ES2582340T3 - Métodos para manipular fagocitosis mediada por CD47 - Google Patents

Métodos para manipular fagocitosis mediada por CD47

Info

Publication number
ES2582340T3
ES2582340T3 ES09701993.9T ES09701993T ES2582340T3 ES 2582340 T3 ES2582340 T3 ES 2582340T3 ES 09701993 T ES09701993 T ES 09701993T ES 2582340 T3 ES2582340 T3 ES 2582340T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
cells
cell
phagocytosis
aml
expression
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09701993.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Siddhartha Jaiswal
Irving L. Weissman
Catriona Helen M. Jamieson
Ravindra Majeti
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Leland Stanford Junior University
Original Assignee
Leland Stanford Junior University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40885608&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2582340(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Leland Stanford Junior University filed Critical Leland Stanford Junior University
Application granted granted Critical
Publication of ES2582340T3 publication Critical patent/ES2582340T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6861—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from kidney or bladder cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6863—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from stomach or intestines cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6865—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from skin, nerves or brain cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6867—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of a blood cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6869—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of the reproductive system: ovaria, uterus, testes, prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3038—Kidney, bladder
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3046—Stomach, Intestines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3053—Skin, nerves, brain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3061—Blood cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3069—Reproductive system, e.g. ovaria, uterus, testes, prostate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/0081—Purging biological preparations of unwanted cells
    • C12N5/0093—Purging against cancer cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0693—Tumour cells; Cancer cells
    • C12N5/0694—Cells of blood, e.g. leukemia cells, myeloma cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57426—Specifically defined cancers leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/75—Agonist effect on antigen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/112—Disease subtyping, staging or classification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/136—Screening for pharmacological compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)

