RU2020112502A - Циклические динуклеотиды в качестве стимулятора модуляторов генов интерферона - Google Patents

Циклические динуклеотиды в качестве стимулятора модуляторов генов интерферона Download PDF

Info

Publication number
RU2020112502A
RU2020112502A RU2020112502A RU2020112502A RU2020112502A RU 2020112502 A RU2020112502 A RU 2020112502A RU 2020112502 A RU2020112502 A RU 2020112502A RU 2020112502 A RU2020112502 A RU 2020112502A RU 2020112502 A RU2020112502 A RU 2020112502A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
independently
cycloalkyl
alkoxy
aryl
Prior art date
Application number
RU2020112502A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2020112502A3 (ru
Inventor
Аньжун ЛИ
Сяоци Чэнь
Юньтао СУН
Original Assignee
Бейцзин Сюаньи Фармасайенсиз Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бейцзин Сюаньи Фармасайенсиз Ко., Лтд. filed Critical Бейцзин Сюаньи Фармасайенсиз Ко., Лтд.
Publication of RU2020112502A publication Critical patent/RU2020112502A/ru
Publication of RU2020112502A3 publication Critical patent/RU2020112502A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/213—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids containing cyclic phosphate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/02—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with ribosyl as saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12

Claims (331)

1. Соединение формулы (I) или формулы (II),
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат, где:
Qa и Qb, каждый независимо, представляют собой циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно может быть замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью R1;
R1, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, -NO2, -CN, -ORcl, -SRcl, -N(Rcl)2, -C(O)Rcl, -CO2Rcl, -C(O)C(O)Rcl, -C(O)CH2C(O)Rcl, -C(O)N(Rcl)2, -C(=NRcl)N(Rcl)2, -C(=NORcl)Rcl, -S(O)Rcl, -S(O)2Rcl, -SO2N(Rcl)2, -OC(O)Rcl, -N(Rcl)C(O)Rcl, -NRclN(Rcl)2, -N(Rcl)C(=NRcl)N(Rcl)2, -N(Rcl)C(O)N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2Rcl, -N(Rcl)SO2NRclC(=O)ORcl, -OC(O)N(Rcl)2 или Rcl;
Rcl, каждый независимо, представляет собой H, C1-12 алкил, C2-12 алкенил, C2-12 алкинил, C3-12 циклоалкил, C3-12 циклоалкил-C1-6 алкил-, гетероциклил, гетероциклил-C1-6 алкил-, арил, арил-C1-6 алкил-, гетероарил или гетероарил-C1-6 алкил-, где C1-12 алкил, C2-12 алкенил, C2-12 алкинил, C3-12 циклоалкил, C3-12 циклоалкил-C1-6 алкил-, гетероциклил, гетероциклил-C1-6 алкил-, арил, арил-C1-6 алкил-, гетероарил и гетероарил-C1-6 алкил- могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из C1-6 алкила, галогена, C1-6 алкокси, -NO2, -NRnsRns, -OH, =O или COORcs; или
альтернативно, два Rcl, присоединенные к одному и тому же атому N, могут вместе с атомом N образовывать 4-7 членное гетероциклическое кольцо, содержащее до одного другого гетероатома, выбранного из O, S или NRns и, где 4-7 членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено до трех заместителями, выбранными из гидроксила, C1-6 алкокси, C1-6 гидроксиалкила, C1-6 алкокси-C1-6 алкила, C1-6 алкокси-C1-6 алкокси, C2-6 гидроксиалкокси, оксо, тиено, циано или галогена;
Rns, каждый независимо, представляет собой H, Rcs, Rcs-C(O)-, Rcs-S(O)2-, RcsRcsN-C(O)- или RcsRcsNS(O)2-;
Rcs, каждый независимо, представляет собой H, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C1-C6 галогеналкил, C2-C6 галогеналкенил или C2-C6 галогеналкинил; или
альтернативно, два Rcs, присоединенные к одному и тому же атому N, могут вместе с атомом N образовывать 4-7 членное гетероциклическое кольцо, содержащее до одного другого гетероатома, выбранного из O, S или NRns, где 4-7 членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено до трех заместителями, выбранными из гидроксила, C1-6 алкокси, C1-6 гидроксиалкила, C1-6 алкокси-C1-6 алкила, C1-6 алкокси-C1-6 алкокси, C2-6 гидроксиалкокси, оксо, тиено, циано или галогена;
Ra1 и Rb1, каждый независимо, представляют собой H, CN, C3-6 циклоалкил, Rcs, -ORcs, -SRcs, -CH2N3, -CH2NRcsRcs или -CH2ORcs, где C3-6 циклоалкил и Rcs необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, OH, OMe, NMe2, CN или N3;
Ra4 и Rb4, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из H, галогена, OH, CN, N3, Rcs, -CH2ORcs, -CH2SRcs, -CH2N3, -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, -SRcs и -ORcs, где указанный Rcs замещен 0-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, OH, OMe, NMe2, CN и N3;
Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a и R3b2b, каждый независимо, представляют собой H, галоген, CN, N3, -CH2N3, -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, -CH2ORcs, -CH2SRcs, -C3-6 циклоалкил, Rcs, -NRnRn, -OCH2CO2Rcs, или -OR0, где -Rcs и Rcs в -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, -CH2ORcs, -CH2SRcs и -OCH2CO2Rcs, Rn в -NRnRn и R0 в -OR0 могут быть необязательно замещены до трех заместителями, выбранными из галогена, CN, -NMe2, C1-6 алкокси, -NO2, -NRnsRns, -OH, OMe, =O или COORcs; или
альтернативно, Ra2a и Ra2b, Rb3a и Rb3b или R3b2a и R3b2b, могут быть взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 4-6 членного гетероциклического кольца, содержащего до одного другого гетероатома, выбранного из O, S или NRns, и причем 4-6 членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено до трех заместителями, выбранными из гидроксила, C1-6 алкокси, C1-6 гидроксиалкила, C1-6 алкокси-C1-6 алкила, C1-6 алкокси-C1-6 алкокси, C2-6 гидроксиалкокси, оксо, тионо, NMe2, циано или галогена;
R0 представляет собой водород, Rcl или Rcl-C(O)-;
Ra3, Rb2 , и R3b3, каждый независимо, представляют собой H, галоген, CN, N3, -P(=O)(ORcs)2, C3-6 циклоалкил, Rcs, -C≡C-Cl, -CH2N3, -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, -CH2ORcs или -CH2SRcs; где C3-6 циклоалкил и Rcs необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, OH, OMe, оксо, NMe2, CN или N3;
