KR20200005662A

KR20200005662A - 암을 치료하기 위한 조합 요법

Info

Publication number: KR20200005662A
Application number: KR1020197037232A
Authority: KR
Inventors: 카이밍 선; 징 유 왕; 제빈 왕
Original assignee: 테사로, 인코포레이티드
Priority date: 2017-05-18
Filing date: 2018-05-18
Publication date: 2020-01-15
Also published as: JP2020520921A; CA3063715A1; CN110913911A; MX2019013755A; US20210008053A1; WO2018213732A1; US11622961B2; AU2021215113A1; IL270720A; MA49144A; EP3624850A1; BR112019024135A2; AU2018270112A1

Abstract

본 발명은 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP) 신호전달을 억제하는 작용제 및 종양 미세환경 내 활성을 조절하는 작용제에 의한 조합 요법을 통해 암(들)을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

암을 치료하기 위한 조합 요법

본 출원은 2017년 5월 18일에 출원된 미국 가출원 번호 62/508,363; 2017년 5월 19일에 출원된 미국 가출원 번호 62/508,481; 및 2017년 10월 27일에 출원된 미국 가출원 번호 62/578,204의 이익을 주장하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

암은 심각한 공중 보건 문제이며, [American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 2016]에 따르면 미국에서 2016년도에만 약 595,690명의 사람이 암으로 사망한 것으로 예측되었다 (http://www.cancer.org/acs/groups/content/@research/ documents/document/acspc-047079.pdf).

(a) 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제하는 제1 작용제; 및 (b) 조절 T 세포 (Treg) 억제성 작용제, 대식세포 억제성 작용제, 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제 또는 그의 조합을 포함하는 제2 작용제를 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

(a) 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제하는 제1 작용제; 및 (b) 조절 T 세포 (Treg) 억제성 작용제, 대식세포 억제성 작용제, 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제 또는 그의 조합을 포함하는 제2 작용제를 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 면역 반응을 증진시키나 또는 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법이 본원에 제공된다. 실시양태에서, 방법은 대상체에서 항종양 반응을 증진시킨다.

(a) 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제하는 제1 작용제; 및 (b) 조절 T 세포 (Treg) 억제성 작용제, 대식세포 억제성 작용제, 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제 또는 그의 조합을 포함하는 제2 작용제를 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법이 본원에 제공된다. 실시양태에서, 방법은 대상체에서 항종양 반응을 유도한다.

일부 실시양태에서, 제1 작용제는 PARP 1 및/또는 2를 억제한다. 일부 실시양태에서, PARP 1 및/또는 2를 억제하는 제1 작용제는 ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, 플루조파립 (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, 모노클로날 항체 B3-LysPE40 접합체, MP 124, 니라파립 (ZEJULA) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, 올라파립 (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, 루카파립 (RUBRACA) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, 심미파립, 탈라조파립 (BMN-673), 벨리파립 (ABT-888), WW 46, 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-4-올, 및 그의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제1 작용제는 소형 유기 또는 무기 분자; 사카린; 올리고사카라이드; 폴리사카라이드; 탄수화물; 펩티드; 단백질; 펩티드 유사체; 펩티드 유도체; 지질; 항체; 항체 단편; 펩티드모방체; 핵산; 핵산 유사체; 핵산 유도체; 생물학적 물질로 만들어진 추출물; 자연 발생 또는 합성 조성물; 금속; 독소; 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 제1 작용제는 소분자이다.

일부 경우에, 제1 작용제는 니라파립, 올라파립, 루카파립, 탈라조파립 및 벨리파립, 또는 그의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 제1 작용제는 니라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체를 포함한다. 일부 예에서, Treg 억제성 작용제는 Treg 세포의 활성, 기능 또는 이동을 억제하거나 감소시킨다. 일부 경우에, Treg 억제성 작용제는 대상체에서 Treg 세포의 집단을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, Treg 억제성 작용제는 대상체에서 Treg 세포의 집단을 실질적으로 제거하거나 없앤다. 일부 실시양태에서, 대식세포 억제성 작용제는 대식세포의 활성, 기능, 또는 이동을 억제하거나 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 대식세포 억제성 작용제는 대상체에서 대식세포의 세포 집단을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 대식세포 억제성 작용제는 대상체에서 대식세포의 세포 집단을 실질적으로 제거하거나 없앤다. 일부 실시양태에서 Treg 세포는 침윤 T 세포이다.

일부 실시양태에서, 대식세포는 종양-연관 대식세포 (TAM)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 항원 특이적 CD4⁺ T 세포 활성을 증진시킨다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 항원 특이적 CD8⁺ T 세포 활성을 증진시킨다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 소형 유기 또는 무기 분자; 사카린; 올리고사카라이드; 폴리사카라이드; 탄수화물; 펩티드; 단백질; 펩티드 유사체; 펩티드 유도체; 지질; 항체; 항체 단편; 펩티드모방체; 핵산; 핵산 유사체; 핵산 유도체; 생물학적 물질로 만들어진 추출물; 자연 발생 또는 합성 조성물; 금속; 독소; 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 투여는 제1 및 제2 작용제를 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여는 제1 및 제2 작용제를 동시에 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여는 제1 작용제를 투여한 후 제2 작용제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 조절 T 세포 (Treg) 제거제, Treg 이동 억제제 작용제, Treg 기능 억제제 작용제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 Treg 억제성 작용제이다. 일부 실시양태에서, Treg 제거제는 시클로포스파미드, 파클리탁셀, 이마티닙, 수니티닙, 소라페닙, 다사티닙, 테모졸로미드, 다클리주맙, 데니류킨 디프티톡스, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Treg 이동 억제제 작용제는 AMD3100, 모가물리주맙, 카수아리닌, 푸코이단, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Treg 기능 억제제 작용제는 항-CTLA4 작용제 (예를 들어, 이필리무맙, 트레멜리무맙), 항-OX40 작용제, 항-GITR 작용제, 아데노신 수용체 길항제 (예를 들어, 카페인, 테오필린, 테오브로민, 및 8-페닐크산틴), P60, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 제2 작용제는 대식세포 동원 억제성 작용제, M2 대식세포 항생존제, M1 대식세포 증진제, M2에서 M1로의 분극화제, 대식세포 활성 억제제 작용제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 대식세포 억제성 작용제이다. 일부 실시양태에서, 대식세포 동원 억제성 작용제는 항-CCL2/CCR2 작용제, 항-IL6 작용제, 항-M-CSFR 작용제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 대식세포 동원 억제성 작용제는 항-M-CSFR 작용제이다. 일부 실시양태에서, 대식세포 동원 억제성 작용제는 트라벡테딘, RS102895, PF-04136309, CNTO888, MLN1202, 실툭시맙, JNJ-28312141, GW2580, IMC-CS4 (LY3022855), 에막투주맙, AMG820, 펙시다르티닙, 리니파닙, OSI-930, CEP-32496, PLX7846, ARRY-382, JNJ-40346527, MCS110, PLX3397, PLX6134, PD-0360324, FPA008, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 대식세포 동원 억제성 작용제는 BLZ945, PLX7846, GW2580, ARRY-382, JNJ-40346527, 에막투주맙, 펙시다르티닙, AMG820, IMC-CS4 (LY3022855), MCS110, PLX3397, PLX6134, PD-0360324 또는 FPA008이다. 일부 실시양태에서, 대식세포 동원 억제성 작용제는 BLZ945이다. 일부 실시양태에서, M2 대식세포 항생존제는 MMP 억제제, 클로드로네이트, 졸레드론산, 디클로로메틸렌 비스포스포네이트, 트라벡테딘, 다사티닙, 레티노산, 약독화 박테리아 (예를 들어, 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium), 리스테리아 모노시토게네스(Listeria monocytogenes), 클라미디아 프시타시(Chlamydia psittaci), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila)), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, M1 대식세포 증진제 또는 M2에서 M1로의 분극화제는 항-CD40 작용제, 항-IL-10R 작용제, CD47 길항제 (예를 들어, Hu5F9-G4, CC-90002, 및 CD47-Fc 융합 단백질 TTI-621), 폴리I:C, LPS, 모노포스포릴 A, 이미퀴모드, R-848, CpG-ODN, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, GM-CSF, IL-12, IL-2, IL-15, Tα1, 이브루티닙, EF-022, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 대식세포 활성 억제성 작용제는 STAT3 억제제, STAT6 억제제, 또는 항종양 약물 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 대식세포 활성 억제성 작용제는 WP1066, 수니티닙, 소라페닙, STA-21, IS3 295, S3I-M2001, AS1517499, 레플루노미드, TMC-264, 히스티딘-풍부 당단백질 (HRG), 구리 킬레이트 (CuNG), 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산 (MDXAA), 바디메잔 (ASA404), 시스플라틴, 실리비닌, 양성자 펌프 억제제 판토프라졸 (PPZ), CNI-1493, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 대식세포 억제제 작용제는 항-IL-1α 작용제 (예를 들어, 실로닉스)이다.

