TW202030199A - 作為ｓｔｉｎｇ促效劑之環狀二核苷酸 - Google Patents
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Abstract
揭示用於治療受到STING調節所影響的疾病、症候群、或病症之化合物、組成物、及方法。該等化合物係由以下式(I)表示：
Description
本發明有關於STING(干擾素基因刺激劑)促效劑的新穎化合物，其可用於治療受到STING蛋白質調節所影響的病症。本發明亦關於包含一或多種此類化合物之醫藥組成物、製備此類化合物及組成物之製程，以及此類化合物或醫藥組成物用於治療各式疾病、症候群及病症之用途。本發明可能涉及下游傳訊路徑之活化，進一步導致第二傳訊者與生長因子之活化，且干擾素的產生涉及先天性及適應性免疫力。更特定而言，本發明關於此類化合物或醫藥組成物用於治療各式感染、疾病、症候群、以及病症之用途，其包括但不限於黑色素瘤、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、纖維肉瘤、以及抗病毒療法。
STING(干擾素基因刺激劑)，亦稱為TMEM173、MITA、MPYS、及ERIS，係位於細胞內的跨膜受體且係胞質核酸的關鍵感測器(Zhong B,et al.“The Adaptor Protein MITA Links Virus-Sensing Receptors to IRF3 Transcription Factor Activation”.Immunity.2008.vol.29：538-550)。近來的研究揭露STING之生物學以及其在動員先天性免疫反應導致在小鼠模型中強烈的抗腫瘤活性的角色。STING路徑之活化導致通過IRF3(干擾素調節因子3)路徑所誘導之第I型干擾素(主要是IFN-α與IFN-β)之生產。IRF3的活化被視為藉由募集並磷酸化IRF3的TBK1所介導，從而形成IRF3同源二聚物能夠進入細胞核以轉錄第I型干擾素以及其他基因(Liu S,et al.“Phosphorylation of innate immune adaptor proteins MAVS,STING,and TRIF induces IRF3 activation”Science.2015：2630-2637)。經由致癌轉錄因子NF-KB，TBK1亦活化細胞核因子活化B細胞的κ輕鏈增強子路徑導致促發炎細胞介素(IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α
等)的生產。另外，STING活化STAT6(信號轉導及轉錄活化因子6)以誘導(Th2-型)、增加(IL-12)或減少(IL-10)各種細胞介素之生產，其包括趨化介素CCL2、CCL20、以及CCL26(Chen H,et al.“Activation of STAT6 by STING Is Critical for Antiviral Innate Immunity”Cell.2011,vol.14：433-446)。亦已有報導，當活化時通過TBK1在Ser366上之直接磷酸化STING發生(Corrales,L.et al “Direct activation of STING in the tumor microenvironment leads to potent and systemic tumor regression and immunity”Cell Reports,2015,vol.11：1-13；Konno,H.et al.“Cyclic dinucleotides trigger ULK1(ATG1)phosphorylation of STING to prevent sustained innate immune signaling”Cell,2013,vol.155：688-698)。
已闡明結合並活化STING的自然配體(2',3')環狀鳥苷單磷酸-腺苷單磷酸(2',3'-cGAMP)以及負責其合成的酵素(cGAS，亦稱為C6orf150或MB21D1)提供調節此路徑之機會。cGAMP係哺乳動物細胞中所產生對STING高親和力的配體，其作為內源性第二傳訊者以活化STING路徑。它係具有獨特的2’,3’鍵聯之環狀二核苷酸，在外源性雙股DNA(例如，藉由侵入的細菌、病毒、或原生動物所釋放)或哺乳動物的自身DNA(Wu et al.,2013；Sun,L.et al.“Cyclic GMP-AMP Synthase Is a Cytosolic DNA Sensor That Activates the Type I Interferon Pathway”Science,2013,vol.339：786-791；Bhat N及Fitzgerald KA.“Recognition of Cytosolic DNA by cGAS and other STING-dependent sensors”.Eur J Immunol.2014 Mar；44(3)：634-40)存在下藉由cGAS所產生。STING的活化亦可透過與入侵細菌所釋放的外源性(3',3)環狀二核苷酸(c-di-GMP、c-di-AMP、及3’3’-cGAMP)的結合而發生(Zhang X,et al.“Cyclic GMP-AMP Containing Mixed Phosphodiester Linkages Is An Endogenous High-Affinity Ligand for STING”Molecular Cell,2013,vol.51：226-235；Danilchanka,O及Mekalanos,JJ.“Cyclic Dinucleotides and the Innate Immune Response”Cell.2013.vol.154：962-970)。
STING路徑之活化觸發免疫反應導致特異性殺手T細胞的產生，其可縮小腫瘤並提供長效免疫力，從而使它們不再發生。STING促效劑在
臨床前的模型中所獲得之顯著抗腫瘤活性已引起對於此目標的高度振奮，而可調節STING路徑之小分子化合物具有治療癌症與減少自體免疫疾病的潛力。
STING路徑之活化亦有助於抗病毒反應。無論在細胞或器官層級，功能喪失反應證明在STING缺席下無法控制病毒負荷。STING路徑之活化觸發免疫反應，導致產生抗病毒與促發炎細胞介素來打擊病毒並動員免疫系統之先天性與適應性臂。最終，發展出長效免疫力來對抗病源性病毒。STING促效劑在臨床前的模型中所獲得之顯著抗病毒活性已使此目標引起高度振奮，而可調節STING路徑之小分子化合物具有治療慢性病毒感染的潛力，諸如B型肝炎的潛力。
慢性B型肝炎病毒(HBV)感染是一個重大的全球健康問題，影響超過5%的全球人口(全世界超過3億5千萬人，美國超過125萬人)。儘管有某些HBV疫苗與療法可用，但是治療選項不盡理想，而且在大部分發展中國家有持續的新感染比率，因此慢性HBV感染造成的負擔仍是全世界有待解決的重大醫療問題。現行治療僅限於二類藥劑：干擾素α及作為病毒聚合酶抑制劑的核苷類似物。但是，此等療法中沒有一種能治癒該疾病，而且藥物抗性、低療效、以及耐受性的問題限制了彼等的影響。HBV低治癒率的原因至少部分是因為單一抗病毒藥物難以達成完全抑制病毒生產。然而，持續抑制HBV DNA可減緩肝臟疾病進展，並且有助於預防肝細胞癌。HBV感染病患的現行治療目標是減少血清HBV DNA至低或無法被偵測到的水準，並且最終減少或預防肝硬化及肝細胞癌發生。因此，本領域需要可增加抑制病毒生產及可治療、緩解、或預防HBV感染的治療劑。以單一療法或與其他HBV治療或輔助治療組合投予此類治療劑至HBV感染病患，可能導致顯著減輕病毒負擔、改善預後、減緩疾病進展並提高血清抗體轉換率。
增強先天性與適應性免疫力之潛在治療效益讓STING成為引人注目的治療目標，其藉由自身證明令人印象深刻的活性而且亦可與其他免疫療法組合。
本發明係關於式(I)之化合物：
B1及B2可相同或不同。在一些態樣中，B1及B2相同。在其他態樣中，B1及B2不同。在一些實施例中，B1係b1。在其他實施例中，B1係b2。在進一步實施例中，B1係b3。在又其他實施例中，B1係b4。在更進一步實施例中，B1係b5。在其他實施例中，B1係b6。在進一步實施例中，B1係b7。在仍其他實施例中，B1係b8。在又進一步實施例中，B1係b9。在其他實施例中，B1係b10。在進一步實施例中，B1係b11。在又其他實施例中，B1係b12。在更進一步實施例中，R1係b13。在其他實施例中，B1係b14。在進一步實施例中，B1係b15。在仍其他實施例中，B1係b16。在又進一步實施例中，B1係b17。在其他實施例中，B1係b18。在進一步實施例中，B1係b19。在又其他實施例中，B1係b20。在更進一步實施例中，B1係b21。在其他實施例中，B1係b22。在進一步實施例中，B1係b23。在仍其他實施例中，B1係b24。在又其他實施例中，B1係b25。在更進一步實施例中，B1係b26。在其他實施例中，B1係b27。在進一步實施例中，B1係b28。在仍其他實施例中，B1係b29。在又進一步實施例中，B1係b30。在其他實施例中，B1係b6、b7、b12至b14、b17、b18、b20、b21、或b26至b30。在進一步實施例中，B1係b6或b7。
在一些實施例中，B2係b1。在其他實施例中，B2係b2。在進一步實施例中，B2係b3。在又其他實施例中，B2係b4。在更進一步實施例中，B2係b5。在其他實施例中，B2係b6。在進一步實施例中，B2係b7。在仍其他實施例中，B2係b8。在又進一步實施例中，B2係b9。在其他實施例中，B2係b10。
在進一步實施例中，B2係b11。在又其他實施例中，B2係b12。在更進一步實施例中，B2係b13。在其他實施例中，B2係b14。在進一步實施例中，B2係b15。在仍其他實施例中，B2係b16。在又進一步實施例中，B2係b17。在其他實施例中，B2係b18。在進一步實施例中，B2係b19。在又其他實施例中，B2係b20。在更進一步實施例中，B2係b21。在其他實施例中，B2係b22。在進一步實施例中，B2係b23。在仍其他實施例中，B2係b24。在又其他實施例中，B2係b25。在更進一步實施例中，B2係b26。在其他實施例中，B2係b27。在進一步實施例中，B2係b28。在仍其他實施例中，B2係b29。在又進一步實施例中，B2係b30。在其他實施例中，B2係b6、b7、b12至b14、b17、b18、b20、b21、或b26至b30。在進一步實施例中，B2係b6或b7。
R1係獨立地選自氫；羥基；氟基；C1-3烷氧基，其可選地獨立地經一至七個鹵素取代基、甲氧基、或C6-10芳基取代；其中該C6-10芳基係可選地獨立地經一至兩個取代基取代，該等取代基獨立地選自由下列所組成之群組：氟基、氯基、溴基、碘基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、羥基、硝基、及氰基；C3-6烯氧基；C2-6炔氧基；羥基(C1-3烷氧基)；或可選地獨立地經一至三個選自氟基、氯基、溴基、碘基、或羥基的取代基取代之C1-3烷基。在一些實施例中，R1係氫。在其他實施例中，R1係羥基。在進一步實施例中，R1係氟基。在仍其他實施例中，R1係C1-3烷氧基，其可選地經一至七個鹵素取代基、甲氧基、或C6-10芳基取代。在一些態樣中，C6-10芳基取代基係可選地經一至兩個取代基取代，該等取代基獨立地係氟基、氯基、溴基、碘基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、羥基、硝基、或氰基。在又其他實施例中，R1係C3-6烯氧基。在更進一步實施例中，R1係C2-6炔氧基。在其他實施例中，R1係羥基(C1-3烷氧基)。在進一步實施例中，R1係可選地經一至三個取代基取代之C1-3烷基，該等取代基係氟基、氯基、溴基、碘基、或羥基。在仍其他實施例中，R1係經苯基取代之C1-6烷氧基。在又進一步實施例中，R1係OCH2-苯基。在其他實施例中，R1係經取代之OCH2-苯基。在進一步實施例中，R1係經氟基、氯基、溴基、碘基、C1-3烷氧
基、C1-3烷基、羥基、硝基、或氰基、較佳地C1-3烷氧基、更佳地甲氧基取代之OCH2-苯基。在又其他實施例中，R1係F、OH、或氫。
R1'係獨立地選自氫、氟基、羥基、或C1-6烷基；條件為當R1'係氟基時，R1係氫或氟基。在一些實施例中，R1'係氫。在其他實施例中，R1'係氟基。在進一步實施例中，R1'係羥基。在又其他實施例中，R1'係C1-6烷基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基。在更進一步實施例中，R1'係甲基。在其他實施例中，當R1'係氟基時，R1係氫或氟基。在進一步實施例中，R1'係氫、氟基、或甲基。
R2係氫；羥基；氟基；C1-3烷氧基，其可選地獨立地經一至七個鹵素、甲氧基、或C6-10芳基取代(其中該C6-10芳基係可選地獨立地經一至兩個取代基取代，該等取代基獨立地係氟基、氯基、溴基、碘基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、羥基、硝基、或氰基)；C3-6烯氧基；C2-6炔氧基；羥基(C1-3烷氧基)；或可選地獨立地經一至三個取代基取代之C1-3烷基，該等取代基係氟基、氯基、溴基、碘基、或羥基；且R3係氫。在一些實施例中，R2係H。在其他實施例中，R2係羥基。在進一步實施例中，R2係氟基。在仍其他實施例中，R2係可選地獨立地經一至七個鹵素、甲氧基、或C6-10芳基取代之C1-3烷氧基。在一些態樣中，R2係經一至兩個取代基取代之C1-3烷氧基，該等取代基獨立地係氟基、氯基、溴基、碘基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、羥基、硝基、或氰基。在又進一步實施例中，R2係C3-6烯氧基。在其他實施例中，R2係C2-6炔氧基。在進一步實施例中，R2係羥基(C1-3烷氧基)。在仍其他實施例中，R2係C1-3烷基。在進一步實施例中，R2係獨立地經一至三個取代基取代之C1-3烷基，該等取代基係氟基、氯基、溴基、碘基、或羥基。在又其他實施例中，R2係F、氫、或羥基。在更進一步實施例中，R2係F或H。在其他實施例中，R2係H或羥基。在進一步實施例中，R2係F或羥基。
替代地，R3係-CH2-或-CH2CH2-，且R2係-O-；使得R2、R3、及其等所附接之原子形成5或6員環。在一些實施例中，R3係-CH2-且R2係-O-；使
得R2、R3、及其等所附接之原子形成5員環。在其他實施例中，R3係-CH2CH2-且R2係-O-；使得R2、R3、及其等所附接之原子形成6員環。
R2'係獨立地選自氫、氟基、或羥基；條件為當R2'係氟基時，R2係氫或氟基。在一些實施例中，R2'係氫。在其他實施例中，R2'係氟基。在進一步實施例中，R2'係羥基。在仍其他實施例中，當R2'係氟基時，R2係氫或氟基。
R3係獨立地選自氫、氟基、CH3、或CH2F。在一些實施例中，R3係氫。在其他實施例中，R3係氟基。在進一步實施例中，R3係CH3。在又其他實施例中，R3係CH2F。
X1及X2係獨立地選自由O、S、及CH2所組成之群組。在一些態樣中，X1及X2相同。在其他態樣中，X1及X2不同。在一些實施例中，X1係O、S、或CH2。在其他實施例中，X1係O。在進一步實施例中，X1係S。在進一步實施例中，X1係CH2。在又其他實施例中，X2係O。在更進一步實施例中，X2係S。在其他實施例中，X2係CH2。在進一步實施例中，X1係O或CH2。在進一步實施例中，X2係O或CH2。
L及L1係獨立地選自由-CH2-及-CH2CH2-所組成之群組。在一些態樣中，L及L1相同。在其他態樣中，L及L1不同。在一些實施例中，L係-CH2-。在其他實施例中，L係-CH2CH2-。在進一步實施例中，L1係-CH2-。在又其他實施例中，L1係-CH2CH2-。
Y及Y1各自獨立地係不存在的或選自由O、NH、或N(C1-6烷基)所組成之群組。Y及Y1相同或不同。在一些態樣中，Y及Y1相同。在其他態樣中，Y及Y1不同。在一些實施例中，Y係O。在其他實施例中，Y係NH。在進一步實施例中，Y1係O。在又其他實施例中，Y1係NH。在更進一步實施例中，Y係N(C1-6烷基)，諸如N(CH3)。在其他實施例中，Y1係N(C1-6烷基)，諸如N(CH3)。
Z及Z1係獨立地係選自由O及NH所組成之群組。Z及Z1相同或不同。在一些態樣中，Z及Z1相同。在其他態樣中，Z及Z1不同。在一些實施例
中，Z係O。在其他實施例中，Z係NH。在進一步實施例中，Z1係O。在又其他實施例中，Z1係NH。
M及M1獨立地係
或
。在一些實施例中，M及M1相同。在其他實施例中，M及M1不同。在進一步實施例中，M係
。在又其他實施例中，M1係
。在更進一步實施例中，M係
。在其他實施例中，M1係
。在進一步實施例中，M及M1係
。在仍其他實施例中，M係
且M1係
。在又進一步實施例中，M係
且M1係
。
在仍其他實施例中，M及M1中之一者係
；且M及M1中之另一者係獨立地選自
或
；使得，當M係
時，Y及Z中之一者係NH，且Y及Z中之另一者係O；以及，使得M1係
，Y1及Z1中之一者係NH，且Y1及Z1中之另一者係O；條件為當Y不存在時，L係-CH2CH2，且M係
；條件為當Y1不存在時，L1係-CH2CH2，且M1係
。
在一些態樣中，Z、M、Y、及L基團的組合形成Z-M-Y-L部分。此Z-M-Y-L部分可係OP(O)(OH)OCH2、OP(O)(SH)OCH2、OS(O)2NHCH2、NHS(O)2OCH2、OP(BH3)(O)OCH2。在其他實施例中，Z-M-Y-L係OP(O)(OH)OCH2、OP(O)(SH)OCH2、或NHS(O)2OCH2。在進一步實施例中，Z-M-Y-L係OP(O)(OH)OCH2。在又其他實施例中，Z-M-Y-L係OP(O)(SH)OCH2。在更進一步實施例中，Z-M-Y-L係OS(O)2NHCH2。在其他實施例中，Z-M-Y--L係NHS(O)2OCH2。在進一步實施例中，Z-M-Y-L係OP(BH3)(O)OCH2。
在其他態樣中，L1、Y1、M1、及Z1基團的組合形成L1-Y1-M1-Z1部分。此L1-Y1-M1-Z1部分可係CH2NHS(O)2O、CH2OP(O)(OH)O、
CH2CH2OP(O)(OH)O、CH2OP(O)(SH)O、CH2OS(O)2NH、CH2N(CH3)S(O)2O、或CH2CH2OP(O)(SH)O。在一些實施例中，L1-Y1-M1-Z1係CH2NHS(O)2O。在其他實施例中，L1-Y1-M1-Z1係CH2OP(O)(OH)O。在進一步實施例中，L1-Y1-M1-Z1係CH2CH2OP(O)(OH)O。在又其他實施例中，L1-Y1-M1-Z1係CH2OP(O)(SH)O。在更進一步實施例中，L1-Y1-M1-Z1係CH2OS(O)2NH。在其他實施例中，L1-Y1-M1-Z1係CH2N(CH3)S(O)2O。在進一步實施例中，L1-Y1-M1-Z1係CH2CH2OP(O)(SH)O。
R4係獨立地選自由羥基、甲基、BH3、及-SR5所組成之群組；其中R5係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-CH2OC(O)R6、-CH2OC(O)OR6、-CH2CH2SC(O)R6、及-CH2CH2S-SCH2R6。在一些實施例中，R4係羥基。在其他實施例中，R4係甲基。在進一步實施例中，R4係BH3。在仍其他實施例中，R4係-SR5。在一些態樣中，R5係氫。在其他態樣中，R5係-CH2OC(O)R6。在進一步態樣中，R5係-CH2OC(O)OR6。在又其他態樣中，R5係-CH2CH2SC(O)R6。在進一步態樣中，R5係-CH2CH2S-SCH2R6。
R6係獨立地選自由下列所組成之群組：C6-10芳基、雜芳基、雜環烷基、C3-12環烷基、及C1-20烷基(其可選地獨立地經一至五個氟基或羥基取代基、C1-6烷基、C6-10芳基、或C3-12環烷基取代)。在一些實施例中，R6係C6-10芳基。在其他實施例中，R6係雜芳基。在進一步實施例中，R6係雜環烷基。在又其他實施例中，R6係C3-12環烷基。在又進一步實施例中，R6係C1-20烷基，其可選地獨立地經一至五個氟基或羥基取代基、C1-6烷基、C6-10芳基、或C3-12環烷基取代。
亦考慮了本文中所述化合物之鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽。
本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含下列、由下列所組成、及/或基本上由下列所組成：醫藥上可接受之載劑、醫藥上可接受之賦形劑、及/或醫藥上可接受之稀釋劑、以及式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽形式。在一些態樣中，該疾病或病況係B型肝炎。
亦提供用於製造醫藥組成物之方法，其包含下列、由下列所組成、及/或基本上由下列所組成：混摻式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物與醫藥上可接受之載劑、醫藥上可接受之賦形劑、及/或醫藥上可接受之稀釋劑。在一些態樣中，該疾病或病況係B型肝炎。
本發明進一步提供使用式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物來治療或緩解對象(包括哺乳動物及/或人類)中之病毒感染、疾病、症候群、或病況的方法，其中該病毒感染、疾病、症候群、或病況受到STING促效影響。
本發明進一步提供使用式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物來治療或緩解對象(包括哺乳動物及/或人類)中之病毒感染、疾病、症候群、或病況的方法。
本發明進一步提供使用式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物來治療或緩解對象(包括哺乳動物及/或人類)中之病毒感染、疾病、症候群、或病況的方法，其中受到STING促效影響的該病毒感染、疾病、症候群、或病況選自由下列所組成之群組：黑色素瘤、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、纖維肉瘤、及B型肝炎。在一些態樣中，該疾病或病況係B型肝炎。
本發明進一步提供使用式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物來治療或緩解對象(包括哺乳動物及/或人類)中選自由下列所組成之群組之病毒感染、疾病、症候群、或病況的方法：黑色素瘤、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、纖維肉瘤、及B型肝炎。在一些態樣中，該疾病或病況係B型肝炎。
本發明亦關於本文中所述任何化合物於製備醫藥品之用途，其中該藥品係經製備以用於治療有治療需要之對象中受到STING促效影響的選自由下列所組成之群組的病毒感染、疾病、症候群、或病況：黑色素瘤、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、纖維肉瘤、以及B型肝炎。在一些態樣中，該疾病或病況係B型肝炎。
本發明亦關於本文中所述任何化合物於製備醫藥品之用途，其中該藥品係經製備以用於治療有治療需要之對象中的選自由下列所組成之群組
的病毒感染、疾病、症候群、或病況：黑色素瘤、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、纖維肉瘤、以及B型肝炎。在一些態樣中，該疾病或病況係B型肝炎。
本發明亦有關作為選擇性STING促效劑之經取代環狀二核苷酸衍生物之製備。
舉例說明本發明係治療受到STING調節的選自由下列所組成之群組之病毒感染、疾病、症候群、或病況的方法：黑色素瘤、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、纖維肉瘤、以及B型肝炎，該方法包含對有治療需要之對象投予治療有效量之前述任何化合物或醫藥組成物。在一些態樣中，該疾病或病況係B型肝炎。
舉例說明本發明係治療選自由下列所組成之群組之病毒感染、疾病、症候群、或病況的方法：黑色素瘤、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、纖維肉瘤、以及B型肝炎，該方法包含對有治療需要之對象投予治療有效量之前述任何化合物或醫藥組成物。在一些態樣中，該疾病或病況係B型肝炎。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物使用於治療受到STING調節的選自由下列所組成之群組之病毒感染、疾病、症候群、或病況：黑色素瘤、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、纖維肉瘤、及B型肝炎。在一些態樣中，該疾病或病況係B型肝炎。
在另一實施例中，本發明係關於組成物，其包含用於治療選自由下列所組成之群組之病毒感染、疾病、症候群、或病況的式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物：黑色素瘤、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、纖維肉瘤、及B型肝炎。在一些態樣中，該疾病或病況係B型肝炎。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2018年7月17日申請之美國臨時申請案第62/699,001號之優先權，該案以引用方式並為了所有目的全文併入本文中。
在提及取代基時，用語「獨立地(independently)」係指其中當可能有超過一個取代基時，該等取代基彼此可為相同或不同的情況。
用語「烷基(alkyl)」無論是單獨使用或作為取代基的部分使用，係指具有1至約20個碳原子的直鏈及支鏈碳鏈。因此，碳原子之指定數目(例如C1-20)係獨立地指在烷基部分(moiety)中之碳原子數目或是在較大含烷基取代基之烷基部分中的碳原子數目。在一些實施例中，烷基係C1-20烷基。在進一步實施例中，烷基係C1-8烷基。在其他實施例中，烷基係C1-6烷基。在又進一步實施例中，烷基係C1-3烷基。在仍其他實施例中，烷基係甲基。在具有複數個烷基之取代基如(C1-6烷基)2胺基-中，該二烷基胺基之C1-6烷基可為相同或不同。
用語「烷氧基(alkoxy)」係指-O-烷基，其中用語「烷基(alkyl)」係定義如上。在一些實施例中，烷氧基係C1-6烷氧基。在進一步實施例中，烷氧基係C1-3烷氧基。在進一步實施例中，烷氧基係C1-6烷氧基。在其他實施例中，烷氧基係甲氧基。
用語「烯基(alkenyl)」及「炔基(alkynyl)」係指具有2至約8個碳原子之直鏈及支鏈碳鏈，其中烯基鏈含有至少一個雙鍵，而炔基鏈含有至少一個三鍵。在一些實施例中，烯基係C2-6烯基。在進一步實施例中，烯基係C2-6烯基。在一些實施例中，炔基係C2-6炔基。在進一步實施例中，炔基係C2-4炔基。
用語「烯氧基(alkenyloxy)」及「炔氧基(alkynyloxy)」係指O-烯基及O-炔基，其中烯基及炔基係如本文中所定義。在一些實施例中，烯氧基係O-C2-6烯基。在進一步實施例中，烯氧基係O-C3-6烯基。在一些實施例中，炔氧基係O-C2-6炔基。在進一步實施例中，炔氧基係C3-6炔基。
用語「羥基(C1-3烷氧基)」係指如本文中所定義之C1-3烷氧基，其中該烷氧基部分之至少一個碳原子係經至少OH基團取代。在一些實施例中，C1-3烷氧基基團係經一個OH基團取代。
用語「環烷基(cycloalkyl)」係指3至約14個碳原子之飽和或部分飽和的單環或多環烴環。此類環的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、與金剛烷基(adamantyl)。在一些實施例中，環烷基係C3-12烷基。在其他實施例中，環烷基係C3-8烷基。在進一步實施例中，環烷基係C3-6烷基。在又其他實施例中，環烷基係環丙基、環丁基、或環戊基。
用語「雜環基(heterocyclyl)」及「雜環烷基(heterocycloalkyl)」係可互換的，並且係指具有3至約10個環員之非芳族單環或雙環環系統，該等環員包括至少1個碳原子及1至4個獨立地選自N、O、及S之雜原子。包括於用語雜環基內者係約5至約7個環員之非芳族環狀環，其中1至2個環員係N；或者5至7個環員之非芳族環狀環，其中0、1、或2個環員係N，及至多2個環員係O或S，且至少一個環員必須係N、O、或S；其中，可選地，該環含有0至1個不飽和鍵，並且可選地，當該環係為6或7個環員者時，其含有至多2個不飽和鍵。形成雜環之碳原子環員可為完全飽和或部分飽和。
用語「雜環基(heterocyclyl)」亦包括兩個橋接以形成一雙環之5員單環雜環烷基。不將此類基團視為完全芳族並且不將其稱為雜芳基。當雜環為雙環時，該雜環之兩個環為非芳族並且該兩環之至少一者含有一雜原子環員。
雜環基之實例包括但不限於吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基、或3-吡咯啉基)、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、哌啶基、嗎福啉基(morpholinyl)、硫嗎福啉基(thiomorpholinyl)、及哌
基(piperazinyl)。除非另有說明，雜環係將其側基附接至任何會導致穩定結構之雜原子或碳原子上。
用語「芳基(aryl)」係指約6至約10個碳員之不飽和、芳族單環或雙環碳環。在一些實施例中，芳基係C6-10芳基。在進一步實施例中，芳基係C6-8芳基。芳環之實例包括苯基與萘基。在一些實施例中，芳基係苯基。
用語「雜芳基(heteroaryl)」係指具有約5至約10個環員之芳族單環或雙環系統，其含有碳原子及1至4個獨立地選自由N、O、及S所組成之群組
的雜原子。包括於用語雜芳基內者係5或6員之芳環，其中該環由碳原子組成且具有至少一個雜原子員。合適的雜原子包括氮、氧和硫。於5員環的情況中，雜芳基環較佳地包含一個氮、氧或硫員，此外包含至多3個額外氮。在6員環的情況中，雜芳基環較佳地包含1至3個氮原子。當該6員環具有3個氮時，至多2個氮原子係相鄰。雜芳基之實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、
唑基(oxazolyl)、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異
唑基(isoxazolyl)、異噻唑基、
二唑基(oxadiazolyl)、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒
基(pyridazinyl)、嘧啶基、吡
基(pyrazinyl)、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并
唑基(benzoxazolyl)、苯并異
唑基(benzisoxazolyl)、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基與喹唑啉基。除非另有說明，雜芳基係將其側基附接至任何會導致穩定結構之雜原子或碳原子上。
用語「鹵素(halogen)」或「鹵基(halo)」係指氟、氯、溴與碘原子。在一些實施例中，鹵素係氟。在其他實施例中，鹵素係氯。在進一步實施例中，鹵素係溴。在又其他實施例中，鹵素係碘。
當用語「烷基(alkyl)」或「芳基(aryl)」或其任一前綴字根出現於取代基名稱中時(例如芳基烷基、烷基胺基)，則該名稱應被解釋為包括前文針對「烷基(alkyl)」及「芳基(aryl)」所給予之限制。碳原子之指定數目(例如C1-C6)係獨立地指在烷基部分、芳基部分、或其中烷基以前綴字根出現的較大取代基中之烷基部分的碳原子數。對於烷基與烷氧基取代基，碳原子之指定數目包括所有涵括於一給出指定範圍中的獨立成員。例如，C1-6烷基會包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基及己基各者以及其子組合(例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5等)。
一般而言，本揭露全文中所使用之標準命名規則係由指定側鏈之末端部分先開始描述，之後朝附接點描述相鄰官能性。因此，舉例來說，「C1-C6烷基羰基」取代基係指具下式之基團：
烷基。
在立體中心上之用語「R」代表純為如所屬技術中所定義之R-組態；同樣地，用語「S」意指該立體中心純為S-組態。如本文中所使用，在一立體中心處之用語「*R」或「*S」係用以代表該立體中心為純粹但未知的組態。如本文中所使用，用語「RS」係指存在為一R-與S-組態之混合的一立體中心。同樣地，用語「*RS」或「*SR」係指存在為一R-與S-組態之混合並且相對於分子中之另一立體中心為未知組態的立體中心。
含有一個未繪出立體鍵結符號之立體中心的化合物為兩種鏡像異構物之一混合物。含有兩個皆未繪出立體鍵結符號之立體中心的化合物為四種非鏡像異構物之混合物。含有兩個皆標示「RS」之立體中心且繪出立體鍵結符號之化合物為兩組分混合物，其相對立體化學如所繪示者。含有兩個皆標示「*RS」之立體中心且繪出立體鍵結符號之化合物為相對立體化學為未知之兩組分混合物。未標示且未繪出立體鍵結符號的立體中心係R-與S-組態之混合。對於未標示且繪出立體鍵結符號之立體中心，其絕對立體化學係如所繪示者。
除非另有說明，在分子中之特定位置上之任何取代基或變數的定義，係意欲為獨立於其在該分子其他位置上之定義。應理解的是，本發明化合物上之取代基與取代方式可由在該項技術領域中具有通常知識者來選用，以提供化學穩定之化合物，且該化合物可用該項技術領域中之習知技術或本文中所提出方法輕易合成。
用語「對象(subject)」係指已成為治療、觀察或實驗標的之動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類。
用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指能在組織系統、動物、或人類中引發生物或醫學反應之活性化合物或藥劑(包括本發明化合物)的量，該反應由研究者、獸醫師、醫師、或其他臨床醫師所尋求，且包括減輕或部分減輕欲治療之疾病、症候群、病況、或病症的症狀。
用語「組成物(composition)」係指包括治療有效量之特定成分的產品，以及任何直接或間接由該特定量之特定成分的組合所導致之產品。
用語「STING促效劑(STING agonist)」係意欲涵括與STING交互作用以與其結合並誘導下游訊息傳導之化合物，其特徵為活化與STING功能相關的分子。此包括STING、IRF3、及/或NF-KB之直接磷酸化，亦可包括STAT6之磷酸化。STING途徑活化導致第I型干擾素(主要為IFN-α及IFN-β)的產生增加及干擾素刺激基因的表現(Chen H,et al.“Activation of STAT6 by STING Is Critical for Antiviral Innate Immunity”.Cell.2011,vol.14：433-446；及Liu S-Y,et al.“Systematic identification of type I and type II interferon-induced antiviral factors”.Proc.Natl.Acad.Sci.2012：vol.109 4239-4244)。