Ra5a, Ra5b, Rb5a и Rb5b, каждый независимо, представляют собой H, F, Rcs, где Rcs необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, OH, OMe, NMe2, CN или N3;
Rn независимо представляет собой водород, Rcl, Rcl-C(=O)-, Rcl-S(=O)2-, RclRclN-C(=O)-, RclO-C(=O)-, RclRclN-S(=O)2- или RclOC(=O)NRcl-S(=O)2-, где два Rcl, присоединенные к одному и тому же атому N, могут вместе с атомом N образовывать 4-7 членное гетероциклическое кольцо, содержащее до одного другого гетероатома, выбранного из O, S или NRns, причем 4-7 членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено до трех заместителями, выбранными из гидроксила, C1-6 алкокси, C1-6 гидроксиалкила, C1-6 алкокси-C1-6 алкила, C1-6 алкокси-C1-6 алкокси, C2-6 гидроксиалкокси, оксо, тиено, циано или галогена; или
альтернативно, два Rn, присоединенные к одному и тому же атому N, могут вместе с атомом N образовывать 4-7 членное гетероциклическое кольцо, содержащее до одного другого гетероатома, выбранного из O, S или NRns, причем 4-7 членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено до трех заместителями, выбранными из гидроксила, C1-6 алкокси, C1-6 гидроксиалкила, C1-6 алкокси-C1-6 алкила, C1-6 алкокси-C1-6 алкокси, C2-6 гидроксиалкокси, оксо, тиено, циано или галогена;
X1 и Y1, каждый независимо, представляют собой O или S;
X2 и Y2, каждый независимо, представляют собой SR4, OR4, NR4R4, BH(OR7)2 - или BH(Rb)2 -; причем по меньшей мере один из X2 и Y2 представляет собой BH(Rb)2 -;
Rb, каждый независимо, представляет собой H, CN, карбоксил, карбоксильные соли, C1-6 алкил, алкиларил, арил, алкоксикарбонил или алкиламинокарбонил, где каждый C1-6 алкил, алкиларил, арил, алкоксикарбонил и алкиламинокарбонил необязательно замещен до 3 заместителями, выбранными из OH, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H или F; или
альтернативно, два Rb, взятые вместе с атомом B, к которому они оба присоединены, образуют 4-7 членное гетероциклическое кольцо, содержащее до одного другого гетероатома, выбранного из O, S, или NRns, где 4-7 членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено до трех заместителями, выбранными из гидроксила, C1-6 алкокси, C1-6 гидроксиалкила, C1-6 алкокси-C1-6 алкила, C1-6 алкокси-C1-6 алкокси, C2-6 гидроксиалкокси, оксо, тиено, циано, CO2H, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2 или галогена;
R4, каждый независимо, представляет собой H, Rcl, C1-20 алкил, CH2COOR5, CH2OC(O)R5, CH2OCO2R5, CH2CH2SC(O)R5,
Figure 00000002
или CH2CH2SSCH2R5;
R5, каждый независимо, представляет собой Rcl, C1-20 алкил, C1-20 алкенил, или C1-20 алкинил, где каждый Rcl, C1-20алкил, C1-20 алкенил и C1-20 алкинил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из OH, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H, арила, циклоалкила, гидрокси или фтора;
R6 выбирают из группы, состоящей из H, Rn и R4;
R7 представляет собой H, Rcl или R4; или
альтернативно, два R7, взятые вместе с группой -O-B(H)-O-, к которой они оба присоединены, образуют 5-7 членное гетероциклическое кольцо, содержащее до одного другого гетероатома, выбранного из O, S или NRns, причем 5-7 членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено до трех заместителями, выбранными из гидроксила, C1-6 алкокси, C1-6 гидроксиалкила, C1-6 алкокси-C1-6 алкила, C1-6 алкокси-C1-6 алкокси, C2-6 гидроксиалкокси, оксо, тиено, циано, CO2H, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H или галогена;
X3, X4, Y3 и Y4, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из O, S и NR6; и
Z1 и Z2 независимо выбирают из O, S, S(O), SO2, NRns, CH2, CHF, CF2, CH2O, OCH2, CH2CH2, CHFCHF или CH=CH;
при условии, что в формуле (I), если Qb представляет собой
Figure 00000003
, тогда Qa не представляет собой
Figure 00000004
;
при условии, что в формуле (I), если Qb представляет собой
Figure 00000004
, тогда Qa не представляет собой
Figure 00000003
,
Figure 00000005
,
Figure 00000004
, или
Figure 00000006
;
при условии, что в формуле (I), если Qb представляет собой
Figure 00000007
, тогда Qa не представляет собой
Figure 00000006
; и
при условии, что соединение не представляет собой:
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
где GP представляет собой
Figure 00000024
, G представляет собой
Figure 00000003
и X- представляет собой BH3 -.
2. Соединение по п. 1, где в формуле (I),
если Qb представляет собой
Figure 00000003
или
Figure 00000004
, тогда Qa не представляет собой
Figure 00000003
,
Figure 00000005
,
Figure 00000004
,
Figure 00000007
или
Figure 00000006
; и
если Qb представляет собой
Figure 00000005
или
Figure 00000007
, тогда Qa не представляет собой
Figure 00000006
.
3. Соединение по п. 1, где:
Qa и Qb , каждый независимо, выбирают из:
Figure 00000025
A1, A2, A6, A7, A8, A13 и A14, каждый независимо, представляют собой CR1 или N;
A3, A4 и A5, каждый независимо, представляют собой C или N;
A9 представляет собой C(R1)2, CR1, N или NRn;
A10 представляет собой N, CR1 или NRn;
A11 и A12, каждый независимо, представляют собой C или N;
A15 представляет собой C(R1)2 или NRn;
W представляет собой O или S;
где две из связей a, b, c, d и e представляют собой двойные связи и оставшиеся три связи представляют собой одинарные связи, при условии, что ни один из A1, A2, A3, A4, A5 или A6 не имеет двойных связей, присоединенных к нему;
где только одна из связей f и g является двойной связью, или обе связи f и g являются одинарными связями; и
каждая из связей h, i, j, k и l может быть одинарной связью или двойной связью при условии, что ни один из A4, A5, A6, A7, A9, A11 или A12 не имеет двойных связей, присоединенных к нему.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где:
Qa и Qb , каждый независимо, выбирают из:
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
или
Figure 00000031
.
