KR20220167275A - 암 치료 방법 - Google Patents

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가즈히코 다케다
료헤이 미야타
도모야 고이케
아키라 가츠베
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오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 과제는, STING 작동 화합물에 의한 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료시에, 그 약제에 기인하는 염증성 사이토카인 생산 유도를 회피하는 처방을 제공하는 것이다. 본 발명은, 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료시에 STING 작동 화합물을 부신피질 호르몬제와 조합하여 투여하는 처방, 및 저감된 투여량의 STING 작동 화합물을 항악성종양제와 조합하여 투여할 때 부신피질 호르몬제와 더 조합하여 투여하는 처방에 의한, 염증성 사이토카인 생산 유도를 회피하는 방법에 관한 것이다.

Description

암 치료 방법
본 발명은, 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료에 있어서 처방되는 STING 작동 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 약제(이하, 「STING 작동제」로 약기하는 경우가 있다)에 관한 것이다.
STING(Stimulation of Interferon Genes)은 소포체 국재형의 4회 막관통형 단백질이며, 자연 면역에 관여하고 있다는 것이 알려져 있다. 감염 등에 의해 세포질에 이질적인 2본쇄 DNA가 출현하면, 고리형 GMP-AMP 합성 효소(cGAS)가 활성화되고, 고리형 GMP-AMP(cGAMP)가 합성된다. 이 cGAMP가 소포체의 STING과 결합하여, I형 인터페론(IFN)의 생산을 유도한다. 한편, 세균의 세컨드 메신저로서 처음으로 동정되고, 이후에 포유동물에서도 존재가 확인된 고리형 Di-GMP 등의 고리형 디뉴클레오티드도 직접 STING에 결합하여 활성화시키는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1).
또한, STING은 자기면역 질환이나 종양 면역에도 관여하는 것도 알려져 있다. 예컨대 이상이 있는 숙주 DNA가 핵으로부터 누출되어 STING이 활성화되고, 염증 촉진성 응답을 유도하는 것이 나타나 있고, 자기면역 질환에 관여하는 것이 나타나 있다. 또한, STING 경로는, 종양 유래 DNA를 검출하고, 종양에 대한 T세포 응답을 촉진한다. 마우스의 종양에 투여된 STING 작동 화합물은 획득 면역 응답을 유도하여 종양 퇴축(退縮)을 가져오는 것(비특허문헌 2), STING 경로의 활성화 분자가 IFN 생산을 증강하여, 항바이러스 작용을 나타내는 것(비특허문헌 3)이 알려져 있다.
그러나, 이 STING 작동제가 처방되는 경우, 처방 직후의 사이토카인 방출 증후군 발증이 우려된다.
비특허문헌 1 : Devaux L. et. al., Curr. Opi. Microbiol. 41, 21-28(2018) 비특허문헌 2 : Corrales L. et. al., Cell Rep. 11(7), 1018-1030(2015) 비특허문헌 3 : Sali T.M. et. al., PLoS Pathog., 11(12): e1005324
본 발명의 과제는, STING 작동제에 기인하는 염증성 사이토카인 생산 유도를 회피하는 처방을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결할 수 있는 처방을 발견하기 위해, STING 작동제의 처방에 관해 예의 연구한 결과, 부신피질 호르몬제와 조합하여 투여하는 것을 발견했다. 또한, 저감된 투여량의 STING 작동제를, 사이토카인 방출 증후군의 발증을 수반할 우려가 없는 항악성종양제와 조합하고, 부신피질 호르몬제와 더 조합하여 투여하는 것에 의해, 사이토카인 방출 증후군의 우려가 더욱 저감되는 처방을 발견하여 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명의 구성은 이하와 같다.
[1] 일반식(I)
Figure pct00001
[식 중, X 및 Y는 각각 -CH= 또는 질소 원자를 나타내고(단, X 및 Y 양쪽이 동시에 -CH=를 나타내지 않는다.), Z는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, T는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고, 고리 A는 5∼7원 단환을 나타내고, 고리 B는 5∼7원 단환 또는 8∼10원 2환을 나타내고, L1은 결합수, -O-, -CONH-, -CO-, -CO2-, -S-, -SO2- 또는 -SO-을 나타내고, L2는 결합수, C1∼3 알킬렌기, C3∼7 시클로알킬렌기 또는 페닐렌기를 나타내고, R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, N(R1a)2(여기서, 2개의 R1a는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타낸다.), C1∼4 알킬기, 카르복시기, C1∼4 알콕시카르보닐기, C1∼4 할로알킬기, 메틸-d3기, C3∼7 시클로알킬기, 페닐기 또는 3∼7원 단환식 비방향족 복소환을 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 옥소기, 니트로기, 시아노기, C1∼4 알콕시기 또는 -CH2NR2aR2b 혹은 NR2aR2b(여기서, R2a는 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타내고, R2b는 수소 원자를 나타낸다.)를 나타내고, m은 0 또는 1의 정수를 나타내고, R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, C1∼4 알킬기, C1∼4 알콕시기, C1∼4 할로알킬기, C1∼4 할로알콕시기 또는 아미노기를 나타내고, n은 1∼16의 정수를 나타내고(여기서, n이 2 이상인 경우, 복수의 R3이 나타내는 기는 동일해도 좋고 상이해도 좋다.), R4는 수소 원자, C1∼4 알킬기 또는 카르복시기를 나타내고, R5는 C1∼4 알킬기를 나타내고, p는 0∼5의 정수를 나타내고(여기서, p가 2 이상인 경우, 복수의 R5가 나타내는 기는 동일해도 좋고 상이해도 좋다.), R6은 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타내고, R7은 수소 원자를 나타낸다. 또한, b는 고리 B의 결합 위치를 나타낸다.]로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[2] 고리 A가 (a) C5∼6 단환식 탄소환 혹은 (b) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5∼6원 단환식 복소환인 전항 [1]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[3] 고리 B가 (a) C5∼6 단환식 탄소환 혹은 (b) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5∼6원 단환식 복소환인 전항 [1] 혹은 [2]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[4] 고리 A가 (a) 벤젠환 혹은 (b) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5∼6원 단환식 방향족 복소환인 전항 [1] 혹은 [3]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[5] 고리 B가 (a) 벤젠환 혹은 (b) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5∼6원 단환식 방향족 복소환인 전항 [1], [2] 및 [4]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[6] 고리 A가 1∼4개의 질소 원자를 포함하고, 그 밖의 헤테로 원자를 포함하지 않는 5∼6원 단환식 방향족 함질소 복소환인 전항 [1], [3] 및 [5]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[7] Z가 산소 원자인 전항 [1]∼[6]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[8] X가 질소 원자이고, Y가 -CH=인 전항 [1]∼[7]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[9] 일반식 (I)의
Figure pct00002
[식 중, 화살표는 일반식 (I) 중의 b로 표시되는 탄소 원자에 결합하고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]가 이하의 식 (Ib)
Figure pct00003
[식 중, U는 질소 원자 또는 탄소 원자를 나타내고(여기서, U가 질소 원자를 나타내는 경우, m은 0을 나타내고, U가 탄소 원자를 나타내는 경우, m은 1을 나타낸다.), W는 -CR3= 또는 질소 원자를 나타내고, V는 -CH= 또는 질소 원자를 나타내고, 식 (Ib)가 복수의 R3을 갖는 경우, 이들이 나타내는 기는 동일해도 좋고 상이해도 좋으며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]로 표시되는 기인 전항 [1]∼[8]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[10] 일반식 (I)로 표시되는 화합물이, 일반식 (II)
Figure pct00004
[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]로 표시되는 화합물인 전항 [1]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[11] T가 질소 원자인 전항 [1]∼[10]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[12] U가 탄소 원자인 전항 [9]∼[11]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[13] 고리 A가 피라졸, 트리아졸(예컨대 1,2,3-트리아졸 및 1,2,4-트리아졸), 테트라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 이미다졸, 티아졸 또는 이소티아졸인 전항 [1], [3], [5] 및 [7]∼[12]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[14] 일반식 (I)로 표시되는 화합물이, 일반식 (III)
Figure pct00005
[식 중, pa는 0∼2의 정수를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]로 표시되는 화합물인 전항 [1]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[15] 일반식 (I), 일반식 (II) 및 일반식 (III)(이하, 「일반식 (I) 등」으로 약기하는 경우가 있다)의 어느 L2가 결합수 또는 C1∼3 알킬렌기인 전항 [1]∼[14]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[16] 일반식 (I) 등의 어느 L1이 -O-, -CONH-, -CO-, -CO2-, -S-, -SO2- 또는 -SO-인 전항 [1]∼[15]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[17] 일반식 (I) 등의 어느 L1이 -CONH-(단, 상기 기의 좌측이 고리 B에 결합한다.), -CO-, -CO2-, -S-, -SO2- 또는 -SO-인 전항 [1]∼[15]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[18] R1이 수소 원자, 수산기, C1∼4 알킬기 또는 카르복시기인 전항 [1]∼[17]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[19] R1이 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기인 전항 [1]∼[17]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[20] R2가 니트로기 또는 NR2aR2b인 전항 [1]∼[19]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[21] R2a 및 R2b가 모두 수소 원자인 전항 [1]∼[20]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[22] R3이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기인 전항 [1]∼[21]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[23] R4가 수소 원자인 전항 [1]∼[22]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[24] R6이 수소 원자인 전항 [1]∼[23]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[25] p 및 pa가 0 또는 1의 정수인 전항 [1]∼[24]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[26] 일반식 (I)로 표시되는 화합물이,
(1) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[5,4-c]피리딘-3-아민,
(2) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(3) 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(4) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸티오)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(5) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메톡시-d3)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(6) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(7) 4-(4-아미노-5-(에틸티오)-2-플루오로페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(8) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸술피닐)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(9) 4-(4-아미노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(10) 메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트,
(11) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조산,
(12) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드,
(13) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-7-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(14) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)에탄-1-온,
(15) 4-(4-아미노-2-클로로-5-(메틸티오)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(16) 에틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트,
(17) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로-N-메틸벤즈아미드,
(18) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)프로판-1-온,
(19) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-N-에틸-4-플루오로벤즈아미드,
(20) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)페닐)에탄-1-온,
(21) 메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)벤조에이트,
(22) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-N-프로필벤즈아미드,
(23) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)부탄-1-온,
(24) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로-N-프로필벤즈아미드,
(25) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)페닐)부탄-1-온,
(26) 2-히드록시에틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트,
(27) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)벤즈아미드,
(28) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-N-메틸벤즈아미드,
(29) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-히드록시페닐)에탄-1-온,
(30) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-N-에틸벤즈아미드,
(31) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)페닐)프로판-1-온,
(32) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-클로로-N-에틸벤즈아미드,
(33) 4-(2-플루오로-5-메톡시-4-니트로페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(34) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이소티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)에탄-1-온 및
(35) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물인 전항 [1]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-1] 일반식(I-1)
Figure pct00006
[식 중, X 및 Y는 각각 -CH= 또는 질소 원자를 나타내고(단, X 및 Y 양쪽이 동시에 -CH=를 나타내지 않는다.), Z는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, T는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고, 고리 A는 5∼7원 단환을 나타내고, 고리 B는 5∼7원 단환 또는 8∼10원 2환을 나타내고, L1은 결합수, -O-, -CONH-, -CO-, -CO2-, -S-, -SO2- 또는 -SO-을 나타내고, L2는 결합수, C1∼3 알킬렌기, C3∼7 시클로알킬렌기 또는 페닐렌기를 나타내고, R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, N(R1a)2(여기서, 2개의 R1a는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타낸다.), C1∼4 알킬기, 카르복시기, C1∼4 알콕시카르보닐기, C1∼4 할로알킬기, 메틸-d3기, C3∼7 시클로알킬기, 페닐기 또는 3∼7원 단환식 비방향족 복소환을 나타내고, R2c는 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자, 옥소기, 니트로기, 시아노기, C1∼4 알콕시기 또는 -CH2NR2dR2e 혹은 NR2dR2e(여기서, R2d는 수소 원자, C1∼4 알킬기 또는 RFR을 나타내고, R2e는 수소 원자를 나타낸다.)를 나타내고, m은 0 또는 1의 정수를 나타내고, R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, C1∼4 알킬기, C1∼4 알콕시기, C1∼4 할로알킬기, C1∼4 할로알콕시기 또는 아미노기를 나타내고, n은 1∼16의 정수를 나타내고(여기서, n이 2 이상인 경우, 복수의 R3이 나타내는 기는 동일해도 좋고 상이해도 좋다.), R4a는 수소 원자, C1∼4 알킬기, 카르복시기 또는 RFR을 나타내고, R5는 C1∼4 알킬기를 나타내고, p는 0∼5의 정수를 나타내고(여기서, p가 2 이상인 경우, 복수의 R5가 나타내는 기는 동일해도 좋고 상이해도 좋다.), R6a는 수소 원자, C1∼4 알킬기 또는 RFR을 나타내고, 여기서, RFR은,
(i)
Figure pct00007
[식 중, RFa는, 각각 독립적으로, 수소 원자, C1∼4 알킬기, C3∼6 시클로알킬기, -(CH2)2OH, -CRFb 2OC(=O)-(C1∼4 알킬), -CRFb 2OC(=O)O-(C1∼4 알킬) 또는 벤질기를 나타내고, RFb는, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타내고, q는 1 또는 2의 정수를 나타낸다.](이하, 상기 기를 총칭하여 「포스포노옥시알킬기」로 약기하는 경우가 있다),
(ii)
Figure pct00008
[각 식 중, r은 0 또는 1의 정수를 나타내고, RFc는,
(a) -L3-R8[식 중, L3은, 결합수, 직쇄 혹은 분기쇄의 C1∼4 알킬렌기, C3∼6 시클로알킬기,
Figure pct00009
[각 식 중, L4는 직쇄 또는 분기쇄의 C1∼4 알킬렌기를 나타내고, RFb는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]를 나타내고, R8은, C1∼4 알킬기, 아미노기,
Figure pct00010
[각 식 중, RFd는, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C1∼4 알킬기, C1∼4 알콕시기 혹은 C1∼4 할로알킬기로 치환되어 있어도 좋은 C1∼4 알킬기를 나타내고, L5는 결합수 또는 1개 혹은 2개의 RFb로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼4 알킬렌기(단, 기 중의 인접하는 2개의 탄소 원자가 -C(=O)NRFb-로 치환되어 있어도 좋고, 동일한 탄소 원자에 결합하는 2개의 RFb는 고리를 형성해도 좋다.)를 나타내고, RFe는, 각각 독립적으로, 수산기 또는 아미노기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]를 나타낸다.], 혹은
(b)
Figure pct00011
[식 중, Q는 -N= 또는 -CH=을 나타내고, L6은 결합수, -NRFb- 또는 직쇄 혹은 분기쇄의 C1∼4 알킬렌기를 나타내고, R10은, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C1∼4 알킬기, C1∼4 알콕시기 또는 C1∼4 할로알킬기를 나타내고, k는 0∼3의 정수를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. 여기서, 복수의 R10은 동일해도 좋고 상이해도 좋다.]를 나타낸다.],
(iii)
Figure pct00012
[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.], 또는
(iv) 생체 내에서 분해된 결과, 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 그 N-옥시드체를 생성하는 유리기를 나타내고, R7은 수소 원자를 나타내고, b는 고리 B의 결합 위치를 나타낸다. 단, R2d, R4a 및 R6a 중 2개 이상은 동시에 RFR을 나타내지 않는다.]로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-2] 고리 A가 (a) C5∼6 단환식 탄소환 혹은 (b) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5∼6원 단환식 복소환인 전항 [1-1]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-3] 고리 B가 (a) C5∼6 단환식 탄소환 혹은 (b) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5∼6원 단환식 복소환인 전항 [1-1] 혹은 [1-2]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-4] 고리 A가 (a) 벤젠환 혹은 (b) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5∼6원 단환식 방향족 복소환인 전항 [1-1] 혹은 [1-3]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-5] 고리 B가 (a) 벤젠환 혹은 (b) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5∼6원 단환식 방향족 복소환인 전항 [1-1], [1-2] 및 [1-4]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-6] 고리 A가 1∼4개의 질소 원자를 포함하고, 그 밖의 헤테로 원자를 포함하지 않는 5∼6원 단환식 방향족 함질소 복소환을 나타내는 전항 [1-1], [1-3] 및 [1-5]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-7] Z가 산소 원자인 전항 [1-1]∼[1-6]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-8] X가 질소 원자이고, Y가 -CH=인 전항 [1-1]∼[1-7]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-9] 일반식 (I-1)의
Figure pct00013
[식 중, 화살표는 일반식 (I-1) 중의 b로 표시되는 탄소 원자에 결합하고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]가, 식 (Ib-1)
Figure pct00014
[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]로 표시되는 기인 전항 [1-1]∼[1-8]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-10] 일반식 (I-1)로 표시되는 화합물이, 일반식 (II-1)
Figure pct00015
[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]로 표시되는 화합물인 전항 [1-1]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-11] T가 질소 원자인 전항 [1-1]∼[1-10]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-12] U가 탄소 원자인 전항 [1-9]∼[1-11]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-13] 고리 A가 피라졸, 트리아졸(예컨대 1,2,3-트리아졸 및 1,2,4-트리아졸), 테트라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 이미다졸, 티아졸 또는 이소티아졸인 전항 [1-1], [1-3], [1-5] 및 [1-7]∼[1-12]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-14] 일반식 (I-1)로 표시되는 화합물이, 일반식 (III-1)
Figure pct00016
[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]로 표시되는 화합물인 전항 [1-1]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-15] 일반식 (I-1), 일반식 (II-1) 및 일반식 (III-1)(이하, 「일반식 (I-1) 등」으로 약기하는 경우가 있다)의 어느 L2가 결합수 또는 C1∼3 알킬렌기인 전항 [1-1]∼[1-14]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-16] 일반식 (I-1) 등의 어느 L1이 -O-, -CONH-, -CO-, -CO2-, -S-, -SO2- 또는 -SO-인 전항 [1-1]∼[1-15]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-17] 일반식 (I-1) 등의 어느 L1이 -CONH-(단, 상기 기의 좌측이 고리 B에 결합한다.), -CO-, -CO2-, -S-, -SO2- 또는 -SO-인 전항 [1-1]∼[1-15]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-18] R1이 수소 원자, 수산기, C1∼4 알킬기 또는 카르복시기인 전항 [1-1]∼[1-17]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-19] R1이 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기인 전항 [1-1]∼[1-17]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-20] R2c가 니트로기 또는 NR2dR2e인 전항 [1-1]∼[1-19]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-21] R3이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기인 전항 [1-1]∼[1-20]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-22] R2d가 수소 원자 또는 RFR인 전항 [1-1]∼[1-21]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-23] R4a 및 R6a가 모두 수소 원자인 전항 [1-1]∼[1-22]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-24] R4a가 수소 원자 또는 RFR인 전항 [1-1]∼[1-21]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-25] R2d 및 R6a가 모두 수소 원자인 전항 [1-1]∼[1-21] 및 [1-24]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-26] R6a가 수소 원자 또는 RFR인 전항 [1-1]∼[1-21]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-27] R2d 및 R4a가 모두 수소 원자인 전항 [1-1]∼[1-21] 및 [1-26]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-28] R2d, R4a 및 R6a의 어느 하나가 RFR을 나타내는 전항 [1-1]∼[1-21]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-29] R4a가 RFR을 나타내고, R2d 및 R6a가 모두 수소 원자인 전항 [1-1]∼[1-21]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-30] RFR이,
Figure pct00017
[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]인 전항 [1-1]∼[1-29]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-31]
Figure pct00018
[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]가,
Figure pct00019
인 전항 [1-30]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-32] RFR이,
Figure pct00020
[식 중, RFc는 전항과 동일한 의미를 나타낸다.]인 전항 [1-1]∼[1-29]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-33] RFc가,
Figure pct00021
[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]인 전항 [1-1]∼[1-29] 및 [1-32]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-34] RFc가,
Figure pct00022
Figure pct00023
인 전항 [1-1]∼[1-29] 및 [1-32]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-35] RFR이,
Figure pct00024
인 전항 [1-1]∼[1-29]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-36] RFR이,
Figure pct00025
[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]이며, 전항 [1-1]∼[1-31]의 어느 한 항에 기재된 약학적으로 허용되는 염이, 그 기와 함께 형성되는 알칼리 금속염(예컨대 리튬염, 나트륨염 또는 칼륨염), 알칼리 토류 금속염(예컨대 칼슘염 및 마그네슘염), 아연염, 암모늄염 또는 유기 아민염인 전항 [1-1]∼[1-31]의 어느 한 항에 기재된 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-37] 유기 아민염이 지방족 아민염(예컨대 메틸아민염, 디메틸아민염, 시클로펜틸아민염, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 모노에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 프로카인염, 메글루민염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염 또는 에틸렌디아민염 등), 아랄킬아민염(예컨대 벤질아민염, 페네틸아민염, N,N-디벤질에틸렌디아민염 또는 베네타민염 등), 헤테로환 방향족 아민염(예컨대 피페리딘염, 피리딘염, 피콜린염, 퀴놀린염 또는 이소퀴놀린염 등), 제4급암모늄염(예컨대 테트라메틸암모늄염, 테트라에틸암모늄염, 벤질트리메틸암모늄염, 벤질트리에틸암모늄염, 벤질트리부틸암모늄염, 메틸트리옥틸암모늄염 또는 테트라부틸암모늄염 등), 염기성 아미노산염(예컨대 아르기닌염 또는 리신염 등) 또는 N-메틸-D-글루카민염인 전항 [1-36]에 기재된 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-38] p 및 pa가 0 또는 1의 정수인 전항 [1-1]∼[1-37]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-38] 일반식 (I-1)로 표시되는 화합물이,
(1) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[5,4-c]피리딘-3-아민,
(2) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(3) 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(4) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸티오)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(5) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메톡시-d3)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(6) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(7) 4-(4-아미노-5-(에틸티오)-2-플루오로페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(8) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸술피닐)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(9) 4-(4-아미노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(10) 메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트,
(11) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조산,
(12) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드,
(13) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-7-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(14) 메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1-((포스포노옥시)메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트,
(15) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)에탄-1-온,
(16) 4-(4-아미노-2-클로로-5-(메틸티오)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(17) 에틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트,
(18) (4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
(19) 에틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1-((포스포노옥시)메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트,
(20) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로-N-메틸벤즈아미드,
(21) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)프로판-1-온,
(22) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-N-에틸-4-플루오로벤즈아미드,
(23) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)페닐)에탄-1-온,
(24) 메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)벤조에이트,
(25) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-N-프로필벤즈아미드,
(26) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)부탄-1-온,
(27) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로-N-프로필벤즈아미드,
(28) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)페닐)부탄-1-온,
(29) 2-히드록시에틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트,
(30) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)벤즈아미드,
(31) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-N-메틸벤즈아미드,
(32) (4-(3-아미노-4-(4-아미노-5-(에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
(33) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-히드록시페닐)에탄-1-온,
(34) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-N-에틸벤즈아미드,
(35) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)페닐)프로판-1-온,
(36) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-클로로-N-에틸벤즈아미드,
(37) (4-(3-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸티오)페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
(38) (4-(3-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로-5-프로피오닐페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
(39) (4-(4-(3-아세틸-4-아미노페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
(40) 4-(2-플루오로-5-메톡시-4-니트로페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(41) (4-(3-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
(42) (4-(3-아미노-4-(4-아미노-5-(에틸카르바모일)-2-클로로페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
(43) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이소티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)에탄-1-온,
(44) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
(45) (4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸(((2R,3S,4S,5R)-3,4,5,6-테트라히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸) 카보네이트,
(46) ((((4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메톡시)(히드록시)포스포릴)옥시)메틸 이소프로필 카보네이트,
(47) 2-((2-((((4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메톡시)카르보닐)(메틸)아미노)피리딘-3-일)메톡시)-N-메틸-2-옥소에탄-1-암모늄 클로라이드,
(48) (4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸메틸(3-((포스포노옥시)메틸)피리딘-2-일)카바메이트,
(49) (4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸(((2R,3S,4R,5R)-5-아미노-3,4,6-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸) 카보네이트,
(50) (4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트,
(51) (4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸(2-모르폴리노에틸) 카보네이트,
(52) (4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-카르보닐)글리신,
(53) (2-(((1-(4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)에톡시)카르보닐)(메틸)아미노)피리딘-3-일)메틸 메틸글리시네이트,
(54) 메틸 4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트,
(55) 1-(4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)에틸 2수소포스페이트,
(56) (2-(4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-N-메틸-1H-피라졸-1-카르복사미드)피리딘-3-일)메틸 메틸글리시네이트, 및
(57) (2-(4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-N-메틸-1H-피라졸-1-카르복사미드)피리딘-3-일)메틸 2수소포스페이트로 이루어진 군에서 선택되는 화합물인 전항 [1-1]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물;
[1-40] 전항 [1-1]∼[1-39]의 어느 한 항에 기재된 화합물 혹은 그 N-옥시드체의 약학적으로 허용되는 염이 알칼리 금속염(예컨대, 리튬염, 나트륨염 또는 칼륨염)인 전항 [1-1]∼[1-39]의 어느 한 항에 기재된 화합물 혹은 그 N-옥시드체의 약학적으로 허용되는 염 또는 그 용매화물;
[1-41] 전항 [1-1]∼[1-40]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체 혹은 그 허용되는 염의 용매화물이 수화물인 전항 [1-1]∼[1-40]의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용매화물;
[1-42] (4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트의 수화물;
[1-43] 포접 수화물인 전항 [1-42]에 기재된 수화물;
[1-44] (4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트의 1 분자당 2∼3개의 수분자가 배위하는 상기 [1-42] 또는 [1-43]에 기재된 수화물;
[2-1] STING 작동 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제로서,
(1) 상기 STING 작동 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 상기 제(이하, 「STING 작동제」로 약기하는 경우가 있다)를 투여할 때, 또는
(2) 상기 STING 작동제를 1 혹은 2종 이상의 항악성종양제와 조합하여 투여할 때, 부신피질 호르몬제와 더 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 제제;
[2-2] 상기 STING 작동제를 투여할 때, 부신피질 호르몬제와 더 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 전항 [2-1]에 기재된 약제;
[2-3] 부신피질 호르몬제로서, (1) STING 작동제에 의한, 또는 (2) 상기 STING 작동제를 1 혹은 2종 이상의 항악성종양제와 조합하여 투여하는 것에 의한 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료에서의, 혈중 또는 조직중의 염증성 사이토카인 생산 유도의 억제제;
[2-4] STING 작동 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제로서,
(1) 상기 STING 작동제를 투여할 때, 또는
(2) 상기 STING 작동제를 1 혹은 2종 이상의 항악성종양제와 조합하여 투여할 때, 부신피질 호르몬제, IL-6 저해제 및 TNF-α 저해제로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2종 이상의 약제와 더 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 약제;
[2-5] 상기 STING 작동제를 투여할 때, 부신피질 호르몬제, IL-6 저해제 및 TNF-α 저해제로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2종 이상의 약제와 더 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 전항 [2-4]에 기재된 약제;
[2-6] 부신피질 호르몬제, IL-6 저해제 또는 TNF-α 저해제로서, (1) STING 작동제에 의한, 또는 (2) 상기 STING 작동제를 1 혹은 2종 이상의 항악성종양제와 조합하여 투여하는 것에 의한 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료에서의, 혈중 또는 조직중의 염증성 사이토카인 생산 유도의 억제제;
