JP2021531277A - Ｓｔｉｎｇアゴニストとしての環状ジヌクレオチド - Google Patents

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Abstract

ＳＴＩＮＧの調節によって影響を受ける疾患、症候群又は障害を治療するための化合物、組成物及び方法が開示される。そのような化合物は、式（Ｉ）、【化１】によって表され、式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｘ１、Ｂ１、Ｒ２，Ｒ２’、Ｂ２、Ｘ２、Ｒ３、Ｚ−Ｍ−Ｙ、及びＹ１−Ｍ１−Ｚ１は、本明細書で定義されるとおりである。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１８年７月１７日出願の米国特許仮出願第６２／６９９，００１号に基づく優先権の利益を主張するものであり、その全容及びあらゆる目的について参照により本明細書に援用するものである。
（発明の分野）
本発明は、ＳＴＩＮＧ（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｇｅｎｅｓ；インターフェロン遺伝子刺激因子）のアゴニストであり、ＳＴＩＮＧタンパク質の調節によって影響を受ける障害の治療に有用な、新規化合物に関する。本発明はまた、かかる化合物のうちの１つ以上を含む医薬組成物、かかる化合物及び組成物の調製プロセス、及び様々な疾患、症候群及び障害を治療するためのかかる化合物又は医薬組成物の使用に関する。本発明は、下流のシグナル伝達経路の活性化に関与していてもよく、更に第２のメッセンジャー及び増殖因子を活性化し、自然免疫及び適応免疫に関与するインターフェロンの産生に関与してもよい。より具体的には、本発明は、限定されないが、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及び抗ウイルス療法を含む種々の感染、疾患、症候群及び障害の治療のための、かかる化合物又は医薬組成物の使用に関する。
ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激因子）は、ＴＭＥＭ１７３、ＭＩＴＡ、ＭＰＹＳ及びＥＲＩＳとしても知られ、細胞内部に位置する膜貫通受容体であり、細胞質核酸の重要なセンサーである（Ｚｈｏｎｇ Ｂ，ｅｔ ａｌ．「Ｔｈｅ Ａｄａｐｔｏｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ ＭＩＴＡ Ｌｉｎｋｓ Ｖｉｒｕｓ−Ｓｅｎｓｉｎｇ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｔｏ ＩＲＦ３ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．」Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２００８．ｖｏｌ．２９：５３８−５５０）。最近の研究により、ＳＴＩＮＧの生物学と、マウスモデルにおいて堅牢な抗腫瘍活性をもたらす自然免疫反応を動員する際の役割とが明らかになってきた。ＳＴＩＮＧ経路の活性化によって、ＩＲＦ３（インターフェロン調節因子３）経路によるＩ型インターフェロン（主にＩＦＮ−α及びＩＦＮ−β）の産生が誘導される。ＩＲＦ３の活性化はＴＢＫ１によって介在されると考えられており、ＴＢＫ１は、ＩＲＦ３を動員及びリン酸化させることにより、核に移行してＩ型インターフェロン及びその他の遺伝子を転写させ得るＩＲＦ３ホモ二量体を形成させる（Ｌｉｕ Ｓ，ｅｔ ａｌ．「Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ａｄａｐｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ＭＡＶＳ，ＳＴＩＮＧ，ａｎｄ ＴＲＩＦ ｉｎｄｕｃｅｓ ＩＲＦ３ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ」Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１５：２６３０−２６３７）。ＴＢＫ１はまた、癌原性転写因子ＮＦ−κＢを介し活性化Ｂ細胞の核因子κ軽鎖エンハンサーをも活性化させ、これにより炎症促進性サイトカイン（ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＴＮＦ−αなど）の産生が誘導される。これに加えて、ＳＴＩＮＧは、ＳＴＡＴ６（シグナル伝達兼転写活性化因子６）を活性化し、ケモカインＣＣＬ２、ＣＣＬ２０及びＣＣＬ２６を含む種々のサイトカインの産生を誘導し（Ｔｈ２型）、増加させ（ＩＬ−１２）、又は減少させる（ＩＬ−１０）（Ｃｈｅｎ Ｈ，ｅｔ ａｌ．「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＴＡＴ６ ｂｙ ＳＴＩＮＧ Ｉｓ Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｉｎｎａｔｅ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ」Ｃｅｌｌ．２０１１，ｖｏｌ．１４：４３３−４４６）。活性化時のＳＴＩＮＧのＳｅｒ３６６の直接的なリン酸化もまた、ＴＢＫ１を介して起こることが報告されている（Ｃｏｒｒａｌｅｓ，Ｌ．ｅｔ ａｌ「Ｄｉｒｅｃｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＴＩＮＧ ｉｎ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｔｕｍｏｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１５，ｖｏｌ．１１：１−１３；Ｋｏｎｎｏ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．「Ｃｙｃｌｉｃ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｔｒｉｇｇｅｒ ＵＬＫ１（ＡＴＧ１）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＴＩＮＧ ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ」Ｃｅｌｌ，２０１３，ｖｏｌ．１５５：６８８−６９８）。
ＳＴＩＮＧ（２’，３’）環状グアノシンモノホスフェート−アデノシンモノホスフェート（２’，３’−ｃＧＡＭＰ）に結合し、これを活性化させる天然リガンドと、その合成に関与する酵素（ｃＧＡＳ、Ｃ６ｏｒｆ１５０又はＭＢ２１Ｄ１としても知られている）は、この経路を調節する機会を提供することが解明されている。ｃＧＡＭＰは、ＳＴＩＮＧ経路を活性化するための内因性の二次メッセンジャーとして機能する、哺乳動物細胞において産生されるＳＴＩＮＧの高親和性リガンドである。ｃＧＡＭＰは、外因性二本鎖ＤＮＡの存在下（例えば、細菌、ウイルス又は原虫の侵入により放出される）、又は哺乳動物の自己ＤＮＡの存在下でｃＧＡＳによって生成する固有の２’，３’結合を有する環状ジヌクレオチドである（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｓｕｎ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．「Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ−ＡＭＰ Ｓｙｎｔｈａｓｅ Ｉｓ ａ Ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ ＤＮＡ Ｓｅｎｓｏｒ Ｔｈａｔ Ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｔｈｅ Ｔｙｐｅ Ｉ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｐａｔｈｗａｙ」Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３，ｖｏｌ．３３９：７８６−７９１；Ｂｈａｔ Ｎ及びＦｉｔｚｇｅｒａｌｄ ＫＡ．「Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ ＤＮＡ ｂｙ ｃＧＡＳ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ＳＴＩＮＧ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｅｎｓｏｒｓ．」Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４ Ｍａｒ；４４（３）：６３４−４０）。ＳＴＩＮＧ活性化はまた、侵入してきた細菌によって放出される外因性（３’，３）環状ジヌクレオチド（ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ、ｃ−ｄｉ−ＡＭＰ及び３’３’−ｃＧＡＭＰ）の結合によって起こり得る（Ｚｈａｎｇ Ｘ，ｅｔ ａｌ．「Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ−ＡＭＰ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｍｉｘｅｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒ Ｌｉｎｋａｇｅｓ Ｉｓ Ａｎ Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ Ｈｉｇｈ−Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ＳＴＩＮＧ」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ，２０１３，ｖｏｌ．５１：２２６−２３５；Ｄａｎｉｌｃｈａｎｋａ，Ｏ及びＭｅｋａｌａｎｏｓ，ＪＪ．「Ｃｙｃｌｉｃ Ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｉｎｎａｔｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ」Ｃｅｌｌ．２０１３．ｖｏｌ．１５４：９６２−９７０）。
ＳＴＩＮＧ経路の活性化は、特異的なキラーＴ細胞を生成する免疫反応を引き起こし、このキラーＴ細胞が、腫瘍を収縮させ、かつ再発しないように長く持続する免疫を与えることができる。前臨床モデルにおいてＳＴＩＮＧアゴニストを用いて得られた顕著な抗腫瘍活性は、この標的について高レベルの興奮を作り出し、ＳＴＩＮＧ経路を調節し得る低分子化合物は、癌を治療するのと、自己免疫性疾患を減らすのとの両方の可能性がある。
ＳＴＩＮＧ経路の活性化はまた、抗ウイルス応答にも関与する。細胞又は生物レベルのいずれかでの機能性応答の喪失は、ＳＴＩＮＧが存在しないとウイルス負荷を制御することができないことを示す。ＳＴＩＮＧ経路の活性化が免疫反応のトリガーとなり、その結果、ウイルスに対抗し免疫系の生得性及び適応性のアームを動員する抗ウイルス性及び炎症性サイトカインが得られる。最終的に、長期持続性の免疫が、病原性ウイルスに対して発達する。前臨床モデルにおいてＳＴＩＮＧアゴニストを用いて得られた顕著な腫瘍活性は、この標的について高レベルの興奮を作り出し、ＳＴＩＮＧ経路を調節し得る低分子化合物は、慢性ウイルス感染（例えばＢ型肝炎）を治療する可能性がある。
慢性肝炎Ｂ型ウイルス（ＨＢＶ）への感染は重要な世界的健康問題であり、世界人口の５％以上が感染している（世界中で３億５千万人以上、米国内では１２５万人の患者）。特定のＨＢＶワクチン及び治療が利用可能ではあるが、慢性ＨＢＶ感染の負担は、発展途上国の大部分では治療選択肢が最適とは言えず、また新たな感染の割合が依然高いことから、重要な未解決の世界的な医療上の問題であり続けている。現在の治療は、ウイルスポリメラーゼの阻害剤として作用するインターフェロンα及びヌクレオシド類似体といった２種類の薬剤のみに限定されている。しかしながら、これらの療法の中に疾患を治癒するものはなく、かつ薬物耐性、低有効性、及び忍容性についての課題によりその効果が制限される。ＨＢＶの治癒率が低いのは、少なくとも一部では、単一の抗ウイルス剤によりウイルス産生を完全に抑制することが困難であるとの事実に起因する。しかしながら、ＨＢＶ ＤＮＡの持続的な抑制は、肝臓疾患の進行を遅らせ、肝細胞癌の防止につながる。ＨＢＶ感染患者の現在の治療目標は、血清中のＨＢＶのＤＮＡを低いレベル、又は検出不能なレベルにまで低減させ、最終的には肝硬変及び肝細胞癌の発症を低下又は防止することにある。したがって、ウイルス産生の抑制を高めることができ、ＨＢＶ感染を治療、寛解、又は予防することができる治療剤が当該技術分野で必要とされている。単独療法として、又は他のＨＢＶ治療若しくは補助的治療との併用で、ＨＢＶ感染した患者に対しかかる治療剤を投与することによって、ウイルス量の大幅な減少、予後の改善、疾患進行の減少、及びセロコンバージョン率の向上がもたらされる。
自然免疫及び適応免疫の両方を強化する潜在的な治療効果は、ＳＴＩＮＧを、それ自体による優れた活性を示し、他の免疫療法と組み合わせることもできる、魅力的な治療標的にする。
本発明は、式（Ｉ）の化合物であって：
Figure 2021531277
Ｂ１及びＢ２は、独立して、ｂ１、ｂ２、ｂ３、ｂ４、ｂ５、ｂ６、ｂ７、ｂ８、ｂ９、ｂ１０、ｂ１１、ｂ１２、ｂ１３、ｂ１４、ｂ１５、ｂ１６、ｂ１７、ｂ１８、ｂ１９、ｂ２０、ｂ２１、ｂ２２、ｂ２３、ｂ２４、ｂ２５、ｂ２６、ｂ２７、ｂ２８、ｂ２９、又はｂ３０である。
Figure 2021531277
Ｂ１とＢ２とは、同じであってもよく、又は異なってもよい。いくつかの態様では、Ｂ１とＢ２とは、同じである。他の態様では、Ｂ１とＢ２とは、異なる。いくつかの実施形態では、Ｂ１は、ｂ１である。他の実施形態では、Ｂ１は、ｂ２である。更なる実施形態では、Ｂ１は、ｂ３である。更に他の実施形態では、Ｂ１は、ｂ４である。尚も更なる実施形態では、Ｂ１は、ｂ５である。他の実施形態では、Ｂ１は、ｂ６である。更なる実施形態では、Ｂ１は、ｂ７である。更に他の実施形態では、Ｂ１は、ｂ８である。また更なる実施形態では、Ｂ１は、ｂ９である。他の実施形態では、Ｂ１は、ｂ１０である。更なる実施形態では、Ｂ１は、ｂ１１である。更に他の実施形態では、Ｂ１は、ｂ１２である。尚も更なる実施形態では、Ｂ１は、ｂ１３である。他の実施形態では、Ｂ１は、ｂ１４である。更なる実施形態では、Ｂ１は、ｂ１５である。更に他の実施形態では、Ｂ１は、ｂ１６である。また更なる実施形態では、Ｂ１は、ｂ１７である。他の実施形態では、Ｂ１は、ｂ１８である。更なる実施形態では、Ｂ１は、ｂ１９である。更に他の実施形態では、Ｂ１は、ｂ２０である。尚も更なる実施形態では、Ｂ１は、ｂ２１である。他の実施形態では、Ｂ１は、ｂ２２である。更なる実施形態では、Ｂ１は、ｂ２３である。尚も他の実施形態では、Ｂ１は、ｂ２４である。更に他の実施形態では、Ｂ１は、ｂ２５である。尚も更なる実施形態では、Ｂ１は、ｂ２６である。他の実施形態では、Ｂ１は、ｂ２７である。更なる実施形態では、Ｂ１は、ｂ２８である。尚も他の実施形態では、Ｂ１は、ｂ２９である。また更なる実施形態では、Ｂ１は、ｂ３０である。他の実施形態では、Ｂ１は、ｂ６、ｂ７、ｂ１２〜ｂ１４、ｂ１７、ｂ１８、ｂ２０、ｂ２１、又はｂ２６〜ｂ３０である。更なる実施形態では、Ｂ１は、ｂ６又はｂ７である。
いくつかの実施形態では、Ｂ２は、ｂ１である。他の実施形態では、Ｂ２は、ｂ２である。更なる実施形態では、Ｂ２は、ｂ３である。更に他の実施形態では、Ｂ２は、ｂ４である。尚も更なる実施形態では、Ｂ２は、ｂ５である。他の実施形態では、Ｂ２は、ｂ６である。更なる実施形態では、Ｂ２は、ｂ７である。尚も他の実施形態では、Ｂ２は、ｂ８である。また更なる実施形態では、Ｂ２は、ｂ９である。他の実施形態では、Ｂ２は、ｂ１０である。更なる実施形態では、Ｂ２は、ｂ１１である。更に他の実施形態では、Ｂ２は、ｂ１２である。尚も更なる実施形態では、Ｂ２は、ｂ１３である。他の実施形態では、Ｂ２は、ｂ１４である。更なる実施形態では、Ｂ２は、ｂ１５である。尚も他の実施形態では、Ｂ２は、ｂ１６である。また更なる実施形態では、Ｂ２は、ｂ１７である。他の実施形態では、Ｂ２は、ｂ１８である。更なる実施形態では、Ｂ２は、ｂ１９である。更に他の実施形態では、Ｂ２は、ｂ２０である。尚も更なる実施形態では、Ｂ２は、ｂ２１である。他の実施形態では、Ｂ２は、ｂ２２である。更なる実施形態では、Ｂ２は、ｂ２３である。尚も他の実施形態では、Ｂ２は、ｂ２４である。更に他の実施形態では、Ｂ２は、ｂ２５である。尚も更なる実施形態では、Ｂ２は、ｂ２６である。他の実施形態では、Ｂ２は、ｂ２７である。更なる実施形態では、Ｂ２は、ｂ２８である。尚も他の実施形態では、Ｂ２は、ｂ２９である。また更なる実施形態では、Ｂ２は、ｂ３０である。他の実施形態では、Ｂ２は、ｂ６、ｂ７、ｂ１２〜ｂ１４、ｂ１７、ｂ１８、ｂ２０、ｂ２１、又はｂ２６〜ｂ３０である。更なる実施形態では、Ｂ２は、ｂ６又はｂ７である。
Ｒ１は、独立して、水素、ヒドロキシ、フルオロ、１〜７個のハロゲン置換基、メトキシ、若しくはＣ６〜１０アリールで任意選択で独立して置換されたＣ１〜３アルコキシであって、当該Ｃ６〜１０アリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、及びシアノからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意選択で独立して置換された、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜３アルコキシ）、又はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、若しくはヒドロキシから選択される１〜３個の置換基で任意選択で独立して置換されたＣ１〜３アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。他の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシである。更なる実施形態では、Ｒ１は、フルオロである。尚も他の実施形態では、Ｒ１は、１〜７個のハロゲン置換基、メトキシ、又はＣ６〜１０アリールで任意選択で置換されたＣ１〜３アルコキシである。いくつかの態様では、Ｃ６〜１０アリール置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、又はシアノである１〜２個の置換基で任意選択で置換されている。更に他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜６アルケニルオキシである。尚も更なる実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２〜６アルキニルオキシである。他の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜３アルコキシ）である。更なる実施形態では、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、又はヒドロキシである１〜３個の置換基で任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルである。尚も他の実施形態では、Ｒ１は、フェニルで置換されたＣ１〜６アルコキシである。また更なる実施形態では、Ｒ１は、ＯＣＨ２フェニルである。他の実施形態では、Ｒ１は、ＯＣＨ２置換フェニルである。更なる実施形態では、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、又はシアノで、好ましくはＣ１〜３アルコキシで、より好ましくはメトキシで置換されたＯＣＨ２フェニルである。更に他の実施形態では、Ｒ１は、Ｆ、ＯＨ、又は水素である。
Ｒ１’は、独立して、水素、フルオロ、ヒドロキシ、又はＣ１〜６アルキルから選択され、ただし、Ｒ１’がフルオロのとき、Ｒ１は水素又はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、水素である。他の実施形態では、Ｒ１’は、フルオロである。更なる実施形態では、Ｒ１’は、水素である。更に他の実施形態では、Ｒ１’は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシルなどのＣ１〜６アルキルである。尚も更なる実施形態では、Ｒ１’は、メチルである。他の実施形態では、Ｒ１’がフルオロのとき、Ｒ１は水素又はフルオロである。更なる実施形態では、Ｒ１’は、水素、フルオロ、又はメチルである。
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、１〜７個のハロゲン、メトキシ、若しくはＣ６〜１０アリールで任意選択で独立して置換されたＣ１〜３アルコキシ（当該Ｃ６〜１０アリールは、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、若しくはシアノである１〜２個の置換基で任意選択で独立して置換されている）、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜３アルコキシ）、又はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、若しくはヒドロキシから選択される１〜３個の置換基で任意選択で独立して置換されたＣ１〜３アルキルであり、Ｒ３は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシである。更なる実施形態では、Ｒ２は、フルオロである。尚も他の実施形態では、Ｒ２は、１〜７個のハロゲン、メトキシ、又はＣ６〜１０アリールで任意選択で独立して置換されたＣ１〜３アルコキシである。いくつかの態様では、Ｒ２は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、又はシアノである１〜２個の置換基で置換されたＣ１〜３アルコキシである。また更なる実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３〜６アルケニルオキシである。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２〜６アルキニルオキシである。更なる実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシ（Ｃ１〜３アルコキシ）である。尚も他の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキルである。更なる実施形態では、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、又はヒドロキシである１〜３個の置換基で独立に置換されたＣ１〜３アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ２は、Ｆ、水素、又はヒドロキシである。尚も更なる実施形態では、Ｒ２は、Ｆ又はＨである。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ又はヒドロキシである。更なる実施形態では、Ｒ２は、Ｆ又はヒドロキシである。
あるいは、Ｒ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、かつＲ２は−Ｏ−であって、Ｒ２、Ｒ３、並びにＲ２及びＲ３が結合している原子は、五員環又は六員環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ２−であり、かつＲ２は−Ｏ−であって、Ｒ２、Ｒ３、並びにＲ２及びＲ３が結合している原子は、五員環を形成する。他の実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、かつＲ２は−Ｏ−であって、Ｒ２、Ｒ３、並びにＲ２及びＲ３が結合している原子は、六員環を形成する。
Ｒ２’は、独立して、水素、フルオロ、又はヒドロキシから選択され、ただし、Ｒ２’がフルオロのとき、Ｒ２は水素又はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、水素である。他の実施形態では、Ｒ２’は、フルオロである。更なる実施形態では、Ｒ２’は、水素である。尚も他の実施形態では、Ｒ２’がフルオロのとき、Ｒ２は水素又はフルオロである。
Ｒ３は、独立して、水素、フルオロ、ＣＨ３、又はＣＨ２Ｆから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。他の実施形態では、Ｒ３は、フルオロである。更なる実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ３である。更に他の実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ２Ｆである。
Ｘ１及びＸ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、及びＣＨ２からなる群から選択される。いくつかの態様では、Ｘ１とＸ２とは、同じである。他の態様では、Ｘ１とＸ２とは、異なる。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２である。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｏである。更なる実施形態では、Ｘ１は、Ｓである。更なる実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ２である。更に他の実施形態では、Ｘ２は、Ｏである。尚も更なる実施形態では、Ｘ２は、Ｓである。他の実施形態では、Ｘ２は、ＣＨ２である。更なる実施形態では、Ｘ１は、Ｏ又はＣＨ２である。更なる実施形態では、Ｘ２は、Ｏ又はＣＨ２である。
Ｌ及びＬ１は、独立して、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。いくつかの態様では、ＬとＬ１とは、同じである。他の態様では、ＬとＬ１とは、異なる。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−である。他の実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２−である。更なる実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２−である。更に他の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−である。
Ｙ及びＹ１は、それぞれ独立して、存在しないか、又はＯ、ＮＨ、若しくはＮ（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される。ＹとＹ１とは、同じであるか、又は異なってもよい。いくつかの態様では、ＹとＹ１とは、同じである。他の態様では、ＹとＹ１とは、異なる。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｏである。他の実施形態では、Ｙは、ＮＨである。更なる実施形態では、Ｙ１は、Ｏである。更に他の実施形態では、Ｙ１は、ＮＨである。尚も更なる実施形態では、Ｙは、Ｎ（ＣＨ３）などのＮ（Ｃ１〜６アルキル）である。他の実施形態では、Ｙ１は、Ｎ（ＣＨ３）などのＮ（Ｃ１〜６アルキル）である。
Ｚ及びＺ１は、独立して、Ｏ及びＮＨからなる群から選択される。ＺとＺ１とは、同じであるか、又は異なってもよい。いくつかの態様では、ＺとＺ１とは、同じである。他の態様では、ＺとＺ１とは、異なる。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｏである。他の実施形態では、Ｚは、ＮＨである。更なる実施形態では、Ｚ１は、Ｏである。更に他の実施形態では、Ｚ１は、ＮＨである。
Ｍ及びＭ１は、独立して
Figure 2021531277
である。いくつかの実施形態では、ＭとＭ１とは、同じである。他の実施形態では、ＭとＭ１とは、異なる。更なる実施形態では、Ｍは、
Figure 2021531277
である。更に他の実施形態では、Ｍ１は、
Figure 2021531277
である。尚も更なる実施形態では、Ｍは、
Figure 2021531277
である。他の実施形態では、Ｍ１は、
Figure 2021531277
である。更なる実施形態では、Ｍ及びＭ１は、
Figure 2021531277
である。尚も他の実施形態では、Ｍは、
Figure 2021531277
であり、Ｍ１は、
Figure 2021531277
である。更に別の実施形態では、Ｍは、
Figure 2021531277
であり、Ｍ１は、
Figure 2021531277
である。
尚も他の実施形態では、Ｍ及びＭ１のうちの一方は
Figure 2021531277
であり、Ｍ及びＭ１のうちの他方は、独立して、
Figure 2021531277
から選択され、Ｍが
Figure 2021531277
であるとき、Ｙ及びＺのうちの一方はＮＨであり、Ｙ及びＺのうちの他方は、Ｏであり、Ｍ１は
Figure 2021531277
であり、Ｙ１及びＺ１のうちの一方はＮＨであり、Ｙ１及びＺ１のうちの他方は、Ｏであり、ただし、Ｙが存在しないとき、Ｌは−ＣＨ２ＣＨ２であり、Ｍは
Figure 2021531277
であり、ただし、Ｙ１が存在しないとき、Ｌ１は−ＣＨ２ＣＨ２であり、Ｍ１は
Figure 2021531277
である。
いくつかの態様では、Ｚ基、Ｍ基、Ｙ基、及びＬ基の組み合わせは、Ｚ−Ｍ−Ｙ−Ｌ部分を形成する。このＺ−Ｍ−Ｙ−Ｌ部分は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２、ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）ＯＣＨ２、ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＣＨ２、ＯＰ（ＢＨ３）（Ｏ）ＯＣＨ２であってもよい。他の実施形態では、Ｚ−Ｍ−Ｙ−Ｌは、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２、ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）ＯＣＨ２、又はＮＨＳ（Ｏ）２ＯＣＨ２である。更なる実施形態では、Ｚ−Ｍ−Ｙ−Ｌは、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２である。更に他の実施形態では、Ｚ−Ｍ−Ｙ−Ｌは、ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）ＯＣＨ２である。尚も更なる実施形態では、Ｚ−Ｍ−Ｙ−Ｌは、ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２である。他の実施形態では、Ｚ−Ｍ−Ｙ−−Ｌは、ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＣＨ２である。更なる実施形態では、Ｚ−Ｍ−Ｙ−Ｌは、ＯＰ（ＢＨ３）（Ｏ）ＯＣＨ２である。
他の態様では、Ｌ１基、Ｙ１基、Ｍ１基、及びＺ１基の組み合わせは、Ｌ１−Ｙ１−Ｍ１−Ｚ１部分を形成する。このＬ１−Ｙ１−Ｍ１−Ｚ１部分は、ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２Ｏ、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ、ＣＨ２ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２Ｏ、又はＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｌ１−Ｙ１−Ｍ１−Ｚ１は、ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２Ｏである。他の実施形態では、Ｌ１−Ｙ１−Ｍ１−Ｚ１は、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏである。更なる実施形態では、Ｌ１−Ｙ１−Ｍ１−Ｚ１は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏである。更に他の実施形態では、Ｌ１−Ｙ１−Ｍ１−Ｚ１は、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏである。尚も更なる実施形態では、Ｌ１−Ｙ１−Ｍ１−Ｚ１は、ＣＨ２ＯＳ（Ｏ）２ＮＨである。他の実施形態では、Ｌ１−Ｙ１−Ｍ１−Ｚ１は、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２Ｏである。更なる実施形態では、Ｌ１−Ｙ１−Ｍ１−Ｚ１は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏである。
Ｒ４は、独立して、ヒドロキシ、メチル、ＢＨ３、及び−ＳＲ５からなる群から選択され、Ｒ５は、独立して、水素、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｒ６、及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２Ｒ６からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシである。他の実施形態では、Ｒ４は、メチルである。更なる実施形態では、Ｒ４は、ＢＨ３である。なお他の実施形態では、Ｒ４は、−ＳＲ５である。いくつかの態様では、Ｒ５は、水素である。他の態様では、Ｒ５は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ６である。更なる態様では、Ｒ５は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６である。更に他の態様では、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｒ６である。更なる態様では、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２Ｒ６である。
Ｒ６は、独立して、１〜５個のフルオロ若しくはヒドロキシ置換基、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、又はＣ３〜１２シクロアルキルで任意選択で独立して置換されたＣ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、及びＣ１〜２０アルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ６〜１０アリールである。他の実施形態では、Ｒ６は、ヘテロアリールである。更なる実施形態では、Ｒ６は、ヘテロシクロアルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ３〜１２シクロアルキルである。尚も更なる実施形態では、Ｒ６は、１〜５個のフルオロ若しくはヒドロキシ置換基、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、又はＣ３〜１２シクロアルキルで任意選択で独立して置換されたＣ１〜２０アルキルである。
また、本明細書に記載の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、又は医薬的に許容される塩も企図される。
同様に、本発明はまた、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤、及び／又は医薬的に許容される希釈剤と、式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩形態と、を含むか、又はそれらからなるか、かつ／又はそれらから本質的になる医薬組成物も提供する。いくつかの態様では、疾患又は状態は、Ｂ型肝炎である。
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物と、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤及び／又は医薬的に許容される希釈剤とを混合することを含む、同混合からなる及び／又は同混合から本質的になる、医薬組成物を調製するための方法も提供される。いくつかの態様では、疾患又は状態は、Ｂ型肝炎である。
本発明は更に、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物を用い、ウイルス感染、疾患、症候群又は状態がＳＴＩＮＧのアゴニズムによって影響を受ける、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象においてウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療するか、又は改善するための方法を提供する。
本発明は更に、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物を用い、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象においてウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療するか、又は改善するための方法を提供する。
本発明は更に、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物を用い、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎からなる群から選択される、ウイルス感染、疾患、症候群又は状態がＳＴＩＮＧのアゴニズムによって影響を受ける、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象においてウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療するか、又は改善するための方法を提供する。いくつかの態様では、疾患又は状態は、Ｂ型肝炎である。
本発明は更に、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物を用い、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象において、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎からなる群から選択される、ウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療するか、又は改善するための方法を提供する。いくつかの態様では、疾患又は状態は、Ｂ型肝炎である。
本発明はまた、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎からなる群から選択される、ＳＴＩＮＧのアゴニズムによって影響を受けるウイルス感染、疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象において当該疾患、症候群又は状態を治療するための薬剤が調製される、薬剤の調製における本明細書に記載のいずれかの化合物の使用に関する。いくつかの態様では、疾患又は状態は、Ｂ型肝炎である。
本発明はまた、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎からなる群から選択される、ウイルス感染、疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象において当該疾患、症候群又は状態を治療するための薬剤が調製される、薬剤の調製における本明細書に記載のいずれかの化合物の使用に関する。いくつかの態様では、疾患又は状態は、Ｂ型肝炎である。
本発明はまた、ＳＴＩＮＧの選択的なアゴニストとして作用する置換環状ジヌクレオチド誘導体の調製に関する。
本発明の例示は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎からなる群から選択される、ＳＴＩＮＧによって調節されるウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に、治療有効量の上述の化合物又は医薬組成物のいずれかを投与することを含む、方法である。いくつかの態様では、疾患又は状態は、Ｂ型肝炎である。
本発明の例示は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎からなる群から選択されるウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に、治療有効量の上述の化合物又は医薬組成物のいずれかを投与することを含む、方法である。いくつかの態様では、疾患又は状態は、Ｂ型肝炎である。
別の実施形態では、本発明は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎からなる群から選択される、ＳＴＩＮＧのアゴニズムによって影響を受けるウイルス感染、疾患、症候群又は状態の治療に使用するための式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物に関する。いくつかの態様では、疾患又は状態は、Ｂ型肝炎である。
別の実施形態では、本発明は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎からなる群から選択されるウイルス感染、疾患、症候群又は状態の治療のための式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物を含む組成物に関する。いくつかの態様では、疾患又は状態は、Ｂ型肝炎である。
置換基に関連して用いられる「独立して」という用語は、２個以上の置換基が存在し得る場合に、それらの置換基が互いに同じであっても異なってもよい状況を意味する。
単独で用いられるか又は置換基の一部として用いられるかによらず、「アルキル」という用語は、１〜約２０個の炭素原子を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味する。したがって、指定された炭素原子の数（例えば、Ｃ１〜２０）は、独立して、アルキル部分又はより大きなアルキル含有置換基のアルキル部の炭素原子数を意味する。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜２０アルキルである。更なる実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜８アルキルである。他の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜６アルキルである。また更なる実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜３アルキルである。尚も他の実施形態では、アルキルは、メチルである。（Ｃ１〜６アルキル）２アミノなどの複数のアルキル基を有する置換基において、ジアルキルアミノのＣ１〜６アルキル基は、同じであってもよく、又は異なってもよい。
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで「アルキル」という用語は上記で定義されるものである。いくつかの実施形態では、アルコキシは、Ｃ１〜６アルコキシである。更なる実施形態では、アルコキシは、Ｃ１〜３アルコキシである。更なる実施形態では、アルコキシは、Ｃ１〜６アルコキシである。他の実施形態では、アルコキシは、メトキシである。
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、２〜約８個の炭素原子を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味し、アルケニル鎖は、少なくとも１つの二重結合を含み、アルキニル鎖は、少なくとも１つの三重結合を含む。いくつかの実施形態では、アルケニルは、Ｃ２〜６アルケニルである。更なる実施形態では、アルケニルは、Ｃ２〜６アルケニルである。いくつかの実施形態では、アルキニルは、Ｃ２〜６アルキニルである。更なる実施形態では、アルキニルは、Ｃ２〜４アルキニルである。
用語「アルケニルオキシ」及び「アルキニルオキシ」は、Ｏ−アルケニル基及びＯ−アルキニル基を意味し、アルケニル及びアルキニルは、本明細書で定義される。いくつかの実施形態では、アルケニルオキシは、Ｏ−Ｃ２〜６アルケニルである。更なる実施形態では、アルケニルオキシは、Ｏ−Ｃ３〜６アルケニルである。いくつかの実施形態では、アルキニルオキシは、Ｏ−Ｃ２〜６アルキニルである。更なる実施形態では、アルキニルオキシは、Ｃ３〜６アルキニルである。
用語「ヒドロキシ（Ｃ１〜３アルコキシ）」は、本明細書に定義されるＣ１〜３アルコキシ基を意味し、アルコキシ部分の少なくとも１つの炭素原子は、少なくともＯＨ基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜３アルコキシ基は、１個のＯＨ基で置換されている。
用語「シクロアルキル」は、飽和又は部分的に飽和の、単環式又は多環式の、３〜約１４個の炭素原子の炭化水素環を意味する。このような環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びアダマンチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３〜１２アルキルである。他の実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３〜８アルキルである。更なる実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３〜６アルキルである。更に他の実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。
「ヘテロシクリル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、互いに交換可能であり、少なくとも１つの炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子と、を含む３〜約１０個の環員を有する非芳香族の単環系又は二環系を意味する。ヘテロシクリルという用語の範囲には、１〜２員がＮである約５〜約７員の非芳香族環、又は０、１若しくは２員がＮであり、最大２員がＯ若しくはＳであり、少なくとも１員がＮ、Ｏ若しくはＳのいずれかである必要がある、５〜７員の非芳香族環が含まれる。環は、任意選択で、０〜１個の不飽和結合を含んでいてよく、環が６又は７員である場合、任意選択で、２個以下の不飽和結合を含んでいてよい。複素環を構成する炭素原子環員は、完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい。
「ヘテロシクリル」という用語はまた、架橋されることで二環式環を形成する２個の５員の単環式ヘテロシクロアルキル基も含む。このような基は、完全に芳香族性とはみなされず、ヘテロアリール基とは称されない。複素環が二環式の場合、複素環の両環は、非芳香環であり、かつ、少なくとも一方の環はヘテロ原子の環員を含む。
ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、ピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル又は３−ピロリニルを含む）、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルが挙げられる。特に断らない限り、複素環は、そのペンダント基と、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合している。
「アリール」という用語は、約６〜約１０個の炭素員からなる、不飽和、芳香族性の単環又は二環の炭素環を意味する。いくつかの実施形態では、アリールは、Ｃ６〜１０アリールである。更なる実施形態では、アリールは、Ｃ６〜８アリールである。アリール環の例としては、フェニル及びナフタレニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。
「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子と、を含む約５〜約１０個の環員を有する芳香族性の単環式又は二環式の芳香環系を意味する。ヘテロアリールという用語の範囲には、５員又は６員の芳香環が含まれ、環は、炭素原子からなり、少なくとも１個のヘテロ原子の環員を有する。適切なヘテロ原子としては、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられる。五員環の場合、ヘテロアリール環は、好ましくは、１員の窒素、酸素又は硫黄を含み、更に３個以下の更なる窒素を含む。六員環の場合、ヘテロアリール環は、好ましくは１〜３個の窒素原子を含む。六員環が３個の窒素原子を有する場合では、最大で２個の窒素原子が隣り合う。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルが挙げられる。特に断らない限り、ヘテロアリールは、そのペンダント基と、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合している。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フッ素である。他の実施形態では、ハロゲンは、塩素である。更なる実施形態では、ハロゲンは、臭素である。更に他の実施形態では、ハロゲンは、ヨウ素である。
