CZ295824B6 - Amidy alfa-aminokyselin, jejich výroba a farmaceutický prostředek - Google Patents
Amidy alfa-aminokyselin, jejich výroba a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295824B6 CZ295824B6 CZ1999182A CZ18299A CZ295824B6 CZ 295824 B6 CZ295824 B6 CZ 295824B6 CZ 1999182 A CZ1999182 A CZ 1999182A CZ 18299 A CZ18299 A CZ 18299A CZ 295824 B6 CZ295824 B6 CZ 295824B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- mol
- evaporated
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 title description 4
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- -1 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- HQMLIDZJXVVKCW-REOHCLBHSA-N L-alaninamide Chemical compound C[C@H](N)C(N)=O HQMLIDZJXVVKCW-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- MGOGKPMIZGEGOZ-REOHCLBHSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxypropanamide Chemical compound OC[C@H](N)C(N)=O MGOGKPMIZGEGOZ-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract description 2
- 101000655609 Streptomyces azureus Thiostrepton Proteins 0.000 abstract description 2
- OBSIQMZKFXFYLV-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine amide Chemical class NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 OBSIQMZKFXFYLV-QMMMGPOBSA-N 0.000 abstract 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GJNNXIYZWIZFRH-UHFFFAOYSA-N 2-(pentylamino)acetamide Chemical compound CCCCCNCC(N)=O GJNNXIYZWIZFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- MNLULKBKWKTZPE-UHFFFAOYSA-N indantadol Chemical compound C1=CC=C2CC(NCC(=O)N)CC2=C1 MNLULKBKWKTZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 229950000928 milacemide Drugs 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoindane Chemical compound C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- UBVVEPHNFMLDFZ-LBPRGKRZSA-N methyl (2s)-2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylamino)-3-hydroxypropanoate Chemical compound C1=CC=C2CC(N[C@@H](CO)C(=O)OC)CC2=C1 UBVVEPHNFMLDFZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- HQMLIDZJXVVKCW-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropanamide Chemical compound CC(N)C(N)=O HQMLIDZJXVVKCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXBBGHFTZOZJHA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyimino-5,6-dimethoxy-3h-inden-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(=O)C(=NO)C2 AXBBGHFTZOZJHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)CCC2=C1 KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXOVXYKNXDTLTR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)propanoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(CCC(Cl)=O)C=C1 QXOVXYKNXDTLTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHFRGTVSKOPUBK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutanal Chemical compound O=CCCCC1=CC=CC=C1 NHFRGTVSKOPUBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQDQISMDUHBUFF-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 VQDQISMDUHBUFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZASGTHDRXFGHT-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1CC(N)C2 TZASGTHDRXFGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N indan-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)CC2=C1 UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- NDBQJIBNNUJNHA-AENDTGMFSA-N methyl (2r)-2-amino-3-hydroxypropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](N)CO NDBQJIBNNUJNHA-AENDTGMFSA-N 0.000 description 2
- MDDHPYSNIXNEBV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2,3-dihydro-1h-inden-1-ylamino)acetate Chemical compound C1=CC=C2C(NCC(=O)OC)CCC2=C1 MDDHPYSNIXNEBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPYDNMLAPFKJLH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-2-[3-(4-methylphenyl)propylamino]propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(CO)NCCCC1=CC=C(C)C=C1 PPYDNMLAPFKJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WMIDRUXRTPCDFR-NWDGAFQWSA-N (2r)-3-hydroxy-2-[[(2s)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]amino]propanamide Chemical compound C1=CC=C2C[C@@H](N[C@H](CO)C(=O)N)CCC2=C1 WMIDRUXRTPCDFR-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- QEAATADJGLPUFC-YDALLXLXSA-N (2s)-2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylamino)-3-hydroxy-n-methylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CC(N[C@@H](CO)C(=O)NC)CC2=C1 QEAATADJGLPUFC-YDALLXLXSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZBDUWPZEVMGAMD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound CCC(O)C1=CC=C(C)C=C1 ZBDUWPZEVMGAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBLBYLVZZRYLML-UHFFFAOYSA-N 2-[(5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]acetamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1CC(NCC(N)=O)C2 BBLBYLVZZRYLML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTEUFBQBZNRJGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dihydro-1h-inden-2-yl(methyl)amino]acetamide Chemical compound C1=CC=C2CC(N(CC(N)=O)C)CC2=C1 FTEUFBQBZNRJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEACARKLTACGDO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)-3-[4-(3-phenylpropoxy)phenyl]propanamide methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(CC(N)(CO)C(=O)N)=CC=C1OCCCC1=CC=CC=C1 MEACARKLTACGDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHGQBJPBTDBJIB-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetamide Chemical compound NCC(N)=O.NCC(N)=O BHGQBJPBTDBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJIRMTSCELFREO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound CC1=CC=C(CCCO)C=C1 NJIRMTSCELFREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDYGRLNSOKABMM-UHFFFAOYSA-N 3-(p-tolyl)propionic acid Chemical compound CC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 LDYGRLNSOKABMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IHMQOBPGHZFGLC-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(=O)CC2 IHMQOBPGHZFGLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- MBHYLUHEWVXUCU-UHFFFAOYSA-N CC(C(=O)OC)(NCCCCC1=CC=CC=C1)O.Cl Chemical compound CC(C(=O)OC)(NCCCCC1=CC=CC=C1)O.Cl MBHYLUHEWVXUCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002555 anti-neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UCHMJJVDOLBJEZ-BTQNPOSSSA-N methyl (2r)-3-hydroxy-2-(4-phenylbutylamino)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](CO)NCCCCC1=CC=CC=C1 UCHMJJVDOLBJEZ-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CO NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Jsou popsány serinamidové, glycinamidové, alaninamidové a fenylalaninamidové deriváty vzorce I, kde R.sub.1.n. je atom vodíku nebo methyl, R je 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl nebo 2-indanyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, alkoxy, halogen nebo haloalkyl a R' a R.sub.2.n. znamenají atom vodíku. Sloučeniny vzorce I jsou použitelné pro léčení neurologických onemocnění.
Description
Předkládaný vynález se týká amidů α-aminokyselin, způsobů jejich výroby a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
GB patent 2048852 (Continental Pharma S. A.) popisuje 2-aminoacetamidové (běžně označované jako glycinamidové) deriváty, které mohou být použity při léčení epilepsie, při léčbě pohybových poruch jako je Parkinsonova choroba, při léčení poruch paměti a patrně i při léčení deprese.
Některé z popisovaných sloučenin podávané orálně v dávkách 100 až 1000 mg/kg ukázaly protikřečové účinky proti tonickým křečím myší indukovaných bicuculinem.
Konkrétně byl studován 2-n-pentylaminoacetamid (v následujícím textu označovaný názvem milacemid) a jeho hydrochlorid.
Milacemid byl použit jako referenční sloučenina pro testování farmakologické účinnosti sloučenin podle předkládaného vynálezu.
EP-B1-0400495 (Farmitalia Carlo Erba) popisuje α-aminokarboxamid N-fenylalkylsubstituované deriváty.