用語「經STING調節(STING-modulated)」係用以指受到STING直接或經由STING路徑影響之病況，其包括但不限於病毒感染、疾病、或病況諸如黑色素瘤、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、纖維肉瘤、及B型肝炎感染。在一些實施例中，經STING調節的病況係病毒感染。在其他實施例中，經STING調節的病況係黑色素瘤。在進一步實施例中，經STING調節的病況係結腸癌。在又其他實施例中，經STING調節的病況係結腸癌。在更進一步實施例中，經STING調節的病況係乳癌。在其他實施例中，經STING調節的病況係前列腺癌。在進一步實施例中，經STING調節的病況係肺癌。在仍其他實施例中，經STING調節的病況係纖維肉瘤。在又進一步實施例中，經STING調節的病況係B型肝炎。
如本文中所用者，除非另有說明，用語「受到STING調節之病症(disorder modulated by STING)」應意指在以STING促效劑治療時，其特徵症狀中至少一者得到舒緩或消除的任何病毒感染、疾病、病症或病況。適合之實例包括，但不限於黑色素瘤、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、纖維肉瘤、以及B型肝炎。
如本文中所使用，除非另有註明，用語「影響(affect)」或「受到影響(affected)」(在指稱受到STING促效之影響的病毒感染、疾病、症候
群、病況、或病症時)包括該病毒感染、疾病、症候群、病況、或病症之一或多種症狀徵象在頻率及/或嚴重性之降低；及/或包括預防該病毒感染、疾病、症候群、病況或病症之一或多種症狀或徵象的發展或預防該病毒感染、疾病、病況、症候群或病症的發展。
本發明之化合物可用於治療或緩解受到STING促效影響的病毒感染、疾病、症候群、病況或病症之方法。此類方法包含下列、由下列組成及/或主要由下列組成：對有該治療、緩解及/或預防需要之對象(包括動物、哺乳動物、與人類)投予治療有效量的式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物、或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽。
具體而言，式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物、或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或其醫藥上可接受之鹽形式可用於治療或緩解諸如黑色素瘤、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、纖維肉瘤、以及B型肝炎之疾病、症候群、病況、或病症。
更具體而言，式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物、或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或其醫藥上可接受之鹽形式可用於治療或緩解黑色素瘤、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、纖維肉瘤、及B型肝炎，包含對有治療或緩解需要之對象投予治療有效量的式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物、或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或其醫藥上可接受之鹽形式(如本文中所定義者)。
在本文中揭示之一些實施例關於緩解及/或治療病毒感染的方法，所述病毒感染包括受到肝炎病毒科所引起的感染，諸如B型肝炎病毒或HBV。該方法可包括對經識別為罹患病毒感染之對象投予有效量的一或多種式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽形式、或包括一或多種式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物、或其醫藥上可接受的鹽形式之醫藥組成物。
在本文中揭示之其他實施例關於緩解及/或治療病毒感染之方法，其可包括使感染病毒之細胞與有效量的一或多種在本文中描述之化合物(例如式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物、或其醫藥上可接受的鹽形式)、或包括一或
多種在本文中描述之化合物、或其醫藥上可接受的鹽之醫藥組成物接觸。在本文中描述之仍其他實施例係關於使用一或多種式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽形式於製造用於緩解及/或治療病毒感染的藥品。
在本文中描述之又仍其他實施例係關於一或多種式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物、或其醫藥上可接受的鹽形式、或包括一或多種式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物、或其醫藥上可接受的鹽形式之醫藥組成物，其可用於緩解及/或治療病毒感染。在本文中揭示之一些實施例關於抑制病毒複製之方法，其可包括使感染病毒之細胞與有效量的一或多種式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽形式、或包括一或多種在本文中描述之化合物、或其醫藥上可接受的鹽形式之醫藥組成物接觸。
在本文中描述之其他實施例關於使用一或多種式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物、或其醫藥上可接受的鹽形式於製造用於抑制病毒複製的藥品。在本文中描述之仍其他實施例係關於一或多種在本文中描述之化合物(例如式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物、或其醫藥上可接受的鹽形式)、或包括一或多種在本文中描述之化合物、或其醫藥上可接受的鹽形式之醫藥組成物，其可用於抑制病毒複製。
在一些實施例中，病毒感染可以係B型肝炎病毒感染。該方法可包括對經識別為罹患HBV之對象投予有效量的一或多種式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽形式、或包括一或多種式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物、或其醫藥上可接受的鹽形式之醫藥組成物。
在本文中揭示之其他實施例關於緩解及/或治療病毒感染之方法，其可包括使感染HBV之細胞與有效量的一或多種式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物、或其醫藥上可接受的鹽形式、或包括一或多種式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物、或其醫藥上可接受的鹽形式之醫藥組成物接觸。在本文中描述之仍其他實施例係關於使用一或多種式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物、或其醫藥上可接受的鹽形式於製造用於緩解及/或治療HBV的藥品。
在本文中描述之又仍其他實施例係關於一或多種式(I)之化合物、或其醫藥上可接受的鹽形式、或包括一或多種式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物、或其醫藥上可接受的鹽形式之醫藥組成物，其可用於緩解及/或治療HBV。在本文中揭示之一些實施例關於抑制HBV複製之方法，其可包括使感染病毒之細胞與有效量的一或多種式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物、或其醫藥上可接受的鹽形式、或包括一或多種式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物、或其醫藥上可接受的鹽形式之醫藥組成物接觸。
在本文中描述之其他實施例關於使用一或多種式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物、或其醫藥上可接受的鹽於製造用於抑制HBV複製的藥品。在本文中描述之仍其他實施例係係關於一或多種式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物、或其醫藥上可接受的鹽、或包括一或多種式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物、或其醫藥上可接受的鹽形式之醫藥組成物，其可用於抑制HBV複製。
本發明之實施例包括如本文中所定義之式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物、或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物、或醫藥上可接受之鹽形式，其中選自本文中所定義之變數中之一或多者的取代基(例如B2、X2、R2、R2'、R3、Z-M-Y-L、L1-Y1-M1-Z1、B1、X1、R1'、及R1)係獨立地選自表1所舉例列示之任何個別取代基或任何取代基子集。
本發明之實施例係關於式(Ia)化合物：
R1係獨立地選自氫；羥基；氟基；C1-3烷氧基，其可選地獨立地經一至七個鹵素取代基、甲氧基、或C6-10芳基取代；其中該C6-10芳基係可選地獨立地經一至兩個取代基取代，該等取代基獨立地選自由下列所組成之群組：氟基、氯基、溴基、碘基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、羥基、硝基、及氰基；C3-6烯氧基；C2-6炔氧基；羥基(C1-3烷氧基)；或C1-3烷基，其可選地獨立地經一至三個選自氟基、氯基、溴基、碘基、或羥基的取代基取代；
R1'係獨立地選自氫、氟基、或羥基；條件為當R1'係氟基時，R1係氫或氟基；
R2係獨立地選自氫；羥基；氟基；C1-3烷氧基，其可選地獨立地經一至七個鹵素取代基、甲氧基、或C6-10芳基取代；其中該C6-10芳基係可選地獨立地經一至兩個取代基取代，該等取代基獨立地選自由下列所組成之群組：氟基、氯基、溴基、碘基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、羥基、硝基、及氰基；C3-6烯氧基；C2-6炔氧基；羥基(C1-3烷氧基)；或C1-3烷基，其可選地獨立地經一至三個選自氟基、氯基、溴基、碘基、或羥基的取代基取代；且R3係氫；
或者，R3係-CH2-，且R2係-O-；使得R2、R3、及其等所附接之原子形成5員環；
R2'係獨立地選自氫、氟基、或羥基；條件為當R2'係氟基時，R2係氫或氟基；
R3係獨立地選自氫、氟、CH3、或CH2F；
X1及X2係獨立地選自由O、S、及CH2所組成之群組；
L及L1係獨立地選自由-CH2-及-CH2CH2-所組成之群組；
Y及Y1各自獨立地係不存在的或選自由O及NH所組成之群組；
Z及Z1係獨立地選自由O及NH所組成之群組；
M及M1中之一者係
；且M及M1中之另一者係獨立地選自
或
；
使得，當M係
時，Y及Z中之一者係NH，且Y及Z中之另一者係O；
以及，使得M1係
，Y1及Z1中之一者係NH，且Y1及Z1中之另一者係O；
條件為當Y不存在時，L係-CH2CH2，且M係
；
條件為當Y1不存在時，L1不存在，且M1係
；
R4係獨立地選自由羥基、甲基、BH3、及-SR5所組成之群組；其中R5係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-CH2OC(O)R6、-CH2OC(O)OR6、-CH2CH2SC(O)R6、及-CH2CH2S-SCH2R6；
R6係獨立地選自由下列所組成之群組：C6-10芳基、雜芳基、雜環烷基、C3-12環烷基、及C1-20烷基(其可選地獨立地經一至五個氟基或羥基取代基、C1-6烷基、C6-10芳基、或C3-12環烷基取代)；
或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
本發明之進一步實施例係關於式(Ib)化合物：
R1係獨立地選自氫；羥基；氟基；C1-3烷氧基，其可選地獨立地經一至七個鹵素取代基、甲氧基、或C6-10芳基取代；其中該C6-10芳基係可選地獨立地經一至兩個取代基取代，該等取代基獨立地選自由下列所組成之群組：氟基、氯基、溴基、碘基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、羥基、硝基、及氰基；C3-6烯氧基；C2-6炔氧基；羥基(C1-3烷氧基)；或C1-3烷基，其可選地獨立地經一至三個選自氟基、氯基、溴基、碘基、或羥基的取代基取代；
R1'係獨立地選自氫、氟基、或羥基；條件為當R1'係氟基時，R1係氫或氟基；
R2係獨立地選自氫；羥基；氟基；C1-3烷氧基，其可選地獨立地經一至七個鹵素取代基、甲氧基、或C6-10芳基取代；其中該C6-10芳基係可選地獨立地經一至兩個取代基取代，該等取代基獨立地選自由下列所組成之群組：氟基、氯基、溴基、碘基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、羥基、硝基、及氰基；C3-6烯氧基；C2-6炔氧基；羥基(C1-3烷氧基)；或C1-3烷基，其可選地獨立地經一至三個選自氟基、氯基、溴基、碘基、或羥基的取代基取代；且R3係氫；
或者，R3係-CH2-，且R2係-O-；使得R2、R3、及其等所附接之原子形成5員環；
R2'係獨立地選自氫、氟基、或羥基；條件為當R2'係氟基時，R2係氫或氟基；
R3係獨立地選自氫、氟、CH3、或CH2F；
X1及X2係獨立地選自由O、S、及CH2所組成之群組；
L及L1係獨立地選自由-CH2-及-CH2CH2-所組成之群組；
Y及Y1各自獨立地係不存在的或選自由O及NH所組成之群組；
Z及Z1係獨立地選自由O及NH所組成之群組；
M及M1中之一者係
；且M及M1中之另一者係獨立地選自
或
；
使得，當M係
時，Y及Z中之一者係NH，且Y及Z中之另一者係O；
以及，使得M1係
，Y1及Z1中之一者係NH，且Y1及Z1中之另一者係O；
條件為當Y不存在時，L係-CH2CH2，且M係
；
條件為當Y1不存在時，L1不存在，且M1係
；
R4係獨立地選自由羥基、甲基、BH3、及-SR5所組成之群組；其中R5係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-CH2OC(O)R6、-CH2OC(O)OR6、-CH2CH2SC(O)R6、及-CH2CH2S-SCH2R6；
R6係獨立地選自由下列所組成之群組：C6-10芳基、雜芳基、雜環烷基、C3-12環烷基、及C1-20烷基(其可選地獨立地經一至五個氟基或羥基取代基、C1-6烷基、C6-10芳基、或C3-12環烷基取代)；
或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
在進一步實施例中，化合物具有式(Ic)，其中R1、R2、L、L1、Y、Y1、M、M1、及B1係如本文中所定義。
在其他實施例中，化合物具有式(Id)，其中R1、R2、L、L1、Y、Y1、M、M1、Z、及Z1係如本文中所定義。
在進一步實施例中，化合物具有式(Ie)，其中R1、R2、L、L1、Y、Y1、M、M1、Z、及Z1係如本文中所定義。
在又其他實施例中，化合物具有式(If)，其中R1、R2、L、L1、Y、Y1、M、M1、Z、及Z1係如本文中所定義。
在更進一步實施例中，化合物具有式(Ig)，其中R1及R2係如本文中所定義。在一些態樣中，R1及R2係F。在其他態樣中，R1係F且R2係H。在進一步態樣中，R1及R2係H。在又其他態樣中，R1係H且R2係F。
在其他實施例中，化合物具有式(Ih)，其中R1及R2係如本文中所定義。在一些態樣中，R1及R2係F。在其他態樣中，R1係F且R2係H。在進一步態樣中，R1及R2係H。在又其他態樣中，R1係H且R2係F。
在進一步實施例中，化合物具有式(Ij)，其中R1及R2係如本文中所定義。在一些態樣中，R1及R2係F。在其他態樣中，R1係F且R2係H。在進一步態樣中，R1及R2係H。在又其他態樣中，R1係H且R2係F。
在又其他實施例中，化合物具有式(Ik)，其中R1及R2係如本文中所定義。在一些態樣中，R1及R2係F。在其他態樣中，R1係F且R2係H。在進一步態樣中，R1及R2係H。在又其他態樣中，R1係H且R2係F。
在又進一步實施例中，化合物具有式(Im)，其中R1及R2係如本文中所定義。在一些態樣中，R1及R2係F。在其他態樣中，R1係F且R2係H。在進一步態樣中，R1及R2係H。在又其他態樣中，R1係H且R2係F。
在其他實施例中，化合物具有式(In)，其中R1及R2係如本文中所定義。在一些態樣中，R1及R2係F。在其他態樣中，R1係F且R2係H。在進一步態樣中，R1及R2係H。在又其他態樣中，R1係H且R2係F。
在進一步實施例中，化合物具有式(Ip)，其中R1及R2係如本文中所定義。在一些態樣中，R1及R2係F。在其他態樣中，R1係F且R2係H。在進一步態樣中，R1及R2係H。在又其他態樣中，R1係H且R2係F。
在其他實施例中，化合物具有式(Iq)，其中R1及R2係如本文中所定義。在一些態樣中，R1及R2係F。在其他態樣中，R1係F且R2係H。在進一步態樣中，R1及R2係H。在又其他態樣中，R1係H且R2係F。
在更進一步態樣中，化合物具有式(Ir)，其中R1及R2係如本文中所定義。在一些實施例中，Z-M-Y-L係OP(O)(OH)OCH2且L1-Y1-M1-Z1-R2係CH2NHS(O)2O。在其他實施例中，Z-M-Y-L係CH2NHS(O)2O且L1-Y1-M1-Z1-係OP(O)(OH)OCH2。在進一步實施例中，Z-M-Y-L係OS(O)2NHCH2且L1-Y1-M1-Z1-係CH2OP(O)(SH)O。在又其他實施例中，Z-M-Y-L係NHS(O)2OCH2且L1-Y1-M1-Z1-係CH2OP(O)(OH)O。在又其他實施例中，Z-M-Y-L係OS(O)2NHCH2且L1-Y1-M1-Z1-係CH2OP(O)(OH)O。在進一步實施例中，Z-M-Y-L係NHS(O)2OCH2且L1-Y1-M1-Z1-係CH2OP(O)(SH)O。在一些態樣中，R1及R2係F。在其他態樣中，R1係H且R2係F。在進一步態樣中，R1係F且R2係H。
本發明之進一步實施例係關於式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物，其係選自由本文所討論之個別化合物之一或多者所組成之群組。
使用於醫藥中時，式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物的鹽係指無毒性「醫藥上可接受之鹽」。然而，其他鹽類可用於製備式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物或其醫藥上可接受之鹽形式。式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物之合適的醫藥上可接受鹽包括酸加成鹽(acid addition salt)，其可藉由例如將化合物之溶液與醫藥上可接受酸溶液混合而形成，該酸諸如氫氯酸、硫酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。再者，當式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物帶有酸性部分(moiety)時，其合適的醫藥上可接受之鹽類可包括鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；以及用合適有機配位基形成之鹽，例如四級銨鹽。因此，代表性之醫藥上可接受的鹽類包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣(calcium edetate)、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽(edetate)、乙二磺酸鹽(edisylate)、丙酸酯十二烷硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、反丁烯二酸鹽、葡萄庚酸鹽(gluceptate)、葡萄糖酸鹽(gluconate)、麩胺酸鹽、對羥乙醯胺基苯砷酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexyl resorcinate)、海巴明鹽(hydrabamine)、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、羥基萘甲酸鹽(hydroxynaphthoate)、碘化物、2-羥乙磺酸(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、溴甲烷、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、焦黏酸鹽、萘磺酸鹽(napsylate)、硝酸鹽、N-甲基還原葡糖胺(N-methylglucamine)銨鹽、油酸鹽、巴摩酸鹽(pamoate(embonate))、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物(triethiodide)、及戊酸鹽。
可用於製備醫藥上可接受鹽之代表性酸與鹼中，酸包括乙酸、2,2-二氯乙酸、乙醯化胺基酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、(+)-樟腦酸(camphoric acid)、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、桂皮酸、檸檬酸、環己基胺基磺酸(cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡萄庚酸(glucoheptonic acid)、D-葡萄糖酸(D-gluconic acid)、D-葡萄糖醛酸(D-glucoronic acid)、L-麩胺酸、α-側氧-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸(hippuric acid)、氫溴酸、氫氯酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖醛酸(lactobionic acid)、順丁烯二酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-苦杏仁酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、巴摩酸(pamoic acid)、磷酸、L-焦麩胺酸(L-pyroglutamic acid)、柳酸、4-胺基-柳酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、及十一烯酸；以及鹼包括氨、L-精胺酸、本沙明(benethamine)、本札辛(benzathine)、氫氧化鈣、膽鹼、二甲胺基乙醇(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙胺基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基還原葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H咪唑、L-離胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-嗎啉、哌
、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、氫氧化鈉、三乙醇胺、胺丁三醇、及氫氧化鋅。
本發明之實施例包括式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物的前藥。一般而言，此等前藥將為化合物的功能性衍生物，其可於體內輕易轉換為所需之化合物。因此，在本發明的治療或預防實施例方法中，用語「投予(administering)」涵括以該特定揭露的化合物，或是以可能未被具體揭露，但在投予病患後可在體內轉換成該特定化合物的化合物，來治療或預防各種所述的疾病、病症、症候群及病症。選擇及製備合適前藥衍生物之習知程序係描述於例如“Design of Prodrugs”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。
當根據本發明實施例之化合物具有至少一個掌性中心時，它們可因此存在為鏡像異構物。當化合物具有二或更多個掌性中心時，它們可額外
存在為非鏡像異構物。應理解的是所有此類異構物以及其混合物皆涵括於本發明的範疇中。此外，化合物的某些結晶形式可存在為多形體，這些也意欲被包括在本發明中。此外，某些化合物可與水或一般有機溶劑形成溶劑合物(與水即水合物)，而亦意欲將此類溶劑合物涵括於本發明之範疇中。熟習技藝人士會理解本文中所用之化合物用語，係意指包括式(I)或(Ia)至(Ir)之溶劑合化合物。
若用於製備根據本發明某些實施例之化合物的方法產生立體異構物之混合物，則這些異構物可藉由習用技術諸如製備型層析法來分離。化合物可經製備為外消旋形式，或是個別之鏡像異構物可藉由鏡像特定合成(enantiospecific synthesis)或離析法(resolution)來製備。化合物可藉由例如標準技術來離析為其組分鏡像異構物，諸如藉由與光學活性酸(諸如(-)-二-對甲苯甲醯基-d-酒石酸及/或(+)-二-對甲苯甲醯基-1-酒石酸)進行鹽形成以形成非鏡像異構物對，接著進行分段結晶(fractional crystallization)與游離鹼再生。化合物亦可藉由形成非鏡像異構酯或醯胺，接著使用層析法分離並移除掌性助劑而離析。替代地，化合物可使用掌性HPLC管柱來離析。
本發明的一個實施例係關於組成物(包括醫藥組成物)，其包含下列、由下列所組成、及/或主要由下列所組成：式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物之(+)-鏡像異構物，其中該組成物實質上不含該化合物的(-)-異構物。在本上下文中，實質上不含意指小於約25%，較佳為小於約10%，更佳為小於約5%，再更佳為小於約2%，且再更佳為小於約1%的(-)-異構物，其計算如下：
本發明的另一實施例係關於組成物(包括醫藥組成物)，其包含下列、由下列所組成、及/或主要由下列所組成：式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物之(-)-鏡像異構物，其中該組成物實質上不含該化合物的(+)-異構物。在本上下文
中，實質上不含意指小於約25%，較佳為小於約10%，更佳為小於約5%，再更佳為小於約2%，且再更佳為小於約1%的(+)-異構物，其計算如下：
所意欲者為在本發明之範疇中，任何一個或多個元素(尤其在涉及式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物而提及時)應包含該元素的所有同位素及同位素混合物，無論是天然存在或合成產生，無論是具有天然豐度或呈同位素富集形式。例如，提及氫時，其範疇包括1H、2H(D)、及3H(T)。同樣地，提及碳及氧時，其範疇分別包括12C、13C和14C及16O和18O。該等同位素可具放射性或不具放射性。式(I)或(Ia)至(Ir)之放射性標示化合物可包含一或多個選自下列之群組的(多個)放射性同位素：3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br、及82Br。較佳地，該放射性同位素係選自由2H、3H、11C及18F所組成之群組。
在任何製備本發明之多個實施例化合物的方法中，對於任何相關分子上的敏感或反應性基團加以保護可能為必要及/或所欲的。此可以藉由現有的保護基來達成，諸如描述於Protective Groups in Organic Chemistry,Second Edition,J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1991；及T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons,1999中者。保護基可在便利的後續階段中利用該項技術習知的方法去除。
即使本發明實施例的化合物(包括其醫藥上可接受的鹽類及醫藥上可接受的溶劑合物)可以被單獨投予，一般會根據擬給藥途徑及標準製藥或動物醫藥常規，將它們選擇與醫藥上可接受的載體、醫藥上可接受的賦形劑及/或醫藥上可接受的稀釋劑混合投予。因此，本發明的特定實施例係關於醫藥及動物醫藥組成物，其包含式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物及至少一種醫藥上可接受的載劑、醫藥上可接受的賦形劑及/或醫藥上可接受的稀釋劑。
舉例而言，在本發明實施例的醫藥組成物中，式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物可與任何合適的(多種)黏合劑、(多種)潤滑劑、(多種)懸浮劑、(多種)塗布劑、(多種)溶解化劑及上述者之組合混摻。
含有本發明化合物的固體口服劑型，諸如錠劑或膠囊，可視適用情形一次投予至少一種劑型。也可能將化合物以緩釋配方投予。
可用來投予本發明化合物的其他口服形式包括酏劑(elixir)、溶液、糖漿及懸浮液；各者可選地含有調味劑及著色劑。
替代地，式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物可藉由吸入(氣管內或鼻內)，或是以栓劑或子宮托(pessary)的形式投予，或者以乳液、溶液、乳膏、軟膏或塵粉的形式局部投予。例如，可將該等結合至包含下列、由下列所組成、及/或主要由下列所組成之乳膏中：聚乙二醇水性乳液或液體石蠟。該等亦可以約1%至約10%之濃度(以乳膏重量計)結合至軟膏中，該軟膏包含下列、由下列組成、及/或主要由下列組成：蠟或軟石蠟基底，連同任何可能需要的安定劑和防腐劑。替代性投予手段包括使用皮膚或經皮貼劑來經皮投予。
本發明的醫藥組成物(以及單獨的本發明化合物)也可經由腸胃外注射，例如海綿體注射、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、皮內注射或脊髓內注射。在這種情況中，組成物也將包括適合的載劑、適合的賦形劑及適合的稀釋劑中的至少一者。
對於非經腸投予，本發明的醫藥組成物最好是以可能含有其他物質的無菌水溶液形式使用，該其他物質例如足夠的鹽和單醣以使該溶液與血液等張。
對於經頰或舌下投予，本發明的醫藥組成物可以錠劑或含錠(lozenge)的形式投予，其可用現有方式製成。
以進一步的實例說明之，含有至少一種式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物作為活性成分的醫藥組成物可根據現有製藥合成技術，藉由將(多種)化合物與醫藥上可接受的載劑、醫藥上可接受的稀釋劑及/或醫藥上可接受的賦形劑混合而製備。載劑、賦形劑與稀釋劑可有廣泛各式不同形式，取決於所欲的投
予途徑(例如口服、非經腸等)。因此針對液體口服製劑如懸浮液、糖漿、酏劑與溶液而言，適合的載體、賦形劑與稀釋劑包括水、乙二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、穩定劑、著色劑與類似者；對於固體口服製劑如粉劑、膠囊與錠劑而言，合適載劑、賦形劑與稀釋劑包括澱粉類、糖類、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏結劑、崩散劑與類似者。固體口服製劑亦可選擇性地以物質如糖塗佈，或是經腸溶衣塗佈以調節吸收和崩解的主要位置。針對腸胃外投予，載劑、賦形劑及稀釋劑通常將包括無菌水，並且可加入其他成分以增加組成物的溶解度及保存性。可注射懸浮液或溶液也可利用水性載劑以及適當的添加劑(像是溶解化劑及防腐劑)製備。
在一個平均(70kg)人類之每日約1至約4次的治療方案中，治療有效量的式(I)或(Ia)至(Ir)化合物或其醫藥組成物所包括的活性成分的劑量範圍如下：約0.1mg至約3000mg，或其中任何的特定量或範圍，特別是約1mg至約1000mg，或其中任何的特定量或範圍，或更特別是約10mg至約500mg，或其中任何的特定量或範圍；雖然對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言，顯然式(I)或(Ia)至(Ir)化合物的治療有效量將會隨著待治療的疾病、症候群、病況、及病症的變化而改變。
關於口服投予，醫藥組成物較佳係以錠劑形式提供，該錠劑形式含有約1.0、約10、約50、約100、約150、約200、約250、及約500毫克的式(I)或(Ia)至(Ir)化合物。
本發明之一實施例係關於一種用於經口投予之醫藥組成物，其包含自約25mg至約500mg之量的式(I)或(Ia)至(Ir)化合物。
有利的是，式(I)或(Ia)至(Ir)化合物可以單一每日劑量投予，或將每日總劑量分成每日兩次、三次或四次的分次劑量投予。
可輕易決定待投予之式(I)或(Ia)至(Ir)化合物的最佳劑量，並會根據使用的特定化合物、投予模式、製劑強度及疾病、症候群、病況或病症的進展而改變。除此之外，與接受治療之特定對象相關的因素(包括對象性別、年齡、體重、飲食和投予時間)將使得劑量需要調整以達到適當的治療程度與
所欲的治療效果。因此，上述劑量為平均情況的示例。當然，個別情況下需要較高或較低劑量範圍皆為可行的，該等範圍也包含於本發明之範疇中。
當有式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物使用需求的對象需要時，式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物可用任何上述組成物及劑量療程，或藉由本發明所屬技術領域中所建立的那些組成物和劑量療程來投予。
作為STING蛋白質促效劑，式(I)或(Ia)至(Ir)化合物可用於治療或預防對象的病毒感染、疾病、症候群、病症或病症的方法，該對象包括動物、哺乳動物與人類，其中該病毒感染、疾病、症候群、病況或病症受到STING蛋白質調節(包括促效)的影響。該等方法包含下列、由下列組成及/或主要由下列組成：對需要該治療或預防之對象(包括動物、哺乳動物、及人類)投予治療有效量的式(I)或(Ia)至(Ir)化合物、鹽或溶劑合物。
在一實施例中，本發明關於使用於治療癌症、與癌症疾病以及病況或病毒感染之式(I)或(Ia)至(Ir)化合物或其醫藥上可接受之鹽形式。
對式(I)或(Ia)至(Ir)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物可能具有潛在有益的抗腫瘤效應之癌症疾病與病況實例包括，但不限於肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭癌、頸癌、子宮癌、卵巢癌、胃癌、結腸癌、乳癌、食道癌、小腸癌、腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、尿道癌、前列腺癌、陰莖癌、睪丸癌、輸尿管癌、膀胱癌、腎臟癌、或肝癌；直腸癌；肛門區癌；輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、陰門癌、腎盂癌、腎細胞癌；軟組織肉瘤；黏液瘤；橫紋肌瘤；纖維瘤；脂瘤；畸胎瘤；膽管癌；肝母細胞瘤；血管肉瘤；血管瘤；肝腫瘤；纖維肉瘤；軟骨肉瘤；骨髓瘤；慢性或急性白血病；淋巴球性淋巴瘤；原發性CNS淋巴瘤；CNS的腫瘤；脊柱腫瘤；鱗狀細胞癌；滑膜肉瘤；惡性胸膜間皮瘤；腦幹膠質瘤；垂體腺瘤；支氣管腺瘤；軟骨性錯構瘤；間皮瘤；霍奇金氏病或一或多種上述癌症之組合。本發明關於適合地治療或減輕選自由下列所組成之群組的癌症嚴重程度之方法：腦瘤(膠質瘤)、成膠質細胞瘤、星形細胞瘤、多形性成膠質細胞瘤、班-左(Bannayan-Zonana)症候群、考登(Cowden)病、萊爾米特-杜克洛
