CN111989338A - 修饰的环二核苷酸化合物 - Google Patents
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Abstract
式(I)的化合物,其中碱基、R1和R2如权利要求1中所定义,为STING的调节剂。
Description
技术领域
本发明涉及新的修饰的式(I)的环二核苷酸化合物(“CDN”)及其药学上可接受的盐,其诱导细胞因子生成。此外,本发明涉及包含所述化合物的药物组合物及组合,以及其用于治疗与干扰素基因刺激物(Stimulator of Interferon Genes;STING)相关或经其调节的疾病的治疗中的用途。特别地,本发明的药物组合物适用于治疗炎症、过敏性及自身免疫疾病、传染病、癌症且适用于作为疫苗佐剂。
背景技术
免疫系统的作用为保护身体免受病原体及恶性细胞伤害。然而,病毒及癌细胞会设法避开免疫系统。因此免疫治疗的目的为在免疫系统的某些细胞类型中引发抗原特异性免疫反应或再活化预先存在的反应来对抗致病侵入者或癌细胞。
免疫系统由若干专用谱系构成,可大致分成两个分支:先天性及后天性免疫系统。为得到成功的免疫反应,来自两个分支的谱系必须共同作用。先天性免疫系统的主要作用为对抗病原体或恶性细胞建立快速免疫反应,不同于后天性系统,其不是抗原特异性且持久的。除了直接杀灭病原体或转化细胞之外,先天性免疫系统也活化且随后引导后天性免疫系统。抗原呈递细胞,诸如树突细胞,捕集抗原且以肽-主要组织相容性复合体(MHC)的复合体形式呈递抗原至淋巴组织中的T细胞。此抗原呈递与某些细胞因子的分泌一起引起抗原特异性效应子CD4及CD8 T细胞的活化及分化。通过抗原呈递细胞及其它细胞类型的I型干扰素(IFN)生成视为T细胞活化中的关键事件,因为I型IFN的缺失引起抗病毒感染或肿瘤细胞的T细胞依赖型免疫反应降低(Zitvogel等人,Nature Reviews Immunology 15,405-414,2015)。另一方面中,癌症治疗期间I型IFN标记的存在与肿瘤浸润性T细胞的数目增加及潜在有利临床结果相关(Sistigu等人,Nature Medicine 20,1301-1309,2014)。
近期在小鼠中的研究显示,肿瘤微环境中I型IFN的有效分泌及抗癌细胞的T细胞依赖型免疫反应的诱导依赖于衔接蛋白干扰素基因刺激物(STING,也称为Tmem173、MPYS、MITA、ERIS)的存在(Woo等人,Immunity 41,5,830-842,2014;Corrales等人,Cell Reports11,1018-1030,2015;Deng等人,Immunity 41,5,843-852,2014)。STING缺失引起肿瘤微环境中的I型IFN含量降低及在若干肿瘤小鼠模型中的抗肿瘤作用降低的事实强调了I型IFN存在的重要性。另一方面中,STING的特异性活化引起提高的抗癌细胞的抗原特异性T细胞免疫反应。
STING属于核酸传感器家族且为用于细胞溶质DNA信号传导的衔接子。STING在其基本状态下系以其N端结构域锚定在ER中且C-末端结构域位于细胞溶质中的二聚体形式存在。环二核苷酸(CDN),由蛋白环GMP-AMP合成酶(cGAS)产生,为STING的天然配体(Ablasser等人,Nature 498,380-384,2013)。CDN与STING的结合诱导构象变化,使得实现TANK结合激酶(TBK1)与干扰素调节因子3(IRF3)的结合及活化以及自ER至核周内体的重定位(Liu等人,Science 347,Issue 6227,2630-1-2630-14,2015)。通过TBK1的转录因子IRF3与NF-kB的磷酸化引起多个细胞因子(包括I型IFN)的表达。
鉴于I型IFN在若干恶性肿瘤(包括病毒感染)及癌症疗法中的重要性,治疗关注点在于允许STING特异性活化的策略。
WO 2014/093936描述环二核苷酸化合物,其特征在于具有两个嘌呤核碱基及两个规范3',5'磷酸二酯或硫代磷酸酯部分且诱导STING依赖型细胞因子生成。
US 7,709,458描述环二核苷酸化合物,其特征在于具有两个嘌呤核碱基及两个规范3',5'磷酸二酯部分且可用于抑制癌细胞增殖或增加癌细胞凋亡,特别是对称细菌CDNc-二-GMP。
US 7,592,326描述免疫刺激性环二核苷酸化合物,其特征在于具有两个嘌呤核碱基及两个规范3',5'磷酸二酯部分,特别是对称细菌CDN c-二-GMP。
WO 2016/096174及WO 2016/145102描述环二核苷酸化合物,其特征在于具有两个嘌呤核碱基及两个规范3',5'磷酸二酯或硫代磷酸酯部分且诱导STING依赖型细胞因子生成。
WO 2018/009466描述环二核苷酸化合物,其特征在于锁定的核酸部分和两个硫代磷酸酯部分,并诱导STING依赖型细胞因子生成。
Bioorg.Med.Chem.Lett.18(2008)5631-5634描述对称细菌CDN c-二-GMP的免疫刺激性单及双硫代磷酸酯类似物。
WO 2014/189805描述环二核苷酸化合物,其特征在于具有两个嘌呤核碱基及至少一个非规范2',5'磷酸二酯或硫代磷酸酯部分且诱导STING依赖型细胞因子生成。
WO 2015/185565描述环二核苷酸化合物,其特征在于具有两个嘌呤核碱基、替代核糖四氢呋喃环的一个或两个环戊烷及一个非规范2',5'磷酸二酯部分且调节STING。
WO 2016/120305描述环二核苷酸化合物,其特征在于具有两个嘌呤核碱基、一个其中2'-OH由2'-F代替的核糖部分及一个非规范2',5'磷酸二酯部分且调节STING。
US 2014/0329889、WO 2014/099824、WO 2015/017652、Cell 154,748-762(2013)及Molecular Cell 51,226-235(2013)描述环二核苷酸2'3'-cGAMP(环[G(2',5')pA(3',5')p]),其特征在于具有两个嘌呤核碱基、一个规范3',5'及一个非规范2',5'磷酸二酯部分。非规范连接的2'3'-cGAMP以高于规范连接的3'3'-cGAMP或对称细菌c-二-GMP的亲和力结合于人STING,且诱导I型干扰素生成。
在WO 2017/027645和WO 2017/027646中分别公开了作为STING激动剂的具有2’,5’-2’,5’或2’,5’-3’,5’连接性的其它环二核苷酸。
发明内容
在第一方面中,本发明涉及式(I)的化合物
其中
碱基表示选自腺嘌呤、嘌呤、鸟嘌呤和次黄嘌呤的嘌呤核碱基,其通过它们的N9氮原子连接,
R1表示H、F或羟基,
R2表示H或
R1为-O-且R2为-CH2-,其一起形成-CH2-O-桥接(“锁核酸”;“LNA”),
其同种型、互变异构体、立体异构体、代谢物、前药、溶剂合物、水合物及盐,特别是其与无机或有机碱的生理学上可接受的盐,或其组合。
在第二方面中,本发明涉及药物组合物,其包含一种或多种如上文或下文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,任选地连同一种或多种惰性载剂和/或稀释剂。
在第三方面中,本发明涉及药物组合物,其包含一种或多种如上文或下文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,以及一种或多种其它治疗剂,任选地连同一种或多种惰性载剂和/或稀释剂。
在第四方面中,本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其用作药物。
在第五方面中,本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为疫苗佐剂的用途。
在第六方面中,本发明涉及一种用于在有此需要的患者中治疗与STING相关或由STING调节的疾病或病况的方法,特别是用于治疗炎症、过敏性或自身免疫疾病、传染病或癌症。
此外,本发明涉及所述抑制剂的一种或多种在制备药物中的用途,所述药物用于在有此需要的患者中治疗与STING相关或由STING调节的疾病或病况,特别是用于治疗炎症、过敏性或自身免疫疾病、传染病或癌症。
此外,本发明涉及如上文或下文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其用于一种用于在有此需要的患者中治疗与STING相关或由STING调节的疾病或病况的方法中,特别是用于治疗炎症、过敏性或自身免疫疾病、传染病或癌症。
从上文和下文的描述和实施例中,本发明的其它方面对于本领域技术人员将变得明显。
术语及定义
本文中未特定定义的术语应被赋予本领域技术人员依据本发明及上下文将对其赋予的含义。然而,除非相反地规定,否则如本说明书中所使用,以下术语具有指定的含义且将遵守以下约定。
术语“根据本发明的化合物”、“式(I)的化合物”、“本发明的化合物”等表示根据本发明的式(I)的化合物,包括其互变异构体、立体异构体及其混合物及其盐,特别是其药学上可接受的盐,及这些化合物的溶剂合物及水合物,包括所述互变异构体、立体异构体及其盐的溶剂合物及水合物。
除非特定说明,否则在整篇本说明书及所附权利要求中,给定化学式或名称应涵盖互变异构体及所有立体、光学及几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)及其外消旋体,以及不同比例的单独对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或存在此类异构体及对映异构体的任何上述形式的混合物、以及其盐(包括其药学上可接受的盐)及其溶剂合物(诸如水合物),包括游离化合物的溶剂合物或化合物的盐的溶剂合物。
若本发明的化合物以化学名称形式和化学式表示,则在有任何差异的情况下以化学式为准。
可在子式中使用星号来指示连接于如所定义的核心分子的键。
本文关于式(I)的化合物所使用的术语“基本上纯”指一种(Rp,Rp)、(Rp,Sp)、(Sp,Rp)或(Sp,Sp)非对映异构体,其相对于关于磷原子的其它可能非对映异构体为至少75%纯度。在优选实施方案中,基本上纯的通式(I)的化合物为至少85%纯度、至少90%纯度、至少95%纯度、至少97%纯度及至少99%纯度。
本文所使用的术语“保护基”,除非另外定义,否则指连接于氧、氮或磷原子以防止该原子的进一步反应或用于其它目的的化学官能团。各种保护基为有机合成领域的技术人员所已知且描述于例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts的“Protective Groups in OrganicSynthesis”,第三版,1999中。
术语“药学上可接受的”在本文中用于指那些在合理医学判断的范畴内适用于与人及动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的化合物、材料、组合物和/或剂型,且其与合理收益/风险比率相匹配。
如本文所使用的“药学上可接受的盐”指所公开的化合物的衍生物,其中母体化合物可通过制备其酸式或碱式盐进行改性。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机或有机酸盐;酸性残基例如磷酸二酯或硫代磷酸酯部分的碱金属盐、铵盐或有机盐;等等。
除非另外规定,否则本文所使用的术语“调节(modulated)”或“调节(modulating)”或“调节(modulate(s))”是指用本发明的一种或多种化合物(在此情况下代表STING激动剂)来活化STING路径。
术语“治疗(treatment)”及“治疗(treating)”涵盖治疗性(即治愈性和/或缓和性)和预防性(即预防性(prophylactic))治疗。
