CN1307150C - 羟基四氢－萘基脲衍生物 - Google Patents

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CN1307150C CNB038159880A CN03815988A CN1307150C CN 1307150 C CN1307150 C CN 1307150C CN B038159880 A CNB038159880 A CN B038159880A CN 03815988 A CN03815988 A CN 03815988A CN 1307150 C CN1307150 C CN 1307150C
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Abstract

本发明涉及用作药物制剂的活性组分的四氢化萘衍生物及其盐。本发明的四氢化萘衍生物具有优异的VR1拮抗剂活性并用于预防和治疗与VR1活性有关的疾病，特别是用于治疗急性尿失禁、膀胱活动过度、慢性痛、神经病性痛、术后痛、类风湿关节炎性痛、神经痛、神经病、感觉过敏、神经损伤、局部缺血、神经变性、中风、失禁、例如哮喘和COPD等炎性疾病。

Description

羟基四氢-萘基脲衍生物
发明详述
技术领域
本发明涉及用作药物制剂的活性组分的羟基-四氢-萘基脲衍生物。本发明的羟基-四氢-萘基脲衍生物具有香草酸受体(Vanilloid)(VR)拮抗活性，并可用于预防和治疗与VR1活性有关的疾病，特别是用于治疗急性尿失禁、膀胱活动过度(Overactive Bladder)、慢性痛、神经病性痛、术后痛、类风湿关节炎性痛、神经痛、神经病、感觉过敏、神经损伤、局部缺血、神经变性、中风、失禁和/或例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)等炎性疾病。
尿失禁(UI)是无意识的遗尿。急性尿失禁(UUI)是最常见的一类兼有压迫性尿失禁(SUI)的UI，SUI通常由尿道关闭机制缺陷所导致。UUI通常与例如痴呆、帕金森病、多发性硬化病、中风和糖尿病等引起神经元损伤的神经病障碍或疾病有关，但是没有这些疾病的个体患者也会患有UUI。引起UUI的常见原因之一是膀胱活动过度(OAB)，OAB是指由于膀胱逼尿肌异常收缩和不稳定所引起的尿频和尿急症状的医学病症。
现在，市场上主要有几种尿失禁药物可帮助治疗UUI。OAB的治疗主要采用影响外周神经控制机制的药物和那些直接作用于膀胱逼尿平滑肌收缩的药物，并且重点主要在抗胆碱能药物的开发方面。这些药物能抑制控制膀胱排尿的副交感神经或能直接对膀胱逼尿肌产生解痉作用。这导致膀胱内压力下降、容量提高以及膀胱收缩的频率降低。口服活性的抗胆碱能药物，例如普鲁本辛(ProBanthine)、酒石酸托特罗定(Detrol)和奥昔布宁(Ditropan)是最常用的处方药。但是，它们最大的缺点在于具有无法接受的副作用，例如口干、反常视觉、便秘和中枢神经系统紊乱。这些副作用导致依从性较差。单是口干就导致奥昔布宁口70％的不顺从率。现有治疗的不足说明需要具有较少副作用的新型、有效、安全、口服有效的药物。
背景技术
香草酸(Vanilloid)化合物的特征在于具有香草基或官能等价的基团。几种香草酸化合物或香草酸受体调节器的实例有香兰素(4-羟基-3-甲氧基-苯甲醛)、愈创木酚(2-甲氧基-苯酚)、姜油酮(4-/4-羟基-3-甲氧基苯基/-2-丁酮)、丁子香酚(2-甲氧基4-/2-丙烯基/苯酚)和辣椒素(8-甲基-N-香草基-6-壬烯-酰胺)。
其中，辣椒素(“辣”红椒的主要刺激性成分)是一种特殊的使C-纤维传入神经元脱敏的神经毒素。辣椒素可与香草酸受体(VR1)相互作用，其主要在后根神经的神经节(DRG)细胞体或传入感觉神经纤维的神经末梢(包括C-纤维神经末梢)表达[Tominaga M，Caterina MJ，Malmberg AB，Rosen TA，Gilbert H，Skinner K，Raumann BE，BasbaumAI，Julius D：克隆的辣椒素受体以及产生多发性疼痛的刺激；Neuron.21：531-543，1998]。最近已将VR1受体克隆[Caterina MJ，SchumacherMA，Tominaga M，Rosen TA，Levine JD，Julius D：Nature 389：816-824，(1997)]并确证为非选择性阳离子通道，具有6个结构上与TRP(瞬时受体电位)通道家族有关的跨膜结构域。辣椒素结合至VR1上使钠、钙并可能有钾离子沿它们的浓度梯度溢出，引起初始去极化和神经末端的神经递质的释放。因此，VR1可被视为在病症或疾病中产生神经元信号的化学和物理刺激的分子集合。
有大量直接或间接的证据显示出VR1活性和例如疼痛、局部缺血和炎性疾病的疾病之间的关系(例如，WO 99/00115和00/50387)。而且，已证实转导反射信号的VR1与脊髓反射路径损坏或异常的患者的膀胱活动过度有关[De Groat WC：膀胱活动过度的一个神经病学基础，Urology 50(6A Suppl)：36-52，1997]。已表明使用VR1激动剂例如辣椒素使神经递质减少，从而导致传入神经脱敏，这在治疗与脊索损伤和多发性硬化病有关的膀胱机能障碍过程中获得很有希望的结果[(Maggi CA：辣椒素样分子的治疗活性-对动物和人进行研究，LifeSciences 51：1777-1781，1992)和(DeRidder D；Chandiramani V；DasguptaP；VanPoppel H，Baert L；Fowler CJ：膀胱内辣椒素治疗顽固性逼尿肌反射亢进：一项两中心长期跟踪研究，J.Urol.158：2087-2092，1997)。
可预期VR1受体的拮抗作用将阻断神经递质的释放，从而预防和治疗与VR1活性有关的病症和疾病。
因此，预期VR1受体拮抗剂可用于预防和治疗包括以下的病症和疾病：慢性痛、神经病性痛、术后痛、类风湿关节炎性痛、神经痛、神经病、感觉过敏、神经损伤、局部缺血、神经变性、中风、失禁、炎性疾病例如哮喘和COPD、尿失禁(UI)，例如急性尿失禁(UUI)和/或膀胱活动过度。
WO 00/50387公开了以下通式表示的具有香草酸激动剂活性的化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
XP为氧原子或硫原子；
Ap为-NHCH2-或-CH2-；
Ra为取代的或未取代的C1-4烷基，或RalCO-；
其中
Ral为具有1-18个碳原子的烷基，具有2-18个碳原子的烯基或具有6-10个碳原子的取代的或未取代的芳基；
Rb为氢原子，具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基，具有1-6个碳原子或卤原子的卤代烷基；
Rc为氢原子，含1-4个碳原子的烷基，氨基烷基，二元酸单酯或α-烷基酸；且
星号*表示手性碳原子。
WO 2000/61581公开了以下通式表示的胺衍生物，所述胺衍生物作为有效药物用于治疗糖尿病、高脂血症、动脉硬化和癌症：
其中：
(R′，R″)表示(F，F)、(CF3，H)或(iPr，iPr)。
WO 00/75106公开了以下通式表示的化合物，所述化合物作为有效药物用于治疗MMP-介导的动物疾病：
其中
Z表示
Figure C0381598800132
其中
R90为氢，C1-12烷基，C3-8环烷基等，且R91为氨基-C1-6烷基，氨羰基-C1-6烷基或羟氨基-羰基C1-6烷基；和
R90和R91独立选自H，C1-6烷基，C1-6烷硫基，C1-6烷氧基，氟基，氯基，溴基，碘基和硝基；
WO 00/55152公开了以下通式表示的化合物，所述化合物作为有效药物用于治疗炎症、免疫相关疾病、疼痛和糖尿病：
Figure C0381598800133
其中
Ar1为杂环；
Ar2为四氢萘基(tetrahydronapthy)；且
L和Q在本发明说明书中定义。
但是，这些参考文献没有一篇公开过具有VR1拮抗活性的简单羟基-四氢-萘基-脲衍生物。
因此，需要开发具有有效VR1拮抗活性并可用于预防和治疗与VR1活性有关的疾病，特别用于治疗尿失禁、急性尿失禁、膀胱活动过度以及疼痛和/或炎性疾病(例如哮喘和COPD)的化合物。
发明概述
本发明提供一种式(I)的羟基-四氢-萘基脲衍生物、其互变异构体和立体异构体及它们的盐：
其中X表示C1-6烷基、
或
其中
Y表示化学键、
Figure C0381598800144
或
R1、R2和R3独立表示：氢，卤素，羟基，硝基，羧基，氨基，C1-6烷氨基，二(C1-6烷基)氨基，C3-8环烷基氨基，C1-6烷氧基羰基，苯基，苄基，氨磺酰基(sulfonamide)，C1-6烷酰基，C1-6烷酰基氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基，氰基，任选被氰基取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基或单-、二-或三-卤素，任选被单-、二-或三-卤素取代的C1-6烷氧基，任选被卤素或C1-6烷基取代的苯氧基或任选被单-、二-或三-卤素取代的C1-6烷硫基；
R4、R5、R6和R7独立表示：氢，C1-6烷基或苯基；
Z1表示：氢或C1-6烷基；且
Z2表示：氢，卤素或C1-6烷基。
式(I)的羟基-四氢-萘基脲衍生物及其互变异构体和立体异构体，以及它们的盐出人意外的表现出优异的VR1拮抗活性。因此。它们特别适合用于预防和治疗与VR1活性有关的疾病，特别用于治疗急性尿失禁和/或膀胱活动过度。
优选式(I)的羟基-四氢-萘基脲衍生物为以下的那些化合物，其中
X表示
Figure C0381598800151
或
Figure C0381598800152
其中
Y表示化学键，或
Figure C0381598800153
R1、R2和R3独立表示：氢，卤素，羟基，硝基，羧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C3-8环烷基氨基，C1-6烷氧基羰基，苯基，苄基，氨磺酰基，C1-6烷酰基，C1-6烷酰基氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基，氰基，任选被氰基取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基或单-、二-或三-卤素，任选被单-、二-或三-卤素取代的C1-6烷氧基，任选被卤素或C1-6烷基取代的苯氧基或任选被单-、二-或三-卤素取代的C1-6烷硫基；
R4和R5独立表示：氢或C1-6烷基；和
Z1和Z2各自表示氢。
在另一个实施方案中，式(I)的羟基-四氢-萘基脲衍生物可为以下的那些化合物，其中
X表示
或
其中
Y表示化学键，或
R1、R2和R3独立表示：氢，卤素，二(C1-6烷基)氨基，C3-8环烷基氨基，C1-6烷氧基羰基，任选被氰基取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基或单-、二-或三-卤素，任选被单-、二-或三-卤素取代的C1-6烷氧基，任选被卤素或C1-6烷基取代的苯氧基或任选被单-、二-或三-卤素取代的C1-6烷硫基；
R4和R5各自表示氢；和
Z1和Z2各自表示氢。
在另一个实施方案中，式(I)的羟基-四氢-萘基脲衍生物可为以下的那些化合物，其中
X表示
Figure C0381598800164
其中
Y表示化学键，或
其中
R1和R2独立表示：氢，氯基，溴基，氟基，环戊基氨基，三氟甲基或三氟甲氧基；
R3、R4和R5各自表示氢；和
Z1和Z2各自表示氢。
在另一个实施方案中，式(I)的羟基-四氢-萘基脲衍生物可为以下的那些化合物，其中