5. Соединение по любому одному из пп. 1-4, где R1, каждый независимо, представляет собой водород, галоген или -N(Rcl)2, и Rcl, каждый независимо, представляет собой H, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, C3-6 циклоалкил-C1-6 алкил-, 3-6-членный гетероциклил, (3-6-членный гетероциклил)-C1-6 алкил-, 5-6-членный арил, (5-6-членный арил)-C1-6 алкил-, 5-6-членный гетероарил или (5-6-членный гетероарил)-C1-6 алкил-.
6. Соединение по любому одному из пп. 1-5, где X2 и Y2, каждый независимо, представляют собой -SH, OH или BH3 -, причем по меньшей мере один из X2 и Y2 представляет собой BH3 -.
7. Соединение по любому одному из пп. 1-6, где Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a и R3b2b, каждый независимо, выбирают из H, галогена, -OH или -O(C1-3 алкила).
8. Соединение по любому одному из пп. 1-7, где Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a и R3b2b, каждый независимо, выбирают из H, F или OH.
9. Соединение по любому одному из пп. 1-8, где X3, X4, Y3, и Y4, каждый, представляют собой O.
10. Соединение по любому одному из пп. 1-9, где каждый Z1 и Z2 представляют собой O.
11. Соединение по п. 1, где соединение имеет структуру формулы (I-X) или (II-X):
Figure 00000032
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат, где:
Qa и Qb, каждый независимо, выбирают из
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
или
Figure 00000031
;
R1 представляет собой водород, галоген или -N(Rcl)2;
Rcl представляет собой H, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, C3-6 циклоалкил-C1-6 алкил-, 3-6-членный гетероциклил, (3-6-членный гетероциклил)-C1-6 алкил-, 5-6-членный арил, (5-6-членный арил)-C1-6 алкил-, 5-6-членный гетероарил, или (5-6-членный гетероарил)-C1-6 алкил-;
Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a и R3b2b, каждый независимо, выбирают из H, F, OH или OMe;
X2 и Y2, каждый независимо, выбирают из SH, OH или BH3 -, причем по меньшей мере один из X2 и Y2 представляет собой BH3 -; и
Ra4 представляет собой H.
12. Соединение по п. 11, где один из X2 и Y2 представляет собой BH3 -, а другой представляет собой SH или OH.
13. Соединение по любому из пп. 1-12, где:
X2 представляет собой BH3 -, и
Y2 представляет собой SH4 или OH.
14. Соединение по любому из пп. 1-12, где:
X2 представляет собой SH или OH; и
Y2 представляет собой BH3 -.
15. Соединение по любому из пп. 1-14, где:
Qa и Qb, каждый независимо, выбирают из
Figure 00000033
Figure 00000034
; и
Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a и R3b2b, каждый независимо, выбирают из H, F или OH.
16. Соединение по п. 15, где Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a и R3b2b, каждый независимо, выбирают из H или F.
17. Соединение по п. 12, где соединение имеет структуру формулы (I-X), где:
каждый Qa и Qb представляют собой
Figure 00000035
; Ra4 представляет собой H;
каждый Ra2a и Rb3a представляют собой H; и
каждый Ra2b и Rb3b представляют собой F.
18. Соединение по пп. 12, где соединение имеет структуру формулы (I-X), где:
каждый Qa и Qb представляют собой
Figure 00000035
;
Ra4 представляет собой H;
каждый Ra2a и Rb3b представляют собой H; и
каждый Ra2b и Rb3a представляют собой F.
19. Соединение по пп. 12, где соединение имеет структуру формулы (II-X), где:
Qa и Qb, каждый независимо, выбирают из
Figure 00000036
или
Figure 00000037
;
Ra4 представляет собой H;
каждый Ra2a и R3b2a представляют собой H; и
каждый Ra2b и R3b2b представляют собой F.
20. Соединение по п. 1, где соединение имеет структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат.
21. Соединение по п. 20, где соединение имеет структуру формулы (I-A):
Figure 00000038
(I-A);
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат, где:
Ra2a, Ra2b, Rb3a и Rb3b, каждый независимо, представляют собой H, F или OH;
X2 и Y2, каждый независимо, представляют собой SH, OH или BH3 -;
X3, X4, Y3 и Y4, каждый независимо, представляют собой O или NH; и
Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой O или S.
22. Соединение по п. 21, где каждый Z1 и Z2 представляют собой O.
23. Соединение по п. 21 или 22, где по меньшей мере один из X2 и Y2 представляет собой BH3 -.
24. Соединение по п. 20, где соединение имеет структуру формулы (I-B):
Figure 00000039
(I-B);
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат, где:
каждый X2 и Y2 выбирают из SH, OH или BH3 -, причем по меньшей мере один из X2 и Y2 представляет собой BH3 -.
25. Соединение по п. 24, где
Y2 представляет собой BH3 -; и
X2 представляет собой SH или OH.
26. Соединение по п. 24, где
X2 представляет собой BH3 -; и
Y2 представляет собой SH или OH.
27. Соединение по п. 20, где соединение имеет структуру формулы (I-C):
Figure 00000040
(I-C);
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат, где:
каждый X2 и Y2 выбирают из SH, OH или BH3 -, причем по меньшей мере один из X2 и Y2 представляет собой BH3 -.
28. Соединение по п. 27, где
Y2 представляет собой BH3 -; и
X2 представляет собой SH или OH.
29. Соединение по п. 27, где
X2 представляет собой BH3 -; и
Y2 представляет собой SH или OH.
30. Соединение по п. 20, где соединение имеет структуру формулы (I-D):
Figure 00000041
(I-D);
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат, где:
каждый X2 и Y2 выбирают из SH, OH или BH3 -, причем по меньшей мере один из X2 и Y2 представляет собой BH3 -.
31. Соединение по п. 30, где
Y2 представляет собой BH3 -; и
X2 представляет собой SH или OH.
32. Соединение по п. 30, где
X2 представляет собой BH3 -; и
Y2 представляет собой SH или OH.
33. Соединение по п. 20, где соединение имеет структуру формулы (I-E):
Figure 00000042
(I-E);
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат, где:
каждый X2 и Y2 выбирают из SH, OH или BH3 -, причем по меньшей мере один из X2 и Y2 представляет собой BH3 -.
34. Соединение по п. 33, где
Y2 представляет собой BH3 -; и
X2 представляет собой SH или OH.
35. Соединение по п. 33, где
X2 представляет собой BH3 -; и
Y2 представляет собой SH или OH.
36. Соединение по п. 20, где соединение имеет структуру формулы (I-F):
Figure 00000043
(I-F);
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат, где:
каждый X2 и Y2 выбирают из SH, OH или BH3 -, причем по меньшей мере один из X2 и Y2 представляет собой BH3 -.
