CN112739384A - 用于疾病治疗的cd47阻断和parp抑制 - Google Patents

用于疾病治疗的cd47阻断和parp抑制 Download PDF

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Abstract

使用CD47阻断剂和聚(ADP‑核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的组合治疗诸如癌细胞的CD47+疾病细胞。所述CD47阻断剂可以是SIRPαFc并且所述PARP抑制剂可以是尼拉帕利。在SIRPαFc的存在下，尼拉帕利的抗癌作用得到增强。具体组合包括SIRPαFc形式，其包含为IgG1或优选IgG4同种型的Fc。这些组合特别可用于治疗实体瘤和血癌，包括淋巴瘤、白血病和骨髓瘤。

Description

用于疾病治疗的CD47阻断和PARP抑制
相关申请交叉引用
本申请要求2018年9月4日提交的美国临时专利申请号62/726,497的权益，所述临时申请以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本发明涉及使用阻断CD47/SIRPα相互作用的药物的方法。更具体地，本发明涉及组合起来可用于改善癌症疗法的方法和手段。
背景技术
CD47是一种免疫检查点，其与信号调节蛋白α(SIRPα)结合并递送“别吃(do noteat)”信号以抑制巨噬细胞的吞噬作用。肿瘤细胞经常过表达CD47以逃避巨噬细胞介导的破坏。Trillium的WO2014/094122描述了一种抑制CD47与SIRPα之间的相互作用的蛋白质药物。这种CD47阻断剂是人SIRPα的一种形式，其掺入了与基于IgG1的Fc区的特别有用的形式连接的其胞外结构域的特定区域。还描述了具有基于IgG4的Fc区的SIRPα的相关形式。以这些形式，SIRPαFc对存在CD47+表型的癌细胞的存活率(viability)表现出显著的影响。所述影响特别是在急性骨髓性白血病(AML)细胞和许多其他类型的癌症上可见。具有显著改变的一级结构和增强的CD47结合亲和力的SIRP的可溶性形式描述于WO2013/109752中。
其他CD47阻断剂已描述于文献中，并且这些包括各种CD47抗体(参见例如Stanford的US8562997和InhibRx的WO2014/123580)，每种抗体都包含不同的抗原结合位点，但共同地具有与内源性SIRPα竞争与CD47结合的能力，从而允许其与巨噬细胞相互作用并最终增加CD47+癌细胞耗竭的速率。这些CD47抗体具有与基于SIRPα的药物固有的活性大不相同的体内活性。例如，后者表现出微不足道的与红细胞的结合，而CD47抗体的相反特性需要适应施用后的药物“下沉”的策略。
还提出用于阻断CD47/SIRPα轴的其他剂。这些剂包括CD47Fc蛋白(参见ViralLogic的WO2010/083253)，以及如UHN的WO2013/056352、Stanford的WO2016/022971、Eberhard的US 6913894和其他地方所述的SIRPα抗体。
CD47阻断方法在抗癌药物开发中表现出巨大的前景。提供用于改善这些药物的作用，并且特别是用于改善CD47阻断剂(尤其是掺入了SIRPα的阻断剂)的作用的方法和手段将是有用的。
发明内容
现在已发现，当与抑制被称为聚(ADP-核糖)聚合酶(即“PARP”)的酶活性的剂组合时，CD47阻断剂的抗癌作用得到改善。在实施方案中，CD47阻断剂是SIRPα-Fc多肽。在其他实施方案中，PARP抑制剂是PARP-1的抑制剂。由PARP抑制剂和CD47阻断剂的治疗组合所产生的益处特别令人惊讶，因为PARP抑制通常通过DNA损伤剂来增强，并且尚未报道CD47阻断剂具有这种DNA损伤活性。
在一方面，提供了一种用于治疗存在CD47+疾病细胞的受试者的方法，其包括向所述受试者施用CD47阻断剂和PARP抑制剂。在相关方面，本发明提供了SIRPαFc融合蛋白与PARP抑制剂组合的用途，其用于治疗存在CD47+疾病细胞(包括CD47+癌细胞和肿瘤)的受试者。在另一方面，提供了包含SIRPαFc融合蛋白和PARP抑制剂的组合，其用于治疗存在CD47+疾病细胞(包括CD47+癌细胞和肿瘤)的受试者。
在另一方面，还提供了一种药物组合，其包含CD47阻断剂(诸如SIRPαFc多肽)和PARP抑制剂，以及教导它们在本文所述的治疗方法中的使用的说明书。在相关方面，提供了一种制品，其包含两种剂中的至少一种及其与两种剂中的另一种组合来治疗存在CD47+疾病细胞诸如癌症的受试者的使用说明书。在实施方案中，提供了一种试剂盒，其包含单独包装以结合本发明方法使用的两种剂中的至少一种或两种。
还已发现，当通过放射疗法补充治疗时，用CD47阻断剂和PARP抑制剂组合进行的治疗可得到进一步增强。这种三重治疗组合的一个已证明的益处是提高存活。因此，在各方面，提供了一种三重组合疗法，其利用放射疗法、PARP抑制剂和CD47阻断剂来治疗疾病细胞。
在其他方面，提供了一种制品，诸如呈包含可用于治疗本文所述的疾病细胞和肿瘤的材料的试剂盒的形式。
本公开的其他特征和优点通过以下详述将变得显而易见。然而应理解，虽然详述和具体实施例指明本公开的优选实施方案，但它们仅通过说明的方式给出，因为通过此详述，本公开的精神和范围内的各种变化和修改对于本领域技术人员来说将变得显而易见。
附图说明
图1示出了药物组合研究设计和给药方案。在第0天将悬浮于PBS中的5x106个表达荧光素酶的肿瘤细胞以0.2mL的最终体积腹膜内注射到NOD/SCID小鼠中。通过BLI对小鼠进行成像，并根据其第6天的BLI成像将其随机分为不同的治疗组。从肿瘤接种后第7天开始，用媒介物对照、IR、尼拉帕利(niraparib)、SIRPαFc或其组合治疗小鼠。
图2提供了治疗后动物的存活曲线(Kaplan-Meier图)，动物在肿瘤接种后第7天单独或组合地用媒介物对照、SIRPαFc、尼拉帕利(PARPi)、辐照(IR)进行治疗。治疗后的动物存活。(A)和(B)带有BRCA感受态SKOV-3的腹膜内肿瘤的动物的存活。(C)和(D)带有BRCA敲低SKOV-3的腹膜内肿瘤的动物的存活。
具体实施方式
本发明提供了一种用于治疗存在CD47+疾病细胞(诸如具有CD47+表型的癌细胞和肿瘤)的受试者的改进方法。在这种方法中，受试者接受CD47阻断剂(诸如SIRPαFc)与酶即聚(ADP核糖)聚合酶(命名为PARP)抑制剂的组合。相对于单独使用任一种剂治疗的作用，所述治疗对CD47+疾病细胞的作用均得到改善。虽然已知PARP抑制剂能够经由提高的对肿瘤细胞的细胞毒性作用来增强DNA损伤疗法(诸如放射疗法)的功效，但此处所述的尼拉帕利(PARP抑制剂)和SIRPαFc的协同作用源自尼拉帕利对肿瘤细胞的杀伤以及SIRPαFc对免疫的调控。当PARP抑制剂与除另一种DNA损伤剂以外的剂一起使用时，这种组合作用是无法预期的。
术语“CD47+”在本文中用于指被靶向来用CD47阻断剂治疗的细胞的表型。可以使用CD47抗体作为亲和配体通过流式细胞术来鉴定为CD47+的细胞。标记的CD47抗体可商购获得用于此用途(例如，克隆B6H12可获自Santa Cruz Biotechnology)。针对CD47表型检查的细胞可以是标准的肿瘤活检样品，特别是包括从疑似带有CD47+癌细胞的受试者中获取的液体和组织样品。作为使用本发明组合的疗法的靶标的特别感兴趣的CD47疾病细胞是“过表达”CD47的那些细胞。这些CD47+细胞通常是疾病细胞，并且在其表面上呈递的CD47密度超过给定类型细胞的正常CD47密度。CD47过表达将在不同的细胞类型之间变化，但是在本文中意指例如通过流式细胞术或通过免疫染色或通过基因表达分析等确定的任何CD47水平，其大于在具有对于所述细胞类型而言正常的CD47表型的对应细胞上可测量的水平。
