ES2305520T3 - Derivados de imidazo(1,5a)piridina y metodos para tratar enfermedades mediadas por aldosterona. - Google Patents

Derivados de imidazo(1,5a)piridina y metodos para tratar enfermedades mediadas por aldosterona. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) (Ver fórmula) en el que R1 es un radical arilo de la fórmula (Ver fórmula) en el que R4 es cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o R4 es alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi, hidroxi, halógeno o trifluorometilo, con tal de que ni R5 ni R6 sean hidrógeno; R5 es hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi o trifluorometilo; o R4 y R5 combinados junto con los átomos de carbono a los que están ligados forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, con tal de que R4 y R5 estén ligados a átomos de carbono adyacentes entre sí; o R4 y R5 combinados son alquileno que, tomado junto con los átomos de carbono a los que están ligados, forma un anillo de 4 a 7 miembros, con tal de que R4 y R5 estén ligados a átomos de carbono adyacentes entre sí; R6 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, sulfonilo o carbamoílo; R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, trifluorometilo o alcoxi; o R2 y R3 combinados junto con los átomos de carbono a los que están ligados forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; o R2 y R3 combinados son alquileno que, tomado junto con los átomos de carbono a los que están ligados, forma un anillo de 4 a 7 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de imidazo[1,5a]piridina y métodos para tratar enfermedades mediadas por aldosterona.
La presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I)
1
en los que
R_{1} es un radical arilo de la fórmula
2
en el que
\quad
R_{4} es cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o
\quad
R_{4} es alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi, hidroxi, halógeno o trifluorometilo, con tal de que ni R_{5} ni R_{6} sean hidrógeno;
\quad
R_{5} es hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi o trifluorometilo; o
\quad
R_{4} y R_{5} combinados junto con los átomos de carbono a los que están ligados forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, con tal de que R_{4} y R_{5} estén ligados a átomos de carbono adyacentes entre sí; o
\quad
R_{4} y R_{5} combinados son alquileno que, tomado junto con los átomos de carbono a los que están ligados, forma un anillo de 4 a 7 miembros, con tal de que R_{4} y R_{5} estén ligados a átomos de carbono adyacentes entre sí;
\quad
R_{6} es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, sulfonilo o carbamoílo;
\quad
R_{2} y R_{3} son, independientemente, hidrógeno, trifluorometilo o alcoxi; o
\quad
R_{2} y R_{3} combinados junto con los átomos de carbono a los que están ligados forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; o
\quad
R_{2} y R_{3} combinados son alquileno que, tomado junto con los átomos de carbono a los que están ligados, forma un anillo de 4 a 7 miembros;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Compuestos estructuralmente relacionados se describieron en las Patentes de EE.UU. 4.588.732 y 4.617.307, respectivamente, como inhibidores de tromboxano sintasa e inhibidores de aromatasa. La Patente de EE.UU. 6.037.349 describía que imidazopiridinas diferentes en su estructura básica de los presentes compuestos tenían propiedades antagonistas hacia angiotensina II.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la enzima P450, aldosterona sintasa, y así pueden emplearse en el tratamiento de estados mediados por aldosterona. De acuerdo con esto, los compuestos de fórmula (I) pueden emplearse para la prevención, el retraso del avance o el tratamiento de hipocalemia, hipertensión, fallo cardíaco congestivo, fallo renal, en particular fallo renal crónico, restenosis, aterosclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, pos-infarto de miocardio, enfermedades cardíacas coronarias, formación incrementada de colágeno, fibrosis y remodelación después de hipertensión y disfunción endotelial. Se prefieren los compuestos de fórmula (I) que son inhibidores selectivos de aldosterona sintasa carentes de efectos secundarios no deseables debidos a la inhibición general de enzimas de citocromo P450.
Se listan posteriormente definiciones de diversos términos usados para describir los compuestos de la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos según se usan a lo largo de la memoria descriptiva a no ser que estén limitados de otra manera en casos específicos bien individualmente o bien como parte de un grupo mayor.
El término "alquilo opcionalmente sustituido" se refiere a grupos hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada no sustituidos o sustituidos que tienen 1-20 átomos de carbono, preferiblemente 1-7 átomos de carbono. Grupos alquilo no sustituidos ejemplares incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo y similares. Grupos alquilo sustituidos incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo sustituidos con uno o más de los siguientes grupos: halo, hidroxi, cicloalquilo, acilo, alcoxi, alquiloxialcoxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoílo, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, ariloxi, aralcoxi, guanidino, heterociclilo, incluyendo indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, piperidilo, morfolinilo y similares.
El término "alquilo inferior" se refiere a los grupos alquilo opcionalmente sustituidos que se describen anteriormente que tienen 1-7, preferiblemente 1-4 átomos de carbono.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "alquenilo" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores que tenga al menos dos átomos de carbono y que contenga además un doble enlace carbono-carbono en el punto de ligazón. Se prefieren grupos que tienen 2-4 átomos de carbono.
El término "alquinilo" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores que tenga al menos dos átomos de carbono y que contenga además un triple enlace carbono-carbono en el punto de ligazón. Se prefieren grupos que tienen 2-4 átomos de carbono.
El término "alquileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 2-5 átomos de carbono conectado por enlaces sencillos, por ejemplo -(CH_{2})_{x}-, en el que x es 2-5, que puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, S(O), S(O)_{2} o NR, en donde R puede ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, acilo, carbamoílo, sulfonilo, sulfamoílo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, y el alquileno puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, oxo, halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarbonados monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos opcionalmente sustituidos de 3-12 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, tales como halo, oxo, hidroxi, alcoxi, alcanoílo, acilamino, carbamoílo, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, heterociclilo y similares.
Grupos hidrocarbonados monocíclicos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo y similares.
Grupos hidrocarbonados bicíclicos ejemplares incluyen bornilo, indilo, hexahidroindilo, tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo y similares.
Grupos hidrocarbonados tricíclicos ejemplares incluyen adamantilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere a alquil-O-.
El término "alcanoílo" se refiere a alquil-C(O)-.
El término "alcanoiloxi" se refiere alquil-C(O)-O-.
Los términos "alquilamino" y "dialquilamino" se refieren a alquil-NH- y (alquil)_{2}N-, respectivamente.
El término "alcanoilamino" se refiere a alquil-C(O)-NH-.
El término "alquiltio" se refiere a alquil-S-.
El término "alquiltiono" se refiere a alquil-S(O)-.
El término "alquilsulfonilo" se refiere a alquil-S(O)_{2}-.
El término "alcoxicarbonilo" se refiere a alquil-O-C(O)-.
El término "alcoxicarboniloxi" se refiere a alquil-O-C(O)O-.
El término "carbamoílo" se refiere a H_{2}NC(O)-, alquil-NHC(O)-, (alquil)_{2}NC(O)-, aril-NHC(O)-, alquil(aril)-NC(O)-, heteroaril-NHC(O)-, alquil(heteroaril)-NC(O)-, aralquil-NHC(O)-, alquil(aralquil)-NC(O)- y similares.
El término "sulfamoílo" se refiere a H_{2}NS(O)_{2}-, alquil-NHS(O)_{2}-, (alquil)_{2}NS(O)_{2}-, aril-NHS(O)_{2}-, alquil(aril)-NS(O)_{2}-, (aril)_{2}NS(O)_{2}-, heteroaril-NHS(O)_{2}-, aralquil-NHS(O)_{2}-, heteroaralquil-NHS(O)_{2}- y similares.
El término "sulfonamido" se refiere a alquil-S(O)_{2}-NH-, aril-S(O)_{2}-NH-, aralquil-S(O)_{2}-NH-, heteroaril-S(O)_{2}-NH-, heteroaralquil-S(O)_{2}-NH-, alquil-S(O)_{2}-N(alquil)-, aril-S(O)_{2}-N(alquil)-, aralquil-S(O)_{2}-N(alquil)-, heteroaril-S(O)_{2}-N(alquil)-, heteroaralquil-S(O)_{2}-N(alquil)- y similares.