37. Соединение по п. 36, где
Y2 представляет собой BH3 -; и
X2 представляет собой SH или OH.
38. Соединение по п. 36, где
X2 представляет собой BH3 -; и
Y2 представляет собой SH или OH.
39. Соединение по любому одному из пп. 20-38, где каждый Qa и Qb представляют собой
Figure 00000026
или
Figure 00000027
.
40. Соединение по п. 39, где R1, каждый независимо, представляет собой водород, галоген или -N(Rcl)2, и Rcl, каждый независимо, представляет собой H, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, C3-6 циклоалкил-C1-6 алкил-, 3-6-членный гетероциклил, (3-6-членный гетероциклил)-C1-6 алкил-, 5-6-членный арил, (5-6-членный арил)-C1-6 алкил-, 5-6-членный гетероарил или (5-6-членный гетероарил)-C1-6 алкил-.
41. Соединение по любому одному из пп. 20-38, где каждый Qa и Qb представляют собой
Figure 00000035
.
42. Соединение по п. 1, где соединение имеет структуру формулы (II), или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат.
43. Соединение по п. 42, где соединение имеет структуру формулы (II-A):
Figure 00000044
(II-A);
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат, где:
Ra2a, Ra2b, R3b2b и R3b2a, каждый независимо, представляют собой H, F или OH;
X2 и Y2, каждый независимо, представляют собой SH, OH или BH3 -;
X3, X4, Y3 и Y4, каждый независимо, представляют собой O или NH; и
Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой O или S.
44. Соединение по п. 43, где каждый Z1 и Z2 представляют собой O.
45. Соединение по п. 43 или 44, где по меньшей мере один из X2 и Y2 представляет собой BH3 -.
46. Соединение по п. 42, где соединение имеет структуру формулы (II-B):
Figure 00000045
(II-B);
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат, где:
каждый X2 и Y2 выбирают из SH, OH или BH3 -, причем по меньшей мере один из X2 и Y2 представляет собой BH3 -.
47. Соединение по п. 46, где
Y2 представляет собой BH3 -; и
X2 представляет собой SH или OH.
48. Соединение по п. 46, где
X2 представляет собой BH3 -; и
Y2 представляет собой SH или OH.
49. Соединение по п. 42, где соединение имеет структуру формулы (II-C):
Figure 00000046
(II-C);
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат, где:
каждый X2 и Y2 выбирают из SH, OH или BH3 -, причем по меньшей мере один из X2 и Y2 представляет собой BH3 -.
50. Соединение по п. 49, где
Y2 представляет собой BH3 -; и
X2 представляет собой SH или OH.
51. Соединение по п. 49, где
X2 представляет собой BH3 -; и
Y2 представляет собой SH или OH.
52. Соединение по п. 42, где соединение имеет структуру формулы (II-D):
Figure 00000047
(II-D);
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат, где:
каждый X2 и Y2 выбирают из SH, OH или BH3 -, причем по меньшей мере один из X2 и Y2 представляет собой BH3 -.
53. Соединение по п. 52, где
Y2 представляет собой BH3 -; и
X2 представляет собой SH или OH.
54. Соединение по п. 52, где
X2 представляет собой BH3 -; и
Y2 представляет собой SH или OH.
55. Соединение по п. 42, где соединение имеет структуру формулы (II-F):
Figure 00000048
(II-F);
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат, где:
каждый X2 и Y2 выбирают из SH, OH или BH3 -, причем по меньшей мере один из X2 и Y2 представляет собой BH3 -.
56. Соединение по п. 55, где
Y2 представляет собой BH3 -; и
X2 представляет собой SH или OH.
57. Соединение по п. 55, где
X2 представляет собой BH3 -; и
Y2 представляет собой SH или OH.
58. Соединение по любому одному из пп. 42-57, где каждый Qa и Qb представляют собой
Figure 00000026
или
Figure 00000027
.
59. Соединение по п. 58, где R1, каждый независимо, представляет собой водород, галоген или -N(Rcl)2, и Rcl, каждый независимо, представляет собой H, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, C3-6 циклоалкил-C1-6 алкил-, 3-6-членный гетероциклил, (3-6-членный гетероциклил)-C1-6 алкил-, 5-6-членный арил, (5-6-членный арил)-C1-6 алкил-, 5-6-членный гетероарил или (5-6-членный гетероарил)-C1-6 алкил-.
60. Соединение по любому одному из пп. 42-57, где Qa и Qb, каждый независимо, выбирают из
Figure 00000036
или
Figure 00000037
.
61. Соединение по п. 1, где строго один из X2 и Y2 представляет собой BH3 -.
62. Соединение по п. 1, где соединение имеет структуру формулы (I-A') или (II-A'):
Figure 00000038
или
Figure 00000044
(I-A') (II-A');
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат, где:
Qa и Qb , каждый независимо, выбирают из:
Figure 00000049
где Qa и Qb могут быть необязательно замещены одним, двумя, тремя или четырьмя R1; и
R1, каждый независимо, представляет собой водород, F, Cl, Br, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -O-C1-3 алкил, -O-C3-6 циклоалкил, -O-CH2-C3-6 циклоалкил, -S-C1-3 алкил, -S-C3-6 циклоалкил, -S-CH2-C3-6 циклоалкил, -NH(C1-3 алкил), -N(C1-3 алкил)2, -NH(C3-6 циклоалкил), -NH(CH2-C3-6 циклоалкил), -NCH3(C3-6 циклоалкил), -NCH3(CH2-C3-6 циклоалкил), C1-3 алкил, -C3-6 циклоалкил, -CH2-C3-6 циклоалкил, бензил,
Figure 00000050
где C1-3 алкил, -C3-6 циклоалкил,
Figure 00000051
может быть необязательно замещен до 3 группами, выбранными из F, OH, CN, NH2 или OMe;
Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2b и R3b2a, каждый независимо, представляют собой H, F или OH;
X2 и Y2, каждый независимо, представляют собой -SH, -OH, -NH2, BH(OR7)2 - или BH(Rb)2 -,
X3, X4, Y3 и Y4, каждый независимо, представляют собой O или NH; и
Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой O или S;
Rb, каждый независимо, представляет собой H, CN, карбоксил, карбоксильные соли, CH3 или CH2CH3;
R7, каждый независимо, представляет собой H или CH3; и
где ровно один из X2 и Y2 представляет собой BH3 -, BH(OR7)2 - или BH(Rb)2 -;
при условии, что когда X2 представляет собой BH3 -, Y2 не представляет собой OH и когда Y2 представляет собой BH3 -, X2 не представляет собой OH.
