BR112021006905A2

BR112021006905A2 - composto, sal e solvato do mesmo e agente agonístico de sting, composição farmacêutica que compreende o dito composto e uso do mesmo para suprimir a progressão de, suprimir a recorrência de e/ou tratar câncer ou doença infecciosa

Info

Publication number: BR112021006905A2
Application number: BR112021006905-4A
Authority: BR
Inventors: Ryosuke HANADA; Masaya Kokubo; Masakuni KURONO; Kenichi KOUDA; Hiroshi Hagiya
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2018-10-11
Filing date: 2019-10-10
Publication date: 2021-07-20
Also published as: TW202028212A; EP3868764A4; AU2019358948B2; JP2021008500A; JP7380507B2; KR20210075992A; IL282129B2; MX2021003958A; TWI855000B; TW202446772A; SG11202103573YA; IL282129B1; US20210363166A1; NZ774859A; PH12021550779A1; WO2020075790A1; KR102800132B1; US11130773B2; CN112867721B; JPWO2020075790A1

Abstract

COMPOSTO, SAL E SOLVATO DO MESMO E AGENTE AGONÍSTICO DE STING, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE O DITO COMPOSTO E USO DO MESMO PARA SUPRIMIR A PROGRESSÃO DE, SUPRIMIR A RECORRÊNCIA DE E/OU TRATAR CÂNCER OU DOENÇA INFECCIOSA. O problema a ser resolvido pela presente invenção é fornecer um fármaco contendo um composto com atividade agonística para STING como ingrediente ativo. Como resultado de intensos estudos pelos inventores da presente invenção, o composto representado pela seguinte fórmula geral (I-1):[na fórmula, todos os símbolos representam os mesmos significados, conforme descrito na presente especificação.] ou semelhante, tendo uma atividade agonística para STING, como uma substância capaz de resolver tais problemas, foi encontrado e esta invenção foi completada. Uma vez que o composto representado pela fórmula geral (I-1) ou semelhante da presente invenção tem uma atividade agonística para STING, este pode ser usado como um ingrediente ativo de um agente para suprimir a progressão, suprimir a recorrência e / ou tratar o câncer ou doenças infecciosas

Description

“COMPOSTO, SAL E SOLVATO DO MESMO E AGENTE AGONÍSTICO DE STING, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE O DITO COMPOSTO E USO DO MESMO PARA SUPRIMIR A PROGRESSÃO DE, SUPRIMIR A RECORRÊNCIA DE E/OU TRATAR CÂNCER OU DOENÇA INFECCIOSA” Campo técnico

[001] Esta invenção se refere a um composto representado pela fórmula geral (I): [em que todos os símbolos têm os mesmos significados conforme descrito abaixo.], um N-óxido do mesmo, um pró-fármaco do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo e um composto representado pela fórmula geral (I-1): em que todos os símbolos têm os mesmos significados descritos abaixo.], um N-óxido do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo (a seguir, esses compostos podem ser descritos como “o composto da presente invenção”), e uma composição farmacêutica contendo qualquer um destes compostos como ingrediente ativo e os usos farmacêuticos dos mesmos.

Fundamentos da técnica

[002] Sabe-se que STING (Estimulação de Genes Interferon) é uma proteína transmembrana do tipo quatro localizada no retículo endoplasmático e está envolvida na imunidade inata. Quando DNAs de fita dupla estranhos aparecem no citoplasma devido a infecção ou semelhantes, a GMP-AMP sintase cíclica (cGAS) é ativada e o GMP-AMP cíclico (cGAMP) é sintetizado. Este cGAMP se liga ao STING no retículo endoplasmático e induz a produção de interferon tipo I (IFN). Por outro lado, sabe-se que dinucleotídeos cíclicos, como Di-GMP cíclico, que foram inicialmente identificados como um segundo mensageiro de bactérias e posteriormente confirmados como também existentes em mamíferos, também se ligam diretamente a STING e ativam o mesmo (Literatura Não Patentária 1).

[003] Além disso, o STING também é conhecido por estar envolvido em doenças autoimunes e imunidade tumoral. Por exemplo, foi indicado que DNAs anormais do hospedeiro vazam do núcleo e ativam STING para induzir respostas pró- inflamatórias, que têm sido envolvidas em doenças autoimunes. A via STING também detecta DNAs derivados de tumor e promove respostas de células T aos tumores. Sabe-se que um composto agonístico de STING administrado aos tumores de camundongo induz uma resposta imune adaptativa para causar a regressão do tumor (literatura não patentária 2) e que uma molécula ativadora da via STING aumenta a produção de IFN e exibe efeitos antivirais. (Literatura não patentária 3).

[004] Até agora, como compostos agonistas de STING, os compostos que são chamados de ácidos nucleicos cíclicos dimerizados como divulgados nas Literaturas de Patentes 1 a 3 e ácidos nucleicos não cíclicos dimerizados como divulgados nas Literaturas de Patentes 4 a 7 foram relatados. No entanto, nenhum composto agonista de STING tendo uma estrutura como o composto da presente invenção foi relatado. Lista de citações

Literatura de patente

[005] Literatura de Patente 1: Publicação Internacional No. 2017/093933

[006] Literatura de Patente 2: Publicação Internacional No. 2017/186711

[007] Literatura de Patente 3: Publicação Internacional No. 2017/106740

[008] Literatura de Patente 4: Publicação Internacional No. 2017/175156

[009] Literatura de Patente 5: Publicação do pedido de Patente U.S. No. 2017/0050967

[010] Literatura de Patentes 6: Publicação de Pedido de Patente US No. 2017/0146519

[011] Literatura de Patente 7: Publicação Internacional No. 2018/067423 Literatura não patentária

[012] Literatura não patentária 1: Devaux L. et. al., Curr. Opi. Microbiol. 41, 21-28 (2018)

[013] Literatura Não Patentária 2: Corrales L. et. al., Cell Rep. 11 (7), 1018- 1030 (2015)

[014] Literatura Não Patentária 3: Sali T.M. et. al., PLoS Pathog., 11 (12): e1005324 Sumário da invenção Problema técnico

[015] O objeto da presente invenção é fornecer um fármaco contendo um composto com atividade agonística para STING como ingrediente ativo. Solução para o Problema

[016] Os presentes inventores conduziram estudos extensivos para encontrar compostos com atividade agonística para STING e, como resultado, encontraram os seguintes compostos e então completaram a presente invenção.

[017] Ou seja, a presente invenção é a seguinte.

[1] Um composto representado pela fórmula geral (I):

[em que, X e Y representam -CH= ou um átomo de nitrogênio (contanto que ambos X e Y não representem -CH=, simultaneamente), respectivamente, Z representa um átomo de oxigênio ou átomo de enxofre, T representa um átomo de carbono ou átomo de nitrogênio, Anel A representa um monociclo de 5 a 7 membros, Anel B representa um monociclo de 5 a 7 membros ou biciclo de 8 a 10 membros, L1 representa uma ligação, -O-, -CONH-, -CO-, -CO2-, -S-, -SO2- or -SO-, L2 representa uma ligação, grupo C1-3 alquileno, grupo C3-7 cicloalquileno ou grupo fenileno, R1 representa um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo hidroxil, grupo ciano, N(R1a)2 (aqui, dois R1as representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio ou grupo C1-4 alquil), grupo C1-4 alquil, grupo carboxi, grupo C1-4 alcoxicarbonil, grupo C1-4 haloalquil, grupo metil-d3, C3-7 grupo cicloalquil, grupo fenil ou heterociclo não aromático monocíclico de 3 a 7 membros, R2 representa um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo hidroxil, grupo oxo, grupo nitro, grupo ciano, grupo C1-4 alcoxi ou -CH2NR2aR2b ou NR2aR2b (aqui, R2a representa um átomo de hidrogênio ou grupo C1-4 alquil, R2b representa um átomo de hidrogênio), m representa um inteiro de 0 ou 1, R3 representa um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo hidroxil, grupo C1-4 alquil, grupo C1-4 alcoxi, grupo C1-4 haloalquil, grupo C1-4 haloalcoxi ou grupo amino, e n representa um inteiro de 1 a 16 (aqui, quando n é dois ou mais, os grupos representados por uma pluralidade de R3s pode ser o mesmo ou diferente), R4 representa um átomo de hidrogênio, grupo C1-4 alquil ou grupo carboxi, e R5 representa um grupo C1-4 alquil, p representa um inteiro de 0 a 5 (aqui, quando p é 2 ou mais, os grupos representados por uma pluralidade de R5s podem ser os mesmos ou diferentes), e R6 representa um átomo de hidrogênio ou grupo C1-4 alquil, R7 é um átomo de hidrogênio. Além disso, b representa a posição de ligação do Anel B.], um N-óxido do mesmo, um pró-fármaco do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo;

[2] o composto, N-óxido do mesmo, pró-fármaco do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com o item anterior [1], em que Anel A é (a) um carbociclo monocíclico C5-6 ou (b) um heterociclo monocíclico de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, átomo de nitrogênio e átomo de enxofre;

[3] o composto, N-óxido do mesmo, pró-fármaco do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou solvato do mesmo, de acordo com o item anterior [1] ou [2], em que Anel B é (a) um carbociclo monocíclico C5-6 ou (b) um heterociclo monocíclico de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, átomo de nitrogênio e átomo de enxofre;

[4] o composto, N-óxido do mesmo, pró-fármaco do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou solvato do mesmo, de acordo com o item anterior [1] ou [3], em que Anel A é (a) um anel de benzeno ou (b) um heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, átomo de nitrogênio e átomo de enxofre;

[5] o composto, N-óxido do mesmo, pró-fáramco do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1], [2] e [4], em que o Anel B é (a) um anel de benzeno ou (b) um heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, átomo de nitrogênio e átomo de enxofre;

[6] o composto, N-óxido do mesmo, pró-fármaco do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1], [3] e [5], em que o Anel A é um Heterociclo monocíclico aromático de 5 a 6 membros contendo nitrogênio contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, sem quaisquer outros heteroátomos;

[7] o composto, N-óxido do mesmo, pró-fármaco do mesmo, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1] a [6], em que Z é um átomo de oxigênio;

[8] o composto, N-óxido do mesmo, pró-fármaco do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1] a [7], em que X é um átomo de nitrogênio, e Y é - CH =;

[9] o composto, N-óxido do mesmo, pró-fármaco do mesmo, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1] a [8], em que [em que a seta está ligada ao átomo de carbono representado por b na fórmula geral (I) e outros símbolos representam os mesmos significados descritos acima. da fórmula geral (I) é o grupo representado pela seguinte fórmula (Ib): [em que, U representa um átomo de nitrogênio ou átomo de carbono (aqui, quando U representa um átomo de nitrogênio, m representa 0, e quando U representa um átomo de carbono, m representa 1), W representa -CR3= ou um átomo de nitrogênio V representa -CH= ou um átomo de nitrogênio, e quando a fórmula (Ib) tem uma pluralidade de R3s, os grupos representados por estes podem ser o mesmo ou diferentes, e outros símbolos representam os mesmos significados como os descritos acima.];

[10] o composto, N-óxido do mesmo, pró-droga do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou solvato do mesmo, de acordo com o item anterior [1], em que o composto representado pela fórmula geral (I) é o composto representado pelo general fórmula (II) [em que, todos os símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima];

[11] o composto, seu N-óxido, pró-fármaco do mesmo, sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1] a [10], em que T é um átomo de nitrogênio;

[12] o composto, N-óxido do mesmo, pró-fármaco do mesmo, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [9] a [11], em que U é um átomo de carbono;

[13] o composto, N-óxido do mesmo, pró-fármaco do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1], [3], [5] e [7] a [12], em que Anel A é pirazol, triazol (por exemplo, 1,2,3-triazol e 1,2,4-triazol), tetrazol, oxazol, isoxazol, imidazol, tiazol ou isotiazol;

[14] o composto, N-óxido do mesmo, pró-fármaco do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com o item anterior [1], em que o composto representado pela fórmula geral (I) é o composto representado pela fórmula geral (III):

[em que, pa representa um inteiro de 0 a 2, e outros símbolos representam os mesmos significados como descrito acima.];

[15] o composto, N-óxido do mesmo, pró-fármaco do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1] a [14], em que L2 na fórmula geral (I), fórmula geral (II) e fórmula geral (III) (doravante, pode ser abreviada como “a fórmula geral (I) ou semelhante”) é uma ligação ou grupo C1-3 alquileno;

[16] o composto, N-óxido do mesmo, pró-fármaco do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1] a [15], em que L1 na fórmula geral (I) ou semelhante é -O-, -CONH-, -CO-, -CO2-, -S-, -SO2- ou -SO-;

[17] o composto, N-óxido do mesmo, pró-fármaco do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1] a [15], em que L1 na fórmula geral (I) ou semelhante é -CONH-(contanto que o lado esquerdo do grupo esteja ligado ao Anel B), -CO-, -CO2-, -S-, -SO2- ou -SO-;

[18] o composto, N-óxido do mesmo, pró-fármaco do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1] a [17], em que R1 é um átomo de hidrogênio, grupo hidroxil, grupo C1-4 alquil ou grupo carboxi;

[19] o composto, N-óxido do mesmo, pró-fármaco do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1] a [17], em que R1 é um átomo de hidrogênio ou grupo C1-4 alquil;

[20] o composto, N-óxido do mesmo, pró-fármaco do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1] a [19], em que R2 é um grupo nitro ou NR2aR2b;

[21] o composto, N-óxido do mesmo, pró-fármaco do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1] a [20], em que ambos de R2a e R2b são átomos de hidrogênio;

[22] o composto, N-óxido do mesmo, pró-fármaco do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1] a [21], em que R3 é um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio ou um grupo hidroxil;

[23] o composto, N-óxido do mesmo, pró-fármaco do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1] a [22], em que R4 é um átomo de hidrogênio;

[24] o composto, N-óxido do mesmo, pró-fármaco do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1] a [23], em que R6 é um átomo de hidrogênio;

[25] o composto, N-óxido do mesmo, pró-fármaco do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1] a [24], em que p e pa são zero ou 1;

[26] o composto, N-óxido do mesmo, pró-fármaco do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com o item anterior [1], em que o composto representado pela fórmula geral (I) é o composto selecionado do grupo que consiste em: (1) 4-(4-amino-2-flúor-5-metoxifenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[5,4-c]piridin-

3-amina, (2) 4-(4-amino-2-flúor-5-metoxifenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin- 3-amina, (3) 4-(4-amino-3-metoxifenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-3- amina, (4) 4-(4-amino-2-flúor-5-(metiltio)fenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-3-amina, (5) 4-(4-amino-2-flúor-5-(metoxi-d3)fenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-3-amina, (6) 4-(4-amino-2-flúor-5-(metilsulfonil)fenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-3-amina, (7) 4-(4-amino-5-(etiltio)-2-fluorofenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-3-amina, (8) 4-(4-amino-2-flúor-5-(metilsulfinil)fenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-3-amina, (9) 4-(4-amino-2-flúor-3-metoxifenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin- 3-amina, (10) metil 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4- fluorobenzoate, (11) ácido 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4- fluorobenzoico, (12) 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4- fluorobenzamida, (13) 4-(4-amino-2-flúor-5-metoxifenil)-7-(3-metil-1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-3-amina, (14) 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4- fluorofenil)etan-1-ona,

(15) 4-(4-amino-2-cloro-5-(metiltio)fenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-3-amina, (16) etil 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4- fluorobenzoato, (17) 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4-flúor- N-metilbenzamida, (18) 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4- fluorofenil)propan-1-ona, (19) 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-N-etil- 4-fluorobenzamida, (20) 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4- il)fenil)etan-1-ona, (21) metil 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4- il)benzoato, (22) 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-N- propilbenzamida, (23) 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4- fluorofenil)butan-1-ona, (24) 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4-flúor- N-propilbenzamida, (25) 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4- il)fenil)butan-1-ona, (26) 2-hidroxietil 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin- 4-il)-4-fluorobenzoato, (27) 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4- il)benzamida, (28) 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-N-

metilbenzamida, (29) 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4- hidroxifenil)etan-1-ona, (30) 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-N- etilbenzamida, (31) 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4- il)fenil)propan-1-ona, (32) 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4-cloro- N-etilbenzamida, (33) 4-(2-flúor-5-metoxi-4-nitrofenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin- 3-amina, (34) 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isotiazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4- fluorofenil)etan-1-ona, e (35) 4-(4-amino-2-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-3-amina;

[0024] [1-1] um composto representado pela fórmula geral (I-1): [em que, R2c representa um átomo de hidrogênio, grupo hidroxil, átomo de halogênio, grupo oxo, grupo nitro, grupo ciano, grupo C1-4 alcoxi ou -CH2NR2dR2e ou NR2dR2e (aqui, R2d é um átomo de hidrogênio, grupo C1-4 alquil ou RFR, e R2e representa um átomo de hidrogênio), R4a representa um átomo de hidrogênio, grupo C1-4 alquil, grupo carboxi ou RFR, R6a representa um átomo de hidrogênio, grupo C1-

4 alquil ou RFR, e RFR representa: (i)-(CRFb2)qOP(=O)(ORFa)2 [em que, RFa representa, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, grupo C1-4 alquil, grupo C3-6 cicloalquil, -(CH2)2OH ou -CH2OCO2CH(CH3)2, RFb representa um átomo de hidrogênio ou grupo metil, e q representa um inteiro de 1 ou 2 (aqui, os grupos representados por uma pluralidade de RFbs pode ser o mesmo ou diferente).] (doravante, o grupo -(CRFb2)qOP(=O)(ORFa)2 pode ser coletivamente referido como um “grupo fosfonooxialquil “), ou (ii) um grupo radical livre produzindo um composto representado pela fórmula geral (I), N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, como resultado de decomposição in vivo, e outros símbolos possuem os mesmos significados que aqueles definidos acima, contanto que dois ou mais de R2d, R4a e R6a não representem RFR, simultaneamente.], um N-óxido do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo; [1-2] o composto, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com o item anterior [1-1], em que Anel A é (a) um carbociclo monocíclico C5-6 ou (b) um heterociclo monocíclico de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, átomo de nitrogênio e átomo de enxofre; [1-3] o composto, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com o item anterior [1-1] ou [1-2], em que Anel B é (a) um carbociclo monocíclico C5-6 ou (b) um heterociclo monocíclico de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, átomo de nitrogênio e átomo de enxofre; [1-4] o composto, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com o item anterior [1-1] ou [1-3], em que Anel A é (a) um anel de benzeno ou (b) um heterociclo aromático monocíclico de 5 a

6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, átomo de nitrogênio e átomo de enxofre; [1-5] o composto, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1-1], [1-2] e [1-4], em que Anel B é (a) um anel benzeno e (b) um heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, átomo de nitrogênio e átomo de enxofre; [1-6] o composto, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1-1], [1-3] e [1-5], em que Anel A é um heterociclo monocíclico aromático de 5 a 6 membros contendo nitrogênio contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, sem quaisquer outros heteroátomos; [1-7] o composto, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1-1] a [1-6], em que Z é um átomo de oxigênio; [1-8] o composto, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1-1] a [1-7], em que X é um átomo de nitrogênio e Y é -CH =; [1-9] o composto, N-óxido do mesmo, seu sal farmaceuticamente aceitável, ou seu solvato, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1-1] a [1-8], em que

[em que, a seta está ligada ao átomo de carbono representado por b na fórmula geral (I-1), e outros símbolos representam os mesmos significados descritos acima. da fórmula geral (I-1) é o grupo representado pela fórmula (Ib-1):

[em que, todos os símbolos representam os mesmos significados que os descritos acima.]; [1-10] o composto, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou solvato do mesmo, de acordo com o item anterior [1-1], em que o composto representado pela fórmula geral (I-1) é o composto representado pela fórmula geral (II-1):

[em que, todos os símbolos representam os mesmos significados que os descritos acima.]; [1-11] o composto, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1-1] a [1-10], em que T é um átomo de nitrogênio; [1-12] o composto, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1-9] a [1-11], em que U é um átomo de carbono; [1-13] o composto, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1-1], [1-3], [1-5] e [1-7] a [1-12], em que Anel A é pirazol, triazol (por exemplo, 1,2,3-triazol e 1,2,4-triazol), tetrazol, oxazol, isoxazol, imidazol, tiazol ou isotiazol; [1-14] o composto, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com o item anterior [1-1], em que o composto representado pela fórmula geral (I-1) é o composto representado pela fórmula geral (III-1):

[em que, todos os símbolos representam os mesmos significados que os descritos acima.]; [1-15] o composto, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1-1] a [1-14], em que L2 na fórmula geral (I-1), fórmula geral (II-1) e fórmula geral (III-1) (doravante, pode ser abreviado como “a fórmula geral (I-1) ou semelhante”) é uma ligação ou grupo C1-3 alquileno; [1-16] o composto, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1-1] a [1-15], em que L1 na fórmula geral (I-1) ou semelhante é -O-, -CONH-, -CO-, -CO2-, -S-, -SO2- ou -SO-; [1-17] o composto, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1-1] a [1-15], em que L1 na fórmula geral (I-1) ou semelhante é -CONH-(contanto que o lado esquerdo do grupo seja ligado ao Anel B), -CO-, -CO2-, -S-, -SO2- ou -SO-; [1-18] o composto, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1-1] a [1-17]; em que R1 é um átomo de hidrogênio, grupo hidroxil, grupo C1-4 alquil ou grupo carboxi; [1-19] o composto, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1-1] a [1-17]; em que R1 é um átomo de hidrogênio ou grupo C1-4 alquil;

[1-20] o composto, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1-1] a [1-19], em que R2c é um grupo nitro ou NR2dR2e; [1-21] o composto, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1-1] a [1-20], em que R3 é um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio ou um grupo hidroxil; [1-22] o composto, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1-1] a [1-21], em que R2d é um átomo de hidrogênio ou RFR; [1-23] o composto, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1-1] a [1-22], em que ambos de R4a e R6a são átomos de hidrogênio; [1-24] o composto, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1-1] a [1-21], em que R4a é um átomo de hidrogênio ou RFR; [1-25] o composto, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1-1] a [1-21] e [1-24], em que ambos de R2d e R6a são átomos de hidrogênio; [1-26] o composto, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1-1] a [1-21], em que R6a é um átomo de hidrogênio ou RFR; [1-27] o composto, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1-1] a [1-21] e [1-26], em que ambos de R2d e R4a são átomos de hidrogênio; [1-28] o composto, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1-1]

a [1-27], em que RFR é -(CRFb2)qOP(=O)(ORFa)2 [em que, todos os símbolos representam os mesmos significados que os descritos acima.]; [1-29] o composto, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com o item anterior [1-28], em que - (CRFb2)qOP(=O)(ORFa)2 representado por RFR é -CH2OP(=O)(OH)2, - CH(CH3)OP(=O)(OH)2 ou -CH2OP(=O)(OH)(OCH2OCO2CH(CH3)2); [1-30] o sal farmaceuticamente aceitável do composto ou o solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1-1] a [1-28], em que RFR é - (CRFb2)qOP(=O)(ORFa)2 e o sal farmaceuticamente aceitável descrito em qualquer um dos itens anteriores [1-1] a [1-28] é um sal de metal alcalino (por exemplo, um sal de lítio, sal de sódio ou sal de potássio), sal de metal alcalino terroso (por exemplo, um sal de cálcio), sal de magnésio, sal de zinco, sal de amônio ou sal de amina orgânica, formado junto com o mesmo grupo; [1-31] o sal farmaceuticamente aceitável do composto ou o solvato do mesmo, de acordo com o item anterior [1-30], em que o sal de amina orgânica é um sal de amina alifática (por exemplo, sal de metilamina, sal de dimetilamina, sal de ciclopentilamina, sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de diciclohexilamina, sal de monoetanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de procaína, sal de meglumina, sal de tris(hidroximetil)aminometano ou sal de etilenodiamina, etc.), sal de aralquilamina (por exemplo, sal de benzilamina, sal de fenetilamina, sal de N,N- dibenziletilenodiamina ou sal de benetamina, etc.), sal de amina aromática heterocíclica (por exemplo, sal de piperidina, sal de piridina, sal de picolina, sal de quinolina ou sal de isoquinolina, etc.), sal de amônio quaternário (por exemplo, sal de tetrametilamônio, sal de tetraetilamônio, sal de benziltrimetilamônio, sal de benziltrietilamônio, sal de benziltributilamônio, sal de metiltrioctilamônio ou sal de tetrabutilamônio, etc.), sal de aminoácido básico (por exemplo, sal arginina ou sal de lisina, etc.) ou sal de N-metil-D-glucamina;

[1-32] o composto, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1-1] a [1-31], em que p e pa são zero ou 1; [1-33] o composto, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com o item anterior [1-1], em que o composto representado pela fórmula geral (I-1) é o composto selecionado do grupo que consiste em: (1) 4-(4-amino-2-flúor-5-metoxifenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[5,4-c]piridin- 3-amina, (2) 4-(4-amino-2-flúor-5-metoxifenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin- 3-amina, (3) 4-(4-amino-3-metoxifenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-3- amina, (4) 4-(4-amino-2-flúor-5-(metiltio)fenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-3-amina, (5) 4-(4-amino-2-flúor-5-(metoxi-d3)fenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-3-amina, (6) 4-(4-amino-2-flúor-5-(metilsulfonil)fenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-3-amina, (7) 4-(4-amino-5-(etiltio)-2-fluorofenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-3-amina, (8) 4-(4-amino-2-flúor-5-(metilsulfinil)fenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-3-amina, (9) 4-(4-amino-2-flúor-3-metoxifenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin- 3-amina, (10) metil 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4- fluorobenzoato,

(11) ácido 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4- fluorobenzoico, (12) 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4- fluorobenzamida, (13) 4-(4-amino-2-flúor-5-metoxifenil)-7-(3-metil-1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-3-amina, (14) metil 2-amino-5-(3-amino-7-(1-((fosfonooxi)metil)-1H-pirazol-4- il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4-fluorobenzoato, (15) 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4- fluorofenil)etan-1-ona, (16) 4-(4-amino-2-cloro-5-(metiltio)fenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-3-amina, (17) etil 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4- fluorobenzoato, (18) (4-(4-(5-acetil-4-amino-2-fluorofenil)-3-aminoisoxazolo[4,5-c]piridin-7-il)- 1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato, (19) etil 2-amino-5-(3-amino-7-(1-((fosfonooxi)metil)-1H-pirazol-4- il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4-fluorobenzoato, (20) 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4-flúor- N-metilbenzamida, (21) 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4- fluorofenil)propan-1-ona, (22) 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-N-etil- 4-fluorobenzamida, (23) 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4- il)fenil)etan-1-ona, (24) metil 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-

il)benzoato, (25) 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-N- propilbenzamida, (26) 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4- fluorofenil)butan-1-ona, (27) 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4-flúor- N-propilbenzamida, (28) 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4- il)fenil)butan-1-ona, (29) 2-hidroxietil 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin- 4-il)-4-fluorobenzoato, (30) 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4- il)benzamida, (31) 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-N- metilbenzamida, (32) (4-(3-amino-4-(4-amino-5-(etilcarbamoil)-2-fluorofenil)isoxazolo[4,5- c]piridin-7-il)-1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato, (33) 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4- hidroxifenil)etan-1-ona, (34) 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-N- etilbenzamida, (35) 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4- il)fenil)propan-1-ona, (36) 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4-cloro- N-etilbenzamida, (37) (4-(3-amino-4-(4-amino-2-flúor-5-(metiltio)fenil)isoxazolo[4,5-c]piridin-7- il)-1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato,