El término "sulfonilo" se refiere a alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo y similares.
El término "amino opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo amino primario o secundario que puede opcionalmente estar sustituido con un sustituyente, tal como acilo, sulfonilo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heteroaralcoxicarbonilo, carbamoílo y similares.
El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarbonados aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen 6-12 átomos de carbono en la porción anular, tales como fenilo, bifenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede opcionalmente estar sustituido con 1-4 sustituyentes, tales como alquilo opcionalmente sustituido, trifluorometilo, cicloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi, acilo, alcanoiloxi, ariloxi, amino opcionalmente sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, heterociclilo y similares.
El término "arilo monocíclico" se refiere a fenilo opcionalmente sustituido como el descrito bajo arilo.
El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido directamente a través de un grupo alquilo, tal como bencilo y fenetilo.
El término "aralcanoílo" se refiere a aralquil-C(O)-.
El término "aralquiltio" se refiere a aralquil-S-.
El término "aralcoxi" se refiere a un grupo arilo unido directamente a través de un grupo alcoxi.
El término "arilsulfonilo" se refiere a aril-S(O)_{2}-.
El término "ariltio" se refiere a aril-S-.
El término "aroílo" se refiere a aril-C(O)-.
El término "aroiloxi" se refiere a aril-C(O)-O-.
El término "aroilamino" se refiere a aril-C(O)-NH-.
El término "ariloxicarbonilo" se refiere a aril-O-C(O)-.
El término "heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un grupo cíclico completamente saturado o insaturado, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, por ejemplo, que es un sistema anular monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 12 miembros o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre también pueden estar opcionalmente oxidados. El grupo heterocíclico puede estar ligado en un átomo de carbono, o puede estar ligado a través de un átomo de nitrógeno con tal de que un átomo de nitrógeno apropiadamente hibridado constituya parte de la estructura. En el caso de grupos heterocíclicos benzocondensados bicíclicos, el punto de ligazón siempre está en el anillo que contiene al menos un heteroátomo, según se define en la presente memoria anteriormente.
Grupos heterocíclicos monocíclicos ejemplares incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, triazolilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo, 1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilo y similares.
Grupos heterocíclicos bicíclicos ejemplares incluyen indolilo, dihidroindolilo, benzotiazolilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzotiazinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, decahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo, por ejemplo, furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]-piridinilo y furo[2,3-b]piridinilo, dihidroisoindolilo, 1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-ilo, dihidroquinazolinilo, por ejemplo, 3,4-dihidro-4-oxoquinazolinilo, ftalazinilo y similares.
Grupos heterocíclcios tricíclicos ejemplares incluyen carbazolilo, dibenzoazepinilo, ditienoazepinilo, benzindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, xantenilo, carbolinilo y similares.
El término "heterociclilo" incluye grupos heterocíclicos sustituidos. Grupos heterocíclicos sustituidos se refiere a grupos heterocíclicos sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en los siguientes:
(a) alquilo;
(b) hidroxi (o hidroxi protegido);
(c) halo;
(d) oxo, es decir, =O;
(e) amino opcionalmente sustituido, alquilamino o dialquilamino;
(f) alcoxi;
(g) cicloalquilo;
(h) carboxi;
(i) heterociclooxi;
(j) alcoxicarbonilo, tal como alcoxi(inferior no sustituido)-carbonilo;
(k) mercapto;
(l) nitro;
(m) ciano;
(n) sulfamoílo o sulfonamido;
(o) arilo;
(p) alcanoiloxi;
(q) aroiloxi;
(r) ariltio;
(s) ariloxi;
(t) alquiltio;
(u) formilo;
(v) carbamoílo;
(w) aralquilo; o
(x) arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, amino, acilamino, alquilamino, dialquilamino o halo.
El término "heterociclooxi" indica un grupo heterocíclico unido a través de un puente de oxígeno.
El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático, por ejemplo arilo monocíclico o bicíclico, tal como pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzofurilo y similares, opcionalmente sustituido con, por ejemplo, alquilo inferior, alcoxi inferior o halo.
El término "heteroarilsulfonilo" se refiere a heteroaril-S(O)_{2}-.
El término "heteroaroílo" se refiere a heteroaril-C(O)-.
El término "heteroaroilamino" se refiere a heteroaril-C(O)NH-.
El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo heteroarilo unido a través de un grupo alquilo.
El término "heteroaralcanoílo" se refiere a heteroaralquil-C(O)-.
El término "heteroaralcanoilamino" se refiere a heteroaralquil-C(O)NH-.
El término "acilo" se refiere a alcanoílo, aroílo, heteroaroílo, aralcanoílo, heteroaralcanoílo y similares.
El término "acilamino" se refiere a alcanoilamino, aroilamino, heteroaroilamino, aralcanoilamino, heteroaralcanoilamino y similares.
Sales farmacéuticamente aceptables de cualquier compuesto de la presente invención se refiere, en particular, a sales formadas con ácidos, a saber sales de adición de ácidos con el resto imidazolilo de la estructura. Las sales de adición de ácidos pueden formarse con ácidos minerales, ácidos carboxílicos orgánicos o ácidos sulfónicos orgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido maleico y ácido metanosulfónico, respectivamente.
De forma similar, las sales formadas con bases, por ejemplo sales catiónicas, tales como sales de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, así como sales amónicas, tales como sales amónicas, trimetilamónicas, dietilamónicas y tris(hidroximetil)metilamónicas, y sales con aminoácidos, son posibles si un grupo ácido constituye parte de la estructura.
La presente invención proporciona derivados de imidazol bicíclicos de fórmula (I), composiciones farmacéuticas que los contienen, métodos para preparar dichos compuestos y métodos para tratar estados mediados por aldosterona mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
También se prefieren los compuestos de fórmula (I) que tienen la fórmula (IA)
3
en los que
\quad
R_{2} y R_{3} son, independientemente, hidrógeno, trifluorometilo o alcoxi; o
\quad
R_{2} y R_{3} combinados junto con los átomos de carbono a los que están ligados forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; o
\quad
R_{2} y R_{3} combinados son alquileno que, tomado junto con los átomos de carbono a los que están ligados, forma un anillo de 4 a 7 miembros;
\quad
R_{4} es cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o
\quad
R_{4} es alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi, hidroxi, halógeno o trifluorometilo, con tal de que ni R_{5} ni R_{6} sean hidrógeno;
\quad
R_{5} es hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi o trifluorometilo; o
\quad
R_{4} y R_{5} combinados junto con los átomos de carbono a los que están ligados forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, con tal de que R_{4} y R_{5} estén ligados a átomos de carbono adyacentes entre sí;
\quad
R_{6} es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, sulfonilo o carbamoílo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Se prefieren los compuestos de fórmula (IA) que tienen la fórmula (IB)
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que
\quad
R_{2} y R_{3} son, independientemente, hidrógeno, trifluorometilo o alcoxi; o
\quad
R_{2} y R_{3} combinados junto con los átomos de carbono a los que están ligados forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 6 miembros;
\quad
R_{4} es cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o
\quad
R_{4} es hidroxi, halógeno o trifluorometilo, con tal de que ni R_{5} ni R_{6} sean hidrógeno;
\quad
R_{5} es hidrógeno, halo, ciano, alcoxi o trifluorometilo; o
\quad
R_{4} y R_{5} combinados junto con los átomos de carbono a los que están ligados forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido;
\quad
R_{6} es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, sulfonilo o carbamoílo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren compuestos de fórmula (IB), en los que
R_{2} y R_{3} son hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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También se prefieren compuestos de fórmula (IB), en los que
R_{4} es arilo o heteroarilo monocíclico;
R_{5} es hidrógeno;
R_{6} es hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo o alcoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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También se prefieren compuestos de fórmula (IB), en los que
\quad
R_{4} y R_{5} combinados junto con los átomos de carbono a los que están ligados forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido;
\quad
R_{6} es hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo o alcoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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Realizaciones particulares de la invención son
5-Naftalen-1-il-imidazo[1,5-a]piridina;
5-Bifenil-4-il-imidazo[1,5-a]piridina;
5-Bifenil-2-il-imidazo[1,5-a]piridina; y
Éster etílico de ácido 4-imidazo[5,1-a]isoquinolin-5-il-benzoico
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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Los compuestos de la invención, dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes, pueden poseer uno o más centros asimétricos. Los diastereoisómeros, enantiómeros e isómeros geométricos resultantes y las mezclas de los mismos son abarcados por la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I), en los que R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen los significados que se definen en la presente memoria anteriormente, pueden prepararse a partir de aminas de la fórmula (II)
5
en las que R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen los significados que se definen para la fórmula (I), usando métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, de acuerdo con los métodos descritos por Browne y otros, J. Med. Chem., Vol. 34, pp. 725-736 (1991) y la Solicitud de Patente Internacional PCT nº WO 01/27107 de Ahmad y otros, o sus modificaciones.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I), en los que R_{1} está ligado a través de un átomo de carbono, pueden prepararse condensando aminas de la fórmula (III)
6
en las que R_{2} y R_{3} tienen los significados que se definen anteriormente en la presente memoria, con un isotoiocianato, tal como isotiocianato de fenilo, en un disolvente orgánico, tal como tolueno o xilenos, para proporcionar tioles de la fórmula (IV)
7
en los que R_{2} y R_{3} tienen los significados que se definen para la fórmula (III). Las aminas de fórmula (III) son conocidas o, si son nuevas, pueden prepararse de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo según se describe por Browne y otros, anteriormente, y Ahmad y otros, anteriormente, o sus modificaciones.
