KR102466750B1 - 인돌리진 유도체를 유효성분으로 포함하는 인터페론 유전자 자극제 조성물 - Google Patents
인돌리진 유도체를 유효성분으로 포함하는 인터페론 유전자 자극제 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 인돌리진 유도체를 유효성분으로 포함하는 인터페론 유전자 자극제 조성물에 관한 것으로 이는 시클릭-디-뉴클레오티드 단독 사용에 비하여 낮은 잘병 제어율의 문제를 해결할 수 있고, 구체적으로 상기 화학식 I의 화합물과 함께 사용함으로써 적은 농도의 시클릭-디-뉴클레오티드의 사용에도 높은 활성을 가질 수 있다.
Description
본 발명은 인돌리진 유도체를 유효성분으로 포함하는 인터페론 유전자 자극제 조성물에 관한 것이다.
최근 암 치료분야는 암 자체를 공격하는 항암 화학요법과 표적항암제에서 체내 면역계를 활성화하여 암 공격을 유도하는 면역항암제로 패러다임이 변하고 있다. 그 중 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor, ICI)가 우수하고 지속적인 임상 효능을 보이며 주목 받고 있다. 그러나 동일한 치료제에 대해 일부 환자나 암종에서만 효능을 보이고 내성이 발생하는 등 여전히 한계점이 존재한다. 이에 따라 면역항암제 효능에 영향을 미치는 종양미세환경(tumor microenvironment, TME) 요인과 암의 면역회피 기전에 대한 활발한 연구가 진행되고 있다.
종양 조직 내로의 면역세포 침투 정도는 면역항암제 성공의 매우 중요한 요소이다. Cold tumor에서의 암-면역 주기 회피 기전은 암-면역 주기의 초기 단계에 결함이 있으며 대부분 ICI에 반응하지 않는다. 종양이 형성되는 동안 암 면역감시체계(immunosurveillance)는 강한 면역원성 신항원을 발현하는 암세포 클론을 제거할 것이다. 종양은 면역원성이 있는 항원을 없애거나 T 세포에 인지되지 않도록 암항원이 없는 암세포 클론을 유지함으로써 항암 면역 반응을 회피한다. 즉, 면역감시체계를 회피한 암세포 클론은 면역원성 항원을 적게 가지게 된다. 따라서 암세포 주변의 면역반응성을 증가시키는 선천면역 유도제에 대한 필요성이 대두되고 있다.
패턴 인식 수용체(pattern recognition receptors, PRRs)는 주로 선천성 면역 세포에 의해 발현되는 몇몇 상이한 유형의 수용체이며, 그의 리간드 특이성에 의존하여 특정한 PAMP 또는 DAMP를 인식할 수 있다. 세포질 DNA는 세포질 DNA센서(PRR의 한 유형)에 의해 인식되는 분자 패턴의 유형이며 선천성 면역 반응을 유발한다. cGAS-STING 경로(cGAS, cyclic GMP-AMP synthase; STING, stimulator of interferon genes)는 1) 미생물 감염 또는 자체 DNA 손상으로 인한 생겨나는 세포질 DNA 인식 및 2) 화학적 인자의 생성, 주로 IRE3 전사 인자의 활성화에 의한 1형 인터페론(IFNs) 모두에 관여한다.
1형 IFN의 전신투여는 전임상 마우스 모델에서 IFN-베타의 전신투여 주사에 의해 종양 퇴행 및 개선된 생존율을 나타내어 암 환경에서의 입증된 효능을 보여 주었다. 그러나, 1형 IFN의 전신투여는 치료 효능을 나타내기 위한 치료학적 유효량에 도달하기 위하여 고용량이 필요한 문제가 있었다. 이 경우, 내약성 문제가 보고되었다.
최근 발표된 보고에는 외인성 STING 작용제(변형된 시클릭 디 뉴클레오티드)의 임상 결과들이 공개되었고, 친-염증성 사이토카인 생성의 명백한 증가에도 불구하고 예상 보다 낮은 질병 제어율결과를 보였다.
따라서, cGAS-STING 경로를 활성화시킬 수 있는 새로운 치료 방법에 대한 연구가 필요한 실정이다.
본 발명의 일 양상은 인돌리진 유도체를 유효성분으로 포함하는 인터페론 유전자 자극제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은 하기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물: 및 시클릭-디-뉴클레오티드를 포함하는 인터페론 유전자 자극제 조성물을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; 할로겐기; 니트릴기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; -COY1(여기에서 Y1은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); -CO2Y2(여기에서 Y2는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); 또는 -NY3Y4(여기에서 Y3 및 Y4는 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이고,
R2는 
또는 피리디닐기이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로, 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; C3-C8의 시클로알킬기; C5-C20의 헤테로시클로알킬기; C6-C20의 아릴기; C6-C20의 헤테로아릴기; 할로겐기; 니트릴기; 니트로기; 하이드록시기; 카복실기; C1-C6의 알콕시기; -COY5(여기에서 Y5는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); -CO2Y6(여기에서 Y6은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); 또는 -NY7Y8(여기에서 Y7 및 Y8은 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이고,
R3은 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는 
이고,
R6은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; C3-C8의 시클로알킬기; C5-C20의 헤테로시클로알킬기; C6-C20의 아릴기; C6-C20의 헤테로아릴기; 할로겐기; 니트릴기; 니트로기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; -COY9(여기에서 Y9는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); -CO2Y10(여기에서 Y10은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); 또는 -NY11Y12(여기에서 Y11 및 Y12은 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이다.
구체적으로, 상기 화학식 1에서 R1은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는 -COY1(여기에서 Y1은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기)일 수 있다. 이때, Y1은 보다 구체적으로 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있다.
또한, 상기 화학식 1에서 R2가 
인 경우, R4 및 R5는 각각 독립적으로, 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C1-C6의 알콕시기; 카복실기; -COY5(여기에서 Y5는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); 또는 -NY7Y8(여기에서 Y7 및 Y8은 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)일 수 있다. 이때, Y5는 보다 구체적으로 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있고, Y7 및 Y8은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-C10의 알킬기일 수 있다.
또한, 상기 화학식 1에서, R3은 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있고, 구체적으로 메틸기일 수 있다. 또한, R3이 
인 경우, R6은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C1-C6의 알콕시기; 또는 -NY11Y12(여기에서 Y11 및 Y12은 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이다. 이때, Y11 및 Y12은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-C10의 알킬기일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은 하기 화학식 1a 내지 화학식 1c로 표시되는 화합물 어느 하나일 수 있다.
[화학식 1a]
[화학식 1b]
[화학식 1c]
상기 화학식 1a 내지 화학식 1c에서 R1, R3, R4, R5 및 R6의 정의는 상기 화학식 1에서의 R1, R3, R4, R5 및 R6의 정의와 동일하다.
상기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은 하기 반응식 1로 제조될 수 있다.
[반응식 1]
구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물의 제조 방법은,
(a) 화학식 A의 화합물 및 화학식 B의 화합물을 반응시켜, 화학식 C의 화합물을 제조하는 단계;
(b) 상기 화학식 C의 화합물과 에틸아크릴레이트(ethyl acrylate), 아세트산나트륨(sodium acetate) 및 구리아세트산 모노수화물(Copper(II) Acetate monohydrate)을 반응시켜 화학식 D의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 상기 화학식 D의 화합물 및 NBS(N-Bromosuccinimide)를 반응시켜 화학식 E의 화합물을 제조하는 단계; 및
(d) 상기 화학식 E의 화합물 및 화학식 F의 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물을 제조하는 단계;를 포함할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물의 제조 방법에 대한 구체적인 내용은 하기와 같다.
(a) 단계: 피리딘 물질의 아실화
본 단계에서는 화학식 B로 표시되는 화합물을 알킬 할라이드로 이용하여 아실화한다.
상기의 아실화는 당업계에서 알려진 통상의 방법을 이용하여 제한 없이 수행될 수 있는데, 바람직하게는 상기 알킬 할라이드로서 화학식 B로 표시되는 화합물은 R3 치환기를 함유하는 2-브로모-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-온(2-bromo-1-[4-(trifluoromethyl)-phenyl]ethane-1-one), 클로로아세톤(chloroacetone), 2-브로모아세토페논(2-bromoacetophenone), 2-브로모4-메톡시아세토페논(2-bromo-4-methoxyacetophenone), 2-브로모-4'-(다이에틸아미노_아세토-페논(2-Bromo-4'-(diethylamino)aceto-phenone)등과 같은 친전자성 모이어티(electrophilic moiety)를 함유하는 것을 사용하고 R1 치환기를 갖는 피리딘을 사용한다.
구체적으로 알킬할라이드와 피리딘의 유기혼합물 용액을, 적정 온도(20℃ 내지 100℃)에서 1 시간 내지 24시간 동안 교반하여 피리딘 염 화합물을 생성한다. 이때, 상기 반응을 보내는데 있어 사용되는 유기용매는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 알킬할라이드 및 피리딘 화합물의 구체적인 종류에 따라 당업자가 적절히 결정할 수 있다.
(b) 단계: 1,3-디폴라 고리화 반응
(a) 단계에서 얻어진 아실화된 화학식 C로 표시되는 화합물을 에틸아크릴레이트(ethyl acrylate), 아세트산나트륨(sodium acetate) 및 구리아세트산 모노수화물(Copper(II) Acetate monohydrate)을 반응시켜 화학식 D 로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 상기 (a) 단계에서 얻어진 아실화된 화합물 유기혼합물 용액을, 적정 온도 (50℃ 내지 120℃)에서 1 내지 24시간 동안 교반한 뒤, 통상의 추출, 건조, 여과, 농축 및 정제 과정을 거쳐 화학식 D로 표시되는 화합물을 생성한다. 이때, 상기 반응을 보내는데 있어 사용되는 유기용매는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 화합물의 구체적인 종류에 따라 당업자가 적절히 결정할 수 있다.
(c)단계: Br 치환기 도입 단계
화학식 D로 표시되는 화합물을 비누화 반응(Saponification)과 브롬화 (Bromination) 반응을 거쳐 화학식 E로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
상기의 반응은 당업계에서 알려진 통상의 방법을 이용하여 제한 없이 수행될 수 있는데, 바람직하게는 먼저 상기 화학식 D로 표시되는 화합물을 유기용매에 용해 시키고 수산화리튬(Lithium hydroxide), 수산화칼륨(Potassium hydroxide), 수산화 나트륨(sodium hydroxide)과 같은 강염기를 첨가 하고 생성된 유기혼합물 용액을 적정 온도(50℃ 내지 120℃)에서 1 내지 24시간 동안 교반한뒤, 통상의 추출, 건조, 여과, 농축 및 정제 과정을 거쳐 중간 물질을 얻어 낸다. 이후 중간 물질을 적절한 유기용매에 녹이고 이후 NBS(N-Bromosuccinimide)를 처리한후 생성된 유기혼합물 용액을 적정 온도 (50℃ 내지 120℃)에서 1 내지 24시간 동안 교반한뒤, 통상의 추출, 건조, 여과, 농축 및 정제 과정을 거쳐 화학식 E로 표시되는 화합물을 산출한다. 이때, 상기 반응을 보내는데 있어 사용되는 유기용매는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 화합물의 구체적인 종류에 따라 당업자가 적절히 결정할 수 있다.
(d) 단계: Suzuki coupling 단계
화학식 E로 표시되는 화합물을 화학식 F로 표시되는 화합물과 Pd 촉매를 사용하여 반응 시켜 본 발명의 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물을 얻는 단계이다.
상기의 반응은 당업계에서 알려진 통상의 방법을 이용하여 제한 없이 수행될 수 있는데, 먼저 상기 R2 치환기를 포함하는 화학식 F로 표시되는 화합물은 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 경우 트리플루오로페닐 보론산(triflulorophenyl boronic acid), 4-아세틸페닐 보론산(4-acetylphenyl boronic acid), 페닐 보론산(phenyl boronic acid), 4-메톡시페닐 보론산(4-methoxyphenyl boronic acid), 4-(다이메틸아미노)페닐 보론산(4-(dimethylamino)phenyl boronic acid)을 사용할 수 있다. 상기의 반응은, 통상의 유기용매 내에서 R2 치환기를 갖는 화학식 F로 표시되는 화합물과 (c) 단계에서 얻어진 화학식 E로 표시되는 화합물을 Pd(PPh3)4과 Sodium carbonate와 혼합하고, 생성된 유기혼합물 용액을 적정 온도 (50℃ 내지 120℃)에서 1 내지 24시간 동안 교반한뒤, 통상의 추출, 건조, 여과, 농축 및 정제 과정을 거쳐 본 발명의 응집유도발광용 화합물을 얻어 낸다. 이때, 상기 반응을 보내는데 있어 사용되는 유기용매는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 화합물의 구체적인 종류에 따라 당업자가 적절히 결정할 수 있다.
본 발명의 인터페론 유전자의 자극제 (stimulator of interferon genes, STING))는 TLR(톨-유사 수용체(toll-like receptor))과는 상이한 핵산을 인식하는 수용체이다. 인식할 천연형 리간드의 예는 세균/원충-유래 환식 다이뉴클레오타이드(CDN), 상류의 cGAS(환식 GMP-AMP 합성효소)에 의해서 합성된 2',3'-cGAMP 등을 포함한다(Trends in Immunology 35:88-93 (2014)). 천연형 리간드 중 1개인 2',3'-cGAMP는 파이로포스파타제/포스포다이에스테라제의 1종인 ENPP1(엑토-뉴클레오타이드-파이로포스파타제/포스포 다이에스테라제(ecto-nucleotide-pyrophosphatase/phosphodiesterase))에 의해서 분해되는 것이고, 그리고 다른 CDN은 포스포다이에스테라제에 의해 분해되는 것이 보고되어 있다(Nat Chem Biol 10:1043-1048 (2014); Cell Res 25:539-550 (2015); Biochemistry 55:837-849 (2016)). STING은 이들 천연형 리간드에 의해서 활성화 되고, 하류에서 TBK1(TANK 결합 키나제 1(TANK binding kinase 1))의 인산화를 유도하고, 더욱 하류에서 IRF3 (인터페론 조절 인자 3(Interferon regulatory factor 3)) 신호 및 NFkB 신호를 활성화시킴으로써, I형 인터페론(IFN) 응답을 유도한다(Trends in Immunology 35:88-93 (2014)). 암에서의 STING 신호의 중요성은 넉아웃 마우스를 사용한 시험에 의해서 표시되어 있다. STING 및 그의 하류 신호인 IRF3에 대해서 넉아웃 마우스를 사용한 동종-종양 이식 마우스에서, 암세포는, 야생형 마우스에 비해서, 암면역계의 억제에 의해 성장하는 것이 보고되어 있다(Immunity 41: 830-842 (2014)). 또한, 동종-종양 이식 마우스에서의 암세포 성장은 방사선 요법에 의해 억제되지만, STING 및 IFNAR1(인터페론 (알파 및 베타) 수용체 1, 하류 신호에 의해 생산된 I형 IFN의 수용체)에 대한 넉아웃 마우스에서는, 방사선 요법에 의한 효과가 저감되는 것이 보고되어 있다(Immunity 41:843-852 (2014)). 이들 이유로, STING은 암세포 성장의 억제에 대해서 중요한 역할을 하며, STING의 활성화에 의해서 유도되는 면역 신호의 활성화는 항암 활성으로 결부되는 것으로 여겨진다. 따라서, STING 작용제는 암 면역을 표적으로 하는 항암제로서 사용될 수도 있다. 또한, STING의 활성화는, 그 활성화가 자연 면역을 활성화시키므로 백신의 면역 효과에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨지고 있다(Ther Adv Vaccines 1:131-143 (2013)). 따라서, STING 작용제는 각종 백신에 대한 애주번트(adjuvant)로서 사용될 수도 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물 또는 하기 화학식 1-2로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 1-1]
[화학식 1-2]
상기 화학식에서,
R1은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; 할로겐기; 니트릴기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; -COY1(여기에서 Y1은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); -CO2Y2(여기에서 Y2는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); 또는 -NY3Y4(여기에서 Y3 및 Y4는 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로, 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; C3-C8의 시클로알킬기; C5-C20의 헤테로시클로알킬기; C6-C20의 아릴기; C6-C20의 헤테로아릴기; 할로겐기; 니트릴기; 니트로기; 하이드록시기; 카복실기; C1-C6의 알콕시기; -COY5(여기에서 Y5는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); -CO2Y6(여기에서 Y6은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); 또는 -NY7Y8(여기에서 Y7 및 Y8은 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이고,
R6은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; C3-C8의 시클로알킬기; C5-C20의 헤테로시클로알킬기; C6-C20의 아릴기; C6-C20의 헤테로아릴기; 할로겐기; 니트릴기; 니트로기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; -COY9(여기에서 Y9는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); -CO2Y10(여기에서 Y10은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); 또는 -NY11Y12(여기에서 Y11 및 Y12은 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이다.
구체적으로, 상기 화학식 1-1에서, R1은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는 -COY1(여기에서 Y1은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기)일 수 있다. 이때, Y1은 보다 구체적으로 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있다.
또한, 상기 화학식 1-1에서 R4 및 R5는 각각 독립적으로, 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C1-C6의 알콕시기; 카복실기; -COY5(여기에서 Y5는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); 또는 -NY7Y8(여기에서 Y7 및 Y8은 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)일 수 있다. 이때, Y5는 보다 구체적으로 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있고, Y7 및 Y8은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-C10의 알킬기일 수 있다.
또한, 상기 화학식 1-1 및 화학식 1-2에서, R6은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C1-C6의 알콕시기; 또는 -NY11Y12(여기에서 Y11 및 Y12은 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이다. 이때, Y11 및 Y12은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-C10의 알킬기일 수 있다.
상기 화학식 1a로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물을 포함할 수 있고, 상기 화학식 1b로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1-2로 표시되는 화합물을 포함할 수 있다.상기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은 하기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 1-3]
상기 화학식에서,
R1은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; 할로겐기; 니트릴기; 하이드록시기; C1-C6의 알콕시기; -COY1(여기에서 Y1은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); -CO2Y2(여기에서 Y2는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); 또는 -NY3Y4(여기에서 Y3 및 Y4는 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로, 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C2-C8의 알케닐기; C2-C8의 알키닐기; C3-C8의 시클로알킬기; C5-C20의 헤테로시클로알킬기; C6-C20의 아릴기; C6-C20의 헤테로아릴기; 할로겐기; 니트릴기; 니트로기; 하이드록시기; 카복실기; C1-C6의 알콕시기; -COY5(여기에서 Y5는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); -CO2Y6(여기에서 Y6은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); 또는 -NY7Y8(여기에서 Y7 및 Y8은 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)이고, R3은 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다.
구체적으로, 상기 화학식 1-3에서, R1은 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는 -COY1(여기에서 Y1은 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기)일 수 있다. 이때, Y1은 보다 구체적으로 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있다.
또한, 상기 화학식 1-3에서, R3은 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있고, 구체적으로 메틸기일 수 있다.
또한, 상기 화학식 1-3에서 R4 및 R5는 각각 독립적으로, 수소; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; C1-C6의 알콕시기; -COY5(여기에서 Y5는 수소, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C2-C8의 알케닐기, C2-C8의 알키닐기, C3-C8의 시클로알킬기, 또는 C6-C20의 아릴기); 또는 -NY7Y8(여기에서 Y7 및 Y8은 각각 독립적으로, 수소, C1-C10의 알킬기, C6-C20의 아릴기 또는 C4-C20의 헤테로아릴기)일 수 있다. 이때, Y5는 보다 구체적으로 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있고, Y7 및 Y8은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-C10의 알킬기일 수 있다.
상기 화학식 1c로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물을 포함할 수 있다.상기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은 하기 화합물 1 내지 화합물 72 중 어느 하나일 수 있다.