如本文所用，“CD47阻断剂”可以是任何干扰和抑制或阻断当CD47与巨噬细胞呈递的SIRPα相互作用时产生的信号传递的药物或剂。CD47阻断剂是抑制CD47与SIRPα相互作用的剂。CD47阻断剂优选地是与CD47结合并阻断其与SIRPα相互作用的剂。CD47阻断剂可以是CD47/SIRPα信号传导轴的抗体或基于抗体的拮抗剂，诸如与CD47结合并阻断CD47与SIRPα相互作用的抗体。理想地但非必需地，CD47阻断剂包含恒定区，即Fc区，其可以被巨噬细胞结合，所述巨噬细胞被激活以破坏CD47阻断剂与之结合的细胞诸如癌细胞。CD47阻断剂Fc区优选地具有效应子功能，并且优选地衍生自IgG1或IgG4(包括IgG4(S228P))。在替代情况中，Fc区可以是通过氨基酸取代而改变以改变效应子功能，例如变为无活性状态的Fc区。
人SIRPα的CD47结合形式是用于本文公开的组合中优选的CD47阻断剂。这些药物基于人SIRPα的胞外区域。其包含足以赋予有效的CD47结合亲和力和特异性的胞外区域的至少一部分。缺乏SIRPα的膜锚定组分的所谓的“可溶”形式的SIRPα是有用的，并且描述于文献中，并包括Novartis的WO 2010/070047、Stanford的WO2013/109752、Merck的WO2016/024021和Trillium的WO2014/094122中提及的那些。
本发明方法中使用的SIRPαFc药物是单链多肽的单体或同二聚体或异二聚体形式，其包含抗体的Fc区和人SIRPα的CD47结合区。这种一般类型的基于SIRPα的药物描述于文献中，并包括Novartis的WO 2010/070047、Stanford的WO2013/109752以及Trillium的WO2014/094122中提及的药物，以及如Merck的WO2016/024021中所教导的SIRPαFc的某些变体。
在优选的实施方案中，SIRPαFc多肽具有下文讨论的特性。更具体地，所述多肽适当地包含呈直接或间接地与抗体恒定区或Fc(可结晶片段)融合形式的人SIRPα蛋白的CD47结合部分。除非另外说明，否则如本文所用，术语“人SIRPα”是指人SIRPα的野生型内源性成熟形式。在人类中，SIRPα蛋白以两种主要形式存在。一种形式，即变体1或V1形式，具有列出为NCBI RefSeq NP_542970.1的氨基酸序列(残基27-504构成所述成熟形式)。另一种形式，即变体2或V2形式，相差13个氨基酸，并且具有在GenBank列出为CAA71403.1的氨基酸序列(残基30-504构成所述成熟形式)。这两种形式的SIRPα构成人类中存在的SIRPα形式的约80％，并且在本文中两者均被术语“人SIRPα”所涵盖。术语“人SIRPα”还涵盖其次要形式，所述形式对于人而言是内源性的，并且具有与CD47结合并触发通过CD47的信号转导的相同特性。本发明最特别地涉及包含SIRPα的V2形式的药物组合。
在本发明药物组合中，有用的CD47阻断剂是SIRPαFc融合多肽，其包含人SIRPα的胞外区域内三个所谓的免疫球蛋白(Ig)结构域中的至少一个。更具体地，本发明的SIRPαFc多肽优选地掺入了人SIRPα的残基32-137(106聚体)，其根据目前的命名法构成和限定V2形式的IgV结构域。下文所示的这种SIRPα序列在本文中称为SEQ ID NO:1。
EELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQKEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEFKSGA[SEQ ID NO:1]
在优选的实施方案中，SIRPαFc融合蛋白掺入了如SEQ ID NO:1所定义的IgV结构域，以及额外的在野生型人SIRPα序列内连续的侧翼残基。由人SIRPα的V2形式的残基31-148表示的IgV结构域的这种优选形式为118聚体，其具有下文所示的SEQ ID NO:5：
EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQKEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPS
[SEQ ID NO:5]
SIRPαFc融合多肽的Fc区优选地确实具有效应子功能。Fc是指“可结晶片段”并且代表IgG抗体的恒定区，其主要包含重链恒定区和铰链区内的组分。因此，合适的Fc组分是具有效应子功能的组分。具有“效应子功能”的Fc组分是具有至少一些效应子功能(诸如至少一些对抗体依赖性细胞毒性的贡献或一些固定补体的能力)的Fc组分。同样，Fc将至少与一种或多种类型的Fc受体结合。这些特性可以使用为此目的建立的测定来揭示。功能测定包括检测靶细胞裂解的标准铬释放测定。根据此定义，为野生型IgG1或IgG4的Fc区具有效应子功能，而发生突变以消除效应子功能(诸如通过掺入一系列包括Pro233、Val234、Ala235的改变和缺失Gly236(EU))的人IgG4的Fc区被认为不具有效应子功能。在优选的实施方案中，Fc基于IgG1同种型的人抗体。在替代实施方案中，Fc基于IgG4同种型，并且包含Pro228Ser变异。这些抗体的Fc区对于本领域技术人员将是能容易鉴定的。在实施方案中，Fc区包括下部铰链-CH2-CH3结构域。
在具体的实施方案中，Fc区基于在UniProtKB/Swiss-Prot中列出为P01857的人IgG1的氨基酸序列，残基104-330，并具有下文所示的氨基酸序列，所述序列在本文中称为SEQ ID NO:2：
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK*
[SEQ ID NO:2]
因此，在实施方案中，Fc区具有IgG1恒定区的野生型或共有序列。在替代实施方案中，掺入融合蛋白中的Fc区衍生自具有典型效应子-活性恒定区的任何IgG1抗体。此类Fc区的序列可以例如对应于以下任何IgG1序列(均从GenBank中引用)的Fc区，例如：BAG65283(残基242-473)、BAC04226.1(残基247-478)、BAC05014.1(残基240-471)、CAC20454.1(残基99-320)、BAC05016.1(残基238-469)、BAC85350.1(残基243-474)、BAC85529.1(残基244-475)和BAC85429.1(残基(238-469)。
在其他实施方案中，Fc区具有野生型人IgG4恒定区的序列。在替代实施方案中，掺入融合蛋白中的Fc区衍生自具有拥有效应子活性的恒定区的任何IgG4抗体，所述效应子活性存在但其效力天然地弱于IgG1 Fc区。此类Fc区的序列可以例如对应于以下任何IgG4序列的Fc区：来自UniProtKB/Swiss-Prot的P01861(残基99-327)和来自GenBank的CAC20457.1(残基99-327)。
在具体的实施方案中，Fc区基于在UniProtKB/Swiss-Prot中列出为P01861的人IgG4的氨基酸序列，残基99-327，并具有下文所示的氨基酸序列，所述序列在本文中称为SEQ ID NO:6：
ESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK[SEQ ID NO:6]
在实施方案中，Fc区掺入了一个或多个改变，通常不超过约5个此类改变，包括影响某些Fc特性的氨基酸取代。在一个具体且优选的实施方案中，Fc区在位置228(EU编号)处掺入改变，其中此位置处的丝氨酸被脯氨酸取代(S228P)，由此来稳定Fc二聚体内的二硫键联。Fc区内的其他改变可包括改变糖基化的取代，诸如由甘氨酸或丙氨酸取代Asn297；增强半衰期的改变，诸如如US62777375中所教导的T252L、T253S和T256F，以及包括409位置在内的许多其他改变。特别有用的是那些增强Fc特性同时对构象保持沉默，例如保留Fc受体结合的改变。
在具体的实施方案中，并且在Fc组分是IgG4 Fc的情况下，Fc至少掺入S228P突变，并具有下文所示的氨基酸序列，所述序列在本文中称为SEQ ID NO:7：
ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK[SEQ ID NO:7]