(38) (4-(3-amino-4-(4-amino-2-flúor-5-propionilfenil)isoxazolo[4,5-c]piridin-7- il)-1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato, (39) (4-(4-(3-acetil-4-aminofenil)-3-aminoisoxazolo[4,5-c]piridin-7-il)-1H- pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato, (40) 4-(2-flúor-5-metoxi-4-nitrofenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin- 3-amina, (41) (4-(3-amino-4-(4-amino-2-flúor-5-(metilsulfonil)fenil)isoxazolo[4,5- c]piridin-7-il)-1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato, (42) (4-(3-amino-4-(4-amino-5-(etilcarbamoil)-2-clorofenil)isoxazolo[4,5- c]piridin-7-il)-1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato, (43) 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isotiazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4- fluorofenil)etan-1-ona, and (44) 4-(4-amino-2-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-3-amina; [1-34] o composto, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com o item anterior [1-1], em que o composto representado pela fórmula geral (I-1) é o composto selecionado do grupo que consiste em: (1) metil 2-amino-5-(3-amino-7-(1-((fosfonooxi)metil)-1H-pirazol-4- il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4-fluorobenzoato, (2) (4-(4-(5-acetil-4-amino-2-fluorofenil)-3-aminoisoxazolo[4,5-c]piridin-7-il)- 1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato, (3) etil 2-amino-5-(3-amino-7-(1-((fosfonooxi)metil)-1H-pirazol-4- il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4-fluorobenzoato, (4) (4-(3-amino-4-(4-amino-5-(etilcarbamoil)-2-fluorofenil)isoxazolo[4,5- c]piridin-7-il)-1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato, (5) (4-(3-amino-4-(4-amino-2-flúor-5-(metiltio)fenil)isoxazolo[4,5-c]piridin-7-il)-

1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato, (6) (4-(3-amino-4-(4-amino-2-flúor-5-propionilfenil)isoxazolo[4,5-c]piridin-7-il)- 1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato, (7) (4-(4-(3-acetil-4-aminofenil)-3-aminoisoxazolo[4,5-c]piridin-7-il)-1H- pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato, (8) (4-(3-amino-4-(4-amino-2-flúor-5-(metilsulfonil)fenil)isoxazolo[4,5-c]piridin- 7-il)-1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato, and (9) (4-(3-amino-4-(4-amino-5-(etilcarbamoil)-2-clorofenil)isoxazolo[4,5- c]piridin-7-il)-1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato; [1-35] o sal farmaceuticamente aceitável do composto ou o solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1-1] a [1-34], em que o sal farmaceuticamente aceitável do composto descrito em qualquer um dos itens anteriores [1-1] a [1-34] é um sal de metal alcalino (por exemplo, um sal de lítio, sal de sódio ou sal de potássio); [1-36] o solvato do composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens anteriores [1-1] a [1-35], em que o solvato do composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito em qualquer um dos itens anteriores [1-1] a [1-35] é um hidrato; [2-1] uma composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula geral (I), fórmula geral (II) ou fórmula geral (III), um N-óxido do mesmo, um pró-fármaco do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável; [2-2] uma composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula geral (I-1), fórmula geral (II-1) ou fórmula geral (III-1), um N-óxido do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável; [2-3] a composição farmacêutica de acordo com o item anterior [2-1] ou [2-2],

contendo ainda um ou mais tipos de fármacos anticancerígenos como um ingrediente ativo; [3-1] um agente para suprimir a progressão, suprimir a recorrência e/ou tratar o câncer ou doença infecciosa, contendo o composto representado pela fórmula geral (I), fórmula geral (II) ou fórmula geral (III), um N-óxido do mesmo, um pró-fármaco do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo como ingrediente ativo; [3-2] um agente para suprimir a progressão, suprimir a recorrência de e/ou tratar câncer ou doença infecciosa, contendo o composto representado pela fórmula geral (I-1), fórmula geral (II-1) ou fórmula geral (III-1), um N-óxido do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo como um ingrediente ativo; [3-3] o agente de acordo com o item anterior [3-1] ou [3-2], em que o câncer é sólido ou sanguíneo; [3-4] o agente de acordo com o item anterior [3-3], em que o câncer sólido é um ou mais cânceres selecionados de melanoma maligno (por exemplo, melanoma maligno na pele, epitélio da mucosa oral ou órbita, etc.), câncer de pulmão de células não pequenas (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas escamosas e câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas), câncer de pulmão de células pequenas, câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, câncer oral, câncer de nasofaringe, câncer de orofaringe, câncer de hipofaringe, câncer de laringe, câncer de glândula salivar e câncer de língua), câncer de células renais (por exemplo, câncer de células renais de células claras), câncer de mama, câncer de ovário (por exemplo, câncer de ovário seroso e adenocarcinoma de células claras de ovário), câncer nasofaríngeo, câncer uterino (por exemplo, câncer cervical e câncer endometrial), câncer anal (por exemplo, câncer do canal anal), câncer colorretal (por exemplo, instabilidade de microssatélites de alta frequência (doravante, abreviado como “MSI-

H”) e/ou reparo de incompatibilidade defeituoso (doravante, abreviado como “dMMR”) câncer colorretal positivo), câncer retal, câncer de cólon, carcinoma hepatocelular, câncer de esôfago, câncer gástrico, câncer de junção esofagogástrica, câncer pancreático, câncer urotelial de urina (por exemplo, câncer de bexiga, câncer do trato urinário superior, ureteral câncer, câncer de pelve renal e câncer uretral), câncer de próstata, câncer de trompa de Falópio, câncer peritoneal primário, mesotelioma pleural maligno, câncer de vesícula biliar, câncer de ducto biliar, câncer de trato biliar, câncer de pele (por exemplo, melanoma uveal e carcinoma de células de Merkel), câncer testicular (tumor de células germinativas), câncer vaginal, câncer vulvar, câncer peniano, câncer de intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, carcinoma adrenal, tumor espinhal, neuroblastoma, meduloblastoma, retinoblastoma ocular, tumor neuroendócrino, tumor cerebral (por exemplo, glioma (por exemplo, glioblastoma e gliosarcoma) e meningioma) e carcinoma de células escamosas; [3-5] o agente de acordo com o item anterior [3-3], em que o câncer sólido é sarcoma de osso/tecido mole (por exemplo, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma pediátrico, leiomiossarcoma endometrial, condrossarcoma, sarcoma de pulmão, osteossarcoma e fibrossarcoma congênito) ou sarcoma de Kaposi; [3-6] o agente de acordo com o item anterior [3-3], em que o câncer de sangue é um ou mais cânceres selecionados de mieloma múltiplo, linfoma maligno (por exemplo, linfoma não Hodgkin (por exemplo, linfoma folicular), linfoma linfoblástico de células B precursoras, leucemia linfocítica B crônica, linfoma de células B de zona marginal nodal, linfoma difuso de células B grandes, linfoma MALT, linfoma esplênico de células B de zona marginal primária, leucemia de células pilosas, linfoma primário de células B grandes de mediastino, linfoma de Burkitt, linfoma de células do manto, micose fungoide, síndrome de Sézary, leucemia linfocítica crônica ou aguda, linfoma linfoblástico de precursores de células T, leucemia linfocítica T crônica, leucemia de células T granulares grandes, leucemia de células NK granulares grandes, linfoma de células T periférico, linfoma extranodal de células NK/T, leucemia de células T adultas, linfoma angiocêntrico, linfoma de células T intestinal, linfoma anaplásico de células grandes semelhante a Hodgkin/relacionado a Hodgkin, leucemia linfoblástica de células B, leucemia linfoblástica de células T e linfoma linfoplasmocitoide) e linfoma de Hodgkin (por exemplo, linfoma de Hodgkin clássico e linfoma de Hodgkin predominante linfoide nodular)), leucemia (por exemplo, leucemia mieloide aguda e leucemia mielogênica crônica), linfoma maligno do sistema nervoso central, síndromes mielodisplásicas malignas e síndromes mielodisplásicas; [3-7] o agente de acordo com o item anterior [3-1] ou [3-2], em que o câncer é câncer pediátrico ou câncer primário desconhecido; [3-8] o agente de acordo com qualquer um dos itens anteriores [3-1] a [3-7], em que o câncer é o câncer sobre o qual os efeitos terapêuticos de outras drogas anticancerígenas são insuficientes ou não suficientes; [3-9] o agente de acordo com qualquer um dos itens anteriores [3-1] a [3-8], em que o câncer piora após o tratamento com outros medicamentos anticancerígenos; [3-10] o agente de acordo com qualquer um dos itens anteriores [3-1] a [3-7], em que um paciente com câncer não foi tratado com outros fármacos anticancerígenos; [3-11] o agente de acordo com qualquer um dos itens anteriores [3-1] a [3-10], que é prescrito em terapia adjuvante pós-operatória ou terapia adjuvante pré- operatória; [3-12] o agente de acordo com qualquer um dos itens anteriores [3-1] a [3-11], em que o câncer é incurável ou irressecável, metastático, recorrente, refratário e/ou metastático à distância; [3-13] o agente de acordo com qualquer um dos itens anteriores [3-1] a [3-12], em que a proporção de células tumorais que expressam PD-L1 entre as células tumorais no tecido tumoral (doravante, abreviado como “TPS”) ou o valor numérico obtido dividindo o número de células PD-L1 positivas (células tumorais, linfócitos e macrófagos) pelo número total de células tumorais e multiplicando por 100 (doravante, abreviado como “CPS”) é 50% ou mais, 25% ou mais, 10% ou mais, 5% ou mais, ou 1% ou mais; [3-14] o agente de acordo com qualquer um dos itens anteriores [3-1] a [3-12], em que TPS é inferior a 50%, inferior a 25%, inferior a 10%, inferior a 5% ou menos de 1%; [3-15] o agente de acordo com qualquer um dos itens anteriores [3-1] a [3-14], em que o câncer tem MSI-H e/ou dMMR; [3-16] o agente de acordo com qualquer um dos itens anteriores [3-1] a [3-14], em que o câncer não tem MSI-H e/ou dMMR, ou tem instabilidade de microssatélites de baixa frequência (doravante, abreviado como “MSI-L”); [3-17] o agente de acordo com qualquer um dos itens anteriores [3-4] a [3-16], em que melanoma maligno ou câncer de pulmão de células não pequenas tem mutação positiva para BRAF V600E; [3-18] o agente de acordo com qualquer um dos itens anteriores [3-4] a [3-16], em que melanoma maligno ou câncer de pulmão de células não pequenas é BRAF V600E de tipo selvagem; [3-19] o agente de acordo com qualquer um dos itens anteriores [3-4] a [3-18], em que o câncer de pulmão de células não pequenas é positivo para mutação do gene EGFR e/ou positivo para fusão do gene ALK; [3-20] o agente de acordo com qualquer um dos itens anteriores [3-4] a [3-18], em que o câncer de pulmão de células não pequenas é mutação negativa do gene EGFR e/ou negativo para fusão de gene ALK; [3-21] o agente de acordo com qualquer um dos itens anteriores [3-1] a [3-20], em que carga de mutação tumoral (doravante, abreviado como “TMB”.) do câncer é de alta frequência (10 mutações ou mais por 106 bases); [3-22] o agente de acordo com qualquer um dos itens anteriores [3-1] a [3-20], em que TMB do câncer é de baixa frequência (menos de 10 mutações por 106 bases); [3-23] o agente de acordo com qualquer um dos itens anteriores [3-1] a [3-22], que é caracterizado por ser administrado em combinação com um ou mais tipos de outros fármacos anticancerígenos; [4-1] o agente de acordo com o item anterior [3-1] ou [3-2], em que a doença infecciosa é uma condição causada por infecção viral, infecção parasitária, infecção bacteriana ou infecção fúngica; [4-2] o agente de acordo com o item anterior [4-1], em que a doença infecciosa por vírus é a doença infecciosa causada por adenovírus, arenavírus, buniavírus, calicivírus, coronavírus, filovírus, hepadnavírus, herpesvírus, ortomixovírus, papovavírus, paramixovírus, parvovírus, picornavírus, poxvírus, reovírus, retrovírus, rabdovírus, togavírus, papilomavírus (por exemplo, papilomavírus humano (HPV)), vírus da imunodeficiência humana (HIV), poliovírus, vírus da hepatite (por exemplo, vírus da hepatite A (HAV), vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV), vírus da hepatite D (HDV) e vírus da hepatite E (HEV)), vírus da varíola (por exemplo, varíola maior e varíola menor), vírus vaccínia, vírus influenza, rinovírus, vírus da dengue, vírus da encefalite equina, vírus da rubéola, vírus da febre amarela, vírus Norwalk, vírus da leucemia de células T humanas (HTLV-I), vírus da leucemia de células pilosas (HTLV-II), vírus da encefalite da Califórnia, vírus hanta (febre hemorrágica), vírus da raiva, vírus Ebola, vírus de Marburg, vírus do sarampo, vírus da caxumba, vírus sincicial respiratório (RSV), herpes simplex tipo 1 (herpes oral), herpes simplex tipo 2 (herpes genital), herpes zoster (vírus varicela-zóster), citomegalovírus (CMV), vírus Epstein-Barr (EBV), flavivírus, vírus da febre aftosa, vírus Chikungunya, vírus Lassa, arenavírus ou oncovírus; [5-1] um método para suprimir a progressão, suprimir a recorrência e/ou tratar o câncer ou doença infecciosa, compreendendo administrar uma dose eficaz do composto representado pela fórmula geral (I), um N-óxido do mesmo, um pró-fármaco do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo a um paciente em necessidade do mesmo; [5-2] um método para suprimir a progressão, suprimir a recorrência e/ou tratar o câncer ou doença infecciosa, compreendendo administrar uma dose eficaz do composto representado pela fórmula geral (I-1), um N-óxido do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo a um paciente em necessidade do mesmo; [6-1] um composto representado pela fórmula geral (I), um N-óxido do mesmo, um pró-fármaco do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo para uso em suprimir a progressão de, suprimir a recorrência e/ou tratamento de câncer ou doenças infecciosas; [6-2] um composto representado pela fórmula geral (I-1), um N-óxido do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo para uso na supressão da progressão de, supressão da recorrência de e/ou tratamento de câncer ou doenças infecciosas; [7-1] uso de um composto representado pela fórmula geral (I), um N-óxido do mesmo, um pró-fármaco do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo na fabricação do fármaco A para suprimir a progressão, suprimir a recorrência e/ou tratamento do câncer ou doença infecciosa; [7-2] uso de um composto representado pela fórmula geral (I-1), um N-óxido do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo na fabricação do fármaco A para suprimir a progressão de, suprimir a recorrência e/ou tratamento de câncer ou doenças infecciosas; [8-1] uma composição farmacêutica de acordo com o item anterior [2-3] ou o agente de acordo com qualquer um dos itens anteriores [3-8] a [3-10] e [3-23], em que os outros fármacos anticancerígenos descritos no item anterior [2-3], [3-8] a [3-10] ou [3-23] são um ou mais tipos de agentes selecionados de um agente alquilante, preparação de platina, antimetabólito por exemplo, antifolato, inibidor do metabolismo da piridina e inibidor do metabolismo da purina), inibidor da ribonucleotídeo redutase, análogo de nucleotídeo, inibidor da topoisomerase, inibidor da polimerização do microtúbulo, inibidor da despolimerização do microtúbulo, antibiótico antitumoral, preparação de citocinas e fármaco anti-hormonal; [8-2] a composição farmacêutica de acordo com o item anterior [2-3] ou o agente de acordo com qualquer um dos itens anteriores [3-8] a [3-10] e [3-23], em que o outro o fármaco anticancerígeno descrito no item anterior [2-3], [3-8] a [3-10] ou [3- 23] é um fármaco de direcionamento molecular; [8-3] a composição farmacêutica de acordo com o item anterior [8-2] ou o agente de acordo com o item anterior [8-2], em que o fármaco de direcionamento molecular é um ou mais tipos de agentes selecionados a partir de um Inibidor de ALK, inibidor de BCR-ABL, inibidor de EGFR, inibidor de B-Raf, inibidor de VEGFR, inibidor de FGFR, inibidor de c-Met, inibidor de Axl, inibidor de Mek, inibidor de CDK, inibidor de Btk, inibidor de PI3K-δ/γ, JAK-1/2 inibidor, inibidor de TGFbR1, inibidor de stemness quinase de células cancerígenas, inibidor duplo Syk/FLT3, inibidor de ATR, inibidor de Wee1 quinase, inibidor de multitirosina quinase, inibidor de mTOR, inibidor de HDAC, inibidor de PARP, inibidor de aromatase, inibidor de EZH2, inibidor de galectina-3, inibidor de STAT3, inibidor de DNMT, inibidor de SMO, inibidor de Hsp90, inibidor específico de γ-tubulina, inibidor de HIF2α, inibidor de glutaminase, inibidor de E3 ligase, ativador de Nrf2, inibidor de arginase, inibidor do ciclo celular, antagonista de IAP, anticorpo de anti-Her2, anticorpo anti-EGFR, anticorpo anti-VEGF, anticorpo anti-VEGFR2, anticorpo anti-CD20, anticorpo anti-CD30, anticorpo anti-CD38, anticorpo anti-DR5, anticorpo anti-CA125, anticorpo anti-DLL4, anticorpo anti-fucosil GM1, anticorpo anti-gpNMB, anticorpo anti-mesotelina, anticorpo anti-MMP9,

anticorpo anti-GD2, anticorpo anti-c-Met, anticorpo anti-FOLR1, anticorpo biespecífico anti-Ang2-VEGF, anticorpo biespecífico anti-CD30-CD16A, anticorpo anti-CD79b, anticorpo anti-FAP/proteína de fusão IL-2, anticorpo anti-CEA/proteína de fusão IL-2, anticorpo biespecífico anti-CEA-CD3, anticorpo anti-DLL3, anticorpo biespecífico anti- CD3-CD19 e anticorpo biespecífico anti-CD20-CD3; [8-4] uma composição farmacêutica de acordo com o item anterior [2-3] ou o agente de acordo com qualquer um dos itens anteriores [3-8] a [3-10] e [3-23], em que o outro o fármaco anticancerígeno descrito no item anterior [2-3], [3-8] a [3-10] ou [3- 23] é um fármaco imunoterapêutico contra o câncer; [8-5] a composição farmacêutica de acordo com o item anterior [8-4] ou o agente de acordo com o item anterior [8-4], em que o fármaco imunoterapêutico contra o câncer é um ou mais tipos de agentes selecionados de um anticorpo anti-PD-1, anticorpo anti-PD-L1, antagonista de PD-1, antagonista de PD-L1/VISTA, antagonista de PD-L1/TIM3, anticorpo anti-PD-L2, proteína de fusão PD-L1, proteína de fusão PD- L2, anticorpo anti-CTLA-4, anticorpo anti-LAG-3, proteína de fusão LAG-3, anticorpo anti-Tim3, anticorpo anti-KIR, anticorpo anti-BTLA, anticorpo anti-TIGIT, anticorpo anti- VISTA, anticorpo anti-CD137, anticorpo anti-CSF-1R/inibidor de CSF-1R, anticorpo anti-OX40, anticorpo anti-HVEM, anticorpo anti-CD27, anticorpo anti-GITR, anticorpo anti-CD28, anticorpo anti-CCR4, anticorpo anti-B7-H3, anticorpo agonístico anti-ICOS, anticorpo anti-CD4, anticorpo anti-DEC-205/proteína de fusão NY-ESO-1, anticorpo anti-SLAMF7, anticorpo anti-CD73, anticorpo anti-CD122, anticorpo agonístico anti- CD40, inibidor de IDO, agonista de TLR, antagonista do receptor de adenosina A2A, anticorpo anti-NKG2A, anticorpo anti-CSF-1, imunopotenciador, superagonista de IL- 15, LAG3 solúvel, antagonista de CD47 e antagonista de IL-12; [8-6] a composição farmacêutica de acordo com o item anterior [8-5] ou o agente de acordo com o item anterior [8-5], em que o anticorpo anti-PD-1 é o anticorpo selecionado de Nivolumabe, Cemiplimabe, Pembrolizumabe, Spartalizumabe,

Tislelizumabe, AMP-514, Dostarlimabe, Toripalimabe, Camrelizumabe, Genolimzumabe, Sintilimabe, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012, AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT-1306, AK105, AK-103, BI 754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY034, HX008, ABBV181, BCD-100, ISU106, PF-06801591, CX-188, JNJ-63723283 e AB122; [8-7] a composição farmacêutica de acordo com o item anterior [8-5] ou o agente de acordo com o item anterior [8-5], em que o anticorpo anti-PD-L1 é o anticorpo selecionado de Atezolizumabe, Avelumabe, Durvalumabe, BMS-936559, STI-1014, KN035, LY3300054, HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, CK-301, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502 JS003 e CX-072; [9-1] um agente agonístico STING contendo o composto representado pela fórmula geral (I), fórmula geral (II) ou fórmula geral (III), um N-óxido do mesmo, um pró-fármaco do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo como ingrediente ativo; [9-2] um agente agonístico STING contendo o composto representado pela fórmula geral (I-1), fórmula geral (II-1) ou fórmula geral (III-1), um N-óxido do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo como ingrediente ativo; [10-1] um indutor de produção de IFN-β contendo o composto representado pela fórmula geral (I), fórmula geral (II) ou fórmula geral (III), um N-óxido do mesmo, um pró-fármaco do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo como ingrediente ativo; e [10-2] um indutor de produção de IFN-β contendo o composto representado pela fórmula geral (I-1), fórmula geral (II-1) ou fórmula geral (III-1), um N-óxido do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo como ingrediente ativo.

Efeitos vantajosos da invenção

[018] Uma vez que o composto da presente invenção tem atividade agonística para STING, ele pode ser usado como um ingrediente ativo do agente para suprimir a progressão, suprimir a recorrência e/ou tratar câncer ou doença infecciosa.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[019] A Figura 1 mostra a atividade antitumoral do composto da presente invenção (o composto mostrado no Exemplo 1) em um modelo de tumor subcutâneo de camundongos contendo linhagem celular de câncer de cólon MC38. Um veículo e o composto da presente invenção (n = 6) foram administrados 7 dias após o transplante de MC38, respectivamente, e a alteração no volume do tumor foi medida continuamente até 26 dias após o transplante.

[020] A Figura 2 mostra a atividade antitumoral do composto da presente invenção (cada composto mostrado nos Exemplos 10, 10 (1) e 10 (2)) no modelo de tumor subcutâneo de camundongo com a linhagem celular de câncer de cólon MC38. Um veículo e os compostos da presente invenção (n = 8) foram administrados 7 dias após o transplante MC38, respectivamente, e a alteração no volume do tumor foi medida continuamente até 28 dias após o transplante.

[021] A Figura 3 mostra a atividade antitumoral dos compostos da presente invenção (cada composto mostrado nos Exemplos 10 (3) a 10 (6)) no modelo de tumor subcutâneo de camundongo com linhagem celular de câncer de cólon MC38. Um veículo e os compostos da presente invenção (n = 6) foram administrados 8 dias após o transplante MC38, respectivamente, e a alteração no volume do tumor foi medida continuamente até 30 dias após o transplante.

DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES

[022] No presente relatório descritivo, exemplos do “átomo de halogênio” incluem um átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo e átomo de iodo.

[023] Na presente especificação, exemplos do “grupo alquil C1-4” incluem um grupo metil, grupo etil, grupo n-propil, grupo isopropil, grupo n-butil, grupo isobutil,

grupo sec-butil e grupo terc-butil.

[024] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo C1-5 alquil” incluem um grupo metil, grupo etil, grupo n-propil, grupo isopropil, grupo n-butil, grupo isobutil, grupo sec-butil, grupo tert-butil, grupo pentil, grupo isopentil e grupo 2,3- dimetilpropil.

[025] Na presente especificação, o “grupo C1-3 alquileno” é um grupo metileno, grupo etileno ou grupo propileno.

[026] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo C1-4 alcoxi” incluem um grupo metoxi, grupo etoxi, grupo n-propoxi, grupo isopropoxi, grupo n- butoxi, grupo isobutoxi, grupo sec-butoxi e grupo tert-butoxi.

[027] No presente relatório descritivo, exemplos do "grupo C1-4 haloalquil" incluem um grupo fluorometil, grupo clorometil, grupo bromometil, grupo iodometil, grupo difluorometil, grupo trifluorometil, grupo 1-fluoroetil, grupo 2-fluoroetil, grupo 2- cloroetil, grupo pentafluoroetil, grupo 1-fluoropropil, grupo 2-cloropropil, grupo 3- fluoropropil, grupo 3-cloropropil, grupo 4,4,4-trifluorobutil e 4-bromobutil e semelhantes.

[028] No presente relatório descritivo, exemplos do "grupo C1-4 haloalcoxi" incluem um grupo trifluorometoxi, grupo triclorometoxi, grupo clorometoxi, grupo bromometoxi, grupo fluorometoxi, grupo iodometoxi, grupo difluorometoxi, grupo dibromometoxi, grupo 2-cloroetoxi, grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, grupo 2,2,2-tricloroetoxi, grupo 3-bromopropoxi, grupo 3-cloropropoxi, grupo 2,3-dicloropropoxi e semelhantes.

[029] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo C3-6 cicloalquil” incluem um grupo ciclopropil, grupo ciclobutil, grupo ciclopentil e grupo ciclohexil.

[030] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo C3-7 cicloalquil” incluem um grupo ciclopropil, grupo ciclobutil, grupo ciclopentil, grupo ciclohexil e grupo cicloheptil.

[031] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo cicloalquileno

C3-7” incluem um grupo ciclopropileno, grupo ciclobutileno, grupo ciclopentileno, grupo ciclohexileno e grupo cicloheptileno.

[032] No presente relatório descritivo, exemplos do "grupo C1-4 alcoxicarbonil" incluem um grupo metoxicarbonil, grupo etoxicarbonil, grupo n- propoxicarbonil, grupo isopropoxicarbonil, grupo n-butoxicarbonil, grupo isobutoxicarbonil, grupo sec-butoxicarbonil e grupo terc-butoxicarbonil.

[033] No presente relatório descritivo, exemplos do “carbociclo monocíclico C5-6” incluem um ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, benzeno e semelhantes.