[화합물 1] [화합물 2]
[화합물 3] [화합물 4]
[화합물 5] [화합물 6]
[화합물 7] [화합물 8]
[화합물 9] [화합물 10]
[화합물 11] [화합물 12]
[화합물 13] [화합물 14]
[화합물 15] [화합물 16]
[화합물 17] [화합물 18]
[화합물 19] [화합물 20]
[화합물 21] [화합물 22]
[화합물 23] [화합물 24]
[화합물 25] [화합물 26]
[화합물 27] [화합물 28]
[화합물 29] [화합물 30]
[화합물 31] [화합물 32]
[화합물 33] [화합물 34]
[화합물 35] [화합물 36]
[화합물 37] [화합물 38]
[화합물 39] [화합물 40]
[화합물 41] [화합물 42]
[화합물 43] [화합물 44]
[화합물 45] [화합물 46]
[화합물 47] [화합물 48]
[화합물 49] [화합물 50]
[화합물 51] [화합물 52]
[화합물 53] [화합물 54]
[화합물 55] [화합물 56]
[화합물 57] [화합물 58]
[화합물 59] [화합물 60]
[화합물 61] [화합물 62]
[화합물 63] [화합물 64]
[화합물 65] [화합물 66]
[화합물 67] [화합물 68]
[화합물 69] [화합물 70]
[화합물 71] [화합물 72]
구체적으로, 상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물은 상기 화합물 1 내지 화합물 60, 화합물 62 내지 화합물 66, 화합물 68 내지 화합물 72 중 어느 하나일 수 있다. 또한, 상기 화학식 1-2로 표시되는 화합물은 상기 화합물 61 또는 화합물 67일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체 화합물은 하기 화합물 73 내지 화합물 87 중 어느 하나일 수 있다.
[화합물 73] [화합물 74]
[화합물 75] [화합물 76]
[화합물 77] [화합물 78]
[화합물 79] [화합물 80]
[화합물 81] [화합물 82]
[화합물 83] [화합물 84]
[화합물 85] [화합물 86]
[화합물 87]
구체적으로, 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물은 상기 화합물 73 내지 화합물 87 중 어느 하나일 수 있다.
상기 시클릭-디-뉴클레오티드 (Cyclic dinucleotide, CDN)은 전술한 STING의 천연 활성화제로서, 다양한 박테리아에 의해 생산된 2차 메신저 신호전달 분자이고 포스포디에스테르 결합을 통해 연결되어 환형 구조를 만드는 2개의 리보뉴클레오타이드로 구성된다. CDN 사이클로-디(GMP), 사이클로-디(AMP) 및 하이브리드 사이클로-(AMP/GMP) 유도체는 모두 인터페론 경로의 후속적인 활성화로 STING에 결합한다 (Gao 등, Cell, 2013, 153, 1094-1107; Zhang 등, Mol. Cell, 2013, 51, 226-235). 정식 5'-3' 포스포디에스테르 결합은 모두가 다양한 친화도로 STING에 결합하는 다양한 다른 연결 이성질체 (현저히 5'-2' 연결, 예를 들어 c[G(2',5')pA(3',5')p])와 함께 인식된다 (Shi 등, PNAS, 2015, 112, 1947-8952). 이들 관찰은 인간 및 마우스 STING 단백질에 결합된 CDN의 다양한 연결 이성질체의 구조 연구 (Gao 등, Cell, 2013, 154, 748-762)에 의해 확증되었다.
상기 시클릭-디-뉴클레오티드의 일 예시인 cGAMP는 하나의 3'-5' 포스포다이에스터 및 하나의 2'-5' 포스포다이에스터(2',3'-cGAMP)에 의해서 연결된 헤테로이량체이지만, 박테리아 CDN은 2개의 3'-5' 포스포다이에스터 링키지(3',3'- CDN)를 통해서 연결되며, 이것은 2개의 구아노신, 2개의 아데노신 또는 이들 각각 중 하나를 함유할 수 있다(Davies, B. W., 2012). 인간 STING 에 대한 2',3'-cGAMP의 친화도는 매우 높고, 박테리아 3',3'- CDN에 대한 해리 상수가 1uM 초과인 것과 비교할 때 해리 상수는 4.59nM이다(Zhang, X. et al., 2013; Ablasser, A. et al., 2013; Diner et al., 2013). 그러나, 네이티브 CDN은 숙주 세포 또는 전신 순환계에 존재하는 포스포다이에스터라제에 의한 절단에 민감하다(Yan et al., 2008). 가수분해 안정성을 개선시키기 위해서, 포스페이트 브리지에서의 비-브리징 산소 원자를 황 원자로 치환시켜 합성 CDN 화합물을 개발하였다. 내인성 cGAMP(ML cGAMP)의 비스포스포티오네이트 유사체가 ENPP1 포스포다이에스터라제에 의한 가수분해에 내성이고; 따라서 인간 THP-1 세포에서 IFN-
분비를 유도하는 데 있어서 더 강력하다는 것을 발견하였다(Li et al., 2014). 유사하게, R,R-다이티오 개질된 환식 다이-AMP(CDA)(ML RR-S2 CDA 및 RR-S2 CDA)는 CDA보다 증가된 타입 I IFN 생산을 나타내었다(Leticia C., et al., 2015). 또한, ML RR-S2 CDA의 B16 흑색종 종양 내로의 종양내 주사는 ML RR-S2 CDA-처리된 마우스 대부분에서 완전한 종양 제거를 초래하였고, 지속되는 전신 항원-특이적 CD8 + T-세포 면역을 유도하였다. 추가로, 이것은 제2 종양 재시험 감염에 대해서 완전히 보호되었다. 4T-1 유방암 및 MC26 결장암 모델에서 유사한 결과를 관찰하였다.
이러한 시클릭-디-뉴클레오티드는 친-염증성 사이토카인의 생성의 증가에도 불구하고 낮은 질병 제어율의 문제가 있었다. 본 발명은 이러한 문제를 가진 시클릭-디-뉴클레오티드를 상기 화학식 I의 화합물과 함께 사용함으로써 적은 농도의 시클릭-디-뉴클레오티드의 사용에도 높은 활성을 가지는 것을 확인하였다.
본 발명의 일 구체예로서, 상기 시클릭-디-뉴클레오티드는 2' 및 3' 중 어느 하나 이상의 위치에서 플루오르로 치환된 것일 수 있다. 더욱 구체적으로, 상기 시클릭-디-뉴클레오티드는 하기 화합물 중 어느 하나일 수 있다.
[화합물 2-1]
[화합물 2-2]
[화합물 2-3]
[화합물 2-4]
[화합물 2-5]
[화합물 2-6]
[화합물 2-7]
[화합물 2-8]
[화합물 2-9]
상기 화합물 2-1은 2,3-cGAMP로서 로서 아데닐릴-(3'→5')-2'-구아닐릭산, 사이클릭 뉴클레오타이드 (adenylyl-(3'→5')-2'-guanylic acid, cyclic nucleotide) (CAS Number 1441190-66-4)로 표기되는 물질이고, 화합물 2-2는 3,3-cGAMP 아데닐릴-(3'→5')-3'-구아닐릭산, 사이클릭 뉴클레오타이드 (3,3-cGAMP adenylyl-(3'→5')-3'-guanylic acid, cyclic nucleotide) (CAS Number 849214-0)로 표기되는 물질이고, 화합물 2-3은 c-di-AMP로서 아데닐릴-(3'→5')-3'-아데닐릭산, 사이클릭 뉴클레오타이드 (adenylyl-(3'→5')-3'-adenylic cid, cyclic nucleotide) (CAS Number 54447-84-6)로 표기되는 물질이고, 화합물 2-4는 c-di-GMP로서 구아닐릴-(3'→5')-3'-구아닐릭산, 사이클릭 뉴클레오타이드 (guanylyl-(3'→5')-3'-guanylic acid, cyclic nucleotide) (CAS Number 61093-23-0)로 표기되는 물질이고, 화합물 2-5는 WO2017093933에서 개시된 화합물 27로서 (1R.6R.8R.9R.10R.15R.17R.18R)-17-(2-아미노-6-옥소-6.9-디하이드로-1H-퓨린-9-일)-8-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-9-플루오로-18-하이드록시-3,12-다이설파닐-2,4,7,11,13,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-디포스파트리사이클로 [13.2.1.06,10 ]옥타데카인-3,12-다이온((1R.6R.8R.9R.10R.15R.17R.18R)-17-(2-amino-6-oxo-6.9-dihydro-1 H-purin-9-yl)-8-(6-amino-9H-purin-9-yl)-9-fluoro-18-hydroxy-3,12-disulfanyl-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3λ5,12λ5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10 octadecane-3,12-dione])로 표기되는 물질이고, 화합물 2-6은 US20160362441에 개시된 화합물 CL614로서 c-(2 FdAMP-2FdIMP)로 표기되는 물질이고, 화합물 2-7은 WO2017123669에 개시된 화합물 76으로서 [(1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-8,17-비스(2-아미노-6-옥소-6,9-디하이드로-1H-퓨린-9-일)-9,18-디하이드록시-3,12-디옥소-12-설파니딜-4,7,13,16-테트라옥사 -2,11-다이아자-3λ5,12λ5-디포스파드리사이클로 [13.3.0.06,10]옥타데칸-3-일]설파나이드 ([(1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-8,17-bis(2-amino-6-oxo-6,9-dihydro-1H-purin-9-yl)-9,18-dihydroxy-3,12-dioxo-12-sulfanidyl-4,7,13,16-tetraoxa-2,11- diaza-3λ5,12λ5-diphosphatricyclo[13.3.0.06,10]octadecan-3-yl]sulfanide)로 표기되는 물질이고, 화합물 2-8은 WO2017027646에 개시된 화합물 191로서 2-아미노-9-[(5S,7R,8R,12aR,14R,15S,15aR)-14-(7-아미노-3H-[1,2,3]트리아졸로 [4,5-d]피리미딘-3-일)-15-플루오로-2,10-디하이드록시-2,10-디설피도옥타하이드로 -12H-5,8-메타노퓨로 [3,2-1][1,3,9,1,,6,2,0]테트라옥사싸이아디오포스파사이클로데트라데신-7-일]-1,9-디하이드로-6H-퓨린-6-온 (2-amino-9-[(5S,7R,8R,12aR,14R,15S,15aR)-14-(7-amino-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-15-fluoro-2,10-dihydroxy-2,10-disulfidooctahydro-12H-5,8-methanofuro[3,2-1][1,3,9,1,,6,2,0]tetraoxathiadiophosphacyclotetradecin-7-yl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-one)으로 표기되는 물질이며, 화합물 2-9은 Aduro에서 시판중인 화합물 ADU-S100으로서 MIW815 (CAS Number 1638750-95-4)로 표기되는 물질이다.
구체적으로, 상기 화합물은 시클릭-디-뉴클레오티드는 2,3-cGAMP일 수 있다.
본 발명의 일 구체예로서, 상기 조성물은 암, 고형암, 비T세포 침윤성 암, 면역관문억제제 반응성이 낮은 암 및 STING-associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI) 중 어느 하나의 자가면역질환의 예방 또는 치료용일 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 화학식 1의 화합물과 시클릭-디-뉴클레오티드를 모두 포함하여 치료대상에 병용투여될 수 있다.
본 발명에서의 용어 "병용투여"는 유효성분이 동시 또는 순차적으로 사용되는 것을 의미한다.
본 발명에서 화학식 1의 화합물과 시클릭-디-뉴클레오티드는 함께 사용함으로써 적은 농도의 시클릭-디-뉴클레오티드의 사용에도 높은 활성을 가지는 것을 확인하였다.
상기 조성물은 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있으나, 특별히 이에 제한되지 않는다.
상기 허용가능한 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 사이클로덱스트린, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 리포좀 등을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액 등 다른 통상의 첨가제를 더 포함할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제, 윤활제 등을 부가적으로 첨가 하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제화에 관해서는 레밍턴의 문헌에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 제형에 특별한 제한은 없으나 주사제, 흡입제, 피부 외용제 등으로 제제화할 수 있다.
본 발명의 일 양상은 상기 조성물을 치료 또는 예방의 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 질병의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예로 상기 치료 또는 예방의 대상은 암, 고형암, 비T세포 침윤성 암, 면역관문억제제 반응성이 낮은 암 및 STING-associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI) 중 어느 하나의 자가면역질환을 가지고 있거나, 가질 가능성이 높을 수 있다.
상기 조성물은 치료 또는 예방의 대상에게 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다.
상기 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
상기 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여할 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여할 수 있다. 또한, 단일 또는 다중 투여할 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
또한, 상기 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간 에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
구체적인 예로, 상기 조성물은 일반적으로 0.001 내지 1000 mg/kg, 더욱 구체적으로 0.05 내지 200 mg/kg, 가장 구체적으로 0.1 내지 100 mg/kg의 양을 1일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있으나, 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물은 화학식 1로 표시되는 인돌리진 유도체와 시클릭-디-뉴클레오티드를 포함하여, 시클릭-디-뉴클레오티드 단독 사용에 비하여 낮은 잘병 제어율의 문제를 해결할 수 있고, 구체적으로 상기 화학식 I의 화합물과 함께 사용함으로써 적은 농도의 시클릭-디-뉴클레오티드의 사용에도 높은 활성을 가질 수 있다.
도 1은 본 발명 화합물 42의 cGAMP과의 병용 처리에 의한 시너지 효과 확인 및 STING 의존성 및 농도 의존성 확인을 위한 ISRE reporter assay 결과이다.
도 2는 본 발명 화합물 42와 cGAMP 병용투여에 따른 세포독성 확인 결과이다.
도 3는 본 발명 화합물 42의 cGAMP과의 병용 처리에 의한 IFNb, IP-10 사이토카인 발현 증가 확인 결과 (STING (STIMULATOR OF INTERFERON GENE, 인터페론 유전자의 자극제)-의존성 신호전달 활성화 확인)이다.
도 4는 본 발명의 화합물과 cGAMP 병용투여에 따른 다양한 Type I IFN 신호전달 관련 유전자 발현 증가를 확인할 수 있는 결과이다.
도 5은 본 발명 화합물의 cGAMP과의 병용 처리에 의한 STING (STIMULATOR OF INTERFERON GENE, 인터페론 유전자의 자극제)-의존성 신호전달 활성화를 확인한 결과이다.
도 6은 STING 경로 치료요법으로 알려진 화합물(MV658)과 본 발명 화합물의 cGAMP과의 병용 처리에 의한 STING (STIMULATOR OF INTERFERON GENE, 인터페론 유전자의 자극제)-의존성 신호전달 활성화 효과 비교를 확인한 결과이다.
도 2는 본 발명 화합물 42와 cGAMP 병용투여에 따른 세포독성 확인 결과이다.
도 3는 본 발명 화합물 42의 cGAMP과의 병용 처리에 의한 IFNb, IP-10 사이토카인 발현 증가 확인 결과 (STING (STIMULATOR OF INTERFERON GENE, 인터페론 유전자의 자극제)-의존성 신호전달 활성화 확인)이다.
도 4는 본 발명의 화합물과 cGAMP 병용투여에 따른 다양한 Type I IFN 신호전달 관련 유전자 발현 증가를 확인할 수 있는 결과이다.
도 5은 본 발명 화합물의 cGAMP과의 병용 처리에 의한 STING (STIMULATOR OF INTERFERON GENE, 인터페론 유전자의 자극제)-의존성 신호전달 활성화를 확인한 결과이다.
도 6은 STING 경로 치료요법으로 알려진 화합물(MV658)과 본 발명 화합물의 cGAMP과의 병용 처리에 의한 STING (STIMULATOR OF INTERFERON GENE, 인터페론 유전자의 자극제)-의존성 신호전달 활성화 효과 비교를 확인한 결과이다.
이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
1H 및 13C NMR 스펙트럼은 JEOL ECZ-600R (JEOL Ltd, Japan)를 사용하여 기록되었으며, 화학적 이동(chemical shift)은 내부 테트라메틸실란 표준의 ppm의 낮은 장(downfield) 범위를 측정하였다.
다중도(multiplicity)는 다음과 같이 표시하였다: s(singlet); d(doublet); t(triplet); q(quartet); m(multiplet); dd(doublet of doublet); ddd(doublet of doublet of doublet); dt(doublet of triplet); td(triplet of doublet); brs(broad singlet).
커플링 상수는 Hz로 기록하였다. 질량 분석(routine mass analyses)은 역상컬럼(C-18, 50Υ 2.1mm, 5㎛)이 구비된 LC/MS 시스템과 전자 분무 이온화(ESI) 또 는 대기압 화학 이온화(APCI)를 이용한 광다이오드 분석 탐지기 상에서 수행되었다.
화합물의 분자량 분석은 고분해능 질량분석기(LRMS; high-resolution mass spectrometry)에 의해 확인하였다. LRMS 분석은 LCMS-2020 (Shimadzu, Japan) 를 사용하여 수행하였다.
실시예
실시예 1: 화합물 1의 제조
실시예 1-1: (1-bromo-7-(trifluoromethyl)indolizin-3-yl)(4-(trifluoromethyl)phenyl)methanone의 제조(IA-B)
[반응식 1-1]
IA-E : 상기 반응식 1-1와 같이 합성하였으며, 구체적으로, 4(트리플루오로메틸)피리딘(4-(trifluoromethyl)pyridine, 637 μL, 5.50 mmol) 및 2-브로모-1-[4-(4(트리플루오로메틸)-페닐]에탄-1-온(2-bromo-1-[4-(trifluoromethyl)-phenyl]ethane-1-one, 1.54 g, 5.70 mmol)이 포함된 디메틸포름아미드(dimethylformamide; DMF, 10.0 mL)을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 에틸아크릴레이트(ethyl acrylate, 293 μL, 2.75 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(copper(II) acetate monohydrate, 1.64 g, 8.25 mmol) 및 소듐 아세테이트(sodium acetate, 1.35 g, 16.5 mmol)를 첨가하여 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 구리아세테이트(copper acetate)를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 생성된 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(silica-gel flash column chromatography, EtOAc이 포함된 헥산 1 ~ 15%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IA-E(518 mg, 1.20 mmol, 43.8% 수율)를 수득 하였다.
NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.0 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz 2H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3), δ 184.0, 162.8, 141.9, 137.7, 133.3, 132.6, 129.3, 128.9, 125.3, 124.7, 124.0, 122.6, 122.0, 121.2, 117.1, 110.9, 108.9, 60.6, 14.4.
IA-B : IA-E(517.9 mg, 1.206 mmol)가 포함된 메탄올(10 mL)에 KOH (5386 mg, 96.00 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6N HCl를 첨가하여 산성화시킨 다음, 생성된 고체를 여과를 통해 수득한 후, 물로 세척하고 건조오븐에서 건조시켜 갈색고체의 화합물 IA-A를 수득하였다.
수득한 화합물 IA-A는 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였으며, IA-A이 포함된 DMF (10.0 mL)에 소듐 바이카보네이트(sodium bicarbonate, 302.4 mg, 3.600 mmol)를 첨가하고 및 NBS(320.3 mg, 1.800 mmol)를 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:8 - ethyl acetate 12%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IA-B(434.1 mg, 0.99 mmol, 82.9% 수율)를 수득 하였다.
NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 95.5 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 13C NMR(100 MHz, NNN) δ 183.1, 142.4, 135.0, 133.1, 129.2, 127.6, 126.6, 125.6, 125.5, 124.4, 123.0, 121.7, 115.4, 110.4, 93.0; LRMS (ESI) m/z calcd for C17H8BrF6NO [M+Na]+ : 435.0, found : 436.3.
실시예 1-2: 화합물 1의 제조
IA-B(50.4 mg, 0.11 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-트리플로로페닐 보론산(4-triflulorophenyl boronic acid, 88.0 mg, 0.46 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(Tetrakis(triphenyl phosphine)palladium, 231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(Sodium carbonate, 49.0 mg, 0.46 mmol)를 첨가한 후, 100 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 1(50.0 mg, 0.09 mmol, 86.7% 수율)을 수득 하였다.
[화합물 1]
상기 실시예 1에서 제조된 화합물 1의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 7.4 Hz, 2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.9, 142.9, 137.1, 134.4, 133.4, 133.1, 129.5, 129.2, 128.3, 127.3, 127.0, 126.2, 126.0, 125.6, 125.1, 124.5, 123.2, 122.8, 122.4, 121.8, 119.2, 115.3, 110.4; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H13F9NO [M+H]+: 502.08; found: 502.10.
