CN1225625A - α－氨基酸酰胺,其制备方法及其治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式Ⅰ的丝氨酰胺、甘氨酰胺、丙氨酰胺和苯丙胺酰胺衍生物,其中R、R′、R1和R2如说明书中定义。式Ⅰ化合物用于治疗神经病学疾病。

Description

α-氨基酸酰胺，其制备方法及其治疗用途
本发明涉及α-氨基酸酰胺，其制备方法及含它们的药物组合物。
更准确地说，本发明涉及通式(Ⅰ)的丝氨酰胺，甘氨酰胺，丙氨酰胺和苯丙氨酰胺衍生物：
Figure A9719660400051
其中R为直链或支链烷基；环烷基烷基；环上选择性被烷基、卤素、或卤代烷基取代的芳基烷基或苯基烷基；选择性被烷基、烷氧基、卤素或卤代烷基取代的稠合或未稠合芳基；R′为氢；烷基；苯基；苯基烷基；R1为选择性酰化的C1-C4羟基烷基或苯基烷基；R2为氢；烷基；苯基；苯基烷基；条件是当R为芳基时，R1可为氢或烷基C1-C4。
除非另外指定，烷基优选为C1-C10烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、2-乙基戊基、1-乙基庚基、1-甲基辛基、4-庚基。
环烷基烷基优选为烷基部分含1-3个碳原子且环烷基部分含3-7个碳原子的基团如环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，1-(5-降冰片烯基)乙基。
选择性取代的芳基烷基或苯基烷基优选为2-萘基甲基，苄基，苯乙基，苯丙基，苯丁基，3-(4-甲基-苯基)丙基，3-(4-氟苯基)丙基，3-(4-氯苯基)丙基，3-(4-三氟甲基苯基)丙基，3-苯基-1-甲基丙基，2-苯基-1-甲基乙基，3-苯基-3-甲基-丙基，1-苯基乙基。
稠合或未稠合芳基优选为选择性地被一个或多个烷氧基、卤素或卤代烷基取代的1,2,3,4-四氢-2-萘基，2-2,3-二氢化茚基。
酰化的C1-C4羟基烷基优选为乙酰氧基烷基，丙酰氧基烷基，2-甲基丙酰氧基烷基，苯甲酰氧基烷基。
一类优选化合物是其中R1为CH2OH；R为C3-C10烷基，C2-C4苯基烷基，选择性被烷基，烷氧基，卤素或卤代烷基取代的1,2,3,4-四氢-2-萘基或2-2,3-二氢化茚基；R′为氢或甲基且R2为氢或甲基。
特别优选的下位化合物是其中R1为CH2OH；R为选择性地被一个或多个烷氧基，卤素、卤代烷基取代的苯基-(C2-C3)-烷基或1,2,3,4-四氢-2-萘基或2-2,3-二氢化茚基；R′和R2为氢。
第二类优选化合物是其中R1为氢或甲基，R为选择性被一个或多个烷氧基、卤素、卤代烷基取代的1,2,3,4-四氢-2-萘基或2-2,3-二氢化茚基，且R′和R2为氢。
本发明化合物可为有机或无机酸加成盐形式。
另外它们可含一个或多个非对称碳原子，因此它们可以含任意比率多种非对映异构体的混合物形式，含相同或不同比率的对映体对的外消旋混合物形式，及光学纯化合物形式应用。
本发明化合物可用于治疗慢性神经变性疾病，例如阿尔茨海默病，各种痴呆，帕金森氏病，享延顿舞蹈病，或急性神经变性损伤如中风和头损伤；及治疗癫痫和抑郁症。
先有技术
GB专利2048852(Continental Pharma公司)公开了2-氨基乙酰胺(通常称为甘氨酰胺)衍生物，其可用于治疗癫痫，治疗运动障碍如帕金森氏病，治疗记忆障碍及可能治疗抑郁症。
一些已公开化合物当以10-100mg/kg剂量口服给药时对比枯枯灵碱诱发的小鼠强直性惊厥表现出抗惊厥作用。
2-正戊基氨基乙酰胺(以下指非专有名米拉醋胺)及其盐酸盐受到特别研究。
米拉醋胺用作试验本发明化合物药理活性的参照化合物。
EP-B1-0400495(Farmitalia Carlo Erba)公开了α-氨基甲酰胺N-苯基烷基取代的衍生物。
特别优选化合物的实例为氨基丙酰胺(尤其是丙氨酰胺和丝氨酰胺)和氨基乙酰胺(甘氨酰胺)N-苯基烷基取代的衍生物。所述化合物对中枢神经系统有活性并可用作抗癫痫药，抗帕金森氏病药，抗神经变性药，抗抑郁药，催眠药和镇痉药。
已评价化合物对比枯枯灵碱或3-巯基丙酸诱发的小鼠惊厥的抗惊厥活性。
EP-B1-0400495中所述化合物也是强效单胺氧化酶(MAO)抑制剂。
WO94/22808和WO94/22809(Pharmacia/Farmitalia Carlo Erba)分别公开了作用于中枢神经系统的芳基烷氧基苄基取代的和芳基烷基氨基苄基取代的其它氨基丙酰胺衍生物。
WO94/22808中发明最具代表性化合物之一为声称在小鼠电休克惊厥试验中具有活性的FCE28245，化学名为2-[4-[3-苯丙基]氧基苄基]-氨基-3-羟基丙酰胺甲磺酸盐。
PCT n0 WO 95/18617(Teva-Technion)和PCT n.WO96/21640(Teva-Lemmon)记载了1-氨基苯并环烷衍生物如1-氨基-1,2-二氢化茚和1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘，其可用于治疗帕金森氏病，痴呆，癫痫及外伤后疾病。
然而，上述一些化合物如外消旋N-(2-乙酰氨基)-1-氨基-1,2-二氢化茚及其光学活性形式；N-(2-乙酰氨基)-6-氟-1-氨基-1,2-二氢化茚；N-(2-乙酰氨基)-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘；N,N-二-(2-乙酰氨基)-1-氨基-1,2-二氢化茚及N-(2-丙酰氨基)-1-氨基-1,2-二氢化茚在抗惊厥活性试验中并不是很有效，似乎不具有特别有利的治疗指数。
现已发现通式(Ⅰ)的α-氨基酸酰胺比先有技术化合物具有更高效能和/或更佳的药理曲线。
本发明化合物可按下面方法制备：使式Ⅱ的氨基酸酯或酰胺其中R1如上定义，X为烷氧基或NHR2基，其中R2如上定义，与式Ⅲ的化合物反应
Figure A9719660400082
其中Y为氧原子或NH基，而R3和R4，相同或不同，为氢，或同它们所连的碳原子一起构成上述基团R或R1之一，得到式Ⅳ化合物然后可用下面一个或多个反应将其转化成式Ⅰ化合物：-当X为烷氧基时，与式R2-NH2的胺反应；-N-烷基化；-R1中存在的任何羟基的酰化；-成盐和/或光学离析；-除去任何保护基。
