CN102282124A - 联苯乙酰胺衍生物 - Google Patents

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CN102282124A CN2009801545934A CN200980154593A CN102282124A CN 102282124 A CN102282124 A CN 102282124A CN 2009801545934 A CN2009801545934 A CN 2009801545934A CN 200980154593 A CN200980154593 A CN 200980154593A CN 102282124 A CN102282124 A CN 102282124A
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田中知行
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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物或其盐，其中R1，R2和R3独立地选自氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，C1-6烷基，被氟原子取代的C1-6烷氧基等；R4和R5独立地选自氢原子，氟原子，氯原子，C1-6烷基，被氟原子取代的C1-6烷氧基等；R6和R7独立地选自氢原子，氟原子，甲基，乙基，羟基等；和R8和R9独立地选自氢原子，C1-6烷基等，其可用作用于治疗或预防包括局部性癫痫发作和/或全身性癫痫发作的各种类型的癫痫症的药剂。

Description

联苯乙酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及新的联苯乙酰胺衍生物，其可用作治疗癫痫症的药物。
背景技术
癫痫症是由脑神经元的超兴奋性所引起的慢性病，并且包括在运动，意识和知觉方面的突发性反常和行为障碍的重复发生的症状的疾病。三分之一的情况是耐常规药物的难处理的癫痫症。癫痫发作被分类为局部性癫痫发作和全身性癫痫发作。
局部性癫痫发作显示出行为异常和在大脑半球的任一侧中的局部部分产生的异常的脑电图图案。局部性癫痫发作被进一步分类为简单的局部性癫痫发作，复杂的局部性癫痫发作，和继发性全身性强直-阵挛性癫痫发作。
另一方面，全身性癫痫发作同时在两个大脑半球中显现，即，其没有在大脑半球的局部部分产生。全身性癫痫发作的临床症状是伴随意识丧失的在整个身体中的特征性运动症状。当这种癫痫发作开始时，在两个大脑半球同时地出现脑电图的畸变。全身性癫痫发作包括，例如，失神癫痫发作，非典型性失神癫痫发作，肌阵挛性癫痫发作，强直性癫痫发作，阵挛性癫痫发作，强直性-阵挛性癫痫发作，失张力癫痫发作，韦斯特综合征和Lennox-Gastaut综合征。
癫痫症的上述癫痫发作通常通过药物疗法来治疗。各种抗癫痫药已经被用于其患者中，但是除丙戊酸以外，没有对于局部性癫痫发作和全身性癫痫发作(特别地，非典型性失神癫痫发作和肌阵挛性癫痫发作)具有广谱效力的抗癫痫药。然而，从效力和副作用的观点来看，丙戊酸不是足够的药物，并且结果，对现有药物来说，仍然有许多具有某些类型的癫痫发作的难治疗的患者。因此，存在着提供一种药物的大的未满足的医学需要，该药物显示出对各种各样的局部性癫痫发作和全身性癫痫发作的效力，显示出治疗难治疗的癫痫症的效力，并且在安全性方面具有改善。
在许多现有的抗癫痫药中的作用机理仍然不完全清楚，因此已经认为抗癫痫药通过复杂路线中的不同机理起作用。实际上，一些抗癫痫药被用于治疗若干神经障碍和精神病症，尽管它们首先作为抗癫痫药来制备(Pawel, D.Z et al., Non-epilepsy use of antiepileptic drugs, Pharmacological Reports, 2006, 58, 1-12)。例如，除锂以外，没有用于稳定地治疗双相型障碍(其显示出具有重复发生的躁狂状态和抑郁状态的情绪不良(即躁狂忧郁))的特效药，但是一些抗癫痫药被允许作为情绪稳定剂并且于是它们也已经被用于治疗双相型障碍。卡马西平已经被首先使用(Brambilla, P., Barrale, F., Soares, J.C., Perspectives on the use of anticonvulsants in the treatment of bipolar disorder, International Journal of Neuropsychopharmacology, 2001, 4, 421-446)，并且现在，已经使用丙戊酸。除锂外，丙戊酸在临床上被用作用于治疗双相型躁狂状态的第一线药物(Angel, I and Horovitz, T., Bipolar disorder and valproic acid)。然而，没有用于治疗双相型抑郁的合适的药物，因此希望提供一种新的药物，其可用于治疗躁狂和抑郁两者。
专利参考文献1公开了具有抗心律失常效果的联苯烷基胺。其化学结构由下式描述：
Figure 780041DEST_PATH_IMAGE001
其中
X是氢或卤素；
R1是氢，羟基，CN，CONH2或COOR5，其中R5是氢或低级烷基；
R2是氢或C1-3烷基；
Z是-(CH2)n-或
Figure 697181DEST_PATH_IMAGE002
其中n是2，3或4；和
R3和R4独立地选自氢，低级烷基，低级烯基，苯基烷基和氮原子，或R3和R4可以结合而形成选自吡咯烷基，哌啶子基和吗啉代的环状结构。
专利参考文献1的化合物在联苯和氨基之间具有至少3个碳原子，并且因此其化学结构不同于下述的式(I)的化合物的化学结构。
专利参考文献2公开了可用作Hsp90族蛋白抑制剂的苯衍生物。其化学结构由下式描述：
Figure 476919DEST_PATH_IMAGE003
其中
n是0-10的整数，
R1是氢原子，羟基，氰基，羧基，硝基，卤素，被取代或未被取代的低级烷基，-CONR7R8或其它取代基，其中R7和R8独立地选自氢原子，被取代或未被取代的低级烷基和其它取代基；
R2是被取代或未被取代的低级烷基，被取代或未被取代的低级烯基，被取代或未被取代的低级炔基，被取代或未被取代的芳基，或其它取代基；
R3和R5独立地选自氢原子，被取代或未被取代的低级烷基和其它取代基；和
R4和R6独立地选自氢原子，羟基，卤素，氰基，被取代或未被取代的芳基和其它取代基。
专利参考文献2的化合物在苯环上具有作为必需的取代基的羟基或烷氧基，并且因此其化学结构不同于下述的式(I)的化合物的化学结构。
[专利参考文献1] US 4,277,471 B
[专利参考文献2] EU 1,704,856 B。
发明内容
本发明所要解决的技术问题。
本发明所要解决的技术问题是提供一种新的可用作抗癫痫药的化合物。
解决该技术问题的手段
本发明人已经深入研究来解决上述问题并且于是发现下式(A)的新化合物显示出有效的抗惊厥作用。基于该新的发现，本发明已经被完成。本发明提供了下式(A)的联苯乙酰胺衍生物(以下，任选地称为"本发明的化合物")。
第1条
下式(A)的化合物：
Figure 200024DEST_PATH_IMAGE004
或其水合物或溶剂化物，其中
R1，R2，R3，Ra和Rb各自键合到在它们所连接到的苯环中任何一个不同的具有可代替的氢原子的碳原子，并且独立地选自氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，C1-6烷基，被1-3个氟原子取代的C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)n-和氰基，其中所述烷基和烷基-S(O)n-可以被1-5个氟原子取代，条件是当R1，R2，R3，Ra和Rb中任何两个各自是2'-甲基和3'-甲基时，其它取代基中的至少一个不是氢原子，
R4，R5，Rc和Rd各自键合到在它们所连接到的苯环中任何一个不同的具有可代替的氢原子的碳原子，并且独立地选自氢原子，氟原子，氯原子，C1-6烷基，被1-3个氟原子取代的C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)n-，氰基和硝基，其中所述烷基和烷基-S(O)n-可以被1-5个氟原子取代，
R6和R7独立地选自氢原子，氟原子，甲基，乙基，羟基和C1-6烷氧基，条件是当R6和R7之一是羟基时，另一个不是氟原子，羟基或C1-6烷氧基，或R6和R7可以结合而与它们所连接到的碳原子形成C3-6环烷基，其中所述甲基，乙基，烷氧基和环烷基可以被1-5个氟原子取代，
R8和R9独立地选自氢原子，C1-6烷基，C3-7环烷基-C1-3烷基和C3-6环烷基，其中所述烷基，环烷基-烷基和环烷基可以被1-5个氟原子取代，
n是0-2的整数，
条件是当R1，R2，R3，R4，R5，Ra，Rb，Rc和Rd全部是氢原子，并且R6和R7都是氢原子时，R8和R9中的至少一个是氢原子，并且
当R1，R2，R3，R4，R5，Ra，Rb，Rc和Rd全部是氢原子，并且R6和R7中的至少一个是烷氧基时，R8和R9独立地选自氢原子，C1-3烷基，C3-7环烷基-C1-3烷基和C3-6环烷基。
第2条
下式(I)的化合物：
Figure 14396DEST_PATH_IMAGE005
或其水合物或溶剂化物，其中
R1，R2和R3各自键合到在它们所连接到的苯环中任何一个不同的具有可代替的氢原子的碳原子，并且独立地选自氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，C1-6烷基，被1-3个氟原子取代的C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)n-和氰基，其中所述烷基和烷基-S(O)n-可以被1-5个氟原子取代，条件是当R1，R2和R3中任何两个各自是2'-甲基和3'-甲基时，其它取代基中的至少一个不是氢原子，
R4和R5各自键合到在它们所连接到的苯环中任何一个不同的具有可代替的氢原子的碳原子，并且独立地选自氢原子，氟原子，氯原子，C1-6烷基，被1-3个氟原子取代的C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)n-，氰基和硝基，其中所述烷基和烷基-S(O)n-可以被1-5个氟原子取代，
R6和R7独立地选自氢原子，氟原子，甲基，乙基，羟基和C1-6烷氧基，条件是当R6和R7之一是羟基时，另一个不是氟原子，羟基或C1-6烷氧基，或R6和R7可以结合而与它们所连接到的碳原子形成C3-6环烷基，其中所述甲基，乙基，烷氧基和环烷基可以被1-5个氟原子取代，
R8和R9独立地选自氢原子，C1-6烷基，C3-7环烷基-C1-3烷基和C3-6环烷基，其中所述烷基，环烷基-烷基和环烷基可以被1-5个氟原子取代，
n是0-2的整数，
条件是当R1，R2，R3，R4和R5全部是氢原子，和R6和R7都是氢原子时，R8和R9中的至少一个是氢原子，和
当R1，R2，R3，R4和R5全部是氢原子，和R6和R7中的至少一个是烷氧基时，R8和R9独立地选自氢原子，C1-3烷基，C3-7环烷基-C1-3烷基和C3-6环烷基。
第3条
第2条的化合物或其水合物或溶剂化物，其中R8和R9独立地选自氢原子，C1-3烷基，C3-7环烷基-C1-3烷基和C3-6环烷基，其中所述烷基，环烷基-烷基和环烷基可以被1-5个氟原子取代，条件是当R1，R2，R3，R4和R5全部是氢原子时，R8和R9中的至少一个是氢原子。
第4条
第2条或第3条的化合物，或其水合物或溶剂化物，其中R1，R2和R3独立地选自氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-3烷基-S(O)n-和氰基，其中所述烷基-S(O)n-可以被1-5个氟原子取代。
第5条
第2条或第3条的化合物，或其水合物或溶剂化物，其中R1，R2和R3独立地选自氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，三氟甲基和三氟甲氧基。
第6条
第2至5条中任一项的化合物或其水合物或溶剂化物，其中R9是氢原子。
第7条
第2至6条中任一项的化合物或其水合物或溶剂化物，其中R4和R5独立地选自氢原子，氟原子，氯原子，C1-3烷基，三氟甲基和三氟甲氧基。
第8条
第2至7条中任一项的化合物或其水合物或溶剂化物，其中R6和R7独立地选自氢原子，甲基，乙基，羟基和C1-3烷氧基，条件是当R6和R7之一是羟基时，另一个不是羟基或C1-3烷氧基。
第9条
第2条的化合物或其水合物或溶剂化物，其中
R1，R2和R3独立地选自氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，三氟甲基和三氟甲氧基，
R4和R5独立地选自氢原子，氟原子，氯原子，三氟甲基和三氟甲氧基，
R6和R7独立地选自氢原子，甲基，羟基和甲氧基，条件是当R6和R7之一是羟基时，另一个不是羟基或甲氧基，
R8是氢原子，甲基或乙基，和
R9是氢原子。
第10条
第2条或第9条的化合物，或其水合物或溶剂化物，其中R1，R2，R3，R4和R5不同时全部是氢原子。
第11条
第2条的化合物或其水合物或溶剂化物，其中该化合物选自：
N,N-二甲基-2-[4'-(三氟甲基)联苯-2-基]乙酰胺(实施例3)，
2-[3'-(三氟甲基)联苯-2-基]乙酰胺(实施例4)，
N-甲基-2-[3'-(三氟甲基)联苯-2-基]乙酰胺(实施例5)，
N-甲基-2-[2'-(三氟甲基)联苯-2-基]乙酰胺(实施例7)，
N-乙基-2-[2'-(三氟甲基)联苯-2-基]乙酰胺(实施例8)，
2-(3',4'-二氟联苯-2-基)乙酰胺(实施例21)，
2-(4'-氟联苯-2-基)乙酰胺(实施例22)，
2-(4'-氟联苯-2-基)-N-甲基乙酰胺(实施例23)，