일부 실시양태에서, 제2 작용제는 항-PD-1 작용제, 항-PD-L1 작용제, GITR (글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질) 자극제, 항-CTLA4 작용제, 항-TIM-3 작용제, 항-LAG-3 작용제, 종양 항원 제시를 증진시키는 작용제 (예를 들어, 개인맞춤형 암 백신, 자가 항원 제시 세포, 자가 수지상 세포, 인공 항원 제시 세포), 케모카인 신호전달 작용제, 항-VEGF 작용제, 시토카인 신호 자극제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 작용제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, PDR001, REGN2810 (SAR-439684), BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI0680 (AMP-514), MGA-012, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042, PDR-001, 캄렐리주맙 (HR-301210), BCD-100, AGEN-2034, CS1001, Sym-021, LZM009, KN-035, AB122, 게놀림주맙 (CBT-501), AK 104, GLS-010, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 작용제는 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, LY3300054, BGB-A333, SHR-1316, CK-301, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, GITR 자극제는 DTA-1, mGITRL, pGITRL, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA4 작용제는 이필리무맙, 트레멜리무맙, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 케모카인 신호전달 작용제는 CXCL16, CXCR6 케모카인 수용체 (CD186) 효능제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 작용제는 베바시주맙, 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 포나티닙, 레고라페닙, 카보잔티닙, 반데타닙, 라무시루맙, 렌바티닙, 지브-아플리베르셉트, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 시토카인 신호 자극제는 인터류킨 또는 인터페론이다. 일부 실시양태에서, 인터류킨은 IL-2, IL-1, IL-7, IL-15, IL-12, IL-18, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 인터페론은 IFN 알파이다.

일부 실시양태에서, 제2 작용제는 플라보노이드 (예를 들어, 플라보노이드 글리코시드), 리도카인, 라모트리진, 술파메톡사졸, 페니토인, 카르바마제핀, 술파메톡사졸, 페니토인, 알로퓨리놀, 파라세타몰, 메피바카인, p-페닐렌디아민, 시프로플록사신 및 목시플록사신으로 이루어진 군으로부터 선택된 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 난소암, 유방암, 자궁경부암, 자궁내막암, 전립선암, 고환암, 췌장암, 식도암, 두경부암, 위암, 방광암, 폐암, 골암, 결장암, 직장암, 갑상선암, 뇌 및 중추 신경계암, 교모세포종, 신경모세포종, 신경내분비암, 횡문근양암, 각화극세포종, 표피양 암종, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암, 간암, 신장암, 골수종, 림프종, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 투여는 제1 작용제를 포함하는 캡슐을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 제1 작용제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제는 락토스 1수화물, 스테아르산마그네슘, 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 또는 제2 작용제의 치료 유효량이 투여된다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 제3 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제3 작용제는 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제, 항혈관신생제, 화학요법제, 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제는 항-PD-1 작용제, 항-PD-L1 작용제, 항-CTLA4 작용제, 항-TIM-3 작용제, 또는 항-LAG-3 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항혈관신생제는 TNP-470, 혈소판 인자 4, 트롬보스폰딘-1, 메탈로프로테아제의 조직 억제제 (TIMP1 및 TIMP2), 프로락틴, 안지오스타틴, 엔도스타틴, bFGF 가용성 수용체, 형질전환 성장 인자 베타, 인터페론 알파, 가용성 KDR 및 FLT-1 수용체, 태반 프로리페린-관련 단백질, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 화학요법제는 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, bcg, 비칼루타미드, 블레오마이신, 부세렐린, 부술판, 캄프토테신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 콜키신, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 디에네스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 겜시타빈, 게니스테인, 고세렐린, 히드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 이로노테칸, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 수라민, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 디클로라이드, 토포테칸, 트라스투주맙, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

(a) 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제하는 제1 작용제; 및 (b) 조절 T 세포 (Treg) 억제성 작용제, 대식세포 억제성 작용제, 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제 또는 그의 조합을 포함하는 제2 작용제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.

일부 실시양태에서, 제1 작용제는 PARP 1 및/또는 2를 억제하는 작용제이다. 일부 실시양태에서, PARP 1 및/또는 2를 억제하는 제1 작용제는 ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, 플루조파립 (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, 모노클로날 항체 B3-LysPE40 접합체, MP 124, 니라파립 (ZEJULA) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, 올라파립 (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, 루카파립 (RUBRACA) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, 심미파립, 탈라조파립 (BMN-673), 벨리파립 (ABT-888), WW 46, 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-4-올, 및 그의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제1 작용제는 소형 유기 또는 무기 분자; 사카린; 올리고사카라이드; 폴리사카라이드; 탄수화물; 펩티드; 단백질; 펩티드 유사체; 펩티드 유도체; 지질; 항체; 항체 단편; 펩티드모방체; 핵산; 핵산 유사체; 핵산 유도체; 생물학적 물질로 만들어진 추출물; 자연 발생 또는 합성 조성물; 금속; 독소; 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 제1 작용제는 소분자이다. 일부 경우에, 제1 작용제는 니라파립, 올라파립, 루카파립, 탈라조파립 및 벨리파립, 또는 그의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 제1 작용제는 니라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체를 포함한다.

일부 예에서, Treg 억제성 작용제는 Treg 세포의 활성, 기능 또는 이동을 억제하거나 감소시킨다. 일부 경우에, Treg 억제성 작용제는 대상체에서 Treg 세포의 집단을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, Treg 억제성 작용제는 대상체에서 Treg 세포의 집단을 실질적으로 제거하거나 없앤다. 일부 실시양태에서, 대식세포 억제성 작용제는 대식세포의 활성, 기능, 또는 이동을 억제하거나 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 대식세포 억제성 작용제는 대상체에서 대식세포의 세포 집단을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 대식세포 억제성 작용제는 대상체에서 대식세포의 세포 집단을 실질적으로 제거하거나 없앤다. 일부 실시양태에서 Treg 세포는 침윤 T 세포이다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 대상체에게 투여되고, 투여는 제1 및 제2 작용제를 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여는 제1 및 제2 작용제를 동시에 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여는 제1 작용제를 투여한 후 제2 작용제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 조절 T 세포 (Treg) 제거제, Treg 이동 억제제 작용제, Treg 기능 억제제 작용제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 Treg 억제성 작용제이다. 일부 실시양태에서, Treg 제거제는 시클로포스파미드, 파클리탁셀, 이마티닙, 수니티닙, 소라페닙, 다사티닙, 테모졸로미드, 다클리주맙, 데니류킨 디프티톡스, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Treg 이동 억제제 작용제는 AMD3100, 모가물리주맙, 카수아리닌, 푸코이단, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Treg 기능 억제제 작용제는 항-CTLA4 작용제 (예를 들어, 이필리무맙, 트레멜리무맙), 항-OX40 작용제, 항-GITR 작용제, 아데노신 수용체 길항제 (예를 들어, 카페인, 테오필린, 테오브로민, 및 8-페닐크산틴), P60, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 제2 작용제는 대식세포 동원 억제성 작용제, M2 대식세포 항생존제, M1 대식세포 증진제, M2에서 M1로의 분극화제, 대식세포 활성 억제제 작용제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 대식세포 억제성 작용제이다. 일부 실시양태에서, 대식세포 동원 억제성 작용제는 항-CCL2/CCR2 작용제, 항-IL6 작용제, 항-M-CSFR 작용제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 대식세포 동원 억제성 작용제는 항-M-CSFR 작용제이다. 일부 실시양태에서, 대식세포 동원 억제성 작용제는 트라벡테딘, RS102895, PF-04136309, CNTO888, MLN1202, 실툭시맙, JNJ-28312141, GW2580, IMC-CS4 (LY3022855), 에막투주맙, AMG820, 펙시다르티닙, 리니파닙, OSI-930, CEP-32496, PLX7846, ARRY-382, JNJ-40346527, MCS110, PLX3397, PLX6134, PD-0360324, FPA008, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 대식세포 동원 억제성 작용제는 BLZ945, PLX7846, GW2580, ARRY-382, JNJ-40346527, 에막투주맙, 펙시다르티닙, AMG820, IMC-CS4 (LY3022855), MCS110, PLX3397, PLX6134, PD-0360324 또는 FPA008이다. 일부 실시양태에서, 대식세포 동원 억제성 작용제는 BLZ945이다. 일부 실시양태에서, M2 대식세포 항생존제는 MMP 억제제, 클로드로네이트, 졸레드론산, 디클로로메틸렌 비스포스포네이트, 트라벡테딘, 다사티닙, 레티노산, 약독화 박테리아 (예를 들어, 시겔라 플렉스네리, 살모넬라 티피무리움, 리스테리아 모노시토게네스, 클라미디아 프시타시, 레지오넬라 뉴모필라), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 제2 작용제는 플라보노이드 (예를 들어, 플라보노이드 글리코시드), 리도카인, 라모트리진, 술파메톡사졸, 페니토인, 카르바마제핀, 술파메톡사졸, 페니토인, 알로퓨리놀, 파라세타몰, 메피바카인, p-페닐렌디아민, 시프로플록사신 및 목시플록사신으로 이루어진 군으로부터 선택된 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제이다.

