DE60315704T2 - Tetrahydronaphalin-derivate - Google Patents

Tetrahydronaphalin-derivate Download PDF

Info

Publication number
DE60315704T2
DE60315704T2 DE60315704T DE60315704T DE60315704T2 DE 60315704 T2 DE60315704 T2 DE 60315704T2 DE 60315704 T DE60315704 T DE 60315704T DE 60315704 T DE60315704 T DE 60315704T DE 60315704 T2 DE60315704 T2 DE 60315704T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
mono
optionally substituted
amino
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60315704T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60315704D1 (de
Inventor
Masaomi Aichi-Ken TAJIMI
Toshio Nara-shi KOKUBO
Masahiro Teversham SHIROO
Yasuhiro Amagasaki-shi TSUKIMI
Takeshi Aichi-ken YURA
Klaus Urbahns
Noriyuki Osaka-fu YAMAMOTO
Muneto Nara-shi MOGI
Hiroshi Nara-shi FUJISHIMA
Tsutomu Aichi-ken MASUDA
Nagahiro Soraku-gun YOSHIDA
Toshiya Ikoma-shi MORIWAKI
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xention Ltd
Original Assignee
Xention Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xention Ltd filed Critical Xention Ltd
Publication of DE60315704D1 publication Critical patent/DE60315704D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60315704T2 publication Critical patent/DE60315704T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/29—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/38—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Tetrahydronaphthalinderivat, das als ein aktiver Bestandteil in pharmazeutischen Präparaten verwendbar ist. Das Tetrahydronaphthalinderivat der vorliegenden Erfindung weist Vanilloidrezeptor-antagonistische Aktivität (VR-antagonistische Aktivität) auf, und kann verwendet werden für die Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten, die mit der VR1-Aktivität verbunden sind, insbesondere für die Behandlung von überaktiver Blase, Harninkontinenz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, postoperativem Schmerz, rheumatoidem arthritischem Schmerz, Neuralgie, Neuropathien, Algesie, Nervenverletzung, Ischämie, Neurodegeneration, Schlaganfall, dringender Harninkontinenz und entzündlichen Störungen, wie Asthma und chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (oder Atemwegserkrankung) (COPD).
  • Stand der Technik
  • Vanilloidverbindungen sind durch die Gegenwart einer Vanillylgruppe oder einer funktionell äquivalenten Gruppe gekennzeichnet. Beispiele von mehreren Vanilloidverbindungen oder Vanilloidrezeptormodulatoren sind Vanillin (4-Hydroxy-3-methoxy-benzaldehyd), Guaiacol (2-Methoxy-phenol), Zingeron (4-/4-Hydroxy-3-methoxyphenyl/-2-butanon), Eugenol (2-Methoxy-4-/2-propenyl/phenol) und Capsaicin (8-Methy-N-vanillyl-6-nonen-amid).
  • Unter anderem ist Capsaicin, der scharfe Hauptbestandteil in „scharfen" Chilischoten, ein spezifisches Neurotoxin, das C-Faser-afferente Neuronen desensibilisiert. Capsaicin interagiert mit Vanilloidrezeptoren (VR), die überwiegend in Zellkörpern von Hinterwurzelganglien (DRG) oder Nervenendigungen von afferenten Sinnesfa sern, einschließlich C-Faser-Nervenendigungen exprimiert werden [Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Gasbaum Al, Julius D: The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron. 21: 531–543, 1998]. Der VR1-Rezeptor wurde kürzlich geklont [Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D: Nature 389: 816–824, (1997)] und als ein nichtselektiver Kationenkanal mit sechs Transmembrandomänen identifiziert, der strukturell mit der TRP-Kanal-Familie verwandt ist (TRP = transitorisches Rezeptorpotential). Die Bindung von Capsaicin an VR1 ermöglicht den Fluß von Natrium-, Calcium- und möglicherweise Kaliumionen entlang ihrer Konzentrationsgradienten, was die anfängliche Depolarisation und Freisetzung von Neurotransmittern aus den Nervenenden verursacht. VR1 kann daher als ein molekularer Integrator von chemischen oder physikalischen Reizen betrachtet werden, die neuronale Signale in pathologischen Zuständen oder Krankheiten auslösen.
  • Es gibt zahlreiche direkte oder indirekte Nachweise, die die Beziehung zwischen VR1-Aktivität und Krankheiten wie Schmerz, Ischämie und Entzündung zeigen (z. B. WO 99/00115 und 00/50387 ). Ferner wurde gezeigt, daß VR1 Reflexsignale transduziert, die in die überaktive Blase von Patienten, die beschädigte oder abnormale Spinalreflexwege aufweist, involviert sind [De Groat WC: A neurologic basis for the overactive bladder. Urology 50 (6A Suppl): 36–52, 1997]. Es wurde gezeigt, daß die Desensibilisierung der afferenten Nerven durch Abreicherung von Neurotransmittern unter Verwendung von VR1-Agonisten, wie Capsaicin, vielversprechende Ergebnisse bei der Behandlung von Blasendysfunktion, die mit Rückenmarkverletzung und multipler Sklerose verbunden ist, ergibt [(Maggi CA: Therapeutic potential of capsaicin-like molecules – Studies in animals and humans. Life Sciences 51: 1777–1781, 1992) und (DeRidder D; Chandiramani V; Dasgupta P; VanPoppel H; Baert L; Fowler CJ: Intravesical capsaicin as a treatment for refractory detrusor hyperreflexia: A dual center study with long-term followup. J. Urol. 158: 2087–2092, 1997)].
  • Es wird erwartet, daß der Antagonismus des VR1-Rezeptors zur Blockade der Neurotransmitterfreisetzung führen würde, was zur Prophylaxe und Behandlung des Zustandes und der Krankheiten, die mit VR1-Aktivität in Verbindung stehen, führt.
  • Es wird daher erwartet, daß Antagonisten des VR1-Rezeptors zur Prophylaxe und Behandlung des Zustandes und der Krankheiten verwendet werden können, einschließlich chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, postoperativem Schmerz, rheumatoidem arthritischem Schmerz, Neuralgie, Neuropathien, Algesie, Nervenverletzung, Ischämie, Neurodegeneration, Schlaganfall, Inkontinenz, entzündlichen Störungen, Harninkontinenz (UI) wie dringender Harninkontinenz (UUI) und/oder überaktiver Blase.
  • UI ist der unfreiwillige Verlust von Urin. UUI ist eine der häufigsten Typen von UI zusammen mit Streßharninkontinenz (SUI), die normalerweise durch einen Defekt des Harnröhrenschließmechanismus hervorgerufen wird. UUI steht oftmals mit neurologischen Störungen oder Krankheiten in Verbindung, die neuronale Schäden, wie Demenz, Parkinson-Krankheit, multiple Sklerose, Schlaganfall und Diabetes, hervorrufen, obwohl sie ebenso bei Individuen ohne solche Störungen auftritt. Eine der üblichen Ursachen von UUI ist die überaktive Blase (OAB), die ein medizinischer Zustand ist, der sich auf die Symptome der Häufigkeit und des Harndrangs bezieht, die aus abnormalen Kontraktionen und der Instabilität des Entleerungsmuskels hervorgehen.
  • Es gibt heutzutage mehrere Medikationen für Harninkontinenz auf dem Markt zur besseren Behandlung von UUI. Die Therapie für OAB konzentriert sich auf Arzneimittel, die auf den peripheren neuronalen Steuermechanismus einwirken, oder die, die direkt an der Blasenentleerungsglattmuskelkontraktion agieren, mit einem Hauptschwerpunkt auf der Entwicklung von Anticholinergika. Diese Mittel können die parasympathischen Nerven, die die Blasenleerung steuern, hemmen oder können eine direkte spasmolytische Wirkung auf den Entleerungsmuskel der Blase ausüben. Dies führt zu einer Verringerung des intravesikalen Drucks, einer Erhöhung der Kapazität und einer Verringerung der Häufigkeit der Blasenkontraktion. Oral aktive Anticholinergika, wie Propanthelin (ProBanthine), Tolterodintartrat (Detrol) und Oxybutynin (Ditropan), sind die am häufigsten verschriebenen Arzneimittel. Jedoch sind ihre ernsten Nachteile inakzeptable Nebenwirkungen, wie trockener Mund, abnormales Sehvermögen, Konstipation und Störungen des zentralen Nervensystems. Diese Nebenwirkungen führen zu schlechter Compliance. Die Symptome des trockenen Mundes sind allein für eine 70%ige Non-Compliance-Rate mit Oxybutynin verantwortlich. Die Unzulänglichkeiten der vorhandenen Therapien heben die Notwendigkeit für neue, wirksame, sichere, oral verfügbare Arzneimittel, die weniger Nebenwirkungen aufweisen, hervor.
  • WO 00/50387 offenbart die Verbindungen mit einer Vanilloidagonistenaktivität, dargestellt durch die allgemeine Formel:
    Figure 00040001
    worin
    XP ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist;
    AP -NHCH2- oder -CH2- ist;
    Ra eine substituierte oder unsubstituierte C1-4-Alkylgruppe oder Ra1CO- ist;
    worin
    Ra1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ist;
    Rb ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom ist;
    Rc ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Aminoalkyl, ein Disäuremonoester oder α-Alkylsäure ist; und
    das Sternchen * ein chirales Kohlenstoffatom angibt, und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  • WO 2000/61581 offenbart Aminderivate, dargestellt durch die allgemeine Formel:
    Figure 00050001
    worin
    (R', R'') (F, F), (CF3, H) oder (iPr, iPr) darstellt,
    als nützliche Mittel für Diabetes, Hyperlipämie, Arteriosklerose und Krebs.
  • WO 00/75106 offenbart die Verbindungen, dargestellt durch die allgemeine Formel:
    Figure 00050002
    worin
    Z
    Figure 00060001
    darstellt, worin
    R90 Wasserstoff, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl oder dergleichen ist, und R91 Amino-C1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C1-6-alkyl oder Hydroxyaminocarbonyl-C1-6-alkyl ist;
    und
    R90 und R91 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod und Nitro;
    als nützliche Mittel zum Behandeln von MMP-vermittelten Krankheiten bei Säugern.
  • WO 00/55152 offenbart die Verbindungen, dargestellt durch die allgemeine Formel:
    Figure 00060002
    worin
    Ar1 ein Heterocyclus ist;
    Ar2 Tetrahydronaphthyl ist; und
    L und Q in dieser Beschreibung definiert sind;
    als nützliche Mittel zum Behandeln von Entzündung, immunbedingter Krankheit, Schmerz und Diabetes.
  • Jedoch offenbart keines dieser Dokumente einfache Tetrahydronaphthalinderivate mit VR1-antagonistischer Aktivität.
  • Die Entwicklung einer Verbindung, die wirksame VR1-antagonistische Aktivität aufweist und zur Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten, die mit der VR1-Aktivität in Verbindung stehend, insbesondere zur Behandlung von Harninkontinenz wie drin gender Harninkontinenz, überaktiver Blase sowie Schmerz und/oder entzündlichen Krankheiten wie Asthma und COPD, verwendet werden kann, ist gewünscht.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung stellt ein Tetrahydronaphthalinderivat der Formel (I), dessen tautomere und stereoisomere Form und Salze davon bereit:
    Figure 00070001
    worin
    R1 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt;
    X -N(H)Y1, -N(H)-C1-6-alkylenY1, Biphenyl oder C1-6-Alkyl, substituiert mit Biphenyl, darstellt;
    worin
    das Biphenyl mit Z1, Z2 und Z3 substituiert ist;
    Y1 Biphenyl, substituiert mit Z3, Z4 und Z5, darstellt;
    Z1 und Z2 identisch oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, Halogen, Carboxy, Nitro, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Cyano oder Mono-, Di- oder Trihalogen, C1-6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit Morpholino oder Mono-, Di- oder Trihalogen, C1-6-Alkylthio, Amino, C1-6-Alkylamino, Di(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkanoyl oder C1-6-Alkoxycarbonyl bedeuten;
    Z3 Wasserstoff, Halogen, Amino, Pyrrolidinyl, Piperidino, Piperazinyl, Homopiperidino, C1-6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit Mono-, Di- oder Trihalogen, oder C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Mono-, Di- oder Trihalogen, bedeutet;
    Z4 Halogen, Carboxy, Nitro, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Cyano oder Mono-, Di- oder Trihalogen, C1-6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit Morpholino oder Mono-, Di- oder Trihalogen, C1-6-Alkylthio, Amino, C1-6-Alkylamino, Di(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkanoyl oder C1-6-Alkoxycarbonyl bedeutet; und
    Z5 Wasserstoff, Halogen, Carboxy, Nitro, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Cyano oder Mono-, Di- oder Trihalogen, C1-6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit Morpholino oder Mono-, Di- oder Trihalogen, C1-6-Alkylthio, Amino, C1-6-Alkylamino, Di(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkanoyl oder C1-6-Alkoxycarbonyl bedeutet;
    oder
    Z4 und Z5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Benzolring bilden.
  • Die Tetrahydronaphthalinderivate der Formel (I), deren tautomere und stereoisomere Form und Salze davon zeigen überraschend ausgezeichnete VR1-antagonistische Aktivität. Sie sind daher besonders für die Prophylaxe und Behandlungen von Krankheiten, die mit VR1-Aktivität in Verbindung stehen, insbesondere zur Behandlung von Harninkontinenz wie dringender Harninkontinenz und/oder überaktiver Blase geeignet.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind ebenso zum Behandeln oder Vorbeugen einer Krankheit wirksam, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Harninkontinenz, überaktiver Blase, dringender Harninkontinenz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, postoperativem Schmerz, rheumatoidem arthritischem Schmerz, Neuralgie, Neuropathien, Algesie, Nervenverletzung, Ischämie, Neurode generation und/oder Schlaganfall sowie entzündlichen Krankheiten, wie Asthma und COPD, da sich die Krankheiten ebenso auf die VR1-Aktivität beziehen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind ebenso zur Behandlung und Prophylaxe von neuropathischem Schmerz, der eine Form von Schmerz ist, der oftmals mit Herpes zoster und nach Herpes auftretender Neuralgie in Verbindung steht, schmerzhafter diabetischer Neuropathie, neuropathischem Kreuzschmerz, posttraumatischer und postoperativer Neuralgie, Neuralgie aufgrund von Nervenkompression und andere Neuralgien, Phantomschmerz, komplexen regionalen Schmerzsyndromen, infektiösen oder parainfektiösen Neuropathien, wie denen, die mit HIV-Infektion in Verbindung stehen, Schmerz, der mit Störungen des zentralen Nervensystems in Verbindung steht, wie multipler Sklerose oder Parkinson-Krankheit, oder Rückenmarkverletzung oder traumatischer Gehirnverletzung, und Schmerz nach Schlaganfall nützlich.