[034] No presente relatório descritivo, exemplos de “monociclo de 5 a 7 membros” incluem um ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, benzeno, cicloheptano, ciclohepteno, cicloheptadieno, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirrolina, pirrolidina, di-hidro- oxazol, tetra-hidro-oxazol, di-hidroisoxazol, tetra-hidroisoxazol, di-hidrotiazol, tetra- hidrotiazol, di-hidroisotiazol, tetra-hidroisotiazol, imidazol, pirazol, furazan, oxadiazol, tiadiazol, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, di-hidrofurazano, tetra- hidrofurazano, di-hidro-oxadiazol, tetra-hidro-oxadiazol, di-hidrotiadiazol, tetra- hidrotiadiazol, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, tetrazolina, tetrazolidina, furano, di-hidrofurano, tetra-hidrofurano, oxolano, dioxolano, tiofeno, di-hidrotiofeno, tetra- hidrotiofeno, ditiolano, piridina, oxazina, tiazina, di-hidropiridina, tetra-hidropiridina, piperidina, di-hidro-oxazina, tetra-hidro-oxazina, di-hidrotiazina, tetra-hidrotiazina, morfolina, tiomorfolina, pirazina, pirimidina, piridazina, oxadiazina, tiadiazina, di- hidropirazina, tetra-hidropirazina, piperazina, di-hidropirimidina, tetra-hidropirimidina, per-hidropirimidina, di-hidropiridazina, tetra-hidropiridazina, per-hidropiridazina, di- hidro-oxadiazina, tetra-hidro-oxadiazina, di-hidrotiadiazina, tetra-hidrotiadiazina, pirano, di-hidropirano, tetra-hidropirano, oxotiano, dioxotiano, oxatiano, dioxano, tiopirano, di-hidrotiopirano, tetra-hidrotiopirano, ditiano, azepina, diazepina, oxepina,

tiepina, oxazepina, oxadiazepina, tiazepina, tiadiazepina, di-hidroazepina, tetra- hidroazepina, per-hidroazepina, di-hidrodiazepina, tetra-hidrodiazepina, per- hidrodiazepina, di-hidro-oxepina, tetra-hidro-oxepina, per-hidro-oxepina, di- hidrotiepina, tetra-hidrotiepina, per-hidrotiepina, di-hidro-oxazepina, tetra-hidro- oxazepina, per-hidro-oxazepina, di-hidro-oxadiazepina, tetra-hidro-oxadiazepina, per- hidro-oxadiazepina, di-hidrotiazepina, tetra-hidrotiazepina, per-hidrotiazepina, di- hidrotiadiazepina, tetra-hidrotiadiazepina, per-hidrotiadiazepina e semelhantes.

[035] No presente relatório descritivo, exemplos de um “biciclo de 8 a 10 membros” incluem um pentaleno, per-hidropentaleno, indeno, per-hidroindeno, indano, azuleno, per-hidroazuleno, naftaleno, di-hidronaftaleno, tetra-hidronaftaleno, per- hidronaftaleno, tienopirazol, tienoimidazol, pirazolotiazol, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazol, purina, benzoxazol, benzotiazol, benzimidazol, imidazopiridina, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, indolina, isoindolina, di-hidrobenzofurano, per- hidrobenzofurano, di-hidroisobenzofurano, per-hidroisobenzofurano, di- hidrobenzotiofeno, per-hidrobenzotiofeno, di-hidroisobenzotiofeno, per- hidroisobenzotiofeno, di-hidroindazol, per-hidroindazol, di-hidrobenzoxazol, per- hidrobenzoxazol, di-hidrobenzotiazol, per-hidrobenzotiazol, di-hidrobenzoimidazol, per-hidrobenzoimidazol, dioxaindano, benzoditiolano, ditianaftaleno, quinolina, isoquinolina, quinolidina, ftalazine, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, cromeno, di-hidroquinolina, tetra-hidroquinolina, per-hidroquinolina, di- hidroisoquinolina, tetra-hidroisoquinolina, per-hidroisoquinolina, di-hidroftalazina, tetra-hidroftalazina, per-hidroftalazina, di-hidronaftiridina, tetra-hidronaftiridina, per- hidronaftiridina, di-hidroquinoxalina, tetra-hidroquinoxalina, per-hidroquinoxalina, di- hidroquinazolina, tetra-hidroquinazolina, per-hidroquinazolina, di-hidrocinolina, tetra- hidrocinolina, per-hidrocinolina, benzo-oxatiano, di-hidrobenzoxazina, di- hidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, benzodioxano, croman, benzoditiano e semelhantes.

[036] No presente relatório descritivo, exemplos do “heterociclo monocíclico de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, átomo de nitrogênio e átomo de enxofre” incluem um pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirrolina, pirrolidina, di-hidro-oxazol, tetra-hidro-oxazol, di- hidroisoxazol, tetra-hidroisoxazol, di-hidrotiazol, tetra-hidrotiazol, di-hidroisotiazol, tetra-hidroisotiazol, imidazol, pirazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, di-hidrofurazano, tetra-hidrofurazano, di-hidro- oxadiazol, tetra-hidro-oxadiazol, di-hidrotiadiazol, tetra-hidrotiadiazol, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, tetrazolina, tetrazolidina, furano, di-hidrofurano, tetra-hidrofurano, oxolano, dioxolano, tiofeno, di-hidrotiofeno, tetra-hidrotiofeno, ditiolano, piridina, oxazina, tiazina, di-hidropiridina, tetra-hidropiridina, piperidina, di-hidro-oxazina, tetra- hidro-oxazina, di-hidrotiazina, tetra-hidrotiazina, morfolina, tiomorfolina, pirazina, pirimidina, piridazina, oxadiazina, tiadiazina, di-hidropirazina, tetra-hidropirazina, piperazina, di-hidropirimidina, tetra-hidropirimidina, per-hidropirimidina, di- hidropiridazina, tetra-hidropiridazina, per-hidropiridazina, di-hidro-oxadiazina, tetra- hidro-oxadiazina, di-hidrotiadiazina, tetra-hidrotiadiazina, pirano, di-hidropirano, tetra- hidropirano, oxotiano, dioxotiano, oxatiano, dioxano, tiopirano, di-hidrotiopirano, tetra- hidrotiopirano, ditiano e semelhantes.

[037] No presente relatório descritivo, exemplos do "heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, átomo de nitrogênio e átomo de enxofre" incluem um pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina e semelhantes.

[038] No presente relatório descritivo, exemplos do "heterociclo contendo nitrogênio monocíclico aromático de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio e sem quaisquer outros heteroátomos" incluem um pirrol, imidazol, triazol,

tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina e semelhantes.

[039] No presente relatório descritivo, exemplos de “heterociclo não aromático monocíclico de 3 a 7 membros” incluem um oxirano, aziridina, ti-irano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, di-hidrofurano, tetra- hidrofurano, di-hidrotiofeno, tetra-hidrotiofeno, di-hidro-oxazol, tetra-hidro-oxazol, di- hidroisoxazol, tetra-hidroisoxazol, di-hidrotiazol, tetra-hidrotiazol, di-hidroisotiazol, tetra-hidroisotiazol, di-hidrofurazano, tetra-hidrofurazano, di-hidro-oxadiazol, tetra- hidro-oxadiazol, di-hidrotiadiazol, tetra-hidrotiadiazol, oxolano, dioxolano, ditiolano, pirano, tiopirano, oxazina, oxadiazina, tiazina, tiadiazina, di-hidropiridina, tetra- hidropiridina, piperidina, di-hidropirazina, tetra-hidropirazina, piperazina, di- hidropirimidina, tetra-hidropirimidina, per-hidropirimidina, di-hidropiridazina, tetra- hidropiridazina, per-hidropiridazina, di-hidropirano, tetra-hidropirano, di-hidrotiopirano, tetra-hidrotiopirano, di-hidro-oxazina, tetra-hidro-oxazina, di-hidro-oxadiazina, tetra- hidro-oxadiazina, di-hidrotiazina, tetra-hidrotiazina, di-hidrotiadiazina, tetra- hidrotiadiazina, morfolina, tiomorfolina, oxotiano, dioxotiano, oxatiano, dioxano, ditiano, azepina, diazepina, oxepina, tiepina, oxazepina, oxadiazepina, tiazepina, tiadiazepina, di-hidroazepina, tetra-hidroazepina, per-hidroazepina, di-hidrodiazepina, tetra- hidrodiazepina, per-hidrodiazepina, di-hidro-oxepina, tetra-hidro-oxepina, per-hidro- oxepina, di-hidrotiepina, tetra-hidrotiepina, per-hidrotiepina, di-hidro-oxazepina, tetra- hidro-oxazepina, per-hidro-oxazepina, di-hidro-oxadiazepina, tetra-hidro- oxadiazepina, per-hidro-oxadiazepina, di-hidrotiazepina, tetra-hidrotiazepina, per- hidrotiazepina, di-hidrotiadiazepina, tetra-hidrotiadiazepina, per-hidrotiadiazepina e semelhantes.

[040] No relatório descritivo da presente invenção, exemplos do “grupo de radicais livres produzindo um composto representado pela fórmula geral (I), N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, como resultado de decomposição in vivo” inclui o grupo definido como RFR.

[041] Anel A na fórmula geral (I), (I-1), (II) ou (II-1) da presente invenção é preferencialmente um heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, átomo de nitrogênio e átomo de enxofre, mais preferencialmente pirazol, triazol (por exemplo, 1,2,3-triazol e 1,2,4-triazol), tetrazol, oxazol, isoxazol, imidazol, tiazol ou isotiazol, e além disso, preferencialmente, pirazol, embora o Anel B da fórmula geral (I) ou (I-1) da presente invenção seja preferencialmente (i) um carbociclo monocíclico C5-6 ou (ii) a heterociclo monocíclico de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, átomo de nitrogênio e átomo de enxofre, e mais preferencialmente benzeno.

[042] Além disso, Z na fórmula geral (I) ou (I-1) da presente invenção é preferencialmente um átomo de oxigênio, Y é preferencialmente -CH=, e X é preferencialmente um átomo de nitrogênio.

[043] L2 na fórmula geral (I) ou semelhante, a fórmula (Ib), a fórmula geral (I-1) ou semelhante ou a fórmula (Ib-1) da presente invenção é preferencialmente uma ligação ou grupo C1-3 alquileno, e mais preferencialmente, uma ligação, e L1 é preferencialmente -O-, -CONH-, -CO-, -CO2-, -S-, -SO2- ou -SO-, e mais preferencialmente -CONH-(contanto que o lado esquerdo do grupo seja ligado ao Anel B), -CO-, -CO2-, -S-, -SO2- ou -SO-, R1 é preferencialmente um átomo de hidrogênio, grupo hidroxil, grupo C1-4 alquil ou grupo carboxi, mais preferencialmente um átomo de hidrogênio ou grupo C1-4 alquil, além disso, mais preferencialmente um átomo de hidrogênio, grupo metil, grupo etil ou grupo n-propil, R2 e R2c são preferencialmente um grupo nitro e NR2aR2b e NR2dR2e, respectivamente, mais preferencialmente um grupo amino, e R3 é preferencialmente um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio ou um grupo hidroxil, e mais preferencialmente um átomo de halogênio.

[044] Na fórmula geral (I) ou semelhante, a fórmula (Ib), a fórmula geral (I-

1) ou semelhante ou a fórmula (Ib-1) da presente invenção, m é preferencialmente 1 e p e pa são, preferencialmente, zero ou 1, e mais preferencialmente zero. Na fórmula (Ib) ou (Ib-1) ou a fórmula geral (II), (II-1), (III) ou (III-1) da presente invenção, n é preferencialmente 2 ou 1.

[045] R2a, R4 e R6 na fórmula geral (I) ou semelhante da presente invenção são, preferencialmente, átomos de hidrogênio, e R2d, R4a and R6a na fórmula geral (I- 1) ou semelhante são, preferencialmente, átomos de hidrogênio ou grupo fosfono- oxialquil, e o grupo fosfono-oxialquil é preferencialmente -CH2OP(=O)(OH)2, - CHCH3OP(=O)(OH)2 ou -CH2OP(=O)(OH)(OCH2OCO2CH(CH3)2), e mais preferencialmente -CH2OP(=O)(OH)2. No entanto, dois ou mais de R 2d, R4a e R6a não representam os grupos fosfono-oxialquil, simultaneamente.

[046] W na fórmula (Ib), formula (Ib-1), fórmula geral (II), fórmula geral (II-1), fórmula geral (III) ou fórmula geral (III-1) da presente invenção é preferencialmente - CH= e V é preferencialmente -CH=.

[047] U na fórmula (Ib), fórmula (Ib-1), fórmula geral (II) ou fórmula geral (II- 1) da presente invenção é preferencialmente um átomo de carbono.

[048] T na fórmula geral (I), (I-1), (II) ou (II-1) da presente invenção é preferencialmente um átomo de nitrogênio.

[049] O composto representado pela fórmula geral (I) da presente invenção, N-óxido do mesmo, pró-fármaco do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo é preferencialmente um composto representado por uma fórmula geral (II), N-óxido do mesmo, pró-fármaco do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou solvato do mesmo, mais preferencialmente um composto representado por uma fórmula geral (III), N-óxido do mesmo, pró-fármaco do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo.

[050] Além disso, os compostos representados por uma fórmula geral (I), N-

óxidos dos mesmos, pró-fármacos dos mesmos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou solvatos dos mesmos são preferencialmente, por exemplo, os compostos (1) a (35) descritos no item anterior [26], N-óxidos dos mesmos, pró- fármacos dos mesmos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou solvatos dos mesmos.

[051] Além disso, o composto representado pela fórmula geral (I-1) da presente invenção, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo é preferencialmente o composto representado pela fórmula geral (II-1), N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, mais preferencialmente um composto representado por uma fórmula geral (III-1), N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo.

[052] Além disso, os compostos representados por uma fórmula geral (I-1), N-óxidos dos mesmos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou solvatos dos mesmos são preferencialmente, por exemplo, os compostos de (1) to (44) descritos nos itens anteriores [1-33], N-óxidos dos mesmos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou solvatos dos mesmos. Além disso, os solvatos dos compostos descritos nos itens anteriores [1-33] são, preferencialmente, hidratos dos compostos de (1) a (44) descritos nos itens anteriores [1-33] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos (por exemplo, sais de metais alcalinos (por exemplo, sal de lítio, sal de sódio e sal de potássio, etc.)). Isômeros

[053] A menos que especificado de outra forma na presente invenção, os exemplos de isômeros incluem todos eles. Por exemplo, grupos alquil incluem os lineares e ramificados. Além disso, isômeros geométricos (forma E, forma Z, forma cis, forma trans) em ligações duplas, anéis e anéis condensados, isômeros ópticos devido à presença de um átomo de carbono assimétrico e semelhantes (forma R, S,

configuração α, β, enantiômeros, diastereoisômeros), substâncias opticamente ativas com atividade óptica (isômeros D, L, d, l), substâncias polares (substâncias polares altas, substâncias polares baixas) por separação cromatográfica, compostos de equilíbrio, rotâmeros e essas misturas em qualquer proporção, as misturas racêmicas estão todas incluídas na presente invenção. Além disso, a presente invenção também inclui todos os isômeros devido aos tautômeros.

[054] Além disso, os isômeros ópticos na presente invenção não estão limitados a 100% puros e podem conter menos de 50% de outros isômeros ópticos.

[055] Na presente invenção, a menos que especificado de outra forma, como sendo aparente para aqueles técnicos especialistas no assunto, os símbolos: representa que está conectado ao outro lado do papel (isto é, arranjo α), representa que está conectado à frente do papel (ou seja, arranjo β), representa que é configuração α, configuração β ou uma mistura das mesmas em qualquer proporção, e representa uma ligação simples ou dupla. Formas de N-óxido

[056] O composto representado pela fórmula geral (I) ou semelhante ou uma fórmula geral (I-1) ou semelhante pode ser convertido em sua forma N-óxido por um método conhecido. A forma N-óxido significa um composto representado por uma fórmula geral (I) ou semelhante ou uma fórmula geral (I-1) ou semelhante em que o átomo de nitrogênio é oxidado. Além disso, essas formas de N-óxido podem se tornar pró-fármacos dos mesmos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou solvatos dos mesmos, conforme descrito no item [Pró-fármacos] abaixo, item [Sais]

abaixo e item [Solvatos] abaixo. Pró-fármacos

[057] O composto representado pela fórmula geral (I) ou semelhante ou N- óxido do mesmo pode ser convertido em um pró-fármaco do mesmo por um método conhecido. O pró-fármaco é um composto que é convertido, por exemplo, em um composto representado pela fórmula geral (I) ou sua forma ou N-óxido semelhante por uma reação com enzimas ou ácido gástrico ou semelhante in vivo. Por exemplo, o composto representado pela fórmula geral (I-1) ou semelhante ou N-óxido do mesmo em que qualquer um de R2d, R4a e R6a é o RFR precedente podem ser administrado como um pró-fármaco do composto representado pela fórmula geral (I) ou semelhante ou forma de N-óxido do mesmo, e os pró-fármacos são preferencialmente, por exemplo, os compostos nos itens (14), (18), (19), (32), (37) a (39), (41) e (42) descritos nos itens anteriores [1-33]. Os pró-fármacos dos compostos representados por uma fórmula geral (I) ou forma de N-óxido dos mesmos podem ser alterados ao composto correspondente representado pela fórmula geral (I) ou semelhante ou N-óxido do mesmo sob condições fisiológicas como descrito em Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals”, Volume 7, “Molecular Design,” páginas 163-198.

[058] Exemplos de outros pró-fármacos do composto representados por uma fórmula geral (I) ou semelhante ou forma N-óxido do mesmo incluem, no caso daquele composto representado pela fórmula geral (I) ou semelhante ou forma N- óxido do mesmo tem um heterociclo contendo nitrogênio aromático monocíclico de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio e nenhum outro heteroátomo, os compostos nos quais um átomo de nitrogênio no heterociclo contendo nitrogênio é acilado, alquilado ou fosforilado (por exemplo, um composto em que o átomo de nitrogênio no heterociclo contendo nitrogênio no composto representado pela fórmula geral (I) ou semelhante é eicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-

oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilado, tetra-hidrofuranilado, pirrolidilmetilado, pivaloiloximetilado, acetoximetilado ou tert-butilado etc.), no caso em que o composto representado pela fórmula geral (I) ou semelhante tem um grupo amino, os compostos nos quais o grupo amino é acilado, alquilado ou fosforilado (por exemplo, o composto em que o grupo amino no composto representado pela fórmula geral (I) ou semelhante é eicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4- il)metoxicarbonilado, tetra-hidrofuranilado, pirrolidilmetilado, pivaloiloximetilado, acetoximetilado ou tert-butilado, etc.), no caso em que o composto representado pela fórmula geral (I) ou semelhante tem um grupo hidroxil, os compostos nos quais o grupo hidroxil é acilado, alquilado, fosforilado ou borado (por exemplo, o composto em que o grupo hidroxil no composto representado pela fórmula geral (I) ou semelhante é acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado ou dimetilaminometilcarbonilado, etc.), e no caso em que o composto representado pela fórmula geral (I) ou semelhante tem um grupo carboxi, os compostos nos quais o grupo carboxi é esterificado ou amidado (por exemplo, o composto em que o grupo carboxi do composto representado por uma fórmula geral (I) ou semelhante é etilesterificado, fenilesterificado, carboximetilesterificado, dimetilaminometilesterificado, pivaloiloximetilesterificado, 1- {(etoxicarbonil)oxi}etilesterificado, ftalidilesterificado, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4- il)metilesterificado, 1-{[(ciclo-hexiloxi)carbonil]oxi}etilesterificado ou metilamidado etc.) e semelhantes. Esses compostos per se podem ser produzidos por um método conhecido. Além disso, o pró-fármaco do composto representado por uma fórmula geral (I) ou semelhante ou forma N-óxido do mesmo pode se tornar um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, conforme descrito no item [Sais] abaixo e no item [Solvato] abaixo de. Sais

[059] O composto representado pela fórmula geral (I) ou semelhante, N-

óxido do mesmo ou pró-fármaco do mesmo e o composto representado pela fórmula geral (I-1) ou semelhante ou N-óxido do mesmo pode ser convertido no correspondente aceitável sal por um método conhecido. Aqui, exemplos do sal farmaceuticamente aceitável incluem um sal de metal alcalino (por exemplo, sal de lítio, sal de sódio and sal de potássio, etc.), sal de metal alcalino terroso (por exemplo, sal de cálcio, sal de magnésio e sal de bário, etc.), sal de amônio, sal de amina orgânica (por exemplo, sal de amina alifática (por exemplo, sal de metilamina, sal de dimetilamina, sal de ciclopentilamina, sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de diciclo-hexilamina, sal de monoetanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de procaína, sal de meglumina, sal de tris(hidroximetil)aminometano, e sal de etilenodiamina, etc.), sal de aralquilamina (por exemplo, sal de benzilamina, sal de fenetilamina, sal de N,N-dibenziletilenodiamina e sal de benetamina, etc.), sal de amina aromática heterocíclica (por exemplo, sal de piperidina, sal de piridina, sal de picolina, sal de quinolina e sal de isoquinolina, etc.), sal de amônio quaternário (por exemplo, sal de tetrametilamônio, sal de tetraetilamônio, sal de benziltrimetilamônio, sal de benziltrietilamônio, sal de benziltributilamônio, sal de metiltrioctilsal de amônio e sal de tetrabutilamônio, etc.), sal de aminoácido básico (por exemplo, sal de arginina, sal de lisina, etc.) e sais de N-metil-D-glucamina, etc.), sal de aduto de ácido (por exemplo, sal de ácido inorgânico (por exemplo, sal de cloridrato, sal de bromidrato, sal de iodidrato, sulfato, fosfato e nitrato, etc.) e sal de ácido orgânico (por exemplo, acetato, trifluoroacetato, lactato, tartarato, oxalato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, isetionato, glucuronato e gluconato, etc.), etc.) e semelhantes. O sal farmaceuticamente aceitável é preferencialmente solúvel em água.

[060] Em particular, entre os compostos representados por uma fórmula geral (I-1) ou semelhante em qualquer um de R2d, R4a e R6a é o grupo fosfono-oxialquil mencionado acima, exemplos daqueles que formam um sal junto com o mesmo grupo incluem o acima mencionado sal de metal alcalino, o acima mencionado sal de metal alcalino terroso, sal de magnésio, sal de zinco, sal de amônio, sal de amina orgânica e semelhantes, e entre esses sais, o sal de metal alcalino é preferencialmente um sódio sal e sal de potássio, o sal de metal alcalino terroso é preferencialmente um sal de cálcio, e o sal de amina orgânica é preferencialmente um sal de aminoácido básico (por exemplo, sal de arginina (por exemplo, sal de L-arginina), sal de lisina (por exemplo, sal de L-lisina), etc.), sal de meglumina, sal de tris (hidroximetil) aminometano e semelhantes. Solvatos

[061] O composto representado pela fórmula geral (I) ou semelhante, N- óxido do mesmo, pró-fármaco do mesmo ou seu sal farmaceuticamente aceitável e o composto representado pela fórmula geral (I-1) ou semelhante, N-óxido do mesmo ou farmaceuticamente seu sal aceitável também pode ser convertido em um solvato por um método conhecido. O solvato é preferencialmente de baixa toxicidade e solúvel em água. Exemplos de solvatos adequados incluem um solvato com um solvente, como água e álcoois (por exemplo, etanol, etc.). Aqui, um hidrato pode estar na forma de, por exemplo, um poli-hidrato, como um mono-hidrato ou penta-hidrato, ou baixo teor de hidrato, como um hemi-hidrato. Exemplos das formas dos hidratos do composto da presente invenção incluem um mono-hidrato, di-hidrato, tri-hidrato e di a tri-hidrato. Além disso, exemplos das formas desses hidratos incluem um hidrato de clatrato. Esses hidratos podem ser obtidos precipitando o composto representado pela fórmula geral (I), N-óxido do mesmo, pró-fármaco do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou o composto representado pela fórmula geral (I-1), N-óxido do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a partir de, por exemplo, um solvente orgânico contendo água. Co-cristal

[062] O composto representado pela fórmula geral (I) ou semelhante, N- óxido do mesmo, pró-fármaco do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, e o composto geral representado pela fórmula (I-1) ou semelhante, N -óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou solvato do mesmo pode ser co-cristalizado com um agente formador de co-cristal apropriado. O co-cristal é preferencialmente farmaceuticamente aceitável que pode ser co-cristalizado com um agente formador de co-cristal farmaceuticamente aceitável. Um co-cristal é definido como um cristal no qual duas ou mais moléculas diferentes são formadas por interações intermoleculares diferentes das ligações iônicas. Além disso, o co-cristal pode ser um complexo de uma molécula neutra e um sal. O co- cristal pode ser preparado por métodos conhecidos, por exemplo, por cristalização por fusão, recristalização de solvente ou por trituração física de componentes em conjunto. Exemplos de agentes formadores de co-cristais apropriados incluem aqueles descritos em WO2006/007448, tais como ácido 4-aminobenzoico, 4-aminopiridina, adenina, alanina, ácido acetilsalicílico e outros. Radioisótopos

[063] O composto representado pela fórmula geral (I) ou semelhante, N- óxido do mesmo, pró-fármaco do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo e o composto representado pela fórmula geral (I-1) ou semelhante, N-óxido do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo pode ser rotulado com um isótopo ou semelhante por exemplo (2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 125I, etc.). Os exemplos incluem o composto em que todos ou parte dos átomos de hidrogênio que constituem um ou mais grupos entre R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 na fórmula geral (I) ou R1, R2c, R3, R4a, R5, R6a e R7 na fórmula geral (I-1) foram substituídos com átomos de água pesada ou átomos de trítio, por exemplo, 4-(4-amino-2-flúor-5-(metoxi-d3)fenil)-7-(1H- pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-3-amina e semelhantes. Na presente especificação,

“metil-d3” e “metoxi-d3” representam um grupo triduteriometil e um grupo triduteriometoxi, respectivamente. Método para a produção de compostos da presente invenção

[064] O composto da presente invenção pode ser produzido melhorando apropriadamente os métodos conhecidos, por exemplo, os métodos descritos em Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ª Edição (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999), os métodos abaixo, os métodos mostrados nos Exemplos e semelhantes e, em seguida, usando-os em combinação.

[065] Entre os compostos representados por uma fórmula geral (I) ou semelhante, o composto representado pela fórmula geral (IV): [em que, todos os símbolos têm os mesmos significados descritos acima.] pode ser produzido pelo método representado pelo seguinte Esquema de Reação 1.

[em que, Pg representa um grupo de proteção para um grupo amino (por exemplo, um grupo tert-butoxicarbonil, um grupo benziloxicarbonil, um grupo fluorenilcarbonil, um grupo tritil, um grupo o-nitrobenzenosulfenil ou grupo acetil), e R' representa, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, grupo C1-5 alquil, grupo C3-6 cicloalquil, grupo hidroxil ou átomo de halogênio, aqui quando R' representa um grupo C1-5 alquil, dois R’s podem formar um anel dioxaborolano junto com os adjacentes átomo de oxigênio e átomo de boro, e outros símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima.]

[066] A reação de acoplamento 1 no Esquema de Reação 1 pode ser realizada pela reação de acoplamento de Suzuki conhecida, por exemplo, de 0 a 200ºC, na presença ou ausência de 0,01 a 100 % em mol de um catalisador de paládio (por exemplo, tetraquistrifenilfosfina paládio, bis(trifenilfosfina)paládio(II)dicloridrato, tris(dibenzilideneacetone)dipaládio, paládio acetato, paládio acetilacetonato, complexo [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio diclorometano ou bis[di-tert-

butil(4-dimetilaminofenil)fosfina]paládio, etc.) e 0,01 a 400 % em mol de um ligante fosfina (por exemplo, trifenilfosfina, tri-tert-butilfosfina, triciclo-hexilfosfina ou di(1- adamantil)-n-butilfosfina ou semelhante), em um solvente orgânico (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, dioxano, acetato de etila, metanol, etanol, álcool isopropílico, tetra-hidrofurano, dimetilformamida ou N-metilpirrolidona, etc.) solvente isolado ou misturado com água, na presença ou ausência de 1 a 10 equivalentes de uma base (por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, fosfato de sódio, fosfato de potássio trietilamina ou N,N-di-isopropiletilamina ou semelhante), na presença de 1 a 10 equivalentes de um reagente de ácido bórico.