Abstract

Un inhibidor de CD47 para su uso en un método de tratamiento del cáncer mediante el aumento de la fagocitosis de las células tumorales que viven en un sujeto humano, en el que dicho inhibidor es un anticuerpo que une CD47 en la superficie de una célula tumoral de vida y por lo tanto evita la unión de dicho CD47 a un receptor SIRPα en la superficie de una célula fagocítica, orientando de este modo la célula tumoral viva para la fagocitosis.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
5
15
25
35
45
55
65
variante biológicamente activa tendrá una secuencia de aminoácidos que tiene al menos aproximadamente 90% de identidad de secuencia de aminoácidos con un polipéptido de secuencia nativa, preferiblemente al menos aproximadamente 95%, más preferiblemente al menos aproximadamente 99%. Los polipéptidos variantes pueden ser de forma natural o no natural glicosilada, es decir, el polipéptido tiene un patrón de glicosilación que difiere del patrón de glicosilación encontrado en la proteína natural correspondiente. Los polipéptidos variantes pueden tener modificaciones postraduccionales que no se encuentran en la proteína CD47 natural.
[0028] Los fragmentos de la CD47 soluble, particularmente fragmentos biológicamente activos y/o fragmentos correspondientes a dominios funcionales, son de interés. Los fragmentos de interés serán típicamente de al menos aproximadamente 10 aa a al menos aproximadamente 15 aa de longitud, habitualmente al menos aproximadamente 50 aa de longitud, pero por lo general no excede de alrededor de 142 aa de longitud, donde el fragmento tendrá un tramo de aminoácidos que es idéntica a CD47. Un fragmento "al menos 20 aa de longitud", por ejemplo, pretende incluir 20 o más aminoácidos contiguos de, por ejemplo, el polipéptido codificado por un ADNc para CD47. En este contexto, "aproximadamente" incluye el valor recitado en particular o un valor superior o inferior en varios (5, 4, 3, 2 ó 1) aminoácidos. Las variantes de proteínas descritas en este documento son codificados por polinucleótidos que están dentro del alcance de la invención. El código genético se puede utilizar para seleccionar los codones apropiados para construir las variantes correspondientes. Los polinucleótidos pueden ser utilizados para producir polipéptidos, y estos polipéptidos se pueden usar para producir anticuerpos por métodos conocidos.
[0029] Un polipéptido de "fusión" es un polipéptido que comprende un polipéptido o porción (por ejemplo, uno o más dominios) del mismo fusionado o unido a un polipéptido heterólogo. Una proteína de CD47 soluble de fusión, por ejemplo, compartirá al menos una propiedad biológica en común con un polipéptido CD47 soluble secuencia nativa. Los ejemplos de polipéptidos de fusión incluyen inmunoadhesinas, como se describe anteriormente, que combinan una porción del polipéptido CD47 con una secuencia de inmunoglobulina, y los polipéptidos de epítopo etiquetado, que comprenden un polipéptido CD47 soluble o parte del mismo fusionado a un "polipéptido etiqueta". El polipéptido etiqueta tiene suficientes residuos para proporcionar un epítopo contra el que un anticuerpo se puede hacer, sin embargo, es lo suficientemente corto de manera que no interfiere con la actividad biológica del polipéptido CD47. Los polipéptidos etiqueta adecuados tienen generalmente al menos seis residuos de aminoácidos y habitualmente entre aproximadamente 6-60 residuos de aminoácidos.
[0030] Un "derivado funcional" de un polipéptido de secuencia nativa es un compuesto que tiene una propiedad biológica cualitativa en común con un polipéptido de secuencia nativa. "Derivados funcionales" incluyen, pero no se limitan a, los fragmentos de una secuencia nativa y derivados de un polipéptido de secuencia nativa y sus fragmentos, siempre que tengan una actividad biológica en común con un polipéptido de secuencia nativa correspondiente. El término "derivado" abarca tanto las variantes de secuencia aminoacídica de polipéptidos y modificaciones covalentes de los mismos. Derivados y fusión de CD47 soluble encuentran uso como moléculas miméticas de CD47.
[0031] Los primeros 142 aminoácidos del polipéptido CD47 comprenden la región extracelular de CD47 (SEQ ID NO: 1). Las tres isoformas tienen secuencia de aminoácidos idéntica en la región extracelular, y por lo tanto ninguna de las isoformas se pueden utilizar para generar CD47 soluble. "CD47 soluble" es una proteína de CD47 que carece del dominio de transmembrana. CD47 soluble se secreta fuera de la célula que expresa que en lugar de estar localizado en la superficie celular. CD47 soluble puede estar fusionado a otro polipéptido para proporcionar la funcionalidad adicional, por ejemplo, para aumentar la estabilidad in vivo. Generalmente, tales parejas de fusión son una proteína plasmática estable que es capaz de extender la in vivo la vida media plasmática de la proteína CD47 soluble cuando está presente como una fusión, en particular en donde una proteína de plasma estable tal es un dominio constante de inmunoglobulina. En la mayoría de los casos en que la proteína plasmática estable se encuentran habitualmente en una forma multimérica, por ejemplo, inmunoglobulinas o lipoproteínas, en el que los mismos o diferentes cadenas de polipéptidos son normalmente disulfuro y/o no covalentemente unidos para formar un polipéptido de cadena múltiple montado. CD47 soluble fusionado a Ig G1 humana se ha descrito (Motegi S. et al EMBO J. 22 (11):. 2634-2644).
[0032] las proteínas plasmáticas estables son proteínas que típicamente tienen aproximadamente de 30 a 2000 residuos, que exhiben en su entorno nativo de una prolongada vida media en la circulación, es decir, mayor que aproximadamente 20 horas. Ejemplos de proteínas plasmáticas estables adecuadas son inmunoglobulinas, albúmina, lipoproteínas, apolipoproteínas y transferrina. La región extracelular de CD47 es típicamente fusionada a la proteína de plasma en el extremo N-terminal de la proteína plasmática o fragmento de la misma que es capaz de conferir una vida media prolongada de la CD47 soluble. Los aumentos de más de aproximadamente 100% en la vida media plasmática del CD47 soluble son satisfactorios.
[0033] Normalmente, la CD47 soluble se fusiona C-terminal a la N-terminal de la región constante de inmunoglobulinas en lugar de la región variable (s) del mismo, sin embargo las fusiones N-terminales también pueden encontrar uso. Típicamente, tales fusiones retienen al menos bisagra funcionalmente activa, los dominios CH2 y CH3 de la región constante de una cadena pesada de inmunoglobulina, que las cadenas pesadas pueden incluir IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3, IgG4, IgA, IgM, IgE, e IgD, por lo general uno o una combinación de proteínas de la clase IgG. Las fusiones también se realizan en el C-terminal de la porción Fc de un dominio constante, o
9 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
inmediatamente N-terminal al CH1 de la cadena pesada o la región correspondiente de la cadena ligera. Esto se logra normalmente mediante la construcción de la secuencia de ADN apropiada y expresándola en cultivo celular recombinante. Alternativamente, los polipéptidos se pueden sintetizar de acuerdo con métodos conocidos.
[0034] El sitio preciso en el que se realiza la fusión no es crítico; sitios particulares se pueden seleccionar con el fin de optimizar la actividad biológica, la secreción o las características de unión de CD47. El sitio óptimo se determinará por mentación ex rutina.
[0035] En algunas realizaciones, las inmunoglobulinas híbridas se ensamblan como monómeros, o hetero-u homomultímeros, y particularmente como dímeros o tetrámeros. Generalmente, estas inmunoglobulinas ensambladas tendrán estructuras unitarias conocidas. Una unidad estructural básica de cuatro cadenas es la forma en la que existen IgG, IgD, e IgE. Una unidad de cuatro cadenas se repite en las inmunoglobulinas de mayor peso molecular; IgM existe generalmente como un pentámero de unidades básicas de cuatro cadenas se mantienen juntas por enlaces disulfuro. IgA inmunoglobulina, y de vez en cuando de inmunoglobulina IgG, también pueden existir en una forma multimérica en el suero. En el caso de multímeros, cada unidad de cuatro cadenas puede ser la misma o diferente.
[0036] Miméticos CD47 adecuados y/o proteínas de fusión pueden identificarse por investigación de compuestos mediante la detección de la capacidad de un agente para imitar la actividad biológica de CD47. Una actividad biológica de CD47 es la activación del receptor SIRPα en los macrófagos. Los ensayos in vitro pueden llevarse a cabo como una primera pantalla de la eficacia de un agente candidato, y por lo general un ensayo in vivo se llevarán a cabo para confirmar el ensayo biológico. Agentes deseables son eficaces en el bloqueo temporal de la activación del receptor SIRPα. Agentes deseables son de naturaleza temporal, por ejemplo, debido a la degradación biológica.
[0037] Ensayos in vitro de actividad biológica CD47 incluyen, por ejemplo, la inhibición de la fagocitosis de las células de porcino por los macrófagos humanos, la unión a receptor SIRP α, fosforilación tirosina SIRP α, etc. Un ensayo ejemplar para actividad biológica CD47 contacta una composición de macrófagos humanos en presencia de un agente candidato. Las células se incuban con el agente candidato durante aproximadamente 30 minutos y se lisaron. El lisado de células se mezcla con anticuerpos SIRP α anti-humanos para inmunoprecipitar SIRP α. Las proteínas precipitadas se resolvieron mediante SDS PAGE, después se transfirieron a nitrocelulosa y se sondaron con anticuerpos específicos para fosfotirosina. Un agente candidato útil como mimético CD47 aumenta fosforilación tirosina SIRP α por al menos 10%, o hasta el 20%, o 50%, o 70% o 80% o hasta aproximadamente 90% en comparación con el nivel de fosforilación observada en ausencia de agente candidato. Otro ensayo ejemplar para la actividad biológica CD47 mide la fagocitosis de las células hematopoyéticas por los macrófagos humanos. Un agente candidato útil como resultados miméticos CD47 en la regulación por disminución de la fagocitosis en al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, o hasta aproximadamente 90% en comparación con el nivel de fagocitosis observado en ausencia del agente candidato.
[0038] Polinucleótido que codifica CD47 soluble o soluble CD47-Fc se puede introducir en un vector de expresión adecuado. El vector de expresión se introduce en una célula adecuada. Los vectores de expresión generalmente tienen sitios de restricción convenientes situados cerca de la secuencia promotora para proporcionar la inserción de secuencias de polinucleótidos. casetes de transcripción se pueden preparar que comprende una región de transcripción de iniciación, el gen CD47 o fragmento de la misma, y una región de terminación de la transcripción. Los casetes de transcripción pueden introducirse en una variedad de vectores, por ejemplo, plásmido; retrovirus, por ejemplo, lentivirus; adenovirus; y similares, donde los vectores son capaces de mantenerse transitoria o establemente en las células, por lo general por un período de al menos aproximadamente un día, más habitualmente durante un período de al menos aproximadamente varios días a varias semanas.
[0039] Las diferentes manipulaciones pueden llevarse a cabo in vitro o se pueden realizar en un huésped apropiado, por ejemplo, E. coli. Después de cada manipulación, la construcción resultante puede ser clonada, el vector aislado, y el ADN controlado o secuenciado para garantizar la exactitud de la construcción. La secuencia puede ser examinada por análisis de restricción, secuenciación, o similares.
[0040] Soluble CD47 se puede recuperar y purificar a partir de cultivos de células recombinantes por métodos bien conocidos incluyendo sulfato de amonio o precipitación de etanol, extracción con ácido, cromatografía de intercambio aniónico o catiónico, cromatografía de fosfocelulosa, cromatografía de interacción hidrófoba, cromatografía de afinidad, cromatografía de afinidad de proteínas G, por ejemplo, cromatografía de hidroxilapatita y cromatografía de lectina. Más preferiblemente, se emplea cromatografía líquida de alto rendimiento ( "HPLC") para la purificación.
[0041] Soluble CD47 también pueden recuperarse a partir de: productos purificados de las células, ya sea directamente aislados o cultivados; productos de procedimientos sintéticos químicos; y productos producidos por técnicas recombinantes a partir de un huésped procariota o eucariota, incluyendo, por ejemplo, bacterianas, de levadura de plantas superiores, de insectos y células de mamíferos.
10
imagen8
imagen9
imagen10
5
15
25
35
45
55
65
antigenicidad.
[0064] La frase "anticuerpo biespecífico" se refiere a un anticuerpo recombinante o sintético que reconoce más de una proteína. Los ejemplos incluyen anticuerpos biespecíficos 2B1, 520C9xH22, MDX-H210, y MDX447. Los anticuerpos biespecíficos, dirigidos contra una combinación de epítopos, permitirá la orientación y/o el agotamiento de las poblaciones celulares que expresan la combinación de epítopos. anticuerpos biespecíficos de ejemplo se incluyen los dirigidos a una combinación de CD47 y un marcador de células de cáncer, como por ejemplo, CD96, CD97, CD99, PTHR2, HAVCR2 etc. Generación de anticuerpo bi-específico se describe en la literatura, por ejemplo, en el documento USPN 5,989,830 , USPN 5.798.229.
[0065] Los términos "tratamiento", "tratar", "tratar" y similares se usa aquí para referirse generalmente a la obtención de un efecto farmacológico deseado y/o fisiológico. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevenir completa
