TWI808092B - 作為干擾素基因調節劑之刺激劑的環狀二核苷酸 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、包含式(I)或(II)之化合物的醫藥組合物及其用途，其中各種馬庫西群如本文所描述。

Description

作為干擾素基因調節劑之刺激劑的環狀二核苷酸
本發明係關於式(I)、(II)、(A)或(B)之化合物或其任何亞類或其醫藥學上可接受之鹽，及包含式(I)、(II)、(A)或(B)之化合物或其任何亞類或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物、組合及藥劑。本發明亦係關於此類化合物、組合、組合物及藥劑在其中調節STING (干擾素基因之刺激劑)有益之諸如炎症、過敏性及自體免疫疾病、感染性疾病、癌症、癌前症候群之疾病及病狀的治療中及作為疫苗佐劑的用途。
新穎免疫治療方法正在改變癌症治療，然而僅一部分患者對此等免疫療法起反應。免疫療法失敗之一種假設為腫瘤微環境未能支持免疫細胞，包括CD8+ T細胞之募集。已知實體腫瘤中CD8+ T細胞之存在與結腸直腸癌(Galon J等人, 2006)、乳癌(Mahmoud SM等人, 2011)、黑素瘤(Azimi F等人, 2012)、卵巢癌(Zhang L等人, 2003)及其他癌症中之較佳預後有關。近期工作已證實腫瘤駐留宿主抗原呈遞細胞中STING路徑之活化為誘導在活體內針對腫瘤衍生之抗原的自發性CD8+ T細胞反應所需的(Woo.等, 2014)。
STING (干擾素基因之刺激劑；亦稱為THEM173、MITA、ERIS及MPYS)為在胸腺、脾臟、胎盤以及THP1人類單核細胞中表現之內質網(ER)跨膜蛋白。STING路徑由細菌感染產生之外源性環狀二核苷酸(CDN)或結構上不同之內源性CDN (諸如由環狀GMP-AMP合酶(cGAS)響應於感測到胞質雙股DNA (dsDNA)所產生之環狀GMP-AMP (cGAMP))活化(Ablasser等人, 2013；Diner等人, 2013)。STING之胞質域形成二聚體，且CDN結合在二聚體界面處(Burdette, D.L.等人, 2011)。在配位體結合後，STING之胞質尾部充當TBK-1及IRF-3之銜接子，從而引起其磷酸化。磷酸化之IRF-3進入核中以誘導編碼I型IFN及用於促進細胞間宿主免疫防禦之細胞因子之基因的轉錄(Keating等人, 2011)。
cGAMP為由一個3'-5'磷酸二酯及一個2'-5'磷酸二酯鍵聯之異二聚體(2',3'-cGAMP)，而細菌CDN通過可含有兩個鳥苷、兩個腺苷或各一個之兩個3'-5'磷酸二酯鍵聯而鍵聯(3',3'-CDN) (Davies, B. W., 2012)。2',3'-cGAMP對人類STING之親和力非常高，解離常數與細菌3',3'-CDN之＞1 uM相比為4.59 nM (Zhang, X.等人, 2013；Ablasser, A.等人, 2013；Diner等人, 2013)。然而，天然CDN對由存在於宿主細胞或系統循環中之磷酸二酯酶降解敏感(Yan等人, 2008)。為改良水解穩定性，開發了在磷酸酯橋處之非橋接氧原子經硫原子取代之合成CDN化合物。已發現內源性cGAMP之雙硫代磷酸酯類似物(ML cGAMP)對由ENPP1磷酸二酯酶水解具抗性；因此，在誘導人類THP-1細胞中之IFN-β分泌方面更有效(Li等人, 2014)。類似地，R,R-二硫修飾之環狀di-AMP (CDA) (ML RR-S2 CDA及RR-S2 CDA相較於CDA顯示增加之I型IFN產生(Leticia C.,等人, 2015)。此外，將ML RR-S2 CDA腫瘤內注射至B16黑素瘤腫瘤中在大多數ML RR-S2 CDA治療之小鼠中產生完全腫瘤消除且誘導持久之全身性抗原特異性CD8+ T-細胞免疫。此外，其完全預防第二腫瘤再攻擊。在4T-1乳癌及MC26結腸癌模型中觀測到類似結果。
在本發明之一個實施例中，提供一種式(I)、(II)、(A)或(B)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物。
在一個實施例中，為式(I)或式(II)之化合物：(I)或(II)； 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： Qa 及Qb 各獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環基、芳基及雜芳基可視情況經一個、兩個、三個、四個或五個R1 取代； R1 各獨立地為氫、鹵素、-NO2 、-CN、-ORcl 、-SRcl 、-N(Rcl )2 、-C(O)Rcl 、-CO2 Rcl 、-C(O)C(O)Rcl 、-C(O)CH2 C(O)Rcl 、-C(O)N(Rcl )2 、-C(=NRcl )N(Rcl )2 、-C(=NORcl )Rcl 、-S(O)Rcl 、-S(O)2 Rcl 、-SO2 N(Rcl )2 、-OC(O)Rcl 、-N(Rcl )C(O)Rcl 、-NRcl N(Rcl )2 、-N(Rcl )C(=NRcl )N(Rcl )2 、-N(Rcl )C(O)N(Rcl )2 、-N(Rcl )SO2 N(Rcl )2 、-N(Rcl )SO2 Rcl 、-N(Rcl )SO2 NRcl C(=O)ORcl 、-OC(O)N(Rcl )2 或Rcl ； Rcl 各獨立地為H、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-12 環烷基、C3-12 環烷基-C1-6 烷基-、雜環基、雜環基-C1-6 烷基-、芳基、芳基-C1-6 烷基-、雜芳基或雜芳基-C1-6 烷基-，其中C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-12 環烷基、C3-12 環烷基-C1-6 烷基-、雜環基、雜環基-C1-6 烷基-、芳基、芳基-C1-6 烷基-、雜芳基及雜芳基-C1-6 烷基-可經一或多個選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、鹵素、C1-6 烷氧基、-NO2 、-NRns Rns 、-OH、=O或COORcs ；或 或者，與同一N原子連接之兩個Rcl 可與該N原子一起形成4-7員雜環，其含有至多一個選自O、S或NRns 之其他雜原子，且其中該4-7員雜環視情況經至多三個選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷氧基、C2-6 羥烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基； Rns 各獨立地為H、Rcs 、Rcs -C(O)-、Rcs -S(O)2 -、Rcs Rcs N-C(O)-或Rcs Rcs NS(O)2 -； Rcs 各獨立地為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 鹵烯基或C2 -C6 鹵炔基；或 或者，與同一N原子連接之兩個Rcs 可與該N原子一起形成4-7員雜環，其含有至多一個選自O、S或NRns 之其他雜原子，其中該4-7員雜環視情況經至多三個選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷氧基、C2-6 羥烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基； Ra1 及Rb1 各獨立地為H、CN、C3-6 環烷基、Rcs 、-ORcs 、-SRcs 、-CH2 N3 、-CH2 NRcs Rcs 或-CH2 ORcs ，其中C3-6 環烷基及Rcs 視情況經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、OMe、NMe2 、CN或N3 ； Ra4 及Rb4 各獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、OH、CN、N3 、Rcs 、-CH2 ORcs 、-CH2 SRcs 、-CH2 N3 、-CH2 NRcs Rcs 、-CO2 Rcs 、-SRcs 及-ORcs ，其中該Rcs 經0-3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、OH、OMe、NMe2 、CN及N3 ； Ra2a 、Ra2b 、Rb3a 、Rb3b 、R3b2a 、R3b2b 、R2a3a 及R2a3b 各獨立地為H、鹵素、CN、N3 、-CH2 N3 、-CH2 NRcs Rcs 、-CO2 Rcs 、-CH2 ORcs 、-CH2 SRcs 、-C3-6 環烷基、-Rcs 、-NRn Rn 、-OCH2 CO2 Rcs 或-OR0 ，其中-Rcs 及-CH2 NRcs Rcs 、-CO2 Rcs 、-CH2 ORcs 、-CH2 SRcs 及-OCH2 CO2 Rcs 中之Rcs 、-NRn Rn 中之Rn 及-OR0 中之R0 可視情況經至多三個選自以下之取代基取代：鹵素、CN、-NMe2 、C1-6 烷氧基、-NO2 、-NRns Rns 、-OH、OMe、=O或COORcs ；或 或者，Ra2a 及Ra2b 、Rb3a 及Rb3b 、R3b2a 及R3b2b 或R2a3a 及R2a3b 可與其所連接之碳原子一起形成4-6員雜環，其含有至多一個選自O、S或NRns 之其他雜原子，且其中該4-6員雜環視情況經至多三個選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷氧基、C2-6 羥烷氧基、側氧基、硫羰基、NMe2 、氰基或鹵基； R0 為氫、Rcl 或Rcl -C(O)-； Ra3 、Rb2 、R3b3 及R2a2 各獨立地為H、鹵素、CN、N3 、-P(=O)(ORcs )2 、C3-6 環烷基、Rcs 、-C≡C-Cl、-CH2 N3 、-CH2 NRcs Rcs 、-CO2 Rcs 、-CH2 ORcs 或-CH2 SRcs ；其中C3-6 環烷基及Rcs 視情況經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、OMe、側氧基、NMe2 、CN或N3 ； Ra5a 、Ra5b 、Rb5a 及Rb5b 各獨立地為H、F、Rcs ，其中Rcs 視情況經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、OMe、NMe2 、CN或N3 ； Rn 獨立地為氫、Rcl 、Rcl -C(=O)-、Rcl -S(=O)2 -、Rcl Rcl N-C(=O)-、Rcl O-C(=O)-、Rcl Rcl N-S(=O)2 -或Rcl OC(=O)NRcl -S(=O)2 -，其中，與同一N原子連接之兩個Rcl 可與該N原子一起形成4-7員雜環，其含有至多一個選自O、S或NRns 之其他雜原子，其中該4-7員雜環視情況經至多三個選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷氧基、C2-6 羥烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基；或 或者，與同一N原子連接之兩個Rn 可與該N原子一起形成4-7員雜環，其含有至多一個選自O、S或NRns 之其他雜原子，其中該4-7員雜環視情況經至多三個選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷氧基、C2-6 羥烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基； X1 及Y1 各獨立地為O或S； X2 及Y2 各獨立地為SR4 、OR4 、NR4 R4 、BH(OR7 )2 - 或BH(Rb )2 - ；其中，X2 及Y2 中之至少一者為BH(Rb )2 - ； Rb 各獨立地為H、CN、羧基、羧基鹽、C1-6 烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基或烷基胺基羰基，其中C1-6 烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基及烷基胺基羰基各視情況經至多3個選自以下之取代基取代：OH、-P(O)(OH)2 、-OP(O)(OH)2 、CO2 H或F；或 或者，兩個Rb 與其所連接之B原子一起形成4-7員雜環，其含有至多一個選自O、S或NRns 之其他雜原子，其中該4-7員雜環視情況經至多三個選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷氧基、C2-6 羥烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基、CO2 H、-P(O)(OH)2 、-OP(O)(OH)2 或鹵基； R4 各獨立地為H、Rcl 、C1-20 烷基、CH2 COOR5 、CH2 OC(O)R5 、CH2 OCO2 R5 、CH2 CH2 SC(O)R5 、或CH2 CH2 SSCH2 R5 ； R5 各獨立地為Rcl 、C1-20 烷基、C1-20 烯基或C1-20 炔基，其中Rcl 、C1-20 烷基、C1-20 烯基及C1-20 炔基各視情況經1至5個獨立地選自以下之取代基取代：OH、-P(O)(OH)2 、-OP(O)(OH)2 、CO2 H、芳基、環烷基、羥基或氟； R6 係選自由以下組成之群：H、Rn 及R4 ； R7 為H、Rcl 或R4 ；或 或者，兩個R7 與其所連接之-O-B(H)-O-基團一起形成5-7員雜環，其含有至多一個選自O、S或NRns 之其他雜原子，其中該5-7員雜環視情況經至多三個選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷氧基、C2-6 羥烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基、CO2 H、-P(O)(OH)2 、-OP(O)(OH)2 、CO2 H或鹵基； X3 、X4 、Y3 及Y4 各獨立地選自由以下組成之群：O、S及NR6 ；且 Z1 及Z2 係獨立地選自O、S、S(O)、SO2 、NRns 、CH2 、CHF、CF2 、CH2 O、OCH2 、CH2 CH2 、CHFCHF或CH=CH； 前提條件為，在式(I)中，若Qb 為，則Qa 不為； 前提條件為，在式(I)中，若Qb 為，則Qa 不為、、、或； 前提條件為，在式(I)中，若Qb 為，則Qa 不為；且 前提條件為，該化合物不為表A或表B中所列之化合物。
在式(I)化合物之一個實施例中，若Qb 為或，則Qa 不為、、、或。
在式(I)化合物之一個實施例中，若Qb 為或，則Qa 不為。
在式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，Qa 及Qb 各獨立地選自：A1 、A2 、A6 、A7 、A8 、A13 及A14 各獨立地為CR1 或N； A3 、A4 及A5 各獨立地為C或N； A9 為C(R1 )2 、CR1 、N或NRn ； A10 為N、CR1 或NRn ； A11 及A12 各獨立地為C或N； A15 為C(R1 )2 或NRn ； W為O或S； 其中鍵a 、b 、c 、d 及e 中之兩者為雙鍵且其餘三個鍵為單鍵，前提條件為A1 、A2 、A3 、A4 、A5 或A6 均沒有兩個與其連接之雙鍵； 其中鍵f 及g 中僅一者為雙鍵，或鍵f 與g 均為單鍵；且 鍵h 、i 、j 、k 及l 中之每一者可為單鍵或雙鍵，前提條件為A4 、A5 、A6 、A7 、A9 、A11 或A12 均沒有與其連接之兩個雙鍵。
在式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，Qa 及Qb 各獨立地選自：、、、、或。
在式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，R1 各獨立地為氫、鹵素或-N(Rcl )2 ，且Rcl 各獨立地為H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基-C1-6 烷基-、3-6員雜環基、(3-6員雜環基)-C1-6 烷基-、5-6員芳基、(5-6員芳基)-C1-6 烷基-、5-6員雜芳基或(5-6員雜芳基)-C1-6 烷基-。
在式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，X2 及Y2 各獨立地為SH、OH或BH3 - ，其中X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - 。
在式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，Ra2a 、Ra2b 、Rb3a 、Rb3b 、R3b2a 及R3b2b 各獨立地選自H、鹵素、-OH或-O(C1-3 烷基)。在一個實施例中，Ra2a 、Ra2b 、Rb3a 、Rb3b 、R3b2a 及R3b2b 各獨立地選自H、F或OH。
在式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，X3 、X4 、Y3 及Y4 各為O。
在式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，Z1 及Z2 各為O。
在式(I)或(II)之化合物之一個實施例中，化合物具有式(I-X)或(II-X)之結構：或(I-X) (II-X)； 或為其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： Qa 及Qb 各獨立地選自、、、、或； R1 為氫、鹵素或-N(Rcl )2 ； Rcl 為H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基-C1-6 烷基-、3-6員雜環基、(3-6員雜環基)-C1-6 烷基-、5-6員芳基、(5-6員芳基)-C1-6 烷基-、5-6員雜芳基或(5-6員雜芳基)-C1-6 烷基-； Ra2a 、Ra2b 、Rb3a 、Rb3b 、R3b2a 及R3b2b 各獨立地選自H、F、OH或OMe； X2 及Y2 各獨立地選自SH、OH或BH3 - ，其中X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - ；且 Ra4 為H。
在式(I-X)或(II-X)之化合物之一個實施例中，X2 及Y2 中之一者為BH3 - 且另一者為SH或OH。
在式(I)或(II)之化合物或其亞類之一個實施例中，X2 為BH3 - ，且Y2 為SH或OH。在一個實施例中，X2 為SH或OH；且Y2 為BH3 - 。
在式(I)或(II)之化合物或其亞類之一個實施例中，X2 及Y2 中恰好一者為BH3 - 。
在式(I)或(II)之化合物或其亞類之一個實施例中， Qa 及Qb 各獨立地選自Ra2a 、Ra2b 、Rb3a 、Rb3b 、R3b2a 及R3b2b 各獨立地選自H、F或OH。
在式(I)或(II)之化合物或其亞類之一些實施例中， Qa 及Qb 各獨立地選自Ra2a 、Ra2b 、Rb3a 、Rb3b 、R3b2a 及R3b2b 各獨立地選自H或F。
在式(I-X)化合物之一個實施例中， Qa 及Qb 各為； Ra4 為H； Ra2a 及Rb3a 各為H；且 Ra2b 及Rb3b 各為F。
在式(I-X)化合物之一個實施例中， Qa 及Qb 各為； Ra4 為H； Ra2a 及Rb3b 各為H；且 Ra2b 及Rb3a 各為F。
在式(II-X)化合物之一個實施例中， Qa 及Qb 各獨立地選自或； Ra4 為H； Ra2a 及R3b2a 各為H；且 Ra2b 及R3b2b 各為F。
在一個實施例中，化合物具有式(I)之結構，或為其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物。
在式(I)化合物之一個實施例中，化合物具有式(I-A)之結構：(I-A)； 或為其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： Ra2a 、Ra2b 、Rb3a 及Rb3b 各獨立地為H、F或OH； X2 及Y2 各獨立地為SH、OH或BH3 - ； X3 、X4 、Y3 及Y4 各獨立地為O或NH；且 Z1 及Z2 各獨立地為O或S。
在式(I-A)化合物之一個實施例中，化合物具有以下結構(立體化學)：；； (I-A1) (I-A2)；或； (I-A3) (I-A4) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在式(I-A)化合物之一個實施例中，Z1 及Z2 各為O。在式(I-A)化合物之一個實施例中，X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - 。
在式(I)化合物之一個實施例中，化合物具有式(I-B)之結構：(I-B)； 或為其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： X2 及Y2 各選自SH、OH或BH3 - ，其中X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - 。
在式(I-B)化合物之一個實施例中，X2 為BH3 - 且Y2 為-SH或-OH。在另一實施例中，Y2 為BH3 - 且X2 為-SH或-OH。
在式(I)化合物之一個實施例中，化合物具有式(I-C)之結構：(I-C)； 或為其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： X2 及Y2 各選自SH、OH或BH3 - ，其中X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - 。
在式(I-B)化合物之一個實施例中，X2 及Y2 各選自SH、OH或BH3 - ，其中X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - 。
在式(I-C)化合物之一個實施例中，X2 為BH3 - 且Y2 為-SH或-OH。在另一實施例中，Y2 為BH3 - 且X2 為-SH或-OH。
在式(I)化合物之一個實施例中，化合物具有式(I-D)之結構：(I-D)； 或為其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： X2 及Y2 各選自SH、OH或BH3 - ，其中X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - 。
在式(I-D)化合物之一個實施例中，X2 為BH3 - 且Y2 為-SH或-OH。在另一實施例中，Y2 為BH3 - 且X2 為-SH或-OH。
在式(I)化合物之一個實施例中，化合物具有式(I-E)之結構：(I-E)； 或為其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： X2 及Y2 各選自SH、OH或BH3 - ，其中X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - 。
在式(I-E)化合物之一個實施例中，X2 為BH3 - 且Y2 為-SH或-OH。在另一實施例中，Y2 為BH3 - 且X2 為-SH或-OH。
在式(I)化合物之一個實施例中，化合物具有式(I-F)之結構：(I-F)； 或為其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： X2 及Y2 各選自SH、OH或BH3 - ，其中X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - 。
在式(I-F)化合物之一個實施例中，X2 為BH3 - 且Y2 為-SH或-OH。在另一實施例中，Y2 為BH3 - 且X2 為-SH或-OH。
在式(I)化合物或其亞類之一個實施例中，Qa 及Qb 各為或。在一個實施例中，R1 各獨立地為氫、鹵素或-N(Rcl )2 ，且Rcl 各獨立地為H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基-C1-6 烷基-、3-6員雜環基、(3-6員雜環基)-C1-6 烷基-、5-6員芳基、(5-6員芳基)-C1-6 烷基-、5-6員雜芳基或(5-6員雜芳基)-C1-6 烷基-。
在式(I)化合物或其亞類之一個實施例中，Qa 及Qb 各為。
在一個實施例中，化合物具有式(II)之結構，或為其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物。
在式(II)化合物之一個實施例中，化合物具有式(II-A)之結構：(II-A)； 或為其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： Ra2a 、Ra2b 、R3b2b 及R3b2a 各獨立地為H、F或OH； X2 及Y2 各獨立地為SH、OH或BH3 - ； X3 、X4 、Y3 及Y4 各獨立地為O或NH；且 Z1 及Z2 各獨立地為O或S。
在式(II-A)化合物之一個實施例中，Z1 及Z2 各為O。在式(II-A)化合物之一個實施例中，X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - 。
在式(II-A)化合物之一個實施例中，化合物具有以下結構(立體化學)：；； (II-A1) (II-A2)； 或； (II-A3) 或為其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在式(II)化合物之一個實施例中，化合物具有式(II-B)之結構：(II-B)； 或為其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： X2 及Y2 各選自SH、OH或BH3 - ，其中X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - 。
在式(II-B)化合物之一個實施例中，X2 為BH3 - 且Y2 為-SH或-OH。在另一實施例中，Y2 為BH3 - 且X2 為-SH或-OH。
在式(II)化合物之一個實施例中，化合物具有式(II-C)之結構：(II-C)； 或為其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： X2 及Y2 各選自SH、OH或BH3 - ，其中X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - 。
在式(II-C)化合物之一個實施例中，X2 為BH3 - 且Y2 為-SH或-OH。在另一實施例中，Y2 為BH3 - 且X2 為-SH或-OH。
在式(II)化合物之一個實施例中，化合物具有式(II-D)之結構：(II-D)； 或為其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： X2 及Y2 各選自SH、OH或BH3 - ，其中X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - 。
在式(II-D)化合物之一個實施例中，X2 為BH3 - 且Y2 為-SH或-OH。在另一實施例中，Y2 為BH3 - 且X2 為-SH或-OH。
在式(II)化合物之一個實施例中，化合物具有式(II-F)之結構：(II-F)； 或為其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： X2 及Y2 各選自SH、OH或BH3 - ，其中X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - 。
在式(II-F)化合物之一個實施例中，X2 為BH3 - 且Y2 為-SH或-OH。在另一實施例中，Y2 為BH3 - 且X2 為-SH或-OH。
在式(II)化合物或其亞類之一個實施例中，Qa 及Qb 各為或。在一個實施例中，R1 各獨立地為氫、鹵素或-N(Rcl )2 ，且Rcl 各獨立地為H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基-C1-6 烷基-、3-6員雜環基、(3-6員雜環基)-C1-6 烷基-、5-6員芳基、(5-6員芳基)-C1-6 烷基-、5-6員雜芳基或(5-6員雜芳基)-C1-6 烷基-。
在式(I)化合物或其亞類之一個實施例中，Qa 及Qb 各獨立地選自或。
在一個實施例中，本發明係關於式(I-A')或(II-A')之化合物：或(I-A') (II-A')； 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中： Qa 及Qb 各獨立地選自：其中，Qa 及Qb 可視情況經一個、兩個、三個或四個R1 取代；且 R1 各獨立地為氫、F、Cl、Br、-NO2 、-CN、-OH、-SH、-NH2 、-O-C1-3 烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-CH2 -C3-6 環烷基、-S-C1-3 烷基、-S-C3-6 環烷基、-S-CH2 -C3-6 環烷基、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-NH(C3-6 環烷基)、-NH(CH2 -C3-6 環烷基)、-NCH3 (C3-6 環烷基)、-NCH3 (CH2 -C3-6 環烷基)、C1-3 烷基、-C3-6 環烷基、-CH2 -C3-6 環烷基、苯甲基、其中，C1-3 烷基、-C3-6 環烷基、可視情況經至多3個選自以下之基團取代：F、OH、CN、NH2 或OMe。 Ra2a 、Ra2b 、Rb3a 、Rb3b 、R3b2b 及R3b2a 各獨立地為H、F或OH； X2 及Y2 各獨立地為-SH、-OH、-NH2 、BH3 - 、BH(OR7 )2 - 或BH(Rb )2 - ； X3 、X4 、Y3 及Y4 各獨立地為O或NH；且 Z1 及Z2 各獨立地為O或S； Rb 各獨立地為H、CN、羧基、羧基鹽、CH3 或CH2 CH3 ； R7 各獨立地為H或CH3 ；且 其中X2 及Y2 中恰好一者為BH3 - 、BH(OR7 )2 - 或BH(Rb )2 - ； 前提條件為，當X2 為BH3 - 時，Y2 不為OH且當Y2 為BH3 - 時，X2 不為OH。
在一個實施例中，本發明係關於式(I-A''')或(II-A''')之化合物：(I-A''')或(II-A''')； 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中： Qa 及Qb 各獨立地選自：其中，Qa 及Qb 可視情況經一個、兩個、三個或四個R1 取代；且 R1 各獨立地為氫、F、Cl、Br、-NO2 、-CN、-OH、-SH、-NH2 、-O-C1-3 烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-CH2 -C3-6 環烷基、-S-C1-3 烷基、-S-C3-6 環烷基、-S-CH2 -C3-6 環烷基、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-NH(C3-6 環烷基)、-NH(CH2 -C3-6 環烷基)、-NCH3 (C3-6 環烷基)、-NCH3 (CH2 -C3-6 環烷基)、C1-3 烷基、-C3-6 環烷基、-CH2 -C3-6 環烷基、苯甲基、其中，C1-3 烷基、-C3-6 環烷基、可視情況經至多3個選自以下之基團取代：F、OH、CN、NH2 或OMe。 Ra2a 、Ra2b 、Rb3a 、Rb3b 、R3b2b 及R3b2a 各獨立地為H、F或OH； X2 及Y2 各獨立地為-SH、-OH、-NH2 、BH3 - 、BH(OR7 )2 - 或BH(Rb )2 - ； X3 、X4 、Y3 及Y4 各獨立地為O或NH；且 Z1 及Z2 各獨立地為O或S； Rb 各獨立地為H、CN、羧基、羧基鹽、CH3 或CH2 CH3 ； R7 各獨立地為H或CH3 ；且 其中X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - 、BH(OR7 )2 - 或BH(Rb )2 - ； 前提條件為，當Ra2b 、Rb3b 及R3b2b 各為OH；Ra2a 、Rb3a 及R3b2a 各為H；X3 、X4 、Y3 及Y4 各為O；Z1 及Z2 各為O；且X2 為BH3 - 時，則Y2 不為OH或BH3 - ；且 前提條件為，當Ra2b 、Rb3b 及R3b2b 各為OH；Ra2a 、Rb3a 及R3b2a 各為H；X3 、X4 、Y3 及Y4 各為O；Z1 及Z2 各為O；且Y2 為BH3 - 時，則X2 不為OH或BH3 - 。
在一個實施例中，本發明係關於式(I-A")化合物：(I-A'')； 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中： Qa 及Qb 各獨立地選自：其中，Qa 及Qb 可視情況經一個、兩個、三個或四個R1 取代；且 R1 各獨立地為氫、F、Cl、Br、-NO2 、-CN、-OH、-SH、-NH2 、-O-C1-3 烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-CH2 -C3-6 環烷基、-S-C1-3 烷基、-S-C3-6 環烷基、-S-CH2 -C3-6 環烷基、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-NH(C3-6 環烷基)、-NH(CH2 -C3-6 環烷基)、-NCH3 (C3-6 環烷基)、-NCH3 (CH2 -C3-6 環烷基)、C1-3 烷基、-C3-6 環烷基、-CH2 -C3-6 環烷基、苯甲基、其中，C1-3 烷基、-C3-6 環烷基、可視情況經至多3個選自以下之基團取代：F、OH、CN、NH2 或OMe。 Ra2a 、Ra2b 、Rb3a 、Rb3b 、R3b2b 及R3b2a 各獨立地為H、F或OH； X2 及Y2 各獨立地為-SH、-OH、-NH2 、BH3 - 、BH(OR7 )2 - 或BH(Rb )2 - ； X3 、X4 、Y3 及Y4 各獨立地為O或NH；且 Z1 及Z2 各獨立地為O或S； Rb 各獨立地為H、CN、羧基、羧基鹽、CH3 或CH2 CH3 ；且 R7 各獨立地為H或CH3 ； 其中X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - 、BH(OR7 )2 - 或BH(Rb )2 - 。
在一個實施例中，本發明之化合物係選自：；；；；；；；；；；；；；；或； 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物。
在一個實施例中，本發明係關於式(A)化合物，(A)； 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： Qa 及Qb 各獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基及雜芳基可視情況經一個、兩個、三個、四個或五個R1 取代； R1 各獨立地為氫、鹵素、-NO2 、-CN、-ORcl 、-SRcl 、-N(Rcl )2 、-C(O)Rcl 、-CO2 Rcl 、-C(O)C(O)Rcl 、-C(O)CH2 C(O)Rcl 、-C(O)N(Rcl )2 、-C(=NRcl )N(Rcl )2 、-C(=NORcl )Rcl 、-S(O)Rcl 、-S(O)2 Rcl 、-SO2 N(Rcl )2 、-OC(O)Rcl 、-N(Rcl )C(O)Rcl 、-NRcl N(Rcl )2 、-N(Rcl )C(=NRcl )N(Rcl )2 、-N(Rcl )C(O)N(Rcl )2 、-N(Rcl )SO2 N(Rcl )2 、-N(Rcl )SO2 Rcl 、-N(Rcl )SO2 NRcl C(=O)ORcl 、-OC(O)N(Rcl )2 或Rcl ； Rcl 各獨立地為H、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-12 環烷基、C3-12 環烷基-C1-6 烷基-、雜環基、雜環基-C1-6 烷基-、芳基、芳基-C1-6 烷基-、雜芳基或雜芳基-C1-6 烷基-，其中C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-12 環烷基、C3-12 環烷基-C1-6 烷基-、雜環基、雜環基-C1-6 烷基-、芳基、芳基-C1-6 烷基-、雜芳基及雜芳基-C1-6 烷基-可經一或多個選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、鹵素、C1-6 烷氧基、-NO2 、-NRns Rns 、-OH、=O或COORcs ；或 Rns 各獨立地為H、Rcs 、Rcs -C(O)-、Rcs -S(O)2 -、Rcs Rcs N-C(O)-或Rcs Rcs NS(O)2 -； Rcs 各獨立地為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 鹵烯基或C2 -C6 鹵炔基；或 或者，與同一N原子連接之兩個Rcs 可與該N原子一起形成4-7員雜環，其含有至多一個選自O、S或NRns 之其他雜原子，其中該4-7員雜環視情況經至多三個選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷氧基、C2-6 羥烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基； X2 及Y2 各獨立地為SR4 、OR4 、NR4 R4 、BH(OR7 )2 - 或BH(Rb )2 - ；其中，X2 及Y2 中之至少一者為BH(Rb )2 - ；且 Rb 各獨立地為H、CN、羧基、羧基鹽、C1-6 烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基或烷基胺基羰基，其中該C1-6 烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基及烷基胺基羰基各視情況經至多3個選自以下之取代基取代：OH、-P(O)(OH)2 、-OP(O)(OH)2 、CO2 H或F。