因此，组合中使用的CD47阻断剂是SIRPαFc融合蛋白，其可用于抑制人SIRPα与人CD47之间的结合，从而抑制或减少经由与SIRPα结合的CD47介导的信号的传递，所述融合蛋白包含人SIRPα组分以及与所述组分融合的Fc组分，其中所述SIRPα组分包含人SIRPαV2的单个IgV结构域或由其组成，并且所述Fc组分是人IgG的恒定区，其中所述恒定区优选地具有效应子功能。
在一个实施方案中，融合蛋白包含SIRPα组分，所述组分至少由野生型人SIRPα的V2形式的残基32-137(即SEQ ID NO:1)组成。在优选的实施方案中，SIRPα组分由人SIRPα的V2形式的残基31-148(即SEQ ID NO:5)组成。在另一个实施方案中，Fc组分是命名为P01857的人IgG1的Fc组分，并且在具体的实施方案中具有掺入其下铰链-CH2-CH3区的氨基酸序列，即SEQ ID NO:2。
因此，在优选的实施方案中，本发明方法利用作为SIRPαFc融合多肽的CD47阻断剂，其既作为表达的单链多肽又作为其分泌的二聚体融合体(同二聚体)，其中所述融合蛋白掺入具有SEQ ID NO:1且优选地SEQ ID NO:5的SIRPα组分，以及与所述组分融合的具有效应子功能并具有SEQ ID NO:2的Fc区。当SIRPα组分为SEQ ID NO:1时，此融合蛋白包含下文所示的SEQ ID NO:3：
EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQKEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK*[SEQ ID NO:3]
当SIRPα组分为SEQ ID NO:5时，此融合蛋白包含下文所示的SEQ ID NO:8：
EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQKEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK[SEQ ID NO:8]
在替代实施方案中，融合蛋白的Fc组分基于IgG4，并且优选地基于掺入S228P突变的IgG4。在融合蛋白掺入SEQ ID NO:5的优选SIRPαIgV结构域的情况下，所得的基于IgG4的SIRPα-Fc蛋白具有下文所示的SEQ ID NO:9：
EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQKEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK[SEQ ID NO:9]
在优选的实施方案中，融合蛋白包含作为融合蛋白的SIRPαIgV结构域的SEQ IDNO:5序列。优选的SIRPαFc是SEQ ID NO:8。
如文献所述，掺入CD47阻断剂内的SIRPα序列可以变化。也就是说，SIRPα内的有用取代通常将会增强对CD47的结合亲和力，并且可以包括以下一者或多者：L4V/I、V6I/L、A21V、V27I/L、131T/S/F、E47V/L、K53R、E54Q、H56P/R、S66T/G、K68R、V92I、F94V/L、V63I和/或F103V。而其他取代包括保守氨基酸取代，其中氨基酸被来自同一组的氨基酸置换。还应指出，只要保留CD47结合亲和力，还可以将SIRPα序列截短或延伸。
在SIRPαFc融合多肽中，SIRPα组分和Fc组分直接或间接地融合以提供单链多肽，所述单链多肽最终作为同二聚体产生，其中所述单链多肽通过单独的单链SIRPαFc多肽的Fc区之间形成的链内二硫键偶联。连接SIRPα区和Fc的融合区域的性质不是关键的。融合可以直接在两个组分之间进行，其中SIRP组分构成融合体的N末端，并且Fc组分构成C末端。可替代地，所述融合可以通过包含一个或多个氨基酸，合意地遗传编码的氨基酸，诸如两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个氨基酸或5至100个氨基酸之间的任何数量的氨基酸(诸如5至50、5至30或5至20个氨基酸)的接头而间接进行。接头可包含由构成限制位点诸如BamHI、ClaI、EcoRI、HindIII、PstI、SalI和XhoI位点等的DNA编码的肽。
接头氨基酸通常且合意地将提供一定的柔性，以允许Fc和SIRPα组分采用其活性构象。允许此类柔性的残基通常是Gly、Asn和Ser，因此这些残基(并且特别是Gly和Ser)在接头内的任何组合实际上都可能提供所需的连接作用。在一个实例中，此类接头基于所谓的G4S序列(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)(SEQ ID NO:10)，其可以重复为(G4S)n，其中n为1、2、3或更大，或基于(Gly)n、(Ser)n、(Ser-Gly)n或(Gly-Ser)n等。在另一个实施方案中，所述接头是GTELSVRAKPS(SEQ ID NO:4)。此序列构成了在C末端与IgV结构域侧接的SIRPα序列(应当理解，当与上述IgV最小序列偶联时，此侧翼序列可以被认为是IgV结构域的接头或不同形式)。仅需要融合区域或接头允许组分采用其活性构象，并且这可以通过本领域中有用的任何形式的接头来实现。
SIRPαFc融合体可用作CD47阻断剂以抑制SIRPα与CD47之间的相互作用，从而阻断此轴上的信号传导。CD47对巨噬细胞上SIRPα的刺激被理解为通过使肌球蛋白II以及参与将靶标拉入巨噬细胞的收缩性细胞骨架活动失活来抑制巨噬细胞介导的吞噬作用。因此，此级联的激活对于CD47+疾病细胞的存活很重要。阻断此途径可使巨噬细胞吞食并根除CD47+疾病细胞群体。
本发明的药物组合包含CD47阻断剂诸如SIRPαFc以及聚-(ADP核糖)-聚合酶(PARP)酶活性的抑制剂两者。PARP抑制剂(PARPi)可以选自已知的PARPi，并且特别是选自批准出售或正处于临床开发中的那些PARPi。
PARPi将抑制靶PARP酶的活性，并且因此可以使用检测PARP抑制作用的任何测定(例如在存在或不存在PARPi候选物的情况下，揭示对给定PARP底物的PARP活性的测定)来鉴定。所评估的酶活性可以是酶的DNA结合活性、其C末端催化活性、其自动修饰活性和/或其胱天蛋白酶(caspase)裂解活性。在实施方案中，PARPi将抑制作为一种特定PARP家族成员的PARP的活性，所述PARP包括已基于催化结构域内的序列同源性表征的17种不同的酶种类。在人类PARP超家族的已知成员中，PARP-1、PARP-2、端锚聚合酶(tankyrase)1、端锚聚合酶2和vPARP被认为在DNA修复中起作用，但PARP-1占细胞PARP活性超过90％，并且仍然是研究最多的。这些酶形成碱基切除修复复合物的一部分，所述复合物也可被本文中有用的PARPi靶向，例如以抑制、破坏或损害复合物的形成。
在实施方案中，PARPi是抑制PARP-1活性的剂。在UniProtKB数据库中，此PARP-1种类的人类形式在其氨基酸序列方面以及许多其他方面都被描述为P09874，并且酶功能命名为EC:2.4.2.30。
在本发明药物组合中，PARP抑制剂可以是任何干扰或破坏PARP酶功能的剂，无论是生物的还是小分子。所述剂可以是例如PARP结合剂或抗体，或PARP基因表达或翻译的抑制剂。可替代地且优选地，PARP抑制剂是抑制PARP-1活性的小分子化学实体。因为PARP裂解NAD+以释放烟酰胺，所以许多这些PARPi化合物都可以具有烟酰胺药效团。
在实施方案中，与CD47阻断剂诸如SIRPαFc组合使用的PARPi是选自包含以下或由以下组成的组的PARP抑制剂：维利帕利(veliparib)(ABT888)、奥拉帕利(oliparib)(AZ2281，KU59436)、伊尼帕利(iniparib)(BSI201/BSI401)、鲁卡帕利(rucaparib)(AG014699)、尼拉帕利
Figure BDA0002986084590000131