X表示
其中
Y表示化学键，或
Figure C0381598800173
其中
R1和R2独立表示：氢，氯基，溴基，氟基，环戊基氨基，三氟甲基或三氟甲氧基；
R3、R4和R5各自表示氢；和
Z1和Z2各自表示氢。
更优选所述式(I)的羟基-四氢-萘基脲衍生物选自：
1)N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)脲；
2)N-(3-氯苯基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)脲；
3)N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
4)N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-N′-[4-(三氟甲基)苯基]脲；
5)3-({[(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)氨基]羰基}氨基)苯甲酸乙酯；
6)N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-N′-(1-萘基(naphthyl))脲；
7)N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-N′-(2-萘基)脲；
8)N-(3，4-二氯苯基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)脲；
9)N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-N′-(4-异丙基苯基)脲；
10)N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-N′-(4-苯氧基苯基)脲；
11)N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基]脲；
12)N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-[(7S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基]脲；
13)N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基]脲；
14)N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-N′-苯基脲；
15)N-(4-氯苯基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)脲；
16)N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-N′-[2-(三氟甲基)苯基]脲；
17)N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-N′-[4-(三氟甲基)苯基]脲；
18)N-(3，4-二氯苯基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)脲；
19)N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲；
20)N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-N′-[4-(三氟甲氧基)苄基]脲；
21)N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-N′-(2，4，6-三甲氧基苄基)脲；
22)N-(2，6-二氟苄基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)脲；
23)N-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基]-N′-[4-(三氟甲基)苄基]脲；
24)N-[(7S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基]-N′-[4-(三氟甲基)-苄基]脲；
25)N-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基]-N′-[4-(三氟甲氧基)-苄基]脲；
26)N-[(7S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基]-N′-[4-(三氟甲氧基)-苄基]脲；
27)N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)脲；和
28)N-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)脲。
更优选所述式(I)的羟基-四氢-萘基脲衍生物选自：
1)N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-[(7S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基]脲；
2)N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基]脲；
3)N-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基]-N′-[4-(三氟甲基)苄基]脲；
4)N-[(7S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基]-N′-[4-(三氟甲基)苄基]脲；
5)N-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苄基]脲；和
6)N-[(7S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苄基]脲。
在本发明的上下文中，如果没有另外指明，则所述取代基一般具有以下含义：
烷基本身以及在烷氧基、烷酰基、烷氨基、烷氨基-羰基、烷氨基磺酰基、烷磺酰基氨基、烷氧基羰基、烷氧羰基氨基和烷酰基氨基中的烷基表示一般含1-6个碳原子、优选含1-4个碳原子并特别优选含1-3个碳原子的直链烷基或支链烷基，示例并优选表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基和正己基。
烷氧基示例并优选表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
烷酰基示例并优选表示乙酰基和丙酰基。
烷氨基表示具有一个或两个(独立选择)烷基取代基的烷氨基，示例并优选表示甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、叔丁氨基、正戊氨基、正己氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。
烷氨基羰基或烷基氨基甲酰基表示含一个或多个(独立选择)烷基取代基的烷氨基羰基，示例并优选表示甲氨基羰基、乙氨基羰基、正丙氨基羰基、异丙氨基羰基、叔丁氨基羰基、正戊氨基羰基、正己氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-正丙基氨基羰基、N-异丙基-N-正丙基氨基羰基、N-叔丁基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-正戊基氨基羰基和N-正己基-N-甲基氨基羰基。
烷氧基羰基示例并优选表示甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基和正己氧基羰基。烷氧羰基氨基示例并优选表示甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、正丙氧羰基氨基、异丙氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、正戊氧羰基氨基和正己氧羰基氨基。
烷酰基氨基示例并优选表示乙酰氨基和丙酰氨基。
环烷基本身和在环烷基氨基和环烷基羰基中的环烷基一般表示含3-8个碳原子并优选含5-7个碳原子的环烷基，示例并优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
环烷基氨基表示含一个或2个(独立选择)环烷基取代基的环烷基氨基，示例并优选表示环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基和环庚基氨基。
卤素表示氟、氯、溴和碘。
优选本发明的药物还包含一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
式(I)的羟基-四氢-萘基脲衍生物及其互变异构体和立体异构体，以及它们的盐可有效地治疗或预防选自以下与VR1活性有关的疾病：急性尿失禁、膀胱活动过度、慢性痛、神经病性痛、术后痛、类风湿关节炎性痛、神经痛、神经病、感觉过敏、神经损伤、局部缺血、神经变性和/或中风以及例如哮喘和COPD等炎性疾病。
所述化合物可用于治疗和预防泌尿系统障碍或疾病，如急性尿失禁或膀胱活动过度。所述化合物还可用于治疗和预防疼痛，以及涉及疼痛的障碍或疾病。
另外，所述化合物可用于治疗和预防神经病性痛(一类通常与带状疱疹和疱疹后神经痛有关的疼痛)、痛性糖尿病性神经病、神经病性下背痛、创伤后和术后神经痛、由神经压迫和其它神经痛引起的神经痛、幻痛、复杂的局部疼痛综合症、如与HIV感染有关的那些感染性或类感染性神经病、与中枢神经系统障碍有关的疼痛(例如多发性硬化病、帕金森病、脊索损伤或创伤性脑损伤)和中风后疼痛。
此外，所述化合物可用于治疗肌肉骨骼痛(一类通常与骨关节炎或类风湿性关节炎或其它形式的关节炎有关的疼痛)和背痛。
另外，所述化合物可用于治疗与癌症有关的疼痛，包括与癌症或癌症治疗有关的内脏痛或神经病性痛。
此外，所述化合物可用于治疗内脏痛，例如与如胆石绞痛(colik)的空腔脏器阻塞有关的疼痛、与肠应激综合征有关的疼痛、骨盆痛、外阴痛、睾丸痛或前列腺痛。
所述化合物也可用于治疗与关节、皮肤、肌肉或神经的炎性损伤有关的疼痛。
所述化合物用于治疗口颌面痛和头痛，例如偏头痛或压力型(tension-type)头痛。
发明实施方案
本发明的式(I)化合物可通过但不限于以下的[A]、[B]、[C]、[D]、[E]、[F]或[G]法制备。在一些实施方案中，用作原料或中间体的化合物的一个或多个取代基，例如氨基、羧基和羟基最好用本领域技术人员熟知的保护基团进行保护。在″Protective Groups in Organic Synthesis(第三版)″(Greene and Wuts，John Wiley and Sons，New York，1999)中描述了保护基团的实例。
[方法A]
Figure C0381598800211
式(I)的化合物(其中X、Z1和Z2的定义同上)可由式(II)的化合物(其中Z1和Z2的定义同上)和异氰酸酯(III)(其中X的定义同上)的反应制备。