[2-7] 상기 STING 작동 화합물이,
(1) 전항 [1]∼[26]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물, 또는
(2) 전항 [1-1]∼[1-44]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물(이하, 본항 (1) 및 (2)의 화합물을 합쳐 「본 발명에 관한 화합물」로 약기하는 경우가 있다)인 전항 [2-1]∼[2-6]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[2-8] 상기 STING 작동 화합물이, WO2015/185565, WO2017/093933, WO2017/175147, WO2017/175156, WO2019/069275, WO2019/069270, WO2019/069269, WO2016/096174, WO2017/186711, WO2019/129880, WO2014/093936, WO2014/189805, WO2014/189806, WO2016/145102, WO2017/075477, WO2017/106740, WO2018/009466, WO2018/198076, WO2018/200812, WO2017/027645, WO2017/027646, WO2018/067423, WO2018/118665, WO2018/118664, WO2018/208667, WO2019/027858, WO2019/027857, WO2019/125974, WO2019/195124, WO2019/195063, WO2017/011622, WO2016/164619, WO2019/046511, WO2019/051489, WO2019/051488, WO2017/161349, WO2018/009648, WO2018/013887, WO2018/013908, WO2019/046511, WO2019/051489, WO2019/051488, WO2019/161171, WO2020/014127, WO2018/013924, WO2018/060323, WO2018/172206, WO2019/185476, WO2019/185477, WO2017/123669, WO2017/123657, WO2018/045204, WO2020/010092, WO2020/010155, WO2018/100558, WO2019/092660, WO2019/180683, WO2018/098203, WO2018/138685, WO2018/138684, WO2019/118839, WO2020/016782, WO2018/065360, WO2018/152450, WO2018/152453, WO2019/232392, WO2018/156625, US2017/0146519, WO2018/234808, WO2018/234807, WO2018/234805, WO2019/243823, WO2019/243825, WO2019/023459, WO2019/046500, WO2019/046498, WO2019/046496, WO2019/074887, WO2019/160884, WO2019/173587, WO2019/043634, US2017/0050967, WO2019/165032, WO2019/158731, WO2019/134705, WO2019/134707, WO2019/123338, WO2019/123339, WO2019/123340, WO2019/122202, WO2019/100061, WO2020/010451, WO2020/006432, WO2019/238786, WO2019/227007, WO2019/219820, WO2019/211799, WO2019/193542, WO2019/193533, WO2019/193543, WO2019/123340, WO2019/123339, WO2019/123338, WO2019/183578, WO2019/175776, WO2019/170912, WO2020/028565, WO2020/028566, WO2020/038387, WO2020/042995, WO2020/050406, WO2020/057546, WO2020/072492, WO2020/074004, WO2020/092127, WO2020/106736, WO2020/117623, WO2020/117624, WO2020/117625, WO2020/115676, WO2020/124059, WO2020/135715, WO2020/146237, WO2020/151682, WO2020/156363, WO2020/163415, WO2020/178768, WO2020/178769, WO2020/178770, WO2020/202091, WO2020/194160, WO2020/221038, WO2020/232375, WO2020/232378, WO2020/227421, WO2020/252240, WO2020/236586, WO2020/243519, WO2020/249773, WO2021/009362, WO2021/009365, WO2021/000770, WO2021/014365, WO2021/013234, WO2021/013250, WO2021/026009, WO2021/035257, WO2021/035258, WO2021/037179 및 WO2021/042024로 이루어진 군에서 선택되는 특허출원의 명세서에 기재되어 있는 어느 STING 작동 화합물인 전항 [2-1]∼[2-6]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[2-9] 상기 STING 작동 화합물이, ADU-S100(CAS No.1638241-89-0), MK-1454, MK-2118, SB11285, GSK3745417, BMS-986301, E7766, TAK-676, CRD5500, MAVU-104, SYNB1891, SB11325, SB11396, TTI-10001, exoSTING, VTX-001, SRCB-0074, ISMA-101 또는 BI-13874456인 전항 [2-1]∼[2-6]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[2-10] WO2018/067423에서 특정되는 특허출원에 기재되어 있는 STING 작동 화합물이, 다음 CAS No.2218503-83-2, 2218505-09-8, 2218505-08-7, 2218503-88-7, 2218504-006, 2218504-44-8, 2218504-06-2 및 2218504-10-8로 이루어진 군에서 선택되는 번호로 특정되는 화합물인 전항 [2-8]에 기재된 제제;
[2-11] WO2018/100558에서 특정되는 특허출원에 기재되어 있는 STING 작동 화합물이, 다음 2228934-37-8, 2228891-92-5, 2228891-91-4, 2228891-93-6, 2228891-97-0, 2228891-94-7, 2228892-02-0, 2228892-01-9, 2228893-53-4, 2228892-08-6, 2228892-16-6, 2228892-15-5, 2228892-09-7, 2228892-61-1, 2228892-60-0, 2228892-59-7, 2228892-69-9, 2228892-68-8, 2228892-94-0, 2228892-93-9, 2228893-00-1, 2228892-99-5, 2228893-32-9, 2228893-31-8, 2228893-13-6, 2228893-12-5, 2228893-17-0, 2228893-16-9, 2228893-44-3 및 2228893-43-2로 이루어진 군에서 선택되는 CAS 등록번호로 특정되는 화합물인 전항 [2-8]에 기재된 제제;
[2-12] WO2018/060323에서 특정되는 특허출원에 있어서 개시되어 있는 STING 작동 화합물이, 다음 2211044-08-3, 2211044-07-2, 2308490-32-4, 2211044-10-7, 2308490-31-3, 2211044-12-9, 2308490-29-9 및 2211044-14-1로 이루어진 군에서 선택되는 CAS 등록번호로 특정되는 화합물인 전항 [2-8]에 기재된 제제;
[2-13] WO2017/093933로 특정되는 특허출원 명세서에 기재되어 있는 STING 작동 화합물이, 다음 2099072-25-8, 2099072-26-9, 2099072-21-4, 2099072-22-5, 2099073-79-5, 2099072-28-1, 2099072-29-2, 2099072-30-5, 2099072-27-0, 2099072-31-6, 2099072-23-6, 2099072-24-7, 2099072-32-7, 2099072-33-8 및 2099072-34-9로 이루어진 군에서 선택되는 CAS 등록번호로 특정되는 화합물인 전항 [2-8]에 기재된 제제;
[2-14] 상기 STING 작동 화합물이,
Figure pct00026
인 전항 [2-1]∼[2-6]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[2-15] STING 작동 화합물이,
(1) 전항 [1]∼[26]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물, 또는
(2) 전항 [1-1]∼[1-44]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물인 경우,
성인에게는, 상기 화합물로서 1회 약 0.03∼약 10.0 mg/kg(체중) 또는 1회 약 2.4∼약 800 mg을 1, 2, 3, 4, 6 또는 8주 간격으로 정맥내 주사 또는 점적 정맥내 주사로 투여되는 전항 [2-7]에 기재된 제제;
[2-16] 상기 STING 작동 화합물이, 성인에게는, 상기 화합물로서 1회 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.07 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.09 mg/kg 또는 0.1 mg/kg(체중)으로 투여되는 전항 [2-15]에 기재된 제제;
[2-17] 상기 STING 작동 화합물이, 성인에게는, 상기 화합물로서 1회 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg 또는 1.0 mg/kg(체중)으로 투여되는 전항 [2-15]에 기재된 제제;
[2-18] 상기 STING 작동 화합물이, 성인에게는, 상기 화합물로서 1회 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg 또는 2.0 mg/kg(체중)으로 투여되는 전항 [2-15]에 기재된 제제;
[2-19] 상기 STING 작동 화합물이, 성인에게는, 상기 화합물로서 1회 2.1 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.3 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.5 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.7 mg/kg, 2.8 mg/kg, 2.9 mg/kg 또는 3.0 mg/kg(체중)으로 투여되는 전항 [2-15]에 기재된 제제;
[2-20] 상기 STING 작동 화합물이, 1∼16회에서 선택되는 임의의 횟수만(바람직하게는, 1회만, 2회만, 3회만, 4회만, 6회만, 8회만, 10회만, 12회만, 14회만 또는 16회만) 투여되는 전항 [2-15]∼[2-19]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[2-21] 상기 항악성종양제가, 알킬화약, 백금 제제, 대사 길항제(예컨대 엽산 대사 길항약, 피리딘 대사 저해약 및 퓨린 대사 저해약), 리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해약, 뉴클레오티드 아날로그, 토포이소머라아제 저해약, 미소관 중합 저해약, 미소관 탈중합 저해약, 항종양성 항생물질, 사이토카인제제, 항호르몬약, 분자 표적약 및 종양 면역 치료약에서 선택되는 어느 1종 이상의 약제(바람직하게는, 사이토카인 방출 증후군의 발증을 수반할 우려가 없는 약제)인 전항 [2-1], [2-3], [2-4] 및 [2-6]∼[2-20]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[2-22] 상기 항악성종양제가 분자 표적약이며, 상기 분자 표적약이, ALK 저해제, BCR-ABL 저해제, EGFR 저해제, B-RAF 저해제, VEGFR 저해제, FGFR 저해제, c-MET 저해제, AXL 저해제, MEK 저해제, CDK 저해제, BTK 저해제, BCL-2 저해제, PI3K-δ/γ 저해제, JAK-1/2 저해제, TGFbR1 저해제, 암 세포 줄기세포능(Cancer cell stemness) 키나아제 저해제, SYK/FLT3 이중 저해제, ATR 저해제, WEE1 키나아제 저해제, 멀티티로신 키나아제 저해제, mTOR 저해제, HDAC 저해제, PARP 저해제, 아로마타아제 저해제, EZH2 저해제, 갈랙틴-3 저해제, STAT3 저해제, DNMT 저해제, SMO 저해제, HSP90 저해제, γ-튜불린 특이적 저해제, HIF2α 저해제, 글루타미나아제 저해제, E3 리가아제 저해제, NRF2 활성화제, 아르기나아제 저해제, 세포 주기 저해제, IAP 길항제, 항CD40 항체, 항CD70 항체, 항HER1 항체, 항HER2 항체, 항HER3 항체, 항VEGF 항체, 항VEGFR1 항체, 항VEGFR2 항체, 항CD20 항체, 항CD30 항체, 항CD38 항체, 항TNFRSF10B 항체, 항TNFRSF10A 항체, 항MUC1 항체, 항MUC5AC 항체, 항MUC16 항체, 항DLL4 항체, 항푸코실 GM1 항체, 항gpNMB 항체, 항메소텔린 항체, 항MMP9 항체, 항GD2 항체, 항MET 항체, 항FOLR1 항체, 항CD79b 항체, 항DLL3 항체, 항CD51 항체, 항EPCAM 항체, 항CEACAM5 항체, 항CEACAM6 항체, 항FGFR2 항체, 항CD44 항체, 항PSMA 항체, 항엔도글린 항체, 항IGF1R 항체, 항TNFSF11 항체, 항GUCY2C, 항SLC39A6 항체, 항SLC34A2 항체, 항NCAM1 항체, 항강글리오시드 GD3 항체, 항AMHR2 항체, 항CD37 항체, 항IL1RAP 항체, 항PDGFR2 항체, 항CD200 항체, 항TAG-72 항체, 항SLITRK6 항체, 항DPEP3 항체, 항CD19 항체, 항NOTCH2/3 항체, 항테나신 C 항체, 항AXL 항체, 항STEAP1 항체, 항CTAA16 항체, CLDN18 항체, 항GM3 항체, 항PSCA 항체, 항FN 엑스트라 도메인 B 항체, 항HAVCR1 항체, 항TNFRSF4 항체, 항HER1-MET 이중 특이성 항체, 항EPCAM-CD3 이중 특이성 항체, 항Ang2-VEGF 이중 특이성 항체, 항HER2-CD3 이중 특이성 항체, 항HER3-IGF1R 이중 특이성 항체, 항PMSA-CD3 이중 특이성 항체, 항HER1-LGR5 이중 특이성 항체, 항SSTR2-CD3 이중 특이성 항체, 항CD30-CD16A 이중 특이성 항체, 항CEA-CD3 이중 특이성 항체, 항CD3-CD19 이중 특이성 항체, IL3RA-CD3 이중 특이성 항체, 항GPRC5D-CD3 이중 특이성 항체, 항CD20-CD3 이중 특이성 항체, 항TNFRSF17-CD3 이중 특이성 항체, 항CLEC12A-CD3 이중 특이성 항체, 항HER2-HER3 이중 특이성 항체, 항FAP 항체/IL-2 융합 단백질 및 항CEA 항체/IL-2 융합 단백질에서 선택되는 어느 1종의 약제인 전항 [2-21]에 기재된 제제;
[2-23] 상기 항악성종양제가 종양 면역 치료약이며, 상기 종양 면역 치료약이, 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체, PD-1 길항제, PD-L1/VISTA 길항제, PD-L1/TIM3 길항제, 항PD-L2 항체, PD-L1 융합 단백질, PD-L2 융합 단백질, 항CTLA-4 항체, 항LAG-3 항체, 항TIM3 항체, 항KIR 항체, 항BTLA 항체, 항TIGIT 항체, 항VISTA 항체, 항CD137 항체, 항CSF-1R 항체·CSF-1R 저해제, 항OX40 항체, 항OX40L 항체, 항HVEM 항체, 항CD27 항체, 항GITR 항체·GITR 융합 단백질, 항CD28 항체, 항CCR4 항체, 항B7-H3 항체, 항ICOS 아고니스트 항체, 항CD4 항체, 항DEC-205 항체/NY-ESO-1 융합 단백질, 항SLAMF7 항체, 항CD73 항체, PEG 화 IL-2, IDO 저해제, TLR 아고니스트, 아데노신 A2A 수용체 길항제, 항NKG2A 항체, 항CSF-1 항체, 면역 증강제, IL-15 슈퍼아고니스트, 가용성 LAG3, 항CD47 항체·CD47 길항제 및 IL-12 길항제에서 선택되는 어느 1종의 약제인 전항 [2-21]에 기재된 제제;
[2-24] 상기 항악성종양제가 종양 면역 치료약이며, 상기 종양 면역 치료약이 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 또는 항CTLA-4 항체인 전항 [2-21]에 기재된 제제;
[2-25] 상기 종양 면역 치료약이 항PD-1 항체이며, 상기 항PD-1 항체가, 니볼루맙(Nivolumab), 세미플리맙-rwlc(Cemiplimab-rwlc), 펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 스파르탈리주맙(Spartalizumab), 티스렐리주맙(Tislelizumab), 도스탈리맙(Dostarlimab), 토리팔리맙(Toripalimab), 캄렐리주맙(Camrelizumab), 제놀림주맙(Genolimzumab), 신틸리맙(Sintilimab), 로다폴리맙(Lodapolimab), 레티판리맙(Retifanlimab), 발스틸리맙(Balstilimab), 세플룰리맙(Serplulimab), 부디갈리맙(Budigalimab), 프롤골리맙(Prolgolimab), 사산리맙(Sasanlimab), 세트렐리맙(Cetrelimab), 짐베렐리맙(Zimberelimab), 젭타놀리맙(Geptanolimab), AMP-514, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, CS1003, BAT-1306, AK105, AK103, BI 754091, LZM009, CMAB819, Sym021, SSI-361, JY034, HX008, ISU106 및 CX-188에서 선택되는 어느 하나의 항체인 전항 [2-24]에 기재된 제제;
[2-26] 상기 종양 면역 치료약이 항PD-L1 항체이며, 상기 항PD-L1 항체가, 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab), 더발루맙(Durvalumab), 마넬리밥(Manelimab), 팍밀리맙(Pacmilimab), 엔바폴리맙(Envafolimab), 코시벨리맙(Cosibelimab), 수게말리맙(Sugemalimab), BMS-936559, STI-1014, HLX20, SHR-1316, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502 및 JS003에서 선택되는 어느 하나의 항체인 전항 [2-24]에 기재된 제제;
[2-27] 상기 종양 면역 치료약이 항CTLA-4 항체이며, 상기 항CTLA-4 항체가, 이필리무맙(Ipilimumab), 잘리프렐리맙(Zalifrelimab), 누룰리맙(Nurulimab) 및 트레멜리무맙(Tremelimumab)에서 선택되는 어느 하나의 항체인 전항 [2-24]에 기재된 제제;
[2-28] 항PD-1 항체가 니볼루맙인 경우, 성인에게는, 니볼루맙로서
(1) 1회 1 mg/kg(체중)을 3주 간격으로, (2) 1회 3 mg/kg(체중)을 2주 간격으로, (3) 1회 2 mg/kg(체중)을 3주 간격으로, (4) 1회 80 mg을 3주 간격으로, (5) 1회 240 mg을 2주 간격으로, (6) 1회 360 mg을 3주 간격으로, 또는 (7) 1회 480 mg을 4주 간격으로 점적 정맥내 주사로 투여되는 전항 [2-25]에 기재된 제제;
[2-29] 항PD-1 항체가 펨브롤리주맙인 경우, 성인에게는, 펨브롤리주맙으로서, (1) 1회 200 mg을 3주 간격으로, (2) 1회 400 mg을 6주 간격으로, 또는 (3) 1회 2 mg/kg(체중)(1회의 투여는 200 mg까지를 상한으로 한다)를 3주 간격으로 점적 정맥내 주사로 투여되는 전항 [2-25]에 기재된 제제;
[2-30] 항PD-1 항체가 세미플리맙-rwlc인 경우, 성인에게는, 세미플리맙-rwlc로서 1회 350 mg을 3주 간격으로 점적 정맥내 주사로 투여되는 전항 [2-25]에 기재된 제제;
[2-31] 항PD-L1 항체가 아벨루맙인 경우, 성인에게는, 아벨루맙으로서 1회 10 mg/kg(체중)을 2주 간격으로 점적 정맥내 주사로 투여되는 전항 [2-26]에 기재된 제제;
[2-32] 항PD-L1 항체가 아테졸리주맙인 경우, 성인에게는, 아테졸리주맙으로서 (1) 1회 840 mg을 2주 간격으로, (2) 1회 1200 mg을 3주 간격으로, 또는 (3) 1회 1680 mg을 4주 간격으로 점적 정맥내 주사로 투여되는 전항 [2-26]에 기재된 제제;
[2-33] 항PD-L1 항체인 더발루맙은, 성인에게는, 더발루맙으로서 1회 10 mg/kg(체중)을 2주 간격으로 점적 정맥내 주사로 투여되는 전항 [2-26]에 기재된 제제;
[2-34] 항CTLA-4 항체가 이필리무맙인 경우, 성인에게는, 이필리무맙으로서 (1) 1일 1회 3 mg/kg(체중)을, 또는 (2) 1일 1회 1 mg/kg(체중)을 3주 간격으로 4회 점적 정맥내 주사로 투여되는 전항 [2-27]에 기재된 제제;
[2-35] 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 또는 항CTLA-4 항체가, 30분간, 60분간, 30∼60분간, 또 60분간 이상 걸쳐 점적 정맥내 주사로 투여되는 전항 [2-24]∼[2-34]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[2-36] 상기 부신피질 호르몬제가 정맥내 투여되는 전항 [2-1]∼[2-35]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[2-37] 상기 부신피질 호르몬제가, STING 작동제의 투여마다, 그 투여전에 투여되는 전항 [2-1]∼[2-36]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[2-38] 상기 부신피질 호르몬제가, STING 작동제의 투여마다, 그 투여의 직전∼투여의 약 2시간 전의 임의의 타이밍에 투여되는 전항 [2-1]∼[2-37]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[2-39] 상기 부신피질 호르몬제가, STING 작동제의 투여마다, 그 투여의 약 30분전, 약 1시간 전, 약 90분전 또는 약 2시간 전에 투여되는 전항 [2-1]∼[2-38]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[2-40] 상기 부신피질 호르몬제가, STING 작동제의 투여마다, 그 투여 후에 투여되는 전항 [2-1]∼[2-36]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[2-41] 상기 부신피질 호르몬제가, STING 작동제의 투여마다, 그 투여 직후에 투여되는 전항 [2-1]∼[2-36]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[2-42] 부신피질 호르몬제가, STING 작동제의 투여마다, 동시에 투여되는 전항 [2-1]∼[2-36]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[2-43] 상기 부신피질 호르몬제가 경구 투여되는 경우, STING 작동제의 투여마다, 적어도 그 투여 전날의 임의의 타이밍에 투여되는 전항 [2-1]∼[2-35]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[2-44] 상기 부신피질 호르몬제가, 코르티손, 코르티손아세트산에스테르, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손인산에스테르나트륨, 하이드로코르티손숙신산에스테르나트륨, 플루드로코르티손아세트산에스테르, 프레드니솔론, 프레드니솔론아세트산에스테르, 프레드니솔론숙신산에스테르나트륨, 부틸아세트산프레드니솔론, 프레드니솔론인산에스테르나트륨, 할로프레돈아세트산에스테르, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론아세트산에스테르, 메틸프레드니솔론숙신산에스테르나트륨, 트리암시놀론, 아세트산트리암시놀론, 트리암시놀론아세토니드, 덱사메타손, 덱사메타손아세트산에스테르, 덱사메타손발레르산에스테르, 덱사메타손시페시르산에스테르, 덱사메타손프로피온산에스테르, 덱사메타손인산에스테르나트륨, 덱사메타손팔미트산에스테르, 덱사메타손메타술포벤조산에스테르나트륨, 파라메타손, 파라메타손아세트산에스테르, 베타메타손, 베타메타손디프로피온산에스테르, 베타메타손발레르산에스테르, 베타메타손아세트산에스테르, 베타메타손부티르산에스테르프로피온산에스테르 및 베타메타손인산에스테르나트륨에서 선택되는 유효 성분을 포함하는 1 또는 2종 이상의 약제인 전항 [2-1]∼[2-43]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[2-45] 부신피질 호르몬제가, 하이드로코르티손인산에스테르나트륨, 하이드로코르티손숙신산에스테르나트륨, 프레드니솔론숙신산에스테르나트륨, 메틸프레드니솔론숙신산에스테르나트륨, 덱사메타손, 덱사메타손인산에스테르나트륨 및 베타메타손인산에스테르나트륨에서 선택되는 유효 성분을 포함하는 1 또는 2종 이상의 약제인 전항 [2-1]∼[2-43]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[2-46] 부신피질 호르몬제의 유효 성분이 하이드로코르티손인산에스테르나트륨인 경우, 성인에게는, 하이드로코르티손으로서 1회 100∼1000 mg을 1일 1∼4회 정맥내 주사 또는 점적 정맥내 주사로 투여되는 전항 [2-45]에 기재된 제제;
[2-47] 부신피질 호르몬제의 유효 성분이 하이드로코르티손숙신산에스테르나트륨인 경우, 성인에게는,
(1) 하이드로코르티손으로서 1회 50∼100 mg을 1일 1∼4회 정맥내 주사 또는 점적 정맥내 주사로 투여되고, 또는
(2) 긴급시에는, 하이드로코르티손으로서 1회 100∼200 mg이, 정맥내 주사 또는 점적 정맥내 주사로 투여되는 전항 [2-45]에 기재된 제제;
[2-48] 부신피질 호르몬제의 유효 성분이 프레드니솔론숙신산에스테르나트륨인 경우, 성인에게는,
(1) 프레드니솔론으로서 1회 10∼50 mg을 3∼6시간마다 정맥내 주사로, 또는
(2) 프레드니솔론으로서 1회 20∼100 mg을 1일 1∼2회 점적 정맥내 주사로 투여되는 전항 [2-45]에 기재된 제제;
[2-49] 부신피질 호르몬제의 유효 성분이 메틸프레드니솔론숙신산에스테르나트륨인 경우, 성인에게는, 메틸프레드니솔론으로서 1회 125∼2000 mg을 천천히 정맥내 주사 또는 점적 정맥내 주사로 투여되는 전항 [2-45]에 기재된 제제;
[2-50] 부신피질 호르몬제의 유효 성분이 덱사메타손인산에스테르나트륨인 경우, 성인에게는,
(1) 덱사메타손으로서 1회 1.65∼6.6 mg을 3∼6시간마다 정맥내 주사로, 또는
(2) 덱사메타손으로서 1회 1.65∼8.3 mg을 1일 1∼2회 점적 정맥내 주사로 투여되는 전항 [2-45]에 기재된 제제;
[2-51] 부신피질 호르몬제의 유효 성분이 베타메타손인산에스테르나트륨인 경우, 성인에게는,
(1) 베타메타손으로서 1회 2∼8 mg을 3∼6시간마다 정맥내 주사로, 또는
(2) 베타메타손으로서 1회 2∼10 mg을 1일 1∼2회 점적 정맥내 주사로 투여되는 전항 [2-45]에 기재된 제제;
[2-52] 부신피질 호르몬제의 유효 성분이 덱사메타손인 경우, 성인에게는, 덱사메타손으로서, 1일 0.5∼8 mg를 1∼4회로 분할하여 경구 투여되는 전항 [2-45]에 기재된 제제;
[2-53] 암이, 고형암 또는 혈액암인 전항 [2-1]∼[2-52]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[2-54] 암이 고형암이며, 상기 고형암이, 악성흑색종(예컨대 피부, 구강점막상피 또는 안와내 등에서의 악성흑색종), 비소세포폐암(예컨대 편평비소세포폐암 및 비편평비소세포폐암), 소세포폐암, 두경부암(예컨대 구강암, 상인두암, 중인두암, 하인두암, 후두암, 타액선암 및 설암), 신세포암(예컨대 담명세포형 신세포암), 유방암, 난소암(예컨대 장액성난소암 및 난소명세포선암), 비인두암, 자궁암(예컨대 자궁경암 및 자궁체암), 항문암(예컨대 항문관암), 대장암(예컨대 고빈도 마이크로세틀라이트 불안정성(이하, 「MSI-H」라고 약기한다) 및/또는 미스매치 수복 결손(이하, 「dMMR」이라고 약기한다) 양성대장암), 직장암, 결장암, 간세포암, 식도암, 위암, 식도위접합부암, 췌암, 요로상피암암(예컨대 방광암, 상부요로암, 요관암, 신우암 및 요도암), 전립선암, 난관암, 원발성복막암, 악성흉막중피종, 담낭암, 담관암, 담도암, 피부암(예컨대 포도막악성흑색종 및 메르켈세포암), 정소암(배세포종양), 질암, 외음부암, 음경암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 척추종양, 신경아세포종, 수아종, 안망막아세포종, 신경내분비종양, 뇌종양(예컨대 신경교종(예컨대 신경교아종 및 신경교육종) 및 수막종) 및 편평상피암에서 선택되는 하나 이상의 암인 전항 [2-53]에 기재된 제제;
[2-55] 암이 고형암이며, 상기 고형암이, 골·연부육종(예컨대 유잉육종, 소아횡문근육종, 자궁체부평활근육종, 연골육종, 폐육종, 골육종 및 선천성섬유육종) 또는 카포시육종인 전항 [2-53]에 기재된 제제;
[2-56] 암이 혈액암이며, 상기 혈액암이, 다발성골수종, 악성림프종(예컨대 비호지킨림프종(예컨대 B세포성비호지킨림프종(예컨대, 전구B세포림프아구성림프종, 전구B세포급성림프구아성백혈병, 만성B림프성백혈병, B전구세포성백혈병, B세포전림프구성백혈병, 림프형질세포성림프종, 절성(節性)변연대 B세포성림프종, 절외성(節外性)변연대 B세포성림프종(MALT 림프종), 비(脾)원발변연대 B세포성림프종, 유모세포백혈병, 유모세포백혈병·변이형, 여포성림프종, 소아형여포성림프종, 미만성대세포형B세포성림프종, 미만성대세포형B세포림프종·비특정형, 비(脾)미만성적비수소형B세포림프종, 원발성종격대세포형B세포성림프종, 원발성삼출성림프종, 버킷림프종, 외투세포림프종, 단클론성B세포림프구증가증, 비(脾)B세포림프종/백혈병·분류불능형, 의의불명의 단클론성감마글로불린혈증·IgM형, μ 중쇄병, λ 중쇄병, α 중쇄병, 형질세포골수종, 골고재성형질세포종, 골외성형질세포종, 단클론성면역글로불린침착병, IRF4 재구성을 수반하는 대세포형B세포림프종, 원발성피부여포중심 림프종, T세포/조직구풍부형대세포형B세포림프종, 원발성중추신경계미만성대세포형B세포림프종, 원발성피부미만성대세포형B세포림프종·하지형, EBV양성미만성대세포형B세포림프종·비특정형, EBV양성점막피부궤양, 만성염증관련미만성대세포형B세포림프종, 림프종모양육아종증, 혈관내대세포형B세포림프종, ALK양성대세포형B세포림프종, 형질아구성림프종, HHV8양성미만성대세포형B세포림프종·비특이형, 11q 이상을 수반하는 버킷모양림프종, MYC 및 BCL2과 BCL6의 양방이나 일방의 재구성 수반하는 고악성도B세포림프종, 고악성도B세포림프종·비특이형 및 미만성대세포형B세포림프종과 고전적호지킨림프종의 중간적 특징을 수반하는 B세포림프종·분류불능형), T/NK세포성비호지킨림프종(예컨대, 전구T세포림프아구성림프종, 만성T림프구성백혈병, T세포형대과립림프구성백혈병, 대과립NK세포성백혈병, 급속진행성NK세포백혈병, 말초성T세포림프종, 말초성T세포림프종·비특정형, 분류불능말초성T세포림프종, 혈관면역아구성T세포성림프종, 미분화대세포(CD30양성)림프종, 혈관중심성림프종, 장관T세포성림프종, 장증형T세포림프종, 간비형γ-δT세포림프종, 피하지방조직염모양T세포림프종, 균상식육종, 세자리증후군, 호지킨모양/호지킨관련미분화대세포림프종, 절외성NK/T세포림프종, 성인T세포성림프종, T세포전림프구성백혈병, 만성NK세포림프증식이상증, 소아전신성EBV양성T세포림프종, 종두양수포증모양림프증식이상증, 절외성NK/T세포림프종·비(鼻)형, 장증관련T세포림프종, 단형성상피향성장관T세포림프종, 위장관완서진행성T세포림프증식이상증, 간비T세포림프종, 원발성피부CD30양성 T세포림프증식이상증, 림프종모양구진증, 원발성피부미분화대세포형림프종, 원발성피부γδT세포림프종, 원발성피부CD8양성급속진행성표피향성세포상해성T세포림프종, 원발성피부선단형CD8양성T세포림프종, 원발성피부CD4양성소형/중형T세포림프증식성증, 여포T세포림프종, 여포핼퍼T세포형질을 수반하는 절성말초성T세포림프종, 미분화대세포림프종·ALK양성형, 미분화대세포림프종·ALK음성형 및 유방임플란트관련미분화대세포림프종)) 및 호지킨림프종(예컨대, 고전적호지킨림프종(예컨대, 결절경화형, 혼합세포형, 림프구풍부형 및 림프구감소형) 또는 결절성림프구우위형호지킨림프종)), 백혈병(예컨대, 급성 골수성 백혈병, 급성전골수구성백혈병, 급성림프아구성백혈병(림프아구성림프종), 만성림프성백혈병(소림프구성림프종), 골수이형성증후군 및 만성골수성백혈병), 중추신경계원발악성림프종 및 골수증식증후군에서 선택되는 1 이상의 암인 전항 [2-53]에 기재된 제제;
[2-57] 암이, 소아암 또는 원발불명암인 전항 [2-1]∼[2-53]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[2-58] 암이, 다른 항악성종양제에 의한 치료 효과가 불충분 혹은 충분하지 않은 암인 전항 [2-1]∼[2-57]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[2-59] 암이, 다른 항악성종양제 치료 후에 악화한 암인 전항 [2-1]∼[2-58]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[2-60] 암 환자가, 다른 항악성종양제에 의한 치료력이 없는 환자인 전항 [2-1]∼[2-57]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[2-61] 수술 후 보조 요법 또는 수술 전 보조 요법에 있어서 처방되는 전항 [2-1]∼[2-60]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[2-62] 암이, 근본 치료 혹은 절제 불능, 전이성, 재발성, 난치성 및/또는 원격 전이성인 전항 [2-1]∼[2-61]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[2-63] 종양조직 내의 종양세포 중, PD-L1을 발현한 종양세포가 차지하는 비율(이하, 「TPS」로 약기한다) 또는 PD-L1 양성 세포수(종양세포, 림프구 및 마크로퍼지)를 총종양세포수로 나누고 100을 곱한 수치(이하, 「CPS」로 약기한다)가, 50% 이상, 25% 이상, 10% 이상, 5% 이상 또는 1% 이상인 전항 [2-1]∼[2-62]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[2-64] TPS가, 50% 미만, 25% 미만, 10% 미만, 5% 미만 또는 1% 미만인 전항 [2-1]∼[2-62]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[2-65] 암의 종양 변이 부하(이하, 「TMB」로 약기한다)가 고빈도(106 염기당 변이수가 10개 이상)인 전항 [2-1]∼[2-64]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[2-66] 암의 TMB가 저빈도(106 염기당 변이수가 10개 미만)인 전항 [2-1]∼[2-64]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[2-67] 필요에 따라서, 또한, 항히스타민제(예컨대, 디펜히드라민, 클로르페니라민, 케토티펜 및 올로파타딘 등), 비스테로이드성 항염증약(NSAID)(예컨대, 이부프로펜, 인도메타신, 펠비낙, 록소프로펜, 멜록시캄, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 셀레콕시브 등) 및/또는 해열 진통제(예컨대, 아스피린, 아세토아미노펜, 이소프로필안티피린, 에텐자미드, 사자피린, 살리실아미드, 살리실산나트륨, 티아라미드염산염 및 락틸페네티딘 등)과 조합하여 투여하는 [2-1]∼[2-66]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[3-1] (1) STING 작동제(바람직하게는, (a) 전항 [1]∼[26]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물 또는 (b) 전항 [1-1]∼[1-44]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는 약제)를 투여하거나, 또는
(2) 상기 STING 작동제를 1 혹은 2종 이상의 항악성종양제(바람직하게는, 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 또는 항CTLA-4 항체)와 조합하여 투여하는 것으로 이루어진 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료에 있어서, 그 투여가 필요한 환자에 대하여, 부신피질 호르몬제를 더 투여하는 것으로 이루어진, 혈중 또는 조직중의 염증성 사이토카인 생산 유도 억제 방법;
[4-1] 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료가 필요한 환자에 대하여,
(1) STING 작동제(바람직하게는, (a) 전항 [1]∼[26]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물 또는 (b) 전항 [1-1]∼[1-44]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는 약제)를 투여하는 경우, 또는
(2) 상기 STING 작동제를 1 혹은 2종 이상의 항악성종양제(바람직하게는, 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 또는 항CTLA-4 항체)와 조합하여 투여하는 경우, 부신피질 호르몬제를 더 투여하는 것으로 이루어진, 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 방법.
[5-1] (1) STING 작동제(바람직하게는, (a) 전항 [1]∼[26]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물 또는 (b) 전항 [1-1]∼[1-44]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는 약제)를 투여하거나, 또는
(2) 상기 STING 작동제를 1 혹은 2종 이상의 항악성종양제(바람직하게는, 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 또는 항CTLA-4 항체)와 조합하여 투여하는 것으로 이루어진 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료에 있어서, 혈중 또는 조직중의 염증성 사이토카인 생산 유도를 억제하기 위한 부신피질 호르몬제; 및
[6-1] (1) STING 작동제(바람직하게는, (a) 전항 [1]∼[26]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물 또는 (b) 전항 [1-1]∼[1-44]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는 약제)를 투여하거나, 또는
(2) 상기 STING 작동제를 1 혹은 2종 이상의 항악성종양제(바람직하게는, 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 또는 항CTLA-4 항체)와 조합하여 투여하는 것으로 이루어진 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료에 있어서 더 투여되는, 혈중 또는 조직중의 염증성 사이토카인 생산 유도 억제제의 제조에서의 부신피질 호르몬제의 사용.
또한, 본 발명의 별도의 양태는, 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료에 있어서, 항악성종양제와 함께 투여되는 것을 특징으로 하는 STING 작동제와 관련된다. 즉, 상기 STING 작동제에 관한 발명의 구성은 이하와 같다.
[7-1] STING 작동 화합물을 유효 성분으로서 포함하고, 항악성종양제와 함께 투여되는 것을 특징으로 하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제;
[7-2] 상기 암이 고형암 또는 혈액암인 전항 [7-1]에 기재된 제제;
[7-3] 상기 고형암이 전항 [2-54] 혹은 [2-55]에 기재된 어느 하나 이상의 암인 전항 [7-2]에 기재된 제제;
[7-4] 상기 혈액암이 전항 [2-56]에 기재된 어느 하나 이상의 암인 전항 [7-2]에 기재된 제제;
[7-5] 상기 STING 작동 화합물이,
(1) 전항 [1]∼[26]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 혹은 이들의 용매화물, 또는
(2) 전항 [1-1]∼[1-44]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 혹은 이들의 용매화물인 전항 [7-1]∼[7-4]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[7-6] 상기 STING 작동 화합물이, 전항 [2-8]∼[2-14]의 어느 한 항에 기재된 화합물에서 선택되는 전항 [7-1]∼[7-4]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[7-7] 상기 STING 작동 화합물이,
(1) 전항 [1]∼[26]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 혹은 이들의 용매화물, 또는
(2) 전항 [1-1]∼[1-44]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 혹은 이들의 용매화물인 경우,
전항 [2-15]∼[2-20]의 어느 한 항에서 선택되는 용법 및/또는 용량으로 처방되는 전항 [7-1]∼[7-5]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[7-8] 상기 STING 작동 화합물과 상기 항악성종양제가 별개의 제제로서 투여되는 전항 [7-1]∼[7-7]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[7-9] 상기 STING 작동 화합물의 투여전에 상기 항악성종양제가 투여되는 전항 [7-1]∼[7-8]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[7-10] 상기 항악성종양제의 투여전에 상기 STING 작동 화합물이 투여되는 전항 [7-1]∼[7-8]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[7-11] 상기 STING 작동 화합물 및 상기 항악성종양제가 동시에 투여되는 기간을 포함하는 것을 특징으로 하는 전항 [7-1]∼[7-8]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[7-12] 상기 STING 작동 화합물 및 상기 항악성종양제가 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 전항 [7-1]∼[7-8]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[7-13] 상기 STING 작동 화합물 및 상기 항악성종양제가 하나의 제제로서 투여되는 것을 특징으로 하는 전항 [7-1]∼[7-7]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[7-14] 상기 항악성종양제가, 전항 [2-21]∼[2-27]의 어느 한 항에 기재된 항악성종양제에서 선택되는 1 또는 2종 이상의 항악성종양제인 전항 [7-1]∼[7-13]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[7-15] 상기 항악성종양제가, 항PD-1 항체, 항VEGFR2 항체, 항CD47 항체, 뉴클레오티드 아날로그, 백금 제제, 엽산 대사 길항약, DNMT 저해제, BCL-2 저해제, BTK 저해제 또는 피리딘 대사 저해약인 전항 [7-1]∼[7-13]의 어느 한 항에 기재된 제제;
[7-16] 상기 항PD-1 항체가, 니볼루맙, 세미플리맙-rwlc, 펨브롤리주맙, 스파르탈리주맙, 티스렐리주맙, 도스탈리맙, 토리팔리맙, 캄렐리주맙, 제놀림주맙, 신틸리맙, 로다폴리맙, 레티판리맙, 발스틸리맙, 세플룰리맙, 부디갈리맙, 프롤골리맙, 사산리맙, 세트렐리맙, 짐베렐리맙, 젭타놀리맙, AMP-514, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, CS1003, BAT-1306, AK105, AK103, BI 754091, LZM009, CMAB819, Sym021, SSI-361, JY034, HX008, ISU106 및 CX-188에서 선택되는 어느 하나의 항체인 전항 [7-15]에 기재된 제제;
[7-17] 상기 항PD-1 항체가, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 세미플리맙-rwlc의 어느 것인 경우, 전항 [2-28]∼[2-30]에 기재된 각각 대응하는 용법 및/또는 용량으로 처방되는 전항 [7-15]에 기재된 제제;
[7-18] 상기 항VEGFR2 항체가, 라무시루맙(Ramucirumab), 알라시주맙(Alacizumab), 알라시주맙 페골(Alacizumab pegol), 올린바시맙(Olinvacimab) 및 AMG596에서 선택되는 어느 하나의 항체인 전항 [7-15]에 기재된 제제;
[7-19] 상기 항CD47 항체가 ALX148인 전항 [7-15]에 기재된 제제;
[7-20] 상기 뉴클레오티드 아날로그가 젬시타빈(Gemcitabine)인 전항 [7-15]에 기재된 제제;
[7-21] 상기 백금 제제가 시스플라틴(Cisplatin), 카보플라틴(Carboplatin), 네다플라틴(Nedaplatin) 또는 옥살리플라틴(Oxaliplatin)인 전항 [7-15]에 기재된 제제;
[7-22] 상기 엽산 대사 길항약이 페메트렉시드(Pemetrexed), 류코보린(Leucovorin) 또는 메토트렉세이트(Methotrexate)인 전항 [7-15]에 기재된 제제;
[7-23] 상기 DNMT 저해제가 아자시티딘(Azacitidine)인 전항 [7-15]에 기재된 제제;
[7-24] 상기 BCL-2 저해제가 나비토클락스(Navitoclax) 또는 베네토클락스(Venetoclax)인 전항 [7-15]에 기재된 제제;
[7-25] 상기 BTK 저해제가 이브루티닙(Ibrutinib) 또는 아칼라브루티닙(Acalabrutinib)인 전항 [7-15]에 기재된 제제; 및
[7-26] 상기 피리딘 대사 저해약이, TS-1(등록상표), 5-플루오로우라실, UFT, 카모푸르(Carmofur), 독시플루리딘(Doxifluridine), FdUrd, 시타라빈(Cytarabine) 또는 카페시타빈(Capecitabine)인 전항 [7-15]에 기재된 제제.
본 발명에 관한 화합물은, STING에 대한 작동 활성을 갖기 때문에, 암 혹은 감염증의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명에 관한 화합물(실시예 1에 제시되는 화합물)의 마우스 대장암 세포주 MC38 피하 담암 모델에서의 항종양 작용을 도시한다. MC38의 이식 7일 후에, 비히클(Vehicle) 및 상기 화합물(□ 표시 : 3 mg/kg)(n=6)을 각각 투여하여, 종양 체적의 변화를 계시적으로 이식 26일 후까지 측정했다.
도 2는 본 발명에 관한 화합물(실시예 10, 10(1) 및 10(2)에 제시되는 각 화합물)의 마우스 대장암 세포주 MC38 피하 담암 모델에서의 항종양 작용을 도시한다. MC38의 이식 7일 후에, 비히클 및 상기 각 화합물(n=8)을 각각 투여하여, 종양 체적의 변화를 계시적으로 이식 28일 후까지 측정했다.
도 3은, 본 발명에 관한 화합물(실시예 10(3)∼10(6)에 제시되는 각 화합물)의 마우스 대장암 세포주 MC38 피하 담암 모델에서의 항종양 작용을 도시한다. MC38의 이식 8일 후에, 비히클 및 상기 각 화합물(n=6)을 각각 투여하여, 종양 체적의 변화를 계시적으로 이식 30일 후까지 측정했다.
도 4는 마우스 대장암 세포주 MC38 피하 담암 모델에서의, 본 발명에 관한 화합물(실시예 10(1)에서 제조한 화합물(이하, 「화합물 A」로 약기하는 경우가 있다))의 사이토카인 생산 유도에 대한 덱사메타손의 영향을 도시한다. 도면 중, 「Ex.10(1)」은 화합물 A를 나타내고, 「Dex」는 덱사메타손을 나타낸다. 각 세로막대그래프의 상단의 수치는 각 사이토카인량의 평균치를 나타내고, ○ 표시는 각 개체의 사이토카인 생산량을 나타내는 플롯이다.