「アルキル」若しくは「アリール」という用語又はこれらの接頭辞の語根のいずれかが、置換基の名称中に現れる場合（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）、名称は、「アルキル」及び「アリール」について上記に与えられた限定を含むものとして解釈されるものとする。指定される炭素原子数（例えば、Ｃ１〜Ｃ６）は、アルキル部分、アリール部分、又は、アルキルがその接頭辞の語根として現れる、より大きな置換基のアルキル部分の炭素原子数を独立して指す。アルキル及びアルコキシ置換基について、指定される炭素原子数は、指定された所定の範囲内に含まれる全ての独立した構成員を含む。例えば、Ｃ１〜６アルキルには、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルを個々に含むだけでなく、それらの下位の組み合わせ（例えば、Ｃ１〜２、Ｃ１〜３、Ｃ１〜４、Ｃ１〜５、Ｃ２〜６、Ｃ３〜６、Ｃ４〜６、Ｃ５〜６、Ｃ２〜５など）も含まれる。
一般的に、本開示全体で使用される標準的な命名法の規則の下では、指定される側鎖の末端部分が最初に記載され、続けて結合点の方向に隣接する官能基が記載される。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル」置換基は下式の基：
Figure 2021531277
を意味する。
立体中心における「Ｒ」という用語は、当該技術分野で定義されているように、その立体中心が純粋にＲ配置のものであることを示す。同様に、用語「Ｓ」は、純粋にＳ配置であることを意味する。本願明細書で使用する場合、立体中心における「＊Ｒ」又は「＊Ｓ」という用語は、その立体中心が純粋なものであるが、どちらの配置であるか不明であることを表記するのに使用される。本願明細書で使用する場合、「ＲＳ」という用語は、Ｒ配置及びＳ配置の混合物として存在する立体中心を意味する。同様に、「＊ＲＳ」又は「＊ＳＲ」という用語は、Ｒ配置及びＳ配置の混合物として存在し、その分子内の別の立体中心に関してその配置が不明である立体中心を意味する。
１個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定なしで図示されているものは、２種類のエナンチオマーの混合物である。２個の立体中心を有する化合物であって、両方とも立体化学的結合の指定なしで図示されているものは、４種のジアステレオマーの混合物である。「ＲＳ」の両方で標識された２個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定を付して図示されているものは、図示されている相対的な立体化学を有する２成分混合物である。「＊ＲＳ」の両方で標識された２個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定を付して図示されているものは、相対的な立体化学が不明である２成分混合物である。立体化学的結合の指定なしで図示されている未標識の立体中心は、Ｒ配置とＳ配置との混合である。立体化学的結合の指定を付して図示されている未標識の立体中心に関しては、その絶対的な立体化学は図示されたとおりのものである。
特に断らない限り、分子内の特定の位置における任意の置換基又はその変形物の定義は、その分子内の他の位置におけるその定義とは独立であることが意図されている。本発明の化合物における置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、かつ当技術分野において周知の技術及び本明細書で説明される方法により容易に合成できる化合物を提供するために、当業者が選択することができると理解される。
「対象」という用語は、治療、観察又は試験の対象となっている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
「治療有効量」という用語は、治療される疾患、症候群、状態又は障害の症状の緩和若しくは部分的緩和を含む、研究者、獣医、医師、又は他の臨床専門家が得ようとする生物学的又は医薬的応答を組織系、動物又はヒトにおいて誘導する、本発明の化合物を含む活性化合物又は医薬品の量を指す。
「組成物」という用語は、治療有効量の特定の成分を含む生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を意味する。
「ＳＴＩＮＧアゴニスト」という用語は、ＳＴＩＮＧに結合することによってＳＴＩＮＧに作用し、ＳＴＩＮＧ機能に関連する分子の活性化によって特徴付けられる下流のシグナル伝達を誘導する、化合物を包含することを意図している。この用語には、ＳＴＩＮＧ、ＩＲＦ３及び／又はＮＦ−ＫＢの直接リン酸化反応も含まれ、ＳＴＡＴ６も含まれ得る。ＳＴＩＮＧ経路活性化によって、Ｉ型インターフェロン（主にＩＦＮ−α及びＩＦＮ−β）の産生及びインターフェロン刺激遺伝子の発現が増加する（Ｃｈｅｎ Ｈ，ｅｔ ａｌ．「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＴＡＴ６ ｂｙ ＳＴＩＮＧ Ｉｓ Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｉｎｎａｔｅ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．」Ｃｅｌｌ．２０１１，ｖｏｌ．１４：４３３−４４６；ａｎｄ Ｌｉｕ Ｓ−Ｙ，ｅｔ ａｌ．「Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｙｐｅ Ｉ ａｎｄ ｔｙｐｅ ＩＩ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｆａｃｔｏｒｓ」．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０１２：ｖｏｌ．１０９ ４２３９−４２４４）。
「ＳＴＩＮＧ調節された」という用語は、限定されないが、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎感染などのウイルス感染、疾患又は状態を含む、ＳＴＩＮＧによって直接、又はＳＴＩＮＧ経路を介して影響を受ける状態を指すために用いられる。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧ調節された状態は、ウイルス感染である。他の実施形態では、ＳＴＩＮＧ調節された状態は、黒色腫である。更なる実施形態では、ＳＴＩＮＧ調節された状態は、結腸癌である。更に他の実施形態では、ＳＴＩＮＧ調節された状態は、結腸癌である。尚も更なる実施形態では、ＳＴＩＮＧ調節された状態は、乳癌である。他の実施形態では、ＳＴＩＮＧ調節された状態は、前立腺癌である。更なる実施形態では、ＳＴＩＮＧ調節された状態は、肺癌である。尚も他の実施形態では、ＳＴＩＮＧ調節された状態は、線維肉腫である。また更なる実施形態では、ＳＴＩＮＧ調節された状態は、Ｂ型肝炎である。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「ＳＴＩＮＧによって調節される障害」という用語は、ウイルス感染、疾患、障害又は状態のうち、その特徴的な症状の少なくとも１つがＳＴＩＮＧアゴニストで治療すると緩和するか、又は除去されることを特徴とするものを意味する。好適な例としては、限定されないが、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、特に断らない限り、（ＳＴＩＮＧのアゴニズムにより影響を受けるウイルス感染、疾患、症候群、状態又は障害に言及する場合の）「影響する」又は「影響される」という用語は、当該ウイルス感染、疾患、症候群、状態又は障害の１つ以上の症状又は所見の頻度及び／又は重症度の低下を含み、並びに／又は、当該ウイルス感染、疾患、症候群、状態若しくは障害の１つ以上の症状若しくは所見の進行の予防、又は、ウイルス感染、疾患、状態、症候群又は障害の進行の予防を含む。
本発明の化合物は、ＳＴＩＮＧのアゴニズムにより影響を受けるウイルス感染、疾患、症候群、状態又は障害を治療又は寛解させるための方法に有用である。そのような方法は、そのような処置、改善、及び／又は予防を必要とする被験体（動物、哺乳類、及びヒトを含む）に、治療有効量の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物、又はこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容される塩を投与することを含む、これらからなる、かつ／又はこれらから本質的になる。
特に、式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物、又はこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容される塩形態は、例えば、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎などの疾患、症候群、状態又は障害を治療するか、又は改善するのに有用である。
より具体的には、式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物、又はこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容される塩形態は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎などの疾患、症候群、状態又は障害を治療するか、又は改善するのに有用であり、当該治療又は改善を必要とする対象に、治療有効量の本明細書で定義した式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物、又はこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容される塩形態を投与することを含む。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、Ｂ型肝炎ウイルス、すなわち、ＨＢＶなどのヘパドナウイルス科（Hepadnaviridaee）によって引き起こされる感染を含むウイルス感染を寛解させ、かつ／又は治療する方法に関する。本方法は、ウイルス感染症を患っていると特定された対象に、有効量の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の１種類以上の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩形態、あるいは、式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の１種類以上の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物を投与することを含むことができる。
本明細書に開示された他の実施形態は、ウイルス感染を寛解させる、かつ／又は治療する方法であって、ウイルスに感染した細胞と、有効量の本明細書に記載の１種類以上の化合物（例えば、式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩形態）、又は本明細書に記載の１種類以上の化合物若しくはこれらの医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物とを接触させることを含むことができる、方法、に関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ウイルス感染を寛解させる、かつ／又は治療するための医薬の製造において、式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の１種類以上の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩形態を使用することに関する。
本明細書に記載される尚も更に他の実施形態は、ウイルス感染を寛解させる、かつ／又は治療するために使用可能な、式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の１種類以上の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩形態、あるいは、式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の１種類以上の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物に関する。本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ウイルスの複製を阻害する方法であって、ウイルスに感染した細胞と、有効量の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の１種類以上の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩形態、あるいは、本明細書に記載の１種類以上の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物とを接触させることを含むことができる、方法、に関する。
本明細書に記載される他の実施形態は、ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造において、式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の１種類以上の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩形態を使用することに関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ウイルスの複製を阻害するために使用可能な、本明細書に記載の１種類以上の化合物（例えば、式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩形態）、又は本明細書に記載の１種類以上の化合物若しくはこれらの医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物に関する。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、Ｂ型肝炎ウイルスの感染であってもよい。本方法は、ＨＢＶを患っていると特定された対象に、有効量の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の１種類以上の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩形態、あるいは、式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の１種類以上の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物を投与することを含むことができる。
本明細書に開示された他の実施形態は、ウイルス感染を寛解させる、かつ／又は治療する方法であって、ＨＢＶに感染した細胞と、有効量の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の１種類以上の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩形態、あるいは、式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の１種類以上の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物とを接触させることを含むことができる、方法、に関する。本明細書に記載される尚も他の実施形態は、ＨＢＶを寛解させる、かつ／又は治療するための薬剤の製造において、式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の１種類以上の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩形態を使用することに関する。
本明細書に記載される更に尚も他の実施形態は、ＨＢＶを寛解させる、かつ／又は治療するために使用可能な、式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の１種類以上の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩形態、あるいは、式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の１種類以上の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物に関する。本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶの複製を阻害する方法であって、ウイルスに感染した細胞と、有効量の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の１種類以上の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩形態、あるいは、式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の１種類以上の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物とを接触させることを含むことができる、方法、に関する。
本明細書に記載される他の実施形態は、ＨＢＶの複製を阻害するための薬剤の製造において、式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の１種類以上の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩を使用することに関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＢＶの複製を阻害するために使用可能な、式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の１種類以上の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩、あるいは、式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の１種類以上の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物に関する。
本発明の実施形態は、本明細書に定義される式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物、又はこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容される塩形態を含み、本明細書に定義される可変部の１つ以上から選択される置換基（例えば、Ｂ２、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｚ−Ｍ−Ｙ−Ｌ、Ｌ１−Ｙ１−Ｍ１−Ｚ１、Ｂ１、Ｘ１、Ｒ１’、及びＲ１）は、独立して、以下の表１のリストに例示されるものからの任意の個々の置換基又は任意の置換基のサブセットであるように選択される。
Figure 2021531277
Figure 2021531277
Figure 2021531277
Figure 2021531277
本発明の一実施形態は、式（Ｉａ）の化合物であって：
Figure 2021531277
式中、
Ｒ１は、独立して、水素、ヒドロキシ、フルオロ、１〜７個のハロゲン置換基、メトキシ、若しくはＣ６〜１０アリールで任意選択で独立して置換されたＣ１〜３アルコキシであって、当該Ｃ６〜１０アリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、及びシアノからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意選択で独立して置換された、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜３アルコキシ）、又はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、若しくはヒドロキシから選択される１〜３個の置換基で任意選択で独立して置換されたＣ１〜３アルキルから選択され、
Ｒ１’は、独立して、水素、フルオロ、又はヒドロキシから選択され、ただし、Ｒ１’がフルオロのとき、Ｒ１は水素又はフルオロであり、
Ｒ２は、独立して、水素、ヒドロキシ、フルオロ、１〜７個のハロゲン置換基、メトキシ、若しくはＣ６〜１０アリールで任意選択で独立して置換されたＣ１〜３アルコキシであって、当該Ｃ６〜１０アリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、及びシアノからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意選択で独立して置換された、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜３アルコキシ）、又はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、若しくはヒドロキシから選択される１〜３個の置換基で任意選択で独立して置換されたＣ１〜３アルキルから選択され、Ｒ３は、水素であり、
あるいは、Ｒ３は−ＣＨ２−であり、かつＲ２は−Ｏ−であって、Ｒ２、Ｒ３、並びにＲ２及びＲ３が結合している原子は、五員環を形成し、
Ｒ２’は、独立して、水素、フルオロ、又はヒドロキシから選択され、ただし、Ｒ２’がフルオロのとき、Ｒ２は水素又はフルオロであり、
Ｒ３は、独立して、水素、フルオロ、ＣＨ３、又はＣＨ２Ｆから選択され、
Ｘ１及びＸ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、及びＣＨ２からなる群から選択され、
Ｌ及びＬ１は、独立して、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｙ及びＹ１は、それぞれ独立して、存在しないか、又はＯ若しくはＮＨからなる群から選択され、
Ｚ及びＺ１は、独立して、Ｏ及びＮＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ１のうちの一方は、
Figure 2021531277
であり、Ｍ及びＭ１のうちの他方は、独立して、
Figure 2021531277
から選択され、
Ｍが
Figure 2021531277
であるとき、Ｙ及びＺのうちの一方はＮＨであり、Ｙ及びＺのうちの他方はＯであり、
Ｍ１は、
Figure 2021531277
であり、Ｙ１及びＺ１のうちの一方はＮＨであり、Ｙ１及びＺ１のうちの他方はＯであり、
ただし、Ｙが存在しないとき、Ｌは−ＣＨ２ＣＨ２であり、Ｍは
Figure 2021531277
であり、
ただし、Ｙ１が存在しないとき、Ｌ１は存在せず、Ｍ１は
Figure 2021531277
であり、
Ｒ４は、独立して、ヒドロキシ、メチル、ＢＨ３、及び−ＳＲ５からなる群から選択され、Ｒ５は、独立して、水素、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｒ６、及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ６は、独立して、１〜５個のフルオロ若しくはヒドロキシ置換基、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、又はＣ３〜１２シクロアルキルで任意選択で独立して置換されたＣ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、及びＣ１〜２０アルキルからなる群から選択される、化合物、
又はこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態に関する。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物であって：
Figure 2021531277
式中、
Ｒ１は、独立して、水素、ヒドロキシ、フルオロ、１〜７個のハロゲン置換基、メトキシ、若しくはＣ６〜１０アリールで任意選択で独立して置換されたＣ１〜３アルコキシであって、当該Ｃ６〜１０アリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、及びシアノからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意選択で独立して置換された、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜３アルコキシ）、又はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、若しくはヒドロキシから選択される１〜３個の置換基で任意選択で独立して置換されたＣ１〜３アルキルから選択され、
Ｒ１’は、独立して、水素、フルオロ、又はヒドロキシから選択され、ただし、Ｒ１’がフルオロのとき、Ｒ１は水素又はフルオロであり、
Ｒ２は、独立して、水素、ヒドロキシ、フルオロ、１〜７個のハロゲン置換基、メトキシ、若しくはＣ６〜１０アリールで任意選択で独立して置換されたＣ１〜３アルコキシであって、当該Ｃ６〜１０アリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、及びシアノからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意選択で独立して置換された、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜３アルコキシ）、又はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、若しくはヒドロキシから選択される１〜３個の置換基で任意選択で独立して置換されたＣ１〜３アルキルから選択され、Ｒ３は、水素であり、
あるいは、Ｒ３は−ＣＨ２−であり、かつＲ２は−Ｏ−であって、Ｒ２、Ｒ３、並びにＲ２及びＲ３が結合している原子は、五員環を形成し、
Ｒ２’は、独立して、水素、フルオロ、又はヒドロキシから選択され、ただし、Ｒ２’がフルオロのとき、Ｒ２は水素又はフルオロであり、
Ｒ３は、独立して、水素、フルオロ、ＣＨ３、又はＣＨ２Ｆから選択され、
Ｘ１及びＸ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、及びＣＨ２からなる群から選択され、
Ｌ及びＬ１は、独立して、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｙ及びＹ１は、それぞれ独立して、存在しないか、又はＯ若しくはＮＨからなる群から選択され、
Ｚ及びＺ１は、独立して、Ｏ及びＮＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ１のうちの一方は、
Figure 2021531277
であり、Ｍ及びＭ１のうちの他方は、独立して、
Figure 2021531277
から選択され、
Ｍが
Figure 2021531277
であるとき、Ｙ及びＺのうちの一方はＮＨであり、Ｙ及びＺのうちの他方はＯであり、
Ｍ１は、
Figure 2021531277
であり、Ｙ１及びＺ１のうちの一方はＮＨであり、Ｙ１及びＺ１のうちの他方はＯであり、
ただし、Ｙが存在しないとき、Ｌは−ＣＨ２ＣＨ２であり、Ｍは
Figure 2021531277
であり、
ただし、Ｙ１が存在しないとき、Ｌ１は存在せず、Ｍ１は
Figure 2021531277
であり、
Ｒ４は、独立して、ヒドロキシ、メチル、ＢＨ３、及び−ＳＲ５からなる群から選択され、Ｒ５は、独立して、水素、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｒ６、及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ６は、独立して、１〜５個のフルオロ若しくはヒドロキシ置換基、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、又はＣ３〜１２シクロアルキルで任意選択で独立して置換されたＣ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、及びＣ１〜２０アルキルからなる群から選択される、化合物、
又はこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態に関する。
更なる実施形態では、化合物は、式（Ｉｃ）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｌ１、Ｙ、Ｙ１、Ｍ、Ｍ１、及びＢ１は、本明細書に定義される。
Figure 2021531277
他の実施形態では、化合物は、式（Ｉｄ）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｌ１、Ｙ、Ｙ１、Ｍ、Ｍ１、Ｚ、及びＺ１は、本明細書に定義される。
Figure 2021531277
更なる実施形態では、化合物は、式（Ｉｅ）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｌ１、Ｙ、Ｙ１、Ｍ、Ｍ１、Ｚ、及びＺ１は、本明細書に定義される。
Figure 2021531277
更に他の実施形態では、化合物は、式（Ｉｆ）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｌ１、Ｙ、Ｙ１、Ｍ、Ｍ１、Ｚ、及びＺ１は、本明細書に定義される。
Figure 2021531277
尚も更なる実施形態では、化合物は、式（Ｉｇ）であり、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に定義される。いくつかの態様では、Ｒ１及びＲ２は、Ｆである。他の態様では、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、Ｈである。更なる態様では、Ｒ１及びＲ２は、Ｈである。更に他の態様では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｆである。
Figure 2021531277
他の実施形態では、化合物は、式（Ｉｈ）であり、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で定義される。いくつかの態様では、Ｒ１及びＲ２は、Ｆである。他の態様では、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、Ｈである。更なる態様では、Ｒ１及びＲ２は、Ｈである。更に他の態様では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｆである。
Figure 2021531277
更なる実施形態では、化合物は、式（Ｉｊ）であり、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に定義される。いくつかの態様では、Ｒ１及びＲ２は、Ｆである。他の態様では、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、Ｈである。更なる態様では、Ｒ１及びＲ２は、Ｈである。尚も他の態様では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｆである。
Figure 2021531277
尚も他の実施形態では、化合物は、式（Ｉｋ）であり、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に定義される。いくつかの態様では、Ｒ１及びＲ２は、Ｆである。他の態様では、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、Ｈである。更なる態様では、Ｒ１及びＲ２は、Ｈである。更に他の態様では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｆである。
Figure 2021531277
また更なる実施形態では、化合物は、式（Ｉｍ）であり、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に定義される。いくつかの態様では、Ｒ１及びＲ２は、Ｆである。他の態様では、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、Ｈである。更なる態様では、Ｒ１及びＲ２は、Ｈである。更に他の態様では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｆである。
Figure 2021531277
他の実施形態では、化合物は、式（Ｉｎ）であり、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に定義される。いくつかの態様では、Ｒ１及びＲ２は、Ｆである。他の態様では、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、Ｈである。更なる態様では、Ｒ１及びＲ２は、Ｈである。更に他の態様では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｆである。
Figure 2021531277
更なる実施形態では、化合物は、式（Ｉｐ）であり、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に定義される。いくつかの態様では、Ｒ１及びＲ２は、Ｆである。他の態様では、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、Ｈである。更なる態様では、Ｒ１及びＲ２は、Ｈである。更に他の態様では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｆである。
Figure 2021531277
他の実施形態では、化合物は、式（Ｉｑ）であり、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に定義される。いくつかの態様では、Ｒ１及びＲ２は、Ｆである。他の態様では、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、Ｈである。更なる態様では、Ｒ１及びＲ２は、Ｈである。更に他の態様では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｆである。
Figure 2021531277
更に更なる態様では、化合物は、式（Ｉｒ）であり、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に定義される。いくつかの実施形態では、Ｚ−Ｍ−Ｙ−Ｌは、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２であり、Ｌ１−Ｙ１−Ｍ１−Ｚ１−Ｒ２は、ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２Ｏである。他の実施形態では、Ｚ−Ｍ−Ｙ−Ｌは、ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２Ｏであり、Ｌ１−Ｙ１−Ｍ１−Ｚ１−は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＣＨ２である。更なる実施形態では、Ｚ−Ｍ−Ｙ−Ｌは、ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２であり、Ｌ１−Ｙ１−Ｍ１−Ｚ１−は、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏである。尚も他の実施形態では、Ｚ−Ｍ−Ｙ−Ｌは、ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＣＨ２であり、Ｌ１−Ｙ１−Ｍ１−Ｚ１−は、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏである。更に他の実施形態では、Ｚ−Ｍ−Ｙ−Ｌは、ＯＳ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２であり、Ｌ１−Ｙ１−Ｍ１−Ｚ１−は、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏである。更なる実施形態では、Ｚ−Ｍ−Ｙ−Ｌは、ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＣＨ２であり、Ｌ１−Ｙ１−Ｍ１−Ｚ１−は、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏである。いくつかの態様では、Ｒ１及びＲ２は、Ｆである。他の態様では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｆである。更なる態様では、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、Ｈである。
Figure 2021531277
本発明の更なる実施形態は、本明細書に記載の個々の化合物のより多くのうちの１つ以上からなる群から選択される、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物に関する。
医薬における使用に関して、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物の塩は、非毒性の「医薬的に許容される塩」を意味する。ただし、他の塩が、式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩形態の調製に有用であってもよい。式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物の好適な医薬的に許容される塩としては、例えば、当該化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸などの、医薬的に許容される酸の溶液と混合することにより形成することができる酸付加塩が挙げられる。更に、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物が酸性部分を有する場合、これらの好適な医薬的に許容される塩としては、ナトリウム塩又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及び第四級アンモニウム塩などの好適な有機リガンドと形成される塩を挙げてもよい。すなわち、代表的な医薬的に許容される塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。
医薬的に許容される塩の調製に使用されてもよい代表的な酸及び塩基には、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシルスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミトリン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバイン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸などの酸と、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈイミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛などの塩基と、が挙げられる。
本発明の実施形態は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物のプロドラッグを含む。一般的には、このようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の治療又は予防の方法の実施形態において、「投与すること」という用語には、具体的に開示された化合物による、又は具体的には開示されていない場合もあるが患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換される化合物による、記載された様々な疾患、状態、症候群及び障害の治療又は予防が包含される。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
本発明の実施形態に基づく化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、それに応じて化合物はエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらはジアステレオマーとして追加的に存在し得る。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。更に、化合物の結晶型の中には、多形として存在できるものもあり、それ自体本発明に含まれることが意図される。加えて、化合物の中には、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、このような溶媒和物もまた、本発明の範囲に包含されることが意図される。当業者は、本明細書で使用する場合、「化合物」という用語が、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物の溶媒和物を含むこと意味すると理解するであろう。
本発明の特定の実施形態に基づく化合物の調製プロセスにより立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成若しくは分解のいずれかにより調製することもできる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などの光学活性酸と塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させるなどの標準的技術により、それら化合物の成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーのエステル又はアミドを形成した後、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することにより、分解することもできる。あるいは、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを用いて分割してもよい。
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物の（＋）−エナンチオマーを含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる医薬組成物を含む組成物であって、当該化合物の（−）−異性体を実質的に含まない、組成物に関する。本文脈において、実質的に含まないとは、下式で算出される（−）−異性体が、約２５％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約５％未満、更により好ましくは約２％未満、及び更により好ましくは約１％未満であることを意味する。
Figure 2021531277
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物の（−）−エナンチオマーを含む、それからなる、及び本質的にそれからなる組成物を含む、医薬組成物であり、当該組成物は、化合物の（＋）−異性体を実質的に含まない。本文脈において、実質的に含まないとは、下式で算出される（＋）−異性体が、約２５％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約５％未満、更により好ましくは約２％未満、更により好ましくは約１％未満であることを意味する。
Figure 2021531277
本発明の範囲内で、任意の１つ以上の元素（複数可）が、特に式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物に関して言及される場合、天然に存在するか又は合成で生成されたかのいずれかでの、また天然存在度であるか又は同位体濃縮形態かのいずれかでの、当該元素（複数可）の全ての同位体及び同位体混合物を含むものとする。例えば、水素への言及には、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）が含まれる。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内に１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ、並びに１６Ｏ及び１８Ｏがそれぞれ含まれる。かかる同位体は、放射性同位体であってもよく、又は非放射性同位体であってもよい。式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の放射性標識化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、及び８２Ｂｒからなる群から選択される１つ以上の放射性同位体（複数可）を含んでもよい。好ましくは、放射性同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、及び１８Ｆからなる群から選択される。
本発明の種々の実施形態の化合物を調製するための任意のプロセスにおいて、関連する分子のいずれかにおける感受性基又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９などに記載されるような従来の保護基を用いることによって達成されるであろう。保護基は、その後の好都合な段階において、当該技術分野で周知の方法を用いて除去することができる。
本発明の実施形態の化合物（これらの医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される溶媒和物を含む）は単独で投与することができるが、これらの化合物は、一般的には、意図された投与経路及び標準的な製薬学的又は獣医学的な慣行の観点から選ばれる、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤及び／又は医薬的に許容される希釈剤との混合物として投与される。したがって、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容されるキャリア、医薬的に許容される賦形剤及び／又は医薬的に許容される希釈剤と、を含む、医薬組成物及び獣医学的組成物に関する。
一例として、本発明の実施形態の医薬組成物では、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物は、任意の好適な結合剤（複数可）、潤滑剤（複数可）、懸濁化剤（複数可）、コーティング剤（複数可）、可溶化剤（複数可）、及びこれらの組み合わせと混合することができる。
本発明の化合物を含む固体経口剤形、例えば、錠剤又はカプセルを、必要に応じて１回につき少なくとも１つの投与形態で投与することができる。持続放出性製剤で化合物を投与することも可能である。
本発明の化合物が投与され得る追加の経口形態としては、エリキシル剤、溶液、シロップ剤及び懸濁剤が挙げられる。それぞれ任意選択的に香味剤及び着色剤を含有する。
あるいは、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物は、吸入（気管内又は経鼻的に）により、又は座薬若しくはペッサリーの形態で投与することができる。あるいは、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物は、ローション、溶液、クリーム、軟膏若しくは散布剤として局所的に塗布してもよい。例えば、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物は、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルションを含む、それからなる、かつ／又は本質的にそれからなるクリームに添加することができる。式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物は、クリームの約１重量％〜約１０重量％の濃度で、必要に応じて任意の安定剤及び保存剤と共にワックス又は軟パラフィン基剤を含む、それからなる、かつ／又はそれから本質的になる軟膏に添加することもできる。投与の代替手段としては、皮膚又は経皮貼付剤を使用することによる経皮投与が挙げられる。
本発明の医薬組成物（本発明の化合物単独と同様）は、非経口的に、例えば、陰茎海綿体内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、組成物はまた、適切な担体、適切な賦形剤、及び適切な希釈剤のうちの少なくとも１つを含む。
非経口投与について、本発明の医薬組成物は、例えば、溶液を血液と等張に保つうえで充分な塩及び単糖などの他の物質を含んでもよい滅菌水溶液の形態で最もよく使用される。
口腔又は舌下投与では、本発明の医薬組成物を錠剤又はトローチ剤の形態で投与してもよく、これは従来法で製剤することができる。