帕米帕利(pamiparib)、他拉唑帕利(talazoparib)、MK4827、CEP 9722、BMN672、BMN673、E7016、INO-1001、LT-673、MP 124、NMS-P118和XAV939。
为方便起见，下文示出了部分这些化合物的结构，并且这些结构在现有技术中均已被揭示：
Figure BDA0002986084590000132
维利帕利(ABT888，AstraZeneca)
Figure BDA0002986084590000133
奥拉帕利
Figure BDA0002986084590000134
Figure BDA0002986084590000135
帕米帕利
Figure BDA0002986084590000141
他拉唑帕利(BMN673)
Figure BDA0002986084590000142
伊尼帕利
Figure BDA0002986084590000143
鲁卡帕利
Figure BDA0002986084590000144
Figure BDA0002986084590000145
尼拉帕利
Figure BDA0002986084590000146
在优选的实施方案中，PARP抑制剂是尼拉帕利。目前，尼拉帕利被批准用于卵巢癌治疗，而无需考虑BRCA状态。
PARP抑制剂可以针对其在单一疗法中使用而开具的相同方式(包括治疗剂量、递送方式和时间表)用于本发明组合疗法。具体地，尼拉帕利可以例如作为每天一次、包含100-300mg药物的口服递送胶囊(如FDA推荐)来使用。另一种PARP抑制剂维利帕利的推荐剂量基于II期临床试验为400mg bid。
更普遍地，提供每种药物或剂以包含药学上可接受的载剂的合适剂型以及治疗有效的量使用。如本文所用，“药学上可接受的载剂”意指任何和所有生理上相容且可用于蛋白质/抗体制剂领域的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等，其中CD47阻断剂是蛋白质。否则，可将化学药物配制中使用的标准剂用于配制所选的PARPi。药学上可接受的载剂的实例包括水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、右旋糖、甘油、乙醇等中的一种或多种以及其组合。在许多情况中，优选的是在组合物中包含等渗剂，例如糖类、多元醇(诸如甘露醇、山梨醇)或氯化钠。
如本文所用，“有效量”是指在所需剂量和特定时间段内有效达到所需治疗结果的量。组合中的每种药物的治疗有效量可根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及药物在接受者中引发所需反应的能力等的因素而变化。治疗有效量也是其中药理剂的治疗有益作用超过任何毒性或有害作用的量。
本发明药物组合的使用可以提供增强的反应，所述增强的反应可以表现为相对于单独使用任一种剂的治疗，由组合治疗杀死或损害的CD47+疾病细胞的数量增加。所述反应还可以表现为经受治疗的受试者中CD47+肿瘤的总负荷或其大小、数量、生长速率或分布的改善。这种改善的功效可表现为小于加性(less-than-additive)作用，其中所述组合的作用大于单独每种组分的作用，但小于两种组分的作用之和；或者可以是加性作用，其中所述组合的作用等于单独使用时各组分的作用之和；或者可以是大于加性(greater-than-additive)作用，其中所述组合的作用大于单独使用的各组分的作用之和。也可以将大于加性作用描述为协同作用。所述组合的改善的功效可以通过本领域已知的许多方法来确定。当与单独每种组分的作用相比，改善的功效可导致所述组合抑制CD47+疾病细胞的生长或增殖或活力(vitality)的能力在统计学上显著增加。在实施方案中，所述作用是大于加性作用。因此，与SIRPαFc一起的PARPi的治疗有效量或剂量优选为对CD47+疾病细胞的活力或对任何其他治疗相关参数产生加性作用或大于加性作用的组合的量或剂量。
当与CD47阻断剂组合使用时，治疗方案将进一步考虑待组合使用的药物种类的选择、药物施用的相对时间安排以及待治疗的医学适应症的性质。优选的药物或药物组合选自以下：
1)具有SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9的SIRPαFc以及被称为尼拉帕利的PARP抑制剂。在具体的实施方案中，所述组合包含具有SEQ ID NO:8的SIRPαFc以及PARPi尼拉帕利。在另一个具体的实施方案中，所述组合包含具有SEQ ID NO:9的SIRPαFc以及PARPi尼拉帕利。
2)具有SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9的SIRPαFc以及PARP抑制剂维利帕利。在具体的实施方案中，所述组合包含具有SEQ ID NO:8的SIRPαFc以及PARPi维利帕利。在另一个具体的实施方案中，所述组合包含具有SEQ ID NO:9的SIRPαFc以及PARPi维利帕利。
3)具有SEQ ID No.8或SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:7的SIRPαFc以及被称为鲁卡帕利的PARP抑制剂。在具体的实施方案中，所述组合包含具有SEQ ID NO:8的SIRPαFc以及PARPi鲁卡帕利。在另一个具体的实施方案中，所述组合包含具有SEQ ID NO:9的SIRPαFc以及PARPi鲁卡帕利。
4)具有SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:7的SIRPαFc以及PARPi奥拉帕利(olaparib)。在具体的实施方案中，所述组合包含具有SEQ ID NO:8的SIRPαFc以及奥拉帕利。在另一个具体的实施方案中，所述组合包含具有SEQ ID NO:9的SIRPαFc以及奥拉帕利。包含在所述组合中的每种药物可以分开配制用于组合使用。
在两种药物的接受者中，当一种剂的作用增强另一种剂的作用时，这些剂被称为“组合”使用。
SIRPαFc和PARPi可通过被建立用于药物递送的任何途径而分开或组合地向受试者施用。所选的施用途径和/或方式将根据所需结果而变化。用于融合蛋白(诸如SIRPαFc)的优选施用途径是肠胃外施用途径，诸如通过注射或输注诸如静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、肿瘤内、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内。本文中特别可用于PARPi的其他途径是肠内途径，诸如经口或经鼻或肺部施用，或通过滴注或通过局部、表皮或粘膜(例如鼻内、经口、阴道、直肠或舌下)的施用途径，并且此类途径是为此类PARPi的批准形式建立的。
本发明组合中的剂可以依序地或基本上同时地施用。也就是说，可以在SIRPαFc施用前或施用后给予PARPi。合意的是，所述剂或至少其活性在接收者中重叠。因此，可以将SIRPαFc施用于已用PARPi治疗的接受者，或反之亦然。在具体的实施方案中，在受试者用PARP抑制剂(诸如尼拉帕利)治疗后给予CD47阻断剂例如SIRPαFc。在替代情况中，PARPi和SIRPαFc并用地施用。
可以调整给药方案以提供最佳的所需反应(例如治疗反应)。例如，可以施用每种药物的单次推注，或者可以随时间的推移施用若干分剂量，或者可以如由治疗情况所指示而将剂量成比例地减少或增加。为了施用方便和剂量均匀，配制单位剂型的肠胃外组合物是尤其有利的。如本文所用，“单位剂型”是指适合作为用于待治疗的受试者的单一剂量的物理上离散单位；每个单位含有经计算可与所需的药物载剂结合产生所需治疗作用的预定量的活性化合物。本发明的剂量单位形式的规格由以下各项规定并且直接取决于以下各项：(a)活性化合物的独特特征和待实现的特定治疗作用，以及(b)合成此类用于治疗个体敏感性的活性化合物领域的固有限制。