治疗性治疗是指已经表现出明显的急性或慢性形式的一种或多种所述病症的患者的治疗。治疗性治疗可为对症治疗,以便减轻特定适应症的症状,或可为对因治疗,以便逆转或部分逆转适应症的病症或阻止或减缓疾病的进展。而且,治疗包括一段时间内的治疗以及慢性治疗。
预防性治疗(“预防”、“预防性处理”)是指在疾病临床发作之前对有发生一种或多种所述病况风险的患者进行治疗,以降低所述风险。
术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”包括给药一种或多种活性化合物,以预防或延迟症状或并发症的发作以及预防或延迟疾病、病况或病症的发展和/或为了消除或控制疾病、病况或病症,以及减轻与疾病、病况或病症相关的症状或并发症。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防具体疾病或病况,(ii)减轻、改善或消除特定疾病或病况中的一种或多种症状,或(iii)预防或延迟本文所述特定疾病或病况中的一种或多种症状发作的本发明化合物的量。
当本发明指需要治疗的患者时,其主要地涉及在哺乳动物(特别是人)中的治疗。
具体实施方式
本发明的化合物
本发明的第一方面是在发明内容中或更具体地在下文中作为优选实施方案所定义的式(I)的化合物。式(I)的修饰的CDN对人STING表现出有利的结合亲和力,并且在带有不同人STING等位基因的细胞中表现出有利的活性,这可以实现低剂量的药理学功效。因此,预期本发明的化合物可用于治疗与STING相关或由STING调节的疾病或病况。
下文将给出碱基以及取代基R1和R2的一些优选含义。这些定义中的任何一项都可以彼此组合。
根据一个实施方案,碱基选自腺嘌呤、嘌呤、鸟嘌呤和次黄嘌呤,其通过它们的N9氮原子连接。
根据另一个实施方案,碱基选自腺嘌呤和嘌呤,其通过它们的N9氮原子连接。
根据另一个实施方案,碱基为嘌呤,其通过它的N9氮原子连接。
根据另一个实施方案,碱基为腺嘌呤,其通过它的N9氮原子连接。
根据另一个实施方案,碱基为鸟嘌呤,其通过它的N9氮原子连接。
根据另一个实施方案,碱基1为次黄嘌呤,其通过它的N9氮原子连接。
根据一个实施方案,R1和R2表示H。
根据另一个实施方案,R1表示F且R2表示H。
根据另一个实施方案,R1表示羟基且R2表示H。
根据另一个实施方案,R1为-O-且R2为-CH2-,其一起形成-CH2-O-桥接。
根据另一个实施方案,式(I)的化合物为化合物(I-1)
根据另一个实施方案,式(I)的化合物为化合物(I-2)
根据另一个实施方案,式(I)的化合物为化合物(I-3)
本发明的化合物具有具有Rp或Sp构型的手性磷原子。本发明涵盖呈基本上纯的形式或呈其混合物形式的式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)和(I-4)的化合物的所有立体异构体。式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)和(I-4)的化合物优选为基本上纯的(Rp,Rp)、(Rp,Sp)、(Sp,Rp)或(Sp,Sp)立体异构体。
制备
根据本发明的化合物及其中间体可使用本领域技术人员已知的且描述于有机合成文献中的合成方法获得。优选地,以与下文更充分阐述的制备方法(特别如实验部分中所描述)类似地来获得化合物。在一些情况中,实施反应方案所采用的顺序可以变化。也可使用本领域技术人员已知的但未在此详细描述的这些反应的变体。研究以下方法时,用于制备根据本发明的化合物的一般方法对于本领域技术人员将变得显而易见。起始化合物商购可得或可通过描述于文献或本文中的方法制备,或可以类似或相似方式制备。在进行反应之前,起始化合物中的任何相应官能基可使用常规保护基保护。这些保护基可在反应顺序内的适合阶段中使用本领域技术人员熟知的方法来断裂。
本文所公开的CDN可如以下详细描述或通过本领域技术人员已知的其它方法来制备。本领域技术人员将理解,这些方案绝非限制性且可在不背离本发明精神的前提下进行细节的变化。
CDN可通过描述于Chem.Rev.113、7354-7401(2013)、Org.Lett.、12、3269-3271(2010)、Tetrahedron 49、1115-1132(1993)、WO 2017/0247645、WO 2017/027646、WO 2014/189805、WO 2016/096174、WO 2015/185565、WO 2016/145102、WO 2018/009466或WO 2016/120305及其中所引用的参考文献中的方法获得。
根据本发明的另一方面中,式(I)的化合物及其盐可通过以下描述的方法制备。
本领域技术人员将认识到式(I)中的2个硫代磷酸酯部分可各自以R构型(RP)或S构型(SP)存在。描述在下文中的方法论在合成不同阶段可产生至多四种关于磷原子的非对映异构体,其可通过本领域技术人员已知的方法例如通过色谱法和/或分步结晶,例如在合成的不同阶段使用适合的溶剂系统和色谱柱进行HPLC。在一些情况中,例如当一个硫化步骤以非对映选择性方式进行时,在下文中所描述的方法论可在合成不同阶段优先产生仅两种非对映异构体,其可通过本领域技术人员已知的色谱或结晶方法进行分离。
如上所述,式(I)的化合物可通过本领域技术人员已知的方法转化为盐,特别是出于制药用途转化为药学上可接受的盐。
根据本发明的化合物也有利地使用描述于以下实施例中的方法获得,所述方法也可出于此目的与本领域技术人员自文献中已知的方法组合。
在以下制备方法中未明确指定的取代基应理解为具有上文在发明内容中提及的定义。
式(I)的化合物可通过式(II-1)或(II-2)的化合物的脱保护制备
其中
R3表示携带适当的保护基团的NH,所述保护基团例如苯甲酰基,且R4表示H(“保护的腺嘌呤”)或
R3表示OH,且R4.表示携带适当的保护基团的NH,所述保护基团例如异丁酰基或N,N-二甲基甲脒基(“保护的鸟嘌呤”)或
R3表示OH,且R4.表示H(“次黄嘌呤”)或
R3和R4均表示H(“嘌呤”)。
例如,式(II-1)或(II-2)的化合物溶于适当的混合物中,例如甲醇或乙醇中的甲胺或氨水,并在适当的温度搅拌,例如20-60℃,持续适当的一段时间,例如1-24小时。
式(II-1)的化合物可通过式(III-1)的化合物的环化和随后的硫化制备:
其中R3和R4如上文所定义。
例如,将式(III-1)的化合物溶于适当的溶剂中,例如吡啶或吡啶和二氯甲烷的混合物,并用适当的偶联剂处理,例如2-氯-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物(DMOCP)、氯磷酸二苯基酯、新戊酰氯或金刚烷酰氯,并在适当的温度搅拌,例如-50℃至20℃,持续适当的一段时间,例如0.1-2小时。环化反应通过用适当的硫化剂处理而淬灭,所述硫化剂例如,3H-1,2-苯并二硫醇-3-酮或元素硫,并在适当的温度搅拌,例如-50℃至20℃,持续适当的一段时间,例如0.1-2小时。
以类似的方式,式(II-2)的化合物可通过式(III-2)的化合物的环化和随后的硫化制备:
其中R3和R4如上文所定义。
式(III-1)的化合物可通过式(IV-1)的化合物与式(V-1)的化合物的偶联制备:
其中R3和R4如上文所定义。
例如,将式(V-1)的化合物溶于适当的溶剂,例如乙腈,并经溶于适当溶剂(例如乙腈)中的式(IV-1)的化合物的溶液处理,任选地在适当的偶联剂的存在下,例如四唑、Activator(活化剂溶液,含有乙腈中的5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-四唑)、二氯乙酸吡啶鎓或三氟乙酸吡啶鎓(或偶联试剂的混合物),并在适当的温度搅拌,例如0-20℃,持续适当的一段时间,例如0.1-2小时。偶联反应通过用适当的硫化剂处理而淬灭,所述硫化剂例如,3-((N,N-二甲基氨基亚甲基)氨基)-3H-1,2,4-二噻唑-3-硫酮(DDTT)或二硫化苯乙酰(PADS)或3H-1,2-苯并二硫醇-3-酮1,1-二氧化物(布凯吉氏(Beaucage's)试剂),并在适当的温度例如0-20℃搅拌,持续适当的一段时间,例如0.1-2小时。在蒸发溶剂之后,将残余物溶解于适合溶剂例如二氯甲烷与水的混合物中,且用适合试剂例如二氯乙酸处理,且在适合温度例如0-20℃搅拌,持续适当的一段时间,例如0.1-1小时。
式(III-2)的化合物可以以类似的方式通过式(IV-2)的化合物与式(V-2)的化合物的偶联制备:
其中R3和R4如上文所定义。
式(IV-1)的化合物可通过如上文所定义的式(V-2)的化合物的反应制备。
例如,将可商购的式(V-2)的化合物溶于适当的混合物,例如含水乙腈,并用三氟乙酸吡啶鎓处理,并在适当的温度例如0-20℃搅拌持续适当的一段时间,例如1-30分钟。然后加入叔丁胺,并将混合物在适当的温度,例如0-20℃搅拌适当的时间,例如0.1-1小时。通过蒸发溶剂分离产物,然后将其溶于适当的溶剂,例如含水二氯甲烷中,并用二氯乙酸处理,并在适当的温度,例如0-20℃搅拌适当的时间,例如0.1-1小时。
式(I)的化合物,其中R1表示H,可如上所述制备。式(I)的化合物,其中R1表示OH,可以如上所述地在氧处使用适当的保护基如叔丁基二甲基甲硅烷基来制备。可以采用本领域技术人员已知的方法除去保护基;例如,叔丁基二甲基甲硅烷基醚可在适当的溶剂中裂解,例如在分别含三乙胺三氢氟酸盐或四丁基氟化铵的吡啶或THF中裂解。
通式I的化合物或其合成中间体,可以利用本身已知的方法,例如,通过色谱和/或分步结晶,利用其不同的理化性质,拆分为其非对映异构体。
根据本发明的化合物也有利地使用描述于以下实施例中的方法获得,所述方法也可出于此目的与本领域技术人员自文献中已知的方法组合。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有酸性部分的母体化合物合成。一般而言,此类盐可通过使这些化合物的游离酸形式与足量于水或有机稀释剂(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、乙腈或其混合物)中的适合碱反应来制备。或者,使用“挥发性缓冲液”,例如乙酸三乙铵、甲酸三乙铵、乙酸铵或碳酸氢铵的水溶液,对本发明的化合物(游离酸或盐形式)进行反相色谱分离,冻干/冷冻干燥后得到本发明化合物,分别为三乙铵或铵盐。替代地,盐可通过离子交换,例如通过将本发明化合物(游离酸或盐形式)的水溶液用阳离子交换剂处理来制备。
药理学活性
根据本发明的化合物展现有利的对人STING的结合亲和力。结合亲和力可例如通过基于闪烁亲近测定法(SPA)的竞争结合分析测定,如在Nat.Chem.Biol.10,1043-1048(2014)中所描述。替代地,结合亲和力可例如通过等温滴定量热法(isothermal titrationcalorimetry;ITC)测定,如在Molecular Cell 51,226-235(2013)中所描述。替代地,结合亲和力可例如通过表面等离子体共振(surface plasmon resonance;SPR)测定,如在WO2016/145102中所描述。替代地,结合亲和力可通过如下所述的差示扫描荧光测定法(differential scanning fluorimetry;DSF)测定。
根据本发明的化合物展现有利细胞活性。体外细胞因子诱导可在报道细胞系中例如在如下所述的THP1细胞中测量。人STING在至少五种已知变体(WT、HAQ、REF/232H、AQ、Q/293Q)中存在。为测试不同CDN在人STING变体上的活性,可将用针对不同STING变体编码的载体稳定转导THP1-STING KO细胞。另外,体外细胞因子诱导可在人原生PBMC或人树突细胞中测量。
