ITMI961544A1 - Ammidi di alfa-amminoacidi loro preparazione e loro impiego tera- peutico - Google Patents

Ammidi di alfa-amminoacidi loro preparazione e loro impiego tera- peutico Download PDF

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ITMI961544A1
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Paolo Chiesi
Paolo Ventura
Maurizio Delcanale
Renato De Fanti
Elisabetta Armani
Gino Villetti
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Description

Descriz ione de ll ' invenzione industriale avente per titolo ; "AMMIDI DI ALFA-AMMINOACIDI , LORO PREPARAZIONE E LORO IMPIEGO TERAPEUTICO”
La presente invenzione riguarda ammidi di α-amminoacidi , procedimenti per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.
Più precisamente riguarda derivati di serinammide, alaninammide e fenilalaninammide di formula generale ( I )
(I)
in cui:
R è alchile lineare o ramificato; cicloalchilalchile; fenilalchile eventualmente sostituito sull'anello da alchile, alogeno o aloalchile; arile semplice o condensato eventualmente sostituito da alchile, alcossile, alogeno o aloalchile; arilalchile;
R' è idrogeno; alchile; fenile; fenilalchile;
R è idrossialchile eventualmente acilato o fenilalchile;
R2 è idrogeno; alchile; fenile; fenilalchile;
con la condizione che quando R è arile , può essere alchile
Un gruppo alchile è preferibilmente un gruppo alchile quale metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, isobutile, n-pentile, nesile, n-eptile, n-ottile, n-nonile, 2-etilpentile, 1-etileptile, 1-metilottile, 1-propil-butile.
Un gruppo cicloalchilalchile è preferibilmente un gruppo avente da 1 a 3 atomi di carbonio nella porzione alchilica e da 3 a 7 atomi di carbonio nella porzione cicloalchilica quali ciclopropilmetil, ciclopentilmetile, e cicloesilmetile, 1-(5-norbom onil)etile.
Un gruppo fenilalchile eventualmente sostituito è preferibilmente benzile, fenetile, fenilpropile, fenilbutile, 3-(4-metilfenil)propile, 3-{4-fluorofenil)propile, 3-(4-clorofenil)propile, 3-(4-trifluorometilfenil)propile, 3-fenil-1-metilpropile, 2-fenil-1-metiletile, 3-fenil-3-metil-propile, 1-feniletile.
Un gruppo arile semplice o benzocondensato è preferibilmente 1,2,3, 4-tetraidro-2-naftalenile, 1,2,3,4-tetraidro-l-naftalenile, 1- o 2-naftalenile , 2-indanile, 6-metossi-l,2,3,4-tetraidro-2-naftalenile.
Un gruppo idrossialchile acilato è preferibilmente un gruppo acetossialchile , propionilossialchile, benzoilossialchile.
Una classe di composti preferiti è quella in cui:
R è alchile , fenilalchile 2-naftalenile,
oppure 1,2,3,4-tetraidronaftalenile o indanile eventualmente sostituiti da alchile, alcossile, alogeno o aloalchile; R' è idrogeno o metile ed è idrogeno o metile.
Un'altra classe di conposti preferiti è quella in cui è metile, R è 1,2,3,4-tetraidronaftalenile o indanile ed R' ed sono idrogeno.
Una sottoclasse particolarmente preferita è quella in cui è CH2OH; R è fenilalchile C2-C3, 1,2,3,4-tetraidronaftalenile, naftalenile o indanile; R' ed R2 sono idrogeno.
Un'altra sottoclasse particolarmente preferita è quella in cui R1 è CH3; R è 1,2,3, 4-tetraidronaftalenile o indanile; R' ed R2 sono idrogeno .
I composti dell'invenzione possono trovarsi sotto forma di sali di addizione con acidi organici o inorganici.
Possono inoltre presentare imo o più centri di asimmetria per cui possono venire inpiegati sia sotto forma di miscele contenenti più diastereoisomeri in qualunque rapporto tra loro, sia sotto forma di miscele racemiche contenenti coppie di enantiomeri in proporzioni uguali o disuguali, sia sotto forma di conposti otticamente puri.
I composti dell'invenzione possono essere impiegati nel trattamento di patologie su base neurodegenerativa, tra cui alterazioni neurodegenerative di tipo cronico quali la malattia di Alzheimer, varie forme di demenza, la malattia di Parkinson, la malattia di Huntingdon, le sindromi sclerotiche o alterazioni neurodegenerative di tipo acuto quali lo stroke e i traumi cranici; nel trattamento di diverse forme di epilessia e possono essere utilizzati anche come antidepressivi.
STATO DELLA TECNICA
Nel brevetto n" GB2048852 sono descritti derivati della 2-amminoacetammide (comunemente denominata glicinammide), impiegabili nel trattamento di diverse forme di epilessia, nel trattamento di discinesie come la malattia di Parkinson, nel trattamento di disturbi della memoria e, possibilmente, nel trattamento di disturbi psichici come la depressione.
Alcuni composti descritti, somministrati per via orale nel topo in dosi di 10-100 mg/kg, hanno dimostrato effetti anticonvulsivanti verso convulsioni toniche provocate dalla bicucullina.
