NO326826B3 - Alfa-aminosyreamider, fremstilling og terapeutisk anvendelse derav - Google Patents

Description

Alfa-aminosyreamider, fremstilling og terapeutisk anvendelse derav.

Foreliggende oppfinnelse vedrører a-aminosyreamider, fremgangsmåter ved fremstil-lingen derav og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem, samt anvendelse av disse til fremstilling av medikamenter med anti-konvulsiv effekt til behandling av nevrodegenerative sykdommer.

Mer presist vedrører oppfinnelsen serinamid, glysinamid, alaninamid og fenylalaninamidderivater med generell formel (I):

hvor:

R er 2-indanyl eventuelt substituert med alkyl, alkoksy, halogen eller haloalkyl,

R' er hydrogen;

Ri er hydrogen eller metyl;

R2er hydrogen.

En alkylgruppe, hvis ikke annet er spesifisert, er fortrinnsvis en Ci-Cioalkylgruppe slik som metyl, etyl,

n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, 2-etylpentyl, 1-etylheptyl,

1-metyloktyl, 4-heptyl.

En kondensert eller ikke-kondensert arylgruppe er fortrinnsvis 2-indanyl valgfritt substituert med én eller flere alkoksy, halogen eller haloalkylgrupper.

Forbindelsene av oppfinnelsen kan være i form av organiske eller uorganiske syreaddi-sjonssalter.

Videre kan de ha én eller flere asymmetriske karbonatomer, derfor kan de anvendes både i form av blandinger inneholdende flere diastereoisomerer i enhver ratio, og i form av racemiske blandinger inneholdende par av enantiomerer i like eller forskjellige ra-tioer, og i form av optisk rene forbindelser.

Forbindelsene av oppfinnelsen kan anvendes i behandlingen av kroniske neurodegenerative sykdommer, slik som Alzheimer's sykdom, forskjellige former av dementia, Parkinson's sykdom, Huntingdon's sykdom eller akutte neurodegenerative svekkelser slik som slag og hodeskader fremmer: i behandlingen av epilepsi og depresjon.

KJENT TEKNIKK

GB patent 2048852 (Continental Pharma S.A.) bringer for dagen 2-aminoacetamid (vanlig referert til som glysinamid)-derivater som kan anvendes i behandlingen av epilepsi, i behandlingen av dyskinesia slik som Parkinson's sykdom, i behandlingen av hukommelsesforstyrrelser og mulig i behandlingen av depresjon.

Noen av de frembrakte forbindelsene, oralt administrert i doser på 10-100 mg/kg, viste antikonvulsive effekter mot bicucullininduserte toniske konvulsjoner hos mus.

2-n-pentylaminoacetamid (i det følgende referert til med det ikke-beskyttede navnet milacemid) og dets hydroklorid ble spesielt studert.

Milacemid ble anvendt som referanseforbindelse for å teste den farmakologiske aktiviteten av forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen.

EP-B1-0400495 (Farmitalia Carlo Erba) bringer for dagen aaminokarboksamid N-fenylalkyl substituerte derivater.

Eksempler på spesielt foretrukkede forbindelser er aminopropionamid (spesielt alaninamid og serinamid) og aminoacetamid (glysinamid) N-fenylalkyl substituerte derivater. Forbindelsene er aktive på sentralnervesystemet og kan anvendes som antiepilep-tika, anti-Parkinsons, antineurodegenerativer, antidepressiva, hypnotika og antispastika.

Aktiviteten av forbindelsene har blitt evaluert i musen som den antikonvulsive virkningen mot bicucullin- eller 3-merkaptopropionsyre-induserte konvulsjoner.

Forbindelsene beskrevet i EP-B 1-0400495 er også potente monoamino-oksidase (MAO)-inhibitorer.

Paolo Pevarello et al. Org. Prep. and Proe. Int. 28(2), 1996,179-183, viser syntesen av flere benzyl- og fenyletylsubstituerte aminopropionamidderivater med mulig anti-konvulsiv effekt.