与人STING的有利结合亲和力组合有利PK特性能够以较低剂量实现药理学功效。较低剂量具有如下优点:对于患者而言较低“载药量”或“药物负荷”(母体药物及其代谢物),从而引起较少潜在副作用以及对于药物产品而言较低生产成本。类似地,针对人STING变体的有效活性是有利的,因为当给药固定剂量时,它最大化了在具有单核苷酸多态性的患者中诱导期望的药理学响应的机会。
本发明的化合物与人STING的结合可使用以下分析证明:
差示扫描荧光测定法(DSF)
材料:
于DMSO中的SYPRO橙色溶液(SIGMA目录号S5692-500UL),浓度“5000×”
仪器:读取器:CFX384实时系统(Bio-Rad)
移液机器人:HamiltonStarlet
分析缓冲液:20mM Tris,150mM NaCl pH7.5
靶蛋白:人STING(hSTING,残基155-341,具有N-末端His8-标签及TEV-切割位点的野生型序列,MW:23601,5Da)
蛋白储备溶液:c=309μM的在分析缓冲液中的储备溶液
测试化合物的最终分析浓度:100μM,3μM靶蛋白,“5×”SYPR橙色分析程序:
1)在分析缓冲液中制备化合物储备溶液及其稀释液
2)将5μL荧光染料储备溶液(5000×SYPRO橙色)与50μL靶蛋白(309uM)及945ul缓冲液混合。
3)将2μL此蛋白染料混合物(25×SYPRO橙色及15μM蛋白质)添加至8μL化合物溶液中。最终体积为10μL。
4)某些孔位置用作阴性对照。
5)制备盘用于重复测量且以1000g离心2min。
6)在测量中,使用0.5℃的160次循环(温度斜坡15秒/循环,15℃至95℃)。
数据分析:在Bio-Rad CFX Manager中处理解离曲线。峰型设置为“负型”。至少两个Tm测量值为平均的。
Tm(“热位移”)的变化显示于表1中。
表1:通过差示扫描荧光法测定的hSTING结合
实施例 | hSTING Tm位移[℃] |
1.1 | 28.8 |
1.2 | 19.8 |
本发明化合物的细胞活性可使用以下体外THP1分析证明:
体外细胞因子诱导
根据本发明的化合物的细胞因子诱导活性已经通过使用THP1报道细胞系证明。
在THP1细胞中表达的STING蛋白质的活化导致干扰素产生得到提高。通过干扰素调节因子(IRF)-诱导性SEAP(分泌性胚胎碱性磷酸酶)报道构建体的稳定整合可以监测功能性干扰素信号传导路径。使用Invivogen`s QUANTI-BlueTM比色酶分析及适合光密度(OD)读取器,可以检测且定量SEAP的活性。此技术可用于表征STING蛋白质的药理学修饰。
在稳定表达人STING蛋白质及IRF-诱导性SEAP报道构建体的THP1-Blue ISG细胞中进行SEAP活性的测量。在37度95%湿度且5%CO2的培育箱中在RPMI1640培养基中使用10%胎牛血清、50μg/ml青霉素-链霉素、100μg/ml吉欧霉素(Zeocin)及100μg/ml新霉素(Normocin)培养扩增细胞。将准备好用于分析的细胞作为冷存物储存。
在分析的准备中,在不含吉欧霉素/新霉素的培养基中将细胞解冻,且分配至具有15000细胞/15微升每孔的密度的分析盘中。通过在50%含水DMSO中的8或16点连续稀释及在培养基中的为确保在分析中最终DMSO浓度为0.5%的最终稀释步骤制备化合物。将5μL经稀释化合物加上5μL培养基添加至盘中,随后在37℃培育24小时。
在分析当天,将75微升每孔的Quanti-Blue试剂添加至盘的全部孔中,且将盘在37℃培育另外30分钟。在EnVision读取器(PerkinElmer)上测量在620nm处的OD。
EC50值及Hill斜率来自用Megalab软件(Boehringer Ingelheim)使用在620nM处的OD的8或16点四参数非线性曲线拟合。参见表2。
表2:THP1-Blue ISG细胞测定中的细胞活性
实施例 | EC<sub>50</sub>[μM] |
1.1 | 0.25 |
1.2 | 0.16 |
已经在人STING基因中识别出若干单核苷酸多形性,其可能影响对环二核苷酸的反应。为测定本发明化合物的活性,已经生成表达不同人STING变体的THP1-Blue ISG报道细胞系。为此,首先使用CRISPR/CAS9系统将内源性人STING删除:用靶向STING基因的一体化CRISPR质粒(购自Sigma,编码gRNA且GFP作为成功转导的报道基因)电穿孔THP1-BlueISG细胞。随后,在转染24h后分选GFP阳性细胞并且扩增。随后将细胞分散于半固体甲基纤维素培养基中以使单细胞克隆分离。随后使用Quanti-blue报道分析针对cGAMP反应筛选克隆。接着通过蛋白质印迹法及STING基因座的测序针对STING损失分析无反应克隆。
对于人STING变体的过度表达,用编码hSTING的等位基因变体(WT、HAQ、R232H、AQ及R293Q)的个别逆转录病毒质粒(MSCV-ires-GFP-Blasti)分别转导经确认的THP1-BlueISG hSTING KO克隆。针对不同程度的GFP荧光分选转导细胞,且通过蛋白质印迹法分析STING等位基因表达。选择以与内源性STING水平形式亲本未经修饰THP1-Blue ISG细胞系相当的水平表达异位STING蛋白质(WT、HAQ、R232H、AQ及R293Q)的群体并用于表征化合物。令人惊讶地发现,根据本发明的化合物在上述五个变体细胞系的所有五种中均表现出非常强的细胞活性,例如实施例1.1在WT、HAQ、R232H、AQ和R293Q变体细胞系中分别显示出≤1μM的EC50值,表明缺乏明显的变体差异/选择性。观察到的细胞活性是STING依赖型的,因为在缺失人STING的THP1细胞系中未观察到活性。
如下测量本发明的化合物的细胞稳定性:将化合物溶解于细胞培养基(补充有10%FCS、1%非必需氨基酸及1%丙酮酸盐的MEM)中以得到最终浓度10μM,且与人肺上皮细胞系Calu-3一起培育(在24孔盘中,60000细胞/孔)至多24h。在1h、6h、24h时采集细胞培养物上清液的样品且经LC-MS/MS定量。
治疗方法
在本发明的另一方面中,发现式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可对其中调节STING具有治疗益处的疾病或病况的治疗有用。另外,本发明的化合物因为其活性而适用作疫苗佐剂。
与STING相关或由STING调节或可受STING的调节影响的疾病和病况包括炎症、过敏性或自身免疫疾病(例如过敏性鼻炎或哮喘)、传染病或癌症。
自身免疫疾病包括但不限于:全身性红斑性狼疮、银屑病、胰岛素依赖型糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus;IDDM)、皮肌炎及斯耶格伦氏综合征(Sjogren'ssyndrome;SS)。
炎症代表对外伤的血管、细胞及神经反应的组。炎症可表征为炎性细胞诸如单核细胞、嗜中性粒细胞及粒细胞向组织内的移动。此通常与降低的内皮障壁功能及向组织内的水肿相关。炎症可分为急性或慢性。急性炎症为身体对有害刺激的初始反应且通过增加血浆及白血球自血液至受伤组织的移动实现。一连串生化事件传播且促成炎症反应,涉及局部血管系统、免疫系统及受伤组织内的各种细胞。长期炎症,称为慢性炎症,引起存在于炎症部位的细胞类型的进展性变换且特征在于自炎症过程起同时进行的组织破坏及愈合。
当炎症作为对感染的免疫反应的一部分或作为对外伤的急性反应出现时可能有利且通常为自我限制的。然而,在各种条件下炎症可能有害。这包括产生对传染媒介物起反应的过度炎症,其可导致显著器官损坏及死亡(例如,在败血症的情况中)。而且,慢性炎症通常有害且为多种慢性疾病的根源,对组织造成严重且不可逆损坏。在此类情况中,免疫反应通常针对自身组织(自身免疫性),尽管对外来实体的慢性反应也可对自身组织导致旁路损坏(bystander damage)。因此抗炎治疗的目的为减弱此炎症、抑制自身免疫性(若存在)及允许生理过程或愈合及组织修复进展。
本发明的化合物可用于治疗身体的任何组织及器官的炎症,包括肌肉骨胳炎症、血管炎症、神经炎症、消化系统炎症、眼部炎症、生殖系统炎症及其它炎症,如下示例。
肌肉骨胳炎症指肌肉骨胳系统的任何炎症性病症,特别那些影响骨骼关节的病症,包括手、腕、肘、肩、颌、脊椎、颈、髋、膝、踝及足的关节,以及影响连接肌肉与骨的组织(诸如肌腱)的病症。可用本发明化合物治疗的肌肉骨胳炎症的实例包括:关节炎(包括例如骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、关节强硬性脊椎炎、急性及慢性感染性关节炎、与痛风及假通风相关的关节炎及幼年特发性关节炎)、肌腱炎、关节膜炎、腱鞘炎、滑囊炎、纤维组织炎(肌肉纤维疼痛)、上髁炎、肌炎及骨炎(包括例如佩吉特氏(Paget's)病、耻骨炎及囊性纤维性骨炎)。眼部炎症指任何的眼睛结构(包括眼睑)的炎症。可用本发明化合物治疗的眼部炎症的实例包括:睑炎、眼睑皮肤松垂症、结膜炎、泪腺炎、角膜炎、干燥性角膜结膜炎(干眼症)、巩膜炎、倒睫及眼色素层炎。可用本发明化合物治疗的神经系统的炎症的实例包括:脑炎、格-巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)、脑膜炎、神经性肌强直、发作性睡病、多发性硬化、脊髓炎及精神分裂症。
可用本发明化合物治疗的维管结构或淋巴系统的炎症的实例包括:关节硬化、关节炎、静脉炎、脉管炎及淋巴管炎。
可用本发明化合物治疗的消化系统的炎症病症的实例包括:胆管炎、胆囊炎、肠炎、小肠结肠炎、胃炎、胃肠炎、炎性肠病(诸如克罗恩氏(Crohn's)病及溃疡性结肠炎)、回肠炎及直肠炎。
可用本发明化合物治疗的生殖系统的炎症病症的实例包括:子宫颈炎、绒膜羊膜炎、子宫内膜炎、附睾炎、脐炎、卵巢炎、精巢炎、输卵管炎、输卵管卵巢囊肿、尿道炎、阴道炎、外阴炎及外阴疼痛。
药剂可用于治疗具有炎症性部分的自身免疫病症。此类病症包括:急性多发性普秃(acute disseminated alopecia universalise)、白塞氏(Behcet's)病、恰加斯氏(Chagas')病、慢性疲劳综合症、家族性自主神经机能异常、脑脊髓炎、关节强硬性脊椎炎、再生障碍性贫血、化脓性汗腺炎、自身免疫肝炎、自身免疫性卵巢炎、乳糜泻、克罗恩氏病、1型糖尿病、巨细胞性动脉炎、肺出血肾炎综合征、突眼性甲状腺肿、格-巴二氏综合征、桥本氏(Hashimoto's)病、亨-舍二氏(Henoch-Schonlein)紫癜、川崎氏(Kawasaki's)病、红斑狼疮、微观结肠炎、微观多动脉炎、混合性结缔组织病、多发性硬化、重症肌无力、眼阵挛肌阵挛综合症、视神经炎、奥德氏(ord's)甲状腺炎、天疱疮、结节性多动脉炎、多肌痛、类风湿性关节炎、赖特尔氏(Reiter's)综合征、斯耶格伦氏综合征、颞动脉炎、韦格纳氏(Wegener's)肉芽肿病、温型自身免疫溶血性贫血、间质性膀胱炎、莱姆病、硬斑病、银屑病、肉样瘤病、硬皮病、溃疡性结肠炎及白斑病。
药剂可用于治疗具有炎症性部分的T细胞介导的过敏性疾病。此类病症包括:接触性过敏、接触性皮炎(包括因毒常春藤引起的接触性皮炎)、荨麻疹、皮肤过敏、呼吸道过敏(花粉症、过敏性鼻炎)及麸质敏感性肠病(赛利亚(Celliac)病)。