  • Außerdem sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung für die Behandlung von Muskel-Skelett-Schmerz, Formen von Schmerz, die oftmals mit Osteoarthritis oder Rheumatoidarthritis oder anderen Formen von Arthritis in Verbindung stehen, und Rückenschmerz nützlich.
  • Außerdem sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung für die Behandlung von Schmerz, der mit Krebs in Verbindung steht, einschließlich viszeralem oder neuropathischem Schmerz, der mit Krebs oder der Krebsbehandlung in Verbindung steht, nützlich.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind außerdem zur Behandlung von viszeralem Schmerz nützlich, z. B. Schmerz, der mit der Obstruktion des Hohlorgans in Verbindung steht, wie Gallenkolik, Schmerz, der mit Reizdarmsyndrom in Verbindung steht, Beckenschmerz, Vulvodynie, Orchialgie oder Prostatadynie, Schmerz, der mit entzündlichen Läsionen von Gelenken, Haut, Muskeln oder Nerven in Verbindung steht, und Orofazialschmerz und Kopfschmerz, z. B. Migräne oder Spannungskopfschmerz.
  • Ferner stellt die vorliegende Erfindung ein Medikament bereit, das eine der oben beschriebenen Verbindungen und gegebenenfalls pharmazeutisch verträgliche Exzipienten umfaßt.
  • In einer anderen Ausführungsform sind die Tetrahydronaphthalinderivate der Formel (I) die, worin
    R1 Wasserstoff darstellt;
    X -N(H)Y1 oder -N(H)-C1-6-alkylenY1 bedeutet;
    Y1
    Figure 00100001
    bedeutet;
    Z3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Amino, Pyrrolidinyl, Piperidino, Piperazinyl, Homopiperidino, C1-6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit Cyano oder Mono-, Di- oder Trihalogen, oder C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Cyano oder Mono-, Di- oder Trihalogen, bedeutet;
    Z4 Halogen, Carboxy, Nitro, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Cyano oder Mono-, Di- oder Trihalogen, C1-6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit Morpholino oder Mono-, Di- oder Trihalogen, C1-6-Alkylthio, Amino, C1-6-Alkylamino, Di(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkanoyl oder C1-6-Alkoxycarbonyl bedeutet; und
    Z5 Wasserstoff, Halogen, Carboxy, Nitro, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Cyano oder Mono-, Di- oder Trihalogen, C1-6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit Morpholino oder Mono-, Di- oder Trihalogen, C1-6-Alkylthio, Amino, C1-6-Alkylamino, Di(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkanoyl oder C1-6-Alkoxycarbonyl bedeutet.
  • Noch eine andere Ausführungsform der Formel (I) kann die sein, worin:
    R1 Wasserstoff bedeutet;
    X -N(H)Y1 oder -N(H)-C1-6-alkylenY1 bedeutet;
    Y1
    Figure 00110001
    darstellt;
    Z3 Wasserstoff oder Piperidino darstellt;
    Z4 Fluor, Chlor, Brom, Carboxy, Nitro, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Mono-, Di- oder Trihalogen, C1-6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit Morpholino oder Mono-, Di- oder Trihalogen, C1-6-Alkylthio, Di(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkanoyl oder C1-6-Alkoxycarbonyl bedeutet; und
    Z5 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio oder C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Cyano oder Mono-, Di- oder Trihalogen, bedeutet.
  • Eine weitere Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) ist die, worin:
    R1 Wasserstoff darstellt;
    X
    Figure 00110002
    bedeutet,
    n eine ganze Zahl, ausgewählt aus 0 bis 6, darstellt;
    Z1 und Z2 identisch oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Carboxy, Nitro, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Mono-, Di- oder Trihalogen, C1-6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit Morpholino oder Mono-, Di- oder Trihalogen, C1-6-Alkylthio, Di(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkanoyl oder C1-6-Alkoxycarbonyl bedeuten; und
    Z3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Amino, Piperidino, C1-6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit Mono-, Di- oder Trihalogen, oder C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Cyano oder Mono-, Di- oder Trihalogen, bedeutet.
  • Eine andere Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) ist die, worin:
    R1 Wasserstoff darstellt;
    X
    Figure 00120001
    darstellt;
    n eine ganze Zahl von 0 oder 1 darstellt;
    Z1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Amino, C1-6-Alkylamino oder Di(C1-6-alkyl)amino bedeutet;
    Z2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy bedeutet, und
    Z3 Wasserstoff bedeutet.
  • Stärker bevorzugt ist das Tetrahydronaphthalinderivat der Formel (I) aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus:
    N-(7-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)-N'-[4'-(trifluormethyl)biphenyl-3-yl]harnstoff;
    N-(7-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)-N'-[2'-(trifluormethyl)biphenyl-3-yl]harnstoff;
    N-(7-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)-N'-[4'-(methylthio)biphenyl-3-yl]harnstoff;
    N-(2',3'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-N'-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)harnstoff;
    N-(2',4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-N'-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)harnstoff;
    N-(4'-Acetylbiphenyl-3-yl)-N'-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)harnstoff;
    N-[(2'-Fluorbiphenyl-4-yl)methyl]-N'-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)harnstoff;
    N-[(2'-Fluorbiphenyl-4-yl)methyl]-N'-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)harnstoff;
    N-[(2',6'-Difluorbiphenyl-4-yl)methyl]-N'-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)harnstoff;
    N-[(2'-Fluorbiphenyl-3-yl)methyl]-N'-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)harnstoff;
    N-(7-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)-N'-[(4'-isopropylbiphenyl-3-yl)methyl]harnstoff;
    N-[(2',4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)methyl]-N'-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)harnstoff.
  • Das Alkyl per se und „Alk" und „Alkyl" in Alkoxy, Alkanoyl, Alkylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylamino und Alkanoylamino stellt einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit im allgemeinen 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoff atomen dar, was illustrativ und bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl darstellt.
  • Alkoxy stellt illustrativ und bevorzugt Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy dar.
  • Alkylamino stellt illustrativ und bevorzugt einen Alkylaminorest mit ein oder zwei (unabhängig ausgewählten) Alkylsubstituenten dar, was illustrativ und bevorzugt Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino darstellt.
  • Ausführungsform der Erfindung
  • Die Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung kann durch Kombinieren verschiedener bekannter Verfahren hergestellt werden, ist aber nicht darauf beschränkt. In einigen Ausführungsformen werden einer oder mehrere der Substituenten wie Aminogruppe, Carboxylgruppe und Hydroxylgruppe der Verbindungen, die als Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukte verwendet werden, vorteilhafterweise durch eine Schutzgruppe geschützt, die dem Fachmann bekannt ist. Beispiele der Schutzgruppen werden in „Protective Groups in Organic Synthesis (3. Auflage)" von Greene and Wuts, John Wiley and Sons, New York 1999, beschrieben.
  • Die Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung kann durch das nachstehende Verfahren [A], [B], [C], [D], [E], [F], [G], [H], [I] oder [J] hergestellt werden, ist aber nicht darauf beschränkt.
  • [Verfahren A]
    Figure 00150001
  • Die Verbindung der Formel (I-a) (worin R1, Z3, Z4 und Z5 dieselben wie oben definiert sind und n eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt) kann durch die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) (worin R1 dasselbe wie oben definiert ist) und der Verbindung der Formel (VII) (worin Z3, Z4 und Z5 dieselben wie oben definiert sind und n eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt) hergestellt werden.
  • Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, einschließlich beispielsweise halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichlorethan; Ethern wie Diethylether, Isopropylether, Dioxan und Tetrahydrofuran (THF) und 1,2-Dimethoxyethan; aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol; Nitrilen, wie Acetonitril; Amiden, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMAC) und N-Methylpyrrolidon (NMP); Harnstoff, wie 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMI); Sulfoxiden, wie Dimethylsulfoxid (DMSO); und anderen. Gegebenenfalls können zwei oder mehr der aus der obigen Liste ausgewählten Lösungsmittel gemischt und verwendet werden.
  • Die Umsetzung kann in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin oder Triethylamin durchgeführt werden.
  • Die Reaktionstemperatur kann gegebenenfalls in Abhängigkeit der Verbindungen, die umgesetzt werden sollen, eingestellt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise etwa Raumtemperatur bis 100°C, ist aber nicht darauf beschränkt. Die Umsetzung kann normalerweise für 30 Minuten bis 48 Stunden und bevorzugt 1 bis 24 Stunden durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen (II) und (VII) können durch die Verwendung bekannter Techniken hergestellt werden oder sind kommerziell erhältlich.
  • [Verfahren B]
    Figure 00160001
  • Die Verbindung der Formel (I-a) (worin n, R1, Z3, Z4 und Z5 dieselben wie oben definiert sind) kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel (II) (worin R1 dasselbe wie oben definiert ist) mit Phosgen, Diphosgen, Triphosgen, 1,1-Carbonyldiimidazol (CDI) oder 1,1'-Carbonyldi(1,2,4-triazol) (CDT) und dann Zugeben der Verbindung der Formel (VIII) (worin n, Z3, Z4 und Z5 dieselben wie oben definiert sind) zu dem Reaktionsgemisch hergestellt werden.
  • Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, einschließlich beispielsweise halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichlorethan; Ethern wie Diethylether, Isopropylether, Dioxan und Tetrahydrofuran (THF) und 1,2-Dimethoxyethan; aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol; Nitrilen, wie Acetonitril; Amiden, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMAC) und N-Methylpyrrolidon (NMP); Harnstoff, wie 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMI); Sulfoxiden, wie Dimethylsulfoxid (DMSO); und anderen. Gegebenenfalls können zwei oder mehr der aus der obigen Liste ausgewählten Lösungsmittel gemischt und verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur kann gegebenenfalls in Abhängigkeit der Verbindungen, die umgesetzt werden sollen, eingestellt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise etwa 20°C bis 50°C, ist aber nicht darauf beschränkt. Die Umsetzung kann normalerweise für 30 Minuten bis 10 Stunden und bevorzugt 1 bis 24 Stunden durchgeführt werden.
  • Phosgen, Diphosgen, Triphosgen, CDI, CDT und die Verbindung (VIII) sind kommerziell erhältlich oder können durch die Verwendung bekannter Techniken hergestellt werden.
  • [Verfahren C]
    Figure 00170001
  • Die Verbindung der Formel (I-a) (worin n, R1, Z3, Z4 und Z5 dieselben wie oben definiert sind) kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel (II) (worin R1 dasselbe wie oben definiert ist) und der Verbindung der Formel (IX) (worin L1 ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Iodatom darstellt) und dann Zugeben der Verbindung der Formel (VIII) (worin n, Z3, Z4 und Z5 dieselben wie oben definiert sind) zu dem Reaktionsgemisch hergestellt werden.
  • Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, einschließlich beispielsweise halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichlorethan; Ethern wie Diethylether, Isopropylether, Dioxan und Tetra hydrofuran (THF) und 1,2-Dimethoxyethan; aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol; Nitrilen, wie Acetonitril; Amiden, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMAC) und N-Methylpyrrolidon (NMP); Harnstoff, wie 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMI); Sulfoxiden, wie Dimethylsulfoxid (DMSO); und anderen. Gegebenenfalls können zwei oder mehr der aus der obigen Liste ausgewählten Lösungsmittel gemischt und verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur kann gegebenenfalls in Abhängigkeit der Verbindungen, die umgesetzt werden sollen, eingestellt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise etwa 20°C bis 50°C, ist aber nicht darauf beschränkt. Die Reaktion kann normalerweise für 30 Minuten bis 10 Stunden und bevorzugt 1 bis 24 Stunden durchgeführt werden.
  • Die Umsetzung kann vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, einschließlich beispielsweise organischen Aminen, wie Pyridin, Triethylamin und N,N-Diisopropylethylamin, Dimethylanilin, Diethylanilin, 4-Dimethylaminopyridin und anderen.
  • Die Verbindung (IX) ist kommerziell erhältlich oder kann durch die Verwendung bekannter Techniken hergestellt werden.
  • [Verfahren D]
    Figure 00180001
  • Die Verbindung der Formel (I-a) (worin n, R1, Z3, Z4 und Z5 dieselben wie oben definiert sind) kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel (VIII) (worin n, Z3 Z4 und Z5 dieselben wie oben definiert sind) mit Phosgen, Diphosgen, Triphosgen, 1,1-Carbonyldiimidazol (CDI) oder 1,1'-Carbonyldi(1,2,4-triazol) (CDT) und dann Zugeben der Verbindung der Formel (II) (worin R1 dasselbe wie oben definiert ist) zu dem Reaktionsgemisch hergestellt werden.
  • Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, einschließlich beispielsweise halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichlorethan; Ethern wie Diethylether, Isopropylether, Dioxan und Tetrahydrofuran (THF) und 1,2-Dimethoxyethan; aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol; Nitrilen, wie Acetonitril; Amiden, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMAC) und N-Methylpyrrolidon (NMP); Harnstoff, wie 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMI); Sulfoxiden, wie Dimethylsulfoxid (DMSO); und anderen. Gegebenenfalls können zwei oder mehr der aus der obigen Liste ausgewählten Lösungsmittel gemischt und verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur kann gegebenenfalls in Abhängigkeit der Verbindungen, die umgesetzt werden sollen, eingestellt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise etwa 20°C bis 50°C, ist aber nicht darauf beschränkt. Die Umsetzung kann normalerweise für 30 Minuten bis 10 Stunden und bevorzugt 1 bis 24 Stunden durchgeführt werden.