WO 94/22808 og WO 94/22809 (Pharmacia/Farmitalia Carlo Erba) bringer for dagen andre aminopropionamidderivater, som virker på sentralnervesystemet, henholdsvis arylalkoksybenzyl- og arylalkylaminobenzyl-substituerte.

Én av de mest representative forbindelsene av oppfinnelsen i WO 94/22808 er FCE28245, kjemisk 2-{4-[3-fenylpropyl]oksybenzyl]-amino-3-hydroksypropanamid-metansulfonat krevd å være aktiv i testene av elektrosjokk-konvulsjoner hos mus.

PCT nr. WO 95/18617 (Teva-Technion) og PCT nr. WO 96/21640 (Teva-Lemmon) beskriver 1-aminobenzocykloalkanderivater, slik som 1-aminoindaner og 1-aminotetra-liner, som kan anvendes i behandlingen av Parkinsons's sykdom, dementia, epilepsi og i post-traumatiske sykdommer.

Imidlertid, for noen av de beskrevne forbindelsene, slik som recemisk N-(2-acetamido)-1-aminoindan og dets optisk aktive former; N-(2-acetamido)-6-fluor-l-aminoindan; N-(2-acetamido)-l-aminotetralin; N,N-di-(2-acetamido)-l-aminoindan og N-(2-propiona-mido)-l-aminoindan var ikke særlig effektive i den antikonvulsive aktivitetstesten og synes ikke å være utstyrt med en spesielt fordelaktig terapeutisk indeks.

Nå har det blitt funnet at oc-aminosyreamider med generell form (I) karakteriseres ved en høyere effektivitet og/eller en bedre farmakologisk profil enn de tidligere kjente forbindelsene.

Forbindelsene av oppfinnelsen kan fremstilles ved å reagere aminosyreestere eller amider med formel II

hvor Ri er som definert over og X er en alkoksygruppe eller en NHR2-gruppe, hvor R2er som definert over, med forbindelser med formel III hvor Y er et oksygenatom eller en NH-gruppe, mens R3og R4, som er like eller forskjellige, er hydrogen eller, sammen med karbonatomet de er bundet til kan danne én av gruppene R, som definert over, for å gi forbindelser med formel IV som deretter kan transformeres til forbindelser med formel I ved hjelp av én eller flere av de følgende reaksjonene: når X er en alkoksygruppe, reaksjon med et ammoniakk;

N-alkylering;

forsåpning og/eller optisk adskillelse;

eliminasjon av enhver beskyttelsesgruppe.

En første utførelse av fremgangsmåten beskrevet over involverer den reduktive amineringen av en forbindelse med formel II eller et salt derav (generelt hydrokloridet) hvor X er en alkoksygruppe, for eksempel metoksy, med en forbindelse med generell formel III hvor Y er oksygen og den etterfølgende reaksjonen med et amin med formel R2-NH2-

Den reduktive amineringen utføres i henhold til konvensjonelle fremgangsmåter, ved å anvende støkiometriske mengder eller svakt overskudd av reagensene, ved temperaturer som strekker seg fra 0 til 40°C og i organiske løsemidler slik som alkoholer eller acetonitril. Et hydrid slik som natriumcyanoborhydrid eller hydrogen i nærværet av en kata-lysator slik som Pd-på-kull kan anvendes som et reduksjonsmiddel.

Den etterfølgende amideringsreaksjonen utføres ved å anvende et aminoverskudd i vann eller i et organisk løsemiddel, spesielt metanol eller etanol, ved romtemperatur eller ved å varme1en kjemisk reaktor.

En annen utførelse involverer den reduktive amineringen av en forbindelse II hvor X er en R.2-NH-gruppe, i henhold til de allerede beskrevne prosedyrene.

