WO2020075790A1 - Ｓｔｉｎｇ作動化合物 - Google Patents

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WO2020075790A1
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pyridin
isoxazolo
pyrazol
cancer
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良輔 花田
雅也 小久保
昌邦 黒野
健一 幸田
洋 萩谷
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小野薬品工業株式会社
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    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/062—Organo-phosphoranes without P-C bonds

Definitions

  • the present invention has the general formula (I)
  • STING Stimulation of Interferon Genes
  • cGAS cyclic GMP-AMP synthase
  • cGAMP cyclic GMP-AMP
  • Non-Patent Document 1 cyclic dinucleotides such as cyclic Di-GMP, which were first identified as a bacterial second messenger and were later confirmed to be present in mammals, are also known to bind directly to STING and activate them (Non-Patent Document 1). 1).
  • STING is also known to be involved in autoimmune diseases and tumor immunity. For example, it has been shown that aberrant host DNA leaks from the nucleus to activate STING, inducing a proinflammatory response, indicating its involvement in autoimmune disease.
  • the STING pathway also detects tumor-derived DNA and promotes T cell responses to tumors.
  • STING agonist compounds administered to tumors of mice induce adaptive immune response to cause tumor regression (Non-Patent Document 2), and activating molecules of the STING pathway enhance IFN production and exhibit antiviral effects. (Non-patent document 3) is known.
  • STING agonist compounds compounds of so-called cyclic dimerized nucleic acid as disclosed in Patent Documents 1 to 3 and acyclic dimerized nucleic acid compounds as disclosed in Patent Documents 4 to 7 have been used. Although reported, no STING agonist compound having a structure like the compound of the present invention has been reported.
  • An object of the present invention is to provide a drug containing a compound having an agonistic activity against STING as an active ingredient.
  • the present inventors have conducted extensive studies to find compounds having agonistic activity against STING, and as a result, found the following compounds and completed the present invention.
  • Z represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • T represents Represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • ring A represents a 5 to 7 membered monocycle
  • ring B represents a 5 to 7 membered monocycle or 8 to 10 membered bicycle
  • L 1 represents a bond
  • L 2 is a bond, a C1-3 alkylene group, a C3-7 cycloalkylene group Or a phenylene group
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, N (R 1a ) 2 (wherein the two R 1a's are each independently a
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo Group, nitro group, cyano group, C1-4 alkoxy group or —CH 2 NR 2a R 2b or NR 2a R 2b (wherein R 2a represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group, and R 2b represents a hydrogen atom) Represents an integer of 0 or 1, R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkoxy group, a C1-4 haloalkyl group, C1-4.
  • n represents an integer of 1 to 16 (in the case where n is 2 or more, the groups represented by plural R 3 may be the same or different), and R 4 is , Hydrogen atom, Represents 1-4 alkyl group or a carboxy group, R 5 represents a C1-C4 alkyl group, p is 0 to an integer of 5 (wherein, when p is 2 or more, groups represented by a plurality of R 5 May be the same or different.), R 6 represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group, and R 7 represents a hydrogen atom.
  • b represents the bonding position of ring B.
  • Ring A is (a) C5-6 monocyclic carbocycle or (b) 5-6 membered monocyclic ring containing 1-4 heteroatoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom
  • Ring B is (a) C5-6 monocyclic carbocycle or (b) 5-6 membered monocyclic ring containing 1-4 heteroatoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom
  • Ring A is (a) a benzene ring or (b)
  • Ring B is (a) a benzene ring or (b) a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom.
  • Ring A is a 5- to 6-membered monocyclic aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms and containing no other heteroatoms, [1], [3] and [3] 5]
  • the compound according to any one of 5] an N-oxide thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof;
  • Z is an oxygen atom, an N-oxide thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a salt thereof.
  • U represents a nitrogen atom or a carbon atom (here, when U represents a nitrogen atom, m represents 0, and when U represents a carbon atom, m represents 1)
  • W represents- CR 3 ⁇ or a nitrogen atom
  • V represents —CH ⁇ or a nitrogen atom
  • the formula (Ib) has a plurality of R 3 , the groups represented by them may be the same or different, and other symbols are It has the same meaning as described above.
  • L 1 in the general formula (I) or the like is —CONH— (however, the left side of the group is bonded to the ring B), —CO—, —CO 2 —, —S—, —SO 2 —.
  • the compound represented by the general formula (I) is (1) 4- (4-amino-2-fluoro-5-methoxyphenyl) -7- (1H-pyrazol-4-yl) isoxazolo [5,4-c] pyridin-3-amine, (2) 4- (4-amino-2-fluoro-5-methoxyphenyl) -7- (1H-pyrazol-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-3-amine, (3) 4- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7- (1H-pyrazol-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-3-amine, (4) 4- (4-amino-2-fluoro-5- (methylthio) phenyl) -7- (1H-pyrazol-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-3-amine, (5) 4- (4-amino-2-fluoro-5- (methoxyphenyl) -7- (1
  • Ring A is (a) a C5-6 monocyclic carbocycle or (b) a 5- to 6-membered monocyclic carbon ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • Ring B is (a) a C5-6 monocyclic carbocycle or (b) a 5-6 membered single ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • Ring A is (a) a benzene ring or (b) a 5 to 6 membered monocyclic aromatic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • Ring B is (a) a benzene ring or (b) a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • Ring A represents a 5- to 6-membered monocyclic aromatic nitrogen-containing heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms and containing no other heteroatoms, [1-1], [ [1-3] and [1-5], the N-oxide thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof; [1-7] The compound according to any one of the above-mentioned [1-1] to [1-6], wherein Z is an oxygen atom, an N-oxide thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a compound thereof.
  • Ring A is pyrazole, triazole (eg, 1,2,3-triazole and 1,2,4-triazole), tetrazole, oxazole, isoxazole, imidazole, thiazole or isothiazole, 1-1], [1-3], [1-5] and the compound according to any one of [1-7] to [1-12], N-oxides thereof, and pharmaceutically acceptable thereof Salts or solvates thereof; [1-14]
  • the compound represented by the general formula (I-1) is represented by the general formula (III-1)
  • L 1 in the general formula (I-1) or the like is —O—, —CONH—, —CO—, —CO 2 —, —S—, —SO 2 — or —SO—.
  • L 1 of the general formula (I-1) or the like is —CONH— (however, the left side of the group is bound to the ring B), —CO—, —CO 2 —, —S—,
  • Acceptable salt is an alkali metal salt (eg, lithium salt, sodium salt or potassium salt), alkaline earth metal salt (eg, calcium salt), magnesium salt, zinc salt, ammonium salt formed with the same group, or A pharmaceutically acceptable salt of the compound according to any one of the above [1-1] to [1-28], which is an organic amine salt, or a solvate thereof; [1-31]
  • the organic amine salt is an aliphatic amine salt (eg, methylamine salt, dimethylamine salt, cyclopentylamine salt, trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, monoethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine).
  • Salt procaine salt, meglumine salt, diethanolamine salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane salt, ethylenediamine salt, etc.), aralkylamine salt (eg, benzylamine salt, phenethylamine salt, N, N-dibenzylethylenediamine salt, benetamine salt, etc.) ), A heterocyclic aromatic amine salt (eg, piperidine salt, pyridine salt, picoline salt, quinoline salt or isoquinoline salt), a quaternary ammonium salt (eg, tetramethylammonium salt, tetraethyl salt) Ruamonium salt, benzyltrimethylammonium salt, benzyltriethylammonium salt, benzyltributylammonium salt, methyltrioctylammonium salt or tetrabutylammonium salt), basic amino acid salt (eg arginine salt or lysine salt) or N-methyl
  • the compound represented by the general formula (I-1) is (1) 4- (4-amino-2-fluoro-5-methoxyphenyl) -7- (1H-pyrazol-4-yl) isoxazolo [5,4-c] pyridin-3-amine, (2) 4- (4-amino-2-fluoro-5-methoxyphenyl) -7- (1H-pyrazol-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-3-amine, (3) 4- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7- (1H-pyrazol-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-3-amine, (4) 4- (4-amino-2-fluoro-5- (methylthio) phenyl) -7- (1H-pyrazol-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-3-amine, (5) 4- (4-amino-2-fluoro-5-
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound according to any one of the above [1-1] to [1-34] is an alkali metal salt (eg, lithium salt, sodium salt or potassium salt).
  • [2-1] A compound represented by the general formula (I), the general formula (II) or the general formula (III), an N-oxide thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a compound thereof A pharmaceutical composition containing a solvate and a pharmaceutically acceptable carrier; [2-2] A compound represented by the general formula (I-1), the general formula (II-1) or the general formula (III-1), an N-oxide thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a compound thereof. A pharmaceutical composition containing a solvate of the above and a pharmaceutically acceptable carrier; [2-3] The pharmaceutical composition according to the above [2-1] or [2-2], which further contains one or more kinds of active ingredients of other anticancer agents;
  • [3-1] A compound represented by the general formula (I), the general formula (II) or the general formula (III), an N-oxide thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a compound thereof An agent for suppressing the progression of cancer or infectious disease, suppressing recurrence and / or treating, which comprises a solvate as an active ingredient; [3-2] A compound represented by the general formula (I-1), the general formula (II-1) or the general formula (III-1), an N-oxide thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a compound thereof. Or a therapeutic agent for suppressing the progression of cancer or infectious disease, suppressing recurrence, and / or containing the solvate of E.
  • Solid cancer is malignant melanoma (eg, malignant melanoma in skin, oral mucosal epithelium, or orbit etc.), non-small cell lung cancer (eg, squamous non-small cell lung cancer and non-squamous non-small cell lung cancer) ), Small cell lung cancer, head and neck cancer (eg, oral cancer, nasopharyngeal cancer, oropharyngeal cancer, hypopharyngeal cancer, laryngeal cancer, salivary gland cancer and tongue cancer), renal cell cancer (eg clear cell renal cell cancer) ), Breast cancer, ovarian cancer (eg serous ovarian cancer and clear cell adenocarcinoma of the ovary), nasopharyngeal cancer, uterine cancer (eg cervical and endometrial cancer), anal cancer (eg anal melanoma (eg, malignant melanoma in skin, oral mucosal epithelium, or orbit etc.), non-small cell lung
  • TPS Percentage of tumor cells expressing PD-L1 in the tumor cells
  • CPS Percentage of tumor cells expressing PD-L1 in the tumor cells
  • CPS Percentage of tumor cells expressing PD-L1 in the tumor cells
  • CPS Percentage of tumor cells expressing PD-L1 in the tumor cells
  • CPS Percentage of tumor cells expressing PD-L1 in the tumor cells
  • CPS Percentage of tumor cells expressing PD-L1 in the tumor cells
  • CPS Percentage of tumor cells expressing PD-L1 in the tumor cells
  • CPS Percentage of tumor cells expressing PD-L1 in the tumor cells
  • CPS Percentage of tumor cells expressing PD-L1 in the tumor cells
  • CPS Percentage of tumor cells expressing PD-L1 in the tumor cells
  • CPS Percentage of tumor cells expressing PD-L1 in the tumor cells
  • CPS Percentage of tumor cells expressing PD-L1 in the tumor cells
  • CPS
  • TMB tumor mutation load of cancer
  • the number of mutations is 10 or more per 10 6 bases is 10 or more
  • [3-23] The agent according to any one of [3-1] to [3-22] above, which is further administered in combination with one or more other anticancer agents;
  • [4-1] The agent according to the above [3-1] or [3-2], wherein the infectious disease is a symptom caused by viral infection, parasitic infection, bacterial infection or fungal infection;
  • Virus infection is adenovirus, arenavirus, bunyavirus, calicivirus, coronavirus, filovirus, hepadnavirus, herpes virus, orthomyxovirus, papovavirus, paramyxovirus, parvovirus, picornavirus , Poxvirus, reovirus, retrovirus, rhabdovirus, togavirus, papillomavirus (eg human papillomavirus (HPV)), human immunodeficiency virus (HIV), poliovirus, hepatitis virus (eg hepatitis A) Virus (HAV), Hepatitis B virus (HBV), He
  • An effective dose of a compound represented by the general formula (I), an N-oxide thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is A method for suppressing progression of cancer or infectious disease, suppressing recurrence, and / or treating, comprising administering to a patient in need thereof; [5-2] Patients who need to administer an effective dose of the compound represented by the general formula (I-1), an N-oxide thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof. A method for suppressing progression of cancer or infectious disease, suppressing recurrence and / or treating the same;
  • [6-1] A compound represented by the general formula (I), an N-oxide thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutical thereof for use in suppressing the progression of cancer or infectious disease, suppressing recurrence and / or treating. Acceptable salts or solvates thereof; [6-2] A compound represented by the general formula (I-1), its N-oxide, and a pharmaceutically acceptable compound thereof for use in suppressing the progression of cancer or infectious disease, suppressing the recurrence and / or treating Salts or solvates thereof;
  • [7-1] Compounds represented by general formula (I), N-oxides thereof, prodrugs thereof, and pharmaceuticals thereof for suppressing the progression of cancer or infectious disease, suppressing recurrence and / or producing therapeutic agents Use of an acceptable salt or a solvate thereof;
  • [7-2] A compound represented by the general formula (I-1), an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable compound thereof for suppressing the progression of cancer or infectious disease, suppressing recurrence and / or manufacturing a therapeutic agent. Salt or a solvate thereof;
  • the other anticancer agent according to the above [2-3], [3-8] to [3-10], or [3-23] is an alkylating agent, a platinum preparation, or an antimetabolite.
  • an antimetabolite for example, antifolate, pyridine, and purine metabolism inhibitors, ribonucleotide reductase inhibitors, nucleotide analogs, topoisomerase inhibitors, microtubule polymerization inhibitors, microtubule depolymerization inhibitors, antitumor antibiotics
  • the pharmaceutical composition according to the above [2-3] or the composition according to the above [3-8] to [3-10] or [3-23] which is one or more agents selected from the group consisting of: a cytokine preparation and an antihormonal drug.
  • the other anticancer agent according to the above [2-3], [3-8] to [3-10] or [3-23] is a molecular targeted drug, and the above [2-3 ]
  • the molecular target drug is an ALK inhibitor, a BCR-ABL inhibitor, an EGFR inhibitor, a B-Raf inhibitor, a VEGFR inhibitor, an FGFR inhibitor, a c-Met inhibitor, an Axl inhibitor, a Mek inhibitor.
  • CDK inhibitor CDK inhibitor, Btk inhibitor, PI3K- ⁇ / ⁇ inhibitor, JAK-1 / 2 inhibitor, TGFbR1 inhibitor, Cancer cell stemness kinase inhibitor, Syk / FLT3 dual inhibitor, ATR inhibitor, Wee1 kinase Inhibitors, multi-tyrosine kinase inhibitors, mTOR inhibitors, HDAC inhibitors, PARP inhibitors, aromatase inhibitors, EZH2 inhibitors, galectin-3 inhibitors, STAT3 inhibitors, DNMT inhibitors, SMO inhibitors, Hsp90 inhibitors , ⁇ -tubulin specific inhibitor, HIF2 ⁇ inhibitor, glutaminase inhibitor, E3 ligase inhibitor, Nrf2 Activator, arginase inhibitor, cell cycle inhibitor, IAP antagonist, anti-Her2 antibody, anti-EGFR antibody, anti-VEGF antibody, anti-VEGFR2 antibody, anti-CD20 antibody, anti-CD30 antibody, anti-CD38 antibody, anti-DR5 antibody
  • Anti-PD-L1 antibody is Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, BMS-936559, STI-1014, KN035, LY3300054, HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, CK-.
  • [9-1] A compound represented by the general formula (I), the general formula (II) or the general formula (III), an N-oxide thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a compound thereof A STING agonist containing a solvate as an active ingredient; [9-2] A compound represented by the general formula (I-1), the general formula (II-1) or the general formula (III-1), an N-oxide thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a compound thereof. A STING agonist containing as an active ingredient a solvate of
  • [10-1] A compound represented by the general formula (I), the general formula (II) or the general formula (III), an N-oxide thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a salt thereof: IFN- ⁇ production inducer containing a solvate as an active ingredient; and [10-2] a compound represented by the general formula (I-1), the general formula (II-1) or the general formula (III-1), An IFN- ⁇ production inducer containing an N-oxide, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the compound of the present invention has an agonistic activity against STING, it can be used as an active ingredient for suppressing the progression of cancer or infectious disease, suppressing recurrence and / or a therapeutic agent.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • examples of the “C1-4 alkyl group” include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group and tert-butyl group.
  • C1-5 alkyl group means methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group. , Isopentyl group and 2,3-dimethylpropyl group.
  • C1-3 alkylene group is a methylene group, an ethylene group or a propylene group.
  • examples of the “C1-4 alkoxy group” include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group and tert-butoxy group. Can be mentioned.
  • examples of the “C1-4 haloalkyl group” include, for example, fluoromethyl group, chloromethyl group, bromomethyl group, iodomethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 1-fluoroethyl group, 2-fluoro group.
  • Ethyl group, 2-chloroethyl group, pentafluoroethyl group, 1-fluoropropyl group, 2-chloropropyl group, 3-fluoropropyl group, 3-chloropropyl group, 4,4,4-trifluorobutyl group and 4- Bromobutyl and the like can be mentioned.
  • examples of the “C1-4 haloalkoxy group” include trifluoromethoxy group, trichloromethoxy group, chloromethoxy group, bromomethoxy group, fluoromethoxy group, iodomethoxy group, difluoromethoxy group, dibromomethoxy group.
  • examples of the “C3-6 cycloalkyl group” include cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group and cyclohexyl group.
  • examples of the “C3-7 cycloalkyl group” include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and a cycloheptyl group.
  • examples of the “C3-7 cycloalkylene group” include cyclopropylene group, cyclobutylene group, cyclopentylene group, cyclohexylene group and cycloheptylene group.
  • C1-4 alkoxycarbonyl group means methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n-propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxy group. Examples thereof include a carbonyl group and a tert-butoxycarbonyl group.
  • examples of the “C5-6 monocyclic carbocycle” include cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, benzene and the like.
  • examples of the “5- to 7-membered monocycle” include, for example, cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, benzene, cycloheptane, cycloheptene, cycloheptadiene, pyrrole, oxazole, isocycle.
  • examples of the “8 to 10-membered bicycle” include pentalene, perhydropentalene, indene, perhydroindene, indane, azulene, perhydroazulene, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, perhydro.
  • examples of the “5- to 6-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom” include, for example, pyrrole, oxazole, isoxazole, Thiazole, isothiazole, pyrroline, pyrrolidine, dihydrooxazole, tetrahydrooxazole, dihydroisoxazole, tetrahydroisoxazole, dihydrothiazole, tetrahydrothiazole, dihydroisothiazole, tetrahydroisothiazole, imidazole, pyrazole, furazan, oxadiazole, thiadiazole, imidazoline , Imidazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydrofurazan, tetrahydrofurazan, dihydrooxadiazole, tetrahydrooxadiazole, dihydrothiadiaz
  • examples of the "5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom” include, for example, pyrrole, imidazole and triazole. , Tetrazole, pyrazole, furan, thiophene, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazan, oxadiazole, thiadiazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine and pyridazine.
  • examples of the “5- to 6-membered monocyclic aromatic nitrogen-containing heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms and other heteroatoms” include, for example, pyrrole, imidazole, triazole, Examples include tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine and the like.
  • examples of the “3- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocycle” include, for example, oxirane, aziridine, thiirane, azetidine, oxetane, thietane, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, Triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydrothiophene, tetrahydrothiophene, dihydrooxazole, tetrahydrooxazole, dihydroisoxazole, tetrahydroisoxazole, dihydrothiazole, tetrahydrothiazole, dihydroisothiazole, tetrahydroisothiazole, dihydro Frazane, tetrahydrofurazan, dihydro
  • a compound which is decomposed in vivo to produce a compound represented by the general formula (I), an N-oxide thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is free.
  • groups include the group defined as R FR .
  • the ring A in the general formula (I), (I-1), (II) or (II-1) of the present invention is preferably 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom.
  • ring B of the general formula (I) or (I-1) of the present invention is preferably (i) C5-6 monocyclic carbocycle Or (ii) a 5- to 6-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom, and more preferably benze It is a ring.
  • Z in the general formula (I) or (I-1) of the present invention is preferably an oxygen atom
  • Y is preferably —CH ⁇
  • X is preferably a nitrogen atom
  • L 2 in the general formula (I), the formula (Ib), the general formula (I-1) and the like or the formula (Ib-1) of the present invention is preferably a bond or a C1-3 alkylene group, and more preferably , A bond, and L 1 is preferably —O—, —CONH—, —CO—, —CO 2 —, —S—, —SO 2 — or —SO—, and more preferably —CONH.
  • R 2 and R 2c is preferably nit B group and NR 2a R 2b and NR 2d R 2e , respectively, more preferably an amino group
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group, and more preferably a halogen atom.
  • n is preferably 2 or 1.
  • R 2a , R 4 and R 6 in the general formula (I) and the like of the present invention are preferably hydrogen atoms
  • R 2d , R 4a and R 6a in the general formula (I-1) and the like are preferably hydrogen atoms.
  • a phosphonooxyalkyl group, and the phosphonooxyalkyl group is preferably —CH 2 OP ( ⁇ O) (OH) 2 , —CHCH 3 OP ( ⁇ O) (OH) 2 or —CH 2 OP ( ⁇ O) (OH) (OCH 2 OCO 2 CH (CH 3 ) 2 ), and more preferably —CH 2 OP ( ⁇ O) (OH) 2 .
  • two or more of R 2d , R 4a and R 6a do not simultaneously represent a phosphonooxyalkyl group.
  • W is preferably —CH ⁇
  • V is preferably —CH ⁇
  • U in formula (Ib), formula (Ib-1), general formula (II) or general formula (II-1) of the present invention is preferably a carbon atom.
  • T in the general formula (I), (I-1), (II) or (II-1) of the present invention a nitrogen atom is preferable.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention an N-oxide thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is preferably represented by the general formula (II).
  • the compound represented by the general formula (I), an N-oxide thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is preferable, for example, as described in the above item [26].
  • examples thereof include compounds (1) to (35), N-oxides thereof, prodrugs thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, and solvates thereof.
  • the compound represented by the general formula (I-1) of the present invention, an N-oxide thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is preferably the compound represented by the general formula (II-1):
  • the compound represented by the general formula (I-1), an N-oxide thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is preferably, for example, the one described in the above item [1-33].
  • Examples thereof include compounds 1) to 44, N-oxides thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, and solvates thereof.
  • a solvate of the compound of (1) to (44) described in [1-33] above preferably, the compound of (1) to (44) described in [1-33] above or a pharmaceutically acceptable compound thereof. It is a hydrate of an acceptable salt (eg, an alkali metal salt (eg, lithium salt, sodium salt, potassium salt, etc.)).
  • the isomers include all of them unless otherwise specified in the present invention.
  • alkyl groups include straight and branched ones.
  • geometric isomers E-form, Z-form, cis-form, trans-form
  • optical isomers due to the presence of an asymmetric carbon atom R, S-form, ⁇ , ⁇ configuration, Enantiomers, diastereomers
  • optically active substances with optical activity D, L, d, l isomers
  • polar substances high polar substances, low polar substances by chromatographic separation, equilibrium compounds, rotamers, and these Mixtures in any proportion, racemic mixtures, are all included in the present invention.
  • the present invention includes all isomers due to tautomers.
  • optical isomer in the present invention is not limited to 100% pure one, and may contain less than 50% other optical isomer.
  • N-oxide form The compound represented by the general formula (I) or the like or the general formula (I-1) or the like can be converted into an N-oxide by a known method.
  • the N-oxide form means a compound represented by the general formula (I) or the general formula (I-1) in which the nitrogen atom is oxidized.
  • these N-oxides can be used as described in the following [Prodrug], [Salt] and [Solvate] below, and their pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable form. It may be a salt or a solvate thereof.
  • the compound represented by the general formula (I) or the N-oxide thereof can be converted into a prodrug by a known method.
  • the prodrug is a compound which is converted into, for example, a compound represented by the general formula (I) or the N-oxide form thereof by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in vivo.
  • the compound represented by the general formula (I-1) or the N-oxide thereof in which any one of R 2d , R 4a and R 6a is the above R FR is represented by the general formula (I) and the like.
  • the compound or its N-oxide form can be administered as a prodrug, and the prodrug is preferably, for example, (14), (18), (19), (32) described in the above item [1-33]. , (37) to (39), (41) and (42).
  • the compounds represented by the general formula (I) or the N-oxide prodrugs thereof are as described in Hirokawa Shoten, 1990, "Development of Pharmaceuticals," Vol. 7, “Molecular Design,” pages 163-198. It may be changed to the corresponding compound represented by the general formula (I) or the N-oxide thereof under physiological conditions.
  • Examples of other prodrugs of the compound represented by the general formula (I) or the N-oxide thereof include, for example, a compound represented by the general formula (I) or an N-oxide thereof having 1 to 4 nitrogen atoms.
  • the nitrogen atom on the nitrogen-containing heterocycle is acylated, alkylated or phosphorylated.
  • a compound represented by the general formula (I) or the like has an amino group, a compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, a compound represented by the general formula (I) or the like) Amino group is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, acetoxymethylation or tert-butylation Etc.), a compound represented by the general formula (I) or the like has an amino group, a compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, a compound represented by the general formula (I) or the like) Amino group is eicosanoylated, alanylated, penty
  • the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (I) or the like is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivalloy.
  • Compound, succinylated, fumarylated, alanylated or dimethylaminomethylcarbonylated compound) when the compound represented by the general formula (I) has a carboxy group, the carboxy group is esterified or amide.
  • Compound for example, a compound represented by the general formula (I) or the like has a carboxy group converted to ethyl ester, phenyl ester, carboxymethyl ester, dimethylaminomethyl ester, pivaloyloxymethyl ester, 1- ⁇ (Ethoxycarbonyl) oxy ⁇ ethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, 1- ⁇ [(cyclohexyloxy) carbonyl] oxy ⁇ Ethyl esterified or methyl amidated compound etc.) No.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) or the like or its N-oxide form is pharmaceutically acceptable as described in the following [Salt] section and [Solvate] section below. It may be an acceptable salt or solvate.
  • a compound represented by the general formula (I) or the like, an N-oxide thereof or a prodrug thereof and a compound represented by the general formula (I-1) or the N-oxide thereof can be prepared by a known method. It can be converted into an acceptable salt.
  • an alkali metal salt eg, lithium salt, sodium salt, potassium salt, etc.
  • alkaline earth metal salt eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.
  • Ammonium salt organic amine salt (eg, aliphatic amine salt (eg, methylamine salt, dimethylamine salt, cyclopentylamine salt, trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, monoethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine) Salt, procaine salt, meglumine salt, diethanolamine salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane salt, ethylenediamine salt, etc.), aralkylamine salt (eg, benzylamine salt, phenethylamine salt, N, N-dibenzylethylenedia) Salt and benetamine salt, etc.), heterocyclic aromatic amine salt (eg, piperidine salt, pyridine salt, picoline salt,
  • the pharmaceutically acceptable salt is preferably water-soluble.
  • examples of the compound which forms a salt with the group include ,
  • a preferred alkaline earth metal salt is a calcium salt
  • a preferred organic amine salt is a basic amino acid salt (eg, arginine salt (eg, L-arginine salt)), lysine salt (eg, L-lysine salt), etc. ), Meglumine salt and tris (hydroxymethyl) aminomethane salt.
  • Solvates Compounds represented by general formula (I), N-oxides thereof, prodrugs thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof, and compounds represented by general formula (I-1), N-oxides thereof Alternatively, a pharmaceutically acceptable salt thereof can be converted into a solvate by a known method.
  • Solvates are preferably low toxicity and water soluble. Suitable solvates include, for example, solvates with water and alcoholic solvents (eg ethanol).
  • the hydrate may be in the form of, for example, polyhydrate such as monohydrate or pentahydrate, and low hydrate such as hemihydrate. Examples of the hydrate form include monohydrate, dihydrate, trihydrate and 2-3 hydrates.
  • these hydrates includes clathrate hydrates.
  • These hydrates include compounds represented by the general formula (I), N-oxides thereof, prodrugs thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof, or compounds represented by the general formula (I-1).
  • Its N-oxide or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be obtained, for example, by precipitating it from a water-containing organic solvent.
  • [Co-crystal] Compounds represented by general formula (I), N-oxides thereof, prodrugs thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof or solvates thereof, and compounds represented by general formula (I-1) , Their N-oxides, their pharmaceutically acceptable salts or their solvates can form co-crystals with suitable co-crystal formers.
  • the co-crystal is preferably a pharmaceutically acceptable co-crystal formed with a pharmaceutically acceptable co-crystal forming agent.
  • a co-crystal is defined as a crystal in which two or more different molecules are formed by an intermolecular interaction different from an ionic bond. Further, the co-crystal may be a complex of a neutral molecule and a salt.
  • Co-crystals can be prepared by known methods, for example by melt crystallization, recrystallization from solvent or by physically grinding the components together.
  • Suitable co-crystal formers include those described in WO 2006/007448, such as 4-aminobenzoic acid, 4-aminopyridine, adenine, alanine, acetylsalicylic acid and the like.
  • a compound in which all or part of hydrogen atoms constituting one or more groups of R 6a and R 7 are substituted with a deuterium atom or a tritium atom for example, 4- (4-amino- 2-fluoro-5- (methoxy-d 3 ) phenyl) -7- (1H-pyrazol-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-3-amine and the like can be mentioned.
  • “methyl-d 3 ” and “methoxy-d 3 ” represent a triduteriomethyl group and a triduteriomethoxy group, respectively.
  • the compound of the present invention is a known method, for example, the method described in Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999), the method shown below or practice. It can be produced by appropriately improving the methods shown in the examples and using them in combination.
  • Pg represents a protecting group for an amino group (for example, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a fluorenylcarbonyl group, a trityl group, an o-nitrobenzenesulfenyl group or an acetyl group), and R ′ are each independently a hydrogen atom, a C1-5 alkyl group, a C3-6 cycloalkyl group, a hydroxyl group or a halogen atom, and when R'represents a C1-5 alkyl group, two R's are It may form a dioxaborolane ring together with the adjacent oxygen atom and boron atom, and other symbols have the same meanings as described above. ]
  • the coupling reaction 1 in the reaction process formula 1 can be carried out by a known Suzuki coupling reaction.
  • a palladium catalyst eg, tetrakistriphenylphosphine palladium, bis (triphenylphosphine) can be used.
  • the coupling reaction 1 can also be carried out by a known coupling reaction using an organometallic reagent, for example, a Negishi reaction using a zinc reagent instead of a boric acid reagent, a tin reagent instead of a boric acid reagent.
  • an organometallic reagent for example, a Negishi reaction using a zinc reagent instead of a boric acid reagent, a tin reagent instead of a boric acid reagent.
  • the Still reaction used, the Hiyama coupling using a silicon reagent instead of the boric acid reagent, the Grignard reagent instead of the boric acid reagent, and the Kumada reaction using a nickel catalyst instead of the palladium catalyst are also performed.
  • the coupling reaction 2 in the reaction process formula 1 is also performed by the known Suzuki coupling reaction, Negishi reaction, Stille reaction, Hiyama coupling, Kumada reaction, etc.
  • the deprotection reaction in Reaction Scheme 1 can be carried out by a known deprotection reaction under acidic conditions, and for example, an organic solvent (for example, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran or Organic acid (eg acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid or p-tosylic acid etc.) or inorganic acid (eg hydrochloric acid or sulfuric acid etc.) or a mixture thereof (eg hydrogen bromide / acetic acid etc.) ) In the presence or absence of 2,2,2-trifluoroethanol at 0 to 100 ° C.
  • an organic solvent for example, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran or Organic acid (eg acetic acid, triflu
  • a compound represented by the general formula (I-1) or the like in which none of R 2d , R 4a and R 6a represents the above R FR may be produced by the method represented by the above reaction scheme 1. it can.
  • R 4b represents — (CR Fb 2 ) q OP ( ⁇ O) (OR Fa ′) 2 and each R Fa ′ independently represents a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group, a C3— 6 cycloalkyl group,-(CH 2 ) 2 OH or -CH 2 OCO 2 CH (CH 3 ) 2 and other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound represented by the formula] is produced by subjecting the compound represented by the general formula (IV) to the following alkylation reaction, and if R Fa 'is a protecting group, subjecting it to a deprotection reaction, if necessary. You can
  • X 1 represents a halogen atom, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the alkylation reaction is known, and, for example, in an organic solvent (eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, etc.).
  • organic solvent eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, etc.
  • deprotection reaction of R Fa ′ when R Fa ′ is a protecting group is also known, and for example, known deprotection reaction under acidic conditions or hydrogenation reaction in the presence of palladium-carbon catalyst and the like. It can be carried out.
  • R Fa ′ represents a protective group
  • a protective group it corresponds to a protective group for a hydroxyl group, and examples thereof include a methyl group, a trityl group, a methoxymethyl group, a 1-ethoxyethyl group, a methoxyethoxymethyl group, a 2-tetrahydropyranyl group, Trimethylsilyl group, triethylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, tert-butyldiphenylsilyl group, acetyl group, pivaloyl group, benzoyl group, benzyl group, p-methoxybenzyl group, allyloxycarbonyl group or 2,2,2- Examples thereof include trichloroethoxycarbonyl group.
  • the hydrogenation reaction in the presence of a palladium-carbon catalyst or the like can be performed, for example, in a hydrogen gas atmosphere of 1 to 20 atm in an organic solvent (eg, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate or isopropyl alcohol), It is carried out at room temperature to 120 ° C. in the presence of 0.01 to 100 mol% of a catalyst (eg, palladium-carbon, platinum-carbon, palladium hydroxide-carbon, rhodium-carbon, etc.).
  • an organic solvent eg, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate or isopropyl alcohol
  • a catalyst eg, palladium-carbon, platinum-carbon, palladium hydroxide-carbon, rhodium-carbon, etc.
  • the lithiation reaction in the reaction process formula 2 can be carried out by a known method, and for example, an organic solvent (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, dichloromethane, dichloroethane, n-hexane or toluene, or a mixed solvent thereof or the like). ), A base (eg, lithium diisopropylamide, n-butyllithium or tert-butyllithium) is reacted at ⁇ 78 ° C. to room temperature, and then carbon dioxide (eg, carbon dioxide gas or dry ice) is added, It is carried out by reacting at 78 ° C to room temperature.
  • an organic solvent eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, dichloromethane, dichloroethane, n-hexane or toluene, or a mixed solvent thereof or the like.
  • a base e
  • the amidation reaction in Reaction Scheme 2 can be carried out by a known method, for example, in an organic solvent (eg, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc.) or in the absence of a solvent.
  • Reaction with an agent eg, oxalyl chloride or thionyl chloride
  • a base eg, pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine or N, N-diisopropyl.
  • Ammonia eg, ammonia gas, ammonia water or ammonia methanol solution
  • the reaction is performed at ⁇ 78 ° C. to reflux temperature.
  • the dehydration reaction in Reaction Scheme 2 can be carried out by a known method, for example, in an organic solvent (eg chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran or dimethoxyethane etc.) or in the absence of a solvent, a base (eg , Pyridine, triethylamine, dimethylaniline, N, N-dimethylaminopyridine or N, N-diisopropylethylamine) in the presence or absence of a dehydrating agent (eg, thionyl chloride, trifluoroacetic anhydride, acetic anhydride, dipentoxide).
  • a dehydrating agent eg, thionyl chloride, trifluoroacetic anhydride, acetic anhydride, dipentoxide.
  • the reaction is carried out in the presence of phosphorus or (methoxycarbonylsulfamoyl) triethylammonium
  • the aromatic nucleophilic substitution reaction in the reaction scheme 2 can be carried out by a known method.
  • an organic solvent eg, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetonitrile, 2 1 to 10 equivalents of acetoxime, a base (eg, tert-butoxy potassium, tert-butoxy sodium, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate or triphosphate) in propanol or dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof. It is carried out by reacting at room temperature to 120 ° C. in the presence of potassium or the like).
  • the deprotection reaction in Reaction Scheme 2 can be carried out by a known method, for example, the deprotection reaction under acidic conditions.
  • an organic solvent eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, anisole, etc.
  • an organic acid eg, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid or p-tosylic acid
  • It is carried out at 0-100 ° C. in an inorganic acid (eg hydrochloric acid or sulfuric acid etc.) or a mixture thereof (eg hydrogen bromide / acetic acid etc.) in the presence or absence of 2,2,2-trifluoroethanol.
  • the bromination reaction in Reaction Scheme 2 can be carried out by a known method, for example, in an organic solvent (eg, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, acetonitrile, dioxane, ethyl acetate, acetic acid, etc.), 1-10, etc.
  • an organic solvent eg, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, acetonitrile, dioxane, ethyl acetate, acetic acid, etc.
  • Amount of brominating agent eg trimethylsilyl bromide (TMSBr), bromine, hydrobromic acid or phosphorus tribromide etc.
  • catalyst eg copper (II) bromide or lithium bromide etc.