63. Соединение по п. 1, где соединение имеет структуру формулы (I-A''') или (II-A'''):
Figure 00000052
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат, где:
Qa и Qb , каждый независимо, выбирают из:
Figure 00000053
где Qa и Qb могут быть необязательно замещены одним, двумя, тремя или четырьмя R1; и
R1, каждый независимо, представляет собой водород, F, Cl, Br, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -O-C1-3 алкил, -O-C3-6 циклоалкил, -O-CH2-C3-6 циклоалкил, -S-C1-3 алкил, -S-C3-6 циклоалкил, -S-CH2-C3-6 циклоалкил, -NH(C1-3 алкил), -N(C1-3 алкил)2, -NH(C3-6 циклоалкил), -NH(CH2-C3-6 циклоалкил), -NCH3(C3-6 циклоалкил), -NCH3(CH2-C3-6 циклоалкил), C1-3 алкил, -C3-6 циклоалкил, -CH2-C3-6 циклоалкил, бензил,
Figure 00000054
где C1-3 алкил, -C3-6 циклоалкил,
Figure 00000055
может быть необязательно замещен до 3 группами, выбранными из F, OH, CN, NH2 или OMe;
Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2b и R3b2a, каждый независимо, представляют собой H, F или OH;
X2 и Y2, каждый независимо, представляют собой -SH, -OH, -NH2, BH3 -, BH(OR7)2 - или BH(Rb)2 -;
X3, X4, Y3 и Y4, каждый независимо, представляют собой O или NH; и
Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой O или S;
Rb, каждый независимо, представляет собой H, CN, карбоксил, карбоксильные соли, CH3 или CH2CH3; и
R7, каждый независимо, представляет собой H или CH3;
при условии, что когда каждый Ra2b, Rb3b и R3b2b представляют собой OH; каждый Ra2a, Rb3a и R3b2a представляют собой H; каждый X3, X4, Y3 и Y4 представляют собой O; каждый Z1 и Z2 представляют собой O; и X2 представляет собой BH3 -, тогда Y2 не представляет собой OH или BH3 -;
при условии, что когда каждый Ra2b, Rb3b и R3b2b представляют собой OH; каждый Ra2a, Rb3a и R3b2a представляют собой H; каждый X3, X4, Y3 и Y4 представляют собой O; каждый Z1 и Z2 представляют собой O; и Y2 представляет собой BH3 -, тогда X2 не представляет собой OH или BH3 -.
64. Соединение по п. 1, где соединение имеет структуру формулы (I-A''):
Figure 00000038
(I-A'');
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат, где:
Qa и Qb , каждый независимо, выбирают из:
Figure 00000056
где Qa и Qb могут быть необязательно замещены одним, двумя, тремя или четырьмя R1; и
R1, каждый независимо, представляет собой водород, F, Cl, Br, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -O-C1-3 алкил, -O-C3-6 циклоалкил, -O-CH2-C3-6 циклоалкил, -S-C1-3 алкил, -S-C3-6 циклоалкил, -S-CH2-C3-6 циклоалкил, -NH(C1-3 алкил), -N(C1-3 алкил)2, -NH(C3-6 циклоалкил), -NH(CH2-C3-6 циклоалкил), -NCH3(C3-6 циклоалкил), -NCH3(CH2-C3-6 циклоалкил), C1-3 алкил, -C3-6 циклоалкил, -CH2-C3-6 циклоалкил, бензил,
Figure 00000054
где C1-3 алкил, -C3-6 циклоалкил,
Figure 00000057
может быть необязательно замещен до 3 группами, выбранными из F, OH, CN, NH2 или OMe;
Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2b и R3b2a, каждый независимо, представляют собой H, F или OH;
X2 и Y2, каждый независимо, представляют собой -SH, -OH, -NH2, BH3 -, BH(OR7)2 - или BH(Rb)2 -;
X3, X4, Y3 и Y4, каждый независимо, представляют собой O или NH; и
Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой O или S;
Rb, каждый независимо, представляет собой H, CN, карбоксил, карбоксильные соли, CH3 или CH2CH3; и
R7, каждый независимо, представляет собой H или CH3.
65. Соединение по п. 21, имеющее структуру одного из следующих стереоизомеров:
Figure 00000058
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат.
66. Соединение по п. 43, имеющее структуру одного из следующих стереоизомеров:
Figure 00000059
Figure 00000060
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат.
67. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение выбирают из:
Figure 00000061
;
Figure 00000062
;
Figure 00000063
;
Figure 00000064
;
Figure 00000065
;
Figure 00000066
;
Figure 00000067
;
Figure 00000068
;
Figure 00000069
;
Figure 00000070
;
Figure 00000071
;
Figure 00000072
;
Figure 00000073
;
Figure 00000074
; или
Figure 00000075
;
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат.
68. Соединение формулы (A),
Figure 00000076
(A);
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат, где:
Qa и Qb, каждый независимо, представляют собой циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно может быть замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью R1;
R1, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, -NO2, -CN, -ORcl, -SRcl, -N(Rcl)2, -C(O)Rcl, -CO2Rcl, -C(O)C(O)Rcl, -C(O)CH2C(O)Rcl, -C(O)N(Rcl)2, -C(=NRcl)N(Rcl)2, -C(=NORcl)Rcl, -S(O)Rcl, -S(O)2Rcl, -SO2N(Rcl)2, -OC(O)Rcl, -N(Rcl)C(O)Rcl, -NRclN(Rcl)2, -N(Rcl)C(=NRcl)N(Rcl)2, -N(Rcl)C(O)N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2Rcl, -N(Rcl)SO2NRclC(=O)ORcl, -OC(O)N(Rcl)2 или Rcl;
Rcl, каждый независимо, представляет собой H, C1-12 алкил, C2-12 алкенил, C2-12 алкинил, C3-12 циклоалкил, C3-12 циклоалкил-C1-6 алкил-, гетероциклил, гетероциклил-C1-6 алкил-, арил, арил-C1-6 алкил-, гетероарил или гетероарил-C1-6 алкил-, где C1-12 алкил, C2-12 алкенил, C2-12 алкинил, C3-12 циклоалкил, C3-12 циклоалкил-C1-6 алкил-, гетероциклил, гетероциклил-C1-6 алкил-, арил, арил-C1-6 алкил-, гетероарил и гетероарил-C1-6 алкил- могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из C1-6 алкила, галогена, C1-6 алкокси, -NO2, -NRnsRns, -OH, =O или COORcs; или
Rns, каждый независимо, представляет собой H, Rcs, Rcs-C(O)-, Rcs-S(O)2-, RcsRcsN-C(O)- или RcsRcsNS(O)2-;
Rcs, каждый независимо, представляет собой H, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C1-C6 галогеналкил, C2-C6 галогеналкенил или C2-C6 галогеналкинил; или
альтернативно, два Rcs, присоединенные к одному и тому же атому N, могут вместе с атомом N образовывать 4-7 членное гетероциклическое кольцо, содержащее до одного другого гетероатома, выбранного из O, S или NRns, где 4-7 членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено до трех заместителями, выбранными из гидроксила, C1-6 алкокси, C1-6 гидроксиалкила, C1-6 алкокси-C1-6 алкила, C1-6 алкокси-C1-6 алкокси, C2-6 гидроксиалкокси, оксо, тиено, циано или галогена;
X2 и Y2, каждый независимо, представляют собой SR4, OR4, NR4R4, BH(OR7)2 - или BH(Rb)2 -; причем по меньшей мере один из X2 и Y2 представляет собой BH(Rb)2 -; и
Rb, каждый независимо, представляет собой H, CN, карбоксил, карбоксильные соли, C1-6 алкил, алкиларил, арил, алкоксикарбонил или алкиламинокарбонил, где C1-6 алкил, алкиларил, арил, алкоксикарбонил и алкиламинокарбонил, каждый, необязательно замещен до 3 заместителями, выбранными из OH, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H или F.