药物可以组合地配制，使得所述组合可以在一次施用(例如一种注射剂或一个输注袋)中引入到接受者中。在另一个实施方案中，将药物分开配制以在组合治疗方案中分开施用。
对于施用，每种剂的剂量应在约0.0001至100mg/kg宿主体重、并且更通常是在0.01至5mg/kg宿主体重的范围内。例如，剂量可以为0.1mg/kg体重、0.2mg/kg体重、0.3mg/kg体重、1mg/kg体重、3mg/kg体重、5mg/kg体重或10mg/kg体重或在1-10mg/kg的范围内。单位剂型中，药物将包含1-500mg的药物，诸如1、2、3、4、5、10、25、50、100、200、250和500mg/剂量。两种药物可以大致等摩尔的量(+/-10％)施用。示例性的治疗方案需要每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每月一次、每三个月一次或每三至六个月一次施用。本发明的药物组合的优选剂量方案包括经由静脉内施用1mg/kg体重或3mg/kg体重，其中每种药物使用以下给药时间表中的一种同时给药：(i)每四周一次，持续六个剂量，然后每三个月一次；(ii)每三周一次；(iii)3mg/kg体重一次，然后每三周一次1mg/kg体重。在一些方法中，调整剂量以达到约1-1,000ug/ml的血浆融合蛋白浓度，并且在一些方法中达到约25-300ug/ml。
在实施方案中，使用一种给药方案治疗受试者，所述给药方案包括以每周0.1mg/kg(或每周0.2mg/kg或每周0.3mg/kg)的SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9的SIRPαFc药物以及每2周约3mg/kg的尼拉帕利。SIRPαFc蛋白显示的与红细胞的结合微不足道。因此，当以所述药物组合来给药时，无需考虑RBC的“下沉”。相对于由RBC结合的其他CD47阻断剂，据估计，本发明的SIRPαFc融合体在小于成为RBC结合的药物(诸如CD47抗体)所需剂量一半的剂量下可以有效。此外，SIRPα-Fc融合蛋白是SIRPα介导的信号的专用拮抗剂，因为当与之结合时，所述融合蛋白显示的CD47激动作用微不足道。因此，当建立医学上有用的单位给药方案时，无需考虑由药物引起的任何刺激。
所述组合中的每种药物还可以持续释放制剂的形式施用，在这种情况下，需要较低的施用频率。剂量和频率根据患者体内融合蛋白和其他剂的半衰期而变化。施用的剂量和频率可以根据治疗是预防性还是治疗性而变化。在预防性应用中，在一段长时间内以相对较低频率的时间间隔施用相对较低的剂量。一些患者终生继续接受治疗。在治疗性应用中，有时需要以相对较短的时间间隔使用相对较高的剂量，直到疾病的进展减少或终止，并且优选地直到患者显示出疾病症状的部分或完全改善。此后，可以使用预防性方案治疗患者。
本发明的治疗还包括如上所述与PARP抑制一起使用CD47阻断，并且还包括放射疗法(也称为放疗或RT)。在实施方案中，RT是外束放射疗法(EBR)。在替代实施方案中，RT是近距离放射疗法(brachytherapy)。放射疗法的主要功能是产生DNA链断裂，从而引起严重的DNA损伤并导致细胞死亡。放射疗法与PARP抑制剂组合可使得放射疗法产生的单链断裂形成双链断裂，尤其是在(但不仅限于)具有BRCA1/BRCA2突变的肿瘤组织中。BRCA基因(乳腺癌抗原基因)BRCA1和BRCA2编码不相关的蛋白质，但两者均在乳房和其他组织中表达，在所述组织中其帮助修复受损的DNA或者在无法修复DNA的情况下破坏细胞。它们参与染色体损伤的修复，在DNA双链断裂的无误修复中起着重要作用。如果BRCA1或BRCA2被突变损伤，则DNA不能修复，并且患乳腺癌的风险增加。BRCA1和BRCA2已被描述为“乳腺癌易感基因”和“乳腺癌易感蛋白”。
放射疗法用电离放射治疗癌症和其他疾病。这是一种非常成熟的方法，可用于治疗多种类型的癌症，并且已被完善，因此每种癌症类型通常都会接受针对所述特定癌症量身定制的RT治疗方案。电离放射会沉积能量，通过损伤其遗传物质来伤害或破坏正在治疗的区域中的细胞，从而使这些细胞无法继续生长。包含放射疗法的组合疗法可用于治疗局部实体瘤，诸如卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、舌癌、喉癌、脑癌、乳腺癌或宫颈癌。其还可以用于治疗包含白血病和淋巴瘤(分别为造血细胞和淋巴系统的癌症)的所谓血癌。
在实施方案中，RT是外束放射(EBR)疗法。常规的外束放射疗法(2DXRT)使用千伏疗法X射线机或产生高能x射线的医用直线加速器经由二维束进行递送。2DXRT主要由从几个方向(常常是正面或背面以及两侧)递送给患者的单个放射束组成。外束放射疗法最常以光子束(x射线或γ射线)的形式递送。许多类型的外束放射疗法都使用直线加速器进行递送，所述直线加速器使用电来形成快速移动的亚原子粒子流。在数周过程的每日治疗疗程(treatment session)中，受试者可以接受外束放射疗法。治疗疗程的数量取决于许多因素，包括将要给予的总放射剂量。外束放射疗法的另一种有用类型是三维适形放射疗法(3D-CRT)。3D-CRT使用精密的计算机软件和先进的治疗机器以将放射递送到形状非常精确的靶区域。
外束放射疗法的其他方法在本发明治疗方法中是有用的。这些方法包括强度调控放射疗法(IMRT)，所述疗法使用数百个微小放射束整形装置(即，准直器)来递送放射剂量。准直器可以是固定的，或者可以在治疗期间移动，从而允许放射束的强度在治疗疗程期间发生变化，使得肿瘤或附近组织的不同区域可以被不同剂量的放射击中。IMRT可用于增加对治疗区域的放射剂量。
在使用中，本发明治疗组合中的三种治疗模式中的每一种都可如其在单一疗法中的使用而利用，即可以独立于其与任何其他剂的组合使用而利用。施用和给药方法将与已确立的作为单一疗法的应用相一致，使得每种模式均提供抗癌益处，当将这些模式组合用于治疗给定受试者时，所述抗癌益处将得以增强。在放射被视为主要模式的情况下，将施用放射、PARPi和SIRPαFc的组合。在放射不是治疗选择的情况下，则治疗可只由PARPi+SIRPαFc组合疗法组成。
在治疗组合中，PARPi将在放射疗法前施用，而SIRPαFc将与其并行施用。
在实施方案中，受试者将在一周中多达5天的数周内接受大多数类型的外束放射疗法。每天给予放射总计划剂量的一次剂量(单个分次(fraction))。偶尔，一天中给予两次治疗。大多数类型的外束放射疗法都是按每天一次的分次给予，使得可以最大程度地减少对正常组织的损伤，并增加癌细胞在细胞周期中最容易受到DNA损伤时暴露于放射的可能性。给药时间表的分割现在很常见，包括加速分割(accelerated fractionation)，其中以较大的每日或每周剂量给予治疗以减少治疗周数；超分割(hyperfractionation)，其中每天不止一次给予较小剂量的放射；以及低分割(hypofractionation)，其中每天一次或更低频率地给予较大剂量以减少治疗次数。
在不同的放射疗法中心之间，并且甚至在个别医生之间，分割方案都是个性化的。在北美、澳大利亚和欧洲，成人的典型分割时间表是每天1.8至2Gy，每周五天。在一些癌症类型中，分次时间表的延长时间过长会导致肿瘤开始再繁殖，并且对于这些肿瘤类型(包括头颈癌和宫颈鳞状细胞癌)，放射治疗优选地在一定的时间内完成。对于儿童，典型的分次大小可以是每天1.5至1.8Gy，因为较小的分次大小可降低正常组织中迟发性副作用的发生率和严重性。
在一些情况下，在治疗过程即将结束时每天使用两个分次。这种时间表被称为并用加强方案或超分割，用于当肿瘤较小时更快再生的肿瘤。具体来说，头颈中的肿瘤表现出这种行为。
低分割是总放射剂量被分成大剂量的放射治疗。典型的剂量因癌症类型而显著变化，从2.2Gy/分次至20Gy/分次。低分割背后的逻辑是通过不给细胞足够的时间进行繁殖来减少癌症复发的可能性，并且还利用一些肿瘤独特的生物放射敏感性。有很好的证据可以证明此类治疗的一个常见治疗部位是在乳腺癌中。关于癌症控制，已证明在3-4周内的短程低分割治疗(例如15个分次中40Gy或16个分次中42.5Gy)与更持久的5-6周治疗一样有效。