o parcialmente una enfermedad o síntoma de la misma y/o puede ser terapéutico en términos de una estabilización
o curación parcial o completa para una enfermedad y/o efecto adverso atribuible a la enfermedad. "Tratamiento" como se usa en el presente documento cubre cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, particularmente un humano, e incluye: (a) la prevención de la enfermedad o síntoma se produzca en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad o síntoma pero que todavía no ha sido diagnosticado que la tiene; (b) inhibir el síntoma de enfermedad, es decir, detener su desarrollo; o (c) aliviar el síntoma de la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o síntoma.
[0066] Los términos "receptor", "individuo", "sujeto", "anfitrión" y "paciente", se utilizan aquí de forma intercambiable y se refieren a cualquier sujeto mamífero para quien se desea el diagnóstico, tratamiento o terapia, particularmente en seres humanos.
[0067] Una "célula huésped", como se usa en el presente documento, se refiere a un microorganismo o una célula eucariótica o una línea celular cultivada como una entidad unicelular que puede ser, o ha sido, usada como receptor de un vector recombinante o de otros polinucleótidos de transferencia, e incluyen la progenie de la célula original que ha sido transfectada.
[0067] Una "célula huésped", como se usa en el presente documento, se refiere a un microorganismo o una célula eucariótica o una línea celular cultivada como una entidad unicelular que puede ser, o ha sido, usada como receptor de un vector recombinante o de otros polinucleótidos de transferencia, e incluyen la progenie de la célula original que ha sido transfectada. Se entiende que la progenie de una única célula puede no ser necesariamente completamente idéntica en morfología o en complemento de ADN genómico o total como el padre original, debido a la mutación natural, accidental, o deliberada.
[0068] Los términos "cáncer", "neoplasma", "tumor", y "carcinoma", se utilizan indistintamente en este documento para referirse a células que muestran un crecimiento relativamente autónomo, de forma que exhiben un fenotipo de crecimiento aberrante caracterizado por una pérdida significativa de control de la proliferación celular. En general, las células de interés para la detección o el tratamiento en la presente solicitud incluyen las precancerosas (por ejemplo, benigno), malignas, pre-metastásicas, metastásicas, y las células no metastásicas. La detección de células cancerosas es de particular interés. El término "normal", como se usa en el contexto de "célula normal", pretende referirse a una célula de un fenotipo sin transformar o que muestra una morfología de una célula no transformada del tipo de tejido que se examina. "Fenotipo canceroso" se refiere generalmente a cualquiera de una variedad de fenómenos biológicos que son característicos de una célula cancerosa, fenómenos que pueden variar según el tipo de cáncer. El fenotipo canceroso se identifica generalmente por anomalías en, por ejemplo, el crecimiento o la proliferación celular (por ejemplo, crecimiento incontrolado o proliferación), la regulación del ciclo celular, la movilidad celular, la interacción célula-célula o la metástasis, etc.
[0069] "Objetivo terapéutico" se refiere a un producto génico o gen que, tras la modulación de su actividad (por ejemplo, por modulación de la expresión, actividad biológica, y similares), puede proporcionar la modulación del fenotipo canceroso. Tal como se utiliza en todo el documento, "modulación" se entiende que se refiere a un aumento
o una disminución en el fenómeno indicado (por ejemplo, la modulación de una actividad biológica se refiere a un aumento de una actividad biológica o una disminución de una actividad biológica).
MÉTODOS PARA TRASPLANTE
[0070] Se proporcionan métodos para manipular la fagocitosis de las células hematopoyéticas circulantes. En algunos casos, las células circulantes son células madre hematopoyéticas o células progenitoras hematopoyéticas, en particular en un contexto del trasplante, donde la protección de la fagocitosis es deseable. En algunas realizaciones de la invención, las células circulantes son células de leucemia, especialmente leucemia mieloide aguda (AML), donde el aumento de la fagocitosis es deseable.
[0071] Como se describe en el presente documento, las células madre o progenitoras hematopoyéticas pueden ser protegidas de la fagocitosis en circulación proporcionando un animal huésped con una molécula mimética CD47, que interactúa con SIRPα en los macrófagos y disminuye la fagocitosis de macrófagos. El mimético de CD47 puede ser
14
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
5
15
25
35
45
55
65
muestras de AML humana se analizaron para la expresión en superficie de CD47 (Figura 6). CD47 se expresa en niveles bajos en la superficie de HSC normales; Sin embargo, en promedio, que era aproximadamente 5 veces más altamente expresadas en AML LSC, así como blastos leucémicos a granel.
[0105] Anticuerpo monoclonal CD47 anti-humano estimula la fagocitosis e inhibe el injerto de la AML LSC. Con el fin de poner a prueba el modelo que sobreexpresión CD47 en AML LSC impide la fagocitosis de estas células a través de su interacción con SIRPα en células efectoras, hemos utilizado un anticuerpo monoclonal dirigido contra CD47 conocido para interrumpir la interacción CD47-SIRPα. El hibridoma que produce un anticuerpo monoclonal de ratón CD47-anti-humano, denominado B6H12, era obtenido a partir de ATCC y se utiliza para producir anticuerpo purificado. En primer lugar, se realizó en ensayos de fagocitosis in vitro. AML LSC primaria humana se purificaron por FACS a partir de dos muestras de AML humana, y después cargado con el colorante fluorescente CFSE. Estas células se incubaron con macrófagos derivados de médula ósea de ratón y monitoreados mediante microscopía de inmunofluorescencia cencia (Figura 7) y citometría de flujo (Figura 9) para identificar las células fagocitadas. En ambos casos, no se observó fagocitosis en presencia de un anticuerpo control de isotipo; Sin embargo, la fagocitosis significativa se detectó con la adición del anticuerpo anti-CD47 (Figura 9). Por lo tanto, el bloqueo de CD47 humano con un anticuerpo monoclonal es capaz de estimular la fagocitosis de estas células por los macrófagos del ratón.
[0106] A continuación se investigó la capacidad del anticuerpo anti-CD47 para inhibir AML LSC injerto in vivo. Dos muestras de AML humanas primarias se dejaron sin tratar o tratado con el anticuerpo anti-CD47 antes del trasplante en ratones recién nacidos NOG. 13 semanas más tarde, se sacrificaron los ratones y se analizaron para hueso leucemia injerto ósea humana mediante citometría de flujo (Figura 10). Los ratones de control demostraron injerto leucémica mientras que los ratones trasplantados con las células recubiertas con anti-CD47 mostraron poco o ningún injerto. Estos datos indican que el bloqueo de CD47 humano con un anticuerpo monoclonal es capaz de inhibir AML LSC injerto.
[0107] CD96 es una de Células Madre-específica de la molécula de superficie celular aguda leucemia mieloide humana. CD96, originalmente denominado táctil, fue identificado por primera vez como una molécula de superficie de células T que está altamente regulada positivamente tras la activación de células T. CD96 se expresa en niveles bajos en células T en reposo y NK y está fuertemente regulada hacia arriba a la estimulación en ambos tipos de células. No se expresa en otras células hematopoyéticas, y el examen de su patrón de expresión mostró que sólo es por otro motivo en algunos epitelios intestinales. El dominio citoplásmico de CD96 contiene un motivo ITIM putativo, pero no se sabe si esto funciona en la transducción de señales. CD96 promueve la adhesión de las células NK a células diana que expresan CD155, dando como resultado la estimulación de la citotoxicidad de las células NK activadas.
[0108] Expresión preferencial de superficie celular de moléculas identificadas a partir de análisis de expresión génica. Más allá de CD47 y CD96, se conocen varias moléculas descritas en la solicitud de patente de EE.UU. Nº 61/011.324 que se expresa en AML LSC, incluyendo: CD123, CD44, CD99 y CD33.
[0109] La progresión tumoral se caracteriza por varias características distintivas, incluyendo la independencia de crecimiento de la señal, la inhibición de la apoptosis, y la evasión del sistema inmune, entre otros. Mostramos aquí que la expresión de CD47, un ligando para el receptor de macrófagos de señal inhibidora de proteína reguladora alfa (SIRPα), se incrementa en la leucemia mieloide humana y de ratón y permite a las células para evadir la fagocitosis y aumentar su potencial tumorigénico. CD47, también conocido como proteína asociada a la integrina (IAP), es una transmembrana similar a inmunoglobulina de pentaspanina que se expresa ampliamente en tejidos de mamíferos. Proporcionamos evidencia de que CD47 está regulada positivamente en el ratón y leucemia de células madre y progenitoras mieloides humanos, así como blastos leucémicos. Consistentes con un papel biológico para CD47 en el desarrollo de la leucemia mieloide y mantenimiento, se demuestra que sobreexpresión de ectópico de CD47 permite que una línea celular de leucemia mieloide crezca en los ratones que son deficientes en células T, B y NK, mientras que se elimina de otro modo rápidamente cuando se trasplantan en estos destinatarios. El potencial leucomogénico de CD47 también se demuestra que es dependiente de la dosis, como mayores clones que expresan mayor potencial de formación de tumor de clones de menor expresión. También mostramos que las funciones de CD47 en la promoción de la leucemia mediante la inhibición de la fagocitosis de las células leucémicas por los macrófagos.
[0110] CD47 está regulada positivamente de manera significativa en leucémica Faslpr/lpr x hMRP8bcl2 médula ósea transgénica, y en hMRP8bcr leucémica/abl x ratón hMRP8bcl2. Las transcripciones de CD47 se incrementan en hMRP8bcr leucémica/abl x hMRP8bcl2 médula ósea 3 a 4 veces por RT-PCR cuantitativa y 6-7 veces en médula ósea c-Kit enriquecida leucémica en relación con médula ósea sana hMRP8bcl2+ (Figura 11e). Bazo leucémico tenía una expansión del progenitor de macrófagos y granulocitos (GMP) emergente ulación, así como subconjuntos de c-kit+Sca-1+Lin-célula madre y progenitores respecto a ratones control, que eran del mismo genotipo como ratones leucémicos pero no pudo desarrollar la enfermedad (Figura 11a-d). se encontraron niveles de expresión para la proteína CD47 para empezar a aumentar en los ratones leucémicos con respecto a los ratones de control en la etapa de la Flk2-CD34-c-Kit+1 Sca-+ Lin-a largo plazo de células madre hematopoyéticas (LT-HSC) (Figura 11f). Este aumento del nivel de expresión se mantuvo en GMP y Mac-1+explosiones, pero no de progenitores restringidos megacariocitos/eritroides (MEP) (Figura 11f). El aumento de CD47 entre las células leucémicas y normales fue de entre 3 a 20 veces. Todos los ratones que desarrollaron leucemia que hemos examinado de
19
imagen15
imagen16
imagen17
imagen18
5
15
25
35
45
55
65
médula ósea se lavó abundantemente y se colocan en una suspensión estéril de PBS. La suspensión de médula ósea se cultivó en IMDM más 10% FBS con un factor de 10 ng/ml de colonias de macrófagos de murina recombinante estimulante (MCSF, Peprotech) durante 7-10 días.
[0136] Ensayos in vitro de fagocitosis. BMDM se recogieron por incubación en tripsina/EDTA (Gibco) durante 5 minutos y raspado suave. Los macrófagos se colocaron en placas a células 5 x 104 por pocillo en una placa de cultivo de tejidos de 24 pocillos (Falcon). Después de 24 horas, los medios se sustituyeron con IMDM libre de suero. Después de 2 horas adicionales, se añadieron 2,5 x 105 células Tet o Tet-CD47 MOLM-13 a los pocillos de macrófagos que contiene y se incubaron a 37°C durante los tiempos indicados. Después de co-incubación, los pocillos se lavaron a fondo con IMDM 3 veces y se examinan bajo un Eclipse T5100 (Nikon) usando una proteína fluorescente verde mejorada (GFP) o conjunto de filtros Texas Red (Nikon). El número de células GFP+ o RFP+ dentro de los macrófagos se contó y el índice de fagocitosis se calculó utilizando la fórmula: índice fagocítico = número de células ingeridas/(número de macrófagos/100). Al menos 200 macrófagos se contaron por pocillo. Para el análisis de citometría de flujo de los macrófagos de fagocitosis fueron cosechados después de la incubación con células MOLM-13 utilizando tripsina/EDTA y raspado suave. Las células se tiñeron con anti-Mac-1 anticuerpo PE y se analizaron en un BD FACSAria. Imágenes fluorescentes y campo claro se toman por separado utilizando un T5100 Eclipse (Nikon), una lámpara de mercurio de muy alta presión (Nikon), una dotación de proteína verde fluorescente (eGFP) un filtro de paso de banda (Nikon) un filtro de paso de banda Texas Red (Nikon), y un RT deslizador (spot Diagnostics) de la cámara. Las imágenes se fusionan con el software Photoshop (Adobe).
[0137] Para los ensayos in vivo, la médula de los huesos largos de la pierna, el bazo y el hígado se recogieron 2 horas después de la inyección de las células diana en RAG2 -/-, Gc -/-ratones. Se prepararon en suspensiones de células individuales en PBS más 2% de FCS. Las células se marcaron con anticuerpos anti-CD45 humano Cy7-PE y anti-ratón de F4/80 biotina (eBiosciences). La mancha secundaria se realizó con Streptavidina-APC (eBiosciences). Células que eran CD45-, F4/80+ humanos se consideraron macrófagos, y células GFP+ en esta fracción se evaluaron.
EJEMPLO 3
