CN1429206A - 磺酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物可用于治疗与谷氨酸功能衰退有关的疾病，如精神病和神经病。

Description

磺酰胺衍生物
在哺乳动物中枢神经系统(CNS)中，神经冲动的传递是受神经递质(由发送神经元释放)和接受神经元上的表面受体(引起该接受神经元的兴奋)之间的相互作用控制的。L-谷氨酸为CNS中最丰富的神经递质，它介导哺乳动物的主要兴奋通路，因此被称为兴奋性氨基酸(EAA)。对谷氨酸产生应答的受体被称为兴奋性氨基酸受体(EAA受体)。参见Watkins和Evans的Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，21，165(1981)；Monaghan，Bridges和Cotman的Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，29，365(1989)；Watkins，Krogsgaard-Larsen和Honore的Trans.Pharm.Sci.，11，25(1990)。兴奋性氨基酸在生理上非常重要，在各种生理过程中发挥作用，例如长时程增强作用(学习和记忆)、突触可塑性的形成、运动控制、呼吸、心血管调节以及感觉感受作用。
兴奋性氨基酸受体分为两种普通类型。与神经元的细胞膜中阳离子通道的开端直接偶联的受体被称为“离子型(ionotropic)”。人们将该种类型的受体再分为至少三种亚型，根据它们对选择性激动剂N-甲基-D-天冬氨酸(NMIDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)以及红藻氨酸(KA)的去极化作用而定义。第二种普通类型的受体为G-蛋白或第二信使-连接的“代谢型(metabotropic)”兴奋性氨基酸受体。该第二种类型与多种第二信使系统偶联，从而导致增强的磷酸肌醇的水解、磷脂酶D的激活、c-AMP形成的增加或减少以及离子通道功能的改变(Schoepp和Conn，Trends in Pharmacol.Sci.，14，13(1993))。两种类型的受体似乎都不仅介导沿兴奋通路的正常的突触传递，而且还参与发育以及整个生命过程中的突触相关的改变(Schoepp，Bockaert和Sladeczek，Trends in Pharmacol.Sci.，11，508(1990)；McDonald和Johnson，Brain Research Reviews，15，41(1990))。
AMPA受体由四种称作GluR1-GluR4的蛋白质亚基装配，而红藻氨酸受体由亚基GluR5-GluR7和KA-1以及KA-2装配(Wong和Mayer，Molecular Pharmacology 44：505-510，1993)，然而目前还不知道这些亚基在天然状态下是如何结合的。但是，人们已经阐明了每种亚基的某些人类变体的结构，并且已经克隆了表达单独的亚基变体的细胞系，而且将其掺入到试验体系中，这些体系被设计来鉴定与它们结合或与它们相互作用的化合物，因此通过这些化合物可以调节它们的功能。由此，欧洲专利申请公开号EP-A2-0574257公开人类亚基变体GluR1B、GluR2B、GluR3A和GluR3B。欧洲专利申请公开号EP-A1-0583917公开人类亚基变体GluR4B。
AMPA和红藻氨酸受体的一个显著特性是它们使谷氨酸快速失活和脱敏(Yamada和Tang，The Journal of Neuroscience，1993年9月，13(9)：3904-3915和Kathryn M.Partin，J Neuroscience，1996年11月1日，16(21)：6634-6647)。
人们已知可使用某些化合物抑制AMPA和/或红藻氨酸受体对谷氨酸进行的快速脱敏和失活。这些化合物的该种作用常常被另外称为所述受体的“增强作用”。一种可以选择性增强AMPA受体的功能的此类化合物为环噻嗪(Partin等，Neuron，第11卷，1069-1082，1993)。
于1998年8月6日公开的国际专利申请公开WO98/33496公开了某些磺酰胺衍生物，这些磺酰胺衍生物可用于治疗精神病和神经病，如认知性疾病；神经退化性疾病，如阿尔茨海默氏病；老年性痴呆；年龄导致的记忆减退；运动疾病，如迟发性运动障碍、亨廷顿氏舞蹈痛、肌阵挛症和帕金森氏病；药物诱导的逆转状态(如可卡因、苯丙胺、酒精诱导的状态)；抑郁症；注意力不集中；注意力不集中的过度反应症；精神病；与精神病相关的认知缺陷以及药物诱导的精神病。
本发明提供了式I的化合物：  式I或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了式Ia的化合物：
Figure A0180966800112
 式Ia或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种增强病人的谷氨酸受体功能的方法，所述方法包括向所述病人给服有效量的式Ia的化合物。
另外，本发明提供了一种治疗病人的抑郁症的方法，所述方法包括向所述病人给服有效量的式Ia的化合物。
本发明还提供了一种治疗病人的精神分裂症的方法，所述方法包括向所述病人给服有效量的式Ia的化合物。
另外，本发明提供了一种治疗病人的认知性疾病的方法，所述方法包括向所述病人给服有效量的式Ia的化合物。
本发明还提供式Ia化合物(包括其水合物)的药用组合物，所述药用组合物包含与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂结合的作为活性成分的式Ia的化合物。
本发明还包括新的中间体以及合成式Ia化合物的方法。
另外，本发明提供式Ia的化合物或其药学上可接受的盐在增强谷氨酸受体功能中的用途。
本发明的另一方面提供了式Ia的化合物在制备用于增强谷氨酸受体功能的药物中的用途。
本发明还提供一种包括包装材料和包含在所述包装材料中的式Ia化合物或其药学上可接受的盐的产品，其中所述包装材料包括标签，该标签用于表明所述式Ia的化合物可用于治疗以下疾病中的至少一种：阿尔茨海默氏病、精神分裂症、与精神分裂症相关的认知缺陷、抑郁症和认知性疾病。
                    发明详细描述
在本说明书中，术语“增强的谷氨酸受体功能”是指谷氨酸受体(如AMPA受体)对谷氨酸或激动剂的任何提高的响应性，包括但不限于AMPA受体对谷氨酸的快速脱敏或失活的抑制作用。
式I的化合物和它们的药学上可接受的盐通过它们作为谷氨酸受体功能的增强剂的作用可治疗或预防多种疾病。这些疾病包括那些与谷氨酸功能衰退相关的疾病，如精神病和神经病，如认知性疾病；神经退化性疾病，如阿尔茨海默氏病；老年性痴呆；年龄导致的记忆减退；运动疾病，如迟发性运动障碍、亨廷顿氏舞蹈痛、肌阵挛症、张力障碍和帕金森氏病；药物诱导的逆转状态(如可卡因、苯丙胺、酒精诱导的状态)；抑郁症；注意力不集中；注意力不集中的过度反应症；精神病；与精神病相关的认知缺陷以及药物诱导的精神病。另外，式I化合物也可以用于治疗性功能障碍。式I的化合物还可用以改善记忆(包括短时记忆和长期记忆)和学习能力。本发明提供式I化合物治疗各种上述疾病的用途。
本领域普通技术人员应理解到式Ia的化合物： 式Ia包括在以上定义的式I的范围内。更具体地讲，式I为外消旋混合物，而式Ia为相应的(R)-对映异构体。
本发明包括由式I和式Ia定义的化合物的药学上可接受的盐。此处所用的术语“药学上可接受的盐”是指对活的有机体基本无毒的上式化合物的盐。典型的药学上可接受的盐包括那些通过本发明的化合物与药学上可接受的有机或无机碱反应制得的盐。这类盐称为碱加成盐。这类盐包括在 Journal of Pharmaceutical Science，66，2-19(1977)中所列出的药学上可接受的盐，这些是本领域技术人员所知的。
碱加成盐包括那些衍生自无机碱的盐，如铵、碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等。因此，这类可用于制备本发明的盐的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。特别优选钾盐和钠盐。
应认识到形成本发明的任何盐的一部分的具体相反离子通常不是关键的，只要所述盐总体上为药学上可接受的，并且只要所述相反离子不会赋予所述盐整体上不符合需要的性能即可。还应理解上述盐可形成水合物或以基本无水的形态存在。
用于此处的术语“立体异构体”是指由相同原子，以相同键结合，但是具有不可互变的不同三维结构的化合物。所述三维结构称为构型。用于此处的术语“对映异构体”是指两种分子彼此之间为不可重叠的镜像的立体异构体。术语“手性中心”是指连接有四种不同基团的碳原子。用于此处的术语“非对映异构体”是指不是对映异构体的立体异构体。另外，两种仅在一个手性中心上具有不同构型的非对映异构体在此被称为“差向异构体”。术语“外消旋物”、“外消旋混合物”或“外消旋体”是指对映异构体的等份混合物。
此处所用的术语“对映异构体富集”是指一种对映异构体的量相对于另一种得到提高。一种表达获得对映异构体富集的常用方法是采用对映异构体过量，或“ee”的概念，这可采用下式得到： ee = E 1 - E 2 E 1 + E 2 × 100 式中E1为第一种对映异构体的量，E2为第二种对映异构体的量。由此可见，如果两种对映异构体的初始比率为50∶50，例如以外消旋混合物存在，并且可达到产生终比率为70∶30的对映异构体富集，则第一种对映异构体的ee为40％。但是，如果最终比率为90∶10，则第一种对映异构体的ee为80％。优选ee大于90％，更优选ee大于95％，最优选ee大于99％。本领域的普通技术人员通过使用标准技术和方法，如采用手性柱的气相色谱或高效液相色谱可容易地测定对映异构体富集。选择适当的手性柱、洗脱液和实施分离对映异构体对所必须的条件是本领域普通技术人员已知的知识。