도 5는 화합물 A의 마우스 대장암 세포주 MC38 피하 담암 모델에서의 항종양 작용에 대한 덱사메타손의 영향을 도시한다. 범례중의 기재는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
도 6은 화합물 A 단독 투여, 항PD-1 항체(4H2 클론) 단독 투여 및 이들의 병용 투여에 의한 마우스 대장암 세포주 MC38 피하 담암 모델에서의 각 항종양 작용을 도시한다. 범례중, 「Anti-PD-1」은 항PD-1 항체를 나타내고, 그 밖의 범례중의 기재는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
도 7은 도 6에 도시하는 항종양 작용을 각 투여군에서의 마우스 개체에 관해 평가한 결과를 도시한다. 도면 중, 「TF」는 종양 완전 관해(Tumor Free)를 나타내고, 그 분자는 종양 완전 관해한 개체수를 나타내고, 분모는 평가한 개체수를 나타낸다.
도 8은 마우스 대장암 세포주 MC38 피하 담암 모델에서의, 화합물 A 및 항PD-1 항체(4H2)의 병용 투여에 의한 항종양 작용에 대한 덱사메타손의 영향을 도시한다. 범례중의 기재는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
도 9는 화합물 A 단독 투여, 항PD-1 항체(4H2) 단독 투여 및 이들의 병용 투여에 의한 마우스 멜라노마 세포주 B16F10 피하 담암 모델에서의 각 항종양 작용을 도시한다. 도면 중, 「rIgG1」은 컨트롤 항체를 나타내고, 그 밖의 범례중의 기재는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
도 10은 화합물 A 단독 투여, 항VEGFR2 항체(DC101 클론) 단독 투여 및 이들의 병용 투여에 의한, 마우스 멜라노마 세포주 B16F10 피하 담암 모델에서의 각 항종양 작용을 도시한다. 도면 중, 「rIgG1」은 컨트롤 항체를 나타내고, 「Anti-VEGFR2」는 항VEGFR2 항체를 나타내고, 그 밖의 범례중의 기재는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
도 11은 실시예 3에서 제조한 화합물(이하, 「화합물 B」로 약기하는 경우가 있다)의 인간 급성 골수성 백혈병 세포주에 대한 항종양 작용을 도시한다. 표 중 「입수원」이란, 상기 세포주의 입수 기원(起源)을 나타낸다.
도 12는 인간 급성 골수성 백혈병 세포주 MV4-11을 이식한 면역 부전 마우스에서의 피하 담암 모델에서의 화합물 A의 항종양 작용을 도시한다. 도면 중의 기재는 전부 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
도 13은 화합물 B 및 BCL-2 저해제 베네토클락스와의 병용에서의, 인간 급성 골수성 백혈병 세포주(KG-1α(상측 도면) 및 THP-1(하측 도면)) 각각에 대한 항종양 작용을 도시한다. 도면 중, 횡축은 베네토클락스의 평가 농도(「Blank」는 베네토클락스가 포함되지 않는 것을 나타낸다)를 나타내고, 종축의 「시그널 강도」는 흡광도값(450 nm)을 나타내고, 상기 수치가 낮을수록 높은 항종양 작용을 나타내는 것을 도시한다. 오른쪽 위의 범례는 화합물 B의 각 평가 농도를 나타내고, 「DMSO」는 화합물 B에 대한 컨트롤을 나타낸다.
도 14는 화합물 B의 피리딘 대사 저해약 시타라빈(상측 도면) 및 DNMT 저해제 아자시티딘(하측 도면) 각각과의 병용에서의, 인간 급성 골수성 백혈병 세포주 CMK에 대한 항종양 작용을 도시한다. 상측 도면의 횡축은 시타라빈의 평가 농도를 나타내고, 하측 도면의 횡축은 아자시티딘의 평가 농도를 각각 나타내고, 그 외에는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
도 15는 화합물 B 및 BCL-2 저해제 나비토클락스와의 병용에서의, 인간 B세포림프종 세포주(DOHH2(상측 도면) 및 OCI-Ly3(하측 도면))에 대한 항종양 작용을 도시한다. 도면 중, 횡축은 나비토클락스의 평가 농도를 나타내고, 그 외에는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
본 발명은, (1) STING 작동제를 투여할 때, 부신피질 호르몬제와 더 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료,
(2) STING 작동제를 1 혹은 2종 이상의 항악성종양제와 조합하여 투여할 때, 부신피질 호르몬제와 더 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료, 및
(3) (a) STING 작동제를 투여하거나, 또는 (b) STING 작동제를 1 혹은 2종 이상의 항악성종양제와 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료에서의, 혈중 또는 조직중의 염증성 사이토카인 생산 유도를 억제하기 위한 부신피질 호르몬제의 사용에 관한 것이다.
즉, 본 발명은, 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료하기 위해 투여되는 STING 작동제에 기인하는 사이토카인 생산 유도를 허용할 수 있는 레벨까지 저감시키면서, 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 효과를 최대화하기 위해, 부신피질 호르몬제와 더 조합하여 투여하는 것을 특징으로 한다. 또한, 저감된 투여량의 STING 작동제를 1 혹은 2종 이상의 항악성종양제와 조합하여 투여하고, 부신피질 호르몬제와 더 조합하여 투여하는 처방을 특징으로 한다.
[STING 작동 화합물]
본 발명에 관한 STING 작동 화합물이란, STING 작동 활성을 갖는 화합물인 한 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 본 발명에 관한 화합물, 즉, (1) 본 명세서에서의 전항 [1]∼[26]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 이들의 용매화물, 및 (2) 전항 [1-1]∼[1-44]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 이들의 용매화물을 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 본 발명에 관한 화합물을 각각 나타내는 일반식(I) 등 및 일반식(I-1) 등에 있어서 사용되는 기의 해석은 이하와 같다.
본 발명 명세서 중, 「할로겐 원자」로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「C1∼4 알킬기」로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 및 tert-부틸기를 들 수 있다.
본 명세서 중, 「직쇄의 C1∼4 알킬렌기」로는, 메틸렌기, 에틸렌기, n-프로필렌기 및 n-부틸렌기를 들 수 있다.
본 명세서 중, 「직쇄 또는 분기쇄의 C1∼4 알킬렌기」로는, 메틸렌기, 에틸렌기, n-프로필렌기, 이소프로필렌기, n-부틸렌기, 이소부틸렌기, sec-부틸렌기 및 tert-부틸렌기를 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「C1∼5 알킬기」로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기 및 2,3-디메틸프로필기를 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「C1∼3 알킬렌기」로는, 메틸렌기, 에틸렌기 또는 프로필렌기이다.
본 발명 명세서 중, 「C1∼4 알콕시기」로는, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기 및 tert-부톡시기 등을 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「C1∼4 할로알킬기」로는, 예컨대 플루오로메틸기, 클로로메틸기, 브로모메틸기, 요오드메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1-플루오로에틸기, 2-플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 1-플루오로프로필기, 2-클로로프로필기, 3-플루오로프로필기, 3-클로로프로필기, 4,4,4-트리플루오로부틸기 및 4-브로모부틸 등을 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「C1∼4 할로알콕시기」로는, 예컨대 트리플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 클로로메톡시기, 브로모메톡시기, 플루오로메톡시기, 요오드메톡시기, 디플루오로메톡시기, 디브로모메톡시기, 2-클로로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 2,2,2-트리클로로에톡시기, 3-브로모프로폭시기, 3-클로로프로폭시기 및 2,3-디클로로프로폭시기 등을 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「C3∼6 시클로알킬기」로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 및 시클로헥실기를 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「C3∼7 시클로알킬기」로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 및 시클로헵틸기를 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「C3∼7 시클로알킬렌기」로는, 시클로프로필렌기, 시클로부틸렌기, 시클로펜틸렌기, 시클로헥실렌기 및 시클로헵틸렌기를 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「C1∼4 알콕시카르보닐기」로는, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기 및 tert-부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「C5∼6 단환식 탄소환」으로는, 예컨대 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔 및 벤젠 등을 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「5∼7원 단환」으로는, 예컨대 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 벤젠, 시클로헵탄, 시클로헵텐, 시클로헵타디엔, 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피롤린, 피롤리딘, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸, 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸, 트리아졸, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 푸란, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 옥솔란, 디옥솔란, 티오펜, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디티올란, 피리딘, 옥사진, 티아진, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 옥사디아진, 티아디아진, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 피란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 옥소티안, 디옥소티안, 옥사티안, 디옥산, 티오피란, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디티안, 아제핀, 디아제핀, 옥세핀, 티에핀, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아제핀, 티아디아제핀, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 퍼히드로옥세핀, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 퍼히드로티에핀, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀 및 퍼히드로티아디아제핀 등을 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「8∼10원 2환」으로는, 예컨대 펜탈렌, 퍼히드로펜탈렌, 인덴, 퍼히드로인덴, 인단, 아줄렌, 퍼히드로아줄렌, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 퍼히드로나프탈렌, 티에노피라졸, 티에노이미다졸, 피라졸로티아졸, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 퓨린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 이미다조피리딘, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 퍼히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 디옥사인단, 벤조디티올란, 디티아나프탈렌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 프탈라진, 프테리딘, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 크로멘, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프티리딘, 테트라히드로나프티리딘, 퍼히드로나프티리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 벤조옥사티안, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아진, 피라지노모르폴린, 벤조디옥산, 크로만 및 벤조디티안 등이다.
본 발명 명세서 중, 「산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5∼6원 단환식 복소환」으로는, 예컨대 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피롤린, 피롤리딘, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸, 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸, 트리아졸, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 푸란, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 옥솔란, 디옥솔란, 티오펜, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디티올란, 피리딘, 옥사진, 티아진, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 옥사디아진, 티아디아진, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 피란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 옥소티안, 디옥소티안, 옥사티안, 디옥산, 티오피란, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란 및 디티안 등을 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5∼6원 단환식 방향족 복소환」으로는, 예컨대 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘 및 피리다진 등을 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「1∼4개의 질소 원자를 포함하고, 그 밖의 헤테로 원자를 포함하지 않는, 5∼6원 단환식 방향족 함질소 복소환」으로는, 예컨대 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘 및 피리다진 등을 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「3∼7원 단환식 비방향족 복소환」으로는, 예컨대 옥시란, 아지리딘, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸, 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸, 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸, 옥솔란, 디옥솔란, 디티올란, 피란, 티오피란, 옥사진, 옥사디아진, 티아진, 티아디아진, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥소티안, 디옥소티안, 옥사티안, 디옥산, 디티안, 아제핀, 디아제핀, 옥세핀, 티에핀, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아제핀, 티아디아제핀, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 퍼히드로옥세핀, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 퍼히드로티에핀, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀 및 퍼히드로티아디아제핀 등을 들 수 있다.
본 발명 명세서 중, 「t-Bu」로 표시되는 기는 tert-부틸기를 나타낸다.
본 발명 명세서 중, 「생체 내에서 분해된 결과, 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 그 N-옥시드체를 생성하는 유리기」로는, 예컨대, RFR로서 정의되는 기를 들 수 있다.
발명에 관한 일반식 (I), (I-1), (II) 또는 (II-1)에서의 고리 A로서 바람직하게는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5∼6원 단환식 방향족 복소환이며, 보다 바람직하게는 피라졸, 트리아졸(예컨대 1,2,3-트리아졸 및 1,2,4-트리아졸), 테트라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 이미다졸, 티아졸 또는 이소티아졸이고, 더욱 바람직하게는 피라졸이며, 한편, 발명에 관한 일반식 (I) 또는 (I-1)의 고리 B로서 바람직하게는 (i) C5∼6 단환식 탄소환 또는 (ii) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 5∼6원 단환식 복소환이고, 보다 바람직하게는 벤젠환이다.
또한, 발명에 관한 일반식 (I) 또는 (I-1)에서의 Z로서 바람직하게는 산소 원자이며, Y로서 바람직하게는 -CH=이고, X로서 바람직하게는 질소 원자이다.
발명에 관한 일반식 (I) 등, 식 (Ib), 일반식 (I-1) 등 또는 식 (Ib-1)에서의 L2로서 바람직하게는 결합수 또는 C1∼3 알킬렌기이고, 보다 바람직하게는 결합수이며, L1로서 바람직하게는 -O-, -CONH-, -CO-, -CO2-, -S-, -SO2- 또는 -SO-이고, 보다 바람직하게는 -CONH-(단, 상기 기의 좌측이 고리 B에 결합한다.), -CO-, -CO2-, -S-, -SO2- 또는 -SO-이고, R1로서 바람직하게는 수소 원자, 수산기, C1∼4 알킬기 또는 카르복시기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기이며, 더욱 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 n-프로필기이고, R2 및 R2c로서 바람직하게는 니트로기, 그리고 각각 NR2aR2b 및 NR2dR2e이고, 보다 바람직하게는 아미노기이며, R3으로서 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기이고, 보다 바람직하게는 할로겐 원자이다.
본 발명에 관한 일반식(I) 등, 식(Ib), 일반식(I-1) 등 또는 식(Ib-1)에서의 m으로서 바람직하게는 1이며, p 및 pa로서 바람직하게는 0 또는 1의 정수이며, 보다 바람직하게는 0이다. 본 발명에 관한 식(Ib) 혹은 (Ib-1) 또는 일반식(II), (II-1), (III) 혹은 (III-1)에서의 n으로서 바람직하게는 1 또는 2이다.
본 발명에 관한 일반식(I) 등에서의 R2a, R4 및 R6으로서 바람직하게는 수소 원자이다. 한편, 일반식(I-1) 등에서의 R2d, R4a 및 R6a로서 바람직하게는 수소 원자 또는 RFR이다. 여기서, R2d, R4a 및 R6a 중 2 이상이 RFR을 나타내도 좋지만, 바람직하게는, R2d, R4a 및 R6a 중의 2개 이상이 동시에 RFR을 나타내지 않는다. 더욱 바람직하게는, 일반식(I-1) 등에서의 R2d, R4a 및 R6a 중 그 어느 하나가 RFR이며, 보다 바람직하게는 R2d 및 R6가 수소 원자이며, R4a가 RFR이다.
일반식(I-1) 등에서의 RFR가 취할 수 있는 상기 포스포노옥시알킬기로서 바람직하게는, 예컨대,
Figure pct00027
를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 -CH2OP(=O)(OH)2이다.
또한, 일반식(I-1) 등에서의 RFR가 취할 수 있는 그 밖의 기로서 바람직하게는, 예컨대
Figure pct00028
[식 중, RFc는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]를 들 수 있고, 또한 상기 RFc로서 바람직하게는, 예컨대,
Figure pct00029
[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]이다.
상기 RFc의 별도의 양태로서 바람직하게는, 예컨대,
Figure pct00030
Figure pct00031
등을 들 수 있다.
본 발명에 관한 식(Ib), 식(Ib-1), 일반식(II), 일반식(II-1), 일반식(III) 또는 일반식(III-1)에서의 W로서 바람직하게는 -CH=이며, V로서 바람직하게는 -CH=이다.
본 발명에 관한 식(Ib), 식(Ib-1), 일반식(II) 또는 일반식(II-1)에서의 U로서 바람직하게는 탄소 원자이다.
본 발명에 관한 일반식(I), (I-1), (II) 또는 (II-1)에서의 T로서 바람직하게는 질소 원자이다.
본 발명에 관한 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물로서 바람직하게는 일반식 (II)로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물이며, 보다 바람직하게는, 일반식 (III)으로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물이다.
또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물로서 바람직하게는, 예컨대 전항 [26]에 기재된 (1)∼(35)의 화합물, 이들의 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 관한 일반식 (I-1)로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물로서 바람직하게는, 일반식 (II-1)로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물이며, 보다 바람직하게는 일반식 (III-1)로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물이다.
또한, 일반식(I-1)로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물로서 바람직하게는, 예컨대, 전항 [1-39]에 기재된 (1)∼(57)의 화합물, 이들의 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물을 들 수 있다. 또한, 전항 [1-39]에 기재된 (1)∼(57)의 화합물의 용매화물로서 바람직하게는, 전항 [1-39]에 기재된 (1)∼(57)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염(예컨대, 알칼리 금속염(예컨대, 리튬염, 나트륨염 및 칼륨염 등))의 수화물이다.
[본 발명에 관한 화합물의 이성체]
본 발명에 있어서 특별히 지시하지 않는 한, 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대 알킬기에는 직쇄인 것 및 분기쇄인 것이 포함된다. 또한, 이중 결합, 고리, 축합환에서의 기하 이성체(E체, Z체, 시스체, 트랜스체), 비대칭 탄소 원자의 존재 등에 의한 광학 이성체(R, S체, α, β 배치, 에난티오머, 디아스테레오머), 선광성(旋光性)을 갖는 광학 활성체(D, L, d, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 회전 이성체, 이들의 임의의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명에서는 호변 이성체에 의한 이성체도 전부 포함한다.
또한, 본 발명에서의 광학 이성체는, 100% 순수한 것뿐만 아니라, 50% 미만의 그 밖의 광학 이성체가 포함되어 있어도 좋다.
본 발명에서는, 특별히 정의하지 않는 한, 당업자에게 있어서 분명한 것과 같이, 기호
Figure pct00032
는 지면의 저쪽(즉 α 배치)에 결합하고 있음을 나타내고,
Figure pct00033
는 지면의 앞쪽(즉 β 배치)에 결합하고 있음을 나타내고,
Figure pct00034
는 α 배치, β 배치 또는 이들의 임의 비율의 혼합물임을 나타내고,
Figure pct00035
는 일중 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
[본 발명에 관한 화합물에서의 N-옥시드체]
일반식(I) 등 또는 일반식(I-1) 등으로 표시되는 화합물은, 공지의 방법으로 N-옥시드체로 할 수 있다. N-옥시드체란, 일반식(I) 등 혹은 일반식(I-1) 등으로 표시되는 화합물의 질소 원자가 산화된 것을 나타낸다. 또한, 이들 N-옥시드체는, 또한 하기 [본 발명에 관한 화합물에서의 프로드러그]의 항목, 하기 [본 발명에 관한 화합물에서의 염]의 항목 및 하기 [본 발명에 관한 화합물에서의 용매화물]의 항목에 기재된 바와 같이, 그 프로드러그, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그 용매화물로 되어 있어도 좋다.
[본 발명에 관한 화합물에서의 프로드러그]
일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물 또는 그 N-옥시드체는 공지된 방법에 의해 프로드러그로 할 수도 있다. 상기 프로드러그는, 생체 내에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해, 예컨대 일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물 또는 그 N-옥시드체로 변환되는 화합물을 말한다. 예컨대 R2d, R4a 및 R6a의 어느 하나가 상기 RFR인 일반식 (I-1) 등으로 표시되는 화합물 또는 그 N-옥시드체는, 일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물 또는 그 N-옥시드체의 프로드러그로서 투여할 수 있고, 그 프로드러그로서 바람직하게는, 예컨대 전항 [1-39]에 기재된 (14), (18), (19), (32), (37)∼(39), (41), (42) 및 (45)∼(57)의 화합물을 들 수 있다. 한편, 일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물 또는 그 N-옥시드체의 프로드러그는, 히로카와쇼텐 1990년 간행 「의약품의 개발」 제7권 「분자 설계」 163∼198 페이지에 기재되어 있는 것과 같은 생리적 조건으로, 대응하는 일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물 또는 그 N-옥시드체로 변화되는 것이어도 좋다.
일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물 또는 그 N-옥시드체의 그 밖의 프로드러그로는, 예컨대 일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물 또는 그 N-옥시드체가, 1∼4개의 질소 원자를 포함하고, 그 밖의 헤테로 원자를 포함하지 않는, 5∼6원 단환식 방향족 함질소 복소환을 갖는 경우에는, 상기 함질소 복소환 상의 질소 원자가 아실화, 알킬화 또는 인산화된 화합물(예컨대 일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물의 상기 함질소 복소환 상의 질소 원자가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, 아세톡시메틸화 또는 tert-부틸화된 화합물 등), 일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물이 아미노기를 갖는 경우, 상기 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 인산화된 화합물(예컨대 일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물의 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, 아세톡시메틸화 또는 tert-부틸화된 화합물 등), 일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물이 수산기를 갖는 경우, 상기 수산기가 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산화된 화합물(예컨대 일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물의 수산기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물 등)을 들 수 있고, 일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물이 카르복시기를 갖는 경우, 상기 카르복시기가 에스테르화 또는 아미드화된 화합물(예컨대 일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물의 카르복시기가 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 1-{(에톡시카르보닐)옥시}에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르화, 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에틸에스테르화 또는 메틸아미드화된 화합물 등) 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 그 자체 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 한편, 일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물 또는 그 N-옥시드체의 프로드러그는, 또한 하기 [본 발명에 관한 화합물에서의 염]의 항목 및 하기 [본 발명에 관한 화합물에서의 용매화물]의 항목에 기재한 것과 같이, 이들의 약학적으로 허용되는 염 혹은 용매화물로 되어 있어도 좋다.
[본 발명에 관한 화합물에서의 염]
일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체 혹은 이들의 프로드러그 및 일반식 (I-1) 등으로 표시되는 화합물 또는 그 N-옥시드체는, 공지된 방법으로 상당하는 약학적으로 허용되는 염으로 변환할 수 있다. 여기서, 약학적으로 허용되는 염으로는, 예컨대 알칼리 금속염(예컨대 리튬염, 나트륨염 및 칼륨염 등), 알칼리 토류 금속염(예컨대 칼슘염, 마그네슘염 및 바륨염 등), 암모늄염, 유기 아민염(예컨대 지방족 아민염(예컨대 메틸아민염, 디메틸아민염, 시클로펜틸아민염, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 모노에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 프로카인염, 메글루민염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염 및 에틸렌디아민염 등), 아랄킬아민염(예컨대 벤질아민염, 페네틸아민염, N,N-디벤질에틸렌디아민염 및 베네타민염 등), 헤테로환 방향족 아민염(예컨대 피페리딘염, 피리딘염, 피콜린염, 퀴놀린염 및 이소퀴놀린염 등), 제4급암모늄염(예컨대 테트라메틸암모늄염, 테트라에틸암모늄염, 벤질트리메틸암모늄염, 벤질트리에틸암모늄염, 벤질트리부틸암모늄염, 메틸트리옥틸암모늄염 및 테트라부틸암모늄염 등), 염기성 아미노산염(예컨대 아르기닌염, 리신염 등) 및 N-메틸-D-글루카민염 등), 산부가물염(예컨대 무기산염(예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염 및 질산염 등) 및 유기산염(예컨대 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 유산염, 타르타르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 벤조산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염 및 글루콘산염 등) 등) 등을 들 수 있다. 약학적으로 허용되는 염은 수용성인 것이 바람직하다.
특히 R2d, R4a 및 R6a의 어느 하나가 상기 포스포노옥시알킬기인, 일반식 (I-1) 등으로 표시되는 화합물에 있어서, 그 기와 염을 형성하는 것으로는, 예컨대 상기 알칼리 금속염, 상기 알칼리 토류 금속염, 아연염, 암모늄염 및 유기 아민염 등을 들 수 있고, 이 중, 바람직한 알칼리 금속염으로서는 나트륨염 및 칼륨염이며, 바람직한 알칼리 토류 금속염으로서는 칼슘염이고, 바람직한 유기 아민염으로서는, 염기성 아미노산염(예컨대 아르기닌염(예컨대 L-아르기닌염), 리신염(예컨대 L-리신염) 등), 메글루민염 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염 등이다.
[본 발명에 관한 화합물에서의 용매화물]
일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 일반식 (I-1) 등으로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은, 공지된 방법으로 용매화물로 변환할 수도 있다. 용매화물은 저독성이며 또한 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 용매화물로는, 예컨대 물, 알코올계 용매(예컨대 에탄올 등)와의 용매화물을 들 수 있다. 여기서, 수화물로는, 예컨대 1수화물 내지 5수화물 등의 폴리수화물이나 반(半)수화물 등의 저수화물 등의 형태를 취할 수 있지만, 본 발명에 관한 화합물의 수화물의 형태로는, 예컨대 1수화물, 2수화물, 3수화물 및 2∼3수화물을 들 수 있다. 또한, 이들 수화물의 형태에는 포접(包接) 수화물이 포함된다. 이들 수화물은, 일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그 혹은 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 일반식 (I-1) 등으로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체 혹은 이들의 약학적으로 허용되는 염을, 예컨대 함수 유기 용매로부터 석출시킴으로써 얻을 수 있다.
[결정]
일반식(I) 등으로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물 및 일반식(I-1) 등으로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물의 각각의 결정은, 예컨대, 분말 X선 회절 스펙트럼 데이터나 시차 주사 열량 측정(DSC) 등의 물리 화학 데이터에 의해 특정된다. 단, 분말 X선 회절 스펙트럼 데이터는, 그 성질상, 결정의 동일성의 인정에 있어서는, 회절각(2θ)이나 전체적인 패턴이 중요하고, 상대 강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 따라 다소 변할 수 있고, 또한, DSC 데이터도 측정 조건에 따라 다소 변할 수 있다.
[공결정]
일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물 및 일반식 (I-1) 등으로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물은, 적절한 공결정 형성제와 공결정을 형성할 수 있다. 공결정으로서는, 약학적으로 허용되는 공결정 형성제와 형성되는 약학적으로 허용되는 것이 바람직하다. 공결정은, 2종 이상의 상이한 분자가 이온 결합과는 다른 분자 사이 상호작용으로 형성되는 결정으로서 정의된다. 또한, 공결정은 중성 분자와 염의 복합체라도 좋다. 공결정은, 공지된 방법, 예컨대 융해 결정화, 용매로부터의 재결정 또는 성분을 함께 물리적으로 분쇄함으로써 조제할 수 있다. 적당한 공결정 형성제로는, WO2006/007448 팸플릿에 기재된 것, 예컨대 4-아미노벤조산, 4-아미노피리딘, 아데닌, 알라닌, 아세틸살리실산 등을 들 수 있다.
[본 발명에 관한 화합물의 방사성 동위체]
일반식 (I) 등으로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물 및 일반식 (I-1) 등으로 표시되는 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물은, 동위 원소(예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 125I 등) 등으로 표지되어 있어도 좋다. 예컨대 일반식 (I)에서의 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 혹은 일반식 (I-1)에서의 R1, R2c, R3, R4a, R5, R6a 및 R7 중 하나 이상의 기를 구성하는 수소 원자의 전부 또는 일부가, 중수소 원자 또는 삼중수소 원자로 치환된 화합물을 들 수 있고, 예컨대 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메톡시-d3)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민 등을 들 수 있다. 한편, 본 명세서에 있어서 「메틸-d3」 및 「메톡시-d3」은 각각 트리듀테리오메틸기 및 트리듀테리오메톡시기를 나타낸다.
[본 발명에 관한 화합물의 제조 방법]
본 발명에 관한 화합물은, 공지된 방법, 예컨대 Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)에 기재된 방법, 이하에 나타내는 방법 또는 실시예에 나타내는 방법 등을 적절하게 개량하고 조합하여 이용함으로써 제조할 수 있다.
일반식(I) 등으로 표시되는 화합물 중, 일반식(IV)
Figure pct00036
[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]로 표시되는 화합물은, 이하의 반응 공정식 1로 표시되는 방법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00037
[식 중, Pg는 아미노기의 보호기(예컨대 tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 플루오레닐카르보닐기, 트리틸기, o-니트로벤젠설페닐기 또는 아세틸기 등)를 나타내고, R'은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼5 알킬기, C3∼6 시클로알킬기, 수산기 또는 할로겐 원자를 나타내고, 여기서, R'이 C1∼5 알킬기를 나타내는 경우, 2개의 R'은 인접하는 산소 원자 및 붕소 원자와 함께 디옥사보로란환을 형성하고 있어도 좋으며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
반응 공정식 1에서의 커플링 반응 1은 공지된 스즈키 커플링 반응으로 실시할 수 있으며, 예컨대 0.01∼100 mol%의 팔라듐 촉매(예컨대 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로리드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 아세트산팔라듐, 아세틸아세톤산팔라듐, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착체 또는 비스[디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀]팔라듐 등) 및 0.01∼400 mol%의 포스핀 배위자(예컨대 트리페닐포스핀, 트리tert-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀 또는 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀 등) 존재 또는 비존재하, 유기 용매(예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등) 단독 혹은 물과의 혼합 용매 중, 1∼10 당량의 염기(예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 등) 존재 또는 비존재하, 1∼10 당량의 붕산 시약 존재하에서 0∼200℃에서 실시된다.
또한, 커플링 반응 1은 유기금속 시약을 이용한 공지된 커플링 반응에 의해서도 실시할 수 있으며, 예컨대 붕산 시약 대신에 아연 시약을 이용하는 네기시 반응, 붕산 시약 대신에 주석 시약을 이용하는 스틸(stille) 반응, 붕산 시약 대신에 규소 시약을 이용하는 히야마 커플링, 붕산 시약 대신에 그리냐르 시약, 팔라듐 촉매 대신에 니켈 촉매를 이용하는 쿠마다 반응 등으로도 실시된다.
반응 공정식 1에서의 커플링 반응 2도 공지된 스즈키 커플링 반응이나, 네기시 반응, 스틸 반응, 히야마 커플링, 쿠마다 반응 등으로 실시된다.
반응 공정식 1에서의 탈보호 반응은, 산성 조건하에서의 공지된 탈보호 반응으로 실시할 수 있으며, 예컨대 유기 용매(예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 메탄올, 이소프로필알코올, 테트라히드로푸란 또는 아니솔 등) 중, 유기산(예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 또는 p-토실산 등) 혹은 무기산(예컨대 염산 또는 황산 등) 또는 이들의 혼합물(예컨대 브롬화수소/아세트산 등) 중, 2,2,2-트리플루오로에탄올의 존재하 또는 비존재하, 0∼100℃에서 실시된다.
한편, R2d, R4a 및 R6a의 어느 것도 상기 RFR을 나타내지 않는 일반식 (I-1) 등으로 표시되는 화합물은, 상기 반응 공정식 1에 나타내는 방법으로 제조할 수 있다.
또한, 일반식 (I-1) 등으로 표시되는 화합물 중, 일반식 (V)
Figure pct00038
[식 중, R4b는 -(CRFb 2)qOP(=O)(ORFa’)2, -(CRFb 2O)rC(=O)RFc, -(CRFb 2O)rC(=O)ORFc 또는 -CRFb 2C(=O)ORFc를 나타내고, RFa’는 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼4 알킬기, C3∼6 시클로알킬기, -(CH2)2OH, -CRFb 2OC(=O)-(C1∼4 알킬), -CRFb 2OC(=O)O-(C1∼4 알킬), 벤질기 또는 보호기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]로 표시되는 화합물은, 일반식(IV)로 표시되는 화합물을 이하의 알킬화 반응 또는 아실화에 부치고, RFa'가 보호기인 경우에는, 필요에 따라 탈보호 반응에 부쳐 제조할 수 있다.
Figure pct00039
[식 중, X1은 할로겐 원자 또는 트리클로로메틸기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
여기서, 상기 알킬화 반응 및 아실화 반응은 공지이며, 예컨대 유기 용매(예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 및 디메틸술폭시드 등) 중, 무기 염기(탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등) 또는 유기 염기(예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필아민, 리튬디이소프로필아미드, 이미다졸, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드, tert-부틸이미노-트리스(디메틸아미노)포스포란, tert-부틸이미노-트리(피롤리디노)포스포란 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 등)의 존재하, X1(CRFb 2)qOP(=O)(ORFa’)2, X1(CRFb 2O)rC(=O)RFc, X1(CRFb 2O)rC(=O)ORFc 또는 X1CRFb 2C(=O)ORFc와 일반식(IV)로 표시되는 화합물을 반응시키는 것에 의해 행해진다. 또한, RFa'가 보호기인 경우의 상기 RFa'의 탈보호 반응도 공지이며, 예컨대 산성 조건하에서의 공지된 탈보호 반응 혹은 팔라듐-탄소 촉매 등의 존재하에서의 수소 첨가 반응으로도 실시할 수 있다. 한편, RFa’가 보호기를 나타내는 경우, 수산기의 보호기에 상당하며, 예컨대 메틸기, 트리틸기, 메톡시메틸기, 1-에톡시에틸기, 메톡시에톡시메틸기, 2-테트라히드로피라닐기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 아세틸기, 피발로일기, 벤조일기, 벤질기, p-메톡시벤질기, 알릴옥시카르보닐기 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기 등을 들 수 있다. 또한, 팔라듐-탄소 촉매 등의 존재하에서의 수소 첨가 반응은, 예컨대 1∼20 기압의 수소 가스 분위기 하에, 유기 용매(예컨대 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세트산에틸 또는 이소프로필알코올 등) 중, 0.01∼100 mol%의 촉매(예컨대 팔라듐-탄소, 백금-탄소, 수산화팔라듐-탄소 또는 로듐-탄소 등)의 존재하, 실온∼120℃에서 실시된다.
반응 공정식 1에서의 일반식 (IV-4)로 표시되는 화합물은 이하의 반응 공정식 2에 나타내는 방법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00040
반응 공정식 2에서의 리티오화 반응은 공지된 방법으로 실시할 수 있으며, 예컨대 유기 용매(예컨대 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 디클로로메탄, 디클로로에탄, n-헥산 혹은 톨루엔 또는 이들의 혼합 용매 등) 중, 염기(예컨대 리튬디이소프로필아미드, n-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬 등)를 -78℃∼실온에서 반응시킨 후, 이산화탄소(예컨대 탄산가스 또는 드라이아이스 등)를 가하고, -78℃∼실온에서 반응시킴으로써 실시된다.
반응 공정식 2에서의 아미드화 반응은 공지된 방법으로 실시할 수 있으며, 예컨대 유기 용매(예컨대 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디메톡시에탄 등) 중 또는 무용매 하에서, 산할라이드화제(예컨대 옥살릴클로리드 또는 티오닐클로리드 등)와 -78℃∼환류 온도에서 반응시켜, 얻어진 산할라이드를 염기(예컨대 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 등)의 존재 또는 비존재하, 암모니아(예컨대 암모니아 가스, 암모니아수 또는 암모니아메탄올 용액 등)를 가하고, -78℃∼환류 온도에서 반응시킴으로써 실시된다.
반응 공정식 2에서의 탈수 반응은 공지된 방법으로 실시할 수 있으며, 예컨대 유기 용매(예컨대 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디메톡시에탄 등) 중 또는 무용매 하에서, 염기(예컨대 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, N,N-디메틸아미노피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 등)의 존재 또는 비존재하, 탈수제(예컨대 티오닐클로리드, 무수트리플루오로아세트산, 무수아세트산, 오산화2인 또는 (메톡시카르보닐설파모일)트리에틸암모늄히드록시드 분자 내 염 등) 존재하, -78℃∼환류 온도에서 반응시킴으로써 실시된다.
반응 공정식 2에서의 방향족 구핵 치환 반응은 공지된 방법으로 실시할 수 있으며, 예컨대 유기 용매(예컨대 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 2-프로판올 혹은 디메틸술폭시드 또는 이들의 혼합 용매 등) 중, 1∼10 당량의 아세트옥심, 염기(예컨대 tert-부톡시칼륨, tert-부톡시나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 또는 인산3칼륨 등) 존재하, 실온∼120℃에서 반응시킴으로써 실시된다.
반응 공정식 2에서의 탈보호 반응은 공지된 방법으로 실시할 수 있으며, 예컨대 산성 조건하에서의 탈보호 반응으로 실시할 수 있다. 예컨대 유기 용매(예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 메탄올, 이소프로필알코올, 테트라히드로푸란 또는 아니솔 등) 중, 유기산(예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 또는 p-토실산 등) 혹은 무기산(예컨대 염산 또는 황산 등) 또는 이들의 혼합물(예컨대 브롬화수소/아세트산 등) 중, 2,2,2-트리플루오로에탄올의 존재 또는 비존재하, 0∼100℃에서 실시된다.