  • [Verfahren E]
    Figure 00190001
  • Die Verbindung der Formel (I-a) (worin n, R1, Z3, Z4 und Z5 dieselben wie oben definiert sind) kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel (VIII) (worin n, Z3 Z4 und Z5 dieselben wie oben definiert sind) und der Verbindung der Formel (IX) (worin L1 dasselbe wie oben definiert ist) und dann Zugeben der Verbindung der Formel (II) (worin R1 dasselbe wie oben definiert ist) zu dem Reaktionsgemisch hergestellt werden.
  • Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, einschließlich beispielsweise halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichlorethan; Ethern wie Diethylether, Isopropylether, Dioxan und Tetrahydrofuran (THF) und 1,2-Dimethoxyethan; aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol; Nitrilen, wie Acetonitril; Amiden, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMAC) und N-Methylpyrrolidon (NMP); Harnstoff, wie 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMI); Sulfoxiden, wie Dimethylsulfoxid (DMSO); und anderen. Gegebenenfalls können zwei oder mehr der aus der obigen Liste ausgewählten Lösungsmittel gemischt und verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur kann gegebenenfalls in Abhängigkeit der Verbindungen, die umgesetzt werden sollen, eingestellt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise etwa 20°C bis 50°C, ist aber nicht darauf beschränkt. Die Reaktion kann normalerweise für 30 Minuten bis 10 Stunden und bevorzugt 1 bis 24 Stunden durchgeführt werden.
  • Die Umsetzung kann vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, einschließlich beispielsweise organischen Aminen, wie Pyridin, Triethylamin und N,N-Diisopropylethylamin, Dimethylanilin, Diethylanilin, 4-Dimethylaminopyridin und anderen.
  • [Verfahren F]
    Figure 00210001
  • Die Verbindung der Formel (I-a) (worin n, R1, Z3, Z4 und Z5 dieselben wie oben definiert sind) kann durch die folgenden Verfahren in drei Schritten hergestellt werden:
    In dem Schritt F-1 kann die Verbindung der Formel (XI) (worin R1, Z3, Z4 und Z5 dieselben wie oben definiert sind und n eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt) durch Umsetzen der Verbindung der Formel (X) (worin R1 dasselbe wie oben definiert ist) mit der Verbindung der Formel (VII) (worin n, R1, Z3, Z4 und Z5 dieselben wie oben definiert sind) in einer ähnlichen Weise, die in Verfahren A zur Herstellung der Verbindung der Formel (I-a) beschrieben ist, hergestellt werden.
  • In dem Schritt F-2 kann die Verbindung der Formel (XII) (worin n, R1, Z3, Z4 und Z5 dieselben wie oben definiert sind) durch Umsetzen der Verbindung der Formel (XI) (worin n, R1, Z3, Z4 und Z5 dieselben wie oben definiert sind) mit einer Säure wie Salzsäure hergestellt werden.
  • Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, einschließlich beispielsweise halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichlorethan; Ethern wie Diethylether, Isopropylether, Dioxan und Tetrahydrofuran (THF) und 1,2-Dimethoxyethan; Alkoholen, wie Methanol, Ethanol; Was ser und anderen. Gegebenenfalls können zwei oder mehr der aus der obigen Liste ausgewählten Lösungsmittel gemischt und verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur kann gegebenenfalls in Abhängigkeit der Verbindungen, die umgesetzt werden sollen, eingestellt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise etwa 20°C bis 100°C, ist aber nicht darauf beschränkt. Die Reaktion kann normalerweise für 30 Minuten bis 10 Stunden und bevorzugt 1 bis 24 Stunden durchgeführt werden.
  • In dem Schritt F-3 kann die Verbindung der Formel (I-a) (worin n, R1, Z3, Z4 und Z5 dieselben wie oben definiert sind) durch Umsetzen der Verbindung der Formel (XII) (worin n, R1, Z3, Z4 und Z5 dieselben wie oben definiert sind) mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, hergestellt werden.
  • Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, einschließlich beispielsweise Ethern wie Diethylether, Isopropylether, Dioxan und Tetrahydrofuran (THF) und 1,2-Dimethoxyethan; Alkoholen wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und anderen. Gegebenenfalls können zwei oder mehr der aus der obigen Liste ausgewählten Lösungsmittel gemischt und verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur kann gegebenenfalls in Abhängigkeit der Verbindungen, die umgesetzt werden sollen, eingestellt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise etwa 20°C bis 50°C, ist aber nicht darauf beschränkt. Die Reaktion kann normalerweise für 30 Minuten bis 10 Stunden und bevorzugt 1 bis 24 Stunden durchgeführt werden.
  • Die Verbindung (X) ist kommerziell erhältlich oder kann durch die Verwendung bekannter Techniken hergestellt werden.
  • [Verfahren G]
    Figure 00230001
  • Die stereoisomere Form der Verbindung (I-a), R-Form (I-a-i), (worin n, R1, Z3, Z4 und Z5 dieselben wie oben definiert sind) kann durch die Umsetzung der Verbindung der Formel (II-i) (worin R1 dasselbe wie oben definiert ist) mit der Verbindung der Formel (VII) (worin n, Z3, Z4 und Z5 dieselben wie oben definiert sind) in einer ähnlichen Weise, die in Verfahren A zur Herstellung der Verbindung der Formel (I-a) beschrieben ist, hergestellt werden.
  • Die stereoisomere Form der Verbindung (I-a), S-Form (I-a-ii), (worin n, R1, Z3, Z4 und Z5 dieselben wie oben definiert sind) kann durch die Umsetzung der Verbindung der Formel (II-ii) (worin R1 dasselbe wie oben definiert ist) mit der Verbindung der Formel (VII) (worin n, R1, Z3, Z4 und Z5 dieselben wie oben definiert sind) in einer ähnlichen Weise, die in Verfahren A zur Herstellung der Verbindung der Formel (I-a) beschrieben ist, hergestellt werden.
  • Die Verbindung (II-i) oder (II-ii) kann durch die Verwendung bekannter Techniken hergestellt werden.
  • [Verfahren H]
    Figure 00240001
  • Die Verbindung der Formel (I-a') (worin R1, Z4 und Z5 dieselben wie oben definiert sind und n eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt) kann durch die Umsetzung der Verbindung der Formel (IV) (worin n und R1 dieselben wie oben definiert sind und L eine Austrittsgruppe darstellt, einschließlich beispielsweise ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Iodatom; und eine C1-4-Alkylsulfonyloxygruppe, z. B. Trifluormethansulfonyloxy, Methansulfonyloxy und dergleichen) mit der Verbindung der Formel (III-a) (worin Z4 und Z5 dieselben wie oben definiert sind und M eine Metallgruppe darstellt, einschließlich beispielsweise eine Organoborangruppe, wie Boronsäure und Dimethoxyboryl; eine Organostannylgruppe, wie Tributylstannyl und dergleichen) in Gegenwart eines Palladiumkatalysators wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium erhalten werden.
  • Die Reaktion kann vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, einschließlich beispielsweise Cäsiumcarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Bariumhydroxid und dergleichen.
  • Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, einschließlich beispielsweise Ethern wie Diethylether, Isopropylether, Dioxan und Tetrahydrofuran (THF) und 1,2-Dimethoxyethan; aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol; Amiden, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon; Sulfoxiden, wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Alkoholen, wie Methanol, Ethanol, 1-Propanol, Isopropanol und tert-Butanol; Wasser und anderen. Gegebenenfalls können zwei oder mehr der aus der obigen Liste ausgewählten Lösungsmittel gemischt und verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur kann gegebenenfalls in Abhängigkeit der Verbindungen, die umgesetzt werden sollen, eingestellt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise etwa 20°C bis 120°C, ist aber nicht darauf beschränkt. Die Reaktion kann normalerweise für 30 Minuten bis 48 Stunden und bevorzugt 1 bis 24 Stunden durchgeführt werden.
  • Die Verbindung (III-a) ist kommerziell erhältlich oder kann durch die Verwendung bekannter Techniken hergestellt werden.
  • [Verfahren I]
    Figure 00250001
  • Die Verbindung (I-b) (worin n, R1, Z1, Z2 und Z3 dieselben wie oben definiert sind und n eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt) kann durch die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) (worin R1 dasselbe wie oben definiert ist) mit der Verbindung der Formel (V) (worin Z1, Z2 und Z3 dieselben wie oben definiert sind, n eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt und L2 eine Austrittsgruppe darstellt, einschließlich beispielsweise Hydroxy oder ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Iodatom) hergestellt werden.
  • Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, einschließlich beispielsweise halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichlorethan; Ethern wie Diethylether, Isopropylether, Dioxan und Tetrahydrofuran (THF) und 1,2-Dimethoxyethan; aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol; Nitrilen, wie Acetonitril; Amiden, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMAC) und N-Methylpyrrolidon (NMP); Harnstoff, wie 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMI); Sulfoxiden, wie Dimethylsulfoxid (DMSO); und anderen. Gegebenenfalls können zwei oder mehr der aus der obigen Liste ausgewählten Lösungsmittel gemischt und verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur kann gegebenenfalls in Abhängigkeit der Verbindungen, die umgesetzt werden sollen, eingestellt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise etwa 0°C bis 50°C, ist aber nicht darauf beschränkt. Die Reaktion kann normalerweise für 30 Minuten bis 10 Stunden und bevorzugt 1 bis 24 Stunden durchgeführt werden.
  • Die Umsetzung kann vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, einschließlich beispielsweise organischen Aminen, wie Pyridin, Triethylamin und N,N-Diisopropylethylamin, Dimethylanilin, Diethylanilin, 4-Dimethylaminopyridin und anderen.
  • Wenn L2 Hydroxy ist, kann die Umsetzung vorteilhafterweise unter Verwendung eines Verknüpfungsmittels durchgeführt werden, einschließlich beispielsweise Hydroxybenzotriazol, Carbodiimiden, wie N,N-Dicyclohexylcarbodiimid und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid; Carbonyldiazolen, wie 1,1'-Carbonyldi(1,3-imiazol) (CDI) und 1,1'-Carbonyldi-(1,2,4-triazol) (CDT), und dergleichen.
  • Die Verbindung (V) ist kommerziell erhältlich oder kann durch die Verwendung bekannter Techniken hergestellt werden.
  • [Verfahren J]
    Figure 00270001
  • Die Verbindung (I-b') (worin R1, Z1 und Z2 dieselben wie oben definiert sind und n eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt) kann durch zwei Schritte erhalten werden:
    In dem Schritt J-1 kann die Verbindung der Formel (VI) (worin n und R1 dieselben wie oben definiert sind) durch die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) (worin R1 dasselbe wie oben definiert ist) mit der Verbindung der Formel (V') (worin L eine Austrittsgruppe ist, wie oben definiert, n eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt und L2 eine Austrittsgruppe darstellt, einschließlich beispielsweise Hydroxy oder ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Iodatom) in einer ähnlichen Weise, die in Verfahren I zur Herstellung der Verbindung der Formel (I-b) beschrieben ist, hergestellt werden.
  • In dem Schritt J-2 kann die Verbindung der Formel (I-b') (worin R1, Z1, Z2 und n dieselben wie oben definiert sind) durch die Umsetzung der Verbindung der Formel (VI) (worin R1, L und n dieselben wie oben definiert sind) mit der Verbindung der Formel (III-b) (worin Z1, Z2 und M dieselben wie oben definiert sind) in einer ähnlichen Weise, die in Verfahren A zur Herstellung der Verbindung der Formel (I-a) beschrieben ist, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen (V') und (III-b) sind kommerziell erhältlich oder können durch die Verwendung bekannter Techniken hergestellt werden.
  • Herstellung der Verbindung der Formel (IV)
  • Die Verbindung der Formel (IV) der vorliegenden Erfindung kann durch das nachstehende Verfahren [K], [L], [M], [N], [O], [P] oder [Q] hergestellt werden, ist aber nicht darauf beschränkt.
  • [Verfahren K]
    Figure 00280001
  • Die Verbindung der Formel (IV) (worin n, R1 und L dieselben wie oben definiert sind) kann durch die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) (worin R1 dasselbe wie oben definiert ist) und der Verbindung der Formel (VII') (worin L dasselbe wie oben definiert ist und n eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt) in einer ähnlichen Weise, die in Verfahren A zur Herstellung der Verbindung der Formel (I-a) beschrieben ist, hergestellt werden.
  • Die Verbindung (VII') kann durch die Verwendung bekannter Techniken hergestellt werden oder ist kommerziell erhältlich.
  • [Verfahren L]
    Figure 00290001
  • Die Verbindung (IV) (worin n, R1 und L dieselben wie oben definiert sind) kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel (II) (worin R1 dasselbe wie oben definiert ist) mit Phosgen, Diphosgen, Triphosgen, 1,1-Carbonyldiimidazol (CDI) oder 1,1'-Carbonyldi(1,2,4-triazol) (CDT) und dann Zugeben der Verbindung der Formel (VIII') (worin L dasselbe wie oben definiert ist und n eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt) zu dem Reaktionsgemisch in einer ähnlichen Weise, die in Verfahren B zur Herstellung der Verbindung der Formel (I-a) beschrieben ist, hergestellt werden.
  • Die Verbindung (VIII') ist kommerziell erhältlich oder kann durch die Verwendung bekannter Techniken hergestellt werden.
  • [Verfahren M]
    Figure 00290002
  • Die Verbindung (IV) (worin n, R1 und L dieselben wie oben definiert sind) kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel (II) (worin R1 dasselbe wie oben definiert ist) und der Verbindung der Formel (IX) (worin L dasselbe wie oben definiert ist) und dann Zugeben der Verbindung der Formel (VIII') (worin L und n dieselben wie oben definiert sind) zu dem Reaktionsgemisch in einer ähnlichen Weise, die in Verfahren C zur Herstellung der Verbindung der Formel (I-a) beschrieben ist, hergestellt werden.