在式(A)化合物之一個實施例中，X2 及Y2 各選自-OH、-SH或BH3 - ，其中X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - 。
在式(A)化合物之一個實施例中，Qa 及Qb 各獨立地選自：、、、、或；且 R1 各獨立地為氫、鹵素或-N(Rcl )2 ，且Rcl 各獨立地為H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基-C1-6 烷基-、3-6員雜環基、(3-6員雜環基)-C1-6 烷基-、5-6員芳基、(5-6員芳基)-C1-6 烷基-、5-6員雜芳基或(5-6員雜芳基)-C1-6 烷基-。
在一個實施例中，本發明係關於式(B)化合物，(B)； 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： Qa 及Qb 各獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基及雜芳基可視情況經一個、兩個、三個、四個或五個R1 取代； R1 各獨立地為氫、鹵素、-NO2 、-CN、-ORcl 、-SRcl 、-N(Rcl )2 、-C(O)Rcl 、-CO2 Rcl 、-C(O)C(O)Rcl 、-C(O)CH2 C(O)Rcl 、-C(O)N(Rcl )2 、-C(=NRcl )N(Rcl )2 、-C(=NORcl )Rcl 、-S(O)Rcl 、-S(O)2 Rcl 、-SO2 N(Rcl )2 、-OC(O)Rcl 、-N(Rcl )C(O)Rcl 、-NRcl N(Rcl )2 、-N(Rcl )C(=NRcl )N(Rcl )2 、-N(Rcl )C(O)N(Rcl )2 、-N(Rcl )SO2 N(Rcl )2 、-N(Rcl )SO2 Rcl 、-N(Rcl )SO2 NRcl C(=O)ORcl 、-OC(O)N(Rcl )2 或Rcl ； Rcl 各獨立地為H、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-12 環烷基、C3-12 環烷基-C1-6 烷基-、雜環基、雜環基-C1-6 烷基-、芳基、芳基-C1-6 烷基-、雜芳基或雜芳基-C1-6 烷基-，其中C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-12 環烷基、C3-12 環烷基-C1-6 烷基-、雜環基、雜環基-C1-6 烷基-、芳基、芳基-C1-6 烷基-、雜芳基及雜芳基-C1-6 烷基-可經一或多個選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、鹵素、C1-6 烷氧基、-NO2 、-NRns Rns 、-OH、=O或COORcs ；或 Rns 各獨立地為H、Rcs 、Rcs -C(O)-、Rcs -S(O)2 -、Rcs Rcs N-C(O)-或Rcs Rcs NS(O)2 -； Rcs 各獨立地為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 鹵烯基或C2 -C6 鹵炔基；或 或者，與同一N原子連接之兩個Rcs 可與該N原子一起形成4-7員雜環，其含有至多一個選自O、S或NRns 之其他雜原子，其中該4-7員雜環視情況經至多三個選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷氧基、C2-6 羥烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基； R3b2a 及R3b2b 各獨立地為H、鹵素、-OH或-O(C1-3 烷基)； X2 及Y2 各獨立地為SR4 、OR4 、NR4 R4 、BH(OR7 )2 - 或BH(Rb )2 - ；其中，X2 及Y2 中之至少一者為BH(Rb )2 - ；且 Rb 各獨立地為H、CN、羧基、羧基鹽、C1-6 烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基或烷基胺基羰基，其中該C1-6 烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基及烷基胺基羰基各視情況經至多3個選自以下之取代基取代：OH、-P(O)(OH)2 、-OP(O)(OH)2 、CO2 H或F。
在式(B)化合物之一個實施例中，X2 及Y2 各選自-OH、-SH或BH3 - ，其中X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - 。
在式(B)化合物之一個實施例中，Qa 及Qb 各獨立地選自：、、、、或；且 R1 各獨立地為氫、鹵素或-N(Rcl )2 ，且Rcl 各獨立地為H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基-C1-6 烷基-、3-6員雜環基、(3-6員雜環基)-C1-6 烷基-、5-6員芳基、(5-6員芳基)-C1-6 烷基-、5-6員雜芳基或(5-6員雜芳基)-C1-6 烷基-。
在式(B)化合物之一個實施例中，R3b2a 及R3b2b 各獨立地選自H、F或OH。
在一個實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I)、(II)、(A)或(B)之化合物或其任何亞類或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個實施例中，本發明係關於一種治療個體之其中調節STING有益之疾病或病狀的方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(A)或(B)之化合物或其任何亞類或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物。
在一個實施例中，本發明係關於一種調節STING之方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(A)或(B)之化合物或其任何亞類或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物。
在一個實施例中，本發明係關於一種治療癌症之方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(A)或(B)之化合物或其任何亞類或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物。
在一個實施例中，本發明係關於一種治療疾病之方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(A)或(B)之化合物或其任何亞類或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中該疾病係選自癌症、類風濕性關節炎、銀屑病、對器官移植物之急性排斥反應、過敏性哮喘或克羅恩氏病(Crohn's disease)。在一個實施例中，本發明係關於一種式(I)、(II)、(A)或(B)之化合物或其任何亞類或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其用於治療個體之其中調節STING有益之疾病或病狀。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)、(II)、(A)或(B)之化合物或其任何亞類或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其用於調節STING。
在一個實施例中，本發明係關於一種式(I)、(II)、(A)或(B)之化合物或其任何亞類或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其用於治療癌症。
在一個實施例中，本發明係關於一種式(I)、(II)、(A)或(B)之化合物或其任何亞類或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其用於治療疾病，其中該疾病係選自癌症、類風濕性關節炎、銀屑病、對器官移植物之急性排斥反應、過敏性哮喘或克羅恩氏病。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2017年8月30日申請之美國臨時專利申請案第62/552,148號及2018年4月20日申請之美國臨時專利申請案第62/660,565號之權益，該等臨時專利申請案之揭示內容出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。定義
應瞭解，本文中所用之術語僅係用於描述特定實施例之目的且不旨在具限制性。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本申請案所屬技術者通常所理解相同之含義。雖然類似或等效於本文所描述之方法及材料的任何方法及材料均可在本申請案之實踐或測試中使用，但本文中描述了代表性方法及材料。
遵循長期以來之專利法慣例，術語「一個(或一種)(a或an)」及「該」在用於本申請案(包括申請專利範圍)中時係指「一或多個(或一或多種)」。因此，例如，提及「載劑」包括一或多種載劑、兩種或更多種載劑及類似情況之混合物。
除非另外指出，否則表述本說明書及申請專利範圍中所用之成分、反應條件等之量的所有數字均應被理解為在所有情況下由術語「約」修飾。因此，除非指示為相反，否則本說明書及隨附申請專利範圍中所闡述之數值參數為近似值，其可視藉由本申請設法獲得之所需特性而變化。
術語「本發明之化合物」或「本發明之化合物」係指如本文所揭示之式(I)、(II)、(III)、(A)或(B)之化合物或其任何亞類或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物。
本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可含有一或多個不對稱中心，且因此可產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構體形式，該等異構體形式可根據絕對立體化學關於胺基酸定義為(R )-或(S )-或定義為(D)-或(L)-。本發明意在包括所有此類可能之異構體，以及其外消旋及光學純形式，無論其在本文中是否被特定地描繪。光學活性(+)及(-)、(R )-及(S )-或(D)-及(L)-異構體可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備，或使用例如層析及分步結晶之習知技術進行解析。用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適合之光學純前驅體對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)解析外消旋物(或鹽或衍生物之外消旋物)。當本文所描述之化合物含有烯屬雙鍵或其他幾何不對稱中心時，且除非另外指定，否則化合物旨在包括E與Z幾何異構體兩者。同樣地，亦旨在包括所有互變異構體形式。
「立體異構體」係指由相同鍵鍵結之相同原子組成但具有不同三維結構的化合物，其不可互換。本發明涵蓋各種立體異構體及其混合物且包括「對映異構體」，其係指分子互為彼此之不可重疊鏡像的兩種立體異構體。
「互變異構體」係指質子自分子之一個原子移至同一分子之另一原子。本發明包括任何該等化合物之互變異構體。
如本文所用之術語「醫藥組合」、「治療劑組合」或「組合」係指包含至少兩種治療活性劑之單一劑型，或一起或分開地包含至少兩種治療活性劑以在組合療法中使用之分開的劑型。舉例而言，一種治療活性劑可配製成一種劑型，且另一種治療活性劑可配製成單一或不同劑型。舉例而言，一種治療活性劑可配製成固體口服劑型，而第二治療活性劑可配製成用於非經腸投與之溶液劑型。
本文中所用之化學命名方案及結構圖為I.U.P.A.C.命名系統之改良形式，使用ACD/Name 9.07版軟體程式、ChemDraw Ultra 11.0.1版及/或ChemDraw Ultra 14.0版軟體命名程式(CambridgeSoft)。對於本文採用之複雜化學名稱，將基團前面所連接之基團命名為取代基。舉例而言，環丙基乙基包含乙基主鏈與環丙基取代基。除了如下文所描述，在本文之化學結構圖中標識了所有鍵，除了一些碳原子，其假定鍵結至足夠之氫原子以完成價數。
術語「組合物」或「調配物」表示一或多種呈諸如固體、液體、氣體或其混合物之物理形式的物質。組合物之一個實例為醫藥組合物，亦即，與醫學治療有關、經製備用於醫學治療或在醫學治療中使用之組合物。
如本文所用，「醫藥學上可接受」意謂適合與人類及動物組織接觸使用而沒有過度毒性、刺激、過敏反應及類似情況，與合理效益/風險比相稱，且對其在合理醫學判斷範疇內之預期用途為有效的。
「鹽」包括活性劑之衍生物，其中該活性劑藉由製備酸或鹼加成鹽進行修飾。較佳地，鹽為醫藥學上可接受之鹽。此類鹽包括但不限於醫藥學上可接受之酸加成鹽、醫藥學上可接受之鹼加成鹽、醫藥學上可接受之金屬鹽、銨鹽及烷基化銨鹽。酸加成鹽包括無機酸以及有機酸之鹽。適合之無機酸之代表性實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸及類似物。適合之有機酸之代表性實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、苦杏仁酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、丁二酸、甲磺酸、乙磺天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對胺基苯甲酸、麩胺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、羥基萘酸鹽、甘油磷酸鹽、酮戊二酸鹽及類似物。鹼加成鹽包括但不限於乙二胺、N-甲基-葡糖胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、二乙醇胺、普魯卡因、N-苯甲基苯乙基胺、二乙胺、哌嗪、參(羥基甲基)-胺基甲烷、氫氧化四甲基銨、三乙基胺、二苯甲基胺、苯胺(ephenamine)、脫氫樅胺、N-乙基哌啶、苯甲基胺、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、鹼性胺基酸(例如離胺酸及精胺酸)、雙環己胺及類似物。金屬鹽之實例包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽及類似物。銨鹽及烷基化銨鹽之實例包括銨、甲基銨、二甲基銨、三甲基銨、乙基銨、羥基乙基銨、二乙基銨、丁基銨、四甲基銨鹽及類似物。有機鹼之實例包括離胺酸、精胺酸、胍、二乙醇胺、膽鹼及類似物。用於製備醫藥學上可接受之鹽及其調配物之標準方法為此項技術中熟知的，且揭示於各種參考文獻中，包括例如「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」, A. Gennaro編, 第20版, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA。
如本文所用，「溶劑合物」意謂藉由溶劑化(溶劑分子與本發明之活性劑之分子或離子的組合)形成之複合物，或由溶質離子或分子(本發明之活性劑)與一或多個溶劑分子組成之聚集物。在本發明中，較佳溶劑合物為水合物。水合物之實例包括但不限於半水化合物、單水合物、二水合物、三水合物、六水合物等。一般熟習此項技術者應理解，本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽亦可以溶劑合物形式存在。溶劑合物典型地係經由水合作用形成，水合作用為本發明化合物之製備的一部分；或通過由本發明之無水化合物自然吸收水分而形成。包括水合物之溶劑合物可以化學計量比存在，例如每個溶劑合物或每個水合物分子具有兩個、三個、四個鹽分子。另一種可能為例如兩個鹽分子為與三個、五個、七個溶劑或水合物分子化學計量相關的。用於結晶之溶劑(諸如乙醇，尤其甲醇及乙醇；醛；酮，尤其丙酮；酯，例如乙酸乙酯)可嵌入晶格中。較佳為醫藥學上可接受之溶劑。
術語「賦形劑」、「載劑」及「媒劑」在整個本申請案中可互換使用且表示與本發明之化合物一起投與之物質。
「治療有效量」意謂當為治療疾病或其他不希望之醫學病狀而向患者投與化合物或治療活性劑時，足以關於該疾病或病狀產生有益作用之量。治療有效量將視所選化合物或治療活性劑之類型、疾病或病狀及其嚴重程度及要治療之患者的年齡、重量等而變化。確定給定化合物或治療活性劑之治療有效量在此項技術之一般技術範圍內且不需要超過常規之實驗。
如本文所用之「治療(Treating或treatment)」涵蓋治療具有相關疾病或病狀之哺乳動物、較佳為人類之相關疾病或病狀，且包括： 特定而言，當此類哺乳動物易患該病狀但尚未診斷為患有該病狀時，預防哺乳動物發生該疾病或病狀； 抑制該疾病或病狀，亦即，抑制其發展； 緩解該疾病或病狀，亦即，使該疾病或病狀消退；或 緩解由該疾病或病狀產生之症狀，亦即，在未解決潛在疾病或病狀之情況下緩解疼痛。如本文所用，術語「疾病」及「病狀」可互換使用或可為不同的，因為特定病或病狀可能不具有已知致病媒介(使得病原學尚未清楚)且因此其尚末被識別為疾病，而是僅識別為不希望之病狀或症候群，其中臨床醫師已鑑定出或多或少特定集合之症狀。
本文揭示之發明亦意在涵蓋所揭示之化合物的活體內代謝產物。此類產物可能由例如所投與化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、酯化及類似過程產生，主要係歸因於酶過程。因此，本發明包括藉由包括將本發明之化合物投與哺乳動物足以產生其代謝產物之一段時間的方法所產生的化合物。此類產物典型地係如下來鑑定：藉由以可偵測劑量將放射性標記之本發明化合物投與動物，諸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人類，允許有足夠時間發生代謝，且將其轉化產物自尿液、血液或其他生物樣品分離。
如本文所用，「個體」可為人類、非人類靈長類動物、哺乳動物、大鼠、小鼠、奶牛、馬、豬、綿羊、山羊、狗、貓及類似動物。術語「個體」及「患者」在本文中在例如提及哺乳動物個體，諸如人類個體時可互換使用。個體可疑似患有諸如前列腺癌、乳癌、卵巢癌、唾液腺癌或子宮內膜癌之癌症或處於患該癌症之危險中，或疑似患有痤瘡、多毛症、脫髮、良性前列腺肥大、卵巢囊腫、多囊性卵巢疾病、性早熟、脊髓及延髓肌肉萎縮或年齡相關性黃斑變性或處於患該等疾病之危險中。諸如前列腺癌、乳癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝細胞癌、唾液腺癌或子宮內膜癌之各種癌症之診斷方法，及痤瘡、多毛症、脫髮、良性前列腺肥大、卵巢囊腫、多囊性卵巢疾病、性早熟、脊髓及延髓肌肉萎縮或年齡相關性黃斑變性之診斷方法以及諸如前列腺癌、乳癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝細胞癌、唾液腺癌或子宮內膜癌之癌症的臨床描繪，痤瘡、多毛症、脫髮、良性前列腺肥大、卵巢囊腫、多囊性卵巢疾病、性早熟、脊髓及延髓肌肉萎縮或年齡相關性黃斑變性之診斷及臨床描繪為一般熟習此項技術者已知的。
「哺乳動物」包括人類及諸如實驗室動物及家養寵物(例如貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、馬、兔)之家畜與諸如野生動物及類似動物之非家畜兩者。
「視情況存在」或「視情況」意謂隨後描述之事件或情況可能發生或可能不發生，且該描述包括該事件或情況發生之情況及不發生之情況。舉例而言，「視情況經取代之芳基」意謂芳基可能經取代或可能未經取代且該描述包括經取代之芳基與沒有取代之芳基兩者。
除非另外指出，否則如本文所用，以下術語具有以下含義：
「醯基」係指-C(=O)-烷基。
「胺基」係指-NH2 基團。
「氰基」係指-CN基團。
「鹵基」、「鹵化物」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘基。
「羥基(Hydroxy或hydroxyl)」係指-OH基團。
「亞胺基」係指=NH取代基。
「硝基」係指-NO2 基團。
「側氧基」係指=O取代基。
「硫代(Thioxo)」係指=S取代基。
「硫氫基」及「巰基」係指-SH基團。
「烷基」或「烷基基團」係指具有一至二十個碳原子且藉由單鍵連接至分子之其餘部分的完全飽和之直鏈(線性)或分枝烴鏈基團。包括包含1至20之任何數目之碳原子的烷基。包含至多20個碳原子之烷基為C1 -C20 烷基，包含至多10個碳原子之烷基為C1 -C10 烷基，包含至多6個碳原子之烷基為C1 -C6 烷基且包含至多5個碳原子之烷基為C1 -C5 烷基。C1 -C5 烷基包括C5 烷基、C4 烷基、C3 烷基、C2 烷基及C1 烷基(亦即甲基)。C1 -C6 烷基包括上文關於C1 -C5 烷基所描述之所有部分，而且包括C6 烷基。C1 -C10 烷基包括上文關於C1 -C5 烷基及C1 -C6 烷基所描述之所有部分，而且包括C7 、C8 、C9 及C10 烷基。類似地，C1 -C12 烷基包括所有前述部分，而且包括C11 及C12 烷基。C1 -C12 烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、第二丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第三戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基及正十二基。除非另外說明，否則特定地在本說明書中，烷基基團可視情況經取代。術語「低碳烷基」係指C1 -C6 烷基，其可為直鏈或分枝鏈的，例如包括分枝鏈C3 -C6 烷基。
「伸烷基」、「-烷基-」或「伸烷基鏈」係指完全飽和之直鏈或分枝鏈二價烴鏈基團，且具有一至二十個碳原子。C1 -C20 伸烷基之非限制性實例包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基、伸乙烯基、伸丙烯基、伸正丁烯基、伸丙炔基、伸正丁炔基及類似基團。伸烷基鏈通過單鍵連接至分子之其餘部分且通過單鍵連接至基團。伸烷基鏈與分子其餘部分及與基團之連接點可為通過鏈內之一個碳或任何兩個碳。除非另外說明，否則特定地在本說明書中，伸烷基鏈可視情況經取代。
「烯基」或「烯基基團」係指具有二至二十個碳原子且具有一或多個碳-碳雙鍵之直鏈或分枝鏈烴鏈基團。各烯基基團藉由單鍵連接至分子之其餘部分。包括包含2至20之任何數目之碳原子的烯基基團。包含至多20個碳原子之烯基基團為C2 -C20 烯基，包含至多10個碳原子之烯基為C2 -C10 烯基，包含至多6個碳原子之烯基基團為C2 -C6 烯基且包含至多5個碳原子之烯基為C2 -C5 烯基。C2 -C5 烯基包括C5 烯基、C4 烯基、C3 烯基及C2 烯基。C2 -C6 烯基包括上文關於C2 -C5 烯基所描述之所有部分，而且包括C6 烯基。C2 -C10 烯基包括上文關於C2 -C5 烯基及C2 -C6 烯基所描述之所有部分，而且包括C7 、C8 、C9 及C10 烯基。類似地，C2 -C12 烯基包括所有前述部分，而且包括C11 及C12 烯基。C2 -C12 烯基之非限制性實例包括乙烯基(ethenyl/vinyl)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基、6-癸烯基、7-癸烯基、8-癸烯基、9-癸烯基、1-十一碳烯基、2-十一碳烯基、3-十一碳烯基、4-十一碳烯基、5-十一碳烯基、6-十一碳烯基、7-十一碳烯基、8-十一碳烯基、9-十一碳烯基、10-十一碳烯基、1-十二碳烯基、2-十二碳烯基、3-十二碳烯基、4-十二碳烯基、5-十二碳烯基、6-十二碳烯基、7-十二碳烯基、8-十二碳烯基、9-十二碳烯基、10-十二碳烯基及11-十二碳烯基。除非另外說明，否則特定地在本說明書中，烷基基團可視情況經取代。
「伸烯基」或「伸烯基鏈」係指具有二至二十個碳原子且具有一或多個碳-碳雙鍵之直鏈或分枝鏈二價烴鏈基團。C2 -C20 伸烯基之非限制性實例包括乙烯、丙烯、丁烯及類似基團。伸烯基鏈通過單鍵連接至分子之其餘部分且通過單鍵連接至基團。伸烯基鏈與分子其餘部分及與基團之連接點可為通過鏈內之一個碳或任何兩個碳。除非另外說明，否則特定地在本說明書中，伸烯基鏈可視情況經取代。
「炔基」或「炔基基團」係指具有二至二十個碳原子且具有一或多個碳-碳三鍵之直鏈或分枝鏈烴鏈基團。各炔基基團藉由單鍵連接至分子之其餘部分。包括包含2至20之任何數目之碳原子的炔基基團。包含至多20個碳原子之炔基基團為C2 -C20 炔基，包含至多10個碳原子之炔基為C2 -C10 炔基，包含至多6個碳原子之炔基基團為C2 -C6 炔基且包含至多5個碳原子之炔基為C2 -C5 炔基。C2 -C5 炔基包括C5 炔基、C4 炔基、C3 炔基及C2 炔基。C2 -C6 炔基包括上文關於C2 -C5 炔基所描述之所有部分，而且包括C6 炔基。C2 -C10 炔基包括上文關於C2 -C5 炔基及C2 -C6 炔基所描述之所有部分，而且包括C7 、C8 、C9 及C10 炔基。類似地，C2 -C12 炔基包括所有前述部分，而且包括C11 及C12 炔基。C2 -C12 烯基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及類似基團。除非另外說明，否則特定地在本說明書中，烷基基團可視情況經取代。
「伸炔基」或「伸炔基鏈」係指具有二至二十個碳原子且具有一或多個碳-碳三鍵之直鏈或分枝鏈二價烴鏈基團。C2 -C20 伸炔基之非限制性實例包括伸乙炔基、伸丙炔基及類似基團。伸炔基鏈通過單鍵連接至分子之其餘部分且通過單鍵連接至基團。伸炔基鏈與分子其餘部分及與基團之連接點可為通過鏈內之一個碳或任何兩個碳。除非另外說明，否則特定地在本說明書中，伸炔基鏈可視情況經取代。
「烷氧基」或「-O-烷基」係指式-ORa 之基團，其中Ra 為如上文所定義含有一至二十個碳原子之烷基、烯基或炔基。除非另外說明，否則特定地在本說明書中，烷氧基可視情況經取代。
「烷基胺基」係指式-NHRa 或-NRa Ra 之基團，其中各Ra 獨立地為如上文所定義含有一至十二個碳原子之烷基、烯基或炔基。除非另外說明，否則特定地在本說明書中，烷基胺基可視情況經取代。
「烷基羰基」係指-C(=O)Ra 部分，其中Ra 為如上文所定義之烷基、烯基或炔基。烷基羰基之非限制性實例為甲基羰基(「縮醛」)部分。烷基羰基亦可稱為「Cw-Cz醯基」，其中w及z描繪如上文所定義之Ra 中的碳數目之範圍。舉例而言，「C1-C10 醯基」係指如上文所定義之烷基羰基，其中Ra 為如上文所定義之C1 -C10 烷基、C1 -C10 烯基或C1 -C10 炔基。除非另外說明，否則特定地在本說明書中，烷基羰基可視情況經取代。
術語「胺基烷基」係指經一或多個-NH2 基團取代之烷基。在某些實施例中，胺基烷基經一個、兩個、三個、四個、五個或更多個-NH2 基團取代。胺基烷基可視情況經一或多個如本文所描述之其他取代基取代。
「芳基」係指包含氫、6至18個碳原子及至少一個芳族環之烴環系統基團。出於本發明之目的，芳基可為單環、雙環、三環或四環系統，其可包括稠合或橋接環系統。芳基包括但不限於衍生自以下之芳基：乙烯合蒽基、乙烯合萘基、乙烯合菲基、蒽、薁、苯、屈、熒蒽、芴、as -茚烯、s -茚烯、二氫化茚、茚、萘、非那烯(phenalene)、菲、七曜稀(pleiadene)、芘及三伸苯基。除非另外說明，否則特定地在本說明書中，術語「芳基」意在包括視情況經取代之芳基。
「芳烷基」、「芳基烷基」或「-烷基芳基」係指式-Rb -Rc 之基團，其中Rb 為如上文所定義之伸烷基、伸烯基或伸炔基，且Rc 為一或多個如上文所定義之芳基，例如苯甲基、二苯甲基及類似基團。除非另外說明，否則特定地在本說明書中，芳烷基可視情況經取代。
「碳環基」或「碳環(carbocyclic ring/carbocycle)」係指環結構，其中形成環之原子各為碳。碳環可在環中包含3至20個碳原子。碳環包括芳基及環烷基。如本文所定義之環烯基及環炔基。除非另外說明，否則特定地在本說明書中，碳環基可視情況經取代。
「環烷基」係指僅僅由碳及氫原子組成之穩定的非芳族單環或多環之完全飽和烴基，其可包括具有三至二十個碳原子、較佳具有三至十個碳原子之稠合或橋接環系統，且藉由單鍵連接至分子之其餘部分。單環環烷基包括例如但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基包括例如金剛烷基、降冰片基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.0]己烷、八氫并環戊二烯、雙環[1.1.1]戊烷、立方烷及類似基團。除非另外說明，否則特定地在本說明書中，環烷基可視情況經取代。
「環烷基」係指僅僅由碳及氫原子組成之穩定的非芳族單環或多環烴基，其可包括具有三至二十個碳原子、較佳具有三至十個碳原子之稠合或橋接環系統，且藉由單鍵連接至分子之其餘部分。單環環烯基包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基及類似基團。多環環烯基包括例如雙環[2.2.1]庚-2-烯基及類似基團。除非另外說明，否則特定地在本說明書中，環烯基可視情況經取代。
「環炔基」係指僅僅由碳及氫原子組成之具有一或多個碳-碳三鍵之穩定的非芳族單環或多環烴基，其可包括具有三至二十個碳原子、較佳具有三至十個碳原子之稠合或橋接環系統，且藉由單鍵連接至分子之其餘部分。單環環炔基包括例如環庚炔基、環辛炔基及類似基團。除非另外說明，否則特定地在本說明書中，環炔基可視情況經取代。
「環烷基烷基」或「-烷基環烷基」係指式-Rb -Rd 之基團，其中Rb 為如上文所定義之伸烷基、伸烯基或伸炔基，且Rd 為如上文所定義之環烷基、環烯基、環炔基。除非另外說明，否則特定地在本說明書中，環烷基烷基可視情況經取代。
「鹵烷基」係指如上文所定義之烷基，其經一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個如上文所定義之鹵基取代，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及類似基團。除非另外說明，否則特定地在本說明書中，鹵烷基可視情況經取代。
「鹵烯基」係指如上文所定義之烯基，其經一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個如上文所定義之鹵基取代，例如1-氟丙烯基、1,1-二氟丁烯基及類似基團。除非另外說明，否則特定地在本說明書中，鹵烯基可視情況經取代。
「鹵炔基」係指如上文所定義之炔基，其經一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個如上文所定義之鹵基取代，例如1-氟丙炔基、1-氟丁炔基及類似基團。除非另外說明，否則特定地在本說明書中，鹵烯基可視情況經取代。
「雜環基」或「雜環(heterocyclic ring/heterocycle)」係指由二至十二個碳原子及一至六個選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子組成之穩定的3員至20員非芳族環基團。雜環基或雜環包括如下文所定義之雜芳基。除非另外說明，否則特定地在本說明書中，雜環基可為單環、雙環、三環或四環系統，其可包括稠合或橋接環系統；且雜環基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化；且雜環基可為部分或完全飽和的。此類雜環基之實例包括但不限於二氧雜環戊烷基、噻吩基[1,3]二硫雜環己烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三硫雜環己烷基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、硫雜嗎啉基、1-側氧基-硫代嗎啉基及1,1-二側氧基-硫代嗎啉基。除非另外說明，否則特定地在本說明書中，雜環基可視情況經取代。
術語「羥烷基」或「羥基烷基」係指經一或多個羥基(-OH)取代之烷基。在某些實施例中，羥烷基經一個、兩個、三個、四個、五個或更多個-OH基團取代。羥烷基可視情況經一或多個如本文所描述之其他取代基取代。
術語「氫碳基(hydrocarbyl)」係指脂族、部分或完全不飽和、非環狀、環狀或芳族或前述各項之任何組合的單價烴基。在某些實施例中，氫碳基具有1至40個或更多個、1至30個或更多個、1至20個或更多個或1至10個或更多個碳原子。術語「伸氫碳基」係指二價烴基。氫碳基或伸氫碳基可視情況經一或多個如本文所描述之取代基取代。
術語「雜氫碳基」係指一或多個碳原子獨立地經選自氧、硫、氮及磷之雜原子置換的氫碳基。在某些實施例中，雜氫碳基具有1至40個或更多個、1至30個或更多個、1至20個或更多個或1至10個或更多個碳原子及1至10個或更多個或1至5個或更多個雜原子。術語「伸雜氫碳基」係指二價氫碳基。雜氫碳基及伸雜氫碳基之實例包括但不限於乙二醇及聚乙二醇部分，諸如(-CH2 CH2 O-)n H (單價雜氫碳基)及(-CH2 CH2 O-)n (二價伸雜氫碳基)，其中n為1至12或更大之整數；及丙二醇及聚丙二醇部分，諸如(-CH2 CH2 CH2 O-)n H及(-CH2 CH(CH3 )O-)n H (單價雜氫碳基)及(-CH2 CH2 CH2 O-)n 及(-CH2 CH(CH3 )O-)n (二價伸雜氫碳基)，其中n為1至12或更大之整數。一種雜氫碳基或伸雜氫碳基可視情況經一或多個如本文所描述之取代基取代。
「N -雜環基」係指如上文所定義之雜環基，其含有至少一個氮，且其中雜環基與分子其餘部分之連接點係通過雜環基中之氮原子。除非另外說明，否則特定地在本說明書中，N -雜環基可視情況經取代。
「雜環基烷基」或「-烷基雜環基」係指式-Rb -Re 之基團，其中Rb 為如上文所定義之伸烷基、伸烯基或伸炔基鏈且Re 為如上文所定義之雜環基，且若雜環基為含氮雜環基，則雜環基可在氮原子處連接至烷基、烯基、炔基。除非另外說明，否則特定地在本說明書中，雜環基烷基可視情況經取代。
「雜芳基」係指包含氫原子、一至十三個碳原子、一至六個選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子及至少一個芳族環之5員至20員環系統基團。出於本發明之目的，雜芳基可為單環、雙環、三環或四環系統，其可包括稠合或橋接環系統；且雜芳基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。實例包括但不限於氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧雜環戊稀基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b ][1,4]二氧雜環庚烯基、1,4-苯并二氧雜環己烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧雜環戊稀基、苯并二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲哚嗪基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-側氧基氮呯基、噁唑基、環氧乙基、1-氧化吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡嗪基、1-氧離子基噠嗪基、1-苯基-1H -吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、奎寧環基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及苯硫基(亦即噻吩基)。除非另外說明，否則特定地在本說明書中，雜芳基可視情況經取代。
「N -雜芳基」係指如上文所定義之雜芳基，其含有至少一個氮且其中雜芳基與分子其餘部分之連接點係通過雜芳基中之氮原子。除非另外說明，否則特定地在本說明書中，N -雜芳基可視情況經取代。
「雜芳基烷基」或「-烷基雜芳基」係指式-Rb -Rf 之基團，其中Rb 為如上文所定義之伸烷基、伸烯基或伸炔基鏈且Rf 為如上文所定義之雜芳基。除非另外說明，否則特定地在本說明書中，雜芳基烷基可視情況經取代。
「硫烷基」係指式-SRa 之基團，其中Ra 為含有一至十二個碳原子之如上文所定義之烷基、烯基或炔基。除非另外說明，否則特定地在本說明書中，硫烷基可視情況經取代。