用于此处的术语“R”和“S”与在有机化学中通常使用的一样，表明手性中心的具体构型。术语“R”(右旋)是指当沿着朝向最低优先顺序的基团的键方向观察时，手性中心具有顺时针的基团优先顺序关系(最高至第二最低优先顺序)的构型。术语“S”(左旋)是指当沿着朝向最低优先顺序的基团的键方向观察时，手性中心具有逆时针的基团优先顺序关系(最高至第二最低优先顺序)的构型。基团的优先顺序以它们的原子数为基础(按原子数递降的顺序)。部分优先顺序的列表和立体化学的讨论包含在“Nomenclature of Organic Compounds：Principles and Practice(有机化合物命名：原理和实践)”(J.H.Fletcher等编辑，1974)的第103-120页中。
用于此处的术语“Lg”是指适合的离去基团。适合的离去基团有Cl、Br等。
式I的化合物可如按照在1998年8月6日公布的国际专利申请公开WO 98/33496中阐述的类似方法(参见其中的实施例196)制备。更具体地讲，式I和式Ia的化合物可例如按照方案I阐述的方法制备。所述试剂和原料对于本领域的普通技术人员来说是容易得到的。除非另外声明，否则所有的取代基均如前定义。
                      方案I
Figure A0180966800161
在方案I的步骤A中，腈(1)被氢化得到伯胺(2)的盐酸盐。例如，将腈(1)溶解在适合的有机溶剂如乙醇中，在氢气气氛下，在足以实施将腈(1)还原成伯胺(2)的压力和温度下采用适合的氢化催化剂，如披钯碳处理，采用浓盐酸处理并放置。随后将所得反应物过滤，并将所得的滤液浓缩以提供粗制伯胺(2)的盐酸盐。接着通过本领域已知的技术(如从适合的溶剂中重结晶)将该粗产物纯化。
在方案I的步骤B中，所述伯胺(2)盐酸盐可采用适合的拆解试剂处理以得到盐(3)。例如将所述伯胺(2)盐酸盐溶解在适合的有机溶剂如乙醇中，并采用大约等量的适合的碱(如氢氧化钠)处理。将所得的反应物过滤，将滤液采用适合的拆解试剂如L-苹果酸处理。例如，将大约0.25当量的L-苹果酸在适合有机溶剂(如乙醇)中的溶液加入到所述滤液中。随后将所得的溶液加热至大约75℃并搅拌大约30分钟。接着在搅拌下将所述溶液缓慢冷却。随后过滤收集沉淀物，采用乙醇清洗并真空干燥得到盐(3)。接着将所得盐(3)悬浮在适合的有机溶剂(如乙醇)中，加入水。加热回流所得淤浆，直到固体变为溶液。随后在搅拌下将所得溶液缓慢搅拌大约8至16小时。进一步将所得悬浮液冷却至大约0至5℃，过滤收集盐(3)。随后采用乙醇清洗所述盐(3)，并在大约35℃下干燥。
在方案I的步骤C中，盐(3)被转化成游离碱(4)，在步骤D中，游离碱(4)被磺酰化成磺酰胺(5)。例如，将盐(3)在适合的有机溶剂(如二氯甲烷)中淤浆化，并采用大约2当量的适合碱(如氢氧化钠水溶液)处理。将所得混合物搅拌大约1小时，分离出有机相。随后如通过与庚烷的共沸蒸馏干燥有机相，得到游离碱(4)。接着采用催化量的4-二甲氨基吡啶处理所得的无水游离碱(4)的庚烷溶液，加入过量的三乙胺和二氯甲烷使得完全溶解。将所得溶液冷却至大约5℃，并采用大约1当量的式Lg-SO2CH(CH3)2的化合物(如异丙基磺酰氯)处理。随后使所得反应物在大约16小时内温热至室温。将反应物冷却至大约8℃，并采用2N的HCl水溶液处理。接着分离有机相并用水、碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩得到磺酰胺(5)。
在方案I的步骤E中，将磺酰胺(5)硝化得到对硝基衍生物(6)。更具体地讲，将磺酰胺(5)与三氟乙酸在适合有机溶剂混合物(如二氯甲烷和庚烷)中的溶液合并。将所述混合物冷却至大约-5℃，往所述混合物中加入大约1.2当量的98％的发烟硝酸。随后在大约-5℃至5℃下将所述反应物搅拌大约3至大约5小时，接着升温至室温。随后用二氯甲烷和水将所述反应混合物稀释，并混合大约15分钟。接着将水相分离，用二氯甲烷萃取。将有机相和有机萃取物合并，用水和碱水溶液(如10％的氢氧化钠)处理。用饱和碳酸钠将pH调节至大约6.5和大约7.5。将所得混合物搅拌大约10至15分钟，分离出有机层。随后将所述有机层真空浓缩得到粗制对硝基衍生物(6)，直接用于步骤F。
在方案I的步骤F中，将对硝基衍生物(6)还原成对氨基衍生物(7)，并以适合的盐形式(如对甲苯磺酸盐)分离出。更具体地讲，将粗制对硝基衍生物(6)溶解在乙醇中，用适合的氢化催化剂(如披钯碳)处理，放在足以将对硝基衍生物(6)有效还原成对氨基衍生物(7)的压力的氢气下。将反应物过滤，真空浓缩滤液，将粗制对氨基衍生物(7)溶解在适合的有机溶剂(如四氢呋喃)中。在搅拌下往该溶液中加入等量的适合的酸(如一水合对甲苯磺酸)。随后往该溶液中加入MTBE，并将该淤浆搅拌大约1至2小时。接着将该淤浆过滤并用MTBE/THF(3∶1)清洗得到纯化的对氨基衍生物(7)。
在方案I的步骤G中，将对氨基衍生物(7)转化成相应的游离碱(8)。例如，将对氨基衍生物(7)悬浮在适合的有机溶剂(如二氯甲烷)中，用适合的碱(如饱和的碳酸氢钠水溶液)处理直到所述水相的pH为大约6.5。发生相分离，将有机相用5％的碳酸氢钠、水清洗，随后真空浓缩得到游离碱(8)。往得到的混合物中加入乙醚，或更优选甲基叔丁基醚以进行有效的结晶。过滤收集所得的固体得到纯化的游离碱(8)。
在方案I的步骤H中，用3，5-二苯甲酰氯处理得到式Ia的化合物。例如，将游离碱(8)与大约1.15当量的三乙胺在适合的有机溶剂(如二氯甲烷)中的溶液合并。在室温下将大约1.1当量的3，5-二氟苯甲酰氯加到该溶液中，搅拌大约1小时。随后用水和稀含水酸洗涤所述反应混合物。接着将有机相用丙酮稀释，用饱和碳酸钾洗涤，用含水酸稀释，用无水硫酸镁干燥，过滤并与乙酸乙酯一起真空浓缩。加入适合的有机溶剂(如乙酸乙酯)使剩余物结晶。过滤收集所得的固体，真空干燥得到式Ia的化合物。
另外，可跳过步骤B，将所述伯胺(2)的盐酸盐转化成游离碱后，直接用于步骤D。在这种方式下，最后制得式I的化合物。
或者，式Ia的化合物还可如方案II中进一步公开的方式制备。所述试剂和原料对于本领域的普通技术人员来说是容易得到的。除非另外声明，否则所有的取代基均如前定义。
                       方案II
Figure A0180966800201
在方案II的步骤A中，将酸(9)用适合的拆解试剂处理得到盐(10)。例如，将酸(9)溶解在适合的有机溶剂(如乙酸乙酯)中，将该溶液加热至大约30℃，用0.5当量的适合拆解试剂(如S-(-)-α-甲基苄基胺)处理。随后将所得的反应混合物加热回流大约10分钟，接着在搅拌下，在大约8小时至大约16小时内冷却至室温。过滤收集所得的沉淀物得到粗制盐(10)。再次将所得的粗制盐(10)在乙酸乙酯中，在回流大约10分钟内淤浆化，随后在搅拌下，在大约8小时至大约16小时内冷却至室温。过滤收集盐(10)，重复上述重新打浆过程。随后将收集的盐(10)真空干燥。
在方案II的步骤B中，在本领域技术人员熟知的标准条件下，用含水酸处理盐(10)得到游离酸(11)。例如，将盐(10)与适合的有机溶剂(如二氯甲烷)合并，用1N的HCl处理。在搅拌所述反应混合物大约1至大约3小时后，发生层分离，用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩得到游离酸(11)。
在方案II的步骤C中，用适合的还原剂还原酸(11)得到伯醇(12)。例如，将酸(11)溶解在适合的有机溶剂(如四氢呋喃)中，用适合的还原剂(如二甲硫硼烷)处理。随后将反应物加热回流大约5小时，冷却至室温并用饱和碳酸钾猝灭。随后将所述反应混合物搅拌大约3小时，分离出顶层有机层。用适合的有机溶剂(如二氯甲烷)萃取水层。合并有机层和有机萃取物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩得到伯醇(12)。
在方案II的步骤D中，将伯醇(12)转化成邻苯二甲酰亚胺衍生物(13)。例如，将伯醇(12)与大约1当量的邻苯二甲酰亚胺和大约1.5当量的三苯基膦在适合的有机溶剂(如四氢呋喃)中合并。往该溶液中加入大约1.5当量的偶氮二碳酸二乙酯。随后将该反应混合物搅拌大约8小时至大约16小时，用水猝灭，用适合的有机溶剂(如二氯甲烷)萃取。合并所述有机萃取物，用无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。将剩余物通过硅胶柱纯化，采用适合的洗脱剂(如乙酸乙酯/己烷(1∶1))，得到邻苯二甲酰亚胺衍生物(13)。
在方案II的步骤E中，将所述邻苯二甲酰亚胺衍生物(13)转化为伯胺(14)。例如，将邻苯二甲酰亚胺衍生物(13)与适合的有机溶剂(如甲苯)合并，用过量的肼或适合的肼等价物处理。将所得的反应混合物搅拌大约45分钟，在大约90℃至大约95℃下加热，直到原料消失，冷却至大约0℃，过滤收集所得的伯胺(14)。
在方案II的步骤F中，按照与上述方案I，步骤D中类似的方法，将伯胺(14)磺酰化得到磺酰胺(6)。
在方案II的步骤G中，按照与上述方案I，步骤F中类似的方法，将磺酰胺(6)还原得到游离碱(8)。