Endelig involverer en tredje utførelse transimineringen av en forbindelse II hvor X er R2-NH- med en iminforbindelse (generelt et fenylimin) III hvor Y er NH. Reaksjonen utføres i et organisk løsemiddel, for eksempel en alkohol, metylenklorid eller acetonitril ved en temperatur fra 0° til 40°C. Den etterfølgende reduksjonen av den resulterende forbindelsen utføres i et organisk løsemiddel, generelt en alkohol slik som etanol eller metanol, ved å anvende et hydrid slik som natriumborhydrid som reduksjonsmiddel, ved en temperatur fra 0° til 40°C.

Alternativt kan forbindelsene I også fremstilles ved kondensasjon av en alfa-halogenes-ter med formel V

hvor Ri er som definert over og fortrinnsvis H, W er et halogenatom (generelt klor eller brom) og R5er en alkylgruppe, med et amin med formel VI

hvor R3og R4er som definert over, og deretter amidering med ammoniakk. Kon-densasjonen av forbindelse V med forbindelse VI utføres i et organisk løsemiddel, for eksempel acetonitril, alkohol, dimetylformamid ved en temperatur fra 40° til 140°C i nærværet av et syrebindende middel, for eksempel kaliumkarbonat og fortrinnsvis i nærværet av katalytiske mengder av kaliumiodid. Amideringen utføres deretter som beskrevet over.

Det er også mulig å kondensere et alfa-halogenamid med aminet VI.

For den imøtesette terapeutiske anvendelsen vil forbindelsene I formuleres i egnede farmasøytiske sammensetninger som angitt i krav 4 og som er et ytterligere mål for oppfinnelsen.

Sammensetningene vil typisk inneholde 1 til 1000 mg aktiv ingrediens, spesielt 10 til 100 mg, og vil bli administrert én eller flere ganger om dagen avhengig av sykdommen, farmakokinetikken til den valgte aktive ingrediensen og tilstandene (vekt, kjønn, alder) til pasienten.

Sammensetningene vil bli fremstilt ved å anvende konvensjonelle teknikker og eksipienter som beskrevet for eksempel i "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack. Pub., N.Y., U.S.A." og vil bli administrert ved den orale, parenterale eller rektale ruten. Eksempler på formuleringer omfatter tabletter, kapsler, siruper, granulater, sterile injiserbare løsninger eller suspensjoner, stikkpiller og lignende.

De følgende eksemplene illustrerer ytterligere oppfinnelsen.

EKSEMPLER

Eksempel 8

a) Fremstilling av metyl 2-( indanvlamino) acetat

Glysinmetylester (0,053 mol, 6,64 g) løses i absolutt etanol (420 ml) og metanol (42

ml), tilsettes 2-indanon (0,053 mol, 7 g), og natriumcyanoborhydrid (0,058 mol, 3,7 g) under røring i 40 minutter. Blandingen etterlates under røring ved romtemperatur over natten, dampes inn til tørrhet under vakuum og residuet tas opp i vann (500 ml) og etylacetat (500 ml). Fasene separeres og den organiske fasen ekstraheres med en 0,1 N HC1-løsning (3x200 ml). Den sure løsningen justeres til pH=8,5-9 med en natriumbikarbo-natmettet løsning og ekstraheres med etylacetat (3x250 ml). Den organiske løsningen separeres, tørkes over natriumsulfat og dampes inn under vakuum. Det resulterende produktet tørkes under vakuum ved r.t.

Utbytte: 5,8 g (53,4%)

b) Fremstilling av 2-( 2- indanvlamino) acetamid- hvdroklorid( CHF3381. 01) Metyl 2-(indanylamino)acetat (0,028 mol, 5,8 g) løses i -15M ammoniakk i metanol

(150 ml) og holdes i et lukket testrør ve'd r.t. i noen dager. Løsningen dampes inn til tørrhet under vakuum, tas opp i absolutt etanol (2x200 ml) og dampes inn hver gang.

Oljen tas opp i metanol (30 ml) og surgjøres til sur pH med en HCl-løsning i tørr metanol under røring. Produktet presipiteres ved tilsetting av etyleter, filtreres og tørkes under vakuum ved 45°C.