该反应可在以下的溶剂中进行，所述溶剂包括例如卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚，如乙醚、异丙醚、二_烷、四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳烃，如苯、甲苯和二甲苯；腈，如乙腈；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲，如1，3-二甲基-咪唑烷酮(DMI)；亚砜，如二甲亚砜(DMSO)；及其他。可任选使用两种或两种以上的上面列举的溶剂混合物。
该反应可在例如吡啶或三乙胺等有机碱存在下进行。
该反应的反应温度可根据待反应的化合物而选择设定。反应温度通常为但不限于约室温至100℃。该反应通常可进行30分钟至48小时，并优选1-24小时。
式(II)的化合物和异氰酸酯(III)可以购买得到或者运用已知技术来制备。
[方法B]
Figure C0381598800221
式(I)的化合物(其中X、Z1和Z2的定义同上)可由式(II)的化合物(其中Z1和Z2的定义同上)与光气、双光气、三光气、1，1-羰基二咪唑(CDI)或1，1’-羰基二(1，2，4-三唑)(CDT)反应，然后将式(IV)的化合物(其中X的定义同上)加至反应混合物中制备。
该反应可在以下的溶剂中进行，所述溶剂包括例如卤代烃，如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚，如乙醚、异丙醚、二_烷、四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳烃，如苯、甲苯和二甲苯；腈，如乙腈；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲，如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；及其他。可任选使用两种或两种以上的上面列举的溶剂混合物。
该反应的反应温度可根据待反应的化合物而选择设定。反应温度一般为但不限于约20℃-50℃。该反应一般可进行30分钟至10小时，并优选1-24小时。
光气、双光气、三光气、CDI或CDT可购买得到，式(IV)的化合物可购买得到或者运用已知技术制备。
[方法C]
Figure C0381598800231
式(I)的化合物(其中X、Z1和Z2的定义同上)可由式(II)的化合物(其中Z1和Z2的定义同上)和式(V)的化合物(其中L1表示卤原子，如氯原子、溴原子或碘原子)反应，然后将式(IV)的化合物(其中X的定义同上)加至反应混合物中制备。
该反应可在以下的溶剂中进行，所述溶剂包括例如卤代烃，如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚，如乙醚、异丙醚、二_烷、四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳烃，如苯、甲苯和二甲苯；腈，如乙腈；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲，如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；及其他。可任选使用两种或两种以上的上面列举的溶剂混合物。
该反应的反应温度可根据待反应的化合物而选择设定。反应温度一般为但不限于约30℃-120℃。该反应一般可进行1小时-48小时，并优选2-24小时。
该反应最好在碱存在下进行，所述碱包括例如有机胺，如吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺、4-二甲氨基吡啶及其他。
式(V)的化合物可购买得到或者运用已知技术制备。
[方法D]
Figure C0381598800241
式(I)的化合物(其中X、Z1和Z2的定义同上)可由式(IV)的化合物(其中X的定义同上)与光气、双光气、三光气、1，1-羰基二咪唑(CDI)或1，1’-羰基二(1，2，4-三唑)(CDT)反应，然后将(II)的化合物(其中Z1和Z2的定义同上)加至反应混合物中制备。
该反应可在以下的溶剂中进行，所述溶剂包括例如卤代烃，如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚，如乙醚、异丙醚、二_烷、四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳烃，如苯、甲苯和二甲苯；腈，如乙腈；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲，如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；亚砜，如二甲亚砜(DMSO)；及其他。可任选使用两种或两种以上的上面列举的溶剂的混合物。
该反应的反应温度可根据待反应的化合物而选择设定。反应温度一般为但不限于约30℃-100℃。
该反应一般进行30分钟-40小时，并优选1-24小时。
[方法E]
Figure C0381598800251
式(I)的化合物(其中X、Z1和Z2的定义同上)可由式(IV)的化合物(其中X的定义同上)与式(V)的化合物(其中L1表示卤原子，如氯原子、溴原子或碘原子)反应，然后将式(II)的化合物(其中Z1和Z2的定义同上)加至反应混合物中制备。
该反应可在以下的溶剂中进行，所述溶剂包括例如卤代烃，如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚，如乙醚、异丙醚、二_烷、四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳烃，如苯、甲苯和二甲苯；腈，如乙腈；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲，如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；及其他。可任选使用两种或两种以上的上面列举的溶剂混合物。
该反应的反应温度可根据待反应的化合物而选择设定。反应温度一般为但不限于约30℃-120℃。
该反应一般可进行1小时-48小时，并优选2-24小时。
该反应最好在碱存在下进行，所述碱包括例如有机胺，如吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺、4-二甲氨基吡啶及其他。
[方法F]
式(I’)化合物(其中X和Z2的定义同上)可通过以下步骤制备：
在步骤F-1中，式(VII)化合物(其中X和Z2的定义同上)可采用如方法[A]、[B]、[C]、[D]或[E]所描述的用于制备式(I)化合物的类似方法制备，其中使用式(VI)化合物(其中Z2的定义同上)代替式(II)化合物。
在步骤F-2中，式(VIII)化合物(其中X和Z2的定义同上)可通过式(VII)化合物(其中X和Z2的定义同上)与酸例如盐酸反应制备。
该反应可在以下的溶剂中进行，所述溶剂包括例如卤代烃，如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚，如乙醚、异丙醚、二_烷、四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；醇，如甲醇、乙醇；水及其他。可任选使用两种或两种以上的上面列举的溶剂混合物。
该反应的反应温度可根据待反应的化合物而选择设定。反应温度一般为但不限于约20℃-100℃。该反应一般可进行30分钟-10小时，并优选1-24小时。
在步骤F-3中，式(I’)化合物(其中X和Z2的定义同上)可通过式(VIII)化合物(其中X和Z2的定义同上)与还原剂例如硼氢化钠或氢化铝锂反应制备。
该反应可在以下的溶剂中进行，所述溶剂包括例如醚，如乙醚、异丙醚、二_烷、四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；脂族烃，例如正己烷、环己烷；芳烃，如苯、甲苯和二甲苯；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇，及其他。可任选使用两种或两种以上的上面列举的溶剂混合物。
该反应的反应温度可根据待反应的化合物而选择设定。反应温度一般为但不限于约-20℃-50℃。该反应一般可进行30分钟-10小时，并优选1-24小时。
式(I”)化合物(其中X和Z2的定义同上，且Z1为C1-6烷基)可通过以下方法分两步制备：
在步骤F-4中，式(IX)的化合物(其中X和Z2的定义同上，且Z3为氢或C1-5烷基)可通过式(VIII)的化合物(其中X和Z2的定义同上)与三(C1-6烷基)氧代锍盐例如碘化三甲基氧代锍盐反应制备。
该反应可在以下的溶剂中进行，所述溶剂包括例如醚，如乙醚、异丙醚、二_烷、四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；脂族烃，例如正己烷、环己烷；芳烃，如苯、甲苯和二甲苯；及其他。可任选使用两种或两种以上的上面列举的溶剂混合物。
该反应的反应温度可根据待反应的化合物而选择设定。反应温度一般为但不限于约-20℃-50℃。该反应一般可进行30分钟-10小时，并优选1-24小时。
在步骤F-5中，式(I”)的化合物(其中X和Z2的定义同上，且Z1为C1-6烷基)可通过式(IX)的化合物(其中X和Z2的定义同上，且Z3为氢或C1-5烷基)与还原剂例如硼氢化钠或氢化铝锂反应制备。
该反应可在以下的溶剂中进行，所述溶剂包括例如醚，如乙醚、异丙醚、二_烷、四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；脂族烃，例如正己烷，环己烷；芳烃，如苯、甲苯和二甲苯；及其他。可任选使用两种或两种以上的上面列举的溶剂混合物。
该反应的反应温度可根据待反应的化合物而选择设定。反应温度一般为但不限于约20℃-50℃。
该反应一般可进行30分钟-10小时，并优选1-24小时。
式(VI)化合物可购买得到或运用已知技术制备。
[方法G]
化合物(I)的立体异构体R型(I-a)(其中X、Z1和Z2的定义同上)可通过采用与用于制备式(I)化合物的方法[A]、[B]、[C]、[D]或[E]所描述的类似方法来制备，其中使用式(II-a)的化合物(其中Z1和Z2的定义同上)代替式(II)化合物。
化合物(I)的立体异构体S型(I-a’)(其中X、Z1和Z2的定义同上)可通过与用于制备式(I)化合物的方法[A]、[B]、[C]、[D]或[E]类似的方法来制备，其中使用式(II-a’)化合物(其中Z1和Z2的定义同上)代替式(II)化合物。
式(II-a)或(II-a’)的化合物可运用已知技术制备。
当式(I)所示化合物或其盐的结构中具有不对称碳时，它们的光学活性化合物及外消旋混合物也包括在本发明的范围之内。
式(I)所示化合物的典型的盐包括通过本发明的化合物与无机酸或有机酸、或者无机碱或有机碱的反应所制备的盐。这些盐分别称为酸加成盐和碱加成盐。
形成酸加成盐的酸包括无机酸，例如但不限于硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸等；和有机酸，例如但不限于对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。
碱加成盐包括衍生自以下无机碱和有机碱的那些盐，所述无机碱例如但不限于氢氧化铵、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等；所述有机碱例如但不限于乙醇胺、三乙胺、三(羟甲基)甲胺等。无机碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。
本发明的化合物或其盐，根据其取代基不同可修饰成为低级烷基酯或已知的其它酯；和/或水合物或其它溶剂合物。这些酯、水合物和溶剂合物包括在本发明范围之内。