Los tioles de fórmula (IV), en los que R_{2} y R_{3} tienen los significados que se definen anteriormente en la presente memoria, pueden tratarse a continuación con un agente alquilante de la fórmula (V)
(V)R_{7}-Lg_{1}
en la que R_{7} representa un grupo alquilo, preferiblemente etilo; y Lg_{1} es un grupo de salida, tal como cloro, bromo o yodo, preferiblemente yodo; para proporcionar tioésteres de la fórmula (VI)
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8 
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en los que R_{2} y R_{3} tienen los significados que se definen para la fórmula (IV); y R_{7} tiene un significado como el definido para la fórmula (V); en presencia de una base, tal como carbonato de potasio o cesio, y un disolvente orgánico, tal como acetona o acetonitrilo, respectivamente. La reacción de alquilación puede efectuarse a una temperatura que varía de temperatura ambiente (TA) hasta una temperatura cerca del punto de ebullición del disolvente.
Los tioéteres de fórmula (VI), en los que R_{2}, R_{3} y R_{7} tienen los significados que se definen en la presente memoria anteriormente, pueden convertirse en derivados de estaño de la fórmula (VII)
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en los que R_{2}, R_{3} y R_{7} tienen los significados que se definen para la fórmula (VI); y R_{8} representa alquilo inferior, tal como metilo, etilo o n-butilo, preferiblemente n-butilo, tratando los tioéteres de fórmula (VI) con una base, tal como n-butil-litio para formar un anión, y a continuación haciendo reaccionar el anión resultante con un reactivo de estaño de la fórmula (VIII)
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10 
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en el que R_{8} tiene un significado como el definido para la fórmula (VII); y Lg_{2} representa un grupo de salida, tal como cloro o bromo, preferiblemente cloro. La reacción puede efectuarse en un disolvente orgánico inerte, tal como pentano, hexano, tetrahidrofurano (THF) o éter etílico, o en una mezcla de sus disolventes, a una temperatura que varía de aproximadamente -45ºC a aproximadamente -100ºC. Preferiblemente, la reacción se efectúa en THF a una temperatura de aproximadamente -78ºC.
Los compuestos de fórmula (VII), en los que R_{2}, R_{3}, R_{7} y R_{8} tienen los significados que se definen anteriormente en la presente memoria, pueden acoplarse con un compuesto de la fórmula (IX)
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(IX)R_{1}'-Lg_{3}
en el que R_{1}' representa R_{1} según se define anteriormente en la presente memora; o R_{1}' es un grupo convertible en R_{1}; Lg_{3} es un grupo de salida, tal como cloro, bromo, yodo o trifluorometanosulfonato; y R_{1}' está unido a Lg_{3} a través de un átomo de carbono, bajo condiciones de acoplamiento de Stille para proporcionar compuestos de la
fórmula (X)
11
en los que R_{2}, R_{3} y R_{7} tienen significados como los definidos para la fórmula (VIII); y R_{1}' es como se define para la fórmula (IX). Por ejemplo, los compuestos de fórmula (X) pueden obtenerse haciendo reaccionar compuestos de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (IX) en presencia de un catalizador de paladio(0) tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y un ligando, tal como tri-t-butilfosfina o trifenilarsina, en un disolvente orgánico, tal como THF, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidina (NMP). La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo en presencia de un aditivo tal como cloruro de litio o fluoruro de cesio a una temperatura que varía de TA hasta una temperatura cerca del punto de ebullición del disolvente.
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Los compuestos de fórmula (X), en los que R_{1}', R_{2}, R_{3} y R_{7} tienen los significados que se definen anteriormente en la presente memoria, pueden convertirse en compuestos de la fórmula (I')
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en los que R_{1}', R_{2} y R_{3} tienen los significados que se definen para la fórmula (X), mediante desulfurización, por ejemplo, en presencia de níquel Raney en un disolvente polar, tal como un alcohol inferior. Preferiblemente, el alcohol inferior es etanol y la reacción se efectúa a una temperatura cerca del punto de ebullición del disolvente.
Los procedimientos descritos en la presente memoria anteriormente pueden efectuarse bajo una atmósfera inerte, preferiblemente bajo una atmósfera de nitrógeno.
En los compuestos de partida y los productos intermedios que se convierten en los compuestos de la invención de una manera descrita en la presente memoria, los grupos funcionales presentes, tales como grupos amino, tiol, carboxilo e hidroxilo, se protegen opcionalmente mediante grupos protectores convencionales que son comunes en la química orgánica preparativa. Grupos amino, tiol, carboxilo e hidroxilo protegidos son los que pueden convertirse bajo condiciones suaves en grupos amino, tiol, carboxilo e hidroxilo libres, sin que la estructura molecular se destruya o tengan lugar otras reacciones secundarias no deseadas.
El propósito de introducir grupos protectores es proteger los grupos funcionales de reacciones no deseadas con componentes de reacción bajo las condiciones usadas para llevar a cabo una transformación química deseada. La necesidad y la elección de grupos protectores para una reacción particular es conocida por los expertos en la técnica y depende de la naturaleza del grupo funcional que ha de protegerse (grupo hidroxilo, grupo amino, etc.), la estructura y la estabilidad de la molécula de la que es parte el sustituyente y las condiciones de reacción.
Grupos protectores bien conocidos que cumplen estas condiciones y su introducción y retirada se describen, por ejemplo, en McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres, N.Y. (1973) y Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999).
Las reacciones mencionadas anteriormente se llevan a cabo de acuerdo con métodos estándar, en presencia o ausencia de diluyente, preferiblemente, tales que son inertes para los reaccionantes y son disolventes de los mismos, de catalizadores, agentes de condensación o dichos otros agentes, respectivamente, y/o atmósferas inertes, a bajas temperaturas, TA o temperaturas elevadas, preferiblemente en o cerca del punto de ebullición de los disolventes usados, y a presión atmosférica o superatmosférica. Los disolventes, los catalizadores y las condiciones de reacción preferidos se indican en los Ejemplos ilustrativos adjuntos.
La invención incluye además cualquier variante de los presentes procedimientos, en la que un producto intermedio obtenible en cualquier fase de los mismos se use como un material de partida y se lleven a cabo las etapas restantes, o en la que los materiales de partida se formen in situ bajo las condiciones de reacción, o en la que los componentes de reacción se usen en la forma de sus sales o antípodas ópticamente puros.