Sono stati studiati in particolare la 2-n-pentilamminoacetammide (contraddistinta in seguito con la denominazione comune di milacemide) e il suo cloridrato.
Come sostanza di riferimento per saggiare l'attività farmacologica dei composti della presente invenzione è stata utilizzata la milacemide.
Nel brevetto EP-B1-0400495 Farmitalia Carlo Erba sono descritti derivati di a-amminocarbossammide N-fenilalchil sostituiti.
Esempi di composti particolarmente preferiti sono derivati di amminopropionammide (in particolare di alaninammide e di serinammide) e derivati di amminoacetamide (glicinammide) N-fenilalchil sostituiti. Detti composti sono attivi sul Sistema Nervoso Centrale e possono essere utilizzati in terapia come antiepilettici, nel trattamento della malattia di Parkinson e come antineurodegenerativi, antidepressivi, ipnotici e antispastici.
L'attività dei composti è stata valutata nel topo come azione anticonvulsivante nei confronti di convulsioni indotte da bicucullina o da acido 3-mercaptopropionico.
I composti descritti in EP-B1-0400495 sono anche potenti inibitori della monoamminoossidasi (MAO).
Nelle domande di brevetto intem azionale PCT n” WO 94/22808 e n" WO 94/22809 Pharmacia/Farmitalia Carlo Erba sono descritti altri derivati di aminopropionammide, ad attività sul Sistema Nervoso Centrale, rispettivamente arilalcossibenzil e arilalchilamminobenzil sostituiti.
Uno dei conposti più rappresentativi dell'invenzione in wo 94/22808 è il conposto FCE28245, chimicamente 2-{4-[3-fenilpropil]ossibenzil]-ammino-3-idrossi-propanammide metansulfonato, particolarmente attivo nel test delle convulsioni da elettroshock nel topo.
Nella domanda di brevetto internazionale PCT n° WO 95/18617 Teva-Technion sono descritti derivati 1-amminobenzocicloalcanici, quali ad esempio 1-amminoindani e 1-amminotetraline, impiegabili nel trattamento di patologie associate con la malattia di Parkinson, nel trattamento di diverse forme di demenza, nel trattamento di epilessia e convulsioni e nel trattamento di disturbi post-traumatici.
Alcuni dei composti descritti, quali N-(2-acetammido)-lamminoindano racemo e sue forme otticamente attive; N-(2-acetammido)-6-fluoro-1-amminoindano; N-(2-acetammido)-1-amminotetralina; N,N-di-(2-acetammido)-1-amminoindano e N-(2-propionammido)-1-amminoindano non sono tuttavia risultati tra i più efficaci tra quelli preparati, nel test di attività anticonvulsivante.
E' stato ora trovato che ammidi di α-amminoacidi di formula generale (I) sono caratterizzate da una maggiore efficacia e da un miglior profilo farmacologico rispetto ai composti della tecnica anteriore.
I composti dell'invenzione possono essere preparati per reazione di esteri o ammidi di amminoacidi di formula II
dove R1 è come sopra definito e X è un gruppo alcossi o un gruppo NHR2 dove R3 è come sopra definito,
con composti di formula III
dove Y è un atomo di ossigeno o un gruppo NH, mentre R3 e R4, uguali o diversi, rappresentano idrogeno oppure, assieme all'atomo di carbonio a cui sono legati, formano uno dei gruppi R o , come sopra definiti, a dare composti di formula IV
che possono quindi essere trasformati in composti di formula I per mezzo di una o più delle seguenti reazioni:
quando X è un gruppo alcossi, reazione con un ammina di formula R2-
N-alchilazione;
acilazione dell'eventuale grippo idrossi presente in
saliireazione e/o risoluzione ottica,
rimozione di eventuali gruppi protettivi.
Una prima forma di attuazione del procedimento sopra descritto prevede l'amminazione riduttiva di un conposto di formula II o un suo sale (generalmente il cloridrato) in cui X è un grippo alcossi, ad esempio metossi, con un composto di formula generale III in cui Y è ossigeno e la successiva reazione con un'ammina di formula R2-NH2·
L'amminazione riduttiva viene condotta secondo metodi convenzionali, utilizzando quantità stechiometriche o leggeri eccessi dei reagenti, a temperature comprese tra 0 e 40°C e in solventi organici quali alcoli o acetonitrile. Come agente riducente, si può utilizzare un idruro quali sodio cianboroidruro o idrogeno in presenza di un catalizzatore quale Pd su carbone.
La successiva reazione di ammidazione è effettuata utilizzando un eccesso di ammina in acqua o in un solvente organico, in particolare metanolo, a temperatura ambiente o per riscaldamento in un reattore chimico.
Una seconda forma di attuazione prevede l'amminazione riduttiva di un conposto II in cui X è un gruppo R2-NH, secondo le modalità già descritte.