실시예 2: 화합물 2의 제조
실시예 1-2에서 IA-B(50.2 mg, 0.11 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-아세틸페닐 보론산(4-acetylphenyl boronic acid , 75.0 mg, 0.46 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(49.0 mg, 0.46 mmol)를 첨가한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(48.4 mg, 0.10 mmol, 88.5% 수율)을 제조하였다.
[화합물 2]
상기 실시예 2에서 제조된 화합물 2의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 7.6 Hz, 2 Hz, 1H), 2.65(s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.2, 183.9, 142.9, 138.2, 135.8, 134.4, 133.0, 129.5, 129.3, 129.2, 128.0, 127.3, 126.9, 125.9, 125.6, 124.5, 123.3, 122.4, 121.8, 119.4, 115.5, 115.4, 110.4, 26.9; LRMS (ESI) m/z calcd for C25H16F6NO2 [M+H]+: 476.10; found: 476.15.
실시예 3: 화합물 3의 제조
실시예 1-2에서 IA-B(51.2 mg, 0.11 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 페닐 보론산(phenyl boronic acid, 57.0 mg, 0.46 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(49.0 mg, 0.46 mmol)를 첨가한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(48.7 mg, 0.11 mmol, 96.0% 수율)을 제조하였다.
[화합물 3]
상기 실시예 3에서 제조된 화합물 3의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.53 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.4 Hz, 2.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.7, 143.1, 134.4, 133.3, 133.2, 132.9, 129.3, 129.2, 128.1, 127.5, 126.6, 125.8, 125.5, 125.4, 125.1, 124.7, 122.9, 122.0, 120.9, 115.7, 110.1; HRMS (ESI) m/z calcd for C23H14F6NO [M+H]+: 434.0980; found: 434.0979.
실시예 4: 화합물 4의 제조
실시예 1-2에서 IA-B(51.0 mg, 0.11 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-메톡시페닐 보론산(4-methoxyphenyl boronic acid, 71.0 mg, 0.46 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(Tetrakis(triphenyl phosphine)palladium, 231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(Sodium carbonate, 49.0 mg, 0.46 mmol)를 첨가한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(51.4 mg, 0.11 mmol, 94.8% 수율)을 제조하였다.
[화합물 4]
상기 실시예 4에서 제조된 화합물 4의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 7.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.5, 159.0, 143.1, 134.4, 133.0, 132.7, 129.2, 127.6, 126.3, 125.9, 125.6, 125.5, 125.4, 125.4, 125.1, 125.6, 122.7, 122.4, 121.9, 120.7, 115.7, 114.6, 114.1, 109.9; LRMS (ESI) m/z calcd C24H16F6NO2 for [M+H]+: 464.10; found: 464.10.
실시예 5: 화합물 5의 제조
실시예 1-2에서 IA-B(51.4 mg, 0.11 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-(다이메틸아미노)페닐 보론산(4-(dimethylamino)phenyl boronic acid, 78.0 mg, 0.47 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(Tetrakis(triphenyl phosphine)palladium, 231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(Sodium carbonate, 50mg, 0.47 mmol)를 첨가한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(51.5 mg, 0.10 mmol, 91.6% 수율)을 제조하였다.
[화합물 5]
상기 실시예 5에서 제조된 화합물 5의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.4, 149.8, 143.3, 134.3, 132.9, 132.6, 129.2, 129.1, 128.8, 125.9, 125.7, 125.5, 125.1, 124.7, 122.6, 122.4, 122.0, 121.5, 121.4, 121.0, 116.0, 115.9, 112.9, 109.7, 40.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C25H19F6N2O [M+H]+: 477.13; found: 477.35.
실시예 6: 화합물 6의 제조
실시예 6-1: (1-bromo-7-(trifluoromethyl)indolizin-3-yl)(phenyl)methanone(IC-B)
[반응식 1-2]
IC-E : 상기 반응식 1-2와 같이 합성하였으며, 구체적으로, 4(트리플루오로메틸)피리딘(348 μL, 3.00 mmol) 및 2-브로모아세토페논(2-bromoacetophenone; 627 mg, 3.15 mmol)이 포함된 DMF(7.0 mL)을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 에틸아크릴레이트(160 μL, 0.50 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(898 mg, 1.50 mmol) 및 소듐 아세테이트(738 mg, 9.00 mmol)를 첨가하여 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 구리아세테이트를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 생성된 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc이 포함된 헥산 1 ~ 15%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IC-E(481.9 mg, 1.3 mmol, 88.9% 수율)를 수득 하였다.
NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 185.3, 163.0, 138.8, 137.2, 131.7, 129.2, 128.8, 128.5, 128.3, 128.2, 128.0, 124.2, 123.2, 121.5, 117.0, 110.4, 108.5, 60.5, 14.5
LRMS (ESI) m/z calcd for C19H14F3NO [M+Na]+ : 361.1, found : 362.1.
IC-B : IC-E(481.9 mg, 1.3 mmol)가 포함된 메탄올(10 mL)에 KOH (519mg, 10.0 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6N HCl를 첨가하여 산성화시킨 다음, 생성된 고체를 여과를 통해 수득한 후, 물로 세척하고 건조오븐에서 건조시켜 흰색고체의 화합물 IC-A를 수득하였다.
수득한 화합물 IC-A는 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였으며, IC-A이 포함된 DMF(10.0 mL)에 소듐 바이카보네이트(162.4 mg, 1.9 mmol)를 첨가하고 및 NBS(172.0 mg, 0.9 mmol)를 0 ℃에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:8 - ethyl acetate 12%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IC-B(219.2 mg, 0.595 mmol, 99.2% 수율)를 수득 하였다.
NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H)
13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 185.4, 139.1, 134.2, 131.7, 128.9, 128.8, 128.3, 127.4, 126.1, 125.7, 124.4, 123.2, 121.7, 115.1, 109.8, 92.3
LRMS (ESI) m/z calcd for C16H9BrF3NO [M+Na]+ : 367.0, found : 368.0.
실시예 6-2: 화합물 6의 제조
IC-B(51.2 mg, 0.14 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-트리플로로페닐 보론산(106 mg, 0.55 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(59.0 mg, 0.55 mmol)를 첨가한 후, 100 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 6(54.0 mg, 0.12 mmol, 89.0% 수율)을 수득 하였다.
[화합물 6]
상기 실시예 6에서 제조된 화합물 6의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 7.4 Hz, 2.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 185.5, 139.8, 137.5, 133.9, 131.8, 129.5, 129.1, 128.6, 128.3, 126.4, 126.2, 126.2, 126.0, 125.8, 123.8, 118.7, 115.3, 110.0, 110.0, 47.1, 34.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C23H14F6NO [M+H]+: 434.09; found: 434.30.
실시예 7: 화합물 7의 제조
실시예 6-2에서 IC-B(36.9 mg, 0.1 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-아세틸페닐 보론산(65.6 mg, 0.4 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(42.4 mg, 0.4 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 6시간 동안 교반하고, 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 20%)로 정제한 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(38.1 mg, 0.09 mmol, 93.5% 수율)을 제조하였다.
[화합물 7]
상기 실시예 7에서 제조된 화합물 7의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.12 (dd, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.5, 185.6, 139.9, 138.8, 135.8, 134.1, 132.0, 129.7, 129.5, 129.3, 128.7, 128.1, 126.8, 126.5, 126.1, 124.9, 123.9, 122.2, 119.1, 115.6, 115.6, 110.1, 110.2, 27.1; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H17F3NO2 [M+H]+: 408.11; found: 408.10.
실시예 8: 화합물 8의 제조
실시예 6-2에서 IC-B(40.5 mg, 0.11 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 페닐 보론산(53.7 mg, 0.44 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(46.6mg, 0.44 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 12시간 동안 교반한 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(79.8 mg, 0.10 mmol, 94.5% 수율)을 제조하였다.
[화합물 8]
상기 실시예 8에서 제조된 화합물 8의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52 (m, 7H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 185.3, 140.0, 133.8, 133.7, 131.5, 129.2, 129.1, 129.1, 128.4, 128.1, 127.3, 126.0, 125.8, 125.7, 123.4, 122.1, 120.4, 115.7, 115.6, 109.6, 47.0, 34.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C22H15F3NO [M+H]+: 366.10; found: 366.10.
실시예 9: 화합물 9의 제조
실시예 6-2에서 IC-B(47.9 mg, 0.13 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-메톡시페닐 보론산(79.0 mg, 0.52 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(55.1 mg, 0.52 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 8시간 동안 교반한 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(57.6 mg, 0.14 mmol, 100% 수율)을 제조하였다.
[화합물 9]
상기 실시예 9에서 제조된 화합물 9의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 185.1, 158.8, 139.9, 133,6, 131.4, 129.2, 129.0(2), 128.3, 125.9, 125.6, 125.5, 125.4, 125.2, 123.1, 120.1, 115.6, 115.5, 114.5, 109.4, 109.3, 55.5; LRMS (ESI) m/z calcd for C23H17F3NO2 [M+H]+: 396.11; found: 396.10.
실시예 10: 화합물 10의 제조
실시예 6-2에서 IC-B(39.5 mg, 0.10 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-(다이메틸아미노)페닐 보론산(45.5 mg, 0.43 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(108 mg, 1.01 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 19시간 동안 교반한 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(43.5 mg, 0.10 mmol, 99.7% 수율)을 제조하였다.
[화합물 10]
상기 실시예 10에서 제조된 화합물 10의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 7.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.02 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 185.2, 166.7, 149.8, 140.3, 133.8, 131.5, 129.2, 129.0, 128.4, 127.3, 125.8, 125.4, 125.1, 125.0, 123.2, 122.3, 121.0, 116.1, 116.0, 113.2, 109.4, 47.1, 41.0, 34.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H20F3N2O [M+H]+: 409.14; found: 409.20.
실시예 11: 화합물 11의 제조
실시예 11-1: (1-bromo-7-(trifluoromethyl)indolizin-3-yl)(4-methoxyphenyl)methanone (ID-B)
[반응식 1-3]
ID-E : 상기 반응식 1-3와 같이 합성하였으며, 구체적으로, 4(트리플루오로메틸)피리딘(695 μL, 6.00 mmol) 및 2-브로모-4-메톡시아세토페논(2-bromo-4-methoxyacetophenone, 1.44 g, 6.30 mmol)이 포함된 DMF(10.0 mL)을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 에틸아크릴레이트(320 μL, 3.00 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(1.79 g, 9.00 mmol) 및 소듐 아세테이트(1.47 g, 18.0 mmol)를 첨가하여 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 구리아세테이트를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 생성된 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc이 포함된 헥산 1 ~ 15%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 ID-E(1.02 g, 2.63 mmol, 87.6% 수율)를 수득 하였다.
NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 184.1, 163.2, 162.7, 137.0, 131.3, 131.1, 129.2, 127.9, 127.8, 127.6, 124.3, 123.3, 121.6, 121.3, 116.9, 113.6, 110.1, 108.2, 60.5, 55.4, 14.5; LRMS (ESI) m/z calcd for C20H16F3NO4 [M+Na]+ : 391.1, found : 392.2.
ID-B : ID-E(1.02 g, 2.62 mmol)가 포함된 메탄올(18 mL)에 KOH(5.91 g, 105 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6N HCl를 첨가하여 산성화시킨 다음, 생성된 고체를 여과를 통해 수득한 후, 물로 세척하고 건조오븐에서 건조시켜 흰색고체의 화합물 ID-A를 수득하였다.
수득한 화합물 ID-A는 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였으며, ID-A이 포함된 DMF(10.0 mL)에 소듐 바이카보네이트(660 mg, 7.86 mmol)를 첨가하고 및 NBS(699 mg, 3.93 mmol)를 0 ℃에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:8 - ethyl acetate 12%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 ID-B(0.93 g, 2.36 mmol, 90.0% 수율)를 수득 하였다.
NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 183.3, 162.5, 133.8, 131.5, 131.1, 128.8, 126.7, 125.6, 125.3. 124.4, 123.3, 121.7, 121.3, 115.1, 109.4, 62.0, 55.5.
실시예 11-2: 화합물 11의 제조
ID-B(105.7 g, 0.26 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-트리플로로페닐 보론산(202 mg, 1.06 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(112 mg, 1.06 mmol)를 첨가한 후, 100 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 11(90.2 mg, 0.19 mmol, 73.4% 수율)을 수득 하였다.
[화합물 11]
상기 실시예 1에서 제조된 화합물 1의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (m, 6H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 7.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 187.4, 133.6, 132.8, 129.0, 128.8, 127.9, 127.1, 125.2, 124.9, 124.7, 123.4, 122.9, 122.0, 119.9, 115.4, 115.4, 109.3, 109.2, 27.7. HRMS (ESI) m/z calcd for C24H16F6NO2 [M+H]+: 464.1085; found: 464.1080.
실시예 12: 화합물 12의 제조
실시예 11-2에서 ID-B(94.3 mg, 0.23 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-아세틸페닐 보론산(155 mg, 0.94 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(100 mg, 0.94 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 9시간 동안 교반하고, 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 20%)로 정제한 것을 제외하고, 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(48.4 mg, 0.10 mmol, 88.5% 수율)을 제조하였다.
[화합물 12]
상기 실시예 12에서 제조된 화합물 12의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 7.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.0, 183.8, 162.4, 143.8, 138.4, 136.2, 135.2, 133.0, 131.8, 131.1, 129.0, 128.7, 127.5, 127.1, 125.4, 124.9, 124.5, 123.6, 121.8, 118.3, 115.1, 113.5, 109.2, 55.4, 26.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C25H19F3NO3 [M+H]+: 437.12; found: 438.15.
실시예 13: 화합물 13의 제조
실시예 11-2에서 ID-B(94.0 mg, 0.23 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 페닐 보론산(115 mg, 0.94 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(100 mg, 0.94 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 12시간 동안 교반한 것을 제외하고, 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(97.6 mg, 0.24 mmol, 100% 수율)을 제조하였다.
[화합물 13]
상기 실시예 13에서 제조된 화합물 13의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (s,1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56(m, 3H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 7.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 184.5, 162.7, 134.1, 133.6, 132.7, 131.6, 129.4, 129.3, 128.4, 127.5, 125.8, 125.5, 125.4, 125.1, 123.7, 122.4, 120.3, 115.9, 115.8, 114.0, 109.6, 109.5, 55.9; LRMS (ESI) m/z calcd for C23H17F3NO2 [M+H]+: 396.11; found: 396.10.
실시예 14: 화합물 14의 제조
실시예 11-2에서 ID-B(120 mg, 0.30 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-메톡시페닐 보론산(182 mg, 1.20 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(127 mg, 1.20 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 8시간 동안 교반한 것을 제외하고, 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(125.6 mg, 0.29 mmol, 98.4% 수율)을 제조하였다.
[화합물 14]
상기 실시예 14에서 제조된 화합물 14의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 7.01 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.8, 162.2, 158.7, 133.0, 132.2, 131.1, 129.0, 128.8, 126.0, 124.9, 124.8, 124.7, 124.6, 123.1, 122.1, 119.7, 115.4, 115.4, 114.4, 113.5, 108.8, 108.9, 55.4, 55.3; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H19F3NO3 [M+H]+: 426.12; found: 426.15.
실시예 15: 화합물 15의 제조
실시예 11-2에서 ID-B(132.8 mg, 0.33 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-(다이메틸아미노)페닐 보론산(220 mg, 1.33 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(141 mg, 1.33 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 9시간 동안 교반한 것을 제외하고, 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(151 mg, 0.34 mmol, 100% 수율)을 제조하였다.
[화합물 15]
상기 실시예 15에서 제조된 화합물 15의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.01 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.8, 162.1, 149.5, 133.0, 132.4, 131.1, 128.7, 128.6, 127.5, 124.8, 124.5, 124.4, 124.2, 123.8, 123.0, 122.1, 121.4, 120.5, 119.4, 115.7, 113.4, 112.7, 108.7, 55.4, 40.5; LRMS (ESI) m/z calcd for C25H22F3N2O2 [M+H]+: 439.16; found: 439.15.
실시예 16: 화합물 16의 제조
실시예 16-1: (1-bromo-7-(trifluoromethyl)indolizin-3-yl)(4-(diethylamino)phenyl)methanone (IE-B)
[반응식 1-4]
IE-E : 상기 반응식 1-4과 같이 합성하였으며, 구체적으로, 4(트리플루오로메틸)피리딘(695 μL, 6.00 mmol) 및 2-브로모-4'-(다이에틸아미노)아세토페논(2-Bromo-4'-(diethylamino)aceto-phenone, 1.70 mL, 6.30 mmol)이 포함된 DMF(6.0 mL)을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 에틸아크릴레이트(320 μL, 3.00 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(1.79 g, 9.00 mmol) 및 소듐 아세테이트(1.47 g, 18.0 mmol)를 첨가하여 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 구리아세테이트를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 생성된 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc이 포함된 헥산 1 ~ 15%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IE-E(1.12 g, 2.60 mmol, 86.9% 수율)를 수득 하였다.
NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 6.9, 2H), 3.46 (q, J = 6.6 Hz, 4H), 1.43 (t, J = 5.2, 3H), 1.25 (d, J = 5.5 Hz, 6H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 182.8, 163.1, 150.4, 136.1, 131.4, 128.9, 126.7, 126.4, 126.1, 124.6, 124.3, 123.6, 121.6, 116.5(2), 109.8, 109.1, 109.2, 107.4, 60.0, 44.2, 14.3, 12.3; LRMS (ESI) m/z calcd for C23H23F3N2O3[M+Na]+ : 432.2, found : 433.2.
IE-B : IE-E(1.12 g, 2.60 mmol)가 포함된 메탄올(10 mL)에 KOH(5.85 g, 104 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6N HCl를 첨가하여 산성화시킨 다음, 생성된 고체를 여과를 통해 수득한 후, 물로 세척하고 건조오븐에서 건조시켜 흰색고체의 화합물 IE-A를 수득하였다.
수득한 화합물 IE-A는 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였으며, IE-A이 포함된 DMF(10.0 mL)에 소듐 바이카보네이트(655 mg, 7.80 mmol)를 첨가하고 및 NBS(694 mg, 3.90 mmol)를 0 ℃에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:8 - ethyl acetate 12%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IE-B(829 mg, 1.88 mmol, 72.6% 수율)를 수득 하였다.
NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 6.9, 2H), 3.46 (q, J = 6.6 Hz, 4H), 1.43 (t, J = 5.2, 3H), 1.25 (d, J = 5.5 Hz, 6H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 182.0, 152.9, 135.2, 134.2, 133.9, 129.0, 128.8, 126.9, 126.0, 125.7, 124.6, 123.2, 122.3, 121.9, 120.1, 115.3, 92.5, 46.5, 12.8, 12.7.
실시예 16-2: 화합물 16의 제조
IE-B(54.0 mg, 0.12 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-트리플로로페닐 보론산(94.4 mg, 0.49 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(52.7 mg, 0.49 mmol)를 첨가한 후, 100 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 16(43.1 mg, 0.08 mmol, 68.8% 수율)을 수득 하였다.
[화합물 16]
상기 실시예 16에서 제조된 화합물 16의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.00 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 184.3, 152.6, 145.1, 137.7, 133.6, 133.5, 133.2, 132.5, 130.1, 129.4, 129.3, 129.0(2), 128.3, 126.3, 126.2(2), 125.7, 125.6, 125.5, 125.1, 124.0, 120.0, 118.4, 46.0, 12.4; LRMS (ESI) m/z calcd for C27H23F6N2O [M+H]+: 505.16; found 505.20.
실시예 17: 화합물 17의 제조
실시예 16-2에서 IE-B(49.7 mg, 0.11 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-아세틸페닐 보론산(74.2 mg, 0.45 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(48.0 mg, 0.45 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 9시간 동안 교반하고, 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 20%)로 정제한 것을 제외하고, 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(9.70 mg, 0.02 mmol, 18% 수율)을 제조하였다.
[화합물 17]
상기 실시예 17에서 제조된 화합물 17의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.00 (m, 2H), 3.29 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.2, 183.1, 151.4, 138.6, 135.6, 133.6, 133.3, 132.1, 129.2, 128.7, 128.2, 127.9, 125.2, 121.5, 118.8, 46.1, 29.9, 26.9, 12.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C28H26F3N2O2 [M+H]+: 479.19; found 479.25.