  • a compound used as a starting material, a compound or a reagent to be added for example, a compound represented by the general formula (IV-3) or general formula (IV-5) and an alkylation reaction or reaction
  • the compound used in step 2 is known or can be produced according to a known method or a method described in Examples.
  • compounds having optical activity can be produced by using starting materials or reagents having optical activity, or by optically resolving a racemic intermediate, and then converting the compound to be used in the present invention. It can also be produced by derivatizing or optically resolving a racemic compound.
  • This method of optical resolution is known, and for example, after forming a salt / complex with another optically active compound and performing recrystallization, the desired compound is isolated or directly using a chiral column or the like. Examples of the method of separation include the following.
  • reaction involving heating can be carried out using a water bath, an oil bath, a sand bath or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a solid-phase supported reagent supported on a high-molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • a high-molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • the reaction product is a conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin, It can be purified by a method such as scavenger resin or column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be carried out for each reaction or may be carried out after the completion of some reactions.
  • the compound of the present invention has a sufficiently low toxicity and can be safely used as a pharmaceutical.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention has an agonistic activity against STING, it can be formulated as an effective suppressive agent for cancer or infectious disease progression, suppressive recurrence or therapeutic agent.
  • cancer treatment refers to, for example, (a) reduction of cancer cell proliferation, (b) reduction of symptoms caused by cancer, and quality of life of cancer patients. In order to (c) reduce the dose of other anti-cancer drug or cancer therapeutic adjuvant that has already been administered, and / or (d) to prolong the survival of cancer patients.
  • Including treatment “suppressing cancer progression” means delaying the progression of cancer, stabilizing the symptoms associated with cancer, and slowing the progression of symptoms.
  • the term “suppressing recurrence” means preventing cancer recurrence prophylactically in a patient whose cancer lesion has been completely or substantially eliminated or removed by cancer treatment or surgical resection of cancer.
  • the compound of the present invention is (a) a cancer patient whose therapeutic effect by another anticancer agent is insufficient or insufficient, or a cancer patient who is exacerbated after treatment with another anticancer agent, (b) radical or unresectable , Metastatic, recurrent, refractory and / or distant metastatic cancer patients, (c) TPS or CPS is 50% or more, 25% or more, 10% or more, 5% or more or 1% or more, Cancer patients, (d) cancer patients with MSI-H or dMMR, (e) BRAF V600E mutation-positive malignant melanoma or non-small cell lung cancer patients, (f) EGFR gene mutation-positive or ALK fusion gene-positive Or (g) TMB is prevalent in cancer patients.
  • the compound of the present invention is (a) a cancer patient who has no history of treatment with other anticancer agents, (b) TPS or CPS is less than 50%, less than 25%, less than 10%, less than 5%. Or less than 1% cancer patients, (c) cancer patients without MSI-H and / or dMMR, or with MSI-L, (d) BRAF V600 wild type malignant melanoma or non-small When more prescription is required for patients with cell lung cancer, (e) non-small cell lung cancer with EGFR mutation negative and / or ALK fusion gene negative, or (f) cancer with low TMB frequency There is also.
  • it can be prescribed as postoperative adjuvant therapy to prevent recurrence or metastasis of cancer after surgical resection, or as preoperative adjuvant therapy performed before surgical resection.
  • the “other anticancer agent” is an anticancer agent described in the section “combination or combination agent” below, that is, an alkylating agent, a platinum preparation, an antimetabolite (for example, folic acid metabolism).
  • Antagonist for example, pyridine metabolism inhibitor and purine metabolism inhibitor
  • ribonucleotide reductase inhibitor for example, nucleotide analogue
  • topoisomerase inhibitor for example, folic acid metabolism
  • microtubule polymerization inhibitor for example, microtubule depolymerization inhibitor
  • antitumor antibiotic for example, cytokine preparation
  • cytokine preparation anti The drugs exemplified as the hormonal drug, the molecular target drug and the cancer immunotherapeutic drug can be mentioned.
  • Cancers targeted by the compound of the present invention for suppression of progression, suppression of recurrence and / or treatment include any solid cancers and hematological cancers.
  • solid cancers epithelial cell cancers include, for example, malignant melanoma.
  • non-small cell lung cancer e.g, squamous non-small cell lung cancer and non-squamous non-small cell lung cancer
  • small cell lung cancer head and neck cancer (eg, oral cavity) Cancer, nasopharyngeal cancer, oropharyngeal cancer, hypopharyngeal cancer, laryngeal cancer, salivary gland cancer and tongue cancer), renal cell carcinoma (eg clear cell renal cell carcinoma), breast cancer, ovarian cancer (eg serous ovarian cancer) And clear cell adenocarcinoma of the ovary), nasopharyngeal cancer, uterine cancer (eg cervical cancer and endometrial cancer), anal cancer (eg anal canal cancer), colon cancer (eg MSI-H and / or dMMR positive colon) Cancer), rectal cancer, colon cancer, hepatocellular carcinoma, esophageal cancer Gastric cancer, e
  • sarcomas include bone and soft tissue sarcomas (eg, Ewing sarcoma, childhood rhabdomyosarcoma, leiomyosarcoma of the uterine body, chondrosarcoma, lung sarcoma, osteosarcoma, congenital fibrosarcoma) and Examples include Kaposi's sarcoma.
  • hematological cancers include multiple myeloma, malignant lymphoma (for example, non-Hodgkin lymphoma (for example, follicular lymphoma, precursor B-cell lymphoblastic lymphoma, chronic B lymphocytic leukemia, nodal marginal zone).
  • malignant lymphoma for example, non-Hodgkin lymphoma (for example, follicular lymphoma, precursor B-cell lymphoblastic lymphoma, chronic B lymphocytic leukemia, nodal marginal zone).
  • B-cell lymphoma diffuse large B-cell lymphoma, MALT lymphoma, splenic primary marginal zone B-cell lymphoma, hairy cell leukemia, primary mediastinal large B-cell lymphoma, Burkitt lymphoma, mantle cells Lymphoma, mycosis fungoides, Sézary syndrome, chronic or acute lymphocytic leukemia, precursor T cell lymphoblastic lymphoma, chronic T lymphocytic leukemia, large granular T cell leukemia, large granular NK cell leukemia, peripheral T cell lymphoma, extranodal NK / T cell lymphoma, adult T cell leukemia, angiocentric lymphoma, intestinal T cell lymphoma, Hodgkin-like / Hodoki Related anaplastic large cell lymphoma, B cell lymphoblastic leukemia, T cell lymphoblastic leukemia and lymphoplasmacytoid lymphoma) and Hodgkin
  • cancers targeted by the compound of the present invention for suppression of progression, suppression of recurrence and / or treatment include pediatric cancer and cancer of unknown primary origin.
  • Infections targeted by the compound of the present invention for inhibition of progression, inhibition of recurrence and / or treatment include symptoms caused by viral infection, parasitic infection, bacterial infection or fungal infection.
  • viral infections include adenovirus, arenavirus, bunyavirus, calicivirus, coronavirus, filovirus, hepadnavirus, herpesvirus, orthomyxovirus, papovavirus, paramyxovirus, parvovirus, picornavirus, Poxvirus, reovirus, retrovirus, rhabdovirus, togavirus, papillomavirus (eg human papillomavirus (HPV)), human immunodeficiency virus (HIV), poliovirus, hepatitis virus (eg hepatitis A virus) (HAV), hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (HCV), hepatitis D virus (HDV), hepatitis E virus (HEV)), smallpox virus (eg, smallpox, smallpox), Vaccinia virus, Influenza virus, rhinovirus, dengue virus, equine encephalitis virus, rubella virus, yellow fever virus, nor
  • Examples of parasitic infections include acanthamoeba keratitis, amebiasis, ascariasis, babesiosis, valantidiasis, raccoon roundworm, Chagas disease, hepatic dystomatosis, cochleomyia, cryptosporidia, cleft head streptococcal disease, and Medina.
  • Insectosis echinococcosis, elephantiasis, pinworm, liver fluke, hypertrophic liver fluke, filariasis, giardiasis, jaw-and-mouth disease, tapeworm disease, isosporosis, katayama fever, leishmaniasis, lime.
  • Examples of the bacterial infection include tubercle bacillus, anthrax, pathogenic bacterium, food poisoning bacterium, salmonella, staphylococcus, streptococcus, tetanus bacterium, mycobacteria, tetanus bacterium, plague bacterium, anthrax and methicillin-resistant Staphylococcus aureus Infectious diseases caused by infection with antibiotic-resistant bacteria such as MRSA), Clostridium difficile, and other infectious bacteria.
  • fungal infections include Aspergillus spp., Blastomyces dermatitisdis, Candida yeast (eg Candida albicans), Coccidioides, Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gatti, dermatophytes, Fusarium spp. Infectious diseases caused by infections of Kapsulatum, Phytophthora, Pneumocystis girobesi, Sporothrix schenky, Exerohyrum or Cladosporium.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as an active ingredient is (a) an effect of suppressing the progression of cancer or infectious disease, suppressing recurrence and / or a therapeutic effect. And / or (d) for reducing the dose of other drugs that are prescribed in combination, (c) for reducing the side effects of other drugs that are prescribed in combination, and / or (d). ) In order to enhance the immunopotentiating effect of the other drug to be prescribed in combination, that is, it may be prescribed in combination with one or more other drugs as an adjuvant.
  • the dosage form in the case of prescribing in combination with other drug may be a combination drug form in which both components are mixed in one preparation, or a dosage form as separate preparations.
  • Good. By the combined use, prevention, suppression of symptom progression, recurrence suppression and / or therapeutic effects of other drugs can be supplemented, and the dose or frequency of administration can be maintained or reduced.
  • the compound of the present invention and the like and the other drug are separately prescribed, they may be simultaneously administered for a certain period of time, and then only the compound of the present invention or the other drug may be administered.
  • the compound of the present invention or the like may be administered first, and then other drug may be administered after the administration, or the other drug may be administered first and the compound of the present invention or the like may be administered later, or In the above administration, there may be a certain period in which both drugs are administered simultaneously.
  • the administration method of each drug may be the same or different. Depending on the nature of the drug, it can be provided as a kit of a drug product containing the compound of the present invention and a drug product containing another drug.
  • the dose of the other drug can be appropriately selected based on the dose clinically used.
  • other drugs may be administered in combination of any two or more kinds at an appropriate ratio. Further, the above-mentioned other drugs include not only those which have been found to date but those which will be found in the future.
  • an anticancer agent that can be used in combination with the compound of the present invention, for example, an alkylating agent (for example, dacarbazine, Nimustine, Temozolomide, Fotemustine, bendamustine, Cyclophosphamide, Ifosfamide, Carmustine, Chlorambucil and Procarbazine etc.), platinum preparations (eg Cisplatin, Carboplatin, Nedaplatin and oxaliplatin etc.), antimetabolites (eg folate antimetabolites (eg Pemetrexed, leucovorin and Methotrexate etc.), pyridine metabolism inhibitors (eg TS-1) (Registered trademark), 5-fluorouracil, UFT, Carmofur, Doxifluridine, FdUrd, Cytarabine and Capecitabine etc.), purine metabolism inhibitors (eg Fludarabine, Cladribine and Nelarabine etc.), ribonucleotide reduct
  • examples of the molecular target drug include ALK inhibitors (eg Crizotinib, Ceritinib, Ensartinib, Alectinib and Lorlatinib), BCR-ABL inhibitors (eg Imatinib and Dasatinib), EGFR inhibitors (eg Erlotinib, EGF816).
  • ALK inhibitors eg Crizotinib, Ceritinib, Ensartinib, Alectinib and Lorlatinib
  • BCR-ABL inhibitors eg Imatinib and Dasatinib
  • EGFR inhibitors eg Erlotinib, EGF816).
  • Mek inhibitors eg Cobimetinib, Binimetinib, Selumetinib and Trametinib
  • CDK inhibition Eg Dinaciclib, Abemaciclib, Palbociclib and trilaciclib
  • Btk inhibitors eg ONO-4059, Ibrutinib and Acalabrutinib
  • PI3K- ⁇ / ⁇ inhibitors eg TGR-1202, INCB050465 and IPI-549
  • JAK- JAK-.
  • ERK inhibitor eg SCH900353
  • TGFbR1 inhibitor eg Galunisertib
  • Cancer cell stemness kinase inhibitor eg Amcasertib
  • FAK inhibitor eg, Defactinib
  • Syk / FLT3 dual inhibitor eg TAK-659
  • ATR inhibitor eg AZD6738
  • Wee1 kinase inhibitor eg AZD1775
  • multi-tyrosine kinase inhibitor eg Sunitinib, Pazopanib, Cabozantinib, Regorafenib, Nintedanib, Sitravatinib and Midostaurin
  • mTOR inhibitors eg Temsirolimus, Everolimus, Vistusertib, Irinotecan
  • HDAC inhibitors eg Vorinostat, Romidepsin, Entinostat, Chidamide, Mocetinostat
  • EZH2 inhibitors eg tazemetostat
  • galectin-3 inhibitors eg GR-MD-02
  • STAT3 inhibitors eg Napabucasin
  • DNMT inhibitors eg Azacitidine
  • SMO inhibitors eg For example, Vismodegib
  • Hsp90 inhibitor eg, XL888
  • ⁇ -tubulin specific inhibitor eg, Glaziovianin A, Plinabulin
  • HIF2 ⁇ inhibitor eg, PT2385
  • glutaminase inhibitor eg, CB-839)
  • E3 ligase inhibitors eg Avadomide
  • Nrf2 activators eg Omaveloxolone
  • arginase inhibitors eg CB- 1158
  • cell cycle inhibitors eg Trabectedin
  • Ephrin B4 inhibitors eg sEphB4-HAS
  • IAP antagonists eg Birinapant
  • anti-CD38 antibody for example, Daratumumab
  • anti-DR5 antibody for example, DS-8273a
  • anti-CA125 antibody for example, Oregovomab
  • anti-DLL4 antibody for example, Demcizumab
  • anti-fucosyl GM1 antibody for example.
  • BMS-986012 anti-gpNMB antibody (eg Glembatumumab vedotin), anti-Mesothelin antibody ( For example, BMS-986148), anti-MMP9 antibody (eg Andecaliximab), anti-GD2 antibody (eg Dinutuximab- ⁇ ), anti-c-Met antibody (eg ABT-399), anti-FOLR1 antibody (eg Mirvetuximab soravtansine), Anti-Ang2-VEGF bispecific antibody (eg Vanucizumab), anti-CD30-CD16A bispecific antibody (eg AFM13), anti-CD79b antibody (eg Polatumazumab Vedotin), anti-FAP antibody / IL-2 fusion protein (eg For example, RO6874281), anti-CEA antibody / IL-2 fusion protein (eg Cergutuzumab amunaleukin), anti-CEA-CD3 bispecific antibody (eg RO695868
  • anti-PD-1 antibody eg, Nivolumab, Cemiplimab (REGN-2810), Pembrolizumab (MK-3475), Spartalizumab (PDR-001), Tislelizumab (BGB-A317), AMP-514 (MEDI0680), Dostarlimab (ANB011 / TSR-042), Tripalimab (JS001), Camrelizumab (SHR-1210), Genolimzumab (CBT-501), Sintilimab (IBI308), STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012, AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT-1306, AK105, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY034, HX008, ABBV181, BCD
  • anti-PD-1 antibody eg, Nivolum
  • anti-PD-L1 antibody for example, Atezolizumab (RG7446 / MPDL3280A), Avelumab (PF-06834635 / MSB0010718C), Durvalumab (MEDI4736), BMS-936559, STI-1014, KN035, LY3300054, HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, CK-301, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502, JS003 and CX-072, etc.), PD-1 overlay Agent (for example, each compound of AUNP-12, BMS-M1 to BMS-M10 (WO2014 / 151634, WO2016 / 039749, WO2016 / 057624, WO2016 / 077518, WO2016 / 100285, WO2016 / 100608, WO2016 / 126646,
  • PD-L1 / VISTA antagonist for example, CA-170, etc.
  • PD-L1 / TIM3 antagonist eg CA-327 etc.
  • anti-PD-L2 antibody eg PD- 1 fusion protein, PD-L2 fusion protein (eg AMP-224 etc.)
  • anti-CTLA-4 antibody eg Ipilimumab (MDX-010), AGEN1884 and Tremelimumab etc.
  • anti-LAG-3 antibody eg Relatlimab (BMS -986016 / ONO-4482
  • LAG525, REGN3767 and MK-4280 LAG-3 fusion protein
  • anti-Tim3 antibody eg MBG453 and TSR-022 etc.
  • anti-KIR antibody eg Lirilumab (BMS-986015 / ONO-4483
  • CSF-1R inhibitor eg, Cabiralizumab (FPA008 / BMS-986227 / ON O-4687), Emactuzumab (RG7155 / RO5509554), LY3022855, MCS-110, IMC-CS4, AMG820, Pexidartinib, BLZ945 and ARRY-382, etc., anti-OX40 antibody (for example, MEDI6469, PF-04518600, MEDI0562, MEDI6383, MEDI6383, Efizonerimod, GSK3174998, BMS-986178, MOXR0916 etc.), anti-HVEM antibody, anti-CD27 antibody (eg Varlilumab (CDX-1127) etc.), anti-GITR antibody (eg MK-4166, INCAGN01876, GWN323 and TRX-518 etc.).
  • anti-OX40 antibody for example, MEDI6469, PF-04518600, MEDI0562
  • Anti-CD28 antibody, anti-CCR4 antibody eg Mogamulizumab etc.
  • anti-B7-H3 antibody eg Enoblituzumab etc.
  • anti-ICOS agonist antibody eg JTX-2011 and GSK3359609 etc.
  • anti-CD4 antibody eg MTRX-antibody
  • Anti-DEC-205 antibody / NY-ES O-1 fusion protein eg CDX-1401 etc.
  • anti-SLAMF7 antibody eg Elotuzumab etc.
  • anti-CD73 antibody eg Oleclumab and BMS-986179 etc.
  • anti-CD122 antibody eg NKTR-214 etc.
  • Anti-CD40 agonist antibody eg ABBV-428, APX005M and RO7009789 etc.
  • IDO inhibitor eg Epacadostat, Indoximod and BMS-986205 etc.
  • TLR agonist eg Motolimod, CMP-001, G100, IMO-2125, etc.
  • adenosine A2A receptor antagonist eg Preladenant, AZD4635, PBF509 and CPI-444 etc.
  • anti-NKG2A antibody eg Monalizumab etc.
  • anti-CSF-1 antibody eg PD
  • Nivolumab can be produced according to the method described in WO2006 / 121168
  • Pembrolizumab can be produced according to the method described in WO2008 / 156712, BMS-936559, WO2007 / 005874 Can be produced according to the method described in
  • Ipilimumab can be produced according to the method described in WO2001 / 014424.
  • antibody drugs include, for example, anti-IL-1 ⁇ antibody (eg, Canakinumab etc.) and anti-CCR2 antibody (eg, Plozalizumab etc.) and the like.
  • the compound of the present invention or the combination of the compound of the present invention and another drug is usually administered systemically or locally, orally or parenterally.
  • the dose varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually, it is orally administered once per adult in the range of 1 ng to 2,000 mg once a day. Or, it is parenterally administered once per adult in the range of 0.1 ng to 200 mg once to several times a day, or is continuously administered intravenously in the range of 30 minutes to 24 hours per day. To be done.
  • a dose smaller than the above dose may be sufficient in some cases, or a dose exceeding the range may be required in some cases.
  • solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders and granules, and capsules include hard capsules and soft capsules.
  • the solid preparation may be prepared, for example, by formulating the compound of the present invention together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutically acceptable carrier used for formulating the solid agent include excipients (eg, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose and starch), binders (eg, hydroxy). Propylcellulose, polyvinylpyrrolidone and magnesium aluminometasilicate, etc.), disintegrants (eg, calcium fibrin glycolate), lubricants (eg, magnesium stearate), stabilizers, solubilizers (eg, glutamic acid, etc.) Aspartic acid, etc.) and the like.
  • excipients eg, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose and starch
  • binders eg, hydroxy
  • disintegrants eg, calcium
  • a coating agent for example, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose phthalate
  • it may be contained in a capsule containing gelatin.
  • the liquid preparation for oral administration may be in any form such as aqueous solution, suspension, emulsion, syrup and elixir.
  • the compound of the present invention may be diluted with a diluent (for example, purified water, ethanol or It may be dissolved, suspended or emulsified in a mixed solution thereof, etc. to prepare a preparation.
  • the liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetening agent, a flavoring agent, an aromatic agent, a preservative or a buffering agent.
  • the sustained-release preparation for oral administration may include, for example, a gel-forming substance, and examples of the gel-forming substance include gum arabic, agar, polyvinylpyrrolidone, sodium alginate, propylene glycol alginate and carboxyvinyl polymer. , Carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, guar gum, gelatin, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, methylcellulose or hydroxyethylmethylcellulose.
  • the injection or infusion for parenteral administration may be in the form of an aqueous solution, suspension or emulsion, and may be used as a solvent (for example, distilled water for injection, physiological saline, glucose solution and By adding an isotonic solution (for example, a solution of sodium chloride, potassium chloride, glycerin, mannitol, sorbitol, boric acid, borax, propylene glycol, etc.), it is dissolved, suspended or emulsified so that it can be used. It may be formulated as a solid formulation with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, glucose solution
  • an isotonic solution for example, a solution of sodium chloride, potassium chloride, glycerin, mannitol, sorbitol, boric acid, borax, propylene glycol, etc.
  • an isotonic solution for example, a solution of sodium chloride, potassium chloride,
  • examples of the “pharmaceutically acceptable carrier” include stabilizers (eg, various amino acids, albumin, globulin, gelatin, mannitol, glucose, dextran, ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, ascorbic acid, and sulfite).
  • stabilizers eg, various amino acids, albumin, globulin, gelatin, mannitol, glucose, dextran, ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, ascorbic acid, and sulfite.
  • solubilizers eg alcohol (eg ethanol)
  • polyalcohols eg propylene glycol, polyethylene glycol etc.
  • nonionic Surfactants eg, Polysorbate 20 (registered trademark), Polysorbate 80 (registered trademark), HCO-50, etc.
  • suspending agents eg, glyceryl monostearate, monostea
  • emulsifiers eg gum arabic, sodium alginate and tragacanth
  • soothing agents eg benzyl alcohol, chlorobutanol and sorbitol
  • buffers Formula example, phosphate buffer, acetate buffer, borate buffer, carbonate buffer, citrate buffer, Tris buffer, glutamate buffer and epsilon amino
  • antioxidants for example, (1) water-soluble antioxidants such as ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bisulfate, sodium metabisulfite and sodium sulfite, (2) ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole, Use of oil-soluble antioxidants such as butylated hydroxytoluene, lecithin, propyl gallate and ⁇ -tocopherol and (3) metal chelating agents such as citric acid, ethylenediaminetetraacetic acid, sorbitol, tartaric acid and phosphoric acid. You can
  • the injection or infusion can be manufactured by sterilizing it in the final step or by aseptic operation method, for example, sterilizing by filtering with a filter or the like, and then filling in an aseptic container.
  • the injectable solution or infusion solution can be used by dissolving a sterile powder obtained by vacuum drying and freeze-drying (which may include a powder of a pharmaceutically acceptable carrier) in an appropriate solvent before use. .
  • the dosage form of the external preparation for parenteral administration includes, for example, sprays, inhalants, sprays, aerosols, ointments, gels, creams, poultices, patches, liniments and nasal drops. Can be mentioned.
  • Such propellants, inhalants and sprays include buffers such as sodium chloride, sodium citrate or citric acid which are isotonic with stabilizers such as sodium bisulfite in addition to commonly used diluents. It may also contain isotonic agents such as The method for producing the spray agent is described in detail, for example, in U.S. Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • the inhalant includes an inhalation liquid or an inhalation powder, and the liquid may be in a form of being dissolved or suspended in water or another appropriate medium before use.
  • These inhalants are manufactured according to known methods. For example, in the case of inhalation liquids, preservatives (such as benzalkonium chloride and paraben), coloring agents, buffers (such as sodium phosphate). And sodium acetate, etc.), an isotonicity agent (eg, sodium chloride and concentrated glycerin, etc.), a thickener (eg, carboxyvinyl polymer, etc.), and an absorption enhancer, etc. are appropriately mixed if necessary.
  • preservatives such as benzalkonium chloride and paraben
  • coloring agents such as sodium phosphate). And sodium acetate, etc.
  • an isotonicity agent eg, sodium chloride and concentrated glycerin, etc.
  • a thickener eg, carboxyvinyl polymer, etc.
  • lubricants eg stearic acid and salts thereof
  • binders eg starch and dextrin
  • excipients eg lactose and cellulose
  • colorants eg lactose and cellulose
  • a preservative for example, benzalkonium chloride, paraben, etc.
  • an absorption promoter for example, an absorption promoter, and the like
  • a nebulizer for example, an atomizer and a nebulizer
  • an inhaler administration device for powder medicine is usually used when administering a powder medicine for inhalation.
  • the ointment is prepared by a known or normally used formulation, for example, by mixing or melting the compound of the present invention in an ointment base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones, for example, higher fatty acid or higher fatty acid ester (for example, adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, Myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.), waxes (eg, beeswax, whale wax and ceresin, etc.), surfactants (eg, polyoxyethylene alkyl ether phosphate, etc.), higher grades Alcohols (eg cetanol, stearyl alcohol and cetostearyl alcohol etc.), silicone oils (eg dimethyl polysiloxane etc.), hydrocarbons (eg hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified
  • ethylene glycol diethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol and macrogol
  • vegetable oils eg castor oil, olive oil, sesame oil and turpentine oil
  • animal oils eg mink oil, egg yolk oil, squalane and squalene etc.
  • water an absorption promoter and an anti-rash agent
  • it may contain a moisturizing agent, a preservative, a stabilizer, an antioxidant or a flavoring agent.
  • the gel is prepared by a known or commonly used formulation, for example, by melting the compound of the present invention in a gel base.
  • the gel base is selected from known or commonly used ones, and examples thereof include lower alcohols (eg, ethanol and isopropyl alcohol), gelling agents (eg, carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and Ethyl cellulose and the like), a neutralizing agent (for example, triethanolamine and diisopropanolamine and the like), a surfactant (for example, polyethylene glycol monostearate and the like), gums, water, an absorption promoter and an anti-rash agent 1 It is used as a mixture of two or more species. Furthermore, a preservative, an antioxidant or a flavoring agent may be included.
  • the cream is prepared by a known or commonly used formulation, and is produced, for example, by melting or emulsifying the compound of the present invention in a cream base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones, for example, higher fatty acid ester, lower alcohol, hydrocarbons, polyhydric alcohol (eg, propylene glycol and 1,3-butylene glycol).
  • a higher alcohol eg, 2-hexyldecanol and cetanol
  • an emulsifier eg, polyoxyethylene alkyl ethers and fatty acid esters
  • water an absorption promoter and an anti-rash agent Used.
  • a preservative, an antioxidant or a flavoring agent may be included.
  • the poultice is prepared by a known or commonly used formulation, for example, the compound of the present invention is melted in a poultice base, and a kneaded product is spread and applied on a support.
  • the poultice base is selected from known or commonly used ones, and examples thereof include thickeners (for example, polyacrylic acid, polyvinylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin and methylcellulose), wetting agents (for example, , Urea, glycerin, propylene glycol, etc.), a filler (for example, kaolin, zinc oxide, talc, calcium and magnesium, etc.), water, a solubilizing agent, a tackifier, and an antifoggant Used. Furthermore, a preservative, an antioxidant or a flavoring agent may be included.
  • the patch is prepared by a known or commonly used formulation, for example, the compound of the present invention is melted in a patch base and spread-coated on a support.
  • the patch base is selected from known or commonly used bases, for example, one or more selected from polymer bases, fats and oils, higher fatty acids, tackifiers and anti-rash agents are mixed. Used. Furthermore, a preservative, an antioxidant or a flavoring agent may be included.
  • the liniment is prepared by a known or commonly used formulation.
  • the compound of the present invention may be prepared by adding the compound of the present invention to water, alcohol (eg, ethanol and polyethylene glycol), higher fatty acid, glycerin, soap, emulsifier and suspending agent. It is prepared by dissolving, suspending or emulsifying at least one selected from Furthermore, a preservative, an antioxidant or a flavoring agent may be included.
  • Hi-flash SI silica gel (manufactured by Yamazen Co., Ltd.)
  • Hi-flash NH Aminopropyl group-supporting silica gel (manufactured by Yamazen Co., Ltd.)
  • the compound names used in the present specification are generally computer programs for naming according to IUPAC rules, ACD / Name (registered trademark) (version 6.00, manufactured by Advanced Chemistry Development Inc.), Chemdraw Ultra (version 12.0, manufactured by CambridgeSoft) or Lexichem Toolkit (version 1.4.2, manufactured by OpenEye Scientific Software), or named according to IUPAC nomenclature.
  • Sodium tert-butoxide (9.02 g) was added to a solution of propan-2-one oxime (6.86 g) in THF (100 mL) at room temperature and stirred for 1 hour (hereinafter, this solution is referred to as an oxime solution).
  • the oxime solution was added dropwise to a solution of the compound (26.5 g) produced in Reference Example 2 in THF (90 mL) over 15 minutes under ice cooling. After the temperature of the reaction solution was raised to room temperature, it was further stirred for 30 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Metachloroperbenzoic acid (containing about 30% water) (1.41 g) was added to a dichloromethane solution (8.0 mL) of the compound (500 mg) produced in Reference Example 8 under ice cooling. After stirring under ice-cooling for 1 hour, 10% sodium thiosulfate aqueous solution and saturated sodium hydrogencarbonate aqueous solution were added to stop the reaction. The solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated.
  • Example 2 4- (4-Amino-2-fluoro-5-methoxyphenyl) -7- (1H-pyrazol-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-3-amine hydrochloride under nitrogen atmosphere A solution of the compound (235 mg) produced in Reference Example 6 in 1,4-dioxane (7.1 mL) was added to 5-fluoro-2-methoxy-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3).
  • Example 3 1- (2-amino-5- (3-amino-7- (1H-pyrazol-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-4-yl) -4-fluorophenyl) ethane
  • NMP 1-methyl-2-pyrrolidone
  • Example 4 4- (4-Amino-2-fluoro-5- (methylthio) phenyl) -7- (1H-pyrazol-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-3-amine hydrochloride Reference Instead of the methyl 2-amino-4-fluoro-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoate prepared in Example 12 (1), Reference Example 12 Using the boronic acid ester prepared in (2) and performing the same operation as in Reference Example 13, the obtained 4- (4-amino-2-fluoro-5- (methylthio) phenyl) -7- (1 -(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-3-amine (76.6 mg) in THF solution (1.5 mL) at room temperature Under hydrochloric acid (10% Nord solution, 1.1 mL) was added and stirred
  • Example 4 4- (4-amino-2-chloro-5- (methylthio) phenyl) -7- (1H-pyrazol-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-3-amine Hydrochloride LCMS retention time (min): 0.63; MS (ESI, Pos.): 373 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 9.08 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.37 (s, 3H).
  • Example 4 4- (2-Fluoro-5-methoxy-4-nitrophenyl) -7- (1H-pyrazol-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-3-amine trifluoro Acetate LCMS retention time (min): 0.92; MS (ESI, Pos.): 371 (M + H) + .
  • Example 5 4- (4-Amino-2-fluoro-5- (methylsulfinyl) phenyl) -7- (1H-pyrazol-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-3-amine trifluoro Acetate
  • sodium perborate tetrahydrate (6.16 mg)
  • acetic acid 0.5 mL
  • methanol 0.2 mL
  • the present compound (5.0 mg) was obtained.
  • Example 6 2-Amino-5- (3-amino-7- (1H-pyrazol-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-4-yl) -4-fluorobenzoic acid
  • THF 0.2 mL
  • methanol 0.1 mL
  • sodium hydroxide aqueous solution 81 ⁇ L was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred for 3 hours.
  • Example 7 4- (4-Amino-2-fluoro-5-methoxyphenyl) -7- (3-methyl-1H-pyrazol-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-3-amine tri Fluoroacetate 1- (Tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole instead of Using (1- (tert-butoxycarbonyl) -3-methyl-1H-pyrazol-4-yl) boronic acid, the same operation as in Reference Example 6 ⁇ Reference Example 13 ⁇ Example 2 was carried out, and the following physical property values were obtained. To obtain the compound of the present invention. LCMS retention time (min): 0.56; MS (ESI, Pos.): 355 (M + H) + .
  • Example 8 1- (2-amino-5- (3-amino-7- (1H-pyrazol-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-4-yl) -4-hydroxyphenyl) ethane 1-one trifluoroacetate 1- (2-amino-5- (3-amino-7- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-) prepared in the process described in Example 3 Pyrazol-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-4-yl) -4-fluorophenyl) ethan-1-one (150 mg) in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (3 mL) solution Acetohydroxamic acid (258 mg) and potassium carbonate (618 mg) were added to and the mixture was stirred at 80 ° C.
  • Example 10 (1) to 10 (12) Substitute for the methyl 2-amino-5- (3-amino-7- (1H-pyrazol-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-4-yl) -4-fluorobenzoate prepared in Example 1. Using a compound corresponding to, the same operation as in Reference Example 18 ⁇ Example 10 was carried out to obtain a compound of the present invention having the following physical properties.
  • Example 10 (4- (4- (5-acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] pyridin-7-yl) -1H- Pyrazol-1-yl) methyl dihydrogen phosphate
  • a compound of the present invention (3.9 mg) having the following physical data was obtained.
  • Example 10 Ethyl 2-amino-5- (3-amino-7- (1-((phosphonooxy) methyl) -1H-pyrazol-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridine-4 -Yl) -4-fluorobenzoate
  • a compound of the present invention (15.0 mg) having the following physical data was obtained.
  • Example 10 (4- (3-Amino-4- (4-amino-5- (ethylcarbamoyl) -2-fluorophenyl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-7-yl) -1H -Pyrazol-1-yl) methyl dihydrogen phosphate
  • Example 10 (4- (3-amino-4- (4-amino-2-fluoro-5- (methylthio) phenyl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-7-yl) -1H- Pyrazol-1-yl) methyl dihydrogen phosphate
  • Example 10 (4- (3-amino-4- (4-amino-2-fluoro-5-propionylphenyl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-7-yl) -1H-pyrazole- 1-yl) methyl dihydrogen phosphate
  • Example 10 (4- (3-Amino-4- (4-amino-2-fluoro-5- (methylsulfonyl) phenyl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-7-yl) -1H -Pyrazol-1-yl) methyl dihydrogen phosphate
  • Example 10 (4- (3-amino-4- (4-amino-5- (ethylcarbamoyl) -2-chlorophenyl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-7-yl) -1H- Pyrazol-1-yl) methyl dihydrogen phosphate acetate or acetate
  • Example 10 (4- (4- (5-acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] pyridin-7-yl) -1H- Pyrazol-1-yl) methyl dihydrogen phosphate hydrate
  • the compound (100 mg) produced in Example 3 was subjected to the same operation as in Reference Example 18 to give (4- (4- (5-acetyl-4- Amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] pyridin-7-yl) -1H-pyrazol-1-yl) methyl di-tert-butyl phosphate (112 mg) was obtained.
  • Example 10 Example 10 (1) having the following physical properties and in the form of a hydrate. In addition, it was confirmed from the DSC and TG analysis of the compound of the present invention that it was a hydrate.
  • Example 10 (4- (4- (5-acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] pyridin-7-yl) -1H- Pyrazol-1-yl) methyl monohydrogen phosphate monopotassium salt
  • acetic acid (1.25 mL)
  • a 0.25M aqueous potassium acetate solution (0.43 mL, 1 equivalent). was added and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours.
  • the obtained suspension was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the compound of the present invention (43.5 mg) having the following physical properties.
  • Example 10 Ethyl 2-amino-5- (3-amino-7- (1-((phosphonooxy) methyl) -1H-pyrazol-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridine-4 -Yl) -4-fluorobenzoate trifluoroacetate salt or trifluoroacetic acid solvate
  • a solution of the compound prepared in Example 4 (6) (2.00 g) in DMF (0.5 mL) was added with cesium carbonate (128 mg) and Di-tert-butyl-chloromethyl phosphate (27 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. City water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • purified water (30 mL) and acetic acid (20 mL) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 4 hours. It was stirred. The solvent was distilled off under reduced pressure and diluted with ethanol (30 mL).
  • Example 11 1- (2-amino-5- (3-amino-7- (1H-pyrazol-4-yl) isothiazolo [4,5-c] pyridin-4-yl) -4-fluorophenyl) ethane 1-one trifluoroacetate
  • Example 12 Action on THP1-Dual cells
  • THP1-Dual cells (Invivogen) were suspended in RPMI medium to prepare a cell suspension of 2 ⁇ 10 6 cells / mL. 50 ⁇ L of each cell suspension was dispensed into a 96-well plate, and 50 ⁇ L of each 6-20,000 nmol / L compound solution was added. After adding the compound, the mixture was incubated at 37 ° C. for about 24 hours. After the incubation, 10 ⁇ L of cell suspension was collected from each well and mixed with 50 ⁇ L of Quanti-luc (Invivogen). Then, activation of the IRF (Interferon regulatory factor) pathway was measured by detecting luminescence using a microplate reader (Molcular Devices).
  • IRF Interferon regulatory factor
  • Example 13 Action on THP1-Dual-STING KO cells
  • THP1-Dual cells homozygous for the STING gene THP1-Dual-STING KO cells (Invivogen)
  • THP1-Dual-STING KO cells Invivogen
  • 50 ⁇ L of the cell suspension was dispensed into a 96-well plate, and 50 ⁇ L of a compound solution of 6 to 20,000 nM was further added to the 96-well plate, and the mixture was added at 37 ° C. for about 24 hours.
  • 10 ⁇ L of the cell suspension was collected from each well and mixed with 50 ⁇ L of Quanti-luc (Invivogen), after which the activity of the IRF pathway was detected by detecting luminescence using a microplate reader. was measured.
  • Example 1 The compound of the present invention shown in Example 1 did not show an IRF activating effect. Therefore, it was shown that the IRF activating action of the compound of the present invention exemplified in Example 1 is based on the agonistic activity on STING by the compound of the present invention.
  • Example 14 Evaluation of IDO1 inhibitory activity The evaluation of IDO1 inhibitory activity was carried out using an IDO1 Fluorogenic Inhibitor Screening Assay Kit (BPS Bioscience). Specifically, IDO1 Fluorogenic Reaction Solution was dissolved and 180 ⁇ L was added to each well. Then, 10 ⁇ L of each compound having a concentration of 0.6, 2, 6, 20, 60 and 200 ⁇ mol / L was added. Furthermore, after adding 10 ⁇ L of IDO1 His-Tag solution, the mixture was incubated at room temperature for 1 hour. Next, 20 ⁇ L of Fluorescence Solutioon was added and incubated at 37 ° C. for 4 hours. After standing at room temperature for 10 minutes, fluorescence was measured using a microplate reader (excitation: 400 nm, emission: 510 nm).
  • the compound of the present invention shown in Example 1 did not show IDO1 inhibitory activity.
  • Example 15 Evaluation of inhibitory activity against various kinases 4 ⁇ mol / L test substance (the compound of the present invention shown in Example 1) solution (4 times the final concentration) was added to assay buffer (20 mmol / L HEPES, 0.01% Triton X). -100, 1 mmol / L DTT, pH 7.5). A 4 ⁇ mol / L substrate / ATP / metal solution (4 times the final concentration) was prepared with a kit buffer (20 mmol / L HEPES, 0.01% Triton X-100, 5 mmol / L DTT, pH 7.5). Various kinase solutions having twice the final concentration were prepared in assay buffer.
  • the various kinases used for evaluation are as follows. BTK, KDR, each subtype of PKC ⁇ ⁇ ⁇ , each CDK of CDK2 ⁇ 9, FAK, TIE2, RAF1 and BRAF
  • the compound of the present invention shown in Example 1 did not show significant inhibitory activity against any of the evaluated kinases.
  • Example 1 The compound shown in Example 1 almost completely suppressed tumor growth at a dose of 3 mg / kg.
  • Formulation example 1 The following components are admixed in a conventional method and punched out to obtain 10,000 tablets each containing 5 mg of the active ingredient.
  • the solution is sterilized by a conventional method, 5 mL each is filled in an ampoule, and lyophilized by a conventional method to obtain 10,000 ampoule containing 20 mg of active ingredient per ampoule.
  • a drug containing the compound as an active ingredient is useful as an agent for suppressing progression of cancer or infectious disease, suppressing recurrence and / or a therapeutic agent.