上述方法的第一实施方案涉及用其中Y为氧的通式Ⅲ化合物还原胺化其中X为烷氧基如甲氧基的式Ⅱ化合物或其盐(一般为盐酸盐)，随后与式R2-NH2的胺反应。
于0-40℃的温度下在有机溶剂如醇或乙腈中用化学计量量或稍过量的试剂按常规方法进行还原胺化。氢化物如氰基硼氢化钠或催化剂如Pd/碳存在下的氢可用作还原剂。
于室温或在化学反应器中加热条件下用在水中或在有机溶剂，特别是甲醇或乙醇中过量的胺进行随后的酰胺化反应。
第二个方案涉及按已述方法还原胺化化合物Ⅱ，其中X为R2-NH基。
最后，第三个方案涉及用其中Y为NH的亚胺化合物(一般为苯基亚胺)Ⅲ转亚胺基化(transimination)其中X为R2-NH-的化合物Ⅱ。于0°-40℃的温度下在有机溶剂如醇、二氯甲烷或乙腈中进行反应。随后在0-40℃温度下在有机溶剂(一般为醇如乙醇或甲醇)中用氢化物如硼氢化钠作还原剂还原所得化合物。
另外，也可通过式Ⅴ的α-卤代酯其中R1如上定义并优选为H,w为卤原子(一般为氯或溴)且R5为烷基，与式Ⅵ的胺缩合
Figure A9719660400092
其中R3和R4如上定义，随后用胺R2-NH2酰氨化来制备化合物Ⅰ。于40°-140℃温度下在有机溶剂如乙腈，醇，二甲基甲酰胺中在酸结合剂如碳酸钾存在下且优选在催化量碘化钾存在下进行化合物Ⅴ与化合物Ⅵ的缩合。然后按上述进行酰胺化。
α-卤代酰胺也可与胺Ⅵ缩合。
为设想的治疗用途，化合物Ⅰ将配制于适当的药物组合物中，该组合物是本发明的又一个目的。
所述组合物一般含1-1000mg活性成分，特别是10-100mg，并依据疾病、所选活性成分的药物动力学及患者状况(体重、性别、年龄)每天给药一次或多次。
用例如在Remington′s Pharmaceutical Sciences Handbook,Mack,Pub.,N.Y., U.S.A．中所述的常规技术和赋形剂制备该组合物，通过口服，非肠道或直肠途径给药。制剂的实例包括片剂，胶囊剂，糖浆剂，颗粒剂，灭菌注射溶液剂或混悬剂，栓剂等等。
下面实施例进一步说明本发明。实施例实施例1a)N-(3-苯基丙基)-L-丝氨酸甲酯盐酸盐的制备
将L-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.9mol,14g)，三乙胺(0.9mol,9.1g)和3-苯基丙醛(0.9mol,12.1g)溶于帕尔瓶中的无水甲醇(370ml)中，在10％Pd/C存在下在45psi下氢化直到停止吸收氢为止。
滤出催化剂，真空下蒸干滤液。用二氯甲烷(500ml)溶解残余油，用水洗有机液，真空下蒸干，得到浅黄油。
溶于乙醚(800ml)，用甲醇盐酸酸化，得到产品盐酸盐。滤出沉淀，于45℃真空下干燥。产量：17.5g(71％)-熔点=126-129℃。b)(-)-(S)-3-羟基-2-(3-苯基丙基氨基)丙酰胺盐酸盐(CHF2803.01)的制备
将a)中得到的产品(0.06mol,17g)溶于水(500ml)，用10％碳酸钾水溶液碱化至pH=8。用二氯甲烷萃取游离碱，真空下蒸干。将所得浅黄色油(16.3g)溶于甲醇(150ml)。氨气通入于-5℃冷却的溶液至浓度约为15M。室温(r.t.)下密封系统反应5天，然后真空下蒸干。溶于乙醇(40ml)，用乙醚HCl酸化，用乙醚(500ml)沉淀，得到产物盐酸盐。
过滤白色固体，于40℃真空干燥。产量：7.6g(46.5％)-熔点：153-155℃。[α]589(c=1，甲醇)=-13.5实施例2a)N-(2-四氢萘基)-D-丝氨酸甲酯的制备
向β-四氢萘酮(0.068mol,10.5g)和D-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.07mol,11g)在10/1乙醇/甲醇(550ml)中的溶液中加入氰基硼氢化钠(0.07mol,4.5g)。混合物于室温反应24小时，真空蒸干，用水(800ml)溶解，用乙酸乙酯(2x500ml)萃取。用1NHCl(2×300ml)萃取合并的有机相。用碳酸氢钠碱化水相，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。真空蒸干合并的有机相，得到黄色油状产品。产量：12g(72％)。b)(R)-3-羟基-2-(1,2,3,4-四氢-萘-2-(R,S)-基氨基)丙酰胺(CHF2818)的制备
于0℃将氨气鼓泡通入N-(2-四氢萘基)-D-丝氨酸甲酯(0.048mol,12g)的甲醇(150ml)溶液，浓度达到大约15M。密封系统于室温下反应120小时。真空蒸干溶液，在石油醚中研磨使残余油固化。产量：9g(80％)-熔点：104-115℃c)CHF2818非对映体的分离
3-羟基-2-(R)-(1,2,3,4-四氢-萘-2-(S)基氨基)丙酰胺(CHF2983)的制备
将2-(R)-(1,2,3,4-四氢-2-(R,S)-萘基氨基)-3-羟基丙酰胺(0.038mol,8.8g)在乙酸乙酯(200ml)中结晶，所得固体在乙酸乙酯(200ml)中重结晶两次，最后在乙醇(50ml)中重结晶。于45℃真空干燥白色固状结晶。产量：1.9g(产率43％)-熔点=142-145℃[α]589(c=1，甲醇)=+92d)3-羟基-2-(R)-(1,2,3,4-四氢-萘-2-(R)基氨基)丙酰胺盐酸盐(CHF2982.01)的制备
合并CHF2983的前三次结晶的母液，在0℃放置48小时：滤出沉淀，真空蒸干滤液。在室温下在乙醚(50ml)中研制使所得蜡固化。
在甲醇HCl(3M,20ml)中溶解并真空下蒸干得到固体盐酸盐，然后在1/1乙醇/乙酸乙酯(400ml)中结晶。于45℃真空下干燥白色晶状固体。产量：1.8g(36％)-熔点=226-232℃[α]589(c=1，甲醇)=-105.1实施例3a)3-(4-甲基苯基)丙酰氯的制备
将3-(4-甲基苯基)丙酸(0.055mol,9g)溶于亚硫酰氯(1.008mol,120g)。于室温搅拌混合物30分钟，然后回流1小时30分，真空蒸发至油状，用甲苯和己烷溶解，每次蒸干。产量：12.4gb)3-(4-甲基苯基)丙醛的制备
