JP6509445B2 - 環状ジヌクレオチド化合物 - Google Patents
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Description
免疫系は、2つの部門、自然および適応免疫系におおよそ分類することができる数種の特化された系統からなる。首尾よくいった免疫反応のために、両方の部門からの系統は、協調して作用しなければならない。自然免疫系の主要な役割は、適合系と異なり、抗原特異的および持続性でない病原体または悪性細胞に対する迅速な免疫応答を備えることである。病原体またはトランスフォーム細胞の直接死滅に加えて、自然免疫系も、活性化し、続いて適応免疫系を導く。樹状細胞などの抗原提示細胞が、リンパ系組織中でT細胞に対するペプチド−主要組織適合複合体(MHC)の複合体の形態での抗原を捕捉し、提示する。特定のサイトカインの分泌とともにこの抗原提示は、抗原特異的エフェクターCD4およびCD8T細胞の活性化および分化に導く。I型IFNの欠如が、ウイルス感染または腫瘍細胞に対するT細胞依存性免疫応答の減少を生じた場合、抗原提示細胞および他の細胞型によるI型インターフェロン(IFN)産生は、T細胞の活性化における主要イベントと考えられる(Zitvogel et al, Nature Reviews Immunology 15, 405 - 414, 2015)。他方では、がん療法の間のI型IFN特性の存在は、腫瘍浸潤性T細胞の数の増大および潜在的に好ましい臨床成績と関連している(Sistigu et al, Nature Medicine 20, 1301−1309, 2014)。
ウイルス感染およびがん療法を含めた数種の悪性腫瘍におけるI型IFNの重要性を考慮すると、STINGの特異的活性化を可能にする戦略は、療法的に重要なものである。
国際公開第WO2015/185565号には、2つのプリン核酸塩基、リボーステトラヒドロフラン環の代わりに1つまたは2つのシクロペンタン、および1つの非標準の2’,5’ホスホジエステル部分を特徴とし、STINGをモジュレートする、環状ジヌクレオチド化合物が記載されている。
国際公開第WO2016/120305号には、2つのプリン核酸塩基、その2’−OHが2’−Fで置換されている1つのリボース部分、および1つの非標準の2’,5’ホスホジエステル部分を特徴とし、STINGをモジュレートする環状ジヌクレオチド化合物が記載されている。
国際公開第WO2014/093936号には、2つのプリン核酸塩基および2つの標準の3’,5’ホスホジエステルまたはホスホロチオエート部分を特徴とし、STING依存性サイトカイン産生を誘導する環状ジヌクレオチド化合物が記載されている。
米国特許第7,592,326号には、2つのプリン核酸塩基および2つの標準の3’,5’ホスホジエステル部分、特に対称性細菌性CDNc−ジ−GMPを特徴とする免疫賦活性環状ジヌクレオチド化合物が記載されている。
国際公開第WO2016/096174号および国際公開第WO2016/145102号には、2つのプリン核酸塩基および2つの標準の3’,5’ホスホジエステルまたはホスホロチオエート部分を特徴とし、STING依存性サイトカイン産生を誘導する環状ジヌクレオチド化合物が記載されている。
Bioorg.Med.Chem.Lett.18 (2008) 5631−5634には、対称性細菌性CDNc−ジ−GMPの免疫賦活性モノおよびビスホスホロチオエート類似体が記載されている。
(式中、
R1は、H、F、−O−C1-3−アルキルおよびOHからなる群から選択され、および
R2は、Hである、または
R2は、−CH2−である、およびR1は、−O−であり、一緒に、−CH2−O−架橋(「ロックト核酸」;「LNA」)を形成する、ならびに
R3は、そのN9窒素を介して結合したプリン、アデニン、グアニン、キサンチン、ヒポキサンチンからなる群から選択されるプリン核酸塩基である)
の環状ジヌクレオチド化合物、
アイソフォーム、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物およびその塩、特に無機または有機塩基を有する生理学的に許容されるその塩、もしくはその組合せ
を提供する。
別の態様では、本発明は、STINGに関連するか、またはSTINGによりモジュレートされる疾患または状態の処置で使用するための、医薬上許容されるその塩を含めた式Iの新規化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、対象に、治療上有効な量の式Iの化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む、対象におけるSTINGに関連するか、またはSTINGによりモジュレートされる疾患または状態の処置の方法を提供する。
別の態様では、本発明は、式Iの化合物、または医薬上許容されるその塩、および1つまたは複数の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、STINGのモジュレーションが有益である疾患または状態の処置で使用するための、またはSTINGに関連した、または、STINGによりモジュレートされた疾患または状態の処置で使用するための医薬の製造における、医薬上許容されるその塩を含めた式Iの化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、式Iの化合物、または医薬上許容されるその塩、および少なくとも1つの別の治療剤を含む組合せを提供する。
本発明の別の目的は、式Iの化合物、または医薬上許容されるその塩、ならびに少なくとも1つの別の治療剤および1つまたは複数の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供することである。
別の態様では、本発明は、治療で使用するための式Iの化合物または医薬上許容されるその塩、および少なくとも1つの別の治療剤を含む組合せを提供する。
別の態様では、本発明は、炎症、アレルギー性または自己免疫性疾患、感染性疾患およびがんの処置における使用のための、式Iの化合物、または医薬上許容されるその塩および少なくとも1つの別の治療剤を含む組合せを提供する
別の態様では、本発明は、患者に、式Iの化合物または医薬上許容されるその塩、および少なくとも1つの別の治療剤を含む、治療上有効な量の組合せを投与することを含む、STINGのモジュレーションが有益である疾患または状態の、または患者におけるSTINGに関連した、または、STINGによりモジュレートされる疾患または状態の処置の方法を提供する。
別の態様では、本発明は、式Iの化合物または医薬上許容されるその塩を含む、ワクチンアジュバントを提供する。
別の態様では、本発明は、抗原もしくは抗原組成物および式Iの化合物または医薬上許容されるその塩を含む免疫原性組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、疾患の処置または予防で使用するための抗原もしくは抗原組成物および式Iの化合物または医薬上許容されるその塩を含む免疫原性組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、疾患の処置または予防のための、抗原または抗原組成物を含む免疫原性組成物の製造のための、式Iの化合物または医薬上許容されるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、疾患の処置または予防で使用するための、抗原もしくは抗原組成物および式Iの化合物または医薬上許容されるその塩を含むワクチン組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、疾患の処置または予防のために、抗原もしくは抗原組成物を含むワクチン組成物の製造のための、式Iの化合物または医薬上許容されるその塩の使用を提供する。
本発明の別の目的は、以前、および以下の説明により、例により当業者に明らかになる。
本発明の化合物は、ヒトSTINGに対する良好な結合親和性、すなわち様々なヒトSTING対立遺伝子を担持する細胞における良好な細胞活性、細胞アッセイにおける良好な安定性、および良好な薬物動態学的(PK)特性などの数種の利点を示す。
R1およびR2:
第一の実施形態では、R1およびR2は、先に明記されるとおり定義される。
別の実施形態では、R1およびR2は両方ともHである。
さらに別の実施形態では、R1はFであり、R2はHである。
さらに別の実施形態では、R1は、−OHであり、R2はHである。
さらに別の実施形態では、R1は−OCH3であり、R2はHである。
さらに別の実施態様では、R1は−O−であり、R2はCH2−であり、一緒に−O−CH2−架橋を形成する。
第一の実施形態では、R3は、先に明記されるとおり定義される。
別の実施形態では、R3は、そのN9窒素を介して結合したプリンである。
別の実施形態では、R3は、そのN9窒素を介して結合したアデニンである。
さらに別の実施形態では、R3は、そのN9窒素を介して結合したグアニンである。
さらに別の実施形態では、R3は、そのN9窒素を介して結合したキサンチンである。
さらに別の実施形態では、R3は、そのN9窒素を介して結合したヒポキサンチンである。
以下の表は、式Iの化合物の別の特定の実施形態I−1〜I−16を表す:
式(I)の化合物およびその塩は、以降に記載される方法論により調製でき、本発明の別の態様を構築しうる。
式(I’)
(式中、R4.1は、tert−ブチルジメチルシリル(TBS)などの適切な保護基を担持する酸素であり、R1.1も、tert−ブチルジメチルシリル(TBS)などの適切な保護基を担持する酸素であってよい)
の化合物の脱保護により調製されうる)
の化合物。例えば、R1.1は、H、F、O−アルキルまたはOTBSであるか、R2と一緒に−CH2−O−架橋を形成し、R4.1はOTBSである。例えば、式(II)の化合物を、適切な溶媒、例えば、ピリジンに溶解し、トリエチルアミン、トリヒドロフルオリドおよびトリエチルアミンの混合物で処理し、適切な温度、例えば、20〜60℃で、適切な期間、例えば、1〜6時間撹拌する。
(式中、いずれかのR3.1は、ベンゾイルなどの適切な保護基を担持するNHを表示し、R3.2は、H(「保護アデニン」)を表示するか、または
R3.1は、OHを表示し、R3.2.は、イソブチリル(「保護グアニン」)のような適切な保護基を担持するNHを表示するか、または
R3.1は、OHを表示し、R3.2は、H(「ヒポキサンチン」)を表示するか、または
R3.1およびR3.2は、両方、H(「プリン」)を表示する)
の化合物の脱保護により調製されうる。
式(VIII)の化合物は、式(IX):
の化合物の反応により調製されうる。
式(IX)の化合物は、式(X):
の化合物の反応により調製されうる。
上で記載されるとおり、式Iの化合物は、特に医薬上許容される塩への医薬用途のために、塩に変換されうる。
本発明による化合物は、有利に、続く例に記載される方法を使用して得ることもでき、それは、文献から当業者に公知の方法と、この目的のために合わせることもできる。
本明細書で特に定義されない用語は、開示および内容の点で、当業者によりそれらに与えられるであろう意味が付与されるべきである。しかし、本明細書で使用される場合、それとは反対に特定されない限り、以下の用語は、示され、以下の慣例がつけられている意味を有する。
用語「本発明による化合物」、「式(I)の化合物」、「本発明の化合物」などは、それらの互変異性体、立体異性体、およびその混合物およびその塩を含めた本発明による式(I)の化合物、特に、そのような互変異性体、立体異性体、およびその塩の溶媒和物および水和物を含めたそのような化合物の医薬上許容されるその塩、ならびびそのような化合物の溶媒和物および水和物を示す。
この発明が、処置を必要とする患者を指す場合、それは、主に哺乳動物、特にヒトにおける処置に関する。
用語「治療上有効な量」は、(i)特定の疾患もしくは状態を処置もしくは予防する、(ii)特定の疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状を減弱、寛解もしくは排除する、または(iii)本明細書に記載される特定の疾患もしくは状態の1つまたは複数の症状の発症を予防または遅延させる本発明の化合物の量を意味する。
本明細書で使用される場合、別段の定めがない限り、用語「モジュレートされる」または「モジュレートすること」または「モジュレートする」は、本発明の1つまたは複数の化合物によるSTING経路の活性化を指し、この場合には、STINGアゴニストを表す。
本発明の化合物が、化学名の形態で、および式として表現される場合、何らかの相違がある場合は、式が優先するものとする。
アステリスクは、定義されるとおりコア分子に連結される結合を示すために部分式で使用されうる。
語句「医薬上許容される」は、健全な医療的判断の範囲内で、過剰の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益/危険比に比例する、それらの化合物、材料、組成物、および/または剤形を指すために本明細書で使用される。
本発明による化合物は、ヒトSTINGに良好な結合親和性を示す。結合親和性は、Nat.Chem.Biol.10, 1043−1048 (2014)に記載されるとおり、例えば、シンチレーション近接アッセイ(SPA)ベースの競合結合アッセイにより測定することができる。代わりに、結合親和性は、例えば、Molecular Cell 51, 226−235 (2013)で記載されるとおり等温滴定熱量測定(ITC)により測定されうる。代わりに、結合親和性は、例えば、国際公開第WO2016/145102号に記載されるとおり、表面プラズモン共鳴法(SPR)により測定されうる。代わりに、結合親和性は、例えば、国際公開第WO2016/145102号に記載されるとおり、示差走査型蛍光定量法(DSF)により測定されうる。
本発明による化合物は、例えば、THP1細胞、Calu−3細胞またはヒト肝細胞とインビトロ細胞アッセイで良好な安定性を示す。さらに、本発明による化合物は、溶液および固形状態で、良好な化学的安定性を示す。
本発明による特定の化合物は、腫瘍内または静脈内使用後、例えば、マウスMC38、4T1、Colon26、EMT6腫瘍モデルで良好なインビボ薬理学的活性を示す。
良好な細胞活性および/または良好な細胞安定性および/または改善されたPK特性との組合せで良好な結合親和性は、薬理学的効能について低い用量を可能にできる。低い用量は、潜在的に低い副作用を引き起こす患者にとって「薬物負荷(drug load)」または「薬物負担(drug burden)」(親薬物およびその代謝産物)の低いこと、および薬物製品についての生産費用が低いという利点を有する。
ヒトSTINGに対する本発明の化合物の結合は、以下のアッセイを使用して実証されうる。
材料:
Hard−Shell(登録商標)PCRプレート384ウエル薄壁(カタログ番号HSP3805R、BIO−RAD)
PCRプレート用のMicroseal(登録商標)「B」接着性シール(カタログ番号MSB−1001、BIO−RAD)
DMSO中のSYPROオレンジ色溶液(SIGMAカタログ番号S5692−500UL)、濃度「5000×」
装置:読み取り装置:CFX384リアルタイムシステム(Bio−Rad)
ピペット採取ロボット:HamiltonStarlet
アッセイ緩衝剤:20mMトリス、150mMのNaCl、pH7.5
標的タンパク質:ヒトSTING(hSTING、残渣155〜341、N−末端His8タグおよびTEV開裂部位を有する野生型配列、MW:23601、5Da)
タンパク質保存液:c=アッセイ緩衝剤中の309μM保存液
試験化合物の最終アッセイ濃度:100uM、3uM標的タンパク質、「5×」SYPRオレンジ
1)化合物保存溶液およびその希釈液を、アッセイ緩衝剤中で調製した。
2)5ul蛍光染料保存液(5000×SYPROオレンジ)を、50ul標的タンパク質(309uM)および945ul緩衝剤と混合した。
3)2ulのこのタンパク質−染料混合物(25×SYPROオレンジおよび15uMタンパク質)を、8ulの化合物溶液に添加した。最終容量は、10uLであった。
4)特定のウエル位置を、負の対照として使用した。
5)プレートを、重複測定のために調製し、1000gで2分間遠心分離した。
6)測定では、160サイクルの0.5℃(0,5 degC)を使用した(温度勾配15s/サイクル、15℃〜95℃)。
ピーク型は、「負」に設定された。例1.1、例2.1および例4.1の場合には、少なくとも2つのTm測定値が平均化された。
測定されたTmにおける変化は、表1に示される。
本発明の化合物の細胞活性は、以下のインビトロTHP1アッセイを使用して実証されうる。
本発明による化合物のサイトカイン誘導活性は、THP1レポーターセルラインを使用することにより実証された。セルラインで発現されるSTINGタンパク質の活性化が、インターフェロン産生の増大を生じる。インターフェロン調節因子(IRF)−誘導性SEAP(分泌された胚性アルカリホスファターゼ)レポーター構築物の安定な組込みにより、官能性インターフェロンシグナル伝達経路を監察しうる。InvivogenのQUANTI−Blue(商標)比色分析酵素アッセイおよび適切な吸光度(OD)読み取り装置を使用して、SEAPの活性が検出されて定量化されうる。この技術は、STINGタンパク質の薬理学的修飾を特徴づけるために使用されうる。
アッセイの日に、ウエル当たり75μlのQuanti−Blue試薬を、プレートの全ウエルに添加し、そのプレートを、さらに30分間、37℃でインキュベートした。620nmにおけるODを、EnVision読み取り装置(PerkinElmer)で測定した。
上記THP1アッセイでは、例1.1は、それぞれのジアステレオマーの例1.2よりいっそう効力がある。ヒトSTINGとの複合体における例1.1のX線は、両方のリン原子が、Rp配置を有することを示す。類似の様式で、より効力のあるそれぞれのジアステレオマーの例2.1、例3.1、例4.1も、両方のリン原子でRp配置を特徴とすると考えられる。
本発明の化合物の細胞安定性は、以下のとおりに測定された。化合物を、細胞培養培地(10%FCS、1%非必須アミノ酸および1%ピルベートで補足されたMEM)に溶解させて、10μM最終濃度にし、ヒト肺上皮セルラインCalu−3(24ウエルのプレート上で60000細胞/ウエル)と、24時間までの間インキュベートした。細胞培養上清のサンプルを、1、6、24時間に採取し、LC−MS/MSで定量した。
マウスPK
動物実験
その化合物を、生理学的NaClの溶液に溶解し、10μmol/Kgの用量で、雄のC57BL/6NRjマウスに静脈投与した。20μLの血液サンプルを、抗凝固剤としてETDAを採取することにより、0.25、0.5、0.75、1および2時間に収集した。遠心分離により血液血漿を発生させ、−20℃で保存した。化合物濃度は、LC−MS/MSにより測定された。測定された濃度−時間関係(二重実験の手段)は、表3に示される。
したがって、本発明は、医薬として一般式Iの化合物に関する。
さらに、本発明は、患者におけるSTINGのモジュレーションにより影響されうる疾患または状態の、または患者におけるSTINGに関連するか、またはSTINGによりモジュレートされる疾患または状態の処置および/または予防のための本発明の一般式Iの化合物または医薬組成物の使用に関する。好ましくは、患者は、ヒトである。
STINGのモジュレーションに関連するか、またはSTINGによりモジュレートされるか、または影響されうる疾患および状態としては、炎症、アレルギー性または自己免疫性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎または喘息、感染性疾患またはがんが挙げられる。さらに、それらの活性のため、本発明の化合物は、ワクチンアジュバントとして適切である。
自己免疫性疾患としては、それに限定されないが、全身性紅斑性狼瘡が挙げられる。また、乾癬、インスリン依存性糖尿病(IDDM)、皮膚筋炎およびシェーグレン症候群(SS)が挙げられる。
本発明の化合物は、体の任意の組織および臓器の炎症を処置するために使用されうるが、それには、下に例示されるとおりの筋骨格炎症、血管炎症、神経炎症、消化器系炎症、眼の炎症、生殖系の炎症および他の炎症が挙げられる。
本発明の化合物で処置されうる血管またはリンパ系の炎症の例としては、関節硬化症、関節炎、静脈炎、血管炎およびリンパ管炎が挙げられる。
本発明の化合物で処置されうる消化器系の炎症状態の例としては、胆管炎、胆嚢炎、腸炎、小腸結腸炎、胃炎、胃腸炎、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎などの)、回腸炎および直腸炎が挙げられる。
関連の態様では、本発明は、個人における免疫応答を誘導する、刺激するまたは補助する方法に関する。これらの方法は、本発明の実質的に純粋なCDN、またはプロドラッグもしくは医薬上許容されるその塩を、個人に投与することを含む。
1日当たり使用可能な一般式Iの化合物の用量範囲は、通常、0.0001〜10mg、例えば、0.001〜1mgである。各投与量単位は、便宜上、0.0001〜10mg、例えば、0.001〜1mgを含有しうる。
実際の治療上有効な量または治療的投与量は、もちろん、患者の年齢および体重、投与の経路および疾患の重症度のような当業者に公知の因子に依存する。任意の場合に、化合物または組成物は、投与量で、および治療上有効な量を、患者の特徴的な状態に基づいて送達させる手段で投与されるであろう。
本発明による1つまたは複数の追加の治療剤との任意の組合せを含めた化合物、組成物は、粘膜(例えば、経口、舌下、膣、経鼻、頚部等)、腫瘍内、腫瘍周辺、経皮、吸引、または非経口(例えば、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外投与)経路により投与されうる。ほとんどの場合には、静脈内、腫瘍内、腫瘍周辺または皮下投与経路の内の1つが適切である(issuitable)。
本開示の目的のために、医薬組成物は、医薬上許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含む製剤中で、非腸管外で、非経口で、吸引スプレーにより、局所でまたは直腸でを含む多様な手段により投与されうる。本発明の化合物の腫瘍内(直接、腫瘍体積に)または腫瘍周囲(腫瘍体積の周り)投与は、局所的な浸潤性炎症化するDCを直接活性化するか、腫瘍細胞アポトーシスを直接促進するか、腫瘍細胞を細胞毒性剤に感作させうる。
膣投与のために適した製剤は、有効成分に加えて、適切であることが当技術分野で公知であるような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として存在しうる。
非経口投与に適した製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、意図されるレシピエントの血液と等張な製剤を供給する静菌剤および溶質を含有しうる水性および非水性等張無菌注射用溶液;懸濁化剤および粘性付与剤を含みうる水性および非水性無菌懸濁液が挙げられる。製剤は、単回用量または複数回用量密閉容器、例えば、アンプルおよびバイアルで存在し、使用の直前に無菌液体担体、例えば、注射用の水の添加のみを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存されうる。注射溶液および懸濁液は、先に記載される種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製されうる。
本発明の化合物は、それら自体でも使用してよく、または適切な免疫応答を誘導する、修飾するまたは刺激するのに十分な量で、医薬上許容される賦形剤と併せてもよい。免疫応答は、制限なしに、特異的免疫応答、非特異的免疫応答、特異的および非特異的応答の両方、自然応答、一次免疫応答、適応免疫性、二次免疫応答、記憶免疫応答、免疫細胞活性化、免疫細胞増殖、免疫細胞分化およびサイトカイン発現を含むことができる。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物およびその組成物は、1つまたは複数の予め決定された抗原に対する免疫応答を刺激することが意図されるワクチン;アジュバント;CTLA−4およびPD−1経路アンタゴニスト、脂質、リポソーム、化学療法剤、免疫モジュレーション性セルラインなどを含めた1つまたは複数の追加の組成物と組み合わせて投与される。
本明細書に記載される本発明の化合物およびその組成物に加えて、本発明の組成物または方法は、それらの特性のため、標的とされる腫瘍細胞に存在するがん抗原に応答する免疫系を刺激、またはそうでなければ活用するように作用しうる1つまたは複数の追加の物質をさらに含みうる。そのようなアジュバントとしては、それに限定されないが、脂質、リポソーム、自然免疫性を誘導する不活化細菌(例えば、不活化または弱毒化リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、Toll様受容体(TLR)を介して自然免疫活性化に媒介する組成物、(NOD)様受容体(NLR)、レチノイン酸誘導性遺伝子系(RIG)−I様受容体(RLR)、C型レクチン受容体(CLR)および/または病原体関連分子パターン(「PAMPS」)が挙げられる。PAMPの例としては、リポタンパク質、リポポリペプチド、ペプチドグリカン、ザイモサン、リポ多糖、ナイセリアのポリン、フラジェリン、プロフィリン(profillin)、ガラクトセラミド、ムラミルジペプチドが挙げられる。ペプチドグリカン、リポタンパク質およびリポテイコ酸は、グラム陽性の細胞壁構成要素である。リポ多糖は、ほとんどの細菌により発現され、MPLは、1つの例である。フラジェリンは、病原性および共生細菌により分泌される細菌の鞭毛の構造的構成要素を指す。ガラクトシルセラミドは、ナチュラルキラーT(NKT)細胞の活性化剤である。ムラミルジペプチドは、全ての細菌に共通な生理活性ペプチドグリカンモチーフである。
本発明の化合物は、CTLA−4経路アンタゴニスト、PD−1経路アンタゴニスト、Tim−3経路アンタゴニスト、Vista経路アンタゴニスト、BTLA経路アンタゴニスト、LAG−3経路アンタゴニストまたはTIGIT経路アンタゴニストからなる群から選択される免疫チェックポイント阻害剤などの免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用されうる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗CTLA−4抗体、抗PD−1抗体、抗Tim−3抗体、抗Vista抗体、抗BTLA抗体、抗LAG−3抗体または抗TIGIT抗体からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、抗CTLA−4抗体および抗PD−1抗体と組み合わせて使用されうる。一実施形態では、その組合せとしては、例えば本明細書に記載されるとおりの抗PD−1抗体分子および抗CTLA−4抗体、例えば、イピリムマブが挙げられる。使用できる例示の用量としては、約1〜10mg/kg、例えば3mg/kgの抗PD−1抗体分子の用量、および抗CTLA−4抗体、例えば、約3mg/kgのイピリムマブの用量が挙げられる。
いくつかの実施形態では、PD−1経路アンタゴニストは、PD−L1またはPD−L2阻害剤である。いくつかの実施形態では、PD−L1またはPD−L2阻害剤は、抗PD−L1抗体または抗PD−L2抗体である。いくつかの実施形態では、抗PD−L1阻害剤は、YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI−4736、MSB−0010718CまたはMDX−1105から選択される。いくつかの実施形態では、PD−L1阻害剤は、抗PD−L1抗体MSB0010718Cである。MSB0010718C(A09−246−2としても示される;Merck Serono)は、PD−L1に結合するモノクローナル抗体である。
本発明の化合物は、LAG−3経路アンタゴニストと組み合わせて使用されうる。いくつかの実施形態では、その組合せは、固形腫瘍または血液学的悪性腫瘍を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、LAG−3経路アンタゴニストは、抗LAG−3抗体である。いくつかの実施形態では、抗LAG−3抗体分子は、「LAG−3に対する抗体分子およびその使用」と題する、2015年3月13日に出願された米国特許出願公開第2015/0259420号で開示される。
本発明の化合物は、IDOまたはアルギナーゼ1またはアルギナーゼ2阻害剤などの、骨髄系由来サプレッサー細胞のような免疫抑制性免疫細胞の免疫阻害効果を拮抗するアミノ酸代謝阻害剤と組み合わせて使用することができる。
プリン作動性シグナル伝達経路
本発明の化合物は、CD39およびCD73経路アンタゴニストまたはA2A/A2B受容体阻害剤などのプリン作動性シグナル伝達経路の阻害剤と組み合わせて使用されうる。
本発明の化合物は、抑制性免疫細胞の腫瘍微小環境への動員を阻害するケモカインまたはケモカイン受容体アンタゴニストと組み合わせて使用されうる。例えば、限定的でなく、本発明の化合物は、骨髄系由来サプレッサー細胞および調節性T細胞の炎症を減少させるCCR2またはCCR5アンタゴニストと組み合わせて使用されうる。
本発明の化合物は、CD28アゴニスト、OX40アゴニスト、GITRアゴニスト、CD137アゴニスト、CD27アゴニストまたはHVEMアゴニストなどのT細胞受容体アゴニストと組み合わせて使用されうる。
本発明の化合物は、CD27アゴニストと組み合わせて使用されうる。例示のCD27アゴニストとしては、例えば国際公開第WO2012/004367号に記載されるとおり、抗CD27アゴニスト性抗体が挙げられる。
本発明の化合物は、GITRアゴニストと組み合わせて使用されうる。いくつかの実施形態では、組合せは、固形腫瘍または血液学的悪性腫瘍を処置するために使用される。例示のGITRアゴニストとしては、例えば、GITR融合タンパク質および抗GITR抗体(例えば、二価抗GITR抗体)が挙げられる。
本発明の化合物は、Toll様受容体アゴニストと組み合わせて使用されうる。本明細書で使用される場合、用語「Toll様受容体」(または「TLR」)は、微生物生成物を探知する、および/または適応免疫応答を開始させるタンパク質のToll様受容体ファミリーのメンバー、またはそのフラグメントを指す。一実施形態では、TLRは、樹状細胞(DC)を活性化する。Toll様受容体(TLR)は、病原性微生物を認識する自然免疫系のセンサーとして最初に同定されたパターン認識受容体のファミリーである。TLRは、ロイシンに富む反復配列の外部ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内TIR(Toll/IL−1R)ドメインを含有する保存膜貫通分子のファミリーを含む。TLRは、しばしば、「PAMP」(病原体関連分子パターン)として示される微生物における別個の構造を認識する。TLRに対するリガンド結合は、炎症および免疫に関与した因子の産生を誘導する細胞間シグナル伝達経路のカスケードを引き出す。
Pam3Cys、TLR−1/2アゴニスト;
CFA、TLR−2アゴニスト;
MALP2、TLR−2アゴニスト;
Pam2Cys、TLR−2アゴニスト;
FSL−1、TLR−2アゴニスト;
Hib−OMPC、TLR−2アゴニスト;
ポリリボシン酸:ポリリボシチジル酸(polyribocytidic acid)(ポリI:C)、TLR−3アゴニスト;
ポリアデノシン−ポリウリジル酸(ポリAU)、TLR−3アゴニスト;
ポリ−L−リジンおよびカルボキシメチルセルロースで安定化されたポリイノシン・ポリシチジル酸(Hiltonol(登録商標))、TLR−3アゴニスト;
モノホスホリルリピドA(MPL)、TLR−4アゴニスト;
LPS、TLR−4アゴニスト;
細菌のフラジェリン、TLR−5アゴニスト;
シアリル−Tn(STn)、多数のヒトがん細胞およびTLR−4アゴニストでMUC1ムチンと関連した炭水化物;
イミキモド、TLR−7アゴニスト;
レシキモド、TLR−7/8アゴニスト;
ロキソリビン、TLR−7/8アゴニスト;および
非メチル化CpGジヌクレオチド(CpG−ODN)、TLR−9アゴニスト。
本発明の化合物は、治療的抗体と組み合わせて使用しうる。いくつかの実施形態では、治療的抗体の作用の機構は、抗体依存性細胞媒介細胞毒性(ADCC)である。ADCCは、細胞媒介免疫防御の機構であり、それにより免疫系のエフェクター細胞が、標的細胞を活発に溶解し、その膜表面抗原が、特異的抗体により結合されている。それは、体液性免疫応答の一部として抗体が、感染を制限し、含有するように作用できる機構の1つである。古典的なADCCは、ナチュラルキラー(NK)細胞に媒介される。マクロファージ、好中球および好酸球も、ADCCに媒介しうる。ADCCは、トラスツズマブおよびリツキシマブを含めた、腫瘍に対する治療的モノクローナル抗体の作用の重要な機構である。本発明の化合物は、ADCCを増強するために作用しうる。
以下は、本発明の化合物と一緒に使用されうる抗体の例示のリストである。
ムロモナブ−CD3、インフリキシマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ダクリズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、Lym−1イピリムマブ、Vitaxin、ベバシズマブおよびアブシキシマブ。
本明細書に記載される方法の追加の実施形態では、本発明の化合物は、化学療法剤(例えば、小型分子医薬化合物)と組み合わせて使用される。したがって、本方法は、さらに、対象に、追加の処置または組合せ処置として、有効な量の1つまたは複数の化学療法薬を投与することを包含する。特定の実施形態では、1つまたは複数の化学療法剤は、酢酸アビラテロン、アルトレタミン、アンヒドロビンブラスチン、アウリスタチン、ベキサロテン、ビカルタミド、BMS184476、2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、ブレオマイシン、N,N−ジメチル−L−バリル−L−バリル−N−メチル−L−バリル−L−ポリ−1−Lプロリル−tブチルアミド、カケクチン、セマドチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、3’,4’−ジデヒドロ−4’−デオキシ−8’−ノルビン−カロイコブラスチン、ドセタキソール、ドセタキセル、シクロホスファミド、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、クリプトフィシン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン(DTIC)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、ドラスタチン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エトポシド、5−フルオロウラシル、フィナステリド、フルタミド、ヒドロキシ尿素およびヒドロキシ尿素タキサン、イホスファミド、リアロゾール、ロニダミン、ロムスチン(CCNU)、エンザルタミド、メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード)、メルファラン、イセチオン酸ミボブリン、リゾキシン、セルテネフ、ストレプトゾシン、マイトマイシン、メトトレキサート、タキサン、ニルタミド、オナプリストン、パクリタキセル、プレドニムスチン、プロカルバジン、RPR109881、リン酸ストラムスチン、タモキシフェン、タソネルミン、タキソール、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、およびビンフルニンからなる群から選択される。
上に記載される組み合わせ相手についての投与量は、通常、最低用量の1/5、正常には、正常に推奨される用量の1/1まで推奨される。
追加の治療剤と組み合わせた本発明による化合物の使用は、同時に、または時間をずらして(at staggered times)行われうる。
結局、別の態様で、本発明は、本発明による化合物および上記および以降に記載される1つまたは複数の追加の治療剤を含み、1つまたは複数の不活性担体および/または希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴および利点は、以下のより詳述される例から明らかになり、それは、例を介して、本発明の原理を例示する。
全般的技術所見
用語「周囲温度」および「室温」は、相互に交換可能に使用され、約20℃、例えば15〜25℃の温度を意味する。
配置A(勾配HPLC):
VWR/Hitachi:L−2130Pump;VWR/Hitachi:L−2200自動回収装置;VWR/Hitachi:L−2350カラムオーブン(30℃で設定);VWR/Hitachi:L−2400可変波長UV/Vis検出器;EZChromソフトウェアバージョン3.3.1SP1。
YMC*GEL ODS−A12nm(10μm;250×0.4mm))チャネルA=水中の20mMのTEAF(pH6.8);チャネルB=100%アセトニトリル、20mMのTEAF(pH6.8)。勾配:0分 100%A;30分 100%B;40分 100%B、30℃;流速:1.0mL/分;UV261nm;
VWR/Hitachi:L−7100Pump;VWR/Hitachi:L−7400 可変波長UV/Vis検出器;VWR/Hitachi:D−7500統合装置。
分析用HPLC(配置C;YMC*GEL ODS−A 12nm(10μm;250×0.4mm))11%アセトニトリル、水中の20mMのTEAF(pH6.8);流速:1.0mL/分;UV264nm;
HPLC−System:VWR/Hitachi:L−2130Pump;VWR/Hitachi:L−2200自動回収装置;VWR/Hitachi:L−2300カラムオーブン;VWR/Hitachi:L−2450 ダイオードアレイ検出器;Agilent:OpenLab
MS−システム:Bruker Esquire LC6000 spectrometer
カラム:Kromasil100−5 C8、5μm、50mm×3mm。
流速:0.4mL/分、35°C、UV−検出範囲:220〜300nm
質量スペクトル:陰性および陽性エレクトロスプレーイオン化を使用した質量スペクトル計で記録した
溶媒:A:アセトニトリル
B:水
C:水中の20mMのNH4HCO3(pH7)
勾配:時間 A% B% C%
0 20 75 5
20 95 0 5
23 95 0 5
24 20 75 5
30 20 75 5
カラム:ACE3AQ110−3 C18、5μm、50mm×3mm。
流速:0.4mL/分、35℃、UV−検出範囲:220〜300nm
質量スペクトル:陰性および陽性エレクトロスプレーイオン化を使用した質量スペクトル計で記録した
溶媒:A:アセトニトリル
B:水
C:水中の20mMのNH4HCO3(pH7)
勾配:時間 A% B% C%
0 2 93 5
20 60 35 5
23 95 0 5
24 2 93 5
30 2 93 5
LC−MS(システムD):
tRet=0.82分;ESI−MS:571[M+H]+
5’−DMT−2’−TBS−イミダゾピリダジノン−β−D−リボフラノシド(中間体1.3−a)および5’−DMT−3’−TBS−イミダゾピリダジノン−β−D−リボフラノシド(中間体1.3−b)
LC−MS(システムF):
中間体1.3−a:tRet=1.57分;ESI−MS:685[M+H]+
中間体1.3−b:tRet=1.67分;ESI−MS:685[M+H]+
LC−MS(システムD):
tRet=1.33分;ESI−MS:885[M+H]+
31P NMR (162 MHz, 303 K, CDCl3) δ 150.9および149.7 ppm.
LC−MS(システムA):
tRet=3.10分;ESI−MS:550[M+H]+
直鎖二量体5’−OH−3’−TBS−イミダゾピリダジノン−β−D−リボフラノシド−(2’→5’)−シアノエチル−ホスホロチオエート−2’−TBS−3’−H−ホスホネート−N6−Bz−アデノシン
LC−MS(システムA):
中間体1.6−a:tRet=7.36分;中間体1.6−b:tRet=7.57分;
ESI−MS:各ジアステレオ異性体について1063[M+H]+。
環状二量体3’−TBS−イミダゾピリダジノン−β−D−リボフラノシド−(2’→5’)−シアノエチル−ホスホロチオエート−2’−TBS−N6−Bz−アデノシン−(3’→5’)−ホスホロチオエート
LC−MS(システムA):
中間体1.7−a:tRet=7.5分;中間体1.7−b:tRet=8.18分;
中間体1.7−c:tRet=9.02分;中間体1.7−d:tRet=10.17分;
ESI−MS:各ジアステレオ異性体について1077[M+H]+。
LC−MS(システムA):
中間体1.8−a:tRet=1.47分;中間体1.8−b:tRet=3.60分;
中間体1.8−c:tRet=3.90分;中間体1.8−d:tRet=5.53分;
ESI−MS:各ジアステレオ異性体について920[M+H]+。
その反応混合物を、真空で蒸発させ、無水アセトニトリル(12mL)に再溶解させ(2×)、再度真空で蒸発させて、白色から無色の泡状物を得た。その残渣を、ジクロロメタン(14.4mL)および水(0.22mL、12.0mmol、10eq.)に溶解させた。ジクロロメタン(6%、14.4mL)中のジクロロ酢酸を添加し、結果として得られるオレンジ色の溶液を、室温で10分間撹拌した。ピリジン(1.64mL、20.3mmol、17eq.)を添加し、反応混合物を、真空で蒸発させ、無水アセトニトリル(3×11mL)で共沸させた。最終的に、残っている粗生成物を、さらに30分間高真空で乾燥させ、さらなる精製なしに使用した。
原材料のLC−MS分析は、中間体2.1の存在を確認した。
LC−MS(システムE):
tRet=0.64分 ESI−MS:438[M+H]+。
直鎖二量体5’−OH−3’−TBS−イミダゾピリダジノン−β−D−リボフラノシド−(2’→5’)−シアノエチル−ホスホロチオエート−2’−F−3’−H−ホスホネート−N6−Bz−2’−デオキシアデノシン
環状二量体3’−TBS−イミダゾピリダジノン−β−D−リボフラノシド−(2’→5’)−シアノエチル−ホスホロチオエート−2’−F−N6−Bz−2’−デオキシアデノシン−(3’→5’)−ホスホロチオエート
LC−MS(システムE):
中間体2.3−a:tRet=0.95分;中間体2.3−b:tRet=0.98分;
中間体2.3−c:tRet=1.00分;中間体2.3−d:tRet=1.03分;
ESI−MS:各ジアステレオ異性体について965[M+H]+。
材料のLC−MS分析は、中間体2.4−a/b/c/dの存在を確認した。
LC−MS(システムC):
中間体2.4−a:tRet=1.04分;中間体2.4−b:tRet=1.10分;
中間体2.4−c:tRet=1.13分;中間体2.4−d:tRet=1.15分;
ESI−MS:各ジアステレオ異性体について808[M+H]+。
原材料のLC−MS分析は、中間体3.1の存在を確認した。
LC−MS(システムE):
tRet=0.63分;ESI−MS:448[M+H]+
直鎖二量体5’−OH−3’−TBS−イミダゾピリダジノン−β−D−リボフラノシド−(2’→5’)−シアノエチル−ホスホロチオエート−3’−H−ホスホネート−N6−Bz−LNA−アデニン
環状二量体3’−TBS−イミダゾピリダジノン−β−D−リボフラノシド−(2’→5’)−シアノエチル−ホスホロ−チオエート−N6−Bz−LNA−アデニン−(3’→5’)−ホスホロチオエート
材料のLC−MS分析は、中間体3.3−a/b/c/dの存在を確認した。
LC−MS(システムE):
中間体3.3−a:tRet=0.94分;中間体3.3−b:tRet=0.98分;
中間体3.3−c:tRet=0.99分;中間体3.3−d:tRet=1.03分;
ESI−MS:各ジアステレオ異性体について975[M+H]+。
材料のLC−MS分析は、中間体3.4−a/b/c/dの存在を確認した。
LC−MS(システムC):
中間体3.4−a:tRet=0.81分;中間体3.4−b:tRet=0.89分;
中間体3.4−c:tRet=0.91分;中間体3.4−d:tRet=0.99分;
ESI−MS:各ジアステレオ異性体について818[M+H]+。
原材料のLC−MS分析は、中間体4.1の存在を確認した。
LC−MS(システムB):
tRet=8.56分;ESI−MS:431[M+H]+
直鎖二量体5’−OH−3’−TBS−イミダゾピリダジノン−β−D−リボフラノシド−(2’→5’)−シアノエチル−ホスホロチオエート−2’−TBS−3’−H−ホスホネート−プリン−β−D−リボフラノシド
原材料のLC−MS分析は、ジアステレオ異性体の混合物としての中間体4.2の存在を確認した。
LC−MS(システムB):
中間体4.2−a:tRet=14.86分;中間体4.2−b:tRet=15.01分;
ESI−MS:各ジアステレオ異性体について944[M+H]+。
環状二量体3’−TBS−イミダゾピリダジノン−β−D−リボフラノシド−(2’→5’)−シアノエチル−ホスホロ−チオエート−2’−TBS−プリン−β−D−リボフラノシド−(3’→5’)−ホスホロチオエート
LC−MS(システムB):
中間体4.3−a:tRet=15.76分;中間体4.3−b:tRet=16.61分;
中間体4.3−c:tRet=17.68分;中間体4.3−d:tRet=19.26分;
ESI−MS:各ジアステレオ異性体について958[M+H]+。
環状二量体3’−TBS−イミダゾピリダジノン−β−D−リボフラノシド−(2’→5’)−ホスホロチオエート−2’−TBS−プリン−β−D−リボフラノシド−(3’→5’)−ホスホロチオエート
LC−MS(システムB):
中間体4.4−a:tRet=10.31分;中間体4.4−b:tRet=11.82分;
中間体4.4−c:tRet=12.26分;中間体4.4−d:tRet=14.47分;
ESI−MS:各ジアステレオ異性体について905[M+H]+。
本発明による化合物の合成
全般的所見:以下の対の化合物は、ジアステレオマーであり、それぞれ、少なくとも1つのリン原子の配置に関して異なる。
例1.1および例1.2;
例2.1および例2.2;
例3.1および例3.2;
例4.1および例4.2。
例1.1(4回目の溶出)および例1.2(3回目の溶出)の分離は、セミ分取逆相HPLC精製を繰り返すことにより達成された。その生成物溶液を、水中の4%アセトニトリル、20mMトリエチルアンモニウムホルメート(triethyammonium formate)(TEAF、pH6.8)で先に平衡にしたYMC*GEL ODS−A12nmカラム(10μm;250×16mm;約50mL)にかけた。溶出は、水中の4%、6%および20%アセトニトリル、20mMのTEAF(pH6.8)の段階勾配で実行された。
例1.1、TEA塩の脱塩は、分取逆相中圧液体クロマトグラフィー(preparative reversed phase medium pressure liquid chromatography)(MPLC)により実行された。生成物溶液(約40mL)を、先に水で平衡にしたMerckのLiChroprep(登録商標)RP−18カラム(15〜25μm;450×25mm;約220mL)にかけた。そのカラムを水で洗浄して、過剰のTEAF緩衝剤を除去した。その後、水中の2%の2−プロパノールを使用して、脱塩例1.1を溶出した。生成物含有画分を、減圧下で部分的に濃縮し、続いて、先に2M塩化ナトリウムで再生され、水で洗浄したSP Sepharose(商標)高速陽イオン交換カラム(45〜165μm;125×35mm;約120mL)Na+型にかけた。UV吸光度がもはや検出できなくなるまで、そのカラムを水で洗浄した(検出波長254nm)。生成物含有画分を、減圧下で注意深く蒸発させ、さらに真空で乾燥させて、例1.1を二ナトリウム塩として得た。
ESI−MS:692[M+H]+
1H NMR (400 MHz, 318 K, 500 μL (CD3)2SO + 30 μL D2O) δ 8.70 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.07 - 4.99 (m, 2H), 4.95 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 3H), 4.05 - 3.93 (m, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 2H) ppm.
31P NMR (162 MHz, D2O): δ 52.4 (s, 1P), 55.3 (s, 1P) ppm.
TEAから例1.2のナトリウム、TEA塩への脱塩および塩交換は、例1.1、TEA塩について記載されるのと類似の様式で実行された。
HPLC(配置A):tRet=7.75分;
ESI−MS:692[M+H]+
1H NMR (400 MHz, 318 K, 500 μL (CD3)2SO + 30 μL D2O) δ 8.72 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 5.08 (ddd, J = 11.2, 8.4, 4.5 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 3H), 4.08 (dd, J = 11.0, 4.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 1H) ppm.
31P NMR (162 MHz, D2O): δ 55.8 (s, 1P), 57.0 (s, 1P) ppm.
LC−MS(システムC):
tRet=0.61分;ESI−MS:694[M+H]+
1H NMR (400 MHz, 303 K, D2O) δ ppm 8.73 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 6.40 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.26 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 5.55 (dd, J=51.1, 3.8 Hz, 1 H), 4.83 - 4.99 (m, 2 H), 4.75 (d, J=4.2 Hz, 1 H), 4.65 (ddd, J=12.2, 9.0, 2.2 Hz, 1 H), 4.53 - 4.59 (m, 2 H), 4.43 - 4.48 (m, 1 H), 4.16 - 4.24 (m, 2 H)
31P NMR (162 MHz, D2O): δ 55.7 (s, 1P), 52.2 (s, 1P) ppm.
出発材料として中間体2.4−cを使用することにより、例2.1に類似して、例2.2を調製した。
LC−MS(システムC):
tRet=0.30分;ESI−MS:694[M+H]+
1H NMR (400 MHz, 303K, D2O) δ ppm 8.80 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 6.44 (d, J=15.0 Hz, 1 H), 6.28 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 5.54 - 5.73 (m, 1 H), 4.99 - 5.10 (m, 2 H), 4.64 - 4.70 (m, 1 H), 4.58 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 4.52 - 4.57 (m, 2 H), 4.37 - 4.45 (m, 1 H), 4.22 (ddd, J=12.3, 3.5, 1.1 Hz, 1 H), 4.08 (ddd, J=11.7, 3.6, 1.7 Hz, 1 H)
31P NMR (162 MHz, D2O): δ 55.5 (s, 1P), 55.9 (s, 1P) ppm.
環状(イミダゾピリダジノン−β−D−リボフラノシド−(2’→5’)−ホスホロチオエート−LNA−アデニン−(3’→5’)−ホスホロチオエート)、ナトリウム塩
LC−MS(システムE):
tRet=0.37分;ESI−MS:704[M+H]+
1H NMR (400 MHz, 303 K, D2O) δ ppm 8.79 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 6.26 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 4.97 (ddd, J=9.6, 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 4.81 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 4.82 - 4.70 (m, 3 H), 4.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 4.35 (dd, J=11.9, 2.7 Hz, 1 H), 4.25 - 4.16 (m, 3 H), 4.08 (d, J=8.5 Hz, 1 H)31P NMR (162 MHz, D2O): δ 56.0 (s, 1P), 53.0 (s, 1P) ppm.
LC−MS(システムE):
tRet=0.29分;ESI−MS:704[M+H]+
1H NMR (400 MHz, 303 K, D2O) δ ppm 8.85 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 6.26 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.20 (s, 1 H), 5.00 (ddd, J=13.0, 8.4, 4.5 Hz, 1 H), 4.87 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 4.83 - 4.73 (m, 2 H), 4.62 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 4.54 - 4.52 (m, 1 H), 4.47 (dd, J=11.3, 5.0 Hz, 1 H), 4.27 - 4.20 (m, 2 H), 4.12 (dd, J=11.3, 3.1 Hz, 1 H), 4.10 (d, J=8.5 Hz, 1 H).
31P NMR (162 MHz, D2O): δ 57.3 (s, 1P), 55.8 (s, 1P) ppm.
HPLC(配置B):tRet=10.22分;
ESI−MS:677[M+H]+
1H NMR (400 MHz, 318 K, 500 μL (CD3)2SO + 30 μL D2O) δ 9.16 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 6.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.11 - 4.98 (m, 3H), 4.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 3H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 1H).
31P NMR (162 MHz, D2O): δ 55.3 (s, 1P), 52.6 (s, 1P) ppm.
HPLC(配置B):tRet=5.50分;
ESI−MS:677[M+H]+
1H NMR (400 MHz, 318 K, 500 μL (CD3)2SO + 30 μL D2O) δ 9.16 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 6.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 5.09 (ddd, J = 11.3, 8.4, 4.6 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 3H), 4.13 (dd, J = 11.0, 4.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H).
31P NMR (162 MHz, D2O): δ 55.8 (s, 1P), 57.8 (s, 1P) ppm.
Claims (18)
- 請求項4,5,6又は7記載の化合物のナトリウム塩。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の(Sp,Sp)、(Rp,Rp)、(Sp,Rp)または(Rp,Sp)立体異性体。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の(Rp,Rp)立体異性体。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の1つまたは複数の化合物を含み、1つまたは複数の不活性担体および/もしくは希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物。
- 炎症、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患、感染性疾患またはがんから選択される疾患または状態を処置するための、請求項11に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物を含むワクチン。
- ワクチンアジュバントを製造するための、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 医薬を製造するための、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- さらに、1つまたは複数の追加の治療剤を含む、請求項11又は12記載の医薬組成物。
- 請求項1から10のいずれか1項に記載の1つの化合物を含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記医薬が、炎症、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患、感染性疾患およびがんから選択される疾患または状態を処置するためのものである、請求項15に記載の使用。
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