[067] Além disso, a reação de acoplamento 1 também pode ser realizada por uma reação de acoplamento conhecida usando um reagente organometálico, por exemplo, a reação de Negishi usando um reagente de zinco em vez de um reagente de ácido bórico, a reação de Still usando um reagente de estanho em vez do reagente de ácido bórico, o acoplamento de Hiyama usando um reagente de silício em vez do reagente de ácido bórico e a reação de Kumada usando um reagente de Grignard em vez do reagente de ácido bórico e um catalisador de níquel em vez de um catalisador de paládio também são realizados.

[068] A reação de acoplamento 2 no esquema de reação 1 também é realizada pela reação de acoplamento de Suzuki conhecida, a reação de Negishi, a reação de Still, o acoplamento de Hiyama, a reação de Kumada, ou semelhante.

[069] A reação de desproteção no Esquema de reação1 pode ser realizada por uma reação de desproteção conhecida em condições ácidas, por exemplo, a 0 a 100ºC em um solvente orgânico (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, dioxano, etil acetato, metanol, álcool isopropílico, tetra-hidrofurano ou anisol, etc.), em um ácido orgânico (por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico ou ácido p-tosílico, etc.) ou ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, etc.) ou uma mistura dos mesmos (por exemplo, brometo de hidrogênio/ácido acético etc.), e na presença ou ausência de 2,2,2-trifluoroetanol.

[070] O composto representado pela fórmula geral (I-1) ou semelhante em que nenhum de R2d, R4a e R6a representa o RFR anterior pode ser produzido pelo método representado pelo Esquema de Reação 1 anterior.

[071] Além disso, entre os compostos representados por uma fórmula geral (I-1) ou semelhante, o composto representado pela fórmula geral (V): R4b (R5)p

N O N A (V) NH2 L1 R1 N L2

B 3 (R )n (R2)m [em que, R4b representa -(CRFb2)qOP(=O)(ORFa′)2, RFa′ representa, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, grupo C1-4 alquil, grupo C3-6 cicloalquil, -(CH2)2OH ou -CH2OCO2CH(CH3)2 e outros símbolos têm os mesmos significados que os descritos acima.] é produzido submetendo o composto representado pela fórmula geral (IV) à seguinte reação de alquilação, e se RFa' for um grupo de proteção, sendo submetido a uma reação de desproteção, se necessário.

[em que, X1 representa um átomo de halogênio, e outros símbolos têm os mesmos significados que os dispositivos acima.

[072] Aqui, a reação de alquilação é conhecida, and por exemplo, é realizada ao reagir X1(CRFb)qOP(=O)(ORFa')2 com o composto representado pela fórmula geral (IV), em um solvente orgânico (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, dioxano, acetato de etila, metanol, etanol, álcool isopropílico, tetra-hidrofurano, dimetilformamida, N-metilpirrolidona e sulfóxido dimetila, etc.), na presença de uma base inorgânica (carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, etc.) ou base orgânica (por exemplo, trietilamina, N, N-di-isopropilamina, lítio di-isopropilamida, bis(trimetilsilil)amida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de sódio, bis(trimetilsilil)amida de potássio, tert-butilimino- tris(dimetilamino)fosforano, tert-butilimino-tri(piridino)fosforano ou 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano, etc.). Além disso, no caso de RFa’ ser um grupo de proteção, a reação de desproteção de RFa′ também é conhecida, e por exemplo, pode ser realizada pela reação de desproteção conhecida em condições ácidas ou reação de hidrogenação na presença de catalisador de paládio-carbono ou semelhante. Além disso, no caso de RFa′ representar um grupo de proteção, corresponde a um grupo protetor para um grupo hidroxil, dos quais exemplos incluem um grupo metil, grupo tritil, grupo metoximetil, grupo 1-etoxietil, grupo metoxietoximetil, grupo 2-tetra- hidropiranil, grupo trimetilsilil, grupo trietilsilil, grupo terc-butildimetilsilil, grupo terc- butildifenilsilil, grupo acetil, grupo pivaloil, grupo benzoil, grupo benzil, grupo p- metoxibenzil, grupo aliloxicarbonil ou grupo 2,2,2-tricloroxicarbonil ou grupo 2,2,2- tricloroxicarbonil ou semelhantes. Posteriormente, a reação de hidrogenação na presença de um catalisador de paládio-carbono ou semelhante é realizada, por exemplo, a temperatura ambiente a 120ºC, sob atmosfera de gás hidrogénio de 1 a 20 atm, em um solvente orgânico (por exemplo, metanol, etanol, tetra-hidrofurano, dioxano, acetato de etila ou álcool isopropílico, etc.), na presença de 0,01 a 100% em mol de catalisador (por exemplo, paládio-carbono, platina-carbono, paládio hidróxido- carbono ou ródio-carbono, etc.).

[073] O composto representado pela fórmula geral (IV-4) no Esquema de Reação 1 pode ser produzido pelo método representado pelo seguinte Esquema de

Reação 2.

[074] A reação de litiação no Esquema de Reação 2 pode ser realizada por um método conhecido, por exemplo, pela reação de uma base (por exemplo, lítio di- isopropilamida, n-butil lítio ou tert-butil lítio, etc.) em um solvente orgânico (por exemplo, tetra-hidrofurano, éter dietílico, dioxano, diclorometano, dicloroetano, n- hexano ou tolueno, ou um solvente misto dos mesmos, etc.), a -78ºC até a temperatura ambiente, seguido de adição de dióxido de carbono (por exemplo, dióxido de carbono gasoso ou gelo seco, etc.) e, em seguida, reagir a -78ºC em temperatura ambiente.

[075] A reação de amidação no Esquema de Reação 2 pode ser realizada por um método conhecido, por exemplo, reagindo-o a um agente haleto de ácido (por exemplo, cloreto de oxalil ou cloreto de tionil, etc.) a -78ºC até a temperatura de refluxo em um solvente orgânico (por exemplo, clorofórmio, diclorometano, éter dietílico, tetra- hidrofurano ou dimetoxietano, etc.) ou sob condição de isenção de solvente, e então reagindo o haleto de ácido obtido a -78ºC em temperatura de refluxo, com adição de amônia (por exemplo, gás amônia, água amônia ou solução de metanol de amônia, etc.), na presença ou ausência de uma base (por exemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina ou N,N-dimetilaminopiridina, etc.).

[076] A reação de desidratação no Esquema de reação 2 pode ser realizada por um método conhecido, por exemplo, fazendo reagir a -78ºC em temperatura de refluxo, na presença ou ausência de solvente (por exemplo, clorofórmio, diclorometano, éter dietílico, tetra-hidrofurano ou dimetoxietano, etc.), na presença ou ausência de base (por exemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, N,N- dimetilaminopiridina ou N,N-di-isopropiletilamina, etc.), na presença de agente desidratante (por exemplo, cloreto de cionila, anidrido trifluoroacético, anidrido acético, pentóxido de difosforoso ou sal interno de hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamônio, etc.).

[077] A reação de substituição nucleofílica aromática no Esquema de Reação 2 pode ser realizada por um método conhecido, por exemplo, por reação em temperatura ambiente de 120ºC, em um solvente orgânico (por exemplo, N,N- dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, acetonitrila, 2-propanol ou dimetil sulfóxido ou um solvente misto dos mesmos, etc.), na presença de 1 a 10 equivalentes de acetoxima e uma base (por exemplo, tert-butoxi de potássio, tert- butoxi de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidrogenocarbonato de sódio ou tripotássio de fosfato, etc.).

[078] A reação de desproteção no Esquema de reação 2 pode ser realizada por um método conhecido, por exemplo, uma reação de desproteção em condições ácidas. Por exemplo, pode ser realizada de 0 a 100ºC, em um solvente orgânico (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, dioxano, acetato de etila, metanol, álcool isopropílico, tetra-hidrofurano ou anisol, etc.), em um ácido orgânico (por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfônico ou ácido p-tosílico, etc.) ou um ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, etc.) ou uma mistura dos mesmos (por exemplo, brometo de hidrogênio/ácido acético etc.) na presença ou ausência de 2,2,2-trifluoroetanol.

[079] A reação de bromação no Esquema de reação 2 pode ser realizada por um método conhecido, por exemplo, pode ser realizada de -78ºC a 100ºC, em um solvente orgânico (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetra-hidrofurano, acetonitrila, dioxano, acetato de etila ou ácido acético, etc.), na presença ou ausência de 1 a 10 equivalentes de um agente de bromação (por exemplo, trimetilsililbrometo (TMSBr), bromo, ácido hidrobrômico ou tribrometo fosforoso, etc. e 0,1 a 100% em mol de catalisador (por exemplo, brometo de cobre (II) ou brometo de lítio, etc.).

[080] Nas respectivas reações na presente especificação, os compostos usados como matéria-prima, compostos ou reagentes a serem adicionados, por exemplo, o composto representado pela fórmula geral (IV-3) ou fórmula geral (IV-5) e o composto utilizado na reação de alquilação ou Esquema de reação 2 são conhecidos ou podem ser produzidos de acordo com métodos conhecidos ou os métodos descritos nos Exemplos.

[081] Entre os compostos usados na presente invenção, os compostos com atividade óptica podem ser produzidos usando materiais de partida ou reagentes com atividade óptica, resolvendo opticamente um intermediário racêmico e, em seguida, conduzindo ao composto a ser usado na presente invenção, ou opticamente resolver um composto racêmico. Este método de resolução óptica é conhecido, e por exemplo, existe um método semelhante para formar um sal/complexo com outros compostos opticamente ativos e realizar a recristalização, e então isolar o composto desejado ou separar diretamente usando uma coluna quiral etc.

[082] Nas respectivas reações na presente especificação, a reação envolvendo aquecimento pode ser realizada utilizando banho-maria, banho de óleo, banho de areia ou micro-ondas, como é evidente para os técnicos especialistas no assunto.

[083] Nas respectivas reações no presente relatório descritivo, um reagente suportado em fase sólida suportado em um polímero de alto peso molecular (por exemplo, poliestireno, poliacrilamida, polipropileno ou polietilenoglicol, etc.) pode ser usado conforme apropriado.

[084] Nas respectivas reações no presente relatório descritivo, os produtos da reação podem ser purificados por métodos de purificação convencionais, por exemplo, métodos tais como destilação sob pressão normal ou pressão reduzida, cromatografia líquida de alta eficiência usando sílica gel ou silicato de magnésio, cromatografia de camada fina, resina de troca iônica, resina escavadora ou cromatografia em coluna, lavagem, recristalização e semelhantes. A purificação pode ser realizada para as respectivas reações ou pode ser realizada após a conclusão de algumas reações. Toxicidade

[085] O composto da presente invenção tem toxicidade suficientemente baixa e pode ser usado com segurança como produto farmacêutico. Aplicação para produtos farmacêuticos

[086] Como o composto da presente invenção possui atividade agonística ao STING, ele pode ser prescrito como um agente eficaz para suprimir a progressão, suprimir a recorrência ou tratamento de câncer ou doenças infecciosas.

[087] No presente relatório descritivo, exemplos do termo "tratamento do câncer" incluem terapias (a) para diminuir a proliferação de células cancerosas, (b) para reduzir os sintomas causados pelo câncer, para melhorar a qualidade de vida de um paciente com câncer, (c) para reduzir a dose de outros medicamentos anticancerígenos ou adjuvantes terapêuticos do câncer já administrados e/ou (d) para prolongar a sobrevida de um paciente com câncer. E, o termo "suprimir o progresso do câncer" significa atrasar o progresso do câncer, estabilizar os sintomas associados ao câncer e reverter o progresso dos sintomas. O termo "suprimir a recorrência do câncer" significa prevenir a recorrência do câncer em um paciente cuja lesão cancerígena foi completamente ou substancialmente eliminada ou removida por terapia de câncer ou cirurgia de ressecção do câncer.

[088] Além disso, na presente invenção, o composto da presente invenção pode ser prescrito para (a) um paciente com câncer no qual os efeitos terapêuticos de outros fármacos anticancerígenos são insuficientes ou não suficientes, ou paciente com câncer agravado após tratamento com outros fármacos anticancerígenos, (b) um paciente com câncer incurável ou irressecável, metastático, recorrente, refratário e/ou metastático distante, (c) um paciente com câncer do qual TPS ou CPS é 50% ou mais, 25% ou mais, 10 % ou mais, 5% ou mais, ou 1% ou mais, (d) um paciente com câncer MSI-H ou dMMR (e) um paciente com melanoma maligno positivo para mutação BRAF V600E ou câncer de pulmão de células não pequenas, (f) um paciente com câncer positivo para mutação do gene EGFR ou positivo para o gene de fusão ALK, ou (g) um paciente com câncer de alta frequência de TMB.

[089] Além disso, por outro lado, pode ser necessário prescrever o composto da presente invenção para (a) uma patente com câncer que não foi tratada com quaisquer fármacos anticancerígenos, (b) um paciente com câncer em que TPS ou CPS é menor do que 50%, menor do que a 25%, menor do que 10%, menor do que 5% ou menor do que 1%, (c) um paciente com câncer sem MSI-H e/ou dMMR ou com MSI-L, (d) um paciente com melanoma maligno de tipo selvagem BRAF V600 ou câncer de pulmão de células não pequenas, (e) um paciente com câncer de pulmão de células não pequenas com mutação negativa do gene EGFR e/ou gene de fusão ALK negativo, ou (f) um paciente com câncer de baixa frequência de TMB.

[090] Além disso, também pode ser prescrito como terapia adjuvante pós- operatória para suprimir preventivamente a recorrência ou metástase após ressecção cirúrgica de câncer ou como terapia adjuvante pré-operatória realizada antes da ressecção cirúrgica.

[091] Aqui, exemplos de "outros fármacos anticancerígenos" incluem os fármacos anticancerígenos listados na seção [Combinação e Preparação de combinação abaixo, ou seja, fármacos exemplificados, respectivamente, como agentes alquilantes, preparações de platina, antagonistas antimetabólitos (por exemplo, metabolismo do folato, inibidores do metabolismo da piridina e inibidores do metabolismo da purina), inibidores da ribonucleotídeo redutase, análogos de nucleotídeos, inibidores da topoisomerase, inibidores da polimerização de microtúbulos, inibidores da despolimerização de microtúbulos, antibióticos antitumorais, preparações de citocinas, fármacos anti-hormonais, fármacos de direcionamento molecular e fármacos imunoterápicas contra o câncer. Além disso, "os efeitos terapêuticos de outros fármacos anticancerígenos são insuficientes ou insuficientes" significa, por exemplo, o caso a ser determinado como estável (SD) ou progressão (PD) de acordo com RECIST, mesmo por tratamento com fármacos anticancerígenos.

[092] Exemplos de cânceres cuja progressão e/ou recorrência podem ser suprimidas e/ou que podem ser tratados com o composto da presente invenção incluem quaisquer cânceres sólidos e cânceres sanguíneos. Entre os cânceres sólidos, exemplos de cânceres de células epiteliais incluem melanoma maligno (por exemplo, melanoma maligno na pele, epitélio da mucosa oral, ou órbita, etc.), câncer de pulmão de células não pequenas (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas escamosas e câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas), câncer de pulmão de células pequenas, câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, câncer oral, câncer de nasofaringe, câncer de orofaringe, câncer de hipofaringe, câncer de laringe, câncer de glândula salivar e câncer de língua), câncer de células renais (por exemplo, câncer de células renais de células claras), câncer de mama, câncer de ovário (por exemplo, câncer de ovário seroso e adenocarcinoma de células claras de ovário), câncer de nasofaringe, câncer de útero (por exemplo, câncer cervical e câncer endometrial), câncer anal (por exemplo, câncer de canal anal), câncer colorretal (por exemplo, câncer colorretal positivo de MSI-H e/ou dMMR), câncer retal, câncer de cólon, carcinoma hepatocelular, câncer de esôfago, câncer gástrico, câncer de junção esofagogástrica, câncer pancreático, câncer urotelial na urina (por exemplo, câncer de bexiga, câncer do trato urinário superior, câncer ureteral, câncer de pelve renal e câncer uretral), câncer de próstata, câncer de trompa de Falópio, câncer peritoneal primário, mesotelioma pleural maligno, câncer de vesícula biliar, câncer de ducto biliar, câncer do trato biliar, câncer de pele (por exemplo, melanoma uveal e carcinoma de células de Merkel), câncer testicular (tumor de células germinativas), câncer vaginal, câncer vulvar, câncer peniano, câncer de intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, carcinoma adrenal, tumor espinhal, neuroblastoma, meduloblastoma, retinoblastoma ocular, tumor neuroendócrino, tumor cerebral (por exemplo, glioma (por exemplo, glioblastoma e gliossarcoma) e meningioma), carcinoma espinocelular e semelhantes.

[093] Entre os cânceres sólidos, os exemplos de sarcomas incluem sarcomas ósseos/de tecidos moles (por exemplo, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma pediátrico, leiomiossarcoma endometrial, condrossarcoma, sarcoma pulmonar, osteossarcoma e fibrossarcoma congênito), sarcoma de Kaposi e semelhentes.

[094] Exemplos de cânceres sanguíneos incluem mieloma múltiplo, linfoma maligno (por exemplo, linfoma não-Hodgkin (por exemplo, linfoma folicular, linfoma linfoblástico de células B precursor, leucemia linfocítica B crônica, linfoma de células B de zona marginal nodal, células B difusas linfoma, linfoma MALT, linfoma esplênico de células B de zona marginal primária, leucemia de células pilosas, linfoma de células B grandes de mediastino primário, linfoma de Burkitt, linfoma de células do manto, micose fungoide, síndrome de Sézary, leucemia linfocítica crônica ou aguda, linfoma linfoblástico de precursor de células T, leucemia linfocítica T crônica, leucemia de células T granulares grandes, leucemia de células NK granulares grandes, linfoma de células T periférico, linfoma extranodal de células NK/T, leucemia de células T adultas, linfoma angiocêntrico, linfoma de células T intestinal, linfoma semelhante de

Hodgkin/linfoma anaplásico de células grandes relacionado a Hodgkin, leucemia linfoblástica de células B, leucemia linfoblástica de células T e linfoma linfoplasmacitoide) e linfoma de Hodgkin (por exemplo, Linfoma de Hodgkin clássico e linfoma de Hodgkin com predominância linfoide nodular), leucemia (por exemplo, leucemia mieloide aguda e leucemia mieloide crônica), linfoma maligno do sistema nervoso central, síndromes mielodisplásicas, síndromes mieloproliferativas e semelhantes.

[095] Além disso, exemplos de cânceres cuja progressão e/ou recorrência podem ser suprimidas e/ou que podem ser tratados com o composto da presente invenção incluem cânceres pediátricos e cânceres primários desconhecidos, também.

[096] Exemplos de doenças infecciosas cuja progressão e/ou recorrência podem ser suprimidas e/ou que podem ser tratadas com o composto da presente invenção incluem sintomas causados por infecção viral, infecção parasitária, infecção bacteriana ou infecção fúngica.

[097] Exemplos de infecções virais incluem doenças infecciosas que são causadas por adenovírus, arenavírus, bunyavírus, calicivírus, coronavírus, filovírus, hepadnavírus, herpesvírus, ortomixovírus, papovavírus, paramixovírus, parvovírus, picornavírus, poxvírus, reovírus, retrovírus, rabavírus, togavírus, papilomavírus humano (HPV)), vírus da imunodeficiência humana (HIV), poliovírus, vírus da hepatite (por exemplo, vírus da hepatite A (HAV), vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV), vírus da hepatite D (HDV) e vírus da hepatite E (HEV)), vírus da varíola (por exemplo, varíola major e varíola minor), vírus da vaccínia, vírus da influenza, rinovírus, vírus da dengue, vírus da encefalite equina, vírus da rubéola, vírus da febre amarela, vírus de Norwalk, vírus da leucemia de células T humanas (HTLV-I), vírus da leucemia de células pilosas (HTLV-II), vírus da encefalite da Califórnia, vírus hanta (febre hemorrágica), vírus da raiva, vírus Ebola, vírus de Marburg, vírus do sarampo, vírus da caxumba, vírus sincicial respiratório (RSV), herpes simplex tipo 1 (herpes oral),

herpes simplex tipo 2 (herpes genital), herpes zoster (vírus da varicela zoster), citomegalovírus (CMV), vírus Epstein-Barr (EBV), flavivírus, vírus da febre aftosa, vírus da Chikungunya, vírus Lassa, arenavírus ou oncovírus.

[098] Exemplos de infecção parasitária incluem ceratite por acanthamoeba, amebíase, ascaridíase, babesiose, valantidiose, lombriga, infecção por racco-on, doença de Chagas, fasciolíase, cochliomyia, criptosporidiose, difilobotríase, enteropatia dracunculíase, infecção hepática por vírus da lombriga, doença de Chagas, fasciolíase, cochliomyia, criptosporidiose, difillobotriase, dracunculiase, doença hepática, fluobiose, fluobiose hepática, fluobiose hepática, fluobiose hipertrófica, fluobiose hipertrófica, hipertrofia hepática. filaríase, giardíase, gnatostomíase, himenolepíase, isosporose, febre de Katayama, leishmaniose, doença de Lyme, malária, metagonimose, mosca, oncocercose, pediculus humanus capitis, escabiose, esquistossomose, maladie du sommeil, estrongiloidíase, tênia do porco, toxocaríase, toxoplasmose, triquinelose, tricocefalíase e semelhantes.

[099] Exemplos de infecção bacteriana incluem doenças infecciosas causadas por infecção com bacilo da tuberculose, antraz, bactéria patogênica, bactéria por envenenamento alimentar, salmonela, estafilococo, estreptococo, bacilo do tétano, micobactéria, bactéria do tétano, bactéria da peste, bactérias resistentes a antibióticos e antraz, como Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), Clostridium difficile, ou outras bactérias infecciosas.

[0100] Exemplos de infecção fúngica incluem doenças infecciosas causadas por infecção com Aspergillus, Blastomyces dermatitisdis, levedura Candida (por exemplo, Candida albicans), Coccidioides, Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gatti, dermatofito, Fusarium, histoplasmosis capsulati, mucoromycotina, Pneumocystis jiroveci, Sprothrix schenckii, Exerohyrum ou Cladosporium. Combinação ou Preparação de Combinação

[0101] A fim de (a) suprimir a progressão e/ou recorrência e/ou aumentar o efeito terapêutico sobre o câncer ou doença infecciosa, (b) diminuir a dose de outros fármacos combinados e/ou (c) reduzir os efeitos colaterais de outros fármacos combinados, (d) aumentam os efeitos de potencialização imune de outros fármacos combinados, isto é, como um adjuvante, o composto da presente invenção ou composição farmacêutica contendo o composto da presente invenção como um ingrediente ativo (doravante, abreviado como "o composto da presente invenção ou semelhante”) pode ser usado em combinação com um ou mais tipos de outros fármacos.

Na presente invenção, a formulação que é prescrita em combinação com outros fármacos pode ser uma preparação de combinação em que ambos os componentes são misturados em uma preparação ou em preparações separadas.

A combinação pode compensar os efeitos em prevenir, suprimir a progressão, suprimir a recorrência e/ou tratar a doença com outros fármacos e reduzir a dose ou frequência de sua administração.

No caso de o composto da presente invenção ou semelhante e outros fármacos serem administrados separadamente, ambos podem ser administrados simultaneamente durante um determinado período e, em seguida, apenas o composto da presente invenção ou semelhante ou outros fármacos podem ser administrados sozinhos.

Além disso, o composto da presente invenção ou semelhante pode ser administrado inicialmente, seguido pela administração com outros fármacos, ou outros fármacos podem ser administrados inicialmente, seguido pela administração com o composto da presente invenção ou semelhante.

Na administração acima, pode haver um certo período em que os dois fármacos são administrados, simultaneamente.

Além disso, os métodos de administração dos respectivos fármacos podem ser os mesmos ou diferentes.

Dependendo da natureza do fármaco, também pode ser fornecido na forma de kit contendo o composto da presente invenção e outros fármacos.

Aqui, a dose de outros fármacos pode ser selecionada apropriadamente com base em uma dose usada clinicamente.

Além disso, outros fármacos podem ser administrados em combinação de dois ou mais tipos de outros fármacos em uma proporção apropriada. Além disso, exemplos de outros medicamentos incluem aqueles que viriam a ser encontrados, bem como aqueles que foram encontrados até hoje.

[0102] No tratamento do câncer, exemplos de fármacos anticancerígenos que podem ser usados em combinação com o composto da presente invenção ou semelhante incluem um agente alquilante (por exemplo, dacarbazina, Nimustina, Temozolomida, Fotemustina, bendamustina, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Carmustina, Clorambucila e Procarbazina, etc.), preparação de platina (por exemplo, Cisplatina, Carboplatina, Nedaplatina e oxaliplatina, etc.), antimetabólito (por exemplo, antimetabólitos de ácido fólico (por exemplo, Pemetrexed, leucovorina e Metotrexato etc.), inibidor de metabolismo de piridina (por exemplo exemplo, TS-1) (marca registrada), 5-fluorouracila, UFT, Carmofur, Doxifluridina, FdUrd, Citarabina e Capecitabina, etc.), inibidor do metabolismo da purina (por exemplo, Fludarabina, Cladribina e Nelarabina, etc.), inibidor de ribonucleotídeo redutase, análogo de nucleotídeo (por exemplo, Gemcitabina etc.)), inibidor de topoisomerase (por exemplo, Irinotecano, Nogitecano e Etoposídeo, etc.), inibidor de polimerização de microtúbulos (por exemplo, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Vinorelbina, Eribulina, etc.), inibidor de despolimerização de microtúbulos (por exemplo, Docetaxel e Paclitaxel), antibiótico antitumoral (por exemplo, Bleomicina, Mitomicina C, Doxorrubicina, Daunorubicina, Eblastona, Vincristina, Peplomicina, Amrrubicina, Aclarrubicina e Epirrubicina, etc.), preparação de citocina (por exemplo, IFN-α2a, IFN-α2b, peg IFN-α2b, IFN-β natural e interleucina-2, etc.), fármaco anti-hormonal (por exemplo, Tamoxifeno, Fulvestrant, Goserelina, Leuprorelina, Anastrozol, Letrozol e Exemestano, etc.), fármaco direcionada molecularmente, fármaco imunoterápicos para o câncer e outros fármacos de anticorpos, etc.

[0103] Aqui, os exemplos de fármaco de direcionamento molecular incluem um inibidor de ALK (por exemplo, Crizotinibe, Ceritinibe, Ensartinibe, Alectinibe e

Lorlatinibe), inibidor de BCR-ABL (por exemplo, Imatinibe e Dasatinibe), inibidor de EGFR (por exemplo, Erlotinibe, EGF816, Afatinibe, mesilato de Osimertinibe, Gefitinibe e Rociletinibe), inibidor de B-Raf (por exemplo, Sorafenibe, Vemurafenibe, TAK-580, Dabrafenibe, Encorafenibe, LXH254, Emurafenibe e BGB-3111), inibidor de VEGFR, inibidor de Apipatina (por exemplo Lenumabe, Bevacizatina, Aflibercept e Axitinibe), inibidor de FGFR (por exemplo, AZD4547, B-701, FGF401 e INCB054828), inibidor de c-Met (por exemplo, Savolitinibe, merestinibe, Capmatinibe, INC280 e Glesatinibe), inibidor de Axl (por exemplo, ONO- 7475 e BGB324), inibidor de Mek (por exemplo, Cobimetinibe, Binimetinibe, Selumetinibe e Trametinibe), inibidor de CDK (por exemplo, Dinaciclibe, Abemaciclibe, Palbociclibe e trilaciclibe), inibidor de Btk (por exemplo, ONO-4059, Ibrutinibe e Acalabrinibe) Inibidor de PI3K-δ/γ (por exemplo, TGR-1202, INCB050465 e IPI-549), inibidor de JAK-1/2 (por exemplo, Itacitinibe e Ruxolitinibe), inibidor de ERK (por exemplo, SCH 900353), inibidor de TGFbR1 (por exemplo, Galunisertibe), inibidor de quinase de célula cancerígena stemnesse (por exemplo, Amcasertibe), inibidor de FAK (por exemplo, Defactinibe), inibidor duplo Syk/FLT3 (por exemplo, TAK-659), inibidor de ATR (por exemplo, AZD6738), inibidor de quinase Wee1 (por exemplo, AZD1775), Inibidor de multitirosina quinase (por exemplo, Sunitinibe, Pazopanibe, Cabozantinibe, Regorafenibe, Nintedanibe, Sitravatinibe e Midostaurina), inibidor de mTOR (por exemplo, Temsirolimus, Everolimus, Vistusertibe, Irinotecano), inibidor de HDAC V.