更なる例として、活性成分として式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物の少なくとも１つを含有する医薬組成物を、従来の製薬学的配合技術に従って、化合物と、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される希釈剤、及び／又は医薬的に許容される賦形剤とを混合することによって調製することができる。担体、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口など）に応じ、広範な形態を取ることができる。それゆえに、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び溶液などの液体経口製剤の場合、適切な担体、賦形剤及び希釈剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤及びこれらに類するものが挙げられる。散剤、カプセル剤及び錠剤などの固体経口製剤の場合、適切な担体、賦形剤及び希釈剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤及びこれらに類するものが挙げられる。吸収及び崩壊の主要部位を調節するために、固体経口製剤を糖などの物質で任意選択でコーティングするか、又は腸溶性コーティングを施すことができる。非経口投与の場合、担体、賦形剤及び希釈剤は、通常、滅菌水を含み、組成物の溶解度及び保存性を高めるために他の成分を添加してもよい。注射用懸濁剤又は溶剤はまた、水性担体を、適切な添加剤、例えば、可溶化剤及び保存剤と共に使用して、調製することもできる。
式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物又はこれらの医薬組成物の治療有効量としては、平均的な（７０ｋｇの）ヒトについて１日当たり、約１〜約４回のレジメンで、約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇの用量範囲、又はこれに含まれる任意の特定の量若しくは範囲、特に、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又はこれに含まれる任意の特定の量若しくは範囲、又は更に特定的には、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、又はこれに含まれる任意の特定の量若しくは範囲の活性成分を含む用量を含むが、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物の治療有効量は、治療される疾患、症候群、状態及び障害によって変動することが当業者には明らかである。
経口投与については、医薬組成物は、好ましくは、約１．０、約１０、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、及び約５００ミリグラムの式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物を含む、錠剤の形態において提供される。
本発明の一実施形態は、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの量で式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物を含む、経口投与用医薬組成物に関する。
有利なことに、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物は、一日量を１回に投与してもよい、又は、１日当たりの総用量を、２回、３回又は４回に分割した用量で１日のうちに投与してもよい。
投与される式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物の最適な用量は、容易に決定することができ、使用される具体的な化合物、投与方法、製剤の強度、及び疾患、症候群、状態又は障害の進行によって変化するであろう。加えて、治療される具体的な対象に関連する要因、例えば、対象の性別、年齢、体重、食事及び投与タイミングにより、適切な治療レベル及び所望の治療効果を得るために用量を調節する必要が生じる。したがって、上記の投与量は平均的な場合の例である。当然、これより高いか低い用量範囲が有効である個々の例が存在することができ、これらも本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物の使用が、それを必要とする対象に必要とされる場合には、上記組成物及び投与レジメン又は当技術分野で確立された組成物及び投与レジメンのいずれかで投与されてもよい。
ＳＴＩＮＧタンパク質アゴニストとして、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物は、ＳＴＩＮＧタンパク質のアゴニズムを含む調節によってウイルス感染、疾患、症候群、状態又は障害が影響を受ける、動物、哺乳類及びヒトなどの対象における、ウイルス感染、疾患、症候群、状態又は障害を治療又は予防するための方法において有用である。かかる方法は、かかる治療又は予防を必要とする動物、哺乳動物及びヒトなどの対象に、治療有効量の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物、塩、又は溶媒和物を投与する工程を含む、それよりなる、かつ／又は本質的にそれよりなる。
一実施形態では、本発明は、がん、並びにがん疾患及び状態、又はウイルス感染の治療における使用のための、式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩形態に関する。
式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物が潜在的に有益な抗腫瘍効果を有し得るがん疾患及び病状の例としては、限定されないが、肺、骨、膵臓、皮膚、頭部、頸部、子宮、卵巣、胃、結腸、乳房、食道、小腸、腸、内分泌系、甲状腺、副甲状腺、副腎、尿道、前立腺、陰茎、精巣、尿管、膀胱、腎臓又は肝臓の癌；直腸癌；肛門部分の癌；卵管、子宮内膜、子宮頸管、膣、外陰部、腎盂、腎細胞の癌；軟組織の肉腫；粘液腫；横紋筋腫；線維腫；脂肪腫；奇形腫；胆管癌；肝芽腫；血管肉腫；血管腫；肝細胞癌；線維肉腫；軟骨肉腫；骨髄腫；慢性白血病又は急性白血病；リンパ球性リンパ腫；原発性中枢神経リンパ腫；中枢神経系の腫瘍形成；脊髄軸腫瘍；扁平上皮細胞癌；滑膜肉腫；悪性胸膜中皮腫；脳幹神経膠腫；下垂体腺腫；気管支腺腫；軟骨性過誤腫；中皮腫；ホジキン病、又は前述のがんのうちの１つ以上の組み合わせが挙げられる。好適には、本発明は、脳（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多型性グリオブラストーマ、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、カウデン病、レルミット・ダクロス病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、頭頸部、腎臓、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、上咽頭癌、口腔癌、口の癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）及び精巣癌からなる群から選択される癌を治療するか、又は重篤度を下げるための方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎からなる群から選択される、ＳＴＩＮＧのアゴニズムによって影響を受ける障害の治療に使用するための式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩形態に関する。
開示される式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物は、ＨＢＶ感染の治療に有用な１種以上の追加の化合物と併用するのに有用であってもよい。これらの追加の化合物は、他にも開示される化合物、及び／又はＨＢＶ感染症の症状又は効果を治療、予防、若しくは低減することが公知である化合物を含み得る。そのような化合物としては、限定されないが、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献記載のカプシドアセンブリ調節因子、逆転写酵素阻害剤、免疫調節剤、ＴＬＲ−アゴニスト、及びＨＢＶのライフサイクルに影響を及ぼす、又はＨＢＶ感染症の転帰に影響を及ぼす、異なる又は未知の機序を伴う他の薬剤が挙げられる。
非限定的な例では、開示される化合物は、次のものを含む群から選択される１つ以上の薬物（又はその塩）と併用され得る：
ラミブジン（３ＴＣ、Ｚｅｆｆｉｘ、Ｈｅｐｔｏｖｉｒ、Ｅｐｉｖｉｒ、及びＥｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ）、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ、Ｅｎｔａｖｉｒ）、アデフォビルジピボキシル（Ｈｅｐｓａｒａ、Ｐｒｅｖｅｏｎ、ｂｉｓ−ＰＯＭ ＰＭＥＡ）、テノホビルジソプロキシルフマレート（Ｖｉｒｅａｄ、ＴＤＦ又はＰＭＰＡ）を含むがこれらに限定されないＨＢＶ逆転写酵素阻害剤、並びにＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼ阻害剤；インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）、インターフェロンラムダ（ＩＦＮ−λ）、及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を含むがこれらに限定されないインターフェロン；ウイルス侵入阻害剤；ウイルス成熟阻害剤；カプシドアセンブリ調節因子、例えば、限定されないが、ＢＡＹ４１−４１０９；逆転写酵素阻害剤；ＴＬＲアンタゴニストなどの免疫調節剤；異なる又は未知の機序を伴う薬剤、例えば、限定されないが、ＡＴ−６１（（Ｅ）−Ｎ−（１−クロロ−３−オキソ−１−フェニル−３−（ピペリジン−１−イル）プロパ−１−エン−２−イル）ベンズアミド）、ＡＴ−１３０（（Ｅ）−Ｎ−（１−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロパ−１−エン−２−イル）−４−ニトロベンズアミド）及びこれらの類似体。
一実施形態では、追加の治療剤はインターフェロンである。「インターフェロン」又は「ＩＦＮ」という用語は、ウイルス複製及び細胞増殖を阻害し、免疫反応を調節する、高度に相同な種特異的タンパク質のファミリーの任意のメンバーを指す。例えば、ヒトインターフェロンは、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）、及びインターフェロンオメガ（ＩＦＮ−ω）を含むＩ型、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を含むＩＩ型、並びにインターフェロンラムダ（ＩＦＮ−λ）を含むＩＩＩ型の３つに分類される。開発され、市販されている組換え型のインターフェロンは、本明細書で使用する用語「インターフェロン」により包含される。化学修飾インターフェロン又は変異インターフェロンなどのインターフェロンのサブタイプも、本明細書で使用する用語「インターフェロン」に包含される。化学修飾インターフェロンとしては、ペグ化インターフェロン及びグリコシル化インターフェロンを挙げてよい。インターフェロンの例としては、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、インターフェロンアルファｎ１、インターフェロンベータ１ａ、インターフェロンベータ１ｂ、インターフェロンラムダ１、インターフェロンラムダ２、及びインターフェロンラムダ３も挙げられるが、これらに限定されない。ペグ化インターフェロンの例としては、ペグ化インターフェロンアルファ２ａ及びペグ化インターフェロンアルファ２ｂが挙げられる。
したがって、一実施形態では、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物は、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）、インターフェロンラムダ（ＩＦＮ−λ）及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）からなる群から選択されるインターフェロンと併用投与することができる。特定の一実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、又はインターフェロンアルファｎ１である。
別の特定の実施形態では、インターフェロンアルファ２ａ又はインターフェロンアルファ２ｂはペグ化されている。好ましい実施形態では、インターフェロンアルファ２ａはペグ化インターフェロンアルファ２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ）である。別の実施形態では、追加の治療剤は、インターフェロンクラスに属する生物学的薬剤を含む、免疫調節療法又は免疫刺激剤療法から選択される。
更に、追加の治療剤は、他の必須ウイルスタンパク質又はＨＢＶ複製若しくは持続に要求される宿主タンパク質の機能を破壊する薬剤であってもよい。
別の実施形態では、追加の治療剤は、ウイルスの侵入若しくは成熟をブロックする、又はヌクレオシド若しくはヌクレオチド若しくは非ヌクレオシ（チ）ドポリメラーゼ阻害剤などのＨＢＶポリメラーゼを標的とする抗ウイルス剤である。併用療法の更なる実施形態では、逆転写酵素阻害剤又はＤＮＡ若しくはＲＮＡポリメラーゼ阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、又はエトラビリンである。
一実施形態では、追加の治療剤は、無関係のウイルスに対して免疫反応の誘導をもたらす、自然の限定された免疫反応を誘導する免疫調節剤である。換言すれば、免疫調節因子は、抗原提示細胞の成熟、Ｔ細胞の増殖、及びサイトカイン放出（例えば、とりわけＩＬ−１２、ＩＬ−１８、ＩＦＮ−α、β、及びγ並びにＴＮＦ−α）に影響を及ぼすことができる。
更なる実施形態では、追加の治療剤は、ＴＬＲ調節因子又はＴＬＲアゴニスト、例えばＴＬＲ−７アゴニスト若しくはＴＬＲ−９アゴニストなどである。併用療法の更なる実施形態では、ＴＬＲ−７アゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９−ベンジル−８ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）アデニン）及びＡＺＤ８８４８（［３−（｛［３−（６−アミノ−２−ブトキシ−８オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル］［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］酢酸メチル）からなる群から選択される。
本明細書で提供する方法のいずれかにおいて、方法は、少なくとも１つのＨＢＶワクチン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害剤、インターフェロン、又はそれらの任意の組み合わせを個体に投与することを更に含み得る。一実施形態では、ＨＢＶワクチンは、ＲＥＣＯＭＢＩＶＡＸ ＨＢ、ＥＮＧＥＲＩＸ−Ｂ、ＥＬＯＶＡＣ Ｂ、ＧＥＮＥＶＡＣ−Ｂ、又はＳＨＡＮＶＡＣ Ｂのうちの少なくとも１つである。
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、ヌクレオチド／ヌクレオシド類似体、侵入阻害剤、融合阻害剤、及びこれらの又は他の抗ウイルス機序の任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤を投与する工程を更に含む。
別の態様では、治療有効量の開示される化合物を単独で、又は逆転写酵素阻害剤と組み合わせて個体に投与すること；及び、個体に治療有効量のＨＢＶワクチンを更に投与することにより、ＨＢＶウイルス負荷を低下させることを含む、必要のある個体においてＨＢＶ感染症を治療する方法を本明細書で提供する。逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、又はエトラビリンのうち少なくとも１つであり得る。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＨＢＶ感染の治療を必要としている個体においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、治療有効量の開示される化合物を単独で、又は、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はＲＮＡ干渉剤と組み合わせて個体に投与するか、治療有効量のＨＢＶワクチンを個体に更に投与することによってＨＢＶウイルス負荷を低下させることを含む、治療方法である。アンチセンスオリゴヌクレオチド又はＲＮＡ干渉剤は、ウイルスゲノムの複製、ウイルスＲＮＡの転写、又はウイルスタンパク質の翻訳を阻害するため、標的のＨＢＶ核酸に対する十分な相補性を有する。
別の実施形態では、開示される化合物と少なくとも１種類の更なる治療薬とは同時配合される。更なる別の実施形態では、開示される化合物と少なくとも１種類の更なる治療薬とは同時投与される。本明細書に記載される任意の併用療法では、相乗効果は、好適な方法、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ式（Ｈｏｌｆｏｒｄ ＆ Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，１９９８１，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９−４５３）、Ｌｏｅｗｅ加法の式（Ｌｏｅｗｅ ＆ Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，１９２６，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３−３２６）、及びメジアン効果式（Ｃｈｏｕ ＆ Ｔａｌａｌａｙ，１９８４，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７５５）などを用いて計算されてもよい。上記に挙げた各式に実験データを代入し、対応するグラフを生成して、薬物併用の効果を評価する助けとすることができる。上記の方程式と関連付けられる対応するグラフは、それぞれ濃度−効果曲線、アイソボログラム曲線、及び組み合わせ指標曲線である。
本明細書において提供する併用療法を施す方法のいずれかの実施形態では、この方法は、対象のＨＢＶウイルス負荷のモニタリング又は検出を更に含むことができ、方法は、一定期間、例えばＨＢＶウイルスが検出不可となるまで実施される。
本明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下のとおりである。
Figure 2021531277
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の特定の化合物を、下記のスキーム１に概説するプロセスにより調製してもよい。
Figure 2021531277
これにより、Ｌ１が（ＣＨ２）ｎ＝１〜２であり、ＰＧ１及びＰＧ２が当業者に公知の保護基であり、ＰＧ１は、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジル、トリチル、ジメトキシトリチルなどから選択されてもよく、ＰＧ２は、アシル、ベンゾイル、イソブチリルなどから選択されてもよい、式（ＩＩ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物を、ヨウ化テトラブチルアンモニウム及び四臭化炭素の存在下、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約０℃〜約１３０℃の範囲の温度で、トリフェニルホスフィン、アジ化ナトリウムと反応させて、式（ＩＩＩ）の対応する化合物を得てもよい。あるいは、式（ＩＩ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物を、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰなどの好適に選択された塩基の存在下、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ピリジンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約０℃〜約１３０℃の範囲の温度で、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメチルスルホニルクロリドなどと反応させて、対応するメシル又はトリフリル類似体を得てもよく、これを更に、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約０℃〜約１３０℃の範囲の温度で、アジ化ナトリウムと反応させて、式（ＩＩＩ）の対応する化合物を得てもよい。
更に別の方法は、式（ＩＩ）の好適に置換された化合物を、ピリジン、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、ヨウ素、トリフェニルホスフィン、及びイミダゾールの組み合わせにより、約０℃〜約３０℃の範囲の温度で処理して、対応するヨード類似体を得ることを伴ってもよく、これを更に、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約０℃〜約１３０℃の範囲の温度で、アジ化ナトリウムと反応させて、式（ＩＩＩ）の対応する化合物を得てもよい。
次いで、式（ＩＩＩ）の化合物を、水素添加条件下、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔなどの好適に選択された触媒又は触媒系の存在下、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃなどの溶媒中で、水素源と反応させて、式（ＩＶ）の対応する化合物を得てもよい。あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物を、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中でトリフェニルホスフィンと約２０℃〜約６０℃の範囲の温度で反応させて、続いて同じ温度で水で処理して、式（ＩＶ）の対応する化合物を得てもよい。
式（ＩＶ）の化合物を、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡなどの好適に選択された塩基の存在下、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ピリジンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約−７８℃〜約５０℃の範囲の温度で、スルフリルクロリド、４−ニトロフェニルクロロスルファートなどの式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（ＶＩ）の対応する化合物を得てもよい。
次いで、Ｌが（ＣＨ２）ｎ＝１〜２であり、ＰＧ３及びＰＧ４が当業者に既知の保護基であり、ＰＧ３は、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジル、トリチル、ジメトキシトリチルなどから選択されてもよく、ＰＧ２は、アシル、ベンゾイル、イソブチリルなどから選択されてもよい、式（ＶＩＩ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物と、式（ＶＩ）の化合物を、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適に選択された塩基の存在下、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ピリジンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約−１０℃〜約８０℃の範囲の温度で反応させて、式（ＶＩＩＩ）の対応する化合物を得てもよい。
次いで、式（ＶＩＩＩ）の化合物のアルコール保護基ＰＧ１及びＰＧ３を、塩基性条件又は酸性条件の存在下、当業者に公知の方法により切断して、式（ＩＸ）の対応する化合物を得てもよい。
次いで、Ｒ８がハロゲン、ジイソプロピルアミノなどである式（Ｘ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物と、式（ＩＸ）の化合物を、テトラゾール、ＤＭＡＰ、５−エチルチオ−１Ｈ−テトラゾールなどの好適な活性化剤の存在下、ＭｅＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジオキサンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約−１０℃〜約６０℃の範囲の温度で反応させて、式（ＸＩ）の対応するホスファイト化合物を得てもよい。
次いで、式（ＸＩ）の化合物を、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ジオキサンなどの中で、約−１０℃〜約８０℃の範囲の温度で、ヨウ素、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド、Ｂｅａｕｃａｇｅ試薬、ＤＤＴＴ、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン、ＰＡＤＳなどの酸化剤、又はＢＨ３・ＳＭｅ２錯体、ＢＨ３・ＴＨＦ錯体などと反応させて、Ｒ４がＯ、Ｓ、又はＢＨ３である式（ＸＩＩ）の化合物を生成してもよい。
次いで、ＭｅＮＨ２、ｔＢｕＮＨ２、水酸化アンモニウム、Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦなどの塩基性条件の条件を用いて、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ｉＰｒＯＨなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約−１０℃〜約１２０℃の範囲の温度で、又は当業者に公知の方法により塩基性条件若しくは酸性条件の存在下、式（ＸＩＩ）の化合物を脱保護して、式（Ｉ−ａ）の対応する化合物を得てもよい。
あるいは、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物を、下記の一般スキーム２に概説するプロセスにより調製してもよい。
Figure 2021531277
これにより、Ｌが（ＣＨ２）ｎ＝１〜２であり、ＰＧ１及びＰＧ４が当業者に公知の保護基であり、ＰＧ１は、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジル、トリチル、ジメトキシトリチルなどから選択されてもよく、ＰＧ４は、アシル、ベンゾイル、イソブチリルなどから選択されてもよい、式（ＸＩＩＩ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物を、ヨウ化テトラブチルアンモニウム及び四臭化炭素の存在下、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約０℃〜約１３０℃の範囲の温度で、トリフェニルホスフィン、アジ化ナトリウムと反応させて、式（ＸＩＶ）の対応する化合物を得てもよい。あるいは、式（ＸＩＩＩ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物を、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰなどの好適に選択された塩基の存在下、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ピリジンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約０℃〜約１３０℃の範囲の温度で、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメチルスルホニルクロリドなどと反応させて、対応するメシル又はトリフリル類似体を得てもよく、これを更に、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約０℃〜約１３０℃の範囲の温度で、アジ化ナトリウムと反応させて、式（ＸＩＶ）の対応する化合物を得てもよい。更に別の方法は、式（ＸＩＩＩ）の好適に置換された化合物を、ピリジン、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、ヨウ素、トリフェニルホスフィン、及びイミダゾールの組み合わせにより、約０℃〜約３０℃の範囲の温度で処理して、対応するヨード類似体を得ることを伴ってもよく、これを更に、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約０℃〜約１３０℃の範囲の温度で、アジ化ナトリウムと反応させて、式（ＸＩＶ）の対応する化合物を得てもよい。
次いで、式（ＸＩＶ）の化合物を、水素添加条件下、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔなどの好適に選択された触媒又は触媒系の存在下で、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃなどの溶媒中で、水素源と反応させて、式（ＸＶ）の対応する化合物を得てもよい。あるいは、式（ＸＩＶ）の化合物を、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、約２０℃〜約６０℃の範囲の温度で、トリフェニルホスフィンと反応させ、続いて同じ温度で水により処理して、式（ＸＶ）の対応する化合物を得てもよい。
式（ＸＶ）の化合物を、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡなどの好適に選択された塩基の存在下、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ピリジンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約−７８℃〜約５０℃の範囲の温度で、スルフリルクロリド、４−ニトロフェニルクロロスルファートなどの式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（ＸＶＩ）の対応する化合物を得てもよい。
次いで、Ｌ１が（ＣＨ２）ｎ＝１〜２であり、ＰＧ２及びＰＧ３が当業者に既知の保護基であり、ＰＧ３は、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジル、トリチル、ジメトキシトリチルなどから選択されてもよく、ＰＧ２は、アシル、ベンゾイル、イソブチリルなどから選択されてもよい、式（ＸＶＩＩ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物と、式（ＸＶＩ）の化合物を、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適に選択された塩基の存在下、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ピリジンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約−１０℃〜約８０℃の範囲の温度で反応させて、式（ＸＸＶＩ）の対応する化合物を得てもよい。次いで、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のアルコール保護基ＰＧ１及びＰＧ３を、塩基性条件又は酸性条件の存在下、当業者に公知の方法により切断して、式（ＸＩＸ）の対応する化合物を得てもよい。
次いで、Ｒ８がハロゲン、ジイソプロピルアミノなどである式（Ｘ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物と、式（ＸＩＸ）の化合物を、テトラゾール、ＤＭＡＰ、５−エチルチオ−１Ｈ−テトラゾールなどの好適な活性化剤の存在下、ＭｅＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジオキサンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約−１０℃〜約６０℃の範囲の温度で反応させて、式（ＸＸ）の対応するホスファイト化合物を得てもよい。
次いで、式（ＸＸ）の化合物を、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ジオキサンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約−１０℃〜約８０℃の範囲の温度で、ヨウ素、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド、Ｂｅａｕｃａｇｅ試薬、ＤＤＴＴ、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン、ＰＡＤＳなどの酸化剤、又はＢＨ３・ＳＭｅ２錯体、ＢＨ３・ＴＨＦ錯体などと反応させて、Ｒ４がＯ、Ｓ、又はＢＨ３である式（ＸＸＩ）の化合物を生成してもよい。
次いで、ＭｅＮＨ２、ｔＢｕＮＨ２、水酸化アンモニウム、Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦなどの塩基性条件の条件を用いて、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ｉＰｒＯＨなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約−１０℃〜約１２０℃の範囲の温度で、又は当業者に公知の方法により塩基性条件若しくは酸性条件の存在下、式（ＸＸＩ）の化合物を脱保護して、式（Ｉ−ｂ）の対応する化合物を得てもよい。
あるいは、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物を、下記の一般スキーム３に概説するプロセスにより調製してもよい。
Figure 2021531277
これにより、Ｌが（ＣＨ２）ｎ＝１〜２であり、ＰＧ１及びＰＧ４が当業者に公知の保護基であり、ＰＧ１は、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジル、トリチル、ジメトキシトリチルなどから選択されてもよく、ＰＧ４は、アシル、ベンゾイル、イソブチリルなどから選択されてもよい、式（ＸＸＩＩ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物を、水素添加条件下、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔなどの好適に選択された触媒又は触媒系の存在下、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃなどの溶媒中で、水素源と反応させて、式（ＸＸＩＩＩ）の対応する化合物を得てもよい。あるいは、式（ＸＸＩＩ）の化合物を、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、約２０℃〜約６０℃の範囲の温度で、トリフェニルホスフィンと反応させ、続いて同じ温度で水により処理して、式（ＸＸＩＩＩ）の対応する化合物を得てもよい。
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡなどの好適に選択された塩基の存在下、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ピリジンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約−７８℃〜約５０℃の範囲の温度で、スルフリルクロリド、４−ニトロフェニルクロロスルファートなどの式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（ＸＸＩＶ）の対応する化合物を得てもよい。
次いで、Ｌ１が（ＣＨ２）ｎ＝１〜２であり、ＰＧ２及びＰＧ３が当業者に既知の保護基であり、ＰＧ３は、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジル、トリチル、ジメトキシトリチルなどから選択されてもよく、ＰＧ２は、アシル、ベンゾイル、イソブチリルなどから選択されてもよい、式（ＸＸＶ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物と、式（ＸＸＩＶ）の化合物を、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適に選択された塩基の存在下、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ピリジンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約−１０℃〜約８０℃の範囲の温度で反応させて、式（ＸＸＶＩ）の対応する化合物を得てもよい。
次いで、式（ＸＸＶＩ）の化合物のアルコール保護基ＰＧ１及びＰＧ３を、塩基性条件又は酸性条件の存在下、当業者に公知の方法により切断して、式（ＸＸＶＩＩ）の対応する化合物を得てもよい。
次いで、Ｒ８がハロゲン、ジイソプロピルアミノなどである式（Ｘ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物と、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、テトラゾール、ＤＭＡＰ、５−エチルチオ−１Ｈ−テトラゾールなどの好適な活性化剤の存在下、ＭｅＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジオキサンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約−１０℃〜約６０℃の範囲の温度で反応させて、式（ＸＸＶＩＩＩ）の対応するホスファイト化合物を得てもよい。
次いで、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ジオキサンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約−１０℃〜約８０℃の範囲の温度で、ヨウ素、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド、Ｂｅａｕｃａｇｅ試薬、ＤＤＴＴ、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン、ＰＡＤＳなどの酸化剤、又はＢＨ３・ＳＭｅ２錯体、ＢＨ３・ＴＨＦ錯体などと反応させて、Ｒ４がＯ、Ｓ、又はＢＨ３である式（ＸＸＩＸ）の化合物を生成してもよい。
次いで、ＭｅＮＨ２、ｔＢｕＮＨ２、水酸化アンモニウム、Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦなどの塩基性条件を用いて、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ｉＰｒＯＨなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約−１０℃〜約１２０℃の範囲の温度で、又は当業者に公知の方法により塩基性条件若しくは酸性条件の存在下、式（ＸＸＩＸ）の化合物を脱保護して、式（Ｉ−ｃ）の対応する化合物を得てもよい。
あるいは、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）〜（Ｉｒ）の化合物を、下記の一般スキーム４に概説するプロセスにより調製してもよい。
Figure 2021531277
これにより、Ｌ１が（ＣＨ２）ｎ＝１〜２であり、ＰＧ１及びＰＧ２が当業者に公知の保護基であり、ＰＧ１は、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジル、トリチル、ジメトキシトリチルなどから選択されてもよく、ＰＧ２は、アシル、ベンゾイル、イソブチリルなどから選択されてもよい、式（ＸＸＸ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物を、水素添加条件下、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔなどの好適に選択された触媒又は触媒系の存在下、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃなどの溶媒中で、水素源と反応させて、式（ＸＸＸＩ）の対応する化合物を得てもよい。あるいは、式（ＸＸＸ）の化合物を、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、約２０℃〜約６０℃の範囲の温度で、トリフェニルホスフィンと反応させ、続いて同じ温度で水により処理して、式（ＸＸＸＩ）の対応する化合物を得てもよい。
式（ＸＸＸＩ）の化合物を、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡなどの好適に選択された塩基の存在下、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ピリジンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約−７８℃〜約５０℃の範囲の温度で、スルフリルクロリド、４−ニトロフェニルクロロスルファートなどの式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（ＸＸＸＩＩ）の対応する化合物を得てもよい。
次いで、Ｌが（ＣＨ２）ｎ＝１〜２であり、ＰＧ３及びＰＧ４が当業者に既知の保護基であり、ＰＧ３は、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジル、トリチル、ジメトキシトリチルなどから選択されてもよく、ＰＧ２は、アシル、ベンゾイル、イソブチリルなどから選択されてもよい、式（ＸＸＸＩＩＩ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物と、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、ＣＳ２ＣＯ３などの好適に選択された塩基の存在下、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ピリジンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約−１０℃〜約８０℃の範囲の温度で反応させて、式（ＸＸＸＩＶ）の対応する化合物を得てもよい。
次いで、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物のアルコール保護基ＰＧ１及びＰＧ３を、塩基性条件又は酸性条件の存在下、当業者に公知の方法により切断して、式（ＸＸＸＶ）の対応する化合物を得てもよい。
次いで、Ｒ８がハロゲン、ジイソプロピルアミノなどである式（Ｘ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物と、式（ＸＸＸＶ）の化合物を、テトラゾール、ＤＭＡＰ、５−エチルチオ−１Ｈ−テトラゾールなどの好適な活性化剤の存在下、ＭｅＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジオキサンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約−１０℃〜約６０℃の範囲の温度で反応させて、式（ＸＸＸＶＩ）の対応するホスファイト化合物を得てもよい。
次いで、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ジオキサンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約−１０℃〜約８０℃の範囲の温度で、ヨウ素、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド、Ｂｅａｕｃａｇｅ試薬、ＤＤＴＴ、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン、ＰＡＤＳなどの酸、又はＢＨ３・ＳＭｅ２錯体、ＢＨ３・ＴＨＦ錯体などと反応させて、Ｒ４がＯ、Ｓ、又はＢＨ３である式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を生成してもよい。
次いで、ＭｅＮＨ２、ｔＢｕＮＨ２、水酸化アンモニウム、Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦなどの塩基性条件を用いて、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ｉＰｒＯＨなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約−１０℃〜約１２０℃の範囲の温度で、又は当業者に公知の方法により塩基性条件若しくは酸性条件の存在下、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を脱保護して、式（Ｉ−ｄ）の対応する化合物を得てもよい。
Figure 2021531277
これにより、Ａ２が（ＣＨ２）ｎ＝１〜２であり、ＰＧ１、ＰＧ２、ＰＧ３、及びＰＧ４が当業者に公知の保護基であり、ＰＧ１及びＰＧ３は、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジル、トリチル、ジメトキシトリチルなどから選択されてもよく、ＰＧ２及びＰＧ４は、アシル、ベンゾイル、イソブチリルなどから選択されてもよい、式（ＸＶＩＩＩ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物のアルコール保護基ＰＧ３を、塩基性条件又は酸性条件の存在下、当業者に公知の方法により、アルコール保護基ＰＧ１の存在にて選択的に切断して、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の対応する化合物を得てもよい。
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、ヨウ化テトラブチルアンモニウム及び四臭化炭素の存在下、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約０℃〜約１３０℃の範囲の温度で、トリフェニルホスフィン、アジ化ナトリウムと反応させて、式（ＸＸＸＩＸ）の対応する化合物を得てもよい。あるいは、式（ＸＶＩＩＩ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物を、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰなどの好適に選択された塩基の存在下、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ピリジンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約０℃〜約１３０℃の範囲の温度で、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメチルスルホニルクロリドなどと反応させて、対応するメシル又はトリフリル類似体を得てもよく、これを更に、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約０℃〜約１３０℃の範囲の温度で、アジ化ナトリウムと反応させて、式（ＸＸＸＩＸ）の対応する化合物を得てもよい。
更に別の方法は、式（ＸＶＩＩＩ）の好適に置換された化合物を、ピリジン、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、ヨウ素、トリフェニルホスフィン、及びイミダゾールの組み合わせにより、約０℃〜約３０℃の範囲の温度で処理して、対応するヨード類似体を得ることを伴ってもよく、これを更に、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約０℃〜約１３０℃の範囲の温度で、アジ化ナトリウムと反応させて、式（ＸＸＸＩＸ）の対応する化合物を得てもよい。
次いで、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を、水素添加条件下、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔなどの好適に選択された触媒又は触媒系の存在下で、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃなどの溶媒中で、水素源と反応させて、式（ＸＸＸＸ）の対応する化合物を得てもよい。あるいは、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、約２０℃〜約６０℃の範囲の温度で、トリフェニルホスフィンと反応させ、続いて同じ温度で水により処理して、式（ＸＸＸＸ）の対応する化合物を得てもよい。
式（ＸＸＸＸ）の化合物を、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡなどの好適に選択された塩基の存在下、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ピリジンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約−７８℃〜約５０℃の範囲の温度で、スルフリルクロリド、４−ニトロフェニルクロロスルファートなどの式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（ＸＸＸＸＩ）の対応する化合物を得てもよい。次いで、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物のアルコール保護基ＰＧ１を、塩基性条件又は酸性条件の存在下、当業者に公知の方法により切断して、式（ＸＸＸＸＩＩ）の対応する化合物を得てもよい。