  • [Verfahren N]
    Figure 00300001
  • Die Verbindung (IV) (worin n, R1 und L dieselben wie oben definiert sind) kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel (VIII') (worin L und n dieselben wie oben definiert sind) mit Phosgen, Diphosgen, Triphosgen, 1,1-Carbonyldiimidazol (CDI) oder 1,1'-Carbonyldi(1,2,4-triazol) (CDT) und dann Zugeben der Verbindung der Formel (II) (worin R1 dasselbe wie oben definiert ist) zu dem Reaktionsgemisch in einer ähnlichen Weise, die in Verfahren D zur Herstellung der Verbindung der Formel (I-a) beschrieben ist, hergestellt werden.
  • [Verfahren O]
    Figure 00300002
  • Die Verbindung (IV) (worin n, R1 und L dieselben wie oben definiert sind) kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel (VIII') (worin L und n dieselben wie oben definiert sind) und der Verbindung der Formel (IX) (worin L1 dasselbe wie oben definiert ist) und dann Zugeben der Verbindung der Formel (II) (worin R1 dasselbe wie oben definiert ist) zu dem Reaktionsgemisch in einer ähnlichen Weise, die in Verfahren E zur Herstellung der Verbindung der Formel (I-a) beschrieben ist, hergestellt werden.
  • [Verfahren P]
    Figure 00310001
  • Die Verbindung (IV) (worin n, R1 und L dieselben wie oben definiert sind) kann durch die folgenden Verfahren in drei Schritten hergestellt werden:
    In dem Schritt P-1 kann die Verbindung der Formel (XI') (worin n, R1 und L dieselben wie oben definiert sind) durch Umsetzen der Verbindung der Formel (X) (worin R1 dasselbe wie oben definiert ist) mit der Verbindung der Formel (VII') (worin L und n dieselben wie oben definiert sind) in einer ähnlichen Weise, die in Verfahren A zur Herstellung der Verbindung der Formel (I-a) beschrieben ist, hergestellt werden.
  • In dem Schritt P-2 kann die Verbindung der Formel (XII') (worin n, R1 und L dieselben wie oben definiert sind) durch Umsetzen der Verbindung der Formel (XI') (worin n, R1 und L dieselben wie oben definiert sind) mit einer Säure wie Salzsäure in einer ähnlichen Weise, die in Verfahren F Schritt F-2 zur Herstellung der Verbindung der Formel (XII) beschrieben ist, hergestellt werden.
  • In dem Schritt P-3 kann die Verbindung der Formel (IV) (worin n, R1 und L dieselben wie oben definiert sind) durch Umsetzen der Verbindung der Formel (XII') (worin n, R1 und L dieselben wie oben definiert sind) mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, in einer ähnlichen Weise, die in Verfahren F Schritt F-3 zur Herstellung der Verbindung der Formel (I-a) beschrieben ist, hergestellt werden.
  • [Verfahren Q]
    Figure 00320001
  • Die stereoisomere Form der Verbindung (IV), R-Form (IV-i), (worin n, R1 und L dieselben wie oben definiert sind) kann durch die Umsetzung der Verbindung der Formel (II-i) (worin R1 dasselbe wie oben definiert ist) mit der Verbindung der Formel (VII') (worin L und n dieselben wie oben definiert sind) in einer ähnlichen Weise, die in Verfahren A zur Herstellung der Verbindung der Formel (I-a) beschrieben ist, hergestellt werden.
  • Die stereoisomere Form der Verbindung (IV), S-Form (IV-ii), (worin n, R1 und L dieselben wie oben definiert sind) kann durch die Umsetzung der Verbindung der Formel (II-ii) (worin R1 dasselbe wie oben definiert ist) mit der Verbindung der Formel (VII') (worin L und n dieselben wie oben definiert sind) in einer ähnlichen Weise, die in Verfahren A zur Herstellung der Verbindung der Formel (I-a) beschrieben ist, hergestellt werden.
  • Wenn die Verbindung, gezeigt durch die Formel (I), oder ein Salz davon einen asymmetrischen Kohlenstoff in der Struktur aufweist, sind ihre optisch aktiven Verbindungen und racemischen Gemische ebenso in den Umfang der vorliegenden Erfindung einbezogen.
  • Wenn die Verbindung, gezeigt durch die Formel (I), oder ein Salz davon einen asymmetrischen Kohlenstoff in der Struktur aufweist, sind ihre optisch aktiven Verbindungen und racemischen Gemische ebenso in den Umfang der vorliegenden Erfindung einbezogen.
  • Typische Salze der Verbindung, gezeigt durch die Formel (I), umfassen Salze, hergestellt durch die Umsetzung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer Mineral- oder organischen Säure oder einer organischen oder anorganischen Base. Diese Salze sind als Säureadditions- bzw. Basenadditionssalze bekannt.
  • Säuren zur Bildung von Säureadditionssalzen umfassen ohne Einschränkung anorganische Säuren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure und dergleichen, und ohne Einschränkung organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen.
  • Basenadditionssalze umfassen die, abgeleitet von anorganischen Basen, wie, ohne Einschränkung, Ammoniumhydroxid, Alkalimetallhydroxid, Erdalkalimetallhydroxide, Carbonate, Bicarbonate und dergleichen, und organischen Basen, wie, ohne Einschränkung, Ethanolamin, Triethylamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan und dergleichen. Beispiele von anorganischen Basen umfassen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Nariumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Calciumhydroxid, Calciumcarbonat und dergleichen.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon kann in Abhängigkeit ihrer/seiner Substituenten unter Bildung von Niederalkylestern oder bekannten anderen Estern; und/oder Hydraten oder anderen Solvaten modifiziert werden. Diese Ester, Hydrate und Solvate sind in den Umfang der vorliegenden Erfindung einbezogen.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in oralen Formen verabreicht werden, wie, ohne Einschränkung, normalen und enterischen Tabletten in Hüllenform, Kapseln, Pillen, Pulvern, Körnchen, Elixieren, Tinkturen, Lösungen, Suspensionen, Sirups, festen und flüssigen Aerosolen und Emulsionen. Sie können ebenso in parenteralen Formen verabreicht werden, wie, ohne Einschränkung, intravenöse, intraperitoneale, subkutane, intramuskuläre und ähnliche Formen, die dem Fachmann in der Pharmazie allgemein bekannt sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in intranasaler Form über topische Verwendung von geeigneten intranasalen Vehikeln oder über transdermale Wege unter Verwendung transdermaler Abgabesysteme, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, verabreicht werden.
  • Das Dosierungsregime unter Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird durch den Fachmann im Hinblick auf eine Vielzahl von Faktoren ausgewählt, einschließlich ohne Einschränkung Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischer Zustand des Empfängers, der Schwere des zu behandelnden Zustandes, der Verabreichungsweise, dem Gehalt an metabolischer und exkretorischer Funktion des Empfängers, der eingesetzten Dosierungsform, der speziellen eingesetzten Verbindung und dem Salz davon.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden bevorzugt vor der Verabreichung zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Exzipienten formuliert. Exzipienten sind inerte Substanzen, wie, ohne Einschränkung, Träger, Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Süßungsmittel, Schmiermittel, Löslichmacher, Suspendiermittel, Bindemittel, Tablettendesintegratoren und Einkapselungsmaterial.
  • Noch eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Formulierung, umfassend eine Verbindung der Erfindung und einen oder meh rere pharmazeutisch verträgliche Exzipienten, die mit anderen Inhaltsstoffen der Formulierung verträglich und für den Empfänger nicht schädlich sind. Pharmazeutische Formulierungen der Erfindung werden durch Kombinieren einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindungen der Erfindung zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Exzipienten davon hergestellt. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann der aktive Bestandteil mit einem Verdünnungsmittel gemischt werden oder in einem Träger eingeschlossen werden, der in Form einer Kapsel, eines Säckchens, Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Der Träger kann als ein Verdünnungsmittel dienen, das festes, halbfestes oder flüssiges Material sein kann, welches als ein Vehikel fungiert, oder kann in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Pastillen, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirups, Aerosolen, Salben, enthaltend beispielsweise bis zu 10 Gew.-% der aktiven Verbindung, weichen und harten Gelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen verpackten Pulvern vorliegen.
  • Zur oralen Verabreichung kann der aktive Bestandteil mit einem oralen und nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Träger, wie, ohne Einschränkung, Lactose, Stärke, Saccharose, Glucose, Natriumcarbonat, Mannitol, Sorbitol, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Calciumsulfat, Methylcellulose und dergleichen; zusammen mit gegebenenfalls Desintegratoren, wie, ohne Einschränkung, Mais, Stärke, Methylcellulose, Agarbentonit, Xanthan, Alginsäure und dergleichen; und gegebenenfalls Bindemitteln, beispielsweise, ohne Einschränkung, Gelatine, natürliche Zucker, beta-Lactose, Maissüßungsmittel, natürliche und synthetische Gummis, Akazie, Tragant, Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Wachse und dergleichen; und gegebenenfalls Schmiermitteln, beispielsweise, ohne Einschränkung, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Stearinsäure, Natriumoleat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, Talk und dergleichen, kombiniert werden.
  • Bei Pulverformen kann der Träger ein fein zerteilter Feststoff sein, der in Beimischung mit dem fein zerteilten aktiven Bestandteil vorliegt. Der aktive Bestandteil kann mit einem Träger mit Bindungseigenschaften in geeigneten Anteilen gemischt und in die gewünschte Form und Größe zur Herstellung der Tabletten verdichtet werden. Die Pulver und Tabletten enthalten bevorzugt etwa 1 bis etwa 99 Gew.-% des aktiven Bestandteils, was die neue Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarboxymethylcellulose, niedrigschmelzende Wachse und Kakaobutter.
  • Sterile flüssige Formulierungen umfassen Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixiere. Der aktive Bestandteil kann in einem pharmazeutisch verträglichen Träger wie sterilem Wasser, sterilem organischem Lösungsmittel oder einem Gemisch aus sowohl sterilem Wasser als auch sterilem organischem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert werden.
  • Der aktive Bestandteil kann ebenso in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise wässerigem Propylenglycol, gelöst werden. Andere Zusammensetzungen können durch Dispergieren des fein zerteilten aktiven Bestandteils in wässeriger Stärke oder Natriumcarboxymethylcelluloselösung oder in einem geeigneten Öl hergestellt werden.
  • Die Formulierung kann in Einheitsdosierungsform vorliegen, die eine physikalisch diskrete Einheit ist, welche eine Einheitsdosis enthält, die zur Verabreichung an den Menschen oder andere Säuger geeignet ist. Eine Einheitsdosierungsform kann eine Kapsel oder Tabletten oder eine Vielzahl von Kapseln oder Tabletten sein. Eine „Einheitsdosis" ist eine vorbestimmte Menge der aktiven Verbindung der vorliegenden Erfindung, die berechnet wird, um die gewünschte therapeutische Wirkung herzustellen, zusammen mit einem oder mehreren Exzipienten. Die Menge an aktivem Bestandteil in einer Einheitsdosis kann von etwa 0,1 bis etwa 1000 mg oder stärker gemäß der speziellen involvierten Behandlung variiert oder eingestellt werden.
  • Typische orale Dosierungen der vorliegenden Erfindung, wenn sie für angegebene Wirkungen verwendet werden, werden zwischen etwa 0,01 mg/kg/Tag und etwa 100 mg/kg/Tag, bevorzugt 0,1 mg/kg/Tag und 30 mg/kg/Tag und am stärksten bevorzugt etwa 0,5 mg/kg/Tag und etwa 10 mg/kg/Tag liegen. In dem Fall der parenteralen Verabreichung hat sich die Verabreichung von Mengen von etwa 0,001 bis 100 mg/kg/Tag, bevorzugt 0,01 mg/kg/Tag bis 1 mg/kg/Tag als vorteilhaft erwiesen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer einzelnen täglichen Dosis verabreicht werden, oder die gesamte tägliche Dosis kann in geteilten Dosen zwei-, drei- oder mehrmals am Tag verabreicht werden. Wo die Abgabe über transdermale Formen erfolgt, ist die Verabreichung natürlich kontinuierlich.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird in Form von Beispielen beschrieben, aber sie sollten keineswegs so aufgefaßt werden, daß sie die Grenzen und Beschränkungen der vorliegenden Erfindung definieren.
  • In den nachstehenden Beispielen beziehen sich alle quantitativen Daten, wenn nicht anders angegeben, auf Gewichtsprozente.
  • Massenspektren wurden unter Verwendung von Elektrospray-Ionisationstechniken (ES-Ionisationstechniken) erhalten (micromass Platform LC). Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Flüssigchromatographie-Massenspektroskopie-Daten (LC-MS-Daten) wurden auf einer Micromass Platform LC mit einer Shimadzu Phenomenex ODS-Säule (4,6 mm ϕ × 30 mm) unter Spülung mit einem Gemisch aus Acetonitril-Wasser (9:1 bis 1:9) bei einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml/min aufgezeichnet. DC wurde auf einer vorbeschichteten Kieselgelplatte (Merck Kieselgel 60 F-254) durchgeführt. Kieselgel (WAKO-Gel C-200 (75–150 μm)) wurde für alle Säulenchromatographietrennungen verwendet. Alle Chemikalien waren analysenrein und wurden von Sigma-Aldrich, Wako pure chemical industries, Ltd., Großbritannien, Tokyo kasei kogyo Co., Ltd., Nacalai tesque, Inc., Watanabe Chemical Ind. Ltd., Maybridge plc, Lancaster Synthesis Ltd., Merck KGaA, Deutschland, Kanto Chemical Co., Ltd. verkauft.
  • 1H-NMR-Spektren wurden unter Verwendung von entweder Bruker DRX-300 (300 MHz für 1H) Spektrometer oder Brucker 500 UltraShieledTM (500 MHz für 1H) aufgezeichnet. Chemische Verschiebungen werden in Teilen pro Million (ppm) mit Tetramethylsilan (TMS) als ein interner Standard bei null ppm aufgezeichnet. Die Kopplungskonstante (J) wird in Hertz angegeben, und die Abkürzungen s, d, t, q, m, und br beziehen sich auf Singulett, Dublett, Triplett, Quartett, Multiplett bzw. breit. Die Massenbestimmungen wurden durch MAT95 (Finnigan MAT) durchgeführt.