Entinostat, Quidamida, Mocetinostat, Citarinostat, Panobinostat, Valproate), inibidor de PARP (por exemplo, Niraparibe, Olaparibe, Veliparibe, Rucaparibe, Beigene-290), inibidor de aromatase (por exemplo, Exemestano, Letrozol), inibidor de EZHaze (por exemplo, tazemetostat), inibidor de Galectin-3 (por exemplo, GR-MD-02), inibidor de STAT3 (por exemplo, Napabucasina), DNMT inibidor de (por exemplo, Azacitidina), inibidor de SMO (por exemplo, Vismodegibe), inibidor de Hsp90 (por exemplo, XL888), inibidor específico de γ-tubulina (por exemplo, Glaziovianina A, Plinabulina), inibidor de HIF2α (por exemplo, PT2385), inibidor de glutaminase (por exemplo.,CB-839), inibidor de E3 ligase (por exemplo, Avadomida), ativador de Nrf2 (por exemplo, Omaveloxolone), inibidor de arginase (por exemplo, CB-1158), inibidor de ciclo celular (por exemplo, Trabectedin), inibidor de Ephrin B4 (por exemplo, sEphB4-HAS), antagonista de IAP (por exemplo, Birinapant), anticorpo anti-Her2 (por exemplo, Trastuzumabe, Trastuzumabe emtansina, Pertuzumabe e Margetuximabe), anticorpo anti-EGFR (por exemplo, Cetuximabe, Panitumumabe, Necitumumabe e Nimotuzumabe). Anticorpo anti-VEGF (por exemplo, Bevacizumabe), anticorpo anti-VEGFR2 (por exemplo, Ramucirumabe), anticorpo anti-CD20 (por exemplo, Rituximabe, Ofatumumabe, Ublituximabe e Obinutuzumabe), anticorpo anti-CD30 (por exemplo, Brentuximabe Vedotina), anticorpo anti-CD38 (por exemplo, Daratumumabe), anticorpo anti-DR5 (por exemplo, DS-8273a), anticorpo anti-CA125 (por exemplo, Oregovomabe), anticorpo anti-DLL4 (por exemplo, Demcizumabe), Anticorpo anti-fucosil GM1 (por exemplo, BMS-986012), anticorpo anti-gpNMB (por exemplo, Glembatumumabe vedotin), anticorpo anti-mesotelina (por exemplo, BMS-986148), anticorpo anti-MMP9 (por exemplo, Andecaliximabe), anticorpo anti-GD2 (por exemplo, Dinutuximabe-β), anticorpo anti-c-Met (por exemplo, ABT-399), anticorpo anti-FOLR1 (por exemplo, Mirvetuximabe soravtansina), anticorpo biespecífico anti-Ang2-VEGF (por exemplo, Vanucizumabe), Anticorpo biespecífico Anti-CD30-CD16A (por exemplo, AFM13), anticorpo anti-CD79b (por exemplo, Polatuzumabe Vedotin), anticorpo anti- FAP/proteína de fusão IL-2 (por exemplo, RO6874281), anticorpo anti-CEA/proteína de fusão IL-2 (por exemplo, Cergutuzumabe amunaleucina), anticorpo biespecífico anti-CEA-CD3 (por exemplo, RO6958688), anticorpo anti-DLL3 (por exemplo, Rovalpituzumabe tesirina), anticorpo biespecífico anti-CD3-CD19 (por exemplo, Blinatumomabe), anticorpo biespecífico anti-CD20-CD3 (por exemplo, REGN1979) e semelhantes.

[0104] Exemplos de agentes imunoterápicos cancerígenos incluem um anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, Nivolumabe, Cemiplimabe (REGN-2810), Pembrolizumabe (MK-3475), Spartalizumabe (PDR-001), Tislelizumabe (BGB-A317), AMP-514 (MEDI0680), Dostarlimabe (ANB011/TSR-042), Tripalimabe (JS001), Camrelizumabe (SHR-1210), Genolimzumabe (CBT-501), Sintilimabe (IBI308), STI- A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012, AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT-1306, AK105, AK103, BI 754091, LZM009, CMABE819, Sym021, GB226, SSI- 361, JY034, HX008, ABBV181, BCD-100, PF-06801591, CX-188, JNJ-63723283 and AB122, etc.), anticorpo anti-PD-L1 (por exemplo, Atezolizumabe (RG7446/MPDL3280A), Avelumabe (PF-06834635/MSB0010718C), Durvalumabe (MEDI4736), BMS-936559, STI-1014, KN035, LY3300054, HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, CK-301, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502, JS003 and CX-072, etc.), antagonista PD-1 (por exemplo, cada composto de AUNP-12 e BMS-M1 a BMS-M10 (ver WO2014/151634, WO2016/039749, WO2016/057624, WO2016/077518, WO2016/100285, WO2016/100608, WO2016/126646, WO2016/149351, WO2017/151830 e WO2017/176608), BMS-1, BMS-2, BMS-3, BMS-8, BMS-37, BMS-200, BMS-202, BMS-230, BMS-242, BMS- 1001 and BMS -1166 (ver WO2015/034820, WO2015/160641, WO2017/066227 e Oncotarget. 22 de setembro de 2017; 8 (42): 72167-72181.), cada composto de Incyte- 1 a Incyte-6 (ver WO2017/070089, WO2017/087777, WO2017/106634, WO2017/112730, WO2017/192961 e WO2017/205464), CAMC- 1 a CAMC-4 (ver WO2017/202273, WO2017/202274, WO2017/202275 e WO2017/202276), RG_1 (ver WO2017/118762) e DPPA-1 (ver Angew.

Chem.

Int.

Ed. 2015, 54, 11760-11764), etc.), antagonista de PD-L1/VISTA (por exemplo, CA-170 etc.), antagonista de PD-L1/TIM3 (por exemplo, CA-327 etc.), anticorpo anti-PD-L2, proteína de fusão PD-L1, proteína de fusão PD-L2 (por exemplo, AMP-224 etc.), anticorpo anti-CTLA-4 (por exemplo, Ipilimumabe (MDX-010), AGEN1884 e Tremelimumabe, etc.), anticorpo anti-LAG-3 (por exemplo, Relatlimabe (BMS-986016/ONO-4482), LAG525, REGN3767 e MK-

4280, etc.), proteína de fusão LAG-3 (por exemplo, IMP321 etc.), anticorpo anti-Tim3 (por exemplo, MBG453 e TSR-022, etc.), anticorpo anti-KIR (por exemplo, Lirilumabe (BMS-986015/ONO-4483), IPH2101, LY3321367 e MK-4280, etc.), anticorpo anti- BTLA, anticorpo anti-TIGIT (por exemplo, Tiragolumabe (MTIG-7192A/RG-6058/RO- 7092284) e BMS-986207 (ONO-4686), etc), anticorpo anti-VISTA (por exemplo, JNJ- 61610588 etc.), anticorpo anti-CD137 (por exemplo, Urelumabe (ONO-4481/BMS- 663513) e Utomilumabe (PF-05082566), etc.), anticorpo anti-CSF-1R /inibidor de CSF-1R (por exemplo, Cabiralizumabe (FPA008/BMS-986227/ONO-4687), Emactuzumabe (RG7155/RO5509554), LY3022855, MCS-110, IMC-CS4, AMG820, Pexidartinibe, BLZ945 e ARRY-382, etc.), anticorpo anti-OX40 (por exemplo, MEDI6469, PF-04518600, MEDI0562, MEDI6383, Efizonerimod, GSK3174998, BMS- 986178 e MOXR0916, etc.), anticorpo anti-HVEM, anticorpo anti-CD27 (por exemplo, Varlilumabe (CDX-1127) etc.), anticorpo anti-GITR (por exemplo, MK-4166, INCAGN01876, GWN323 e TRX-518, etc.), anticorpo anti-CD28, anticorpo anti-CCR4 (por exemplo, Mogamulizumabe etc.), anticorpo anti-B7-H3 (por exemplo, Enoblituzumabe etc.), anticorpo agonista anti-ICOS (por exemplo, JTX-2011 e GSK3359609, etc.), anticorpo anti-CD4 (por exemplo, MTRX-1011A, TRX-1, Ibalizumabe, huB-F5, Zanolimumabe, 4162W94, Clenoliximabe, Keliximabe, AD-519, PRO-542, Cedelizumabe, TNX-355, Dacetuzumabe, Tregalizumabe, Priliximabe, MDX-CD4, CAMPATH-9 e IT1208, etc.), anticorpo anti-DEC-205 /proteia de fusão NY- ESO-1 (por exemplo, CDX-1401 etc.), anticorpo Anti-SLAMF7 (por exemplo, Elotuzumabe etc.), anticorpo anti-CD73 (por exemplo, Oleclumabe e BMS-986179, etc.), anticorpo anti-CD122 (por exemplo, NKTR-214 etc.), anticorpo agonista anti- CD40 (por exemplo, ABBV-428, APX005M e RO7009789, etc.), inibidor de IDO (por exemplo, Epacadostat, Indoximod e BMS-986205, etc.), agonista de TLR (por exemplo, Motolimod, CMP-001, G100, IMO-2125, SD-101 and MEDI9197, etc.), antagonista do receptor adenosina A2A (por exemplo, Preladenant, AZD4635, PBF

509 e CPI-444, etc.), anticorpo anti-NKG2A (por exemplo, Monalizumabe etc.), anticorpo anti-CSF-1 (por exemplo, PD0360324 etc.), imunopotencializador (por exemplo, PV-10 etc.), super agonista de IL-15 (por exemplo, ALT-803 etc.), LAG3 solúvel (por exemplo, IMP321 etc.), antagonista de CD47 (por exemplo, ALX148 etc.) e antagonista de IL-12 (por exemplo, M9241 etc.) e semelhantes. A propósito, Nivolumabe pode ser produzido de acordo com o método descrito em WO2006/121168, Pembrolizumabe pode ser produzido de acordo com o método descrito em WO2008/156712, BMS-936559 pode ser produzido de acordo com o método descrito em WO2007/005874, e Ipilimumabe pode ser produzido de acordo com o método descrito em WO2001/014424.

[0105] Além disso, exemplos de outros fármacos de anticorpos incluem um anticorpo anti-IL-1β (por exemplo, Canakinumabe etc.), anticorpo anti-CCR2 (por exemplo, Plozalizumabe etc.) e semelhantes. Prescrição

[0106] Para a utilização do composto da presente invenção ou semelhante, ou da combinação do composto da presente invenção e outros fármacos para os fins acima, geralmente é administrado por via sistêmica ou local, oral ou parenteral. A dose varia dependendo da idade, peso, sintomas, efeitos terapêuticos, métodos de administração, tempo de tratamento e semelhantes, mas geralmente, é administrada por via oral uma vez por adulto na faixa de 1 ng a 2.000 mg uma vez ao dia ou várias vezes ao dia, ou é administrado por via parenteral uma vez por adulto na faixa de 0,1 ng a 200 mg uma vez ao dia ou várias vezes ao dia, ou por via intravenosa contínua na faixa de 30 minutos a 24 horas por dia. Claro, que os descritos acima, uma vez que a dose varia dependendo de várias condições, uma dose menor do que a dose acima pode ser suficiente, ou uma dose que excede o intervalo pode ser necessária. Formulação

[0107] Quando um composto da presente invenção ou semelhante ou uma combinação do composto da presente invenção e outros medicamentos é administrado, uma preparação sólida ou preparação líquida para administração oral, uma preparação de liberação sustentada ou preparação de liberação controlada para administração oral, ou uma injeção, infusão, preparação externa, inalante, supositório ou semelhante para administração parenteral.

[0108] Exemplos da preparação sólida para administração oral incluem comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos e semelhantes, e exemplos de cápsulas incluem cápsulas duras, cápsulas moles e semelhantes.

[0109] A preparação sólida pode ser preparada, por exemplo, formulando o composto da presente invenção juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável. Aqui, os exemplos do carreador farmaceuticamente aceitável usado para formular as preparações sólidas incluem um excipiente (por exemplo, lactose, manitol, glicose, celulose microcristalina e amido), aglutinante (por exemplo, hidroxilpropilcelulose, polivinilpirrolidona e aluminometasilicato de magnésio, etc.), desintegrante (por exemplo, glicolato de fibrina de cálcio etc.), lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio, etc.), estabilizador, solubilizante (por exemplo, ácido glutâmico e ácido aspártico, etc.) e semelhantes. Se necessário, pode ser revestido com um agente de revestimento (por exemplo, sacarose, gelatina, hidroxipropilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, etc.), ou pode ser revestido com duas ou mais camadas. Além disso, pode estar contido em uma cápsula contendo gelatina.

[0110] A preparação líquida para administração oral pode estar em qualquer forma, como solução aquosa, suspensão, emulsão, xarope, elixir ou semelhante. Por exemplo, o composto da presente invenção pode ser dissolvido, suspenso ou emulsificado em um diluente (por exemplo, água purificada, etanol ou uma solução mista dos mesmos ou semelhante) para preparar uma preparação. Além disso, a preparação líquida pode conter um agente umectante, agente de suspensão, agente emulsionante, agente adoçante, agente flavorizante, agente aromático, conservante, agente tamponante ou semelhantes.

[0111] A preparação de liberação sustentada para administração oral pode conter, por exemplo, uma substância formadora de gel, e exemplos das substâncias formadoras de gel incluem goma arábica, ágar, polivinilpirrolidona, alginato de sódio, alginato de propilenoglicol, polímero carboxivinil, carboximetil celulose, carboximetil celulose de sódio, goma guar, gelatina, hidroxipropil metil celulose, hidroxipropil celulose, álcool polivinil, metil celulose, hidroxietil metil celulose ou semelhante.

[0112] A injeção ou infusão para administração parenteral pode ser na forma de solução aquosa, suspensão ou emulsão, podendo ser formulada como uma formulação sólida com um carreador farmaceuticamente aceitável para que possa ser dissolvido, suspenso ou emulsificado pela adição de um solvente (por exemplo, água destilada para injeção, salina fisiológica, solução de glicose e solução isotônica (por exemplo, uma solução de cloreto de sódio, cloreto de potássio, glicerina, manitol, sorbitol, ácido bórico, bórax ou propilenoglicol, etc.), etc.) quando necessário. Aqui, exemplos de "carreador farmaceuticamente aceitável" incluem um estabilizador (por exemplo, vários aminoácidos, albumina, globulina, gelatina, manitol, glicose, dextrano, etileno glicol, propileno glicol, polietileno glicol, ácido ascórbico, hidrogenossulfito de sódio, sódio tiossulfato, edetato de sódio, citrato de sódio e dibutilhidroxitolueno, etc.), solubilizante (por exemplo, álcool (por exemplo, etanol etc.)), poliálcool (por exemplo, propilenoglicol, polietilenoglicol, etc.) e surfactante não iônico (por exemplo, Polissorbato 20 (marca registrada), Polissorbato 80 (marca registrada) e HCO-50, etc.), etc.), agente de suspensão (por exemplo, monoestearato de glicerila, monoestearato de alumínio, metil celulose, carboximetil celulose, hidroximetil celulose e lauril sulfato de sódio, etc.), emulsificante (por exemplo, goma arábica, alginato de sódio e tragacanto, etc.), agente calmante (por exemplo, álcool benzílico, clorobutanol e sorbitol, etc.), tampão (por exemplo, tampão fosfato, tampão acetato, tampão borato,

tampão carbonato, tampão citrato, tampão Tris, tampão glutamato e tampão epsilon aminocaproato, etc.), conservante (por exemplo, metil paraoxibenzoato, etil paraoxibenzoato, propil paraoxibenzoato, butil paraoxibenzoato, clorobutanol, álcool benzílico, cloreto de benzalcônio, dehidro acetato de sódio, edetato de sódio, ácido bórico e bórax, etc.), agente antisséptico (por exemplo, cloreto de benzalcônio, ácido paraoxibenzoico e clorobutanol, etc.), ajustador de pH (por exemplo, ácido clorídrico, hidróxido de sódio, ácido fosfórico e ácido acético, etc.), antioxidante e semelhantes. Como antioxidante, por exemplo, (1) um antioxidante solúvel em água, como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio ou semelhante, (2) um antioxidante solúvel em óleo, como palmitato de ascorbila, butilado hidroxianisol, butilado hidroxitolueno, lecitina, galato de propil, α-tocoferol ou semelhante e (3) um agente quelante de metal, como ácido cítrico, ácido etilenodiaminatetraacético, sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico ou semelhante, podem ser usados.

[0113] A injeção ou infusão pode ser produzida esterilizando-a na etapa final ou por método de operação asséptica, por exemplo, filtrando com filtro ou semelhante, e a seguir enchendo um recipiente estéril. E, a injeção ou infusão pode ser usada dissolvendo um pó estéril obtido por secagem a vácuo e liofilização (que pode conter um pó de carreador farmaceuticamente aceitável) em um solvente adequado antes do uso.

[0114] Exemplos das formas de preparação externa para administração parenteral incluem um propulsor, inalante, spray, aerossol, pomada, gel, creme, cataplasma, adesivo, linimento, gota nasal e semelhantes.

[0115] Um tal propulsor, inalante e spray pode conter um estabilizador, tal como bissulfito de sódio, diferente dos diluentes e tampões comumente usados, gerando isotonicidade, por exemplo, um agente isotônico, tal como cloreto de sódio, citrato de sódio ou ácido cítrico. O método de produção dos sprays é descrito, por exemplo, em US2.868.691 e US3.095.355, em detalhes.

[0116] Exemplos de inalantes incluem um líquido inalante e um pó inalante, e o líquido pode estar na forma de ser dissolvido ou suspenso em água ou outros meios apropriados antes do uso. Estes inalantes podem ser fabricados de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, no caso do líquido inalante, estes podem ser preparados misturando apropriadamente um conservante (por exemplo, cloreto de benzalcônio e parabeno, etc.), agente colorante, tampão (por exemplo, fosfato de sódio e acetato de sódio, etc.), agente de isotonicidade (por exemplo, cloreto de sódio e glicerina concentrada, etc.), espessante (por exemplo, polímero de carboxivinil etc.), intensificador de absorção e semelhantes, se necessário, e no caso do pó inalante, eles podem ser preparados através da mistura adequada de um lubrificante (por exemplo, ácido esteárico e sal do mesmo, etc.), aglutinante (por exemplo, amido e dextrina, etc.), excipiente (por exemplo, lactose e celulose, etc.), agente colorante, conservante (por exemplo, cloreto de benzalcônio e parabeno, etc.), intensificador de absorção e semelhantes, se necessário. Ao administrar o líquido inalante, um nebulizador (por exemplo, atomizador e nebulizador, etc.) é geralmente usado, enquanto quando administrar o pó inalante, um inalador para um medicamento em pó é geralmente usado.

[0117] A pomada é preparada em uma formulação conhecida ou comumente usada, por exemplo, pode ser preparada misturando ou derretendo o composto da presente invenção em uma base de pomada. Aqui, a base de pomada pode ser selecionada a partir de outros conhecidos ou comumente usados, que é usado misturando-se com, por exemplo, um ou mais tipos selecionados de um ácido graxo superior ou éster de ácido graxo superior (por exemplo, ácido adípico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, éster de ácido adípico, éster de ácido mirístico, éster de ácido palmítico, éster de ácido esteárico e éster de ácido oleico, etc.), ceras (por exemplo, cera de abelha, cera de baleia e ceresina, etc.), surfactante

(por exemplo, polioxietileno alquil éter fosfato etc.), álcool superior (por exemplo, cetanol, álcool estearílico e álcool cetoestearílico, etc.), óleo de silicone (por exemplo, dimetil polissiloxano etc.), hidrocarbonetos (por exemplo, petrolato hidrofílico, vaselina branca, lanolina purificada e parafina líquida, etc.), glicóis (por exemplo, etileno glicol, dietileno glicol, propileno glicol, polietileno glicol e macrogol, etc.), óleo vegetal (por exemplo, óleo de rícino, azeite de oliva, óleo de gergelim e óleo de terebintina, etc.), óleo animal (por exemplo, óleo de vison, óleo de gema de ovo, esqualano e esqualeno, etc.), água, promotor de absorção e agente anti-rash. Além disso, pode conter um agente hidratante, conservante, estabilizador, antioxidante, agente flavorizante ou semelhante.

[0118] O gel é preparado em uma formulação conhecida ou comumente usada, por exemplo, pode ser preparado fundindo o composto da presente invenção em uma base de gel. Aqui, a base de gel é selecionada dentre as conhecidas ou comumente utilizadas, que se utiliza misturando, por exemplo, um ou mais tipos selecionados de um álcool inferior (por exemplo, etanol e álcool isopropílico, etc.), gelificante (por exemplo, carboximetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose e etil celulose, etc.), agente neutralizante (por exemplo, trietanolamina e di- isopropanolamina, etc.), surfactante (por exemplo, monoestearato de polietileno glicol etc.), gomas, água, promotor de absorção e agente anti-rash. Além disso, pode conter um agente conservante, antioxidante, flavorizante ou semelhante.

[0119] O creme é preparado em uma formulação conhecida ou comumente usada, por exemplo, pode ser preparado por fusão ou emulsificação do composto da presente invenção em uma base de creme. Aqui, a base de creme é selecionada a partir de outras conhecidas ou comumente usadas, que é usada misturando, por exemplo, um ou mais tipos selecionados de um éster de ácido graxo superior, álcool inferior, hidrocarbonetos, álcool poli-hídrico (por exemplo, propileno glicol e 1,3- butileno glicol, etc.), álcool superior (por exemplo, 2-hexildecanol e cetanol, etc.),

emulsificante (por exemplo, éteres alquílicos de polioxietileno e ésteres de ácidos graxos, etc.), água, promotor de absorção e agente anti-rash. Além disso, pode conter um agente conservante, antioxidante, flavorizante ou semelhante.

[0120] O cataplasma é preparado em uma formulação conhecida ou comumente usada, por exemplo, pode ser preparado fundindo o composto da presente invenção em uma base de cataplasma e espalhando e revestindo sobre um suporte como um produto amassado. Aqui, a base de cataplasma é selecionada a partir de outras conhecidas ou comumente usadas, que é usada misturando, por exemplo, um ou mais tipos selecionados de um espessante (por exemplo, ácido poliacrílico, polivinilpirrolidona, goma arábica, amido, gelatina e metilcelulose etc.), agente umectante (por exemplo, ureia, glicerina e propilenoglicol, etc.), diluente (por exemplo, caulim, óxido de zinco, talco, cálcio e magnésio, etc.), água, agente solubilizante, agente de aderência e agente anti-rash. Além disso, pode conter um agente conservante, antioxidante, flavorizante ou semelhante.

[0121] O adesivo é preparado em uma formulação conhecida ou comumente usada, por exemplo, pode ser preparado fundindo o composto da presente invenção em uma base de adesivo e espalhando e revestindo sobre um suporte. Aqui, a base do adesivo é selecionada a partir de outros conhecidos ou comumente usados, que é usado misturando, por exemplo, um ou mais tipos selecionados de uma base de polímero, gorduras e óleos, ácido graxo superior, agente de aderência e anti-rash. Além disso, pode conter um agente conservante, antioxidante, flavorizante ou semelhante.

[0122] O linimento é preparado em uma formulação conhecida ou comumente utilizada, por exemplo, pode ser preparado por dissolução, suspensão ou emulsificação do composto da presente invenção em um ou mais tipos selecionados de água, um álcool (por exemplo, etanol e polietileno glicol, etc.), ácido graxo superior, glicerina, sabão, emulsificante, agente de suspensão e semelhantes. Além disso, pode conter um agente conservante, antioxidante, flavorizante ou semelhante.

[0123] O conteúdo de todos os documentos de patentes e documentos não patentários ou referências explicitamente citadas na presente especificação podem ser incorporados aqui como parte da presente especificação.

[0124] A presente invenção será descrita em mais detalhes pelos seguintes Exemplos, mas o escopo da presente invenção não está limitado aos mesmos. Várias alterações ou modificações podem ser feitas por aqueles técnicos especialistas no assunto com base na descrição da presente invenção, e essas alterações ou modificações também estão incluídas na presente invenção. Exemplo

[0125] Hi-flash SI ou Hi-flash NH entre parênteses mostrado na seção de cromatografia líquida preparativa de média pressão representa o tipo de coluna usada (Hi-flash SI: sílica gel (fabricada por Yamazen Co., Ltd.), Hi-flash NH: gel de sílica de suporte de grupo aminopropil (fabricado por Yamazen Co., Ltd.)).

[0126] LC-MS/ELSD foi realizado nas seguintes condições: [Coluna: YMC Triart C18 (tamanho de partícula: 1,9 x 10-6 m; comprimento da coluna: 30 x 2,0 mm ID); vazão: 1,0 mL/min; temperatura da coluna: 40°C; fase móvel (A): solução de ácido trifluoroacético 0,1%; fase móvel (B): solução de ácido trifluoroacético-acetonitrila a 0,1%; gradiente (mostrar a proporção da fase móvel (A): fase móvel (B)): 0 min] 95: 5; [0,1 min] 95: 5; [1,2 min] 5:95; [1,4 min] 5:95; [1,41 min] 95: 5; [1,5 min] 95: 5; e detector: UV (PDA), ELSD, MS]

[0127] Os valores numéricos mostrados em RMN são os valores medidos de 1H-RMN (valores de deslocamento químico) quando o solvente de medição descrito entre parênteses é usado.

[0128] Os nomes dos compostos usados na presente especificação são nomeados usando programas de computador: ACD/Nome (marca registrada) (versão 6,00, fabricado por Advanced Chemistry Development Inc.), Chemdraw Ultra (versão

12,0, fabricado por Cambridge Soft) ou Lexichem To-olkit (versão 1.4.2, fabricado por OpenEye Scientific Software), que geralmente nomeia de acordo com as regras IUPAC, ou nomeados de acordo com a nomenclatura IUPAC. Exemplo de referência 1: Lítio 2-cloro-4-flúor-5-iodonicotinato

[0129] 2-cloro-4-flúor-5-iodopiridina (CAS No. 1370534-60-3) (13,4 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (doravante, abreviado como THF) (50 mL) e refrigerado a -78ºC. Em seguida, lítio di-isopropilamida (solução de THF 1 mol/L, 50 mL) foi adicionado gota a gota durante 30 minutos. Após agitação a -78 ºC durante 1,5 hora, gelo seco finamente triturado foi adicionado (11,4 g), o qual foi agitado a - 78 ºC durante 30 minutos. A solução de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e o precipitado resultante foi coletado por filtração para gerar o composto do título (16,5 g) com o seguinte valor de propriedade física.