Los compuestos de la invención y los productos intermedios también pueden convertirse unos en otros de acuerdo con métodos generalmente conocidos de por sí.
La invención también se refiere a cualesquiera nuevos materiales de partida, productos intermedios y procedimientos para su fabricación.
Dependiendo de la elección de los materiales de partida y los métodos, los nuevos compuestos pueden estar en la forma de uno de los posibles isómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos (cis o trans), diastereoisómeros, isómeros ópticos (antípodas), racematos, sustancialmente puros, o mezclas de los mismos. Los posibles isómeros o mezclas de los mismos mencionados anteriormente están dentro del propósito de esta invención.
Cualesquiera mezclas resultantes de isómeros pueden separarse, sobre la base de las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos, diastereoisómeros, racematos, puros, por ejemplo mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada.
Cualesquiera racematos resultantes de productos finales o productos intermedios pueden resolverse en los antípodas ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante separación de sus sales diastereoisómeras, obtenidas con un ácido o una base ópticamente activos, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, el resto imidazolilo puede emplearse así para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticos, por ejemplo, mediante la cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo ácido tartárico, ácido dibenzoiltarático, ácido diacetiltartárico, ácido di-O,O'-p-tolouoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también pueden resolverse mediante cromatografía quiral, por ejemplo cromatografía líquida a alta presión (HPLC) usando un adsorbente quiral.
Finalmente, los compuestos de la invención bien se obtienen en forma libre, como una de sus sales, o bien como sus derivados de profármaco.
Los compuestos de la invención pueden convertirse en sales de adición de ácidos de los mismos, en particular, sales de adición de ácidos con el resto imidazolilo de la estructura, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o halohídrico, o con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácidos alcano(C_{1}-C_{4})-carboxílicos que, por ejemplo, no están sustituidos o están sustituidos con halógeno, por ejemplo ácido acético, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo ácido oxálico, succínico, maleico o fumárico, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tales como aminoácidos, por ejemplo ácido aspártico o glutámico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alquil(C_{1}-C_{4})-sulfónicos, por ejemplo ácido metanosulfónico; o ácidos arilsulfónicos que no están sustituidos o están sustituidos, por ejemplo, con halógeno. Se prefieren sales formadas con ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico y ácido maleico.
Los compuestos de la presente invención, con tal de que un grupo ácido constituya parte de la estructura, pueden convertirse en sales con bases farmacéuticamente aceptables. Tales sales incluyen sales de metales alcalinos, como sales de sodio, litio y potasio; sales de metales alcalinotérreos, como sales de calcio y magnesio; sales amónicas con bases orgánicas, por ejemplo sales de trimetilamina, sales de dietilamina, sales de tris(hidroximetil)metilamina, sales de diciclohexilamina y sales de N-metil-D-glucamina; sales con aminoácidos como arginina, lisina y similares. Las sales pueden formarse usando métodos convencionales, ventajosamente en presencia de un disolvente etéreo o alcohólico, tal como un alcanol inferior. A partir de las soluciones de los últimos, las sales pueden precipitarse con éteres, por ejemplo éter dietílico. Las sales resultantes pueden convertirse en los compuestos libres mediante tratamiento con ácidos. Estas y otras sales también pueden usarse para la purificación de los compuestos obtenidos.
Derivados de profármaco de cualquier compuesto de la invención son derivados de dichos compuestos que después de la administración liberan el compuesto originario in vivo a través de algún proceso químico o fisiológico, por ejemplo, un profármaco, al llevarse hasta el pH fisiológico o a través de la acción enzimática, se convierte en el compuesto originario. Derivados de profármaco ejemplares son, por ejemplo, ésteres de ácidos carboxílicos libres y derivados S-acílicos y O-acílicos de tioles, alcoholes o fenoles, en los que acilo tiene un significado como el definido en la presente memoria. Se prefieren derivados de éster farmacéuticamente aceptables convertibles mediante solvolisis bajo condiciones fisiológicas en el ácido carboxílico originario, por ejemplo ésteres alquílicos inferiores, ésteres cicloalquílicos, ésteres alquenílicos inferiores, ésteres bencílicos, ésteres alquílicos inferiores mono- o di-sustituidos, tales como los ésteres \omega-(amino, mono- o di-alquil(inferior)-amino, carboxi, alcoxi(inferior)-carbonil)-alquílicos(inferiores), los ésteres \alpha-(alcanoiloxi inferior, alcoxi(inferior)-carbonil o di-alquil(inferior)-aminocarbonil)-alquílicos(inferiores), tales como el éster pivaloiloximetílico y similares, usados convencionalmente en la técnica.
En vista de la estrecha relación entre los compuestos libres, los derivados de profármaco y los compuestos en forma de sus sales, siempre que se mencione un compuesto en este contexto, también se hace referencia a un derivado de profármaco y una sal correspondiente, con tal de que esto sea posible o apropiado bajo las circunstancias.
Los compuestos, incluyendo sus sales, también pueden obtenerse en forma de sus hidratos, o incluir otros disolventes usados para su cristalización.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son las adecuadas para la administración enteral, tal como oral o rectal, transdérmica y parenteral a mamíferos, incluyendo el hombre, para inhibir aldosterona sinatasa, y para el tratamiento de estados asociados con la actividad de aldosterona sintasa. Tales estados incluyen hipocalemia, hipertensión, fallo cardíaco congestivo, fallo renal, en particular fallo renal crónico, restenosis, aterosclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, pos-infarto de miocardio, enfermedades cardíacas coronarias, formación incrementada de colágeno, fibrosis y remodelación después de la hipertensión y disfunción endotelial. Dichas composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto farmacológicamente activo de la presente invención, solo o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente acepta-
bles.
Los compuestos farmacológicamente activos de la invención son útiles en la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de los mismos junto o mezclada con excipientes o portadores adecuados para la aplicación bien enteral o bien parenteral. Se prefieren tabletas y cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, su sal magnésica o cálcica y/o polietilenglicol; para tabletas también aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona; si se desea desintegrantes, por ejemplo almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes.
Las composiciones inyectables son preferiblemente soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de la solución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos de mezcladura, granulación o revestimiento convencionales, respectivamente, y contienen aproximadamente 0,1-75%, preferiblemente aproximadamente 1-50%, del ingrediente activo.
Formulaciones adecuadas para la aplicación transdérmica incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención con un portador. Portadores ventajosos incluyen disolventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del paciente. Característicamente, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que comprende un miembro de soporte, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera que controla la velocidad para aportar el compuesto a la piel del paciente a una velocidad controlada y predeterminada durante un período de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Las formulaciones terapéuticas contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención según se define anteriormente, solo o en combinación con otro agente terapéutico, por ejemplo, cada uno en una dosis terapéutica eficaz según se presenta en la técnica. Tales agentes terapéuticos incluyen agentes antiobesidad, tales como orlistat, agentes antihipertensivos, agentes inotrópicos y agentes hipolipidémicos, por ejemplo, diuréticos del asa, tales como ácido etacrínico, furosemida y torsemida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidores de la bomba de la membrana de Na-K-ATPasa, tales como digoxina; inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP); inhibidores de ACE/NEP, tales como omapatrilat, sampatrilat y fasidotril; antagonistas de angiotensina II, tales como candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, telmisartán y valsartán, en particular valsartán; bloqueadores de receptores \beta-adrenérgicos, tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos, tales como digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueadores de canales del calcio, tales como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamil; e inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA), tales como lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y rivastatina. Un compuesto de la presente invención puede administrarse bien simultáneamente, antes o después del otro ingrediente activo, bien separadamente mediante la misma ruta de administración o una diferente o bien en la misma formulación farmacéutica.
La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales puede tomarse de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). El contenido correspondiente de los mismos se incorpora por la presente mediante referencia.
Así, en un aspecto adicional, la presente invención trata de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una combinación, tal como una preparación combinada o composición farmacéutica, respectivamente, que comprende un compuesto de la invención y otro agente terapéutico según se describe anteriormente, preferiblemente un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un agente inotrópico o un agente hipolipidémico.