Utbytte: 6,05 g (94,6%) - smp.=212-213°C

Eksempel 9

Fremstilling av 2-( N- metvl- 2- indanvlamino) acetamid ( CHF 3488) 2-(2-indanylamino)acetamid (0,016 mol, 3,00 g) løses i metanol (60 ml) og kaliumkarbonat (0,016 mol, 2,18 g) tilsettes under røring. Metyliodid (0,028 mol, 4,14 g) dryppes deri ved r.t. i 15 minutter. Blandingen reageres i 4 timer ved r.t., deretter dampes den inn under vakuum. Det resulterende faste stoffet tas opp i vann (100 ml), den vandige løsningen ekstraheres med etylacetat (3x150 ml). Den organiske løsningen tørkes over natriumsulfat, inndampes deretter under vakuum for å oppnå en olje som kromatograferes under medium trykk på silikagel (eluent kloro-form:metanol=90:10)

Utbytte: 1,31 g (40%) - smp.=122-123°C.

Eksempel 12

Fremstilling av ( S)- 3- hvdroksy- 2-( 2- indanvlamino)- N- metvlpropanamid- hvdroklorid rCHF3422. 01)

N-(2-indanyl)-(S)-serinmetylester (0,025 mol, 5,95 g) løst i 8,03 M metylaminløsning i etanol (155 ml) i et lukket testrør. Etter 1 dag dampes løsningen inn under vakuum og den resulterende oljen tas opp i metanol (3x100 ml), petroleumseter (fraksjon 40-70, 100 ml) og dampes inn hver gang. Den resulterende oljen tas opp i petroleumseter (250 ml), gjøres til fast stoff under røring. Det filtrerte faste stoffet (-5,42 g) løses i lunken etylacetat (250 ml) og tilsettes HC1 i tørr etylacetat (3,5 M) under røring inntil markert sur pH. Produktet filtreres, vaskes gjentatte ganger med etyleter (150 ml) og tørkes i vann under vakuum.

Utbytte: 5,33 g (77,9%) - smp.=190,5-192°C

[a]589(c=l,DMSO) = +18

[a]58<9>(c<=>l, metanol) = -2

Med en tilsvarende prosedyre som beskrevet i eksempel 12 ble forbindelsene 61 og 62 fremstilt.

Eksempel 13

a) Fremstilling av 5. 6- dimetoksv- 2- hvdroksyimino- indanon 5,6-dimetoksy-l-indanon (0,078 mol, 15 g) løses i absolutt etanol (550 ml), termostate-res ved 50°C, og tilsettes isoamylnitritt (0,086 mol, 11,9 ml) og kons. HC1 (11,9 ml). Etter noen få minutter presipiteter produktet. Reaksjonen holdes ved 50°C i ytterligere 3 timer, avkjøles deretter ved romtemperatur og det faste stoffet filtreres, vaskes med absolutt etanol (50 ml) og etyleter (100 ml). Produktet tørkes i ovn under vakuum ved r.t.

Utbytte: 16,3 g (94,4%)

b) Fremstilling av 5. 6- dimetoksv- 2- indanvlamin

En løsning av 5,6-dimetoksy-2-hydroksyimino-l-indanon (0,27 mol, 6 g) i iseddik (500