替代的分割时间表是连续超分割加速放射疗法(Continuous HyperfractionatedAccelerated Radiation therapy)。CHART用于治疗肺癌，并且每天由三个较小分次组成。用于治疗乳腺癌的另一种越来越众所周知的替代分割时间表称为加速部分乳房辐照(APBI)。APBI可以用外束放射进行。与在六至七周时间段内每周给予五次单次较小分次的全乳辐照相比，APBI涉及每天两个高剂量分次，持续五天。
因此，对于放射疗法，给药水平和方案将由所治疗癌症的类型、位置和阶段来确定。剂量可以基于光子或基于质子，并以伦琴(Roentgen)或戈瑞(Gray)单位表示，以指示放射的暴露剂量(Rn)或吸收剂量(Gy)。戈瑞是电离放射剂量的导出单位，其是由1千克人体组织吸收的放射能的量的量度。其与rad(0.01Gy)有关。通常，每次暴露的适当剂量为约1至约300Gy。每次暴露的总剂量可以在约1至约500Gy之间，并且特别是在40至70Gy之间变化。
根据定义，一伦琴(roentgen)空气比释动能(每单位质量释放的动能)在干燥的空气中沉积0.00877戈瑞(0.877rad)的吸收剂量，或者在软组织中沉积0.0096Gy(0.96rad)。取决于光束能量，一伦琴(空气比释动能)的X射线可以在骨骼中任何地方沉积0.01至0.04Gy(1.0至4.0rad)。在本发明方法中，X射线的剂量范围从50至200伦琴的每日剂量以及其间的所有中间剂量水平持续较长的时间(诸如3至4周)，到2000至6000伦琴(包括但不限于2500、3000、3500、4000、4500、5000和5500伦琴)的单次剂量。
根据本发明方法使用的外束放射疗法时间表也可以改变。在某些实施方案中，特定的时间表可包含持续约六周至约七周的每周约5次的每日治疗，或者可包含持续约两周至约三周的约每日两次的治疗。
在替代实施方案中，放射疗法可以是近距离放射疗法。在近距离放射疗法中，放射源放置在需要治疗的区域内或附近。其特别用于乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌和皮肤癌的治疗。近距离放射疗法涉及将短程放射源(放射性同位素)直接精确地放置在肿瘤处。这些放射源被封装在保护性的胶囊或金属丝中，从而使电离放射能够治疗和杀死周围组织。
因此，近距离放射疗法的过程从放射源的放置开始，并且以放射源的去除或放射源到期时结束。近距离放射疗法的剂量率是指将放射递送到周围介质的水平或“强度”，并以戈瑞/小时(Gy/h)表示。递送低剂量率(LDR)近距离放射疗法涉及植入以高达2Gy/h的速率发出放射的放射源。LDR近距离放射疗法通常用于口腔、口咽、肉瘤和前列腺的癌症。中剂量率(MDR)近距离放射疗法的特征在于中等剂量递送速率，范围在2Gy/h与12Gy/h之间。在高剂量率(HDR)近距离放射疗法中，剂量递送速率超过12Gy/h。HDR近距离放射疗法最常见的应用是宫颈、食道、肺、乳房和前列腺的肿瘤。
脉冲剂量率(PDR)近距离放射疗法涉及短脉冲放射，通常每小时一次，以模拟LDR治疗的总体速率和有效性。通过PDR近距离放射疗法治疗的典型肿瘤部位是妇科癌和头颈癌。
放射源在靶区域中的放置可以是临时的或者永久的。临时近距离放射疗法涉及在撤回前将放射源放置一段设定的时间(通常为数分钟或数小时)。治疗持续时间将取决于许多因素，诸如所需的剂量递送速率以及癌症的类型、大小和位置。在LDR和PDR近距离放射疗法中，放射源原位停留长达24小时，然后被去除，而在HDR近距离放射疗法中，这段时间通常只有几分钟。
永久性近距离放射疗法(也称为种子植入)涉及将小型LDR放射性种子或颗粒(约米粒大小)放入肿瘤或治疗部位，并将其永久地留在那里以逐渐衰变。在数周或数月的时间段里，放射源发出的放射将下降至几乎为零。然后，无活性的种子保留在治疗部位，但没有持久作用。
常用的近距离放射疗法的放射源包括铯131、铯137、钴60、铱192、碘125、钯103、钌106和镭226。
如上所述，在本发明治疗方法中，将CD47阻断剂诸如人SIRPα的CD47结合形式与PARP抑制剂组合使用。在替代情况中，将CD47阻断剂与放射疗法和PARP抑制组合使用。这些方法可用于治疗CD47+疾病，并且特别是过度增殖性疾病，尤其是癌症。就抗癌作用诸如CD47+癌细胞的耗竭而言，所述治疗模式协同作用以提供癌细胞活力、活性或死亡率增强降低。在其他参数诸如癌细胞存活率、大小、数量或分布的减少或肿瘤总负荷改善的情况下，也显示所述组合的协同或增强作用。
本发明组合中的治疗模式可以依序地或基本上同时地递送。在实施方案中，可以在施用SIRPαFc之前给予RT。通常，在时间方面，一种模式相对于另一种模式的递送是指一种模式在一个治疗过程中的递送对另一种模式在其治疗过程中的递送。因此，并行递送意指治疗过程重叠，而逐次或连续或依序递送意指治疗过程的起点不重叠。
在一些实施方案中，可以在施用CD47阻断剂之前和/或之后约1-60分钟、或2-48小或更长时间内施用EBR疗法。在其他实施方案中，可以在施用CD47阻断剂之前和/或之后约1天至约21天内施用放射疗法。然而，在一些实施方案中，治疗的时间段可以显著延长，其中CD47阻断剂施用与放射疗法之间间隔数周(例如约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7或约8周或更长时间)。唯一重要的是，当施用另一种剂时，一种剂的作用存在于受试者中。在一个实施方案中，合意的是，并行地使用所述剂并且其活性在经受治疗的受试者内活跃地重叠。在近距离放射疗法的情况下，可以并行地使用所述模式，这意指在使用CD47阻断剂和PARPi进行治疗的过程中内部放射就位，或者可以向已完成近距离放射疗法过程的受试者施用CD47结合剂和PARPi治疗。
应理解，本发明方法还可以用于治疗能够从本发明方法中受益的所有受试者，包括哺乳动物，包括人。本发明治疗组合还可用于治疗多种疾病细胞。这些疾病细胞特别地包括CD47+癌细胞，包括液体瘤和实体瘤。实体瘤可以用本发明的药物组合治疗，以减少其大小、数量或生长速率并控制癌症干细胞的生长。本发明疗法还有助于延长存活诸如总体存活。此类实体瘤包括CD47+生殖泌尿系统肿瘤和其他诸如膀胱、脑、头颈、乳房、肺、结肠、卵巢、输卵管、腹膜、前列腺、胃组织、结肠、肝脏、胰腺、子宫内膜、尤文氏(Ewing’s)肉瘤、皮肤和其他组织等中的肿瘤。在一个实施方案中，所述药物组合可用于抑制血液癌症的生长或增殖。如本文所用，“血液癌症”是指血液的癌症并且包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等。“白血病”是指血液中的癌症，其中产生了太多对抵抗感染无效的白细胞，从而挤走了构成血液的其他部分，诸如血小板和红细胞。应理解，白血病病例被分类为急性或慢性。某些形式的白血病可以是例如急性淋巴细胞白血病(ALL)；急性髓系白血病(AML)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；慢性骨髓性白血病(CML)；骨髓增生性病症/赘生物(MPDS)；和骨髓增生异常综合征。“淋巴瘤”可以是指霍奇金(Hodgkin’s)淋巴瘤、惰性和侵袭性非霍奇金淋巴瘤、伯基特(Burkitt's)淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤(小细胞和大细胞)等。骨髓瘤可以是指多发性骨髓瘤(MM)、巨细胞骨髓瘤、重链型骨髓瘤以及轻链型或本周氏(Bence-Jones)骨髓瘤、塞扎里(Sezary)综合征和蕈样肉芽肿(mycosis fungoides)。
在一些实施方案中，用所述治疗组合治疗的血液癌症是CD47+白血病，优选地选自急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病和骨髓增生异常综合征，优选地人急性髓系白血病。