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Abstract

本発明の課題は、ＳＴＩＮＧに対して作動活性を有する化合物を有効成分とする医薬品を提供することにある。　本発明の発明者らは鋭意検討した結果、かかる課題を解決し得る物質として、ＳＴＩＮＧに対する作動活性を有する、以下の一般式（Ｉ－１）［式中、すべての記号は明細書に記載のものと同じ意味を表す。］で示される化合物等を見出し、本発明を完成した。　本発明の一般式（Ｉ－１）で示される化合物等は、ＳＴＩＮＧに対する作動活性を有するため、がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療剤の有効成分として使用できる。

Description

ＳＴＩＮＧ作動化合物
　本発明は、一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。］で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物および
一般式（Ｉ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。］で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物（以下、本明細書において、これら化合物を「本発明化合物」と記載することがある。）およびこれらの何れかを有効成分として含む医薬組成物ならびにそれらの医薬用途に関する。
　ＳＴＩＮＧ（Stimulation of Interferon Genes）は小胞体局在型の４回膜貫通型タンパク質であり、自然免疫に関与していることが知られている。感染などにより細胞質に異質の二本鎖ＤＮＡが出現すると、環状ＧＭＰ－ＡＭＰ合成酵素（ｃＧＡＳ）が活性化され、環状ＧＭＰ－ＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）が合成される。このｃＧＡＭＰが小胞体のＳＴＩＮＧと結合し、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）の産生を誘導する。一方、細菌のセカンドメッセンジャーとして最初に同定され、後に哺乳動物でも存在が確認された環状Ｄｉ－ＧＭＰなどの環状ジヌクレオチドも直接ＳＴＩＮＧに結合し、活性化させることが知られている（非特許文献１）。
　さらにＳＴＩＮＧは、自己免疫疾患や腫瘍免疫にも関与することも知られている。例えば、異常な宿主ＤＮＡが核から漏出してＳＴＩＮＧが活性化され、炎症促進性応答を誘導することが示されており、自己免疫疾患への関与が示されている。また、ＳＴＩＮＧ経路は、腫瘍由来ＤＮＡを検出し、腫瘍に対するＴ細胞応答を促進する。マウスの腫瘍に投与されたＳＴＩＮＧ作動化合物は、獲得免疫応答を誘導して腫瘍退縮をもたらすこと（非特許文献２）、ＳＴＩＮＧ経路の活性化分子がＩＦＮ産生を増強し、抗ウイルス作用を示すこと（非特許文献３）が知られている。
　これまで、ＳＴＩＮＧ作動化合物としては、特許文献１～３に開示されているような、所謂、環状二量化核酸や、特許文献４～７に開示されているような非環状二量化核酸の化合物について報告されているが、本発明化合物のような構造を有するＳＴＩＮＧ作動化合物は報告されていない。
国際公開第２０１７／０９３９３３号 国際公開第２０１７／１８６７１１号 国際公開第２０１７／１０６７４０号 国際公開第２０１７／１７５１５６号 米国特許出願公開第２０１７／００５０９６７号明細書 米国特許出願公開第２０１７／０１４６５１９号明細書 国際公開第２０１８／０６７４２３号
Devaux L. et. al., Curr. Opi. Microbiol. 41, 21-28 (2018) Corrales L. et. al., Cell Rep. 11(7), 1018-1030(2015) Sali T.M. et. al., PLoS Pathog., 11(12): e1005324
　本発明の課題は、ＳＴＩＮＧに対して作動活性を有する化合物を有効成分とする医薬品を提供することにある。
　本発明者らは、ＳＴＩＮＧに対して作動活性を有する化合物を見出すべく鋭意研究した結果、以下に挙げる化合物を見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下のとおりである。
［１］　一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、ＸおよびＹは各々－ＣＨ＝または窒素原子を表し（但し、ＸおよびＹの両方が同時に－ＣＨ＝を表さない。）、Ｚは、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｔは、炭素原子または窒素原子を表し、環Ａは、５～７員単環を表し、環Ｂは、５～７員単環または８～１０員二環を表し、Ｌ１は、結合手、－Ｏ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＯ－、－ＣＯ２－、－Ｓ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ－を表し、Ｌ２は、結合手、Ｃ１～３アルキレン基、Ｃ３～７シクロアルキレン基またはフェニレン基を表し、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｎ（Ｒ１ａ）２（ここで、二つのＲ１ａは、各々独立して、水素原子またはＣ１～４アルキル基を表す。）、Ｃ１～４アルキル基、カルボキシ基、Ｃ１～４アルコキシカルボニル基、Ｃ１～４ハロアルキル基、メチル－ｄ３基、Ｃ３～７シクロアルキル基、フェニル基または３～７員単環式非芳香族複素環を表し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～４アルコキシ基または－ＣＨ２ＮＲ２ａＲ２ｂもしくはＮＲ２ａＲ２ｂ（ここで、Ｒ２ａは、水素原子またはＣ１～４アルキル基を表し、Ｒ２ｂは水素原子を表す。）を表し、ｍは０または１の整数を表し、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、Ｃ１～４ハロアルキル基、Ｃ１～４ハロアルコキシ基またはアミノ基を表し、ｎは１～１６の整数を表し（ここで、ｎが２以上の場合、複数のＲ３が表す基は同じでも異なっていてもよい。）、Ｒ４は、水素原子、Ｃ１～４アルキル基またはカルボキシ基を表し、Ｒ５はＣ１～４アルキル基を表し、ｐは０～５の整数を表し（ここで、ｐが２以上の場合、複数のＲ５が表す基は同じでも異なっていてもよい。）、Ｒ６は、水素原子またはＣ１～４アルキル基を表し、Ｒ７は水素原子を表す。なお、ｂは環Ｂの結合位置を表す。］で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２］　環Ａが、（ａ）Ｃ５～６単環式炭素環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式複素環である、前項［１］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［３］　環Ｂが、（ａ）Ｃ５～６単環式炭素環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式複素環である、前項［１］もしくは［２］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［４］　環Ａが、（ａ）ベンゼン環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式芳香族複素環である、前項［１］もしくは［３］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［５］　環Ｂが、（ａ）ベンゼン環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式芳香族複素環である、前項［１］、［２］および［４］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［６］　環Ａが、１～４個の窒素原子を含み、その他のヘテロ原子を含まない５～６員単環式芳香族含窒素複素環である、前項［１］、［３］および［５］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［７］　Ｚが酸素原子である、前項［１］～［６］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［８］　Ｘが窒素原子であり、Ｙが－ＣＨ＝である、前項［１］～［７］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［９］一般式（Ｉ）の
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［式中、矢印は一般式（Ｉ）中のｂで示される炭素原子に結合し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］が、以下の式（Ｉｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
［式中、Ｕは窒素原子または炭素原子を表し（ここで、Ｕが窒素原子を表す場合、ｍは０を表し、Ｕが炭素原子を表す場合、ｍは１を表す。）、Ｗは－ＣＲ３＝または窒素原子を表し、Ｖは－ＣＨ＝または窒素原子を表し、式（Ｉｂ）が複数のＲ３を有する場合、それらが表す基は同じでも異なっていてもよく、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］で示される基である、前項［１］～［８］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１０］　一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物である、前項［１］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１１］　Ｔが窒素原子である、前項［１］～［１０］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１２］　Ｕが炭素原子である、前項［９］～［１１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１３］　環Ａが、ピラゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３－トリアゾールおよび１，２，４－トリアゾール）、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾールまたはイソチアゾールである、前項［１］、［３］、［５］および［７］～［１２］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１４］　一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
［式中、ｐａは０～２の整数を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物である、前項［１］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１５］　一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）および一般式（ＩＩＩ）（以下、「一般式（Ｉ）等」と略記することがある。）のＬ２が、結合手またはＣ１～３アルキレン基である、前項［１］～［１４］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１６］　一般式（Ｉ）等のＬ１が、－Ｏ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＯ－、－ＣＯ２－、－Ｓ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ－である、前項［１］～［１５］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１７］　一般式（Ｉ）等のＬ１が、－ＣＯＮＨ－（但し、当該基の左側が環Ｂに結合する。）、－ＣＯ－、－ＣＯ２－、－Ｓ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ－である、前項［１］～［１５］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１８］　Ｒ１が、水素原子、水酸基、Ｃ１～４アルキル基またはカルボキシ基である、前項［１］～［１７］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１９］　Ｒ１が、水素原子またはＣ１～４アルキル基である、前項［１］～［１７］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２０］　Ｒ２が、ニトロ基またはＮＲ２ａＲ２ｂである、前項［１］～［１９］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２１］　Ｒ２ａおよびＲ２ｂがともに水素原子である、前項［１］～［２０］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２２］　Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子または水酸基である、前項［１］～［２１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２３］　Ｒ４が、水素原子である、前項［１］～［２２］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２４］　Ｒ６が、水素原子である、前項［１］～［２３］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２５］　ｐおよびｐａが、ゼロまたは１である、前項［１］～［２４］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２６］　一般式（Ｉ）で示される化合物が、
（１）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（２）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（３）　４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（４）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（５）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メトキシ－ｄ３）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（６）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（７）　４－（４－アミノ－５－（エチルチオ）－２－フルオロフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（８）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルフィニル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（９）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（１０）　メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾエート、
（１１）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ安息香酸、
（１２）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンズアミド、
（１３）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（１４）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン、
（１５）　４－（４－アミノ－２－クロロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（１６）　エチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾエート、
（１７）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド、
（１８）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－オン、
（１９）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－エチル－４－フルオロベンズアミド、
（２０）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）エタン－１－オン、
（２１）　メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンゾエート、
（２２）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－プロピルベンズアミド、
（２３）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）ブタン－１－オン、
（２４）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ－Ｎ－プロピルベンズアミド、
（２５）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）ブタン－１－オン、
（２６）　２－ヒドロキシエチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾエート、
（２７）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド、
（２８）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド、
（２９）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン、
（３０）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－エチルベンズアミド、
（３１）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）プロパン－１－オン、
（３２）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－エチルベンズアミド、
（３３）　４－（２－フルオロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（３４）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン、および
（３５）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミンからなる群から選択される化合物である、前項［１］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１］　一般式（Ｉ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
［式中、Ｒ２ｃは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～４アルコキシ基または－ＣＨ２ＮＲ２ｄＲ２ｅもしくはＮＲ２ｄＲ２ｅ（ここで、Ｒ２ｄは、水素原子、Ｃ１～４アルキル基またはＲＦＲを表し、Ｒ２eは水素原子を表す。）を表し、Ｒ４ａは、水素原子、Ｃ１～４アルキル基、カルボキシ基またはＲＦＲを表し、Ｒ６ａは、水素原子、Ｃ１～４アルキル基またはＲＦＲを表し、ＲＦＲは、
（ｉ）－（ＣＲＦｂ ２）ｑＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲＦａ）２［式中、ＲＦａは、各々独立して、水素原子、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは－ＣＨ２ＯＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２を表し、ＲＦｂは、水素原子またはメチル基を表し、ｑは１または２の整数を表す（ここで、複数のＲＦｂが表す基は同じでも異なっていてもよい。）。］（以下、当該－（ＣＲＦｂ ２）ｑＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲＦａ）２基を総称して「ホスホノオキシアルキル基」と略記することがある。）、または
（ｉｉ）生体内において分解された結果、一般式（Ｉ）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を生成する遊離基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。但し、Ｒ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａのうちの二つ以上は、同時にＲＦＲを表さない。］で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２］　環Ａが、（ａ）Ｃ５～６単環式炭素環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式複素環である、前項［１－１］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－３］　環Ｂが、（ａ）Ｃ５～６単環式炭素環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式複素環である、前項［１－１］もしくは［１－２］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－４］　環Ａが、（ａ）ベンゼン環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式芳香族複素環である、前項［１－１］もしくは［１－３］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－５］　環Ｂが、（ａ）ベンゼン環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式芳香族複素環である、前項［１－１］、［１－２］および［１－４］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－６］　環Ａが、１～４個の窒素原子を含み、その他のヘテロ原子を含まない５～６員単環式芳香族含窒素複素環を表す、前項［１－１］、［１－３］および［１－５］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－７］　Ｚが酸素原子である、前項［１－１］～［１－６］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－８］　Ｘが窒素原子であり、Ｙが－ＣＨ＝である、前項［１－１］～［１－７］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－９］　一般式（Ｉ－１）の
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
［式中、矢印は一般式（Ｉ－１）中のｂで示される炭素原子に結合し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］が、式（Ｉｂ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される基である、前項［１－１］～［１－８］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１０］　一般式（Ｉ－１）で示される化合物が、一般式（ＩＩ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物である、前項［１－１］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１１］　Ｔが窒素原子である、前項［１－１］～［１－１０］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１２］　Ｕが炭素原子である、前項［１－９］～［１－１１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１３］　環Ａが、ピラゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３－トリアゾールおよび１，２，４－トリアゾール）、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾールまたはイソチアゾールである、前項［１－１］、［１－３］、［１－５］および［１－７］～［１－１２］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１４］　一般式（Ｉ－１）で示される化合物が、一般式（ＩＩＩ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物である、前項［１－１］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１５］　一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ－１）および一般式（ＩＩＩ－１）（以下、「一般式（Ｉ－１）等」と略記することがある。）のＬ２が結合手またはＣ１～３アルキレン基である、前項［１－１］～［１－１４］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１６］　一般式（Ｉ－１）等のＬ１が、－Ｏ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＯ－、－ＣＯ２－、－Ｓ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ－である、前項［１－１］～［１－１５］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１７］　一般式（Ｉ－１）等のＬ１が、－ＣＯＮＨ－（但し、当該基の左側が環Ｂに結合する。）、－ＣＯ－、－ＣＯ２－、－Ｓ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ－である、前項［１－１］～［１－１５］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１８］　Ｒ１が、水素原子、水酸基、Ｃ１～４アルキル基またはカルボキシ基である、前項［１－１］～［１－１７］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１９］　Ｒ１が、水素原子またはＣ１～４アルキル基である、前項［１－１］～［１－１７］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２０］　Ｒ２ｃが、ニトロ基またはＮＲ２ｄＲ２ｅである、前項［１－１］～［１－１９］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２１］　Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子または水酸基である、前項［１－１］～［１－２０］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２２］　Ｒ２ｄが水素原子またはＲＦＲである前項［１－１］～［１－２１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２３］　Ｒ４ａおよびＲ６ａがともに水素原子である、前項［１－１］～［１－２２］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２４］　Ｒ４ａが水素原子またはＲＦＲである前項［１－１］～［１－２１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２５］　Ｒ２ｄおよびＲ６ａがともに水素原子である、前項［１－１］～［１－２１］および［１－２４］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２６］　Ｒ６ａが水素原子またはＲＦＲである前項［１－１］～［１－２１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２７］　Ｒ２ｄおよびＲ４ａがともに水素原子である、前項［１－１］～［１－２１］および［１－２６］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２８］　ＲＦＲが、－（ＣＲＦｂ ２）ｑＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲＦａ）２［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］である、前項［１－１］～［１－２７］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２９］　ＲＦＲが表す－（ＣＲＦｂ ２）ｑＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲＦａ）２が、－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＯＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２）である前項［１－２８］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－３０］　ＲＦＲが、－（ＣＲＦｂ ２）ｑＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲＦａ）２であり、前項［１－１］～［１－２８］の何れか一項記載の薬学的に許容される塩が、同基とともに形成されるアルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩）、マグネシウム塩、亜鉛塩、アンモニウム塩または有機アミン塩である、前項［１－１］～［１－２８］の何れか一項記載の化合物の薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－３１］　有機アミン塩が、脂肪族アミン塩（例えば、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩またはエチレンジアミン塩等）、アラルキルアミン塩（例えば、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン塩、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン塩またはベネタミン塩等）、ヘテロ環芳香族アミン塩（例えば、ピペリジン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩またはイソキノリン塩等）、第四級アンモニウム塩（例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩またはテトラブチルアンモニウム塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えば、アルギニン塩またはリシン塩等）またはＮ－メチル－Ｄ－グルカミン塩である、前項［１－３０］記載の化合物の薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－３２］　ｐおよびｐａが、ゼロまたは１である、前項［１－１］～［１－３１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－３３］　一般式（Ｉ－１）で示される化合物が、
（１）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（２）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（３）　４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（４）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（５）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メトキシ－ｄ３）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（６）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（７）　４－（４－アミノ－５－（エチルチオ）－２－フルオロフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（８）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルフィニル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（９）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（１０）　メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾエート、
（１１）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ安息香酸、
（１２）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンズアミド、
（１３）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（１４）　メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（ホスホノオキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾエート、
（１５）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン、
（１６）　４－（４－アミノ－２－クロロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（１７）　エチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾエート、
（１８）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート、
（１９）　エチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（ホスホノオキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾエート、
（２０）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド、
（２１）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－オン、
（２２）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－エチル－４－フルオロベンズアミド、
（２３）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）エタン－１－オン、
（２４）　メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンゾエート、
（２５）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－プロピルベンズアミド、
（２６）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）ブタン－１－オン、
（２７）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ－Ｎ－プロピルベンズアミド、
（２８）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）ブタン－１－オン、
（２９）　２－ヒドロキシエチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾエート、
（３０）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド、
（３１）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド、
（３２）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－５－（エチルカルバモイル）－２－フルオロフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート、
（３３）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン、
（３４）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－エチルベンズアミド、
（３５）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）プロパン－１－オン、
（３６）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－エチルベンズアミド、
（３７）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート、
（３８）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－プロピオニルフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート、
（３９）　（４－（４－（３－アセチル－４－アミノフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート、
（４０）　４－（２－フルオロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（４１）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルホニル）フェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート、
（４２）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－５－（エチルカルバモイル）－２－クロロフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート、
（４３）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン、および
（４４）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミンからなる群から選択される化合物である、前項［１－１］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－３４］　一般式（Ｉ－１）で示される化合物が、
（１）　メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（ホスホノオキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾエート、
（２）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート、
（３）　エチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（ホスホノオキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾエート、
（４）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－５－（エチルカルバモイル）－２－フルオロフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート、
（５）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート、
（６）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－プロピオニルフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート、
（７）　（４－（４－（３－アセチル－４－アミノフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート、
（８）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルホニル）フェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート、および
（９）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－５－（エチルカルバモイル）－２－クロロフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェートからなる群から選択される化合物である、前項［１－１］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－３５］　前項［１－１］～［１－３４］の何れか一項記載の化合物の薬学的に許容される塩が、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩）である、前項［１－１］～［１－３４］の何れか一項記載の化合物の薬学的に許容される塩またはその溶媒和物；
［１－３６］　前項［１－１］～［１－３５］の何れか一項記載の化合物またはその許容される塩の溶媒和物が水和物である、前項［１－１］～［１－３５］の何れか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物；
［２－１］　一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）もしくは一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物；
［２－２］　一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ－１）もしくは一般式（ＩＩＩ－１）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物；
［２－３］　さらに１種以上の他の抗がん剤の有効成分を含む、前項［２－１］または［２－２］記載の医薬組成物；
［３－１］　一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）もしくは一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含む、がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療剤；
［３－２］　一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ－１）もしくは一般式（ＩＩＩ－１）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含む、がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療剤；
［３－３］　がんが、固形がんまたは血液がんである、前項［３－１］または［３－２］記載の剤；
［３－４］　固形がんが、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内等における悪性黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平非小細胞肺癌および非扁平非小細胞肺癌）、小細胞肺癌、頭頸部癌（例えば、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌および舌癌）、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌および卵巣明細胞腺癌）、鼻咽頭癌、子宮癌（例えば、子宮頸癌および子宮体癌）、肛門癌（例えば、肛門管癌）、大腸癌（例えば、高頻度マイクロサテライト不安定性（以下、「ＭＳＩ－Ｈ」と略記する。）および／またはミスマッチ修復欠損（以下、「ｄＭＭＲ」と略記する。）陽性大腸癌）、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、胃癌、食道胃接合部癌、膵癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞癌）、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、神経芽細胞腫、髄芽腫、眼網膜芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）および扁平上皮癌から選択される１以上の癌である、前項［３－３］記載の剤；
［３－５］　固形がんが、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫および先天性繊維肉腫）またはカポジ肉腫である、前項［３－３］記載の剤；
［３－６］　血液がんが、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｂリンパ性白血病、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、脾原発辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、慢性もしくは急性リンパ球性白血病、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｔリンパ球性白血病、大顆粒Ｔ細胞性白血病、大顆粒ＮＫ細胞性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、血管中心性リンパ腫、腸管Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキン様／ホジキン関連未分化大細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病およびリンパ形質細胞性リンパ腫）およびホジキンリンパ腫（例えば、古典的ホジキンリンパ腫および結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫））、白血病（例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病）、中枢神経系原発悪性リンパ腫、骨髄異形成症候群および骨髄増殖症候群から選択される１以上のがんである、前項［３－３］記載の剤；
［３－７］　がんが、小児がんまたは原発不明がんである、前項［３－１］または［３－２］記載の剤；
［３－８］　がんが、他の抗がん剤による治療効果が不十分あるいは十分ではないがんである、前項［３－１］～［３－７］の何れか一項記載の剤；
［３－９］　がんが、他の抗がん剤治療後に増悪したがんである、前項［３－１］～［３－８］の何れか一項記載の剤；
［３－１０］　がん患者が、他の抗がん剤による治療歴のない患者である、前項［３－１］～［３－７］の何れか一項記載の剤；
［３－１１］　術後補助療法または術前補助療法において処方される、前項［３－１］～［３－１０］の何れか一項記載の剤；
［３－１２］　がんが、根治もしくは切除不能、転移性、再発性、難治性および／または遠隔転移性である、前項［３－１］～［３－１１］の何れか一項記載の剤；
［３－１３］　腫瘍組織内の腫瘍細胞のうち、ＰＤ－Ｌ１を発現した腫瘍細胞が占める割合（以下、「ＴＰＳ」と略記する。）またはＰＤ－Ｌ１陽性細胞数（腫瘍細胞、リンパ球およびマクロファージ）を総腫瘍細胞数で除し、１００を乗じた数値（以下、「ＣＰＳ」と略記する。）が、５０％以上、２５％以上、１０％以上、５％以上または１％以上である、前項［３－１］～［３－１２］の何れか一項記載の剤；
［３－１４］　ＴＰＳが、５０％未満、２５％未満、１０％未満、５％未満または１％未満である、前項［３－１］～［３－１２］の何れか一項記載の剤；
［３－１５］　がんが、ＭＳＩ－Ｈおよび／またはｄＭＭＲを有する、前項［３－１］～［３－１４］の何れか一項記載の剤；
［３－１６］　がんが、ＭＳＩ－Ｈおよび／またはｄＭＭＲを有しない、もしくは低頻度マイクロサテライト不安定性（以下、「ＭＳＩ－Ｌ」と略記する。）を有する、前項［３－１］～［３－１４］の何れか一項記載の剤；
［３－１７］　悪性黒色腫または非小細胞肺癌が、ＢＲＡＦ　Ｖ６００Ｅ変異陽性である、前項［３－４］～［３－１６］の何れか一項記載の剤；
［３－１８］　悪性黒色腫または非小細胞肺癌が、ＢＲＡＦ　Ｖ６００野生型である、前項［３－４］～［３－１６］の何れか一項記載の剤；
［３－１９］　非小細胞肺癌が、ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性および／またはＡＬＫ融合遺伝子陽性である、前項［３－４］～［３－１８］の何れか一項記載の剤；
［３－２０］　非小細胞肺癌が、ＥＧＦＲ遺伝子変異陰性および／またはＡＬＫ融合遺伝子陰性である、前項［３－４］～［３－１８］の何れか一項記載の剤；
［３－２１］　がんの腫瘍変異負荷（以下、「ＴＭＢ」と略記する。）が高頻度（１０６塩基当たりの変異数が１０個以上）である、前項［３－１］～［３－２０］の何れか一項記載の剤；
［３－２２］　がんのＴＭＢが低頻度（１０６塩基当たりの変異数が１０個未満）である、前項［３－１］～［３－２０］の何れか一項記載の剤；
［３－２３］　さらに１種以上の他の抗がん剤と併用して投与されることを特徴とする、前項［３－１］～［３－２２］の何れか一項記載の剤；
［４－１］　感染症が、ウイルス感染、寄生虫感染、細菌感染または真菌感染に起因する症状である、前項［３－１］または［３－２］記載の剤；
［４－２］　ウイルス感染が、アデノウイルス、アレナウイルス、ブンヤウイルス、カリチウイルス、コロナウイルス、フィロウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、オルソミクソウイルス、パポバウイルス、パラミクソウイルス、パルボウイルス、ピコルナウイルス、ポックスウイルス、レオウイルス、レトロウイルス、ラブドウイルス、トガウイルス、乳頭腫ウイルス（例えば、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ））、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ポリオウイルス、肝炎ウイルス（例えば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）およびＥ型肝炎ウイルス（ＨＥＶ））、天然痘ウイルス（例えば、大痘瘡および小痘瘡）、ワクシニアウイルス、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、デング熱ウイルス、ウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス、黄熱病ウイルス、ノーウォークウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ－Ｉ）、ヘアリーセル白血病ウイルス（ＨＴＬＶ－ＩＩ）、カリフォルニア脳炎ウイルス、ハンタウイルス（出血性熱）、狂犬病ウイルス、エボラ熱ウイルス、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、呼吸系発疹ウイルス（ＲＳＶ）、単純ヘルペス１型（口腔ヘルペス）、単純ヘルペス２型（陰部ヘルペス）、帯状ヘルペス（水痘・帯状疱疹ウイルス）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）、フラビウイルス、口蹄疫ウイルス、チクングニヤウイルス、ラッサウイルス、アレナウイルスまたは発癌性ウイルスによる感染症である、前項［４－１］記載の剤；
［５－１］　一般式（Ｉ）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の有効投与量を、その投与が必要な患者に対して投与することからなる、がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療方法；
［５－２］　一般式（Ｉ－１）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の有効投与量を、その投与が必要な患者に対して投与することからなる、がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療方法；
［６－１］　がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療において使用するための、一般式（Ｉ）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［６－２］　がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療において使用するための、一般式（Ｉ－１）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［７－１］　がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療剤の製造における、一般式（Ｉ）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用；
［７－２］　がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療剤の製造における、一般式（Ｉ－１）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用；
［８－１］　前項［２－３］、［３－８］～［３－１０］、または［３－２３］記載の他の抗がん剤が、アルキル化薬、白金製剤、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬、ピリジン代謝阻害薬およびプリン代謝阻害薬）、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ、トポイソメラーゼ阻害薬、微小管重合阻害薬、微小管脱重合阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、サイトカイン製剤および抗ホルモン薬から選択される一種以上の剤である、前項［２－３］記載の医薬組成物または前項［３－８］～［３－１０］もしくは［３－２３］記載の剤；
［８－２］　前項［２－３］、［３－８］～［３－１０］または［３－２３］記載の他の抗がん剤が、分子標的薬である、前項［２－３］記載の医薬組成物または前項［３－８］～［３－１０］もしくは［３－２３］記載の剤；
［８－３］　分子標的薬が、ＡＬＫ阻害剤、ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｂ－Ｒａｆ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤、Ａｘｌ阻害剤、Ｍｅｋ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ｂｔｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ－δ／γ阻害剤、ＪＡＫ－１／２阻害剤、ＴＧＦｂＲ１阻害剤、Cancer cell stemness キナーゼ阻害剤、Ｓｙｋ／ＦＬＴ３　ｄｕａｌ阻害剤、ＡＴＲ阻害剤、Ｗｅｅ１キナーゼ阻害剤、マルチチロシンキナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、ガレクチン－３阻害剤、ＳＴＡＴ３阻害剤、ＤＮＭＴ阻害剤、ＳＭＯ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、γ－チューブリン特異的阻害剤、ＨＩＦ２α阻害剤、グルタミナーゼ阻害剤、Ｅ３リガーゼ阻害剤、Ｎｒｆ２活性化剤、アルギナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、ＩＡＰ拮抗剤、抗Ｈｅｒ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、抗ＶＥＧＦＲ２抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３８抗体、抗ＤＲ５抗体、抗ＣＡ１２５抗体、抗ＤＬＬ４抗体、抗フコシルＧＭ１抗体、抗ｇｐＮＭＢ抗体、抗Ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ抗体、抗ＭＭＰ９抗体、抗ＧＤ２抗体、抗ｃ－Ｍｅｔ抗体、抗ＦＯＬＲ１抗体、抗Ａｎｇ２－ＶＥＧＦ二重特異性抗体、抗ＣＤ３０－ＣＤ１６Ａ二重特異性抗体、抗ＣＤ７９ｂ抗体、抗ＦＡＰ抗体／ＩＬ－２融合蛋白質、抗ＣＥＡ抗体／ＩＬ－２融合蛋白質、抗ＣＥＡ－ＣＤ３二重特異性抗体、抗ＤＬＬ３抗体、抗ＣＤ３－ＣＤ１９二重特異性抗体および抗ＣＤ２０－ＣＤ３二重特異性抗体から選択される一種以上の剤である、前項［８－２］記載の医薬組成物または前項［８－２］記載の剤；
［８－４］　前項［２－３］、［３－８］～［３－１０］または［３－２３］記載の他の抗がん剤が、がん免疫治療薬である、前項［２－３］記載の医薬組成物または前項［３－８］～［３－１０］もしくは［３－２３］記載の剤；