本发明的化合物可以以下口服形式给药，例如但不限于普通片剂和肠溶包衣片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、固体和液体气雾剂以及乳剂。它们也可经药学领域普通技术人员所熟知的以下肠胃外形式给药，例如但不限于静脉内、腹膜内、舌下、肌内等。本发明的化合物可通过合适的鼻内介质的局部施用以鼻内形式给药，或采用本领域普通技术人员所熟知的透皮释放系统经皮途径给药。
本领域普通技术人员可根据以下多种因素选择使用本发明化合物的给药方案，这些因素包括但不限于年龄、体重、性别、接受者的医学状况、待治疗病症的严重性、给药途径、接受者的代谢水平和排泄功能、使用的剂型、使用的具体化合物及其盐。
优选本发明化合物在给药前与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起配制。赋形剂为惰性物质，例如但不限于载体、稀释剂、矫味剂、增甜剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂和胶囊用材料。
本发明的还一个实施方案为药用制剂，所述制剂包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂与所述制剂中的其它组分相容并且不会对接受者有害。通过将治疗有效量的本发明化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起组合，可制备本发明的药用制剂。在制备本发明组合物的过程中，活性组分可与稀释剂混合，或装入载体内，所述载体可为胶囊、小袋、纸或其它容器形式。所述载体可作为稀释剂，可为固体、半固体或作为介质的液体材料，或者可为以下的形式：片剂、丸状散剂、锭剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、软膏剂，含有例如高达10％重量的活性化合物，软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装散剂。
为了口服给药，所述活性组分可与以下口服且无毒的药学上可接受的载体、任选与崩解剂、任选与粘合剂以及任选与润滑剂组合，其中所述载体有，例如但不限于乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、碳酸钠、甘露糖醇、山梨醇、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、甲基纤维素等；所述崩解剂有，例如但不限于玉米、淀粉、甲基纤维素、琼脂膨润土(agarbentonite)、黄原胶、藻酸等；所述粘合剂有，例如但不限于明胶、天然糖(natural sugars)、β-乳糖、玉米增甜剂、天然和合成树胶、阿拉伯胶、黄芪胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等；所述润滑剂有，例如但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、滑石粉等。
在散剂形式中，载体可为与细粒活性组分混合的细粒固体。活性组分可以合适的比例与具有粘合特性的载体混合并压缩成压片所需的形状和大小。优选散剂和片剂含有约1％重量-约99％重量的活性组分，所述活性组分为本发明的新组合物。合适的固体载体有羧甲基纤维素镁、低熔点蜡和可可油。
无菌液体制剂包括混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。所述活性组分可溶于或悬浮在药学上可接受的载体(例如无菌水、无菌有机溶剂、或无菌水与无菌有机溶剂的混合溶剂)中。
所述活性组分也可溶于例如含水丙二醇的合适有机溶剂中。通过将细粒活性组分分散在淀粉或羧甲基纤维素钠水溶液或合适的油中，可制备其它组合物。
所述制剂可为单位剂型，是物理学上含有单位剂量的离散单位，适合用于人或其它哺乳动物给药。单位剂型可为一个胶囊或片，或为多个胶囊或片片。“单位剂量”是指计算可产生所需治疗效果的预先确定的本发明活性化合物的量，同时还含有一种或多种赋形剂。单位剂量中活性组分的量可根据所涉及的具体治疗而在约0.1mg-约1000mg或以上范围改变或调整。
当为达到所指定的效果时，本发明使用的一般口服剂量为约0.01mg/kg/天-约100mg/kg/天，优选0.1mg/kg/天-30mg/kg/天，并最优选约0.5mg/kg/天-约10mg/kg/天。在经肠胃外给药的情况中，已证明一般最好给予约0.001mg/kg/天-100mg/kg/天、优选0.01mg/kg/天-1mg/kg/天的量。本发明的化合物可按日剂量1次给予，或者将日剂量按每天2次、3次或多次的分剂量给予。当释放是经皮形式进行时，给药当然是连续的。
实施例
将以实施例形式描述本发明，但它们并无限定本发明的边界和范围之意。
在下面的实施例中，除非另外指明，否则所有定量数据是以％重量计。
采用电喷雾(ES)电离技术(micromass Platform LC)获得质谱。熔点未进行校正。在Micromass Platform LC上记录液相色谱-质谱(LC-MS)数据，Shimadzu Phenomenex ODS柱(4.6mmφ×30mm)，洗脱液：乙腈-水(9∶1至1∶9)的混合液，流速：1ml/min。在预制硅胶板(Merck硅胶60 F-254)上进行TLC。所有柱色谱分离均使用硅胶(WAKO-gel C-200(75-150μm))。所有化学试剂均为试剂级并购自Sigma-Aldrich、Wako pure chemical industries，Ltd.、Tokyo Kasei Kogyo co.Ltd.、Archcorporation。
所有原料可购买得到或采用文献方法制备。
通过以下的实验和药理学试验，来确定本发明的化合物的作用。
[在人VR1-转染的CHO细胞系中，测定辣椒素-诱导的Ca2+流入量](实验1)
(1)建立人VR1-CHO luc9aeq细胞系
从轴突切开的后根神经节库中克隆人香草酸受体(hVR1)cDNA(WO 00/29577)。将克隆的hVR1 cDNA用pcDNA3载体构建并转染至CHOluc9aeq细胞系中。所述细胞系含有水母发光蛋白和CRE-荧光素酶受体基因作为读出信号。在选择性培养基(用10％FCS、1.4mM丙酮酸钠、20mM HEPES、0.15％碳酸氢钠、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素、2mM谷氨酰胺、非必需氨基酸和2mg/ml G418补料的DMEM/F12培养基(Gibco BRL))中，通过限定稀释法(limiting dilution)克隆该转染子。在辣椒素-刺激的克隆体中测定Ca2+流入量。选择高度响应的克隆并进一步用于该方案的实验中。将人VR1-CHO luc9aeq细胞保持在选择性培养基中，并每3-4天以1-2.5×105细胞/瓶(75mm2)的速度传代。
(2)使用FDSS-3000测定Ca2+流入量
将人VR1-CHO luc9aeq细胞悬浮在培养基中，并以1,000细胞/孔的密度接种在384-孔板(黑壁透明基质/Nalge Nunc International)上，除G418外，所述培养基与选择性培养基相同。培养48小时后，将培养基换成2μM Fluo-3 AM(分子探针)和0.02％Puronic F-127/测定缓冲液(Hank′s平衡盐溶液(HBSS)、17mM HEPES(pH7.4)、1mM丙磺舒、0.1％BSA中)，并将细胞在25℃孵育60分钟。用测定缓冲液洗涤两次后，将细胞与测试化合物或介质在25℃孵育20分钟。使用10nM辣椒素刺激60秒后，通过FDSS-3000(λex＝488nm，λem＝540nm/HamamatsuPhotonics)测定细胞质的Ca2+活动。计算积分(Integral)R并与对照物比较。
[在原始培养的大鼠后根神经节神经元中，测定辣椒素-诱导的Ca2+流入量](实验2)
(1)大鼠后根神经节神经元的制备
将刚出生的Wister大鼠(5-11天)处死并剪除后根神经节(DRG)。用0.1％胰蛋白酶(Gibco BRL)/PBS(-)(Gibco BRL)在37℃孵育DRG 30分钟，然后加入一半体积的胎牛血清(FCS)，并将细胞离心沉降(spundown)。将DRG神经元细胞再悬浮在Ham F12/5％FCS/5％马血清(Gibco BRL)中，并通过反复吸液使其分散，然后通过70μm筛目(Falcon)。将培养板在37℃孵育3小时以除去污染的Schwann细胞。回收非粘附细胞，并在50ng/ml重组大鼠NGF(Sigma)和50μm 5-氟脱氧尿苷(Sigma)的存在下，以1×104细胞/50μl孔的密度，用涂覆层粘连蛋白的384孔板(Nunc)再培养2天。
(2)Ca2+迁移的测定
用HBSS(用17mM HEPES(pH7.4)和0.1％BSA补料)洗涤DRG神经元细胞两次。使用2μM氟-3AM(分子探针)、0.02％PF127(GibcoBRL)和1mM丙磺舒(Sigma)在37℃孵育40分钟后，将细胞洗涤3次。将细胞与VR1拮抗剂或介质(二甲亚砜)一起孵育，然后与1μm辣椒素/FDSS-6000(λex＝480nm，λem＝520nm/Hamamatsu Photonics)一起孵育。在480nm处监控荧光变化2.5分钟。计算积分R并与对照物比较。
[测定辣椒素-诱导的膀胱收缩的器官浴实验](实验3)
用乙醚将雄性Wistar大鼠(10周)麻醉并通过头颈易位处死。将整个膀胱切除并置于加氧改性(oxygenated modified)的Krebs-Henseleit溶液(pH7.4)中，组成如下：112mM NaCl、5.9mM KCl、1.2mM MgCl2、1.2mM NaH2PO4、2mM CaCl2、2.5mM NaHCO3、12mM葡萄糖。按照先前描述的方法[MaggiCA等：Br.J.Pharmacol.108：801-805，1993]研究膀胱的收缩反应。记录大鼠逼肌纵条在1g负荷下的等长张力(Isometric tension)。在每次刺激前，使膀胱条平衡60分钟。80mM KCl下，测定再次观察到收缩反应的时间间隔为15分钟。将对KCl的反应作为间隔标准来评价对辣椒素的最大反应。在用1μM辣椒素(介质：80％盐水、10％EtOH和10％吐温80)刺激前，通过将所述条与化合物一起保温30分钟，来研究所述化合物的作用。取从同一动物制备的这些制品的一个作为对照，而其它的用于评价化合物。计算每次辣椒素-诱导的收缩与内标(即KCl-诱导的收缩)的比值，评价所述测试化合物对辣椒素-诱导的收缩的影响。
[测定在人P2X1-转染的CHO细胞系中Ca2+流入量]
(1)人P2X1-转染的CHOluc9aeq细胞系的制备
建立人P2X1-转染的CHOluc9aeq细胞系并维持在Dulbecco氏改进的Eagle氏培养基(DMEM/F12)中，所述培养基用7.5％FCS、20mMHEPES-KOH(pH7.4)、1.4mM丙酮酸钠、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素、2mM谷氨酰胺(Gibco BRL)和0.5单位/ml腺苷三磷酸双磷酸酶(I级，Sigma)补料。以3×103/50μl孔，将悬浮的细胞接种在384-孔光学底部黑色板(Nalge Nunc International)的每个孔中。随后将细胞培养48小时以粘附到板上。
(2)细胞内Ca2+水平的测定