일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 난소암, 유방암, 자궁경부암, 자궁내막암, 전립선암, 고환암, 췌장암, 식도암, 두경부암, 위암, 방광암, 폐암, 골암, 결장암, 직장암, 갑상선암, 뇌 및 중추 신경계암, 교모세포종, 신경모세포종, 신경내분비암, 횡문근양암, 각화극세포종, 표피양 암종, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암, 간암, 신장암, 골수종, 림프종, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물이 대상체에게 투여되고, 투여는 제1 작용제를 포함하는 캡슐을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 제1 작용제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제는 락토스 1수화물, 스테아르산마그네슘, 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 또는 제2 작용제의 치료 유효량이 투여된다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 제3 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제3 작용제는 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제, 항혈관신생제, 화학요법제, 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제는 항-PD-1 작용제, 항-PD-L1 작용제, 항-CTLA4 작용제, 항-TIM-3 작용제, 또는 항-LAG-3 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항혈관신생제는 TNP-470, 혈소판 인자 4, 트롬보스폰딘-1, 메탈로프로테아제의 조직 억제제 (TIMP1 및 TIMP2), 프로락틴, 안지오스타틴, 엔도스타틴, bFGF 가용성 수용체, 형질전환 성장 인자 베타, 인터페론 알파, 가용성 KDR 및 FLT-1 수용체, 태반 프로리페린-관련 단백질, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 개시내용은 종양 미세환경 내 활성 (예를 들어, T 세포의 활성 및/또는 종양 환경으로의 T 세포의 침윤)을 조절하는 작용제 및 PARP를 억제하는 작용제를 사용한 조합 요법이 특정 암을 치료하는데 유용하다는 인식을 포괄한다.

일부 실시양태에서, PARP 억제제는 종양 미세환경에서 T 세포의 침윤을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, PARP 억제제는 종양 미세환경에서 CD4⁺ T 세포의 침윤을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, PARP 억제제는 종양 미세환경에서 CD8⁺ T 세포의 침윤을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, PARP 억제제는 종양 미세환경에서 CD4⁺ 및 CD8⁺ T 세포의 침윤을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, PARP 억제제는 종양 미세환경에서 대식세포의 침윤을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, PARP 억제제는 종양 미세환경으로의 Treg 세포의 침윤을 증가시킨다.

일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제는 PARP-1 및/또는 PARP-2를 억제하는 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제는 ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, 플루조파립 (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, 모노클로날 항체 B3-LysPE40 접합체, MP 124, 니라파립 (ZEJULA) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, 올라파립 (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, 루카파립 (RUBRACA) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, 심미파립, 탈라조파립 (BMN-673), 벨리파립 (ABT-888), WW 46, 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-4-올, 및 그의 염 또는 유도체를 포함한다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제는 ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, 플루조파립 (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, 모노클로날 항체 B3-LysPE40 접합체, MP 124, 니라파립 (ZEJULA) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, 올라파립 (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, 루카파립 (RUBRACA) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, 심미파립, 탈라조파립 (BMN-673), 벨리파립 (ABT-888), WW 46, 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-4-올, 및 그의 염 또는 유도체로부터 선택된 2종 이상의 작용제의 조합물이다. 일부 실시양태에서, 부분을 억제하는 작용제는 니라파립, 올라파립, 루카파립, 탈라조파립, 벨라파립, 또는 그의 임의의 조합물이거나 또는 이들을 포함한다. 일부 특정 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제는 경구 활성 PARP 억제제인 니라파립 ((3S)-3-[4-{7-(아미노카르보닐)-2H-인다졸-2-일}페닐]피페리딘)이다.

일부 특정 실시양태에서, T 세포 활성을 조절하는 작용제는 니라파립을 사용한 치료를 제공받고 있거나, 제공받았거나, 또는 제공받을 환자에게 투여된다. 일부 특정 실시양태에서, 니라파립은 T 세포 활성을 조절하는 작용제를 사용한 치료를 제공받고 있거나, 제공받았거나, 또는 제공받을 환자에게 투여된다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조합 요법을 사용한 치료를 위한 암은 흑색종, 신세포 암종, 폐암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 담낭암, 후두암, 간암, 갑상선암, 위암, 타액선암, 식도암, 두경부의 편평 세포 암종, 난소암, 전립선암, 췌장암, 또는 메르켈 세포 암종을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 환자 또는 환자의 집단은 혈액암을 갖는다.

일부 실시양태에서, 방법은 T 세포 활성을 조절하는 요법 및 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제하는 요법 ("항-PARP 요법") 중 하나 또는 둘 다를 대상체에게 투여하여 대상체가 둘 다의 요법에 의한 치료를 받도록 하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, T 세포 활성을 조절하는 작용제는 종양 미세환경에서 항원-특이적 세포의 활성을 증진시키는 작용제이다. 일부 실시양태에서, T 세포 활성을 조절하는 작용제는 종양 미세환경에서 CD8⁺ T 세포의 활성을 증진시키는 작용제이다. 일부 실시양태에서, T 세포 활성을 조절하는 작용제는 종양 미세환경에서 CD4⁺ T 세포의 활성을 증진시키는 작용제이다. 일부 실시양태에서, 종양 환경에서 T 세포 (예를 들어, CD4⁺ 및/또는 CD8⁺ T 세포)의 활성을 조절하는 것은 개별 T 세포의 항종양 활성을 상향조절하거나, T 세포의 증식 속도를 증가시키거나, 또는 T 세포의 종양 미세환경으로의 동원을 증진시키는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 작용제를 이를 조절한다. 일부 실시양태에서, T 세포 활성을 증진시키는 작용제는 대식세포 동원을 차단하는 작용제이다. 일부 실시양태에서, T 세포 활성을 조절하는 작용제는 M2 대식세포의 동원을 차단하는 작용제이다. 일부 실시양태에서, T 세포 활성을 조절하는 작용제는 Treg 세포 동원을 차단하는 작용제이다.