［８－５］　がん免疫治療薬が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＰＤ－１拮抗剤、ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ拮抗剤、ＰＤ－Ｌ１／ＴＩＭ３拮抗剤、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、ＬＡＧ－３融合蛋白質、抗Ｔｉｍ３抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体・ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤、抗ＯＸ４０抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＣＲ４抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗ＩＣＯＳアゴニスト抗体、抗ＣＤ４抗体、抗ＤＥＣ－２０５抗体／ＮＹ－ＥＳＯ－１融合蛋白質、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＣＤ７３抗体、抗ＣＤ１２２抗体、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体、ＩＤＯ阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤、抗ＮＫＧ２Ａ抗体、抗ＣＳＦ－１抗体、免疫増強剤、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、可溶性ＬＡＧ３、ＣＤ４７拮抗剤およびＩＬ－１２拮抗剤から選択される一種以上の剤である、前項［８－４］記載の医薬組成物または前項［８－４］記載の剤；
［８－６］　抗ＰＤ－１抗体が、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、AMP-514、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ABBV181、BCD-100、ISU106、PF-06801591、CX-188、JNJ-63723283およびAB122から選択される抗体である、前項［８－５］記載の医薬組成物または前項［８－５］記載の剤；
［８－７］　抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003およびCX-072から選択される抗体である、前項［８－５］記載の医薬組成物または前項［８－５］記載の剤；
［９－１］　一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）もしくは一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含むＳＴＩＮＧ作動剤；
［９－２］　一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ－１）もしくは一般式（ＩＩＩ－１）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含むＳＴＩＮＧ作動剤；
［１０－１］　一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）もしくは一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含むＩＦＮ－β産生誘導剤；ならびに
［１０－２］　一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ－１）もしくは一般式（ＩＩＩ－１）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含むＩＦＮ－β産生誘導剤。
　本発明化合物は、ＳＴＩＮＧに対する作動活性を有するため、がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療剤の有効成分として使用できる。
マウス大腸癌細胞株ＭＣ３８皮下担癌モデルにおける、本発明化合物（実施例１に示される化合物）の抗腫瘍作用を示す。ＭＣ３８の移植７日後に、Ｖｅｈｉｃｌｅおよび本発明化合物（ｎ＝６）を各々投与し、腫瘍体積の変化を継時的に移植２６日後まで測定した。 マウス大腸癌細胞株ＭＣ３８皮下担癌モデルにおける、本発明化合物（実施例１０、１０（１）および１０（２）に示される各化合物）の抗腫瘍作用を示す。ＭＣ３８の移植７日後に、Ｖｅｈｉｃｌｅおよび本発明化合物（ｎ＝８）を各々投与し、腫瘍体積の変化を継時的に移植２８日後まで測定した。 マウス大腸癌細胞株ＭＣ３８皮下担癌モデルにおける、本発明化合物（実施例１０（３）～１０（６）に示される各化合物）の抗腫瘍作用を示す。ＭＣ３８の移植８日後に、Ｖｅｈｉｃｌｅおよび本発明化合物（ｎ＝６）を各々投与し、腫瘍体積の変化を継時的に移植３０日後まで測定した。
　本発明明細書中、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
　本発明明細書中、「Ｃ１～４アルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基およびｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられる。
　本発明明細書中、「Ｃ１～５アルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基および２，３－ジメチルプロピル基が挙げられる。
　本発明明細書中、「Ｃ１～３アルキレン基」としては、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基である。
　本発明明細書中、「Ｃ１～４アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基およびｔｅｒｔ－ブトキシ基等が挙げられる。
　本発明明細書中、「Ｃ１～４ハロアルキル基」としては、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１－フルオロエチル基、２－フルオロエチル基、２－クロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１－フルオロプロピル基、２－クロロプロピル基、３－フルオロプロピル基、３－クロロプロピル基、４，４，４－トリフルオロブチル基および４－ブロモブチル等が挙げられる。
　本発明明細書中、「Ｃ１～４ハロアルコキシ基」としては、例えば、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、フルオロメトキシ基、ヨードメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、２－クロロエトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、２，２，２－トリクロロエトキシ基、３－ブロモプロポキシ基、３－クロロプロポキシ基および２，３－ジクロロプロポキシ基等が挙げられる。
　本発明明細書中、「Ｃ３～６シクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基が挙げられる。
　本発明明細書中、「Ｃ３～７シクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。
　本発明明細書中、「Ｃ３～７シクロアルキレン基」としては、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基およびシクロヘプチレン基が挙げられる。
　本発明明細書中、「Ｃ１～４アルコキシカルボニル基」としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基およびｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
　本発明明細書中、「Ｃ５～６単環式炭素環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエンおよびベンゼン等が挙げられる。
　本発明明細書中、「５～７員単環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピロリン、ピロリジン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、テトラゾリン、テトラゾリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、オキソラン、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピリジン、オキサジン、チアジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサジアジン、チアジアジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、オキソチアン、ジオキソチアン、オキサチアン、ジオキサン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジチアン、アゼピン、ジアゼピン、オキセピン、チエピン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアゼピン、チアジアゼピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピンおよびパーヒドロチアジアゼピン等が挙げられる。
　本発明明細書中、「８～１０員二環」としては、例えば、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、アズレン、パーヒドロアズレン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、チエノピラゾール、チエノイミダゾール、ピラゾロチアゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、プリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、イミダゾピリジン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキサインダン、ベンゾジチオラン、ジチアナフタレン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、クロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ベンゾジオキサン、クロマンおよびベンゾジチアン等である。
　本発明明細書中、「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式複素環」としては、例えば、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピロリン、ピロリジン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、テトラゾリン、テトラゾリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、オキソラン、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピリジン、オキサジン、チアジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサジアジン、チアジアジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、オキソチアン、ジオキソチアン、オキサチアン、ジオキサン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピランおよびジチアン等が挙げられる。
　本発明明細書中、「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式芳香族複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジン等が挙げられる。
　本発明明細書中、「１～４個の窒素原子を含み、その他のヘテロ原子を含まない、５～６員単環式芳香族含窒素複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジン等が挙げられる。
　本発明明細書中、「３～７員単環式非芳香族複素環」としては、例えば、例えば、オキシラン、アジリジン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、オキソラン、ジオキソラン、ジチオラン、ピラン、チオピラン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキソチアン、ジオキソチアン、オキサチアン、ジオキサン、ジチアン、アゼピン、ジアゼピン、オキセピン、チエピン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアゼピン、チアジアゼピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピンおよびパーヒドロチアジアゼピン等が挙げられる。
　本発明明細書中、「生体内において分解された結果、一般式（Ｉ）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を生成する遊離基」としては、例えば、ＲＦＲとして定義される基が挙げられる。
　本発明の一般式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（ＩＩ）または（ＩＩ－１）における環Ａとして好ましくは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式芳香族複素環であり、より好ましくは、ピラゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３－トリアゾールおよび１，２，４－トリアゾール）、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾールまたはイソチアゾールであり、さらに好ましくはピラゾールであり、一方、本発明の一般式（Ｉ）または（Ｉ－１）の環Ｂとして好ましくは、（ｉ）Ｃ５～６単環式炭素環または（ｉｉ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式複素環であり、より好ましくは、ベンゼン環である。
　また、本発明の一般式（Ｉ）または（Ｉ－１）におけるＺとして好ましくは酸素原子であり、Ｙとして好ましくは－ＣＨ＝であり、Ｘとして好ましくは窒素原子である。
　本発明の一般式（Ｉ）等、式（Ｉｂ）、一般式（Ｉ－１）等または式（Ｉｂ－１）におけるＬ２として好ましくは結合手またはＣ１～３アルキレン基であり、より好ましくは、結合手であり、Ｌ１として好ましくは、－Ｏ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＯ－、－ＣＯ２－、－Ｓ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ－であり、より好ましくは、－ＣＯＮＨ－（但し、当該基の左側が環Ｂに結合する。）、－ＣＯ－、－ＣＯ２－、－Ｓ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ－であり、Ｒ１として好ましくは、水素原子、水酸基、Ｃ１～４アルキル基またはカルボキシ基であり、より好ましくは、水素原子またはＣ１～４アルキル基であり、さらに好ましくは水素原子、メチル基、エチル基またはｎ－プロピル基であり、Ｒ２およびＲ２ｃとして好ましくはニトロ基および各々ＮＲ２ａＲ２ｂおよびＮＲ２ｄＲ２ｅであり、より好ましくはアミノ基であり、Ｒ３として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子または水酸基であり、より好ましくはハロゲン原子である。
　本発明の一般式（Ｉ）等、式（Ｉｂ）、一般式（Ｉ－１）等または式（Ｉｂ－１）におけるｍとして好ましくは１であり、ｐおよびｐａとして好ましくはゼロまたは１であり、より好ましくはゼロである。本発明の式（Ｉｂ）もしくは（Ｉｂ－１）または一般式（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ－１）におけるｎとして好ましくは２または１である。
　本発明の一般式（Ｉ）等におけるＲ２ａ、Ｒ４およびＲ６として好ましくは、水素原子であり、一般式（Ｉ－１）等におけるＲ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａとして好ましくは、水素原子またはホスホノオキシアルキル基であり、当該ホスホノオキシアルキル基として好ましくは、－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨＣＨ３ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＯＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２）であり、より好ましくは、－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である。但し、Ｒ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａのうちの二つ以上は、同時にホスホノオキシアルキル基を表さない。
　本発明の式（Ｉｂ）、式（Ｉｂ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩＩ）または一般式（ＩＩＩ－１）におけるＷとして好ましくは－ＣＨ＝であり、Ｖとして好ましくは－ＣＨ＝である。
　本発明の式（Ｉｂ）、式（Ｉｂ－１）、一般式（ＩＩ）または一般式（ＩＩ－１）におけるＵとして好ましくは炭素原子である。
　本発明の一般式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（ＩＩ）または（ＩＩ－１）におけるＴとして好ましくは、窒素原子である。
　本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物として好ましくは、一般式（ＩＩ）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物であり、より好ましくは、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である。
　さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物として好ましくは、例えば、前項［２６］記載の（１）～（３５）の化合物、それらのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物が挙げられる。
　また、本発明の一般式（Ｉ－１）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物として好ましくは、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物であり、より好ましくは、一般式（ＩＩＩ－１）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である。
　さらに、一般式（Ｉ－１）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物として好ましくは、例えば、前項［１－３３］記載の（１）～（４４）の化合物、それらのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物が挙げられる。さらに、前項［１－３３］記載の（１）～（４４）の化合物の溶媒和物として好ましくは、前項［１－３３］記載の（１）～（４４）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩（例えば、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩等））の水和物である。
［異性体］
　本発明において特に指示しない限り、異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における幾何異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素原子の存在等による光学異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。
　また、本発明における光学異性体は、１００％純粋なものだけでなく、５０％未満のその他の光学異性体が含まれていてもよい。
　本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
は紙面の向こう側（すなわちα配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
は紙面の手前側（すなわちβ配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
はα配置、β配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
は、一重結合または二重結合を表す。
［Ｎ－オキシド体］
　一般式（Ｉ）等または一般式（Ｉ－１）等で示される化合物は、公知の方法でＮ－オキシド体にすることができる。Ｎ－オキシド体とは、一般式（Ｉ）等あるいは一般式（Ｉ－１）等で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。また、これらＮ－オキシド体は、さらに下記［プロドラッグ］の項目、下記［塩］の項目および下記［溶媒和物］の項目に記載のように、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物となっていてもよい。
［プロドラッグ］
　一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ－オキシド体は、公知の方法により、プロドラッグにすることもできる。当該プロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ－オキシド体に変換される化合物をいう。例えば、Ｒ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａの何れか一つが前記のＲＦＲである一般式（Ｉ－１）等で示される化合物またはそのＮ－オキシド体は、一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ－オキシド体のプロドラッグとして投与することができ、そのプロドラッグとして好ましくは、例えば、前項［１－３３］に記載の（１４）、（１８）、（１９）、（３２）、（３７）～（３９）、（４１）および（４２）の化合物が挙げられる。なお、一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ－オキシド体のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３～１９８頁に記載されているような生理的条件で、対応する一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ－オキシド体に変化するものであってもよい。
　一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ－オキシド体のその他のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ－オキシド体が、１～４個の窒素原子を含み、その他のヘテロ原子を含まない、５～６員単環式芳香族含窒素複素環を有する場合には、当該含窒素複素環上の窒素原子がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物の当該含窒素複素環上の窒素原子がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化またはｔｅｒｔ－ブチル化された化合物等）、一般式（Ｉ）等で示される化合物がアミノ基を有する場合、当該アミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化またはｔｅｒｔ－ブチル化された化合物等）、一般式（Ｉ）等で示される化合物が水酸基を有する場合、当該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）が挙げられ、一般式（Ｉ）等で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、当該カルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、１－｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、１－｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル化またはメチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これら化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。なお、一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ－オキシド体のプロドラッグは、さらに下記［塩］の項目および下記［溶媒和物］の項目に記載のように、それらの薬学的に許容される塩あるいは溶媒和物となっていてもよい。
［塩］
　一般式（Ｉ）等で示される化合物、そのＮ－オキシド体もしくはそれらのプロドラッグおよび一般式（Ｉ－１）等で示される化合物またはそのＮ－オキシド体は、公知の方法で相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。ここで、薬学的に許容される塩としては、例えば、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩およびバリウム塩等）、アンモニウム塩、有機アミン塩（例えば、脂肪族アミン塩（例えば、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩およびエチレンジアミン塩等）、アラルキルアミン塩（例えば、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン塩、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン塩およびベネタミン塩等）、ヘテロ環芳香族アミン塩（例えば、ピペリジン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩およびイソキノリン塩等）、第四級アンモニウム塩（例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩およびテトラブチルアンモニウム塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えば、アルギニン塩、リシン塩等）およびＮ－メチル－Ｄ－グルカミン塩等）、酸付加物塩（例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩等）および有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩およびグルコン酸塩等）等）等が挙げられる。薬学的に許容される塩は、水溶性のものが好ましい。
　特に、Ｒ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａの何れかが前記のホスホノオキシアルキル基である、一般式（Ｉ－１）等で示される化合物において、同基と塩を形成するものとしては、例えば、前記のアルカリ金属塩、前記のアルカリ土類金属塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アンモニウム塩および有機アミン塩等が挙げられ、このうち、好ましいアルカリ金属塩としては、ナトリウム塩およびカリウム塩であり、好ましいアルカリ土類金属塩としては、カルシウム塩であり、好ましい有機アミン塩としては、塩基性アミノ酸塩（例えば、アルギニン塩（例えば、Ｌ－アルギニン塩）、リシン塩（例えば、Ｌ－リシン塩）等）、メグルミン塩およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等である。
［溶媒和物］
　一般式（Ｉ）等で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩および一般式（Ｉ－１）等で示される化合物、そのＮ－オキシド体またはそれらの薬学的に許容される塩は、公知の方法で溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）との溶媒和物が挙げられる。ここで、水和物としては、例えば、１水和物ないし５水和物などのポリ水和物や、半水和物などの低水和物などの形態を取り得るが、本発明化合物の水和物の形態としては、例えば、１水和物、２水和物、３水和物および２～３水和物が挙げられる。また、これら水和物の形態には、包接水和物が含まれる。これら水和物は、一般式（Ｉ）等で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグもしくはそれらの薬学的に許容される塩または一般式（Ｉ－１）等で示される化合物、そのＮ－オキシド体もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、例えば、含水有機溶媒から析出させることで得ることができる。
［共結晶］
　一般式（Ｉ）等で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物および一般式（Ｉ－１）等で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができる。共結晶としては、薬学的に許容される共結晶形成剤と形成される、薬学的に許容されるものが好ましい。共結晶は、２種以上の異なる分子がイオン結合とは異なる分子間相互作用で形成される結晶として定義される。また、共結晶は中性分子と塩の複合体であってもよい。共結晶は、公知の方法、例えば、融解結晶化、溶媒からの再結晶または成分を一緒に物理的に粉砕することにより、調製することができる。適当な共結晶形成剤としては、国際公開第２００６／００７４４８号パンフレットに記載のもの、例えば、４－アミノ安息香酸、４－アミノピリジン、アデニン、アラニン、アセチルサリチル酸等が挙げられる。
［放射性同位体］
　一般式（Ｉ）等で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物および一般式（Ｉ－１）等で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。例えば、一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７あるいは一般式（Ｉ－１）におけるＲ１、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６ａおよびＲ７のうちの一以上の基を構成する水素原子の全部または一部が、重水原子または三重水素原子に置換された化合物が挙げられ、例えば、４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メトキシ－ｄ３）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン等が挙げられる。なお、本明細書において、「メチル－ｄ３」および「メトキシ－ｄ３」は、各々トリデューテリオメチル基およびトリデューテリオメトキシ基を表す。
［本発明化合物の製造方法］
　本発明化合物は、公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法、以下に示す方法または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。
　一般式（Ｉ）等で示される化合物のうち、一般式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物は、以下の反応工程式１で示される方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
［式中、Ｐｇはアミノ基の保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルカルボニル基、トリチル基、ｏ－ニトロベンゼンスルフェニル基またはアセチル基等）を表わし、Ｒ’は、各々独立して、水素原子、Ｃ１～５アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、水酸基またはハロゲン原子を表し、ここで、Ｒ’がＣ１～５アルキル基を表す場合、二つのＲ’は隣接する酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、ジオキサボロラン環を形成していてもよく、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］
　反応工程式１におけるカップリング反応１は、公知の鈴木カップリング反応にて実施することができ、例えば、０．０１～１００ｍｏｌ％のパラジウム触媒（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム、アセチルアセトン酸パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム　ジクロロメタン錯体またはビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム等）および０．０１～４００ｍｏｌ％のホスフィン配位子（例えば、トリフェニルホスフィン、トリｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンまたはジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン等）存在または非存在下、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはＮ－メチルピロリドン等）単独もしくは水との混合溶媒中、１～１０等量の塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等）存在または非存在下、１～１０等量のホウ酸試薬存在下で、０～２００℃で行われる。
　また、カップリング反応１は有機金属試薬を用いた公知のカップリング反応によっても実施することができ、例えば、ホウ酸試薬の代わりに亜鉛試薬を用いる根岸反応、ホウ酸試薬の代わりにスズ試薬を用いるＳｔｉｌｌ反応、ホウ酸試薬の代わりにケイ素試薬を用いる桧山カップリング、ホウ酸試薬の代わりにグリニヤール試薬、パラジウム触媒の代わりにニッケル触媒を用いる熊田反応等でも行われる。
　反応工程式１におけるカップリング反応２も、公知の鈴木カップリング反応や、根岸反応、Ｓｔｉｌｌ反応、桧山カップリング、熊田反応等で行われる。
　反応工程式１における脱保護反応は、酸性条件下における公知の脱保護反応にて実施することができ、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフランまたはアニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはｐ－トシル酸等）もしくは無機酸（例えば、塩酸または硫酸等）またはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、２，２，２－トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、０～１００℃で行われる。
　なお、Ｒ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａの何れもが前記のＲＦＲを表さない一般式（Ｉ－１）等で示される化合物は、上記反応工程式１に示される方法で製造することができる。
　さらに、一般式（Ｉ－１）等で示される化合物のうち、一般式（Ｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
［式中、Ｒ４ｂは、－（ＣＲＦｂ ２）ｑＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲＦａ’）２を表し、ＲＦａ’は、各々独立して、水素原子、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは－ＣＨ２ＯＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物は、一般式（ＩＶ）で示される化合物を以下のアルキル化反応に付し、ＲＦａ’が保護基である場合には、必要により脱保護反応に付して製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
［式中、Ｘ１はハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］
　ここで、当該アルキル化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドンおよびジメチルスルホキシド等）中、無機塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等）または有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミンリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－トリス(ジメチルアミノ)ホスホラン、ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－トリ(ピロリジノ)ホスホランまたは１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等）の存在下、Ｘ１（ＣＲＦｂ ２）ｑＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲＦａ’）２と一般式（ＩＶ）で示される化合物を反応させることにより行われる。また、ＲＦａ’が保護基である場合の当該ＲＦａ’の脱保護反応も公知であり、例えば、酸性条件下における公知の脱保護反応あるいはパラジウム－炭素触媒等の存在下における水素添加反応でも実施することができる。なお、ＲＦａ’が保護基を表す場合、水酸基の保護基に相当し、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル基、１－エトキシエチル基、メトキシエトキシメチル基、２－テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル基または２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基等が挙げられる。また、パラジウム－炭素触媒等の存在下における水素添加反応は、例えば、１～２０気圧の水素ガス雰囲気下、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチルまたはイソプロピルアルコール等）中、０．０１～１００ｍｏｌ％の触媒（例えば、パラジウム－炭素、白金－炭素、水酸化パラジウム－炭素またはロジウム－炭素等）の存在下、室温～１２０℃で行われる。
　反応工程式１における一般式（ＩＶ－４）で示される化合物は、以下の反応工程式２に示される方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　反応工程式２におけるリチオ化反応は、公知の方法にて実施することができ、例えば、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ｎ－ヘキサンもしくはトルエンまたはそれらの混合溶媒等）中、塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ－ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ－ブチルリチウム等）を－７８℃～室温で反応させた後、二酸化炭素（例えば、炭酸ガスまたはドライアイス等）を加え、－７８℃～室温で反応させることにより行われる。
　反応工程式２におけるアミド化反応は、公知の方法にて実施することができ、例えば、有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン等）中または無溶媒下で、酸ハライド化剤（例えば、オキザリルクロリドまたはチオニルクロリド等）と－７８℃～還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等）の存在または非存在下、アンモニア（例えば、アンモニアガス、アンモニア水またはアンモニアメタノール溶液等）を加え、－７８℃～還流温度で反応させることにより行われる。
　反応工程式２における脱水反応は、公知の方法にて実施することができ、例えば、有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン等）中または無溶媒下で、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等）の存在または非存在下、脱水剤（例えば、チオニルクロリド、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、五酸化二リンまたは(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩等）存在下、－７８℃～還流温度で反応させることにより行われる。
　反応工程式２における芳香族求核置換反応は、公知の方法にて実施することができ、例えば、有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、２－プロパノールもしくはジメチルスルホキシドまたはそれらの混合溶媒等）中、１～１０等量のアセトオキシム、塩基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムまたはリン酸三カリウム等）存在下、室温～１２０℃で反応させることにより行われる。
　反応工程式２における脱保護反応は、公知の方法にて実施することができ、例えば、酸性条件下における脱保護反応にて実施することができる。例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフランまたはアニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはｐ－トシル酸等）もしくは無機酸（例えば、塩酸または硫酸等）またはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、２，２，２－トリフルオロエタノールの存在または非存在下、０～１００℃で行われる。
　反応工程式２における臭素化反応は、公知の方法にて実施することができ、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、酢酸エチルまたは酢酸等）中、１～１０等量の臭素化剤（例えば、トリメチルシリルブロミド（ＴＭＳＢｒ）、臭素、臭化水素酸または三臭化リン等）および０．１～１００ｍｏｌ％の触媒（例えば、臭化銅（ＩＩ）または臭化リチウム等）の存在または非存在下、－７８℃～１００℃で行われる。
　本明細書中の各反応において、出発原料として用いた化合物や添加される化合物または試薬、例えば、一般式（ＩＶ－３）あるいは一般式（ＩＶ－５）で示される化合物およびアルキル化反応もしくは反応工程式２において用いられる化合物は、公知であるかあるいは公知の方法または実施例に記載の方法に準じて製造することができる。
　本発明に用いられる化合物のうち、光学活性を有する化合物は、光学活性を有する出発原料または試薬を用いて製造するか、ラセミ体の製造中間体を光学分割し、次いで本発明に用いられる化合物に導くか、あるいはラセミ体の化合物を光学分割することで製造することもできる。この光学分割の方法は公知であり、例えば、他の光学活性な化合物と塩・錯体等を形成させ、再結晶を行った後、目的とする化合物を単離するかあるいは直接キラルカラム等を用いて分離する方法等が挙げられる。
　本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
　本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレンまたはポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
　本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィー、洗浄または再結晶等の方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
　［毒性］
　本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。
［医薬品への適用］
　本発明化合物は、ＳＴＩＮＧに対する作動活性を有するため、がんまたは感染症の有効な進行抑制、再発抑制または治療剤として処方することができる。
　なお、本明細書において「がん治療」とは、例えば、（ａ）がん細胞の増殖を減少させるため、（ｂ）がんに起因する症状を低減させるため、がん患者の生活の質を向上させるため、（ｃ）既に投与されている他の抗がん剤またはがん治療補助薬の用量を低減させるため、および／または（ｄ）がん患者の生存期間を延長させるために行われる治療を含む。また、「がんの進行抑制」とは、がんの進行を遅延、がんに関連する症状を安定化および症状の進行を後退させることを意味する。「再発抑制」とは、がん治療あるいは癌外科的切除術によってがん病変が完全にもしくは実質的に消滅または取り除かれた患者におけるがん再発を予防的に抑止することを意味する。
　さらに、本発明化合物は、（ａ）他の抗がん剤による治療効果が不十分あるいは十分ではないがんもしくは他の抗がん剤治療後に増悪したがん患者、（ｂ）根治もしくは切除不能、転移性、再発性、難治性および／または遠隔転移性のがんの患者、（ｃ）ＴＰＳまたはＣＰＳが５０％以上、２５％以上、１０％以上、５％以上もしくは１％以上であるがん患者、（ｄ）ＭＳＩ－ＨもしくはｄＭＭＲを有するがんの患者、（ｅ）ＢＲＡＦ　Ｖ６００Ｅ変異陽性である悪性黒色腫もしくは非小細胞肺癌の患者、（ｆ）ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性またはＡＬＫ融合遺伝子陽性であるがんの患者、または（ｇ）ＴＭＢが高頻度であるがんの患者に処方することがある。
　また、一方で、本発明化合物は、（ａ）他の抗がん剤による治療歴のないがん患者、（ｂ）ＴＰＳまたはＣＰＳが５０％未満、２５％未満、１０％未満、５％未満もしくは１％未満であるがん患者、（ｃ）ＭＳＩ－Ｈおよび／またはｄＭＭＲを有しない、もしくはＭＳＩ－Ｌを有するがんの患者、（ｄ）ＢＲＡＦ　Ｖ６００野生型である悪性黒色腫もしくは非小細胞肺癌の患者、（ｅ）ＥＧＦＲ遺伝子変異陰性および／またはＡＬＫ融合遺伝子陰性である非小細胞肺癌の患者、または（ｆ）ＴＭＢが低頻度であるがんの患者への処方がより求められる場合もある。
　また、がんの外科的切除術後の再発あるいは転移を予防的に抑止する術後補助療法または外科的切除前に行われる術前補助療法として処方することもできる。
　ここで、「他の抗がん剤」としては、下記の「併用または配合剤」の項目に記載された抗がん剤、すなわち、アルキル化薬、白金製剤、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬、ピリジン代謝阻害薬およびプリン代謝阻害薬）、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ、トポイソメラーゼ阻害薬、微小管重合阻害薬、微小管脱重合阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、サイトカイン製剤、抗ホルモン薬、分子標的薬およびがん免疫治療薬として各々例示された薬剤が挙げられる。また、「他の抗がん剤による治療効果が不十分あるいは十分ではない」とは、例えば、その腫瘍収縮効果判定ＲＥＣＩＳＴにおいて、既存の抗がん剤による治療によっても「安定（ＳＤ）」あるいは「進行（ＰＤ）」と判定される場合が挙げられる。
　本発明化合物が進行抑制、再発抑制および／または治療の対象とするがんには、何れの固形がんおよび血液がんも含まれ、固形がんのうち、上皮細胞癌としては、例えば、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内等における悪性黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平非小細胞肺癌および非扁平非小細胞肺癌）、小細胞肺癌、頭頸部癌（例えば、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌および舌癌）、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌および卵巣明細胞腺癌）、鼻咽頭癌、子宮癌（例えば、子宮頸癌および子宮体癌）、肛門癌（例えば、肛門管癌）、大腸癌（例えば、ＭＳＩ－Ｈおよび／またはｄＭＭＲ陽性大腸癌）、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、胃癌、食道胃接合部癌、膵癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞癌）、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、神経芽細胞腫、髄芽腫、眼網膜芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）および扁平上皮癌等が挙げられる。
　また、固形がんのうち、肉腫としては、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫、先天性繊維肉腫）およびカポジ肉腫等が挙げられる。
　また、血液がんとしては、例えば、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｂリンパ性白血病、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、脾原発辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、慢性または急性リンパ球性白血病、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｔリンパ球性白血病、大顆粒Ｔ細胞性白血病、大顆粒ＮＫ細胞性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、血管中心性リンパ腫、腸管Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキン様／ホジキン関連未分化大細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病およびリンパ形質細胞性リンパ腫）およびホジキンリンパ腫（例えば、古典的ホジキンリンパ腫および結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫））および白血病（例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病）、中枢神経系原発悪性リンパ腫、骨髄異形成症候群および骨髄増殖症候群等が挙げられる。
　さらに、本発明化合物が進行抑制、再発抑制および／または治療の対象とするがんには、小児癌および原発不明癌も含まれる。
　本発明化合物が進行抑制、再発抑制および／または治療の対象とする感染症には、ウイルス感染、寄生虫感染、細菌感染または真菌感染に起因する症状が含まれる。
　ウイルス感染症としては、例えば、アデノウイルス、アレナウイルス、ブンヤウイルス、カリチウイルス、コロナウイルス、フィロウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、オルソミクソウイルス、パポバウイルス、パラミクソウイルス、パルボウイルス、ピコルナウイルス、ポックスウイルス、レオウイルス、レトロウイルス、ラブドウイルス、トガウイルス、乳頭腫ウイルス（例えば、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ））、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ポリオウイルス、肝炎ウイルス（例えば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、Ｅ型肝炎ウイルス（ＨＥＶ））、天然痘ウイルス（例えば、大痘瘡、小痘瘡）、ワクシニアウイルス、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、デング熱ウイルス、ウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス、黄熱病ウイルス、ノーウォークウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ－Ｉ）、ヘアリーセル白血病ウイルス（ＨＴＬＶ－ＩＩ）、カリフォルニア脳炎ウイルス、ハンタウイルス（出血性熱）、狂犬病ウイルス、エボラ熱ウイルス、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、呼吸系発疹ウイルス（ＲＳＶ）、単純ヘルペス１型（口腔ヘルペス）、単純ヘルペス２型（陰部ヘルペス）、帯状ヘルペス（水痘・帯状疱疹ウイルス）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）、フラビウイルス、口蹄疫ウイルス、チクングニヤウイルス、ラッサウイルス、アレナウイルスまたは発癌性ウイルスによる感染症が挙げられる。
　寄生虫感染症としては、例えば、アカントアメーバ角膜炎、アメーバ症、回虫症、バベシア症、バランチジウム症、アライグマ回虫症、シャガス病、肝ジストマ症、コクリオミイヤ、クリプトスポリジウム症、裂頭条虫症、メジナ虫症、エキノコックス症、象皮病、蟯虫症、肝蛭症、肥大肝蛭病、糸状虫症、ジアルジア虫症、顎口虫症、膜様条虫疾患、イソスポラ症、片山熱、リーシュマニア症、ライム病、マラリア、横川吸虫症、ハエウジ病、オンコセルカ症、シラミ寄生症、疥癬、住血吸虫症、アフリカ睡眠症、糞線虫症、テニヤ条虫症、トキソカラ症、トキソプラスマ症、旋毛虫症および鞭虫症等が挙げられる。
　細菌感染症としては、例えば、結核菌、炭疽菌、病原性細菌、食中毒菌、サルモネラ菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、破傷風菌、ミコバクテリア、破傷風菌、ペスト菌、炭疽菌およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）等の抗生物質耐性菌ならびにクロストリジウム－ディフィシレ、その他感染性細菌の感染に起因する感染症が挙げられる。
　真菌感染症としては、例えば、アスペルギルス種、ブラストミセス・デルマティティディス、カンジダ属酵母（例えば、カンジダアルビカンス）、コクシジオイデス、クリプトコックス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・ガッティ、皮膚糸状菌、フザリウム種、ヒストプラスマ・カプスラーツム、ケカビ亜門、ニューモシスチス・ジロベシ、スポロトリックス・シェンキィ、エキセロハイラム属またはクラドスポリウムの感染に起因する感染症が挙げられる。
［併用または配合剤］
　本発明化合物または本発明化合物を有効成分として含む医薬組成物（以下、「本発明化合物等」と略記する。）は、（ａ）がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療効果の増強のために、（ｂ）組み合わせて処方される他の薬剤の投与量の低減のために、（ｃ）組み合わせて処方される他の薬剤の副作用の軽減のために、および／または（ｄ）組み合わせて処方される他の薬剤の免疫増強作用を高めるために、すなわち、アジュバンドとして、一種以上の他の薬剤とともに組み合わせて処方してもよい。本発明において、他の薬剤とともに組み合わせて処方する場合の投与形態には、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態であっても、また別々の製剤としての投与形態であってもよい。その併用により、その他の薬剤の予防、症状進展抑制、再発抑制および／または治療効果を補完したり、投与量あるいは投与回数を維持ないし低減することができる。本発明化合物等と他の薬剤を別々に処方する場合には、一定期間同時投与し、その後、本発明化合物等のみあるいは他の薬剤のみを投与してもよい。また、本発明化合物等を先に投与し、その投与の後に他の薬剤を投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物等を後に投与してもよく、また、上記投与において、一定期間、両薬剤が同時に投与される期間があってもよい。また、各々の薬剤の投与方法は同じでも異なっていてもよい。薬剤の性質により、本発明化合物を含む製剤と他の薬剤を含む製剤のキットとして提供することもできる。ここで、他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、他の薬剤は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、前記他の薬剤には、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
　がん治療において、本発明化合物等とともに組み合わせて使用することができる抗がん剤としては、例えば、アルキル化薬（例えば、dacarbazine、Nimustine、Temozolomide、Fotemustine、bendamustine、Cyclophosphamide、Ifosfamide、Carmustine、ChlorambucilおよびProcarbazine等）、白金製剤（例えば、Cisplatin、Carboplatin、Nedaplatinおよびoxaliplatin等）、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬（例えば、Pemetrexed、leucovorinおよびMethotrexate等）、ピリジン代謝阻害薬（例えば、TS-1（登録商標）、5-fluorouracil、UFT、Carmofur、Doxifluridine、FdUrd、CytarabineおよびCapecitabine等）、プリン代謝阻害薬（例えば、Fludarabine、CladribineおよびNelarabine等）、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ（例えば、Gemcitabine等））、トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、Irinotecan、NogitecanおよびEtoposide等）、微小管重合阻害薬（例えば、Vinblastine、Vincristine、Vindesine、Vinorelbine、Eribulin等）、微小管脱重合阻害薬（例えば、DocetaxelおよびPaclitaxel）、抗腫瘍性抗生物質（例えば、Bleomycin、Mitomycin C、Doxorubicin、Daunorubicin、Idarubicin、Etoposide、Mitoxantrone、Vinblastine、Vincristine、Peplomycin、Amrubicin、AclarubicinおよびEpirubicin等）、サイトカイン製剤（例えば、ＩＦＮ－α２ａ、ＩＦＮ－α２ｂ、ペグＩＦＮ－α２ｂ、天然型ＩＦＮ－βおよびInterleukin－２等）、抗ホルモン薬（例えば、Tamoxifen、Fulvestrant、Goserelin、Leuprorelin、Anastrozole、LetrozoleおよびExemestane等）、分子標的薬、がん免疫治療薬およびその他の抗体医薬等が挙げられる。