Por ejemplo, la presente invención trata de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente terapéutico como los descritos anteriormente, preferiblemente un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un agente inotrópico o un agente hipolipidémico.
La invención trata además de:
-
Una composición o combinación farmacéutica como la descrita anteriormente, para el uso como un medicamento;
-
El uso de una composición o combinación farmacéutica como la descrita anteriormente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de estados asociados con la actividad de aldosterona sintasa, preferiblemente hipocalemia, hipertensión, fallo cardíaco congestivo, fallo renal, en particular fallo renal crónico, restenosis, aterosclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, pos-infarto de miocardio, enfermedades cardíacas coronarias, formación incrementada de colágeno, fibrosis y remodelación después de hipertensión y disfunción endotelial.
-
Una composición farmacéutica, por ejemplo, para el uso en cualquiera de los estados descritos anteriormente, que comprende un compuesto de la invención en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para el mismo.
-
Una composición farmacéutica como la descrita anteriormente para el tratamiento de estados asociados con la actividad de aldosterona sintasa, preferiblemente hipocalemia, hipertensión, fallo cardíaco congestivo, fallo renal, en particular fallo renal crónico, restenosis, aterosclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, pos-infarto de miocardio, enfermedades cardíacas coronarias, formación incrementada de colágeno, fibrosis y remodelación después de hipertensión y disfunción endotelial.
Una dosificación unitaria para un mamífero de aproximadamente 50-70 kg puede contener entre aproximadamente 1-1000 mg, ventajosamente entre aproximadamente 5-500 mg, del ingrediente activo. La dosificación terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) depende de la especie de animal de sangre caliente (mamífero), el peso corporal, la edad y el estado individual, de la forma de administración y del compuesto implicado.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de aldosterona sintasa, y así pueden emplearse en el tratamiento de estados asociados con la actividad de aldosterona sintasa, según se describe en la presente memoria, por ejemplo hipocalemia, hipertensión, fallo cardíaco congestivo, fallo renal, en particular fallo renal crónico, restenosis, aterosclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, pos-infarto de miocardio, enfermedades cardíacas coronarias, formación incrementada de colágeno, fibrosis y remodelación después de hipertensión y disfunción endote-
lial.
Así, en una realización adicional, la presente invención se refiere a:
-
Un compuesto de la presente invención para el uso como un medicamento.
-
El uso de un compuesto de la invención para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de estados asociados con la actividad de aldosterona sintasa.
De acuerdo con lo precedente, la presente invención proporciona en un aspecto adicional más:
-
Una combinación terapéutica, por ejemplo un estuche, un estuche de partes, por ejemplo, para el uso en cualquier método como el definido en la presente memoria, que comprende un compuesto de la invención, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, que ha de usarse concomitantemente o secuencialmente con al menos una composición farmacéutica que comprende al menos otro agente terapéutico como el descrito anteriormente, preferiblemente un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un agente inotrópico o un agente hipolipidémico. El estuche puede comprender instrucciones para su administración.
-
Un estuche de partes que comprende
(i)
una composición farmacéutica de la invención, (ii) una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de otro agente terapéutico según se describe anteriormente, preferiblemente un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un agente inotrópico o un agente hipolipidémico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la forma de dos unidades separadas de los componentes (i) a (ii).
-
Un uso como el definido anteriormente que comprende la coadministración, por ejemplo concomitantemente o secuencialmente, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y un segundo agente terapéutico, seleccionándose dicho segundo agente terapéutico de los otros agentes terapéuticos descritos anteriormente, preferiblemente un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un agente inotrópico o un agente hipolipi- démico.
Preferiblemente, el compuesto de la invención se administra a un mamífero que lo necesite.
Preferiblemente, el compuesto de la invención se usa para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que responde a la activación de estados asociados con la actividad de aldosterona sintasa.
Preferiblemente, los estados asociados con la actividad de aldosterona sintasa se seleccionan de hipocalemia, hipertensión, fallo cardíaco congestivo, fallo renal, en particular fallo renal crónico, restenosis, aterosclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, pos-infarto de miocardio, enfermedades cardíacas coronarias, formación incrementada de colágeno, fibrosis y remodelación después de hipertensión y disfunción endotelial.
Un uso de acuerdo con la invención comprende contener dicho compuesto con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente terapéutico según se describe anteriormente, preferiblemente un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un agente inotrópico o un agente hipolipidémico.
Preferiblemente, la invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de i) hipocalemia, hipertensión, fallo cardíaco congestivo, aterosclerosis, enfermedades cardíacas coronarias y pos-infarto de miocardio, ii) restenosis, formación incrementada de colágeno, fibrosis y remodelación después de hipertensión y disfunción endotelial, iii) fallo renal y nefropatía; iv) síndrome X y obesidad.
Un uso de acuerdo con la invención comprende la fabricación de un medicamento que comprende dicho compuesto en la forma de una composición o combinación farmacéutica según se describe en la presente memoria.
Según se usa a lo largo de la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, el término "tratamiento" abarca todas las formas o modos diferentes de tratamiento que son conocidos por los expertos en la técnica y en particular incluye tratamiento preventivo, curativo, de retardo del avance y paliativo.
Las propiedades citadas anteriormente son demostrables en pruebas in vitro e in vivo usando ventajosamente mamíferos, por ejemplo ratones, ratas, perros, monos, u órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Dichos compuestos pueden aplicarse in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, preferiblemente, soluciones acuosas, e in vivo enteralmente, parenteralmente, de forma ventajosa intravenosamente, por ejemplo como una suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede variar entre concentraciones de aproximadamente 10^{-3} molar y 10^{-9} molar. Una cantidad terapéuticamente eficaz in vivo puede variar dependiendo de la ruta de administración entre aproximadamente 0,1-500 mg/kg, preferiblemente entre aproximadamente 1-100 mg/kg.
La actividad de un compuesto de acuerdo con la invención puede determinarse mediante los siguientes métodos o métodos bien descritos en la técnica:
La actividad inhibidora de aldosterona sintasa in vitro puede determinarse como sigue:
Ratas Sprague-Dawley macho adultas que pesan 125-150 g se obtienen de Harlan Farms. Todos los animales son enjaulados por parejas y se mantienen bajo condiciones estándar de luz y temperatura. Los animales se mantienen con una dieta carente de sodio (0,01-0,02%) de Harland Teklad, Madison WI (Nº Cat. TD90228) y se mantienen con agua de bebida normal a voluntad. Los animales son mantenidos con esta dieta durante de dos a cuatro semanas antes de recoger las células de la glomerulosa suprarrenal. Las ratas se sacrifican mediante inhalación de CO_{2} y las glándulas suprarrenales se retiran inmediatamente y se ponen en el mismo tampón enfriado con hielo usado durante la homogeneización y el ensayo de la preparación enzimática. Las glándulas suprarrenales se descapsulan para obtener el tejido de la glomerulosa. El tejido se homogeneiza en un homogeneizador de vidrio que contiene tampón de ensayo de Tris (MgCl_{2} 8,5 mM, CaCl_{2} 2,7 mM, KCl 3,13 mM, NaCl 7,59 mM, TEA al 0,1% y Tris HCl 50 mM ajustado hasta pH 7,4). El homogenado se diluye de modo que 37,5 mg de tejido de la glomerulosa estén en cada ml de tampón. El homogenado se centrifuga a 4ºC a 900 x g durante 10 min. para iniciar el ensayo, y partes alícuotas de 200 \mul (450-550 \mug de proteína) de la preparación citosólica suprarrenal se añaden a cada tubo de vidrio que contiene NADPH 2,5 x 10^{-4} M, corticosterona 4 x 10^{-6} M. La concentración de corticosterona final consistía en corticosterona 4 x 10^{-6} M (C-2505, Sigma Chemical Co, St. Louis, MO) y [1,2,6,7-^{3}H]corticosterona 1 x 10^{-8} M (70 Ci/mM; NET 399; NEN^{TM} Life Sciences Product, Inc., Boston, MA) y diversas concentraciones del inhibidor de aldosterona sintasa putativo según se indica. El volumen final de la mezcla de incubación es 0,5 ml. La mezcla se incuba durante 1 h a 25ºC en una incubadora agitadora de Dubnoff a 1 atm de O_{2} al 95%/CO_{2} al 5%. La reacción se detiene mediante la adición de 7 ml de EtOAc, y los esteroides se extraen después de la turbulencia. La fase acuosa se extrae de nuevo con 3 ml de EtOAc. Los extractos combinados se secan bajo nitrógeno, se reconstituyen en EtOAc y se añaden en forma de gotas sobre placas de TLC de gel de sílice (LK6F; Nº Cat. 4866-820; Whatman, Inc. Clifton, NJ). Los cromatogramas se revelan en un sistema disolvente de tolueno:acetona:agua (120:80:0,8 v/v) durante 60 min. Las placas se exploran con respecto a la radiactividad con un Bioscan System 200 Imaging Scanner (Bioscan, Ish. DC). Los dos productos de la aldosterona sintasa, 18-OH-corticosterona y aldosterona, se separan por rascado y se cuentan en un contador de centelleo de líquidos (Beckman LS6000TA, Beckman Instr., Palo Alto, CA).