将三苯基膦(0.117mol,30.8g)在丙酮(200ml)中的溶液于室温在氮气流下与双-(三苯基膦)-四氢硼酸铜(Ⅰ)(0.067 mol,40.69g)加到一起，然后在45分钟内滴加溶于丙酮(85ml)中的3-(4-甲基苯基)丙酰氯(0.055mol,10g)。于室温在氮气下搅拌混合物1小时。过滤沉淀的固体，用丙酮洗，真空蒸干滤液。将残余物溶于氯仿(340ml)，加氯化亚铜(0.135mol,13.38g)，于室温在氮气流下搅拌1小时。用硅藻土过滤混合物，蒸干滤液，将所得残余物溶于乙醚和石油醚，过滤，真空蒸发，得到油。产量：6.7g(83％)c)3-羟基-2-(3-(4-甲基苯基)-丙基氨基)丙酸甲酯盐酸盐的制备
将2％钠的甲醇(0.045mol,51.7ml)液加入溶于甲醇(70ml)中的D,L-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.045mol,7g)，得到游离碱。
形成的氯化钠用乙醚(150ml)沉淀，并滤出。真空蒸干滤液。将所得残余物溶于甲醇(450ml)，加入3-(4-甲基苯基丙醛)(0.045mol,6.7g)，用乙酸调节pH至6，添加氰基硼氢化钠，混合物于室温反应24小时。用甲醇HCl酸化混合物，真空蒸干，用二氯甲烷(600ml)溶解，然后用三乙胺碱化，用水(3×500ml)洗。真空蒸干有机相，用乙醚(400ml)溶解，用乙醚HCl酸化，得到产品盐酸盐。于30℃真空干燥白色固体沉淀。产量：8.8g(68％)。d)3-羟基-2-(3-(4-甲基苯基)丙基氨基)丙酰胺盐酸盐(CHF2934.01)的制备
将3-羟基-2-(3-(4-甲基苯基)丙基氨基)丙酸甲酯盐酸盐(0.03mol,8.6g)溶于水(500ml)，用10％碳酸钾水溶液碱化至pH=8。用二氯甲烷萃取游离碱，真空蒸干。将所得浅黄油(16.3g)溶于甲醇(150ml)。向在-5℃冷却的溶液中鼓入氨气泡至大约15M浓度。密封系统于室温反应5天，然后真空蒸干。溶于乙醇(40ml)，用乙醚HCl酸化并用乙醚(500ml)沉淀，得到产物盐酸盐。过滤白色固体，于40℃真空干燥。产量：4.9g(60％)-熔点=173-176℃实施例4
a)4-苯基丁酰氯的制备
将4-苯基-丁酸(0.83mol,13.57g)加到亚硫酰氯(0.114mol,8.27ml)中，加温溶解固体。于室温搅拌混合物30分钟，然后回流10分钟，最后按实施例3a)回收。得到100％产率(0.083mol,15.09g)。b)4-苯基丁醛的制备
从4-苯基丁酰氯(0.083mol,15.09g)开始，按照3b)中步骤，得到11g产品。c)(R)-3-羟基-2-(4-苯基丁基氨基)丙酸甲酯盐酸盐的制备
将2％钠的甲醇(0.052mol,59.8ml)液加到溶于甲醇(81.6ml)中的D-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.052mol,8.16g)中以释放碱。用乙醚(163ml)沉淀所形成的氯化钠，滤出。真空蒸干滤液。将所得残余物溶于甲醇(150ml)，加4-苯基丁醛(0.051mol,10.69g)，用乙酸调节pH至6，加氰基硼氢化钠(0.055mol,3.62g)，于室温反应24小时。用甲醇HCl酸化混合物，真空蒸干，溶于二氯甲烷(600ml)和1M碳酸氢钠溶液。相分离，用二氯甲烷(3×200ml)再次萃取水相，然后用水洗合并的有机相，真空蒸干。产品复原为盐酸盐，用乙醚(180ml)溶解，用乙醚HCl酸化。于30℃真空干燥沉淀的白色固体。产量：5.83g(40％)d)(R)-3-羟基-2-(4-苯基)丁基氨基)丙酰胺(CHF2918)的制备
将(R)-3-(羟基-2-(4-苯基丁基氨基)丙酸甲酯盐酸盐(0.02mol,5.83g)溶于水(250ml)，用10％碳酸钠水溶液碱化。用二氯甲烷(3×200ml)萃取游离碱，真空蒸干。将所得浅黄色油溶于甲醇(150ml)。向于-5℃冷却的溶液中鼓入氨气泡，至大约15M浓度。密封系统于室温反应5天，然后真空蒸干得到稠油。用乙醚(25ml)溶解并用己烷(400ml)沉淀，得到固状产品。过滤白色固体，于35℃真空干燥。产量：4.43g(92％)-熔点=59-61℃
用类似于实施例1-4中所述方法制备表1的化合物1-5，27,28,30,33,34,38,39,42-44,46-48,52和53。实施例5(R)-3-羟基-2-(3-苯基丙基氨基)丙酰胺(CHF2679)的制备
将D-丝氨酰胺(0.038mol,4g)和3-苯基丙醛(0.038mol,5.1g)溶于帕尔瓶中的甲醇(400ml)，在10％Pd/C(3g)存在下于40psi下氢化，直到停止吸收氢为止。滤出催化剂，真空蒸干溶液，用乙酸乙酯(300ml)溶解，用水(2×200ml)洗。干燥有机相，溶于温乙醚(300ml)中，于室温下缓慢蒸发溶剂，沉淀出白色固体产物。产量：3.8g(45％)-熔点=76-78℃。[α]589(c=1，甲醇)=+13.2°
用类似于实施例5中所述的步骤，制备表1的化合物6-13,15-22，24,26,49-51。实施例6(R)-2-(4-庚基氨基)-3-羟基丙酰胺磷酸盐(CHF2870.02)的制备
D-丝氨酰胺(0.01mol,1g)和4-庚酮(0.01mol,1.1g)在甲醇(50ml)中的溶液加入4M甲醇HCl(0.0033mol,0.85ml)和氰基硼氢化钠(0.005mol,0.33g)。混合物于室温反应10天，用甲醇HCl酸化至pH=2，真空蒸干。用水(100ml)溶解残留物，用乙醚(100ml)洗，用碳酸钠碱化，用氯仿(3×100ml)萃取。将所得油(1.3g)溶于甲醇(50ml)，用85％磷酸(0.0065mol,0.75g)处理，然后真空蒸干，得到极轻的固体泡沫状产物。产量：2g(77％)-熔点=150-156℃[α]589(c=1,水)=+1.9实施例7a)3-羟基-2-(N-甲基-(3-苯基-丙基)氨基)丙酸甲酯的制备