ml) tilsettes 96% svovelsyre (3,3 ml) og 10% Pd/C (1,5 g). Blandingen hydrogeneres i et Parrapparat (r.t., 35 psi). Når hydrogenabsorpsjonen avtar filtreres katalysatoren fra gjennom celitt, vasking med metanol (70 ml). Løsningen dampes inn til tørrhet, for å oppnå et hvitt, fast stoff som løses i vann, ekstraheres deretter med etylacetat (2x70 ml). Den vandige løsningen alkaliseres med en 1 M natriumhydroksidløsning til pH=8-8,5. Produktet ekstraheres med metylenklorid (2x70 ml). Den organiske løsningen tørkes over natriumsulfat og dampes inn under vakuum for å oppnå det faste produktet. Utbytte: 4,6 g (88,5%) c) Fremstilling av 2-( 5. 6- dimetoksv- 2- indanvlamino)- acetamid ( CHF3511) 5,6-dimetoksy-2-indanylamin (0,024 mol, 4,6 g) og natriumbikarbonat (0,026 mol, 2,2 g) tilsettes en løsning av kloracetamid (0,024 mol, 2,2 g) i absolutt etanol (100 ml) og reflukseres i 10 timer. Blandingen filtreres ved r.t. og løsningen dampes inn til tørrhet.

Den resulterende oljen kromatograferes under medium trykk gjennom silikagel (eluent: metylenklorid/metanol = 90/10)

Utbytte: 1,95 g (32,7%) - smp. =135-138°C

Med en tilsvarende prosedyre som beskrevet i eksempel 13 ble de følgende forbindelsene fremstilt:

2-(5-fluor-2-indanylamino)acetamidhydroklorid

(CHF3480.01);

2-(5,6-difluor-2-indanylamino)acetamidhydroklorid

(CHF3518.01).

I den etterfølgende tabell 1, er forkortelsene og strukturformlene til forbindelsene fra eksemplene samt de til andre forbindelser oppnådd med de samme fremgangsmåtene som beskrevet over rapportert.

Antikonvulsiv aktivitet

Forbindelsene av oppfinnelsen ble evaluert i noen farmakologiske tester for å undersøke deres potensielle antikonvulsive aktivitet. Til dette formålet ble forbindelsene screenet i den maksimale elektrosjokk(MES)-testen. Denne modellen er bredt anvendt for å vur-dere effekten av anti- epileptiske midler mot generelle og partielle anfall. Denne stu-dien ble utført i både rotter og mus ved å bruke den eksperimentelle prosedyren beskrevet av W. Losher et al., "Epilepsy Res., 2 (1988), 145-181". Kort fortalt ble en 60 Hz vekselstrøm (mus 50 mA, rotter 150 mA) levert i 0,2 sek. gjennom hornhinne-elektroder ved hjelp av en elektrisk stimulator. Antikonvulsiv potens til en forbindelse ble bestemt etter 60 min. og opp til 180 min. fra administrasjon (p.o.) ved beregning av dens ED50for undertrykkelse av tonisk baklemekstensjon. Grupper på 10 dyr pr. dose ble anvendt og ED50ble beregnet fra doseeffektkurven i henhold til Litchfield og Wil-coxon ("J. Pharmacol. Exp. Ther., 96 (1949), 99-113").

I rotte MES-modellen ble bare tidsforløpet av antikonvulsiv aktivitet evaluert. Grupper på 10 rotter ble behandlet ved deres ekviaktive dose 30, 60, 120, 240, 360 og 480 min. før etableringen av elektrosjokket. Toppen av antikonvulsiv aktivitet og varigheten av virkningen ble deretter evaluert.

I en annen serie med eksperimenter utført i mus ble neurotoksisiteten av forbindelsene evaluert som et mål på den svekkede motorfunksjonen ved å anvende den horisontale trykktesten. (L.L. Coughenour et al., "Pharmacol. Bioch. and Behav., 6 (1977), 351-353"). I denne modellen plasseres mus individuelt på toppen av en firkantet trådduk som monteres horisontalt på en metallstav, som deretter roteres 180° slik at musene er på bunnen av dukene. Svekkelsen av den motoriske funksjonen observeres fra antallet dyr som faller fra duken eller som ikke klarer å klatre til toppen av dukene. Den mid-lere neurologiske toksiske dosen (TD50) beregnes deretter som over. Rationen av TD50og ED50refererer til den terapeutiske indeksen (T.I.) for hver forbindelse. T.I. anvendes for å vise et nyttig skille mellom neurotoksisitet og antiepileptisk aktivitet. En større T.I. vil indikere et bedre skille mellom aktivitetene over og en god profil som antikonvulsiv.