其它可用药剂治疗的炎症病症包括:例如阑尾炎、皮炎、皮肌炎、心内膜炎、纤维组织炎、齿龈炎、舌炎、肝炎、化脓性汗腺炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、心肌炎、肾炎、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心外膜炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、肺炎、前列腺炎、肾盂肾炎及口炎、移植排斥(涉及诸如肾脏、肝、心脏、肺、胰腺(例如胰岛细胞)、骨髓、角膜、小肠的器官、皮肤同种异体移植物、皮肤同种移植物及心脏瓣膜异种移植物、血清病(sewrum sickness)及移植物抗宿主疾病)、急性胰脏炎、慢性胰脏炎、急性呼吸窘迫综合征。塞扎里(Sexary's)综合征、先天性肾上腺增生、非化脓性甲状腺炎、与癌症相关的高钙血症、天疱疮、大疱性疱疹样皮炎、严重多形性红斑、剥脱性皮炎、脂溢性皮炎、季节性或常年性过敏性鼻炎、支气管哮喘、接触性皮炎、特应性皮炎、药物过敏性反应、过敏性结膜炎、角膜炎、眼部带状疱疹、虹膜炎及虹膜睫状体炎、脉络膜视网膜炎、视神经炎、症状性结节病、暴发性或播散性肺结核化学疗法、成年人特发性血小板减少性紫癜、成年人继发性血小板减少症、获得性(自身免疫)溶血性贫血、成年人白血病及淋巴瘤、儿童急性白血病、局限性肠炎、自身免疫性血管炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺病、实体器官移植排斥、败血症。优选治疗包括移植排斥、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化的治疗。1型糖尿病、哮喘、炎性肠病、全身性红斑狼疮、银屑病、慢性肺病及伴随传染性病症的炎症(例如败血症)。
在一个方面中,待使用本发明化合物治疗的疾病或病况为癌症。式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物可具有潜在有利抗肿瘤作用的癌症疾病及病症的实例包括但不限于:肺、骨、胰腺、皮肤、头、颈、子宫、卵巢、胃、结肠、乳腺、卵巢、食道、小肠、肠、内分泌系统、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、尿道、前列腺、阴茎、精巢、输尿管、膀胱、肾脏或肝的癌症;尿路上皮癌;直肠癌;肛门区癌;输卵管、子宫内膜、子宫颈、阴道、外阴、肾盂、肾细胞癌;软组织肉瘤;黏液瘤;横纹肌瘤;纤维瘤;脂瘤;畸胎瘤;胆管癌;肝母细胞瘤;血管肉瘤;血管瘤;肝癌;纤维肉瘤;软骨肉瘤;骨髓瘤;慢性或急性白血病;淋巴细胞性淋巴瘤;原发性中枢神经的淋巴瘤;中枢神经系统(CNS)赘瘤;脊椎轴肿瘤;鳞状细胞癌;滑膜肉瘤;恶性胸膜眼眶孤立性纤维源性瘤(inesothelioma);脑干神经胶质瘤;垂体腺瘤;支气管腺瘤;软骨瘤型错构瘤;眼眶孤立性纤维源性瘤(inesothelioma);霍奇金氏(Hodgkin's)病或前述癌症中一种或多种的组合。
可用根据本发明的化合物治疗的优选癌症为皮肤、肺、肝、结肠、脑、乳腺、卵巢、前列腺癌、胰腺、肾脏、胃、头、颈、皮肤及尿路上皮癌以及淋巴瘤及白血病。
新化合物可用于上文所提及疾病的预防、短期或长期治疗,任选地也与手术、放疗或其它“最先进”化合物(诸如细胞抑制或细胞毒性物质、细胞增殖抑制剂、抗血管生成物质、类固醇或抗体)组合。
在其作为佐剂的作用中,在某些实施方案中本发明化合物及组合物可在采用疫苗的治疗或预防策略中用作佐剂。因此,本发明的基本上纯的CDN或其前药或药学上可接受的盐可与一种或多种经选择用于刺激对一种或多种预定抗原的免疫反应的疫苗一起使用。本发明的基本上纯的CDN或其前药或药学上可接受的盐可与此类疫苗一起提供或除了此类疫苗外额外提供。
疫苗可包含灭活或减毒细菌或病毒,其包含所关注抗原、经提纯抗原、为表达和/或分泌抗原而以重组方式工程改造的活病毒或细菌传递载体、包含负载有抗原或经包含编码抗原的核酸的组合物转染的细胞的抗原呈递细胞(APC)载体、脂质抗原传递媒介或编码抗原的裸核酸载体。此清单不意欲为限制性。举例而言,此类疫苗也可包含表达并分泌GM-CSF、CCL20、CCL3、IL-12p70、FLT-3配体、细胞因子中的一个或多个的灭活肿瘤细胞。
每天可给药的通式(I)的化合物的剂量范围通常是对于患者每公斤体重为0.00001至10mg,例如每公斤体重为0.00001至1mg。每个剂量单位可方便地包含0.001至1000mg,例如0.001至100mg。
实际治疗有效量或治疗剂量当然将取决于本领域技术人员已知的因素,诸如患者的年龄及重量、给药途径及疾病的严重程度。在任何情况下,化合物或组合物将允许基于患者的独特病症能达成治疗有效量的剂量及方式给药。
根据本发明,化合物、组合物,包括与一种或多种其它治疗剂的任何组合,可通过黏膜(例如口、舌下、阴道、鼻、子宫颈等)、肿瘤内、瘤周、经皮、吸入、或非经肠(例如皮下、静脉内、肌内、动脉内、皮内、鞘内及硬膜外给药)路径给药。在可能的给药方法中,优选肿瘤内、肿瘤周围、皮下或静脉内给药。
本发明的化合物显示出若干优点,例如对人STING的有利结合亲和力、有利的细胞活性(即在携带不同人STING等位基因的细胞中),在细胞测定中的良好稳定性。
因此,在另一方面中,本发明提供了新的式(I)的化合物,包括其药学上可接受的盐,其在体外和/或体内以STING依赖型方式诱导细胞因子的产生,并具有适合的药理学和药代动力学特性,其用于治疗,即用作药物。
在进一步的方面中,本发明提供新的式(I)的化合物,包括其药学上可接受的盐,其用于治疗与STING相关或由STING调节的疾病或病况的方法中。
在进一步的方面中,本发明提供新的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗炎症、过敏性或自身免疫疾病,例如过敏性鼻炎或哮喘,用于治疗传染病或癌症或用作疫苗佐剂。
在另一方面中,本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途,所述药物用于治疗其中STING的调节有益的疾病或病况。
在进一步的方面中,本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途,所述药物用于治疗炎症、过敏性或自身免疫疾病,例如过敏性鼻炎或哮喘,用于治疗传染病或癌症。
因此,本发明涉及作为药物的式(I)的化合物。
此外,本发明涉及式(I)的化合物在一种用于在患者、优选在人类中治疗与STING相关或由STING调节的疾病或病况的方法中的用途。
此外,本发明涉及式(I)的化合物在用于治疗炎症、过敏性或自身免疫疾病(例如过敏性鼻炎或哮喘)、用于治疗传染病或癌症的方法中的用途。
在另一方面中,本发明涉及用于在哺乳动物中治疗与STING相关或由STING调节的疾病或病况的用途,其包括向有需要此治疗的患者、优选人类给药治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物的步骤。
在进一步的方面中,本发明提供用于在受试者中治疗与STING相关或由STING调节的疾病或病况的方法,其包括向受试者给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在进一步的方面中,本发明提供用于在有此需要的患者中治疗炎症、过敏性或自身免疫疾病(例如过敏性鼻炎或哮喘)、用于治疗传染病或癌症的方法,其包括向患者给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在相关的方面中,本发明涉及在个体中诱导、刺激或辅助免疫应答的方法。这些方法包括对个体给药基本上纯的本发明的CDN或其前药或其药学上可接受的盐。
在进一步的方面中,本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备免疫原性组合物中的用途,所述组合物包含抗原或抗原组合物,用于治疗或预防疾病。
在进一步的方面中,本发明提供治疗或预防疾病的方法,所述方法包括向患有或易患所述疾病的人类受试者给药免疫原性组合物,所述组合物包含抗原或抗原组合物以及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在进一步的方面中,本发明提供疫苗组合物,其包含抗原或抗原组合物以及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,用于治疗或预防疾病。
在进一步的方面中,本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备疫苗组合物中的用途,所述疫苗组合物包含抗原或抗原组合物,用于治疗或预防疾病。
在进一步的方面中,本发明提供一种治疗或预防疾病的方法,其包括向患有或易患疾病的人受试者给药包含抗原或抗原组合物及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的免疫原性组合物。
药物组合物
在本发明的另一方面中,发现可配制适合于给药治疗有效量的所述抑制剂的上述化合物的药物组合物,所述抑制剂用于治疗与STING相关或由STING调节的疾病或病况。
出于本发明的目的,药物组合物可通过多种方式给药,包括以含有药学上可接受的载剂、佐剂及媒介的制剂形式经肠、非经肠、通过吸入喷雾、局部或经直肠进行。本发明化合物的肿瘤内(直接进入肿瘤块)或肿瘤周围(肿瘤块周围)给药可直接活化局部浸润性DC,直接促进肿瘤细胞的细胞凋亡或使肿瘤细胞对细胞毒剂敏感。
本发明的药物组合物可呈无菌可注射制剂形式,诸如无菌可注射含水或油性悬浮液。此悬浮液可根据已知技术使用那些上文或下文提及的那些适合的分散剂或润湿剂及悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可为在无毒非经肠可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液,诸如于1,3-丁二醇中的溶液;或制备成冻干粉末。在可接受媒介及溶剂中,可采用的为水、林格(Ringer's)溶液及等渗氯化钠溶液。此外,无菌不挥发性油可常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的,可采用任何温和不挥发性油,包括合成单甘油酯或二甘油酯。另外,脂肪酸,诸如油酸,可同样用于可注射剂的制备。
适用于在口腔中局部给药的制剂包括在调味基质(通常为蔗糖及阿拉伯胶或西黄蓍胶)中包含活性成分的锭剂;在惰性基质(诸如明胶及甘油或蔗糖及阿拉伯胶)中包含活性成分的锭剂;及在适合液体载剂中包含活性成分的漱口剂。
适用于经阴道给药的制剂可呈现为阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊状物、发泡体或喷雾剂制剂形式,除了含有活性成分以外,其也含有诸如本领域中已知为适当的载剂。
适用于非经肠给药的制剂包括含水及非含水等渗无菌注射溶液,其可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂及溶质,其赋予制剂与预期受体的血液的等渗;及含水及非含水无菌悬浮液,其可包括悬浮剂及增稠剂。制剂可在单位剂量或多剂量密封容器例如安瓿及小瓶中提供,且可储存在冷冻干燥(冻干)条件下,其在临用前仅需要添加无菌液体载剂例如用于注射剂的水。可自上述种类的无菌粉剂、颗粒及片剂制备注射溶液及悬浮液。
因此,根据本发明的另一方面,提供药物组合物,其包含一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,任选地连同一种或多种惰性载剂和/或稀释剂。
此外,本发明涉及根据本发明的药物组合物的用途,其用于在患者、优选在人类中治疗与STING相关或由STING调节的疾病或病况。