使用荧光Ca2+螯合染料、Fluo-3AM(分子探针)测定P2X1受体激动剂介导的胞质内Ca2+水平的提高。用洗涤缓冲液(HBSS、17mMHEPES-KOH(pH7.4)、0.1％BSA和0.5单位/ml腺苷三磷酸双磷酸酶)洗涤粘附在板上的细胞两次，并在黑暗处、在40μl加样缓冲液(在洗涤缓冲液中1μM Fluo-3AM、1mM丙磺舒、1μM环孢菌素A、0.01％pluronic(分子探针))中孵育1小时。将所述板用40μl洗涤缓冲液洗涤两次，并将35μl洗涤缓冲液与5μl测试化合物或作为对照的2′，3′-o-(2，4，6-三硝基苯基)腺苷5′-三磷酸酯(triphpsphate)(分子探针)一起加至每个孔内。在黑暗处再孵育10分钟后，加入200nM α，β-亚甲基ATP激动剂来引发Ca2+移动。以250毫秒间隔，通过FDSS-6000(λex＝410nm，λem＝510nm/Hamamatsu Photonics)测定荧光强度。根据该数值计算积分比值并与对照物的积分比值比较。
[测定麻醉的大鼠中辣椒素-诱导的膀胱收缩](实验4)
(1)动物
使用雌性Sprague-Dawley大鼠(200-250g/Charles River Japan)。
(2)导管插入
经腹膜内给予1.2g/kg尿烷(Sigma)使大鼠麻醉。经中间切口打开腹腔，经穹窿将聚乙烯导管(BECTON DICKINSON，PE50)插入膀胱。同时，切开腹股沟部位，将装有2IU/ml肝素(Novo Heparin，AventisPharma)的盐水(Otsuka)溶液的聚乙烯导管(Hibiki，大小5)插入髂骨总动脉内。
(3)膀胱内压测量
将膀胱导管经T-管连接至一个压力传感器(Viggo-Spectramed PteLtd，DT-XXAD)和一个微量注射泵(TERUMO)上。室温下将盐水以2.4ml/h的速度输入膀胱。在图像绘制仪上(Yokogawa)连续记录膀胱内压。在给予测试化合物前，在20分钟时间内，记录至少3个重复排尿循环，并作为基础值。
(4)给予测试化合物并用辣椒素刺激膀胱
在给予化合物前停止盐水输入。将测试化合物溶于乙醇、吐温80(ICN Biomedicals Inc.)和盐水的混合物(1∶1∶8，体积比)中，然后以10mg/kg经动脉内给予。给予所述化合物2分钟后，将10μg溶于乙醇的辣椒素(Nacalai Tesque)经动脉内给予。
(5)分析膀胱内压测量参数
从膀胱内压测量数据可分析出辣椒素-诱导的膀胱内压相对升高。将辣椒素-诱导的膀胱压力与无辣椒素刺激时排尿期间的最大膀胱压力比较。采用Student的t-检验评价测试化合物介导的对膀胱压力升高的抑制。小于5％的概率水平为显著性差异。
[在麻醉的膀胱炎大鼠中，测定膀胱活动过度](实验5)
(1)动物
采用雌性Sprague-Dawley大鼠(180-250g/Charles River Japan)。在实验前48小时，将溶于盐水的环磷酰胺(CYP)以150mg/kg经腹膜内给予大鼠。
(2)导管插入
经腹膜内给予1.25g/kg尿烷(Sigma)使大鼠麻醉。经中间切口打开腹腔，经穹窿将聚乙烯导管(BECTON DICKINSON，PE50)插入膀胱。同时切开腹股沟部位，将装有盐水(Otsuka)的聚乙烯导管(BECTONDICKINSON，PE50)插入股静脉内。膀胱排空后，将大鼠放置1小时，使其从手术中恢复。
(3)膀胱内压测量
将膀胱导管经T-管连接至一个压力传感器(Viggo-Spectramed PteLtd，DT-XXAD)和一个微量注射泵(TERUMO)上。室温下，将盐水以3.6ml/hr的速度输入膀胱20分钟。在图像绘制仪(Yokogawa)上连续记录膀胱内压。在给予测试化合物前，在20分钟时间内，记录至少3个重复的排尿循环。
(4)给予测试化合物
将测试化合物溶于乙醇、吐温80(ICN Biomedicals Inc.)和盐水的混合物(1∶1∶8，V/V/V)中，然后以0.05mg/kg、0.5mg/kg或5mg/kg经静脉内给予。给予所述化合物3分钟后，室温下将盐水(Nacalai Tesque)以3.6ml/hr的速度输入膀胱。
(5)分析膀胱内压测量参数
按先前描述的方法分析膀胱内压测量参数[Lecci A等：Eur.J.Pharmacol.259：129-135，1994]。根据膀胱内压测量数据分析排尿频率和膀胱容量，排尿频率从排尿间隔计算，而膀胱容量根据第一次排尿以前输入的盐水体积计算。采用未配对的Student的t-检验评价测试化合物介导的对排尿频率的抑制和测试化合物介导的膀胱容量增加。小于5％的概率水平为显著性差异。以平均值±SEM分析来自4-7只大鼠的数据。
[剧烈疼痛的测定]
大鼠的剧烈疼痛主要在热板上测定。使用两种热板实验法：在经典方法中，将动物放在热表面(52℃-56℃)上，测定至动物表示出受到伤害的行为(例如跨步(stepping)或舔足)前的潜伏时间；另一种方法是逐渐升温的热板法，将实验动物放在自然温度的热板表面上；随后将该表面缓慢但连续加热，直至所述动物开始舔后爪；开始舔后爪时所达到的温度为疼痛阈值。
以用介质处理的对照组为对照测试化合物。在进行疼痛实验前，物质施用在不同的时间点经不同的施用途径(i.v.、i.p.、p.o.、i.t.、i.c.v.、s.c.、真皮内、透皮)进行。
[持续疼痛的测定]
运用福尔马林或辣椒素实验测定持续疼痛，主要测定大鼠的持续疼痛。将1％-5％福尔马林溶液或10-100μg辣椒素注射至实验动物的一只后爪内。福尔马林或辣椒素施用后，所述动物显示出伤害反应，如退缩(flinching)、舔或咬受感染的爪。在90分钟内伤害反应的次数为疼痛强度的量度。
以用介质处理的对照组为对照测试化合物。在给予福尔马林或辣椒素前，物质在不同的时间点经不同的施用途径(i.v.、i.p.、p.o.、i.t.、i.c.v.、s.c.、真皮内、透皮)进行施用。
[神经病性痛的测定]
大鼠的神经病性痛主要由不同的单侧坐骨神经损伤所诱导。该手术在麻醉下进行。第一种坐骨神经损伤是通过环绕坐骨总神经进行宽松的结扎产生(Bennett and Xie，Pain 33(1988)：87-107)。第二种是将坐骨总神经紧紧结扎至其直径的约一半(Seltzer等，Pain 43(1990)：205-218)。在下一种方法中，使用一组模型，其中对L5和L6脊神经或只对L5脊神经进行紧紧结扎或切断(KIM SH；CHUNG JM，通过结扎大鼠的部分脊神经制备外周神经病实验模型，PAIN 50(3)(1992)：355-363)。第四种方法涉及三条坐骨神经的末端分支中的两条(胫骨神经和腓骨总神经)的轴突切开，只剩下腓肠神经是完整的。而最后一种只包括胫骨分支的轴突切开，而腓肠神经和总神经均未受到损害。对照动物用假手术处理。
术后，这些神经损伤的动物会发展成慢性机械性异常性疼痛(mechanical allodynia)、冷性异常性疼痛(cold allodynioa)以及热性痛觉过敏。通过压力传感器(electronic von Frey Anesthesiometer，IITC Inc.-Life Science Instruments，Woodland Hills，SA，USA；Electronic von FreySystem，Somedic Sales AB，H_rby，Sweden)测定机械性异常性疼痛。热性痛觉过敏通过放射性热源(Plantar Test，Ugo Basile，Comerio，Italy)测定，或通过5-10℃的冷板测定，记录受感染后爪的伤害反应次数作为疼痛强度的度量。用于冷诱导疼痛的进一步实验是记录伤害反应的次数，或者纪录在受感染的后肢的脚底给予丙酮后伤害反应的持续时间。慢性痛一般通过记录活动的近似昼夜节律(circadanian rhytms)(Surjo and Amdt，Universit_t zu K_ln，Cologne，Germany)和不同步态的记分(foot print patterns；FOOTPRINTS program，Klapdor等，1997，一种分析脚印图案的低成本方法，J.Neurosci.Methods 75，49-54)来评价。
以用假手术和介质处理的对照组为对照测试化合物。在进行疼痛试验前，物质在不同的时间点经不同的施用途径(i.v.、i.p.、p.o.、i.t.、i.c.v.、s.c.、真皮内、透皮)进行施用。
[炎性疼痛的测定]
大鼠炎性疼痛主要通过注射0.75mg角叉菜胶或Freund氏完全佐剂至一只后爪中而诱导。这些动物会发展成兼有机械性异常性疼痛和热性痛觉过敏的水肿。通过压力传感器(electronic von FreyAnesthesiometer，IITC Inc.-Life Science Instruments，Woodland Hills，SA，USA)测定机械性异常性疼痛。通过放射性热源(Plantar Test，Ugo Basile，Comerio，Italy，Paw thermal stimulator，G..Ozaki，University of California，USA)测定热性痛觉过敏。对于水肿，可使用两种方法测定。在第一种方法中，将动物处死并将受感染的后爪分段、称量。第二种方法包括爪体积差别，通过使用器官充满度测量器(Ugo Basile，Comerio，Italy)测定渗水体积确定。
以未发炎并用介质处理的对照组为对照测试化合物。在进行疼痛试验前，物质在不同的时间点经不同的施用途径(i.v.、i.p.、p.o.、i.t.、i.c.v.、s.c.、真皮内、透皮)进行施用。
[糖尿病性神经病性痛的测定]
用单剂量的50-80mg/kg链脲霉素经腹膜内注射处理大鼠，在1-3周内，大鼠会发展成深度高血糖和机械性异常性疼痛。通过压力传感器(electronic von Frey Anesthesiometer，IITC Inc.-Life ScienceInstruments，Woodland Hills，SA，USA)测定机械性异常性疼痛。
以糖尿病性和非糖尿病性介质处理的对照组动物为对照测试化合物。在进行疼痛试验前，物质在不同的时间点经不同的施用途径(i.v.、i.p.、p.o.、i.t.、i.c.v.、s.c.、真皮内、透皮)进行施用。
在人VR1-转染的CHO细胞系中，辣椒素-诱导Ca2+流入的IC50结果如实施例所示并列入以下实施例的表格中。这些数据与通过固相合成得到的化合物一致，因此约为40％-90％的纯度水平。出于实践上的原因，将所述化合物活性归于以下四类：
IC50＝A(＜或＝)0.1μM＜B(＜或＝)0.5μM＜C(＜或＝)1μM＜D
在上述(2)-(5)的其它实验中，本发明化合物也显示出优异的选择性和很强的活性。
原料化合物的制备方法
[原料化合物A]
Figure C0381598800411
向搅拌下的8-氨基-2-萘酚(50.0g，314mmol)的四氢呋喃(1000mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(68.6g，314mmol)。将该混合物在70℃搅拌18小时。将该混合物冷却至室温后，减压除去溶剂。向残余物中加入乙酸乙酯，并用饱和碳酸钠水溶液洗涤，然后用水洗涤。将萃取的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。向得到的残余物中加入异丙醚，然后将沉淀过滤并干燥，得到N-叔丁氧基羰基-8-氨基-2-萘酚(64.2g，79％收率)。
MS(ESI)m/z 259[M]+
1H NMR(DMSO-d6)δ1.48(s，9H)，7.07(dd，J＝2.2Hz and 8.85Hz，1H)，7.20(t，J＝7.9Hz，1H)，7.24(d，J＝2.2Hz，1H)，7.36(d，J＝7.25Hz，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，8.92(s，1H).
接着，在室温下将碘乙烷(42.3g，272mmol)加至N-叔丁氧基羰基-8-氨基-2-萘酚(64.0g，247mmol)和碳酸铯(161g，493mmol)在300mL无水DMF中的混合物中。在60℃下搅拌该混合物2小时。将水加至该混合物中，并用乙酸乙酯萃取产物。将有机层用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。向得到的残余物中加入异丙醚，然后收集沉淀并干燥，得到(7-乙氧基-萘-1-基)-氨基甲酸-叔丁酯(47.9g，67.5％收率)。
MS(ESI)m/z 287[M]+
1H NMR(DMSO-d6)δ1.41(t，J＝6.95Hz，3H)，1.50(s，9H)，4.16(q，J＝6.95Hz，2H)，7.15(dd，J＝2.55 and 8.8 Hz，1H)，7.28(t，J＝8.8 Hz，1H)，7.36(d，J＝2.2Hz，1H)，7.54(d，J＝7.25Hz，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.80(d，J＝8.85Hz，1H)，9.12(s，1H)。
接着，向(7-乙氧基-萘-1-基)-氨基甲酸-叔丁酯(47.9g，167mmol)在100mL无水1，4-二_烷中的溶液中加入4N HCl的1，4-二_烷(100mL)溶液。在室温下搅拌该混合物2小时。将异丙醚加至该反应混合物中，然后过滤沉淀。向得到的固体中加入饱和碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取产物。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到7-乙氧基-萘-1-基-胺(27.0g，86.3％收率)。
MS(ESI)m/z 187[M]+
1H NMR(DMSO-d6)δ1.39(t，J＝11.3Hz，3H)，4.15(q，J＝11.3Hz，2H)，5.52(s(br)，2H)，6.64(dd，J＝3.75 and 10.05Hz，1H)，7.01-7.07(m，3H)，7.39(d，J＝3.8Hz，1H)，7.63(d，J＝14.45Hz，1H).
接着，-78℃下向装有7-乙氧基-萘-1-基-胺(1.80g，9.61mmol)和叔丁醇(2.13g，28.8mmol)在四氢呋喃(20ml)中的混合物的烧瓶中加入液氨(300mL)。30分钟内将锂(0.200g，28.8mmol)加至该混合物中并在-78℃下搅拌1小时。加入甲醇和水，并在室温下搅拌该混合物16小时以使氨蒸发。向得到的残余物中加入乙酸乙酯。将有机层用水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到7-乙氧基-5，8-二氢萘-1-基-胺(1.37g，76％收率)。
[原料化合物B]
Figure C0381598800421
向搅拌下的7-乙氧基-5，8-二氢萘-1-基-胺(1.07g，5.65mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中加入2N HCl(10mL)水溶液，并在40℃下搅拌1小时。加入碳酸氢钠中和该混合物，并用乙酸乙酯萃取产物。将有机层用水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到8-氨基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(0.71g，78％收率)。
MS(ESI)m/z 162[M+H]+
1H NMR(CDC13)δ2.62-2.65(m，2H)，3.07(t，J＝7.25Hz，2H)，3.34(s，2H)，6.65(d，J＝7.85，-1H)，6.70(d，J＝7.25Hz，1H)，7.07(t，J＝7.55Hz，1H).
接着，0℃下将硼氢化钠(0.030g，0.175mmol)加至8-氨基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(0.050g，0.318mmol)/甲醇(10mL)中，并搅拌该混合物1小时。将该混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取产物。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到8-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-2-醇(0.037g，71％收率)。
MS(ESI)m/z 163[M]+
1H NMR(DMSO-d6)δ1.53-1.57(m，1H)，1.81-1.85(m，1H)，2.16(dd，J＝7.7 and16.4Hz，1H)，2.61-2.74(m，3H)，3.89-3.90(m，1H)，4.65(s，2H)，4.72(d，J＝4.1Hz，1H)，6.28(d，J＝7.45Hz，1H)，6.28(d，J＝7.45Hz，1H)，6.41(d，J＝7.7Hz，1H)，6.76(t，J＝7.55Hz，1H).
[原料化合物C]
在氩气保护下，将搅拌下的氯化苯基钌(II)(benzenethenium(II)chloride)二聚体(3.10mg，0.006mmol)和(1S，2R)-(-)-顺式-1-氨基-2-茚满醇(3.7mg，0.025mmol)在脱气的异丙醇中的溶液在80℃加热20分钟。室温下将该混合物加至8-氨基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(50mg，0.310mmol)在异丙醇(3mL)中的溶液内。加入氢氧化钾(3.48mg，0.062mmol)的异丙醇(1mL)溶液，并在45℃搅拌该混合物1小时。将该混合物通过硅胶并用乙酸乙酯洗涤。减压下浓缩滤液，得到手性8-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-2-醇对映体(33.0mg，65％收率)。
MS(ESI)m/z 163[M]+
1H NMR(DMSO-d6)δ1.53-1.57(m，1H），1.81-1.85(m，1H)，2.16(dd，J＝7.7 and16.4Hz，-1H)，2.61-2.74(m，3H)，3.89-3.90(m，1H)，4.65(s，2H)，4.72(d，J＝4.1Hz，1H)，6.28(d，J＝7.45Hz，1H)，6.28(d，J＝7.45Hz，1H)，6.41(d，J＝7.7Hz，1H)，6.76(t，J＝7.55Hz，1H).
[原料化合物D]
在氩气保护下，将搅拌下的氯化苯基钌(II)(benzenethenium(II)chloride)二聚体(1.55g)和(1S，2R)-(-)-顺式-1-氨基-2-茚满醇(1.85g)在脱气的异丙醇(500ml)中的溶液在80℃加热20分钟，然后冷却至室温。室温下将该混合物加至8-氨基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(25.0g)的异丙醇(700mL)溶液中，然后加入已制备的氢氧化钾(1.74g)的异丙醇(300mL)溶液(预先制备，45℃溶解然后冷却至室温)。在45℃搅拌30分钟后，将该混合物冷却至室温，通过硅胶垫并用乙酸乙酯洗涤。减压下浓缩滤液，并将得到的固体溶于二氯甲烷中，然后用活性碳处理10分钟。通过硅胶垫过滤后，将该混合物减压浓缩。将得到的产物用二氯甲烷重结晶，得到(R)-8-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-2-醇(14g，56％收率)，呈红色结晶。
MS(ESI)m/z 163[M]+
1H NMR(DMSO-d6)δ1.53-1.57(m，1H)，1.81-1.85(m，1H)，2.16(dd，J＝7.7 and16.4Hz，1H)，2.61-2.74(m，3H)，3.89-3.90(m，1H)，4.65(s，2H)，4.72(d，J＝4.1Hz，1H)，6.28(d，J＝7.45Hz，1H)，6.28(d，J＝7.45Hz，1H)，6.41(d，J＝7.7Hz，1H)，6.76(t，J＝7.55Hz，1H).
使用(1R，2S)-(+)-顺式-1-氨基-2-茚满醇生成(S)-8-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-2-醇。
接着，向0℃冷却下的(R)-8-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-2-醇(36.2g)和吡啶(18.8mL)在THF(850mL)中的溶液内加入氯甲酸苯酯(28.8ml)。室温下搅拌该混合物3小时，然后倒入乙酸乙酯中。用NH4Cl水溶液洗涤该混合物，然后用水洗涤，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。向得到的残余物中加入乙睛，将沉淀收集并用乙睛和异丙醚(2∶3)的混合溶剂洗涤，得到{(R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-氨基甲酸苯酯(33.0g)。
MS(ESI)m/z 284[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ1.59-1.64(m，1H)，1.83-1.89(m，1H)，2.68-2.99(m，4H)，3.90-3.92(m，1H)，4.84(dd，J＝3.8Hz and 29.9Hz，1H)，6.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.07-7.25(m，6H)，7.42(t，J＝7.85Hz，1H)，9.29(s，1H).
实施例1-1
N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)脲
Figure C0381598800451
该实施例按照通用方法F进行。
向搅拌下的7-乙氧基-5，8-二氢萘-1-基胺(0.16g，0.84mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入异氰酸4-氯-3-三氟甲基-苯酯(0.22g，1.0mmol)。将该混合物在室温下搅拌1.5小时，然后倒入水中。用乙酸乙酯萃取产物，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N’-(7-乙氧基-5，8-二氢-萘-1-基)脲(0.31g，89％收率)。接着，向N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N’-(7-乙氧基-5，8-二氢-萘-1-基)脲(0.21g，0.51mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入1N盐酸水溶液(5mL)，并在40℃搅拌该混合物45分钟。加入10％的碳酸氢钠水溶液中和该混合物，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N’-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)脲(0.16g，85％收率)。接着，0℃下向N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N’-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)脲(0.07g，0.18mmol)/甲醇(10mL)中加入硼氢化钠(0.04g，0.09mmol)，并搅拌该混合物30分钟。然后将该混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取产物。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，然后将得到的产物用乙酸乙酯/己烷(1/2)溶液重结晶，得到N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)脲(41mg，59％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.57-1.58(m，1H)，1.87-1.90(m，1H)，2.36-2.42(m，1H)，2.63-2.76(m，1H)，2.83-2.87(m，2H)，3.91-3.96(m，1H)，4.87(d，J＝4.1Hz，1H)，6.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06(t，J＝7.6Hz，1H)，7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61-7.62(m，2H)，7.93(s，1H)，8.09(s，1H)，9.47(s，1H).
分子量：384.8
MS(M+H)：384
mp：227-228℃
体外活性分类：A
实施例1-2
N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-{(R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基}脲
Figure C0381598800461
采用手性HPLC(Daicel OD柱，正己烷∶2-丙醇＝98∶2)，从N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)脲(30.0mg)的外消旋混合物分离出相应的R-异构体(8.3mg)。手性HPLC(Chiral Cel OD0.49cm×25cm柱，正己烷/乙醇＝97/3，流速1.5mL/min)，在20.1分钟检测到R-异构体。
分子量：384.8
MS(M+H)：384
实施例1-3
N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-{(S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基}脲
采用手性HPLC(Daicel OD柱，正己烷∶2-丙醇＝98∶2)，从N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)脲(30.0mg)的外消旋混合物中分离出相应的S-异构体(2.2mg)。手性HPLC(Chiral CelOD 0.49cm×25cm柱，正己烷/乙醇＝97/3，流速1.5mL/min)，在17.6分钟检测到S-异构体。
分子量：384.8
MS(M+H)：384
实施例2-1
N-苯基-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)脲
该实施例按照通用方法A进行。
在室温下，向8-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-2-醇(20.0mg，0.123mmol)的1，4-二_烷(1.0mL)溶液中加入异氰酸苯酯(14.6mg，0.123mmol)。搅拌该混合物16小时，然后加入异丙醚和己烷。将沉淀过滤并干燥，得到N-苯基-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)脲(17.8mg，51％收率)。
分子量：282.3
MS(M+H)：283
mp：198-199℃
活性分类：C
使用原料B并按照类似于以上实施例2-1的方法，合成并测试实施例2-2至2-41的化合物。
表1
Figure C0381598800491
Figure C0381598800521
Figure C0381598800541
Figure C0381598800551
Figure C0381598800561
Figure C0381598800571
Figure C0381598800581
实施例3-1
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)脲手性对映体
该实施例按照通用方法G进行。
在室温下，向8-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-2-醇对映体(33.0mg，0.202mmol)的1，4-二_烷(3.0mL)溶液中加入异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯(44.8mg，0.202mmol)。搅拌该混合物16小时，然后加入异丙醚和己烷。将沉淀过滤并干燥，得到手性N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)脲(54.0mg，69％收率)。采用Chiral Cel OD柱(15％异丙醇/己烷为洗脱液，流速为1ml/min)测定对映体过量(％ee)。
分子量：384.8
MS(M+H)：384
mp：227-228℃
体外活性分类：A
实施例4-1
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-N′-(4-三氟甲氧基-苄基)-脲
该实施例按照通用方法C进行。
在100℃下，搅拌7-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-氨基甲酸苯酯(30.0mg，0.11mmol)和4-三氟甲氧基-苄胺(21.3mg，0.11mmol)在DMSO(1.0ml)中的混合物17小时。冷却该反应混合物至室温，并加入水。将沉淀过滤，用水洗涤，然后用乙睛洗涤，得到N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-N′-(4-三氟甲氧基-苄基)-脲(6.70mg，17％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.54-1.65(m，1H)，1.81-1.92(m，1H)，2.25-2.38(m，1H)，2.68-2.88(m，3H)，3.86-3.98(m，1H)，4.32(d，J＝6.0Hz，2H)，4.85(d，J＝4.1Hz，1H)，6.72(d，J＝7.5Hz，1H)，6.98(t，J＝7.5Hz，1H)，7.06(t，J＝6.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.43(d，J＝8.3Hz，2H)，7.63(d，J＝7.5Hz，1H)，7.5(s，1H).
分子量：380.36
MS(M+H)：381
mp：213℃
体外活性分类：A
实施例4-2
N-{(R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-N′-(4-三氟甲氧基-苄基)-脲
Figure C0381598800592
该实施例按照通用方法C进行。
在150℃下，搅拌(R)-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-氨基甲酸苯酯(147.3mg，0.52mmol)和4-三氟甲氧基-苄胺(99.4mg，0.52mmol)在DMSO(1.5ml)中的混合物1.5小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入乙酸乙酯和水。将萃取的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所得的残余物与二氯甲烷和己烷一起研磨，得到N-{(R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-N′-(4-三氟甲氧基-苄基)-脲(168.0mg，85％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.54-1.65(m，1H)，1.81-1.92(m，1H)，2.25-2.38(m，1H)，2.68-2.88(m，3H)，3.86-3.98(m，1H)，4.32(d，J＝6.0Hz，2H)，4.85(d，J＝4.1Hz，1H)，6.72(d，J＝7.5Hz，1H)，6.98(t，J＝7.5Hz，1H)，7.06(t，J＝6.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.43(d，J＝8.3Hz，2H)，7.63(d，J＝7.5Hz，1H)，7.5(s，1H).
分子量：380.36
MS(M+H)：381
体外活性分类：A
手性HPLC(ChiralCel AD 0.49cm×25cm柱，正己烷/乙醇＝90/10，流速15mL/min)，在17.7分钟检测到R-异构体。
实施例4-3
N-{(S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-N′-(4-三氟甲氧基-苄基)-脲
Figure C0381598800601
该实施例按照通用方法C进行。
在150℃下，搅拌(S)-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-氨基甲酸苯酯(85.0mg，0.30mmol)和4-三氟甲氧基-苄胺(57.4mg，0.30mmol)在DMSO(1.0ml)中的混合物1.5小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入乙酸乙酯和水。将萃取的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所得的残余物在二氯甲烷和己烷中研磨，得到N-{(S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-N′-(4-三氟甲氧基-苄基)-脲(95.0mg，83％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.54-1.65(m，1H)，1.81-1.92(m，1H)，2.25-2.38(m，iH)，2.68-2.88(m，3H)，3.86-3.98(m，1H)，4.32(d，J＝6.0Hz，2H)，4.85(d，J＝4.1Hz，1H)，6.72(d，J＝7.5Hz，1H)，6.98(t，J＝7.5Hz，1H)，7.06(t，J＝6.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.43(d，J＝8.3Hz，2H)，7.63(d，J＝7.5Hz，1H)，7.5(s，1H).
分子量：380.36
MS(M+H)：381
体外活性分类：A
手性HPLC(ChiralCel AD 0.49cm×25cm柱，正己烷/乙醇＝90/10，流速1.5mL/min)，在13.2分钟检测到S-异构体。
实施例4-4
N-{(R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-N′-(4-三氟甲基-苄基)-脲
Figure C0381598800611
该实施例按照通用方法C进行。
在100℃下，搅拌(R)-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-氨基甲酸苯酯(150.0mg，0.53mmol)和4-三氟甲基-苄胺(92.7mg，0.53mmol)在DMSO(2.0ml)中的混合物1.5小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入乙酸乙酯和水。将萃取的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所得的残余物在二氯甲烷和己烷中研磨，得到N-{(R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-N′-(4-三氟甲基-苄基)-脲(156mg，81％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.58-1.59(m，1H)，1.85-1.86(m，1H)，2.33-2.85(m，4H)，3.91-3.92(m，1H)，4.39(d，J＝5.7Hz，2H)，4.84(d，J＝4.1Hz，1H)，6.72(d，J＝7.25Hz，1H)，6.98(t，J＝7.9Hz，1H)，7.12(t，J＝6.0Hz，1H)，7.51-7.71(m，6H).
分子量：364.37
MS(M+H)：366
mp：204.3℃
体外活性分类：A
手性HPLC(ChiralCel AD 0.49cm×25cm柱，正己烷/乙醇＝90/10，流速1.5mL/min)，在16.2分钟检测到R-异构体。
实施例4-5
N-{(S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-N′-(4-三氟甲基-苄基)-脲
该实施例按照通用方法C进行。
在100℃下，搅拌(S)-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-氨基甲酸苯酯(100.0mg，0.35mmol)和4-三氟甲基-苄胺(61.8mg，0.35mmol)在DMSO(1.5ml)中的混合物1.5小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入乙酸乙酯和水。将萃取的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所得的残余物在二氯甲烷和异丙醚中研磨，得到N-{(S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-N′-(4-三氟甲基-苄基)-脲(109mg，85％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.58-1.59(m，1H)，1.85-1.86(m，1H)，2.33-2.85(m，4H)，3.91-3.92(m，1H)，4.39(d，J＝5.7Hz，2H)，4.84(d，J＝4.1Hz，1H)，6.72(d，J＝7.25Hz，1H)，6.98(t，J＝7.9Hz，1H)，7.12(t，J＝6.0Hz，1H)，7.51-7.7i(m，6H).
分子量：364.37
MS(M+H)：366
体外活性分类：A
手性HPLC(ChiralCel AD 0.49cm×25cm柱，正己烷/乙醇＝90/10，流速1.5mL/min)，在11.7分钟检测到R-异构体。
按照类似于上面实施例4-1、4-2、4-3、4-4和4-5的方法，合成实施例4-6至4-54的化合物。
表2
Figure C0381598800661
Figure C0381598800671
Figure C0381598800681
Figure C0381598800701
Figure C0381598800721
Figure C0381598800731
实施例4-48
N-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基]-N′-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-乙基}脲
Figure C0381598800732
该实施例按照通用方法C进行。
在60℃下，搅拌(7-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-氨基甲酸苯酯(100.0mg，0.35mmol)和2-(4-三氟甲基-苯基)乙胺(66.7mg，0.35mmol)在DMSO(1.0ml)中的混合物3小时。将该反应混合物冷却至室温，并在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干。用乙醚搅拌粗产物，将沉淀过滤并真空干燥，得到N-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基]-N′-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}脲(125mg，94％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.45-1.68(m，1H)，1.78-1.93(m，1H)，2.29(dd，1H)，2.65-2.93(m，5H)，3.39(dt，2H)，3.80-4.00(m，1H)，4.88(d，1H)，6.57(t，1H)，6.70(d，1H)，6.98(t，1H)，7.42-7.75(m，6H）.
分子量：378.39
MS(M+H)：379
实施例4-49
N-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基]-N′-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-乙基}脲
该实施例按照通用方法C进行。
在60℃下，搅拌(7-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-氨基甲酸苯酯(100mg，0.35mmol)和2-(4-三氟甲氧基-苯基)乙胺(72.4mg，0.35mmol)在DMSO(1.0ml)中的混合物2.5小时。将该反应混合物冷却至室温，并在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干。将粗产物与乙醚一起搅拌，将沉淀过滤并真空干燥，得到N-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基]-N′-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}脲(109mg，94％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.50-1.65(m，1H)，1.80-1.91(m，1H)，2.30(dd，1H)，2.60-2.88(m，5H)，3.34(dt，2H)，3.85-3.97(m，1H)，4.81(d，1H)，6.55(t，1H)，6.70(d，1H)，6.98(t，1H)，7.30(d，2H)，7.38(d，2H)，7.50(s，1H)，7.59(d，1H).
分子量：394.39
MS(M+H)：395
表3
Figure C0381598800751
Figure C0381598800771
Figure C0381598800781
实施例5-1
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-N′-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲
该实施例按照通用方法E进行。
在100℃下，搅拌8-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-2-醇(32.6mg，0.20mmol)和(4-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸苯酯(59.5mg，0.20mmol)在DMSO(1.0ml)中的混合物1.5小时。将该混合物减压浓缩，然后经制备型HPLC纯化，得到N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-N′-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲(15.5mg，21％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.61(m，1H)，1.87(m，1H)，2.40(m，1H)，2.85(m，2H)，3.96(m，1H)，4.88(d，J＝4.2Hz，1H)，6.80(d，J＝7.2Hz，1H)，7.05(t，J＝7.2Hz，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55(d，J＝9.3Hz，2H)，7.63(d，J＝7.2Hz，1H)，7.85(s，1H)，9.24.(s，1H).
分子量：366.34
MS(M+H)：367
mp：198-200℃
体外活性分类：A
按照类似于上面实施例5-1的方法，合成实施例5-2至5-24的化合物。

Claims (21)

1.一种式(I)的羟基-四氢-萘基脲衍生物、其互变异构体或立体异构体、或它们的盐：
Figure C038159880002C1
其中
X表示C1-6烷基、
或
Figure C038159880002C3
其中
Y表示化学键、
Figure C038159880002C4
或
Figure C038159880002C5
R1、R2和R3独立表示：氢，卤素，羟基，硝基，羧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C3-8环烷基氨基，C1-6烷氧基羰基，苯基，苄基，氨磺酰基，C1-6烷酰基，C1-6烷酰基氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基，氰基，任选被氰基取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基或单-、二-或三-卤素，任选被单-、二-或三-卤素取代的C1-6烷氧基，任选被卤素或C1-6烷基取代的苯氧基或任选被单-、二-或三-卤素取代的C1-6烷硫基；
R4、R5、R6和R7独立表示：氢，C1-6烷基或苯基；
Z1表示氢或C1-6烷基；且
Z2表示氢、卤素或C1-6烷基。
2.权利要求1的式(I)的羟基-四氢-萘基脲衍生物、其互变异构体或立体异构体、或它们的盐，
其中
X表示
Figure C038159880003C1
或
Figure C038159880003C2
其中
Y表示化学键，或
R1、R2和R3独立表示：氢，卤素，羟基，硝基，羧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C3-8环烷基氨基，C1-6烷氧基羰基，苯基，苄基，氨磺酰基，C1-6烷酰基，C1-6烷酰基氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基，氰基，任选被氰基取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基或单-、二-或三-卤素，任选被单-、二-或三-卤素取代的C1-6烷氧基，任选被卤素或C1-6烷基取代的苯氧基或任选被单-、二-或三-卤素取代的C1-6烷硫基；
R4和R5独立表示氢或C1-6烷基；和
Z1和Z2各自表示氢。
3.权利要求1的式(I)的羟基-四氢-萘基脲衍生物、其互变异构体或立体异构体、或它们的盐，
其中
X表示
或
其中
Y表示化学键，或
Figure C038159880004C3
R1、R2和R3独立表示：氢，卤素，二(C1-6烷基)氨基，C3-8环烷基氨基，C1-6烷氧基羰基，任选被氰基取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基或单-、二-或三-卤素，任选被单-、二-或三-卤素取代的C1-6烷氧基，任选被卤素或C1-6烷基取代的苯氧基或任选被单-、二-或三-卤素取代的C1-6烷硫基；
R4和R5各自表示氢；和
Z1和Z2各自表示氢。
4.权利要求1的式(I)的羟基-四氢-萘基脲衍生物、其互变异构体或立体异构体或它们的盐，
其中
X表示
其中
Y表示化学键或
其中
R1和R2独立表示：氢，氯基，溴基，氟基，环戊基氨基，三氟甲基或三氟甲氧基；
R3、R4和R5各自表示氢；和
Z1和Z2各自表示氢。
5.权利要求1的式(I)的羟基-四氢-萘基脲衍生物、其互变异构体或立体异构体、或它们的盐，
其中
X表示
Figure C038159880005C2
其中
Y表示化学键，或
Figure C038159880005C3
其中
R1和R2独立表示：氢，氯基，溴基，氟基，环戊基氨基，三氟甲基或三氟甲氧基；
R3、R4和R5各自表示氢；和
Z1和Z2各自表示氢。
6.权利要求1的式(I)的羟基-四氢-萘基脲衍生物、其互变异构体或立体异构体、或它们的盐，其中所述式(I)的羟基-四氢-萘基脲衍生物选自以下的化合物：
1)N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)脲；
2)N-(3-氯苯基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)脲；
3)N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
4)N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-N′-[4-(三氟甲基)苯基]脲；
5)3-({[(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)氨基]羰基}氨基)苯甲酸乙酯；
6)N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-N′-(1-萘基)脲；
7)N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-N′-(2-萘基)脲；
8)N-(3，4-二氯苯基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)脲；
9)N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-N′-(4-异丙基苯基)脲；
10)N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-N′-(4-苯氧基苯基)脲；
11)N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)脲；
12)N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)N′-苯基脲；
13)N-(4-氯苯基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)脲；
14)N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-N′-[2-(三氟甲基)苯基]脲；
15)N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-N′-[4-(三氟甲基)苯基]脲；
16)N-(3，4-二氯苯基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)脲；
17)N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲；
18)N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-N′-[4-(三氟甲氧基)苄基]脲；
19)N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-N′-(2，4，6-三甲氧基苄基)脲；
20)N-(2，6-二氟苄基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)脲；
21)N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-N′-[4-(三氟甲基)苄基]脲；
22)N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-N′-[4-(三氟甲氧基)苄基]脲；
23)N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)脲；和
24)N-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)脲。
7.权利要求1的式(I)的羟基-四氢-萘基脲衍生物、其互变异构体或立体异构体、或它们的盐，其中所述式(I)的羟基-四氢-萘基脲衍生物选自以下的化合物：
1)N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-[(7S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基]脲；
2)N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基]脲；
3)N-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基]-N′-[4-(三氟甲基)苄基]脲；
4)N-[(7S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基]-N′-[4-(三氟甲基)苄基]脲；
5)N-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苄基]脲；和
6)N-[(7S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苄基]脲。
8.一种药物，所述药物包含权利要求1的式(I)的羟基-四氢-萘基脲衍生物、其互变异构体或立体异构体、或它们的生理学上可接受的盐作为活性成分。
9.权利要求8的药物，所述药物还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
10.权利要求8的药物，其中所述式(I)的羟基-四氢-萘基脲衍生物、其互变异构体或立体异构体、或它们的生理学上可接受的盐为VR1拮抗剂。
11.权利要求8的药物，所述药物用于治疗和/或预防泌尿系统障碍或疾病。
12.权利要求11的药物，其中所述泌尿系统障碍或疾病为急性尿失禁或膀胱活动过度。
13.权利要求8的药物，所述药物用于治疗和/或预防疼痛。
14.权利要求13的药物，其中所述疼痛为慢性痛、神经病性痛、术后痛或类风湿关节炎性痛。
15.权利要求8的药物，所述药物用于治疗和/或预防涉及疼痛的障碍或疾病。
16.权利要求15的药物，其中所述涉及疼痛的障碍或疾病为神经痛、神经病、感觉过敏、神经损伤、局部缺血、神经变性或中风。
17.权利要求8的药物，所述药物用于治疗和/或预防炎性障碍或疾病。
18.权利要求17的药物，其中所述炎性障碍或疾病为哮喘或COPD。
19.权利要求1的化合物在制备用于治疗和/或预防泌尿系统障碍或疾病的药物中的用途。
20.权利要求1的化合物在制备用于治疗和/或预防疼痛的药物中的用途。
21.权利要求1的化合物在制备用于治疗和/或预防炎性障碍或疾病的药物中的用途。
CNB038159880A 2002-05-08 2003-04-28 羟基四氢－萘基脲衍生物 Expired - Lifetime CN1307150C (zh)

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