本文中所用之術語「經取代」意指以上基團(亦即，烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基、伸炔基、烷氧基、烷基胺基、烷基羰基、硫烷基、芳基、芳烷基、碳環基、環烷基、環烯基、環炔基、環烷基烷基、鹵烷基、雜環基、N -雜環基、雜環基烷基、雜芳基、N -雜芳基及/或雜芳基烷基)中之任一者，其中至少一個氫原子藉由一鍵置換為具有本文所提供之列表的非氫原子。若未包括取代基列表，則取代基可為但不限於：鹵素原子，諸如F、Cl、Br及I；諸如羥基、烷氧基及酯基之基團中之氧原子；諸如硫醇基、硫烷基、碸基、磺醯基及亞碸基之基團中之硫原子；諸如胺、醯胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、醯亞胺及烯胺之基團中之氮原子；諸如三烷基矽基、二烷基芳基矽基、烷基二芳基矽基及三芳基矽基之基團中之矽原子；及各種其他基團中之其他雜原子。「經取代」亦意指在以上基團中之任一者中一或多個氫原子藉由更高級別之鍵(例如雙鍵或三鍵)置換為雜原子，諸如側氧基、羰基、羧基及酯基中之氧；及諸如亞胺、肟、腙及腈之基團中之氮。舉例而言，「經取代」包括在以上基團中之任一者中一或多個氫原子經鹵化物、氰基、硝基、羥基、硫氫基、胺基、-ORg 、-SRg 、-NRh Ri 、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、-烷基環烷基、-烷基雜環基、-烷基芳基、-烷基雜芳基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)Rg 、-C(=NRj )Rg 、-S(=O)Rg 、-S(=O)2 Rg 、-S(=O)2 ORk 、-C(=O)ORk 、-OC(=O)Rg 、-C(=O)NRh Ri 、-NRg C(=O)Rg 、-S(=O)2 NRh Ri 、-NRg S(=O)2 Rg 、-OC(=O)ORg 、-OC(=O)NRh Ri 、-NRg C(=O)ORg 、-NRg C(=O)NRh Ri 、-NRg C(=NRj )NRh Ri 、-P(=O)(Rg )2 、-P(=O)(ORk )Rg 、-P(=O)(ORk )2 、-OP(=O)(Rg )2 、-OP(=O)(ORk )Rg 及-OP(=O)(ORk )2 置換，其中：Rg 在每次出現時獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、-烷基環烷基、-烷基雜環基、-烷基芳基、-烷基雜芳基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；Rh 及Ri 在每次出現時獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、-烷基環烷基、-烷基雜環基、-烷基芳基、-烷基雜芳基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，或Rh 及Ri 與其所連接之氮原子一起形成雜環或雜芳基環；Rj 在每次出現時獨立地為氫、-ORg 、烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、-烷基環烷基、-烷基雜環基、-烷基芳基、-烷基雜芳基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；且Rk 在每次出現時獨立地為氫、W、烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、-烷基環烷基、-烷基雜環基、-烷基芳基、-烷基雜芳基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中W在每次出現時獨立地為H+ 、Li+ 、Na+ 、K+ 、Cs+ 、Mg+2 、Ca+2 或-+ N(Rg )2 Rh Ri 。
如本文所用，當BH(OR7 )2 、BH(Rb )2 或BH3 基團與P(=O)基團(例如式(I)、(II)或(III)中之X2 及Y2 )形成單鍵時，BH(OR7 )2 、BH(Rb )2 或BH3 具有一個負電荷。BH(OR7 )2 - 、BH(Rb )2 - 及BH3 - 中之「- 」指示B基團具有單一負電荷。
如本文所用，符號「」(在下文中可為負電荷，稱為「連接點鍵」)表示一鍵，其為兩個化學實體之間的連接點，該兩個化學實體中之一者被描繪為連接至該連接點鍵且其中另一者未被描繪為連接至該連接點鍵。舉例而言，「」表明化學實體「XY」經由連接點鍵鍵結至另一化學實體。此外，可根據推理指定與未描繪之化學實體的特定連接點。舉例而言，化合物CH3 -R3 ，其中R3 為H或「」可推斷當R3 為「XY」時，連接點鍵為與使R3 被描繪為鍵結至CH3 之鍵相同的鍵。
「稠合」係指稠合至本發明化合物中之現有環結構的本文所描述之任何環結構。當稠合環為雜環基環或雜芳基環時，現有環結構上變成稠合雜環基環或稠合雜芳基環之一部分的任何碳原子可經氮原子置換。化合物
在本發明之一個實施例中，提供式(I)、(II)、(III)、(A)或(B)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物。
在一個實施例中，式(I)、式(II)或式(III)化合物：(I)；(II)； 或(III)； 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： Qa 及Qb 各獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基及雜芳基可視情況經一個、兩個、三個、四個或五個R1 取代； R1 各獨立地為氫、鹵素、-NO2 、-CN、-ORcl 、-SRcl 、-N(Rcl )2 、-C(O)Rcl 、-CO2 Rcl 、-C(O)C(O)Rcl 、-C(O)CH2 C(O)Rcl 、-C(O)N(Rcl )2 、-C(=NRcl )N(Rcl )2 、-C(=NORcl )Rcl 、-S(O)Rcl 、-S(O)2 Rcl 、-SO2 N(Rcl )2 、-OC(O)Rcl 、-N(Rcl )C(O)Rcl 、-NRcl N(Rcl )2 、-N(Rcl )C(=NRcl )N(Rcl )2 、-N(Rcl )C(O)N(Rcl )2 、-N(Rcl )SO2 N(Rcl )2 、-N(Rcl )SO2 Rcl 、-N(Rcl )SO2 NRcl C(=O)ORcl 、-OC(O)N(Rcl )2 或Rcl ； Rcl 各獨立地為H、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-12 環烷基、C3-12 環烷基-C1-6 烷基-、雜環基、雜環基-C1-6 烷基-、芳基、芳基-C1-6 烷基-、雜芳基或雜芳基-C1-6 烷基-，其中C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-12 環烷基、C3-12 環烷基-C1-6 烷基-、雜環基、雜環基-C1-6 烷基-、芳基、芳基-C1-6 烷基-、雜芳基及雜芳基-C1-6 烷基-可經一或多個選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、鹵素、C1-6 烷氧基、-NO2 、-NRns Rns 、-OH、=O或COORcs ；或 或者，與同一N原子連接之兩個Rcl 可與該N原子一起形成4-7員雜環，其含有至多一個選自O、S或NRns 之其他雜原子，且其中該4-7員雜環視情況經至多三個選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷氧基、C2-6 羥烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基； Rns 各獨立地為H、Rcs 、Rcs -C(O)-、Rcs -S(O)2 -、Rcs Rcs N-C(O)-或Rcs Rcs NS(O)2 -； Rcs 各獨立地為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 鹵烯基或C2 -C6 鹵炔基；或 或者，與同一N原子連接之兩個Rcs 可與該N原子一起形成4-7員雜環，其含有至多一個選自O、S或NRns 之其他雜原子，其中該4-7員雜環視情況經至多三個選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷氧基、C2-6 羥烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基； Ra1 及Rb1 各獨立地為H、CN、C3-6 環烷基、Rcs 、-ORcs 、-SRcs 、-CH2 N3 、-CH2 NRcs Rcs 或-CH2 ORcs ，其中C3-6 環烷基及Rcs 視情況經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、OMe、NMe2 、CN或N3 ； Ra4 及Rb4 各獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、OH、CN、N3 、Rcs 、-CH2 ORcs 、-CH2 SRcs 、-CH2 N3 、-CH2 NRcs Rcs 、-CO2 Rcs 、-SRcs 及-ORcs ，其中該Rcs 經0-3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、OH、OMe、NMe2 、CN及N3 ； Ra2a 、Ra2b 、Rb3a 、Rb3b 、R3b2a 、R3b2b 、R2a3a 及R2a3b 各獨立地為H、鹵素、CN、N3 、-CH2 N3 、-CH2 NRcs Rcs 、-CO2 Rcs 、-CH2 ORcs 、-CH2 SRcs 、-C3-6 環烷基、Rcs 、-NRn Rn 、-OCH2 CO2 Rcs 或-OR0 ，其中-Rcs 及-CH2 NRcs Rcs 、-CO2 Rcs 、-CH2 ORcs 、-CH2 SRcs 及-OCH2 CO2 Rcs 中之Rcs 、-NRn Rn 中之Rn 及-OR0 中之R0 可視情況經至多三個選自以下之取代基取代：鹵素、CN、-NMe2 、C1-6 烷氧基、-NO2 、-NRns Rns 、-OH、OMe、=O或COORcs ；或 或者，Ra2b 及Ra4 或R3b2b 及Rb4 可與其所連接之環一起形成橋接7-9員雜雙環，其含有至多一個選自O、S或NRns 之其他雜原子，且其中橋接7-9員雜環視情況經至多三個選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷氧基、C2-6 羥烷氧基、側氧基、硫羰基、NMe2 、氰基或鹵基；或 或者，Ra2a 及Ra2b 、Rb3a 及Rb3b 、R3b2a 及R3b2b 或R2a3a 及R2a3b 可與其所連接之碳原子一起形成4-6員雜環，其含有至多一個選自O、S或NRns 之其他雜原子，且其中該4-6員雜環視情況經至多三個選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷氧基、C2-6 羥烷氧基、側氧基、硫羰基、NMe2 、氰基或鹵基； R0 為氫、Rcl 或Rcl -C(O)-； Ra3 、Rb2 、R3b3 及R2a2 各獨立地為H、鹵素、CN、N3 、-P(=O)(ORcs )2 、C3-6 環烷基、Rcs 、-C≡C-Cl、-CH2 N3 、-CH2 NRcs Rcs 、-CO2 Rcs 、-CH2 ORcs 或-CH2 SRcs ；其中該C3-6 環烷基及Rcs 視情況經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、OMe、側氧基、NMe2 、CN或N3 ； Ra5a 、Ra5b 、Rb5a 及Rb5b 各獨立地為H、F、Rcs ，其中該Rcs 視情況經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、OMe、NMe2 、CN或N3 ； Rn 獨立地為氫、Rcl 、Rcl -C(=O)-、Rcl -S(=O)2 -、Rcl Rcl N-C(=O)-、Rcl O-C(=O)-、Rcl Rcl N-S(=O)2 -或Rcl OC(=O)NRcl -S(=O)2 -，其中，與同一N原子連接之兩個Rcl 可與該N原子一起形成4-7員雜環，其含有至多一個選自O、S或NRns 之其他雜原子，其中該4-7員雜環視情況經至多三個選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷氧基、C2-6 羥烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基；或 或者，與同一N原子連接之兩個Rn 可與該N原子一起形成4-7員雜環，其含有至多一個選自O、S或NRns 之其他雜原子，其中該4-7員雜環視情況經至多三個選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷氧基、C2-6 羥烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基； X1 及Y1 各獨立地為O或S； X2 及Y2 各獨立地為SR4 、OR4 、NR4 R4 、BH(OR7 )2 - 或BH(Rb )2 - ； Rb 各獨立地為H、CN、羧基、羧基鹽、C1-6 烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基或烷基胺基羰基，其中該C1-6 烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基及烷基胺基羰基各視情況經至多3個選自以下之取代基取代：OH、-P(O)(OH)2 、-OP(O)(OH)2 、CO2 H或F；或 或者，兩個Rb 與其所連接之B原子一起形成4-7員雜環，其含有至多一個選自O、S或NRns 之其他雜原子，其中該4-7員雜環視情況經至多三個選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷氧基、C2-6 羥烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基、CO2 H、-P(O)(OH)2 、-OP(O)(OH)2 或鹵基； R4 各獨立地為H、Rcl 、C1-20 烷基、CH2 COOR5 、CH2 OC(O)R5 、CH2 OCO2 R5 、CH2 CH2 SC(O)R5 、或CH2 CH2 SSCH2 R5 ； R5 各獨立地為Rcl 、C1-20 烷基、C1-20 烯基或C1-20 炔基，其中該Rcl 、C1-20 烷基、C1-20 烯基及C1-20 炔基各視情況經1至5個獨立地選自以下之取代基取代：OH、-P(O)(OH)2 、-OP(O)(OH)2 、CO2 H、芳基、環烷基、羥基或氟； R6 係選自由以下組成之群：H、Rn 及R4 ； R7 為H、Rcl 或R4 ；或 或者，兩個R7 與其所連接之-O-B(H)-O-基團一起形成5-7員雜環，其含有至多一個選自O、S或NRns 之其他雜原子，其中該5-7員雜環視情況經至多三個選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷氧基、C2-6 羥烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基、CO2 H、-P(O)(OH)2 、-OP(O)(OH)2 、CO2 H或鹵基； X3 、X4 、Y3 及Y4 各獨立地選自由以下組成之群：O、S及NR6 ；且 Z1 及Z2 係獨立地選自O、S、S(O)、SO2 、NRns 、CH2 、CHF、CF2 、CH2 O、OCH2 、CH2 CH2 、CHFCHF或CH=CH。
在一個實施例中，式(I)、(II)、(III)、(A)或(B)之化合物排除WO2014/179335、US2014/341976A1、WO2014/093936A1、WO2014/189805A1、WO2015/185565A1、WO2016/120305A1、WO2016/145102A1、WO2017/027645、WO2017/027646、WO2017/075477A1、WO2017/093933、WO2016/096174A1、WO2017/106740、WO2017/123657、WO2017/123669、WO2009/133560、WO2005/030186、WO2015/074145、WO2016/096577、WO2005/005450及US2005/0203051中所例示之化合物。在一個實施例中，式(I)、(II)、(III)、(A)或(B)之化合物排除WO2018/138685、WO2018/138684、WO2018/118665、WO2018/100558、WO2018/098203、WO2018/065360、WO2018/060323、WO2018/045204、WO2018/009466及WO2017/161349中所例示之化合物。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)或式(II)之化合物：(I)或(II)； 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： Qa 及Qb 各獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基及雜芳基可視情況經一個、兩個、三個、四個或五個R1 取代； R1 各獨立地為氫、鹵素、-NO2 、-CN、-ORcl 、-SRcl 、-N(Rcl )2 、-C(O)Rcl 、-CO2 Rcl 、-C(O)C(O)Rcl 、-C(O)CH2 C(O)Rcl 、-C(O)N(Rcl )2 、-C(=NRcl )N(Rcl )2 、-C(=NORcl )Rcl 、-S(O)Rcl 、-S(O)2 Rcl 、-SO2 N(Rcl )2 、-OC(O)Rcl 、-N(Rcl )C(O)Rcl 、-NRcl N(Rcl )2 、-N(Rcl )C(=NRcl )N(Rcl )2 、-N(Rcl )C(O)N(Rcl )2 、-N(Rcl )SO2 N(Rcl )2 、-N(Rcl )SO2 Rcl 、-N(Rcl )SO2 NRcl C(=O)ORcl 、-OC(O)N(Rcl )2 或Rcl ； Rcl 各獨立地為H、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-12 環烷基、C3-12 環烷基-C1-6 烷基-、雜環基、雜環基-C1-6 烷基-、芳基、芳基-C1-6 烷基-、雜芳基或雜芳基-C1-6 烷基-，其中C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-12 環烷基、C3-12 環烷基-C1-6 烷基-、雜環基、雜環基-C1-6 烷基-、芳基、芳基-C1-6 烷基-、雜芳基及雜芳基-C1-6 烷基-可經一或多個選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、鹵素、C1-6 烷氧基、-NO2 、-NRns Rns 、-OH、=O或COORcs ；或 或者，與同一N原子連接之兩個Rcl 可與該N原子一起形成4-7員雜環，其含有至多一個選自O、S或NRns 之其他雜原子，且其中該4-7員雜環視情況經至多三個選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷氧基、C2-6 羥烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基； Rns 各獨立地為H、Rcs 、Rcs -C(O)-、Rcs -S(O)2 -、Rcs Rcs N-C(O)-或Rcs Rcs NS(O)2 -； Rcs 各獨立地為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 鹵烯基或C2 -C6 鹵炔基；或 或者，與同一N原子連接之兩個Rcs 可與該N原子一起形成4-7員雜環，其含有至多一個選自O、S或NRns 之其他雜原子，其中該4-7員雜環視情況經至多三個選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷氧基、C2-6 羥烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基； Ra1 及Rb1 各獨立地為H、CN、C3-6 環烷基、Rcs 、-ORcs 、-SRcs 、-CH2 N3 、-CH2 NRcs Rcs 或-CH2 ORcs ，其中C3-6 環烷基及Rcs 視情況經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、OMe、NMe2 、CN或N3 ； Ra4 及Rb4 各獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、OH、CN、N3 、Rcs 、-CH2 ORcs 、-CH2 SRcs 、-CH2 N3 、-CH2 NRcs Rcs 、-CO2 Rcs 、-SRcs 及-ORcs ，其中該Rcs 經0-3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、OH、OMe、NMe2 、CN及N3 ； Ra2a 、Ra2b 、Rb3a 、Rb3b 、R3b2a 、R3b2b 、R2a3a 及R2a3b 各獨立地為H、鹵素、CN、N3 、-CH2 N3 、-CH2 NRcs Rcs 、-CO2 Rcs 、-CH2 ORcs 、-CH2 SRcs 、-C3-6 環烷基、-Rcs 、-NRn Rn 、-OCH2 CO2 Rcs 或-OR0 ，其中-Rcs 及-CH2 NRcs Rcs 、-CO2 Rcs 、-CH2 ORcs 、-CH2 SRcs 及-OCH2 CO2 Rcs 中之Rcs ，-NRn Rn 中之Rn 及-OR0 中之R0 可視情況經至多三個選自以下之取代基取代：鹵素、CN、-NMe2 、C1-6 烷氧基、-NO2 、-NRns Rns 、-OH、OMe、=O或COORcs ；或 或者，Ra2a 及Ra2b 、Rb3a 及Rb3b 、R3b2a 及R3b2b 或R2a3a 及R2a3b 可與其所連接之碳原子一起形成4-6員雜環，其含有至多一個選自O、S或NRns 之其他雜原子，且其中該4-6員雜環視情況經至多三個選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷氧基、C2-6 羥烷氧基、側氧基、硫羰基、NMe2 、氰基或鹵基； R0 為氫、Rcl 或Rcl -C(O)-； Ra3 、Rb2 、R3b3 及R2a2 各獨立地為H、鹵素、CN、N3 、-P(=O)(ORcs )2 、C3-6 環烷基、Rcs 、-C≡C-Cl、-CH2 N3 、-CH2 NRcs Rcs 、-CO2 Rcs 、-CH2 ORcs 或-CH2 SRcs ；其中該C3-6 環烷基及Rcs 視情況經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、OMe、側氧基、NMe2 、CN或N3 ； Ra5a 、Ra5b 、Rb5a 及Rb5b 各獨立地為H、F、Rcs ，其中Rcs 視情況經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、OMe、NMe2 、CN或N3 ； Rn 獨立地為氫、Rcl 、Rcl -C(=O)-、Rcl -S(=O)2 -、Rcl Rcl N-C(=O)-、Rcl O-C(=O)-、Rcl Rcl N-S(=O)2 -或Rcl OC(=O)NRcl -S(=O)2 -，其中，與同一N原子連接之兩個Rcl 可與該N原子一起形成4-7員雜環，其含有至多一個選自O、S或NRns 之其他雜原子，其中該4-7員雜環視情況經至多三個選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷氧基、C2-6 羥烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基；或 或者，與同一N原子連接之兩個Rn 可與該N原子一起形成4-7員雜環，其含有至多一個選自O、S或NRns 之其他雜原子，其中該4-7員雜環視情況經至多三個選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷氧基、C2-6 羥烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基； X1 及Y1 各獨立地為O或S； X2 及Y2 各獨立地為SR4 、OR4 、NR4 R4 、BH(OR7 )2 - 或BH(Rb )2 - ；其中，X2 及Y2 中之至少一者為BH(Rb )2 - ； Rb 各獨立地為H、CN、羧基、羧基鹽、C1-6 烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基或烷基胺基羰基，其中該C1-6 烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基及烷基胺基羰基各視情況經至多3個選自以下之取代基取代：OH、-P(O)(OH)2 、-OP(O)(OH)2 、CO2 H或F；或 或者，兩個Rb 與其所連接之B原子一起形成4-7員雜環，其含有至多一個選自O、S或NRns 之其他雜原子，其中該4-7員雜環視情況經至多三個選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷氧基、C2-6 羥烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基、CO2 H、-P(O)(OH)2 、-OP(O)(OH)2 或鹵基； R4 各獨立地為H、Rcl 、C1-20 烷基、CH2 COOR5 、CH2 OC(O)R5 、CH2 OCO2 R5 、CH2 CH2 SC(O)R5 、或CH2 CH2 SSCH2 R5 ； R5 各獨立地為Rcl 、C1-20 烷基、C1-20 烯基或C1-20 炔基，其中該Rcl 、C1-20 烷基、C1-20 烯基及C1-20 炔基各視情況經1至5個獨立地選自以下之取代基取代：OH、-P(O)(OH)2 、-OP(O)(OH)2 、CO2 H、芳基、環烷基、羥基或氟； R6 係選自由以下組成之群：H、Rn ,及R4 ； R7 為H、Rcl 或R4 ；或 或者，兩個R7 與其所連接之-O-B(H)-O-基團一起形成5-7員雜環，其含有至多一個選自O、S或NRns 之其他雜原子，其中該5-7員雜環視情況經至多三個選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷氧基、C2-6 羥烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基、CO2 H、-P(O)(OH)2 、-OP(O)(OH)2 、CO2 H或鹵基； X3 、X4 、Y3 及Y4 各獨立地選自由以下組成之群：O、S及NR6 ；且 Z1 及Z2 係獨立地選自O、S、S(O)、SO2 、NRns 、CH2 、CHF、CF2 、CH2 O、OCH2 、CH2 CH2 、CHFCHF或CH=CH； 前提條件為，在式(I)中，若Qb 為，則Qa 不為； 前提條件為，在式(I)中，若Qb 為，則Qa 不為、、、或； 前提條件為，在式(I)中，若Qb 為，則Qa 不為；且 前提條件為，該化合物不為表A或表B中所列之化合物。表 A 表 B
在式(I)化合物之一個實施例中，若Qb 為或，則Qa 不為、、、或。
在式(I)化合物之一個實施例中，若Qb 為或，則Qa 不為。
在一個實施例中，式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物包含： Qa 及Qb 各獨立地選自：A1 、A2 、A6 、A7 、A8 、A13 及A14 各獨立地為CR1 或N； A3 、A4 及A5 各獨立地為C或N； A9 為C(R1 )2 、CR1 、N或NRn ； A10 為N、CR1 或NRn ； A11 及A12 各獨立地為C或N； A15 為C(R1 )2 或NRn ； W為O或S； 其中鍵a 、b 、c 、d 及e 中之兩者為雙鍵且其餘三個鍵為單鍵，前提條件為A1 、A2 、A3 、A4 、A5 或A6 均沒有兩個與其連接之雙鍵； 其中鍵f 及g 中僅一者為雙鍵，或鍵f 與g 均為單鍵；且 鍵h 、i 、j 、k 及l 中之每一者可為單鍵或雙鍵，前提條件為A4 、A5 、A6 、A7 、A9 、A11 或A12 均沒有與其連接之兩個雙鍵。
在式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，Qa 及Qb 各獨立地選自：A1 、A2 、A6 、A7 、A8 、A13 及A14 各獨立地為CR1 或N； A3 、A4 及A5 各獨立地為C或N； A9 為C(R1 )2 、CR1 、N或NRn ； A10 為N、CR1 或NRn ； A11 及A12 各獨立地為C或N； A15 為C(R1 )2 或NRn ； W為O或S； 其中鍵a 、b 、c 、d 及e 中之兩者為雙鍵且其餘三個鍵為單鍵，前提條件為A1 、A2 、A3 、A4 、A5 或A6 均沒有兩個與其連接之雙鍵； 其中鍵f 及g 中僅一者為雙鍵，或鍵f 與g 均為單鍵；且 鍵h 、i 、j 、k 及l 中之每一者可為單鍵或雙鍵，前提條件為A4 、A5 、A6 、A7 、A9 、A11 或A12 均沒有與其連接之兩個雙鍵。
在一個實施例中，式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物包含： Qa 及Qb 各獨立地選自： 其中，Qa 及Qb 可視情況經一個、兩個、三個、四個或五個R1 取代； R1 各獨立地為氫、鹵素、-NO2 、-CN、-ORcl 、-SRcl 、-N(Rcl )2 、-C(O)Rcl 、-CO2 Rcl 、-C(O)C(O)Rcl 、-C(O)CH2 C(O)Rcl 、-C(O)N(Rcl )2 、-C(=NRcl )N(Rcl )2 、-C(=NORcl )Rcl 、-S(O)Rcl 、-S(O)2 Rcl 、-SO2 N(Rcl )2 、-OC(O)Rcl 、-N(Rcl )C(O)Rcl 、-NRcl N(Rcl )2 、-N(Rcl )C(=NRcl )N(Rcl )2 、-N(Rcl )C(O)N(Rcl )2 、-N(Rcl )SO2 N(Rcl )2 、-N(Rcl )SO2 Rcl 、-N(Rcl )SO2 NRcl C(=O)ORcl 、-OC(O)N(Rcl )2 或Rcl 。
在一個實施例中，式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物包含： Qa 及Qb 各獨立地選自： 其中，Qa 及Qb 可視情況經一個、兩個、三個、四個或五個R1 取代；且 R1 各獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-NO2 、-CN、-ORcl 、-SRcl 、-N(Rcl )2 、-C(O)Rcl 、-CO2 Rcl 、-C(O)C(O)Rcl 、-C(O)CH2 C(O)Rcl 、-C(O)N(Rcl )2 、-C(=NRcl )N(Rcl )2 、-C(=NORcl )Rcl 、-S(O)Rcl 、-S(O)2 Rcl 、-SO2 N(Rcl )2 、-OC(O)Rcl 、-N(Rcl )C(O)Rcl 、-NRcl N(Rcl )2 、-N(Rcl )C(=NRcl )N(Rcl )2 、-N(Rcl )C(O)N(Rcl )2 、-N(Rcl )SO2 N(Rcl )2 、-N(Rcl )SO2 Rcl 、-N(Rcl )SO2 NRcl C(=O)ORcl 、-OC(O)N(Rcl )2 或Rcl 。
在一個實施例中，式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物包含： Qa 及Qb 各獨立地選自：、其中，Qa 及Qb 可視情況經一個、兩個、三個或四個R1 取代；且 R1 各獨立地為氫、鹵素、-NO2 、-CN、-ORcs 、-SRcs 、-N(Rcs )2 、-C(O)Rcs 、-CO2 Rcs 、-C(O)C(O)Rcs 、-C(O)CH2 C(O)Rcs 、-C(O)N(Rcs )2 、-C(=NRcs )N(Rcs )2 、-C(=NORcs )Rcs 、-S(O)Rcs 、-S(O)2 Rcs 、-SO2 N(Rcs )2 、-OC(O)Rcs 、-N(Rcs )C(O)Rcs 、-NRcs N(Rcs )2 、-N(Rcs )C(=NRcs )N(Rcs )2 、-N(Rcs )C(O)N(Rcs )2 、-N(Rcs )SO2 N(Rcs )2 、-N(Rcs )SO2 Rcs 、-N(Rcs )SO2 NRcs C(=O)ORcs 、-OC(O)N(Rcs )2 或Rcs 。
在一個實施例中，式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物包含： Qa 及Qb 各獨立地選自：其中，Qa 及Qb 可視情況經一個、兩個、三個或四個R1 取代；且 R1 各獨立地為氫、F、Cl、Br、-NO2 、-CN、-OH、-SH、-NH2 、-O-C1-3 烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-CH2 -C3-6 環烷基、-S-C1-3 烷基、-S-C3-6 環烷基、-S-CH2 -C3-6 環烷基、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-NH(C3-6 環烷基)、-NH(CH2 -C3-6 環烷基)、-NCH3 (C3-6 環烷基)、-NCH3 (CH2 -C3-6 環烷基)、C1-3 烷基、-C3-6 環烷基、-CH2 -C3-6 環烷基、苯甲基、其中，C1-3 烷基、-C3-6 環烷基、可視情況經至多3個選自以下之基團取代：F、OH、CN、NH2 或OMe。
在式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，Qa 及Qb 各為雙環雜環基或雙環雜芳基。在另一實施例中，Qa 及Qb 各為稠合雙環雜環基或稠合雙環雜芳基。
在式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，Qa 及Qb 各為或。
在式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，Qa 及Qb 各獨立地選自：、、、、或。
在式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，R1 各獨立地為氫、鹵素或-N(Rcl )2 ，且Rcl 各獨立地為H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基-C1-6 烷基-、3-6員雜環基、(3-6員雜環基)-C1-6 烷基-、5-6員芳基、(5-6員芳基)-C1-6 烷基-、5-6員雜芳基或(5-6員雜芳基)-C1-6 烷基-。
在式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，X2 及Y2 各獨立地為SH、OH或BH3 - ，其中X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - 。
在式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，Ra2a 、Ra2b 、Rb3a 、Rb3b 、R3b2a 及R3b2b 各獨立地選自H、鹵素、-OH或-O(C1-3 烷基)。在一個實施例中，Ra2a 、Ra2b 、Rb3a 、Rb3b 、R3b2a 及R3b2b 各獨立地選自H、F或OH。
在式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，X3 、X4 、Y3 及Y4 各為O。
在式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，Z1 及Z2 各為O。
在式(I)或(II)之化合物之一個實施例中，化合物具有式(I-X)或(II-X)之結構：或(I-X) (II-X)； 或為其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： Qa 及Qb 各獨立地選自、、、、或； R1 為氫、鹵素或-N(Rcl )2 ； Rcl 為H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基-C1-6 烷基-、3-6員雜環基、(3-6員雜環基)-C1-6 烷基-、5-6員芳基、(5-6員芳基)-C1-6 烷基-、5-6員雜芳基或(5-6員雜芳基)-C1-6 烷基-； Ra2a 、Ra2b 、Rb3a 、Rb3b 、R3b2a 及R3b2b 各獨立地選自H、F、OH或OMe； X2 及Y2 各獨立地選自SH、OH或BH3 - ，其中X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - ；且 Ra4 為H。
在式(I-X)或(II-X)之化合物之一個實施例中，X2 及Y2 中之一者為BH3 - 且另一者為SH或OH。
在式(I)或(II)之化合物或其亞類之一個實施例中，X2 為BH3 - ，且Y2 為SH或OH。在一個實施例中，X2 為SH或OH；且Y2 為BH3 - 。
在式(I)或(II)之化合物或其亞類之一個實施例中，X2 及Y2 中恰好一者為BH3 - 。
在式(I)或(II)之化合物或其亞類之一個實施例中， Qa 及Qb 各獨立地選自Ra2a 、Ra2b 、Rb3a 、Rb3b 、R3b2a 及R3b2b 各獨立地選自H、F或OH。
在式(I-X)化合物之一個實施例中， Qa 及Qb 各為； Ra4 為H； Ra2a 及Rb3a 各為H；且 Ra2b 及Rb3b 各為F。
在式(I-X)化合物之一個實施例中， Qa 及Qb 各為； Ra4 為H； Ra2a 及Rb3b 各為H；且 Ra2b 及Rb3a 各為F。