Una terza forma di attuazione prevede infine la transimminazione di un composto II in cui X è R2-NH- con un composto imminico (generalmente una fenilimmina) III in cui Y è NH. La reazione viene effettuata in un solvente organico, ad esempio un alcol, cloruro di metilene o acetonitrile ad una temperatura tra 0" e 40°C. La successiva riduzione del composto ottenuto viene condotta in un solvente organico, generalmente un alcol quale etanolo o metanolo, utilizzando come agente riducente un idruro quale sodio boroidruro, ad una temperatura tra 0“ e 40°C .
Alternativamente, i composti I possono anche essere preparati per condensazione di un alfa-alogeno estere di formula V
in cui è come sopra definito, W è un atomo di alogeno (generalmente bromo) e R3⁄4 è un gruppo alchile, con un'ammina di formula VI
in cui R3 e R4 sono come sopra definiti, e successiva ammidazione con l'ammina R2-NH2. La codensazione fra composto V e composto VI viene condotta in un solvente organico, ad esempio acetonitrile, alcool, dimetilformammide ad una temperatura compresa tra 40” e 140 °C in presenza di un accettore di acidità, ad esempio potassio carbonato e preferibilmente in presenza di quantità catalitiche di potassio ioduro. L'ammidazione viene quindi effettuata come descritto in precedenza.
E' eventualmente possibile anche la condensazione di un'alfaalogeno ammide con l'ammina VI.
Per i previsti impieghi terapeutici, i composti I saranno formulati in adatte composizioni farmaceutiche che costituiscono un ulteriore oggetto dell'invenzione.
Tali conposizioni conterranno tipicamente da 1 a 1000 mg di principio attivo, più particolarmente da 10 a 100 mg, e saranno somministrate una o più volte al giorno a seconda della patologia, della farmacocinetica del principio attivo prescelto e delle condizioni (peso, sesso, età) del paziente.
Le conposizioni, preparate utilizzando tecniche ed eccipienti convenzionali come descritti ad esempio in Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack. Pub., N.Y., U.S.A., potranno essere somministrate per via orale, parenterale o rettale. Esempi di formulazioni comprendono compresse, capsule, sciroppi, granulari, soluzioni o sospensioni iniettabili sterili, supposte e simili.
I seguenti esempi illustrano ulteriormente l'invenzione.
ESEMPI
Esempio 1
a) Preparazione di N-(3-Fenilpropil)-L-serina estere metilico cloridrato
L-Serina metil estere cloridrato (0.9 moli, 14 g), trietilammina (0.9 moli, 9.1 g) e 3-fenilpropionaldeide (0.9 moli, 12.1 g) sono sciolti in metanolo dry (370 ml) in bottiglia di Parr e sottoposti a idrogenazione a 45 psi in presenza di Pd/C 10%, fino a cessazione dell'assorbimento di idrogeno.
II catalizzatore è filtrato e il filtrato evaporato a secco s.v. L'olio ottenuto è ripreso in metilene cloruro (500 mi), la soluzione organica viene lavata con acqua ed evaporata a secco s.v. ottenendo un olio giallino.
Il prodotto viene isolato come cloridrato per dissoluzione in etere etilico (800 mi) e acidificazione con acido cloridrico metanolico. Il precipitato viene filtrato e seccato s.v. a 45°C.
Resa: 17.5 g (71%) - p.f.= 126-129’C
b) Preparazione di (-1-(S)-3-Idrossi-2- (3-fenilpropilanmino)propionammide cloridrato (CHF 2803.011
CHF 2995.01 (0.06 moli, 17 g) è sciolto in acqua (500 ml), basificato con potassio carbonato acquoso al 10% a pH=8. La base libera è estratta con metilene cloruro ed evaporata a secco s.v.. L'olio giallino ottenuto (16.3 g) è sciolto in metanolo (150 ml). Nella soluzione, raffreddata a -5°C, viene gorgogliata ammoniaca fino ad una concentrazione ~15M.
Il sistema, chiuso ermeticamente, è lasciato reagire per 5 giorni a t.a., quindi evaporato a secco s.v.
Il prodotto è isolato come cloridrato per dissoluzione in etanolo (40 ml), acidificazione con acido cloridrico etereo e precipitazione con etere etilico (500 mi).
Il solido bianco è filtrato e seccato s.v. a 40°C.
Resa: 7.6 g (46.5%) - p.f.: 153-155<°>C
Esempio 2
a) Preparazione di N-(2-Tetralil)-D-serina estere metilico
Ad una soluzione di β-tetralone (0.068 moli, 10.5 g) e D-Serina metil estere cloridrato (0.07 moli, 11 g) in etanolo/metanolo 10/1 (550 ml), è aggiunto sodio cianboroidruro (0.07 moli, 4.5 g). La miscela è lasciata reagire a t.a. per 24 ore, evaporata a secco s.v., ripresa con acqua (800 ml) ed estratta con etile acetato (2 x 500 ml). Le fasi organiche riunite sono estratte con acido cloridrico 1N (2 x 300 ml).
Le fasi acquose vengono basificate con sodio bicarbonato ed estratte con etile acetato (3 x 200 ml). Le fasi organiche riunite, evaporate a secco s.v., forniscono il prodotto come olio giallo.
