JP2018534295A - 「インターフェロン遺伝子刺激因子」依存性シグナル伝達を活性化するための組成物および方法 - Google Patents

「インターフェロン遺伝子刺激因子」依存性シグナル伝達を活性化するための組成物および方法 Download PDF

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マクワーター，サラー，エム．
ダベンスキー，トーマス，ダブリュー．，ジュニア．
マッケナ，ジェフリー
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Abstract

本発明は、最近発見された、ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）として公知である細胞質受容体を介してＤＣを活性化する、高度に活性のある、環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）免疫刺激因子を提供する。具体的には、本発明のＣＤＮは、ヒトＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘導する１つまたは複数の環状プリンジヌクレオチドを含む組成物の形態で提供され、組成物中に存在する環状プリンジヌクレオチドは、２’もしくは３’−モノフルオロ置換、または２’３’−ジフルオロ置換の、混合結合２’，５’−３’，５’ＣＤＮである。

Description

本出願は、２０１５年１０月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／２４７，６５８号および２０１６年８月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／３７９，６１１号に対する優先権を主張するものであり、これらの仮出願はそれぞれ、表、図面、および特許請求の範囲を含めたその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の背景技術に関する以下の論述は、単に読み手が本発明を理解するのを助けるために提供されるに過ぎず、本発明に対し従来技術を類型化することも構成要素とすることも認めていない。
免疫回避の基礎となる機序に関する新たな識見は、免疫チェックポイント阻害剤または他の療法との組み合わせにより、直接的または間接的に、治療的ワクチン接種の効力を高める併用処置レジメンと一緒になって、有効な適応免疫応答をプライムまたはブーストすることができる、ワクチンまたは免疫調節因子の開発の基礎をなしてきた。これらの調節因子は、標的悪性腫瘍に対して特異的な腫瘍特異的ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞からなり、抗腫瘍応答および臨床的有用性をもたらす。自然免疫系が標的リガンドによってどのように係合されるかが、適応応答の発達を形作り、それ自体をワクチンおよび免疫調節物質の設計に適したものとする（Reed et al., Trends Immunol., 30: 23-32, 2009、Dubensky and Reed, Semin.Immunol., 22: 155-61, 2010、Kastenmuller et al., J. Clin. Invest., 121: 1782-1796, 2011、 Coffman et al., Immunity, 33: 492-503, 2010）。
環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）である環状ジＡＭＰ（リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）および他の細菌によって産生される）、ならびにその類似体である環状ジＧＭＰおよび環状ＧＭＰ−ＡＭＰは、宿主細胞によって、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）として認識され、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）として公知である病原体認識受容体（ＰＲＲ）に結合する。ＳＴＩＮＧは、宿主である哺乳動物細胞の細胞質内のアダプタータンパク質であり、ＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ１）−ＩＲＦ３およびＮＦ−κＢシグナル伝達軸を活性化し、自然免疫を強く活性化するＩＦＮ−βおよび他の遺伝子産物を誘導する。ＳＴＩＮＧは、宿主細胞質ゾル監視経路の構成要素であり（Vance et al., 2009）、これは、細胞内の病原体による感染を感知し、それに応じてＩＦＮ−βの産生を誘導することで、抗原特異的ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の両方、ならびに病原体特異的抗体からなる適応防御病原体特異的免疫応答の発達につながることが今や認められている。環状プリンジヌクレオチドの例については、例えば、米国特許第７，７０９，４５８号明細書および同第７，５９２，３２６号明細書、国際公開第２００７／０５４２７９号パンフレット、同第２０１４／０９３９３６号パンフレット、および同第２０１４／１８９８０５号パンフレット、ならびにYan et al., Bioorg. Med. Chem Lett. 18: 5631 (2008)に多少詳しく述べられている。
ヒトオリゴアデニル酸シンターゼである環状ＧＭＰ−ＡＭＰシンターゼの触媒ドメインに対してかなりの構造的相同性を有する、特徴付けられていないマウス遺伝子が、哺乳動物細胞におけるＳＴＩＮＧ結合性ＣＤＮの産生に関与する酵素であることが報告された（Sun et al., Science 339 (6121): 786-91, 2013）。環状ＧＭＰ−ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ）と呼ばれるこの酵素は、ＤＮＡの存在下で、ＡＴＰおよびＧＴＰからの環状ＧＭＰ−ＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）の合成を触媒する。次いで、このｃＧＡＭＰは二次メッセンジャーとして機能し、ＳＴＩＮＧに結合し、これを活性化する。ｃＧＡＳによって産生されるこれらのＣＤＮは、独特なホスホジエステル結合を有するという点において、細菌によって産生されるＣＤＮとは構造的に異なっていた。したがって、細菌によって産生されるＣＤＮが２つのヌクレオチド間にビス−３’，５’結合を含むのに対して、哺乳動物のＣＤＮは１つの２’，５’結合および１つの３’，５’結合、すなわち、いわゆる「混合結合（ＭＬ）」または非標準的ＣＤＮを含んでいた。これらの２’，５’−３’，５’分子は、細菌のｃ−ジＧＭＰより３００倍程度高いｎＭ親和性でＳＴＩＮＧに結合する。
また、ヒトＳＴＩＮＧ（ｈＳＴＩＮＧ）は、ビス−３’，５’（標準的）ＣＤＮには耐性であるが、２’，５’−３’，５’（非標準、混合結合）ＣＤＮに対しては耐性がない、２３２位でヒスチジンをコードする対立遺伝子を含めた公知の多型性を有する（Diner et al., Cell Reports 3, 1355-61, 2013、Jin et al., Genes and Immunity, 12:263-9, 2011）。ｈＳＴＩＮＧ遺伝子における一塩基多型は、細菌由来の標準的ＣＤＮに対する応答性に影響を与えることが報告されている（Diner et al., 2013、 Gao et al., Cell 154, 748-762, 2013、 Conlon et. al., J. Immunol. 190: 5216-5225, 2013）。ｈＳＴＩＮＧのハプロタイプは５つ報告されており（ＷＴ、ＲＥＦ、ＨＡＱ、ＡＱ、およびＱ対立遺伝子）、これらは、アミノ酸の７１、２３０、２３２、および２９３位で異なっている（Jin et al., 2011、 Yi et al., PLOS One 8: e77846, 2013）。ｈＳＴＩＮＧを発現する細胞は、報告によれば、ビス−（３’，５’）結合を有する細菌ＣＤＮであるｃＧＡＭＰ、ｃ−ジＡＭＰ、およびｃ−ジＧＭＰによる刺激に対する応答は不良であるが、内因的に産生されたｃＧＡＳ産物であるＭＬ ｃＧＡＭＰには応答する（Diner et al., 2013）。したがって、２’，５’−３’，５’分子は、ｈＳＴＩＮＧの標的化に関して、はるかに強力な生理的リガンドの典型となることが示唆されている（Zhang et al., Mol. Cell. 51: 226-35, 2013、Xiao and Fitzgerald, Mol. Cell 51: 135-39, 2013）。
本発明の目的は、疾患に対する免疫応答を調節する、組成物および方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、哺乳動物、好ましくはヒトのＳＴＩＮＧを活性化するために用いられた場合に改善された特性を呈する環状プリンジヌクレオチド類似体を提供する、組成物および方法を提供することである。本発明のなおもさらなる目的は、がんを処置するための、組成物および方法を提供することである。
第１の態様においては、本発明は、モノまたはジフルオロ置換の、混合結合（ＭＬ）２’，５’−３’，５’環状プリンジヌクレオチド（「モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ」）である、式Ｉ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｎ９位を介してこの構造に結合するグアニンまたはアデニンであり、ただし、Ｒ１およびＲ２が両方ともグアニンであることはなく、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキル、または−Ｆであり、ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つが−Ｆであり、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、−ＯＨまたは−ＳＨである］を提供する。
本明細書下文に記載されているように、ある特定の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ−ＳＨであり、Ｒ３およびＲ４の一方または両方が−Ｆであり、これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、Ｒ３およびＲ４の一方のみがＦである場合、Ｒ３およびＲ４の他方は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、好ましくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ６〜１２アルキルである。これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、Ｒ３はＦであり、Ｒ４は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、好ましくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ６〜１２である。加えて、Ｘ１またはＸ２が−ＳＨである場合、チオリン酸において、分子内にキラル中心が導入される。これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、化合物は、Ｒ，Ｒジアステレオ異性体である。
第１の態様の第１の実施形態においては、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉの化合物に関して定義した通りである］である。
第１の態様の第２の実施形態においては、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｂ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉの化合物に関して定義した通りである［である。
第１の態様およびその第１または第２の実施形態の一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は、−ＳＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＳＨであり、Ｒ３およびＲ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＳＨであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＳＨであり、Ｒ３およびＲ４はＦであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＳＨであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＳＨであり、Ｒ３およびＲ４は−Ｆであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＳＨであり、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＳＨであり、Ｒ３およびＲ４は−Ｆであり、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。
第１の態様およびその第１または第２の実施形態の一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は−ＳＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は−ＳＨであり、Ｒ３およびＲ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は−ＳＨであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は−ＳＨであり、Ｒ３およびＲ４は−Ｆであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は−ＳＨであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は−ＳＨであり、Ｒ３およびＲ４は−Ｆであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は−ＳＨであり、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は−ＳＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は−ＳＨであり、Ｒ３およびＲ４は−Ｆであり、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。
第１の態様およびその第１または第２の実施形態の一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４は−Ｆであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４は−Ｆであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨであり、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１は−ＳＨであり、Ｘ２は−ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４は−Ｆであり、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。
第１の態様およびその第１または第２の実施形態の一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は、−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＯＨであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４は−Ｆであり、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＯＨであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４は−Ｆであり、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＯＨであり、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１およびＸ２は−ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４は−Ｆであり、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。
第１の態様およびその第１または第２の実施形態の一部の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２は、アデニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２はアデニンであり、Ｒ３は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２はアデニンであり、Ｒ３は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２はアデニンであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２はアデニンであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２はアデニンであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２はアデニンであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２はアデニンであり、Ｒ３およびＲ４は−Ｆである。
第１の態様およびその第１または第２の実施形態の一部の実施形態においては、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンであり、Ｒ３は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンであり、Ｒ３は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンであり、Ｒ３およびＲ４は−Ｆである。
第１の態様およびその第１または第２の実施形態の一部の実施形態においては、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンであり、Ｒ３は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンであり、Ｒ３は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンであり、Ｒ３およびＲ４は−Ｆである。
第１の態様およびその第１または第２の実施形態の一部の実施形態においては、Ｒ３は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３およびＲ４は−Ｆである。
第１の態様の一部の実施形態においては、化合物は、以下：
またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物からなる群から選択される。
第１の態様およびその第１の実施形態の一部の実施形態においては、化合物は、以下：
またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物からなる群から選択される。
第１の態様およびその第２の実施形態の一部の実施形態においては、化合物は、以下：
またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物からなる群から選択される。
第１の態様の第３の実施形態においては、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｃ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式Ｉの化合物に関して定義した通りである］である。
第１の態様の第４の実施形態においては、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｄ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式Ｉの化合物に関して定義した通りである］である。
第１の態様の第５の実施形態においては、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｅ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式Ｉの化合物に関して定義した通りである］である。
第１の態様およびその第３、第４、または第５の実施形態の一部の実施形態においては、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３およびＲ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２はアデニンであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２はアデニンであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２はアデニンであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２はアデニンであり、Ｒ３は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２はアデニンであり、Ｒ３は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２はアデニンであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２はアデニンであり、Ｒ３およびＲ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンであり、Ｒ３はーＦであり、Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンであり、Ｒ３は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンであり、Ｒ３は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ１はアデニンであり、Ｒ２はグアニンであり、Ｒ３およびＲ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンであり、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンであり、Ｒ３は−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンであり、Ｒ３は−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンであり、Ｒ３は−ＯＨであり、Ｒ４は−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ１はグアニンであり、Ｒ２はアデニンであり、Ｒ３およびＲ４は−Ｆである。
第１の態様および上記のその実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態においては、Ｒ３またはＲ４が−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである場合、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１４アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５〜１３アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５〜１１アルキル、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ９アルキルであり、好ましくは、このアルキル鎖は直鎖状である。好ましい実施形態においては、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）８−ＣＨ３である。
第１の態様およびその第３の実施形態の一部の実施形態においては、化合物は、以下：
またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物からなる群から選択される。
第１の態様およびその第１または第４の実施形態の一部の実施形態においては、化合物は、以下：
またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物からなる群から選択される。
第１の態様およびその第５の実施形態の一部の実施形態においては、化合物は、以下：
またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物からなる群から選択される。
第２の態様においては、本発明は、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮである、式ＩＡ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物
［式中、
Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキル、または−Ｆであり、ただし、Ｒ３ａおよびＲ４ａのうちの少なくとも１つが−Ｆであり、
Ｘ１ａおよびＸ２ａは、独立して、−ＯＨまたは−ＳＨである］を提供する。
本明細書下文に記載されているように、ある特定の実施形態においては、Ｘ１ａおよびＸ２ａはそれぞれ−ＳＨであり、Ｒ３ａおよびＲ４ａの一方または両方が−Ｆであり、これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、Ｒ３ａおよびＲ４ａの一方のみがＦである場合、Ｒ３ａおよびＲ４ａの他方は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、好ましくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ６〜１２アルキルである。これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、Ｒ３ａはＦであり、Ｒ４ａは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、好ましくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ６〜１２アルキルである。加えて、Ｘ１ａまたはＸ２ａが−ＳＨである場合、チオリン酸において、分子内にキラル中心が導入される。これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、化合物は、Ｒ，Ｒジアステレオ異性体である。
第２の態様の第１の実施形態においては、式ＩＡの化合物は、式ＩＡ−ａ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｘ１ａ、およびＸ２ａは、式ＩＡの化合物に関して定義した通りである］である。
第２の態様の第２の実施形態においては、式ＩＡの化合物は、式ＩＡ−ｂ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｘ１ａ、およびＸ２ａは、式ＩＡの化合物に関して定義した通りである］である。
第２の態様およびその第１または第２の実施形態の一部の実施形態においては、Ｘ１ａおよびＸ２ａは、−ＳＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ａおよびＸ２ａは−ＳＨであり、Ｒ３ａは−Ｆであり、Ｒ４ａは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ａおよびＸ２ａは−ＳＨであり、Ｒ３ａは−Ｆであり、Ｒ４ａは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ａおよびＸ２ａは−ＳＨであり、Ｒ３ａは−Ｆであり、Ｒ４ａは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ａおよびＸ２ａは−ＳＨであり、Ｒ３ａは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ａは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ａおよびＸ２ａは−ＳＨであり、Ｒ３ａは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ａは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ａおよびＸ２ａは−ＳＨであり、Ｒ３ａは−ＯＨであり、Ｒ４ａは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ａおよびＸ２ａは−ＳＨであり、Ｒ３ａおよびＲ４ａは−Ｆである。
第２の態様およびその第１または第２の実施形態の一部の実施形態においては、Ｘ１ａは−ＯＨであり、Ｘ２ａは−ＳＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ａは−ＯＨであり、Ｘ２ａは−ＳＨであり、Ｒ３ａは−Ｆであり、Ｒ４ａは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ａは−ＯＨであり、Ｘ２ａは−ＳＨであり、Ｒ３ａは−Ｆであり、Ｒ４ａは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ａは−ＯＨであり、Ｘ２ａは−ＳＨであり、Ｒ３ａは−Ｆであり、Ｒ４ａは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ａは−ＯＨであり、Ｘ２ａは−ＳＨであり、Ｒ３ａは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ａは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ａは−ＯＨであり、Ｘ２ａは−ＳＨであり、Ｒ３ａは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ａは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ａは−ＯＨであり、Ｘ２ａは−ＳＨであり、Ｒ３ａは−ＯＨであり、Ｒ４ａは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ａは−ＯＨであり、Ｘ２ａは−ＳＨであり、Ｒ３ａおよびＲ４ａは−Ｆである。
第２の態様およびその第１または第２の実施形態の一部の実施形態においては、Ｘ１ａは−ＳＨであり、Ｘ２ａは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ａは−ＳＨであり、Ｘ２ａは−ＯＨであり、Ｒ３ａは−Ｆであり、Ｒ４ａは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ａは−ＳＨであり、Ｘ２ａは−ＯＨであり、Ｒ３ａは−Ｆであり、Ｒ４ａは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ａは−ＳＨであり、Ｘ２ａは−ＯＨであり、Ｒ３ａは−Ｆであり、Ｒ４ａは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ａは−ＳＨであり、Ｘ２ａは−ＯＨであり、Ｒ３ａは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ａは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ａは−ＳＨであり、Ｘ２ａは−ＯＨであり、Ｒ３ａは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ａは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ａは−ＳＨであり、Ｘ２ａは−ＯＨであり、Ｒ３ａは−ＯＨであり、Ｒ４ａは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ａは−ＳＨであり、Ｘ２ａは−ＯＨであり、Ｒ３ａおよびＲ４ａは−Ｆである。
第２の態様およびその第１または第２の実施形態の一部の実施形態においては、Ｘ１ａおよびＸ２ａは、−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ａおよびＸ２ａは−ＯＨであり、Ｒ３ａは−Ｆであり、Ｒ４ａは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ａおよびＸ２ａは−ＯＨであり、Ｒ３ａは−Ｆであり、Ｒ４ａは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ａおよびＸ２ａは−ＯＨであり、Ｒ３ａは−Ｆであり、Ｒ４ａは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ａおよびＸ２ａは−ＯＨであり、Ｒ３ａは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ａは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ａおよびＸ２ａは−ＯＨであり、Ｒ３ａは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ａは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ａおよびＸ２ａは−ＯＨであり、Ｒ３ａは−ＯＨであり、Ｒ４ａは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ａおよびＸ２ａは−ＯＨであり、Ｒ３ａおよびＲ４ａは−Ｆである。
第２の態様およびその第１または第２の実施形態の一部の実施形態においては、Ｒ３ａは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ａは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ａは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ａは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ａは−ＯＨであり、Ｒ４ａは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ａは−Ｆであり、Ｒ４ａは、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ３ａは−Ｆであり、Ｒ４ａは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３ａは−Ｆであり、Ｒ４ａは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３ａおよびＲ４ａは−Ｆである。
第２の態様および上記のその実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態においては、Ｒ３ａまたはＲ４ａが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである場合、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１４アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５〜１３アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５〜１１アルキル、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ９アルキルであり、好ましくは、このアルキル鎖は直鎖状である。好ましい実施形態においては、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）８−ＣＨ３である。
第２の態様の第３の実施形態においては、式ＩＡの化合物は、式ＩＡ−ｃ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキル、または−Ｆであり、ただし、Ｒ３ａおよびＲ４ａのうちの少なくとも１つが−Ｆである］である。一部の実施形態においては、Ｒ３ａは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ａは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ａは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ａは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ａは−ＯＨであり、Ｒ４ａは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ａは−Ｆであり、Ｒ４ａは、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ３ａは−Ｆであり、Ｒ４ａは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３ａは−Ｆであり、Ｒ４ａは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３ａおよびＲ４ａは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ａまたはＲ４ａが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである場合、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１４アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５〜１３アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５〜１１アルキル、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ９アルキルであり、好ましくは、このアルキル鎖は直鎖状である。好ましい実施形態においては、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）８−ＣＨ３である。
第２の態様の第４の実施形態においては、式ＩＡの化合物は、式ＩＡ−ｄ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキル、または−Ｆであり、ただし、Ｒ３ａおよびＲ４ａのうちの少なくとも１つが−Ｆである］である。一部の実施形態においては、Ｒ３ａは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ａは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ａは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ａは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ａは−ＯＨであり、Ｒ４ａは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ａは−Ｆであり、Ｒ４ａは、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ３ａは−Ｆであり、Ｒ４ａは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３ａは−Ｆであり、Ｒ４ａは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３ａおよびＲ４ａは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ａまたはＲ４ａが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである場合、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１４アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５〜１３アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５〜１１アルキル、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ９アルキルであり、好ましくは、このアルキル鎖は直鎖状である。好ましい実施形態においては、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）８−ＣＨ３である。
第２の態様の第５の実施形態においては、式ＩＡの化合物は、式ＩＡ−ｅ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキル、または−Ｆであり、ただし、Ｒ３ａおよびＲ４ａのうちの少なくとも１つが−Ｆである］である。一部の実施形態においては、Ｒ３ａは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ａは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ａは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ａは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ａは−ＯＨであり、Ｒ４ａは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ａは−Ｆであり、Ｒ４ａは、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ３ａは−Ｆであり、Ｒ４ａは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３ａは−Ｆであり、Ｒ４ａは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３ａおよびＲ４ａは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ａまたはＲ４ａが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである場合、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１４アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５〜１３アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５〜１１アルキル、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ９アルキルであり、好ましくは、このアルキル鎖は直鎖状である。好ましい実施形態においては、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）８−ＣＨ３である。
第２の態様およびその第３の実施形態の一部の実施形態においては、化合物は、以下：
またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物からなる群から選択される。
第２の態様およびその第１または第５の実施形態の一部の実施形態においては、化合物は、以下：
またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物からなる群から選択される。
第２の態様およびその第２または第５の実施形態の一部の実施形態においては、化合物は、以下：
またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物からなる群から選択される。
第３の態様においては、本発明は、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮである、式ＩＢ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物
［式中、
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂのうちの一方は、Ｎ９位を介してこの構造に結合するグアニンであり、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂのうちの他方は、Ｎ９位を介してこの構造に結合するアデニンであり、
Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキル、または−Ｆであり、ただし、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂのうちの少なくとも１つが−Ｆであり、
Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは、独立して、−ＯＨまたは−ＳＨである］を提供する。
本明細書下文に記載されているように、ある特定の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂはそれぞれ−ＳＨであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂの一方または両方が−Ｆであり、これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂの一方のみがＦである場合、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂの他方は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、好ましくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ６〜１２アルキルである。これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、Ｒ３ｂはＦであり、Ｒ４ｂは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、好ましくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ６〜１２アルキルである。加えて、Ｘ１ｂまたはＸ２ｂが−ＳＨである場合、チオリン酸において、分子内にキラル中心が導入される。これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、化合物は、Ｒ，Ｒジアステレオ異性体である。
第３の態様の第１の実施形態においては、式ＩＢの化合物は、式ＩＢ−ａ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｘ１ｂ、およびＸ２ｂは、式ＩＢの化合物に関して定義した通りである］である。
第３の態様およびその第１の実施形態の一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは、−ＳＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。
第３の態様およびその第１の実施形態の一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。
第３の態様およびその第１の実施形態の一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。
第３の態様およびその第１の実施形態の一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは、−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。
第３の態様およびその第１の実施形態の一部の実施形態においては、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンであり、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンであり、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンであり、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆである。
第３の態様およびその第１の実施形態の一部の実施形態においては、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンであり、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンであり、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンであり、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆである。
第３の態様およびその第１の実施形態の一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆである。
第３の態様およびその第１の実施形態の一部の実施形態においては、化合物は、以下：
またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物からなる群から選択される。
第３の態様の第２の実施形態においては、式ＩＢの化合物は、式ＩＢ−ｂ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、およびＲ４ｂは、式ＩＢの化合物に関して定義した通りである］である。
第３の態様の第３の実施形態においては、式ＩＢの化合物は、式ＩＢ−ｃ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、およびＲ４ｂは、式ＩＢの化合物に関して定義した通りである］である。
第３の態様およびその第２または第３の実施形態の一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆであり、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。
第３の態様およびその第２または第３の実施形態の一部の実施形態においては、Ｒ１ｂはアデニンであり、Ｒ２ｂはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｂはグアニンであり、Ｒ２ｂはアデニンである。
第３の態様およびその第１または第２の実施形態の一部の実施形態においては、化合物は、以下：
またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物からなる群から選択される。
第３の態様およびその第１または第３の実施形態の一部の実施形態においては、化合物は、以下：
またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物からなる群から選択される。
第３の態様の第４の実施形態においては、式ＩＢの化合物は、式ＩＢ−ｄ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｘ１ｂ、およびＸ２ｂは、式ＩＢの化合物に関して定義した通りである］である。
第３の態様の第５の実施形態においては、式ＩＢの化合物は、式ＩＢ−ｅ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｘ１ｂ、およびＸ２ｂは、式ＩＢの化合物に関して定義した通りである］である。
第３の態様およびその第４または第５の実施形態の一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは、−ＳＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆである。
第３の態様およびその第４または第５の実施形態の一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆである。
第３の態様およびその第４または第５の実施形態の一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆである。
第３の態様およびその第４または第５の実施形態の一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは、−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆである。
第３の態様およびその第４または第５の実施形態の一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆである。
第３の態様およびその第１、第４、または第５の実施形態の一部の実施形態においては、化合物は、以下：
またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物からなる群から選択される。
第３の態様の第６の実施形態においては、式ＩＢの化合物は、式ＩＢ−ｆ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキル、または−Ｆであり、ただし、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂのうちの少なくとも１つが−Ｆである］である。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆである。
第３の態様の第７の実施形態においては、式ＩＢの化合物は、式ＩＢ−ｇ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキル、または−Ｆであり、ただし、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂのうちの少なくとも１つが−Ｆである］である。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆである。
第３の態様およびその第１、第２、第４、第５、第６、または第７の実施形態の一部の実施形態においては、化合物は、以下：
またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物からなる群から選択される。
第３の態様の第８の実施形態においては、式ＩＢの化合物は、式ＩＢ−ｈ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキル、または−Ｆであり、ただし、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂのうちの少なくとも１つが−Ｆである］である。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆである。
第３の態様の第９の実施形態においては、式ＩＢの化合物は、式ＩＢ−ｉ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキル、または−Ｆであり、ただし、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂのうちの少なくとも１つが−Ｆである］である。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆである。
第３の態様およびその第１、第２、第４、第５、第８、または第９の実施形態の一部の実施形態においては、化合物は、以下：
またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物からなる群から選択される。
第３の態様の第１０の実施形態においては、式ＩＢの化合物は、式ＩＢ−ｊ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｘ１ｂ、およびＸ２ｂは、式ＩＢの化合物に関して定義した通りである］である。
第３の態様の第１１の実施形態においては、式ＩＢの化合物は、式ＩＢ−ｋ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｘ１ｂ、およびＸ２ｂは、式ＩＢの化合物に関して定義した通りである］である。
第３の態様およびその第１０または第１１の実施形態の一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは、−ＳＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆである。
第３の態様およびその第１０または第１１の実施形態の一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＳＨであり、Ｘ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆである。
第３の態様およびその第１０または第１１の実施形態の一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂは−ＯＨであり、Ｘ２ｂは−ＳＨであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆである。
第３の態様およびその第１０または第１１の実施形態の一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは、−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−ＯＨであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆである。
第３の態様およびその第１０または第１１の実施形態の一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆである。
第３の態様の第１２の実施形態においては、式ＩＢの化合物は、式ＩＢ−ｍ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキル、または−Ｆであり、ただし、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂのうちの少なくとも１つが−Ｆである］である。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆである。
第３の態様の第１３の実施形態においては、式ＩＢの化合物は、式ＩＢ−ｎ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキル、または−Ｆであり、ただし、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂのうちの少なくとも１つが−Ｆである］である。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−ＯＨであり、Ｒ４ｂは−Ｆである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂは−Ｆであり、Ｒ４ｂは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは−Ｆである。
第３の態様および上記のその実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態においては、Ｒ３ｂまたはＲ４ｂが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである場合、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１４アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５〜１３アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５〜１１アルキル、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ９アルキルであり、好ましくは、このアルキル鎖は直鎖状である。好ましい実施形態においては、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）８−ＣＨ３である。
第３の態様およびその第１、第２、第１０、第１１、第１２、または第１３の実施形態の一実施形態においては、化合物は、以下：
またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物からなる群から選択される。
第４の態様においては、本発明は、モノＦ−ＭＬ−ＣＤＮである、式ＩＣ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物
［式中、
Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、独立して、Ｎ９位を介してこの構造に結合するグアニンまたはアデニンであり、ただし、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃが両方ともグアニンであることはなく、
Ｒ４ｃは、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、
Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは、独立して、−ＯＨまたは−ＳＨである］を提供する。
本明細書下文に記載されているように、ある特定の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃはそれぞれ−ＳＨであり、Ｒ３ｃおよびＲ４ｃの一方または両方が−Ｆであり、これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、Ｒ３ｃおよびＲ４ｃの一方のみがＦである場合、Ｒ３ｃおよびＲ４ｃの他方は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、好ましくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ６〜１２アルキルである。これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、Ｒ３ｃはＦであり、Ｒ４ｃは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、好ましくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ６〜１２アルキルである。加えて、Ｘ１ｃまたはＸ２ｃが−ＳＨである場合、チオリン酸において、分子内にキラル中心が導入される。これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、化合物は、Ｒ，Ｒジアステレオ異性体である。
第４の態様の第１の実施形態においては、式ＩＣの化合物は、式ＩＣ−ａ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ４ｃ、Ｘ１ｃ、およびＸ２ｃは、式ＩＣの化合物に関して定義した通りである］である。
第４の態様およびその第１の実施形態の一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは、−ＳＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンであり、Ｒ４ｃは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。
第４の態様およびその第１の実施形態の一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＳＨであり、Ｘ２ｃは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＳＨであり、Ｘ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＳＨであり、Ｘ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＳＨであり、Ｘ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＳＨであり、Ｘ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＳＨであり、Ｘ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＳＨであり、Ｘ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＳＨであり、Ｘ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＳＨであり、Ｘ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンであり、Ｒ４ｃは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＳＨであり、Ｘ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＳＨであり、Ｘ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＳＨであり、Ｘ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＳＨであり、Ｘ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＳＨであり、Ｘ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＳＨであり、Ｘ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＳＨであり、Ｘ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＳＨであり、Ｘ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＳＨであり、Ｘ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＳＨであり、Ｘ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。
第４の態様およびその第１の実施形態の一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＯＨであり、Ｘ２ｃは−ＳＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＯＨであり、Ｘ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＯＨであり、Ｘ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＯＨであり、Ｘ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＯＨであり、Ｘ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＯＨであり、Ｘ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＯＨであり、Ｘ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＯＨであり、Ｘ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＯＨであり、Ｘ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンであり、Ｒ４ｃは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＯＨであり、Ｘ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＯＨであり、Ｘ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＯＨであり、Ｘ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＯＨであり、Ｘ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＯＨであり、Ｘ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＯＨであり、Ｘ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＯＨであり、Ｘ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＯＨであり、Ｘ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＯＨであり、Ｘ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃは−ＯＨであり、Ｘ２ｃは−ＳＨであり、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。
第４の態様およびその第１の実施形態の一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは、−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンであり、Ｒ４ｃは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは−ＯＨであり、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。
第４の態様およびその第１の実施形態の一部の実施形態においては、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンである。
第４の態様およびその第１の実施形態の一部の実施形態においては、化合物は、以下：
またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物からなる群から選択される。
第４の態様の第２の実施形態においては、式ＩＣの化合物は、式ＩＣ−ｂ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、およびＲ４ｃは、式ＩＣの化合物に関して定義した通りである］である。
第４の態様の第３の実施形態においては、式ＩＣの化合物は、式ＩＣ−ｃ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、およびＲ４ｃは、式ＩＣの化合物に関して定義した通りである］である。
第４の態様およびその第２または第３の実施形態の一部の実施形態においては、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンであり、Ｒ４ｃは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。
第４の態様およびその第１、第２、または第３の実施形態の一部の実施形態においては、化合物は、以下：
またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物からなる群から選択される。
第４の態様の第４の実施形態においては、式ＩＣの化合物は、式ＩＣ−ｄ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、およびＲ４ｃは、式ＩＣの化合物に関して定義した通りである］である。
第４の態様の第５の実施形態においては、式ＩＣの化合物は、式ＩＣ−ｅ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、およびＲ４ｃは、式ＩＣの化合物に関して定義した通りである］である。
第４の態様およびその第４または第５の実施形態の一部の実施形態においては、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃはアデニンであり、Ｒ２ｃはグアニンであり、Ｒ４ｃは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃはグアニンであり、Ｒ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはアデニンであり、Ｒ４ｃは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。
第４の態様および上記のその実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態においては、Ｒ３ｃまたはＲ４ｃが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである場合、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１４アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５〜１３アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５〜１１アルキル、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ９アルキルであり、好ましくは、このアルキル鎖は直鎖状である。好ましい実施形態においては、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）８−ＣＨ３である。
第４の態様およびその第１、第４、および第５の実施形態の一部の実施形態においては、化合物は、
またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物である。
第５の態様においては、本発明は、モノＦ−ＭＬ−ＣＤＮである、式ＩＤ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物
［式中、
Ｒ１ｄおよびＲ２ｄは、独立して、Ｎ９位を介してこの構造に結合するグアニンまたはアデニンであり、ただし、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄが両方ともグアニンであることはなく、
Ｒ３ｄは、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、
Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは、独立して、−ＯＨまたは−ＳＨである］を提供する。
本明細書下文に記載されているように、ある特定の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄはそれぞれ−ＳＨであり、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄの一方または両方が−Ｆであり、これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄの一方のみがＦである場合、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄの他方は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、好ましくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ６〜１２アルキルである。これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、Ｒ３ｄはＦであり、Ｒ４ｄは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、好ましくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ６〜１２アルキルである。加えて、Ｘ１ｄまたはＸ２ｄが−ＳＨである場合、チオリン酸において、分子内にキラル中心が導入される。これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、化合物は、Ｒ，Ｒジアステレオ異性体である。
第５の態様の第１の実施形態においては、式ＩＤの化合物は、式ＩＤ−ａ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ｄ、Ｘ１ｄ、およびＸ２ｄは、式ＩＤの化合物に関して定義した通りである］である。
第５の態様およびその第１の実施形態の一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは、−ＳＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄはアデニンであり、Ｒ２ｄはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄはグアニンであり、Ｒ２ｄはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄはアデニンであり、Ｒ２ｄはグアニンであり、Ｒ３ｄは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄはアデニンであり、Ｒ２ｄはグアニンであり、Ｒ３ｄは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄはアデニンであり、Ｒ２ｄはグアニンであり、Ｒ３ｄは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄはアデニンであり、Ｒ２ｄはグアニンであり、Ｒ３ｄは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄはアデニンであり、Ｒ２ｄはグアニンであり、Ｒ３ｄは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄはグアニンであり、Ｒ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄはグアニンであり、Ｒ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄはグアニンであり、Ｒ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄはグアニンであり、Ｒ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄはグアニンであり、Ｒ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。
第５の態様およびその第１の実施形態の一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＳＨであり、Ｘ２ｄは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＳＨであり、Ｘ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄはアデニンであり、Ｒ２ｄはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＳＨであり、Ｘ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄはグアニンであり、Ｒ２ｄはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＳＨであり、Ｘ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＳＨであり、Ｘ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄはアデニンであり、Ｒ２ｄはグアニンであり、Ｒ３ｄは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＳＨであり、Ｘ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄはアデニンであり、Ｒ２ｄはグアニンであり、Ｒ３ｄは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＳＨであり、Ｘ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄはアデニンであり、Ｒ２ｄはグアニンであり、Ｒ３ｄは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＳＨであり、Ｘ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄはアデニンであり、Ｒ２ｄはグアニンであり、Ｒ３ｄは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＳＨであり、Ｘ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄはアデニンであり、Ｒ２ｄはグアニンであり、Ｒ３ｄは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＳＨであり、Ｘ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄはグアニンであり、Ｒ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＳＨであり、Ｘ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄはグアニンであり、Ｒ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＳＨであり、Ｘ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄはグアニンであり、Ｒ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＳＨであり、Ｘ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄはグアニンであり、Ｒ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＳＨであり、Ｘ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄはグアニンであり、Ｒ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＳＨであり、Ｘ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＳＨであり、Ｘ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＳＨであり、Ｘ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＳＨであり、Ｘ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＳＨであり、Ｘ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。