Příklady zvláště výhodných sloučenin jsou aminopropionamid (konkrétně alaninamid a serinamid) a aminoacetamid (glycinamid) N-fenylalkylsubstituované deriváty. Uvedené sloučeniny mají účinky na centrální nervovou soustavu a mohou být použity jako látky s antiepileptickým, antiparkinsonickým, antineurodegenerativním, antidepresivním, hypnotickým a antispastickým účinkem.
Účinnost sloučenin byla testována na myši jako prokřečové působení proti křečím indukovaným bicuculinem nebo kyselinou 3-merkaptopropionovou.
Sloučeniny popisované v EP-B 1-0400495 jsou také silné inhibitory manoaminooxydázy (MAO).
WO 94/22808 a WO 94/22809 (Pharmacia/Farmitalia Carlo Erba) popisují další aminopropionamidové deriváty s účinky na centrální nervovou soustavu, popřípadě substituované skupinami arylalkoxybenzyl a arylalkylaminobenzyl.
Jedním z nejlepších představitelů sloučenin podle vynálezu ve WO 94/22808 je FCE28245, chemicky methansulfonát 2-{4-[3-fenylpropyl]oxybenzyl}-amino-3-hydroxypropanamidu, který má být v testu účinný proti křečím způsobeným elektrickými šoky u myší.
Přihlášky PCT č. WO 95/18617 (Teva-Technion) a PCT č. WO 96/21640 (Teva-Lemmon) popisují 1-aminobenzocykloalkanové deriváty, jako jsou 1-aminoindany a 1-aminotetraliny, které mohou být použity při léčení Parkinsonovy choroby, demence, epilepsie a u posttraumatických onemocnění.
Některé z popisovaných sloučenin, jako například N-(2-acetamido)-l-ammoindan a jeho opticky aktivní formy; N-(2-acetamido)-6-fluor-l-aminoindan; N-(2-acetamido)-l-aminotetralin; N,N-di-(2-acetamido)-l-aminoindan a N-(2-propionamido)-l-aminoindan však nebyly v testu protikřečových účinků příliš účinné a zdá se, že nemají zvláště výhodný terapeutický index.
-1 CZ 295824 B6
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká glycinamidových a alaninamidových derivátů obecného vzorce I
NH
kde Ri je atom vodíku nebo methyl, R je l,2,3,4-tetrahydro~2-naftalenyl nebo 2-indanyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, alkoxy, halogen nebo haloalkyl a R' a R2 znamenají atom vodíku.
Alkylová skupina je s výhodou, pokud není specifikováno jinak, Ci-C10 alkylová skupina jako methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, 2-ethylpentyl, 1-ethylheptyl, 1-methyloktyl, 4-heptyl.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být ve formě adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.
Sloučeniny podle vynálezu mohou mít navíc jeden nebo dva asymetrické atomy uhlíku, a proto mohou být použity jak ve formě směsí obsahujících více diastereoizomerů v jakémkoliv poměru, tak i ve formě racemických směsí obsahujících páry enantiomerů ve stejných nebo odlišných poměrech, a ve formě opticky čistých sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity při léčení chronických neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba, různé formy demence, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba nebo akutní neurodegenerativní poruchy, jako je mrtvice a poranění hlavy; a při léčení epilepsie a deprese.
Bylo totiž zjištěno, že amidy α-aminokyselin obecného vzorce I jsou charakterizovány vyšší účinností a/nebo lepším farmakologickým profilem než sloučeniny podle dosavadního stavu techniky.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit reakcí esterů nebo amidů aminokyselin vzorce II
cox
kde R] je jak definováno výše a X je skupina alkoxy nebo a NHR2, kde R2 je jak definováno výše, se sloučeninami vzorce III
(III),
-2CZ 295824 B6 kde Y je atom kyslíku nebo skupina NH, přičemž R3 a R4, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, nebo spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří jednu ze skupin R nebo R', s výjimkou nefúzovaného arylu jak definováno výše, za poskytnutí sloučenin vzorce VI
(iv), které mohou být potom převedeny na sloučeniny vzorce I jednou nebo více z následujících reakcí: -jestliže X je skupina alkoxy, reakcí s aminem vzorce R2-NH2;
- N-alkylací;
- převedením na sůl a/nebo rozdělením na optické izomery;
- odstraněním jakékoliv přítomné ochranné skupiny.
První provedení výše popsaného způsobu zahrnuje redukční aminaci sloučeniny vzorce II nebo její soli (obecně hydrochloridu), kde X je skupina alkoxy, například methoxy, sloučeninou obecného vzorce III, kde Y je atom kyslíku, a následnou reakcí s aminem vzorce R2-NH2.
Redukční aminace se provádí běžnými způsoby s použitím stechiometrických množství nebo mírného nadbytku činidel při teplotách od 0 do 40 °C a v organických rozpouštědlech, jako jsou alkoholy nebo acetonitril. Jako redukční činidlo může být použit hydrid, jako je kyanoborohydrid sodný nebo vodík, v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhlí.
Následná amidační reakce se provádí s nadbytkem aminu ve vodě nebo v anorganickém rozpouštědle, zvláště methanolu nebo ethanolu, při laboratorní nebo zvýšené teplotě v chemickém reaktoru.
Druhé provedení zahrnuje redukční aminaci sloučeniny II, kde X je skupina R2-NH, výše popsanými způsoby.
Nakonec třetí provedení zahrnuje transiminaci sloučeniny II, kde X je R2-NH- iminovou sloučeninou (obecně fenyliminem) III, kde Y je NH. Reakce se provádí v organickém rozpouštědle, například alkoholu, methylenchloridu nebo acetonitrilu při teplotě 0°C až 40 °C. Následující redukce získané sloučenin se provádí v organickém rozpouštědle, obecně alkoholu, jako je ethanol nebo methanol, s použitím hydridu, jako je borohydrid sodný, jako redukční činidla, při teplotě od 0 ° do 40 °C.
Sloučeniny vzorce I je také možno alternativně připravit kondenzací alfa-halogenesteru vzorce V
RgOOC^.W (v),
R, kde Rj je jak definováno výše a s výhodou H, W je atom halogenu (obecně chlor nebo brom) a R5 je alkylová skupina, s aminem vzorce VI
H2N
CH
(VI),
-3CZ 295824 B6 kde R3 a R4 jsou jak definováno výše, a následnou amidací aminem R2NH2. Kondenzace sloučeniny V se sloučeninou VI se provádí v organickém rozpouštědle, například acetonitrilu, alkoholu, dimethylformamidu při teplotě od 40 °C do 140 °C v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, například uhličitanu draselného a s výhodou v přítomnosti katalytických množství jodidu draselného. Amidace se potom provádí výše popsaným postupem.
Je také možné kondenzovat alfa-halogenidem s aminem VI.
Pro uvedená terapeutická použití budou sloučeniny i formulovány ve vhodných farmaceutických prostředcích, které jsou dalším předmětem vynálezu.
Uvedené prostředky budou typicky obsahovat 1 až 1000 mg aktivní složky, zvláště 10 až 100 mg, a budou podávány jednou nebo vícekrát za den v závislosti na onemocnění, farmakokinetických vlastnostech zvolené aktivní složky a stavu pacienta (hmotnost, pohlaví, věk).