式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物を、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適に選択された塩基の存在下、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ピリジンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約−１０℃〜約８０℃の範囲の温度で、反応させて、式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の対応する化合物を得てもよい。
次いで、ＭｅＮＨ２、ｔＢｕＮＨ２、水酸化アンモニウム、Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦなどの塩基性条件を用いて、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ｉＰｒＯＨなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約−１０℃〜約１２０℃の範囲の温度で、又は塩基性条件若しくは酸性条件の存在下、当業者に公知の方法により、式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物を脱保護して、式（Ｉ−ｅ）の対応する化合物を得てもよい。
本発明の態様
本発明の非限定的な態様は、以下を含む。
態様１：式（Ｉ）の化合物であって：
Figure 2021531277
式中、
Ｂ１及びＢ２は、独立して、ｂ１、ｂ２、ｂ３、ｂ４、ｂ５、ｂ６、ｂ７、ｂ８、ｂ９、ｂ１０、ｂ１１、ｂ１２、ｂ１３、ｂ１４、ｂ１５、ｂ１６、ｂ１７、ｂ１８、ｂ１９、ｂ２０、ｂ２１、ｂ２２、ｂ２３、ｂ２４、ｂ２５からなる群から選択され
Figure 2021531277
Ｒ１は、独立して、水素、ヒドロキシ、フルオロ、１〜７個のハロゲン置換基、メトキシ、若しくはＣ６〜１０アリールで任意選択で独立して置換されたＣ１〜３アルコキシであって、当該Ｃ６〜１０アリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、及びシアノからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意選択で独立して置換された、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜３）アルコキシ、又はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、若しくはヒドロキシから選択される１〜３個の置換基で任意選択で独立して置換されたＣ１〜３アルキルから選択され、
Ｒ１’は、独立して、水素、フルオロ、又はヒドロキシから選択され、ただし、Ｒ１’がフルオロのとき、Ｒ１は水素又はフルオロであり、
Ｒ２は、独立して、水素、ヒドロキシ、フルオロ、１〜７個のハロゲン置換基、メトキシ、若しくはＣ６〜１０アリールで任意選択で独立して置換されたＣ１〜３アルコキシであって、当該Ｃ６〜１０アリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、及びシアノからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意選択で独立して置換された、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜３）アルコキシ、又はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、若しくはヒドロキシから選択される１〜３個の置換基で任意選択で独立して置換されたＣ１〜３アルキルから選択され、Ｒ３は、水素であり、
あるいは、Ｒ３は−ＣＨ２−であり、かつＲ２は−Ｏ−であって、Ｒ２、Ｒ３、並びにＲ２及びＲ３が結合している原子は、五員環を形成し、
Ｒ２’は、独立して、水素、フルオロ、又はヒドロキシから選択され、ただし、Ｒ２’がフルオロのとき、Ｒ２は水素又はフルオロであり、
Ｒ３は、独立して、水素、フルオロ、ＣＨ３、又はＣＨ２Ｆから選択され、
Ｘ１及びＸ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、及びＣＨ２からなる群から選択され；
Ｌ及びＬ１は、独立して、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｙ及びＹ１は、それぞれ独立して、存在しないか、又はＯ若しくはＮＨからなる群から選択され、
Ｚ及びＺ１は、独立して、Ｏ及びＮＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ１のうちの一方は、
Figure 2021531277
であり、Ｍ及びＭ１のうちの他方は、独立して、
Figure 2021531277
から選択され、
Ｍが
Figure 2021531277
であるとき、Ｙ及びＺのうちの一方はＮＨであり、Ｙ及びＺのうちの他方はＯであり、
Ｍ１は
Figure 2021531277
であり、Ｙ１及びＺ１のうちの一方はＮＨであり、Ｙ１及びＺ１のうちの他方はＯであり、
ただし、Ｙが存在しないとき、Ｌは−ＣＨ２ＣＨ２であり、Ｍは
Figure 2021531277
であり、
ただし、Ｙ１が存在しないとき、Ｌ１は存在せず、Ｍ１は
Figure 2021531277
であり、
Ｒ４は、独立して、ヒドロキシ、メチル、ＢＨ３、及び−ＳＲ５からなる群から選択され、Ｒ５は、独立して、水素、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｒ６、及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ６は、独立して、１〜５個のフルオロ若しくはヒドロキシ置換基、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、又はＣ３〜１２シクロアルキルで任意選択で独立して置換されたＣ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、及びＣ１〜２０アルキルからなる群から選択される、化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態。
態様２：Ｂ１及びＢ２は、それぞれｂ６
Figure 2021531277
である、態様１に記載の化合物。
態様３：Ｂ１はｂ７であり、Ｂ２はｂ６である、態様１に記載の化合物。
Figure 2021531277
態様４：
Figure 2021531277
Figure 2021531277
Figure 2021531277
若しくは
Figure 2021531277
又はこれらの医薬的に許容される塩形態である、態様１に記載の化合物。
態様５：態様１〜４のいずれか１つに記載の化合物と、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤及び医薬的に許容される希釈剤のうちの少なくとも１つと、を含む、医薬組成物。
態様６：組成物は、固体経口剤形である、態様５に記載の医薬組成物。
態様７：組成物は、シロップ剤、エリキシル剤又は懸濁剤である、態様５に記載の医薬組成物。
態様８：態様４に記載の化合物と、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤及び医薬的に許容される希釈剤のうちの少なくとも１つと、を含む、医薬組成物。
態様９：ＳＴＩＮＧによって調節される疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に、治療有効量の態様１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
態様１０：疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、当該疾患、当該症候群又は当該状態が、ＳＴＩＮＧのアゴニズムによって影響を受けるものであり、当該治療を必要とする対象に、治療有効量の態様１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
態様１１：当該疾患、当該症候群又は当該状態はがんである、態様１０に記載の方法。
態様１２：当該がんは、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選択される、態様１１に記載の方法。
態様１３：当該疾患、当該症候群、又は当該状態はウイルス感染である、態様１０に記載の方法。
態様１４：当該ウイルス感染はＢ型肝炎である、態様１３に記載の方法。
態様１５：ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選択される疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に、治療有効量の態様５に記載の組成物を投与することを含む、方法。
態様１６：当該ウイルス感染はＢ型肝炎である、態様１５に記載の方法。
態様１７：ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選択される疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象において、当該疾患、当該症候群又は当該状態を治療するための薬剤を調製するための、態様１に定義された化合物の使用。
態様１８：ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選択される疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象において、当該疾患、当該症候群又は当該状態を治療する方法において使用するための、態様１に定義された化合物の使用。
実施例１：化合物１
Figure 2021531277
Figure 2021531277
工程１：ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の中間体１ａ（７．５ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７．９０ｇ、３０．１３ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（１．４８ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（５．２２ｇ、８０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＣＢｒ４（９．９９ｇ、３０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で小分けして添加し、黄色懸濁液を得た。室温で２時間撹拌し、３５℃で４８時間加熱した後、反応混合物を別のバッチ（同一スケール）と合わせ、６００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、５００ｍＬのＭＴＢＥ及び４０ｍＬのＥｔＯＡｃの混合物（３相）に、激しく撹拌しながらゆっくりと添加した。生じた沈殿を濾過により回収し、濾過ケーキを１００ｍＬフラスコに移し、これに４０ｍＬのＤＣＭ及び８ｍＬのＥｔＯＨを添加した。得られた懸濁液を超音波処理し、３０分間撹拌した。次いで、固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、白色固体として中間体１ｂを得た（１２．９ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８２−８．６９（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６９−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７８−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８１−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．７，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−２０１．６１（ｔｄ，Ｊ＝２０．５，５２．８Ｈｚ），ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：中間体１ｂを、使用前にピリジン（６０ｍＬ）と２回共蒸発させた。ピリジン（６０ｍＬ）中の中間体１ｂ（６ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（１０．２ｇ、３０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９２０ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を５℃で添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、黄色溶液を得た。反応混合物を別のバッチ（同一スケール）と合わせ、減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に激しく撹拌しながらゆっくり注いだ。水層をＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×２）。次いで有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色残渣を得た。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１００％ＥｔＯＡｃのグラジエント）により精製し、黄色固体として中間体１ｃを得た（１２．６ｇ、８８％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＰＰｈ３をＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体１ｃ（１２．６ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ）の溶液に（６．６ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）室温で一度に添加し、Ｎ２下、４０℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）のうちを添加し、得られた混合物を更に１２時間撹拌し、無色溶液を得た。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残りの水層をＤＣＭ／Ｈ２Ｏ（８０／３０ｍＬ）に分液した。水層をＤＣＭで抽出した（４０ｍＬ×２）。次いで有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体を得た。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨのグラジエント）により精製し、白色固体として中間体１ｄを得た（１１．６ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．１９（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．９Ｈｚ，４Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，７．６，１９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，６Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１４．３Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）−１９７．０３（ｂｒ ｓ，１Ｆ），ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロスルファート（７６８ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の中間体１ｄ（７２７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェノール（４４９ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６５４ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）及び活性化４Åモレキュラーシーブ（約１ｇ）の混合物に、Ｎ２下、−７８℃で速やかに添加した。次いで、反応混合物を１．５時間かけて徐々に室温まで加温した。反応混合物を他のバッチと合わせ、珪藻土パッドを通して濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した（２００ｍＬ×４）。次いで、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色残渣を得て、これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１００％ＥｔＯＡｃのグラジエント）により精製し、淡黄色固体として中間体１ｅを得た（１６ｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．９３−８．８１（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１１−７．９２（ｍ，５Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），６．２０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．２３（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），３．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．７，１２．６Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）−１９９．２８−−２０５．９０（ｍ，１Ｆ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝８７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１ｅ（７５０ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）及び中間体１ｆ（４８２ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した。活性化モレキュラーシーブ粉末（２ｇ、４Å）を混合物に添加した。室温で１時間撹拌した後、ＤＭＡＰ（４３５ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を室温で４０時間撹拌した後、モレキュラーシーブ粉末を濾過により除去し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で徹底的に洗浄した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）及び脱イオンＨ２Ｏ（１×２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。粗残渣をシリカゲル上でのシリカカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨ）により精製し、固体として中間体１ｇを得た（８８０ｍｇ、収率：７２％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ １４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。工程６：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１ｇ（８００ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（５ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６％ＤＣＡを添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×２０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１×３５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を続いて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。得られた粗残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＥｔＯＡｃ中０〜１５％ＭｅＯＨ）により精製し、白色固体として中間体１ｈを得た（４０８ｍｇ、収率：８９％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ８０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：中間体１ｈ（８４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン：アセトニトリルの混合物（１：１、ｖ／ｖ、３×１０ｍＬ）と共蒸発させ、次いで、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、１ｈの完全溶解のために５分間超音波処理した。次いで、混合物に、４Åモレキュラーシーブ粉末（０．５ｇ）及びアセトニトリル中０．４５Ｍのテトラゾール（１．１５ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた不均一混合物をアルゴンで４分間バブリングした。混合物を室温で１０分間撹拌した後、これに２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（４７ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、１．５当量、２ｍＬのＣＨ３ＣＮ中）を、室温で３０分間かけて添加した。反応混合物を１．５時間撹拌した後、混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、ホスファイト中間体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ９０７［Ｍ＋Ｈ］＋。得られた混合物を、次ステップに直接使用した。ヨウ素（ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ：Ｐｙ ８：１：１，ｖ／ｖ／ｖ中０．５Ｍ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。過剰なヨウ素を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。有機相及び水相を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）で順次洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１×２０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固させた。得られた粗物質を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨのグラジエント）により精製し、中間体１ｉを得た（４５ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ９２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：エタノール中のメチルアミンの飽和溶液（６ｍＬ）を、中間体１ｉ（４５ｍｇ）と室温で混合した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗固体をＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄し、沈殿を濾過により回収し、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ ４μｍ、Ｈｙｄｒｏ ＲＰ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、移動相：緩衝液Ａ：Ｈ２Ｏ中５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム；緩衝液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム、グラジエント：３０分間にわたる０〜４０％Ｂ、流速２４ｍＬ／分）により精製し、酢酸トリエチルアンモニウム塩として化合物１を得た（９．１ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ：６６０［Ｍ−１］−。
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００−４００（５ｍＬ、Ｈ形態）をビーカーに添加し、脱イオン水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、樹脂に１５％Ｈ２ＳＯ４脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分間穏やかに撹拌し、デカントした（３０ｍＬ）。樹脂を、１５％Ｈ２ＳＯ４脱イオン水溶液を含むカラムに移し、１５％Ｈ２ＳＯ４で洗浄し（少なくとも４カラム体積［ＣＶ］）、次いで、カラムがｐＨ中性になるまで脱イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分間穏やかに撹拌し、デカントした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、カラムがｐＨ中性になるまで脱イオン水で洗浄した。化合物１ ＴＥＡＡ塩（９．１ｍｇ）を最小限の量の脱イオン水に溶解し、カラムの上部に添加し、脱イオン水で溶出させた。ＵＶに基づくＣＤＮの適切な画分を一緒にプールし、凍結乾燥して、綿状の白色固体として化合物１を得た（８．４５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ ７．８５−７．９５（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．１０−６．２０（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２０−５．３０（ｍ，１．５Ｈ），５．１０−５．１６（ｍ，０．５Ｈ），４．８０−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ−１．６７；１９Ｆ ＮＭＲ（３７９ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ ２つのブロードピーク−１９７．０３，−２００．４８ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ：６６０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２：化合物（＊Ｒ）２及び（＊Ｓ）３
Figure 2021531277
工程１：中間体１ｈ（１４０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン／アセトニトリル溶媒混合物（１：１、ｖ／ｖ、３×３０ｍＬ）と共蒸発させ、次いで無水ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、中間体１ｈの完全溶解まで５分間超音波処理した。次いで、混合物に、４Åモレキュラーシーブ粉末（１ｇ）及びアセトニトリル中の０．４５Ｍテトラゾール（３．０ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた不均一混合物をアルゴンで４分間バブリングした。混合物を室温で１０分間撹拌した後、これに、２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（３．０８ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の８４ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を、室温で３０分間かけて添加した。９０分間撹拌した後、反応混合物を濾過し、固体をＴＨＦ（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。ピリジン（５ｍＬ）中のＤＤＴＴ（１７７ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）の溶液を、得られた残渣に添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×２０ｍＬ）及び食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１×４０ｍＬ）。合わせた有機層を濃縮乾固させ、得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製し、Ｐ−異性体の混合物として中間体２ａを得た（２２０ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ９３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：中間体２ａ（２２０ｍｇ）を、エタノール中の濃メチルアミン溶液（１０ｍＬ）に室温で供した。２．５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗固体をＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄し、沈殿を濾過により回収し、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ ４μｍ、Ｈｙｄｒｏ ＲＰ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、移動相：緩衝液Ａ：Ｈ２Ｏ中５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム；緩衝液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム、グラジエント：３０分間にわたる０〜４０％Ｂ、流速２４ｍＬ／分）で、第２の溶出異性体として化合物（＊Ｒ）２（１１．２ｍｇ）を、第１の溶出異性体として化合物（＊Ｓ）３（１２．８ｍｇ）を得た。
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００−４００（５ｍＬ、Ｈ形態）をビーカーに添加し、脱イオン水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、樹脂に１５％Ｈ２ＳＯ４脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分穏やかに撹拌し、デカントした（３０ｍＬ）。樹脂を、１５％Ｈ２ＳＯ４脱イオン水溶液を含むカラムに移し、１５％Ｈ２ＳＯ４（少なくとも４カラム体積［ＣＶ］）で洗浄し、次いでカラムがｐＨ中性となるまで脱イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分穏やかに撹拌し、デカントした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、カラムがｐＨ中性になるまで脱イオン水で洗浄した。トリエチルアンモニウム類似体２（１１．２ｍｇ）及び３（１２．８ｍｇ）を最小量の脱イオン水に溶解し、カラム上部に添加し、脱イオン水で溶出した。適切な画分を一緒にプールし、凍結乾燥して、綿毛様の白色固体として化合物（＊Ｒ）２、ナトリウム塩（１０．９ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ ｐｐｍ ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．２０−６．３３（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２０−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ ｐｐｍ ５４．３６８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７９ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ ｐｐｍ ２つのブロードピーク−１９８．０８，−２００．０９；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ：６７６［Ｍ−Ｈ］−。
同様のプロトコルを使用して、化合物（＊Ｓ）３をそのナトリウム塩（１２．１ｍｇ）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ ｐｐｍ ７．９０（ｍ．３Ｈ），６．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．１０−６．１５（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２０−５．２８（ｍ，１．５Ｈ），５．１４（ｂｒ．ｓ，０．５Ｈ），４．９０−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．４ ａｎｄ １２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ ｐｐｍ ５５．１３６；１９Ｆ ＮＭＲ（３７９ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ ２つのブロードピーク−１９６．４３９，−２００．６１３ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ：６７６［Ｍ−Ｈ］−。
化合物（＊Ｓ）１５、（＊Ｒ）１５、（＊Ｒ）１６、（＊Ｓ）１６、（＊Ｓ）１８、（＊Ｒ）１８、（＊Ｓ）２０、（＊Ｒ）２０、（＊Ｒ）２２、（＊Ｓ）２２、（＊Ｒ）３１、（＊Ｓ）３１、（＊Ｓ）３４及び（＊Ｒ）３４を、中間体Ｓ１〜Ｓ７及びＡ１〜Ａ２７から選択される適切な中間体から出発して同様の方法で調製し、分析データを表２に示す。
Figure 2021531277
Figure 2021531277
注：化合物（＊Ｒ）２及び（＊Ｓ）３は、実施例１０に従って代替的に調製した。
実施例３：化合物５
Figure 2021531277
工程１：イミダゾール（１８．２ｇ、２６７．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５２．７ｇ、２００．９ｍｍｏｌ）及びヨウ素（５１．０ｇ、２０１．６ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン中のＮ６−ベンゾイル−２’−デオキシ−２’−フルオロアデノシン（１ａ、５０ｇ、１１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、Ｎ２下、０〜５℃で１２時間撹拌した後、濃縮乾固させた。得られた残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を３０分間撹拌した後、沈殿を濾過によって回収した。濾過ケーキをＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（８／１、４００ｍＬ）から再結晶化させて、中間体３ａを得た（４２ｇ、収率：６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １１．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１９．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝５２．５，２．５Ｈｚ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝２０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１，６．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：アジ化ナトリウム（８．０７ｇ、１２４．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ中の中間体３ａ（２０ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をＮ２下、８５℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水（２Ｌ）に注ぎ、３０分間撹拌した。沈殿を濾過により回収し、乾燥させて中間体３ｂを得た（１５ｇ、収率：９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １１．２２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝５２．８，２．８Ｈｚ），４．８０−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＴＢＳＣｌ（６．８１ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３．８４ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ中の中間体３ｂ（１５ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２４時間、Ｎ２保護下で撹拌した後、真空下＜５５℃で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下、４５℃で蒸発乾固させた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ヘプタン中２０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、中間体３ｃを得た（１６ｇ、収率：８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．１８（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，Ｊ＝７．２，３．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．８，７．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝５３．０，４．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．９９−８．０８（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：トリフェニルホスフィン（１２．２８ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中の中間体３ｃ（１６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、水（２．２５ｇ、１２４．９ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下して添加した。変換完了まで撹拌を続けた。ｐＴＳＡ（５．４ｇ）を添加し、撹拌を更に１０分間続けた。反応溶液を減圧下で蒸発乾固させ、得られた残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中１〜５％ＭｅＯＨ）により精製し、ｐＴＳＡ塩として中間体３ｄを得た（１２ｇ、収率：５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．１８（ｓ，３Ｈ），０．１７（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．２８（ｂｒ ｍ，２Ｈ），４．２４（ｂｒ ｍ，１Ｈ），４．８６−４．９３（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｄｔ，Ｊ＝５２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：中間体３ｄ（１６ｇのｐＴＳＡ塩、２４．３ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェノール（３３．８ｇ、２４２．９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２９．５ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３２０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、続いてＤＣＭ（８０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロスルファート（１２．７ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を０℃に温め、ＤＣＭで希釈し、１．０Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＭＴＢＥ中１〜５％ＤＣＭ）により精製し、純粋な中間体３ｅを得た（９．５ｇ、収率：８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ：９．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１５−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｑ，Ｊ＝５ ａｎｄ １３Ｈｚ，１Ｈ），５．５５−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１６（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６８８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：中間体３ｅ（０．７０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、５’−Ｏ−ＤＭＴ−２’−Ｆ−デオキシイノシン（１ｆ、０．８７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．６２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（３×４．０ｍＬ、使用前に適切な乾燥剤で乾燥）中に別々に溶解し、それぞれの溶液に大量の活性化モレキュラーシーブを添加し、続いて不活性雰囲気下で少なくとも１．５時間振盪した。ＤＭＡＰ溶液を含むフラスコに、５’−Ｏ−ＤＭＴ−２’−Ｆ−デオキシイノシン溶液を添加し、続いて中間体３ｅ溶液を添加した（どちらの場合も、モレキュラーシーブを含む全混合物を注ぐことによって移送を行った）。得られた反応混合物を終夜撹拌した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ジクロロメタンで徹底的に洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いで水相をＤＣＭで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨ）により精製し、中間体３ｆを得た（５４０ｍｇ、収率：４７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １２．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．１４（ｍ，１３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），６．１５−６．０４（ｍ，２Ｈ），５．６３−５．３６（ｍ，３Ｈ），４．７０−４．６３（ｂｒ ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．６４−３．４５（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．１７（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ １１２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１１４３．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程７：ＴＢＡＦ（１．０７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．０７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９．４ｍＬ）中の中間体３ｆ（５９８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（２４ｍＬ）に溶解し、これに水（４８μＬ、２．６ｍｍｏｌ）及びジクロロ酢酸（１７０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ピリジン（２２０μＬ、２．７ｍｍｏｌ）及びいくらかのＭｅＯＨを添加した。得られた混合物を減圧下で部分的に濃縮し、精製用シリカカラム（グラジエント溶出：ＤＣＭ中７〜１５％ＭｅＯＨ）に移し、中間体３ｇを得た（３６０ｍｇ、収率：９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．２６（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，２Ｈ），６．４３−６．３６（ｄｄ，Ｊ＝２０．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３４−６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．７９−５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６２−５．５２（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２６−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．５６（ｂｒ ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．３４（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ７０５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；７２７．５［Ｍ＋Ｎａ］＋；８０６．７［Ｍ＋ＴＥＡ］＋。
工程８：中間体３ｇ（１８０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−テトラゾール（ＭｅＣＮ中０．４５Ｍ、１．１３ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ（４Åモレキュラーシーブ（ビーズ）上で予め乾燥））の１：１：１のＭｅＣＮ／ＴＨＦ／ＤＣＭ（６．９ｍＬ）中の溶液を、４Åモレキュラーシーブ（ビーズ）で少なくとも２時間処理した後、２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（７７ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応完了まで、追加の２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（１１５．３ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を反応混合物に等量の３つに分けて添加した。次に、ｔＢｕＯＯＨ（１２０μＬ、デカン中５．５Ｍ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで再抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中２〜１５％ＭｅＯＨ）により精製して、中間体３ｈ（２２．７ｍｇ、収率：１１％）を得て、これをそのまま後の脱保護工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ８１８．６［Ｍ−Ｈ］−。
工程９：中間体３ｈ（２２．７ｍｇ、２７μｍｏｌ）を、２８％水酸化アンモニウム水溶液及びエタノールの混合物（３／１、２．５ｍＬ）中、室温で終夜撹拌した。減圧下での濃縮後に得られた粗残渣を、分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ；移動相：０．２５％炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）−ＭｅＯＨ（Ｂ））により精製し、アンモニウム塩として化合物５を得た。化合物５を、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填したカラムを通して水溶液を溶出することによりナトリウム塩に変換し、凍結乾燥後、綿毛様の白色固体として７．５ｍｇ（収率：３５％）の化合物５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ ｐｐｍ ８．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．６５（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝５２．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｔｄ，Ｊ＝２４．５，８．５，８．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ ｐｐｍ−２．２８（ｓ，１Ｐ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：化合物（＊Ｒ）１７及び化合物（＊Ｓ）１７