根据本发明第二方面的一个实施方案,提供药物组合物,其包含一种或多种的上述化合物或其药学上可接受的盐,任选地连同一种或多种惰性载剂和/或稀释剂,用于治疗与STING相关或由STING调节的疾病或病况的方法中。
根据另一个实施方案,提供包含一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的疫苗。
在进一步的方面中,本发明提供疫苗佐剂,其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在进一步的方面中,本发明提供免疫原性组合物,其包含抗原或抗原组合物和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在进一步的方面中,本发明提供免疫原性组合物,其包含抗原或抗原组合物和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗或预防疾病。
根据另一个实施方案,提供药物组合物,其包含一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,以及一种或多种其它治疗剂,任选地连同一种或多种惰性载剂和/或稀释剂。优选地,该组合物包含一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种其它治疗剂。
组合疗法
本发明的化合物可以足以诱导、调节或刺激适合免疫反应的量独立使用或可与药学上可接受的赋形剂组合使用。免疫反应可包含但不限于:特异性免疫反应、非特异性免疫反应、特异性及非特异性反应、先天性反应、初级免疫反应、适应性免疫、再次免疫反应、记忆免疫反应、免疫细胞活化、免疫细胞增殖、免疫细胞分化及细胞因子表达。在某些实施方案中,本文所描述的化合物及其组合物与一种或多种其它组合物结合给药,该一种或多种其它组合物包括旨在刺激对一种或多种预定抗原的免疫反应的疫苗;佐剂;CTLA-4及PD-1路径拮抗剂、脂质、脂质体、化学治疗剂、免疫调节细胞系等。
本文所描述的化合物及其组合物可在其它治疗或预防组合物或仪器治疗之前、之后和/或同时给药。这些包括但不限于:B7共刺激分子、白细胞介素-2、干扰素-g、GM-CSF、CTLA-4拮抗剂、OX-40/OX-40配体、CD40/CD40配体、沙莫司亭(sargramostim)、左旋咪唑(levamisol)、牛痘病毒、卡介苗(Bacille Calmette-Guerin;BCG)、脂质体、矾、弗氏(Freund's)完全或不完全佐剂、解毒内毒素、矿物油、表面活性物质(诸如脂质卵磷脂(lipolecithin))、复合多元醇、聚阴离子、肽及油或烃乳液。优选为诱导T细胞免疫反应的载剂,其相对于抗体反应优先刺激溶细胞T细胞反应,但也可使用刺激两种类型的反应的载剂。在试剂为多肽的情况下,可给药多肽本身或编码多肽的多核苷酸。载剂可以为细胞,诸如抗原呈递细胞(APC)或树突细胞。抗原呈递细胞包括此类如巨噬细胞、树突细胞及B细胞的细胞类型。其它专业抗原呈递细胞包括单核细胞、边缘区库普弗(Kupffer)细胞、小胶质细胞、朗格汉斯(Langerhans')细胞、交错树突状细胞、滤泡树突状细胞及T细胞。也可使用兼性抗原呈递细胞。兼性抗原呈递细胞的实例包括星形胶质细胞、滤泡细胞、内皮及成纤维细胞。载剂可为细菌细胞,其经转型以表达多肽或传递后续在经疫苗接种的个体的细胞中表达的多核苷酸。可添加佐剂(诸如氢氧化铝或磷酸铝)以提高疫苗触发、增强或延长免疫反应的能力。其它材料,诸如细胞因子、趋化因子及细菌核酸序列,例如CpG、铎样受体(toll-like receptor;TLR)9激动剂以及TLR 2、TLR 4、TLR 5、TLR 7、TLR 8、TLR9的其它激动剂,包括脂蛋白、LPS、单磷酰基脂质A、脂磷壁酸质、咪喹莫特(imiquimod)、瑞喹莫德(resiquimod)以及视黄酸诱导性基因I(retinoic acid-inducible gene I;RIG-I)激动剂,诸如聚I:C也为潜在佐剂,其单独或与所描述的组合物组合使用。佐剂的其它代表性实例包括合成佐剂QS-21,其包含自皂皮树的树皮提纯的均质皂苷及短小棒状杆菌(Corynebacterium parvum)(McCune等人,Cancer,1979;43:1619)。
用于与其它治疗剂共同给药的方法为本领域所熟知(Hardman等人(编)(2001)Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,第10版,McGraw-Hill,New York,NY;Poole及Peterson(编)(2001)Pharmacotherapeutics for AdvancedPractice:A Practical Approach,Lippincott,Williams&Wilkins,Phila.,PA;Chabner及Longo(编)(2001)Cancer Chemotherapy and Biotherapy,Lippincott,Williams&Wilkins,Phila.,PA)。一般而言,共同给药或一起给药表示用两种或更多种药剂治疗受试者,其中药剂可同时或在不同时间给药。举例而言,此类药剂可以单独给药形式传递至单一受试者,单独给药可在基本上相同时间或不同时间进行,且其可通过相同给药途径或不同给药途径进行。此类药剂可在相同给药(例如相同制剂)中传递至单一受试者,从而其通过相同给药途径同时给药。
由于本发明化合物的佐剂特性,其也可与其它治疗模式(包括其它疫苗、佐剂、抗原、抗体及免疫调节剂)组合使用。实例提供如下。
佐剂
除了本文所描述的本发明的化合物及其组合物之外,本发明的组合物或方法可另外包含一种或多种其它物质,其由于其性质可用于刺激或以其它方式利用免疫系统来对存在于靶向肿瘤细胞上的癌症抗原起反应。此类佐剂包括但不限于:脂质、脂质体、诱导先天性免疫的灭活细菌(例如灭活或减毒单核细胞增多性李氏菌(Listeria monocytogenes))、经由铎样受体(TLR)、(NOD)-样受体(NLR)介导先天性免疫活化的组合物、视黄酸诱导性基因类(RIG)-I-样受体(RLR)、C-凝集素受体(C-type lectin receptors;CLR)和/或病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns;“PAMPS”)。PAMP的实例包括脂蛋白、脂多肽、肽聚糖、酵母聚糖、脂多糖、奈瑟氏球菌外膜蛋白(neisserial porins)、鞭毛蛋白、普洛非林(profillin)、半乳糖神经酰胺、胞壁酰二肽。肽聚糖、脂蛋白及脂磷壁酸质为革兰氏阳性的细胞壁组分。脂多糖由大部分细菌表达,MPL为其中一个实例。鞭毛蛋白指由致病菌及共生细菌分泌的细菌鞭毛的结构组分。半乳糖苷基神经酰胺为天然杀伤T(natural killer T;NKT)细胞的活化剂。胞壁酰二肽为所有细菌共有的生物活性肽聚糖基序。
免疫检查点抑制剂
本发明的化合物可与免疫检查点抑制剂,诸如选自由以下组成的组的免疫检查点抑制剂:CTLA-4路径拮抗剂、PD-1路径拮抗剂、Tim-3路径拮抗剂、Vista路径拮抗剂、BTLA路径拮抗剂、LAG-3路径拮抗剂或TIGIT路径拮抗剂组合使用。在一些实施方案中,免疫检查点抑制剂选自由以下组成的组:抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、抗Tim-3抗体、抗Vista抗体、抗BTLA抗体、抗LAG-3抗体或抗TIGIT抗体。
本发明的化合物可与CTLA-4路径拮抗剂组合使用。在一些实施方案中,组合用于治疗实体瘤或恶性血液病。认为CTLA-4系适应性免疫反应的重要负调节物。经活化的T细胞上调CTLA-4,其以比CD28高的亲和力结合抗原呈递细胞上的CD80及CD86,因此抑制T细胞刺激、IL-2基因表达及T细胞增殖。已在结肠癌瘤、转移性前列腺癌及转移性黑素瘤的鼠类模型中观测到CTLA4阻断的抗肿瘤作用。在一些实施方案中,CTLA-4路径拮抗剂选自由曲美木单抗(tremelimumab)及伊匹单抗(ipilimumab)组成的组的抗CTLA-4抗体分子。
伊匹单抗(CTLA-4抗体,也称为MDX-010,CAS编号477202-00-9)及曲美木单抗(IgG2单克隆抗体,原名替西单抗(ticilimumab),CP-675,206)为结合于人CTLA4且防止其与CD80及CD86相互作用的人源化单克隆抗体。可由类似策略靶向的其它负免疫调节物包括程序性细胞死亡1(PD-1)、B及T淋巴细胞衰减因子、转化生长因子β、白细胞介素-10及血管内皮生长因子。
在一些实施方案中,本发明的化合物可与抗CTLA-4抗体及抗PD-1抗体组合使用。在一个实施方案中,组合包括抗PD-1抗体分子,例如本文中所描述,及抗CTLA-4抗体,例如伊匹单抗。可使用的示例性剂量包括约1至10mg/kg例如3mg/kg的剂量的抗PD-1抗体分子,及约3mg/kg的剂量的抗CTLA-4抗体,例如伊匹单抗。
本发明的化合物可与PD-1路径拮抗剂组合使用。在一些实施方案中,组合用于治疗实体瘤或恶性血液病。PD-1为在活化T细胞上表达的适应性免疫反应的另一负调节物。PD-1结合于B7-H1及B7-DC,且PD-1的接合抑制T细胞活化。抗肿瘤作用已经PD-1路径阻断证明。已在文献中报道抗PD-1抗体分子(例如尼伏单抗(Nivolumab)(OpdivoTM)、潘利珠单抗(pembrolizumab)(KeytrudaTM)及匹利珠单抗(pidilizumab))及AMP-224为可用于本发明中的PD-1路径阻断剂的实例。在一些实施方案中,PD-1路径拮抗剂为选自由尼伏单抗、潘利珠单抗或匹利珠单抗组成的组的抗PD-1抗体分子。
在一些实施方案中,PD-1路径拮抗剂为免疫黏附素(例如包含与恒定区(例如免疫球蛋白序列的Fc区)融合的PD-Ll或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的免疫黏附素)。在一些实施方案中,PD-1抑制剂为AMP-224(B7-DCIg;Amplimmune;例如于WO2010/027827及WO2011/066342中所公开),为阻断PD-1与B7-H1之间相互作用的PD-L2 Fc融合可溶受体。
在一些实施方案中,PD-1路径拮抗剂为PD-L1或PD-L2抑制剂。在一些实施方案中,PD-L1或PD-L2抑制剂为抗PD-L1抗体或抗PD-L2抗体。在一些实施方案中,抗PD-Ll抑制剂选自YW243.55.S70、MPDL3280A、ME二-4736、MSB-0010718C或MDX-1105。在一些实施方案中,PD-L1抑制剂为抗PD-L1抗体MSB0010718C。MSB0010718C(也称为A09-246-2;Merck Serono)为结合于PD-L1的单克隆抗体。
本发明的化合物可与TIM-3路径拮抗剂组合使用。在一些实施方案中,组合用于治疗实体瘤或恶性血液病。在一些实施方案中,TIM-3路径拮抗剂为抗TIM-3抗体。在一些实施方案中,抗TIM-3抗体分子公开于2015年8月6日公开的题为“Antibody Molecules to TIM-3and Uses Thereof”的US 2015/0218274中。
本发明的化合物可与LAG-3路径拮抗剂组合使用。在一些实施方案中,组合用于治疗实体瘤或恶性血液病。在一些实施方案中,LAG-3路径拮抗剂为抗LAG-3抗体。在一些实施方案中,抗LAG-3抗体分子公开于2015年3月13日申请的题为“Antibody Molecules toLAG-3and Uses Thereof”的US 2015/0259420中。