반응 공정식 2에서의 브롬화 반응은 공지된 방법으로 실시할 수 있으며, 예컨대 유기 용매(예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디옥산, 아세트산에틸 또는 아세트산 등) 중, 1∼10 당량의 브롬화제(예컨대 트리메틸실릴브로미드(TMSBr), 브롬, 브롬화수소산 또는 삼브롬화인 등) 및 0.1∼100 mol%의 촉매(예컨대 브롬화구리(II) 또는 브롬화리튬 등)의 존재 또는 비존재하, -78℃∼100℃에서 실시된다.
또한, 일반식(IV)로 표시되는 화합물로부터 일반식(V)로 표시되는 화합물을 제조하는 반응 공정에 있어서 이용되는 반응제는, 공지의 방법에 준하여 제조할 수 있거나, 혹은 각각, 이하에 나타내는 방법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00041
[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
여기서, 상기 아실화 반응은 공지이며, 예컨대, 유기 용매(예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 및 디메틸술폭시드 등) 중, 무기 염기(탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등) 또는 유기 염기(예컨대, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필아민, 리튬디이소프로필아미드, 이미다졸, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드, tert-부틸이미노트리스(디메틸아미노)포스포란, tert-부틸이미노트리(피롤리디노)포스포란 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 등)의 존재하, RFc-H(또는 그 염)으로 표시되는 화합물을 -78℃∼100℃ 반응시키는 것에 의해 행해진다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 출발 원료로서 이용한 화합물이나 첨가되는 화합물 또는 시약, 예컨대 일반식 (IV-3) 혹은 일반식 (IV-5)로 표시되는 화합물 및 알킬화 반응 혹은 아실화 반응 또는 반응 공정식 2에 있어서 이용되는 화합물은, 공지이거나 혹은 공지된 방법 또는 실시예에 기재한 방법에 준하여 제조할 수 있다.
본 발명에 이용되는 화합물 중 광학 활성을 갖는 화합물은, 광학 활성을 갖는 출발 원료 또는 시약을 이용하여 제조하거나, 라세미체의 제조 중간체를 광학 분할하고, 이어서 본 발명에 이용되는 화합물로 유도하거나, 혹은 라세미체의 화합물을 광학 분할함으로써 제조할 수도 있다. 이 광학 분할 방법은 공지이며, 예컨대 다른 광학 활성의 화합물과 염·착체 등을 형성시키고, 재결정을 행한 후, 목적으로 하는 화합물을 단리하거나 혹은 직접 키랄 컬럼 등을 이용하여 분리하는 방법 등을 들 수 있다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 가열을 수반하는 반응은, 당업자에게 있어서 분명한 것과 같이, 수욕(水浴), 유욕(油浴), 사욕(砂浴) 또는 마이크로웨이브를 이용하여 행할 수 있다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 적절하게 고분자 폴리머(예컨대 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드, 폴리프로필렌 또는 폴리에틸렌글리콜 등)에 담지시킨 고상(固相) 담지 시약을 이용해도 좋다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대 상압 하 또는 감압 하에서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 이온 교환 수지, 스캐빈저 수지 혹은 컬럼 크로마토그래피, 세정 또는 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 반응마다 행해도 좋고, 몇 개의 반응 종료 후에 행해도 좋다.
[그 밖의 STING 작동 화합물]
본 발명에 있어서 사용할 수 있는 STING 화합물에는, 상기 본 발명에 관한 화합물 외에 이하의 화합물도 포함된다.
즉, WO2015/185565, WO2017/093933, WO2017/175147, WO2017/175156, WO2019/069275, WO2019/069270, WO2019/069269, WO2016/096174, WO2017/186711, WO2019/129880, WO2014/093936, WO2014/189805, WO2014/189806, WO2016/145102, WO2017/075477, WO2017/106740, WO2018/009466, WO2018/198076, WO2018/200812, WO2017/027645, WO2017/027646, WO2018/067423, WO2018/118665, WO2018/118664, WO2018/208667, WO2019/027858, WO2019/027857, WO2019/125974, WO2019/195124, WO2019/195063, WO2017/011622, WO2016/164619, WO2019/046511, WO2019/051489, WO2019/051488, WO2017/161349, WO2018/009648, WO2018/013887, WO2018/013908, WO2019/046511, WO2019/051489, WO2019/051488, WO2019/161171, WO2020/014127, WO2018/013924, WO2018/060323, WO2018/172206, WO2019/185476, WO2019/185477, WO2017/123669, WO2017/123657, WO2018/045204, WO2020/010092, WO2020/010155, WO2018/100558, WO2019/092660, WO2019/180683, WO2018/098203, WO2018/138685, WO2018/138684, WO2019/118839, WO2020/016782, WO2018/065360, WO2018/152450, WO2018/152453, WO2019/232392, WO2018/156625, US2017/0146519, WO2018/234808, WO2018/234807, WO2018/234805, WO2019/243823, WO2019/243825, WO2019/023459, WO2019/046500, WO2019/046498, WO2019/046496, WO2019/074887, WO2019/160884, WO2019/173587, WO2019/043634, US2017/0050967, WO2019/165032, WO2019/158731, WO2019/134705, WO2019/134707, WO2019/123338, WO2019/123339, WO2019/123340, WO2019/122202, WO2019/100061, WO2020/010451, WO2020/006432, WO2019/238786, WO2019/227007, WO2019/219820, WO2019/211799, WO2019/193542, WO2019/193533, WO2019/193543, WO2019/123340, WO2019/123339, WO2019/123338, WO2019/183578, WO2019/175776, WO2019/170912, WO2020/028565, WO2020/028566, WO2020/038387, WO2020/042995, WO2020/050406, WO2020/057546, WO2020/072492, WO2020/074004, WO2020/092127, WO2020/106736, WO2020/117623, WO2020/117624, WO2020/117625, WO2020/115676, WO2020/124059, WO2020/135715, WO2020/146237, WO2020/151682, WO2020/156363, WO2020/163415, WO2020/178768, WO2020/178769, WO2020/178770, WO2020/202091, WO2020/194160, WO2020/221038, WO2020/232375, WO2020/232378, WO2020/227421, WO2020/252240, WO2020/236586, WO2020/243519, WO2020/249773, WO2021/009362, WO2021/009365, WO2021/000770, WO2021/014365, WO2021/013234, WO2021/013250, WO2021/026009, WO2021/035257, WO2021/035258, WO2021/037179 및 WO2021/042024에서 선택되는 특허출원 명세서에 기재되어 있는 어느 STING 작동 화합물도, 본 발명에 있어서 사용할 수 있다. 특히, 당업자에게 있어서, ADU-S100(CAS 등록번호 : 1638241-89-0), MK-1454, MK-2118, SB11285, GSK3745417, BMS-986301, E7766, TAK-676, CRD5500, MAVU-104, SYNB1891, SB11325, SB11396, TTI-10001, exoSTING, VTX-001, SRCB-0074, ISMA-101 또는 BI-13874456의 명칭으로 알려져 있는 STING 작동 화합물도, 본 발명에 있어서 사용할 수 있다.
여기서, 본 발명에 있어서 사용할 수 있는, WO2018/067423으로 특정되는 특허출원 명세서에 기재되어 있는 STING 작동 화합물로는, 다음 2218503-83-2, 2218505-09-8, 2218505-08-7, 2218503-88-7, 2218504-006, 2218504-44-8, 2218504-06-2 및 2218504-10-8로 이루어진 군에서 선택되는 CAS 등록번호로 특정되는 화합물이 바람직하다.
또한, 본 발명에 있어서 사용할 수 있는, WO2018/100558로 특정되는 특허출원 명세서에 기재되어 있는 STING 작동 화합물로는, 다음 2228934-37-8, 2228891-92-5, 2228891-91-4, 2228891-93-6, 2228891-97-0, 2228891-94-7, 2228892-02-0, 2228892-01-9, 2228893-53-4, 2228892-08-6, 2228892-16-6, 2228892-15-5, 2228892-09-7, 2228892-61-1, 2228892-60-0, 2228892-59-7, 2228892-69-9, 2228892-68-8, 2228892-94-0, 2228892-93-9, 2228893-00-1, 2228892-99-5, 2228893-32-9, 2228893-31-8, 2228893-13-6, 2228893-12-5, 2228893-17-0, 2228893-16-9, 2228893-44-3 및 2228893-43-2로 이루어진 군에서 선택되는 CAS 등록번호로 특정되는 화합물이 바람직하다.
또한, 본 발명에 있어서 사용할 수 있는, WO2018/060323으로 특정되는 특허출원 명세서에 기재되어 있는 STING 작동 화합물로는, 다음 2211044-08-3, 2211044-07-2, 2308490-32-4, 2211044-10-7, 2308490-31-3, 2211044-12-9, 2308490-29-9 및 2211044-14-1로 이루어진 군에서 선택되는 CAS 등록번호로 특정되는 화합물이 바람직하다.
마찬가지로, 본 발명에 있어서 사용할 수 있는, WO2017/093933으로 특정되는 특허출원 명세서에 기재되어 있는 STING 작동 화합물이, 다음 2099072-25-8, 2099072-26-9, 2099072-21-4, 2099072-22-5, 2099073-79-5, 2099072-28-1, 2099072-29-2, 2099072-30-5, 2099072-27-0, 2099072-31-6, 2099072-23-6, 2099072-24-7, 2099072-32-7, 2099072-33-8 및 2099072-34-9로 이루어진 군에서 선택되는 CAS 등록번호로 특정되는 화합물도 바람직하다.
본 발명에 있어서 사용할 수 있는 STING 작동 화합물로서, 이하의 화합물 :
Figure pct00042
도 동일하게 바람직하다.
[본 발명에 관한 화합물의 처방]
본 발명에 관한 STING 작동 화합물이, 예컨대,
(1) 전항 [1]∼[26]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 프로드러그, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물, 또는
(2) 전항 [1-1]∼[1-44]에 기재된 화합물, 그 N-옥시드체, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물인 경우,
상기 STING 작동제는, 성인에게는, 상기 화합물로서 1회 약 0.03∼약 10.0 mg/kg(체중) 또는 1회 약 2.4∼약 800 mg을 1, 2, 3, 4, 6 또는 8주 간격으로 정맥내 주사 또는 점적 정맥내 주사로 투여될 수 있다. 상기 STING 작동제의 구체적인 투여량으로는, 예컨대,
(a) 성인에게는, 상기 STING 작동 화합물로서 1회 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.07 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.09 mg/kg 혹은 0.1 mg/kg(체중)으로 투여될 수 있고,
(b) 성인에게는, 상기 STING 작동 화합물로서 1회 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg 혹은 1.0 mg/kg(체중)으로 투여될 수 있고,
(c) 성인에게는, 상기 STING 작동 화합물로서 1회 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg 혹은 2.0 mg/kg(체중)으로 투여될 수 있고, 또는
(d) 성인에게는, 상기 STING 작동 화합물로서 1회 2.1 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.3 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.5 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.7 mg/kg, 2.8 mg/kg, 2.9 mg/kg 혹은 3.0 mg/kg(체중)으로 투여될 수 있다.
한편, 상기 STING 작동제의 구체적인 투여량으로서의 별도의 양태로서, 예컨대,
(a1) 성인에게는, 상기 STING 작동 화합물로서 1회 2.4 mg, 3.2 mg, 4.0 mg, 4.8 mg, 5.6 mg, 6.4 mg, 7.2 mg 혹은 8.0 mg으로 투여될 수 있고,
(b1) 성인에게는, 상기 STING 작동 화합물로서 1회 16.0 mg, 24.0 mg, 32.0 mg, 40.0 mg, 48.0 mg, 56.0 mg, 64.0 mg, 72.0 mg 혹은 80.0 mg으로 투여될 수 있고,
(c1) 성인에게는, 상기 STING 작동 화합물로서 1회 88.0 mg, 96.0 mg, 104.0 mg, 112.0 mg, 120.0 mg, 128.0 mg, 136.0 mg, 144.0 mg, 152 mg 혹은 160.0 mg으로 투여될 수 있고, 또는
(d1) 성인에게는, 상기 STING 작동 화합물로서 1회 168.0 mg, 176 mg, 184 mg, 192.0 mg, 200.0 mg, 208.0 mg, 216.0 mg, 224.0 mg, 232 mg 혹은 240.0 mg/kg으로 투여될 수 있다.
또한, 상기 STING 작동제의 투여 횟수 및 투여 방법으로는, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 6 또는 8주 간격으로 정맥내 주사 또는 점적 정맥내 주사로 투여될 수 있고, 상기 투여가 의사에 의해 불필요하다고 판단되거나, 혹은 유해 사상의 발현 등에 의해 상기 투여가 중지될 때까지, 상기 투여 간격의 어느 것으로 연속하여 투여될 수 있다.
한편, 상기 STING 작동제의 투여 방법으로서, 계속 투여가 아니라, 1∼16회의 임의의 횟수만 투여될 수 있다. 예컨대, 1회만, 2회만, 3회만, 4회만, 6회만, 8회만, 10회만, 12회만, 14회만 또는 16회만 투여되는 경우가 있다.
본 발명에 관한 상기 STING 작동제의 용법 용량으로는, 성인에게는, 상기 STING 작동 화합물로서 1회 0.03∼0.3 mg/kg(체중)의 임의의 투여량을, 1, 2, 3 혹은 4주 간격으로 점적 정맥내 주사로 투여하는 것이 바람직하다.
[항악성종양제]
본 발명에 있어서 사용될 수 있는 항악성종양제로는, 예컨대, 알킬화약(예컨대, 데카바진(Dacarbazine), 니무스틴(Nimustine), 테모졸로미드(Temozolomide), 포테무스틴(Fotemustine), 벤다무스틴(bendamustine), 시클로포스파미드(Cyclophosphamide), 이포스파미드(Ifosfamide), 카무스틴(Carmustine), 클로람부실(Chlorambucil) 및 프로카바진(Procarbazine) 등), 백금 제제(예컨대, 시스플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴 및 옥살리플라틴 등), 대사 길항제(예컨대, 엽산 대사 길항약(예컨대, 페메트렉시드, 류코보린 및 메토트렉세이트 등), 피리딘 대사 저해약(예컨대, TS-1(등록상표), 5-플루오로우라실, UFT, 카모푸르, 독시플루리딘, FdUrd, 시타라빈 및 카페시타빈 등), 퓨린 대사 저해약(예컨대, 플루다라빈(Fludarabine), 클라드리빈(Cladribine) 및 넬라라빈(Nelarabine) 등), 리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해약, 뉴클레오티드 아날로그(예컨대, 젬시타빈 등)), 토포이소머라아제 저해약(예컨대, 이리노테칸(Irinotecan), 노기테칸(Nogitecan) 및 에토포시드(Etoposide) 등), 미소관 중합 저해약(예컨대, 빈블라스틴(Vinblastine), 빈크리스틴(Vincristine), 빈데신(Vindesine), 비노렐빈(Vinorelbine), 에리불린(Eribulin) 등), 미소관 탈중합 저해약(예컨대, 도세탁셀(Docetaxel) 및 파클리탁셀(Paclitaxel) 등), 항종양성 항생물질(예컨대, 블레오마이신(Bleomycin), 미토마이신(Mitomycin) C, 독소루비신(Doxorubicin), 다우노루비신(Daunorubicin), 이다루비신(Idarubicin), 에토포시드, 미톡산트론(Mitoxantrone), 빈블라스틴, 빈크리스틴, 펩로마이신(Peplomycin), 암루비신(Amrubicin), 아클라루비신(Aclarubicin) 및 에피루비신(Epirubicin) 등), 사이토카인제제(예컨대, IFN-α2a, IFN-α2b, 페그 IFN-α2b, 천연형 IFN-β 및 인터류킨-2 등), 항호르몬약(예컨대, 타목시펜(Tamoxifen), 풀베스트란트(Fulvestrant), 고세렐린(Goserelin), 류프로렐린(Leuprorelin), 아나스트로졸(Anastrozole), 레트로졸(Letrozole) 및 엑세메스탄(Exemestane) 등), 분자 표적약, 종양 면역 치료약 및 그 밖의 항체 의약 등을 들 수 있다. 여기서, 본 발명에 관한 항악성종양제로는, 그 자체의 단독 투여에 의해, 사이토카인 방출 증후군의 발증을 수반할 우려가 없는 것이 바람직하다.
여기서, 분자 표적약으로는, 예컨대, ALK 저해제(예컨대, 크리조티닙(Crizotinib), 세리티닙(Ceritinib), 엔사르티닙(Ensartinib), 알렉티닙(Alectinib) 및 롤라티닙(Lorlatinib) 등), BCR-ABL 저해제(예컨대, 이마티닙(Imatinib) 및 다사티닙(Dasatinib) 등), EGFR 저해제(예컨대, 엘로티닙(Erlotinib), EGF816, 아파티닙(Afatinib), 오시머티닙 메실레이트(Osimertinib mesilate), 게피티닙(Gefitinib) 및 로실레티닙(Rociletinib) 등), B-RAF 저해제(예컨대, 소라페닙(Sorafenib), 베무라페닙(Vemurafenib), TAK-580, 다브라페닙(Dabrafenib), 엔코라페닙(Encorafenib), LXH254, 에무라페닙(Emurafenib) 및 자누브루티닙(Zanubrutinib) 등), VEGFR 저해제(예컨대, 베바시주맙(Bevacizumab), 아파티닙(Apatinib), 렌바티닙(Lenvatinib), 아필버셉트(Aflibercept) 및 악시티닙(Axitinib) 등), FGFR 저해제(예컨대, AZD4547, 보파트맙(Vofatmab), 로블리티닙(Roblitinib) 및 페미가티닙(Pemigatinib) 등), c-MET 저해제(예컨대, 사볼리티닙(Savolitinib), 메레스티닙(merestinib), 캅마티닙(Capmatinib) 및 글레사티닙(Glesatinib) 등), AXL 저해제(예컨대, ONO-7475 및 벰센티닙(Bemcentinib) 등), MEK 저해제(예컨대, 코비메티닙(Cobimetinib), 비니메티닙(Binimetinib), 셀루메티닙(Selumetinib) 및 트라메티닙(Trametinib) 등), CDK 저해제(예컨대, 디나시클립(Dinaciclib), 아베마시클립(Abemaciclib), 팔보시클립(Palbociclib) 및 트릴라시클립(trilaciclib) 등), BTK 저해제(예컨대, 이브루티닙(Ibrutinib) 및 아칼라브루티닙(Acalabrutinib) 등), BCL-2 저해제(예컨대, 나비토클락스 및 베네토클락스 등), PI3K-δ/γ 저해제(예컨대, 움브랄리십(Umbralisib), 파사클리십(Parsaclisib) 및 IPI-549 등), JAK-1/2 저해제(예컨대, 이타시티닙(Itacitinib) 및 룩솔리티닙(Ruxolitinib) 등), ERK 저해제(예컨대, SCH 900353 등), TGFbR1 저해제(예컨대, 갈루니서팁(Galunisertib) 등), 암 세포 줄기세포능 키나아제 저해제(예컨대, 암카서팁(Amcasertib)), FAK 저해제(예컨대, 데팍티닙(Defactinib)), SYK/FLT3 이중 저해제(예컨대, 미바보티닙(Mivavotinib) 등), ATR 저해제(예컨대, 세랄라서팁(Ceralasertib) 등), WEE1 키나아제 저해제(예컨대, 아다보서팁(Adavosertib) 등), 멀티티로신키나아제 저해제(예컨대, 수니티닙(Sunitinib), 파조파닙(Pazopanib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 레고라페닙(Regorafenib), 닌테다닙(Nintedanib), 시트라바티닙(Sitravatinib) 및 미도스타우린(Midostaurin) 등), mTOR 저해제(예컨대, 템시롤리무스(Temsirolimus), 에버롤리무스(Everolimus), 빈스투서팁(Vistusertib) 및 이리노테칸(Irinotecan) 등), HDAC 저해제(예컨대, 보리노스타트(Vorinostat), 로미뎁신(Romidepsin), 엔티노스타트(Entinostat), 치다미드(Chidamide), 모세티노스타트(Mocetinostat), 시타리노스타트(Citarinostat), 파노비노스타트(Panobinostat) 및 발프로에이트(Valproate) 등), PARP 저해제(예컨대, 니라파립(Niraparib), 올라파립(Olaparib), 벨리파립(Veliparib), 루카파립(Rucaparib) 및 베이겐-290(Beigene-290) 등), 아로마타아제 저해제(예컨대, 엑세메스탄(Exemestane) 및 레트로졸(Letrozole) 등), EZH2 저해제(예컨대, 타제메토스타트(Tazemetostat) 등), 갈랙틴-3 저해제(예컨대, 벨라펙틴(Belapectin) 등), STAT3 저해제(예컨대, 나파부카신(Napabucasin) 등), DNMT 저해제(예컨대, 아자시티딘(Azacitidine) 등), SMO 저해제(예컨대, 비스모데깁(Vismodegib) 등), HSP90 저해제(예컨대, XL888 등), γ-튜불린 특이적 저해제(예컨대, 글라지오비아닌 A(Glaziovianin A) 및 플리나불린(Plinabulin) 등), HIF2α 저해제(예컨대, PT2385 등), 글루타미나아제 저해제(예컨대, 텔라글레나스타트(Telaglenastat) 등), E3 리가제 저해제(예컨대, 아바도미드(Avadomide) 등), NRF2 활성화제(예컨대, 오마벨록솔론(Omaveloxolone) 등), 아르기나제 저해제(예컨대, CB-1158 등), 세포 주기 저해제(예컨대, 트라벡테딘(Trabectedin) 등), 에프린 B4 저해제(예컨대, sEphB4-HAS 등), IAP 길항제(예컨대, 비리나판트(Birinapant) 등), 항HER2 항체(예컨대, 퍼투주맙(Pertuzumab), 마게툭시맙(Margetuximab), 디시타맙(Disitamab), 디시타맙 베도틴(Disitamab vedotin), 간코타맙(Gancotamab), 티미구투주맙(Timigutuzumab), 자니다타맙(Zanidatamab), 제노쿠투주맙(Zenocutuzumab), 트라스투주맙(Trastuzumab), 트라스트주맙 베타(Trastuzumab beta), 트라스투주맙 데룩스테칸(Trastuzumab deruxtecan), 트라스투주맙 두오카마진(Trastuzumab duocarmazine), 트라스투주맙 엠탄신(Trastuzumab emtansine), R48 및 ZW33), 항HER1 항체(예컨대, 세툭시맙(Cetuximab), 세툭시맙 사로탈로칸(Cetuximab sarotalocan), 파니투무맙(Panitumumab), 네시투무맙(Necitumumab), 니모투주맙(Nimotuzumab), 데파툭시주맙(Depatuxizumab), 데파툭시주맙 마포도틴(Depatuxizumab mafodotin), 푸툭시맙(Futuximab), 라프리툭시맙(Laprituximab), 라프리툭시맙 엠탄신, 마투주맙(Matuzumab), 모도툭시맙(Modotuximab), 페토셈타맙(Petosemtamab), 토무조툭시맙(Tomuzotuximab), 로사툭시주맙(Losatuxizumab), 로사툭시주맙 베도틴, 서클루타맙(Serclutamab), 서클루타맙 탈리린(Serclutamab talirine), 임가투주맙(Imgatuzumab), 푸툭시맙 및 잘루투무맙(Zalutumumab) 등), 항HER3 항체(예컨대, 둘리고투주맙(Duligotuzumab), 엘겜투맙(Elgemtumab), 이스티라투맙(Istiratumab), 룸레투주맙(Lumretuzumab), 제노쿠투주맙(Zenocutuzumab), 파트리투맙(Patritumab), 파트리투맙 데룩스테칸 및 세리반투맙(Seribantumab) 등), 항CD40 항체(예컨대, 블레셀루맙(Bleselumab), 다세투주맙(Dacetuzumab), 이스칼리맙(Iscalimab), 루카투무맙(Lucatumumab), 미타잘리맙(Mitazalimab), 라바갈리맙(Ravagalimab), 셀리크렐루맙(Selicrelumab), 테넬릭시맙(Teneliximab), ABBV-428 및 APX005M 등), 항CD70 항체(예컨대, 쿠사투주맙(Cusatuzumab), 보세투주맙(Vorsetuzumab), 보세투주맙 마포도틴(Vorsetuzumab mafodotin) 및 ARGX-110 등), 항VEGF 항체(예컨대, 베바시주맙, 베바시주맙 베타, 라니비주맙(Ranibizumab), 아비시파 페골(Abicipar pegol), 아플리버셉트(Aflibercept), 브롤루시주맙(Brolucizumab), 콘버셉트(Conbercept), 딜파시맙(Dilpacimab), 파리시맙(Faricimab), 나비식시주맙(Navicixizumab), 바리사쿠맙(Varisacumab) 및 IMC-1 C 11 등), 항VEGFR1 항체(예컨대, 이크루쿠맙(Icrucumab) 등), 항VEGFR2 항체(예컨대, 라무시루맙, 알라시주맙, 알라시주맙 페골, 올린바시맙, 페그딘타닙(Pegdinetanib) 및 AMG596 등), 항CD20 항체(예컨대, 리툭시맙(Rituximab), 블론투베트맙(Blontuvetmab), 에피투모맙(Epitumomab), 이브리투모맙 티욱세탄(Ibritumomab tiuxetan), 오카라투주맙(Ocaratuzumab), 오크렐리주맙(Ocrelizumab), 테크네튬(99mTc) 노페투모맙 머펜탄(nofetumomab merpentan), 토시투모맙(Tositumomab), 벨투주맙(Veltuzumab), 오파투무맙(Ofatumumab), 우블리툭시맙(Ublituximab), 오비누투주맙(Obinutuzumab) 및 노페투모맙(Nofetumomab) 등), 항CD30 항체(예컨대, 브렌툭시맙 베도틴(Brentuximab Vedotin) 및 이라투무맙(Iratumumab) 등), 항CD38 항체(예컨대, 다라투무맙(Daratumumab), 이사툭시맙(Isatuximab), 메자기타맙(Mezagitamab), AT13/5 및 MOR202 등), 항TNFRSF10B 항체(예컨대, 베누푸타맙(Benufutamab), 코나투무맙(Conatumumab), 드로지투맙(Drozitumab), 렉사투무맙(Lexatumumab), 티가투주맙(Tigatuzumab), 에프토자너민 알파(Eftozanermin alfa) 및 DS-8273a 등), 항TNFRSF10A 항체(예컨대, 마파투무맙(Mapatumumab) 등), 항MUC1 항체(예컨대, 칸투주맙(Cantuzumab), 칸투주맙 라브탄신(Cantuzumab ravtansine), 클리바투주맙(Clivatuzumab), 클리바투주맙 테트락세탄(Clivatuzumab tetraxetan), 이트륨(90Y) 클리바투주맙 테트락세탄, 에피투모맙(Epitumomab), 에피투모맙 시툭세탄(Epitumomab cituxetan), 손투주맙(Sontuzumab), 가티포투주맙(Gatipotuzumab), 나콜로맙(Nacolomab), 나콜로맙 타페나톡스(Nacolomab tafenatox), 7F11C7, BrE-3, CMB-401, CTM01 및 HMFG1 등), 항MUC5AC 항체(예컨대, 엔시툭시맙(Ensituximab) 등), 항MUC16 항체(예컨대, 오레고보맙(Oregovomab), 아바고보맙(Abagovomab), 이고보맙(Igovomab) 및 소피투주맙 베도틴(Sofituzumab vedotin) 등), 항DLL4 항체(예컨대, 뎀시주맙(Demcizumab), 딜파시맙(Dilpacimab), 나비식시주맙(Navicixizumab) 및 에노티쿠맙(Enoticumab) 등), 항푸코실 GM1 항체(예컨대, BMS-986012 등), 항gpNMB 항체(예컨대, 글렘바투무맙 베도틴(Glembatumumab vedotin) 등), 항메소텔린 항체(예컨대, 아마툭시맙(Amatuximab), 아네투맙 라브탄신(Anetumab ravtansine), 아네투맙 코릭세탄(Anetumab corixetan), RG7784 및 BMS-986148 등), 항MMP9 항체(예컨대, 안데칼릭시맙(Andecaliximab) 등), 항GD2 항체(예컨대, 디누툭시맙(Dinutuximab), 디눅시투맙 베타, 로루카푸스프 알파(Lorukafusp alfa), 낙시타맙(Naxitamab), 14G2a, MORAb-028, 수렉(Surek), TRBs07 및 ME361 등), 항MET 항체(예컨대, 에미베투주맙(Emibetuzumab), 오나투주맙(Onartuzumab), 텔리소투주맙(Telisotuzumab) 및 텔리소투주맙 베도틴 등), 항FOLR1 항체(예컨대, 팔레투주맙(Farletuzumab), 미베툭시맙(Mirvetuximab) 및 미베툭시맙 소라브탄신(Mirvetuximab soravtansine) 등), 항CD79b 항체(예컨대, 일라다투주맙(Iladatuzumab), 일라다투주맙 베도틴 및 폴라투주맙 베도틴(Polatuzumab vedotin) 등), 항DLL3 항체(예컨대, 로발피투주맙(Rovalpituzumab) 및 로발피투주맙 테시린(Rovalpituzumab Tesirine) 등), 항CD51 항체(예컨대, 아비투주맙(Abituzumab), 에타라시주맙(Etaracizumab) 및 인테투무맙(Intetumumab) 등), 항EPCAM 항체(예컨대 아데카투무맙(Adecatumumab), 카투막소맙(Catumaxomab), 에드레콜로맙(Edrecolomab), 오포투주맙 모나톡스(Oportuzumab monatox), 시타투주맙 보가톡스(Citatuzumab bogatox) 및 투코투주막 셀몰류킨(Tucotuzumab celmoleukin) 등), 항CEACAM5 항체(예컨대, 알투모맙(Altumomab), 아시투모맙(Arcitumomab), 서구투주맙 아무날류킨(Cergutuzumab amunaleukin), 라베투주맙(Labetuzumab), 라베투주맙 고비테칸(Labetuzumab govitecan), 90Y-cT84.66, AMG211, BW431/26, CE25/B7, COL-1 및 T84.66 M5A 등), 항CEACAM6 항체(예컨대, 티누릴리맙(Tinurilimab) 등), 항FGFR2 항체(예컨대, 아프루투맙(Aprutumab), 아프루투맙 익사도틴(Aprutumab ixadotin) 및 베마리투주맙(Bemarituzumab) 등), 항CD44 항체(예컨대, 비바투주맙 머탄신(Bivatuzumab mertansine) 등), 항PSMA 항체(예컨대, 인듐 (111In) 카프로맙 펜데티드(capromab pendetide), 177Lu-J591 및 ES414 등), 항엔도글린(Anti-Endoglin) 항체(예컨대, 카로툭시맙(Carotuximab) 등), 항IGF1R 항체(예컨대, 식수투무맙(Cixutumumab), 피기투무맙(Figitumumab), 가니투맙(Ganitumab), 달로투주맙(Dalotuzumab), 테프로투무맙(Teprotumumab) 및 로바투무맙(Robatumumab) 등), 항TNFSF11 항체(예컨대, 데노수맙(Denosumab), 항GUCY2C(예컨대, 인두사투맙 베도틴(Indusatumab vedotin)), 항SLC39A6 항체(예컨대, 라디라투주맙 베도틴(Ladiratuzumab vedotin) 등), 항SLC34A2 항체(예컨대, 리파스투주맙 베도틴(Lifastuzumab vedotin) 등), 항NCAM1 항체(예컨대, 로보투주맙 머탄신(Lorvotuzumab mertansine) 및 N901 등), 항강글리오시드 GD3 항체(예컨대, 에크로멕시맙(Ecromeximab) 및 미투모맙(Mitumomab) 등), 항AMHR2 항체(예컨대, 멀렌타맙(Murlentamab) 등), 항CD37 항체(예컨대, 릴로토맙(Lilotomab), 루테튬(177lu) 릴로토맙 사테트락세탄(lilotomab satetraxetan), 나라툭시맙(Naratuximab), 나라툭시맙 엠탄신 및 오틀러투주맙(Otlertuzumab) 등), 항IL1RAP 항체(예컨대, 니다닐리맙(Nidanilimab) 등), 항PDGFR2 항체(예컨대, 올라라투맙(Olaratumab) 및 토베투맙(Tovetumab) 등), 항CD200 항체(예컨대, 사말리주맙(Samalizumab) 등), 항TAG-72 항체(예컨대, 아나투모맙 마페나톡스(Anatumomab mafenatox), 민레투모맙(Minretumomab), 인듐(111In) 사투모맙 펜데티드(satumomab pendetide), CC49, HCC49 및 M4 등), 항SLITRK6 항체(예컨대, 시트라투맙 베도틴(Sirtratumab vedotin) 등), 항DPEP3 항체(예컨대, 탐린타맙 파모지린(Tamrintamab pamozirine) 등), 항CD19 항체(예컨대, 악시카브타젠 실롤류셀(Axicabtagene ciloleucel), 콜툭시맙 라브탄신(Coltuximab ravtansine), 데닌투주맙 마포도틴(Denintuzumab mafodotin), 이네빌리주맙(Inebilizumab), 론카스툭시맙(Loncastuximab), 론카스툭시맙 테시린, 오벡셀리맙(Obexelimab), 타파시타맙(Tafasitamab), 타플리투모맙 팝톡스(Taplitumomab paptox) 및 huAnti-B4 등), 항NOTCH2/3 항체(예컨대, 타렉스투맙(Tarextumab) 등), 항테나신 C 항체(예컨대, 테나투모맙(Tenatumomab) 등), 항AXL 항체(예컨대, 에나포타맙(Enapotamab), 에나포타맙 베도틴 및 틸베스타맙(Tilvestamab) 등), 항STEAP1 항체(예컨대, 반도투주맙 베도틴(Vandortuzumab vedotin) 등), 항CTAA16 항체(예컨대, 테크네튬(99mTc) 보투무맙(votumumab) 등), CLDN18 항체(예컨대, 졸베툭시맙(Zolbetuximab) 등), 항GM3 항체(예컨대, 라코투모맙(Racotumomab), FCGR1 및 H22 등), 항PSCA 항체(예컨대, MK-4721 등), 항FN 엑스트라 도메인 B 항체(예컨대, AS1409 등), 항HAVCR1 항체(예컨대, CDX-014 등) 및 항TNFRSF4 항체(예컨대, MEDI6383 등), 항HER1-MET 이중 특이성 항체(예컨대, 아미반타맙(Amivantamab) 등), 항EPCAM-CD3 이중 특이성 항체(예컨대, 솔리토맙(Solitomab) 및 카투막소맙(Catumaxomab) 등), 항Ang2-VEGF 이중 특이성 항체(예컨대, 바누시주맙(Vanucizumab) 등), 항HER2-CD3 이중 특이성 항체(예컨대, 에르투막소밥(Ertumaxomab) 등), 항HER3-IGF1R 이중 특이성 항체(예컨대, 이스티라투맙(Istiratumab) 등), 항PMSA-CD3 이중 특이성 항체(예컨대, 파소툭시주맙(Pasotuxizumab)), 항HER1-LGR5 이중 특이성 항체(예컨대, 페토셈타맙(Petosemtamab) 등), 항SSTR2-CD3 이중 특이성 항체(예컨대, 티두타맙(Tidutamab) 등), 항CD30-CD16A 이중 특이성 항체(예컨대, AFM13 등), 항CEA-CD3 이중 특이성 항체(예컨대, 시비사타맙(Cibisatamab) 및 RO6958688 등), 항CD3-CD19 이중 특이성 항체(예컨대, 두보툭시주맙(Duvortuxizumab) 및 블리나투모맙(Blinatumomab) 등), IL3RA-CD3 이중 특이성 항체(예컨대, 플로테투주맙(Flotetuzumab) 및 비베코타맙(Vibecotamab) 등), 항GPRC5D-CD3 이중 특이성 항체(예컨대, 탈퀘타맙(Talquetamab) 등), 항CD20-CD3 이중 특이성 항체(예컨대, 플라모타맙(Plamotamab), 오드로넥스타맙(Odronextamab), 모수네투주맙(Mosunetuzumab), 글로피타맙(Glofitamab), 엡코리타맙(Epcoritamab) 및 REGN1979 등), 항TNFRSF17-CD3 이중 특이성 항체(예컨대, 테클리스타맙(Teclistamab) 등), 항CLEC12A-CD3 이중 특이성 항체(예컨대, 테포디타맙(Tepoditamab) 등), 항HER2-HER3 이중 특이성 항체(예컨대, 제노쿠투주맙(Zenocutuzumab) 등), 항FAP 항체/IL-2 융합 단백질(예컨대, RO6874281 등) 및 항CEA 항체/IL-2 융합 단백질(예컨대, 서구투주맙 아무날류킨(Cergutuzumab amunaleukin) 등) 등을 들 수 있다.