Figure 2021531277
工程１：（注記：反応溶媒を使用前に適切な乾燥剤で乾燥させた。）乾燥ＴＨＦ／ＭｅＣＮ（１：１、１００ｍＬ）中の中間体３ｇ（０．５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−テトラゾール（ＭｅＣＮ中３〜４％の８．２８ｍＬ、使用前に３Åモレキュラーシーブで乾燥）の溶液を、Ｎ２下、活性化３Åモレキュラーシーブで１時間処理した。２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（２３０μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を５時間振盪した。追加量の２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（１１０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、振盪を２時間続けた。次いで、ＰＡＤＳ（０．４３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間振盪した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体４ａをＰ−エピマー混合物として得た。異性体を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により分離し、第１の溶出異性体として中間体４ａ１（７７ｇ、収率：１１％、純度：８５％）を、第２の溶出異性体として中間体４ａ２（６２ｍｇ、収率：３％、純度：６２％）を得た。中間体４ａ１：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ８３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；中間体４ａ２：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ８３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：上記中間体４ａ１を、エタノール中の濃メチルアミン溶液（４ｍＬ）中、４５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をアセトニトリル（３ｍＬ）中ですりつぶした。沈殿を濾別し、分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、１０μｍ、１５０×５０ｍｍ；移動相：０．２５％炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）−ＭｅＯＨ（Ｂ）；グラジエント溶出）により精製し、凍結乾燥後、白色固体として化合物（＊Ｒ）１７を得た。ナトリウム塩への変換を、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填したカラムを通して水溶液を溶出することにより行い、凍結乾燥後、綿毛様の白色固体として得た（２６ｍｇ、収率：４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ ｐｐｍ ３．１５−３．３４（ｍ，１Ｈ）３．５１−３．６２（ｍ，１Ｈ）３．７１−３．８２（ｍ，１Ｈ）４．１６−４．４０（ｍ，３Ｈ）５．１４−５．７６（ｍ，４Ｈ）６．３０（ｓ，１Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ ｐｐｍ ５２．８５（ｓ，１Ｐ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
同様のプロトコルを使用して、中間体４ａ２から化合物（＊Ｓ）１７、ナトリウム塩を調製した（収率：中間体４ａ２から２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水）δ ｐｐｍ ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝５１．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝５０．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．６０（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ ５４．８４（ｓ，１Ｐ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：化合物４０
Figure 2021531277
工程１：（注記：反応溶媒を使用前に適切な乾燥剤で乾燥させた。）乾燥ＤＣＥ（３０ｍＬ）中の中間体Ｓ１ａ（１．６５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ２４（１．５７ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液、並びに乾燥ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のＤＭＡＰ（１．１５ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化モレキュラーシーブで終夜乾燥させた。２つの溶液を混合し、Ｎ２下、６０℃で６時間撹拌した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水で洗浄した。有機相を濃縮して粗中間体５ａを得て、これを次の工程に直接使用した。
工程２：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の上記中間体５ａの溶液を水（１６９ｍｇ、９．４０ｍｍｏｌ）及びＤＣＡ（１．２１ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。得られた反応混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶出：水中０〜５０％ＭｅＣＮ）により精製し、中間体５ｂを得た（０．６ｇ、収率：Ｓ１ａから４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１１．２６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４４−６．４０（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，３．５，５２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｓ，ｎｏｔ ｒｅｓｏｌｖｅｄ，１Ｈ），４．６５−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．３４（ｍ，５Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ７７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（注記：反応溶媒を使用前に適切な乾燥剤で乾燥させた。）乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の中間体５ｂ（２００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−テトラゾール（４．６ｍＬ、ＭｅＣＮ中０．４５Ｍ、２．０７ｍｍｏｌ、使用前にモレキュラーシーブで乾燥）の溶液を、Ｎ２下で３０分間活性化モレキュラーシーブで処理した後、ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（１４０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の溶液を２５分間かけて滴下して添加した。得られた反応混合物を２時間撹拌した。ｔＢｕＯＯＨ（４１４μＬ、デカン中５．０Ｍ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶媒混合物（１０／１）で希釈し、珪藻土パッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製し、白色固体として中間体５ｃを得た（１４２ｍｇ、収率：６２％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ８８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：中間体５ｃ（１４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、エタノール中の濃メチルアミン溶液（１０ｍＬ）中、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させた。残渣を水に溶解し、ＤＣＭで洗浄した。凍結乾燥後に得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、１０μｍ、１５０×４０ｍｍ；移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（Ａ）−ＭｅＣＮ（Ｂ）；グラジエント溶出）により精製し、凍結乾燥後、白色固体として純粋な化合物４０を得た。ナトリウム塩への変換を、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填したカラムを通して水溶液を溶出することにより行い、凍結乾燥後、綿毛様の白色固体として得た（８２．５ｍｇ、収率：４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ ｐｐｍ ８．２５−８．０６（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８−６．３６（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５３−５．２２（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３−３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．１１−２．９５（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ ｐｐｍ−１９８．０５（ｂｒ ｓ，１Ｆ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ ｐｐｍ−１．６４（ｓ，１Ｐ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６、２９、３２、３５、３９、４１、４４及び４６を、Ｓ１〜Ｓ７及びＡ１〜Ａ２７から選択される適切な中間体から出発して同様の方法で調製し、分析データを表２に示す。
Figure 2021531277
実施例６：化合物９
Figure 2021531277
工程１：（注記：反応溶媒を使用前に適切な乾燥剤で乾燥させた。）乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体Ｓ５（７．０３ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ２（３．１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、過剰な活性化モレキュラーシーブの存在下で３０分間撹拌した。次に、ＤＭＡＰ（２．８８ｇ、２３．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５℃で１２時間撹拌した。得られた反応溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した後、モレキュラーシーブを濾過により除去した。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）により精製し、純粋な中間体６ａを得た（５．３ｇ、収率：７５％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ７５６．７［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
工程２：中間体６ａ（４．４ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、続いて水（５２４μＬ、２９．０９ｍｍｏｌ）及びＤＣＡ（ＤＣＭ（１０ｍＬ）中４９０μＬ、５．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、ピリジン（９３６μＬ、１１．６４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加した。得られた反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜５．３％ＭｅＯＨ）により精製して、中間体６ｂを得た（２．２、収率：８３％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ９０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（注記：反応溶媒を使用前に適切な乾燥剤で乾燥させた。）乾燥ＴＨＦ／ＭｅＣＮ溶媒混合物（１：１、１００ｍＬ）中の中間体６ｂ（０．６０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−テトラゾール（５．７９ｍＬ、ＭｅＣＮ中３〜４％、使用前に３Åモレキュラーシーブで乾燥）の溶液を、活性化モレキュラーシーブで１時間、Ｎ２下で処理した後、２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（２１０μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を２時間振盪した。追加量の２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（２１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、振盪を２時間続けた。次いで、ｔＢｕＯＯＨ（１６０μＬ、デカン中５．５Ｍ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜振盪した。追加量のｔＢｕＯＯＨ（１６０μＬ、デカン中５．５Ｍ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に１時間振盪した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水の混合物で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製し、中間体６ｃを得た（０．１２ｇ、収率：１１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．１２（ｓ，１Ｈ），１１．７３（ｓ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），０．００（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５５−５．５８（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｄｔ，Ｊ＝５０．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ １０２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：中間体６ｃ（０．１２ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、エタノール中の濃メチルアミン溶液（１０ｍＬ）中、４５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をアセトニトリル（３ｍＬ）中ですりつぶした。沈殿を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて中間体６ｄを得て、これをそのまま次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ７９４．３［Ｍ−Ｈ］−。
工程５：０℃のＴＦＡ（１．１３ｍＬ、１４．７８ｍｍｏｌ）中のアニソール（０．１６ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、上記中間体６ｄに添加した。反応混合物を０℃で７５分間撹拌した後、ＴＦＡの大部分をＮ２の連続フローで除去した。濃メチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％溶液、１．８３ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加することにより、部分的に濃縮された反応混合物を塩基性化した後、Ｎ２送風により更に濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＭｅＣＮ中ですりつぶした。沈殿を濾別し、分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、１０μｍ、１５０×５０ｍｍ；移動相：０．２５％炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）−ＭｅＯＨ（Ｂ）；グラジエント溶出）により精製し、凍結乾燥後、白色固体として純粋な化合物６を得た。ナトリウム塩への変換を、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填したカラムを通して水溶液を溶出することにより行い、凍結乾燥後、綿毛様の白色固体として得た（３０ｍｇ、収率：中間体６ｃから５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ ｐｐｍ ８．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．５８（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．８９（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９２（ｓ，１Ｐ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７、８、１１及び３６を、Ｓ１〜Ｓ７及びＡ１〜Ａ２７から選択される適切な中間体から出発して同様の方法で調製し、分析データを表２に示す。
Figure 2021531277
実施例７：化合物（＊Ｒ）１４及び（＊Ｓ）１４
Figure 2021531277
工程１：（注記：反応溶媒を使用前に適切な乾燥剤で乾燥させた。）乾燥ＴＨＦ／ＭｅＣＮ溶媒混合物（１：１、１６０ｍＬ）中の中間体６ｂ（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−テトラゾール（ＭｅＣＮ中３〜４％の９．６５ｍＬ、使用前に活性化モレキュラーシーブで乾燥）の溶液を、Ｎ２下、活性化モレキュラーシーブで１時間処理した。２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（３５０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を２時間振盪した。追加量の２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（３５０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、振盪を２時間続けた。ＰＡＤＳ（０．６７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間振盪した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体７ａをＰ−エピマー混合物として得た。両方の異性体を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により分離して、第１の溶出異性体として中間体ｘａ１（０．１７５ｇ、収率：１１％、純度：７１％）を、第２の溶出異性体として中間体７ａ２（０．２７８ｇ、収率：１９％、純度：７９％）を得た。中間体７ａ１：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ １０３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；中間体７ａ２：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ １０３９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：中間体７ａ１（０．１７５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、エタノール中の濃メチルアミン溶液（１０ｍＬ）中、４５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をＭｅＣＮ（３ｍＬ）中ですりつぶした。沈殿を濾過により単離し、乾燥させて、中間体７ｂ１を得て、これをそのまま次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ８１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。同様のプロトコルを使用して、中間体７ｂ２を中間体７ａ２から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ８１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：０℃のＴＦＡ（０．９１ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）中のアニソール（０．１３ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、上記中間体７ｂ１（１４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を０℃で７５分間撹拌した後、ＴＦＡの大部分をＮ２の連続フローで除去した。メチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％溶液、１．４７ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加することにより、部分的に濃縮した反応混合物を塩基性化した後、Ｎ２送風により更に濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＭｅＣＮ中ですりつぶした。沈殿を濾過により濾別し、分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、１０μｍ、１５０×５０ｍｍ；移動相：０．２５％炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）−ＭｅＯＨ（Ｂ）；グラジエント溶出）により精製し、凍結乾燥後、白色固体として純粋な化合物（＊Ｒ）１４を得た。ナトリウム塩への変換を、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填したカラムを通して水溶液を溶出することにより行い、凍結乾燥後、綿毛様の白色固体として得た（５ｍｇ、収率：７ａ１から６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．０５（ｍ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，２Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−５．３７（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，Ｊ＝９．２，４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５５−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７６（ｍ，１Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ５５．９８（ｓ，１Ｐ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
同様のプロトコルを使用して、中間体７ｂ２から化合物（＊Ｓ）１４、ナトリウム塩を調製した（収率：中間体７ａ２から２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ ｐｐｍ ８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．３３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−５．２８（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．９３（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ５３．２３（ｓ，１Ｐ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物（＊Ｒ）１２，（＊Ｓ）１９及び（＊Ｒ）１９を、Ｓ１〜Ｓ７及びＡ１〜Ａ２７から選択される適切な中間体から出発して同様の方法で調製し、分析データを表２に示す。
Figure 2021531277
実施例８：化合物１３
Figure 2021531277
工程１：（注記：反応溶媒を使用前に適切な乾燥剤で乾燥させた。）乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のスルファミン酸エステルＳ２（３．０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）及びアルコールＡ１（１．８２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、過剰な活性化モレキュラーシーブの存在下で３０分間撹拌した。次に、ＤＭＡＰ（１．６４ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５℃で１８時間撹拌した。得られた反応溶液を室温に冷却し、珪藻土パッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）により精製し、中間体８ａを得た（３．０６ｇ、収率：８１％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ １３９４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：中間体８ａ（３．０６ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、続いて水（３９５μＬ、２１．９４ｍｍｏｌ）及びＤＣＡ（５６６ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、ピリジン（７０７μＬ、８．７７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨを添加した。得られた反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製し、中間体８ｂを得た（１．４４、収率：８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．１３（ｓ，１Ｈ），１１．６０（ｓ，１Ｈ），１１．２７（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｍ，Ｊ＝５１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．４７（ｍ，３Ｈ），４．４０−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，１Ｈ），３．３８−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ７９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（注記：反応溶媒を使用前に適切な乾燥剤で乾燥させた。）乾燥ＴＨＦ／ＭｅＣＮ（１：１、１０ｍＬ）中の中間体８ｂ（２００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−テトラゾール（ＭｅＣＮ中０．４５Ｍ溶液の４．５ｍＬ、使用前に活性化モレキュラーシーブで乾燥）の溶液を、Ｎ２下、活性化モレキュラーシーブで３０分間処理した。次に、ＭｅＣＮ（３．９ｍＬ）中の２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ（イソプロピル）−ホスホロジアミダイト（１２１ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、得られた反応混合物を３時間撹拌した。ｔＢｕＯＯＨ（２５３μＬ、デカン中５．５Ｍ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、撹拌を３５分間続けた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、珪藻土パッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。同じ反応手順を同じスケールで繰り返した。両方の反応からの粗生成物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜６％ＭｅＯＨ）により精製するために合わせて、中間体８ｃを得た（２４８ｍｇ、収率５４％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ９０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：中間体８ｃ（２２０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）をエタノール中のメチルアミンの濃縮溶液（２０ｍＬ）中、約４５℃で変換完了まで（約２時間）撹拌した。反応混合物を、減圧下で蒸発乾固させた。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、１０μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（Ａ）−ＭｅＣＮ（Ｂ）；グラジエント溶出）により精製し、凍結乾燥後、白色固体として純粋な化合物１３を得た。ナトリウム塩への変換を、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填したカラムを通して水溶液を溶出することにより行い、凍結乾燥後、綿毛様の白色固体として得た（１２４ｍｇ、収率：７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ＝７．９６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．０８−５．５９（ｍ，５Ｈ），５．１７−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｂｒ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ＝−２０１．４３（ｓ，１Ｆ），−２００．８１（ｓ，１Ｆ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ＝−１．４４（ｓ，１Ｐ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０、２５及び２７を、Ｓ１〜Ｓ７及びＡ１〜Ａ２７から選択される適切な中間体から出発して同様の方法で調製し、分析データを表２に示す。
Figure 2021531277
実施例９：化合物２４
Figure 2021531277
工程１：（注記：反応溶媒を使用前に適切な乾燥剤で乾燥させた。）反応フラスコに、ＤＭＡＰ（１．７７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＣＭ（９．７ｍＬ）及び活性化モレキュラーシーブを入れた。得られた混合物を不活性雰囲気下、２時間振盪した。同時に、それぞれ乾燥ＤＣＭ（２×９．７ｍＬ）中の、化合物Ａ１（１．９４ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液及びスルファミン酸エステルＳ３（２．４４ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化モレキュラーシーブで乾燥させた（約２時間）。両方の溶液を引き続いて反応フラスコに移した。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ＤＣＭで徹底的にすすいだ。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中１〜４％ＭｅＯＨ）により精製し、中間体９ａを得た（２．２７ｇ、収率：５５％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ １３１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：中間体９ａ（２．２７ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８７ｍＬ）に溶解し、続いて水（１６０μＬ、８．６５ｍｍｏｌ）及びＤＣＡ（５６０μＬ、６．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ピリジン（７００μＬ、８．６５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨを添加した。得られた反応溶液を減圧下で部分的に濃縮し、精製用シリカカラム（グラジエント溶出：ＤＣＭ中５〜１５％ＭｅＯＨ）に移し、中間体９ｂを得た（１．１９ｇ、収率：９７．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．３９−１２．５５（ｍ，１Ｈ），１１．２６（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．０９（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｍ，Ｊ＝５１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０−５．５９（ｍ，３Ｈ），４．３９−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０１−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５５（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ７２８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程３：（注記：反応溶媒を使用前に適切な乾燥剤で乾燥させた。）乾燥ＤＭＦ／ＭｅＣＮ（１：３、４ｍＬ）中の中間体９ｂ（２００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−テトラゾール（ＭｅＣＮ中０．４５Ｍ溶液の５．０５ｍＬ、使用前に活性化モレキュラーシーブで乾燥）の溶液を、Ｎ２下、活性化モレキュラーシーブで３０分間処理した。次に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（１５４ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、得られた反応混合物を２時間撹拌した。次に、ｔＢｕＯＯＨ（４５４μＬ、デカン中５Ｍ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、３０分間撹拌を続けた。濾過によりモレキュラーシーブを除去し、濾液を減圧下で濃縮し、精製用シリカカラム（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）に移し、粗中間体９ｃを得た（１７５ｍｇ、収率：７５％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ８２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：中間体９ｃ（１７５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を、エタノール中の濃縮メチルアミン溶液（５ｍＬ）中で変換完了まで約４０℃で撹拌した（約２．５時間）。反応混合物を、減圧下で蒸発乾固させた。残渣を水に溶解し、ＤＣＭで洗浄した。水層を凍結乾燥し、得られた残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（Ａ）−ＭｅＣＮ（Ｂ）；グラジエント溶出）により精製し、凍結乾燥後、白色固体として純粋な化合物２４を得た。ナトリウム塩への変換を、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填したカラムを通して水溶液を溶出することにより行い、凍結乾燥後、綿毛様の白色固体として得た（５０ｍｇ、収率：３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．０４−６．２３（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３９−５．５２（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝５０．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ−１．８２（ｓ，１Ｐ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｓ化合物４、２３、２６、３３、３８、４２、４３、４５、及び６１を、１〜Ｓ７及びＡ１〜Ａ２８から選択される適切な中間体から出発して同様の方法で調製し、分析データを表２に示す。
Figure 2021531277
Figure 2021531277
実施例１０：化合物（＊Ｒ）３７及び（＊Ｓ）３７
Figure 2021531277
Figure 2021531277
工程１：乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ、Ｎａ／ベンゾフェノンで新たに蒸留）中の中間体１ｅ（２．９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、中間体Ａ９（１．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び活性化モレキュラーシーブの混合物を、室温で３０分間、Ｎ２下で撹拌した。ＤＭＡＰ（１．３４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を４０℃で１２時間続けた。反応溶液を室温まで冷却した後、ＤＣＭで希釈し、珪藻土パッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）による２回の精製後、白色固体として中間体１０ａを得た（収率５８％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ７１２．７［［Ｍ＋２Ｈ］／２］＋。
工程２：中間体１０ａ（１．０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、続いて水（１２７ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）及びＤＣＡ（１８１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した（ガム状残渣の形成が観察された）。反応溶液を、室温で終夜撹拌した。ＭｅＯＨ（７ｍＬ）及びピリジン（２２２ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を１５分間撹拌した。沈殿を濾過により単離し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で部分的に濃縮し、得られた沈殿の２番目の生成物を濾過により回収し、ＤＣＭで洗浄した。両方の沈殿を水に溶解し、凍結乾燥して、化合物１０ｂを白色固体として得た（収率：８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １１．２４（ｓ，２Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０１−８．０７（ｍ，４Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．６１（ｍ，４Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１９．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝５２．６，４．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．５６−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．５８（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ８１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１０ｂ（１００ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２７９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。（−）−ＰＳＩ試薬（（２Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）−３ａ−メチル−２−（（ペルフルオロフェニル）チオ）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサチアホスホール＝２−スルフィド、ＣＡＳ：１０２６９１−３６−１，８２ｍｇ、２ｍＬのＤＭＦ中０．１８ｍｍｏｌ）を２５分間かけて添加した。反応混合物を１０℃で２．５時間撹拌した後、追加量の（−）−ＰＳＩ試薬（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、撹拌を終夜続けた。追加量の（−）−ＰＳＩ試薬（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、完全変換を得るには１２時間の撹拌を要した（Ｐ−異性体は２／３比で観察された）。溶媒を減圧下で除去すると黄色のガムが得られ、これを分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（Ａ）−ＭｅＣＮ（Ｂ）；グラジエント溶出）により、第１の溶出異性体として中間体１０ｃ１（４０ｍｇ、収率：２０％，純度：７８％）を、第２の溶出異性体として中間体１０ｃ２（２３ｍｇ、収率１１．５％，純度：６８％）を得た。（注記：文献に基づいて、Ｐ（Ｒ）−異性体は、主異性体であると予想された。）中間体１０ｃ１：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ８９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；中間体１０ｃ２：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ８９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：上記の中間体１０ｃ１（４０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、エタノール中の濃メチルアミン溶液中で、変換完了まで室温で撹拌した（約２時間）。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、残渣を水に溶解した。水溶液をＤＣＭで洗浄し、凍結乾燥し、得られた粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（Ａ）−ＭｅＣＮ（Ｂ）；グラジエント溶出）により精製し、化合物（＊Ｒ）３７を得た。ナトリウム塩への最終的な変換を、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填したカラムを通して水溶液を溶出することにより行い、凍結乾燥後、綿毛様の白色固体として得た（２９ｍｇ、収率：１０ｃから３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．６３−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．９５−５．６８（ｍ，１Ｈ），５．２９−４．９９（ｍ，３Ｈ），４．７０−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，重水）：−１９６．６２（ｂｒ ｓ，１Ｆ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：５４．３０（ｓ，１Ｐ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
同様のプロトコルを使用して、中間体１０ｃ２から化合物（＊Ｓ）３７、ナトリウム塩を調製した（収率：中間体１０ｃ２から１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：８．０６−７．８１（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．３４−６．１７（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．３９−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９６−４．７５（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．５，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：−１９６．３７（ｂｒ ｓ，１Ｆ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：５４．１８（ｓ，１Ｐ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１：化合物３０
Figure 2021531277
工程１：ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の中間体Ｓ１ａ（７４１ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）、中間体Ａ１３（５００ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブの混合物をＮ２下、室温で３０分間撹拌した。ＤＭＡＰ（３９８ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を５５℃で１２時間続けた。反応溶液を室温まで冷却し、濾過した。濾液を、ＤＣＭで希釈し、食塩水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を精製し、シリカカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）に続いて分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ、１０μｍ、２５０×５０ｍｍ；移動相：水（Ａ）−ＭｅＣＮ（Ｂ）、グラジエント溶出）により、白色固体として中間体１１ａを得た（収率：４５％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ７５３．２［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＋。