Prostředky se budou vyrábět běžnými způsoby a s použitím běžných pomocných látek, jak se například popisuje v Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack. Pub, N.Y, USA, a pacientům budou podávány orálně, parenterálně nebo rektálně. Příklady formulací jsou tablety, kapsle, sirupy, granuláty, sterilní injekční roztoky nebo suspenze, čípky apod.
Vynález dále ilustrují následující příklady:
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
a) Výroba methyl 2-(indanylamino)acetátu
Glycinmethylester (0,053 mol, 6,64 g) se rozpustí v absolutním ethanolu (420 ml) a methanolu (42 ml), přidá se 2-indanon (0,053 mol, 7 g), a kyanoborohydrid sodný (0,058 mol, 3,7 g) za míchání v průběhu 40 min. Směs se ponechá za míchání při laboratorní teplotě přes noc, odpaří do sucha ve vakuu a zbytek se převede do vody (500 ml) a ethylacetátu (500 ml). Fáze se oddělí a organická fáze se extrahuje 0,1 N roztokem HC1 (3 x 200 ml). pH kyselého roztoku se upraví na 8,5 - 9 nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3 x 250 ml). Organický roztok se oddělí, suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získaný produkt se suší ve vakuu při laboratorní teplotě.
Výtěžek: 5,8 g (53,4%).
b) Výroba hydrochloridu 2-(2-indanylamino)acetamidu (CHF 33 81,01)
Methyl 2-(indanylamino)acetát (0,028 mol, 5,8 g) se rozpustí v ~ 15 M roztoku amoniaku v methanolu (150 ml) a udržuje v uzavřené zkumavce při laboratorní teplotě několik dnů. Roztok se odpaří do sucha ve vakuu, převede do absolutního ethanolu (2 x 200 ml) a pokaždé odpaří. Olej se převede do methanolu (30 ml) a okyselí na kyselé pH roztokem HC1 v suchém methanolu za míchání. Produkt se sráží přídavkem ethyletheru, filtruje a suší ve vakuu při 45 °C.
Výtěžek: 6,05 g (94,6 %), teplota tání = 212 až 213 °C.
Příklad 2
Výroba 2-(N-methyl-2-indanylamino)acetamidu (CHF 3488)
2-(2-indanylamino)acetamid (0,016 mol, 3,00 g) se rozpustí v methanolu (60 ml), a za míchání se přidá uhličitan draselný (0,016 mol, 2,18 g). Do směsi se přikapává methyljodid (0,028 mol,
-4CZ 295824 B6
4,14 g) při laboratorní teplotě v průběhu 15 min. Směs se ponechá reagovat 4 hod při laboratorní teplotě, odpaří se ve vakuu. Získaná pevná látka se převede do vody (100 ml), vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (3 x 150 ml). Organický roztok se suší nad síranem sodným, potom odpaří ve vakuu za získání oleje, který se chromatografujeza středního tlaku na silikagelu (eluent chloroform:methanol (90:10).
Výtěžek: 1,31 g (40 %), teplota tání = 122 až 123 °C.
Příklad 3
a) Výroba 5,6-dimethoxy-2-hydroxyiminoindanonu
5.6- dimethoxy-l-indanon (0,078 mol, 15 g) se rozpustí v absolutním ethanolu (550 ml), teplota se udržuje na 50 °C, a přidá se izoamylnitrit (0,086 mol, 11,9 ml) a konc. HCL (11,9 ml). Po několika minutách se vysráží produkt. Reakce se udržuje při 50 °C dalších 3 h, potom se ochladí na laboratorní teplotu a pevná látka se filtruje za promývání absolutním ethanolem (50 ml) a ethyletherem (100 ml). Produkt se suší v sušárně ve vakuu při laboratorní teplotě.
Výtěžek: 16,3 (94,4%).
b) Výroba 5,6-dimethoxy-2-indanylaminu
K roztoku 5,6-dimethoxy-2-hydroxyimino-l-indanonu (0,27 mol, 6 g) v ledové kyselině octové (500 ml) se přidá 96% kyselina sírová (3,3 ml) a 10% Pd/C (1,5 g). Směs se hydrogenuje vParrově přístroji (laboratorní teplota, 241,2 kPa). Když ustane absorpce vodíku, katalyzátor se zfiltruje přes celit, promyje methanolem (70 ml). Roztok se odpaří do sucha, za získání pevné látky, která se rozpustí ve vodě a potom extrahuje ethylacetátem (2 x 70 ml). Vodný roztok se zalkalizuje 1 M roztokem hydroxidu sodného na pH = 8 až 8,5. Produkt se extrahuje methylenchloridem (2 x 70 ml). Organický roztok se suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu za získání pevného produktu.
Výtěžek: 4,6 g (88,5 %).
c) Výroba 2-(5,6-dimethoxy-2-indanylamino)-acetamidu (CHF 3511)
5.6- dimethoxy-2-indanylamin (0,024 mol, 4,6 g) a hydrogenuhličitan sodný (0,026 mol, 2,2 g) se přidají k roztoku chloracetamidu (0,024 mol, 2,2 g) v absolutním ethanolu (100 ml) a vaří pod zpětným chladičem 10 hod. Směs se zfiltruje při laboratorní teplotě a roztok odpaří do sucha. Získaný olej se chromatografuje za středního tlaku přes silikagel (eluent: methylenchlorid/methanol-90/10).
Výtěžek: 1,95 g (32,7 %), teplota tání = 135 až 138 °C.
Podobným způsobem, jak se popisuje v příkladu 3, byly vyrobeny následující sloučeniny: hydrochlorid 2-(5-fluor-2-indanylamino)acetamidu (CHF 3480.01);
hydrochlorid 2-(5,6-difluor-2-indanylamino)acetamidu (CHF 3518.01).
Referenční příklad 1
a) Výroba methylesteru N-(2-tetralyl)-D-serinu
Kyanoborohydrid sodný (0,07 mol, 4,5 g) se přidá k roztoku β-tetralonu (0,068 mol, 10,5 g) a hydrochloridu methylesteru D-serinu (0,07 mol, 11 g) ve směsi 10/1 ethanol/methanol (550 ml). Směs reaguje při laboratorní teplotě 24 hod, odpaří se do sucha ve vakuu, převede do vody (800 ml) a extrahuje ethylacetátem (2 x 500 ml). Spojené organické fáze se extrahují 1N HC1 (2 x 300 ml). Vodné fáze se zalkalizují hydrogenuhličitanem sodným a extrahují ethylacetátem (3 x
-5CZ 295824 B6
200 ml). Spojené organické fáze se odpaří do sucha ve vakuu, za získání produktu jako žlutého oleje.
Výtěžek: 12 g (72 %).
b) Výroba (R)-3-hydroxy-2-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-(R,S)-ylamino)propanamidu (CHF 2818)
Roztokem methylesteru N-(2-tetralyl)-D-serinu (0,048 mol, 12 g) vmethanolu (150 ml) se probublává amoniak při 0 °C, až na koncentraci ~15M. Hermeticky uzavřený systém se ponechá reagovat při laboratorní teplotě 120 hodin. Roztok se odpaří do sucha ve vakuu a zbylý olej tuhne za tření v petroletheru.