在式(II-X)化合物之一個實施例中， Qa 及Qb 各獨立地選自或； Ra4 為H； Ra2a 及R3b2a 各為H； Ra2b 及R3b2b 各為F。
在一個實施例中，化合物具有式(I)之結構，或為其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物。
在式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，R1 各獨立地為氫、鹵素或-N(Rcl )2 ，且Rcl 各獨立地為H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基-C1-6 烷基-、3-6員雜環基、(3-6員雜環基)-C1-6 烷基-、5-6員芳基、(5-6員芳基)-C1-6 烷基-、5-6員雜芳基或(5-6員雜芳基)-C1-6 烷基-。在一些實施例中，R1 為氫、F、Cl、Br、-OH、-SH、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)-芳基；或-N(C1-3 烷基)C1-3 烷基-芳基。在其他實施例中，R1 為氫、F、Cl、Br、-OH、-SH、-NH2 、-NH(C1-3 烷基-苯基)；或-N(C1-3 烷基)(C1-3 烷基-苯基)。在一個實施例中，R1 為氫、F、Cl、Br、-OH、-SH、-NH2 、-NHCH2 -苯基；或-N(CH3 )CH2 -苯基。
在式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，Qa 及Qb 各為視情況經一個、兩個或三個R1 取代之核鹼基。在一些實施例中，Qa 及Qb 各獨立地為選自腺嘌呤、鳥嘌呤、胸腺嘧啶、尿嘧啶或胞嘧啶之核鹼基，其中之每一者視情況經一個、兩個或三個R1 取代。在一個實施例中，Qa 及Qb 各獨立地為選自腺嘌呤或鳥嘌呤之核鹼基，其中之每一者視情況經一個、兩個或三個R1 取代。在一個實施例中，Qa 及Qb 各獨立地為選自腺嘌呤或鳥嘌呤之核鹼基，其中之每一者在胺基氮處視情況經一個或兩個R1 取代。在一個實施例中，Qa 及Qb 各獨立地為選自腺嘌呤或鳥嘌呤之核鹼基，其中之每一者視情況經一個、兩個或三個R1 取代，其中核鹼基藉由核鹼基咪唑環上之氮原子連接至分子其餘部分。
在式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中， Ra1 及Rb1 各獨立地為H、CN, Me、CF3 、-C≡CH、-C≡CCl、-CH=CH2 、-OMe、-OCF3 、-SMe、-CH2 N3 、-CH2 NHMe、-CH2 NMe2 、-CH2 OH、-CH2 OMe或-CH2 OCF3 ； Ra2a 、Ra2b 、Rb3a 、Rb3b 、R3b2a 、R3b2b 、R2a3a 及R2a3b 各獨立地為H、F、Cl、OH、CN、N3 、Me、CF3 、-C≡CH、-C≡CCl、-CH=CH2 、-CH2 N3 、-CH2 NHMe、-CH2 NMe2 、-CH2 OH、-CH2 OMe、-CH2 OCF3 、-CO2 Me、-CH2 SH、-CH2 SMe、-OMe、-OCF3 、-SMe、-NMe2 、-NHMe、-環丙基、-CH2 -環丙基、其中，-環丙基及-CH2 -環丙基中之環丙基、可各視情況經至多3個選自以下之基團取代：F、OH、CN、NH2 、-NMe2 、-NO2 、側氧基或OMe； Ra4 及Rb4 各獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、OH、CN、N3 、Me、CF3 、-C≡CH、-C≡CCl、-CH=CH2 、-CH2 N3 、-CH2 NHMe、-CH2 NMe2 、-CH2 OH、-CH2 OMe、-CH2 OCF3 、-SMe、-CO2 Me、-CH2 SH、-CH2 SMe -OMe、-OCF3 ；或 或者，Ra2b 及Ra4 或R3b2b 及Rb4 獨立地與其均連接之環一起形成橋接7員雜雙環，其含有至多一個選自O、S、NH、NMe、NC(O)Me或NSO2 Me之其他雜原子，其中該橋接7員雜環視情況經至多三個選自以下之取代基取代：羥基、側氧基、NH2 、NMe2 、氰基或F；或 或者，Ra2a 及Ra2b 、Rb3a 及Rb3b 、R3b2a 及R3b2b 或R2a3a 及R2a3b 可與其所連接之碳原子一起形成4-5員雜環，其含有至多一個選自O、S、NH、NMe、N-C(O)Me或NSO2 Me之其他雜原子，其中該4-5員雜環視情況經至多三個選自以下之取代基取代：羥基、OMe、側氧基、NH2 、NMe2 、氰基或F； Ra3 、Rb2 、R3b3 及R2a2 各獨立地為H、F、CN、N3 、Me、CF3 、-C≡CH、-C≡CCl、-CH=CH2 、-CH2 N3 、-CH2 NHMe、-CH2 NMe2 、-CO2 Me、-CH2 OH、-CH2 OMe、-CH2 OCF3 、-CH2 SH或-CH2 SMe； Ra5a 、Ra5b 、Rb5a 及Rb5b 各獨立地為H、F、CH3 或CF3 ； X1 及Y1 各獨立地為O或S； X2 及Y2 各獨立地為SR4 、OR4 、NR4 R4 、BH(OR7 )2 - 或BH(Rb )2 - ；或 Rb 各獨立地為H、CN、羧基、羧基鹽、CH3 或CH2 CH3 ；或 或者，兩個Rb 與其均連接之B原子一起形成4-7員雜環，其含有至多一個選自O、S、NH、NMe、NC(O)Me或NSO2 Me之其他雜原子，其中該4-7員雜環視情況經至多三個選自以下之取代基取代：羥基、OMe、側氧基、氰基或F； R4 各獨立地為H或CH3 ； R7 為H或CH3 ；或 或者，兩個R7 與其均連接之-O-B(H)-O-基團一起形成5-7員之雜環，其含有至多一個選自O、S、NH、NMe、N-C(O)Me或NSO2 Me之其他雜原子，其中該雜環視情況經至多三個選自以下之取代基取代：羥基、OMe、側氧基、氰基或F； X3 、X4 、Y3 及Y4 各獨立地為O、S或NR6 ； R6 為H或CH3 ；且 Z1 及Z2 各獨立地為O或S。
在式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中， Ra1 及Rb1 各獨立地為H、CN、Me、-C≡CH、-CH2 N3 、-CH2 OH或-CH2 OMe； Ra2a 、Ra2b 、Rb3a 、Rb3b 、R3b2a 、R3b2b 、R2a3a 及R2a3b 各獨立地為H、F、OH、CN、N3 、Me、-C≡CH、-CH2 N3 、-CH2 OH、-CH2 OMe、-OMe、-NMe2 或-NHMe； Ra3 、Rb2 、R3b3 及R2a2 各獨立地為H、F、CN、N3 、Me、-C≡CH、-CH2 N3 、-CH2 OH或-CH2 OMe； Ra4 及Rb4 各獨立地為H、F、Cl、OH、CN、N3 、Me、-C≡CH、-CH2 N3 、-CH2 OH、-CH2 OMe或-OMe； Ra5a 、Ra5b 、Rb5a 及Rb5b 各獨立地為H或F； X1 及Y1 各獨立地為O或S； X2 及Y2 各獨立地為SR4 、OR4 、NR4 R4 、BH(OR7 )2 - 或BH(Rb )2 - ； X3 、X4 、Y3 及Y4 各獨立地為O、S或NR6 ； R4 各獨立地為H或CH3 ； R6 為H或CH3 ； R7 各獨立地為H或CH3 ； Rb 各獨立地為H、CN或CH3 ；且 Z1 及Z2 各獨立地為O或S。
在式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，X2 為SR4 、OR4 、BH(OR7 )2 - 或BH(Rb )2 - 。在另一實施例中，X2 為BH(OR7 )2 - 或BH(Rb )2 - 。在一些實施例中，X2 為BH(Rb )2 - 。
在式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，Y2 為SR4 、OR4 、BH(OR7 )2 - 或BH(Rb )2 - 。在另一實施例中，Y2 為BH(OR7 )2 - 或BH(Rb )2 - 。在一些實施例中，Y2 為BH(Rb )2 - 。
在式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，X2 為BH(Rb )2 - ；且Y2 為SR4 或OR4 。
在式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，X2 為SR4 或OR4 ；且Y2 為BH(Rb )2 - 。
在式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，X2 及Y2 各為BH(Rb )2 - 。
在式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之另一實施例中，X2 與Y2 均為BH3 - ，或X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - ，且另一者為-OH、-SH或-NH2 。
在式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之另一實施例中，X2 為BH3 - 及Y2 為-SH。在另一實施例中，Y2 為BH3 - 且X2 為-SH。
在式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之另一實施例中，其中： X2 及Y2 各獨立地為-SH、-OH、-NH2 、BH3 - 、BH(OR7 )2 - 或BH(Rb )2 - ；且 其中X2 及Y2 中恰好一者為BH3 - 、BH(OR7 )2 - 或BH(Rb )2 - ； 前提條件為，當X2 為BH3 - 時，Y2 不為OH且當Y2 為BH3 - 時，X2 不為OH。
在式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，X3 為O。在式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，X3 及Y3 各為O。在式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，X3 、X4 及Y3 各為O。在式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，X3 、X4 、Y3 及Y4 各為O。
在式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，X4 為-NR6 。在式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，X4 及Y4 各為-NR6 。
在式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，Z1 為O。在式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，Z1 及Z2 各為O。
在式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，Z1 為S。在式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，Z1 為S；且Z2 為O。
在式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，Z2 為S。在式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，Z1 為O；且Z2 為S。
在式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，Qa 及Qb 各獨立地選自：、、、、或。
在式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，R1 各獨立地為氫、鹵素或-N(Rcl )2 ，且Rcl 各獨立地為H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基-C1-6 烷基-、3-6員雜環基、(3-6員雜環基)-C1-6 烷基-、5-6員芳基、(5-6員芳基)-C1-6 烷基-、5-6員雜芳基或(5-6員雜芳基)-C1-6 烷基-。
在式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，X2 及Y2 各獨立地為SH、OH或BH3 - ，其中X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - 。
在式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，Ra2a 、Ra2b 、Rb3a 、Rb3b 、R3b2a 及R3b2b 各獨立地選自H、鹵素、-OH或-O(C1-3 烷基)。在一個實施例中，Ra2a 、Ra2b 、Rb3a 、Rb3b 、R3b2a 及R3b2b 各獨立地選自H、F或OH。
在式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，Ra4 為H。
在式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，X3 、X4 、Y3 及Y4 各為O。
在式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，Z1 及Z2 各為O。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物。
在式(I)化合物之一個實施例中，化合物具有式(I-A)之結構：(I-A)； 或為其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： Ra2a 、Ra2b 、Rb3a 及Rb3b 各獨立地為H、F或OH； X2 及Y2 各獨立地為-SH、-OH、-NH2 或BH3 - ； X3 、X4 、Y3 及Y4 各獨立地為O或NH；且 Z1 及Z2 各獨立地為O或S。
在式(I-A)化合物之一個實施例中，X2 及Y2 各獨立地為-SH、-OH或BH3 - 。
在式(I-A)化合物之一個實施例中，Z1 及Z2 各為O。
在式(I-A)化合物之一個實施例中，X2 及Y2 各為BH3 - 。
在式(I-A)化合物之一個實施例中，化合物具有以下結構(立體化學)：；； (I-A1) (I-A2)；或； (I-A3) (I-A4) 或為其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在式(I)化合物之一個實施例中，化合物具有式(I-B)之結構：(I-B)； 或為其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： X2 與Y2 均為BH3 - ；或 X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - ，且另一者為-OH、-SH或-NH2 。
在式(I-B)化合物之一個實施例中，X2 及Y2 各選自SH、OH或BH3 - ，其中X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - 。在式(I-B)化合物之一個實施例中，X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - ，且另一者為-OH或-SH。
在式(I)化合物之一個實施例中，化合物具有式(I-C)之結構：(I-C)； 或為其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： X2 與Y2 均為BH3 - ；或 X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - ，且另一者為-OH、-SH或-NH2 。
在式(I-C)化合物之一個實施例中，X2 及Y2 各選自SH、OH或BH3 - ，其中X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - 。在式(I-C)化合物之一個實施例中，X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - ，且另一者為-OH或-SH。
在式(I)化合物之一個實施例中，化合物具有式(I-D)之結構：(I-D)； 或為其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： X2 與Y2 均為BH3 - ；或 X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - ，且另一者為-OH、-SH或-NH2 。
在式(I-D)化合物之一個實施例中，X2 及Y2 各選自SH、OH或BH3 - ，其中X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - 。在式(I-D)化合物之一個實施例中，X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - ，且另一者為-OH或-SH。
在式(I)化合物之一個實施例中，化合物具有式(I-E)之結構：(I-E)； 或為其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： X2 與Y2 均為BH3 - ；或 X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - ，且另一者為-OH、-SH或-NH2 。 在式(I-E)化合物之一個實施例中，X2 及Y2 各選自SH、OH或BH3 - ，其中X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - 。在式(I-E)化合物之一個實施例中，X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - ，且另一者為-OH或-SH。
在式(I)化合物之一個實施例中，化合物具有式(I-F)之結構：(I-F)； 或為其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： X2 與Y2 均為BH3 - ；或 X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - ，且另一者為-OH、-SH或-NH2 。
在式(I-F)化合物之一個實施例中，X2 及Y2 各選自SH、OH或BH3 - ，其中X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - 。在式(I-F)化合物之一個實施例中，X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - ，且另一者為-OH或-SH。
在式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)或(I-F)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，X2 為BH3 - 且Y2 為-SH或-OH。在另一實施例中，Y2 為BH3 - 且X2 為-SH或-OH。在一個實施例中，X2 及Y2 各為BH3 - 。
在式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)或(I-F)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，Y2 為BH3 - ；且X2 為-OH、-SH或-NH2 。在另一實施例中，Y2 為BH3 - ；且X2 為SH或OH。
在式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)或(I-F)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，X2 為BH3 - ；且Y2 為-OH、-SH或-NH2 。在另一實施例中，X2 為BH3 - ；且Y2 為SH或OH。
在式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)或(I-F)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，X2 及Y2 各為BH3 - 。
在式(I)化合物或其任何亞類(包括式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)或(I-F))或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，Qa 及Qb 各為或。在一個實施例中，Qa 及Qb 各為。
在式(I)化合物或其任何亞類(包括式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)或(I-F))或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，R1 各獨立地為氫、鹵素或-N(Rcl )2 ，且Rcl 各獨立地為H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基-C1-6 烷基-、3-6員雜環基、(3-6員雜環基)-C1-6 烷基-、5-6員芳基、(5-6員芳基)-C1-6 烷基-、5-6員雜芳基或(5-6員雜芳基)-C1-6 烷基-。
在一個實施例中，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)或(I-F)為式(I)之亞類。在一些實施例中，本文關於式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)或(I-F)所揭示之各個實施例可適用於式(I)。在另一實施例中，本文關於式(I)所揭示之各個實施例在適當時可適用於式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)或(I-F)。
在一個實施例中，本發明係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物。
在式(II)化合物之一個實施例中，化合物具有式(II-A)之結構：(II-A)； 或為其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： Ra2a 、Ra2b 、R3b2b 及R3b2a 各獨立地為H、F或-OH； X2 及Y2 各獨立地為-SH、-OH、-NH2 或BH3 - ； X3 、X4 、Y3 及Y4 各獨立地為O或NH；且 Z1 及Z2 各獨立地為O或S。
在式(II-A)化合物之一個實施例中，Z1 及Z2 各為O。
在式(II-A)化合物之一個實施例中，X2 及Y2 各獨立地為-SH、-OH或BH3 - 。在式(II-A)化合物之一個實施例中，X2 及Y2 各為BH3 - 。
在式(II-A)化合物之一個實施例中，化合物具有以下結構(立體化學)：；； (II-A1) (II-A2)； 或； (II-A3) 或為其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在式(II)化合物之一個實施例中，化合物具有式(II-B)之結構：(II-B)； 或為其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： X2 與Y2 均為BH3 - ；或 X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - ，且另一者為-OH、-SH或-NH2 。
在式(II-B)化合物之一個實施例中，X2 及Y2 各選自SH、OH或BH3 - ，其中X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - 。在式(II-B)化合物之一個實施例中，X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - ，且另一者為-OH或-SH。
在式(II)化合物之一個實施例中，化合物具有式(II-C)之結構：(II-C)； 或為其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： X2 與Y2 均為BH3 - ；或 X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - ，且另一者為-OH、-SH或-NH2 。
在式(II-C)化合物之一個實施例中，X2 及Y2 各選自SH、OH或BH3 - ，其中X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - 。在式(II-C)化合物之一個實施例中，X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - ，且另一者為-OH或-SH。
在式(II)化合物之一個實施例中，化合物具有式(II-D)之結構：(II-D)； 或為其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： X2 與Y2 均為BH3 - ；或 X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - ，且另一者為-OH、-SH或-NH2 。
在式(II-D)化合物之一個實施例中，X2 及Y2 各選自SH、OH或BH3 - ，其中X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - 。在式(II-D)化合物之一個實施例中，X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - ，且另一者為-OH或-SH。
在式(II)化合物之一個實施例中，化合物具有式(II-E)之結構：(II-E)； 或為其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： X2 與Y2 均為BH3 - ；或 X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - ，且另一者為-OH、-SH或-NH2 。
在式(II-E)化合物之一個實施例中，X2 及Y2 各選自SH、OH或BH3 - ，其中X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - 。在式(II)化合物之一個實施例中，化合物具有式(II-F)之結構：(II-F)； 或為其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： X2 與Y2 均為BH3 - ；或 X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - ，且另一者為-OH、-SH或-NH2 。
在式(II-F)化合物之一個實施例中，X2 及Y2 各選自SH、OH或BH3 - ，其中X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - 。在式(II-F)化合物之一個實施例中，X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - ，且另一者為-OH或-SH。
在式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)或(II-F)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，X2 為BH3 - 且Y2 為-SH或-OH。在另一實施例中，Y2 為BH3 - 且X2 為-SH或-OH。在一個實施例中，X2 及Y2 各為BH3 - 。
在式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)或(II-F)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，Y2 為BH3 - ；且X2 為-OH、-SH或-NH2 。在另一實施例中，Y2 為BH3 - ；且X2 為SH或OH。
在式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)或(II-F)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，X2 為BH3 - ；且Y2 為-OH、-SH或-NH2 。在另一實施例中，X2 為BH3 - ；且Y2 為SH或OH。
在式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)或(II-F)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，X2 及Y2 各為BH3 - 。
在式(II)化合物或其任何亞類(包括式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)或(II-F))或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，Qa 及Qb 各為或。在一個實施例中，Qa 及Qb 各獨立地選自或。
在式(II)化合物或其任何亞類(包括式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)或(II-F))或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之一個實施例中，R1 各獨立地為氫、鹵素或-N(Rcl )2 ，且Rcl 各獨立地為H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基-C1-6 烷基-、3-6員雜環基、(3-6員雜環基)-C1-6 烷基-、5-6員芳基、(5-6員芳基)-C1-6 烷基-、5-6員雜芳基或(5-6員雜芳基)-C1-6 烷基-。
在一個實施例中，式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)或(II-F)為式(II)之亞類。在一些實施例中，本文關於式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)或(II-F)所揭示之各個實施例可適用於式(II)。在另一實施例中，本文關於式(II)所揭示之各個實施例在適當時可適用於式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)或(II-F)。
在一個實施例中，本發明係關於式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物。
在一個實施例中，本發明係關於式(I-A')或(II-A')之化合物：或(I-A') (II-A')； 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： Qa 及Qb 各獨立地選自：， 其中，Qa 及Qb 可視情況經一個、兩個、三個或四個R1 取代；且 R1 各獨立地為氫、F、Cl、Br、-NO2 、-CN、-OH、-SH、-NH2 、-O-C1-3 烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-CH2 -C3-6 環烷基、-S-C1-3 烷基、-S-C3-6 環烷基、-S-CH2 -C3-6 環烷基、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-NH(C3-6 環烷基)、-NH(CH2 -C3-6 環烷基)、-NCH3 (C3-6 環烷基)、-NCH3 (CH2 -C3-6 環烷基)、C1-3 烷基、-C3-6 環烷基、-CH2 -C3-6 環烷基、苯甲基、其中，C1-3 烷基、-C3-6 環烷基、可視情況經至多3個選自以下之基團取代：F、OH、CN、NH2 或OMe。 Ra2a 、Ra2b 、Rb3a 、Rb3b 、R3b2b 及R3b2a 各獨立地為H、F或OH； X2 及Y2 各獨立地為-SH、-OH、-NH2 、BH3 - 、BH(OR7 )2 - 或BH(Rb )2 - ； X3 、X4 、Y3 及Y4 各獨立地為O或NH；且 Z1 及Z2 各獨立地為O或S； Rb 各獨立地為H、CN、羧基、羧基鹽、CH3 或CH2 CH3 ； R7 各獨立地為H或CH3 ；且 其中X2 及Y2 中恰好一者為BH3 - 、BH(OR7 )2 - 或BH(Rb )2 - ； 前提條件為，當X2 為BH3 - 時，Y2 不為OH且當Y2 為BH3 - 時，X2 不為OH。
在一個實施例中，本發明係關於式(I-A''')或(II-A''')之化合物：(I-A''')或(II-A''')； 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： Qa 及Qb 各獨立地選自：其中，Qa 及Qb 可視情況經一個、兩個、三個或四個R1 取代；且 R1 各獨立地為氫、F、Cl、Br、-NO2 、-CN、-OH、-SH、-NH2 、-O-C1-3 烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-CH2 -C3-6 環烷基、-S-C1-3 烷基、-S-C3-6 環烷基、-S-CH2 -C3-6 環烷基、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-NH(C3-6 環烷基)、-NH(CH2 -C3-6 環烷基)、-NCH3 (C3-6 環烷基)、-NCH3 (CH2 -C3-6 環烷基)、C1-3 烷基、-C3-6 環烷基、-CH2 -C3-6 環烷基、苯甲基、其中，C1-3 烷基、-C3-6 環烷基、可視情況經至多3個選自以下之基團取代：F、OH、CN、NH2 或OMe。 Ra2a 、Ra2b 、Rb3a 、Rb3b 、R3b2b 及R3b2a 各獨立地為H、F或OH； X2 及Y2 各獨立地為-SH、-OH、-NH2 、BH3 - 、BH(OR7 )2 - 或BH(Rb )2 - ； X3 、X4 、Y3 及Y4 各獨立地為O或NH；且 Z1 及Z2 各獨立地為O或S； Rb 各獨立地為H、CN、羧基、羧基鹽、CH3 或CH2 CH3 ； R7 各獨立地為H或CH3 ；且 其中X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - 、BH(OR7 )2 - 或BH(Rb )2 - ； 前提條件為，當Ra2b 、Rb3b 及R3b2b 各為OH；Ra2a 、Rb3a 及R3b2a 各為H；X3 、X4 、Y3 及Y4 各為O；Z1 及Z2 各為O；且X2 為BH3 - 時，則Y2 不為OH或BH3 - ；且 前提條件為，當Ra2b 、Rb3b 及R3b2b 各為OH；Ra2a 、Rb3a 及R3b2a 各為H；X3 、X4 、Y3 及Y4 各為O；Z1 及Z2 各為O；且Y2 為BH3 - 時，則X2 不為OH或BH3 - 。
在一個實施例中，本發明係關於式(I-A")化合物：(I-A'')； 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： Qa 及Qb 各獨立地選自：其中，Qa 及Qb 可視情況經一個、兩個、三個或四個R1 取代；且 R1 各獨立地為氫、F、Cl、Br、-NO2 、-CN、-OH、-SH、-NH2 、-O-C1-3 烷基、-O-C3-6 環烷基、-O-CH2 -C3-6 環烷基、-S-C1-3 烷基、-S-C3-6 環烷基、-S-CH2 -C3-6 環烷基、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-NH(C3-6 環烷基)、-NH(CH2 -C3-6 環烷基)、-NCH3 (C3-6 環烷基)、-NCH3 (CH2 -C3-6 環烷基)、C1-3 烷基、-C3-6 環烷基、-CH2 -C3-6 環烷基、苯甲基、其中，C1-3 烷基、-C3-6 環烷基、可視情況經至多3個選自以下之基團取代：F、OH、CN、NH2 或OMe。 Ra2a 、Ra2b 、Rb3a 、Rb3b 、R3b2b 及R3b2a 各獨立地為H、F或OH； X2 及Y2 各獨立地為-SH、-OH、-NH2 、BH3 - 、BH(OR7 )2 - 或BH(Rb )2 - ； X3 、X4 、Y3 及Y4 各獨立地為O或NH；且 Z1 及Z2 各獨立地為O或S； Rb 各獨立地為H、CN、羧基、羧基鹽、CH3 或CH2 CH3 ；且 R7 各獨立地為H或CH3 ； 其中中之至少一者X2 及Y2 為BH3 - 、BH(OR7 )2 - 或BH(Rb )2 - 。
在一個實施例中，本發明之化合物係選自：；；；；；；；；；；；；；；或； 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物。
在一個實施例中，本發明之化合物係選自：；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；或； 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在式(I)或(II)之化合物之一個實施例中，化合物具有式(I-G)或(II-G)之結構：或(I-G) (II-G)； 或為其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物；其中： E為O或S； Rb3a 、Rb3b 、R3b2a 及R3b2b 各獨立地為H、F或OH； X2 及Y2 各獨立地為SH、OH、NH2 或BH3 - ；且 X4 為O或NH。