第５の態様およびその第１の実施形態の一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＯＨであり、Ｘ２ｄは−ＳＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＯＨであり、Ｘ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄはアデニンであり、Ｒ２ｄはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＯＨであり、Ｘ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄはグアニンであり、Ｒ２ｄはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＯＨであり、Ｘ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＯＨであり、Ｘ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄはアデニンであり、Ｒ２ｄはグアニンであり、Ｒ３ｄは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＯＨであり、Ｘ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄはアデニンであり、Ｒ２ｄはグアニンであり、Ｒ３ｄは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＯＨであり、Ｘ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄはアデニンであり、Ｒ２ｄはグアニンであり、Ｒ３ｄは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＯＨであり、Ｘ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄはアデニンであり、Ｒ２ｄはグアニンであり、Ｒ３ｄは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＯＨであり、Ｘ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄはアデニンであり、Ｒ２ｄはグアニンであり、Ｒ３ｄは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＯＨであり、Ｘ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄはグアニンであり、Ｒ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＯＨであり、Ｘ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄはグアニンであり、Ｒ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＯＨであり、Ｘ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄはグアニンであり、Ｒ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＯＨであり、Ｘ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄはグアニンであり、Ｒ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＯＨであり、Ｘ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄはグアニンであり、Ｒ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＯＨであり、Ｘ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＯＨであり、Ｘ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＯＨであり、Ｘ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＯＨであり、Ｘ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄは−ＯＨであり、Ｘ２ｄは−ＳＨであり、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。
第５の態様およびその第１の実施形態の一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは、−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄはアデニンであり、Ｒ２ｄはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄはグアニンであり、Ｒ２ｄはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄはアデニンであり、Ｒ２ｄはグアニンであり、Ｒ３ｄは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄはアデニンであり、Ｒ２ｄはグアニンであり、Ｒ３ｄは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄはアデニンであり、Ｒ２ｄはグアニンであり、Ｒ３ｄは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄはアデニンであり、Ｒ２ｄはグアニンであり、Ｒ３ｄは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄはアデニンであり、Ｒ２ｄはグアニンであり、Ｒ３ｄは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄはグアニンであり、Ｒ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄはグアニンであり、Ｒ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄはグアニンであり、Ｒ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄはグアニンであり、Ｒ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄはグアニンであり、Ｒ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは−ＯＨであり、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。
第５の態様およびその第１の実施形態の一部の実施形態においては、Ｒ１ｄはアデニンであり、Ｒ２ｄはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｄはグアニンであり、Ｒ２ｄはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはアデニンである。
第５の態様の第２の実施形態においては、式ＩＤの化合物は、式ＩＤ−ｂ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄ、およびＲ３ｄは、式ＩＤの化合物に関して定義した通りである］である。
第５の態様の第３の実施形態においては、式ＩＤの化合物は、式ＩＤ−ｃ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄ、およびＲ３ｄは、式ＩＤの化合物に関して定義した通りである］である。
第５の態様およびその第２または第３の実施形態の一部の実施形態においては、Ｒ１ｄはアデニンであり、Ｒ２ｄはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｄはグアニンであり、Ｒ２ｄはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｄはアデニンであり、Ｒ２ｄはグアニンであり、Ｒ３ｄは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｄはアデニンであり、Ｒ２ｄはグアニンであり、Ｒ３ｄは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｄはアデニンであり、Ｒ２ｄはグアニンであり、Ｒ３ｄは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｄはアデニンであり、Ｒ２ｄはグアニンであり、Ｒ３ｄは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｄはアデニンであり、Ｒ２ｄはグアニンであり、Ｒ３ｄは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｄはグアニンであり、Ｒ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｄはグアニンであり、Ｒ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｄはグアニンであり、Ｒ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｄはグアニンであり、Ｒ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｄはグアニンであり、Ｒ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−Ｈまたは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−Ｈである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはアデニンであり、Ｒ３ｄは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである。
第３の態様および上記のその実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態においては、Ｒ３ｄまたはＲ４ｄが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルである場合、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１４アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５〜１３アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５〜１１アルキル、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ９アルキルであり、好ましくは、このアルキル鎖は直鎖状である。好ましい実施形態においては、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）８−ＣＨ３である。
第５の態様およびその第２の実施形態の一実施形態においては、化合物は、以下：
またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物からなる群から選択される。
第５の態様およびその第１、第２、または第３の実施形態の一実施形態においては、化合物は、
またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物である。
第６の態様においては、本発明は、ジＦ−ＭＬ−ＣＤＮである、式ＩＥ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物
［式中、
Ｒ１ｅおよびＲ２ｅは、独立して、Ｎ９位を介してこの構造に結合するグアニンまたはアデニンであり、ただし、Ｒ１ｅおよびＲ２ｅが両方ともグアニンであることはなく、
Ｘ１ｅおよびＸ２ｅは、独立して、−ＯＨまたは−ＳＨである］を提供する。
本明細書下文に記載されているように、ある特定の実施形態においては、Ｘ１ｅおよびＸ２ｅはそれぞれ−ＳＨであり、Ｒ３ｅおよびＲ４ｅの一方または両方が−Ｆであり、これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、Ｒ３ｅおよびＲ４ｅの一方のみがＦである場合、Ｒ３ｅおよびＲ４ｅの他方は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、好ましくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ６〜１２アルキルである。これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、Ｒ３ｅはＦであり、Ｒ４ｅは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、好ましくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ６〜１２アルキルである。加えて、Ｘ１ｅまたはＸ２ｅが−ＳＨである場合、チオリン酸において、分子内にキラル中心が導入される。これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、化合物は、Ｒ，Ｒジアステレオ異性体である。
第６の態様の第１の実施形態においては、式ＩＥの化合物は、式ＩＥ−ａ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ１ｅ、Ｒ２ｅ、Ｘ１ｅ、およびＸ２ｅは、式ＩＥの化合物に関して定義した通りである］である。
第６の態様の第２の実施形態においては、式ＩＥの化合物は、式ＩＥ−ｂ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ１ｅ、Ｒ２ｅ、Ｘ１ｅ、およびＸ２ｅは、式ＩＥの化合物に関して定義した通りである］である。
第６の態様およびその第１または第２の実施形態の一部の実施形態においては、Ｘ１ｅおよびＸ２ｅは、−ＳＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｅおよびＸ２ｅは−ＳＨであり、Ｒ１ｅはアデニンであり、Ｒ２ｅはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｅおよびＸ２ｅは−ＳＨであり、Ｒ１ｅはグアニンであり、Ｒ２ｅはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｅおよびＸ２ｅは−ＳＨであり、Ｒ１ｅおよびＲ２ｅはアデニンである。
第６の態様の一部の実施形態においては、Ｘ１ｅは−ＳＨであり、Ｘ２ｅは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｅは−ＳＨであり、Ｘ２ｅは−ＯＨであり、Ｒ１ｅはアデニンであり、Ｒ２ｅはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｅは−ＳＨであり、Ｘ２ｅは−ＯＨであり、Ｒ１ｅはグアニンであり、Ｒ２ｅはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｅは−ＳＨであり、Ｘ２ｅは−ＯＨであり、Ｒ１ｅおよびＲ２ｅはアデニンである。
第６の態様の一部の実施形態においては、Ｘ１ｅは−ＯＨであり、Ｘ２ｅは−ＳＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｅは−ＯＨであり、Ｘ２ｅは−ＳＨであり、Ｒ１ｅはアデニンであり、Ｒ２ｅはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｅは−ＯＨであり、Ｘ２ｅは−ＳＨであり、Ｒ１ｅはグアニンであり、Ｒ２ｅはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｅは−ＯＨであり、Ｘ２ｅは−ＳＨであり、Ｒ１ｅおよびＲ２ｅはアデニンである。
第６の態様の一部の実施形態においては、Ｘ１ｅおよびＸ２ｅは−ＯＨである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｅおよびＸ２ｅは−ＯＨであり、Ｒ１ｅはアデニンであり、Ｒ２ｅはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｅおよびＸ２ｅは−ＯＨであり、Ｒ１ｅはグアニンであり、Ｒ２ｅはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｘ１ｅおよびＸ２ｅは−ＯＨであり、Ｒ１ｅおよびＲ２ｅはアデニンである。
第６の態様およびその第１または第２の実施形態の一部の実施形態においては、Ｒ１ｅはアデニンであり、Ｒ２ｅはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｅはグアニンであり、Ｒ２ｅはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｅおよびＲ２ｅはアデニンである。
第６の態様およびその実施形態の一部の実施形態においては、化合物は、以下：
またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物からなる群から選択される。
第６の態様の第３の実施形態においては、式ＩＥの化合物は、式ＩＥ−ｃ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ１ｅおよびＲ２ｅは、独立して、Ｎ９位を介してこの構造に結合するグアニンまたはアデニンであり、ただし、Ｒ１ｅおよびＲ２ｅが両方ともグアニンであることはない］である。一部の実施形態においては、Ｒ１ｅはアデニンであり、Ｒ２ｅはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｅはグアニンであり、Ｒ２ｅはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｅおよびＲ２ｅはアデニンである。
第６の態様の第４の実施形態においては、式ＩＥの化合物は、式ＩＥ−ｄ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ１ｅおよびＲ２ｅは、独立して、Ｎ９位を介してこの構造に結合するグアニンまたはアデニンであり、ただし、Ｒ１ｅおよびＲ２ｅが両方ともグアニンであることはない］である。一部の実施形態においては、Ｒ１ｅはアデニンであり、Ｒ２ｅはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｅはグアニンであり、Ｒ２ｅはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｅおよびＲ２ｅはアデニンである。
第６の態様の第５の実施形態においては、式ＩＥの化合物は、式ＩＥ−ｅ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ１ｆおよびＲ２ｆは、独立して、Ｎ９位を介してこの構造に結合するグアニンまたはアデニンであり、ただし、Ｒ１ｆおよびＲ２ｆが両方ともグアニンであることはない］である。一部の実施形態においては、Ｒ１ｆはアデニンであり、Ｒ２ｆはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｆはグアニンであり、Ｒ２ｆはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｆおよびＲ２ｆはアデニンである。
第６の態様およびその第３の実施形態の一実施形態においては、化合物は、以下：
またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物からなる群から選択される。
第６の態様およびその第１、第３、または第４の実施形態の一実施形態においては、化合物は、以下：
またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物からなる群から選択される。
第６の態様およびその第２または第５の実施形態の一実施形態においては、化合物は、
またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物である。
第６の態様の第６の実施形態においては、式ＩＥの化合物は、式ＩＥ−ｆ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ１ｅおよびＲ２ｅは、独立して、Ｎ９位を介してこの構造に結合するグアニンまたはアデニンであり、ただし、Ｒ１ｅおよびＲ２ｅが両方ともグアニンであることはない］である。一部の実施形態においては、Ｒ１ｅはアデニンであり、Ｒ２ｅはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｅはグアニンであり、Ｒ２ｅはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｅおよびＲ２ｅはアデニンである。
第６の態様の第７の実施形態においては、式ＩＥの化合物は、式ＩＥ−ｇ：
の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物［式中、Ｒ１ｅおよびＲ２ｅは、独立して、Ｎ９位を介してこの構造に結合するグアニンまたはアデニンであり、ただし、Ｒ１ｅおよびＲ２ｅが両方ともグアニンであることはない］である。一部の実施形態においては、Ｒ１ｅはアデニンであり、Ｒ２ｅはグアニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｅはグアニンであり、Ｒ２ｅはアデニンである。一部の実施形態においては、Ｒ１ｅおよびＲ２ｅはアデニンである。
第６の態様およびその第１、第６、または第７の実施形態の一実施形態においては、化合物は、
またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物である。
第７の態様においては、構造：
を有する化合物２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物が提供される。
第８の態様においては、構造：
を有する化合物２’３’−ＲＲ−（３’βＦ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物が提供される。
第９の態様においては、構造：
を有する化合物２’３’−ＲＲ−（Ａ）（２’Ｆ−Ａ）、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物が提供される。
第１０の態様においては、構造：
を有する化合物２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（Ａ）、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物が提供される。
第１１の態様においては、構造：
を有する化合物２’３’−ＲＲ−（３’Ｈ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物が提供される。
第１２の態様においては、構造：
を有する化合物２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物が提供される。
第１３の態様においては、構造：
を有する化合物２’３’−ＲＲ−（３’デカノイル−Ｏ−Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物が提供される。
第１４の態様においては、構造：
を有する化合物２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物が提供される。
第１５の態様においては、構造：
を有する化合物３’２’−ＲＲ−（２’Ｆ−Ｇ）（３’Ｆ−Ａ）、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物が提供される。
第１６の態様においては、構造：
を有する化合物３’２’−ＲＲ−（２’Ｆ−Ｇ）（Ａ）、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物が提供される。
第１７の態様においては、構造：
を有する化合物２’３’−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物が提供される。
第１８の態様においては、構造：
を有する化合物２’３’−（３’Ｆ−Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物が提供される。
第１９の態様においては、構造：
を有する化合物２’３’−ＲＲ−（３’βＦ−Ａ）（Ａ）、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物が提供される。
上記の態様およびその実施形態のうちのいずれかの、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物のうちのいずれにおいても、Ｘ１およびＸ２（Ｘ１ａ、Ｘ２ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂなどが含まれる）が構造内に存在し、かつＸ１およびＸ２が−ＳＨである場合、またはＸ１が−ＳＨであり、Ｘ２が−ＯＨである場合、またはＸ１が−ＳＨであり、Ｘ２が−ＯＨである場合、それぞれのチオ置換リンにおける立体化学はＲである。一部の実施形態においては、チオリン酸立体化学が、構造内において定義されている場合（例えば、第１の態様の第３の実施形態）、またはＸ１およびＸ２が構造内に存在し、かつＸ１およびＸ２が−ＳＨである場合、もしくはＸ１が−ＳＨであり、Ｘ２が−ＯＨである場合、もしくはＸ１が−ＳＨであり、Ｘ２が−ＯＨである場合、それぞれのチオ置換リンにおける立体化学はＲであり、化合物は実質的に純粋である。好ましい実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、構造中においてＲとして定義されたチオリン酸立体化学を有する構造（例えば、第１の態様の第３の実施形態）であるか、またはＸ１およびＸ２が構造内に存在し、かつＸ１およびＸ２が両方とも−ＳＨであり、それぞれのリンにおける立体化学はＲであり、化合物は実質的に純粋である。
上記の態様およびその実施形態のうちのいずれかの、一部の実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物には、そのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または薬学的に許容される水和物が含まれ、その任意のプロドラッグの、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または薬学的に許容される水和物が含まれ、その任意の薬学的に許容される塩の、任意の薬学的に許容される溶媒和物または薬学的に許容される水和物が含まれる。一部の実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物には、その薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される水和物、または薬学的に許容される塩が含まれる。一部の実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、薬学的に許容される塩であるか、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは薬学的に許容される水和物である。一部の実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、薬学的に許容される塩である。
上記態様およびその実施形態のうちのいずれかの、一部の実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物には、その薬学的に許容される塩が含まれる。一部の実施形態においては、薬学的に許容される塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、アンモニウム、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、オラミン、ベンザチン、ベネタミン、トロメタミン（２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール）、モルホリン、エポラミン、ピペリジン、ピペラジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、トリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、クロロプロカイン、コリン、デアノール、イミダゾール、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、グルカミン、コリジン、キニーネ、キノロン、エルブミン、リジン、およびアルギニン塩からなる群から選択される。
上記態様またはその実施形態のうちのいずれかの、一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、その二ナトリウム塩として提供される。一部の実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、その二ナトリウム塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは薬学的に許容される水和物として提供される。
上記態様およびその実施形態のうちのいずれかの、一部の実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、１つまたは複数の参照化合物と比較して、ヒトＳＴＩＮＧ依存性ＩＦＮ−β産生の誘導を測定する細胞アッセイにおいて活性が高い。一部の実施形態においては、１つまたは複数の参照化合物は、２’３’−（Ａ）（Ａ）、２’３’−（Ｇ）（Ａ）、３’２’−（Ｇ）（Ａ）、２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）、および２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（Ａ）からなる群から選択される。一部の実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＲＲ−ＣＤＮ化合物であり、１つまたは複数の参照化合物は、２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）および２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（Ａ）からなる群から選択される。一部の実施形態においては、参照化合物は、ジＯＨ参照化合物である。一部の実施形態においては、細胞アッセイは、ｈＰＢＭＣアッセイ、例えば実施例１５に記載されているアッセイである。一部の実施形態においては、細胞アッセイは、ＴＨＰ１アッセイ、例えば実施例１６に記載されているアッセイである。好ましい実施形態においては、細胞アッセイは、アッセイ細胞によるモノもしくはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物または参照化合物の取り込みを亢進する薬剤、あるいはアッセイ細胞へのモノもしくはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物または参照化合物の透過性を亢進する薬剤の添加を伴わずに行われる。一部の実施形態においては、細胞アッセイは、アッセイ細胞によるモノもしくはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物または参照化合物の取り込みを亢進する薬剤、あるいはアッセイ細胞へのモノもしくはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物または参照化合物の透過性を亢進する薬剤の添加を伴わずに行われるＴＨＰ１細胞アッセイであり、この場合、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、４０μＭ未満、３０μＭ未満、２０μＭ未満、１５μＭ未満、または１０μＭ未満のＥＣ５０を有する。一部の実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、ヒトＳＴＩＮＧ依存性ＩＦＮ−β産生の誘導を測定する細胞アッセイであって、アッセイ細胞によるモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物の取り込みを亢進する薬剤、あるいはアッセイ細胞へのモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物の透過性を亢進する薬剤の添加を伴わずに行われる、細胞アッセイにおいて、４０μＭ未満、３０μＭ未満、２０μＭ未満、１５μＭ未満、または１０μＭ未満のＥＣ５０を有する。一実施形態においては、細胞アッセイは、実施例１６に記載されているＴＨＰ１細胞アッセイであって、ジギトニンの添加を伴わずに行われる、アッセイである。一部の実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、ヒトＳＴＩＮＧ依存性ＩＦＮ−β産生の誘導を測定する細胞アッセイであって、好ましくは、アッセイ細胞によるモノもしくはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物または参照化合物の取り込みを亢進する薬剤、あるいはアッセイ細胞へのモノもしくはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物または参照化合物の透過性を亢進する薬剤の添加を伴わずに行われる、細胞アッセイにおいて、２’３’−（Ａ）（Ａ）、２’３’−（Ｇ）（Ａ）、３’２’−（Ｇ）（Ａ）、２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）、および２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（Ａ）からなる群から選択される１つまたは複数の参照化合物のＥＣ５０未満のＥＣ５０を有する。一部の実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、実施例１６に記載されているＴＨＰ１細胞アッセイであって、好ましくは、ジギトニンの添加を伴わずに行われる、アッセイにおいて、ジＯＨ参照化合物のＥＣ５０未満のＥＣ５０を有する。一部の実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、実施例１６に記載されているＴＨＰ１細胞アッセイであって、ジギトニンの添加を伴わずに行われるアッセイにおいて、ジＯＨ参照化合物のＥＣ５０より、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、または少なくとも８倍低いＥＣ５０を有する。
上記態様およびその実施形態のうちのいずれかの、一部の実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、少なくとも１つのヒトＳＴＩＮＧタンパク質を使用して測定した場合に、２’３’−（Ａ）（Ａ）、２’３’−（Ｇ）（Ａ）、３’２’−（Ｇ）（Ａ）、２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）、および２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（Ａ）からなる群から選択される１つまたは複数の参照化合物より高い親和性で、少なくとも１つのヒトＳＴＩＮＧ対立遺伝子のタンパク質産物（ＷＴ、ＲＥＦ、ＨＡＱ、ＡＱ、およびＱ対立遺伝子のうちのいずれか１つを含む）に結合する。上記態様およびその実施形態のうちのいずれかの、一部の実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、少なくとも１つのヒトＳＴＩＮＧ対立遺伝子のタンパク質産物に、ジＯＨ参照化合物より高い親和性で結合する。好ましくは、これは、ｈＳＴＩＮＧ（ＷＴ）、ｈＳＴＩＮＧ（ＨＡＱ）、またはｈＳＴＩＮＧ（ＲＥＦ）対立遺伝子によってコードされる単離されたタンパク質（Ishikawa, H., and Barber, G.N. (2008). Nature 455, 674-678、Yi et al., 2013, PLos One 2013 Oct 21, 8(10):e77846、ＲＥＦ対立遺伝子のタンパク質配列は、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿９３８０２３である）を使用し、本明細書下文および実施例１４に記載されている示差走査蛍光分析（ＤＳＦ）などの方法を使用して測定される。
第２０の態様においては、本発明は、本明細書において上記の、第１〜第１９の態様およびそれらの任意の実施形態に記載されている１つまたは複数のモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物（その任意のプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または薬学的に許容される水和物が含まれる）と、化合物の細胞取り込みおよび／または安定性を亢進する送達ビヒクルとを含む、医薬組成物を提供する。一部の実施形態においては、送達ビヒクルは、アジュバント、脂質、リポソーム、二重層間架橋多重膜小胞（interbilayer crosslinked multilamellar vesicles）、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）［ＰＬＧＡ］系またはポリ無水物系のナノ粒子またはマイクロ粒子、およびナノ多孔質粒子担持脂質二重層（nanoporous particle-supported lipid bilayers）からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を含む。
第２１の態様においては、本発明は、本明細書において上記の、第１〜第１９の態様およびそれらの任意の実施形態に記載されている１つまたは複数のモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物（その任意のプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または薬学的に許容される水和物が含まれる）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
第２１の態様の第１の実施形態においては、医薬組成物は、１つまたは複数のモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物の細胞透過性を亢進する薬剤を含まない。
第２１の態様の第２の実施形態においては、医薬組成物は、１つまたは複数のモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物の細胞取り込みを亢進する薬剤を含まない。
第２１の態様の第３の実施形態においては、医薬組成物は、化合物の細胞取り込みおよび／または安定性を亢進する送達ビヒクルをさらに含む。一部の実施形態においては、送達ビヒクルは、アジュバント、脂質、リポソーム、二重層間架橋多重膜小胞、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）［ＰＬＧＡ］系またはポリ無水物系のナノ粒子またはマイクロ粒子、およびナノ多孔質粒子担持脂質二重層からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を含む。
第２０の態様およびその実施形態、または第２１の態様およびその第１、第２、もしくは第３の実施形態のうちの一部の実施形態においては、医薬組成物は、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、Ｔｉｍ−３、Ｖｉｓｔａ、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ−３およびＴＩＧＩＴ経路アンタゴニスト；ＰＤ−１経路遮断剤；ＰＤ−Ｌ１阻害剤；限定されるものではないが、抗ＰＤ−１抗体ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはピジリズマブが挙げられる；ＰＤ−１阻害剤ＡＭＰ−２２４；抗ＣＴＬＡ−４抗体イピリムマブ；および抗ＰＤ−Ｌ１抗体ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、またはアベルマブ；ＣＤ４７を標的とする抗体、またはその主要なリガンドである、マクロファージにおいて発現するシグナル制御タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα））；増殖誘導性リガンド（ＡＰＲＩＬ）を標的とする抗体；ＴＬＲアゴニスト（例えば、ＣｐＧまたはモノホスホリルリピドＡ）；自然免疫を誘導する不活化または弱毒化細菌（例えば、不活化または弱毒化リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes））；トール様受容体（ＴＬＲ）を介して、（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ）を介して、レチノイン酸誘導性遺伝子系（ＲＩＧ）−Ｉ様受容体（ＲＬＲ）を介して、Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）を介して、または病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を介して自然免疫活性化を媒介する組成物；ならびに化学療法剤からなる群から選択される１つまたは複数の追加的な薬学的活性成分をさらに含む。一部の実施形態においては、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニスト、ＰＤ−１経路アンタゴニスト、Ｔｉｍ−３経路アンタゴニスト、Ｖｉｓｔａ経路アンタゴニスト、ＢＴＬＡ経路アンタゴニスト、ＬＡＧ−３経路アンタゴニスト、およびＴＩＧＩＴ経路アンタゴニストからなる群から選択される。一部の実施形態においては、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＴＩＭ−３抗体、抗Ｖｉｓｔａ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＣＤ４７抗体、抗ＳＩＲＰα抗体、または抗ＬＡＧ−３抗体である。一部の実施形態においては、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＡＭＰ−２２４、イピリムマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、およびアベルマブからなる群から選択される。一部の実施形態においては、ＴＬＲアゴニストは、ＣｐＧまたはモノホスホリルリピドＡである。
第２０の態様または第２１の態様および上記のそれらの実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態においては、医薬組成物は、樹状細胞の誘導、動員、および／または成熟を刺激する１つまたは複数のサイトカインを発現および分泌するか、あるいはｇｐ９６−Ｉｇ融合タンパク質を含めた１つまたは複数の熱ショックタンパク質を発現および分泌する、不活化腫瘍細胞をさらに含む。一部の実施形態においては、１つまたは複数のサイトカインは、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ３、ＩＬ−１２ｐ７０、およびＦＬＴ−３リガンドからなる群から選択される。一部の実施形態においては、腫瘍細胞は、放射線処置によって不活化される。一部の実施形態においては、１つまたは複数のサイトカインは、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ３、ＩＬ−１２ｐ７０、およびＦＬＴ−３リガンドからなる群から選択され、腫瘍細胞は、放射線処置によって不活化される。一部の実施形態においては、不活化腫瘍細胞は、ｇｐ９６−Ｉｇ融合タンパク質を発現および分泌する。
第２０の態様または第２１の態様および上記のそれらの実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態においては、医薬組成物は、１つまたは複数の抗原をさらに含み、この１つまたは複数の抗原は、組成物が個体に投与された場合に前記１つまたは複数の抗原に対する免疫応答を誘導する目的で選択される。一部の実施形態においては、抗原は、組換えタンパク質抗原である。一部の実施形態においては、抗原は、感染性疾患、悪性腫瘍、またはアレルガン（allergan）に関連する組換えタンパク質抗原である。一部の実施形態においては、１つまたは複数の抗原は、表１の１つまたは複数の抗原である。
第２０の態様または第２１の態様および上記のそれらの実施形態のうちのいずれかの一部の実施形態においては、医薬組成物は、水性または水中油型エマルションとして製剤化される。
第２２の態様においては、本発明は、がんに罹患している個体を処置するための方法であって、それを必要とする個体に対して、有効量の、本明細書において上記の、第１〜第１９の態様およびそれらの任意の実施形態に記載されている１つもしくは複数のモノもしくはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物（その任意のプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または薬学的に許容される水和物が含まれる）、または本明細書において上記の、第２０および第２１の態様ならびにそれらの任意の実施形態に記載されているその組成物を投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態においては、１つもしくは複数のモノもしくはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物、またはその組成物は、非経口的ではなく、あるいは非経口的に投与される。一部の実施形態においては、投与は、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、皮内投与、経口投与、粘膜投与、膣内投与、子宮頸部投与、腫瘍周囲投与、腫瘍内投与、または腫瘍流入領域リンパ節（tumor-draining lymph node）内への直接投与である。一部の実施形態においては、投与は、粘膜投与または経口投与であり、好ましくは経口投与である。
第２２の態様の第１の実施形態においては、このような処置を受ける個体は、結腸直腸がん、気道・消化器の扁平上皮がん、肺がん、脳がん、肝臓がん、胃がん、膀胱がん、甲状腺がん、副腎がん、消化管がん、口腔咽頭がん、食道がん、頭頸部がん、卵巣がん、子宮がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、乳がん、メラノーマ、前立腺がん、膵臓癌、腎臓癌、肉腫、白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫からなる群から選択されるがんに罹患している場合がある。
第２２の態様およびその第１の実施形態の第２の実施形態においては、がんに罹患している個体を処置するための方法は、１つまたは複数の追加的ながん療法を施すことをさらに含む。一部の実施形態においては、１つまたは複数の追加的ながん療法は、放射線療法、外科手術、化学療法、または免疫療法（例えば、限定されるものではないが、免疫調節物質、免疫チェックポイント阻害剤、細胞免疫療法、もしくはがんワクチン）を含む。一部の実施形態においては、１つまたは複数の追加的ながん療法は、１つもしくは複数のサイトカイン、または１つもしくは複数の熱ショックタンパク質を発現および分泌する、不活化腫瘍細胞を含む。一部の実施形態においては、サイトカインは、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ３、ＩＬ−１２ｐ７０、およびＦＬＴ−３リガンドからなる群から選択される。一部の実施形態においては、熱ショックタンパク質は、ｇｐ９６−Ｉｇタンパク質である。一部の実施形態においては、方法は、化学療法剤；免疫チェックポイント阻害剤；ＴＬＲアゴニスト；１つまたは複数のがん抗原に対する免疫応答を刺激するために選択されるワクチン、抗体依存性細胞傷害作用を誘導する治療用抗体；免疫調節性細胞株；自然免疫を誘導する不活化または弱毒化細菌；免疫応答を誘導するために選択される抗原、ならびにトール様受容体（ＴＬＲ）、（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ）、レチノイン酸誘導性遺伝子系（ＲＩＧ）−Ｉ様受容体（ＲＬＲ）、Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）、または病原体関連分子パターン（「ＰＡＭＰ」）を介して自然免疫活性化を媒介する組成物からなる群から選択される１つまたは複数の追加的ながん療法を施すことを含む。一部の実施形態においては、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＴＩＭ−３抗体、抗Ｖｉｓｔａ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＣＤ４７抗体、抗ＳＩＲＰα抗体、または抗ＬＡＧ−３抗体である。一部の実施形態においては、ＴＬＲアゴニストは、ＣｐＧまたはモノホスホリルリピドＡである。一部の実施形態においては、抗体依存性細胞傷害作用を誘導する治療用抗体は、リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ブレンツキシマブベドチン、アレムツズマブ、オンコリム、イビリムマブ、ビタキシン、またはベバシズマブである。
第２２の態様ならびにその第１および第２の実施形態の一部の実施形態においては、個体は、がん抗原を発現するがんに罹患しており、前記個体を処置するための方法は、個体に対して、がん抗原を発現するがん細胞を除去するまたは死滅させる一次療法を施すことをさらに含み、一次療法の施行は、モノもしくはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物またはその組成物の投与と同時、その前、またはその後である。一部の実施形態においては、モノもしくはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物またはその組成物は、一次療法に対するネオアジュバント療法として投与される。好ましい実施形態においては、モノもしくはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物またはその組成物は、一次療法の後に投与される。一部の実施形態においては、一次療法は、哺乳動物からがん細胞を除去する外科手術、哺乳動物のがん細胞を死滅させる放射線療法、または外科手術および放射線療法の両方を含む。
第２３の態様においては、本発明は、個体における疾患を処置する方法であって、それを必要とする個体に対して、ｉ）有効量の、本明細書において上記の、第１〜第１９の態様およびそれらの任意の実施形態に記載されている１つもしくは複数のモノもしくはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物（その任意のプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または薬学的に許容される水和物が含まれる）、または本明細書において上記の、第２０および第２１の態様ならびにそれらの任意の実施形態に記載されているその組成物と、ｉｉ）抗体依存性細胞傷害作用を誘導する有効量の１つまたは複数の治療用抗体とを投与することを含み、疾患は、がん、臓器移植の急性拒絶、Ｉ型糖尿病、関節リウマチ、乾癬、クローン病、再狭窄、およびアレルギー性喘息からなる群から選択される、方法を提供する。一部の実施形態においては、がんは、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫）、乳がん、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸がん、メラノーマ、非小細胞肺癌、小細胞肺がん、膀胱がん、前立腺がん、および他の充実性腫瘍からなる群から選択される。一部の実施形態においては、治療用抗体は、ムロモナブ−ＣＤ３、インフリキシマブ、ダクリズマブ、オマリズマブ、アブシキシマブ、リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ブレンツキシマブベドチン、アレムツズマブ、オンコリム、イビリムマブ、ビタキシン、およびベバシズマブからなる群から選択される。
第２４の態様においては、本発明は、Ｔｈ１からＴｈ２への免疫のシフトが臨床的有用性を与える障害を処置するための方法であって、それを必要とする個体に対して、本明細書において上記の、第１〜第１９の態様およびそれらの任意の実施形態に記載されている１つもしくは複数のモノもしくはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物（その任意のプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または薬学的に許容される水和物が含まれる）、または本明細書において上記の、第２０および第２１の態様ならびにそれらの任意の実施形態に記載されているその組成物を投与することを含む、方法を提供する。細胞性免疫（ＣＭＩ）は、サイトカインＩＬ−２、インターフェロン（ＩＦＮ）−γ、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−αを産生するＴＨ１ ＣＤ４＋Ｔリンパ球と関連している。対照的に、体液性免疫は、ＩＬ−４、ＩＬ−６、およびＩＬ−１０を産生するＴＨ２ ＣＤ４＋Ｔリンパ球と関連している。ＴＨ１応答への免疫偏向は、典型的には、細胞傷害性Ｔ細胞リンパ球（ＣＴＬ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、および単球の活性化を引き起こす。一般に、Ｔｈ１応答が、細胞内病原体（宿主細胞内部のウイルスおよび細菌）ならびに腫瘍に対してより効果的である一方、Ｔｈ２応答は、細胞外細菌、蠕虫類などの寄生生物、および毒素に対してより効果的である。加えて、自然免疫の活性化は、Ｔヘルパー１型および２型（Ｔｈ１／Ｔｈ２）の免疫系平衡を正常化し、免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｅ依存性のアレルギーおよびアレルギー性喘息を引き起こすＴｈ２型応答の過剰反応を抑制することが期待される。
第２５の態様においては、本発明は、慢性感染性疾患に罹患している個体を処置するための方法であって、それを必要とする個体に対して、有効量の、本明細書において上記の、第１〜第１９の態様およびそれらの任意の実施形態に記載されているモノもしくはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物（その任意のプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または薬学的に許容される水和物が含まれる）、または本明細書において上記の、第２０および第２１の態様ならびにそれらの任意の実施形態に記載されているその組成物を投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態においては、１つもしくは複数のモノもしくはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物、またはその組成物は、慢性感染性疾患の処置において使用するための別の薬剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態においては、慢性感染性疾患は、ＨＢＶ感染症、ＨＣＶ感染症、ＨＰＶ感染症、ＨＳＶ感染症、および肝細胞がんからなる群から選択される。
本明細書において上記の、第１〜第１９の態様およびそれらの任意の実施形態に記載されているモノもしくはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物（その任意のプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または薬学的に許容される水和物が含まれる）、または本明細書において上記の、第２０および第２１の態様ならびにそれらの任意の実施形態に記載されているその組成物は、それを必要とする個体に対して、本明細書において上記の、第２２〜第２５の態様およびそれらの任意の実施形態の方法に記載されている通り、様々な非経口経路および非経口的ではない経路によって、薬学的に許容される賦形剤（例えば、担体、アジュバント、ビヒクルなど）を含む製剤で投与され得る。好ましい非経口的ではない経路としては、経口、経粘膜、経膣、経鼻、および子宮頸部の経路が挙げられる。好ましい非経口経路としては、限定されるものではないが、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、皮内投与、髄腔内投与、および硬膜外投与のうちの１つまたは複数が挙げられる。好ましくは、投与は、皮下、腫瘍内、または腫瘍周囲の経路によるものである。
本明細書において上記の、第１〜第１９の態様およびそれらの任意の実施形態に記載されているモノもしくはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物（その任意のプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または薬学的に許容される水和物が含まれる）、または本明細書において記載の、第２０および第２１の態様ならびにそれらの任意の実施形態に記載されているその組成物は、それを必要とする個体に対して、本明細書において上記の、第２２〜第２５の態様およびそれらの任意の実施形態の方法に記載されている通り、１つまたは複数の追加的な薬学的活性成分、例えば、アジュバント、脂質、二重層間架橋多重膜小胞、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）［ＰＬＧＡ］系もしくはポリ無水物系のナノ粒子もしくはマイクロ粒子、およびナノ多孔質粒子担持脂質二重層、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、Ｔｉｍ−３、Ｖｉｓｔａ、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ−３およびＴＩＧＩＴ経路アンタゴニスト；ＰＤ−１経路遮断剤；ＰＤ−Ｌ１阻害剤；限定されるものではないが、抗ＰＤ−１抗体ニボルマブ、ペムブロリズマブ、もしくはピジリズマブが挙げられる；ＰＤ−１阻害剤ＡＭＰ−２２４；抗ＣＴＬＡ−４抗体イピリムマブ；および抗ＰＤ−Ｌ１抗体ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、もしくはアベルマブ）、自然免疫を誘導する不活化もしくは弱毒化細菌（例えば、不活化もしくは弱毒化リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes））、トール様受容体（ＴＬＲ）、（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ）、レチノイン酸誘導性遺伝子系（ＲＩＧ）−Ｉ様受容体（ＲＬＲ）、Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）、もしくは病原体関連分子パターン（「ＰＡＭＰ」）を介して自然免疫活性化を媒介する組成物、または化学療法剤とともに共投与され得る。
第２６の態様においては、本発明は、アジュバントとして治療ワクチンまたは予防ワクチンと組み合わせて使用するための、本明細書において上記の、第１〜第１９の態様およびそれらの任意の実施形態に記載されている１つもしくは複数のモノもしくはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物（その任意のプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または薬学的に許容される水和物が含まれる）、または本明細書において上記の、第２０および第２１の態様ならびにそれらの任意の実施形態に記載されているその組成物を提供する。一部の実施形態においては、ワクチンは、１つまたは複数の所定の抗原に対する免疫応答を刺激するように選択される。一部の実施形態においては、ワクチンは、感染性疾患、悪性腫瘍、またはアレルガンに関連する組換えタンパク質抗原などの１つまたは複数の抗原を含む。一部の実施形態においては、１つもしくは複数のモノもしくはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物、またはその組成物は、ワクチンと同時、その前、またはその後に使用される。一部の実施形態においては、１つもしくは複数のモノもしくはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物、またはその組成物は、ワクチンと同じ組成物に製剤化される。
第２６の態様の第１の実施形態においては、ワクチンは、１つもしくは複数の目的とする抗原を含む不活化もしくは弱毒化細菌もしくはウイルス、１つもしくは複数の精製抗原、１つもしくは複数の抗原を発現および／もしくは分泌するように組換え改変された生ウイルスもしくは細菌の送達ベクター、１つもしくは複数の抗原をロードされた、もしくは１つもしくは複数の抗原をコードする核酸を含む組成物をトランスフェクトされた細胞を含む抗原提示細胞（ＡＰＣ）ベクター、リポソーム抗原送達ビヒクル、または１つもしくは複数の抗原をコードする裸の核酸ベクターを含む。一部の実施形態においては、ワクチンは、抗細菌、抗ウイルス、または抗がん治療ワクチンまたは予防ワクチンである。一部の実施形態においては、１つまたは複数の抗原は、ウイルス抗原、細菌性抗原、およびがん抗原からなる群から選択される１つまたは複数の抗原である。
第２６の態様およびその第１の実施形態の一部の実施形態においては、ワクチンは、１つまたは複数のサイトカインを発現および分泌する不活化腫瘍細胞を含む。一部の実施形態においては、サイトカインは、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ３、ＩＬ−１２ｐ７０、およびＦＬＴ−３リガンドからなる群から選択される。
第２６の態様およびその第１の実施形態の一部の実施形態においては、ワクチンは、１つまたは複数の熱ショックタンパク質を発現および分泌する不活化腫瘍細胞を含む。一部の実施形態においては、熱ショックタンパク質は、ｇｐ９６−Ｉｇ融合タンパク質である。
第２７の態様においては、本発明は、本明細書において上記の、第２２〜第２６の態様のいずれかおよびそれらの任意の実施形態に記載されている疾患または適応症の処置において使用するための、本明細書において上記の、第１〜第１９の態様およびそれらの任意の実施形態に記載されている１つもしくは複数のモノもしくはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物（その任意のプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または薬学的に許容される水和物が含まれる）、または本明細書において上記の、第２０および第２１の態様ならびにそれらの任意の実施形態に記載されているその組成物を提供する。好ましい実施形態においては、１つまたは複数のモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、がんの処置において使用するためのものである。一部の実施形態においては、がんは、結腸直腸がん、気道・消化器の扁平上皮がん、肺がん、脳がん、肝臓がん、胃がん、膀胱がん、甲状腺がん、副腎がん、消化管がん、口腔咽頭がん、食道がん、頭頸部がん、卵巣がん、子宮がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、乳がん、メラノーマ、前立腺がん、膵臓癌、腎臓癌、肉腫、白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫からなる群から選択される。
第２８の態様においては、本発明は、本明細書において上記の、第２２〜第２６の態様のいずれかおよびそれらの任意の実施形態に記載されている疾患または適応症を処置するための医薬の調製において使用するための、本明細書において上記の、第１〜第１９の態様およびそれらの任意の実施形態に記載されている１つもしくは複数のモノもしくはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物（その任意のプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または薬学的に許容される水和物が含まれる）、または本明細書において上記の、第２０および第２１の態様ならびにそれらの任意の実施形態に記載されているその組成物を提供する。好ましい実施形態においては、１つまたは複数のモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、がんを処置するための医薬の調製において使用するためのものである。一部の実施形態においては、がんは、結腸直腸がん、気道・消化器の扁平上皮がん、肺がん、脳がん、肝臓がん、胃がん、膀胱がん、甲状腺がん、副腎がん、消化管がん、口腔咽頭がん、食道がん、頭頸部がん、卵巣がん、子宮がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、乳がん、メラノーマ、前立腺がん、膵臓癌、腎臓癌、肉腫、白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫からなる群から選択される。
第２９の態様においては、本発明は、本明細書において上記の、第１〜第１９の態様およびそれらの任意の実施形態に記載されている１つもしくは複数のモノもしくはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物（その任意のプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または薬学的に許容される水和物が含まれる）、または本明細書において上記の、第２０および第２１の態様ならびにそれらの任意の実施形態に記載されているその組成物を含むキットを提供する。一部の実施形態においては、１つもしくは複数のモノもしくはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物、またはその組成物は、例えば、バイアル、ボトル、または同様の容器に包装され、これはさらに、例えば、箱、エンベロープ、または同様の容器内に包装されてもよい。一部の実施形態においては、１つもしくは複数のモノもしくはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物、またはその組成物は、哺乳動物、例えばヒトへの投与に関して、米国食品医薬品局または同様の規制当局によって承認されている。一実施形態においては、このようなキットには、使用のための取扱説明書および／または、１つもしくは複数のモノもしくはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物、またはその組成物が、好適な疾患または状態に関して、哺乳動物、例えばヒトへの投与にとって好適である、または投与に関して承認されていることの他の表示が含まれる。一部の実施形態においては、化合物または組成物は、単位用量または単回用量形態、例えば、単回用量丸剤、カプセル剤、または同種のものに包装される。
（図１Ａ〜Ｃ）ヒトＳＴＩＮＧ ＷＴ（図１Ａ）、ＨＡＱ対立遺伝子（図１Ｂ）、およびＲＥＦ対立遺伝子（図１Ｃ）タンパク質に対する、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物の、ＤＳＦアッセイにおけるＴｍシフトを示す図である。 （図１Ａ〜Ｃ）ヒトＳＴＩＮＧ ＷＴ（図１Ａ）、ＨＡＱ対立遺伝子（図１Ｂ）、およびＲＥＦ対立遺伝子（図１Ｃ）タンパク質に対する、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物の、ＤＳＦアッセイにおけるＴｍシフトを示す図である。 １０μＭのジアデニンモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物による刺激から２時間後の、ヒトＰＢＭＣにおけるＳＴＩＮＧＷＴ／ＷＴ、ＳＴＩＮＧＨＡＱ／ＨＡＱ、およびＳＴＩＮＧＲＥＦ／ＲＥＦによるＩＦＮβの相対発現を示す図である。 １０μＭのグアニン−アデニンモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物による刺激から２時間後の、ヒトＰＢＭＣにおけるＳＴＩＮＧＷＴ／ＷＴ、ＳＴＩＮＧＨＡＱ／ＨＡＱ、およびＳＴＩＮＧＲＥＦ／ＲＥＦによるＩＦＮβの相対発現を示す図である。 （図４Ａ〜Ｅ）１０μＭまたは１００μＭの化合物４５および４９による刺激から２時間後および６時間後の、ヒトＰＢＭＣにおけるＳＴＩＮＧＷＴ／ＷＴ、ＳＴＩＮＧＨＡＱ／ＨＡＱ、およびＳＴＩＮＧＲＥＦ／ＲＥＦによるＩＦＮβ（４Ａ）、ＴＮＦα（４Ｂ）、ＩＦＮγ（４Ｃ）、ＩＬ−６（４Ｄ）、およびＩＬ−１２ｐ３５（４Ｅ）の相対発現を示す図である。 （図４Ａ〜Ｅ）１０μＭまたは１００μＭの化合物４５および４９による刺激から２時間後および６時間後の、ヒトＰＢＭＣにおけるＳＴＩＮＧＷＴ／ＷＴ、ＳＴＩＮＧＨＡＱ／ＨＡＱ、およびＳＴＩＮＧＲＥＦ／ＲＥＦによるＩＦＮβ（４Ａ）、ＴＮＦα（４Ｂ）、ＩＦＮγ（４Ｃ）、ＩＬ−６（４Ｄ）、およびＩＬ−１２ｐ３５（４Ｅ）の相対発現を示す図である。 （図４Ａ〜Ｅ）１０μＭまたは１００μＭの化合物４５および４９による刺激から２時間後および６時間後の、ヒトＰＢＭＣにおけるＳＴＩＮＧＷＴ／ＷＴ、ＳＴＩＮＧＨＡＱ／ＨＡＱ、およびＳＴＩＮＧＲＥＦ／ＲＥＦによるＩＦＮβ（４Ａ）、ＴＮＦα（４Ｂ）、ＩＦＮγ（４Ｃ）、ＩＬ−６（４Ｄ）、およびＩＬ−１２ｐ３５（４Ｅ）の相対発現を示す図である。 （図４Ａ〜Ｅ）１０μＭまたは１００μＭの化合物４５および４９による刺激から２時間後および６時間後の、ヒトＰＢＭＣにおけるＳＴＩＮＧＷＴ／ＷＴ、ＳＴＩＮＧＨＡＱ／ＨＡＱ、およびＳＴＩＮＧＲＥＦ／ＲＥＦによるＩＦＮβ（４Ａ）、ＴＮＦα（４Ｂ）、ＩＦＮγ（４Ｃ）、ＩＬ−６（４Ｄ）、およびＩＬ−１２ｐ３５（４Ｅ）の相対発現を示す図である。 （図４Ａ〜Ｅ）１０μＭまたは１００μＭの化合物４５および４９による刺激から２時間後および６時間後の、ヒトＰＢＭＣにおけるＳＴＩＮＧＷＴ／ＷＴ、ＳＴＩＮＧＨＡＱ／ＨＡＱ、およびＳＴＩＮＧＲＥＦ／ＲＥＦによるＩＦＮβ（４Ａ）、ＴＮＦα（４Ｂ）、ＩＦＮγ（４Ｃ）、ＩＬ−６（４Ｄ）、およびＩＬ−１２ｐ３５（４Ｅ）の相対発現を示す図である。 （図５Ａ〜Ｄ）１μｇ、１０μｇ、または１００μｇの化合物２６（５Ａ、Ｂ）および化合物３５（５Ｃ、Ｄ）、ならびに１０μｇまたは１００μｇの参照化合物２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）による３回の腫瘍内注入後の、Ｂ１６．ＳＩＹメラノーママウスモデルにおける腫瘍体積を示す図である。ここで、腫瘍体積は、原発性成長（５Ａ、Ｃ）または再チャレンジ後（５Ｂ、Ｄ）について測定した。 （図５Ａ〜Ｄ）１μｇ、１０μｇ、または１００μｇの化合物２６（５Ａ、Ｂ）および化合物３５（５Ｃ、Ｄ）、ならびに１０μｇまたは１００μｇの参照化合物２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）による３回の腫瘍内注入後の、Ｂ１６．ＳＩＹメラノーママウスモデルにおける腫瘍体積を示す図である。ここで、腫瘍体積は、原発性成長（５Ａ、Ｃ）または再チャレンジ後（５Ｂ、Ｄ）について測定した。 （図６Ａ〜Ｂ）１μｇ、１０μｇ、または１００μｇの化合物２６（６Ａ）および化合物３５（６Ｂ）、ならびに１０μｇまたは１００μｇの参照化合物２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）による３回目の腫瘍内注入から７日後の、ＦＡＣＳアッセイで測定した、Ｂ１６．ＳＩＹメラノーママウスモデルのＰＢＭＣにおけるＳＩＹ＋ＣＤ８＋Ｔ細胞を示す図である。 （図７Ａ〜Ｅ）０．１μｇ、１μｇ、１０μｇ、または１００μｇの化合物５（７Ａ）、化合物１０（７Ｂ）、化合物２０（７Ｃ）、化合物４９（７Ｄ）、または化合物５０（７Ｅ）、および１μｇの参照化合物２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）による腫瘍内注入から６時間後の、Ｂ１６．ＳＩＹメラノーママウスモデルにおける炎症性サイトカイン、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＭＣＰ−１、およびＩＦＮ−γの血清中濃度を示す図である。 （図７Ａ〜Ｅ）０．１μｇ、１μｇ、１０μｇ、または１００μｇの化合物５（７Ａ）、化合物１０（７Ｂ）、化合物２０（７Ｃ）、化合物４９（７Ｄ）、または化合物５０（７Ｅ）、および１μｇの参照化合物２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）による腫瘍内注入から６時間後の、Ｂ１６．ＳＩＹメラノーママウスモデルにおける炎症性サイトカイン、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＭＣＰ−１、およびＩＦＮ−γの血清中濃度を示す図である。 （図７Ａ〜Ｅ）０．１μｇ、１μｇ、１０μｇ、または１００μｇの化合物５（７Ａ）、化合物１０（７Ｂ）、化合物２０（７Ｃ）、化合物４９（７Ｄ）、または化合物５０（７Ｅ）、および１μｇの参照化合物２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）による腫瘍内注入から６時間後の、Ｂ１６．ＳＩＹメラノーママウスモデルにおける炎症性サイトカイン、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＭＣＰ−１、およびＩＦＮ−γの血清中濃度を示す図である。 （図７Ａ〜Ｅ）０．１μｇ、１μｇ、１０μｇ、または１００μｇの化合物５（７Ａ）、化合物１０（７Ｂ）、化合物２０（７Ｃ）、化合物４９（７Ｄ）、または化合物５０（７Ｅ）、および１μｇの参照化合物２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）による腫瘍内注入から６時間後の、Ｂ１６．ＳＩＹメラノーママウスモデルにおける炎症性サイトカイン、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＭＣＰ−１、およびＩＦＮ−γの血清中濃度を示す図である。 （図７Ａ〜Ｅ）０．１μｇ、１μｇ、１０μｇ、または１００μｇの化合物５（７Ａ）、化合物１０（７Ｂ）、化合物２０（７Ｃ）、化合物４９（７Ｄ）、または化合物５０（７Ｅ）、および１μｇの参照化合物２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）による腫瘍内注入から６時間後の、Ｂ１６．ＳＩＹメラノーママウスモデルにおける炎症性サイトカイン、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＭＣＰ−１、およびＩＦＮ−γの血清中濃度を示す図である。 ０．１μｇ、１μｇ、１０μｇ、または１００μｇの化合物５、１０、２０、４９、または５０、および１μｇの参照化合物２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）による腫瘍内注入後の、Ｂ１６．ＳＩＹメラノーママウスモデルにおける腫瘍体積を示す図である。 （図９Ａ〜Ｂ）ＦＡＣＳ（９Ａ）またはＩＦＮ−γ ＥＬＩＳＰＯＴ（９Ｂ）によって測定した、０．１μｇ、１μｇ、１０μｇ、または１００μｇの化合物５、１０、２０、４９、または５０、および１μｇの参照化合物２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）による腫瘍内注入後の、Ｂ１６．ＳＩＹメラノーママウスモデルにおける脾細胞中のＳＩＹ＋ＣＤ８＋Ｔ細胞を示す図である。 （図９Ａ〜Ｂ）ＦＡＣＳ（９Ａ）またはＩＦＮ−γ ＥＬＩＳＰＯＴ（９Ｂ）によって測定した、０．１μｇ、１μｇ、１０μｇ、または１００μｇの化合物５、１０、２０、４９、または５０、および１μｇの参照化合物２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）による腫瘍内注入後の、Ｂ１６．ＳＩＹメラノーママウスモデルにおける脾細胞中のＳＩＹ＋ＣＤ８＋Ｔ細胞を示す図である。
本発明は、ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）として公知である細胞質受容体を介してＤＣを活性化する、モノまたはジフルオロ置換の、混合結合環状ジヌクレオチド（モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ）免疫刺激因子の産生および使用に関する。
病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）として公知である保存された微生物構造は、宿主細胞のパターン認識受容体（生殖細胞系列コード化特異性を備えたＰＲＲ）によって感知され、サイトカインおよびケモカインの誘導ならびに特異的な適応免疫応答の開始をもたらす下流シグナル伝達カスケードを惹起する（Iwasaki and Medzhitov, Science 327, 291-5, 2010）。自然免疫系が感染性因子から提示されるＰＡＭＰによってどのように係合されるかが、侵入病原体が疾患を引き起こすことに対抗するために適切な適応応答の発達を形作る。
免疫調節因子およびアジュバントの設計における目的の１つは、指定されたＰＲＲを活性化し、所望される応答を開始する既定のＰＡＭＰまたは合成分子を選択することである。モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ）およびＣｐＧなどのアジュバントは、トール様受容体（ＴＬＲ）、すなわち、ＭｙＤ８８およびＴＲＩＦアダプター分子を介してシグナルを送り、ＮＦ−κＢ依存性炎症性サイトカインの誘導を媒介するＰＲＲのクラスによって認識される微生物由来のＰＡＭＰである（Pandey et. al., Cold Spring Harb Perspect Biol 2015;7: a016246）。ＭＰＬ（ＴＬＲ−４アゴニスト）およびＣｐＧ（ＴＬＲ−９アゴニスト）は、臨床的に最も進歩したアジュバントであり、ＦＤＡによって承認された、または承認待ちのワクチンの構成成分である（Einstein et al., Human Vaccines, 5: 705-19, 2009、Ahmed et al., Nature Immunol. 12: 509-17, 2011）。細胞表面上に存在するＴＬＲ（例えば、ＴＬＲ−４）およびエンドソーム上に存在するＴＬＲ（例えば、ＴＬＲ−９）は、細胞外および液胞の病原体を感知するが、ウイルスおよび細胞内細菌を含めた複数の病原体の成長サイクルは、細胞質ゾル内で生じる。細胞外、液胞、および細胞質ゾルのＰＲＲの局在化は、自然免疫系が、細胞質ゾルをモニタリングすることによって、生産的に複製する病原微生物を感知することができるという仮説を導いた（Vance et al., Cell Host & Microbe 6: 10-21, 2009）。このことは、細胞質ゾル監視経路を含むＰＲＲを活性化し、細胞性免疫、すなわち、細胞内病原体からの保護およびがんの治療効果と相関する免疫を引き出すのに有効なワクチン設計のための有効な戦略となり得るアゴニストの使用にとっての論拠を提供する。
Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β）は、２つの異なるＴＬＲ非依存性細胞質ゾルシグナル伝達経路によって誘導されるシグネチャーサイトカインである。第１の経路においては、レチノイン酸誘導性遺伝子Ｉ（ＲＩＧ−Ｉ）およびメラノーマ分化関連遺伝子５（ＭＤＡ−５）を含めた様々な形態の一本鎖および二本鎖（ｄｓ）ＲＮＡが、ＲＮＡヘリカーゼによって感知され、ＩＦＮ−βプロモーター刺激因子１（ＩＰＳ−１）アダプタータンパク質を介してＩＲＦ−３転写因子のリン酸化を媒介し、ＩＦＮ−βの誘導に至る（Ireton and Gale, Viruses 3: 906-19, 2011）。ＩＰＳ−１−／−欠損マウスは、ＲＮＡウイルスによる感染症に対して感受性が高い。ＩＰＳ−１経路を介してシグナルを送るセンサーは、様々なウイルスタンパク質による不活化の直接の標的とされ、ウイルスの増殖性感染を制御するこの細胞質ゾルの宿主防御経路の必要性を実証する。合成ｄｓＲＮＡ、例えば、ポリイノシン：ポリシチジル酸（ポリ（Ｉ：Ｃ）およびポリＩＣＬＣ、すなわち、ＲＮアーゼ消化に侵されないようにポリＬリジンとともに製剤化される類似体は、ＴＬＲ３およびＭＤＡ５の両方の経路に対するアゴニストであり、ＩＦＮ−βの強力な誘導因子であり、現在いくつかの広範な臨床設定で評価中である（Caskey et al., J. Exp. Med. 208: 2357-77, 2011）。
ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）は、感染性病原体または異常宿主細胞（損傷関連分子パターン、ＤＡＭＰ）由来の細胞質ゾル二本鎖（ｄｓ）ＤＮＡの感知に応答して、１型インターフェロンを惹起する第２の細胞質ゾル経路にとっての中心的メディエーターである（Barber, Immunol. Rev 243: 99-108, 2011）。代替的にＴＭＥＭ１７３、ＭＩＴＡ、ＥＲＩＳ、およびＭＰＹＳとして公知であるＳＴＩＮＧは、マクロファージ、樹状細胞（ＤＣ）、および線維芽細胞で発現されるＭｙＤ８８非依存性宿主細胞防御因子が、単純ヘルペスウイルスの感染に応答して、細胞質ＤＮＡの感知に応答してＩＦＮ−βおよびＮＦ−κＢ依存性炎症性サイトカインの発現を誘導することが分かったことから、ｃＤＮＡ発現クローニング法を用いて発見された（Ishikawa and Barber, Nature 455: 674-79, 2008）。
環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）は、運動性およびバイオフィルム形成を含めた広範なプロセスを制御する細菌によって合成される、遍在する小分子二次メッセンジャーとして研究されている（Romling et al., Micrb. Mol. Biol. Rev., 77: 1-52, 2013）。また、ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧのリガンドでもある（Burdette et al., Nature 478: 515-18, 2011）。ＣＤＮの結合に応答して、ＳＴＩＮＧは、ＴＢＫ−１／ＩＲＦ−３軸およびＮＦ−κＢ軸を介したシグナル伝達を活性化し、ＩＦＮ−βおよび他の共制御遺伝子の発現を誘導する（Burdette and Vance, Nat Immunol. 14: 19-26, 2013、McWhirter et al., J. Exp. Med. 206: 1899-1911, 2009）。マウスのリステリア症モデルにおいて、環状（ｃ）−ジＡＭＰは、多剤耐性排出ポンプによって、細胞内細菌リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）から、感染宿主の抗原提示細胞の細胞質ゾル内に分泌され、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞媒介保護と関連している（Woodward et al., Science 328, 1703-05, 2010、Crimmins et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105: 10191-10196, 2008）。Ｌｍ感染マクロファージにおけるＩＦＮ−βの誘導は、ＳＴＩＮＧのシグナル伝達経路の活性化に依存し、ＭｙＤ８８−／−Ｔｒｉｆ−／−またはＣ５７ＢＬ／６親マウス由来のマクロファージのｃ−ジＡＭＰによって誘導されるＩ型ＩＦＮのレベルは識別不能である（Leber et al., PLoS Pathog 4(1): e6. doi: 10.1371, 2008、Witte et al., mBio 4: e00282-13, 2012）。対照的に、ＩＦＮ−βは、非機能的変異ＳＴＩＮＧタンパク質をコードするゴールデンチケット（ｇｔ）マウス由来のマクロファージでは、ＣＤＮによって誘導されない（Sauer et al., Infect. Immun. 79: 688-94, 2011）。細胞外細菌であるコレラ菌（Vibrio cholera）は、ハイブリッドｃ−ＧＭＰ−ＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）分子を産生し、これもまた、ＳＴＩＮＧ経路を誘導する（Davies et al., Cell 149: 358-70, 2012）。これらの遍在する二次メッセンジャーによる自然免疫の活性化は、ＣＤＮの感知が、細菌性感染に対する宿主防御に不可欠であり得ることを示唆する。
ＳＴＩＮＧは、単純ヘルペスウイルスによる感染に応答してＩＦＮ−βの産生を誘導するための重要なセンサーであるとして発見されたが、このウイルス病原体由来のＤＮＡがどのようにして細胞質内で検出されるかは、当初分かっていなかった。この難問は、宿主細胞のヌクレオチジルトランスフェラーゼである環状ＧＭＰ−ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ）の発見によって解決された。このヌクレオチジルトランスフェラーゼは、ｄｓＤＮＡに直接結合し、それに応じて二次メッセンジャーである環状ＧＭＰ−ＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）を合成し、これによってＳＴＩＮＧ経路が活性化され、ＩＦＮ−βの発現が誘導される（Sun et al., Science 339: 786-91, 2013、Wu et al., Science 339: 826-30, 2013）。機能的ｃＧＡＳを有しない細胞は、細胞質ゾルＤＮＡによる刺激に応答してＩＦＮ−βを発現することはできない。後に、特定のＳＴＩＮＧ対立遺伝子を発現する細胞は、ＣＤＮによる刺激に対して非応答性であるが、ｄｓＤＮＡによる刺激には、ｃＧＡＳ依存的かつＴＬＲ９（ＭｙＤ８８）非依存的な方式で応答することが示された（Diner et. Al., 2013）。この観察は、細胞質ゾルｄｓＤＮＡの感知に応答してＳＴＩＮＧ活性化ＣＤＮリガンドを合成するｃＧＡＳによって定義される機序とは矛盾した。この明白な矛盾は、何人かの独立した研究者によって解決された。この研究者らは、ｃＧＡＳが非標準的ＣＤＮ（ｃ−ＧＭＰ−ＡＭＰ、ｃＧＡＭＰ）を産生し、これが、標準的ＣＤＮに対して非応答性であるＳＴＩＮＧ対立遺伝子を活性化することを実証した（Civril et al., Nature 498: 332-37, 2013、Diner et al., 2013、Gao et al., 2013、Ablasser et al., Nature 498: 380-84, 2013、Kranzusch et al., Cell Reports 3: 1362-68, 2013、Zhang et al., Mol. Cell. 51: 226-35, 2013）。したがって、ｃＧＡＭＰは、ＳＴＩＮＧに結合し、これを活性化する二次メッセンジャーとして機能する。２つのプリンヌクレオシドがビス−（３’，５’）結合でリン酸架橋によって結合される、細菌が産生するＣＤＮの二次メッセンジャーとは異なり、ｃＧＡＳによって合成される環状ＧＭＰ−ＡＭＰにおけるヌクレオチド間のリン酸架橋は、ｃ［Ｇ（２’，５’）ｐＡ（３’，５’）ｐ］で表される、非標準的２’，５’および３’，５’結合（あるいは、「混合」結合またはＭＬと呼ばれる）によって結合される。これらの２’，５’−３’，５’分子は、細菌のｃ−ジＧＭＰより３００倍程度高いｎＭ親和性でＳＴＩＮＧに結合する。したがって、２’，５’−３’，５’分子は、ＳＴＩＮＧの標的化に関して、はるかに強力な生理的リガンドの典型となることが示唆されている。Zhang et al., 2013、また、Xiao and Fitzgerald, Mol. Cell 51: 135-39, 2013も参照されたい。細菌によって産生されるＣＤＮ間のヌクレオチド間リン酸架橋構造［標準的ビス−（３’，５’）結合］と、宿主細胞のｃＧＡＳによって産生されるＣＤＮ間のヌクレオチド間リン酸架橋構造（非標準的２’，５’および３’，５’結合）との違いは、細菌によって産生されるＣＤＮ、または宿主細胞のｃＧＡＳによって産生されるＣＤＮの間で区別がされるようにＳＴＩＮＧ受容体が進化したことを示す。
ヒトＳＴＩＮＧは、標準的ＣＤＮには耐性であるが、非標準的ＣＤＮに対しては耐性がない、２３２位でヒスチジンをコードする対立遺伝子を含めた公知の多型性を有する（Diner et al., 2013、Jin et al., 2011）。ｈＳＴＩＮＧ遺伝子における一塩基多型は、細菌由来の標準的ＣＤＮに対する応答性に影響を与えることが示されている（Diner et al., 2013、Gao et al., 2013、Conlon et. al., 2013）。ｈＳＴＩＮＧのハプロタイプは５つ特定されており（ＷＴ、ＲＥＦ、ＨＡＱ、ＡＱ、およびＱ対立遺伝子）、これらは、アミノ酸の７１、２３０、２３２、および２９３位で異なっている（Jin et al., 2011、Yi et al., 2013）。ｈＳＴＩＮＧを発現する細胞は、報告によれば、ビス−（３’，５’）結合を有する細菌ＣＤＮであるｃＧＡＭＰ、ｃ−ジＡＭＰ、およびｃ−ジＧＭＰによる刺激に対する応答は不良であるが、内因的に産生されたｃＧＡＳ産物であるＭＬ ｃＧＡＭＰには応答する（Diner et al., 2013）。したがって、すべてのヒトＳＴＩＮＧ対立遺伝子の幅広い活性化のためには、ＣＤＮのヌクレオチド間リン酸架橋が非標準的混合結合ｃ［Ｇ（２’，５’）ｐＡ（３’，５’）ｐ］構造を有することが望ましいということが、既刊文献によって示されている。環状プリンジヌクレオチドの例は、例えば、米国特許第７，７０９４５８号明細書および同第７，５９２，３２６号明細書、国際公開第２００７／０５４２７９号パンフレット、国際公開第２０１４／０９３９３６号パンフレット、および国際公開第２０１４／１８９８０５号パンフレット、ならびにYan et al., Bioorg. Med. Chem Lett. 18: 5631 (2008)に多少詳しく述べられている。
天然のＣＤＮ分子は、宿主細胞、例えば、前記天然のＣＤＮ分子を含むワクチン製剤を取り込む抗原提示細胞中に存在するホスホジエステラーゼによって分解されやすい。規定のアジュバントの効力は、このような分解によって弱められる場合があり、アジュバントはその規定のＰＲＲ標的に結合することもこれを活性化することもできなくなる。アジュバントの効力の低下は、例えば、弱くなったワクチン効力と相関している自然免疫のシグネチャー分子（例えば、ＩＦＮ−β）の誘導発現量の低下によって測定することができ、測定される抗原特異的免疫応答の規模によって定義される。
定義
ヒト、哺乳動物、哺乳動物対象、動物、獣医学的対象、プラセボ対象、研究用対象、実験用対象、細胞、組織、器官、または生物学的流体に関して本明細書において使用される場合、「投与」とは、限定されるものではないが、外因性リガンド、試薬、プラセボ、小分子、医薬品、治療剤、診断剤、または組成物の、対象、細胞、組織、器官、または生物学的流体などへの接触を指す。「投与」は、例えば治療的、薬物動態学的、診断的、研究的、プラセボ、および実験的方法を指すことができる。細胞の処理には、試薬の細胞への接触が包含され、流体が細胞と接触している場合には、試薬の流体への接触も包含される。また、「投与」には、試薬、診断用組成物、結合組成物による、または別の細胞による、例えば細胞のインビトロおよびエキソビボの処理も包含される。「一緒に投与される」または「共投与される」とは、２つ以上の薬剤が単一の組成物として投与されることの示唆を意図しない。単一の組成物としての投与は本発明によって企図されるものの、このような薬剤は、別個の投与として単一の対象に送達される場合があり、これは、同時または異なる時点で行われる場合があり、また、同じ投与経路または異なる投与経路によって行われる場合がある。「同時に投与される」とは、２つ以上の薬剤が本質的に同時に投与されることの示唆を意図するものであるが、必ずしも単一の組成物として、または同じ投与経路によって投与されるとは限らない。
リガンドおよび受容体に関する場合、「アゴニスト」は、受容体を刺激する分子、分子の組み合わせ、複合体、または試薬の組み合わせを含む。例えば、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）受容体のアゴニストは、ＧＭ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦの変異タンパク質もしくは誘導体、ＧＭ−ＣＳＦのペプチド模倣物、ＧＭ−ＣＳＦの生物学的機能を模倣する小分子、またはＧＭ−ＣＳＦ受容体を刺激する抗体を包含し得る。
本明細書において使用される場合、「アルキル」という用語は、最大で２４個までの炭素原子を含む飽和直鎖状または分枝状炭化水素ラジカルを指す。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｎ−ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシルなどが挙げられる。アルキル基は、典型的には１〜約２４個の炭素原子、より典型的には１〜約１２個の炭素原子を含み、１〜約６個の炭素原子がより好ましい。本明細書において使用される場合、「低級アルキル」という用語は、１〜約６個の炭素原子を含む。本明細書において使用される場合、アルキル基は、任意選択で、１つまたは複数のさらなる置換基を含んでもよい。
リガンドおよび受容体に関する場合、「アンタゴニスト」は、受容体を阻害し、これと反対に作用し、これを下方制御し、かつ／またはこれを脱感作する分子、分子の組み合わせ、または複合体を含む。「アンタゴニスト」は、受容体の構成的活性を阻害する任意の試薬を包含する。構成的活性とは、リガンド／受容体の相互作用の非存在下で現れるものである。また、「アンタゴニスト」は、受容体の刺激された（または制御された）活性を阻害または防止する任意の試薬も包含する。例として、ＧＭ−ＣＳＦ受容体のアンタゴニストとしては、いかなる限定も示唆するものではないが、リガンド（ＧＭ−ＣＳＦ）に結合し、それが受容体に結合するのを防ぐ抗体、または受容体に結合し、リガンドが受容体に結合するのを防ぐ抗体、または抗体が不活性な立体配座で受容体を固定する場合が挙げられる。
本明細書において使用される場合、「抗体」という用語は、１つの免疫グロブリン遺伝子もしくは複数の免疫グロブリン遺伝子、またはその断片に由来する、それをモデルとする、またはそれによって実質的にコードされる、抗原またはエピトープと特異的に結合することが可能なペプチドまたはポリペプチドを指す。例えば、Fundamental Immunology, 3rd Edition, W.E. Paul, ed., Raven Press, N.Y. (1993)、Wilson (1994; J. Immunol. Methods 175:267-273、Yarmush (1992) J. Biochem. Biophys. Methods 25:85-97を参照されたい。抗体という用語は、抗原結合能を保持する抗原結合部分、すなわち、「抗原結合部位」（例えば、断片、部分列、相補性決定領域（ＣＤＲ））を含み、（ｉ）Ｆａｂ断片、すなわち、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、およびＣＨｌドメインからなる一価の断片と、（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片、すなわち、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって結合された２つのＦａｂ断片を含む二価の断片と、（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨｌドメインからなるＦｄ断片と、（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片と、（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ward et al., (1989) Nature 341:544-546）と、（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む。また、一本鎖抗体も、参照することによって「抗体」という用語に含まれる。
本明細書において使用される場合、「ジＯＨ参照化合物」という用語は、本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物の任意の２’および／または３’フルオロ置換を欠き、代わりにこれらの位置に−ＯＨ置換基を有する公知のＭＬ−ＣＤＮ化合物を指す。好ましくは、本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物に対する公知のジＯＨ参照化合物は、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物と同じ塩基を有し、かつ同じホスホジエステル結合を有する（例えば、ホスホジエステルまたはチオリン酸類似体）。例えば、２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）、２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（Ａ）、２’３’−ＲＲ−（Ａ）（２’Ｆ−Ａ）、および２’３’−ＲＲ−（３’βＦ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）に対するジＯＨ参照化合物は、２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）であり、２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）、３’２’−ＲＲ−（２’Ｆ−Ｇ）（３’Ｆ−Ａ）、および３’２’−ＲＲ−（２’Ｆ−Ｇ）（Ａ）に対するジＯＨ参照化合物は、２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（Ａ）であり、２’３’−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）および２’３’−（３’Ｆ−Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）に対するジＯＨ参照化合物は、２’３’−（Ｇ）（Ａ）である。ジＯＨ参照化合物である２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）および２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（Ａ）については、例えば、ＰＣＴ公開第２０１４／１８９８０５号パンフレットに記載されている。
細胞透過性または細胞による化合物の取り込みに関して本明細書において使用される場合、「透過性を亢進する薬剤」または「取り込みを亢進する薬剤」とは、インビトロまたはインビボのいずれかで、化合物に対する細胞の透過性を亢進する薬剤または細胞による化合物の取り込みを亢進する薬剤である。本明細書に記載されているモノおよびジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物、またはジＯＨ参照化合物は、インビトロ細胞ベースアッセイにおいて比較することができ、この場合、アッセイは、細胞による化合物の取り込みを可能にするジギトニンなどの薬剤の有無にかかわらず行うことができる。本明細書に記載されているモノおよびジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、驚くべきことに、このような、細胞の透過性を亢進する薬剤および細胞による化合物の取り込みを亢進する薬剤を必要とせずに、このような細胞ベースアッセイ、例えば、本明細書に記載されているＴＨＰ−１細胞アッセイにおいて活性である。本明細書に記載されているモノおよびジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組成物は、細胞の透過性を亢進する薬剤および細胞による化合物の取り込みを亢進する薬剤を伴わずに、例えば、細胞の透過性を亢進し、または細胞の取り込みを亢進する送達ビヒクルを伴わずに製剤化され得る。このような添加剤または送達ビヒクルとしては、限定されるものではないが、脂質もしくは脂質様アジュバント、リポソーム、二重層間架橋多重膜小胞、ナノ担体、ナノ粒子など、例えば、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、および／またはそれらのコポリマーを含むナノ粒子、例えば、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）［ＰＬＧＡ］系またはポリ無水物系のナノ粒子またはマイクロ粒子などが挙げられる。
本発明のＣＤＮに関して、「実質的に精製された」とは、特定の種が、組成物中に存在するＣＤＮ活性の少なくとも５０重量％を占める、より多くの場合、少なくとも６０重量％を占める、典型的には少なくとも７０重量％を占める、より典型的には少なくとも７５重量％を占める、最も典型的には少なくとも８０重量％を占める、通常は少なくとも８５重量％を占める、より通常は少なくとも９０重量％を占める、最も通常は少なくとも９５重量％を占める、慣例的には少なくとも９８重量％またはそれ以上を占めることを意味する。水、緩衝剤、塩、界面活性剤、還元剤、プロテアーゼ阻害剤、安定剤（アルブミンなどの添加タンパク質を含む）、および賦形剤の重量は、一般に、純度の決定には使用されない。
リガンド／受容体、核酸／相補的核酸、抗体／抗原、または他の結合対（例えば、サイトカイン対サイトカイン受容体）（本明細書では一般に、各々が「標的生体分子」または「標的」と呼ばれる）について言及する場合、「特異的」または「選択的」に結合するとは、タンパク質および他の生物製剤の不均質な集団中における標的の存在に関連する結合反応を示す。特異的結合とは、例えば、企図される方法の結合化合物、核酸リガンド、抗体、または抗体の抗原結合部位由来の結合組成物が、その標的に、非標的分子に対する親和性より、多くの場合、少なくとも２５％高い、より多くの場合、少なくとも５０％高い、最も多くの場合、少なくとも１００％（２倍）高い、通常は少なくとも１０倍高い、より通常は少なくとも２０倍高い、最も通常は少なくとも１００倍高い親和性で結合することを意味し得る。
「リガンド」とは、標的生体分子に結合する小分子、核酸、ペプチド、ポリペプチド、糖、多糖、グリカン、糖タンパク質、糖脂質、またはそれらの組み合わせを指す。このようなリガンドは、受容体のアゴニストまたはアンタゴニストである場合があるが、リガンドはまた、アゴニストまたはアンタゴニストではなく、アゴニスト特性またはアンタゴニスト特性を有しない結合剤も包含する。そのコグネイト標的に対するリガンドの特異的結合は、多くの場合、「親和性」に関して表される。好ましい実施形態においては、本発明のリガンドは、約１０４Ｍ−１〜約１０８Ｍ−１の親和性で結合する。親和性は、Ｋｄ＝ｋｏｆｆ／ｋｏｎ（ｋｏｆｆは解離速度定数であり、Ｋｏｎは会合速度定数であり、Ｋｄは平衡定数である）として算出される。
親和性は、平衡状態において、様々な濃度（ｃ）で標識化リガンドの結合割合（ｒ）を測定することによって測定され得る。データは、スキャッチャード方程式：ｒ／ｃ＝Ｋ（ｎ−ｒ）を使用してグラフ化される（式中、ｒ＝平衡状態での結合リガンドのモル数／受容体のモル数であり、ｃ＝平衡状態での遊離リガンド濃度であり、Ｋ＝平衡会合定数であり、ｎ＝受容体１分子当たりのリガンド結合部位の数である）。グラフ分析により、ｒ／ｃをＸ軸上のｒに対してＹ軸上にプロットし、その結果としてスキャッチャードプロットを作り出す。スキャッチャード分析による親和性測定は、当該技術分野において周知である。例えば、van Erp et al., J. Immunoassay 12: 425-43, 1991、Nelson and Griswold, Comput. Methods Programs Biomed. 27: 65-8, 1988を参照されたい。代替的に、親和性は、等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）によって測定することができる。典型的なＩＴＣ実験では、リガンドの溶液は、そのコグネイト標的の溶液中に滴定される。それらの相互作用時に放出される熱（ΔＨ）が、経時的にモニタリングされる。連続量のリガンドがＩＴＣ細胞中に滴定される場合、吸収または放出される熱の量は、結合の量と正比例する。系が飽和に達すると、希釈熱しか観察されなくなるまで、熱シグナルは減少する。次に、細胞中のリガンドおよび結合パートナーの比に対する各注入からの熱のプロットから、結合曲線が得られる。結合曲線を適切な結合モデルで分析して、ＫＢ、ｎおよびΔＨが決定される。ＫＢ＝１／Ｋｄということに留意されたい。
本明細書において使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、企図される化合物の修飾形態を指すが、ここで、この修飾化合物は、（修飾化合物と比較して）薬理活性が低く、修飾化合物は、体内で（例えば、標的細胞または標的器官内で）酵素反応または非酵素的反応を介して未修飾形態に戻される。ある特定の実施形態においては、１つのリボース上のヒドロキシルが、プロドラッグの脱離基を構成する。プロドラッグは、薬物の物理化学的、生物薬剤学的、および薬物動態学的特性を修飾することができる。従来のプロドラッグは、インビボで変換を受けることによって活性化されて活性薬物を形成する薬物に分類される。プロドラッグの発展の理由は、典型的には、親薬物に関連する、不十分な水溶性、化学的不安定性、経口バイオアベイラビリティの低さ、血液脳関門浸透性の欠如、および初回通過代謝の高さである。好適なプロドラッグ部分については、例えば、“Prodrugs and Targeted Delivery,” J. Rautico, Ed., John Wiley & Sons, 2011に記載されている。例としては、限定されるものではないが、細胞のエステラーゼによって除去される脱離基、Ｃ６〜Ｃ１８脂肪酸エステル、ミリストイルエステル、ペンタノイルエステル、ヘキサノイルエステル、およびヘプタノイルエステルが挙げられる。例えば、本明細書に記載されているモノ−２’Ｆ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物またはモノ−３’Ｆ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、それぞれ、３’ヒドロキシルまたは２’ヒドロキシルにおいて置換を含むことで、このようなエステルを形成することができる。
本明細書において使用される場合、「対象」または「個体」という用語は、ヒトまたは非ヒト生物体を指す。したがって、本明細書に記載されている方法および組成物は、ヒト疾患および獣医学的疾患の両方に適用可能である。ある特定の実施形態においては、対象は「患者」、すなわち、疾患または状態のための医療を受けている生きているヒトである。これには、規定の疾病を有せず、病理の徴候について検査されている者が含まれる。本発明の組成物および方法によって標的とされている特定のがんについて既存の診断を有する対象が好ましい。本明細書に記載されている組成物による処置にとって好ましいがんとしては、限定されるものではないが、前立腺がん、腎臓癌、メラノーマ、膵臓がん、子宮頸がん、卵巣がん、結腸がん、頭頸部がん、肺がん、および乳がんが挙げられる。
「治療有効量」は、患者に利益を示す、すなわち、処置されている状態の症状の減少、予防、または寛解をもたらすのに十分な試薬または医薬組成物の量として定義される。薬剤または医薬組成物が診断剤を含む場合、「診断有効量」は、シグナル、画像、または他の診断パラメーターをもたらすのに十分な量として定義される。医薬製剤の有効量は、個体の感受性の程度、個体の年齢、性別、および体重、ならびに個体の特異体質反応などの因子によって変動する。「有効量」は、限定されるものではないが、医学的状態または障害もしくはその原因となるプロセスの症状または徴候を寛解、逆転、緩和、予防、または診断できる量を包含する。別段の、明示的な、または文脈による指示のない限り、「有効量」は、状態を寛解させるのに十分な最少量に限定されない。
「処置」または「処置する」（状態または疾患に関して）とは、例えば、および好ましくは臨床結果などの有益なまたは所望される結果を得るためのアプローチである。本発明の目的にとって、疾患に関する有益なまたは所望される結果としては、限定されるものではないが、以下のうちの１つまたは複数が挙げられる：疾患を予防すること、疾患に関連した状態を改善すること、疾患を治癒すること、疾患の重症度を低減すること、疾患の進行を遅延させること、疾患に関連した１つまたは複数の症状を軽減すること、疾患に罹患している者の生活の質を上げること、および／または生存を延長すること。同様に、本発明の目的にとって、状態に関する有益なまたは所望される結果としては、限定されるものではないが、以下のうちの１つまたは複数が挙げられる：状態を予防すること、状態を改善すること、状態を治癒すること、状態の重症度を低減すること、状態の進行を遅延させること、状態に関連した１つまたは複数の症状を軽減すること、状態に罹患している者の生活の質を上げること、および／または生存を延長すること。例えば、本明細書に記載されている組成物ががんの処置のために使用される実施形態においては、有益なまたは所望される結果としては、限定されるものではないが、以下のうちの１つまたは複数が挙げられる：新生物（neoplastic）細胞もしくはがん性細胞の増殖を低減すること（または破壊すること）、がんにおいて見出される新生物細胞の転移を低減すること、腫瘍のサイズを縮小すること、がんに起因する症状を減少させること、がんに罹患している者の生活の質を上げること、疾患を処置するために必要とされる他の医薬品の用量を減少させること、がんの進行を遅延させること、および／またはがんを有する患者の生存を延長すること。文脈に応じて、対象の「処置」は、対象が処置を必要としていること、例えば、試薬の投与によって寛解することが予期される障害を対象が含んでいる状況にあることを示唆し得る。
「ワクチン」は、予防ワクチンを包含する。また、ワクチンは、治療ワクチン、例えば、そのワクチンによってもたらされる抗原またはエピトープに関連する状態または障害を含む哺乳動物に投与されるワクチンも包含する。
環状プリンジヌクレオチド
原核細胞および真核細胞は、細胞のシグナル伝達、ならびに細胞内および細胞間伝達のために様々な小分子を使用する。ｃＧＭＰ、ｃＡＭＰなどの環状ヌクレオチドは、原核細胞および真核細胞において制御活性および開始活性を有することが公知である。真核細胞とは異なり、原核細胞は、環状プリンジヌクレオチドを制御分子としても使用する。原核生物においては、２つのＧＴＰ分子の縮合は、ジグアニル酸シクラーゼ（ＤＧＣ）という酵素によって触媒され、細菌の重要な制御因子を代表するｃ−ジＧＭＰが得られる。
最近の研究によって、環状ジＧＭＰまたはその類似体はまた、患者の免疫応答または炎症反応を刺激または亢進することもでき、あるいは哺乳動物におけるアジュバントとして働くことによってワクチンに対する免疫応答を亢進することもできることが示唆されている。病原体由来ＤＮＡの細胞質ゾル検出は、ＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）およびその下流転写因子、ＩＦＮ制御因子３（ＩＲＦ３）を介したシグナル伝達を必要とする。ＳＴＩＮＧ（ＩＦＮ遺伝子刺激因子、ＭＩＴＡ、ＥＲＩＳ、ＭＰＹＳ、およびＴＭＥＭ１７３としても公知である）と呼ばれる膜貫通タンパク質は、これらの環状プリンジヌクレオチドのためのシグナル伝達受容体として機能し、ＴＢＫ１−ＩＲＦ３シグナル伝達軸およびＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン応答の刺激をもたらす。例えば、図１を参照されたい。Burdette et al., Nature 478: 515-18, 2011では、ＳＴＩＮＧが、環状ジグアニル酸一リン酸に対しては直接結合するが、他の無関係なヌクレオチドまたは核酸には結合しないことが実証された。
本発明のＣＤＮを誘導するための前駆体として使用するための環状プリンジヌクレオチドについては、例えば、Gao et al., Cell (2013) 153: doi: 10.1016/j.cell.2013.04.046、米国特許第７，７０９，４５８号明細書および同第７，５９２，３２６号明細書、国際公開第２００７／０５４２７９号パンフレット、国際公開第２０１４／０９３９３６号パンフレット、および国際公開第２０１４／１８９８０５号パンフレット、ならびにYan et al., Bioorg. Med. Chem Lett. 18: 5631 (2008)に多少詳しく述べられている。これらのＣＤＮは、本発明のＣＤＮを産生するために、標準的な有機化学技法を用いて修飾してもよい。
本明細書に記載されている本発明のモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、強力なＳＴＩＮＧアゴニストであり、公知の非フルオロ置換ＭＬ−ＣＤＮ化合物、例えば２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）、すなわち、マウス腫瘍モデルにおいて効果的であることが示されたＳＴＩＮＧアゴニスト（Corrales et al., Cell Reports 2015, 11:1018-1031）を超える予想外の改善を実証する。本発明のモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、２’および３’位の置換において異なる公知の化合物、例えば、２’３’−（Ａ）（Ａ）、２’３’−（Ｇ）（Ａ）、３’２’−（Ｇ）（Ａ）、２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）、または２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（Ａ）などのジＯＨ参照化合物と比較される。モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物の特性については、下記実施例１４〜１６において実証され、そこで化合物は、ｉ）実施例１４に記載されている通り、ｈＳＴＩＮＧ（ＷＴ）、ｈＳＴＩＮＧ（ＨＡＱ）、もしくはｈＳＴＩＮＧ（ＲＥＦ）のうちの１つもしくは複数についてのＤＳＦアッセイにおける、より高いＴｍシフト、ｉｉ）実施例１５に記載されている通り、ｈＳＴＩＮＧ（ＷＴ）、ｈＳＴＩＮＧ（ＨＡＱ）、もしくはｈＳＴＩＮＧ（ＲＥＦ）のうちの１つもしくは複数についてのｈＰＢＭＣアッセイにおける、ＩＦＮ−β転写産物のより高い相対発現、またはｉｉｉ）実施例１６に記載されている通り、好ましくはジギトニンの非存在下で行われるＴＨＰ１細胞アッセイにおける、より低いＥＣ５０のうちの１つまたは複数を有するとして、ジＯＨ参照化合物を超える改善が実証される。一部の実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮは、ｉ）実施例１４に記載されている通り、ｈＳＴＩＮＧ（ＷＴ）、ｈＳＴＩＮＧ（ＨＡＱ）、もしくはｈＳＴＩＮＧ（ＲＥＦ）のうちの１つもしくは複数についてのＤＳＦアッセイにおける、より高いＴｍシフト、ｉｉ）実施例１５に記載されている通り、ｈＳＴＩＮＧ（ＷＴ）、ｈＳＴＩＮＧ（ＨＡＱ）、もしくはｈＳＴＩＮＧ（ＲＥＦ）のうちの１つもしくは複数についてのｈＰＢＭＣアッセイにおける、ＩＦＮ−β転写産物のより高い相対発現、またはｉｉｉ）実施例１６に記載されている通り、好ましくはジギトニンの非存在下で行われるＴＨＰ１細胞アッセイにおける、より低いＥＣ５０のうちの２つ以上を有するとして、ジＯＨ参照化合物を超える改善が実証される。一部の実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮは、ｉ）実施例１４に記載されている通り、ｈＳＴＩＮＧ（ＷＴ）、ｈＳＴＩＮＧ（ＨＡＱ）、もしくはｈＳＴＩＮＧ（ＲＥＦ）のうちの１つもしくは複数についてのＤＳＦアッセイにおける、より高いＴｍシフト、ｉｉ）実施例１５に記載されている通り、ｈＳＴＩＮＧ（ＷＴ）、ｈＳＴＩＮＧ（ＨＡＱ）、もしくはｈＳＴＩＮＧ（ＲＥＦ）のうちの１つもしくは複数についてのｈＰＢＭＣアッセイにおける、ＩＦＮ−β転写産物のより高い相対発現、またはｉｉｉ）実施例１６に記載されている通り、好ましくはジギトニンの非存在下で行われるＴＨＰ１細胞アッセイにおける、より低いＥＣ５０の各々を有するとして、ジＯＨ参照化合物を超える改善が実証される。本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物の一部の実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、ｈＳＴＩＮＧ ＲＥＦ対立遺伝子についての実施例１５に記載されているｈＰＢＭＣアッセイにおけるＩＦＮ−β転写産物の相対発現が、２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）と比較して、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍、または少なくとも１０００倍高い。一部の実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、ジギトニンの添加を伴わない実施例１６に記載されているＴＨＰ１アッセイにおけるＥＣ５０が、ジＯＨ参照化合物のＥＣ５０より、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、または少なくとも８倍低い。一部の実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、細胞への化合物の透過性を亢進する薬剤または細胞による化合物の取り込みを亢進する薬剤の添加を伴わないＴＨＰ１細胞アッセイにおけるＥＣ５０が、４０μＭ未満、３０μＭ未満、２０μＭ未満、１５μＭ未満、または１０μＭ未満である。一部の実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、ジギトニンの添加を伴わない実施例１６に記載されているＴＨＰ１アッセイにおけるＥＣ５０が、４０μＭ未満、３０μＭ未満、２０μＭ未満、１５μＭ未満、または１０μＭ未満である。
本明細書に記載されている本発明のモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、本明細書においては「チオリン酸」と呼ばれる、ホスホロチオ酸類似体であってもよい。ホスホロチオ酸は、非架橋酸素のうちの１つが硫黄に置換されている、標準ヌクレオチドの変異体である。ヌクレオチド間結合の硫化は、５’から３’および３’から５’のＤＮＡ ＰＯＬ１エキソヌクレアーゼ、ヌクレアーゼＳ１およびＰ１、ＲＮアーゼ、血清ヌクレアーゼ、ならびにヘビ毒ホスホジエステラーゼを含めたエンドおよびエキソヌクレアーゼの作用を劇的に低減する。加えて、脂質二重層を横断する可能性は増大する。
ホスホロチオ酸結合は、本質的にキラルである。当業者であれば、この構造のリン酸が、それぞれ、Ｒ型で存在しても、またはＳ型で存在してもよいことを認識するであろう。したがって、Ｒｐ，Ｒｐ、Ｓｐ，Ｓｐ、Ｓｐ，Ｒｐ、およびＲｐ，Ｓｐ型が可能である。上述されるように、本発明のモノまたはジＦ−ＭＬ−ＲＲ−ＣＤＮ化合物は、好ましくは、Ｒｐ，Ｒｐ型のもの、例えば、本明細書に記載されている２’Ｆ−ＭＬ−ＲＲ−ＣＤＮ、３’Ｆ−ＭＬ−ＲＲ−ＣＤＮ、または２’３’Ｆ−ＭＬ−ＲＲ−ＣＤＮ化合物である。
上述されるように、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物には、ＣＤＮのプロドラッグ形態も含まれる。プロドラッグは、薬物の物理化学的、生物薬剤学的、および薬物動態学的特性を修飾することができる。従来のプロドラッグは、インビボで変換を受けることによって活性化されて活性薬物を形成する薬物に分類される。プロドラッグの発展の理由は、典型的には、親薬物に関連する、不十分な水溶性、化学的不安定性、経口バイオアベイラビリティの低さ、血液脳関門浸透性の欠如、および初回通過代謝の高さである。好適なプロドラッグ部分については、例えば、“Prodrugs and Targeted Delivery,” J. Rautico, Ed., John Wiley & Sons, 2011に記載されている。
ジチオジホスフェート（dithio-diphosphate）ＭＬ環状プリンジヌクレオチドに関して本明細書において使用される場合、「実質的に純粋な」という用語は、本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＲＲ−ＣＤＮ化合物において示されるリンのキラル中心での他の可能な立体化学に対して少なくとも７５％純粋であるＲｐ，Ｒｐ型を指す。例として、「実質的に純粋な２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）」は、Ｒｐ，Ｓｐ、Ｓｐ，Ｒｐ、およびＳｐ，Ｓｐに関して、すなわち、２’３’−ＲＳ−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）、２’３’−ＳＲ−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）、および２’３’−ＳＳ−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）に関して少なくとも７５％純粋である。好ましい実施形態においては、実質的に純粋な環状プリンジヌクレオチドは、少なくとも８５％純粋、少なくとも９０％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９７％純粋、および少なくとも９９％純粋である。本発明の実質的に純粋な環状プリンジヌクレオチド調製物は「立体化学的に純粋」であるが、これらのキラル中心で特定の立体化学を有する調製物内のすべてのＣＤＮが他の点でも同一であることを示すことを意図するものではない。例えば、実質的に純粋な環状プリンジヌクレオチド調製物は、２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）チオホスフェートおよび２’３’−ＲＲ−（Ａ）（２’Ｆ−Ａ）チオホスフェートの組み合わせを含む場合があってもなお実質的に純粋な環状プリンジヌクレオチド調製物である。また、このような調製物は、調製物内のすべてのＣＤＮがこれらのキラル中心で特定の立体化学を有するという条件で、患者の処置にとって有利である、本明細書下文に記載されている他の構成成分を含んでもよい。
本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物、およびそれらの組成物は、宿主に対して、単独で、または薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、適切な免疫応答を誘導、修飾、または刺激するのに十分な量で投与することができる。免疫応答は、限定されるものではないが、特異的免疫応答、非特異的免疫応答、特異的応答および非特異的応答の両方、自然応答、一次免疫応答、適応免疫、二次免疫応答、記憶免疫応答、免疫細胞活性化、免疫細胞増殖、免疫細胞分化、ならびにサイトカイン発現を含むことができる。ある特定の実施形態においては、本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物、およびそれらの組成物は、１つまたは複数の所定の抗原に対する免疫応答の刺激を意図するワクチン、アジュバント、ＣＴＬＡ−４およびＰＤ−１経路のアンタゴニスト、脂質、リポソーム、化学療法剤、免疫調節性細胞株などを含む１つまたは複数の追加的な組成物と併せて投与される。
本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物、およびそれらの組成物は、追加的な治療組成物もしくは予防組成物、または治療モダリティもしくは予防モダリティの前、後、および／またはそれと同時に投与されてもよい。これらとしては、限定されるものではないが、Ｂ７副刺激分子、インターロイキン−２、インターフェロン−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＯＸ−４０／ＯＸ−４０リガンド、ＣＤ４０／ＣＤ４０リガンド、サルグラモスチム、レバミゾール、ワクシニアウイルス、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、リポソーム、ミョウバン、フロイントの完全または不完全アジュバント、解毒エンドトキシン、鉱物油、界面活性物質、例えば、リポレシチン、プルロニックポリオール、ポリアニオン、ペプチド、および油または炭化水素エマルションが挙げられる。抗体応答に対して優先的に細胞溶解性Ｔ細胞応答を刺激するＴ細胞の免疫応答を誘導する担体が好ましいが、両方の型の応答を刺激するものも同様に使用することができる。薬剤がポリペプチドである場合、ポリペプチド自体が投与されてもよく、またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが投与されてもよい。担体は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）または樹状細胞などの細胞であってもよい。抗原提示細胞としては、マクロファージ、樹状細胞、およびＢ細胞などの細胞型が挙げられる。他の専門的な抗原提示細胞としては、単球、辺縁帯クッパー細胞、ミクログリア、ランゲルハンス細胞、櫛形樹状細胞、濾胞樹状細胞、およびＴ細胞が挙げられる。通性抗原提示細胞を使用することもできる。通性抗原提示細胞の例としては、星状細胞、濾胞細胞、内皮、および線維芽細胞が挙げられる。担体は、ポリペプチドを発現するように形質転換された細菌細胞でもよく、またはワクチン接種させた個体の細胞で後に発現されることになるポリヌクレオチドを送達するように形質転換された細菌細胞でもよい。水酸化アルミニウムまたはリン酸アルミニウムなどのアジュバントを添加して、免疫応答を惹起する、亢進する、または延長するワクチンの能力を増大させることができる。別々に、または記載されている組成物と組み合わせて使用される追加的な物質、例えば、サイトカイン、ケモカイン、および細菌の核酸配列、例えばＣｐＧ、トール様受容体（ＴＬＲ）９アゴニスト、ならびにＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９に対する追加的なアゴニスト、例えばリポタンパク質、ＬＰＳ、モノホスホリルリピドＡ、リポテイコ酸、イミキモド、レシキモド、ならびに加えてレチノイン酸誘導性遺伝子Ｉ（ＲＩＧ−Ｉ）アゴニスト、例えばポリＩ：Ｃなどもまた、可能性のあるアジュバントである。他の代表的なアジュバントの例としては、キラヤ・サポナリア（Quillaja saponaria）の外皮およびコリネバクテリウム・パルバム（Corynebacterium parvum）から精製される均質なサポニンを含む合成アジュバントＱＳ−２１が挙げられる（McCune et al., Cancer, 1979; 43:1619）。アジュバントは最適化に供されることが理解されるであろう。換言すれば、当業者は、通例の実験を行って、使用にとって最良のアジュバントを決定することができる。
追加的な治療剤との共投与のための方法は、当該技術分野において周知である（Hardman, et al. (eds.) (2001) Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill, New York, NY、Poole and Peterson (eds.) (2001) Pharmacotherapeutics for Advanced Practice: A Practical Approach, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA、Chabner and Longo (eds.) (2001) Cancer Chemotherapy and Biotherapy, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA）。一般に、共投与または一緒に投与とは、対象を２つ以上の薬剤で処置することを指し、この場合、これらの薬剤は同時に、または異なる時間で投与することができる。例えば、このような薬剤は、単一の対象に対する別個の投与として送達されてもよく、これらの投与は、本質的に同時であっても、または異なる時間であってもよく、同じ投与経路によるものであっても、または異なる投与経路によるものであってもよい。このような薬剤は、それらが同じ投与経路によって同時に投与されるように、同じ投与（例えば、同じ製剤）で単一の対象に対して送達されてもよい。
本発明の化合物のアジュバント特性のため、それらの使用はまた、他のワクチン、アジュバント、抗原、抗体、および免疫調節因子を含めた他の治療モダリティと組み合わせてもよい。例を以下に示す。
アジュバント
上記の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物、およびそれらの組成物に加えて、本発明の組成物または方法はさらに、それらの性質に起因して免疫系を刺激または別様に利用するように作用して標的腫瘍細胞（複数可）に存在するがん抗原に応答することができる１つまたは複数の追加的な物質を含み得る。このようなアジュバントとしては、限定されるものではないが、脂質、リポソーム、自然免疫を誘導する不活化細菌（例えば、不活化または弱毒化リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes））、トール様受容体（ＴＬＲ）、（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ）、レチノイン酸誘導性遺伝子系（ＲＩＧ）−Ｉ様受容体（ＲＬＲ）、Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）、および／または病原体関連分子パターン（「ＰＡＭＰ」）を介して自然免疫活性化を媒介する組成物が挙げられる。ＰＡＭＰの例としては、リポタンパク質、リポポリペプチド、ペプチドグリカン、ザイモサン、リポ多糖、ナイセリアポリン、フラジェリン、プロフィリン、ガラクトセラミド、ムラミルジペプチドが挙げられる。ペプチドグリカン、リポタンパク質、およびリポテイコ酸は、グラム陽性の細胞壁構成成分である。リポ多糖は、ほとんどの細菌によって発現され、ＭＰＬが一例である。フラジェリンは、病原性最近および共生細菌によって分泌される細菌性鞭毛の構造的構成成分を指す。α−ガラクトシルセラミド（α−ＧａｌＣｅｒ）は、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞の活性化因子である。ムラミルジペプチドは、すべての細菌に共通の生物活性ペプチドグリカンモチーフである。このリストは、限定的であることを意図するものではない。好ましいアジュバント組成物を以下に記載する。
免疫チェックポイント阻害剤
本明細書に記載されているモノおよびジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニスト、ＰＤ−１経路アンタゴニスト、Ｔｉｍ−３経路アンタゴニスト、Ｖｉｓｔａ経路アンタゴニスト、ＢＴＬＡ経路アンタゴニスト、ＬＡＧ−３経路アンタゴニスト、またはＴＩＧＩＴ経路アンタゴニストからなる群から選択される免疫チェックポイント阻害剤などの免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態においては、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗Ｔｉｍ−３抗体、抗Ｖｉｓｔａ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＬＡＧ−３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＣＤ４７抗体、または抗ＳＩＲＰα抗体からなる群から選択される。
本明細書に記載されているモノおよびジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニストと組み合わせて使用することができる。一部の実施形態においては、この組み合わせは、充実性腫瘍または悪性血液疾患の処置に使用される。ＣＴＬＡ−４は、適応免疫応答の重要な負の制御因子であると考えられる。活性化Ｔ細胞はＣＴＬＡ−４を上方制御し、これが抗原提示細胞上のＣＤ８０およびＣＤ８６にＣＤ２８よりも高い親和性で結合し、ひいてはＴ細胞刺激、ＩＬ−２遺伝子発現、およびＴ細胞増殖を阻害する。ＣＴＬＡ４遮断の抗腫瘍効果は、マウスの結腸癌、転移性前立腺がん、および転移性メラノーマのモデルで観察されている。一部の実施形態においては、ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニストは、トレメリムマブおよびイピリムマブからなる群から選択される抗ＣＴＬＡ−４抗体分子である。一部の実施形態においては、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、例えば、米国特許第５，８１１，０９７号明細書に開示されている抗ＣＴＬＡ−４抗体である。
イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（商標）、ＣＴＬＡ−４抗体、ＭＤＸ−０１０としても公知である、ＣＡＳ番号４７７２０２−００−９）およびトレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒより入手可能なＩｇＧ２モノクローナル抗体、かつてはチシリムマブとして公知であった、ＣＰ−６７５，２０６）は、ヒト化モノクローナル抗体であり、ヒトＣＴＬＡ４に結合し、そのＣＤ８０およびＣＤ８６との相互作用を妨害する。イピリムマブおよびトレメリムマブを使用するフェーズＩおよびＩＩの研究で、がん患者での臨床活性が実証された。同様の戦略で標的化され得る他の負の免疫制御因子としては、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター、形質転換成長因子ベータβ、インターロイキン−１０、ならびに血管内皮成長因子が挙げられる。
一部の実施形態においては、本明細書に記載されているモノおよびジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、抗ＣＴＬＡ−４抗体および抗ＰＤ−１抗体と組み合わせて使用することができる。一実施形態においては、この組み合わせは、例えば本明細書に記載されている抗ＰＤ−１抗体分子、および抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えばイピリムマブを含む。使用することができる例示的な用量としては、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体分子の用量、および約３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えばイピリムマブの用量が挙げられる。
本明細書に記載されているモノおよびジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、ＰＤ−１経路アンタゴニストと組み合わせて使用することができる。一部の実施形態においては、この組み合わせは、充実性腫瘍または悪性血液疾患の処置に使用される。ＰＤ−１は、活性化Ｔ細胞上で発現される、適応免疫応答の別の負の制御因子である。ＰＤ−１は、Ｂ７−Ｈ１およびＢ７−ＤＣに結合し、ＰＤ−１の係合がＴ細胞活性化を抑制する。抗腫瘍効果は、ＰＤ−１経路遮断で実証されている。抗ＰＤ−１抗体分子（例えば、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（商標））、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標））、およびピジリズマブ）、ならびにＡＭＰ−２２４は、ＰＤ−１経路遮断剤の例であることが文献に報告されており、本発明で用途を見出し得る。一部の実施形態においては、ＰＤ−１経路アンタゴニストは、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはピジリズマブからなる群から選択される抗ＰＤ−１抗体分子である。
一部の実施形態においては、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブである。ニボルマブの代替名としては、ＭＤＸ−１１０６、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、またはＢＭＳ−９３６５５８が挙げられる。一部の実施形態においては、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。ニボルマブは、完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体であり、ＰＤ１を特異的に遮断する。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）および特異的にＰＤ１に結合する他のヒトモノクローナル抗体については、米国特許第８，００８，４４９号明細書および国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示されている。一実施形態においては、ＰＤ−１の阻害剤はニボルマブであり、本明細書に開示されている配列（またはそれと実質的に同一もしくはそれに類似した配列、例えば、指定の配列に対して、少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくはそれより高い同一性を有する配列）を有する。
ニボルマブの重鎖アミノ酸配列は、以下の通りである：
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号１）
ニボルマブの軽鎖アミノ酸配列は、以下の通りである：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２）
一部の実施形態においては、抗ＰＤ−１抗体は、ペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ（ランブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ−９００４７５、またはＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）とも呼ばれる、Ｍｅｒｃｋ）は、ＰＤ−１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペムブロリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ−１抗体については、Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44、米国特許第８，３５４，５０９号明細書、および国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレットに開示されている。一実施形態においては、ＰＤ−１の阻害剤はペムブロリズマブであり、本明細書に開示されている配列（またはそれと実質的に同一もしくはそれに類似した配列、例えば、指定の配列に対して、少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくはそれより高い同一性を有する配列）を有する。
ペムブロリズマブの重鎖アミノ酸配列は、以下の通りである：
QVQLVQSGVE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYYMYWVRQA PGQGLEWMGG 50
INPSNGGTNF NEKFKNRVTL TTDSSTTTAY MELKSLQFDD TAVYYCARRD 100
YRFDMGFDYW GQGTTVTVSS ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK 150
DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT 200
YTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP APEFLGGPSV FLFPPKPKDT 250
LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTY 300
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT 350
LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS 400
DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLGK 447
（配列番号３)
ペムブロリズマブの軽鎖アミノ酸配列は、以下の通りである：
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASKGVS TSGYSYLHWY QQKPGQAPRL 50
LIYLASYLES GVPARFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY YCQHSRDLPL 100
TFGGGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV 150
QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV 200
THQGLSSPVT KSFNRGEC （配列番号４） 218
一部の実施形態においては、抗ＰＤ−１抗体は、ピジリズマブである。ピジリズマブ（ＣＴ−０１１、Ｃｕｒｅ Ｔｅｃｈ）は、ＰＤ−１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。ピジリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ−１モノクローナル抗体については、国際公開第２００９／１０１６１１号パンフレットに開示されている。
一部の実施形態においては、抗ＰＤ−１抗体は、ＡＭＰ ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、または米国特許第８，６０９，０８９号明細書、米国特許出願公開第２０１００２８３３０号明細書、および／もしくは米国特許出願公開第２０１２０１１４６４９号明細書に開示されている抗ＰＤ−１抗体である。
一部の実施形態においては、ＰＤ−１経路アンタゴニストは、２０１５年７月３０日に公開された、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ−１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題された米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に開示されている抗ＰＤ−１抗体分子である。
一実施形態においては、抗ＰＤ−１抗体分子には、少なくとも１つまたは２つの重鎖可変ドメイン（任意選択で、定常領域を含む）、少なくとも１つまたは２つの軽鎖可変ドメイン（任意選択で、定常領域を含む）、またはその両方が含まれ、これには、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、もしくはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのアミノ酸配列、もしくは米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書の表１に記載されているアミノ酸配列、もしくはその表１のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかと実質的に同一である（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれより高い同一性を有する）配列が含まれる。抗ＰＤ−１抗体分子は、任意選択で、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書の表４に示される、重鎖、軽鎖、もしくはその両方に由来するリーダー配列、またはそれと実質的に同一の配列を含む。
さらに別の実施形態においては、抗ＰＤ−１抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に記載されている抗体、例えば、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、もしくはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのうちのいずれかから選択される抗体の重鎖可変領域および／もしくは軽鎖可変領域に由来する少なくとも１、２、もしくは３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、もしくはその表１に記載されているもの、もしくはその表１のヌクレオチド配列によってコードされるもの、または上記配列のうちのいずれかと実質的に同一である（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれより高い同一性を有する）配列を含む。
さらに別の実施形態においては、抗ＰＤ−１抗体分子には、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書の表１に示されるアミノ酸配列、またはその表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来する少なくとも１、２、または３つのＣＤＲ（または集合的にこれらのＣＤＲのすべて）が含まれる。一実施形態においては、ＣＤＲ（または集合的にこれらのＣＤＲのすべて）のうちの１つまたは複数は、その表１に示されるアミノ酸配列、または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対して、１、２、３、４、５、６、またはそれ以上の変更、例えばアミノ酸の置換または欠失を有する。
さらに別の実施形態においては、抗ＰＤ−１抗体分子には、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書の表１に示されるアミノ酸配列、またはその表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来する少なくとも１、２、または３つのＣＤＲ（もしくは集合的にこれらのＣＤＲのすべて）が含まれる。一実施形態においては、ＣＤＲ（または集合的にこれらのＣＤＲのすべて）のうちの１つまたは複数は、その表１に示されるアミノ酸配列、またはその表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対して、１、２、３、４、５、６、またはそれ以上の変更、例えばアミノ酸の置換または欠失を有する。ある特定の実施形態においては、抗ＰＤ−１抗体分子は、軽鎖ＣＤＲにおける置換、例えば、軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３における１つまたは複数の置換を含む。一実施形態においては、抗ＰＤ−１抗体分子は、軽鎖ＣＤＲ３において、軽可変領域の１０２位での置換、例えば、表１の軽可変領域の１０２位でのシステインからチロシンまたはシステインからセリン残基への置換を含む（例えば、マウスもしくはキメラ、未修飾の配列の場合は、配列番号１６もしくは２４、または修飾配列の場合は、配列番号３４、４２、４６、５４、５８、６２、６６、７０、７４、もしくは７８のいずれか）。
別の実施形態においては、抗ＰＤ−１抗体分子には、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書の表１に示されるアミノ酸配列、またはその表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域に由来する少なくとも１、２、３、４、５、または６つのＣＤＲ（または集合的にこれらのＣＤＲのすべて）が含まれる。一実施形態においては、ＣＤＲ（または集合的にこれらのＣＤＲのすべて）のうちの１つまたは複数は、その表１に示されるアミノ酸配列、またはその表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対して、１、２、３、４、５、６、またはそれ以上の変更、例えばアミノ酸の置換または欠失を有する。
一実施形態においては、抗ＰＤ−１抗体分子は、（ａ）それぞれが米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書の表１に開示されている、配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、（ｂ）それぞれが米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書の表１に開示されている、配列番号１から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびに配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ、（ｃ）それぞれが米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書の表１に開示されている、配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびに配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｄ）それぞれが米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書の表１に開示されている、配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびに配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
別の実施形態においては、抗ＰＤ−１抗体分子は、それぞれが米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書の表１に開示されている、（ｉ）配列番号１、配列番号４、または配列番号２２４から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２または配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに（ｉｉ）配列番号１０または配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１または配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２または配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一部の実施形態においては、ＰＤ−１経路アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合するＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外もしくはＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。一部の実施形態においては、ＰＤ−１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇ、Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ、例えば、国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレットおよび国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットに開示されている）であり、ＰＤ−１とＢ７−Ｈ１との間の相互作用を遮断するＰＤ−Ｌ２ Ｆｃ融合可溶性受容体である。
一部の実施形態においては、ＰＤ−１経路アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２阻害剤である。一部の実施形態においては、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−Ｌ２抗体である。
一部の実施形態においては、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子の例示的な非限定的組み合わせおよびその使用については、２０１６年４月２１日に公開された、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ−Ｌ１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題された米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に開示されている。
一実施形態においては、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子には、少なくとも１つまたは２つの重鎖可変ドメイン（任意選択で、定常領域を含む）、少なくとも１つまたは２つの軽鎖可変ドメイン（任意選択で、定常領域を含む）、またはその両方が含まれ、これには、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、もしくはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのうちのいずれかのアミノ酸配列、もしくは米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に記載されているアミノ酸配列、もしくはその表１のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかと実質的に同一である（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれより高い同一性を有する）配列が含まれる。
さらに別の実施形態においては、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、もしくはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのうちのいずれかから選択される抗体の重鎖可変領域および／もしくは軽鎖可変領域に由来する少なくとも１、２、もしくは３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、もしくは米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に記載されているもの、もしくはその表１のヌクレオチド配列によってコードされるもの、または上記配列のうちのいずれかと実質的に同一である（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれより高い同一性を有する）配列を含む。
さらに別の実施形態においては、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子には、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示されるアミノ酸配列、またはその表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来する少なくとも１、２、または３つのＣＤＲ（または集合的にこれらのＣＤＲのすべて）が含まれる。一実施形態においては、ＣＤＲ（または集合的にこれらのＣＤＲのすべて）のうちの１つまたは複数は、表１に示されるアミノ酸配列、または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対して、１、２、３、４、５、６、またはそれ以上の変更、例えばアミノ酸の置換または欠失を有する。
さらに別の実施形態においては、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子には、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示されるアミノ酸配列、またはその表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来する少なくとも１、２、または３つのＣＤＲ（または集合的にこれらのＣＤＲのすべて）が含まれる。一実施形態においては、ＣＤＲ（または集合的にこれらのＣＤＲのすべて）のうちの１つまたは複数は、表１に示されるアミノ酸配列、または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対して、１、２、３、４、５、６、またはそれ以上の変更、例えばアミノ酸の置換または欠失を有する。ある特定の実施形態においては、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、軽鎖ＣＤＲにおける置換、例えば、軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３における１つまたは複数の置換を含む。
別の実施形態においては、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子には、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示されるアミノ酸配列、またはその表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域に由来する少なくとも１、２、３、４、５、または６つのＣＤＲ（または集合的にこれらのＣＤＲのすべて）が含まれる。一実施形態においては、ＣＤＲ（または集合的にこれらのＣＤＲのすべて）のうちの１つまたは複数は、表１に示されるアミノ酸配列、または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対して、１、２、３、４、５、６、またはそれ以上の変更、例えばアミノ酸の置換または欠失を有する。
一実施形態においては、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、（ｉ）それぞれが米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に開示されている、配列番号１、配列番号４、または配列番号１９５から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに（ｉｉ）それぞれが米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に開示されている、配列番号９のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１０のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号１１のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態においては、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、（ｉ）それぞれが米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に開示されている、配列番号１、配列番号４、または配列番号１９５から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに（ｉｉ）それぞれが米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に開示されている、配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態においては、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。別の実施形態においては、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。さらに別の実施形態においては、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、それぞれが米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に開示されている、配列番号１９５のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。
一部の実施形態においては、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、またはＭＤＸ−１１０５から選択される。一部の実施形態においては、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体のＭＳＢ００１０７１８Ｃである。ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Ａ０９−２４６−２とも呼ばれる、Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ）は、ＰＤ−Ｌ１に結合するモノクローナル抗体である。ＭＳＢ００１０７１８Ｃおよび他のヒト化抗ＰＤ−Ｌ１抗体については、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示されており、そこに開示されている配列（またはそれと実質的に同一もしくはそれに類似した配列、例えば、指定の配列に対して、少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくはそれより高い同一性を有する配列）を有する。
ＭＳＢ００１０７１８Ｃの重鎖アミノ酸配列（国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示されている配列番号２４）は、少なくとも以下を含む：
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＩＭＭＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＹＰＳＧＧＩＴＦＹＡＤＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＫＬＧＴＶＴＴＶＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号５）