69. Соединение по п. 68, где:
X2 и Y2, каждый, выбирают из -OH, -SH или BH3 -, причем по меньшей мере один из X2 и Y2 представляет собой BH3 -.
70. Соединение по п. 68 или 69, где:
Qa и Qb , каждый независимо, выбирают из:
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
или
Figure 00000031
; и
R1, каждый независимо, представляет собой водород, галоген или -N(Rcl)2, и Rcl, каждый независимо, представляет собой H, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, C3-6 циклоалкил-C1-6 алкил-, 3-6-членный гетероциклил, (3-6-членный гетероциклил)-C1-6 алкил-, 5-6-членный арил, (5-6-членный арил)-C1-6 алкил-, 5-6-членный гетероарил, или (5-6-членный гетероарил)-C1-6 алкил-.
71. Соединение формулы (B),
Figure 00000077
(B);
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или гидрат, где:
Qa и Qb, каждый независимо, представляют собой циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно может быть замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью R1;
R1, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, -NO2, -CN, -ORcl, -SRcl, -N(Rcl)2, -C(O)Rcl, -CO2Rcl, -C(O)C(O)Rcl, -C(O)CH2C(O)Rcl, -C(O)N(Rcl)2, -C(=NRcl)N(Rcl)2, -C(=NORcl)Rcl, -S(O)Rcl, -S(O)2Rcl, -SO2N(Rcl)2, -OC(O)Rcl, -N(Rcl)C(O)Rcl, -NRclN(Rcl)2, -N(Rcl)C(=NRcl)N(Rcl)2, -N(Rcl)C(O)N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2Rcl, -N(Rcl)SO2NRclC(=O)ORcl, -OC(O)N(Rcl)2 или Rcl;
Rcl, каждый независимо, представляет собой H, C1-12 алкил, C2-12 алкенил, C2-12 алкинил, C3-12 циклоалкил, C3-12 циклоалкил-C1-6 алкил-, гетероциклил, гетероциклил-C1-6 алкил-, арил, арил-C1-6 алкил-, гетероарил или гетероарил-C1-6 алкил-, где C1-12 алкил, C2-12 алкенил, C2-12 алкинил, C3-12 циклоалкил, C3-12 циклоалкил-C1-6 алкил-, гетероциклил, гетероциклил-C1-6 алкил-, арил, арил-C1-6 алкил-, гетероарил и гетероарил-C1-6 алкил- могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из C1-6 алкила, галогена, C1-6 алкокси, -NO2, -NRnsRns, -OH, =O или COORcs; или
Rns, каждый независимо, представляет собой H, Rcs, Rcs-C(O)-, Rcs-S(O)2-, RcsRcsN-C(O)- или RcsRcsNS(O)2-;
Rcs, каждый независимо, представляет собой H, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C1-C6 галогеналкил, C2-C6 галогеналкенил или C2-C6 галогеналкинил; или
альтернативно, два Rcs, присоединенные к одному и тому же атому N, могут вместе с атомом N образовывать 4-7 членное гетероциклическое кольцо, содержащее до одного другого гетероатома, выбранного из O, S или NRns, где 4-7 членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено до трех заместителями, выбранными из гидроксила, C1-6 алкокси, C1-6 гидроксиалкила, C1-6 алкокси-C1-6 алкила, C1-6 алкокси-C1-6 алкокси, C2-6 гидроксиалкокси, оксо, тиено, циано или галогена;
R3b2a и R3b2b, каждый независимо, представляют собой H, галоген, -OH или -O(C1-3 алкил);
X2 и Y2, каждый независимо, представляют собой SR4, OR4, NR4R4, BH(OR7)2 - или BH(Rb)2 -; причем по меньшей мере один из X2 и Y2 представляет собой BH(Rb)2 -; и
Rb, каждый независимо, представляет собой H, CN, карбоксил, карбоксильные соли, C1-6 алкил, алкиларил, арил, алкоксикарбонил или алкиламинокарбонил, где C1-6 алкил, алкиларил, арил, алкоксикарбонил и алкиламинокарбонил, каждый, необязательно замещен до 3 заместителями, выбранными из OH, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H или F.
72. Соединение по п. 71, где:
X2 и Y2, каждый, выбирают из -OH, -SH или BH3 -, причем по меньшей мере один из X2 и Y2 представляет собой BH3 -.
73. Соединение по п. 71 или 72, где:
Qa и Qb , каждый независимо, выбирают из:
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
или
Figure 00000031
; и
R1, каждый независимо, представляет собой водород, галоген или -N(Rcl)2, и Rcl, каждый независимо, представляет собой H, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, C3-6 циклоалкил-C1-6 алкил-, 3-6-членный гетероциклил, (3-6-членный гетероциклил)-C1-6 алкил-, 5-6-членный арил, (5-6-членный арил)-C1-6 алкил-, 5-6-членный гетероарил, или (5-6-членный гетероарил)-C1-6 алкил-.
74. Соединение по п. 71, где R3b2a и R3b2b, каждый независимо, выбирают из H, F или OH.
75. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-74, или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, сольват или гидрат и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
76. Способ лечения заболевания или патологического состояния, в котором модуляция STING является благоприятной для субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-74, или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, сольвата или гидрата субъекту, нуждающемуся в этом.
77. Способ модуляции STING, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-74, или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, сольвата или гидрата субъекту, нуждающемуся в этом;
78. Способ лечения рака, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-74, или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, сольвата или гидрата субъекту, нуждающемуся в этом;
79. Способ лечения заболевания, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-74, или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, сольвата или гидрата субъекту, нуждающемуся в этом;
причем заболевание выбирают из рака, ревматоидного артрита, псориаза, острого отторжения трансплантата органа, аллергической астмы или болезни Крона.
RU2020112502A 2017-08-30 2018-08-30 Циклические динуклеотиды в качестве стимулятора модуляторов генов интерферона RU2020112502A (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762552148P 2017-08-30 2017-08-30
US62/552,148 2017-08-30
US201862660565P 2018-04-20 2018-04-20
US62/660,565 2018-04-20
PCT/IB2018/056658 WO2019043634A2 (en) 2017-08-30 2018-08-30 CYCLIC DI-NUCLEOTIDES AS STIMULATORS OF INTERFERON GENE MODULATORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2020112502A true RU2020112502A (ru) 2021-10-01
RU2020112502A3 RU2020112502A3 (ru) 2021-10-08

Family

ID=65527221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020112502A RU2020112502A (ru) 2017-08-30 2018-08-30 Циклические динуклеотиды в качестве стимулятора модуляторов генов интерферона

Country Status (14)

Country Link
US (1) US11773132B2 (ru)
EP (1) EP3692048A4 (ru)
JP (1) JP7311514B2 (ru)
KR (1) KR20200058411A (ru)
CN (1) CN111263767B (ru)
AU (1) AU2018323053A1 (ru)
BR (1) BR112020004047A2 (ru)
CA (1) CA3073919A1 (ru)
IL (1) IL272928A (ru)
MX (1) MX2020002303A (ru)
RU (1) RU2020112502A (ru)
SG (1) SG11202001847WA (ru)
TW (1) TWI808092B (ru)
WO (1) WO2019043634A2 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20221263T1 (hr) 2016-03-18 2023-03-03 Immune Sensor, Llc Ciklički di-nukleotidni spojevi i postupci uporabe
JOP20170192A1 (ar) 2016-12-01 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co داي نوكليوتيد حلقي
CA3053568A1 (en) 2017-02-21 2018-08-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Cyclic dinucleotides as agonists of stimulator of interferon gene dependent signalling
TWI808092B (zh) 2017-08-30 2023-07-11 中國大陸商北京軒義醫藥科技有限公司 作為干擾素基因調節劑之刺激劑的環狀二核苷酸
PE20210156A1 (es) 2017-11-10 2021-01-26 Takeda Pharmaceuticals Co Compuestos moduladores de sting y metodos de elaboracion y uso
JP7250808B2 (ja) * 2018-03-08 2023-04-03 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗がん剤としての環状ジヌクレオチド
US20210205348A1 (en) 2018-06-01 2021-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods for the Treatment of Bladder Cancer
CN112867727A (zh) * 2018-10-12 2021-05-28 上海济煜医药科技有限公司 环二核苷酸类化合物及其应用
US20220251135A1 (en) * 2019-07-25 2022-08-11 Beigene, Ltd. Cyclic dinucleotides as sting agonists
KR20220167275A (ko) 2020-04-10 2022-12-20 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 암 치료 방법
CN111592570B (zh) * 2020-05-15 2022-04-29 清华大学 新型sting激动剂及其制备方法和应用
AU2021363267A1 (en) * 2020-10-20 2023-06-22 Tyligand Bioscience (Shanghai) Limited Multifunctional cyclic dinucleotide and use thereof
KR102466750B1 (ko) * 2020-10-23 2022-11-15 아주대학교산학협력단 인돌리진 유도체를 유효성분으로 포함하는 인터페론 유전자 자극제 조성물
PE20231947A1 (es) 2020-11-09 2023-12-05 Takeda Pharmaceuticals Co Conjugados de anticuerpo y farmaco

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035298A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing medicament active agents
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
ATE466885T1 (de) 2002-11-15 2010-05-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Methoden zur verhinderung und behandlung von krebs-metastasierung und mit krebs-metastasierung einhergehendem knochenverlust
EP1645561A1 (en) 2003-07-15 2006-04-12 Mitsui Chemicals, Inc. Method of synthesizing cyclic bisdinucleoside
US8367716B2 (en) * 2003-07-28 2013-02-05 Karaolis David K R Method for attentuating virulence of microbial pathogens and for inhibiting microbial biofilm formation
US7709458B2 (en) 2004-03-15 2010-05-04 David K. R. Karaolis Method for inhibiting cancer cell proliferation or increasing cancer cell apoptosis
JP5517619B2 (ja) 2006-08-18 2014-06-11 ノバルティス アーゲー Ｐｒｌｒ特異的抗体およびその使用
ES2582340T3 (es) 2008-01-15 2016-09-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Métodos para manipular fagocitosis mediada por CD47
EP2111869A1 (en) 2008-04-23 2009-10-28 Stichting Sanquin Bloedvoorziening Compositions and methods to enhance the immune system
WO2009133560A1 (en) 2008-04-29 2009-11-05 Smart Assays Non-hydrolyzable and permeable cyclic bis-[nucleotide monophosphate] derivatives and uses thereof
EP4147719A1 (en) 2009-03-02 2023-03-15 Aduro Biotech Holdings, Europe B.V. Antibodies against a proliferating inducing ligand (april)
DK2606070T3 (en) 2010-08-20 2017-03-27 Novartis Ag Antibodies for the epidermal growth factor receptor 3 (HER3)
SG11201502796RA (en) 2012-12-13 2015-05-28 Aduro Biotech Inc Compositions comprising cyclic purine dinucleotides having defined stereochemistries and methods for their preparation and use
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
PE20160167A1 (es) 2013-04-29 2016-04-21 Sloan Kettering Inst Cancer Composiciones y metodos para alterar la senalizacion del segundo mensajero
US9724408B2 (en) 2013-05-18 2017-08-08 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating stimulator of interferon gene-dependent signalling
US9549944B2 (en) 2013-05-18 2017-01-24 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for inhibiting “stimulator of interferon gene”—dependent signalling
JP2016535731A (ja) 2013-10-21 2016-11-17 ドレクセル ユニバーシティ 慢性ｂ型肝炎ウイルス感染を処置するためのｓｔｉｎｇアゴニストの使用
US10092644B2 (en) 2013-11-22 2018-10-09 Brock University Use of fluorinated cyclic dinucleotides as oral vaccine adjuvants
SG11201609021QA (en) 2014-06-04 2016-11-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Cyclic di-nucleotides as modulators of sting
US20170340658A1 (en) 2014-12-16 2017-11-30 Invivogen Combined use of a chemotherapeutic agent and a cyclic dinucleotide for cancer treatment
EP3546473A1 (en) * 2014-12-16 2019-10-02 Kayla Therapeutics Cyclic [(2',5')p(3',5')p]-dinucleotides for cytokine induction
GB201501462D0 (en) * 2015-01-29 2015-03-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
CN107530415A (zh) * 2015-03-10 2018-01-02 艾杜罗生物科技公司 用于活化“干扰素基因刺激物”依赖性信号传导的组合物和方法
KR102271750B1 (ko) 2015-08-13 2021-06-30 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Sting 효능제로서 시클릭 디-뉴클레오티드 화합물
WO2017075477A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling
MX363780B (es) * 2015-12-03 2019-04-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dinucleótidos de purina cíclica como moduladores del estimulador de los genes de interferón.