在式(I-G)或(II-G)之化合物之一個實施例中，X2 及Y2 各獨立地為SH、OH或BH3 - 。
在式(I-G)或(II-G)之化合物之一個實施例中， X2 與Y2 均為BH3 - ；或 X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - ，且另一者為-OH、-SH或-NH2 ； Rb3a 及R3b2a 各為H；且 Rb3b 及R3b2b 各獨立地為F或OH。
在式(I-G)或(II-G)之化合物之一個實施例中，X2 及Y2 中之一者為BH3 - ，且另一者為-OH或-SH。在式(I-G)或(II-G)之化合物之一個實施例中，X2 為BH3 - ；且Y2 為-OH或-SH。
在一個實施例中，式(I-G)為式(I)之亞類。在一些實施例中，本文關於式(I-G)所揭示之各個實施例可適用於式(I)。在另一實施例中，本文關於式(I)所揭示之各個實施例在適當時可適用於式(I-G)。
在一個實施例中，式(II-G)為式(II)之亞類。在一些實施例中，本文關於式(II-G)所揭示之各個實施例可適用於式(II)。在另一實施例中，本文關於式(II)所揭示之各個實施例在適當時可適用於式(II-G)。
在一個實施例中，本發明係關於式(A)化合物，(A)； 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： Qa 及Qb 各獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基及雜芳基可視情況經一個、兩個、三個、四個或五個R1 取代； R1 各獨立地為氫、鹵素、-NO2 、-CN、-ORcl 、-SRcl 、-N(Rcl )2 、-C(O)Rcl 、-CO2 Rcl 、-C(O)C(O)Rcl 、-C(O)CH2 C(O)Rcl 、-C(O)N(Rcl )2 、-C(=NRcl )N(Rcl )2 、-C(=NORcl )Rcl 、-S(O)Rcl 、-S(O)2 Rcl 、-SO2 N(Rcl )2 、-OC(O)Rcl 、-N(Rcl )C(O)Rcl 、-NRcl N(Rcl )2 、-N(Rcl )C(=NRcl )N(Rcl )2 、-N(Rcl )C(O)N(Rcl )2 、-N(Rcl )SO2 N(Rcl )2 、-N(Rcl )SO2 Rcl 、-N(Rcl )SO2 NRcl C(=O)ORcl 、-OC(O)N(Rcl )2 或Rcl ； Rcl 各獨立地為H、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-12 環烷基、C3-12 環烷基-C1-6 烷基-、雜環基、雜環基-C1-6 烷基-、芳基、芳基-C1-6 烷基-、雜芳基或雜芳基-C1-6 烷基-，其中C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-12 環烷基、C3-12 環烷基-C1-6 烷基-、雜環基、雜環基-C1-6 烷基-、芳基、芳基-C1-6 烷基-、雜芳基及雜芳基-C1-6 烷基-可經一或多個選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、鹵素、C1-6 烷氧基、-NO2 、-NRns Rns 、-OH、=O或COORcs ；或 Rns 各獨立地為H、Rcs 、Rcs -C(O)-、Rcs -S(O)2 -、Rcs Rcs N-C(O)-或Rcs Rcs NS(O)2 -； Rcs 各獨立地為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 鹵烯基或C2 -C6 鹵炔基；或 或者，與同一N原子連接之兩個Rcs 可與該N原子一起形成4-7員雜環，其含有至多一個選自O、S或NRns 之其他雜原子，其中該4-7員雜環視情況經至多三個選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷氧基、C2-6 羥烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基； X2 及Y2 各獨立地為SR4 、OR4 、NR4 R4 、BH(OR7 )2 - 或BH(Rb )2 - ；其中，X2 及Y2 中之至少一者為BH(Rb )2 - ；且 Rb 各獨立地為H、CN、羧基、羧基鹽、C1-6 烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基或烷基胺基羰基，其中該C1-6 烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基及烷基胺基羰基各視情況經至多3個選自以下之取代基取代：OH、-P(O)(OH)2 、-OP(O)(OH)2 、CO2 H或F。
在式(A)化合物之一個實施例中，X2 及Y2 為BH3 - ；或X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - ，且另一者為-OH或-SH。
在式(A)化合物之一個實施例中，Qa 及Qb 各獨立地選自：、、、、或；且 R1 各獨立地為氫、鹵素或-N(Rcl )2 ，且Rcl 各獨立地為H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基-C1-6 烷基-、3-6員雜環基、(3-6員雜環基)-C1-6 烷基-、5-6員芳基、(5-6員芳基)-C1-6 烷基-、5-6員雜芳基或(5-6員雜芳基)-C1-6 烷基-。
在一個實施例中，本文關於(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-X)、(I-A')、(I-A''')、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)或(I-A4)所揭示之各個實施例可適用於式(A)。在另一實施例中，本文關於式(I)或其任何亞類所揭示之各個實施例當適當時可適用於式(A)。在一個實施例中，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-X)、(I-A')、(I-A''')、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)或(I-A4)各為式(I)之亞類。
在一個實施例中，本發明係關於式(B)化合物，(B)； 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中： Qa 及Qb 各獨立地為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基及雜芳基可視情況經一個、兩個、三個、四個或五個R1 取代； R1 各獨立地為氫、鹵素、-NO2 、-CN、-ORcl 、-SRcl 、-N(Rcl )2 、-C(O)Rcl 、-CO2 Rcl 、-C(O)C(O)Rcl 、-C(O)CH2 C(O)Rcl 、-C(O)N(Rcl )2 、-C(=NRcl )N(Rcl )2 、-C(=NORcl )Rcl 、-S(O)Rcl 、-S(O)2 Rcl 、-SO2 N(Rcl )2 、-OC(O)Rcl 、-N(Rcl )C(O)Rcl 、-NRcl N(Rcl )2 、-N(Rcl )C(=NRcl )N(Rcl )2 、-N(Rcl )C(O)N(Rcl )2 、-N(Rcl )SO2 N(Rcl )2 、-N(Rcl )SO2 Rcl 、-N(Rcl )SO2 NRcl C(=O)ORcl 、-OC(O)N(Rcl )2 或Rcl ； Rcl 各獨立地為H、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-12 環烷基、C3-12 環烷基-C1-6 烷基-、雜環基、雜環基-C1-6 烷基-、芳基、芳基-C1-6 烷基-、雜芳基或雜芳基-C1-6 烷基-，其中C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-12 環烷基、C3-12 環烷基-C1-6 烷基-、雜環基、雜環基-C1-6 烷基-、芳基、芳基-C1-6 烷基-、雜芳基及雜芳基-C1-6 烷基-可經一或多個選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、鹵素、C1-6 烷氧基、-NO2 、-NRns Rns 、-OH、=O或COORcs ；或 Rns 各獨立地為H、Rcs 、Rcs -C(O)-、Rcs -S(O)2 -、Rcs Rcs N-C(O)-或Rcs Rcs NS(O)2 -； Rcs 各獨立地為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 鹵烯基或C2 -C6 鹵炔基；或 或者，與同一N原子連接之兩個Rcs 可與該N原子一起形成4-7員雜環，其含有至多一個選自O、S或NRns 之其他雜原子，其中該4-7員雜環視情況經至多三個選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷氧基、C2-6 羥烷氧基、側氧基、硫羰基、氰基或鹵基； R3b2a 及R3b2b 各獨立地為H、鹵素、-OH或-O(C1-3 烷基)； X2 及Y2 各獨立地為SR4 、OR4 、NR4 R4 、BH(OR7 )2 - 或BH(Rb )2 - ；其中，X2 及Y2 中之至少一者為BH(Rb )2 - ；且 Rb 各獨立地為H、CN、羧基、羧基鹽、C1-6 烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基或烷基胺基羰基，其中該C1-6 烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基及烷基胺基羰基各視情況經至多3個選自以下之取代基取代：OH、-P(O)(OH)2 、-OP(O)(OH)2 、CO2 H或F。
在式(B)化合物之一個實施例中，X2 及Y2 為BH3 - ；或X2 及Y2 中之至少一者為BH3 - ，且另一者為-OH或-SH。
在式(B)化合物之一個實施例中，Qa 及Qb 各獨立地選自：、、、、或；且 R1 各獨立地為氫、鹵素或-N(Rcl )2 ，且Rcl 各獨立地為H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基-C1-6 烷基-、3-6員雜環基、(3-6員雜環基)-C1-6 烷基-、5-6員芳基、(5-6員芳基)-C1-6 烷基-、5-6員雜芳基或(5-6員雜芳基)-C1-6 烷基-。
在式(B)化合物之一個實施例中，R3b2a 及R3b2b 各獨立地選自H、F或OH。
在一個實施例中，本文關於(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-X)、(II-A')、(II-A''')、(II-A1)、(II-A2)或(II-A3)所揭示之各個實施例可適用於式(B)。在另一實施例中，本文關於式(II)或其任何亞類所揭示之各個實施例當適當時可適用於式(B)。在一些實施例中，式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-X)、(II-A')、(II-A''')、(II-A1)、(II-A2)或(II-A3)各為式(II)之亞類。
在本發明之一個實施例中，式(I)、(II)、(III)、(A)或(B)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物排除： 2H,7H-二氟[3,2-d:3',2f -j] [1,3,7,9,2,8]四噁二硼代-磷雜環十二碳烯3'-N2 -異戊基鳥苷酸； 2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j] [1,3,7,9,2,8]四噁二硼代-單硫代磷酸酯環十二碳烯3'-N2 -異戊基-鳥苷酸； 2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j] [1,3,7,9,2,8)四噁二硼代-二硫代磷酸酯-環十二碳烯3'-N2 -異戊基-鳥苷酸；及 表A及B中所列之化合物。醫藥組合物及調配物
在一個實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(A)或(B)之化合物或其任何亞類或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
出於多種目的將醫藥學上可接受之賦形劑及佐劑添加至組合物或調配物中。在另一實施例中，包含一或多種式(I)、(II)、(III)、(A)或(B)之化合物或其任何亞類或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物的醫藥組合物進一步包含醫藥學上可接受之載劑。在一個實施例中，醫藥學上可接受之載劑包括醫藥學上可接受之賦形劑、黏合劑及/或稀釋劑。在一個實施例中，適合之醫藥學上可接受之賦形劑包括但不限於水、鹽溶液、乙醇、聚乙二醇、明膠、乳糖、澱粉酶、硬脂酸鎂、滑石、矽酸、黏性石蠟、羥甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。
在一個實施例中，賦形劑可用於服務於遞送安全、穩定且具功能性之藥物，不僅充當用於遞送之全部媒劑之一部分，而且充當用於達成由活性成分之接受者有效吸收之手段。賦形劑可如同作為惰性填料一般簡單且直接地發揮作用，或如本文所用之賦形劑可為pH穩定系統或塗層之一部分以確保成分安全遞送至胃部。配製者亦可利用以下事實：本發明之化合物具有改良之細胞效能、藥物動力學特性以及改良之口服生物可用性。
在某些實施例中，本發明之醫藥組合物可另外以技術確定之使用水準含有習知存在於醫藥組合物中之其他輔助組分。因此，舉例而言，醫藥組合物可含有其他相容之醫藥學活性材料，諸如止癢劑、收斂劑、局部麻醉劑或消炎劑，或可含有適用於物理調配本發明組合物之各種劑型的其他材料，諸如染料、調味劑、防腐劑、抗氧化劑、不透明劑、增稠劑及穩定劑。然而，當添加此類材料時，不應過度妨礙本發明組合物之組分的生物活性。調配物可經滅菌，且(若需要)與助劑混合，例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、用於影響滲透壓之鹽、緩衝液、著色劑、調味劑及/或芳香物質及類似物，該等助劑不會有害地與調配物之寡核苷酸相互作用。
適合用於經口投與之調配物包括固體調配物，諸如錠劑、含有微粒之膠囊、液體或粉末、糖錠(包括液體填充的)、咀嚼物、多微粒及奈米微粒、凝膠、固體溶液、脂質體、薄膜(包括黏膜黏著劑)、珠劑、噴霧及液體調配物。
液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此類調配物可在軟質或硬質膠囊中用作填料且典型地包括載劑，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合之油及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。
液體調配物亦可藉由使固體復原來製備。
本發明之化合物亦可用於快速溶解、快速崩解劑型中，諸如Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981986, Liang及Chen (2001)中所描述之彼等劑型，該參考文獻之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
對於錠劑劑型，視劑量而定，藥物可構成劑型之1 wt%至80 wt%，更典型地為劑型之5 wt%至60 wt%。除藥物之外，錠劑通常亦含有崩解劑。崩解劑之實例包括澱粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低碳烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預糊化澱粉及海藻酸鈉。通常，崩解劑將佔劑型之1 wt%至25 wt%，較佳為5 wt%至20 wt%。
黏合劑通常用於賦予錠劑調配物內聚性。適合之黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成樹膠、聚乙烯吡咯啶酮、預糊化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧乾燥之單水合物、無水乳糖及類似物)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉及二水合磷酸氫鈣。
錠劑亦可視情況包含表面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80；及助流劑，諸如二氧化矽及滑石。當存在時，表面活性劑可佔錠劑之0.2重量%至5重量%，且助流劑可佔錠劑之0.2重量%至1重量%。
錠劑亦通常含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂基反丁烯二酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑通常佔錠劑之0.25重量%至10重量%，較佳為0.5重量%至3重量%。
其他可能之成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及掩味劑。
可直接或藉由輥對錠劑摻混物進行壓製以形成錠劑。或者可在壓錠之前對錠劑摻混物或摻混物部分進行濕式造粒、乾式造粒或熔融造粒、熔融凝結或擠出。最終調配物可包含一或多個層，且可包覆包衣或未包覆包衣；其甚至可經囊封。
錠劑之調配論述於「Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1」, H. Lieberman及L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)中。
用於本文論述之各種投藥類型之前述調配物可呈即刻及/或經修飾之釋放調配物形式。經修飾之釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式化釋放。適合用於本發明目的之經修飾之釋放調配物描述於美國專利第6,106,864號中。其他諸如高能量分散體及滲透性及經塗佈粒子之適合之釋放技術的細節存在於Verma等人, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)中。使用口香糖來達成控制釋放描述於WO 00/35298中。
適合於非經腸投與之調配物包括水性及非水性等張無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑及使調配物與指定接受者之血液等張的溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。調配物可存在於單位劑量或多劑量密封容器(例如安瓿及小瓶)中，且可儲存於冷凍乾燥(凍乾)之條件下，僅需要在使用之前即刻添加無菌液體載劑，例如注射用水。注射溶液及懸浮液可由先前所描述種類之無菌粉末、顆粒及錠劑製備。
可藉由使用適當之調配技術，諸如併入溶解度增強劑來增加用於製備非經腸溶液之本發明化合物之溶解度。
用於非經腸投與之調配物可呈即刻及/或經修飾之釋放調配物形式。因此，本發明之化合物可調配成固體、半固體或觸變性液體形式，用於作為植入之貯庫投與，從而提供活性化合物之經修飾釋放。此類調配物之實例包括藥物塗佈之支架及聚(乙交酯共-dl-丙交酯)或PGLA微球。
本發明之化合物可與可溶性大分子實體(諸如環糊精及其適合之衍生物或含聚乙二醇之聚合物)組合，以改良其在上述投藥模式中之任一者中使用時的溶解度、溶解速率、掩味性、生物可用性及/或穩定性。藥物-環糊精複合物例如被發現通常適用於大多數劑型及投與途徑。可使用包合與非包合複合物兩者。作為與藥物直接複合之替代方案，可將環糊精用作助劑添加劑，亦即作為載劑、稀釋劑或增溶劑。最常用於此等目的的為α-環糊精、β-環糊精及γ環糊精，其實例可見於國際專利申請案WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148中。
由於其在醫學中之潛在用途，本發明化合物之鹽較佳為醫藥學上可接受的。在一個實施例中，醫藥調配物或醫藥組合物中之本發明化合物之鹽為醫藥學上可接受之鹽。適合之醫藥學上可接受之鹽包括但不限於P. Heinrich Stahl及Camille G. Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 第2版(Wiley-VCH: 2011)以及Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版(Mack Publishing, Easton PA: 1990)以及Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第19版(Mack Publishing, Easton PA: 1995)所描述之彼等醫藥學上可接受之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」內所涵蓋之鹽係指本發明中之化合物的無毒鹽。
本發明化合物之含有鹼性胺或其他鹼性官能基之鹽可藉由此項技術中已知之任何適合之方法來製備，包括用無機酸或用有機酸處理游離鹼，該無機酸為諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似物，該有機酸為諸如乙酸、三氟乙酸、順丁烯二酸、丁二酸、苦杏仁酸、反丁烯二酸、丙二酸、甲酸、海藻酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、哌喃糖基酸(諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α羥基酸(諸如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或類似物)。醫藥學上可接受之鹽之實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、乙醇酸鹽、樹脂酸鹽、乳酸鹽、樟腦磺酸鹽、酒石酸鹽、苦杏仁酸鹽及磺酸鹽，諸如二甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽及萘-2-磺酸鹽。
本發明化合物之鹽可藉由與適合之鹼反應來製備。醫藥學上可接受之鹽包括但不限於：鹼金屬鹽(尤其鈉及鉀)、鹼土金屬鹽(尤其鈣及鎂)、鋁鹽及銨鹽、鋅，以及由諸如以下之生理學上可接受之有機鹼製成之鹽：二乙胺、異丙胺、醇胺、苄星青黴素(benzathine)、苯乙苄胺(benethamine)、緩血酸胺(2-胺基-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇)、嗎啉、依泊胺(epolamine)、哌啶、哌嗪、甲吡啶、雙環己胺、N,N'-二苯甲基乙二胺、2-羥乙胺、三-(2-羥乙基)胺、氯普魯卡因、膽鹼、丹醇(deanol)、咪唑、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、普魯卡因、二苯甲基哌啶、脫氫樅胺、葡糖胺、柯林鹼(collidine)、奎寧、喹諾酮、特丁胺(erbumine)及鹼性胺基酸，諸如離胺酸及精胺酸。其他醫藥學上可接受之鹽為熟習此項技術者已知的。治療用途
在一些實施例中，本發明係關於治療其中調節STING (干擾素基因之刺激劑)有益之疾病及病狀中的治療方法。在一個實施例中，本發明係關於一種治療個體之其中調節STING有益之疾病或病狀的方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(III)、(A)或(B)之化合物或其任何亞類或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物。在一個實施例中，本發明係關於一種式(I)、(II)、(A)或(B)之化合物或其任何亞類或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其用於治療個體之其中調節STING有益之疾病或病狀。
在一個實施例中，本發明係關於一種調節STING之方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(III)、(A)或(B)之化合物或其任何亞類或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物。在一個實施例中，本發明係關於式(I)、(II)、(A)或(B)之化合物或其任何亞類或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其用於調節STING。
在某個實施例中，本發明係關於一種誘導、修改或刺激哺乳動物中之適當免疫反應的方法，該方法包括向哺乳動物投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，本發明係關於式(I)、(II)、(A)或(B)之化合物或其任何亞類或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其用於誘導、修改或刺激哺乳動物中之適當免疫反應。免疫反應可包括但不限於特異性免疫反應、非特異性免疫反應、特異性與非特異性反應、先天性反應、初次免疫反應、適應性免疫、二次免疫反應、記憶免疫反應、免疫細胞活化、免疫細胞增殖、免疫細胞分化及細胞因子表現。
在某些實施例中，本發明之化合物在個體(例如人類)中誘導STING依賴性I型干擾素產生。
在一些實施例中，其中調節STING有益之疾病或病狀為癌症。
在一些實施例中，本發明之化合物可適用於治療癌症。在一個實施例中，本發明係關於一種治療癌症之方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(III)、(A)或(B)之化合物或其任何亞類或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物。在一個實施例中，本發明係關於一種式(I)、(II)、(A)或(B)之化合物或其任何亞類或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其用於治療癌症。癌症之非限制性實例包括結腸直腸癌、呼吸消化道鱗癌、肺癌、腦癌、肝癌、胃癌、膀胱癌、甲狀腺癌、腎上腺癌、胃腸道癌、口咽癌、食管癌、頭頸癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、乳癌、黑素瘤、前列腺癌、胰腺癌、腎癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤及多發性骨髓瘤。
在一個實施例中，本發明係關於一種治療疾病之方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(III)、(A)或(B)之化合物或其任何亞類或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中該疾病係選自癌症、類風濕性關節炎、銀屑病、對器官移植物之急性排斥反應、過敏性哮喘或克羅恩氏病。在一個實施例中，本發明係關於一種式(I)、(II)、(A)或(B)之化合物或其任何亞類或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其用於治療疾病，其中該疾病係選自癌症、類風濕性關節炎、銀屑病、對器官移植物之急性排斥反應、過敏性哮喘或克羅恩氏病。
在一個實施例中，其中調節STING有益之疾病或病狀為神經病症。在一些實施例中，本發明之化合物可適用於治療神經病症，其包括但不限於涉及中樞神經系統(腦、腦幹及小腦)、周圍神經系統(包括顱神經)及自主神經系統(其部分位於中樞與周圍神經系統兩者中)之病症。癌症之非限制性實例包括獲得性癲癇型失語症；急性播散性腦脊髓炎；腎上腺腦白質失養症；年齡相關性黃斑變性；胼胝體發育不全；失認症；愛卡第症候群(Aicardi syndrome)；亞歷山大病(Alexander disease)；阿爾珀氏病(Alpers' disease)；交替性偏癱；阿茨海默氏病(Alzheimer's disease)；血管性癡呆；肌萎縮性側索硬化；無腦症；天使人症候群(Angelman syndrome)；血管瘤病；缺氧症；失語症；失用症；蛛網膜囊腫；蛛網膜炎；阿諾德-希阿里畸形(Anronl-Chiari malformation)；動靜脈畸形；亞斯伯格症候群(Asperger syndrome)；共濟失調毛細管擴張；注意力不足過動症；自閉症；自主神經功能障礙；背痛；巴滕病(Batten disease)；白塞氏病(Behcet's disease)；貝爾氏麻痹(Bell's palsy)；良性特發性瞼痙攣；良性局灶性；肌萎縮；良性顱內高壓；賓斯方葛氏病(Binswanger's disease)；瞼痙攣；布洛赫蘇茲貝格症候群(Bloch Sulzberger syndrome)；臂叢損傷；腦膿腫；腦損傷；腦腫瘤(包括多形性膠質母細胞瘤)；脊髓腫瘤；布朗-賽卡爾症候群(Brown-Sequard syndrome)；卡納萬病(Canavan disease)；腕道症候群；灼痛；中樞性疼痛症候群；中樞性腦橋髓鞘溶解；頭部病症；腦動脈瘤；腦動脈硬化；腦萎縮；腦性巨人症；腦性麻痹；恰克-馬利-杜斯病(Charcot-Marie-Tooth disease)；化學治療誘發性神經病變及神經性疼痛；希阿里畸形；舞蹈病；慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病變；慢性疼痛；慢性區域性疼痛症候群；科芬勞里症候群(Coffin Lowry syndrome)；昏迷，包括持久性植物狀態；先天性兩側面癱；皮層基底節變性；顱動脈炎；顱縫早閉；克羅伊茨費爾特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)；累積性外傷病症；庫興氏症候群(Cushing's syndrome)；巨細胞包涵體病；巨細胞病毒感染；舞眼舞腳症候群；丹迪-沃克症候群(Dandy-Walker syndrome)；道森病(Dawson disease)；狄莫西亞氏症候群(De Morsier's syndrome)；德熱里納-克隆普克麻痹(Dejerine-Klumke palsy)；癡呆；皮肌炎；糖尿病性神經病變；彌漫性硬化症；自主神經障礙；書寫障礙、閱讀障礙；肌張力障礙；早期嬰兒癲癇性腦病變；空蝶鞍症候群；腦炎；腦膨出；腦三叉神經血管瘤病；癲癇症；厄爾布氏麻痹(Erb's palsy)；自發性震顫；法布瑞氏病(Fabry's disease)；法瑞氏症候群(Fahr's syndrome)；昏暈；家族性痙攣性麻痹；發熱性癲癇發作；費舍爾症候群(Fisher syndrome)；弗裡德賴希氏共濟失調(Friedreich's ataxia)；額顳性癡呆及其他「tau蛋白病變」；高歇氏病(Gaucher's disease)；格斯特曼氏症候群(Gerstmann's syndrome)；巨細胞性動脈炎；巨細胞性包涵體病；球狀細胞腦白質失養症；格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)；HTLV-1-相關脊髓病；哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatz disease)；頭損傷；頭痛；半面痙攣；遺傳性痙孿性截癱；多神經炎型遺傳性共濟失調；耳帶狀疱疹；帶狀疱疹；平山症候群(Hirayama syndrome)；HIV相關癡呆及神經病變(亦為AIDS之神經表現)；前腦無裂畸形；亨廷頓氏病(Huntington's disease)及其他聚麩醯胺酸重複病；腦內積水；腦積水；皮質醇過多症；缺氧；免疫介導之腦脊髓炎；包涵體肌炎；色素失禁症；嬰兒植烷酸貯積症；嬰兒雷夫蘇姆病(infantile refsum disease)；嬰兒痙攣症；炎性肌病變；顱內囊腫；顱內高壓；朱伯特症候群(Joubert syndrome)；科恩斯-塞爾症候群(Kearns-Sayre syndrome)；肯尼迪病(Kennedy disease)金斯伯恩症候群(Kinsbourne syndrome)；克利佩爾費爾症候群(Klippel Feil syndrome)；克拉伯病(Krabbe disease)；庫格爾貝格-韋蘭德病(Kugelberg-Welander disease)；庫魯症(kuru)；拉福拉病(Lafora disease)；蘭伯特-伊頓肌無力症候群(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)；藍道-克里夫症候群(Landau-Kleffner syndrome)；延髓外側(瓦倫貝格(Wallenberg))症候群；學習障礙；利氏病(Leigh's disease)；倫諾克斯-古斯塔夫症候群(Lennox-Gustaut syndrome)；萊施-奈恩症候群(Lesch-Nyhan syndrome)；腦白質失養症；路易體癡呆；無腦回症；閉鎖症候群；盧葛雷克氏病(Lou Gehrig's disease) (亦即，運動神經元病或肌萎縮性側索硬化)；腰椎間盤病；萊姆病(Lyme disease)-神經後遺症；馬查多-約瑟夫病(Machado-Joseph disease)；巨腦；巨腦；梅爾克遜-羅森塔爾症候群(Melkersson-Rosenthal syndrome)；梅尼爾氏病(Menieres disease)；腦膜炎；孟克斯氏病(Menkes disease)；異染性白質失養症；小頭畸形；偏頭痛；米勒費舍爾症候群(Miller Fisher syndrome)；小中風；粒線體肌病變；默比厄斯症候群(Mobius syndrome)；單肢肌萎縮；運動神經元病；毛毛樣病(Moyamoya disease)；黏多醣貯積症；多發性梗塞性癡呆；多灶性運動神經病變；多發性硬化及其他脫髓鞘病症；多系統萎縮症伴體位性低血壓；p肌肉萎縮症；重症肌無力；脫髓鞘彌漫性硬化症；嬰兒肌陣攣性腦病變；肌陣攣；肌病變；先天性肌強直；猝睡症；神經纖維瘤；抗神經病藥惡性症候群；AIDS之神經表現；狼瘡之神經後遺症；神經性肌強直；神經性類蠟脂褐質病；神經元移行障礙；尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease)；歐蘇利文麥勞爾症候群(O'Sullivan-McLeod syndrome)；枕神經痛；隱性脊柱神經管閉合不全序列；大田原症候群(Ohtahara syndrome)；橄欖體腦橋小腦萎縮；斜視眼陣攣性肌陣攣；視神經炎；立位低血壓；過度使用症候群；感覺異常；帕金森氏病(Parkinson's disease)；先天性肌強直病；副腫瘤性病；陣發性發作；帕瑞羅姆伯格症候群(Parry Romberg syndrome)；佩利措伊斯-梅茨巴赫病(Pelizaeus-Merzbacher disease)；週期性麻痹；周圍神經病變；疼痛性神經病變及神經性疼痛；持久性植物狀態；廣泛性發育障礙；光噴嚏反射；植烷酸貯積病；皮克氏病(Pick's disease)；神經受壓；垂體腫瘤；多肌炎；孔洞腦；脊髓灰質炎後症候群；帶狀疱疹後神經痛；感染後腦脊髓炎；體位性低血壓；普瑞德-威利症候群(Prader-Willi syndrome)；原發性側索硬化；普里昂病(prion disease)；進行性面部單側萎縮；進行性多灶性腦白質病；進行性硬化性灰質萎縮；進行性核上性麻痹；假性腦瘤；侖謝亨特症候群(Ramsay-Hunt syndrome) (I型及II型)；臘斯默森氏腦炎(Rasmussen's encephalitis)；反射性交感神經失養症症候群；雷夫蘇姆病；重複性運動障礙；重複應力損傷；多動腿症候群；逆轉錄病毒相關脊髓病；雷特症候群(Rett syndrome)；雷依氏症候群(Reye's syndrome)；聖維特斯舞蹈(Saint Vitus dance)；桑德霍夫病(Sandhoff disease)；謝耳德氏病(Schilder ' s disease)；腦裂；視隔發育異常；搖晃嬰兒症候群(shaken baby syndrome)；帶狀疱疹；香-德雷格症候群(Shy-Drager syndrome)；休格蘭氏症候群(Sjögren's syndrome)；睡眠呼吸暫停；索托氏症候群(Soto's syndrome)；痙攣；脊柱裂；脊髓損傷；脊髓腫瘤；脊髓性肌肉萎縮；僵硬人症候群(Stiff-Person syndrome)；中風；史德格-韋伯症候群(Sturge-Weber syndrome)；亞急性硬化性全腦炎；皮質下動脈硬化性腦病變；辛登南舞蹈病(Sydenham chorea)；暈厥；脊髓空洞病；遲發性運動障礙；泰-薩克斯病(Tay-Sachs disease)；顳動脈炎；骨髓栓系症候群；湯姆森病(Thomsen disease)；胸廓出口症候群；痛性抽搐(Tic Douloureux)；托德氏麻痹(Todd's paralysis)；妥瑞症候群(Tourette syndrome)；暫時性缺血性發作；傳染性海綿狀腦病變；橫貫性脊髓炎；外傷性腦損傷；震顫；三叉神經痛；熱帶痙攣性下肢輕癱；結節性硬化；血管性癡呆(多發性梗塞性癡呆)；血管炎，包括顳動脈炎；馮希伯-林道病(Von Hippel-Lindau disease)；瓦倫伯格氏症候群(Wallenberg's syndrome)；韋德尼希-霍夫曼病(Werdnig-Hoffman disease)；韋斯特症候群(West syndrome)；頸部扭傷(whiplash)；威廉姆斯症候群(Williams syndrome)；維爾東氏病(Wildon's disease)；及澤爾韋格症候群(Zellweger syndrome)。