(Lhermitte-Duclos)病、威姆(Wilm)氏腫瘤、尤因(Ewing)氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、頭頸部癌、腎臟癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、導管腺癌(ductal madenocarcinoma)、腺鱗狀癌、腺泡細胞癌、胰高血糖素瘤、胰島素瘤、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細胞瘤(giant cell tumor of bone)、甲狀腺癌、淋巴細胞性T細胞白血病(lymphoblastic T cell leukemia)、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、毛細胞白血病、急性淋巴細胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia)、急性骨髓性白血病、慢性嗜中性粒細胞白血病、急性淋巴細胞性T細胞白血病(acute lymphoblastic T cell leukemia,plasmacytoma)、漿細胞瘤、免疫母細胞性大細胞白血病、套細胞白血病、多發性骨髓瘤、巨核細胞性白血病、多發性骨髓瘤、急性巨核細胞白血病、前髓細胞白血病(pro myelocytic leukemia)、紅血球性白血病、惡性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴細胞性T細胞淋巴瘤、伯基特(Burkitt)淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、神經母細胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、間皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、GIST(胃腸道基質瘤)、及睾丸癌。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物或其醫藥上可接受之鹽形式使用於治療選自由下列所組成之群組之受到STING促效影響的病症：黑色素瘤、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、纖維肉瘤、及B型肝炎。
揭示式(I)或(Ia)至(Ir)化合物可與一或多種有用於治療HBV感染的額外化合物組合使用。這些額外化合物可包含其他揭示化合物及/或已知可治療、預防、或減少HBV感染之症狀或效應之化合物。該等化合物包括但不限於HBV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、文獻描述之殼體組裝調節劑、反轉錄酶抑制劑、免疫調節劑、TLR促效劑、及其他具有影響HBV生命週期或影響HBV感染後果之不同或未知機制的藥劑。
在非限制性實例中，揭示化合物可與一或多種選自包含下列之群組的藥物(或其鹽)組合使用：
HBV反轉錄酶抑制劑、及DNA及RNA聚合酶抑制劑包括但不限於拉米夫定(lamivudine)(3TC、Zeffix、Heptovir、Epivir、及Epivir-HBV)、恩替卡韋(entecavir)(Baraclude、Entavir)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)(Hepsara、Preveon、bis-POM PMEA)、替諾福韋雙索酯富馬酸鹽(tenofovir disoproxil fumarate)(Viread、TDF或PMPA)；干擾素包括但不限於干擾素α(IFN-α)、干擾素β(IFN-β)、干擾素λ(IFN-λ)、及干擾素γ(IFN-γ)；病毒進入抑制劑；病毒成熟抑制劑；殼體組裝調節劑，例如，但不限於BAY 41-4109；反轉錄酶抑制劑；免疫調節劑例如TLR促效劑；及具有不同或未知機制之藥劑，例如，但不限於AT-61((E)-N-(1-氯-3-側氧基-1-苯基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)苯甲醯胺)、AT-130((E)-N-(1-溴-1-(2-甲氧基苯基)-3-側氧基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)-4-硝基苯甲醯胺)、及其類似物。
在一實施例中，額外治療劑係干擾素。用語「干擾素(interferon)」或「IFN」係指抑制病毒複製及細胞增生且調節免疫反應之高度同源、物種特異性蛋白質家族的任何成員。舉例來說，人類干擾素分成三個類別：第I型包括干擾素-α(IFN-α)、干擾素-β(IFN-β)、及干擾素-ω(IFN-ω)，第II型包括干擾素-γ(IFN-γ)，及第III型包括干擾素-λ(IFN-λ)。已開發並有市售品之重組形式干擾素涵蓋於本文中所使用之用語「干擾素(interferon)」中。干擾素亞型，例如經化學修飾或突變之干擾素，亦涵蓋於本文中所使用之用語「干擾素(interferon)」中。化學修飾干擾素可包括聚乙二醇化干擾素及糖化干擾素。干擾素之實例亦包括但不限於干擾素α-2a、干擾素-α-2b、干擾素-α-n1、干擾素-β-1a、干擾素-β-1b、干擾素-λ-1、干擾素-λ-2、及干擾素-λ-3。聚乙二醇化干擾素之實例包括聚乙二醇化干擾素-α-2a及聚乙二醇化干擾素α-2b。
因此，在一實施例中，式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物可與選自由干擾素α(IFN-α)、干擾素β(IFN-β)、干擾素λ(IFN-λ)、及干擾素γ(IFN-γ)所組成之群組之干擾素組合投予。在一特定實施例中，干擾素係干擾素-α-2a、干擾素-α-2b、或干擾素α-n1。
在另一特定實施例中，干擾素-α-2a或干擾素-α-2b係經聚乙二醇化。在一較佳實施例中，干擾素-α-2a係聚乙二醇化干擾素-α-2a(PEGASYS)。在另一實施例中，額外治療劑係選自免疫調節劑或免疫刺激劑療法，其包括屬於干擾素類別之生物劑。
另外，額外治療劑可為干擾HBV複製或持續存在所需之其他必要(多種)病毒蛋白質或宿主蛋白質之功能的藥劑。
在另一實施例中，額外治療劑係阻斷病毒進入或成熟、或靶向HBV聚合酶例如核苷或核苷酸或非核苷(酸)聚合酶抑制劑之抗病毒劑。在組合療法之一進一步實施例中，反轉錄酶抑制劑或DNA或RNA聚合酶抑制劑係齊多夫定(Zidovudine)、去羥肌苷(Didanosine)、紮西他濱(Zalcitabine)、ddA、司他夫定(Stavudine)、拉米夫定(Lamivudine)、阿巴卡韋(Abacavir)、恩曲他濱(Emtricitabine)、恩替卡韋(Entecavir)、阿立他濱(Apricitabine)、阿替韋拉平(Atevirapine)、利巴韋林(ribavirin)、阿昔洛維(acyclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)、伐昔洛韋(valacyclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、纈更昔洛韋(valganciclovir)、替諾福韋(Tenofovir)、阿德福韋(Adefovir)、PMPA、西多福韋(cidofovir)、依法韋侖(Efavirenz)、奈韋拉平(Nevirapine)、地拉韋啶(Delavirdine)、或依曲韋林(Etravirine)。
在一實施例中，額外治療劑係誘導自然、有限免疫反應導致誘導對抗非相關病毒之免疫反應的免疫調節劑。換言之，免疫調節劑可影響抗原呈現細胞成熟、T細胞增生及細胞介素釋放(例如，IL-12、IL-18、IFN-α、-β、及-γ及TNF-α等其他者)。
在一進一步實施例中，額外治療劑係TLR調節劑或TLR促效劑，例如TLR-7促效劑或TLR-9促效劑。在組合療法之進一步實施例中，TLR-7促效劑係選自由SM360320(9-苄基-8羥基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤)及AZD 8848(甲基[3-({[3-(6-胺基-2-丁氧基-8側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-嗎啉基)丙基]胺基}甲基)苯基]乙酸酯)所組成之群組。
在本文提供之任何方法中，該方法可進一步包含向個體投予至少一種HBV疫苗、核苷HBV抑制劑、干擾素、或其任何組合。在一實施例中，HBV疫苗係RECOMBIVAX HB、ENGERIX-B、ELOVAC B、GENEVAC-B、或SHANVAC B之至少一者。
在一實施例中，本文所述之方法進一步包含投予至少一種選自由核苷酸/核苷類似物、進入抑制劑、融合抑制劑、及這些或其他抗病毒機制之任何組合所組成之群組的額外治療劑。
在另一態樣中，在本文中提供在有需要之個體中治療HBV感染之方法，其包含藉由向該個體單獨投予治療有效量的揭示化合物或與反轉錄酶抑制劑組合投予；及進一步向該個體投予治療有效量的HBV疫苗，以減少HBV病毒負荷。反轉錄酶抑制劑可為齊多夫定(Zidovudine)、去羥肌苷(Didanosine)、紮西他濱(Zalcitabine)、ddA、司他夫定(Stavudine)、拉米夫定(Lamivudine)、阿巴卡韋(Abacavir)、恩曲他濱(Emtricitabine)、恩替卡韋(Entecavir)、阿立他濱(Apricitabine)、阿替韋拉平(Atevirapine)、利巴韋林(ribavirin)、阿昔洛維(acyclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)、伐昔洛韋(valacyclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、纈更昔洛韋(valganciclovir)、替諾福韋(Tenofovir)、阿德福韋(Adefovir)、PMPA、西多福韋(cidofovir)、依法韋侖(Efavirenz)、奈韋拉平(Nevirapine)、地拉韋啶(Delavirdine)、或依曲韋林(Etravirine)之至少一者。
在另一態樣中，在本文中提供在有需要之個體中治療HBV感染之方法，其包含藉由向該個體單獨投予治療有效量的揭示化合物或與靶向HBV核酸之反股寡核苷酸或RNA干擾劑組合投予；及進一步向該個體投予治療有效量的HBV疫苗，以減少HBV病毒負荷。反股寡核苷酸或RNA干擾劑對靶向HBV核酸具有足夠互補性，以抑制病毒基因體複製、病毒RNAs轉錄、或病毒蛋白質轉譯。
在另一實施例中，揭示化合物及至少一種額外治療劑係共同調配。在又一實施例中，揭示化合物及至少一種額外治療劑係共同投予。對於本
文所述之任何組合療法而言，協同效應可例如使用合適方法計算，例如Sigmoid-Emax方程式(Holford & Scheiner,19981,Clin.Pharmacokinet.6：429-453)、Loewe相加方程式(Loewe & Muischnek,1926,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114：313-326)及中效方程式(Chou & Talalay,1984,Adv.Enzyme Regul.22：2755)。上述各方程式可應用於實驗數據產生對應圖形，以幫助評估藥物組合的效應。與上述方程式相關之對應圖形分別是濃度-效應曲線、等效線圖曲線及組合指數曲線。
在本文提供之投予組合療法的任何方法的一實施例中，該方法可進一步包含監測或偵測對象的HBV病毒負荷，其中該方法係進行一段時間包括直到HBV病毒無法被偵測到的時間。
本說明書中所使用之縮寫，特別是使用於方案與實例中者，係如下所示：
因此，經適當取代之式(II)之化合物(其中L1係(CH2)n=1-2，PG1及PG2係所屬技術領域中具有通常知識者已知的保護基，其中PG1可選自乙醯基、三甲基矽基、三級丁基二甲基矽基、苄基、三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、或類似者，且PG2可選自醯基、苯甲醯基、異丁醯基、或類似者)、已知的化合物、或藉由已知方法製備的化合物，可與三苯基膦、疊氮化鈉在四丁基碘化銨及四溴化碳存在下，在經適當選擇之溶劑或溶劑混合物諸如DMF、THF、甲苯、及類似者中，於約0℃至約130℃的溫度範圍下反應，以產出對應之式(III)化合物。替代地，經適當取代之式(II)化合物、已知的化合物、或藉由已知方法製備的化合物，可與甲磺醯氯、三氟甲磺醯氯、或類似者，在經適當選擇之鹼諸如Et3N、DIPEA、DMAP、及類似者存在下，在經適當選擇之溶劑或溶劑混合物諸如CHCl3、CH2Cl2、THF、吡啶、及類似者中，於約0℃至約130℃的溫度範圍下反應，以產出對應之甲磺醯基或三氟甲磺醯基(triflyl)類似物，其可進一步與疊氮化鈉在經適當選擇之溶劑或溶劑混合物諸如DMF、
THF、甲苯、及類似者中，於約0℃至約130℃的溫度範圍下反應，以產出對應之式(III)化合物。
又另一方法可涉及以碘、三苯基膦、及咪唑的組合，在合適的溶劑諸如吡啶、DMF、或類似者中處理經適當取代之式(II)化合物；其係於約0℃至約30℃的溫度範圍下進行，以產生對應之碘類似物，其可進一步與疊氮化鈉在經適當選擇之溶劑或溶劑混合物諸如DMF、THF、甲苯、及類似者中，於約0℃至約130℃的溫度範圍下反應，以產出對應之式(III)化合物。
式(III)之化合物可接著與氫來源，在氫化條件下，在適當選擇之催化劑或催化劑系統諸如Pd/C、Pt、及類似物存在下，在溶劑諸如MeOH、EtOH、EtOAc、及類似物中反應，以產出對應之式(IV)之化合物。替代地，式(III)化合物可在合適的溶劑諸如THF、DMF、或類似者中與三苯基膦反應；其係於約20℃至約60℃的溫度範圍下進行，接著於相同的溫度下用水處理，以產出對應之式(IV)化合物。
式(IV)化合物可與式(V)化合物諸如磺醯氯、氯硫酸4-硝基苯酯、或類似者，在經適當選擇之鹼諸如Et3N、DIPEA、及類似者存在下，在經適當選擇之溶劑或溶劑混合物諸如CHCl3、CH2Cl2、THF、吡啶、及類似者中，於約-78℃至約50℃的溫度範圍下反應，以產出對應之式(VI)化合物。
式(VI)化合物可接著與經適當取代之式(VII)化合物(其中L係(CH2)n=1-2，PG3及PG4係所屬技術領域中具有通常知識者已知的保護基，其中PG3可選自乙醯基、三甲基矽基、三級丁基二甲基矽基、苄基、三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、或類似者，且PG2可選自醯基、苯甲醯基、異丁醯基、或類似者)、已知的化合物、或藉由已知方法製備的化合物，在經適當選擇之鹼諸如Et3N、DIPEA、DMAP、Cs2CO3、或類似者存在下，在經適當選擇之溶劑或溶劑混合物諸如CHCl3、CH2Cl2、THF、MeCN、吡啶、及類似者中，於約-10℃至約80℃的溫度範圍下反應，以產出對應之式(VIII)化合物。
可接著藉由所屬技術領域中具有通常知識者所熟諳的方法，在鹼性或酸性條件存在下，切斷式(VIII)化合物之醇保護基團PG1及PG3，以產出對應之式(IX)化合物。
式(IX)化合物可接著與經適當取代之式(X)化合物(其中R8係鹵素、二異丙基胺基、或類似者)、已知的化合物、或藉由已知方法製備的化合物，在合適的活化劑諸如四唑、DMAP、5-乙硫基-1H-四唑、或類似者存在下，在經適當選擇之溶劑或溶劑混合物諸如MeCN、CH2Cl2、THF、二
烷、及類似者中，於約-10℃至約60℃的溫度範圍下反應，以產出對應之式(XI)亞磷酸鹽化合物。
式(XI)之化合物可接著與氧化劑諸如碘、過氧化氫、三級丁基過氧化物、Beaucage試劑、DDTT、3-胺基-1,2,4-二噻唑-5-硫酮、PADS、及類似者；或BH3.SMe2、BH3.THF錯合物、或類似者，在經適當選擇之溶劑或溶劑混合物諸如CHCl3、CH2Cl2、THF、MeCN、二
烷、及類似者中，於約-10℃至約80℃的溫度範圍下反應，以產生式(XII)化合物，其中R4係O、S、或BH3。
式(XII)之化合物可接著使用鹼性條件諸如MeNH2、tBuNH2、氫氧化銨、Et3N.3HF、及類似者之條件，在適當經選擇之溶劑或溶劑混合物諸如EtOH、H2O、iPrOH、及類似者中，於約-10℃至約120℃的溫度範圍下去保護，或藉由所屬技術領域中具有通常知識者所熟諳的方法，在鹼性或酸性條件存在下進行，以產出對應之式(I-a)化合物。
替代地，式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物可根據下列一般方案2所概述之方法製備。
一般方案2
因此，經適當取代之式(XIII)化合物(其中L係(CH2)n=1-2，PG1及PG4係所屬技術領域中具有通常知識者已知的保護基，PG1可選自乙醯基、三甲基矽基、三級丁基二甲基矽基、苄基、三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、或類似者，且PG4可選自醯基、苯甲醯基、異丁醯基、或類似者)、已知的化合物、或藉由已知方法製備的化合物，可與三苯基膦、疊氮化鈉在四丁基碘化銨及四溴化碳存在下，在經適當選擇之溶劑或溶劑混合物諸如DMF、THF、甲苯、及類似者中，於約0℃至約130℃的溫度範圍下反應，以產出對應之式(XIV)化合物。替代地，經適當取代之式(XIII)化合物、已知的化合物、或藉由已知方法製備的化合物，可與甲磺醯氯、三氟甲磺醯氯、或類似者，在經適當選擇之鹼諸如Et3N、DIPEA、DMAP、或類似者存在下，在經適當選擇之溶劑或溶劑混合物諸如CHCl3、CH2Cl2、THF、吡啶、及類似者中，於約0℃至約130℃的溫度範圍下反應，以產出對應之甲磺醯基或三氟甲磺醯基類似物，然後其可進一步與疊氮化鈉在經適當選擇之溶劑或溶劑混合物諸如DMF、THF、甲苯、及類似者中，於約0℃至約130℃的溫度範圍下反應，以產出對應之式(XIV)化合物。又另一方法可涉及以碘、三苯基膦、及咪唑的組合，在合適的溶劑諸如吡啶、
DMF、或類似者中，於約0℃至約30℃的溫度範圍下，處理經適當取代之式(XIII)化合物，以產生對應之碘類似物，其可進一步與疊氮化鈉在經適當選擇之溶劑或溶劑混合物諸如DMF、THF、甲苯、及類似者中，於約0℃至約130℃的溫度範圍下反應，以產出對應之式(XIV)化合物。
式(XIV)之化合物可接著與氫來源，在氫化條件下，在適當選擇之催化劑或催化劑系統諸如Pd/C、Pt、及類似物存在下，在溶劑諸如MeOH、EtOH、EtOAc、及類似物中反應，以產出對應之式(XV)化合物。替代地，式(XIV)化合物可與三苯基膦在合適的溶劑諸如THF、DMF、或類似者中，於約20℃至約60℃的溫度範圍下反應，接著於相同溫度下用水處理，以產出對應之式(XV)化合物。
式(XV)化合物可與式(V)化合物諸如磺醯氯、氯硫酸4-硝基苯酯、或類似者，在經適當選擇的鹼諸如Et3N、DIPEA、或類似者存在下，在經適當選擇之溶劑或溶劑混合物諸如CHCl3、CH2Cl2、THF、吡啶、及類似者中，於約-78℃至約50℃的溫度範圍下反應，以產出對應之式(XVI)化合物。
式(XVI)化合物可接著與經適當取代之式(XVII)化合物反應(其中L1係(CH2)n=1-2，PG2及PG3係所屬技術領域中具有通常知識者已知的保護基，其中PG3可選自乙醯基、三甲基矽基、三級丁基二甲基矽基、苄基、三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、或類似者，且PG2可選自醯基、苯甲醯基、異丁醯基、或類似者)、已知的化合物、或藉由已知方法製備的化合物，在經適當選擇之鹼諸如Et3N、DIPEA、DMAP、Cs2CO3、或類似者存在下，在經適當選擇之溶劑或溶劑混合物諸如CHCl3、CH2Cl2、THF、MeCN、吡啶、及類似者中，於約-10℃至約80℃的溫度範圍下反應，以產出對應之式(XVIII)化合物。可接著藉由所屬技術領域中具有通常知識者所熟諳的方法，在鹼性或酸性條件存在下，切斷式(XVIII)化合物之醇保護基團PG1及PG3，以產出對應之式(XIX)化合物。
式(XIX)化合物可接著與經適當取代之式(X)化合物(其中R8係鹵素、二異丙基胺基、及類似者)、已知的化合物、或藉由已知方法製備的化
合物，在合適的活化劑諸如四唑、DMAP、5-乙硫基-1H-四唑、或類似者存在下，在經適當選擇之溶劑或溶劑混合物諸如MeCN、CH2Cl2、THF、二
烷、及類似者中，於約-10℃至約60℃的溫度範圍下反應，以產出對應之式(XX)亞磷酸鹽化合物。
式(XX)之化合物可接著與氧化劑諸如碘、過氧化氫、三級丁基過氧化物、Beaucage試劑、DDTT、3-胺基-1,2,4-二噻唑-5-硫酮、PADS、及類似者；或BH3.SMe2、BH3.THF錯合物、或類似者，在經適當選擇之溶劑或溶劑混合物諸如CHCl3、CH2Cl2、THF、MeCN、二
烷、及類似者中，於約-10℃至約80℃的溫度範圍下反應，以產生式(XXI)化合物，其中R4係O、S、或BH3。
式(XXI)之化合物可接著使用鹼性條件諸如MeNH2、tBuNH2、氫氧化銨、Et3N.3HF、及類似者之條件，在適當經選擇之溶劑或溶劑混合物諸如EtOH、H2O、iPrOH、及類似者中，於約-10℃至約120℃的溫度範圍下去保護，或藉由所屬技術領域中具有通常知識者所熟諳的方法，在鹼性或酸性條件存在下進行，以產出對應之式(I-b)化合物。
替代地，式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物可根據下列一般方案3所概述之方法製備。
一般方案3
因此，經適當取代之式(XXII)化合物(其中L係(CH2)n=1-2，PG1及PG4係所屬技術領域中具有通常知識者已知的保護基，PG1可選自乙醯基、三甲基矽基、三級丁基二甲基矽基、苄基、三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、或類似者，且PG4可選自醯基、苯甲醯基、異丁醯基、或類似者)、已知的化合物、或藉由已知方法製備的化合物可與氫來源，在氫化條件下，在經適當選擇的催化劑或催化劑系統諸如Pd/C、Pt、及類似者存在下，在溶劑諸如MeOH、EtOH、EtOAc、及類似者中反應，以產出對應之式(XXIII)化合物。替代地，式(XXII)化合物可與三苯基膦在合適的溶劑諸如THF、DMF、或類似物中，於約20℃至約60℃的溫度範圍下反應，接著於相同溫度下用水處理，以產出對應之式(XXIII)化合物。
式(XXIII)化合物可與式(V)化合物諸如磺醯氯、氯硫酸4-硝基苯酯、或類似者，在經適當選擇之鹼諸如Et3N、DIPEA、或類似者存在下，在經適當選擇之溶劑或溶劑混合物諸如CHCl3、CH2Cl2、THF、吡啶、及類似者中，於約-78℃至約50℃的溫度範圍下反應，以產出對應之式(XXIV)化合物。
式(XXIV)化合物可接著與經適當取代之式(XXV)化合物(其中L1係(CH2)n=1-2，PG2及PG3係所屬技術領域中具有通常知識者已知的保護基，其中PG3可選自乙醯基、三甲基矽基、三級丁基二甲基矽基、苄基、三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、或類似者，且PG2可選自醯基、苯甲醯基、異丁醯基、或類似者)、已知的化合物、或藉由已知方法製備的化合物，在經適當選擇之鹼諸如Et3N、DIPEA、DMAP、Cs2CO3、或類似者存在下，在經適當選擇之溶劑或溶劑混合物諸如CHCl3、CH2Cl2、THF、MeCN、吡啶、及類似者中，於約-10℃至約80℃的溫度範圍下反應，以產出對應之式(XXVI)化合物。
可接著藉由所屬技術領域中具有通常知識者所熟諳的方法，在鹼性或酸性條件存在下，切斷式(XXVI)化合物中之醇保護基團PG1及PPG3，以產出對應之式(XXVII)化合物。
式(XXVII)化合物可接著與經適當取代之式(X)化合物(其中R8係鹵素、二異丙基胺基、或類似者)、已知的化合物、或藉由已知方法製備的化合物，在合適的活化劑諸如四唑、DMAP、5-乙硫基-1H-四唑、或類似者存在下，在經適當選擇之溶劑或溶劑混合物諸如MeCN、CH2Cl2、THF、二
烷、及類似者中，於約-10℃至約60℃的溫度範圍下反應，以產出對應之式(XXVIII)亞磷酸鹽化合物。
式(XXVIII)之化合物可接著與氧化劑諸如碘、過氧化氫、三級丁基過氧化物、Beaucage試劑、DDTT、3-胺基-1,2,4-二噻唑-5-硫酮、PADS、或類似者；或BH3.SMe2、BH3.THF錯合物、或類似者，在經適當選擇之溶劑或溶劑混合物諸如CHCl3、CH2Cl2、THF、MeCN、二
烷、及類似者中，於約-10℃至約80℃的溫度範圍下反應，以產生式(XXIX)化合物，其中R4係O、S、或BH3。
式(XXIX)之化合物可接著使用鹼性條件諸如MeNH2、tBuNH2、氫氧化銨、Et3N.3HF、或類似者，在適當經選擇之溶劑或溶劑混合物諸如EtOH、H2O、iPrOH、及類似者中，於約-10℃至約120℃的溫度範圍下去保
護，或藉由所屬技術領域中具有通常知識者所熟諳的方法，在鹼性或酸性條件存在下進行，以產出對應之式(I-c)化合物。
替代地，式(I)或(Ia)至(Ir)之化合物可根據下列一般方案4所概述之方法製備。
因此，經適當取代之式(XXX)化合物(其中L1係(CH2)n=1-2，PG1及PG2係所屬技術領域中具有通常知識者已知的保護基，其中PG1可選自乙醯基、三甲基矽基、三級丁基二甲基矽基、苄基、三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、或類似者，且PG2可選自醯基、苯甲醯基、異丁醯基、或類似者)、已知的化合物、或藉由已知方法製備的化合物可與氫來源，在氫化條件下，在經適當選擇的催化劑或催化劑系統諸如Pd/C、Pt、及類似者存在下，在溶劑諸如MeOH、EtOH、EtOAc、及類似者中反應，以產出對應之式(XXXI)化合物。替代地，式(XXX)化合物可與三苯基膦在合適的溶劑諸如THF、DMF、或類似者中，於約20℃至約60℃的溫度範圍下反應，接著於相同溫度下用水處理，以產出對應之式(XXXI)化合物。
式(XXXI)化合物可與式(V)化合物諸如磺醯氯、氯硫酸4-硝基苯酯、或類似者，在經適當選擇之鹼諸如Et3N、DIPEA、或類似者存在下，在經適當選擇之溶劑或溶劑混合物諸如CHCl3、CH2Cl2、THF、吡啶、及類似者中，於約-78℃至約50℃的溫度範圍下反應，以產出對應之式(XXXII)化合物。
式(XXXII)化合物可接著與經適當取代之式(XXXIII)化合物(其中L係(CH2)n=1-2，PG3及PG4係所屬技術領域中具有通常知識者已知的保護基，其中PG3可選自乙醯基、三甲基矽基、三級丁基二甲基矽基、苄基、三苯申基、二甲氧基三苯甲基、或類似者，且PG2可選自醯基、苯甲醯基、異丁醯基、或類似者)、已知的化合物、或藉由已知方法製備的化合物，在經適當選擇之鹼諸如Et3N、DIPEA、DMAP、Cs2CO3、或類似者存在下，在經適當選擇之溶劑或溶劑混合物諸如CHCl3、CH2Cl2、THF、MeCN、吡啶、及類似者中，於約-10℃至約80℃的溫度範圍下反應，以產出對應之式(XXXIV)化合物。
可接著藉由所屬技術領域中具有通常知識者所熟諳的方法，在鹼性或酸性條件存在下，切斷式(XXXIV)化合物之醇保護基團PG1及PG3，以產出對應之式(XXXV)化合物。
式(XXXV)化合物可接著與經適當取代之式(X)化合物(其中R8係鹵素、二異丙基胺基、及類似者)、已知的化合物、或藉由已知方法製備的化合物，在合適的活化劑諸如四唑、DMAP、5-乙硫基-1H-四唑、或類似者存在下，在經適當選擇之溶劑或溶劑混合物諸如MeCN、CH2Cl2、THF、二
烷、及類似者中，於約-10℃至約60℃的溫度範圍下反應，以產出對應之式(XXXVI)亞磷酸鹽化合物。
式(XXXVI)之化合物可接著與氧化劑諸如碘、過氧化氫、三級丁基過氧化物、Beaucage試劑、DDTT、3-胺基-1,2,4-二噻唑-5-硫酮、PADS、或類似者；或BH3.SMe2、BH3.THF錯合物、或類似者，在經適當選擇之溶劑或溶劑混合物諸如CHCl3、CH2Cl2、THF、MeCN、二
烷、及類似者中，於約-10℃至約80℃的溫度範圍下反應，以產生式(XXXVII)化合物，其中R4係O、S、或BH3。
式(XXXVII)之化合物可接著使用鹼性條件諸如MeNH2、tBuNH2、氫氧化銨、Et3N.3HF、或類似者，在適當經選擇之溶劑或溶劑混合物諸如EtOH、H2O、iPrOH、及類似者中，於約-10℃至約120℃的溫度範圍下去保護，或藉由所屬技術領域中具有通常知識者所熟諳的方法，在鹼性或酸性條件存在下進行，以產出對應之式(I-d)化合物。
s因此，藉由所屬技術領域中具有通常知識者所熟諳的方法，在醇保護基團PG1存在下，可選擇性地切斷式(XVIII)化合物(其中A2係(CH2)n=1-2，PG1、PG2、PG3及、PG4係所屬技術領域中具有通常知識者已知的保護基，PG1及PG3可選自乙醯基、三甲基矽基、三級丁基二甲基矽基、苄基、三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、或類似者，且PG2及PG4可選自醯基、苯甲醯基、異丁醯基、或類似者)、已知的化合物、或藉由已知方法製備的化合物中之醇保護基團PG3，以產出對應之式(XXXVIII)化合物。
式(XXXVIII)化合物可與三苯基膦、疊氮化鈉在四丁基碘化銨及四溴化碳存在下，在經適當選擇之溶劑或溶劑混合物諸如DMF、THF、甲苯、及類似者中，於約0℃至約130℃的溫度範圍下反應，以產出對應之式(XXXIX)化合物。替代地，經適當取代之式(XVIII)化合物、已知的化合物、或藉由已知方法製備的化合物，可與甲磺醯氯、三氟甲磺醯氯、或類似者，在經適當選擇之鹼諸如Et3N、DIPEA、DMAP、或類似者存在下，在經適當選擇之溶劑或溶劑混合物諸如CHCl3、CH2Cl2、THF、吡啶、及類似者中，於約0℃至約130℃的溫度範圍下反應，以產出對應之甲磺醯基或三氟甲磺醯基類似物，其可進一步與疊氮化鈉在經適當選擇之溶劑或溶劑混合物諸如DMF、THF、甲苯、及類似者中，在約0℃至約130℃的溫度範圍下反應，以產出對應之式(XXXIX)化合物。
又另一方法可涉及以碘、三苯基膦、及咪唑的組合，在合適的溶劑諸如吡啶、DMF、或類似者中，於約0℃至約30℃的溫度範圍下，處理經適當取代之式(XVIII)化合物，以產生對應之碘類似物，其可進一步與疊氮化鈉在經適當選擇之溶劑或溶劑混合物諸如DMF、THF、甲苯、及類似者中，於約0℃至約130℃的溫度範圍下反應，以產出對應之式(XXXIX)化合物。
式(XXXIX)化合物可接著與氫來源，在氫化條件下，在經適當選擇之催化劑或催化劑系統諸如Pd/C、Pt、及類似者存在下，在溶劑諸如MeOH、EtOH、EtOAc、或類似者中反應，以產出對應之式(XXXX)化合物。替代地，式(XXXIX)之化合物可與三苯基膦在合適的溶劑諸如THF、DMF、或類似者中，於約20℃至約60℃的溫度範圍下反應；接著魚相同溫度下用水處理，以產出對應之式(XXXX)化合物。
式(XXXX)化合物可與式(V)化合物諸如磺醯氯、氯硫酸4-硝基苯酯、或類似者，在經適當選擇之鹼諸如Et3N、DIPEA、或類似者存在下，在經適當選擇之溶劑或溶劑混合物諸如CHCl3、CH2Cl2、THF、吡啶、及類似者中，於約-78℃至約50℃的溫度範圍下反應，以產出對應之式(XXXXI)化合物。可接著藉由所屬技術領域中具有通常知識者所熟諳的方法，在鹼性或酸性條件
存在下，切斷式(XXXIV)化合物之醇保護基團PG1，以產出對應之式(XXXXII)化合物。
式(XXXXII)化合物可在經適當選擇之鹼諸如Et3N、DIPEA、DMAP、Cs2CO3、及類似者存在下，在適當選擇之溶劑或溶劑混合物諸如CHCl3、CH2Cl2、THF、MeCN、吡啶、及類似者中，於約-10℃至約80℃的溫度範圍下反應，以產出對應之式(XXXXIII)化合物。
式(XXXXIII)化合物可接著使用鹼性條件諸如MeNH2、tBuNH2、氫氧化銨、Et3N.3HF、及類似者，在適當經選擇之溶劑或溶劑混合物諸如EtOH、H2O、iPrOH、及類似者中，於約-10℃至約120℃的溫度範圍下去保護，或藉由所屬技術領域中具有通常知識者所熟諳的方法，在鹼性或酸性條件存在下進行，以產出對應之式(I-e)化合物。
發明態樣
本發明之非限制性態樣包括下列者：
態樣1：一種式(I)化合物：
B1及B2係獨立地選自由下列所組成之群組：b1、b2、b3、b4、b5、b6、b7、b8、b9、b10、b11、b12、b13、b14、b15、b16、b17、b18、b19、b20、b21、b22、b23、b24、及b25
R1係獨立地選自氫；羥基；氟基；C1-3烷氧基，其可選地獨立地經一至七個鹵素取代基、甲氧基、或C6-10芳基取代；其中該C6-10芳基係可選地獨立地經一至兩個取代基取代，該等取代基獨立地選自由下列所組成之群組：氟基、氯基、溴基、碘基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、羥基、硝基、及氰基；C3-6烯氧基；C2-6炔氧基；羥基(C1-3)烷氧基；或C1-3烷基，其可選地獨立地經一至三個選自氟基、氯基、溴基、碘基、或羥基的取代基取代；
R1'係獨立地選自氫、氟基、或羥基；條件為當R1'係氟基時，R1係氫或氟基；
R2係獨立地選自氫；羥基；氟基；C1-3烷氧基，其可選地獨立地經一至七個鹵素取代基、甲氧基、或C6-10芳基取代；其中該C6-10芳基係可選地獨立地經一至兩個取代基取代，該等取代基獨立地選自由下列所組成之群組：氟基、氯基、溴基、碘基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、羥基、硝基、及氰基；C3-6烯氧基；
C2-6炔氧基；羥基(C1-3)烷氧基；或C1-3烷基，其可選地獨立地經一至三個選自氟基、氯基、溴基、碘基、或羥基的取代基取代；且R3係氫；
或者，R3係-CH2-，且R2係-O-；使得R2、R3、及其等所附接之原子形成5員環；
R2'係獨立地選自氫、氟基、或羥基；條件為當R2'係氟基時，R2係氫或氟基；
R3係獨立地選自氫、氟、CH3、或CH2F；
X1及X2係獨立地選自由O、S、及CH2所組成之群組；
L及L1係獨立地選自由-CH2-及-CH2CH2-所組成之群組；
Y及Y1各自獨立地係不存在的或選自由O及NH所組成之群組；
Z及Z1係獨立地選自由O及NH所組成之群組；
M及M1中之一者係
；且M及M1中之另一者係獨立地選自
或
；
使得，當M係
時，Y及Z中之一者係NH，且Y及Z中之另一者係O；
以及，使得M1係
，Y1及Z1中之一者係NH，且Y1及Z1中之另一者係O；
條件為當Y不存在時，L係-CH2CH2，且M係
；
條件為當Y1不存在時，L1不存在，且M1係
；