실시예 18: 화합물 18의 제조
실시예 16-2에서 IE-B(50.0 mg, 0.11 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 페닐 보론산(55.0 mg, 0.45 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(49.0 mg, 0.45 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 9시간 동안 교반한 것을 제외하고, 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(39.9 mg, 0.09 mmol, 80.1% 수율)을 제조하였다.
[화합물 18]
상기 실시예 18에서 제조된 화합물 18의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.50 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.03 (q, J = 6.5 Hz, 4H), 1.01 (t, J = 6.6 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 184.7, 152.6, 141.7, 135.1, 134.2, 133.6, 133.5, 132.5, 129.7, 129.4, 129.3, 128.8, 128.7, 128.4, 127.4, 127.1, 125.3, 125.2, 124.0, 120.2, 119.8, 115.9, 109.4, 46.1, 12.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C26H24F3N2O [M+H]+: 437.18; found 437.20.
실시예 19: 화합물 19의 제조
실시예 16-2에서 IE-B(53.7 mg, 0.12 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-메톡시페닐 보론산(74.0 mg, 0.48 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(52.0 mg, 0.48 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 10시간 동안 교반한 것을 제외하고, 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(44.8 mg, 0.09 mmol, 78.7% 수율)을 제조하였다.
[화합물 19]
상기 실시예 19에서 제조된 화합물 19의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 7.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.45 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 184.0, 152.0, 141.0, 134.4, 133.6, 133.0, 132.8, 131.9, 129.0, 128.7, 128.2, 128.1, 127.8, 126.8, 126.5, 124.9, 124.7, 124.5, 123.3, 121.8, 119.6, 119.1, 115.2, 108.8, 45.4, 29.6, 12.0; LRMS (ESI) m/z calcd for C27H26F3N2O2 [M+H]+: 467.19; found: 467.27.
실시예 20: 화합물 20의 제조
실시예 16-2에서 IE-B(57.5 mg, 0.13 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-(다이메틸아미노)페닐 보론산(88.0 mg, 0.52 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(55.5 mg, 0.52 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 12시간 동안 교반한 것을 제외하고, 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(43.1 mg, 0.08 mmol, 72.4% 수율)을 제조하였다.
[화합물 20]
상기 실시예 20에서 제조된 화합물 20의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.07 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.03 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.01 (d, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 184.2, 151.8, 149.3, 149.0, 134.6, 132.7, 132.2, 129.0, 128.8, 128.6, 128.5, 128.1, 124.6, 124.2, 124.1, 123.8, 123.2, 121.9, 121.5, 120.1, 119.2, 115.5, 112.6, 112.1, 108.4, 45.1, 40.4, 11.9; LRMS (ESI) m/z calcd for C28H29F3N3O [M+H]+: 480.22; found 480.35.
실시예 21: 화합물 21의 제조
실시예 21-1: 1-(1-bromo-3-(4-(trifluoromethyl)benzoyl)indolizin-7-yl)ethanone (IF-B)
[반응식 1-5]
IF-E : 상기 반응식 1-5과 같이 합성하였으며, 구체적으로, 4-아세틸피리딘(4-Acetylpyridine, 394.6 μL, 3.567 mmol) 및 2-브로모-4'-(트리플루오로메틸)아세토페논(2-Bromo-4'-(trifluoromethyl)acetophenone, 1.0 g, 3.8 mmol)이 포함된 DMF(12.0 mL)을 80 ℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 에틸아크릴레이트(193.6 μl, 1.79 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(2.14 g, 10.7 mmol) 및 소듐 아세테이트(1.17 g, 14.3 mmol)를 첨가하여 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 구리아세테이트를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 생성된 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IF-E(556.5 mg, 77.3% 수율)를 수득 하였다.
NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.87 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (m, 3H), 7.61 (dd, J = 7.4, 2.4 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) 195.6, 184.4, 163.5, 142.5, 138.8, 134.8,133.7, 133.3, 129.4, 129.1, 128.9, 125.8, 125.7 (2), 125.2, 123.4, 122.5, 121.6, 121.1, 113.1, 109.9 60.9, 26.6, 14.9; LRMS (ESI) m/z calcd for C21H16F3NO4 [M+Na]+ : 403.1, found : 404.2.
IF-B : IF-E(556.5 mg, 1.379 mmol)가 포함된 메탄올(5 mL)에 KOH(2.21 g, 55.2 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6N HCl를 첨가하여 산성화시킨 다음, 생성된 고체를 여과를 통해 수득한 후, 물로 세척하고 건조오븐에서 건조시켜 갈색고체의 화합물 IF-A를 수득하였다.
수득한 화합물 IF-A는 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였으며, IF-A이 포함된 DMF(10.0 mL)에 소듐 바이카보네이트(350.3 mg, 4.170 mmol)를 첨가하고 및 NBS(259.6 mg, 1.459 mmol)를 0 ℃에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IF-B(358.6 mg, 63.4%수율)를 수득 하였다.
NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 7.4, 2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 2.72 (s, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) 195.2, 183.3, 142.7, 135.8, 133.5, 133.2, 132.8, 129.3, 128.5, 127.6, 125.7(2), 125.2, 123.5, 122.5, 119.2, 112.5, 94.5, 26.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C18H11BrF3NO2 [M+Na]+ : 409.0, found : 410.0.
실시예 21-2: 화합물 21의 제조
IF-B(30.0 mg, 0.063 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-트리플로로페닐 보론산(35.9 mg, 0.189 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(15.0 mg, 0.013 mmol) 및 소듐 카보네이트(33.6 mg, 0.315 mmol)를 첨가한 후, 100 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 21(28.6 mg, 95.4% 수율)을 수득 하였다.
[화합물 21]
상기 실시예 21에서 제조된 화합물 21의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 2.67(s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.3, 183.9, 143.1, 137.4, 135.3, 133.5, 133.1, 129.7, 129.4, 129.3, 128.7, 128.5, 126.3 (2), 125.8, 125.7 (2), 125.2, 123.7, 122.9, 122.5, 120.5, 119.1, 112.6, 26.8; LRMS (APCI) m/z calcd for C25H16F6NO2 [M+H]+: 476.10; found: 476.59.
실시예 22: 화합물 22의 제조
실시예 21-2에서 IF-B(30.0 mg, 0.063 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-아세틸페닐 보론산(31.0 mg, 0.189 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(15.0 mg, 0.013 mmol) 및 소듐 카보네이트(33.6 mg, 0.315 mmol)를 첨가한 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(27.3 mg, 96.3% 수율)을 제조하였다.
[화합물 22]
상기 실시예 22에서 제조된 화합물 22의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 6.6 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 7.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.90(d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 7.6 Hz, 2.8 Hz, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.4, 196.9, 195.4, 184.0, 160.4, 143.1, 138.6, 135.9, 135.4, 133.5, 133.1, 132.8, 131.1, 130.5, 129.4 (2), 128.8, 128.2, 127.9, 125.9, 125.7 (2), 125.2, 123.8, 122.5, 120.8, 119.8, 119.3, 115.5, 112.6, 36.1, 27.1, 26.8, 26.7. LRMS (APCI) m/z calcd for C26H19F3NO3 [M+H]+: 450.12; found: 450.63.
실시예 23: 화합물 23의 제조
실시예 21-2에서 IF-B(30.0 mg, 0.063 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-아세틸페닐 보론산(23.0 mg, 0.189 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(15.0 mg, 0.013 mmol) 및 소듐 카보네이트(33.6 mg, 0.315 mmol)를 첨가한 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(23.6 mg, 91.9% 수율)을 제조하였다.
[화합물 23]
상기 실시예 23에서 제조된 화합물 23의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (m, 4H), 2.65 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.4, 185.5, 140.0, 137.8, 134.7, 132.6, 131.8, 129.5, 129.2, 128.6 (2), 128.4, 126.3, 126.2, 125.8, 124.2, 120.1, 119.1, 112.2, 26.7; LRMS (APCI) m/z calcd for C24H17F3NO2 [M+H]+: 408.11; found: 408.51.
실시예 24: 화합물 24의 제조
실시예 21-2에서 IF-B(30.0 mg, 0.063 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-메톡시페닐 보론산(28.7 mg, 0.189 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(15.0 mg, 0.013 mmol) 및 소듐 카보네이트(33.6 mg, 0.315 mmol)를 첨가한 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(25.4 mg, 92.2% 수율)을 제조하였다.
[화합물 24]
상기 실시예 24에서 제조된 화합물 24의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.5, 183.7, 159.2, 143.4, 135.2, 133.2, 132.9, 132.4, 129.5, 129.4, 128.5, 126.1, 125.6, 125.5, 125.4, 125.3, 123.3, 122.6, 122.3,119.8,116.2, 115.0, 114.8, 112.2, 56.1, 55.7, 30.1, 26.7; LRMS (APCI) m/z calcd for C25H19F3NO3 [M+H]+: 438.12; found: 438.09.
실시예 25: 화합물 25의 제조
실시예 21-2에서 IF-B(30.0 mg, 0.063 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-(다이메틸아미노)페닐 보론산(31.2 mg, 0.189 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(15.0 mg, 0.013 mmol) 및 소듐 카보네이트(33.6 mg, 0.315 mmol)를 첨가한 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(26.5 mg, 93.5% 수율)을 제조하였다.
[화합물 25]
상기 실시예 25에서 제조된 화합물 25의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.4 3(s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.65(s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.5, 183.6, 150.0, 143.6, 135.2, 133.1, 132.8, 132.1, 129.4, 129.1, 128.4, 125.5 (2), 125.3, 125.0, 123.3, 123.1, 122.6, 121.5, 120.2, 113.1, 112.0, 40.9, 30.1, 26.6; LRMS (APCI) m/z calcd for C26H22N2O2 [M+H]+: 451.16; found: 451.65.
실시예 26: 화합물 26의 제조
실시예 26-1: 1-(3-benzoyl-1-bromoindolizin-7-yl)ethanone의 제조(IH-B)
[반응식 1-6]
IH-E : 상기 반응식 1-6와 같이 합성하였으며, 구체적으로, 4-아세틸피리딘(105.9 μL, 0.957 mmol) 및 2-브로모아세토페논(2-bromoacetophenone, 200.0 mg, 1.01 mmol)이 포함된 DMF(4.0 mL)을 80 ℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 에틸아크릴레이트(51.8 μl, 0.479 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(573.2 mg, 2.87 mmol) 및 소듐 아세테이트(314.0 mg, 3.83 mmol)를 첨가하여 100 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 구리아세테이트를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 생성된 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IH-E(556.5 mg, 77.3% 수율)를 수득 하였다.
NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ9.83 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 8.90(s, 1H), 7.80(m, 3H), 7.54(m, 4H) 4.38(q, 2H), 2.69(s, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) 195.7, 163.7, 139.4, 138.3, 134.3, 132.1, 129.2, 128.9, 128.9, 128.9,121.1, 60.8, 26.6, 14.9; LRMS (ESI) m/z calcd for C20H17NO4 [M+Na]+ : 335.1 ,found : 336.2.
IH-B : IH-E(200.0 mg, 0.60 mmol)가 포함된 메탄올(4 mL)에 KOH(336.8 mg, 6.0 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6N HCl를 첨가하여 산성화시킨 다음, 생성된 고체를 여과를 통해 수득한 후, 물로 세척하고 건조오븐에서 건조시켜 갈색고체의 화합물 IH-A를 수득하였다.
수득한 화합물 IH-A는 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였으며, IH-A이 포함된 DMF(2.0 mL)에 소듐 바이카보네이트(131.1 mg, 1.56 mmol)를 첨가하고 및 NBS(97.9 mg, 0.55 mmol)를 0 ℃에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IH-B(135.2 mg, 76.3% 수율)를 수득 하였다.
NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.85(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 7.8(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52(m,5H), 2.71(s, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3), δ 195.3, 184.8, 139.5, 135.2, 132.2, 131.9, 129.1, 128.6, 128.3, 127.5, 123.9, 119.2, 112.0, 94.1, 26.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C17H12BrNO2 [M+Na]+ : 341.0, found : x.
실시예 26-2: 화합물 26의 제조
IH-B(30.0 mg, 0.088 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-트리플로로페닐 보론산(49.95 mg, 0.26 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(20.28 mg, 0.018 mmol) 및 소듐 카보네이트(46.4 mg, 0.44 mmol)를 첨가한 후, 100 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 26(33.8 mg, 94.3% 수율)을 수득 하였다.
[화합물 26]
상기 실시예 26에서 제조된 화합물 26의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 5.6 Hz, 2.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 (m, 4H), 2.67 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.3, 185.5, 140.0, 137.8, 134.7, 132.6, 131.8, 129.2, 128.6, 128.4, 126.3, 126.2(3), 125.8, 124.2, 120.1, 119.1, 112.2, 26.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H17F3NO2 [M+H]+: 408.11; found: 408.10.
실시예 27: 화합물 27의 제조
실시예 26-2에서 IH-B(30.0 mg, 0.088 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-아세틸페닐 보론산(343.12 mg, 0.26 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(20.28 mg, 0.018 mmol) 및 소듐 카보네이트(46.4 mg, 0.44 mmol)를 첨가한 것을 제외하고, 상기 실시예 26과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(32.1 mg, 95.6% 수율)을 제조하였다.
[화합물 27]
상기 실시예 27에서 제조된 화합물 27의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.54 (m, 5H), 2.66 (s, 3H), 2.65 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.4, 195.4, 185.5, 140.0, 138.9, 135.7, 134.8, 132.6, 131.8, 129.4, 129.2, 128.6, 128.1, 125.8, 124.3, 120.4,119.3, 112.2, 27.0, 26.7; LRMS (APCI) m/z calcd for C25H20NO3 [M+H]+: 382.14; found: 382.17.
실시예 28: 화합물 28의 제조
실시예 26-2에서 IH-B(30.0 mg, 0.088 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액에 메틸 보론산(32.07 mg, 0.26 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(20.28 mg, 0.018 mmol) 및 소듐 카보네이트(46.4 mg, 0.44 mmol)를 첨가한 것을 제외하고, 상기 실시예 26과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(28.5 mg, 95.4% 수율)을 제조하였다.
[화합물 28]
상기 실시예 28에서 제조된 화합물 28의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.2 Hz, 1.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 7.50(m, 6H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.6, 185.5, 140.2, 134.7, 134.1, 132.1, 131.7, 129.3, 129.2, 128.5, 128.3, 127.4, 125.7, 123.9, 121.9, 119.8, 111.8, 26.7; LRMS (APCI) m/z calcd for C23H18NO2 [M+H]+: 340.13; found: 340.22.
실시예 29: 화합물 29의 제조
실시예 26-2에서 IH-B(30.0 mg, 0.088 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-메톡시페닐 보론산(4-methoxyphenyl boronic acid, 39.97 mg, 0.26 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(20.28 mg, 0.018 mmol) 및 소듐 카보네이트(46.4 mg, 0.44 mmol)를 첨가한 것을 제외하고, 상기 실시예 26과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(30.1 mg, 92.7% 수율)을 제조하였다.
[화합물 29]
상기 실시예 29에서 제조된 화합물 29의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.2 Hz, 1.2 Hz, 2H), 7.50(m, 7H), 7.01 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.65 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.6, 185.4, 159.1, 140.2, 134.6, 131.8, 131.6, 129.5, 129.2, 128.5, 128.3, 126.4, 125.4, 123.8, 121.8, 121.6, 119.9, 114.8, 111.7, 55.7, 26.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H20NO3 [M+H]+:370.14; found: 370.15.
실시예 30: 화합물 30의 제조
실시예 26-2에서 IH-B(30.0 mg, 0.088 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액에 페닐(다이메틸아미노)페닐 보론산(phenyl (dimethylamino)phenylboronic acid, 43.40 mg, 0.26 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(20.28 mg, 0.018 mmol) 및 소듐 카보네이트(46.4 mg, 0.44 mmol)를 첨가한 것을 제외하고, 상기 실시예 26과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(32.9 mg, 94.9% 수율)을 제조하였다.
[화합물 30]
상기 실시예 30에서 제조된 화합물 30의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.2 Hz, 1.2Hz, 2H), 7.51 (m, 7H), 6.85 (d = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.65 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.6, 185.3, 149.9, 140.4, 134.5, 131.5(2), 129.3, 129.1, 128.5, 128.2, 125.0, 123.8, 122.6, 121.9, 120.3, 113.1, 111.5, 53.8, 40.9, 26.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C25H23N2O2 [M+H]+: 383.17; found: 383.20.
실시예 31: 화합물 31의 제조
실시예 31-1: 1-(1-bromo-3-(4-methoxybenzoyl)indolizin-7-yl)ethanone의 제조 (II-B)
[반응식 1-7]
II-E : 상기 반응식 1-7과 같이 합성하였으며, 구체적으로, 4-아세틸피리딘(585.2 μL, 5.29 mmol) 및 2-브로모아세토페논(1.5 g, 5.6 mmol)이 포함된 DMF(17.6 mL)을 80 ℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 에틸아크릴레이트(286.6 μl, 2.65 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(3.17 g, 15.87 mmol) 및 소듐 아세테이트(1.74 g, 21.16 mmol)를 첨가하여 100 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 구리아세테이트를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 생성된 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 II-E(709.8 mg, 73.3% 수율)를 수득 하였다.
NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) 9.62 (dd J = 7.4, 0.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.74(dd, J = 6.6, 2 Hz, 2 H), 7.69 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 7.4, 2 Hz, 1H), 6.92(dd, J = 6.8, 2 Hz, 2H), 4.33(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82(s,3H), 2.61(s, 3H), 1.362(t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) 195.6, 184.3, 163.4, 162.8, 137.6, 133.7, 131.9, 131.4, 128.4, 127.5, 123.2, 120.9, 113. 8, 112.5, 109.1, 60.6, 55.6, 26.4, 14.8; LRMS (ESI) m/z calcd for C21H19NO4 [M+Na]+ : 365.1 ,found :366.2.
II-B : II-E(709.8 mg, 1.94 mmol)가 포함된 메탄올(19 mL)에 KOH(3.1 g, 77.6 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6N HCl를 첨가하여 산성화시킨 다음, 생성된 고체를 여과를 통해 수득한 후, 물로 세척하고 건조오븐에서 건조시켜 갈색고체의 화합물 II-A를 수득하였다.
수득한 화합물 II-A는 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였으며, II-A이 포함된 DMF(10.0 mL)에 소듐 바이카보네이트(478.9 mg, 5.7 mmol)를 첨가하고 및 NBS(354.9 mg, 2.0 mmol)를 0 ℃에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 II-B(462.0 mg, 72.1% 수율)를 수득 하였다.
NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) 9.73(d, J = 7.2Hz,1 H), 8.12(s, 1H), 7.81(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (m, 1H), 6.99(d, 2H), 3.88(s, 3H), 2.68(s, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3)195.3, 183.7, 162.8, 134.8, 132.0, 131.9, 131.4, 128.1, 126.9, 124.0, 119.3, 113.9, 111.7, 93.9, 55.8, 26.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C18H14NO4 [M+Na]+ : 372. 2 ,found : 372.1.
실시예 31-2: 화합물 31의 제조
II-B(30.0 mg, 0.081 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액(1.1 mL)에 4-트리플로로페닐 보론산(46.2 mg, 0.243 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(18.7 mg, 0.016 mmol) 및 소듐 카보네이트(42.9 mg, 0.405 mmol)를 첨가한 후, 100 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 31(34.4 mg, 97.2% 수율)을 수득 하였다.
[화합물 31]
상기 실시예 31에서 제조된 화합물 31의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.02(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.67 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.6, 184.5, 162.8, 137.9, 134.3, 132.4, 132.2, 131.5, 128.4, 126.3, 126.2, 125.3, 124.3, 119.9, 119.3, 114.0, 111.9, 55.9, 26.8; LRMS (ESI) m/z calcd for C25H19F3NO3 [M+H] +: 438.12; found: 438.15.
실시예 32: 화합물 32의 제조
실시예 31-2에서 II-B(30.0 mg, 0.081 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액(1.1 mL)에 4-아세틸페닐 보론산(39.8 mg, 0.243 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(18.7 mg, 0.016 mmol) 및 소듐 카보네이트(42.9 mg, 0.405 mmol)를 첨가한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(32.5 mg, 97.5% 수율)을 제조하였다.