[0130] Tempo de retenção de LCMS (min): 0.63;

[0131] MS (ESI, Pos.): 302 (M + H)+;

[0132] 1H-RMN (DMSO-d6): δ 8.44 (d, J=9,0Hz, 1H). Exemplo de referência 2: 2-cloro-4-flúor-5-iodonicotinonitrila

[0133] Uma mistura do composto (16,0 g) preparada no Exemplo de Referência 1, N,N-dimetilformamida (doravante, abreviado como DMF) (0,20 mL) e cloreto de tionila (38,0 mL) foi agitada a 80 ºC. por 3,5 horas. A solução de reação foi concentrada, e a solução de THF dissolvendo o resíduo obtido a partir da mesma (100 mL) foi resfriada a 0 ºC, à qual amônia aquosa saturada (28%, 10,8 mL) foi adicionada gota a gota com agitação. Após agitação de 30 minutos, foi adicionada água corrente à mistura de reação, a qual foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo obtido a partir do mesmo foi utilizado na etapa seguinte sem purificação.

[0134] O produto em bruto obtido pela operação acima foi dissolvido em THF (174 mL), ao qual piridina (21,1 mL) e anidrido trifluoroacético (10,9 mL) foram adicionados sob refrigeração com gelo, dos quais a mistura foi agitada a 0 ºC durante 1 hora. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à solução de reação, da qual a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo obtido a partir do mesmo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (Hi-flash SI) (hexano: acetato de etila = 0: 100 a 70: 30) para gerar o composto do título (5,82 g) tendo o seguinte valor de propriedade física. Tempo de retenção de LCMS (min): 0.92; MS (ESI, Pos.): 283 (M + H)+; 1H-RMN (CDCl3): δ 8,83 (d, J=7,7Hz, 1H). Exemplo de referência 3: 2-cloro-5-iodo-4-((propan-2- ilidenoamino)oxi)nicotinonitrila

[0135] Tert-butóxido de sódio (9,02 g) foi adicionado à solução de THF (100 mL) dissolvendo propan-2-ona oxima (6,86 g) em temperatura ambiente, da qual a mistura foi agitada por 1 hora (doravante, esta solução é denominada solução de oxima). A solução de oxima foi adicionada gota a gota à solução de THF (90 mL) dissolvendo o composto (26,5 g) produzido no Exemplo de Referência 2 durante 15 minutos sob refrigeração com gelo. Após a temperatura da solução de reação ser elevada para a temperatura ambiente, ela foi posteriormente agitada durante 30 minutos. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à essa, da qual a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo obtido a partir da mesma foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Hi-flash SI) (hexano: acetato de etila = 70: 30) para gerar o composto do título (31,1 g) tendo o seguinte valor de propriedade física. Tempo de retenção de LCMS (min): 1,02; 1H-RMN (CDCl3): δ 8,67 (s, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). Exemplo de referência 4: 4-cloro-7-iodoisoxazolo[4,5-c]piridin-3-amina

[0136] Foi adicionado ácido clorídrico 5 mol/L (70 mL) a solução de etanol (70 mL) dissolvendo o composto (4,66 g) produzido no Exemplo de Referência 3, do qual a mistura foi agitada a 70 ºC durante 1 hora. O sólido formado na solução de reação foi coletado por filtração para gerar o composto do título (2,93 g) tendo o seguinte valor de propriedade física. Tempo de retenção de LCMS (min): 0,76; MS (ESI, Pos.): 296 (M + H)+; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 8,65 (s, 1H), 6,59 (s, 2H). Exemplo de referência 5: 4-bromo-7-iodoisoxazolo[4,5-c]piridin-3-amina

[0137] Bromotrimetilsilano (14,9 mL) foi adicionado à solução de propionitrila (55,5 mL) dissolvendo o composto (5,55 g) produzido no Exemplo de Referência 4 em temperatura ambiente, que foi agitado a 105 ºC durante 3 horas. A solução de reação foi resfriada em temperatura ambiente, à qual foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, da qual a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Ao resíduo obtido a partir da mesma, foi adicionado solvente misto de hexano-acetato de etila (4: 1, 50 mL), do qual a mistura foi agitada durante 30 minutos. O precipitado desse foi coletado por filtração para gerar o composto do título (4,78 g) tendo o seguinte valor de propriedade física. Tempo de retenção de LCMS (min): 0,81; MS (ESI, Pos.): 340 (M + H)+; 1H-RMN (CDCl3): δ 8,64 (s, 1H), 6,48 (s, 2H). Exemplo de referência 6: 4-bromo-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol- 4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-3-amina

[0138] Sob atmosfera de nitrogênio, 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,73 g) (CAS No. 1003846-21-6), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) dicloridrato (484 mg) e solução aquosa de fosfato de tripotássio 2 mol/L (5,9 mL) foram adicionados à solução de 1,4-dioxano (25 mL) dissolvendo o composto (2,01 g) preparado no Exemplo de Referência 5 (2,01 g), do qual a mistura foi agitada a 90 ºC durante 4 horas. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e o material insolúvel foi filtrado através de uma pequena almofada de sílica gel. Adicionou-se água ao filtrado obtido, do qual a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Ao resíduo obtido a partir da mesma, foi adicionado metanol (10 mL), do qual a mistura foi agitada durante 30 minutos. O precipitado desse foi coletado por filtração para gerar o composto do título (1,50 g) tendo o seguinte valor de propriedade física. Tempo de retenção de LCMS (min): 0,80; MS (ESI, Pos.): 364 (M + H)+. Exemplo de referência 7: (5-bromo-4-flúor-2-nitrofenil)(metil)sulfano

[0139] (1-bromo-2,5-flúor-2-nitrofenil)(metil)sulfano (CAS No. 167415-27-2) (2,00 g) foi dissolvido em solução DMF (20 mL) e refrigerado a 0 ºC. Adicionou-se gota a gota uma solução aquosa (4,2 mL) dissolvendo tiometoxido de sódio (707 mg), da qual a mistura foi agitada sob refrigeração com gelo durante 1,5 hora. O precipitado resultante da mesma foi coletado por filtração para gerar o composto do título (1,17 g) tendo o seguinte valor de propriedade física. Tempo de retenção de LCMS (min): 1,05; 1H-RMN (CDCl3): δ 8,06 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,52 (d, J=6,0Hz, 1H), 2,52 (s, 3H). Exemplo de referência 8: 4-bromo-5-flúor-2-(metiltio)anilina

[0140] Pó de ferro (1,23 g) foi adicionado à solução de ácido acético (12 mL) dissolvendo o composto (1,17 g) produzido no Exemplo de Referência 7, do qual a mistura foi agitada a 90 ºC durante 1 hora. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de Celite (marca registrada) e o filtrado obtido foi concentrado. O resíduo obtido a partir dessa foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Hi-flash NH) (hexano: acetato de etila = 90: 10 a 70: 30) para gerar o composto do título (1,06 g) tendo o seguinte valor de propriedade física.

[0141] Tempo de retenção de LCMS (min): 1,01;

MS (ESI, Pos.): 236 (M + H)+; 1H-RMN (CDCl3): δ 7,52 (d, J=7,5Hz, 1H), 6,50 (d, J=10,5Hz, 1H), 4,45 (brs, 2H), 2.31 (s, 3H). Exemplo de referência 9: 4-bromo-5-flúor-2-(metilsulfonil)anilina

[0142] Sob resfriamento com gelo, ácido metacloroperbenzoico (contendo cerca de 30% de água) (1,41 g) foi adicionado à solução de diclorometano (8,0 mL) dissolvendo o composto (500 mg) produzido no Exemplo de Referência 8. Depois de agitação sob resfriamento com gelo durante 1 hora, adicionou-se solução aquosa de tiossulfato de sódio a 10% e solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio para parar a sua reação, da qual a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo obtido a partir da mesma foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Hi-flash SI) (hexano: acetato de etila = 90: 10 a 50: 50) para gerar o composto do título (487 mg) tendo o seguinte valor de propriedade física. Tempo de retenção de LCMS (min): 0,82; MS (ESI, Pos.): 268 (M + H)+. Exemplo de referência 10: 1-(2-amino-5-bromo-4-fluorofenil)etan-1-ona

[0143] Sob atmosfera de nitrogênio, 4-bromo-5-flúor-2-iodoanilina (CAS No. 1219741-79-3) (810 mg), iodeto de cobre (I) (48,8 mg), tributil(1-etoxivinil)estanho (1,04 mL) e acetonitrila (10 mL) foram misturados, dos quais a solução de mistura foi desaerada. Adicionou-se bis(trifenilfosfina)paládio (II) dicloridrato (180 mg), do qual a mistura foi agitada a 80 ºC durante 5 horas. A solução de reação foi purificada diretamente por cromatografia em coluna de sílica gel (Hi-flash SI) (hexano: acetato de etila = 100: 0 a 70: 30) para gerar o composto do título (547 mg) com o seguinte valor de propriedade física. Tempo de retenção de LCMS (min): 0.91; MS (ESI, Pos.): 232 (M + H)+. Exemplo de referência 11: 2-amino-5-bromo-N-etil-4-fluorobenzamida

[0144] Uma mistura de ácido 2-amino-5-bromo-4-fluorobenzoico (CAS No. 143945-65-7) (2,20 g), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxidehexafluorofosfato (HATU: CAS No. 148893-10-1) (4,60 g), N,N-di- isopropiletilamina (2,4 mL) e DMF (47 mL) foram agitados em temperatura ambiente durante 2 horas. À solução de reação foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, da qual a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo obtido a partir da mesma foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Hi-flash SI) (hexano: acetato de etila = 90: 10 a 60: 40) para gerar o composto do título (2,08 g) tendo o seguinte valor de propriedade física. Tempo de retenção de LCMS (min): 0,84; MS (ESI, Pos.): 261 (M + H)+. Exemplo de referência 12: 5-flúor-2-(metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina

[0145] Sob atmosfera de nitrogênio, 1,4-dioxano (8,0 mL) foi adicionado a uma mistura do composto (487 mg) produzida no Exemplo de Referência 9, bis(pinacolato) diboro (922 mg) e acetato de potássio (713 mg), de qual a mistura foi desgaseificada. Foi adicionado complexo de [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio diclorometano (148 mg) à esta, da qual a mistura foi agitada a 90 °C durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de Celite (marca registada) e o filtrado obtido foi concentrado. O resíduo obtido a partir desta foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Hi-flash SI) (hexano: acetato de etila = 100: 0 a 80: 20) para gerar o composto do título (342 mg) tendo o seguinte valor de propriedade física. Tempo de retenção de LCMS (min): 0.91; MS (ESI, Pos.): 316 (M + H)+. Exemplos de referência 12 (1) a 12 (5)

[0146] No lugar de 4-bromo-5-flúor-2-(metilsulfonil) anilina do Exemplo de Referência 9, o composto de bromoaril correspondente a este foi usado e submetendo-o à mesma operação que no Exemplo de Referência 12, o composto do título tendo o seguinte o valor da propriedade física foi obtido. Exemplo de referência 12 (1): metil 2-amino-4-flúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoato Tempo de retenção de LCMS (minutos): 1,04;

MS (ESI, Pos.): 296 (M + H)+. Exemplo de referência 12 (2): 5-flúor-2-(metiltio)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina

Tempo de retenção de LCMS (min): 1,06; MS (ESI, Pos.): 284 (M + H)+. Exemplo de referência 12 (3): 1-(2-amino-4-flúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)etan-1-ona

Tempo de retenção de LCMS (min): 0.99; MS (ESI, Pos.): 280 (M + H)+. Exemplo de referência 12 (4): 2-amino-N-etil-4-flúor-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida

Tempo de retenção de LCMS (minutos): 0.91; MS (ESI, Pos.): 309 (M + H)+. Exemplo de referência 12 (5): 2-amino-4-cloro-N-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida

Tempo de retenção do LCMS (minutos): 1,14; MS (ESI, Pos.): 325 (M + H)+. Exemplo de referência 13: metil 2-amino-5-(3-amino-7-(1-(tetra-hidro-2H- piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4-fluorobenzoato

[0147] Sob atmosfera de nitrogênio, o éster de ácido borônico (89,1 mg) produzido no Exemplo de Referência 12 (1) e bis[di-tert-butil (4-dimetilaminofenil) fosfina] paládio (19,4 mg) e 2 mol/L de solução aquosa de carbonato de sódio (0,27 mL) foram adicionados à solução DMF (1,37 mL) dissolvendo o composto (100 mg) produzido no Exemplo de Referência 6, do qual a mistura foi agitada a 110 ºC durante 2 horas. Após resfriamento em temperatura ambiente, adicionou-se água corrente, da qual a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo obtido a partir desta foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Hi-flash SI) (hexano: acetato de etila = 95: 5 a 20: 80) para gerar o composto do título (110 mg) tendo o seguinte valor de propriedade física. Tempo de retenção de LCMS (min): 0,75; MS (ESI, Pos.): 453 (M + H)+. Exemplo 1: metil 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-

c]piridin-4-il)-4-fluorobenzoato

[0148] Foi adicionado ácido trifluoroacético (4,0 mL) à solução de diclorometano (4,0 mL) dissolvendo o composto (388 mg) produzido no Exemplo de Referência 13, do qual a mistura foi agitada a 40 ºC durante 5 horas. À solução de reação foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio saturado, do qual a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo obtido a partir do mesmo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (Hi-flash SI) (hexano: acetato de etila = 90: 10 a 0: 100) para gerar o composto da presente invenção (19,6 mg) tendo o seguinte valor de propriedade física. Tempo de retenção de LCMS (min): 0,59; MS (ESI, Pos.): 369 (M + H)+; 1H-RMN (CD3OD): δ 8,86 (s, 1H), 8,34 (s, 2H), 8,05 (d, J=8,5Hz, 1H), 6,66 (d, J=12,5Hz, 1H), 3,85 (s, 3H). Exemplo 2: 4-(4-amino-2-flúor-5-metoxifenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-3-amina cloridrato

[0149] Sob atmosfera de nitrogênio, 5-flúor-2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il) anilina (CAS No. 1326283-60-6) (224 mg), bis[tri-terc- butilfosfina] paládio (65,9 mg) e solução aquosa de fosfato de tripotássio 2 mol/L (1,1 mL) foram adicionados à solução de 1,4-dioxano (7,1 mL) dissolvendo o composto (235 mg) produzido no Exemplo de Referência 6, do qual a mistura foi agitada a 110 ºC durante 3 horas. A solução de reação foi purificada diretamente por cromatografia em coluna de gel de sílica (Hi-flash SI) (hexano: acetato de etila = 100: 0 a 0: 100) para gerar 4-(4-amino-2-flúor-5-metoxifenil)-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4- il)isoxazolo[4,5-c]piridin-3-amina (108 mg) foi obtido.

[0150] Foi adicionado ácido clorídrico (solução de metanol a 10%, 2,0 mL) à solução de THF (2,2 mL) dissolvendo este composto (108 mg), do qual a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. À solução de reação foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio saturado, do qual a mistura foi extraída com acetato de etila-metanol (9: 1). A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo obtido a partir deste foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Hi-flash SI) (acetato de etila: metanol = 100: 0 a 90:10). Após concentração, o resíduo obtido foi dissolvido em metanol (5,0 mL), ao qual foi adicionado ácido clorídrico (solução de metanol a 10%, 0,8 mL), do qual a mistura foi concentrada. Ao resíduo obtido, foi adicionado acetato de etila (50 mL), do qual a mistura foi agitada sob refluxo de aquecimento durante 1 hora e, em seguida, concentrada para gerar o composto da presente invenção (87 mg) tendo o seguinte valor de propriedade física. Tempo de retenção de LCMS (min): 0,54; MS (ESI, Pos.): 341 (M + H)+;

[0151] 1H-RMN (CD3OD): δ 8.96 (s, 1H), 8,44 (s, 2H), 7,11 (d, J=6,5Hz, 1H), 6,70 (d, J=12,0Hz, 1H), 3,93 (s, 3H). Exemplo 3: 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4- il)-4-fluorofenil)etan-1-ona

[0152] Sob atmosfera de nitrogênio, o éster boronato (10,7 g) preparado no Exemplo de Referência 12 (3), butil di-1-adamantilfosfina (984 mg), acetato de paládio (308 mg), iodeto de potássio (456 mg) e 2 mol/L de solução aquosa de fosfato tripotássio (28 mL) foi adicionada à solução de 1-metil-2-pirrolidona (doravante, abreviado como NMP) (100 mL) dissolvendo o composto (10,0 g) produzido no Exemplo de Referência 6, do qual a mistura foi agitada a 50 a 60 ºC durante 45 horas.

Depois de permitir que a solução de reação esfrie, os materiais insolúveis na mesma contidos foram removidos por filtração enquanto se lavava com NMP. Ao filtrado obtido, foi adicionada água corrente (240 mL) aos poucos, da qual a mistura foi agitada durante 40 minutos, e o sólido precipitado na mesma foi coletado por filtração. O sólido obtido foi lavado sequencialmente com acetonitrila (80 mL, duas vezes) e éter metílico de tert-butil (80 mL, duas vezes) por lavagem em pasta e, em seguida, filtrado e seco para gerar 1-(2-amino-5-(3-amino -7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il) isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4-fluorofenil) etan-1 -ona (8,52 g).

[0153] À esse composto (6,00 g), foram adicionados metanol (24 mL) e ácido metanosulfônico (3,96 g), dos quais a mistura foi agitada a 55 ºC durante 3 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, e trietilamina (18 mL) foi adicionada a ela, da qual a mistura foi agitada a 55 ºC durante 2,5 horas. Depois de permitir que esfrie, o precipitado resultante foi filtrado para se obter um pó bege. Ao pó, foi adicionado metanol (40 mL), do qual a mistura foi lavada por lavagem em pasta em temperatura ambiente, filtrada e seca para obter o composto da presente invenção (4,50 g) tendo o seguinte valor de propriedade física. Tempo de retenção de LCMS (min): 0,56; MS (ESI, Pos.): 353 (M + H)+; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 13,3 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,71 (brs, 2H), 6,67 (d, J=13,0Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 2,52 (s, 3H). Exemplo 4: 4-(4-amino-2-flúor-5-(metiltio)fenil)-7-(1H-pirazol-4- il)isoxazolo[4,5-c]piridin-3-amina cloridrato

[0154] À solução de THF (1,5 mL) dissolvendo 4-(4-amino-2-flúor-5- (metiltio)fenil)-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H- pirazol-4-il) isoxazolo[4,5-c]piridin-3- amina (76,6 mg) obtido usando o éster de boronato produzido no Exemplo de Referência 12 (2) no lugar de metil 2-amino-4-flúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-

dioxaborolan-2-il) benzoato preparado no Exemplo de Referência 12 (1) e submetendo-o à mesma operação que no Exemplo de Referência 13, ácido clorídrico (solução de metanol a 10%, 1,1 mL) foi adicionado em temperatura ambiente, do qual a mistura foi agitada durante 1 hora. Após a reação, o precipitado resultante foi coletado por filtração para obter o composto da presente invenção (76,1 mg) com o seguinte valor de propriedade física. Tempo de retenção de LCMS (min): 0,60; MS (ESI, Pos.): 357 (M + H)+; 1H-RMN (CD3OD): δ 9,05 (s, 1H), 8,53 (s, 2H), 7,76 (d, J=8,0Hz, 1H), 6,78 (d, J=13,0Hz, 1H), 2,41 (s, 3H). Exemplos 4(1) a 4(16)

[0155] No lugar de 4-(4-amino-2-flúor-5-(metiltio)fenil)-7-(1-(tetra-hidro-2H- piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-3-amina, o composto correspondente a esse foi preparado por um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 4, e, em seguida, para gerar o composto da presente invenção tendo o seguinte valor de propriedade física. Exemplo 4(1): 4-(4-amino-3-metoxifenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-3-amina cloridrato

[0156] Tempo de retenção de LCMS (min): 0,51; MS (ESI, Pos.): 323 (M + H)+; 1H-RMN (CD3OD): δ 8,99 (s, 1H), 8,49 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (d, J=7,0Hz, 1H), 7,30 (d, J=8,5Hz, 1H), 4,05 (s, 3H). Exemplo 4(2): 4-(4-amino-2-flúor-5-(metoxi-d3)fenil)-7-(1H-pirazol-4- il)isoxazolo[4,5-c]piridina-3-amina cloridrato Tempo de retenção de LCMS (min): 0,55; MS (ESI, Pos.): 344 (M + H)+; 1H-RMN (CD3OD): δ 9,09 (s, 1H), 8,56 (s, 2H), 7,29 (d, J=5,5, 1H), 6,95 (d,

J=9,0Hz, 1H). Exemplo 4(3): 4-(4-amino-2-flúor-5-(metilsulfonil)fenil)-7-(1H-pirazol-4- il)isoxazolo[4,5-c]piridin-3-amina cloridrato Tempo de retenção de LCMS (min): 0,55; MS (ESI, Pos.): 389 (M + H)+; 1H-RMN (CD3OD): δ 9,10 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 8,12 (d, J=8,0, 1H), 6,90 (d, J=12,5Hz, 1H), 3,17 (s, 3H). Exemplo 4(4): 4-(4-amino-2-flúor-3-metoxifenil)-7-(1H-pirazol-4- il)isoxazolo[4,5-c]piridin-3-amina cloridrato Tempo de retenção de HPLC (min): 0,55; MS (ESI, Pos.): 341 (M + H)+; 1H-RMN (CD3OD): δ 9,04 (s, 1H), 8,49 (s, 2H), 7,24 (dd, J=8,5, 7,5, 1H), 6,84 (d, J=8,5Hz, 1H), 3,99 (s, 3H). Exemplo 4(5): 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4- il)-4-fluorobenzamida cloridrato Tempo de retenção de LCMS (min): 0,50; MS (ESI, Pos.): 354 (M + H)+; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 9,03 (s, 1H), 8,40 (s, 2H), 7,92 (d, J=9,0, 1H), 7,79 (br s, 1H), 7,23 (br s, 1H), 6,64 (d, J=12,0Hz, 1H), 5,98 (br s, 2H). Exemplo 4(6): etil 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-4-il)-4-fluorobenzoato cloridrato Tempo de retenção de LCMS (min): 0,69; MS (ESI, Pos.): 383 (M + H)+; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 9,01 (s, 1H), 8,38 (s, 2H), 7,99 (d, J=8,5, 1H), 7,30 (br s, 1H), 6,72 (d, J=13,0Hz, 1H), 5,83 (br s, 2H), 4,28 (q, J=7,0Hz, 2H), 1,29 (t, J=7,0Hz, 3H). Exemplo 4(7): 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-

c]piridin-4-il)-4-fluorofenil)propan-1-ona cloridrato Tempo de retenção de LCMS (min): 0,77; MS (ESI, Pos.): 367 (M + H)+; 1H-RMN (CD3OD): δ 8,94 (s, 1H), 8,38 (s, 2H), 8,20 (d, J=8,5Hz, 1H), 6,66 (d, J=13,0Hz, 1H), 2,94 (q, J=7,0Hz, 2H), 1,09 (t, J=7,0Hz, 3H). Exemplo 4(8): 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4- il)-N-etil-4-fluorobenzamida cloridrato Tempo de retenção de LCMS (min): 0,70; MS (ESI, Pos.): 382 (M + H)+; 1H-RMN (CD3OD): δ 8,98 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 7,85 (d, J=8,0Hz, 1H), 6,65 (d, J=13,0Hz, 1H), 3,29 (q, J=7,0Hz, 2H), 1,11 (t, J=7,0Hz, 3H). Exemplo 4(9): 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-4-il)fenil)etan-1-ona cloridrato Tempo de retenção de LCMS (min): 0,67; MS (ESI, Pos.): 335 (M + H)+; 1H-RMN (CD3OD): δ 8,86 (s, 1H), 8,37 (s, 2H), 8,29 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,64 (dd, J=9,0, 2,0Hz, 1H), 6,95 (d, J=9,0Hz, 1H), 2,56 (s, 3H). Exemplo 4(10): metil 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-4-il)benzoato cloridrato Tempo de retenção de LCMS (Min): 0,71; MS (ESI, Pos.): 351 (M + H)+; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 9,00 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,71 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,01 (d, J=9,0Hz, 1H), 6,02 (br s, 2H), 3,84 (s, 3H). Exemplo 4(11): 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin- 4-il)-N-propilbenzamida cloridrato Tempo de retenção de LCMS (Min): 0,70; MS (ESI, Pos.): 378 (M + H)+;

1H-RMN (CD3OD): δ 8,86 (s, 1H), 8,38 (s, 2H), 7,95 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,60 (dd, J=8,5, 2,0Hz, 1H), 6,94 (d, J=8,5Hz, 1H), 3,26-3,13 (m, 2H), 1,54 (q, J=7,0Hz, 2H), 0,90 (t, J=7,0Hz, 3H). Exemplo 4(12): 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-4-il)-4-fluorofenil)butan-1-ona cloridrato Tempo de retenção de LCMS (Min): 0,90; MS (ESI, Pos.): 381 (M + H)+; 1H-RMN (CD3OD): δ 8,94 (s, 1H), 8,37 (s, 2H), 8,20 (d, J=8,0Hz, 1H), 6,65 (d, J=13,0Hz, 1H), 2,88 (t, J=7,0Hz, 2H), 1,65 (q, J=7,5Hz, 2H), 0,90 (t, J=7,5Hz, 3H). Exemplo 4(13): 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-4-il)fenil)butan-1-ona cloridrato Tempo de retenção de LCMS (Min): 0,87; MS (ESI, Pos.): 363 (M + H)+; 1H-RMN (CD3OD): δ 8,86 (s, 1H), 8,38 (s, 2H), 8,33 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,63 (dd, J=9,0, 2,0Hz, 1H), 6,96 (d, J=9,0Hz, 1H), 2,96 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,70-1,64 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,0Hz, 3H). Exemplo 4(14): 2-hidroxietil 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4- il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4-fluorobenzoato cloridrato Tempo de retenção de LCMS (Min): 0,76; MS (ESI, Pos.): 399 (M + H)+; 1H-RMN (CD3OD): δ 8,97 (s, 1H), 8,39 (s, 2H), 8,30 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,69 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 4,26 (t, J=5,0 Hz, 2H), 3,74 (t, J=5,0 Hz, 2H). Exemplo 4(15): 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin- 4-il)-N-metilbenzamida cloridrato Tempo de retenção de LCMS (Min): 0,69; MS (ESI, Pos.): 350 (M + H)+; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 9,04 (s, 1H), 8,56 (d, J=4,5 Hz, 1H), 8,52 (s, 2H), 8,18

(d, J=2,0Hz, 1H), 7,64 (dd, J=8,5, 2,0Hz, 1H), 6,94 (d, J=8,5Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 2,78 (d, J=4,5Hz, 3H). Exemplo 4(16): 4-(4-amino-2-cloro-5-(metiltio)fenil)-7-(1H-pirazol-4- il)isoxazolo[4,5-c]piridin-3-amina cloridrato

[0157] Tempo de retenção de LCMS (Min): 0,63; MS (ESI, Pos.): 373 (M + H)+; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 9,08 (s, 1H), 8,43 (s, 2H), 7,40 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 2,37 (s, 3H). Exemplos 4(17) a 4(24)

[0158] No lugar de 4-(4-amino-2-flúor-5-(metiltio)fenil)-7-(1-(tetra-hidro-2H- piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-3-amina, o composto correspondente a este foi preparado por um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 4, e purificado por um HPLC de fase reversa (coluna usada: YMC Triart C18 (30 mm × 75 mm); na fase móvel: 0,1% TFA/água/acetonitrila = 95: 5 a 60: 40) para obter o composto da presente invenção com o seguinte valor de propriedade física. Exemplo 4(17): 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin- 4-il)-4-flúor-N-metilbenzamida trifluoroacetato Tempo de retenção de LCMS (Min): 0,66; MS (ESI, Pos.): 368 (M + H)+; 1H-RMN (DMSO-d6): δ (mistura de rotâmero) 8,98 (s, 1H), 8,35 (s, 2H), 8,27- 8,21 (m, 1H), 7,76 (d, J=8,5Hz, 1H), 6,61 (d, J=12,5Hz, 1H), 5,69 (br s, 2H), 2,71 (s, 1,5H), 2,69 (s, 1,5H). Exemplo 4(18): 4-(4-amino-5-(etiltio)-2-fluorofenil)-7-(1H-pirazol-4- il)isoxazolo[4,5-c]piridin-3-amina trifluoroacetato Tempo de retenção de LCMS (Min): 0,64; MS (ESI, Pos.): 371 (M + H)+; 1H-RMN (CD3OD): δ 8,97 (s, 1H), 8,43 (s, 2H), 7,69 (d, J=8,0Hz, 1H), 6,73 (d,

J=12,5Hz, 1H), 2,81 (q, J=7,0Hz, 2H), 1,25 (t, J=7,0Hz, 3H). Exemplo 4(19): 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin- 4-il)-4-flúor-N-propilbenzamida trifluoroacetato Tempo de retenção de LCMS (Min): 0,84; MS (ESI, Pos.): 396 (M + H)+; 1H-RMN (CD3OD): δ 8,82 (s, 1H), 8,31 (s, 2H), 7,67 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J=12,5 Hz, 1H), 3,26-3,13 (m, 2H), 1,53-1,48 (m, 2H), 0,86 (t, J=7,0 Hz, 3H). Exemplo 4(20): 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin- 4-il)benzamida trifluoroacetato Tempo de retenção de LCMS (Min): 0,67; MS (ESI, Pos.): 336 (M + H)+; 1H-RMN (CD3OD): δ 8,79 (s, 1H), 8,29 (s, 2H), 7,95 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,55 (dd, J=8,5, 2,0Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,5 Hz, 1H). Exemplo 4(21): 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin- 4-il)-N-etilbenzamida trifluoroacetato Tempo de retenção de LCMS (min): 0,55; MS (ESI, Pos.): 364 (M + H)+; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 8,96 (s, 1H), 8,37 (s, 2H), 8,30 (t, J=6,0Hz, 1H), 7,96 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,57 (dd, J=11,5, 2,5Hz, 1H), 6,88 (d, J=11,5Hz, 1H), 5,84 (brs, 2H), 3,25 (qd, J=9,0, 6,0Hz, 2H), 1,10 (t, J=9,0Hz, 3H). Exemplo 4(22): 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-4-il)fenil)propan-1-ona trifluoroacetato Tempo de retenção de HPLC (min): 0,62; MS (ESI, Pos.): 349 (M + H)+; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 8,97 (s, 1H), 8,37 (s, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,25 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,76 (dd, J=9,0, 2,0Hz, 1H), 6,96 (d, J=9,0Hz, 1H), 6,46 (br s, 2H), 5,94 (brs, 2H), 3,06 (q, J=7,0Hz, 2H), 1,10 (t, J=7,0Hz, 3H).