Výtěžek: 9 g (80 %), teplota tání: 104 až 115 °C.
c) Dělení diastereomerů CHF 2818
Výroba 3-hydroxy-2-(R)-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-(S)-ylamino)-propanamidu (CHF 2983)
2-(R)-(l,2,3,4-tetrahydro-2-(R,S)-naftalenamino)-3-hydroxypropanamid (0,038 mol, 8,8 g) se krystalizuje v ethylacetátu (200 ml) a získaná pevná látka se dvakrát rekrystalizuje v ethylacetátu (200 ml) a nakonec v ethanolu (50 ml). Krystalická bílá látka se suší ve vakuu při 45 °C.
Výtěžek: 1,9 g (výtěžek 43 %), teplota tání = 142 až 145 °C.
[a]589 (c = 1, methanol) = +92.
d) Výroba hydrochloridu 3-hydroxy-2-(R)-( 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-(R)-ylamino)propanamidu(CH 2982.01)
Matečné louhy z první tří krystalizací CHF 2983 se spojí a ponechají při 0 °C 48 h: sraženina se odfiltruje a filtrát odpaří do sucha ve vakuu. Získaný vosk ztuhne rozetřením v ethyletheru (50 ml) při laboratorní teplotě.
Pevná látka se získá ve formě hydrochloridu rozpuštěním v methanolovém roztoku HC1 (3M, 20 ml) a odpařením do sucha ve vakuu, a následnou krystalizací ze směsi 1/1 ethanol/ethylacetát (400 ml). Krystalická bílá látka se suší ve vakuu při 45 °C.
Výtěžek: 1,8 g (36 %) teplota tání = 2226 až 232 °C.
[a]589 (c = 1, methanol) = -105,1.
Referenční příklad 2
a) Výroba 3-(4-methylfenyl)propanoylchloridu
Kyselina 3-(4-methylfenyl)propanová (0,055 mol, 9 g) se rozpustí v thionylchloridu (1,008 mol, 120 g). Směs se míchá 30 min při laboratorní teplotě, potom vaří 1,5 h pod zpětným chladičem, odpaří ve vakuu a olej a převede do toluenu a hexanu, vždy s odpařením do sucha.
Výtěžek: 12,4 g.
b) Výroba 3-(4-methylfenyl)propanolu
Roztok trifenylfosfinu (0,117 mol, 30,8 g) v acetonu (200 ml) se smíchá v roztoku dusíku při laboratorní teplotě s Cu(I)bis-(trifenylfosfin)-tetrahydroborátem (0,067 mol, 40,69 g), potom se přikapává v průběhu 45 min roztok 3-(4-methylfenyl)propanoylchloridu (0,055 mol, 10 g) v acetonu (85 ml). Směs se míchá při laboratorní teplotě v atmosféře dusíku 1 h. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, promyje acetonem a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v chloroformu (340 ml), přidá se chlorid měďný (0,235 mol, 13,38 g) a směs se míchá v proudu dusíku lh při laboratorní teplotě. Směs se přefiltruje přes celit, filtrát se odpaří do sucha a získaný zbytek převede do ethyletheru a petroletheru, zfiltruje a odpaří ve vakuu za získání oleje.
-6CZ 295824 B6
Výtěžek: 6,7 g (83 %).
c) Výroba hydrochloridu methylesteru kyseliny 3-hydroxy-2-(3-(4-methylfenyl)-propylamino)propanové
2% roztok sodíku v methanolu (0,045 mol, 51,7 ml) se přidá k hydrochloridu methylesteru D,Lserinu (0,045 mol, 7 g), rozpustí v methanolu (70 ml), za získání volné báze.
Vytvořený chlorid sodný se vysráží ethyletherem (150 ml) a odfiltruje. Filtrát se odpaří do sucha ve vakuu. Získaný zbytek se rozpustí v methanolu (450 ml), přidá se 3(4-methylfenylpropanol) (0,045 mol, 6,7 g) a nastaví se pH 6 kyselinou octovou, přidá se kyanoborohydrid sodný (0,048 mol, 3 g) a směs se ponechá reagovat při laboratorní teplotě 24 h. Směs se okyselí methanolovým roztokem HC1, odpaří do sucha ve vakuu, převede do methylenchloridu (600 ml), potom zalkalizuje triethylaminem a promyje vodou (3 x 500 ml). Organická fáze se odpaří do sucha ve vakuu a produkt se získá jako hydrochlorid převedením do ethyletheru (400 ml) a okyselením etherovým roztokem HC1. Sražená bílá látka se suší ve vakuu při 30°C.
Výtěžek: 8,8 g (68 %).
d) Výroba hydrochloridu 3-hydroxy-2-(3-(4-methylfenyl)propylamino)propanamidu (CHF 2934.01)
Hydrochlorid methylesteru kyseliny 3-hydroxy-2-(3-(4-methylfenyl)propylamino)propanové (0,03 mol, 8,6 g) se rozpustí ve vodě (500 ml), zalkalizuje 10% vodným uhličitanem draselným na pH = 8. Volná báze se extrahuje methylenchloridem a odpaří do sucha ve vakuu. Získaný bleděžlutý olej (16,3 g) se rozpustí v methanolu (150 ml). Roztokem se probublává amoniak, za chlazení na -5 °C na ~15M koncentraci. Hermeticky uzavřený systém se ponechá reagovat 5 dní při laboratorní teplotě a potom se odpaří do sucha ve vakuu. Produkt se získá ve formě hydrochloridu rozpuštěním v ethanolu (40 ml), okyselením etherovým roztokem HC1 a vysrážením ethyletherem (500 ml). Bílá pevná látka se zfiltruje a suší ve vakuu při 40 °C.
Výtěžek: 4,9 g (60 %), teplota tání = 173 až 176 °C.
Referenční příklad 3
a) Výroba 4-fenylbutanoylchloridu
Kyselina 4-fenylbutanová (0,83 mol, 13,57 g) se přidá k thionylchloridu (0,114 mol, 8,27 ml) a ohřeje pro rozpuštění pevné látky. Směs se míchá 30 min při laboratorní teplotě, potom vaří pod zpětným chladičem 10 min a nakonec získá jako v příkladu 3a).