[화합물 32]
상기 실시예 32에서 제조된 화합물 32의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 7.0 Hz, 2.0 Hz, 2 H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.65(s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.4, 195.5, 184.5, 162.8, 139.1, 135.6, 134.3, 132.4, 132.3, 131.5, 129.4, 128.4, 128.1, 125.2, 124.4, 120.1, 119.4, 114.0, 111.9, 55.8, 30.1, 27.0, 26.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C26H22NO4 [M+H]+: 412.15; found: 412.15.
실시예 33: 화합물 33의 제조
실시예 31-2에서 II-B(30.0 mg, 0.081 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액(1.1 mL)에 벤젠 보론산(benzene boronic acid, 29.6 mg, 0.243 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(18.7 mg, 0.016 mmol) 및 소듐 카보네이트(42.9 mg, 0.405 mmol)를 첨가한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(28.9 mg, 96.6% 수율)을 제조하였다.
[화합물 33]
상기 실시예 33에서 제조된 화합물 33의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 7.43 (dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.6, 184.4, 162.6, 134.2(2), 132.7, 131.8, 131.5, 129.3, 128.3, 128.2, 127.4, 125.1, 124.1, 121.7, 119.9, 113.9, 111.5, 55.8, 26.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H20NO3 [M+H]+: 370.14; found: 370.15.
실시예 34: 화합물 34의 제조
실시예 31-2에서 II-B(30.0 mg, 0.081 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액(1.1 mL)에 4-메톡시페닐 보론산(36.9 mg, 0.243 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(18.7 mg, 0.016 mmol) 및 소듐 카보네이트(42.9 mg, 0.405 mmol)를 첨가한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(30.4 mg, 94.0% 수율)을 제조하였다.
[화합물 34]
상기 실시예 34에서 제조된 화합물 34의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 2.8 Hz, 2 H), 7.49 (dd, J = 6.6 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.45(s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (m, 4H), 3.90(s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.63 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.6, 184.4, 162.6, 159.0, 134.2, 132.7, 131.5, 129.5, 128.1, 126.6, 124.8, 124.0, 121.6, 119.9, 114.8, 113.8, 111.4, 55.8, 55.7, 30.1, 26.6. LRMS (ESI) m/z calcd for C25H22NO4 [M+H]+: 400.15; found: 400.15.
실시예 35: 화합물 35의 제조
실시예 31-2에서 II-B(30.0 mg, 0.081 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액(1.1 mL)에 4-다이메틸아미노페닐 보론산(40.0 mg, 0.24 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(18.7 mg, 0.016 mmol) 및 소듐 카보네이트(42.9 mg, 0.405 mmol)를 첨가한 것을 제외하고, 상기 실시예 31과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(31.2 mg, 93.3% 수율)을 제조하였다.
[화합물 35]
상기 실시예 35에서 제조된 화합물 35의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 7.4Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 6.6 Hz, 2.0 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 3.02 (s, 6H), 2.63 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.7, 184.4, 162.5, 149.9, 134.1, 132.9, 131.5, 131.2, 129.1, 128.0, 124.5, 124.0, 122.4, 122.1, 120.4, 113.8, 113.2, 111.2, 55.8, 40.9, 26.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C26H25N2O3 [M+H]+: 413.18; found: 413.20.
실시예 36: 화합물 36의 제조
실시예 36-1: 1-(1-bromo-3-(4-(diethylamino)benzoyl)indolizin-7-yl)ethanone의 제조 (IJ-B)
[반응식 1-8]
IJ-E : 상기 반응식 1-8과 같이 합성하였으며, 구체적으로, 4-아세틸피리딘(194.9 μL, 1.76 mm) 및 2-브로모-4'-다이에틸아미노아세토페논(500 mg, 1.85 mmol)이 포함된 DMF(6.0 mL)을 80 ℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 에틸아크릴레이트(88.1 μl, 0.88 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(1.05 g, 5.28 mmol) 및 소듐 아세테이트(577.5 mg, 7.04 mmol)를 첨가하여 100 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 구리아세테이트를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 생성된 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IJ-E(295.6 mg, 82.7% 수율)를 수득 하였다.
NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.66(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.89(s, 1H), 7.8(m, 3H), 7.46(dd, J = 7.6Hz, 2Hz, 1H), 6.69(d, J = 7 Hz, 2H), 4.39(q, J = 7.2Hz, 2H), 3.43(q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.68(s, 3H), 1.42(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21(t, J = 7.2Hz, 6H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3), δ 195.9, 183.9, 164.1, 151.0, 137.5, 133.3, 132.3, 132.2, 128.5, 127.1, 125.4, 124.7, 121.6, 121.3, 111.7, 110.5, 108.8, 60.6, 44.9, 26.5, 14.9, 13.0; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H26N2O4 [M+Na]+ : 406.2, found : 407.2.
IJ-B : IJ-E(295.6 mg, 0.73 mmol)가 포함된 메탄올(16 mL)에 KOH(1.63 g, 29.2 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6N HCl를 첨가하여 산성화시킨 다음, 생성된 고체를 여과를 통해 수득한 후, 물로 세척하고 건조오븐에서 건조시켜 갈색고체의 화합물 IJ-A를 수득하였다.
수득한 화합물 IJ-A는 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였으며, IJ-A이 포함된 DMF(10.0 mL)에 소듐 바이카보네이트(306.6 mg, 3.65 mmol)를 첨가하고 및 NBS(136.4 mg, 0.77 mmol)를 0 ℃에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IJ-B(241.0 mg, 80.1% 수율)를 수득 하였다.
NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.61(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.77(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42(s, 1H), 7.32(dd, J = 2 Hz, 7.4 Hz), 6.66(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.42(q, 7.2 Hz, 4H), 2.64(s, 3H), 1.21(t, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3), δ 195.4, 183.1, 150.9, 133.9, 132.1, 131.0, 127.8, 125.9, 125.6, 124.6, 119.4, 111.0, 110.5, 93.4, 77.7, 77.4, 77.1, 44.9, 26.6, 13.0; LRMS (ESI) m/z calcd for C21H21BrN2O2 [M+Na]+ : 412.08 ,found : x.
실시예 36-2: 화합물 36의 제조
IJ-B(20.0 mg, 0.048 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액(1.1 mL)에 4-트리플로로페닐 보론산(27.3 mg, 0.14 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(11.1 mg, 0.01 mmol) 및 소듐 카보네이트(25.4 mg, 0.24 mmol)를 첨가한 후, 100 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 36(22.2 mg, 96.6% 수율)을 수득 하였다.
[화합물 36]
상기 실시예 36에서 제조된 화합물 36의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.73 (q, J = 8.8 Hz, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.46 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.24 (t, J = 8.0 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.6, 183.9, 150.9, 138.3, 133.5, 132.2, 131.5, 128.3, 128.2, 126.2, 126.0, 125.0, 124.3, 119.5, 119.4, 111.3, 110.5, 44.9, 26.7, 13.0; LRMS (APCI) m/z calcd for C28H26F3N2O2 [M+H]+: 479.19; found: 479.30.
실시예 37: 화합물 37의 제조
실시예 36-2에서 IJ-B(20.0 mg, 0.048 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액(1.1 mL)에 4-아세틸페닐 보론산(323.6 mg, 0.14 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(11.1 mg, 0.01 mmol) 및 소듐 카보네이트(25.4 mg, 0.24 mmol)를 첨가한 것을 제외하고, 상기 실시예 36과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(20.5 mg, 94.5% 수율)을 제조하였다.
[화합물 37]
상기 실시예 37에서 제조된 화합물 37의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (d, J = 7.4Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 6.4 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.46 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.5, 195.6, 183.9, 150.9, 139.5, 135.4, 133.6, 132.2, 131.5, 129.4, 128.2, 128.0, 126.0, 125.1, 124.3, 119.7, 119.6, 111.3, 110.6, 44.9, 27.0, 26.7, 13.0; LRMS (APCI) m/z calcd for C29H29N2O3 [M+H]+: 453.21; found: 453.15.
실시예 38: 화합물 38의 제조
실시예 36-2에서 IJ-B(20.0 mg, 0.048 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액(1.1 mL)에 4-벤젠 보론산(23.8 mg, 0.14 mmol),테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(11.1 mg, 0.01 mmol) 및 소듐 카보네이트(17.6 mg, 0.24 mmol)를 첨가한 것을 제외하고, 상기 실시예 36과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(18.2 mg, 92.2% 수율)을 제조하였다.
[화합물 38]
상기 실시예 38에서 제조된 화합물 38의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.50(t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.45 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 2.63 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.7, 184.0, 150.8, 134.6, 133.4, 132.1, 131.0 129.2, 128.3, 128.0, 127.1, 126.3, 124.7, 124.3, 121.3, 120.0, 110.9, 110.5, 44.9, 26.6, 13.0; LRMS (APCI) m/z calcd for C27H27N2O2 [M+H]+: 411.20; found: 411.20.
실시예 39: 화합물 39의 제조
실시예 36-2에서 IJ-B(20.0 mg, 0.048 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액(1.1 mL)에 4-메톡시페닐 보론산(21.9 mg, 0.14 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(11.1 mg, 0.01 mmol) 및 소듐 카보네이트(25.4 mg, 0.24 mmol)를 첨가한 것을 제외하고, 상기 실시예 36과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(19.7 mg, 93.4% 수율)을 제조하였다.
[화합물 39]
상기 실시예 39에서 제조된 화합물 39의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.72(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 7.2 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 6.6 Hz, 2.4 Hz, 3H), 7.35 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 6.6 Hz, 2.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.45 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.63(s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.7, 183.9, 158.9, 150.7, 133.3, 132.1, 130.7, 129.5, 127.9, 127.0, 126.4, 124.6, 124.0, 121.2, 120.1, 114.7, 110.8, 110.5, 55.7, 44.9, 26.6, 13.0; LRMS (APCI) m/z calcd for C28H29N2O3 [M+H]+: 441.21; found: 441.15.
실시예 40: 화합물 40의 제조
실시예 36-2에서 IJ-B(20.0 mg, 0.048 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액(1.1 mL)에 4-다이메틸아미노페닐 보론산(23.8 mg, 0.14 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(11.1 mg, 0.01 mmol) 및 소듐 카보네이트(25.4 mg, 0.24 mmol)를 첨가한 것을 제외하고, 상기 실시예 36과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(20.2 mg, 93.0% 수율)을 제조하였다.
[화합물 40]
상기 실시예 40에서 제조된 화합물 40의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.6 Hz, 2.0 Hz, 3H), 7.34 (dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.45 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 3.03 (s, 6H), 2.62 (s, 3H), 1.24 (t, J = 6.8Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.8, 184.0, 150.7, 149.8, 133.3, 132.2, 130.4, 129.1, 127.8, 126.4, 124.6, 123.8, 122.5, 122.0, 120.6, 113.2, 110.6, 110.5, 44.9, 41.0, 26.5, 13.0; LRMS (ESI) m/z calcd for C29H32N3O2 [M+H]+: 454.24; found: 454.23.
실시예 41: 화합물 41의 제조
실시예 41-1: (1-bromoindolizin-3-yl)(4-(trifluoromethyl)phenyl)methanone의 제조 (IK-B)
[반응식 1-9]
IK-E : 상기 반응식 19와 같이 합성하였으며, 구체적으로, 피리딘(pyridine, 564 μL, 7 mmol) 및 2-브로모-1-[4-(4(트리플루오로메틸)-페닐]에탄-1-온(1.96 mL, 7.35 mmol)이 포함된 DMF(15.0 mL)을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 에틸아크릴레이트(372 μL, 3.50 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(2.09 g, 10.5 mmol) 및 소듐 아세테이트(1.72 g, 21.0 mmol)를 첨가하여 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 구리아세테이트를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 생성된 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc이 포함된 헥산 1 ~ 15%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IK-E(906 mg, 2.50 mmol, 71.6% 수율)를 수득 하였다.
NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.98(d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.42(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.91(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76(s, 1H), 7.50(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14(d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.38(q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40(t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 183.6, 163.6, 142.9, 140.0, 132.9, 132.6, 129.1, 129.9, 128.9, 128.1, 125.3(3), 125.0, 122.3, 121.9, 121.4, 119.5, 115.6, 106.8, 60.3, 14.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C19H14F3NO3 [M+Na]+ : 361.1, found : 362.1.
IK-B : IK-E(632 mg, 2.50 mmol)가 포함된 메탄올(20 mL)에 KOH(8.44 g, 150 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6N HCl를 첨가하여 산성화시킨 다음, 생성된 고체를 여과를 통해 수득한 후, 물로 세척하고 건조오븐에서 건조시켜 흰색고체의 화합물 IK-A를 수득하였다.
수득한 화합물 IK-A는 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였으며, IK-A이 포함된 DMF(10.0 mL)에 소듐 바이카보네이트(630 mg, 7.50 mmol)를 첨가하고 및 NBS(667 mg, 3.75 mmol)를 0 ℃에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:8 - ethyl acetate 12%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IK-B(664 mg, 1.80 mmol, 72.1% 수율)를 수득 하였다.
NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.05 (t, J = 7.0 Hz, 1H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 181.4, 142.9, 136.6, 132.4, 128.8, 128.3, 126.5, 125.4, 125.0, 124.9, 122.2, 121.3, 116.7, 114.6, 89.9;LRMS (ESI) m/z calcd for C16H9BrF3NO[M+Na]+ : 367.0, found : 368.0.
실시예 41-2: 화합물 41의 제조
IK-B(59.0 mg, 0.16 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-트리플로로페닐 보론산(122 mg, 0.64 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(68.0 mg, 0.64 mmol)를 첨가한 후, 100 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 41(62.1 mg, 0.14 mmol, 89.5% 수율)을 수득 하였다.
[화합물 41]
상기 실시예 41에서 제조된 화합물 41의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (q, J = 8.0 Hz, 5H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (dt, J = 7.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 6.2 Hz, 1.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 182.8, 143.6, 138.0, 136.7, 132.7, 132.4, 129.2, 129.0, 128.7, 128.4, 127.8, 126.2, 125.8, 125.8, 125.5, 125.4, 125.3(2), 122.1, 117.3, 116.4, 114.9; LRMS (ESI) m/z calcd for C23H14F6NO [M+H]+: 434.35; found: 434.15.
실시예 42: 화합물 42의 제조
실시예 41-2에서 IK-B(58.6 mg, 0.16 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-아세틸페닐 보론산(104 mg, 0.64 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(67.5 mg, 0.64 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 7시간 동안 교반하고, 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 20%)로 정제한 것을 제외하고, 상기 실시예 41과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(58.4 mg, 0.14 mmol, 89.5% 수율)을 제조하였다.
[화합물 42]
상기 실시예 42에서 제조된 화합물 42의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (dt, J = 7.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 3.86 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 182.3, 158.5, 144.0, 136.8, 132.4, 132.0, 129.0(2), 126.6, 125.3, 125.2(2), 125.1(2), 124.9, 122.5, 121.5, 118.0, 117.6, 114.5, 114.3, 55.4; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H17F3NO2 [M+H]+: 408.11; found: 408.23.
실시예 43: 화합물 43의 제조
실시예 41-2에서 IK-B(53.0 mg, 0.14 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 페닐 보론산(71.2 mg, 0.57 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(61.0 mg, 0.57 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 9시간 동안 교반한 것을 제외하고, 상기 실시예 41과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(53.1 mg, 0.14 mmol, 100% 수율)을 제조하였다.
[화합물 43]
상기 실시예 43에서 제조된 화합물 43의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.04 (dt, J = 6.9 Hz, 1.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 182.5, 143.9, 136.8, 134.2, 132.5, 132.1, 129.1, 129.0, 128.9, 127.8, 126.7, 125.6, 125.3, 125.2, 122.5, 121.7, 118.2, 117.6, 114.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C22H15F3NO [M+H]+: 366.10; found: 366.24.
실시예 44: 화합물 44의 제조
실시예 41-2에서 IK-B(56.2 mg, 0.15 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-메톡시페닐 보론산(92.8 mg, 0.61 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(64.7 mg, 0.61 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 10시간 동안 교반한 것을 제외하고, 상기 실시예 41과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(65.9 mg, 0.16 mmol, 100% 수율)을 제조하였다.
[화합물 44]
상기 실시예 44에서 제조된 화합물 44의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.1, 182.6, 144.0, 143.5, 139.1, 136.7, 136.3, 135.0, 132.6, 132.2, 129.1, 128.9, 128.8, 127.4, 127.2, 126.2, 125.2, 122.4, 122.1, 117.4, 116.6, 114.9, 26.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C23H17F3NO2 [M+H]+: 396.11; found: 395.98.
실시예 45: 화합물 45의 제조
실시예 41-2에서 IK-B(60.6 mg, 0.16 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-(다이메틸아미노)페닐 보론산(108.6 mg, 0.66 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(69.7 mg, 0.66 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 11시간 동안 교반한 것을 제외하고, 상기 실시예 41과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(59.5 mg, 0.14 mmol, 91% 수율)을 제조하였다.
[화합물 45]
상기 실시예 45에서 제조된 화합물 45의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 6.9 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.98 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 181.7, 149.1,143.8, 136.5, 131.9, 131.6, 128.8, 128.6, 128.3, 124.9, 124.8, 124.7, 124.3, 122.2, 121.8, 121.1, 118.4, 117.5, 114.1, 112.5, 40.3; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H20F3N2O [M+H]+: 409.14; found: 409.15.
실시예 46: 화합물 46의 제조
실시예 46-1: (1-bromoindolizin-3-yl)(phenyl)methanone의 제조(IM-B)
[반응식 1-10]
IM-E : 상기 반응식 10과 같이 합성하였으며, 구체적으로, 피리딘(564 μL, 7.00 mmol) 및 브로모아세토페논(1.46 g, 7.35 mmol)이 포함된 DMF(15.0 mL)을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 에틸아크릴레이트(373 μL, 3.50 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(2.09 g, 10.5 mmol) 및 소듐 아세테이트(1.72 g, 21.0 mmol)를 첨가하여 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 구리아세테이트를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 생성된 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc이 포함된 헥산 1 ~ 15%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IM-E(616 mg, 2.10 mmol, 60% 수율)를 수득 하였다.
NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.83(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.25(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.71(s, 1H), 7.46(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93(t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.29(q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.31(t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 184.8, 163.4, 139.5, 139.3, 131.1, 128.7, 128.6, 128.4, 128.0, 127.2, 122.1, 121.2, 119.0, 114.9, 105.9, 59.9, 14.5; LRMS (ESI) m/z calcd for C18H15NO3 [M+Na]+ : 293.1, found : 294.2.
IM-B : IM-E(616 mg, 2.10 mmol)가 포함된 메탄올(20 mL)에 KOH(7.06 g, 126 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6N HCl를 첨가하여 산성화시킨 다음, 생성된 고체를 여과를 통해 수득한 후, 물로 세척하고 건조오븐에서 건조시켜 흰색고체의 화합물 IM-A를 수득하였다.
수득한 화합물 IM-A는 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였으며, IM-A이 포함된 DMF(10.0 mL)에 소듐 바이카보네이트(529 mg, 6.30 mmol)를 첨가하고 및 NBS(561 mg, 3.15 mmol)를 0 ℃에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:8 - ethyl acetate 12%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IM-B(590 mg, 1.96 mmol, 93.6% 수율)를 수득 하였다.
NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 10.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.98 (t, J = 7.0 Hz, 1H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 184.0, 140.3, 136.9, 131.3, 129.0, 128.8, 128.5, 127.2, 125.4, 122.3, 117.3, 114.8, 89.9, 47.1, 34.8; LRMS (ESI) m/z calcd for C15H10BrNO [M+Na]+ : 299.0, found : 300.0.
실시예 46-2: 화합물 46의 제조
IM-B(59.4 mg, 0.19 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-트리플로로페닐 보론산(150 mg, 0.79 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(84.0 mg, 0.79 mmol)를 첨가한 후, 100 ℃에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 46(33.9 mg, 0.09 mmol, 46.8% 수율)을 수득 하였다.