工程２：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体１１ａ（８００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を水（８６ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）及びＤＣＡ（１２３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を変換完了まで室温で撹拌した（約５時間）。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びピリジン（３７８ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を添加し、更に２時間撹拌を続けた。次に溶液を圧力下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜８％ＭｅＯＨ）により精製し、白色固体として中間体１１ｂを得た（４６５ｍｇ、収率：８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．０５（ｓ，１Ｈ），１１．７８（ｓ，１Ｈ），１１．２６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６９−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．３３（ｍ，１Ｈ），６．０６−５．８９（ｍ，１Ｈ），５．７２−５．５４（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８０−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｔｄ，Ｊ＝９．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），０．６０（ｓ，９Ｈ），−０．１２（ｓ，３Ｈ），−０．４３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ９００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（注記：反応溶媒を使用前に適切な乾燥剤で乾燥させた。）ＴＨＦ（４ｍＬ）中の中間体１１ｂ（２００ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化モレキュラーシーブで２０分間、Ｎ２下で処理した。次に、１Ｈ−テトラゾール（３．９５ｍＬ、ＭｅＣＮ中０．４５Ｍ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（１３４ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１．５時間撹拌した。次に、ｔＢｕＯＯＨ（２０４μＬ、デカン中の５．５Ｍ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、撹拌を１．５時間続けた。モレキュラーシーブを濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮し、精製用シリカカラム（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨ）に移し、中間体１１ｃを得た（１５１ｍｇ、収率：５４％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ １０１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：中間体１１ｃ（１５１ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を、エタノール中の濃メチルアミン溶液（５ｍＬ）中で、変換完了まで４５℃で撹拌した。反応混合物を圧力下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、１０μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（Ａ）−ＭｅＣＮ（Ｂ）；グラジエント溶出）により精製し、中間体１１ｄを得た（５５ｍｇ、収率：４５％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ピリジン（１．５ｍＬ）中の中間体１１ｄ（５５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４２４ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ・３ＨＦ（３３７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びイソプロポキシトリメチルシラン（８３１ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、１０μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（Ａ）−ＭｅＣＮ（Ｂ）；グラジエント溶出）により精製し、化合物３０を得た。ナトリウム塩への最終的な変換を、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填したカラムを通して水溶液を溶出することにより行い、凍結乾燥後、綿毛様の白色固体として得た（１８ｍｇ、収率：１１ｄから３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ ８．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９１−６．７７（ｍ，１Ｈ），５．８４−５．６４（ｍ，１Ｈ），５．６３−５．５１（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５３−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８８−２．７４（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ−１９５．１１２（ｓ，１Ｆ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ ０．９３１（ｓ，１Ｐ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４８を、中間体Ａ１９及びＳ１ａから出発して同様の方法で調製し、分析データを表２に示す。
Figure 2021531277
実施例１２：化合物２８
Figure 2021531277
工程１：（注記：反応溶媒を使用前に適切な乾燥剤で乾燥させた。）反応フラスコに、ＤＭＡＰ（２．４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＣＥ（１１ｍＬ）及び活性化モレキュラーシーブを入れた。得られた混合物を不活性雰囲気下、室温で２時間撹拌した。同時に、それぞれ乾燥ＤＣＭ（２×１１ｍＬ）中の、中間体Ａ２６ａ（２．５０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の溶液及び中間体Ｓ７（２．６８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化モレキュラーシーブで乾燥させた（約２時間）。両方の溶液を引き続いて反応フラスコに移した。得られた反応混合物を終夜撹拌した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ＤＣＭで徹底的にすすいだ。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中１〜５％ＭｅＯＨ）により精製し、中間体１２ａを得た（３．４５ｇ、収率：７８％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ １１０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ピリジン（６０．８ｍＬ）中の中間体１２ａ（３．３５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２１．２ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ・３ＨＦ（４．９５ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）を添加し、変換完了まで４５℃で撹拌した（約１．５時間）。反応混合物を室温まで冷却し、イソプロポキシトリメチルシラン（３２．４ｍＬ、１８２．４ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌を続けた。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜４％ＭｅＯＨ）により精製し、黄色固体として中間体１２ｂを得た（１．４１ｇ、収率：４７％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ９８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：中間体１２ｂ（１．４１ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７１．５ｍＬ）に溶解し、続いてＨ２Ｏ（１３０μＬ、７．４９ｍｍｏｌ）及びＤＣＡ（８３３ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を変換完了まで室温で撹拌した（約１時間）。ピリジン（０．５８ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２７ｍＬ）を撹拌しながら添加した。混合物を部分的に濃縮し、精製用シリカゲルカラム（グラジエント溶出：ＤＣＭ中１０〜１８％ＭｅＯＨ）に移し、純粋な中間生成物１２ｃを得た（０．４６ｇ、収率：４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．２１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０３−８．０９（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５９（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝５２．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．３３（ｍ，３Ｈ），３．９２−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．６０（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（注記：反応溶媒を使用前に適切な乾燥剤で乾燥させた。）乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体１２ｃ（２００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の溶液に、モレキュラーシーブ及び１Ｈ−テトラゾール（５．１ｍＬ、ＭｅＣＮ中０．４５Ｍ、使用前にモレキュラーシーブで乾燥）を添加した。得られた不均一混合物を、Ｎ２下で３０分間撹拌した。次に、乾燥ＭｅＣＮ中の２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイトの溶液（１．５ｍＬのＭｅＣＮ中１５８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を３５分間かけて滴下して添加した後、反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。次に、ｔＢｕＯＯＨの溶液（４６６μＬ、デカン中５．０Ｍ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を更に３０分間続けた。反応混合物を、珪藻土パッドを通して濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜１６％ＭｅＯＨ）により精製し、中間体１２ｄを得た（１４５ｍｇ、収率：６２％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ８０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：中間体１２ｄ（１４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、エタノール中の濃メチルアミン溶液中で、変換完了まで室温で撹拌した（約２時間）。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させた後、残渣を水に溶解した。得られた水溶液をＤＣＭで洗浄し、凍結乾燥した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（Ａ）−ＭｅＣＮ（Ｂ）；グラジエント溶出）により精製し、白色固体として化合物２８を得た。ナトリウム塩への最終的な変換を、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填したカラムを通して水溶液を溶出することにより行い、凍結乾燥後、綿毛様の白色固体として得た（４１ｍｇ、収率：１２ｄから３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ ｐｐｍ ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．１２−５．９７（ｍ，２Ｈ），５．９１−５．６７（ｍ，１Ｈ），５．３１−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．２９（ｍ，３Ｈ），４．２８−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．９，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ−２０４．１２（ｓ，１Ｆ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ−２．００（ｓ，１Ｐ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２１を、中間体Ｓ６及びＡ２７から出発して同様の方法で調製し、分析データを表２に示す。
Figure 2021531277
実施例１３：化合物４７
Figure 2021531277
Figure 2021531277
工程１：（注記：反応溶媒を使用前に適切な乾燥剤で乾燥させた。）乾燥ＤＣＥ（７０ｍＬ）中の中間体Ｓ１ａ（３．２９ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及び中間体１ｂ（１．００ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、活性化モレキュラーシーブで処理し、Ｎ２下、室温で３０分間撹拌した。ＤＭＡＰ（１．２３ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を５０℃で３時間撹拌した。モレキュラーシーブを珪藻土パッドを通した濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに溶解して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：石油エーテル中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、中間体１３ａを得た（１．１４ｇ、収率：４０％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ １１３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の中間体１３ａ（１．３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液をＰｄ／Ｃ（１０％、３．６５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）上で１５ｐｓｉにて、２時間水素添加した。触媒を珪藻土パッドを通した濾過により除去し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０／１）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、中間体１３ｂ（８３５ｍｇ）を得た。粗生成物を精製することなく、次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ １１１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の上記中間体１３ｂ（８３５ｍｇ）、４−ニトロフェノール（６２８ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．２５ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、活性化モレキュラーシーブで処理し、Ｎ２下で２時間撹拌した。反応混合物を−４０℃に冷却した後、ＤＣＥ（５ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロスルファート（１．０７ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、更に２時間撹拌した。次に、反応溶液をＤＣＭで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製し、中間体１３ｃを得た（４９０ｍｇ、不純）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ １３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：トリエチルシラン（１３０ｍｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）及びＤＣＡ（２８ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の上記中間体１３ｃ（４９０ｍｇ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製し、中間体１３ｄを得た（２２７ｍｇ、収率：中間体１３ａから２０％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ １００８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ＤＣＭ／ＤＭＦ溶媒混合物（７５／２５、１３ｍＬ）中の中間体１３ｄ（２２７ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化モレキュラーシーブで処理し、室温で１時間撹拌した。ＤＭＡＰ（１３８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応溶液を室温で２日間撹拌した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ＤＣＭですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製し、中間体１３ｅを得た（５０ｍｇ、収率：２５％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ８６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：中間体１３ｅ（５５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、エタノール中の濃メチルアミン溶液（５ｍＬ）中で、室温で９０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させた。残渣を水に溶解し、ＤＣＭで洗浄した。凍結乾燥後に得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、１０μｍ、１５０×４０ｍｍ；移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（Ａ）−ＭｅＣＮ（Ｂ）；グラジエント溶出）により精製し、化合物４６を得た（６．９ｍｇ、収率：１６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ １／１）δ ｐｐｍ ８．７７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３０−６．４７（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５２．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ １／１）δ ｐｐｍ−１９６．０５（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
下記に示す４−ニトロフェニルスルファマート誘導体化ヌクレオシドを、本明細書の上記に定義した式ＶＩ、式ＸＶＩ、式ＸＸＩＶ、及び式ＸＸＸＩＩの例を表す中間体として使用した。これらは、実施例１（Ｓ１ａ＝１ｅ）、実施例３（Ｓ１ｂ＝３ｅ）、及び実施例１４〜１９に記載の手順に従って合成することができる。
Figure 2021531277
Figure 2021531277
実施例１４：中間体Ｓ２の合成
Figure 2021531277
工程１：ＣＢｒ４（１４．０ｇ、４２．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の、２’−フルオロ−Ｎ２−イソブチリル−２’−デオキシグアノシン（１４ａ、１０．０ｇ、２８．１４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：８０６８１−２５−０）と、トリフェニルホスフィン（１１．０７ｇ、４２．２２ｍｍｏｌ）と、ＴＢＡＩ（２．０８ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）と、ＮａＮ３（７．３８ｇ、１１３．５２ｍｍｏｌ）との撹拌懸濁液に０℃で小分けして添加した。反応混合物を室温で２ａ時間撹拌し、続いて３５℃で４８時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３回）、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（２回）、及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、３回）で順次抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により更に精製し、白色泡状物として中間体１４ｂを得た（８．２６ｇ、収率：７７％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：乾燥ピリジン（７０ｍＬ）中の中間体１４ｂ（７．０ｇ、１８．４０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１．１２ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＴｒＣｌ（１２．４７ｇ、３６．８１ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、得られた有機相を水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：石油エーテル中０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ １／１）により精製して、黄色泡状物として中間体１４ｃを得た（１０．１ｇ、収率８０％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：トリフェニルホスフィン（５．６５ｇ、２１．５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体１４ｃ（１０．５ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をＮ２下、５５℃で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、撹拌を５５℃で１２時間続けた。反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製し、白色泡状物として化合物１４ｄを得た（８．３６ｇ、収率：８３％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：中間体１４ｄ（４ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェノール（２．５４ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（３．７ｇ、３６．５５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、続いて活性化モレキュラーシーブを添加した。得られた混合物を、Ｎ２下、−７８℃で撹拌した。乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロスルファート（４．３４ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した後、反応混合物を１．５時間かけて室温まで加温した。反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、濾液を分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：石油エーテル中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、中間体Ｓ２を得た（収率：７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ｐｐｍ １１．７６−１２．１３（ｍ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．４４（ｍ，８Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．９０（ｍ，４Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｔ，Ｊ＝５０．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ＝−２０４．２３（ｓ，１Ｆ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ８５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５：中間体Ｓ３の合成
Figure 2021531277
工程１：トリフェニルホスフィン（１０．６ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３．６４ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（９９ｍＬ）中のＮ−ベンゾイル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−アデノシン（１ａ、１０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を５℃に冷却した後、ヨウ素（１０．２ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、続いてＤＣＭ（１５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で更に１時間撹拌した。沈殿を濾過により単離し、ＭｅＣＮ及びＤＣＭで洗浄し、高真空下で終夜乾燥させて、淡黄色固体として中間体１５ａを得た（１０．２５ｇ、７９．２％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５０６．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２：アジ化ナトリウム（４．１４ｇ ６３．６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５３ｍＬ）中の中間体１５ａ（１０．２５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８５℃で４時間撹拌した。混合物を水（６００ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌した。沈殿を濾過により単離し、水で洗浄し（３回）、高真空下で終夜乾燥し、淡黄色固体として中間体１ｂを得た（５．７２ｇ、収率：６８％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：アンモニア水溶液（１５８ｍＬ）及びエタノール（３６ｍＬ）の混合物中の中間体１ｂ（５．７２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をＭｅＣＮと共蒸発させ（３回）、高真空下で終夜乾燥させた。得られた白色固体をＴＨＦ（７２ｍＬ）に溶解し、続いてＰＰｈ３（５．６７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）及び水（１．０４ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿を濾過し、ＴＨＦで洗浄し（３回）、高真空下で乾燥させて、白色固体として中間体１５ｂを得た（３．４０ｇ、収率：８８％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：中間体１５ｂ（３．２０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を蒸留水（５９．５ｍＬ）に溶解し、続いてアデニンデアミナーゼ（４０単位／ｍＬ、８．０３ｍＬ、３２１．３単位）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応完了後、混合物を濃縮し、ＭｅＣＮ水溶液（５％）を添加した。残渣を超音波処理し、沈殿を濾過により単離し、ＭｅＣＮ水溶液（１０％）で洗浄し（３回）、高真空下で乾燥させて、白色固体として中間体１５ｃを得た（２．９８ｇ、収率：９３％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２９２．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程５：トリフルオロ酢酸エチル（３．２７ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５６ｍＬ）中の中間体１５ｃ（２．９８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、続いてＴＥＡ（１．５５ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で終夜撹拌した後、濃縮乾固させた。得られた残渣をＤＣＭ中の７％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、１０分間超音波処理した。固体を濾過により単離し、ＭｅＣＮ水溶液（５％）で洗浄し（３回）、高真空下で終夜乾燥させて、白色固体として中間体１５ｄを得た（３．５８ｇ、８８％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３８８．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程６：ＤＭＦ（３２．７ｍＬ）及びピリジン（１６．３ｍＬ）の混合物中の中間体１５ｄ（３．５８ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、大量の活性化モレキュラーシーブの存在下、室温で１時間撹拌した。ＤＭＴｒＣｌ（６．６４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を２回に分けて（６．６４ｇ＋１．６６ｇ、１９．６ｍｍｏｌ＋４．９ｍｍｏｌ）、２時間の時間間隔で添加した後、反応混合物を４０℃に加熱し、２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加してクエンチし、水（２００ｍＬ）に注いだ。抽出をＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで行った。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中２〜７％ＭｅＯＨ）により精製し、黄色固体として中間体１５ｅを得た（６．７９ｇ、収率：＞９９％、残留ＤＭＦあり）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６６８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：Ｋ２ＣＯ３水溶液（１７ｍＬの水中の２．８１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３４ｍＬ）中の中間体１５ｅ（６．７９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、溶媒を（１／３体積が残るまで）減圧下で部分的に濃縮した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を添加して、中間体１５ｆを沈殿させた。固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下で終夜乾燥させた（５．０２ｇ、８６％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５７２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：中間体１５ｆ（５．０２ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェノール（１２．２ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１４．７ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、続いてＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロスルファート（４．５９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応溶液を室温まで一晩かけて加温した後、ＤＣＭで希釈し、１．０Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な中間体Ｓ３を得た（２．４４ｇ、収率：３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．５７（ｍ，１１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，４Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．８７（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），２．９３−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．９２（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ７７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６：中間体Ｓ４の合成
Figure 2021531277
工程１：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のヨウ素（１１．４３ｇ、４５．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体１６ａ（８．０ｇ、２２．５１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１．８１ｇ、４５．０３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（４．６ｇ、６７．５４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下して添加した。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。沈殿を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）に再溶解し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した。１０分間静置した後、有機層から沈殿した白色固体を濾過により除去した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣を最小量のＤＣＭ中で２０分間すりつぶした。得られた沈殿を濾過により単離した。このプロセス（濾液の濃縮、ＤＣＭを用いるすりつぶし、及び濾過）を２回繰り返した。回収した生成物を高真空下で乾燥させて、中間体１６ｂを得た（７．５ｇ、収率：６８％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の中間体１６ｂ（７．５ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（４．９６ｇ、７６．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、３５℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：石油エーテル中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製し、白色固体として中間体１６ｃを得た（５．４ｇ、収率：９１％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＤＭＴｒＣｌ（７．１８ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６４７ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（８０ｍＬ）中の中間体１６ｃ（４．１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を５５℃で終夜撹拌した後、室温まで冷却し、メタノール（４０ｍＬ）でクエンチした。次に水を添加し、抽出をＥｔＯＡｃで行った。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：石油エーテル中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、中間体１６ｄを得た（６．８ｇ、収率：９２％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：トリフェニルホスフィン（３．４３ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の中間体１６ｄ（６．５ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をＮ２下、４０℃で２時間撹拌した。次に、水（３５ｍＬ）を添加し、撹拌を４０℃で終夜続けた。反応溶液を圧力下で部分的に濃縮し、続いてＤＣＭ及び水を添加した。水層を分離し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（最初にＥｔＯＡｃを用いるイソクラティック溶出によりトリフェニルホスフィンオキシドを溶出した後、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨのグラジエントを適用した）により精製し、中間体１６ｅを得た（５．０ｇ、収率：７８％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ＤＣＭ（１１０ｍＬ）中の中間体１６ｅ（４．５ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ニトロフェノール（９．１０ｇ、６５．４３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３．９７ｇ、３９．２６ｍｍｏｌ）、及び活性化モレキュラーシーブを添加し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、続いて乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロスルファート（７．７７ｇ、３２．７１ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を−７８℃で２．５時間続けた後、反応混合物を一晩かけて室温に温めた。モレキュラーシーブを濾過により除去した。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：石油エーテル中０〜６５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、中間体Ｓ４を得た（４．９５ｇ、収率：８３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １１．１６（１Ｈ，ｓ），８．８８−８．９８（１Ｈ，ｍ），８．５７（２Ｈ，ｓ），８．２１（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），７．５８−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．４１（５Ｈ，Ｍ），７．３０（５Ｈ，ｍ），７．１８−７．２５（１Ｈ，ｍ），６．８８（４Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９’（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６７（６Ｈ，ｓ），２．９４−３．１５（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．６８（１Ｈ，ｍ），１．９２−２．００（２Ｈ，ｍ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ８５８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７：中間体Ｓ５の合成
Figure 2021531277
工程１：ＮａＨ（鉱油中６０％、４．８６ｇ、１２１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（９００ｍＬ）中のアデノシン（１７ａ、２５ｇ、９３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に−５℃で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、続いてＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−メトキシベンジルクロリド（１５．２ｍＬ、１１２．２６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した（１時間）。得られた反応溶液を室温で１２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、撹拌を１０分間続けた。減圧下での濃縮に続いて、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）による精製により、中間体１７ｂの純粋な分画（１０ｇ、収率：２８％）並びに中間体１７ｂ及びその３’−ＰＭＢ保護された位置異性体を含有する画分が得られ、これを分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ、１０μｍ、２５０×３５ｍｍ；移動相：水（Ａ）−ＭｅＣＮ（Ｂ）；グラジエント溶出）により更に分離し、追加量の純粋な中間体１７ｂ（５ｇ、収率：１４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＴＭＳＣｌ（２３．７３ｍＬ、１８７．１５ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（２００ｍＬ）中の中間体１７ｂ（１４．５ｇ、３７．４３ｍｍｏｌ、無水ピリジンとの共蒸発によって乾燥）の溶液に０℃で添加した。溶液を室温で２時間撹拌した後、氷浴中で再度冷却し、続いてベンゾイルクロリド（８．６２ｍＬ、７４．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、水（５０ｍＬ）及びアンモニア水溶液（１００ｍＬ）を０℃で注意深く添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した後、食塩水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）の混合物中ですりつぶして、白色固体として中間体１７ｃを得た（１７ｇ、収率：９２％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の中間体１７ｃ（８．５ｇ、１７．２９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６．８０ｇ、２５．９４ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（１．２８ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）と、ＮａＮ３（６．４２ｇ、９８．７５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＣＢｒ４（８．６ｇ、２５．９４ｍｍｏｌ）を０℃で小分けして添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、３５℃で３６時間撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水を添加し（室温）、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、圧力下で濃縮した。粗生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：石油エーテル中０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１／１））により精製して、白色泡状物として中間体１７ｄを得た（１５ｇ、収率：８３％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５１６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ＤＭＡＰ（１．８ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＴｒＣｌ（９．８ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１００ｍＬ）中の中間体１７ｄ（７．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した後、室温まで冷却し、メタノール（５ｍＬ）でクエンチした。撹拌を１０分間続けた後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣は、再溶解したＤＣＭであった。有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜６７％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１／１））により精製して、黄色固体として中間体１７ｅを得た（１０ｇ、収率：８４％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ８１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：トリフェニルホスフィン（２．２４ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体１７ｅ（５．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をＮ２下、４０℃で２時間撹拌し、水（２５ｍＬ）を添加し、撹拌を４０℃で１２時間続けた。次に、反応溶液を室温に冷却し、食塩水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜９％ＭｅＯＨ）により精製し、中間体１７ｆを得た（４ｇ、収率：８２％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ７９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の中間体１７ｆ（４．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ニトロフェノール（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及び活性化モレキュラーシーブを添加し、Ｎ２下、室温で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を−７８℃に冷却し、乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロスルファート（３．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を−７８℃で２時間続けた後、反応混合物を室温まで加温し、更に１時間撹拌した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：石油エーテル中０〜６５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、中間体Ｓ５を得た（４．４ｇ、収率：８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ｐｐｍ ９．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９８−８．０３（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．８０（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ９９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８：中間体Ｓ６の合成