　ここで、分子標的薬としては、例えば、ＡＬＫ阻害剤（例えば、Crizotinib、Ceritinib、Ensartinib、AlectinibおよびLorlatinib）、ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤（例えば、ImatinibおよびDasatinib）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、Erlotinib、EGF816、Afatinib、Osimertinib　メシル酸塩、GefitinibおよびRociletinib）、Ｂ－Ｒａｆ阻害剤（例えば、Sorafenib、Vemurafenib、TAK-580、Dabrafenib、Encorafenib、LXH254、EmurafenibおよびBGB-3111）、ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、Bevacizumab、Apatinib、Lenvatinib、AfliberceptおよびAxitinib）、ＦＧＦＲ阻害剤（例えば、AZD4547、B-701、FGF401およびINCB054828）、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤（例えば、Savolitinib、merestinib、Capmatinib、INC280およびGlesatinib）、Ａｘｌ阻害剤（例えば、ONO-7475およびBGB324）、Ｍｅｋ阻害剤（例えば、Cobimetinib、Binimetinib、SelumetinibおよびTrametinib）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、Dinaciclib、Abemaciclib、Palbociclibおよびtrilaciclib）、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、ONO-4059、IbrutinibおよびAcalabrutinib）、ＰＩ３Ｋ－δ／γ阻害剤（例えば、TGR-1202、INCB050465およびIPI-549）、ＪＡＫ－１／２阻害剤（例えば、ItacitinibおよびRuxolitinib）、ＥＲＫ阻害剤（例えば、SCH 900353）、ＴＧＦｂＲ１阻害剤（例えば、Galunisertib）、Cancer cell stemness　キナーゼ阻害剤（例えば、Amcasertib）、ＦＡＫ阻害剤（例えば、Defactinib）、Ｓｙｋ／ＦＬＴ３　ｄｕａｌ阻害剤（例えば、TAK-659）、ＡＴＲ阻害剤（例えば、AZD6738）、Ｗｅｅ１キナーゼ阻害剤（例えば、AZD1775）、マルチチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、Sunitinib、Pazopanib、Cabozantinib、Regorafenib、Nintedanib、SitravatinibおよびMidostaurin）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、Temsirolimus、Everolimus、Vistusertib、Irinotecan）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、Vorinostat、Romidepsin、Entinostat、Chidamide、Mocetinostat、Citarinostat、Panobinostat、Valproate）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、Niraparib、Olaparib、Veliparib、Rucaparib、Beigene-290）、アロマターゼ阻害剤（例えば、Exemestane、Letrozole）、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、tazemetostat）、ガレクチン－３阻害剤（例えば、GR-MD-02）、ＳＴＡＴ３阻害剤（例えば、Napabucasin）、ＤＮＭＴ阻害剤（例えば、Azacitidine）、ＳＭＯ阻害剤（例えば、Vismodegib）、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、XL888）、γ－チューブリン特異的阻害剤（例えば、Glaziovianin A、Plinabulin）、ＨＩＦ２α阻害剤（例えば、PT2385）、グルタミナーゼ阻害剤（例えば、CB-839）、Ｅ３リガーゼ阻害剤（例えば、Avadomide）、Ｎｒｆ２活性化剤（例えば、Omaveloxolone）、アルギナーゼ阻害剤（例えば、CB-1158）、細胞周期阻害剤（例えば、Trabectedin）、Ephrin B4阻害剤（例えば、sEphB4-HAS）、ＩＡＰ拮抗剤（例えば、Birinapant）、抗Ｈｅｒ２抗体（例えば、Trastuzumab、Trastuzumab emtansine、PertuzumabおよびMargetuximab）、抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、Cetuximab、Panitumumab、NecitumumabおよびNimotuzumab）抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、Bevacizumab）、抗ＶＥＧＦＲ２抗体（例えば、Ramucirumab）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、Rituximab、Ofatumumab、UblituximabおよびObinutuzumab）、抗ＣＤ３０抗体（例えば、Brentuximab Vedotin）、抗ＣＤ３８抗体（例えば、Daratumumab）、抗ＤＲ５抗体（例えば、DS-8273a）、抗ＣＡ１２５抗体（例えば、Oregovomab）、抗ＤＬＬ４抗体（例えば、Demcizumab）、抗フコシルＧＭ１抗体（例えば、BMS-986012）、抗ｇｐＮＭＢ抗体（例えば、Glembatumumab vedotin）、抗Mesothelin抗体（例えば、BMS-986148）、抗ＭＭＰ９抗体（例えば、Andecaliximab）、抗ＧＤ２抗体（例えば、Dinutuximab－β）、抗ｃ－Ｍｅｔ抗体（例えば、ABT-399）、抗ＦＯＬＲ１抗体（例えば、Mirvetuximab soravtansine）、抗Ａｎｇ２－ＶＥＧＦ二重特異性抗体（例えば、Vanucizumab）、抗ＣＤ３０－ＣＤ１６Ａ二重特異性抗体（例えば、AFM13）、抗ＣＤ７９ｂ抗体（例えば、Polatuzumab Vedotin）、抗ＦＡＰ抗体／ＩＬ－２融合蛋白質（例えば、RO6874281）、抗ＣＥＡ抗体／ＩＬ－２融合蛋白質（例えば、Cergutuzumab amunaleukin）、抗ＣＥＡ－ＣＤ３二重特異性抗体（例えば、RO6958688）、抗ＤＬＬ３抗体（例えば、Rovalpituzumab tesirine）、抗ＣＤ３－ＣＤ１９二重特異性抗体（例えば、Blinatumomab）および抗ＣＤ２０－ＣＤ３二重特異性抗体（例えば、REGN1979）等が挙げられる。
　また、がん免疫治療薬としては、例えば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、Nivolumab、Cemiplimab（REGN-2810）、Pembrolizumab（MK-3475）、Spartalizumab（PDR-001）、Tislelizumab（BGB-A317）、AMP-514（MEDI0680）、Dostarlimab（ANB011/TSR-042）、Toripalimab（JS001）、Camrelizumab（SHR-1210）、Genolimzumab（CBT-501）、Sintilimab（IBI308）、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188、JNJ-63723283およびAB122等）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、Atezolizumab（RG7446/MPDL3280A）、Avelumab（PF-06834635/MSB0010718C）、Durvalumab（MEDI4736）、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003およびCX-072等）、ＰＤ－１拮抗剤（例えば、AUNP-12、BMS-M1～BMS-M10の各化合物（WO2014/151634、WO2016/039749、WO2016/057624、WO2016/077518、WO2016/100285、WO2016/100608、WO2016/126646、WO2016/149351、WO2017/151830およびWO2017/176608参照）、BMS-1、BMS-2、BMS-3、BMS-8、BMS-37、BMS-200、BMS-202、BMS-230、BMS-242、BMS-1001およびBMS-1166（WO2015/034820、WO2015/160641、WO2017/066227およびOncotarget. 2017 Sep 22; 8(42): 72167-72181.参照）、Incyte-1～Incyte-6の各化合物（WO2017/070089、WO2017/087777、WO2017/106634、WO2017/112730、WO2017/192961およびWO2017/205464参照）、CAMC-1～CAMC-4（WO2017/202273、WO2017/202274、WO2017/202275およびWO2017/202276参照）、RG_1（WO2017/118762参照）およびDPPA-1（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 11760-11764参照）等）、ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ拮抗剤（例えば、CA-170等）、ＰＤ－Ｌ１／ＴＩＭ３拮抗剤（例えば、CA-327等）、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質（例えば、AMP-224等）、抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、Ipilimumab（MDX-010）、AGEN1884およびTremelimumab等）、抗ＬＡＧ－３抗体（例えば、Relatlimab（BMS-986016／ONO-4482）、LAG525、REGN3767およびMK-4280等）、ＬＡＧ－３融合蛋白質（例えば、IMP321等）、抗Ｔｉｍ３抗体（例えば、MBG453およびTSR-022等）、抗ＫＩＲ抗体（例えば、Lirilumab（BMS-986015/ONO-4483）、IPH2101、LY3321367およびMK-4280等）、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、Tiragolumab（MTIG-7192A／RG-6058/RO-7092284）およびBMS-986207（ONO-4686等）、抗ＶＩＳＴＡ抗体（例えば、JNJ-61610588等）、抗ＣＤ１３７抗体（例えば、Urelumab（ONO-4481/BMS-663513）およびUtomilumab（PF-05082566）等）、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体・ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、Cabiralizumab（FPA008/BMS-986227／ONO-4687）、Emactuzumab（RG7155/RO5509554）、LY3022855、MCS-110、IMC-CS4、AMG820、Pexidartinib、BLZ945およびARRY-382等）、抗ＯＸ４０抗体（例えば、MEDI6469、PF-04518600、MEDI0562、MEDI6383、Efizonerimod、GSK3174998、BMS-986178およびMOXR0916等）、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＣＤ２７抗体（例えば、Varlilumab（CDX-1127）等）、抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、MK-4166、INCAGN01876、GWN323およびTRX-518等）、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＣＲ４抗体（例えば、Mogamulizumab等）、抗Ｂ７－Ｈ３抗体（例えば、Enoblituzumab等）、抗ＩＣＯＳアゴニスト抗体（例えば、JTX-2011およびGSK3359609等）、抗ＣＤ４抗体（例えば、MTRX-1011A、TRX-1、Ibalizumab、huB-F5、Zanolimumab、4162W94、Clenoliximab、Keliximab、AD-519、PRO-542、Cedelizumab、TNX-355、Dacetuzumab、Tregalizumab、Priliximab、MDX-CD4、CAMPATH-9およびIT1208等）、抗ＤＥＣ－２０５抗体／ＮＹ－ＥＳＯ－１融合蛋白質（例えば、CDX-1401等）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体（例えば、Elotuzumab等）、抗ＣＤ７３抗体（例えば、OleclumabおよびBMS-986179等）、抗ＣＤ１２２抗体（例えば、NKTR-214等）、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体（例えば、ABBV-428、APX005MおよびRO7009789等）、ＩＤＯ阻害剤（例えば、Epacadostat、IndoximodおよびBMS-986205等）、ＴＬＲアゴニスト（例えば、Motolimod、CMP-001、G100、IMO-2125、SD-101およびMEDI9197等）、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤（例えば、Preladenant、AZD4635、PBF 509およびCPI-444等）、抗ＮＫＧ２Ａ抗体（例えば、Monalizumab等）、抗ＣＳＦ－１抗体（例えば、PD0360324等）、免疫増強剤（例えば、PV-10等）、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト（例えば、ALT-803等）、可溶性ＬＡＧ３（例えば、IMP321等）、ＣＤ４７拮抗剤（例えば、ALX148等）およびＩＬ－１２拮抗剤（例えば、M9241等）等が挙げられる。なお、Nivolumabは、WO2006/121168に記載された方法に準じて製造することができ、Pembrolizumabは、WO2008/156712に記載された方法に準じて製造することができ、BMS-936559は、WO2007/005874に記載された方法に準じて製造することができ、Ipilimumabは、WO2001/014424に記載された方法に準じて製造することができる。
　さらに、その他の抗体医薬としては、例えば、抗ＩＬ－１β抗体（例えば、Canakinumab等）および抗ＣＣＲ２抗体（例えば、Plozalizumab等）等が挙げられる。
［処方］
　本発明化合物等または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから２，０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから２００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日３０分から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するため、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
［製剤］
　本発明化合物等または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与用固形剤もしくは液剤、経口投与用の徐放性製剤もしくは放出制御製剤または非経口投与用の注射剤、輸液、外用剤、吸入剤もしくは坐剤等として用いられる。
　経口投与用固形剤には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤および顆粒剤等が挙げられ、カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセル等が挙げられる。
　当該固形剤は、例えば、本発明化合物を薬学的に許容される担体とともに製剤化してもよい。ここで、当該固形剤の製剤化に用いられる薬学的に許容される担体としては、例えば、賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロースおよびデンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）等が挙げられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、または２以上の層で被覆していてもよい。さらに、ゼラチンを含有するカプセルに包含されていてもよい。
　経口投与用液剤には、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤等の何れのの形態であってもよく、例えば、本発明化合物を、希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化し、製剤化してもよい。さらに、当該液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤または緩衝剤等を含有していてもよい。
　経口投与用の徐放性製剤は、例えば、ゲル形成物質を含んでいてもよく、当該ゲル形成物質としては、例えば、アラビアゴム、カンテン、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアガム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルメチルセルロース等が挙げられる。
　非経口投与用の注射剤または輸液は、水溶液、懸濁液または乳濁液の何れの形態であってもよく、また、用時に溶剤（例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖溶液および等張液（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ホウ砂およびプロピレングリコール等の溶液）等）を加えることにより、溶解、懸濁または乳濁して使用されるよう、薬学的に許容される担体とともに、固形剤として製剤化されていてもよい。ここで、「薬学的に許容される担体」としては、例えば、安定剤（例えば、各種アミノ酸、アルブミン、グロブリン、ゼラチン、マンニトール、グルコース、デキストラン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびジブチルヒドロキシトルエン等）、溶解補助剤（例えば、アルコール（例えば、エタノール等）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）および非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０（登録商標）、ポリソルベート８０（登録商標）およびＨＣＯ－５０等）等）、懸濁化剤（例えば、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびラウリル硫酸ナトリウム等）、乳化剤（例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウムおよびトラガント等）、無痛化剤（例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノールおよびソルビトール等）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、グルタミン酸緩衝液およびイプシロンアミノカプロン酸緩衝液等）、保存剤（例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸およびホウ砂等）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸およびクロロブタノール等）、ｐＨ調整剤（例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸および酢酸等）および抗酸化剤等が挙げられる。抗酸化剤として、例えば、（１）アスコルビン酸、システインハイドロクロライド、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウム等のような水溶性抗酸化剤、（２）アスコルビルパルミテート、ブチル化ハイドロキシアニソール、ブチル化ハイドロキシトルエン、レシチン、プロピルガレートおよびα－トコフェロール等のような油溶性抗酸化剤および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸およびリン酸等のような金属キレート剤等を用いることができる。
　当該注射剤または輸液は、その最終工程において滅菌するかあるいは無菌操作法、例えば、フィルター等で濾過して滅菌し、次いで無菌的な容器に充填することによって製造することができる。また、当該注射剤または輸液は、真空乾燥および凍結乾燥による無菌粉末（薬学的に許容できる担体の粉末を含んでいてもよい。）を、適切な溶剤に用時溶解して使用することもできる。
　非経口投与用の外用剤の剤形には、例えば、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤および点鼻剤等が挙げられる。
　当該噴霧剤、吸入剤およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。なお、スプレー剤の製造方法は、例えば、米国特許第２８６８６９１号および同第３０９５３５５号に詳しく記載されている。
　当該吸入剤としては、吸入用液剤または吸入用粉末剤が挙げられ、当該液剤は、用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造され、例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウムおよびパラベン等）、着色剤、緩衝化剤（例えば、リン酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウム等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウムおよび濃グリセリン等）、増粘剤（例えば、カルボキシビニルポリマー等）および吸収促進剤等を必要に応じて適宜混合して調製され、一方、吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（例えば、デンプンおよびデキストリン等）、賦形剤（例えば、乳糖およびセルロース等）、着色剤、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウムおよびパラベン等）および吸収促進剤等を必要に応じて適宜混合して調製される。吸入用液剤を投与する際には、通常噴霧器（例えば、アトマイザーおよびネブライザー等）が使用され、一方、吸入用粉末剤を投与する際には、通常、粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
　当該軟膏剤は、公知または通常使用されている処方により調製され、例えば、本発明化合物を軟膏基剤に混和または溶融させて調製される。ここで、軟膏基剤は、公知あるいは通常使用されているものから選ばれ、例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステルおよびオレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウおよびセレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコールおよびセトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリンおよび流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびマクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油およびテレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワランおよびスクワレン等）、水、吸収促進剤またはかぶれ防止剤から選ばれる１種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
　ゲル剤は、公知または通常使用されている処方により調製され、例えば、本発明化合物をゲル基剤に溶融させて調製される。ここで、ゲル基剤は、公知あるいは通常使用されているものから選ばれ、例えば、低級アルコール（例えば、エタノールおよびイソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびエチルセルロース等）、中和剤（例えば、トリエタノールアミンおよびジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤およびかぶれ防止剤から選ばれる１種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
　クリーム剤は、公知または通常使用されている処方により調製され、例えば、本発明化合物をクリーム基剤に溶融または乳化させて製造される。ここで、クリーム基剤は、公知あるいは通常使用されているものから選ばれ、例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（例えば、プロピレングリコールおよび１，３－ブチレングリコール等）、高級アルコール（例えば、２－ヘキシルデカノールおよびセタノール等）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類および脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤およびかぶれ防止剤から選ばれる１種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
　湿布剤は、公知または通常使用されている処方により調製され、例えば、本発明化合物を湿布基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して調製される。ここで、湿布基剤は、公知あるいは通常使用されているものから選ばれ、例えば、増粘剤（例えば、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチンおよびメチルセルロース等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリンおよびプロピレングリコール等）、充填剤（例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウムおよびマグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤およびかぶれ防止剤から選ばれる１種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
　貼付剤は、公知または通常使用されている処方により調製され、例えば、本発明化合物を貼付剤用基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して調製される。ここで、貼付剤用基剤は、公知あるいは通常使用されているものから選ばれ、例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤およびかぶれ防止剤から選ばれる１種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
　リニメント剤は、公知または通常使用されている処方により調製され、例えば、本発明化合物を、水、アルコール（例えば、エタノールおよびポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤および懸濁化剤等から選ばれる１種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
　本明細書において、明示的に引用されるすべての特許文献および非特許文献もしくは参考文献の内容は、全て本明細書の一部としてここに引用し得る。
　本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれに限定されない。本発明の記載に基づき種々の変更または修飾が当業者には可能であり、これらの変更または修飾も本発明に含まれる。
［実施例］
　中圧分取液体クロマトグラフィーの箇所に示されている括弧内のHi-flash SIまたはHi-flash NHの記載は、各々用いたカラムの種別（Hi-flash SI：シリカゲル（山善株式会社製）、Hi-flash NH：アミノプロピル基担持型シリカゲル（山善株式会社製））を表す。
　LC-MS/ELSDは、下記条件で行った。
［カラム：YMC Triart C18（粒子径：1.9 x 10-6 m；カラム長：30 x 2.0 mm I.D.）；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％トリフルオロ酢酸－アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．１分］９５：５；［１．２分］５：９５；［１．４分］５：９５；［１．４１分］９５：５；［１．５分］９５：５；および検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ］
　ＮＭＲの箇所に示した数値は、その括弧内に記載した測定溶媒を用いた時の１Ｈ－ＮＭＲの測定値（化学シフト値）である。
　本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ACD/Name（登録商標）（バージョン6.00、Advanced Chemistry Development Inc.社製）、Chemdraw Ultra（バージョン12.0、Cambridge Soft社製）もしくはLexichem Toolkit（バージョン1.4.2、OpenEye Scientific Software社製）を用いるか、またはＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
参考例１：リチウム　２－クロロ－４－フルオロ－５－ヨードニコチナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　２－クロロ－４－フルオロ－５－ヨードピリジン（CAS No.1370534-60-3）（１３．４ｇ）をテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略記する。）（５０ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却後、リチウムジイソプロピルアミド（１ｍｏｌ／Ｌ　ＴＨＦ溶液，５０ｍＬ）を３０分かけて滴下した。－７８℃で１．５時間撹拌した後、細かく砕いたドライアイス（１１．４ｇ）を加え、－７８℃で３０分撹拌した。反応液を室温まで昇温し、得られた沈殿をろ取し、下記物性値を有する標題化合物（１６．５ｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.63；
MS(ESI, Pos.)：302(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.44(d, J=9.0Hz, 1H)。
参考例２：２－クロロ－４－フルオロ－５－ヨードニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　参考例１で製造した化合物（１６．０ｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略記する。）（０．２０ｍＬ）および塩化チオニル（３８．０ｍＬ）の混合物を８０℃で３．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、撹拌下で飽和アンモニア水（２８％，１０．８ｍＬ）を滴下した。３０分撹拌後、反応混合物に市水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣は精製せずに次の工程に使用した。
　上記の操作で得られた粗生成物をＴＨＦ（１７４ｍＬ）に溶解し、氷冷下ピリジン（２１．１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸無水物（１０．９ｍＬ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝０：１００～７０：３０）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（５．８２ｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.92；
MS(ESI, Pos.)：283(M+H)+；
1H-NMR(CDCl3):δ 8.83(d, J=7.7Hz, 1H)。
参考例３：２－クロロ－５－ヨード－４－（（プロパン－２－イリデンアミノ）オキシ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　プロパン－２－オン　オキシム（６．８６ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド（９．０２ｇ）を室温で加え、１時間撹拌した（以下、この溶液をオキシム溶液とする。）。オキシム溶液を、参考例２で製造した化合物（２６．５ｇ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液に氷冷下、１５分かけて滴下した。反応液を室温に昇温後、さらに３０分撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（３１．１ｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：1.02；
1H-NMR(CDCl3):δ 8.67(s, 1H), 2.21(s, 3H), 2.13(s, 3H)。
参考例４：４－クロロ－７－ヨードイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　参考例３で製造した化合物（４．６６ｇ）のエタノール（７０ｍＬ）溶液に、５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（７０ｍＬ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応後生じた固体をろ取し、下記物性値を有する標題化合物（２．９３ｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.76；
MS(ESI, Pos.)：296(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.65(s, 1H), 6.59(s, 2H)。
参考例５：４－ブロモ－７－ヨードイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　参考例４で製造した化合物（５．５５ｇ）のプロピオニトリル（５５．５ｍＬ）溶液に、ブロモトリメチルシラン（１４．９ｍＬ）を室温で加え、その溶液を１０５℃で３時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にヘキサン－酢酸エチル混合溶媒（４：１，５０ｍＬ）を加え、３０分撹拌した。沈殿物をろ取し、下記物性値を有する標題化合物（４．７８ｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.81；
MS(ESI, Pos.)：340 (M+H)+；
1H-NMR(CDCl3):δ 8.64(s, 1H), 6.48(s, 2H)。
参考例６：４－ブロモ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　窒素雰囲気下、参考例５で製造した化合物（２．０１ｇ）の１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．７３ｇ）（CAS No.1003846-21-6）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４８４ｍｇ）、および２ｍｏｌ／Ｌリン酸三カリウム水溶液（５．９ｍＬ）を加え、９０℃で４時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、不溶物をショートシリカゲルパッドでろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にメタノール（１０ｍＬ）を加え、３０分撹拌した。沈殿物をろ取し、下記物性値を有する標題化合物（１．５０ｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.80；
MS(ESI, Pos.)：364(M+H)+；
参考例７：（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロフェニル）（メチル）スルファン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　（１－ブロモ－２，５－フルオロ－２－ニトロフェニル）（メチル）スルファン（CAS No.167415-27-2）（２．００ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。これにナトリウムチオメトキシド（７０７ｍｇ）の水溶液（４．２ｍＬ）を滴下し、氷冷下１．５時間撹拌した。生じた沈殿をろ取し、乾燥することで下記の物性値を有する標題化合物（１．１７ｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：1.05；
1H-NMR(CDCl3):δ 8.06(d, J=8.0Hz, 1H), 7.52(d, J=6.0Hz, 1H), 2.52(s, 3H)。
参考例８：４－ブロモ－５－フルオロ－２－（メチルチオ）アニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　参考例７で製造した化合物（１．１７ｇ）の酢酸（１２ｍＬ）溶液に、鉄粉（１．２３ｇ）を加えて９０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、セライト（登録商標）でろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash NH）（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０～７０：３０）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１．０６ｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：1.01；
MS(ESI, Pos.)：236(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3):δ 7.52(d, J=7.5Hz, 1H), 6.50(d, J=10.5Hz, 1H), 4.45(brs, 2H), 2.31(s, 3H)。
参考例９：４－ブロモ－５－フルオロ－２－（メチルスルホニル）アニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　参考例８で製造した化合物（５００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（８．０ｍＬ）に、氷冷下でメタクロロ過安息香酸（約３０％含水）（１．４１ｇ）を加えた。氷冷下で１時間撹拌した後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応を停止した。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０～５０：５０）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（４８７ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.82；
MS(ESI, Pos.)：268(M+H)+。
参考例１０：１－（２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　窒素雰囲気下、４－ブロモ－５－フルオロ－２－ヨードアニリン（CAS No.1219741-79-3）（８１０ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４８．８ｍｇ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（１．０４ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を混合し、脱気操作を行った。混合液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１８０ｍｇ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～７０：３０）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（５４７ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.91；
MS(ESI, Pos.)：232(M+H)+。
参考例１１：２－アミノ－５－ブロモ－Ｎ－エチル－４－フルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロ安息香酸（CAS No.143945-65-7）（２．２０ｇ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム　３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ：ＣＡＳ　Ｎｏ．１４８８９３－１０－１）（４．６０ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ）およびＤＭＦ（４７ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０～６０：４０）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２．０８ｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.84；
MS(ESI, Pos.)：261(M+H)+。
参考例１２：５－フルオロ－２－（メチルスルホニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　窒素雰囲気下、参考例９で製造した化合物（４８７ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（９２２ｍｇ）および酢酸カリウム（７１３ｍｇ）の混合物に、１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）を加え、脱気操作を行った。これに［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム　ジクロロメタン錯体（１４８ｍｇ）を加え、９０℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）でろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～８０：２０）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（３４２ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.91；
MS(ESI, Pos.)：316(M+H)+。
参考例１２（１）～１２（５）
　参考例９の４－ブロモ－５－フルオロ－２－（メチルスルホニル）アニリンの代わりに相当するブロモアリール化合物を用い、参考例１２と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
参考例１２（１）：メチル　２－アミノ－４－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
LCMS保持時間（分）：1.04；
MS(ESI, Pos.)：296(M+H)＋。
参考例１２（２）：５－フルオロ－２－（メチルチオ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
LCMS保持時間（分）：1.06；
MS(ESI, Pos.)：284(M+H)+。
参考例１２（３）：１－（２－アミノ－４－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
LCMS保持時間（分）：0.99；
MS(ESI, Pos.)：280(M+H)+。
参考例１２（４）：２－アミノ－Ｎ－エチル－４－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
LCMS保持時間（分）：0.91；
MS(ESI, Pos.)：309(M+H)+。
参考例１２（５）：２－アミノ－4－クロロ－Ｎ－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
LCMS保持時間（分）：1.14；
MS(ESI, Pos.)：325(M＋H)+。
参考例１３：メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　窒素雰囲気下、参考例６で製造した化合物（１００ｍｇ）のＤＭＦ（１．３７ｍＬ）溶液に、参考例１２（１）で製造したボロン酸エステル（８９．１ｍｇ）、ビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（１９．４ｍｇ）、および２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．２７ｍＬ）を加え、１１０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、市水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～２０：８０）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.75；
MS(ESI, Pos.)：453(M+H)+。
実施例１：メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　参考例１３で製造した化合物（３８８ｍｇ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）を加えて４０℃で５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０～０：１００）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（１９．６ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.59；
MS(ESI, Pos.)：369(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.86(s, 1H), 8.34(s, 2H), 8.05(d, J=8.5Hz, 1H), 6.66(d, J=12.5Hz, 1H), 3,85(s, 3H)。
実施例２：４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　塩酸塩
　窒素雰囲気下、参考例６で製造した化合物（２３５ｍｇ）の１，４－ジオキサン（７．１ｍＬ）溶液に、５－フルオロ－２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（CAS No.1326283-60-6）（２２４ｍｇ）、ビス［トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン］パラジウム（６５．９ｍｇ）、および２ｍｏｌ／Ｌリン酸三カリウム水溶液（１．１ｍＬ）を加え、１１０℃で３時間撹拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～０：１００）で精製し、４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン（１０８ｍｇ）を得た。
　この化合物（１０８ｍｇ）のＴＨＦ（２．２ｍＬ）溶液に塩酸（１０％メタノール溶液，２．０ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチル－メタノール（９：１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（酢酸エチル：メタノール＝１００：０～９０：１０）で精製した。濃縮後、残渣をメタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、塩酸（１０％メタノール溶液，０．８ｍＬ）を加え、濃縮した。残渣に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、加熱還流下で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（８７ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.54；
MS(ESI, Pos.)：341(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.96(s, 1H), 8.44(s, 2H), 7.11(d, J=6.5Hz, 1H), 6.70(d, J=12.0Hz, 1H), 3.93(s, 3H)。
実施例３：１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン
　窒素雰囲気下、参考例６で製造した化合物（１０．０ｇ）の１－メチル－２－ピロリドン（以下、ＮＭＰと略記する。）（１００ｍＬ）溶液に、参考例１２（３）で製造したボロン酸エステル（１０．７ｇ）、ブチルジ－１－アダマンチルホスフィン（９８４ｍｇ）、酢酸パラジウム（３０８ｍｇ）、ヨウ化カリウム（４５６ｍｇ）および２ｍｏｌ／Ｌリン酸三カリウム水溶液（２８ｍＬ）を加え、５０～６０℃で４５時間撹拌した。反応液を放冷後、不溶物をＮＭＰで洗浄しながら濾過により取り除いた。ろ液に市水（２４０ｍＬ）を少しずつ加え４０分撹拌し、析出した固体をろ取した。固体を順次アセトニトリル（８０ｍＬ，２回）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８０ｍＬ，２回）でスラリー洗浄し、ろ取、乾燥することで、１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン（８．５２ｇ）を得た。
　この化合物（６．００ｇ）に、メタノール（２４ｍＬ）およびメタンスルホン酸（３．９６ｇ）を加えて５５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、トリエチルアミン（１８ｍＬ）を加え、５５℃で２．５時間撹拌した。放冷後、生じた沈殿物を濾過し、ベージュの粉末を得た。この粉末にメタノール（４０ｍＬ）を加え、室温下でスラリー洗浄し、ろ過し乾燥することで、以下の物性値を有する本発明化合物（４．５０ｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.56；
MS(ESI, Pos.)：353(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 13.3(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.98(d, J=8.5Hz, 1H), 7.71(brs, 2H), 6.67(d, J=13.0Hz, 1H), 5.73(s, 2H), 2.52(s, 3H)。
実施例４：４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　塩酸塩
　参考例１２（１）で製造したメチル　２－アミノ－４－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエートの代わりに参考例１２（２）で製造したボロン酸エステルを用い、参考例１３と同様の操作を行うことで、得られた４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン（７６．６ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）に、室温下で塩酸（１０％メタノール溶液，１．１ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。反応後、生じた沈殿をろ取することで、下記の物性値を有する本発明化合物（７６．１ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.60；
MS(ESI, Pos.)：357(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 9.05(s, 1H), 8.53(s, 2H), 7.76(d,J=8.0Hz, 1H), 6.78(d, J=13.0Hz, 1H), 2.41(s, 3H)。
実施例４（１）～４（１６）
　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミンの代わりに相当する化合物を、実施例４記載の操作と同様の操作により製造し、続く実施例４記載と同様の操作に付して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例４（１）：４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.51；
MS(ESI, Pos.)：323(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.99(s, 1H), 8.49(s, 2H), 7.52(s, 1H), 7.42(d, J=7.0Hz, 1H), 7.30(d, J=8.5Hz, 1H), 4.05(s, 3H)。
実施例４（２）：４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メトキシ－ｄ ３ ）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：344(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 9.09(s, 1H), 8.56(s, 2H), 7.29(d, J=5.5, 1H), 6.95(d, J=9.0Hz, 1H)。
実施例４（３）：４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：389(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 9.10(s, 1H), 8.50(s, 2H), 8.12(d, J=8.0, 1H), 6.90(d, J=12.5Hz, 1H), 3.17(s, 3H)。
実施例４（４）：４－（４－アミノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　塩酸塩
HPLC保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：341(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 9.04(s, 1H), 8.49(s, 2H), 7.24(dd, J=8.5,7.5, 1H), 6.84(d, J=8.5Hz, 1H), 3.99(s, 3H)。
実施例４（５）：２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンズアミド　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.50；
MS(ESI, Pos.)：354(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.03(s, 1H), 8.40(s, 2H),7.92(d, J=9.0, 1H), 7.79(br s, 1H), 7.23(br s, 1H), 6.64(d, J=12.0Hz, 1H), 5.98(br s, 2H)。
実施例４（６）：エチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾエート　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.69；
MS(ESI, Pos.)：383(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.01(s, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.99(d, J=8.5, 1H), 7.30(br s, 1H), 6.72(d, J=13.0Hz, 1H), 5.83(br s, 2H), 4.28(q, J=7.0Hz, 2H), 1.29(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例４（７）：１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－オン　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.77；