[화합물 46]
상기 실시예 46에서 제조된 화합물 46의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (m, J = 6.8 Hz, 2H), 7.67 (m, J = 2.4 Hz, 4H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.31 (dt, J = 7.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 6.9 Hz, 1.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 184.5, 140.4, 138.3, 136.1, 131.0, 129.0, 128.8, 128.7, 128.4, 128.2, 128.0, 127.7, 125.7, 125.7, 125.7, 125.6, 125.4, 122.9, 122.4, 117.1, 115.8, 114.4; LRMS (ESI) m/z calcd for C22H15F3NO [M+H]+: 366.10; found: 366.10.
실시예 47: 화합물 47의 제조
실시예 46-2에서 IM-B(55.5 mg, 0.18 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-아세틸페닐 보론산(121 mg, 0.74 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(78.7 mg, 0.74 mmol)를 첨가하고 100 ℃서 12시간 동안 교반하고, 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:2.5 - ethyl acetate 40%)로 정제한 것을 제외하고, 상기 실시예 46과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(50.0 mg, 0.14 mmol, 79.2% 수율)을 제조하였다.
[화합물 47]
상기 실시예 47에서 제조된 화합물 47의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.0, 184.3, 143.9, 140.3, 139.4, 136.2, 136.1, 134.6, 130.9, 128.9, 128.8, 128.7, 128.1, 127.2, 127.1, 125.6, 125.3, 122.4, 117.2, 115.9, 114.4, 26.7, 26.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C23H18NO2 [M+H]+: 340.13; found:340.27.
실시예 48: 화합물 48의 제조
실시예 46-2에서 IM-B(61.5 mg, 0.21 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 페닐 보론산(100 mg, 0.82 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(87.0 mg, 0.82 mmol)를 첨가한 것을 제외하고, 상기 실시예 46과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(56.2 mg, 0.18 mmol, 89.9% 수율)을 제조하였다.
[화합물 48]
상기 실시예 48에서 제조된 화합물 48의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.19 (m, 7H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 6.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.9, 140.3, 135.9, 134.2, 130.4, 128.5, 128.4, 127.8, 127.5, 126.1, 125.0, 124.6, 121.8, 117.2, 117.1, 113.8; LRMS (ESI) m/z calcd for C21H16NO [M+H]+: 298.12; found: 298.10.
실시예 49: 화합물 49의 제조
실시예 46-2에서 IM-B(62.0 mg, 0.21 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-메톡시페닐 보론산(129 mg, 0.83 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(88.0 mg, 0.83 mmol)를 첨가한 것을 제외하고, 상기 실시예 46과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(51.4 mg, 0.15 mmol, 74.7% 수율)을 제조하였다.
[화합물 49]
상기 실시예 49에서 제조된 화합물 49의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 184.1, 158.3, 140.7, 136.2, 130.7, 128.9, 128.8, 128.8, 128.1, 127.0, 125.0, 124.7, 121.9, 121.3, 117.5, 117.4, 114.2, 114.0, 55.4; LRMS (ESI) m/z calcd for C22H18NO2 [M+H]+: 328.13; found: 328.10.
실시예 50: 화합물 50의 제조
실시예 46-2에서 IM-B(27.5 mg, 0.11 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-(다이메틸아미노)페닐 보론산(149 mg, 0.90 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(95.7 mg, 0.90 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 11시간 동안 교반한 것을 제외하고, 상기 실시예 46과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(67.0 mg, 0.19 mmol, 87% 수율)을 제조하였다.
[화합물 50]
상기 실시예 50에서 제조된 화합물 50의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.21 (dt, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 7.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.99 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.9, 149.3, 140.9, 136.2, 130.6, 128.8, 128.7, 128.6, 128.0, 124.7, 124.3, 122.5, 121.8, 121.3, 118.1, 117.7, 113.9, 112.8, 40.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C23H21N2O [M+H]+: 341.16; found: 341.15.
실시예 51: 화합물 51의 제조
실시예 51-1: (1-bromoindolizin-3-yl)(4-methoxyphenyl)methanone의 제조 (IN-B)
[반응식 1-11]
IN-E : 상기 반응식 1-11과 같이 합성하였으며, 구체적으로, 피리딘(483 μL, 6.00 mmol) 및 2-브로모-4-메톡시아세토페논(1.44 g, 6.30 mmol)이 포함된 DMF(10.0 mL)을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 에틸아크릴레이트(320 μL, 3.00 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(1.79 g, 9.00 mmol) 및 소듐 아세테이트(1.47 g, 18.0 mmol)를 첨가하여 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 구리아세테이트를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 생성된 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc이 포함된 헥산 1 ~ 15%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IN-E(467 mg, 1.44 mmol, 48.2%수율)를 수득 하였다.
NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.90(d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.38(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.83(d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.42(q, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97(t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.01(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.38(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 1.40(t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 183.6, 163.6, 162.2, 139.2, 132.1, 131.0, 128.7, 127.6, 127.0, 122.3, 121.6, 119.0, 114.7, 113.5, 105.7, 60.0, 55.4, 14.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C19H17NO4 [M+Na]+ : 323.1, found : 324.2.
IN-B : IN-E(467 mg, 1.44 mmol)가 포함된 메탄올(10 mL)에 KOH(4.84 g, 86.4 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6N HCl를 첨가하여 산성화시킨 다음, 생성된 고체를 여과를 통해 수득한 후, 물로 세척하고 건조오븐에서 건조시켜 흰색고체의 화합물 IN-A를 수득하였다.
수득한 화합물 IN-A는 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였으며, IN-A이 포함된 DMF(5.0 mL)에 소듐 바이카보네이트(363 mg, 4.32 mmol)를 첨가하고 및 NBS(384 mg, 2.16 mmol)를 0 ℃에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:8 - ethyl acetate 12%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IN-B(350 mg, 1.06 mmol, 73.6% 수율)를 수득 하였다.
NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 184.0, 164.1, 162.2, 139.3, 132.0, 130.9, 128.7, 127.9, 127.1, 122.3, 119.1, 114.8, 113.4, 105.3, 55.4, 51.2.
실시예 51-2: 화합물 51의 제조
IN-B(50.2 mg, 0.15 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-트리플로로페닐 보론산(115 mg, 0.60 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(64.4 mg, 0.60 mmol)를 첨가한 후, 100 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 화합물 51(48.2 mg, 0.12 mmol, 80.2% 수율)을 수득 하였다.
[화합물 51]
상기 실시예 51에서 제조된 화합물 51의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.0 Hz, 1.6 Hz, 3H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.8, 162.1, 138.4, 136.1, 132.8, 131.1, 129.0, 128.4, 128.1, 127.8, 126.9, 125.8(2), 125.6, 125.4, 125.1, 122.6, 117.2, 115.7, 115.6, 114.4, 113.6, 55.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C23H17F3NO2 [M+H]+: 396.11; found: 396.10.
실시예 52: 화합물 52의 제조
실시예 51-2에서 IN-B(21 mg, 0.06 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-아세틸페닐 보론산(42 mg, 0.25 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(27 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 20%)로 정제한 것을 제외하고, 상기 실시예 51과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(22.6 mg, 0.06 mmol, 97.1% 수율)을 제조하였다.
[화합물 52]
상기 실시예 52에서 제조된 화합물 52의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.1, 183.4, 161.8, 139.4, 135.7, 134.4, 132.5, 130.7, 128.7, 127.1, 125.1, 124.7, 122.4, 177.0, 115.5, 114.0, 113.3, 55.3, 26.4; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H20NO3 [M+H]+: 370.14; found:370.15.
실시예 53: 화합물 53의 제조
실시예 51-2에서 IN-B(20.0 mg, 0.06 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 페닐 보론산(29.0 mg, 0.24 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(26.0 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 13시간 동안 교반한 것을 제외하고, 상기 실시예 51과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(21.8 mg, 0.06 mmol, 100% 수율)을 제조하였다.
[화합물 53]
상기 실시예 53에서 제조된 화합물 53의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.0 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.5, 161.9, 136.0, 134.7, 133.2, 131.0, 128.8, 127.9, 126.4, 126.6, 124.9, 124.6, 123.9, 122.2, 118.6, 117.5, 117.3, 115.4, 114.0, 113.5, 102.3, 55.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C22H18NO2 [M+H]+: 328.13; found:328.15.
실시예 54: 화합물 54의 제조
실시예 51-2에서 IN-B(20.8 mg, 0.06 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-메톡시페닐 보론산(38.0 mg, 0.25 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(26.7 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 13시간 동안 교반한 것을 제외하고, 상기 실시예 51과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(22.6 mg, 0.06 mmol, 100% 수율)을 제조하였다.
[화합물 54]
상기 실시예 54에서 제조된 화합물 54의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (dt, J = 7.7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.94 (dt, J = 6.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.7, 162.1, 158.6, 136.2, 133.6, 131.3, 129.3, 129.1, 127.5, 124.9, 124.7, 122.4, 117.8, 117.4, 114.6, 114.2, 113.8, 55.9, 55.8; LRMS (ESI) m/z calcd for C23H20NO3 [M+H]+: 358.14; found: 358.10.
실시예 55: 화합물 55의 제조
실시예 51-2에서 IN-B(20.0 mg, 0.06 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-(다이메틸아미노)페닐 보론산(40.0 mg, 0.24 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(26.0 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 13시간 동안 교반한 것을 제외하고, 상기 실시예 51과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(23.8 mg, 0.06 mmol, 100% 수율)을 제조하였다.
[화합물 55]
상기 실시예 55에서 제조된 화합물 55의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.44 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.17 (dt, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (dt, J = 6.9 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.99 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.3, 161.8, 149.3, 136.0, 133.5, 131.1, 128.7(2), 124.4, 124.0, 122.9, 117.8, 113.8, 113.5, 113.0, 55.6, 40.9; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H23N2O2 [M+H]+: 371.17; found: 371.15.
실시예 56: 화합물 56의 제조
실시예 56-1: (1-bromoindolizin-3-yl)(4-(diethylamino)phenyl)methanone의 제조 (IO-B)
[반응식 1-12]
IO-E : 상기 반응식 1-12과 같이 합성하였으며, 구체적으로, 피리딘(695 μL, 6.00 mmol) 및 2-브로모-4'-(다이에틸아미노)아세토페논(1.70 mL, 6.3 mmol)이 포함된 DMF(10.0 mL)을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 에틸아크릴레이트(320 μL, 3.00 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(1.79 g, 9.00 mmol) 및 소듐 아세테이트(1.47 g, 18.0 mmol)를 첨가하여 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 구리아세테이트를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 생성된 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc이 포함된 헥산 1 ~ 15%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IO-E(273 mg, 0.75 mmol, 25.0% 수율)를 수득 하였다.
NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.86 (s,2H), 7.34 (m, 1H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 6H).; 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 186.8, 156.2, 136.0, 134.4, 129.4, 128.8, 127.8, 126.5, 124.8, 124.4, 124.1, 123.0, 122.1, 120.0, 118.5, 117.5, 117.4, 115.4, 114.3, 113.9, 102.5, 27.1, 27.9; LRMS (ESI) m/z calcd for C22H24N2O3 [M+Na]+ : 364.2, found : 365.2.
IO-B : IO-E(273 mg, 0.74 mmol)가 포함된 메탄올(10 mL)에 KOH(4.20 g, 74.9 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6N HCl를 첨가하여 산성화시킨 다음, 생성된 고체를 여과를 통해 수득한 후, 물로 세척하고 건조오븐에서 건조시켜 흰색고체의 화합물 IO-A를 수득하였다.
수득한 화합물 IO-A는 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였으며, IO-A이 포함된 DMF(5.0 mL)에 소듐 바이카보네이트(189 mg, 2.24 mmol)를 첨가하고 및 NBS(200 mg, 1.12 mmol)를 0 ℃에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:8 - ethyl acetate 12%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IO-B(187 mg, 0.50 mmol, 67.3% 수율)를 수득 하였다.
NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.25 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 181.4, 152.2, 136.6, 135.2, 134.9, 128.6, 126.5, 125.1, 122.6, 122.0, 121.9, 120.5, 117.2, 114.6, 89.7, 46.6, 46.43, 12.8, 12.7.
실시예 56-2: 화합물 56의 제조
IO-B(24 mg, 0.06 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-트리플로로페닐 보론산(49.0 mg, 0.25 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(27.0 mg, 0.25mmol)를 첨가한 후, 100 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 56(19.0 mg, 0.04 mmol, 72.5% 수율)을 수득 하였다.
[화합물 56]
상기 실시예 56에서 제조된 화합물 56의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (m, 6H), 7.58 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (dt, J = 6.9 Hz, 1.2 Hz,1H), 2.99 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.9, 152.2, 136.3, 134.0, 133.7, 133.1, 130.1, 129.3(2), 129.2, 128.2(2), 126.1(2), 125.7,125.6(2), 123.0, 120.3, 117.5, 115.9, 114.6, 46.2, 30.2, 12.5; LRMS (ESI) m/z calcd for C26H24F3N2O [M+H]+: 437.18; found: 437.20.
실시예 57: 화합물 57의 제조
실시예 56-2에서 IO-B(30.0 mg, 0.08 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-아세틸페닐 보론산(53.0 mg, 0.32 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(34.0 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 20%)로 정제한 것을 제외하고, 상기 실시예 56과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(18.9 mg, 0.04 mmol, 57.5% 수율)을 제조하였다.
[화합물 57]
상기 실시예 57에서 제조된 화합물 57의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (dt, J = 7.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 3.27 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.1, 182.1, 150.4, 143.9, 139.3, 136.1, 135.9, 134.5, 134.1, 131.5, 128.7, 128.6, 128.4, 127.7, 127.1, 125.3, 124.6, 122.1, 121.4, 117.1, 115.7, 114.1, 45.8, 29.6, 26.6, 12.3; LRMS (ESI) m/z calcd for C27H27N2O2 [M+H]+: 411.20; found: 411.38.
실시예 58: 화합물 58의 제조
실시예 56-2에서 IO-B(30.0 mg, 0.08 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 페닐 보론산(39.4 mg, 0.32 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(34.0 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 13시간 동안 교반한 것을 제외하고, 상기 실시예 56과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(22.2 mg, 0.06 mmol, 75.3% 수율)을 제조하였다.
[화합물 58]
상기 실시예 58에서 제조된 화합물 58의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (dt, J = 6.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.01 (q, J = 4.4 Hz, 4H), 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.5, 151.4, 141.1, 135.6, 134.6, 133.0, 132.7, 128.8, 128.5, 128.3, 128.0, 127.6, 126.4, 126.1, 124.5, 124.1, 122.1, 121.1, 119.3, 117.2, 116.8, 113.6, 45.9, 45.5, 12.0; LRMS (ESI) m/z calcd for C25H25N2O [M+H]+: 369.19; found: 369.36.
실시예 59: 화합물 59의 제조
실시예 56-2에서 IO-B(39.5 mg, 0.10 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-메톡시페닐 보론산(65.0 mg, 0.42 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(45.0 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 13시간 동안 교반한 것을 제외하고, 상기 실시예 56과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(42.5 mg, 0.10 mmol, 100% 수율)을 제조하였다.
[화합물 59]
상기 실시예 59에서 제조된 화합물 59의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.95 (dt, J = 7.2 Hz, 1.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.26 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 182.2, 158.4, 150.4, 136.3, 135.0, 131.8, 129.7, 129.1, 128.9, 128.0, 127.1, 124.7, 124.6, 121.8(2), 117.6, 117.4, 114.4, 114.1, 113.7, 55.5, 46.7, 45.7, 29.9, 12.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C26H27N2O2 [M+H]+: 399.20; found: 399.35.
실시예 60: 화합물 60의 제조
실시예 56-2에서 IO-B(73.0 mg, 0.16 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-(다이메틸아미노)페닐 보론산(109 mg, 0.66 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(70.0 mg, 0.66 mmol)를 첨가한 것을 제외하고, 상기 실시예 56과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(257.8 mg, 0.14 mmol, 84.6% 수율)을 제조하였다.
[화합물 60]
상기 실시예 60에서 제조된 화합물 60의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (dt, J = 7.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 6.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.26 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.00 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.5, 197.2, 183.5, 151.8, 146.4, 139.7, 135.9, 135.4, 134.7, 133.6, 133.1, 132.7, 129.7, 129.0, 128.9, 128.7, 128.5, 127.4, 125.3, 124.7, 122.7, 119.8, 117.3, 115.7, 114.2, 45.8, 26.8, 12.2; LRMS (ESI) m/z calcd for C27H30N3O [M+H]+: 412.23; found: 412.25.
실시예 61: 화합물 61의 제조
실시예 61-1: 1-(3-benzoyl-1-bromoindolizin-7-yl)ethanone의 제조 (IH-B)
상기 실시예 26-1과 동일한 방법으로, IH-B로 표시되는 화합물인 1-(3-benzoyl-1-bromoindolizin-7-yl)ethanone을 제조하였다.
실시예 61-2: 화합물 61의 제조
IH-B(20.0 mg, 0.06 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-피리딜 보론산(8.9 mg, 0.02 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(9.0 mg, 0.3 mol%) 및 소듐 카보네이트(11.0 mg, 0.10 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:1 - ethyl acetate 50%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 61(1.5 mg, 16.9% 수율)을 수득 하였다.
[화합물 61]
상기 실시예 61에서 제조된 화합물 61의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 12.7, 5.9 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 10.9, 5.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.1, 185.5, 140.3, 131.8, 131.6, 131.3m 129.2, 128.5, 128.3, 125.6, 120.1, 118.5, 114.5, 111.6 105.4, 102.0, 26.4, 17.3, 16.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C22H17N2O2 [M+H]+: 341.12; found: 341.2650
실시예 62: 화합물 62의 제조
상기 실시예 61에서, IH-B(20.7 mg, 0.06 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 3- 아미노-4-메틸페닐 보론산(27.0 mg, 0.18 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(21.0 mg, 0.3 mol%) 및 소듐 카보네이트(19.0 mg, 0.18 mmol)를 첨가한 후, 100 ℃에서 19시간 동안 교반하고, 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 20%)로 정제한 것을 제외하고, 상기 실시예 61과 동일한 방법으로 황색 고체의 화합물 62(11.6 mg, 52.5% 수율)을 수득 하였다.
[화합물 62]
상기 실시예 62에서 제조된 화합물 62의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.18 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.1, 185.5, 140.3, 131.8, 131.6, 131.3m 129.2, 128.5, 128.3, 125.6, 120.1, 118.5, 114.5, 111.6 105.4, 102.0, 26.4, 17.3, 16.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H21N2O2 [M+H]+: 369.15; found: 369.3428.
실시예 63: 화합물 63의 제조
상기 실시예 61에서, IH-B(17.4 mg, 0.04 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-아미노벤젠보론산(25.0 mg, 0.14 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(19.5 mg, 0.3 mol%) 및 소듐 카보네이트(19.4 mg, 0.14 mmol)를 첨가한 후, 100 ℃에서 1시간 동안 교반한 것을 제외하고, 상기 실시예 61과 동일한 방법으로 황색 고체의 화합물 63(14.1 mg, 82.9% 수율)을 수득 하였다.
[화합물 63]
상기 실시예 63에서 제조된 화합물 63의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.63 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.7, 185.5, 146.0, 140.3, 134.5, 131.6, 131.5, 129.3, 129.2, 128.4, 128.2, 125.1, 124.1, 123.7, 122.4, 120.0, 115.7, 111.5, 26.3; LRMS (ESI) m/z calcd for C23H19N2O2 [M+H]+: 355.14; found: 355.2327.
실시예 64: 화합물 64의 제조
상기 실시예 61에서, IH-B(10.1 mg, 0.03 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-(디에틸아미노)벤젠보론산(6.8 mg, 0.03 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(12.0 mg, 0.3 mol%) 및 소듐 카보네이트(11.2 mg, 0.10 mmol)를 첨가한 후, 100 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:3 - ethyl acetate 25%)로 정제한 것을 제외하고, 상기 실시예 61과 동일한 방법으로 황색 고체의 화합물 64(10.7 mg, 74.5% 수율)을 수득 하였다.