N-(3-苯基丙基)丝氨酸甲酯(6.4g,0.027mol)在甲醇(150ml)中的溶液加入10％Pd/C(0.7g)和溶于甲醇(50ml)的40％甲醛(3.0ml，0.04mol)。于室温低压(40psi)氢气氛下搅拌混合物直到停止吸收为止。过滤混合物，真空蒸发滤液。将残余物溶于乙醚(300ml)中，用水(2×200ml)洗，在硫酸钠上干燥，真空蒸发。产量：6.6g。b)3-羟基-2-(N-甲基-3-苯基-丙基)氨基丙酰胺盐酸盐(CHF2968.01)的制备
重复实施例3b的步骤。
于0℃向3-羟基-2-(N-甲基-(3-苯基丙基氨基)丙酸甲酯(0.026mol,6.6g)的甲醇(150ml)溶液中鼓入氨气泡直至浓度约为15M。在封闭反应器内系统于T～80℃反应120小时。真空蒸干溶液，得到油，通过低压液相色谱从中分离出产物。将所得油溶于无水乙醇和乙酸乙酯，然后用乙醚HCl酸化。加乙醚，搅拌混合物，然后滤出沉淀，于40℃真空干燥。产量：3.5g,熔点：112-114℃。
用类似于实施例7所述步骤制备下列化合物：
(R)-3-羟基-2-(N-甲基-2-2,3-二氢化茚基氨基)丙酰胺盐酸盐(CHF3440.01,化合物63)
(S)-3-羟基-2-(N-甲基-2-2,3-二氢化茚基氨基)丙酰胺盐酸盐(CHF3462.01，化合物67)。实施例8a)2-(2,3-二氢化茚基氨基)乙酸甲酯的制备
将甘氨酸甲酯(0.053mol,6.64g)溶于无水乙醇(420ml)和甲醇(42ml)，在40分钟内加入2,3-二氢-2-茚酮(0.053mol,7g)及在搅拌下加入氰基硼氢化钠(0.058mol,3.7g)。混合物在室温搅拌下放置过夜，真空蒸干，将残余物溶于水(500ml)和乙酸乙酯(500ml)。相分离，用0.1NHCl溶液(3×200ml)萃取有机相。用饱和碳酸氢钠溶液调节酸性溶液至pH=8.5-9，用乙酸乙酯(3×250ml)萃取。分离有机溶液，在硫酸钠上干燥，真空蒸发。于室温在真空下干燥所得产物。产量：5.8g(53.4％)b)2-(2-2,3-二氢化茚基氨基)乙酰胺盐酸盐(CHF3381.01)的制备
将2-(2,3-二氢化茚基氨基)乙酸甲酯(0.028mol,5.8g)溶于～15M氨的甲醇(150ml)溶液，并于室温在密封试管内放置几天。真空蒸干溶液，溶于无水乙醇(2×200ml)，每次蒸发。将油溶于甲醇(30ml)并在搅拌下用HCl无水甲醇溶液酸化至酸性pH。加入乙醚沉淀产物，过滤，于45℃真空下干燥。产量：6.05g(94.6％)-熔点=212-213℃实施例92-(N-甲基-2-2,3-二氢化茚基氨基)乙酰胺(CHF3488)的制备
将2-(2-2,3-二氢化茚基氨基)乙酰胺(0.016mol,3.00g)溶于甲醇(60ml)，在搅拌下加入碳酸钾(0.016mol,2.18g)。于室温在15分钟内向其中滴加碘代甲烷(0.028mol,4.14g)。混合物于室温反应4小时，然后真空蒸发。将所得固体溶于水(100ml)，用乙酸乙酯(3×150ml)萃取水溶液。在硫酸钠上干燥有机溶液，然后真空蒸发得到油，在中压下通过硅胶(洗脱剂氯仿∶甲醇=90∶10)色谱分离。产量：1.31g(40％)-熔点=122-123℃实施例10a)(S)-3-羟基-2-(2-2,3-二氢化茚基-氨基)丙酸甲酯的制备
将L-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.05mol,7.78g)溶于无水乙醇(400ml)和甲醇(40ml)，在搅拌下在30分钟内加入2,3-二氢-2-茚酮(0.05mol,6.74g)和氰基硼氢化钠(0.55mol,3.64g)。于室温搅拌混合物5小时，然后真空蒸干，将残余物溶于水(150ml)和乙酸乙酯(150ml)。相分离，再用乙酸乙酯(200ml)萃取水相。用0.2N HCl溶液(2×200ml)萃取合并的有机相。分离水溶液，用碳酸氢钠调节pH=8，用乙酸乙酯(2×300ml)萃取。分离有机溶液，在硫酸钠上干燥，真空蒸发。于室温真空下干燥所得产品。产量：8.4g(71.4％)。b)(S)-3-羟基-2-(2-2,3-二氢化茚基氨基)-丙酰胺盐酸盐(CHF2993.01)的制备
将(S)-3-羟基-2-(2-2,3-二氢化茚基氨基)丙酸甲酯(0.0357mol,8.4g)溶于～12M氨甲醇(150ml)中并在室温下在密封试管中放置几天。真空蒸干溶液得到溶于甲醇(2×250ml)的油，每次蒸干。将所得产品(碱)溶于乙酸乙酯(170ml)，在搅拌下用HCl的4.75N无水乙酸乙酯溶液酸化至酸性pH。过滤产品，在无水乙醇中结晶，于40℃真空干燥。产量：6.7g(72.8％)-熔点=186-187℃[α]589(c=1，甲醇)=+16.6(盐酸盐)[α]589(c=1，甲醇)=-24.6(碱)
用现有技术已知方法得到甲磺酸盐(CHF2993.02)。熔点：180-183℃[α]589(c=1，甲醇)=+13.4
用实施例10中所述类似方法制备表1的化合物41,57,61,62,69,72,75和76。实施例11(S)-2-(2-2,3-二氢化茚基氨基)-3-(2-甲基-丙酰基氧基)丙酰胺盐酸盐(CHF3542.01)的制备
将(S)-3-羟基-2-(2-2,3-二氢化茚基氨基)-丙酰胺盐酸盐(CHF2993.01,0.006mol,1.6g)溶于三氟乙酸(3.75ml)，滴加2-甲基丙酰氯(0.022mol,2.3ml)。室温2小时后，真空蒸发溶液，将所得油溶于乙醚(100ml)。过滤产物，在乙醚(50ml)中研磨，过滤复原。于室温真空干燥固体。产量：1.8g(90％)-熔点=171-174℃
用类似实施例11中所述的方法制备下列化合物：
(S)-3-乙酰氧基-2-(3-苯基丙基氨基)丙酰胺盐酸盐(CHF3023.01；化合物45)；
(S)-3-乙酰氧基-2-(2-2,3-二氢化茚基氨基)丙酰胺盐酸盐(CHF3519.01；化合物74),[α]589(c=1，甲醇)=+29.8
(S)-3-苯甲酰氧基-2-(2-2,3-二氢化茚基氨基)丙酰胺盐酸盐(CHF3548.01；化合物78)。实施例12(S)-3-羟基-2-(2-2,3-二氢化茚基氨基)-N-甲基丙酰胺盐酸盐(CHF3422.01)的制备