Resa: 12 g (72%)
b) Preparazione di (R)-3-idrossi-2-(1.2.3.4-tetraidronaftalen-2-(RS) ilammino) propionammide (CHF 2818)
Nella soluzione di N-(2-Tetralil)-D-serina estere metilico (0.048 moli, 12 g) in metanolo (150 ml), a 0°C, viene gorgogliata ammoniaca fino ad una concentrazione ~15M. Il sistema, chiuso ermeticamente, è lasciato reagire a t.a. per 120 ore.
La soluzione è evaporata a secco s.v. e l'olio residuo solidifica per spappolamento in etere di petrolio.
Resa: 9 g (80%) - p.f.: 104-115°C
c) Separazione dei diastereoisomeri di CHF 2818
Preparazione di 3-idrossi-2-(R)-(l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-(S)iammino) propionammide (CHF 2983)
2-(R)-(l,2,3,4-Tetraidro-2-(R,S )-naftalenilaminino)-3-idrossipropionamide (0.038 moli, 8.8 g) è cristallizzato in etile acetato (200 ml) ed il solido ottenuto ricristallizzato in etile acetato (200 ml) per 2 volte ed infine in etanolo (50 mi). Il solido bianco cristallino è seccato s.v. a 45°C.
Resa: 1.9 g (resa 43%) - p.f. = 142-145°C
[a]589 (c - metanolo )= 92
d) Preparazione di 3-idrossi-2-(R)-(1.2.3.4-tetraidronaftale -2-(R)-ilammino)propionammide cloridrato (CHF 2982.011
Le acque madri delle prime tre cristallizzazioni di CHF 2983 sono unite e lasciate a 0°C per 48 ore: il precipitato è filtrato via ed il filtrato è evaporato a secco s.v.. La cera ottenuta solidifica per spappolamento in etere etilico {50 ml) a t.a..
Il solido è isolato come cloridrato per dissoluzione in acido cloridrico metanolico (3M, 20 ml) ed evaporazione a secco s.v., quindi cristallizzato in etanolo-etile acetato 1-1 (400 ml). Il solido bianco cristallino è seccato s.v. a 45“C.
Resa: 1.8 g (36 %) - p.f. = 226 - 232'C
[a]589 (c - 1, metanolo)= -105.1
Esempio 3
a) Preparazione del cloruro dell'acido 3-(4-metilfenil)propionico L’acido 3-(4-metilifenil)propionico (0.055 moli, 9 g) è disciolto in cloruro di tionile (1.008 moli, 120 g). Si lascia agitare per 30' a t.a. e poi si porta a ricadere per 1h 30'. Si evapora s.v. fino ad olio e si riprende con toluene e con esano, riportando a secco ogni volta. Resa: 12.4 g
b) Preparazione di 3-(4-metilfenil)propionaldeide
Sotto flusso di azoto a t.a., ad una soluzione di trifenilfosfina (0.117 moli, 30.8 g) in acetone (200 mi) si addiziona bis-(trifenilfosfina)-tetraidroborato di Cu (I) (0.067 moli, 40.69 g), quindi si gocciola in 45' il cloruro dell'acido 3-(4-metilfenil)propionico (0.055 moli, 10 g) sciolto in acetone (85 mi).
Si lascia agitare a t.a. sotto azoto per 1h. Si filtra il solido precipitato lavando con acetone ed il filtrato si evapora s.v. Il residuo si scioglie in cloroformio (340 ml), si addiziona cloruro rameoso (0.135 moli, 13.38 g) e sotto flusso di azoto si agita per 1h a t.a.
La miscela si filtra su pannello di celite, il filtrato si evapora a secco ed il residuo ottenuto viene ripreso con etere etilico ed etere di petrolio, filtrato ed evaporato s.v. ottenendo un olio.
Resa: 6.7 g (83%)
c) Preparazione di N-(3-(4-metilfenil)propil)-(D.L)-serina metil estere cloridrato
D,L-Serina metil estere cloridrato (0.045 moli, 7 g), sciolta in metanolo (70 ml), è liberata come base per aggiunta di sodio in metanolo al 2% (0.045 moli, 51.7 ml).
Il sodio cloruro formatosi è precipitato con etere etilico (150 ml) ed eliminato mediante filtrazione. Il filtrato è evaporato a secco s.v. Al residuo cosi' ottenuto, sciolto in metanolo (450 mi), si aggiunge 3-(4-metilfenilpropionaldeide) (0.045 moli, 6.7 g) e si porta il pH a 6 con acido acetico, si aggiunge sodio cianboroidruro (0.048 moli, 3 g) e si lascia reagire a t.a. per 24 ore.
La miscela è acidificata con acido cloridrico metanolico, evaporata a secco s.v., ripresa con metilene cloruro (600 mi), quindi basificata con trietilammina e lavata con acqua (3 x 500 mi).
La fase organica viene evaporata a secco s.v. ed il prodotto isolato come cloridrato riprendendo con etere etilico (400 ml) ed acidificando con acido cloridrico etereo.
Il solido bianco precipitato è seccato s.v. a 30°C.