Las células madre hematopoyéticas y células progenitoras CD47 regulan hacia arriba para facilitar la movilización y toma de referencia para los tejidos hematopoyéticos
[0138] Hemos demostrado que las células madre hematopoyéticas (HSC) de ratones CD47 deficientes (IAP -/-) no logran injertar los receptores de tipo silvestre. Como era de esperar, estas células se eliminan rápidamente por los macrófagos huésped, mientras que IAP +/+ HSCs no lo son. Cuando las células madre y progenitoras se ven obligadas a dividir y entrar en circulación utilizando ciclofosfamida/G-CSF o lipopolisacárido, CD47 se regula hacia arriba rápidamente en estas células. Proponemos que los niveles más altos de CD47 en las células madre durante el estrés hematopoyesis y movilización proporciona protección frente a la fagocitosis por los macrófagos activados añadidos del sistema reticuloendotelial. En apoyo de esta hipótesis, se muestra que células IAP +/-trasplantadas en receptores de tipo silvestre pierden el injerto con el tiempo, mientras que las células del donante de tipo silvestre no lo hacen. Llegamos a la conclusión que la fagocitosis es un mecanismo fisiológico significativo que despeja progenitores hematopoyéticos con el tiempo, y que requiere sobre-expresión CD47 para evitar holgura fagocítica.
[0139] HSCs tienen la capacidad de migrar a nichos ectópicos en la vida fetal y adulto a través de la corriente de la sangre. Además, las HSC se pueden poner en circulación utilizando una combinación de agentes citotóxicos y citoquinas que primero expanden números HSC in situ. Una vez en la corriente sanguínea, HSCs deben navegar los lechos vasculares del bazo y el hígado. Los macrófagos en estos sitios funcionan para eliminar las células dañadas y las partículas extrañas de la corriente de sangre. Por otra parte, durante estados inflamatorios, los macrófagos se vuelven más activos fagociticamente. Por lo tanto, podría ser necesaria una protección adicional contra la fagocitosis de las células madre recién llegadas en estos sitios.
[0140] Hemos determinado si la expresión de CD47 en las células madre y progenitoras de médula ósea tuvo un papel en la regulación de hematopoyesis normal. La expresión CD47 se ha demostrado ser esencial para la prevención de la fagocitosis de las células rojas de la sangre, células T, y células de médula ósea entera en un entorno de trasplante. Por lo tanto, nos preguntamos si la falta de CD47 impediría que las HSC de injertar después de haber sido entregado por vía intravenosa. Para probar esto, hemos empleado el ratón noqueado CD47 (IAP -/-). Estos ratones desarrollan normalmente y no muestran ninguna anormalidad bruta. Ellos, sin embargo, mueren muy rápidamente después de la exposición bacteriana intraperitoneal porque los neutrófilos no migran al intestino rápidamente. Además, las células de estos ratones no pueden trasplantar en receptores de tipo silvestre, pero van a injertarse en IAP -/-receptores.
[0141] Primero examinamos las frecuencias madre y progenitoras en IAP+/-y IAP-/-ratones. Al examinar para las células en el compartimiento progenitor tallo y mieloide, no hubo diferencia entre estos ratones y ratones de tipo silvestre (Figura 18a). A continuación, pusimos a prueba las células madre de estos ratones para determinar su capacidad de formar colonias en un ensayo in vitro. Ordenamos células madre Flk2-CD34-KLS altamente purificadas de estos ratones y los sembraron en metilcelulosa en presencia de un cóctel de citoquinas estándar. Se
24
imagen19
imagen20
imagen21
imagen22
Tabla 1: Características clínicas y moleculares de muestras de AML para validación Cohorte y comparación entre Expresión de grupos bajo CD47 y Alto CD47
5
15
25
35
característica clínica*
En general n=137 Bajo CD47 N=95 Alto CD47 P+
Edad frente a distancia media
46 16-60 47 24-60 46 16-60 0.26
WBC x109/L Distancia media
24 1-238 17 1-178 35 1-238 ˂0.01
revisado centralmente Clasificación no. (%) M0 M1 M2 M4 M5 M6 Sin clasificación
11(8) 28(20) 36(26) 33(24) 19(14) 2(1) 6(4) 9(9) 16(17) 22(23) 25(26) 16(17) 2(2) 4(4) 2(5) 2(32) 11(30) 8(22) 3(8) 0(0) 0(0) 0.29
FLT3-ITD, no. (%) Negativo Positivo
84(61) 53(39) 63(66) 32(34) 17(46) 20(54) ˂0.05
FLT3-TKD, no. (%) Negativo Positivo
109(87) 17(13) 78(89) 10(11) 27(79) 7(21) 0.24
NPM1, no. (%) Silvestre Mutado
55(45) 66(55) 41(49) 43(51) 10(30) 23(70) 0.10
CEBPA, no. (%) Silvestre Mutado
100(86) 16(14) 70(86) 11(14) 27(87) 4(13) 1
MLL-PTD, no.(%) Negativo Positivo
121(93) 9(7) 83(92) 7(8) 34(94) 2(6) 1
Supervivencia libre de eventos Media, nos. Libre de enfermedad a los 3 años, % (95% CI)
14 36(27-44) 17.1 41(31-55) 6.8 22(8-36) 0.004
Supervivencia en general Media, nos. Vivos a los 3 años ,% (95% CI)
18.5 39(31-48) 22.1 44(33-55) 9.1 26(12-41) 0.002
Tasa de remisión completa, no. (%) CR después de la 1º Inducción no. (%) CR después de la 2º Inducción, no. (%)
60(46%) 84(74%) 46(48%) 64(75%) 14(38%) 20(69%) 0.33 0.63
Selección al azar de la terapia secundaria consolidativa Alogénico-HSCT, no. (%) Autólogo-HSCT, no. (%)
29(22%) 23(17%) 25(26%) 17(18%) 4(11%) 6(16%) 0.09 0.98
Tabulada clínica y las características moleculares en el diagnóstico. WBC indica recuento de glóbulos blancos, FAB,
francés y británico; FLT3-ITD interna en tándem duplicación del gen FLT3 (por 10 casos con falta de estado de FLT3
45 ITD, el estado de FLT3-ITD predicho basado en la expresión génica se sustituye utilizando el método de Bullinger en al., 2008); FLT3-TKD, tirosina dominio quinasa mutación del gen FLT3; NPM1, la mutación del gen NPMI; MLL-PTD, la duplicación en tándem parcial del gen MLL; y CEBPA, la mutación de la remisión CEPBA gen. Remisión completa de CR. CR se evaluó tanto después de los regímenes de primera y segunda inducción, que comprendían el ICE (idarubicina, etopósido, citarabina) o A-HAM ((Ácido trans-retinoico y dosis altas de citarabina más mitoxantrona) autólogo HSC: trasplante autólogo; Alogénico-TPH, el trasplante alogénico.
+P Valor compara las diferencias en las características moleculares y clínicos en el diagnóstico entre los pacientes cuyos niveles de expresión de ARNm de CD47 de baja y alta. la expresión de CD47 fue dicotomizada basada en un óptimo punto de corte para la estratificación de la supervivencia general que fue identificada en una base de datos
55 publicada de microformaciones (Valk y al. 2004) , como se describe en los
[0171] Identificación y separación de progenitores normales y leucémicos desde el mismo paciente en función de expresión diferencial CD47. En la fracción enriquecida por LSC Lin-CD34+CD38 de espécimen SU008, se detectó una población rara de células que expresan CD47lo-, además de la mayoría de células de expresión de CD47hi (Figura 21A). Estas poblaciones se aislaron por células activadas por fluorescencia (FACS) para> 98% de pureza y,
o bien se trasplantaron en ratones NOG recién nacidos o en metilcelulosa completa. Las células CD47hi no pudieron injertarse in vivo o formar cualesquiera colonias in vitro, como se observa con algunos especímenes de AML.
65 [0172] Sin embargo, las células CD47lo se injertaron con hematopoyesis normal mielo-linfoide in vivo y formaron
29
imagen23
imagen24
5
15
25
35
45
55
65
[0182] Expresión más alta de CD47 es un marcador de las células madre de la leucemia y el pronóstico para la supervivencia global en AML. AML LSC se enriquecen en la fracción Lin-CD34+CD38-, que en la médula ósea normal contiene HSC y MPP. La identificación de moléculas de superficie celular que puede distinguir entre las células madre leucémicas y normales es esencial para el flujo de la evaluación basada en citometría de enfermedad residual mínima (MRD) y para el desarrollo de estrategias de separación de potenciales para su uso en terapias celulares. Varias moléculas candidatas han sido recientemente identificadas, incluyendo CD123, CD96, CLL-1, y ahora CD47. CD123 fue la primera molécula que demostró ser más altamente expresada en la AML LSC en comparación con poblaciones normales enriquecidas con HSC. Se identificó previamente AML expresión LSCespecífica de CD96 en comparación con HSC normales, y se demostró que sólo CD96 +, CD96-y no las células leucémicas fueron capaces de injertarse in vivo. [0183] La LLC-1 se identificó como una molécula de superficie AML LSC-específica expresada en la mayoría de las muestras de AML y HSC no normal; significativamente, la presencia de CD38-CLL-1+células de la médula ósea de varios pacientes en remisión hematológica Lin-CD34+fue predictiva de recaída. Aquí se demuestra que el CD47 no sólo es más altamente expresado en AML LSC en comparación con HSC normal y MPP, pero que esta expresión diferencial se puede utilizar para separar HSC/MPP normal de LSC. Esta es la primera demostración de la separación prospectiva normal a partir de células madre leucémicas en la misma muestra del paciente, y ofrece la posibilidad de terapias de trasplante de HSC autólogas LSC-reducido.
[0184] Inicialmente se identificó una mayor expresión de CD47 en AML LSC, pero se observó que la expresión de explosiones a granel era la misma. Debido a esto, decidimos utilizar los datos de expresión génica publicados sobre AML mayor para investigar la relación entre la expresión de CD47 y los resultados clínicos. De acuerdo con nuestra hipótesis, se encontró que el aumento de expresión CD47 era independientemente predictivo de un resultado clínico peor en los pacientes con AML con un cariotipo normal, incluyendo el subconjunto sin la mutación FLT3-ITD, que es el mayor subgrupo de pacientes con AML. Al ser este análisis dependiente de la expresión relativa de CD47 ARNm, un ensayo de PCR cuantitativo para AML pronóstico se puede basar en el nivel de expresión CD47. Dicho ensayo podría ser utilizado en el riesgo adaptado de toma de decisiones terapéuticas, particularmente en el gran subgrupo de pacientes con AML con cariotipos normales que carecen de la mutación FLT3-ITD.
[0185] Orientación de CD47 en AML LSC con moléculas de superficie celular de anticuerpos terapéuticos monoclonales expresados preferentemente en AML LSC en comparación con sus homólogos normales son candidatos para la orientación con anticuerpos monoclonales terapéuticos. Hasta el momento, varias moléculas han sido objetivo de AML incluyendo CD33, CD44, CD123, CD47 y ahora. CD33 es el objetivo del anticuerpo monoclonal conjugado ozogamicina de gemtuzumab (Mylotarg), que está aprobado para el tratamiento de la recaída de AML en pacientes de edad avanzada. La focalización de CD44 con un anticuerpo monoclonal ha demostrado reducir notablemente AML injerto en ratones, con la evidencia de que actúa específicamente sobre LSC para inducir la diferenciación. Un anticuerpo monoclonal dirigido contra CD123 se informó recientemente tener eficacia en la reducción de la función AML LSC in vivo. Aquí mostramos que un anticuerpo monoclonal dirigido contra CD47 es capaz de estimular la fagocitosis de AML LSC in vitro e inhibir el injerto in vivo.
[0186] Varias líneas de evidencia sugieren que la orientación de CD47 con un anticuerpo monoclonal probable actúa mediante la interrupción de la interacción CD47-SIRPα, evitando de este modo una señal inhibidora fagocítica. En primer lugar, dos anticuerpos bloqueantes anti-CD47 activados AML fagocitosis LSC, mientras que un anticuerpo no bloqueante no lo hizo, a pesar de que los tres se unen a las células de manera similar. En segundo lugar, en el caso del anticuerpo B6H12.2 utilizado para la mayoría de nuestros experimentos, el anticuerpo anti-CD45 isotipo, que también se une LSC, no produjo los mismos efectos. De hecho, el anticuerpo es B6H12.2 isotipo IgG1 de ratón, que es menos eficaz en participar receptores de Fc de ratón que los anticuerpos de isotipo IgG2a o IgG2b.
[0187] Para los tratamientos clínicos humanos, el bloqueo de CD47 en AML LSC con anticuerpos monoclonales humanizados promueve la fagocitosis LSC a través de un mecanismo similar, como se indica por la humana mediada por macrófagos en la fagocitosis in vitro (Figura 8A, C). Expresión más alta de CD47 se detectó en la AML LSC; Sin embargo, CD47 se expresa en los tejidos normales, incluyendo HSC de la médula ósea. Se identificaron un efecto preferencial de anticuerpos anti-CD47 para permitir la fagocitosis de AML LSC en comparación a la médula ósea normal CD34+ de las células por los macrófagos humanos in vitro. De hecho, no se detectó aumento de la fagocitosis de las células normales CD34+ en comparación con control de isotipo, demostrando que el bloqueo de CD47 con anticuerpos monoclonales es una estrategia terapéutica viable para AML humano.
[0188] La evidencia experimental que se presenta aquí expone las razones para los anticuerpos monoclonales anti-CD47 como monoterapia para la AML. Sin embargo, tales anticuerpos pueden ser igualmente eficaz, si no más eficaz como parte de una estrategia de combinación. La combinación de un anticuerpo anti-CD47, capaz de bloquear una señal inhibidora fuerte para la fagocitosis, con un segundo anticuerpo capaz de unirse a una molécula de LSC-específico (por ejemplo CD96) y hacer que participen receptores Fc sobre los fagocitos, ofreciendo de esta forma una señal positiva fuerte para fagocitosis, puede dar lugar a un estímulo sinérgico para la fagocitosis y la eliminación específica de la AML LSC. Además, las combinaciones de anticuerpos monoclonales para la AML LSC que incluyen el bloqueo de CD47 anti-IgG1 y anticuerpos humanos dirigidos contra otros dos antígenos de superficie celular será más probable que elimine las células leucémicas con variantes de epítopo pre-existentes o pérdida de antígeno que es probable que se repita en los pacientes tratados con un único anticuerpo.
32
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28