将N-(2-2,3-二氢化茚基氨基)-(S)-丝氨酸甲酯(0.025mol,5.95g)溶于8.03M甲基胺在密闭试管中乙醇(155ml)的溶液。1天后，真空蒸发溶液，用甲醇(3×100ml)，石油醚(级分40-70，100ml)溶解所得油，每次蒸发。所得油用石油醚(250ml)溶解，在搅拌下固化。将过滤的固体(～5.42g)溶于微温的乙酸乙酯(250ml)，在搅拌下加HCl无水乙酸乙酯(3.5M)直到明显呈酸性pH。过滤产物，用乙醚(150ml)重复洗，在真空炉内干燥。产量：5.33g(77.9％)-熔点=190.5-192℃[α]589(c=1,DMSO)=+18[α]589(c=1，甲醇)=-2
用类似于实施例12中的方法制备化合物55,56,58,60,64-66。实施例13a)5,6-二甲氧基-2-羟基亚氨基-二氢茚酮的制备
将5,6-二甲氧基-1-二氢茚酮(0.078mol,15g)溶于50℃恒温的无水乙醇(550ml)中，加入亚硝酸异戊酯(0.086mol,11.9ml)和浓HCl(11.9ml)。几分钟后产物沉淀。反应于50℃保持3小时，然后在室温下冷却，用无水乙醇(50ml)和乙醚(100ml)洗，过滤固体。于室温真空炉内干燥产品。产量：16.3g(94.4％)b) 5,6-二甲氧基-2-2,3-二氢化茚基胺的制备
5,6-二甲氧基-2-羟基亚氨基-1-二氢茚酮(0.27mol,6g)在冰乙酸(500ml)中的溶液中加入96％硫酸(3.3ml)和10％Pd/C(1.5g)。在帕尔设备(室温，35psi)中氢化混合物。当停止吸收氢时，通过硅藻土滤出催化剂，用甲醇(70ml)洗。蒸干溶液，得到溶于水的白色固体，然后用乙酸乙酯(2×70ml)萃取。用1M氢氧化钠溶液碱化水溶液至pH=8-8.5。用二氯甲烷(2×70ml)萃取产物。在硫酸钠上干燥有机溶液，真空蒸发得到固体产品。产量：4.6g(88.5％)c)2-(5,6-二甲氧基-2-2,3-二氢化茚基氨基)乙酰胺(CHF3511)的制备
将5,6-二甲氧基-2-2,3-二氢化茚基胺(0.024mol,4.6g)和碳酸氢钠(0.026mol,2.2g)加到氯代乙酰胺(0.024mol,2.2g)在无水乙醇(100ml)中的溶液中，回流10小时。在室温过滤混合物，蒸干溶液。通过中压硅胶色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=90/10)分离所得油。产量：1.95g(32.7％)-熔点=135-138℃
用类似于实施例13中所述方法制备下列化合物：
2-(5-氟-2-2,3-二氢化茚基氨基)乙酰胺盐酸盐(CHF3480.01)；
2-(5,6-二氟-2-2,3-二氢化茚基氨基)乙酰胺盐酸盐(CHF3518.01)。
在后续表1中，报导了实施例化合物的简称和结构式以及用上述相同方法得到的其它化合物的简称和结构式。表1α-氨基酸酰胺衍生物-结构
Figure A9719660400201
R′为H，除非另有指定。
    化合物         R       R1     R2  立体化学  化合物号
    CHF2043     (CH2)6CH3     CH2OH     H     RS     1
    CHF2088     (CH2)4CH3     CH2OH     H     R     2
    CHF2102     (CH2)6CH3     CH2OH     H     R     3
    CHF2452.01     (CH2)4CH3     CH2OH     H     S     4
    CHF2525.01     (CH2)6CH3     CH2OH     H     S     5
    CHF2545     CH(CH3)2     CH2OH     H     R     6
    CHF2560     CH(CH3)2     CH2OH     H     S     7
    CHF2571     (CH2)6CH3     CH2C6H5     H     RS     8
    CHF2583     CH2-环己基     CH2OH     H     R     9
    CHF2597     (CH2)2CH3     CH2OH     H     S     10
    CHF2617     (CH2)6CH3     CH2OH (CH2)6CH3     R     11
    CHF2621.01  CH(CH3)(CH2)5CH3     CH2OH     H     R     12
    CHF2678     (CH2)2C6H5     CH2OH     H     R     13
    CHF2679     (CH2)3C6H5     CH2OH     H     R     14
Figure A9719660400211
                                                  -  接下页  -
Figure A9719660400221
                                                  -  接下页  -
    化合物              R      R1  R2   立体化学  化合物号
   CHF2993.01       2-2,3-二氢化茚基     CH2OH  H      S     40
   CHF2996             ＂     CH2OH  H      R     41
   CHF3009101       1,2,3,4-四氢-2-萘基     CH3  H   S   RS     42
   CHF3010.01             ＂     CH3  H   R   RS     43
   CHF3011.01       2-萘基甲基     CH2OH  H      RS     44