MS(ESI, Pos.)：367(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.94(s, 1H), 8.38(s, 2H), 8.20(d, J=8.5Hz, 1H), 6.66(d, J=13.0Hz, 1H), 2.94(q, J=7.0Hz, 2H), 1.09(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例４（８）：２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－エチル－４－フルオロベンズアミド　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.70；
MS(ESI, Pos.)：382(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.98(s, 1H), 8.41(s, 2H), 7.85 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.65(d, J=13.0Hz, 1H), 3.29(q, J=7.0Hz, 2H), 1.11(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例４（９）：１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）エタン－１－オン　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.67；
MS(ESI, Pos.)：335(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.86(s, 1H), 8.37(s, 2H), 8.29(d, J=2.0Hz, 1H), 7.64(dd, J=9.0, 2.0Hz, 1H), 6.95(d, J=9.0Hz, 1H), 2.56(s, 3H)。
実施例４（１０）：メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンゾエート　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.71；
MS(ESI, Pos.)：351(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.00(s, 1H), 8.45(s, 2H), 8.21(s, 1H), 7.71(d, J=9.0Hz, 1H), 7.01(d, J=9.0Hz, 1H), 6.02(br s, 2H), 3.84(s, 3H)。
実施例４（１１）：２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－プロピルベンズアミド　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.70；
MS(ESI, Pos.)：378(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.86(s, 1H), 8.38(s, 2H), 7.95(d, J=2.0Hz, 1H), 7.60(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 6.94(d, J=8.5Hz, 1H), 3.26-3.13(m, 2H), 1.54(q, J=7.0Hz, 2H), 0.90(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例４（１２）：１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）ブタン－１－オン　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.90；
MS(ESI, Pos.)：381(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.94(s, 1H), 8.37(s, 2H), 8.20(d, J=8.0Hz, 1H), 6.65(d, J=13.0Hz, 1H), 2.88(t, J=7.0Hz, 2H), 1.65(q, J=7.5Hz, 2H), 0.90(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例４（１３）：１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）ブタン－１－オン　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.87；
MS(ESI, Pos.)：363(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.86(s, 1H), 8.38(s, 2H), 8.33(d, J=2.0Hz, 1H), 7.63(dd, J=9.0,2.0Hz, 1H), 6.96(d, J=9.0Hz, 1H), 2.96(t, J=7.5Hz, 2H), 1.70-1.64(m, 2H), 0.92(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例４（１４）：２－ヒドロキシエチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾエート　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.76；
MS(ESI, Pos.)：399(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.97(s, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.30 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.0 Hz, 2H)。
実施例４（１５）：２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.69；
MS(ESI, Pos.)：350(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.04 (s, 1H), 8.56 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.52(s, 2H), 8.18 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.64(dd, J = 8.5, 2.0Hz, 1H), 6.94(d, J=8.5Hz, 1H), 6.22(s, 2H), 2.78(d, J=4.5Hz, 3H)。
実施例４（１６）：４－（４－アミノ－２－クロロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.63；
MS(ESI, Pos.)：373(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.08 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.37(s, 3H)。
実施例４（１７）～４（２４）
　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミンの代わりに相当する化合物を、実施例４記載の操作と同様の操作により製造した後、逆相ＨＰＬＣ（使用カラム：YMC Triart C18（３０ｍｍ×７５ｍｍ）；移動相：０．１％ＴＦＡ／水／アセトニトリル＝９５：５～６０：４０）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例４（１７）：２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド　トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.66；
MS(ESI, Pos.)：368(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ （ロータマー混合物）8.98(s, 1H), 8.35(s, 2H), 8.27-8.21(m, 1H), 7.76(d, J=8.5Hz, 1H), 6.61(d, J=12.5Hz, 1H), 5.69(br s, 2H), 2.71(s, 1.5H), 2.69(s, 1.5H)。
実施例４（１８）：４－（４－アミノ－５－（エチルチオ）－２－フルオロフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.64；
MS(ESI, Pos.)：371(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.97(s, 1H), 8.43(s, 2H), 7.69(d, J=8.0Hz, 1H), 6.73(d, J=12.5Hz, 1H), 2.81(q, J=7.0Hz, 2H), 1.25(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例４（１９）：２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ－Ｎ－プロピルベンズアミド　トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.84；
MS(ESI, Pos.)：396(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.82(s, 1H), 8.31(s, 2H), 7.67(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56(d, J=12.5 Hz, 1H), 3.26-3.13(m, 2H), 1.53-1.48(m, 2H), 0.86(t, J=7.0 Hz, 3H)。
実施例４（２０）：２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド　トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.67；
MS(ESI, Pos.)：336(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.79 (s, 1H), 8.29(s, 2H), 7.95(d, J=2.0Hz, 1H), 7.55(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 6.88(d, J=8.5 Hz, 1H)。
実施例４（２１）：２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－エチルベンズアミド　トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：364(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.96(s, 1H), 8.37(s, 2H), 8.30(t, J=6.0Hz, 1H), 7.96(d, J=2.5Hz, 1H), 7.57(dd, J=11.5, 2.5Hz, 1H), 6.88(d, J=11.5Hz, 1H), 5.84(brs, 2H), 3.25(qd, J=9.0 ,6.0Hz, 2H), 1.10(t, J=9.0Hz, 3H)。
実施例４（２２）：１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）プロパン－１－オン　トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間（分）：0.62；
MS(ESI, Pos.)：349(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.97(s, 1H), 8.37(s, 2H), 8.33(s, 1H), 8.25(d, J=2.0Hz, 1H), 7.76(dd, J=9.0, 2.0Hz, 1H), 6.96(d, J=9.0Hz, 1H), 6.46(br s, 2H), 5.94(brs, 2H), 3.06(q, J=7.0Hz, 2H), 1.10(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例４（２３）：２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－エチルベンズアミド　トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.59；
MS(ESI, Pos.)：398(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.00(s, 1H), 8.38(s, 2H), 8.32(t, J=6.5Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 6.95(s, 1H), 5.54(brs, 2H), 3.23(qd, J=10.0 ,6.5Hz, 2H), 1.08(t, J=10.0Hz, 3H)。
実施例４（２４）：４－（２－フルオロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.92；
MS(ESI, Pos.)：371(M+H)+。
実施例４（２５）：４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン
　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミンの代わりに相当する化合物を、実施例４記載の操作と同様の操作により製造した後、逆相ＨＰＬＣ（使用カラム：Xtimate C18（２５ｍｍ×１５０ｍｍ）；移動相：０．２２５％ギ酸／水／アセトニトリル＝７５：２５～４５：５５）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
LCMS保持時間（分）：0.90；
MS(ESI, Pos.)：379(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.93(s, 1H), 8.39(s, 2H), 7.69(d, J=7.5Hz, 1H), 6.78(d, J=12.5Hz, 1H)。
実施例５：４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルフィニル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　トリフルオロ酢酸塩
　実施例４で製造した化合物（１７．２ｍｇ）、過ほう酸ナトリウム四水和物（６．１６ｍｇ）、酢酸（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）を混合し、５０℃で６時間撹拌した。反応液を逆相ＨＰＬＣ（使用カラム：YMC Triart C18（３０ｍｍ×７５ｍｍ）；移動相：０．１％ＴＦＡ／水／アセトニトリル＝９５：５～６０：４０）で精製し、下記の物性値を有する本発明化合物（５．０ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.50；
MS(ESI, Pos.)：373(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.99 (s, 1H), 8.37(s, 2H), 7.56 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.66(d, J=12.5Hz, 1H), 2.79(s, 3H)。
実施例６：２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ安息香酸
　実施例１で製造した化合物（２０ｍｇ）に、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）およびメタノール（０．１ｍＬ）を加え、室温下で２．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（８１μＬ）を滴下し、３時間撹拌した。反応液を中和し、逆相ＨＰＬＣ（使用カラム：YMC Triart C18（３０ｍｍ×７５ｍｍ）；移動相：０．１％ＴＦＡ／水／アセトニトリル＝９５：５～６０：４０）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１２．１ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.53；
MS(ESI, Pos.)：355(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.97(s, 1H), 8.35(s, 2H), 7.93(d, J=8.5Hz, 1H), 7.23(br s, 1H), 6.67(d, J=12.5Hz, 1H), 5.72(br s, 2H)。
実施例７：４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　トリフルオロ酢酸塩
　１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸を用い、参考例６→参考例１３→実施例２と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
LCMS保持時間（分）：0.56；
MS(ESI, Pos.)：355(M+H)+。
実施例８：１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン　トリフルオロ酢酸塩
　実施例３記載の工程において製造した１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン（１５０ｍｇ）の１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（３ｍＬ）溶液に、アセトヒドロキサム酸（２５８ｍｇ）および炭酸カリウム（６１８ｍｇ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。室温に冷却後、市水（１５ｍL）を加え、酢酸エチル（２０ｍL）で抽出した。飽和食塩水で洗浄後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash NH）（酢酸エチル：メタノール＝１００：０～５０：５０）で精製し、１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（５０ｍｇ）を得た。
　この化合物（５０ｍｇ）に、メタノール（２．０ｍＬ）およびメタンスルホン酸（３４ｍｇ）を加えて室温で６４時間撹拌した。反応後生じた沈殿をろ取し，ジメチルスルホキシドに溶解させて逆相ＨＰＬＣ（使用カラム：YMC Triart C18（３０ｍｍ×７５ｍｍ）；移動相：０．１％ＴＦＡ／水／アセトニトリル＝９５：５～６０：４０）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（２３．１ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：351(M+H)+。
参考例１４：５－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロイソニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　２－クロロ－４－フルオロ－５－ヨードピリジンの代わりに、５－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロピリジン（CAS No.831203-13-5）を用い、参考例１→参考例２と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.81 (s, 1H)。
参考例１５：５－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－２－クロロ－３－フルオロイソニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　アルゴン雰囲気下、参考例１４で製造した化合物（６１．０ｍｇ）の１，４－ジオキサン溶液（２．０ｍＬ）に、５－フルオロ－２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（CAS No.1326283-60-6）（７０．０ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１９．０ｍｇ）および２ｍｏｌ／Ｌリン酸三カリウム水溶液（０．４０ｍＬ）を加え、９０℃で３時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～３０：７０）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（４５．０ｍｇ）を得た。
MS(ESI, Pos.)：296(M+H)+；
1H-NMR(CDCl3)：δ8.41(s, 1H), 6.76(d, J = 6.5Hz, 1H), 6.55(d, J= 11.5Hz, 1H), 4.25(s, 2H), 3.88(s, 3H)。
参考例１６：５－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－３－フルオロ－２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　アルゴン雰囲気下、参考例１５で製造した化合物（４５．０ｍｇ）の１，４－ジオキサン溶液（２．０ｍＬ）に、４－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（CAS No.1072944-26-3）（４０．０ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１．０ｍｇ）および２ｍｏｌ／Ｌリン酸三カリウム水溶液（０．２０ｍＬ）を加え、１１０℃で６時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～１５：８５）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（３０．０ｍｇ）を得た。
MS(ESI, Pos.)：412(M+H)+；
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.57(dd, J=1.5, 0.5Hz, 1H), 8.30(d, J=2.0Hz, 1H), 8.23(d, J=1.0 Hz, 1H), 6.81(d, J=6.5Hz, 1H), 6.56(d, J=11.0Hz, 1H), 5.49-5.44(m, 1H), 4.19(s, 2H), 4.13-4.07(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.79-3.71(m, 1H), 2.17-2.05(m, 3H), 1.80-1.62 (m, 3H)。
参考例１７：４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　窒素雰囲気下、アセトヒドロキサム酸（５９ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、室温下カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（８９．０ｍｇ）を加え、３０分撹拌した。この混合液に、参考例１６で製造した化合物（６５ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液を滴下し、室温下１６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～１５：８５）で精製し、下記物性値を有する標題の化合物（２２．０ｍｇ）を得た。
MS(ESI, Pos.)：425(M+H)+；
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.56(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.31(d, J=0.5Hz, 1H), 6.76(d, J=6.5Hz, 1H), 6.59(d, J=10.5Hz, 1H), 5.52-5.47(m, 1H), 4.14-4.08(m, 1H), 4.33(s, 2H), 4.15(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.79-3.70(m, 1H), 2.16-2.04(m, 3H), 1.75-1.50(m, 3H)。
実施例９：４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－アミン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　参考例１７で製造した化合物（２０．０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ）に、塩酸（１．２５ｍｏｌ／Ｌ　メタノール溶液）（０．６４ｍＬ）を室温下加え、３時間撹拌した。反応液を濃縮し、下記の物性値を有する本発明化合物（５．８ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.66；
MS(ESI, Pos.)：341(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.45(s, 2H), 8.24(d, J=1.0Hz, 1H), 6.92(d, J=7.0 Hz, 1H), 6.70(d, J = 11.5Hz, 1H), 3.89(s, 3H)。
参考例１８：メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　実施例１で製造した化合物（１．４９ｇ）のＤＭＦ溶液（４１ｍＬ）に、炭酸セシウム（６．６１ｇ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル－クロロメチルホスフェート（１．４１ｍＬ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０～０：１００）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１．１４ｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.84；
MS(ESI, Pos.)：591(M+H)+。
実施例１０：メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（ホスホノオキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　参考例１８で製造した化合物（１．０９ｇ）に、精製水（６．８ｍＬ）および酢酸（１３．５ｍＬ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。反応後析出した沈殿をろ取した。ろ物を逆相ＨＰＬＣで精製（使用カラム：YMC Triart C18（５０ｍｍ×１００ｍｍ）；移動相：０．１％ＴＦＡ／水／アセトニトリル＝９５：５～５０：５０）し、濃縮することで下記物性値を有する本発明化合物（５３６ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.51；
MS(ESI, Pos.)：479(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.99(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.94(d, J=8.5Hz, 1H), 7.21(brs, 2H), 6.71(d, J=12.5Hz, 1H), 5.91(d, J=10.0Hz, 2H), 5.75(brs, 2H), 3.82(s, 3H)。
実施例１０（１）～１０（１２）
　実施例１で製造したメチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾエートの代わりに相当する化合物を用い、参考例１８→実施例１０と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例１０（１）：（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　実施例３で製造した化合物（２４ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（９１．９ｍｇ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル－クロロメチルホスフェート（２０μＬ）を加え、室温で８時間撹拌した。反応液に市水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にジクロロメタン（０．３０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．１２ｍＬ）を加え、４０℃で終夜撹拌した。反応液をＤＭＳＯで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（使用カラム：YMC Triart C18（３０ｍｍ×７５ｍｍ）；移動相：０．１％ＴＦＡ／水／アセトニトリル＝９５：５～６０：４０）で精製することで下記物性値を有する本発明化合物（３．９ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.50；
MS(ESI, Pos.)：463(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.98(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.97(d, J=8.5Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.65(d, J=13.0Hz, 1H), 5.89 (d, J=10.0Hz, 2H), 5.76(brs, 2H), 2.51(s, 3H)。
実施例１０（２）：エチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（ホスホノオキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　実施例４（６）で製造した化合物（３６ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１２８ｍｇ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル－クロロメチルホスフェート（２７μＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に市水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にジクロロメタン（０．３０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．１８ｍＬ）を加え、４０℃で３．５時間撹拌した。反応液をＤＭＳＯで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（使用カラム：YMC Triart C18（３０ｍｍ×７５ｍｍ）；移動相：０．１％ＴＦＡ／水／アセトニトリル＝９５：５～６０：４０）で精製することで下記物性値を有する本発明化合物（１５．０ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：493(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.97(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.93(d, J=8.5Hz, 1H), 7.19(br s, 2H), 6.67(d, J=12.5Hz, 1H), 5.87(d, J=10.0Hz, 2H), 5.73(brs, 2H), 4.26(q, J=7.0Hz, 2H), 1.27(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例１０（３）：（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－５－（エチルカルバモイル）－２－フルオロフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
LCMS保持時間（分）：0.50；
MS(ESI, Pos.)：492(M+H)+。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.99(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.27(t, J=5.5Hz, 1H), 7.78(d, J=8.5Hz, 1H), 7.13(brs, 2H), 6.60(d, J=12.5Hz, 1H), 5.88(d, J=10.0Hz, 2H), 5.65(brs, 2H), 3.26-3.18(m, 2H), 1.07(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例１０（４）：（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
LCMS保持時間（分）：0.52；
MS(ESI, Pos.)：467(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.96(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.40(d, J=8.5Hz, 1H), 6.62(d, J=12.5Hz, 1H), 5.95(brs, 2H), 5.88 (d, J=10.0Hz, 2H), 5.64(s, 2H), 2.32(s, 3H)。
実施例１０（５）：（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－プロピオニルフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
LCMS保持時間（分）：0.53；
MS(ESI, Pos.)：477(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.98(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.99(d, J=8.5Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.66(d, J=12.0Hz, 1H), 5.88(d, J=10.0Hz, 2H), 5.75(brs, 2H), 2.96(q, J=7.5Hz, 2H), 1.05(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例１０（６）：(４－（４－（３－アセチル－４－アミノフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
LCMS保持時間（分）：0.48；
MS(ESI, Pos.)：445(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.95(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.19(d, J=2.0Hz, 1H), 7.77(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.58(brs, 2H), 6.92(d, J=8.5Hz, 1H), 5.92-5.85(m, 4H), 2.54(s, 3H)。
実施例１０（７）：（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルホニル）フェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
LCMS保持時間（分）：0.668；
MS(ESI, Pos.)：499(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ9.00(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.74(d, J=8.0Hz, 1H), 6.79(d, J=12.0Hz, 1H), 6.64(brs, 2H), 5.91(d, J=12.0Hz, 2H), 5.83(brs, 2H), 3.18(s, 3H)。
実施例１０（８）：（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－５－（エチルカルバモイル）－２－クロロフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェートの酢酸塩または酢酸和物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　実施例４（２３）で製造した化合物（４２１ｍｇ）を参考例１８と同様の操作に付すことによって、（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－クロロ－５－（エチルカルバモイル）フェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　ホスフェート（４３０ｍｇ）を得た。この化合物（３７９ｍｇ）に酢酸（１９．３ｍＬ）および精製水（３．４ｍＬ）を加え、６０℃で５時間撹拌した。得られた沈殿物をろ取し、乾燥することで下記の物性値を有し、酢酸塩または酢酸和物の形態である本発明化合物（３０４ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.706；
MS(ESI, Pos.)：508(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ9.01(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.33-8.29(m, 1H), 7.70(s, 1H), 7.01(brs, 2H), 6.94(s, 1H), 5.90(d, J=10.0Hz, 2H), 5.53(brs, 2H), 3.24-3.18(m, 2H), 1.91(s, 3H), 1.07(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例１０（９）：（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェートの水和物
　実施例３で製造した化合物（１００ｍｇ）を参考例１８と同様の操作に付すことによって、（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　ホスフェート（１１２ｍｇ）を得た。この化合物（２５ｍｇ）に酢酸（０．２０ｍＬ）および精製水（０．０５ｍＬ）を加え、６０℃で終夜撹拌した。得られた沈殿物をろ取し、乾燥することで下記の物性値を有し、水和物の形態である実施例１０（１）の本発明化合物（１８．０ｍｇ）を得た。なお、本発明化合物のＤＳＣおよびＴＧ分析から、水和物であることが確認できた。
LCMS保持時間（分）：0.50；
MS(ESI, Pos.)：463(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.98(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.97(d, J=8.5Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.65(d, J=13.0Hz, 1H), 5.89 (d, J=10.0Hz, 2H), 5.76(brs, 2H), 2.51(s, 3H)。
実施例１０（１０）：（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　一水素ホスフェート　一カリウム塩
　実施例１０（１）で製造した化合物（５０ｍｇ）の酢酸（１．２５ｍＬ）溶液に、０．２５Ｍ　酢酸カリウム水溶液（０．４３ｍＬ、１当量）を加え、室温で８時間撹拌した。得られた懸濁液をろ取し、減圧乾燥し、下記物性値を有する本発明化合物（４３．５ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.49；
MS(ESI, Pos.)：463(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6+CD3OD):δ8.94(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.99(d, J=8.5Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.66(d, J=13.0Hz, 1H), 5.69 (d, J=9.5Hz, 2H), 2.52(s, 3H)。
実施例１０（１１）：エチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（ホスホノオキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾエートのトリフルオロ酢酸塩またはトリフルオロ酢酸和物
　実施例４（６）で製造した化合物（２．００ｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１２８ｍｇ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル－クロロメチルホスフェート（２７μＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に市水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０～０：１００）で精製し、エチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾエート（２．１２ｇ）を得た。これに精製水（１０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５．３ｍＬ）を順次加え、４０℃で撹拌した。２時間後、エタノール（５ｍＬ）を加え室温に冷却した。得られた沈殿物をエタノールで洗浄しながらろ取し、減圧乾燥することで下記物性値を有する本発明化合物（１．８１ｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：493(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.02(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.98 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.32 (brs, 2H), 6.70(d, J=12.5Hz, 1H), 5.91(d, J=10.0Hz, 2H), 5.79(brs, 2H), 4.28(q, J=7.0Hz, 2H), 1.29(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例１０（１２）：エチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（ホスホノオキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾエートの酢酸塩または酢酸和物
　実施例１０（２）で製造した化合物（２．１３ｇ）に、精製水（３０ｍＬ）、酢酸（２０ｍＬ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、エタノール（３０ｍＬ）で希釈した。反応液を終夜撹拌し、ろ取することで下記物性値を有する本発明化合物（１．５０ｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：493(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.99(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.96(d, J=8.5Hz, 1H), 7.21(brs, 2H), 6.69(d, J=13.0Hz, 1H), 5.91(d, J=10.0Hz, 2H), 5.74(brs, 2H), 4.27(q, J=7.0Hz, 2H), 1.92(s, 3H), 1.29(t, J=7.0Hz, 3H)。
参考例１９：４－クロロ－７－ヨードイソチアゾロ[４，５－ｃ]ピリジン－３－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　窒素雰囲気下、硫化ナトリウム（１３８ｍｇ）にジメチルスルホキシドを加えて１０分間撹拌した後、参考例２で製造した化合物（５００ｍｇ）を加えて室温で３０分間撹拌した。１０℃に冷却後、アンモニア水を加えて３０分間撹拌した。Ｎ－クロロスクシンイミド（２４８ｍｇ）を加えて３０分間撹拌した後、さらにＮ－クロロスクシンイミド（４７２ｍｇ）を加えて３０分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）と市水（１５ｍＬ）を加え、析出物をろ取した。析出物を５０℃で１．５時間乾燥後、酢酸エチルに溶解させ、市水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する表題の化合物（２８６ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.88；
MS(ESI, Pos.)：312(M+H)+；
参考例２０：４－ブロモ－７－ヨードイソチアゾロ[４，５－ｃ]ピリジン－３－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　窒素雰囲気下、参考例１９で製造した化合物（２４０ｍｇ）にプロピオニトリル（２．４ｍＬ）、ブロモトリメチルシラン（０．６１ｍＬ）を加え、１００℃で２０時間撹拌した。０℃に冷却後、メチル　ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７．２ｍＬ）を加えて１．５時間撹拌した。析出物をろ取し、下記物性値を有する表題の化合物（３１７ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.91；
MS(ESI, Pos.)：356(M+H)+；
参考例２１：４－ブロモ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　窒素雰囲気下、参考例２０で製造した化合物（３８４ｍｇ）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３１５ｍｇ）および［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム　ジクロロメタン錯体（６６ｍｇ）の混合物に、１，４－ジオキサン（４．６ｍＬ）および２ｍｏｌ／Ｌリン酸三カリウム水溶液（１．６ｍＬ）を加え、１０５℃で２９時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチルと市水を加え、混合液をセライト（商品名）でろ過した。酢酸エチルで抽出後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash DIOL）（酢酸エチル：ヘキサン＝７５：２５～５０：５０）で精製し、下記物性値を有する表題の化合物（７５．７ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.86；
MS(ESI, Pos.)：380(M+H)+；
実施例１１：１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　窒素雰囲気下、参考例２１で製造した化合物（７５ｍｇ）のＮＭＰ（１．２５ｍＬ）溶液に、参考例１２（３）で製造したボロン酸エステル（６９ｍｇ）、ブチルジ－１－アダマンチルホスフィン（８．９ｍｇ）、酢酸パラジウム（２．８ｍｇ）、ヨウ化カリウム（２．７ｍｇ）および２ｍｏｌ／Ｌリン酸三カリウム水溶液（０．１７ｍＬ）を加え、８０℃で１８時間撹拌した。反応液を放冷後、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash DIOL）（酢酸エチル：ヘキサン＝８０：２０～５０：５０）で精製し、１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン（１３ｍｇ）を得た。
　この化合物（１３ｍｇ）に、メタノール（０．６５ｍＬ）およびメタンスルホン酸（８．３ｍｇ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、トリエチルアミン（８．８ｍｇ）を加えて濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（使用カラム：YMC Triart C18（３０ｍｍ×７５ｍｍ）；移動相：０．１％ＴＦＡ／水／アセトニトリル＝９５：５～６０：４０）で精製し、下記の物性値を有する本発明化合物（３．０ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.60；
MS(ESI, Pos.)：369(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.83(s, 1H), 8.32(brs, 1H), 8.10(brs, 1H), 7.94(d, J=8.5Hz, 1H), 7.69(brs, 2H), 6.67(d, J=13.0Hz, 1H), 5.87(s, 2H), 2.49(s, 3H)。
［薬理実施例］
実施例１２：ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ細胞に対する作用
　ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ細胞（Invivogen社）をＲＰＭＩ培地に懸濁し、２×１０６細胞／ｍＬの細胞懸濁液を調製した。９６穴プレートに５０μＬずつ細胞懸濁液を分注し、さらに６～２０，０００ｎｍｏｌ／Ｌの化合物溶液を５０μＬずつ添加した。化合物添加後、３７℃にて約２４時間インキュベートした。インキュベート後、各ウェルから１０μＬの細胞懸濁液を回収し、Ｑｕａｎｔｉ－ｌｕｃ（Invivogen社）５０μＬと混和した。その後、マイクロプレートリーダー（Molcular Devices社）を用いて発光を検出することで、ＩＲＦ（Interferon　regulatory　factor）経路の活性化を測定した。
　各実施例において示される本発明化合物のＥＣ５０値を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
実施例１３：ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ－ＳＴＩＮＧ　ＫＯ細胞に対する作用
　ＳＴＩＮＧ遺伝子をホモ欠損させたＴＨＰ１－Ｄｕａｌ細胞（ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ－ＳＴＩＮＧ　ＫＯ細胞（Invivogen社）をＲＰＭＩ培地に懸濁し、２×１０６細胞／ｍＬの細胞懸濁液を調製した。９６穴プレートに５０μＬずつ細胞懸濁液を分注し、さらに６～２０，０００ｎＭの化合物溶液を５０μＬずつ添加した。化合物添加後、３７℃にて約２４時間インキュベートした．インキュベート後、各ウェルから１０μＬの細胞懸濁液を回収し、Ｑｕａｎｔｉ－ｌｕｃ（Invivogen社）５０μＬと混和した。その後、マイクロプレートリーダーを用いて発光を検出することで、ＩＲＦ経路の活性化を測定した。
　実施例１に示される本発明化合物は、ＩＲＦ活性化作用を示さなかった。したがって、実施例１に例示されている本発明化合物のＩＲＦ活性化作用は、本発明化合物によるＳＴＩＮＧへの作動活性に基づくものであることが示された。
実施例１４：ＩＤＯ１阻害活性評価
　ＩＤＯ１阻害活性の評価はIDO1 Fluorogenic Inhibitor Screening Assay Kit（BPS Bioscience社）を用いて実施した。具体的には、IDO1 Fluorogenic Reaction Solutionを溶解させ、各ウェルに１８０μＬずつ添加した。次に０．６、２、６、２０、６０および２００μｍｏｌ／Ｌの濃度の化合物を１０μＬずつ添加した。さらに、IDO1 His-Tag溶液を１０μＬずつ添加した後、室温で１時間インキュベートした。次に、Fluorescence Solutioonを２０μＬずつ添加し、３７℃にて４時間インキュベートした。室温で１０分静置した後、マイクロプレートリーダーを用いて蛍光を測定した（excitation：400nm，emission：510nm）。
　実施例１に示される本発明化合物は、ＩＤＯ１阻害活性を示さなかった。
実施例１５：各種キナーゼに対する阻害活性評価
　４μｍｏｌ／Ｌ被験物質（実施例１で示される本発明化合物）溶液（最終濃度の４倍濃度）をアッセイバッファー（２０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ，０．０１％　Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ－１００，１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＤＴＴ，ｐＨ７．５）にて調製した。４μｍｏｌ／Ｌ基質／ＡＴＰ／金属溶液（最終濃度の４倍濃度）をキットバッファー（２０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ，０．０１％　Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ－１００，５ｍｍｏｌ／Ｌ　ＤＴＴ，ｐＨ７．５）にて調製した。最終濃度の２倍濃度の各種キナーゼ溶液をアッセイバッファーにて調製した。５μＬの当該被験物質溶液、５μＬの当該基質／ＡＴＰ／金属溶液および１０μＬの当該キナーゼ溶液をポリプロピレン製３８４ウェルプレートのウェル内で混合し、室温にて１ないし５時間反応させた。７０μＬのターミネーションバッファー（QuickScout Screening Assist MSA; Carna Biosciences社）を添加して反応を停止させた。反応溶液中の基質ペプチドとリン酸化ペプチドをLabChip system（Perkin Elmer社）にて分離、定量した。キナーゼ反応は基質ペプチドピーク高さ（Ｓ）とリン酸化ペプチドピーク高さ（Ｐ）から計算される生成物比（Ｐ／（Ｐ＋Ｓ））にて評価した。なお、評価に用いた各種キナーゼは以下のとおりである。
ＢＴＫ、ＫＤＲ、ＰＫＣα～ιの各サブタイプ、ＣＤＫ２～９の各ＣＤＫ、ＦＡＫ、ＴＩＥ２、ＲＡＦ１およびＢＲＡＦ
　実施例１で示される本発明化合物は、評価した何れのキナーゼに対しても、有意な阻害活性を示さなかった。
実施例１６：マウス大腸癌細胞株ＭＣ３８皮下担癌モデルにおける抗腫瘍作用の評価
　Ｃ５７／ＢＬ６マウス由来大腸癌細胞株ＭＣ３８を同種同系マウス（Ｃ５７／ＢＬ６、雌、６週齢（日本チャールズリバー社））の右側腹部に皮下移植し（ここで、移植日をＤａｙ０とした。）、ＭＣ３８皮下担癌マウスを作製した。移植７日後に、腫瘍体積に基づき群分けを実施し、ＭＣ３８皮下担癌マウスに対して、Ｖｅｈｉｃｌｅ群（ｎ＝８）ならびに実施例１に示される化合物投与群（３ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝６）を設定した。腫瘍体積の変化を継時的に移植２６日後（Ｄａｙ２６）まで測定した。腫瘍体積は以下の式より算出した。
［腫瘍体積（ｍｍ３）］＝［長径（ｍｍ）］×［短径（ｍｍ）］２×０．５
　その結果を図１に示す。
　実施例１に示される化合物は、３ｍｇ／ｋｇの投与量において、腫瘍増殖をほぼ完全に抑制した。
実施例１７：マウス大腸癌細胞株ＭＣ３８皮下担癌モデルにおける抗腫瘍作用の評価
　Ｃ５７／ＢＬ６マウス由来大腸癌細胞株ＭＣ３８を同種同系マウス（Ｃ５７／ＢＬ６、雌、６週齢（日本チャールズリバー社））の右側腹部に皮下移植し（ここで、移植日をＤａｙ０とした。）、ＭＣ３８皮下担癌マウスを作製した。移植７または８日後に、腫瘍体積に基づき群分けを実施し、ＭＣ３８皮下担癌マウスに対して、Ｖｅｈｉｃｌｅ（ｎ＝８または６）ならびに実施例１０および１０（１）～１０（６）に示される各化合物（各々１、１、１、１０、３、１および１ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝８または６）を投与した。腫瘍体積の変化を継時的に移植２８または３０日後（Ｄａｙ２８または３０）まで測定した。腫瘍体積は実施例１６で示した式より算出した。
　その結果を図２および３に示す。
　実施例１０および１０（１）～１０（６）に示されるすべての化合物は、上記各投与量において、腫瘍増殖を抑制した。すなわち、実施例１０および１０（１）～１０（６）に示される各化合物投与群では、移植後３０日においても腫瘍体積中央値は５００ｍｍ３未満であった。
［製剤実施例］
製剤例１
　以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得ることができる。
・メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾエート                      ５０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム        ２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム                    １０ｇ
・微結晶セルロース                            ９２０ｇ
製剤例２
　以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍＬずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得ることができる。
・メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾエート          ２００ｇ
・マンニトール       ２０ｇ
・蒸留水             ５０Ｌ
　本発明化合物は、ＳＴＩＮＧに対する作動活性を有するため、それを有効成分として含む医薬品は、がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療剤として有用である。