在一個實施例中，其中調節STING有益之疾病或病狀為自體免疫疾病及病症。在一些實施例中，本發明之化合物可適用於治療自體免疫疾病。非限制性實例包括類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、炎性腸道疾病(IBD)，包含克羅恩氏病(CD)及潰瘍性結腸炎(UC)，其為具有多基因易感性之慢性炎症病狀。在某些實施例中，該病狀為炎性腸道疾病。在某些實施例中，該病狀為克羅恩氏病、自體免疫結腸炎、醫源性自體免疫結腸炎、潰瘍性結腸炎、由一或多種化學治療劑誘發之結腸炎、由過繼細胞療法治療誘發之結腸炎、與一或多種同種免疫疾病(諸如移植物抗宿主疾病，例如急性移植物抗宿主疾病及慢性移植物抗宿主疾病)相關之結腸炎、放射性腸炎、膠原性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎、顯微鏡結腸炎及放射性腸炎。在此等實施例中之某些實施例中，該病狀為同種免疫疾病(諸如移植物抗宿主疾病，例如急性移植物抗宿主疾病及慢性移植物抗宿主疾病)、乳糜瀉、腸易激症候群、類風濕性關節炎、狼瘡、硬皮病、銀屑病、皮膚T細胞淋巴瘤、葡萄膜炎及黏膜炎(例如口腔黏膜炎、食管黏膜炎或腸道黏膜炎)。
在一個實施例中，本發明係關於藉由STING調節免疫系統，其包括投與治療有效量之本發明化合物。在一些實施例中，藉由STING調節免疫系統提供對疾病，諸如由外來媒介引起之疾病的治療。由外來媒介引起之可藉由本發明方法治療及/或預防的示例性感染包括由細菌(例如革蘭氏陽性或革蘭氏陰性細菌)感染、由真菌感染、由寄生蟲感染及由病毒感染。在本發明之一個實施例中，感染為細菌感染(例如由大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、綠膿桿菌、沙門氏菌屬(Salmonella spp.)、金黃色葡萄球菌、鏈球菌屬或萬古黴素(vancomycin)抗性腸球菌感染)。在另一實施例中，感染為真菌感染(例如由黴菌、酵母或更高等真菌感染)。在另一實施例中，感染為寄生蟲感染(例如由單細胞或多細胞寄生蟲感染，該單細胞或多細胞寄生蟲包括十二指腸賈第鞭毛蟲(Giardia duodenalis)、微小隱孢子蟲、卡晏環孢子球蟲(Cyclospora cayetanensis)及剛地弓形蟲(Toxoplasma gondiz))。在另一實施例中，感染為病毒感染(例如由與AIDS、禽流感、水痘、感冒瘡、普通感冒、腸胃炎、腺熱、流感、麻疹、腮腺炎、咽炎、肺炎、風疹、SARS及下呼吸道或上呼吸道感染(例如呼吸道稠合細胞病毒)相關之病毒感染。
在一個實施例中，其中調節STING有益之疾病或病狀為B型肝炎。在一些實施例中，本發明之化合物可適用於治療B型肝炎(參見例如WO 2015/061294)。
在一個實施例中，其中調節STING有益之疾病或病狀為黏膜炎。在一些實施例中，本發明之化合物可適用於治療黏膜炎，亦稱為口腔炎，其可因單獨或組合進行化學療法或放射療法以及因暴露於放射療法背景以外之輻射所引起之損害而發生。
在一個實施例中，其中調節STING有益之疾病或病狀為葡萄膜炎。在一些實施例中，本發明之化合物可適用於治療葡萄膜炎，其為葡萄膜之炎症(例如前葡萄膜炎，例如虹膜睫狀體炎或虹膜炎；中間葡萄膜炎(亦稱為睫狀體平坦部炎)；後葡萄膜炎；或脈絡膜視網膜炎，例如全葡萄膜炎)。 組合療法
在一些實施例中，本文所描述之方法可進一步包括與投與本發明之化合物組合投與一或多種其他療法(例如一或多種其他治療劑及/或一或多種治療方案)。
本發明之化合物或醫藥組合物可與一或多種治療活性劑共投與。術語「共投與(co-administration或coadministration)」係指以協調之方式將(a)式(I)、(II)、(III)、(A)或(B)之化合物或其任何亞類或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物與(b)至少一種其他治療活性劑一起投與。舉例而言，共投與可為同時投與、依序投與、重疊投與、間隔投與、連續投與或其組合。在一個實施例中，將本發明之化合物及至少一種其他治療活性劑調配成單一劑型。在另一實施例中，將本發明之化合物及至少一種其他治療活性劑提供於單獨劑型中。
在某個實施例中，一或多種其他治療劑係選自由以下組成之群：免疫檢查點抑制劑(例如CTLA-4、PD-1、Tim-3、Vista、BTLA、LAG-3及TIGIT路徑拮抗劑；PD-1路徑阻斷劑；PD-L1抑制劑；包括但不限於抗PD-1抗體納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)或皮地利珠單抗(pidilizumab)；PD-1抑制劑AMP-224；抗CTLA-4抗體伊匹單抗(ipilimumab)；及抗PD-L1抗體BMS-936559、MPDL3280A、MEDI4736或阿維單抗(avelumab))；TLR促效劑(例如CpG或單磷醯脂質A)；誘導先天免疫之去活化或減毒細菌(例如去活化或減毒之單核細胞增多性李氏菌(Listeria monocytogenes))；經由Toll樣受體(TLR)、經由(NOD)樣受體(NLR)、經由基於視黃酸可誘導型基因(RIG)-I樣受體(RLR)、經由C型凝集素受體(CLR)或經由病原體相關分子模式(PAMP)介導先天免疫活化之組合物；及化學治療劑。
在某個實施例中，本發明之化合物可與Toll樣受體促效劑組合使用。如本文所用之術語「Toll樣受體」(或「TLR」)係指感測微生物產物及/或引起適應性免疫反應之蛋白質或其片段的Toll樣受體家族之成員。在一個實施例中，TLR活化樹突細胞(DC)。Toll樣受體(TLR)為模式識別受體家族，其最初經鑑定為識別微生物病原體之先天免疫系統感測物。TLR包含保守跨膜分子家族，其含有富含白胺酸重複序列之胞外域、跨膜域及細胞內TIR (Toll/IL-1R)結構域。TLR識別微生物中常常稱為「PAMP」(病原體相關分子模式)之特殊結構。配位體結合於TLR引起細胞內信號傳導路徑之級聯反應，從而誘導參與炎症及免疫性之因子的產生。此項技術中已知且可用於本發明中之TLR促效劑包括但不限於以下各項：Pam3Cys，一種TLR-1/2促效劑；CFA，一種TLR-2促效劑；MALP2，一種TLR-2促效劑；Pam2Cys，一種TLR-2促效劑；FSL-1，一種TLR-2促效劑；Hib-OMPC，一種TLR-2促效劑；聚肌苷酸:聚胞苷酸(polyribosinic:polyribocytidic acid，Poly I:C)，一種TLR-3促效劑；聚腺苷酸-聚尿苷酸(poly AU)，一種TLR-3促效劑；用聚L-離胺酸及羧甲基纖維素(Hiltonol®)穩定之聚肌苷酸-聚胞苷酸(Polyinosinic-Polycytidylic acid)，一種TLR-3促效劑；單磷醯脂質A (MPL)，一種TLR-4促效劑；LPS，一種TLR-4促效劑；細菌鞭毛蛋白，一種TLR-5促效劑；唾液酸化Tn (STn)，一種與許多人類癌細胞上之MUC1黏蛋白相關之碳水化合物及TLR-4促效劑；咪喹莫特(imiquimod)，一種TLR-7促效劑；瑞喹莫特(resiquimod)，一種TLR-7/8促效劑；洛索立賓(loxoribine)，一種TLR-7/8促效劑；及未甲基化之CpG二核苷酸(CpG-ODN)，一種TLR-9促效劑。
在某個實施例中，本發明之化合物可與治療性抗體組合使用。在一些實施例中，治療性抗體之作用機制為抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)。ADCC為細胞介導之免疫防禦的機制，藉此免疫系統之效應細胞主動溶解目標細胞，該目標細胞之膜表面抗原已由特異性抗體結合。其為使抗體作為體液免疫反應之一部分可起到限制及控制感染之作用的機制之一。經典ADCC係由自然殺傷(NK)細胞介導；巨噬細胞、嗜中性粒細胞及嗜伊紅白血球亦可介導ADCC。ADCC為包括曲妥珠單抗(trastuzumab)及利妥昔單抗(rituximab)之治療性單株抗體針對腫瘤起作用之重要機制。本發明之化合物可起到增強ADCC之作用。以下為可與本發明之化合物一起使用之抗體的示例性列表。莫羅單抗(Muromonab)-CD3用於預防器官之急性排斥反應，例如腎臟移植物。人類化型式在1型糖尿病中在抑制β細胞之自體免疫破壞方面有前景；英夫利昔單抗(Infliximab) (Remicade®)及阿達木單抗(adalimumab) (Humira®)，其結合於腫瘤壞死因子-α (TNF-α)且用於一些炎性疾病中，諸如類風濕性關節炎、銀屑病、克羅恩氏病；奧馬珠單抗(Omalizumab) (Xolair®)，其結合於IgE，因此防止IgE結合於肥大細胞且用於抵抗過敏性哮喘；達利珠單抗(Daclizumab) (Zenapax®)，其結合於IL-2受體暴露於活化T細胞表面之部分且用於預防移植腎臟之急性排斥反應；利妥昔單抗(商標名=Rituxan®)，其結合於存在於大多數B細胞上之CD20分子且用於治療B細胞淋巴瘤；伊莫單抗(Ibritumomab) (商標名=Zevalin®)為結合至同位素之針對上B細胞之CD20分子(及淋巴瘤)的單株抗體且以Rituxan作補充給予淋巴瘤患者；托西莫單抗(Tositumomab) (Bexxar®)，其為針對CD20之單株抗體與放射性同位素碘-131 (131I)的結合物；西妥昔單抗(Cetuximab) (Erbitux®)，其阻斷存在於一些腫瘤細胞(一些乳癌、淋巴瘤)上之表皮生長因子(EGF)受體HER1；曲妥珠單抗(Herceptin®)，其阻斷在20%之乳癌中過表現之生長因子受體HER2；Adcetris®，其為結合CD30之單株抗體之結合物，CD30為由一些淋巴瘤之細胞表現但不存在於使骨髓再增殖所需要之正常幹細胞上的細胞表面分子；阿侖單抗(Alemtuzumab) (Campath-1H®)，其結合於存在於淋巴細胞上且消耗T細胞與B細胞兩者之分子CD52，已使慢性淋巴細胞性白血病完全緩解且在預防腎臟移植排斥反應方面有前景；Lym-1 (Oncolym®)，其結合於HLA-DR編碼之組織相容性抗原，該HLA-DR編碼之組織相容性抗原可以高水準表現於淋巴瘤細胞上；伊匹單抗(Yervoy®)，其起到增強身體自身對腫瘤之免疫反應的作用；Vitaxin結合於存在於具有腫瘤之血管上但不存在於供給正常組織之血管上的血管整合素(α-v/β-3)；貝伐單抗(Bevacizumab) (Avastin®)，其結合於血管內皮生長因子(VEGF)，從而防止其結合於其受體且用於治療結腸直腸癌；阿昔單抗(Abciximab) (ReoPro®)，其藉由結合血小板表面之通常由纖維蛋白原連接之受體來抑制血小板聚集。
可與如本文所描述之本發明化合物組合使用的其他治療性抗體包括例如如美國專利7,867,493中所揭示之促乳素受體(PRLR)抑制劑、例如如PCT公開案第WO2012/022814號中所揭示之HER3抑制劑、例如如PCT公開案第WO2014/160160號中所揭示之EGFR2及/或EGFR4抑制劑、例如如PCT公開案第WO2004/045532號中所揭示之M-CSF抑制劑、例如如美國專利8,895,705中所揭示之抗APRIL抗體或例如如美國專利8,728,476及美國專利8,562,997中所揭示之抗SIRPα或抗CD47抗體。
在某個實施例中，如本文所描述之本發明化合物可與免疫檢查點抑制劑組合使用，諸如選自由以下組成之群的免疫檢查點抑制劑：CTLA-4路徑拮抗劑、PD-1路徑拮抗劑、Tim-3路徑拮抗劑、Vista路徑拮抗劑、BTLA路徑拮抗劑、LAG-3路徑拮抗劑及TIGIT路徑拮抗劑。
在某個實施例中，將本發明之化合物與化學治療劑(例如小分子醫藥化合物)組合使用。因此，本發明之方法進一步涉及向個體投與有效量之一或多種化學治療劑作為另一治療或組合治療。在某些實施例中，一或多種化學治療劑係選自由以下組成之群：索曲妥林(sotrastaurin)、尼羅替尼(nilotinib)、5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(4-((N-嗎啉基)甲基)苯基)異噁唑-3-甲醯胺、達特利昔(dactolisib)、8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮、3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(6-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲脲、布帕利昔(buparlisib)、8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((二甲胺基)甲基)-1H-咪唑-2-基)喹喔啉-5-甲醯胺、(S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯啶-1,2-二甲醯胺、(S)-1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-(甲基(((1r,4S)-4-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)環己基)甲基)胺基)苯基)-1,2-二氫異喹啉-3(4H)-酮、地拉羅司(deferasirox)、來曲唑(letrozole)、(4S,5R)-3-(2'-胺基-2-(N-嗎啉基)-4'-(三氟甲基)-[4,5'-二嘧啶]-6-基)-4-(羥甲基)-5-甲基噁唑啶-2-酮、(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮、4-((2-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶醯胺、伊馬替尼甲磺酸鹽(imatinib mesylate)、2-氟-N-甲基-4-(7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4][三嗪-2-基)苯甲醯胺、魯索替尼(ruxolitinib)、帕比司他(panobinostat)、奧洛卓司他(osilodrostat)、(S)-N-((S)-1-環己基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲醯基)噻唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-(甲胺基)丙醯胺、(S)-N-((S)-1-環己基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲醯基)噻唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-(甲胺基)丙醯胺、索尼德吉磷酸鹽(sonidegib phosphate)、色瑞替尼(ceritinib)、7-環戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺、N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶醯胺、2-(2',3-二甲基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺、恩考芬尼(encorafenib)、7-環戊基-N,N-二甲基-2-((5-((1R,6S)-9-甲基-4-側氧基-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-3-基)吡啶-2-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺、貝美替尼(binimetinib)、米哚妥林(midostaurin)、依維莫司(everolimus)、1-甲基-5-((2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺、帕瑞肽雙天冬胺酸鹽(pasireotide diaspartate)、多韋替尼(dovitinib)、(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸醯胺、N6-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺、3-(4-(4-((5-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-基)硫雜環丁烷1,1-二氧化物、5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺、5-氯-N2-(4-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟-5-甲基苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺、伐司撲達(valspodar)及瓦他拉尼(vatalanib)丁二酸鹽。
在某個實施例中，結合旨在刺激對一或多種預定抗原之免疫反應的一或多種疫苗投與本發明之化合物。可用於本發明中之目標抗原之實例包括但不限於腫瘤抗原：間皮素、韋爾姆斯氏腫瘤-1相關蛋白，包括同種型A；同種型B、同種型C；同種型D、角質層胰蛋白酶及變異體等、MHC I類鏈相關蛋白A及MHC I類鏈相關蛋白B、CCK-B、磷脂醯肌醇蛋白聚糖-3、毛狀蛋白樣蛋白、前列腺幹細胞抗原、PAP、PSA、PSM、PSMA、STEAP、PCTA-1、PTI-1、前列腺酶、蛋白酶3、癌症睾丸抗原等。此列表不意在具限制性。 投與及劑量
本發明化合物之投與可藉由使化合物能夠遞送至作用位點之任何方法來實現。此等方法包括多種手段，包括但不限於以含有醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑之調配物的形式經腸、非經腸、吸入噴霧、表面或直腸投與。「經腸投與」涵蓋經口、經頰、經舌下、經表面、經皮膚、經眼、經耳、經鼻、經直腸、經子宮頸、經肺、經黏膜及經陰道途徑。如在此所用之術語非經腸包括但不限於使用多種輸注技術之皮下、靜脈內、肌肉內、動脈內、真皮內、鞘內及硬膜外注射。如本文所用之動脈內及靜脈內注射包括通過導管投與。亦涵蓋經由冠狀動脈內支架及冠狀動脈內儲集器投與。瘤內(直接進入瘤塊)或瘤周(圍繞瘤塊)投與本發明之化合物可直接活化局部浸潤之DC，直接促進腫瘤細胞凋亡或使腫瘤細胞對細胞毒性劑敏感。
在一個實施例中，本發明之化合物可經口投與。經口投與可涉及吞咽，使得化合物進入胃腸道，或者可採用經頰或經舌下投與，藉此化合物自口腔直接進入血流。
亦可將本發明之化合物直接投與至血流中、肌肉中、內部器官中或腫瘤中。適合於非經腸投與之方法包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、瘤內(直接進入瘤塊)、瘤周(圍繞瘤塊)及皮下。適合於非經腸投與之裝置包括針(包括微針)式注射器、無針注射器及輸注技術。
劑量可視患者需要、所治療病狀之嚴重程度及所採用之特定化合物而變化。用於特定情況之適當劑量的確定可由熟習醫學技術者確定。可對總日劑量進行劃分且在一天中按份投與或藉由提供連續遞送之手段來投與。
在一些實施例中，以約0.001 mg/Kg至約500 mg/Kg (例如約0.001 mg/Kg至約200 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約200 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約150 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約100 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約0.5 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約0.1 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約200 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約150 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約100 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約0.5 mg/Kg)之劑量投與本文所描述之化合物。
前述劑量可每天(例如作為單個劑量或作為兩個或更多個分次劑量)或非每天(例如每隔一天、每兩天、每隔兩天、每週一次、每週兩次、每兩週一次、每月一次)投與。
在一些實施例中，本文所描述之化合物之投與時間為持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更多時間。在另一實施例中，停止投與之時間為持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更多時間。在一實施例中，在一段時間內向個體投與治療劑化合物，隨後隔開一段時間。在另一實施例中，在第一時間段投與治療性化合物，且在第一時間段後為第二時間段，在第二時間段期間停止投與，隨後為第三時間段，在第三時間段中開始投與治療性化合物，然後在第三時間段後為第四時間段，在第四時間段中停止投與。在此實施例之一態樣中，將投與治療性化合物之時間繼之以停止投與之時間重複經確定或未經確定之時間段。在另一實施例中，投與時間為持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更多時間。在另一實施例中，停止投與之時間為持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更多時間。製備方法
本發明之化合物及其中間物可以一般熟習有機合成技術者已知之許多方式來製備。以下說明非限制性實例。熟習此項技術者應瞭解，此等方法為代表性的，且不具限制性。本文所描述之化合物中之一些可藉由US2015/0056224、WO2017/027645或WO2017/027646中所描述之方法來合成，該等專利各自之內容以全文引用之方式併入本文中。起始物質及中間物可購自商業來源或可由已知程序製成。熟練技工亦將認識到本文所描述之條件及試劑可換成替代技術認可之等效條件及試劑。
在申請專利範圍範疇內對下文所提供之實例的改變在熟習此項技術者權限範圍內且被視為在如所描述及主張之本發明範疇內。讀者將認識到，擁有本發明之熟練技工將能夠在沒有詳盡實例之情況下製備及使用本發明。 硼代磷酸酯之一般合成
硼代磷酸酯之一般合成方法可在Chem. Rev.2007 ,107 , 4746-4796中找到，該參考文獻以引用之方式併入本文中。通過亞磷醯胺合成硼代磷酸酯為充分記錄的。實例中之一者如流程1所概述。
在存在1H -四唑之情況下5'-DMTr-核苷亞磷醯胺與游離5'-OH核苷反應可使得形成中間物亞磷酸三酯，其然後可藉由用二甲硫醚-硼烷氧化而轉化為二核苷酸硼代磷酸酯(硼代磷酸三酯)。流程 1 . 二核苷酸硼代磷酸酯之合成
Jin, Y.; Just, G.Tetrahedron Lett. 1998 ,39 , 6429 (流程1)。
亦可通過H-膦酸酯合成硼代磷酸酯。如流程2A及2B中所說明，H-膦酸二酯轉化為活化之亞磷酸三酯可藉由用BSA矽烷化來達成。用過量DIPEA:BH3 或BH3 .SMe2 原位硼化可使得形成硼代磷酸三酯。在藉由NH4 OH移除保護基之後可獲得所需二核苷酸硼代磷酸二酯。流程 2A . 經由H-膦酸酯合成二核苷酸硼代磷酸酯
He, K. Z.; Sergueev, D. S.; Sergueeva, Z. A.; Shaw, B. R.Tetrahedron Lett. 1999 ,40 , 4601。(流程2A)流程 2B . 經由H-膦酸酯合成二核苷酸硼代磷酸酯
Prosperi, D.; Panza, L.; Poletti, L.; Lay, L.Tetrahedron 2000 ,56 , 4811。(流程2B)。
基於如上文所提及之文獻，以下顯示含有(2'-5')(3'-5')磷酸二酯核苷酸間鍵聯(表示為2',3')之硼代磷酸酯之一般合成途徑(流程3-8)。若2',3'-環狀二核苷酸之2'-5'鍵聯為硼代磷酸酯，則建議之合成途徑顯示於流程3或流程4中，而在硼代磷酸酯作為2',3'-環狀二核苷酸之3'-5'鍵聯之情況下，建議之合成途徑顯示於流程5或流程6中，各合成途徑可提供四種異構體。帶有兩個硼代磷酸酯核苷酸間鍵聯之環狀核苷酸亦可如流程7及流程8中所概述來達成。
3',3'-環狀二核苷酸硼代磷酸酯之一般合成途徑顯示於流程9-12中。含有一個硼代磷酸酯核苷酸間鍵聯之環狀核苷酸通過如流程9或流程10中所說明之合成途徑來獲得，在兩個硼代磷酸酯之情況下，合成方法詳述於流程11及流程12中。包括鍵結至核糖部分之3'或5'位置之胺基鍵聯的環狀二核苷酸硼代磷酸酯分別如流程13、14及15中所描繪來合成。
2',2'-環狀二核苷酸硼代磷酸酯之一般合成途徑顯示於流程16及流程17中。
環狀二核苷酸硫代磷酸酯或磷酸酯之合成方法顯示於流程18、19及20中。
在流程3-20中，在適當時，以下定義適用： Z1 及Z2 係獨立地選自O、S及C； CE為CH2 CH2 CN； Qa , Qb =核鹼基；且 Qap 代表受保護之核鹼基Qa 且Qbp 代表受保護之核鹼基Qb 。方法 1
用於製備本發明化合物之一種方法概述於流程3中。順序係以經修飾之核糖核苷或硫代核苷開始，其中核鹼基之胺基(若可獲得)適當地用烷基或苯基羰基、2'-O位置之亞磷醯胺官能基及5'-O位置之DMTr醚保護。2-亞磷醯胺可與第二經修飾核糖核苷或硫代核苷之5'-羥基反應，得到亞磷酸三酯，亞磷酸三酯然後可藉由用二甲硫醚-硼烷或BH(Rb )2 氧化而轉化為二核苷酸硼代磷酸酯(硼代磷酸三酯)。在酸性條件下移除DMTr之後，可在存在3-((雙(二異丙基胺基)膦基)氧基)丙腈之情況下達成環化。環化產物可即刻由DDTT或第三丁基過氧化物氧化。用第三丁胺及甲胺或氫氧化銨處理可提供環狀二核苷酸。流程 3 . 環狀二核苷酸之合成 方法 2
用於製備以上化合物之另一方式詳述於流程4中。經充分保護之核糖核苷或硫代核苷之3-亞磷醯胺可與第二經修飾核糖核苷或硫代核苷之5'-羥基反應，得到亞磷酸三酯，亞磷酸三酯然後可經DDTT或第三丁基過氧化物氧化。在酸性條件下移除DMTr之後，可在存在3-((雙(二異丙基胺基)膦基)氧基)丙腈之情況下達成環化。環化產物可與二甲硫醚-硼烷或BH(Rb )2 反應。用第三丁胺及甲胺或氫氧化銨處理可提供環狀二核苷酸。流程 4 . 環狀二核苷酸之合成 方法 3
用於製備本發明化合物之一個實例詳述於流程5中。順序係以經修飾之核糖核苷或硫代核苷開始，其中核鹼基之胺基(若可獲得)適當地用烷基或苯基羰基、2'-O位置之亞磷醯胺官能基及5'-O位置之DMTr醚保護。經充分保護之核糖核苷之2-亞磷醯胺可與第二經修飾核糖核苷或硫代核苷之5'-羥基反應，得到亞磷酸三酯，亞磷酸三酯然後可經DDTT或第三丁基過氧化物氧化。在酸性條件下移除DMTr之後，可在存在3-((雙(二異丙基胺基)膦基)氧基)丙腈之情況下達成環化。環化產物可與二甲硫醚-硼烷或BH(Rb )2 反應。用第三丁胺及甲胺或氫氧化銨處理可提供環狀二核苷酸。流程 5 . 環狀二核苷酸之合成 方法 4
用於製備以上化合物之另一方式詳述於流程6中。經充分保護之核糖核苷或硫代核苷之3-亞磷醯胺可與第二經修飾核糖核苷或硫代核苷之5'-羥基反應，得到亞磷酸三酯，亞磷酸三酯然後可經二甲硫醚-硼烷或BH(Rb )2 氧化。在酸性條件下移除DMTr之後，可在存在3-((雙(二異丙基胺基)膦基)氧基)丙腈之情況下達成環化。環化產物然後與DDTT或第三丁基過氧化物反應。用第三丁胺及甲胺或氫氧化銨處理可提供環狀二核苷酸。流程 6 . 環狀二核苷酸之合成 方法 5
用於製備本發明化合物之一個實例詳述於流程7中。可如流程3中所示合成之二核苷酸中間物可在存在3-((雙(二異丙基胺基)膦基)氧基)丙腈之情況下發生環化。環化產物可與二甲硫醚-硼烷或BH(Rb )2 反應。用第三丁胺及甲胺或氫氧化銨處理可提供環狀二核苷酸。流程 7 . 環狀二核苷酸之合成 方法 6
用於製備以上化合物之另一方式詳述於流程8中。可如流程6中所示合成之二核苷酸可遵循與流程7中所示相同之合成方案以製備環狀二核苷酸。流程 8 . 環狀二核苷酸之合成 方法 7
用於製備本發明化合物之一個實例詳述於流程9中。順序係以經修飾之核糖核苷或硫代核苷開始，其中核鹼基之胺基(若可獲得)適當地用烷基或苯基羰基、3'-O位置之亞磷醯胺官能基及5'-O位置之DMTr醚保護。經充分保護之核糖核苷之3-亞磷醯胺可與第二經修飾核糖核苷或硫代核苷之5'-羥基反應，得到亞磷酸三酯，亞磷酸三酯然後可經DDTT或第三丁基過氧化物氧化。在酸性條件下移除DMTr之後，可在存在3-((雙(二異丙基胺基)膦基)氧基)丙腈之情況下達成環化。環化產物可與二甲硫醚-硼烷或BH(Rb )2 反應。用第三丁胺及甲胺或氫氧化銨處理可提供環狀二核苷酸。流程 9 . 環狀二核苷酸之合成 方法 8
用於製備以上化合物之另一方式詳述於流程10中。經充分保護之核糖核苷或硫代核苷之3-亞磷醯胺可與第二經修飾核糖核苷或硫代核苷之5'-羥基反應，得到亞磷酸三酯，亞磷酸三酯然後經二甲硫醚-硼烷或BH(Rb )2 氧化。在酸性條件下移除DMTr之後，可在存在3-((雙(二異丙基胺基)膦基)氧基)丙腈之情況下達成環化。環化產物可與DDTT或第三丁基過氧化物反應。用第三丁胺及甲胺或氫氧化銨處理可提供環狀二核苷酸。流程 10 . 環狀二核苷酸之合成 方法 9
用於製備本發明化合物之一個實例詳述於流程11中。順序係以經修飾之核糖核苷或硫代核苷開始，其中核鹼基之胺基適當地用烷基或苯基羰基、3'-O位置之亞磷醯胺官能基及5'-O位置之DMTr醚保護。經充分保護之核糖核苷之3-亞磷醯胺可與第二經修飾核糖核苷或硫代核苷之5'-羥基反應，得到亞磷酸三酯，亞磷酸三酯然後可經二甲硫醚-硼烷或BH(Rb )2 氧化。在酸性條件下移除DMTr之後，可在存在3-((雙(二異丙基胺基)膦基)氧基)丙腈之情況下達成環化。環化產物可與二甲硫醚-硼烷或BH(Rb )2 反應。用第三丁胺及甲胺或氫氧化銨處理可提供環狀二核苷酸。流程 11 . 環狀二核苷酸之合成 方法 10
用於製備2',3'-硼代磷酸酯之另一方式如流程12中所說明。如WO2014/189805A1中所報導來製備G1。H-膦酸二酯可藉由用BSA矽烷化轉化為活化亞磷酸三酯。用BH3 .SMe2 原位硼化可使得形成硼代磷酸三酯，且依次用NH4 OH及氟陰離子處理可提供二核苷酸硼代磷酸二酯。流程 12 . 環狀二核苷酸之合成
Qap 、Qbp = 胺基適當地受烷基或苯基保護之受保護核鹼基。
Qa 、Qb = 胺基經烷基或苯甲基取代之核鹼基。方法 11
流程13描繪合成如本文所揭示且包括鍵結至核糖部分之3'位置的胺基鍵聯之環狀二核苷酸硼代磷酸酯之實例。順序可以在存在吡啶三氟乙酸鹽之情況下用3-((雙(二異丙基胺基)膦基)氧基)丙腈處理化合物S1以得到亞磷醯胺S2開始。後續水或硫化氫處理分別可產生膦酸酯S3a或硫代膦酸酯S3b。然後可在存在含三乙胺之四氯化碳之情況下將化合物S4與化合物S3a或S3b中之任一者組合，以分別產生胺基磷酸酯S5a或胺基硫代磷酸酯S5b。在酸性條件下移除DMTr之後，可在存在3-((雙(二異丙基胺基)膦基)氧基)丙腈之情況下達成環化。環化產物然後可與二甲硫醚-硼烷反應。用甲胺及三乙胺-氟化氫複合物處理可提供環狀二核苷酸。流程 13 . 環狀二核苷酸之合成 方法 12
流程14描繪用於合成如本文所揭示且包括鍵結至核糖部分之5'位置的胺基鍵聯的環狀二核苷酸硼代磷酸酯之實例。順序可以在存在吡啶三氟乙酸鹽之情況下用3-((雙(二異丙基胺基)膦基)氧基)丙腈處理化合物S8以得到亞磷醯胺S9開始。後續水或硫化氫處理分別可產生膦酸酯S10a或硫代膦酸酯S10b。然後可在存在含三乙胺之四氯化碳之情況下將可如WO2017/123669中所報導合成之化合物S11與化合物S10a或S10b中之任一者組合，以分別產生胺基磷酸酯S12a或胺基硫代磷酸酯S12b。在酸性條件下移除DMTr之後，可在存在3-((雙(二異丙基胺基)膦基)氧基)丙腈之情況下達成環化。環化產物然後可與二甲硫醚-硼烷反應。用甲胺及三乙胺-氟化氫複合物處理可提供環狀二核苷酸。流程 14 . 環狀二核苷酸之合成 方法 13
流程15描繪合成如本文所揭示且包括鍵結至核糖部分之3'位置的胺基鍵聯之環狀二核苷酸硼代磷酸酯之實例。順序可以在存在吡啶三氟乙酸鹽之情況下用3-((雙(二異丙基胺基)膦基)氧基)丙腈處理化合物S15以得到亞磷醯胺S16開始。後續水或硫化氫處理分別可產生膦酸酯S17a或硫代膦酸酯S17b。然後可在存在含三乙胺之四氯化碳之情況下將化合物S4與化合物S17a或S17b中之任一者組合，以分別產生胺基磷酸酯S18a或胺基硫代磷酸酯S18b。在酸性條件下移除DMTr之後，可在存在3-((雙(二異丙基胺基)膦基)氧基)丙腈之情況下達成環化。環化產物然後可與二甲硫醚-硼烷反應。用甲胺及三乙胺-氟化氫複合物處理可提供環狀二核苷酸。流程 15 . 環狀二核苷酸之合成 方法 14
用於製備本發明化合物之一個實例詳述於流程16中。順序係以經修飾之核糖核苷或硫代核苷開始，其中核鹼基之胺基適當地用烷基或苯基羰基、2'-O位置之亞磷醯胺官能基及5'-O位置之DMTr醚保護。經充分保護之核糖核苷之2-亞磷醯胺可與第二經修飾核糖核苷或硫代核苷之5'-羥基反應，得到亞磷酸三酯，亞磷酸三酯然後可經二甲硫醚-硼烷或BH(Rb )2 氧化。在酸性條件下移除DMTr之後，可在存在3-((雙(二異丙基胺基)膦基)氧基)丙腈之情況下達成環化。環化產物可與DDTT或第三丁基過氧化物反應。用第三丁胺及甲胺或氫氧化銨處理可提供環狀二核苷酸。流程 16 . 環狀二核苷酸之合成 方法 15
用於製備本發明之實例的一種方法詳述於流程17中。順序係以經修飾之核糖核苷或硫代核苷開始，其中核鹼基之胺基適當地用烷基或苯基羰基、2'-O位置之亞磷醯胺官能基及5'-O位置之DMTr醚保護。經充分保護之核糖核苷之2-亞磷醯胺可與第二經修飾核糖核苷或硫代核苷之5'-羥基反應，得到亞磷酸三酯，亞磷酸三酯然後可經二甲硫醚-硼烷或BH(Rb )2 氧化。在酸性條件下移除DMTr之後，可在存在3-((雙(二異丙基胺基)膦基)氧基)丙腈之情況下達成環化。環化產物可與二甲硫醚-硼烷或BH(Rb )2 反應。用第三丁胺及甲胺或氫氧化銨處理可提供環狀二核苷酸。流程 17 . 環狀二核苷酸之合成 方法 16
用於製備本發明化合物之一個實例詳述於流程18中。順序係以經修飾之核糖核苷開始，其中核鹼基之胺基適當地用烷基或苯基羰基、3'-O位置之亞磷醯胺官能基及5'-O位置之DMTr醚保護。經充分保護之核糖核苷之3-亞磷醯胺可與含有2'-H-膦酸酯之第二經修飾核糖核苷或硫代核苷之5'-羥基反應，得到亞磷酸三酯，亞磷酸三酯然後可由DDTT或第三丁基過氧化物氧化。在酸性條件下移除DMTr之後，可在存在2-氯-5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷雜環己烷2-氧化物之情況下達成環化。環化產物然後可即刻與3H-苯并[c][1,2]二硫醇-3-酮或碘水溶解反應。假如使用矽烷基保護，用第三丁胺及甲胺加上氟陰離子處理可提供所需環狀二核苷酸。流程 18 . 環狀二核苷酸之合成 方法 17
用於製備本發明化合物之一個實例詳述於流程19中。順序係以經修飾之核糖核苷開始，其中核鹼基之胺基適當地用烷基或苯基羰基、3'-O位置之亞磷醯胺官能基及5'-O位置之DMTr醚保護。經充分保護之核糖核苷之3-亞磷醯胺可與含有3'-H-膦酸酯之第二經修飾核糖核苷或硫代核苷之5'-羥基反應，得到亞磷酸三酯，亞磷酸三酯然後可由DDTT或第三丁基過氧化物氧化。在酸性條件下移除DMTr之後，可在存在2-氯-5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷雜環己烷2-氧化物之情況下達成環化。環化產物可即刻與3H-苯并[c][1,2]二硫醇-3-酮或碘水溶解反應。在矽烷基保護之情況下，用第三丁胺及甲胺加上氟陰離子處理可提供所需環狀二核苷酸。流程 19 . 環狀二核苷酸之合成 方法 18
用於製備本發明化合物之一個實例詳述於流程20中。順序係以經修飾之核糖核苷開始，其中核鹼基之胺基適當地用烷基或苯基羰基、2'-O位置之亞磷醯胺官能基及5'-O位置之DMTr醚保護。經充分保護之核糖核苷之3-亞磷醯胺可與含有2'-H-膦酸酯之第二經修飾核糖核苷或硫代核苷之5'-羥基反應，得到亞磷酸三酯，亞磷酸三酯然後可由DDTT或第三丁基過氧化物氧化。在酸性條件下移除DMTr之後，可在存在2-氯-5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷雜環己烷2-氧化物之情況下達成環化。環化產物可即刻與3H-苯并[c][1,2]二硫醇-3-酮或碘水溶解反應。在矽烷基保護之情況下，用第三丁胺及甲胺加上氟陰離子處理可提供所需環狀二核苷酸。流程 20 . 環狀二核苷酸之合成實例
縮寫∶DCA =二氯乙酸。DDTT = 3-((N,N-二甲胺基亞甲基)胺基)-3H-1,2,4-二噻唑-5-硫酮。DCM = CH2 Cl2 =二氯甲烷。OCE = OCH2 CH2 CN。MeCN =乙腈。MeOH =甲醇。NH4 OAc =乙酸銨。TBS =第三丁基二甲基矽基。TMSCl =三甲基矽基氯化物。THF =四氫呋喃。DMTr = 4,4'-二甲氧基三苯甲基。BSA = N,O-雙(三甲基矽基)乙醯胺。DDTT = 3-((N,N-二甲基-胺基亞甲基)胺基)-3H-1,2,4-二噻唑-5-硫酮。DMTrCl = 4,4'-二甲氧基三苯甲基氯化物。 中間物製備實例 i ：(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-基-(2-氰基乙基)二異丙基亞磷醯胺(1a )之製備 1a 步驟1：N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3-氟-4-羥基四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲醯胺之合成.