ＭＳＢ００１０７１８Ｃの軽鎖アミノ酸配列（国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示されている配列番号２５）は、少なくとも以下を含む：
ＱＳＡＬＴＱＰＡＳＶＳＧＳＰＧＱＳＩＴＩＳＣＴＧＴＳＳＤＶＧＧＹＮＹＶＳＷＹＱＱＨＰＧＫＡＰＫＬＭＩＹＤＶＳＮＲＰＳＧＶＳＮＲＦＳＧＳＫＳＧＮＴＡＳＬＴＩＳＧＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＳＳＹＴＳＳＳＴＲＶＦＧＴＧＴＫＶＴＶＬ（配列番号６）
一実施形態においては、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０抗体は、国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレットに記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体（重鎖可変領域および軽鎖可変領域の配列は、それぞれ、配列番号２０および２１に示されている）であり、そこに開示されている配列（またはそれと実質的に同一もしくはそれに類似した配列、例えば、指定の配列に対して、少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくはそれより高い同一性を有する配列）を有する。
一実施形態においては、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＭＤＸ−１１０５である。ＢＭＳ−９３６５５９としても公知であるＭＤＸ−１１０５は、国際公開第２００７／００５８７４号パンフレットに記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体であり、そこに開示されている配列（またはそれと実質的に同一もしくはそれに類似した配列、例えば、指定の配列に対して、少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくはそれより高い同一性を有する配列）を有する。
一実施形態においては、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）である。ＭＤＰＬ３２８０Ａは、ＰＤ−Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＭＤＰＬ３２８０ＡおよびＰＤ−Ｌ１に対する他のヒトモノクローナル抗体については、米国特許第７，９４３，７４３号明細書および米国特許出願公開第２０１２／００３９９０６号明細書に開示されている。
他の実施形態においては、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、ＡＭＰ−２２４である。ＡＭＰ−２２４は、ＰＤ１とＢ７−Ｈ１との間の相互作用を遮断するＰＤ−Ｌ２ Ｆｃ融合可溶性受容体である（Ｂ７−ＤＣＩｇ、Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ、例えば、国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレットおよび国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットに開示されている）。
本明細書に記載されているモノおよびジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、ＴＩＭ−３経路アンタゴニストと組み合わせて使用することができる。一部の実施形態においては、この組み合わせは、充実性腫瘍または悪性血液疾患の処置に使用される。一部の実施形態においては、ＴＩＭ−３経路アンタゴニストは、抗ＴＩＭ−３抗体である。一部の実施形態においては、抗ＴＩＭ−３抗体分子については、２０１５年８月６日に公開された、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＴＩＭ−３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題された米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書に開示されている。
一実施形態においては、抗ＴＩＭ−３抗体分子には、少なくとも１つまたは２つの重鎖可変ドメイン（任意選択で、定常領域を含む）、少なくとも１つまたは２つの軽鎖可変ドメイン（任意選択で、定常領域を含む）、またはその両方が含まれ、これには、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３のアミノ酸配列、もしくは米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に記載されているアミノ酸配列、もしくはその表１〜４のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかと実質的に同一である（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれより高い同一性を有する）配列が含まれる。抗ＴＩＭ−３抗体分子は、任意選択で、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書に示される、重鎖、軽鎖、もしくはその両方に由来するリーダー配列、またはそれと実質的に同一の配列を含む。
さらに別の実施形態においては、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書に記載されている抗体、例えば、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３のうちのいずれかから選択される抗体の重鎖可変領域および／もしくは軽鎖可変領域に由来する少なくとも１、２、もしくは３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、もしくは米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に記載されているもの、もしくはその表１〜４のヌクレオチド配列によってコードされるもの、または上記配列のうちのいずれかと実質的に同一である（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれより高い同一性を有する）配列を含む。
さらに別の実施形態においては、抗ＴＩＭ−３抗体分子には、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に示されるアミノ酸配列、またはその表１〜４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来する少なくとも１、２、または３つのＣＤＲ（または集合的にこれらのＣＤＲのすべて）が含まれる。一実施形態においては、ＣＤＲ（または集合的にこれらのＣＤＲのすべて）のうちの１つまたは複数は、その表１〜４に示されるアミノ酸配列、またはその表１〜４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対して、１、２、３、４、５、６、またはそれ以上の変更、例えばアミノ酸の置換または欠失を有する。
さらに別の実施形態においては、抗ＴＩＭ−３抗体分子には、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に示されるアミノ酸配列、またはその表１〜４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来する少なくとも１、２、または３つのＣＤＲ（もしくは集合的にこれらのＣＤＲのすべて）が含まれる。一実施形態においては、ＣＤＲ（または集合的にこれらのＣＤＲのすべて）のうちの１つまたは複数は、その表１〜４に示されるアミノ酸配列、またはその表１〜４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対して、１、２、３、４、５、６、またはそれ以上の変更、例えばアミノ酸の置換または欠失を有する。ある特定の実施形態においては、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、軽鎖ＣＤＲにおける置換、例えば、軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３における１つまたは複数の置換を含む。
別の実施形態においては、抗ＴＩＭ−３抗体分子には、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に示されるアミノ酸配列、またはその表１〜４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域に由来する少なくとも１、２、３、４、５、または６つのＣＤＲ（または集合的にこれらのＣＤＲのすべて）が含まれる。一実施形態においては、ＣＤＲ（または集合的にこれらのＣＤＲのすべて）のうちの１つまたは複数は、その表１〜４に示されるアミノ酸配列、またはその表１〜４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対して、１、２、３、４、５、６、またはそれ以上の変更、例えばアミノ酸の置換または欠失を有する。
一実施形態においては、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、（ａ）それぞれが米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に開示されている、配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、（ｂ）それぞれが米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に開示されている、配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびに配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ、（ｃ）それぞれが米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に開示されている、配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびに配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ、（ｄ）それぞれが米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に開示されている、配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびに配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ、（ｅ）それぞれが米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に開示されている、配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびに配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｆ）それぞれが米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に開示されている、配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびに配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一部の実施形態においては、ＴＩＭ−３経路アンタゴニストは、米国特許第８，５５２，１５６号明細書、国際公開第２０１１／１５５６０７号パンフレット、欧州特許出願公開第２５８１１１３号明細書、または米国特許出願公開第２０１４／０４４７２８号明細書に開示されている抗ＴＩＭ−３抗体である。
本明細書に記載されているモノおよびジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、ＬＡＧ−３経路アンタゴニストと組み合わせて使用することができる。一部の実施形態においては、この組み合わせは、充実性腫瘍または悪性血液疾患の処置に使用される。一部の実施形態においては、ＬＡＧ−３経路アンタゴニストは、抗ＬＡＧ−３抗体である。一部の実施形態においては、抗ＬＡＧ−３抗体分子については、２０１５年３月１３日に出願された、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＬＡＧ−３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題された米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書に開示されている。
一実施形態においては、抗ＬＡＧ−３抗体分子には、少なくとも１つまたは２つの重鎖可変ドメイン（任意選択で、定常領域を含む）、少なくとも１つまたは２つの軽鎖可変ドメイン（任意選択で、定常領域を含む）、またはその両方が含まれ、これには、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１８、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１９、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ２０、ｈｕＢＡＰ０５０（Ｓｅｒ）（例えば、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０１−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０２−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０３−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０４−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０５−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０６−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０７−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０８−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０９−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１０−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１１−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１２−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１３−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１４−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１５−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１８−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１９−Ｓｅｒ、もしくはＢＡＰ０５０−ｈｕｍ２０−Ｓｅｒ）、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｆ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｇ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｈ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｉ、もしくはＢＡＰ０５０−クローン−Ｊのうちのいずれかのアミノ酸配列、もしくは米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に記載されているアミノ酸配列、もしくはその表１のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列、または上記配列のうちのいずれかと実質的に同一である（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれより高い同一性を有する）配列が含まれる。
さらに別の実施形態においては、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１８、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１９、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ２０、ｈｕＢＡＰ０５０（Ｓｅｒ）（例えば、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０１−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０２−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０３−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０４−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０５−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０６−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０７−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０８−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０９−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１０−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１１−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１２−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１３−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１４−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１５−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１８−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１９−Ｓｅｒ、もしくはＢＡＰ０５０−ｈｕｍ２０−Ｓｅｒ）、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｆ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｇ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｈ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｉ、もしくはＢＡＰ０５０−クローン−Ｊのうちのいずれかから選択される抗体の重鎖可変領域および／もしくは軽鎖可変領域に由来する少なくとも１、２、もしくは３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、もしくは米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に記載されているもの、もしくはその表１のヌクレオチド配列によってコードされるもの、または上記配列のうちのいずれかと実質的に同一である（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれより高い同一性を有する）配列を含む。
さらに別の実施形態においては、抗ＬＡＧ−３抗体分子には、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に示されるアミノ酸配列、またはその表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来する少なくとも１、２、または３つのＣＤＲ（または集合的にこれらのＣＤＲのすべて）が含まれる。一実施形態においては、ＣＤＲ（または集合的にこれらのＣＤＲのすべて）のうちの１つまたは複数は、その表１に示されるアミノ酸配列、またはその表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対して、１、２、３、４、５、６、またはそれ以上の変更、例えばアミノ酸の置換または欠失を有する。
さらに別の実施形態においては、抗ＬＡＧ−３抗体分子には、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に示されるアミノ酸配列、またはその表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来する少なくとも１、２、または３つのＣＤＲ（または集合的にこれらのＣＤＲのすべて）が含まれる。一実施形態においては、ＣＤＲ（または集合的にこれらのＣＤＲのすべて）のうちの１つまたは複数は、その表１に示されるアミノ酸配列、またはその表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対して、１、２、３、４、５、６、またはそれ以上の変更、例えばアミノ酸の置換または欠失を有する。ある特定の実施形態においては、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、軽鎖ＣＤＲにおける置換、例えば、軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３における１つまたは複数の置換を含む。
別の実施形態においては、抗ＬＡＧ−３抗体分子には、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に示されるアミノ酸配列、またはその表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域に由来する少なくとも１、２、３、４、５、または６つのＣＤＲ（または集合的にこれらのＣＤＲのすべて）が含まれる。一実施形態においては、ＣＤＲ（または集合的にこれらのＣＤＲのすべて）のうちの１つまたは複数は、その表１に示されるアミノ酸配列、またはその表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対して、１、２、３、４、５、６、またはそれ以上の変更、例えばアミノ酸の置換または欠失を有する。
一実施形態においては、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、（ｉ）それぞれが米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に開示されている、配列番号１、配列番号４、または配列番号２８６から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに（ｉｉ）それぞれが米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に開示されている、配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
別の実施形態においては、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、（ｉ）それぞれが米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に開示されている、配列番号１、配列番号４、または配列番号２８６から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに（ｉｉ）それぞれが米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に開示されている、配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号１５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態においては、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に開示されている、配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。別の実施形態においては、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に開示されている、配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。さらに別の実施形態においては、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に開示されている、配列番号２８６のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。
一部の実施形態においては、抗ＬＡＧ−３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６である。ＢＭＳ−９８６０１６（ＢＭＳ９８６０１６とも呼ばれる、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、ＬＡＧ−３に結合するモノクローナル抗体である。ＢＭＳ−９８６０１６および他のヒト化抗ＬＡＧ−３抗体については、米国特許出願公開第２０１１／０１５０８９２号明細書、国際公開第２０１０／０１９５７０号パンフレット、および国際公開第２０１４／００８２１８号パンフレットに開示されている。
本明細書に記載されているモノおよびジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、ＡＰＲＩＬアンタゴニストと組み合わせて使用することができる。一部の実施形態においては、この組み合わせは、悪性血液疾患の処置に使用される。一部の実施形態においては、ＡＰＲＩＬアンタゴニストは、抗ＡＰＲＩＬ抗体である。一部の実施形態においては、抗ＡＰＲＩＬ抗体分子は、ｈＡＰＲＩＬ．０１ＡまたはｈＡＰＲＩＬ．０３Ａである（Guadagnoli et al., Blood 2011 117: 6856-6865、doi: 10.1182/blood-2011-01-330852）。
Ｔ細胞受容体アゴニスト
本明細書に記載されているモノおよびジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、Ｔ細胞受容体アゴニスト、例えば、ＣＤ２８アゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＤ１３７アゴニスト、ＣＤ２７アゴニスト、またはＨＶＥＭアゴニストと組み合わせて使用することができる。
本明細書に記載されているモノおよびジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、ＣＤ２７アゴニストと組み合わせて使用することができる。例示的なＣＤ２７アゴニストとしては、例えば、ＰＣＴ公開第２０１２／００４３６７号パンフレットに記載されている抗ＣＤ２７アゴニスト抗体が挙げられる。
本明細書に記載されているモノおよびジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、ＣＤ４７／ＳＩＲＰα経路アンタゴニストと組み合わせて使用することができる。一部の実施形態においては、この組み合わせは、充実性腫瘍または悪性血液疾患の処置に使用される。一部の実施形態においては、ＣＤ４７／ＳＩＲＰα経路アンタゴニストは、抗ＣＤ４７抗体である。一部の実施形態においては、抗ＣＤ４７抗体分子は、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４である（Liu et al., PLoS One 10(9):e0137345.、doi: 10.1371/journal.pone.0137345, 2015）。一部の実施形態においては、ＣＤ４７／ＳＩＲＰα経路アンタゴニストは、抗ＳＩＲＰα抗体である。一部の実施形態においては、抗ＳＩＲＰα抗体分子については、国際公開第２０１５／１３８６００号パンフレットまたは国際公開第２０１３／０５６３５２号パンフレットに開示されている。一部の実施形態においては、ＣＤ４７／ＳＩＲＰα経路アンタゴニストは、Weiskopf et al., Science 2013; 341(6141):10.1126/science.1238856.、doi:10.1126/science.1238856に記載されているＳＩＲＰα変異体である。
本明細書に記載されているモノおよびジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、ＧＩＴＲアゴニストと組み合わせて使用することができる。一部の実施形態においては、この組み合わせは、充実性腫瘍または悪性血液疾患の処置に使用される。例示的なＧＩＴＲアゴニストとしては、例えば、ＧＩＴＲ融合タンパク質および抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）、例えば、米国特許第６，１１１，０９０号明細書、欧州特許第０９２０５０５号明細書、米国特許第８，５８６，０２３号明細書、ＰＣＴ公開第２０１０／００３１１８号パンフレットおよび同第２０１１／０９０７５４号パンフレットに記載されているＧＩＴＲ融合タンパク質、または例えば、米国特許第７，０２５，９６２号明細書、欧州特許第１９４７１８３号明細書、米国特許第７，８１２，１３５号明細書、米国特許第８，３８８，９６７号明細書、米国特許第８，５９１，８８６号明細書、欧州特許第１８６６３３９号明細書、ＰＣＴ公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、米国特許第８，７０９，４２４号明細書、ＰＣＴ公開第２０１３／０３９９５４号パンフレット、国際公開第２０１３／０３９９５４号パンフレット、米国特許出願公開第２０１４／００７２５６６号明細書、国際公開第２０１５／０２６６８４号パンフレット、ＰＣＴ公開第２００５／００７１９０号パンフレット、ＰＣＴ公開第２００７／１３３８２２号パンフレット、ＰＣＴ公開第２００５／０５５８０８号パンフレット、ＰＣＴ公開第９９／４０１９６号パンフレット、ＰＣＴ公開第２００１／０３７２０号パンフレット、ＰＣＴ公開第９９／２０７５８号パンフレット、米国特許第６，６８９，６０７号明細書、ＰＣＴ公開第２００６／０８３２８９号パンフレット、ＰＣＴ公開第２００５／１１５４５１号パンフレット、米国特許第７，６１８，６３２号明細書、ＰＣＴ公開第２０１１／０５１７２６号パンフレット、国際公開第２００４０６０３１９号パンフレット、および国際公開第２０１４／０１２４７９号パンフレットに記載されている抗ＧＩＴＲ抗体が挙げられる。
一実施形態においては、本明細書に記載されているモノおよびジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、例えば、国際公開第２０１５／０２６６８４号パンフレットに記載されている通り、ＰＤ−１阻害剤と組み合わせて使用されるＧＩＴＲアゴニストと組み合わせて使用される。
別の実施形態においては、本明細書に記載されているモノおよびジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、例えば、国際公開第２００４０６０３１９号パンフレットおよび国際公開第２０１４０１２４７９号パンフレットに記載されている通り、ＴＬＲアゴニストと組み合わせて使用されるＧＩＴＲアゴニストと組み合わせて使用される。
ＴＬＲアゴニスト
本明細書に記載されているモノおよびジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、トール様受容体アゴニストと組み合わせて使用することができる。本明細書において使用される場合、「トール様受容体」（または「ＴＬＲ」）という用語は、微生物生成物を感知および／または適応免疫応答を開始するトール様受容体タンパク質ファミリーのメンバーまたはその断片を指す。一実施形態においては、ＴＬＲは、樹状細胞（ＤＣ）を活性化する。トール様受容体（ＴＬＲ）は、微生物病原体を認識する自然免疫系のセンサーとして当初は特定された、パターン認識受容体のファミリーである。ＴＬＲは、ロイシンリッチリピートのエクトドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ＴＩＲ（トール／ＩＬ−１Ｒ）ドメインを含む保存膜貫通分子のファミリーを含む。ＴＬＲは、微生物中の独特な構造を認識し、この構造は、「ＰＡＭＰ」（病原体関連分子パターン）と呼ばれることが多い。ＴＬＲに対するリガンドの結合は、炎症および免疫に関与する因子の産生を誘導する細胞内シグナル伝達経路のカスケードを発動させる。
ヒトにおいては、１０種のＴＬＲが特定されている。細胞表面で発現されるＴＬＲとしては、ＴＬＲ−１、−２、−４、−５、および−６が挙げられ、一方で、ＴＬＲ−３、−７／８、および−９は、ＥＲコンパートメントで発現される。ヒト樹状細胞のサブセットは、独特なＴＬＲ発現パターンに基づいて同定することができる。例として、骨髄のまたは「従来の」ＤＣのサブセット（ｍＤＣ）は、刺激された場合、ＴＬＲ１〜８を発現し、活性化マーカー（例えば、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＭＨＣクラスＩおよびＩＩ、ＣＣＲ７）、炎症性サイトカイン、ならびにケモカインのカスケードが引き起こされる。この刺激およびもたらされる発現の結果が、抗原特異的ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞プライミングである。これらのＤＣは、抗原の取り込み能が亢進されており、それらをＴ細胞に対して適切な形で提示する。対照的に、ＤＣの形質細胞様サブセット（ｐＤＣ）は、活性化された際、ＴＬＲ７およびＴＬＲ９のみを発現し、ＮＫ細胞およびＴ細胞の活性化をもたらす。瀕死状態の腫瘍細胞は、ＤＣの機能に悪影響を及ぼし得るため、ＴＬＲアゴニストでＤＣを活性化させることは、がんの処置に対する免疫療法アプローチにおける抗腫瘍免疫のプライミングにとって有益であり得ることが示唆されている。また、放射線および化学療法を使用する乳がんの処置における成功には、ＴＬＲ４の活性化が必要とされることも示唆されている。
当該技術分野において公知であり、本発明で用途を見出すＴＬＲアゴニストとしては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：
Ｐａｍ３Ｃｙｓ、ＴＬＲ−１／２アゴニスト、
ＣＦＡ、ＴＬＲ−２アゴニスト、
ＭＡＬＰ２、ＴＬＲ−２アゴニスト、
Ｐａｍ２Ｃｙｓ、ＴＬＲ−２アゴニスト、
ＦＳＬ−１、ＴＬＲ−２アゴニスト、
Ｈｉｂ−ＯＭＰＣ、ＴＬＲ−２アゴニスト、
ポリリボイノシン酸（polyribosinic）：ポリリボシチジル酸（ポリＩ：Ｃ）、ＴＬＲ−３アゴニスト、
ポリアデノシン−ポリウリジル酸（ポリＡＵ）、ＴＬＲ−３アゴニスト、
ポリＬ−リジンおよびカルボキシメチルセルロースで安定化されたポリイノシン酸−ポリシチジル酸（Ｈｉｌｔｏｎｏｌ（登録商標））、ＴＬＲ−３アゴニスト、
モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ）、ＴＬＲ−４アゴニスト、
ＬＰＳ、ＴＬＲ−４アゴニスト、
グルコピラノシル脂質アジュバント（ＧＬＡ）、ＴＬＲ−４アゴニスト、
細菌フラジェリン、ＴＬＲ−５アゴニスト、
シアリル−Ｔｎ（ＳＴｎ）、複数のヒトがん細胞上のＭＵＣ１ムチンと関連する炭水化物およびＴＬＲ−４アゴニスト、
イミキモド、ＴＬＲ−７アゴニスト、
レシキモド、ＴＬＲ−７／８アゴニスト、
ロキソリビン、ＴＬＲ−７／８アゴニスト、ならびに
非メチル化ＣｐＧジヌクレオチド（ＣｐＧ−ＯＤＮ）、ＴＬＲ−９アゴニスト。
ＴＬＲアゴニストは、それらのアジュバントの品質のため、他のワクチン、アジュバント、および／または免疫調節因子と組み合わせて使用することが好ましく、様々な組み合わせで組み合わせてもよい。したがって、ある特定の実施形態においては、ＳＴＩＮＧに結合し、ＳＴＩＮＧ依存性ＴＢＫ１活性化を誘導するモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物、ならびに本明細書に記載されている樹状細胞の誘導、動員、および／または成熟を刺激する１つまたは複数のサイトカインを発現および分泌する不活化腫瘍細胞は、治療目的のために、１つまたは複数のＴＬＲアゴニストと一緒に投与することができる。
抗体療法
本明細書に記載されているモノおよびジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、治療用抗体と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態においては、治療用抗体の作用機序は、抗体依存性細胞介在性細胞傷害活性（ＡＤＣＣ）である。ＡＤＣＣは、免疫系のエフェクター細胞が、特異的抗体が膜表面抗原に結合することで標的細胞の能動的な溶解をもたらす、細胞介在性免疫防御の機序である。これは、抗体が、体液性免疫応答の一部として、感染を制限し阻止するように作用することができる機序の１つである。古典的なＡＤＣＣは、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞によって媒介され、また、マクロファージ、好中球、および好酸球もＡＤＣＣを媒介することができる。ＡＤＣＣは、トラスツズマブおよびリツキシマブなどの、腫瘍に対する治療用モノクローナル抗体の重要な作用機序である。本発明の化合物は、ＡＤＣＣを増強するように作用することができる。
以下は、本発明のモノおよびジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物と一緒に使用することができる抗体の例示的なリストである。
ムロモナブ−ＣＤ３：臓器移植、例えば腎臓移植の急性拒絶を予防するために使用される。ヒト化型は、１型糖尿病におけるベータ細胞の自己免疫性破壊の阻害において有望である。
インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））：腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）に結合する。関節リウマチ、乾癬、クローン病などの一部の炎症性疾患において使用される。
オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））。ＩｇＥに結合することで、ＩｇＥの肥満細胞への結合を防ぐ。アレルギー性喘息に対して使用される。
ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））。活性化Ｔ細胞の表面で露出されたＩＬ−２受容体の一部に結合する。移植された腎臓の急性拒絶を予防するために使用される。
リツキシマブ（商品名＝Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））。ほとんどのＢ細胞において見出されるＣＤ２０分子に結合し、Ｂ細胞リンパ腫を処置するために使用される。
イブリツモマブ（商品名＝Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））。これは、同位体にコンジュゲートした、Ｂ細胞（およびリンパ腫）上のＣＤ２０分子に対するモノクローナル抗体である。Ｒｉｔｕｘａｎを補充しているリンパ腫患者に与えられる。
トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））。これは、ＣＤ２０に対するモノクローナル抗体と、放射性同位体ヨウ素１３１（１３１Ｉ）とのコンジュゲートである。
セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））。一部の腫瘍細胞（一部の乳がん、リンパ腫）において見出される上皮成長因子（ＥＧＦ）に対する受容体であるＨＥＲ１を遮断する。
トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））。乳がんの２０％程度において過剰発現する成長因子受容体であるＨＥＲ２を遮断する。
Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）。一部のリンパ腫の細胞によって発現されるが、骨髄を再配置するために必要な正常幹細胞においては見出されない細胞表面分子であるＣＤ３０に結合するモノクローナル抗体のコンジュゲート。
アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ−１Ｈ（登録商標））。リンパ球上において見出される分子であるＣＤ５２に結合し、Ｔ細胞およびＢ細胞の両方を枯渇させる。慢性リンパ球性白血病の完全緩解をもたらし、腎臓移植の拒絶の予防において有望である。
Ｌｙｍ−１（Ｏｎｃｏｌｙｍ（登録商標））。リンパ腫細胞上において高レベルで発現され得るＨＬＡ−ＤＲコード化組織適合性抗原に結合する。
イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））、腫瘍に対する身体自体の免疫応答を亢進するように作用する。
ビタキシン。腫瘍の血管においては見出されるが、正常組織を供給する血管においては見出されない、血管インテグリン（アルファ−ｖ／ベータ−３）に結合する。フェーズＩＩの臨床治験においては、ビタキシンは、有害な副作用を伴わない充実性腫瘍の縮小において、ある程度有望である。
ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））。血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）に結合し、この因子がその受容体に結合するのを防ぐ。結腸直腸がんの処置に使用される。
アブシキシマブ（ＲｅｏＰｒｏ（登録商標））。血小板の凝集を、通常はフィブリノーゲンによって結合されるそれらの表面の受容体に結合することによって阻害する。血管形成術を受けた患者における冠動脈の再閉塞を予防するのに有用である。
本明細書に記載されているモノおよびジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物と組み合わせて使用することができる追加的な治療用抗体としては、例えば米国特許第７，８６７，４９３号明細書に開示されているプロラクチン受容体（ＰＲＬＲ）阻害剤、例えばＰＣＴ公開第２０１２／０２２８１４号パンフレットに開示されているＨＥＲ３阻害剤、例えばＰＣＴ公開第２０１４／１６０１６０号パンフレットに開示されているＥＧＦＲ２および／もしくはＥＧＦＲ４阻害剤、例えばＰＣＴ公開第２００４／０４５５３２号パンフレットに開示されているＭ−ＣＳＦ阻害剤、例えば米国特許第８，８９５，７０５号明細書に開示されている抗ＡＰＲＩＬ抗体、または例えば米国特許第８，７２８，４７６号明細書および米国特許第８，５６２，９９７号明細書に開示されている抗ＳＩＲＰαもしくは抗ＣＤ４７抗体が挙げられる。
一実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、プロラクチン受容体（ＰＲＬＲ）阻害剤、米国特許第７，８６７，４９３号明細書に開示されているヒトモノクローナル抗体分子（化合物Ａ２６）と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＰＲＬＲ阻害剤は、米国特許第７，８６７，４９３号明細書に開示されているヒトモノクローナル抗体（化合物Ａ２６）である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、がん、前立腺がん、または乳がんなどの障害を処置するために、米国特許第７，８６７，４９３号明細書に記載されているヒトモノクローナル抗体分子（化合物Ａ２６）との組み合わせで使用される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ＨＥＲ３阻害剤、化合物Ａ３１、またはＰＣＴ公開第２０１２／０２２８１４号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＨＥＲ３阻害剤は、化合物Ａ３１またはＰＣＴ公開第２０１２／０２２８１４号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、胃がん（gastric cancer）、食道がん、頭頸部がん、扁平上皮癌、胃がん（stomach cancer）、乳がん（例えば、転移性乳がん）、または消化器／消化管がんなどの障害を処置するために、化合物Ａ３１またはＰＣＴ公開第２０１２／０２２８１４号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一部の実施形態においては、化合物Ａ３１は、ヒトモノクローナル抗体分子である。一実施形態においては、ＨＥＲ３阻害剤または化合物Ａ３１は、約３、１０、２０、または４０ｍｇ／ｋｇの用量で、例えば週１回（ＱＷ）投与される。一実施形態においては、化合物は、約３〜１０、１０〜２０、または２０〜４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ＦＧＦＲ２および／またはＦＧＦＲ４阻害剤、化合物Ａ３２、または刊行物ＰＣＴ公開第２０１４／１６０１６０号パンフレットに開示されている化合物（例えば、ＦＧＦＲ２および／またはＦＧＦＲ４に対する抗体分子薬物コンジュゲート、例えば、それに記載されているｍＡｂ１２４２５）と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＦＧＦＲ２および／またはＦＧＦＲ４阻害剤は、化合物Ａ３２または刊行物ＰＣＴ公開第２０１４／１６０１６０号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、がん、胃がん、乳がん、横紋筋肉腫、肝臓がん、副腎がん、肺がん、食道がん、結腸がん、または子宮内膜がんなどの障害を処置するために、化合物Ａ３２と組み合わせて、または表２に記載されている化合物とさらに組み合わせて使用される。一部の実施形態においては、化合物Ａ３２は、ＦＧＦＲ２および／またはＦＧＦＲ４に対する抗体分子薬物コンジュゲート、例えば、ｍＡｂ１２４２５である。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、Ｍ−ＣＳＦ阻害剤、化合物Ａ３３、またはＰＣＴ公開第２００４／０４５５３２号パンフレットに開示されている化合物（例えば、Ｍ−ＣＳＦに対する抗体分子またはＦａｂ断片）と組み合わせて使用される。一実施形態においては、Ｍ−ＣＳＦ阻害剤は、化合物Ａ３３またはＰＣＴ公開第２００４／０４５５３２号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、がん、前立腺がん、乳がん、または色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）などの障害を処置するために、化合物Ａ３３またはＰＣＴ公開第２００４／０４５５３２号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。実施形態においては、化合物Ａ３３は、Ｍ−ＣＳＦに対するモノクローナル抗体分子またはその断片（例えば、Ｆａｂ断片）である。実施形態においては、Ｍ−ＣＳＦ阻害剤または化合物Ａ３３は、約１０ｍｇ／ｋｇの平均用量で投与される。
送達剤
リポソームは、１層（「単層」）または複層（「多重膜」）のリン脂質から形成される小胞である。リン脂質構成要素の両親媒性の特徴に起因して、リポソームは、典型的には、親水性の外面を提示し、親水性のコアを包み込む親水性層を含む。親水性／疎水性構成成分の組み込みにおけるリポソームの汎用性、それらの無毒性、生分解性、生体適合性、アジュバント性、細胞性免疫の誘導、徐放性、およびマクロファージによる速やかな取り込みにより、リポソームは、抗原を送達するための候補として魅力的となっている。
国際公開第２０１０／１０４８３３号パンフレットは、好適なリポソーム調製物について記載している。このようなリポソーム製剤は、上で言及した「免疫原性ポリペプチド（複数可）または炭水化物（複数可）」の有無にかかわらず、本明細書ではＶｅｓｉＶａｘ（登録商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｘｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）と呼ばれ、ペプチドグリカン、リポペプチド、リポ多糖、モノホスホリルリピドＡ、リポテイコ酸、レシキモド、イミキモド、フラジェリン、非メチル化ＣｐＧモチーフを含むオリゴヌクレオチド、ベータ−ガラクトシルセラミド、ムラミルジペプチド、オールトランスレチノイン酸、二本鎖ウイルスＲＮＡ、熱ショックタンパク質、ジオクタデシルジメチルアンモニウムブロミド、カチオン性界面活性剤、トール様受容体アゴニスト、ジミリストイルトリメチルアンモニウムプロパン、およびＮＯＤ様受容体アゴニストなどの１つまたは複数の追加的な構成成分を含むことができる。有利なことに、これらのリポソーム製剤は、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物およびそれらの組成物を本発明に従って送達するために使用することができる。
また、上で論述したリポソーム製剤は、「ステロイド誘導体」を免疫原性ポリペプチドまたは炭水化物をリポソームに付着させるためのアンカーとして用いるが、ステロイドは、単にコレステロールなどの非コンジュゲートステロイドとして提供されてもよい。
脂質混合物からリポソームを調製するための好適な方法は、当該技術分野において周知である。例えば、Basu & Basu, Liposome Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology), Humana Press, 2002、Gregoriadis, Liposome Technology, 3rd Edition, Informa HealthCare, 2006を参照されたい。好ましい方法としては、本明細書に記載されている押出し、均質化、および超音波処理法が挙げられる。本発明において使用するためのリポソームを調製するための例示的な方法については、国際公開第２０１０／１０４８３３号パンフレットに記載されており、脂質混合物を乾燥し、続いて水性ビヒクル中で水和し、超音波処理してリポソームを形成することを含む。
ある特定の実施形態においては、リポソームは、特定の平均サイズ範囲内で提供される。リポソームのサイズは、例えば、リポソームを含む水性ビヒクルを、予め選択された細孔径を有する膜を通して押出し、膜を通って流れ出る材料を収集することによって選択することができる。好ましい実施形態においては、リポソームは、実質的に直径が５０〜５００ｎｍ、より好ましくは実質的に直径が５０〜２００ｎｍ、最も好ましくは実質的に直径が５０〜１５０ｎｍであるように選択される。この文脈で本明細書において使用される場合、「実質的に」という用語は、リポソームの少なくとも７５％、より好ましくは８０％、最も好ましくは少なくとも９０％が指定された範囲内であることを意味する。
本発明で用途を見出し得る他の脂質および脂質様アジュバントとしては、水中油型（ｏ／ｗ）エマルション（例えば、Muderhwa et al., J. Pharmaceut. Sci. 88: 1332-9, 1999を参照されたい））、ＶｅｓｉＶａｘ（登録商標）ＴＬＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｘｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）、ジギトニン（例えば、米国特許第５，６９８，４３２号明細書を参照されたい）、およびグルコピラノシル脂質（例えば、米国特許出願公開第２０１００３１０６０２号を参照されたい）が挙げられる。
また、ナノ粒子も、ほとんどの投与経路にとって好適な、代表的薬物送達系である。長年にわたり、様々な天然および合成ポリマーがナノ粒子の調製のために検討されているが、その中でも、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、およびそれらのコポリマー（ＰＬＧＡ）については、それらの生体適合性および生分解性に起因して、幅広く調査されている。ナノ粒子および他のナノ担体は、いくつかの種類の薬物、例えば抗がん剤、降圧剤、免疫調節物質およびホルモンなど、ならびに高分子、例えば核酸、タンパク質、ペプチド、および抗体などの潜在的な担体として作用する。例えば、Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 21:387-422, 2004、Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine 1:22-30, 2005を参照されたい。
化学療法剤
追加的な実施形態においては、本明細書に記載されている方法、本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、化学療法剤（例えば、小分子医薬化合物）と組み合わせて使用される。したがって、これらの方法は、対象に対して、有効量の１つまたは複数の化学療法剤を追加処置または併用処置として投与することをさらに伴う。ある特定の実施形態においては、１つまたは複数の化学療法剤は、酢酸アビラテロン、アルトレタミン、無水ビンブラスチン、アウリスタチン、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢＭＳ １８４４７６、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、ブレオマイシン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、カケクチン、セマドチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソル、ドキセタキセル、シクロホスファミド、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、クリプトフィシン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビンドラスタチン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エトポシド、５−フルオロウラシル、フィナステリド、フルタミド、ヒドロキシ尿素およびヒドロキシ尿素タキサン類、イホスファミド、リアロゾール、ロニダミン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、エンザルタミド、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、メルファラン、イセチオン酸ミボブリン、リゾキシン、セルテネフ、ストレプトゾシン、マイトマイシン、メトトレキサート（methotrexate）、タキサン類、ニルタミド、オナプリストン、パクリタキセル、プレドニムスチン、プロカルバジン、ＲＰＲ１０９８８１、エストラムスチンリン酸エステル（stramustine phosphate）、タモキシフェン、タソネルミン、タキソール、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン硫酸塩、ならびにビンフルニンからなる群から選択される。
追加的な実施形態においては、本明細書に記載されている方法、本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、本明細書の方法に記載されている適応症を処置するための化学療法剤および／または追加的な薬剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態においては、本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、ソトラスタウリン、ニロチニブ、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、ダクトリシブ、８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（６−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル尿素、ブパルリシブ、８−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キノキサリン−５−カルボキサミド、（Ｓ）−Ｎ１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−（メチル（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）フェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３（４Ｈ）−オン、デフェラシロクス、レトロゾール、（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２’−アミノ−２−モルホリノ−４’−（トリフルオロメチル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン、４−（（２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド、イマチニブメシル酸塩、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド、ルキソリチニブ、パノビノスタット、オシロドロスタット、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、ソニデジブリン酸塩、セリチニブ、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、２−（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、エンコラフェニブ、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（（１Ｒ，６Ｓ）−９−メチル−４−オキソ−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、ビニメチニブ、ミドスタウリン、エベロリムス、１−メチル−５−（（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、パシレオチド二アスパラギン酸塩、ドビチニブ、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド、Ｎ６−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）チエタン１，１−ジオキシド、５−クロロ−Ｎ２−（２−フルオロ−５−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、バルスポダール、およびバタラニブコハク酸塩からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤と組み合わせて使用される。
一実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ＰＫＣ阻害剤、ソトラスタウリン（化合物Ａ１）、またはＰＣＴ公開第２００５／０３９５４９号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＰＫＣ阻害剤は、ソトラスタウリン（化合物Ａ１）またはＰＣＴ公開第２００５／０３９５４９号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、がん、メラノーマ、非ホジキンリンパ腫、炎症性腸疾患、移植片拒絶反応、眼科障害、または乾癬などの障害を処置するために、ソトラスタウリン（化合物Ａ１）またはＰＣＴ公開第２００５／０３９５４９号パンフレットに記載されている化合物と組み合わせて使用される。ある特定の実施形態においては、ソトラスタウリン（化合物Ａ１）は、約２０〜６００ｍｇ、例えば、約２００〜約６００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜４００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜３５０ｍｇ、または約２００ｍｇ〜３００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、または６００ｍｇの用量で投与される。投薬スケジュールは、例えば、１日おきから毎日、１日２回または３回まで変動し得る。
一実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤、ＴＡＳＩＧＮＡ（化合物Ａ２、ニロチニブ）、またはＰＣＴ公開第２００４／００５２８１号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤は、ＴＡＳＩＧＮＡまたはＰＣＴ公開第２００４／００５２８１号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、リンパ性白血病、パーキンソン病、神経学的がん、メラノーマ、消化器／消化管がん、結腸直腸がん、骨髄性白血病、頭頸部がん、または肺高血圧症などの障害を処置するために、ＴＡＳＩＧＮＡ（化合物Ａ２）またはＰＣＴ公開第２００４／００５２８１号パンフレットに記載されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤またはＴＡＳＩＧＮＡは、約３００ｍｇ（例えば新たに診断されたＰｈ＋ＣＭＬ−ＣＰに対して、例えば１日２回）、または約４００ｍｇ（例えば耐性もしくは不耐性Ｐｈ＋ＣＭＬ−ＣＰおよびＣＭＬ−ＡＰに対して、例えば１日２回）の用量で投与される。ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤または化合物Ａ２は、約３００〜４００ｍｇの用量で投与される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ＨＳＰ９０阻害剤、例えば、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物Ａ３）、またはＰＣＴ公開第２０１０／０６０９３７号パンフレットもしくは同第２００４／０７２０５１号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＨＳＰ９０阻害剤は、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物Ａ３）、またはＰＣＴ公開第２０１０／０６０９３７号パンフレットもしくは同第２００４／０７２０５１号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、がん、多発性骨髄腫、非小細胞肺がん、リンパ腫、胃がん、乳がん、消化器／消化管がん、膵臓がん、結腸直腸がん、充実性腫瘍、または造血障害などの障害を処置するために、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物Ａ３）、またはＰＣＴ公開第２０１０／０６０９３７号パンフレットもしくは同第２００４／０７２０５１号パンフレットに記載されている化合物と組み合わせて使用される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲの阻害剤、ダクトリシブ（化合物Ａ４）もしくは８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（化合物Ａ４１）、またはＰＣＴ公開第２００６／１２２８０６号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤は、ダクトリシブ（化合物Ａ４）、８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（化合物Ａ４１）、またはＰＣＴ公開第２００６／１２２８０６号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、がん、前立腺がん、白血病（例えば、リンパ性白血病）、乳がん、脳がん、膀胱がん、膵臓がん、腎臓がん、充実性腫瘍、または肝臓がんなどの障害を処置するために、ダクトリシブ（化合物Ａ４）、８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（化合物Ａ４１）、またはＰＣＴ公開第２００６／１２２８０６号パンフレットに記載されている化合物と組み合わせて使用される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ＦＧＦＲ阻害剤、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（６−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル尿素（化合物Ａ５）、または米国特許第８，５５２，００２号明細書に開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＦＧＦＲ阻害剤は、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（６−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル尿素（化合物Ａ５）または米国特許第８，５５２，００２号明細書に開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、消化器／消化管がん、血液がん、または充実性腫瘍などの障害を処置するために、化合物Ａ５または米国特許第８，５５２，００２号明細書に記載されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＦＧＦＲ阻害剤または３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（６−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル尿素（化合物Ａ５）は、約１００〜１２５ｍｇ（例えば、１日当たり）、例えば、約１００ｍｇまたは約１２５ｍｇの用量で投与される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ブパルリシブ（化合物Ａ６）、またはＰＣＴ公開第２００７／０８４７８６号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ブパルリシブ（化合物Ａ６）またはＰＣＴ公開第２００７／０８４７８６号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、前立腺がん、非小細胞肺がん、内分泌がん、白血病、卵巣がん、メラノーマ、膀胱がん、乳がん、女性生殖器系のがん、消化器／消化管がん、結腸直腸がん、多形性膠芽腫、充実性腫瘍、非ホジキンリンパ腫、造血障害、または頭頸部がんなどの障害を処置するために、ブパルリシブ（化合物Ａ６）またはＰＣＴ公開第２００７／０８４７８６号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＰＩ３Ｋ阻害剤またはブパルリシブ（化合物Ａ６）は、約１００ｍｇ（例えば、１日当たり）の用量で投与される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ＦＧＦＲ阻害剤、８−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キノキサリン−５−カルボキサミド（化合物Ａ７）、またはＰＣＴ公開第２００９／１４１３８６号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＦＧＦＲ阻害剤は、８−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キノキサリン−５−カルボキサミド（化合物Ａ７）またはＰＣＴ公開第２００９／１４１３８６号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、ＦＧＦＲ阻害剤は、８−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キノキサリン−５−カルボキサミド（化合物Ａ７）である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、血管形成によって特徴付けられるがんなどの障害を処置するために、８−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キノキサリン−５−カルボキサミド（化合物Ａ７）またはＰＣＴ公開第２００９／１４１３８６号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＦＧＦＲ阻害剤または８−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キノキサリン−５−カルボキサミド（化合物Ａ７）は、１日当たり１人につき、例えばおよそ３ｍｇ〜およそ５ｇ、より好ましくはおよそ１０ｍｇ〜およそ１．５ｇの用量で、任意選択で、例えば同じサイズでよい１〜３つの単回用量に分けて投与される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ＰＩ３Ｋ阻害剤、（Ｓ）−Ｎ１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（化合物Ａ８）、またはＰＣＴ公開第２０１０／０２９０８２号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、（Ｓ）−Ｎ１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（化合物Ａ８）またはＰＣＴ公開第２０１０／０２９０８２号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、胃がん、乳がん、膵臓がん、消化器／消化管がん、充実性腫瘍、および頭頸部がんなどの障害を処置するために、（Ｓ）−Ｎ１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（化合物Ａ８）またはＰＣＴ公開第２０１０／０２９０８２号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＰＩ３Ｋ阻害剤または（Ｓ）−Ｎ１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（化合物Ａ８）は、約１５０〜３００、２００〜３００、２００〜４００、または３００〜４００ｍｇ（例えば、１日当たり）、例えば、約２００、３００、または４００ｍｇの用量で投与される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、シトクロムＰ４５０の阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７阻害剤）またはＰＣＴ公開第２０１０／１４９７５５号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、シトクロムＰ４５０阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７阻害剤）は、ＰＣＴ公開第２０１０／１４９７５５号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、前立腺がんを処置するために、ＰＣＴ公開第２０１０／１４９７５５号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ＨＤＭ２阻害剤、（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−（メチル（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）フェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３（４Ｈ）−オン（化合物Ａ１０）、またはＰＣＴ公開第２０１１／０７６７８６号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＨＤＭ２阻害剤は、（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−（メチル（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）フェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３（４Ｈ）−オン（化合物Ａ１０）またはＰＣＴ公開第２０１１／０７６７８６号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、充実性腫瘍などの障害を処置するために、（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−（メチル（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）フェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３（４Ｈ）−オン（化合物Ａ１０）またはＰＣＴ公開第２０１１／０７６７８６号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＨＤＭ２阻害剤または（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−（メチル（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）フェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３（４Ｈ）−オン（化合物Ａ１０）は、約４００〜７００ｍｇの用量で投与され、例えば、週３回、２週間投与して１週間は休むように投与される。一部の実施形態においては、用量は、約４００、５００、６００、または７００ｍｇ、約４００〜５００、５００〜６００、または６００〜７００ｍｇで、例えば、週３回投与される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、鉄キレート剤、デフェラシロクス（ＥＸＪＡＤＥとしても公知である、化合物Ａ１１）、またはＰＣＴ公開第１９９７／０４９３９５号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、鉄キレート剤は、デフェラシロクスまたはＰＣＴ公開第１９９７／０４９３９５号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、鉄キレート剤は、デフェラシロクス（化合物Ａ１１）である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、鉄過剰症、ヘモクロマトーシス、または骨髄異形成を処置するために、デフェラシロクス（化合物Ａ１１）またはＰＣＴ公開第１９９７／０４９３９５号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、アロマターゼ阻害剤、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡとしても公知である、化合物Ａ１２）、または米国特許第４，９７８，６７２号明細書に開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、アロマターゼ阻害剤は、レトロゾール（化合物Ａ１２）または米国特許第４，９７８，６７２号明細書に開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、がん、平滑筋肉腫、子宮内膜がん、乳がん、女性生殖器系のがん、またはホルモン欠乏などの障害を処置するために、レトロゾール（化合物Ａ１２）または米国特許第４，９７８，６７２号明細書に開示されている化合物と組み合わせて使用される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤、（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２’−アミノ−２−モルホリノ−４’−（トリフルオロメチル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（化合物Ａ１３）、またはＰＣＴ公開第２０１３／１２４８２６号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２’−アミノ−２−モルホリノ−４’−（トリフルオロメチル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（化合物Ａ１３）またはＰＣＴ公開第２０１３／１２４８２６号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、がんまたは進行性充実性腫瘍などの障害を処置するために、（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２’−アミノ−２−モルホリノ−４’−（トリフルオロメチル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（化合物Ａ１３）またはＰＣＴ公開第２０１３／１２４８２６号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ｐ５３および／またはｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（化合物Ａ１４）、またはＰＣＴ公開第２０１３／１１１１０５号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ｐ５３および／またはｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤は、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（化合物Ａ１４）またはＰＣＴ公開第２０１３／１１１１０５号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、がんまたは軟部組織肉腫などの障害を処置するために、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（化合物Ａ１４）またはＰＣＴ公開第２０１３／１１１１０５号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤、４−（（２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（化合物Ａ１５）またはＰＣＴ公開第２００５／０７３２２４号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤は、４−（（２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（化合物Ａ１５）またはＰＣＴ公開第２００５／０７３２２４号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、がんなどの障害を処置するために、４−（（２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（化合物Ａ１５）またはＰＣＴ公開第２００５／０７３２２４号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、記載されている障害を処置するために、アポトーシス誘導剤および／または血管新生阻害剤、例えば、イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣとしても公知である、化合物Ａ１６）またはＰＣＴ公開第１９９９／００３８５４号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、アポトーシス誘導剤および／または血管新生阻害剤は、イマチニブメシル酸塩（化合物Ａ１６）またはＰＣＴ公開第１９９９／００３８５４号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、がん、多発性骨髄腫、前立腺がん、非小細胞肺がん、リンパ腫、胃がん、メラノーマ、乳がん、膵臓がん、消化器／消化管がん、結腸直腸がん、多形性膠芽腫、肝臓がん、頭頸部がん、喘息、多発性硬化症、アレルギー、アルツハイマー型認知症、筋萎縮性側索硬化症、または関節リウマチなどの障害を処置するために、イマチニブメシル酸塩（化合物Ａ１６）またはＰＣＴ公開第１９９９／００３８５４号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。ある特定の実施形態においては、イマチニブメシル酸塩（化合物Ａ１６）は、約１００〜１０００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ〜８００ｍｇ、約３００ｍｇ〜７００ｍｇ、または約４００ｍｇ〜６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、または７００ｍｇの用量で投与される。