Získán 100 % výtěžek (0,083 mol, 15,09 g).
b) Výroba 4-fenylbutanalu
Použije se postup jako v 3b) vycházeje z 4-fenylbutanoylchloridu (0,083 mol, 15,09 g) za získání lig produktu.
c) Výroba hydrochloridu methylesteru kyseliny (R)-3-hydroxy-2-(4-fenylbutylamino)propanové
2% sodík v methanolu (0,052 mol, 59,8 ml) se přidá k hydrochloridu methylesteru D-serinu (0,052 mol, 8,16 g), rozpuštěnému v methanolu (81,6 ml) pro uvolnění báze. Vytvořený chlorid sodný se vysráží ethyletherem (163 ml) a odfiltruje. Filtrát je odpařen do sucha ve vakuu. Získaný zbytek se rozpustí v methanolu, (150 ml), přidá se 4-fenylbutanal (0,051 mol, 10,69 g) a nastaví se na pH 6 kyselinou octovou, přidá se kyanoborohydrid sodný (0,055 mol, 3,62 g) a reakce se ponechá probíhat při laboratorní teplotě 24 h. Směs se okyselí methanolovým roztokem HC1, odpaří do sucha ve vakuu, převede do methylenchloridu (600 ml) a do 1M roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Fáze se oddělí a vodná fáze se znovu extrahuje methylenchloridem (3 x 200 ml) a potom se spojené organické fáze promyjí vodou a odpaří do sucha ve vakuu. Produkt se získá jako hydrochlorid, převede do ethyletheru (180 ml) a okyselí etherovým HC1. Bílá sraženina se suší ve vakuu při 30 °C.
-7CZ 295824 B6
Výtěžek: 5,83 g (40 %).
d) Výroba (R)-3-hydroxy-2-(4-fenylbutylamino)propanamidu (CHF 2918)
Hydrochlorid methylesteru kyseliny (R)-3-(hydroxy-2-(4-fenylbutylamino)propanové (0,02 mol, 5,83 g) se rozpustí ve vodě (250 m) a zalkalizuje 10% vodným uhličitanem sodným. Volná báze se extrahuje methylenchloridem (3 x 200 ml) a odpaří do sucha ve vakuu. Získaný bleděžlutý olej se rozpustí vmethanolu (150 ml). Roztokem se probublává amoniak za chlazení na -5 °C, na koncentraci ~15M. Hermeticky uzavřený systém se ponechá reagovat 5 dní při laboratorní teplotě, potom se odpaří do sucha ve vakuu za získání hustého oleje. Produkt se získá jako pevná látka převedením do ethyletheru (25 ml) a srážením hexanem (400 ml). Bílá pevná látka se zfiltruje a suší ve vakuu při 35 °C.
Výtěžek: 4,43 g (92 %), teplota tání = 59 až 61 °C.
Podobnými způsoby jak se popisují v příkladech 1 až 4 byly připraveny sloučeniny 1 až 5, 27, 28, 30, 33, 34, 38, 39, 42,43 a 47 z tabulky 1.
Referenční příklad 4
a) Výroba methyl (S)-3-hydroxy-2-(2-indanylamino)propanoátu
L-serin methylesterhydrochlorid (0,05 mol, 7,78 g) se rozpustí v absolutním ethanolu (400 ml) a methanolu (40 ml), přidá se 2-indanon (0,05 mol, 6,74 g) a kyanoborohydrid sodný (0,55 mol, 3,64 g) za míchání v průběhu 30 min. Směs se míchá při laboratorní teplotě 5 hod, potom se odpaří do sucha ve vakuu a zbytek se převede do vody (150 ml) a ethylacetátu (150 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se dále extrahuje ethylacetátem (200 ml). Spojené organické fáze se extrahují 0,2 N roztok HC1 (2 x 200 ml). Vodný roztok se oddělí, pH se nastaví na 8 uhličitanem sodným a směs extrahuje ethylacetátem (2 x 300 ml). Organický roztok se oddělí, suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získaný roztok se suší ve vakuu při laboratorní teplotě.
Výtěžek: 8,4 g (71,4 %).
b) Výroba hydrochloridu (S)-3-hydroxy-2-(2-indanylamino)-propanamidu (CHF 2993.01)
Methyl (S)-3-hydroxy-2-(2-indanylamino)propanoát (0,0357 mol, 8,4 g) se rozpustí v ~12M amoniaku vmethanolu (150 ml) a udržuje v uzavřené zkumavce při laboratorní teplotě několik dnů. Roztok se odpaří do sucha ve vakuu za získání oleje, který se převede do methanolu (2 x 250 ml), a vždy odpaří do sucha. Získaný produkt (báze) se převede do ethylacetátu (170 ml) a okyselí na kyselé pH roztokem HC1 v 4,75 N suchého ethylacetátu za míchání. Produkt se zfíltruje, krystalizuje z absolutního ethanolu a suší ve vakuu při 40 °C.
Výtěžek: 6,7 g (72,8 %), teplota tání = 186 až 187 °C, [a]589 (c = 1, methanol) = +16,6 (hydrochlorid), [a]589 (c = 1, methanol) = -24,6 (báze).
Způsoby známými v oboru byla získána mesylátová sůl (CHF 2993.02).
Teplota tání 180 až 183 °C, [a]589 (c = 1, methanol) - + 13,4.
Podobným způsobem popsaným v příkladu 10 byly připraveny sloučeniny 41, 57, 61, 62, 69, 72, 75 a 76 z tabulky 1.
Referenční příklad 5
Výroba hydrochloridu (S)-3-hydroxy-2-(2-indanylamino)-N-methylpropanamidu (CHF 3422.01)
-8CZ 295824 B6
Methylester N-(2-indanyl)-(S)-serinu (0,025 mol, 5,95 g) se rozpustí v 8,03 M roztoku methylaminu v eťhanolu (155 ml) v uzavřené zkumavce. Po 1 dnu se roztok odpaří ve vakuu a zbylý olej se převede do methanolu (3 x 100 ml), petroletheru (franc. 40 až 70, 100 ml) a vždy se odpaří. Získaný olej převedený do petroletheru (250 ml), ztuhne za míchání. Zfíltrovaná pevná látka (-5,42 g) se rozpustí ve vlažném ethylacetátu (250 ml) a přidá se roztok HC1 v suchém ethylacetátu (3,5 M) za míchání až do znatelně kyselého pH. Produkt se zfiltruje, opakovaně promyje thyletherem (150 ml) a suší v sušárně ve vakuu.
Výtěžek: 5,33 g (77,9 %), teplota tání = 190,5 až 192 °C, [a]589 (c = 1, DMSO) =+18, [a]589 (c = 1, methanol) = -2.
Podobným způsobem jak se popisuje v referenčním příkladu 5 byly vyrobeny sloučeniny 55, 58, 60 a 64.
V následující tabulce 1 se uvádějí zkratky a strukturní vzorce sloučenin z příkladů i dalších sloučenin získaných stejnými způsoby popsanými výše.