  • Alle Ausgangsmaterialien sind kommerziell erhältlich oder können unter Verwendung von in der Literatur zitierten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Wirkung der vorliegenden Verbindungen wurde durch die folgenden Assays und pharmakologischen Tests untersucht.
  • [Messung von Capsaicin-induziertem Ca2+-Zufluß in die menschliche VR1-transfektierte CHO-Zellinie] (Assay1)
  • (1) Herstellung der menschlichen VR1-CHOluc9aeq-Zellinie
  • Menschliche Vanilloidrezeptor-cDNA (hVR1-cDNA) wurde aus Bibliotheken von axotomisierten Hinterwurzeiganglien geklont ( WO 00/29577 ). Die geklonte hVR1-cDNA wurde mit pcDNA3-Vektor konstruiert und in eine CHOluc9aeq-Zellinie transfektiert. Die Zellinie enthielt Aequorin und CRE-Luciferasereportergene als Auslesesignale. Die Transfektanten wurden durch Grenzwert-Verdünnung in Selektionsmedium geklont (DMEM/F12-Medium (Gibco BRL), ergänzt mit 10% FKS, 1,4 mM Natriumpyruvat, 20 mM HEPES, 0,15% Natriumbicarbonat, 100 E/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin, 2 mM Glutamin, nicht-essentielle Aminosäuren und 2 mg/ml G418). Der Ca2+-Zufluß wurde in den Capsaicin-stimulierten Klonen untersucht. Ein High-Responder-Klon wurde ausgewählt und für weitere Experimente in dem Projekt verwendet. Die menschlichen VR1-CHOluc9aeq-Zellen wurden in dem Selektionsmedium gehalten und alle 3 bis 4 Tage bei 1 bis 2,5 × 105 Zellen/Kolben (75 mm2) passagiert.
  • (2) Messung des Ca2+-Zuflusses unter Verwendung von FDSS-3000
  • Menschliche VR1-CHOluc9aeq-Zellen wurden in einem Kulturmedium suspendiert, welches dasselbe wie das Selektionsmedium ist, außer für G418, und bei einer Dichte von 1.000 Zellen pro Loch in 384-Loch-Platten geimpft (schwarzwandig mit klarem Boden/Nalge Nunc International). Nach der Kultivierung für 48 h wurde das Medium zu 2 μM Fluo-3 AM (Molecular Probes) und 0,02% Puronic F-127 in Assaypuffer (Hank's Mineralssalzmedium (HBSS), 17 mM HEPES (pH 7,4), 1 mM Probenecid, 0,1% BSA) geändert, und die Zellen wurden für 60 min bei 25°C inkubiert. Nach dem zweimaligen Waschen mit Assaypuffer wurden die Zellen mit einer Testverbindung oder Vehikel für 20 min bei 25°C inkubiert. Die Mobilisierung von zytoplasmischem Ca2+ wurde durch FDSS-3000 (λex = 488 nm, λem = 540 nm/Hamamatsu Photonics) für 60 s nach der Stimulation mit 10 nM Capsaicin gemessen. Integral R wurde berechnet und mit Kontrollen verglichen.
  • [Messung des Capsaicin-induzierten Ca2+-Zuflusses in primär kultivierten Ratten-Hinterwurzelganglien-Neuronen] (Assay 2)
  • (1) Herstellung von Ratten-Hinterwurzelganglien-Neuronen
  • Neugeborene Wister-Ratten (5 bis 11 Tage alt) wurden getötet und die Hinterwurzelganglien (DRG) wurden entfernt. Die DRG wurden mit 0,1% Trypsin (Gibco BRL) in PBS(–) (Gibco BRL) für 30 min bei 37°C inkubiert, dann wurde das halbe Volumen von fetalem Kälberserum (FKS) zugegeben, und die Zellen wurden zentrifugiert. Die DRG-Neuronenzellen wurden in Ham F12/5% FKS/5% Pferdeserum (Gibco BRL) resuspendiert und durch wiederholtes Pipettieren und Passagieren durch ein 70-μm-Netz (Falcon) dispergiert. Die Kulturplatte wurde für 3 Stunden bei 37°C inkubiert, um kontaminierende Schwannsche Zellen zu entfernen. Nicht adhärente Zellen wurden gewonnen und weiter in Laminin-beschichteten 384-Loch-Platten (Nunc) bei 1 × 104 Zellen/50 μl/Loch für 2 Tage in Gegenwart von 50 ng/ml rekombinantem Ratten-NGF (Sigma) und 50 μM 5-Fluordeoxyuridin (Sigma) kultiviert.
  • (2) Ca2+-Mobilisierungsassay
  • Die DRG-Neuronenzellen wurden zweimal mit HBSS, ergänzt mit 17 mM HEPES (pH 7,4) und 0,1% BSA, gewaschen. Nach dem Inkubieren mit 2 μM Fluo-3AM (Molecular Probe), 0,02% PF127 (Gibco BRL) und 1 mM Probenecid (Sigma) für 40 min bei 37°C wurden die Zellen dreimal gewaschen. Die Zellen wurden mit VR1-Antagonisten oder Vehikel (Dimethylsulfoxid) und dann mit 1 μM Capsaicin in FDSS-6000 inkubiert (λex = 480 nm, λem = 520 nm/Hamamatsu Photonics). Die Fluoreszenzänderungen bei 480 nm wurden für 2,5 min überwacht. Integral R wurde berechnet und mit Kontrollen verglichen.
  • [Organbadassay zum Messen der Capsaicin-induzierten Blasenkontraktion] (Assay 3)
  • Männliche Wistar-Ratten (10 Wochen alt) wurden mit Ether anästhesiert und durch Genickbruch getötet. Die gesamte Harnblase wurde exzidiert und in mit Sauerstoff angereicherter modifizierter Krebs-Henseleit-Lösung (pH 7,4) der folgenden Zusammensetzung gegeben (112 mM NaCl, 5,9 mM KCl, 1,2 mM MgCl2, 1,2 mM NaH2PO4, 2 mM CaCl2, 2,5 mM NaHCO3, 12 mM Glukose). Kontraktile Reaktionen der Harnblase wurden untersucht, wie zuvor beschrieben [Maggi CA et al: Br. J. Pharmacol. 108: 801–805, 1993]. Die isometrische Spannung wurde unter einer Belastung von 1 g unter Verwendung von Längsstreifen des Rattenentleerungsmuskels aufgezeichnet. Die Blasenstreifen wurden für 60 min vor jeder Stimulation äquilibriert. Die kontraktile Reaktion auf 80 mM KCl wurde bei Intervallen von 15 min bestimmt, bis reproduzierbare Reaktionen erhalten wurden. Die Reaktion auf KCl wurde als ein interner Standard verwendet, um die maximale Reaktion auf Capsaicin zu bewerten. Die Wirkungen der Verbindungen wurden durch Inkubieren der Streifen mit Verbindungen für 30 min vor der Stimulation mit 1 μM Capsaicin untersucht (Vehikel: 80% Kochsalzlösung, 10% EtOH und 10% Tween 80). Eines der Präparate, hergestellt aus demselben Tier, diente als Kontrolle, während die anderen zur Bewertung der Verbindungen verwendet wurden. Das Verhältnis von jeder Capsaicin-induzierten Kontraktion zu dem internen Standard (d. h. KCl-induzierte Kontraktion) wurde berechnet, und die Wirkungen der Testverbindungen auf die Capsaicin-induzierte Kontraktion wurden bewertet.
  • [Messung von Ca2+-Zufluß in der menschlichen P2X1-transfektierten CHO-Zellinie]
  • (1) Herstellung der menschlichen P2X1-transfektierten CHOluc9aeq-Zellinie
  • Die menschliche P2X1-transfektierte CHOluc9aeq-Zellinie wurde hergestellt und in Dulbecco's modifiziertem Eagle's Medium (DMEM/F12), ergänzt mit 7,5% FKS, 20 mM HEPES-KOH (pH 7,4), 1,4 mM Natriumpyruvat, 100 E/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin, 2 mM Glutamin (Gibco BRL) und 0,5 Einheiten/ml Apyrase (Sorte I, Sigma), gehalten. Die suspendierten Zellen wurden in jedes Loch der 384-Lochplatte mit optisch schwarzem Boden (Nalge Nunc International) bei 3 × 103/50 μl/Loch geimpft. Die Zellen wurden für die folgenden 48 h kultiviert, um an den Platten zu haften.
  • (2) Messung der intrazellulären Ca2+-Niveaus
  • P2X1-Rezeptoragonisten-vermittelte Erhöhungen der zytosolischen Ca2+-Niveaus wurden unter Verwendung eines fluoreszierenden Ca2+-Chelatfarbstoffes, Fluo-3 AM (Molecular Probes), gemessen. Die an die Platte angelagerten Zellen wurden zweimal mit Waschpuffer gewaschen (HBSS, 17 mM HEPES-KOH (pH 7,4), 0,1% BSA und 0,5 Einheiten/ml Apyrase) und in 40 μl Ladungspuffer (1 μM Fluo-3 AM, 1 mM Probenecid, 1 μM Cyclosporin A, 0,01% Pluronic (Molecular Probes) in Waschpuffer) für 1 Stunde an einem dunklen Platz inkubiert. Die Platten wurden zweimal mit 40 μl Waschpuffer gewaschen, und 35 μl Waschpuffer wurden in jedes Loch mit 5 μl Testverbindungen oder 2',3'-o-(2,4,6-Trinitrophenyl)adenosin-5'-triphosphat (Molecular Probes) als Referenz gegeben. Nach der weiteren Inkubation für 10 Minuten im Dunklen wurden 200 nM α,β-Methylen-ATP-Agonist zugegeben, um die Ca2+-Mobilisierung zu initiieren. Die Fluoreszenzintensität wurde durch FDSS-6000 (λex = 410 nm, λem = 510 nm/Hamamatsu Photonics) bei Intervallen von 250 ms gemessen. Die Integralverhältnisse wurden aus den Daten berechnet und mit denen einer Kontrolle verglichen.
  • [Messung von Capsaicin-induzierter Blasenkontraktion in anästhesierten Ratten] (Assay 4)
  • (1) Tiere
  • Weibliche Sprague-Dawley-Ratten (200–250 g/Charles River Japan) wurden verwendet.
  • (2) Katheterimplantation
  • Ratten wurden durch intraperitoneale Verabreichung von Urethan (Sigma) bei 1,2 g/kg anästhesiert. Der Bauch wurde durch eine Mittellinieninzision geöffnet, und ein Polyethylenkatheter (BECTON DICKINSON, PE50) wurde in die Blase durch die Wölbung implantiert. Parallel wurde die Inguinalregion inzidiert, und ein Polyethylenkatheter (Hibiki, Größe 5), gefüllt mit 2 IE/ml Heparin (Novo Heparin, Aventis Pharma) in Kochsalzlösung (Otsuka), wurde in die normale Hüftschlagader eingeführt.
  • (3) Zystometrieuntersuchung
  • Der Blasenkatheter wurde über ein T-Röhrchen mit einem Druckgeber (Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD) und einer Mikroinjektionspumpe (TERUMO) verbunden. Kochsalzlösung wurde bei Raumtemperatur in die Blase bei einer Rate von 2,4 ml/h infundiert. Der intravesikale Druck wurde kontinuierlich auf einem Diagrammschreiber (Yokogawa) aufgezeichnet. Mindestens drei reproduzierbare Miktionszyklen, die einem Zeitraum von 20 Minuten entsprechen, wurden vor der Verabreichung der Testverbindung aufgezeichnet und als Grundwerte verwendet.
  • (4) Verabreichung von Testverbindungen und Stimulation der Blase mit Capsaicin
  • Die Kochsalzinfusion wurde vor dem Verabreichen der Verbindungen gestoppt. Eine Testverbindung, gelöst in dem Gemisch aus Ethanol, Tween 80 (ICN Biomedicals Inc.) und Kochsalzlösung (1:1:8, V/V/V), wurde intraarteriell bei 10 mg/kg verabreicht. 2 min nach der Verabreichung der Verbindung wurden 10 μg Capsaicin (Nacalai Tesque), gelöst in Ethanol, intraarteriell verabreicht.
  • (5) Analyse von Zystometrieparametern
  • Relative Erhöhungen des Capsaicin-induzierten intravesikalen Drucks wurden aus den Zystometriedaten analysiert. Die Capsaicin-induzierten Blasendrücke wurden mit dem maximalen Blasendruck während der Miktion ohne die Capsaicinstimulation verglichen. Die Testverbindung-vermittelte Inhibierung der erhöhten Blasendrücke wurde unter Verwendung des t-Tests bewertet. Ein Wahrscheinlichkeitsgrad von weniger als 5% wurde als signifikanter Unterschied akzeptiert.
  • [Messung der überaktiven Blase bei anästhesierten Ratten mit Zystitis] (Assay 5)
  • (1) Tiere
  • Weibliche Sprague-Dawley-Ratten (180–250 g/Charles River Japan) wurden verwendet. Cyclophosphamid (CYP), gelöst in Kochsalzlösung, wurde intraperitoneal bei 150 mg/kg 48 Stunden vor dem Experiment verabreicht.
  • (2) Katheterimplantation
  • Die Ratten wurden durch intraperitoneale Verabreichung von Urethan (Sigma) bei 1,25 g/kg anästhesiert. Der Bauch wurde durch eine Mittellinieninzision geöffnet, und ein Polyethylenkatheter (BECTON DICKINSON, PE50) wurde in die Blase durch die Wölbung implantiert. Parallel wurde die Inguinalregion inzidiert, und ein Polyethylenkatheter (BECTON DICKINSON, PE50), gefüllt mit Kochsalzlösung (Otsuka), wurde in eine Femoralvene eingeführt. Nachdem die Blase geleert wurde, konnten sich die Ratten für 1 Stunde von der Operation erholen.
  • (3) Zystometrieuntersuchung
  • Der Blasenkatheter wurde über ein T-Röhrchen mit einem Druckgeber (Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD) und einer Mikroinjektionspumpe (TERUMO) verbunden. Kochsalzlösung wurde bei Raumtemperatur in die Blase bei einer Rate von 3,6 ml/h für 20 min infundiert. Der intravesikale Druck wurde kontinuierlich auf einem Diagrammschreiber (Yokogawa) aufgezeichnet. Mindestens drei reproduzierbare Miktionszyklen, die einem Zeitraum von 20 Minuten entsprechen, wurden vor der Verabreichung einer Testverbindung aufgezeichnet.