Claims (1)

  1. imagen1
ES09701993.9T 2008-01-15 2009-01-15 Métodos para manipular fagocitosis mediada por CD47 Active ES2582340T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1132408P 2008-01-15 2008-01-15
US11324P 2008-01-15
US18978608P 2008-08-22 2008-08-22
US189786P 2008-08-22
PCT/US2009/000319 WO2009091601A1 (en) 2008-01-15 2009-01-15 Methods for manipulating phagocytosis mediated by cd47

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2582340T3 true ES2582340T3 (es) 2016-09-12

Family

ID=40885608

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16160476T Active ES2740823T3 (es) 2008-01-15 2009-01-15 Métodos para manipular fagocitosis mediada por CD47
ES16160470T Active ES2735144T3 (es) 2008-01-15 2009-01-15 Métodos para manipular fagocitosis mediada por CD47
ES09701993.9T Active ES2582340T3 (es) 2008-01-15 2009-01-15 Métodos para manipular fagocitosis mediada por CD47

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16160476T Active ES2740823T3 (es) 2008-01-15 2009-01-15 Métodos para manipular fagocitosis mediada por CD47
ES16160470T Active ES2735144T3 (es) 2008-01-15 2009-01-15 Métodos para manipular fagocitosis mediada por CD47

Country Status (9)

Country Link
US (13) US8562997B2 (es)
EP (2) EP4144367A1 (es)
JP (9) JP5547656B2 (es)
AU (1) AU2009205665B2 (es)
CA (3) CA2711938C (es)
DK (3) DK2242512T3 (es)
ES (3) ES2740823T3 (es)
PT (3) PT3056514T (es)
WO (1) WO2009091601A1 (es)