일부 실시양태에서, T 세포 활성을 조절하는 작용제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드 (예를 들어, 항체), 탄수화물, 지질, 금속, 세포, 세포 제제, 또는 독소이다. 일부 실시양태에서, T 세포 활성을 조절하는 작용제는 항체 작용제이다. 항체 작용제는 특이적 결합을 부여하기에 충분한 이뮤노글로불린 구조적 요소를 포함하는 임의의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함할 수 있다. 예시적인 항체 작용제는 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 항체 단편, 예컨대 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, Fd' 단편, Fd 단편, 및 단리된 CDR 또는 그의 세트; 단일쇄 Fv; 폴리펩티드-Fc 융합체; 단일 도메인 항체 (예를 들어, 상어 단일 도메인 항체, 예컨대 IgNAR 또는 그의 단편); 낙타류 항체; 마스킹된 항체 (예를 들어, 프로바디즈(Probodies)®); 소형 모듈 면역제약 (Small Modular ImmunoPharmaceuticals, "SMIPs™"); 단일쇄 또는 탠덤 디아바디 (TandAb)®; VHH; 안티칼린스(Anticalins)®; 나노바디즈(Nanobodies)® 미니바디; BiTE®; 안키린 반복 단백질 또는 DARPINs®; 아비머즈(Avimers)®; DART; TCR-유사 항체; 아드넥틴즈(Adnectins)®; 아필린즈(Affilins)®; 트랜스-바디즈(Trans-bodies)®; 아피바디즈(Affibodies)®; 트리머엑스(TrimerX)®; 마이크로프로테인즈(MicroProteins); 피노머스(Fynomers)®, 센티린스(Centyrins)®; 및 칼비터(KALBITOR)®를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, 항-PARP 요법은 PARP를 억제하는 작용제의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드 (예를 들어, 항체), 탄수화물, 지질, 금속 또는 독소이다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제는 소분자이다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제는 ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, 플루조파립 (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, 모노클로날 항체 B3-LysPE40 접합체, MP 124, 니라파립 (ZEJULA) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, 올라파립 (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, 루카파립 (RUBRACA) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, 심미파립, 탈라조파립 (BMN-673), 벨리파립 (ABT-888), WW 46, 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-4-올, 및 그의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제는 니라파립, 올라파립, 루카파립, 탈라조파립, 및 벨리파립, 또는 그의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제 니라파립 또는 그의 염 또는 유도체이다.

일부 실시양태에서, T 세포 활성을 조절하는 작용제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드 (예를 들어, 항체), 탄수화물, 지질, 금속, 세포, 세포 제제, 또는 독소이다. 일부 실시양태에서, T 세포 활성을 조절하는 작용제는 항-PD-1 항체 작용제이다. 일부 실시양태에서, T 세포 활성을 증진시키는 작용제는 BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI-0680, MGA-012, 니볼루맙, PDR001, 펨브롤리주맙, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042 및 그의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-PD-1 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙 또는 그의 유도체이다.

도 1a는 비히클 또는 니라파립 처리 시 Apc^Min/J 이형접합 배경으로부터 개발된 종양 샘플에 대한 대표적인 CD4 IHC 염색을 도시한다.
도 1b는 비히클 또는 니라파립 처리된 마우스에서 CD4 양성 세포 수를 보여주는 CD4 IHC 염색 영상의 정량화를 도시한다.
도 2a는 비히클 또는 니라파립 처리시 Apc^Min/J 이형접합 배경으로부터 개발된 종양 샘플에 대한 CD8 IHC 염색을 도시한다.
도 2b는 비히클 또는 니라파립 처리된 마우스에서 CD8 양성 세포 수를 보여주는 CD8 IHC 염색 영상의 정량화를 도시한다.
도 3a는 비히클 또는 니라파립 처리시 Apc^Min/J 이형접합 배경으로부터 개발된 종양 샘플에 대한 Foxp3 IHC 염색을 도시한다.
도 3b는 비히클 또는 니라파립 처리된 마우스에서 Foxp3 양성 세포 수를 보여주는 Foxp3 IHC 염색 영상의 정량화를 도시한다.
도 4a는 비히클 또는 니라파립 처리시 Apc^Min/J 이형접합 배경으로부터 개발된 종양 샘플에 대한 Iba1 IHC 염색을 도시한다.
도 4b는 비히클 또는 니라파립 처리된 마우스에서 Iba1 양성 세포 수를 보여주는 Iba1 IHC 염색 영상의 정량화를 도시한다.
도 5a는 유동 세포측정법에 의해 평가된 바와 같은, 대조군 또는 니라파립 처리된 마우스에서의 총 CD3 집단 중 Ki67-양성 CD4 및 CD8 양성 세포의 백분율을 도시한다.
도 5b는 니라파립 또는 대조군으로 처리된 MDA-MB-436 huNOG-EXL 마우스에서의 종양 부피를 도시한다.
도 6a는 니라파립, BLZ945, 니라파립 및 BLZ945, 또는 대조군으로 처리된 MDA-MB-436 huNOG-EXL 마우스에서의 종양 부피를 도시한다.
도 6b는 니라파립, BLZ945, 니라파립 및 BLZ945, 또는 대조군으로 처리된 MDA-MB-436 huNOG-EXL 마우스에서의 제26일의 종양 부피를 도시한다.

정의

본원에 사용된 바와 같이, 명세서에서 및 청구항에서의 단수형은 명백히 모순되지 않는다면 복수 지시대상을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 한 그룹의 1개 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구항 또는 기재는, 모순되게 기재되지 않는다면 또는 문맥상 명백하지 않는다면 1개, 1개 초과 또는 모든 그룹 구성원이 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 이용되거나 또는 달리 그와 관련이 있는 경우를 충족시키는 것으로 고려된다. 본 발명은 정확하게 그룹의 1개의 구성원이 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 이용되거나 또는 달리 그와 관련이 있는 실시양태를 포함한다. 본 발명은 또한 1개 초과의 또는 전체 그룹 구성원이 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나 또는 달리 그와 관련이 있는 실시양태를 포함한다. 추가로, 본 발명이 모든 변이, 조합 및 치환을 포괄함을 이해해야 하며, 달리 나타내지 않는다면 또는 모순 또는 불일치가 발생할 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하지 않는다면, 열거된 청구항 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 항목, 설명 용어 등이 동일한 기본 청구항 (또는 관련된 임의의 다른 청구항)을 인용하는 또 다른 청구항에 도입된다. 요소가 목록으로 제시된 경우 (예를 들어, 마쿠시 그룹 또는 유사한 형식), 상기 요소의 각각의 하위 그룹 또한 개시되며, 임의의 요소(들)이 상기 그룹으로부터 제거될 수 있음을 이해해야 한다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 측면이 특정한 요소, 특색 등을 포함하는 것으로 언급되는 경우, 본 발명의 특정한 실시양태 또는 본 발명의 측면이 이러한 요소, 특색 등으로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진다는 것을 이해해야 한다. 명료함을 위해, 이들 실시양태가 모든 경우에 본원에서 너무 많은 단어로 구체적으로 기재되지는 않았다. 또한, 특정한 배제가 명세서에서 인용되었는지 여부와 무관하게, 본 발명의 임의의 실시양태 또는 측면이 청구항으로부터 명시적으로 배제될 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명의 배경을 설명하고 그의 실시와 관련된 추가의 상세한 내용을 제공하기 위해 본원에서 언급된 공개, 웹사이트 및 다른 참고 자료는 본원에 참조로 포함된다.