投薬スケジュールは、例えば、１日おきから毎日、１日２回または３回まで変動し得る。一実施形態においては、イマチニブメシル酸塩は、１日に約１００ｍｇ〜６００ｍｇ、例えば、１日に約１００ｍｇ、２００ｍｇ、２６０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、または６００ｍｇの経口用量で投与される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ＪＡＫ阻害剤、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド（化合物Ａ１７）もしくはその二塩酸塩、またはＰＣＴ公開第２００７／０７０５１４号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＪＡＫ阻害剤は、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド（化合物Ａ１７）もしくはその二塩酸塩、またはＰＣＴ公開第２００７／０７０５１４号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、結腸直腸がん、骨髄性白血病、血液がん、自己免疫疾患、非ホジキンリンパ腫、または血小板血症などの障害を処置するために、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド（化合物Ａ１７）もしくはその二塩酸塩、またはＰＣＴ公開第２００７／０７０５１４号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＪＡＫ阻害剤、または２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド（化合物Ａ１７）もしくはその二塩酸塩は、約４００〜６００ｍｇ（例えば、１日当たり）、例えば、約４００、５００、もしくは６００ｍｇ、または約４００〜５００もしくは５００〜６００ｍｇの用量で投与される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ＪＡＫ阻害剤、ルキソリチニブリン酸塩（ＪＡＫＡＦＩとしても公知である、化合物Ａ１８）、またはＰＣＴ公開第２００７／０７０５１４号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＪＡＫ阻害剤は、ルキソリチニブリン酸塩（化合物Ａ１８）またはＰＣＴ公開第２００７／０７０５１４号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、前立腺がん、リンパ性白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肺がん、白血病、悪液質、乳がん、膵臓がん、関節リウマチ、乾癬、結腸直腸がん、骨髄性白血病、血液がん、自己免疫疾患、非ホジキンリンパ腫、または血小板血症などの障害を処置するために、ルキソリチニブリン酸塩（化合物Ａ１８）またはＰＣＴ公開第２００７／０７０５１４号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＪＡＫ阻害剤またはルキソリチニブリン酸塩（化合物Ａ１８）は、約１５〜２５ｍｇの用量で、例えば１日２回投与される。一部の実施形態においては、用量は、約１５、２０、もしくは２５ｍｇ、または約１５〜２０もしくは２０〜２５ｍｇである。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態においては、ＨＤＡＣ阻害剤は、パノビノスタット、ボリノスタット、ロミデプシン、チダミド、バルプロ酸、ベリノスタット、ピロキサミド、モセチノスタット、アベキシノスタット、エンチノスタット、プラシノスタット、レスミノスタット、ギビノスタット、キシノスタット、リコリノスタット、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＲ−４２、ＣＨＲ−２８４５、ＣＨＲ−３９９６、４ＳＣ−２０２、およびＣＧ２００７４５からなる群から選択される。一部の実施形態においては、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、パノビノスタット（化合物Ａ１９）、またはＰＣＴ公開第２０１４／０７２４９３号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＨＤＡＣ阻害剤は、パノビノスタット（化合物Ａ１９）またはＰＣＴ公開第２０１４／０７２４９３号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、小細胞肺がん、呼吸器／胸部がん、前立腺がん、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨がん、非小細胞肺がん、内分泌がん、リンパ腫、神経学的がん、白血病、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、免疫障害、移植片拒絶反応、胃がん、メラノーマ、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、多形性膠芽腫、骨髄性白血病、血液がん、腎臓がん、非ホジキンリンパ腫、頭頸部がん、造血障害、または肝臓がんなどの障害を処置するために、パノビノスタット（化合物Ａ１９）、ＰＣＴ公開第２０１４／０７２４９３号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＨＤＡＣ阻害剤またはパノビノスタット（化合物Ａ１９）は、約２０ｍｇ（例えば、１日当たり）の用量で投与される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、シトクロムＰ４５０（例えば、１１Ｂ２）、アルドステロン、または血管形成のうちの１つまたは複数の阻害剤、オシロドロスタット（化合物Ａ２０）、またはＰＣＴ公開第２００７／０２４９４５号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、シトクロムＰ４５０（例えば、１１Ｂ２）、アルドステロン、または血管形成のうちの１つまたは複数の阻害剤は、オシロドロスタット（化合物Ａ２０）またはＰＣＴ公開第２００７／０２４９４５号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、クッシング症候群、高血圧症、または心不全療法などの障害を処置するために、オシロドロスタット（化合物Ａ２０）またはＰＣＴ公開第２００７／０２４９４５号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ＩＡＰ阻害剤、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（化合物Ａ２１）、または米国特許第８，５５２，００３号明細書に開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＩＡＰ阻害剤は、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（化合物Ａ２１）または米国特許第８，５５２，００３号明細書に開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、多発性骨髄腫、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、または造血障害などの障害を処置するために、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（化合物Ａ２１）または米国特許第８，５５２，００３号明細書に開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＩＡＰ阻害剤、または（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（化合物Ａ２１）もしくはＵＳ８，５５２，００３号明細書に開示されている化合物は、およそ１８００ｍｇの用量で、例えば週１回投与される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、スムーズンド（ＳＭＯ）阻害剤、ソニデジブリン酸塩（化合物Ａ２２）、（Ｒ）−２−（５−（４−（６−ベンジル−４，５−ジメチルピリダジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）プロパン−２−オール（化合物Ａ２５）、またはＰＣＴ公開第２００７／１３１２０１号パンフレットもしくは同第２０１０／００７１２０号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＳＭＯ阻害剤は、ソニデジブリン酸塩（化合物Ａ２２）、（Ｒ）−２−（５−（４−（６−ベンジル−４，５−ジメチルピリダジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）プロパン−２−オール（化合物Ａ２５）、またはＰＣＴ公開第２００７／１３１２０１号パンフレットもしくは同第２０１０／００７１２０号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、がん、髄芽腫、小細胞肺がん、前立腺がん、基底細胞癌、膵臓がん、または炎症などの障害を処置するために、ソニデジブリン酸塩（化合物Ａ２２）、（Ｒ）−２−（５−（４−（６−ベンジル−４，５−ジメチルピリダジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）プロパン−２−オール（化合物Ａ２５）、またはＰＣＴ公開第２００７／１３１２０１号パンフレットもしくは同第２０１０／００７１２０号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。ある特定の実施形態においては、ソニデジブリン酸塩（化合物Ａ２２）は、約２０〜５００ｍｇ、例えば、約４０ｍｇ〜４００ｍｇ、約５０ｍｇ〜３００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜２００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３００ｍｇの用量で投与される。投薬スケジュールは、例えば、１日おきから毎日、１日２回または３回まで変動し得る。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、Ａｌｋ阻害剤、セリチニブ（ＺＹＫＡＤＩＡとしても公知である、化合物Ａ２３）、またはＰＣＴ公開第２００７／１３１２０１号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、Ａｌｋ阻害剤は、セリチニブ（化合物Ａ２３）またはＰＣＴ公開第２００７／１３１２０１号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、非小細胞肺がんまたは充実性腫瘍などの障害を処置するために、セリチニブ（化合物Ａ２３）またはＰＣＴ公開第２００７／１３１２０１号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、Ａｌｋ阻害剤またはセリチニブ（化合物Ａ２３）は、およそ７５０ｍｇの用量で、例えば１日１回投与される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば本明細書に記載されている障害を処置するために、ＪＡＫおよび／またはＣＤＫ４／６阻害剤、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物Ａ２４）、または米国特許第８，４１５，３５５号明細書もしくは米国特許第８，６８５，９８０号明細書に開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＪＡＫおよび／またはＣＤＫ４／６阻害剤は、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物Ａ２４）、または米国特許第８，４１５，３５５号明細書もしくは米国特許第８，６８５，９８０号明細書に開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、リンパ腫、神経学的がん、メラノーマ、乳がん、または充実性腫瘍などの障害を処置するために、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物Ａ２４）、または米国特許第８，４１５，３５５号明細書もしくは米国特許第８，６８５，９８０号明細書に開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＪＡＫおよび／またはＣＤＫ４／６阻害剤または７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物Ａ２４）は、例えば１日当たり、およそ２００〜６００ｍｇの用量で投与される。一実施形態においては、化合物は、約２００、３００、４００、５００、もしくは６００ｍｇ、または約２００〜３００、３００〜４００、４００〜５００、もしくは５００〜６００ｍｇの用量で投与される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ＰＩＭキナーゼ阻害剤、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（化合物Ａ２７）、またはＰＣＴ公開第２０１０／０２６１２４号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＰＩＭキナーゼ阻害剤は、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（化合物Ａ２７）またはＰＣＴ公開第２０１０／０２６１２４号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、または非ホジキンリンパ腫などの障害を処置するために、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（化合物Ａ２７）またはＰＣＴ公開第２０１０／０２６１２４号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、Ｗｎｔシグナル伝達阻害剤、２−（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物Ａ２８）、またはＰＣＴ公開第２０１０／１０１８４９号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、Ｗｎｔシグナル伝達阻害剤は、２−（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物Ａ２８）またはＰＣＴ公開第２０１０／１０１８４９号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、Ｗｎｔシグナル伝達阻害剤は、２−（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物Ａ２８）である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、充実性腫瘍（例えば、頭頸部がん、扁平上皮癌、乳がん、膵臓がん、または結腸がん）などの障害を処置するために、２−（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物Ａ２８）またはＰＣＴ公開第２０１０／１０１８４９号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。ある特定の実施形態においては、２−（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物Ａ２８）は、約１〜５０ｍｇ、例えば、約２ｍｇ〜４５ｍｇ、約３ｍｇ〜４０ｍｇ、約５ｍｇ〜３５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、または約１０ｍｇ〜３０ｍｇ、例えば、約２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、または４０ｍｇの用量で投与される。投薬スケジュールは、例えば、１日おきから毎日、１日２回または３回まで変動し得る。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ＢＲＡＦ阻害剤、エンコラフェニブ（化合物Ａ２９）、またはＰＣＴ公開第２０１１／０２５９２７号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＢＲＡＦ阻害剤は、エンコラフェニブ（化合物Ａ２９）またはＰＣＴ公開第２０１１／０２５９２７号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、非小細胞肺がん、メラノーマ、または結腸直腸がんなどの障害を処置するために、エンコラフェニブ（化合物Ａ２９）、またはＰＣＴ公開第２０１１／０２５９２７号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＢＲＡＦ阻害剤またはエンコラフェニブ（化合物Ａ２９）は、例えば、１日当たり、約２００〜３００、２００〜４００、または３００〜４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態においては、化合物は、約２００、約３００、または約４００ｍｇの用量で投与される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ＣＤＫ４／６阻害剤、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（（１Ｒ，６Ｓ）−９−メチル−４−オキソ−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物Ａ３０）、またはＰＣＴ公開第２０１１／１０１４０９号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＣＤＫ４／６阻害剤は、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（（１Ｒ，６Ｓ）−９−メチル−４−オキソ−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物Ａ３０）またはＰＣＴ公開第２０１１／１０１４０９号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、がん、マントル細胞リンパ腫、脂肪肉腫、非小細胞肺がん、メラノーマ、食道扁平上皮がん、または乳がんなどの障害を処置するために、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（（１Ｒ，６Ｓ）−９−メチル−４−オキソ−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物Ａ３０）またはＰＣＴ公開第２０１１／１０１４０９号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ＭＥＫ阻害剤、ビニメチニブ（化合物Ａ３４）、またはＰＣＴ公開第２００３／０７７９１４号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＭＥＫ阻害剤は、ビニメチニブ（化合物Ａ３４）またはＰＣＴ公開第２００３／０７７９１４号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、非小細胞肺がん、多系統遺伝性障害、メラノーマ、卵巣がん、消化器／消化管がん、関節リウマチ、または結腸直腸がんなどの障害を処置するために、ビニメチニブ（化合物Ａ３４）またはＰＣＴ公開第２００３／０７７９１４号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＭＥＫ阻害剤またはビニメチニブ（化合物Ａ３４）は、約４５ｍｇの用量で、例えば１日２回投与される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ｃ−ＫＩＴ、ヒスタミン遊離、Ｆｌｔ３（例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１）、またはＰＫＣのうちの１つまたは複数の阻害剤、ミドスタウリン（化合物Ａ３５）またはＰＣＴ公開第２００３／０３７３４７号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、阻害剤は、ミドスタウリン（化合物Ａ３５）またはＰＣＴ公開第２００３／０３７３４７号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、ｃ−ＫＩＴ、ヒスタミン遊離、Ｆｌｔ３（例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１）、またはＰＫＣのうちの１つまたは複数の阻害剤は、ミドスタウリンである。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、がん、結腸直腸がん、骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、加齢性黄斑変性症、糖尿病性合併症、または皮膚障害などの障害を処置するために、ミドスタウリン（化合物Ａ３５）またはＰＣＴ公開第２００３／０３７３４７号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ＴＯＲ阻害剤（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）、エベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲとしても公知である、化合物Ａ３６）、またはＰＣＴ公開第２０１４／０８５３１８号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス（化合物Ａ３６）またはＰＣＴ公開第２０１４／０８５３１８号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、間質性肺疾患、小細胞肺がん、呼吸器／胸部がん、前立腺がん、多発性骨髄腫、肉腫、加齢性黄斑変性症、骨がん、結節性硬化症、非小細胞肺がん、内分泌がん、リンパ腫、神経障害、星状細胞腫、子宮頸がん、神経学的がん、白血病、免疫障害、移植片拒絶反応、胃がん、メラノーマ、てんかん、乳がん、または膀胱がんなどの障害を処置するために、エベロリムス（化合物Ａ３６）と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＴＯＲ阻害剤またはエベロリムス（化合物Ａ３６）は、約２．５〜２０ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態においては、化合物は、約２．５、５、１０、または２０ｍｇ／日、例えば、約２．５〜５、５〜１０、または１０〜２０ｍｇ／日の用量で投与される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲベータ、ＫＩＴ、またはＲａｆキナーゼＣのうちの１つまたは複数の阻害剤、１−メチル−５−（（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（化合物Ａ３７）またはＰＣＴ公開第２００７／０３０３７７号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲベータ、ＫＩＴ、またはＲａｆキナーゼＣのうちの１つまたは複数の阻害剤は、１−メチル−５−（（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（化合物Ａ３７）またはＰＣＴ公開第２００７／０３０３７７号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、がん、メラノーマ、または充実性腫瘍などの障害を処置するために、１−メチル−５−（（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（化合物Ａ３７）またはＰＣＴ公開第２００７／０３０３７７号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ソマトスタチンアゴニストおよび／または成長ホルモン放出阻害剤、パシレオチド二アスパラギン酸塩（ＳＩＧＮＩＦＯＲとしても公知である、化合物Ａ３８）、またはＰＣＴ公開第２００２／０１０１９２号パンフレットもしくは米国特許第７，４７３，７６１号明細書に開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ソマトスタチンアゴニストおよび／または成長ホルモン放出阻害剤は、パシレオチド二アスパラギン酸塩（化合物Ａ３８）、またはＰＣＴ公開第２００２／０１０１９２号パンフレットもしくは米国特許第７，４７３，７６１号明細書に開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、前立腺がん、内分泌がん、神経学的がん、皮膚がん（例えば、メラノーマ）、膵臓がん、肝臓がん、クッシング症候群、胃腸障害、先端巨大症、肝胆道障害、または肝硬変などの障害を処置するために、パシレオチド二アスパラギン酸塩（化合物Ａ３８）、またはＰＣＴ公開第２００２／０１０１９２号パンフレットもしくは米国特許第７，４７３，７６１号明細書に開示されている化合物と組み合わせて使用される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、シグナル伝達調節因子および／または血管形成阻害剤、ドビチニブ（化合物Ａ３９）またはＰＣＴ公開第２００９／１１５５６２号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、シグナル伝達調節因子および／または血管形成阻害剤は、ドビチニブ（化合物Ａ３９）またはＰＣＴ公開第２００９／１１５５６２号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、がん、呼吸器／胸部がん、多発性骨髄腫、前立腺がん、非小細胞肺がん、内分泌がん、または遺伝性神経障害などの障害を処置するために、ドビチニブ（化合物Ａ３９）またはＰＣＴ公開第２００９／１１５５６２号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ＥＧＦＲ阻害剤、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）、またはＰＣＴ公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＥＧＦＲ阻害剤は、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）またはＰＣＴ公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、がん、例えば充実性腫瘍などの障害を処置するために、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）またはＰＣＴ公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＥＧＦＲ阻害剤または（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）は、例えば、１日当たり、１５０〜２５０ｍｇの用量で投与される。一実施形態においては、化合物は、約１５０、２００、もしくは２５０ｍｇ、または約１５０〜２００もしくは２００〜２５０ｍｇの用量で投与される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ＡＬＫ阻害剤、Ｎ６−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（化合物Ａ４２）またはＰＣＴ公開第２００８／０７３６８７号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＡＬＫ阻害剤は、Ｎ６−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（化合物Ａ４２）またはＰＣＴ公開第２００８／０７３６８７号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、がん、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、または神経芽細胞腫などの障害を処置するために、Ｎ６−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（化合物Ａ４２）またはＰＣＴ公開第２００８／０７３６８７号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、記載されている障害を処置するために、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）チエタン１，１−ジオキシド（化合物Ａ４３）、５−クロロ−Ｎ２−（２−フルオロ−５−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ａ４４）、または５−クロロ−Ｎ２−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ａ４５）またはＰＣＴ公開第２０１０／００２６５５号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤は、３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）チエタン１，１−ジオキシド（化合物Ａ４３）、５−クロロ−Ｎ２−（２−フルオロ−５−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ａ４４）、５−クロロ−Ｎ２−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ａ４５）、またはＰＣＴ公開第２０１０／００２６５５号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、がんまたは肉腫などの障害を処置するために、３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）チエタン１，１−ジオキシド（化合物Ａ４３）、５−クロロ−Ｎ２−（２−フルオロ−５−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ａ４４）、５−クロロ−Ｎ２−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ａ４５）、またはＰＣＴ公開第２０１０／００２６５５号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、Ｐ糖タンパク質１阻害剤、バルスポダール（ＡＭＤＲＡＹとしても公知である、化合物Ａ４６）または欧州特許出願公開第２９６１２２号明細書に開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、Ｐ糖タンパク質１阻害剤は、バルスポダール（化合物Ａ４６）または欧州特許出願公開第２９６１２２号明細書に開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、がんまたは薬物耐性腫瘍などの障害を処置するために、バルスポダール（化合物Ａ４６）または欧州特許出願公開第２９６１２２号明細書に開示されている化合物と組み合わせて使用される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ＶＥＧＦＲ阻害剤、バタラニブコハク酸塩（化合物Ａ４７）、または国際公開第９８／３５９５８号パンフレットに開示されている化合物のうちの１つまたは複数と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＶＥＧＦＲ阻害剤は、バタラニブコハク酸塩（化合物Ａ４７）または国際公開第９８／３５９５８号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、がんを処置するために、バタラニブコハク酸塩（化合物Ａ４７）または欧州特許出願公開第２９６１２２号明細書に開示されている化合物と組み合わせて使用される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ＩＤＨ阻害剤または国際公開第２０１４／１４１１０４号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＩＤＨ阻害剤は、ＰＣＴ公開第２０１４／１４１１０４号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、がんなどの障害を処置するために、国際公開第２０１４／１４１１０４号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ＢＣＬ−ＡＢＬ阻害剤、またはＰＣＴ公開第２０１３／１７１６３９号パンフレット、同第２０１３／１７１６４０号パンフレット、同第２０１３／１７１６４１号パンフレット、もしくは同第２０１３／１７１６４２号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＢＣＬ−ＡＢＬ阻害剤は、ＰＣＴ公開第２０１３／１７１６３９号パンフレット、同第２０１３／１７１６４０号パンフレット、同第２０１３／１７１６４１号パンフレット、または同第２０１３／１７１６４２号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、がんなどの障害を処置するために、ＰＣＴ公開第２０１３／１７１６３９号パンフレット、同第２０１３／１７１６４０号パンフレット、同第２０１３／１７１６４１号パンフレット、または同第２０１３／１７１６４２号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ｃ−ＲＡＦ阻害剤またはＰＣＴ公開第２０１４／１５１６１６号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ｃ−ＲＡＦ阻害剤は、化合物Ａ５０またはＰＣＴ公開第２０１４／１５１６１６号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、がんなどの障害を処置するために、ＰＣＴ公開第２０１４／１５１６１６号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。
別の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置するために、ＥＲＫ１／２ ＡＴＰ競合阻害剤またはＰＣＴ公開第２０１５／０６６１８８号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一実施形態においては、ＥＲＫ１／２ ＡＴＰ拮抗阻害剤は、ＰＣＴ公開第２０１５／０６６１８８号パンフレットに開示されている化合物である。一実施形態においては、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、がんなどの障害を処置するために、化合物Ａ５１またはＰＣＴ公開第２０１５／０６６１８８号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。一部の実施形態においては、組み合わせ、例えば、本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物と、化合物Ａ５１またはＰＣＴ公開第２０１５／０６６１８８号パンフレットに開示されている化合物とを含む組み合わせは、化合物Ａ８、化合物Ａ１７、化合物Ａ２３、化合物Ａ２４、化合物Ａ２７、化合物Ａ２９、および化合物Ａ３３から選択される１つまたは複数の薬剤と組み合わせて投与される。
一部の実施形態においては、組み合わせ、例えば、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物を含む組み合わせは、免疫細胞アッセイにおいて、例えば、当該技術分野において公知であり、化合物が免疫応答を阻害しないことを実証する（すなわち、このようなアッセイにおいてほとんどまたはまったく阻害しないことを実証する）ために使用することができるｈｕＭＬＲアッセイ、Ｔ細胞増殖アッセイ、およびＢ細胞増殖アッセイのうちの１つまたは複数において、公知の活性を有する抗がん剤と組み合わせて投与される。このようなアッセイにおけるＩＣ５０は、モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物と組み合わせて使用される化合物に関して決定することができる。実施形態においては、抗がん剤は、ＩＣ５０が、例えば、＞１μＭ、１〜４μＭであるか、または４μＭより高く、例えば、４〜１０μＭもしくは４〜２０μＭであるか、または２０μＭより高い。実施形態においては、第２の治療剤は、化合物Ａ９、化合物Ａ１６、化合物Ａ１７、化合物Ａ２１、化合物Ａ２２、化合物Ａ２５、化合物Ａ２８、化合物Ａ４８、および化合物Ａ４９のうちの１つまたは複数から選択される。
一部の実施形態においては、化合物Ａ２８（または化合物Ａ２８に関連する化合物）は、およそ５〜１０または１０〜３０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態においては、化合物Ａ２２（または化合物Ａ２２に関連する化合物）は、約２００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態においては、化合物Ａ１７（または化合物Ａ１７に関連する化合物）は、およそ４００〜６００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態においては、化合物Ａ１６（または化合物Ａ１６に関連する化合物）は、およそ４００〜６００ｍｇ ＰＯ ｑＤａｙの用量で投与される。一部の実施形態においては、化合物Ａ２９（または化合物Ａ２９に関連する化合物）は、およそ２００〜４００または３００〜４００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態においては、化合物Ａ２４（または化合物Ａ２４に関連する化合物）は、およそ２００〜６００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態においては、化合物Ａ２３（セリチニブ）（またはセリチニブに関連する化合物）は、およそ７５０ｍｇの用量で１日１回投与される。一部の実施形態においては、化合物Ａ８（または化合物Ａ８に関連する化合物）は、およそ２００〜４００または３００〜４００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態においては、化合物Ａ５（または化合物Ａ５に関連する化合物）は、およそ１００〜１２５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態においては、化合物Ａ６（または化合物Ａ６に関連する化合物）は、約１００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態においては、化合物Ａ１（または化合物Ａ１に関連する化合物）は、およそ２００〜３００または２００〜６００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態においては、化合物Ａ４０（または化合物Ａ４０に関連する化合物）は、およそ１５０〜２５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態においては、化合物Ａ１０（または化合物Ａ１０に関連する化合物）は、およそ４００〜７００ｍｇの用量で投与され、例えば、週３回、２週間投与して１週間は休むように投与される。実施形態においては、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤は、およそ２０ｍｇ ｂｉｄ〜８０ｍｇ ｂｉｄの用量で投与される。
免疫調節性細胞株
「不活化腫瘍細胞」とは、細胞の分裂を防ぐように処理された腫瘍細胞（患者にとって「自家性」または「同種異系」のいずれか）を意味する。本発明の目的のために、このような細胞は、それらの免疫原性およびそれらの代謝活性を保っている。このような腫瘍細胞は、がん療法の一部として、患者内で発現される導入遺伝子を発現するように遺伝子修飾されている。したがって、本発明の組成物またはワクチンは、処置を受ける患者にとって自家性または同種異系であり、最も好ましくは、患者を苦しめているのと同じ一般型の腫瘍細胞である、新生物（例えば、腫瘍）細胞を含む。例えば、メラノーマに罹患している患者は、典型的には、メラノーマ由来の遺伝子修飾された細胞を投与される。本発明において使用するための腫瘍細胞を不活化するための方法、例えば放射線照射法の使用などについては、当該技術分野において周知である。
一部の実施形態においては、本発明の不活化腫瘍細胞は、１つまたは複数の熱ショックタンパク質を発現および分泌するように修飾されている。例えば、ｇｐ９６−Ｉｇ融合タンパク質を、免疫応答を刺激するために発現および分泌させることができる（Yamazaki et al., The Journal of Immunology, 1999, 163:5178-5182、Strbo et al., Immunol Res. 2013 Dec;57(1-3):311-25）。一部の実施形態においては、不活化腫瘍細胞は、ｇｐ９６−Ｉｇ融合タンパク質を発現および分泌するように修飾されている。
本発明の不活化腫瘍細胞は、１つまたは複数の副刺激分子または薬剤と一緒に、患者に対して投与される。好ましい副刺激剤は、樹状細胞の誘導、動員、および／または成熟を刺激する１つまたは複数のサイトカインを含む。このような副刺激剤を評価するための方法については、文献において周知である。ＤＣの誘導および成熟は、典型的には、刺激後のＣＤ８０およびＣＤ８６などのある特定の膜分子の発現の増加によって、ならびに／またはＩＬ−１２およびＩ型インターフェロンなどの炎症性サイトカインの分泌によって、評価される。
好ましい実施形態においては、不活化腫瘍細胞は、それ自体が、樹状細胞の誘導、動員、および／または成熟を刺激する１つまたは複数のサイトカインを発現および分泌するように修飾されている。本発明では、例示的観点から、ＧＭ−ＣＳＦの使用に関して記載する。したがって、例として、腫瘍細胞は、米国特許第５，６３７，４８３号明細書、同第５，９０４，９２０号明細書、同第６，２７７，３６８号明細書、および同第６，３５０，４４５号明細書、ならびに米国特許出願公開第２０１００１５０９４６号明細書に記載されている通り、ＧＭ−ＣＳＦをコードする導入遺伝子を発現し得る。膵臓がんを処置するための、ＧＭ−ＣＳＦを発現するように遺伝子修飾されたがん細胞または「サイトカイン発現性細胞ワクチン」の形態については、米国特許第６，０３３，６７４号明細書および同第５，９８５，２９０号明細書に記載されている。
ＧＭ−ＣＳＦの代わりに、またはそれと一緒に、このような不活化腫瘍細胞および／またはバイスタンダー細胞によって発現され得る他の好適なサイトカインとしては、限定されるものではないが、ＣＤ４０リガンド、ＦＬＴ−３リガンド、ＩＬ−１２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ２０、およびＣＣＬ２１のうちの１つまたは複数が挙げられる。このリストは、限定的であることを意図するものではない。
対象に投与される不活化腫瘍細胞が、１つまたは複数の目的とするサイトカインを発現することが好ましい一方で、腫瘍細胞株は、樹状細胞の誘導、動員、および／または成熟を刺激する１つまたは複数のサイトカインを発現および分泌する不活化バイスタンダー細胞株を伴ってもよい。バイスタンダー細胞株は、樹状細胞の誘導、動員、および／または成熟を刺激するサイトカインのすべてを提供してもよく、または不活化腫瘍細胞によって発現および分泌される、樹状細胞の誘導、動員、および／または成熟を刺激するサイトカインを補ってもよい。例として、免疫調節性サイトカイン発現性バイスタンダー細胞株については、米国特許第６，４６４，９７３号明細書および同第８，０１２，４６９号明細書、Dessureault et al., Ann. Surg. Oncol. 14: 869-84, 2007、ならびにEager and Nemunaitis, Mol. Ther. 12: 18-27, 2005に開示されている。
「顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）ポリペプチド」とは、免疫調節活性を有し、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＡ５２１２２．１に対して少なくとも約８５％のアミノ酸配列同一性を有するサイトカインまたはその断片を意味する。
ワクチン
ある特定の実施形態においては、ＣＤＮ組成物は、１つまたは複数の所定の抗原に対する免疫応答を刺激することを意図する１つまたは複数のワクチンと併せて投与される。本発明で用途を見出し得る標的抗原の例を、以下の表に列挙する。標的抗原はまた、表に列挙されている抗原の免疫学的に活性な部分を含む断片または融合ポリペプチドであってもよい。このリストは、限定的であることを意図するものではない。
ワクチン組成物は、ポリペプチド抗原を発現するように形質転換された細菌細胞を含んでもよく、またはワクチン接種させた個体の細胞において目的とする抗原として後に発現されるポリヌクレオチドを送達するように形質転換された細菌細胞を含んでもよい。ワクチンとして使用するための細菌種は複数開発されており、本発明のワクチンプラットフォームとして使用することができる。限定されるものではないが、シゲラ・フレックスネリ（Shigella flexneri）、大腸菌（Escherichia coli）、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、エルシニア・エンテロコリチカ（Yersinia enterocolitica）、サルモネラ・チフィムリウム（Salmonella typhimurium）、サルモネラ・チフィ（Salmonella typhi）、またはマイコバクテリウム種が挙げられる。このリストは、限定的であることを意図するものではない。本発明は、弱毒化された、片利共生の、かつ／または死滅しているが代謝的には活性である細菌株を、ワクチンプラットフォームとして使用することを企図する。好ましい実施形態においては、細菌はリステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）である。
好適な抗原が当該技術分野において公知である他の生物としては、限定されるものではないが、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）、化膿性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）（Ａ群連鎖球菌）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Streptococcus agalactia）（Ｂ群連鎖球菌）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumonia）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、大腸菌（Escherichia coli）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、ナイセリア・ゴノレア（Neisseria gonorrheae）、コレラ菌（Vibrio cholerae）、サルモネラ種（Salmonella）（チフィ（typhi）、チフィムリウム（typhimurium）が含まれる）、エンテリカ（ピロリ菌（Helicobactor pylori）、シゲラ・フレックスネリ（Shigella flexneri）、および他のＤ群シゲラ種（Shigella）が含まれる）、鼻疽菌（Burkholderia mallei）、類鼻疽菌（Burkholderia pseudomallei）、クレブシエラ肺炎桿菌（Klebsiella pneumonia）、クロストリジウム種（Clostridium）（クロストリジウム・ディフィシル（C. difficile）が含まれる）、腸炎ビブリオ菌（Vibrio parahaemolyticus）、ならびにビブリオ・バルニフィカス（V. vulnificus）が挙げられる。このリストは、限定的であることを意図するものではない。
腫瘍ネオアンチゲン
上で論述したように、腫瘍細胞だけでなく、一部の正常組織も発現（または過剰発現）する腫瘍関連抗原は、本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物と組み合わせた用途を見出し得る。しかしながら、腫瘍関連抗原を標的とする試みは、正常組織の破壊により、深刻な毒性につながる可能性がある。「ネオアンチゲン」は、アミノ酸コード配列を変える変異を介して発生した腫瘍特異的な抗原である。一部のネオアンチゲンは、細胞表面上において発現、突出、および提示する場合があるため、それらはＴ細胞によって認識される標的をもたらすことができ、この標的は、中枢性および末梢性免疫寛容を呈せず、正常組織の破壊を誘導する能力を持たない。したがって、本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、１つまたは複数のネオアンチゲンに対する免疫応答を刺激することを意図する１つまたは複数のワクチンと併せて投与してもよい。
本発明において用途を見出すネオアンチゲンは、ある特定の種類の腫瘍によって一般に共有される変異、例えば、悪性神経膠腫におけるＥＧＦＲｖＩＩＩ、腎臓がんにおけるＫＩＡＡ１４４０、肺がんにおけるＮＦ−ＹＣなどである。「個別化医療」という範疇の下に言及される、ある特定の用途においては、本発明において用途を見出すネオアンチゲンは、有意な頻度で患者間において共有されることがないため、患者特異的であると考慮することができる変異であり得る。これらの用途においては、がんのエキソームに基づく配列解析が、変異のセットを収集するために使用されてもよく、これらの変異のセットは、特定された変異のうちのどれが突出し、ペプチド−ＭＨＣ複合体として提示され得るかを特定する予測的アルゴリズムである、「エピトープ予測」と呼ばれるプロセスによってフィルタリングされる。このような方法については、例えば、Schumacher and Schreiber, Science 348: 69-74, 2015に記載されている。
ある特定の実施形態においては、ネオアンチゲンの投与は、以下の戦略のうちの１つまたは複数を使用することで達成することができる（このリストは、限定的であることを意図するものではない）：
目的とする抗原を含む不活化または弱毒化細菌またはウイルス、
精製抗原、
抗原を発現および／または分泌するように組換え改変された生ウイルスまたは細菌送達ベクター、
抗原提示細胞（ＡＰＣ）ベクター、例えば、樹状細胞（ＤＣ）ベクター（抗原をロードされた細胞または抗原をコードする核酸を含む組成物をトランスフェクトされた細胞が含まれる）、
リポソーム抗原送達ビヒクル、ならびに
裸のＤＮＡベクターおよび裸のＲＮＡベクター。
本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物と組み合わせたネオアンチゲンの使用に加えて、このような組み合わせは、１つまたは複数の追加的な薬学的活性成分、例えば、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、Ｔｉｍ−３、Ｖｉｓｔａ、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ−３およびＴＩＧＩＴ経路アンタゴニスト；ＰＤ−１アンタゴニストの薬剤；ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト；ＣＤ４７／ＳＩＲＰα経路アンタゴニスト、例えばＣＤ４７またはＳＩＲＰαを標的とする抗体など；ＡＰＲＩＬアンタゴニスト；ＴＬＲアゴニスト；自然免疫を誘導する不活化または弱毒化細菌；トール様受容体（ＴＬＲ）を介して、（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ）を介して、レチノイン酸誘導性遺伝子系（ＲＩＧ）−Ｉ様受容体（ＲＬＲ）を介して、Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）を介して、または病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を介して自然免疫活性化を媒介する組成物；ならびに化学療法剤からなる群から選択されるものの投与をさらに含んでもよい。
医薬組成物
本明細書において使用される場合、「医薬」という用語は、疾患の治癒、処置、または予防において使用することが意図され、処方薬または店頭薬として米国食品医薬品局（または非米国の同等のもの）による承認プロセスに供される化学物質を指す。このような組成物を製剤化および投与するための技法に関する詳細は、Remington, The Science and Practice of Pharmacy 21stEdition (Mack Publishing Co., Easton, PA)およびNielloud and Marti-Mestres, Pharmaceutical Emulsions and Suspensions: 2ndEdition (Marcel Dekker, Inc, New York)に見出すことができる。
本開示の目的のために、医薬組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含む製剤で、非経口ではなく、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、あるいは直腸になどの様々な手段で投与され得る。「非経口ではない投与」には、経口、口腔、舌下、局所、経皮、眼、耳、鼻、直腸、子宮頸部、肺、粘膜、および膣経路が包含される。本明細書で使用される場合、非経口という用語には、限定されるものではないが、様々な注入技法による皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外注射が含まれる。本明細書において使用される場合、動脈内および静脈内注射には、カテーテルを通した投与が含まれる。また、冠動脈内ステントおよび冠動脈内リザーバーを介した投与も企図される。本発明の化合物の、腫瘍内（腫瘍塊内に直接）または腫瘍周囲（腫瘍塊の周囲）への投与は、局部浸潤性ＤＣを直接的に活性化させたり、腫瘍細胞のアポトーシスを直接的に促進したり、または細胞傷害性薬剤に対して腫瘍細胞を感作したりする。本明細書において使用される場合、経口という用語には、限定されるものではないが、経口摂取、または舌下もしくは頬側経路による送達が含まれる。経口投与には、液体飲料、エネルギーバーだけでなく、丸剤製剤も含まれる。
医薬組成物は、意図する投与方法にとって好適な任意の形態であってよい。経口用途で使用される場合、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルション、硬もしくは軟カプセル、シロップ、またはエリキシル剤が調製されてもよい。経口用途を意図する組成物は、当該技術分野において公知である、医薬組成物の任意の製造方法に従って調製することができ、このような組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤などの１つまたは複数の薬剤を含んでもよい。錠剤の製造にとって好適な無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混和させて薬物化合物を含む錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクでよい。錠剤は、素錠であってもよく、あるいは消化管での崩壊および吸収を遅延させるためおよび／または、より長期間にわたって持続作用をもたらすために、腸溶性コーティング、結腸コーティング、またはマイクロカプセル化などの公知の技法によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を単独で、またはワックスとともに用いることができる。
また、経口用途のための製剤は、薬物化合物が不活性固体希釈剤、例えば、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油媒体、例えば落花生油（peanut oil）、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
医薬組成物は、水性懸濁液の製造にとって好適な賦形剤と混和させて、水性懸濁液として製剤化してもよい。このような賦形剤としては、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム、ならびに分散剤または湿潤剤、例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。また、水性懸濁液は、１つまたは複数の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香味剤、および１つまたは複数の甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリンを含んでもよい。
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、落花生油（arachis oil）、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油、または鉱物油、例えば、流動パラフィンに懸濁させることによって製剤化することができる。経口懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含んでもよい。口当たりの良い経口調製物を提供するために、甘味剤、例えば上に示したものおよび香味剤を添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することによって保存することができる。
水の添加による水性懸濁液の調製にとって好適な、本開示の分散性粉末および顆粒は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１つまたは複数の保存剤と混和させて提供する。好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤は、上に開示されたもので例示される。また、追加的な賦形剤、例えば甘味剤、香味剤、および着色剤も存在することができる。
また、本開示の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくは落花生油（arachis oil）、鉱物油、例えば流動パラフィン、またはそれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤としては、天然に存在するゴム、例えば、アカシアゴムおよびトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えば、大豆レシチン、脂肪酸および無水ヘキシトールに由来するエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。また、エマルションは、甘味剤および香味剤を含んでもよい。
シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、ソルビトール、またはスクロースとともに製剤化することができる。また、このような製剤は、粘滑薬、保存剤、香味剤、または着色剤を含んでもよい。
本開示の医薬組成物は、滅菌注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性懸濁液または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、公知の技術に従って、上述の好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を使用して製剤化することができる。また、滅菌注射用調製物は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液もしくは懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール溶液であってもよく、または凍結乾燥粉末として調製されてもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油を、従来の方式で、溶媒または懸濁媒体として用いることができる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた任意の無菌固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も同様に、注射剤の調製において使用することができる。
単一の剤形を生産するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主および具体的な投与様式に応じて異なる。例えば、ヒトへの経口投与が意図される徐放性製剤は、組成物全体の約５〜約９５％まで異なり得る適切かつ便宜的な量の担体材料と配合された、およそ２０〜５００ｍｇの活性物質を含み得る。投与量が容易に測定可能である医薬組成物を調製することが好ましい。典型的には、有効全身投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇであり、例えば、対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）の年齢および体重、まさに処置を必要としている状態およびその重症度、投与経路などの複数の因子に左右され、究極的には主治医または獣医の裁量による。しかしながら、当業者にはよく理解されるように、任意の特定の患者にとって特異的な用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、処置される個体の年齢、体重、健康全般、性別、および食事、投与の時間および経路、排せつ率、以前に投与された他の薬物、ならびに療法を受けている具体的な状態の重症度などの様々な因子に左右されることが理解されるであろう。
上述されるように、経口投与に取って好適な本開示の製剤は、それぞれが所定量の活性成分を粉末もしくは顆粒として；水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして含む、別々の単位、例えばカプセル、カシェー、または錠剤として提供することができる。また、医薬組成物は、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与されてもよい。
錠剤は、圧縮または成形によって、任意選択で１つまたは複数の補助成分とともに作製することができる。圧縮錠は、任意選択で結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルエチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤と混合した、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を好適な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠は、不活性希釈液で湿らせた化合物粉末の混合物を使用して、好適な機械において作製することができる。錠剤は、任意選択でコーティングまたは分割されてもよく、所望される放出プロファイルがもたらされるように、例えば、様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用することによって、錠剤中の活性成分の持続放出または制御放出がもたらされるように製剤化されてもよい。錠剤には、任意選択で、胃以外の腸の一部で放出がもたらされるように、腸溶性または結腸コーティングが提供されてもよい。これは特に、本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物が酸加水分解の影響を受けやすい場合に、そのような化合物にとって有利である。
口内での局所投与にとって好適な製剤としては、香味基材、通常はスクロース、およびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ、不活性基材、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含む香錠、ならびに好適な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュが挙げられる。
直腸投与用の製剤は、例えば、ココアバターまたはサリチレート（salicylate）を含む好適な基材を伴う坐剤として提供され得る。
膣内投与にとって好適な製剤は、活性成分に加えて、当該技術分野において適切であることが公知であるような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤として提供され得る。
非経口投与にとって好適な製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および意図するレシピエントの血液と製剤とを等張にする溶質を含んでもよい、水性および非水性等張滅菌注射用溶液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含んでもよい、水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。製剤は、単位用量または多用量の密閉容器、例えば、アンプルおよびバイアルとして提供されてもよいし、使用の直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加しか必要としないフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。注射用溶液および懸濁液は、先に記載した種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。
開示される化合物またはその塩が、構造によって命名または描写される場合、化合物または塩［その溶媒和物（特に水和物）が含まれる］は、結晶形、非結晶形、またはそれらの混合物として存在し得ることを理解されたい。また、化合物もしくは塩、またはその溶媒和物（特に水和物）は、多形（すなわち、異なる結晶形として生じる能力）を呈し得る。これらの異なる結晶形は、典型的には、「多形体」として公知である。構造によって命名または描写される場合、開示される化合物またはその溶媒和物（特に水和物）は、そのすべての多形体も含むことを理解されたい。多形体は、同じ化学組成を有するが、結晶性固体状態の充填、幾何学的配置、および他の記述的特性において異なる。多形体は、異なる物理的特性、例えば、密度、形状、硬度、安定性、および溶解特性を有し得る。多形体は、典型的には、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを呈し、これらは同定のために使用することができる。当業者であれば、例えば、化合物の結晶化または再結晶の際に使用される条件を変更または調節することによって、異なる多形体を生産できることを理解するであろう。
結晶形である本発明の化合物またはその塩の溶媒和物に関して、当業者であれば、結晶化の間に溶媒分子が結晶格子に組み込まれた、薬学的に許容される溶媒和物が形成され得ることを理解するであろう。溶媒和物は、非水性溶媒、例えば、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルを伴ってもよく、または結晶格子に組み込まれる溶媒として水を伴ってもよい。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は、典型的には、「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物も、可変量の水を含む組成物も含まれる。本発明は、すべてのこのような溶媒和物を含む。
本発明の化合物の塩は、それらを医薬として使用する可能性のため、薬学的に許容されることが好ましい。好適な薬学的に許容される塩としては、P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth in Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 2nd ed. (Wiley-VCH: 2011)、およびまたRemington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990)、およびまたRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995)によって記載されているものが挙げられる。「薬学的に許容される塩」という用語に包含される塩は、本発明の化合物の無毒性の塩を指す。
塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含む本発明の化合物の塩は、遊離塩基を、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、または有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ギ酸、アルギン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシルジル酸（pyranosildyl acid）、例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸、アルファヒドロキシ酸、例えば、クエン酸もしくは酒石酸、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば、安息香酸または桂皮酸、スルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などで処理することを含む、当該技術分野において公知である任意の好適な方法によって調製することができる。薬学的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブトレート（phenylbutrate）、クエン酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、樹脂酸塩、乳酸塩、カンシル酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、ならびにスルホン酸塩、例えばキシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。
リン酸ジエステル、ホスホロチオ酸ジエステル、または他の酸性官能基を含む本発明の化合物の塩は、好適な塩基と反応させることによって調製することができる。薬学的に許容される塩としては、限定されるものではないが、ピリジン、アンモニウム、ピペラジン、ジエチルアミン、ニコチンアミド、ギ酸、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、桂皮酸、メチルアミノ、メタンスルホン酸、ピクリン酸、酒石酸、トリエチルアミノ、ジメチルアミノ、およびトリス（ヒドキシメチル）アミノメタンが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩が、当業者には公知である。
このような薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるカチオンを提供する塩基から作製することができ、アルカリ金属塩（特にナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特にカルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、亜鉛、ならびに生理学的に許容される有機塩基、例えば、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、オラミン、ベンザチン、ベネタミン、トロメタミン（２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール）、モルホリン、エポラミン、ピペリジン、ピペラジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、トリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、クロロプロカイン、コリン、デアノール、イミダゾール、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、グルカミン、コリジン、キニーネ、キノロン、エルブミン、ならびに塩基性アミノ酸、例えば、リジンおよびアルギニンから作製される塩が含まれる。
本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物（その塩が含まれる）は、リン酸またはチオリン酸結合の−ＳＨまたは−ＯＨ（すなわち、本明細書に記載されている化合物のＸ１またはＸ２）が、対応するカチオンとともに本明細書に記載されている化合物の塩を形成する、−Ｓ−または−Ｏ−として表される構造によって説明することができる。例えば、本明細書に記載されている第１の態様の化合物の塩は、以下の構造によって表すことができる。
式中、Ａｙ＋は、一価または多価塩カチオンを表し、ｎおよびｍは、所与のｙに対応する、可能な限り小さい整数である。例えば、Ａｙ＋が一価である場合、すなわち、ｙが１である場合、例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４ ＋、ＴＥＡＨ＋などの場合、ｎは１でありかつｍは２であり、ｙが２である場合、例えば、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋などの場合、ｎは１でありかつｍは１であり、ｙが３である場合、例えば、Ａｌ３＋などの場合、ｎは３でありかつｍは２である。例えば、一価または二価塩カチオンの塩は、それぞれ、
として表すことができ、あるいはｎ＝１の場合には、これらは角括弧を伴わずに、例えば、
として表すことができる。代替的に、一価の塩は、−Ｓ−または−Ｏ−の各々に隣接するＡ＋で描写することができる。例えば、本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＲＲ−ＣＤＮ化合物のナトリウム塩は、以下のように描写することができる。
薬学的に許容される塩ではない他の塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩またはトリエチルアンモニウムは、例えば、本発明の化合物を単離する際に使用される場合があり、本発明の範囲内に含まれる。
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のすべての可能な化学量論的および非化学量論的塩形態を含む。
塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含む本発明の化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基形態は、塩を無機塩基または有機塩基、好適には化合物の遊離塩基形態よりも高いｐＫａを有する無機塩基または有機塩基で処理することなどの、当該技術分野において公知である任意の好適な方法によって調製することができる。同様に、リン酸ジエステル、ホスホロチオ酸ジエステル、または他の酸性官能基を含む本発明の化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離酸形態は、塩を無機酸または有機酸、好適には化合物の遊離酸形態より低いｐＫａを有する無機酸または有機酸で処理することなどの、当該技術分野において公知である任意の好適な方法によって調製することができる。
本明細書に記載されているモノもしくはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物の、特定の患者に対する有効量は、処置される状態、患者の健康全般、投与経路および用量、ならびに副作用の重症度などの因子に応じて変動し得る。処置方法および診断方法に関するガイダンスが入手可能である（例えば、Maynard, et al. (1996) A Handbook of SOPs for Good Clinical Practice, Interpharm Press, Boca Raton, FL、Dent (2001) Good Laboratory and Good Clinical Practice, Urch Publ., London, UKを参照されたい）。
有効量は、１用量で提供されてもよいが、１用量に限定されるものではない。したがって、投与は、本明細書に記載されているモノもしくはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物を含む医薬組成物の、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、またはそれ以上の投与であってもよい。本方法において医薬組成物の２回以上の投与がある場合、これらの投与は、１分、２分、３、４、５、６、７、８、９、１０分、またはそれ以上の時間間隔、約１時間、２時間、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４時間などの間隔を空けることができる。時間の文脈において、「約」という用語は、任意の時間間隔プラスマイナス３０分以内を意味する。また、投与は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、およびそれらの組み合わせの時間間隔を空けることもできる。本発明は、時間を等しく空けた投与間隔に限定されず、非等間隔での投与も包含する。
本発明に関して、例えば、１回／週、２回／週、３回／週、４回／週、５回／週、６回／週、７回／週、隔週、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回などの投与スケジュールが利用可能である。投与スケジュールは、全体の期間が例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、および１２ヶ月である投与を包含する。
上記投与スケジュールのサイクルが提供される。サイクルは、約、例えば、７日ごと、１４日ごと、２１日ごと、２８日ごと、３５日ごと、４２日、４９日ごと、５６日ごと、６３日ごと、７０日ごとなどで繰り返すことができる。非投与の間隔がサイクル間に生じてもよく、間隔は約、例えば、７日間、１４日間、２１日間、２８日間、３５日間、４２日間、４９日間、５６日間、６３日間、７０日間などであってよい。この文脈において、「約」という用語は、プラスマイナス１日間、プラスマイナス２日間、プラスマイナス３日間、プラスマイナス４日間、プラスマイナス５日間、プラスマイナス６日間、またはプラスマイナス７日間を意味する。
追加的な治療剤との共投与のための方法は、当該技術分野において周知である（Hardman, et al．（eds．）（2001） Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill, New York, NY, Poole and Peterson (eds.)(2001) Pharmacotherapeutics for Advanced Practice:A Practical Approach, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA, Chabner and Longo (eds.)(2001) Cancer Chemotherapy and Biotherapy, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA)。一般に、共投与または一緒に投与とは、対象を２つ以上の薬剤で処置することを指し、この場合、これらの薬剤は同時に、または異なる時間で投与することができる。例えば、このような薬剤は、単一の対象に対する別個の投与として送達されてもよく、これらの投与は、本質的に同時であっても、または異なる時間であってもよく、同じ投与経路によるものであっても、または異なる投与経路によるものであってもよい。このような薬剤は、それらが同じ投与経路によって同時に投与されるように、同じ投与（例えば、同じ製剤）で単一の対象に対して送達されてもよい。
既に述べたように、本発明の組成物は、好ましくは、非経口または経腸送達用の医薬組成物として製剤化される。動物対象に対して投与するための典型的な医薬組成物は、薬学的に許容されるビヒクル、例えば、水溶液、塩を含めた無毒性賦形剤、保存剤、緩衝剤などを含む。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Easton ed., Mack Publishing Co., pp 1405-1412 and 1461-1487 (1975)、The National Formulary XIV, 14th Ed., American Pharmaceutical Association, Washington, DC (1975)を参照されたい。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、および注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルである。水性担体としては、水、アルコール／水溶液、生理食塩水、非経口ビヒクル、例えば、塩化ナトリウム、リンガーデキストロースなどが挙げられる。静注ビヒクルには、流体及び栄養補給剤が含まれる。保存剤としては、抗菌剤、酸化防止剤、キレート剤、および不活性ガスが挙げられる。医薬組成物のｐＨおよび様々な構成成分の厳密な濃度は、当該技術分野において通例行われる技術に従って調節される。