또한, 종양 면역 치료약으로는, 예컨대, 항PD-1 항체(예컨대, 니볼루맙, 세미플리맙-rwlc, 펨브롤리주맙, 스파르탈리주맙, 티스렐리주맙, 도스탈리맙, 토리팔리맙, 캄렐리주맙, 제놀림주맙, 신틸리맙, 로다폴리맙, 레티판리맙, 발스틸리맙, 세플룰리맙, 부디갈리맙, 프롤골리맙, 사산리맙, 세트렐리맙, 짐베렐리맙, 젭타놀리맙, AMP-514, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, CS1003, BAT-1306, AK105, AK103, BI 754091, LZM009, CMAB819, Sym021, SSI-361, JY034, HX008, ISU106 및 CX-188 등), 항PD-L1 항체(예컨대, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, 마넬리맙, 팍밀리맙, 엔바폴리맙, 코시벨리맙, 수게말리맙, BMS-936559, STI-1014, HLX20, SHR-1316, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502 및 JS003 등), PD-1 길항제(예컨대, AUNP-12, BMS-M1∼BMS-M10의 각 화합물(WO2014/151634, WO2016/039749, WO2016/057624, WO2016/077518, WO2016/100285, WO2016/100608, WO2016/126646, WO2016/149351, WO2017/151830 및 WO2017/176608 참조), BMS-1, BMS-2, BMS-3, BMS-8, BMS-37, BMS-200, BMS-202, BMS-230, BMS-242, BMS-1001 및 BMS-1166(WO2015/034820, WO2015/160641, WO2017/066227 및 Oncotarget. 2017 Sep 22; 8(42) : 72167-72181. 참조), Incyte-1∼Incyte-6의 각 화합물(WO2017/070089, WO2017/087777, WO2017/106634, WO2017/112730, WO2017/192961 및 WO2017/205464 참조), CAMC-1∼CAMC-4(WO2017/202273, WO2017/202274, WO2017/202275 및 WO2017/202276 참조), RG_1(WO2017/118762 참조) 및 DPPA-1(Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 11760-11764 참조) 등), PD-L1/VISTA 길항제(예컨대, CA-170), PD-L1/TIM3 길항제(예컨대, CA-327), 항PD-L2 항체, PD-L1 융합 단백질, PD-L2 융합 단백질(예컨대, AMP-224 등), 항CTLA-4 항체(예컨대, 이필리무맙, 잘리프렐리맙, 누룰리맙, 및 트레멜리무맙 등), 항LAG-3 항체(예컨대, 렐라티맙(Relatlimab), 이에라밀리맙(Ieramilimab), 피안리맙(Fianlimab), 엔셀리맙(Encelimab) 및 마베젤리맙(Mavezelimab) 등), 항TIM3 항체(예컨대, MBG453 및 코볼리맙(Cobolimab) 등), 항KIR 항체(예컨대, 리릴루맙(Lirilumab), IPH2101, LY3321367 및 MK-4280 등), 항BTLA 항체, 항TIGIT 항체(예컨대, 티라골루맙(Tiragolumab), 에티길리맙(Etigilimab), 비보스톨리맙(Vibostolimab) 및 BMS-986207 등), 항VISTA 항체(예컨대, 온바틸리맙(Onvatilimab) 등), 항CD137 항체(예컨대, 우렐루맙(Urelumab) 및 우토밀루맙(Utomilumab) 등), 항CSF-1R 항체·CSF-1R 저해제(예컨대, 카비랄리주맙(Cabiralizumab), 에막투주맙(Emactuzumab), LY3022855, 악사틸리맙(Axatilimab), MCS-110, IMC-CS4, AMG820, 펙시다티닙(Pexidartinib), BLZ945 및 ARRY-382 등), 항OX40 항체(예컨대, MEDI6469, 이북솔리맙(Ivuxolimab), MEDI0562, MEDI6383, 에피조네리모드(Efizonerimod), GSK3174998, BMS-986178 및 MOXR0916 등), 항HVEM 항체, 항CD27 항체(예컨대, 발릴루맙(Varlilumab) 등), 항GITR 항체·GITR 융합 단백질(예컨대, 에파프리너민 알파(Efaprinermin alfa), 에프기바너민 알파(Efgivanermin alfa), MK-4166, INCAGN01876, GWN323 및 TRX-518 등), 항CD28 항체, 항CCR4 항체(예컨대, 모가물리주맙(Mogamulizumab) 등), 항B7-H3 항체(예컨대, 에노블리투주맙(Enoblituzumab), 미조타맙(Mirzotamab), 미조타맙 클레주토클락스(Mirzotamab clezutoclax) 및 옴부타맙(Omburtamab) 등), 항ICOS 아고니스트 항체(예컨대, 보프라텔리맙(Vopratelimab) 및 GSK3359609 등), 항CD4 항체(예컨대, 자놀리무맙(Zanolimumab) 및 IT1208 등), 항DEC-205 항체/NY-ESO-1 융합 단백질(예컨대, CDX-1401), 항SLAMF7 항체(예컨대, 아진툭시주맙(Azintuxizumab), 아진툭시주맙 베도틴(Azintuxizumab vedotin) 및 엘로투주맙(Elotuzumab) 등), 항CD73 항체(예컨대, 올레클루맙(Oleclumab) 및 BMS-986179 등), PEG화 IL-2(벰페갈데스류킨(Bempegaldesleukin)), IDO 저해제(예컨대, 에파카도스타트(Epacadostat), 인독시모드(Indoximod) 및 린로도스타트(Linrodostat) 등), TLR 아고니스트(예컨대, 모톨리모드(Motolimod), CMP-001, G100, 틸소톨리모드(Tilsotolimod), SD-101 및 MEDI9197 등), 아데노신 A2A 수용체 길항제(예컨대, 프렐라데난트(Preladenant), AZD4635, 타미나데난트(Taminadenant) 및 시포라데난트(Ciforadenant) 등), 항NKG2A 항체(예컨대, 모날리주맙(Monalizumab) 등), 항CSF-1 항체(예컨대, PD0360324 등), 면역 증강제(예컨대, PV-10 등), IL-15 슈퍼아고니스트(예컨대, ALT-803 등), 가용성 LAG3(예컨대, 에프틸라기모드 알파(Eftilagimod alpha) 등), 항CD47 항체·CD47 길항제(예컨대, ALX148 등) 및 IL-12 길항제(예컨대, M9241 등) 등을 들 수 있다. 한편, 니볼루맙은, WO2006/121168에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있고, 펨브롤리주맙은, WO2008/156712에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있고, BMS-936559는, WO2007/005874에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있고, 이필리무맙은, WO2001/014424에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
또한, 그 밖의 항체 의약으로는, 예컨대, 항IL-1β 항체(예컨대, 카나키누맙(Canakinumab) 등) 및 항CCR2 항체(예컨대, 플로잘리주맙(Plozalizumab) 등) 등을 들 수 있다.
본 발명에 관한 종양 면역 치료약은, 예컨대, 이하의 용법·용량으로 투여할 수 있다. 즉, 각 종양 면역 치료약의 유효 성분으로서 1회 약 1∼약 21 mg/kg(체중) 혹은 1회 약 80∼약 1680 mg을 1∼8주 간격으로, 약 30분간 내지 약 60분간 혹은 약 60분간 이상 걸쳐 정맥내 투여(예컨대, 점적 정맥주사)한다. 여기서, 투여 1회당의 체중 환산에서의 투여량으로서, 예컨대, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 12 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/k, 20 mg/kg 및 21 mg/kg을 들 수 있고, 한편, 투여 1회당의 투여량으로는, 예컨대, 200 mg, 240 mg, 250 mg, 280 mg, 300 mg, 320 mg, 350 mg, 360 mg, 400 mg, 420 mg, 450 mg, 480 mg, 500 mg, 540 mg, 560 mg, 600 mg, 640 mg, 700 mg, 720 mg, 750 mg, 800 mg, 840 mg, 900 mg, 960 mg, 1000 mg, 1080 mg, 1100 mg, 1120 mg, 1200 mg, 1600 mg/kg 또는 1680 mg을 들 수 있다. 또한, 투여 간격으로는, 예컨대, 1주간, 2주간, 3주간, 4주간, 6주간, 8주간을 들 수 있고, 1회의 투여 시간으로는, 예컨대, 약 30분간, 약 60분간 또는 약 60분간 이상을 들 수 있다.
여기서, 종양 면역 치료약의 유효 성분이 항PD-1 항체인 니볼루맙의 경우에는, 성인에게는, 니볼루맙으로서 (1) 1회 1 mg/kg(체중)을 3주 간격으로, (2) 1회 3 mg/kg(체중)을 2주 간격으로, (3) 1회 2 mg/kg(체중)을 3주 간격으로, (4) 1회 80 mg을 3주 간격으로, (5) 1회 240 mg을 2주 간격으로, (6) 1회 360 mg을 3주 간격으로, 또는 (7) 1회 480 mg을 4주 간격으로 점적 정맥내 주사로 투여될 수 있다.
특히, 악성흑색종 환자에게는, 니볼루맙으로서 1회 3 mg/kg(체중)을 2주 간격 또는 1회 2 mg/kg(체중)을 3주 간격으로 점적 정맥주사 투여되고, 비소세포폐암, 신세포암, 고전적호지킨림프종, 두경부암, 위암 및 악성흉막중피종의 각 환자에게는, 니볼루맙으로서 1회 3 mg/kg(체중)을 2주 간격으로 점적 정맥주사 투여될 수 있다. 또한, 별도의 용법·용량으로서, 예컨대, 악성흑색종, 비소세포폐암, 신세포암, 요로상피암, MSI-H 결장·직장암, 위암, 식도암, 간세포암, 소세포폐암 및 악성흉막중피종의 각 환자에게는, 니볼루맙으로서 1회 240 mg을 2주 간격으로, 또는 1회 480 mg을 4주 간격으로 점적 정맥주사 투여될 수 있다. 또한, 별도의 용법·용량으로서, 예컨대, 악성흑색종 환자에 대하여, 이필리무맙(1일 1회 3 mg/kg(체중)을 3주 간격으로 4회 점적 정맥내 주사)와의 병용에 있어서, 니볼루맙으로서 1회 1 mg/kg(체중)을 3주 간격으로 4회 점적 정맥주사되어, 그 후, 니볼루맙으로서 1회 3 mg/kg(체중)을 2주 간격으로 점적 정맥주사되거나, 혹은 니볼루맙으로서 1회 80 mg을 3주 간격으로 4회 점적 정맥주사되고, 그 후, 니볼루맙으로서 1회 240 mg을 2주 간격으로, 또는 1회 480 mg을 4주 간격으로 점적 정맥주사될 수 있다. 또한, 예컨대, 신세포암 또는 MSI-H 결장·직장암의 각 환자에 대하여, 이필리무맙(1일 1회 1 mg/kg(체중)을 3주 간격으로 4회 점적 정맥내 주사)와의 병용에 있어서, 니볼루맙으로서 1회 240 mg을 3주 간격으로 4회 점적 정맥내 주사로 투여되고, 그 후, 니볼루맙으로서 1회 240 mg을 2주 간격으로, 또는 1회 480 mg을 4주 간격으로 점적 정맥내 주사로 투여될 수 있다. 한편, 예컨대, 비소세포폐암 환자에 대하여, 다른 항악성종양제와의 병용에 있어서는, 니볼루맙으로서 1회 240 mg을 2주 간격으로, 또는 1회 360 mg을 3주 간격으로 점적 정맥내 주사로 투여될 수 있다.
종양 면역 치료약의 유효 성분이 항PD-1 항체인 펨브롤리주맙의 경우에는, 성인에게는, 펨브롤리주맙으로서 (1) 1회 200 mg을 3주 간격으로, (2) 1회 400 mg을 6주 간격으로, 또는 (3) 1회 2 mg/kg(체중)(1회의 투여는 200 mg까지를 상한으로 한다)를 3주 간격으로 점적 정맥내 주사로 투여될 수 있다. 특히, 악성흑색종, 비소세포폐암, 소세포폐암, 고전적호지킨림프종, 두경부암, MSI-H고형암 또는 대장암, 요로상피암, 자궁경부암, 자궁체암, 종원발성격B세포림프종, 간세포암, 위암, 식도암 및 메르켈세포암의 각 환자에게는, 펨브롤리주맙으로서 1회 200 mg을 3주 간격으로, 또는 1회 400 mg을 6주 간격으로 점적 정맥내 주사로 투여될 수 있다. 또한, 신세포암 환자에 대해서는, 악시티닙과의 병용에 있어서, 동용법 용량으로 투여될 수 있다. 또한, 별도의 용법·용량으로서, 예컨대, 2세 이상의 소아의 고전적호지킨림프종, MSI-H고형암 또는 대장암, 종원발성격B세포림프종 및 메르켈세포암의 각 환자에게는, 펨브롤리주맙으로서 1회 2 mg/kg(체중)(1회 200 mg까지)를 3주 간격으로 점적 정맥내 주사로 투여될 수 있다.
종양 면역 치료약의 유효 성분이 항PD-1 항체인 세미플리맙-rwlc인 경우, 성인에게는, 세미플리맙로서 1회 350 mg을 3주 간격으로 점적 정맥내 주사로 투여될 수 있다. 특히, 유극세포암 환자에 대하여 동용법 용량으로 투여될 수 있다.
종양 면역 치료약의 유효 성분이 항PD-L1 항체인 아벨루맙인 경우, 성인에게는, 아벨루맙으로서 1회 10 mg/kg(체중)을 2주 간격으로 점적 정맥내 주사로 투여될 수 있다. 특히, 메르켈세포암 환자에게는, 아벨루맙으로서 1회 10 mg/kg(체중)을 2주 간격으로 점적 정맥주사 투여된다. 또한, 신세포암 환자에 대해서는, 악시티닙과의 병용에 있어서, 동용법 용량으로 투여될 수 있다.
종양 면역 치료약의 유효 성분이 항PD-L1 항체인 아테졸리주맙인 경우, 성인에게는, 아테졸리주맙으로서 (1) 1회 840 mg을 2주 간격으로, (2) 1회 1200 mg을 3주 간격으로, 또는 (3) 1회 1680 mg을 4주 간격으로 점적 정맥내 주사로 투여될 수 있다. 특히, 화학요법 기(旣)치료의 비소세포폐암 혹은 소세포폐암 환자, 요로상피암 및 간세포암의 각 환자에게는, 아테졸리주맙으로서 상기 동용량 용법으로 투여되고, 여기서, 화학요법 미(未)치료의 비소세포폐암에 대해서는, 다른 항악성종양제(베바시주맙, 파클리탁셀 및 카보플라틴)와의 병용에 있어서, 또한, 화학요법 미치료의 소세포폐암에 대해서는, 다른 항악성종양제(카보플라틴 및 에토포시드)와의 병용에 있어서, 각각 1회 1200 mg을 3주 간격으로 투여될 수 있다. 또한, 트리플네거티브유방암 환자에 대해서는, 파클리탁셀과의 병용에 있어서, 아테졸리주맙으로서 1회 840 mg을 2주 간격으로 점적 정맥주사 투여될 수 있다.
종양 면역 치료약의 유효 성분이 PD-L1 항체인 더발루맙인 경우, 성인에게는, 더발루맙으로서 1회 10 mg/kg(체중)을 2주 간격으로 점적 정맥내 주사로 투여될 수 있다. 특히, 비소세포폐암 및 방광암에 대하여, 동용법 용량으로 투여될 수 있다.
종양 면역 치료약의 유효 성분이 항CTLA-4 항체인 이필리무맙인 경우, 성인에게는, 이필리무맙으로서 (1) 1일 1회 3 mg/kg(체중)을, 또는 (2) 1일 1회 1 mg/kg(체중)을 3주 간격으로 4회 점적 정맥내 주사로 투여될 수 있다. 특히, 악성흑색종 환자에 대하여, 단독 혹은 니볼루맙과의 병용에 있어서, 이필리무맙으로서 1일 1회 3 mg/kg(체중)을 3주 간격으로 4회 점적 정맥주사될 수 있고, 신세포암 및 MSI-H 결장·직장암의 각 환자에게는, 니볼루맙과의 병용에 있어서, 이필리무맙으로서 1일 1회 1 mg/kg(체중)을 3주 간격으로 4회 점적 정맥주사될 수 있다.
[부신피질 호르몬제]
본 발명에 있어서 사용될 수 있는 부신피질 호르몬제로는, 예컨대, 코르티손, 코르티손아세트산에스테르, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손인산에스테르나트륨, 하이드로코르티손숙신산에스테르나트륨, 플루드로코르티손아세트산에스테르, 프레드니솔론, 프레드니솔론아세트산에스테르, 프레드니솔론숙신산에스테르나트륨, 부틸아세트산프레드니솔론, 프레드니솔론인산에스테르나트륨, 할로프레돈아세트산에스테르, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론아세트산에스테르, 메틸프레드니솔론숙신산에스테르나트륨, 트리암시놀론, 아세트산트리암시놀론, 트리암시놀론아세토니드, 덱사메타손, 덱사메타손아세트산에스테르, 덱사메타손발레르산에스테르, 덱사메타손시페시르산에스테르, 덱사메타손프로피온산에스테르, 덱사메타손인산에스테르나트륨, 덱사메타손팔미트산에스테르, 덱사메타손메타술포벤조산에스테르나트륨, 파라메타손, 파라메타손아세트산에스테르, 베타메타손, 베타메타손디프로피온산에스테르, 베타메타손발레르산에스테르, 베타메타손아세트산에스테르, 베타메타손부티르산에스테르프로피온산에스테르 및 베타메타손인산에스테르나트륨에서 선택되는 유효 성분을 포함하는 1 또는 2종 이상의 약제를 들 수 있다.
본 발명에 있어서 사용되는 부신피질 호르몬제로서 바람직하게는, STING 작동 화합물에 의해 단시간에 유도되는 혈중 또는 조직중의 사이토카인 생산 유도에 대하여 단시간에 그 억제 효과를 기대할 수 있는 주사제의 형태에 적용할 수 있는 것을 들 수 있고, 예컨대, 하이드로코르티손인산에스테르나트륨, 하이드로코르티손숙신산에스테르나트륨, 메틸프레드니솔론숙신산에스테르나트륨, 프레드니솔론숙신산에스테르나트륨, 덱사메타손, 덱사메타손인산에스테르나트륨 및 베타메타손인산에스테르나트륨 등이 바람직하다. 한편, 경구 투여에 의해 사이토카인 생산 유도를 억제할 수 있는 부신피질 호르몬제로는, 예컨대, 덱사메타손을 유효 성분으로 하는 약제를 들 수 있다.
본 발명에서의 부신피질 호르몬제의 용법 용량은, 사용되는 부신피질 호르몬제의 종류나 환자의 증상 등에 기초하고, 그 치료에 맞는 의사의 판단에 따라 여러가지이지만, 원칙적으로 부신피질 호르몬제의 유효 성분이,
(a) 하이드로코르티손인산에스테르나트륨인 경우, 성인에게는, 하이드로코르티손으로서 1회 100∼1000 mg을 1일 1∼4회 정맥내 주사 또는 점적 정맥내 주사로 투여되고,
(b) 하이드로코르티손숙신산에스테르나트륨인 경우, 성인에게는,
(b1) 하이드로코르티손으로서 1회 50∼100 mg을 1일 1∼4회 정맥내 주사 또는 점적 정맥내 주사로 투여되고, 또는
(b2) 긴급시에는, 하이드로코르티손으로서 1회 100∼200 mg이, 정맥내 주사 또는 점적 정맥내 주사로 투여되고,
(c) 프레드니솔론숙신산에스테르나트륨인 경우, 성인에게는,
(c1) 프레드니솔론으로서 1회 10∼50 mg을 3∼6시간마다 정맥내 주사로, 또는
(c2)프레드니솔론으로서 1회 20∼100 mg을 1일 1∼2회 점적 정맥내 주사로 투여되고,
(d) 메틸프레드니솔론숙신산에스테르나트륨인 경우, 성인에게는, 메틸프레드니솔론으로서 1회 125∼2000 mg을 천천히 정맥내 주사 또는 점적 정맥내 주사로 투여되고,
(e) 덱사메타손인산에스테르나트륨인 경우, 성인에게는,
(e1) 덱사메타손으로서 1회 1.65∼6.6 mg을 3∼6시간마다 정맥내 주사로, 또는
(e2) 덱사메타손으로서 1회 1.65∼8.3 mg을 1일 1∼2회 점적 정맥내 주사로 투여되고,
(f) 베타메타손인산에스테르나트륨인 경우, 성인에게는,
(f1) 베타메타손으로서 1회 2∼8 mg을 3∼6시간마다 정맥내 주사로, 또는
(f2) 베타메타손으로서 1회 2∼10 mg을 1일 1∼2회 점적 정맥내 주사로 투여될 수 있다.
한편, 부신피질 호르몬제의 유효 성분이 덱사메타손인 경우에는, 성인에게는, 덱사메타손으로서, 1일 0.5∼8 mg를 1∼4회로 분할하여 경구 투여될 수 있다.
또한, 본 발명에 관한 부신피질 호르몬제의 투여 타이밍으로는, 예컨대, STING 작동제의 투여마다, 그 투여전, 예컨대, 그 투여의 직전∼투여 약 2시간 전의 사이의 임의의 타이밍에 투여해도 좋고, 바람직하게는, 그 투여의 약 30분전, 약 1시간 전, 약 90분전 또는 약 2시간 전이다. 또한, STING 작동제의 투여마다, 그 투여 후, 예컨대, 그 투여 후 직후에 투여해도 좋고, STING 작동제의 투여마다, 동시에 투여해도 좋다.
한편, 본 발명에 관한 부신피질 호르몬제가 경구 투여되는 경우, STING 작동제의 투여마다, 적어도 그 투여 전날의 임의의 타이밍에 투여하고 있어도 좋다.
한편, 본 발명에 관한 부신피질 호르몬제의 투여시에, 항히스타민제(예컨대, 디펜히드라민, 클로르페니라민, 케토티펜 및 올로파타딘 등), 비스테로이드성 항염증약(NSAID)(예컨대, 이부프로펜, 인도메타신, 펠비낙, 록소프로펜, 멜록시캄, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 셀레콕시브 등) 및/또는 해열 진통제(예컨대, 아스피린, 아세토아미노펜, 이소프로필안티피린, 에텐자미드, 사자피린, 살리실아미드, 살리실산나트륨, 티아라미드염산염 및 락틸페네티딘 등)와 조합하여 투여해도 좋다.
[그 밖의 약제와의 병용]
본 발명의 STING 작동제는, 부신피질 호르몬제와 함께, 또는 그것 대신에, IL-6 저해제(예컨대, 토실리주맙(Tocilizumab) 및 살리루맙(Sarilumab)) 또는 TNF-α 저해제(예컨대, 인플릭시맙(Infliximab), 아달리무맙(Adalimumab), 에타너셉트(Etanercept) 및 골리무맙(Golimumab))와 함께 투여해도 좋다.
[본 발명의 적용]
본 발명의 STING 작동제가 적용될 수 있는 암은 특별히 한정되지 않고, 모든 고형암 및 혈액암이 포함된다. 여기서, 그와 같은 고형암 중, 상피세포암으로는, 예컨대, 악성흑색종(예컨대 피부, 구강점막상피 또는 안와내 등에서의 악성흑색종), 비소세포폐암(예컨대 편평비소세포폐암 및 비편평비소세포폐암), 소세포폐암, 두경부암(예컨대 구강암, 상인두암, 중인두암, 하인두암, 후두암, 타액선암 및 설암), 신세포암(예컨대 담명세포형 신세포암), 유방암, 난소암(예컨대 장액성난소암 및 난소명세포선암), 비인두암, 자궁암(예컨대 자궁경암 및 자궁체암), 항문암(예컨대 항문관암), 대장암(예컨대 MSI-H 및/또는 dMMR 양성 대장암), 직장암, 결장암, 간세포암, 식도암, 위암, 식도위접합부암, 췌암, 요로상피암(예컨대 방광암, 상부요로암, 요관암, 신우암 및 요도암), 전립선암, 난관암, 원발성복막암, 악성흉막중피종, 담낭암, 담관암, 담도암, 피부암(예컨대 포도막악성흑색종 및 메르켈세포암), 정소암(배세포종양), 질암, 외음부암, 음경암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 척추종양, 신경아세포종, 수아종, 안망막아세포종, 신경내분비종양, 뇌종양(예컨대 신경교종(예컨대 신경교아종 및 신경교육종) 및 수막종) 및 편평상피암 등을 들 수 있다.
또한, 고형암 중, 육종으로는, 골·연부육종(예컨대 유잉육종, 소아횡문근육종, 자궁체부평활근육종, 연골육종, 폐육종, 골육종, 선천성섬유육종) 및 카포시육종 등을 들 수 있다.
또한, 혈액암으로는, 예컨대, 다발성골수종, 악성림프종(예컨대 비호지킨림프종(예컨대 B세포성비호지킨림프종(예컨대, 전구B세포림프아구성림프종, 전구B세포급성림프구아성백혈병, 만성B림프성백혈병, B전구세포성백혈병, B세포전림프구성백혈병, 림프형질세포성림프종, 절성(節性)변연대 B세포성림프종, 절외성(節外性)변연대 B세포성림프종(MALT 림프종), 비(脾)원발변연대 B세포성림프종, 유모세포백혈병, 유모세포백혈병·변이형, 여포성림프종, 소아형여포성림프종, 미만성대세포형B세포성림프종, 미만성대세포형B세포림프종·비특정형, 비(脾)미만성적비수소형B세포림프종, 원발성종격대세포형B세포성림프종, 원발성삼출성림프종, 버킷림프종, 외투세포림프종, 단클론성B세포림프구증가증, 비(脾)B세포림프종/백혈병·분류불능형, 의의불명의 단클론성감마글로불린혈증·IgM형, μ 중쇄병, λ 중쇄병, α 중쇄병, 형질세포골수종, 골고재성형질세포종, 골외성형질세포종, 단클론성면역글로불린침착병, IRF4 재구성을 수반하는 대세포형B세포림프종, 원발성피부여포중심 림프종, T세포/조직구풍부형대세포형B세포림프종, 원발성중추신경계미만성대세포형B세포림프종, 원발성피부미만성대세포형B세포림프종·하지형, EBV양성미만성대세포형B세포림프종·비특정형, EBV양성점막피부궤양, 만성염증관련미만성대세포형B세포림프종, 림프종모양육아종증, 혈관내대세포형B세포림프종, ALK양성대세포형B세포림프종, 형질아구성림프종, HHV8양성미만성대세포형B세포림프종·비특이형, 11q 이상을 수반하는 버킷모양림프종, MYC 및 BCL2과 BCL6의 양방이나 일방의 재구성 수반하는 고악성도B세포림프종, 고악성도B세포림프종·비특이형 및 미만성대세포형B세포림프종과 고전적호지킨림프종의 중간적 특징을 수반하는 B세포림프종·분류불능형), T/NK세포성비호지킨림프종(예컨대, 전구T세포림프아구성림프종, 만성T림프구성백혈병, T세포형대과립림프구성백혈병, 대과립NK세포성백혈병, 급속진행성NK세포백혈병, 말초성T세포림프종, 말초성T세포림프종·비특정형, 분류불능말초성T세포림프종, 혈관면역아구성T세포성림프종, 미분화대세포(CD30양성)림프종, 혈관중심성림프종, 장관T세포성림프종, 장증형T세포림프종, 간비형γ-δT세포림프종, 피하지방조직염모양T세포림프종, 균상식육종, 세자리증후군, 호지킨모양/호지킨관련미분화대세포림프종, 절외성NK/T세포림프종, 성인T세포성림프종, T세포전림프구성백혈병, 만성NK세포림프증식이상증, 소아전신성EBV양성T세포림프종, 종두양수포증모양림프증식이상증, 절외성NK/T세포림프종·비(鼻)형, 장증관련T세포림프종, 단형성상피향성장관T세포림프종, 위장관완서진행성T세포림프증식이상증, 간비T세포림프종, 원발성피부CD30양성 T세포림프증식이상증, 림프종모양구진증, 원발성피부미분화대세포형림프종, 원발성피부γδT세포림프종, 원발성피부CD8양성급속진행성표피향성세포상해성T세포림프종, 원발성피부선단형CD8양성T세포림프종, 원발성피부CD4양성소형/중형T세포림프증식성증, 여포T세포림프종, 여포핼퍼T세포형질을 수반하는 절성말초성T세포림프종, 미분화대세포림프종·ALK양성형, 미분화대세포림프종·ALK음성형 및 유방임플란트관련미분화대세포림프종)) 및 호지킨림프종(예컨대, 고전적호지킨림프종(예컨대, 결절경화형, 혼합세포형, 림프구풍부형 및 림프구감소형) 또는 결절성림프구우위형호지킨림프종)), 백혈병(예컨대, 급성 골수성 백혈병, 급성전골수구성백혈병, 급성림프아구성백혈병(림프아구성림프종), 만성림프성백혈병(소림프구성림프종), 골수이형성증후군 및 만성골수성백혈병), 중추신경계원발악성림프종 및 골수증식증후군 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 STING 작동제가 적용되는 암에는 소아암 및 원발불명암도 포함된다.
또한, 본 발명의 STING 작동제는, (a) 다른 항악성종양제에 의한 치료 효과가 불충분 혹은 충분하지 않은 암 혹은 다른 항악성종양제 치료 후에 악화한 암 환자, (b) 근본 치료 혹은 절제 불능, 전이성, 재발성, 난치성 및/또는 원격 전이성의 암의 환자, (c) TPS 또는 CPS가 50% 이상, 25% 이상, 10% 이상, 5% 이상 혹은 1% 이상인 암 환자, (d) MSI-H 혹은 dMMR을 갖는 암의 환자, (e) BRAF V600E 변이 양성인 악성흑색종 혹은 비소세포폐암의 환자, (f) EGFR 유전자 변이 양성 또는 ALK 융합 유전자 양성인 암의 환자, 또는 (g) TMB가 고빈도인 암의 환자에게도 적용하는 경우가 있다.
여기서, 「다른 항악성종양제」로는, 본 발명에 관한 항악성종양제, 즉, 알킬화약, 백금 제제, 대사 길항제(예컨대, 엽산 대사 길항약, 피리딘 대사 저해약 및 퓨린 대사 저해약), 리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해약, 뉴클레오티드 아날로그, 토포이소머라아제 저해약, 미소관 중합 저해약, 미소관 탈중합 저해약, 항종양성 항생물질, 사이토카인제제, 항호르몬약, 분자 표적약, 종양 면역 저해약 및 기타 항체 의약으로서 각각 예시된 약제를 들 수 있다. 또한, 「다른 항악성종양제에 의한 치료 효과가 불충분 혹은 충분하지 않다」란, 예컨대, 그 종양 수축 효과 판정 RECIST에 있어서, 기존의 항암제에 의한 치료에 의해서도 「안정(SD)」 혹은 「진행(PD)」으로 판정되는 경우를 들 수 있다.
또한, 본 발명의 STING 작동제는, (h) 다른 항악성종양제에 의한 치료력이 없는 암 환자, (i) TPS 또는 CPS가 50% 미만, 25% 미만, 10% 미만, 5% 미만 혹은 1% 미만인 암 환자, (j) MSI-H 및/또는 dMMR를 갖지 않거나, 혹은 MSI-L을 갖는 암의 환자, (k) BRAF V600 야생형인 악성흑색종 혹은 비소세포폐암의 환자, (l) EGFR 유전자 변이 음성 및/또는 ALK 융합 유전자 음성인 비소세포폐암의 환자, 또는 (m) TMB가 저빈도인 암의 환자에게도 적용할 수 있는 경우가 있다.
또한, 본 발명의 STING 작동제는, 암의 외과적 절제술 후의 재발 혹은 전이를 예방적으로 억지하는 수술 후 보조 요법 또는 외과적 절제전에 행해지는 수술 전 보조 요법에 적용할 수도 있다.
한편, 본 명세서에 있어서 「암 치료」란, 예컨대, (a) 암 세포의 증식을 감소시키기 위해, (b) 암에 기인하는 증상을 저감시키기 위해, 암 환자의 생활의 질을 향상시키기 위해, (c) 이미 투여되고 있는 다른 항암제 또는 암 치료 보조약의 용량을 저감시키기 위해, 및/또는 (d) 암 환자의 생존 기간을 연장시키기 위해 행해지는 치료를 포함한다. 또한, 「암의 진행 억제」란, 암의 진행을 지연, 암에 관련된 증상을 안정화 및 증상의 진행을 후퇴시키는 것을 의미한다. 「재발 억제」란, 암 치료 혹은 암 외과적 절제술에 의해 암 병변이 완전히 혹은 실질적으로 소멸 또는 제거된 환자의 암 재발을 예방적으로 억지하는 것을 의미한다.
[병용 또는 배합제]
본 발명의 STING 작동제는, (a) 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 효과의 증강을 위해, (b) 조합하여 처방되는 항악성종양제의 투여량의 저감을 위해, (c) 조합하여 처방되는 항악성종양제의 부작용의 경감을 위해, 및/또는 (d) 조합하여 처방되는 항악성종양제의 면역 증강 작용을 높이기 위해, 즉, 아쥬반트로서, 1종 이상의 항악성종양제와 함께 조합하여 처방해도 좋다. 본 발명에 있어서, 항악성종양제와 함께 조합하여 처방하는 경우의 투여 형태에는, 하나의 제제 중에 양 성분을 배합한 배합제의 형태이어도 좋고, 또한 별개의 제제로서의 투여 형태이어도 좋다. 그 병용에 의해, 그 항악성종양제에 의한 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 효과를 보완하거나, 투여량 혹은 투여 횟수를 유지 내지 저감할 수 있다. 본 발명의 STING 작동제와 항악성종양제를 따로따로 처방하는 경우에는, 일정 기간 동시 투여하고, 그 후, 본 발명의 STING 작동제만 혹은 항악성종양제만을 투여해도 좋다. 또한, 본 발명의 STING 작동제를 먼저 투여하고, 그 투여의 후에 항악성종양제를 투여해도 좋고, 항악성종양제를 먼저 투여하고, 본 발명의 STING 작동제를 후에 투여해도 좋고, 또한, 상기 투여에 있어서, 일정 기간 양 약제가 동시에 투여되는 기간이 있어도 좋다. 또한, 각각의 약제의 투여 방법은 동일해도 좋고 상이해도 좋다. 약제의 성질에 따라 본 발명의 STING 작동제와 항악성종양제를 포함하는 제제의 키트로서 제공할 수도 있다. 여기서, 항악성종양제의 투여량은, 임상상 이용되고 있는 용량을 기준으로 적절하게 선택할 수 있다. 또한, 다른 약제는 임의의 2종 이상을 적절한 비율로 조합하여 투여해도 좋다. 또한, 항악성종양제에는, 현재까지 발견된 것뿐만아니라 금후 발견되는 것도 포함된다.
[제제]
본 발명의 STING 작동제는, 오로지 비경구 투여용의 주사제 또는 수액으로서 이용된다.