R4係獨立地選自由羥基、甲基、BH3、及-SR5所組成之群組；其中R5係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-CH2OC(O)R6、-CH2OC(O)OR6、-CH2CH2SC(O)R6、及-CH2CH2S-SCH2R6；
R6係獨立地選自由下列所組成之群組：C6-10芳基、雜芳基、雜環烷基、C3-12環烷基、及C1-20烷基(其可選地獨立地經一至五個氟基或羥基取代基、C1-6烷基、C6-10芳基、或C3-12環烷基取代)；
或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
態樣2：如態樣1所述之化合物，其中B1及B2各自係b6
態樣3：如態樣1所述之化合物，其中B1係b7且B-2係b6
態樣4：如態樣1所述之化合物，其係：
或
、或其醫藥上可接受之鹽形式。
態樣5：一種醫藥組成物，其包含如態樣1至4中任一項所述之化合物以及醫藥上可接受之載劑、醫藥上可接受之賦形劑、及醫藥上可接受之稀釋劑中之至少一者。
態樣6：如態樣5所述之醫藥組成物，其中該組成物係固體口服劑型。
態樣7：如態樣5所述之醫藥組成物，其中該組成物係糖漿、酏劑、或懸浮液。
態樣8：一種醫藥組成物，其包含如態樣4所述之化合物以及醫藥上可接受之載劑、醫藥上可接受之賦形劑、及醫藥上可接受之稀釋劑中之至少一者。
態樣9：一種治療受到STING調節之疾病、症候群、或病況之方法，其包含對有治療需要之對象投予治療有效量的如態樣1所述之化合物。
態樣10：一種治療疾病、症候群、或病況之方法，其中該疾病、症候群、或病況受到STING促效的影響，該方法包含對有治療需要之對象投予治療有效量的如態樣1所述之化合物。
態樣11：如態樣10所述之方法，其中該疾病、症候群、或病況係癌症。
態樣12：如態樣11所述之方法，其中該癌症係選自由下列所組成之群組：黑色素瘤、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、及纖維肉瘤。
態樣13：如態樣10所述之方法，其中該疾病、症候群、或病況係病毒感染。
態樣14：如態樣13所述之方法，其中該病毒感染係B型肝炎。
態樣15：一種治療選自由下列所組成之群組之疾病、症候群、或病況的方法：病毒感染、黑色素瘤、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、及纖維肉瘤，該方法包含對有治療需要之對象投予治療有效量的如態樣5所述之組成物。
態樣16：如態樣15所述之方法，其中該病毒感染係B型肝炎。
態樣17：一種如態樣1所定義之化合物用於製備藥品之用途，該藥品用於治療有治療需要之對象的選自由下列所組成之群組的疾病、症候群、或病況：病毒感染、黑色素瘤、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、及纖維肉瘤。
態樣18：一種如態樣1所定義之化合物之用途，其係使用於治療有治療需要之對象的選自由下列所組成之群組的疾病、症候群、或病況的方法中：病毒感染、黑色素瘤、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、及纖維肉瘤。
實例1：化合物1
步驟1：在中間體1a(7.5g,20.08mmol)、三苯基膦(7.90g,30.13mmol)、TBAI(1.48g,4.01mmol)、及NaN3(5.22g,80.35mmol)於DMF(80mL)中之攪拌懸浮液中，於0℃下分批添加CBr4(9.99g,30.13mmol)，得到黃色懸浮液。於室溫下攪拌2hr並於35℃下加熱48h之後，將反應混合物與另一批次(相同規模)結合，並在劇烈攪拌下緩慢添加至600mL的飽和NaHCO3水溶液、500mL的MTBE、及40mL的EtOAc(3相)之混合物中。藉由過濾收集形成的沈澱物；將濾餅轉移至100mL燒瓶中，於其中添加40mL的DCM及8mL的EtOH；將所得懸浮液用超音波處理並攪拌30分鐘。接著藉由過濾收集固體並在真空下乾燥，以給出呈白色固體之中間體1b(12.9g)。1H NMR(400MHz,
DMSO-d6)11.28(br d,J=1.7Hz,1H),8.82-8.69(m,1H),8.62(s,1H),8.05(br d,J=7.3Hz,2H),7.69-7.59(m,1H),7.59-7.48(m,1H),6.41(br d,J=19.8Hz,1H),5.95(br s,1H),5.78-5.55(m,1H),4.86-4.70(m,1H),4.12(br s,1H),3.81-3.69(m,1H),3.57(br dd,J=5.7,13.6Hz,1H),3.34(s,4H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)-201.61(td,J=20.5,52.8Hz),ESI-MS：m/z=398.9[M+H]+。
步驟2：中間體1b在使用前與吡啶(60mL)共蒸發兩次。於5C下，向中間體1b(6g,15.06mmol)於Py.(60mL)中之溶液中添加DMTrCl(10.2g,30.12mmol)及DMAP(920mg,7.53mmol)。將反應混合物於80℃下攪拌18hr，得到黃色溶液。將反應混合物與另一批次(相同規模)合併並在減壓下濃縮；將殘餘物溶解於DCM(150mL)中並在劇烈攪拌下緩慢倒入飽和NaHCO3水溶液(100mL)中。用DCM(100mL×2)萃取水層。然後合併有機層，用無水Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮，以給出黃色殘餘物。藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(梯度：0至100% EtOAc於石油醚中)，以給出呈黃色固體之中間體1c(12.6g,88%)。ESI-MS：m/z=701.1[M+H]+。
步驟3：於RT下將PPh3一次性添加至中間體1c(12.6g,17.98mmol)於THF(100mL)(6.6g,25.1mmol)中之溶液中；於40℃、N2下攪拌2h之後，添加H2O(50mL)並將所得混合物再攪拌12h，得到無色溶液。然後將反應混合物在減壓下濃縮，並將殘餘水層分配於DCM/H2O(80/30mL)之間。用DCM(40mL×2)萃取水層。然後合併有機層，以無水Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮，以給出白色固體。藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(梯度：0至5% MeOH於DCM中)，得到呈白色固體之中間體1d(11.6g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.93(br s,1H),8.71(s,1H),8.31(s,1H),8.01(br d,J=7.3Hz,2H),7.33-7.19(m,4H),6.82(dd,J=6.9,8.9Hz,4H),6.17(dd,J=1.5,17.6Hz,1H),4.64(ddd,J=4.4,7.6,19.4Hz,1H),4.57-4.36(m,1H),4.18-4.08(m,1H),3.77(d,J=5.3Hz,6H),2.94(dd,J=2.4,14.2Hz,1H),2.64(dd,J=4.3,14.3Hz,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)-197.03(br s,1F),ESI-MS：m/z=675.1[M+H]+。
步驟4：將氯硫酸4-硝基苯酯(768mg,3.23mmol)於乾燥CH2Cl2(5mL)中之溶液於-78℃、N2下快速添加至中間體1d(727mg,1.07mmol)、4-硝基苯酚(449mg,3.23mmol)、Et3N(654mg,6.46mmol)、及活化4Å分子篩(~1g)於乾燥CH2Cl2(15mL)中之混合物中。然後將反應混合物逐漸溫熱至室溫，歷時1.5h。將反應混合物與其他批次組合並透過矽藻土墊過濾。將濾液用飽和NaHCO3水溶液(200mL×4)洗滌。然後合併有機層，以無水Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮，以給出黃色殘餘物，將其藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(梯度0至100% EtOAc於石油醚中)，以給出呈淡黃色固體之中間體1e(16g,70%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.93-8.81(m,2H),8.41(s,1H),8.11-7.92(m,5H),7.67-7.58(m,1H),6.86(br t,J=7.7Hz,4H),6.20(br dd,J=5.1,13.7Hz,1H),5.34-5.23(m,2H),5.16(br t,J=5.1Hz,1H),4.73(br s,1H),3.90(br s,1H),3.79(d,J=6.4Hz,6H),3.23(br d,J=13.2Hz,1H),2.89(br dd,J=8.7,12.6Hz,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)-199.28--205.90(m,1F).ESI-MS：m/z=876.1[M+H]+。
將中間體1e(750mg,0.857mmol)及中間體1f(482mg,0.714mmol)溶解於乾燥THF(8mL)中。將活化分子篩粉末(2g,4Å)添加至混合物中。於RT下攪拌1h之後，將DMAP(435mg,7.4mmol)添加至混合物中。反應混合物於RT下攪拌40h之後，藉由過濾移除分子篩粉末、用EtOAc(100mL)徹底洗滌。將有機層依序用飽和NaHCO3水溶液(1×20mL)、飽和NaCl水溶液(1×20mL)、及去離子H2O(1×20mL)洗滌。將有機層以無水Na2SO4乾燥、過濾，並將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法在矽膠上純化粗殘餘物(梯度洗提：0至15% MeOH於DCM中)，以給出呈固體之中間體1g(880mg，產率：72%)。ESI-MS：m/z 1412[M+H]+。步驟6：向中間體1g(800mg,0.566mmol)於DCM(10mL)中之溶液中，添加三乙基矽烷(5mL)及6% DCA於DCM(10mL)中。反應混合物於RT下攪拌40min之後，將其用EtOAc(50mL)稀釋，並且用飽和NaHCO3水溶液(1×20mL)及飽和NaCl水溶液(1×20mL)洗滌。用EtOAc(1×35mL)萃取混合物，然後將合併之有機層依序以無水Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮至乾。藉由快速管柱層析法在矽膠上純化所得粗殘餘物(梯度洗提：0至15%
MeOH於EtOAc中)，以給出呈白色固體之中間體1h(408mg，產率：89%)。ESI-MS：m/z 808[M+H]+。
步驟7：將中間體1h(84mg,0.104mmol)與乾燥甲苯：乙腈(1：1,v/v,3×10mL)之混合物共蒸發，然後溶解於無水THF(5mL)中，並用超音波處理5min，以使1h完全溶解。然後將4Å分子篩粉末(0.5g)及0.45M四唑於乙腈中(1.15mL,0.52mmol)添加至混合物中。將所得非均質混合物用氬氣鼓泡4min。將此混合物於rt下攪拌10min之後，將2-氰乙基-N,N,N',N'-四(異丙基)偶磷基二醯胺酯(2-cyanoethyl-N,N,N',N'-tetra(isopropyl)phosphorodiamidite)(47mg，0.156mmol，1.5eq，於2mL之CH3CN中)於rt下添加至此，歷時30min。反應混合物攪拌1.5h之後，將混合物過濾，並將固體用EtOAc洗滌。將合併之濾液在減壓下濃縮，以得到亞磷酸鹽中間體。MS：m/z 907[M+H]+.將所得混合物直接用於下一步驟。添加碘(0.5M於THF：H2O：Py 8：1：1中，v/v/v)。反應混合物於rt下攪拌30min之後，接著將其用EtOAc(30mL)稀釋。將過量的碘用飽和Na2S2O3水溶液淬滅。將有機相與水相分離。將有機層依序用飽和NaHCO3水溶液(1×20mL)、飽和NaCl水溶液(1×20mL)洗滌。用EtOAc(1×20mL)萃取水層。將合併之有機層在減壓下濃縮至乾。藉由快速管柱層析法在矽膠上純化所得粗材料(梯度0至10% MeOH於二氯甲烷中)，以得到中間體1i(45mg)。ESI-MS：m/z 923[M+H]+。
步驟8：將甲基胺於乙醇(6mL)中之飽和溶液與中間體1i(45mg)於rt下混合。在rt下攪拌2h之後，將反應混合物在減壓下濃縮。將所得粗固體用DCM(15mL)洗滌，以及藉由過濾收集沉澱物並藉由製備型逆相HPLC(管柱：Synergi 4μm,Hydro RP,250mm×30mm，流動相：緩衝液A：50mM乙酸三乙銨(triethylammonium acetate)於H2O中；緩衝液B：50mM乙酸三乙銨於CH3CN中，梯度：0至40%之B歷時30min，流速24mL/min)純化，以得到呈乙酸三乙銨鹽之化合物1(9.1mg)。ESI-MS：m/z 660[M-1]-。
將Dowex 50W×8,200-400(5mL，H型)添加至燒杯中並用去離子水(30mL)洗滌。然後向樹脂添加於去離子水中之15% H2SO4，將混合物輕
輕地攪拌5min並傾析(30mL)。用於去離子水中之15% H2SO4把樹脂轉移至管柱中並用15% H2SO4(至少4倍管柱體積[Column Volume,CV])洗滌，然後用去離子水洗滌直到管柱呈pH中性。將樹脂轉移回燒杯中，然後添加於去離子水溶液中之15% NaOH，並將混合物輕輕地攪拌5min，並傾析(1x)。將樹脂轉移至管柱中並用於水中(至少4CV)之15% NaOH洗滌，然後用去離子水洗滌直到管柱呈pH中性。將化合物1TEFF鹽(9.1mg)溶解於最少量的去離子水中，添加至管柱的頂端，並用去離子水洗提。將CDN基於UV之適當流份匯集在一起並經冷凍乾燥，以給出呈白色絮狀固體之化合物1(8.45mg)。1H NMR(400MHz,D2O)：δ 7.85-7.95(m,3H),6.89(br.s,1H),6.10-6.20(m,2H),5.71(d,J=3.2Hz,0.5H),5.58(d,J=3.2Hz,0.5H),5.20-5.30(m,1.5H),5.10-5.16(m,0.5H),4.80-4.90(m,1H),4.56(d,J=8.4Hz,1H),4.35-4.43(m,2H),4.01-4.07(m,1H),3.71(d,J=13.2Hz,1H),3.41(d,J=13.2Hz,1H).31P NMR(162MHz,D2O)：δ -1.67；19F NMR(379MHz,D2O)：δ兩寬峰-197.03,-200.48ppm.ESI-MS：m/z 660[M-H]-。
實例2：化合物(*R)2及(*S)3
步驟1：將中間體1h(140mg,0.173mmol)與乾燥甲苯/乙腈溶劑混合物(1：1,v/v,3×30mL)共蒸發，然後溶解於無水THF(8mL)中，並用超音波處理5min，直到中間體1h完全溶解。然後將4Å分子篩粉末(1g)及0.45M四唑於乙腈中(3.0mL,1.38mmol)添加至混合物中。將所得非均質混合物用氬氣鼓泡4min。將此混合物於rt下攪拌10min之後，將2-氰乙基-N,N,N',N'-四(異丙基)偶磷基二醯胺酯(84mg於3.08mL之CH3CN中，0.277mmol)於rt下添加至此，歷時30min。攪拌90min之後，將反應混合物過濾，並將固體用THF(15mL)洗滌。將合併之濾液在減壓下濃縮。將DDTT(177mg,0.865mmol)於吡啶(5mL)中之溶液添加至所獲得之殘餘物中。於室溫下攪拌30min之後，將反應混合物用EtOAc(30mL)稀釋，並用飽和NaHCO3水溶液(1×20mL)及鹽水(1×20mL)洗滌。將水相用EtOAc(1×40mL)萃取。將合併之有機層濃縮至乾並藉由快速管柱層析法在矽膠上純化所得殘餘物(梯度洗提：0至10% MeOH於DCM中)，以給出呈P-異構物的混合物之中間體2a(220mg)。ESI-MS：m/z 939[M+H]+。
步驟2：將中間體2a(220mg)於ft下經受甲胺於乙醇(10mL)中之濃縮溶液。攪拌2.5h之後，將反應混合物在減壓下濃縮。將所得粗固體用DCM(15mL)洗滌，以及藉由過濾收集沉澱物並藉由製備型逆相HPLC(固定相：Synergi 4μm,Hydro RP,250mm×30mm，流動相：緩衝液A：50mM乙酸三乙銨於H2O中；緩衝液B：50mM乙酸三乙銨於CH3CN中，梯度：0至40%之B歷時30min，流速24mL/min)純化，以得到化合物(*R)2(11.2mg)為第二洗提異構物及化合物(*S)3(12.8mg)為第一洗提異構物。
將Dowex 50W×8,200-400(5mL，H型)添加至燒杯中並用去離子水(30mL)洗滌。然後向樹脂添加於去離子水中之15% H2SO4，將混合物輕輕地攪拌5min並傾析(30mL)。用於去離子水中之15% H2SO4將樹脂轉移至管柱中並用15% H2SO4(至少4倍管柱體積[CV])洗滌，然後用去離子水洗滌直到其呈pH中性。將樹脂轉移回燒杯中，然後添加於去離子水溶液中之15% NaOH，
並將混合物輕輕地攪拌5min，並傾析(1x)。將樹脂轉移至管柱中並用於H2O中之15% NaOH(至少4CV)洗滌，然後用去離子水洗滌直到其呈pH中性。將三乙銨類似物2(11.2mg)及3(12.8mg)溶解於最少量的去離子水中，添加至管柱的頂端，並用去離子水洗提。將適當流份匯集在一起並經冷凍乾燥，以給出呈白色蓬鬆固體之化合物(*R)2之鈉鹽(10.9mg)。1H NMR(400MHz,D2O)：δ ppm 8.22(s,1H),7.97(s,1H),7.68(s,1H),7.27(s,1H),6.20-6.33(m,2H),5.68(d,J=4.4Hz,0.5H),5.55(d,J=4.4Hz,0.5H),5.51(d,J=4.4Hz,0.5H),5.38(d,J=4.4Hz,0.5H),5.20-5.32(m,1H),4.90-4.99(m,1H),4.50(d,J=8.8Hz,1H),4.38(d,J=9.6Hz,1H),4.31(d,J=12Hz,1H),4.01(dd,J=4.4 and 12Hz,1H),3.66(d,J=12Hz,1H),3.33(d,J=12Hz,1H)；31P NMR(162MHz,D2O)：δ ppm 54.368；19F NMR(379MHz,D2O)：δ ppm兩寬峰-198.08,-200.09；ESI-MS：m/z：676[M-H]-。
使用類似規程，將化合物(*S)3轉換成其鈉鹽(12.1mg)。1H NMR(400MHz,D2O)：δ ppm 7.90(m.3H),6.92(br.s,1H),6.10-6.15(m,2H),5.69(d,J=3.6Hz,0.5H),5.57(d,J=3.6Hz,0.5H),5.20-5.28(m,1.5H),5.14(br.s,0.5H),4.90-4.97(m,1H),4.52-4.60(m,1H),4.47(d,J=12Hz,1H),4.39(d,J=9.6Hz,1H),3.98(dd,J=6.4 and 12Hz,1H),3.69(d,J=12Hz,1H),3.35(d,J=12Hz,1H)；31P NMR(162MHz,D2O)：δ ppm 55.136；19F NMR(379MHz,D2O)：δ兩寬峰-196.439,-200.613ppm；ESI-MS：m/z：676[M-H]-。
化合物(*S)15、(*R)15、(*R)16、(*S)16、(*S)18、(*R)18、(*S)20、(*R)20、(*R)22、(*S)22、(*R)31、(*S)31、(*S)34及(*R)34係以類似的方式，由選自中間體S1至S7及A1至A27的適當中間體開始製備，而分析數據顯示於表2中。
實例3：化合物5
步驟1：將咪唑(18.2g,267.9mmol)、三苯基膦(52.7g,200.9mmol)、及碘(51.0g,201.6mmol)添加至N6-苯甲醯基-2'-去氧-2'-氟腺苷(1a,50g,113.9mmol)於無水吡啶中之溶液中。將反應混合物於0至5℃、N2下攪拌12h，之後將其濃縮至乾。將所獲得之殘餘物溶解於DCM(500mL)中，接著添加飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)。將所得懸浮液攪拌30min，之後藉由過濾收集沉澱物。將濾餅自MeCN/H2O(8/1,400mL)再結晶，以給出中間體3a(42g，產率：65%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.26(br s,1 H),8.77(s,1 H),
8.65(s,1 H),8.06(d,J=7.5Hz,2 H),7.64(t,J=7.5Hz,1 H),7.55(t,J=7.5Hz,2 H),6.42(dd,J=19.5,1.5Hz,1 H),6.01(br s,1 H),5.74(dd,J=52.5,2.5Hz),4.57(dt,J=20,6.5Hz,1 H),3.96(dd,J=10.5,6Hz,1 H),3.67(dd,J=11.3,3.8Hz,1H),3.50(dd,J=11,6.5Hz,1 H)；ESI-MS：m/z 484.4[M+H]+。
步驟2：將疊氮化鈉(8.07g,124.2mmol)添加至中間體3a(20g,41.4mmol)於無水DMF中之溶液中。將反應混合物於85℃、N2下攪拌2h。將反應溶液冷卻至室溫，傾倒至水(2L)中並攪拌30min。藉由過濾收集沉澱物並乾燥，以給出中間體3b(15g，產率：90%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.22(s,1 H),8.79(s,1 H),8.66(s,1 H),8.06(d,J=7.5Hz,2 H),7.65(t,J=7.3Hz,1 H),7.56(t,J=7.5Hz,2 H),6.43(d,J=19.5Hz,1 H),5.93(d,J=6Hz,1 H),5.68(dd,J=52.8,2.8Hz),4.80-4.75(m,1H),4.14(br s,1 H),3.76(dd,J=13.5,2.5Hz,1 H),3.59(dd,J=13.8,5.8Hz,1 H)；ESI-MS：m/z 399.0[M+H]+。
步驟3：將TBSCl(6.81g,45.2mmol)及咪唑(3.84g,56.5mmol)添加至中間體3b(15g,37.7mmol)於無水DMF中之溶液中。將反應混合物在室溫、N2保護下攪拌24h，之後將其在55℃、真空下濃縮。將所得殘餘物溶解於EtOAc並用水洗滌。將有機相以Na2SO4乾燥、過濾，並於45℃、減壓下濃縮至乾。藉由矽膠管柱層析法純化粗產物(梯度洗提：20至40% EtOAc於庚烷中)，以給出中間體3c(16g，產率：83%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.18(s,6 H),0.95(s,9 H),3.52(dd,J=13.6,4.3Hz,1 H),3.78(dd,J=13.6,3.0Hz,1 H),4.25(m,J=7.2,3.5,3.5Hz,1 H),4.85(ddd,J=18.8,7.5,4.5Hz,1 H),5.53(ddd,J=53.0,4.5,1.8Hz,1 H),6.24(dd,J=18.2,1.9Hz,1 H),7.50-7.58(m,2 H),7.59-7.67(m,1 H),7.99-8.08(m,2 H),8.23(s,1 H),8.80(s,1 H),9.04(br s,1 H)；ESI-MS：m/z 513.1[M+H]+。
步驟4：將三苯基膦(12.28g,46.8mmol)添加至中間體3c(16g,31.2mmol)於THF中之溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌10min，之後逐滴添加水(2.25g,124.9mmol)，歷時30min。持續攪拌直到完全轉換。添加pTSA(5.4g)並持續攪拌額外10min。將反應溶液在減壓下蒸發至乾，將所得殘餘物
溶解於DCM中並用水洗滌。將有機相以Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化粗材料(梯度洗提：1至5% MeOH於DCM中)，以給出呈其pTSA鹽之中間體3d(12g，產率：58%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.18(s,3 H),0.17(s,3H),0.95(s,9 H),2.29(s,3 H),3.26-3.28(br m,2 H),4,24(br m,1 H),4.86-4.93(m,1 H),5.82(dt,J=52,3.6Hz,1 H),6.51(dd,J=18.2,2.6Hz,1 H),7.13(d,J=7.6Hz,2 H),7.49(d,J=8.4Hz,2 H),7.56(t,J=7.6Hz,1 H),7.67(t,J=7.4Hz,1 H),8.00(br s,2 H),8.06(d,J=7.6Hz,1 H),8.82(d,J=7.6Hz,1 H)；ESI-MS：m/z 487.2[M+H]+。
步驟5：將中間體3d(16g之pTSA鹽，24.3mmol)、4-硝基苯酚(33.8g,242.9mmol)、及Et3N(29.5g,6.98mmol)溶解於DCM(320ml)中。將反應混合物冷卻至-78℃，接著逐滴添加氯硫酸4-硝基苯酯(12.7g,53.5mmol)於DCM(80mL)中。將反應溶液回溫至0℃，用DCM稀釋並用1.0M aq.NaH2PO4洗滌。將有機相以Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化粗材料(梯度洗提：1至5% DCM於MTBE中)，以給出純中間體3e(9.5g，產率：87%)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm：9.30(br s,1 H),8.89(br s,1 H),8.52(s,1H),8.27(d,J=7.5Hz,2 H),8.15-8.11(m,1 H),8.02(d,J=7.5Hz,2 H),7.64(t,J=7.5Hz,1 H),7.54(t,J=8Hz,2 H),7.41-7.38(m,2 H),6.14(q,J=5 and 13Hz,1 H),5.55-5.43(m,1 H),4.72-4.69(m,1 H),4.41(s,1 H),3.69(t,J=11Hz,2 H),0.93(s,9 H),0.16(s,6 H)；ESI-MS：m/z 688.6[M+H]+。
步驟6：將中間體3e(0.70g,1.02mmol)、5'-O-DMT-2'-F-去氧肌苷(1f,0.87g,1.53mmol)、及DMAP(0.62g,5.1mmol)分開地溶解於乾燥DCM(3×4.0mL，使用前在適當的乾燥劑上乾燥)中，於各溶液中添加大量活化分子篩，接著在惰性氣氛下搖晃至少1.5h。向含有DMAP溶液之燒瓶中添加5'-O-DMT-2'-F-去氧肌苷溶液，接著添加中間體3e溶液(在兩種情況下，藉由傾倒整個混合物包括分子篩來完成轉移)。將所得反應混合物攪拌整夜。藉由過濾移除分子篩並用二氯甲烷徹底洗滌。用飽和NaHCO3水溶液洗滌濾液，並用DCM(2×50mL)萃取水相。將合併之有機相以Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下
濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物(梯度洗提：1至10% MeOH於DCM中)，以給出純中間體3f(540mg，產率：47%)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 12.09(br s,1 H),9.42(br s,1 H),9.23(br d,J=7.8Hz,1 H),8.78(s,1 H),8.15(s,1 H),8.06(d,J=7.2Hz,2 H),7.98(s,1 H),7.89(s,1 H),7.53-7.14(m,13 H),6.82(d,J=8.7Hz,4 H),6.15-6.04(m,2 H),5.63-5.36(m,3 H),4.70-4.63(br m,1 H),4.41-4.36(m,2 H),3.73(s,6 H),3.64-3.45(m,4 H),0.94(s,9 H),0.17(s,3H),0.15(s,3 H)；ESI-MS：m/z 1121.9[M+H]+；1143.9[M+Na]+.。
步驟7：將TBAF(1.07mL，1M於THF中，1.07mmol)添加至中間體3f(598mg,0.53mmol)於THF(9.4mL)的溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌整夜，之後將其用EtOAc稀釋並用飽和NH4Cl水溶液洗滌。將有機相以Na2SO4乾燥、過濾，並在減壓下蒸發。將所得殘餘物溶解於DCM(24mL)，於其中添加水(48μL,2.6mmol)及二氯乙酸(170μL,2.4mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1h，之後添加吡啶(220μL,2.7mmol)及一些甲醇。將所得混合物在減壓下部分濃縮並轉移至矽膠管柱以進行純化(梯度洗提：7至15%甲醇於二氯甲烷中)，以給出中間體3g(360mg，產率：96%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.48(br s,1 H),11.26(s,1 H),8.76(s,1 H),8.67(br s,1H),8.64(s,1 H),8.34(s,1 H),8.10(d,J=3.6Hz,1H),8.05(d,J=7.2Hz,2 H),7.68-7.63(m,1 H),7.58-7.53(m,2 H),6.43-6.36(dd,J=20.1,2.1Hz,1 H),6.34-6.28(dd,J=16.5,3.0Hz,1 H),5.94(d,J=6Hz,1 H),5.79-5.70(m,1 H),5.62-5.52(m,1 H),5.36(t,J=5.3Hz,1 H),5.26-5.18(m,1 H),4.69-4.56(br m,1 H),4.29-4.27(m,1 H),4.13-4.05(m,1 H),3.78-3.73(m,1 H),3.62-3.34(m,4 H)；ESI-MS：m/z 705.5[M+H]+；727.5[M+Na]+；806.7[M+TEA]+。
步驟8：將中間體3g(180mg,0.255mmol)及1H-四唑(0.45M於MeCN中(於4Å分子篩(珠)上預乾燥)，1.13mL，0.51mmol)於1：1：1MeCN/THF/DCM(6.9mL)中之溶液用4Å分子篩(珠)處理至少2小時，之後添加2-氰乙基-N,N,N',N'-四(異丙基)偶磷基二醯胺酯(77mg,0.255mmol)。將所得反應混合物於室溫下攪拌整夜。將額外的2-氰乙基-N,N,N',N'-四(異丙基)
偶磷基二醯胺酯(115.3mg,0.383mmol)分三等份添加至反應混合物，直到反應完成。接著，添加tBuOOH(120μL，5.5M於癸烷中，0.64mmol)，並將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO3水溶液洗滌。用EtOAc及DCM再萃取(re-extract)水相。將合併之有機相以Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物(梯度洗提：2至15% MeOH於DCM中)，以得到中間體3h(22.7mg，產率：11%)，將其如此用於後續的去保護步驟。ESI-MS：m/z 818.6[M+H]+。
步驟9：將中間體3h(22.7mg,27μmol)於室溫下攪拌於28%氫氧化銨水溶液與乙醇(3/1,2.5mL)之混合物中整夜。藉由製備型逆相HPLC純化在減壓下濃縮後所獲得的所得粗產物(固定相：XBridge C18 OBD,5μm,250×30mm；流動相：0.25%碳酸氫氨水溶液(A)-MeOH(B))，以給出呈銨鹽之化合物5。藉由在填充有陽離子性鈉離子交換樹脂的管柱上洗提水溶液而將化合物5轉換成鈉鹽，在冷凍乾燥之後得到7.5mg(產率：35%)呈白色蓬鬆固體之化合物5。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,100℃)δ ppm 8.72(br s,1 H),8.24(s,1 H),8.07(s,1 H),7.88(s,1 H),6.87(br s,2 H),6.28(d,J=18.7Hz,1 H),6.29(d,J=17.9Hz,1 H),5.38-5.65(m,1 H),5.31(br s,1 H),5.25(dd,J=52.1,3.7Hz,1 H),5.08(dtd,J=24.5,8.5,8.5,4.1Hz,1 H),4.26(br d,J=7.7Hz,1 H),4.19(br d,J=9.0Hz,1 H),4.12(dt,J=12.2,2.0Hz,1 H),3.81(ddd,J=12.4,4.3,1.2Hz,1 H),3.53(br dd,J=13.6,3.5Hz,1 H),3.24(br d,J=13.4Hz,1 H)；31P NMR(162MHz,DMSO-d 6,100℃)δ ppm -2.28(s,1 P)；ESI-MS：m/z 663.3[M+H]+。
實例4：化合物(*R)17及化合物(*S)17
步驟1：(注意：反應溶劑使用前在適當的乾燥劑上乾燥。)將中間體3g(0.5g,0.71mmol)及1H-四唑(8.28mL，3至4%於MeCN中，使用前在分子篩上乾燥)於乾燥THF/MeCN(1：1,100mL)中之溶液用活化3Å分子篩在N2下處理1h。一次性添加2-氰乙基-N,N,N',N'-四(異丙基)偶磷基二醯胺酯(230μL,0.71mmol)，使反應混合物搖動5h。添加額外量之2-氰乙基-N,N,N',N'-四(異丙基)偶磷基二醯胺酯(110μL,0.35mmol)並持續搖動2h。接著，添加PADS(0.43g,1.42mmol)，使反應混合物搖動18h。藉由過濾移除分子篩並用二氯甲烷潤洗。將濾液用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌、以MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出呈P-差向異構混合物之中間體4a。藉由管柱層析法在矽膠
上分離異構物(梯度洗提：0至10% MeOH於DCM中)，以給出中間體4a1(77g，產率：11%，純度：85%)為第一個洗提異構物及中間體4a2(62mg，產率：3%，純度：62%)為第二洗提異構物。中間體4a1：ESI-MS：m/z 836.4[M+H]+。中間體4a2：ESI-MS：m/z 836.4[M+H]+。