Resa: 8.8 g (68%)
d) Preparazione di 3-Idrossi-2-(3-(4-metilfenil )propilammino)propionammide cloridrato (CHF 2934.011
N-3-(4-metilfenil)propil-(D,L)-serina metil estere cloridrato (0.03 moli, 8,6 g) è sciolto in acqua (500 ml), basificato con potassio carbonato acquoso al 10% a pH = 8.
La base libera è estratta con metilene cloruro ed evaporata a secco s.v. L'olio giallino ottenuto (16.3 g) è sciolto in metanolo (150 ml). Nella soluzione, raffreddata a -5°C, viene gorgogliata ammoniaca fino ad una concentrazione -15M.
Il sistema, chiuso ermeticamente è lasciato reagire per 5 giorni a t.a., quindi evaporato a secco s.v.
Il prodotto viene isolato come cloridrato per dissoluzione in etanolo (40 mi), acidificazione con acido cloridrico etereo e precipitazione con etere etilico (500 mi).
Il solido bianco è filtrato e seccato s.v. a 40’C.
Resa: 4.9 g (60 %) - p.f.=173-176°C
Esempio 4
a) Preparazione del cloruro dell'acido 4-fenilbutirrico
Dopo aver aggiunto il cloruro di tionile (0.114 moli, 8.27 ml) all'acido 4-fenil-butirrico (0.83.moli, 13.57 g) si intiepidisce finché il solido non passa in soluzione. Si agita 30' a t.a. e poi si porta a ricadere per 10'. Si isola poi come nell'esempio 4.1). Si considera una resa del 100% (0.083 moli, 15.09 g).
b) Preparazione di 4-fenilbutirraldeide
Si procede come per in a), a partire dal cloruro dell'acido 4fenil-but irrico (0.083 moli, 15.09 g) e ottenendo 11 g di prodotto. Dati analitici e riferimenti.
c) Preparazione di N-4-fenilbutil-(D)-serina metil estere cloridrato D-Serina metil estere cloridrato (0.052 moli, 8.16 g), sciolta in metanolo (81.6 ml), è liberata come base per aggiunta di sodio in metanolo al 2% (0.052 moli, 51.7 ml). Il sodio cloruro formatosi precipitato con etere etilico (163 ml) ed eliminato mediante filtrazione. Il filtrato è evaporato a secco s.v. Al residuo cosi' ottenuto, sciolto in metanolo (150 mi), si aggiunge 4-fenilbutirraldeide (0.051 moli, 10.69 g) e si porta il pH a 6 con acido acetico, si aggiunge sodio cianboroidruro (0.055 moli, 3.62 g) e si lascia reagire a t.a. per 24 ore. La miscela è acidificata con acido cloridrico metanolico, evaporata a secco s.v., ripresa in metilene cloruro (600 ml) e soluzione 1M di sodio bicarbonato. Si separano le fasi e quella acquosa viene riestratta con cloruro di metilene (3 x 200 ml), quindi le fasi organiche riunite sono lavate con acqua ed evaporate a secco s.v. Il prodotto viene isolato come cloridrato riprendendo con etere etilico (180 mi) ed acidificando con acido cloridrico etereo. Il solido bianco precipitato è seccato s.v. a 30°C.
Resa: 5.83 g (40%)
d) Preparazione di (R)-3-Idrossi-2-(4-fenil)butilammino)propionammide (CHF 2918)
N-4-fenilbutil-(D)-serina metil estere cloridrato (0.02 moli, 5.83 g) è sciolto in acqua (250 mi), basificato con sodio carbonato acquoso al 10%. La base libera è estratta con metilene cloruro (3 x 200 ml) ed evaporata a secco s.v.. L'olio giallino ottenuto è sciolto in metanolo (150 mi). Nella soluzione, raffreddata a -5°C, viene gorgogliata ammoniaca fino ad una concentrazione ~15M. Il sistema, chiuso ermeticamente è lasciato reagire per 5 giorni a t.a., quindi evaporato a secco s.v. ottenendo un olio denso. Il prodotto è ottenuto come solido riprendendo con etere etilico (25 ml) e precipitando con esano (400 ml). Il solido bianco è filtrato e seccato s.v. a 35°C.
Resa: 4.43 g (92 %) - p.f. = 59-61°C
Esempio 5
greparazione di f+M R)-3-idrossi-2-(3-fenilpropilammino)propionammide (CHF 2679)
D-Serinammide (0.038 moli, 4 g) e 3-fenilpropionaldeide (0.038 moli, 5.1 g) sono sciolti in metanolo (400 ml) in bottiglia di Parr e sottoposti a idrogenazione in presenza di Pd/C 10% (3 g) a 40 psi, fino a cessazione dell'assorbimento. Dopo filtrazione del catalizzatore, la soluzione è evaporata a secco s.v., ripresa in etile acetato (300 mi) e lavata con acqua (2 x 200 ml). Dalla fase organica seccata e sciolta in etere etilico (300 ml) a caldo, precipita il prodotto come solido bianco per lenta evaporazione del solvente a t.a..