비경구 투여용의 주사제 또는 수액은, 수용액, 현탁액 또는 유탁액의 어느 형태라도 좋으며, 또한 용시(用時)에 용제(예컨대 주사용 증류수, 생리식염수, 포도당 용액 및 등장액(예컨대 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세린, 만니톨, 소르비톨, 붕산, 붕사 및 프로필렌글리콜 등의 용액) 등)을 가함으로써, 용해, 현탁 또는 유탁하여 사용되도록 약학적으로 허용되는 담체와 함께 고형제로서 제제화되어 있어도 좋다. 여기서, 「약학적으로 허용되는 담체」로는, 예컨대 안정제(예컨대 각종 아미노산, 알부민, 글로불린, 젤라틴, 만니톨, 글루코오스, 덱스트란, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 티오황산나트륨, 에데트산나트륨, 시트르산나트륨 및 디부틸히드록시톨루엔 등), 용해보조제(예컨대 알코올(예컨대 에탄올 등), 폴리알코올(예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등) 및 비이온성 계면활성제(예컨대 폴리솔베이트20(등록상표), 폴리솔베이트 80(등록상표) 및 HCO-50 등) 등), 현탁화제(예컨대 모노스테아린산글리세린, 모노스테아린산알루미늄, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스 및 라우릴황산나트륨 등), 유화제(예컨대 아라비아 고무, 알긴산나트륨 및 트래거캔스 등), 무통화제(예컨대 벤질알코올, 클로로부탄올 및 소르비톨 등), 완충제(예컨대 인산 완충액, 아세트산 완충액, 붕산 완충액, 탄산 완충액, 시트르산 완충액, 트리스 완충액, 글루타민산 완충액 및 엡실론아미노카프로익산 완충액 등), 보존제(예컨대 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필, 파라옥시벤조산부틸, 클로로부탄올, 벤질알코올, 염화벤잘코늄, 데히드로아세트산나트륨, 에데트산나트륨, 붕산 및 붕사 등), 방부제(예컨대 염화벤잘코늄, 파라옥시벤조산 및 클로로부탄올 등), pH조정제(예컨대 염산, 수산화나트륨, 인산 및 아세트산 등) 및 항산화제 등을 들 수 있다. 항산화제로서, 예컨대 (1) 아스코르빈산, 시스테인하이드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨 및 아황산나트륨 등과 같은 수용성 항산화제, (2) 아스코르빌팔미테이트, 부틸화하이드록시아니솔, 부틸화하이드록시톨루엔, 레시틴, 프로필갈레이트 및 α-토코페롤 등과 같은 유용성 항산화제 및 (3) 시트르산, 에틸렌디아민4아세트산, 소르비톨, 타르타르산 및 인산 등과 같은 금속 킬레이트제 등을 이용할 수 있다.
상기 주사제 또는 수액은, 그 최종 공정에서 멸균하거나 혹은 무균조작법, 예컨대 필터 등으로 여과하여 멸균하고, 이어서 무균적인 용기에 충전함으로써 제조할 수 있다. 또한, 상기 주사제 또는 수액은, 진공 건조 및 동결 건조에 의한 무균 분말(약학적으로 허용할 수 있는 담체의 분말을 포함하고 있어도 좋다.)을 적절한 용제에 용시 용해하여 사용할 수도 있다.
본 명세서에 있어서 명시적으로 인용되는 모든 특허문헌 및 비특허문헌 혹은 참고문헌의 내용은 전부 본 명세서의 일부로서 여기에 인용할 수 있다.
본 발명을 이하의 실시예에 의해 더욱 자세히 설명하지만, 본 발명의 범위는 이것에 한정되지 않는다. 본 발명의 기재에 기초하여 다양한 변경 또는 수식이 당업자에게는 가능하며, 이들 변경 또는 수식도 본 발명에 포함된다.
[실시예]
중압 분취 액체 크로마토그래피 부위에 표시되어 있는 괄호 안의 Hi-flash SI 또는 Hi-flash NH의 기재는, 각각 이용한 컬럼의 종별(Hi-flash SI: 실리카겔(야마젠가부시키가이샤 제조), Hi-flash NH: 아미노프로필기 담지형 실리카겔(야마젠가부시키가이샤 제조))을 나타낸다.
LC-MS/ELSD는 하기 조건으로 행했다.
[컬럼: YMC Triart C18(입자 직경: 1.9×10-6 m; 컬럼 길이: 30×2.0 mm I.D.); 유속: 1.0 mL/분; 컬럼 온도: 40℃; 이동상(A): 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액; 이동상(B): 0.1% 트리플루오로아세트산-아세토니트릴 용액; 그래디언트(이동상(A):이동상(B)의 비율을 기재): [0분] 95:5; [0.1분] 95:5; [1.2분] 5:95; [1.4분] 5:95; [1.41분] 95:5; [1.5분] 95:5; 및 검출기 : UV(PDA), ELSD, MS]
NMR의 개소에 나타낸 수치는, 그 괄호 안에 기재한 측정 용매를 이용했을 때의 1H-NMR의 측정치(화학 시프트치)이다.
본 명세서중에 이용한 화합물명은, 일반적으로 IUPAC의 규칙에 준하여 명명을 행하는 컴퓨터 프로그램, ACD/Name(등록상표)(버젼 6.00, Advanced Chemistry Development Inc.사 제조), Chemdraw Ultra(버젼 12.0, Cambridge Soft사 제조) 혹은 Lexichem Toolkit(버젼 1.4.2, OpenEye Scientific Software사 제조)를 이용하거나 또는 IUPAC 명명법에 준하여 명명한 것이다.
참고예 1: 리튬 2-클로로-4-플루오로-5-요오드니코티네이트
Figure pct00043
2-클로로-4-플루오로-5-요오드피리딘(CAS No. 1370534-60-3)(13.4 g)을 테트라히드로푸란(이하, THF라고 약기한다.)(50 mL)에 용해하고, -78℃로 냉각한 후, 리튬디이소프로필아미드(1 mol/L THF 용액, 50 mL)를 30분 걸쳐 적하했다. -78℃에서 1.5시간 교반한 후, 미세하게 깨뜨린 드라이아이스(11.4 g)를 가하고, -78℃에서 30분 교반했다. 반응액을 실온까지 승온하고, 얻어진 침전을 여과하고 취하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(16.5 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.63;
MS(ESI, Pos.): 302(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.44(d, J=9.0Hz, 1H).
참고예 2: 2-클로로-4-플루오로-5-요오드니코티노니트릴
Figure pct00044
참고예 1에서 제조한 화합물(16.0 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(이하, DMF라고 약기한다.)(0.20 mL) 및 염화티오닐(38.0 mL)의 혼합물을 80℃에서 3.5시간 교반했다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사의 THF(100 mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 교반 하에서 포화 암모니아수(28%, 10.8 mL)를 적하했다. 30분 교반한 후, 반응 혼합물에 수돗물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후 농축했다. 얻어진 잔사는 정제하지 않고서 다음 공정에 사용했다.
상기 조작으로 얻어진 조(粗)생성물을 THF(174 mL)에 용해하고, 빙냉 하에 피리딘(21.1 mL) 및 트리플루오로아세트산무수물(10.9 mL)을 가하고, 0℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hi-flash SI)(헥산:아세트산에틸=0:100∼70:30)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(5.82 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.92;
MS(ESI, Pos.): 283(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ 8.83(d, J=7.7Hz, 1H).
참고예 3: 2-클로로-5-요오드-4-((프로판-2-일리덴아미노)옥시)니코티노니트릴
Figure pct00045
프로판-2-온 옥심(6.86 g)의 THF(100 mL) 용액에 나트륨-tert-부톡시드(9.02 g)를 실온에서 가하고, 1시간 교반했다(이하, 이 용액을 옥심 용액으로 한다.). 옥심 용액을, 참고예 2에서 제조한 화합물(26.5 g)의 THF(90 mL) 용액에 빙냉 하에 15분 걸쳐 적하했다. 반응액을 실온으로 승온한 후, 30분 더 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI)(헥산:아세트산에틸=70:30)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(31.1 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 1.02;
1H-NMR(CDCl3): δ 8.67(s, 1H), 2.21(s, 3H), 2.13(s, 3H).
참고예 4: 4-클로로-7-요오드이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민
Figure pct00046
참고예 3에서 제조한 화합물(4.66 g)의 에탄올(70 mL) 용액에 5 mol/L 염산(70 mL)을 가하고, 70℃에서 1시간 교반했다. 반응 후 생긴 고체를 여과하고 취하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(2.93 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.76;
MS(ESI, Pos.): 296(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.65(s, 1H), 6.59(s, 2H).
참고예 5: 4-브로모-7-요오드이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민
Figure pct00047
참고예 4에서 제조한 화합물(5.55 g)의 프로피오니트릴(55.5 mL) 용액에 브로모트리메틸실란(14.9 mL)을 실온에서 가하고, 그 용액을 105℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후 농축했다. 잔사에 헥산-아세트산에틸 혼합 용매(4:1, 50 mL)를 가하고, 30분 교반했다. 침전물을 여과하고 취하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(4.78 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.81;
MS(ESI, Pos.): 340(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ 8.64(s, 1H), 6.48(s, 2H).
참고예 6: 4-브로모-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민
Figure pct00048
질소 분위기 하에, 참고예 5에서 제조한 화합물(2.01 g)의 1,4-디옥산(25 mL) 용액에, 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(1.73 g)(CAS No. 1003846-21-6), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로리드(484 mg) 및 2 mol/L 인산3칼륨 수용액(5.9 mL)을 가하고, 90℃에서 4시간 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 아세트산에틸로 희석하여, 불용물을 쇼트 실리카겔 패드로 여과했다. 여과액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후 농축했다. 잔사에 메탄올(10 mL)을 가하고, 30분 교반했다. 침전물을 여과하고 취하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(1.50 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.80;
MS(ESI, Pos.): 364(M+H)+;
참고예 7: (5-브로모-4-플루오로-2-니트로페닐)(메틸)술판
Figure pct00049
4-브로모-2,5-디플루오로니트로벤젠(CAS No.167415-27-2)(2.00 g)를 DMF(20 mL)에 용해시켜, 0℃로 냉각했다. 이것에 나트륨티오메톡시드(707 mg)의 수용액(4.2 mL)을 적하하여, 빙냉 하에 1.5시간 교반했다. 생긴 침전을 여과하여 취하고 건조함으로써, 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.17 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 1.05;
1H-NMR(CDCl3): δ 8.06(d, J=8.0Hz, 1H), 7.52(d, J=6.0Hz, 1H), 2.52(s, 3H).
참고예 8: 4-브로모-5-플루오로-2-(메틸티오)아닐린
Figure pct00050
참고예 7에서 제조한 화합물(1.17 g)의 아세트산(12 mL) 용액에, 철분(1.23 g)을 가하고, 90℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 셀라이트(등록상표)로 여과하고, 여과액을 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash NH)(헥산:아세트산에틸=90:10∼70:30)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(1.06 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 1.01;
MS(ESI, Pos.): 236(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.52(d, J=7.5Hz, 1H), 6.50(d, J=10.5Hz, 1H), 4.45(brs, 2H), 2.31(s, 3H).
참고예 9: 4-브로모-5-플루오로-2-(메틸술포닐)아닐린
Figure pct00051
참고예 8에서 제조한 화합물(500 mg)의 디클로로메탄 용액(8.0 mL)에, 빙냉 하에서 메타클로로과벤조산(약 30% 함수)(1.41 g)을 가했다. 빙냉 하에서 1시간 교반한 후, 10% 티오황산나트륨 수용액과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 반응을 정지했다. 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI)(헥산:아세트산에틸=90:10∼50:50)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(487 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.82;
MS(ESI, Pos.): 268(M+H)+.
참고예 10: 1-(2-아미노-5-브로모-4-플루오로페닐)에탄-1-온
Figure pct00052
질소 분위기 하에, 4-브로모-5-플루오로-2-요오드아닐린(CAS No. 1219741-79-3)(810 mg), 요오드화구리(I)(48.8 mg), 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(1.04 mL) 및 아세토니트릴(10 mL)을 혼합하여, 탈기 조작을 행했다. 혼합액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로리드(180 mg)를 가하고, 80℃에서 5시간 교반했다. 반응액을 직접 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI)(헥산:아세트산에틸=100:0∼70:30)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(547 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.91;
MS(ESI, Pos.): 232(M+H)+.
참고예 11: 2-아미노-5-브로모-N-에틸-4-플루오로벤즈아미드
Figure pct00053
2-아미노-5-브로모-4-플루오로벤조산(CAS No. 143945-65-7)(2.20 g), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드헥사플루오로포스파이트(HATU: CAS No. 148893-10-1)(4.60 g), N,N-디이소프로필에틸아민(2.4 mL) 및 DMF(47 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI)(헥산:아세트산에틸=90:10∼60:40)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(2.08 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.84;
MS(ESI, Pos.): 261(M+H)+.
참고예 12: 5-플루오로-2-(메틸술포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린
Figure pct00054
질소 분위기 하에, 참고예 9에서 제조한 화합물(487 mg), 비스(피나콜라토)디보론(922 mg) 및 아세트산칼륨(713 mg)의 혼합물에, 1,4-디옥산(8.0 mL)을 가하고, 탈기 조작을 행했다. 이것에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착체(148 mg)를 가하고, 90℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)로 여과하고, 여과액을 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI)(헥산:아세트산에틸=100:0∼80:20)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(342 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.91;
MS(ESI, Pos.): 316(M+H)+.
참고예 12(1)∼12(5)
참고예 9의 4-브로모-5-플루오로-2-(메틸술포닐)아닐린 대신에 상당하는 브로모아릴 화합물을 이용하고, 참고예 12와 동일하게 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 화합물을 얻었다.
참고예 12(1): 메틸 2-아미노-4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조에이트
Figure pct00055
LCMS 유지 시간(분): 1.04;
MS(ESI, Pos.): 296(M+H)+.
참고예 12(2): 5-플루오로-2-(메틸티오)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린
Figure pct00056
LCMS 유지 시간(분): 1.06;
MS(ESI, Pos.): 284(M+H)+.
참고예 12(3): 1-(2-아미노-4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)에탄-1-온
Figure pct00057
LCMS 유지 시간(분): 0.99;
MS(ESI, Pos.): 280(M+H)+.
참고예 12(4): 2-아미노-N-에틸-4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드
Figure pct00058
LCMS 유지 시간(분): 0.91;
MS(ESI, Pos.): 309(M+H)+.
참고예 12(5): 2-아미노-4-클로로-N-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드
Figure pct00059
LCMS 유지 시간(분): 1.14;
MS(ESI, Pos.): 325(M+H)+.
참고예 13: 메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트
Figure pct00060
질소 분위기 하에, 참고예 6에서 제조한 화합물(100 mg)의 DMF(1.37 mL) 용액에, 참고예 12(1)에서 제조한 붕소산에스테르(89.1 mg), 비스[디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀]팔라듐(19.4 mg) 및 2 mol/L 탄산나트륨 수용액(0.27 mL)을 가하고, 110℃에서 2시간 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 수돗물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI)(헥산:아세트산에틸=95:5∼20:80)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(110 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.75;
MS(ESI, Pos.): 453(M+H)+.
실시예 1: 메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트
Figure pct00061
참고예 13에서 제조한 화합물(388 mg)의 디클로로메탄(4.0 mL) 용액에 트리플루오로아세트산(4.0 mL)을 가하고, 40℃에서 5시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI)(헥산:아세트산에틸=90:10∼0:100)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(19.6 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.59;
MS(ESI, Pos.): 369(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 8.86(s, 1H), 8.34(s, 2H), 8.05(d, J=8.5Hz, 1H), 6.66(d, J=12.5Hz, 1H), 3,85(s, 3H).
실시예 2: 4-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민 염산염
질소 분위기 하에, 참고예 6에서 제조한 화합물(235 mg)의 1,4-디옥산(7.1 mL) 용액에, 5-플루오로-2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린(CAS No. 1326283-60-6)(224 mg), 비스[트리-tert-부틸포스핀]팔라듐(65.9 mg) 및 2 mol/L 인산3칼륨 수용액(1.1 mL)을 가하고, 110℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 직접 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI)(헥산:아세트산에틸=100:0∼0:100)로 정제하여, 4-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민(108 mg)을 얻었다.
이 화합물(108 mg)의 THF(2.2 mL) 용액에 염산(10% 메탄올 용액, 2.0 mL)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨을 가하고, 아세트산에틸-메탄올(9:1)로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI)(아세트산에틸:메탄올=100:0∼90:10)로 정제했다. 농축 후, 잔사를 메탄올(5.0 mL)에 용해하고, 염산(10% 메탄올 용액, 0.8 mL)을 가하여 농축했다. 잔사에 아세트산에틸(50 mL)을 가하고, 가열 환류 하에서 1시간 교반했다. 혼합물을 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(87 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.54;
MS(ESI, Pos.): 341(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 8.96(s, 1H), 8.44(s, 2H), 7.11(d, J=6.5Hz, 1H), 6.70(d, J=12.0Hz, 1H), 3.93(s, 3H).
실시예 3: 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)에탄-1-온 (화합물 B)
Figure pct00062
질소 분위기 하에, 참고예 6에서 제조한 화합물(10.0 g)의 1-메틸-2-피롤리돈(이하, NMP라고 약기한다.)(100 mL) 용액에, 참고예 12(3)에서 제조한 붕소산에스테르(10.7 g), 부틸디-1-아다만틸포스핀(984 mg), 아세트산팔라듐(308 mg), 요오드화칼륨(456 mg) 및 2 mol/L 인산3칼륨 수용액(28 mL)을 가하고, 50∼60℃에서 45시간 교반했다. 반응액을 방냉 후, 불용물을 NMP로 세정하면서 여과에 의해 제거했다. 여과액에 수돗물(240 mL)을 조금씩 가하여 40분 교반하고, 석출된 고체를 여과하여 취했다. 고체를 순차적으로 아세토니트릴(80 mL, 2회), 메틸tert-부틸에테르(80 mL, 2회)로 슬러리 세정하고, 여과하여 취하고 건조함으로써, 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)에탄-1-온(8.52 g)을 얻었다.
이 화합물(6.00 g)에, 메탄올(24 mL) 및 메탄술폰산(3.96 g)을 가하고, 55℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉 후, 트리에틸아민(18 mL)을 가하고, 55℃에서 2.5시간 교반했다. 방냉 후, 생긴 침전물을 여과하여, 베이지의 분말을 얻었다. 이 분말에 메탄올(40 mL)을 가하고, 실온 하에서 슬러리 세정하고, 여과하여 건조함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(4.50 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.56;
MS(ESI, Pos.): 353(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 13.3(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.98(d, J=8.5Hz, 1H), 7.71(brs, 2H), 6.67(d, J=13.0Hz, 1H), 5.73(s, 2H), 2.52(s, 3H).
실시예 4: 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸티오)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민 염산염
참고예 12(1)에서 제조한 메틸 2-아미노-4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조에이트 대신에 참고예 12(2)에서 제조한 붕소산에스테르를 이용하고, 참고예 13과 동일하게 조작함으로써, 얻어진 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸티오)페닐)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민(76.6 mg)의 THF 용액(1.5 mL)에, 실온 하에서 염산(10% 메탄올 용액, 1.1 mL)을 가하고, 1시간 교반했다. 반응 후, 생긴 침전을 여과하여 취함으로써, 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(76.1 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.60;
MS(ESI, Pos.): 357(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 9.05(s, 1H), 8.53(s, 2H), 7.76(d, J=8.0Hz, 1H), 6.78(d, J=13.0Hz, 1H), 2.41(s, 3H).
실시예 4(1)∼4(16)
4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸티오)페닐)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민 대신에 상당하는 화합물을, 실시예 4에 기재한 조작과 동일한 조작으로 제조하고, 이어지는 실시예 4에 기재한 것과 동일하게 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 화합물을 얻었다.
실시예 4(1): 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민 염산염
LCMS 유지 시간(분): 0.51;
MS(ESI, Pos.): 323(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 8.99(s, 1H), 8.49(s, 2H), 7.52(s, 1H), 7.42(d, J=7.0Hz, 1H), 7.30(d, J=8.5Hz, 1H), 4.05(s, 3H).
실시예 4(2): 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메톡-d 3 )페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민 염산염
LCMS 유지 시간(분): 0.55;
MS(ESI, Pos.): 344(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 9.09(s, 1H), 8.56(s, 2H), 7.29(d, J=5.5, 1H), 6.95(d, J=9.0Hz, 1H).
실시예 4(3): 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민 염산염
LCMS 유지 시간(분): 0.55;
MS(ESI, Pos.): 389(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 9.10(s, 1H), 8.50(s, 2H), 8.12(d, J=8.0, 1H), 6.90(d, J=12.5Hz, 1H), 3.17(s, 3H).
실시예 4(4): 4-(4-아미노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민 염산염
HPLC 유지 시간(분): 0.55;
MS(ESI, Pos.): 341(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 9.04(s, 1H), 8.49(s, 2H), 7.24(dd, J=8.5,7.5, 1H), 6.84(d, J=8.5Hz, 1H), 3.99(s, 3H).
실시예 4(5): 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드 염산염
LCMS 유지 시간(분): 0.50;
MS(ESI, Pos.): 354(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.03(s, 1H), 8.40(s, 2H), 7.92(d, J=9.0, 1H), 7.79(br s, 1H), 7.23(br s, 1H), 6.64(d, J=12.0Hz, 1H), 5.98(br s, 2H).
실시예 4(6): 에틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트 염산염
LCMS 유지 시간(분): 0.69;
MS(ESI, Pos.): 383(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.01(s, 1H), 8.38(s, 2H), 7.99(d, J=8.5, 1H), 7.30(br s, 1H), 6.72(d, J=13.0Hz, 1H), 5.83(br s, 2H), 4.28(q, J=7.0Hz, 2H), 1.29(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 4(7): 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)프로판-1-온 염산염
LCMS 유지 시간(분): 0.77;
MS(ESI, Pos.): 367(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 8.94(s, 1H), 8.38(s, 2H), 8.20(d, J=8.5Hz, 1H), 6.66(d, J=13.0Hz, 1H), 2.94(q, J=7.0Hz, 2H), 1.09(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 4(8): 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-N-에틸-4-플루오로벤즈아미드 염산염
LCMS 유지 시간(분): 0.70;
MS(ESI, Pos.): 382(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 8.98(s, 1H), 8.41(s, 2H), 7.85(d, J=8.0Hz, 1H), 6.65(d, J=13.0Hz, 1H), 3.29(q, J=7.0Hz, 2H), 1.11(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 4(9): 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)페닐)에탄-1-온 염산염
LCMS 유지 시간(분): 0.67;
MS(ESI, Pos.): 335(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 8.86(s, 1H), 8.37(s, 2H), 8.29(d, J=2.0Hz, 1H), 7.64(dd, J=9.0, 2.0Hz, 1H), 6.95(d, J=9.0Hz, 1H), 2.56(s, 3H).
실시예 4(10): 메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)벤조에이트 염산염
LCMS 유지 시간(분): 0.71;
MS(ESI, Pos.): 351(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.00(s, 1H), 8.45(s, 2H), 8.21(s, 1H), 7.71(d, J=9.0Hz, 1H), 7.01(d, J=9.0Hz, 1H), 6.02(br s, 2H), 3.84(s, 3H).
실시예 4(11): 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-N-프로필벤즈아미드 염산염
LCMS 유지 시간(분): 0.70;
MS(ESI, Pos.): 378(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 8.86(s, 1H), 8.38(s, 2H), 7.95(d, J=2.0Hz, 1H), 7.60(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 6.94(d, J=8.5Hz, 1H), 3.26-3.13(m, 2H), 1.54(q, J=7.0Hz, 2H), 0.90(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 4(12): 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)부탄-1-온 염산염
LCMS 유지 시간(분): 0.90;
MS(ESI, Pos.): 381(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 8.94(s, 1H), 8.37(s, 2H), 8.20(d, J=8.0Hz, 1H), 6.65(d, J=13.0Hz, 1H), 2.88(t, J=7.0Hz, 2H), 1.65(q, J=7.5Hz, 2H), 0.90(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 4(13): 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)페닐)부탄-1-온 염산염
LCMS 유지 시간(분): 0.87;
MS(ESI, Pos.): 363(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 8.86(s, 1H), 8.38(s, 2H), 8.33(d, J=2.0Hz, 1H), 7.63(dd, J=9.0,2.0Hz, 1H), 6.96(d, J=9.0Hz, 1H), 2.96(t, J=7.5Hz, 2H), 1.70-1.64(m, 2H), 0.92(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 4(14): 2-히드록시에틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트 염산염
LCMS 유지 시간(분): 0.76;
MS(ESI, Pos.): 399(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 8.97(s, 1H), 8.39(s, 2H), 8.30(d, J=8.5Hz, 1H), 6.69(d, J=13.0Hz, 1H), 4.26(t, J=5.0Hz, 2H), 3.74(t, J=5.0Hz, 2H).
실시예 4(15): 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-N-메틸벤즈아미드 염산염
LCMS 유지 시간(분): 0.69;
MS(ESI, Pos.): 350(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.04(s, 1H), 8.56(d, J=4.5Hz, 1H), 8.52(s, 2H), 8.18(d, J=2.0Hz, 1H), 7.64(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 6.94(d, J=8.5Hz, 1H), 6.22(s, 2H), 2.78(d, J=4.5Hz, 3H).
실시예 4(16): 4-(4-아미노-2-클로로-5-(메틸티오)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민 염산염
LCMS 유지 시간(분): 0.63;
MS(ESI, Pos.): 373(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.08(s, 1H), 8.43(s, 2H), 7.40(s, 1H), 6.93(s, 1H), 2.37(s, 3H).
실시예 4(17)∼4(24)
4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸티오)페닐)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민 대신에 상당하는 화합물을, 실시예 4에 기재한 조작과 동일한 조작으로 제조한 후, 역상 HPLC(사용 컬럼: YMC Triart C18(30 mm×75 mm); 이동상: 0.1% TFA/물/아세토니트릴=95:5∼60:40)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 화합물을 얻었다.
실시예 4(17): 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로-N-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세트산염
LCMS 유지 시간(분): 0.66;
MS(ESI, Pos.): 368(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ (로타머 혼합물) 8.98(s, 1H), 8.35(s, 2H), 8.27-8.21(m, 1H), 7.76(d, J=8.5Hz, 1H), 6.61(d, J=12.5Hz, 1H), 5.69(br s, 2H), 2.71(s, 1.5H), 2.69(s, 1.5H).
실시예 4(18): 4-(4-아미노-5-(에틸티오)-2-플루오로페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민 트리플루오로아세트산염
LCMS 유지 시간(분): 0.64;
MS(ESI, Pos.): 371(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 8.97(s, 1H), 8.43(s, 2H), 7.69(d, J=8.0Hz, 1H), 6.73(d, J=12.5Hz, 1H), 2.81(q, J=7.0Hz, 2H), 1.25(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 4(19): 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로-N-프로필벤즈아미드 트리플루오로아세트산염
LCMS 유지 시간(분): 0.84;
MS(ESI, Pos.): 396(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 8.82(s, 1H), 8.31(s, 2H), 7.67(d, J=8.0Hz, 1H), 7.56(d, J=12.5Hz, 1H), 3.26-3.13(m, 2H), 1.53-1.48(m, 2H), 0.86(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 4(20): 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)벤즈아미드 트리플루오로아세트산염
LCMS 유지 시간(분): 0.67;
MS(ESI, Pos.): 336(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 8.79(s, 1H), 8.29(s, 2H), 7.95(d, J=2.0Hz, 1H), 7.55(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 6.88(d, J=8.5Hz, 1H).
실시예 4(21): 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-N-에틸벤즈아미드 트리플루오로아세트산염
LCMS 유지 시간(분): 0.55;
MS(ESI, Pos.): 364(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.96(s, 1H), 8.37(s, 2H), 8.30(t, J=6.0Hz, 1H), 7.96(d, J=2.5Hz, 1H), 7.57(dd, J=11.5, 2.5Hz, 1H), 6.88(d, J=11.5Hz, 1H), 5.84(brs, 2H), 3.25(qd, J=9.0, 6.0Hz, 2H), 1.10(t, J=9.0Hz, 3H).
실시예 4(22): 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)페닐)프로판-1-온 트리플루오로아세트산염
HPLC 유지 시간(분): 0.62;
MS(ESI, Pos.): 349(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.97(s, 1H), 8.37(s, 2H), 8.33(s, 1H), 8.25(d, J=2.0Hz, 1H), 7.76(dd, J=9.0, 2.0Hz, 1H), 6.96(d, J=9.0Hz, 1H), 6.46(br s, 2H), 5.94(brs, 2H), 3.06(q, J=7.0Hz, 2H), 1.10(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 4(23): 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-클로로-N-에틸벤즈아미드 트리플루오로아세트산염
LCMS 유지 시간(분): 0.59;
MS(ESI, Pos.): 398(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.00(s, 1H), 8.38(s, 2H), 8.32(t, J=6.5Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 6.95(s, 1H), 5.54(brs, 2H), 3.23(qd, J=10.0, 6.5Hz, 2H), 1.08(t, J=10.0Hz, 3H).
실시예 4(24): 4-(2-플루오로-5-메톡시-4-니트로페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민 트리플루오로아세트산염
LCMS 유지 시간(분): 0.92;
MS(ESI, Pos.): 371(M+H)+.
실시예 4(25): 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민
4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸티오)페닐)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민 대신에 상당하는 화합물을, 실시예 4에 기재한 조작과 동일한 조작으로 제조한 후, 역상 HPLC(사용 컬럼: Xtimate C18(25 mm×150 mm); 이동상: 0.225% 포름산/물/아세토니트릴=75:25∼45:55)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.90;
MS(ESI, Pos.): 379(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.93(s, 1H), 8.39(s, 2H), 7.69(d, J=7.5Hz, 1H), 6.78(d, J=12.5Hz, 1H).
실시예 4(26): 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)에탄-1-온 염산염
참고예 6에서 제조한 화합물(200 mg) 및 참고예 12(3)에서 제조한 화합물(168 mg)을 이용하여, 실시예 4와 동일한 순서로 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(25 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.56;
MS(ESI, Pos.): 353(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.05(s, 1H), 8.42(s, 2H), 8.09(d, J=9.0Hz, 1H), 6.71(d, J=15.0Hz, 1H), 2.51(s, 3H).
실시예 5: 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸술피닐)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민 트리플루오로아세트산염
실시예 4에서 제조한 화합물(17.2 mg), 과붕산나트륨4수화물(6.16 mg), 아세트산(0.5 mL) 및 메탄올(0.2 mL)을 혼합하여, 50℃에서 6시간 교반했다. 반응액을 역상 HPLC(사용 컬럼: YMC Triart C18(30 mm×75 mm); 이동상: 0.1% TFA/물/아세토니트릴=95:5∼60:40)로 정제하여, 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(5.0 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.50;
MS(ESI, Pos.): 373(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.99(s, 1H), 8.37(s, 2H), 7.56(d, J=8.0Hz, 1H), 6.66(d, J=12.5Hz, 1H), 2.79(s, 3H).
실시예 6: 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조산
실시예 1에서 제조한 화합물(20 mg)에, THF(0.2 mL) 및 메탄올(0.1 mL)을 가하고, 실온 하에서 2.0 mol/L 수산화나트륨 수용액(81 μL)을 적하하여, 3시간 교반했다. 반응액을 중화하고, 역상 HPLC(사용 컬럼: YMC Triart C18(30 mm×75 mm); 이동상: 0.1% TFA/물/아세토니트릴=95:5∼60:40)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(12.1 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.53;
MS(ESI, Pos.): 355(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.97(s, 1H), 8.35(s, 2H), 7.93(d, J=8.5Hz, 1H), 7.23(br s, 1H), 6.67(d, J=12.5Hz, 1H), 5.72(br s, 2H).
실시예 7: 4-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-7-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민 트리플루오로아세트산염
1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 대신에 (1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)붕소산을 이용하고, 참고예 6→참고예 13→실시예 2와 동일하게 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.56;
MS(ESI, Pos.): 355(M+H)+.
실시예 8: 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-히드록시페닐)에탄-1-온 트리플루오로아세트산염
실시예 3에 기재한 공정에서 제조한 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)에탄-1-온(150 mg)의 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(3 mL) 용액에, 아세토히드록삼산(258 mg) 및 탄산칼륨(618 mg)을 가하고, 80℃에서 5시간 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 수돗물(15 mL)을 가하고, 아세트산에틸(20 mL)로 추출했다. 포화식염수로 세정한 후, 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash NH)(아세트산에틸:메탄올=100:0∼50:50)로 정제하여, 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-히드록시페닐)에탄-1-온(50 mg)을 얻었다.
이 화합물(50 mg)에, 메탄올(2.0 mL) 및 메탄술폰산(34 mg)을 가하고, 실온에서 64시간 교반했다. 반응 후 생긴 침전을 여과하여 취하고, 디메틸술폭시드에 용해시키고, 역상 HPLC(사용 컬럼: YMC Triart C18(30 mm×75 mm); 이동상: 0.1% TFA/물/아세토니트릴=95:5∼60:40)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(23.1 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.55;
MS(ESI, Pos.): 351(M+H)+.
참고예 14: 5-브로모-2-클로로-3-플루오로이소니코티노니트릴
Figure pct00063
2-클로로-4-플루오로-5-요오드피리딘 대신에, 5-브로모-2-클로로-3-플루오로피리딘(CAS No. 831203-13-5)을 이용하고, 참고예 1→참고예 2와 동일하게 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.81(s, 1H).
참고예 15: 5-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-클로로-3-플루오로이소니코티노니트릴
Figure pct00064
아르곤 분위기 하에, 참고예 14에서 제조한 화합물(61.0 mg)의 1,4-디옥산 용액(2.0 mL)에, 5-플루오로-2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린(CAS No. 1326283-60-6)(70.0 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로리드(19.0 mg) 및 2 mol/L 인산3칼륨 수용액(0.40 mL)을 가하고, 90℃에서 3시간 교반했다. 방냉 후, 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI)(헥산:아세트산에틸=100:0∼30:70)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(45.0 mg)을 얻었다.
MS(ESI, Pos.): 296(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ 8.41(s, 1H), 6.76(d, J=6.5Hz, 1H), 6.55(d, J=11.5Hz, 1H), 4.25(s, 2H), 3.88(s, 3H).
참고예 16: 5-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-3-플루오로-2-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)이소니코티노니트릴
Figure pct00065
아르곤 분위기 하에, 참고예 15에서 제조한 화합물(45.0 mg)의 1,4-디옥산 용액(2.0 mL)에, 4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸(CAS No. 1072944-26-3)(40.0 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로리드(11.0 mg) 및 2 mol/L 인산3칼륨 수용액(0.20 mL)을 가하고, 110℃에서 6시간 교반했다. 방냉 후, 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI)(헥산:아세트산에틸=100:0∼15:85)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(30.0 mg)을 얻었다.
MS(ESI, Pos.): 412(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ 8.57(dd, J=1.5, 0.5Hz, 1H), 8.30(d, J=2.0Hz, 1H), 8.23(d, J=1.0Hz, 1H), 6.81(d, J=6.5Hz, 1H), 6.56(d, J=11.0Hz, 1H), 5.49-5.44(m, 1H), 4.19(s, 2H), 4.13-4.07(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.79-3.71(m, 1H), 2.17-2.05(m, 3H), 1.80-1.62(m, 3H).
참고예 17: 4-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[5,4-c]피리딘-3-아민
Figure pct00066
질소 분위기 하에, 아세토히드록삼산(59 mg)의 DMF(1.0 mL) 용액에, 실온 하 칼륨 tert-부톡시드(89.0 mg)를 가하고, 30분 교반했다. 이 혼합액에, 참고예 16에서 제조한 화합물(65 mg)의 DMF(2.0 mL) 용액을 적하하여, 실온 하 16시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI)(헥산:아세트산에틸=100:0∼15:85)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(22.0 mg)을 얻었다.