Figure 2021531277
工程１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のアジド１８ａ（２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：２２４１５８０−０２−７）の溶液に、イミダゾール（１．０２ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（１．５１ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨ）により精製し、黄色固体として中間体１８ｂを得た（２．５７ｇ、収率：１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中の中間体１８ｂ（１．２９ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、大気圧下、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２．９５ｇ）上で２時間水素添加した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製し、白色固体として中間体１８ｃを得た（収率：６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ９．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝５２．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の中間体１８ｃ（１．０５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ニトロフェノール（９００ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．７９ｍＬ、１２．９５ｍｍｏｌ）及び活性化モレキュラーシーブを添加し、室温で３０分撹拌した。混合物を−７８℃まで冷却した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロスルファート（１．５４ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を−７８℃で２．５時間続けた。反応混合物を濾過し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、水性洗浄層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：石油エーテル中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として中間体Ｓ６を得た（１．２４ｇ、収率：８３．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９：中間体Ｓ７の合成
Figure 2021531277
ＤＣＭ（２２ｍＬ）中のアミン１９ａ（３．０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１９５３７５−６１−２）、４−ニトロフェノール（８．９０ｇ、６４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１０．７ｍＬ、７６．８ｍｍｏｌ）の混合物を−７８℃に冷却し、続いてＤＣＭ（４５ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロスルファート（３．０４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中２０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、中間体Ｓ７を得た（２．６８ｇ、収率：６２．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １１．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．３９（ｍ，２Ｈ），８．０２−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．６８（ｍ，６Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），−０．０３（ｓ，３Ｈ），−０．０５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６７０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
下記のヒドロキシルヌクレオシドは、本明細書の上記で定義した式ＶＩＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＸＶ、及び式ＸＸＸＩＩＩの例を表す中間体として使用した。市販の供給源もなく、文献の手順も利用できないものは、実施例２０〜３５に記載の手順を介して調製した。
Figure 2021531277
Figure 2021531277
実施例２０：中間体Ａ３ａの合成
Figure 2021531277
ＤＭＴｒＣｌ（３．１０ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（５０ｍＬ）中の中間体１７ｃ（３．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で小分けして添加した。反応混合物を変換完了まで室温で撹拌した（約２時間）後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：石油エーテル中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により行い、白色固体として中間体Ａ３ａを得た（４．７７ｇ、収率：９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．０７（ｓ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，７Ｈ），６．７１−６．８８（ｍ，６Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．６６−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１：中間体Ａ５の合成
Figure 2021531277
工程１：ＮａＨ（鉱油中６０％、１．４１ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中のＮ−イソブチリルグアノシン（２１ａ、５．０ｇ、１４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：６４３５０−２４−９）の懸濁液に０℃で添加した。反応混合物を９０分間撹拌した後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−メトキシベンジルクロリド（２．８７ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し（１時間）、撹拌を室温で終夜続け、次に、反応溶液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、中間体２１ｂ及びその３’−ＰＭＢ保護された位置異性体（構造を示さず）を得た。分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ、１０μｍ、２５０×３５ｍｍ；移動相：水（Ａ）−ＭｅＣＮ（Ｂ）；グラジエント溶出）による更なる精製により、第１の溶出異性体として純粋な中間体２１ｂを得た（１．５ｇ、収率：２２％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ピリジン（１５ｍＬ）中の中間体２１ｂ（１．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＴｒＣｌ（１．７２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、完全変換まで室温で撹拌した。反応混合物を過剰のＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：石油エーテル中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として中間体Ａ５を得た（１．７ｇ、収率：６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．０７（ｓ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，７Ｈ），６．７１−６．８８（ｍ，６Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．６６−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ７７６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２：中間体Ａ９の合成
Figure 2021531277
工程１：無水１，２−ジクロロエタン（２５５ｍＬ）中の４−Ｃ−［（フェニルメトキシ）メチル］−３−Ｏ−（フェニルメチル）−，１，２−二酢酸５−（４−メチルベンゼンスルホネート）−Ｌ−リキソフラノース（２２ａ、１０．２１ｇ、１９．５５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：２０９９６８−８６−５）及び６−Ｎ−ベンゾイルアデニン（５．６１ｇ、２３．４５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：４００５−４９−６）の懸濁液に、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ、１０．３４ｇ、５０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、ＴＭＳＯＴｆ（８．６９ｇ、３９．０９ｍｍｏｌ）を添加し、還流温度で１６時間撹拌した。次に、得られた反応溶液を室温まで冷却し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、３０分間撹拌し、濾過した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中１〜１．５％ＭｅＯＨ）による残渣の精製で、淡黄色固体として中間体２２ｂを得た（１２．４ｇ、収率７４％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ７０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．８６ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水溶媒混合物（６／４、４５ｍＬ）中の中間体２２ｂ（２．８８ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：石油エーテル中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、淡黄色固体として中間体２２ｃを得た（収率：７７％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：メタンスルホン酸（ＭＳＡ、４６ｍＬ ｇ、１．４２ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の中間体２２ｃ（１０．０ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した後、ＤＣＭ（１８０ｍＬ）中の固体ＮａＨＣＯ３（１００ｇ）の懸濁液にゆっくりと添加した。１．５時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、更に３０分間撹拌を続けた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製し、灰白色泡状物として中間体２２ｄ（収率：７７％）を得た（５．６ｇ、収率：８２％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ＤＭＴｒＣｌ（５３０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中の中間体２２ｄ（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：０〜５％ＤＣＭ中ＭｅＯＨ）により精製した残渣を、白色固体として中間体Ａ９を得た（４２１ｍｇ、収率：４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９０（ｍ，４Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．９８−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３：中間体Ａ１０の合成
Figure 2021531277
工程１：ＴＭＳＣｌ（３．８１ｇ、３５．０６ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン中の９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン（２３ａ、２．０ｇ、７．０１ｍｍｏｌ，ＣＡＳ：１０３８８４−９８−６）の乾燥ピリジン中の溶液にＮ２下、−５℃で滴下して添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた反応溶液を−５℃に再度冷却し、イソ酪酸無水物（１．３３ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、撹拌を０℃で２０時間続けた。次に、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（６．５ｍＬ）で中和した（ｐＨ７）。混合物を真空下で濃縮し、粗中間体２３ｂを得て、これをそのまま次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３５５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＤＭＴｒＣｌ（３．００ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を、ピリジン中の（使用前に無水ピリジンと共蒸発させた）上記中間体２３ｂの溶液に、Ｎ２下、−５℃で添加した。反応混合物を０℃で１５時間撹拌した。次に、混合物を、固体ＮａＨＣＯ３（１．３ｇ、２．２当量）及び５０ｍＬの水でｐＨ７に調節した。次に、混合物を真空下で濃縮し、ピリジンを除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色がかった泡状物として中間体Ａ１０を得た（４．０ｇ、収率：２工程で８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．１１（ｓ，１Ｈ），１１．６８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｔ，Ｊ＝５２．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４：中間体Ａ１１の合成
Figure 2021531277
乾燥ピリジン（１０ｍＬ）中のＤＭＴｒＣｌ（４．４２ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ピリジン（２０．０ｍＬ）中の２４ａ（２．７５ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５６２２０−５０−９）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を５℃で２０時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、及び食塩水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ヘプタン中２０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として中間体Ａ１１を得た（４．３ｇ、収率：７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２４−８．３２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔｄ，Ｊ＝５．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５３（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５５４．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２５：中間体Ａ１２の合成
Figure 2021531277
工程１：ＮａＨ（鉱油中６０％分散体、０．５１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５８２３１３−５７−３）の溶液に０℃で小分けして添加した。反応混合物を室温に加温した。１時間撹拌した後、１−クロロ−３，５−ジ−（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−Ｄ−リボース（２５ａ、６．０２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：２１７４０−２３−８）を添加し、２時間撹拌を続けた。引き続いて、反応溶液を氷冷水でクエンチし、更に２０分間撹拌した。次に、溶媒をデカントし、得られた残渣をジエチルエーテルに溶解し、２０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。精製を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により行い、灰白色泡状物として中間体２５ｂを得た（３．６ｇ、収率：５４％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：中間体２５ｂ（３．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、密閉管内の飽和アンモニアメタノール溶液（７２ｍＬ）中で、変換完了まで１１０℃で撹拌した（約２日）。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により行い、灰白色粉末として中間体２５ｃを得た（１．６ｇ、収率：７３％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＴＭＳＣｌ（３．７８ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（２２．４ｍＬ）中の中間体２５ｃ（１．６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した後、０℃まで再度冷却した。次に、ベンゾイルクロリド（３．４６ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下して添加し、変換完了まで室温で撹拌を続けた。次に、反応混合物を０℃に冷却し、水を添加し、続いて１５分後にアンモニア水溶液（（２５％、１２．１ｍＬ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。反応溶液を酢酸で中和し、減圧下で濃縮した。精製を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜４％ＭｅＯＨ）により行い、白色固体として中間体２５ｄを得た（１．９７ｇ、収率：８８％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：乾燥ピリジン（５５．５ｍＬ）中の中間体２５ｄ（３．７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＴｒＣｌ（５．３６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を（小分けして）添加し、変換完了まで室温で撹拌した（約２時間）。反応混合物をメタノール（３０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜０．５％ＭｅＯＨ）により行い、灰白色泡状物として中間体Ａ１２を得た（６．０ｇ、収率：８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １１．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９９−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．３１（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．８７（ｍ，４Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．００（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ２８は、中間体Ａ１２の調製のためのこの経路を使用して調製してもよいが、化合物３３ａの代わりに（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−３−オールを使用して調製してもよい。
実施例２６：中間体Ａ１４の合成
Figure 2021531277
工程１：ＮａＨ（１．３６ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＭｅＣＮ（１８５ｍＬ）中の５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５．３ｇ、２８．３４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：６４７８−７３−５）の溶液に０℃で小分けして添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を０℃に再度冷却し、１−クロロ−３，５−ジ−（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−Ｄ−リボース（２６ａ、１１ｇ、２８．３４ｍｍｏｌ）を小分けして添加した。変換完了まで室温で撹拌を続けた（約２時間）。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により行い、灰白色泡状物として中間体２６ｂを得た（１４ｇ、収率：９２％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：飽和アンモニアメタノール溶液（２８０ｍＬ）中の中間体２６ｂ（１４ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液を、変換完了まで密閉管内で、室温で撹拌した（約１６時間）。次に、反応溶液を減圧下で濃縮し、粗残渣をＤＣＭで洗浄して、白色固体として中間体２６ｃを得た（７ｇ、収率：８９％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：乾燥ピリジン（１０５ｍＬ）中の中間体２６ｃ（７ｇ、２３．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１．４１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＴｒＣｌ（１１．７ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を（小分けして）添加し、変換完了まで室温で撹拌した（約６時間）。反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜０．５％ＭｅＯＨ）により行い、灰白色泡状物として中間体Ａ１４を得た（８ｇ、収率：５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｍ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ，４Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７：中間体Ａ１５の合成
Figure 2021531277
中間体Ａ１５は、中間体２６ｂからの中間体Ａ１４の調製のために例示されている通りの手順を使用して、２’−デオキシネブラリン（２７ａ、ＣＡＳ：４５４６−６８−３）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：９．１８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｍ，７Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８：中間体Ａ１６の合成
Figure 2021531277
工程１：ＴＭＳＣｌ（６．４６ｇ、５９．４７ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン中の８−アザ−２’−デオキシアデノシン（２８ａ、３．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：３４５３６−０５−５）の溶液に、Ｎ２下、−５℃で滴下して添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した後、−５℃に再度冷却した。安息香酸無水物（４．０４ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を０℃で２０時間続けた。５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次にアンモニアを添加し（ｐＨ８まで）、撹拌を室温で１時間続けた。得られた反応溶液を６Ｍ ＨＣｌで中和し（ｐＨ７）、真空下で濃縮して粗中間体２８ｂを得て、これをそのまま次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３５７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：乾燥ピリジン（１０．０ｍＬ）中のＤＭＴｒＣｌ（４．８４ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（５０．０ｍＬ）中の上記中間体２８ｂの溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃを添加した。得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ヘプタン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として中間体Ａ１６を得た（６．０ｇ、収率：２工程で７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １１．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．２０（ｍ，７Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９：中間体Ａ１７の合成
Figure 2021531277
工程１：イミダゾール（４４０ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（６１７ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２９ａ（０．８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：２２４１５７８−２７−６）の溶液に添加し、室温で１．５時間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として中間体２９ｂを得た（５．５ｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＤＭＴｒＣｌ（４１．７８ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１５ｍＬ）中の中間体２９ｂ（１．７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、使用前にピリジンと共蒸発させた）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。これを後処理のために別のバッチと合わせた。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出）により粗生成物を精製し、中間体２９ｃ及びその２’−ヒドロキシル保護位置異性体（構造は図示せず）の混合物（３．９ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ７８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＮａＨ（鉱油中６０％、４８２ｍｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の中間体２９ｃ及びその２’−ヒドロキシル保護位置異性体（２．５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。０℃で１時間撹拌した後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−メトキシベンジルクロリド（７４５ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した（約１０分）。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、水（５ｍＬ）を滴下して添加してクエンチした。次に、ＥｔＯＡｃを添加し、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：石油エーテル中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、中間体２９ｄ及びその位置異性体との混合物（１．９ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ９０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の上記の異性体混合物（１．９ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＡ（６９０μＬ、８．３７ｍｍｏｌ）及び水（３８０μＬ、２０．９２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた黄色溶液を室温で２時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１５０μＬ）及びピリジン（６６２ｍｇ）の添加によりクエンチした。更に１５分間撹拌した後、反応混合物を減少下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体２９ｅ及びその２’３’−保護位置異性体の混合物を得た（１．０５ｇ、収率：６０％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の上記の異性体混合物（中間体２９ｅ＋２’３’−保護位置異性体、１．２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。得られた反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、引き続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（イソクラティック溶出：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）による精製により、中間体２９ｆ及びその３’−ＰＭＢ保護位置異性体の混合物を得た。この化合物混合物をＭｅＯＨを用いてすりつぶし、純粋な３’−ＰＭＢ保護異性体（主異性体）を沈殿させ、濾過により単離し、少量の冷ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、副異性体として所望の中間体２９ｆを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ ８．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３’−ＰＭＢ位置異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４７（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ＤＭＴｒＣｌ（９９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５ｍＬ）中の中間体２９ｆ（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で終夜撹拌した。得られた反応溶液を濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体Ａ１７を得た（収率：約４７％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ７９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０：中間体Ａ２０の合成
Figure 2021531277
ＤＭＴｒＣｌ（４．８５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を、ピリジン／ＤＭＦ溶媒混合物（２／１、８１ｍＬ）中のＮ−ベンゾイル−２−（ベンゾイルアミノ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−アデノシン（３０ａ、７．０２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１７８６４１８−２１−０）の溶液に、アルゴン下、１０℃で添加した。反応混合物を一晩かけて室温まで加温した後、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中１〜２％ＭｅＯＨ）により精製し、中間体Ａ２０を得た（７．４８ｇ、収率：６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １１．２０（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．６８（ｍ，６Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝５２．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ７９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１：中間体Ａ２１の合成
Figure 2021531277
工程１：ＮａＨ（鉱油中約５５％分散体、１．１５ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中の５−（ジエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（１０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：８５１０９−９９−５）の溶液に０℃で小分けして添加し、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に再度冷却し、続いて１−クロロ−３，５−ジ−（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−Ｄ−リボース（２５ａ、１８．７ｇ、４３．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５８２３１３−５７−３）を小分けして添加した。変換完了まで室温で撹拌を続けた（約２時間）。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により行い、中間体３１ａを灰白色泡状物として得た（１０ｇ、収率：３７％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：８０％酢酸水溶液（１００ｍＬ）中の中間体３１ａ（１０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１４時間撹拌した。得られた固体を濾過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、白色固体として中間体３１ｂを得た（４．５ｇ、収率：５１％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５６９．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程３：ＴＨＦ中１Ｍ ヒドラジン（１６４ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を、無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体３１ｂ（４．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応溶液を変換完了まで還流温度で撹拌し（約７２時間）、ＴＨＦを完全に蒸発させた（注記：反応はＴＨＦの存在下で非常に遅い）。得られた固体を濾過し、エタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させ、灰白色固体として中間体３１ｃを得た（１．４ｇ、収率６７％）。
工程４：ＤＭＴｒＣｌ（３．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（３０ｍＬ）中の中間体３１ｃ（１．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ、無水トルエン及び乾燥ピリジンとの共蒸発により乾燥）及びＤＭＡＰ（０．３３９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に小分けして添加し、変換完了まで撹拌した。次に、反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜１％ＭｅＯＨ）により行い、中間体Ａ２１を灰白色固体として得た（２．１ｇ、収率：６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．７５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．７６−６．８１（ｍ，４Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４９（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２：中間体Ａ２２の合成
Figure 2021531277
工程１：２Ｎ ＮａＯＨ水溶液及び１，４−ジオキサン（１：１、１３２ｍＬ）の混合物を中間体２５ｂ（６．６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を室温で１０分間撹拌した後、１１０℃に３時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和し、減圧下で濃縮した。精製を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜７％ＭｅＯＨ）により行い、灰白色粉末として中間体３２ａを得た（１．６ｇ、収率：５１％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２９１．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２：ＤＭＡＰ（０．３６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（２４ｍＬ）中の中間体３２ａ（１．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ、使用前に無水トルエン及び乾燥ピリジンとの共蒸発により乾燥）の溶液に添加し、次にＤＭＴｒＣｌ（３．２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を小分けして添加した。反応混合物を、室温で４時間撹拌した後、メタノール（２０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜０．２％ＭｅＯＨ）により行い、灰紫色泡状物として中間体Ａ２２を得た（２．７ｇ、収率：８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．２Ｈｚ，４Ｈ），６．４８−６．５５（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５７０．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３３：中間体Ａ２３の合成
Figure 2021531277
工程１：ＴＭＳＣｌ（１０．６ｍＬ、８３．３ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（４７．６ｍＬ）中の８−アザ−７−デアザ−２’−デオキシアデノシン（３３ａ、３．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１７３１８−２１−７）の溶液に、不活性雰囲気下、−５℃で滴下して添加した。得られた反応混合物を−５℃で２時間撹拌した。ベンゾイルクロリド（１．３９ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、撹拌を室温で１．５時間続けた。次に、反応溶液を０℃に冷却し、続いて水（１．０ｍＬ）及びアンモニア水溶液（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で更に２時間撹拌した。６Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加により、溶液のｐＨを６〜７に調節した後、撹拌を１０時間続けた。混合物を部分的に濃縮し（５０ｍＬまで）、中間体３３ｂの沈殿を得て、これを濾過により回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた（４．３７ｇ、収率：定量的）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＤＭＴｒＣｌ（４．０３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を、ピリジン／ＤＭＦ溶媒混合物（１／２、４８ｍＬ）中の中間体３３ｂ（４．３７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気下、１０℃で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、ＤＣＭ及び固体ＮａＨＣＯ３（３．０ｇ）を添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、引き続いて水で洗浄した。水相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製し、中間体Ａ２３を得た（４．１８ｇ、収率：５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １１．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０１−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，７Ｈ），６．６１−６．８０（ｍ，５Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．４２（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６５８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４：中間体Ａ２４の合成
Figure 2021531277
工程１：イソ酪酸無水物（６．１９ｇ、３９．１５ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ、６０ｍＬ）中の８−アザ−２’−デオキシグアノシン（３４ａ、ＣＡＳ：４５４６−７３−０、２．１ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。反応混合物を１４０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却してから、水（２０ｍＬ）及びＮａＯＨ（４．３８ｇ、１０９．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を更に２時間撹拌した後、６Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨを７に調節した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、中間体３４ｂを得た（１．３７ｇ、収率５２％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：乾燥ピリジン（５．０ｍＬ）中のＤＭＴｒＣｌ（１．５１ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ピリジン（２０．０ｍＬ）中の中間体３４ｂ（１．３７ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を５℃で１２時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ヘプタン中２０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として中間体Ａ２４を得た（１．６５ｇ、収率：６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，４Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７１−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５：中間体Ａ２５の合成
Figure 2021531277
中間体Ａ２５は、中間体Ａ１１の調製のために例示されている通りの手順を使用して、３５ａ（ＣＡＳ：９５０８７−１２−０）から調製された。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３０（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５５３．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３６：化合物４９〜５９の合成
化合物４９〜５７は、実施例１〜３６に記載の手順、試薬及び中間体を使用して調製される。
Figure 2021531277
Figure 2021531277
Figure 2021531277
Figure 2021531277
Figure 2021531277
Figure 2021531277
Figure 2021531277
Figure 2021531277