在方案II的步骤H中，按照与上述方案I，步骤H中类似的方法，将游离碱(8)用3，5-二苯甲酰氯处理得到式Ia的化合物。
另外，可跳过方案II的步骤A，可将酸(9)直接用于还原步骤C。在这种方式下，最后制得式I的化合物。
以下实施例仅为举例说明，并非对本发明作出任何的限制。试剂和原料对于本领域的普通技术人员来说是容易得到的。除非另外声明，否则取代基均如上定义。本领域的普通技术人员应理解式I的(R)和(S)对映异构体可由如(R)-2-苯基-1-丙胺或(S)-2-苯基-1-丙胺作为原料制得，而不是由2-苯基-1-丙胺的外消旋物为原料制得，或通过使用本领域熟知的标准技术将式I的化合物解析得到，其中所述解析技术如那些由J.Jacques等在“Enantiomers，Racemates，andResolutions”(John Wiley and Sons，Inc.，1981)中描述的技术制备。这类解析技术的例子包括重结晶技术或手性色谱法。
以下的术语具有如下的含义：“eq””指当量浓度；“g”指克；“mg”指毫克；“ng”指纳克；“L”指升；“mL”指毫升；“μL”指微升；“mol”指摩尔；“mmol”指毫摩尔；“psi”指磅/平方英寸；“min”指分钟；“h”指小时；“℃”指摄氏度；“TLC”指薄层层析；“HPLC”指高效液相色谱；“GC”指气相色谱；“Rf”指保留因子；“δ”指离四甲基硅烷的每百万分之几低场；“THF”指四氢呋喃；“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺；“DMSO”指二甲亚砜；“LDA”指二异丙基氨基锂(lithium diisopropylamide)；“aq”指水溶液；“iPrOAc”指乙酸异丙酯；“EtOAc”指乙酸乙酯；“EtOH”指乙醇；“MeOH”指甲醇；“MTBE”指叔丁基甲基醚；“DEAD”指偶氮二羧酸二乙酯；“TMEDA”指N，N，N＇，N＇-四甲基乙二胺和“RT”指室温。
                           实施例1 N-2-(4-N-(3，5-二氟苯甲酰胺基)苯基)丙基-2-丙烷磺酰胺的制备
Figure A0180966800231
按照公开于1998年8月6日的国际专利申请公布号WO98/33496的实施例196中描述的类似方法，由3，5-二氟苯甲酰氯制备题述化合物。
或者，可按照方案I和II的主要描述的类似方法，更具体地讲，按照如下描述的实施例2和3的方法，但没有采用解析步骤来制备题述化合物，这对于本领域的普通技术人员是可以理解的。
更具体地讲，在室温和氮气气氛下，往装在装备有搅拌器和温度计的500mL的三颈烧瓶中的搅拌着的[2-(4-氨基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺溶液(1.50g)和三乙胺(625mg)的二氯甲烷溶液(200mL)中滴加入3，5-二氟苯甲酰氯(1.13g)。在该温度下搅拌1小时后，由TLC表明原料苯胺已经完全消耗。用水洗涤有机层一次，用碳酸钾干燥，真空浓缩得到固体粗制产物(2.61g)。通过从己烷/乙酸乙酯(1∶1)重结晶纯化该粗制产物，得到题述化合物的黄色晶体(1.64g，71％)。M.P.158℃-160℃。离子喷雾M.S.397.1(M*+1)。
C19H22N2O2SF2-H2O的计算值：
理论：C 55.03，H 5.83，N 6.76
实测：C 54.63，H 5.84，N 6.61
                          实施例2 N-[4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基](3，5-二氟苯 基)甲酰胺的制备
Figure A0180966800241
2-苯基-1-丙胺盐酸盐的制备
Figure A0180966800242
方案I，步骤A：往在氮气保护的高压釜氢化装置中装入水润湿的5％的披钯碳(453g)、乙醇(6.36L)、2-苯基丙腈(636g，4.85摩尔)和最后加入的浓(12M)盐酸(613g，5.6摩尔)。快速搅拌所得混合物并采用氢气加压至75-78psi。随后将所述混合物加热至50-64℃下3小时。对等分试样的1H NMR分析表明存在少于5％的原料。将所述反应混合物减压，过滤得到两批滤液，将它们各减压浓缩至大约400ml。往各批中加入甲基叔丁基醚(MTBE)(各2.2L)，将沉淀物固体搅拌过夜。将各批过滤，并将收集得到的固体各用新鲜的MTBE(100mL)洗涤和干燥过夜。将两批料合并得到2-苯基-1-丙胺盐酸盐(634.4g，76.2％)的白色粉末。
游离碱的1H NMR分析：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.32(m，2H)，7.21(m，3H)，2.86(m，2H)，2.75(m，1H)，1.25(d，3H，J＝6.9)，1.02(br s，2H)。(2R)-2-苯基丙胺苹果酸盐的制备
Figure A0180966800251
方案I，步骤B：往在氮气保护下的干燥3L圆底烧瓶中装入2-苯基-1-丙胺盐酸盐(317.2g，1.85mol)，无水乙醇(2.0L)和用另外的乙醇(500ml)洗涤的NaOH珠粒(75.4g，1.89mol)。搅拌所得混合物1.6小时，过滤出所得的乳白色NaCl盐。气相色谱法分析滤液的等分试样得到游离胺2-苯基-1-丙胺(1.85mol)的量。往黄色滤液中滴加入L-苹果酸(62.0g，0.462mol，0.25当量)的乙醇溶液(320ml)，将溶液加热至75℃。在75℃下搅拌所述溶液30分钟。移去热源，使溶液缓慢地冷却。将所得的稠状沉淀物搅拌过夜。过滤沉淀物，用乙醇(325mL)清洗后真空干燥得到(2R)-2-苯基丙胺苹果酸盐(147.6g，39.5％)的白色晶体。游离碱2-苯基-1-丙胺的手性GC分析表明e.e.为83.2％，富含R-异构体(通过手性HPLC，与商品(R)-2-苯基-1-丙胺的光谱对比，标记构型)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.32(m，2H)，7.21(m，3H)，2.86(m，2H)，2.75(m，1H)，1.25(d，3H，J＝6.9)，1.02(br s，2H)。
将(2R)-2-苯基丙胺苹果酸盐(147.1g，83.2％e.e.)在1325mL乙醇和150mL去离子水中的淤浆加热至回流(大约79.2℃)，直到固体完全溶解。在搅拌过夜下，使所述均相溶液缓慢冷却。将所沉淀的白色固体冷却(0～5℃)并过滤。用乙醇(150mL)清洗收集的固体，并在35℃下干燥，得到(2R)-2-苯基丙胺苹果酸盐(125.3g，85.2％回收率)的白色固体。游离碱(2R)-2-苯基丙胺的手性GC分析表明96.7％e.e.富含R-异构体。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.32(m，10H)，4.26(dd，1H，L＝3.6，9.9)，3.08(m，6H)，2.72(dd，1H，J＝9.3，15.3)，2.38(dd，1H，J＝9.3，15.6)，1.33(d，6H，J＝6.6)。((2R)-2-苯基丙基)[(甲基乙基)磺酰基]胺的制备
Figure A0180966800261
方案I，步骤C和D：往搅拌着的(2R)-2-苯基丙胺苹果酸盐(200g，0.494mol)的CH2Cl2(1000mL)的淤浆中加入1.0N NaOH(1050mL，1.05mol)。室温下搅拌所述混合物1小时，分离出有机相，并通过重力过滤到3.0L的圆底烧瓶中，采用CH2Cl2清洗(200mL)。通过共沸蒸馏干燥所得的游离碱(2R)-2-苯基丙胺。然后，在大气压力下，通过简单蒸馏头蒸馏，将透明的滤液浓缩到600mL。加入庚烷(1000mL)，再次在大气压力下浓缩所述溶液至600mL，期间使用氮气吹扫以提高蒸馏速率。最终的罐体温度为109℃。
在氮气气氛和搅拌下，将所述溶液冷却至室温，得到透明无色的(2R)-2-苯基丙胺的庚烷溶液(600mL)。往该溶液中加入4-二甲氨基吡啶(6.04g，0.0494mol)、三乙胺(200g，1.98mol)和CH2Cl2(500mL)。在室温下搅拌所述混合物，直到得到透明的溶液。将所得的溶液冷却至5℃，搅拌下在2小时内滴加入异丙基磺酰氯(148g，1.04mol)的CH2Cl2(250mL)溶液。在16小时内，使所得混合物逐渐升温至室温。GC分析表明(2R)-2-苯基丙胺原料已完全消耗。
将搅拌着的混合物冷却至8℃，并滴加入2N HCl(500mL)。分离出有机相，用水(1×500mL)和饱和NaHCO3(1×500mL)萃取。分离出有机相，干燥(Na2SO4)和重力过滤。减压浓缩所述滤液得到((2R)-2-苯基丙基)[(甲基乙基)磺酰基]胺(230g，96％)浅黄色油状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.34(m，2H)，7.23(m，3H)，3.89(br t，1H，J＝5.4)，3.36(m，1H)，3.22(m，1H)，3.05(m，1H)，2.98(m，1H)，1.30(d，3H，J＝7.2)，1.29(d，3H，J＝6.9)，1.25(d，3H，J＝6.9)。[(2R)-2-(4-氨基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺对甲苯磺酸盐的制备
Figure A0180966800271