Los valores de IC_{50} se determinan a partir de una gráfica lógit-log (pseudo-gráfica de Hill) de acuerdo con la ecuación (véase Pratt y Taylor, Eds, "Principles of Drug Action", Churchill Livingstone Inc, NY (1990)):
log P/(100-P) = n log[I] + n log IC_{50}
en la que P es el porcentaje de competición de unión específica en presencia de una concentración dada de inhibidor (I). La pendiente (Coeficiente de Hill) y la intersección de x (IC_{50}) se determinan mediante la regresión lineal de los datos experimentales. La Km(ap) se calcula mediante un programa informático de acuerdo con la ecuación de Hanes (véase Cornish-Bowden, Ed., "Principles of Enzyme Kinetics", Butterworth & Co., Boston, MA (1976)):
s/v = Km/V + s/V
en la que Km = constante de Michaells, V = velocidad máxima, s = concentración de sustrato, v = velocidad.
La actividad inhibidora de aromatasa in vitro puede determinarse como sigue:
Se prepara fracción microsónica placentaria humana a partir de placenta de parto humana recientemente aportada según se describe previamente con modificaciones secundarias (véase, Steele y otros, Steroids, Vol. 50, pp. 147-161 (1987)). El tejido se libera de membranas y vasos grandes y se enjuaga repetidamente con KCl 0,15 M (4ºC). A continuación, se pica en sacarosa 0,25 M y se homogeneiza. El homogenado se centrifuga a 2000 x g durante 30 min. El sobrenadante se centrifuga a continuación a 148.000 x g durante 60 min. La pella microsomática obtenida se resuspende en tampón de fosfato potásico 0,05 M, pH 7,4, y se centrifuga de nuevo a 148.000 x g durante 60 min. La pella resultante se resuspende en tampón de fosfato, se divide en partes alícuotas y se almacena a -40ºC.
El ensayo de aromatasa placentaria humana se realiza en una mezcla de incubación que consiste en: tampón de fosfato 12,5 mM (KH_{2}PO_{4} 12,5 mM, EDTA 1 mM, ditiotreitol 1,6 mM y 1,0 g/l de albúmina; pH 7,5), NADPH (2,4 x 10^{-4} M), 1\beta-^{3}H-androstenodiona (1 x 10^{-7} M) y la concentración apropiada del inhibidor deseado. El ensayo se comienza pipeteando la cantidad apropiada de 50-500 \mug de la preparación microsomática placentaria humana en la mezcla de incubación. La mezcla se incuba a 37ºC durante 20 min y se detiene mediante la adición de 6 volúmenes de cloroformo. Las muestras se someten inmediatamente a turbulencia y se centrifugan. La capa acuosa se retira cuidadosamente a fin de evitar la contaminación con cloroformo. La fracción acuosa se trata con un volumen igual de una suspensión acuosa al 5% de carbón vegetal para retirar cualquier sustrato no extraído por el cloroformo. Después de la centrifugación, una parte alícuota de la fase acuosa se cuenta en un contador de centelleo de líquidos. La actividad enzimática para cada concentración de inhibidor se calcula como un porcentaje del control de vehículo, que se fija arbitrariamente a 100%. Por lo tanto, la inhibición relativa de enzima se expresa como un porcentaje: 100% menos % de actividad enzimática con inhibidor presente.
La actividad inhibidora de aldosterona sintasa para la reducción del daño cardíaco in vivo puede evaluarse como sigue:
El protocolo es casi idéntico al descrito previamente (véase Rocha y otros, Endocrinology, Vol. 141, pp. 3871-3878 (2000)) con modificaciones secundarias. Las ratas se alojan en jaulas individuales y se les administra NaCl al 0,9% como fluido de bebida a voluntad a lo largo del experimento. Tres días más tarde las ratas se someten a uno de los tres protocolos de dosificación. El Grupo 1 (control) recibe L-NAME durante 14 días y, el día 11 del tratamiento con L-NAME, una minibomba osmótica que contiene solución salina se implanta en cada animal subcutáneamente (s.c.). El Grupo 2 (L-NAME/Ang II) recibía L-NAME durante 14 días y, el día 11 de tratamiento con L-NAME, una minibomba osmótica que contiene Ang II se implanta en cada animal s.c. El Grupo 3 (L-NAME/Ang II/compuesto de prueba) se trata de forma similar al Grupo 2, pero recibe compuesto de prueba (4 mg/kg/día) oralmente una vez al día. El compuesto de prueba se disuelve en agua destilada y se administra mediante sonda; mientras que los Grupos 1 y 2 reciben el vehículo. El experimento se concluye el día 14 de tratamiento con L-NAME. El L-NAME (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) se administra en el agua de bebida de NaCl al 0,9% a una concentración de 60 mg/100 ml, lo que da como resultado una toma diaria de aproximadamente 60 mg/kg. La Ang II se administra a través de minibombas Alzet (Modelo 2001; Alza Corp, Palo Alto, CA). La minibomba se implanta s.c. en la nuca. La Ang II (humana, pureza peptídica de 99%) se adquiere de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO y se administra a una dosis de 225 \mug/kg/día en solución salina. La concentración de Ang II usada para llenar las bombas se calcula basándose en: (a) la velocidad media de la bomba proporcionada por el fabricante; (b) el peso corporal de los animales el día antes de la implantación de las bombas; y (c) la dosis planeada.
Las ratas se sacrifican el día 14. Sus corazones se extirpan y se cortan en rodajas a través del ventrículo/la aurícula a la manera de una barra de pan, dando tres muestras procedentes de las siguientes regiones cardíacas aproximadas: superior, media e inferior. Las muestras se fijan en formalina tamponada al 10%. Las secciones parafínicas se cortan y se tiñen con hematoxilina/eosina. Un único investigador que está cegado con respecto a los grupos experimentales observa las rodajas. Una rodaja de cada una de las tres regiones de muestra cardíaca aproximada se analiza por rata. Las zonas cardíacas (ventrículos izquierdo y derecho y el tabique) se evalúan separadamente. Toda la sección se determina histológicamente con respecto a la presencia de daño al miocardio (independientemente de la gravedad) según se evidencia por la presencia de necrosis miocítica, células inflamatorias, hemorragia y rotura tisular general. La evaluación de los datos histológicos se elabora comparando los Grupos 2 y 3, es decir, ANG II con o sin compuesto de prueba.
Ilustrativo de la invención, el compuesto del Ejemplo 1 inhibe la actividad de aldosterona sintasa con un valor de IC_{50} de aproximadamente 50 nM.
Los presentes compuestos exhiben alta afinidad, selectividad, potencia mejorada así como biodisponibilidad oral, perfil farmacocinético y seguridad buenos. Por otra parte, exhiben larga duración de acción y tolerabilidad a largo plazo.
Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la invención y no debe considerarse que sean limitaciones de la misma. Si no se menciona otra cosa, todas las evaporaciones se realizan bajo presión reducida, preferiblemente entre aproximadamente 5 y 50 mm de Hg. La estructura de los productos finales, los productos intermedios y los materiales de partida se confirma mediante métodos analíticos estándar, por ejemplo microanálisis, punto de ebullición (p.e.), punto de fusión (p.f.) y características espectroscópicas, por ejemplo MS, IR y NMR. Las abreviaturas usadas son las convencionales en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
Hidrocloruro de 5-naftalen-1-il-imidazo[1,5-a]piridina
13
A. Imidazo[1,5-a]piridino-3-tiol
Se añade lentamente isotiocianato de fenilo (22 ml, 0,184 mol) a una solución de 2-(aminometil)-piridina (19 ml, 0,184 mol) en xilenos (180 ml) con enfriamiento sobre hielo. La solución resultante se calienta a reflujo durante 3 h y a continuación se deja enfriar hasta TA durante la noche. La suspensión resultante se enfría hasta 0ºC y el sólido se recoge mediante filtración. El sólido se lava con tolueno y éter y se seca bajo vacío para dar imidazo[1,5-a]piridino-3-tiol como un sólido verde: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 12,9 (s ancho, 1 H), 8,25 (dd, J = 7,5, 0,9, 1H), 7,21 (d, J = 9,3, 1H), 7,06 (s, 1 H), 6,75 (dd, J = 9,3, 6,3, 1H), 6,59 (dt, J = 7,5, 0,9); MS (M+1)^{+} 151.
B. 3-Etilsulfanil-imidazo[1,5-a]piridina
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se carga con acetona (92 ml), el compuesto del título A, imidazo[1,5-a]piridino-3-tiol, (21,26 g, 0,141 mol) carbonato potásico (39,14 g, 0,283 mol) y yoduro de etilo (12,4 ml, 0,155 mol). La suspensión resultante se calienta a 45ºC durante 12 h. La reacción se enfría hasta TA y se filtra. El sólido se lava con acetona y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en cloruro de metileno y se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida y el residuo se destila bajo vacío a través de una columna de Vigreux de 6 cm para dar 3-etilsulfanil-imidazo[1-5a]piridina (p.e. 168-172 a 2,1 mmHg) como un aceite amarillo: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 8,18 (dd, J = 6,6, 0,6, 1H), 7,52 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 9,0, 1H), 6,76 (dd, J = 9,0, 6,3 1H), 6,64 (t ap, J = 6,3, 1H), 2,95 (q, J = 7,2, 2H), 1,25 (t, J= 7,2, 3H); MS (M+1)+ 179.
C. 3-Etilsulfanil-5-tributilestanil-imidazo[1,5-a]piridina
Se añade lentamente n-butil-litio (1,6 M, 4,2 ml, 6,7 mmol) a una solución del compuesto del título B, 4-etilsulfanil-5-metilimidazo[1,5-a]piridina, (1,14 g, 6,4 mmol) en THF anhidro (7 m l) a -78ºC. La solución resultante se agita a -78ºC durante 1 h y se añade cloruro de tributilestaño (2,0 ml, 7,4 mmol). La reacción se agita a -78ºC durante 1 h más y a continuación se deja que se caliente lentamente hasta TA durante la noche. La reacción se extingue mediante la adición de cloruro amónico acuoso saturado (15 ml) y la mezcla se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con solución acuosa de fluoruro potásico (3 m, 20 ml), se secan sobre sulfato magnésico anhidro, se filtran y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 10% en hexano como el eluyente para dar 3-etilsulfanil-5-tributilestanil-imidazo[1,5-a]piridina como un aceite oscuro: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 7,51 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 8,7, 1,2, 1 H), 6,71 (dd, J= 6,3, 1,5, 1 H), 6,63 (dd, J = 8,7, 6,3, 1 H), 2,98 (q, J= 7,4, 2H), 1,58-1,48 (m, 6H), 1,40-1,17 (m, 15H), 0,88 (t, J =7,5, 9H); ^{13}C-NMR (CDCl_{3}) \delta 140,27, 133,53, 132,20, 124,88, 124,76, 124,63, 121,89, 118,77, 118,65, 118,56, 32,22, 29,66, 29,37, 29,30, 29,22, 27,94, 27,79, 27,68, 27,42, 15,59, 15,52, 14,83, 14,12, 14,03, 12,71, 12,65; MS (M+1)^{+} 465, 466, 467, 468, 469 (patrón de isotipo del estaño).
D. 3-Etilsulfanil-5-naftalen-1-il-imidazo[1,5-a]piridina
A una solución del compuesto del título C, 3-etilsulfanil-5-tributilestanil-imidazo-[1,5-a]piridina, (550 mg, 1,18 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml), se añade 1-bromonaftaleno (0,18 ml, 1,29 mmol) seguido por tris(dibencilidineacetona)-dipaladio(0) (38 mg, 0,041 mmol), tri-t-butilfosfina (80 \mul, 0,329 mmol) y fluoruro de cesio (396 mg, 2,6 mmol). La suspensión se calienta a 100ºC bajo nitrógeno en un tubo sellado durante dos días. La mezcla se enfría, se diluye con éter etílico y se filtra a través de un taco corto de sílice. El disolvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando acetato de etilo al 10% en hexanos para dar 3-etilsulfanil-5-naftalen-1-il-imidazo[1,5-a]piridina como un aceite ámbar: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 8,01 (dd, J = 7,5, 1,8, 1 H), 7,93 (d, J = 8,1, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,58-7,47 (m, 4H), 7,41-7,32 (m, 2H), 6,78 (dd, J = 9,0, 6,6, 1H), 6,51 (dd, J = 6,6, 1,2, 1H), 2,66 (q, J = 7,2, 2H), 0,86 (t, J = 7,2, 3H); MS (M+1)^{+} 305.