T-细胞受体激动剂
本发明的化合物可与T细胞受体激动剂组合使用,诸如CD28激动剂、OX40激动剂、GITR激动剂、CD137激动剂、CD27激动剂或HVEM激动剂。
本发明的化合物可与CD27激动剂组合使用。示例性CD27激动剂包括抗CD27激动性抗体,例如PCT公开WO 2012/004367中所描述。
本发明的化合物可与GITR激动剂组合使用。在一些实施方案中,组合用于治疗实体瘤或恶性血液病。示例性GITR激动剂包括例如,GITR融合蛋白及抗GITR抗体(例如二价抗GITR抗体)。
TLR激动剂
本发明的化合物可与铎样受体激动剂组合使用。本文所使用的术语“铎样受体”(或“TLR”)指感测微生物产物和/或启动适应性免疫反应的蛋白质的铎样受体家族成员或其片段。在一个实施方案中,TLR活化树突细胞(DC)。铎样受体(TLR)为模式识别受体家族,其最初识别为识别微生物病原体的先天性免疫系统的传感器。TLR包含含有富含亮氨酸重复的胞外域、跨膜域及胞内TIR(Toll/IL-1R)域的保守性跨膜分子的家族。TLR识别微生物中的不同结构,通常称为“PAMP”(病原体相关分子模式)。结合于TLR的配体调用细胞内信号传导路径的级联,诱导参与炎症及免疫的因子产生。
本领域中已知且在本发明中使用的TLR激动剂包括但不限于以下:
Pam3Cys,一种TLR-1/2激动剂;
CFA,一种TLR-2激动剂;
MALP2,一种TLR-2激动剂;
Pam2Cys,一种TLR-2激动剂;
FSL-1,一种TLR-2激动剂;
Hib-OMPC,一种TLR-2激动剂;
聚肌胞苷酸(polyribosinic:polyribocytidic acid)(聚I:C),一种TLR-3激动剂;
聚腺苷-聚尿苷酸(聚AU),一种TLR-3激动剂;
单磷酰基脂质A(MPL),一种TLR-4激动剂;
LPS,一种TLR-4激动剂;
细菌鞭毛蛋白,一种TLR-5激动剂;
唾液酸基-Tn(STn),一种与许多人癌细胞上的MUC1黏蛋白相关的碳水化合物及一种TLR-4激动剂;
咪喹莫特,一种TLR-7激动剂;
雷西莫特,一种TLR-7/8激动剂;
洛索立宾(loxoribine),一种TLR-7/8激动剂;及
未甲基化CpG二核苷酸(CpG-ODN),一种TLR-9激动剂。
由于其佐剂质量,TLR激动剂优选与其它疫苗、佐剂和/或免疫调节剂组合使用,且可组合于多种组合中。因此在某些实施方案中,如本文所描述,结合于STING且诱导STING依赖型TBK1活化的单或二FCDN化合物及表达并分泌一种或多种刺激树突细胞诱导、募集和/或成熟的细胞因子的灭活肿瘤细胞可与用于治疗目的的一种或多种TLR激动剂一起给药。
抗体治疗
本发明的化合物可与治疗性抗体组合使用。在一些实施方案中,治疗性抗体的作用机制为抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(Antibody-Dependent Cell-MediatedCytotoxicity;ADCC)。ADCC为细胞介导的免疫防御机制,由此免疫系统的效应细胞主动溶解细胞膜表面抗原已由特异性抗体结合的靶细胞。其为抗体作为体液免疫反应的一部分可以发挥作用来限制及制约感染的机制之一。经典ADCC由天然杀伤(NK)细胞介导;巨噬细胞、嗜中性粒细胞及嗜伊红粒细胞也可介导ADCC。ADCC为抗肿瘤的治疗性单克隆抗体、包括曲妥单抗(trastuzumab)及利妥昔单抗(rituximab)的重要作用机制。本发明的化合物可用于增强ADCC。
以下为可与本发明的化合物一起使用的抗体的示例性列表:
莫罗单抗(Muromonab)-CD3、英夫利昔单抗(Infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、奥马珠单抗(Omalizumab)、达克珠单抗(Daclizumab)、利妥昔单抗(Rituximab)、替伊莫单抗(Ibritumomab)、托西莫单抗(Tositumomab)、西妥昔单抗(Cetuximab)、曲妥单抗(Trastuzumab)、阿仑单抗(Alemtuzumab)、Lym-1伊匹单抗(Lym-1Ipilimumab)、维他欣(Vitaxin)、贝伐单抗(Bevacizumab)及阿昔单抗(Abciximab)。
可与本发明的化合物组合使用的其它治疗性抗体包括促乳素受体(prolactinreceptor;PRLR)抑制剂、HER3抑制剂、EGFR2和/或EGFR4抑制剂、M-CSF抑制剂、抗APRIL抗体或抗SIRPα或抗CD47抗体。
化学治疗剂
在本文所描述的方法的其它实施方案中,本发明的化合物与化学治疗剂(例如小分子药物化合物)组合使用。因此,方法进一步涉及向受试者给药有效量的一种或多种化学治疗剂作为额外治疗或组合治疗。在某些实施方案中,一种或多种化学治疗剂选自由以下组成的组:乙酸阿比特龙(abiraterone acetate)、六甲蜜胺、脱水长春花碱、奥瑞他汀(auristatin)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、BMS 184476、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧苯基)苯磺酰胺、博莱霉素(bleomycin)、N,N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-脯氨酰基-1-L脯氨酸-叔丁基酰胺、恶病质素、西马多丁(cemadotin)、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、3',4'-二脱氢-4'-脱氧-8'-长春新碱(3',4'-didehydro-4'-deoxy-8'-norvin-caleukoblastine)、多烯紫杉醇、多西他赛(doxetaxel)、环磷酰胺、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、顺铂、念珠藻素(cryptophycin)、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪(dacarbazine)(DTIC)、放线菌素D、柔红霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、多拉司他汀(dolastatin)、多柔比星(doxorubicin)(阿霉素(adriamycin))、依托泊苷(etoposide)、5-氟尿嘧啶、非那雄胺(finasteride)、氟他胺、羟脲及羟脲紫杉烷(hydroxyurea and hydroxyureataxanes)、异环磷酰胺、利阿唑(liarozole)、氯尼达明(lonidamine)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、双氯乙基甲胺(氮芥)、美法仑(melphalan)、羟乙基磺酸米伏布尔(mivobulin isethionate)、根瘤菌素、塞尼氟(sertenef)、链脲菌素、丝裂霉素(mitomycin)、甲氨蝶呤、紫杉烷、尼鲁米特(nilutamide)、奥那司酮(onapristone)、紫杉醇、泼尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、RPR109881、雌莫司汀磷酸(stramustine phosphate)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索纳明(tasonermin)、紫杉醇、维A酸、长春碱、长春新碱(vincristine)、硫酸长春碱酰胺(vindesine sulfate)及长春氟宁(vinflunine)。
在本文所描述的方法的其它实施方案中,本发明的化合物与化学治疗剂和/或其它用于治疗如本文方法中所述适应症的药剂组合使用。在一些实施方案中,本发明的化合物与选自由以下组成的组的一种或多种药剂组合使用:索塔妥林(sotrastaurin)、尼罗替尼(nilotinib)、5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(4-(吗啉基甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺、达托里昔布(dactolisib)、8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮、3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(6-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基脲、布帕昔布(buparlisib)、8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((二甲氨基)甲基)-1H-咪唑-2-基)喹喔啉-5-甲酰胺、(S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺、(S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-(甲基-(((1r,4S)-4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)环己基)甲基)氨基)苯基)-1,2-二氢异喹啉-3(4H)-酮、地拉罗司(deferasirox)、来曲唑(letrozole)、(4S,5R)-3-(2'-氨基-2-吗啉基-4'-(三氟甲基)-[4,5'-二嘧啶]-6-基)-4-(羟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮、(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮、4-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基甲基吡啶酰胺、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、2-氟-N-甲基-4-(7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲酰胺、鲁索替尼(ruxolitinib)、帕比司他(panobinostat)、奥卓司他(osilodrostat)、(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲氨基)丙酰胺、(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻-唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲氨基)丙酰胺、磷酸索尼德吉(sonidegib