US20180369268A1 (en) 2015-12-16 2018-12-27 Aduro Biotech, Inc. Methods for identifying inhibitors of "stimulator of interferon gene"- dependent interferon production
WO2017123657A1 (en) 2016-01-11 2017-07-20 Gary Glick Cyclic dinucleotides for treating conditions associated with sting activity such as cancer
WO2017123669A1 (en) 2016-01-11 2017-07-20 Gary Glick Cyclic dinucleotides for treating conditions associated with sting activity such as cancer
HRP20221263T1 (hr) * 2016-03-18 2023-03-03 Immune Sensor, Llc Ciklički di-nukleotidni spojevi i postupci uporabe
EP3448393A1 (en) * 2016-04-25 2019-03-06 Invivogen Novel complexes of immunostimulatory compounds, and uses thereof
US11098077B2 (en) 2016-07-05 2021-08-24 Chinook Therapeutics, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
US20190345191A1 (en) 2016-08-31 2019-11-14 Innate Tumor Immunity, Inc. Cyclic dinucleotide analogs for treating conditions associated with sting (stimulator of interferon genes) activity
US10537590B2 (en) 2016-09-30 2020-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic dinucleotide compounds
EP3523314A1 (de) * 2016-10-07 2019-08-14 Biolog Life Science Institute Forschungslabor Und Biochemica-Vertrieb GmbH Benzimidazolhaltige cyclische dinukleotide, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung zur aktivierung von stimulator von interferongenen (sting)-abhängigen signalwegen
JOP20170188A1 (ar) * 2016-11-25 2019-01-30 Janssen Biotech Inc ثنائي النوكليوتيدات الحلقية كمنبهات ستينغ (sting)
JOP20170192A1 (ar) 2016-12-01 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co داي نوكليوتيد حلقي
EP3558324A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. CYCLIC STING DINUCLEOTID AGONISTS FOR CANCER TREATMENT
CN110167566A (zh) * 2016-12-21 2019-08-23 弗莱德哈钦森癌症研究中心 治疗实体瘤细胞和逃避变体的支架
CN110234404A (zh) 2017-01-27 2019-09-13 詹森生物科技公司 作为sting激动剂的环状二核苷酸
WO2018138685A2 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Janssen Biotech, Inc. Cyclic dinucleotides as sting agonists
TWI808092B (zh) 2017-08-30 2023-07-11 中國大陸商北京軒義醫藥科技有限公司 作為干擾素基因調節劑之刺激劑的環狀二核苷酸
CN112867727A (zh) * 2018-10-12 2021-05-28 上海济煜医药科技有限公司 环二核苷酸类化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
TW201919650A (zh) 2019-06-01
CN111263767A (zh) 2020-06-09
WO2019043634A2 (en) 2019-03-07
US20200331957A1 (en) 2020-10-22
EP3692048A2 (en) 2020-08-12
BR112020004047A2 (pt) 2020-09-01
JP7311514B2 (ja) 2023-07-19
CA3073919A1 (en) 2019-03-07
JP2020532585A (ja) 2020-11-12
TWI808092B (zh) 2023-07-11
IL272928A (en) 2020-04-30
WO2019043634A3 (en) 2019-04-11
RU2020112502A3 (ru) 2021-10-08
KR20200058411A (ko) 2020-05-27
MX2020002303A (es) 2020-09-10
CN111263767B (zh) 2023-07-18
AU2018323053A1 (en) 2020-03-19
EP3692048A4 (en) 2021-10-20
US11773132B2 (en) 2023-10-03
SG11202001847WA (en) 2020-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2020112502A (ru) Циклические динуклеотиды в качестве стимулятора модуляторов генов интерферона
RU2397976C2 (ru) Производные бензамидов и гетероаренов
JP2020532585A5 (ru)
SI3065738T1 (en) Compounds and procedures for modulating the farnesoid X receptors
ES2609578T3 (es) Amino-quinolinas como inhibidores de quinasa
RU2016110016A (ru) Алкиниловые спирты и способы их применения
RU2008140946A (ru) Производное хинолона или его фармацевтически приемлемая соль
MX2018009944A (es) Procedimiento para la preparacion del acido 4-fenil-5-alcoxicarbon il-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il-[metil]3-oxo-5,6,8,8a- tetrahidro-1h-imidazo[1,5a]pirazin-2-il-carboxilico.
JP2016121196A5 (ru)
RU2020123151A (ru) Антагонисты tlr7/8 и их применение
JP2016540742A5 (ru)
RU2013149400A (ru) Ингибиторы вирусной репликации, способ их получения и их терапевтическое применение
JP2017504650A5 (ru)
JP2014523901A5 (ru)
DK191186A (da) Indolderivater
JP2016531113A5 (ru)
EA201070871A1 (ru) Бициклические производные азабициклических карбоксамидов, их получение и их применение в терапии
AR086144A1 (es) Derivados de pirrolotriazinona como inhibidores de pi3k
RU2012112050A (ru) Производные дигидроптеридинона, способ их получения и фармацевтическое применение
RU2010133903A (ru) Способ и промежуточные соединения для получения производных 5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты
RU2015120478A (ru) Пери-карбинолы
JP2015508823A5 (ru)
AR084976A1 (es) Compuestos de bifenileno sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
JP2020521767A5 (ru)
TW200616634A (en) Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds