KR20210075992A - Sting 작동 화합물 - Google Patents

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KR20210075992A
KR20210075992A KR1020217010621A KR20217010621A KR20210075992A KR 20210075992 A KR20210075992 A KR 20210075992A KR 1020217010621 A KR1020217010621 A KR 1020217010621A KR 20217010621 A KR20217010621 A KR 20217010621A KR 20210075992 A KR20210075992 A KR 20210075992A
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KR1020217010621A
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료스케 하나다
마사야 고쿠보
마사쿠니 구로노
겐이치 고우다
히로시 하기야
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오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 과제는, STING에 대하여 작동 활성을 갖는 화합물을 유효 성분으로 하는 의약품을 제공하는 데에 있다. 본 발명의 발명자들이 예의 검토한 결과, 이러한 과제를 해결할 수 있는 물질로서, STING에 대한 작동 활성을 갖는, 이하의 일반식 (I-1)
Figure pct00066

[식 중, 모든 기호는 명세서에 기재한 것과 동일한 의미를 나타낸다.]로 표시되는 화합물 등을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일반식 (I-1)으로 표시되는 화합물 등은, STING에 대한 작동 활성을 갖기 때문에, 암 혹은 감염증의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.

Description

STING 작동 화합물
본 발명은, 일반식 (I)
Figure pct00001
[식 중, 모든 기호는 후기와 동일한 의미를 나타낸다.]로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물 및
일반식 (I-1)
Figure pct00002
[식 중, 모든 기호는 후기와 동일한 의미를 나타낸다.]로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물(이하, 본 명세서에 있어서, 이들 화합물을 「본 발명 화합물」이라고 기재하는 경우가 있다.) 및 이들 중 어느 하나를 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물, 그리고 이들의 의약 용도에 관한 것이다.
STING(Stimulation of Interferon Genes)은 소포체 국재형 4회 막 관통형 단백질이며, 자연 면역에 관여하고 있다는 것이 알려져 있다. 감염 등에 의해 세포질에 이질적인 2본쇄 DNA가 출현하면, 환상 GMP-AMP 합성 효소(cGAS)가 활성화되어, 환상 GMP-AMP(cGAMP)가 합성된다. 이 cGAMP가 소포체의 STING과 결합하여, I형 인터페론(IFN)의 산생을 유도한다. 한편, 세균의 세컨드 메신저로서 맨 처음에 동정되고, 후에 포유동물에서도 존재가 확인된 환상 Di-GMP 등의 환상 디뉴클레오티드도 직접 STING에 결합하여 활성화시키는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1).
또한, STING은 자기면역 질환이나 종양 면역에도 관여하는 것도 알려져 있다. 예컨대 이상한 숙주 DNA가 핵으로부터 누출되고 STING이 활성화되어, 염증 촉진성 응답을 유도하는 것이 드러나 있고, 자기면역 질환에 관여하는 것이 드러나 있다. 또한, STING 경로는, 종양 유래 DNA를 검출하여, 종양에 대한 T세포 응답을 촉진한다. 마우스의 종양에 투여된 STING 작동 화합물은 획득 면역 응답을 유도하여 종양 퇴축(退縮)을 가져온다(비특허문헌 2), STING 경로의 활성화 분자가 IFN 산생을 증강하여, 항바이러스 작용을 보이는 것(비특허문헌 3)이 알려져 있다.
지금까지 STING 작동 화합물로서는, 특허문헌 1∼3에 개시되어 있는 것과 같은 소위 환상 이량화 핵산이나, 특허문헌 4∼7에 개시되어 있는 것과 같은 비환상 이량화 핵산의 화합물에 관해서 보고되어 있지만, 본 발명 화합물과 같은 구조를 갖는 STING 작동 화합물은 보고되어 있지 않다.
[특허문헌 1] 국제공개 제2017/093933호 [특허문헌 2] 국제공개 제2017/186711호 [특허문헌 3] 국제공개 제2017/106740호 [특허문헌 4] 국제공개 제2017/175156호 [특허문헌 5] 미국 특허출원공개 제2017/0050967호 명세서 [특허문헌 6] 미국 특허출원공개 제2017/0146519호 명세서 [특허문헌 7] 국제공개 제2018/067423호
[비특허문헌 1] Devaux L. et. al., Curr. Opi. Microbiol. 41, 21-28(2018) [비특허문헌 2] Corrales L. et. al., Cell Rep. 11(7), 1018-1030(2015) [비특허문헌 3] Sali T.M. et. al., PLoS Pathog., 11(12): e1005324
본 발명의 과제는, STING에 대하여 작동 활성을 갖는 화합물을 유효 성분으로 하는 의약품을 제공하는 데에 있다.
본 발명자들은, STING에 대하여 작동 활성을 갖는 화합물을 알아내기 위해 예의 연구한 결과, 이하에 드는 화합물을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
[1] 일반식 (I)
Figure pct00003
[식 중, X 및 Y는 각각 -CH= 또는 질소 원자를 나타내고(단, X 및 Y 양쪽이 동시에 -CH=를 나타내지 않는다.), Z는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, T는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고, 고리 A는 5∼7원 단환을 나타내고, 고리 B는 5∼7원 단환 또는 8∼10원 2환을 나타내고, L1은 결합수, -O-, -CONH-, -CO-, -CO2-, -S-, -SO2- 또는 -SO-을 나타내고, L2는 결합수, C1∼3 알킬렌기, C3∼7 시클로알킬렌기 또는 페닐렌기를 나타내고, R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, N(R1a)2(여기서, 2개의 R1a는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타낸다.), C1∼4 알킬기, 카르복시기, C1∼4 알콕시카르보닐기, C1∼4 할로알킬기, 메틸-d3기, C3∼7 시클로알킬기, 페닐기 또는 3∼7원 단환식 비방향족 복소환을 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 옥소기, 니트로기, 시아노기, C1∼4 알콕시기 또는 -CH2NR2aR2b 혹은 NR2aR2b(여기서, R2a는 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타내고, R2b는 수소 원자를 나타낸다.)를 나타내고, m은 0 또는 1의 정수를 나타내고, R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, C1∼4 알킬기, C1∼4 알콕시기, C1∼4 할로알킬기, C1∼4 할로알콕시기 또는 아미노기를 나타내고, n은 1∼16의 정수를 나타내고(여기서, n이 2 이상인 경우, 복수의 R3이 나타내는 기는 동일하더라도 다르더라도 좋다.), R4는 수소 원자, C1∼4 알킬기 또는 카르복시기를 나타내고, R5는 C1∼4 알킬기를 나타내고, p는 0∼5의 정수를 나타내고(여기서, p가 2 이상인 경우, 복수의 R5가 나타내는 기는 동일하더라도 다르더라도 좋다.), R6은 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타내고, R7은 수소 원자를 나타낸다. 또한, b는 고리 B의 결합 위치를 나타낸다.]로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[2] 고리 A가 (a) C5∼6 단환식 탄소환 혹은 (b) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5∼6원 단환식 복소환인 전항 [1]에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[3] 고리 B가 (a) C5∼6 단환식 탄소환 혹은 (b) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5∼6원 단환식 복소환인 전항 [1] 혹은 [2]에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[4] 고리 A가 (a) 벤젠환 혹은 (b) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5∼6원 단환식 방향족 복소환인 전항 [1] 혹은 [3]에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[5] 고리 B가 (a) 벤젠환 혹은 (b) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5∼6원 단환식 방향족 복소환인 전항 [1], [2] 및 [4]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[6] 고리 A가 1∼4개의 질소 원자를 포함하고, 그 밖의 헤테로 원자를 포함하지 않는 5∼6원 단환식 방향족 함질소 복소환인 전항 [1], [3] 및 [5]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[7] Z가 산소 원자인 전항 [1]∼[6]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[8] X가 질소 원자이고, Y가 -CH=인 전항 [1]∼[7]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[9] 일반식 (I)의
Figure pct00004
[식 중, 화살표는 일반식 (I) 중의 b로 표시되는 탄소 원자에 결합하고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]가 이하의 식 (Ib)
Figure pct00005
[식 중, U는 질소 원자 또는 탄소 원자를 나타내고(여기서, U가 질소 원자를 나타내는 경우, m은 0을 나타내고, U가 탄소 원자를 나타내는 경우, m은 1을 나타낸다.), W는 -CR3= 또는 질소 원자를 나타내고, V는 -CH= 또는 질소 원자를 나타내고, 식 (Ib)가 복수의 R3을 갖는 경우, 이들이 나타내는 기는 동일하더라도 다르더라도 좋으며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]로 표시되는 기인 전항 [1]∼[8]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[10] 일반식 (I)로 표시되는 화합물이, 일반식 (II)
Figure pct00006
[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]로 표시되는 화합물인 전항 [1]에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[11] T가 질소 원자인 전항 [1]∼[10]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[12] U가 탄소 원자인 전항 [9]∼[11]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[13] 고리 A가 피라졸, 트리아졸(예컨대 1,2,3-트리아졸 및 1,2,4-트리아졸), 테트라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 이미다졸, 티아졸 또는 이소티아졸인 전항 [1], [3], [5] 및 [7]∼[12]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[14] 일반식 (I)로 표시되는 화합물이, 일반식 (III)
Figure pct00007
[식 중, pa는 0∼2의 정수를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]로 표시되는 화합물인 전항 [1]에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[15] 일반식 (I), 일반식 (II) 및 일반식 (III)(이하, 「일반식 (I) 등」이라고 약기하는 경우가 있다)의 L2가 결합수 또는 C1∼3 알킬렌기인 전항 [1]∼[14]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[16] 일반식 (I) 등의 L1이 -O-, -CONH-, -CO-, -CO2-, -S-, -SO2- 또는 -SO-인 전항 [1]∼[15]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[17] 일반식 (I) 등의 L1이 -CONH-(단, 상기 기의 좌측이 고리 B에 결합한다.), -CO-, -CO2-, -S-, -SO2- 또는 -SO-인 전항 [1]∼[15]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[18] R1이 수소 원자, 수산기, C1∼4 알킬기 또는 카르복시기인 전항 [1]∼[17]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[19] R1이 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기인 전항 [1]∼[17]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[20] R2가 니트로기 또는 NR2aR2b인 전항 [1]∼[19]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[21] R2a 및 R2b가 함께 수소 원자인 전항 [1]∼[20]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[22] R3이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기인 전항 [1]∼[21]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[23] R4가 수소 원자인 전항 [1]∼[22]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[24] R6이 수소 원자인 전항 [1]∼[23]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[25] p 및 pa가 제로 또는 1인 전항 [1]∼[24]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[26] 일반식 (I)로 표시되는 화합물이,
(1) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[5,4-c]피리딘-3-아민,
(2) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(3) 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(4) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸티오)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(5) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메톡시-d3)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(6) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(7) 4-(4-아미노-5-(에틸티오)-2-플루오로페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(8) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸술피닐)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(9) 4-(4-아미노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(10) 메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트,
(11) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로안식향산,
(12) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드,
(13) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-7-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(14) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)에탄-1-온,
(15) 4-(4-아미노-2-클로로-5-(메틸티오)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(16) 에틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트,
(17) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로-N-메틸벤즈아미드,
(18) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)프로판-1-온,
(19) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-N-에틸-4-플루오로벤즈아미드,
(20) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)페닐)에탄-1-온,
(21) 메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)벤조에이트,
(22) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-N-프로필벤즈아미드,
(23) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)부탄-1-온,
(24) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로-N-프로필벤즈아미드,
(25) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)페닐)부탄-1-온,
(26) 2-히드록시에틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트,
(27) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)벤즈아미드,
(28) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-N-메틸벤즈아미드,
(29) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-히드록시페닐)에탄-1-온,
(30) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-N-에틸벤즈아미드,
(31) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)페닐)프로판-1-온,
(32) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-클로로-N-에틸벤즈아미드,
(33) 4-(2-플루오로-5-메톡시-4-니트로페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(34) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이소티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)에탄-1-온 및
(35) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물인 전항 [1]에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-1] 일반식 (I-1)
Figure pct00008
[식 중, R2c는 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자, 옥소기, 니트로기, 시아노기, C1∼4 알콕시기 또는 -CH2NR2dR2e 혹은 NR2dR2e(여기서, R2d는 수소 원자, C1∼4 알킬기 또는 RFR을 나타내고, R2e는 수소 원자를 나타낸다.)를 나타내고, R4a는 수소 원자, C1∼4 알킬기, 카르복시기 또는 RFR을 나타내고, R6a는 수소 원자, C1∼4 알킬기 또는 RFR을 나타내고, RFR은,
(i) -(CRFb 2)qOP(=O)(ORFa)2[식 중, RFa는 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼4 알킬기, C3∼6 시클로알킬기, -(CH2)2OH 또는 -CH2OCO2CH(CH3)2를 나타내고, RFb는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, q는 1 또는 2의 정수를 나타낸다(여기서, 복수의 RFb가 나타내는 기는 동일하더라도 다르더라도 좋다.).](이하, 상기 -(CRFb 2)qOP(=O)(ORFa)2기를 총칭하여 「포스포노옥시알킬기」라고 약기하는 경우가 있다), 또는
(ii) 생체 내에서 분해된 결과, 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물을 생성하는 유리기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. 단, R2d, R4a 및 R6a 중 2개 이상은 동시에 RFR을 나타내지 않는다.]로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-2] 고리 A가 (a) C5∼6 단환식 탄소환 혹은 (b) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5∼6원 단환식 복소환인 전항 [1-1]에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-3] 고리 B가 (a) C5∼6 단환식 탄소환 혹은 (b) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5∼6원 단환식 복소환인 전항 [1-1] 혹은 [1-2]에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-4] 고리 A가 (a) 벤젠환 혹은 (b) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5∼6원 단환식 방향족 복소환인 전항 [1-1] 혹은 [1-3]에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-5] 고리 B가 (a) 벤젠환 혹은 (b) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5∼6원 단환식 방향족 복소환인 전항 [1-1], [1-2] 및 [1-4]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-6] 고리 A가 1∼4개의 질소 원자를 포함하고, 그 밖의 헤테로 원자를 포함하지 않는 5∼6원 단환식 방향족 함질소 복소환을 나타내는 전항 [1-1], [1-3] 및 [1-5]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-7] Z가 산소 원자인 전항 [1-1]∼[1-6]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-8] X가 질소 원자이고, Y가 -CH=인 전항 [1-1]∼[1-7]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-9] 일반식 (I-1)의
Figure pct00009
[식 중, 화살표는 일반식 (I-1) 중의 b로 표시되는 탄소 원자에 결합하고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]가, 식 (Ib-1)
Figure pct00010
[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]로 표시되는 기인 전항 [1-1]∼[1-8]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-10] 일반식 (I-1)으로 표시되는 화합물이, 일반식 (II-1)
Figure pct00011
[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]로 표시되는 화합물인 전항 [1-1]에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-11] T가 질소 원자인 전항 [1-1]∼[1-10]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-12] U가 탄소 원자인 전항 [1-9]∼[1-11]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-13] 고리 A가 피라졸, 트리아졸(예컨대 1,2,3-트리아졸 및 1,2,4-트리아졸), 테트라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 이미다졸, 티아졸 또는 이소티아졸인 전항 [1-1], [1-3], [1-5] 및 [1-7]∼[1-12]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-14] 일반식 (I-1)으로 표시되는 화합물이, 일반식 (III-1)
Figure pct00012
[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]로 표시되는 화합물인 전항 [1-1]에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-15] 일반식 (I-1), 일반식 (II-1) 및 일반식 (III-1)(이하, 「일반식 (I-1) 등」이라고 약기하는 경우가 있다)의 L2가 결합수 또는 C1∼3 알킬렌기인 전항 [1-1]∼[1-14]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-16] 일반식 (I-1) 등의 L1이 -O-, -CONH-, -CO-, -CO2-, -S-, -SO2- 또는 -SO-인 전항 [1-1]∼[1-15]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-17] 일반식 (I-1) 등의 L1이 -CONH-(단, 상기 기의 좌측이 고리 B에 결합한다.), -CO-, -CO2-, -S-, -SO2- 또는 -SO-인 전항 [1-1]∼[1-15]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-18] R1이 수소 원자, 수산기, C1∼4 알킬기 또는 카르복시기인 전항 [1-1]∼[1-17]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-19] R1이 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기인 전항 [1-1]∼[1-17]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-20] R2c가 니트로기 또는 NR2dR2e인 전항 [1-1]∼[1-19]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-21] R3이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기인 전항 [1-1]∼[1-20]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-22] R2d가 수소 원자 또는 RFR인 전항 [1-1]∼[1-21]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-23] R4a 및 R6a가 함께 수소 원자인 전항 [1-1]∼[1-22]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-24] R4a가 수소 원자 또는 RFR인 전항 [1-1]∼[1-21]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-25] R2d 및 R6a가 함께 수소 원자인 전항 [1-1]∼[1-21] 및 [1-24]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-26] R6a가 수소 원자 또는 RFR인 전항 [1-1]∼[1-21]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-27] R2d 및 R4a가 함께 수소 원자인 전항 [1-1]∼[1-21] 및 [1-26]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-28] RFR이 -(CRFb 2)qOP(=O)(ORFa)2[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]인 전항 [1-1]∼[1-27]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-29] RFR이 나타내는 -(CRFb 2)qOP(=O)(ORFa)2가 -CH2OP(=O)(OH)2, -CH(CH3)OP(=O)(OH)2 또는 -CH2OP(=O)(OH)(OCH2OCO2CH(CH3)2)인 전항 [1-28]에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-30] RFR이 -(CRFb 2)qOP(=O)(ORFa)2이고, 전항 [1-1]∼[1-28]의 어느 한 항에 기재한 약학적으로 허용되는 염이, 그 기와 함께 형성되는 알칼리 금속염(예컨대 리튬염, 나트륨염 또는 칼륨염), 알칼리 토류 금속염(예컨대 칼슘염), 마그네슘염, 아연염, 암모늄염 또는 유기아민염인 전항 [1-1]∼[1-28]의 어느 한 항에 기재한 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-31] 유기아민염이 지방족 아민염(예컨대 메틸아민염, 디메틸아민염, 시클로펜틸아민염, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 모노에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 프로카인염, 메글루민염, 디에탄올아민염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염 또는 에틸렌디아민염 등), 아랄킬아민염(예컨대 벤질아민염, 페네틸아민염, N,N-디벤질에틸렌디아민염 또는 베네타민염 등), 헤테로환 방향족 아민염(예컨대 피페리딘염, 피리딘염, 피콜린염, 퀴놀린염 또는 이소퀴놀린염 등), 제4급암모늄염(예컨대 테트라메틸암모늄염, 테트라에틸암모늄염, 벤질트리메틸암모늄염, 벤질트리에틸암모늄염, 벤질트리부틸암모늄염, 메틸트리옥틸암모늄염 또는 테트라부틸암모늄염 등), 염기성 아미노산염(예컨대 아르기닌염 또는 리신염 등) 또는 N-메틸-D-글루카민염인 전항 [1-30]에 기재한 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-32] p 및 pa가 제로 또는 1인 전항 [1-1]∼[1-31]의 어느 한 항에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-33] 일반식 (I-1)으로 표시되는 화합물이,
(1) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[5,4-c]피리딘-3-아민,
(2) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(3) 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(4) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸티오)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(5) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메톡시-d3)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(6) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(7) 4-(4-아미노-5-(에틸티오)-2-플루오로페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(8) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸술피닐)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(9) 4-(4-아미노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(10) 메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트,
(11) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로안식향산,
(12) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드,
(13) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-7-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(14) 메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1-((포스포노옥시)메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트,
(15) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)에탄-1-온,
(16) 4-(4-아미노-2-클로로-5-(메틸티오)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(17) 에틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트,
(18) (4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
(19) 에틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1-((포스포노옥시)메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트,
(20) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로-N-메틸벤즈아미드,
(21) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)프로판-1-온,
(22) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-N-에틸-4-플루오로벤즈아미드,
(23) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)페닐)에탄-1-온,
(24) 메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)벤조에이트,
(25) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-N-프로필벤즈아미드,
(26) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)부탄-1-온,
(27) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로-N-프로필벤즈아미드,
(28) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)페닐)부탄-1-온,
(29) 2-히드록시에틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트,
(30) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)벤즈아미드,
(31) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-N-메틸벤즈아미드,
(32) (4-(3-아미노-4-(4-아미노-5-(에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
(33) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-히드록시페닐)에탄-1-온,
(34) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-N-에틸벤즈아미드,
(35) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)페닐)프로판-1-온,
(36) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-클로로-N-에틸벤즈아미드,
(37) (4-(3-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸티오)페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
(38) (4-(3-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로-5-프로피오닐페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
(39) (4-(4-(3-아세틸-4-아미노페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
(40) 4-(2-플루오로-5-메톡시-4-니트로페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(41) (4-(3-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
(42) (4-(3-아미노-4-(4-아미노-5-(에틸카르바모일)-2-클로로페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
(43) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이소티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)에탄-1-온, 및
(44) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물인 전항 [1-1]에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-34] 일반식 (I-1)으로 표시되는 화합물이,
(1) 메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1-((포스포노옥시)메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트,
(2) (4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
(3) 에틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1-((포스포노옥시)메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트,
(4) (4-(3-아미노-4-(4-아미노-5-(에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
(5) (4-(3-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸티오)페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
(6) (4-(3-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로-5-프로피오닐페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
(7) (4-(4-(3-아세틸-4-아미노페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
(8) (4-(3-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트 및
(9) (4-(3-아미노-4-(4-아미노-5-(에틸카르바모일)-2-클로로페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물인 전항 [1-1]에 기재한 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-35] 전항 [1-1]∼[1-34]의 어느 한 항에 기재한 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 알칼리 금속염(예컨대 리튬염, 나트륨염 또는 칼륨염)인 전항 [1-1]∼[1-34]의 어느 한 항에 기재한 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 그 용매화물;
[1-36] 전항 [1-1]∼[1-35]의 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그 허용되는 염의 용매화물이 수화물인 전항 [1-1]∼[1-35]의 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물;
[2-1] 일반식 (I), 일반식 (II) 혹은 일반식 (III)으로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물;
[2-2] 일반식 (I-1), 일반식 (II-1) 혹은 일반식 (III-1)로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물;
[2-3] 또한 1종 이상의 다른 항암제의 유효 성분을 포함하는 전항 [2-1] 또는 [2-2]에 기재한 의약 조성물;
[3-1] 일반식 (I), 일반식 (II) 혹은 일반식 (III)으로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는, 암 혹은 감염증의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제;
[3-2] 일반식 (I-1), 일반식 (II-1) 혹은 일반식 (III-1)로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는, 암 혹은 감염증의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제;
[3-3] 암이 고형암 또는 혈액암인 전항 [3-1] 또는 [3-2]에 기재한 제제;
[3-4] 고형암이 악성흑색종(예컨대 피부, 구강점막상피 또는 안와내 등에 있어서의 악성흑색종), 비소세포폐암(예컨대 편평비소세포폐암 및 비편평비소세포폐암), 소세포폐암, 두경부암(예컨대 구강암, 상인두암, 중인두암, 하인두암, 후두암, 타액선암 및 설암), 신세포암(예컨대 담명세포형 신세포암), 유방암, 난소암(예컨대 장액성난소암 및 난소명세포선암), 비인두암, 자궁암(예컨대 자궁경암 및 자궁체암), 항문암(예컨대 항문관암), 대장암(예컨대 고빈도 마이크로세틀라이트 불안정성(이하, 「MSI-H」라고 약기한다.) 및/또는 미스매치 수복 결손(이하, 「dMMR」이라고 약기한다.) 양성대장암), 직장암, 결장암, 간세포암, 식도암, 위암, 식도위접합부암, 췌암, 요로상피암암(예컨대 방광암, 상부요로암, 요관암, 신우암 및 요도암), 전립선암, 난관암, 원발성복막암, 악성흉막중피종, 담낭암, 담관암, 담도암, 피부암(예컨대 포도막악성흑색종 및 메르켈세포암), 정소암(배세포종양),질암, 외음부암, 음경암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 척추종양, 신경아세포종, 수아종, 안망막아세포종, 신경내분비종양, 뇌종양(예컨대 신경교종(예컨대 신경교아종 및 신경교육종) 및 수막종) 및 편평상피암에서 선택되는 하나 이상의 암인 전항 [3-3]에 기재한 제제;
[3-5] 고형암이 골·연부육종(예컨대 유잉육종, 소아횡문근육종, 자궁체부평활근육종, 연골육종, 폐육종, 골육종 및 선천성섬유육종) 또는 카포시육종인 전항 [3-3]에 기재한 제제;
[3-6] 혈액암이 다발성골수종, 악성림프종(예컨대 비호지킨림프종(예컨대 여포성림프종, 전구B세포림프아구성림프종, 만성B림프성백혈병, 절성(節性)변연대B세포성림프종, 미만성대세포형 B세포성림프종, MALT림프종, 비(脾)원발변연대B세포성림프종, 털세포백혈병(hairy cell leukemia), 원발성종격대세포형 B세포성림프종, 버킷림프종(Burkitt's lymphoma), 외투세포림프종(mantle cell lymphoma), 균상식육증, 시자리증후군, 만성 혹은 급성림프구성백혈병, 전구T세포림프아구성림프종, 만성T림프구성백혈병, 대과립T세포성백혈병, 대과립NK세포성백혈병, 말초성T세포림프종, 절외성(節外性)NK/T세포림프종, 성인T세포백혈병, 혈관중심성림프종, 장관T세포성림프종, 호지킨 모양/호지킨 관련 미분화대세포림프종, B세포림프아구성백혈병, T세포림프아구성백혈병 및 림프형질세포성림프종) 및 호지킨림프종(예컨대 고전적 호지킨림프종 및 결절성 림프구 우위형 호지킨림프종)), 백혈병(예컨대 급성골수성백혈병 및 만성골수성백혈병), 중추신경계 원발악성림프종, 골수이형성증후군 및 골수증식증후군에서 선택되는 1 이상의 암인 전항 [3-3]에 기재한 제제;
[3-7] 암이 소아암 또는 원발 불명 암인 전항 [3-1] 또는 [3-2]에 기재한 제제;
[3-8] 암이 다른 항암제에 의한 치료 효과가 불충분하거나 혹은 충분하지 않은 암인 전항 [3-1]∼[3-7]의 어느 한 항에 기재한 제제;
[3-9] 암이 다른 항암제 치료 후에 증악(增惡)된 암인 전항 [3-1]∼[3-8]의 어느 한 항에 기재한 제제;
[3-10] 암 환자가 다른 항암제에 의한 치료 이력이 없는 환자인 전항 [3-1]∼[3-7]의 어느 한 항에 기재한 제제;
[3-11] 술후(術後) 보조요법 또는 술전(術前) 보조요법에 있어서 처방되는 전항 [3-1]∼[3-10]의 어느 한 항에 기재한 제제;
[3-12] 암이 근치(根治) 혹은 절제 불능, 전이성, 재발성, 난치성 및/또는 원격(遠隔) 전이성인 전항 [3-1]∼[3-11]의 어느 한 항에 기재한 제제;
[3-13] 종양 조직 내의 종양세포 중, PD-L1을 발현한 종양세포가 차지하는 비율(이하, 「TPS」라고 약기한다.) 또는 PD-L1 양성 세포수(종양세포, 림프구 및 매크로파지)를 총 종양세포의 수로 나누어, 100을 곱한 수치(이하, 「CPS」라고 약기한다.)가 50% 이상, 25% 이상, 10% 이상, 5% 이상 또는 1% 이상인 전항 [3-1]∼[3-12]의 어느 한 항에 기재한 제제;
[3-14] TPS가 50% 미만, 25% 미만, 10% 미만, 5% 미만 또는 1% 미만인 전항 [3-1]∼[3-12]의 어느 한 항에 기재한 제제;
[3-15] 암이 MSI-H 및/또는 dMMR을 갖는 전항 [3-1]∼[3-14]의 어느 한 항에 기재한 제제;
[3-16] 암이 MSI-H 및/또는 dMMR을 갖지 않거나 혹은 저빈도 마이크로세틀라이트 불안정성(이하, 「MSI-L」이라고 약기한다.)을 갖는 전항 [3-1]∼[3-14]의 어느 한 항에 기재한 제제;
[3-17] 악성흑색종 또는 비소세포폐암이 BRAF V600E 변이 양성인 전항 [3-4]∼[3-16]의 어느 한 항에 기재한 제제;
[3-18] 악성흑색종 또는 비소세포폐암이 BRAF V600 야생형인 전항 [3-4]∼[3-16]의 어느 한 항에 기재한 제제;
[3-19] 비소세포폐암이 EGFR 유전자 변이 양성 및/또는 ALK 융합 유전자 양성인 전항 [3-4]∼[3-18]의 어느 한 항에 기재한 제제;
[3-20] 비소세포폐암이 EGFR 유전자 변이 음성 및/또는 ALK 융합 유전자 음성인 전항 [3-4]∼[3-18]의 어느 한 항에 기재한 제제;
[3-21] 암의 종양 변이 부하(이하, 「TMB」라고 약기한다.)가 고빈도(106 염기 당 변이수가 10개 이상)인 전항 [3-1]∼[3-20]의 어느 한 항에 기재한 제제;
[3-22] 암의 TMB가 저빈도(106 염기 당 변이수가 10개 미만)인 전항 [3-1]∼[3-20]의 어느 한 항에 기재한 제제;
[3-23] 또 1종 이상의 다른 항암제와 병용하여 투여되는 것을 특징으로 하는 전항 [3-1]∼[3-22]의 어느 한 항에 기재한 제제;
[4-1] 감염증이 바이러스 감염, 기생충 감염, 세균 감염 또는 진균 감염에 기인하는 증상인 전항 [3-1] 또는 [3-2]에 기재한 제제;
[4-2] 바이러스 감염이 아데노바이러스, 아레나바이러스, 분야바이러스, 칼리시바이러스, 코로나바이러스, 필로바이러스, 헤파드나바이러스, 헤르페스바이러스, 오르토믹소바이러스, 파포바바이러스, 파라믹소바이러스, 파르보바이러스, 피코르나바이러스, 폭스바이러스, 레오바이러스, 레트로바이러스, 라브도바이러스, 토가바이러스, 유두종바이러스(예컨대 인간유두종바이러스(HPV)), 인간면역부전바이러스(HIV), 폴리오바이러스, 간염바이러스(예컨대 A형간염바이러스(HAV), B형간염바이러스(HBV), C형간염바이러스(HCV), D형간염바이러스(HDV) 및 E형간염바이러스(HEV)), 천연두바이러스(예컨대 대두창 및 소두창), 백시니아바이러스, 인플루엔자바이러스, 리노바이러스, 뎅기열바이러스, 말뇌염바이러스, 풍진바이러스, 황열병바이러스, 노웍바이러스, 인간T세포백혈병바이러스(HTLV-I), 털세포백혈병바이러스(HTLV-II), 캘리포니아뇌염바이러스, 한타바이러스(출혈성열), 광견병바이러스, 에볼라열바이러스, 마르부르그바이러스, 홍역바이러스, 유행성이하선염바이러스, 호흡계발진바이러스(RSV), 단순헤르페스1형(구강 헤르페스), 단순헤르페스2형(음부 헤르페스), 대상헤르페스(수두·대상포진바이러스), 거대세포바이러스(CMV), 엡스타인-바바이러스(EBV), 플라비바이러스, 구제역바이러스, 치쿤군야바이러스, 라사바이러스, 아레나바이러스 또는 발암성바이러스에 의한 감염증인 전항 [4-1]에 기재한 제제;
[5-1] 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물의 유효 투여량을, 그 투여가 필요한 환자에 대하여 투여하는 것으로 이루어지는, 암 혹은 감염증의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 방법;
[5-2] 일반식 (I-1)으로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물의 유효 투여량을, 그 투여가 필요한 환자에 대하여 투여하는 것으로 이루어지는, 암 혹은 감염증의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 방법;
[6-1] 암 혹은 감염증의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료에 있어서 사용하기 위한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[6-2] 암 혹은 감염증의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료에 있어서 사용하기 위한, 일반식 (I-1)으로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[7-1] 암 혹은 감염증의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제의 제조에 있어서의, 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물의 사용;
[7-2] 암 혹은 감염증의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제의 제조에 있어서의, 일반식 (I-1)으로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물의 사용;
[8-1] 전항 [2-3], [3-8]∼[3-10], 또는 [3-23]에 기재한 다른 항암제가, 알킬화약, 백금 제제, 대사 길항제(예컨대 엽산 대사 길항약, 피리딘 대사 저해약 및 퓨린 대사 저해약), 리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해약, 뉴클레오티드 아날로그, 토포이소머라아제 저해약, 미소관 중합 저해약, 미소관 탈중합 저해약, 항종양성 항생 물질, 사이토카인 제제 및 항호르몬약에서 선택되는 1종 이상의 제인 전항 [2-3]에 기재한 의약 조성물 또는 전항 [3-8]∼[3-10] 혹은 [3-23]에 기재한 제제;
[8-2] 전항 [2-3], [3-8]∼[3-10] 또는 [3-23]에 기재한 다른 항암제가 분자표적약인 전항 [2-3]에 기재한 의약 조성물 또는 전항 [3-8]∼[3-10] 혹은 [3-23]에 기재한 제제;
[8-3] 분자표적약이 ALK 저해제, BCR-ABL 저해제, EGFR 저해제, B-Raf 저해제, VEGFR 저해제, FGFR 저해제, c-Met 저해제, Axl 저해제, Mek 저해제, CDK 저해제, Btk 저해제, PI3K-δ/γ 저해제, JAK-1/2 저해제, TGFbR1 저해제, 암 줄기세포능(Cancer cell stemness) 키나아제 저해제, Syk/FLT3 dual 저해제, ATR 저해제, Wee1 키나아제 저해제, 멀티티로신 키나아제 저해제, mTOR 저해제, HDAC 저해제, PARP 저해제, 아로마타아제 저해제, EZH2 저해제, 갈랙틴-3 저해제, STAT3 저해제, DNMT 저해제, SMO 저해제, Hsp90 저해제, γ-튜불린 특이적 저해제, HIF2α 저해제, 글루타미나아제 저해제, E3 리가아제 저해제, Nrf2 활성화제, 아르기나아제 저해제, 세포주기 저해제, IAP 길항제, 항Her2 항체, 항EGFR 항체, 항VEGF 항체, 항VEGFR2 항체, 항CD20 항체, 항CD30 항체, 항CD38 항체, 항DR5 항체, 항CA125 항체, 항DLL4 항체, 항푸코실 GM1 항체, 항gpNMB 항체, 항메소텔린 항체, 항MMP9 항체, 항GD2 항체, 항c-Met 항체, 항FOLR1 항체, 항Ang2-VEGF 이중 특이성 항체, 항CD30-CD16A 이중 특이성 항체, 항CD79b 항체, 항FAP 항체/IL-2 융합 단백질, 항CEA 항체/IL-2 융합 단백질, 항CEA-CD3 이중 특이성 항체, 항DLL3 항체, 항CD3-CD19 이중 특이성 항체 및 항CD20-CD3 이중 특이성 항체에서 선택되는 1종 이상의 제인 전항 [8-2]에 기재한 의약 조성물 또는 전항 [8-2]에 기재한 제제;
[8-4] 전항 [2-3], [3-8]∼[3-10] 또는 [3-23]에 기재한 다른 항암제가 암 면역 치료약인 전항 [2-3]에 기재한 의약 조성물 또는 전항 [3-8]∼[3-10] 혹은 [3-23]에 기재한 제제;
[8-5] 암 면역 치료약이 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체, PD-1 길항제, PD-L1/VISTA 길항제, PD-L1/TIM3 길항제, 항PD-L2 항체, PD-L1 융합 단백질, PD-L2 융합 단백질, 항CTLA-4 항체, 항LAG-3 항체, LAG-3 융합 단백질, 항Tim3 항체, 항KIR 항체, 항BTLA 항체, 항TIGIT 항체, 항VISTA 항체, 항CD137 항체, 항CSF-1R 항체·CSF-1R 저해제, 항OX40 항체, 항HVEM 항체, 항CD27 항체, 항GITR 항체, 항CD28 항체, 항CCR4 항체, 항B7-H3 항체, 항ICOS 아고니스트 항체, 항CD4 항체, 항DEC-205 항체/NY-ESO-1 융합 단백질, 항SLAMF7 항체, 항CD73 항체, 항CD122 항체, 항CD40 아고니스트 항체, IDO 저해제, TLR 아고니스트, 아데노신 A2A 수용체 길항제, 항NKG2A 항체, 항CSF-1 항체, 면역증강제, IL-15 슈퍼아고니스트, 가용성 LAG3, CD47 길항제 및 IL-12 길항제에서 선택되는 1종 이상의 제인 전항 [8-4]에 기재한 의약 조성물 또는 전항 [8-4]에 기재한 제제;
[8-6] 항PD-1 항체가 니볼루맙, 세미플리맙, 펨브롤리주맙, 스파르탈리주맙, 티스렐리주맙, AMP-514, 도스탈리맙, 토리팔리맙, 캄렐리주맙, 게놀림주맙, 신틸리맙, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012, AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT-1306, AK105, AK103, BI 754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY034, HX008, ABBV181, BCD-100, ISU106, PF-06801591, CX-188, JNJ-63723283 및 AB122에서 선택되는 항체인 전항 [8-5]에 기재한 의약 조성물 또는 전항 [8-5]에 기재한 제제;
[8-7] 항PD-L1 항체가 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, BMS-936559, STI-1014, KN035, LY3300054, HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, CK-301, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502, JS003 및 CX-072에서 선택되는 항체인 전항 [8-5]에 기재한 의약 조성물 또는 전항 [8-5]에 기재한 제제;
[9-1] 일반식 (I), 일반식 (II) 혹은 일반식 (III)으로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는 STING 작동제;
[9-2] 일반식 (I-1), 일반식 (II-1) 혹은 일반식 (III-1)로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는 STING 작동제;
[10-1] 일반식 (I), 일반식 (II) 혹은 일반식 (III)으로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는 IFN-β 산생 유도제; 그리고
[10-2] 일반식 (I-1), 일반식 (II-1) 혹은 일반식 (III-1)로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는 IFN-β 산생 유도제.
본 발명 화합물은, STING에 대한 작동 활성을 갖기 때문에, 암 혹은 감염증의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.
도 1은 마우스 대장암 세포주 MC38 피하 담암 모델에 있어서의, 본 발명 화합물(실시예 1에 나타내는 화합물)의 항종양 작용을 도시한다. MC38의 이식 7일 후에, Vehicle 및 본 발명 화합물(n=6)을 각각 투여하여, 종양 체적의 변화를 계시적(繼時的)으로 이식 26일 후까지 측정했다.
도 2는 마우스 대장암 세포주 MC38 피하 담암 모델에 있어서의, 본 발명 화합물(실시예 10, 10(1) 및 10(2)에 나타내는 각 화합물)의 항종양 작용을 도시한다. MC38의 이식 7일 후에, 비히클(Vehicle) 및 본 발명 화합물(n=8)을 각각 투여하여, 종양 체적의 변화를 계시적으로 이식 28일 후까지 측정했다.
도 3은 마우스 대장암 세포주 MC38 피하 담암 모델에 있어서의, 본 발명 화합물(실시예 10(3)∼10(6)에 나타내는 각 화합물)의 항종양 작용을 도시한다. MC38의 이식 8일 후에, 비히클 및 본 발명 화합물(n=6)을 각각 투여하여, 종양 체적의 변화를 계시적으로 이식 30일 후까지 측정했다.
본 발명 명세서 중, 「할로겐 원자」로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「C1∼4 알킬기」로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 및 tert-부틸기를 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「C1∼5 알킬기」로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기 및 2,3-디메틸프로필기를 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「C1∼3 알킬렌기」로서는, 메틸렌기, 에틸렌기 또는 프로필렌기이다.
본 발명 명세서 중, 「C1∼4 알콕시기」로서는, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기 및 tert-부톡시기 등을 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「C1∼4 할로알킬기」로서는, 예컨대 플루오로메틸기, 클로로메틸기, 브로모메틸기, 요오드메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1-플루오로에틸기, 2-플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 1-플루오로프로필기, 2-클로로프로필기, 3-플루오로프로필기, 3-클로로프로필기, 4,4,4-트리플루오로부틸기 및 4-브로모부틸 등을 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「C1∼4 할로알콕시기」로서는, 예컨대 트리플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 클로로메톡시기, 브로모메톡시기, 플루오로메톡시기, 요오드메톡시기, 디플루오로메톡시기, 디브로모메톡시기, 2-클로로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 2,2,2-트리클로로에톡시기, 3-브로모프로폭시기, 3-클로로프로폭시기 및 2,3-디클로로프로폭시기 등을 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「C3∼6 시클로알킬기」로서는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 및 시클로헥실기를 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「C3∼7 시클로알킬기」로서는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 및 시클로헵틸기를 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「C3∼7 시클로알킬렌기」로서는, 시클로프로필렌기, 시클로부틸렌기, 시클로펜틸렌기, 시클로헥실렌기 및 시클로헵틸렌기를 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「C1∼4 알콕시카르보닐기」로서는, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기 및 tert-부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「C5∼6 단환식 탄소환」으로서는, 예컨대 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔 및 벤젠 등을 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「5∼7원 단환」으로서는, 예컨대 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 벤젠, 시클로헵탄, 시클로헵텐, 시클로헵타디엔, 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피롤린, 피롤리딘, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸, 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸, 트리아졸, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 푸란, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 옥솔란, 디옥솔란, 티오펜, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디티올란, 피리딘, 옥사진, 티아진, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 옥사디아진, 티아디아진, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 피란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 옥소티안, 디옥소티안, 옥사티안, 디옥산, 티오피란, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디티안, 아제핀, 디아제핀, 옥세핀, 티에핀, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아제핀, 티아디아제핀, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 퍼히드로옥세핀, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 퍼히드로티에핀, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀 및 퍼히드로티아디아제핀 등을 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「8∼10원 2환」으로서는, 예컨대 펜탈렌, 퍼히드로펜탈렌, 인덴, 퍼히드로인덴, 인단, 아줄렌, 퍼히드로아줄렌, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 퍼히드로나프탈렌, 티에노피라졸, 티에노이미다졸, 피라졸로티아졸, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 퓨린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 이미다조피리딘, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 퍼히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 디옥사인단, 벤조디티올란, 디티아나프탈렌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 프탈라진, 프테리딘, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 크로멘, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프티리딘, 테트라히드로나프티리딘, 퍼히드로나프티리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 벤조옥사티안, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아진, 피라지노모르폴린, 벤조디옥산, 크로만 및 벤조디티안 등이다.
본 발명 명세서 중, 「산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5∼6원 단환식 복소환」으로서는, 예컨대 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피롤린, 피롤리딘, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸, 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸, 트리아졸, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 푸란, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 옥솔란, 디옥솔란, 티오펜, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디티올란, 피리딘, 옥사진, 티아진, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 옥사디아진, 티아디아진, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 피란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 옥소티안, 디옥소티안, 옥사티안, 디옥산, 티오피란, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란 및 디티안 등을 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5∼6원 단환식 방향족 복소환」으로서는, 예컨대 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘 및 피리다진 등을 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「1∼4개의 질소 원자를 포함하고, 그 밖의 헤테로 원자를 포함하지 않는, 5∼6원 단환식 방향족 함질소 복소환」으로서는, 예컨대 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘 및 피리다진 등을 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「3∼7원 단환식 비방향족 복소환」으로서는, 예컨대 옥시란, 아지리딘, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸, 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸, 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸, 옥솔란, 디옥솔란, 디티올란, 피란, 티오피란, 옥사진, 옥사디아진, 티아진, 티아디아진, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥소티안, 디옥소티안, 옥사티안, 디옥산, 디티안, 아제핀, 디아제핀, 옥세핀, 티에핀, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아제핀, 티아디아제핀, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 퍼히드로옥세핀, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 퍼히드로티에핀, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀 및 퍼히드로티아디아제핀 등을 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「생체 내에서 분해된 결과, 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물을 생성하는 유리기」로서는, 예컨대 RFR로서 정의되는 기를 들 수 있다.
본 발명의 일반식 (I), (I-1), (II) 또는 (II-1)에 있어서의 고리 A로서 바람직하게는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5∼6원 단환식 방향족 복소환이며, 보다 바람직하게는 피라졸, 트리아졸(예컨대 1,2,3-트리아졸 및 1,2,4-트리아졸), 테트라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 이미다졸, 티아졸 또는 이소티아졸이고, 더욱 바람직하게는 피라졸이며, 한편, 본 발명의 일반식 (I) 또는 (I-1)의 고리 B로서 바람직하게는 (i) C5∼6 단환식 탄소환 또는 (ii) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5∼6원 단환식 복소환이고, 보다 바람직하게는 벤젠환이다.
또한, 본 발명의 일반식 (I) 또는 (I-1)에 있어서의 Z로서 바람직하게는 산소 원자이며, Y로서 바람직하게는 -CH=이고, X로서 바람직하게는 질소 원자이다.
본 발명의 일반식 (I) 등, 식 (Ib), 일반식 (I-1) 등 또는 식 (Ib-1)에 있어서의 L2로서 바람직하게는 결합수 또는 C1∼3 알킬렌기이고, 보다 바람직하게는 결합수이며, L1로서 바람직하게는 -O-, -CONH-, -CO-, -CO2-, -S-, -SO2- 또는 -SO-이고, 보다 바람직하게는 -CONH-(단, 상기 기의 좌측이 고리 B에 결합한다.), -CO-, -CO2-, -S-, -SO2- 또는 -SO-이고, R1로서 바람직하게는 수소 원자, 수산기, C1∼4 알킬기 또는 카르복시기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기이며, 더욱 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 n-프로필기이고, R2 및 R2c로서 바람직하게는 니트로기, 그리고 각각 NR2aR2b 및 NR2dR2e이고, 보다 바람직하게는 아미노기이며, R3으로서 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기이고, 보다 바람직하게는 할로겐 원자이다.
본 발명의 일반식 (I) 등, 식 (Ib), 일반식 (I-1) 등 또는 식 (Ib-1)에 있어서의 m으로서 바람직하게는 1이고, p 및 pa로서 바람직하게는 제로 또는 1이며, 보다 바람직하게는 제로이다. 본 발명의 식 (Ib) 혹은 (Ib-1) 또는 일반식 (II), (II-1), (III) 혹은 (III-1)에 있어서의 n으로서 바람직하게는 2 또는 1이다.
본 발명의 일반식 (I) 등에 있어서의 R2a, R4 및 R6으로서 바람직하게는 수소 원자이고, 일반식 (I-1) 등에 있어서의 R2d, R4a 및 R6a로서 바람직하게는 수소 원자 또는 포스포노옥시알킬기이며, 이 포스포노옥시알킬기로서 바람직하게는 -CH2OP(=O)(OH)2, -CHCH3OP(=O)(OH)2 또는 -CH2OP(=O)(OH)(OCH2OCO2CH(CH3)2)이고, 보다 바람직하게는 -CH2OP(=O)(OH)2이다. 단, R2d, R4a 및 R6a 중 2개 이상은 동시에 포스포노옥시알킬기를 나타내지 않는다.
본 발명의 식 (Ib), 식 (Ib-1), 일반식 (II), 일반식 (II-1), 일반식 (III) 또는 일반식 (III-1)에 있어서의 W로서 바람직하게는 -CH=이며, V로서 바람직하게는 -CH=이다.
본 발명의 식 (Ib), 식 (Ib-1), 일반식 (II) 또는 일반식 (II-1)에 있어서의 U로서 바람직하게는 탄소 원자이다.
본 발명의 일반식 (I), (I-1), (II) 또는 (II-1)에 있어서의 T로서 바람직하게는 질소 원자이다.
본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물로서 바람직하게는 일반식 (II)로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물이며, 보다 바람직하게는, 일반식 (III)으로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물이다.
더욱이, 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물로서 바람직하게는, 예컨대 전항 [26]에 기재한 (1)∼(35)의 화합물, 이들의 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 일반식 (I-1)으로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물로서 바람직하게는, 일반식 (II-1)로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물이며, 보다 바람직하게는 일반식 (III-1)로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물이다.
더욱이, 일반식 (I-1)으로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물로서 바람직하게는, 예컨대 전항 [1-33]에 기재한 (1)∼(44)의 화합물, 이들의 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물을 들 수 있다. 또한, 전항 [1-33]에 기재한 (1)∼(44)의 화합물의 용매화물로서 바람직하게는, 전항 [1-33]에 기재한 (1)∼(44)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염(예컨대 알칼리 금속염(예컨대 리튬염, 나트륨염 및 칼륨염 등))의 수화물이다.
[이성체]
본 발명에 있어서 특별히 지시하지 않는 한, 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대 알킬기에는 직쇄인 것 및 분기쇄인 것이 포함된다. 또한, 이중 결합, 고리, 축합환에 있어서의 기하 이성체(E체, Z체, 시스체, 트랜스체), 비대칭 탄소 원자의 존재 등에 의한 광학 이성체(R, S체, α, β 배치, 에난티오머, 디아스테레오머), 선광성(旋光性)을 갖는 광학 활성체(D, L, d, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 회전 이성체, 이들의 임의의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명에서는 호변 이성체에 의한 이성체도 전부 포함한다.
또한, 본 발명에 있어서의 광학 이성체는, 100% 순수한 것뿐만 아니라, 50% 미만의 그 밖의 광학 이성체가 포함되어 있어도 좋다.
본 발명에서는, 특별히 정의하지 않는 한, 당업자에게 있어서 분명한 것과 같이, 기호
Figure pct00013
는 지면의 저쪽(즉 α 배치)에 결합하고 있음을 나타내고,
Figure pct00014
는 지면의 앞쪽(즉 β 배치)에 결합하고 있음을 나타내고,
Figure pct00015
는 α 배치, β 배치 또는 이들의 임의 비율의 혼합물임을 나타내고,
Figure pct00016
는 일중 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
[N-옥시드체]
일반식 (I) 등 또는 일반식 (I-1) 등으로 표시되는 화합물은 공지된 방법으로 N-옥시드체로 할 수 있다. N-옥시드체란, 일반식 (I) 등 혹은 일반식 (I-1) 등으로 표시되는 화합물의 질소 원자가 산화된 것을 나타낸다. 또한, 이들 N-옥시드체는, 또한 하기 [프로드러그]의 항목, 하기 [염]의 항목 및 하기 [용매화물]의 항목에 기재된 것과 같이, 그 프로드러그, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그 용매화물로 되어 있어도 좋다.
[프로드러그]
일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물 또는 그 N-옥시드체는 공지된 방법에 의해 프로드러그로 할 수도 있다. 상기 프로드러그는, 생체 내에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해, 예컨대 일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물 또는 그 N-옥시드체로 변환되는 화합물을 말한다. 예컨대 R2d, R4a 및 R6a의 어느 하나가 상기한 RFR인 일반식 (I-1) 등으로 표시되는 화합물 또는 그 N-옥시드체는, 일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물 또는 그 N-옥시드체의 프로드러그로서 투여할 수 있고, 그 프로드러그로서 바람직하게는, 예컨대 전항 [1-33]에 기재한 (14), (18), (19), (32), (37)∼(39), (41) 및 (42)의 화합물을 들 수 있다. 또한, 일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물 또는 그 N-옥시드체의 프로드러그는, 히로카와쇼텐 1990연 간행 「의약품의 개발」 제7권 「분자 설계」 163∼198 페이지에 기재되어 있는 것과 같은 생리적 조건으로, 대응하는 일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물 또는 그 N-옥시드체로 변화되는 것이라도 좋다.
일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물 또는 그 N-옥시드체의 그 밖의 프로드러그로서는, 예컨대 일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물 또는 그 N-옥시드체가, 1∼4개의 질소 원자를 포함하고, 그 밖의 헤테로 원자를 포함하지 않는, 5∼6원 단환식 방향족 함질소 복소환을 갖는 경우에는, 상기 함질소 복소환 상의 질소 원자가 아실화, 알킬화 또는 인산화된 화합물(예컨대 일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물의 상기 함질소 복소환 상의 질소 원자가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, 아세톡시메틸화 또는 tert-부틸화된 화합물 등), 일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물이 아미노기를 갖는 경우, 상기 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 인산화된 화합물(예컨대 일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물의 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, 아세톡시메틸화 또는 tert-부틸화된 화합물 등), 일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물이 수산기를 갖는 경우, 상기 수산기가 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산화된 화합물(예컨대 일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물의 수산기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물 등)을 들 수 있고, 일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물이 카르복시기를 갖는 경우, 상기 카르복시기가 에스테르화 또는 아미드화된 화합물(예컨대 일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물의 카르복시기가 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 1-{(에톡시카르보닐)옥시}에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르화, 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에틸에스테르화 또는 메틸아미드화된 화합물 등) 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 그 자체 공지된 방법에 의해서 제조할 수 있다. 또한, 일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물 또는 그 N-옥시드체의 프로드러그는, 또한 하기 [염]의 항목 및 하기 [용매화물]의 항목에 기재한 것과 같이, 이들의 약학적으로 허용되는 염 혹은 용매화물로 되어 있어도 좋다.
[염]
일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체 혹은 이들의 프로드러그 및 일반식 (I-1) 등으로 표시되는 화합물 또는 그 N-옥시드체는, 공지된 방법으로 상당하는 약학적으로 허용되는 염으로 변환할 수 있다. 여기서, 약학적으로 허용되는 염으로서는, 예컨대 알칼리 금속염(예컨대 리튬염, 나트륨염 및 칼륨염 등), 알칼리 토류 금속염(예컨대 칼슘염, 마그네슘염 및 바륨염 등), 암모늄염, 유기아민염(예컨대 지방족 아민염(예컨대 메틸아민염, 디메틸아민염, 시클로펜틸아민염, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 모노에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 프로카인염, 메글루민염, 디에탄올아민염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염 및 에틸렌디아민염 등), 아랄킬아민염(예컨대 벤질아민염, 페네틸아민염, N,N-디벤질에틸렌디아민염 및 베네타민염 등), 헤테로환 방향족 아민염(예컨대 피페리딘염, 피리딘염, 피콜린염, 퀴놀린염 및 이소퀴놀린염 등), 제4급암모늄염(예컨대 테트라메틸암모늄염, 테트라에틸암모늄염, 벤질트리메틸암모늄염, 벤질트리에틸암모늄염, 벤질트리부틸암모늄염, 메틸트리옥틸암모늄염 및 테트라부틸암모늄염 등), 염기성 아미노산염(예컨대 아르기닌염, 리신염 등) 및 N-메틸-D-글루카민염 등), 산부가물염(예컨대 무기산염(예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염 및 질산염 등) 및 유기산염(예컨대 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 유산염, 타르타르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 안식향산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염 및 글루콘산염 등) 등) 등을 들 수 있다. 약학적으로 허용되는 염은 수용성인 것이 바람직하다.
특히 R2d, R4a 및 R6a의 어느 하나가 상기한 포스포노옥시알킬기인, 일반식 (I-1) 등으로 표시되는 화합물에 있어서, 그 기와 염을 형성하는 것으로서는, 예컨대 상기한 알칼리 금속염, 상기한 알칼리 토류 금속염, 마그네슘염, 아연염, 암모늄염 및 유기아민염 등을 들 수 있고, 이 중, 바람직한 알칼리 금속염으로서는 나트륨염 및 칼륨염이며, 바람직한 알칼리 토류 금속염으로서는 칼슘염이고, 바람직한 유기아민염으로서는, 염기성 아미노산염(예컨대 아르기닌염(예컨대 L-아르기닌염), 리신염(예컨대 L-리신염) 등), 메글루민염 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염 등이다.
[용매화물]
일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 일반식 (I-1) 등으로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은, 공지된 방법으로 용매화물로 변환할 수도 있다. 용매화물은 저독성이며 또한 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 용매화물로서는, 예컨대 물, 알코올계 용매(예컨대 에탄올 등)와의 용매화물을 들 수 있다. 여기서, 수화물로서는, 예컨대 1수화물 내지 5수화물 등의 폴리수화물이나 반(半)수화물 등의 저수화물 등의 형태를 취할 수 있지만, 본 발명 화합물의 수화물의 형태로서는, 예컨대 1수화물, 2수화물, 3수화물 및 2∼3수화물을 들 수 있다. 또한, 이들 수화물의 형태에는 포접(包接) 수화물이 포함된다. 이들 수화물은, 일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그 혹은 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 일반식 (I-1) 등으로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체 혹은 이들의 약학적으로 허용되는 염을, 예컨대 함수 유기용매로부터 석출시킴으로써 얻을 수 있다.
[공결정(共結晶)]
일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물 및 일반식 (I-1) 등으로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물은, 적절한 공결정 형성제와 공결정을 형성할 수 있다. 공결정으로서는, 약학적으로 허용되는 공결정 형성제와 형성되는 약학적으로 허용되는 것이 바람직하다. 공결정은, 2종 이상의 상이한 분자가 이온 결합과는 다른 분자 사이 상호작용으로 형성되는 결정으로서 정의된다. 또한, 공결정은 중성 분자와 염의 복합체라도 좋다. 공결정은, 공지된 방법, 예컨대 융해 결정화, 용매로부터의 재결정 또는 성분을 함께 물리적으로 분쇄함으로써 조제할 수 있다. 적당한 공결정 형성제로서는, 국제공개 제2006/007448호 팸플릿에 기재된 것, 예컨대 4-아미노안식향산, 4-아미노피리딘, 아데닌, 알라닌, 아세틸살리실산 등을 들 수 있다.
[방사성 동위체]
일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물 및 일반식 (I-1) 등으로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물은, 동위 원소(예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 125I 등) 등으로 표지되어 있어도 좋다. 예컨대 일반식 (I)에 있어서의 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 혹은 일반식 (I-1)에 있어서의 R1, R2c, R3, R4a, R5, R6a 및 R7 중 하나 이상의 기를 구성하는 수소 원자의 전부 또는 일부가, 중수 원자 또는 삼중수소 원자로 치환된 화합물을 들 수 있고, 예컨대 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메톡시-d3)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민 등을 들 수 있다. 또한, 본 명세서에 있어서 「메틸-d3」 및 「메톡시-d3」은 각각 트리듀테리오메틸기 및 트리듀테리오메톡시기를 나타낸다.
[본 발명 화합물의 제조 방법]
본 발명 화합물은, 공지된 방법, 예컨대 Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)에 기재된 방법, 이하에 나타내는 방법 또는 실시예에 나타내는 방법 등을 적절하게 개량하고 조합하여 이용함으로써 제조할 수 있다.
일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물 중, 일반식 (IV)
Figure pct00017
[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]로 표시되는 화합물은, 이하의 반응 공정식 1로 표시되는 방법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00018
[식 중, Pg는 아미노기의 보호기(예컨대 tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 플루오레닐카르보닐기, 트리틸기, o-니트로벤젠설페닐기 또는 아세틸기 등)를 나타내고, R'은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼5 알킬기, C3∼6 시클로알킬기, 수산기 또는 할로겐 원자를 나타내고, 여기서, R’이 C1∼5 알킬기를 나타내는 경우, 2개의 R'은 인접하는 산소 원자 및 붕소 원자와 함께 디옥사보로란환을 형성하고 있어도 좋으며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
반응 공정식 1에 있어서의 커플링 반응 1은 공지된 스즈키 커플링 반응으로 실시할 수 있으며, 예컨대 0.01∼100 mol%의 팔라듐 촉매(예컨대 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로리드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 아세트산팔라듐, 아세틸아세톤산팔라듐, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착체 또는 비스[디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀]팔라듐 등) 및 0.01∼400 mol%의 포스핀 배위자(예컨대 트리페닐포스핀, 트리tert-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀 또는 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀 등) 존재 또는 비존재 하, 유기용매(예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등) 단독 혹은 물과의 혼합 용매 중, 1∼10 등량의 염기(예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 등) 존재 또는 비존재 하, 1∼10 등량의 붕산 시약 존재 하에서 0∼200℃에서 실시된다.
또한, 커플링 반응 1은 유기금속 시약을 이용한 공지된 커플링 반응에 의해서도 실시할 수 있으며, 예컨대 붕산 시약 대신에 아연 시약을 이용하는 네기시 반응, 붕산 시약 대신에 주석 시약을 이용하는 스틸(still) 반응, 붕산 시약 대신에 규소 시약을 이용하는 히야마 커플링, 붕산 시약 대신에 그리냐르 시약, 팔라듐 촉매 대신에 니켈 촉매를 이용하는 쿠마다 반응 등으로도 실시된다.
반응 공정식 1에 있어서의 커플링 반응 2도 공지된 스즈키 커플링 반응이나, 네기시 반응, 스틸 반응, 히야마 커플링, 쿠마다 반응 등으로 실시된다.
반응 공정식 1에 있어서의 탈보호 반응은, 산성 조건 하에 있어서의 공지된 탈보호 반응으로 실시할 수 있으며, 예컨대 유기용매(예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 메탄올, 이소프로필알코올, 테트라히드로푸란 또는 아니솔 등) 중, 유기산(예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 또는 p-토실산 등) 혹은 무기산(예컨대 염산 또는 황산 등) 또는 이들의 혼합물(예컨대 브롬화수소/아세트산 등) 중, 2,2,2-트리플루오로에탄올의 존재 하 또는 비존재 하, 0∼100℃에서 실시된다.
또한, R2d, R4a 및 R6a의 어느 것도 상기한 RFR을 나타내지 않는 일반식 (I-1) 등으로 표시되는 화합물은, 상기 반응 공정식 1에 나타내는 방법으로 제조할 수 있다.
더욱이, 일반식 (I-1) 등으로 표시되는 화합물 중, 일반식 (V)
Figure pct00019
[식 중, R4b는 -(CRFb 2)qOP(=O)(ORFa’)2를 나타내고, RFa ’는 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼4 알킬기, C3∼6 시클로알킬기, -(CH2)2OH 또는 -CH2OCO2CH(CH3)2를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]로 표시되는 화합물은, 일반식 (IV)로 표시되는 화합물을 이하의 알킬화 반응에 부쳐, RFa ’가 보호기인 경우에는 필요에 따라 탈보호 반응에 부쳐 제조할 수 있다.
Figure pct00020
[식 중, X1은 할로겐 원자를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
여기서, 상기 알킬화 반응은 공지이며, 예컨대 유기용매(예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 및 디메틸술폭시드 등) 중, 무기염기(탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등) 또는 유기염기(예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필아민리튬디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드, tert-부틸이미노-트리스(디메틸아미노)포스포란, tert-부틸이미노-트리(피롤리디노)포스포란 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 등)의 존재 하, X1(CRFb 2)qOP(=O)(ORFa’)2와 일반식 (IV)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 실시된다. 또한, RFa ’가 보호기인 경우의 상기 RFa ’의 탈보호 반응도 공지이며, 예컨대 산성 조건 하에 있어서의 공지된 탈보호 반응 혹은 팔라듐-탄소 촉매 등의 존재 하에 있어서의 수소 첨가 반응으로도 실시할 수 있다. 또한, RFa ’가 보호기를 나타내는 경우, 수산기의 보호기에 상당하며, 예컨대 메틸기, 트리틸기, 메톡시메틸기, 1-에톡시에틸기, 메톡시에톡시메틸기, 2-테트라히드로피라닐기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 아세틸기, 피발로일기, 벤조일기, 벤질기, p-메톡시벤질기, 알릴옥시카르보닐기 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기 등을 들 수 있다. 또한, 팔라듐-탄소 촉매 등의 존재 하에 있어서의 수소 첨가 반응은, 예컨대 1∼20 기압의 수소 가스 분위기 하, 유기용매(예컨대 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세트산에틸 또는 이소프로필알코올 등) 중, 0.01∼100 mol%의 촉매(예컨대 팔라듐-탄소, 백금-탄소, 수산화팔라듐-탄소 또는 로듐-탄소 등)의 존재 하, 실온∼120℃에서 실시된다.
반응 공정식 1에 있어서의 일반식 (IV-4)로 표시되는 화합물은 이하의 반응 공정식 2에 나타내는 방법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00021
반응 공정식 2에 있어서의 리티오화 반응은 공지된 방법으로 실시할 수 있으며, 예컨대 유기용매(예컨대 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 디클로로메탄, 디클로로에탄, n-헥산 혹은 톨루엔 또는 이들의 혼합 용매 등) 중, 염기(예컨대 리튬디이소프로필아미드, n-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬 등)를 -78℃∼실온에서 반응시킨 후, 이산화탄소(예컨대 탄산가스 또는 드라이아이스 등)를 가하여, -78℃∼실온에서 반응시킴으로써 실시된다.
반응 공정식 2에 있어서의 아미드화 반응은 공지된 방법으로 실시할 수 있으며, 예컨대 유기용매(예컨대 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디메톡시에탄 등) 중 또는 무용매 하에서, 산할라이드화제(예컨대 옥살릴클로리드 또는 티오닐클로리드 등)와 -78℃∼환류 온도에서 반응시켜, 얻어진 산할라이드를 염기(예컨대 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 등)의 존재 또는 비존재 하, 암모니아(예컨대 암모니아 가스, 암모니아수 또는 암모니아메탄올 용액 등)를 가하고, -78℃∼환류 온도에서 반응시킴으로써 실시된다.
반응 공정식 2에 있어서의 탈수 반응은 공지된 방법으로 실시할 수 있으며, 예컨대 유기용매(예컨대 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디메톡시에탄 등) 중 또는 무용매 하에서, 염기(예컨대 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, N,N-디메틸아미노피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 등)의 존재 또는 비존재 하, 탈수제(예컨대 티오닐클로리드, 무수트리플루오로아세트산, 무수아세트산, 오산화2인 또는 (메톡시카르보닐설파모일)트리에틸암모늄히드록시드 분자 내 염 등) 존재 하, -78℃∼환류 온도에서 반응시킴으로써 실시된다.
반응 공정식 2에 있어서의 방향족 구핵 치환 반응은 공지된 방법으로 실시할 수 있으며, 예컨대 유기용매(예컨대 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 2-프로판올 혹은 디메틸술폭시드 또는 이들의 혼합 용매 등) 중, 1∼10 등량의 아세트옥심, 염기(예컨대 tert-부톡시칼륨, tert-부톡시나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 또는 인산3칼륨 등) 존재 하, 실온∼120℃에서 반응시킴으로써 실시된다.
반응 공정식 2에 있어서의 탈보호 반응은 공지된 방법으로 실시할 수 있으며, 예컨대 산성 조건 하에 있어서의 탈보호 반응으로 실시할 수 있다. 예컨대 유기용매(예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 메탄올, 이소프로필알코올, 테트라히드로푸란 또는 아니솔 등) 중, 유기산(예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 또는 p-토실산 등) 혹은 무기산(예컨대 염산 또는 황산 등) 또는 이들의 혼합물(예컨대 브롬화수소/아세트산 등) 중, 2,2,2-트리플루오로에탄올의 존재 또는 비존재 하, 0∼100℃에서 실시된다.
반응 공정식 2에 있어서의 브롬화 반응은 공지된 방법으로 실시할 수 있으며, 예컨대 유기용매(예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디옥산, 아세트산에틸 또는 아세트산 등) 중, 1∼10 등량의 브롬화제(예컨대 트리메틸실릴브로미드(TMSBr), 브롬, 브롬화수소산 또는 삼브롬화인 등) 및 0.1∼100 mol%의 촉매(예컨대 브롬화구리(II) 또는 브롬화리튬 등)의 존재 또는 비존재 하, -78℃∼100℃에서 실시된다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 출발 원료로서 이용한 화합물이나 첨가되는 화합물 또는 시약, 예컨대 일반식 (IV-3) 혹은 일반식 (IV-5)로 표시되는 화합물 및 알킬화 반응 혹은 반응 공정식 2에 있어서 이용되는 화합물은, 공지이거나 혹은 공지된 방법 또는 실시예에 기재한 방법에 준하여 제조할 수 있다.
본 발명에 이용되는 화합물 중 광학 활성을 갖는 화합물은, 광학 활성을 갖는 출발 원료 또는 시약을 이용하여 제조하거나, 라세미체의 제조 중간체를 광학 분할하고, 이어서 본 발명에 이용되는 화합물로 유도하거나, 혹은 라세미체의 화합물을 광학 분할함으로써 제조할 수도 있다. 이 광학 분할 방법은 공지이며, 예컨대 다른 광학 활성의 화합물과 염·착체 등을 형성시키고, 재결정을 행한 후, 목적으로 하는 화합물을 단리하거나 혹은 직접 키랄 컬럼 등을 이용하여 분리하는 방법 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 가열을 동반하는 반응은, 당업자에게 있어서 분명한 것과 같이, 수욕(水浴), 유욕(油浴), 사욕(砂浴) 또는 마이크로웨이브를 이용하여 행할 수 있다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 적절하게 고분자 폴리머(예컨대 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드, 폴리프로필렌 또는 폴리에틸렌글리콜 등)에 담지시킨 고상(固相) 담지 시약을 이용하여도 좋다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대 상압 하 또는 감압 하에 있어서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 이온 교환 수지, 스캐빈저 수지 혹은 컬럼 크로마토그래피, 세정 또는 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 반응마다 행하여도 좋고, 몇 개의 반응 종료 후에 행하여도 좋다.
[독성]
본 발명 화합물의 독성은 충분히 낮은 것으로, 의약품으로서 안전하게 사용할 수 있다.
[의약품에의 적용]
본 발명 화합물은, STING에 대한 작동 활성을 갖기 때문에, 암 또는 감염증의 유효한 진행 억제, 재발 억제 또는 치료제로서 처방할 수 있다.
또한, 본 명세서에 있어서 「암 치료」란, 예컨대 (a) 암 세포의 증식을 감소시키기 위해서, (b) 암에 기인하는 증상을 저감시키기 위해서, 암 환자의 생활의 질을 향상시키기 위해서, (c) 이미 투여되고 있는 다른 항암제 또는 암 치료 보조약의 용량을 저감시키기 위해서 및/또는 (d) 암 환자의 생존 기간을 연장시키기 위해서 이루어지는 치료를 포함한다. 또한, 「암의 진행 억제」란, 암의 진행을 지연, 암에 관련된 증상을 안정화 및 증상의 진행을 후퇴시키는 것을 의미한다. 「재발 억제」란, 암 치료 혹은 암 외과적 절제술에 의해서 암 병변이 완전히 혹은 실질적으로 소멸 또는 제거된 환자에게 있어서의 암의 재발을 예방적으로 억지하는 것을 의미한다.
더욱이, 본 발명 화합물은, (a) 다른 항암제에 의한 치료 효과가 불충분하거나 혹은 충분하지 않은 암 혹은 다른 항암제 치료 후에 증악된 암 환자, (b) 근치 혹은 절제 불능, 전이성, 재발성, 난치성 및/또는 원격 전이성의 암 환자, (c) TPS 또는 CPS가 50% 이상, 25% 이상, 10% 이상, 5% 이상 혹은 1% 이상인 암 환자, (d) MSI-H 혹은 dMMR을 갖는 암 환자, (e) BRAF V600E 변이 양성인 악성흑색종 혹은 비소세포폐암 환자, (f) EGFR 유전자 변이 양성 또는 ALK 융합 유전자 양성인 암 환자, 또는 (g) TMB가 고빈도인 암 환자에게 처방하는 경우가 있다
또한, 한편 본 발명 화합물은, (a) 다른 항암제에 의한 치료 이력이 없는 암 환자, (b) TPS 또는 CPS가 50% 미만, 25% 미만, 10% 미만, 5% 미만 혹은 1% 미만인 암 환자, (c) MSI-H 및/또는 dMMR를 갖지 않거나, 혹은 MSI-L을 갖는 암 환자, (d) BRAF V600 야생형인 악성흑색종 혹은 비소세포폐암 환자, (e) EGFR 유전자 변이 음성 및/또는 ALK 융합 유전자 음성인 비소세포폐암 환자, 또는 (f) TMB가 저빈도인 암 환자에게의 처방이 보다 요구되는 경우도 있다.
또한, 암의 외과적 절제술 후의 재발 혹은 전이를 예방적으로 억지하는 술후 보조요법 또는 외과적 절제 전에 행해지는 술전 보조요법으로서 처방할 수도 있다.
여기서, 「다른 항암제」로서는, 하기 「병용 또는 배합제」 항목에 기재된 항암제, 즉, 알킬화약, 백금 제제, 대사 길항제(예컨대 엽산 대사 길항약, 피리딘 대사 저해약 및 퓨린 대사 저해약), 리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해약, 뉴클레오티드 아날로그, 토포이소머라아제 저해약, 미소관 중합 저해약, 미소관 탈중합 저해약, 항종양성 항생 물질, 사이토카인 제제, 항호르몬약, 분자표적약 및 암 면역 치료약으로서 각각 예시된 약제를 들 수 있다. 또한, 「다른 항암제에 의한 치료 효과가 불충분하거나 혹은 충분하지 않다」란, 예컨대 그 종양 수축 효과 판정 RECIST에 있어서, 기존의 항암제에 의한 치료에 의해서도 「안정(SD)」 혹은 「진행(PD)」이라고 판정되는 경우를 들 수 있다.
본 발명 화합물이 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 대상으로 하는 암에는, 어느 고형암 및 혈액암이나 포함되며, 고형암 중 상피세포암으로서는, 예컨대 악성흑색종(예컨대 피부, 구강점막상피 또는 안와내 등에 있어서의 악성흑색종), 비소세포폐암(예컨대 편평비소세포폐암 및 비편평비소세포폐암), 소세포폐암, 두경부암(예컨대 구강암, 상인두암, 중인두암, 하인두암, 후두암, 타액선암 및 설암), 신세포암(예컨대 담명세포형 신세포암), 유방암, 난소암(예컨대 장액성난소암 및 난소명세포선암), 비인두암, 자궁암(예컨대 자궁경암 및 자궁체암), 항문암(예컨대 항문관암), 대장암(예컨대 MSI-H 및/또는 dMMR 양성 대장암), 직장암, 결장암, 간세포암, 식도암, 위암, 식도위접합부암, 췌암, 요로상피암(예컨대 방광암, 상부요로암, 요관암, 신우암 및 요도암), 전립선암, 난관암, 원발성복막암, 악성흉막중피종, 담낭암, 담관암, 담도암, 피부암(예컨대 포도막악성흑색종 및 메르켈세포암), 정소암(배세포종양), 질암, 외음부암, 음경암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 척추종양, 신경아세포종, 수아종, 안망막아세포종, 신경내분비종양, 뇌종양(예컨대 신경교종(예컨대 신경교아종 및 신경교육종) 및 수막종) 및 편평상피암 등을 들 수 있다.
또한, 고형암 중 육종으로서는, 골·연부육종(예컨대 유잉육종, 소아횡문근육종, 자궁체부평활근육종, 연골육종, 폐육종, 골육종, 선천성섬유육종) 및 카포시육종 등을 들 수 있다.
또한, 혈액암으로서는, 예컨대 다발성골수종, 악성림프종(예컨대 비호지킨림프종(예컨대 여포성림프종, 전구B세포림프아구성림프종, 만성B림프성백혈병, 림프절성변연대B세포성림프종, 미만성대세포형 B세포성림프종, MALT림프종, 비원발변연대B세포성림프종, 털세포백혈병, 원발성종격대세포형 B세포성림프종, 버킷림프종, 외투세포림프종, 균상식육증, 시자리증후군, 만성 혹은 급성림프구성백혈병, 전구T세포림프아구성림프종, 만성T림프구성백혈병, 대과립T세포성백혈병, 대과립NK세포성백혈병, 말초성T세포림프종, 절외성NK/T세포림프종, 성인T세포백혈병, 혈관중심성림프종, 장관T세포성림프종, 호지킨 모양/호지킨 관련 미분화대세포림프종, B세포림프아구성백혈병, T세포림프아구성백혈병 및 림프형질세포성림프종) 및 호지킨림프종(예컨대 고전적 호지킨림프종 및 결절성림프구우위형 호지킨림프종)), 백혈병(예컨대 급성골수성백혈병 및 만성골수성백혈병), 중추신경계 원발악성림프종, 골수이형성증후군 및 골수증식증후군 등을 들 수 있다.
더욱이, 본 발명 화합물이 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료의 대상으로 하는 암에는 소아암 및 원발불명암도 포함된다.
본 발명 화합물이 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료의 대상으로 하는 감염증에는, 바이러스 감염, 기생충 감염, 세균 감염 또는 진균 감염에 기인하는 증상이 포함된다.
바이러스 감염증으로서는, 예컨대 아데노바이러스, 아레나바이러스, 분야바이러스, 칼리시바이러스, 코로나바이러스, 필로바이러스, 헤파드나바이러스, 헤르페스바이러스, 오르토믹소바이러스, 파포바바이러스, 파라믹소바이러스, 파르보바이러스, 피코르나바이러스, 폭스바이러스, 레오바이러스, 레트로바이러스, 라브도바이러스, 토가바이러스, 유두종 바이러스(예컨대 인간유두종바이러스(HPV)), 인간면역부전바이러스(HIV), 폴리오바이러스, 간염바이러스(예컨대 A형간염바이러스(HAV), B형간염바이러스(HBV), C형간염바이러스(HCV), D형간염바이러스(HDV), E형간염바이러스(HEV)), 천연두바이러스(예컨대 대두창, 소두창), 백시니아바이러스, 인플루엔자바이러스, 리노바이러스, 뎅기열바이러스, 말뇌염바이러스, 풍진바이러스, 황열병바이러스, 노웍바이러스, 인간T세포백혈병바이러스(HTLV-I), 털세포백혈병바이러스(HTLV-II), 캘리포니아뇌염바이러스, 한타바이러스(출혈성열), 광견병바이러스, 에볼라열바이러스, 마르부르그바이러스, 홍역바이러스, 유행성이하선염바이러스, 호흡계발진바이러스(RSV), 단순헤르페스1형(구강 헤르페스), 단순헤르페스 2형(음부 헤르페스), 대상헤르페스(수두·대상포진바이러스), 사이토메갈로바이러스(CMV), 엡스타인-바바이러스(EBV), 플라비바이러스, 구제역바이러스, 치쿤군야바이러스, 라사바이러스, 아레나바이러스 또는 발암성 바이러스에 의한 감염증을 들 수 있다.
기생충 감염증으로서는, 예컨대 아칸토아메바각막염, 아메바증, 회충증, 바베시아증, 바란티디움증, 북미너구리회충증, 샤가스병, 간디스토마증, 코클리오미아, 크립토스포리듐증, 열두조충증, 메디나충증, 포충증, 상피병, 요충증, 간질증, 비대간질병, 사상충증, 편모충증, 악구충증, 막양조충 질환, 이소스포라증, 카타야마열, 리슈마니아증, 라임병, 말라리아, 요코가와흡충증, 구더기증, 회선사상충증, 슬기생증, 개선(疥癬), 주혈흡충증, 아프리카수면증, 분선충증, 테니아조충증, 톡소카라증, 톡소플라스마증, 선모충증 및 편충증 등을 들 수 있다.
세균 감염증으로서는, 예컨대 결핵균, 탄저균, 병원성세균, 식중독균, 살모넬라균, 포도상구균, 연쇄구균, 파상풍균, 마이코박테리아, 파상풍균, 페스트균, 탄저균 및 메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA) 등의 항생 물질 내성균, 그리고 클로스트리듐-디피실리균, 기타 감염성 세균의 감염에 기인하는 감염증을 들 수 있다.
진균 감염증으로서는, 예컨대 아스페르길루스종, 블라스토마이시스 데르마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 칸디다속효모(예컨대 칸디다 알비칸스), 콕시디오이데스, 크립토코커스 네오포르만스(cryptococcus neoformans), 크립토코커스 갓티(Cryptococcus gattii), 피부사상균, 후자리움종, 히스토플라스마 캡슐라툼(Histoplasma capsulatum), 털곰팡이아문, 폐포자충(Pneumocystis jirovecii), 스프로트릭스 쉔키(Sprothrix schenckii), 엑세로하이람속 또는 클라도스포륨의 감염에 기인하는 감염증을 들 수 있다.
[병용 또는 배합제]
본 발명 화합물 또는 본 발명 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물(이하, 「본 발명 화합물 등」이라고 약기한다.)은, (a) 암 혹은 감염증의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 효과의 증강을 위해서, (b) 조합하여 처방되는 다른 약제의 투여량 저감을 위해서, (c) 조합하여 처방되는 다른 약제의 부작용 경감을 위해서 및/또는 (d) 조합하여 처방되는 다른 약제의 면역 증강 작용을 높이기 위해서, 즉 아쥬반트로서, 1종 이상의 다른 약제와 함께 조합하여 처방하여도 좋다. 본 발명에 있어서, 다른 약제와 함께 조합하여 처방하는 경우의 투여 형태에는, 하나의 제제 중에 양 성분을 배합한 배합제의 형태라도, 또한 따로따로의 제제로 한 투여 형태라도 좋다. 그 병용에 의해, 그 밖의 약제의 예방, 증상 진전 억제, 재발 억제 및/또는 치료 효과를 보완하거나 투여량 혹은 투여 횟수를 유지 내지 저감할 수 있다. 본 발명 화합물 등과 다른 약제를 따로따로 처방하는 경우에는, 일정 기간 동시 투여하고, 그 후, 본 발명 화합물 등만을 혹은 다른 약제만을 투여하여도 좋다. 또한, 본 발명 화합물 등을 먼저 투여하고, 그 투여 후에 다른 약제를 투여하여도 좋고, 다른 약제를 먼저 투여하고, 본 발명 화합물 등을 후에 투여하여도 좋으며, 또한 상기 투여에 있어서 일정 기간 양 약제가 동시에 투여되는 기간이 있어도 좋다. 또한, 각각의 약제의 투여 방법은 동일하더라도 다르더라도 좋다. 약제의 성질에 따라, 본 발명 화합물을 포함하는 제제와 다른 약제를 포함하는 제제의 키트로서 제공할 수도 있다. 여기서, 다른 약제의 투여량은 임상상 이용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절하게 선택할 수 있다. 또한, 다른 약제는 임의의 2종 이상을 적절한 비율로 조합하여 투여하여도 좋다. 또한, 상기 다른 약제에는, 현재까지 발견된 것뿐만 아니라, 앞으로 발견되는 것도 포함된다.
암 치료에 있어서, 본 발명 화합물 등과 함께 조합하여 사용할 수 있는 항암제로서는, 예컨대 알킬화약(예컨대 다카바진, 니무스틴, 테모졸로마이드, 포테무스틴, 벤다무스틴, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 카무스틴, 클로람부실 및 프로카바진 등), 백금 제제(예컨대 시스플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴 및 옥살리플라틴 등), 대사 길항제(예컨대 엽산 대사 길항약(예컨대 페메트렉시드, 류코보린 및 메토트렉세이트 등), 피리딘 대사 저해약(예컨대 TS-1(등록상표), 5-플루오로우라실, UFT, 카르모푸르, 독시플루리딘, FdUrd, 시타라빈 및 카페시타빈 등), 퓨린 대사 저해약(예컨대 플루다라빈, 클라드리빈 및 넬라라빈 등), 리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해약, 뉴클레오티드 아날로그(예컨대 젬시타빈 등)), 토포이소머라아제 저해약(예컨대 이리노테칸, 노기테칸 및 에토포시드 등), 미소관 중합 저해약(예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 에리불린 등), 미소관 탈중합 저해약(예컨대 도세탁셀 및 파클리탁셀), 항종양성 항생 물질(예컨대 블레오마이신, 미토마이신C, 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 에토포시드, 미토산트론, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 페플로마이신, 암루비신, 아클라루비신 및 에피루비신 등), 사이토카인 제제(예컨대 IFN-α2a, IFN-α2b, 페그 IFN-α2b, 천연형 IFN-β 및 인터류킨-2 등), 항호르몬약(예컨대 타목시펜, 풀베스트란트, 고세렐린, 류프로렐린, 아나스트로졸, 레트로졸 및 엑스메스탄 등), 분자표적약, 암 면역 치료약 및 그 밖의 항체 의약 등을 들 수 있다.
여기서, 분자표적약으로서는, 예컨대 ALK 저해제(예컨대 크리조티닙, 세리티닙, 엔사르티닙, 알렉티닙 및 롤라티닙), BCR-ABL 저해제(예컨대 이마티닙 및 다사티닙), EGFR 저해제(예컨대 엘로티닙, EGF816, 아파티닙, 오시머티닙 메실산염, 게피티닙 및 로실레티닙), B-Raf 저해제(예컨대 소라페닙, 베무라페닙, TAK-580, 다브라페닙, 엔코라페닙, LXH254, 에무라페닙 및 BGB-3111), VEGFR 저해제(예컨대 베바시주맙, 아파티닙, 렌바티닙, 아플리버셉트 및 엑시티닙), FGFR 저해제(예컨대 AZD4547, B-701, FGF401 및 INCB054828), c-Met 저해제(예컨대 사볼리티닙, 메레스티닙, 카프마티닙, INC280 및 글레사티닙), Axl 저해제(예컨대 ONO-7475 및 BGB324), Mek 저해제(예컨대 코비메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙 및 트라메티닙), CDK 저해제(예컨대 디나시클립, 아베마시클립, 팔보시클립 및 트릴라시클립), Btk 저해제(예컨대 ONO-4059, 이브루티닙 및 아칼라브루티닙), PI3K-δ/γ 저해제(예컨대 TGR-1202, INCB050465 및 IPI-549), JAK-1/2 저해제(예컨대 이타시티닙 및 룩솔리티닙), ERK 저해제(예컨대 SCH 900353), TGFbR1 저해제(예컨대 갈루니서팁), 암 줄기세포능 키나아제 저해제(예컨대 암카세르티닙), FAK 저해제(예컨대 데팍티닙), Syk/FLT3 dual 저해제(예컨대 TAK-659), ATR 저해제(예컨대 AZD6738), Wee1 키나아제 저해제(예컨대 AZD1775), 멀티티로신 키나아제 저해제(예컨대 수니티닙, 파조파닙, 카보잔티닙, 레고라페닙, 닌테다닙, 시트라바티닙 및 미도스타우린), mTOR 저해제(예컨대 템시롤리무스, 에베롤리무스, 비스투서팁, 이리노테칸), HDAC 저해제(예컨대 보리노스타트, 로미뎁신, 엔티노스타트, 치다마이드, 모세티노스타트, 시타리노스타트, 파노비노스타트, 발프로에이트), PARP 저해제(예컨대 니라파립, 올라파립, 벨리파립, 루카파립, Beigene-290), 아로마타아제 저해제(예컨대 엑스메스탄, 레트로졸), EZH2 저해제(예컨대 타제메토스타트), 갈랙틴-3 저해제(예컨대 GR-MD-02), STAT3 저해제(예컨대 나파부카신), DNMT 저해제(예컨대 아자시티딘), SMO 저해제(예컨대 비스모데집), Hsp90 저해제(예컨대 XL888), γ-튜불린 특이적 저해제(예컨대 글라지오비아닌A, 플리나불린), HIF2α 저해제(예컨대 PT2385), 글루타미나아제 저해제(예컨대 CB-839), E3 리가아제 저해제(예컨대 아바도마이드), Nrf2 활성화제(예컨대 오마벨록솔론), 아르기나아제 저해제(예컨대 CB-1158), 세포주기 저해제(예컨대 트라벡테딘), Ephrin B4 저해제(예컨대 sEphB4-HAS), IAP 길항제(예컨대 비리나판트), 항Her2 항체(예컨대 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 퍼투주맙 및 마르게툭시맙), 항EGFR 항체(예컨대 세툭시맙, 파니투무맙, 네시투무맙 및 니모투주맙), 항VEGF 항체(예컨대 베바시주맙), 항VEGFR2 항체(예컨대 라무시루맙), 항CD20 항체(예컨대 리툭시맙, 오파투무맙, 업리툭시맙 및 오비누투주맙), 항CD30 항체(예컨대 브렌툭시맙 베도틴), 항CD38 항체(예컨대 다라투무맙), 항DR5 항체(예컨대 DS-8273a), 항CA125 항체(예컨대 오레고보맙), 항DLL4 항체(예컨대 뎀시주맙), 항푸코실 GM1 항체(예컨대 BMS-986012), 항gpNMB 항체(예컨대 글렘바투무맙 베도틴), 항메소텔린 항체(예컨대 BMS-986148), 항MMP9 항체(예컨대 엔데칼릭시맙), 항GD2 항체(예컨대 디누툭시맙-β), 항c-Met 항체(예컨대 ABT-399), 항FOLR1 항체(예컨대 미르베툭시맙 소라브탄신), 항Ang2-VEGF 이중 특이성 항체(예컨대 바누시주맙), 항CD30-CD16A 이중 특이성 항체(예컨대 AFM13), 항CD79b 항체(예컨대 폴라투주맙 베도틴), 항FAP 항체/IL-2 융합 단백질(예컨대 RO6874281), 항CEA 항체/IL-2 융합 단백질(예컨대 세구투주맙 아무날류킨), 항CEA-CD3 이중 특이성 항체(예컨대 RO6958688), 항DLL3 항체(예컨대 로발피투주맙 테시린), 항CD3-CD19 이중 특이성 항체(예컨대 블리나투모맙) 및 항CD20-CD3 이중 특이성 항체(예컨대 REGN1979) 등을 들 수 있다.
또한, 암 면역 치료약으로서는, 예컨대 항PD-1 항체(예컨대 니볼루맙, 세미플리맙(REGN-2810), 펨브롤리주맙(MK-3475), 스파르탈리주맙(PDR-001), 티스렐리주맙(BGB-A317), AMP-514(MEDI0680), 도스탈리맙(ANB011/TSR-042), 토리팔리맙(JS001), 캄렐리주맙(SHR-1210), 게놀림주맙(CBT-501), 신틸리맙(IBI308), STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012, AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT-1306, AK105, AK103, BI 754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY034, HX008, ABBV181, BCD-100, PF-06801591, CX-188, JNJ-63723283 및 AB122 등), 항PD-L1 항체(예컨대 아테졸리주맙(RG7446/MPDL3280A), 아벨루맙(PF-06834635/MSB0010718C), 더발루맙(MEDI4736), BMS-936559, STI-1014, KN035, LY3300054, HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, CK-301, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502, JS003 및 CX-072 등), PD-1 길항제(예컨대 AUNP-12, BMS-M1∼BMS-M10의 각 화합물(WO2014/151634, WO2016/039749, WO2016/057624, WO2016/077518, WO2016/100285, WO2016/100608, WO2016/126646, WO2016/149351, WO2017/151830 및 WO2017/176608 참조), BMS-1, BMS-2, BMS-3, BMS-8, BMS-37, BMS-200, BMS-202, BMS-230, BMS-242, BMS-1001 및 BMS-1166(WO2015/034820, WO2015/160641, WO2017/066227 및 Oncotarget. 2017 Sep 22; 8(42): 72167-72181. 참조), Incyte-1∼Incyte-6의 각 화합물(WO2017/070089, WO2017/087777, WO2017/106634, WO2017/112730, WO2017/192961 및 WO2017/205464 참조), CAMC-1∼CAMC-4(WO2017/202273, WO2017/202274, WO2017/202275 및 WO2017/202276 참조), RG_1(WO2017/118762 참조) 및 DPPA-1(Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 11760-11764 참조) 등), PD-L1/VISTA 길항제(예컨대 CA-170 등), PD-L1/TIM3 길항제(예컨대 CA-327 등), 항PD-L2 항체, PD-L1 융합 단백질, PD-L2 융합 단백질(예컨대 AMP-224 등), 항CTLA-4 항체(예컨대 이필리무맙(MDX-010), AGEN1884 및 트레멜리무맙 등), 항LAG-3 항체(예컨대 렐라틀리맙(BMS-986016/ONO-4482), LAG525, REGN3767 및 MK-4280 등), LAG-3 융합 단백질(예컨대 IMP321 등), 항Tim3 항체(예컨대 MBG453 및 TSR-022 등), 항KIR 항체(예컨대 리릴루맙(BMS-986015/ONO-4483), IPH2101, LY3321367 및 MK-4280 등), 항BTLA 항체, 항TIGIT 항체(예컨대 티라골루맙(MTIG-7192A/RG-6058/RO-7092284) 및 BMS-986207(ONO-4686 등), 항VISTA 항체(예컨대 JNJ-61610588 등), 항CD137 항체(예컨대 우렐루맙(ONO-4481/BMS-663513) 및 유토밀루맙(PF-05082566) 등), 항CSF-1R 항체·CSF-1R 저해제(예컨대 카비랄리주맙(FPA008/BMS-986227/ONO-4687), 에막투주맙(RG7155/RO5509554), LY3022855, MCS-110, IMC-CS4, AMG820, 펙시다르티닙, BLZ945 및 ARRY-382 등), 항OX40 항체(예컨대 MEDI6469, PF-04518600, MEDI0562, MEDI6383, Efizonerimod, GSK3174998, BMS-986178 및 MOXR0916 등), 항HVEM 항체, 항CD27 항체(예컨대 발리루맙(CDX-1127) 등), 항GITR 항체(예컨대 MK-4166, INCAGN01876, GWN323 및 TRX-518 등), 항CD28 항체, 항CCR4 항체(예컨대 모가물리주맙 등), 항B7-H3 항체(예컨대 에노블리투주맙 등), 항ICOS 아고니스트 항체(예컨대 JTX-2011 및 GSK3359609 등), 항CD4 항체(예컨대 MTRX-1011A, TRX-1, 이발리주맙, huB-F5, 자놀리무맙, 4162W94, 클레놀릭시맙, 켈릭시맙, AD-519, PRO-542, 세델리주맙, TNX-355, 다세투주맙, 트레갈리주맙, 피릴릭시맙, MDX-CD4, CAMPATH-9 및 IT1208 등), 항DEC-205 항체/NY-ESO-1 융합 단백질(예컨대 CDX-1401 등), 항SLAMF7 항체(예컨대 엘로투주맙 등), 항CD73 항체(예컨대 올렉루맙 및 BMS-986179 등), 항CD122 항체(예컨대 NKTR-214 등), 항CD40 아고니스트 항체(예컨대 ABBV-428, APX005M 및 RO7009789 등), IDO 저해제(예컨대 에파카도스타트, 인독시모드 및 BMS-986205 등), TLR 아고니스트(예컨대 모톨리모드, CMP-001, G100, IMO-2125, SD-101 및 MEDI9197 등), 아데노신 A2A 수용체 길항제(예컨대 프렐라데난트, AZD4635, PBF 509 및 CPI-444 등), 항NKG2A 항체(예컨대 모날리주맙 등), 항CSF-1 항체(예컨대 PD0360324 등), 면역증강제(예컨대 PV-10 등), IL-15 슈퍼아고니스트(예컨대 ALT-803 등), 가용성 LAG3(예컨대 IMP321 등), CD47 길항제(예컨대 ALX148 등) 및 IL-12 길항제(예컨대 M9241 등) 등을 들 수 있다. 또한, 니볼루맙은 WO2006/121168에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있고, 펨브롤리주맙은 WO2008/156712에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있고, BMS-936559는 WO2007/005874에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있고, 이필리무맙은 WO2001/014424에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
또한, 그 밖의 항체 의약으로서는, 예컨대 항IL-1β 항체(예컨대 카나키누맙 등) 및 항CCR2 항체(예컨대 플로잘리주맙 등) 등을 들 수 있다.
[처방]
본 발명 화합물 등 또는 본 발명 화합물과 다른 약제의 병용제를 상기한 목적으로 이용하기 위해서는, 통상 전신적 또는 국소적으로 경구 또는 비경구의 형태로 투여된다. 투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상 성인 1인당 한 번에 1 ng에서부터 2,000 mg의 범위에서 하루 1회부터 수회 경구 투여되거나, 또는 성인 1인당 한 번에 0.1 ng에서부터 200 mg의 범위에서 하루 1회부터 수회 비경구 투여되거나, 또는 하루 30분부터 24시간의 범위에서 정맥 내에 지속 투여된다. 물론 상기한 것과 같이, 투여량은 다양한 조건에 따라 변동되기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 넘어서 투여할 필요가 있는 경우도 있다.
[제제]
본 발명 화합물 등 또는 본 발명 화합물과 다른 약제의 병용제를 투여할 때는, 경구 투여용 고형제 혹은 액제, 경구 투여용 서방성 제제 혹은 방출 제어 제제 또는 비경구 투여용 주사제, 수액, 외용제, 흡입제 혹은 좌제 등으로서 이용된다.
경구 투여용 고형제로는 예컨대 정제, 환제, 캡슐제, 산제 및 과립제 등을 들 수 있고, 캡슐제로는 하드 캡슐 및 소프트 캡슐 등을 들 수 있다.
상기 고형제는 예컨대 본 발명 화합물을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제제화하여도 좋다. 여기서, 상기 고형제의 제제화에 이용되는 약학적으로 허용되는 담체로서는, 예컨대 부형제(예컨대 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스 및 전분 등), 결합제(예컨대 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 메타규산알민산마그네슘 등), 붕괴제(예컨대 섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(예컨대 스테아린산마그네슘 등), 안정제, 용해보조제(예컨대 글루타민산, 아스파라긴산 등) 등을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라 코팅제(예컨대 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복되어 있어도 좋고, 또는 2 이상의 층으로 피복되어 있어도 좋다. 또한, 젤라틴을 함유하는 캡슐에 포함되어 있어도 좋다.
경구 투여용 액제에는, 수제, 현탁제, 유제, 시럽제 및 엘릭시르제 등의 어느 형태라도 좋으며, 예컨대 본 발명 화합물을 희석제(예컨대 정제수, 에탄올 또는 이들의 혼합액 등)에 용해, 현탁 또는 유화하여 제제화하여도 좋다. 또한, 상기 액제는 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제 또는 완충제 등을 함유하고 있어도 좋다.
경구 투여용의 서방성 제제는, 예컨대 겔 형성 물질을 포함하고 있어도 좋으며, 이 겔 형성 물질로서는, 예컨대 아라비아 고무, 한천, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 카르복시비닐 폴리머, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 구아검, 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 메틸셀룰로오스 또는 히드록시에틸메틸셀룰로오스 등을 들 수 있다.
비경구 투여용의 주사제 또는 수액은, 수용액, 현탁액 또는 유탁액의 어느 형태라도 좋으며, 또한 용시(用時)에 용제(예컨대 주사용 증류수, 생리식염수, 포도당 용액 및 등장액(예컨대 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세린, 만니톨, 소르비톨, 붕산, 붕사 및 프로필렌글리콜 등의 용액) 등)을 가함으로써, 용해, 현탁 또는 유탁하여 사용되도록 약학적으로 허용되는 담체와 함께 고형제로서 제제화되어 있어도 좋다. 여기서, 「약학적으로 허용되는 담체」로서는, 예컨대 안정제(예컨대 각종 아미노산, 알부민, 글로불린, 젤라틴, 만니톨, 글루코오스, 덱스트란, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 티오황산나트륨, 에데트산나트륨, 시트르산나트륨 및 디부틸히드록시톨루엔 등), 용해보조제(예컨대 알코올(예컨대 에탄올 등), 폴리알코올(예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등) 및 비이온성 계면활성제(예컨대 폴리솔베이트20(등록상표), 폴리솔베이트 80(등록상표) 및 HCO-50 등) 등), 현탁화제(예컨대 모노스테아린산글리세린, 모노스테아린산알루미늄, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스 및 라우릴황산나트륨 등), 유화제(예컨대 아라비아 고무, 알긴산나트륨 및 트래거캔스 등), 무통화제(예컨대 벤질알코올, 클로로부탄올 및 소르비톨 등), 완충제(예컨대 인산 완충액, 아세트산 완충액, 붕산 완충액, 탄산 완충액, 시트르산 완충액, 트리스 완충액, 글루타민산 완충액 및 엡실론아미노카프로익산 완충액 등), 보존제(예컨대 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산에틸, 파라옥시안식향산프로필, 파라옥시안식향산부틸, 클로로부탄올, 벤질알코올, 염화벤잘코늄, 데히드로아세트산나트륨, 에데트산나트륨, 붕산 및 붕사 등), 방부제(예컨대 염화벤잘코늄, 파라옥시안식향산 및 클로로부탄올 등), pH조정제(예컨대 염산, 수산화나트륨, 인산 및 아세트산 등) 및 항산화제 등을 들 수 있다. 항산화제로서, 예컨대 (1) 아스코르빈산, 시스테인하이드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨 및 아황산나트륨 등과 같은 수용성 항산화제, (2) 아스코르빌팔미테이트, 부틸화하이드록시아니솔, 부틸화하이드록시톨루엔, 레시틴, 프로필갈레이트 및 α-토코페롤 등과 같은 유용성 항산화제 및 (3) 시트르산, 에틸렌디아민4아세트산, 소르비톨, 타르타르산 및 인산 등과 같은 금속 킬레이트제 등을 이용할 수 있다.
상기 주사제 또는 수액은, 그 최종 공정에서 멸균하거나 혹은 무균조작법, 예컨대 필터 등으로 여과하여 멸균하고, 이어서 무균적인 용기에 충전함으로써 제조할 수 있다. 또한, 상기 주사제 또는 수액은, 진공 건조 및 동결 건조에 의한 무균 분말(약학적으로 허용할 수 있는 담체의 분말을 포함하고 있어도 좋다.)을 적절한 용제에 용시 용해하여 사용할 수도 있다.
비경구 투여용 외용제의 제형에는, 예컨대 분무제, 흡입제, 스프레이제, 에어졸제, 연고제, 겔제, 크림제, 습포제, 첨부제, 리니멘트제 및 점비제 등을 들 수 있다.
상기 분무제, 흡입제 및 스프레이제는, 일반적으로 이용되는 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 완충제, 예컨대 염화나트륨, 시트르산나트륨 혹은 시트르산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다. 또한, 스프레이제의 제조 방법은 예컨대 미국 특허 제2868691호 및 동 제3095355호에 자세히 기재되어 있다.
상기 흡입제로서는, 흡입용 액제 또는 흡입용 분말제를 들 수 있고, 상기 액제는, 용시에 물 또는 다른 적당한 매체에 용해 또는 현탁시켜 사용하는 형태라도 좋다. 이들 흡입제는 공지된 방법에 준하여 제조되며, 예컨대 흡입용 액제의 경우에는, 방부제(예컨대 염화벤잘코늄 및 파라벤 등), 착색제, 완충화제(예컨대 인산나트륨 및 아세트산나트륨 등), 등장화제(예컨대 염화나트륨 및 농글리세린 등), 증점제(예컨대 카르복시비닐 폴리머 등) 및 흡수촉진제 등을 필요에 따라서 적절하게 혼합하여 조제되며, 한편, 흡입용 분말제의 경우에는, 활택제(예컨대 스테아린산 및 그 염 등), 결합제(예컨대 전분 및 덱스트린 등), 부형제(예컨대 젖당 및 셀룰로오스 등), 착색제, 방부제(예컨대 염화벤잘코늄 및 파라벤 등) 및 흡수촉진제 등을 필요에 따라서 적절하게 혼합하여 조제된다. 흡입용 액제를 투여할 때는, 통상 분무기(예컨대 애토마이저 및 네뷸라이저 등)가 사용되며, 한편, 흡입용 분말제를 투여할 때는, 통상 분말 약제용 흡입 투여기가 사용된다.
상기 연고제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 조제되며, 예컨대 본 발명 화합물을 연고 기제에 혼화 또는 용융시켜 조제된다. 여기서, 연고 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것에서 선택되며, 예컨대 고급지방산 또는 고급지방산에스테르(예컨대 아디프산, 미리스틴산, 팔미틴산, 스테아린산, 올레인산, 아디프산에스테르, 미리스틴산에스테르, 팔미틴산에스테르, 스테아린산에스테르 및 올레인산에스테르 등), 왁스류(예컨대 밀납, 경납, 세레신 등), 계면활성제(예컨대 폴리옥시에틸렌알킬에테르인산에스테르 등), 고급알코올(예컨대 세탄올, 스테아릴알코올 및 세토스테아릴알코올 등), 실리콘유(예컨대 디메틸폴리실록산 등), 탄화수소류(예컨대 친수 바셀린, 백색 바셀린, 정제 라놀린 및 유동 파라핀 등), 글리콜류(예컨대 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 및 마크로골 등), 식물유(예컨대 피마자유, 올리브유, 참깨유 및 테레핀유 등), 동물유(예컨대 밍크유, 난황유, 스쿠알란 및 스쿠알렌 등), 물, 흡수촉진제 또는 피부염방지제에서 선택되는 1종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보습제, 보존제, 안정화제, 항산화제 또는 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.
겔제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 조제되며, 예컨대 본 발명 화합물을 겔 기제에 용융시켜 조제된다. 여기서, 겔 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것에서 선택되며, 예컨대 저급알코올(예컨대 에탄올 및 이소프로필알코올 등), 겔화제(예컨대 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스 등), 중화제(예컨대 트리에탄올아민 및 디이소프로판올아민 등), 계면활성제(예컨대 모노스테아린산폴리에틸렌글리콜 등), 검류, 물, 흡수촉진제 및 피부염방지제에서 선택되는 1종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보존제, 항산화제 또는 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.
크림제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 조제되며, 예컨대 본 발명 화합물을 크림 기제에 용융 또는 유화시켜 제조된다. 여기서, 크림 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것에서 선택되며, 예컨대 고급지방산에스테르, 저급알코올, 탄화수소류, 다가 알코올(예컨대 프로필렌글리콜 및 1,3-부틸렌글리콜 등), 고급 알코올(예컨대 2-헥실데칸올 및 세탄올 등), 유화제(예컨대 폴리옥시에틸렌알킬에테르류 및 지방산에스테르류 등), 물, 흡수촉진제 및 피부염방지제에서 선택되는 1종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보존제, 항산화제 또는 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.
습포제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 조제되며, 예컨대 본 발명 화합물을 습포 기제에 용융시켜 반죽물로 하고, 지지체 상에 전연(展延) 도포하여 조제된다. 여기서, 습포 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것에서 선택되며, 예컨대 증점제(예컨대 폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아 고무, 전분, 젤라틴 및 메틸셀룰로오스 등), 습윤제(예컨대 요소, 글리세린 및 프로필렌글리콜등), 충전제(예컨대 카올린, 산화아연, 탈크, 칼슘 및 마그네슘 등), 물, 용해보조제, 점착부여제 및 피부염방지제에서 선택되는 1종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보존제, 항산화제 또는 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.
첨부제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 조제되며, 예컨대 본 발명 화합물을 첨부제용 기제에 용융시키고, 지지체 상에 전연 도포하여 조제된다. 여기서, 첨부제용 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것에서 선택되며, 예컨대 고분자 기제, 유지, 고급지방산, 점착부여제 및 피부염방지제에서 선택되는 1종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보존제, 항산화제 또는 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.
리니멘트제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 조제되며, 예컨대 본 발명 화합물을 물, 알코올(예컨대 에탄올 및 폴리에틸렌글리콜 등), 고급지방산, 글리세린, 비누, 유화제 및 현탁화제 등에서 선택되는 1종 이상에 용해, 현탁 또는 유화시켜 조제된다. 또한, 보존제, 항산화제 또는 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.
본 명세서에 있어서 명시적으로 인용되는 모든 특허문헌 및 비특허문헌 혹은 참고문헌의 내용은 전부 본 명세서의 일부로서 여기에 인용할 수 있다.
본 발명을 이하의 실시예에 의해 더욱 자세히 설명하지만, 본 발명의 범위는 이것에 한정되지 않는다. 본 발명의 기재에 기초하여 다양한 변경 또는 수식이 당업자에게는 가능하며, 이들 변경 또는 수식도 본 발명에 포함된다.
[실시예]
중압 분취 액체 크로마토그래피 부위에 표시되어 있는 괄호 안의 Hi-flash SI 또는 Hi-flash NH의 기재는, 각각 이용한 컬럼의 종별(Hi-flash SI: 실리카겔(야마젠가부시키가이샤 제조), Hi-flash NH: 아미노프로필기 담지형 실리카겔(야마젠가부시키가이샤 제조))을 나타낸다.
LC-MS/ELSD는 하기 조건으로 행했다.
[컬럼: YMC Triart C18(입자경: 1.9 x 10-6 m; 컬럼 길이: 30 x 2.0 mm I.D.); 유속: 1.0 mL/분; 컬럼 온도: 40℃; 이동상(A): 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액; 이동상(B): 0.1% 트리플루오로아세트산-아세토니트릴 용액; 그레이디언트(이동상(A):이동상(B)의 비율을 기재): [0분] 95:5; [0.1분] 95:5; [1.2분] 5:95; [1.4분] 5:95; [1.41분] 95:5; [1.5분] 95:5; 및 검출기: UV(PDA), ELSD, MS] NMR 부위에 나타낸 수치는, 그 괄호 안에 기재한 측정 용매를 이용했을 때의 1H-NMR의 측정치(화학 시프트치)이다.
본 명세서 중에 이용한 화합물명은, 일반적으로 IUPAC의 규칙에 준하여 명명하는 컴퓨터 프로그램, ACD/Name(등록상표)(버젼 6.00, Advanced Chemistry Development Inc.사 제조), Chemdraw Ultra(버젼 12.0, Cambridge Soft사 제조) 혹은 Lexichem Toolkit(버젼 1.4.2, OpenEye Scientific Software사 제조)를 이용하거나 또는 IUPAC 명명법에 준하여 명명한 것이다.
참고예 1: 리튬 2- 클로로 -4- 플루오로 -5- 요오드니코티네이트
Figure pct00022
2-클로로-4-플루오로-5-요오드피리딘(CAS No. 1370534-60-3)(13.4 g)을 테트라히드로푸란(이하, THF라고 약기한다.)(50 mL)에 용해하고, -78℃로 냉각한 후, 리튬디이소프로필아미드(1 mol/L THF 용액, 50 mL)를 30분 걸쳐 적하했다. -78℃에서 1.5시간 교반한 후, 미세하게 깨뜨린 드라이아이스(11.4 g)를 가하여, -78℃에서 30분 교반했다. 반응액을 실온까지 승온하고, 얻어진 침전을 여과하고 취하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(16.5 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.63;
MS(ESI, Pos.): 302(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.44(d, J=9.0Hz, 1H).
참고예 2: 2 - 클로로 -4- 플루오로 -5- 요오드니코티노니트릴
Figure pct00023
참고예 1에서 제조한 화합물(16.0 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(이하, DMF라고 약기한다.)(0.20 mL) 및 염화티오닐(38.0 mL)의 혼합물을 80℃에서 3.5시간 교반했다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사의 THF(100 mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 교반 하에서 포화 암모니아수(28%, 10.8 mL)를 적하했다. 30분 교반한 후, 반응 혼합물에 수돗물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축했다. 얻어진 잔사는 정제하지 않고서 다음 공정에 사용했다.
상기한 조작으로 얻어진 조(粗)생성물을 THF(174 mL)에 용해하고, 빙냉 하에 피리딘(21.1 mL) 및 트리플루오로아세트산무수물(10.9 mL)을 가하여, 0℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hi-flash SI)(헥산:아세트산에틸=0:100∼70:30)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(5.82 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.92;
MS(ESI, Pos.): 283(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ 8.83(d, J=7.7Hz, 1H).
참고예 3: 2 - 클로로 -5-요오드-4-((프로판-2- 일리덴아미노 ) 옥시 ) 니코티노니트릴
Figure pct00024
프로판-2-온 옥심(6.86 g)의 THF(100 mL) 용액에, 나트륨-tert-부톡시드(9.02 g)를 실온에서 가하여, 1시간 교반했다(이하, 이 용액을 옥심 용액으로 한다.). 옥심 용액을, 참고예 2에서 제조한 화합물(26.5 g)의 THF(90 mL) 용액에 빙냉 하에 15분 걸쳐 적하했다. 반응액을 실온으로 승온한 후, 또 30분 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI)(헥산:아세트산에틸=70:30)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(31.1 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 1.02;
1H-NMR(CDCl3): δ 8.67(s, 1H), 2.21(s, 3H), 2.13(s, 3H).
참고예 4: 4 - 클로로 -7- 요오드이속사졸로[4,5-c]피리딘 -3- 아민
Figure pct00025
참고예 3에서 제조한 화합물(4.66 g)의 에탄올(70 mL) 용액에, 5 mol/L 염산(70 mL)을 가하여, 70℃에서 1시간 교반했다. 반응 후 생긴 고체를 여과하고 취하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(2.93 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.76;
MS(ESI, Pos.): 296(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.65(s, 1H), 6.59(s, 2H).
참고예 5: 4 - 브로모 -7- 요오드이속사졸로[4,5-c]피리딘 -3- 아민
Figure pct00026
참고예 4에서 제조한 화합물(5.55 g)의 프로피오니트릴(55.5 mL) 용액에, 브로모트리메틸실란(14.9 mL)을 실온에서 가하고, 그 용액을 105℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축했다. 잔사에 헥산-아세트산에틸 혼합 용매(4:1, 50 mL)를 가하여, 30분 교반했다. 침전물을 여과하고 취하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(4.78 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.81;
MS(ESI, Pos.): 340(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ 8.64(s, 1H), 6.48(s, 2H).
참고예 6: 4 - 브로모 -7- (1- ( 테트라히드로 -2H-피란-2-일)-1H- 피라졸 -4-일) 이속사졸로[4,5-c]피리딘 -3-아민
Figure pct00027
질소 분위기 하, 참고예 5에서 제조한 화합물(2.01 g)의 1,4-디옥산(25 mL) 용액에, 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(1.73 g)(CAS No. 1003846-21-6), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로리드(484 mg) 및 2 mol/L 인산3칼륨 수용액(5.9 mL)을 가하여, 90℃에서 4시간 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 아세트산에틸로 희석하여, 불용물을 쇼트 실리카겔 패드로 여과했다. 여과액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축했다. 잔사에 메탄올(10 mL)을 가하여, 30분 교반했다. 침전물을 여과하고 취하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(1.50 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.80;
MS(ESI, Pos.): 364(M+H)+;
참고예 7: (5- 브로모 -4- 플루오로 -2- 니트로페닐 )( 메틸 )술판
Figure pct00028
(1-브로모-2,5-플루오로-2-니트로페닐)(메틸)술판(CAS No. 167415-27-2)(2.00 g)을 DMF(20 mL)에 용해시켜, 0℃로 냉각했다. 이것에 나트륨티오메톡시드(707 mg)의 수용액(4.2 mL)을 적하하여, 빙냉 하에 1.5시간 교반했다. 생긴 침전을 여과하여 취하고 건조함으로써, 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.17 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 1.05;
1H-NMR(CDCl3): δ 8.06(d, J=8.0Hz, 1H), 7.52(d, J=6.0Hz, 1H), 2.52(s, 3H).
참고예 8: 4 - 브로모 -5- 플루오로 -2-( 메틸티오 )아닐린
Figure pct00029
참고예 7에서 제조한 화합물(1.17 g)의 아세트산(12 mL) 용액에, 철분(1.23 g)을 가하여 90℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 셀라이트(등록상표)로 여과하여, 여과액을 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash NH)(헥산:아세트산에틸=90:10∼70:30)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(1.06 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 1.01;
MS(ESI, Pos.): 236(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.52(d, J=7.5Hz, 1H), 6.50(d, J=10.5Hz, 1H), 4.45(brs, 2H), 2.31(s, 3H).
참고예 9: 4 - 브로모 -5- 플루오로 -2-( 메틸술포닐 )아닐린
Figure pct00030
참고예 8에서 제조한 화합물(500 mg)의 디클로로메탄 용액(8.0 mL)에, 빙냉 하에서 메타클로로과안식향산(약 30% 함수)(1.41 g)을 가했다. 빙냉 하에서 1시간 교반한 후, 10% 티오황산나트륨 수용액과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 반응을 정지했다. 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI)(헥산:아세트산에틸=90:10∼50:50)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(487 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.82;
MS(ESI, Pos.): 268(M+H)+.
참고예 10: 1 -(2-아미노-5- 브로모 -4- 플루오로페닐 )에탄-1-온
Figure pct00031
질소 분위기 하, 4-브로모-5-플루오로-2-요오드아닐린(CAS No. 1219741-79-3)(810 mg), 요오드화구리(I)(48.8 mg), 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(1.04 mL) 및 아세토니트릴(10 mL)을 혼합하여, 탈기 조작을 행했다. 혼합액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로리드(180 mg)를 가하여, 80℃에서 5시간 교반했다. 반응액을 직접 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI)(헥산:아세트산에틸=100:0∼70:30)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(547 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.91;
MS(ESI, Pos.): 232(M+H)+.
참고예 11: 2 -아미노-5- 브로모 -N-에틸-4- 플루오로벤즈아미드
Figure pct00032
2-아미노-5-브로모-4-플루오로안식향산(CAS No. 143945-65-7)(2.20 g), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드헥사플루오로포스파이트(HATU: CAS No. 148893-10-1)(4.60 g), N,N-디이소프로필에틸아민(2.4 mL) 및 DMF(47 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI)(헥산:아세트산에틸=90:10∼60:40)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(2.08 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.84;
MS(ESI, Pos.): 261(M+H)+.
참고예 12: 5 - 플루오로 -2-( 메틸술포닐 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사 보로란-2-일)아닐린
Figure pct00033
질소 분위기 하, 참고예 9에서 제조한 화합물(487 mg), 비스(피나콜라토)디보론(922 mg) 및 아세트산칼륨(713 mg)의 혼합물에, 1,4-디옥산(8.0 mL)을 가하여, 탈기 조작을 행했다. 이것에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착체(148 mg)를 가하여, 90℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)로 여과하여, 여과액을 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI)(헥산:아세트산에틸=100:0∼80:20)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(342 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.91;
MS(ESI, Pos.): 316(M+H)+.
참고예 12(1)∼12(5)
참고예 9의 4-브로모-5-플루오로-2-(메틸술포닐)아닐린 대신에 상당하는 브로모아릴 화합물을 이용하고, 참고예 12와 같은 식의 조작을 행하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
참고예 12(1): 메틸 2-아미노-4- 플루오로 -5- (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥 사보로란-2-일)벤조에이트
Figure pct00034
LCMS 유지 시간(분): 1.04;
MS(ESI, Pos.): 296(M+H)+.
참고예 12(2): 5 - 플루오로 -2-( 메틸티오 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)아닐린
Figure pct00035
LCMS 유지 시간(분): 1.06;
MS(ESI, Pos.): 284(M+H)+.
참고예 12(3): 1 -(2-아미노-4- 플루오로 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사 보로란-2-일)페닐)에탄-1-온
Figure pct00036
LCMS 유지 시간(분): 0.99;
MS(ESI, Pos.): 280(M+H)+.
참고예 12(4): 2 -아미노-N-에틸-4- 플루오로 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디 옥사보로란-2-일)벤즈아미드
Figure pct00037
LCMS 유지 시간(분): 0.91;
MS(ESI, Pos.): 309(M+H)+.
참고예 12(5): 2 -아미노-4- 클로로 -N-에틸-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥 사보로란-2-일)벤즈아미드
Figure pct00038
LCMS 유지 시간(분): 1.14;
MS(ESI, Pos.): 325(M+H)+.
참고예 13: 메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7- (1- ( 테트라히드로 -2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트
Figure pct00039
질소 분위기 하, 참고예 6에서 제조한 화합물(100 mg)의 DMF(1.37 mL) 용액에, 참고예 12(1)에서 제조한 붕소산에스테르(89.1 mg), 비스[디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀]팔라듐(19.4 mg) 및 2 mol/L 탄산나트륨 수용액(0.27 mL)을 가하여, 110℃에서 2시간 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 수돗물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI)(헥산:아세트산에틸=95:5∼20:80)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(110 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.75;
MS(ESI, Pos.): 453(M+H)+.
실시예 1: 메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7- (1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c] 피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트
Figure pct00040
참고예 13에서 제조한 화합물(388 mg)의 디클로로메탄(4.0 mL) 용액에 트리플루오로아세트산(4.0 mL)을 가하여 40℃에서 5시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI)(헥산:아세트산에틸=90:10∼0:100)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(19.6 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.59;
MS(ESI, Pos.): 369(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 8.86(s, 1H), 8.34(s, 2H), 8.05(d, J=8.5Hz, 1H), 6.66(d, J=12.5Hz, 1H), 3,85(s, 3H).
실시예 2: 4 -(4-아미노-2- 플루오로 -5- 메톡시페닐 )-7- (1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c] 피리딘-3-아민 염산염
질소 분위기 하, 참고예 6에서 제조한 화합물(235 mg)의 1,4-디옥산(7.1 mL) 용액에, 5-플루오로-2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린(CAS No. 1326283-60-6)(224 mg), 비스[트리-tert-부틸포스핀]팔라듐(65.9 mg) 및 2 mol/L 인산3칼륨 수용액(1.1 mL)을 가하여, 110℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 직접 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI)(헥산:아세트산에틸=100:0∼0:100)로 정제하여, 4-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민(108 mg)을 얻었다.
이 화합물(108 mg)의 THF(2.2 mL) 용액에 염산(10% 메탄올 용액, 2.0 mL)을 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨을 가하여, 아세트산에틸-메탄올(9:1)로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI)(아세트산에틸:메탄올=100:0∼90:10)로 정제했다. 농축 후, 잔사를 메탄올(5.0 mL)에 용해하고, 염산(10% 메탄올 용액, 0.8 mL)을 가하여 농축했다. 잔사에 아세트산에틸(50 mL)을 가하여, 가열 환류 하에서 1시간 교반했다. 혼합물을 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(87 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.54;
MS(ESI, Pos.): 341(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 8.96(s, 1H), 8.44(s, 2H), 7.11(d, J=6.5Hz, 1H), 6.70(d, J=12.0Hz, 1H), 3.93(s, 3H).
실시예 3: 1 -(2-아미노-5-(3-아미노-7- (1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c] 피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)에탄-1-온
질소 분위기 하, 참고예 6에서 제조한 화합물(10.0 g)의 1-메틸-2-피롤리돈(이하, NMP라고 약기한다.)(100 mL) 용액에, 참고예 12(3)에서 제조한 붕소산에스테르(10.7 g), 부틸디-1-아다만틸포스핀(984 mg), 아세트산팔라듐(308 mg), 요오드화칼륨(456 mg) 및 2 mol/L 인산3칼륨 수용액(28 mL)을 가하여, 50∼60℃에서 45시간 교반했다. 반응액을 방냉 후, 불용물을 NMP로 세정하면서 여과에 의해 제거했다. 여과액에 수돗물(240 mL)을 조금씩 가하여 40분 교반하고, 석출된 고체를 여과하여 취했다. 고체를 순차 아세토니트릴(80 mL, 2회), 메틸tert-부틸에테르(80 mL, 2회)로 슬러리 세정하고, 여과하여 취하고, 건조함으로써, 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)에탄-1-온(8.52 g)을 얻었다.
이 화합물(6.00 g)에, 메탄올(24 mL) 및 메탄술폰산(3.96 g)을 가하여 55℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉 후, 트리에틸아민(18 mL)을 가하여, 55℃에서 2.5시간 교반했다. 방냉 후, 생긴 침전물을 여과하여, 베이지의 분말을 얻었다. 이 분말에 메탄올(40 mL)을 가하고, 실온 하에서 슬러리 세정하고, 여과하여 건조함으로써, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(4.50 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.56;
MS(ESI, Pos.): 353(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 13.3(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.98(d, J=8.5Hz, 1H), 7.71(brs, 2H), 6.67(d, J=13.0Hz, 1H), 5.73(s, 2H), 2.52(s, 3H).
실시예 4: 4 -(4-아미노-2- 플루오로 -5-( 메틸티오 )페닐)-7- (1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c] 피리딘-3-아민 염산염
참고예 12(1)에서 제조한 메틸 2-아미노-4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조에이트 대신에 참고예 12(2)에서 제조한 붕소산에스테르를 이용하여, 참고예 13과 같은 식의 조작을 행함으로써, 얻어진 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸티오)페닐)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민(76.6 mg)의 THF 용액(1.5 mL)에, 실온 하에서 염산(10% 메탄올 용액, 1.1 mL)을 가하여, 1시간 교반했다. 반응 후, 생긴 침전을 여과하여 취함으로써, 하기의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(76.1 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.60;
MS(ESI, Pos.): 357(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 9.05(s, 1H), 8.53(s, 2H), 7.76(d, J=8.0Hz, 1H), 6.78(d, J=13.0Hz, 1H), 2.41(s, 3H).
실시예 4(1)∼4(16)
4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸티오)페닐)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민 대신에 상당하는 화합물을, 실시예 4에 기재한 조작과 같은 식의 조작에 의해 제조하고, 이어지는 실시예 4에 기재한 것과 같은 식의 조작에 부쳐, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 4(1): 4 -(4-아미노-3- 메톡시페닐 )-7- (1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c] 피리딘-3-아민 염산염
LCMS 유지 시간(분): 0.51;
MS(ESI, Pos.): 323(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 8.99(s, 1H), 8.49(s, 2H), 7.52(s, 1H), 7.42(d, J=7.0Hz, 1H), 7.30(d, J=8.5Hz, 1H), 4.05(s, 3H).
실시예 4(2): 4 -(4-아미노-2- 플루오로 -5-( 메톡 -d 3 )페닐)-7- (1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c] 피리딘-3-아민 염산염
LCMS 유지 시간(분): 0.55;
MS(ESI, Pos.): 344(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 9.09(s, 1H), 8.56(s, 2H), 7.29(d, J=5.5, 1H), 6.95(d, J=9.0Hz, 1H).
실시예 4(3): 4 -(4-아미노-2- 플루오로 -5-( 메틸술포닐 )페닐)-7- (1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c] 피리딘-3-아민 염산염
LCMS 유지 시간(분): 0.55;
MS(ESI, Pos.): 389(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 9.10(s, 1H), 8.50(s, 2H), 8.12(d, J=8.0, 1H), 6.90(d, J=12.5Hz, 1H), 3.17(s, 3H).
실시예 4(4): 4 -(4-아미노-2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-7- (1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c] 피리딘-3-아민 염산염
HPLC 유지 시간(분): 0.55;
MS(ESI, Pos.): 341(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 9.04(s, 1H), 8.49(s, 2H), 7.24(dd, J=8.5,7.5, 1H), 6.84(d, J=8.5Hz, 1H), 3.99(s, 3H).
실시예 4(5): 2 -아미노-5-(3-아미노-7- (1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c] 피리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드 염산염
LCMS 유지 시간(분): 0.50;
MS(ESI, Pos.): 354(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.03(s, 1H), 8.40(s, 2H), 7.92(d, J=9.0, 1H), 7.79(br s, 1H), 7.23(br s, 1H), 6.64(d, J=12.0Hz, 1H), 5.98(br s, 2H).
실시예 4(6): 에틸 2-아미노-5-(3-아미노-7- (1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c] 피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트 염산염
LCMS 유지 시간(분): 0.69;
MS(ESI, Pos.): 383(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.01(s, 1H), 8.38(s, 2H), 7.99(d, J=8.5, 1H), 7.30(br s, 1H), 6.72(d, J=13.0Hz, 1H), 5.83(br s, 2H), 4.28(q, J=7.0Hz, 2H), 1.29(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 4(7): 1 -(2-아미노-5-(3-아미노-7- (1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5- c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)프로판-1-온 염산염
LCMS 유지 시간(분): 0.77;
MS(ESI, Pos.): 367(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 8.94(s, 1H), 8.38(s, 2H), 8.20(d, J=8.5Hz, 1H), 6.66(d, J=13.0Hz, 1H), 2.94(q, J=7.0Hz, 2H), 1.09(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 4(8): 2 -아미노-5-(3-아미노-7- (1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c] 피리딘-4-일)-N-에틸-4-플루오로벤즈아미드 염산염
LCMS 유지 시간(분): 0.70;
MS(ESI, Pos.): 382(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 8.98(s, 1H), 8.41(s, 2H), 7.85(d, J=8.0Hz, 1H), 6.65(d, J=13.0Hz, 1H), 3.29(q, J=7.0Hz, 2H), 1.11(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 4(9): 1 -(2-아미노-5-(3-아미노-7- (1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5- c]피리딘-4-일)페닐)에탄-1-온 염산염
LCMS 유지 시간(분): 0.67;
MS(ESI, Pos.): 335(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 8.86(s, 1H), 8.37(s, 2H), 8.29(d, J=2.0Hz, 1H), 7.64(dd, J=9.0, 2.0Hz, 1H), 6.95(d, J=9.0Hz, 1H), 2.56(s, 3H).
실시예 4(10): 메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7- (1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c] 피리딘-4-일)벤조에이트 염산염
LCMS 유지 시간(분): 0.71;
MS(ESI, Pos.): 351(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.00(s, 1H), 8.45(s, 2H), 8.21(s, 1H), 7.71(d, J=9.0Hz, 1H), 7.01(d, J=9.0Hz, 1H), 6.02(br s, 2H), 3.84(s, 3H).
실시예 4(11): 2 -아미노-5-(3-아미노-7- (1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c] 피리딘-4-일)-N-프로필벤즈아미드 염산염
LCMS 유지 시간(분): 0.70;
MS(ESI, Pos.): 378(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 8.86(s, 1H), 8.38(s, 2H), 7.95(d, J=2.0Hz, 1H), 7.60(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 6.94(d, J=8.5Hz, 1H), 3.26-3.13(m, 2H), 1.54(q, J=7.0Hz, 2H), 0.90(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 4(12): 1 -(2-아미노-5-(3-아미노-7- (1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5- c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)부탄-1-온 염산염
LCMS 유지 시간(분): 0.90;
MS(ESI, Pos.): 381(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 8.94(s, 1H), 8.37(s, 2H), 8.20(d, J=8.0Hz, 1H), 6.65(d, J=13.0Hz, 1H), 2.88(t, J=7.0Hz, 2H), 1.65(q, J=7.5Hz, 2H), 0.90(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 4(13): 1 -(2-아미노-5-(3-아미노-7- (1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5- c]피리딘-4-일)페닐)부탄-1-온 염산염
LCMS 유지 시간(분): 0.87;
MS(ESI, Pos.): 363(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 8.86(s, 1H), 8.38(s, 2H), 8.33(d, J=2.0Hz, 1H), 7.63(dd, J=9.0,2.0Hz, 1H), 6.96(d, J=9.0Hz, 1H), 2.96(t, J=7.5Hz, 2H), 1.70-1.64(m, 2H), 0.92(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 4(14): 2 - 히드록시에틸 2-아미노-5-(3-아미노-7- (1H-피라졸-4-일)이 속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트 염산염
LCMS 유지 시간(분): 0.76;
MS(ESI, Pos.): 399(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 8.97(s, 1H), 8.39(s, 2H), 8.30(d, J=8.5Hz, 1H), 6.69(d, J=13.0Hz, 1H), 4.26(t, J=5.0Hz, 2H), 3.74(t, J=5.0Hz, 2H).
실시예 4(15): 2 -아미노-5-(3-아미노-7- (1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c] 피리딘-4-일)-N-메틸벤즈아미드 염산염
LCMS 유지 시간(분): 0.69;
MS(ESI, Pos.): 350(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.04(s, 1H), 8.56(d, J=4.5Hz, 1H), 8.52(s, 2H), 8.18(d, J=2.0Hz, 1H), 7.64(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 6.94(d, J=8.5Hz, 1H), 6.22(s, 2H), 2.78(d, J=4.5Hz, 3H).
실시예 4(16): 4 -(4-아미노-2- 클로로 -5-( 메틸티오 )페닐)-7- (1H-피라졸-4-일) 이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민 염산염
LCMS 유지 시간(분): 0.63;
MS(ESI, Pos.): 373(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.08(s, 1H), 8.43(s, 2H), 7.40(s, 1H), 6.93(s, 1H), 2.37(s, 3H).
실시예 4(17)∼4(24)
4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸티오)페닐)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민 대신에 상당하는 화합물을, 실시예 4에 기재한 조작과 같은 식의 조작에 의해 제조한 후, 역상 HPLC(사용 컬럼: YMC Triart C18(30 mm×75 mm); 이동상: 0.1% TFA/물/아세토니트릴=95:5∼60:40)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 4(17): 2 -아미노-5-(3-아미노-7- (1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c] 피리딘-4-일)-4-플루오로-N-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세트산염
LCMS 유지 시간(분): 0.66;
MS(ESI, Pos.): 368(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ (로타머 혼합물) 8.98(s, 1H), 8.35(s, 2H), 8.27-8.21(m, 1H), 7.76(d, J=8.5Hz, 1H), 6.61(d, J=12.5Hz, 1H), 5.69(br s, 2H), 2.71(s, 1.5H), 2.69(s, 1.5H).
실시예 4(18): 4 -(4-아미노-5-( 에틸티오 )-2- 플루오로페닐 )-7- (1H-피라졸-4- 일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민 트리플루오로아세트산염
LCMS 유지 시간(분): 0.64;
MS(ESI, Pos.): 371(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 8.97(s, 1H), 8.43(s, 2H), 7.69(d, J=8.0Hz, 1H), 6.73(d, J=12.5Hz, 1H), 2.81(q, J=7.0Hz, 2H), 1.25(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 4(19): 2 -아미노-5-(3-아미노-7- (1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c] 피리딘-4-일)-4-플루오로-N-프로필벤즈아미드 트리플루오로아세트산염
LCMS 유지 시간(분): 0.84;
MS(ESI, Pos.): 396(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 8.82(s, 1H), 8.31(s, 2H), 7.67(d, J=8.0Hz, 1H), 7.56(d, J=12.5Hz, 1H), 3.26-3.13(m, 2H), 1.53-1.48(m, 2H), 0.86(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 4(20): 2 -아미노-5-(3-아미노-7- (1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c] 피리딘-4-일)벤즈아미드 트리플루오로아세트산염
LCMS 유지 시간(분): 0.67;
MS(ESI, Pos.): 336(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 8.79(s, 1H), 8.29(s, 2H), 7.95(d, J=2.0Hz, 1H), 7.55(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 6.88(d, J=8.5Hz, 1H).
실시예 4(21): 2 -아미노-5-(3-아미노-7- (1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c] 피리딘-4-일)-N-에틸벤즈아미드 트리플루오로아세트산염
LCMS 유지 시간(분): 0.55;
MS(ESI, Pos.): 364(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.96(s, 1H), 8.37(s, 2H), 8.30(t, J=6.0Hz, 1H), 7.96(d, J=2.5Hz, 1H), 7.57(dd, J=11.5, 2.5Hz, 1H), 6.88(d, J=11.5Hz, 1H), 5.84(brs, 2H), 3.25(qd, J=9.0, 6.0Hz, 2H), 1.10(t, J=9.0Hz, 3H).
실시예 4(22): 1 -(2-아미노-5-(3-아미노-7- (1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5- c]피리딘-4-일)페닐)프로판-1-온 트리플루오로아세트산염
HPLC 유지 시간(분): 0.62;
MS(ESI, Pos.): 349(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.97(s, 1H), 8.37(s, 2H), 8.33(s, 1H), 8.25(d, J=2.0Hz, 1H), 7.76(dd, J=9.0, 2.0Hz, 1H), 6.96(d, J=9.0Hz, 1H), 6.46(br s, 2H), 5.94(brs, 2H), 3.06(q, J=7.0Hz, 2H), 1.10(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 4(23): 2 -아미노-5-(3-아미노-7- (1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c] 피리딘-4-일)-4-클로로-N-에틸벤즈아미드 트리플루오로아세트산염
LCMS 유지 시간(분): 0.59;
MS(ESI, Pos.): 398(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.00(s, 1H), 8.38(s, 2H), 8.32(t, J=6.5Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 6.95(s, 1H), 5.54(brs, 2H), 3.23(qd, J=10.0, 6.5Hz, 2H), 1.08(t, J=10.0Hz, 3H).
실시예 4(24): 4 -(2- 플루오로 -5- 메톡시 -4- 니트로페닐 )-7- (1H-피라졸-4-일)이 속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민 트리플루오로아세트산염
LCMS 유지 시간(분): 0.92;
MS(ESI, Pos.): 371(M+H)+.
실시예 4(25): 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민
4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸티오)페닐)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민 대신에 상당하는 화합물을, 실시예 4에 기재한 조작과 같은 식의 조작에 의해 제조한 후, 역상 HPLC(사용 컬럼: Xtimate C18(25 mm×150 mm); 이동상: 0.225% 포름산/물/아세토니트릴=75:25∼45:55)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.90;
MS(ESI, Pos.): 379(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.93(s, 1H), 8.39(s, 2H), 7.69(d, J=7.5Hz, 1H), 6.78(d, J=12.5Hz, 1H).
실시예 5: 4 -(4-아미노-2- 플루오로 -5-( 메틸술피닐 )페닐)-7- (1H-피라졸-4-일) 이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민 트리플루오로아세트산염
실시예 4에서 제조한 화합물(17.2 mg), 과붕산나트륨4수화물(6.16 mg), 아세트산(0.5 mL) 및 메탄올(0.2 mL)을 혼합하여, 50℃에서 6시간 교반했다. 반응액을 역상 HPLC(사용 컬럼: YMC Triart C18(30 mm×75 mm); 이동상: 0.1% TFA/물/아세토니트릴=95:5∼60:40)로 정제하여, 하기의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(5.0 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.50;
MS(ESI, Pos.): 373(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.99(s, 1H), 8.37(s, 2H), 7.56(d, J=8.0Hz, 1H), 6.66(d, J=12.5Hz, 1H), 2.79(s, 3H).
실시예 6: 2 -아미노-5-(3-아미노-7- (1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c] 피리딘-4-일)-4-플루오로안식향산
실시예 1에서 제조한 화합물(20 mg)에, THF(0.2 mL) 및 메탄올(0.1 mL)을 가하고, 실온 하에서 2.0 mol/L 수산화나트륨 수용액(81 μL)을 적하하여, 3시간 교반했다. 반응액을 중화하고, 역상 HPLC(사용 컬럼: YMC Triart C18(30 mm×75 mm); 이동상: 0.1% TFA/물/아세토니트릴=95:5∼60:40)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(12.1 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.53;
MS(ESI, Pos.): 355(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.97(s, 1H), 8.35(s, 2H), 7.93(d, J=8.5Hz, 1H), 7.23(br s, 1H), 6.67(d, J=12.5Hz, 1H), 5.72(br s, 2H).
실시예 7: 4 -(4-아미노-2- 플루오로 -5- 메톡시페닐 )-7- (3-메틸-1H-피라졸-4- 일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민 트리플루오로아세트산염
1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 대신에 (1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)붕소산을 이용하고, 참고예 6→참고예 13→실시예 2와 같은 식의 조작을 행하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.56;
MS(ESI, Pos.): 355(M+H)+.
실시예 8: 1 -(2-아미노-5-(3-아미노-7- (1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c] 피리딘-4-일)-4-히드록시페닐)에탄-1-온 트리플루오로아세트산염
실시예 3에 기재한 공정에서 제조한 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)에탄-1-온(150 mg)의 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(3 mL) 용액에, 아세토히드록삼산(258 mg) 및 탄산칼륨(618 mg)을 가하여, 80℃에서 5시간 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 수돗물(15 mL)을 가하여, 아세트산에틸(20 mL)로 추출했다. 포화식염수로 세정한 후, 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash NH)(아세트산에틸:메탄올=100:0∼50:50)로 정제하여, 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-히드록시페닐)에탄-1-온(50 mg)을 얻었다.
이 화합물(50 mg)에, 메탄올(2.0 mL) 및 메탄술폰산(34 mg)을 가하여 실온에서 64시간 교반했다. 반응 후 생긴 침전을 여과하여 취하고, 디메틸술폭시드에 용해시키고, 역상 HPLC(사용 컬럼: YMC Triart C18(30 mm×75 mm); 이동상: 0.1% TFA/물/아세토니트릴=95:5∼60:40)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(23.1 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.55;
MS(ESI, Pos.): 351(M+H)+.
참고예 14: 5 - 브로모 -2- 클로로 -3- 플루오로이소니코티노니트릴
Figure pct00041
2-클로로-4-플루오로-5-요오드피리딘 대신에, 5-브로모-2-클로로-3-플루오로피리딘(CAS No. 831203-13-5)을 이용하고, 참고예 1→참고예 2와 같은 식의 조작을 행하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.81(s, 1H).
참고예 15: 5 -(4-아미노-2- 플루오로 -5- 메톡시페닐 )-2- 클로로 -3- 플루오로이소 니코티노니트릴
Figure pct00042
아르곤 분위기 하, 참고예 14에서 제조한 화합물(61.0 mg)의 1,4-디옥산 용액(2.0 mL)에, 5-플루오로-2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린(CAS No. 1326283-60-6)(70.0 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로리드(19.0 mg) 및 2 mol/L 인산3칼륨 수용액(0.40 mL)을 가하여, 90℃에서 3시간 교반했다. 방냉 후, 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI)(헥산:아세트산에틸=100:0∼30:70)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(45.0 mg)을 얻었다.
MS(ESI, Pos.): 296(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ 8.41(s, 1H), 6.76(d, J=6.5Hz, 1H), 6.55(d, J=11.5Hz, 1H), 4.25(s, 2H), 3.88(s, 3H).
참고예 16: 5 -(4-아미노-2- 플루오로 -5- 메톡시페닐 )-3- 플루오로 -2-(1-( 테트라 히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)이소니코티노니트릴
Figure pct00043
아르곤 분위기 하, 참고예 15에서 제조한 화합물(45.0 mg)의 1,4-디옥산 용액(2.0 mL)에, 4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸(CAS No. 1072944-26-3)(40.0 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로리드(11.0 mg) 및 2 mol/L 인산3칼륨 수용액(0.20 mL)을 가하여, 110℃에서 6시간 교반했다. 방냉 후, 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI)(헥산:아세트산에틸=100:0∼15:85)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(30.0 mg)을 얻었다.
MS(ESI, Pos.): 412(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ 8.57(dd, J=1.5, 0.5Hz, 1H), 8.30(d, J=2.0Hz, 1H), 8.23(d, J=1.0Hz, 1H), 6.81(d, J=6.5Hz, 1H), 6.56(d, J=11.0Hz, 1H), 5.49-5.44(m, 1H), 4.19(s, 2H), 4.13-4.07(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.79-3.71(m, 1H), 2.17-2.05(m, 3H), 1.80-1.62(m, 3H).
참고예 17: 4 -(4-아미노-2- 플루오로 -5- 메톡시페닐 )-7- (1- ( 테트라히드로 -2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[5,4-c]피리딘-3-아민
Figure pct00044
질소 분위기 하, 아세토히드록삼산(59 mg)의 DMF(1.0 mL) 용액에, 실온 하 칼륨 tert-부톡시드(89.0 mg)를 가하여, 30분 교반했다. 이 혼합액에, 참고예 16에서 제조한 화합물(65 mg)의 DMF(2.0 mL) 용액을 적하하여, 실온 하 16시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI)(헥산:아세트산에틸=100:0∼15:85)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(22.0 mg)을 얻었다.
MS(ESI, Pos.): 425(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ 8.56(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.31(d, J=0.5Hz, 1H), 6.76(d, J=6.5Hz, 1H), 6.59(d, J=10.5Hz, 1H), 5.52-5.47(m, 1H), 4.14-4.08(m, 1H), 4.33(s, 2H), 4.15(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.79-3.70(m, 1H), 2.16-2.04(m, 3H), 1.75-1.50(m, 3H).
실시예 9: 4 -(4-아미노-2- 플루오로 -5- 메톡시페닐 )-7- (1H-피라졸-4-일)이속사 졸로[5,4-c]피리딘-3-아민 염산염
Figure pct00045
참고예 17에서 제조한 화합물(20.0 mg)의 THF 용액(1.0 mL)에, 염산(1.25 mol/L 메탄올 용액)(0.64 mL)을 실온 하에 가하여, 3시간 교반했다. 반응액을 농축하여, 하기의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(5.8 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.66;
MS(ESI, Pos.): 341(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 8.45(s, 2H), 8.24(d, J=1.0Hz, 1H), 6.92(d, J=7.0Hz, 1H), 6.70(d, J=11.5Hz, 1H), 3.89(s, 3H).
참고예 18: 메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1-(((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트
Figure pct00046
실시예 1에서 제조한 화합물(1.49 g)의 DMF 용액(41 mL)에, 탄산세슘(6.61 g) 및 디-tert-부틸-클로로메틸포스페이트(1.41 mL)를 가하여, 50℃에서 5시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI)(헥산:아세트산에틸=90:10∼0:100)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(1.14 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.84;
MS(ESI, Pos.): 591(M+H)+.
실시예 10: 메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7- (1-((포스포노옥시)메틸) -1H- 피라졸 -4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트
Figure pct00047
참고예 18에서 제조한 화합물(1.09 g)에, 정제수(6.8 mL) 및 아세트산(13.5 mL)을 가하여, 50℃에서 밤새 교반했다. 반응 후 석출된 침전을 여과하여 취했다. 여과물을 역상 HPLC로 정제(사용 컬럼: YMC Triart C18(50 mm×100 mm); 이동상: 0.1% TFA/물/아세토니트릴=95:5∼50:50)하여 농축함으로써, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(536 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.51;
MS(ESI, Pos.): 479(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.99(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.94(d, J=8.5Hz, 1H), 7.21(brs, 2H), 6.71(d, J=12.5Hz, 1H), 5.91(d, J=10.0Hz, 2H), 5.75(brs, 2H), 3.82(s, 3H).
실시예 10(1)∼10(12)
실시예 1에서 제조한 메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트 대신에 상당하는 화합물을 이용하고, 참고예 18→실시예 10과 같은 식의 조작을 행하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 10(1): (4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2- 플루오로페닐 )-3- 아미노이속사졸 로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트
Figure pct00048
실시예 3에서 제조한 화합물(24 mg)의 DMF(0.5 mL) 용액에, 탄산세슘(91.9 mg) 및 디-tert-부틸-클로로메틸포스페이트(20 μL)를 가하여, 실온에서 8시간 교반했다. 반응액에 수돗물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축했다. 잔사에 디클로로메탄(0.30 mL) 및 트리플루오로아세트산(0.12 mL)을 가하여, 40℃에서 밤새 교반했다. 반응액을 DMSO로 희석하고, 역상 HPLC(사용 컬럼: YMC Triart C18(30 mm×75 mm); 이동상: 0.1% TFA/물/아세토니트릴=95:5∼60:40)로 정제함으로써, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(3.9 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.50;
MS(ESI, Pos.): 463(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.98(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.97(d, J=8.5Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.65(d, J=13.0Hz, 1H), 5.89(d, J=10.0Hz, 2H), 5.76(brs, 2H), 2.51(s, 3H).
실시예 10(2): 에틸 2-아미노-5-(3-아미노-7- (1-((포스포노옥시)메틸) -1H- 피 라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트
Figure pct00049
실시예 4(6)에서 제조한 화합물(36 mg)의 DMF(0.5 mL) 용액에, 탄산세슘(128 mg) 및 디-tert-부틸-클로로메틸포스페이트(27 μL)를 가하여, 실온에서 밤새 교반했다. 반응액에 수돗물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축했다. 잔사에 디클로로메탄(0.30 mL) 및 트리플루오로아세트산(0.18 mL)을 가하여, 40℃에서 3.5시간 교반했다. 반응액을 DMSO로 희석하고, 역상 HPLC(사용 컬럼: YMC Triart C18(30 mm×75 mm); 이동상: 0.1% TFA/물/아세토니트릴=95:5∼60:40)로 정제함으로써, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(15.0 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.55;
MS(ESI, Pos.): 493(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.97(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.93(d, J=8.5Hz, 1H), 7.19(br s, 2H), 6.67(d, J=12.5Hz, 1H), 5.87(d, J=10.0Hz, 2H), 5.73(brs, 2H), 4.26(q, J=7.0Hz, 2H), 1.27(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 10(3): (4-(3-아미노-4- (4-아미노-5- ( 에틸카르바모일 )-2- 플루오로페 닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트
Figure pct00050
LCMS 유지 시간(분): 0.50;
MS(ESI, Pos.): 492(M+H)+.
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.99(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.27(t, J=5.5Hz, 1H), 7.78(d, J=8.5Hz, 1H), 7.13(brs, 2H), 6.60(d, J=12.5Hz, 1H), 5.88(d, J=10.0Hz, 2H), 5.65(brs, 2H), 3.26-3.18(m, 2H), 1.07(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 10(4): (4-(3-아미노-4- (4-아미노-2-플루오로-5- ( 메틸티오 )페닐) 이속 사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트
Figure pct00051
LCMS 유지 시간(분): 0.52;
MS(ESI, Pos.): 467(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.96(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.40(d, J=8.5Hz, 1H), 6.62(d, J=12.5Hz, 1H), 5.95(brs, 2H), 5.88(d, J=10.0Hz, 2H), 5.64(s, 2H), 2.32(s, 3H).
실시예 10(5): (4-(3-아미노-4- (4-아미노-2-플루오로-5-프로피오닐페닐)이속 사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트
Figure pct00052
LCMS 유지 시간(분): 0.53;
MS(ESI, Pos.): 477(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.98(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.99(d, J=8.5Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.66(d, J=12.0Hz, 1H), 5.88(d, J=10.0Hz, 2H), 5.75(brs, 2H), 2.96(q, J=7.5Hz, 2H), 1.05(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 10(6): (4-(4-(3-아세틸-4- 아미노페닐 )-3- 아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘 -7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트
Figure pct00053
LCMS 유지 시간(분): 0.48;
MS(ESI, Pos.): 445(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.95(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.19(d, J=2.0Hz, 1H), 7.77(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.58(brs, 2H), 6.92(d, J=8.5Hz, 1H), 5.92-5.85(m, 4H), 2.54(s, 3H).
실시예 10(7): (4-(3-아미노-4- (4-아미노-2-플루오로-5- ( 메틸술포닐 )페닐) 이 속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트
Figure pct00054
LCMS 유지 시간(분): 0.668;
MS(ESI, Pos.): 499(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.00(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.74(d, J=8.0Hz, 1H), 6.79(d, J=12.0Hz, 1H), 6.64(brs, 2H), 5.91(d, J=12.0Hz, 2H), 5.83(brs, 2H), 3.18(s, 3H).
실시예 10(8): (4-(3-아미노-4- (4-아미노-5- ( 에틸카르바모일 )-2- 클로로페닐 )이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트의 아세트산염 또는 아세트산화물
Figure pct00055
실시예 4(23)에서 제조한 화합물(421 mg)을 참고예 18과 같은 식의 조작에 부침으로써, (4-(3-아미노-4-(4-아미노-2-클로로-5-(에틸카르바모일)페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 디-tert-부틸 포스페이트(430 mg)를 얻었다. 이 화합물(379 mg)에 아세트산(19.3 mL) 및 정제수(3.4 mL)를 가하여, 60℃에서 5시간 교반했다. 얻어진 침전물을 여과하여 취하고 건조함으로써, 하기의 물성치를 가지고, 아세트산염 또는 아세트산화물의 형태인 본 발명 화합물(304 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.706;
MS(ESI, Pos.): 508(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.01(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.33-8.29(m, 1H), 7.70(s, 1H), 7.01(brs, 2H), 6.94(s, 1H), 5.90(d, J=10.0Hz, 2H), 5.53(brs, 2H), 3.24-3.18(m, 2H), 1.91(s, 3H), 1.07(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 10(9): (4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2- 플루오로페닐 )-3- 아미노이속사졸 로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트의 수화물
실시예 3에서 제조한 화합물(100 mg)을 참고예 18과 같은 식의 조작에 부침으로써, (4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 디-tert-부틸 포스페이트(112 mg)를 얻었다. 이 화합물(25 mg)에 아세트산(0.20 mL) 및 정제수(0.05 mL)를 가하여, 60℃에서 밤새 교반했다. 얻어진 침전물을 여과하여 취하고 건조함으로써, 하기의 물성치를 가지고, 수화물의 형태인 실시예 10(1)의 본 발명 화합물(18.0 mg)을 얻었다. 또한, 본 발명 화합물의 DSC 및 TG 분석으로부터 수화물임을 확인할 수 있었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.50;
MS(ESI, Pos.): 463(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.98(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.97(d, J=8.5Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.65(d, J=13.0Hz, 1H), 5.89(d, J=10.0Hz, 2H), 5.76(brs, 2H), 2.51(s, 3H).
실시예 10(10): (4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2- 플루오로페닐 )-3- 아미노이속사 졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 1수소포스페이트 1칼륨염
실시예 10(1)에서 제조한 화합물(50 mg)의 아세트산(1.25 mL) 용액에, 0.25M 아세트산칼륨 수용액(0.43 mL, 1 당량)을 가하여, 실온에서 8시간 교반했다. 얻어진 현탁액을 여과하여 취하고, 감압 건조하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(43.5 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.49;
MS(ESI, Pos.): 463(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6+CD3OD): δ 8.94(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.99(d, J=8.5Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.66(d, J=13.0Hz, 1H), 5.69(d, J=9.5Hz, 2H), 2.52(s, 3H).
실시예 10(11): 에틸 2-아미노-5-(3-아미노-7- (1-((포스포노옥시)메틸) -1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트의 트리플루오로 아세트산염 또는 트리플루오로아세트산화물
실시예 4(6)에서 제조한 화합물(2.00 g)의 DMF(0.5 mL) 용액에, 탄산세슘(128 mg) 및 디-tert-부틸-클로로메틸포스페이트(27 μL)를 가하여, 실온에서 밤새 교반했다. 반응액에 수돗물을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI)(헥산:아세트산에틸=90:10∼0:100)로 정제하여, 에틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1-(((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트(2.12 g)를 얻었다. 이것에 정제수(10 mL), 에탄올(10 mL) 및 트리플루오로아세트산(5.3 mL)을 순차 가하여, 40℃에서 교반했다. 2시간 후, 에탄올(5 mL)을 가하여 실온으로 냉각했다. 얻어진 침전물을 에탄올로 세정하면서 여과하여 취하고, 감압 건조함으로써, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(1.81 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.55;
MS(ESI, Pos.): 493(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.02(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.98(d, J=8.5Hz, 1H), 7.32(brs, 2H), 6.70(d, J=12.5Hz, 1H), 5.91(d, J=10.0Hz, 2H), 5.79(brs, 2H), 4.28(q, J=7.0Hz, 2H), 1.29(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 10(12): 에틸 2-아미노-5-(3-아미노-7- (1-((포스포노옥시)메틸) -1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트의 아세트산염 또는 아세트산화물
실시예 10(2)에서 제조한 화합물(2.13 g)에, 정제수(30 mL), 아세트산(20 mL)을 가하여, 60℃에서 4시간 교반했다. 용매를 감압 유거하여, 에탄올(30 mL)로 희석했다. 반응액을 밤새 교반하고, 여과하여 취함으로써, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(1.50 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.55;
MS(ESI, Pos.): 493(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.99(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.96(d, J=8.5Hz, 1H), 7.21(brs, 2H), 6.69(d, J=13.0Hz, 1H), 5.91(d, J=10.0Hz, 2H), 5.74(brs, 2H), 4.27(q, J=7.0Hz, 2H), 1.92(s, 3H), 1.29(t, J=7.0Hz, 3H).
참고예 19: 4 - 클로로 -7- 요오드이소티아졸로[4,5-c]피리딘 -3- 아민
Figure pct00056
질소 분위기 하, 황화나트륨(138 mg)에 디메틸술폭시드를 가하여 10분간 교반한 후, 참고예 2에서 제조한 화합물(500 mg)을 가하여 실온에서 30분간 교반했다. 10℃로 냉각한 후, 암모니아수를 가하여 30분간 교반했다. N-클로로숙신이미드(248 mg)를 가하여 30분간 교반한 후, 추가로 N-클로로숙신이미드(472 mg)를 가하여 30분간 교반했다. 포화 티오황산나트륨 수용액(5 mL)과 수돗물(15 mL)을 가하고, 석출물을 여과하여 취했다. 석출물을 50℃에서 1.5시간 건조한 후, 아세트산에틸에 용해시켜, 수돗물로 세정했다. 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(286 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.88;
MS(ESI, Pos.): 312(M+H)+;
참고예 20: 4 - 브로모 -7- 요오드이소티아졸로[4,5-c]피리딘 -3- 아민
Figure pct00057
질소 분위기 하, 참고예 19에서 제조한 화합물(240 mg)에 프로피오니트릴(2.4 mL), 브로모트리메틸실란(0.61 mL)을 가하여, 100℃에서 20시간 교반했다. 0℃로 냉각한 후, 메틸 tert-부틸에테르(7.2 mL)를 가하여 1.5시간 교반했다. 석출물을 여과하고 취하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(317 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.91;
MS(ESI, Pos.): 356(M+H)+;
참고예 21: 4 - 브로모 -7- (1- ( 테트라히드로 -2H-피란-2-일)-1H- 피라졸 -4-일) 이 소티아졸로[4,5-c]피리딘-3-아민
Figure pct00058
질소 분위기 하, 참고예 20에서 제조한 화합물(384 mg), 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(315 mg) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착체(66 mg)의 혼합물에, 1,4-디옥산(4.6 mL) 및 2 mol/L 인산3칼륨 수용액(1.6 mL)을 가하여, 105℃에서 29시간 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 아세트산에틸과 수돗물을 가하여, 혼합액을 셀라이트(상품명)로 여과했다. 아세트산에틸로 추출한 후, 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash DIOL)(아세트산에틸:헥산=75:25∼50:50)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(75.7 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.86;
MS(ESI, Pos.): 380(M+H)+;
실시예 11: 1 -(2-아미노-5-(3-아미노-7- (1H-피라졸-4-일)이소티아졸로[4,5- c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)에탄-1-온 트리플루오로아세트산염
Figure pct00059
질소 분위기 하, 참고예 21에서 제조한 화합물(75 mg)의 NMP(1.25 mL) 용액에, 참고예 12(3)에서 제조한 붕소산에스테르(69 mg), 부틸디-1-아다만틸포스핀(8.9 mg), 아세트산팔라듐(2.8 mg), 요오드화칼륨(2.7 mg) 및 2 mol/L 인산3칼륨 수용액(0.17 mL)을 가하여, 80℃에서 18시간 교반했다. 반응액을 방냉 후, 직접 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash DIOL)(아세트산에틸:헥산=80:20∼50:50)로 정제하여, 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)이소티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)에탄-1-온(13 mg)을 얻었다.
이 화합물(13 mg)에, 메탄올(0.65 mL) 및 메탄술폰산(8.3 mg)을 가하여 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉 후, 트리에틸아민(8.8 mg)을 가하여 농축하고, 잔사를 역상 HPLC(사용 컬럼: YMC Triart C18(30 mm×75 mm); 이동상: 0.1% TFA/물/아세토니트릴=95:5∼60:40)로 정제하여, 하기의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(3.0 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.60;
MS(ESI, Pos.): 369(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.83(s, 1H), 8.32(brs, 1H), 8.10(brs, 1H), 7.94(d, J=8.5Hz, 1H), 7.69(brs, 2H), 6.67(d, J=13.0Hz, 1H), 5.87(s, 2H), 2.49(s, 3H).
[약리 실시예]
실시예 12: THP1 -Dual 세포에 대한 작용
THP1-Dual 세포(Invivogen사)를 RPMI 배지에 현탁하여, 2×106 세포/mL의 세포 현탁액을 조제했다. 96 구멍 플레이트에 50 μL씩 세포 현탁액을 분주하고, 또한 6∼20,000 nmol/L의 화합물 용액을 50 μL씩 첨가했다. 화합물 첨가 후, 37℃에서 약 24시간 인큐베이트했다. 인큐베이트 후, 각 웰로부터 10 μL의 세포 현탁액을 회수하여, Quanti-luc(Invivogen사) 50 μL와 혼화했다. 그 후, 마이크로플레이트 리더(Molcular Devices사)를 이용하여 발광을 검출함으로써 IRF(Interferon regulatory factor) 경로의 활성화를 측정했다.
각 실시예에 있어서 기재하는 본 발명 화합물의 EC50치를 이하에 나타낸다.
Figure pct00060
실시예 13: THP1 -Dual-STING KO 세포에 대한 작용
STING 유전자를 호모 결손시킨 THP1-Dual 세포(THP1-Dual-STING KO 세포(Invivogen사)를 RPMI 배지에 현탁하여, 2×106 세포/mL의 세포 현탁액을 조제했다. 96 구멍 플레이트에 50 μL씩 세포 현탁액을 분주하고, 또한 6∼20,000 nM의 화합물 용액을 50 μL씩 첨가했다. 화합물 첨가 후, 37℃에서 약 24시간 인큐베이트했다. 인큐베이트 후, 각 웰로부터 10 μL의 세포 현탁액을 회수하여, Quanti-luc(Invivogen사) 50 μL와 혼화했다. 그 후, 마이크로플레이트 리더를 이용하여 발광을 검출함으로써 IRF 경로의 활성화를 측정했다.
실시예 1에 나타내는 본 발명 화합물은 IRF 활성화 작용을 보이지 않았다. 따라서, 실시예 1에 예시되어 있는 본 발명 화합물의 IRF 활성화 작용은, 본 발명 화합물에 의한 STING에의 작동 활성에 기초한다는 것이 드러났다.
실시예 14: IDO1 저해 활성 평가
IDO1 저해 활성의 평가는 IDO1 Fluorogenic Inhibitor Screening Assay Kit(BPS Bioscience사)를 이용하여 실시했다. 구체적으로는 IDO1 Fluorogenic Reaction Solution을 용해시켜, 각 웰에 180 μL씩 첨가했다. 이어서 0.6, 2, 6, 20, 60 및 200 μmol/L 농도의 화합물을 10 μL씩 첨가했다. 또한, IDO1 His-Tag 용액을 10 μL씩 첨가한 후, 실온에서 1시간 인큐베이트했다. 이어서 Fluorescence Solutioon을 20 μL씩 첨가하여, 37℃에서 4시간 인큐베이트했다. 실온에서 10분 정치한 후, 마이크로플레이트 리더를 이용하여 형광을 측정했다(excitation: 400 nm, emission: 510 nm).
실시예 1에 나타내는 본 발명 화합물은 IDO1 저해 활성을 보이지 않았다.
실시예 15: 각종 키나아제에 대한 저해 활성 평가
4 μmol/L 피험 물질(실시예 1에서 나타내는 본 발명 화합물) 용액(최종 농도의 4배 농도)을 어세이 버퍼(20 mmol/L HEPES, 0.01% Triton X-100, 1 mmol/L DTT, pH 7.5)로 조제했다. 4 μmol/L 기질/ATP/금속 용액(최종 농도의 4배 농도)을 키트 버퍼(20 mmol/L HEPES, 0.01% Triton X-100, 5 mmol/L DTT, pH 7.5)로 조제했다. 최종 농도의 2배 농도의 각종 키나아제 용액을 어세이 버퍼로 조제했다. 5 μL의 상기 피험 물질 용액, 5 μL의 상기 기질/ATP/금속 용액 및 10 μL의 상기 키나아제 용액을 폴리프로필렌제 384 웰 플레이트의 웰 내에서 혼합하고, 실온에서 1 내지 5시간 반응시켰다. 70 μL의 터미네이션 버퍼(QuickScout Screening Assist MSA; Carna Biosciences사)를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 반응 용액 중의 기질 펩티드와 인산화펩티드를 LabChip system(Perkin Elmer사)으로 분리, 정량했다. 키나아제 반응은 기질 펩티드 피크 높이(S)와 인산화펩티드 피크 높이(P)로부터 계산되는 생성물의 비(P/(P+S))로써 평가했다. 또한, 평가에 이용한 각종 키나아제는 이하와 같다.
BTK, KDR, PKCα∼ι의 각 서브 타입, CDK2∼9의 각 CDK, FAK, TIE2, RAF1 및 BRAF
실시예 1에 나타내는 본 발명 화합물은, 평가한 어느 키나아제에 대하여도 유의한 저해 활성을 보이지 않았다.
실시예 16: 마우스 대장암 세포주 MC38 피하 담암 모델에 있어서의 항종양 작용의 평가
C57/BL6 마우스 유래 대장암 세포주 MC38을 동종 동계 마우스(C57/BL6, 암컷, 6주령(닛폰챨즈리버사))의 우측 복부에 피하 이식하여(여기서, 이식일을 Day0으로 했다.), MC38 피하 담암 마우스를 제작했다. 이식 7일 후에, 종양 체적에 기초하여 군 나누기를 실시하여, MC38 피하 담암 마우스에 대하여, 비히클군(n=8), 그리고 실시예 1에 나타내는 화합물 투여군(3 mg/kg, n=6)을 설정했다. 종양 체적의 변화를 계시적으로 이식 26일 후(Day26)까지 측정했다. 종양 체적은 이하의 식으로부터 산출했다.
[종양 체적(㎣)]=[장경(mm)]×[단경(mm)]2×0.5
그 결과를 도 1에 도시한다.
실시예 1에 나타내는 화합물은, 3 mg/kg의 투여량에 있어서, 종양 증식을 거의 완전히 억제했다.
실시예 17: 마우스 대장암 세포주 MC38 피하 담암 모델에 있어서의 항종양 작용의 평가
C57/BL6 마우스 유래 대장암 세포주 MC38을 동종 동계 마우스(C57/BL6, 암컷, 6주령(닛폰챨즈리버사))의 우측 복부에 피하 이식하여(여기서, 이식일을 Day0으로 했다.), MC38 피하 담암 마우스를 제작했다. 이식 7일 또는 8일 후에, 종양 체적에 기초하여 군 나누기를 실시하여, MC38 피하 담암 마우스에 대하여, 비히클(n=8 또는 6), 그리고 실시예 10 및 10(1)∼10(6)에 나타내는 각 화합물(각각 1, 1, 1, 10, 3, 1 및 1 mg/kg, n=8 또는 6)을 투여했다. 종양 체적의 변화를 계시적으로 이식 28일 또는 30일 후(Day28 또는 30)까지 측정했다. 종양 체적은 실시예 16에서 나타낸 식으로부터 산출했다.
그 결과를 도 2 및 3에 도시한다.
실시예 10 및 10(1)∼10(6)에 나타내는 모든 화합물은, 상기 각 투여량에 있어서 종양 증식을 억제했다. 즉, 실시예 10 및 10(1)∼10(6)에 나타내는 각 화합물 투여군에서는, 이식 후 30일에도 종양 체적 중앙치는 500 ㎣ 미만이었다.
[제제 실시예]
제제예 1
이하의 각 성분을 통상의 방법에 의해 혼합한 후 타정하여, 1정 중에 5 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 1만정을 얻을 수 있다.
·메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트 50 g
·카르복시메틸셀룰로오스칼슘 20 g
·스테아린산마그네슘 10 g
·미결정 셀룰로오스 920 g
제제예 2
이하의 각 성분을 통상의 방법에 의해 혼합한 후, 용액을 통상의 방법에 의해 멸균하여, 5 mL씩 앰플에 충전하고, 통상의 방법에 의해 동결 건조하여, 1 앰플 중 20 mg의 활성 성분을 함유하는 앰플 1만개를 얻을 수 있다.
·메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트 200 g
·만니톨 20 g
·증류수 50 L
본 발명 화합물은 STING에 대한 작동 활성을 갖기 때문에, 그것을 유효 성분으로서 포함하는 의약품은, 암 혹은 감염증의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제로서 유용하다.

Claims (36)

  1. 일반식 (I-1)으로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물:
    Figure pct00061

    [식 중, X 및 Y는 각각 -CH= 또는 질소 원자를 나타내고(단, X 및 Y 양쪽이 동시에 -CH=를 나타내지 않는다.), Z는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, T는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고, 고리 A는 5∼7원 단환을 나타내고, 고리 B는 5∼7원 단환 또는 8∼10원 2환을 나타내고, L1은 결합수, -O-, -CONH-, -CO-, -CO2-, -S-, -SO2- 또는 -SO-을 나타내고, L2는 결합수, C1∼3 알킬렌기, C3∼7 시클로알킬렌기 또는 페닐렌기를 나타내고, R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, N(R1a)2(여기서, 2개의 R1a는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타낸다.), C1∼4 알킬기, 카르복시기, C1∼4 알콕시카르보닐기, C1∼4 할로알킬기, 메틸-d3기, C3∼7 시클로알킬기, 페닐기 또는 3∼7원 단환식 비방향족 복소환을 나타내고, R2c는 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자, 옥소기, 니트로기, 시아노기, C1∼4 알콕시기 또는 -CH2NR2dR2e 혹은 NR2dR2e(여기서, R2d는 수소 원자, C1∼4 알킬기 또는 RFR을 나타내고, R2e는 수소 원자를 나타낸다.)를 나타내고, m은 0 또는 1의 정수를 나타내고, R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, C1∼4 알킬기, C1∼4 알콕시기, C1∼4 할로알킬기, C1∼4 할로알콕시기 또는 아미노기를 나타내고, n은 1∼16의 정수를 나타내고(여기서, n이 2 이상인 경우, 복수의 R3이 나타내는 기는 동일하더라도 다르더라도 좋다.), R4a는 수소 원자, C1∼4 알킬기, 카르복시기 또는 RFR을 나타내고, R5는 C1∼4 알킬기를 나타내고, p는 0∼5의 정수를 나타내고(여기서, p가 2 이상인 경우, 복수의 R5가 나타내는 기는 동일하더라도 다르더라도 좋다.), R6a는 수소 원자, C1∼4 알킬기 또는 RFR을 나타내고, R7은 수소 원자를 나타내고, b는 고리 B의 결합 위치를 나타내고, RFR은 -(CRFb 2)qOP(=O)(ORFa)2[식 중, RFa는 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼4 알킬기, C3∼6 시클로알킬기, -(CH2)2OH 또는 -CH2OCO2CH(CH3)2를 나타내고, RFb는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, q는 1 또는 2의 정수를 나타낸다(여기서, 복수의 RFb가 나타내는 기는 동일하더라도 다르더라도 좋다.).]를 나타낸다. 단, R2d, R4a 및 R6a 중 2개 이상은 동시에 RFR을 나타내지 않는다.]
  2. 제1항에 있어서, 고리 A가 (a) C5∼6 단환식 탄소환 혹은 (b) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5∼6원 단환식 복소환인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 B가 (a) C5∼6 단환식 탄소환 혹은 (b) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5∼6원 단환식 복소환인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 고리 A가 (a) 벤젠환 혹은 (b) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5∼6원 단환식 방향족 복소환인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  5. 제1항, 제2항, 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 (a) 벤젠환 혹은 (b) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5∼6원 단환식 방향족 복소환인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  6. 제1항, 제3항, 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 1∼4개의 질소 원자를 포함하고, 그 밖의 헤테로 원자를 포함하지 않는 5∼6원 단환식 방향족 함질소 복소환을 나타내는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 산소 원자인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X가 질소 원자이고, Y가 -CH=인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (I-1)의
    Figure pct00062

    [식 중, 화살표는 일반식 (I-1) 중의 b로 표시되는 탄소 원자에 결합하고, 그 밖의 기호는 제1항과 동일한 의미를 나타낸다.]가, 식 (Ib-1)으로 표시되는 기인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물:
    Figure pct00063

    [식 중, U는 질소 원자 또는 탄소 원자를 나타내고(여기서, U가 질소 원자를 나타내는 경우, m은 0을 나타내고, U가 탄소 원자를 나타내는 경우, m은 1을 나타낸다.), W는 -CR3= 또는 질소 원자를 나타내고, V는 -CH= 또는 질소 원자를 나타내고, 식 (Ib-1)이 복수의 R3을 갖는 경우, 이들이 나타내는 기는 동일하더라도 다르더라도 좋으며, 그 밖의 기호는 상기 및 제1항과 동일한 의미를 나타낸다.]
  10. 제1항에 있어서, 일반식 (I-1)으로 표시되는 화합물이, 일반식 (II-1)으로 표시되는 화합물인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물:
    Figure pct00064

    [식 중, 모든 기호는 제1항 및 제9항과 동일한 의미를 나타낸다.]
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, T가 질소 원자인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, U가 탄소 원자인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  13. 제1항, 제3항, 제5항, 및 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 이미다졸, 티아졸 또는 이소티아졸인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  14. 제1항에 있어서, 일반식 (I-1)으로 표시되는 화합물이, 일반식 (III-1)으로 표시되는 화합물인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물:
    Figure pct00065

    [식 중, pa는 0∼2의 정수를 나타내고, 그 밖의 기호는 제1항 및 제9항과 동일한 의미를 나타낸다.]
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 결합수 또는 C1∼3 알킬렌기인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 -CONH-(단, 상기 기의 좌측이 고리 B에 결합한다.), -CO-, -CO2-, -S-, -SO2- 또는 -SO-인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2c가 니트로기 또는 NR2dR2e인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R4a가 수소 원자 또는 RFR이고, R2d 및 R6a가 함께 수소 원자인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, RFR이 나타내는 -(CRFb 2)qOP(=O)(ORFa)2가 -CH2OP(=O)(OH)2, -CH(CH3)OP(=O)(OH)2 또는 -CH2OP(=O)(OH)(OCH2OCO2CH(CH3)2)인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, p 및 pa가 제로 또는 1인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  23. 제1항에 있어서, 일반식 (I-1)으로 표시되는 화합물이,
    (1) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[5,4-c]피리딘-3-아민,
    (2) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
    (3) 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
    (4) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸티오)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
    (5) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메톡시-d3)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
    (6) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
    (7) 4-(4-아미노-5-(에틸티오)-2-플루오로페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
    (8) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸술피닐)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
    (9) 4-(4-아미노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
    (10) 메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트,
    (11) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로안식향산,
    (12) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드,
    (13) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-7-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
    (14) 메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1-((포스포노옥시)메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트,
    (15) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)에탄-1-온,
    (16) 4-(4-아미노-2-클로로-5-(메틸티오)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
    (17) 에틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트,
    (18) (4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
    (19) 에틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1-((포스포노옥시)메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트,
    (20) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로-N-메틸벤즈아미드,
    (21) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)프로판-1-온,
    (22) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-N-에틸-4-플루오로벤즈아미드,
    (23) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)페닐)에탄-1-온,
    (24) 메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)벤조에이트,
    (25) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-N-프로필벤즈아미드,
    (26) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)부탄-1-온,
    (27) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로-N-프로필벤즈아미드,
    (28) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)페닐)부탄-1-온,
    (29) 2-히드록시에틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트,
    (30) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)벤즈아미드,
    (31) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-N-메틸벤즈아미드,
    (32) (4-(3-아미노-4-(4-아미노-5-(에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
    (33) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-히드록시페닐)에탄-1-온,
    (34) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-N-에틸벤즈아미드,
    (35) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)페닐)프로판-1-온,
    (36) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-클로로-N-에틸벤즈아미드,
    (37) (4-(3-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸티오)페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
    (38) (4-(3-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로-5-프로피오닐페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
    (39) (4-(4-(3-아세틸-4-아미노페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
    (40) 4-(2-플루오로-5-메톡시-4-니트로페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
    (41) (4-(3-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
    (42) (4-(3-아미노-4-(4-아미노-5-(에틸카르바모일)-2-클로로페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
    (43) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이소티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)에탄-1-온, 및
    (44) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  24. 제1항에 있어서, 일반식 (I-1)으로 표시되는 화합물이,
    (1) 메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1-((포스포노옥시)메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트,
    (2) (4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
    (3) 에틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1-((포스포노옥시)메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트,
    (4) (4-(3-아미노-4-(4-아미노-5-(에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
    (5) (4-(3-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸티오)페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
    (6) (4-(3-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로-5-프로피오닐페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
    (7) (4-(4-(3-아세틸-4-아미노페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
    (8) (4-(3-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트, 및
    (9) (4-(3-아미노-4-(4-아미노-5-(에틸카르바모일)-2-클로로페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 기재한 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 알칼리 금속염인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그 용매화물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물이 수화물인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그 용매화물.
  27. 일반식 (I-1)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
  28. 일반식 (I-1)으로 표시되는 화합물 혹은 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 암 혹은 감염증의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제.
  29. 제28항에 있어서, 암이 고형암 또는 혈액암인 제제.
  30. 제29항에 있어서, 고형암이 악성흑색종, 비소세포폐암, 소세포폐암, 두경부암, 신세포암, 유방암, 난소암, 난소명세포선암, 비인두암, 자궁암, 항문암, 대장암, 직장암, 결장암, 간세포암, 식도암, 위암, 식도위접합부암, 췌암, 요로상피암암, 전립선암, 난관암, 원발성복막암, 악성흉막중피종, 담낭암, 담관암, 담도암, 피부암, 정소암(배세포종양), 질암, 외음부암, 음경암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 척추종양, 신경아세포종, 수아종, 안망막아세포종, 신경내분비종양, 뇌종양 및 편평상피암에서 선택되는 하나 이상의 암인 제제.
  31. 제29항에 있어서, 고형암이 골·연부육종 또는 카포시육종인 제제.
  32. 제29항에 있어서, 혈액암이 다발성골수종, 악성림프종, 백혈병, 중추신경계원발악성림프종, 골수이형성증후군 및 골수증식증후군에서 선택되는 하나 이상의 암인 제제.
  33. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 또한 1종 이상의 다른 항암제와 병용하여 투여되는 것을 특징으로 하는 제제.
  34. 제33항에 있어서, 다른 항암제가 암 면역 치료약인 제제.
  35. 제34항에 있어서, 암 면역 치료약이 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체인 제제.
  36. 일반식 (I-1)으로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는 STING 작동제.
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