步驟2：將上述中間體4a1於濃縮的甲基胺溶液於乙醇(4mL)中於45℃下攪拌1h。將反應混合物在減壓下蒸發至乾。將殘餘物於乙腈(3mL)中研製。將沉澱物濾出並藉由製備型逆相HPLC純化(固定相：XBridge C18 OBD,10μm,150×50mm；流動相：0.25%碳酸氫氨水溶液(A)-MeCN(B)；梯度洗提)，以給出在冷凍乾燥之後呈白色固體之化合物(*R)17。藉由在填充有陽離子性鈉離子交換樹脂的管柱上洗提水溶液來轉換成鈉鹽，以在冷凍乾燥之後給出白色蓬鬆固體(26mg，產率：46%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,80℃)δ ppm 3.15-3.34(m,1 H)3.51-3.62(m,1 H)3.71-3.82(m,1 H)4.16-4.40(m,3 H)5.14-5.76(m,4 H)6.30(s,1 H)6.35(s,1 H)7.05(br s,1 H)7.83(br s,1 H)8.07(s,1 H)8.22(s,1 H)；31P NMR(162MHz,DMSO-d 6,80℃)δ ppm 52.85(s,1 P)；ESI-MS：m/z 679.3[M+H]+。
使用類似規程，自中間體4a2製備化合物(*S)17之鈉鹽(產率：24%，來自中間體4a2)。1H NMR(400MHz，氧化氘)δ ppm 8.39(s,1 H),8.39(br s,1 H),7.89(br s,1 H),7.75(br s,1 H),6.48(d,J=18.7Hz,1 H),6.41(d,J=20.3Hz,1 H),5.68(dd,J=51.7,4.5Hz,1 H),5.74(dd,J=50.9,4.5Hz,1 H),5.48-5.60(m,1 H),5.08-5.21(m,1 H),4.54(br d,J=9.4Hz,1 H),4.46(br d,J=9.4Hz,1 H),4.34(br d,J=11.8Hz,1 H),4.09(dd,J=11.2,5.1Hz,1 H),3.73(dd,J=13.8,2.4Hz,1 H),3.39(br d,J=13.4Hz,1 H)；31P NMR(162MHz,D2O)δ ppm 54.84(s,1 P)；ESI-MS：m/z 679.3[M+H]+。
實例5：化合物40
步驟1：(注意：反應溶劑使用前在適當的乾燥劑上乾燥。)將中間體S1a(1.65g,1.88mmol)及中間體A24(1.57g,2.45mmol)於乾燥DCE(30mL)中之溶液、及DMAP(1.15g,9.42mmol)於乾燥DCE(10mL)中之溶液，在活化分子篩上乾燥整夜。將兩溶液混合並於60℃、在N2下攪拌6h。將所得反應混合物冷卻至室溫並用水洗滌。將有機相濃縮，以給出粗中間體5a，將其直接用於下一步驟。
步驟2：將上述中間體5a於DCM(100mL)中之溶液用水(169mg,9.40mmol)及DCA(1.21g,9.40mmol)處理並於室溫下攪拌2h。將所得反應混合物用5% NaHCO3水溶液洗滌並在減壓下濃縮。藉由逆相快速層析法純化殘餘物(梯度洗提：0至50% MeCN於水中)，以給出中間體5b(0.6g，產率：41%來
自S1a)。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：12.11(br s,2H),11.26(s,1H),8.75(s,1H),8.65(s,1H),8.53(brs,1H),8.04(d,J=7.2Hz,2H),7.65(t,J=7.2Hz,1H),7.55(t,J=7.8Hz,2H),6.44-6.40(m,2H),5.92(brs,1H),5.63(ddd,J=1.8,3.5,52.8Hz,1H),5.27-5.25(m,1H),4.92(s,not resolved,1H),4.65-4.60(m,1H),4.19-4.17(m,1H),4.12-4.09(m,1H),3.51-3.34(m,5H),2.83-2.75(m,2H),1.12(d,J=7.2Hz,3H),1.11(d,J=7.2Hz,3H)；ESI-MS：m/z 773.2[M+H]+。
步驟3：(注意：反應溶劑使用前在適當的乾燥劑上乾燥。)將中間體5b(200mg,0.259mmol)及1H-四唑(4.6mL,0.45M於MeCN中，2.07mmol，使用前於分子篩上乾燥)於乾燥THF(4mL)中之溶液，在N2下用活化分子篩處理30min，之後逐滴添加2-氰乙基-N,N,N',N'-四(異丙基)偶磷基二醯胺酯(2-cyanoethyl-N,N,N',N'-tetra(isopropyl)phosphorodiamidite)(140mg,0.466mmol)於THF(1.6mL)中之溶液，歷時25min。將所得反應混合物攪拌2h。添加tBuOOH(414μL，5.0M於癸烷中，2.07mmol)並持續攪拌30分鐘。將反應混合物用DCM/MeOH溶劑混合物(10/1)稀釋並透過矽藻土墊過濾。將濾液濃縮並將殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上純化(梯度洗提：0至5% MeOH於DCM中)，以給出呈白色固體之中間體5c(142mg，產率：62%)。ESI-MS：m/z 888.2[M+H]+。
步驟4：中間體5c(142mg,0.16mmol)於濃縮的甲基胺溶液於乙醇(10mL)中於40℃下攪拌2h。將反應混合物在減壓下蒸發至乾。將殘餘物溶解於水中並用DCM洗滌。藉由逆相HPLC純化在冷凍乾燥之後所獲得之粗產物(固定相：XBridge C18 OBD,10μm,150×40mm；流動相：10mM碳酸氫氨(A)-MeCN(B)；梯度洗提)，以在冷凍乾燥之後給出呈白色固體之純化合物40。藉由在填充有陽離子性鈉離子交換樹脂的管柱上洗提水溶液來轉換成鈉鹽，以在冷凍乾燥之後給出白色蓬鬆固體(82.5mg，產率：46%)。1H NMR(400MHz,D2O)：δ ppm 8.25-8.06(m,2H),6.55(br dd,J=3.4,7.4Hz,1H),6.48-6.36(m,1H),5.59(br d,J=7.8Hz,1H),5.53-5.22(m,2H),4.50(br d,J=9.3Hz,1H),4.37(br d,J=5.3Hz,1H),4.25-4.04(m,2H),3.85-3.72(m,1H),3.49(br d,J=12.8
Hz,1H),3.43-3.29(m,1H),3.11-2.95(m,1H)；19F NMR(376MHz,D2O)：δ ppm -198.05(br s,1F)；31P NMR(162MHz,D2O)：δ ppm -1.64(s,1P)；ESI-MS：m/z 661.0[M+H]+。
化合物6、29、32、35、39、41、44、及46係以類似的方式，由選自S1至S7及A1至A27的適當中間體開始製備，而分析數據顯示於表2中。
實例6：化合物9
步驟1：(注意：反應溶劑使用前在適當的乾燥劑上乾燥。)將中間體S5(7.03g,7.07mmol)及中間體A2(3.1g,4.71mmol)於乾燥THF(100mL)中之溶液在過量活化分子篩存在下攪拌30min。接著，添加DMAP(2.88g,23.57mmol)，將反應混合物於45℃下攪拌12h。將所得反應溶液冷卻至室溫並用EtOAc稀釋，之後藉由過濾移除分子篩。將濾液用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化所得殘餘物(梯度洗提：0至2% MeOH於DCM中)，以給出純中間體6a(5.3g，產率：75%)。ESI-MS：m/z 756.7[M/2+H]+。
步驟2：將中間體6a(4.4g,2.91mmol)溶解於DCM(30mL)中，接著添加水(524μL,29.09mmol)及DCA(490μL於DCM(10mL)中，5.98mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌4h，之後添加吡啶(936μL,11.64mmol)及MeOH(5mL)。將所得反應溶液在減壓下濃縮，藉由管柱層析法在矽膠上純化粗產物(梯度洗提：0至5.3% MeOH於DCM中)，以給出中間體6b(2.2，產率：83%)。ESI-MS：m/z 908.3[M+H]+。
步驟3：(注意：反應溶劑使用前在適當的乾燥劑上乾燥。)將中間體6b(0.60g,0.66mmol)及1H-四唑(5.79mL，3至4%於MeCN中，使用前
在3Å分子篩上乾燥)於乾燥THF/MeCN(1：1,100mL)溶劑混合物中之溶液用活化分子篩在N2下處理1h，之後一次性添加2-氰乙基-N,N,N',N'-四(異丙基)偶磷基二醯胺酯(210μL,0.66mmol)。使反應混合物搖動2h。添加額外量之2-氰乙基-N,N,N',N'-四(異丙基)偶磷基二醯胺酯(210mg,0.66mmol)並持續搖動2h。接著，添加tBuOOH(160μL，5.5M於癸烷中，0.86mmol)之溶液，使反應混合物搖動整夜。添加額外量之tBuOOH(160μL，5.5M於癸烷中，0.86mmol)並使反應混合物搖動額外1小時。藉由過濾移除分子篩並用二氯甲烷潤洗。將濾液用飽和Na2S2O3水溶液與飽和NaHCO3水溶液的混合物、鹽水洗滌，以MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上純化殘餘物(梯度洗提：0至10% MeOH於DCM中)，以給出中間體6c(0.12g，產率：11%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.12(s,1 H),11.73(s,1 H),11.22(s,1 H),8.71(br t,J=5.9Hz,1 H),8.66(s,1 H),8.63(s,1 H),8.28(s,1 H),8.05(d,J=7.3Hz,2 H),7.62-7.69(m,1 H),7.53-7.60(m,2 H),7.08(d,J=8.8Hz,2 H),6.72(d,J=8.5Hz,2 H),0.00(d,J=5.8Hz,1 H),6.19(dd,J=14.1,3.8Hz,1 H),5.55-5.58(m,1 H),5.64(dt,J=50.7,4.0Hz,1 H),5.48(t,J=4.9Hz,1 H),5.14(dt,J=12.5,4.8Hz,1 H),4.72(t,J=5.5Hz,1 H),4.63(d,J=11.5Hz,1 H),4.36-4.44(m,1 H),4.42(d,J=11.5Hz,1 H),4.31(br d,J=3.0Hz,1 H),4.07-4.13(m,1 H),3.71-3.77(m,1 H),3.67(s,3 H),3.58-3.65(m,1 H),3.40-3.51(m,1 H),3.28-3.35(m,1 H),2.75(spt,J=6.8Hz,1 H),1.11(d,J=6.5Hz,6 H)；ESI-MS：m/z 1023.5[M+H]+。
步驟4：將中間體6c(0.12g,0.072mmol)於濃縮的甲基胺溶液於乙醇(10mL)中於45℃下攪拌1h。將反應混合物在減壓下蒸發至乾。將殘餘物於乙腈(3mL)中研製。將沉澱物濾出，用乙腈洗滌並乾燥，以給出中間體6d，將其就此用於下一步驟。ESI-MS：m/z 794.3[M+H]+。
步驟5：將苯甲醚(0.16mL,1.48mmol)於TFA(1.13mL,14.78mmol)中之溶液在0℃下添加至上述中間體6d。將反應混合物於0℃下攪拌75min，之後將大部分TFA藉由恆定N2流移除。藉由於0℃下添加濃縮甲基胺(33%溶液於EtOH中，1.83mL，14.8mmol)將部分濃縮的反應混合物鹼化，
之後藉由N2吹掃將其進一步濃縮至乾。將所得殘餘物於MeCN中研製。將沉澱物濾出並藉由製備型逆相HPLC純化(固定相：XBridge C18 OBD,10μm,150×50mm；流動相：0.25%碳酸氫氨水溶液(A)-MeCN(B)；梯度洗提)，以在冷凍乾燥之後給出呈白色固體之純化合物6。藉由在填充有陽離子性鈉離子交換樹脂的管柱上洗提水溶液來轉換成鈉鹽，以在冷凍乾燥之後給出白色蓬鬆固體(30mg，產率：58%來自中間體6c)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,80℃)δ ppm 8.39(br s,1 H),8.11(s,1 H),7.90(s,1 H),6.91(br s,2 H),6.42(br s,2 H),6.37(br s,1 H),6.11(d,J=17.1Hz,1 H),5.92(d,J=6.1Hz,1 H),5.35-5.58(m,1 H),5.25(br d,J=19.1Hz,1 H),4.77-4.89(m,2 H),4.25-4.33(m,1 H),4.07-4.19(m,2 H),3.88(ddd,J=12,2,5.9,1.8Hz,1 H),3.37-3.51(m,1 H),3.28(br dd,J=14.2,4.1Hz,1 H)；31P NMR(162MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.92(s,1 P)；ESI-MS：m/z 676.3[M+H]+。
化合物7、8、11、及36係以類似的方式，由選自S1至S7及A1至A27的適當中間體開始製備，而分析數據顯示於表2中。
實例7：化合物(*R)14及(*S)14
步驟1：(注意：反應溶劑使用前在適當的乾燥劑上乾燥。)將中間體6b(1.0g,1.1mmol)及1H-四唑(9.65mL，3至4%於MeCN中，使用前在活化分子篩上乾燥)於乾燥THF/MeCN(1：1,160mL)溶劑混合物中之溶液用活化分子篩在N2下處理1h。一次性添加2-氰乙基-N,N,N',N'-四(異丙基)偶磷基二醯胺酯(350μL,1.1mmol)，將反應混合物搖動2h。添加額外量之2-氰乙基-N,N,N',N'-四(異丙基)偶磷基二醯胺酯(350μL,1.1mmol)並持續搖動2h。添加PADS(0.67g,2.2mmol)，並將反應混合物搖動18h。藉由過濾移除分子篩並用二氯甲烷潤洗。將濾液用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌、以MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出呈P-差向異構混合物之中間體7a。將兩種異構物藉由管柱層析法在矽膠上分離(梯度洗提：0至10% MeOH於DCM中)，以給出中間體×a1(0.175g，產率：11%，純度：71%)為第一個洗提異構物及中間體7a2(0.278g，產率：19%，純度：79%)為第二洗提異構物。中間體7a1：ESI-MS：m/z 1039.4[M+H]+；中間體7a2：ESI-MS：m/z 1039.5[M+H]+。
步驟2：將中間體7a1(0.175g,0.12mmol)於濃縮的甲基胺溶液於乙醇(10mL)中於45℃下攪拌1h。將反應混合物在減壓下蒸發至乾。將殘餘物於MeCN(3mL)中研製。藉由過濾分離沉澱物並乾燥，以給出中間體7b1，將其就此用於下一步驟。ESI-MS：m/z 812.4[M+H]+。使用類似規程，自中間體7a2製備中間體7b2。ESI-MS：m/z 812.4[M+H]+。
步驟3：將苯甲醚(0.13mL,1.19mmol)於TFA(0.91mL,11.8mmol)中之溶液在0℃下添加至上述中間體7b1(147mg,0.15mmol).。將反應混合物於0℃下攪拌75min，之後將大部分TFA藉由恆定N2流移除。藉由於0℃下添加甲胺(33%溶液於EtOH中，1.47mL，11.8mmol)中來將部分濃縮的反應混合物鹼化，之後藉由N2吹掃將其進一步濃縮至乾。將所得殘餘物於MeCN中研製。藉由過濾分離沉澱物，並藉由製備型逆相HPLC純化(固定相：XBridge C18 OBD,10μm,150×50mm；流動相：0.25%碳酸氫氨水溶液(A)-MeCN(B)；梯度洗提)，以在冷凍乾燥之後給出呈白色固體之純化合物(*R)14。藉由
在填充有陽離子性鈉離子交換樹脂的管柱上洗提水溶液來轉換成鈉鹽，以在冷凍乾燥之後給出白色蓬鬆固體(5mg，產率：6%來自7a1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.65(br s,1 H),8.77(br s,1 H),8.13(s,1 H),7.97(s,1 H),7.19(br s,2 H),6.60(br s,2 H),6.05(m,J=16.7Hz,2 H),5.87(d,J=5.7Hz,1 H),5.09-5.37(m,1 H),4.99(m,J=9.2,4.7Hz,2 H),4.55-4.74(m,1 H),4.22(m,J=12.2Hz,2 H),3.92-4.01(m,1 H),3.64-3.76(m,1 H)；31P NMR(162MHz,DMSO-d 6)δ ppm 55.98(s,1 P)；ESI-MS：m/z 692.1[M+H]+。
使用類似規程，自中間體7b2製備化合物(*S)14之鈉鹽(產率：20%，來自中間體7a2)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,80℃)δ ppm 8.44(br s,1 H),8.11(s,1 H),8.00(s,1 H),6.93(br s,2 H),6.33(br s,2 H),6.12(d,J=17.5Hz,1 H),5.95(d,J=4.9Hz,1 H),0.00(br d,J=52.5Hz,1 H),5.14-5.28(m,1 H),5.10(dt,J=11.7,4.7Hz,1 H),4.82-4.93(m,2 H),4.29(br d,J=6.5Hz,1 H),4.22(dt,J=12.2,3.7Hz,1 H),4.13-4.19(m,1 H),3.87(ddd,J=11.8,5.3,2.0Hz,1 H),3.40-3.55(m,1 H),3.27(dd,J=14.0,3.1Hz,1 H)；31P NMR(162MHz,DMSO-d 6)δ ppm 53.23(s,1 P)；ESI-MS：m/z 692.1[M+H]+。
化合物(*R)12、(*S)19、及(*R)19係以類似的方式，由選自S1至S7及A1至A27的適當中間體開始製備，而分析數據顯示於表2中。
實例8：化合物13
步驟1：(注意：反應溶劑使用前在適當的乾燥劑上乾燥。)將胺磺酸酯S2(3.0g,3.50mmol)及醇A1(1.82g,2.69mmol)於乾燥THF(50mL)之溶液在過量活化分子篩存在下攪拌30min。接著，添加DMAP(1.64g,13.45mmol)，將反應混合物於45℃下攪拌18h。將所得反應溶液冷卻至室溫並透過矽藻土墊過濾。將濾液濃縮，將所得殘餘物再溶解於EtOAc中，用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化所得殘餘物(梯度洗提：0至2% MeOH於DCM中)，以給出中間體8a(3.06g，產率：81%)。ESI-MS：m/z 1394.7[M+H]+。
步驟2：將中間體8a(3.06g,2.19mmol)溶解於DCM(100mL)中，接著添加水(395μL,21.94mmol)及DCA(566mg,4.39mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌整夜，之後添加吡啶(707μL,8.77mmol)及MeOH。將所得反應溶液在減壓下濃縮，藉由管柱層析法在矽膠上純化粗產物(梯度洗提：0至5% MeOH於DCM中)，以給出中間體8b(1.44，產率：83%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.13(s,1 H),11.60(s,1 H),11.27(s,1 H),8.76(s,1 H),8.70(s,1 H),8.68(br t,J=6.0Hz,1 H),8.19(s,1 H),8.05(d,J=7.3Hz,2 H),7.63-7.68(m,1 H),7.56(t,J=7.7Hz,2 H),6.48(dd,J=16.4,2.9Hz,1 H),6.16(dd,J=18.7,2.1Hz,1 H),5.88(dm,J=51.4Hz,1 H),5.87(d,J=6.3Hz,1 H),5.31-5.47(m,3 H),4.40-4.51(m,1 H),4.30-4.35(m,1 H),4.02-4.09(m,1 H),3.74-3.82(m,1 H),3.57-3.67(m,1 H),3.51(dd,1 H),3.38-3.43(m,1 H),2.77(spt,J=6.8Hz,1 H),1.12(d,J=6.8Hz,3 H),1.13(d,J=6.8Hz,3 H)；ESI-MS：m/z 790.3[M+H]+。
步驟3：(注意：反應溶劑使用前在適當的乾燥劑上乾燥。)將中間體8b(200mg,0.253mmol)及1H-四唑(4.5mL，於MeCN中之0.45M溶液，使用前在活化分子篩上乾燥)於乾燥THF/MeCN(1：1,10mL)中之溶液用活化分子篩在N2下處理30min。接著，逐滴添加2-氰乙基-N,N,N',N'-四(異丙基)偶磷基二醯胺酯(121mg,0.405mmol)於MeCN(3.9mL)中之溶液，將所得反應混合物攪拌3h。添加tBuOOH(253μL，5.5M於癸烷中，1.39mmol)之溶液並持續攪拌35min。將反應混合物用DCM稀釋並透過矽藻土墊過濾。將濾液在減壓
下濃縮。相同反應程序係依相同規模重複進行。將來自兩個反應之粗產物合併以藉由管柱層析法在矽膠上純化(梯度洗提：0至6% MeOH於DCM中)，以給出中間體8c(248mg，產率：54%)。ESI-MS：m/z 905.3[M+H]+。
步驟4：使中間體8c(220mg,0.243mmol)於約45℃下攪拌於乙醇(20mL)中之濃縮甲基胺溶液中，直到完全轉換(約2h)。將反應混合物在減壓下蒸發至乾。藉由製備型逆相HPLC純化殘餘物(固定相：XBridge C18 OBD,10μm,150×30mm；流動相：10mM碳酸氫氨(A)-MeCN(B)；梯度洗提)，以在冷凍乾燥之後給出呈白色固體之純化合物13。藉由在填充有陽離子性鈉離子交換樹脂的管柱上洗提水溶液來轉換成鈉鹽，以在冷凍乾燥之後給出白色蓬鬆固體(124mg，產率：73%)。1H NMR(400MHz,D2O)δ=7.96(br,s,1H),7.93(s,1H),7.71(s,1H),6.08-5.59(m,5H),5.17-5.11(m,1H),4.68(br,d,J=8.8Hz,1H),4.51(br,d,J=11.3Hz,2H),4.19(br,dd,J=5.6,11.9Hz,1H),3.81(d,J=12.0Hz,1H),3.50(d,J=13.6Hz,1H)；19F NMR(376MHz,D2O)δ=-201.43(s,1F),-200.81(s,1F)；31P NMR(162MHz,D2O)δ=-1.44(s,1P)；ESI-MS：m/z 678.1[M+H]+。
化合物10、25、及27係以類似的方式，由選自S1至S7及A1至A27的適當中間體開始製備，而分析數據顯示於表2中。
實例9：化合物24
步驟1：(注意：反應溶劑使用前在適當的乾燥劑上乾燥。)在反應燒瓶中裝入DMAP(1.77g,14.5mmol)、乾燥DCE(9.7mL)、及活化分子篩。使所得混合物在惰性氣氛下搖動2h。同時，將各自於乾燥DCE(2×9.7mL)中之醇A1(1.94g,2.88mmol)溶液及胺磺酸酯S3(2.44g,3.16mmol)溶液在活化分子篩上乾燥(約2h)。將兩溶液依序轉移至反應燒瓶中。將所得反應混合物於室溫下攪拌整夜。藉由過濾移除分子篩並用DCM徹底潤洗。將濾液用飽和NaHCO3水溶液洗滌，將水相用DCM萃取。將合併之有機層以Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物(梯度洗提：1至4% MeOH於DCM中)，以給出純中間體9a(2.27g，產率：55%)。ESI-MS：m/z 1310.5[M+H]+。
步驟2：將中間體9a(2.27g,1.73mmol)溶解於DCM(87mL)中，接著添加水(160μL,8.65mmol)及DCA(560μL,6.76mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1h，之後添加吡啶(700μL,8.65mmol)及MeOH。將所得反應溶液在減壓下部分濃縮並轉移至矽膠管柱以進行純化(梯度洗提：5至15% MeOH於DCM中)，以給出中間體9b(1.19g，產率：97.5%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.39-12.55(m,1 H),11.26(s,1 H),8.76(s,1 H),8.70(s,1 H),8.67(br s,1 H),8.28(s,1 H),8.02-8.09(m,3 H),7.66(t,J=7.3Hz,1 H),7.56(t,J=7.3Hz,2 H),6.48(dd,J=16.7,2.6Hz,1 H),6.25(dd,J=19.0,2.1Hz,1 H),5.90(d,J=5.9Hz,1 H),5.88(dm,J=51.6Hz,1 H),5.30-5.59(m,3 H),4.39-4.56(m,1 H),4.32(br s,1 H),4.01-4.11(m,1 H),3.72-3.84(m,1 H),3.56-3.69(m,1 H),3.44-3.55(m,1 H)；ESI-MS：m/z 728.0[M+Na]+。
步驟3：(注意：反應溶劑使用前在適當的乾燥劑上乾燥。)將中間體9b(200mg,0.284mmol)及1H-四唑(5.05mL，於MeCN中之0.45M溶液，使用前在活化分子篩上乾燥)於乾燥DMF/MeCN(1：3,4mL)中之溶液用活化分子篩在N2下處理30min。接著，逐滴添加2-氰乙基-N,N,N',N'-四(異丙基)偶磷基二醯胺酯(154mg,0.511mmol)於THF(2mL)中之溶液，將所得反應混合物攪拌2h。接著，添加tBuOOH(454μL，5M於癸烷中，2.27mmol)之溶液
並持續攪拌30min。藉由過濾移除分子篩，將濾液在減壓下濃縮並轉移至矽膠管柱以進行純化(梯度洗提：0至10% MeOH於DCM中)，以給出粗中間體9c(175mg，產率：75%)。ESI-MS：m/z 820.3[M+H]+。
步驟4：使中間體9c(175mg,0.214mmol)攪拌於乙醇(5mL)中之濃縮甲基胺溶液中，於約40℃下，直到完全轉換(約2.5h)。將反應混合物在減壓下蒸發至乾。將殘餘物溶解於水中並用DCM洗滌。將水層冷凍乾燥，藉由製備型逆相HPLC純化所得殘餘物(固定相：XBridge C18 OBD,5μm,150×30mm；流動相：10mM碳酸氫氨(A)-MeCN(B)；梯度洗提)，以在冷凍乾燥之後給出呈白色固體之純化合物24。藉由在填充有陽離子性鈉離子交換樹脂的管柱上洗提水溶液來轉換成鈉鹽，以在冷凍乾燥之後給出白色蓬鬆固體(50mg，產率：34%)。1H NMR(400MHz,D2O)δ ppm 7.98(s,1 H),7.86(s,1 H),7.66(s,1 H),6.04-6.23(m,2 H),5.72(br d,J=51.8Hz,1 H),5.39-5.52(m,1 H),5.46(dd,J=50.4,2.5Hz,1 H),4.86-5.05(m,1 H),4.56(br d,J=9.3Hz,1 H),4.32-4.48(m,2 H),4.07(br dd,J=11.9,5.4Hz,1 H),3.69(dd,J=13.3,2.5Hz,1 H),3.41(br d,J=13.1Hz,1 H)；31P NMR(162MHz,D2O)δ ppm -1.82(s,1 P)；ESI-MS：m/z 663.2[M+H]+。
化合物4、23、26、33、38、42、43、45、及61係以類似的方式，由選自S1至S7及A1至A28的適當中間體開始製備，而分析數據顯示於表2中。
實例10：化合物(*R)37及(*S)37
步驟1：將中間體1e(2.9g,3.3mmol)、中間體A9(1.5g,2.2mmol)、及活化分子篩於乾燥THF(25mL，用Na/二苯基酮新鮮蒸餾)中於室溫、N2下攪拌30min。添加DMAP(1.34g,10.9mmol)並於40℃下持續攪拌12h。將反應溶液冷卻至室溫，之後將其用DCM稀釋並透過矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮。藉由兩輪的矽膠管柱層析法(梯度沖提：0至2% MeOH於DCM中)純化後，獲得呈白色固體之中間體10a(產率：58%)。ESI-MS：m/z 712.7[[M+2H]/2]+。
步驟2；將中間體10a(1.0g,0.7mmol)溶解於DCM(10mL)中，接著添加水(127mg,7.0mmol)及DCA(181mg,1.41mmol)(觀察到膠狀殘餘物形成)。將反應溶液於室溫下攪拌整夜。添加MeOH(7mL)及吡啶(222mg,2.81mmol)，將所得懸浮液攪拌15min。藉由過濾分離沉澱物並用DCM洗滌。將濾液在減壓下部分濃縮，得到第二批沉澱物，將其藉由過濾收集並用DCM洗滌。將兩個沉澱物溶解於水中並冷凍乾燥，以給出呈白色固體之化合物10b(產率：83%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.24(s,2 H),8.76(s,1 H),8.75(s,1 H),8.70(t,J=6.1Hz,1 H),8.63(s,1 H),8.53(s,1 H),8.01-8.07(m,4 H),7.61-7.68(m,2 H),7.52-7.61(m,4 H),6.39(dd,J=19.4,1.9Hz,1 H),6.21(s,1 H),5.93(d,J=6.3Hz,1 H),5.62(ddd,J=52.6,4.4,2.0Hz,1 H),5.32(t,J=5.9Hz,1 H),5.07(s,1 H),5.01(s,1 H),4.56-4.66(m,1 H),4.02-4.09(m,1 H),3.99(d,J=8.5Hz,1 H),3.95(d,J=8.5Hz,1 H),3.83-3.89(m,2 H),3.45-3.52(m,1 H),3.26-3.31(m,1 H),2.53-2.58(m,1 H).ESI-MS：m/z 818.3[M+H]+。
步驟3：將中間體10b(100mg,0.122mmol)及DBU(279mg,1.83mmol)於DMF(10mL)中之溶液於0℃冷卻。在25min內添加(-)-PSI試劑((2S,3aS,6R,7aS)-3a-甲基-2-((全氟苯基)硫基)-6-(丙-1-烯-2-基)六氫苯并[d][1,3,2]氧雜硫雜磷雜茂2-硫化物，CAS：102691-36-1，82mg，0.18mmol於2mL DMF中)。將反應混合物於10℃下攪拌2.5h，之後一次性添加額外量的(-)-PSI試劑(40mg,0.089mmol)，持續攪拌整夜。需要額外量之(-)-PSI-試劑(80mg,0.18mmol)並攪拌12小時以獲得完全轉換(觀察到P-異構物比率為2/3)。
將溶劑在減壓下移除以給出黃色膠，將其藉由製備型逆相HPLC純化(固定相：XBridge C18 OBD,5μm,150×30mm；流動相：10mM碳酸氫氨(A)-MeCN(B)；梯度洗提)，以給出中間體10c1(40mg，產率：20%，純度：78%)為第一洗提異構物及中間體10c2(23mg，產率：11.5%，純度：68%)為第二洗提異構物。(注意：基於文獻，預期P(R)-異構物係為主要異構物。)中間體10c1：ESI-MS：m/z 896.2[M+H]+；中間體10c2：ESI-MS：m/z 896.2[M+H]+。
步驟4：使中間體10c1(40mg,0.045mmol)於室溫下攪拌於乙醇中之濃縮甲基胺溶液中，直到完全轉換(約2h)。將反應混合物在減壓下蒸發至乾，並將殘餘物溶解於水中。將水溶液用DCM洗滌並冷凍乾燥，藉由製備型逆相HPLC純化所得粗產物(固定相：XBridge C18 OBD,5μm,150×30mm；流動相：10mM碳酸氫氨(A)-MeCN(B)；梯度洗提)，以給出化合物(*R)37。藉由在填充有陽離子性鈉離子交換樹脂的管柱上洗提水溶液最終轉換成對應的鈉鹽，以在冷凍乾燥之後給出白色蓬鬆固體(29mg，產率：30%來自10c)。1H NMR(400MHz,D2O)：8.63(s,1H),8.26(d,J=2.8Hz,2H),7.15(s,1H),6.63-6.45(m,1H),6.23(s,1H),5.95-5.68(m,1H),5.29-4,99(m,3H),4,70-4.54(m,2H),4.38(dd,J=4.1,12.2Hz,1H),4.31-4.15(m,2H),3.88(dd,J=2.6,12.9Hz,1H),3.70(br d,J=13.1Hz,1H)；19F NMR(376MHz，氧化氘)：-196.62(br s,1F)；31P NMR(162MHz,D2O)：54.30(s,1P)；ESI-MS：m/z 688.0[M+H]+。
使用類似規程，自中間體10c2製備化合物(*S)37之鈉鹽(產率：15%，來自中間體10c)。1H NMR(400MHz,D2O)：8.06-7.81(m,3H),6.83(s,1H),6.34-6.17(m,1H),5.93(s,1H),5.39-5.15(m,1H),4.96-4.75(m,3H),4.33(br d,J=11.5Hz,2H),4.13(dd,J=7.3,12.0Hz,1H),4.01(s,2H),3.63(br dd,J=2.5,13.1Hz,1H),3.47(br d,J=12.8Hz,1H)；19F NMR(376MHz,D2O)：-196.37(br s,1F)；31P NMR(162MHz,D2O)：54.18(s,1P)；ESI-MS：m/z 688.0[M+H]+。
實例11：化合物30
步驟1：將中間體S1a(741mg,0.846mmol)、中間體A13(500mg,0.651mmol)及分子篩於DCE(20mL)中之混合物在N2下、於室溫下攪拌30min。添加DMAP(398mg,3.26mmol)並於55℃下持續攪拌12h。將反應溶液冷卻至室溫並過濾。將濾液用DCM稀釋、用鹽水及NaHCO3水溶液洗滌、以無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化粗產物(梯度洗提：0至5% MeOH於DCM中)，接著藉由製備型逆相HPLC(固定相：Phenomenex Synergi Max-RP,10μm,250×50mm；流動相：水(A)-MeCN(B)，梯度洗提)，以給出呈白色固體之中間體11a(產率：45%)。ESI-MS：m/z 753.2[(M+2H)/2]+。