Families Citing this family (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007033221A2 (en) * 2005-09-13 2007-03-22 The General Hospital Corporation Methods and compositions for inhibition of immune responses
ES2796085T3 (es) 2008-01-15 2020-11-25 Univ Leland Stanford Junior Marcadores de células madre de leucemia mieloide aguda
PT3056514T (pt) 2008-01-15 2019-07-19 Univ Leland Stanford Junior Métodos para manipulação de fagocitose mediada por cd47
US11072655B2 (en) 2008-01-15 2021-07-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Markers of acute myeloid leukemia stem cells
EP2111869A1 (en) 2008-04-23 2009-10-28 Stichting Sanquin Bloedvoorziening Compositions and methods to enhance the immune system
ES2973099T3 (es) 2009-05-15 2024-06-18 Univ Health Network Composiciones y procedimientos para el tratamiento de cánceres hematológicos dirigidos a la interacción entre SIRP alfa y CD47
US8758750B2 (en) 2009-09-15 2014-06-24 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Synergistic anti-CD47 therapy for hematologic cancers
PT2569013T (pt) 2010-05-14 2017-02-08 Univ Leland Stanford Junior Anticorpos monoclonais humanizados e quiméricos para cd47
CN102070719A (zh) * 2010-11-24 2011-05-25 中国人民解放军第四军医大学 一种白血病干细胞靶向可溶性蛋白TrxHis-hCD47
US9873918B2 (en) 2011-08-11 2018-01-23 Albert Einstein College Of Medicine, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes
DK2812443T3 (da) * 2012-02-06 2019-08-26 Inhibrx Inc Cd47-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US20140140989A1 (en) * 2012-02-06 2014-05-22 Inhibrx Llc Non-Platelet Depleting and Non-Red Blood Cell Depleting CD47 Antibodies and Methods of Use Thereof
CA2892585C (en) * 2012-12-03 2022-07-05 Novimmune S.A. Anti-cd47 antibodies and methods of use thereof
US9221908B2 (en) 2012-12-12 2015-12-29 Vasculox, Inc. Therapeutic CD47 antibodies
JP6572131B2 (ja) 2012-12-12 2019-09-04 バスキュロックス インコーポレイテッド 治療用ｃｄ４７抗体
ES2755156T3 (es) 2012-12-17 2020-04-21 Trillium Therapeutics Inc Tratamiento de células enfermas CD47+ con fusiones SIRP alfa-Fc
US11285169B2 (en) * 2013-03-13 2022-03-29 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods for modulating chemotherapeutic cytotoxicity
DK2970493T3 (da) 2013-03-15 2019-05-13 Univ Leland Stanford Junior Fremgangsmåder til opnåelse af terapeutisk effektive doser af anti-cd47-midler
ES2898627T3 (es) 2013-04-29 2022-03-08 Univ Leland Stanford Junior Uso de agentes anti-CD47 para mejorar la inmunización
CN103665165B (zh) * 2013-08-28 2016-02-24 江苏匡亚生物医药科技有限公司 一种靶向人CD47-SIRPα信号通路的双特异性抗体及其制备方法和用途
NL2011904C2 (en) * 2013-12-06 2015-06-09 Stichting Vu Vumc Leukemic stem cell markers.
WO2015105995A2 (en) 2014-01-08 2015-07-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Targeted therapy for small cell lung cancer
SG11201607143UA (en) 2014-03-11 2016-09-29 Univ Leland Stanford Junior Anti sirp-alpha antibodies and bi-specific macrophage enhancing antibodies
GB2532619A (en) * 2014-08-08 2016-05-25 Alexo Therapeutics Int Sirp-Alpha Variant Constructs And Uses Thereof
WO2016022971A1 (en) * 2014-08-08 2016-02-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Sirp alpha-antibody fusion proteins
HUE052725T2 (hu) 2014-08-26 2021-05-28 Univ Leland Stanford Junior Õssejtek beültetése õssejteket célzó hatóanyag és immunszabályozó szignalizáció módosításának kombinációjával
EP3209769B1 (en) * 2014-10-24 2020-08-05 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Compositions and methods for inducing phagocytosis of mhc class i positive cells and countering anti-cd47/sirpa resistance
EP3012271A1 (en) * 2014-10-24 2016-04-27 Effimune Method and compositions for inducing differentiation of myeloid derived suppressor cell to treat cancer and infectious diseases
WO2016065245A1 (en) 2014-10-24 2016-04-28 Incept, Llc Extra luminal scaffold
PT3656443T (pt) 2015-01-21 2021-12-27 Univ Leland Stanford Junior Utilização de agonista trl e agente anti-cd47 para melhorar a fagocitose das células cancerígenas
US20170151281A1 (en) 2015-02-19 2017-06-01 Batu Biologics, Inc. Chimeric antigen receptor dendritic cell (car-dc) for treatment of cancer
WO2016145102A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling
SG10201912905VA (en) 2015-08-07 2020-02-27 Alx Oncology Inc Constructs having a sirp-alpha domain or variant thereof
UA126146C2 (uk) 2015-09-18 2022-08-25 Арч Онколоджі, Інк. Терапевтичне антитіло до cd47
GB2558131B (en) 2015-09-21 2021-05-19 Surface Oncology Inc Anti-CD47 antibodies and methods of use
SG10201913591SA (en) 2015-10-01 2020-02-27 Heat Biologics Inc Compositions and methods for adjoining type i and type ii extracellular domains as heterologous chimeric proteins
EP3708588A1 (en) 2015-11-27 2020-09-16 Cartherics Pty. Ltd. Genetically modified cells and uses thereof
RU2627181C2 (ru) * 2015-12-29 2017-08-03 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН) Экспрессионный плазмидный лентивирусный вектор для гетерологичной экспрессии рекомбинантного человеческого белка cd47
ES2796378T3 (es) 2016-01-11 2020-11-26 Forty Seven Inc Anticuerpos monoclonales anti-cd47 humanizados, de ratón o químicos
US10257847B2 (en) * 2016-01-29 2019-04-09 Qualcomm Incorporated Small cell and communication network reconfiguration based on wireless device capabilities
JP2019511552A (ja) * 2016-04-15 2019-04-25 トリリウム セラピューティクス インコーポレイテッド Ｃｄ４７遮断療法におけるマクロファージの刺激
CN115350276A (zh) 2016-04-15 2022-11-18 小利兰·斯坦福大学托管委员会 用于确定和实现抗cd47药剂治疗癌症的治疗有效剂量的方法
WO2017186718A1 (en) 2016-04-25 2017-11-02 Universität Basel Allele editing and applications thereof
CA3019841A1 (en) 2016-04-29 2017-11-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for the prevention and treatment of surgical adhesions
US11098077B2 (en) 2016-07-05 2021-08-24 Chinook Therapeutics, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
JP7241677B2 (ja) 2016-07-19 2023-03-17 テバ・ファーマシューティカルズ・オーストラリア・ピーティワイ・リミテッド 抗ｃｄ４７併用療法
CN109862910A (zh) 2016-08-03 2019-06-07 小利兰·斯坦福大学托管委员会 破坏巨噬细胞上的Fc受体接合增强抗SIRPα抗体疗法的功效
JOP20190009A1 (ar) 2016-09-21 2019-01-27 Alx Oncology Inc أجسام مضادة ضد بروتين ألفا منظم للإشارات وطرق استخدامها
EP3529276A4 (en) 2016-10-21 2020-06-17 Arch Oncology, Inc. CD47 THERAPEUTIC ANTIBODIES
US10995152B2 (en) 2016-10-26 2021-05-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modified immunoglobulin hinge regions to reduce hemagglutination
EP3534964A4 (en) 2016-11-03 2020-07-15 Trillium Therapeutics Inc. IMPROVEMENT OF CD47 BLOCKING THERAPY BY PROTEASOME INHIBITORS
EP3534965A4 (en) 2016-11-03 2020-06-24 Trillium Therapeutics Inc. IMPROVEMENTS IN CD47 BLOCKADERAPY THROUGH HDAC INHIBITORS
AU2017371070A1 (en) 2016-12-09 2019-06-13 Alector Llc Anti-SIRP-alpha antibodies and methods of use thereof
CA3052523A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Orionis Biosciences Nv Targeted chimeric proteins and uses thereof
US10386368B2 (en) 2017-02-24 2019-08-20 Trustees Of Boston University Isolation of human lung progenitors derived from pluripotent stem cells
WO2018157162A1 (en) 2017-02-27 2018-08-30 Shattuck Labs, Inc. Tigit- and light-based chimeric proteins
BR112019017713A2 (pt) 2017-02-27 2020-04-07 Shattuck Labs Inc proteínas quiméricas à base de csf1r
EP3592387A4 (en) 2017-03-09 2021-03-31 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University TREATMENT OF PEDIATRIC BRAIN TUMORS WITH TARGETING THE CD47 SIGNAL PATH
CN118267470A (zh) 2017-04-13 2024-07-02 赛罗帕私人有限公司 抗SIRPα抗体
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
US20190062428A1 (en) 2017-06-19 2019-02-28 Surface Oncology, Inc. Combination of anti-cd47 antibodies and cell death-inducing agents, and uses thereof
US11141480B2 (en) * 2017-06-21 2021-10-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Dosing parameters for CD47 targeting therapies to hematologic malignancies
WO2019023347A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Forty Seven, Inc. ANTI-SIRP-ALPHA ANTIBODIES AND ASSOCIATED METHODS
EP3661965A4 (en) * 2017-08-02 2022-07-13 Phanes Therapeutics, Inc. ANTI-CD47 ANTIBODIES AND USES THEREOF
CN109422811A (zh) 2017-08-29 2019-03-05 信达生物制药(苏州)有限公司 抗cd47抗体及其用途
EP3692048A4 (en) 2017-08-30 2021-10-20 Beijing Xuanyi Pharmasciences Co., Ltd. CYCLIC DI-NUCLEOTIDES AS STIMULATORS OF INTERFERON GENE MODULATORS
EP4177270A1 (en) 2017-10-18 2023-05-10 Forty Seven, Inc. Anti-cd47 agent-based ovarian cancer therapy
US11771764B2 (en) 2017-11-06 2023-10-03 Pfizer Inc. CD47 blockade with radiation therapy
GB201720077D0 (en) * 2017-12-01 2018-01-17 Univ Oxford Innovation Ltd Leukaemic stem cell
MA51208A (fr) 2017-12-01 2020-10-07 Seattle Genetics Inc Anticorps (masqués) contre cd47 et leurs utilisations pour le traîtement du cancer
US11891442B2 (en) 2017-12-22 2024-02-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for treating age-related diseases
CA3090489A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 Forty Seven, Inc. Anti-cancer regimen using anti-cd47 and anti-cd20 antibodies
EP3768314A4 (en) 2018-03-21 2022-01-05 ALX Oncology Inc. ANTIBODIES AGAINST ALPHA SIGNAL REGULATING PROTEIN AND METHODS OF USE
CN110305212A (zh) 2018-03-27 2019-10-08 信达生物制药(苏州)有限公司 抗cd47抗体及其用途
CA3098710A1 (en) 2018-05-25 2019-11-28 Alector Llc Anti-sirpa antibodies and methods of use thereof
US10780121B2 (en) 2018-08-29 2020-09-22 Shattuck Labs, Inc. FLT3L-based chimeric proteins
CN112739384A (zh) 2018-09-04 2021-04-30 延龄草治疗公司 用于疾病治疗的cd47阻断和parp抑制
US11591390B2 (en) 2018-09-27 2023-02-28 Celgene Corporation SIRP-α binding proteins and methods of use thereof
WO2020097193A1 (en) 2018-11-06 2020-05-14 The Regents Of The University Of California Chimeric antigen receptors for phagocytosis
EP3817773A4 (en) 2018-11-26 2021-09-15 Forty Seven, Inc. HUMANIZED ANTIBODIES AGAINST C-KIT
EP3886869A4 (en) 2018-11-28 2022-07-06 Forty Seven, Inc. GENETICALLY MODIFIED CSPH RESISTANT TO ABLATIVE TREATMENT
US11026973B2 (en) 2019-04-30 2021-06-08 Myeloid Therapeutics, Inc. Engineered phagocytic receptor compositions and methods of use thereof
AU2020282791A1 (en) 2019-05-31 2021-12-09 ALX Oncology Inc. Methods of treating cancer with SIRP alpha Fc fusion in combination with an immune checkpoint inhibitor
AU2020296785A1 (en) 2019-06-19 2022-01-20 Lepu Biopharma Co., Ltd. Anti-CD47 antibodies and uses thereof
US20220257729A1 (en) * 2019-07-17 2022-08-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Combination of integrin-targeting knottin-fc fusion and anti-cd47 antibody for the treatment of cancer
BR112022003970A2 (pt) 2019-09-03 2022-06-21 Myeloid Therapeutics Inc Métodos e composições para integração genômica
BR112022004995A2 (pt) 2019-09-18 2022-06-21 Lamkap Bio Alpha AG Anticorpos biespecíficos contra ceacam5 e cd3
CN110755635B (zh) * 2019-11-14 2022-10-11 天津大学 Flu@α-cd47@RGD制剂的合成方法
US10980836B1 (en) 2019-12-11 2021-04-20 Myeloid Therapeutics, Inc. Therapeutic cell compositions and methods of manufacturing and use thereof
IL293926A (en) 2019-12-17 2022-08-01 Pfizer Antibodies unique to d47, pd-l1 and their uses
EP4240367A2 (en) 2020-11-04 2023-09-13 Myeloid Therapeutics, Inc. Engineered chimeric fusion protein compositions and methods of use thereof
WO2022130016A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Instil Bio (Uk) Limited Tumor infiltrating lymphocytes and anti-cd47 therapeutics
WO2022135460A1 (zh) 2020-12-23 2022-06-30 广东菲鹏制药股份有限公司 一种靶向cd47的抗体及其应用
EP4329520A1 (en) 2021-04-27 2024-03-06 Pfizer Inc. Enhancement of cd47 blockade therapy with dhfr inhibitors
WO2022239485A1 (ja) * 2021-05-12 2022-11-17 国立大学法人北海道大学 急性骨髄性白血病の遺伝子パネル検査のためのアンプリコンｄｎａライブラリー、キット及びそれらの使用
AU2022289317A1 (en) 2021-06-10 2023-12-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating cancer through combination of cd47 inhibitor, immune checkpoint inhibitor, and standard therapy
WO2023073580A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Pfizer Inc. Enhancement of cd47 blockade with taxanes for cd47+ cancer therapy
WO2023079438A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Pfizer Inc. Enhancement of cd47 blockade therapy with anti-vegf agents
CN114262731B (zh) * 2021-12-22 2024-01-23 上海国奥源华安生物科技有限公司 一种检测膀胱癌细胞用检测试剂盒及其制备方法、膀胱癌细胞的检测方法
WO2023154578A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 Sana Biotechnology, Inc. Methods of treating patients exhibiting a prior failed therapy with hypoimmunogenic cells
WO2023183313A1 (en) 2022-03-22 2023-09-28 Sana Biotechnology, Inc. Engineering cells with a transgene in b2m or ciita locus and associated compositions and methods
WO2024124107A2 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Pfizer Inc. Cd47 blocking agent and anti-cd20 / anti-cd3 bispecific antibody combination therapy
WO2024121777A1 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Pfizer Inc. Cd47 blocking agent and anti-bcma / anti-cd3 bispecific antibody combination therapy