I muse MES-modellen viste alle de eksaminerte forbindelsene en potens av antikonvulsiv aktivitet uttrykket i mol bedre enn den til milacemid og/eller natriumvalproat. ED50-verdiene lå mellom 1,2 og 0,5 mmol/kg med en potensratio som strekker seg fra 4,5 til 35 med hensyn på milacemid og fra 1 til 6,7 med hensyn på natriumvalproat. Evalueringen av tidsforløpet av antikonvulsiv aktivitet viste at noen forbindelser ble raskt absorbert med en toppeffekt 30 min. etter administrasjonen. Mens andre forbindelser utøvet mer forsinkede effekter som toppet seg selv 3 timer etter administrasjonen.

Et fellestrekk for mange forbindelser var en god vedvaring av effektene med en undertrykkelse av konvulsjonene lik eller større enn 50% fremdeles statistisk signifikant mer enn 3 timer etter administrasjon.

Varigheten av virkningen var lenger enn den til milacemid som var ca. én time.

Resultatene av MES-testene i mus for de mer representative forbindelsene av oppfinnelsen 60 min. etter administrasjon er vist i den følgende tabell 2.

Aktiviteten til forbindelsene har blitt sammenlignet med den til to tidligere kjente forbindelser: FCE28245, en prototyp på en ny serie med serinderivater utstyrt med en anti-konvulsiv aktivitet og TEVA-forbindelse 2 (et 1-aminoindanderivat), beskrevet i henholdsvis WO 94/22808 og i WO 95/18617.

T.I.: terapeutiskindeks

Alle forbindelsene ble administrert som HCl-salter. De individuelle enantiomerene av 2-aminoindan og aminotetralinderivatene viste en signifikant antikonvulsiv aktivitet.

(S)-hydroksyl-2-aminoindan derivatet CHF2993 og dens enantiomer (R) CHF2996 var ekvipotente i MES-testen. Den sistnevnte forbindelsen viste også høyere T.I. (44) på grunn av dens lave verdi for neurotoksisitet (>1500 mg/kg p.o.). Introduksjonen av en metylgruppe i enheten på CHF2993 resulterte i en forbindelse (CHF3440) med den samme antikonvulsive aktiviteten, men med en øket neurotoksisitet (TDso=689). Om-

vendt var både (S)-2-(2-indanylamino)propionamid og 2-(2-indanylamino)acetamid derivatene CHF3431 og CHF3381 mer potente til å inhibere MES, men forårsaket mer neurotoksisitet enn de tidligere nevnte forbindelsene. En god profil på antikonvulsiv aktivitet ble også observert for 3-hydroksy-2-tetralinaminderivatene CHF2983 (R,S enantiomer) og CHF2991 (S,R enantiomer).

Alle testede forbindelser var ca. 3-4 ganger mer potente enn FCE28245, kjemisk 3-hyd-roksy-2-(4-(3-fenylpropyloksy)benzylamino)propanamid-metansulfonat.

Det er også verdt å notere seg at 2-aminoindanderivatet CHF3381 hadde en høyere T.I. enn den tidligere kjente 1-aminoindanforbindelse 2 kjent fra WO 95/18617, kjemisk (S)-2-(indanylamino)acetamid. Faktisk var 2-aminoindanforbindelsen av oppfinnelsen mer potent som et antikonvulsiv enn 1-aminoindanen som var tidligere kjent. Ved sammenlegging av disse resultatene viser det seg at klassen med 2-aminoindanforbin-delsene av oppfinnelsen utøver mindre svekkelse av den motoriske koordinasjonen enn den tidligere kjente forbindelsen.