E. Hidrocloruro de 5-naftalen-1-il-imidazo[1,5-a]piridina
Se añade suspensión de níquel Raney (1 ml, Nº Cat. de Fluka 83440) a una solución del compuesto del título D, 3-etilsulfanil-5-naftalen-1-il-imidazo[1,5-a]piridina, (268 mg, 0,88 mmol) en etanol (15 ml) y se calienta a reflujo durante la noche. Se añade níquel Raney adicional (1 ml) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante tres días más, hasta que la MS mostraba la desaparición completa del material de partida. El catalizador se separa por filtración y se lava con etanol. Los filtrados combinados se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido sobre sílice usando éter etílico como el eluyente para dar 5-naftalen-1-il-imidazo[1,5-a]piridina como una película ámbar. La sal de hidrocloruro se prepara en acetona mediante la adición de una solución etérea de HCl (1,2 eq.). El precipitado resultante se recristaliza en acetonitrilo para dar hidrocloruro de 5-naftalen-1-il-imidazo[1,5-a]piridina (p.f. 222-223ºC): ^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}) \delta 8,71 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,1, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,13 (d, J = 16,3, 1 H), 8,04 (d, J = 17, 1H), 7,98-7,70 (m, 2H), 7,61 (dt, J = 5,6,1,2, 1 H); 7,53-7,40, m, (3H); 7,28 (d, J = 7,7, 1H); ^{13}C-NMR (MeOH-d_{4}) \delta 135,8, 135,53, 132,84, 132,68, 131,96, 130,34, 130,13, 129,81, 129,11, 128,15, 127,04, 126,18, 125,60, 124,79, 120,93, 119,43, 116,50, 112,96; MS (M+1)^{+} 245.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Hidrocloruro de 5-bifenil-4-il-imidazo[1,5-a]piridina
14
El compuesto del título se prepara análogamente al Ejemplo 1 (p.f. 240-242ºC): ^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}) \delta 9,43 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 1,5, 1 H), 7,93-7,82 (m, 5H), 7,74-7,71 (m, 2H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 6,0, 0,9, 1H); ^{13}C-NMR (MeOH-d_{4}) \delta 145,11, 141,09, 137,29, 132,94, 131,80, 130,29, 130,19, 129,32, 128,16, 126,36, 125,42, 119,26, 118,84, 112,72; MS (M+1)^{+} 271.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Hidrocloruro de 5-bifenil-2-il-imidazo[1,5-a]piridina
15
El compuesto del título se prepara análogamente al Ejemplo 1 (p.f. 200-201ºC): ^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}) \delta 8,75 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 1,3, 1H), 7,79-7,35 (m, 2H), 7,69-7,62 (m, 3H), 7,33 (dd, J = 6,8, 2,4, 1 H), 7,26-7,21 (m, 3H); 7,17-7,12 (m, 3H); ^{13}C-NMR (MeOH-d_{4}) \delta 142,64, 140,92,137,14,132,71, 132,32, 132,23, 131,95, 131,18, 129,94, 129,58, 129,26, 129,14, 129,04, 125,91, 125,70, 121,22, 118,73, 112,49; MS (M+1)^{+} 271.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
Hidrocloruro de 5-benzofuran-3-il-imidazo[1,5-a]piridina
Ejemplo de Referencia 4
Hidrocloruro de 5-benzofuran-3-il-imidazo[1,5-a]piridina
16
El compuesto del título se prepara análogamente al Ejemplo 1 (p.f. 96-98ºC): ^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}) \delta 9,40 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,93 (dd, J = 9,0, 1 H), 772 (d, J = 6,0, 1H), 7,58 (d, J = 9,0, 1H), 7,50 (t, J = 6,0, 1 H), 7,41 (m, 3H); MS (M+1)^{+} 234.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 5
Hidrocloruro de éster bencílico de ácido 4-imidazo[1,5-a]piridin-5-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
17
El compuesto del título se prepara análogamente al Ejemplo 1 (p.f. 149-152ºC): ^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}) \delta 8,08 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 7,3, 1H), 7,39-7,29 (m, 5H), 7,05 (d, J = 5,8, 1 H), 6,41 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,60 (s, 2H); MS (M+1)^{+} 333.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
Hidrocloruro de éster etílico de ácido 4-imidazo[5,1-a]isoquinolin-5-il-benzoico
18
El compuesto del título se prepara análogamente al Ejemplo 1: ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 8,24 (d, J = 8,1, 2H), 8,07 (d, J = 6,4, 2H), 7,93 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,1, 2H), 7,63 (d, J = 7,7, 1H), 7,56 (t, J = 7,4, 1H), 7,46 (t, J = 7,3, 1H), 6,8 (s, 1 H), 4,45 (q, J = 7,1, 2H), 1,45 (t, J = 7,1, 3H); MS (M+1)^{+} 316.

Claims (18)

1. Un compuesto de la fórmula (I)
19
en el que
R_{1} es un radical arilo de la fórmula
20
en el que
\quad
R_{4} es cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o
\quad
R_{4} es alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi, hidroxi, halógeno o trifluorometilo, con tal de que ni R_{5} ni R_{6} sean hidrógeno;
\quad
R_{5} es hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi o trifluorometilo; o
\quad
R_{4} y R_{5} combinados junto con los átomos de carbono a los que están ligados forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, con tal de que R_{4} y R_{5} estén ligados a átomos de carbono adyacentes entre sí; o
\quad
R_{4} y R_{5} combinados son alquileno que, tomado junto con los átomos de carbono a los que están ligados, forma un anillo de 4 a 7 miembros, con tal de que R_{4} y R_{5} estén ligados a átomos de carbono adyacentes entre sí;
\quad
R_{6} es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, sulfonilo o carbamoílo;
\quad
R_{2} y R_{3} son, independientemente, hidrógeno, trifluorometilo o alcoxi; o
\quad
R_{2} y R_{3} combinados junto con los átomos de carbono a los que están ligados forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; o
\quad
R_{2} y R_{3} combinados son alquileno que, tomado junto con los átomos de carbono a los que están ligados, forma un anillo de 4 a 7 miembros;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la fórmula (IA)
21
en el que
\quad
R_{2} y R_{3} son, independientemente, hidrógeno, trifluorometilo o alcoxi; o
\quad
R_{2} y R_{3} combinados junto con los átomos de carbono a los que están ligados forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; o
\quad
R_{2} y R_{3} combinados son alquileno que, tomado junto con los átomos de carbono a los que están ligados. forma un anillo de 4 a 7 miembros;
\quad
R_{4} es cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o
\quad
R_{4} es alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi, hidroxi, halógeno o trifluorometilo, con tal de que ni R_{5} ni R_{6} sean hidrógeno;
\quad
R_{5} es hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi o trifluorometilo; o
\quad
R_{4} y R_{5} combinados junto con los átomos de carbono a los que están ligados forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, con tal de que R_{4} y R_{5} estén ligados a átomos de carbono adyacentes entre sí;
\quad
R_{6} es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, sulfonilo o carbamoílo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, de la fórmula (IB)
22
en el que
\quad
R_{2} y R_{3} son, independientemente, hidrógeno, trifluorometilo o alcoxi; o
\quad
R_{2} y R_{3} combinados junto con los átomos de carbono a los que están ligados forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 6 miembros;
\quad
R_{4} es cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o
\quad
R_{4} es hidroxi, halógeno o trifluorometilo, con tal de que ni R_{5} ni R_{6} sean hidrógeno;
\quad
R_{5} es hidrógeno, halo, ciano, alcoxi o trifluorometilo; o
\quad
R_{4} y R_{5} combinados junto con los átomos de carbono a los que están ligados forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido;
\quad
R_{6} es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, sulfonilo o carbamoílo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que
R_{2} y R_{3} son hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que
R_{4} es arilo o heteroarilo monocíclico;
R_{5} es hidrógeno;
R_{6} es hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo o alcoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que
\quad
R_{4} y R_{5} combinados junto con los átomos de carbono a los que están ligados forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido;
\quad
R_{6} es hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo o alcoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona de
5-naftalen-1-il-imidazo[1,5-a]piridina;
5-bifenil-4-il-imidazo[1,5-a]piridina;
5-bifenil-2-il-imidazo[1,5-a]piridina; y
éster etílico de ácido 4-imidazo[5,1-a]isoquinolin-5-il-benzoico;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para el uso como un medicamento.
9. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la prevención y/o el tratamiento de estados asociados con la actividad de aldosterona sintasa.
10. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un agente inotrópico o un agente hipolipidémico, para la prevención y/o el tratamiento de estados asociados con la actividad de aldosterona sintasa.
11. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para el tratamiento de hipocalemia, hipertensión, fallo cardíaco congestivo, fallo renal, en particular fallo renal crónico, restenosis, aterosclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, pos-infarto de miocardio, enfermedades cardíacas coronarias, formación incrementada de colágeno, fibrosis y remodelación después de hipertensión y disfunción endotelial.
12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un agente inotrópico o un agente hipolipidémico.
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, para el tratamiento de hipocalemia, hipertensión, fallo cardíaco congestivo, aterosclerosis, enfermedades cardíacas coronarias, pos-infarto de miocardio, restenosis, formación incrementada de colágeno, fibrosis y remodelación después de hipertensión, disfunción endotelial, fallo renal, nefropatía, síndrome X y obesidad.
15. Una combinación, que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación y otro agente terapéutico seleccionado de un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un agente inotrópico o un agente hipolipidémico.
16. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 15, para el uso como un medicamento.
17. Combinación de acuerdo con la reivindicación 15, para la prevención y/o el tratamiento de estados asociados con la actividad de aldosterona sintasa.
18. Combinación de acuerdo con la reivindicación 17, en la que los estados asociados con la actividad de aldosterona sintasa se seleccionan de hipocalemia, hipertensión, fallo cardíaco congestivo, fallo renal, en particular fallo renal crónico, restenosis, aterosclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, pos-infarto de miocardio, enfermedades cardíacas coronarias, formación incrementada de colágeno, fibrosis y remodelación después de hipertensión y disfunción endotelial.
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