phosphate)、色瑞替尼(ceritinib)、7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺、N-(4-((1R,3S,5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酰胺、2-(2',3-二甲基-[2,4'-二吡啶]-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺、恩拉菲尼(encorafenib)、7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-((1R,6S)-9-甲基-4-氧代-3,9-二氮杂双环[4.2.1]-壬-3-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺、比尼替尼(binimetinib)、米哚妥林(midostaurin)、依维莫司(everolimus)、1-甲基-5-((2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑2-胺、门冬氨酸帕瑞肽(pasireotide diaspartate)、多韦替尼(dovitinib)、(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺、N6-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙磺酰基)-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺、3-(4-(4-((5-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物、5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺、5-氯-N2-(4-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟-5-甲基苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺、伐司扑达(valspodar)及琥珀酸瓦他拉尼(vatalanib succinate)。
在其它实施方案中,本发明的化合物可与PKC抑制剂、BCR-ABL抑制剂、HSP90抑制剂、PI3K和/或mTOR的抑制剂、FGFR抑制剂、PI3K抑制剂、FGFR抑制剂、PI3K抑制剂、细胞色素P450的抑制剂(例如CYP17抑制剂)、HDM2抑制剂、芳香酶抑制剂、p53和/或p53/Mdm2相互作用的抑制剂或CSF-1R酪胺酸激酶抑制剂组合使用。
适合制剂包括例如,片剂、胶囊、栓剂、溶液,特别用于注射(皮下注射、静脉注射、肌肉注射)及输注的溶液,酏剂、乳液或分散性粉末。药物活性化合物的含量应在整体组合物的0.1至90wt%,优选0.5至50wt%范围内,也即以足以达到以下指定的剂量范围的量。必要时,指定的剂量可一日给出若干次。
上述组合配偶体的剂量通常为通常推荐最低剂量的1/5高至通常推荐剂量的1/1。
在另一方面中,本发明涉及一种用于治疗患者的与STING相关或由STING调节的疾病或病况的方法,所述方法包括向有此类治疗需要的患者、优选人给药治疗有效量的本发明化合物与治疗有效量的一种或多种上文所述其它治疗剂的组合的步骤。
根据本发明的化合物与其它治疗剂的组合使用可同时进行或以错开的时间进行。
根据本发明的化合物及一种或多种其它治疗剂可一起存在于一个制剂中或独立地在两个相同或不同制剂中,例如作为所谓的套装药盒(kit-of-parts)。
因此,在进一步的方面中,本发明提供组合,其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种其它治疗剂。
本发明的进一步的目标为提供药物组合物,其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种其它治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在进一步的方面中,本发明提供组合,其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种其它治疗剂,其用于治疗中。
在进一步的方面中,本发明提供组合,其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种其它治疗剂,其用于治疗其中STING的调节有益的疾病或病况。
在进一步的方面中,本发明提供组合,其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种其它治疗剂,其用于治疗炎症、过敏性或自身免疫疾病、传染病和癌症。
在进一步的方面中,本发明提供在患者中治疗其中STING的调节有益的疾病或病况的方法,其包括给药治疗有效量的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种其它治疗剂的组合。
在进一步的方面中,本发明提供在患者中治疗炎症、过敏性或自身免疫疾病、传染病或癌症的方法,其包括给药治疗有效量的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种其它治疗剂的组合。
当然,实际的药物有效量或治疗剂量将取决于本领域技术人员已知的因素,例如患者的年龄和体重、给药途径和疾病的严重程度。在任何情况下,均应根据患者的独特状况,以一定的剂量和以允许递送药物有效量的方式给药组合。
在另一方面中,本发明涉及一种药物组合物,其包含根据本发明的化合物及一种或多种于上下文所描述的其它治疗剂,任选地连同一种或多种惰性载剂和/或稀释剂。
本发明的其它特征及优点将自以下更详细的实施例而变得显而易见,所述实施例以举例方式说明本发明的原理。
实施例和实验数据
以下实施例仅出于说明本发明的目的,而不以任何方式限制本发明的范围。
上文和下文中使用以下缩写:
一般技术说明
术语“环境温度”及“室温”可互换地使用且指代约20℃的温度,例如15至25℃。
一般而言,已获得根据本发明所述的化合物的1H NMR光谱和/或质谱。除非另外说明,否则所有色谱操作均在室温下进行。在环二核苷酸合成期间,溶剂蒸发通常通过使用不超出35℃的水浴温度在减压下旋转蒸发进行。另外,在环二核苷酸合成期间,反应在氮气或氩气下进行。
A)分析方法
LC-MS-分析:
方法名称:体系A
HPLC-体系:VWR/Hitachi:L-2130泵;VWR/Hitachi:L-2200自动进样器;VWR/Hitachi:L-2300柱温箱;VWR/Hitachi:L-2450二极管阵列检测器;Agilent:OpenLab
MS-体系:Bruker Esquire LC 6000光谱仪
柱:Kromasil 100-5C8,5μm,50mm x 3mm。
流速:0.4mL/min,35℃,UV-检测范围:220-300nm
质谱:使用负ESI和正ESI在质谱仪上记录
溶剂:A:乙腈
B:水
C:20mM NH4HCO3(pH 5.5),在水中
样品制备:将样品(2μL-20μL)溶于87.5μL乙腈和262.5μL水中,进样体积2μL-5μL。
方法名称:Z011_S03
设备描述:Agilent 1200,带有DA-和MS-检测器
柱:XBridge C18_3.0x30 mm,2.5μm
柱生产商:Waters
描述:
方法名称:Z017_S04
设备描述:Agilent 1200,带有DA-和MS-检测器
柱:StableBond C18_3.0x3 0mm,1.8μm
柱生产商:Agilent
描述:
方法名称:Z018_S04
设备描述:Agilent 1200,带有DA-和MS-检测器
柱:Sunfire C18_3.0x30 mm,2.5μm
柱生产商:Waters
描述:
分析型HPLC-配置:
方法名称:配置A(梯度HPLC)
VWR/Hitachi:L-2130泵;VWR/Hitachi:L-2200自动进样器;VWR/Hitachi:L-2350柱温箱(设定在30℃);VWR/Hitachi:L-2400可变波长UV/Vis检测器;EZChrom软件版本3.3.1SP1.
YMC*GEL ODS-A 12nm(10μm;250x 4mm)通道A=20mM TEAF(pH 6.8),在水中;通道B=100%乙腈,20mM TEAF(pH 6.8)。梯度:0min 100%A;30min 100%B;40min 100%B,30℃;流速:1.0mL/min;UV 262nm;
NMR光谱:
核磁共振(NMR)光谱:31P NMR光谱通过对比1H/31P的绝对频率间接引用(BrukerBioSpin GmbH,软件:TopSpin,au程序:xsi)。所有31P NMR光谱均用质子去耦记录。
B)合成中间体
中间体1
3’,5’-二-O-Ac-2’-F-2’-脱氧腺苷
将可商购的2’-F-2’-脱氧腺苷(3.0g,11.1mmol)在吡啶(50mL)中的悬浮液冷却至0℃,并逐滴加入乙酸酐(3.16mL,33.4mmol,3.0当量)。将相应的混合物在0℃搅拌30分钟,然后温热至室温,再搅拌3小时。将该溶液减压浓缩并将残余物溶于乙酸乙酯(75mL)中。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(2x)洗涤,经无水硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩。粗产物无需进一步提纯即可用于下一步。
LC-MS(Z018_S04):tRet=0.65min;ESI-MS:354[M+H]+
中间体2
3’,5’-二-O-Ac-2’-F-2’-脱氧水粉蕈素(水粉蕈素的英文原文为“nebularine”)
向中间体1(3.29g,9.31mmol)的无水THF(60mL)溶液中加入亚硝酸正戊酯(9.17mL,68.9mmol,7.4当量),并将反应混合物在50℃搅拌2小时。然后升高温度,并将混合物在60℃再加热4小时。将反应冷却至室温,并减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中,并将有机层用水(2x)洗涤,经无水硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩。将粗产物通过反相HPLC(Gilson,柱:SunFire 50×500mm 7μm水+0.3%HCOOH/乙腈10%->90%,在14分钟内)提纯。合并含有提纯产物的级分并真空浓缩。
LC-MS(Z018_S04):tRet=0.74min;ESI-MS:339[M+H]+
中间体3
2’-F-2’-脱氧水粉蕈素
向中间体2(1.47g,4.35mmol)中加入氨在甲醇中的溶液(7M,12mL,84mmol,19.3当量),并将混合物在室温搅拌5小时。将混合物在减压下浓缩并将残余物用乙醇研磨。滤出形成的固体,用少量乙醇和二甲苯基醚洗涤,并在50℃干燥,得到所需产物,其无需进一步提纯即可用于下一步。
LC-MS(Z018_S04):tRet=0.22min;ESI-MS:255[M+H]+
中间体4
5’-O-DMTr-2’-F-2’-脱氧水粉蕈素
向中间体3(0.82g,3.23mmol)中加入无水吡啶(4mL),并将混合物在35℃真空浓缩。将该过程重复两次。然后,将中间体3溶于无水吡啶(40mL)中,并添加4,4’-二甲氧基三苯甲基氯化物(1.20g,3.55mmol,1.1当量),并将所得反应混合物在室温搅拌12小时。减压浓缩反应混合物,并向残余物中加入乙酸乙酯。有机层用半饱和NaHCO3水溶液洗涤(3x),经无水硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩得到所需产物,其无需进一步提纯即可用于下一步。LC-MS(Z011_S03):tRet=1.04min;ESI-MS:557[M+H]+
中间体5