Videre i MES-testen i mus ble noen forbindelser også evaluert i MES-testen i rotte og i en kjemisk modell for tonisk konvulsjoner indusert med bicucullin i henhold til prosedyren beskrevet av Swinyard E.A. et al., "Antiepileptic Drugs, 3"<1>Edition, Raven Press, New York (1989)". I denne modellen ble mus observert i 30 min. etter administrasjon av en dose med bicucullin (s.c.) som i 97% av dyrene induserte et nærvær av toniske konvulsjoner. I dyr behandlet med forbindelser tas avskaffelsen av bakben toniskek-stensjonskomponenten som sluttpunktet og antyder således at substansen under eksami-nasjon har evnen til å forhindre anfallsutbredelsen.

Som referanseforbindelse ble FCE26743 (S)-2-(4-(3-fluorbenzyloksy)benzylami-no)propanamid anvendt, brakt for dagen tidligere i EP-B 1-0400495.

Resultatene er vist i tabell 3 som følger:

I rotte MES-testen viste CHF2993, CHF2996 og FCE26743 en antikonvulsiv aktivitet nær den funnet i den samme modellen i mus. I denne testen var CHF2983 mer potent, med en ED50på 19 mg/kg p.o., lavere enn den rapportert i mus MES. Analysen av ki-netikken til de farmakologiske effektene viste at CHF2993 hadde den lengste varighetsvirkningen (6 timer). Uansett var varighetsvirkningen av alle de testede forbindelsene lengre enn den til referanseforbindelsen FCE26743 (1 time). I de bicucullininduserte konvensjonene i mus, var ED50for CHF2993, CHF2983 og FCE26743 henholdsvis 65, 62 og 20 mg/kg p.o. Selv om disse verdiene var høyere enn de observert i muse-MES-testen var disse verdiene fortsatt i samme potensstørrelsesorden som deres MES-antikonvulsive aktivitet. w

Sammenfattet disse resultatene kan det konkluderes at forbindelsene beskrevet her viste en signifikant antikonvulsiv aktivitet i MES-modellen for både mus og rotter og også i en modell med bicucullininduserte konvulsjoner i mus. Aktiviteten utøvet av disse forbindelsene i mus var nesten tilsvarende det funnet for noen standard antiepileptiske legemidler inklusive fenytoin, karbamazepin, og minst fire ganger høyere enn natriumvalproat, forbindelser hvor litteraturdata tydelig har lavere terapeutiske indekser sammenlignet med de funnet i den foreliggende undersøkelsen.

Forbindelsene av oppfinnelsen kan administreres i en rekke doseringsformer, f.eks. oralt, i form av tabletter, kapsler, sukker eller filmbelagte tabletter, flytende løsninger; rektalt, i form av stikkpiller, parenteralt, f.eks. intramuskulært eller ved intravenøs eller injeksjon eller infusjon. Det terapeutiske regimet for forskjellige kliniske syndromer må tilpasses til patologitypen ved å ta hensyn til, som vanlig, også administrasjonsruten, formen som forbindelsen administreres og alderen, vekten og tilstandene til individet involvert.

I en utførelse er den terapeutisk effektive mengden fra

ca. 1 mg til ca. 1000 mg, fortrinnsvis fra ca. 10 mg til

ca. 300 mg.

Selvfølgelig kan disse doseringsregimene tilpasses for å fremskaffe den optimale terapeutiske responsen.

Naturen til de farmasøytiske sammensetningene inneholdende forbindelsene av denne oppfinnelsen forbundet med farmasøytisk akseptable bærestoffer eller diluenter vil selv-følgelig avhenge av denønskede administrasjonsruten.

Sammensetningene kan formuleres på den konvensjonelle måten med de vanlige ingre-diensene. For eksempel kan forbindelsene av oppfinnelsen administreres i form av vandige- eller oljeaktive løsninger eller suspensjoner, tabletter, piller, gelatinkapsler, siruper, dråper eller stikkpiller.