MS(ESI, Pos.): 425(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3): δ 8.56(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.31(d, J=0.5Hz, 1H), 6.76(d, J=6.5Hz, 1H), 6.59(d, J=10.5Hz, 1H), 5.52-5.47(m, 1H), 4.14-4.08(m, 1H), 4.33(s, 2H), 4.15(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.79-3.70(m, 1H), 2.16-2.04(m, 3H), 1.75-1.50(m, 3H).
실시예 9: 4-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[5,4-c]피리딘-3-아민 염산염
Figure pct00067
참고예 17에서 제조한 화합물(20.0 mg)의 THF 용액(1.0 mL)에, 염산(1.25 mol/L 메탄올 용액)(0.64 mL)을 실온 하에 가하고, 3시간 교반했다. 반응액을 농축하여, 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(5.8 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.66;
MS(ESI, Pos.): 341(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD): δ 8.45(s, 2H), 8.24(d, J=1.0Hz, 1H), 6.92(d, J=7.0Hz, 1H), 6.70(d, J=11.5Hz, 1H), 3.89(s, 3H).
참고예 18: 메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1-(((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트
Figure pct00068
실시예 1에서 제조한 화합물(1.49 g)의 DMF 용액(41 mL)에, 탄산세슘(6.61 g) 및 디-tert-부틸-클로로메틸포스페이트(1.41 mL)를 가하고, 50℃에서 5시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI)(헥산:아세트산에틸=90:10∼0:100)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(1.14 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.84;
MS(ESI, Pos.): 591(M+H)+.
실시예 10: 메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1-((포스포노옥시)메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트
Figure pct00069
참고예 18에서 제조한 화합물(1.09 g)에, 정제수(6.8 mL) 및 아세트산(13.5 mL)을 가하고, 50℃에서 밤새 교반했다. 반응 후 석출된 침전을 여과하여 취했다. 여과물을 역상 HPLC로 정제(사용 컬럼: YMC Triart C18(50 mm×100 mm); 이동상: 0.1% TFA/물/아세토니트릴=95:5∼50:50)하여 농축함으로써, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(536 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.51;
MS(ESI, Pos.): 479(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.99(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.94(d, J=8.5Hz, 1H), 7.21(brs, 2H), 6.71(d, J=12.5Hz, 1H), 5.91(d, J=10.0Hz, 2H), 5.75(brs, 2H), 3.82(s, 3H).
실시예 10(1): (4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트 (화합물 A)
Figure pct00070
실시예 3에서 제조한 화합물(24 mg)의 DMF(0.5 mL) 용액에, 탄산세슘(91.9 mg) 및 디-tert-부틸-클로로메틸포스페이트(20 μL)를 가하고, 실온에서 8시간 교반했다. 반응액에 수돗물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후 농축했다. 잔사에 디클로로메탄(0.30 mL) 및 트리플루오로아세트산(0.12 mL)을 가하고, 40℃에서 밤새 교반했다. 반응액을 DMSO로 희석하고, 역상 HPLC(사용 컬럼: YMC Triart C18(30 mm×75 mm); 이동상: 0.1% TFA/물/아세토니트릴=95:5∼60:40)로 정제함으로써, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(3.9 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.50;
MS(ESI, Pos.): 463(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.98(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.97(d, J=8.5Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.65(d, J=13.0Hz, 1H), 5.89(d, J=10.0Hz, 2H), 5.76(brs, 2H), 2.51(s, 3H).
실시예 10(2): 에틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1-((포스포노옥시)메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트
Figure pct00071
실시예 4(6)에서 제조한 화합물(36 mg)의 DMF(0.5 mL) 용액에, 탄산세슘(128 mg) 및 디-tert-부틸-클로로메틸포스페이트(27 μL)를 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응액에 수돗물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후 농축했다. 잔사에 디클로로메탄(0.30 mL) 및 트리플루오로아세트산(0.18 mL)을 가하고, 40℃에서 3.5시간 교반했다. 반응액을 DMSO로 희석하고, 역상 HPLC(사용 컬럼: YMC Triart C18(30 mm×75 mm); 이동상: 0.1% TFA/물/아세토니트릴=95:5∼60:40)로 정제함으로써, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(15.0 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.55;
MS(ESI, Pos.): 493(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.97(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.93(d, J=8.5Hz, 1H), 7.19(br s, 2H), 6.67(d, J=12.5Hz, 1H), 5.87(d, J=10.0Hz, 2H), 5.73(brs, 2H), 4.26(q, J=7.0Hz, 2H), 1.27(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 10(3)∼10(7)
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 상당하는 화합물을 이용하고, 참고예 18→실시예 10과 동일하게 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 화합물을 얻었다.
실시예 10(3): (4-(3-아미노-4-(4-아미노-5-(에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트
Figure pct00072
LCMS 유지 시간(분): 0.50;
MS(ESI, Pos.): 492(M+H)+.
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.99(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.27(t, J=5.5Hz, 1H), 7.78(d, J=8.5Hz, 1H), 7.13(brs, 2H), 6.60(d, J=12.5Hz, 1H), 5.88(d, J=10.0Hz, 2H), 5.65(brs, 2H), 3.26-3.18(m, 2H), 1.07(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 10(4): (4-(3-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸티오)페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트
Figure pct00073
LCMS 유지 시간(분): 0.52;
MS(ESI, Pos.): 467(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.96(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.40(d, J=8.5Hz, 1H), 6.62(d, J=12.5Hz, 1H), 5.95(brs, 2H), 5.88(d, J=10.0Hz, 2H), 5.64(s, 2H), 2.32(s, 3H).
실시예 10(5): (4-(3-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로-5-프로피오닐페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트
Figure pct00074
LCMS 유지 시간(분): 0.53;
MS(ESI, Pos.): 477(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.98(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.99(d, J=8.5Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.66(d, J=12.0Hz, 1H), 5.88(d, J=10.0Hz, 2H), 5.75(brs, 2H), 2.96(q, J=7.5Hz, 2H), 1.05(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 10(6): (4-(4-(3-아세틸-4-아미노페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트
Figure pct00075
LCMS 유지 시간(분): 0.48;
MS(ESI, Pos.): 445(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.95(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.19(d, J=2.0Hz, 1H), 7.77(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.58(brs, 2H), 6.92(d, J=8.5Hz, 1H), 5.92-5.85(m, 4H), 2.54(s, 3H).
실시예 10(7): (4-(3-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트
Figure pct00076
LCMS 유지 시간(분): 0.668;
MS(ESI, Pos.): 499(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.00(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.74(d, J=8.0Hz, 1H), 6.79(d, J=12.0Hz, 1H), 6.64(brs, 2H), 5.91(d, J=12.0Hz, 2H), 5.83(brs, 2H), 3.18(s, 3H).
실시예 10(8): (4-(3-아미노-4-(4-아미노-5-(에틸카르바모일)-2-클로로페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트의 아세트산염 또는 아세트산화물
Figure pct00077
실시예 4(23)에서 제조한 화합물(421 mg)을 참고예 18과 동일하게 조작함으로써, (4-(3-아미노-4-(4-아미노-2-클로로-5-(에틸카르바모일)페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 디-tert-부틸 포스페이트(430 mg)를 얻었다. 이 화합물(379 mg)에 아세트산(19.3 mL) 및 정제수(3.4 mL)를 가하고, 60℃에서 5시간 교반했다. 얻어진 침전물을 여과하여 취하고 건조함으로써, 하기의 물성치를 가지고, 아세트산염 또는 아세트산화물의 형태인 표제 화합물(304 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.706;
MS(ESI, Pos.): 508(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.01(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.33-8.29(m, 1H), 7.70(s, 1H), 7.01(brs, 2H), 6.94(s, 1H), 5.90(d, J=10.0Hz, 2H), 5.53(brs, 2H), 3.24-3.18(m, 2H), 1.91(s, 3H), 1.07(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 10(9): (4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트의 수화물
실시예 3에서 제조한 화합물(100 mg)을 참고예 18과 동일하게 조작함으로써, (4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 디-tert-부틸 포스페이트(112 mg)를 얻었다. 이 화합물(25 mg)에 아세트산(0.20 mL) 및 정제수(0.05 mL)를 가하고, 60℃에서 밤새 교반했다. 얻어진 침전물을 여과하여 취하고 건조함으로써, 하기의 물성치를 갖는 수화물의 결정 형태인 실시예 10(1)의 표제 화합물(18.0 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.50;
MS(ESI, Pos.): 463(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.98(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.97(d, J=8.5Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.65(d, J=13.0Hz, 1H), 5.89(d, J=10.0Hz, 2H), 5.76(brs, 2H), 2.51(s, 3H).
실시예 10(10): (4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 1수소포스페이트 1칼륨염
실시예 10(1)에서 제조한 화합물(50 mg)의 아세트산(1.25 mL) 용액에, 0.25M 아세트산칼륨 수용액(0.43 mL, 1 당량)을 가하고, 실온에서 8시간 교반했다. 얻어진 현탁액을 여과하여 취하고, 감압 건조하여, 하기 물성치를 가지며, 결정 형태인 표제 화합물(43.5 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.49;
MS(ESI, Pos.): 463(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6+CD3OD): δ 8.94(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.99(d, J=8.5Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.66(d, J=13.0Hz, 1H), 5.69(d, J=9.5Hz, 2H), 2.52(s, 3H).
실시예 10(11): 에틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1-((포스포노옥시)메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트의 트리플루오로아세트산염 또는 트리플루오로아세트산화물
실시예 4(6)에서 제조한 화합물(2.00 g)의 DMF(0.5 mL) 용액에, 탄산세슘(128 mg) 및 디-tert-부틸-클로로메틸포스페이트(27 μL)를 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응액에 수돗물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI)(헥산:아세트산에틸=90:10∼0:100)로 정제하여, 에틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1-(((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트(2.12 g)를 얻었다. 이것에 정제수(10 mL), 에탄올(10 mL) 및 트리플루오로아세트산(5.3 mL)을 순차적으로 가하고, 40℃에서 교반했다. 2시간 후, 에탄올(5 mL)을 가하고 실온으로 냉각했다. 얻어진 침전물을 에탄올로 세정하면서 여과하여 취하고, 감압 건조함으로써, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(1.81 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.55;
MS(ESI, Pos.): 493(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.02(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.98(d, J=8.5Hz, 1H), 7.32(brs, 2H), 6.70(d, J=12.5Hz, 1H), 5.91(d, J=10.0Hz, 2H), 5.79(brs, 2H), 4.28(q, J=7.0Hz, 2H), 1.29(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 10(12): 에틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1-((포스포노옥시)메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트의 아세트산염 또는 아세트산화물
실시예 10(2)에서 제조한 화합물(2.13 g)에, 정제수(30 mL), 아세트산(20 mL)을 가하고, 60℃에서 4시간 교반했다. 용매를 감압 유거하여, 에탄올(30 mL)로 희석했다. 반응액을 밤새 교반하고, 여과하여 취함으로써, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(1.50 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.55;
MS(ESI, Pos.): 493(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.99(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.96(d, J=8.5Hz, 1H), 7.21(brs, 2H), 6.69(d, J=13.0Hz, 1H), 5.91(d, J=10.0Hz, 2H), 5.74(brs, 2H), 4.27(q, J=7.0Hz, 2H), 1.92(s, 3H), 1.29(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 10(13): 1-(4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)에틸 2수소포스페이트
Figure pct00078
디-tert-부틸-클로로메틸포스페이트 대신에 디-tert-부틸-클로로에틸포스페이트(CAS No.1567347-31-2)를, 참고예 18→실시예 10에 기재된 조작과 동일하게 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.51;
MS(ESI, Pos.): 477(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.96(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.96(d, J=8.4Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.65(d, J=13Hz, 1H), 6.34-6.29(m, 1H), 5.75(brs, 2H), 2.51(s, 3H), 1.80(d, J=6Hz, 3H).
참고예 19: 4-클로로-7-요오드이소티아졸로[4,5-c]피리딘-3-아민
Figure pct00079
질소 분위기 하에, 황화나트륨(138 mg)에 디메틸술폭시드를 가하여 10분간 교반한 후, 참고예 2에서 제조한 화합물(500 mg)을 가하여 실온에서 30분간 교반했다. 10℃로 냉각한 후, 암모니아수를 가하고 30분간 교반했다. N-클로로숙신이미드(248 mg)를 가하여 30분간 교반한 후, 추가로 N-클로로숙신이미드(472 mg)를 가하여 30분간 교반했다. 포화 티오황산나트륨 수용액(5 mL)과 수돗물(15 mL)을 가하고, 석출물을 여과하여 취했다. 석출물을 50℃에서 1.5시간 건조한 후, 아세트산에틸에 용해시켜, 수돗물로 세정했다. 황산나트륨으로 건조한 후 농축하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(286 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.88;
MS(ESI, Pos.): 312(M+H)+;
참고예 20: 4-브로모-7-요오드이소티아졸로[4,5-c]피리딘-3-아민
Figure pct00080
질소 분위기 하에, 참고예 19에서 제조한 화합물(240 mg)에 프로피오니트릴(2.4 mL), 브로모트리메틸실란(0.61 mL)을 가하고, 100℃에서 20시간 교반했다. 0℃로 냉각한 후, 메틸 tert-부틸에테르(7.2 mL)를 가하여 1.5시간 교반했다. 석출물을 여과하고 취하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(317 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.91;
MS(ESI, Pos.): 356(M+H)+;
참고예 21: 4-브로모-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)이소티아졸로[4,5-c]피리딘-3-아민
Figure pct00081
질소 분위기 하에, 참고예 20에서 제조한 화합물(384 mg), 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(315 mg) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착체(66 mg)의 혼합물에, 1,4-디옥산(4.6 mL) 및 2 mol/L 인산3칼륨 수용액(1.6 mL)을 가하고, 105℃에서 29시간 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 아세트산에틸과 수돗물을 가하고, 혼합액을 셀라이트(상품명)로 여과했다. 아세트산에틸로 추출한 후, 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash DIOL)(아세트산에틸:헥산=75:25∼50:50)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(75.7 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.86;
MS(ESI, Pos.): 380(M+H)+;
실시예 11: 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이소티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)에탄-1-온 트리플루오로아세트산염
Figure pct00082
질소 분위기 하에, 참고예 21에서 제조한 화합물(75 mg)의 NMP(1.25 mL) 용액에, 참고예 12(3)에서 제조한 화합물(69 mg), 부틸디-1-아다만틸포스핀(8.9 mg), 아세트산팔라듐(2.8 mg), 요오드화칼륨(2.7 mg) 및 2 mol/L 인산3칼륨 수용액(0.17 mL)을 가하고, 80℃에서 18시간 교반했다. 반응액을 방냉 후, 직접 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash DIOL)(아세트산에틸:헥산=80:20∼50:50)로 정제하여, 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)이소티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)에탄-1-온(13 mg)을 얻었다.
이 화합물(13 mg)에, 메탄올(0.65 mL) 및 메탄술폰산(8.3 mg)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉 후, 트리에틸아민(8.8 mg)을 가하여 농축하고, 잔사를 역상 HPLC(사용 컬럼: YMC Triart C18(30 mm×75 mm); 이동상: 0.1% TFA/물/아세토니트릴=95:5∼60:40)로 정제하여, 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(3.0 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.60;
MS(ESI, Pos.): 369(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.83(s, 1H), 8.32(brs, 1H), 8.10(brs, 1H), 7.94(d, J=8.5Hz, 1H), 7.69(brs, 2H), 6.67(d, J=13.0Hz, 1H), 5.87(s, 2H), 2.49(s, 3H).
참고예 22 : 클로로메틸 1,4'-비피페리딘-1'-카르복실레이트
Figure pct00083
1,4'-비피페리딘(CAS No.4897-50-1)(300 mg)을 디클로로메탄(8.0 mL)에 용해하고, 0℃로 냉각 후, N,N-디이소프로필에틸아민(0.40 mL) 및 클로로포름산클로로메틸(CAS No.22128-62-7)을 가하여 30분 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI)(헥산:아세트산에틸=90:10∼20:80)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(452 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.49;
MS(ESI, Pos.): 262, 264(M+H)+.
참고예 22(1) : 클로로메틸(3-(((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메틸)피리딘-2-일)(메틸)카바메이트
Figure pct00084
2-(메틸아미노)피리딘-3-메탄올(CAS No.32399-12-5)(100 mg)의 디클로로메탄용액(3.6 mL)을 0℃로 냉각하고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.16 mL) 및 클로로포름산클로로메틸(63.7 μL)을 가했다. 동일한 온도에서 30분 교반후, 디-tert-부틸 N,N-디이소프로필포스포로아미다이트(0.30 mL)(CAS No.137348-86-8) 및 1H-테트라졸(65.9 mg)(CAS No.27988-97-2)을 가하고, 30분 더 교반했다. 이 반응액에 30% 과산화수소수(0.16 mL)을 0℃ 하에서 가하여, 1.5시간 교반했다. 반응을 10% 아황산나트륨 수용액으로 정지하여, 포화 황산수소나트륨 수용액을 가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI, 아미노타입)(헥산:아세트산에틸=90:10∼20:80)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(165 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.92;
MS(ESI, Pos.): 423, 425(M+H)+.
참고예 22(2) : (2-(메틸((2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐)아미노)피리딘-3-일)메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리시네이트
Figure pct00085
2-(메틸아미노)피리딘-3-메탄올(CAS No.32399-12-5)(300 mg)을 디클로로메탄(6.0 mL)에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.46 mL)을 가하여 0℃로 냉각했다. 클로로포름산 2,2,2-트리클로로에틸(CAS No.17341-93-4)(0.33 mL)을 적가한 후, 동일한 온도에서 30분간 교반했다. 이 용액에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(CAS No. 25952-53-8)(624 mg), 4-디메틸아미노피리딘(CAS No.1122-58-3)(80 mg) 및 N-α-(tert-부톡시카르보닐)살코신(CAS No.13734-36-6)(493 mg)을 가하고, 0℃ 그대로 1시간 교반했다. 이 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 분액하고, 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 2회 세정하고 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI)(헥산:아세트산에틸=80:20∼60:40)로 정제하여, 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(514 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 1.03;
MS(ESI, Pos.): 484, 486(M+H)+.
참고예 22(3) : 2,2,2-트리클로로에틸(3-(((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메틸)피리딘-2-일)(메틸)카바메이트
Figure pct00086
2-(메틸아미노)피리딘-3-메탄올(CAS No.32399-12-5)(200 mg)을 디클로로메탄(8.0 mL)에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.33 mL)을 가하여 0℃로 냉각했다. 클로로포름산 2,2,2-트리클로로에틸(CAS No.17341-93-4)(0.20 mL)을 적가한 후, 동일한 온도에서 1시간 교반했다. 이 용액에, 디-tert-부틸 N,N-디이소프로필포스포로아미다이트(0.59 mL)(CAS No.137348-86-8) 및 1H-테트라졸(132 mg)(CAS No.27988-97-2)을 가하고, 1시간 더 교반했다. 이 반응액에 30% 과산화수소수(0.33 mL)를 0℃ 하에서 가하고, 실온으로 승온하여, 1시간 교반했다. 반응을 10% 아황산나트륨 수용액에서 정지하고, 포화 황산수소나트륨 수용액을 가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI, 디올 타입)(헥산:아세트산에틸=90:10∼70:30)로 정제하여, 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(109 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 1.07;
MS(ESI, Pos.): 507(M+H)+.
실시예 12 : (4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure pct00087
실시예 3에서 제조한 화합물(100 mg)과 참고예 22에서 제조한 화합물(111 mg)을 DMF(1.0 mL)에 용해하고, 이 용액에 탄산세슘(462 mg) 및 요오드화칼륨(94 mg)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 세라이트로 여과하여 불용물을 제거한 후에 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI, 아미노)(헥산:아세트산에틸=90:10∼20:80)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(74 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.63;
MS(ESI, Pos.): 577(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.99(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.97(d, J=9.0Hz, 1H), 7.71(brs, 2H), 6.66(d, J=12.0Hz, 1H), 6.12(brs, 2H), 5.78(brs, 2H), 4.07-3.88(m, 2H), 2.89-2.69(m, 3H), 2.52(s, 3H), 2.41-2.30(m, 4H), 1.68-1.60(m, 2H), 1.51-1.21(m, 8H).
실시예 12(1) : (4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸메틸(3-((포스포노옥시)메틸)피리딘-2-일)카바메이트
Figure pct00088
실시예 3에서 제조한 화합물(74.3 mg) 및 참고예 22(1)(134 mg)를 이용하고, 실시예 12→실시예 10(8)와 동일한 방법으로, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(71 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.57;
MS(ESI, Pos.): 627(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.98(s, 1H), 8.58(brs, 1H), 8.45-8.41(m, 1H), 8.31(m, 1H), 7.99-7.90(m, 2H), 7.70(brs, 2H), 7.47-7.42(m, 1H), 6.66(d, J=12Hz, 1H), 6.10(brs, 2H), 5.78(brs, 2H), 4.90-4.62(m, 2H), 3.20(s, 3H), 2.52(s, 3H).
참고예 23 : (2-(((1-(4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)에톡시)카르보닐)(메틸)아미노)피리딘-3-일)메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리시네이트
Figure pct00089
실시예 3에서 제조한 화합물(100 mg) 및 (2-(((1-클로로에톡시)카르보닐)(메틸)아미노)-3-피리디닐)메틸(메틸(((2-메틸-2-프로파닐)옥시)카르보닐)아미노)아세테이트(Cas No.338990-31-1)(177 mg)를 실시예 12와 동일한 방법으로 행하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(53.7 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.87;
MS(ESI, Pos.): 733(M+H)+.
실시예 12(2) : (2-(((1-(4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)에톡시)카르보닐)(메틸)아미노)피리딘-3-일)메틸 메틸글리시네이트
Figure pct00090
참고예 23에서 제조한 화합물(48.9 mg)의 디클로로메탄용액(1.0 mL)에 염산(4.0M, 1,4-디옥산 용액)을 가하고, 실온 하에 10분 교반했다. 반응액을 여과하고, 여과액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화했다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정후, 황산나트륨으로 건조하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(26 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.63;
MS(ESI, Pos.): 632(M+H)+.
실시예 12(3) : 2-((2-((((4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메톡시)카르보닐)(메틸)아미노)피리딘-3-일)메톡시)-N-메틸-2-옥소에탄-1-암모늄클로라이드
Figure pct00091
실시예 3에서 제조한 화합물(125 mg) 및 (2-(클로로메톡시카르보닐(메틸)아미노)-3-피리딜)메틸 2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)아세테이트(185 mg)를 이용하고, 참고예 23→실시예 12(2)와 동일한 방법으로 행하고, 반응후에 생긴 침전을 여과하여 취하고 건조함으로써, 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(22 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.61;
MS(ESI, Pos.): 618(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.19-9.09(m, 3H), 8.70(brs, 1H), 8.56(dd, J=4.7, 1.8Hz, 1H), 8.45(brs, 1H), 8.07(m, 2H), 7.81(brs, 2H), 7.53(dd, J=7.7, 4.7Hz, 1H), 6.75(d, J=12.8Hz, 1H), 6.40-5.83(m, 4H), 5.26-5.03(m, 2H), 4.09(t, J=5.69Hz, 2H), 3.30(brs, 3H), 2.62(m, 3H), 2.58(s, 3H).
실시예 12(4) : (4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸(2-모르폴리노에틸) 카보네이트염산염
Figure pct00092
2-모르폴리노에탄올(CAS No.622-40-2)(167 mg)을 디클로로메탄(3.34 mL)에 용해하고, 피리딘(123 μL)을 가하여 0℃로 냉각했다. 클로로포름산클로로메틸(CAS No.22128-62-7)(121 μL)을 적가하고, 실온으로 승온하여 30분간 교반했다. 이 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후 농축했다. 잔사를 DMF(4.0 mL)에 용해하고, 실시예 3에서 제조한 화합물(200 mg)과 탄산세슘(370 mg)과 요오드화칼륨(19 mg)을 가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응액을 여과하여 불용물을 제거했다. 이 여과액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고 농축했다. 잔사를 역상 HPLC(사용 컬럼 : YMC Triart C18(50 mm×100 mm); 이동상 : 0.1% TFA/물/아세토니트릴=95:5∼50:50)로 정제하고 농축했다. 얻어진 조체를 THF(4 mL)에 용해시키고, 4 mol/L 염화수소디옥산 용액(284 μL)을 가하고, 생긴 고체를 여과하여 취하고, 건조함으로써, 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(307 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.59;
MS(ESI, Pos.): 540(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 10.47(brs, 1H), 9.03(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.00(d, J=8.3Hz, 1H), 7.76(brs, 2H), 6.68(d, J=12.8Hz, 1H), 6.27(s, 2H), 5.84(brs, 2H), 4.57-4.52(m, 2H), 4.00-3.92(m, 2H), 3.76-3.66(m, 2H), 3.20-3.06(m, 2H), 2.52(s, 3H).
참고예 24 : (4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸(((2R,3R,4S,5R)-3,4,5,6-테트라키스((트리메틸실릴)옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸) 카보네이트
Figure pct00093
실시예 3에서 제조한 화합물(700 mg)과 클로로메틸(3,4,5,6-테트라키스(트리메틸실릴옥시)테트라히드로피란-2-일)메틸카보네이트(1.45 g)를 DMF(14 mL)에 용해하고, 이 용액에 탄산세슘(842 mg) 및 요오드화칼륨(165 mg)을 가하여 실온에서 19시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Hi-flash SI)(헥산:아세트산에틸=70:30∼40:60)로 정제하여, 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(792 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 1.32;
MS(ESI, Pos.): 877(M+H)+.
실시예 12(5) : (4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸(((2R,3S,4S,5R)-3,4,5,6-테트라히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸) 카보네이트
Figure pct00094
참고예 24에서 제조한 화합물(132 mg)을 THF(1.32 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 1 mol/L 염산(132 μL)을 가한 후, THF(0.66 mL)를 가하여 실온에서 30분간 교반했다. 생긴 침전을 여과하여 취하고, 건조함으로써 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(88 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.56;
MS(ESI, Pos.): 589(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.03(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.02(d, J=8.3Hz, 1H), 7.77(brs, 2H), 6.68(d, J=12.8Hz, 1H), 6.22(brs, 2H), 5.85(brs, 2H), 4.89(d, J=3.7Hz, 1H), 4.44-4.28(m, 2H), 4.23-4.13(m, 2H), 3.83-3.76(m, 1H), 2.52(s, 3H).
실시예 12(6) : (4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸(((2R,3S,4R,5R)-5-아미노-3,4,6-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸) 카보네이트 염산염
Figure pct00095
클로로메틸(3,4,5,6-테트라키스(트리메틸실릴옥시)테트라히드로피란-2-일)메틸카보네이트 대신에 ((2R,3R,4R,5R)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,4,6-트리스(트리메틸실릴옥시)테트라히드로피란-2-일)메틸클로로메틸카보네이트를 사용하고, 참고예 24→실시예 12(5)와 동일하게 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.56;
MS(ESI, Pos.): 588(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.03(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.00(d, J=8.2Hz, 1H), 7.73(brs, 2H), 6.69(d, J=12.7Hz, 1H), 6.23(brs, 2H), 5.85(brs, 2H), 5.18(m, 1H), 4.46-4.38(m, 1H), 4.28-4.19(m, 1H), 3.88-3.81(m, 1H), 3.22-3.14(m, 1H), 2.94-2.86(m, 1H), 2.53(s, 3H).
참고예 25 : (2-(4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-N-메틸-1H-피라졸-1-카르복사미드)피리딘-3-일)메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리시네이트
Figure pct00096
실시예 3에서 제조한 화합물(200 mg) 및 참고예 22(3)에서 제조한 화합물(434 mg)을 DMF(4.0 mL)에 용해하고, 디아자비시클로운데센(259 mg)을 가했다. 반응액을 50℃로 승온하여 4시간 교반후, 실온으로 강온하여 14.5시간 더 교반했다. 이 용액을 역상 HPLC(사용 컬럼 : YMC Triart C18(50 mm×100 mm); 이동상 : 0.1% TFA/물/아세토니트릴=95:5∼50:50)로 정제하여, 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(177 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.90;
MS(ESI, Pos.): 688(M+H)+.
실시예 12(7) : (2-(4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-N-메틸-1H-피라졸-1-카르복사미드)피리딘-3-일)메틸 메틸글리시네이트
Figure pct00097
참고예 24에서 제조한 화합물(177 mg)을 디클로로메탄(7.0 mL)에 용해하고, 4 mol/L 염화수소디옥산 용액(64 μL)을 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 이 용액에 헵탄(1.7 mL)을 적가하고, 생긴 고체를 여과하여 취하고, 건조했다. 얻어진 고체를 정제수(16 mL)에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 중화했다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 농축했다. 잔사를 THF(5 mL)에 용해하고, 헵탄(10 mL)을 적가했다. 생긴 고체를 여과하여 취하고, 건조함으로써, 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(307 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.62;
MS(ESI, Pos.): 588(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.99(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.37(m, 1H), 8.17(brs, 1H), 8.00-7.95(m, 2H), 7.72(brs, 2H), 7.44(dd, J=7.6, 4.7Hz, 1H), 6.66(d, J=12.8Hz, 1H), 5.80(brs, 2H), 5.21(brs, 2H), 3.40(brs, 3H), 2.53(s, 3H), 2.25(s, 3H).
참고예 26 : (2-(4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-N-메틸-1H-피라졸-1-카르복사미드)피리딘-3-일)메틸디-tert-부틸포스페이트
Figure pct00098
참고예 22(2) 대신에 참고예 22(3)에서 제조한 화합물을 이용하여, 참고예 25와 동일하게 조작함으로써, 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.89;
MS(ESI, Pos.): 709(M+H)+.
실시예 12(8) : (2-(4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-N-메틸-1H-피라졸-1-카르복사미드)피리딘-3-일)메틸 2수소포스페이트
Figure pct00099
참고예 26에서 제조한 화합물을 실시예 10(1)와 동일하게 조작함으로써, 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.57;
MS(ESI, Pos.): 597(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.99(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.32(m, 1H), 8.17(brs, 1H), 8.02-7.96(m, 2H), 7.73(brs, 2H), 7.46(dd, J=7.6, 4.8Hz, 1H), 6.66(d, J=12.8Hz, 1H), 5.80(brs, 2H), 5.01(brs, 2H), 3.37(s, 3H), 2.52(s, 3H).
실시예 12(9) : (4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-카르보닐)글리신
Figure pct00100
실시예 3에서 제조한 화합물(100 mg)의 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(이하, DMI)(2.0 mL) 용액에, tert-부틸 2-이소시아네이트아세테이트(CAS No.113238-61-2)(89 mg)를 가하여, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후 농축했다. 잔사를 디클로로메탄(1 mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(0.2 mL)을 가하여, 실온에서 6시간 교반했다. 용매를 증류 제거함으로써 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(89 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.64;
MS(ESI, Pos.): 454(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.12(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.92(t, J=6Hz, 1H), 8.57(s, 1H), 8.00(d, J=8.5Hz, 1H), 7.73(brs, 2H), 6.67(d, J=12.5Hz, 1H), 5.85(brs, 2H), 3.96(d, J=6Hz, 2H), 2.51(s, 3H).
실시예 12(10) : 메틸4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트
Figure pct00101
실시예 3에서 제조한 화합물(50 mg)의 DMI(1.0 mL)용액에, 클로로포름산메틸(CAS No.79-22-1)(67 mg)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 석출물을 여과하여 취함으로써 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(55 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.69;
MS(ESI, Pos.): 411(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.10(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.98(d, J=8.6Hz, 1H), 7.73(brs, 2H), 6.66(d, J=13Hz, 1H), 5.83(brs, 2H), 4.05(s, 3H), 2.51(s, 3H).
실시예 12(11) : ((((4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메톡시)(히드록시)포스포릴)옥시)메틸이소프로필 카보네이트
Figure pct00102
실시예 10(1)에서 제조한 화합물(100 mg)을 DMF(2.0 mL)에 용해하고, 이 용액에 N,N'-디시클로헥실-4-모르폴린카르복사아미딘(CAS No.4975-73-9)(254 mg)과 탄산클로로메틸이소프로필(CAS No.35180-01-9)(198 mg)을 가하여 실온에서 24시간 교반했다. 반응액을 여과하여 불용물을 제거한 후에, 여과액을 역상 HPLC(사용 컬럼 : YMC Triart C18(50 mm×100 mm); 이동상 : 0.1% TFA/물/아세토니트릴=95:5∼50:50)로 정제하여, 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(52 mg)을 얻었다.
LCMS 유지 시간(분): 0.60;
MS(ESI, Pos.): 579(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.02(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.01(d, J=8.4Hz, 1H), 7.75(brs, 2H), 6.68(d, J=12.8Hz, 1H), 5.93(d, J=10.3Hz, 2H), 5.81(brs, 2H), 5.47(d, J=13.3Hz, 2H), 4.81(qq, J=6.2, 6.2Hz, 1H), 2.52(s, 3H), 1.23(d, J=6.2Hz, 6H).
[약리 실시예]
실시예 13 : IRF(Interferon regulatory factor) 경로에 대한 작용
Mol Immunol., 2017, Vol. 90, p. 182-189에서의 183페이지 우측란의 12∼20행에 주로 기재되어 있는 세포를 RPMI 배지에 현탁하여, 2×106 세포/mL의 세포 현탁액을 조제했다. 96웰 플레이트에 50 μL씩 세포 현탁액을 분주하고, 6∼20,000 nmol/L의 화합물 용액을 50 μL씩 더 첨가했다. 화합물 첨가 후, 37℃에서 약 24시간 인큐베이트했다. 인큐베이트 후, 각 웰로부터 10 μL의 세포 현탁액을 회수하고, Quanti-luc(Invivogen사) 50 μL와 혼화했다. 그 후, 마이크로 플레이트 리더(Molcular Devices사)를 이용하여 발광을 검출함으로써, IRF 경로의 활성화를 측정했다.
각 실시예에 있어서 제시된 본 발명에 관한 화합물의 EC50값을 이하에 나타낸다.
[표 1]
Figure pct00103
실시예 14 : STING 작동 활성의 확인
출원번호 PCT/EP2017/59781의 PCT 출원의 공개공보 18페이지 37∼39행에 기재되어 있는 세포를 RPMI 배지에 현탁하여, 2×106 세포/mL의 세포 현탁액을 조제했다. 96웰 플레이트에 50 μL씩 세포 현탁액을 분주하고, 6∼20,000 nmol/L의 화합물 용액을 50 μL씩 더 첨가했다. 화합물 첨가 후, 37℃에서 약 24시간 인큐베이트했다. 인큐베이트 후, 각 웰로부터 10 μL의 세포 현탁액을 회수하고, Quanti-luc(Invivogen사) 50 μL와 혼화했다. 그 후, 마이크로 플레이트 리더(Molcular Devices사)를 이용하여 발광을 검출함으로써, IRF 경로의 활성화를 측정했다.
실시예 1에 제시된 본 발명에 관한 화합물은, IRF 활성화 작용을 나타내지 않았다. 따라서, 실시예 1에 예시되어 있는 본 발명에 관한 화합물의 IRF 활성화 작용은, 본 발명에 관한 화합물에 의한 STING에 대한 작동 활성에 기초하는 것이라는 것이 나타났다.