方案I，步骤E：往装备有搅拌棒、热电偶，并在25℃下采用氮气吹扫的圆底烧瓶中装入((2R)-2-苯基丙基)[(甲基乙基)磺酰基]胺(5.00g，0.0207mol)、三氟乙酸(15mL)、二氯甲烷(1.2mL)和庚烷(8mL)。将所得的混合物冷却至-5℃，滴加入98％的发烟硝酸(1.60g，0.0249mol)。在-5℃至+5℃下搅拌所述反应混合物3-5小时，随后升温至20-25℃。继续搅拌所述反应混合物，直到GC分析表明((2R)-2-苯基丙基)[(甲基乙基)磺酰基]胺含量少于1％(面积％)。
随后用二氯甲烷(20mL)和去离子水(20mL)稀释所述反应混合物，将所得混合物转移至适合尺寸的具有底部出口的三颈圆底烧瓶中。搅拌所述混合物10-15分钟。分离出水相，用二氯甲烷萃取(1×20mL)，合并有机相。往有机相中加热水(15mL)、10％NaOH(10mL)，用饱和碳酸钠将pH调节至6.5-7.5。搅拌10-15分钟后，分离出有机层，减压浓缩得到油状物(25-35℃)。
方案I，步骤F：用乙醇稀释所述含有[(2R)-2-(4-硝基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺、[(2R)-2-(3-硝基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺和[(2R)-2-(2-硝基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺的混合物的油状物，并转移至含有在氮气保护下的1.25g 5％披钯碳(用5mLTHF清洗)的Parr瓶中(总乙醇＝45mL)。在20-25℃下将所述反应混合物氢化16-20小时，直到[(2R)-2-(4-氨基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺的GC面积％大于70％。通过Hyflo过滤所述反应混合物，接着用乙醇(25mL)清洗。
用THF(35mL)稀释所得油状物，在20-25℃及搅拌下加入一水合对甲苯磺酸(3.94g，0.0207mol)。当所述固体完全溶解时，加入MTBE(22mL)，搅拌所得淤浆1-2小时。过滤所述淤浆，并将滤饼用3∶7(体积比)的MBTE和THF溶液清洗三次。这个过程得到收率为53.5％的[(2R)-2-(4-氨基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺对甲苯磺酸盐的白色粉末。由[(2R)-2-(4-氨基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺对甲苯磺酸盐萃取得到的游离碱[(2R)-2-(4-氨基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺的手性分析表明％e.e.为99.5％。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.70(d，2H，J＝8.4)，7.43(d，2H，J＝8.4)，733(d，2H，J＝8.4)，7.23(d，2H，J＝7.8)，3.22(m，2H)，3.08(五重峰，1H，J＝6.9)，2.99(q，1H，J＝6.9)，1.29(d，3H，J＝6.6)，1.23(d，3H，J＝6.6)。[(2R)-2-(4-氨基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺的制备
Figure A0180966800281
方案I，步骤G：往[(2R)-2-(4-氨基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺对甲苯磺酸盐(41.2g，0.0961mol)的CH2Cl2(300ml)悬浮液中加入饱和NaHCO3水溶液，直到水相的pH为6.5。发生相分离，有机相用5％NaHCO3(2×100mL)、H2O(100mL)洗涤，并浓缩得到[(2R)-2-(4-氨基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺的油状物。用乙醚(50mL)稀释所述油状物10分钟后，开始发生结晶。注意：结晶产生的热将引起乙醚沸腾。在放热平息后(45分钟)，将悬浮液过滤，用乙醚(2×20mL)洗涤滤饼，减压干燥得到[(2R)-2-(4-氨基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(21.7g，88.1％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.00(d，2H，J＝8.1)；6.66(d，2H，J＝8.4)，3.83(m，1H)，3.65(br s，2H)，3.31(m，1H)，3.09(m，2H)，2.85(m，1H)，1.30(d，3H，J＝7.2)，1.26(d，3H，J＝6.9)，1.24(d，3H，J＝6.9)。N-[4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基](3，5-二氟苯 基)甲酰胺的制备，方法A
方案I，步骤H：将悬浮在二氯甲烷(375mL)中的[(2R)-2-(4-氨基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺对甲苯磺酸盐(60.0g，0.140mol)用足以将所述盐溶解的量的饱和碳酸氢钠水溶液处理。分离出有机相，用碳酸氢钠水溶液洗涤两次。HPLC分析表明对甲苯磺酸盐已完全从有机相中除去。干燥有机相(MgSO4)，过滤并冷却至-10℃。在10分钟内滴加入3，5-二氟苯甲酰氯(27.2g，0.154mol)，将所述混合物搅拌过夜，升温至室温。
反应完全后，用水(100mL)和丙酮(75mL)稀释混合物。发生相分离，有机相用0.1N HCl(2×100mL)、0.01N NaOH(3×100mL)和0.1NHCl(1×100mL)洗涤。分离出有机相，浓缩成固体。将所得固体重新悬浮在乙酸乙酯中，用乙酸乙酯(2×60mL)共蒸发两次以除去残余的二氯甲烷。将剩余物转移至装有乙酸乙酯(150mL)的500mL的烧瓶中，将该混合物加热至回流得到透明溶液。在5小时内将所述溶液冷却至室温，缓慢搅拌所得悬浮液过夜。将所述悬浮液冷却至0℃，搅拌1小时。过滤收集产物，真空干燥得到N-[4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基](3，5-二氟苯基)甲酰胺(43.9g，79.0％)的白色晶体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.80(s，1H)；7.59(d，2H，J＝8.4)，7.40(m，2H)，7.23(d，2H，J＝8.7)，7.01(tt，1H，J＝2.1，8.7)，3.87(dd，1H，J＝5.1，7.5)，3.36(m，1H)，3.21(m，1H)，3.09(m，1H)，2.98(m，1H)，1.32(d，3H，.J＝6.6)，1.30(d，3H，J＝7.2)，1.28(d，3H，J＝6.6)。N-[4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基](3，5-二氟苯 基)甲酰胺的制备，方法B
方案I，步骤H：在30分钟内，往0℃的[(2R)-2-(4-氨基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(21.5g，0.0838mol)和三乙胺(9.75g，13.4mL，0.0964mol)的CH2Cl2(86mL)溶液中滴加入3，5-二氟苯甲酰氯(16.3g，0.0922mol)。加入完成后，在20℃下搅拌所得反应混合物1小时。用去离子水(2×100mL)和0.1N HCl(2×100mL)洗涤所述反应混合物。用丙酮(50mL)稀释有机相以确保产物完全溶解，用饱和K2CO3(100mL)、0.1N HCl(100mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4，3g)，过滤并与EtOAc共蒸发得到油状物。用乙醚(125mL)稀释所述油状物，这将诱发结晶。过滤收集形成的固体，用乙醚洗涤(2×20mL)，室温下减压干燥过夜得到N-[4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基](3，5-二氟苯基)甲酰胺(31.8g，95.7％)的白色晶体粉末。
从EtOAc中重结晶制备分析样品。为此，在EtOAc(90mL，最低量)发生回流下得到N-[4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基](3，5-二氟苯基)甲酰胺(28g)的透明溶液。在搅拌下使该溶液在2小时内冷却至室温。用玻璃棒将所得的紧密物质粉碎，过滤回收。将收集的固体再次于乙醚中淤浆化，过滤并减压干燥得到N-[4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基](3，5-二氟苯基)甲酰胺(22.2g，79％回收率)的白色晶体粉末。
另外，本领域的普通技术人员可将最终的题述化合物N-[4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基](3，5-二氟苯基)甲酰胺进行射流研磨，例如采用Sturtevant Inc.的Model 4 SDM超微粉粉磨机进行研磨得到具有平均粒径为大约5.5微米的化合物。