2-(3'-氟联苯-2-基)-N-甲基乙酰胺(实施例26)，
2-(2'-氟联苯-2-基)-N-甲基乙酰胺(实施例28)，
2-(2'-氟联苯-2-基)-N,N-二甲基乙酰胺(实施例30)，
N-甲基-2-(3'-甲基联苯-2-基)-乙酰胺(实施例31)，
2-(5-氟联苯-2-基)乙酰胺(实施例39)，
2-(4-氟联苯-2-基)-N-甲基乙酰胺(实施例45)，
2-(2',4-二氟联苯-2-基)乙酰胺(实施例46)，
2-(2',4-二氟联苯-2-基)-N-甲基乙酰胺(实施例47)，
2-(3'-氯-4-氟联苯-2-基)乙酰胺(实施例48)，
2-(4'-溴联苯-2-基)乙酰胺(实施例49)，
2-(联苯-2-基)乙酰胺(实施例50)，
2-(3'-溴联苯-2-基)乙酰胺(实施例52)，
2-(4'-溴联苯-2-基)-N-甲基乙酰胺(实施例53)，
2-(联苯-2-基)-N-甲基乙酰胺(实施例54)，
2-(联苯-2-基)丙酰胺(实施例56)，
2-(2'-氟联苯-2-基)-N-甲基丙酰胺(实施例58)，
2-(联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺(实施例59)，
2-(2'-氟联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺(实施例60)，
2-(联苯-2-基)-2-甲氧基乙酰胺(实施例61)，
2-(联苯-2-基)-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺(实施例62)，
2-(联苯-2-基)-2-甲氧基-N,N-二甲基乙酰胺(实施例63)，
2-(2',3',5'-三氯联苯-2-基)乙酰胺(实施例64)，
2-(4'-氯-2'-氟联苯-2-基)乙酰胺(实施例68)，
2-[3'-氟-4'-(三氟甲氧基)联苯-2-基]乙酰胺(实施例70)，
2-[3'-氟-5'-(三氟甲基)联苯-2-基]乙酰胺(实施例73)，
2-[4'-氯-3'-(三氟甲基)联苯-2-基]乙酰胺(实施例75)，
2-[4'-(三氟甲氧基)联苯-2-基]乙酰胺(实施例76)，
2-(2',4'-二氯联苯-2-基)乙酰胺(实施例78)，
2-[3'-(三氟甲氧基)联苯-2-基]乙酰胺(实施例79)，
2-[2'-氟-5'-(三氟甲基)联苯-2-基]乙酰胺(实施例83)，
2-[2'-氯-4'-(三氟甲基)联苯-2-基]乙酰胺(实施例84)，
2-(2'-氯-3'-氟联苯-2-基)乙酰胺(实施例86)，
2-(5'-氯-2'-氟联苯-2-基)乙酰胺(实施例87)，
2-(2',3',4'-三氟联苯-2-基)乙酰胺(实施例89)，
2-[2'-氟-5'-(三氟甲氧基)联苯-2-基]乙酰胺(实施例93)，
2-(2',5'-二氯联苯-2-基)乙酰胺(实施例95)，
N-甲基-2-[3'-(三氟甲氧基)联苯-2-基]乙酰胺(实施例99)，
2-(2'-氟-5-硝基联苯-2-基)乙酰胺(实施例113)，
2-(3-氟联苯-2-基)乙酰胺(实施例118)，
2-(3-氟联苯-2-基)-N-甲基乙酰胺(实施例119)，
2-(5-氯联苯-2-基)-N-甲基乙酰胺(实施例124)，
2-(5-氯-2'-氟联苯-2-基)乙酰胺(实施例125)，
2-(5-氯-2'-氟联苯-2-基)-N-甲基乙酰胺(实施例126)，
2-[4-氯-4'-(三氟甲基)联苯-2-基]乙酰胺(实施例142)，
2-[3'-氟-5-(三氟甲基)联苯-2-基]乙酰胺(实施例149)，
2-(3',5'-二氯-5-氟联苯-2-基)乙酰胺(实施例150)，
2-(3',5'-二氟联苯-2-基)乙酰胺(实施例153)，
1-(2'-氟联苯-2-基)-N-甲基-环丙烷-甲酰胺(实施例157)，
1-(3'-氟联苯-2-基)-N-甲基-环丙烷-甲酰胺(实施例159)，
2-氟-2-(3'-氟联苯-2-基)乙酰胺(实施例160)，
2-氟-2-(2'-氟联苯-2-基)-N-甲基乙酰胺(实施例165)，
2-氟-2-(4'-氟联苯-2-基)-N-甲基乙酰胺(实施例166)，
2-(3'-氯联苯-2-基)-2-氟乙酰胺(实施例167)，
2,2-二氟-2-(3'-氟联苯-2-基)乙酰胺(实施例170)，
2-(3'-氯联苯-2-基)-2,2-二氟乙酰胺(实施例171)，
2-(联苯-2-基)-2,2-二氟乙酰胺(实施例174)，
2-(3'-氟联苯-2-基)丙酰胺(实施例175)，
2-(5-氟联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺(实施例181)，
2-(3',5-二氟联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺(实施例182)，
2-(3',5'-二氯-5-氟联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺(实施例184)，
2-(3',4-二氟联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺(实施例188)，
2-(3',5'-二氯-4-氟联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺(实施例189)，
2-(5'-氯-2'-氟联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺(实施例194)，
2-(2'-氟联苯-2-基)-2-甲氧基乙酰胺(实施例200)，
2-(2'-氟联苯-2-基)-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺(实施例201)，
2-(2'-氟联苯-2-基)-2-甲氧基-N,N-二甲基乙酰胺(实施例202)，
2-(4'-氟联苯-2-基)-2-甲氧基乙酰胺(实施例203)，
2-(4'-氟联苯-2-基)-2-甲氧基-N,N-二甲基乙酰胺(实施例205)，和
2-(3'-氯联苯-2-基)-2-甲氧基乙酰胺(实施例206)。
第12条
第2条的化合物或其水合物或溶剂化物，其中该化合物选自：
2-(2'-氟联苯-2-基)乙酰胺(实施例1)，
N-甲基-2-[4'-(三氟甲基)联苯-2-基]乙酰胺(实施例2)，
2-(3'-氯联苯-2-基)乙酰胺(实施例13)，
2-(2'-氯联苯-2-基)乙酰胺(实施例16)，
2-(2',3'-二氟联苯-2-基)乙酰胺(实施例20)，
2-(3'-氟联苯-2-基)乙酰胺(实施例25)，
2-(2',5-二氟联苯-2-基)乙酰胺(实施例41)，
2-(4-氟联苯-2-基)乙酰胺(实施例44)，
2-(联苯-2-基)-N-甲基丙酰胺(实施例57)，
2-(联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺(实施例59)，
2-(2'-氟联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺(实施例60)，
2-(2',3',5'-三氟联苯-2-基)乙酰胺(实施例67)，
2-(3',5'-二氯联苯-2-基)乙酰胺(实施例71)，
2-(3'-氯-5'-氟联苯-2-基)乙酰胺(实施例80)，
2-(2'-氯-5'-氟联苯-2-基)乙酰胺(实施例88)，
2-(3',4',5'-三氟联苯-2-基)乙酰胺(实施例90)，
2-[5'-氯-2'-(三氟甲基)联苯-2-基]乙酰胺(实施例91)，
2-(4,4'-二氯联苯-2-基)乙酰胺(实施例109)，
2-(4,4'-二氟联苯-2-基)乙酰胺(实施例114)，
2-(4,4'-二氟联苯-2-基)-N-甲基乙酰胺(实施例115)，
2-(3,3'-二氟联苯-2-基)乙酰胺(实施例140)，
2-(2',5'-二氟联苯-2-基)乙酰胺(实施例152)，
2-(联苯-2-基)-2-氟乙酰胺(实施例162)，
2-氟-2-(2'-氟联苯-2-基)乙酰胺(实施例164)，
2-(3'-氟联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺(实施例178)，
2-(3',5'-二氯联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺(实施例183)，
2-(2'-氯-5'-氟联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺(实施例185)，
2-(4-氟联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺(实施例186)，
2-(2'-氯联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺(实施例190)，
2-(3'-氯-5'-氟联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺(实施例191)，和
2-羟基-2-(3',4',5'-三氟联苯-2-基)乙酰胺(实施例193)。
第13条
一种药物组合物，其包括第1至12条中任一项的化合物或其水合物或溶剂化物，和药用可接受的载体。
第14条
一种抗癫痫药，其包括第1至12条中任一项的化合物或其水合物或溶剂化物作为活性成分。
第15条
一种用于双相型障碍的情绪稳定药物，其包括第1至12条中任一项的化合物或其水合物或溶剂化物作为活性成分。
第16条
一种用于治疗癫痫症的方法，其包括给予需要其的癫痫症患者治疗有效量的第1至12条中任一项的化合物或其水合物或溶剂化物。
第17条
第1至12条中任一项的化合物或其水合物或溶剂化物用于制备抗癫痫药的用途。
在第2条中式(I)的R1-R9和n的优选的实例举例如下。
优选的R1-R3独立地选自氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，三氟甲基和三氟甲氧基。更优选地，R1-R3独立地选自氢原子，氟原子，氯原子，三氟甲基和三氟甲氧基，或氢原子，氟原子和氯原子。
优选的R4和R5独立地选自氢原子，氟原子，氯原子，三氟甲基和三氟甲氧基。更优选地，R4和R5独立地选自氢原子，氟原子和氯原子，或R4和R5都是氢原子。
优选的R6和R7独立地选自氢原子，氟原子，甲基，羟基和甲氧基。更优选地，R6和R7独立地选自氢原子，甲基，羟基和甲氧基，或氢原子和羟基；或R6和R7都是氢原子。
优选的R8是氢原子，甲基或乙基，和优选的R9是氢原子。更优选地，R8是氢原子或甲基，和R9是氢原子。
优选的n是2。
使用如上所述的R1-R9和n的优选的实例，上述条目中任一项中的化合物可以通过选择优选的实例之一或者通过合并若干实例来进行约束，并且于是这样约束的式(I)的化合物也是本发明的一个方面。
本发明的效果
在用于评价抗癫痫药候选者的若干动物模型中，本发明的化合物同等地显示出有效的抗惊厥活性。因此，本发明的化合物可用作具有宽治疗范围的抗癫痫药，例如，用于治疗和/或预防局部性癫痫发作(例如简单局部性癫痫发作，复杂局部性癫痫发作，和继发性全身性强直性-阵挛性癫痫发作)和全身性癫痫发作(例如失神癫痫发作，肌阵挛性癫痫发作，阵挛性癫痫发作，强直性癫痫发作，强直性-阵挛性癫痫发作，失张力癫痫发作，韦斯特综合征，和Lennox-Gastaut综合征)的药物。此外，本发明的化合物还被期待预防或治疗不能通过现有的药物治愈的难处理的癫痫症。此外，在与显示出抗惊厥活性所需的相同剂量下的本发明的化合物，在躁狂状态和抑郁状态（其是双相型障碍的病理背景）的动物模型中，显示出改善的效力，并且由此本发明的化合物被预期作为用于治疗双相型障碍的合适的情绪稳定药物。
具体实施方式
本发明的化合物可以以其水合物和/或溶剂化物的形式存在。因此，本发明的化合物还包括其水合物和溶剂化物。
本发明的化合物可以以若干立体异构体的形式存在，因为化合物可以包括一个或多个不对称碳原子，或者具有几何异构或轴向手性。因此，本发明的式(A)或(I)的化合物还包括其立体异构体，其立体异构体的混合物，和其外消旋物。
关于本发明的式(A)的化合物，R1，R2，R3，Ra和Rb各自键合到在它们所连接到的苯环中具有可代替的氢原子的五个碳原子中的任一个；和R4，R5，Rc和Rd各自键合到在它们所连接到的苯环中具有可代替的氢原子的四个碳原子中的任一个。
关于本发明的式(1)的化合物，R1，R2，和R3各自键合到选自在它们所连接到的苯环中具有可代替的氢原子的五个碳原子的三个碳原子中的任一个；和R4和R5各自键合到选自在它们所连接到的苯环中具有可代替的氢原子的四个碳原子的两个碳原子中的任一个。
关于本发明的式(1)的化合物，可被R1，R2和R3取代的碳原子如下式(I)中编号。例如，"R1，R2和R3中的任两个各自是2'-甲基和3'-甲基"是指两个甲基各自在下式(I)的2'和3'位被取代。
Figure 639456DEST_PATH_IMAGE006
本文中使用的术语如下定义。
本文中使用的术语"烷基"是指直或支链的饱和烃。例如，"C1-3烷基"是指具有1-3个碳原子的烷基，和"C1-6烷基"是指具有1-6个碳原子的烷基。"C1-3烷基"的代表性实例包括甲基，乙基，丙基，和异丙基。除这样的基团之外，"C1-6烷基"包括丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，和己基。
本文中使用的术语"C3-6环烷基"是指具有3-6个碳原子的单环饱和烃。"C3-6环烷基"的代表性实例包括环丙基，环丁基，环戊基，和环己基。
本文中使用的术语"C3-7环烷基-C1-3烷基"是指具有1至3个碳的烷基，其中具有3-7个碳的单环饱和烃连接到直或支链的饱和烃中的任何一个碳。"C3-7环烷基-C1-3烷基"的代表性实例包括环丙基甲基，环丁基甲基，1-环丙基乙基，2-环丙基乙基，1-环丙基丙基，2-环丙基丙基，1-环丁基乙基，2-环丁基乙基，环戊基甲基，和环己基甲基。