步驟2：將中間體11a(800mg,0.48mmol)於DCM(20mL)中之溶液用水(86mg,4.79mmol)及DCA(123mg,0.96mmol)處理。將反應混合物於室溫下攪拌直到完全轉換(約5h)。添加MeOH(5mL)及吡啶(378mg,4.79mmol)，並持續攪拌額外2h。接著將溶液在壓力下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化粗產物(梯度洗提：0至8% MeOH於DCM中)，以給出呈白色固體之中間體11b(產率：81%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.05(s,1H),11.78(s,1H),11.26(s,1H),8.77(s,1H),8.66(s,1H),8.57(br d,J=4.3Hz,1H),8.24-8.20(m,1H),8.02(br d,J=7.5Hz,2H),7.69-7.60(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.38(dd,J=5.8,7.5Hz,1H),6.53-6.33(m,1H),6.06-5.89(m,1H),5.72-5.54(m,1H),5.05(br s,1H),4.80-4.72(m,1H),4.71-4.60(m,1H),4.55(d,J=4.8Hz,1H),4.39(dd,J=4.8,10.0Hz,1H),4.13-4.06(m,1H),3.57-3.46(m,1H),3.31-3.24(m,1H),3.17(s,1H),2.77(sept,J=6.8Hz,1H),2.42-2.30(m,1H),2.21(td,J=9.2,12.8Hz,1H),1.86-1.74(m,1H),1.11(d,J=6.9Hz,6H),1.09(s,3 H),0.60(s,9H),-0.12(s,3H),-0.43(s,3H)；ESI-MS：m/z 900.5[M+H]+。
步驟3：(注意：反應溶劑使用前在適當的乾燥劑上乾燥。)將中間體11b(200mg,0.222mmol)於THF(4ml)中之溶液用活化分子篩在N2下處理20min。接著，添加1H-四唑(3.95mL,0.45M於MeCN中，1.78mmol)之溶液，接著添加2-氰乙基-N,N,N',N'-四(異丙基)偶磷基二醯胺酯(134mg,0.444mmol)於THF(1mL)中之溶液。將所得反應混合物攪拌1.5h。接著，添加tBuOOH(204μL，5.5M於癸烷中，1.12mmol)溶液並持續攪拌1.5h。藉由過濾移除分子篩，將濾液在減壓下濃縮並轉移至矽膠管柱中以進行純化(梯度洗提：0至15% MeOH於DCM中)，得到中間體11c(151mg，產率：54%)。ESI-MS：m/z 1015.4[M+H]+。
步驟4：使中間體11c(151mg,0.149mmol)於約45℃下攪拌於乙醇(5mL)中之濃縮甲基胺溶液中，直到完全轉換。將反應混合物在壓力下濃縮。藉由製備型逆相HPLC純化殘餘物(固定相：XBridge C18 OBD,10μm,150
×30mm；流動相：10mM碳酸氫氨(A)-MeCN(B)；梯度洗提)，以給出中間體11d(55mg，產率：45%)。ESI-MS：m/z=788.1[M+H]+。
步驟5：將中間體11d(55mg,0.070mmol)於吡啶(1.5mL)中之溶液，其中添加有Et3N(424mg,4.19mmol)及Et3N.3HF(337mg,2.09mmol)，於50℃下攪拌4h。將反應混合物冷卻至室溫，添加THF(3mL)及異丙氧基三甲基矽烷(831mg,6.28mmol)並持續攪拌2h。將溶劑在減壓下移除，藉由製備型逆相HPLC純化所得殘餘物(固定相：XBridge C18 OBD,10μm,150×30mm；流動相：10mM碳酸氫氨(A)-MeCN(B)；梯度洗提)，以給出化合物30。藉由在填充有陽離子性鈉離子交換樹脂的管柱上洗提水溶液來進行最終轉換成對應的鈉鹽，以在冷凍乾燥之後給出白色蓬鬆固體(18mg，產率：37%來自11d)。1H NMR(400MHz,D2O)δ ppm 8.61(br s,1H),8.24(s,1H),8.13(br s,1H),6.91-6.77(m,1H),5.84-5.64(m,1H),5.63-5.51(m,1H),5.47(br s,1H),5.11(br d,J=6.8Hz,1H),4.89(br d,J=9.5Hz,2H),4.53-4.41(m,2H),4.16(br d,J=12.0Hz,1H),3.96(br d,J=13.2Hz,1H),3.06(br s,2H),2.88-2.74(m,1H)；19F NMR(376MHz,D2O)δ ppm -195.112(s,1F)；31P NMR(162MHz,D2O)δ ppm 0.931(s,1P)；ESI-MS：m/z 674.1[M+H]+。
化合物48係以類似的方式，由中間體A19及S1a開始製備，而分析數據顯示於表2中。
實例12：化合物28
步驟1：(注意：反應溶劑使用前在適當的乾燥劑上乾燥。)在反應燒瓶中裝入DMAP(2.44g,20mmol)、乾燥DCE(11mL)、及活化分子篩。將所得混合物於室溫下、在惰性氣氛下攪拌2hr。同時，將各自於乾燥DCE(2×11mL)中之中間體A26a(2.50g,4.40mmol)溶液及中間體S7(2.68g,4.0mmol)溶液在活化分子篩上乾燥(約2h)。將兩溶液依序轉移至反應燒瓶中。將所得反應混合物攪拌整夜。藉由過濾移除分子篩並用DCM徹底潤洗。將濾液用飽和NaHCO3水溶液洗滌，將水相用DCM萃取。將合併之有機相以Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上純化殘餘物(梯度洗提：1至5%
MeOH於DCM中)，以給出純中間體12a(3.45g，產率：78%)。ESI-MS：m/z 1103.4[M+H]+。
步驟2：將中間體12a(3.35g,3.04mmol)於吡啶(60.8mL)中之溶液，其中添加有Et3N(21.2mL,153mmol)及Et3N.3HF(4.95mL,30.4mmol)，於45℃下攪拌直到完全轉換(約1.5h)。將反應混合物冷卻至室溫，添加異丙氧基三甲基矽烷(32.4mL,182.4mmol)並持續攪拌2h。將溶劑在減壓下移除，藉由管柱層析法在矽膠上純化所得殘餘物(梯度洗提：0至4% MeOH於DCM中)，以獲得呈黃色固體之中間體12b(1.41g，產率：47%)。ESI-MS：m/z 989.1[M+H]+。
步驟3：將中間體12b(1.41g,1.43mmol)溶解於DCM(71.5mL)中，接著添加H2O(130μL,7.49mmol)及DCA(833mg,6.5mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌直到完全轉換(約1h)。在攪拌下添加吡啶(0.58mL,7.15mmol)及MeOH(27mL)。將混合物部分地濃縮並轉移至矽膠管柱來純化(梯度洗提：10至18% MeOH於DCM中)，以獲得純中間體12c(0.46g，產率：46%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.47(br s,1 H),11.21(s,1 H),8.74(s,1 H),8.70(br d,J=7.6Hz,1 H),8.65(s,1 H),8.20(s,1 H),8.03-8.09(m,3 H),7.62-7.68(m,1 H),7.53-7.59(m,2 H),6.47(t,J=6.4Hz,1 H),6.26(d,J=19.3Hz,1 H),6.01(d,J=6.4Hz,1 H),5.43(dd,J=52.5,3.2Hz,1 H),5.10(t,J=5.3Hz,1 H),4.50-4.67(m,1 H),4.40-4.50(m,1 H),4.15-4.33(m,3 H),3.92-3.97(m,1 H),3.54-3.61(m,1 H),3.40-3.52(m,1 H),2.77-2.92(m,1 H),2.41-2.60(m,1 H)；ESI-MS：m/z 687.2[M+H]+。
步驟4：(注意：反應溶劑使用前在適當的乾燥劑上乾燥。)向中間體12c(200mg,0.291mmol)於乾燥DMF(4mL)中之溶液添加分子篩及1H-四唑(5.1mL，0.45M於MeCN中，使用前於分子篩上乾燥)。將所得非均質混合物在N2下攪拌30min。接著，在35min內逐滴添加2-氰乙基-N,N,N',N'-四(異丙基)偶磷基二醯胺酯於乾燥MeCN(158mg於1.5mL MeCN中，0.52mmol)中之溶液，之後將反應混合物於室溫下攪拌額外2h。接著，添加tBuOOH(466
μL，5.0M於癸烷中，2.33mmol)之溶液並持續攪拌30min。將反應混合物透過矽藻土墊過濾並在真空下濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上純化所得殘餘物(梯度洗提：0至16% MeOH於DCM中)，以給出中間體12d(145mg，產率：62%)。ESI-MS：m/z 802.3[M+H]+。
步驟5：使中間體12d(145mg,0.18mmol)於室溫下攪拌於乙醇中之濃縮甲基胺溶液中，直到完全轉換(約2h)。將反應混合物在減壓下蒸發至乾，之後將殘餘物溶解於水中。將所得水溶液用DCM洗滌並冷凍乾燥。藉由製備型逆相HPLC純化粗產物(固定相：XBridge C18 OBD,5μm,150×30mm；流動相：10mM碳酸氫氨(A)-MeCN(B)；梯度洗提)，以在冷凍乾燥之後給出呈白色固體之化合物28。藉由在填充有陽離子性鈉離子交換樹脂的管柱上洗提水溶液來進行最終轉換成鈉鹽，以在冷凍乾燥之後給出白色蓬鬆固體(41mg，產率：35%來自12d)。1H NMR(400MHz,D2O)：δ ppm 8.05(s,1H),7.85(s,1H),7.65(s,1H),7.47(s,1H),6.12-5.97(m,2H),5.91-5.67(m,1H),5.31-5.09(m,1H),4.58(d,J=9.0Hz,1H),4.48-4.29(m,3H),4.28-4.18(m,1H),4.03(dd,J=6.0,11.8Hz,1H),3.07(dd,J=7.0,13.8Hz,1H),2.51(ddd,J=6.8,10.9,13.7Hz,1H)；19F NMR(376MHz,D2O)δ ppm -204.12(s,1F)；31P NMR(162MHz,D2O)δ ppm -2.00(s,1P)；ESI-MS：m/z 645.1[M+H]+。
化合物21係以類似的方式，由中間體S6及A27開始製備，而分析數據顯示於表2中。
實例13：化合物47
步驟1：(注意：反應溶劑使用前在適當的乾燥劑上乾燥。)將中間體S1a(3.29g,3.77mmol)及中間體1b(1.00g,2.51mmol)於乾燥DCE(70mL)中之混合物用活化分子篩處理並於室溫、N2下攪拌30min。添加DMAP
(1.23g,10.04mmol)並將所得懸浮液於50℃下攪拌3h。藉由透過矽藻土墊過濾移除分子篩並將濾液在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶解於DCM中並用飽和NH4Cl及NaHCO3水溶液洗滌。將有機相以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由管柱層析法在矽膠上純化(梯度洗提：0至100% EtOAc於石油醚中)，以給出中間體13a(1.14g，產率：40%)。ESI-MS：m/z 1136.4[M+H]+。
步驟2：將中間體13a(1.3g,1.15mmol)於THF(70mL)中之溶液於15psi下用Pd/C(10%,3.65g,3.44mmol)氫化2h。藉由透過矽藻土墊過濾移除催化劑並用THF/MeOH(10/1)潤洗。將濾液在減壓下濃縮，以給出中間體13b(835mg)。將粗產物直接用於下一步驟而無需純化。ESI-MS：m/z 1110.1[M+H]+。
步驟3：將上述中間體13b(835mg)、4-硝基苯酚(628mg,4.52mmol)、及Et3N(1.25mL,9.03mmol)於DCE(20ml)中之混合物用活化分子篩處理並在N2下攪拌2h。將反應混合物冷卻至-40℃，之後添加氯硫酸4-硝基苯酯(1.07g,4.52mmol)於DCE(5mL)中之溶液。然後將反應混合物緩慢溫熱至室溫並攪拌額外2h。接著，將反應溶液用DCM稀釋、過濾、並濃縮。將殘餘物再溶解於DCM中並用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機相以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由快速管柱層析法在矽膠上純化殘餘物(梯度洗提：0至10% MeOH於DCM中)，以給出中間體13c(490mg，不純的)。ESI-MS：m/z 1310.2[M+H]+。
步驟4：將三乙基矽烷(130mg,1.122mmol)及DCA(28mg,0.224mmol)添加至上述中間體13c(490mg)於DCM(15mL)中之溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌12小時，之後將其在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物(梯度洗提：0至10% MeOH於DCM中)，以給出中間體13d(227mg，產率：20%，來自中間物13a)。ESI-MS：m/z 1008.1[M+H]+。
步驟5：將中間體13d(227mg,0.225mmol)於DCM/DMF溶劑混合物(75/25,13mL)中之溶液用活化分子篩處理並於室溫下攪拌1h。添加DMAP(138mg,1.13mmol)，並將所得反應溶液於室溫下攪拌2天。藉由過濾移
除分子篩並用DCM潤洗。將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物(梯度洗提：0至5% MeOH於DCM中)，以給出中間體13e(50mg，產率：255%)。ESI-MS：m/z 869.1[M+H]+。
步驟6：將中間體13e(55mg,0.063mmol)於乙醇(5mL)中之濃縮甲基胺溶液中於室溫下攪拌90min。將所得反應混合物在減壓下蒸發至乾。將殘餘物溶解於水中並用DCM洗滌。藉由逆相HPLC純化在冷凍乾燥之後所獲得之粗產物(固定相：XBridge C18 OBD,10μm,150×40mm；流動相：10mM碳酸氫氨(A)-MeCN(B)；梯度洗提)，以給出化合物46(6.9mg，產率：16%)。1H NMR(400MHz,D2O/CD3CN 1/1)δ ppm 8.77(br s,2 H),8.25(br s,2 H),7.07(br d,J=21.8Hz,2 H),6.30-6.47(m,2 H),6.20(br d,J=52.2Hz,2 H),5.22(br d,J=9.0Hz,2 H),4.42(br d,J=13.1Hz,2 H),4.15(br d,J=13.3Hz,2 H)；19F NMR(376MHz,D2O/CD3CN 1/1)δ ppm -196.05(br s,2F)；ESI-MS：m/z 661.2[M+H]+。
以下所描繪的4-硝基苯基-胺磺酸酯衍生之核苷係用作代表如上文所定義之式VI、XVI、XXIV、及XXXII的實例之中間體。這些可根據實例1(S1a=1e)、3(S1b=3e)、及14至19中描述的程序來合成。
實例14：中間體S2之合成
步驟1：將CBr4(14.0g,42.22mmol)於0℃下分批添加至2'-氟基-N2-異丁醯基-2'-去氧鳥苷(14a,10.0g,28.14mmol,CAS：80681-25-0)、三苯基膦(11.07g,42.22mmol)、TBAI(2.08g,5.63mmol)、及NaN3(7.38g,113.52mmol)於DMF(100mL)中之攪拌懸浮液中。將反應混合物於室溫下攪拌2h，接著於35℃攪拌48h。接著，將反應混合物冷卻至室溫、倒入飽和NaHCO3(500mL)水溶液中，並且依序用EtOAc(3x)、2-Me-THF(2x)、及DCM/MeOH(10：1,3x)萃
取。將合併的有機層以Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上純化(梯度洗提：0至10% MeOH於DCM中)，以給出呈白色發泡體之中間體14b(8.26g，產率：77%)。ESI-MS：m/z 381.1[M+H]+。
步驟2：將中間體14b(7.0g,18.405mmol)於乾燥吡啶(70mL)中之溶液，其中添加有DMAP(1.12g,9.20mmol)及DMTrCl(12,47g,36.81mmol)，於80℃下攪拌15h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物再溶解於EtOAc中，將所得有機相用水及鹽水洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由管柱層析法在矽膠上純化粗產物(梯度洗提：0至80% EtOAc/DCM 1/1於石油醚中，以給出呈黃色發泡體之中間體14c(10.1g，產率：80%)。ESI-MS：m/z 683.3[M+H]+。
步驟3：將三苯基膦(5.65g,21.53mmol)添加至於THF(100mL)中之中間體14c(10.5g,15.38mmol)的溶液中。將反應混合物於55℃、N2下攪拌2h。添加水(50mL)並於55℃下持續攪拌12h。將反應溶液在減壓下濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上進一步純化所得殘餘物(梯度洗提：0至10% MeOH於DCM中)，以給出呈白色發泡體之化合物14d(8.36g，產率：83%)。ESI-MS：m/z 657.1[M+H]+。
步驟4：將中間體14d(4g,6.09mmol)、4-硝基苯酚(2.54g,18.27mmol)、及Et3N(3.7g,36.55mmol)溶解於乾燥DCM(150mL)中，接著添加活化分子篩。將所得混合物在N2下冷卻至-78℃。添加氯硫酸4-硝基苯酯(4.34g,18.27mmol)於乾燥DCM(50mL)中之溶液，之後在1.5h內使反應混合物回溫至室溫。將反應混合物透過矽藻土墊過濾，將濾液轉移至分液漏斗並用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上純化殘餘物(梯度洗提：10至100% EtOAc於石油醚中)，以給出中間體S2(產率：79%)。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ ppm 11.76-12.13(m,1 H),9.05(s,1 H),8.12-8.22(m,2 H),7.73(s,1 H),7.50-7.57(m,2 H),7.29-7.44(m,8 H),7.22-7.29(m,1 H),7.06(dd,J=7.0,4.0Hz,1 H),6.81-6.90(m,4 H),6.12(dd,J=14.3,5.0Hz,1 H),4.97(dt,J=50.9,5.2Hz,1 H),4.36-4.43(m,1 H),3.84-3.89
(m,1 H),3.75(s,3 H),3.74(s,3 H),3.23(dt,J=14.2,3.3Hz,1 H),2.98(ddd,J=13.9,7.4,5.0Hz,1 H),2.55(spt,J=6.9Hz,1 H),1.16(d,J=6.8Hz,3 H),1.14(d,J=6.8Hz,3 H)；19F NMR(376MHz,CD3CN)δ=-204.23(s,1F)；ESI-MS：m/z 858.2[M+H]+。
實例15：中間體S3之合成
步驟1：將三苯基膦(10.6g,40.4mmol)及咪唑(3.64g,53.5mmol)添加至N-苯甲醯基-2'-去氧-2'-氟-腺苷(1a,10g,26.8mmol)於無水吡啶(99mL)中之溶液中。將混合物冷卻至5℃，之後添加碘(10.2g,40.2mmol)，將所得反應混合物於室溫下攪拌整夜。將反應混合物一邊攪拌一邊傾倒至飽和NaHCO3水
溶液(100mL)，接著添加DCM(150mL)。將所得混合物於室溫下攪拌額外1小時。藉由過濾分離沉澱物，用MeCN及DCM洗滌，並在高真空下乾燥整夜，以給出呈淡黃色固體之中間體15a(10.25g，產率：79.2%)。ESI-MS：m/z 506.3[M+Na]+。
步驟2：將疊氮化鈉(4.14g63.6mmol)添加至中間體15a(10.25g,21.2mmol)於無水DMF(53mL)中之溶液中，將反應混合物於85℃下攪拌4h。將混合物倒入水(600mL)中並攪拌30min。藉由過濾分離沉澱物，用水洗滌(3x)，並在高真空下乾燥過夜，以獲得呈淡黃色固體之中體物1b(5.72g，產率：68%)。ESI-MS：m/z 399.3[M+H]+。
步驟3：將於氨水(158mL)與乙醇(36mL)混合物中之中間體1b(5.72g,14.4mmol)溶液於r.t下攪拌整夜。將反應混合物在減壓下濃縮，並將粗產物與MeCN(3x)共蒸發且在高真空下乾燥過夜。將所獲得之白色固體溶解於THF(72mL)中，接著添加PPh3(5.67g,21.6mmol)及水(1.04mL,57.6mmol)。將所得反應混合物於室溫下攪拌整夜。將沉澱物過濾，用THF(3x)洗滌並在高真空下乾燥，以給出呈白色固體之中間體15b(3.40g，產率：88%)。ESI-MS：m/z 269.4[M+H]+。
步驟4：將中間體15b(3.20g,11.9mmol)溶解於蒸餾水(59.5ml)中，接著添加腺嘌呤去胺酶(40單位/mL，8.03mL，321.3單位)。在室溫下將所生成的混合物攪拌整夜。反應完成後，將混合物濃縮並添加MeCN水溶液(5%)。將殘餘物用超音波處理，藉由過濾分離沉澱物，用MeCN水溶液(10%)洗滌(3x)，並在高真空下乾燥，以給出呈白色固體之中間體15c(2.98g，產率：93%)。ESI-MS：m/z 292.3[M+Na]+。
步驟5：將三氟乙酸乙酯(3.27mL,27.5mmol)添加至中間體15c(2.98g,11.1mmol)於EtOH(56mL)中之懸浮液中，接著添加TEA(1.55mL,11.1mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌整夜，之後將其濃縮至乾。將所得殘餘物溶解於7% MeOH於DCM(50mL)中並用超音波處理10min。藉由過濾分離固
體，用MeCN水溶液(5%)(3x)洗滌，並在高真空下乾燥整夜，以給出呈白色固體之中間體15d(3.58g，產率：88%)。ESI-MS：m/z 388.3[M+Na]+。
步驟6：將中間體15d(3.58g,9.80mmol)於DMF(32.7mL)與吡啶(16.3mL)之混合物中之溶液在大量活化分子篩存在下，於室溫下攪拌1h。將DMTrCl(6.64g,19.6mmol)分兩次(6.64g+1.66g,19.6mmol+4.9mmol)添加，其時間間隔2h，之後將反應混合物加熱至40℃並攪拌2h。接著，將反應混合物冷卻至室溫，藉由添加MeOH(10mL)來淬滅並傾倒至水(200mL)中。用DCM及EtOAc進行萃取。將合併之有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由矽膠管柱層析法純化粗產物(梯度洗提：2至7% MeOH於DCM中)，以給出呈黃色固體之中間體15e(6.79g，產率：>99%，存在殘餘的DMF)。ESI-MS：m/z 668.7[M+H]+。
步驟7：將K2CO3水溶液(2.81g於17mL水中，20.3mmol)添加至中間體15e(6.79g,10.2mmol)於MeOH(34mL)中之溶液中，將反應混合物於室溫下攪拌整夜。然後將溶劑在減壓下部分濃縮(直到餘留1/3體積)，之後藉由添加飽和NaHCO3水溶液(200mL)將中間體15f沉澱。將固體過濾，用水洗滌，並在高真空下乾燥整夜(5.02g，產率：86%)。ESI-MS：m/z 572.8[M+H]+。
步驟8：將中間體15f(5.02g,8.78mmol)、4-硝基苯酚(12.2g,87.8mmol)、及Et3N(14.7mL,105mmol)溶解於DCM(40ml)中。將反應混合物冷卻至-78℃，接著逐滴添加氯硫酸4-硝基苯酯(4.59g,19.3mmol)於DCM(4.0mL)中。使反應溶液回溫至室溫整夜，之後將其用DCM稀釋並用1.0M NaH2PO4水溶液洗滌。將有機相以Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化粗材料，以給出純中間體S3(2.44g，產率：36%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.45(br d,J=3.5Hz,1 H),8.88(br t,J=5.6Hz,1 H),8.27(d,J=9.4Hz,2 H),8.17(s,1 H),7.94(d,J=4.1Hz,1 H),7.17-7.57(m,11 H),6.90(dd,J=9.1,2.6Hz,4 H),6.29(dd,J=18.2,2.3Hz,1 H),4.52-4.87(m,2 H),
3.93(br t,J=6.4Hz,1 H),3.71(s,6 H),2.93-3.05(m,1 H),2.78-2.92(m,1 H)；ESI-MS：m/z 773.9[M+H]+。
實例16：中間體S4之合成
步驟1：將碘(11.43g,45.03mmol)於THF(50mL)中之溶液於0℃下逐滴添加至中間體16a(8.0g,22.51mmol)、三苯基膦(11.81g,45.03mmol)、及咪唑(4.6g,67.54mmol)於無水THF(100mL)中之混合物中。將反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。藉由過濾移除沉澱物並將濾液在減壓下濃縮。將所得殘餘物再溶解於DCM(300mL)中，並以飽和a2S2O3水溶液洗滌。靜置10min之後，從有機層沉澱出白色固體並藉由過濾移除。用DCM萃取水層。將合併之有機層在減壓下濃縮，將所得殘餘物於最小量的DCM中研製20min。藉由過濾分離所得沉澱物。將此程序(濃縮濾液、用DCM研製、並過濾)重複兩次。將所收集之產物在高真空下乾燥，以給出中間體16b(7.5g，產率：68%)。ESI-MS：m/z 466.0[M+H]+。
步驟2：將中間體16b(7.5g,15.26mmol)及NaN3(4.96g,76.31mmol)於DMF(160mL)中之溶液於35℃下攪拌整夜。將反應混合物冷卻至室溫、用飽和Na2CO3水溶液(100mL)稀釋、並用EtOAc及DCM萃取。將合併之有機層以無水Na2SO4乾燥，蒸發並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物(梯度洗提：0至100% EtOAc於石油醚中，接著0至10% MeOH於EtOAc中)，以給出呈白色固體之中間體16c(5.4g，產率：91%)。ESI-MS：m/z 380.9[M+H]+。
步驟3：DMTrCl(7.18g,21.2mmol)及DMAP(647mg,5.3mmol)於0℃下添加至中間體16c(4.1g,10.6mmol)於吡啶(80mL)中之溶液中。將反應混合物於55℃下攪拌整夜，之後使其冷卻至室溫並用甲醇(40mL)淬滅。接著，添加水並用EtOAC進行萃取。將合併之有機層以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化粗產物(梯度洗提：0至60% EtOAc於石油醚中)，以給出中間體16d(6.8g，產率：92%)。ESI-MS：m/z 683.2[M+H]+。
步驟4：將三苯基膦(3.43g,13.06mmol)添加至中間體16d(6.5g,9.33mmol)於THF(70mL)中之溶液中。將反應混合物於40℃、N2下攪拌2h。接著，添加水(35mL)並於40℃下持續攪拌整夜。將反應溶液在壓力下部分濃縮，接著添加DCM及水。分離水層並用DCM萃取。將合併之有機層以Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上純化粗產物(首先用EtOAc等度洗提來洗提三苯基膦氧化物，之後施用0至10% MeOH於DCM中梯度)，以給出中間體16e(5.0g，產率：78%)。ESI-MS：m/z 657.1[M+H]+。
步驟5：將中間體16e(4.5g,6.54mmol)於DCM(110ml)中之溶液，其中添加有4-硝基苯酚(9.10g,65.43mmol)、Et3N(3.97g,39.26mmol)、及活化分子篩，於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至-78℃，接著添加於乾DCM(40mL)中之氯硫酸4-硝基苯酯(7.77g,32.71mmol)。於-78℃下持續攪拌2.5h，之後使反應混合物回溫至室溫整夜。藉由過濾移除分子篩。將濾液用飽和NaHCO3水溶液洗滌，以Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上純化粗產物(梯度洗提：0至65% EtOAc於石油醚中)，以給出中間體 S4(4.95g，產率：88%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.16(1 H,s),8.88-8.98(1 H,m),8.57(2 H,s),8.21(2 H,br d,J=8.07Hz),7.99(2 H,br d,J=7.58Hz),7.58-7.65(1 H,m),7.48-7.55(2 H,m),7.41(5 H,M),7.30(5 H,m),7.18-7.25(1 H,m),6.88(4 H,br d,J=8.07Hz),6.49(1 H,br t,J=7.09Hz),4.37(1 H,br s),3.9’(1 H,br s),3.67(6 H,s),2.94-3.15(2 H,m),2.57-2.68(1 H,m),1.92-2.00(2 H,m)；ESI-MS：m/z 858.6[M+H]+。
實例17：中間體S5之合成
步驟1：將NaH(60%於礦物油中，4.86g，121.6mmol)於-5℃下添加至腺苷(17a,25g,93.55mmol)於DMF(900mL)中之溶液中。將反應混合物攪拌1h，接著逐滴添加(1h)於DMF(100mL)中之4-甲氧苄氯(15.2mL,
112.26mmol)。將所得反應溶液於室溫下攪拌12小時。添加水(30mL)並持續攪拌10min。在減壓下濃縮，接著藉由管柱層析法在矽膠上進行純化(梯度洗提：0至2% MeOH於DCM中)，得到純流份之中間體17b(10g，產率：28%)以及含有中間體17b及其經3’-PMB-保護的位置異構物之流份，該含有中間體17b及其經3’-PMB-保護的位置異構物之流份進一步藉由製備型逆相HPLC分離(固定相：Phenomenex Synergi Max-RP,10μm,250×35mm；流動相：(A)-MeCN(B)；梯度洗提)，以給出額外量的純中間體17b(5g，產率：14%)。ESI-MS：m/z 387.9[M+H]+。
步驟2：將TMSCl(23.73mL,187.15mmol)於0℃下添加至中間體17b(14.5g，37.43mmol，使用前與無水吡啶共蒸發)於乾燥吡啶(200mL)中之溶液中。將溶液於室溫下攪拌2h，之後將其再次冷卻於冰浴中，接著添加苯甲醯氯(8.62mL,74.8mmol)。將所得反應混合物於室溫下攪拌12h。接著，於0℃下小心添加水(50mL)及氨水溶液(100mL)。將所得溶液在室溫下攪拌30min，之後將其用鹽水稀釋並用DCM萃取。將合併之有機層以無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物於EtOAc(150mL)與MeOH(4mL)的混合物中研製，以給出呈白色固體之中間體17c(17g，產率：92%)。ESI-MS：m/z 491.9[M+H]+。
步驟3：將CBr4(8.6g,25.94mmol)於0℃下分批添加至中間體17c(8.5g,17.29mmol)、三苯基膦(6.80g,25.94mmol)、TBAI(1.28g,3.46mmol)、及NaN3(6.42g,98.75mmol)於DMF(150mL)中之攪拌懸浮液中。將反應混合物於室溫下攪拌2h，接著於35℃下攪拌36h。接著，添加飽和NaHCO3水溶液及鹽水(室溫)，用EtOAc萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上純化粗產物(梯度洗提：0至100% EtOAc/DCM(1/1)於石油醚中)，以給出呈白色發泡體之中間體17d(15g，產率：83%)。ESI-MS：m/z 516.8[M+H]+。
步驟4：DMAP(1.8g,30.1mmol)及DMTrCl(9.8g,29.0mmol)添加至中間體17d(7.5g,14.5mmol)於吡啶(100mL)中之溶液中。將反應混合物在
80℃下攪拌24h，之後使其冷卻至室溫並用甲醇(5mL)淬滅。持續攪拌10min，接著在減壓下移除溶劑。將所得殘餘物再溶解於DCM中。將有機層用水及鹽水洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化粗產物(0至67% EtOAc/DCM(1/1)於石油醚中)，以給出呈黃色固體之中間體17e(10g，產率：84%)。ESI-MS：m/z 819.2[M+H]+。
步驟5：將三苯基膦(2.24g,8.55mmol)添加至中間體17e(5.0g,6.1mmol)於THF(50mL)中之溶液中。將反應混合物在40℃、N2下攪拌2h，添加水(25mL)並在40℃下持續攪拌12h。接著，將反應溶液冷卻至室溫、用鹽水稀釋、並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上純化粗產物(梯度洗提：0至9% MeOH於DCM中)，以給出中間體17f(4g，產率：82%)。ESI-MS：m/z 794.3[M+H]+。
步驟6：將中間體17f(4.0g,5.0mmol))於DCM(100ml)中之溶液，其中添加有4-硝基苯酚(2.1g,15mmol)、Et3N(3.1g,30mmol)、及活化分子篩，於室溫下在N2下攪拌30min。接著，將反應混合物冷卻至-78℃，並添加於乾燥DCM(30mL)中之氯硫酸4-硝基苯酯(3.6g,15mmol)。於-78℃下持續攪拌2h，之後使反應混合物回溫至室溫並攪拌額外1h。藉由過濾移除分子篩，並將濾液用飽和NaHCO3水溶液洗滌。用DCM萃取水層。將合併之有機層以Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上純化粗產物(梯度洗提：0至65% EtOAc於石油醚中)，以給出中間體S5(4.4g，產率：88%)。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ ppm 9.32(br s,1 H),9.30(br s,1 H),8.12(s,1 H),8.08(d,J=9.0Hz,2 H),7.98-8.03(m,3 H),7.61-7.68(m,3 H),7.50-7.60(m,4 H),7.46(d,J=8.8Hz,2 H),7.32-7.39(m,2 H),7.24-7.32(m,3 H),6.91(br d,J=7.8Hz,4 H),6.80(d,J=8.3Hz,2 H),6.40(d,J=8.3Hz,2 H),6.12(d,J=7.8Hz,1 H),4.62(d,J=12.0Hz,1 H),4.58(dd,J=7.7,5.4Hz,1 H),4.48(d,J=5.3Hz,1 H),4.10(d,J=12.3Hz,1 H),3.78(s,3 H),3.77(s,3 H),3.57(s,3 H),3.43(br s,1 H),2.98(br d,J=14.1Hz,1 H),2.68-2.80(m,1 H)；ESI-MS：m/z 994.3[M+H]+。
實例18：中間體S6之合成