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1132408A (en) 1914-06-03 1915-03-16 Joseph Tabor Train-stopping apparatus.
US4867973A (en) * 1984-08-31 1989-09-19 Cytogen Corporation Antibody-therapeutic agent conjugates
US5474771A (en) * 1991-11-15 1995-12-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Murine monoclonal antibody (5c8) recognizes a human glycoprotein on the surface of T-lymphocytes, compositions containing same
US5985660A (en) 1994-06-15 1999-11-16 Systemix, Inc. Method of identifying biological response modifiers involved in dendritic and/or lymphoid progenitor cell proliferation and/or differentiation
AU729515B2 (en) * 1996-10-17 2001-02-01 Immunomedics Inc. Non-antigenic toxin-conjugate and fusion protein of internalizing receptor system
US6908763B1 (en) 1997-08-22 2005-06-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Mammalian common lymphoid progenitor cell
KR20010023866A (ko) 1997-09-11 2001-03-26 나가야마 오사무 아포토시스를 유기하는 모노클로날 항체
CA2226962A1 (en) 1998-02-16 1999-08-16 Marie Sarfati Use of binding agents to cd47 and its ligands in the treatment or the prophylaxis of various inflammatory, autoimmune and allergic diseases and in the treatment of graft rejection
US6491917B1 (en) * 1998-07-31 2002-12-10 Stemcell Technologies Inc. Antibody composition for debulking blood and bone marrow samples from CML patients
US7696325B2 (en) 1999-03-10 2010-04-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Polypeptide inducing apoptosis
US6465247B1 (en) 1999-06-29 2002-10-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Mammalian myeloid progenitor cell subsets
DE19952960A1 (de) 1999-11-03 2001-05-10 Mark Andre Freyberg Verfahren zur Identifizierung von anti-apoptotisch wirksamen Verbindungen
GB9930706D0 (en) * 1999-12-24 2000-02-16 Medical Res Council Composition for inhibiting macrophage activity
ATE510855T1 (de) * 2000-03-06 2011-06-15 Univ Kentucky Res Found Verwendung eines antikörpers oder eines immunotoxins, der bzw. das selektiv an cd123 bindet zur beeinträchtigung hämatologischer krebs-vorläuferzellen
DE10034607A1 (de) * 2000-07-20 2002-02-07 Gundram Jung Multispezifisches Reagenz zur selektiven Stimulierung von Zelloberflächenrezeptoren
EP1455820A2 (en) * 2001-03-09 2004-09-15 William Herman Targeted ligands
JP4200100B2 (ja) * 2001-11-07 2008-12-24 アジェンシス，インコーポレイテッド 癌の処置および検出において有用な１６１ｐ２ｆ１０ｂと称される、核酸および対応タンパク質
US20050142539A1 (en) * 2002-01-14 2005-06-30 William Herman Targeted ligands
EP2308898B1 (en) * 2002-03-01 2016-06-08 Immunomedics, Inc. Internalizing anti-CD74 antibodies and methods of use
US20040213792A1 (en) 2003-04-24 2004-10-28 Clemmons David R. Method for inhibiting cellular activation by insulin-like growth factor-1
JP3936673B2 (ja) * 2003-06-02 2007-06-27 国立大学法人群馬大学 Ｃｄ４７部分ペプチドと抗ｓｈｐｓ−１モノクロナール抗体
AU2004287722A1 (en) * 2003-11-11 2005-05-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Humanized anti-CD47 antibody
WO2005111623A1 (en) * 2004-05-17 2005-11-24 Crucell Holland B.V. Methods for diagnosis of acute myeloid leukemia
WO2006076525A2 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Cytogen Corporation Combination cancer therapy with anti-psma antibodies
HUE025945T2 (en) * 2005-02-15 2016-07-28 Univ Duke Anti-CD19 antibodies and their applications in oncology
EP1879922A2 (en) * 2005-04-22 2008-01-23 Morphotek, Inc. Antibodies with immune effector activity and that internalize in folate receptor alpha-positive cells
JP2007008895A (ja) 2005-07-04 2007-01-18 Chugai Pharmaceut Co Ltd 抗ｃｄ４７抗体とインテグリンリガンドとの併用
JP2005333993A (ja) * 2005-08-03 2005-12-08 Tohoku Techno Arch Co Ltd 新規なダイアボディ型二重特異性抗体
WO2007033221A2 (en) * 2005-09-13 2007-03-22 The General Hospital Corporation Methods and compositions for inhibition of immune responses
US20090191202A1 (en) 2005-09-29 2009-07-30 Jamieson Catriona Helen M Methods for manipulating phagocytosis mediated by CD47
US7514229B2 (en) * 2005-09-29 2009-04-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for diagnosing and evaluating treatment of blood disorders
WO2007121465A2 (en) * 2006-04-18 2007-10-25 Wellstat Biologics Corporation Detection of proteins from circulating neoplastic cells
EP2027151A2 (en) * 2006-05-15 2009-02-25 Viral Logic Systems Technology Corp. Cd47 related compositions and methods for treating immunological diseases and disorders
WO2008073316A2 (en) * 2006-12-07 2008-06-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Identification and isolation of acute myeloid leukemia stem cells
US20100239578A1 (en) * 2007-10-11 2010-09-23 University Health Network Modulation of sirp-alpha - cd47 interaction for increasing human hematopoietic stem cell engraftment and compounds therefor
PT3056514T (pt) 2008-01-15 2019-07-19 Univ Leland Stanford Junior Métodos para manipulação de fagocitose mediada por cd47
ES2796085T3 (es) 2008-01-15 2020-11-25 Univ Leland Stanford Junior Marcadores de células madre de leucemia mieloide aguda
EP2111869A1 (en) 2008-04-23 2009-10-28 Stichting Sanquin Bloedvoorziening Compositions and methods to enhance the immune system
WO2010017332A2 (en) 2008-08-07 2010-02-11 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services Radioprotectants targeting thrombospondin-1 and cd47
ES2973099T3 (es) 2009-05-15 2024-06-18 Univ Health Network Composiciones y procedimientos para el tratamiento de cánceres hematológicos dirigidos a la interacción entre SIRP alfa y CD47
CN101562733B (zh) * 2009-05-20 2012-09-05 中兴通讯股份有限公司 将视频采集设备接入次世代网络的装置及方法
US8758750B2 (en) 2009-09-15 2014-06-24 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Synergistic anti-CD47 therapy for hematologic cancers
PT2569013T (pt) * 2010-05-14 2017-02-08 Univ Leland Stanford Junior Anticorpos monoclonais humanizados e quiméricos para cd47
JP6572131B2 (ja) 2012-12-12 2019-09-04 バスキュロックス インコーポレイテッド 治療用ｃｄ４７抗体