使N-(9-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲醯胺(5.0 g，13.4 mmol，1.0當量)與吡啶(30 mL)共蒸發。在25℃下將DMTrCl (6.81 g，20.1 mmol，1.5當量)添加至N-(9-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲醯胺(5.0 g，13.4 mmol，1.0當量)於吡啶(35 mL)中之溶液中。將混合物在25℃下攪拌2小時。進行兩次平行反應。然後將經合併之混合物用DCM (15 mL)稀釋，將有機層用飽和NaHCO3 溶液(20 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，將粗物質藉由管柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 10:1至1:2)純化，得到呈淺黃色固體狀之化合物N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3-氟-4-羥基四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲醯胺(16.0 g，22.5 mmol，83.9%產率，95%純度)。LCMS (ES,m/z ) 676.2 (M+H)。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 11.27 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.06 (br d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.33 (br d,J = 7.3 Hz, 2H), 7.28 - 7.15 (m, 7H), 6.82 (dd,J = 6.1, 8.6 Hz, 4H), 6.45 (d,J = 20.0 Hz, 1H), 5.82 - 5.72 (m, 2H), 4.97 - 4.75 (m, 1H), 4.15 (br d,J = 5.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.35 - 3.22 (m, 2H).19 F NMR(376 MHz, DMSO-d6 ) δ = -201.14 (s, 1F)。 步驟2：(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-基-(2-氰基乙基)二異丙基亞磷醯胺(1a ) 1a
在0℃下將3-((雙(二異丙基胺基)膦基)氧基)丙腈(6.42 g，21.3 mmol，6.77 mL，1.8當量)添加至N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3-氟-4-羥基四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲醯胺(8.0 g，11.8 mmol，1.0當量)於DCM (42 mL)中之溶液中，隨後添加DCI (2.24 g，18.9 mmol，1.6當量)。使混合物升溫至25℃且攪拌3小時。進行兩次平行反應。然後將經合併之混合物用DCM (150 mL)稀釋，將有機層用飽和NaHCO3 溶液(200 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，將粗物質藉由管柱層析純化，得到呈白色固體狀之化合物1a (18.0 g，18.5 mmol，78.1%產率，90%純度)。LCMS (ES,m/z ) 876.3 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 11.30 (br s, 1H), 8.70 (dd,J = 2.9, 10.1 Hz, 2H), 8.07 (br d,J = 7.3 Hz, 2H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.32 (br dd,J = 2.6, 7.3 Hz, 2H), 7.27 - 7.14 (m, 7H), 6.85 - 6.74 (m, 4H), 6.59 - 6.44 (m, 1H), 6.02 - 5.81 (m, 1H), 5.43 - 5.13 (m, 1H), 4.25 (br s, 1H), 3.91 - 3.76 (m, 1H), 3.72 (d,J = 2.8 Hz, 6H), 3.65 - 3.54 (m, 3H), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 3.23 (dt,J = 4.9, 11.0 Hz, 1H), 2.82 - 2.62 (m, 2H), 1.20 - 1.11 (m, 12H)19 F NMR(376 MHz, DMSO-d6 ) δ = -199.12 (br dd,J = 8.9, 77.0 Hz, 1F)31 P NMR (162 MHz, DMSO-d6 ) δ = 149.58 (br dd,J = 7.8, 13.7 Hz, 1P)。實例 ii ：N-(9-((2R,3R,4R,5R)-4-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-氟-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲醯胺(1b )之製備 1b 步驟1：N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-氟-4-羥基四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲醯胺之合成
在25℃下將TBSCl (3.03 g，20.1 mmol，2.46 mL，1.5當量)添加至N-(9-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲醯胺(5.0 g，13.4 mmol，1.0當量)於吡啶(35 mL)中之溶液中。將混合物在25℃下攪拌5小時。進行兩次平行反應。然後將經合併之混合物用DCM (45 mL)稀釋，且將有機層用飽和NaHCO3 溶液(40 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化，得到呈淺黃色固體狀之N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-氟-4-羥基四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲醯胺(16.0 g，粗)。LCMS (ES,m/z ) 488.2 (M+H)+ 。 步驟2：N-(9-((2R,3R,4R,5R)-4-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-氟四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲醯胺之合成
在25℃下將DMTrCl (6.78 g，20.0 mmol，1.5當量)添加至N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-氟-4-羥基四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲醯胺(6.5 g，13.3 mmol，1.0當量)於DCM (42 mL)中之溶液中，隨後添加DBU (4.06 g，26.66 mmol，4.02 mL，2.0當量)。將混合物在25℃下攪拌4小時。進行兩次平行反應。然後將經合併之混合物用DCM (45 mL)稀釋，將有機層用飽和NaHCO3 溶液(40 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，將粗物質藉由管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之N-(9-((2R,3R,4R,5R)-4-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-氟四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲醯胺(30.0 g，粗)。LCMS (ES,m/z ) 790.3 (M+H)+ 。 步驟3：N-(9-((2R,3R,4R,5R)-4-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-氟-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲醯胺(1b )之合成 1b
在25℃下將TBAF (1 M，26.6 mL，2當量)添加至N-(9-((2R,3R,4R,5R)-4-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-氟四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲醯胺(10.5 g，13.3 mmol，1.0當量)於THF (70 mL)中之溶液中。將混合物在25℃下攪拌12小時。進行兩次平行反應。然後將經合併之混合物用DCM (15 mL)稀釋，將有機層用水(40 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，將殘餘物藉由管柱層析純化，得到呈淺黃色固體狀之N-(9-((2R,3R,4R,5R)-4-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-氟-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲醯胺(1b ) (17.0 g，22.6 mmol，85.1%產率，90%純度)。LCMS (ES,m/z ) 676.20 (M+H)+ 。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 11.25 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.06 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 4H), 7.41 - 7.31 (m, 6H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 6.89 (dd,J = 7.2, 8.9 Hz, 4H), 6.39 (dd,J = 2.6, 15.7 Hz, 1H), 4.72 - 4.53 (m, 2H), 3.83 (br s, 1H), 3.72 (d,J = 4.8 Hz, 6H), 3.51 (br d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.32 (br dd,J = 3.8, 12.4 Hz, 1H).19 F NMR(376 MHz, DMSO-d6 ) δ = -200.74 (s, 1F)。實例 iii ：N-(9-((2R,3R,4R,5R)-4-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-氟-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-6-側氧基-6,9-二氫-1H-嘌呤-2-基)異丁醯胺(2a )之製備 2a
以為起始物質根據實例ii如關於中間物1b 之合成所描述合成中間物2a 。
2a ：LC-MS (ES,m/z ): 658.30 [M+H]+ ,1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 12.14 (s, 1 H), 11.71 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.50-7.43 (m, 2 H), 7.38-7.18 (m, 7 H), 6.94-6.79 (m, 4 H), 6.09 (dd,J = 13.2, 3.7 Hz, 1 H), 5.13 (t,J = 4.8 Hz, 1 H), 4.41-4.21 (m, 2 H), 3.70-3.71 (m, 7 H), 3.54 (dd,J = 11.6, 5.1 Hz, 1 H), 3.42-3.35 (m, 1 H), 2.79 (p,J = 6.9 Hz, 1 H), 1.13 (dd,J = 8.8, 6.8 Hz, 6 H);19 F-NMR (376 MHz, DMSO-d6)δ -202.87。實例 iv ：((((2R,3R,4R,5R)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟-5-(2-異丁醯胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基)氧基)(2-氰基乙氧基)膦基)二丙基鎳(3a )之製備 3a
以為起始物質根據實例i如關於中間物1a 之合成所描述合成中間物3a 。
3a ：1 H NMR (400 MHz DMSO-d6 ) δ 12.09 (br s, 1H), 11.65 (br s, 1H), 8.01-8.15 (m, 1H), 7.27-7.40 (m, 2H), 7.09-7.27 (m, 7H), 6.68-6.88 (m, 4H), 6.11-6.26 (m, 1H), 5.44-5.68 (m, 1H), 4.51-4.77 (m, 1H), 4.19 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 3.98 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.63-3.74 (m, 6H), 3.42-3.58 (m, 3H), 3.31-3.39 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 2.68-2.81 (m, 2H), 2.56 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 1.02-1.11 (m, 16H), 0.91 (d,J = 6.8 Hz, 2H).31 P NMR (162 MHz DMSO-d6 ) δ 150.31 (s, 1P), 149.61 (s, 1P)。實例 v ：((((2R,3R,4R,5R)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟-5-(2-異丁醯胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基)氧基)(2-氰基乙氧基)膦基)二丙基鎳(8a )之製備 8a
根據實例i由根據WO2017075477A1中所描述之方法製備之N-(9-((2R,3S,4R,5R)-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲醯胺合成化合物8a 。實例 vi ：((((2R,3S,4R,5R)-2-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)(2-氰基乙氧基)膦基)二丙基鎳(10a )之製備步驟1：N-(9-((2R,3S,4R,5R)-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲醯胺(10-2 )之合成 10-1 10-2
向1000-mL圓底燒瓶中添加於吡啶(300 mL)中之N-[9-[(2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥甲基)氧雜環戊-2-基]-9H-嘌呤-6-基]苯甲醯胺(35 g，93.747 mmol，1當量，根據WO2017075477A1製備)及TBDMS-Cl (16.96 g，112.497 mmol，1.2當量)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜並濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇(15:1)溶離，得到30 g呈黃色固體狀之N-(9-((2R,3S,4R,5R)-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲醯胺(10-2 ) (66.70%)。 步驟2：N-(9-((2R,3S,4S,5R)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲醯胺(10-3 )之合成 10-2 10-3
向1000-mL圓底燒瓶中添加於吡啶(500 mL)中之N-[9-[(2R,3S,4R,5R)-5-[[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-4-氟-3-羥基氧雜環戊-2-基]-9H-嘌呤-6-基]苯甲醯胺(30 g，61.525 mmol，1當量)、DMTr-Cl (41.59 g，123.050 mmol，2當量)及DMAP (15.03 g，123.050 mmol，2當量)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜，然後用500 mL之水中止反應。將所得溶液用2 x 1000 mL之二氯甲烷萃取，將有機層真空濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)溶離，得到22 g呈黃色固體狀之N-(9-((2R,3S,4S,5R)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲醯胺(10-3 ) (45.80%)。 步驟3：N-[9-[(2R,3S,4S,5R)-3-[雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]-4-氟-5-(羥甲基)氧雜環戊-2-基]-9H-嘌呤-6-基]苯甲醯胺(10a )之合成 10-3 10a
向500-mL圓底燒瓶中，添加於THF (200 mL)中之N-[9-[(2R,3S,4S,5R)-3-[雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]-5-[[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-4-氟氧雜環戊-2-基]-9H-嘌呤-6-基]苯甲醯胺(22 g，27.849 mmol，1當量)及Et3 N-3HF (8.98 g，55.698 mmol，2.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜並濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(2:1)溶離，得到14.7380 g呈白色固體狀之N-[9-[(2R,3S,4S,5R)-3-[雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]-4-氟-5-(羥甲基)氧雜環戊-2-基]-9H-嘌呤-6-基]苯甲醯胺(10a ，78.32%)。LCMS: (ES,m/z ): 676.35 [M+H]+ ;1 H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ): δ 11.25 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.71 - 7.61 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.14 (m, 7H), 6.77 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.67 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 6.11 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 5.03 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 4.94 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 4.66 (d,J = 52.3 Hz, 1H), 4.33 (dt,J = 30.5, 6.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 8H);19 F NMR: (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ): δ -199.21 (1F)。實例 vii ：N-(9-((2R,3S,4R,5R)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-4-氟-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲醯胺(12a )之製備
根據實例vi由根據WO2017075477A1中所報導之程序製備的製備化合物12a 。實例 viii ：((((2R,3S,4R,5R)-2-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)(2-氰基乙氧基)膦基)二丙基鎳(14a )之製備
根據實例i由根據WO2017075477A1中所描述之方法製備的N-(9-((2R,3S,4S,5R)-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲醯胺合成化合物14a 。本發明化合物之合成 實例 1 ：((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-2,9-雙(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-12-巰基-5,12-二氧離子基八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷雜環十二碳烯-5-基)三氫硼酸酯之4種立體異構體(化合物A1-A4 )之合成步驟1：亞磷酸(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-酯(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲基)酯(2-氰基乙基)酯(1c )之合成 1a 1c
使化合物1a (5.0 g，7.40 mmol，1.0當量)及化合物1b (7.13 g，8.14 mmol，1.1當量)與CH3 CN (60 mL x 2)共蒸發。在25℃下將分子篩3Å (5 g，37.0 mmol，5當量)添加至化合物1a 及化合物1b 於CH3 CN (100 mL)中之溶液中，隨後添加TFA-吡啶(2.14 g，11.1 mmol，1.5當量)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。過濾並用DCM (100 mL)稀釋，將有機層用飽和NaHCO3溶液(100 mLx2)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈淺黃色固體狀之化合物1c (12 g，粗)。LCMS (ES,m/z ) 725.8 [(M+H)/2]+ 。 步驟2：((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)(2-氰基乙氧基)-l4-膦基)三氫硼酸酯(1d )之合成 1c 1d
在0℃下將BH3 -Me2 S (2 M，4.55 mL，3.3當量)添加至化合物1c (4.0 g，2.76 mmol，1.0當量)於DCM (28 mL)中之溶液中並攪拌0.5小時。進行三次平行反應。然後用MeOH (18 mL)中止經合併之混合物的反應且用DCM (300 mL)稀釋。將有機層用飽和NaHCO3 溶液(300 mL)及鹽水(300 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色固體狀之化合物1d (12.0 g，粗)。 步驟3：((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(2-氰基乙氧基)-l5-膦基)三氫硼酸酯(1e )之合成 1d 1e
將化合物1d (4.0 g，2.73 mmol，1當量)於80%AcOH/CH3 CN (3/1) (80 mL)中之溶液在25℃下攪拌12小時。將混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋，將有機層用飽和NaHCO3 溶液(100 mL x 2)及鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。在再結晶及過濾之後，將所得濾餅藉由管柱層析(DCM：MeOH = 100:1至10:1)純化以提供呈白色固體狀之化合物1f (0.5 g，523 μmol，19.1%產率，90%純度)。LCMS (ES,m/z ) 860.70 [M+H]+ 。 步驟4：((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-2,9-雙(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-5,12-雙(2-氰基乙氧基)-3,10-二氟八氫-2H,7H-5λ4 -二呋喃并[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷雜環十二碳烯-5-基)三氫硼酸酯(1f )之合成 1e 1f
向化合物1e (0.51.00 g，581 μmol1.16 mmol，1.0當量)及2H-四唑(0.45 M，7.76 mL，600當量)於ACN (7 mL)隨後(7.00 mL)中之溶液中添加4A分子篩(1.00 g，1.16 mmol，1.00當量)、四唑(907 mg，6.97 mmol，6.00當量)及3-((雙(二異丙基胺基)膦基)氧基)丙腈(263 (525 mg，872 μmol，2771.74 mmol，553 uL，1.550當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時。用EtOAc (15 mL)稀釋，2小時。TLC (DCM/MeOH = 20/1，產物：Rf = 0.43)，將有機層用飽和NaHCO3溶液(20 mL x 2)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈淺黃色溶液狀之化合物1f (40%純度) ACN溶液(7 mL)。反應混合物反應完成。將反應混合物直接用於下一步驟。LCMS (ES,m/z ) 959.6 (M+H)+ 。 步驟5：((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-2,9-雙(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-5,12-雙(2-氰基乙氧基)-3,10-二氟-12-硫離子基八氫-2H,7H-5λ4 -二呋喃并[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷雜環十二碳烯-5-基)三氫硼酸酯(1g )之合成 1f 1g
在25℃下將DDTT (107 mg，521 μmol，1.0當量)添加至化合物1f (0.5 g，521 μmol，1當量)於ACN (10 mL)中之溶液中且攪拌0.5小時。LCMS顯示化合物1f 完全消耗且偵測到所需MS。用EtOAc (30 mL)稀釋，將有機層用飽和NaHCO3溶液(40 mL x 2)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由管柱層析(DCM:MeOH = 200:1至30:1)純化，得到呈黃色固體狀之化合物1g (0.14 g，粗)。LCMS (ES,m/z ) 496.4 [1/2(M+H)]+ 。 步驟6：化合物A1 、A2 、A3 及A4 之合成
在25℃下將化合物1g (0.14 g，141.32 μmol，1當量)溶解於MeNH2 於EtOH中之溶液(2 mL，30重量%)中。將混合物在25℃下攪拌3小時並濃縮，得到殘餘物，將其藉由HPLC純化，得到具有兩個峰之混合物。RT = 1.693，1.870 min。LCMS (ES,m/z ) 677.0 (M+H)+ 。實例 2 ：((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-9-(2-胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-2-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-12-巰基-5,12-二氧離子基八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷雜環十二碳烯-5-基)三氫硼酸酯之4種立體異構體(化合物B1-B4 )之合成步驟1：亞磷酸(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-酯(((2R,3R,4R,5R)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-4-氟-5-(2-異丁醯胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基)酯(2-氰基乙基)酯(2b )之合成 1a 2b
向化合物1a (7.62 g，8.70 mmol，1.10當量)及化合物2a (5.20 g，7.91 mmol，1.00當量)於ACN (50 mL)中之溶液中添加TFA-Py (1.0 M，17.39 mL，2.20當量)並在25℃下攪拌0.5 h。用DCM (150 mL)稀釋，將混合物用飽和NaHCO3 溶液(150 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈淺黃色固體狀之2b (11.33 g)，其未進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ES,m/z ) 1432.5 (M+H)+ 。 步驟2：((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-4-氟-5-(2-異丁醯胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲氧基)(2-氰基乙氧基)-l4-膦基)三氫硼酸酯(2c )之合成 2b 2c
向0℃下之化合物2b (11.33 g，7.91 mmol，1.00當量)於DCM (15 mL)中之溶液中添加BH3 -Me2 S (10 M，2.61 mL，3.30當量)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時。將混合物用MeOH (10 mL)中止反應，用DCM (200mL，100 mL)稀釋，用飽和NaHCO3 溶液(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈黃色固體狀之化合物2c (11.4 g，粗)，其未進一步純化即用於下一步驟。
步驟3：((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基)氧基)(2-氰基乙氧基)(((2R,3R,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-(2-異丁醯胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲氧基)-λ4 -膦基)三氫硼酸酯(2d )之合成 2c 2d
在25℃下將化合物2c (11.4 g，7.91 mmol，1.00當量)添加至80% AcOH/ACN (7.81 mmol，250 mL)中。將混合物在25℃下攪拌12h，用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，將有機層用飽和NaHCO3 溶液(200 mL x 2)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之化合物2d (2.50 g，37.5%產率)。LCMS (ES,m/z ) 842.3 (M+H)+ 。1 H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ): δ 12.12 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 8.64-8.81 (m, 2H), 8.12 (d,J = 2.8Hz, 1H), 8.05 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.49-7.60 (m, 2H), 6.48 (dd,J = 2.4, 16.8 Hz, 1H), 6.11-6.25 (m, 1H), 5.80-6.04 (m, 2H), 5.25-5.49 (m, 3H), 4.12-4.66 (m, 7H), 3.53-3.77 (m, 2H), 3.17 (s, 4H), 2.93 (m, 2H), 2.68-2.83 (m, 1H), 1.00-1.19 (m, 6H), 0.48 (br s, 3H).31 P NMR: (162 MHz, DMSO-d6 ) 115.33 (s, 1P)。 步驟4：((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-2-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-5,12-雙(2-氰基乙氧基)-3,10-二氟-9-(2-異丁醯胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)八氫-2H,7H-5λ4 -二呋喃并[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷雜環十二碳烯-5-基)三氫硼酸酯(2e )之合成 2d 2e
向化合物2d (1.00 g，1.19 mmol，1.00當量)於ACN (10 mL)中之溶液中添加5-乙基磺醯基-2H-四唑(0.92 g，7.13 mmol，6.00當量)、3A分子篩(1.00 g，1.19 mmol，1.00當量)及3-((雙(二異丙基胺基)膦基)氧基)丙腈(0.53 g，1.78 mmol，1.50當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時。TLC (DCM:MeOH = 10:1，產物：Rf = 0.51 )指示化合物2e 完全消耗。將淺黃色溶液直接用於下一步驟。 步驟5：((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-2-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-5,12-雙(2-氰基乙氧基)-3,10-二氟-9-(2-異丁醯胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-12-硫離子基八氫-2H,7H-5λ4 -二呋喃并[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷雜環十二碳烯-5-基)三氫硼酸酯(2f ) 2e 2f
向化合物2e (1.12 g，1.19 mmol，1.00當量)於ACN (10 mL)中之溶液中添加DDTT (244 mg，1.19 mmol，1.00當量)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。將反應混合物用飽和NaHCO3 溶液(50 mL x 2)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL，25 mL)萃取，然後將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，以提供殘餘物，將其藉由管柱層析(SiO2 ，DCM/MeOH = 200/1至30/1)純化，得到呈淺黃色固體狀之化合物2f (0.40 g，粗)。LCMS (ES,m/z ) 973.3 (M+H)+ 步驟6：化合物B1 、B2 、B3 及B4 之合成
將化合物2f (0.40 g，411 umol，1.00當量)於MeNH2 (18 mL，30%於EtOH中)中之溶液將在25℃下攪拌3小時。將反應混合物用ACN (5 mL x 2)稀釋並真空濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150 * 25 5u；移動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：1%-18%，12min)純化，得到呈白色泡沫狀之化合物B1 (5.0 mg)、B2 (8.0 mg)、B3 (0.8 mg)及B4 (12.0 mg)。B1：LCMS (ES,m/z ) 691.1 (M-H)-；B2：LCMS (ES,m/z ) 691.0 (M-H)-；B3：LCMS (ES,m/z ) 691.0 (M-H)-；B4：LCMS (ES,m/z ) 691.0 (M-H)- ，1 H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ): δ 7.87-8.34 (m, 3H), 5.96-6.37 (m, 2H), 5.02-5.78 (m, 4H), 4.33-4.63 (m, 4H), 3.99 (br s, 2H), 0.39 (br s, 3H)。實例 3 ：((2R,3R,3aR,7aS,9R,10R,10aR,14aR)-2-(2-胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-9-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-12-巰基-5,12-二氧離子基八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷雜環十二碳烯-5-基)三氫硼酸酯之4種立體異構體(化合物C1-C4 )之合成步驟1：亞磷酸((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲酯((2R,3R,4R,5R)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟-5-(2-異丁醯胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基)酯(2-氰基乙基)酯(3b )之合成 3a 3b
在25℃下向化合物3a (6.70 g，7.81 mmol，1.00當量)及化合物1b (5.28 g，7.81 mmol，1.00當量)於ACN (50 mL)中之溶液中添加TFA-Py (1.0 M，15.6 mL，2.00當量)並攪拌2 h。將混合物用DCM (100 mL)稀釋，將有機層用飽和NaHCO3 溶液(100 mL)及鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈淺黃色泡沫狀之殘餘物(11.19 g，粗)，其未進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ES,m/z ) 1430.4 (M-1)- 。 步驟2：((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)(((2R,3R,4R,5R)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟-5-(2-異丁醯胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基)氧基)(2-氰基乙氧基)-λ4 -膦基)三氫硼酸酯(3c )之合成 3b 3c
在0℃下向化合物3b (11.19 g，7.81 mmol，1.00當量)於DCM (100 mL)中之溶液中添加BH3 -Me2 S (10 M，2.58 mL，3.30當量)並在0℃下攪拌0.5小時。將混合物用MeOH (10 mL)中止反應且用DCM (300mL)稀釋，將有機層用飽和NaHCO3 溶液(150 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈黃色固體狀之化合物3c (11.3 g，粗)，其未進一步純化即用於下一步驟。 步驟3：((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(2-氰基乙氧基)(((2R,3R,4R,5R)-4-氟-2-(羥甲基)-5-(2-異丁醯胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基)氧基)-λ5 -膦基)三氫硼酸酯(3d )之合成 3c 3d
在25℃下向化合物3c (11.3 g，7.81 mmol，1.00當量)之溶液中添加80% AcOH/ACN (7.81 mmol，80 mL)並攪拌12 h。將混合物用乙酸乙酯(150 mL)稀釋，將有機層用飽和NaHCO3 溶液(100 mL x 2)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由管柱層析(SiO2 ，DCM:MeOH = 100:1至20:1)純化以提供呈淺黃色泡沫狀之化合物3d (3.20 g，38.4%產率)。LCMS (ES,m/z ) 842.3 (M+H)+ ;31 P NMR (162 MHz, DMSO-d6 ) 138.61 (br s, 1P), 115.18 (br s, 1P)。 步驟4：((2R,3R,3aR,7aS,9R,10R,10aR,14aR)-9-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-5,12-雙(2-氰基乙氧基)-3,10-二氟-2-(2-異丁醯胺基-6-側氧基-1,6-二氫- 9H-嘌呤-9-基)八氫-2H,7H-5λ4 -二呋喃并[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷雜環十二碳烯-5-基)三氫硼酸酯(3e )之合成 3d 3e
向化合物3d (1.00 g，1.19 mmol，1.00當量)於ACN (10 mL)中之溶液中添加5-乙基磺醯基-2H-四唑(0.92 g，7.13 mmol，6.00當量)、3A分子篩(1.00 g，1.19 mmol，1.00當量)及3-((雙(二異丙基胺基)膦基)氧基)丙腈(0.53 g，1.78 mmol，1.50當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時並直接用於下一步驟。 步驟5：((2R,3R,3aR,7aS,9R,10R,10aR,14aR)-9-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-5,12-雙(2-氰基乙氧基)-3,10-二氟-2-(2-異丁醯胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-λ2 -硫離子基八氫-2H,7H-5λ4 -二呋喃并[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷雜環十二碳烯-5-基)三氫硼酸酯(3f )之合成 3e 3f
向化合物3e (1.12 g，1.19 mmol，1.00當量)於ACN (10 mL)中之溶液中添加DDTT (0.37 g，1.79 mmol，1.50當量)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時並用乙酸乙酯稀釋，將有機層用飽和NaHCO3 溶液(50 mL x 2)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，DCM:MeOH = 100:1至20:1)純化，得到呈黃色固體狀之化合物3f (0.43 g，29.7%產率)。LCMS (ES,m/z ) 973.3 (M+H)+ 。 步驟6：化合物C1 、C2 、C3 及C4 之合成
將化合物3f (0.35 g，359 umol，1.00當量)與MeNH2 (3.60 mmol，8 mL，30%於EtOH中，10.0當量)之混合物在25℃下攪拌3小時。添加ACN (10 mL)且將混合物真空濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Xamide 150 * 30mm 5um；移動相：[TEAB ( 10mM)-ACN]；B%：3%-30%，10min)純化，以提供化合物C1 (5.0 mg )、C2 (18.0 mg)、C3 (9 mg)及C4 (15 mg)。
C1 ：LCMS (ES,m/z ) 691.2 (M-1)-；1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 8.38 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.36 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.15 (d,J = 18.4 Hz, 1H), 5.82 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 5.43-5.86 (m, 1H), 4.84-5.23 (m, 2H), 4.49 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 4.16-4.39 (m, 3H), 3.90-4.08 (m, 2H)、-0.24-0.65 (m, 3H)。
C2 ：LCMS (ES,m/z ) 691.0 (M-1)-；1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 8.06-8.21 (m, 1H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 1H), 6.03-6.14 (m, 1H), 5.88 (d,J = 18.4 Hz, 1H), 5.18-5.47 (m, 2H), 4.65-4.94 (m, 2H), 4.05-4.34 (m, 4H), 3.70-3.91 (m, 2H), 0.47-0.54 (m, 3H)。
C3 ：LCMS (ES,m/z ) 691.1 (M-1)-；1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 8.31 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 6.28-6.41 (m, 1H), 6.18 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 5.82-6.05 (m, 1H), 5.31-5.51 (m, 1H), 5.04-5.25 (m, 2H), 4.36-4.59 (m, 4H), 3.96-4.12 (m, 2H), 0.37 (br s, 3H)。
C4 ：LCMS (ES,m/z ) 690.9 (M-1)-；1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 7.88 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.87 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 5.72 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 4.86-5.44 (m, 4H), 4.03-4.31 (m, 4H), 3.57-3.81 (m, 2H)、-0.49-0.52 (m, 3H)。實例 4 ：下文描繪之化合物之4種立體異構體(化合物D1-D4 )之合成步驟1：4種立體異構體化合物4b1 、4b2 、4b3 及4b4 之合成
如WO2014189805A1中所描述合成中間物4a。在15℃下將BSA (797.2 mg，3.9 mmol，968.7 uL，3當量)添加至4a (1.50 g，1.3 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液中並攪拌0.5小時。將混合物冷卻至0℃並添加BH3 -Me2 S (992 mg，13.1 mmol，10當量)。然後將溶液升溫至25℃並攪拌0.5小時。LCMS指示化合物4a 完全消耗。將混合物用水(20 mL)中止反應，用DCM (10 mL，5 mL)萃取，將有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。在15℃下在密封管中將殘餘物溶解於EtOH (10 mL)中。在15℃下添加NH3 .H2 O (9.1 g，64.9 mmol，10.0 mL，25%純度，50.2當量)，然後升溫至50℃。將混合物在50℃下攪拌16小時並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Agela Durashell C18 150×25 5u)純化，用含40%-60% ACN之NH4 HCO3 水溶液(10mM)溶離，得到化合物4b1 (60.0 mg，49.3 μmol，3.82%產率，89.0%純度)、4b2 (40.0 mg，32.9 μmol，2.55%產率，89.0%純度)、4b3 (68.0 mg，55.9 μmol，4.33%產率，89.0%純度)及4b4 (50.0 mg，41.1 μmol，3.18%產率，89.0%純度)。4b1 ：LCMS (ES,m/z ) 539.2 [(M-H)/2]- RT (LCMS) = 2.237 min4b2 ：LCMS (ES,m/z ) 539.2 [(M-H)/2]- RT (LCMS) = 2.420 min4b3 ：LCMS (ES,m/z ) 539.2 [(M-H)/2]- RT (LCMS) = 2.537 min4b4 ：LCMS (ES,m/z ) 539.2 [(M-H)/2]- RT (LCMS) = 2.896 min 步驟2a：D1 及D1' 之合成