                           实施例3 N-[4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基](3，5-二氟苯 基)甲酰胺的另一种制备方法 (2R)-2-(4-硝基苯基)丙酸，S(-)-α-甲基苄胺的制备
Figure A0180966800301
方案II，步骤A：往装备有机械搅拌器的2L三颈烧瓶中装入外消旋的2-(4-硝基苯基)丙酸(40.55g，0.208mol)和乙酸乙酯(1600.0mL)。随后往该30℃的溶液中一次性加入S(-)-α-甲基苄胺(13.49mL，0.104mol)。反应放热至38℃，同时在15.0分钟内形成大块的白色沉淀物。随后将所述反应混合物在乙酸乙酯回流的温度下加热10.0分钟，搅拌至室温过夜。过滤出半干的白色产物(2R)-2-(4-硝基苯基)丙酸，S(-)-α-甲基苄胺(湿滤饼＝25.43g)。回流下使湿滤饼再次在乙酸乙酯(1600.0ml)中淤浆化10.0分钟，室温下搅拌过夜，过滤出白色沉淀物(2R)-2-(4-硝基苯基)丙酸，S(-)-α-甲基苄胺(湿滤饼＝21.02g，ee＝91.4％)。重复后一步骤，在40℃的真空烘箱中干燥沉淀物(2R)-2-(4-硝基苯基)丙酸，S(-)-α-甲基苄胺(18.02g，55％，ee＝95％)24.0小时；1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.31-1.32(d，3H)，1.37-1.38(d，3H)，3.56-3.60(m，1H)，4.18-4.20(m，1H)，7.27-7.53(芳族，7H)，8.09-8.12(芳族，2H)；13C nmr(DMSO，300MHz)δ19.91，22.93，48.45，50.55，123.71，124.15，127.15，128.27，129.06，129.41，129.76，146.31，153.36，176.24。(2R)-2-(4-硝基苯基)丙酸的制备
方案II，步骤B：往室温下的(2R)-2-(4-硝基苯基)丙酸，S(-)-α-甲基苄胺(56.04g，0.177mol)在二氯甲烷(400.0mL)中的反应混合物中一次性加入1N HCl(300.0mL)，搅拌45.0分钟。随后分离出底层有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到题述化合物(2R)-2-(4-硝基苯基)丙酸(34.58g，100％)的油状物。(2R)-2-(4-硝基苯基)丙-1-醇的制备
Figure A0180966800321
方案II，步骤C：往500mL的装备有机械搅拌器、温度计、加料漏斗、回流冷凝器和连续氮气清洗装置的三颈圆底烧瓶中装入(2R)-2-(4-硝基苯基)丙酸(8.12g，41.6mmol)和THF(120.0mL)。在室温下，在30.0min内往该溶液中加入10.0M二甲基硫硼烷(10.56mL，105.66mmol)。反应放出大量的热，同时释放出气体(可通过调节添加硼烷溶液的速率来控制放热)。随后将反应物回流5.0小时，调节温度至室温，随后用饱和碳酸钾溶液(100.0mL)非常小心地猝灭。在猝灭过程中观察到的发泡可通过调节添加所述碳酸盐溶液的速率来控制。搅拌3.0小时后，分离出上层有机层，将水层用二氯甲烷(130.0mL)反萃取。随后将合并的有机层用饱和盐水(100.0mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在50℃下减压浓缩得到(2R)-2-(4-硝基苯基)丙-1-醇(7.24g，96％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.29(d，3H，J＝7.02Hz)，1.69(b.三重峰，OH)，3.05(m，1H)，3.72(m，2H)，7.39(d，2H)，8.15(d，2H)；13Cnmr(CDCl3，300MHz)δ17.61，25.82，42.61，68.17，123.92，128.61，146.90，152.24。2-[(2R)-2-(4-硝基苯基)丙基]异吲哚啉-1，3-二酮的制备 方案II，步骤D：在室温下，往装备有机械搅拌器、加料漏斗、温度计和回流冷凝器的250mL的三颈圆底烧瓶中装入(2R)-2-(4-硝基苯基)丙-1-醇(2.0g，11.04mmol)、邻苯二甲酰亚胺(1.62g，11.04mm)、三苯基膦(4.3g，16.59mmol)和THF(50.0mL)。在5分钟内，往该溶液中加入DEAD(2.6mL，16.59mmol)(在添加完成后，反应放热使得发生回流)。为了方便起见，随后将反应物搅拌过夜，使其冷至室温，用水(50.0mL)猝灭并用二氯甲烷萃取有机层。接着用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并在50℃下减压浓缩得到油状物(11.62g)。将所述油状物经过硅胶柱过滤，用1∶1的乙酸乙酯/己烷(470.0mL)作为洗脱液，随后将含有产物的流份浓缩得到浅黄色沉淀物。随后在40℃的真空烘箱中将所得沉淀物干燥得到2-[(2R)-2-(4-硝基苯基)丙基]异吲哚啉-1，3-二酮(3.32g，96.9％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.50(d，3H，J＝6.74Hz)，3.45(m，1H)，3.89-3.95(m，2H)，7.5(d，2H)，7.67(m，2H)，7.68(m，2H)，8.10(d，2H)；13C nmr(CDCl3，300MHz)δ19.21，38.90，44.45，123.59，123.99，128.50，131.86，134.35，151.13，168.34。(2R)-2-(4-硝基苯基)丙胺的制备
方案II，步骤E：往装备有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器和加料漏斗的250mL的三颈圆底烧瓶中装入2-[(2R)-2-(4-硝基苯基)丙基]异吲哚啉-1，3-二酮(25.02g，80.6mmol)和甲苯(200.0mL)。在室温下往该溶液加入无水肼(7.08mL，226.0mmol)。反应轻微放热，搅拌45分钟，在90-95℃下加热，直到原料消失。反应最后形成了紧密的沉淀物。在过滤前冷却至室温并急冷至0℃。浓缩滤液得到(2R)-2-(4-硝基苯基)丙胺(14.11g，97％)的油状物；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.01(b，1H)，1.27(d，3H，J＝6.4Hz)，2.87(m，2H)，7.36(d，2H)，8.14(d，2H)；13C nmr(CDCl3，300MHz)δ19.03，43.51，49.21，123.67，128.09，153.04。[(2R)-2-(4-硝基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺的制备
方案II，步骤F：往装备有机械搅拌器、温度计和加料漏斗的500mL的三颈圆底烧瓶中装入(2R)-2-(4-硝基苯基)丙胺(11.75g，65.21mmol)、二氯甲烷(150.0mL)和三乙胺(18.2mL，130.4mmol)。在20分钟内，往该0℃的溶液中加入异丙基磺酰氯(8.92mL，63.9mmol)。随后将反应物搅拌过夜，使其冷至室温，接着用1N HCl(150.0mL)猝灭。分离出底层有机层并用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到[(2R)-2-(4-硝基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(14.11g，97％)的油状物；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(d，3H，J＝6.7Hz)，1.31(d，6H)，3.06(m，1H)，3.30(m，1H)，4.25(宽的三重峰，1H)，7.38(d，2H)，8.10(2H)；13C nmr(CDCl3，300MHz)δ16.75，18.95，41.29，50.15，53.85，124.22，128.52，151.26。[(2R)-2-(4-硝基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺的制备
方案II，步骤G：往500mL的Parr瓶中装入[(2R)-2-(4-硝基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(14.45g，50.60mmol)、3A EtOH(80.0ml)和10％P/C(4.0g)。随后在室温及55psi下将所述反应混合物氢化6小时。通过Hyflo过滤反应混合物，用3A EtOH(100.0mL)洗涤滤饼。随后减压浓缩滤液得到[(2R)-2-(4-硝基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(12.97g，100％)的油状物；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(d，3H，J＝6.7Hz)，1.31(d，6H)，2.4(m，1H)，3.0-3.2(m，2H)，3.2-3.4(m，1H)，4.0(b，1H)，4.6(b，2H)，6.61(d，2H)，7.0(d，2H)。N-[4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基](3，5-二氟苯 基)甲酰胺的制备