Exemplo 4(23): 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin- 4-il)-4-cloro-N-etilbenzamida trifluoroacetato Tempo de retenção de LCMS (min): 0,59; MS (ESI, Pos.): 398 (M + H)+; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 9,00 (s, 1H), 8,38 (s, 2H), 8,32 (t, J=6,5Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,54 (brs, 2H), 3,23 (qd, J=10,0, 6,5Hz, 2H), 1,08 (t, J=10,0Hz, 3H). Exemplo 4(24): 4-(2-flúor-5-metoxi-4-nitrofenil)-7-(1H-pirazol-4- il)isoxazolo[4,5-c]piridin-3-amina trifluoroacetato Tempo de retenção de LCMS (min): 0,92; MS (ESI, Pos.): 371 (M + H)+. Exemplo 4 (25): 4-(4-amino-2-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-7-(1H-pirazol-4- il)isoxazolo[4,5-c]piridina-3-amina

[0159] No lugar de 4-(4-amino-2-flúor-5-(metiltio)fenil)-7-(1-(tetra-hidro-2H- piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-3-amina, o composto correspondente a esse foi preparado por um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 4, e purificado por HPLC de fase reversa (coluna usada: Xtimate C18 (25 mm × 150 mm); fase móvel: 0,225% de ácido fórmico/água/acetonitrila = 75: 25 a 45: 55) para obter o composto da presente invenção com o seguinte valor de propriedade física. Tempo de retenção de LCMS (min): 0,90; MS (ESI, Pos.): 379 (M + H)+; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 8,93 (s, 1H), 8,39 (s, 2H), 7,69 (d, J=7,5Hz, 1H), 6,78 (d, J=12,5Hz, 1H). Exemplo 5: 4-(4-amino-2-flúor-5-(metilsulfinil)fenil)-7-(1H-pirazol-4- il)isoxazolo[4,5-c]piridin-3-amina trifluoroacetato

[0160] O composto (17,2 mg) preparado no Exemplo 4, perborato de sódio tetra-hidratado (6,16 mg), ácido acético (0,5 mL) e metanol (0,2 mL) foram misturados,

dos quais a mistura foi agitada a 50 ºC por 6 horas. A solução de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (coluna usada: YMC Triart C18 (30 mm × 75 mm); na fase móvel: 0,1% TFA/água/acetonitrila = 95: 5 a 60: 40) para obter o composto da presente invenção (5,0 mg) tendo o seguinte valor de propriedade física. Tempo de retenção de LCMS (min): 0,50; MS (ESI, Pos.): 373 (M + H)+; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 8,99 (s, 1H), 8,37 (s, 2H), 7,56 (d, J=8,0Hz, 1H), 6,66 (d, J=12,5Hz, 1H), 2,79 (s, 3H). Exemplo 6: Ácido 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-4-il)-4-fluorobenzoico

[0161] THF (0,2 mL) e metanol (0,1 mL) foram adicionados ao composto (20 mg) produzido no Exemplo 1, e 2,0 mol/L de solução aquosa de hidróxido de sódio (81 μL) foi adicionada gota a gota neste em temperatura ambiente, da qual a mistura foi agitada durante 3 horas. A solução de reação foi neutralizada e purificada por HPLC de fase reversa (coluna usada: YMC Triart C18 (30 mm × 75 mm); na fase móvel: 0,1% TFA/água/acetonitrila = 95: 5 a 60: 40) para obter o composto da presente invenção (12,1 mg) com valor de propriedade física. Tempo de retenção de LCMS (min): 0,53; MS (ESI, Pos.): 355 (M + H)+; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 8,97 (s, 1H), 8,35 (s, 2H), 7,93 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,23 (br s, 1H), 6,67 (d, J=12,5Hz, 1H), 5,72 (br s, 2H). Exemplo 7: 4-(4-amino-2-flúor-5-metoxifenil)-7-(3-metil-1H-pirazol-4- il)isoxazolo[4,5-c]piridin-3-amina trifluoroacetato

[0162] No lugar de ácido 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, (1-(tert-butoxicarbonil)-3-metil-1H-pirazol-4- il)borônico foi submetido às mesmas operações que aquelas no Exemplo de referência 6 → Exemplo de Referência 13 → Exemplo 2, para obter o composto da presente invenção tendo o seguinte valor de propriedade física. Tempo de retenção de LCMS (min): 0,56; MS (ESI, Pos.): 355 (M + H)+. Exemplo 8: 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4- il)-4-hidroxifenil)etan-1-ona trifluoroacetato

[0163] À solução de 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (3 mL) dissolvendo 1-(2- amino-5-(3-amino-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-4-il)-4-fluorofenil) etan-1-ona (150 mg) preparado nos processos descritos no Exemplo 3, ácido acetohidroxâmico (258 mg) e carbonato de potássio (618 mg), dos quais a mistura foi agitada a 80 ºC por 5 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, foi adicionada água corrente (15 mL), da qual a mistura foi extraída com acetato de etila (20 mL), lavada com salina saturada e, em seguida, concentrada. O resíduo obtido a partir da mesma foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (Hi-flash NH) (acetato de etila: metanol = 100: 0 a 50: 50), para obter 1-(2-amino- 5-(3-amino-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)- 4-hidroxifenil) etan-1-ona (50 mg).

[0164] À esse composto (50 g), foram adicionados metanol (2,0 mL) e ácido metanosulfônico (34 g), dos quais a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 64 horas. O precipitado gerado pela reação foi coletado por filtração, dissolvido em dimetil sulfóxido e purificado por HPLC de fase reversa (coluna usada: YMC Triart C18 (30 mm × 75 mm); na fase móvel: 0,1% TFA/água/acetonitrila = 95: 5 a 60: 40) para obter o composto da presente invenção (23,1 mg) tendo o seguinte valor de propriedade física. Tempo de retenção de LCMS (min): 0,55; MS (ESI, Pos.): 351 (M + H)+. Exemplo de referência 14: 5-bromo-2-cloro-3-fluoroisonicotinonitrila

[0165] No lugar de 2-cloro-4-flúor-5-iodopiridina, 5-bromo-2-cloro-3- fluoropiridina (CAS No. 831203-13-5) foi submetido a operações semelhantes às do Exemplo de Referência 1 → Exemplo de Referência 2, para obter o composto do título com o seguinte valor de propriedade física. 1H-RMN (DMSO-d6): δ 8,81 (s, 1H). Exemplo de referência 15: 5-(4-amino-2-flúor-5-metoxifenil)-2-cloro-3- fluoroisonicotinonitrila

[0166] Sob atmosfera de argônio, 5-flúor-2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) anilina (CAS No. 1326283-60-6) (70,0 mg), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) dicloridrato (19,0 mg) e 2mol/L de solução aquosa de fosfato tripotássio (0,40 mL) foram adicionados a solução de 1,4-dioxano (2,0 mL) dissolvendo o composto (61,0 mg) preparado no Exemplo de Referência 14, do qual a mistura foi agitada a 90 ºC durante 3 horas. Depois de deixar resfriar, à solução de reação, foi adicionada água, da qual a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo obtido a partir desta foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Hi-flash SI) (hexano: acetato de etila = 100: 0 a 30: 70) para se obter o composto do título (45,0 mg) tendo o seguinte valor de propriedade física. MS (ESI, Pos.): 296 (M + H)+; 1H-RMN (CDCl3): δ8,41 (s, 1H), 6,76 (d, J=6,5Hz, 1H), 6,55 (d, J=11,5Hz, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).

Exemplo de referência 16: 5-(4-amino-2-flúor-5-metoxifenil)-3-flúor-2-(1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)isonicotinonitrila

[0167] Sob atmosfera de argônio, 4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (CAS No. 1072944-26-3) (40,0 mg), [1,1′- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) dicloridrato (11,0 mg) e 2 mol/L de solução aquosa de fosfato de tripotássio (0,20 mL) foram adicionados à solução de 1,4- dioxano (2,0 mL) dissolvendo o composto (45,0 mg) produzido no exemplo de referência 15, dos quais a mistura foi agitada a 110 °C por 6 horas. Depois de deixar resfriar, à solução de reação, foi adicionada água, da qual a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo obtido a partir desta foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Hi-flash SI) (hexano: acetato de etila = 100: 0 a 15: 85) para se obter o composto do título (30,0 mg) tendo o seguinte valor de propriedade física. MS (ESI, Pos.): 412 (M + H)+; 1H-RMN (CDCl3): δ 8,57 (dd, J=1,5, 0,5Hz, 1H), 8,30 (d, J=2,0Hz, 1H), 8,23 (d, J=1,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J=6,5Hz, 1H), 6,56 (d, J=11,0Hz, 1H), 5,49-5,44 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 4,13-4,07 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,79-3,71 (m, 1H), 2,17-2,05 (m, 3H), 1,80-1,62 (m, 3H). Exemplo de referência 17: 4-(4-amino-2-flúor-5-metoxifenil)-7-(1-(tetra-hidro- 2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)isoxazolo[5,4-c]piridin-3-amina

[0168] Sob atmosfera de nitrogênio, tert-butóxido de potássio (89,0 mg) foi adicionado à solução de DMF (1,0 mL) dissolvendo ácido acetohidroxâmico (59 mg) em temperatura ambiente, do qual a mistura foi agitada por 30 minutos.

À esta solução mista, solução DMF (2,0 mL) dissolvendo o composto (65 mg) produzido no Exemplo de Referência 16 foi adicionada gota a gota, da qual a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas.

À solução de reação foi adicionada água, da qual a mistura foi extraída com acetato de etila.

A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada.

O resíduo obtido a partir desta foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Hi-flash SI) (hexano: acetato de etila = 100: 0 a 15: 85) para gerar o composto do título (22,0 mg) tendo o seguinte valor de propriedade física.

MS (ESI, Pos.): 425 (M + H)+; 1H-RMN (CDCl3): δ 8,56 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,31 (d, J=0,5Hz, 1H), 6,76 (d, J=6,5Hz, 1H), 6,59 (d, J=10,5Hz, 1H), 5,52-5,47 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,79-3,70 (m, 1H), 2,16-2,04 (m, 3H), 1,75-1,50 (m, 3H). Exemplo 9: 4-(4-amino-2-flúor-5-metoxifenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[5,4- c]piridin-3-amina cloridrato

[0169] Ácido clorídrico (solução de metanol 1,25 mol/L) (0,64 mL) foi adicionado à solução de THF (1,0 mL) dissolvendo o composto (20,0 mg) produzido no Exemplo de Referência 17 na temperatura ambiente, da qual a mistura foi agitada durante 3 horas. A solução de reação foi concentrada para gerar o composto da presente invenção (5,8 mg) tendo o seguinte valor de propriedade física. Tempo de retenção de LCMS (min): 0,66; MS (ESI, Pos.): 341 (M + H)+; 1H-RMN (CD3OD): δ 8,45 (s, 2H), 8,24 (d, J=1,0) Hz, 1H), 6,92 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,70 (d, J=11,5Hz, 1H), 3,89 (s, 3H). Exemplo de referência 18: metil 2-amino-5-(3-amino-7-(1-(((di-tert- butoxifosforil)oxi)metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4-fluorobenzoato

[0170] Carbonato de césio (6,61 g) e di-tert-butil-clorometil fosfato (1,41 mL) foram adicionados à solução de DMF (41 mL) dissolvendo o composto (1,49 g) preparado no Exemplo 1, do qual a mistura foi aquecida a 50 ºC durante 5 horas. À solução de reação foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, da qual a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo obtido a partir da mesma foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Hi-flash SI) (hexano: acetato de etila = 90: 10 a 0: 1,14) para gerar o composto do título ( g) tendo o seguinte valor de propriedade física. Tempo de retenção de LCMS (min): 0,84; MS (ESI, Pos.): 591 (M + H)+.

Exemplo 10: metil 2-amino-5-(3-amino-7-(1-((fosfono-oxi)metil)-1H-pirazol-4- il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4-fluorobenzoato

HO O HO P O N O N

N NH2

O CH3

N O F NH2

[0171] Água purificada (6,8 mL) e ácido acético (13,5 mL) foram adicionados ao composto (1,09 g) produzido no Exemplo de Referência 18, do qual a mistura foi agitada a 50 ºC durante a noite. O precipitado depositado pela reação foi coletado por filtração. O filtrado obtido foi purificado por HPLC de fase reversa (coluna usada: YMC Triart C18 (50 mm x 100 mm); fase móvel: 0,1% de TFA/água/acetonitrila = 95: 5 a 50: 50) e concentrado para gerar o composto da presente invenção (536 mg) tendo o seguinte valor de propriedade física. Tempo de retenção de LCMS (min): 0,51; MS (ESI, Pos.): 479 (M + H)+; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 8,99 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,21 (brs, 2H), 6,71 (d, J=12,5Hz, 1H), 5,91 (d, J=10,0Hz, 2H), 5,75 (brs, 2H), 3,82 (s, 3H). Exemplos 10(1) a 10(12)

[0172] No lugar de metil 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo [4,5-c]piridin-4-il)-4-fluorobenzoato preparado no Exemplo 1, o composto correspondente a este foi submetido a procedimentos semelhantes aos do Exemplo de Referência 18 → Exemplo 10, para obter o composto da presente invenção com o seguinte valor de propriedade física. Exemplo 10(1): (4-(4-(5-acetil-4-amino-2-fluorofenil)-3-aminoisoxazolo[4,5- c]piridin-7-il)-1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato

[0173] Carbonato de césio (91,9 mg) e di-tert-butil-clorometilfosfato (20 μL) foram adicionados à solução de DMF (0,5 mL) dissolvendo o composto (24 mg) produzido no Exemplo 3, do qual a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 8 horas.

À solução de reação foi adicionada água corrente, da qual a mistura foi extraída com acetato de etila.

A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada.

Ao resíduo obtido, foram adicionados diclorometano (0,30 mL) e ácido trifluoroacético (0,12 mL), dos quais a mistura foi agitada a 40 ºC durante a noite.

A solução de reação foi diluída com DMSO e purificada por HPLC de fase reversa (coluna usada: YMC Triart C18 (30 mm × 75 mm); fase móvel: 0,1% de TFA/água/acetonitrila = 95: 5 a 60: 40) para gerar o composto da presente invenção (3,9 mg) tendo o seguinte valor de propriedade física.

Tempo de retenção de LCMS (min): 0,50; MS (ESI, Pos.): 463 (M + H)+; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 8,98 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,70 (brs, 2H), 6,65 (d, J=13,0Hz, 1H), 5,89 (d, J=10,0Hz, 2H), 5,76 (brs, 2H), 2,51 (s, 3H). Exemplo 10(2): etil 2-amino-5-(3-amino-7-(1-((fosfono-oxi)metil)-1H-pirazol-4- il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4-fluorobenzoato

[0174] Carbonato de césio (128 mg) e di-tert-butil-clorometilfosfato (27 μL) foram adicionados à solução de DMF (0,5 mL) dissolvendo o composto (36 mg) produzido no Exemplo 4 (6), do qual a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.

Ao resíduo obtido foram adicionados diclorometano (0,30 mL) e ácido trifluoroacético (0,18 mL), dos quais a mistura foi agitada a 40 ºC durante 3,5 horas.

A solução de reação foi diluída com DMSO e purificada por HPLC de fase reversa (coluna usada: YMC Triart C18 (30 mm × 75 mm); fase móvel: 0,1% de TFA/água/acetonitrila = 95: 5 a 60: 40) para gerar o composto da presente invenção (15,0 mg) tendo o seguinte valor de propriedade física.

Tempo de retenção de LCMS (min): 0,55; MS (ESI, Pos.): 493 (M + H)+; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 8,97 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,19 (br s, 2H), 6,67 (d, J=12,5Hz, 1H), 5,87 (d, J=10,0Hz, 2H), 5,73 (brs, 2H), 4,26 (q, J=7,0Hz, 2H), 1,27 (t, J=7,0Hz, 3H). Exemplo 10(3): (4-(3-amino-4-(4-amino-5-(etilcarbamoil)-2- fluorofenil)isoxazolo[4,5-c]piridin-7-il)-1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato

Tempo de retenção de LCMS (min): 0,50; MS (ESI, Pos.): 492 (M + H)+; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 8,99 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,27 (t, J=5,5Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,13 (brs, 2H), 6,60 (d, J=12,5Hz, 1H), 5,88 (d, J=10,0Hz, 2H), 5,65 (brs, 2H), 3,26-3,18 (m, 2H), 1,07 (t, J=7,0Hz, 3H). Exemplo 10(4): (4-(3-amino-4-(4-amino-2-flúor-5-(metiltio)fenil)isoxazolo[4,5- c]piridin-7-il)-1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato

Tempo de retenção do LCMS (minutos): 0,52; MS (ESI, Pos.): 467 (M + H)+; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 8,96 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,40 (d, J=8,5Hz, 1H), 6,62 (d, J=12,5Hz, 1H), 5,95 (brs, 2H), 5,88 (d, J=10,0Hz, 2H), 5,64 (s, 2H), 2,32 (s, 3H). Exemplo 10(5): (4-(3-amino-4-(4-amino-2-flúor-5-propionilfenil)isoxazolo[4,5- c]piridin-7-il)-1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato

Tempo de retenção de LCMS (minutos): 0,53; MS(ESI, Pos.): 477(M+H)+; 1H-RMN(DMSO-d ): δ 8,98 (s, 1H), 8,61(s, 1H), 8,33(s, 1H), 7,99 (d, 6

J=8,5Hz, 1H), 7,70 (brs, 2H), 6,66 (d, J=12,0Hz, 1H), 5,88 (d, J=10,0Hz, 2H), 5,75 (brs, 2H), 2,96 (q, J=7,5Hz, 2H), 1,05 (t, J=7,5Hz, 3H). Exemplo 10(6): (4-(4-(3-acetil-4-aminofenil)-3-aminoisoxazolo[4,5-c]piridin-7- il)-1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato

Tempo de retenção do LCMS (minutos): 0,48; MS (ESI, Pos.): 445 (M + H)+; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 8,95 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,19 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,77 (dd, J=8,5, 2,0Hz, 1H), 7,58 (brs, 2H), 6,92 (d, J=8,5Hz, 1H), 5,92-5,85 (m, 4H), 2,54 (s, 3H). Exemplo 10(7): (4-(3-amino-4-(4-amino-2-flúor-5- (metilsulfonil)fenil)isoxazolo[4,5-c]piridin-7-il)-1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato

Tempo de retenção do LCMS (minutos): 0,668; MS(ESI, Pos.): 499(M+H)+; 1H-RMN(DMSO-d ): δ 9,00 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,74 (d, 6 J=8,0Hz, 1H), 6,79 (d, J=12,0Hz, 1H), 6,64 (brs, 2H), 5,91 (d, J=12,0Hz, 2H), 5,83 (brs, 2H), 3,18 (s, 3H). Exemplo 10(8): Solvato ou acetato ou ácido acético de (4-(3-amino-4-(4- amino-5-(etilcarbamoil)-2-clorofenil)isoxazolo[4,5-c]piridin-7-il)-1H-pirazol-1-il)metil di- hidrogeno fosfato

[0175] Ao submeter o composto (421 mg) produzido no Exemplo 4 (23) à mesma operação que no Exemplo de Referência 18, (4-(3-amino-4-(4-amino-2-cloro- 5-(etilcarbamoil)fenil)isoxazolo[4,5-c]piridin-7-il)-1H-pirazol-1-il)metil di-tert-butil fosfato (430 mg) foi obtido. Ácido acético (19,3 mL) e água purificada (3,4 mL) foram adicionados a esse composto (379 g), dos quais a mistura foi agitada a 60 ºC durante 5 horas. O precipitado aí obtido foi coletado por filtração e seco para obtenção do composto da presente invenção (304 mg) com as seguintes propriedades físicas e na forma de solvato de acetato ou ácido acético.

Tempo de retenção de LCMS (min): 0,706; MS (ESI, Pos.): 508 (M + H)+; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 9,01 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,33-8,29 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,01 (brs, 2H), 6,94 (s, 1H), 5,90 (d, J = 10,0Hz, 2H), 5,53 (brs, 2H), 3,24-3,18 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,07 (t, J=7,0Hz, 3H). Exemplo 10(9): hidrato de (4-(4-(5-acetil-4-amino-2-fluorofenil)-3- aminoisoxazolo[4,5-c]piridin-7-il)-1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato

[0176] Ao submeter o composto (100 mg) produzido no Exemplo 3 à mesma operação que no Exemplo de Referência 18, (4-(4-(5-acetil-4-amino-2-fluorofenil)-3- aminoisoxazolo [4,5-c] piridin-7-il)-1H-pirazol-1-il)metil di-tert-butil fosfato (112 mg) foi obtido. Ácido acético (0,20 mL) e água purificada (0,05 mL) foram adicionados a este composto (25 mg), do qual a mistura foi agitada a 60 ºC durante a noite. O precipitado aí obtido foi coletado por filtração e seco para obter o composto da presente invenção (18,0 mg) do Exemplo 10 (1) tendo o seguinte valor de propriedade física e estando na forma de hidrato. Além disso, foi confirmado pela análise de DSC e TG do composto da presente invenção que se tratava de um hidrato. Tempo de retenção de LCMS (min): 0,50; MS (ESI, Pos.): 463 (M + H)+; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 8,98 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,70 (brs, 2H), 6,65 (d, J=13,0Hz, 1H), 5,89 (d, J=10,0Hz, 2H), 5,76 (brs, 2H), 2,51 (s, 3H). Exemplo 10(10): (4-(4-(5-acetil-4-amino-2-fluorofenil)-3-aminoisoxazolo[4,5- c]piridin-7-il)-1H-pirazol-1-il)metil monohidrogenfosfato monosal de potássio

[0177] Solução aquosa de acetato de potássio a 0,25 M (0,43 mL, 1 equivalente) foi adicionada à solução de ácido acético (1,25 mL) dissolvendo o composto (50 mg) preparado no Exemplo 10 (1), do qual a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 8 horas. A suspensão obtida foi coletada por filtração e seca sob pressão reduzida para obter o composto da presente invenção (43,5 mg) com o seguinte valor de propriedade física. Tempo de retenção de LCMS (min): 0,49; MS (ESI, Pos.): 463 (M + H)+; 1H-RMN (DMSO-d6 + CD3OD): δ 8,94 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,99 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,70 (brs, 2H), 6,66 (d, J=13,0Hz, 1H), 5,69 (d, J=9,5Hz, 2H), 2,52 (s, 3H). Exemplo 10(11): Solvato de trifluoroacetato ou ácido trifluoroacético de etil 2- amino-5-(3-amino-7-(1-((fosfono-oxi)metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)- 4-fluorobenzoato

[0178] Carbonato de césio (128 mg) e di-tert-butil-clorometil fosfato (27 μL) foram adicionados à solução de DMF (0,5 mL) dissolvendo o composto preparado no Exemplo 4. À solução de reação foi adicionada água corrente, da qual a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo obtido a partir do mesmo foi purificado por cromatografia em sílica gel (Hi-flash SI) (hexano: acetato de etila = 90: 10 a 0: 100) para obter etil 2-amino-5-(3-amino-7-(1-(((di-tert- butoxifosforil)oxi)metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4-fluorobenzoato (2,12 g). Adicionou-se sequencialmente água purificada (10 mL), etanol (10 mL) e ácido trifluoroacético (5,3 mL), dos quais a mistura foi agitada a 40 ºC. Após 2 horas, adicionou-se etanol (5 mL), do qual a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente. O precipitado aí obtido foi coletado por filtração com lavagem com etanol e seco sob pressão reduzida para obtenção do composto da presente invenção (1,81 g) tendo o seguinte valor de propriedades físicas. Tempo de retenção de LCMS (min): 0,55; MS (ESI, Pos.): 493 (M + H)+; 1H-RMN (DMSO-d6):δ 9,02 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,98 (d,

J=8,5Hz, 1H), 7,32 (brs, 2H), 6,70 (d, J=12,5Hz, 1H), 5,91 (d, J=10,0Hz, 2H), 5,79 (brs, 2H), 4,28 (q, J=7,0Hz, 2H), 1,29 (t, J=7,0Hz, 3H). Exemplo 10(12): Solvato de acetato ou ácido acético de etil 2-amino-5-(3- amino-7-(1-((fosfono-oxi)metil)-1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4- fluorobenzoato