Figure 2021531277
生物学的実施例
インビトロ・アッセイ
実施例１
ＳＴＩＮＧ ＳＰＡ結合アッセイ
ヒトＳＴＩＮＧ ＳＰＡ結合アッセイは、トリチウム標識された２’，３’ｃＧＡＭＰ（環状（グアノシン−（２’→５’）−モノホスフェート−アデノシン−（３’→５’）−モノホスフェート）の、ビオチン化ＳＴＩＮＧタンパク質への置換を測定する。４つの膜貫通ドメインを欠いており、２３２位にＲを有する（Ｈ２３２Ｒ）Ｑ８６ＷＶ６の残基１３９−３７９を含む可溶化態様の組み替えＳＴＩＮＧを、Ｅ．ｃｏｌｉで発現させた。集団について対立遺伝子頻度が５８％であることに基づき、Ｈ２３２Ｒは、野生型であると考えられる（Ｙｉ，ｅｔ．ａｌ．，「Ｓｉｎｇｌｅ ２０ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ ＳＴＩＮＧ ｃａｎ ａｆｆｅｃｔ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｃｙｃｌｉｃ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ」ＰＬＯＳ ＯＮＥ．２０１３，８（１０），ｅ７７８４６）。ＳＴＩＮＧコンストラクトは、Ｎ末端にＨＩＳタグを有しており、それに続き、ＴＥＶプロテアーゼ切断部位及びＡＶＩタグを有しており、ＢｉｒＡビオチンリガーゼによる選択的ビオチン化を可能にする（Ｂｅｃｋｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｍｉｎｉｍａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｉｎ ｂｉｏｔｉｎ ｈｏｌｏｅｎｚｙｍｅ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｉｏｎ．（１９９９）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ ８，９２１−９２９）。精製後、かつビオチン化の前に、ＨＩＳタグを切断させる。
８ｎＭの［３Ｈ］−２’３’−ｃＧＡＭＰ及び４０ｎＭ ビオチン−ＳＴＩＮＧタンパク質をアッセイバッファー［２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ ２５−０６０−Ｃ１）ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ Ｓ５１５０）、０．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ（Ｇｉｂｃｏ １５２６０−０３７）、０．００１％Ｔｗｅｅｎ−２０（Ｓｉｇｍａ Ｐ７９４９）、分子生物学グレードの水（Ｃｏｒｎｉｎｇ ４６−０００−ＣＭ）］に加えることによって、ウェルあたりの合計体積８μＬで、１５３６ウェルプレートでアッセイを行った。試験化合物（８０ｎＬ）を、アコースティックディスペンサー（ＥＤＣ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて１００％ＤＭＳＯに添加し、最終アッセイ濃度を１％ＤＭＳＯとした。プレートを１分間遠心分離し、室温で６０分間インキュベートした。最後に、（２μＬ）ポリスチレンストレプトアビジンＳＰＡビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＲＰＮＱ０３０６）を加え、プレートを密封し、室温で１分間遠心分離した。プレートを２時間暗所で適応させ、プレート当たり１２分間ＶｉｅｗＬｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。［３Ｈ］−２’３’−ｃＧＡＭＰに関する飽和結合曲線は、ＳＴＩＮＧに対する結合について、天然リガンドについて報告されている値に匹敵する３．６±０．３ｎＭのＫＤを示した（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ−ＡＭＰ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｍｉｘｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒ ｌｉｎｋａｇｅｓ ｉｓ ａｎ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ＳＴＩＮＧ（Ｍｅｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ ２０１３ ５１（２）：１０．１０１６／ｊ．ｍｏｌｃｅｌ．２０１３．０５．０２２．）。
環状ジ−ＧＭＰを含む他の天然リガンドもまた、予想される範囲内で、このアッセイにおいて値を返した。参照化合物はｃＧＡＭＰであり、結果は、阻害率及びＩＣ５０値として報告される。マウスＳＴＩＮＧに対する結合は、Ｑ３ＴＢＴ３の残基１３８−３７８を含有する上述のものと類似のコンストラクトを使用した。
完全長ヒトＳＴＩＮＧ結合アッセイ
２３２位にＲを有し（Ｈ２３２Ｒ）、Ｎ末端に６ＨＩＳタグを有し、それに続きＦＬＡＧタグ、ＴＥＶプロテアーゼ開裂部位及びビオチン化のためのＡＶＩタグを有する、Ｑ８６ＷＶ６の残基１−３７９由来のヒトＳＴＩＮＧを、ＨＥＫ２９３−ＥＸＰＩ細胞内で組換え発現した。これらの細胞から精製膜を調製し、ＳＴＩＮＧ発現を確認し、免疫ブロットにより定量した。Ｇｒｅｉｎｅｒ ３８４ウェルアッセイプレート中でＳＴＩＮＧ含有膜を試験化合物と合わせ、ＳＴＩＮＧ ＳＰＡ結合アッセイに使用したのと同じアッセイバッファー中、室温で１時間インキュベートした。次に、［３Ｈ］−２’３’−ｃＧＡＭＰを添加し、プレートを室温で３０分間インキュベートした。反応物を予め洗浄したＰａｌｌ ５０７３フィルタープレートに移し、各ウェルを５０μＬのアッセイバッファーで３回洗浄した。フィルタープレートを５０℃で１時間乾燥させた。各ウェルに、１０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔシンチレーション流体を加え、プレートを密封し、ウェル当たり１分間ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。
ＳＴＩＮＧ ＳＰＲ結合アッセイ
化合物を、Ｓ２００ ｂｉａｃｏｒｅ ＳＰＲ装置（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で分析した。Ｅ．ｃｏｌｉで産生した切断型ＳＴＩＮＧタンパク質を、ビオチン捕捉（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ＃ＢＲ１００５３１）を介して、一連のＳストレプトアビジンチップ上に固定した。化合物を、実施バッファー（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．００５％Ｐ２０、１ｍＭ ＴＥＣＥＰ）中、１００μＭ〜０．１９５μＭまで１：２希釈でスクリーニングした。１：１結合モデルを用いて定常状態の親和性及び動態評価を行った（ＳＴＩＮＧはダイマーとして処理した）。実験パラメータは以下のとおりであった。環状ジ−ＧＭＰについては６０秒オン、３００秒オフ（６０秒オン／６０秒オフ）、チオール異性体１（６０秒オン／３００秒オフ）、及びｃＧＡＭＰ（６０秒オン／１２００秒オフ）、流速５０μＬ／ｍｉｎ及び２５℃、４０Ｈｚでのデータ収集。
ＳＴＩＮＧヒト細胞レポーターアッセイ
ヒトＳＴＩＮＧ経路のアゴニズムは、インターフェロン調節因子（ＩＲＦ）により誘導可能なＳＥＡＰレポーターコンストラクトの安定な組み込みによって、ヒトＴＨＰ１単球細胞株由来のＴＨＰ１−ＩＳＧ細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，カタログ番号ｔｈｐ−ｉｓｇ）において評価される。ＴＨＰ１ Ｂｌｕｅ ＩＳＧ細胞は、５つのインターフェロン（ＩＦＮ）刺激応答配列と共に、ＩＳＧ５４ミニマルプロモーターの制御下で、分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子を発現する。結果として、ＴＨＰ１ Ｂｌｕｅ ＩＳＧ細胞により、ＳＥＡＰ活性を測定してＩＲＦ活性化をモニタリングすることが可能になる。細胞培養上清中のＩＲＦ誘導性ＳＥＡＰのレベルは、アルカリホスファターゼ検出培地、ＳＥＡＰ検出試薬によって容易に評価される。これらの細胞は、ゼオシン耐性である。このアッセイにおいて、陽性対照として２’３’ｃＧＡＭＰを使用した。アッセイを行うために、６０，０００個の細胞を、白色で底が不透明の組織培養処理された３８４ウェルプレートに３０μＬ／ウェルで分配した。
試験化合物を１０μＬの体積で添加した（最終濃度１％ＤＭＳＯ）。最初に化合物を１００％ＤＭＳＯ中で調製し、中間希釈プレート上にスポットし、その後、移す前に培地で希釈した。アッセイを３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした後、プレートを１２００ｒｐｍ（１２０ｘｇ）で５分間遠心分離した。最後のインキュベートの後、９０μＬのアルカリホスファターゼ検出培地を新しい３８４ウェル透明プレートの各ウェルに加え、Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸを使用して、１０μＬの細胞上清をアッセイプレートから新しいアルカリホスファターゼ検出培地プレートに移し、４回混合した。プレートを室温で２０分間インキュベートした後、６５５ｎｍでの吸光度をＴｅｃａｎ Ｓａｆｉｒｅ２で測定した。
ＳＴＩＮＧマウス細胞レポーターアッセイ
マウスＳＴＩＮＧ経路のアゴニズムは、インターフェロン誘導性Ｌｕｃｉａルシフェラーゼレポーターコンストラクトの安定な組み込みによって、マウスＲＡＷ−２６４．７マクロファージ細胞株由来のＲＡＷ Ｌｕｃｉａ細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、カタログ番号ｒａｗｌ−ｉｓｇ）において評価される。ＲＡＷ Ｌｕｃｉａ細胞は、５つのインターフェロン（ＩＦＮ）刺激応答配列と共に、ＩＳＧ５４ミニマルプロモーターの制御下で、分泌型ルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現する。結果として、ＲＡＷ Ｌｕｃｉａ細胞により、ルシフェラーゼの活性を測定してＩＲＦ活性化をモニタリングすることが可能になる。細胞培養上清中のＩＲＦ誘導によるルシフェラーゼのレベルは、ルシフェラーゼ検出試薬ＱＵＡＮＴＩ−Ｌｕｃ（商標）を用いて容易に評価される。これらの細胞は、ゼオシン耐性である。このアッセイにおいて、陽性対照として２’３’ｃＧＡＭＰを使用する。アッセイを行うために、１００，０００個の細胞を、組織培養処理された透明で底が平らな９６ウェルプレートに９０μＬ／ウェルで分配した。試験化合物を１０μＬの体積で添加した。このアッセイを、３７℃、５％ＣＯ２で、２４時間及び４８時間インキュベートした。インキュベート後、アッセイプレートから２０μＬの細胞上清を新しい９６ウェル白色プレートに移し、５０μＬのＱＵＡＮＴＩ−Ｌｕｃ基質を加えた。プレートをインキュベートし、室温で５分間振盪した後、０．１秒の積分時間で発光をＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０４で読み取った。
ヒトインターフェロン−β誘導アッセイ
ＴＨＰ１−Ｄｕａｌ細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、カタログ番号ｔｈｐｄ−ｎｆｉｓ）を使用して、ＳＴＩＮＧ経路活性化後の培養上清へのＩＦＮ−βの分泌を測定する。ＴＨＰ１−Ｄｕａｌ細胞株は、ＴＨＰ１−Ｂｌｕｅ ＩＳＧと類似しているが、２つの安定して統合されたレポーター遺伝子を有して、ＩＲＦ及びＮＦｋＢ経路活性を同時に測定する。ＩＳＧ５４及び５つのインターフェロン刺激応答要素及びＮＦｋＢ活性の制御下で分泌されたルシフェラーゼによりＩＲＦ活性をモニターし、５つのＮＦｋＢ応答要素及びｃ−Ｒｅｌ結合部位の３つのコピーに融合したＩＦＮ−β最少プロモーターの制御下でＳＥＡＰによりモニターされる。アッセイを行うために、抗ＩＦＮ−β捕捉抗体を９６ウェルＭｕｌｔｉＡｒｒａｙプレート（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）上にコーティングした。１時間のインキュベート後、プレートを洗浄し、このコーティングされたプレート内で、ＳＴＩＮＧヒト細胞レポーターアッセイプレート由来の５０μＬの上清又はＩＦＮ−β標準を、Ｓｕｌｆｏｔａｇを付加した２０μＬの共役検出抗体と混合した。プレートをインキュベートし、２時間振盪し、洗浄し、読み取りバッファーを加えた。電気化学発光をＳｅｃｔｏｒＩｍａｇｅｒで測定した。
ＳＴＩＮＧ細胞シグナル伝達経路の評価
ＳＴＩＮＧ経路のアゴニズムは、ホスホ−ＳＴＩＮＧ（Ｓ３６６）、ホスホ−ＴＢＫ１（Ｓ１７２）及びホスホ−ＩＲＦ３（Ｓ３９６）のウェスタンブロットによって、ＴＨＰ１ ＢＬＵＥ ＩＳＧ細胞又はＴＨＰ１−Ｄｕａｌ細胞において測定された。培養培地への化合物添加の６時間後、又はエレクトロポレーションの１時間後にタンパク質の変化を測定した。簡潔に述べると、９０μＬのヌクレオフェクションバッファー中の５００万個の細胞を、１０μＬの試験化合物と混合した。これらの混合物を、Ａｍａｘａ
Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（Ｌｏｎｚａ）上でプログラムＶ−００１を用いてエレクトロポレーションした。細胞を新鮮な培地を入れた１２ウェルプレートに移し、３７℃、５％ＣＯ２で１時間回復させた。以下は、エレクトロポレーション及び直接化合物の添加方法の両方に適用され、次いで、細胞を冷ＨＢＳＳ中で洗浄し、ＲＩＰＡバッファー中で溶解させた。サンプルは、総タンパク質を正規化し、ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅサンプルバッファー又はＬＤＳローディングバッファーのいずれかで希釈した。サンプルを９５℃で５分間加熱変性した後、ＰｅｇｇｙＳｕｅ（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）を使用してホスホ−ＳＴＩＮＧ及びホスホ−ＩＲＦ３並びに総ＳＴＩＮＧ及び総ＩＲＦ３を測定し、一方、ＮｕＰＡＧＥ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）システムを使用してＴＢＫ１を測定した。データを、Ｃｏｍｐａｓｓ又はＬｉｃｏｒ Ｏｄｙｇｓｅｙソフトウェアを使用してそれぞれ分析した。
ＳＴＩＮＧインビボ活性
全ての試験において、雌性Ｂａｌｂ／ｃマウスはＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から得て、６〜８週齢になり、体重が約２０ｇになったときに使用した。全ての動物を、実験での使用前に最低５日間、あらゆる輸送関連ストレスから順応及び回復させた。逆浸透処理し塩素を添加した水及び食品照射された餌（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｕｔｏｃｌａｖａｂｌｅ Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ ５０１０、Ｌａｂ Ｄｉｅｔ）を不断給餌で与え、動物を１２時間の明暗サイクルに維持した。使用前にケージ及び床敷きをオートクレーブ処理し、毎週交換した。全ての実験は、Ｔｈｅ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓに従って行い、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ Ｊａｎｓｓｅｎ Ｒ ＆ Ｄ（Ｓｐｒｉｎｇ Ｈｏｕｓｅ，ＰＡ）により承認された。各実験群には、８匹のマウスが含まれていた。５００，０００個のＣＴ２６結腸癌腫瘍細胞をＢａｌｂ／ｃマウスに皮下移植し、腫瘍を１００〜３００ｍｍ３に成長させることによって、マウスＣＴ２６腫瘍モデルにおけるインビボ有効性を決定した。
化合物を、リン酸緩衝生理食塩水中で、１回の注入当たり０．１ｍＬの体積で配合し、腫瘍内注射した。約３日おきに０．０５ｍｇ、合計３回用量をマウスに投与した。次式：（（Ｃ−Ｔ）／（Ｃ））＊１００（全ての対照動物が試験下にある場合）により、対照腫瘍体積（Ｃ）に対する、治療した腫瘍体積（Ｔ）のサイズの減少によって計算される腫瘍増殖阻害率（ＴＧＩ）として、有効性を評価した。治癒は、最後の用量を投与した後に、１０腫瘍体積倍加時間（ＴＶＤＴ）を測定可能な腫瘍が検出されなかった動物の数であると定義された。
得られたデータを表３に示す。
Figure 2021531277
ヒトＩＦＮ−βのランク付け値は、ＴＨＰ−１細胞において試験した投与範囲（０．７８〜５０μＭ）にわたる全累積ＩＦＮ−β誘導によって決定されるランク付け値によって決定される。
＊ＩＣ５０及びＥＣ５０は、少なくとも３つの値の平均である。
生物学的実施例２：
ＳＴＩＮＧ初代ヒトＰＢＭＣサイトカイン誘導アッセイ
ヒト全血由来の初代ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）においてヒトＳＴＩＮＧ経路のアゴニズムを評価する。１パイント（約４２０ｍＬ）の新鮮なドナー血液（ＡｌｌＣｅｌｌｓ Ｉｎｃ．（Ａｌａｍｅｄａ，ＣＡ））を、リンパ球分離培地（１．０７７〜１．０８０ｇ／ｍＬ、Ｃｏｒｎｉｎｇ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ））上に層状に配置し、次いで、破壊することなく、室温、５００ｇで２０分間遠心分離する。血清とリンパ球分離培地との間の界面で集めたＰＢＭＣを採取し、洗浄し、次いで計測する。ＰＢＭＣは、Ｂ細胞、Ｔ細胞などのリンパ球及び単球のサブタイプから構成され、文献において、これらのサブタイプは、異なるレベルのＳＴＩＮＧタンパク質を発現するとして特徴付けられている。２’３’−ｃＧＡＭＰなどのＳＴＩＮＧアゴニストに応答して、これらの細胞が活性化され、様々な炎症性及び抗ウイルス性サイトカインの発現が誘導される。また、ＳＴＩＮＧアゴニストで刺激すると、これらの細胞は、活性化マーカーを上方調節する。サイトカイン誘導レベルは、ＥＬＩＳＡ、Ｌｕｍｉｎｅｘ及びＭＳＤを含む様々な方法によって測定することができる。活性化マーカーのアップレギュレーションのレベルは、フローサイトメトリーによって測定することができる。
アッセイを行うために、１，０００，０００個の細胞を、組織培養処理された底が平らな９６ウェルプレートに２２５μＬ／ウェルで分配してもよい。試験化合物を、１０倍濃度で、２５μＬの体積で添加してもよい。一部の化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し得、これらの化合物を投与する培養物におけるＤＭＳＯの最終濃度は１％とし得る。このアッセイを、３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートしてもよい。プレートの底部の細胞を乱さないように２００μＬの上清を採取し、次いで、Ｌｕｍｉｎｅｘ測定の時間まで−２０℃にて凍結させてもよい。ＭＩＬＬＩＰＬＥＸ ＭＡＰ Ｈｕｍａｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ／Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｂｅａｄ Ｐａｎｅｌ−Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ Ａｓｓａｙ ｋｉｔからのＧ−ＣＳＦ、ＩＦＮ２、ＩＦＮ、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２（ｐ４０）、ＩＬ−１２（ｐ７０）、ＴＮＦα、及びＭＩＬＬＩＰＬＥＸ ＭＡＰ Ｈｕｍａｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ／Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｂｅａｄ Ｐａｎｅｌ ＩＶキット（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）からのＩＦＮβ１検体を用い、製造業者のプロトコルに従って、Ｌｕｍｉｎｅｘアッセイを行ってもよい。サイトカイン誘導を、Ｌｕｍｉｎｅｘ ＦｌｅｘＭＡＰ ３Ｄ（登録商標）装置（Ｌｕｍｉｎｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｒａｄｎｏｒ、ＰＡ））を使用して測定してもよい。収集されたＬｕｍｉｎｅｘデータの分析を、ＭＩＬＬＩＰＬＥＸ Ａｎａｌｙｓｔソフトウェア（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して行い得る。
ＳＴＩＮＧ活性化された初代ヒトＰＢＭＣからの馴化培地を使用したＰＨＨ細胞におけるＨＢＶウイルスの抑制
初代ヒト肝細胞は、Ｂ型肝炎ウイルスに感染し得るものであり、感染中は、ＥＬＩＳＡによって検出可能なＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇなどのウイルスタンパク質を産生する。エンテカビルなどの化合物による治療処置は、ＨＢＶ複製を抑制することができ、この抑制は、ウイルスタンパク質の産生の減少によって評価することができる。（細胞数）４ｘ１０５個細胞／ウェルの初代ヒト肝細胞（ＢｉｏＲｅｃｌａｍａｔｉｏｎ、ｗｅｓｔｂｕｒｙ、ＮＹ）を、５００μＬ／ウェルの組織培養処理された底が平らな２４ウェルプレートに分配してもよい。２４時間後、細胞を３０〜７５ｍｏｉのＨＢＶに感染させ得る。翌日、ＰＨＨを３回洗浄し得、新鮮な維持培地を細胞に添加し得る。同時に、ＰＢＭＣを、上述のとおり単離し得る。ＰＢＭＣを刺激するために、１０，０００，０００個の細胞を、組織培養物処理された底が平らな２４ウェルプレートに４００μＬ／ウェルに分配してもよい。試験化合物を体積１００μＬで添加してもよく、次いで培養物を３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートしてもよい。上清を採取し得る。フローサイトメトリーを使用して、活性化マーカーのアップレギュレーションについて細胞を測定してもよい。簡潔に述べると、細胞を、ＣＤ５６、ＣＤ１９、ＣＤ３、ＣＤ８ａ、ＣＤ１４、ＣＤ６９、ＣＤ５４、ＣＤ１６１、ＣＤ４及びＣＤ８０を対象とする蛍光標識抗体で染色してもよい。Ａｔｔｕｎｅ ＮｘＴフローサイトメーター（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、カールスバッド、ＣＡ）でサンプルを分析し得る。
刺激したＰＢＭＣ培養物から、上述のとおり、Ｌｕｍｉｎｅｘによるサイトカイン検出のために上清の一部を確保してもよい。残りの上清を半分に分割し得、アッセイのｄ８で使用するために１つのアリコートを４℃で保存し得る。上清の他のアリコートを２Ｘ ＰＨＨ培地で１：１に希釈してもよく、次いでｄ４感染したＰＨＨ細胞に添加してもよい。９６時間後、使用済み培地を交換し得、上清に、２ＸＰＨＨ培地を添加し１：１希釈し得る。この時点で、ＨＢｓＡｇ ＥＬＩＳＡキット（Ｗａｎｔａｉ Ｂｉｏ ｐｈａｒｍ、北京、中国）を使用してＨＢｓＡｇの仮測定を行い得る。９６時間後、培地を回収し得、ＨＢｓＡｇを測定し得る。
上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれる通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点が理解されるであろう。
〔実施の態様〕
（１） 式（Ｉ）の化合物であって：
Figure 2021531277
式中、
Ｂ１及びＢ２は、独立して、ｂ１、ｂ２、ｂ３、ｂ４、ｂ５、ｂ６、ｂ７、ｂ８、ｂ９、ｂ１０、ｂ１１、ｂ１２、ｂ１３、ｂ１４、ｂ１５、ｂ１６、ｂ１７、ｂ１８、ｂ１９、ｂ２０、ｂ２１、ｂ２２、ｂ２３、ｂ２４、ｂ２５、ｂ２６、ｂ２７、ｂ２８、ｂ２９、又はｂ３０：
Figure 2021531277
であり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、任意選択で置換されたＣ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜３アルコキシ）、又は任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ１’は、水素、フルオロ、又はヒドロキシであり、ただし、Ｒ１’がフルオロのとき、Ｒ１は水素又はフルオロであり、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、任意選択で置換されたＣ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜３アルコキシ）、又は任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルであり、かつＲ３は水素であり、
あるいは、Ｒ３は−ＣＨ２−であり、かつＲ２は−Ｏ−であって、Ｒ２、Ｒ３、並びにＲ２及びＲ３が結合している原子は、五員環を形成し、
Ｒ２’は、水素、フルオロ、又はヒドロキシであり、ただし、Ｒ２’がフルオロのとき、Ｒ２は水素又はフルオロであり、
Ｒ３は水素、フルオロ、ＣＨ３、又はＣＨ２Ｆであり、
Ｘ１及びＸ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２であり、
Ｌ及びＬ１は、独立して、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｙ及びＹ１は、独立して、存在しないか、Ｏ、又はＮＨであり、
Ｚ及びＺ１は、独立して、Ｏ又はＮＨであり、
Ｍ及びＭ１のうちの一方は
Figure 2021531277
であり、Ｍ及びＭ１のうちの他方は
Figure 2021531277
であり、
（ｉ）Ｍが
Figure 2021531277
であるとき、Ｙ及びＺのうちの一方はＮＨであり、Ｙ及びＺのうちの他方はＯであり、かつ
（ｉｉ）Ｍ１が
Figure 2021531277
であるとき、Ｙ１及びＺ１のうちの一方はＮＨであり、Ｙ１及びＺ１のうちの他方はＯであり、
（ｉｉｉ）Ｙが存在しないとき、Ｌは−ＣＨ２ＣＨ２であり、Ｍは
Figure 2021531277
であり、かつ
（ｉｖ）Ｙ１が存在しないとき、Ｌ１は存在せず、Ｍ１は
Figure 2021531277
であり、
Ｒ４は、ヒドロキシ、メチル、ＢＨ３、又は−ＳＲ５であり、
Ｒ５は、水素、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｒ６、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２Ｒ６であり、
Ｒ６は、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、又は任意選択で置換されたＣ１〜２０アルキルである、
化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態。
（２） Ｒ１又はＲ２は、１〜７個のハロゲン、メトキシ、又は任意選択で置換されたＣ６〜１０アリールで任意選択で置換された、Ｃ１〜３アルコキシである、実施態様１に記載の化合物。
（３） 前記Ｃ６〜１０アリールは、１〜２個のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、又はシアノで任意選択で置換されている、実施態様２に記載の化合物。
（４） Ｒ１又はＲ２は、１〜３個のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、又はヒドロキシで置換されたＣ１〜３アルキルである、実施態様１に記載の化合物。
（５） Ｒ１はＦである、実施態様１に記載の化合物。
（６） Ｒ１はＨである、実施態様１に記載の化合物。
（７） Ｒ１はＯＨである、実施態様１に記載の化合物。
（８） Ｒ１’はＨである、実施態様１〜７のいずれかに記載の化合物。
（９） Ｒ１’はＦである、実施態様１〜７のいずれかに記載の化合物。
（１０） Ｒ２はＦである、実施態様１〜９のいずれかに記載の化合物。
（１１） Ｒ２はＨである、実施態様１〜９のいずれかに記載の化合物。
（１２） Ｒ２はＯＨである、実施態様１〜９のいずれかに記載の化合物。
（１３） Ｒ２’はＨである、実施態様１〜１２のいずれかに記載の化合物。
（１４） Ｒ３はＨである、実施態様１〜１３のいずれかに記載の化合物。
（１５） ＬはＣＨ２である、実施態様１〜１４のいずれかに記載の化合物。
（１６） Ｌ１はＣＨ２である、実施態様１〜１５のいずれかに記載の化合物。
（１７） ＭはＰ（Ｏ）（ＯＨ）である、実施態様１〜１６のいずれかに記載の化合物。
（１８） ＭはＰ（Ｏ）（ＳＨ）である、実施態様１〜１６のいずれかに記載の化合物。
（１９） ＭはＳ（Ｏ）２である、実施態様１〜１６のいずれかに記載の化合物。
（２０） Ｍ１はＳ（Ｏ）２である、実施態様１〜１９のいずれかに記載の化合物。
（２１） Ｍ１はＰ（Ｏ）（ＯＨ）である、実施態様１〜１９のいずれかに記載の化合物。
（２２） Ｍ１はＰ（Ｏ）（ＳＨ）である、実施態様１〜１９のいずれかに記載の化合物。
（２３） ＸはＯである、実施態様１〜２２のいずれかに記載の化合物。
（２４） ＸはＣＨ２である、実施態様１〜２２のいずれかに記載の化合物。
（２５） Ｘ１はＯである、実施態様１〜２４のいずれかに記載の化合物。
（２６） Ｘ１はＣＨ２である、実施態様１〜２４のいずれかに記載の化合物。
（２７） ＹはＯである、実施態様１〜２６のいずれかに記載の化合物。
（２８） ＹはＮＨである、実施態様１〜２６のいずれかに記載の化合物。
（２９） Ｙ１はＮＨである、実施態様１〜２８のいずれかに記載の化合物。
（３０） Ｙ１はＯである、実施態様１〜２８のいずれかに記載の化合物。
（３１） ＺはＯである、実施態様１〜３０のいずれかに記載の化合物。
（３２） ＺはＮＨである、実施態様１〜３０のいずれかに記載の化合物。
（３３） Ｚ１はＯである、実施態様１〜３２のいずれかに記載の化合物。
（３４） Ｚ１はＣＨ２である、実施態様１〜３２のいずれかに記載の化合物。
（３５） Ｚ１はＮＨである、実施態様１〜３２のいずれかに記載の化合物。
（３６） Ｂ１及びＢ２はそれぞれｂ６：
Figure 2021531277
である、実施態様１〜３５のいずれかに記載の化合物。
（３７） Ｂ１はｂ７であり、Ｂ２はｂ６である、実施態様１〜３５のいずれかに記載の化合物。
Figure 2021531277
（３８） 以下の構造：
Figure 2021531277
Figure 2021531277
である、実施態様１に記載の化合物。
（３９） 前記化合物は、
Figure 2021531277
Figure 2021531277
Figure 2021531277
Figure 2021531277
Figure 2021531277
Figure 2021531277
Figure 2021531277
Figure 2021531277
又はこれらの医薬的に許容される塩形態である、実施態様１に記載の化合物。
（４０）
Figure 2021531277
Figure 2021531277
Figure 2021531277
である化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩形態。
（４１）
Figure 2021531277
Figure 2021531277
Figure 2021531277
Figure 2021531277
又はこれらの医薬的に許容される塩である、実施態様１に記載の化合物。
（４２）
Figure 2021531277
Figure 2021531277
Figure 2021531277
Figure 2021531277
Figure 2021531277
又はこれらの医薬的に許容される塩である、実施態様１に記載の化合物。
（４３）
Figure 2021531277
又はこれらの医薬的に許容される塩である、実施態様１に記載の化合物。
（４４）
Figure 2021531277
又はこれらの医薬的に許容される塩である、実施態様１に記載の化合物。
（４５）
Figure 2021531277
又はこれらの医薬的に許容される塩である、実施態様１に記載の化合物。
（４６） 実施態様１〜４５のいずれかに記載の化合物と、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤、及び医薬的に許容される希釈剤のうちの少なくとも１つと、を含む、医薬組成物。
（４７） 前記組成物は、固体経口剤形である、実施態様４６に記載の医薬組成物。
（４８） 前記組成物は、シロップ剤、エリキシル剤又は懸濁剤である、実施態様４６に記載の医薬組成物。
（４９） ＳＴＩＮＧによって調節される疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、前記治療を必要とする対象に、治療有効量の実施態様１〜４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
（５０） 疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、前記疾患、前記症候群又は前記状態が、ＳＴＩＮＧのアゴニズムによって影響を受けるものであり、前記治療を必要とする対象に、治療有効量の実施態様１〜４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
（５１） 前記疾患、前記症候群又は前記状態はがんである、実施態様５０に記載の方法。
（５２） 前記がんは、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、又は線維肉腫である、実施態様５０又は５１に記載の方法。
（５３） 前記疾患、前記症候群又は前記状態はウイルス感染である、実施態様５０に記載の方法。
（５４） 前記ウイルス感染はＢ型肝炎である、実施態様５０に記載の方法。
（５５） ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌又は線維肉腫である疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、前記治療を必要とする対象に、治療有効量の実施態様４６〜４８のいずれかに記載の組成物を投与することを含む、方法。
（５６） 前記ウイルス感染はＢ型肝炎である、実施態様５５に記載の方法。
（５７） 疾患、症候群又は状態を治療する際に使用するためのものであり、前記疾患、前記症候群又は前記状態は、ＳＴＩＮＧのアゴニズムによって影響を受ける、実施態様１〜４５のいずれかに記載の化合物、又は実施態様４６〜４８のいずれかに記載の組成物。
（５８） ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌又は線維肉腫である疾患、症候群又は状態を治療する際に使用するための、実施態様１〜４５のいずれかに記載の化合物、又は実施態様４６〜４８のいずれかに記載の組成物。
（５９） 前記疾患、前記症候群又は前記状態は、ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌又は線維肉腫である、実施態様５７又は５８に記載の化合物。

Claims (59)

  1. 式（Ｉ）の化合物であって：
    Figure 2021531277
     式中、
    Ｂ１及びＢ２は、独立して、ｂ１、ｂ２、ｂ３、ｂ４、ｂ５、ｂ６、ｂ７、ｂ８、ｂ９、ｂ１０、ｂ１１、ｂ１２、ｂ１３、ｂ１４、ｂ１５、ｂ１６、ｂ１７、ｂ１８、ｂ１９、ｂ２０、ｂ２１、ｂ２２、ｂ２３、ｂ２４、ｂ２５、ｂ２６、ｂ２７、ｂ２８、ｂ２９、又はｂ３０：
    Figure 2021531277
     であり、
    Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、任意選択で置換されたＣ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜３アルコキシ）、又は任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルであり、
    Ｒ１’は、水素、フルオロ、又はヒドロキシであり、ただし、Ｒ１’がフルオロのとき、Ｒ１は水素又はフルオロであり、
    Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、任意選択で置換されたＣ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜３アルコキシ）、又は任意選択で置換されたＣ１〜３アルキルであり、かつＲ３は水素であり、
    あるいは、Ｒ３は−ＣＨ２−であり、かつＲ２は−Ｏ−であって、Ｒ２、Ｒ３、並びにＲ２及びＲ３が結合している原子は、五員環を形成し、
    Ｒ２’は、水素、フルオロ、又はヒドロキシであり、ただし、Ｒ２’がフルオロのとき、Ｒ２は水素又はフルオロであり、
    Ｒ３は水素、フルオロ、ＣＨ３、又はＣＨ２Ｆであり、
    Ｘ１及びＸ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２であり、
    Ｌ及びＬ１は、独立して、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
    Ｙ及びＹ１は、独立して、存在しないか、Ｏ、又はＮＨであり、
    Ｚ及びＺ１は、独立して、Ｏ又はＮＨであり、
    Ｍ及びＭ１のうちの一方は
    Figure 2021531277
     であり、Ｍ及びＭ１のうちの他方は
    Figure 2021531277
     であり、
    （ｉ）Ｍが
    Figure 2021531277
     であるとき、Ｙ及びＺのうちの一方はＮＨであり、Ｙ及びＺのうちの他方はＯであり、かつ
    （ｉｉ）Ｍ１が
    Figure 2021531277
     であるとき、Ｙ１及びＺ１のうちの一方はＮＨであり、Ｙ１及びＺ１のうちの他方はＯであり、
    （ｉｉｉ）Ｙが存在しないとき、Ｌは−ＣＨ２ＣＨ２であり、Ｍは
    Figure 2021531277
     であり、かつ
    （ｉｖ）Ｙ１が存在しないとき、Ｌ１は存在せず、Ｍ１は
    Figure 2021531277
     であり、
    Ｒ４は、ヒドロキシ、メチル、ＢＨ３、又は−ＳＲ５であり、
    Ｒ５は、水素、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｒ６、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２Ｒ６であり、
    Ｒ６は、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、又は任意選択で置換されたＣ１〜２０アルキルである、
    化合物、
    又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態。
  2. Ｒ１又はＲ２は、１〜７個のハロゲン、メトキシ、又は任意選択で置換されたＣ６〜１０アリールで任意選択で置換された、Ｃ１〜３アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記Ｃ６〜１０アリールは、１〜２個のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、又はシアノで任意選択で置換されている、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１又はＲ２は、１〜３個のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、又はヒドロキシで置換されたＣ１〜３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１はＦである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１はＨである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１はＯＨである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１’はＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ１’はＦである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ２はＦである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ２はＨである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ２はＯＨである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ２’はＨである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ３はＨである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. ＬはＣＨ２である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｌ１はＣＨ２である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. ＭはＰ（Ｏ）（ＯＨ）である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. ＭはＰ（Ｏ）（ＳＨ）である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  19. ＭはＳ（Ｏ）２である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｍ１はＳ（Ｏ）２である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｍ１はＰ（Ｏ）（ＯＨ）である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｍ１はＰ（Ｏ）（ＳＨ）である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
  23. ＸはＯである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. ＸはＣＨ２である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｘ１はＯである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｘ１はＣＨ２である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
  27. ＹはＯである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. ＹはＮＨである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｙ１はＮＨである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｙ１はＯである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  31. ＺはＯである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. ＺはＮＨである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｚ１はＯである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｚ１はＣＨ２である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｚ１はＮＨである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｂ１及びＢ２はそれぞれｂ６：
    Figure 2021531277
     である、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｂ１はｂ７であり、Ｂ２はｂ６である、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2021531277
  38. 以下の構造：
    Figure 2021531277
    Figure 2021531277
     である、請求項１に記載の化合物。
  39. 前記化合物は、
    Figure 2021531277
    Figure 2021531277
    Figure 2021531277
    Figure 2021531277
    Figure 2021531277
    Figure 2021531277
    Figure 2021531277
    Figure 2021531277
     又はこれらの医薬的に許容される塩形態である、請求項１に記載の化合物。
  40. Figure 2021531277
    Figure 2021531277
    Figure 2021531277
     である化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩形態。
  41. Figure 2021531277
    Figure 2021531277
    Figure 2021531277
    Figure 2021531277
     又はこれらの医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  42. Figure 2021531277
    Figure 2021531277
    Figure 2021531277
    Figure 2021531277
    Figure 2021531277
     又はこれらの医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  43. Figure 2021531277
     又はこれらの医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  44. Figure 2021531277
     又はこれらの医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  45. Figure 2021531277
     又はこれらの医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  46. 請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤、及び医薬的に許容される希釈剤のうちの少なくとも１つと、を含む、医薬組成物。
  47. 前記組成物は、固体経口剤形である、請求項４６に記載の医薬組成物。
  48. 前記組成物は、シロップ剤、エリキシル剤又は懸濁剤である、請求項４６に記載の医薬組成物。
  49. ＳＴＩＮＧによって調節される疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、前記治療を必要とする対象に、治療有効量の請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  50. 疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、前記疾患、前記症候群又は前記状態が、ＳＴＩＮＧのアゴニズムによって影響を受けるものであり、前記治療を必要とする対象に、治療有効量の請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  51. 前記疾患、前記症候群又は前記状態はがんである、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記がんは、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、又は線維肉腫である、請求項５０又は５１に記載の方法。
  53. 前記疾患、前記症候群又は前記状態はウイルス感染である、請求項５０に記載の方法。
  54. 前記ウイルス感染はＢ型肝炎である、請求項５０に記載の方法。
  55. ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌又は線維肉腫である疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、前記治療を必要とする対象に、治療有効量の請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
  56. 前記ウイルス感染はＢ型肝炎である、請求項５５に記載の方法。
  57. 疾患、症候群又は状態を治療する際に使用するためのものであり、前記疾患、前記症候群又は前記状態は、ＳＴＩＮＧのアゴニズムによって影響を受ける、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の組成物。
  58. ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌又は線維肉腫である疾患、症候群又は状態を治療する際に使用するための、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の組成物。
  59. 前記疾患、前記症候群又は前記状態は、ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌又は線維肉腫である、請求項５７又は５８に記載の化合物。
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