   CHF3023.01       (CH2)3-C6H5     CH2OAc  H      S     45
   CHF3066       6-Meo-1,2,3,4-四氢-2-萘基     CH2OH  H   R   RS     46
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    化合物             R     R1     R2   立体化学  化合物号
  CHF3091.O1 2-2,3-二氢化茚基    CH3      H      RS     47
  CHF3107.01        3-(4-CF3-苯基)-丙基   CH2OH      H      R     48
  CHF3145.01        1,2,3,4-四氢-2-萘基   CH2OH   C6H5CH2    R   RS     49
  CHF3186.01        C6H5(CH2)3   CH2OH   C6H5CH2      R     50
  CHF3189.01        C6H5(CH2)3   CH2OH   CH3(CH2)4      R     51
  CHF3195.01        C6H5(CH2)3R′=C6H5-CH2   CH2OH      H      R     52
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    化合物             R      R1   R2 立体化学  化合物号
   CHF3293       (CH2)3-C6H5R′=正丁基     CH2OH    H     R     53
   CHF3381.01       2-2,3-二氢化茚基       H    H     -     54
   CHF3394.O1             ＂     CH2OH   CH3     R     55
   CHF3408.01             ＂       H   CH3     -     56
   CHF3414.01       1,2,3,4-四氢-2-萘基       H    H     RS     57
   CHF3421.01 2-2,3-二氢化茚基      CH3   CH3     R     58
   CHF3422.01              ＂     CH2OH   CH3     S     59
   CHF3427.01              ＂      CH3   CH3     S     60
                                     -  接下页  -
    化合物              R      R1    R2   立体化学  化合物号
   CHF3431.01      2-2,3-二氢化茚基      CH3     H      S     61
   CHF3434.01             ＂      CH3     H      R     62
   CHF3440.01             ＂R′=CH3     CH2OH     H      R     63
   CHF3441.01      1,2,3,4-四氢-2-萘基       H    CH3      RS     64
   CHF3442.01              ＂     CH2OH    CH3    R    R     65
   CHF3443.O1               ＂     CH2OH    CH3    S    R     66
   CHF3462.01      2-2,3-二氢化茚基R′=CH3     CH2OH     H       S     67
   CHF3480.01      5-F-2-2,3-二氢化茚基       H     H      RS     68
   CHF3486.01               ＂     CH2OH     H    S    RS     69
                                     -  接下页  --  接上页  -
    化合物               R       R1    R2   立体化学  化合物号
   CHF3488       2-2,3-二氢化茚基R′=CH3       H    H      -     70
   CHF3511        5,6-MeO-2-2,3-二氢化茚基       H    H      -     71
   CHF3512.01               ＂     CH2OH    H      S     72
   CHF3518.01     5,6-F-2-2,3-二氢化茚基       H    H      -     73
   CHF3519.01        2-2,3-二氢化茚基     CH2OAc    H      S     74
   CHF3531.01       5-MeO-2-2,3-二氢化茚基       H    H      RS     75
CHF3539.01 ＂ CH2OH H S    RS 76
   CHF3542.01       2-2,3-二氢化茚基   CH2OOC-iPr    H       S     77
   CHF3548.01                ＂   CH2OOC-C6H5    H       S     78
抗惊厥活性