Claims (36)

  1. 一般式（Ｉ－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、ＸおよびＹは各々－ＣＨ＝または窒素原子を表し（但し、ＸおよびＹの両方が同時に－ＣＨ＝を表さない。）、Ｚは、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｔは、炭素原子または窒素原子を表し、環Ａは、５～７員単環を表し、環Ｂは、５～７員単環または８～１０員二環を表し、Ｌ１は、結合手、－Ｏ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＯ－、－ＣＯ２－、－Ｓ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ－を表し、Ｌ２は、結合手、Ｃ１～３アルキレン基、Ｃ３～７シクロアルキレン基またはフェニレン基を表し、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｎ（Ｒ１ａ）２（ここで、二つのＲ１ａは、各々独立して、水素原子またはＣ１～４アルキル基を表す。）、Ｃ１～４アルキル基、カルボキシ基、Ｃ１～４アルコキシカルボニル基、Ｃ１～４ハロアルキル基、メチル－ｄ３基、Ｃ３～７シクロアルキル基、フェニル基または３～７員単環式非芳香族複素環を表し、Ｒ２ｃは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～４アルコキシ基または－ＣＨ２ＮＲ２ｄＲ２ｅもしくはＮＲ２ｄＲ２ｅ（ここで、Ｒ２ｄは、水素原子、Ｃ１～４アルキル基またはＲＦＲを表し、Ｒ２eは水素原子を表す。）を表し、ｍは０または１の整数を表し、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、Ｃ１～４ハロアルキル基、Ｃ１～４ハロアルコキシ基またはアミノ基を表し、ｎは１～１６の整数を表し（ここで、ｎが２以上の場合、複数のＲ３が表す基は同じでも異なっていてもよい。）、Ｒ４ａは、水素原子、Ｃ１～４アルキル基、カルボキシ基またはＲＦＲを表し、Ｒ５はＣ１～４アルキル基を表し、ｐは０～５の整数を表し（ここで、ｐが２以上の場合、複数のＲ５が表す基は同じでも異なっていてもよい。）、Ｒ６ａは、水素原子、Ｃ１～４アルキル基またはＲＦＲを表し、Ｒ７は水素原子を表し、ｂは環Ｂの結合位置を表し、ＲＦＲは、－（ＣＲＦｂ ２）ｑＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲＦａ）２［式中、ＲＦａは、各々独立して、水素原子、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは－ＣＨ２ＯＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２を表し、ＲＦｂは、水素原子またはメチル基を表し、ｑは１または２の整数を表す（ここで、複数のＲＦｂが表す基は同じでも異なっていてもよい。）。］を表す。但し、Ｒ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａのうちの二つ以上は、同時にＲＦＲを表さない。］で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  2. 環Ａが、（ａ）Ｃ５～６単環式炭素環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式複素環である、請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  3. 環Ｂが、（ａ）Ｃ５～６単環式炭素環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式複素環である、請求項１もしくは２記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  4. 環Ａが、（ａ）ベンゼン環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式芳香族複素環である、請求項１もしくは３記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  5. 環Ｂが、（ａ）ベンゼン環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式芳香族複素環である、請求項１、２および４の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  6. 環Ａが、１～４個の窒素原子を含み、その他のヘテロ原子を含まない５～６員単環式芳香族含窒素複素環を表す、請求項１、３および５の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  7. Ｚが酸素原子である、請求項１～６の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  8. Ｘが窒素原子であり、Ｙが－ＣＨ＝である、請求項１～７の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  9. 一般式（Ｉ－１）の
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、矢印は一般式（Ｉ－１）中のｂで示される炭素原子に結合し、その他の記号は請求項１と同じ意味を表す。］が、式（Ｉｂ－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｕは窒素原子または炭素原子を表し（ここで、Ｕが窒素原子を表す場合、ｍは０を表し、Ｕが炭素原子を表す場合、ｍは１を表す。）、Ｗは－ＣＲ３＝または窒素原子を表し、Ｖは－ＣＨ＝または窒素原子を表し、式（Ｉｂ－１）が複数のＲ３を有する場合、それらが表す基は同じでも異なっていてもよく、その他の記号は前記および請求項１と同じ意味を表す。］で示される基である、請求項１～８の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  10. 一般式（Ｉ－１）で示される化合物が、一般式（ＩＩ－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、すべての記号は請求項１および９と同じ意味を表す。］で示される化合物である、請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  11. Ｔが窒素原子である、請求項１～１０の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  12. Ｕが炭素原子である、請求項９～１１の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  13. 環Ａが、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾールまたはイソチアゾールである、請求項１、３、５および７～１２の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  14. 一般式（Ｉ－１）で示される化合物が、一般式（ＩＩＩ－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、ｐａは０～２の整数を表し、その他の記号は請求項１および９と同じ意味を表す。］で示される化合物である、請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  15. Ｌ２が、結合手またはＣ１～３アルキレン基である、請求項１～１４の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  16. Ｌ１が、－ＣＯＮＨ－（但し、当該基の左側が環Ｂに結合する。）、－ＣＯ－、－ＣＯ２－、－Ｓ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ－である、請求項１～１５の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  17. Ｒ１が、水素原子またはＣ１～４アルキル基である、請求項１～１６の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  18. Ｒ２ｃが、ニトロ基またはＮＲ２ｄＲ２ｅである、請求項１～１７の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  19. Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子または水酸基である、請求項１～１８の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  20. Ｒ４ａが水素原子またはＲＦＲであり、Ｒ２ｄおよびＲ６ａがともに水素原子である、請求項１～１９の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  21. ＲＦＲが表す－（ＣＲＦｂ ２）ｑＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲＦａ）２が、－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＯＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２）である請求項１～２０の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  22. ｐおよびｐａが、ゼロまたは１である、請求項１～２１の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  23. 一般式（Ｉ－１）で示される化合物が、
    （１）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－アミン、
    （２）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
    （３）　４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
    （４）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
    （５）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メトキシ－ｄ３）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
    （６）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
    （７）　４－（４－アミノ－５－（エチルチオ）－２－フルオロフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
    （８）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルフィニル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
    （９）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
    （１０）　メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾエート、
    （１１）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ安息香酸、
    （１２）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンズアミド、
    （１３）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
    （１４）　メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（ホスホノオキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾエート、
    （１５）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン、
    （１６）　４－（４－アミノ－２－クロロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
    （１７）　エチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾエート、
    （１８）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート、
    （１９）　エチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（ホスホノオキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾエート、
    （２０）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド、
    （２１）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－オン、
    （２２）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－エチル－４－フルオロベンズアミド、
    （２３）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）エタン－１－オン、
    （２４）　メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンゾエート、
    （２５）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－プロピルベンズアミド、
    （２６）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）ブタン－１－オン、
    （２７）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ－Ｎ－プロピルベンズアミド、
    （２８）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）ブタン－１－オン、
    （２９）　２－ヒドロキシエチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾエート、
    （３０）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド、
    （３１）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド、
    （３２）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－５－（エチルカルバモイル）－２－フルオロフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート、
    （３３）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン、
    （３４）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－エチルベンズアミド、
    （３５）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）プロパン－１－オン、
    （３６）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－エチルベンズアミド、
    （３７）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート、
    （３８）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－プロピオニルフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート、
    （３９）　（４－（４－（３－アセチル－４－アミノフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート、
    （４０）　４－（２－フルオロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
    （４１）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルホニル）フェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート、
    （４２）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－５－（エチルカルバモイル）－２－クロロフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート、
    （４３）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン、および
    （４４）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミンからなる群から選択される化合物である、請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  24. 一般式（Ｉ－１）で示される化合物が、
    （１）　メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（ホスホノオキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾエート、
    （２）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート、
    （３）　エチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（ホスホノオキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾエート、
    （４）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－５－（エチルカルバモイル）－２－フルオロフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート、
    （５）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート、
    （６）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－プロピオニルフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート、
    （７）　（４－（４－（３－アセチル－４－アミノフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート、
    （８）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルホニル）フェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェート、および
    （９）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－５－（エチルカルバモイル）－２－クロロフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスフェートからなる群から選択される化合物である、請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  25. 請求項１～２４の何れか一項記載の化合物の薬学的に許容される塩がアルカリ金属塩である、請求項１～２４の何れか一項記載の化合物の薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  26. 請求項１～２５の何れか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物が水和物である、請求項１～２５の何れか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物。
  27. 一般式（Ｉ－１）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
  28. 一般式（Ｉ－１）で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
  29. がんが、固形がんまたは血液がんである、請求項２８記載の剤。
  30. 固形がんが、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、胃癌、食道胃接合部癌、膵癌、尿路上皮癌、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、神経芽細胞腫、髄芽腫、眼網膜芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、脳腫瘍および扁平上皮癌から選択される１以上の癌である、請求項２９記載の剤。
  31. 固形がんが、骨・軟部肉腫またはカポジ肉腫である、請求項２９記載の剤。
  32. 血液がんが、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、白血病、中枢神経系原発悪性リンパ腫、骨髄異形成症候群および骨髄増殖症候群から選択される１以上のがんである、請求項２９記載の剤。
  33. さらに１種以上の他の抗がん剤と併用して投与されることを特徴とする、請求項２８～３２の何れか一項記載の剤。
  34. 他の抗がん剤が、がん免疫治療薬である、請求項３３記載の剤。
  35. がん免疫治療薬が、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項３４記載の剤。
  36. 一般式（Ｉ－１）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含むＳＴＩＮＧ作動剤。
     