Resa: 3.8 g (45%) - p.f.=76-78°C .
[a]589 (c = 1, metanolo)= 13.2°
Esempio 6
Preparazione di (R )-2-(4-eptilammino)-3-idrossipropionanimide fosfato (CHF 2870.02)
Ad una soluzione di D-serinammide (0.01 moli, 1 g) e 4-eptanone (0.01 moli, 1.1 g) in metanolo (50 ml) sono aggiunti acido cloridrico metanolico 4M (0.0033 moli, 0.85 ml) e sodio cianboroidruro (0.005 moli, 0.33 g). La miscela è lasciata reagire a t.a. per 10 giorni, acidificata con acido cloridrico metanolico a pH = 2, ed evaporata a secco s.v.. Il residuo è ripreso in acqua (100 mi), lavato con etere etilico (100 ml), basificato con sodio carbonato ed estratto con cloroformio (3 x 100 ml). L'olio ottenuto (1.3 g) è sciolto in metanolo (50 mi) e trattato con acido fosforico 85% (0.0065 moli, 0.75 g). Per evaporazione a secco s.v. si ottiene il prodotto come schiuma solida leggerissima.
Resa: 2 g (77%) - p.f. = 150-156°C
[a]<589 >(c = 1, acqua)= 1.9
Esempio 7
Preparazione di 3-idrossi-2-(l,2.3 .4-tetraidronaftalen-1-ilammino)-propionammide (CHF 30811
a) Preparazione di acido 3-idrossi-2-(1.2.3.4-tetraidronaftalen-1-ilammino)propionico estere metilico
Una miscela di 1-amminotetralina (11.2 g, 0.075 moli) e potassio carbonato (10.4 g) in acetonitrile (150 ml), in presenza di potassio ioduro in quantità catalitica, viene scaldata a riflusso sotto agitazione in atmosfera inerte. Una soluzione di 3-idrossi-2-bromopropionato di metile (13.7 g, 0,075 moli) in acetonitrile (75 ml) viene aggiunta lentamente mediante gocciolamento. Si lascia sotto agitazione a ricadere per 16 ore, quindi si evapora a secco s.v., si riprende con e acetato di etile, si separa la fase organica che viene seccata su sodio solfato, evaporata s.v. ottenendo un olio (15.5 g), che viene purificato mediante cromatografia su gel di silice (eluente: etere di petrolio/etile acetato 40/60). Si ottengono 5.2 g di prodotto .
b) Preparazione di CHF 3081
In una soluzione di acido 3-idrossi-2-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-ilaminino)propionico estere metilico (3.0 g, 0.012 moli) in metanolo (150 mi), a 0°C, viene gorgogliata ammoniaca fino ad una concentrazione - 15M.
Il sistema è lasciato reagire a t.a. per 120 ore in reattore chiuso. La soluzione è evaporata a secco s.v. ottenendo un olio, che viene cristallizzato da etere etilico.
Resa: 2.1 g (75%).
Esempio 8
a) Preparazione di N-Metil-N-(3-fenilpropil)serina estere metilico In una soluzione di N-(3-fenilpropil)serina estere metilico (6.4 g, 0.027 mol) in metanolo (150 ml ) si carica Pd su carbone 10% (0.7 g) e aldeide formica 40% (3.0 ml 0.04 mol) sciolta in metanolo (50 mi). Si lascia agitare a temperatura ambiente in atmosfera di idrogeno, sotto leggera pressione (40 psi) fino a cessazione dell'assorbimento.
La miscela viene filtrata ed il filtrato evaporato s.v. Il residuo viene ripreso con etere etilico (300 mi), lavato con acqua (2 x 200 ml), seccato su sodio solfato ed evaporato s.v. Resa: 6.6 g
b) Preparazione di N-metil.N-(3-fenilpropil)serinammide cloridrato (CHF 2968)
Si opera come in nell'Esempio 3b.
Nella soluzione di N-Metil-N-(3-fenilpropil)-serina estere metilico (0.026 moli, 6.6 g) in metanolo (150 ml), a 0°C, viene gorgogliata ammoniaca fino ad una concentrazione ~15M. Il sistema è lasciato reagire a T~80°C per 120 ore in reattore chiuso.
La soluzione è evaporata a secco s.v. ottenendo un olio da cui viene separato il prodotto mediante cromatografia liquida a bassa pressione. Si ottiene un olio che viene ripreso con etanolo assoluto ed etile acetato, quindi acidificato con acido cloridrico etereo. Si lascia sotto agitazione aggiungendo etere etilico, quindi si filtra il precipitato e lo si secca s.v. a 40°C.
Resa: 3.5 g
Esempio 9
Preparazione di (S)-3-Acetilossi-2-(3-fenilpropilammino )propionammide cloridrato (CHF 3023.01)
Una miscela di CHF 2803.01 (3.5 g, 0.0135 mol) e acetil cloruro (12 g, 0.15 mol) in acido acetico glaciale (50 mi) viene lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 2h e 30 min.