[화합물 64]
상기 실시예 64에서 제조된 화합물 64의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 (m, 4H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.8, 185.4, 140.4, 134.5, 131.4, 129.3, 129.2, 128.4, 128.2, 124.9, 122.8, 120.4, 112.3, 111.4, 44.6, 26.3, 12.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C27H27N2O2 [M+H]+: 411.20; found: 411.3622.
실시예 65: 화합물 65의 제조
상기 실시예 61에서, IH-B(5.3 mg, 0.01 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 1 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-(디프로필아미노)페닐보론산(11.9 mg, 0.05 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(19.0 mg, 0.3 mol%) 및 소듐 카보네이트(17.0 mg, 0.16 mmol)를 첨가한 후, 100 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:2 - ethyl acetate 33%)로 정제한 것을 제외하고, 상기 실시예 61과 동일한 방법으로 황색 고체의 화합물 65(6.1 mg, 92.8% 수율)을 수득 하였다.
[화합물 65]
상기 실시예 65에서 제조된 화합물 65의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 10.4, 4.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 4.3 Hz, 3H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.66 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 4H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.8, 147.6, 140.4, 131.4, 129.2(2), 128.4, 128.2, 124.9, 122.8, 120.4, 112.2, 111.4, 54.1, 53.0, 51.9, 47.6, 29.8, 26.3, 20.5, 11.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C29H31N2O2 [M+H]+: 439.23; found:.439.3939
실시예 66: 화합물 67의 제조
실시예 66-1: (1-bromoindolizin-3-yl)(phenyl)methanone의 제조(IM-B)
상기 실시예 46-1과 동일한 방법으로, IM-B로 표시되는 화합물인 (1-bromoindolizin-3-yl)(phenyl)methanone을 제조하였다.
실시예 66-2: 화합물 67의 제조
IM-B(21.6 mg, 0.07 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-피리딜보론산(26.5 mg, 0.21 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(25.0 mg, 0.3 mol%) 및 소듐 카보네이트(22.8 mg, 0.21 mmol)를 첨가한 후, 100 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:1 - ethyl acetate 50%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 67(5.1 mg, 23.7% 수율)을 수득 하였다.
[화합물 67]
제조된 화합물 67의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.98 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.79 (m, 3H), 7.53 (m, 6H), 7.36 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.94 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 185.1, 149.6, 140.4, 136.6, 132.2, 132.1, 131.4, 129.5, 129.0, 128.5(2), 126.4, 125.7, 122.1, 117.3, 114.9; LRMS (ESI) m/z calcd for C20H15N2O [M+H]+: 299.11; found: 299.1516.
실시예 67: 화합물 68의 제조
상기 실시예 66에서, IM-B(23.2 mg, 0.07 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 3-아미노-4-메틸페닐보론산(46.7 mg, 0.30 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(33.0 mg, 0.3 mol%) 및 소듐 카보네이트(33.0 mg, 0.3 mmol)를 첨가한 후, 100 ℃에서 6시간 동안 교반하고, 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:2 - ethyl acetate 33%)로 정제한 것을 제외하고, 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 황색 고체의 화합물 68(20.4 mg, 81.2% 수율)을 수득 하였다.
[화합물 68]
제조된 화합물 68의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (600 MHz, (CD3)2SO) δ 9.92 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.18 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 2.08 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, (CD3)2SO) δ 183.3, 140.2, 135.4, 131.9, 131.0, 130.4, 128.6, 128.3, 128.0, 125.4, 124.1, 121.1, 118.0, 117.6, 114.7, 54.9, 17.1; LRMS (ESI) m/z calcd for C22H19N2O [M+H]+: 327.14; found: 327.3095.
실시예 68: 화합물 69의 제조
상기 실시예 66에서, IM-B(15.0 mg, 0.04 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-아미노벤젠보론산(25.1 mg, 0.14 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(17.0 mg, 0.3 mol%) 및 소듐 카보네이트(15.0 mg, 0.14 mmol)를 첨가한 후, 100 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:3 - ethyl acetate 25%)로 정제한 것을 제외하고, 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 황색 고체의 화합물 69(13.6 mg, 90.7% 수율)을 수득 하였다.
[화합물 69]
제조된 화합물 69의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.01 (dt, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 3.4, 1.4 Hz, 3H), 7.53 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.21 (ddd, J = 8.8, 6.7, 1.0 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 6.76 (m, 2H), 3.74 (s, 2H).; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 184.5, 145.3, 141.1, 136.5, 130.9, 129.1(5), 128.3(2), 125.0(2), 124.7, 122.0, 118.1, 117.9, 115.6, 114.2, 29.8; LRMS (ESI) m/z calcd for C21H17N2O [M+H]+: 313.13; found: 313.2500.
실시예 69: 화합물 70의 제조
상기 실시예 66에서, IM-B(16.0 mg, 0.05 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-(디에틸아미노)페닐보론산(30.5 mg, 0.15 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(18.0 mg, 0.3 mol%) 및 소듐 카보네이트(17.0 mg, 0.15 mmol)를 첨가한 후, 100 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:2 - ethyl acetate 33%)로 정제한 것을 제외하고, 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 황색 고체의 화합물 70(17.3 mg, 90.3% 수율)을 수득 하였다.
[화합물 70]
제조된 화합물 70의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.03 (dt, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.87 (dt, J = 8.9, 1.2 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.9, 6.7, 1.1 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 6.9, 1.3 Hz, 1H), 6.77 (m, 2H), 3.40 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 184.3, 146.7, 141.2, 136.5, 130.8, 129.1(2), 128.2, 124.9, 124.5, 122.0, 121.5, 118.5, 118.0, 114.1, 112.2, 44.5, 12.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C25H25N2O [M+H]+: 369.19; found: 369.3269.
실시예 70: 화합물 71의 제조
상기 실시예 66에서, IM-B(13.0 mg, 0.05 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-(디프로필아미노)페닐보론산(10.0 mg, 0.05 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(16.0 mg, 0.03 mol%) 및 소듐 카보네이트(14.0 mg, 0.13 mmol)를 첨가한 후, 100 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:2 - ethyl acetate 33%)로 정제한 것을 제외하고, 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 황색 고체의 화합물 71(10.0 mg, 50.4% 수율)을 수득 하였다.
[화합물 71]
제조된 화합물 71의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.01 (dt, J = 7.1, 1.1 Hz, 1Hz), 7.85 (dt, J = 8.9, 1.2 Hz, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.9, 6.7, 1.1 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 6.9, 1.3 Hz, 1H), 6.71 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 1.63 (dd, J = 15.2, 7.5 Hz, 4H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 184.3, 147.1, 141.2, 136.5, 130.8, 129.1, 129.0, 128.2, 124.9, 124.5, 122.0, 121.3, 118.5, 118.0, 114.1, 112.0, 53.0, 20.5, 11.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C27H29N2O [M+H]+: 397.22; found: 397.3389.
실시예 71: 화합물 73의 제조
실시예 71-1: 1-(1-bromo-7-(trifluoromethyl)indolizin-3-yl)ethanone의 제조 (IB-B)
[반응식 1-13]
IB-E : 상기 반응식 1-13과 같이 합성하였으며, 구체적으로, 4(트리플루오로메틸)피리딘(695 μL, 6.00 mmol) 및 클로로아세톤(chloroacetone,501 μL, 6.30 mmol)이 포함된 DMF(10.0 mL)을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 에틸아크릴레이트(320 μL, 3 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(1.79 g, 9.00 mmol) 및 소듐 아세테이트(1476.5 mg, 18 mmol)를 첨가하여 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 구리아세테이트를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 생성된 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc이 포함된 헥산 1 ~ 15%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IB-E(659.5 mg, 2.2 mmol, 73.4% 수율)를 수득 하였다.
NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.66 (t, J = 1.2Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 2 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63(s, 3H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR(400 MHz, CDCl3) δ 188.0, 163.1, 136.7, 129.1, 128.3, 128.0, 127.6, 127.3, 126.9, 126.0, 124.2, 123.4, 121.5, 118.8, 116.9, 116.8, 110.5, 110.4, 108.1, 60.6, 27.5, 14.5; LRMS (ESI) m/z calcd for C14H12F3NO3 [M+Na]+ : 299.1, found : 300.1.
IB-B : IB-E(0.66 g, 2.20 mmol)가 포함된 메탄올(10 mL)에 KOH (5386 mg, 96.00 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6N HCl를 첨가하여 산성화시킨 다음, 생성된 고체를 여과를 통해 수득한 후, 물로 세척하고 건조오븐에서 건조시켜 갈색고체의 화합물 IB-A를 수득하였다.
수득한 화합물 IB-A는 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였으며, IB-A이 포함된 DMF(10.0 mL)에 소듐 바이카보네이트(554 mg, 6.60 mmol)를 첨가하고 및 NBS(587 mg, 3.30 mmol)를 0 ℃에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:8 - ethyl acetate 12%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IB-B(588 mg, 1.92 mmol, 100% 수율)를 수득 하였다.
NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.59 (s, 1H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 204.4, 186.9, 133.6, 128.7, 124.9, 123.5, 121.7, 115.2, 109.7, 92.0, 27.5.
실시예 71-2: 화합물 73의 제조
IB-B(74.6 mg, 0.24 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-트리풀로로페닐 보론산(103 mg, 0.97 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(49.0 mg, 0.46 mmol)를 첨가한 후, 100 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 73(75.9 mg, 0.2 mmol, 85% 수율)을 수득 하였다.
[화합물 73]
제조된 화합물 73의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 7.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 187.6, 137.4, 133.0, 129.2, 129.0, 128.1, 126.1, 125.7, 125.5, 124.6, 123.8, 123.1, 122.8, 121.9, 118.2, 115.1, 109.7, 27.8; LRMS (ESI) m/z calcd for C18H12F6NO [M+H]+: 372.07; found: 372.05.
실시예 72: 화합물 74의 제조
실시예 71-2에서 IB-B(52.4 mg, 0.22 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-아세틸페닐 보론산(144 mg, 0.88 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(93.0 mg, 0.88 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 17시간 동안 교반하고, 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 20%)로 정제한 것을 제외하고, 상기 실시예 71과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(56.4 mg, 0.16 mmol, 74.2% 수율)을 제조하였다.
[화합물 74]
제조된 화합물 74의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.4, 187.9, 144.4, 138.8, 136.7, 135.8, 133.3, 129.5, 128.0, 127.6, 124.9, 124.1, 123.4, 122.1, 118.7, 115.5, 109.9, 28.1, 27.1; LRMS (ESI) m/z calcd for C19H15F3NO2 [M+H]+: 346.10; found: 346.10.
실시예 73: 화합물 75의 제조
실시예 71-2에서 IB-B(73.8 mg, 0.24 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 페닐 보론산(117 mg, 0.96 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(102mg, 0.96 mmol)를 첨가한 것을 제외하고, 상기 실시예 71과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(79.8 mg, 0.26 mmol, 100% 수율)을 제조하였다.
[화합물 75]
제조된 화합물 75의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 7.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 184.2, 162.6, 137.5, 133.3, 132.1, 131.2, 129.2, 128.1, 126.1, 126.0, 125.8, 125.1, 123.7, 118.2, 113.7, 109.5, 55.6. HRMS (ESI) m/z calcd for C17H13F3NO [M+H]+: 304.0949; found: 304.0944.
실시예 74: 화합물 76의 제조
실시예 71-2에서 IB-B(52.1 mg, 0.22 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-메톡시페닐 보론산(133 mg, 0.87 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(92.7 mg, 0.87 mmol)를 첨가한 것을 제외하고, 상기 실시예 71과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(547.2 mg, 0.14 mmol, 64% 수율)을 제조하였다.
[화합물 76]
제조된 화합물 76의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 7.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.62 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 187.4, 158.8, 132.8, 129.1, 128.8, 126.0, 125.0, 124.8, 124.6, 123.3, 122.7, 122.1, 119.8, 115.5, 114.5, 109.2, 55.5, 27.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C18H15F3NO2 [M+H]+: 334.10; found: 334.15.
실시예 75: 화합물 77의 제조
실시예 71-2에서 IB-B(77.8 mg, 0.25 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-(다이메틸아미노)페닐 보론산(167 mg, 1.01 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(108 mg, 1.01 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 12시간 동안 교반한 것을 제외하고, 상기 실시예 71과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(85.3 mg, 0.25 mmol, 100% 수율)을 제조하였다.
[화합물 77]
제조된 화합물 77의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.62 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 186.9, 149.3, 132.4, 128.3, 124.5, 124.1, 123.8, 122.9, 121.9, 121.8, 121.1, 121.0, 120.1, 115.4, 112.5, 108.6, 40.2, 27.3; LRMS (ESI) m/z calcd for C19H18F3N2O [M+H]+: 347.13; found: 347.15.
실시예 76: 화합물 78의 제조
실시예 76-1: 1,1'-(1-bromoindolizine-3,7-diyl)diethanone의 제조 (IG-B)
[반응식 1-14]
IG-E : 상기 반응식 1-14과 같이 합성하였으며, 구체적으로, 4-아세틸피리딘(158.1 μL, 1.431 mmol) 및 2-클로로아세톤(2-chloroacetone, 120.7 μL, 1.5 mmol)이 포함된 DMF(12.0 mL)을 80℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 에틸아크릴레이트(77.5 μl, 0.715 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(856.5 mg, 4.29 mmol) 및 소듐 아세테이트(469.2 mg, 5.72 mmol)를 첨가하여 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 구리아세테이트를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 생성된 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IG-E(166.7 mg, 85.3% 수율)를 수득 하였다.
NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.85(d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.80(s, 1H), 7.44(d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.39(q, J = 14.2 Hz, 2H), 2.62(s, 3H), 2.58(s, 3H), 1.43(t, J = 7.6Hz, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3), δ 185.4, 159.1, 140.2, 134.6, 131.8, 131.6, 129.5, 129.2, 128.5, 128.3, 126.4, 125.4, 123.8, 121.8, 121.6, 119.9, 114.8, 111.7, 55.7, 26.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C15H15NO4 [M+Na]+ : 273.3, found : 274.1.
IG-B : IG-E(166.7 mg, 0.610 mmol)가 포함된 메탄올(5 mL)에 KOH(1.37 g, 24.4 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6N HCl를 첨가하여 산성화시킨 다음, 생성된 고체를 여과를 통해 수득한 후, 물로 세척하고 건조오븐에서 건조시켜 갈색고체의 화합물 IG-A를 수득하였다.
수득한 화합물 IG-A는 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였으며, IG-A이 포함된 DMF(10.0 mL)에 소듐 바이카보네이트(51.2 mg, 1.83 mmol)를 첨가하고 및 NBS(108.5 mg, 0.64 mmol)를 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IG-B(135.5 mg, 79.3% 수율)를 수득 하였다.
NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.65(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.00(s, 1H),7.49(s, 1H), 7.32(d, 7.4Hz), 2.63(s, 3H), 2.53(s, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3), δ 195.2, 187.1, 134.4, 131.7, 128.0, 124.8, 124.1, 119.1, 111.8, 93.6, 27.9, 26.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C12H10BrNO2 [M+Na]+ : 280.1, found : 280.0.
실시예 76-2: 화합물 78의 제조
IG-B(25.0 mg, 0.089 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-트리플로로페닐 보론산(50.71 mg, 0.27 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(20.58 mg, 0.018 mmol) 및 소듐 카보네이트(47.13 mg, 0.45 mmol)를 첨가한 후, 100 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 40%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 78(29.9 mg, 97.2% 수율)을 수득 하였다.
[화합물 78]
제조된 화합물 78의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d. J = 12.0 Hz, 3H), 7.42(dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.5, 187.9, 156.9, 137.8, 134.0, 132.1, 129.5, 129.1, 128.4, 126.3 (2), 125.7, 124.4, 123.1, 123.0, 119.8, 119.1, 112.1, 28.1, 26.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C19H15F3NO2 [M+H]+: 346.10; found: 346.10.
실시예 77: 화합물 79의 제조
실시예 76-2에서 IG-B(25.0 mg, 0.089 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-아세틸페닐 보론산(43.78 mg, 0.27 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(20.58 mg, 0.018 mmol) 및 소듐 카보네이트(47.13 mg, 0.45 mmol)를 첨가한 것을 제외하고, 상기 실시예 76과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(27.6 mg, 97.2% 수율)을 제조하였다.
[화합물 79]
제조된 화합물 79의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 6.6 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 7.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.5, 195.5, 187.9, 139.0, 135.7, 134.1, 132.1, 129.4, 128.5, 128.1, 124.4, 123.1, 120.1, 119.3, 112.1, 28.1, 27.1, 26.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C20H18NO3 [M+H] +: 320.12; found: 320.10.
실시예 78: 화합물 80의 제조
실시예 76-2에서 IG-B(25.0 mg, 0.089 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액에 페닐 보론산(32.56 mg, 0.27 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(20.58 mg, 0.018 mmol) 및 소듐 카보네이트(47.13 mg, 0.45 mmol)를 첨가한 것을 제외하고, 상기 실시예 76과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(23.5 mg, 95.4% 수율)을 제조하였다.
[화합물 80]
제조된 화합물 80의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.51 (dt, J = 7.2 Hz, 2.4 Hz 2H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.61(s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.6, 187.8, 134.1, 133.9, 131.6, 129.3, 128.3, 128.2, 127.4, 124.1, 122.9, 121.7, 119.8, 111.7, 28.1, 26.7; HRMS (ESI) m/z calcd for C18H16NO2 [M+H]+: 278.1181; found: 278.1176.
실시예 79: 화합물 81의 제조
실시예 76-2에서 IG-B(25.0 mg, 0.089 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-메톡시페닐 보론산(40.57 mg, 0.27 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(20.58 mg, 0.018 mmol) 및 소듐 카보네이트(47.13 mg, 0.45 mmol)를 첨가한 것을 제외하고, 상기 실시예 76과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(26.5 mg, 96.9% 수율)을 제조하였다.
[화합물 81]
제조된 화합물 81의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 7.4 Hz, 1.6Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 7.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.6, 187.7, 159.1, 133.8, 131.3, 129.4, 128.1, 126.5, 124.0, 122.6, 121.6, 119.9, 114.8, 111.5, 55.7, 28.0, 26.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C19H18NO3 [M+H]+: 308.12; found: 308.10.
실시예 80: 화합물 82의 제조
실시예 76-2에서 IG-B(25.0 mg, 0.089 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 10 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-(다이메틸아미노)페닐 보론산(44.06 mg, 0.27 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(20.58 mg, 0.018 mmol) 및 소듐 카보네이트(47.13 mg, 0.45 mmol)를 첨가한 것을 제외하고, 상기 실시예 76과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(26.9 mg, 94.8% 수율)을 제조하였다.
[화합물 82]
제조된 화합물 82의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 7.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.64 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.7, 187.7, 149.9, 133.8, 131.0, 129.1, 128.0, 124.0, 122.4, 122.3, 122.0, 121.6(2), 120.3, 113.2, 111.4, 111.2, 40.9, 28.1, 26.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C20H21N2O2 [M+H]+: 321.15; found: 321.15.
실시예 81: 화합물 83의 제조
실시예 81-1: 1-(1-bromoindolizin-3-yl)ethanone의 제조(IL-B)
[반응식 1-15]
IL-E : 상기 반응식 1-15과 같이 합성하였으며, 구체적으로, 피리딘(564 μL, 7.00 mmol) 및 클로로아세톤(chloroacetone, 585 μL, 7.35 mmol)이 포함된 DMF(15.0 mL)을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 에틸아크릴레이트(373 μL, 3.50 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(2.09 g, 10.5 mmol) 및 소듐 아세테이트(1.72 g, 21.0 mmol)를 첨가하여 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 구리아세테이트를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 생성된 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc이 포함된 헥산 1 ~ 15%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IL-E(633 mg, 2.73 mmol, 85.0% 수율)를 수득 하였다.
NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.34(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.38(q, J = 9.3 Hz, 1H), 6.95(t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.39(q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.60(s, 3H), 1.43(t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 187.6, 164.0, 139.2, 129.1, 127.2, 126.2, 122.7, 119.4, 115.2, 105.8, 60.3, 27.6, 14.9 ; LRMS (ESI) m/z calcd for C13H13NO3 [M+Na]+ : 231.1, found : 232.1.