Figure A0180966800351
方案II，步骤H：往装备有磁力搅拌器、温度计、加料漏斗和正压氮气的500mL的三颈圆底烧瓶中装入[(2R)-2-(4-硝基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(12.02g，46.85mmol)和二氯甲烷(200.0mL)。往该溶液中一次性加入三乙胺(6.53mL，46.85mmol)。搅拌该溶液10分钟后，在20分钟内滴加入纯净的3，5-二氟苯甲酰氯(5.9mL，46.85mmol)。在添加的最后，反应放热产生回流。为了方便，在室温下搅拌整个周末。用1N HCl(100.0mL)猝灭反应物，分离出底层有机层。用25％盐水(70.0mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤出沉淀物并浓缩滤液至成棕褐色油状物(20.0g)。搅拌下往该油状物中加入1∶1的乙酸乙酯/己烷(125.0mL)。形成了紧密的白色沉淀物。随后过滤所述沉淀物，用1∶1的乙酸乙酯/己烷(50.0mL)洗涤滤饼。接着在40℃的真空烘箱中干燥沉淀物，得到N-[4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基](3，5-二氟苯基)甲酰胺(15.02g，80.9％)；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.26-1.27(d，6H)，1.29-1.30(d，2H)，2.92(m，1H)，3.10(m，1H)，3.20(1H)，3.3-3.4(m，1H)，7.0(三重峰，1H)，7.20(d，2H)，7.40(d，2H)，7.60(m，2H)，8.19(s，1H)；13C NMR(CDCl3，300MHz)δ17.19，17.30，19.75，41.03，50.99，54.15，107.68，107.86，108.08，111.12，111.33，121.81，128.59，136.97，138.77，140.51，162.62，162.71，164.12，164.61，164.71。
                           实施例4 [(2R)-2-(4-氨基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺对甲苯磺酸盐的另一 种制备方法
Figure A0180966800361
在室温下，往机械搅拌着的2-苯基-1-丙胺(50.0g，0.370mol，可按照A.W.Weston等人在J.Am.Chem.Soc.，65，674(1943)中公开的类似方法制备)在90％乙醇/H2O(450mL，用0.5％甲苯变性)的溶液中分次加入L-苹果酸(24.8g，0.185mol)，用90％乙醇/水(50mL)清洗，在温和的放热后得到透明溶液。将该溶液冷却，30分钟后出现白色沉淀。将所述沉淀物缓慢搅拌过夜。将所得的淤浆吸滤(布氏漏斗)，用100％乙醇(用0.5％甲苯改性)(2×100mL)清洗，空气干燥后得到30g的(2R)-2-苯基丙胺苹果酸盐的白色固体。游离碱的异丙基磺酰胺衍生物的手性色谱分析表明84％ee。
将该(2R)-2-苯基丙胺苹果酸盐(30g)悬浮在90％乙醇/H2O(300mL)中，在缓慢搅拌下加热至78℃，得到透明的无色溶液。使所述溶液缓慢冷却至室温过夜。在60-65℃下开始发生沉淀。将固体过滤并在室温下用100％乙醇(2×50mL)清洗，得到(2R)-2-苯基丙胺苹果酸盐(24.3g，32％)的白色晶体。游离碱的异丙基磺酰胺衍生物的手性色谱分析表明96.5％ee。(2R)-2-苯基丙胺的制备
在室温下，往搅拌着的(2R)-2-苯基丙胺苹果酸盐(24.3g，0.0601mol，如上制备直接使用)的CH2Cl2(200mL)悬浮液中滴加入1.0NNaOH。离析出有机相，用盐水(1×125mL)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩得到(2R)-2-苯基丙胺(19g)的透明无色油状物。((2R)-2-苯基丙基)[(甲基乙基)磺酰基]胺的制备
Figure A0180966800372
方案I，步骤A：往在氮气保护及搅拌着的2℃的(2R)-2-苯基丙胺(0.12mol)和三乙胺(24.3g，0.240mol)的CH2Cl2(140mL)溶液中滴加入异丙基磺酰氯(97％)(16.3g，0.118mol)的CH2Cl2(20mL)溶液，同时保持反应物的温度低于15℃。用CH2Cl2(10mL)清洗剩余的异丙基磺酰氯。在0℃下搅拌该溶液1小时，随后升温至室温过夜。
再次将该反应混合物冷却至0℃，随后在搅拌下滴加入1N的HCl(125mL)。接着分离出有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(1×125mL)，分离出有机相，干燥(MgSO4)并过滤。减压浓缩滤液得到((2R)-2-苯基丙基)[(甲基乙基)磺酰基]胺(25.76g，90％)的黄色油状物。[(2R)-2-(4-氨基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺对甲苯磺酸盐的制备
往室温下的((2R)-2-苯基丙基)[(甲基乙基)磺酰基]胺(43.3g，0.179mol)的三氟乙酸(344mL)溶液中加入NaNO3(45.7g，0.538mol)，将所得的反应混合物搅拌5小时。用CH2Cl2(1L)稀释所述反应混合物，用水洗涤(2×300mL)并分离。有机相再次用水(150mL)稀释，用固体碳酸氢钠中和所述多相混合物，直到水层的pH为5.7。将有机相浓缩成油状物(43g)，将其溶解在3A乙醇(250mL)中。在50-60psi下，用7g 5％的披钯碳将所述溶液氢化过夜。
反应液等分试样的1H NMR分析表明已完全还原，在区域异构体(regioisomeric)混合物中对位异构体占70％。将所述混合物通过Celite过滤，将滤液浓缩得到油状物(41g，0.160mol)，随后用THF(125mL)稀释。将该THF溶液加入到一水合对甲苯磺酸(37g，0.195mol)在1∶1(体积比)的THF/乙醚的溶液中。往该透明溶液中加入乙醚，直到出现浑浊。大约10分钟后，出现沉淀物，该沉淀物为紧密的不可搅拌的物质。进一步用乙醚(300mL)和THF(350mL)稀释所述混合物，将所得的悬浮液过滤。用2∶5(体积比)的THF/乙醚(3×80mL)洗涤滤饼，减压干燥滤饼得到[(2R)-2-(4-氨基苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺对甲苯磺酸盐(41.7g，54％)的白色粉末。
                         实施例5 ((2R)-2-苯基丙基)[(甲基乙基)磺酰基]胺的另一种制备方法 (2R)-2-苯基丙-1-醇的制备
在一个经过烘箱干燥的装备有机械搅拌器、温度计、加料漏斗及连续氮气保护层的500.0mL三颈圆底烧瓶中装入2.0M的三甲基铝(65.6mL，131.2mmol)和甲苯(75.0mL)的溶液。随后用于冰/丙酮浴将反应溶液冷却至-60℃。随后在50.0min内往该溶液中加入溶于100.0mL甲苯中的R-氧化苯乙烯(反应放出大量的热，可通过调节物料的添加速率来控制)。在该温度下搅拌60.0min后，将反应物温度升高至室温，搅拌4.0小时。在室温下，在90.0min内非常小心地将反应物倒入到THF(100.0mL)和十水合硫酸钠(46.0g)的淤浆中，逆向猝灭反应物(猝灭放出大量的热，同时排出气体)。过滤出在hyflo中形成的沉淀物，随后浓缩滤液得到作为中间体的题述化合物(2R)-2-苯基丙-1-醇(11.03g，92.6％)的油状物；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.28-1.29(d，3H，J＝6.9Hz)，1.5(b，1H)，2.9-3.0(m，1H)，3.69-3.70(d，2H，J＝6.64Hz)，7.24-7.35(芳族)；13C nmr(CDCl3，300MHz)δ18.31，43.15，69.40，127.38，128.20，129.26，144.39。2-((2R)-2-苯基丙基)异吲哚啉-1，3-二酮的制备
在一个经过烘箱干燥的装备有机械搅拌器、温度计、加料漏斗及连续氮气保护层的250.0mL三颈圆底烧瓶中装入(2R)-2-苯基丙-1-醇(2.0mL，14.32mmol)、苯邻二甲酰亚胺(2.1g，14.32mmol)、三苯基膦(5.63g，21.48mmol)和THF(70.0mL)。随后，在15-20min内，往室温下的该溶液加入溶于THF(10.0mL)中的氮杂二羧酸二乙酯(3.38mL，21.48mmol)(反应稍微放热，添加最终时升高至50℃，混合物由透明变为红色)。搅拌反应物过夜，温度降为室温。往该红色溶液中加入水(50.0mL)，有机层用氯仿(140.0mL)萃取。用无水硫酸镁干燥有机溶液、过滤并减压浓缩得到油状物。搅拌下往该油状物中加入庚烷(150.0mL)。过滤出沉淀物，随后浓缩滤液成为油状物。将所述油状物经硅胶柱过滤，用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱，浓缩产物流份得到作为中间体的题述化合物2-((2R)-2-苯基丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(4.27g，96％)的油状物，该油状物在平衡至室温时固化；1Hnmr(CDCl3，300MHz)δ1.3(d，3H)，3.3-4.0(m，1H)，3.7-3.9(m，2H)，7.1-7.3(芳族，m，2H)，7.63-7.7(芳族，m，2H)，7.8-7.85(芳族，m，4H)。(2R)-2-苯基丙胺的制备
往装备有机械搅拌器、温度计和加料漏斗的500mL的三颈圆底烧瓶中装入2-((2R)-2-苯基丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(11.54g，43.49mmol)、甲苯(200.0mL)和无水肼(2.73mL，86.99mmol)。随后在室温下搅拌反应物3.0小时，接着在90℃至95℃下加热2.0小时。将所述淤浆冷却至室温，过滤出沉淀物，随后浓缩滤液得到作为中间体的题述化合物(2R)-2-苯基丙胺(5.58g，94.9％)的油状物；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.21(d，3H)，1.40-1.60(b，2H)，2.68-2.80(m，1H)，2.81-2.87(m，2H)，7.20(m，2H)，7.32(m，2H)。最终题述化合物的制备
往(2R)-2-苯基丙胺(1.2g，8.87mmol)的己烷(16.0mL)溶液中加入三乙胺(2.47mL，17.74mmol)和二甲氨基吡啶(0.30g，2.47mmol)。冷却反应物至5℃，随后在15.0min内加入溶于二氯甲烷(6.0mL)的异丙基磺酰氯(0.97mL，8.69mmol)溶液。搅拌45.0min，随后在室温下搅拌120.0min。用1N HCl(20.0mL)猝灭反应物，用二氯甲烷(25.0mL)萃取有机物。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩滤液得到最终的题述化合物((2R)-2-苯基丙基)[(甲基乙基)磺酰基]胺(1.93g，90.1％)的油状物；1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.25(d，3H，J＝6.9Hz)，1.29(d，3H，J＝6.9Hz)，1.30(d，3H，J＝7.2Hz)，2.98(m，1H)，3.05(m，1H)，3.22(m，1H)，3.36(m，1H)，3.89(b，1H)，7.23(m，2H)，7.34(m，2H)。
式I的化合物增强谷氨酸受体介导的响应的能力可使用荧光钙指示剂染料(Molecular Probes，Eugene，Oregon，Fluo-3)测定，以及通过测量谷氨酸诱发的钙流入GluR4转染的HEK293细胞中来测定，如下进行更详尽的描述。
在一种实验中，制备含有稳定表达人类GluR4B(根据欧洲专利申请公布号EP-A1-583917所述获得)的铺满单层HEK293细胞的96孔培养板。然后弃去各孔中的组织培养基，用200μl缓冲液(葡萄糖，10mM，氯化钠，138mM，氯化镁，1mM，氯化钾，5mM，氯化钙，5mM，N-[2-羟乙基]-哌嗪-N-[2-乙磺酸]，10mM，pH 7.1至7.3)将各孔洗涤一次。然后于暗处将培养板与每孔缓冲液中的20μM Fluo3-AM染料(得自Molecular Probes Inc，Eugene，Oregon)一起培养60分钟。培养后，用100μl缓冲液将各孔洗涤一次，再加入200μl缓冲液，将培养板培养30分钟。
同时如下制备用于测试的溶液。用缓冲液从10mM受试化合物的DMSO溶液中制备受试化合物的30μM、10μM、3μM和1μM的稀释液。通过向3ml缓中液中加入3μl 100mM环噻嗪，制备100μM环噻嗪溶液。向498.5μl缓冲液中加入1.5μl DMSO制备对照缓冲液。
然后如下进行各测试。将各孔中的200μl对照缓冲液弃去，换为45μl对照缓冲溶液。然后用FLUOROSKAN II荧光计(得自Labsystems，Needham Heights，MA，USA，a Division of Life SciencesInternational Plc)对荧光基线进行测定。随后从适当的孔中弃去缓冲液，换为45μl缓冲液和45μl受试化合物的缓冲溶液。经过5分钟的培养后，进行第二次荧光读数。随后向各孔中加入15μl 400μM谷氨酸溶液(最终谷氨酸浓度100μM)，进行第三次读数。通过从第三次读数减去第二次读数(由于在存在或不存在受测化合物或环噻嗪下加入谷氨酸而产生的荧光)，可以测定受试化合物和环噻嗪溶液的活性，该活性以相对于增强100μM环噻嗪产生的荧光表示。
在另一个试验中，将稳定表达人类GluR4(根据欧洲专利申请公布号EP-A1-0583917所述获得)的HEK 293细胞用于AMPA受体增效剂的电生理表征中。细胞外记录溶液含有(以mM表示)：140 NaCl、5KCl、10HEPES、1MgCl2、2CaCl2、10葡萄糖，用NaOH调节pH＝7.4，295 mOsm kg-1。细胞内记录溶液含有(以mM表示)：140 CsCl、1 MgCl2、10 HEPES、(N-[2-羟乙基]哌嗪-N1-[2-乙磺酸])10 EGTA(亚乙基-双(氧基亚乙基-次氮基)四乙酸)，用CsOH调节pH＝7.2，295mOsm kg-1。用这些溶液时，记录滴管的电阻为2-3MΩ。采用全细胞电压钳位术(Hamill等(1981)Pflügers Arch.，391：85-100)，于-60mV下对细胞进行电压钳位，诱发对1mM谷氨酸产生反应的对照电流。随后在受测化合物存在下测定对1mM谷氨酸的响应。在该测试中，如果在10μM或更低的测试浓度下，如果所述化合物产生的由1mM谷氨酸诱发的电流值提高了10％以上，则认为所述化合物具有活性。
为了测定受测化合物的效能，以半对数单位增加受测化合物的浓度(包括上述浴溶液中的浓度和与谷氨酸共同使用的浓度)至观察到最大增强作用。将以此方式获得的数据拟合为Hill方程，获得EC50值，该值为受测化合物的效能指标。通过评估对照谷氨酸1mM响应测定受测化合物活性的逆转作用。当对谷氨酸活化的对照响应再确定后，立即测定包含于所述浴溶液和含有谷氨酸的溶液中的100μM环噻嗪对这些反应的效能。以此方式，可以测定受测化合物相对于环噻嗪的效能。
现已发现式Ia的化合物具有优异的血浆浓度(exposure)特性。这类性能具有比如具有下式的化合物增强的血浆浓度特性：该化合物在此称为“N-[4-(1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基](2，4-二氟苯基)甲酰胺”，在1998年8月6日公开的国际专利申请公布号WO 98/33496的实施例196中公开。结果待治疗的疾病得到更有效的控制。例如，由于给服式Ia的化合物降低了给药频率，因此可得到对疾病更有效的控制。通过降低给药频率，如夜晚病人在入睡的情况下也可有效地进行夜间治疗。还有，低给药频率有利于病人顺应治疗方案。
更具体地讲，表1公开了对于以下化合物在大鼠血浆中的浓度的对比结果：
N-[4-(1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基](2，4-二氟苯基)甲酰胺；和
N-[4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基](3，5-二氟苯基)甲酰胺。测定受测化合物在大鼠中的血浆浓度特性的通用方法
各种化合物以在载体上的混悬剂的形式给服，其中所述载体由5％的乙醇和95％的0.5％的各种吐温80/羧甲基纤维素钠在水中的混合物组成。通过管饲法给三只雄性F-344大鼠口服30mg/kg，在给药0.5、1和2小时后，在用异氟烷麻醉下，通过定向静脉穿刺(orbitalvenapuncture)收集血液至肝素钠容器中。最后第6小时时间点的血液通过心脏穿刺收集到肝素钠容器中。经过简短的离心后，收集血浆，在-70℃下冷冻直到进行测试。通过LC/MS使用通过将血浆与相关化合物掺合制备的标准物测试血浆样品。表1.给药30mg/kg的剂量后大鼠的血浆浓度 1
    时间(小时)     A2的浓度ng/mL     B3的浓度ng/mL
    0.5     473±100     1491±12
    1     333±53     1171±134
    2     329±62     1035±62
    6     67±17     693±136
1n＝32A＝N-[4-(1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基](2，4-二氟苯基)甲酰胺3B＝N-[4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基](3，5-二氟苯基)甲酰胺
表2公开了以下化合物的曲线下的面积(AUC)，受测化合物的最大浓度(Cmax)以及达到最大浓度时的时间(tmax)：