본원에 사용된 용어 "투여"는 전형적으로 대상체 또는 시스템에 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 대상체, 예를 들어 인간 대상체에게 투여하기 위해 적절한 상황에서 이용될 수 있는 다양한 경로를 알고 있을 것이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 투여는 안구, 경구, 비경구, 국소 등일 수 있다. 일부 특정한 실시양태에서, 투여는 기관지 (예를 들어, 기관지 점적주입에 의해), 협측, 피부 (예를 들어, 피부, 피부내, 피부간, 경피 등으로 국소 투여 중 하나 이상일 수 있거나 또는 그를 포함할 수 있음), 장관, 동맥내, 피부내, 위내, 척수내, 근육내, 비내, 복강내, 경막내, 정맥내, 심실내, 특정한 기관 내로 (예를 들어, 간내), 점막, 비측, 경구, 직장, 피하, 설하, 국소적, 기관 (예를 들어, 기관내 점적주입에 의해), 질, 유리체 등일 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 간헐적인 투여 (예를 들어, 시간상 분리된 복수의 용량) 및/또는 주기적인 투여 (예를 들어, 공통된 기간에 의해 분리된 개별 용량)를 수반할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 적어도 선택된 기간 동안 연속적인 투여 (예를 들어, 관류)를 수반할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "투여 형태" 또는 "단위 투여 형태"는 대상체에게 투여하기 위한 활성 작용제 (예를 들어, 치료제 또는 진단제)의 물리적으로 구별된 단위를 지칭한다. 전형적으로, 이러한 각각의 단위는 예정된 양의 활성 작용제를 함유한다. 일부 실시양태에서, 이러한 양은 관련 집단에 (예를 들어, 치료 요법에 의해) 투여될 때 원하는 또는 유익한 결과와 상관관계가 있는 것으로 결정된 요법에 따라 투여하기에 적절한 단위 투여량 (또는 그의 전체 분획)이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정한 대상체에게 투여되는 치료적 조성물 또는 작용제의 총량이 1명 이상의 담당의에 의해 결정되고, 다중 투여 형태의 투여를 수반할 수 있음을 이해한다.

본원에 사용된 용어 "요법"은 개별적으로 대상체에게 투여되는, 전형적으로 하나 이상의 기간에 의해 분리된 단위 용량의 세트 (전형적으로 1개 초과)를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 주어진 치료제는 하나 이상의 용량을 수반할 수 있는 요법에 따라 투여된다. 일부 실시양태에서, 요법은 복수의 용량을 포함하며, 이들 각각은 다른 용량과 시간적으로 분리된다. 일부 실시양태에서, 개별 용량은 동일한 길이의 시간에 의해 서로 분리되고; 일부 실시양태에서, 요법은 복수의 용량을 포함하고, 여기서 상기 용량은 상이한 길이의 시간에 의해 분리된다. 일부 실시양태에서, 요법은 동일한 양의 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 상이한 양의 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 적어도 하나의 용량을 포함하고, 여기서 상기 용량은 1 단위 용량의 치료제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 적어도 하나의 용량을 포함하고, 여기서 상기 용량은 2 이상의 단위 용량의 치료제를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "환자", "대상체" 또는 "시험 대상체"는 제공되는 본원에 기재된 화합물 또는 화합물들이 예를 들어, 실험, 진단, 예방 및/또는 치료 목적을 위해 본 발명에 따라 투여되는, 인간 또는 비-인간을 포함한 임의의 유기체를 지칭한다. 전형적 대상체는 동물 (예를 들어, 포유동물 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 사슴, 비-인간 영장류, 및 인간; 곤충; 벌레; 조류; 파충류; 양서류 등)을 포함한다. 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 질환, 장애 및/또는 상태 (예를 들어, 암)로 고통받고 있고/거나 그에 걸리기 쉬울 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 암으로 진단된 적이 있는 인간이다. 일부 실시양태에서, 환자는 1종 이상의 여성 생식 기관을 갖는 인간이다.

용어 "암"은 고형 종양 및 혈액 악성종양 둘 다를 포함한다. 암은 부인과 암, 난소암, 난관암, 복막암, 유방암, 자궁경부암, 자궁내막암, 전립선암, 고환암, 췌장암, 식도암, 두경부암, 위암, 방광암, 폐암 (예를 들어, 선암종, NSCLC 및 SCLC), 골암 (예를 들어, 골육종), 결장암, 직장암, 갑상선암, 뇌 및 중추 신경계암, 교모세포종, 신경모세포종, 신경내분비암, 횡문근양암, 각화극세포종, 표피양 암종, 정상피종, 흑색종, 육종 (예를 들어, 지방육종), 방광암, 간암 (예를 들어, 간세포성 암종), 신장암 (예를 들어, 신세포 암종), 골수성 장애 (예를 들어, AML, CML, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병), 및 림프성 장애 (예를 들어, 백혈병, 다발성 골수종, 외투 세포 림프종, ALL, CLL, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 암은 난소암, 유방암, 자궁경부암, 자궁내막암, 전립선암, 고환암, 췌장암, 식도암, 두경부암, 위암, 방광암, 폐암, 골암, 결장암, 직장암, 갑상선암, 뇌 및 중추 신경계암, 교모세포종, 신경모세포종, 신경내분비암, 횡문근양암, 각화극세포종, 표피양 암종, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암, 간암, 신장암, 골수종, 림프종, 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

제약 조성물에서와 같이, 용어 "조성물"은 니라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 다형체, 입체이성질체 또는 그의 혼합물, 뿐만 아니라, 일부 실시양태에서, 니라파립과 조합된 1종 이상의 추가의 제약 활성 성분을 포함하는 약물 제품을 포괄하는 것으로 의도된다. 조성물은 또한 1종 이상의 불활성 성분(들) (예를 들어, 제약상 허용되는 부형제)을 포함할 수 있다. 이러한 제약 조성물은 "제제" 및 "투여 형태"와 동의어이다. 본 발명의 제약 조성물은 과립, 정제 (단일층 정제, 다층 정제, 미니 정제, 생체접착성 정제, 캐플릿, 매트릭스 정제, 정제 내 정제, 점막접착성 정제, 변형 방출 정제, 경구 붕해 정제, 펄스형 방출 정제, 시한성 방출 정제, 지연 방출, 제어 방출, 연장 방출 및 지속 방출 정제), 캡슐 (경질 및 연질 또는 액체 충전 연질 젤라틴 캡슐), 환제, 트로키, 사쉐, 분말, 마이크로캡슐, 미니정제, 캡슐 및 마이크로구체 내 정제, 매트릭스 조성물 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 캡슐을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경질 젤라틴 캡슐 또는 HPMC 기재 캡슐을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경질 젤라틴 캡슐을 지칭한다.

"희석제"는 조성물의 벌크를 증가시켜 압축을 용이하게 하거나 또는 캡슐 충전용 균질 블렌드를 위한 충분한 벌크를 생성한다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 락토스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 덱스트로스, 미세결정질 셀룰로스 예컨대 아비셀(Avicel)®; 이염기성 인산칼슘, 인산이칼슘 2수화물; 인산삼칼슘, 인산칼슘; 무수 락토스, 분무-건조된 락토스; 예비젤라틴화 전분, 압축 당, 예컨대 디-팩(Di-Pac)® (암스타(Amstar)); 만니톨, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 수크로스계 희석제, 분당; 일염기성 황산칼슘 1수화물, 황산칼슘 2수화물; 락트산칼슘 3수화물, 덱스트레이트; 가수분해된 곡류 고체, 아밀로스; 분말화 셀룰로스, 탄산칼슘; 글리신, 카올린; 만니톨, 염화나트륨; 이노시톨, 벤토나이트 등을 포함한다. 1종 이상의 희석제의 조합이 또한 사용될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 목적하는 효과를 생성하기 위해 투여되는 1종 이상의 치료제 (예를 들어, 1종 이상의 추가의 제약 활성 성분과 조합된 니라파립)의 양을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상기 용어는 요법에 따라 질환, 장애 및/또는 상태로 고통받거나 또는 그에 걸리기 쉬운 집단에게 투여될 때 질환, 장애 및/또는 상태를 치료하기에 충분한 양을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 질환, 장애 및/또는 상태의 하나 이상 증상의 발병률 및/또는 중증도를 감소시키고/거나, 그의 개시를 지연시키는 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 용어 "치료 유효량"이 실제로 특정한 개체에서 성공적인 치료를 달성하는 것을 필요로 하지 않는다는 것을 이해할 것이다. 오히려, 치료 유효량은 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여될 때 유의한 수의 대상체에서 특정한 원하는 약리학적 반응을 제공하는 그러한 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량에 대한 기준은 하나 이상의 특정한 조직 (예를 들어, 질환, 장애 또는 상태가 발병한 조직) 또는 유체 (예를 들어, 혈액, 타액, 혈청, 땀, 눈물, 소변 등)에서 측정되는 양을 기준으로 할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 일부 실시양태에서, 특정한 작용제 또는 요법의 치료 유효량이 단일 용량으로 제제화되고/거나 투여될 수 있음을 이해할 것이다. 일부 실시양태에서, 치료상 유효한 작용제는 예를 들어 요법의 일부로서 복수의 용량으로 제제화되고/거나 투여될 수 있다.