特定のワクチンの反復投与（同種ブースティング）は、体液性応答のブーストにとって有効であると証明されている。このようなアプローチは、ベクターに先立つ免疫が、強い抗原提示および適切な炎症シグナルの生成を損なう傾向があるため、細胞性免疫をブーストするには有効でない場合がある。この問題を回避する１つのアプローチは、異なる抗原送達システムを使用するワクチンの連続投与（異種ブースティング）であった。異種ブースティングレジメンにおいては、少なくとも１つのプライムまたはブースト送達は、不活化腫瘍細胞／本明細書に記載されているモノもしくはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物またはその組成物の送達を含む。レジメンの異種治療群は、以下の戦略のうちの１つまたは複数を使用する、１つまたは複数の抗原（例えば、１つまたは複数のネオアンチゲン）の送達を含み得る：
目的とする抗原を含む不活化または弱毒化細菌またはウイルス（これらを、病原性侵襲の開始において無効または非効率的にするための何らかの変性条件で処理された粒子である）、
精製抗原（典型的には、病原体の細胞培養物もしくは病原体を含む組織サンプルから精製された自然に産生される抗原、またはそれらの組換え型である）、
対象の宿主細胞において抗原を発現および／または分泌するように組換え改変された生ウイルスまたは細菌送達ベクター。これらの戦略は、ウイルスまたは細菌ベクターを（例えば、遺伝子改変によって）非病原性および無毒性に弱毒化すること、
抗原提示細胞（ＡＰＣ）ベクター、例えば、樹状細胞（ＤＣ）ベクター（抗原をロードされた細胞または抗原をコードする核酸を含む組成物をトランスフェクトされた細胞が含まれる）（例えば、去勢抵抗性転移性前立腺がんの処置用のＰｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））、
リポソーム抗原送達ビヒクル、ならびに
遺伝子銃、エレクトロポレーション、細菌ゴースト、ミクロスフェア、微粒子、リポソーム、ポリカチオン性ナノ粒子などによって投与することができる裸のＤＮＡベクターおよび裸のＲＮＡベクター
に依存している。
例として、プライム／ブーストレジメンは、非経口経路（例えば、腫瘍内注入または腫瘍周囲注入）による、１つまたは複数の本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物の投与を含んでもよく、この後に、上に記載した戦略のうちの１つまたは複数を使用して、１つまたは複数の抗原（例えば、ネオアンチゲン）の「ブースト」投与が続いてもよい。上に記載されたように、抗原投与は、１つもしくは複数の本明細書に記載されているモノもしくはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物の第２の投与、１つもしくは複数の免疫チェックポイント阻害剤の投与、ＣＤ４７／ＳＩＲＰα経路アンタゴニストの投与、ＴＬＲアゴニストの投与、ＡＰＲＩＬアンタゴニストの投与など、またはそれらの組み合わせと組み合わせてもよい。
プライムワクチンおよびブーストワクチンは、以下の経路のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせによって投与することができる。一態様においては、プライムワクチンおよびブーストワクチンは、同じ経路によって投与される。別の態様においては、プライムワクチンおよびブーストワクチンは、異なる経路によって投与される。「異なる経路」という用語は、限定されるものではないが、身体の異なる部位、例えば、口腔、非口腔、腸内、非経口、直腸、節内（リンパ節）、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、腫瘍内、腫瘍周囲、腫瘍内、輸液、粘膜、鼻、脳脊髄空間、または脳脊髄液などの部位、ならびに異なる様式、例えば、経口、静脈内、および筋肉内を包含する。
プライムワクチンまたはブーストワクチンの有効量は、１用量で提供されてもよいが、１用量に限定されるものではない。したがって、投与は、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、またはそれ以上のワクチンの投与であってもよい。ワクチンの２回以上の投与がある場合、これらの投与は、１分、２分、３、４、５、６、７、８、９、１０分、またはそれ以上の時間間隔、約１時間、２時間、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４時間などの間隔を空けることができる。時間の文脈において、「約」という用語は、任意の時間間隔プラスマイナス３０分以内を意味する。また、投与は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、およびそれらの組み合わせの時間間隔を空けることもできる。本発明は、等間隔の投与間隔に限定されず、非等間隔での投与を包含し、例えば、非限定的な例を挙げると、プライミングスケジュールは、１日目、４日目、７日目、および２５日目での投与からなる。
実施例
以下の実施例は、本発明を例証する働きを行う。これらの実施例は、本発明の範囲を一切限定するものではない。
一般的方法
液相オリゴヌクレオチド合成にとって好適な無水溶媒および試薬は、商業的供給業者（Ａｌｄｒｉｃｈ，ＣｈｅｍＧｅｎｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入し、無水技法を使用して乾燥アルゴンまたは窒素下で取り扱った。ホスホラミダイトカップリング反応およびＨ−ホスホネート環化は、乾燥アルゴンまたは窒素下で、無水アセトニトリルまたはピリジン中で実行した。特に断りのない限り、乾燥ピリジン中でのすべての反応用の出発物質は、ピリジンからの濃縮によって乾燥させた（３回）。クロマトグラフィー条件は、下記実施例において特に断りのない限り、以下の通りであった。分取シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーは、中圧クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）の下で、ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆシリカカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）を使用して、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ＋ＵＶ−Ｖｉｓ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）において、ジクロロメタン中のメタノール勾配を使用して実行した。逆相分取クロマトグラフィーは、ＭＰＬＣ条件下、ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｃ１８ Ａｑカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）を使用して、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ＋ＵＶ−Ｖｉｓにおいて、１０ｍＭのＴＥＡＡ水溶液中のアセトニトリル勾配を使用して実施した。分析用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ ＨＰＬＣにおいて、２５４ｎｍでモニタリングするフォトダイオードアレイ検出器を用いて、Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ １０ミクロンＣ１８ ２５０×４．６ｍｍまたはＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｃｃｌａｉｍ（商標）１２０ ５μｍ Ｃ１８ １００×４．６ｍｍカラムのいずれかを使用して、１０ｍＭのＴＥＡＡおよびアセトニトリルの勾配で行った。分取ＨＰＬＣは、２５４ｎｍでモニタリングするＳＰＤ−２０Ａ ＵＶ／Ｖｉｓ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ分取ＬＣ２０−ＡＰ ＨＰＬＣシステムにおいて、Ｖａｒｉａｎ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ ６０−８ Ｃ−１８ ４１．６×２５０ｍｍカラムで、１０ｍＭのＴＥＡＡおよびアセトニトリルの勾配を流量５０ｍＬ／分で使用して実行した。Ｃ−１８ Ｓｅｐ−Ｐａｋ（Ｗａｔｅｒｓ）を使用した固相抽出は、３％（ｗｔ／ｗｔ）のローディングで実行した。実施例２〜１２の化合物については、分析用ＬＣＭＳは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−２０２０シングル四重極型質量分析計に連結された、Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ ＨＰＬＣを特徴とするＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳシステムを使用して、エレクトロスプレーイオン化源（ＥＳＩ）を用いて記録した。中間化合物の合成に関しては、ＬＣＭＳデータは、実施例１に記載されている通りに記録した。
最終化合物はＴＥＡＨ塩として存在し、これを、標準的なイオン交換技法を使用して他の塩の形態（限定されるものではないが、ＮａおよびＮＨ４が挙げられる）に変換してもよく、あるいは他の周知の方法も可能である。
リンにおける立体化学の決定は、文献に記載の方法（Zhao et al. Nucleosides, Nucleotides, and Nucleic Acid 289:352-378, 2009）と同様に、または下記実施例において論述する通りに行った。
化合物名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，１００ ＣａｍｂｒｉｄｇｅＰａｒｋ Ｄｒｉｖｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ ０２１４０ ＵＳＡから入手可能であるソフトウェアプログラム、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ Ｖ １４．０を使用して作成した。ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗで名称を作成できなかった化合物、または実施例で使用した参照化合物の簡略名を、以下の表３に示す。参照化合物である２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（Ａ）および２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）は、このような合成に関して参照することによって組み込まれるＰＣＴ公開第２０１４／１８９８０５号パンフレットに記載されている通りに調製した。また、実施例における構造は、塩として、例えば、−Ｏ−Ａ＋または−Ｓ−Ａ＋（式中、Ａ＋は塩カチオンである）として表される場合がある。
略語および頭字語。ＳａｌＰＣｌ＝サリチルクロロホスファイト。ＤＣＡ＝ジクロロ酢酸。ＤＤＴＴ＝３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノメチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン。ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド。ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム。ＤＣＭ＝ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン。ＥｔＯＨ＝エタノール。ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル。ＫＯＡｃ＝酢酸カリウム。ＭｅＣＮ＝アセトニトリル。ＭｅＯＨ＝メタノール。ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン。ＤＭＯＣＰ＝２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシド。ＤＭＴＣｌ＝４，４’−ジメトキシトリチルクロライド。ＤＭＴ＝４，４−ジメトキシトリチル。Ｎ−フェニルトリフラミド＝１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド。ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド。ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル。ＴＥＡＡ＝トリエチルアンモニウム。ＴＥＡ＝トリメチルアミン。ＴＥＡＨ＝トリエチルアンモニウム。ＴＥＡＢ＝トリエチルアンモニウムバイカーボネート（treithylammonium bicarbonate）。ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。ＴＭＳＣｌ＝トリメチルシリルクロリド。ＨＦ＝フッ化水素酸。ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。Ｇ＝グアニン。Ｇｉｂ＝イソブチリルグアニン。Ａ＝アデニン。ＡＢｚ＝ベンゾイルアデニン。ＡＭＡ＝水酸化アンモニウム／４０％メチルアミン水溶液。
中間化合物の合成
スキーム１Ａの中間化合物については、ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計、カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ３．５ミクロン、３．０×３０ｍｍ、勾配：２．０分間にわたって、０．０５％のＴＦＡを伴う水中４０〜９８％のアセトニトリル、流量 ２ｍＬ／分、カラム温度 ４０℃）を使用して記録し、これを方法Ａと呼んだ。スキーム１Ｂの中間化合物、方法Ｂ〜Ｄに関しては、ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＳＱ質量分析計、カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ミクロン、２．１×５０ｍｍ）を使用して記録した。方法Ｂ：勾配：１．７６分間にわたって、水中２〜９８％のアセトニトリル＋５ｍＭの水酸化アンモニウム、０．３分間にわたって均一濃度、その後２．５分において２％アセトニトリルに戻り、総泳動時間は５．２分間、流量 １ｍＬ／分、カラム温度 ５０℃。方法Ｃ：勾配：４．４０分間にわたって、水中２〜９８％のアセトニトリル＋５ｍＭの水酸化アンモニウム、０．６５分間にわたって均一濃度、その後５．１９分において２％アセトニトリルに戻り、総泳動時間は５．２分間、流量 １ｍＬ／分、カラム温度 ５０℃。方法Ｄ：勾配 ３．２０分までは１％〜３０％のアセトニトリル、その後、勾配：５．２分間にわたって、０．１％のギ酸を伴う水中３０〜９８％のアセトニトリル、流量 １ｍＬ／分、カラム温度 ５０℃。スキーム１Ｂ、方法Ｅに関しては、ＨＲＭＳデータは、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｃｑｕｉｔｙ Ｇ２ Ｘｅｖｏ ＱＴｏｆ質量分析計、カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ １．７ミクロン、２．１×５０ｍｍ、勾配：３．４分間にわたって、０．１％のギ酸を伴う水中４０〜９８％のアセトニトリル、１．７５分間にわたって均一濃度の９８％アセトニトリル、５．２分において４０％に戻り、流量 １ｍＬ／分、カラム温度 ５０℃）を使用して記録した。特に断りのない限り、報告されるすべての質量は、プロトン化親イオンのものである。
中間体ｉ６（実施例２および５において使用される）ならびにｉ７（実施例７において使用される）は、以下のスキーム１Ａに従って調製した。
ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタン−スルホネート（ｉ２）の調製：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（ｉ１、５．６ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＧｅｎｅｓ）とＤＭＡＰ（０．１７４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中に懸濁させ、ＤＩＰＥＡ（６．２１ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を添加して溶液を生成し、これにＮ−フェニルトリフラミド（５．０８ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で３．５時間攪拌し、その時点で、それを５％ブライン（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥剤を濾過して取り除き、真空中のシリカゲル（１０ｇ）で濃縮させた。この粗製物質を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（勾配溶離、２５〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、所望される化合物ｉ２を黄褐色の固体として５．５３ｇ得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 4H), 7.48 - 7.25 (m, 7H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.77 (dt, J = 10.8, 5.2 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 10.8, 3.7 Hz, 1H), 0.77 (s, 9H), -0.01 (s, 3H), -0.46 (s, 3H);ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝１．６５分、ｍ／ｚ ９２０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート（ｉ３）の調製：トルエン（４０ｍＬ）中の化合物ｉ２（５．５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．９３ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）と１８−クラウン−６（１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタドデカン、０．７９ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷まし、シリカゲル（１０ｇ）を添加し、真空中で溶媒を除去した。この粗製物質を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（勾配溶離、２５〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、所望される化合物ｉ３を黄褐色の固体として３．３ｇ得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.21 - 7.02 (m, 7H), 6.67 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 4H), 5.98 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 3.6, 1.4 Hz, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.62 (s, 6H), 3.41 (dd, J = 9.8, 6.2 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 9.8, 5.6 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.0 (s, 3H).ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ １．６８分、ｍ／ｚ ８３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（ｉ４）の調製：化合物ｉ３（６．７８ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中に溶解させ、２．０ＭのジメチルアミンのＭｅＯＨ溶液（２０．４ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１７時間攪拌した。シリカゲル（１２ｇ）を添加し、真空中で溶媒を除去した。この粗製物質を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（勾配溶離、２５〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、所望される化合物ｉ４を黄褐色の固体として３．９ｇ得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 2H), 7.58 - 7.38 (m, 3H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.00 (m, 7H), 6.80 - 6.65 (m, 4H), 5.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.29 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 6H), 3.53 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ １．５７分、ｍ／ｚ ７８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（ｉ５ａ）およびＮ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（ｉ５ｂ）の調製：化合物ｉ４（７５０ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）を、不活性窒素雰囲気下において、無水ＤＣＭ（７ｍＬ）中に溶解させ、この溶液を０℃まで冷却した。ＤＡＳＴの１．０Ｍ溶液（１．９０ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した後、反応物を、ｃｒｙｏ−ｃｏｏｌを使用して反応温度を制御しながら、−５℃で１７時間攪拌した。容器を０℃まで温め、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を添加した。３０分間攪拌した後、５％ブライン（２０ｍＬ）を用いてこの混合物を希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥剤を濾過して取り除き、濾液にシリカゲル（２ｇ）を添加し、真空中で溶媒を除去した。この粗製物質を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（勾配溶離、１０〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ジアステレオ異性体であるｉ５ａとｉ５ｂの混合物を黄褐色の固体として１９３ｍｇ得た。より多い（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）ジアステレオ異性体：ＬＣＭＳ（方法Ａ） Ｒｔ １．５３分、ｍ／ｚ ７９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋、より少ない（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）ジアステレオ異性体：Ｒｔ １．５８分、ｍ／ｚ ７９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（ｉ６）の調製：ｉ５ａとｉ５ｂのジアステレオマー混合物（２．０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を、不活性窒素雰囲気下において、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解させ、−４２℃まで冷却した後、１．０ＭのＴＢＡＦ（３．８０ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を２．５時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を用いてクエンチした。冷浴を除去し、スラリーを１０分間攪拌した後、５％ブライン（１５０ｍＬ）を用いてこの混合物を希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥剤を濾過して取り除き、濾液にシリカゲル（４ｇ）を添加し、真空中で溶媒を除去した。この粗製物質を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（勾配溶離、２５〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、所望される化合物ｉ６を白色の固体として３５５ｍｇ得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 7.31 - 7.11 (m, 7H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 6.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.77 (br s, 1H), 5.27 - 5.10 (m, 2H), 4.53 (dt, J = 28.0 Hz, 3.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.51 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 10.7, 3.3 Hz, 1H); 19F NMR (376.4 MHz, CDCl3) δ -197.5; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 164.66, 158.64, 158.62, 152.60, 151.43, 149.34, 144.22, 141.66, 135.29, 135.13, 133.40, 132.93, 129.96, 128.87, 127.99, 127.93, 127.86, 127.07, 122.65, 113.26, 93.85, 92.02, 87.56 (d, J = 144 Hz), 83.56 (d, J = 23 Hz), 77.30, 74.63 (d, J = 16 Hz), 62.82 (d, J = 11 Hz), 55.26;ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ ０．８９分、ｍ／ｚ ６７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホラミダイト（ｉ７）の調製：乾燥させた、ｉ６（８３０ｍｇ、１．４ミリモル、１当量）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１５ミリモル、０．１当量）およびＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．５ミリモル、４当量）を添加した。２−シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホラミダイト（３４０μＬ、１．５ミリモル、１．１当量）をゆっくりと添加し、反応を１６時間進行させた。ＥｔＯＡｃ（ＮａＨＣＯ３の５％水溶液を用いてあらかじめ洗浄した）を用いてこの反応混合物を希釈し、ブライン溶液（５×１００ｍＬ）を用いて洗浄した。合わせた水層を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、すべての有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ−ＳｉＯ２（ＤＣＭ：Ｈｅｘ：ＴＥＡ ５０：４４：６）によって、８１０ｍｇのｉ７を、リンを立体中心とするジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ（１ｍＬ／分で、５０〜１００％ ＭｅＣＮ／１０ｍｍ ＴＥＡＡを１０分間の後、１００％ ＭｅＣＮを１４分間）Ｒｔ １２．３および１３．０分、ｍ／ｚ ８７７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体ｉ１３（実施例３において使用される）は、以下のスキーム１Ｂに従って調製した。
ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（トリチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（トリチルオキシ）−２−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−オール（ｉ９）の調製：アデノシン（ｉ８、５．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のピリジン（２５０ｍＬ、３．０９ｍｏｌ）溶液に、室温で、ＤＭＡＰ（１．９４３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリチルクロライド（１７．４７ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を８０℃で攪拌し、２４時間後、さらなるトリチルクロライド（６．２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を８０℃で継続した。４８時間後、さらなるトリチルクロライド（５．２ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌をさらに４８時間継続し、その時点で、反応物を室温まで冷まし、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。この反応混合物を真空中で濃縮した後、結果として得られた残留物をトルエン（３５ｍＬ）中に懸濁させ、濾過して固形物を除去し、真空中で濃縮した。結果として得られた粗製物質を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１０％のＢ／Ａ、ここで、Ａ＝８：１のＣＨ２Ｃｌ２：ヘプタン、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望される化合物ｉ９を３．２７ｇ得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.39-7.45 (m, 6H), 7.14-7.35 (m, 36H), 7.06-7.12 (m, 6H), 7.02 (br s, 1H), 6.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 7.4, 4.6 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 10.5, 3.5 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 10.4, 3.3 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.26 (s, 1 H);ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ ４．２２分、ｍ／ｚ ９９５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−（トリチルオキシ）−５−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−Ｎ−トリチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（ｉ１０）の調製：化合物ｉ９（５．７２ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１４５ｍＬ）溶液に、室温で、ピリジン（１１．６ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３．８０ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で２４時間攪拌した後、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）を用いてこの混合物をさらに希釈し、層を分離させて、水（２×１５０ｍＬ）を用いて有機層をさらに洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。乾燥剤を濾過して取り除いた後、濾液を真空中で濃縮した。結果として得られた粗製物質を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜４５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、所望される化合物ｉ１０を２．９１ｇ得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.27-7.36 (m, 18H), 7.07-7.25 (m, 28H), 6.81 (br s, 1H), 6.40 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 14.0, 1.3 Hz, 1H), 4.02-4.23 (m, 1H), 3.63, (dd, J = 50.2, 1.8 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 8.9, 7.2 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 9.7, 6.4 Hz, 1H); 19F NMR (376.4 MHz, CDCl3) δ-199.59;ＨＲＭＳ（方法Ｅ）Ｒｔ ３．２８分、ｍ／ｚ ９９６．４２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−フラン−３−オール（ｉ１１）の調製：化合物ｉ１０（３．９２ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸（３．９４ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。結果として得られた暗黄色の混合物を、０℃で１０分間攪拌させた後、室温まで温め、１６時間攪拌した。完了したら、水（２０ｍＬ）を添加することによって反応物をクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を用いて希釈した。合わせた層を、１晩凍結乾燥した。凍結乾燥の結果として得られた粗製物質を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（定組成溶離、１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望される化合物ｉ１１を８５８ｍｇ得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.35 (br s, 2H), 6.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.97-5.24 (m, 2H), 4.71-4.80 (m, 1H), 4.20-4.43 (m, 1H), 3.64-3.84 (m, 2H); 19F NMR (376.4 MHz, DMSO-d6) δ-200.84;ＬＣＭＳ（方法Ｃ）Ｒｔ ０．４４分、ｍ／ｚ ２７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（ｉ１２）の調製：化合物ｉ１１（４８８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のピリジン（６．０ｍＬ）溶液に、室温で、ＴＭＳＣｌ（０．８１ｍＬ、６．３７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１５分間攪拌した後、塩化ベンゾイル（０．７４ｍＬ、６．３７ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を室温で継続した。３時間後、反応物を０℃まで冷却し、水（１．５ｍＬ）を添加することによってクエンチした。この混合物を１０分間攪拌させた後、濃縮アンモニア（３．０ｍＬ）を添加し、反応物を室温まで温めた。さらに３０分間経過した後、水（１０ｍＬ）を用いてこの反応物を希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥剤を濾過して取り除き、濾液を真空中で濃縮した。結果として得られた粗製物質を、ジエチルエーテルから倍散させて、所望される化合物ｉ１２を２４０ｍｇ得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.02-8.08 (m, 2H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 6.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.1 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.04-5.22 (m, 2H), 4.80-4.88 (m, 1H), 4.31-4.44 (m, 1H), 3.70-3.84 (m, 2H); 19F NMR (376.4 MHz, DMSO-d6) δ-200.61;ＬＣＭＳ（方法Ｄ）Ｒｔ １．４７分、ｍ／ｚ ３７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（ｉ１３）の調製：化合物ｉ１２（７２０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のピリジン（３．５ｍＬ）溶液に、室温で、４，４’−ジメトキシトリフェニルメチルクロライド（６８６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１６時間攪拌した後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。結果として得られた粗製物質を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望される化合物ｉ１３を８８５ｍｇ得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.38-7.46 (m, 4H), 7.25-7.31 (m, 6H), 7.20-7.24 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 12.1, 8.7 Hz, 4H), 6.44 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 51.4, 2.3 Hz, 1H), 4.88 (br d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.54-4.63 (m, 1H), 3.72 (d, J = 3.8 Hz, 6H), 3.38-3.43 (m, 2H); 19F NMR (376.4 MHz, DMSO-d6) δ-199.41;ＨＲＭＳ（方法Ｅ）Ｒｔ １．２３分、ｍ／ｚ ６７６．２５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体ｉ１６であるＮ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソ酪酸アミド（実施例１２において使用される）は、以下のスキーム１Ｃに従って調製した。
ステップ１：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソ酪酸アミドのイソ酪酸塩（ｉ１５）の調製：２−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ｉ１４、１．６９ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）のピリジン（２７．０、３３４ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、クロロトリメチルシラン（５．６７ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加した。この反応物を室温で２時間攪拌した後、溶液を０℃まで冷却し、イソブチリルクロライド（１．８６ｍＬ、１７．７４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下添加した。この混合物を、０℃で５分間攪拌させた後、３．５時間かけて室温まで温めた。その後、反応物を０℃まで冷却し、水（９．０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、０℃で１０分間攪拌した後、室温まで温めた。５分間攪拌した後、濃縮アンモニア（ＮＨ４ＯＨの２８％水溶液、１８ｍＬ）を添加し、混合物を３５分間攪拌した後、水（８０ｍＬ）を用いて混合物を希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）を用いて洗浄した。水層を分離し、真空中で濃縮した後、結果として得られた粗製物質を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、化合物ｉ１５（１．３２ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 6.01 (d, J 7.6 Hz, 1H), 5.02-5.20 (m, 1H), 4.76-4.84 (m, 1H), 4.29-4.41 (m, 1H), 3.79 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 2.72 (七重線, J 6.8 Hz, 1H), 2.47 (七重線, J 6.8 Hz, 1H), 1.23 (d, J 6.8 Hz, 6H), 1.12 (d, J 6.8 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -200.84;ＬＣＭＳ（方法Ｆ）Ｒｔ ０．６６分、ｍ／ｚ ３５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソ酪酸アミド（ｉ１６）の調製：１：１のＴＨＦ：ＣＨＣｌ３（４００ｍＬ）中の化合物ｉ１５（２．１８ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、Ｎ−メチルモルホリン（２．７０ｍＬ、２４．５４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、４，４’−ジメトキシトリチルクロライド（８．３２ｇ、２４．５４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を室温で３５分間攪拌した後、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。有機層を分離させ、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）を用いて水層をさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで、乾燥剤を濾過して取り除き、濾液を真空中で濃縮して油を得た。結果として得られた粗製物質を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（勾配、Ｎ−メチルモルホリンを除去するために、０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン、その後、０〜６０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、化合物ｉ１６（３．５７ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.17-7.31 (m, 7H), 6.78-6.85 (m, 4H), 6.00 (d, J 7.1 Hz, 1H), 5.00-5.25 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.46 (dd, J 10.6, 4.3 Hz, 1H), 3.37 (dd, J 10.6, 3.0 Hz, 1H), 2.57 (七重線, J 6.8 Hz, 1H), 1.19 (d, J 6.8 Hz, 3H), 1.16 (d, J 6.8 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -200.35;ＬＣＭＳ（方法Ｃ）Ｒｔ ２．１６分、ｍ／ｚ ６５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（５）および２’３’−ＲＳ−（３’Ｆ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（５ａ）の合成
ジチオ−［ＲＰ，ＲＰ］−環状−［３’Ｆ−Ａ（２’，５’）ｐ−２’Ｆ−Ａ（３’，５’）ｐ］とも呼ばれる２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（５）は、以下のスキーム２に従って調製した。
ステップ１：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルハイドロジェンホスホネート（１）の調製：１，４−ジオキサン（８ｍＬ）およびピリジン（２．５ｍＬ）中のＮ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（ｉ６、実施例１スキーム１Ａ、０．７５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳａｌＰＣｌ（０．２７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液を添加した。４５分後、この攪拌反応混合物に、室温で水（１ｍＬ）を導入し、混合物を１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）を用いてこの水性混合物を抽出し、層を分割させた。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、無色の発泡体として濃縮乾固させた。結果として得られた発泡体を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０．５％のピリジンを伴う、０％〜５０％のＭｅＯＨ）によって精製して、中間体である（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−テトラヒドロフラン−３−イルハイドロジェンホスホネート（２２０ｍｇ、２７％）を無色の発泡体として得た。この中間体（２２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、水（０．０５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３．８ ｍＬ）中のＤＣＡの６％（ｖ／ｖ）溶液を添加した。１０分後、この赤色溶液にピリジン（０．４ｍＬ）を装入すると、白色の混合物がもたらされた。この白色混合物を真空中で濃縮し、水を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）とともに濃縮することで共沸混合物として除去した。この共沸混合物プロセスを、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）を用いて、さらに２回繰り返した。最後のエバポレーションでは、化合物１の白色スラリーをＭｅＣＮ（５ｍＬ）中に残した。
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イルハイドロジェンホスホネート（３）の調製：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホラミダイト（２、０．３１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＧｅｎｅｓ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液を、真空中で濃縮させることによって乾燥させた。このプロセスをさらに２回繰り返して、水を、共沸混合物として除去した。最後の共沸混合物の状態で、化合物２のＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）溶液に、１０個の３Åモレキュラーシーブを導入し、この溶液を窒素雰囲気下で保存した。ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の化合物１と残余のピリジニウムジクロロアセテートとの攪拌混合物に、化合物２のＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）溶液を添加した。５分後、この攪拌混合物にＤＤＴＴ（６８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加すると、黄色の混合物がもたらされた。３０分後、この黄色混合物を真空中で濃縮して、所望される化合物３を黄色の油として得た。
ステップ３：保護された２’３’−ジチオ−（３’Ｆ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（４）の調製：化合物３（約３７１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、水（０．０４ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＤＣＡの６％（ｖ／ｖ）溶液を添加した。１０分後、この赤色溶液にピリジン（５ｍＬ）を導入すると、赤色溶液が黄色の混合物へと変わった。この黄色混合物を、残った黄色混合物がおよそ３ｍＬになるまで、真空中で濃縮した。この黄色混合物にピリジン（５ｍＬ）を導入し、混合物を、残った黄色混合物がおよそ３ｍＬになるまでエバポレートし、ピリジンの添加と３ｍＬになるまでのエバポレーションを繰り返した。ピリジン（３ｍＬ）中の攪拌黄色混合物に、ＤＭＯＣＰ（０．１６５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。７分後、この暗橙色の溶液に水（０．１５ｍＬ）を添加し、その直後に、３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン（７５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を導入した。５分後、この暗橙色溶液を、１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）に注ぎ入れた。１５分後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いてこの二相混合物を抽出した。層を分離させた後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて水層を２回逆抽出した。有機抽出物を合わせ、濃縮した。この濃縮された黄色の油に、トルエン（２０ｍＬ）を添加し、混合物をエバポレートして残余のピリジンを除去した。この手順を、トルエン（２０ｍＬ）を用いて２回繰り返した。結果として得られた油を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、化合物４（２０ｍｇ、７％）を白色の固体として得た。
ステップ４：２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（５）の調製：化合物４（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の攪拌ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）溶液に、水酸化アンモニウム水溶液（０．５ｍＬ）を添加し、この橙色のスラリーを５０℃まで加熱した。９０分後、この黄色の溶液を放置して冷ました後、真空中で濃縮した。黄色の残留物を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（１０ｍＭのＴＥＡＡ水溶液中０％〜２０％のＭｅＣＮ）によって精製して、凍結乾燥の後、化合物５（５．３ｍｇ、７６％、純度９９％）を白色のビストリエチルアンモニウム塩として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：６９４［Ｍ−Ｈ］−（Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ１０Ｏ８Ｐ２Ｓ２の計算値：６９３．３０）、Ｒｔ：８．３７２分。1H NMR (400 MHz, 45℃, D2O) δ 8.61 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.57 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 30.0, 3.5 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 28.0, 3.5 Hz, 1H), 5.67 (td, J = 8.0, 3.5 Hz, 1H), 5.47-5.38 (m, 1H), 4.93 (d, J = 25.0 Hz, 1H), 4.74-4.59 (m, 3H), 4.46 (dd, J = 12.0, 3.5 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.34 (q, J = 7.0 Hz, 12H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 18H). 19F NMR (400 MHz, 45℃, D2O) δ -197.95〜-198.23 (m), -200.24〜-200.35 (m). 31P NMR (45℃, D2O) δ 54.98, 52.70.
最終精製ステップにおいて、２’３’−ＲＳ−（３’Ｆ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（５ａ）を、ビストリエチルアンモニウム塩として単離した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：６９４［Ｍ−Ｈ］−（Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ１０Ｏ８Ｐ２Ｓ２の計算値：６９３．３０）、Ｒｔ：７．９７３分。この反応のスケールアップにおいては、ＳＲ異性体およびＳＳ異性体も単離された。２’３’−ＳＲ−（３’Ｆ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（５ｂ）、ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：６９３．６５［Ｍ−Ｈ］−（Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ１０Ｏ８Ｐ２Ｓ２の計算値：６９４．０５）、Ｒｔ：７．０５７’分、および２’３’−ＳＳ（３’Ｆ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（５ｃ）、ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：６９５．６５［Ｍ＋Ｈ］＋、６９３．６５［Ｍ−Ｈ］−（Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ１０Ｏ８Ｐ２Ｓ２の計算値：６９４．０５）、Ｒｔ：６．３２７’分。４つの異性体すべてに関して、ＬＣＭＳは、２０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ水溶液中２％〜５０％のＭｅＣＮという１０分間の勾配を使用した。
実質的に純粋な化合物５、（２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ））を、野生型ＳＴＩＮＧタンパク質とともに共結晶化し、ＳＴＩＮＧに結合したこの化合物のＸ線構造が、スキーム２の化合物５において描写されている通りの立体化学であることを確認した。Ａ−３’−５’−ＡリンにおいてＳ配置を有する、対応する立体異性体を、化合物５から分離した。ここで、Ｓ異性体の保持時間は、８．１２８分であった。下記のさらなる化合物は未だ共結晶化されていないが、これらの化合物による経験から、Ｒｐ，Ｒｐ異性体は、対応するＲｐ，Ｓｐ異性体またはＳｐ，Ｒｐ異性体よりも長い保持時間を一貫して有することが示される。Ｒｐ，Ｒｐ、およびＲｐ，ＳｐまたはＳｐ，Ｒｐ異性体は、典型的には、ジＯＨ類似体と比較して、ＳＴＩＮＧとの結合における改善を実証しているが、以下の実施例において、Ｒｐ，Ｒｐ異性体の独自性が、Ｒｐ，ＳｐまたはＳｐ，Ｒｐ異性体よりも改善された生物学的活性（例えば、ＳＴＩＮＧへの結合、ＩＦＮβの誘導）を有するとしてさらに立証される。
２’３’−ＲＲ−（３’βＦ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（１０）および２’３’−ＲＳ−（３’βＦ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（１０ａ）の合成
ジチオ−［ＲＰ，ＲＰ］−環状−［３’βＦ−Ａ（２’，５’）ｐ−２’Ｆ−Ａ（３’，５’）ｐ］とも呼ばれる２’３’−ＲＲ−（３’βＦ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（１０）は、以下のスキーム３に従って調製した。
ステップ１：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イルハイドロジェンホスホネート（６）の調製：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（ｉ１３、実施例１、スキーム１Ｂ、６３０ｍｇ、０．９２ミリモル、１当量）のジオキサン（７．１ｍＬ）溶液に、ピリジン（１．９ｍＬ、２４ミリモル、２６当量）を添加し、その後、２−クロロ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホリン−４−オン（２２５ｇ、１．１０ミリモル、１．２当量）を添加した。この反応混合物を３０分間攪拌した。混合物を、５ｍＬの水、その後、５２ｍＬの水中１．９ｇのＮａＨＣＯ３を用いてクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３×６２ｍＬ）およびＤＣＭ（１×５０ｍＬ）を用いて抽出した後、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．９２ｇの粗製化合物６を得た。分取ＭＰＬＣ−ＳｉＯ２（９９％のＤＣＭ：１％の（９９．５％のＭｅＯＨ、０．５％のピリジン）〜５０：５０）によって、４６０ｍｇの化合物６を得た。
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イルハイドロジェンホスホネート（８）の調製：化合物２（実施例２、スキーム２、ステップ２を参照されたい。７５０ｍｇ、０．８６ミリモル、１．３当量）を無水アセトニトリル（３×１０ｍＬ）とともに、アセトニトリルが４ｍＬになるまで共エバポレートした。（ステップ２ａ）化合物６（４９０ｍｇ、０．６７ミリモル、１当量）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）溶液に、水（０．１２ｍＬ）を添加し、その後、８．０ｍＬのＤＣＭ中６％のＤＣＡ溶液を添加した。この反応混合物を１０分間攪拌した後、ピリジン（９３μＬ）を用いてクエンチし、真空中で濃縮した。混合物を、無水アセトニトリル（３×５ｍＬ）とともに共エバポレートして、１．８ｍＬのアセトニトリル中の化合物７が残された。化合物２（７５０ｍｇ）の無水アセトニトリル（４ｍＬ）溶液を添加し、３分間攪拌した。ＤＤＴＴ（１５０ｍｇ）を添加した後、反応混合物を３０分間攪拌し、次いで、真空中で濃縮して、２．１ｇの粗製化合物８を得た。
ステップ３：保護された２’３’−ジチオ−（３’βＦ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（９）の調製：粗製化合物８（２．１ｇ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）溶液に、水（１２０μＬ）を添加し、その後、１６ｍＬのＤＣＭ中６％のＤＣＡ溶液を添加した。この反応混合物を１０分間攪拌した後、ピリジン（６．６ｍＬ）を用いてクエンチした。混合物を濃縮してＤＣＭを除去した後、無水ピリジン（１×２０ｍＬ）とともに共エバポレートして、１３ｍＬが残された。ＤＭＯＣＰ（３７０ｍｇ、２．０ミリモル、３当量）を添加し、３分間攪拌した後、水（０．３７ｍＬ、２０ミリモル、３０当量）を添加し、直後に３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン（１７０ｍｇ、１．０ミリモル、１．５当量）を添加した。この反応を５分間進行させ、ＮａＨＣＯ３の３％溶液（１００ｍＬ）を用いて希釈し、ジエチルエーテルおよびＥｔＯＡｃの１：１溶液１００ｍＬ、次いで１００ｍＬのＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機層を濃縮して、１ｇの粗製化合物９を得た。分取ＭＰＬＣ−ＳｉＯ２（１００％のＤＣＭ〜１５％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって、１７０ｍｇの９を、ジアステレオマーの混合物として得た。
ステップ４：２’３’−ＲＲ−（３’βＦ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（１０）の調製：９（１７０ｍｇ、０．１７ミリモル、１当量）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、濃ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）を添加した。この混合物を、キャップとパラフィルムとで密封し、３時間５０℃に加熱した。その後、混合物を室温まで冷まし、Ａｒガスを１０分間スパージし、真空中で濃縮した。分取ＭＰＬＣ−Ｃ１８（１００％の１０ｍＭ ＴＥＡＡ〜２０％のアセトニトリル／１０ｍＭ ＴＥＡＡ）によって、７．０ｍｇの化合物１０（Ｒｔ：７．９４分、純度９４％）および４．１ｍｇのＲ，Ｓジアステレオマー（Ｒｔ：７．００分）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：６９３．７［Ｍ−Ｈ］−（Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ１０Ｏ８Ｐ２Ｓ２の計算値：６９４．０５）；1H NMR (400 MHz, 45℃, D2O) δ 8.49 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 6.62 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.99-5.94 (m, 1H), 5.87-5.81 (m, 1H), 5.36 (m. 1H), 5.25-5.10 (m, 1H), 5.07-4.95 (m, 1H), 4.85-4.60 (m, 3H), 4.32 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.34 (q, J = 6.8 Hz, 12H), 2.11 (s, 0.73 H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 18H), 5.25-5.10. 19F NMR (376 MHz, 45℃, D2O) δ -199.1; -203.1 (td, J = 56.0, 24.0 Hz), 200.1 (td, J = 56.0, 24.0, 20.0 Hz), 31P NMR (162 MHz, 45℃, D2O) δ57.2; 54.6.
最終精製ステップにおいて、２’３’−ＲＳ−（３’βＦ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（１０ａ）を、ビストリエチルアンモニウム塩として単離した。
２’３’−ＲＲ−（Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（１６）および２’３’−ＳＲ−（Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（１６ａ）の合成
ジチオ−［ＲＰ，ＲＰ］−環状−［Ａ（２’，５’）ｐ−２’Ｆ−Ａ（３’，５’）ｐ］とも呼ばれる２’３’−ＲＲ−（Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（１６）は、以下のスキーム４に従って調製した。
ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルハイドロジェンホスホネート（１２）の調製：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）およびピリジン（６．７ｍＬ）中のＮ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（１１、１．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＧｅｎｅｓ）の攪拌溶液に、ＳａｌＰＣｌ（０．４５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を添加した。３０分後、この攪拌反応混合物に、室温で水（３ｍＬ）を導入し、混合物を１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃ（２×１２０ｍＬ）を用いてこの水性混合物を抽出し、層を分離させた。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、無色の発泡体として濃縮乾固させた。この無色の発泡体をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中に溶解させて、無色の溶液を得た。この溶液に、水（０．４ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍＬ）中のＤＣＡの６％（ｖ／ｖ）溶液を添加した。１０分後、この赤色溶液にピリジン（３．０ｍＬ）を装入すると、赤色溶液が白色の混合物へと変わった。この白色混合物を真空中で濃縮し、水を、ＭｅＣＮ（３３ｍＬ）とともに濃縮することで共沸混合物として除去した。この共沸混合物プロセスを、ＭｅＣＮ（３３ｍＬ）を用いて、さらに２回繰り返した。最後のエバポレーションでは、化合物１２の白色スラリーをＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に残した。
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イルハイドロジェンホスホネート（１４）の調製：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホラミダイト（１３、１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＧｅｎｅｓ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）溶液を、真空中で濃縮させることによって乾燥させた。このプロセスをさらに３回繰り返し、水を共沸混合物として除去した。最後の共沸混合物の状態で、化合物１３のＭｅＣＮ（８ｍＬ）溶液に、１０個の３Åモレキュラーシーブを導入し、この溶液を窒素雰囲気下で保存した。ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物１２と残余のピリジニウムジクロロアセテートとの攪拌混合物に、化合物１３のＭｅＣＮ（８ｍＬ）溶液を添加した。５分後、この攪拌混合物にＤＤＴＴ（５２０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加すると、黄色の混合物がもたらされた。３０分後、この黄色混合物を真空中で濃縮して、化合物１４を黄色の油として得た。
ステップ３：保護された２’３’−ジチオ−（Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（１５）の調製：化合物１４のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、水（０．２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のＤＣＡの６％（ｖ／ｖ）溶液を添加した。１０分後、この赤色溶液にピリジン（１０ｍＬ）を導入すると、溶液が黄色の混合物へと変わった。この黄色混合物を、残った黄色混合物がおよそ１０ｍＬになるまで、真空中で濃縮した。この黄色混合物にピリジン（４０ｍＬ）を導入し、混合物を、残った黄色混合物がおよそ２０ｍＬになるまでエバポレートし、ピリジンの添加と２０ｍＬになるまでのエバポレーションを繰り返した。ピリジン（２０ｍＬ）中の攪拌黄色混合物に、ＤＭＯＣＰ（０．９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。７分後、この暗橙色の溶液に水（０．８ｍＬ）を添加し、その直後に、３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン（０．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を導入した。５分後、この暗橙色溶液を、１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れると、二相混合物がもたらされた。１０分間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）を用いてこの二相混合物を抽出した。層を分離させた後、２００ｍＬのＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテル（１：１）を用いて水層を２回逆抽出した。有機抽出物を合わせ、濃縮した。この濃縮された黄色の油に、トルエン（７５ｍＬ）を添加し、混合物をエバポレートして残余のピリジンを除去した。この手順を、トルエン（７５ｍＬ）を用いて２回繰り返した。結果として得られた油を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、化合物１５（９０ｍｇ、１０％）を橙色の油として得た。
ステップ４：２’３’−ＲＲ−（Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（１６）の調製：化合物１５（９０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（１．０ｍＬ）溶液に、水酸化アンモニウム水溶液（１．０ｍＬ）を添加し、この橙色のスラリーを５０℃まで加熱した。２時間後、この橙色の溶液を放置して冷まし、真空中で濃縮した。残余の固体に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．６ｍＬ）を導入し、この黄色の溶液を４０℃まで加熱した。２時間後、この黄色の溶液を放置して、室温まで冷ました。１ＭのＴＥＡＢ（３ｍＬ）およびＴＥＡ（０．５ｍＬ）の冷却溶液に、この黄色の溶液をゆっくりと添加した。黄色の混合物を３０分間攪拌させた。黄色の混合物を、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（１０ｍＭのＴＥＡＡ水溶液中０％〜２０％のＭｅＣＮ）によって精製して、凍結乾燥の後、Ｒ，Ｓジアステレオマー（Ｒｔ：１１．９２７分）から分離して、化合物１６（１４ｍｇ、２７％、純度８９％）を白色のビストリエチルアンモニウム塩として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：６９２［Ｍ−Ｈ］−（Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ１０Ｏ９Ｐ２Ｓ２の計算値：６９１．２５）、Ｒｔ：１４．７１２分。1H NMR (400 MHz, 45℃, D2O) δ 8.62 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.57 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 50.0, 4.0 Hz, 1H), 5.58 (td, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 5.42-5.35 (m, 1H), 5.05 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.77-4.59 (m, 4H), 4.43 (dd, J = 12, 4.0 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.34 (q, J = 7.0 Hz, 12H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 18H). 19F NMR (400 MHz, 45℃, D2O) δ -200.17〜-200.41 (m). 31P NMR (45℃, D2O) δ 55.16, 52.19.
最終精製ステップにおいて、２’３’−ＳＲ−（Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（１６ａ）を、ビストリエチルアンモニウム塩として単離した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：６９２［Ｍ−Ｈ］−（Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ１０Ｏ９Ｐ２Ｓ２の計算値：６９１．２５）、Ｒｔ：１１．９７７分。
２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（Ａ）（２０）および２’３’−ＲＳ−（３’Ｆ−Ａ）（Ａ）（２０ａ）の合成
ジチオ−［ＲＰ，ＲＰ］−環状−［３’Ｆ−Ａ（２’，５’）ｐ−Ａ（３’，５’）ｐ］とも呼ばれる２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（Ａ）（２０）は、以下のスキーム５に従って調製した。
ステップ１：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルハイドロジェンホスホネート（１）の調製：スキーム２、ステップ１（実施例２）の方法に従って、Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミドｉ６（実施例１スキーム１A）を反応させて、化合物１を得た。
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イルハイドロジェンホスホネート（１８）の調製：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホラミダイト（１７、０．８１１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＧｅｎｅｓ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液を、真空中で濃縮させることによって乾燥させた。このプロセスをさらに２回繰り返して、水を、共沸混合物として除去した。最後の共沸混合物の状態で、化合物１７のＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）溶液に、１０個の３Åモレキュラーシーブを導入し、この溶液を窒素雰囲気下で保存した。ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物１と残余のピリジニウムジクロロアセテートとの攪拌混合物に、化合物１７のＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）溶液を添加した。５分後、この攪拌混合物にＤＤＴＴ（１４５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この黄色混合物を真空中で濃縮して、化合物１８を黄色の油として得た。
ステップ３：保護された２’３’−ジチオ−（３’Ｆ−Ａ）（Ａ）（１９）の調製：化合物１８（約８５５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、水（０．０８ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＤＣＡの６％（ｖ／ｖ）溶液を添加した。１０分後、この赤色溶液にピリジン（３ｍＬ）を導入すると、赤色溶液が黄色の混合物へと変わった。この黄色混合物を、残った黄色混合物がおよそ１０ｍＬになるまで、真空中で濃縮した。この黄色混合物にピリジン（１５ｍＬ）を導入し、混合物を、残った黄色混合物がおよそ１０ｍＬになるまでエバポレートし、ピリジンの添加と１０ｍＬになるまでのエバポレーションを繰り返した。ピリジン（１０ｍＬ）中の攪拌黄色混合物に、ＤＭＯＣＰ（０．３５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。７分後、この暗橙色の溶液に水（０．３ｍＬ）を添加し、その直後に、３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン（１６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を導入した。５分後、この暗橙色溶液を、１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。１５分間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いてこの二相混合物を抽出した。層を分離させた後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて水層を３回逆抽出した。有機抽出物を合わせ、濃縮した。この濃縮された黄色の油に、トルエン（５０ｍＬ）を添加し、混合物をエバポレートして残余のピリジンを除去した。この手順を、トルエン（５０ｍＬ）を用いて２回繰り返した。結果として得られた油を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、化合物１９（３７ｍｇ、１１％）を白色の固体として得た。
ステップ４：２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（Ａ）（２０）の調製：化合物１９（３７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の攪拌メタノール（１．０ｍＬ）溶液に、水酸化アンモニウム水溶液（０．５ｍＬ）を添加し、この橙色のスラリーを５０℃まで加熱した。３時間後、この橙色の溶液を放置して冷まし、真空中で濃縮した。残余の固体に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．５ｍＬ）を導入し、この黄色の溶液を４０℃まで加熱した。４時間後、この黄色の溶液を放置して、室温まで冷ました。１ＭのＴＥＡＢ（３ｍＬ）およびＴＥＡ（０．５ｍＬ）の冷却溶液に、この黄色の溶液をゆっくりと添加した。黄色の混合物を３０分間攪拌させた。黄色混合物を、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（１０ｍＭのＴＥＡＡ水溶液中０％〜２０％のＭｅＣＮ）によって精製して、凍結乾燥の後、Ｒ，Ｓジアステレオマー（Ｒｔ：６．５４６分）から分離して、化合物２０（９．４ｍｇ、３９％、純度９９％）を白色のビストリエチルアンモニウム塩として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：６９３［Ｍ−Ｈ］−（Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ１０Ｏ９Ｐ２Ｓ２の計算値：６９２．００）、Ｒｔ：８．３９７分。1H NMR (400 MHz, 45℃, D2O) δ 8.65 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 52.0, 4.0 Hz, 1H), 5.69 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 5.39-5.29 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.95 (d, J = 25.0 Hz, 1H), 4.77-4.50 (m, 3H), 4.49 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.29 (q, J = 7.0 Hz, 12H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 18H). 19F NMR (400 MHz, 45℃, D2O) δ -198.10〜-198.38 (m). 31P NMR (45℃, D2O) δ54.7, 52.9.