La soluzione ottenuta viene versata sotto agitazione in etere etilico (500 mi) e lasciata agitare per 20 min, quindi si separa per filtrazione lavando con etere etilico. Il solido viene seccato s.v. fino a peso costante.
Resa: 3.3 g - p.f.: 165 - 167°C
Nella successiva Tabella sono riportate sigle e formule di struttura dei composti esemplificati e di altri che sono stati ottenuti con gli stessi metodi appena descritti.
Derivati, di ammidi di a-amninoacidi - Struttura
R' è uguale ad H, tranne quando specificato
ESEMPI DI ATTIVITÀ' FARMACOLOGICA
CONVULSIONI DA ELETTROSHOCK NEL TOPO
Le prove sono state condotte in topi CD-I di sesso maschile di peso corporeo compreso tra 20 e 30 g, stabulati in condizioni ambientali standard, alimentati con soluzione glucosata al 20% dal giorno precedente quello di prova.
L'identificazione degli animali è stata effettuata per marcatura combinata della coda della sua porzione basale e apicale.
Lo studio è stato effettuato in diverse sessioni sperimentali, (nelle quali erano saggiati differenti composti), condotte con analoghe modalità di esecuzione.
Le sostanze in esame erano somministrate per via orale mediante sondino esofageo, in ragione di 10 ml/kg.
In ogni sessione sperimentale è stato introdotto un gruppo controllo negativo, trattato per via orale con 10 ml/kg di veicolo, ed un gruppo controllo positivo.
In altre sessioni sperimentali i gruppi di controllo positivo sono stati trattati con sodio valproato somministrato per via orale 15 minuti prima dell'applicazione dell'elettroshock.
In alcune sessioni iniziali,è stata utilizzata anche milacemide come composto di riferimento.
Per l'induzione dell'elettroshock è stato applicato all'animale, mediante elettrodi corneali, un treno di impulsi elettrici in grado di indurre convulsioni toniche estensorie nel 100% degli animali controllo.
Poco prima dell'applicazione dello stimolo, su entrambi gli occhi veniva applicata all'animale mediante lo stesso elettrodo corneale una goccia di soluzione isotonica al 2% di lidocaina.
Ogni sessione è stata articolata in 3 fasi: nella prima si effettuava uno screening per individuare le sostanze attive, nella seconda si definiva la cinetica di attività, mentre nella terza si determinava la relazione dose-effetto al picco verso sodio valproato. 13 fase: Verifica dell'attività delle sostanze in esame
Gli animali sono stati sottoposti all'elettroshock, dopo 60 e 180 minuti dal trattamento con le sostanze in esame o con il solo veicolo, rilevando l'insorgenza di convulsioni toniche nei 5 secondi successivi allo shock.
Si consideravano attive le sostanze che producevano una protezione di almeno il 50%. La protezione viene definita come l'assenza di convulsioni toniche nei 5 secondi successivi allo shock.
2<a >fase: Verifica della cinetica di attività
Le sostanze risultate attive sono state esaminate per verificare la cinetica degli effetti, somministrando a gruppi di 10 topi, sempre per via orale, la dose già saggiata rispettivamente 30, 120 e 240 minuti prima dell'applicazione dell'elettroshock. Gruppi controllo sono stati trattati parallelamente con solo veicolo (10 ml/kg).
2<a >fase: Verifica della potenza relativamente a sodio valproato impiegato come composto di riferimento
Le sostanze risultate attive sono state somministrate a gruppi di 10 topi per via orale a più livelli di dose in modo da determinare la retta dose-protezione. Il tempo di pretrattamento coincideva con il tempo di picco determinato nella 2<a >fase.
Analogamente, ad altri gruppi di 10 topi veniva somministrato il composto di riferimento sodio valproato 15 minuti prima dell 'applicazione dell'elettroshock.
I controlli ricevevano il solo veicolo, a tempi di pretrattamento coincidenti con quelli della sostanza in esame e del composto di riferimento alternativamente.
Le somministrazioni sono state effettuate in modo da far coincidere il periodo di osservazione per i vari trattamenti.
I confronti tra i trattamenti sono stati effettuati determinando i valori di ED50 (dose in grado di proteggere dalle convulsioni toniche il 50% degli animali) con il metodo di Litchfield e Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99-113, 1943).
Successivamente, previa verifica della significatività delle rette, si è proceduto alla determinazione dei rapporti di potenza.
Tutti i composti esaminati hanno manifestato una potenza in termini molari maggiore di milacemide e/o di sodio valproato.
I valori di ED50 erano compresi tra 1,2 e 0,5 mmoli/kg, con un rapporto di potenza rispettivamente compreso tra 4,3 e 35 in confronto a milacemide e tra circa 1 e 6,7 in confronto a valproato di sodio.
Lo studio della cinetica degli effetti evidenzia per alcuni composti un rapido assorbimento, con un picco a 30 minuti e per altri un picco più differito anche sino a 3 ore.
Altra caratteristica comune a molti composti è una buona persistenza degli effetti, con inibizioni uguale o maggiore al 50% e statisticamente significative fino ad almeno 4 ore dal trattamento.
La durata degli effetti è maggiore di quella di milacemide, che è stata di circa 1 h.
Alcuni composti, in part icolare, hanno dimostrato un'attività specifica di tipo anticonvulsivante e sono sprovvisti di attività anti MAO, presentando così un meccanismo d'azione più definito per lo scopo terapeutico proposto.
Per due dei composti dell'invenzione, CHF 2679 e il suo enantiomero CHF 2803, si è voluto verificare se possiedono attività protettiva anche nei confronti delle convulsioni indotte da picrotossina, un agente convulsivante che agisce bloccando i canali neuronali del cloro.
Il test è stato condotto secondo le modalità definite da Swinyard E A e Woodhead J H in "Antiepileptic drugs" D M Woodbury et al, Raven Press 1982, pag 111-126.
Le sostanze in esame erano somministrate per via orale mediante sondino esofageo in ragione di 10 ml/kg. 1 controlli ricevevano con le stesse modalità il solo veicolo.
Dopo l'iniezione con l'agente convulsivante gli animali venivano posti per l'osservazione in un multibox.
L'osservazione veniva effettuata nei 45 minuti successivi l'iniezione dell'agente convulsivante. Si determinava il verificarsi di convulsioni cloniche prendendo nota del tempo di latenza per l'insorgenza. Viene definita convulsione clonica un episodio di spasmo clonico che persiste per almeno 5 secondi.
Nella tabella di seguito sono riport ati i valori di ED50 e i confronti di potenza verso sodio valproato.
Entrambi i composti esaminati hanno manifestato attività protettiva dose-dipendente sulle convulsioni indotte nel topo da picròtossina.
I valori di ED50 sono stati stimati pari a 258 (186-357) mg/kg per CHF 2679 e 238 (163-346) mg/kg per CHF 2803. La differenza di potenza tra i due enantiomeri non è apparsa statisticamente significativa.
Rispetto a sodio valproato i 2 composti sono apparsi più attivi. Fatta 1 la potenza di sodio valproato su base molare quella determinata per CHF 2803 e CHF 2679 è risultata rispettivamente 3.55 e 3.28, superando in entrambi i casi la soglia di significatività statistica.
CHF 2679 e il suo enantiomero CHF 2803 hanno quindi dimostrato di possedere un'attività protettiva anche nei confronti delle convulsioni indotte da un agente chimico e in misura maggiore a sodio valproato.

Claims (8)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula I
    R è alchile lineare o ramificato; cicloalchilalchile; fenilalchile eventualmente sostituito sull'anello da alchile, alogeno o aloalchile; arile semplice o condensato eventualmente sostituito da alchile, alcossile, alogeno o aloalchile; arilalchile; R' è idrogeno; alchile; fenile; fenilalchile; R1 è idrossialchile C1-C4 eventualmente acilato o fenilalchile; R2 è idrogeno; alchile; fenile; fenilalchile; con la condizione che quando R è arile, R1 può essere alchile C1-C4.
  2. 2. Conposti secondo la rivendicazione 1 in cui R1 è CH2OH; R è alchile C3-C10 fenilalchile C2-C3, 2-naftalenile, oppure 1,2,3,4-tetraidronaftalenile o indanile eventualmente sostituiti da alchile, alcossile, alogeno o aloalchile; R' è idrogeno o metile ed R2 è idrogeno.
  3. 3. Composti secondo la rivendicazione 1 in cui R1 è metile, R è 1,2,3,4-tetraidronaftalenile o indanile ed R' ed R2 sono idrogeno.
  4. 4. Composti secondo la rivendicazione 1 in cui R1 è CH2OH; R è fenilalchile C2-C3, 1,2,3,4-tetraidronaftalenile, naftalenile o indanile; R' ed R2 sono idrogeno.
  5. 5. Composti secondo la rivendicazione 1 in cui cui R1 è CH3; R è 1,2,3,4-tetraidronaftalenile o indanile; R' ed R2 sono idrogeno.
  6. 6. Processo per la preparazione dei composti delle rivendicazioni 1-5 che comprende la per reazione di esteri o ammidi di amminoacidi di formula II
    dove è come sopra definito e X è un gruppo alcossi o un gruppo NHR2 dove R2 è come sopra definito, con composti di formula III
    dove Y è un atomo di ossigeno o un gruppo NH, mentre R3 e R4, uguali o diversi, rappresentano idrogeno oppure, assieme all'atomo di carbonio a cui sono legati, formano uno dei gruppi R o R1, cone sopra definiti, a dare composti di formula IV
    che possono quindi essere trasformati in composti di formula I per mezzo di una o più delle seguenti reazioni: quando X è un gruppo alcossi, reazione con un ammina di formula R2-NH2; N-alchilazione; acilazione dell'eventuale gruppo idrossi presente in R1; salificazione e/o risoluzione ottica. rimozione di eventuali gruppi protettivi.
  7. 7. Composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo un composto delle rivendicazioni 1-5 in miscela con eccipienti o veicoli adatti.
  8. 8. Uso dei composti delle rivendicazioni 1-5 per la preparazione di medicamenti per il trattamento di patologie su base neurodegenerativa .
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