용어 "증진시키다" 또는 "증진시키는"은 본원에 기재된 조성물의 목적하는 효과의 효력 또는 지속기간의 증가 또는 연장, 또는 치료제 또는 치료제들의 투여의 결과인 임의의 유해 증상학의 감소를 지칭한다. 따라서, 본원에 개시된 니라파립의 효과를 증진시키는 것과 관련하여, 용어 "증진시키는"은 본원에 개시된 니라파립과 조합되어 사용되는 다른 치료제의 효과를 효력 또는 지속기간의 면에서 증가 또는 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에 사용된 "증진-유효량"은 목적하는 시스템에서 또 다른 치료제 또는 니라파립의 효과를 증진시키기에 충분한 니라파립 또는 다른 치료제의 양을 지칭한다. 환자에서 사용될 때, 이러한 사용에 효과적인 양은 질환, 장애 또는 상태의 중증도 및 경과, 선행 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료하는 의사의 판단에 따라 좌우될 것이다.

용어 "부형제"는 약리적으로 불활성인 성분 예컨대 희석제, 윤활제, 계면활성제, 담체 등을 의미한다. 제약 조성물 제조에서 유용한 부형제는 일반적으로 안전하고, 비-독성이고, 인간 제약 용도에 허용된다. 부형제에 대한 언급은 1종 및 1종 초과의 이러한 부형제 둘 다를 포함한다. 공동-가공된 부형제도 또한 본 발명의 범주 하에 포괄된다.

"충전 작용제" 또는 "충전제"는 락토스, 락토스 1수화물, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 예비젤라틴화 전분, 수크로스, 크실리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 화합물을 포함한다.

"윤활제" 및 "활택제"는 물질의 부착 또는 마찰을 방지, 감소 또는 억제하는 화합물이다. 예시적인 윤활제는 예를 들어 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 수산화칼슘, 활석, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 탄화수소 예컨대 미네랄 오일 또는 수소화 식물성 오일 예컨대 수소화 대두 오일 (스테로텍스(Sterotex)®), 고급 지방산 및 그의 알칼리-금속 및 알칼리 토금속 염, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아르산, 스테아르산나트륨, 글리세롤, 활석, 왁스, 스테아로웨트(Stearowet)®, 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG-4000) 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜 예컨대 카르보왁스(Carbowax)™, 올레산나트륨, 벤조산나트륨, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 또는 소듐 라우릴 술페이트, 콜로이드성 실리카 예컨대 실로이드(Syloid)™, 캅-오-실(Cab-O-Sil)®, 전분 예컨대 옥수수 전분, 실리콘 오일, 계면활성제 등을 포함한다.

본원에 사용된 "CA-125"는 암 항원 125를 의미한다. CA-125 시험을 이용하여 환자의 혈액에서 단백질 CA-125의 양을 측정한다. CA-125 시험을 이용하여 무진행 생존의 연장을 평가하는 것을 비롯하여 이를 이용하여 치료하는 동안에 및 이후에 특정한 암을 모니터링할 수 있다. 일부 경우에, CA-125 시험을 이용하여 질환의 위험이 매우 높은 여성에서 난소암의 초기 징후를 관찰할 수 있다.

본원에 사용된 "화학요법제"는 암 세포의 증식, 성장, 수명 및/또는 전이 활성을 억제하는 화학적 작용제를 지칭한다. 화학요법제의 예는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시톡산(CYTOXAN)® 시클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민 (예를 들어, 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민); 아세토게닌; 델타-9-테트라히드로칸나비놀 (예를 들어, 드로나비놀, 마리놀(MARINOL)®); 베타-라파콘; 라파콜; 콜키신; 베툴린산; 캄프포테신 (예컨대, 합성 유사체 토포테칸 (하이캄틴(HYCAMTIN)®), CPT-11 (이리노테칸, 캄프토사르(CAMPTOSAR)®), 아세틸캄프포테신, 스코폴렉틴, 및 9-아미노캄프포테신); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 포도필로톡신; 포도필린산; 테니포시드; 크립토피신 (특히, 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신); 디네미신, 예컨대 디네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모미시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)® 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산 갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체 (제이에이치에스 내츄럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 오리건주 유진); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (예를 들어, T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신 (엘디신(ELDISINE)®, 필데신(FILDESIN)®); 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁산, 예를 들어 탁솔(TAXOL)® 파클리탁셀 (브리스톨-마이어스 스큅 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 뉴저지주 프린스톤), 아브락산(ABRAXANE)™ 파클리탁셀의 크레모포르-무함유, 알부민-조작된 나노입자 제제 (아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners), 일리노이주 샤움버그), 및 탁소테레(TAXOTERE)® 도세탁셀 (롱-프랑 로러(Rhone-Poulenc Rorer), 프랑스 안토니); 클로란부실; 겜시타빈 (겜자르(GEMZAR)®); 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴 (벨반(VELBAN)®); 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴 (온코빈(ONCOVIN)®); 옥살리플라틴; 류코보빈; 비노렐빈 (나벨빈(NAVELBINE)®); 노반트론; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체; 뿐만 아니라 상기 중 2종 이상의 조합물, 예컨대 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니솔론의 조합된 요법의 약어), 및 폴폭스 (5-FU 및 류코보빈과 조합된 옥살리플라틴 (엘록사틴(ELOXATIN)™)에 의한 치료 요법에 대한 약어)를 포함한다.

또한 이 정의에는 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 또는 억제하기 위해 작용하는 항-호르몬성 작용제, 예컨대 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM), 예를 들어 타목시펜 (예컨대, 놀바덱스(NOLVADEX)® 타목시펜), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 파레스톤(FARESTON)® 토레미펜; 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예를 들어 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메가세(MEGASE)® 메게스트롤 아세테이트, 아로마신(AROMASIN)® 엑세메스탄, 포르메스타니, 파드로졸, 리비소르(RIVISOR)® 보로졸, 페마라(FEMARA)® 레트로졸, 및 아리미덱스(ARIMIDEX)® 아나스트로졸; 및 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 이상 세포 증식에 연루된 신호전달 경로에서의 유전자 발현을 억제하는 것들, 예를 들어 PKC-알파, Raf, H-Ras, 및 표피 성장 인자 수용체 (EGF-R); 백신, 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들어 알로벡틴(ALLOVECTIN)® 백신, 류벡틴(LEUVECTIN)® 백신, 및 박시드(VAXID)® 백신; 프로류킨(PROLEUKIN)® rIL-2; 루르토테칸(LURTOTECAN)® 토포이소머라제 1 억제제; 아바렐릭스(ABARELIX)® rmRH; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체가 포함된다.

또한, 이 정의에는 대사물과 구조적으로 유사하지만, 생산 방식으로 신체에 의해 사용될 수 없는 "항대사물 화학요법제"가 포함된다. 여러 항대사물 화학요법제는 핵산, RNA 및 DNA의 생산을 간섭한다. 항대사물 화학요법제의 예는 겜시타빈 (겜자르®), 5-플루오로우라실 (5-FU), 카페시타빈 (젤로다™), 6-메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 6-티오구아닌, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 아라비노실시토신 ARA-C 시타라빈 (시토사르-유(CYTOSAR-U)®), 다카르바진 (DTIC-DOMED), 아조시토신, 데옥시시토신, 피리드미덴, 플루다라빈 (플루다라(FLUDARA)®), 클라드라빈, 2-데옥시-D-글루코스 등이 포함한다. 일부 실시양태에서, 항대사물 화학요법제는 겜시타빈이다. 겜시타빈 HCl은 일라이 릴리(Eli Lilly)에 의해 상표명 겜자르®로 판매된다.