最終精製ステップにおいて、２’３’−ＲＳ−（３’Ｆ−Ａ）（Ａ）（２０ａ）を、ビストリエチルアンモニウム塩として単離した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：６９３［Ｍ−Ｈ］−（Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ１０Ｏ９Ｐ２Ｓ２の計算値：６９２．００）、Ｒｔ：６．５４６分。
２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）（２６）および２’３’−ＳＲ−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）（２６ａ）の合成
ジチオ−［ＲＰ，ＲＰ］−環状−［Ｇ（２’，５’）ｐ−２’Ｆ−Ａ（３’，５’）ｐ］とも呼ばれる２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）（２６）は、以下のスキーム６に従って調製した。
ステップ１：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イルハイドロジェンホスホネート（２１）の調製：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド１１（５．０ｇ、７．４ミリモル、１当量、ＣｈｅｍＧｅｎｅｓ）のジオキサン（４５ｍＬ）溶液に、ピリジン（１３ｍＬ）を添加し、その後、２−クロロ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホリン−４−オン（１．０５ｇ、５．１８ミリモル、０．７当量）を添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、さらなる２−クロロ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホリン−４−オン（２．０ｇ、９．８ミリモル、１．３当量）を添加した。この混合物を、７．５ｍＬの水、その後、３００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いてクエンチした。ＥｔＯＡｃを用いて抽出した後、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮して、５．８ｇの粗製化合物２１を得た。３．２ｇの粗製物質の、分取ＭＰＬＣ−Ｃ１８（１００％の１０ｍＭ ＴＥＡＡ〜１０ｍＭ ＴＥＡＡ中６０％のアセトニトリル）によって、１．３ｇの化合物２１を得た。
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソブチラミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イルハイドロジェンホスホネート（２３）の調製：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソブチラミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホラミダイト（２２、２．２ｇ、２．３ミリモル、１．３当量、ＣｈｅｍＧｅｎｅｓ）を無水アセトニトリル（３×１０ｍＬ）とともに共エバポレートして、アセトニトリルが７ｍＬ残された。（ステップ２ａ）化合物２１（１．３ｇ、１．７５ミリモル、１当量）のＤＣＭ（２１ｍＬ）溶液に、水（０．３２ｍＬ）を添加し、その後、２２．３ｍＬのＤＣＭ中６％のＤＣＡ溶液を添加した。この反応混合物を１０分間攪拌した後、ピリジン（２．４ｍＬ）を用いてクエンチし、真空中で濃縮して、残余のピリジニウムジクロロアセテートを伴う化合物１２を得た。化合物１２の粗製混合物を、無水アセトニトリル（３×１０ｍＬ）とともに共エバポレートして、アセトニトリルが２．４ｍＬ残された。化合物２２（２．２ｇ）の無水アセトニトリル（７ｍＬ）溶液を添加し、３分間攪拌した。ＤＤＴＴ（０．４ｇ）を添加した後、反応混合物を３０分間攪拌し、次いで、真空中で濃縮して、化合物２３を得た。
ステップ３：保護された２’３’−ジチオ−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）（２４）の調製：化合物２３のＤＣＭ（４２ｍＬ）溶液に、水（１．７ｍＬ）を添加し、その後、４２ｍＬのＤＣＭ中６％のＤＣＡ溶液を添加した。この反応混合物を１０分間攪拌した後、ピリジン（１７．６ｍＬ）を用いてクエンチした。混合物を濃縮してＤＣＭを除去した後、無水ピリジン（１×５０ｍＬ）とともに共エバポレートして、３５ｍＬが残された。ＤＭＯＣＰ（１ｇ、２．６ミリモル、１．５当量）を添加し、３分間攪拌した後、水（０．９２ｍＬ、５１ミリモル、２９当量）を添加し、直後に３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン（０．４５ｇ、２．７ミリモル、１．５当量）を添加した。この反応を５分間進行させ、ＮａＨＣＯ３の３％溶液（２５０ｍＬ）を用いて希釈し、エーテルおよびＥｔＯＡｃの１：１溶液２５０ｍＬ、次いで２５０ｍＬのＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機層を濃縮して、３ｇの粗製化合物２４を得た。分取ＭＰＬＣ−ＳｉＯ２（１００％のＤＣＭ〜１５％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって、７０ｍｇの化合物２４を、ジアステレオマーの混合物として得た。
ステップ４：保護された２’３’−ジチオ−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）（２５）の調製：化合物２４（７０ｍｇ、０．０６７ミリモル、１当量）のＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）溶液に、ＡＭＡ（０．５ｍＬ）を添加した。この混合物を、キャップとパラフィルムとで密封し、９０分間５０℃に加熱した。その後、混合物を室温まで冷まし、Ａｒガスを１０分間スパージし、真空中で濃縮して、３７ｍｇの粗製化合物２５をジアステレオマーの混合物として得た。
ステップ５：２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）（２６）の調製：化合物２５の粗製混合物（３７ｍｇ、０．０４５ミリモル、１当量）に、ＴＥＡ ３ＨＦ（０．４ｍＬ）を添加した。反応物を２．５時間５０℃まで加熱した。０℃のＴＥＡ（０．８ｍＬ）およびＴＥＡＢ（２．１ｍＬ）の溶液にこの混合物を注ぎ入れ、攪拌しながら、室温に温まるまで放置した。溶液の半分を脱塩し、分取ＭＰＬＣ−Ｃ１８（１００％の２０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ〜２０％のアセトニトリル／２０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ）を使用して精製して（ｃｏｌ．１）、１ｍｇの化合物２６（ＨＰＬＣによれば純度８０％）を得た。溶液のもう半分は、延長した勾配を用いて精製したが（ｃｏｌ．２）、最小限しか分離できなかった。Ｒ，Ｓ異性体を含むｃｏｌ．１からの画分を、ｃｏｌ．２からの画分と合わせ、２晩凍結乾燥させた。合わせた画分の塊を、分取ＨＰＬＣ（６〜１８％のアセトニトリル／１０ｍＭのＴＥＡＡ）によって精製して、１ｍｇの化合物２６（純度９５％超、Ｒｔ：９．８４分）および２ｍｇのＲ，Ｓ異性体（純度８５％、Ｒｔ：８．８分）をＴＥＡＨ塩として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：７０８．８．［Ｍ−Ｈ］−（Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ１０Ｏ１０Ｐ２Ｓ２の計算値：７０８．５３）；1H NMR (400 MHz, 45℃, D2O) δ 8.46 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.63 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.93 (m, 1H), 5.83-5.67 (m, 2H), 5.46-5.39 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.33 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.37-3.34 (m, 12H), 1.45-1.42 (t, J = 6.0 Hz, 18H). 19F NMR (376 MHz, 45℃, D2O) δ -201.3 - -201.7, 31P NMR (162 MHz, 45℃, D2O) δ 55.7; 51.4.
最終精製ステップにおいて、２’３’−ＳＲ−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）（２６ａ）を、ビストリエチルアンモニウム塩として単離した。1H NMR (400 MHz, 45℃, D2O) δ 8.68 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.64 (d, J = 14, 1H), 6.14-6.11 (m, 1H), 6.00-5.90 (m, 1H), 5.70 (d, J = 52, 1H), 5.55-5.40 (m, 1H), 4.60 (d, J = 18.8, 4H), 4.32-4.25 (m, 3H), 3.35-3.34 (m, 12H), 1.43 (t, J = 6.8, 18H); 13P NMR (162 MHz, 45℃, (D2O) δ 55.9, 54.2;ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ１０Ｏ１０Ｐ２Ｓ２の計算値：（Ｍ＋Ｈ）＋７０９．０５、実測値７０９．７５、ＨＰＬＣ（２０ｍＭのＮＨ４ＯＡＣ緩衝液中２〜５０％のアセトニトリル−２０分）８．７９分。
化合物２６、２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）を、以下のスキーム６ａに従ってさらに反応させた。
ここでは、化合物２６（５０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ（２．２ｍＬ）溶液に、１．１ｍＬの無水ピリジンを添加し、その後、塩化デカノイル（３６μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１１日間攪拌した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、真空中で濃縮した。結果として得られた物質を、分取ＭＰＬＣ（１５．５ｇ−Ｃ１８カラム、ＴＥＡＡ（１０ｍＭ）中０〜１００％のアセトニトリルの勾配：２．２５分間０％、４．５分かけて０〜２０％、２．２５分間２０％、２７分かけて２０〜６０％、２．２５分間６０％、２．２５分かけて６０〜１００％、４．５分間１００％）によって精製して、５．２ｍｇの２’３’−ＲＲ−（３’デカノイル−Ｏ−Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）、化合物５０をトリエチルアンモニウム塩として得た。ＬＣＭＳ １０ｍＭのＴＥＡＡ水溶液中２〜８０％のＭｅＣＮ、１０分間、Ｒｔ ９．５７分、純度９５％超。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：８６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ３０Ｈ４１ＦＮ１０Ｏ１１Ｐ２Ｓ２の計算値：８６２．１９）。
３’２’−ＲＲ−（２’Ｆ−Ｇ）（３’Ｆ−Ａ）（３２）、３’２’−ＲＳ−（２’Ｆ−Ｇ）（３’Ｆ−Ａ）（３２ａ）、および３’２’−ＳＳ−（２’Ｆ−Ｇ）（３’Ｆ−Ａ）（３２ｂ）の合成
ジチオ−［ＲＰ，ＲＰ］−環状−［２’Ｆ−Ｇ（３’，５’）ｐ−３’Ｆ−Ａ（２’，５’）ｐ］とも呼ばれる３’２’−ＲＲ−（２’Ｆ−Ｇ）（３’Ｆ−Ａ）（３２）は、以下のスキーム７に従って調製した。
ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−５−（２−イソブチラミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イルハイドロジェンホスホネート（２８）の調製：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−５−（２−イソブチラミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホラミダイト（２７、２．１ｇ、２．５ミリモル、１当量、ＣｈｅｍＧｅｎｅｓ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に、水（０．０８７ｍＬ）を添加し、その後、ピリジニウムトリフルオロアセテート（０．５７ｇ、３．０ミリモル、１．２当量）を添加した。この反応物を７分間攪拌し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１２．１ｍＬ、０．１２モル、４７当量）を添加した。１０分間攪拌した後、反応物を濃縮して、２．９５ｇの粗製化合物２８を得た。分取ＭＰＬＣ−ＳｉＯ２（９９％のＤＣＭ：１％の（ＭｅＯＨ、０．５％のピリジン）〜６０：４０）によって、１．８４ｇの化合物２８を得た。
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロ−５−（２−イソブチラミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イルハイドロジェンホスホネート（３０）の調製：化合物ｉ７（実施例１、スキーム１Ａ、８１０ｍｇ、０．９３ミリモル、１当量）を無水アセトニトリル（３×１０ｍＬ）とともに共エバポレートして、アセトニトリルが３ｍＬ残された。（ステップ２ａ）化合物２８（６７０ｍｇ、０．９３ミリモル、１当量）のＤＣＭ（９．４ｍＬ）溶液に、水（０．１６ｍＬ）を添加し、その後、９．５ｍＬのＤＣＭ中６％のＤＣＡ溶液を添加した。この反応混合物を１０分間攪拌した後、ピリジン（１．４ｍＬ）を用いてクエンチし、真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−５−（２−イソブチラミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イルハイドロジェンホスホネート、化合物２９を得た。２９の粗製混合物を、無水アセトニトリル（３×１０ｍＬ）とともに共エバポレートして、アセトニトリルが５．０ｍＬ残された。化合物２９のアセトニトリル溶液に、化合物ｉ７（８１０ｍｇ）の無水アセトニトリル（３ｍＬ）溶液を添加し、５分間攪拌した。ＤＤＴＴ（０．２２ｇ）を添加した後、反応混合物を３０分間攪拌し、次いで、真空中で濃縮して、２．８ｇの粗製化合物３０を得た。
ステップ３：保護された３’２’−ジチオ−（２’Ｆ−Ｇ）（３’Ｆ−Ａ）（３１）の調製：粗製化合物３０（２．８ｇ）のＤＣＭ（１９ｍＬ）溶液に、水（０．１１ｍＬ）を添加し、その後、１９ｍＬのＤＣＭ中６％のＤＣＡ溶液を添加した。この反応混合物を１０分間攪拌した後、ピリジン（８ｍＬ）を用いてクエンチした。混合物を真空中で濃縮してＤＣＭを除去した後、無水ピリジン（１×３ｍＬおよび１×５ｍＬ）とともに２回共エバポレートして、５ｍＬ残された。ＤＭＯＣＰ（０．５ｇ、２．７ミリモル）を添加し、７分間攪拌した後、水（０．４４ｍＬ、２４ミリモル）を添加し、直後に３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン（０．２０ｇ、１．２ミリモル）を添加した。この反応を５分間進行させ、ＮａＨＣＯ３の１Ｍ溶液（４４ｍＬ）を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３３ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した後、トルエン（３×１０ｍＬ）とともに共エバポレートして、２．１ｇの粗製化合物３１を得た。分取ＭＰＬＣ−ＳｉＯ２（１００％のＤＣＭ〜５０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって、３０ｍｇの化合物３１を、立体異性体の混合物として得た。
ステップ４：３’２’−ＲＲ−（２’Ｆ−Ｇ）（３’Ｆ−Ａ）（３２）の調製：化合物３１（３０ｍｇ、０．０３２ミリモル、１当量）のＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）溶液に、ＡＭＡ（０．５ｍＬ）を添加した。この混合物を、キャップとパラフィルムとで密封し、攪拌し、９０分間５０℃に加熱した。その後、混合物を室温まで冷まし、真空中で濃縮して、２７ｍｇの粗製化合物３２を立体異性体の混合物として得た。反応物を、分取ＭＰＬＣ−Ｃ１８（１００％の１０ｍＭ ＴEＡＡ〜２５％のアセトニトリル／１０ｍＭ ＴＥＡＡ）を使用して精製して、２ｍｇの化合物３２（純度９５％超、Ｒｔ：７．７８分）および０．２ｍｇのＲ，Ｓ異性体（Ｒｔ：７．１０分）をＴＥＡＨ塩として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：７１０．７［Ｍ−Ｈ］−（Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ１０Ｏ９Ｐ２Ｓ２の計算値：７１０．０５）；1H NMR (400 MHz, 45℃, D2O) δ 8.62 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.93 (m, 1H), 5.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.70-5.59 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.51 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.37-3.32 (q, J = 5.6 Hz, 10H), 1.43 (t, J = 6.0 Hz, 15H). 19F NMR (376 MHz, 45℃, D2O) δ-197.6 - -197.9; -198.6 - -198.8, 31P NMR (162 MHz, 45℃, D2O) δ 55.1; 53.7.
最終精製ステップにおいて、化合物３’２’−ＲＳ−（２’Ｆ−Ｇ）（３’Ｆ−Ａ）（３２ａ）も、ビストリエチルアンモニウム塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，４５℃，Ｄ２Ｏ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５．９３−５．５９（ｍ，４Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝２５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．２７（ｍ，３Ｈ），３．３４（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１０Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１５Ｈ）．
最終精製ステップにおいて、化合物３’２’−ＳＳ−（２’Ｆ−Ｇ）（３’Ｆ−Ａ）（３２ｂ）も、ビストリエチルアンモニウム塩として単離した。1H NMR (400 MHz, 45℃, D2O) δ 9.02 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 6.08 - 5.55 (m, 4H), 4.90 (d, J = 25.2 Hz, 1H), 4.67-4.25 (m, 3H), 3.33 (q, J = 5.6 Hz, 14H), 1.42 (t, J = 6.0 Hz, 22H).
３’２’−ＲＲ−（２’Ｆ−Ｇ）（Ａ）（３５）および３’２’−ＲＳ−（２’Ｆ−Ｇ）（Ａ）（３５ａ）の合成
ジチオ−［ＲＰ，ＲＰ］−環状−［２’Ｆ−Ｇ（３’，５’）ｐ−Ａ（２’，５’）ｐ］とも呼ばれる３’２’−ＲＲ−（２’Ｆ−Ｇ）（Ａ）（３５）は、以下のスキーム８に従って調製した。
ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−５−（２−イソブチラミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イルハイドロジェンホスホネート（２９）の調製：ＭｅＣＮ（１４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．０９ｍＬ）中の化合物２７（２．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムトリフルオロアセテート（５８７ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、無色の反応溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１１．５ｍＬ）を導入した。５分後、この無色の溶液を減圧下で濃縮し、水を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）とともに濃縮することで共沸混合物として除去した。この共沸混合物プロセスを、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）を用いて、さらに２回繰り返して、無色の発泡体を得た。この発泡体は、Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソ酪酸アミドと化合物２８（実施例７を参照されたい）との混合物を含んだ。１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のこの混合物に、ＳａｌＰＣｌ（０．１９７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を添加した。５分後、この桃色の反応混合物に、ピリジン（６．５ｍＬ）を添加した。３５分後、この反応混合物に、室温で水（４ｍＬ）を導入し、１０分後、反応混合物を１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を用いてこの水性混合物を抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、無色の発泡体として濃縮乾固させた。この無色の発泡体をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中に溶解させて、無色の溶液を得た。この無色の溶液に、水（０．３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のＤＣＡの６％（ｖ／ｖ）溶液を添加した。室温で１０分間攪拌した後、橙色の溶液にピリジン（３．０ｍＬ）を装入すると、橙色溶液が白色の混合物へと変わった。この白色混合物を真空中で濃縮し、水を、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）とともに濃縮することで共沸混合物として除去した。この共沸混合物プロセスを、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）を用いて、さらに１回繰り返した。最後のエバポレーションでは、結果として得られた化合物２９の桃色の溶液をＭｅＣＮ（６ｍＬ）中に残した。
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロ−５−（２−イソブチラミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イルハイドロジェンホスホネート（３３）の調製：化合物１３（実施例４を参照されたい、３．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）溶液を、残った溶液が５ｍＬになるまで、真空中で濃縮させることによって乾燥させた。この５ｍＬの溶液にＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を添加し、溶液を、残った溶液が５ｍＬになるまで、真空中で濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返して、水を、共沸混合物として除去した。最後の共沸混合物の状態で、化合物１３のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、３Åモレキュラーシーブを導入し、この溶液を窒素雰囲気下で保存した。ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の化合物２９と残余のピリジン−１−イウムジクロロアセテートとの攪拌混合物に、化合物１３のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液を添加した。５分後、この攪拌混合物にＤＤＴＴ（５３０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加すると、黄色の溶液がもたらされた。１時間後、この黄色混合物を減圧下で濃縮して、化合物３３を黄色の油として得た。
ステップ３：保護された３’２’−ジチオ−（２’Ｆ−Ｇ）（Ａ）（３４）の調製：化合物３３のＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍＬ）溶液に、水（０．４ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＤＣＡの６％（ｖ／ｖ）溶液を添加した。室温で１０分間攪拌した後、橙色の溶液にピリジン（２０ｍＬ）を導入すると、溶液が黄色の混合物へと変わった。この黄色混合物を、残った黄色混合物がおよそ１５ｍＬになるまで、真空中で濃縮した。この黄色混合物にピリジン（３３ｍＬ）を導入し、混合物を、残った黄色混合物がおよそ１５ｍＬになるまでエバポレートした。この黄色混合物に、ピリジン（５０ｍＬ）を添加し、混合物を残った黄色混合物がおよそ１５ｍＬになるまで濃縮し、ピリジンの添加と２０ｍＬになるまでのエバポレーションを繰り返した。さらなる量のピリジン（５０ｍＬ）を混合物に添加した。ピリジン（７０ｍＬ）中の攪拌黄色混合物に、ＤＭＯＣＰ（１．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、この暗橙色の溶液に水（１．４ｍＬ）を添加し、その直後に、３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン（０．６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を導入した。８分後、この暗橙色溶液を、１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）に注ぎ入れた。１５分後、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を用いてこの二相混合物を抽出した。層を分離させた後、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬおよび次いで１５０ｍＬ）を用いて水層を２回逆抽出した。有機抽出物を合わせ、濃縮した。この濃縮された黄色の油に、トルエン（７５ｍＬ）を添加し、混合物をエバポレートして残余のピリジンを除去した。この手順を、トルエン（７５ｍＬ）を用いてさらに１回繰り返した。結果として得られた油を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、化合物３４（１．０ｇ、４３％）を黄色の油として得た。
ステップ４：３’２’−ＲＲ−（２’Ｆ−Ｇ）（Ａ）（３５）の調製：化合物３４（８１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の攪拌ＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）溶液に、ＡＭＡ（１２．０ｍＬ）を添加し、この黄色のスラリーを５０℃まで加熱した。３時間後、この黄色の溶液を放置して冷まし、真空中で濃縮した。残余のベージュ色の固体に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（５．１ｍＬ）を導入し、この黄色の溶液を４０℃まで加熱した。２時間後、この黄色の溶液を放置して、室温まで冷ました。１ＭのＴＥＡＢ（３１ｍＬ）およびＴＥＡ（５ｍＬ）の冷却溶液に、この黄色の溶液をゆっくりと添加した。黄色の混合物を３０分間攪拌させた後、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（１０ｍＭのＴＥＡＡ水溶液中０％〜２０％のＭｅＣＮ）によって精製して、凍結乾燥の後、Ｒ，Ｓジアステレオマー（Ｒｔ：６．１１分）から分離して、化合物３５（１０４ｍｇ、３８％、純度９５％）を白色のビストリエチルアンモニウム塩として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：７０７．８０［Ｍ−Ｈ］−（Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ１０Ｏ１０Ｐ２Ｓ２の計算値：７０８．５３）、Ｒｔ：６．６７分［ＬＣＭＳ条件（２０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ水溶液中２％〜５０％のＭｅＣＮ、１０分間）による］。1H NMR (400 MHz, 45℃, D2O) δ 8.64 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.40 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 51.0 Hz, 1H), 5.52 (m, 2H), 4.92 (br s, 1H), 4.77-4.62 (m, 4H), 4.50 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.34 (q, J = 7.0 Hz, 12H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 18H). 19F NMR (400 MHz, 45℃, D2O) δ 198.71, 198.82. 31P NMR (45℃, D2O) δ 55.19, 53.07.
最終精製ステップにおいて、３’２’−ＲＳ−（２’Ｆ−Ｇ）（Ａ）（３５ａ）を、ビストリエチルアンモニウム塩として単離した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：７０７．８０［Ｍ−Ｈ］−（Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ１０Ｏ１０Ｐ２Ｓ２の計算値：７０８．５３）、Ｒｔ：６．１５分［ＬＣＭＳ条件（２０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ水溶液中２％〜５０％のＭｅＣＮ、１０分間）による］。1H NMR. (400 MHz, 45℃, D2O) δ 8.76 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.45-6.37(m, 2H), 6.05 (s, 1H), 65.91 (s, 1H), 5.7-5.6 (m, 1H), 5.51-5.48 (m, 1H), 4.75-4.54 (m, 4H), 4.31-4.20 (m, 2H), 3.33 (q, J = 6.8 Hz, 6H), 2.05 (s, 8H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 6H). 19P NMR (400 MHz, 45℃, D2O) δ 58.10.
この反応のスケールアップにおいては、化合物２９になる化合物２７（５．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）と、化合物１３（７．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）とを用いて出発し、上記の通りに精製ステップまでやり通すと、３’２’−ＳＲ−（２’Ｆ−Ｇ）（Ａ）（３５ｂ、９０．３ｍｇ、２％）が、凍結乾燥の後、白色のトリエチルアンモニウム塩として単離された。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：７０９．７０［Ｍ＋Ｈ］−（Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ１０Ｏ１０Ｐ２Ｓ２の計算値：７０８．５３）、Ｒｔ：５．１３分［ＬＣＭＳ条件（２０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ水溶液中２％〜８０％のＭｅＣＮ、１０分間）による］。1H NMR. (400 MHz, D2O) δ 8.79 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.16 - 6.09 (m, 2H), 5.77 - 5.65 (d, J = 40 Hz, 1H), 5.45 -5.56 (m, 1H), 5.58-5.45 (m, 2H), 5.31 - 5.23 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 3H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 4.03 - 4.00 (m, 1H), 3.96 - 3.93 (m, 1H), 3.05 (q, J = 8.8 Hz, 18H), 1.81 (s, 4H), 1.12 (t, J = 8.8 Hz, 27H). 19F NMR (400 MHz, D2O) δ -200.98〜-201.21. 31P NMR (400 MHz, D2O) δ 58.06, 53.35.
２’３’−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）（３８）の酵素的合成
環状−［Ｇ（２’，５’）ｐ−２’Ｆ−Ａ（３’，５’）ｐ］とも呼ばれる２’３’−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）（３８）は、以下のスキーム９に従って、酵素的に調製した。
この反応は、重複させて並行して実行した。１００ｍＭの２’Ｆ−ｄＡＴＰ水溶液（３６、２５０μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ、Ｎ−１００７、ＴｒｉＬｉｎｋ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）、１００ｍＭのＧＴＰ水溶液（３７、２５０μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａカタログ番号５１１２０）、ニシン精液ＤＮＡ溶液（２５０μＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、水溶液、＃９６０５−５−Ｄ、Ｔｒｅｖｉｇｅｎ Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ，ＵＳＡ）、およびヒトｃＧＡＳ（１５００μＬ、２．１ｍｇ／ｍＬ、次の段落に記載されている通りに調製）に、反応緩衝液（５０ｍＭのトリス、２．５ｍＭの酢酸マグネシウム、１０ｍＭのＫＣｌ、ｐＨはＮａＯＨの５Ｍ水溶液で８．２に調節、２５ｍＬ）を添加した。この反応物を、３７℃で１６時間、オービタルシェーカーにおいて１５０ｒｐｍでインキュベートした。反応の完了は、反応混合物のアリコート（１００μＬ）をアセトニトリル（１００μＬ）を用いて希釈し、遠心分離機にかけ、ＵＶ分析によって所望される化合物の形成を判定するという分析によって確認した。反応物をアセトニトリル（２０ｍＬ）と混合し、室温で１０分間、オービタルシェーカーにおいてインキュベートした後、遠心分離（７０００ｇで５分間）を続けて行い、濾紙を通して上清を濾過した。濾液を酢酸（１００μＬ）と混合し、２０×２５０ｍｍ Ｉｎｅｒｔｓｉｌ Ａｍｉｄｅ ５μｍカラムに直接ロードした（流量 ３０ｍＬ／分、溶媒Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液、２ｍＭの酢酸、溶媒Ｂ：アセトニトリル、２６％の相Ａ／７４％の相Ｂを使用した定組成溶離を使用、画分サイズ ５０ｍＬ）。所望される化合物３８を含む画分を合わせ、最終体積が約１０ｍＬになるように、溶媒を真空中でエバポレートした。第１のクロマトグラフィーからの濃縮された化合物３８溶液を、１×５０ｃｍ Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ１０ ＨＰＬＣカラム（流量 １．０ｍＬ／分、０．２５ｍＭの水酸化アンモニウムおよび２５％のアセトニトリルを含む移動相）に直接注入することによって再精製し、ＵＶ検出を２５０ｎｍで行った。所望される化合物３８を含むすべての画分を合わせ、凍結乾燥によって乾燥させて、４．５ｍｇの化合物３８をビスアンモニウム塩として得た。1H NMR (600.1 MHz, D2O) δ 8.35 (br s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.31 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.35 (d, J = 50.8 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.97 (s, 1H);ＭＳ ｍ／ｚ ６７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
この実施例および実施例１０において使用したｃＧＡＳは、ヒトおよびマウスｃＧＡＳのクローニングおよび発現によって調製した。アミノ酸１５５〜５２２（ヒト）およびアミノ酸１４７〜５０７（マウス）を含む、ヒトまたはマウスｃＧＡＳのコード領域を、ｐＥＴ系発現ベクターにクローニングした。結果として得られた発現構築物は、Ｎ末端の６ｘ−Ｈｉｓタグとそれに続くＺＺタグ、ならびにＧｌｙ−ＰｒｏのＮ末端伸長部を有するヒトｃＧＡＳ１５５〜５２２およびマウスｃＧＡＳ１４７〜５０７の生成を可能にする、改変されたＨＲＶ３Ｃプロテアーゼ切断側を含んだ。両方のプラスミドを、細菌発現のために、大腸菌（E. coli）株・ＢＬ２１（ＤＥ３）ファージ耐性細胞（Ｃ２５２７Ｈ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ＢｉｏＬａｂｓ，Ｉｐｓｗｉｃｈ，ＭＡ）で形質転換した。ｃＧａｓ発現プラスミドを内包するファージ耐性大腸菌（E. coli）細胞ＢＬ２１（ＤＥ３）を、Ｉｎｆｏｒｓのバイオリアクターにおいて、１．５Ｌスケールで発現させた。事前培養物は、ＬＢ培地で成長させた。
カナマイシン（５０μｇ／ｍＬ）を含む、１．５Ｌの自己誘導培地（Studier, Protein Expr Purif. 2005 May; 41(1):207-34）に、１００ｍＬの事前培養物を接種し、およそ１０のＯＤになるまで、以下の条件の下で培養した：温度 ３７℃、スターラー（ｐＯ２によるカスケード制御）５００、ｐＨ ７．０、ｐＯ２（カスケード制御の元）５％、流量 ２．５Ｌ／分、およびガス混合（ｐＯ２によるカスケード制御）０。次いで、温度を１８℃まで下げ、発現を１晩行わせた。細胞を遠心分離によって採取し、Ａｖｅｓｔｉｎ ＥｍｕｌｓｉＦｌｅｘフレンチプレスを使用して溶解させた。精製は、Kato et al. (PLoS One, 2013, 8(10) e76983)によって公開されたプロトコルに従い、Ｎｉ親和性クロマトグラフィー、ＤＮＡを除去するためのヘパリン精製ステップ、および最終的なサイズ排除クロマトグラフィーを使用して行った。ｃＧＡＳは、均質な画分として溶離し、少なくとも５ｍｇ／ｍＬまで濃縮した。
ヒトｃＧＡＳ：ＧＰＤＡＡＰＧＡＳＫ ＬＲＡＶＬＥＫＬＫＬ ＳＲＤＤＩＳＴＡＡＧ ＭＶＫＧＶＶＤＨＬＬ ＬＲＬＫＣＤＳＡＦＲ ＧＶＧＬＬＮＴＧＳＹ ＹＥＨＶＫＩＳＡＰＮ ＥＦＤＶＭＦＫＬＥＶ ＰＲＩＱＬＥＥＹＳＮ ＴＲＡＹＹＦＶＫＦＫ ＲＮＰＫＥＮＰＬＳＱ ＦＬＥＧＥＩＬＳＡＳ ＫＭＬＳＫＦＲＫＩＩ ＫＥＥＩＮＤＩＫＤＴ ＤＶＩＭＫＲＫＲＧＧ ＳＰＡＶＴＬＬＩＳＥ ＫＩＳＶＤＩＴＬＡＬ ＥＳＫＳＳＷＰＡＳＴ ＱＥＧＬＲＩＱＮＷＬ ＳＡＫＶＲＫＱＬＲＬ ＫＰＦＹＬＶＰＫＨＡ ＫＥＧＮＧＦＱＥＥＴ ＷＲＬＳＦ−ＳＨＩＥＫ ＥＩＬＮＮＨＧＫＳＫ ＴＣＣＥＮＫＥＥＫＣ ＣＲＫＤＣＬＫＬＭＫ ＹＬＬＥＱＬＫＥＲＦ ＫＤＫＫＨＬＤＫＦＳ ＳＹＨＶＫＴＡＦＦＨ ＶＣＴＱＮＰＱＤＳＱ ＷＤＲＫＤＬＧＬＣＦ ＤＮＣＶＴＹＦＬＱＣ ＬＲＴＥＫＬＥＮＹＦ ＩＰＥＦＮＬＦＳＳＮ ＬＩＤＫＲＳＫＥＦＬ ＴＫＱＩＥＹＥＲＮＮ ＥＦＰＶＦＤＥＦ（配列番号７）
２’３’−（３’Ｆ−Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）（４０）の酵素的合成
環状−［３’Ｆ−Ｇ（２’，５’）ｐ−２’Ｆ−Ａ（３’，５’）ｐ］とも呼ばれる２’３’−（３’Ｆ−Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）（４１）は、以下のスキーム１０に従って、酵素的に調製した。
この反応は、それぞれを２６ｍＬスケールで、４回分を並行して行った。１００ｍＭの２’Ｆ−ｄＡＴＰ水溶液（３６、２５０μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）、１００ｍＭの３’Ｆ−ｄ ＧＴＰ水溶液（３９、２５０μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ、Ｎ−３００２、ＴｒｉＬｉｎｋ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ニシン精液ＤＮＡ溶液（８００μＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、水溶液、＃９６０５−５−Ｄ、Ｔｒｅｖｉｇｅｎ Ｉｎｃ．）、およびマウスｃＧＡＳ調製物（２５０μＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、上記のヒトｃＧＡＳに記載されている通りに調製）に、反応緩衝液（５０ｍＭのトリス、２．５ｍＭの酢酸マグネシウム、ｐＨはＮａＯＨの５Ｍ水溶液で８．２に調節、２５ｍＬ）を添加した。この反応物を、３７℃で１６時間、オービタルシェーカーにおいて１５０ｒｐｍでインキュベートした。反応物をアセトニトリル（２０ｍＬ）と混合し、室温で１０分間、オービタルシェーカーにおいてインキュベートした。後続の遠心分離（７０００ｇで５分間）の後、４つすべての反応物の上清を合わせ、濾紙を通して濾過した。濾液を、残留体積がおよそ２０ｍＬになるまで真空中でエバポレートし、０．５ｍＬの酢酸（０．５ｍＬ）および１．０Ｍのトリエチルアンモニウムアセテート水溶液（５ｍＬ）と混合した。この粗製物質を、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＲＰ１８ｅ ２．１×１０ｃｍカラムに直接注入した。クロマトグラフィー（流量 ８０ｍＬ／分、定組成移動相 １０ｍＭのトリエチルアンモニウムアセテートおよび１体積％のアセトニトリル）によって、所望される化合物４０の画分を得て、これらを合わせ、２５％アンモニア水溶液（２０μＬ）と混合し、凍結乾燥によって乾燥させた。化合物４０を、ビストリエチルアンモニウム塩として３９．８ｍｇ得た。1H NMR (600.1 MHz, D2O) δ 8.16 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.33 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.61 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 51.5, 2.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 53.3, 3.2 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.56 (d, J = 25.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.08 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.06 (q, J = 7.3 Hz, 12H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 18H); 31P NMR (376.4 MHz, D2O) δ -1.68, -2.77; 19F NMR (376.4 MHz, D2O) δ -199.72, -203.23;ＭＳ ６７７．２［Ｍ−１］−。
マウスｃＧＡＳ：ＧＰＤＫＬＫＫＶＬＤ ＫＬＲＬＫＲＫＤＩＳ ＥＡＡＥＴＶＮＫＶＶ ＥＲＬＬＲＲＭＱＫＲ ＥＳＥＦＫＧＶＥＱＬ ＮＴＧＳＹＹＥＨＶＫ ＩＳＡＰＮＥＦＤＶＭ ＦＫＬＥＶＰＲＩＥＬ ＱＥＹＹＥＴＧＡＦＹ ＬＶＫＦＫＲＩＰＲＧ ＮＰＬ−ＳＨＦＬＥＧＥ ＶＬＳＡＴＫＭＬＳＫ ＦＲＫＩＩＫＥＥＶＫ ＥＩＫＤＩＤＶＳＶＥ ＫＥＫＰＧＳＰＡＶＴ ＬＬＩＲＮＰＥＥＩＳ ＶＤＩＩＬＡＬＥＳＫ ＧＳＷＰＩＳＴＫＥＧ ＬＰＩＱＧＷＬＧＴＫ ＶＲＴＮＬＲＲＥＰＦ ＹＬＶＰＫＮＡＫＤＧ ＮＳＦＱＧＥＴＷＲＬ ＳＦ−ＳＨＴＥＫＹＩＬ ＮＮＨＧＩＥＫＴＣＣ ＥＳＳＧＡＫＣＣＲＫ ＥＣＬＫＬＭＫＹＬＬ ＥＱＬＫＫＥＦＱＥＬ ＤＡＦＣＳＹＨＶＫＴ ＡＩＦＨＭＷＴＱＤＰ ＱＤＳＱＷＤＰＲＮＬ ＳＳＣＦＤＫＬＬＡＦ ＦＬＥＣＬＲＴＥＫＬ ＤＨＹＦＩＰＫＦＮＬ ＦＳＱＥＬＩＤＲＫＳ ＫＥＦＬＳＫＫＩＥＹ ＥＲＮＮＧＦＰＩＦＤ ＫＬ（配列番号８）
２’３’−ＲＲ−（３’Ｈ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（４５）および２’３’−ＲＳ−（３’Ｈ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（４５ａ）の合成
ジチオ−［ＲＰ，ＲＰ］−環状−［３’Ｈ−Ａ（２’，５’）ｐ−２’Ｆ−Ａ（３’，５’）ｐ］とも呼ばれる２’３’−ＲＲ−（３’Ｈ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（４５）、およびジチオ−［ＲＰ，ＳＰ］−環状−［３’Ｈ−Ａ（２’，５’）ｐ−２’Ｆ−Ａ（３’，５’）ｐ］とも呼ばれる２’３’−ＲＳ−（３’Ｈ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（４５ａ）、は、以下のスキーム１１に従って調製した。
ステップ１：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルハイドロジェンホスホネート（４２）の調製：１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）およびピリジン（６ｍＬ）中のＮ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（４１、１．０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、Ｂｅｒｒｙ ＆ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｄｅｘｔｅｒ，ＭＩ）の溶液に、ＳａｌＰＣｌ（４６２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液を添加した。３０分後、室温で、この反応混合物を、１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を用いてこの水性混合物を抽出し、層を分割させた。これらのＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、真空中で濃縮乾固させて、無色の固体として中間体を得た。この無色の固体をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に溶解させて、無色の溶液を得た。この溶液に、水（２７０μＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のＤＣＡの６％（ｖ／ｖ）溶液を添加した。室温で１０分間攪拌した後、この赤色溶液に、ピリジン（２ｍＬ）を装入した。結果として得られた白色混合物を真空中で濃縮し、水を、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）とともに濃縮することで共沸混合物として除去した。この共沸混合物プロセスを、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）を用いて、さらに２回繰り返した。最後のエバポレーションでは、結果として得られた化合物４２の淡桃色の油をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に残した。
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルハイドロジェンホスホネート（４３）の調製：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホラミダイト（２、１．７ｇ、２．０ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＧｅｎｅｓ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液を、真空中で乾燥させた。このプロセスをさらに２回繰り返して、水を共沸混合物として除去し、最後の共沸の後、化合物２のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を残した。１０個の３Åモレキュラーシーブを導入し、この溶液を窒素雰囲気下で保存した。ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物４２と残余のピリジン−１−イウムジクロロアセテートとの攪拌混合物に、化合物２のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を添加した。８分後、この攪拌混合物にＤＤＴＴ（３５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この黄色混合物を真空中で濃縮して、化合物４３を黄色の油として得た。
ステップ３：保護された２’３’−ジチオ−（３’Ｈ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（４４）の調製：化合物４３の黄色のＣＨ２Ｃｌ２（２８ｍＬ）溶液に、水（１９０μＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍＬ）中のＤＣＡの６％（ｖ／ｖ）溶液を添加した。室温で１０分間経過した後、この赤色溶液にピリジン（６ｍＬ）を導入した。結果として得られた黄色溶液を、残った黄色混合物がおよそ８ｍＬになるまで、真空中で濃縮した。この黄色混合物にピリジン（３０ｍＬ）を導入し、混合物を、残った黄色混合物がおよそ１５ｍＬになるまで真空中で濃縮した。この黄色混合物にピリジン（２０ｍＬ）を添加し、混合物を、残った黄色混合物がおよそ１５ｍＬになるまで真空中で濃縮した。この残った溶液（１５ｍＬ）にピリジン（２５ｍＬ）を添加し、混合物を、残った黄色混合物がおよそ２４ｍＬになるまで真空中で濃縮した。ピリジン（２４ｍＬ）中の攪拌黄色混合物に、ＤＭＯＣＰ（８４５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、茶色がかった黄色の溶液に水（０．８ｍＬ）を添加し、その直後に、３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン（３８５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を導入した。２０分後、この茶色がかった黄色の溶液を、１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。２０分後、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を用いてこの二相混合物を抽出した。分離後、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を用いて水層を逆抽出した。有機抽出物を合わせ、真空中で濃縮した。この濃縮された黄色の油に、トルエン（３０ｍＬ）を添加し、混合物を真空中でエバポレートして残余のピリジンを除去した。この手順を、トルエン（３０ｍＬ）を用いてさらに２回繰り返した。結果として得られた油を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、化合物４４（３２３ｍｇ）を橙色の発泡体として得た。
ステップ４：２’３’−ＲＲ−（３’Ｈ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（４５）および２’３’−ＲＳ−（３’Ｈ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（４５ａ）の調製：化合物４４（３２３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物の攪拌ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）溶液に、３０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（２ｍＬ）を添加し、この乳状のスラリーを５０℃まで加熱した。２時間後、この橙色の溶液を放置して、室温まで冷ました。１時間後、この橙色の溶液を真空中で濃縮した。橙色の残留物を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（１０ｍＭのＴＥＡＡ水溶液中０％〜２０％のＭｅＣＮ）によって精製して、凍結乾燥の後、化合物４５（６８．０ｍｇ、収率５７％）を白色のトリストリエチルアンモニウム塩として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：６７７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ１０Ｏ８Ｐ２Ｓ２の計算値：６７６．０６）、Ｒｔ：２．１１１分［ＵＰＬＣ条件（２０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ水溶液中２％〜２０％のＭｅＣＮ、１０分間）による］。1H NMR (400 MHz, 45℃, D2O) δ 8.49 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.60 (d, J = 17 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.84 (dd, J = 51, 1 Hz, 1H), 5.49 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 5.40 - 5.22 (m, 1H), 4.85 - 4.65 (m, 4H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 1H), 3.33 (q, J = 7.2 Hz, 18H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 27H). 31P NMR (45℃, D2O) δ 56.19, 53.18.
また、化合物２’３’−ＲＳ−（３’Ｈ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（４５ａ）も、逆相クロマトグラフィーステップにおける精製の後、凍結乾燥の後に、白色のビストリエチルアンモニウム塩として単離された（２２ｍｇ、１８％）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：６７７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ１０Ｏ８Ｐ２Ｓ２の計算値：６７０．０６）、Ｒｔ：１．８８０分［同じＵＰＬＣ条件による］。1H NMR. (400 MHz, 45℃, D2O) δ 8.77 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.59 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.23 (br s, 1H), 6.11 (d, J = 49 Hz, 1H), 5.51 (br s, 1H), 5.41 - 5.24 (m, 1H), 4.78 - 4.63 (m, 3H), 4.35 - 4.29 (m, 3H), 3.33 (q, J = 7.2 Hz, 12H), 2.84 (br s, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 18H). 31P NMR (45℃, D2O) δ 54.10, 52.27.
２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）（４９）および２’３’−ＲＳ−（３’Ｆ−Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）（４９ａ）の合成
ジチオ−［ＲＰ，ＲＰ］−環状−［３’Ｆ−Ｇ（２’，５’）ｐ−２’Ｆ−Ａ（３’，５’）ｐ］とも呼ばれる２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）（４９）、およびジチオ−［ＲＰ，ＳＰ］−環状−［３’Ｆ−Ｇ（２’，５’）ｐ−２’Ｆ−Ａ（３’，５’）ｐ］とも呼ばれる２’３’−ＲＳ−（３’Ｆ−Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）（４９ａ）、は、以下のスキーム１２に従って調製した。
ステップ１：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチラミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イルハイドロジェンホスホネート（４６）の調製：１，４−ジオキサン（７ｍＬ）およびピリジン（２．３ｍＬ）中のＮ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソ酪酸アミド（ｉ１６、５０１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳａｌＰＣｌ（２０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を添加した。１時間後、この攪拌反応混合物に、室温で水（１．２ｍＬ）を導入し、３０分後、結果として得られた混合物を１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）を用いてこの水性混合物を抽出し、層を分割させた。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、真空中で濃縮乾固させた。残留物を、順相シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％のピリジンを伴う、ＤＣＭ中１％〜５０％のＭｅＯＨ）によって精製して、無色の油として中間体を得た。この無色の油をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解させて、無色の溶液を得た。この溶液に、水（１５０μＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＤＣＡの７％（ｖ／ｖ）溶液を添加した。室温で１０分間攪拌した後、この赤色溶液に、ピリジン（１．２ｍＬ）を装入した。結果として得られた白色混合物を真空中で濃縮し、水を、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）とともに濃縮することで共沸混合物として除去した。この共沸混合物プロセスを、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）を用いて、さらに２回繰り返した。最後のエバポレーションでは、結果として得られた化合物４６の淡桃色の油をＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中に残した。
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチラミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イルハイドロジェンホスホネート（４７）の調製：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホラミダイト（２、６２９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＧｅｎｅｓ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液を、真空中で濃縮させることによって乾燥させた。このプロセスをさらに２回繰り返して、水を、共沸混合物として除去した。最後の共沸混合物の状態で、化合物２のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、１０個の３Åモレキュラーシーブを導入し、この溶液を窒素雰囲気下で保存した。ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の化合物４６と残余のピリジン−１−イウムジクロロアセテートとの攪拌混合物に、化合物２のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）溶液を添加した。２０分後、この攪拌混合物にＤＤＴＴ（１３８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この黄色混合物を真空中で濃縮して、化合物４７を黄色のペーストとして得た。
ステップ３：保護された２’３’−ジチオ−（３’Ｆ−Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）（４８）の調製：化合物４７のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、水（１００μＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＤＣＡの６％（ｖ／ｖ）溶液を添加した。室温で１５分間経過した後、この赤色溶液にピリジン（１０ｍＬ）を添加すると、黄色の溶液がもたらされ、これを、およそ１０ｍＬになるまで真空中で濃縮した。この黄色混合物にピリジン（２５ｍＬ）を添加し、混合物を、およそ５ｍＬになるまで真空中で濃縮した。この黄色混合物にピリジン（２０ｍＬ）を添加し、混合物を、およそ５ｍＬになるまで真空中で濃縮した後、ピリジン（４５ｍＬ）を添加した。ピリジン（５０ｍＬ）中の攪拌黄色混合物に、ＤＭＯＣＰ（３６１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、茶色がかった黄色の溶液に水（０．７ｍＬ）を添加し、その直後に、３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン（１５８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を導入した。３０分後、この茶色がかった黄色の溶液を、１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。２０分後、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を用いてこの二相混合物を抽出した。分離後、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を用いて水層を逆抽出した。有機抽出物を合わせ、真空中で濃縮した。この濃縮された黄色の油に、トルエン（３０ｍＬ）を添加し、混合物を真空中でエバポレートして残余のピリジンを除去した。この手順を、トルエン（３０ｍＬ）を用いて再度繰り返した。結果として得られた油を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜４０％のＭｅＯＨ）によって精製して、不純物を伴った化合物４８（２５９ｍｇ、収率５６％）を黄色のペーストとして得た。
ステップ４：２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）（４９）および２’３’−ＲＳ−（３’Ｆ−Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）（４９ａ）の調製：化合物４８（２５９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物の攪拌ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）溶液に、ＡＭＡ水溶液（４．８ｍＬ）を添加し、この黄色の溶液を５０℃で加熱した。２時間後、この無色の溶液を放置して冷まし、真空中で濃縮した。無色のペースト残留物を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（１０ｍＭのＴＥＡＡ水溶液中０％〜２０％のＭｅＣＮ）によって精製して、凍結乾燥の後、化合物４９（３２．０ｍｇ、収率１７％）を白色のビストリエチルアンモニウム塩として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：７０８．８５［Ｍ−Ｈ］−（Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ１０Ｏ９Ｐ２Ｓ２の計算値：７１０．０５）、Ｒｔ：１．５３１分［ＵＰＬＣ条件（２０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ水溶液中２％〜２０％のＭｅＣＮ、１０分間）による］。1H NMR (400 MHz, 45℃, D2O) δ 8.44 (dd, J = 16, 1.6 Hz, 2H) , 8.03 (s, 1H), 6.60 (dd, J = 14, 1.2 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.09 - 5.85 (m, 1H), 5.73 (d, J = 13 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.49 - 5.35 (m, 1H), 4.87 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 4.80 - 4.65 (m, 2H), 4.32 - 4.30 (m, 3H), 3.33 (q, J = 7.2 Hz, 12H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 18H). 19F NMR (400 MHz, 45℃, D2O) δ -198.34〜-198.55. 31P NMR (45℃, D2O) δ 55.69, 52.08.
また、化合物２’３’−ＲＳ−（３’Ｆ−Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）（４９ａ）も、逆相クロマトグラフィーステップにおける精製の後、凍結乾燥の後に、白色の半トリエチルアンモニウム塩（half-triethylamonium salt）として単離された（７．３５ｍｇ、４％）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：７０８．９５［Ｍ−Ｈ］−（Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ１０Ｏ９Ｐ２Ｓ２の計算値：７１０．５）、Ｒｔ：１．２９８分［同じＵＰＬＣ条件による］。1H NMR. (400 MHz, 45℃, D2O) δ 8.45 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.62 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.03 (d, J = 49 Hz, 1H), 5.79 - 5.65 (m, 2H), 5.40 - 5.28 (m, 1H), 4.94 (d, J = 24 Hz, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.41 (s, 5H). 19F NMR (400 MHz, 45℃, D2O) δ -198.63〜-198.70, -201.57.