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MX2021003958A MX2021003958A (es) 2018-10-11 2019-10-10 Compuesto agonista de la proteina estimuladora de genes de interferon (sting).
JP2020543955A JP6784348B2 (ja) 2018-10-11 2019-10-10 Ｓｔｉｎｇ作動化合物
CA3115749A CA3115749A1 (en) 2018-10-11 2019-10-10 Sting agonistic compound
CN201980067222.6A CN112867721B (zh) 2018-10-11 2019-10-10 Sting激动性化合物
EP19871896.7A EP3868764A4 (en) 2018-10-11 2019-10-10 Sting-agonist compound
KR1020217010621A KR20210075992A (ko) 2018-10-11 2019-10-10 Sting 작동 화합물
PH12021550779A PH12021550779A1 (en) 2018-10-11 2021-04-08 Sting agonistic compound
ZA2021/02356A ZA202102356B (en) 2018-10-11 2021-04-09 Sting agonistic compound
US17/395,643 US11919917B2 (en) 2018-10-11 2021-08-06 Sting agonistic compound
US18/339,506 US20230339992A1 (en) 2018-10-11 2023-06-22 Sting agonistic compound

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US (3) US11130773B2 (ja)
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JP (2) JP6784348B2 (ja)
KR (1) KR20210075992A (ja)
CN (1) CN112867721B (ja)
AU (1) AU2019358948A1 (ja)
BR (1) BR112021006905A2 (ja)
CA (1) CA3115749A1 (ja)
IL (1) IL282129B1 (ja)
MX (1) MX2021003958A (ja)
NZ (1) NZ774859A (ja)
PH (1) PH12021550779A1 (ja)
SG (1) SG11202103573YA (ja)
TW (1) TW202028212A (ja)
WO (1) WO2020075790A1 (ja)
ZA (1) ZA202102356B (ja)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021205631A1 (ja) * 2020-04-10 2021-10-14 小野薬品工業株式会社 Ｓｔｉｎｇ作動化合物
WO2021206160A1 (ja) * 2020-04-10 2021-10-14 小野薬品工業株式会社 抗体薬物複合体
WO2022086260A1 (ko) * 2020-10-23 2022-04-28 아주대학교산학협력단 인돌리진 유도체를 유효성분으로 포함하는 인터페론 유전자 자극제 조성물
WO2022217022A1 (en) 2021-04-10 2022-10-13 Profoundbio Us Co. Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
WO2022226317A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Profoundbio Us Co. Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same
WO2022229341A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds capable of activating sting
WO2023280227A2 (en) 2021-07-06 2023-01-12 Profoundbio Us Co. Linkers, drug linkers and conjugates thereof and methods of using the same
US11919917B2 (en) 2018-10-11 2024-03-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Sting agonistic compound
WO2024089008A1 (en) 2022-10-26 2024-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds capable of activating sting
WO2024089006A1 (en) 2022-10-26 2024-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds capable of activating sting
WO2024088991A1 (en) 2022-10-26 2024-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds capable of activating sting

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112877275B (zh) * 2021-02-04 2023-03-31 中国农业科学院兰州兽医研究所 Hdac2基因敲除的bhk-21细胞系及其构建方法和应用
WO2023073560A1 (en) 2021-10-26 2023-05-04 Grant Demartino Industries Llc Magnetostrictive piezoelectric nanoassembly as cancer chemotherapeutic

Citations (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2868691A (en) 1956-03-21 1959-01-13 Riker Laboratories Inc Self-propelling compositions for inhalation therapy containing a salt of isoproterenol or epinephrine
US3095355A (en) 1961-10-12 1963-06-25 Revlon Aerosol composition
WO2001014424A2 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Medarex, Inc. Human ctla-4 antibodies and their uses
JP2002069061A (ja) * 2000-08-30 2002-03-08 Canon Inc オキサゾール化合物及びそれを用いた有機発光素子
WO2006007448A2 (en) 2004-06-17 2006-01-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions and related methods of use
WO2006121168A1 (en) 2005-05-09 2006-11-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1(pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
WO2007005874A2 (en) 2005-07-01 2007-01-11 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1)
WO2008156712A1 (en) 2007-06-18 2008-12-24 N. V. Organon Antibodies to human programmed death receptor pd-1
WO2014151634A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the pd-1/pd-l1 and cd80(b7-1)/pd-l1 protein/protein interactions
WO2015034820A1 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2015160641A2 (en) 2014-04-14 2015-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2016039749A1 (en) 2014-09-11 2016-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the pd-1/pd-l1 and cd80 (b7-1)/pd-li protein/protein interactions
WO2016057624A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016077518A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic peptides useful as immunomodulators
WO2016100285A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016100608A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016126646A1 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016149351A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US20170050967A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Ganciclovir derivatives for modulating innate and adaptive immunity and for use in immunotherapy
WO2017066227A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2017070089A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20170146519A1 (en) 2015-11-20 2017-05-25 Oregon Health & Science University Sting agonists and methods of selecting sting agonists
WO2017087777A1 (en) 2015-11-19 2017-05-26 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017093933A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cyclic purine dinucleotides as modulators of sting
WO2017106634A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Incyte Corporation N-phenyl-pyridine-2-carboxamide derivatives and their use as pd-1/pd-l1 protein/protein interaction modulators
WO2017106740A1 (en) 2015-12-16 2017-06-22 Aduro Biotech, Inc. Methods for identifying inhibitors of "stimulator of interferon gene"-dependent interferon production
WO2017112730A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017118762A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
WO2017151830A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2017175156A1 (en) 2016-04-07 2017-10-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators
WO2017176608A1 (en) 2016-04-05 2017-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the pd-1/pd-l1 and cd80/pd-l1 protein/protein interactions
WO2017186711A1 (en) 2016-04-25 2017-11-02 Invivogen Novel complexes of immunostimulatory compounds, and uses thereof
WO2017192961A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017205464A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017202274A1 (zh) 2016-05-23 2017-11-30 中国医学科学院药物研究所 烟醇醚类衍生物、及其制法和药物组合物与用途
WO2018067423A1 (en) 2016-10-04 2018-04-12 Merck Sharp & Dohme Corp. BENZO[b]THIOPHENE COMPOUNDS AS STING AGONISTS

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090105245A1 (en) * 2006-12-21 2009-04-23 Bingaman David P Methods for treating macular edema and ocular angiogenesis using an anti-inflammatory agent and a receptor tyrosine kinase inhibitor
US9969724B2 (en) 2014-04-16 2018-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor IXa inhibitors
JP6692826B2 (ja) 2015-03-10 2020-05-13 アドゥロ バイオテック，インク． 「インターフェロン遺伝子刺激因子」依存性シグナル伝達の活性化のための組成物及び方法
CN108025051B (zh) 2015-07-29 2021-12-24 诺华股份有限公司 包含抗pd-1抗体分子的联合疗法
KR20170050967A (ko) 2015-11-02 2017-05-11 경남정보대학교 산학협력단 휠체어
JP2017146519A (ja) 2016-02-19 2017-08-24 富士フイルム株式会社 撮像レンズおよび撮像装置
KR20170106740A (ko) 2016-03-14 2017-09-22 한국전자통신연구원 시선 기반 자막 재생 장치 및 방법
JP2017186711A (ja) 2016-03-26 2017-10-12 幸衛 大竹 ワイシャツの袖口
EP3922279A1 (en) 2016-08-30 2021-12-15 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Drug delivery compositions and uses thereof
JP6765949B2 (ja) 2016-12-12 2020-10-07 株式会社ディスコ ウェーハの加工方法
JP6535048B2 (ja) 2017-05-25 2019-06-26 株式会社Ｆｕｊｉ 電子部品装着機が用いるデータを表示する装置
JP2020525465A (ja) 2017-07-03 2020-08-27 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 新規置換イソチアゾロピリドン類、それらを調製する方法、並びに、それらの除草剤及び／又は植物成長調節剤としての使用
CA3071537A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinations of pd-1 antagonists and benzo[b]thiophene sting agonists for cancer treatment
TW202028212A (zh) 2018-10-11 2020-08-01 日商小野藥品工業股份有限公司 Ｓｔｉｎｇ促效化合物

Patent Citations (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2868691A (en) 1956-03-21 1959-01-13 Riker Laboratories Inc Self-propelling compositions for inhalation therapy containing a salt of isoproterenol or epinephrine
US3095355A (en) 1961-10-12 1963-06-25 Revlon Aerosol composition
WO2001014424A2 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Medarex, Inc. Human ctla-4 antibodies and their uses
JP2002069061A (ja) * 2000-08-30 2002-03-08 Canon Inc オキサゾール化合物及びそれを用いた有機発光素子
WO2006007448A2 (en) 2004-06-17 2006-01-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions and related methods of use
WO2006121168A1 (en) 2005-05-09 2006-11-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1(pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
WO2007005874A2 (en) 2005-07-01 2007-01-11 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1)
WO2008156712A1 (en) 2007-06-18 2008-12-24 N. V. Organon Antibodies to human programmed death receptor pd-1
WO2014151634A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the pd-1/pd-l1 and cd80(b7-1)/pd-l1 protein/protein interactions
WO2015034820A1 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2015160641A2 (en) 2014-04-14 2015-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2016039749A1 (en) 2014-09-11 2016-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the pd-1/pd-l1 and cd80 (b7-1)/pd-li protein/protein interactions
WO2016057624A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016077518A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic peptides useful as immunomodulators
WO2016100285A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016100608A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016126646A1 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016149351A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US20170050967A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Ganciclovir derivatives for modulating innate and adaptive immunity and for use in immunotherapy
WO2017066227A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2017070089A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017087777A1 (en) 2015-11-19 2017-05-26 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20170146519A1 (en) 2015-11-20 2017-05-25 Oregon Health & Science University Sting agonists and methods of selecting sting agonists
JP2018516903A (ja) * 2015-12-03 2018-06-28 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｓｔｉｎｇの調節因子としての環状プリンジヌクレオチド
WO2017093933A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cyclic purine dinucleotides as modulators of sting
WO2017106740A1 (en) 2015-12-16 2017-06-22 Aduro Biotech, Inc. Methods for identifying inhibitors of "stimulator of interferon gene"-dependent interferon production
WO2017106634A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Incyte Corporation N-phenyl-pyridine-2-carboxamide derivatives and their use as pd-1/pd-l1 protein/protein interaction modulators
WO2017112730A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017118762A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
WO2017151830A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2017176608A1 (en) 2016-04-05 2017-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the pd-1/pd-l1 and cd80/pd-l1 protein/protein interactions
WO2017175156A1 (en) 2016-04-07 2017-10-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators
WO2017186711A1 (en) 2016-04-25 2017-11-02 Invivogen Novel complexes of immunostimulatory compounds, and uses thereof
WO2017192961A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017202274A1 (zh) 2016-05-23 2017-11-30 中国医学科学院药物研究所 烟醇醚类衍生物、及其制法和药物组合物与用途
WO2017202273A1 (zh) 2016-05-23 2017-11-30 中国医学科学院药物研究所 苄苯醚类衍生物、及其制法和药物组合物与用途
WO2017202276A1 (zh) 2016-05-23 2017-11-30 中国医学科学院药物研究所 苯醚类衍生物、及其制法和药物组合物与用途
WO2017202275A1 (zh) 2016-05-23 2017-11-30 中国医学科学院药物研究所 溴代苄醚衍生物、及其制法和药物组合物与用途
WO2017205464A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018067423A1 (en) 2016-10-04 2018-04-12 Merck Sharp & Dohme Corp. BENZO[b]THIOPHENE COMPOUNDS AS STING AGONISTS

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 1999, JOHN WILEY & SONS INC
ANGEW. CHEM. HIT. ED., vol. 54, 2015, pages 11760 - 11764
CAS , no. 1326283-60-6
CORRALES L., CELL REP, vol. 11, no. 7, 2015, pages 1018 - 1030
DEVAUX L., CURR. OPI. MICROBIOL., vol. 41, 2018, pages 21 - 28
HIROKAWA SHOTEN: "Development of Pharmaceuticals", MOLECULAR DESIGN, vol. 7, 1990, pages 163 - 198
ONCOTARGET, vol. 8, no. 42, 22 September 2017 (2017-09-22), pages 72167 - 72181
SALI T.M., PLOS PATLIOG., vol. 11, no. 12, pages el005324

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11919917B2 (en) 2018-10-11 2024-03-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Sting agonistic compound
WO2021205631A1 (ja) * 2020-04-10 2021-10-14 小野薬品工業株式会社 Ｓｔｉｎｇ作動化合物
WO2021206160A1 (ja) * 2020-04-10 2021-10-14 小野薬品工業株式会社 抗体薬物複合体
WO2022086260A1 (ko) * 2020-10-23 2022-04-28 아주대학교산학협력단 인돌리진 유도체를 유효성분으로 포함하는 인터페론 유전자 자극제 조성물
WO2022217022A1 (en) 2021-04-10 2022-10-13 Profoundbio Us Co. Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
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