Tabulka 1
Deriváty amidů α-aminokyselin - struktura
RO
X N \CH **
R'|
R' je H, pokud není uvedeno jinak.
| Sloučenina | R | Ri | r2 | Ster. | No. |
| CHF 3009.01 | 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl | ch3 | H | SRS | 42 |
| CHF 3010,01 | 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl | ch3 | H | RRS | 43 |
| CH 3091,01 | 2-indanyl | ch3 | H | RS | 47 |
| CH 3381,01 | 2-indanyl | H | H | - | 54 |
| CH 3408.01 | 2-indanyl | H | ch3 | - | 56 |
| CHF 3414.01 | 1,2,3,4—tetrahydro-2-naftalenyl | H | H | RS | 57 |
| CHF 3421,01 | 2-indanyl | ch3 | ch3 | R | 58 |
| CHF 3427.01 | 2-indanyl | ch3 | ch3 | S | 60 |
| CHF 3431,01 | 2-indanyl | ch3 | H | s | 61 |
| CHF 3434.01 | 2-indanyl | ch3 | H | R | 62 |
| CHF 3441,01 | 1,2,3,4—tetrahydro-2-naftalenyl | H | ch3 | RS | 64 |
| CHF 2480.01 | 5-F-2-indanyl | H | H | RS | 68 |
| CHF 3488 | 2-indanyl R' = CH3 | H | H | - | 70 |
| CH 3511 | 5,6-MeO-2-indanyl | H | H | - | 71 |
| CHF 3518,01 | 5,6-F-2-indanyl | H | H | - | 73 |
| CHF 3531,01 | 5-MeO-2-indanyl | H | H | RS | 75 |
Protikřečové účinky
Sloučeniny podle vynálezu byly testovány některými farmakologickými testy pro určení jejich možné protikřečové aktivity. Proto byly sloučeniny systematicky testovány testem maximálního elektrošoku (MES). Tento model se široce používá pro stanovení účinku antiepileptických prostředků proti generalizovaným a částečným záchvatům. Tato studie byla prováděna u krys i u
-9CZ 295824 B6 myší použitím experimentálního postupu popsaného v V. Losher a další Epilepsy Res., 2 (1988), 145 - 181. Ve skutečnosti, střídavý proud 60 Hz (myši 50 mA, krysy 150 mA) byl dodáván 0,2 s komeálními elektrodami pomocí elektrického stimulátoru. Protikřečová schopnost sloučeniny byly testována po 60 min a až do 180 min od podání (p.o.) vypočtením hodnoty ED50 pro potlačení tonického natažení zadní končetiny. Byly testovány skupiny 10 zvířat na každou dávku a hodnota ED50 byla vypočtena z křivky závislosti účinku na dávce podle Litchfíelf a Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther., 96 (1949), 99 — 113).
Na MES modelu u krysy byl vyhodnocován pouze časový průběh protikřečového účinku. Byly testovány skupiny po 10 krysách, kterým byla podána ekviaktivní dávka 30, 60, 120, 240, 360 a 480 min před elektrošoky. Potom byl vyhodnocen vrchol protikřečového účinku a délka trvání působení.
V další řadě experimentů provedených u myši byla testována neurotoxicita sloučenin hodnocená jako měřítko nesprávné motorické funkce použitím testu na horizontálním sítu (L. L. Coughenour a další, Pharmacol. Bioch. a Behav., 6 (1977), 351-353). V tomto testu jsou myši umístěny jednotlivě na sítu z krouceného drátu, které je umístěno vodorovně na kovové tyči, která se potom otočí o 180° tak, že jsou myši na spodní části síta. Nesprávná motorická funkce se pozoruje u těch zvířat, která ze síta spadnou nebo nešplhají na horní část sít. Střední neurologická toxická dávka (TD50) se potom vypočte způsobem uvedeným výše. Poměr TD50 a ED50 označuje terapeutický index (T.I.) pro každou sloučeninu. T.I. se používá pro užitečné oddělení mezi neurotoxicitou a antiepileptickou aktivitou. Větší hodnoty T.I. budou ukazovat na lepší oddělení výše uvedených účinků a dobrý profil protikřečových účinků.
V myším modelu MES všechny testované sloučeniny ukázaly schopnost protikřečového účinku vyjádřenou v mol lepší než u milacemidu a/nebo valproátu sodného. Hodnoty ED50 se pohybovaly mezi 1,2 a 0,5 mmol/kg s poměrem účinku od 4,5 do 35 vzhledem k milacemidu a od 1 do 6,7 vzhledem k valproátu sodnému.
Vyhodnocení časového průběhu protikřečového účinku ukázalo, že některé sloučeniny se rychle absorbovaly s maximem účinku 30 min po podání, zatímco u jiných sloučenin byly pozorovány zpožděné účinky, které měly maximum dokonce až 3 h po podání.
Společnou vlastností mnoha sloučenin bylo dobré přetrvávání účinků s potlačením křečí stejným nebo větším než 50 %, které bylo se statistickou významností větší než 3 h po podání.
Trvání působení bylo delší než u milacemidu, kde dosahovalo přibližně 1 hodinu.
Výsledky testu MES u myší významnějších sloučenin podle vynálezu 60 min jsou uvedeny v následující tabulce 2.
Účinky sloučenin byly pozorovány s účinky dvou sloučenin podle dosavadního stavu techniky: FCE 28245, prototypem nové řady serinových derivátů s protikřečovými účinky a TEVA sloučeninou 2 (1-aminoindanový derivát), popisovanou ve WO 94/22808 a ve WO 95/18617.
| Sloučenina (CHF) | ED50 MES (mg/kg p.o.) | TD50 vodorovné síto (mg/kg p.o.) | T.I. |
| 3431 | 22 | 251 | 11 |
| 3381 | 21 | 274 | 13 |
| FCE 28245* | 180 | 1670 | 9 |
| TEVA slouč. 2** | 38 | 399 | 8 |
T.I.: terapeutický index,
*) methansulfonát 2-{4[(3-fenylpropyl)oxybenzyl]amino}-3-hydroxypropanamidu,
-10CZ 295824 B6 **) (S)-N-(2-acetamido)-1 -aminoindan.HCl.
Všechny sloučeniny byly podávány ve formě solí s HC1. Jednotlivé enantiomery 2-aminoindanových a aminotetralinových derivátů vykázaly výrazný protikřečový účinek. Jak (S) 2-(2-indanylaminojpropionamidové, tak i 2-(2-indanylamino)acetamidové deriváty CHF 2431 a CHF 3381 měly vyšší účinnost při inhibici MES.
Všechny testované sloučeniny měly přibližně 3- až 4krát vyšší účinnost než FCE 28245, chemicky 3-hydroxy-2-(4-(3-fenylpropyloxy)benzylamino)propanamidmethansulfonát.
Není také bez významu, že 2-aminoindanový derivát CHF 3381 měl vyšší T.I., než 1-aminoindanová sloučenina 2 podle dosavadního stavu techniky známá z WO 95/18617, chemicky (S)—2— (indanylamino)acetamid. Ve skutečnosti měla 2-aminoindanová sloučenina podle vynálezu větší protikřečové účinky než 1-aminoindan podle dosavadního stavu techniky. Při celkovém pohledu na uvedené výsledky se zdá, že třída 2-aminoindanových sloučenin podle vynálezu měla menší poruchy motorické koordinace než sloučenina podle dosavadního stavu techniky.
Při celkovém pohledu na tyto výsledky je možno uzavřít, že popisované sloučeniny měly významnou protikřečovou účinnost v modelu MES u myši i u krysy, stejně jako v modelu křečí indukovaných bicuculinem u myši. Účinnost těchto sloučenin u myši byla téměř podobná účinku některých standardních antiepileptických léčiv včetně fenytoinu, karbamazepinu, a alespoň čtyřikrát vyšší než z valproátu sodného, u kterých údaje z literatury ukazují na menší terapeutické indexy ve srovnání s hodnotami zjištěnými v předkládaných výzkumech.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v řadě dávkovačích forem, například orálně ve formě tablet, kapslí, cukrem nebo filmem potahovaných tablet, kapalných roztoků; rektálně ve formě čípků, parenterálně, například intramuskulámě nebo intravenózní injekcí nebo infuzí. Terapeutický režim pro různé klinické příznaky je nutno přizpůsobit typu nebo patologii, přičemž je třeba brát jako obvykle v úvahu také cestu podávání, formu, ve které je podávaná sloučenina a věk, hmotnost a stav pacienta.