本文中使用的术语"C1-6烷氧基"是指具有1-6个碳原子的直或支链的烷氧基。"C1-6烷氧基"的代表性实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，和己氧基。
本文中使用的术语"被1-3个氟原子取代的C1-6烷氧基"是指上面限定的烷氧基，其中烷氧基的任何1至3个可代替的氢原子被氟原子取代。"被1-3个氟原子取代的C1-6烷氧基"的代表性实例包括二氟甲氧基，三氟甲氧基，2,2,2-三氟乙氧基，3,3,3-三氟丙氧基，4-氟丁氧基，和4,4,4-三氟丁氧基。
本文中使用的术语"C1-6烷基-S(O)n-"是指连接到具有1-6个碳原子的直或支链的烷基的-S(O)n-基团。例如，"C1-6烷基-S(O)n-"是指，当n是0，烷基硫基(例如甲基硫基和乙基硫基)，当n是1，烷基亚磺酰(例如甲基亚磺酰和乙基亚磺酰)，和当n是2，烷基磺酰基(例如甲烷磺酰基和乙烷磺酰基)。
本文中使用的短语"可被1-5个氟原子取代的烷基(包括甲基和乙基)，烷基-S(O)n-，烷氧基，环烷基和环烷基-烷基"是指上面限定的烷基，烷氧基，环烷基和环烷基-烷基，其中在其任何碳原子上的任何1至5个可代替的氢原子被氟原子取代。该短语的代表性实例包括三氟甲基，氟乙基，三氟乙基，三氟甲烷磺酰基，三氟甲氧基，2-氟环丙基，和(2-氟环丙基)甲基。当烷基具有仅仅一个碳时，可被取代的氟原子的数目是3或更少。
R1-R3，Ra，和Rb包括氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，C1-6烷基，被1-3个氟原子取代的C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)n-和氰基，其中所述烷基和烷基-S(O)n-可以被1-5个氟原子取代，其中n是0-2的整数。优选地，该基团包括氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基硫基，甲烷磺酰基和氰基。更优选地，该基团包括氢原子，氟原子，氯原子，三氟甲基，三氟甲氧基和氰基。更优选地，该基团包括氢原子，氟原子，氯原子和三氟甲基。特别优选的基团包括氢原子，氟原子和三氟甲基，或氢原子，氟原子和氯原子。
R4，R5，Rc，和Rd包括氢原子，氟原子，氯原子，C1-6烷基，被1-3个氟原子取代的C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)n-，氰基和硝基，其中所述烷基和烷基-S(O)n-可以被1-5个氟原子取代，其中n是0-2的整数。优选地，该基团包括氢原子，氟原子，氯原子，甲基，乙基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基硫基，甲烷磺酰基和氰基。更优选地，该基团包括氢原子，氟原子，氯原子，甲基，乙基，三氟甲基，三氟甲氧基和氰基。更优选地，该基团包括氢原子，氟原子，氯原子，三氟甲基和三氟甲氧基。特别优选的基团包括氢原子和氟原子。
R6和R7包括氢原子，氟原子，甲基，乙基，羟基和C1-6烷氧基，或R6和R7可以结合而与它们所连接到的碳原子形成C3-6环烷基，其中所述甲基，乙基，烷氧基和环烷基可以被1-5个氟原子取代。优选地，该基团包括氢原子，甲基，乙基，羟基，甲氧基和乙氧基。特别优选的基团包括氢原子，甲基和羟基。
R8和R9包括氢原子，C1-6烷基，C3-7环烷基-C1-3烷基和C3-6环烷基，其中所述烷基，环烷基烷基和环烷基可以被1-5个氟原子取代。优选的R8包括氢原子，甲基，乙基和环丙基。特别优选的R8包括氢原子和甲基。优选的R9包括氢原子，甲基和乙基。特别优选的R9包括氢原子和甲基。
变量n是0-2的整数。优选的n是0或2。特别优选的n是2。
本文中使用的术语"癫痫症"是指由脑神经元的超兴奋性所引起的慢性病，并且该疾病显示出重复的突发性症状，意识损伤，感觉异常和行为畸变。该术语包括疾病如局部性癫痫发作(例如简单局部性癫痫发作，复杂局部性癫痫发作，和继发性全身性癫痫发作)和全身性癫痫发作(例如失神癫痫发作，肌阵挛性癫痫发作，阵挛性癫痫发作，强直性-阵挛性癫痫发作，失张力癫痫发作，韦斯特综合征，和Lennox-Gastaut综合征)。此外，本文中使用的术语"抗癫痫药"是指用于防止和/或治疗上列疾病的药物，和本文中使用的短语"治疗癫痫症的方法"是指用于防止和/或治疗上列疾病的方法。
本文中使用的术语"双相型障碍"是指由重复发生的躁狂和抑郁状态所引起的显示出情绪不良的疾病。本文中使用的短语"用于双相型障碍的情绪稳定药物"是指用于防止和/或治疗上列疾病的药物。本文中使用的短语"用于治疗双相型障碍的方法"是指用于防止和/或治疗上列疾病的方法。
另外，为了简写，本文中使用的一些术语任选地由以下缩写定义。p-：对-，t-：叔-，s-：仲-，THF：四氢呋喃，DMF：N,N-二甲基甲酰胺，DME：乙二醇二甲醚，DMSO：二甲基亚砜，CDCl3：氯仿-d，DMSO-d6：二甲基亚砜-d6，TFA：三氟乙酸，和MeCN：乙腈。
本发明的式(I)的化合物可以通过以下程序合成。通过使用具有取代基Ra-Rd的原材料，借助于与其类似程序，还可以合成式(A)的化合物。
(制备1)
通过以下过程可以制备式(I)的化合物，其中R6和R7不是羟基[即如下显示的式(Ia)的化合物]。
Figure 906489DEST_PATH_IMAGE007
其中R1-R5，R8和R9是如第1条中所限定的；和R61和R71独立地选自氢原子，氟原子，甲基，乙基和C1-6烷氧基，或R61和R71可以与它们所连接到的碳原子结合而形成C3-6环烷基。
通过酰胺化化合物(II)可以制备化合物(Ia)。
通过常规方法可以进行化合物(II)的酰胺化反应。例如，通过将化合物(II)转化为其反应性衍生物如低级烷基酯，活性酯，酸酐和酰基卤，并且然后使反应性衍生物与氨或适当的胺反应，可以实现该反应。本文中使用的活性酯包括，例如，对硝基苯基酯，N-羟基琥珀酰亚胺酯，和五氟苯基酯。本文中使用的酸酐包括化合物(II)与例如氯甲酸乙酯(ethyl chlorocarbonate)，氯甲酸异丁酯(isobutyl chlorocarbonate)，异戊酸和/或新戊酸的混合酸酐。
备选地，通过化合物(II)与氨或适当的胺在缩合剂(condensing agent)的存在下反应可以制备化合物(Ia)。缩合剂包括，例如，N,N,'-二环己基碳二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺单盐酸盐，N,N,'-羰二咪唑，和苯并三唑-1-基-氧基三(吡咯烷)六氟磷酸鏻。这些缩合剂可以单独使用或者与肽-合成试剂如N-羟基琥珀酰亚胺和N-羟基苯并三唑组合使用。
化合物(II)与氨或适当的胺的反应是在溶剂中或在无溶剂的条件中进行的。本文中使用的溶剂包括，例如，甲苯，THF，二氧杂环己烷，DME，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，丙酮，乙腈，DMF，和DMSO，但它应当基于原料化合物的类型或其它因素受到限制。上列溶剂可以单独地或者以混合溶剂的形式使用。另外，氨或适当的胺可以以水溶液的形式，或者以酸加成盐(例如其盐酸盐)的形式使用从而在反应期间产生游离碱。此外，通常反应也可在碱存在下进行，和这样的碱包括，例如，无机碱(例如碳酸钾和碳酸氢钠)和有机碱(例如三乙胺，乙基二异丙胺，N-甲基吗啉，吡啶和4-二甲基氨基吡啶)。反应温度可以变化，这取决于原料化合物，一般地，它为约-30℃至约150℃，优选地约-10℃至约70℃。
(制备2)
通过以下过程可以制备式(I)的化合物，其中R6和R7中的至少一个是羟基[即如下显示的式(Ib)的化合物]。
Figure 105389DEST_PATH_IMAGE008
其中R1-R5，R8和R9是如第1条中所限定的；R62和R72之一是羟基，和另一个是氢原子，甲基或乙基；和R10是C1-6烷基。
通过化合物(III)与氨或适当的胺反应可以制备化合物(Ib)。
化合物(III)与氨或适当的胺的反应是在溶剂中或在无溶剂的条件中进行的。本文中使用的溶剂包括，例如，甲苯，THF，二氧杂环己烷，DME，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，丙酮，乙腈，DMF，DMSO，甲醇，乙醇和乙二醇，但它应当基于原材料的类型或其它因素受到限制。上列溶剂可以单独地或者以混合溶剂的形式使用。反应温度可以变化，这取决于原料化合物，一般地，它为约-30℃至约150℃，优选地约-10℃至约70℃。
(制备3)
通过以下过程可以制备式(I)的化合物，其中R6和R7都不是羟基[即如下显示的(Ic)的化合物]。
Figure 774268DEST_PATH_IMAGE009
其中R1-R5，R8和R9是如第1条中所限定的；R61和R71独立地选自氢原子，氟原子，甲基，乙基和C1-6烷氧基，或R61和R71可以与它们所连接到的碳原子结合而形成C3-6环烷基；和X是氯原子，溴原子，碘原子或三氟甲基磺酸根(即CF3SO3 -)。
通过偶联化合物(VI)与适当被取代的-苯基硼酸，可以制备化合物(Ic)。
通过在过渡金属的催化剂如钯催化剂(例如四(三苯膦)钯)的存在下在合适的溶剂中化合物(VI)与硼试剂[例如适当被取代的-苯基硼酸，即，PhB(OH)2]和有机金属试剂(例如适当被取代的-苯基氯化锌)的交换偶联反应，可以制备化合物(Ic)。除以上所示的试剂外，例如，也可用无机碱如碱金属碳酸盐(例如碳酸钠，碳酸钾，和碳酸铯)和磷酸钾，和有机碱(例如三乙胺和二异丙基乙胺)进行偶联反应；并且另外，矿物盐(例如氯化锂和氟化铯)也可共存。
本文中使用的适当的硼试剂或有机金属试剂可以是市售可得的或者由商品化试剂通过众所周知的方法来制备。本文中使用的溶剂包括，例如，甲苯，THF，二氧杂环己烷，DME，乙酸乙酯，丙酮，乙腈，DMF，醇(例如甲醇，乙醇，异丙醇，和叔丁醇)，和水，但它应当基于各种因素如原料化合物的类型和试剂受到限制。上列溶剂可以单独地或者以混合溶剂的形式使用。反应温度可以变化，这取决于原料化合物的类型和试剂，一般地，它为0℃至200℃，优选地60℃至150℃。
通过制备1，2和3制备的化合物，即，式(Ia)，(Ib)和(Ic)的化合物，可以通过常规方法如色谱法和重结晶来分离和提纯。
下一部分显示了用于制备在制备1，2和3中使用的原料化合物的一些方法。
通过遵循以下方案制备在制备1中使用的化合物(II)。
Figure 829949DEST_PATH_IMAGE010
其中R1-R5，R61和R71是如制备1中所限定的；R10是C1-6烷基；和X是氯原子，溴原子，碘原子或三氟甲基磺酸根(即CF3SO3 -)。
(步骤1)
通过酯化化合物(IV)可以制备化合物(V)。
通过常规方法可以进行步骤1中的酯化反应。例如，通过在合适的溶剂中在酸性或碱性条件下使化合物(IV)与适当的醇或烷基卤接触可以进行反应。备选地，通过化合物(IV)与重氮化合物如重氮甲烷和三甲基甲硅烷基重氮甲烷的反应可以合成化合物(V)。本文中使用的溶剂包括，例如，THF，二氧杂环己烷，DME，丙酮，乙腈，DMF，甲苯，和醇(例如甲醇，乙醇，和异丙醇)，但它应当基于原料化合物的类型或其它因素受到限制。上列溶剂可以单独地或者以混合溶剂的形式使用。本文中使用的酸包括，例如，无机酸(例如盐酸，硫酸，和氢氟酸)和有机酸(例如三氟乙酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，和对甲苯磺酸)。本文中使用的碱包括，例如，碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠，氢氧化钾，和氢氧化锂)，碱金属醇盐(例如叔丁醇钾)，和碱金属碳酸盐(例如碳酸钠，碳酸钾，和碳酸锂)。反应温度可以变化，这取决于原料化合物和试剂，一般地，它为0℃至150℃，优选地20℃至100℃。
(步骤2)
通过在过渡金属的催化剂如钯催化剂(例如四(三苯膦)钯)的存在下在合适的溶剂中化合物(V)与硼试剂如适当被取代的-苯基硼酸[即PhB(OH)2]和有机金属试剂如适当被取代的-苯基氯化锌的交换偶联反应，可以制备化合物(IIIa)。除以上所示的试剂外，例如，也可用无机碱如碱金属碳酸盐(例如碳酸钠，碳酸钾，和碳酸铯)和磷酸钾，和有机碱(例如三乙胺和二异丙基乙胺)进行偶联反应；并且另外，矿物盐(例如氯化锂和氟化铯)也可共存。另外，通过众所周知的方法[参看WO 2009013963, US 2004254166, 或 Tetrahedron Letters, 27, 6103-6106 (1986)]或与其类似的方法，制备具有氟的R61和R71的化合物(IIIa)。
本文中使用的适当的硼试剂或有机金属试剂可以是市售可得的或者由商品化试剂通过众所周知的方法来制备。本文中使用的溶剂包括，例如，甲苯，THF，二氧杂环己烷，DME，乙酸乙酯，丙酮，乙腈，DMF，醇(例如甲醇，乙醇，异丙醇，和叔丁醇)，和水，但它应当基于各种因素如原料化合物的类型和试剂受到限制。上列溶剂可以单独地或者以混合溶剂的形式使用。反应温度可以变化，这取决于原料化合物的类型和试剂，一般地，它为0℃至200℃，优选地60℃至150℃。
(步骤3)
通过水解化合物(IIIa)可以制备化合物(II)。
通过常规方法可以进行步骤3中的水解反应。例如，通过在合适的溶剂中在酸性或碱性条件下使化合物(IIIa)和水接触可以进行反应。本文中使用的溶剂包括，例如，THF，二氧杂环己烷，DME，丙酮，乙腈，DMF，DMSO，醇(例如甲醇，乙醇，和异丙醇)，和水，但它应当基于原料化合物的类型或其它因素受到限制。上列溶剂可以单独地或者以混合溶剂的形式使用。本文中使用的酸包括无机酸如盐酸和硫酸。本文中使用的碱包括，例如，碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠，氢氧化钾，和氢氧化锂)，碱金属醇盐(例如叔丁醇钾)，和碱金属碳酸盐(例如碳酸钠，碳酸钾，和碳酸锂)。反应温度可以变化，这取决于原料化合物和试剂，一般地，它为0℃至150℃，优选地20℃至100℃。