步驟1：將疊氮18a(2g,5.02mmol,CAS：2241580-02-7)於DMF(10mL)中之溶液，其中添加有咪唑(1.02g,15.06mmol)及TBSCl(1.51g,10.04mmol)，於室溫下攪拌2h。將反應混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌。以EtOAc萃取水層。將合併之有機層用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上純化粗產物(梯度洗提：0至15% MeOH於DCM中)，以給出呈黃色固體之中間體18b(2.57g，產率：100%)。ESI-MS：m/z 513.2[M+H]+。
步驟2：將中間體18b(1.29g,2.51mmol)於EtOAc(150mL)中之溶液在Pd/C(10%,2.95g)上在大氣壓力下氫化2h。接著將反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上純化粗產物(梯度洗提：0至5% MeOH於DCM中)，以得到呈白色固體之中間體18c(產率：69%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 9.12(br s,1 H),8.78(s,1 H),8.40(s,1 H),8.23(d,J=9.0Hz,2 H),8.02(d,J=7.9Hz,2 H),7.60-7.67(m,1 H),7.50-7.58(m,2 H),7.45(d,J=9.0Hz,2 H),6.47(br s,1 H),6.37(d,J=18.5Hz,1 H),5.66(dd,J=52.3,4.2Hz,1 H),4.98(br d,J=26.2Hz,1 H),4.29(br d,J=9.5Hz,1 H),4.15(br d,J=12.1Hz,1
H),3.94(dd,J=12.0,2.1Hz,1 H),0.86(s,9 H),0.07(s,3 H),0.04(s,3 H)；ESI-MS：m/z 487.1[M+H]+。
步驟3：將中間體18c(1.05g,2.16mmol)於DCM(40ml)中之溶液，其中添加有4-硝基苯酚(900mg,6.47mmol)、Et3N(1.79mL,12.95mmol)、及活化分子篩，於室溫下攪拌30分鐘。將混合物冷卻至-78℃，之後添加於DCM(10mL)中之氯硫酸4-硝基苯酯(1.54g,6.47mmol)，於-78℃下持續攪拌2.5h。將反應混合物過濾並用NaHCO3水溶液洗滌，將水洗層用DCM萃取。將合併之有機層以Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上純化粗產物(梯度洗提：0至100% EtOAc於石油醚中)，以給出呈白色固體之中間體S6(1.24g，產率：83.5%)。ESI-MS：m/z 688.2[M+H]+。
實例19：中間體S7之合成
將胺19a(3.0g,6.40mmol,CAS：195375-61-2)、4-硝基苯酚(8.90g,64mmol)及Et3N(10.7mL,76.8mmol)於DCM(22ml)中之混合物冷卻至-78℃，接著逐滴添加氯硫酸4-硝基苯酯(3.04g,12.8mmol)於DCM(45mL)中之溶液。將所得混合物於室溫下攪拌整夜，之後將其用DCM(50mL)稀釋並用1.0M NaH2PO4水溶液洗滌。將有機相以Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化粗材料(梯度洗提：20至80% EtOAc於DCM中)，以給出純中間體S7(2.68g，產率：62.5%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.20(br s,1 H),9.45(d,J=7.6Hz,1 H),8.75(s,1 H),8.60(s,1 H),8.34-8.39(m,2 H),8.02-8.07(m,2 H),7.53-7.68(m,6 H),6.49(dd,J=6.7,5.0Hz,1 H),4.50(quin,J=6.9Hz,1 H),3.99-4.07(m,1 H),3.87(dd,J=11.7,4.1Hz,1 H),3.75(dd,J=11.1,
4.7Hz,1 H),3.02-3.12(m,1 H),2.59(dt,J=13.6,7.0Hz,1 H),0.80(s,9 H),-0.03(s,3 H),-0.05(s,3 H)；ESI-MS：m/z 670.8[M+H]+。
以下所提及之羥基核苷係用作代表如上文所定義之式VII、XVII、XXV、及XXXIII的實例之中間體。無商業來源或可得文獻程序者係透過實例20至35中所描述之程序來製備。
實例20：中間體A3a之合成
將DMTrCl(3.10g,9.15mmol)於0℃下分批添加至中間體17c(3.0g,6.1mmol)於乾吡啶(50mL)中之攪拌溶液中。將反應混合物室於溫下攪拌直到完全轉換(約2h)，之後將其用EtOAc稀釋並用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。將有機層以MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上進行純化(梯度洗提：0至100% EtOAc於石油醚中)，以給出呈白色固體之中間體A3a(4.77g，產率：96%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.07(s,1 H),11.56(s,1 H),8.02(s,1 H),7.28-7.33(m,2 H),7.20-7.28(m,2 H),7.13-7.20
(m,7 H),6.71-6.88(m,6 H),5.95(d,J=5.4Hz,1 H),5.29(d,J=5.9Hz,1 H),4.63(d,J=11.7Hz,1 H),4.39-4.52(m,2 H),4.29-4.39(m,1 H),4.04-4.08(m,1 H),3.71(s,6 H),3.66-3.69(m,3 H),3.25(br dd,J=10.4,5.7Hz,1 H),3.15(br dd,J=10.5,2.9Hz,1 H),2.74(spt,J=6.8Hz,1 H),1.10(d,J=6.8Hz,6 H)；ESI-MS：m/z=794.3[M+H]+。
實例21：中間體A5之合成
步驟1：將NaH(60%於礦物油中，1.41g，35.4mmol)於0℃下添加至N-異丁醯基鳥苷(21a,5.0g,14mmol,CAS：64350-24-9)於DMF(120mL)中之懸浮液中。將反應混合物攪拌90min，之後逐滴添加(1h)4-甲氧苄氯(2.87mL,21.2mmol)於DMF(10mL)中之溶液，於室溫下持續攪拌整夜。接著，將反應溶液用1N HCl水溶液中和並在減壓下蒸發。藉由管柱層析法在矽膠上純化殘餘物(梯度洗提：0至10% MeOH於DCM中)，以給出中間體21b與其經3'-PMB保護的位置異構物(未顯示結構)之混合物。藉由製備型逆相HPLC進一步純化(固定相：Phenomenex Synergi Max-RP,10μm,250×35mm；流動相：(A)-MeCN(B)；梯度洗提)，得到純中間體21b(1.5g，產率：22%)為第一洗提異構物。ESI-MS：m/z 574.3[M+H]+。
步驟2：將中間體21b(1.5g,3.2mmol)及DMTrCl(1.72g,5.07mmol)於吡啶(15mL)中之溶液於室溫下攪拌整夜直到完全轉換。將反應混合物用過量DCM稀釋，並用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機相以無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上純化殘餘物(梯度洗提：0至100% EtOAc於石油醚中)，以給出呈白色固體之中間體A5(1.7g，產率：69%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.07(s,1 H),11.56(s,1 H),8.02
(s,1 H),7.28-7.33(m,2 H),7.20-7.28(m,2 H),7.13-7.20(m,7 H),6.71-6.88(m,6 H),5.95(d,J=5.4Hz,1 H),5.29(d,J=5.9Hz,1 H),4.63(d,J=11.7Hz,1 H),4.39-4.52(m,2 H),4.29-4.39(m,1 H),4.04-4.08(m,1 H),3.71(s,6 H),3.66-3.69(m,3 H),3.25(br dd,J=10.4,5.7Hz,1 H),3.15(br dd,J=10.5,2.9Hz,1 H),2.74(spt,J=6.8Hz,1 H),1.10(d,J=6.8Hz,6 H)；ESI-MS：m/z 776.5[M+H]+。
實例22：中間體A9之合成
步驟1：在4-C-[(苯基甲氧基)甲基]-3-O-(苯基甲基)-,1,2-二乙酸酯5-(4-甲基苯磺酸酯)-L-來蘇呋喃糖(4-C-[(phenylmethoxy)methyl]-3-O-(phenylmethyl)-,1,2-diacetate 5-(4-methylbenzenesulfonate)-L-lyxofuranose)(22a,10.21g,19.55mmol,CAS：209968-86-5)及6-N-苯甲醯基腺嘌呤(5.61g,23.45mmol,CAS：4005-49-6)於無水1,2-二氯乙烷(255mL)中的懸浮液中，添加雙(三甲矽基)乙醯胺(BSA,10.34g,50.82mmol)，將混合物回流1h。將反應混合物冷卻至室溫，添加TMSOTf(8.69g,39.09mmol)並於回流溫度下再攪拌16h。接著將所得反應溶液冷卻至室溫，傾倒至冰冷的飽和NaHCO3水溶液中，攪拌30min並過濾。將有機層分離並用飽和NaHCO3水溶液洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠快速管柱層析法在矽膠上純化殘餘物(梯度洗
提：1至1.5% MeOH於DCM中)，得到呈淡黃色固體之中間體22b(12.4g，產率：74%)。ESI-MS：m/z 702.1[M+H]+。
步驟2：將LiOH.H2O(0.86g,20.49mmol)於0℃下添加至中間體22b(2.88g,4.10mmol)於THF/水溶劑混合物(6/4,45mL)中之溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌5h，之後將其用EtOAc稀釋。將有機相分離並用鹽水洗滌，將水層用DCM萃取。將合併之有機層以無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物(梯度洗提：0至100% EtOAc於石油醚中)，以給出呈淡黃色固體之中間體22c(產率：77%)。ESI-MS：m/z 564.1[M+H]+。
步驟3：將甲磺酸(MSA,46mL g,1.42mol)於0℃下添加至中間體22c(10.0g,17.74mmol)於DCM(150mL)中之攪拌溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌2.5h，之後將其緩慢添加至固體NaHCO3(100g)於DCM(180mL)中之懸浮液。攪拌1.5h之後，添加MeOH(10mL)並持續攪拌額外30min。將反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物(梯度洗提：0至10% MeOH於DCM中)，以給出呈灰白色固體(5.6g，產率：82%)之中間體22d(產率：77%)。ESI-MS：m/z 383.9[M+H]+。
步驟4：將DMTrCl(530mg,1.57mmol)添加至中間體22d(500mg,1.30mmol)於吡啶(5mL)中之溶液中，並於室溫下攪拌1h。接著，將反應混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。用DCM萃取水層。將合併之有機層以無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物(梯度洗提：0至5% MeOH於DCM中)，以給出呈白色固體之中間體A9(421mg，產率：46%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.74(s,1 H),8.51(s,1 H),8.09(d,J=7.3Hz,2 H),7.62-7.69(m,1 H),7.55-7.61(m,2 H),7.46-7.51(m,2 H),7.34-7.39(m,4 H),7.26-7.33(m,2 H),7.19-7.26(m,1 H),6.85-6.90(m,4 H),6.18(s,1 H),4.66(s,1 H),4.51(s,1 H),3.98-4.06(m,2 H),3.78(s,6 H),3.62(d,J=10.8Hz,1 H),3.51(d,J=11.0Hz,1 H)；ESI-MS：m/z 686.3[M+H]+。
實例23：中間體A10之合成
步驟1：將TMSCl(3.81g,35.06mmol)於-5℃、N2下逐滴添加至9-(2'-去氧-2'-氟-βD-阿拉伯呋喃糖基)鳥嘌呤(23a,2.0g,7.01mmol,CAS：103884-98-6)於乾燥吡啶中之溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌2h。將所得反應溶液再次冷卻至-5℃，逐滴添加異丁酸酐(1.33g,8.41mmol)，於0℃下持續攪拌20h。接著，添加5% NaHCO3水溶液(30mL)，將所得混合物於室溫下攪拌1h，然後用6M HCl水溶液(6.5mL)中和(pH 7)。將混合物在真空下濃縮，以給出粗中間體23b，將其如此用於下一步驟。ESI-MS：m/z 355.9[M+H]+。
步驟2：將DMTrCl(3.00g,8.44mmol)於-5℃、N2下添加至上述中間體23b(使用前與無水吡啶共蒸發)於吡啶中之溶液中。將反應混合物於0℃下攪拌15h。接著將混合物用固體NaHCO3(1.3g,2.2eq)及50ml水調整至pH 7。接著將混合物在真空下濃縮以移除吡啶。將殘餘物溶解於DCM中並用水洗滌。將有機相以無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上純化粗產物(梯度洗提：50至100% EtOAc於庚烷中)，以得到呈淡黃色的發泡體之中間體A10(4.0g，兩步驟產率：87%)。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.11(s,1 H),11.68(s,1 H),7.91(d,J=2.2Hz,1 H),7.39(d,J=7.6Hz,2 H),7.21-7.30(m,7 H),6.86(d,J=9.0Hz,2 H),6.85(d,J=9.0Hz,2 H),6.29(dd,J=15.1,4.5Hz,1 H),6.00(d,J=4.9Hz,1 H),5.20(dt,J=52.2,4.0Hz,1 H),4.39-4.51(m,1 H),4.03-4.07(m,1 H),3.73(s,6 H),3.38(dd,J=10.2,7.2Hz,1 H),3.23(dd,J=10.4,3.3Hz,1 H),2.76(spt,J=6.8Hz,1 H),1.12(d,J=6.8Hz,3 H),1.12(d,J=6.5Hz,3 H)；ESI-MS：m/z 658.1[M+H]+。
實例24：中間體A11之合成
將DMTrCl(4.42g,11.40mmol)於乾燥吡啶(10mL)中之溶液於0℃下添加至24a(2.75g,10.86mmol,CAS：56220-50-9)於乾燥吡啶(20.0mL)中的溶液中。將反應混合物於5℃下攪拌20h，接著用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液、水、及鹽水洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法殘餘物(梯度洗提：20至80% EtOAc於庚烷中)，以給出呈白色固體之中間體A11(4.3g，產率：71%)。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.81(br s,1 H),8.24-8.32(m,1 H),7.22-7.28(m,2 H),7.14-7.20(m,3 H),7.12(d,J=8.7Hz,4 H),6.77(d,J=9.0Hz,2 H),6.73(d,J=9.0Hz,2 H),6.62(dd,J=7.1,3.5Hz,1 H),5.45(br d,J=3.0Hz,1 H),4.56-4.64(m,1 H),4.02(td,J=5.8,3.4Hz,1 H),3.71(s,3 H),3.70(s,3 H),3.09(dd,J=10.4,3.3Hz,1 H),2.95-3.04(m,2 H),2.45-2.53(m,1 H)；ESI-MS：(m/z)554.1[M-H]-。
實例25：中間體A12之合成
步驟1：將NaH(於礦物油中之60%分散液，0.51g，12.8mmol)於0℃下分批添加至4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.0g,11.6mmol,CAS：582313-57-3)於乾燥MeCN(30mL)中之溶液中。將反應混合物溫熱至室溫。在攪拌1h之後，添加1-氯-3,5-二-(4-氯苯甲醯基)-2-去氧-D-核糖(25a,6.02g,14.0mmol,CAS：21740-23-8)並持續攪拌2h。隨後，將反應溶液用冰冷的水淬滅並攪拌額外20min。接著，將溶劑倒出並將所得殘餘物溶解於二乙醚中，攪拌20分鐘，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上進行純化(梯度洗提：0至10% EtOAc於己烷中)，以給出呈灰白色發泡體之中間體25b(3.6g，產率：54%)。ESI-MS：m/z 564.0[M+H]+。
步驟2：使中間體25b(3.6g,6.3mmol)於110℃下攪拌於密封管中之飽和甲醇氨溶液(72mL)中，直到完全轉換(約2天)。將反應混合物在減壓下濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上進行純化(梯度洗提：0至10% MeOH於DCM中)，以給出呈灰白色粉末之中間體25c(1.6g，產率：73%)。ESI-MS：m/z 269.0[M+H]+。
步驟3：將TMSCl(3.78mL,29.8mmol)於0℃下逐滴添加至中間體25c(1.6g,5.94mmol)於乾燥吡啶(22.4mL)中之溶液中。將反應溶液於室溫下攪拌1h，之後將其再次冷卻至0℃。接著，逐滴添加苯甲醯氯(3.46mL,29.8mmol)，歷時15min的時間，並於室溫下持續攪拌直到完全轉換。接著，將反應混合物冷卻至0℃，添加水，接著15min之後添加氨水(25%,12.1mL)，持續攪拌30min。將反應溶液用乙酸中和並在真空下濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上進行純化(梯度洗提：0至4% MeOH於DCM中)，以給出呈白色固體之中間體25d(1.97g，產率：88%)。ESI-MS：m/z 373.0[M+H]+。
步驟4：將中間體25d(3.7g,9.9mmol)於乾燥吡啶(55.5mL)中之溶液，其中(分批)添加有DMAP(0.6g,4.9mmol)及DMTrCl(5.36g,15.8mmol)，於室溫下攪拌直到完全轉換(約2h)。將反應混合物用甲醇(30mL)淬滅並在減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物溶解於EtOAc中並用水洗滌。將有機層以無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上進行純化
(梯度洗提：0至0.5% MeOH於DCM中)，以給出呈灰白色發泡體之中間體A12(6.0g，產率：89%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.29(br s,1 H),8.66(s,1 H),7.99-8.08(m,2 H),7.61-7.69(m,1 H),7.52-7.59(m,3 H),7.34-7.39(m,2 H),7.16-7.31(m,7 H),6.82-6.87(m,4 H),6.73(t,J=6.2Hz,1 H),5.38(d,J=4.8Hz,1 H),4.33-4.42(m,1 H),3.93-4.00(m,1 H),3.72(s,3 H),3.72(s,3 H),3.20(dd,J=10.3,6.2Hz,1 H),3.13(dd,J=10.3,3.4Hz,1 H),2.59(dt,J=13.3,6.8Hz,1 H),2.31(ddd,J=13.8,6.2,4.1Hz,1 H)；ESI-MS：m/z 675.4[M+H]+。
可使用用於製備中間物A12之途徑來製備中間物A28，但使用(2R,3S,5R)-5-(4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(2-羥基乙基)四氫呋喃-3-醇代替化合物33a。
實例26：中間體A14之合成
步驟1：將NaH(1.36g,31.1mmol)於0℃下分批添加至5,6-二氯-1H-苯并咪唑(5.3g,28.34mmol,CAS：6478-73-5)於乾燥MeCN(185mL)中之溶液中。於室溫下攪拌1h之後，將反應混合物再次冷卻至0℃，並分批添加1-氯-3,5-二-(4-氯苯甲醯基)-2-去氧-D-核糖(26a,11g,28.34mmol)。於室溫下持續攪拌直到完全轉換(約2h)。接著，將反應混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層以無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上進行純化(梯度洗提：0至40% EtOAc於己烷中)，以給出呈灰白色發泡體之中間體26b(14g，產率：92%)。ESI-MS：m/z 539[M+H]+。
步驟2：將中間體26b(14g,25.9mmol)於飽和甲醇氨溶液(280mL)中之溶液，於室溫下攪拌於密封管中直到完全轉換(約16h)。接著將反應溶液在減壓下濃縮，並將粗殘餘物用DCM洗滌，以給出呈白色固體之中間體26c(7g，產率：89%)。ESI-MS：m/z 302[M+H]+。
步驟3：將中間體26c(7g,23.17mmol)於乾燥吡啶(105mL)中之溶液，其中(分批)添加有DMAP(1.41g,11.5mmol)及DMTrCl(11.7g,34.7mmol)，於室溫下攪拌直到完全轉換(約6h)。將反應混合物用甲醇(10mL)淬滅並在減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物溶解於DCM中並用水洗滌。將有機層以無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上進行純化(梯度洗提：0至0.5% MeOH於DCM中)，以給出呈灰白色泡沫之中間體A14(8g，產率：57%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.53(s,1 H),8.03(s,1 H),7.98(s,1 H),7.23-7.28(m,2 H),7.17-7.22(m,3 H),7.11-7.16(m,4 H),6.75(m,J=8.6,8.6Hz,4 H),6.41(t,J=5.9Hz,1 H),5.40(d,J=4.8Hz,1 H),4.42(quin,J=5.2Hz,1 H),3.94-4.03(m,1 H),3.71(s,6 H),3.13(dd,J=10.3,2.8Hz,1 H),3.06(dd,J=10.3,6.2Hz,1 H),2.78(dt,J=12.9,6.3Hz,1 H),2.41(dt,J=12.9,6.3Hz,1 H).ESI-MS：m/z 605[M+H]+。
實例27：中間體A15之合成
中間體A15係製備自2'-去氧水粉蕈素(27a,CAS：4546-68-3)，其係使用例示於自26b製備中間體A14之程序。1H NMR(500MHz DMSO-d 6)δ ppm：9.18(s,1H),8.87(s,1H),8.72(s,1H),7.30(d,J=6.9Hz,2H),7.18(m,7H),6.79(d,J=9.0Hz,2H),6.74(d,J=9.0Hz,2H),6.51(t,J=6.2Hz,1H),5.41(d,J
=4.1Hz,1H),4.53(m,1H),4.03(q,J=4.6Hz,1H),3.72(s,3H),3.71(s,3H),3.18(m,2H),2.96(m,1H),2.40(m,1H).ESI-MS：m/z 539[M+H]+。
實例28：中間體A16之合成
步驟1：將TMSCl(6.46g,59.47mmol)於-5℃、N2下逐滴添加至8-氮雜-2'-去氧腺苷(28a,3.0g,11.9mmol,CAS：34536-05-5)於乾燥吡啶中之溶液中。將反應溶液於室溫下攪拌2h，之後將其再次冷卻至-5℃。添加苯甲酸酐(4.04g,17.84mmol)並於0℃下持續攪拌20h。添加5% NaHCO3水溶液(35mL)，將所得混合物於室溫下攪拌1h。接著，添加氨(直到pH 8)並於室溫下持續攪拌1h。將所得反應溶液用6M HCl中和(pH 7)並在真空下濃縮，以給出粗中間體28b，將其如此用於下一步驟。ESI-MS：m/z 357.8[M+H]+。
步驟2：將於乾燥吡啶(10.0mL)中之DMTrCl(4.84g,14.28mmol)於0℃下添加至上述中間體28b於乾燥吡啶(50.0mL)中之溶液中。將反應混合物於0℃下攪拌12h，之後添加EtOAc。將所得溶液用飽和NaHCO3水溶液、水、及鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物(梯度洗提：20至50% EtOAc於庚烷中)，以給出呈白色固體之中間體A16(6.0g，兩步驟產率：77%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.91(br s,1 H),8.93(br s,1 H),8.09(br d,J=7.3Hz,2 H),7.69(t,J=7.3Hz,1 H),7.59(t,J=7.8Hz,2 H),7.20-7.26(m,2 H),7.09-7.20(m,7 H),6.83(br s,1 H),6.76(d,J=8.7Hz,2 H),6.70(d,J=8.7Hz,2 H),5.49(d,J=5.0Hz,1 H),4.67(quin,J=5.7Hz,1 H),4.05-4.09(m,1 H),3.69(s,3 H),3.68(s,3 H),3.12(br dd,J=10.1,
3.2Hz,2 H),3.05(dd,J=10.1,6.9Hz,1 H),2.52-2.59(m,1 H)；ESI-MS：m/z 659.4[M+H]+。
實例29：中間體A17之合成
步驟1：將咪唑(440mg,6.46mmol)及TBSCl(617mg,4.09mmol)添加至29a(0.8g,2.15mmol,CAS：2241578-27-6)於DMF(6mL)溶液之溶液中，並於室溫下攪拌1.5h。接著，將反應混合物用EtOAc稀釋，並用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物(梯度洗提：0至70% EtOAc於石油醚中)，以得到呈白色固體之中間體29b(5.5g)。ESI-MS：m/z 486.2[M+H]+。
步驟2：將DMTrCl(41.78g,5.25mmol)添加至中間體29b(1.7g，0.88mmol，使用前與吡啶共蒸發)於乾燥吡啶(15mL)中之溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌2h。將其與另一批次組合以進行後處理。添加EtOAc，將有機層用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓
下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物(梯度洗提：0至70% EtOAc於石油醚中)，以給出經中間體29c與其經2'-羥基保護的位置異構物(結構未顯示於方案中)之混合物(3.9g)。ESI-MS：m/z 788.4[M+H]+。
步驟3：將NaH(60%於礦物油中，482mg,12.05mmol)於0℃下添加至中間體29c及其經2’-羥基保護之位置異構物(2.5g,3.17mmol)於DMF(25mL)中之溶液中。於0℃下攪拌1h之後，逐滴添加4-甲氧苄氯(745mg,4.76mmol)於DMF(5mL)中之溶液(約10分鐘)。將反應混合物於室溫下攪拌2h，之後藉由逐滴添加水(5mL)來淬滅。接著，添加EtOAc，將所得溶液依序用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物(梯度洗提：0至40% EtOAc於石油醚中)，以給出中間體29d與其位置異構物之混合物(1.9g)。ESI-MS：m/z 908.4[M+H]+。
步驟4：將上述異構混合物(1.9g,2.09mmol)於DCM(30mL)中之溶液用DCA(690μL,8.37mmol)及水(380μL,20.92mmol)處理。將所得黃色溶液於室溫下攪拌2小時，之後添加MeOH(150μL)及吡啶(662mg)將其淬滅。在攪拌額外15min之後，將反應混合物在減壓下濃縮，並藉由管柱層析法在矽膠上純化，以給出中間體29e與其經2'3'-保護的位置異構物之混合物(1.05g，產率：60%)。ESI-MS：m/z 606.1[M+H]+。
步驟5：將上述異構混合物(中間體29e+經2'3'-保護的位置異構物，1.2g，1.98mmol)於THF(12mL)中之溶液用TBAF(1M於THF中，3.0mL，3.0mmol)處理並在於室溫下攪拌3h。將所得反應溶液用EtOAc稀釋並隨後用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機相以無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。藉由管柱層析法在矽膠上進行純化(等度洗提：5% MeOH於DCM中)，給出中間體29f與其經3'-PMB保護的位置異構物之混合物。將此化合物混合物用MeOH研製，得到純的經3'-PMB保護的異構物(主要異構物)，將其藉由過濾分離並用小量的冷MeOH洗滌。將濾液濃縮並藉由逆相製備型HPLC純化，以給出所欲中間體29f為次要異構物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.61(br s,1H),8.03(br d,J=8.0Hz,2H),7.92(br s,1H),7.69-7.65(m,1H),7.58-
7.54(m,2H),7.33(d,J=8.0Hz,2H),6.92(d,J=8.0Hz,2H),5.33(d,J=8.0Hz,1H),5.21(br d,J=8.0Hz,1H),4.87(t,J=8.0Hz,1H),4.66(d,J=8.0Hz,1H),4.57-4.49(m,2H),4.01(q,J=4.0Hz,1H),3.95(t,J=4.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.60-3.55(m,1H),3.50-3.45(m,1H)；ESI-MS：m/z 492.3[M+H]+。
3’-PMB位置異構物：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.51(s,1H),8.03(br d,J=8.0Hz,2H),7.81(s,1H),7.67-7.63(m,1H),7.57-7.53(m,2H),7.17(d,J=8.0Hz,2H),6.80(d,J=8.0Hz,2H),5.28(d,J=8.0Hz,1H),5.09(br d,J=4.0Hz,1H),4.83(br t,J=4.0Hz,1H),4.64(d,J=12Hz,1H),4.47(d,J=12Hz,1H),4.28(t,J=4.0Hz,1H),4.20(q,J=4.0Hz,1H),3.91(q,J=4.0Hz,1H),3.70(s,3H),3.61-3.58(m,1H),3.51-3.47(m,1H)；ESI-MS：m/z 492.2[M+H]+。
步驟6：將DMTrCl(99mg,0.29mmol)添加至中間體29f(110mg,0.22mmol)於吡啶(5mL)中之溶液中，並於室溫下攪拌整夜。將所得反應溶液濃縮。將殘餘物溶解於DCM，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，以無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上純化粗產物，以給出中間體A17(產率：約47%)。ESI-MS：m/z 794.4[M+H]+。
實例30：中間體A20之合成
將DMTrCl(4.85g,14.3mmol)於10℃、氬氣下添加至N-苯甲醯基-2-(苯甲醯基胺基)-2'-去氧-2'-氟基-腺苷(30a,7.02g,14.3mmol,CAS：1786418-21-0)於吡啶/DMF溶劑混合物(2/1,81mL)中之溶液中。使反應混合物回溫至室溫整夜，之後將其用DCM稀釋並用飽和NaHCO3水溶液洗滌。用DCM反萃取水相。將合併之有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化粗
產物(梯度洗提：1至2% MeOH於DCM中)，以給出中間體A20(7.48g，產率：66%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.20(s,1 H),10.90(s,1 H),8.51(s,1 H),8.02-8.09(m,2 H),7.81-7.88(m,2 H),7.46-7.68(m,6 H),7.22-7.31(m,2 H),7.06-7.15(m,7 H),6.68(d,J=9.4Hz,2 H),6.62(d,J=8.8Hz,2 H),6.39(d,J=20.5Hz,1 H),5.54(d,J=7.0Hz,1 H),5.54(dd,J=52.7,4.7Hz,1 H),4.85-5.06(m,1 H),4.02-4.18(m,1 H),3.66(s,3 H),3.64(s,3 H),3.51(dd,J=11.1,7.0Hz,1 H),3.12(br d,J=10.4Hz,1 H)；ESI-MS：m/z 795.3[M+H]+。
實例31：中間體A21之合成
步驟1：將NaH(於礦物油中之~55%分散液，1.15g，48.1mmol)於0℃下分批添加至5-(二乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(10g,43.7mmol,CAS：85109-99-5)於乾燥MeCN(500mL)中之溶液中，然後於室溫下攪拌1h。將反應混合物再次冷卻至0℃，接著分次添加1-氯-3,5-二-(4-氯苯甲醯基)-2-去氧-D-核糖(25a,18.7g,43.7mmol,CAS：582313-57-3)。於室溫下持續攪拌直到完全轉換(約2h)。接著，將反應混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層以無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上進行純化(梯度洗提：0至40% EtOAc於己烷中)，以給出呈灰白色發泡體之中間體31a(10g，產率：37%)。ESI-MS：m/z 621.0[M+H]+。
步驟2：將中間體31a(10g,16.1mmol)於80%乙酸水溶液(100mL)中之溶液於室溫下攪拌14h。藉由過濾分離所得固體，用水洗滌並在真空下乾燥，以給出呈白色固體之中間體31b(4.5g，產率：51%)。ESI-MS：m/z 569.0[M+Na]+。
步驟3：將1M肼於THF中(164mL,164mmol)添加至中間體31b(4.5g,8.2mmol)於無水EtOH(50mL)中之溶液中。將反應溶液於回流溫度下攪拌直到完全轉換(約72h)，使THF完全蒸發(注意：在THF存在下反應非常慢)。將所得固體過濾，用乙醇洗滌並在高真空下乾燥，以給出呈灰白色固體之中間體31c(1.4g，產率：67%)。
步驟4：將DMTrCl(3.0g,8.8mmol)分批添加至中間體31c(1.4g,5.5mmol，藉由與無水甲苯及乾燥吡啶之共蒸發來乾燥)及DMAP(0.339g,2.8mmol)於乾燥吡啶(30mL)中之溶液中，並攪拌直到完全轉換。接著將反應混合物用甲醇(10mL)淬滅並在減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物溶解於DCM中並用水洗滌。將有機層以無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上進行純化(梯度洗提：0至2.5% MeOH於DCM中)，以得到呈灰白色固體之中間體A21(2.1g，產率：68%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.75(s,1 H),8.52(s,1 H),8.48(s,1 H),7.19-7.28(m,5 H),7.11-7.16(m,4 H),6.76-6.81(m,4 H),6.41(t,J=6.0Hz,1 H),5.43(d,J=4.9Hz,1 H),4.40(quin,J=5.2Hz,1 H),3.98-4.05(m,1 H),3.72(s,6 H),3.13(dd,J=10.4,2.7Hz,1 H),3.08(dd,J=10.4,5.5Hz,1 H),2.69-2.79(m,1 H),2.40-2.49(m,1 H).ESI-MS：m/z 553.1[M+H]+。
實例32：中間體A22之合成
步驟1：將2N NaOH水溶液與1,4-二
烷之混合物(1：1,132mL)添加至中間體25b(6.6g,11.6mmol)中。將所得溶液於室溫下攪拌10min，之後將其加熱至110℃達3h。接著將反應混合物冷卻至室溫，用2N HCl水溶液中和並在減壓下濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上進行純化(梯度洗提：0至7% MeOH於DCM中)，以給出呈灰白色粉末之中間體32a(1.6g，產率：51%)。ESI-MS：m/z 291.9[M+Na]+。
步驟2：將DMAP(0.36g,2.9mmol)添加至中間體32a(1.6g，5.9mmol，使用前藉由與無水甲苯及乾燥吡啶共蒸發而乾燥)於乾燥吡啶(24mL)之溶液中，接著分批添加DMTrCl(3.2g,9.5mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌4h，之後將其用甲醇(20mL)淬滅並在減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物溶解於EtOAc中並用水洗滌。將有機層以無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上進行純化(梯度洗提：0至1% MeOH於DCM中)，以給出呈灰紫色發泡體之中間體A22(2.7g，產率：80%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.10(br s,1 H),7.93(s,1 H),7.32-7.39(m,2 H),7.19-7.30(m,7 H),7.13(d,J=2.1Hz,1 H),6.84(dd,J=9.0,6.2Hz,4 H),6.48-6.55(m,1 H),5.34(d,J=4.8Hz,1 H),4.29-4.37(m,1 H),3.87-3.94(m,1 H),3.73(s,6 H),3.15(dd,J=10.3,6.2Hz,1 H),3.11(dd,J=10.3,4.1Hz,1 H),2.42-2.50(m,1 H),2.25(ddd,J=13.4,6.5,4.1Hz,1 H)；ESI-MS：m/z 570.1[M-H]-。
實例33：中間體A23之合成
步驟1：將TMSCl(10.6mL,83.3mmol)於-5℃、惰性氣氛下添加至8-氮雜-7-去氮-2'-去氧腺苷(33a,3.0g,11.9mmol,CAS：17318-21-7)於無水吡啶(47.6mL)中之溶液中。將所得反應混合物於-5℃下攪拌2h。逐滴添加苯甲醯氯(1.39mL,11.9mmol)並於室溫下持續攪拌1.5h。接著將反應溶液冷卻至0℃，接著添加水(1.0mL)及氨水溶液(20mL)。將所得混合物於0℃下攪拌30min並於室溫下額外2h。藉由添加6M HCl水溶液將溶液之pH調整至6至7，之後持續攪拌10h。將混合物部分濃縮(至多50mL)，得到中間體33b的沉澱，將其藉由過濾收集，用水洗滌並在高真空下乾燥(4.37g，產率：定量)。ESI-MS：m/z 356.1[M+H]+。
步驟2：將DMTrCl(4.03g,11.9mmol)於10℃、惰性氣氛下添加至中間體33b(4.37g,11.9mmol)於吡啶/DMF溶劑混合物(1/2,48mL)中之溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌整夜，之後添加DCM及固體NaHCO3(3.0g)。將所得混合物攪拌10min，且隨後用水洗滌。用DCM反萃取水相。將合併之有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析法純化粗產物(洗提梯度：0至5% MeOH於DCM中)，以給出純中間體A23(4.18g，產率：53%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.69(br s,1 H),8.79(s,1 H),8.42(s,1 H),8.01-8.13(m,2 H),7.61-7.70(m,1 H),7.49-7.59(m,2 H),7.22-7.33(m,2 H),7.09-7.17(m,7 H),6.61-6.80(m,5 H),5.36(d,J=4.7Hz,1 H),4.46-4.60(m,1 H),3.88-3.99(m,1 H),3.67(s,3 H),3.65(s,3 H),3.05(dd,J=10.0,4.1Hz,1 H),2.98(dd,J=10.0,6.4Hz,1 H),2.79-2.89(m,1 H),2.29-2.42(m,1 H)；ESI-MS：m/z 658.6[M+H]+。
實例34：中間體A24之合成
步驟1：將異丁酸酐(6.19g,39.15mmol)逐滴添加至8-氮雜-2'-去氧鳥苷(34a,CAS：4546-73-0,2.1g,7.83mmol)於無水二甲基乙醯胺(DMAc,60mL)中之溶液中。將反應混合物於140℃下攪拌2h，之後在添加水(20mL)及NaOH(4.38g,109.61mmol)之前將其冷卻至室溫。將所得混合物攪拌額外2h，之後將用6M HCl溶液將pH調整至7。將所得溶液在真空中濃縮並藉由製備型逆相HPLC純化殘餘物，以給出中間體34b(1.37g，產率：52%)。ESI-MS：m/z 339.0[M+H]+。
步驟2：將DMTrCl(1.51g,4.45mmol)於乾燥吡啶(5.0mL)中之溶液於0℃下添加至中間體34b(1.37g,4.05mmol)於乾燥吡啶(20.0mL)中之溶液中。將反應混合物於5℃下攪拌12h，接著用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液、水、及鹽水洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮至乾。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物(梯度洗提：20至80% EtOAc於庚烷中)，以給出呈白色固體之中間體A24(1.65g，產率：64%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.18(br s,1 H),12.05(br s,1 H),7.22-7.26(m,2 H),7.14-7.21(m,3 H),7.12(dd,J=8.9,3.0Hz,4 H),6.77(d,J=9.2Hz,2 H),6.71-6.75(m,2 H),6.48(dd,J=7.1,3.4Hz,1 H),5.43(d,J=5.0Hz,1 H),4.56-4.64(m,1 H),3.98-4.02(m,1 H),3.71(s,3 H),3.70(s,3 H),3.07-3.12(m,1 H),2.98-3.06(m,2 H),2.80(spt,J=6.9Hz,1 H),2.44-2.50(m,1 H),1.14(d,J=6.9Hz,3 H),1.14(d,J=6.9Hz,3 H)；ESI-MS：m/z 641.1[M+H]+。
實例35：中間體A25之合成
使用如製備中間體A11所例示的程序自35a(CAS：95087-12-0)製備中間體A25。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.30(br s,1H),8.15(s,1H),8.08(s,1H),7.31(d,J=7.2Hz,2H),7.21-7.15(m,7H),6.79(d,J=9.0Hz,2H),6.75(d,J=9.0Hz,2H),6.55(dd,J=6.6,3.6Hz,1H),5.32(d,J=4.8Hz,1H),4.56-4.52(m,1H),3.94(q,J=5.4Hz,1H),3.71(s,3H),3.71(s,3H),3.06(dd,J=3.6,10.2Hz,1H),3.00(dd,J=6.6,10.2Hz,1H),2.77-2.74(m,1H),2.35-2.30(m,1H)；ESI-MS：m/z 553.1[M-H]-。
實例36：化合物49至化合物59之合成
化合物49至化合物57係使用實例1至實例36中所述之程序、試劑、及中間體來製備。
生物實例
試管試驗
實例1
STING SPA結合試驗
人類STING SPA結合試驗測量在生物素化STING蛋白質上之經氚化標記之2’,3’cGAMP(環狀(鳥苷-(2'->5')-單磷酸-腺苷-(3'->5')-單磷酸)的置換。於E.coli中所表現的重組STING之可溶型式，其缺少四個跨膜結構域並含有Q86WV6的殘基139-379，其中R位於位置232(H232R)。基於該族群之對偶基因頻率為58%，H232R被視為野生型(Yi,et.al.,“Single 20 Nucleotide Polymorphisms of Human STING can affect innate immune response to cyclic dinucleotides”PLOS ONE.2013,8(10),e77846)。該STING構築體具N端HIS標籤，接著為TEV蛋白酶切割位點以及AVI標籤以允許藉由BirA生物素接合酶(Beckett et al.,A minimal peptide substrate in biotin holoenzyme synthetase-
catalyzed biotinylation.(1999)Protein Science 8,921-929)定向生物素化作用。該HIS標籤係於純化之後與生物素化作用之前切除。
添加於試驗緩衝液[25mM HEPES(Corning 25-060-C1)pH 7.5,150mM NaCl(Sigma S5150),0.5mg/mL BSA(Gibco 15260-037),0.001% Tween-20(Sigma P7949)，分子等級(Corning 46-000-CM)]中之8nM的[3H]-2’3’-cGAMP與40nM的生物素STING蛋白質，該試驗在1536孔盤中以每孔8μL之總體積進行。用聲學分配器(EDC Biosystems)添加於100% DMSO中之測試化合物(80nL)，使最終試驗濃度為1% DMSO。將盤離心1分鐘並於室溫下培養60分鐘。最後，添加(2μL)聚苯乙烯鏈親合素SPA珠粒(PerkinElmer RPNQ0306)並將盤密封且於室溫下離心1分鐘。盤係經暗調適2h並在ViewLux(Perkin Elmer)上對每盤讀取12分鐘。相較於自然配體之報告值(Zhang et al.,Cyclic GMP-AMPcontaining mixed phosphodiester linkages is an endogenous high-affinity ligand for STING)(Molecular Cell 2013 51(2)：10.1016/j.molcel.2013.05.022.)，[3H]-2’3’-cGAMP之飽和結合曲線顯示與STING結合之KD為3.6±0.3nM。
其他自然配體包括環狀-二-GMP亦在此試驗預期的範圍內返回值。參考化合物係cGAMP而結果記錄為抑制百分比與IC50值。使用一個類似於上述的構築體與小鼠STING結合，該構築體含有Q3TBT3之殘基138至378。
全長人類STING結合試驗
來自Q86WV6(在位置232(H232R)處具有一R)之殘基l至379，具有N端6HIS標籤、接著為FLAG標籤、TEV蛋白酶切割位點、以及用於生物素化作用之AVI標籤的人類STING係經重組地表現於HEK293-EXPI細胞中。從此等細胞製備經純化的膜並藉由免疫墨點法(immunoblot)確認與定量STING的表現。將含有STING的膜與測試化合物在Greiner 384孔試驗板中合併並在使用於STING SPA結合試驗之相同緩衝液中於室溫下培養一小時。接下來，添加[3H]-2’3’cGAMP並將盤於室溫下培養30min。將反應轉移至預先洗滌好之Pall 5073過濾培養盤中且每個孔用50μL試驗緩衝液洗滌3次。將過濾培養
盤於50℃下乾燥1h。向每個孔添加10μL的Microscint閃爍液且將盤密封並在TopCount(Perkin Elmer)上對各孔讀取1分鐘。
STING SPR結合試驗
將化合物在S200 biacore SPR儀器(GE Healthcare)上分析。E.coli所產生之截短的STING蛋白質經生物素捕捉(GE Healthcare #BR100531)被固定在S系列鏈親合素晶片上。將化合物於操作緩衝液(10mM HEPES，pH 7.4，150mM NaCl，0.005% P20，1mM TECEP)中以1：2稀釋，濃度從100uM至0.195uM來篩選。並使用1：1結合模型(將STING視為二聚物)執行穩定狀態親和力與動力學的評估。操作參數如下：60sec開(on)、300sec關(off)對環狀-二-GMP(60sec開/60sec關)；硫醇異構物1(60sec開/300sec關)；以及cGAMP(60sec開/1200sec關)，流速為50μL/min且於25℃、40Hz下收集數據。
STING人類細胞報導子試驗
在人類THP1單核球細胞系所衍生的THP1-ISG細胞(Invivogen,cat #thp-isg)中，藉由穩定整合的干擾素調節因子(IRF)誘導SEAP報導子構築體來評估人類STING路徑之促效。THP1-Blue ISG細胞在ISG54最小啟動子與5個干擾素(IFN)刺激之反應元素的控制下表現分泌型胚胎鹼性磷酸酶(SEAP)報導子基因。因此，THP1-Blue ISG細胞允許藉由檢測SEAP之活性來監測IRF之活化。在細胞培養的上清液中，IRF誘導的SEAP之水準可輕易以鹼性磷酸酶偵測培養基，即SEAP檢測試劑來評估。此等細胞對吉歐黴素(Zeocin)具有抗性。在此試驗中，使用2’3’cGAMP作為陽性對照。為進行該試驗，60,000個細胞經分配在30μL/孔之白色、不透明底部經組織培養處理的384孔盤中。
添加體積為10μL(最終濃度為1% DMSO)之測試化合物。化合物最初在100% DMSO中製備，點在中間體稀釋盤(intermediate dilution plate)上，然後於轉移前在培養基中稀釋。將試驗於37℃、5% CO2下培養24h，然後將盤以1200rpm(120×g)離心5min。在最終培養之後，將90μL的鹼性磷酸酶檢
測培養基-基質添加至新的384孔透明盤之各孔中，隨後使用Biomek FX將10μL的細胞上清液從試驗盤轉移至新的鹼性磷酸酶檢測培養基盤並混合4次。將盤於RT下培養20分鐘，然後以Tecan Safire2檢測在655nm之吸光度。
STING小鼠細胞報導子試驗
在小鼠RAW-264.7單核球細胞系所衍生的RAW Lucia細胞(Invivogen,cat # rawl-isg)中，藉由穩定整合的干擾素誘導Lucia螢光素酶報導子構築體，評估小鼠STING路徑之促效。RAW Lucia細胞在ISG54最小啟動子與5個干擾素(IFN)刺激之反應元素的控制下表現分泌型螢光素酶報導子基因。因此，RAW Lucia細胞允許藉由檢測螢光素酶之活性來監測IRF之活化。在細胞培養的上清液中IRF誘導的螢光素酶之水準可輕易以QUANTI-LucTM，即螢光素酶偵測試劑評估。此等細胞對吉歐黴素(Zeocin)具有抗性。在此測定中，使用2’3’cGAMP作為陽性對照。為進行該試驗，100,000個細胞經分配在90μL/孔之透明、平坦底部組織培養處理的96孔盤中。添加體積為10μL之測試化合物。將試驗於37℃、5% CO2下培養24與48小時。在培養之後，將20μL的細胞上清液從試驗盤轉移至新的96孔的白色盤中並添加50uL的QUANTI-Luc基質。該盤於RT下培養、搖動5分鐘，然後以0.1s之積分時間在EnVision 2104上讀取發光信號。
人類干擾素β誘導試驗
THP1-Dual細胞(Invivogen,cat# thpd-nfis)係用於測量在STING路徑活化後，IFN-β進入培養上清液之分泌。THP1-Dual細胞類似於THP1-BlueISG，但具有兩個穩定的整合報導子基因以同時測量IRF及NFkB途徑活性。在ISG54及五種干擾素刺激反應元件的控制下，藉由分泌的Lucia螢光素酶監測IRF活性，並且在IFN-β最小啟動子之控制下藉由SEAP監測NFkB活性，該IFN-β最小啟動子與五個NFkB反應元件及c-Rel結合部位的三個拷貝點融合。為進行該測定，將抗IFN-β捕捉抗體塗佈於96孔MultiArray盤(Mesoscale Discovery)上。
在培養一小時之後，洗滌盤並將STING人類細胞報導子試驗盤之上清液50μL或IFN-β標準品與20μL的Sulfotag接合偵測抗體於該塗佈盤中混合。將該盤培養、搖動2h，洗滌並加入讀取緩衝液。在SectorImager上測量電致化學發光信號。
STING細胞傳訊路徑評估
以磷酸化STING(S366)、磷酸化TBK1(S172)、以及磷酸化IRF3(S396)之西方墨點，測量在THP1 BLUE ISG或THP1-Dual細胞中STING路徑之促效。在化合物添加至培養基後六小時或電穿孔後1小時，測量蛋白質變化。對於電穿孔，將於90μL核轉染(nucleofection)緩衝液中之5百萬個細胞與10μL測試化合物混合。將此等混合物使用程式V-001電穿孔在Amaxa
Nucleofector(Lonza)上。將細胞轉移至具有新鮮培養基之12孔盤中並使其等在37℃、5% CO2下恢復一小時。下列適用於電穿孔及直接化合物添加法兩者：然後將細胞在冷HBSS中洗滌並在RIPA緩衝液中溶解。將樣本總蛋白標準化並用ProteinSimple樣本緩衝液或LDS載入緩衝液稀釋。樣本於95℃下熱變性5min，然後使用PeggySue(ProteinSimple)測量磷酸化STING、總STING、以及磷酸化IRF3、總IRF3；同時使用NuPAGE(Invitrogen)系統測量TBK1。分別使用Compass或Licor Odyssey軟體分析數據。
STING體內活性
所有的研究中，Balb/c雌小鼠自Charles River Labs(Wilmington,MA)獲得並在它們6至8週齡時使用且重約為20g。在實驗使用之前，允許所有動物適應環境並自任何運輸相關壓力中恢復最少5天。提供逆滲透氯化水與輻照食物(Laboratory Autoclavable Rodent Diet 5010,Lab Diet)自由攝食，而動物們係供養於12h亮與暗的週期。籠子與墊草在使用前係經高壓蒸氣滅菌並且每週更換。所有實驗遵照實驗動物照護與使用指南並由Janssen R & D,Spring House 的動物照護與使用委員會核准。各實驗群組包含8隻小鼠。將500,000 CT26結腸
癌腫瘤細胞經皮下值入Balb/c小鼠中以測定小鼠CT26腫瘤模型之體內效能，並允許腫瘤建立至100至300mm3。
將化合物以磷酸鹽緩衝鹽水調製，以每次注射體積0.1mL的方式進行腫瘤內注射。小鼠係每三天投予0.05mg，總共三次給藥。當所有對照組動物仍在研究中時，效能按腫瘤生長抑制(TGI)百分比來測量，其藉由治療組腫瘤體積(T)之減少的尺寸除以對照組腫瘤體積(C)，依據下列公式：((C-T)/(C))*100來計算。治癒被定義為在最後一次投予劑量之後10個腫瘤體積倍增時間(TVDT)期間沒有偵測到可測量的腫瘤之動物數目。
所得數據係列於表3。
人類IFN-β的排序值藉由在THP-1細胞中於測試的劑量範圍(0.78至50uM)內總累積IFNβ誘導判定的排序值來判定。
*IC50與EC50至少為三個數值之平均。
生物實例2
STING初代人類PBMC細胞介素誘導試驗
在人類全血所衍生的初代人類周邊血液單核細胞(PBMC)中評估人類STING路徑之促效。將1品脫(約420mL)的新鮮供體血液(AllCells Inc.,Alameda,CA)層疊於淋巴細胞分離培養基(1.077-1.080g/ml,Corning,Manassas,VA)上，然後於rt下以500g離心20min不間斷。在血清與淋巴細胞分離液之間的界面收集的PBMC係經採集，洗滌，然後計數。PBMC由淋巴細胞亞型與單核球細胞(諸如B細胞、T細胞等)所組成，且在文獻中已表徵此等亞型表現不同水準的STING蛋白質。對STING促效劑(諸如2’3’-cGAMP)的反應上，此等細胞變得活化並係經誘導以表現各種促發炎與抗病毒細胞介素。同樣，以STING促效劑刺激時，此等細胞向上調節活化標誌。而細胞介素誘導的水準可藉由包括ELISA、Luminex、以及MSD之各種的方法測量。活化標誌之向上調節的水準可藉由流動式細胞測量術測量。
為進行該試驗，可將1,000,000個細胞分配在225μL/孔之平底、經組織培養處理的96孔盤中。添加體積可係25μL、10x濃度之測試化合物。可將一些化合物溶解於100% DMSO中且在接收此等化合物的培養物中DMSO之最終濃度可係1%。可將試驗於37℃、5% CO2下培養48h。可採集200μl之上清液而不擾動盤底之細胞，然後於-20℃下冷凍直到Luminex測量的時候。可使用G-
CSF、IFNα2、IFNγ、IL-1b、IL-6、IL-10、IL-12(p40)、IL-12(p70)、TNFa(來自MILLIPLEX MAP Human Cytokine/Chemokine Magnetic Bead Panel-Immunology Multiplex Assay試劑組)、及IFNβ1分析物(來自MILLIPLEX MAP Human Cytokine/Chemokine Magnetic Bead Panel IV kit(EMD Millipore,Billerica,MA)，遵照製造商的規程來進行Luminex分析。細胞介素誘導可使用Luminex FlexMAP 3D®儀器(Luminex Corporation,Radnor,PA)來測量。所收集的Luminex數據可用MILLIPLEX分析軟體(EMD Millipore)進行分析。
PHH細胞中HBV病毒的抑制(使用來自STING活化初代人類PBMC的條件培養基)
初代人類肝細胞可被B型肝炎病毒感染，且於建立感染期間將產生諸如HBsAg與HBeAg之病毒蛋白質，其可藉由ELISA偵測。用化合物(諸如恩替卡韋(entecavir))治療處理可抑制HBV的繁殖，其可藉由減少病毒蛋白質的生產來測量。(細胞#)4×105個細胞/孔之初代人類肝細胞(BioReclamation,Westbury,NY)可經分配在500μL/孔的平底、經組織培養處理之24孔盤中。24h過後，細胞可能感染30至75moi的HBV。隔天，可將PHH洗滌3x並可將新鮮維持培養基添加至細胞。同時，可如先前所述單離出PBMC。為了刺激PBMC，10,000,000個細胞可經分配在400μL/孔之平底、經組織培養處理之24孔盤中。可添加體積為100μL之測試化合物，然後可將培養物在37℃、5% CO2下培養48h。可採集上清液。可使用流動式細胞測量術測量細胞的活化標誌之向上調節。簡言之，可將細胞用針對CD56、CD19、CD3、CD8a、CD14、CD69、CD54、CD161、CD4、及CD80的螢光標記抗體染色。樣本可於Attune NxT流式細胞儀(Thermo Fisher,Carlsbad,CA)上分析。
可從經刺激的PBMC培養物中保留部分上清液，藉由如前述之Luminex技術，用於細胞介素之偵測。其餘的上清液分成兩半，且可將一個等分試樣儲存於4℃中以用在d8的試驗。可將另一個等分試樣用2X PHH培養基以1：1稀釋，然後可添加至d4經感染的PHH細胞中。96h之後，可更換用過的培
養基並可添加上清液與2X PHH培養基1：1的稀釋液。在此時，使用HBsAg ELISA試劑組(Wantai Bio-pharm,Beijing,China)可進行HBsAg的中期測量。96h後，可收集培養基並測量HBsAg。
雖然前述說明書教示本發明的理論並提供實例以作說明之用，但應理解本發明之實際運用涵蓋所有通常之變化、改變及/或修改，上述皆落入於下列申請專利範圍及其均等物之範疇內。
Claims (59)
- 一種式(I)之化合物：
其中B1及B2獨立地係b1、b2、b3、b4、b5、b6、b7、b8、b9、b10、b11、b12、b13、b14、b15、b16、b17、b18、b19、b20、b21、b22、b23、b24、b25、b26、b27、b28、b29、或b30：
R1係氫；羥基；氟基；可選地經取代之C1-3烷氧基；C3-6烯氧基；C2-6炔氧基；羥基(C1-3烷氧基)；或可選地經取代之C1-3烷基；R1'係氫、氟基、或羥基；條件為當R1'係氟基時，R1係氫或氟基；R2係氫；羥基；氟基；可選地經取代之C1-3烷氧基；C3-6烯氧基；C2-6炔氧基；羥基(C1-3烷氧基)；或可選地經取代之C1-3烷基；且R3係氫；或者，R3係-CH2-，且R2係-O-；使得R2、R3、及其等所附接之原子形成5員環；R2'係氫、氟基、或羥基；條件為當R2'係氟基時，R2係氫或氟基；R3氫、氟基、CH3、或CH2F；X1及X2獨立地係O、S、或CH2；L及L1獨立地係-CH2-或-CH2CH2-；Y及Y1獨立地係不存在、O、或NH；Z及Z1獨立地係O或NH；M及M1中之一者係；且M及M1中之另一者係
或
，基中：
(i)當M係時，Y及Z中之一者係NH，且Y及Z中之另一者係O；及
(ii)當M1係時，Y1及Z1中之一者係NH，且Y1及Z1中之另一者係O；
(iii)當Y係不存在時，L係-CH2CH2，且M係；及
(iv)當Y1係不存在時，L1不存在，且M1係；
R4係羥基、甲基、BH3、或-SR5；其中：R5係氫、-CH2OC(O)R6、-CH2OC(O)OR6、-CH2CH2SC(O)R6、或-CH2CH2S-SCH2R6；及R6係C6-10芳基、雜芳基、雜環烷基、C3-12環烷基、或可選地經取代之C1-20烷基；或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。 - 如請求項1所述之化合物，其中R1或R2係可選地經一至七個鹵素、甲氧基、或可選地經取代之C6-10芳基取代之C1-3烷氧基。
- 如請求項2所述之化合物，其中該C6-10芳基係可選地經一至兩個氟基、氯基、溴基、碘基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、羥基、硝基、或氰基取代。
- 如請求項1所述之化合物，其中R1或R2係經一至三個氟基、氯基、溴基、碘基、或羥基取代之C1-3烷基。
- 如請求項1所述之化合物，其中R1係F。
- 如請求項1所述之化合物，其中R1係H。
- 如請求項1所述之化合物，其中R1係OH。
- 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R1'係H。
- 如請求項1至7中任一項所述之化合物，其中R1'係F。
- 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R2係F。
- 如請求項1至9中任一項所述之化合物，其中R2係H。
- 如請求項1至9中任一項所述之化合物，其中R2係OH。
- 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R2'係H。
- 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R3係H。
- 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中L係CH2。
- 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中L1係CH2。
- 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中M係P(O)(OH)。
- 如請求項1至16中任一項所述之化合物，其中M係P(O)(SH)。
- 如請求項1至16中任一項所述之化合物，其中M係S(O)2。
- 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中M1係S(O)2。
- 如請求項1至19中任一項所述之化合物，其中M1係P(O)(OH)。
- 如請求項1至19中任一項所述之化合物，其中M1係P(O)(SH)。
- 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中X係O。
- 如請求項1至22中任一項所述之化合物，其中X係CH2。
- 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中X1係O。
- 如請求項1至24中任一項所述之化合物，其中X1係CH2。
- 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中Y係O。
- 如請求項1至26中任一項所述之化合物，其中Y係NH。
- 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中Y1係NH。
- 如請求項1至28中任一項所述之化合物，其中Y1係O。
- 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中Z係O。
- 如請求項1至30中任一項所述之化合物，其中Z係NH。
- 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中Z1係O。
- 如請求項1至32中任一項所述之化合物，其中Z1係CH2。
- 如請求項1至32中任一項所述之化合物，其中Z1係NH。
- 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中B1及B2各自係b6：
- 如請求項1至35中任一項所述之化合物，其中B1係b7且B2係b6
- 如請求項1所述之化合物，其係下列結構：
- 如請求項1之化合物，其中該化合物係：
或其醫藥上可接受之鹽形式。 - 一種化合物，其係：
或其醫藥上可接受之鹽形式。 - 如請求項1所述之化合物，其係：
或其醫藥上可接受之鹽。 - 如請求項1所述之化合物，其係：
或其醫藥上可接受之鹽。 - 如請求項1所述之化合物，其係：
或其醫藥上可接受之鹽。 - 如請求項1所述之化合物，其係：
或其醫藥上可接受之鹽。 - 如請求項1所述之化合物，其係：
或其醫藥上可接受之鹽。 - 一種醫藥組成物，其包含如前述請求項中任一項所述之化合物以及醫藥上可接受之載劑、醫藥上可接受之賦形劑、與醫藥上可接受之稀釋劑中之至少一者。
- 如請求項46所述之醫藥組成物，其中該組成物係固體口服劑型。
- 如請求項46所述之醫藥組成物，其中該組成物係糖漿、酏劑、或懸浮液。
- 一種將治療有效量的如請求項1至45中任一項所述之化合物用於製備治療受到STING調節之疾病、症候群、或病況之藥物的用途。
- 一種將治療有效量的如請求項1至45中任一項所述之化合物用於製備治療疾病、症候群、或病況之藥物的用途，其中該疾病、症候群、或病況受到STING促效影響。
- 如請求項50所述之用途，其中該疾病、症候群、或病況係癌症。
- 如請求項50或51所述之用途，其中該癌症係黑色素瘤、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、或纖維肉瘤。
- 如請求項50所述之用途，其中該疾病、症候群、或病況係病毒感染。
- 如請求項50所述之用途，其中該病毒感染係B型肝炎。
- 一種將治療有效量的如請求項46至48任一項所述之組成物用來製備治療病毒感染、黑色素瘤、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、或纖維肉瘤的疾病、症候群、或病況之藥物的用途。
- 如請求項55所述之用途，其中該病毒感染係B型肝炎。
- 如請求項1至45中任一項所述之化合物或如請求項46至48中任一項所述之組成物，其用於治療疾病、症候群、或病況，其中該疾病、症候群、或病況係受到STING促效影響。
- 如請求項1至45中任一項所述之化合物或如請求項46至48中任一項所述之組成物，其用於治療病毒感染、黑色素瘤、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、或纖維肉瘤的疾病、症候群、或病況。
- 如請求項57或58所述之化合物，其中該疾病、症候群、或病況係病毒感染、黑色素瘤、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、或纖維肉瘤。
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