V jednom provedení byla terapeuticky účinná dávka od přibližně 1 mg do přibližně 1000 mg, s výhodou od přibližně 10 mg do přibližně 300 mg.
Tyto dávkovači režimy mohou být samozřejmě upraveny pro dosažení optimálního terapeutického účinku.
Povaha farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředivy bude samozřejmě záviset na požadované cestě podávání.
Prostředky mohou být formulovány obvyklým způsobem s použitím běžných složek. Sloučeniny podle vynálezu mohou být například podávány ve formě vodných nebo olejových roztoků nebo suspenzí, tablet, pilulek, želatinových kapslí, sirupů, kapek nebo čípků.
Pro orální podávání jsou farmaceutickými prostředky s obsahem sloučenin podle vynálezu s výhodou tablety, pilulky nebo želatinové kapsle, které obsahují aktivní látku spolu s ředivy jako je laktóza, dextróza, sacharóza, mannitol, sorbitol, celulóza; kluzné látky, např. oxid křemičitý, talek, kyselina stearová, stearan vápenatý nebo horečnatý a/nebo polyethylenglykoly; nebo také mohou obsahovat pojivá jako škroby, želatinu, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu, arabskou gumu, tragakant, polyvinylpyrrolidon; rozvolňovadla jako jsou škroby, kyselina alginová, algináty, sodná sůl glykolátu škrobu; šumivé směsi; barviva; sladidla; smáčedla jako je lecithin, polysorbáty, laurylsulfáty; a obecně netoxické a farmakologicky neaktivní látky používané ve farmaceutických prostředcích. Uvedené farmaceutické prostředky je možno vyrábět známým způsobem, například míšením, granulací, tabletováním, potahováním cukrem nebo potahováním filmem.
-11CZ 295824 B6
Kapalnými disperzemi pro orální podávání mohou být např. sirupy, emulze a suspenze.
Sirupy mohou obsahovat nosič, například sacharózu nebo sacharózu s glycerolem a/nebo mannitolem a/nebo sorbitolem. Suspenze a emulze mohou obsahovat nosič, například přírodní gumu, agar, alginát sodný, pektin, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu nebo polyvinylalkohol. Suspenze nebo roztoky pro intramuskulámí injekce mohou obsahovat spolu s aktivní sloučeninou farmaceuticky přijatelný nosič, například sterilní vodu, olivový olej, ethyloleát, glykoly, např. propylenglykol, a v případě potřeby vhodné množství lidokainhydrochloridu.
Roztoky pro intravenózní injekce nebo infuze mohou obsahovat nosič, například sterilní vodu nebo mohou být s výhodou ve formě sterilních izotopických vodných roztoků soli.
Čípky mohou obsahovat spolu s aktivní sloučeninou farmaceuticky přijatelný nosič, např. kakaové máslo, polyethylenglykol a povrchově aktivní látku na bázi esteru polyoxyethylensorbitan mastné kyseliny nebo lecitin.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
1. Sloučeniny obecného vzorce I
R O
I I (I),
Rt kde Ri je atom vodíku nebo methyl, R je l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl nebo 2-indanyl popřípadě substituovaný skupinou alkyl, alkoxy, halogen nebo haloalkyl a R' a R2 znamenají atom vodíku.
2. Způsob výroby sloučenin podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci esterů nebo amidů aminokyselin obecného vzorce II
H2N ^COX γΓ (π),
Rt kde Ri je jak definováno výše a X je skupina alkoxy nebo NHR2, kde R2 je jak definováno výše, se sloučeninami obecného vzorce III /R4
Y = C. (III), ti, kde Y je atom kyslíku nebo skupina NH, zatímco skupiny R3 a R4 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, vytvářejí skupinu R, jak definováno v nároku 1, za poskytnutí sloučenin obecného vzorce IV
-12CZ 295824 B6
X (IV), které potom mohou být převedeny na sloučeniny obecného vzorce I pomocí jedné nebo více z následujících reakcí:
-jestliže Xje skupina alkoxy, reakcí s amoniakem;
- N-alkylací;
- převedením na sůl a/nebo rozdělením na optické izomery;
- odstraněním jakékoliv přítomné ochranné skupiny.
3. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje kondenzaci α-halogenesteru obecného vzorce V
RgOOC^.W
Rt kde Ri je jak definováno v nároku 1 a s výhodou atom vodíku, W je atom halogenu, obecně chloru nebo bromu a Rs je alkylová skupina, s aminem obecného vzorce VI
H2N
CH kde R3 a R4 jsou jak definovány v nároku 2, a následnou amidaci amoniakem, za poskytnutí sloučenin obecného vzorce I.
4. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu podle nároku 1 ve směsi s vhodnými pomocnými látkami nebo nosiči.