IL-B : IL-E(633 mg, 2.73 mmol)가 포함된 메탄올(20 mL)에 KOH(6.14 g, 109 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6N HCl를 첨가하여 산성화시킨 다음, 생성된 고체를 여과를 통해 수득한 후, 물로 세척하고 건조오븐에서 건조시켜 흰색고체의 화합물 IL-A를 수득하였다.
수득한 화합물 IL-A는 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였으며, IL-A이 포함된 DMF(10.0 mL)에 소듐 바이카보네이트(688 mg, 8.19 mmol)를 첨가하고 및 NBS(2.18 g, 12.3 mmol)를 0 ℃에서 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 생성된 조생성물을 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:8 - ethyl acetate 12%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 IL-B(477 mg, 2.0 mmol, 73.4% 수율)를 수득 하였다.
NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.22 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 185.5, 135.4, 127.9, 124.0, 123.8, 121.9, 116.5, 113.9, 88.5, 27.1; LRMS (ESI) m/z calcd for C10H8BrNO[M+Na]+ : 237.0, found :238.0.
실시예 81-2: 화합물 83의 제조
IL-B(21.7 mg, 0.09 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-트리플로로페닐 보론산(69.0 mg, 0.36 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(39.0 mg, 0.36 mmol)를 첨가한 후, 100 ℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, TLC로 모니터링한 다음, 물로 세척하고 유기물질을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출한 유기물질을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:4 - ethyl acetate 25%)로 정제하여 황색 고체의 화합물 83(24.4 mg, 0.08 mmol, 89.3% 수율)을 수득 하였다.
[화합물 83]
제조된 화합물 83의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 6.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 186.8, 138.4, 135.7, 129.0, 128.1, 127.8, 125.8, 125.8, 125.6, 125.1, 122.8, 122.6, 117.1, 115.5(2), 114.4, 27.5; LRMS (ESI) m/z calcd for C17H13F3NO [M+H]+: 304.09; found: 304.05.
실시예 82: 화합물 84의 제조
실시예 81-2에서 IL-B(25.8 mg, 0.10 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-아세틸페닐 보론산(71.0 mg, 0.43mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(46.0 mg, 0.43 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 12시간 동안 교반하고, 농축된 유기상을 실리카-겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1:5 - ethyl acetate 20%)로 정제한 것을 제외하고, 상기 실시예 81과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(19.0 mg, 0.06 mmol, 63.4% 수율)을 제조하였다.
[화합물 84]
제조된 화합물 84의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.66 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.23 (dt, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 6.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.5, 186.9, 139.9, 135.7, 134.9, 129.1, 127.6, 127.5, 125.3, 122.9, 122.8, 117.5, 115.7, 114.5, 27.7, 27.0; LRMS (ESI) m/z calcd for C18H16NO2 [M+H]+: 278.11; found: 278.14.
실시예 83: 화합물 85의 제조
실시예 81-2에서 IL-B(54.4 mg, 0.23 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 페닐 보론산(111 mg, 0.91 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(97.0 mg, 0.91 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 9시간 동안 교반한 것을 제외하고, 상기 실시예 81과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(66.8 mg, 0.28 mmol, 100% 수율)을 제조하였다.
[화합물 85]
제조된 화합물 85의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 4.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 186.2, 135.2, 134.4, 128.5, 128.4, 127.6, 126.2, 124.0, 122.2, 122.0, 117.2, 116.7, 113.7, 27.2; LRMS (ESI) m/z calcd for C16H14NO [M+H]+: 236.10; found: 236.10.
실시예 84: 화합물 86의 제조
실시예 81-2에서 IL-B(20.3 mg, 0.08 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-메톡시페닐 보론산(52.0 mg, 0.34 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(36.0 mg, 0.34 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 13시간 동안 교반한 것을 제외하고, 상기 실시예 81과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(13.3 mg, 0.05 mmol, 62.6% 수율)을 제조하였다.
[화합물 86]
제조된 화합물 86의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (dt, J = 7.7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.89 (dt, J = 6.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 186.4, 158.3, 135.5, 129.0, 128.7, 127.2, 124.0, 122.2, 117.5, 116.8, 114.3, 113.9, 55.5, 27.5; LRMS (ESI) m/z calcd for C17H16NO2 [M+H]+: 266.11; found: 266.10.
실시예 85: 화합물 87의 제조
실시예 81-2에서 IL-B(27.5 mg, 0.11 mmol)를 포함하고 DMF 및 물이 2 : 1로 혼합되어 있는 용액에 4-(다이메틸아미노)페닐 보론산(76.0 mg, 0.46 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(231 mg, 20.0 mol%) 및 소듐 카보네이트(49.0 mg, 0.46 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 11시간 동안 교반한 것을 제외하고, 상기 실시예 81과 동일한 방법으로 인돌리진 유도체 화합물(12.5 mg, 0.04 mmol, 40.8% 수율)을 제조하였다.
[화합물 87]
제조된 화합물 87의 물성은 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.00 (s, 6H), 2.59 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 186.2, 149.3, 135.5, 128.7, 123.7, 122.8, 122.0, 121.9, 117.7, 117.5, 113.8, 113.0, 40.8, 27.5; LRMS (ESI) m/z calcd for C18H19N2O [M+H]+: 279.14; found: 279.15.
실험방법
세포 배양 및 시약
인간 단세포주 THP-1 WT 및 STING KO 세포주는 Invivogen에서 구매하였다. 세포는 10% 소태아혈청 (fetal bovine serum, FBS, Hyclone)을 포함하는 1XRPMI 1640, 2.05mM L-글루타민 (hyclone) 및 1% 페니실린 (corning)을 함유하는 배양액 에서 37℃, 5% CO2, 가습 인큐베이터에서 배양되었다.
루시퍼레이즈 리포터 분석 (Luciferase reporter assay)
면역 반응 확인을 위하여, THP-1세포는 384-웰 플레이트 (Grenier)에 위치하였고, 개별 화합물 및 cGAMP(1μg/ml)를 처리하고 24시간 뒤에 ISRE 활성을 분석하였다. 루시퍼레이즈 리포터 유전자 신호를 확인하기 위해 세포 배양 상등액을 이용하여 QUANTI-Luc assay (Invivogen)을 수행하였다. 형광 신호는 TECAN micro plate reader SPARK를 사용하여 측정하였고, 결과는 DMSO control을 사용하여 정규화하였다.
세포 생존성 검사 (Cell viability assay)
세포들은 CellTiter Clo (CTG, Promega)를 사용하여 분석하였다. 흡광도는 TECAN micro plate reader SPARK를 사용하여 측정하였다. 결과는 DMSO control을 사용하여 정규화하였다.
ELISA 분석
사이토카인 수준은 ELISA 분석으로 확인하였다. THP-1 세포는 96-웰 U bottom plate에 위치시켰고, 화합물 및 cGAMP(1μg/ml)과 24시간 처리 뒤 시험하였다. 배양 후 세포 상등액을 회수하였고 인간 IFNβ 및 IP-10을 ELISA 분석으로 확인하였다.
RT-qPCR을 통한 유전자 발현 분석 (Gene expression analysis by real-time quantitative PCR)
유전자 발현 확인을 위해, THP-1 세포를 24-웰 플레이트 (SPL)에 위치하였고, 본 발명의 화합물 및 cGAMP(1μg/ml)를 6시간동안 처리하였다. 배양 후 세포들은 RNA 분리를 위해 NucleoSpin RNA Plus (MN)을 사용하여 배양하였다. IFNB, CXCL10, IFIT3, ISG15, IRF7 및 OAS1의 mRNA 발현 수준은 IQ SYBR Green Supermix (Bio-Rad)을 이용하여 real-time qPCR (CFX96 Real-Time PCR Detection System, Bio-Rad)에 의해 측정하였다. GAPDH는 사이토카인 mRNA 수준을 정규화 하기 위해 하우스키핑 유전자로 사용하였다.
웨스턴블롯 분석 (Western blot analysis)
세포들은 프로테아제 및 포스페이트 억제제 칵테인 (TERMO) 및 Benzonase Nuclease (SIGMA)를 함유하는 RIPA 버퍼에서 배양 및 용해되었다. 원심분리 후, 상등액을 얻었고, BCA protein assay kit (HERMO)를 이용하여 단백질양을 측정하였다. 세포 용해물은 아크릴 아마이드 겔을 이용하여 SDS-GAGE로 분석하였다. SDS-PAGE 후에 단백질들은 PVDF 멤브레인으로 옮겼고, 5% BSA로 블록한 뒤 TBST로 세척하였다. 멤브레인은 각각의 일차 항체 (anti-STING, anti-pSTING, anti-TBK, anti-pTBK, anti-IRF3, anti-pIRF3, anti-STAT1, anti-pSTAT1 및 anti-actin)와 함께 4℃에서 밤새 배양하였다. TBST로 세척 후, HRP-결합 2차 항체를 상온에서 1시간 처리하였다. 이 막은 TBST에 의해 세척되었고 ECL 용액 (THERMO) 처리하였다. 화학적 형광 이미지는 ChemiDOC(Bio-rad)로 촬영하였다.
실험 결과 및 분석
인돌리진 유도체의 발굴 결과
인돌리진 유도체 86 종에 대하여 매우 소용량의 cGAMP (1ug/ml)을 병용투여하여 처리하였을 때, ISRE reporter assay를 통한 THP-1 세포에서의 면역 반응을 ISRE reporter gene assay를 통해 확인하였으며, 병용투여에 따른 세포 독성 또한 추가적으로 확인하였다 (표1). 모든 결과는 cGAMP만 투여한 reporter assay 결과에 대해 normalization 하여 비교하였다. 그 결과 가장 병용투여 효능이 높으며 독성이 없는 인돌리진 유도체 화합물42 를 이하에서 사용하였다.
| 화합물 | Normalized RU a |
Normalized
Cell viability b |
| 화합물 1 | 1.46 | 1.10 |
| 화합물 2 | 1.42 | 1.03 |
| 화합물 3 | 1.40 | 1.04 |
| 화합물 4 | 1.33 | 1.05 |
| 화합물 5 | 1.58 | 1.05 |
| 화합물 6 | 1.38 | 1.19 |
| 화합물 7 | 1.54 | 1.20 |
| 화합물 8 | 1.18 | 1.06 |
| 화합물 9 | 1.21 | 1.03 |
| 화합물 10 | 1.67 | 1.21 |
| 화합물 11 | 2.02 | 1.16 |
| 화합물 12 | 1.31 | 1.25 |
| 화합물 13 | 1.62 | 1.14 |
| 화합물 14 | 1.48 | 1.30 |
| 화합물15 | 1.18 | 1.17 |
| 화합물 16 | 1.66 | 1.22 |
| 화합물 17 | 1.45 | 1.29 |
| 화합물 18 | 1.85 | 1.17 |
| 화합물 19 | 1.58 | 1.29 |
| 화합물 20 | 1.46 | 1.05 |
| 화합물 21 | 1.86 | 1.19 |
| 화합물 22 | 1.31 | 1.09 |
| 화합물 23 | 1.23 | 1.11 |
| 화합물 24 | 1.33 | 1.21 |
| 화합물 25 | 1.75 | 1.12 |
| 화합물 26 | 1.60 | 1.21 |
| 화합물 27 | 1.18 | 1.17 |
| 화합물 28 | 1.69 | 1.13 |
| 화합물 29 | 1.00 | 1.20 |
| 화합물 30 | 1.33 | 1.26 |
| 화합물 31 | 3.42 | 1.33 |
| 화합물 32 | 2.91 | 1.11 |
| 화합물 33 | 2.18 | 1.22 |
| 화합물 34 | 1.52 | 1.26 |
| 화합물 35 | 2.22 | 1.26 |
| 화합물 36 | 3.37 | 1.27 |
| 화합물 37 | 1.62 | 1.25 |
| 화합물 38 | 1.77 | 1.34 |
| 화합물 39 | 1.47 | 1.18 |
| 화합물 40 | 1.09 | 1.17 |
| 화합물 41 | 3.85 | 1.25 |
| 화합물 44 | 0.89 | 1.24 |
| 화합물 43 | 1.08 | 1.13 |
| 화합물 42 | 9.32 | 1.20 |
| 화합물 45 | 1.28 | 1.22 |
| 화합물 46 | 1.08 | 1.25 |
| 화합물 47 | 1.15 | 1.12 |
| 화합물 48 | 1.37 | 1.18 |
| 화합물 49 | 1.17 | 1.21 |
| 화합물 50 | 1.18 | 1.30 |
| 화합물 51 | 6.08 | 1.32 |
| 화합물 52 | 1.61 | 1.15 |
| 화합물 53 | 1.30 | 1.18 |
| 화합물 54 | 1.51 | 1.16 |
| 화합물 55 | 1.65 | 1.24 |
| 화합물 56 | 1.40 | 1.23 |
| 화합물 57 | 0.93 | 1.40 |
| 화합물 58 | 0.66 | 1.01 |
| 화합물 59 | 1.27 | 1.09 |
| 화합물 60 | 1.25 | 1.28 |
| 화합물 61 | 1.98 | 1.11 |
| 화합물 62 | 2.86 | 1.23 |
| 화합물 63 | 2.08 | 0.98 |
| 화합물 64 | 1.13 | 1.24 |
| 화합물 65 | 1.13 | 1.25 |
| 화합물 66 | 1.16 | 1.32 |
| 화합물 67 | 2.03 | 1.34 |
| 화합물 68 | 3.16 | 1.17 |
| 화합물 69 | 2.47 | 1.19 |
| 화합물 70 | 1.21 | 1.19 |
| 화합물 71 | 0.96 | 1.01 |
| 화합물 73 | 1.54 | 0.78 |
| 화합물 74 | 2.06 | 0.75 |
| 화합물 75 | 1.76 | 1.25 |
| 화합물 76 | 2.02 | 1.14 |
| 화합물 77 | 1.24 | 1.28 |
| 화합물 78 | 2.43 | 0.46 |
| 화합물 79 | 3.80 | 1.19 |
| 화합물 80 | 1.98 | 1.22 |
| 화합물 81 | 2.27 | 1.17 |
| 화합물 82 | 2.57 | 1.16 |
| 화합물 83 | 0.98 | 1.22 |
| 화합물 84 | 2.37 | 1.10 |
| 화합물 85 | 2.90 | 1.22 |
| 화합물 86 | 2.46 | 1.22 |
| 화합물 87 | 2.59 | 1.30 |
a Relative unit of ISRE reporter signal. Normalized response using DMSO as a control. b Normalized THP-1 cell viability. RU and cell viability were measured by treatment with 20 μM of each compound
STING 의존성 확인
도 1에서 확인되는 바와 같이 WT 세포주에서는 효과적으로 병용투여 효능이 증대되는데 반하여 STING KO 세포주에서는 전혀 효과가 나타나지 않음을 확인하였으며, 이 효과는 농도의존적으로 작용함을 확인하였다.
따라서 화합물 42는 농도-의존적으로 STING-의존적으로 작용하여 cGAMP에 의한 ISRE signal을 매우 효과적으로 증대시키는 것을 증명하였다.
한편, 도 2에서 확인되는 바와 같이 화합물 42와 cGAMP 병용투여가 세포에 독성을 미치지 않음을 확인하였다.
병용투여에 따른 사이토카인 발현 확인
도 3에서 확인되는 바와 같이 ISRE reporter gene assay 뿐만 아니라 ELISA를 이용한 IFN-β, IP-10과 같은 cGAMP에 의해 분비되는 친-면역반응성 사이토카인의 양을 측정한 결과, 화합물 42와 cGAMP 병용투여 처리시 cGAMP만 투여했을 때보다 농도 의존적으로 사이토카인 분비가 매우 효과적으로 증가함을 확인하였으며, 화합물 42만 처리하였을 때는 면역반응성이 없는 것을 확인하였다.
Type I IFN 신호전달 관련 유전자 발현 확인
도4에서 확인되는 바와 같이 화합물 42 처리에 따라서 cGAMP가 유도하는 IFNB를 포함한 IP-10, ISG15, IRF7, IFIT3, OAS1 등 다양한 인터페론 자극유도 유전자 (Interferon stimulated gene, ISG)의 발현이 현저하게 증가함을 확인하여 화합물 42가 효과적으로 cGAMP에 의해 유도되는 type I IFN 면역 반응을 촉진시키는 것을 확인하였다.
TBK, IRF3, STAT1의 활성 확인 (웨스턴블랏)
도 5에서 확인되는 바와 같이 화합물 42는 cGAMP에 의해 유도되는 STING과 TBK의 하위 신호전달 체계인 IRF3의 인산화와 STAT1의 인산화를 증가시켜 병용투여 효능을 나타내는 기전을 보임을 증명하였다.
STING 경로 활성 치료물질과 활성 비교
도6에서 확인되는 바와 같이 STING의 경로 활성 치료물질로 알려져 있는 ENPP 저해제 MV658 화합물과 화합물 42의 STING 의존적 면역반응 활성화 정도를 비교한 결과 화합물 42가 뛰어난 활성을 보이는 것을 증명하였다.
결론
상기한 결과들을 바탕으로 본 발명의 화합물은 cGAMP에 의해 유도되는 STING의 Type I IFN 관련 선천면역반응을 매우 효과적으로 증대시킴을 확인하였으며, 본 발명의 화합물이STING 활성에 따른 선천면역 반응을 유도하기 위한 매우 효과적인 병용투여 약물 후보 물질임을 확인하였다. 또한 별도의 실험으로 본 발명의 화합물만을 투여 하였을 때는 별다른 효과가 나타나지 않음을 확인함으로써 부작용이 적을 것을 기대할 수 있다. 이 결과를 통하여 면역감시체계를 회피한 암세포를 치료하기 위한 STING 길항제의 병용투여 약물로써의 가능성을 입증하였다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (8)
- 하기 화합물 1 내지 화합물 87 중 어느 하나인 인돌리진 유도체 화합물: 및
하기 화합물 2-1 또는 2-2의 시클릭-디-뉴클레오티드를 포함하는, 인터페론 유전자를 자극하여 암을 예방 또는 치료하는 약학적 조성물:
[화합물 1] [화합물 2]
[화합물 3] [화합물 4]
[화합물 5] [화합물 6]
[화합물 7] [화합물 8]
[화합물 9] [화합물 10]
[화합물 11] [화합물 12]
[화합물 13] [화합물 14]
[화합물 15] [화합물 16]
[화합물 17] [화합물 18]
[화합물 19] [화합물 20]
[화합물 21] [화합물 22]
[화합물 23] [화합물 24]
[화합물 25] [화합물 26]
[화합물 27] [화합물 28]
[화합물 29] [화합물 30]
[화합물 31] [화합물 32]
[화합물 33] [화합물 34]
[화합물 35] [화합물 36]
[화합물 37] [화합물 38]
[화합물 39] [화합물 40]
[화합물 41] [화합물 42]
[화합물 43] [화합물 44]
[화합물 45] [화합물 46]
[화합물 47] [화합물 48]
[화합물 49] [화합물 50]
[화합물 51] [화합물 52]
[화합물 53] [화합물 54]
[화합물 55] [화합물 56]
[화합물 57] [화합물 58]
[화합물 59] [화합물 60]
[화합물 61] [화합물 62]
[화합물 63] [화합물 64]
[화합물 65] [화합물 66]
[화합물 67] [화합물 68]
[화합물 69] [화합물 70]
[화합물 71] [화합물 72]
[화합물 73] [화합물 74]
[화합물 75] [화합물 76]
[화합물 77] [화합물 78]
[화합물 79] [화합물 80]
[화합물 81] [화합물 82]
[화합물 83] [화합물 84]
[화합물 85] [화합물 86]
[화합물 87]
[화합물 2-1]
[화합물 2-2]
.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1 항에 있어서,
상기 시클릭-디-뉴클레오티드는 2' 및 3' 중 어느 하나 이상의 위치에서 플루오르로 치환된 화합물인, 인터페론 유전자를 자극하여 암을 예방 또는 치료하는 약학적 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 암은 고형암, 비T세포 침윤성 암, 면역관문억제제 반응성이 낮은 암 및 STING-associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI) 중 어느 하나인 것인, 인터페론 유전자를 자극하여 암을 예방 또는 치료하는 약학적 조성물.
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