ジチオ−２’３’−（３’βＦ−Ａ）（Ａ）（５３）の合成
ジチオ−環状−［３’βＦ−Ａ（２’，５’）ｐ−Ａ（３’，５’）ｐ］とも呼ばれるジチオ−２’３’−（３’βＦ−Ａ）（Ａ）（５３）は、以下のスキーム１３に従って調製した。
ステップ１：１１ｍＬの無水ジオキサン中の化合物ｉ１３（１．０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３の記載と同様に化合物６を調製し、ピリジン（６ｍＬ）を添加し、その後、１．５ｍＬのジオキサン中の２−クロロ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホリン−４−オン（３９０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、１６時間攪拌した。水（３．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液／ＥｔＯＡｃの間で分配し、ＥｔＯＡｃ（×３）を用いて抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去し、結果として得られた油をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜３０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、白色の固体として化合物６（４１８ｍｇ、収率３８％）を得た。未反応の出発物質を回収し、反応条件に再度供することで、化合物６をさらに５０ｍｇ（２７％）得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.15 (m, 7H), 6.86 (t, J = 9.3 Hz, 4H), 6.24 (s, 1H), 5.98 (s,1H), 5.39 (d, J = 54.2 Hz, 1H), 5.26 - 5.11 (m, 1H), 4.72 - 4.40 (m, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.30 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ- 199.22; 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 0.08;ＬＣＭＳ（方法Ｆ）Ｒｔ：１．７２分、ｍ／ｚ ７４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イルホスホネート（５１）の調製：（ステップ２ａ）化合物６（４６８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、水（０．１００ｍＬ）を添加し、その後、６ｍＬのＤＣＭ中６％のＤＣＡ溶液を添加した。この反応混合物を１０分間攪拌した後、ピリジン（０．７００ｍＬ）を用いてクエンチし、真空中で濃縮した。結果として得られた油を、無水ＭｅＣＮ（３×１０ｍＬ）を使用して共沸して、透明な黄色の油として粗製化合物７を得た（２７７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、粗製）。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）Ｒｔ：０．３８分、ｍ／ｚ ４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ホスホラミダイト１７（６１３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、０．９当量、Ｃｈｅｍｇｅｎｅｓ）を、真空中でＭｅＣＮ（３×１０ｍＬ）とともに共沸することによって乾燥させた後、それを、３Åの炉内乾燥させたモレキュラーシーブとともに、無水ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中に溶解させた。この溶液を、粗製化合物７の攪拌ＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ピペットで添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、ＤＤＴＴ（１６９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。さらに４５分間経過した後、反応混合物を真空中で濃縮して、ジアステレオ異性体の粗製混合物として化合物５１（８５９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）Ｒｔ ２．３１および２．３４分、ｍ／ｚ １３５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：保護されたジチオ−２’３’−（３’βＦ−Ａ）（Ａ）（５２）：化合物５１（８５９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、水（８０μＬ）を添加し、その後、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の６％（ｖ／ｖ）のＤＣＡを添加した。この反応混合物を１０分間攪拌し、ピリジン（２ｍＬ）を用いてクエンチした。混合物を真空中で濃縮してＤＣＭを除去した後、ＭｅＣＮ（２×１０ｍＬ）、次いで、無水ピリジン（２×３０ｍＬ）とともに、真空中で共沸した。後者の溶液を２０ｍＬまで減らした後、ピリジン（２０ｍＬ）を添加し、その後、ＤＭＯＣＰ（３５１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。次いで、反応今後物を１時間攪拌した後、水（８０μＬ）を添加し、その直後に、３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン（１６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を２時間攪拌した後、１ＮのＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）／ＥｔＯＡｃの間で分配し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、粘性の琥珀色の油を得た。これを真空中でＭｅＣＮ（４×１００ｍＬ）とともに共沸し、結果として得られた半固体の化合物５２を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（勾配溶離、０％〜２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、その後、ＨＰＬＣ精製（Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ ３０×５０ｍｍ ５μｍカラム、５ｍＭのＮＨ４ＯＨを伴うＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、２つのジアステレオマーを得た：５２ａ（１０ｍｇ、１．５％）ＬＣＭＳ（方法Ｆ）Ｒｔ：１．７０分、ｍ／ｚ １０６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、および５２ｂ（３５ｍｇ、５％）1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 8.87 - 8.65 (m, 3H), 8.36 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 7H), 7.70 - 7.41 (m, 8H), 6.35 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.97 (d, J = 51.4 Hz, 1H), 5.17 - 4.98 (m,3H), 4.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.36- 4.06 (m, 1H), 3.88 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.13 (s, 3H), 0.11 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -203.48; 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 65.09, 53.10;ＬＣＭＳ（方法Ｆ）Ｒｔ：１．８２分、ｍ／ｚ １０６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ジチオ−２’３’−（３’βＦ−Ａ）（Ａ）（５３）の調製：より多いジアステレオマー化合物５２ｂ（３５ｍｇ、０．０３ミリモル、１当量）のＭｅＯＨ（６００μＬ）溶液に、濃ＮＨ４ＯＨ（２５５μＬ）を添加し、溶液を５時間５０℃に加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷まし、真空中で濃縮してＭｅＯＨを除去し、ＨＰＬＣ−Ｃ１８（Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ ３０×５０ｍｍ ５μｍカラム、５ｍＭのＮＨ４ＯＨを伴うＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）を使用することで精製して、凍結乾燥の後に、２’−ＯＴＢＳ中間体を得た（１３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、４９％）：1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.36 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 8.21 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 50.5 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 9.2, 3.9 Hz, 1H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 4.28 - 4.02 (m, 4H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -202.66; 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 59.85, 53.98;ＬＣＭＳ（方法Ｆ）Ｒｔ：１．５３分、ｍ／ｚ ８０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質（１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をトリエチルアミントリヒドロフルオリド（２００μＬ）中に溶解させ、４０℃で３時間加熱した。反応物を室温まで冷まし、１ＭのＴＥＡＢ（３ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）の冷却溶液に、この溶液をゆっくりと添加した。混合物を１時間攪拌させた後、ＭｅＣＮを添加し、真空中で溶媒を蒸発乾固させた。この化合物を脱イオン水（１ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１ｍＬ）中に溶解させ、溶液を、予備状態調節されたＧＥ−ＭｉｎｉＴｒａｐ Ｇ−１０重力カラムに加えた。凍結乾燥の後に、過剰なトリエチルアンモニウム塩によって、粗製化合物５３を白色の固体として単離した（９．２ｍｇ、６μｍｏｌ、３７％）。Ｃ１８シリカゲルにおけるクロマトグラフィーによる精製（勾配溶離、０〜８０％のＭｅＣＮ／水）から、５３（立体化学は決定されていない、立体化学的に純粋なジアステレオマー）を、約０．５当量のトリエチルアンモニウム塩を含む、そのビストリエチルアンモニウム塩として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.34 (d, J = 14.0 Hz, 4H), 7.13 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.88 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 51.3 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.13 - 3.95 (m, 3H), 3.06 (s, 15H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 23H); 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ-202.86; 31P NMR (162 MHz, DMSO) δ 60.06, 54.06;ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ１０Ｏ９Ｐ２Ｓ２の計算値 ６９３．０６２７、実測値６９３．０６２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
この実施例において使用したＨＰＬＣ法を、各サンプルについて示す。方法Ｆ：ＬＣＭＳデータは、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＳＱ質量分析計、カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ミクロン、２．１×３０ｍｍ、勾配 ３．２０分まで１％〜３０％のアセトニトリル、次いで、勾配：１．５５分間にわたって、５ｍＭの水酸化アンモニウムを伴う水中３０〜９８％のアセトニトリル、その後５．１９分において１％アセトニトリルに戻る − 総泳動時間は５．２分間、流量 １ｍＬ／分、カラム温度 ５０℃）を使用して記録した。方法Ｇ：ＬＣＭＳデータは、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＳＱ質量分析計、カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ミクロン、２．１×３０ｍｍ、勾配 １．２０分まで１％〜３０％のアセトニトリル、次いで、勾配：０．５５分間にわたって、５ｍＭの水酸化アンモニウムを伴う水中３０〜９８％のアセトニトリル、その後２．１９分において１％アセトニトリルに戻る − 総泳動時間は２．２分間、流量 １ｍＬ／分、カラム温度 ５０℃）を使用して記録した。
モノおよびジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物と精製ＳＴＩＮＧタンパク質とのインビトロ結合分析。
アミノ酸１４０〜３７９（Ｓｗｉｓｓ Ｐｒｏｔ Ｑ８６ＷＶ６に対応するアミノ酸ナンバリング）をコードするＤＮＡを、ヒトＳＴＩＮＧ対立遺伝子の完全長配列を含むプラスミドから、ポリメラーゼ連鎖反応を介して、以下のプライマーで増幅した：フォワードＴＡＣＴＴＣＣＡＡＴＣＣＡＡＴＧＣＡＧＣＣＣＣＡＧＣＴＧＡＧＡＴＣＴＣＴＧ（配列番号９）およびリバースＴＴＡＴＣＣＡＣＴＴＣＣＡＡＴＧＴＴＡＴＴＡＴＴＡＴＣＡＡＧＡＧＡＡＡＴＣＣＧＴＧＣＧＧＡＧ（配列番号１０）。ＳＴＩＮＧの変異体対立遺伝子は、Yi, et al, (2013), PLoS One, 8(10), e77846 (DOI: 10.1371/journal.pone.0077846に従って割り当てた。ＰＣＲ産物は、ライゲーション非依存性クローニング（Aslanidis, et al, (1990) Nucleic acids research, 18.20, 6069-6074）を使用して、Ｎ末端のヘキサヒスチジン親和性タグ（６×ＨＩＳ）に続いて、低分子ユビキチン様修飾因子（ＳＵＭＯ）溶解性配列（Butt, et al, (2005) Protein expression and purification 43.1, 1-9）およびタバコエッチ病ウイルスのプロテアーゼ切断部位（ＴＥＶ）をコードする細菌発現ベクターにクローニングした。
６×ＨＩＳ−ＳＵＭＯ−ＴＥＶ−ＳＴＩＮＧアミノ酸１４０〜３７９をコードするプラスミドは、タンパク質発現用のＲｏｓｅｔｔａ２（ＤＥ３）大腸菌（E. coli）細胞（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で形質転換した。細胞は、ＬＢ培地において３７℃で、６００ｎＭの吸光度が０．６に達するまで成長させた。その後、細胞を１８℃に移し、イソプロピルβ−Ｄ−１−チオガラクトピラノシドを０．２５ｍＭの濃度で培地に添加することによって、タンパク質発現を一晩誘導した。細胞は、重力の６，０００倍で１０分間遠心分離することによって採取した。細胞ペレットを、５０ｍＭのトリス塩酸塩（トリス−ＨＣｌ）ｐＨ７．５、５００ｍＭの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、２０ｍＭのイミダゾール、１０％グリセロール、１ｍＭのトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）、およびプロテアーゼ阻害剤錠（Ｐｉｅｒｃｅ）を含む緩衝液（緩衝液Ａ）に、氷上で再懸濁させた。細胞を、Ｓ−４５０Ｄソニファイアー（Ｅｍｍｅｒｓｏｎ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ）を使用して氷上で溶解させた。細胞溶解物を、重力の１５，０００倍で３０分間、４℃で遠心分離した。可溶性物質は、４℃で穏やかに振動させながら、ニッケル−ニトリロ三酢酸（Ｎｉ−ＮＴＡ）を連結させたＳｅｐｈａｒｏｓｅ ＣＬ−６Ｂ（Ｑｉａｇｅｎ）に１時間アプライした。重力流ポリプレップカラム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）に移した後、樹脂を緩衝液Ａで十分に洗浄した。タンパク質を、２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、３００ｍＭのイミダゾール、１０％グリセロール、および０．５ｍＭのＴＣＥＰを含む緩衝液で、このカラムから溶出させた。６×ＨＩＳ−ＳＵＭＯタグを除去するために、溶出されたタンパク質をＴＥＶプロテアーゼ（Ｓｉｇｍａ）と１：２５０（ｗ：ｗ）の比で混合し、２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのイミダゾール、１０％グリセロール、および０．５ｍＭのＴＣＥＰを含む緩衝液に対して一晩透析した。ＴＥＶプロテアーゼおよび６×ＨＩＳ−ＳＵＭＯタグは、サンプルにＮｉ−ＮＴＡ樹脂（Ｑｉａｇｅｎ）を添加することによって枯渇させ、精製ＳＴＩＮＧアミノ酸１４０〜３７９を、ポリプレップカラムを使用してこの樹脂を除去することによって収集した。ＳＴＩＮＧ ＡＡ１４０〜３７９は、１０，０００ダルトン分子量カットオフ遠心濃縮器（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて、最終濃度がおよそ１０ｍｇ／ｍＬになるように濃縮した。タンパク質を等分し、液体窒素中で急速冷凍し、使用まで−８０℃で保存した。
示差走査蛍光分析（ＤＳＦ）は、精製タンパク質に結合し、これを安定化するリガンドの能力について測定する技法である（Niesen, et al, (2007) Nature protocols 2.9, 2212-2221）。タンパク質を、これに結合し疎水性環境で蛍光を発する染料の存在下で加熱する。タンパク質は加熱することによって熱変性され、結果として、フォールディングされていないタンパク質に対する染料の結合および蛍光が増大する。タンパク質変性の温度中心点（Ｔｍ）は、変性曲線の半最大値を計算することによって確立される。リガンドの存在下でのタンパク質の温度中心点は、タンパク質に対するリガンドの親和性、ひいてはより高温でタンパク質を安定化させるその能力に直接関連する。
ＤＳＦは、２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ＳＹＰＲＯ Ｏｒａｎｇｅ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の１：５００希釈液、１ｍｇ／ｍＬの精製されたＳＴＩＮＧ ＡＡ１４０〜３７９タンパク質、および濃度が１ｍＭのリガンドを含む２０μＬの反応物において行った。野生型ｈＳＴＩＮＧ、ＨＡＱ対立遺伝子ｈＳＴＩＮＧ、およびＲＥＦ対立遺伝子ｈＳＴＩＮＧのそれぞれを、表４に列挙されている参照化合物および本発明の化合物のそれぞれとともに使用した。また、ホスホジエステル化合物およびＲＲ配置を有するジチオリン酸塩化合物に関する結果を、図１〜３において比較する。サンプルを、ハードシェルＰＣＲプレート（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）に入れた。温度の関数としての蛍光を、ＨＥＸチャネルにおいて、励起４５０〜４９０、発光５６０〜５８０ｎｍを読み取るＣＦＸ ９６リアルタイムＰＣＲ機器（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）で記録した。温度勾配は、１５〜８０℃で、１５秒ごとに０．５℃上げ、０．５℃ごとに記録した。タンパク質とリガンドを欠くサンプルからバックグラウンドシグナルを引いた後。中心点温度（Ｔｍ）を、温度の関数としての蛍光の曲線をボルツマンシグモイド関数（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ）に適合させることによって算出した。リガンドの存在下におけるＳＴＩＮＧ ＡＡ１４０〜３７９の熱安定性の変化（Ｔｍシフト）は、Ｔｍ（タンパク質のみ）からＴｍ（タンパク質およびリガンド）を引くことによって算出した。
図１Ａ（ｈＳＴＩＮＧ（ＷＴ））、１Ｂ（ｈＳＴＩＮＧ（ＨＡＱ））、および１Ｃ（ｈＳＴＩＮＧ（ＲＥＦ））は、試験したジチオリン酸塩結合ＲＲ異性体化合物の多く、および２つのホスホジエステル結合化合物に関するＴｍシフトについて示している。これらの図は、野生型およびＨＡＱ対立遺伝子の場合、フルオロ置換化合物はすべて、マウス腫瘍モデルにおいて効果的であることが示されている２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）参照化合物以上のＴｍシフトを有したことを示している（Corrales et al., Cell Reports 2015, 11:1018-1031）。表４に示されている試験したすべての化合物の結果を見ると、ジアデニンＲＲ異性体のうち、２’３’−ＲＲ−（３’βＦ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）化合物のみが、ＲＥＦ対立遺伝子に対する結合に関して、２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）よりも少ないＴｍシフトを示した。モノまたはジＦ置換ジアデニンＲＲ異性体化合物は、上述されるように、２’３’−ＲＲ−（３’βＦ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）を例外として、ＷＴ、ＨＡＱ対立遺伝子、およびＲＥＦ対立遺伝子のそれぞれに関して、２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）ジＯＨ参照化合物よりも大きいかまたはそれとほぼ等しいＴｍシフトを有した。ＲＳ異性体またはＳＲ異性体の場合、これらはすべて、対応するＲＲ異性体よりも低いＴｍシフトを有するものの、化合物２’３’−ＲＳ−（３’Ｆ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）および２’３’−ＳＲ−（Ａ）（２’Ｆ−Ａ）は、ＷＴ、ＨＡＱ対立遺伝子、およびＲＥＦ対立遺伝子のそれぞれに関して、ジＯＨ参照２’３’−ＳＲ−（Ａ）（Ａ）よりも高いＴｍシフトを示した。アデニン−グアニン化合物の場合、ホスホジエステル結合２’３’−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）および２’３’−（３’Ｆ−Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）化合物の両方が、ジＯＨ参照化合物２’３’−（Ｇ）（Ａ）よりも高いＴｍシフトを有した。ジチオリン酸塩結合ＲＲ異性体化合物の場合、２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）および２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）が、ＷＴ、ＨＡＱ対立遺伝子、およびＲＥＦ対立遺伝子のそれぞれに関して、ジＯＨ参照２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（Ａ）よりも高いＴｍシフトを有した。３’２’−ＲＲ−（２’Ｆ−Ｇ）（３’Ｆ−Ａ）および３’２’−ＲＲ−（２’Ｆ−Ｇ）（Ａ）化合物は、すべての対立遺伝子に対して良好な結合を示した。参照化合物は、グアニン−アデニン化合物のＲＳまたはＳＲ異性体に関して、入手できなかった。本明細書に記載されているモノおよびジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物は、Ｔｍシフトに基づいて、ＳＴＩＮＧに対する良好な結合を示し、試験した化合物の多くは、ＷＴ、ＨＡＱ対立遺伝子、およびＲＥＦ対立遺伝子のそれぞれに関して、ジＯＨ参照化合物よりも高いＴｍシフトを示す。
ｈＰＢＭＣにおける、モノおよびジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物によるＩ型インターフェロンの誘導。
Ｉ型インターフェロンの誘導について、ヒト初代血液単核細胞（human primary blood mononuclear cell、ｈＰＢＭＣ）において測定して、本明細書に記載されているモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物の効力を評価した。３人の独特のドナーに由来するｈＰＢＭＣを使用した。１人のドナーは、野生型（ＷＴ）ＳＴＩＮＧ対立遺伝子に関してホモ接合（ＳＴＩＮＧＷＴ／ＷＴ）であり、１人のドナーは、いわゆる参照（ＲＥＦ）（Ｒ２３２Ｈ）ＳＴＩＮＧ対立遺伝子に関してホモ接合（ＳＴＩＮＧＲＥＦ／ＲＥＦ）であり、第３のドナーは、ＨＡＱ（Ｒ７１Ｈ、Ｇ２３０Ａ、Ｒ２９３Ｑ）ＳＴＩＮＧ対立遺伝子に関してホモ接合（ＳＴＩＮＧＨＡＱ／ＨＡＱ）であった。これらのドナーのＳＴＩＮＧ遺伝子型は、ＰＣＲ増幅およびシークエンシングによって決定した。ゲノムＤＮＡは、Ｑｕｉｃｋ Ｅｘｔｒａｃｔ ＤＮＡ抽出溶液（Ｅｐｉｃｅｎｔｒｅ）を使用してｈＰＢＭＣから単離し、これを使用してヒトＳＴＩＮＧ遺伝子のエキソン３、６、および７の領域を増幅した。増幅およびシークエンシング用のプライマーは：ｈＳＴＩＮＧエキソン３Ｆ ＧＣＴＧＡＧＡＣＡＧＧＡＧＣＴＴＴＧＧ（配列番号１１）、ｈＳＴＩＮＧエキソン３Ｒ ＡＧＣＣＡＧＡＧＡＧＧＴＴＣＡＡＧＧＡ（配列番号１２）、ｈＳＴＩＮＧエキソン６Ｆ ＧＧＣＣＡＡＴＧＡＣＣＴＧＧＧＴＣＴＣＡ（配列番号１３）、ｈＳＴＩＮＧエキソン６Ｒ ＣＡＣＣＣＡＧＡＡＴＡＧＣＡＴＣＣＡＧＣ（配列番号１４）、ｈＳＴＩＮＧエキソン７Ｆ ＴＣＡＧＡＧＴＴＧＧＧＴＡＴＣＡＧＡＧＧＣ（配列番号１５）、ｈＳＴＩＮＧエキソン７Ｒ ＡＴＣＴＧＧＴＧＴＧＣＴＧＧＧＡＡＧＡＧＧ（配列番号１６）であった。ＳＴＩＮＧの変異体対立遺伝子は、Yi, et al, (2013), PLoS One, 8(10), e77846 (DOI: 10.1371/journal.pone.0077846)に従って割り当てた。
凍結保存されていたｈＰＢＭＣを解凍し、１０６個の細胞を、１０％ウシ胎仔血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＲＭＰＩ培地において、未処理のままにしたか、あるいは１０μＭの、ジアデニン化合物である２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）（ジＯＨ参照）、２’３’−ＲＲ−（Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（実施例４、化合物１６）、２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（Ａ）（実施例５、化合物２０）、２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（実施例２、化合物５）、および２’３’−ＲＲ−（３’βＦ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（実施例３、化合物１０）、またはアデニン−グアニン化合物である２’３’−（Ｇ）（Ａ）（ジＯＨ参照）、２’３’−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）（実施例９、化合物３８）、２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（Ａ）（ジＯＨ参照）、２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）（実施例６、化合物２６）、３’２’−ＲＲ−（２’Ｆ−Ｇ）（Ａ）（実施例８、化合物３５）、および３’２’−ＲＲ−（２’Ｆ−Ｇ）（３’Ｆ−Ａ）（実施例７、化合物３２）を用いて処理した。２時間の刺激後、細胞を遠心分離によって採取し、リン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。細胞のＲＮＡは、Ａｕｒｕｍ Ｔｏｔａｌ ＲＮＡ ９６キットを使用して単離し、ｃＤＮＡを、ｉＳｃｒｉｐｔ ｃＤＮＡ合成キットを使用して合成した。標的（ＩＦＮ−β）、ならびに参照（ＨＳＰ９０ＡＢ１およびＧＵＳＢ）遺伝子の発現について、ＰｒｉｍｅＰＣＲプローブアッセイおよびＣＦＸ９６遺伝子サイクラー（すべての試薬および装置はＢｉｏＲａｄ製）を使用したリアルタイムｑＲＴ−ＰＣＲによって評価した。ＩＦＮ−βの相対発現を、未処理の細胞と比較し、参照遺伝子に対して正規化した（２−ΔΔＣｔ法）。
図２（ジアデニン化合物）および図３（グアニン−アデニン化合物）は、ＷＴ ＳＴＩＮＧ、ＨＡＱ ＳＴＩＮＧ対立遺伝子、およびＲＥＦ ＳＴＩＮＧ対立遺伝子に関してホモ接合であるｈＰＢＭＣによる、ＩＦＮ−β転写産物の相対発現について示している。グラフ中の点線は、２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）または２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（Ａ）の相対発現値を示している。
ジアデニン化合物である２’３’−ＲＲ−（Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（化合物１６）、２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（Ａ）（化合物２０）、２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（化合物５）、および２’３’−ＲＲ−（３’βＦ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（化合物１０）はすべて、ｈＳＴＩＮＧのＷＴ、ＨＡＱ対立遺伝子、およびＲＥＦ対立遺伝子のそれぞれに関して、ジＯＨ参照化合物である２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）よりも高いレベルのＩＦＮ−β転写を刺激した。２’３’−ＲＲ−（Ａ）（２’Ｆ−Ａ）および２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）は、ｈＳＴＩＮＧ ＲＥＦ対立遺伝子に関して、２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）よりも実質的に高い（８０倍超高い）レベルを示している。
グアニン−アデニン化合物の場合、化合物２’３’−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）（化合物３８）は、ｈＳＴＩＮＧのＷＴ、ＨＡＱ対立遺伝子、およびＲＥＦ対立遺伝子のそれぞれに関して、２’３’−（Ｇ）（Ａ）ジＯＨ参照化合物よりも実質的に高い（１００倍超高い）レベルを示しており、２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（Ａ）化合物よりも高いレベルすら示した。化合物２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）（化合物２６）は、ｈＳＴＩＮＧのＷＴ、ＨＡＱ対立遺伝子、およびＲＥＦ対立遺伝子のそれぞれに関して、２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（Ａ）ジＯＨ参照化合物よりも高いレベルを示しており、ｈＳＴＩＮＧ ＲＥＦ対立遺伝子に関しては、２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（Ａ）ジＯＨ参照化合物よりも４倍超高いレベルを示した。また、化合物３’２’−ＲＲ−（２’Ｆ−Ｇ）（Ａ）（化合物３５）および３’２’−ＲＲ−（２’Ｆ−Ｇ）（３’Ｆ−Ａ）（化合物３２）も非常に活性であり、ｈＳＴＩＮＧ ＷＴおよびｈＳＴＩＮＧ ＨＡＱ対立遺伝子に関しては、ジＯＨ化合物２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（Ａ）よりも高いレベルのＩＦＮ−β転写を刺激した一方で、３’２’−ＲＲ−（２’Ｆ−Ｇ）（３’Ｆ−Ａ）は、ｈＳＴＩＮＧ ＲＥＦ対立遺伝子に関して、ジＯＨ化合物２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（Ａ）と比較してほぼ等しいレベルを刺激した。
２’３’−ＲＲ−（３’Ｈ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（実施例１１、化合物４５）および（２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）（実施例１２、化合物４９）を、２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）および２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（Ａ）と比較して同様にアッセイし、ここで化合物は、１０μＭおよび１００μＭで試験され、細胞は、刺激後２時間または６時間で採取された。ＩＦＮβ発現は、未処理の細胞に対して相対的に表した。ＩＦＮβに加えて、標的遺伝子には、Ｔｈ１関連サイトカイン（ＩＦＮγ、ＩＬ−１２ｐ３５）、およびＮＦ−κＢ依存性炎症性サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＬ−６）が含まれた。結果は、ｈＳＴＩＮＧのＷＴ、ＨＡＱ対立遺伝子、およびＲＥＦ対立遺伝子に関して、ＩＦＮβについては図４Ａに、ＴＮＦαについては４Ｂに、ＩＦＮγについては４Ｃに、ＩＬ−６については４Ｄに、ＩＬ−１２ｐ３５については４Ｅに示している。これらの結果は、化合物４５および４９の両方が、強力なＳＴＩＮＧ活性化因子であることを実証している。
モノおよびジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物が、ＴＨＰ１細胞においてヒトＳＴＩＮＧシグナル伝達を強力に活性化する。
アジュバントの効力のシグネチャーとして、ヒト細胞においてモノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮのそれぞれによって誘導されるＩ型インターフェロンの相対レベルを決定するため、１００，０００個のＴＨＰ１−Ｄｕａｌ細胞（５つのＩＦＮ刺激応答エレメントで構成されるプロモーターの制御下で分泌型ルシフェラーゼを発現するＩＲＦ−３誘導性分泌型ルシフェラーゼレポーター遺伝子（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）をトランスフェクトしたｈＳＴＩＮＧ ＨＡＱ対立遺伝子を含むヒト単球細胞株）を、９６ウェルのディッシュで、３０ｎｇ／ｍＬのホルボール１２−ミリステート１３−アセテートを用いて一晩活性化させた。細胞を新鮮な培地で洗浄し、ＰＢ緩衝液（５０ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸、１００ｍＭのＫＣｌ、３ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍＭのジチオスレイトール、８５ｍＭのスクロース、１ｍＭのＡＴＰ、０．１ｍＭのＧＴＰ、および０．２％ウシ血清アルブミン）において、２，０００〜０．０３３８μＭの３倍滴定ステップの化合物とともに、３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートした。化合物の均一な細胞透過によるＩ型インターフェロンの活性化について測定するために、細胞を、１０μｇ／ｍＬのジギトニンを含むＰＢ緩衝液において、１２〜０．００００１μＭの４倍滴定ステップの化合物を用いて刺激した。３０分後、細胞を洗浄し、１０％のＦＢＳを含む新鮮なＲＰＭＩ培地を加え、細胞を、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。一晩インキュベートした後、各サンプルから細胞培養上清を収集し、これらの細胞培養上清のうち１０μＬを、５０μＬのＱＵＡＮＴＩ−Ｌｕｃ試薬（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）に添加した。Ｉ型インターフェロンの活性化は、分泌型ルシフェラーゼレベルを、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ３分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）において測定することによって決定した。ＥＣ５０値は、表５に列挙されている本アッセイで試験した参照化合物および本発明の化合物の連続希釈から得た１０の濃度についての用量反応曲線から決定した。ジギトニンを伴わない結果と、入手可能な場合は、ジギトニンを伴った結果とが示されている（「−」は、ジギトニンを伴って試験されなかった化合物を示す）。
ジギトニンの透過化処理を伴わないＴＨＰ１アッセイにおいて、モノおよびジＦジアデニン化合物である２’３’−ＲＲ−（Ａ）（２’Ｆ−Ａ）、２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（Ａ）、２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）、２’３’−ＲＲ−（３’βＦ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）、および２’３’−ＲＲ−（３’Ｈ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）はすべて、ジＯＨ参照化合物２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）に対して向上した活性を示しており、すべてが、２０μＭ未満のＥＣ５０を有する。これは、モノまたはジＦアデニン化合物の、参照化合物と比較して亢進された細胞透過性を実証している。およそ５μＭのＥＣ５０を有するジＦ化合物である２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）および２’３’−ＲＲ−（３’βＦ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）は、２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）参照化合物に対して８倍向上しているが、これらの化合物に関するジギトニンを伴うアッセイの結果では、最良で２倍しか向上していない。
グアニン−アデニン化合物の場合、ホスホジエステル結合化合物である２’３’−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）および２’３’−（３’Ｆ−Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）は、ジギトニンを伴わないＥＣ５０アッセイにおいては向上を実証しているものの、２’３’−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）は、ジギトニンを伴うアッセイにおいてはおよそ５倍活性が少ない。ジチオリン酸塩結合類似体の場合、２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）は、ジギトニンを伴うアッセイにおいては、ジＯＨ参照化合物２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（Ａ）と比較して、およそ１．５倍の活性の向上を示しているが、一方でジギトニンを伴わない場合は、活性はほぼ同じである。モノＦ化合物である３’２’−ＲＲ−（２’Ｆ−Ｇ）（Ａ）は、ジギトニンを伴わないアッセイにおいては、２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（Ａ）化合物に対しておよそ３倍の活性の向上を示しているが、ジギトニンを伴うアッセイにおいてはおよそ５倍活性が少ない。ジＦ化合物である２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）および３’２’−ＲＲ−（２’Ｆ−Ｇ）（３’Ｆ−Ａ）は、参照化合物２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（Ａ）に対して、ジギトニンを伴わないアッセイにおいては、それぞれおよそ２倍および７倍、活性が高い。モノおよびジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物、特にジチオリン酸塩結合化合物の場合にはＲＲ異性体が、ジギトニンの非存在下におけるＴＨＰ１アッセイにおいて向上した活性を有する傾向があったため、ジＯＨ参照化合物と比較して優れた細胞取り込み特性が実証された。
モノＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物２６および３５のインビボ有効性
モノおよびジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物の、侵襲性マウス腫瘍モデルにおける腫瘍成長を阻害し、抗腫瘍免疫応答を誘導する能力を評価するために、６〜８週齢の雌のＣ５７ＢＬ／６マウス（１群当たり８匹のマウス）の側腹部に、Ｂ１６．ＳＩＹメラノーマ細胞（１００μＬのＰＢＳ中、１×１０６個の細胞）を移植した。研究は、参照化合物２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）と比較して行い、マウスは、２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）（実施例６、化合物２６）または３’２’−ＲＲ−（２’Ｆ−Ｇ）（Ａ）（実施例８、化合物３５）を用いて処理した。それぞれの化合物は、総体積４０μＬのＨＢＳＳ中１、１０および１００μｇで投与し、総体積４０μＬのＨＢＳＳ中１０μｇおよび１００μｇの２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）、またはＨＢＳＳビヒクル対照と比較した。処理は、腫瘍移植のおよそ９日後、腫瘍の体積がおよそ１００ｍｍ３に達したときに開始した。これらの化合物は、２７ゲージの針を使用して腫瘍の中心（ＩＴ）に皮下注射によって投与し、１週間で合計３回の注射を行った。腫瘍は、週に２回測定した。生き残ったマウスは、腫瘍移植の４５日後に再チャレンジを行い、ナイーブ（未チャレンジ）のマウスにおける腫瘍成長と比較して、腫瘍の増生に対する拒絶能についてモニタリングした。
図５Ａに示されているように、化合物２６は、参照化合物２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）に匹敵する強力な腫瘍阻害を、試験したすべての用量において実証し、１００μｇの用量で完全な腫瘍拒絶を実証した。参照化合物および化合物２６の１００μｇ用量群において生き残ったマウスに対して、４５日目に、Ｂ１６−ＳＩＹ（１００μＬのＰＢＳ中、１×１０６個の細胞）で再チャレンジを行い、参照化合物と同様に、マウスの過半数において、腫瘍移植に対する拒絶が見出された（図５Ｂ）。同様に、化合物３５は、試験したすべての用量において強力な腫瘍阻害を実証し、１００μｇの用量で完全な腫瘍拒絶を実証した（図５Ｃ）。１００μｇ用量群において生き残ったマウスに対して、５６日目に再チャレンジを行い、ここでも、参照化合物２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）と同様に、マウスの過半数において、腫瘍チャレンジは拒絶された（図５Ｄ）。これらのデータは、グアニン−アデニンモノＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物の、侵襲性マウス腫瘍モデルにおける強力かつ耐久性の抗腫瘍効果を実証している。
これらの抗腫瘍効果が、Ｔ細胞の適応免疫応答によって媒介されていることを実証するため、上記のように処理したマウスから、３回目のＩＴ注射の７日後に採血を行い、ＳＩＹ特異的ペンタマーのフローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）によって、ＳＩＹ腫瘍抗原に対する免疫応答について評価した。ＰＢＭＣ（２×１０５個）をＦｉｃｏｌｌ勾配によって調製し、抗ＣＤ１６／３２モノクローナル抗体とともにプレインキュベートして潜在的な非特異的結合を遮断した後、ＳＩＹＲＹＹＧＬ（ＳＩＹ）（配列番号１７）ペプチドに複合化したマウスＨ−２Ｋｂ、抗ＴＣＲβ−ＡＦ７００（Ｈ５７−５９７）、抗ＣＤ８−Ｐａｃｉｆｉｃ Ｂｌｕｅ（５３−６．７）、抗ＣＤ４−Ｐａｃｉｆｉｃ Ｏｒａｎｇｅ（ＲＭ４−５）（すべての抗体はＢｉｏＬｅｇｅｎｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ製）、およびＦｉｘａｂｌｅ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｄｙｅ ｅＦｌｕｏｒ ４５０（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）からなるＰＥ−ＭＨＣクラスＩペンタマー（Ｐｒｏｉｍｍｕｎｅ，Ｓａｒａｓｏｔａ，ＦＬ）で標識した。染色された細胞は、ＦＡＣＳ Ｖｅｒｓａサイトメーターを使用して、ＦＡＣＳＤｉｖａソフトウェア（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を用いて分析した。データ分析は、ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ，Ａｓｈｌａｎｄ，ＯＲ）を用いて実行した。
図６Ａに示されているように、２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）（化合物２６）は、用量１μｇで、ＨＢＳＳと比較して有意に高く、１０μｇでの参照化合物２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）に対するＴ細胞応答に匹敵する、ＳＩＹペプチド刺激に応答したＴ細胞によるＩＦＮγの産生を誘発する（＊Ｐ＜０．０５、スチューデントｔ検定）。図６Ｂに示されているように、３’２’−ＲＲ−（２’Ｆ−Ｇ）（Ａ）（化合物３５）は、用量１μｇで、ナイーブで未チャレンジのマウスと比較して、測定可能なほどのＴ細胞応答を実証しているが、全体的に、参照化合物２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）よりも応答は低かった。これらのデータは、これらのグアニン−アデニンモノＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物の強力な抗腫瘍効果が、抗原特異的であり、かつＴ細胞によって媒介されていることを実証している。
モノまたはジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物５、１０、２０、４９および５０のインビボ有効性
また、参照化合物２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）と比較した抗腫瘍免疫応答について評価するために、一連のモノおよびジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物に対して研究を行った。マウスは、２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（実施例２、化合物５）、２’３’−ＲＲ−（３’βＦ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）（実施例３、化合物１０）、２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（Ａ）（実施例５、化合物２０）、２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）（実施例１２、化合物４９）、または２’３’−ＲＲ−（３’デカノイル−Ｏ−Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）（実施例６、化合物５０）を用いて処理し、それぞれの化合物は、総体積４０μＬのＨＢＳＳ中０．１、１、１０および１００μｇで投与し、総体積４０μＬのＨＢＳＳ中１μｇの２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）またはＨＢＳＳビヒクル対照と比較した。処理は、腫瘍移植のおよそ９日後、腫瘍の体積がおよそ１００ｍｍ３に達したときに開始した。これらの化合物は、２７ゲージの針を使用して腫瘍の中心（ＩＴ）に単回の皮下注射によって投与した。腫瘍は、週に２回測定した。マウスは、ＩＴ注射の７日後に安楽死させ、脾臓を採取し、脾細胞を調製した。脾細胞（２×１０５個）を、抗ＣＤ１６／３２モノクローナル抗体とともにプレインキュベートして潜在的な非特異的結合を遮断し、ＳＩＹＲＹＹＧＬ（ＳＩＹ）（配列番号１７）ペプチドに複合化したマウスＨ−２Ｋｂ、抗ＴＣＲβ−ＡＦ７００（Ｈ５７−５９７）、抗ＣＤ８−Ｐａｃｉｆｉｃ Ｂｌｕｅ（５３−６．７）、抗ＣＤ４−Ｐａｃｉｆｉｃ Ｏｒａｎｇｅ（ＲＭ４−５）（すべての抗体はＢｉｏＬｅｇｅｎｄ製）、およびＦｉｘａｂｌｅ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｄｙｅ ｅＦｌｕｏｒ ４５０（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）からなるＰＥ−ＭＨＣクラスＩペンタマー（Ｐｒｏｉｍｍｕｎｅ）で標識した。染色された細胞は、ＦＡＣＳ Ｖｅｒｓａサイトメーターを使用して、ＦＡＣＳＤｉｖａソフトウェア（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて分析した。データ分析は、ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ）を用いて実行した。加えて、ＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイにおいては、脾細胞を、培地のみを用いて、または１μＭのＳＩＹＲＹＹＧＬ（ＳＩＹ）（配列番号１７）ペプチドを用いて、１晩刺激した。ＩＦＮ−γ ＥＬＩＳＰＯＴプレートを発展させ、ＣＴＬプレートリーダーおよびＩｍｍｕｎｏＳｐｏｔソフトウェアを使用して定量した。
安全性および耐容性の尺度として、モノおよびジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物による全身的な血清中サイトカインの相対誘導を評価するために、１回目のＩＴ注射の６時間後にマウスから採血を行い、それらの血清を、Ｍｏｕｓｅ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃ Ｂｅａｄ Ａｒｒａｙ（ＣＢＡ，ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって評価した。図７Ａ〜Ｄに示されているように（７Ａは化合物５、７Ｂは化合物１０、７Ｃは化合物２０、７Ｄは化合物４９）、用量１μｇにおける炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＭＣＰ−１、およびＩＦＮ−γ）の濃度は、２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）と、モノおよびジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物５、１０、２０および４９との間で同等であった。図７Ｅに示されているように、化合物５０は、２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）よりも有意に低い全身的サイトカインを実証した（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１、スチューデントｔ検定）。これらのデータは、化合物５、１０、２０および４９に関して、参照化合物２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）と比較して同等の安全性プロファイルを実証しており、化合物５０に関しては、より優れた安全性プロファイルを実証している。
採取時、すべての化合物は、用量依存的方式で、用量１μｇの参照化合物２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）およびＨＢＳＳ対照と比較して、測定可能なほどの抗腫瘍応答を実証しており、化合物１０は、用量１００μｇにおいて、完全な腫瘍阻害を示した（図８）。ＳＩＹ腫瘍抗原に対する免疫応答は、ＳＩＹ特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞のＦＡＣＳペンタマー染色によって、およびＥＬＩＳＰＯＴによるＳＩＹペプチド刺激に応答したＩＦＮγ産生によって測定した。図９Ａに示されているように、化合物５、１０、２０、および４９はすべて、ＨＢＳＳ対照よりも有意に高い頻度のＳＩＹ＋ＣＤ８＋Ｔ細胞を実証しており、化合物２０を除きすべてが、用量１μｇの２’３’−ＲＲ−（Ａ）（Ａ）に匹敵する応答を実証している。さらに、化合物５０は、用量１０μｇにおいて、参照化合物と比較して有意に高いＴ細胞応答を実証した（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１、スチューデントｔ検定）。抗原特異的なＴ細胞機能性の尺度として、これらのＴ細胞は、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイにおいて、ＦＡＣＳアッセイの傾向を反映する方式で、ＳＩＹペプチド刺激に応答してＩＦＮγを分泌することができた（図９Ｂ）。これらのデータは、これらのモノおよびジＦ−ＭＬ−ＣＤＮ化合物の、抗原特異的な方式での機能性Ｔ細胞媒介抗腫瘍免疫の誘発能を実証している。
当業者であれば、本発明がその目的を達成し、上述の結果および利点、ならびに本発明に内在する結果および利点を獲得するようによく適合されていることを容易に理解する。本明細書に提供されている実施例は、好ましい実施形態を代表するものであって、例示であり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
本発明は、その適用において、構成の詳細、および以下の説明に示されたり、あるいは図面に描かれたりしている構成要素の配置に限定されないことを理解されたい。本発明は、記載された実施形態に加えて体現が可能であり、様々な方法で実践および実行することができる。また、本明細書および要約において用いられる表現および用語は、説明を目的とするものであり、限定的であると見なすべきでないことを理解されたい。
したがって、当業者であれば、本開示の基となる概念が、本発明のいくつかの目的を実行するための他の構造、方法、およびシステムの設計の基礎として容易に利用され得ることを理解するであろう。それ故に、特許請求の範囲は、このような等価の構成が本発明の趣旨および範囲から逸脱しない限り、それらを包含すると見なされることが重要である。
本発明については、当業者がそれを作製および使用するのに十分な程度詳細に説明および例示してきたが、様々な代替、修正、および改良が、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく明らかであろう。本明細書に提供されている実施例は、好ましい実施形態を代表するものであって、例示であり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。本発明の範囲内での修正および他の用途が、当業者には思い当たるであろう。これらの修正は、本発明の趣旨の範囲内に包含され、特許請求の範囲によって定義される。
当業者には、本発明の範囲および趣旨から逸脱することなく、本明細書に開示されている本発明に対して、様々な置換および修正をなし得ることが容易に明らかであろう。
本明細書において言及されているすべての特許および刊行物は、本発明が属する当該技術分野の当業者のレベルを示すものである。
本明細書において例証的な形で好適に記載されている本発明は、本明細書において具体的に開示されてはいない任意の要素または複数の要素、限定または複数の限定の非存在下でも実践することができる。したがって、例えば、本明細書における各事例において、「含む」、「〜から本質的になる」、および「〜からなる」という用語のいずれもが、その他の２つの用語のうちのいずれかと置き換えられ得る。用いられた用語および表現は、説明の用語として、かつ限定ではない用語として使用されており、このような用語および表現の使用において、示されかつ説明された特色の任意の等価物もしくはその一部を除外する意図はなく、様々な修正が、特許請求される本発明の範囲内において可能であることが認識される。したがって、本発明は、好ましい実施形態および任意選択の特色によって具体的に開示されてきたが、本明細書に開示される概念の修正および変形が当業者によって用いられてもよく、このような修正および変形は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれると見なされることを理解されたい。
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲に示される。

Claims (38)

  1. 式Ｉ：
    の構造を有する化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物
    ［式中、
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｎ９位を介して前記構造に結合するグアニンまたはアデニンであり、ただし、Ｒ１およびＲ２が両方ともグアニンであることはなく、
    Ｒ３およびＲ４は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキル、または−Ｆであり、ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つが−Ｆであり、
    Ｘ１およびＸ２は、独立して、−ＯＨまたは−ＳＨである］。
  2. 式Ｉ−ｃ：
    の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３およびＲ４は、独立して、−ＯＨまたは−Ｆであり、ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つが−Ｆである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 式ＩＡ：
    の構造を有する化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物
    ［式中、
    Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキル、または−Ｆであり、ただし、Ｒ３ａおよびＲ４ａのうちの少なくとも１つが−Ｆであり、
    Ｘ１ａおよびＸ２ａは、独立して、−ＯＨまたは−ＳＨである］。
  5. 式ＩＡ−ｃ：
    の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物である、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、−ＯＨまたは−Ｆであり、ただし、Ｒ３ａおよびＲ４ａのうちの少なくとも１つが−Ｆである、請求項４または５に記載の化合物。
  7. 式ＩＢ：
    の構造を有する化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物
    ［式中、
    Ｒ１ｂおよびＲ２ｂのうちの一方は、Ｎ９位を介して前記構造に結合するグアニンであり、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂのうちの他方は、Ｎ９位を介して前記構造に結合するアデニンであり、
    Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキル、または−Ｆであり、ただし、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂのうちの少なくとも１つが−Ｆであり、
    Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは、独立して、−ＯＨまたは−ＳＨである］。
  8. 式ＩＢ−ｇ：
    の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物である、請求項７に記載の化合物。
  9. 式ＩＢ−ｎ：
    の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物である、請求項７に記載の化合物。
  10. Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、独立して、−ＯＨまたは−Ｆであり、ただし、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂのうちの少なくとも１つが−Ｆである、請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 式ＩＣ：
    の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物
    ［式中、
    Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、独立して、Ｎ９位を介して前記構造に結合するグアニンまたはアデニンであり、ただし、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃが両方ともグアニンであることはなく、
    Ｒ４ｃは、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、
    Ｘ１ｃおよびＸ２ｃは、独立して、−ＯＨまたは−ＳＨである］である、請求項１に記載の化合物。
  12. 式ＩＤ：
    の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物
    ［式中、
    Ｒ１ｄおよびＲ２ｄは、独立して、Ｎ９位を介して前記構造に結合するグアニンまたはアデニンであり、ただし、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄが両方ともグアニンであることはなく、
    Ｒ３ｄは、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１４アルキルであり、
    Ｘ１ｄおよびＸ２ｄは、独立して、−ＯＨまたは−ＳＨである］である、請求項１に記載の化合物。
  13. 式ＩＥ：
    の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物
    ［式中、
    Ｒ１ｅおよびＲ２ｅは、独立して、Ｎ９位を介して前記構造に結合するグアニンまたはアデニンであり、ただし、Ｒ１ｅおよびＲ２ｅが両方ともグアニンであることはなく、
    Ｘ１ｅおよびＸ２ｅは、独立して、−ＯＨまたは−ＳＨである］である、請求項１に記載の化合物。
  14. 構造：
    を有する２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物である、請求項１に記載の化合物。
  15. 構造：
    を有する２’３’−ＲＲ−（３’βＦ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物である、請求項１に記載の化合物。
  16. 構造：
    を有する２’３’−ＲＲ−（Ａ）（２’Ｆ−Ａ）、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物である、請求項１に記載の化合物。
  17. 構造：
    を有する２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ａ）（Ａ）、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物である、請求項１に記載の化合物。
  18. 構造：
    を有する２’３’−ＲＲ−（３’Ｈ−Ａ）（２’Ｆ−Ａ）、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物である、請求項１に記載の化合物。
  19. 構造：
    を有する２’３’−ＲＲ−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物である、請求項１に記載の化合物。
  20. 構造：
    を有する２’３’−ＲＲ−（３’デカノイル−Ｏ−Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物である、請求項１に記載の化合物。
  21. 構造：
    を有する２’３’−ＲＲ−（３’Ｆ−Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物である、請求項１に記載の化合物。
  22. 構造：
    を有する３’２’−ＲＲ−（２’Ｆ−Ｇ）（３’Ｆ−Ａ）、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物である、請求項１に記載の化合物。
  23. 構造：
    を有する３’２’−ＲＲ−（２’Ｆ−Ｇ）（Ａ）、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物である、請求項１に記載の化合物。
  24. 構造：
    を有する２’３’−（Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物である、請求項１に記載の化合物。
  25. 構造：
    を有する２’３’−（３’Ｆ−Ｇ）（２’Ｆ−Ａ）、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物である、請求項１に記載の化合物。
  26. 請求項１〜２５のいずれか一項に記載の１つまたは複数の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
  27. 前記１つもしくは複数の化合物の細胞透過性を亢進する薬剤、および前記１つもしくは複数の化合物の細胞内への取り込みを亢進する薬剤を含まない、請求項２６に記載の組成物。
  28. 請求項１〜２５のいずれか一項に記載の１つまたは複数の化合物と、前記化合物の細胞取り込みおよび／または安定性を亢進する送達ビヒクルとを含む、組成物。
  29. 前記送達ビヒクルは、脂質、リポソーム、二重層間架橋多重膜小胞、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）［ＰＬＧＡ］系またはポリ無水物系のナノ粒子またはマイクロ粒子、およびナノ多孔質粒子担持脂質二重層からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を含む、請求項２８に記載の組成物。
  30. 請求項１〜２５のいずれか一項に記載の１つまたは複数の化合物と、免疫チェックポイント阻害剤；トール様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト；ＴＬＲを介して、（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ）を介して、レチノイン酸誘導性遺伝子系（ＲＩＧ）−Ｉ様受容体（ＲＬＲ）を介して、Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）を介して、または病原体関連分子パターン（「ＰＡＭＰ」）を介して自然免疫活性化を媒介する組成物；および化学療法剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤とを含む、組成物。
  31. 前記１つまたは複数の薬剤が、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項３０に記載の組成物。
  32. 前記１つまたは複数の薬剤が、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤である、請求項３０に記載の組成物。
  33. １つまたは複数の抗原をさらに含み、前記抗原は、前記組成物が個体に投与された場合に前記抗原に対する免疫応答を誘導する目的で選択され、任意選択で、前記抗原は、１つまたは複数の組換えタンパク質抗原であり、前記組換えタンパク質抗原は、ネオアンチゲンであるか、感染性疾患に関連するか、悪性腫瘍に関連するか、またはアレルガンに関連する、請求項２６〜３２のいずれか一項に記載の組成物。
  34. がんに罹患している個体を処置するための方法であって、
    前記個体に対して、有効量の、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物または請求項２６〜３３のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
  35. 前記投与は、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、皮内投与、経口投与、粘膜投与、膣内投与、子宮頸部投与、腫瘍周囲投与、腫瘍内投与、または腫瘍流入領域リンパ節内への直接投与である、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記個体に対して、１つまたは複数の追加的ながん療法を施すことをさらに含む、請求項３４または３５に記載の方法。
  37. 個体における疾患を処置する方法であって、それを必要とする前記個体に対して、ｉ）有効量の、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物または請求項２６〜３３のいずれか一項に記載の組成物と、ｉｉ）抗体依存性細胞傷害作用を誘導する有効量の１つまたは複数の治療用抗体とを投与することを含み、前記疾患は、がん、臓器移植の急性拒絶、Ｉ型糖尿病、関節リウマチ、乾癬、クローン病、再狭窄、およびアレルギー性喘息からなる群から選択される、方法。
  38. 前記投与は、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、皮内投与、経口投与、粘膜投与、膣内投与、子宮頸部投与、腫瘍周囲投与、腫瘍内投与、または腫瘍流入領域リンパ節内への直接投与である、請求項３７に記載の方法。
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