在15℃下將NH4 F (41.1 mg，1.11 mmol，20.0當量)添加至化合物4b1 (60.0 mg，55.50 μmol，1當量)於MeOH (1.5 mL)中之溶液中。使混合物升溫至60℃並攪拌20小時。LC-MS顯示化合物4b1 完全消耗。真空移除揮發性組分。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Agela Durashell C18 150×25 5u)純化，用含20%-50% ACN之NH4 HCO3 水溶液(10mM)溶離，得到化合物D1 (5.0 mg)及化合物D1' (7.5 mg)。
D1 ：LCMS (ES,m/z ) 851.1 (M-H)- 。1 H NMR(400 MHz, MeOD) δ 8.83 (s, 1H), 8.23 - 8.36 (m, 3H), 7.21 - 7.44 (m, 10H), 6.33 - 6.41 (m, 1H), 6.09 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 5.27 - 5.54 (m, 2H), 5.02 (t,J = 4.6 Hz, 1H), 4.76 - 4.83 (m, 3H), 4.56 - 4.69 (m, 3H), 4.29 - 4.46 (m, 4H), 4.19 (br s, 1H), 3.71- 4.07 (m, 3H).31 P NMR(162 MHz, MeOD) δ 114.97 - 123.38 (m, 1P), 61.41 (br s, 1P)。
D1' ：LCMS (ES,m/z ) 851.1 (M-H)- 。1 H NMR: (400 MHz, MeOD) δ 8.13 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 6.95- 7.20 (m, 10H), 6.14 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 5.82 - 5.94 (m, 1H), 5.17 (td,J = 5.6, 10.7 Hz, 1H), 5.06 (ddd,J = 3.8, 6.7, 10.5 Hz, 1H), 4.81 - 4.93 (m, 1H), 4.57 - 4.57 (m, 1H), 4.42 - 4.60 (m, 5H), 4.26 - 4.39 (m, 2H), 3.87 - 3.99 (m, 2H), 3.69 - 3.79 (m, 1H), 3.58 - 3.66 (m, 1H), 3.45 - 3.55 (m, 1H), 3.31 - 3.42 (m, 1H).31 P NMR (162 MHz, MeOD) δ 96.80 - 101.85 (m, 1P), 58.02 (br s, 1P)。 步驟2b：D2 及D2' 之合成
在15℃下將NH4 F (27.4 mg，740 μmol，20.0當量)添加至化合物4b2 (40.0 mg，37.0 μmol，1當量)於MeOH (1.5 mL)中之溶液中。使混合物升溫至60℃並攪拌20小時。LCMS顯示化合物4b2 完全消耗。真空移除揮發性組分。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Agela Durashell C18 150×25 5u)純化，用含20%-50% ACN之NH4 HCO3 水溶液(10mM)溶離，得到化合物D2 (6.2 mg)及D2' (3.9 mg)。
D2 ：LCMS (ES,m/z ) 851.1 (M-H)- 。1 H NMR(400 MHz, MeOD) δ 8.76 (s, 1H), 8.23 - 8.30 (m, 3H), 7.22 - 7.42 (m, 10H), 6.39 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.08 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 5.38 - 5.44 (m, 1H), 5.21 - 5.29 (m, 1H), 4.96 (br t,J = 4.3 Hz, 1H), 4.79 - 4.83 (m, 3H), 4.32 - 4.58 (m, 5H), 4.05 - 4.26 (m, 3H), 3.74 - 3.98 (m, 3H).31 P (162 MHz, MeOD) δ 96.66 (s, 1P), 53.79 (br s, 1P)
D2' ：LCMS (ES,m/z ) 851.0 (M-H)- 。1 H NMR(400 MHz, MeOD) δ 8.30 - 8.39 (m, 1H), 8.21 - 8.30 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.18 - 7.44 (m, 10H), 6.36 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 6.12 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 5.41 - 5.52 (m, 1H), 5.17 - 5.28 (m, 1H), 4.96 - 5.08 (m, 1H), 4.79 - 4.85 (m, 5H), 4.72 (br s, 2H), 4.61 (dd,J = 2.2, 4.8 Hz, 1H), 4.47 (br d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.17 (br d,J = 2.5 Hz, 1H), 3.80 - 3.97 (m, 3H), 3.72 (br dd,J = 2.9, 12.7 Hz, 1H)31 P NMR (162 MHz, MeOD) δ 122.74 (s, 1P), 58.37 (br s, 1P)。 步驟2c：D3 及D3' 之合成
在15℃下將NH4 F (34.2 mg，925 μmol，20.0當量)添加至化合物4b3 (50.0 mg，46.2 μmol，1當量)於MeOH (1.5 mL)中之溶液中。使混合物升溫至60℃並攪拌20小時。LCMS顯示化合物4b3 完全消耗。真空移除揮發性組分。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Agela Durashell C18 150×25 5u)純化，用含18%-38% ACN之NH4 HCO3 水溶液(10mM)溶離，得到化合物D3 (7.0 mg)及D3' (11 mg)。
D3 ：LCMS (ES,m/z ) 851.1 (M-H)- 。31 P NMR(162 MHz, MeOD) δ 105.88 (br d,J = 180.0 Hz, 1P), 62.00 (br s, 1P)。
D3' ：LCMS (ES,m/z ) 851.1 (M-H)- 。δ 8.23 - 8.38 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 7.23 - 7.44 (m, 10H), 6.11 - 6.21 (m, 2H), 5.27 - 5.42 (m, 2H), 5.18 (br s, 1H), 4.66 - 4.79 (m, 3H), 4.55 - 4.60 (m, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.12 - 4.23 (m, 2H), 3.71 - 3.89 (m, 3H).31 P NMR(162 MHz, MeOD) δ 116.56 (s, 1P), 57.42 (br s, 1P)。 步驟2d：D4 及D4' 之合成
在15℃下將NH4 F (20.5 mg，555.0 μmol，20.0當量)添加至化合物4b4 (30.0 mg，27.7 μmol，1當量)於MeOH (1.5 mL)中之溶液中。使混合物升溫至60℃並攪拌20小時。LCMS顯示化合物4b4 完全消耗。真空移除揮發性組分。將殘餘物藉由製備HPLC (管柱：Agela Durashell C18 150×25 5u)純化，用含20%-50% ACN之NH4 HCO3 水溶液(10 mM)溶離，得到化合物D4 (3.8 mg)及D4' (5.0 mg)。
D4 ：LCMS (ES,m/z ) 851.0 (M-H)- 。31 P NMR (162 MHz, MeOD) δ 99.29 (s, 1P), 52.54- 59.84 (m, 1P)。
D4' ：LCMS (ES,m/z ) 851.0 (M-H)- 。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.33 - 8.37 (m, 1H), 8.22 - 8.29 (m, 2H), 8.05 - 8.13 (m, 1H), 7.18 - 7.45 (m, 10H), 6.10 - 6.21 (m, 2H), 5.39 - 5.49 (m, 1H), 5.23 - 5.32 (m, 1H), 5.08 - 5.28 (m, 1H), 4.79 - 4.85 (m, 5H), 4.72 (br s, 2H), 4.60 (dd,J = 2.3, 4.9 Hz, 1H), 4.25 (br d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.13 - 4.20 (m, 1H), 3.66 - 3.97 (m, 4H).31 P NMR(162 MHz, MeOD) δ 117.95 (s, 1P), 58.24 (br s, 1P)。實例 5 ： ((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aR)-2,9-雙(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-12-羥基-5,12-二氧離子基八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷雜環十二碳烯-5-基)三氫硼酸酯之2種立體異構體(化合物E1 及E2 )之合成步驟1：((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aR)-2,9-雙(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-5,12-雙(2-氰基乙氧基)-3,10-二氟-12-氧離子基八氫-2H,7H-5l4-二呋喃并[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷雜環十二碳烯-5-基)三氫硼酸酯(5a )之合成
向化合物1f (1.12 g，1.17 mmol，1.00當量)於ACN (7.00 mL)中之溶液中添加t-BuOOH (5.50 M，254 uL，1.20當量)。將混合物在15℃下攪拌0.5小時，然後用飽和NaHCO3 溶液(20 mL x 2)中止反應。添加乙酸乙酯(15 mL)且將有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，DCM/MeOH = 200/1至30/1)純化，得到呈白色固體狀之化合物5a (0.21 g，215 umol，18.4%產率)。 步驟2：化合物E1 及E2 之合成
在10 mL圓底燒瓶中，將化合物5a (0.21 g，215 umol，1.00當量)溶解於MeNH2 於EtOH中之溶液(2 mL，30重量%) (2 mL)中並在25℃下攪拌3小時。添加ACN (5 mL x 2)並濃縮以移除EtOH。在25℃下在ACN存在下再結晶之後，將殘餘物藉由製備型HPLC管柱(Xtimate C18 150 x 25mm x 5μm；移動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：1%-20%，10.5min)純化，得到呈白色固體狀之E1 (0.023 g，34.8 umol，95.0%純度)及E2 (0.027 g，40.9 umol，96.0%純度)。
化合物E1 ：LCMS (ES,m/z ) 659.1 (M-1)- 。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.19 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.30-6.46 (m, 2H), 5.24-5.55 (m, 2H), 4.36-4.50 (m, 6H), 4.06 (d,J = 10.0 Hz, 2H), 0.01-0.12 (m, 3H)。
化合物E2 ：LCMS (ES,m/z ) 659.1 (M-1)- 。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.17 (d,J = 16.8 Hz, 2H), 7.95 (d,J = 8.40 Hz, 2H), 6.29 (dd,J = 4.40, 4.00 Hz, 2H), 5.43-5.56 (m, 2H), 4.44-4.54 (m, 4H), 4.046-4.07 (m, 2H), 0.28-0.38 (m, 3H)。實例 6 ： ((2R,3R,3aR,5R,7aS,9R,10R,10aR,14aR)-2-(2-胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-9-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-12-羥基-5,12-二氧離子基八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷雜環十二碳烯-5-基)三氫硼酸酯之2種立體異構體(化合物F1 及F2 )之合成步驟1：((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aR)-2,9-雙(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-5,12-雙(2-氰基乙氧基)-3,10-二氟-12-氧離子基八氫-2H,7H-5l4-二呋喃并[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷雜環十二碳烯-5-基)三氫硼酸酯(6a )之合成實例3 ， 3e 6a
向化合物3e (1.12 g，1.19 mmol，1.00當量)於ACN (10 mL)中之溶液中添加t-BuOOH (5.5 M，0.324 mL，1.50當量)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時，用乙酸乙酯(15 mL)稀釋，將有機層用飽和NaHCO3 溶液(10 mL x 2)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Xtimate C18 10μ 250 mm * 50mm；移動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：25%-50%，25min)純化，得到呈白色固體狀之化合物6a (0.25 g，21.9%產率)。LCMS (ES,m/z ) 957.3 (M+H)+ 。 步驟2：化合物F1 及F2 之合成
將化合物6a (0.25 g，261 umol，1.00當量)及MeNH2 (270.57 mg，2.61 mmol，4 mL，30%於EtOH中，10.0當量)之溶液在25℃下攪拌3小時。添加ACN (10 mL)且將混合物真空濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150 * 25 5u；移動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：1%-5%，12min)純化，得到呈白色泡沫狀之化合物F1 (13.0 mg)及F2 (15 mg)。
F1 ： LCMS (ES,m/z ) 675.1 (M-1)-；1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.99-8.18 (m, 1H), 7.49-7.70 (m, 2H), 5.73-6.18 (m, 2H), 5.10-5.46 (m, 2H), 4.54-4.82 (m, 1H), 4.23 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.98-4.16 (m, 3H), 3.70-3.89 (m, 2H), 0.09 (br s, 3H)。
F2 ： LCMS (ES,m/z ) 675.1 (M-1)-；1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.25 (s, 1H), 8.05 (br s, 2H), 6.04-6.30 (m, 2H), 5.11-5.55 (m, 4H), 4.36-4.58 (m, 4H), 3.96-4.17 (m, 2H), 0.32 (br s, 3H)。實例 7 ： ((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-9-(2-胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-2-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-12-羥基-5,12-二氧離子基八氫-2H,7H-二呋喃并[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷雜環十二碳烯-5-基)三氫硼酸酯之2種立體異構體(化合物G1 及G2 )之合成步驟1：((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-2-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-5,12-雙(2-氰基乙氧基)-3,10-二氟-9-(2-異丁醯胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-12-氧離子基八氫-2H,7H-5l4-二呋喃并[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧雜[2,8]二磷雜環十二碳烯-5-基)三氫硼酸酯(7a )之合成實例2 ， 2e 7a
向化合物2e (1.12 g，1.19 mmol，1.00當量)於ACN (10 mL)中之溶液中添加t-BuOOH (5.5 M，0.324 mL，1.50當量)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時，用乙酸乙酯(15 mL)稀釋，將有機層用飽和NaHCO3 溶液(10 mL x 2)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150 * 25 5u；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：30%-45%，12min)純化，得到呈淺黃色固體狀之化合物7a (0.3 g)。LCMS (ES,m/z ) 957.3 (M+H)+ 。 步驟2：化合物G1 及G2 之合成
將化合物7a (0.30 g，313 umol，1.00當量)及MeNH2 (8 mL，30%於EtOH中)之溶液在25℃下攪拌3小時。添加ACN (16 mL)且將混合物真空濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150 * 25 5u；移動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：1%-20%，12min)純化，得到呈白色泡沫狀之化合物G1 (13.0 mg)及G2 (39.6 mg)。
G1 ：LCMS (ES,m/z ) 675.0 (M-1)-；1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.28 (s, 1H), 8.15 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 6.14-6.33 (m, 2H), 5.62-5.85 (m, 1H), 5.33-5.54 (m, 1H), 4.90-5.22 (m, 2H), 4.27-4.63 (m, 4H), 4.02-4.16 (m, 2H)、-0.20-0.78 (m, 3H)。
G2 ：LCMS (ES,m/z ) 675.1 (M-1)-；1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.88-8.41 (m, 3H), 5.90-6.36 (m, 2H), 4.98-5.77 (m, 4H), 4.26-4.60 (m, 4H), 3.85-4.16 (m, 2H), 0.39 (br s, 3H)。實例 8 ： 下文描繪之化合物之4種立體異構體(化合物H1 、H2 、H3 及H4 )之合成步驟1：亞磷酸(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-酯(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基)酯(2-氰基乙基)酯(8b )之合成 8a 8b
向化合物8a (6.00 g，6.85 mmol，1.00當量)及化合物1b (4.63 g，6.85 mmol，1.00當量)於ACN (40.0 mL)中之溶液中添加分子篩3A (5.00 g，6.85 mmol，1.00當量)及吡啉-TFA (1.00 M，10.2 mL，1.50當量)。將混合物在25℃下攪拌0.5 h。將反應混合物用DCM (60 mL)稀釋，用NaHCO3 水溶液(100 mL)及鹽水(80.0 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈淡黃色固體狀之化合物8b (10 g，粗)。 步驟2：((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-甲氧基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(((2R,3S,4S,5R)-2-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)(2-氰基乙氧基)-l4-膦基)三氫硼酸酯(8c )之合成 8b 8c
向化合物15 (10.0 g，6.89 mmol，1.00當量)於DCM (100 mL)中之溶液中添加BH3 -Me2 S (1.00 M，22.7 mL，3.30當量)。將混合物在0℃下攪拌0.5 h並用DCM (100 mL)稀釋，將有機層用NaHCO3 水溶液(100 mL x 2)、鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到化合物8c (10 g，粗)，其用於下一步驟。 步驟3：((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(((2R,3S,4S,5R)-2-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-(羥甲基)四氫呋喃-3-基)氧基)(2-氰基乙氧基)-l4-膦基)三氫硼酸酯(8d )之合成 8c 8d
向化合物8c (10.0 g，6.82 mmol，1.00當量)於ACN (20 mL)中之溶液中添加AcOH (1.00 M，61.4 mL，80.0%純度，9.00當量)。將混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，將有機層用NaHCO3 水溶液(150 mL x 2)及鹽水(150 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，在25℃下再結晶(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)之後，將經過濾之固體藉由管柱層析(SiO2 ，DCM/MeOH = 200/1至10/1)純化，得到呈淺黃色泡沫狀之化合物8d (3.20 g，3.72 mmol，54.4%產率)。1 H NMR (400 MHz, MeOD) 0.30 (br, 3H), 2.842-2.909 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.755-3.781 (m, 2H), 4.110-4.185 (m, 4H), 4.429-4.448 (m, 3H), 5.197 (s, 1H), 5.5-5.663 (m, 2H), 5.963-6.009 (m, 1H), 6.348-6.414 (m, 2H), 7.532-7.569 (m, 4H), 7.629-7.647 (m, 2H), 8.047-8.064 (m, 4H), 8.559-8.581 (m, 2H), 8.746-8.784 (m, 2H), 11.241-11.262 (d,J =8.4 Hz, 2H)。 步驟4：化合物8e 之合成
使化合物8d (0.5 g，581 μmol，1.0當量)與ACN (5 mL x 2)共蒸發以移除MeOH。將分子篩3Å (0.5 g，581 μmol，1當量)添加至化合物8d (0.5 g，581 μmol，1.0當量)及2H-四唑(0.45 M，7.76 mL，6當量)於ACN (7 mL)中之溶液中，隨後添加3-((雙(二異丙基胺基)膦基)氧基)丙腈(263 mg，872 μmol，277 uL，1.5當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時。用EtOAc (15 mL)稀釋，將有機層用飽和NaHCO3溶液(20 mL x 2)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4乾燥，過濾並濃縮，得到化合物8e 。 8d 8e
向化合物8d (1.20 g，1.39 mmol，1.00當量)於DMF (2.00 mL)中之溶液中添加分子篩3A (1.20 g，1.39 mmol，1.00當量)、5-乙基磺醯基-2H-四唑(1.09 g，8.37 mmol，6.00當量)及3 -((雙(二異丙基胺基)膦基)氧基)丙腈(672 mg，2.23 mmol，708 uL，1.60當量)。在25℃下攪拌2 h之後，將所得混合物用於下一步驟。 步驟5：化合物8f 之合成 8e 8f
在25℃下將DDTT (357 mg，1.74 mmol，1.50當量)添加至以上溶液中並攪拌0.5小時。過濾反應混合物，將經過濾之固體用乙酸乙酯(10.0 mL，5.00 mL)洗滌，將經合併之有機層用飽和NaHCO3 溶液(20.0 mL x 2)及鹽水(10.0 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，二氯甲烷/甲醇= 100/1至10/1)純化，得到呈淡黃色固體狀之化合物8f (0.15 g，151 umol，13.0%產率)。LCMS (ES,m/z ) 989.1 (M-1)。 步驟6：化合物H1 、H2 、H3 及H4 之合成
將化合物8f (0.15 g，151 umol，1.00當量)及MeNH2 (2.00 mL)之溶液在25℃下攪拌3 h。添加ACN (5.00 mL x 2)且將混合物真空濃縮。在再結晶之後，將經過濾之固體藉由製備型HPLC管柱(Xtimate C18 150 x 25mm x 5um；移動相：[水(0.04%NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]純化；B%：1%-10%，10.5min)，得到呈白色固體狀之H1-H4 之異構體中的一者或多者(根據HPLC為單峰) (0.003 g，4.44 umol，2.94%產率)。LCMS (ES,m/z ) 675.0 (M-1)- 。實例 9 ： 下文描繪之化合物之2種立體異構體(化合物I1 及I2 )之合成步驟1：化合物9a 之合成 8e 9a
向化合物8e (2.22 g，2.32 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加t-BuOOH (5.50 M，718 uL，1.70當量)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時，然後用飽和NaHCO3 溶液(20 mL x 2)中止反應。添加乙酸乙酯(15 mL)且將有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，二氯甲烷/甲醇= 100/1至10/1)純化，得到呈淡黃色固體狀之化合物9a (0.14 g，143 umol，10.2%產率)。LCMS (ES,m/z ) 973.2 (M-1)- 。 步驟2 化合物I1 及I2 之合成
在10 mL圓底燒瓶中，將化合物9a (0.18 g，184 umol，1.00當量)溶解於MeNH2 於EtOH中之溶液(2 mL，30重量%)中並在25℃下攪拌3小時。添加ACN (5 mL x 2)並真空濃縮。在ACN存在下在25℃下再結晶之後，將粗殘餘物藉由製備型HPLC管柱(Xtimate C18 150 x 25mm x 5um；移動相：[水(0.04%NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：1%-5%，10.5min)純化，得到呈白色固體狀之兩種異構體I1 (4 mg)及I2 (8 mg)。
I1 ：LCMS (ES,m/z ) 659.1 (M-1)- 。1 H NMR (400 MHz D2 O) -1.00 - -0.81 (m, 2H)、-0.32 - 0.46 (m, 1H), 4.04-4.31 (m, 8H), 4.44 - 4.46 (m, 2H), 4.99 - 5.10 (m, 2H), 5.46 - 5.83 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.24 - 6.42 (m, 2H), 7.97(s, 1H), 8.14 - 8.24 (m, 2H), 8.43 (s, 1H)。
I2 ：LCMS (ES,m/z ) 659.1 (M-1)- 。1 H NMR (400 MHz D2 O) 1.348-1.189 (m, 3H), 3.903-4.607 (m, 10H), 4.938-5.166 (m, 2H), 5.454-5.715 (m, 2H), 5.990-6.482 (m, 3H), 7.917-8.161 (s, 1H), 8.223-8.356 (m, 3H)。實例 10 ： 下文描繪之化合物之4種立體異構體(化合物J1 、J2 、J3 及J4 )之合成步驟1：亞磷酸(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-酯(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基)酯(2-氰基乙基)酯(10b )之合成 1a 10 b
使用與實例 1 之步驟1中所示相同之方法製備化合物10b 。 步驟2：((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)(2-氰基乙氧基)-l4-膦基)三氫硼酸酯(10c )之合成 10b 10c
使用與實例 1 之步驟2中所示相同之方法製備化合物10c 。 步驟3：((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-氟-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基)氧基)(2-氰基乙氧基)-l4-膦基)三氫硼酸酯(10d )之合成 10c 10d
使用與實例1之步驟3中所示相同之方法製備化合物10d 。1 H NMR (400 MHz DMSO-d6 ) 0.527 (b rs, 3H) 2.966-2.995 (m, 2H) 3.618-3.721 (m, 1H) 4.282-4.297 (m, 1H) 4.481-4.506 (m, 3H) 4.581-4.607 (m, 1H) 4.906-4.947 (m, 1H) 5.235 (m, 1H) 5.327 (m, 1H) 5.364 (m, 2H) 5.468-5.480 (s, 2H) 5.899-6.027 (s, 1H) 6.182 (s, 1H) 6.476-6.528 (d,J =20.8Hz, 2H) 7.535-7.573 (m, 4H) 7.633-7.650 (m, 2H) 8.044-8.063 (d,J =7.6 Hz, 4H) 8.487 (s, 1H) 8.704 (s, 1H) 8.765-8.788 (m, 2H) 11.243-11.279 (d,J =14.4 Hz, 2H)。 步驟4：化合物10e 之合成 10d 10e
使用與實例 8 之步驟4中所示相同之方法製備化合物10e 。 步驟5：化合物10f 之合成 10e 10f
使用與實例8之步驟5中所示相同之方法製備呈白色固體狀之化合物10f 。LCMS (ES,m/z ) 989.2 (M-1)- 。 步驟6：化合物J1 、J2 、J3 及J4 之合成
使用與實例 1 之步驟6中所示相同之方法製備化合物J1 、J2 、J3 及J4 之混合物。79% (HPLC純度)；LCMS (ES,m/z ) 675.0 (M-1)- 。實例 11 ： 下文描繪之化合物之2種立體異構體(化合物K1 及K2 )之合成
根據實例 9 以化合物10e 為起始物質製備化合物K1 及K2 。將粗物質藉由製備型HPLC管柱純化：Xtimate C18 150 x 25mm x 5um；移動相：[水(0.04%NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：1%-10%，10.5min，得到兩種異構體：K1 (5 mg)及K2 (2 mg)。K1 ：100% (HPLC純度)，LCMS (ES,m/z ) 659.1 (M-1)- 。K2 ：100% (HPLC純度)，LCMS (ES,m/z ) 659.1 (M-1)- 。實例 12 ： 下文描繪之化合物之4種立體異構體(化合物L1 、L2 、L3 及L4 )之合成步驟1：亞磷酸(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-酯(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基)酯(2-氰基乙基)酯(12b )之合成 1a 12b
使用與實例 1 之步驟1中所示相同之方法製備化合物12b 。 步驟2：((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)(2-氰基乙氧基)-l4-膦基)三氫硼酸酯(12c )之合成 12b 12c
使用與實例 1 之步驟2中所示相同之方法製備化合物12c 。 步驟3：((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-氟-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基)氧基)(2-氰基乙氧基)-l4-膦基)三氫硼酸酯(12d )之合成 12c 12d
使用與實例1之步驟3中所示相同之方法製備化合物12d 。LCMS (ES,m/z ) 860.2 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz DMSO-d6 ) δ ppm 0.52 (br s, 3H), 2.93 - 3.00 (m, 2H), 3.64 - 3.65 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 4.26 - 4.30 (m, 3H), 4.47 - 4.48 (m, 2H), 4.56 - 4.62 (m, 1H), 5.24 - 5.25 (m, 1H), 5.32 - 5.34 (m, 2H), 5.38 - 5.39 (m, 1H), 6.18 - 6.20 (dd,J = 24 Hz, 2H), 6.13 (m, 0.5H), 6.15 (m, 0.5H), 6.48 - 6.52 (m, 1H), 7.54 - 7.57 (m, 4H), 7.63 - 7.65 (m, 2H), 8.04 - 8.06 (d,J = 8 Hz, 4 H), 8.68 - 8.70 (m, 2H), 8.76 - 8.79 (m, 2H), 11.06 - 11.28 (m, 2H)。 步驟4：化合物12e 之合成 12d 12e
使用與實例 1 之步驟4中所示相同之方法製備化合物12e 。 步驟5：化合物12f 之合成 12e 12f
使用與實例 1 之步驟5中所示相同之方法製備化合物12f 。LCMS (ES,m/z ) 991.1 (M+1)+ 。 步驟6：化合物L1 、L2 、L3 及L4 之合成
使用與實例 1 之步驟6中所示相同之方法製備化合物L1 、L2 、L3 及L4 。實例 13 ： 下文描繪之化合物之2種立體異構體(化合物M1 及M2 )之合成
根據實例 9 以化合物12e 為起始物質製備化合物M1 及M2 。實例 14 ：下文描繪之化合物之4種立體異構體(化合物N1 、N2 、N3 及N4 )之合成步驟1：亞磷酸((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲酯((2R,3S,4R,5R)-2-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-基)酯(2-氰基乙基)酯(14b )之合成 14a 14b
使用與實例 1 之步驟1中所示相同之方法製備化合物14b 。 步驟2：((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)(((2R,3S,4R,5R)-2-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-基)氧基)(2-氰基乙氧基)-l4-膦基)三氫硼酸酯(14c )之合成 14b 14c
使用與實例 1 之步驟2中所示相同之方法製備化合物14c 。 步驟3：((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(((2R,3S,4R,5R)-2-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-(羥甲基)四氫呋喃-3-基)氧基)(2-氰基乙氧基)-l4-膦基)三氫硼酸酯(14d )之合成 14c 14d
使用與實例 1 之步驟3中所示相同之方法製備化合物14d 。LCMS (ES,m/z ) 860.2 (M+1)+ 。 步驟4：化合物14e 之合成 14d 14e
使用與實例 1 之步驟4中所示相同之方法製備化合物14e 。 步驟5：化合物14f 之合成 14e 14f
使用與實例 1 之步驟5中所示相同之方法製備化合物14f 。 步驟6：化合物N1 、N2 、N3 及N4 之合成
使用與實例 1 之步驟6中所示相同之方法製備化合物N1 、N2 、N3 及N4 。實例 15 ： 下文描繪之化合物之2種立體異構體(化合物O1 及O2 )之合成
根據實例 9 以化合物14e 為起始物質製備化合物O1 及O2 。
本文提供之實例為代表性的，且不意欲作為對本發明範疇之限制。
熟習此項技術者將想到其中之修改及其他用途。此等修改涵蓋於本發明之精神範圍內且由申請專利範圍之範疇限定。
熟習此項技術者將輕易顯而易知的是，可在不背離本發明之範疇及精神之情況下對本文所揭示之發明作出不同之替換及修改。生物分析 實例 16 ：THP1細胞株中人類STING信號傳導之活化
使用THP-1 dual細胞量測由本文所描述之化合物引起之STING路徑活化。此等細胞為THP1單核細胞，其已經修飾以成為IRF路徑之報告子，在此等細胞中IRF路徑由STING促效劑活化。
將THP1-Dual細胞(獲自Invivogen)在37℃，5% CO2 下維持在含有100ug/ml之澤奧辛(Zeocin)及10ug/ml之殺稻瘟菌素的生長培養基中，藉由每毫升接種7x105 個細胞每3天使細胞傳代並在1000 rpm下離心5 min。移除上清液且將THP-1 Dual細胞以每毫升5x105 個細胞再懸浮於新鮮之經預升溫之生長培養基中。
將化合物溶解於DMSO中並藉由Echo轉移至分析板中，使最終DMSO濃度保持低於0.5%，使用2'3'-cGMAP (100ug/ml)作為陽性對照。將50ul之細胞懸浮液(每個孔約2.5x104 個細胞)添加於384-孔板中，將其在37℃，5% CO2 下孵育24小時。遵循製造商之說明書製備並使用QUANTI-Luc，將每個孔5x103 個細胞接種於40μl培養基中並孵育隔夜。使用以下參數設定光度計：50ul注射量，終點量測使用4秒起始時間及0.1秒讀取時間。將每個孔10ul之THP-1 Dual細胞培養基添加至96-孔白色(不透明)板中，量測發光度並計算。
圖1顯示使用以上程序分析之A1 、A2 、A3 及A4 之化合物混合物之生物資料，且表1提供圖1中所示之資料。表 1 . THP1-Dual細胞分析結果
圖2顯示使用以上程序分析之化合物D1 、D1' 、D2 、D2' 、D3 、D3' 、D4 及D4' 之生物資料，且表2提供圖2中所示之資料。表 2 . THP1-Dual細胞分析結果 ADU-S100 係獲自WUXI AppTec。
在37℃，5% CO2 下將THP1-Dual細胞(獲自Invivogen)維持在含有100 μg/ml之澤奧辛及10 μg/ml之殺稻瘟菌素的RPMI1640培養基中，將化合物以20 mM溶解於無菌PBS (pH7.4)中，將每毫升0.5x106 個細胞之THP-1 Dual細胞在37℃，5% CO2 孵育器中與指示濃度之化合物一起孵育24小時。遵循製造商之說明書製備並使用QUANTI-Luc及QUANTI-Blue。將10 ul之細胞培養物上清液與QUANTI-Luc混合並即刻使用光度計量測；將20 ul之上清液與QUANTI-Blue混合，並在37℃下孵育30分鐘，並在OD620下讀取。使用Prism用4-參數劑量反應曲線擬合來計算EC50 (表3)。表 3 . 在THP1細胞株中之EC50 實例 17 ：化合物對293T-Dual hSTING R232細胞中之STING的影響之評估
在補充有10%經加熱去活化之FBS、2 mM L-麩醯胺、4.5 g/L葡萄糖、Pen-Strep (100 U/mL-100 μg/mL)、100 μg/mL諾莫辛(Normocin)、10 μg/mL殺稻瘟菌素、100 μg/mL潮黴素(hygromycin) B Gold及100 μg/mL澤奧辛之DMEM培養基(完全培養基)中培養293T-Dual hSTING R232細胞。將100 μL之293T-Dual hSTING R232細胞(InvivoGen)以每毫升0.25 x106 個細胞接種於96-孔板之孔中，並在37℃孵育器中培養2小時。在完全培養基中以一系列稀釋來製備測試化合物，且將50 μL之化合物添加至對應孔中，並在37℃孵育器中與細胞一起孵育24小時。
為測定對干擾素調控因子(IRF)活化之影響，將20 μL之細胞培養上清液轉移至新鮮96-孔板中，將150 μL之Quanti-Blue添加至各孔中並在37℃下孵育25 min。記錄620 nm下之OD，且使用4參數邏輯斯諦方程(logistic equation)計算EC50 。
為評估對干擾素-β表現之影響，將20 μL之細胞培養上清液轉移至新鮮96-半區-孔白色板中，將30 μL之Quanti-Luc添加至各孔中，且即刻使用光度計量測發光度。使用四參數邏輯斯諦方程來計算EC50 (表4)。表 4 ：在293T-Dual hSTING R232細胞株中之EC50 以引用之方式併入
本文所引用之所有參考文獻、文章、公開案、專利、專利公開案及專利申請案出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。然而，提及本文所引用之任何參考文獻、文章、公開案、專利、專利公開案及專利申請案並非且不應被視為承認或以任何形式表明其構成有效先前技術或形成世界上任何國家之公知常識的一部分。
圖 1 顯示A1 、A2 、A3 及A4 之化合物混合物的THP1-dual細胞分析結果。
圖 2 顯示化合物D1 、D1' 、D2 、D2' 、D3 、D3' 、D4 及D4' 之THP1-dual細胞分析結果。

Claims (14)

  1. 一種式(II-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，
    Figure 107130419-A0305-02-0205-1
    ，其中：Qa及Qb各獨立地選自：
    Figure 107130419-A0305-02-0205-2
    或
    Figure 107130419-A0305-02-0205-4
    ，前提條件為Qa及Qb並非兩者皆為
    Figure 107130419-A0305-02-0205-5
    R1各獨立地為氫、鹵素、-NH2、-NH(C1-3烷基)-芳基或-N(C1-3烷基)-C1-3烷基-芳基；Ra2a、Ra2b、R3b2b及R3b2a各獨立地為H、F或OH，前提條件為Ra2a、Ra2b、R3b2b及R3b2a中至少一者為F；X2及Y2各獨立地為SH、OH或BH3 -，其中X2及Y2中之至少一者為BH3 -；Y3及Y4各獨立地為O或NH；且Z1及Z2各獨立地為O或S。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中Z1及Z2各為O。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水 合物，其中Qa及Qb各為
    Figure 107130419-A0305-02-0206-7
    或
    Figure 107130419-A0305-02-0206-8
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中該化合物具有式(II-C)、(II-D)或(II-F)之結構：
    Figure 107130419-A0305-02-0206-10
    ；或
    Figure 107130419-A0305-02-0206-11
    ；其中：X2及Y2各選自SH、OH或BH3 -，其中X2及Y2中之至少一者為BH3 -。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中該化合物具有式(II-C)之結構且Qa及Qb各為
    Figure 107130419-A0305-02-0206-12
    或
    Figure 107130419-A0305-02-0206-14
  6. 一種式(B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，
    Figure 107130419-A0305-02-0207-15
    ，其中：Qa及Qb各獨立地為：
    Figure 107130419-A0305-02-0207-16
     R1各獨立地為氫、鹵素、-NH2、-NH(C1-3烷基)-芳基或-N(C1-3烷基)-C1-3烷基-芳基；R3b2a及R3b2b各獨立地為H、鹵素、-OH或-O(C1-3烷基)；X2及Y2各獨立地為SR4、OR4、NR4R4、BH(OR7)2 -或BH(Rb)2-；其中，X2及Y2中之至少一者為BH(Rb)2-；R4及R7各獨立地為H或CH3；且Rb各獨立地為H、CN、羧基、羧基鹽、C1-6烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基或烷基胺基羰基，其中該C1-6烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基及烷基胺基羰基各係經取代或未經取代，其中當經取代時，至多3個取代基係選自：-OH、-P(O)(OH)2、-OP(O)(OH)2、CO2H或F。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中：Qa及Qb各為
    Figure 107130419-A0305-02-0207-19
    或
    Figure 107130419-A0305-02-0207-20
  8. 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R3b2a及R3b2b各獨立地選自H、F或OH。
  9. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中該化合物係選自：
    Figure 107130419-A0305-02-0208-31
    Figure 107130419-A0305-02-0209-22
    Figure 107130419-A0305-02-0210-23
  10. 一種式(I-D)、(I-E)或(I-F)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，
    Figure 107130419-A0305-02-0210-24
    Figure 107130419-A0305-02-0210-25
    ；或
    Figure 107130419-A0305-02-0210-27
    ，其中：Qa及Qb各獨立地選自：
    Figure 107130419-A0305-02-0210-28
     R1各獨立地為氫、鹵素-NH2、-NH(C1-3烷基)-芳基或-N(C1-3烷基)-C1-3烷基-芳基；且X2及Y2各獨立地為SH、OH或BH3 -，其中X2及Y2中之至少一者為BH3 -。
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體 或水合物，其中Qa及Qb各為
    Figure 107130419-A0305-02-0211-29
    或
    Figure 107130419-A0305-02-0211-30
  12. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  13. 一種如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物之用途，其用於製備調節干擾素基因之刺激劑(STING)之醫藥品。
  14. 一種如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物之用途，其用於製備治療選自以下疾病之醫藥品：癌症、類風濕性關節炎、銀屑病、對器官移植物之急性排斥反應、過敏性哮喘或克羅恩氏病(Crohn's disease)。
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