在其他实施方案中，用SIRPαFc蛋白治疗的血液癌症是CD47+淋巴瘤或骨瘤髓，其选自霍奇金淋巴瘤、惰性和侵袭性非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(小细胞和大细胞)、多发性骨髓瘤(MM)、皮肤T细胞淋巴瘤、巨细胞骨髓瘤、重链型骨髓瘤和轻链型或本周氏骨髓瘤以及平滑肌肉瘤。
在其他实施方案中，用所述治疗组合治疗的癌症是胶质瘤或胶质母细胞瘤。在其他实施方案中，所述治疗的癌症是黑素瘤。
在具体的实施方案中，本发明组合可用于治疗种系突变的、例如BRCA1、BRCA2、IDH或PALB2突变的晚期卵巢癌、乳腺癌、晚期前列腺癌和结直肠癌，尤其是当PARPi为奥拉帕利或鲁卡帕利时；以及上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌，尤其是当PARPi为尼拉帕利时；以及晚期血液恶性肿瘤、晚期或复发性实体瘤以及转移性种系BRCA突变的乳腺癌，尤其是当PARPi为他拉唑帕利时；以及转移性黑素瘤、晚期卵巢癌、三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌，尤其是当PARPi为维利帕利时。
更具体地，根据形成卵巢癌的细胞的种类，可用本发明的治疗组合治疗的卵巢癌的类型包括属于三个主要类别的肿瘤，即(1)上皮肿瘤，其源自内衬或覆盖在卵巢上的细胞；(2)生殖细胞肿瘤，其起源于卵巢内注定形成卵子的细胞；以及(3)性索-间质细胞肿瘤，其始于将卵巢保持在一起并产生雌性激素的结缔细胞。还包括与卵巢组织相邻的肿瘤，诸如卵巢外腹膜癌(腹膜内癌变)。
常见的上皮肿瘤始于卵巢的表面上皮，并且占所有卵巢癌的约90％。它们分为许多亚型，包括浆液性、子宫内膜样、粘液性和透明细胞肿瘤，其可以进一步分为良性(非癌性)或恶性(癌性)肿瘤。浆液性肿瘤是卵巢癌最广泛的形式。它们占常见上皮肿瘤的40％。这些肿瘤中约50％为恶性、33％为良性，并且17％为交界性恶性肿瘤。子宫内膜样肿瘤占常见上皮肿瘤的约20％。在约20％的个体中，这些癌症与子宫内膜癌(子宫内膜的癌症)相关联。在5％的病例中，它们还与子宫内膜异位症、即骨盆腔内子宫内膜(子宫内膜组织)的异常发生有关。这些肿瘤的大多数(约80％)是恶性的，并且其余(约20％)通常是交界性恶性肿瘤。粘液性肿瘤占所有常见上皮肿瘤的约1％。这些肿瘤的大多数(约80％)是良性的，15％是交界性恶性肿瘤，并且只有5％是恶性的。透明细胞肿瘤占常见上皮肿瘤的约6％。这些肿瘤几乎都是恶性的。所有透明细胞肿瘤中约有一半与子宫内膜异位症相关联。还能够用本发明的组合治疗的是罕见类型的卵巢肿瘤，诸如布伦纳(Brenner)瘤、未分化肿瘤和移行细胞肿瘤以及由卵巢内的产卵细胞形成的生殖细胞肿瘤。
在具体的实施方案中，接受治疗的受试者患有卵巢癌，并且所述治疗包括每周0.1-0.3mg/kg的包含SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9的SIRPαFc药物，与每天口服尼拉帕利100-300mg(或5-50mg/kg)组合，持续2周。在其他实施方案中，接受这种组合的受试者也接受放射疗法。
在另一方面，提供了一种可用于进行本发明方法的试剂盒，其包含容器中PARP抑制剂和CD47阻断剂中的至少一种，并适当地带有标签。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和试管。所述容器可由诸如玻璃或塑料的各种材料形成。所述容器装有有效以组合形式治疗疾病的组合物并且可以具有无菌入口(例如，所述容器可以是具有皮下注射针头可刺穿的塞子的静脉注射溶液袋或小瓶)。容器上或与容器相关的标签指明组合物用于治疗癌症病状。所述制品还可以包含第二容器，其包含药学上可接受的缓冲剂，诸如磷酸盐缓冲盐水、林格氏(Ringer's)溶液和右旋糖溶液。它还可包含可用于本发明组合疗法的两种组分中的另一种，例如，在第一容器是否包含CD47阻断剂的情况下的PARP抑制剂。所述试剂盒还可以包含从商业和用户角度所需的其他物质，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头、注射器以及具有根据本发明治疗方法使用的说明书的包装插页。可用于所述方法的对照剂或标准品也可以包含在所述试剂盒中，诸如制备标准品、校准品或对照。
实施例
在异种移植物肿瘤模型中检测了RT、PARP抑制剂和CD47阻断剂SIRPαFc的组合。
材料和方法
在NOD/SCID小鼠的BRCA感受态和敲低的表达荧光素酶的卵巢癌细胞的腹膜内肿瘤异种移植物中评估了SIRPαFc、RT和尼拉帕利(PARP抑制剂)单独或组合的体内功效。RT前1小时腹膜内施用SIRPαFc(10mg/kg)，每周3次，持续3周。RT前1小时施用尼拉帕利(50mg/kg)，每周5次，持续1周。使用图像引导的小动物辐照器(225kVp，13mA)以2个分次的2Gy剂量对小鼠进行全腹放射疗法(外束放射疗法)治疗。肿瘤接种后第7天开始治疗。通过生物发光成像(BLI)和动物存活来评估治疗功效。通过临床参数评分来评估全身毒性。
结果
虽然SIRPαFc单一疗法会抑制BRCA感受态异种移植物模型中的肿瘤生长，但与单独RT相比，SIRPαFc和RT的组合显著改善了存活，其中中位存活从34天延长至47天(p＝0.0085)。
与媒介物对照相比，使用SIRPαFc+尼拉帕利组合时，带有BRCA敲低肿瘤的小鼠具有改善的存活(中位存活41天对42天，p＝0.013)。当与放射疗法组合时，SIRPαFc显著增强了存活(中位存活42.5天，仅RT，对中位存活46.5天，SIRPαFc+RT，p＝0.0009)，其中在RT+SIRPαFc+尼拉帕利组中观察到延长的存活(中位存活52天，p＝0.004)。
用于卵巢癌的标准治疗，即细胞减灭术减瘤后进行化学疗法表现出70％的高复发率，并且PARPi被批准用于已接受一种或多种先前化学疗法方案的患有复发性晚期卵巢癌的患者。
RT的最新进展促进了向肿瘤的精确和适形放射剂量的递送，其中健康组织对RT的暴露极少，并因此毒性水平可接受。因此，RT已引起在治疗卵巢癌方面的兴趣。PARP抑制剂作为有效放射增敏剂的事实进一步使PARP抑制剂+RT的组合成为具有巨大潜力的治疗策略。
然而，作为单一疗法的PARPi与严重的血液毒性风险相关联，这通常会导致类似于细胞毒性化学疗法剂的剂量延迟和中断，并且非常需要新型治疗策略。在本发明研究中，证明了SIRPαFc能够增强PARPi(尼拉帕利)和/或RT的功效，而不表现出额外的毒性。
目前的研究为将先天调控(SIRPαFc)与放射疗法组合以改善患有卵巢癌患者的总体存活提供了支持性证据。此外，患有BRCA突变肿瘤的患者可受益于SIRPαFc、尼拉帕利和RT的三重疗法。SIRPαFc与PARPi和/或RT的组合可用于降低PARPi的有效剂量，并进一步最小化与治疗相关联的毒性。
虽然已参考目前被认为是优选的实施例对本公开进行了描述，但是应理解本公开不限于所公开的实施例。与此相反，本公开旨在涵盖包括在所附权利要求书的精神和范围内的各种修改和等效布置。
所有出版物、专利和专利申请均以引用的方式整体并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请具体地和单独地被指出为以引用的方式整体并入。
序列表
<110> 延龄草治疗公司(Trillium Therapeutics Inc.)
<120> 用于疾病治疗的CD47阻断和PARP抑制
<130> 9579-P57035PC00
<150> US 62/726,497
<151> 2018-09-04
<160> 10
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 106
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
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Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
210 215 220
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
225 230 235 240
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
245 250 255
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
260 265 270
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
275 280 285
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
290 295 300
Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly
305 310 315 320
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
325 330 335
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
340 345
<210> 10
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工接头
<400> 10
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5

Claims (40)

1.一种用于治疗存在CD47+疾病细胞的受试者的方法，其包括向所述受试者施用PARP抑制剂和CD47阻断剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述PARP抑制剂是PARP-1的抑制剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述PARP抑制剂是他拉唑帕利。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述PARP抑制剂是维利帕利。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述PARP抑制剂是尼拉帕利。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述PARP抑制剂是奥拉帕利。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述PARP抑制剂是鲁卡帕利。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述PARP抑制剂是伊尼帕利。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述CD47阻断剂是CD47结合SIRPα多肽。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述SIRPα多肽是人SIRPα多肽。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述人SIRPαFc多肽是包含人SIRPα的CD47结合区的Fc融合蛋白。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述Fc融合蛋白包含SEQ ID NO:8的可溶性SIRPα。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述Fc融合蛋白包含SEQ ID NO:9的可溶性SIRPα。
14.根据权利要求9所述的方法，其中所述SIRPαFc多肽包含具有一个或多个选自以下的活性增强氨基酸取代的可溶性SIRPα：L4V/I、V6I/L、A21V、V27I/L、I31T/S/F、E47V/L、K53R、E54Q、H56P/R、S66T/G、K68R、V92I、F94V/L、V63I和F103V。
15.一种抗癌剂的药物组合，其包含SIRPαFc和PARP-1抑制剂，以及教导其在根据权利要求1-14中任一项所述的治疗方法的使用的说明书。
16.如权利要求15所述的药物组合与放射疗法组合用于治疗疾病细胞的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述放射疗法是外束放射疗法。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的组合用于治疗存在CD47+疾病细胞的受试者的用途。
19.根据权利要求17所述的用途，其中所述CD47+疾病细胞是CD47+癌细胞。
20.根据权利要求17所述的用途，其中所述CD47+癌细胞是血癌或实体瘤。
21.根据权利要求17所述的用途，其中所述癌细胞是选自以下癌症类型的细胞：急性淋巴细胞白血病(ALL)；急性髓系白血病(AML)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；慢性骨髓性白血病(CML)；骨髓增生性病症/赘生物(MPDS)；和骨髓增生异常综合征。
22.根据权利要求17所述的用途，其中所述癌症是选自以下的淋巴瘤：霍奇金淋巴瘤、惰性和侵袭性非霍奇金淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、CD20+淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和小细胞滤泡性淋巴瘤以及大细胞滤泡性淋巴瘤。
23.根据权利要求17所述的用途，其中所述癌症是选自以下的骨髓瘤：多发性骨髓瘤(MM)、巨细胞骨髓瘤、重链型骨髓瘤以及轻链型或本周氏骨髓瘤。
24.根据权利要求17所述的用途，其中所述癌症是黑素瘤。
25.根据权利要求17所述的用途，其中所述癌症是卵巢癌。
26.根据权利要求17所述的用途，其中所述癌症是CTCL。
27.根据权利要求17所述的用途，其中所述癌症是蕈样肉芽肿。
28.根据权利要求17所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌。
29.根据权利要求17所述的用途，其中所述癌症是胶质母细胞瘤。
30.一种试剂盒，其包含PARP抑制剂和CD47阻断剂中的至少一种，以及用于其根据权利要求1-14所述的方法使用的说明书。
31.根据权利要求30所述的试剂盒与放射疗法组合的用途。
32.一种PARP抑制剂和CD47阻断剂用于治疗存在CD47+疾病细胞的受试者的用途。
33.根据权利要求32所述的用途，其中所述PARP抑制剂是PARP-1的抑制剂。
34.根据权利要求32所述的用途，其中所述PARP抑制剂选自由以下组成的组：他拉唑帕利、维利帕利、尼拉帕利、奥拉帕利、鲁卡帕利和伊尼帕利。
35.根据权利要求32-34中任一项所述的用途，其中所述CD47阻断剂是CD47结合SIRPα多肽。
36.根据权利要求35所述的用途，其中所述SIRPα多肽是人SIRPα多肽。
37.根据权利要求36所述的用途，其中所述人SIRPαFc多肽是包含人SIRPα的CD47结合区的Fc融合蛋白。
38.根据权利要求37所述的用途，其中所述Fc融合蛋白包含SEQ ID NO:8的可溶性SIRPα。
39.根据权利要求37所述的用途，其中所述Fc融合蛋白包含SEQ ID NO:9的可溶性SIRPα。
40.根据权利要求35所述的用途，其中所述SIRPαFc多肽包含具有一个或多个选自以下的活性增强氨基酸取代的可溶性SIRPα：L4V/I、V6I/L、A21V、V27I/L、I31T/S/F、E47V/L、K53R、E54Q、H56P/R、S66T/G、K68R、V92I、F94V/L、V63I和F103V。
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