Således er for oral administrasjon de farmasøytiske sammensetningene inneholdende forbindelsene av denne oppfinnelsen fortrinnsvis tabletter, piller eller gelatin som inne-holder den aktive substansen sammen med diluenter, slik som laktose, dekstrose, sukkrose, mannitol, sorbitol, cellulose; smøremidler, for eksempel silika, talk, stearin-syre, magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykoler; eller de kan også inneholde bindemidler, slik som stivelser, gelatin, metylcellulose, karboksymetylcellu-lose, gum arabikum, tragant, polyvinylpyrrolidon; antiaggregeringsmidler, slik som stivelser, alginsyre, alginater, natriumstivelseglykolat; brusende blandinger; fargestof-fer; søtnere; fuktemidler, slik som lecitin, polysorbater, laurylsulfater; og, generelt, ikke-toksiske og farmakologisk inaktive substanser anvendt i farmasøytiske formuleringer. Nevnte farmasøytiske preparasjoner kan fremstilles på kjent måte, for eksempel ved hjelp av blandings-, granulerings-, tabletterings-, sukkerbeleggings- eller filmbeleg-gingsprosesser.

De flytende dispersjonene for oraladministrasjon kan f.eks. være siruper, emulsjoner og suspensjoner.

Sirupene kan inneholde som bærer, for eksempel sakkarose eller sakkarose med glyse-rin og/eller mannitol og/eller sorbitol. Suspensjonene og emulsjonene kan inneholde som bærer, for eksempel naturgummi, agar, natriumalginat, pektin, metylcellulose, kar-boksymetylcellulose eller polyvinylalkohol. Suspensjonene eller løsningene for intra-muskulære injeksjoner kan inneholde sammen med den aktive forbindelsen en farma-søytisk akseptabel bærer, f.eks. sterilt vann, olivenolje, etyloleat, glykoler, f.eks. pro-pylenglykol og hvis ønsket en egnet mengde lidokainhydroklorid.

Løsningene for intravenøse injeksjoner eller infusjon kan inneholde som bærer, for eksempel, sterilt vann eller fortrinnsvis kan de være i form av sterile vandige isotone salt-løsninger.

Stikkpillene kan inneholde sammen med den aktive forbindelsen en farmasøytisk akseptabel bærer, f.eks. kakaosmør, polyetylenglykol, en polyoksyetylensorbitan-fettsyre-ester surfaktant eller lecitin.

Claims (5)

1. Forbindelse av formel I

hvor: Ri er hydrogen eller metyl; R er 2-indanyl eventuelt substituert med Ci-Cioalkyl, Ci-Cioalkoksy, halogen eller Cj-Ciohaloalkyl og R' og R2er hydrogen.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1, karakterisert vedat den omfatter å omsette aminosyreestere eller amider av formel II

hvor Ri er som definert ovenfor og X er en Ci-Cioalkoksygruppe eller en NHR2-gruppe, hvor R2er som definert ovenfor, med forbindelser av formel III

hvor Y er et oksygenatom eller en NH-gruppe, mens R3 og R4, sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet, danner gruppen R som definert i krav 1, for å gi forbindelser av formel IV

som så kan bli transformert til forbindelser av formel I ved hjelp av en eller flere av de følgende reaksjoner: når X er en Ci-Cioalkoksygruppe, omsetning med ammoniakk; N-alkylering; forsåpning og/eller optisk atskillelse; fjerning av enhver beskyttelsesgruppe.

3. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge krav 1,karakterisert vedat den omfatter kondensering av en alfa-halogen-ester av formel V

hvor Ri er som definert i krav 1 og fortrinnsvis H, W er et halogenatom (generelt klor eller brom) og R5er en Ci-Cioakylgruppe, med et amin av formel VI

hvor R3og R4er som definert i krav 2, og etterfølgende amidering med ammoniakk for å gi forbindelser av formel (I).

4. Farmasøytisk sammensetning omfattende som en aktiv bestanddel, en forbindelse ifølge krav 1 i blanding med egnede eksipienter eller bærere.

5. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av medikamenter med anti-konvulsiv effekt til behandling av neurodegenerative sykdommer.