为研究本发明化合物的潜在抗惊厥活性用一些药理试验评价本发明化合物。为此，用最大电休克(MES)试验筛选化合物。该模型广泛用于评价抗癫痫药抗全身和局部癫痫发作的效能。用W.Losher等人，EpilepsyRes.,2(1988),145-181中描述的实验方法对大鼠和小鼠进行该项研究。简要地说，借助电刺激体在角膜电极间通过60Hz交流电(小鼠50mA，大鼠150mA)0.2秒钟。给药(口服)后60分钟到至多180分钟通过计算抑制后肢强直性伸展的ED50来测定化合物的抗惊厥效能。对每个剂量使用10只动物的多组，按照Litchfield和Wilcoxon(J.Pharmacol.Exp.Ther.,96(1949),99-113)由量-效曲线计算ED50。
在大鼠MES模型中仅评价抗惊厥活性的时间过程。在电休克前30,60,120,240,360和480分钟以其等活性剂量处理每组10只大鼠的各个组。然后评价抗惊厥活性峰值及作用期。
在对小鼠进行的另一系列实验中用水平网筛试验(L.L.Coughenour等人，Pharmacol.Bioch.and Behav.,6(1977),351-353)由测量受损的运动原功能评价化合物的神经毒性。在该模型中，小鼠分别被放在方形金属丝网筛(squire wire screen)顶部，该网筛水平安装在金属棒上，然后旋转180°，使小鼠位于网筛的底部。从由网筛上落下或不能爬到网筛顶部的动物数观察运动原功能的损伤。然后如上计算半数神经毒性剂量(TD50)。TD50与ED50之比称为每个化合物的治疗指数(T.I.)。T.I.用于显示神经毒性和抗癫痫活性的有益区分。治疗指数越大，表明上述活性差别越大，抗惊厥药物曲线越好。
在小鼠MES模型中，所有受检化合物都显示出以mol表示的优于米拉醋胺和/或丙戊酸钠的抗惊厥活性效价。ED50值在1.2-0.5mmol/kg之间，对米拉醋胺效价比范围为4.5-35，对丙戊酸钠效价比范围为1-6.7。
抗惊厥活性时间过程评价表明一些化合物吸收迅速，给药后30分钟出现效果峰，而其它化合物具有更延缓的作用，甚至给药后3小时才达峰。
很多化合物的共同特征是抑制惊厥作用的良好耐久性，给药3小时后仍有大于或等于50％具有统计意义。
作用期长于米拉醋胺的作用期(大约1小时)。
本发明更具代表性的化合物给药60分钟后对小鼠的MES试验结果示于下表2。
比较了本发明化合物活性和分别记载于WO94/22808和WO95/18617的两种先有技术化合物的活性：FCE28245，具有抗惊厥活性的一系列新型丝氨酸衍生物的原型，和TEVA化合物2(1-氨基-1,2-二氢化茚衍生物)化合物       ED50MES     TD50水平网筛   T.I.(CHF)       (mg/kg口服)   (mg/kg口服)2993            44         1172            272996            34         ＞1500          442983            43         1300            302991            38         1099            293431            22         251             113440            35         689             203381            21         274             13FCE28245        180        1670            9TEVA化合物2     38         299             8T.I.：治疗指数。
所有化合物都以HCl盐形式给药。2-氨基-1,2-二氢化茚和氨基-1,2,3,4-四氢化萘衍生物的各个对映体表现出显著的抗惊厥活性。(S)-羟基-2-氨基-1,2-二氢化茚衍生物CHF2993及其对映体(R)CHF2996在MES试验中等效。后一化合物因其神经毒性低(口服＞1500mg/kg)也表现出较高治疗指数(44)。在CHF2993的局部引入甲基得到一种化合物(CHF3440)，它具有相同抗惊厥活性，但神经毒性增大(TD50=689)。相反，(S)-2-(2-2,3-二氢化茚基氨基)丙酰胺和2-(2-2,3-二氢化茚基氨基)乙酰胺衍生物CHF3431和CHF3381在抑制MES上更有效，但比前述化合物神经毒性高。对3-羟基-2-1,2,3,4-四氢化萘胺衍生物CHF2983(R,S对映体)和CHF2991(S,R对映体)也观察到良好的抗惊厥活性曲线。
所有受试化合物效能是FCE28245，即3-羟基-2-(4-(3-苯基丙基氧基)苄氨基)丙酰胺甲磺酸盐效能的大约3-4倍。
也值得注意的是2-氨基-1,2-二氢化茚衍生物CHF 3381比先有技术WO 95/18617中已知的1-氨基-1,2-二氢化茚化合物2，即(S)-2-(2,3-二氢化茚基氨基)乙酰胺具有更高的治疗指数。事实上本发明2-氨基-1,2-二氢化茚化合物作为抗惊厥剂比先有技术的1-氨基-1,2-二氢化茚更有效。将这些结果综合在一起可以看出，本发明2-氨基-1,2-二氢化茚类化合物与先有技术化合物相比表现出更少的运动原协调损伤。
对小鼠MES试验更进一步，按照Swinyard E.A.等人，Antiepileptic Drug，第3版，Raven Press,New York(1989)中所述方法也用大鼠MES试验和由比枯枯灵碱引发的强直性惊厥化学模型评价一些化合物。在该模型中皮下给予一定剂量的比枯枯灵碱后观察小鼠30分钟，引发97％的动物出现强直性惊厥。对用化合物处理的动物，把后腿强直性伸展组元的消失当作终点，表明受检物质有能力阻止发作扩散。
使用先有技术EP-B1-0400495中公开的FCE26743(S)-2-(4-(3-氟苄氨基)苄氨基)丙酰胺作为参照化合物。
结果示于下表3：化合物    ED50MES   活性峰 作用期 ED50比枯枯灵碱小鼠(CHF)    (MG/KG口服)(hrs)*(hrs)**(mg/kg服)2993      31          3      6       652996      32          1      2       n.t.2983      19          1      2       62FCE26743  11          05     1       20*：最大效用时间**：保护仍有统计意义的时间n.t.：未试验