Also Published As

Publication number Publication date
US9765143B2 (en) 2017-09-19
US20140161825A1 (en) 2014-06-12
JP2020172547A (ja) 2020-10-22
EP2242512A4 (en) 2012-07-25
US10640561B2 (en) 2020-05-05
JP6960507B2 (ja) 2021-11-05
AU2009205665B2 (en) 2013-12-05
CA2711938C (en) 2019-11-12
DK2242512T3 (en) 2016-06-06
US20160176978A1 (en) 2016-06-23
JP2022001593A (ja) 2022-01-06
JP2018065871A (ja) 2018-04-26
US20110014119A1 (en) 2011-01-20
CA3170329A1 (en) 2009-07-23
ES2740823T3 (es) 2020-02-06
CA2711938A1 (en) 2009-07-23
JP2011519345A (ja) 2011-07-07
CA3054220C (en) 2022-10-11
US20160009814A1 (en) 2016-01-14
CA3054220A1 (en) 2009-07-23
US20140065169A1 (en) 2014-03-06
EP2242512A1 (en) 2010-10-27
US20160176976A1 (en) 2016-06-23
US20160200816A1 (en) 2016-07-14
US8562997B2 (en) 2013-10-22
US9605076B2 (en) 2017-03-28
US20210238284A1 (en) 2021-08-05
EP2242512B1 (en) 2016-04-27
ES2735144T3 (es) 2019-12-16
US20170190776A1 (en) 2017-07-06
JP5547656B2 (ja) 2014-07-16
JP2024026513A (ja) 2024-02-28
US9624305B2 (en) 2017-04-18
US20190233515A1 (en) 2019-08-01
JP2016183182A (ja) 2016-10-20
JP7412513B2 (ja) 2024-01-12
PT3056514T (pt) 2019-07-19
US20160009815A1 (en) 2016-01-14
JP6742482B2 (ja) 2020-08-19
DK3056515T3 (da) 2019-07-01
JP6556271B2 (ja) 2019-08-07
US20220267439A1 (en) 2022-08-25
PT2242512T (pt) 2016-07-18
US9611329B2 (en) 2017-04-04
EP4144367A1 (en) 2023-03-08
AU2009205665A1 (en) 2009-07-23
JP2014148521A (ja) 2014-08-21
DK3056514T3 (da) 2019-07-01
US20170320945A1 (en) 2017-11-09
JP6280161B2 (ja) 2018-02-14
PT3056515T (pt) 2019-07-19
US9493575B2 (en) 2016-11-15
JP2023017014A (ja) 2023-02-02
WO2009091601A1 (en) 2009-07-23
JP7193601B2 (ja) 2022-12-20
JP6002710B2 (ja) 2016-10-05
JP2019163342A (ja) 2019-09-26
US9399682B2 (en) 2016-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2582340T3 (es) Métodos para manipular fagocitosis mediada por CD47
US20230110249A1 (en) Antibodies and vaccines for use in treating ror1 cancers and inhibiting metastasis
Weber et al. From rabbit antibody repertoires to rabbit monoclonal antibodies
ES2808153T3 (es) Terapia de combinación para tratamiento de enfermedad
CN107835820B (zh) 识别癌症特异性IL13Rα2的CAR T细胞
EP3056515B1 (en) Methods for manipulating phagocytosis mediated by cd47
ES2718474T3 (es) Receptores murinos de células T anti-NY-ESO-1
TW201943728A (zh) 結合ｃｄ４７蛋白的融合蛋白及其應用
KR20200023288A (ko) 신규 t 세포 수용체 및 이를 사용하는 면역 요법
ES2543166T3 (es) Composiciones y métodos para modular la actividad de proteínas reguladoras del complemento sobre células diana
US20090202544A1 (en) Methods of Treating Diseases by Targeting Silt3
EA010350B1 (ru) Антитела против cd3 и способы их применения
JP2013506419A (ja) 抗血管内皮増殖因子受容体−２キメラ抗原受容体及び癌の治療のためのその使用
CN107683289A (zh) IL13RAα2结合剂和其在癌症治疗中的用途
Warren et al. CD98: a type II transmembrane glycoprotein expressed from the beginning of primitive and definitive hematopoiesis may play a critical role in the development of hematopoietic cells
BR112021008289A2 (pt) Métodos para tratamento utilizando receptores de antígeno quimérico específico para antígeno de maturação de célula b
JP2020532969A (ja) キメラ抗原受容体と、ｃｘｃｒ５に結合するｃａｒ−ｔ細胞
JP6666342B2 (ja) 抗サイログロブリンｔ細胞レセプター
ES2338756T3 (es) Un gen que codifica un homologo de glicoproteina p humana multifarmaco-resistente en el cromosoma 7p15-21 y usos del mismo.
US11597778B2 (en) Human monoclonal autoantibodies to ADAMTS13 and uses thereof
TW202110891A (zh) 抗psgl-1組合物及其用於調節骨髓細胞發炎表型之方法及用途
AU2014201010A1 (en) Methods for manipulating phagocytosis mediated by CD47
CN113412130A (zh) 用于诊断和治疗癌症及其他疾病的对促肿瘤癌症相关成纤维细胞的识别和靶向
JP2021526013A (ja) 抗ヒトｌａｇ−３モノクローナル抗体とその応用
US10961308B2 (en) Embigin inhibition for promotion of hematopoietic stem and progenitor cell expansion