3’-CEP-5’-O-DMTr-2’-F-2’-脱氧水粉蕈素
将中间体4(2.29g,4.11mmol)溶解在乙腈中,并在35℃真空浓缩。重复该过程一次。在氩气气氛下,向中间体4在无水二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加1H-四唑(MeCN中0.5mol/L,14.6mL,6.58mmol,1.6当量)和2-氰基乙基-N,N,N’,N’-四异丙基磷二酰胺(1.96mL,6.17mmol,1.5当量),并将所得混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤,且分离出的有机层经无水硫酸镁干燥,过滤并减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯,并通过反相HPLC提纯(柱:Waters XBridge C-18 5μM,50x150mm;流速:室温150mL/min;梯度:MeCN/水/无改性剂;在12分钟内,35%MeCN->98%MeCN)。合并含有提纯产物的级分并真空浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(30mL),经无水硫酸镁干燥,过滤并在高真空下浓缩1小时,得到所需产物。
LC-MS(Z011_S03):tRet=1.209/1.229min;ESI-MS:757[M+H]+
中间体6
5’-OH-3’-H-磷酸酯-LNA-N6-Bz-腺苷
在室温,将5’-DMTr-3’-CEP-LNA-N6-Bz-腺苷(得自Exiqon,1.0g,1.27mmol)溶于乙腈(15mL)和水(0.046mL,2.55mmol,2当量)。加入三氟乙酸吡啶鎓(0.294g,1.52mmol,1.2当量),并在室温搅拌反应混合物10分钟。然后,添加叔丁胺(10mL,95mmol),并在室温搅拌反应混合物30分钟。将反应混合物减压浓缩,重新溶于无水乙腈(30mL)中,并减压蒸发得到泡沫。将残余物溶解于二氯甲烷(25mL)和水(0.229mL,12.7mmol,10当量)中。添加在二氯甲烷(25mL)中的二氯乙酸(0.944mL,11.4mmol,9当量),并将所得橙色溶液在室温搅拌10分钟。添加吡啶(1.85mL,23mmol,18当量),并在室温搅拌反应混合物5分钟。
粗物质的LC-MS分析证实存在中间体6。
LC-MS(体系A):tRet 4.39min;ESI-MS:448[M+H]+
减压蒸发溶剂,并将残余物与无水乙腈(4×15mL)共沸。在最后的蒸发步骤中,将溶液浓缩至约5mL的最终共沸物。将所得的中间体6的无水溶液立即用于下一反应序列中。
中间体7
线性二聚体5’-OH-2’-F-2’-脱氧水粉蕈素-(3'→5')-氰基乙基-硫代磷酸酯-3’-H-磷酸酯-LNA-N6-Bz-腺苷
将3’-CEP-5’-DMTr-2’-F-2’-脱氧水粉蕈素(中间体5,1.63g,2.16mmol,1.7当量)与无水乙腈(4×15mL)共沸。在最后的蒸发过程中,将溶液浓缩至约5mL的最终共沸物。将所得溶液在室温加入溶解于约5mL无水乙腈中的5’-OH-3’-H-磷酸酯-LNA-N6-Bz-腺苷(中间体6,理论最大量:1.27mmol)中。将反应混合物在室温搅拌15分钟。添加((N,N-二甲基氨基-亚甲基)氨基)-3H-1,2,4-二噻唑啉-3-硫酮(DDTT)(0.287g,1.40mmol,1.1当量),并将反应混合物在室温搅拌30分钟。将挥发物减压蒸发并将残余物溶解在二氯甲烷(25mL)和水(0.229mL,12.7mmol,10当量)中。加入在二氯甲烷(25mL)中的二氯乙酸(1.89mL,22.9mmol,18当量),并将橙色溶液在室温搅拌20分钟。加入吡啶(10mL),然后在室温搅拌5分钟。粗物质的LC-MS分析证实存在中间体7。
LC-MS(体系A):tRet 8.24min;ESI-MS:833[M+H]+。
将烧瓶塞上塞子,小心地密封并在-70℃保存16小时。将混合物减压蒸发,并将残余物与无水吡啶(2x 20mL)在减压下共蒸发。加入另一份68mL无水吡啶,并将残余物减压浓缩至约20mL总体积。将所得的中间体7的无水溶液立即用于下一反应序列中。
中间体8
环状二聚体2’-F-2’-脱氧水粉蕈素-(3'→5')-氰基乙基-硫代磷酸酯-LNA-N6-Bz-腺苷-(3'→5')-硫代磷酸酯
将2-氯-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物(DMOCP)(0.821g,4.45mmol,3.5当量)添加至粗制的线性二聚体5’-OH-2’-F-2’-脱氧水粉蕈素-(3'→5')-氰基乙基-硫代磷酸酯-3’-H-磷酸酯-LNA-N6-Bz-腺苷(中间体7,理论最大量:1.27mmol)在无水吡啶中的溶液中,总体积约为20mL。将所得混合物在室温搅拌20分钟。加入水(0.80mL,44mmol,35当量)和3H-1,2-苯并二硫醇-3-酮(0.321g,1.91mmol,1.5当量),并在室温继续搅拌。30分钟后,将反应溶液倒入碳酸氢钠(5.7g,67.9mmol)在200mL水中的溶液中,然后添加200mL乙酸乙酯。将所得混合物在室温震荡5分钟。将水相进一步用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将合并的有机相用无水硫酸镁干燥,然后在减压下蒸发溶剂。将粗物质进一步真空干燥并通过制备型快速色谱法提纯(160g硅胶,二氯甲烷中0-12.5%MeOH的梯度),得到作为非对映异构体混合物的粗中间体8。
对于各个非对映异构体,LC-MS(体系A):tRet=9.87min;10.05min;ESI-MS:847[M+H]+。
C)合成本发明化合物
实施例1.1和实施例1.2
环状(2’-F-2’-脱氧水粉蕈素-(3'→5')-硫代磷酸酯-LNA-腺苷-(3'→5')-硫代磷酸酯)
将250mL的33%的无水乙醇中的甲胺添加到粗制的环状二聚体2’-F-2’-脱氧水粉蕈素-(3'→5')-氰基乙基-硫代磷酸酯-LNA-N6-Bz-腺苷-(3'→5')-硫代磷酸酯(中间体8;0.35g)中,将所得溶液在室温搅拌6小时。将所有挥发物减压蒸发,并将残余物进一步真空干燥,得到含有实施例1.1和实施例1.2的粗混合物。
添加50mL水,并将得到的悬浮液置于室温的超声浴中。15分钟后,将该悬浮液倒入50mL氯仿中,摇动并分离有机相。用氯仿(2×50mL)将萃取重复两次。用50mL水萃取合并的有机相,并用0.45μm的再生纤维素(RC)过滤器(Sartorius Stedim Biotech,外径:50mm)过滤合并的含产物的水相,以除去颗粒成分。将产物溶液用水稀释至250mL,然后应用至预先用2M氯化钠再生并用水洗涤的Q SepharoseTM快速阴离子交换柱(40-165μm;125x 35mm;约120mL)Cl--形式上。用水(2倍柱体积)洗涤该柱,然后用16.7倍柱体积的在水中的0-1M碳酸氢三乙铵缓冲液(TEAB,pH 7)进行梯度洗涤(检测波长254nm)。实施例1.1和实施例1.2用约0.4M TEAB至约0.6M TEAB洗脱。将含有产物的级分在减压下小心地浓缩。
实施例1.1(第二个洗脱物)和实施例1.2(第一个洗脱物)的初步分离是通过半制备型反相HPLC提纯完成的。将该产物溶液应用至事先用在水中的7%乙腈、20mM甲酸三乙铵(TEAF,pH 6.8)平衡的YMC*GEL ODS-A 12nm柱(10μm;250x 16mm;约50mL)。洗脱步骤分别以在水中的7%、8%、10%和12%乙腈、20mM TEAF(pH 6.8)进行。将含有产物的级分在减压下小心地浓缩。
实施例1.1和实施例1.2的进一步提纯是通过用相同的柱子重复进行半制备性反相HPLC提纯而完成的,该柱子预先用9-10%乙腈、20mM TEAF(pH 6.8)在水中平衡。用在水中的9%和10%乙腈、20mM TEAF(pH 6.8)的阶跃梯度(实施例1.2)或在水中的10%和12%乙腈、20mM TEAF(pH 6.8)的阶跃梯度(实施例1.1)进行洗脱。将含有产物的级分在减压下小心地浓缩。
制备实施例1.1,钠盐(“第二洗脱非对映异构体”)
通过制备型反相中压液相色谱(MPLC)对实施例1.1的TEA盐进行脱盐。将产物溶液(约25mL)加到事先用水平衡的MerckRP-18柱(15-25μm;125x 35mm;约120mL)上。用水洗涤柱以去除过量的TEAF缓冲液。然后,使用2%的2-丙醇水溶液洗脱脱盐的实施例1.1。将含产物的级分在减压下进行部分浓缩,然后应用至预先用2M氯化钠再生并用水洗涤的SP SepharoseTM快速流动阳离子交换柱(45-165μm;125x 35mm;约120mL)的Na+-形式上。用水洗涤该柱,直到不再检测到UV吸收为止(检测波长254nm)。小心地减压蒸发含产物的级分,并另外真空干燥,得到实施例1.1的二钠盐。
HPLC(配置A,UV 260nm):tRet=11.06min;ESI-MS:690[M+H]+
31P NMR(162MHz,D2O,303K):δ54.2(s,1P),54.9(s,1P)ppm。
制备实施例1.2,钠盐(“第一洗脱非对映异构体”)
从TEA盐进行脱盐并转变成实施例1.2的盐,以与实施例1.1的TEA盐类似的方式进行。
HPLC(配置A,UV 260nm):tRet=10.21min;ESI-MS:690[M+H]+
31P NMR(162MHz,D2O):δ54.3(s,1P),54.9(s,1P)ppm。
Claims (16)
2.根据权利要求1所述的化合物,其中碱基为嘌呤。
3.根据权利要求1所述的化合物,其中碱基为腺嘌呤。
4.根据权利要求1所述的化合物,其中碱基为鸟嘌呤。
5.根据权利要求1所述的化合物,其中碱基为次黄嘌呤。
6.根据权利要求2至5中的一项所述的化合物,其中R1表示F且R2表示H。
7.根据权利要求1至6中的一项或多项所述的化合物的基本上纯的(Sp,Sp)、(Rp,Rp)、(Sp,Rp)或(Rp,Sp)立体异构体,或其盐。
8.根据权利要求1至7中的一项或多项所述的化合物的药学上可接受的盐。
9.药物组合物,其包含一种或多种根据权利要求1至8中的一项或多项所述的化合物或其药学上可接受的盐,任选地连同一种或多种惰性载剂和/或稀释剂。
10.疫苗,其包含根据权利要求1至8中的一项或多项所述的化合物。
11.药物组合物,其包含一种或多种根据权利要求1至8中的一项或多项所述的化合物或其药学上可接受的盐,以及一种或多种其它治疗剂,任选地连同一种或多种惰性载剂和/或稀释剂。
12.根据权利要求11所述的药物组合物,其包含根据权利要求1至8中的一项或多项的一种化合物以及一种或多种其它治疗剂。
13.根据权利要求1至8中的一项或多项所述的化合物,其用作药物。
14.根据权利要求1至8中的一项或多项所述的化合物作为疫苗佐剂的用途。
15.一种用于在有此需要的患者中治疗与STING相关或由STING调节的疾病或病况的方法,所述方法特别是用于治疗炎症、过敏性或自身免疫疾病、传染病或癌症,所述方法的特征在于向所述患者给药一种或多种根据权利要求1至8中的一项或多项所述的化合物。
16.根据权利要求1至8中的一项或多项所述的化合物,其用于一种用于治疗与STING相关或由STING调节的疾病或病况的方法,特别是用于治疗炎症、过敏性或自身免疫疾病、传染病或癌症,所述方法的特征在于向所述患者给药一种或多种根据权利要求1至8中的一项或多项所述的化合物。
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