또한, 이 정의에는 분자의 필수 부분으로서 백금을 함유하는 유기 화합물을 포함하는 "백금-기반 화학요법제"가 포함된다. 일부 실시양태에서, 화학요법제는 백금 작용제이다. 이러한 일부 실시양태에서, 백금 작용제는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴 또는 사트라플라틴으로부터 선택된다.

본원에 사용된 용어 "치료" (또는 "치료하다" 또는 "치료하는")는 특정한 질환, 장애 및/또는 상태의 하나 이상의 증상, 특색 및/또는 원인을 부분적으로 또는 완전히 완화시키고, 개선시키고, 경감시키고, 억제하고, 그의 개시를 방지하거나 지연시키고, 그의 중증도를 감소시키고/거나, 그의 발병을 감소시키는 요법의 임의의 투여를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 이러한 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 상태의 징후를 나타내지 않는 대상체 및/또는 질환, 장애 및/또는 상태의 초기 징후만을 나타내는 대상체의 치료일 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 이러한 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 상태의 하나 이상의 수립된 징후를 나타내는 대상체의 치료일 수 있다. 일부 실시양태에서, 관련 질환, 장애 및/또는 상태로 고통받는 것으로 진단된 대상체를 치료할 수 있다. 일부 실시양태에서, 관련 질환, 장애 및/또는 상태의 발병 위험 증가와 통계적으로 상관관계가 있는 1개 이상의 민감성 인자를 가진 것으로 공지된 대상체를 치료할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 이들 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, [S. M. Berge et al., describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]를 참조하며, 이는 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것을 포함한다. 제약상 허용되는 무독성 산 부가염의 예는 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기 산과 함께 또는 이온 교환과 같이 관련 기술분야에서 사용되는 다른 방법을 이용하여 형성된 아미노기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.

적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 암모늄 및 N⁺(C_1-4알킬)₄ 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토 금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가로 제약상 허용되는 염은 적절한 경우 반대이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 무독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 활성 작용제가 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된 조성물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 활성 작용제는 관련 집단에 투여할 때 통계적으로 유의하게 예정된 치료 효과를 달성할 가능성을 나타내는 치료 요법에서 투여에 적절한 단위 용량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은, 경구 투여에 적합화된 것들, 예를 들어 드렌치 (수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들어 협측, 설하 및 전신 흡수를 위해 표적화된 것들, 볼루스, 분말, 과립, 및 혀에 적용하기 위한 페이스트를 포함하여, 고체 또는 액체 형태로 투여를 위해 특정하게 제제화될 수 있다. 제약 조성물은 또한 의약으로 지칭될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "항체"는 특정한 표적 항원과의 특정한 결합을 부여하기에 충분한 정규 이뮤노글로불린 서열 요소를 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 천연적으로 생산되는 무손상 항체는 흔히 "Y-형태의" 구조체로서 지칭되는, 서로 회합된 2개의 동일한 중쇄 폴리펩티드 (각각 약 50 kD) 및 2개의 동일한 경쇄 폴리펩티드 (각각 약 25 kD)로 구성된 대략 150 kD 사량체 작용제이다. 각각의 중쇄는 적어도 4개의 도메인 (각각 약 110개 아미노산 길이) - 아미노-말단 가변 (VH) 도메인 (Y 구조체의 끝에 위치함), 이어서 3개의 불변 도메인: CH1, CH2 및 카르복시-말단 CH3 (Y의 줄기의 맨 아래에 위치함)으로 구성된다. "스위치"로 공지된 짧은 영역은 중쇄 가변 및 불변 영역을 연결한다. "힌지"는 CH2 및 CH3 도메인을 항체의 나머지 부분에 연결한다. 이 힌지 영역에서 2개의 디술피드 결합은 무손상 항체에서 2개의 중쇄 폴리펩티드를 서로 연결한다. 각각의 경쇄는 또 다른 "스위치"에 의해 서로 분리된 2개의 도메인 - 아미노-말단 가변 (VL) 도메인, 이어서 카르복시-말단 불변 (CL) 도메인으로 구성된다. 관련 기술분야의 기술자는 항체 구조 및 서열 요소에 대해 매우 친숙하고, 제공된 서열에서 "가변" 및 "불변" 영역을 인식하며, 이러한 도메인 사이의 "경계"의 정의에서 다소 유연성이 있을 수 있어서, 동일한 항체 쇄 서열의 상이한 제시가 예를 들어 동일한 항체 쇄 서열의 상이한 제시에 비해 1개 또는 몇개의 잔기가 이동된 위치에서 이러한 경계를 나타낼 수 있음을 이해한다. 무손상 항체 사량체는 2개의 중쇄-경쇄 이량체로 구성되며, 중쇄 및 경쇄는 단일 디술피드 결합에 의해 서로 연결되고; 2개의 다른 디술피드 결합은 중쇄 힌지 영역을 서로 연결시켜서, 이량체를 서로 연결시키고, 사량체가 형성된다. 천연으로 생산된 항체는 또한 전형적으로 CH2 도메인 상에서 글리코실화된다. 천연 항체에서 이러한 도메인은 압축된 역평행 베타 배럴에서 서로에 대해 팩킹된 2개의 베타 시트로부터 형성된 "이뮤노글로불린 폴드" (예를 들어, 3-, 4- 또는 5-가닥 시트)를 특징으로 하는 구조를 갖는다. 각각의 가변 도메인은 "상보성 결정 영역"으로 공지된 3개의 초가변 루프 (CDR1, CDR2 및 CDR3) 및 4개의 다소 변함없는 "프레임워크" 영역 (FR1, FR2, FR3 및 FR4)을 함유한다. 천연 항체가 접힐 때, FR 영역은 도메인에 대한 구조적 프레임워크를 제공하는 베타 시트를 형성하고, 중쇄 및 경쇄 둘 다로부터의 CDR 루프 영역은 삼차원 공간에서 함께 만나서, 이들은 Y 구조체의 끝에 위치한 단일 초가변 항원 결합 부위를 생성한다. 천연 발생 항체의 Fc 영역은 보체계의 요소에 결합하고, 또한, 예를 들어 세포독성을 매개하는 이펙터 세포를 포함한 이펙터 세포 상의 수용체에 결합한다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, Fc 수용체에 대한 Fc 영역의 친화도 및/또는 다른 결합 기여는 글리코실화 또는 다른 변형을 통해 조정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따라 생산된 및/또는 이용되는 항체는 글리코실화 Fc 도메인, 예컨대 변형된 또는 조작된 이러한 글리코실화를 갖는 Fc 도메인을 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 특정한 실시양태에서, 천연 항체에서 발견되는 충분한 이뮤노글로불린 도메인 서열을 포함하는 임의의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드의 복합체는, 이러한 폴리펩티드가 천연에서 생산되건 (예를 들어, 항원에 대해 반응하는 유기체에 의해 생성됨) 또는 재조합 조작, 화학적 합성 또는 다른 인공 시스템 또는 방법론에 의해 생산되건 간에, "항체"로 지칭되고/거나 그로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 폴리클로날이고; 일부 실시양태에서, 항체는 모노클로날이다. 일부 실시양태에서, 항체는 마우스, 토끼, 영장류 또는 인간 항체의 특징인 불변 영역 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체 서열 요소는 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 인간화, 영장류화, 키메라 등이다. 더욱이, 본원에 사용된 용어 "항체"는 적절한 실시양태에서 (달리 명시되지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않는다면) 대안적인 제시에서 항체의 구조적 및 기능적 특색을 이용하기 위해 관련 기술분야에 공지되거나 개발된 임의의 구축물 또는 포맷을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용되는 항체는 무손상 IgA, IgG, IgE 또는 IgM 항체; 이중- 또는 다중-특이적 항체 (예를 들어, 자이바디즈(Zybodies)® 등); 항체 단편, 예컨대 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, Fd' 단편, Fd 단편, 및 단리된 CDR 또는 그의 세트; 단일쇄 Fv; 폴리펩티드-Fc 융합체; 단일 도메인 항체 (예를 들어 상어 단일 도메인 항체, 예컨대 IgNAR 또는 그의 단편); 낙타류 항체; 마스킹된 항체 (예를 들어, 프로바디즈®); 소형 모듈 면역제약 ("SMIPs™"); 단일쇄 또는 탠덤 디아바디 (TandAb®); VHH; 안티칼린스®; 나노바디즈® 미니바디; BiTE®; 안키린 반복 단백질 또는 DARPINs®; 아비머즈®; DART; TCR-유사 항체; 아드넥틴즈®; 아필린즈®; 트랜스-바디즈®; 아피바디즈®; 트리머엑스®; 마이크로프로테인즈; 피노머스®, 센티린스®; 및 칼비터®로부터 선택되나 이에 제한되지는 않는 포맷을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체에는 천연에서 생산되는 경우에 갖게 되는 공유적인 변형 (예를 들어, 글리칸의 부착)이 결여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 공유적인 변형 (예를 들어, 글리칸의 부착, 페이로드 [예를 들어, 검출가능한 모이어티, 치료적 모이어티, 촉매적 모이어티 등], 또는 다른 펜던트 기 [예를 들어, 폴리-에틸렌 글리콜 등]을 함유할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "항체 작용제"는 특정한 항원에 특이적으로 결합하는 작용제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상기 용어는 특이적 결합을 부여하기에 충분한 이뮤노글로불린 구조적 요소를 포함하는 임의의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포괄한다. 예시적인 항체 작용제는 모노클로날 항체 또는 폴리클로날 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 항체 작용제는 마우스, 토끼, 영장류 또는 인간 항체의 특징을 갖는 하나 이상의 불변 영역 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 작용제는 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 인간화, 영장류화, 키메라 등인 하나 이상의 서열 요소를 포함할 수 있다. 여러 실시양태에서, 용어 "항체 작용제"는 대안적인 제시에서 항체의 구조적 및 기능적 특색을 이용하기 위해 관련 기술분야에 공지되거나 개발된 임의의 구축물 또는 포맷 중 하나 이상을 지칭하기 위해 사용된다. 예를 들어, 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용되는 항체 작용제는 무손상 IgA, IgG, IgE 또는 IgM 항체; 이중- 또는 다중-특이적 항체 (예를 들어, 자이바디즈® 등); 항체 단편, 예컨대 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, Fd' 단편, Fd 단편, 및 단리된 CDR 또는 그의 세트; 단일쇄 Fv; 폴리펩티드-Fc 융합체; 단일 도메인 항체 (예를 들어, 상어 단일 도메인 항체, 예컨대 IgNAR 또는 그의 단편); 낙타류 항체; 마스킹된 항체 (예를 들어, 프로바디즈®); 소형 모듈 면역제약 ("SMIPs™"); 단일쇄 또는 탠덤 디아바디 (TandAb®); VHH; 안티칼린스®; 나노바디즈® 미니바디; BiTE®; 안키린 반복 단백질 또는 DARPINs®; 아비머즈®; DART; TCR-유사 항체; 아드넥틴즈®; 아필린즈®; 트랜스-바디즈®; 아피바디즈®; 트리머엑스®; 마이크로프로테인즈; 피노머스®, 센티린스®; 및 칼비터®로부터 선택되나 이에 제한되지는 않는 포맷을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체에는 천연에서 생산되는 경우에 갖게 되는 공유적인 변형 (예를 들어, 글리칸의 부착)이 결여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 공유적인 변형 (예를 들어, 글리칸의 부착, 페이로드 (예를 들어, 검출가능한 모이어티, 치료적 모이어티, 촉매적 모이어티 등), 또는 다른 펜던트 기 (예를 들어, 폴리-에틸렌 글리콜 등)을 함유할 수 있다. 여러 실시양태에서, 항체 작용제는 아미노산 서열이 관련 기술분야의 기술자에 의해 상보성 결정 영역 (CDR)으로 인식되는 하나 이상의 구조적 요소를 포함하는 것인 폴리펩티드이거나 또는 그를 포함하고; 일부 실시양태에서, 항체 작용제는 아미노산 서열이 기준 항체에서 발견되는 것과 실질적으로 동일한 적어도 하나의 CDR (예를 들어, 적어도 하나의 중쇄 CDR 및/또는 적어도 하나의 경쇄 CDR)을 포함하는 것인 폴리펩티드이거나 또는 그를 포함한다. 일부 실시양태에서, 포함된 CDR은 기준 CDR과 비교하여 서열이 동일하거나 또는 1 내지 5개 아미노산 치환을 함유한다는 점에서 기준 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, 포함된 CDR은 기준 CDR과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 나타낸다는 점에서 기준 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, 포함된 CDR은 기준 CDR과 적어도 96%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 나타낸다는 점에서 기준 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, 포함된 CDR 내의 적어도 하나의 아미노산이 기준 CDR에 비해 결실되거나, 부가되거나 또는 치환되지만, 그 외에는 포함된 CDR이 기준 CDR과 동일한 아미노산 서열을 갖는다는 점에서 포함된 CDR은 기준 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, 포함된 CDR 내의 1 내지 5개 아미노산이 기준 CDR에 비해 결실되거나, 부가되거나 또는 치환되지만, 그 외에는 포함된 CDR이 기준 CDR과 동일한 아미노산 서열을 갖는다는 점에서 포함된 CDR은 기준 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, 포함된 CDR 내의 적어도 하나의 아미노산이 기준 CDR에 비해 치환되지만, 그 외에는 포함된 CDR이 기준 CDR과 동일한 아미노산 서열을 갖는다는 점에서 포함된 CDR은 기준 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, 포함된 CDR 내의 1 내지 5개 아미노산이 기준 CDR에 비해 결실되거나, 부가되거나 또는 치환되지만, 그 외에는 포함된 CDR이 기준 CDR과 동일한 아미노산 서열을 갖는다는 점에서 포함된 CDR은 기준 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, 항체 작용제는 아미노산 서열이 관련 기술분야의 기술자에 의해 이뮤노글로불린 가변 도메인으로 인식되는 구조적 요소를 포함하는 것인 폴리펩티드이거나 또는 그를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 작용제는 이뮤노글로불린-결합 도메인과 상동성이거나 또는 대체로 상동성인 결합 도메인을 갖는 폴리펩티드 단백질이다.