  • (4) Verabreichung von Testverbindungen
  • Eine Testverbindung, gelöst in dem Gemisch aus Ethanol, Tween 80 (ICN Biomedicals Inc.) und Kochsalzlösung (1:1:8, V/V/V), wurde intravenös bei 0,05 mg/kg, 0,5 mg/kg oder 5 mg/kg verabreicht. 3 min nach der Verabreichung der Verbindung wurde Kochsalzlösung (Nacalai Tesque) bei Raumtemperatur in die Blase bei einer Rate von 3,6 ml/h infundiert.
  • (5) Analyse der Zystometrieparameter
  • Die Zystometrieparameter wurden analysiert, wie zuvor beschrieben [Lecci A et al: Eur. J. Pharmacol. 259: 129–135, 1994]. Die Miktionsfrequenz, berechnet aus dem Miktionsintervall, und die Blasenkapazität, berechnet aus einem Volumen von infundierter Kochsalzlösung bis zur ersten Miktion, wurden aus den Zystometriedaten analysiert. Die Testverbindung-vermittelte Inhibierung der Frequenz und die Testverbindung-vermittelte Erhöhung der Blasenkapazität wurden unter Verwendung des Einzel-t-Tests bewertet. Ein Wahrscheinlichkeitsgrad von weniger als 5% wurde als signifikanter Unterschied akzeptiert. Die Daten wurden als Mittelwert ± Standardabweichung aus 4 bis 7 Ratten analysiert.
  • [Messung von akutem Schmerz]
  • Akuter Schmerz wurde auf einer Heizplatte hauptsächlich bei Ratten gemessen. Zwei Varianten des Heizplattentests wurden verwendet: Bei der klassischen Variante wurden die Tiere auf eine heiße Oberfläche (52 bis 56°C) gestellt, und die Latenzzeit wurde gemessen, bis die Tiere schmerzschützendes Verhalten, wie Treten oder Fußlecken, zeigten. Die andere Variante ist eine Heizplatte mit zunehmender Temperatur, wo die Versuchstiere auf eine Oberfläche mit einer neutralen Temperatur gestellt werden. Anschließend wird diese Oberfläche langsam, aber konstant erhitzt, bis die Tiere damit beginnen, eine Hinterpfote zu lecken. Die Temperatur, die erreicht wurde, wenn das Lecken der Hinterpfote beginnt, ist das Maß für die Schmerzschwelle.
  • Verbindungen wurden gegen eine mit Vehikel behandelten Kontrollgruppe getestet. Die Substanzapplikation wurde zu unterschiedlichen Zeitpunkten über unterschiedliche Applikationswege (i. v., i. p., p. o., i. t., i. c. v., s. c., intradermal, transdermal) vor dem Schmerztest durchgeführt.
  • [Messung von Dauerschmerz]
  • Der Dauerschmerz wurde mit dem Formalin- oder Capsaicintest hauptsächlich bei Ratten gemessen. Eine Lösung aus 1 bis 5% Formalin oder 10 bis 100 μg Capsaicin wurde in eine Hinterpfote des Versuchstieres injiziert. Nach der Formalin- oder Capsaicinverabreichung zeigte das Tier schmerzschützende Reaktionen, wie Zurückzucken, Lecken und Beißen der betroffenen Pfote. Die Zahl der schmerzschützenden Reaktionen innerhalb eines Zeitrahmens von bis zu 90 Minuten ist das Maß für die Intensität des Schmerzes.
  • Verbindungen wurden gegen eine mit Vehikel behandelten Kontrollgruppe getestet. Die Substanzapplikation wurde zu unterschiedlichen Zeitpunkten über unterschiedliche Applikationswege (i. v., i. p., p. o., i. t., i. c. v., s. c., intradermal, transdermal) vor der Formalin- oder Capsaicinverabreichung durchgeführt.
  • [Messung von neuropathischem Schmerz]
  • Neuropathischer Schmerz wurde durch verschiedene Varianten der unilateralen Hüftnervverletzung hauptsächlich bei Ratten induziert. Die Operation wurde unter Anästhesie durchgeführt. Die erste Variante der Hüftnervverletzung wurde durch Plazieren von lose konstriktiven Ligaturfäden um den gemeinsamen Hüftnerv erzeugt (Bennett and Xie, Pain 33 (1988): 87–107). Die zweite Variante ist die feste Ligatur von etwa der Hälfte des Durchmessers des normalen Hüftnervs (Seltzer et al., Pain 43 (1990): 205–218). In der nächsten Variante wird eine Gruppe von Modellen verwendet, bei denen feste Ligaturen oder Transektionen von entweder den L5- und L6-Spinalnerven oder dem L5-Spinatnerv allein gemacht werden (KIM SH; CHUNG JM, AN EXPERIMENTAL MODEL FOR PERIPHERAL NEUROPATHY PRODUCED BY SEGMENTAL SPINAL NERVE LIGATION IN THE RA, PAIN 50 (3) (1992): 355–363). Die vierte Variante umfaßt eine Axotomie von zwei der drei terminalen Verzweigungen des Hüftnervs (Schienbein- und normale Peroneusnerven), wobei der verbleibende Wadennerv intakt bleibt, während die letzte Variante die Axotomie von nur der Schienbeinverzweigung umfaßt, wobei die Waden- und normalen Nerven unverletzt bleiben. Kontrolltiere wurden mit einer Scheinoperation behandelt.
  • Postoperativ entwickeln die Tiere mit verletzten Nerven eine chronische mechanische Allodynie, kalte Allodynie sowie eine thermale Hyperalgesie. Die mechanische Allodynie wird mittels eines Druckgebers gemessen (Electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc. Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA; Electronic von Frey System, Somedic Sales AB, Horby, Schweden). Die thermale Hyperalgesie wird mittels einer Strahlungswärmequelle gemessen (Plantar Test, Ugo Basile, Comerin, Italien), oder mittels einer kalten Platte mit 5 bis 10°C, wo die schmerzschützenden Reaktionen der betroffenen Hinterpfote als das Maß der Schmerzintensität gezählt werden. Ein weiterer Test für durch Kälte induzierten Schmerz ist das Zählen der schmerzschützenden Reaktionen oder die Dauer der schmerzschützenden Reaktionen nach Fußsohlenverabreichung von Aceton an die betroffene Hinterextremität. Der chronische Schmerz wird im allgemeinen durch Registrieren des Tag-Nacht-Rhythmus in bezug auf die Aktivität (Surjo und Arndt, Universität zu Köln, Köln, Deutschland) und durch Bewerten der Unterschiede in bezug auf den Gang bewertet (Fußabdruckmuster; FOOTPRINTS program, Klapdor et al., 1997. A low cost method to analyse footprint Patterns. J. Neurosci. Methods 75, 49–54).
  • Die Verbindungen wurden gegen scheinoperierte und mit Vehikel behandelte Kontrollgruppen getestet. Die Substanzapplikation wurde zu unterschiedlichen Zeitpunkten über unterschiedliche Applikationswege (i. v., i. p., p. o., i. t., i. c. v., s. c., intradermal, transdermal) vor dem Schmerztest durchgeführt.
  • [Messung von Entzündungsschmerz]
  • Entzündungsschmerz wird hauptsächlich bei Ratten durch die Injektion von 0,75 mg Carrageenan oder komplettes Freund-Adjuvans in eine Hinterpfote induziert. Die Tiere entwickeln ein Ödem mit mechanischer Allodynie sowie thermaler Hyperalgesie. Die mechanische Allodynie wird mittels eines Druckgebers gemessen (Electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA). Die thermale Hyperalgesie wird mittels einer Strahlungswärmequelle gemessen (Plantar Test, Ugo Basile, Comerin, Italien, Paw thermal stimulator, G. Ozaki, University of California, USA). Zur Ödemmessung werden zwei Verfahren verwendet. Bei dem ersten Verfahren werden die Tiere getötet und die betroffenen Hinterpfoten seziert und gewogen. Das zweite Verfahren umfaßt die Unterschiede in dem Pfotenvolumen durch Messen der Wasserverdrängung in einem Plethysmometer (Ugo Basile, Comerin, Italien).
  • Die Verbindungen wurden gegen nicht entzündete sowie mit Vehikel behandelte Kontrollgruppen getestet. Die Substanzapplikation wurde zu unterschiedlichen Zeitpunkten über unterschiedliche Applikationswege (i. v., i. p., p. o., i. t., i. c. v., s. c., intradermal, transdermal) vor dem Schmerztest durchgeführt.
  • [Messung von diabetischem neuropathischem Schmerz]
  • Ratten, behandelt mit einer einzelnen intraperitonealen Injektion von 50 bis 80 mg/kg Streptozotocin, entwickeln eine starke Hyperglykämie und mechanische Allodynie innerhalb 1 bis 3 Wochen. Die mechanische Allodynie wird mittels eines Druckgebers gemessen (Electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA).
  • Die Verbindungen wurden gegen diabetische und nicht-diabetische mit Vehikel behandelte Kontrollgruppen getestet. Die Substanzapplikation wurde zu unterschiedlichen Zeitpunkten über unterschiedliche Applikationswege (i. v., i. p., p. o., i. t., i. c. v., s. c., intradermal, transdermal) vor dem Schmerztest durchgeführt.
  • Die Ergebnisse von IC50 des Capsaicin-induzierten Ca2+-Zuflussen in der menschlichen VR1-transfektierten CHO-Zellinie werden in den Beispielen und Tabellen der Beispiele nachstehend gezeigt. Die Daten entsprechen den Verbindungen, wie durch Festphasensynthese erhalten, und daher den Reinheitsgraden von etwa 40 bis 90%. Aus praktischen Gründen werden die Verbindungen in vier Klassen hinsichtlich der Aktivität folgendermaßen gruppiert: IC50 = A (< oder =) 0,1 μM < B (< oder =) 0,5 μM < C (< oder =) 1 μM < D
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen ebenso ausgezeichnete Selektivität und starke Aktivität in den anderen oben beschriebenen Assays 2–5.
  • Z, das beim Schmelzpunkt in dem folgenden Abschnitt verwendet wird, gibt Zersetzung an.
  • Herstellung von Verbindungen
  • [Ausgangsverbindung A] (7-Ethoxy-5,8-dihydronaphthalin-1-yl)amin
    Figure 00470001
  • Zu einer gerührten Lösung aus 8-Amino-2-naphthol (50,0 g, 314 mmol) in Tetrahydrofuran (1000 ml) wurde Di-t-butyldicarbonat (68,6 g, 314 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 70°C für 18 Stunden gerührt. Nachdem das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Zu dem Rest wurde Ethylacetat zugegeben und mit gesättigter wässeriger Lösung aus Natriumcarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Die extrahierte organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Zu dem erhaltenen Rest wurde Diisopropylether zugegeben, und der Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, wodurch tert-Butyl(7-hydroxy-1-naphthyl)carbamat (64,2 g, 79% Ausbeute) erhalten wurde.
  • Dann wurde zu einem Gemisch aus tert-Butyl(7-hydroxy-1-naphthyl)carbamat (64,0 g, 247 mmol) und Cäsiumcarbonat (161 g, 493 mmol) in 300 ml wasserfreiem DMF Iodethan (42,3 g, 272 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde bei 60°C für 2 Stunden gerührt. Wasser wurde zu dem Gemisch zugegeben, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Zu dem erhaltenen Rest wurde Diisopropylether zugegeben, und der Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet, wodurch tert-Butyl(7-ethoxy-1-naphthyl)carbamat (47,9 g, 67,5% Ausbeute) erhalten wurde.
  • Dann wurde zu einer Lösung aus tert-Butyl(7-ethoxy-1-naphthyl)carbamat (47,9 g, 167 mmol) in 100 ml wasserfreiem 1,4-Dioxan 4 N HCl in 1,4-Dioxan (100 ml) bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Diisopropylether wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und der Niederschlag wurde filtriert. Zu dem erhaltenen Feststoff wurde gesättigtes Natriumbicarbonat zugegeben, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch (7-Ethoxy-1-naphthyl)amin (27,0 g, 86,3% Ausbeute) erhalten wurde.
  • Dann wurde in einen Kolben, enthaltend ein Gemisch aus (7-Ethoxy-1-naphthyl)amin (1,80 g, 9,61 mmol) und t-Buthanol (2,13 g, 28,8 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml), flüssiges Ammoniak (300 ml) bei –78°C gesammelt. Zu dem Gemisch wurde Lithium (0,200 g, 28,8 mmol) über 30 Minuten zugegeben und bei –78°C für 1 Stunde gerührt. Methanol und Wasser wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt, so daß Ammoniak verdampfen konnte. Zu dem erhaltenen Rest wurde Ethylacetat zugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch (7-Ethoxy-5,8-dihydronaphthalin-1-yl)amin (1,37 g, 76% Ausbeute) erhalten wurde.
  • [Ausgangsverbindung B] 8-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-ol
    Figure 00490001
  • Zu einer gerührten Lösung aus (7-Ethoxy-5,8-dihydronaphthalin-1-yl)amin (1,07 g, 5,65 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde eine Lösung aus wässeriger 2 N HCl (10 ml) zugegeben und bei 40°C für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde unter Zugabe von Natriumbicarbonat neutralisiert, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch 8-Amino-3,4-dihydronaphthalin-2(1H)-on (0,71 g, 78% Ausbeute) erhalten wurde.
  • Dann wurde zu 8-Amino-3,4-dihydronaphthalin-2(1H)-on (0,050 g, 0,318 mmol) in Methanol (10 ml) Natriumborhydrid (0,030 g, 0,175 mmol) bei 0°C zugegeben, und das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch 8-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol (0,037 g, 71% Ausbeute) erhalten wurde.