5. Použití sloučenin podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení neurodegenerativních onemocnění.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT96MI001544A IT1283489B1 (it) | 1996-07-23 | 1996-07-23 | Ammidi di alfa-amminoacidi,loro preparazione e loro impiego terapeutico |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ18299A3 CZ18299A3 (cs) | 1999-06-16 |
| CZ295824B6 true CZ295824B6 (cs) | 2005-11-16 |
Family
ID=11374651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1999182A CZ295824B6 (cs) | 1996-07-23 | 1997-07-15 | Amidy alfa-aminokyselin, jejich výroba a farmaceutický prostředek |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6114391A (cs) |
| EP (1) | EP0951465B1 (cs) |
| JP (1) | JP4542208B2 (cs) |
| CN (1) | CN1211351C (cs) |
| AR (1) | AR007963A1 (cs) |
| AT (1) | ATE237584T1 (cs) |
| AU (1) | AU729176B2 (cs) |
| CA (1) | CA2261259C (cs) |
| CZ (1) | CZ295824B6 (cs) |
| DE (1) | DE69721052T2 (cs) |
| DK (1) | DK0951465T3 (cs) |
| ES (1) | ES2195158T3 (cs) |
| HU (1) | HU225623B1 (cs) |
| ID (1) | ID17999A (cs) |
| IL (1) | IL128020A (cs) |
| IT (1) | IT1283489B1 (cs) |
| MY (1) | MY118244A (cs) |
| NO (1) | NO326826B3 (cs) |
| NZ (1) | NZ333869A (cs) |
| PT (1) | PT951465E (cs) |
| RU (1) | RU2174511C2 (cs) |
| SI (1) | SI0951465T1 (cs) |
| TR (1) | TR199900087T2 (cs) |
| TW (1) | TW557291B (cs) |
| WO (1) | WO1998003472A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA976479B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5672746A (en) | 1994-08-30 | 1997-09-30 | American Biogenetic Sciences, Inc. | Antiproliferative and neurotrophic molecules |
| BR9911421A (pt) | 1998-06-22 | 2001-03-27 | American Biogenetic Sciences | Uso de análogo do ácido valpróico para o tratamento e prevenção da enxaqueca e doenças emocionais |
| US20030035784A1 (en) | 2001-03-05 | 2003-02-20 | Kao Corporation | Hair cosmetic, aminocarboxylic acid amide and method for producing the same |
| DK1321139T3 (da) * | 2001-12-21 | 2007-01-02 | Chiesi Farma Spa | 2-indanylaminoderivater til behandling af kronisk, akut eller inflammatorisk smerte |
| FR2843590B1 (fr) * | 2002-08-14 | 2007-10-05 | Prestwick Scient Capital Inc | Derives de l'acide r(+)-2-amino-3-hydroxypropanoique a action glycinergique |
| US20040082543A1 (en) * | 2002-10-29 | 2004-04-29 | Pharmacia Corporation | Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain |
| PL1778623T3 (pl) * | 2004-08-03 | 2008-12-31 | Chiesi Farm Spa | Pochodne kwasów 1-fenyloalkanokarboksylowych do leczenia chorób neurodegeneracyjnych |
| WO2014178083A1 (en) | 2013-05-03 | 2014-11-06 | Council Of Scientific & Industrial Research | An improved synthesis of anti-parkinson agent |
| CN105646252A (zh) * | 2016-02-25 | 2016-06-08 | 吉尔生化（上海）有限公司 | 一种丝氨酸酰胺盐酸盐的合成方法 |
| KR102286897B1 (ko) | 2019-06-25 | 2021-08-09 | (주)앰틱스바이오 | 신규한 아미노알칸산에 바이페닐기를 도입한 유도체 화합물 및 이를 포함하는 항진균성 약학적 조성물 |
| WO2022238507A1 (en) * | 2021-05-11 | 2022-11-17 | Awakn Ls Europe Holdings Limited | Therapeutic aminoindane compounds and compositions |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3050800C2 (cs) * | 1979-03-22 | 1989-06-22 | Continental Pharma Inc., Bruessel/Bruxelles, Be | |
| DE3718317A1 (de) * | 1986-12-10 | 1988-06-16 | Bayer Ag | Substituierte basische 2-aminotetraline |
| NL8800260A (nl) * | 1988-02-04 | 1989-09-01 | Stamicarbon | Alpha-n-hydroxyaminozuren, amiden en andere derivaten daarvan. |
| CN1022837C (zh) * | 1988-03-16 | 1993-11-24 | 卫材株式会社 | 制备头孢烯衍生物的方法 |
| IL94466A (en) * | 1989-05-25 | 1995-01-24 | Erba Carlo Spa | Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation |
| US5198547A (en) * | 1992-03-16 | 1993-03-30 | South Alabama Medical Science Foundation, Usa | Process for N5-formylating tetrahydropteridines |
| GB9306886D0 (en) * | 1993-04-01 | 1993-05-26 | Erba Carlo Spa | Substituted (arylakoxybenzyl) aminopropanamide derivatives and process for their preparation |
| GB9306899D0 (en) * | 1993-04-01 | 1993-05-26 | Erba Carlo Spa | Substituted (arylalkylaminobenzyl) aminopropionamide derivatives and process for their preparation |
| US5332840A (en) * | 1993-05-27 | 1994-07-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preparing a benzaldehyde intermediate |
| HU223083B1 (hu) * | 1994-06-28 | 2004-03-29 | Bayer Ag. | Fungicid hatású aminosavszármazékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk |
-
1996
- 1996-07-23 IT IT96MI001544A patent/IT1283489B1/it active IP Right Grant
-
1997
- 1997-07-15 HU HU9902992A patent/HU225623B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-07-15 WO PCT/EP1997/003773 patent/WO1998003472A1/en active IP Right Grant
- 1997-07-15 AU AU36952/97A patent/AU729176B2/en not_active Ceased
- 1997-07-15 US US09/147,553 patent/US6114391A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-15 SI SI9730515T patent/SI0951465T1/xx unknown
- 1997-07-15 JP JP50542498A patent/JP4542208B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-15 IL IL12802097A patent/IL128020A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-15 PT PT97933680T patent/PT951465E/pt unknown
- 1997-07-15 DE DE69721052T patent/DE69721052T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-15 NZ NZ333869A patent/NZ333869A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-15 AT AT97933680T patent/ATE237584T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-15 DK DK97933680T patent/DK0951465T3/da active
- 1997-07-15 CA CA002261259A patent/CA2261259C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-15 TR TR1999/00087T patent/TR199900087T2/xx unknown
- 1997-07-15 EP EP97933680A patent/EP0951465B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-15 RU RU99103681/04A patent/RU2174511C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-15 ES ES97933680T patent/ES2195158T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-15 CN CNB971966044A patent/CN1211351C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-15 CZ CZ1999182A patent/CZ295824B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 ID IDP972516A patent/ID17999A/id unknown
- 1997-07-22 MY MYPI97003309A patent/MY118244A/en unknown
- 1997-07-22 ZA ZA9706479A patent/ZA976479B/xx unknown
- 1997-07-22 AR ARP970103300A patent/AR007963A1/es active IP Right Grant
- 1997-09-10 TW TW086113174A patent/TW557291B/zh active
-
1999
- 1999-01-22 NO NO19990300A patent/NO326826B3/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5877218A (en) | Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives | |
| WO1996021640A1 (en) | Optically active aminoindane derivatives and preparation thereof | |
| CA3220371A1 (en) | Processes and intermediates in the preparation of c5ar antagonists | |
| EP0662948B1 (en) | 2-amino-4-phenyl-4-oxo-butyric acid derivatives with kynureninase and/or kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity | |
| WO2008062460A2 (en) | Crystalline forms of pregabalin | |
| CZ295824B6 (cs) | Amidy alfa-aminokyselin, jejich výroba a farmaceutický prostředek | |
| EP0643688B1 (en) | Substituted (arylalkoxybenzyl)aminopropanamide derivatives, their preparation and use as anti-epileptic, neuroprotective and antidepressant agents | |
| MX2011003930A (es) | Procedimiento de obtencion de los compuestos opticamente activos (s)-(-)-2-(n-propilamino)-5-metoxitetralina y (s)-(-)-2-(n-propilamino)-5-hidroxitetralina. | |
| EP0648202B1 (en) | Substituted (arylalkylaminobenzyl)aminopropionamide derivatives, their preparation and use anti-epileptic, neuroprotective and antidepressant agents | |
| CA2477218A1 (en) | Propargylamino indan derivatives and propargylamino tetralin derivatives as brain-selective mao inhibitors | |
| JPH0653715B2 (ja) | ２−アミノアセトアミド誘導体 | |
| AU2011268871A1 (en) | Processes for the resolution of nitrogen substituted (S) - 5 -alkoxy- 2 -aminotetralin derivatives | |
| EP1539684A1 (en) | Benzenesulphonamides and process for their preparation | |
| EP0915830A1 (en) | Benzoylpropionic acid ester derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110715 |