另外，以类似于步骤1的方式通过使化合物(IV)反应可以直接制备化合物(II)，这意味着该方法没有经过步骤2和3。
以类似于上面所示的方案的方式，可以制备在制备2中使用的化合物(III)。
通过以下方案，可以制备式(IIIa)的化合物，其中R61和R71中的至少一个是C1-6烷基或氟原子[即如下显示的式(IIIc)的化合物]。
Figure 584278DEST_PATH_IMAGE011
其中R1-R5是如第1条中所限定的；R63和R73中的至少一个是氢原子或羟基，条件是当仅仅R63和R73之一是氢原子或羟基时，另一个与第1条中的R6和R7的定义相同；R64和R74中的至少一个是C1-6烷基或氟，和另一个与第1条中的R6和R7的定义相同；和R10是C1-6烷基。
通过化合物(IIIb)的烷基化或氟化可以制备化合物(IIIc)。
通过常规方法可以进行上述的烷基化和氟化。例如，通过在合适的溶剂中在中性或碱性条件下使化合物(IIIb)与烷基卤，硫酸二甲酯，(二乙基氨基)三氟化硫，双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫或其它适当的试剂接触，可以进行反应。本文中使用的溶剂包括，例如，甲苯，己烷，二乙醚，THF，二氧杂环己烷，DME，丙酮，乙腈，DMF，醇(例如甲醇，乙醇，和异丙醇)和水，但它应当基于原料化合物的类型或其它因素受到限制。上列溶剂可以单独地或者以混合溶剂的形式使用。本文中使用的碱包括，例如，碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠，氢氧化钾，和氢氧化锂)，碱金属氢化物(例如氢化钠和氢化钾)，碱金属醇盐(例如甲醇钠，乙醇钠，和叔丁醇钾)，碱金属碳酸盐(例如碳酸钠，碳酸钾，和碳酸锂)，金属氨化物(metal amide)(例如二异丙基氨基化锂，六甲基二硅氮烷锂盐(lithium hexamethyldisilazide)，六甲基二硅氮烷钠盐(sodium hexamethyldisilazide)，和六甲基二硅氮烷钾盐(potassium hexamethyldisilazide))，和有机碱(例如吡啶，三乙胺，和4-二甲基氨基吡啶)。反应温度可以变化，这取决于原料化合物和试剂，一般地，它为-78℃至150℃，优选地-20℃至70℃。
以类似于化合物(IIIa)的方法的方式可以制备化合物(IIIb)。另外，通过类似于步骤3的方法，即由化合物(IIIa)制备化合物(II)，还可由化合物(IIIc)制备化合物(II)。化合物(IV)可以是市售可得的或者通过常规方法由众所周知的化合物制备。
通过制备1或制备2的酰胺化反应，可以由例如化合物(IV)制备在制备3中使用的化合物(VI)。
通过制备1至3中任一项制备的式(I)的化合物可以通过常规方法如色谱法，重结晶和再沉淀来分离和提纯。当式(I)的化合物是外消旋形式时，各个对映体可以通过常规方法拆分和提纯(例如，通过用旋光活性柱色谱分离的旋光拆分，优先结晶，和非对映体方法)而得到其旋光活性物质。
本发明的新的联苯乙酰胺衍生物可用作抗癫痫药，如下文所述。本发明的化合物可以口服、肠道外或直肠内给药，并且其日剂量可以变化，这相应于化合物的性能、给药途径、患者症状和年龄，或其他因素。例如，当化合物口服给药时，哺乳动物得到的剂量为通常1-200mg/kg，优选地5-100mg/kg，和更优选地10-70mg/kg；和人得到的剂量为通常50-5000mg/kg，优选地100-4000mg/kg，和更优选地500-3000mg/kg，其可以每天给药一次或者以分开的剂量每天给药若干次。当化合物肠道外给药(例如静脉内注射)时，哺乳动物得到的剂量为通常0.1-100mg/kg，优选地1-10mg/kg，和更优选地4-5mg/kg；和人得到的剂量为通常50-1000mg/kg，优选地100-400mg/kg，和更优选地200-300mg/kg。
当本发明的化合物如上所述药用时，化合物通常以含一种或多种药用载体的制剂的形式给药。本文中使用的药用载体是无毒性材料，其通常用于药用制剂领域并且不与本发明的化合物反应。药用载体包括，例如，柠檬酸，谷氨酸，甘氨酸，乳糖，肌醇，葡萄糖，甘露醇，葡聚糖，山梨醇，环糊精，淀粉，部分-预胶凝淀粉，蔗糖，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，硅酸铝镁，合成硅酸铝，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，羟丙基淀粉，羧甲基纤维素钙，离子交换树脂，甲基纤维素，明胶，阿拉伯胶，支链淀粉，羟丙基纤维素，低取代的羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，海藻酸，海藻酸钠，轻质二氧化硅，硬脂酸镁，滑石，黄蓍胶，膨润土，硅酸镁铝（veegum），羧基乙烯基聚合物，氧化钛，失水山梨糖醇脂肪酸酯，月桂基硫酸钠，甘油，甘油脂肪酸酯，纯化羊毛脂，甘油明胶，聚山梨醇酯，聚乙二醇，植物油，蜡，丙二醇，乙醇，苯甲醇，氯化钠，氢氧化钠，盐酸，和水。
在本发明中给药的制剂可以是例如片剂，胶囊，颗粒，粉末，糖浆，悬浮液，注射剂，栓剂，滴眼剂，软膏，涂擦剂，粘皮贴片，和吸入剂的形式。这些制剂可以通过常规方法制备。当使用时，液体制剂可以在准备中，即，当使用时，固体制剂可以被溶解或悬浮在水或其他适合的赋形剂中。片剂和颗粒可以通过已知的方法涂布。另外，制剂可以包括另外的治疗有效的成分。
实施例
通过以下参考实施例，实施例，和测试更详细地举例说明本发明，但是不应当解释为对其的限制。化合物例如通过元素分析，质谱分析，高效液相色谱-质谱；LCMS，IR谱分析，NMR谱(例如400MHz 1H-NMR等)分析，高效液相色谱(HPLC)等来识别。
实施例和表格中的一些术语是由缩写定义的，为简写的目的，其定义如下。
当显示NMR结果时，"s"是指单峰，"d"是指双峰，"t"是指三重峰，"q"是指四重峰，"m"是指多重峰，和"br"是指宽峰。
高效液相色谱-质谱；LCMS是在以下条件下进行的。另外，"MH+"是指质谱的观察值[MS(m/z)]，”Rt”是指停留时间(min)，和”min”是指分钟。
检测仪器： Agilent 1100 Series for API series (Applied Biosystems)
HPLC: API150EX LC/MS 系统 (Applied Biosystems)
柱: YMC CombiScreen ODS-A (S-5 μM, 12 nm, 4.6 x 50 mm)
条件A
除非另作说明，实施例的表格中的条件如下：
溶剂: A = 0.05 % TFA/H2O, B = 0.035 % TFA/MeCN
梯度条件: 0.0-0.5 min A 90 %, 0.5-4.2 min 由A 90%至1%的线性梯度, 4.2-4.4 min由A 1%至99%的线性梯度
流速: 3.5 mL/min
UV: 220nm
条件B
当在实施例的表格中标记 *时，条件如下：
溶剂: A = 0.05 % TFA/H2O, B = 0.035 % TFA/MeOH
梯度条件: 0.0-1.0 min A 60 %, 1.0-4.7 min 由A 60%至1%的线性梯度, 4.7-5.7 min 由A 1%至60%的线性梯度
流速: 1.8 mL/min
UV: 220nm
参考实施例1：
(2'-氟联苯-2-基)乙酸
Figure 321290DEST_PATH_IMAGE012
(步骤1)
在0℃向2-溴苯乙酸(12.8g)和碳酸钾(16.4g)/DMF(50ml)溶液中滴加乙基碘(5.7ml)/DMF(20ml)溶液。使混合物升温至室温并且搅拌过夜。在反应完成后，反应溶液用水处理和用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，和浓缩。在硅胶柱色谱上提纯残余物而得到(2-溴苯基)乙酸乙酯，油状(13.3g)。
(步骤2)
在氮气物流下在110℃将(2-溴苯基)乙酸乙酯(4.01g)，2-氟苯基硼酸(3.46g)，四(三苯膦)钯(0)(0.95g)，和碳酸钾(6.82g)/二氧杂环己烷-水(10:1)(44ml)的混合物加热至回流8小时。在反应完成后，冷却反应混合物至室温，用水处理，和用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，和浓缩。在硅胶柱色谱上提纯残余物而得到(2'-氟联苯-2-基)乙酸乙酯，油状(3.87g)。
(步骤3)
向(2'-氟联苯-2-基)乙酸乙酯(1.00g)/THF(5.0ml)溶液中添加氢氧化锂一水合物(0.19g)/水(5.0ml)和甲醇(5.0ml)的溶液。在室温搅拌该混合物12小时。向反应中添加AMBERLITE® IR-120 PLUS (H)。将反应混合物调节到pH 4并且过滤，和浓缩滤液。通过过滤器收集沉淀晶体而得到(2'-氟联苯-2-基)乙酸，晶体(0.89g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.57 (s, 2H), 7.13 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.34-7.40 (m, 3H)。
参考实施例2-26：
使用适当的原材料以类似于制备参考实施例1的方式制备表1中所示的化合物。
Figure 172571DEST_PATH_IMAGE013
参考实施例27：
2-(联苯-2-基)丙酸
Figure 844041DEST_PATH_IMAGE015
(步骤1)
在-78℃向联苯-2-基乙酸乙酯(2.50g)/THF(25ml)溶液中滴加六甲基二硅氮烷钠盐(1.9M，在THF中)(7.2ml)，和在相同的温度搅拌该混合物0.5小时。向反应溶液中滴加甲基碘(0.78ml)，和在-40℃搅拌该混合物2.5小时。在反应完成后，用饱和碳酸氢钠水溶液处理混合物并且用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，和浓缩。在硅胶柱色谱上提纯残余物而得到2-(联苯-2-基)丙酸乙酯(2.57g)。
(步骤2)
向2-(联苯-2-基)丙酸乙酯(1.20g)/THF(5.0ml)溶液中添加氢氧化锂一水合物(0.24g)/水(5.0ml)和甲醇(5.0ml)的溶液。在室温搅拌该混合物12小时。向反应混合物中添加AMBERLITE® IR-120 PLUS (H)。将反应混合物调节到pH 4并且过滤，和浓缩滤液。通过过滤器收集沉淀晶体而得到2-(联苯-2-基)丙酸，晶体(1.03g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (d, 3H), 3.93 (q, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.34-7.45 (m, 7H)。
参考实施例28：
联苯-2-基(羟基)乙酸甲酯
Figure 915902DEST_PATH_IMAGE016
(步骤1)
(2-溴苯基)(羟基)乙酸(7.00g)被溶解在甲苯(20ml)和甲醇(20ml)的混合物中。向反应中滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2mol/L，在己烷中)(23ml)。在室温搅拌该混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，和在硅胶柱色谱上提纯残余物而得到(2-溴苯基)(羟基)乙酸甲酯，油状(4.12g)。
(步骤2)
在氮气物流下将(2-溴苯基)(羟基)乙酸甲酯(613mg)，苯基硼酸(457mg)，[1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1:1)(204mg)，和磷酸钾(1.59g)/二氧杂环己烷(10ml)的溶液加热至回流(reflex)过夜。在硅胶柱色谱上提纯反应混合物而得到联苯-2-基(羟基)乙酸甲酯，油状(190mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.37 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 5.25 (d, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 8H)。
参考实施例29：
(2'-氟联苯-2-基)(羟基)乙酸甲酯
使用适当的原材料以类似于制备参考实施例28的方式制备以下化合物。
Figure 887269DEST_PATH_IMAGE017
参考实施例30：
联苯-2-基(甲氧基)乙酸
Figure 222436DEST_PATH_IMAGE018
(步骤1)
在冰冷条件下向联苯-2-基(羟基)乙酸甲酯(4.79g)和甲基碘(2.5ml)/DMF(50ml)溶液中添加氢化钠(1.11g)。搅拌该混合物30分钟，并且进一步在室温下搅拌1小时。将反应溶液倾倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，和用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，和在硅胶柱色谱上提纯残余物而得到联苯-2-基(甲氧基)乙酸甲酯，晶体(3.64g)。
(步骤2)
向联苯-2-基(甲氧基)乙酸甲酯(1.61g)/THF(10ml)溶液中添加氢氧化锂一水合物(0.49g)/水(10ml)和甲醇(10ml)的溶液。在室温下搅拌该混合物过夜，向其中添加10%柠檬酸水溶液和将反应溶液调节到pH 3。混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，和蒸发溶剂，而得到联苯-2-基(甲氧基)乙酸，油状(1.52g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.19 (s, 3H), 4.94 (s, 1H), 7.31- 7.35 (m, 1H), 7.40- 7.51 (m, 8H)。
参考实施例31：
1-(联苯-2-基)环丙烷甲酸
Figure 951357DEST_PATH_IMAGE019
(步骤1)
1-(2-溴苯基)环丙烷甲酸(2.00g)和苯基硼酸(1.52g)被溶解在N,N-二甲基甲酰胺(48ml)中，和向反应中添加[1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯化钯(II)·二氯甲烷络合物(0.34g)和2N碳酸钠水溶液(12ml)。在被氮取代后，在加热的情况下在80℃搅拌该混合物40小时。在减压下蒸发溶剂，将2N氢氧化钠水溶液添加到残余物，和通过硅藻土过滤除去不溶性沉淀物。滤液用乙酸乙酯洗涤，和用浓盐酸处理而调节至pH 1。混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，和用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，和在硅胶柱色谱上提纯残余物而得到1-(联苯-2-基)环丙烷甲酸，白色晶体(1.58g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.77 (br, 2H), 1.20 (br, 2H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.30-7.44 (m, 8H)。
参考实施例32和33：
使用适当的原材料以类似于制备参考实施例31的方式制备表2中所示的化合物。
Figure 30172DEST_PATH_IMAGE020
参考实施例34：
氟(3'-氟联苯-2-基)乙酸
Figure 590466DEST_PATH_IMAGE021
(步骤1)
在氮气气氛下，(3'-氟联苯-2-基)乙酸乙酯(1.50g)被溶解在四氢呋喃(10ml)中，在-78℃，六甲基二硅氮烷锂盐(1M，在甲苯中)(6.4ml)被添加到混合物，和搅拌反应10分钟。向该混合物中滴加N-氟-N-(苯磺酰)苯-磺酰胺(3.36g)/四氢呋喃(10ml)的溶液，和在1小时内使反应升温至室温并且搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液处理混合物，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，和用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，和在硅胶柱色谱上提纯残余物而得到氟(3'-氟联苯-2-基)乙酸乙酯，无色的油(1.46g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (t, 3H), 4.15-4.29 (m, 2H), 5.81 (d, 1H), 7.09-7.22 (m, 3H), 7.34-7.48 (m, 4H), 7.57-7.59 (m, 1H)。
(步骤2)
氟(3'-氟联苯-2-基)乙酸乙酯(1.46g)被溶解在四氢呋喃(10ml)中，和向反应中添加氢氧化锂一水合物(0.67g)/水(10ml)和甲醇(10ml)的溶液。在室温搅拌该混合物6小时，用10%柠檬酸水溶液处理来将反应溶液调节至pH 3，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，和蒸发溶剂，而得到氟(3'-氟联苯-2-基)乙酸，白色晶体(1.32g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.88 (d, 1H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.34-7.53 (m, 4H), 7.59-7.62 (m, 1H)。
参考实施例35：
氟(联苯-2-基)乙酸
使用适当的原材料以类似于制备参考实施例34的方式制备以下化合物。
Figure 362113DEST_PATH_IMAGE022
参考实施例36：
氟(2'-氟联苯-2-基)乙酸
Figure 312751DEST_PATH_IMAGE023
(步骤1)
(2'-氟联苯-2-基)羟基乙酸甲酯(1.70g)被溶解在二氯甲烷(20ml)中，和在冰冷条件下向反应中添加[双(2-甲氧基乙基)-氨基]三氟化硫(2.0ml)。在室温下搅拌该混合物过夜，用冰水洗涤，和用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂和在硅胶柱色谱上提纯残余物而得到氟(2'-氟联苯-2-基)乙酸甲酯，无色的油(1.33g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.69 (s, 3H), 5.72 (d, 1H), 7.16-7.25 (m, 2H), 7.34-7.44 (m, 3H), 7.47-7.49 (m, 2H), 7.60 (br, 1H)。
(步骤2)
氟(2'-氟联苯-2-基)乙酸甲酯(1.33g)被溶解在四氢呋喃(10ml)中，和向反应中添加氢氧化锂一水合物(0.64g)/水(10ml)和甲醇(10ml)的溶液。在室温搅拌该混合物6小时，通过添加2N盐酸调节到pH 3，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，和用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，而得到氟(2'-氟联苯-2-基)乙酸，无色的油(1.33g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.76 (d, 1H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.37 (br, 3H), 7.49-7.50 (m, 2H), 7.62 (br, 1H)。
参考实施例37：
氟(4'-氟联苯-2-基)乙酸
使用适当的原材料以类似于制备参考实施例36的方式制备以下化合物。
Figure 991994DEST_PATH_IMAGE024
参考实施例38：
氟(3'-氯联苯-2-基)乙酸
Figure 344478DEST_PATH_IMAGE025
(步骤1)
2-溴苯基-羟基乙酸乙酯(1.74g)被溶解在二氯甲烷(20ml)中，和在冰冷条件下[双(2-甲氧基乙基)-氨基]三氟化硫(2.1ml)被添加到反应。在室温搅拌该混合物1小时，用冰水洗涤，和用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，和在硅胶柱色谱上提纯残余物而得到2-溴苯基-氟乙酸乙酯，无色的油(1.20g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (t, 3H), 4.18-4.36 (m, 2H), 6.20 (d, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H)。
(步骤2)
2-溴苯基-氟乙酸乙酯(1.20g)和3-氯苯基硼酸(1.08g)被溶解在1,4-二氧杂环己烷(20ml)中。向反应中添加四(三苯膦)钯(0.27g)，3-氯苯基硼酸(1.08g)，碳酸钾(1.91g)，和水(2ml)。在被氮取代后，在加热的情况下在80℃搅拌该混合物过夜，用水处理，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，和用无水硫酸镁干燥。在硅胶柱色谱上提纯残余物而得到氟(3'-氯联苯-2-基)乙酸，棕色油(540mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.86 (d, 1H), 7.31-7.50 (m, 7H), 7.59-7.61 (m, 1H)。
参考实施例39：
联苯-2-基(二氟)乙酸
Figure 287027DEST_PATH_IMAGE026
(步骤1)
联苯-2-基(二氟)乙酸乙酯(1.59g)被溶解在四氢呋喃(10ml)中。向反应中添加氢氧化锂一水合物(0.72g)/水(10ml)和甲醇(10ml)的溶液。在室温下搅拌该混合物过夜，用10%柠檬酸水溶液处理，调节到pH 3，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，和用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，而得到羧酸，无色的油(1.53g)。
1H-NMR (DMSO) δ: 7.21-7.24 (m, 2H), 7.28(d, 1H), 7.37-7.39 (m, 3H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.71-7.73 (m, 1H), 14.5 (br, 1H)。
参考实施例40：
(2'-氟联苯-2-基)二氟乙酸
Figure 724961DEST_PATH_IMAGE027
(步骤1)
在氮气气氛下，(2'-氟联苯-2-基)乙酸乙酯(1.5g)被溶解在四氢呋喃(20ml)中，和将反应冷却至-78℃。向反应中添加六甲基二硅氮烷钠盐(1.06M，在甲苯中)(12.1ml)，和在-78℃搅拌该混合物20分钟。在-78℃向该混合物中滴加N-氟-N-(苯磺酰)苯-磺酰胺(4.03g)/四氢呋喃(20ml)的溶液，然后慢慢地使温度升温至室温和搅拌该混合物过夜。用饱和氯化铵水溶液处理混合物，酸化，和用水和乙酸乙酯处理。将有机层用盐水洗涤和用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，和在硅胶柱色谱上提纯残余物而得到(2'-氟联苯-2-基)二氟乙酸乙酯，无色的油(973mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (t, 3H), 3.98-4.06 (m, 2H), 7.08-7.39 (m, 4H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.80-7.84 (m, 1H)。
(步骤2)
(2'-氟联苯-2-基)二氟乙酸乙酯(973mg)被溶解在四氢呋喃(5ml)中，和向反应中添加氢氧化锂一水合物(416mg)/水(5ml)和甲醇(5ml)的溶液。在室温搅拌该混合物6小时，通过添加10%柠檬酸水溶液调节到pH 3，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，和用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，而得到(2'-氟联苯-2-基)二氟乙酸，白色晶体(792mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.00-7.10 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.79-7.80 (m, 1H)。
参考实施例41和42：
使用适当的原材料以类似于制备参考实施例40的方式制备表3中所示的化合物。
Figure 473474DEST_PATH_IMAGE028
参考实施例43-71：
使用合适的原料以类似于制备参考实施例1的方式制备表4中所示的化合物。
Figure 946044DEST_PATH_IMAGE029
Figure 59493DEST_PATH_IMAGE030
参考实施例72-73：
使用适当的原材料以类似于制备参考实施例27的方式制备表5中所示的化合物。
Figure 781462DEST_PATH_IMAGE031
参考实施例74-86：
使用适当的原材料以类似于制备参考实施例28的方式制备表6和表7中所示的化合物。
Figure 5770DEST_PATH_IMAGE032
Figure 67267DEST_PATH_IMAGE033
Figure 351617DEST_PATH_IMAGE034
参考实施例94-97：
使用适当的原材料以类似于制备参考实施例30的方式制备表8中所示的化合物。
Figure 92040DEST_PATH_IMAGE035
实施例1：
2-(2'-氟联苯-2-基)乙酰胺
Figure 120039DEST_PATH_IMAGE036
向参考实施例1中制备的(2'-氟联苯-2-基)乙酸(0.96g)/二氯甲烷(8.0ml)的悬浮液添加DMF(0.05ml)和草酰氯(0.43ml)。在室温搅拌该混合物1小时并且浓缩而得到浅黄色晶体。晶体被溶解在THF(3.0ml)中，28%氨水(2.0ml)被添加到溶液，和在室温下搅拌该混合物过夜。在过滤器上收集所得的固体并且干燥而得到2-(2'-氟联苯-2-基)乙酰胺，晶体(0.93g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.50 (s, 2H), 5.24 (br, 2H), 7.13-7.44 (m, 8H)
MS (m/z) 230 (MH+), Rt= 2.88 min。
实施例2-48：
使用适当的原材料以类似于制备实施例1的方式制备表9中所示的化合物。
Figure 301622DEST_PATH_IMAGE037
Figure 553612DEST_PATH_IMAGE038
Figure 453435DEST_PATH_IMAGE039
Figure 19545DEST_PATH_IMAGE040
Figure 117951DEST_PATH_IMAGE041
Figure 478525DEST_PATH_IMAGE042
Figure 865644DEST_PATH_IMAGE043
实施例49：
2-(4'-溴联苯-2-基)乙酰胺
参考实施例15中制备的2-(4'-溴联苯-2-基)乙酸(391mg)，碳酸氢铵(148mg)，和重碳酸二叔丁酯(di-t-butyl dicarbonate)(351mg)被溶解在吡啶(0.5ml)和二氧杂环己烷(10ml)的混合物中。在室温下搅拌该混合物过夜，用水处理，和浓缩。通过过滤器收集所得的晶体而得到2-(4'-溴联苯-2-基)乙酰胺，晶体(356mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.52 (s, 2H), 5.33 (br, 2H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.26-7.39 (m, 4H), 7.53-7.56 (m, 2H)。
MS (m/z) 290 (MH+), Rt = 3.26 min。
实施例50-52：
使用适当的原材料以类似于制备实施例49的方式制备表10中所示的化合物。
Figure 453937DEST_PATH_IMAGE045
Figure 250992DEST_PATH_IMAGE046
实施例53：
2-(4'-溴联苯-2-基)-N-甲基乙酰胺
Figure 859828DEST_PATH_IMAGE047
在室温搅拌参考实施例15中制备的2-(4'-溴联苯-2-基)乙酸(391mg)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基碳二亚胺)盐酸盐(515mg)，1-羟基苯并三唑一水合物(363mg)，盐酸甲胺(272mg)，N,N-二异丙基乙胺(0.70ml)/DMF(10ml)的溶液过夜。反应溶液用10%柠檬酸水溶液处理，用乙酸乙酯萃取，和顺序地用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥。反应混合物在减压下浓缩，和用己烷处理残余物和通过过滤器收集而得到2-(4'-溴联苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，晶体(353mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.73 (d, 3H), 3.50 (s, 2H), 5.25 (br, 1H), 7.13-7.16 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 4H), 7.52-7.55 (m, 2H)。
MS (m/z) 304 (MH+), Rt = 3.32 min。
实施例54-55：
使用适当的原材料以类似于制备实施例53的方式制备表11中所示的化合物。
Figure 95637DEST_PATH_IMAGE048
实施例56：
2-(联苯-2-基)丙酰胺
Figure 106319DEST_PATH_IMAGE049
将参考实施例27中制备的2-(联苯-2-基)丙酸(1.03g)悬浮在二氯甲烷(8.0ml)中。向反应中添加DMF(0.05ml)和草酰氯(0.51ml)。在室温搅拌该混合物1小时并且浓缩而得到浅黄色晶体。所得的晶体被溶解在THF(2.0ml)中，28%氨水(1.5ml)被添加到反应，和在室温下搅拌该混合物过夜。在过滤器上收集所得的白色固体并且干燥而得到2-(联苯-2-基)丙酰胺，晶体(0.31g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (d, 3H), 3.74 (q, 1H), 5.17 (br, 2H), 7.25-7.53 (m, 9H)
MS (m/z) 226 (MH+), Rt = 3.09 min。
实施例57-58：
使用适当的原材料以类似于制备实施例56的方式制备表12中所示的化合物。
Figure 74275DEST_PATH_IMAGE050
实施例59：
2-(联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺
Figure 170407DEST_PATH_IMAGE051
参考实施例28中制备的联苯-2-基(羟基)乙酸甲酯(190mg)被溶解在7mol/L氨/甲醇的溶液(10ml)中。在室温下搅拌反应60小时。水(20ml)被添加到溶液，和在减压下蒸发甲醇。通过过滤器收集所得的晶体，用水洗涤，和干燥而得到2-(联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺，晶体(86mg)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.92 (d, 1H), 6.02 (d, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.33-7.50 (m, 8H), 7.57-7.60 (m, 2H)。
MS (m/z) 228 (MH+), Rt = 2.52 min。
实施例60：
2-(2'-氟联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺
使用参考实施例29中制备的化合物作为原材料，以类似于制备实施例59的方式制备以下化合物。
Figure 944328DEST_PATH_IMAGE052
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.74 (br, 1H), 6.04 (d, 1H), 7.22-7.53 (m, 10H).
MS (m/z) 246 (MH+), Rt = 2.56 min。
实施例61：
2-(联苯-2-基)-2-甲氧基乙酰胺
Figure 809515DEST_PATH_IMAGE053
参考实施例30中制备的联苯-2-基(甲氧基)乙酸(506mg)被溶解在二氯甲烷(10ml)中。向反应中添加DMF(0.05ml)和2M草酰氯/二氯甲烷的溶液(2.1ml)。在室温搅拌该混合物1小时并且浓缩而得到棕色晶体。所得的晶体被溶解在THF(10ml)中和向反应中添加28%氨水(2ml)。在室温搅拌该混合物2天。反应溶液用10%柠檬酸水溶液处理，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，和用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，而得到2-(联苯-2-基)-2-甲氧基乙酰胺，晶体(475mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.06 (s, 3H), 4.83 (s, 1H), 5.81 (br, 1H), 6.76 (br, 1H), 7.26-7.51 (m, 9H)。
MS (m/z) 242 (MH+), Rt = 3.05 min。
实施例62-63：
使用适当的原材料以类似于制备实施例61的方式制备表13中所示的化合物。
Figure 948373DEST_PATH_IMAGE054
实施例64：
2-(2',3',5'-三氯联苯-2-基)乙酰胺
Figure 594118DEST_PATH_IMAGE055
2-溴乙酰胺(3.84g)，2,3,5-三氯苯基硼酸(6.04g)，四(三苯膦)钯(4.12g)，2N碳酸钠水溶液(27ml)，氢氧化钡八水合物(1.12g)，和乙醇(24ml)被添加到甲苯(84ml)。在被氮取代后，加热混合物至回流20小时，用水处理，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，和用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，和在硅胶柱色谱上提纯残余物而得到2-(2',3',5'-三氯联苯-2-基)乙酰胺，白色晶体(640mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.36 (d, 1H), 3.47 (d, 1H), 5.25 (br, 1H), 5.33 (br, 1H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.36-7.46 (m, 3H), 7.53 (d, 1H)。
MS (m/z) 314 (MH+), Rt = 4.41 min*。
实施例65-108：
使用适当的原材料以类似于制备实施例64的方式制备表14中所示的化合物。
Figure 843833DEST_PATH_IMAGE056
Figure 829107DEST_PATH_IMAGE057
Figure 138866DEST_PATH_IMAGE058
Figure 289485DEST_PATH_IMAGE059
Figure 182671DEST_PATH_IMAGE061
实施例109-173：
使用适当的原材料以类似于制备实施例1的方式制备表15中所示的化合物。
Figure 725648DEST_PATH_IMAGE062
Figure 18089DEST_PATH_IMAGE063
Figure 875187DEST_PATH_IMAGE064
Figure 631790DEST_PATH_IMAGE065
Figure 283352DEST_PATH_IMAGE066
Figure 328668DEST_PATH_IMAGE067
Figure 786194DEST_PATH_IMAGE068
Figure 334987DEST_PATH_IMAGE069
Figure 423029DEST_PATH_IMAGE070
实施例174：
使用适当的原材料以类似于制备实施例49的方式制备表16中所示的化合物。
实施例175-177：
使用适当的原材料以类似于制备实施例56的方式制备表17中所示的化合物。
Figure 951279DEST_PATH_IMAGE072
实施例178-198：
使用适当的原材料以类似于制备实施例59的方式制备表18和表19中所示的化合物。
Figure 354579DEST_PATH_IMAGE073
Figure 613522DEST_PATH_IMAGE074
实施例199-206：
使用适当的原材料以类似于制备实施例61的方式制备表20中所示的化合物。
Figure 167180DEST_PATH_IMAGE076
Figure 690565DEST_PATH_IMAGE077
实施例207和208：
2-(联苯-2-基)-2R-羟基乙酰胺和2-(联苯-2-基)-2S-羟基乙酰胺
Figure 182726DEST_PATH_IMAGE078
在Daicel CHIRALPAK® IA(流动相：Hex-EtOH-MeOH)上拆分实施例59中制备的化合物的级分，得到第一峰(对映体A)和第二峰(对映体B)。
实施例207(对映体A)：停留时间 4.13 min, 手性HPLC (Chiralpak® IA, 0.46 cmI.D. x 25 cmL, 流动相：Hex/EtOH/MeOH = 60/20/20, 流速：1.0 ml/min, 温度：40℃, 波长：260 nm), [α] D20.4 = +127.0° (c 0.521, CH3OH)
实施例208(对映体B)：停留时间6.99 min, 手性HPLC (Chiralpak® IA, 0.46 cmI.D. x 25 cmL, 流动相：Hex/EtOH/MeOH = 60/20/20, 流速：1.0 ml/min, 温度：40℃, 波长：260 nm), [α] D20.4 = -125.8° (c 0.985, CH3OH)
实施例209-214：
使用适当的原材料以类似于制备实施例207和208的方式制备表21中所示的化合物。
Figure 158773DEST_PATH_IMAGE079
Figure 699475DEST_PATH_IMAGE080
实施例215和216：
2-(3',5'-二氯联苯-2-基)-2R-羟基乙酰胺和2-(3',5'-二氯联苯-2-基)-2S-羟基乙酰胺
Figure 740430DEST_PATH_IMAGE082
(步骤1)
实施例183(2.62g)被溶解在甲苯(34ml)中，和向反应中添加吡啶鎓对甲苯磺酸(22mg)和(S)-烯丙基-2-氧杂二环[3,3,0]辛-8-烯(2.66g)。在室温搅拌该混合物1小时，和通过添加饱和碳酸氢钠水溶液使反应猝灭。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用盐水洗涤，并且然后用无水硫酸镁。在减压下蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法拆分非对映体而得到第一个洗脱的化合物(1.74g)和第二个洗脱的化合物(1.66g)，各自白色晶体。
第一个洗脱的化合物：1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48-1.68 (m, 6H), 1.75-1.81 (m, 1H), 1.90-1.94 (m, 1H), 2.12-2.17 (m, 1H), 2.29-2.34 (m, 1H), 3.04(dd, 1H),3.50-3.56 (m, 1H), 5.07-5.14 (m, 2H), 5.20(s,1H),5.43 (br, 1H), 5.78-5.88 (m, 1H), 6.63 (br, 1H), 7.18(dd, 1H),7.29-7.40 (m, 3H), 7.48(d, 1H),7.53 (d, 2H)。
第二个洗脱的化合物：1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94-1.03 (m, 1H), 1.37-1.52 (m, 5H), 1.70-1.77 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 1H), 2.09-2.14 (m, 1H), 2.21-2.26 (m, 1H), 3.71-3.77 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 5.06-5.14 (m, 2H), 5.30(s,1H),5.47 (br, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 6.74 (br, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.32-7.42 (m, 3H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.54 (br, 2H)。
(步骤2)
作为第一个洗脱的化合物的醚化合物(1.74g)被溶解在甲醇(20ml)中，和向反应中添加对甲苯磺酸一水合物(74mg)。在室温搅拌该混合物8小时，和通过添加饱和碳酸氢钠水溶液使反应猝灭。混合物用氯仿萃取和用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂和在硅胶柱色谱上提纯残余物而得到醇化合物，白色无定形产物(896mg)。
实施例215(对映体A)：停留时间13.3 min, 手性HPLC (Daicel Chiralpak® AD-H, 0.46 cm I.D. x 25 cmL,流动相： Hex/EtOH = 90/10,流速：1.0 ml/min,温度：30℃,波长：254 nm)。
作为第二个洗脱的化合物的醚化合物(1.74g)被溶解在甲醇(20ml)中，和向反应中添加对甲苯磺酸一水合物(71mg)。在室温搅拌该混合物8小时，和通过添加饱和碳酸氢钠水溶液使反应猝灭。混合物用氯仿萃取和用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂和在硅胶柱色谱上提纯残余物而得到醇化合物，白色无定形产物(783mg)。
实施例216(对映体B)：停留时间14.2 min, 手性HPLC (Daicel Chiralpak® AD-H, 0.46 cm I.D. x 25 cmL,流动相： Hex/EtOH = 90/10,流速：1.0 ml/min,温度：30℃,波长：254 nm)。
实施例217-220：
使用适当的原材料以类似于制备实施例215和216的方式制备表22中所示的化合物。
Figure 469351DEST_PATH_IMAGE083
Figure 548166DEST_PATH_IMAGE084
(测试)
以下，显示了本发明的一些典型的化合物的药用测试结果和其解释，但是本发明不应当被理解为受其限制。
为评价每一个药物的抗癫痫活性，使用最大电休克癫痫发作(MES)模型，皮下戊四氮-注射模型(scPTZ)，和大鼠扁桃体激发模型，因为它们显示出良好的临床预测。如果化合物在这些模型中任一个中显示出抗惊厥活性，这样的化合物的药物被预计在临床使用中显示出抗癫痫活性。并且，如果化合物在MES和scPTZ模型中同等地显示出抗惊厥活性，这样的化合物的药物被预计是抗癫痫药，其可能像丙戊酸一样在临床使用中显示出相对于局部性癫痫发作和全身性癫痫发作的宽抗癫痫谱。此外，6Hz精神运动性癫痫发作模型显示出耐现有的抗癫痫药的特征。因此，如果化合物在这个模型中显示出抗惊厥活性，这样的化合物的药物被预计对于现有抗癫痫药难治疗的患者来说是有效的。因此，如果化合物在MES，scPTZ，和6Hz模型中同等地显示出活性，这样的化合物可以具有临床效用，这在现有的抗癫痫药中几乎不存在。
同时，没有关于以下动物模型的报道，其提供了良好的临床预测以便评价用于双相型障碍的改进效力。然而，双相型障碍包括"躁狂状态"和"抑郁状态"，并且一些动物被报道可用作模型来分别地评价每一个病理状况的改善。一般说来，躁狂状态的指标是通过组合给予脱氧麻黄碱和利眠宁诱发的过度的活动过强，而抑郁状态的指标是通过强迫游泳诱发的不动性。如果化合物在两个模型中显示出改进的活性，这样的化合物的药物被预计使在躁狂和抑郁状态之间的破裂情绪变化稳定。
测试1：用最大电休克癫痫发作(MES)模型的测试
测试1评价了药物的抗惊厥作用。本文中使用的动物模型代表了全身性强直性癫痫发作和继发性全身性强直性-阵挛性癫痫发作的临床表型。测试化合物(50或100mg/kg)被口服给予Slc:ddY雄性小鼠(在每组中3只小鼠，体重20-30g)。在给予1小时后，它们的角膜被电刺激(60Hz，25mA，0.2秒)来诱发强直性惊厥(在它们的后肢中的强直性伸肌)。然后，观察小鼠来研究它们的后肢的伸展是否被抑制。对于对照小鼠，给予0.5%黄蓍胶溶液或0.5%甲基纤维素溶液。结果示于表23中。
测试2：用皮下戊四氮-注射模型(scPTZ)的测试
类似于测试1，测试2评价了药物的抗惊厥作用。然而，不同于测试1，本文中使用的动物模型代表了全身性失神癫痫发作和肌阵挛性癫痫发作的临床表型。测试化合物(50或100mg/kg)被口服给予Slc:ddY雄性小鼠(在每组中3只小鼠，体重20-30g)。在1小时后，皮下给予戊四氮(85mg/kg)。然后，观察小鼠30分钟来研究是否形成阵挛性癫痫发作。对于对照小鼠，给予0.5%黄蓍胶溶液或0.5%甲基纤维素溶液。结果示于表23中。
Figure 108460DEST_PATH_IMAGE085
Figure 614528DEST_PATH_IMAGE086
Figure 830745DEST_PATH_IMAGE087
Figure 713251DEST_PATH_IMAGE088
Figure 128051DEST_PATH_IMAGE089
Figure 70600DEST_PATH_IMAGE090
如表23所示，在最大电休克癫痫发作(MES)模型测试和/或皮下戊四氮-注射模型(scPTZ)测试中，本发明的化合物显示出通过口服的抗惊厥作用。特别地，对于实施例1，13，16，20，25，41，57，67，71，80，88，90，91，109，140，152，162，178，183，185，186，190，207，209，210，211和212的化合物来说，在两个测试中观察到抗惊厥作用。
测试3：用大鼠扁桃体激发模型的测试
测试3评价了除测试1和2中的小鼠外，在大鼠中药物的抗惊厥作用。本文中使用的动物模型(激发模型)是与病灶性发作癫痫发作(即简单的局部性癫痫发作，复杂的局部性癫痫发作，和继发性全身性强直性-阵挛性癫痫发作)的临床发现非常相似的模型，其已知提供了极好的临床预测。长期电极被植入Slc:Wistar雄性大鼠(体重250-300g)的皮质(正面和后面区域)和扁桃体中。在上述操作后一周，进行电刺激(50Hz，400μA，1秒)到扁桃体中，一天一次，进行约两周。根据下述文献的方法确定刺激条件：Loscher et al. [Epilepsy Res., 40: 63-77 (2000)]。继续刺激直到观察到根据以下文献的方法的癫痫发作严重阶段中的癫痫发作阶段5达连续10次：Racine et al. [Motor seizure. Electroenceph. Clin. Neurophysiol., 32:281-294(1972)]。因此完成激发模型。然后，测试化合物(100mg/kg)口服给予该模型。在给予1小时后，基于三个参数，即，诱发癫痫发作的阈刺激电流(即癫痫发作阈值)，在脑电图上观察到的后放的持续时间，和癫痫发作严重度(阶段分数1-5)，评价大鼠。癫痫发作阈值和后放持续时间的结果显示为从在给予每一个测试化合物前获得的预处理值的变化的平均百分比。对于对照大鼠，给予0.5%黄蓍胶溶液。结果示于表24中。负号是指降低的或减小的。
Figure 508534DEST_PATH_IMAGE091
如表24所示，通过以100mg/kg的剂量口服，实施例1和25的化合物显示出相对于扁桃体激发模型的有效的效力。
测试4：6Hz精神运动性癫痫发作模型的测试
类似于测试1和2，测试4评价了药物的抗惊厥作用。然而，不同于测试1和2，本文中使用的动物模型代表了耐现有抗癫痫药的癫痫发作的临床表型。每一个测试化合物(100mg/kg)被口服给予Slc:ddY雄性小鼠(在每组中5只小鼠，体重20-30g)。在给予30分钟或1小时后，它们的角膜被电刺激(6Hz，32mA，3秒)来诱发它们前肢中的肌阵挛，斯特劳布举尾，和不动性的症状。然后，观察小鼠来研究全部这些症状是否被抑制。对于对照小鼠，给予0.5%黄蓍胶溶液，0.5%甲基纤维素溶液，或橄榄油。结果示于表25中。
Figure 991468DEST_PATH_IMAGE092
如表25所示，通过以100mg/kg的剂量口服，实施例1，25，91，185，190和207的化合物显示出在6Hz精神运动性癫痫发作模型中有效的效力。
测试5：旋转杠性能测试
测试5评价药物是否引起运动障碍。在测试前的当天，训练Slc:ddY雄性小鼠(体重20-30g)以便它们能够在旋转杠装置上行走3分钟而没有落下，其中4cm直径的柱体以每分钟13转的速度旋转。测试化合物被口服给药由10只小鼠构成的组。在给予1小时后，将小鼠放到旋转杠装置上并且观察它们的行走性能100秒。当小鼠由于搅扰的运动协调性在100秒内落下时，这样的小鼠被计作阳性。对于对照小鼠，给予0.5%甲基纤维素溶液。结果示于表26中。
Figure 311908DEST_PATH_IMAGE094
测试6：抗抑郁效果的评估
测试6是用于评价药物的抗抑郁活性的典型测试(Porsolt et al., Nature, 266: 730-732, 1977, Porsolt et al., Eur. J. Pharmacol., 47: 379- 391, 1978)。在200mm直径的水池中迫使Crl:CD(SD)雄性大鼠(每一组中12只大鼠，体重200-250g)游泳15分钟。在该池中，装水直至距池底205mm的深度，因此大鼠不能用它们的后肢接触池底。在完成强迫游泳后15分钟，将测试化合物口服给予大鼠。次日，以与前一天相同剂量将测试化合物给予大鼠，在与前一天相同的时钟时间将大鼠放到池中5分钟。对于各个大鼠，观察不动性的持续时间(即大鼠不游泳的期间)。通过计算相对于对照组不动性的持续时间减小多少来评价抗抑郁效果。对于对照组，给予0.5%甲基纤维素溶液。注意在与上述相同条件中，通过拉莫三嗪，其被称为用于治疗双相型障碍的有效药物，不动性的持续时间剂量-依赖性地减小。结果示于表27中。
Figure 237139DEST_PATH_IMAGE095
测试7：抗狂躁效果的评估
测试7评价了药物的抗狂躁效果。评价系统是这样的测试系统，其效用已经用已知的抗狂躁药剂证实，后者在临床上用作情绪稳定药物，非用作用于治疗精神分裂症的药物(Arban et al., Behav. Brain Res., 158:123-132, 2005, Foreman et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 89: 523-534, 2008)。测试化合物被口服给予Slc:C57BL/6J雄性小鼠(在每组中8只小鼠，体重20-26g)。在给予30分钟后，腹膜内给予脱氧麻黄碱(4mg/kg)和利眠宁(10mg/kg)。然后，使小鼠在丙烯酸树脂笼子(W360mm×D230mm×H310mm)中自由运动90分钟。使用Ethovision软件(版本3.1)测量小鼠的运动距离。在90分钟内，除用于适应新环境的前30分钟的结果外，后60分钟的结果被用作运动距离的数据。通过计算相对于对照组运动距离减小多少来评价抗狂躁效果。对于对照小鼠，给予0.5%甲基纤维素溶液。注意在与上述相同条件中，通过拉莫三嗪，其被称为用于治疗双相型障碍的临床有效药物，运动距离剂量-依赖性地减小。结果示于表28中。
Figure 523764DEST_PATH_IMAGE096
制剂实施例1：片剂的制剂
通过常规方法，将实施例1的化合物(250g)，玉米淀粉(54g)，羧甲基纤维素钙(40g)，微晶纤维素(50g)和硬脂酸镁(6g)混合，造粒，和压成400mg的片剂而得到1000个其片剂。
制剂实施例2：粉末的制剂
通过常规方法，将实施例1的化合物(500g)，乳糖(470g)，羟丙基纤维素(25g)和轻质无水硅酸(5g)混合来制备粉末。
工业实用性
如上所述，本发明的联苯乙酰胺衍生物在全部评价模型，即，最大电休克癫痫发作(MES)模型(其是用于评价抗癫痫药的代表性模型)，皮下戊四氮-注射模型(scPTZ)，6Hz精神运动性癫痫发作模型，和大鼠的扁桃体激发模型中显示出强抗惊厥作用。本发明的化合物因此可用作抗癫痫药来防止和/或治疗疾病如局部性癫痫发作(例如简单局部性癫痫发作，复杂局部性癫痫发作，和继发性全身性强直性-阵挛性癫痫发作)和全身性癫痫发作(例如失神癫痫发作，肌阵挛性癫痫发作，阵挛性癫痫发作，强直性癫痫发作，强直性-阵挛性癫痫发作，失张力癫痫发作，韦斯特综合征，和Lennox-Gastaut综合征)。此外，本发明的化合物被预计防止和/或治疗通过常规药物仍很难治愈的难处理的癫痫症。此外，本发明的化合物在用于评价抗抑郁效果和抗狂躁效果的模型系统中显示出效力，并且由此本发明的化合物还可用作抗抑郁药，抗狂躁药，和/或用于治疗和/或预防双相型障碍的药物。

Claims (16)

1. 下式(A)的化合物：
或其水合物或溶剂化物，其中
R1，R2，R3，Ra和Rb各自键合到在它们所连接到的苯环中任何一个不同的具有可代替的氢原子的碳原子，并且独立地选自氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，C1-6烷基，被1-3个氟原子取代的C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)n-和氰基，其中所述烷基和烷基-S(O)n-可以被1-5个氟原子取代，条件是当R1，R2，R3，Ra和Rb中任何两个各自是2'-甲基和3'-甲基时，其它取代基中的至少一个不是氢原子，
R4，R5，Rc和Rd各自键合到在它们所连接到的苯环中任何一个不同的具有可代替的氢原子的碳原子，并且独立地选自氢原子，氟原子，氯原子，C1-6烷基，被1-3个氟原子取代的C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)n-，氰基和硝基，其中所述烷基和烷基-S(O)n-可以被1-5个氟原子取代，
R6和R7独立地选自氢原子，氟原子，甲基，乙基，羟基和C1-6烷氧基，条件是当R6和R7之一是羟基时，另一个不是氟原子，羟基或C1-6烷氧基，或R6和R7可以结合而与它们所连接到的碳原子形成C3-6环烷基，其中所述甲基，乙基，烷氧基和环烷基可以被1-5个氟原子取代，
R8和R9独立地选自氢原子，C1-6烷基，C3-7环烷基-C1-3烷基和C3-6环烷基，其中所述烷基，环烷基-烷基和环烷基可以被1-5个氟原子取代，
n是0-2的整数，
条件是当R1，R2，R3，R4，R5，Ra，Rb，Rc和Rd全部是氢原子，并且R6和R7都是氢原子时，R8和R9中的至少一个是氢原子，并且
当R1，R2，R3，R4，R5，Ra，Rb，Rc和Rd全部是氢原子，并且R6和R7中的至少一个是烷氧基时，R8和R9独立地选自氢原子，C1-3烷基，C3-7环烷基-C1-3烷基和C3-6环烷基。
2. 权利要求1的化合物或其水合物或溶剂化物，其中Ra，Rb，Rc和Rd全部是氢原子。
3. 权利要求2的化合物或其水合物或溶剂化物，其中R8和R9独立地选自氢原子，C1-3烷基，C3-7环烷基-C1-3烷基和C3-6环烷基，其中所述烷基，环烷基-烷基和环烷基可以被1-5个氟原子取代，条件是当R1，R2，R3，R4和R5全部是氢原子时，R8和R9中的至少一个是氢原子。
4. 权利要求2或权利要求3的化合物，或其水合物或溶剂化物，其中R1，R2和R3独立地选自氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-3烷基-S(O)n-和氰基，其中所述烷基-S(O)n-可以被1-5个氟原子取代。
5. 权利要求2或权利要求3的化合物，或其水合物或溶剂化物，其中R1，R2和R3独立地选自氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，三氟甲基和三氟甲氧基。
6. 权利要求2至5中任一项的化合物或其水合物或溶剂化物，其中R9是氢原子。
7. 权利要求2-6中任一项的化合物或其水合物或溶剂化物，其中R4和R5独立地选自氢原子，氟原子，氯原子，C1-3烷基，三氟甲基和三氟甲氧基。
8. 权利要求2至7中任一项的化合物或其水合物或溶剂化物，其中R6和R7独立地选自氢原子，甲基，乙基，羟基和C1-3烷氧基，条件是当R6和R7之一是羟基时，另一个不是羟基或C1-3烷氧基。
9. 权利要求2的化合物或其水合物或溶剂化物，其中
R1，R2和R3独立地选自氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，三氟甲基和三氟甲氧基，
R4和R5独立地选自氢原子，氟原子，氯原子，三氟甲基和三氟甲氧基，
R6和R7独立地选自氢原子，甲基，羟基和甲氧基，条件是当R6和R7之一是羟基时，另一个不是羟基或甲氧基，
R8是氢原子，甲基或乙基，和
R9是氢原子。
10. 权利要求2或权利要求9的化合物，或其水合物或溶剂化物，其中R1，R2，R3，R4和R5不同时全部是氢原子。
11. 权利要求2的化合物或其水合物或溶剂化物，其中该化合物选自：
N,N-二甲基-2-[4'-(三氟甲基)联苯-2-基]乙酰胺，
2-[3'-(三氟甲基)联苯-2-基]乙酰胺，
N-甲基-2-[3'-(三氟甲基)联苯-2-基]乙酰胺，
N-甲基-2-[2'-(三氟甲基)联苯-2-基]乙酰胺，
N-乙基-2-[2'-(三氟甲基)联苯-2-基]乙酰胺，
2-(3',4'-二氟联苯-2-基)乙酰胺，
2-(4'-氟联苯-2-基)乙酰胺，
2-(4'-氟联苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，
2-(3'-氟联苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，
2-(2'-氟联苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，
2-(2'-氟联苯-2-基)-N,N-二甲基乙酰胺，
N-甲基-2-(3'-甲基联苯-2-基)-乙酰胺，
2-(5-氟联苯-2-基)乙酰胺，
2-(4-氟联苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，
2-(2',4-二氟联苯-2-基)乙酰胺
2-(2',4-二氟联苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，
2-(3'-氯-4-氟联苯-2-基)乙酰胺，
2-(4'-溴联苯-2-基)乙酰胺，
2-(联苯-2-基)乙酰胺，
2-(3'-溴联苯-2-基)乙酰胺，
2-(4'-溴联苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，
2-(联苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，
2-(联苯-2-基)丙酰胺，
2-(2'-氟联苯-2-基)-N-甲基-丙酰胺，
2-(联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺，
2-(2'-氟联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺，
2-(联苯-2-基)-2-甲氧基乙酰胺，
2-(联苯-2-基)-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺，
2-(联苯-2-基)-2-甲氧基-N,N-二甲基乙酰胺，
2-(2',3',5'-三氯联苯-2-基)乙酰胺，
2-(4'-氯-2'-氟联苯-2-基)乙酰胺，
2-[3'-氟-4'-(三氟甲氧基)联苯-2-基]乙酰胺，
2-[3'-氟-5'-(三氟甲基)联苯-2-基]乙酰胺，
2-[4'-氯-3'-(三氟甲基)联苯-2-基]乙酰胺，
2-[4'-(三氟甲氧基)联苯-2-基]乙酰胺，
2-(2',4'-二氯联苯-2-基)乙酰胺，
2-[3'-(三氟甲氧基)联苯-2-基]乙酰胺，
2-[2'-氟-5'-(三氟甲基)联苯-2-基]乙酰胺，
2-[2'-氯-4'-(三氟甲基)联苯-2-基]乙酰胺，
2-(2'-氯-3'-氟联苯-2-基)乙酰胺，
2-(5'-氯-2'-氟联苯-2-基)乙酰胺，
2-(2',3',4'-三氟联苯-2-基)乙酰胺，
2-[2'-氟-5'-(三氟甲氧基)联苯-2-基]乙酰胺，
2-(2',5'-二氯联苯-2-基)乙酰胺，
N-甲基-2-[3'-(三氟甲氧基)联苯-2-基]乙酰胺，
2-(2'-氟-5-硝基联苯-2-基)乙酰胺，
2-(3-氟联苯-2-基)乙酰胺，
2-(3-氟联苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，
2-(5-氯联苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，
2-(5-氯-2'-氟联苯-2-基)乙酰胺，
2-(5-氯-2'-氟联苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，
2-[4-氯-4'-(三氟甲基)联苯-2-基]乙酰胺，
2-[3'-氟-5-(三氟甲基)联苯-2-基]乙酰胺，
2-(3',5'-二氯-5-氟联苯-2-基)乙酰胺，
2-(3',5'-二氟联苯-2-基)乙酰胺，
1-(2'-氟联苯-2-基)-N-甲基-环丙烷-甲酰胺，
1-(3'-氟联苯-2-基)-N-甲基-环丙烷-甲酰胺，
2-氟-2-(3'-氟联苯-2-基)乙酰胺，
2-氟-2-(2'-氟联苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，
2-氟-2-(4'-氟联苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，
2-(3'-氯联苯-2-基)-2-氟乙酰胺，
2,2-二氟-2-(3'-氟联苯-2-基)乙酰胺，
2-(3'-氯联苯-2-基)-2,2-二氟乙酰胺，
2-(联苯-2-基)-2,2-二氟乙酰胺，
2-(3'-氟联苯-2-基)丙酰胺，
2-(5-氟联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺，
2-(3',5-二氟联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺，
2-(3',5'-二氯-5-氟联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺，
2-(3',4-二氟联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺，
2-(3',5'-二氯-4-氟联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺，
2-(5'-氯-2'-氟联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺，
2-(2'-氟联苯-2-基)-2-甲氧基乙酰胺，
2-(2'-氟联苯-2-基)-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺，
2-(2'-氟联苯-2-基)-2-甲氧基-N,N-二甲基乙酰胺，
2-(4'-氟联苯-2-基)-2-甲氧基乙酰胺，
2-(4'-氟联苯-2-基)-2-甲氧基-N,N-二甲基乙酰胺，或
2-(3'-氯联苯-2-基)-2-甲氧基乙酰胺。
12. 权利要求2的化合物或其水合物或溶剂化物，其中该化合物选自：
2-(2'-氟联苯-2-基)乙酰胺，
N-甲基-2-[4'-(三氟甲基)联苯-2-基]乙酰胺，
2-(3'-氯联苯-2-基)乙酰胺，
2-(2'-氯联苯-2-基)乙酰胺，
2-(2',3'-二氟联苯-2-基)乙酰胺，
2-(3'-氟联苯-2-基)乙酰胺，
2-(2',5-二氟联苯-2-基)乙酰胺，
2-(4-氟联苯-2-基)乙酰胺，
2-(联苯-2-基)-N-甲基丙酰胺，
2-(联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺，
2-(2'-氟联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺，
2-(2',3',5'-三氟联苯-2-基)乙酰胺，
2-(3',5'-二氯联苯-2-基)乙酰胺，
2-(3'-氯-5'-氟联苯-2-基)乙酰胺，
2-(2'-氯-5'-氟联苯-2-基)乙酰胺，
2-(3',4',5'-三氟联苯-2-基)乙酰胺，
2-[5'-氯-2'-(三氟甲基)联苯-2-基]乙酰胺，
2-(4,4'-二氯联苯-2-基)乙酰胺，
2-(4,4'-二氟联苯-2-基)乙酰胺，
2-(4,4'-二氟联苯-2-基)-N-甲基乙酰胺，
2-(3,3'-二氟联苯-2-基)乙酰胺，
2-(2',5'-二氟联苯-2-基)乙酰胺，
2-(联苯-2-基)-2-氟乙酰胺，
2-氟-2-(2'-氟联苯-2-基)乙酰胺，
2-(3'-氟联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺，
2-(3',5'-二氯联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺，
2-(2'-氯-5'-氟联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺，
2-(4-氟联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺，
2-(2'-氯联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺，
2-(3'-氯-5'-氟联苯-2-基)-2-羟基乙酰胺，或
2-羟基-2-(3',4',5'-三氟联苯-2-基)乙酰胺。
13. 一种药物组合物，其包括权利要求1-12中任一项的化合物或其水合物或溶剂化物，和药用可接受的载体。
14. 一种抗癫痫药，其包括权利要求1-12中任一项的化合物或其水合物或溶剂化物作为活性成分。
15. 一种用于双相型障碍的情绪稳定药物，其包括权利要求1-12中任一项的化合物或其水合物或溶剂化物作为活性成分。
16. 权利要求1-12中任一项的化合物或其水合物或溶剂化物用于制备抗癫痫药的用途。
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