  • [Ausgangsverbindung C] 8-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-ol, chirales Enantiomer
    Figure 00500001
  • Eine gerührte Lösung aus Benzolruthenium(II)-chloriddimer (3,10 mg, 0,006 mmol) und (1S,2R)-(–)-cis-1-Amino-2-indanol (3,7 mg, 0,025 mmol) in entgastem Isopropanol wurde bei 80°C für 20 Minuten unter Argon erhitzt. Das Gemisch wurde zu der Lösung aus 8-Amino-3,4-dihydronaphthalin-2(1H)-on (50 mg, 0,310 mmol) in Isopropanol (3 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Eine Lösung aus Kaliumhydroxid (3,48 mg, 0,062 mmol) in Isopropanol (1 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei 45°C für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde durch Kieselgel geführt und mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch das 8-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-ol, chirales Enantiomer, (33,0 mg, 65% Ausbeute) erhalten wurde.
  • Beispiel 1-1 N-(7-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)-N'-(4'-methylbiphenyl-3-yl)harnstoff
    Figure 00500002
  • Zu einer gerührten Lösung aus 8-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-ol (30,0 mg, 0,18 mmol) und Pyridin (21,8 mg, 0,28 mmol) in 1,0 ml THF wurde Phenylchlorformiat (30,2 mg, 0,19 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Produktgemisch wurde Wasser zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rest wurde mit Ethylacetat und Hexan verrieben, wodurch Phenyl(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)carbamat (25,2 mg, 48% Ausbeute) erhalten wurde.
  • Dann wurde ein Gemisch aus Phenyl(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)carbamat (30,0 mg, 0,11 mmol) und 3-Iodanilin (25,5 mg, 0,12 mmol) in 0,2 ml DMSO bei 100°C für 16 Stunden erhitzt. Nach der Abkühlung auf Raumtemperatur wurde Wasser zugegeben, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, dann Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch N-(7-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)-N'-(3-iodphenyl)harnstoff (20,3 mg, 47% Ausbeute) erhalten wurde.
  • Dann wurde zu einer Lösung aus N-(7-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)-N'-(3-iodphenyl)harnstoff (9,0 mg, 0,02 mmol) und 4-Tolylboronsäure (3,60 mg, 0,03 mmol) in THF Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (2,55 mg), gefolgt von 0,1 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, zugegeben. Das Gemisch wurde für 3 Stunden bei 90°C gerührt, dann wurde Ethylacetat zugegeben. Das Gemisch wurde durch ein kurzes Pad aus Kieselgel geführt und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch N-(7-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)-N'-(4'-methylbiphenyl-3-yl)harnstoff (2,80 mg, 34% Ausbeute) erhalten wurde.
    Smp. 217–219°C;
    Molekulargewicht: 372,47
    MS (M + H): 373
    Aktivitätsklasse: A
  • In ähnlicher Weise, wie in Beispiel 1-1 beschrieben, wurden die Verbindungen in den Beispielen 1-2 bis 1-76, wie in Tabelle 1 gezeigt, synthetisiert.
  • Tabelle 1
    Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Beispiel 2-1 3',4'-Difluor-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)biphenyl-4-carboxamid
    Figure 00620002
  • Zu einer gerührten Lösung aus 8-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-ol (1,00 g, 6,13 mmol) in 30 ml THF wurde Pyridin (0,727 g, 9,19 mmol) zugegeben und dann auf 0°C abgekühlt. Zu dem Gemisch wurde 4-Iodbenzolylchlorid (1,94 g, 7,29 mmol) zugegeben und langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach dem Rühren für 1 Stunde wurde das Gemisch in Wasser gegossen, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Produkt wurde mit Ethylacetat und Hexan verrieben, und der resultierende Feststoff wurde gesammelt, wodurch N-(7-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)-4-iodbenzamid (2,06 g, 80% Ausbeute) erhalten wurde.
  • Dann wurden zu einer Lösung aus N-(7-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)-4-iodobenzamid (100 mg, 0,25 mmol) in einem 3-zu-1-Gemisch aus DMF und H2O 3,4-Di-fluorphenylboronsäure (80,3 mg, 0,51 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (8,82 mg, 0,01 mmol) und Natriumcarbonat (80,9 mg, 0,76 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 80°C für 2,5 Stunden gerührt, und nach der Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Produkt mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, dann Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Nach dem Verreiben mit Ethylacetat und Hexan wurde der Feststoff filtriert, wodurch 3',4'-Difluor-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)biphenyl-4-carboxamid (51,9 mg, 54%) erhalten wurde.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 1,53–1,68 (m, 1H), 1,84–1,94 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 9,3, 5,2 Hz, 1H), 2,86–2,91 (m, 1H), 2,91–2,97 (m, 1H), 3,29 (s, 1H), 3,83–3,94 (m, 1H), 4,77 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,2, 2,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,52–7,68 (m, 2H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 7,8, 2,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 9,84 (s, 1H).
    Smp. 210,4–212,7°C;
    Molekulargewicht: 379,4
    MS (M + H): 380
    Aktivitätsklasse: A
  • In ähnlicher Weise, wie in Beispiel 2-1 beschrieben, wurden die Verbindungen in den Beispielen 2-2 bis 2-5, wie in Tabelle 2 gezeigt, synthetisiert.
  • Tabelle 2
    Figure 00640001
  • Beispiel 3-1 2-Biphenyl-3-yl-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid
    Figure 00640002
  • Zu einer gerührten Lösung aus 8-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-ol (500 mg, 3,06 mmol) und 3-Bromphenylessigsäure (725 mg, 3,37 mmol) in DMF wurden Triethylamin (465 mg, 4,60 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (497 mg, 3,68 mmol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimidhydrochlorid (705 mg, 3,68 mmol) zu gegeben. Das Gemisch wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Produktgemisch wurde Wasser zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wässeriger HCl-Lösung, dann wässeriger NaOH-Lösung und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Produkt wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan:Aceton, 2:1) gereinigt, wodurch 2-(3-Bromphenyl)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid (130 mg, 12% Ausbeute) erhalten wurde.
  • Dann wurden zu dem Gemisch aus 2-(3-Bromphenyl)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid (50,0 mg, 0,139 mmol), Phenylboronsäure (25,4 mg, 0,208 mmol), Tri-o-tolylphosphin (8,45 mg, 0,028 mmol) und Bariumhydroxidoctahydrat (65,7 mg, 0,208 mmol) in 12 ml Ethylenglycoldimethylether Ethanol (4 ml), Wasser (4 ml) und Palladium(II)acetat (3,12 mg, 0,014 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Argon kräftig gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser zugegeben, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, dann Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch 2-Biphenyl-3-yl-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid (13,0 mg, 26% Ausbeute) erhalten wurde.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 1,60 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 2,72–2,89 (m, 4H), 3,75 (s, 2H), 3,88 (m, 1H), 4,79 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37–7,56 (m, 7H), 7,66 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 9,40 (s, 1H).
    Smp. > 134°C Zers.
    Molekulargewicht: 357,45
    MS (M + H): 358
    Aktivitätsklasse: C
  • In ähnlicher Weise, wie in Beispiel 3-1 beschrieben, wurden die Verbindungen in Beispiel 3-2, wie in Tabelle 3 gezeigt, synthetisiert.
  • Tabelle 3
    Figure 00660001

Claims (20)

  1. Tetrahydronaphthalinderivat der Formel (I), dessen Tautomere oder stereoisomere Form oder ein Salz davon:
    Figure 00670001
    worin R1 Wasserstoff oder C1-6 Alkyl darstellt, X -N(H)Y1, -N(H)-C1-6-alkylenY1, Biphenyl oder C1-6 Alkyl, substituiert mit Biphenyl, darstellt, worin das Biphenyl mit Z1, Z2 und Z3 substituiert ist, Y1 Biphenyl substituiert mit Z3, Z4 und Z5 darstellt, Z1 und Z2 identisch oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, Halogen, Carboxy, Nitro, C1-6 Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Cyan oder Mono-, Di- oder Trihalogen, C1-6 Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit Morpholino oder Mono-, Di- oder Trihalogen, C1-6 Al kylthio, Amino, C1-6 Alkylamino, Di(C1-6 alkyl)amino, C1-6 Alkylsulfinyl, C1-6 Alkanoyl oder C1-6-Alkoxycarbonyl bedeuten, Z3 Wasserstoff, Halogen, Amino, Pyrrolidinyl, Piperidino, Piperazinyl, Homopiperidino, C1-6 Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit Mono-, Di- oder Trihalogen, oder C1-6 Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Mono-, Di- oder Trihalogen, bedeutet, Z4 Halogen, Carboxy, Nitro, C1-6 Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Cyan oder Mono-, Di- oder Trihalogen, C1-6 Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit Morpholino oder Mono-, Di- oder Trihalogen, C1-6 Alkylthio, Amino, C1-6 Alkylamino, Di(C1-6 alkyl)amino, C1-6 Alkylsulfinyl, C1-6 Alkanoyl oder C1-6 Alkoxycarbonyl bedeutet, Z5 Wasserstoff, Halogen, Carboxy, Nitro, C1-6 Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Cyan oder Mono-, Di- oder Trihalogen, C1-6 Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit Morpholino oder Mono-, Di- oder Trihalogen, C1-6 Alkylthio, Amino, C1-6 Alkylamino, Di(C1-6 alkyl)amino, C1-6 Alkyl(sulfinyl), C1-6 Alkanoyl oder C1-6 Alkoxycarbonyl bedeutet, oder Z4 und Z5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welchen sie gebunden sind, einen Benzolring bilden.
  2. Tetrahydronaphthalinderivat der Formel (I), dessen tautomere oder stereoisomere Form oder ein Salz davon, wie in Anspruch 1 beansprucht, worin R1 Wasserstoff darstellt, X -N(H)Y1 oder -N(H)-C1-6-alkylenY1 bedeutet, Y1
    Figure 00690001
    bedeutet Z3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Amino, Pyrrolidinyl, Piperidino, Piperazinyl, Homopiperidino, C1-6 Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit Cyan oder Mono-, Di- oder Trihalogen, oder C1-6 Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Cyan oder Mono-, Di- oder Trihalogen, bedeutet, Z4 Halogen, Carboxy, Nitro, C1-6 Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Cyan oder Mono-, Di- oder Trihalogen, C1-6 Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit Morpholino oder Mono-, Di- oder Trihalogen, C1-6 Alkylthio, Amino, C1-6 Alkylamino, Di(C1-6 alkyl)amino, C1-6 Alkylsulfinyl, C1-6 Alkanoyl oder C1-6 Alkoxycarbonyl bedeutet, und Z5 Wasserstoff, Halogen, Carboxy, Nitro, C1-6 Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Cyan oder Mono-, Di- oder Trihalogen, C1-6 Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit Morpholino oder Mono-, Di- oder Trihalogen, C1-6 Alkylthio, Amino, C1-6 Alkylamino, Di(C1-6 alkyl)amino, C1-6 Alkylsulfinyl, C1-6 Alkanoyl oder C1-6 Alkoxycarbonyl bedeutet.
  3. Tetrahydronaphthalinderivat der Formel (I), dessen tautomere oder stereoisomere Form oder ein Salz davon, wie in Anspruch 1 beansprucht, worin R1 Wasserstoff bedeutet, X -N(H)Y1 oder -N(H)-C1-6-alkylenY1 darstellt, Y1
    Figure 00700001
    darstellt Z3 Wasserstoff oder Piperidino darstellt, Z4 Fluor, Chlor, Brom, Carboxy, Nitro, C1-6 Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Mono-, Di- oder Trihalogen, C1-6 Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit Morpholino oder Mono-, Di- oder Trihalogen, C1-6 Alkylthio, Di(C1-6 alkyl)amino, C1-6 Alkylsulfinyl, C1-6 Alkanoyl oder C1-6 Alkoxycarbonyl bedeutet, und Z5 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-6 Alkoxy, C1-6 Alkylthio oder C1-6 Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Cyan- oder Mono-, Di- oder Trihalogen bedeutet.
  4. Tetrahydronaphthalinderivate der Formel (I), dessen tautomere oder stereoisomere Form oder ein Salz davon, wie in Anspruch 1 beansprucht, worin R1 Wasserstoff bedeutet, X
    Figure 00710001
    bedeutet, n eine ganze Zahl, ausgewählt aus 0 bis 6, darstellt, Z1 und Z2 identisch oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Carboxy, Nitro, C1-6 Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Mono-, Di- oder Trihalogen, C1-6 Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit Morpholino oder Mono-, Di- oder Trihalogen, C1-6 Alkylthio, Di(C1-6 alkyl)amino, C1-6 Alkylsulfinyl, C1-6 Alkanoyl oder C1-6 Alkoxycarbonyl bedeuten und Z3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Amino, Piperidino, C1-6 Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit Mono-, Di- oder Trihalogen, oder C1-6 Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Cyan oder Mono-, Di- oder Trihalogen, bedeutet.
  5. Tetrahydronaphthalinderivate der Formel (I), dessen tautomere oder stereoisomere Form oder ein Salz davon, wie in Anspruch 1 beansprucht, worin R1 Wasserstoff darstellt, X
    Figure 00710002
    darstellt n eine ganze Zahl von 0 oder 1 darstellt, Z1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-6 Alkyl, C1-6 Alkoxy, Amino, C1-6 Alkylamino oder Di(C1-6 alkyl)amino bedeutet, Z2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-6 Alkyl oder C1-6 Alkoxy bedeutet und Z3 Wasserstoff bedeutet.
  6. Tetrahydronaphthalinderivat der Formel (I), dessen tautomere oder stereoisomere Form oder ein Salz davon, wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei das Tetrahydronaphthalinderivat der Formel (I) aus der Gruppe, bestehend aus: N-(7-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)-N'-[4'-(trifluormethyl)-biphenyl-3-yl]harnstoff; N-(7-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)-N'-[2'-(trifluormethyl)-biphenyl-3-yl]harnstoff, N-(7-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)-N'-[4'-(methylthio)biphenyl-3-yl]harnstoff, N-(2',3'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-N'-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)harnstoff, N-(2',4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-N'-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)harnstoff, N-(4'-Acetylbiphenyl-3-yl)-N'-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)harnstoff, N-[(2'-Fluorbiphenyl-4-yl)methyl]-N'-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)harnstoff, N-[(2'-Fluorbiphenyl-4-yl)methyl]-N'-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)harnstoff, N-[(2',6'-Difluorbiphenyl-4-yl)methyl]-N'-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)harnstoff, N-[(2'-Fluorbiphenyl-3-yl)methyl]-N'-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)harnstoff, N-(7-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)-N'-[(4'-isopropylbiphenyl-3-yl)methyl]harnstoff, N-[(2',4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)methyl]-N'-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)harnstoff ausgewählt ist.
  7. Medikament, umfassend ein Tetrahydronaphthalinderivat der Formel (I), dessen tautomere oder stereoisomere Form oder ein physiologisch verträgliches Salz davon, wie in Anspruch 1 beansprucht, als ein aktiver Bestandteil.
  8. Medikament gemäß Anspruch 7, weiter umfassend ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Exzipienten.
  9. Medikament gemäß Anspruch 7, wobei das Tetrahydronaphthalinderivat der Firma (I), dessen tautomere oder stereoisomere Form oder ein physiologisch verträgliches Salz davon ein VR1-Antagonist ist.
  10. Medikament gemäß Anspruch 7 zur Behandlung und/oder Verhinderung einer urologischen Störung oder Krankheit.
  11. Medikament gemäß Anspruch 10, wobei die urologische Störung oder Krankheit eine dringende Harninkontinenz oder überaktive Blase ist.
  12. Medikament gemäß Anspruch 7 zur Behandlung und/oder Verhinderung von Schmerzen.
  13. Medikament gemäß Anspruch 12, wobei die Schmerzen chronische Schmer zen, neurophathische Schmerzen, postoperative Schmerzen oder rheumatoide arthritische Schmerzen sind.
  14. Medikament gemäß Anspruch 7 zur Behandlung und/oder Verhinderung einer Störung oder Krankheit mit Bezug auf Schmerzen.
  15. Medikament gemäß Anspruch 14, wobei die Störung oder Krankheit mit Bezug auf Schmerzen Neuralgie, Neuropathien, Algesie, Nervenverletzung, Ischämie Neurodegeneration oder Schlaganfall sind.
  16. Medikament gemäß Anspruch 7 zur Behandlung und/oder Verhinderung einer entzündlichen Störung oder Krankheit.
  17. Medikament gemäß Anspruch 16, wobei die entzündliche Störung oder Krankheit Asthma oder COPD ist.
  18. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Verhinderung einer urologischen Störung oder Krankheit.
  19. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Verhinderung von Schmerzen.
  20. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Verhinderung einer entzündlichen Störung oder Krankheit.
DE60315704T 2002-12-06 2003-11-28 Tetrahydronaphalin-derivate Expired - Lifetime DE60315704T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02027523 2002-12-06
EP02027523 2002-12-06
PCT/EP2003/013453 WO2004052846A1 (en) 2002-12-06 2003-11-28 Tetrahydro-naphthalene derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60315704D1 DE60315704D1 (de) 2007-09-27
DE60315704T2 true DE60315704T2 (de) 2008-06-05

Family

ID=32479713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60315704T Expired - Lifetime DE60315704T2 (de) 2002-12-06 2003-11-28 Tetrahydronaphalin-derivate

Country Status (11)

Country Link
US (3) US7381840B2 (de)
EP (1) EP1569896B1 (de)
JP (1) JP4422034B2 (de)
AT (1) ATE370118T1 (de)
AU (1) AU2003294748A1 (de)
CA (1) CA2508618C (de)
DE (1) DE60315704T2 (de)
DK (1) DK1569896T3 (de)
ES (1) ES2291725T3 (de)
PT (1) PT1569896E (de)
WO (1) WO2004052846A1 (de)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7612113B2 (en) * 2002-05-08 2009-11-03 Xention Limited Hydroxy tetrahydro-naphthalenylurea derivatives
CA2508618C (en) * 2002-12-06 2012-02-21 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-naphthalene derivatives
US7544716B2 (en) * 2002-12-09 2009-06-09 Xention Limited Tetrahydro-naphthalene derivatives as vanilloid receptor antagonists
EP1679296A4 (de) 2003-10-14 2007-12-26 Ajinomoto Kk Etherderivat
EP1678123A1 (de) * 2003-10-15 2006-07-12 Bayer HealthCare AG Tetrahydronaphthalin- und harnstoffderivate
US20060035939A1 (en) * 2004-07-14 2006-02-16 Japan Tobacco Inc. 3-Aminobenzamide compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VR1) activity
JP4789289B2 (ja) * 2004-07-14 2011-10-12 日本たばこ産業株式会社 ３−アミノベンズアミド化合物及びバニロイド受容体１型（ｖｒ１）活性阻害剤
RU2392278C2 (ru) 2004-07-15 2010-06-20 Джапан Тобакко Инк. Конденсированное производное бензамида и ингибитор активности подтипа 1 рецептора ваниллоида (vr1)
US7671052B2 (en) * 2004-10-05 2010-03-02 Adolor Corporation Phenyl derivatives and methods of use
ES2531621T3 (es) 2005-07-22 2015-03-18 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de heterociclidenacetamida novedoso
US7906508B2 (en) 2005-12-28 2011-03-15 Japan Tobacco Inc. 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity
WO2008079683A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Abbott Laboratories N- (5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-1-yl) urea derivatives and related compounds as trpv1 vanilloid receptor antagonists for the treatment of pain
TWI504584B (zh) * 2011-02-21 2015-10-21 Asahi Kasei Chemicals Corp 羰基化合物之製造方法
EP2858501A4 (de) * 2012-05-22 2015-12-09 Merck Sharp & Dohme Trka-kinase-hemmer, zusammensetzungen daraus und verfahren dafür
KR20200094734A (ko) 2017-09-22 2020-08-07 주빌런트 에피파드 엘엘씨 Pad 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
BR112020007607A2 (pt) 2017-10-18 2020-09-29 Jubilant Epipad LLC compostos das fórmulas (i), (ii) e (iii); processos de preparação de compostos das fórmulas (i), (ii) e (iii); composição farmacêutica; compostos; método para a inibição de uma ou mais famílias de pad em uma célula; método de tratamento de uma afecção mediada por uma ou mais pad; composto da fórmula (i), fórmula (ii) e fórmula (iii); uso do composto; método para o tratamento e/ou prevenção de uma afecção; método para o tratamento de artrite reumatoide; e método de tratamento de câncer
KR20200085836A (ko) 2017-11-06 2020-07-15 주빌런트 프로델 엘엘씨 Pd1/pd-l1 활성화 억제제로서의 피리미딘 유도체
PL3704120T3 (pl) 2017-11-24 2024-09-16 Jubilant Episcribe Llc Związki heterocykliczne jako inhibitory prmt5
BR112020018610A2 (pt) * 2018-03-13 2020-12-29 Jubilant Prodel LLC Compostos de fórmula i, fórmula ii, fórmula iii, fórmula iv, fórmula v, fórmula vi, ou seus polimorfos, estereoisômeros, tautômeros, profármacos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e uso dos mesmos; processo de preparação; composição farmacêutica; e método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, que incluem câncer e doenças infecciosas
DE102022104759A1 (de) 2022-02-28 2023-08-31 SCi Kontor GmbH Co-Kristall-Screening Verfahren, insbesondere zur Herstellung von Co-Kristallen

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2004763A (en) 1932-06-11 1935-06-11 Du Pont N (p-amino-phenyl) morpholine and method of preparing the same
US3142699A (en) 1958-04-24 1964-07-28 Bayer Ag Urethane compounds and process therefor
DE1187791B (de) 1962-02-03 1965-02-25 Bayer Ag Die Verwendung von organischen Salzen als verkappte Beschleuniger fuer Isocyanatreaktionen
US3878206A (en) 1973-06-06 1975-04-15 Morton Norwich Products Inc 9-(Substituted amino)imidazo{8 4,5-f{9 quinolines
US4443473A (en) 1981-06-30 1984-04-17 The Procter & Gamble Company Carbamate derivatives
US4477389A (en) 1982-10-25 1984-10-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Polyhalogenated phenyl isocyanate synthesis with excess phosgene and either triethylamine or tetramethylurea
WO1990012797A1 (en) 1989-04-19 1990-11-01 The United States Of America, As Represented By The Secretary, U.S. Department Of Commerce Sulfer-containing xanthine derivatives as adenosin antagonists
WO1992009285A1 (en) 1990-11-27 1992-06-11 The Procter & Gamble Company Combinations of vanilloid compounds and phosphonate antiviral compounds for treatment of herpes infections
US6333337B1 (en) 1998-01-27 2001-12-25 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US6103708A (en) 1998-05-12 2000-08-15 American Home Products Corporation Furans, benzofurans, and thiophenes useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
AU763824B2 (en) 1999-02-22 2003-07-31 Medifron Dbt Co., Ltd. Vanilloid analogues containing resiniferatoxin pharmacophores as potent vanilloid receptor agonists and analgesics, compositions and uses thereof
CA2361998C (en) 1999-03-12 2009-04-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
US6294694B1 (en) 1999-06-04 2001-09-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Matrix metalloproteinase inhibitors and method of using same
HU230517B1 (hu) 1999-08-10 2016-10-28 Kumiai Chemical Industry Co. Ltd Herbicid hatású izoxazolin-származékok és azt tartalmazó készítmény
JP2001322988A (ja) 2000-03-09 2001-11-20 Nippon Bayer Agrochem Co Ltd 殺センチュウ性トリフルオロブテン類
AU8066701A (en) 2000-07-20 2002-02-05 Neurogen Corp Capsaicin receptor ligands
US7067553B2 (en) 2000-08-21 2006-06-27 Pacific Corporation Thiourea compounds and the pharmaceutical compositions containing the same
GB0028702D0 (en) 2000-11-24 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds
GB0105895D0 (en) 2001-03-09 2001-04-25 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0110901D0 (en) 2001-05-02 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel Compounds
AU2002325381A1 (en) 2001-07-31 2003-02-24 Bayer Healthcare Ag Naphthylurea and naphthylacetamide derivatives as vanilloid receptor 1 (vr1) antagonists
TWI283665B (en) 2001-09-13 2007-07-11 Smithkline Beecham Plc Novel urea compound, pharmaceutical composition containing the same and its use
GB0130550D0 (en) 2001-12-20 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP2003192673A (ja) 2001-12-27 2003-07-09 Bayer Ag ピペラジンカルボキシアミド誘導体
WO2003068749A1 (en) 2002-02-15 2003-08-21 Glaxo Group Limited Vanilloid receptor modulators
US7612113B2 (en) 2002-05-08 2009-11-03 Xention Limited Hydroxy tetrahydro-naphthalenylurea derivatives
US6984647B2 (en) 2002-05-17 2006-01-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid VR1 receptor
AU2003251828A1 (en) 2002-07-12 2004-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Naphthol, quinoline and isoquinoline-derivatives as modulators of vanilloid vr1 receptor
ES2305520T3 (es) 2002-11-18 2008-11-01 Novartis Ag Derivados de imidazo(1,5a)piridina y metodos para tratar enfermedades mediadas por aldosterona.
CA2508618C (en) 2002-12-06 2012-02-21 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-naphthalene derivatives
US7544716B2 (en) 2002-12-09 2009-06-09 Xention Limited Tetrahydro-naphthalene derivatives as vanilloid receptor antagonists
ES2293217T3 (es) * 2003-02-12 2008-03-16 Bayer Healthcare Ag Derivados de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea.
US7015233B2 (en) 2003-06-12 2006-03-21 Abbott Laboratories Fused compounds that inhibit vanilloid subtype 1 (VR1) receptor
US7375126B2 (en) 2003-06-12 2008-05-20 Abbott Laboratories Fused compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
WO2005040119A1 (en) 2003-10-01 2005-05-06 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives
EP1678123A1 (de) 2003-10-15 2006-07-12 Bayer HealthCare AG Tetrahydronaphthalin- und harnstoffderivate
US20080058377A1 (en) 2003-11-08 2008-03-06 Bayer Healthcare Ag Bicyclic Amide, Carbamate or Urea Derivatives as Vanilloid Receptor Modulators
CA2553966A1 (en) 2004-01-23 2005-08-04 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7544803B2 (en) 2004-01-23 2009-06-09 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments

Also Published As

Publication number Publication date
ATE370118T1 (de) 2007-09-15
US20080275047A1 (en) 2008-11-06
CA2508618A1 (en) 2004-06-24
DK1569896T3 (da) 2007-12-10
AU2003294748A1 (en) 2004-06-30
US7381840B2 (en) 2008-06-03
US20110178088A1 (en) 2011-07-21
US20060128704A1 (en) 2006-06-15
CA2508618C (en) 2012-02-21
ES2291725T3 (es) 2008-03-01
EP1569896B1 (de) 2007-08-15
DE60315704D1 (de) 2007-09-27
EP1569896A1 (de) 2005-09-07
US8088826B2 (en) 2012-01-03
PT1569896E (pt) 2007-11-15
WO2004052846A1 (en) 2004-06-24
JP2006509018A (ja) 2006-03-16
JP4422034B2 (ja) 2010-02-24
US8173841B2 (en) 2012-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60315704T2 (de) Tetrahydronaphalin-derivate
JP4833069B2 (ja) テトラヒドロ−ナフタレンおよび尿素誘導体
DE60315973T2 (de) Hydroxy-tetrahydro-naphthalinylharnstoff-derivate
JP2007509846A (ja) テトラヒドロ−ナフタレンおよび尿素誘導体
US20090209514A1 (en) Tetrahydro-Naphthalene Derivatives as Vanilloid Receptor Antagonists
JP2003192673A (ja) ピペラジンカルボキシアミド誘導体
EP1687262B1 (de) Bicyclische amid-, carbamat- oder harnstoffderivate als modulatoren des vanilloidrezeptors
DE602004009041T2 (de) Hydroxytetrahydronaphthalenylharnstoffderivate
JP2003192660A (ja) 尿素誘導体
KR101000688B1 (ko) 히드록시 테트라히드로-나프탈레닐우레아 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: XENTION LTD. ICONIX PARK, CAMBRIDGE, US

8364 No opposition during term of opposition