在大鼠MES试验中，CHF2993,CHF2996和FCE26743表现出与小鼠相同模型相近的抗惊厥活性。在该试验中CHF2983更有效，口服ED50为19mg/kg，低于小鼠MES中报导值。药效动力学分析表明CHF2993作用期最长(6小时)。在任何情况下所有受试化合物的作用期都长于参照化合物FCE26743的作用期(1小时)。对比枯枯灵碱引发的小鼠惊厥，口服CHF2993,CHF2983和FCE26743的ED50分别为65,62和20mg/kg。虽然这些值高于小鼠MES试验中所得值，但这些值仍然在其MES抗惊厥活性功效的相同数量级内。
将这些结果综合在一起，我们可以得出结论：这里所述化合物无论在大鼠和小鼠MES模型中还是在比枯枯灵碱引发的小鼠惊厥模型中都显示出显著的抗惊厥活性。这些化合物对小鼠显示的活性几乎近似于包括苯妥英、卡马西平在内的一些标准抗癫痫药的活性，且至少是丙戊酸钠的4倍，文献数据证明那些化合物与本发明的数据相比具有较小的治疗指数。
本发明化合物可以各种剂型给药，例如以片剂、胶囊、糖或膜衣片、液体溶液剂形式口服，以栓剂形式直肠给药，非肠道给药例如肌内注射或静脉注射或输注。不同临床综合征的治疗方案必须适应通常考虑的病理类型，给药途径，化合物给药剂型以及患者的年龄、体重和病情。
在一个方案中治疗有效量为大约1mg至大约1000mg，优选大约10mg至大约300mg。
当然，可调整这些剂量方案以达到最佳治疗反应。
含本发明化合物及可药用载体或稀释剂的药物组合物的性质当然取决于所需的给药途径。
可用常用组份按常规方式配制组合物。例如本发明化合物可以水或油溶液剂、混悬剂、片剂、丸剂、明胶胶囊、糖浆剂、滴剂或栓剂形式给药。
因此，对口服给药来说，含本发明化合物的药物组合物优选为片剂、丸剂或明胶，其含有活性物质和稀释剂如乳糖，葡萄糖，蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素；润滑剂如硅石、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇类；或它们也可含粘合剂如淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、阿拉伯树胶、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂如淀粉、藻酸、藻酸盐，羟基乙酸淀粉钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；润湿剂如卵磷酯、多乙氧基醚、十二烷基硫酸盐；以及一般用于药物制剂的无毒且无药理活性物质。可按已知方法生产该药物制剂，例如通过混合、制粒、压片、涂糖或涂膜方式。
口服液体分散剂例如可为糖浆剂、乳液剂和混悬剂。
糖浆剂可含例如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇作为载体。混悬剂和乳液剂可含例如天然胶，琼脂，藻酸钠，果胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素，或聚乙烯醇作为载体。肌内注射的混悬剂或溶液剂可含活性化合物和可药用载体如灭菌水，橄榄油，油酸乙酯，二元醇如丙二醇，如果需要，和适量盐酸利多卡因。
静脉内注射或输注的溶液剂可含例如灭菌水作载体，或优选它们为等渗灭菌盐水溶液形式。
栓剂可含活性化合物和可药用载体如可可脂，聚乙二醇，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯表面活性剂或卵磷酯。

Claims (8)

1．式Ⅰ化合物：其中R为直链或支链烷基；环烷基烷基；环上选择性被烷基、卤素或卤代烷基取代的芳基烷基或苯基烷基；选择性地被烷基、烷氧基、卤素或卤代烷基取代的稠合或未稠合芳基；R′为氢；烷基；苯基；苯基烷基；R1为选择性酰化的C1-C4羟基烷基或苯基烷基；R2为氢；烷基；苯基；苯基烷基；条件是当R为芳基时，R1可为氢或烷基C1-C4。
2．权利要求1的化合物，其中R1为CH2OH；R为选择性被烷基，烷氧基，卤素或卤代烷基取代的C3-C10烷基，苯基-(C2-C4)-烷基，或1,2,3,4-四氢-2-萘基或2-2,3-二氢化茚基；R′为氢或甲基，R2为氢。
3．权利要求1的化合物，其中R1为氢或甲基，R为选择性被烷基、烷氧基，卤素或卤代烷基取代的1,2,3,4-四氢-2-萘基或2-2,3-二氢化茚基，R′和R2为氢。
4．权利要求1的化合物，其中R1为CH2OH；R为苯基-(C2-C3)-烷基，1,2,3,4-四氢-2-萘基，2-2,3-二氢化茚基；R′和R2为氢。
5．制备权利要求1-4的化合物的方法，其包括使式Ⅱ的氨基酸酯或酰胺
Figure A9719660400031
其中R1如上定义，X为烷氧基或NHR2基，其中R2如上定义，与式Ⅲ的化合物反应其中Y为氧原子或NH基，而R3和R4，相同或不同，为氢，或同与它们所连的碳原子一起构成上述基团R或R1之一，得到式Ⅳ化合物
Figure A9719660400033
然后可用下面一个或多个反应将其转化成式Ⅰ化合物：-当X为烷氧基时，与式R2-NH2的胺反应；-N-烷基化；-R1中存在的任何羟基的酰化；-成盐和/或光学离析；-除去任何保护基。
6．制备权利要求1-4的化合物的方法，其包括式Ⅴ的α卤代酯其中R1如上定义且优选为H,w为卤原子(一般为氯或溴)，R5为烷基，与式Ⅵ的胺缩合
Figure A9719660400041
其中R3和R4如上定义，随后用胺R2-NH2酰胺化，其中R2如上定义，得到式(Ⅰ)化合物。
7．药物组合物，其含有作为活性成分的一种权利要求1-4的化合物和适当的赋形剂或载体。
8．权利要求1-4的化合物用于制备治疗神经变性疾病的药物的用途。
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