N-[4-(1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基](2，4-二氟苯基)甲酰胺，和
N-[4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基](3，5-二氟苯基)甲酰胺表2.大鼠口服30mg/kg的剂量后得到的药学动力学参数。
    化合物A2     化合物B3
    AUC(ng·hr/mL)     1442±227     5596±14
    Cmax(ng/mL)     473     1491
    tmax     0.5     0.5
1n＝32A＝N-[4-(1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基](2，4-二氟苯基)甲酰胺3B＝N-[4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基](3，5-二氟苯基)甲酰胺
另一个方面，本发明提供药用组合物，该组合物包括式Ia的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
根据已知的方法，用熟知的、容易获得的组分可以制备所述药用组合物。在制备本发明的组合物时，通常将所述活性组分与载体混合，或者将所述活性组分用载体稀释，或者用载体包封，载体可以为胶囊、小袋、纸或其它包装形式。当将载体用作稀释剂时，它一般为固体、半固体或液体物质，可以作为活性组分的溶媒、赋形剂或介质。这些组合物可以为片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂、含有如多至10％重量的活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉剂。
适当的载体、赋形剂和稀释剂的部分实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、树胶、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇和矿物油。这些制剂另外可以包括润滑剂、润湿剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。可以配制本发明的组合物，以使在通过本领域熟知的方法给予患者后可以快速释放、缓释或延释活性组分。
最好将这些组合物配制为单位剂型，每剂型含有约150μg至约150mg、更优选约150μg至约30mg、最优选约150μg至约1mg的活性组分。此处所用的术语“活性组分”是指包括在式I范围内的化合物，如N-[4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基](3，5-二氟苯基)甲酰胺。术语“单位剂型”指适合病人物理上可分开单位的单一剂量，每单位含有计算的能产生所需治疗作用的预定量的活性物质以及适当的药用载体、稀释剂或赋形剂。所述制剂的各组分根据本领域普通技术人员熟知的标准方法和流程，使用常规的制剂和制备技术结合在一起。下列制剂实施例仅仅用于说明，而不以任何方式限制本发明的范围。所述试剂和原料对于本领域的普通技术人员来说是容易得到的。
                      制剂
使用以下组分制备硬明胶胶囊以提供含0.15mg、1mg、5mg和30mg的N-[4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基](3，5-二氟苯基)甲酰胺的胶囊：
                组分  mg/胶囊  mg/胶囊  mg/胶囊  mg/胶囊
N-[4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基](3，5-二氟苯基)甲酰胺 0.15 1 5 30
乳糖  242.975  242.125  238.125  213.125
聚乙烯基吡咯烷酮     2.5     2.5     2.5     2.5
吐温80     2.5     2.5     2.5     2.5
硬脂酸镁    1.875   1.875    1.875    1.875
总量     250     250     250     250
将N-[4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基](3，5-二氟苯基)甲酰胺与乳糖掺混，接着使用聚乙烯基吡咯烷酮和吐温80湿法造粒。随后将湿的粒子筛分和干燥，将干燥的粒子研磨，随后与硬脂酸镁掺混。接着将最终的制剂填充到硬的凝胶胶囊中。
用于此处的术语“病人”是指哺乳动物，如小鼠、豚鼠、大鼠、狗或人类。应理解优选的病人为人类。
用于此处的术语“治疗”包括通常可接受的含义，包括阻止、预防、抑制和减缓、停止或逆向发展产生的症状，这样，本发明的方法包括治疗性和预防性给药。
用于此处的术语“有效量”是指化合物的量或剂量，其在诊断或治疗中为病人提供所需的效果。
有效量可通过诊断医生，如本领域的技术人员，使用已知的技术和通过观察在类似因数下所得的结果确定。在确定给服的化合物的有效量或剂量时，诊断医生应考虑到一系列的因素，包括但不限于：哺乳动物的种类；其大小、年龄和健康状况；具体的疾病；疾病的牵涉或严重程度；单独病人的反应；具体给服的化合物；给服的方式；给服制剂的生物利用度；所选的剂量方案；同时给药的使用；以及其它相关的因数。例如一般日剂量可包含大约150微克至大约150毫克的活性组分。可以以各种途径包括经口、直肠、透皮、皮下、静脉、肌内、颊或鼻内途径给予这些化合物。或者以连续输注的方式给予所述化合物。

Claims (21)

1.一种具有下式的化合物：
Figure A0180966800021
或其药学上可接受的盐。
2.一种具有下式的化合物：
Figure A0180966800022
3.一种含有具有下式的化合物：或其药学上可接受的盐，并结合药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合物。
4.一种增强病人的谷氨酸受体功能的方法，所述方法包括向所述病人给服有效量的下式的化合物：
Figure A0180966800024
或其药学上可接受的盐。
5.一种治疗病人的抑郁症的方法，所述方法包括向所述病人给服有效量的下式的化合物：或其药学上可接受的盐。
6.一种治疗病人的精神分裂症的方法，所述方法包括向所述病人给服有效量的下式的化合物：
Figure A0180966800032
或其药学上可接受的盐。
7.一种治疗病人的认知性疾病的方法，所述方法包括向所述病人给服有效量的下式的化合物：
Figure A0180966800033
或其药学上可接受的盐。
8.一种制备式Ia的化合物的方法：  式Ia所述方法包括：将磺酰胺(5)硝化：得到对硝基衍生物(6)：
Figure A0180966800042
将所得的对硝基衍生物(6)氢化得到对氨基衍生物(7)：
Figure A0180966800043
采用适合的酸处理所述对氨基衍生物(7)，随后用适合的碱处理，接着用3，5-二氟苯甲酰氯处理。
9.一种制备磺酰胺(6)的方法：
Figure A0180966800044
所述方法包括：将酸(11)还原：
Figure A0180966800045
得到伯醇(12)：
Figure A0180966800051
用邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦和DEAD处理所述伯醇(12)得到邻苯二甲酰亚胺衍生物(13)：用肼处理所述邻苯二甲酰亚胺衍生物(13)得到伯胺(14)：用Lg-SO2CH(CH3)2处理所述伯胺(14)，其中所述Lg代表适合的离去基团，得到磺酰胺(6)：
Figure A0180966800054
10.权利要求9的方法，所述方法还包括将磺酰胺(6)氢化得到游离碱(8)：采用3，5-二氟苯甲酰氯处理所述游离碱(8)。
11.一种产品，所述产品包括包装材料和包含在所述包装材料中的具有下式的化合物：或其药学上可接受的盐，其中所述包装材料包括标签，所述标签用于表明所述化合物可用于治疗以下疾病中的至少一种：阿尔茨海默氏病、精神分裂症、与精神分裂症相关的认知缺陷、抑郁症和认知性疾病。
12.权利要求11的产品，其中所述标签表明所述化合物可用于治疗阿尔茨海默氏病。
13.权利要求11的产品，其中所述标签表明所述化合物可用于治疗精神分裂症。
14.权利要求11的产品，其中所述标签表明所述化合物可用于治疗抑郁症。
15.权利要求11的产品，其中所述标签表明所述化合物可用于治疗与精神分裂症相关的认知缺陷。
16.具有下式的化合物：
Figure A0180966800062
在制备用于增强谷氨酸受体功能的药物中的用途。
17.具有下式的化合物：
Figure A0180966800071
在制备用于治疗阿尔茨海默氏病的药物中的用途。
18.具有下式的化合物：在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。
19.具有下式的化合物：在制备用于治疗与精神分裂症相关的认知缺陷的药物中的用途。
20.一种用作药物的具有下式的化合物：或其药学上可接受的盐。
21.一种用于制备增强谷氨酸受体功能的药物的具有下式的化合物：或其药学上可接受的盐。
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