[0179] Água purificada (30 mL) e ácido acético (20 mL) foram adicionados ao composto (2,13 g) produzido no Exemplo 10 (2), do qual a mistura foi agitada a 60 ºC durante 4 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e diluído com etanol (30 mL). A solução de reação foi agitada durante a noite e coletada por filtração para gerar o composto da presente invenção (1,50 g) tendo o seguinte valor de propriedade física. Tempo de retenção de LCMS (min): 0,55; MS (ESI, Pos.): 493 (M + H)+; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 8,99 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,96 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,21 (brs, 2H), 6,69 (d, J=13,0Hz, 1H), 5,91 (d, J=10,0Hz, 2H), 5,74 (brs, 2H), 4,27 (q, J=7,0Hz, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,0Hz, 3H). Exemplo de referência 19: 4-cloro-7-iodoisotiazolo[4,5-c]piridin-3-amina

[0180] Sob atmosfera de nitrogênio, dimetil sulfóxido foi adicionado a sulfeto de sódio (138 mg), do qual a mistura foi agitada por 10 minutos e, em seguida, o composto (500 mg) produzido no Exemplo de Referência 2 foi adicionado a este, do qual a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Após resfriamento a 10 ºC, amônia aquosa foi adicionado a esta, do qual a mistura foi agitada durante 30 minutos. N-clorosuccinimida (248 mg) foi adicionada a esta, da qual a mistura foi agitada durante 30 minutos, e mais N-clorosuccinimida (472 mg) foi adicionada a esta,

da qual a mistura foi agitada durante 30 minutos. A solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio (5 mL) e água corrente (15 mL) e o precipitado resultante foi coletado por filtração. O precipitado foi seco a 50 ºC durante 1,5 hora, dissolvido em acetato de etila e lavado com água corrente. Este foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado para gerar o composto do título (286 mg) tendo o seguinte valor de propriedade física. Tempo de retenção de LCMS (min): 0,88; MS (ESI, Pos.): 312 (M + H)+. Exemplo de referência 20: 4-bromo-7-iodoisotiazolo[4,5-c]piridin-3-amina

[0181] Sob atmosfera de nitrogênio, propionitrila (2,4 mL) e bromotrimetilsilano (0,61 mL) foram adicionados ao composto (240 mg) produzido no Exemplo de Referência 19, do qual a mistura foi agitada a 100 ºC por 20 horas. Após resfriamento a 0 ºC, adicionou-se éter metílico de tert-butil (7,2 mL), do qual a mistura foi agitada durante 1,5 hora. O precipitado resultante foi coletado por filtração para gerar o composto do título (317 mg) tendo o seguinte valor de propriedade física. Tempo de retenção de LCMS (min): 0,91; MS (ESI, Pos.): 356 (M + H)+. Exemplo de referência 21: 4-bromo-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol- 4-il)isotiazolo[4,5-c]piridin-3-amina

[0182] Sob atmosfera de nitrogênio, para uma mistura do composto (384 mg)

produzida na Referência Exemplo 20, 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (315 mg) e complexo de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio diclorometano (66 mg), 1,4-dioxano (4,6 mL) e solução aquosa de fosfato de tripotássio 2 mol/L (1,6 mL) foram adicionados, dos quais a mistura foi agitada a 105 ºC durante 29 horas. Após resfriamento em temperatura ambiente, acetato de etila e água corrente foram adicionados a esta, do qual a mistura foi filtrada através de Celite (nome comercial). A mistura foi extraída com acetato de etila e depois concentrada. O resíduo obtido a partir desta foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Hi-flash DIOL) (acetato de etila: hexano = 75: 25 a 50: 50) para gerar o composto do título (75,7 mg) tendo o seguinte valor de propriedade física. Tempo de retenção de LCMS (min): 0,86; MS (ESI, Pos.): 380 (M + H)+. Exemplo 11: 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isotiazolo[4,5-c]piridin- 4-il)-4-fluorofenil)etan-1-ona trifluoroacetato

[0183] Sob atmosfera de nitrogênio, o éster de ácido borônico (69 mg) produzido no Exemplo de Referência 12 (3) e butil di-1-adamantilfosfina (8,9 mg), acetato de paládio (2,8 mg), iodeto de potássio (2,7 mg) e solução aquosa de fosfato de tripotássio a 2 mol/L (0,17 mL) foram adicionados à solução de NMP (1,25 mL) dissolvendo o composto (75 mg) produzido no Exemplo de Referência 21, do qual a mistura foi agitada a 80 ° C por 18 horas. Depois de permitir que a solução de reação esfrie, esta foi purificada diretamente por cromatografia em coluna de gel de sílica (Hi- flash DIOL) (acetato de etila: hexano = 80: 20 a 50: 50) para gerar 1-(2-amino-5-(3- amino-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)isotiazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4-

fluorofenil)etan-1-ona (13 mg).

[0184] À esse composto (13 g), foram adicionados metanol (0,65 mL) e ácido metanosulfônico (8,3 g), dos quais a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Depois de deixar a mistura de reação esfriar até a temperatura ambiente, trietilamina (8,8 mg) foi adicionada a esta, da qual a mistura foi concentrada, e o resíduo obtido a partir da mesma foi purificado por HPLC de fase reversa (coluna usada: YMC Triart C18 (30 mm × 75 mm); fase móvel: 0,1% de TFA/água/acetonitrila = 95: 5 a 60: 40) para gerar o composto da presente invenção (3,0 mg) tendo o seguinte valor de propriedade física. Tempo de retenção de LCMS (min): 0,60; MS (ESI, Pos.): 369 (M + H)+; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 8,83 (s, 1H), 8,32 (brs, 1H), 8,10 (brs, 1H), 7,94 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,69 (brs, 2H), 6,67 (d, J=13,0Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 2,49 (s, 3H). Exemplo Farmacológico Exemplo 12: Efeitos em células THP1-Dual

[0185] Células THP1-Dual (Invivogen) foram suspensas em meio RPMI para preparar 2 × 106 células/mL de suspensão de células. 50 μL das suspensões de células foram dispensadas em uma placa de 96 poços, à qual foram adicionados 50 μL de soluções de composto de 6 a 20.000 nmol/L. Depois de adicionar o composto, a mistura foi incubada a 37 ° C durante cerca de 24 horas. Após a incubação, 10 μL de suspensões de células foram coletadas dos respectivos poços, que foram misturadas com 50 μL de Quanti-luc (Invivogen). Em seguida, a ativação da via do IRF (fator regulador do interferon) foi medida pela detecção da luminescência por meio de um leitor de microplacas (Molcular Devices).

[0186] Os valores de EC50 dos compostos da presente invenção mostrados nos respectivos Exemplos são mostrados abaixo. Tabela 1

Exemplo 13: Atividade nas células THP1-Dual-STING KO

[0187] Células THP1-Dual homozigotas no gene STING (células THP1-Dual- STING KO (Invivogen) foram suspensas em meio RPMI para preparar 2 × 106 células/mL de suspensão celular. 50 μL de suspensões celulares foram dispensados em uma placa de 96 poços, na qual 50 μL de soluções de compostos de 6 a 20.000 nM foram adicionados, seguidos de incubação a 37 ° C por cerca de 24 horas. 10 μL das suspensões celulares foram coletadas dos respectivos poços, que foram misturados com 50 μL de Quanti-luc (Invivogen) e, em seguida, a atividade da via IRF foi medida por detecção de luminescência usando um leitor de microplaca.

[0188] O composto da presente invenção mostrado no Exemplo 1 não apresentou efeito ativador de IRF. Portanto, foi demonstrado que o efeito de ativação de IRF do composto da presente invenção exemplificado no Exemplo 1 é baseado na atividade agonística em STING pelo composto da presente invenção. Exemplo 14: Avaliação da atividade inibitória de IDO1

[0189] A avaliação da atividade inibitória de IDO1 foi realizada usando o kit de ensaio de triagem de inibidor fluorogênico IDO1 (BPS Bioscience). Especificamente, a solução de reação fluorogênica IDO1 foi dissolvida, dos quais 180 μL foram adicionados a cada poço. Em seguida, foram adicionados 10 μL de compostos nas respectivas concentrações de 0,6, 2, 6, 20, 60 e 200 μmol/L. Além disso, após a adição de 10 μL de solução de IDO1 His-Tag, das quais as misturas foram incubadas em temperatura ambiente por 1 hora e, em seguida, 20 μL de solução de fluorescência foram adicionados, dos quais as misturas foram incubadas a 37 ° C por 4 horas. Depois de deixá-los em temperatura ambiente por 10 minutos, a fluorescência foi medida usando um leitor de microplaca (excitação: 400 nm, emissão: 510 nm).

[0190] O composto da presente invenção mostrado no Exemplo 1 não apresentou qualquer atividade inibitória de IDO1. Exemplo 15: Avaliação da atividade inibitória contra várias quinases

[0191] 4 μmol/L de solução de substância de teste (o composto da presente invenção mostrado no Exemplo 1) (a 4 vezes a concentração final) foi preparado dissolvendo-a no tampão de ensaio (20 mmol/L HEPES, 0,01% Triton X- 100, 1 mmol/L de DTT, pH 7,5). 4 μmol/L de substrato/ATP/solução de metal (a 4 vezes a concentração final) foram preparados dissolvendo-os no tampão do kit (20 mmol/L HEPES, 0,01% Triton X-100, 5 mmol/L DTT, pH 7,5). Várias soluções de quinase com o dobro da concentração final foram preparadas dissolvendo-as no tampão de ensaio. 5 μL da solução de substância de teste, 5 μL do substrato/ATP/solução de metal e 10 μL da solução de quinase foram misturados em poços de uma placa de polipropileno de 384 poços, dos quais a mistura reagiu em temperatura ambiente por 1 a 5 horas. A reação foi interrompida pela adição de 70 μL do tampão de terminação (QuickScout Screening Assist MSA; Carna Biosciences). O peptídeo substrato e o peptídeo fosforilado na solução de reação foram separados e quantificados pelo sistema LabChip (Perkin Elmer). A reação da quinase foi avaliada pela razão do produto (P/(P + S)) calculada a partir da altura do pico (S) do peptídeo substrato e da altura do pico (P) do peptídeo fosforilado. As várias quinases usadas para avaliação são as seguintes:

BTK, KDR, cada subtipo de PKCα a ι, cada CDK de CDK2 a 9, FAK, TIE2, RAF1 e BRAF.

[0192] O composto da presente invenção mostrado no Exemplo 1 não mostrou nenhuma atividade inibitória de forma significativa contra qualquer uma das quinases avaliadas. Exemplo 16: Avaliação do efeito antitumoral em modelo de tumor subcutâneo de camundongo com linhagem celular de câncer de cólon MC38

[0193] Linhagem de células de câncer de cólon MC38 derivada de camundongos C57/BL6 foram transplantados via subcutânea no flanco direito de camundongos singênicos (C57/BL6, fêmea, 6 semanas de idade (Charles River, Japão)) (aqui, o dia do transplante foi o Dia 0) para preparar o tumor dos camundongos portadores de MC38 subcutâneo. Sete dias após o transplante, camundongos portadores de tumor MC38 subcutâneo foram agrupados com base no volume do tumor e usados como o grupo Veículo (n = 8) e o grupo de administração do composto (3 mg/kg, n = 6) mostrado no Exemplo 1. As alterações no volume do tumor foram medidas continuamente até 26 dias após o transplante (Dia 26). O volume do tumor foi calculado pela seguinte fórmula: Volume do tumor (mm3)] = [eixo principal (mm)] × [eixo menor (mm)]2 × 0,5 A Figura 1 mostra seus resultados.

[0194] O composto representado no Exemplo 1 suprimiu quase completamente o crescimento do tumor na dose de 3 mg/kg. Exemplo 17: Avaliação do efeito antitumoral em modelo de tumor subcutâneo de camundongo com linhagem celular de câncer de cólon MC38

[0195] Linhagem de células de câncer de cólon MC38 derivada de camundongos C57/BL6 foram transplantados via subcutânea no flanco direito de camundongos singênicos (C57/BL6, fêmea, 6 semanas de idade (Charles River, Japão)) (aqui, o dia do transplante foi o Dia 0) para preparar o tumor dos camundongos portadores de MC38 subcutâneo. Eles foram agrupados com base no volume do tumor 7 ou 8 dias após o transplante, para o qual o Veículo (n = 8 ou 6) e os respectivos compostos dos Exemplos 10 e 10 (1) a 10(6)) (1, 1, 1, 10, 3, 1 e 1 mg/kg, n=8 ou 6) foram administrados. As mudanças no volume do tumor foram medidas em série até 28 ou 30 dias após o transplante (Dia 28 ou 30). O volume do tumor foi calculado a partir da fórmula mostrada no Exemplo 16. As Figuras 2 e 3 mostram seus resultados.

[0196] Todos os compostos representados nos Exemplos 10 e 10 (1) a 10 (6) suprimiram o crescimento do tumor nas doses acima. Ou seja, nos grupos aos quais os respectivos compostos representados nos Exemplos 10 e 10 (1) a 10 (6) foram administrados, os volumes medianos do tumor foram menores do que 500 mm3 mesmo 30 dias após o transplante. Exemplo de Formulação Exemplo de Formulação 1

[0197] Os seguintes componentes são misturados por um método convencional e puncionados para obter 10.000 comprimidos contendo 5 mg do ingrediente ativo por comprimido. Metil 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4- fluorobenzoato 50 g Carboximetilcelulose de cálcio 20 g Estearato de Magnésio 10 g Celulose Microcristalina 920 g Exemplo de Formulação 2

[0198] Os seguintes componentes são misturados por um método convencional, em seguida as soluções são esterilizadas por um método convencional, dos quais 5 mL são envasados em ampolas e liofilizados por um método convencional para obter 10.000 ampolas contendo 20 mg do princípio ativo por ampola.

Metil 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4- fluorobenzoato 200 g Manitol 20 g Água destilada 50 L Aplicabilidade Industrial

[0199] Uma vez que o composto da presente invenção tem atividade agonística para STING, um fármaco contendo o composto como ingrediente ativo é útil como agente para suprimir a progressão, suprimir a recorrência e/ou tratar câncer ou doença infecciosa.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula geral (I-1): , em que, X e Y representam -CH= ou um átomo de nitrogênio (desde que ambos X e Y não representem -CH=, simultaneamente), respectivamente, Z representa um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre, T representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, Anel A representa um monociclo de 5 a 7 membros, Anel B representa um monociclo de 5 a 7 membros ou um biciclo de 8 a 10 membros, L1 representa uma ligação, -O-, -CONH-, -CO-, -CO2-, -S-, -SO2- ou -SO-, L2 representa uma ligação, um grupo C1-3 alquileno, um grupo C3-7 cicloalquileno ou um grupo fenileno, R1 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxil, um grupo ciano, N(R1a)2 (aqui, os dois R1as representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquil), um grupo C1- 4 alquil, um grupo carboxi, um grupo C1-4 alcoxicarbonil, um grupo C1-4 haloalquil, um grupo metil-d3, um grupo C3-7 cicloalquil, um grupo fenil ou um heterociclo não aromático monocíclico de 3 a 7 membros, R2c representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxil, um átomo de halogênio, um grupo oxo, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo C1-4 alcoxi ou -CH2NR2dR2e ou NR2dR2e (aqui, R2d é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-4 alquil ou RFR, e R2e representa um átomo de hidrogênio), m representa um número inteiro de 0 ou 1, R3 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxil, um grupo C1-4 alquil, um grupo C1-4 alcoxi, um grupo C1-4 haloalquil, um grupo C1-4 haloalcoxi ou um grupo amino, n representa um número inteiro de 1 a 16 (aqui, quando n é 2 ou mais, os grupos representados por uma pluralidade de R3s pode ser o mesmo ou diferente), R4a representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-4 alquil, um grupo carboxi ou RFR, R5 representa um grupo C1-4 alquil, p representa um número inteiro de 0 a 5 (aqui, quando p é 2 ou mais, os grupos representados por uma pluralidade de R5s pode ser o mesmo ou diferente), R6a representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-4 alquil ou RFR, R7 é um átomo de hidrogênio, b representa a posição de ligação do Anel B, RFR representa - (CRFb2)qOP(=O)(ORFa)2 [em que, RFa representa, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo C1-4 alquil, um grupo C3-6 cicloalquil, -(CH2)2OH ou -CH2OCO2CH(CH3)2, RFb representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metil, e q representa um número inteiro de 1 ou 2 (aqui, os grupos representados por uma pluralidade de RFbs pode ser o mesmo ou diferente)], desde que dois ou mais de R2d, R4a e R6a não representem RFR, simultaneamente], um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo.

2. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Anel A é (a) um carbociclo monocíclico C5-6 ou (b) um heterociclo monocíclico de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre.

3. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que Anel B é (a) um carbociclo monocíclico C5-6 ou (b) um heterociclo monocíclico de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre.

4. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que Anel A é (a) um anel benzeno ou (b) um heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre.

5. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 4, CARACTERIZADO pelo fato de que Anel B é (a) um anel benzeno ou (b) um heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre.

6. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3 e 5, CARACTERIZADO pelo fato de que Anel A é um heterociclo contendo nitrogênio aromático monocíclico de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, sem quaisquer outros heteroátomos.

7. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que Z é um átomo de oxigênio.

8. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que X é um átomo de nitrogênio e Y é -CH=.

9. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que: , em que, a seta está ligada ao átomo de carbono representado por b na fórmula geral (I-1), e outros símbolos representam os mesmos significados que os da reivindicação 1 da fórmula geral (I-1) é o grupo representado por uma fórmula (Ib-1):

, em que, U representa um átomo de nitrogênio ou um átomo de carbono (aqui, quando U representa um átomo de nitrogênio, m representa 0, e quando U representa um átomo de carbono, m representa 1), W representa -CR3= ou um átomo de nitrogênio, V representa -CH= ou um átomo de nitrogênio, e quando a fórmula (Ib-1) tem uma pluralidade de R3s, os grupos representados por eles podem ser o mesmo ou diferentes, e outros símbolos representam o mesmo significado como aqueles na reivindicação 1.

10. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto representado pela fórmula geral (I-1) é o composto representado pela fórmula geral (II-1): , em que todos os símbolos representam os mesmos significados que aqueles das reivindicações 1 e 9.

11. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que T é um átomo de nitrogênio.

12. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que U é um átomo de carbono.

13. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3, 5 e 7 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que Anel A é pirazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, imidazol, tiazol ou isotiazol.

14. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto representado pela fórmula geral (I-1) é o composto representado pela fórmula geral (III-1): , em que pa representa um número inteiro de 0 a 2, e outros símbolos representam os mesmos significados que aqueles das reivindicações 1 e 9.

15. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que L2 é uma ligação ou um grupo C1-3 alquileno.

16. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, CARACTERIZADO pelo fato de que L1 é -CONH-(desde que o lado esquerdo do grupo esteja ligado ao Anel B), -CO-, -CO2-, -S-, -SO2- ou -SO-.

17. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquil.

18. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, CARACTERIZADO pelo fato de que R2c é um grupo nitro ou NR2dR2e.

19. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo hidroxil.

20. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, CARACTERIZADO pelo fato de que R4a é um átomo de hidrogênio ou RFR, e ambos de R2d e R6a são átomos de hidrogênio.

21. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, CARACTERIZADO pelo fato de que -(CRFb2)qOP(=O)(ORFa)2 representado por RFR é -CH2OP(=O)(OH)2, -CH(CH3)OP(=O)(OH)2 ou -CH2OP(=O)(OH)(OCH2OCO2CH(CH3)2).

22. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de que p e pa são zero ou 1.

23. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto representado pela fórmula geral (I-1) é o composto selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) 4-(4-amino-2-flúor-5-metoxifenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[5,4-c]piridin- 3-amina, (2) 4-(4-amino-2-flúor-5-metoxifenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin- 3-amina, (3) 4-(4-amino-3-metoxifenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-3- amina, (4) 4-(4-amino-2-flúor-5-(metiltio)fenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-3-amina,

(5) 4-(4-amino-2-flúor-5-(metoxi-d3)fenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-3-amina, (6) 4-(4-amino-2-flúor-5-(metilsulfonil)fenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-3-amina, (7) 4-(4-amino-5-(etiltio)-2-fluorofenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-3-amina, (8) 4-(4-amino-2-flúor-5-(metilsulfinil)fenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-3-amina, (9) 4-(4-amino-2-flúor-3-metoxifenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin- 3-amina, (10) metil 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4- fluorobenzoato, (11) ácido 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4- fluorobenzoico, (12) 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4- fluorobenzamida, (13) 4-(4-amino-2-flúor-5-metoxifenil)-7-(3-metil-1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-3-amina, (14) metil 2-amino-5-(3-amino-7-(1-((fosfono-oxi)metil)-1H-pirazol-4- il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4-fluorobenzoato, (15) 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4- fluorofenil)etan-1-ona, (16) 4-(4-amino-2-cloro-5-(metiltio)fenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-3-amina, (17) etil 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4- fluorobenzoato, (18) (4-(4-(5-acetil-4-amino-2-fluorofenil)-3-aminoisoxazolo[4,5-c]piridin-7-il)-

1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato, (19) etil 2-amino-5-(3-amino-7-(1-((fosfono-oxi)metil)-1H-pirazol-4- il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4-fluorobenzoato, (20) 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4-flúor- N-metilbenzamida, (21) 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4- fluorofenil)propan-1-ona, (22) 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-N-etil- 4-fluorobenzamida, (23) 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4- il)fenil)etan-1-ona, (24) metil 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4- il)benzoato, (25) 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-N- propilbenzamida, (26) 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4- fluorofenil)butan-1-ona, (27) 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4-flúor- N-propilbenzamida, (28) 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4- il)fenil)butan-1-ona, (29) 2-hidroxietil 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin- 4-il)-4-fluorobenzoato, (30) 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4- il)benzamida, (31) 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-N- metilbenzamida,

(32) (4-(3-amino-4-(4-amino-5-(etilcarbamoil)-2-fluorofenil)isoxazolo[4,5- c]piridin-7-il)-1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato, (33) 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4- hidroxifenil)etan-1-ona, (34) 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-N- etilbenzamida, (35) 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4- il)fenil)propan-1-ona, (36) 2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4-cloro- N-etilbenzamida, (37) (4-(3-amino-4-(4-amino-2-flúor-5-(metiltio)fenil)isoxazolo[4,5-c]piridin-7- il)-1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato, (38) (4-(3-amino-4-(4-amino-2-flúor-5-propionilfenil)isoxazolo[4,5-c]piridin-7- il)-1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato, (39) (4-(4-(3-acetil-4-aminofenil)-3-aminoisoxazolo[4,5-c]piridin-7-il)-1H- pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato, (40) 4-(2-flúor-5-metoxi-4-nitrofenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-c]piridin- 3-amina, (41) (4-(3-amino-4-(4-amino-2-flúor-5-(metilsulfonil)fenil)isoxazolo[4,5- c]piridin-7-il)-1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato, (42) (4-(3-amino-4-(4-amino-5-(etilcarbamoil)-2-clorofenil)isoxazolo[4,5- c]piridin-7-il)-1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato, (43) 1-(2-amino-5-(3-amino-7-(1H-pirazol-4-il)isotiazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4- fluorofenil)etan-1-ona, e (44) 4-(4-amino-2-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-7-(1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5- c]piridin-3-amina.

24. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto representado pela fórmula geral (I-1) é o composto selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) metil 2-amino-5-(3-amino-7-(1-((fosfono-oxi)metil)-1H-pirazol-4- il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4-fluorobenzoato, (2) (4-(4-(5-acetil-4-amino-2-fluorofenil)-3-aminoisoxazolo[4,5-c]piridin-7-il)- 1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato, (3) etil 2-amino-5-(3-amino-7-(1-((fosfono-oxi)metil)-1H-pirazol-4- il)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4-fluorobenzoato, (4) (4-(3-amino-4-(4-amino-5-(etilcarbamoil)-2-fluorofenil)isoxazolo[4,5- c]piridin-7-il)-1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato, (5) (4-(3-amino-4-(4-amino-2-flúor-5-(metiltio)fenil)isoxazolo[4,5-c]piridin-7-il)- 1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato, (6) (4-(3-amino-4-(4-amino-2-flúor-5-propionilfenil)isoxazolo[4,5-c]piridin-7-il)- 1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato, (7) (4-(4-(3-acetil-4-aminofenil)-3-aminoisoxazolo[4,5-c]piridin-7-il)-1H- pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato, (8) (4-(3-amino-4-(4-amino-2-flúor-5-(metilsulfonil)fenil)isoxazolo[4,5-c]piridin- 7-il)-1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato, e (9) (4-(3-amino-4-(4-amino-5-(etilcarbamoil)-2-clorofenil)isoxazolo[4,5- c]piridin-7-il)-1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato.

25. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou solvato do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto representado pela fórmula geral (I-1) é (4-(4-(5-acetil-4-amino-2-fluorofenil) -3-aminoisoxazolo[4,5-c]piridin-7-il)-1H-pirazol-1-il)metil di-hidrogeno fosfato.

26. Sal farmaceuticamente aceitável do composto ou o solvato do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de metal alcalino.

27. Solvato do composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvato do composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é um hidrato.

28. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto representado pela fórmula geral (I-1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.

29. Uso do composto representado pela fórmula geral (I-1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um agente para suprimir a progressão de, suprimir a recorrência de e/ou tratar câncer ou doença infecciosa.

30. Uso, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que que o câncer é câncer sólido ou câncer sanguíneo.

31. Uso, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer sólido é um ou mais cânceres selecionados dentre melanoma maligno, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de cabeça e pescoço, câncer de células renais, câncer de mama, câncer de ovário, adenocarcinoma de células claras do ovário, câncer nasofaríngeo, câncer uterino, câncer anal, câncer colorretal, câncer retal, câncer de cólon, carcinoma hepatocelular, câncer de esôfago, câncer gástrico, câncer de junção esofagogástrica, câncer pancreático, câncer urotelial de urina, câncer de próstata, câncer de trompa de Falópio, câncer peritoneal primário, mesotelioma pleural maligno, câncer da vesícula biliar, câncer do ducto biliar, câncer do trato biliar, câncer de pele, câncer testicular (tumor de células germinativas), câncer vaginal, câncer vulvar, câncer peniano, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da tireoide, câncer de paratireoide, carcinoma adrenal, tumor espinhal, neuroblastoma, meduloblastoma,

retinoblastoma ocular, tumor neuroendócrino, tumor cerebral e carcinoma de células escamosas.

32. Uso, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer sólido é sarcoma ósseo/de tecido mole ou sarcoma de Kaposi.

33. Uso, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer sanguíneo é um ou mais cânceres selecionados dentre mieloma múltiplo, linfoma maligno, leucemia, linfoma maligno do sistema nervoso central, síndromes mielodisplásicas e síndromes mieloproliferativas.

34. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 33, CARACTERIZADO pelo fato de que é formulado para ser administrado em combinação com um ou mais tipos de outros fármacos anticâncer.

35. Uso, de acordo com a reivindicação 34, CARACTERIZADO pelo fato de que o outro fármaco anticâncer é um fármaco imunoterapêutico contra o câncer.

36. Uso, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que o fármaco imunoterapêutico contra o câncer é um anticorpo anti-PD-1 ou um anticorpo anti-PD-L1.

37. Agente agonístico de STING CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o composto representado pela fórmula geral (I-1), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo como um ingrediente ativo.