실시예 15 : IDO1 저해 활성 평가
IDO1 저해 활성의 평가는 IDO1 형광생성 억제제 스크리닝 검사 키트(Fluorogenic Inhibitor Screening Assay Kit)(BPS Bioscience사)를 이용하여 실시했다. 구체적으로는, IDO1 형광생성 반응 용액(Fluorogenic Reaction Solution)을 용해시키고, 각 웰에 180 μL씩 첨가했다. 다음으로 0.6, 2, 6, 20, 60 및 200 μmol/L의 농도의 화합물을 10 μL씩 첨가했다. IDO1 His-Tag 용액을 10 μL씩 첨가한 후, 실온에서 1시간 인큐베이트했다. 다음으로, 형광 용액(Fluorescence Solutioon)을 20 μL씩 첨가하고, 37℃에서 4시간 인큐베이트했다. 실온에서 10분 정치한 후, 마이크로 플레이트 리더를 이용하여 형광을 측정했다(여기(excitation) : 400 nm, 방출(emission) : 510 nm).
실시예 1에서 제조한 본 발명에 관한 화합물은, IDO1 저해 활성을 나타내지 않았다.
실시예 16 : 각종 키나아제에 대한 저해 활성 평가
4 μmol/L 피험 물질(실시예 1에서 제조한 본 발명에 관한 화합물) 용액(최종 농도의 4배 농도)을 어세이 버퍼(20 mmol/L HEPES, 0.01% Triton X-100, 1 mmol/L DTT, pH 7.5)로 조제했다. 4 μmol/L 기질/ATP/금속 용액(최종 농도의 4배 농도)을 키트 버퍼(20 mmol/L HEPES, 0.01% Triton X-100, 5 mmol/L DTT, pH 7.5)로 조제했다. 최종 농도의 2배 농도의 각종 키나아제 용액을 어세이 버퍼로 조제했다. 5 μL의 상기 피험 물질 용액, 5 μL의 상기 기질/ATP/금속 용액 및 10 μL의 상기 키나아제 용액을 폴리프로필렌제 384 웰 플레이트의 웰 내에서 혼합하고, 실온에서 1 내지 5시간 반응시켰다. 70 μL의 터미네이션 버퍼(QuickScout Screening Assist MSA; Carna Biosciences사)를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 반응 용액 중의 기질 펩티드와 인산화펩티드를 LabChip system(Perkin Elmer사)으로 분리, 정량했다. 키나아제 반응은 기질 펩티드 피크 높이(S)와 인산화펩티드 피크 높이(P)로부터 계산되는 생성물의 비(P/(P+S))로써 평가했다. 한편, 평가에 이용한 각종 키나아제는 이하와 같다.
BTK, KDR, PKCα∼ι의 각 서브 타입, CDK2∼9의 각 CDK, FAK, TIE2, RAF1 및 BRAF
실시예 1에서 제조한 본 발명에 관한 화합물은, 평가한 어느 키나아제에 대해서도, 유의한 저해 활성을 나타내지 않았다.
실시예 17 : 마우스 대장암 세포주 MC38 피하 담암 모델에서의 항종양 작용의 평가
C57/BL6 마우스 유래 대장암 세포주 MC38을 동종 동계 마우스(C57/BL6, 암컷, 6주령(닛폰챨즈리버사))의 우측 복부에 피하 이식하여(여기서, 이식일을 Day0으로 했다.), MC38 피하 담암 마우스를 제작했다. 이식 7일 후에, 종양 체적에 기초하여 군(群)을 나누고, MC38 피하 담암 마우스에 대하여, 비히클군(n=8), 그리고 실시예 1에 나타내는 화합물 투여군(3 mg/kg, n=6)을 설정했다. 종양 체적의 변화를 계시적으로 이식 26일 후(Day26)까지 측정했다. 종양 체적은 이하의 식으로부터 산출했다.
[종양 체적(㎣)]=[장경(mm)]×[단경(mm)]2×0.5
그 결과를 도 1에 도시한다.
실시예 1에서 제조한 화합물은, 3 mg/kg의 투여량에 있어서, 종양 증식을 거의 완전하게 억제했다.
실시예 18 : 마우스 대장암 세포주 MC38 피하 담암 모델에서의 항종양 작용의 평가
C57/BL6 마우스 유래 대장암 세포주 MC38을 동종 동계 마우스(C57/BL6, 암컷, 6주령(닛폰챨즈리버사))의 우측 복부에 피하 이식하여(여기서, 이식일을 Day0으로 했다.), MC38 피하 담암 마우스를 제작했다. 이식 7일 또는 8일 후에, 종양 체적에 기초하여 군을 나누고, MC38 피하 담암 마우스에 대하여, 비히클(n=8 또는 6), 그리고 실시예 10 및 10(1)∼10(6)에서 제조한 각 화합물(각각 1, 1, 1, 10, 3, 1 및 1 mg/kg, n=8 또는 6)을 투여했다. 종양 체적의 변화를 계시적으로 이식 28일 또는 30일 후(Day28 또는 30)까지 측정했다. 종양 체적은 실시예 17에서 나타낸 식으로부터 산출했다.
그 결과를 도 2 및 3에 도시한다.
실시예 10 및 10(1)∼10(6)에서 각각 제조한 모든 화합물은, 상기 각 투여량에 있어서 종양 증식을 억제했다. 즉, 실시예 10 및 10(1)∼10(6)에서 각각 제조한 각 화합물 투여군에서는, 이식 후 30일에도 종양 체적 중앙치는 500 ㎣ 미만이었다.
실시예 19 : 프로드러그체의 활성 본체로의 변환
최종 농도가 1 μmol/L이 되도록, 하기 표 2 중의 각 실시예 화합물 용액(50 μmol/L, 5% DMSO 함유 50% 아세토니트릴)을 혈장(245 μL)에 첨가했다. 60분간 37℃에서 보온한 후, 그 반응액을 40 μL 채취하여, 칸데살탄(내부 표준물질) 함유 아세토니트릴/에탄올(7:3) 200 μL에 첨가했다.
상기 반응의 결과 생긴 상기 혈장 중의 실시예 3에서 제조한 화합물(화합물 B)의 농도를 이하의 방법에 따라서, LC-MS/MS로 분석했다.
[LC-MS 시스템]
Prominence UFLCXR(시마즈 제작소), API5000(AB Sciex)
[전처리법]
제단백용 필터 플레이트에 전량을 옮겨 흡인 여과하고, 여과액을 물로 2배 희석했다.
[LC 컬럼]
Shim-pack XR-ODSII 2.0 mm ID×75 mm(시마즈 제작소)
[LC 조건]
컬럼 온도 : 40℃;
이동상 : A : 0.2% 포름산 5 mM 아세트산암모늄 수용액; 및
B : 아세토니트릴;
그래디언트 프로그램 :
시간(분) 0→1.5→3.0→3.1→4;
이동상 B(%) 10→90→90→10→10; 및
유량 : 0.5 mL/분.
[MS 조건]
일렉트로 스프레이법, 포지티브 모드, 다중 반응 모니터링;
MS 모니터 이온 :
화합물 B : m/z353.0→m/z311.2, DP : 80, CE : 35; 및
칸데살탄(내부 표준물질) : m/z309.1→m/z163.0, DP : 71, CE : 21.
실시료와 동일한 매트릭스의 검량선용 표준 시료의 피크 면적비(화합물 B의 피크 면적/칸데살탄의 피크 면적)로부터 회귀식을 산출하고, 실시료의 피크 면적비를 회귀식에 대입하여 정량치를 산출했다. 60분 후의 시료 중의 화합물 B의 농도를 비교하여, 이하의 식으로부터 변환율(%)을 산출했다.
변환율(%)=60분 후 시료 중의 화합물 B의 농도(μmol/L)×100
[표 2]
Figure pct00104
표 중, 「+」은, 표 중의 각 실시예 화합물의 화합물 B로의 변환율이 25% 미만인 것을 나타내고, 「++」는 25% 이상 50% 미만인 것을 나타내고, 「+++」는 50% 이상인 것을 나타낸다.
프로드러그인 상기 표 중의 실시예 화합물은, 혈장 중에 있어서 그 활성 본체인 실시예 3에서 제조한 화합물로 변환되는 것이 확인되었다.
실시예 20 : 마우스 대장암 세포주 MC38 피하 담암 모델에서의 항종양 작용에 대한 덱사메타손의 영향의 평가
C57/BL6 마우스 유래 대장암 세포주 MC38을 동종 동계 마우스(C57/BL6, 암컷, 6주령(닛폰챨즈리버사))의 우측 복부에 피하 이식하여(여기서, 이식일을 Day0으로 했다.), MC38 피하 담암 마우스를 제작했다. 이식 7일 후에, 종양 체적에 기초하여 군을 나누고, 상기 MC38 피하 담암 마우스에 대하여, 이식 8일 후에, 이하의 약물을 1회 정맥내 투여했다. 한편, 덱사메타손은 화합물 A의 투여 1시간 전에 1회 정맥내 투여했다.
·비히클(n=6);
·실시예 10(1)에 제시된 화합물(화합물 A)(0.3 mg/kg; n=6);
·화합물 A(1 mg/kg; n=6);
·화합물 A(0.3 mg/kg) 및 덱사메타손(10 mg/kg)(n=6); 및
·화합물 A(1 mg/kg) 및 덱사메타손(10 mg/kg)(n=6).
그 후, 종양 체적의 변화를 계시적으로 이식 25일 후(Day25)까지 각각 측정했다. 한편, 종양 체적은 실시예 17에서 제시한 식으로부터 산출했다. 또한, 화합물 투여 1시간 후에 혈액을 회수하여, 혈장 중의 IL-6 및 IFN-β 등의 사이토카인량을 측정했다. 그 결과를 도 4 및 5에 도시한다.
덱사메타손 전처치는, 화합물 A와 병용했을 때, 상기 화합물의 단독 투여시에 비교하여 혈장 중 IL-6의 생산량을 감소시켰지만, 상기 화합물의 항종양 효과에는 영향을 미치지 않았다.
실시예 21 : 마우스 대장암 세포주 MC38 피하 담암 모델에서의 항종양 작용의 평가
C57/BL6 마우스 유래 대장암 세포주 MC38을 동종 동계 마우스(C57/BL6, 암컷, 6주령(닛폰챨즈리버사))의 우측 복부에 피하 이식하여(여기서, 이식일을 Day0으로 했다.), MC38 피하 담암 마우스를 제작했다. 이식 7일 후에, 종양 체적에 기초하여 군을 나누고, 상기 MC38 피하 담암 마우스에 대하여 이하의 약물을 각각 투여했다. 한편, 화합물 A는 이식 8일 후에 1회 정맥내 투여하고, 항PD-1 항체 4H2는 이식 8일 후부터 6일마다 4회 복강내 투여했다.
·비히클(n=9);
·화합물 A(0.1 mg/kg; n=9);
·항PD-1 항체 4H2(10 mg/kg(단, 첫회 투여만 20 mg/kg); n=9); 및
·화합물 A(0.1 mg/kg) 및 항PD-1 항체 4H2(10 mg/kg(단, 첫회 투여만 20 mg/kg); n=9).
한편, 항PD-1 항체 4H2는, WO2006/121168에 기재된 방법에 준하여 취득할 수 있다.
그 후, 종양 체적의 변화를 계시적으로 이식 28일 후(Day28)까지 측정했다. 한편, 종양 체적은 실시예 17에서 제시한 식으로부터 산출했다. 그 결과를 도 6 및 7에 도시한다.
화합물 A는, 상기 투여량에 있어서, 항PD-1 항체 단독 투여에 있어서 보이는 항종양 효과를 증강시켜, 이식 후 28일에 있어서도 종양 축소 효과를 나타냈다. 또한, 종양 완전 관해예가 항PD-1 항체 단독에서는 2/9예였던 데 비해, 화합물 A 및 항PD-1 항체의 병용에서는 5/9예로 증가했다.
실시예 22 : 마우스 대장암 세포주 MC38 피하 담암 모델에서의 항종양 작용의 평가
C57/BL6 마우스 유래 대장암 세포주 MC38을 동종 동계 마우스(C57/BL6, 암컷, 6주령(닛폰챨즈리버사))의 우측 복부에 피하 이식하여(여기서, 이식일을 Day0으로 했다.), MC38 피하 담암 마우스를 제작했다. 이식 7일 후에, 종양 체적에 기초하여 군을 나누고, 상기 MC38 피하 담암 마우스에 대하여 이하의 약물을 각각 투여했다. 한편, 화합물 A는 이식 7일 후부터 7일마다 4회 정맥내 투여하고, 덱사메타손은 화합물 A의 투여마다 그 직전에 정맥내 투여했다. 항PD-1 항체 4H2는 이식 7일 후부터 6일마다 4회 복강내 투여했다.
·비히클(n=8);
·항PD-1 항체 4H2(10 mg/kg(단, 첫회 투여만 20 mg/kg))(n=8);
·항PD-1 항체 4H2(10 mg/kg(단, 첫회 투여만 20 mg/kg))(n=8) 및 덱사메타손(0.1 mg/kg)(n=8);
·화합물 A(0.1 mg/kg);
·화합물 A(0.1 mg/kg) 및 덱사메타손(0.1 mg/kg)(n=8);
·화합물 A(0.1 mg/kg) 및 항PD-1 항체 4H2(10 mg/kg(단, 첫회 투여만 20 mg/kg))(n=8); 및
·화합물 A(0.1 mg/kg) 및 항PD-1 항체 4H2(10 mg/kg(단, 첫회 투여만 20 mg/kg)) 및 덱사메타손(0.1 mg/kg)(n=8).
그 후, 종양 체적의 변화를 계시적으로 이식 28 또는 35일 후(Day28 또는 35)까지 측정했다. 한편, 종양 체적은 실시예 17에서 제시한 식으로부터 산출했다. 그 결과를 도 8에 도시한다.
덱사메타손 전처치는, 화합물 A 및 항PD-1 항체 4H2와의 병용 투여에 대하여 더 적용했을 때, 상기 병용 투여만의 경우에 비교하여, 혈장 중 IL-6의 생산량을 감소시켰지만, 상기 병용 투여의 항종양 효과에는 영향을 미치지 않았다.
실시예 23 : 마우스 멜라노마 세포주 B16F10 피하 담암 모델에서의 항종양 작용의 평가
C57/BL6 마우스 유래 멜라노마 세포주 B16F10을 동종 동계 마우스(C57/BL6, 암컷, 6주령(닛폰챨즈리버사))의 우측 복부에 피하 이식하여(여기서, 이식일을 Day0로 했다.), B16F10 피하 담암 마우스를 제작했다. 이식 10일 후에, 종양 체적에 기초하여 군을 나누고, 상기 B16F10 피하 담암 마우스에 대하여, 이하의 약물을 각각 투여했다.
[병용 시험 1]
·비히클 및 컨트롤 항체(rIgG1)(n=8 또는 6);
·화합물 A(0.3 mg/kg) 및 컨트롤 항체(rIgG1)(n=6);
·항PD-1 항체 4H2(10 mg/kg(단, 첫회 투여만 20 mg/kg); n=6); 및
·화합물 A(0.3 mg/kg) 및 항PD-1 항체 4H2(10 mg/kg(단, 첫회 투여만 20 mg/kg))(n=6).
상기 병용 시험 1에 있어서, 화합물 A는 이식 10일 후에 1회, 한편, 항PD-1 항체 4H2 및 컨트롤 항체는 이식 10일 후부터 6일마다 4회 각각 투여했다.
[병용 시험 2]
·비히클 및 컨트롤 항체(rIgG1)(n=8 또는 6);
·화합물 A(0.3 mg/kg) 및 컨트롤 항체(rIgG1)(n=6);
·항VEGFR2 항체 DC101(BioXCell사)(10 mg/kg; n=6); 및
·화합물 A(0.3 mg/kg) 및 항VEGFR2 항체 DC101(10 mg/kg)(n=6).
상기 병용 시험 2에 있어서, 화합물 A는 이식 10일 후부터 7일마다 4회, 한편, 항VEGFR2 항체 DC101 및 컨트롤 항체는 이식 10일 후부터 3 또는 4일마다 7회 각각 투여했다.
또, 비히클 및 화합물 A는 정맥내 투여하고, 한편, 컨트롤 항체, 항PD-1 항체 및 항VEGFR2 항체는 각각 복강내 투여했다.
그 후, 종양 체적의 변화를 계시적으로 이식 30일 후(Day30)까지 각각 측정했다. 한편, 종양 체적은 실시예 17에서 제시한 식으로부터 산출했다. 그 결과를 도 9 및 10에 각각 도시한다.
화합물 A는, 상기 투여량에 있어서, 항PD-1 항체 및 항VEGFR2 항체의 항종양 효과를 각각 증강시켰다.
실시예 24 : 인간 급성 골수성 백혈병 세포주에 대한 항종양 작용의 평가
실시예 3에 있어서 제조한 화합물(화합물 B)에 관해, 도 13의 표 중에 나타내는 복수의 인간 급성 골수성 백혈병 세포주에 대한 항종양 작용을 평가했다.
상기 세포주를 배지(10% FBS 및 1% 페니실린-스트렙토마이신(Penicillin-Streptomycin) 함유 RPMI1640)에 각각 현탁하고, 5.0×104 세포/웰의 밀도로 96웰 플레이트에 파종했다. 파종 직후에, 화합물 B 및 비히클(배지 중 첨가 후 종농도 0.1% DMSO 용액)을 각각 포함하는 배지를 각 웰에 첨가하여 잘 혼화했다. 한편, 화합물 B는, 배지 중 첨가 후의 종농도가 각각 100∼1000 nmol/L이 되도록 조제했다. 37℃, 5% CO2 조건 하에서 48시간 상기 세포주를 배양한 후, 각 웰에 Cell Counting Kit-8(Dojindo)을 10 μL 첨가하고, 계속해서 60분의 배양후, 마이크로 플레이트 리더로 각 웰(well)에서의 흡광도(450 nm)를 측정했다. Graphpad prism(Graphpad Software사)를 이용하여 상기 흡광도값으로부터 EC50값을 산출하여, 화합물 B에 의한 세포 증식에 미치는 영향을 평가했다. 그 결과를 도 11에 도시한다. 또한, 상대적 세포수(Relative cell count)를 이하의 식에 따라서 산출했다. 상대적 세포수는 전술한 값의 최소값을 나타낸다.
[수 1]
Figure pct00105
본 발명에 관한 화합물 B는, 그 단독 투여 하에 있어서, 복수의 인간 급성 골수성 백혈병 세포주에 대하여 유의한 항종양 효과를 나타냈다.
실시예 25 : 인간 급성 골수성 백혈병 세포주 MV4-11 피하 담암 모델에서의 항종양 작용의 평가
인간 급성 골수성 백혈병 세포주 MV4-11을, 면역 부전 마우스(C.B-17/Icr-scid/scidJcl, 암컷, 6주령(CLAEA JAPAN사))의 우측 복부에 피하 이식하여(여기서, 이식일을 Day0로 했다.), MV4-11 피하 담암 마우스를 제작했다. 이식 6일 후에, 종양 체적에 기초하여 군을 나누고, 상기 피하 담암 마우스에 대하여, 화합물 A(각각 0.3, 1.0 및 3.0 mg/kg; n=8) 및 비히클(n=8)을 각각 투여했다. 종양 체적의 변화를 계시적으로 이식 28일 후(Day28)까지 측정했다. 종양 체적은 실시예 17에서 제시한 식으로부터 산출했다. 그 결과를 도 12에 도시한다.
화합물 A는, 투여량 1.0 mg/kg 및 3.0 mg/kg에 있어서 종양 증식을 억제했다. 본 실시예에는 면역 부전 마우스를 이용하고 있기 때문에, 화합물 A는 종양 면역을 통하지 않고, 직접적인 작용으로 암 세포의 증식을 억제한 것을 나타내고 있다.
실시예 26 : 각종 항악성종양제와의 병용에서의 항종양 작용의 평가
본 발명에 관한 STING 작동 화합물 및 항악성종양제와의 병용에 관해, 이하의 복수의 인간 급성 골수성 백혈병 세포주(KG-1α, THP-1 및 CMK) 및 인간 B세포림프종 세포주(DOHH2 및 OLI-Ly3)에 대한 항종양 작용을 평가했다.
상기 각 세포주를 배지(10% FBS 및 1% 페니실린-스트렙토마이신 함유 RPMI1640)에 각각 현탁하고, 2.5∼5×104 세포/웰의 밀도로 96웰 플레이트에 파종했다. 파종 직후에, 배지 중 첨가 후의 종농도가 0, 10, 30, 100, 300 및 1000 nmol/L이 되도록 각각 조제한 화합물 B 및 이하의 각 종농도가 되도록 각각 조제한 항악성종양제의 2제를 각각 포함하는 배지를 각 웰에 첨가하여 잘 혼화했다. 한편, 컨트롤로서, 배지 중 첨가 후의 종농도가 0.1%가 되도록 조제한 DMSO 용액을 별도로 첨가했다.
·베네토클락스(종농도 : 각각 0, 1, 10, 100, 1000 및 10000 nmol/L);
·시타라빈(종농도 : 각각 0, 1, 10, 100, 1000 및 10000 nmol/L);
·아자시티딘(종농도 : 각각 0, 1, 10, 100, 1000 및 10000 nmol/L); 및
·나비토클락스(종농도 : 각각 0, 50, 500 및 5000 nmol/L)(한편, 나비토클락스와의 병용에서의 화합물 B의 농도는 1000 nmol/L이다.).
37℃/5% CO2 조건 하에서 48시간 상기 세포주를 배양한 후, 각 웰에 세포 계수 키트(Cell Counting Kit)-8(Dojindo)을 10 μL 첨가하고, 계속해서 60분간 배양후, 마이크로 플레이트 리더로 각 well에서의 흡광도(450 nm)를 측정했다. 그 결과를 도 13, 14 및 15에 각각 도시한다. 한편, 도면 중, 종축의 「시그널 강도」는, 흡광도값(450 nm)을 나타내고, 상기 수치가 낮을수록 높은 항종양 작용을 나타낸다.
화합물 B는, 인간 급성 골수성 백혈병 세포주 KG-1α, THP-1 및 CMK 각각에 대한, 베네토클락스, 아자시티딘 및 시타라빈 각각의 항종양 작용을 증강시키고, 또한, 인간 B세포림프종 세포주 DOHH2 및 OLI-Ly3 각각에 대한, 나비토클락스의 항종양 작용도 동일하게 증강시켰다.
[제제 실시예]
이하의 각 성분을 통상의 방법으로 혼합한 후, 용액을 통상의 방법으로 멸균하여, 5 mL씩 앰플에 충전하고, 통상의 방법으로 동결 건조하여, 1 앰플 중 20 mg의 활성 성분을 함유하는 앰플 1만개를 얻을 수 있다.
·메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트 200 g
·만니톨 20 g
·증류수 50 L
본 발명에 관한 화합물은, STING에 대한 작동 활성을 갖기 때문에, 그것을 유효 성분으로서 포함하는 의약품은, 암 혹은 감염증의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제로서 유용하다.

Claims (25)

  1. STING 작동 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제로서,
    (1) 상기 STING 작동 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 상기 제제를 투여할 때, 또는
    (2) 상기 STING 작동 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 상기 제제를 1 혹은 2종 이상의 항악성종양제와 조합하여 투여할 때, 부신피질 호르몬제와 더 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는, 상기 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 STING 작동 화합물이, 일반식(I-1)
    Figure pct00106

    [식 중, X 및 Y는 각각 -CH= 또는 질소 원자를 나타내고(단, X 및 Y 양쪽이 동시에 -CH=를 나타내지 않는다.), Z는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, T는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고, 고리 A는 5∼7원 단환을 나타내고, 고리 B는 5∼7원 단환 또는 8∼10원 2환을 나타내고, L1은 결합수, -O-, -CONH-, -CO-, -CO2-, -S-, -SO2- 또는 -SO-을 나타내고, L2는 결합수, C1∼3 알킬렌기, C3∼7 시클로알킬렌기 또는 페닐렌기를 나타내고, R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, N(R1a)2(여기서, 2개의 R1a는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타낸다.), C1∼4 알킬기, 카르복시기, C1∼4 알콕시카르보닐기, C1∼4 할로알킬기, 메틸-d3기, C3∼7 시클로알킬기, 페닐기 또는 3∼7원 단환식 비방향족 복소환을 나타내고, R2c는 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자, 옥소기, 니트로기, 시아노기, C1∼4 알콕시기 또는 -CH2NR2dR2e 혹은 NR2dR2e(여기서, R2d는 수소 원자, C1∼4 알킬기 또는 RFR을 나타내고, R2e는 수소 원자를 나타낸다.)를 나타내고, m은 0 또는 1의 정수를 나타내고, R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, C1∼4 알킬기, C1∼4 알콕시기, C1∼4 할로알킬기, C1∼4 할로알콕시기 또는 아미노기를 나타내고, n은 1∼16의 정수를 나타내고(여기서, n이 2 이상인 경우, 복수의 R3이 나타내는 기는 동일해도 좋고 상이해도 좋다.), R4a는 수소 원자, C1∼4 알킬기, 카르복시기 또는 RFR을 나타내고, R5는 C1∼4 알킬기를 나타내고, p는 0∼5의 정수를 나타내고(여기서, p가 2 이상인 경우, 복수의 R5가 나타내는 기는 동일해도 좋고 상이해도 좋다.), R6a는 수소 원자, C1∼4 알킬기 또는 RFR을 나타내고, 여기서, RFR은,
    Figure pct00107

    [식 중, RFa는, 각각 독립적으로, 수소 원자, C1∼4 알킬기, C3∼6 시클로알킬기, -(CH2)2OH, -CRFb 2OC(=O)-(C1∼4 알킬), -CRFb 2OC(=O)O-(C1∼4 알킬) 또는 벤질기를 나타내고, RFb는, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타내고, q는 1 또는 2의 정수를 나타낸다.]를 나타내고, R7은 수소 원자를 나타내고, b는 고리 B의 결합 위치를 나타낸다. 단, R2d, R4a 및 R6a 중 2개 이상은 동시에 RFR을 나타내지 않는다.]로 표시되는 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물인 제제.
  3. 제2항에 있어서,
    일반식(I-1)로 표시되는 화합물이,
    (1) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[5,4-c]피리딘-3-아민,
    (2) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
    (3) 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
    (4) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸티오)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
    (5) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메톡시-d3)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
    (6) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
    (7) 4-(4-아미노-5-(에틸티오)-2-플루오로페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
    (8) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸술피닐)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
    (9) 4-(4-아미노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
    (10) 메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트,
    (11) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조산,
    (12) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드,
    (13) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-7-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
    (14) 메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1-((포스포노옥시)메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트,
    (15) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)에탄-1-온,
    (16) 4-(4-아미노-2-클로로-5-(메틸티오)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
    (17) 에틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트,
    (18) (4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
    (19) 에틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1-((포스포노옥시)메틸)-1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트,
    (20) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로-N-메틸벤즈아미드,
    (21) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)프로판-1-온,
    (22) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-N-에틸-4-플루오로벤즈아미드,
    (23) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)페닐)에탄-1-온,
    (24) 메틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)벤조에이트,
    (25) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-N-프로필벤즈아미드,
    (26) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)부탄-1-온,
    (27) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로-N-프로필벤즈아미드,
    (28) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)페닐)부탄-1-온,
    (29) 2-히드록시에틸 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트,
    (30) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)벤즈아미드,
    (31) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-N-메틸벤즈아미드,
    (32) (4-(3-아미노-4-(4-아미노-5-(에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
    (33) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-히드록시페닐)에탄-1-온,
    (34) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-N-에틸벤즈아미드,
    (35) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)페닐)프로판-1-온,
    (36) 2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-클로로-N-에틸벤즈아미드,
    (37) (4-(3-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸티오)페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
    (38) (4-(3-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로-5-프로피오닐페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
    (39) (4-(4-(3-아세틸-4-아미노페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
    (40) 4-(2-플루오로-5-메톡시-4-니트로페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
    (41) (4-(3-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
    (42) (4-(3-아미노-4-(4-아미노-5-(에틸카르바모일)-2-클로로페닐)이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메틸 2수소포스페이트,
    (43) 1-(2-아미노-5-(3-아미노-7-(1H-피라졸-4-일)이소티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-플루오로페닐)에탄-1-온,
    (44) 4-(4-아미노-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)이속사졸로[4,5-c]피리딘-3-아민,
    (45) ((((4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)메톡시)(히드록시)포스포릴)옥시)메틸 이소프로필 카보네이트, 및
    (46) 1-(4-(4-(5-아세틸-4-아미노-2-플루오로페닐)-3-아미노이속사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)에틸 2수소포스페이트로 이루어진 군에서 선택되는 화합물인 제제.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    제2항 또는 제3항에 기재된 STING 작동 화합물이, 성인에게는, 상기 화합물로서 1회 0.03∼10 mg/kg(체중)을 1, 2, 3 혹은 4주 간격으로 점적 정맥내 주사로 투여되는 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    항악성종양제가 종양 면역 치료약인 제제.
  6. 제5항에 있어서,
    종양 면역 치료약이 항PD-1 항체인 제제.
  7. 제6항에 있어서,
    항PD-1 항체가, 니볼루맙(Nivolumab), 세미플리맙-rwlc(Cemiplimab-rwlc), 펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 스파르탈리주맙(Spartalizumab), 티스렐리주맙(Tislelizumab), 도스탈리맙(Dostarlimab), 토리팔리맙(Toripalimab), 캄렐리주맙(Camrelizumab), 제놀림주맙(Genolimzumab), 신틸리맙(Sintilimab), 로다폴리맙(Lodapolimab), 레티판리맙(Retifanlimab), 발스틸리맙(Balstilimab), 세플룰리맙(Serplulimab), 부디갈리맙(Budigalimab), 프롤골리맙(Prolgolimab), 사산리맙(Sasanlimab), 세트렐리맙(Cetrelimab), 짐베렐리맙(Zimberelimab), 젭타놀리맙(Geptanolimab), AMP-514, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, CS1003, BAT-1306, AK105, AK103, BI 754091, LZM009, CMAB819, Sym021, SSI-361, JY034, HX008, ISU106 및 CX-188에서 선택되는 어느 하나의 항체인 제제.
  8. 제7항에 있어서,
    항PD-1 항체가 니볼루맙인 경우, 성인에게는, 니볼루맙으로서
    (1) 1회 1 mg/kg(체중)을 3주 간격으로, (2) 1회 3 mg/kg(체중)을 2주 간격으로, (3) 1회 2 mg/kg(체중)을 3주 간격으로, (4) 1회 80 mg을 3주 간격으로, (5) 1회 240 mg을 2주 간격으로, (6) 1회 360 mg을 3주 간격으로, 또는 (7) 1회 480 mg을 4주 간격으로 점적 정맥내 주사로 투여되는 제제.
  9. 제7항에 있어서,
    항PD-1 항체가 펨브롤리주맙인 경우, 성인에게는, 펨브롤리주맙으로서, (1) 1회 200 mg을 3주 간격으로, (2) 1회 400 mg을 6주 간격으로, 또는 (3) 1회 2 mg/kg(체중)(1회의 투여는 200 mg까지를 상한으로 한다.)를 3주 간격으로 점적 정맥내 주사로 투여되는 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    부신피질 호르몬제가 정맥내 투여되는 제제.
  11. 제10항에 있어서,
    부신피질 호르몬제가, 제2항 또는 제3항에 기재된 STING 작동 화합물의 투여마다, 그 투여의 직전∼투여의 약 2시간 전의 임의의 타이밍에 투여되는 제제.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 부신피질 호르몬제가, 제2항 또는 제3항에 기재된 STING 작동 화합물의 투여마다, 그 투여의 약 30분전, 약 1시간 전, 약 90분전 또는 약 2시간 전에 투여되는 제제.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 부신피질 호르몬제가, 제2항 또는 제3항에 기재된 STING 작동 화합물의 투여마다, 그 투여 직후에 투여되는 제제.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 부신피질 호르몬제가 경구 투여되는 경우, 제2항 또는 제3항에 기재된 STING 작동 화합물의 투여마다, 적어도, 그 투여 전날의 임의의 타이밍에 투여되는 제제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    부신피질 호르몬제가, 하이드로코르티손인산에스테르나트륨, 하이드로코르티손숙신산에스테르나트륨, 프레드니솔론숙신산에스테르나트륨, 메틸프레드니솔론숙신산에스테르나트륨, 덱사메타손, 덱사메타손인산에스테르나트륨 또는 베타메타손인산에스테르나트륨 중 어느 하나를 유효 성분으로 하는 약제에서 선택되는 제제.
  16. 제15항에 있어서,
    부신피질 호르몬제의 유효 성분이 하이드로코르티손인산에스테르나트륨인 경우, 성인에게는, 하이드로코르티손으로서 1회 100∼1000 mg을 1일 1∼4회 정맥내 주사 또는 점적 정맥내 주사로 투여되는 제제.
  17. 제15항에 있어서,
    부신피질 호르몬제의 유효 성분이 하이드로코르티손숙신산에스테르나트륨인 경우, 성인에게는,
    (1) 하이드로코르티손으로서 1회 50∼100 mg을 1일 1∼4회 정맥내 주사 또는 점적 정맥내 주사로 투여되고, 또는
    (2) 긴급시에는, 하이드로코르티손으로서 1회 100∼200 mg이, 정맥내 주사 또는 점적 정맥내 주사로 투여되는 제제.
  18. 제15항에 있어서,
    부신피질 호르몬제의 유효 성분이 프레드니솔론숙신산에스테르나트륨인 경우, 성인에게는,
    (1) 프레드니솔론으로서 1회 10∼50 mg을 3∼6시간마다 정맥내 주사로, 또는
    (2) 프레드니솔론으로서 1회 20∼100 mg을 1일 1∼2회 점적 정맥내 주사로 투여되는 제제.
  19. 제15항에 있어서,
    부신피질 호르몬제의 유효 성분이 메틸프레드니솔론숙신산에스테르나트륨인 경우, 성인에게는, 메틸프레드니솔론으로서 1회 125∼2000 mg을 천천히 정맥내 주사 또는 점적 정맥내 주사로 투여되는 제제.
  20. 제15항에 있어서,
    부신피질 호르몬제의 유효 성분이 덱사메타손인산에스테르나트륨인 경우, 성인에게는,
    (1) 덱사메타손으로서 1회 1.65∼6.6 mg을 3∼6시간마다 정맥내 주사로, 또는
    (2) 덱사메타손으로서 1회 1.65∼8.3 mg을 1일 1∼2회 점적 정맥내 주사로 투여되는 제제.
  21. 제15항에 있어서,
    부신피질 호르몬제의 유효 성분이 베타메타손인산에스테르나트륨인 경우, 성인에게는,
    (1) 베타메타손으로서 1회 2∼8 mg을 3∼6시간마다 정맥내 주사로, 또는
    (2) 베타메타손으로서 1회 2∼10 mg을 1일 1∼2회 점적 정맥내 주사로 투여되는 제제.
  22. 제15항에 있어서,
    부신피질 호르몬제의 유효 성분이 덱사메타손인 경우, 성인에게는, 덱사메타손으로서, 1일 0.5∼8 mg를 1∼4회로 분할하여 경구 투여되는 제제.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 고형암 또는 혈액암인 제제.
  24. 제23항에 있어서,
    암이 고형암이며, 상기 고형암이, 악성흑색종, 비소세포폐암, 소세포폐암, 두경부암, 신세포암, 유방암, 난소암, 난소명세포선암, 비인두암, 자궁암, 항문암, 대장암, 직장암, 결장암, 간세포암, 식도암, 위암, 식도위접합부암, 췌암, 요로상피암암, 전립선암, 난관암, 원발성복막암, 악성흉막중피종, 담낭암, 담관암, 담도암, 피부암, 정소암(배세포종양), 질암, 외음부암, 음경암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 척추종양, 신경아세포종, 수아종, 안망막아세포종, 신경내분비종양, 뇌종양 및 편평상피암에서 선택되는 하나 이상의 암인 제제.
  25. 제23항에 있어서,
    암이 혈액암이며, 상기 혈액암이, 다발성골수종, 악성림프종, 백혈병, 중추신경계원발악성림프종, 골수이형성증후군 및 골수증식증후군에서 선택되는 하나 이상의 암인 제제.
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