본원에 사용된 용어 "상동성"은 중합체 분자들 사이의, 예를 들어 핵산 분자들 사이의 (예를 들어, DNA 분자들 및/또는 RNA 분자들) 및/또는 폴리펩티드 분자들 사이의 전반적인 관련성을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 중합체 분자는 그들의 서열이 적어도 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일한 경우에 서로 "상동성"인 것으로 고려된다. 일부 실시양태에서, 중합체 분자는 그들의 서열이 적어도 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 유사한 경우에 (예를 들어, 상응하는 위치에서 관련된 화학적 성질을 갖는 잔기를 함유함) 서로 "상동성"인 것으로 고려된다. 예를 들어, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 바와 같이, 특정한 아미노산은 전형적으로 "소수성" 또는 "친수성" 아미노산으로서 및/또는 "극성" 또는 "비극성" 측쇄를 가짐으로써 서로 유사한 것으로 분류된다. 한 아미노산의 또 다른 동일한 유형으로의 치환은 종종 "상동성" 치환으로 고려될 수 있다.

관련 기술분야의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 예컨대 잔기들이 상이한 서열에서 서로 "상응하는" 것으로 고려될 때 또 다른 서열과 비교하여 한 서열에서 지정된 길이의 갭을 허용함으로써, 상동성의 정도를 결정하기 위해 서열의 비교를 허용하는 다양한 알고리즘이 이용가능하다. 두 핵산 서열 사이의 퍼센트 상동성의 계산은 예를 들어 최적의 비교 목적을 위해 두 서열을 정렬시킴으로써 수행될 수 있다 (예를 들어, 최적의 정렬을 위해 제1 및 제2 핵산 서열 중 하나 또는 둘 다에 갭이 도입될 수 있고, 비교 목적을 위해 상응하지 않는 서열은 무시될 수 있음). 특정한 실시양태에서, 비교 목적을 위해 정렬된 서열의 길이는 기준 서열의 길이의 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 실질적으로 100%이다. 이어서, 상응하는 뉴클레오티드 위치에서 뉴클레오티드를 비교한다. 제1 서열에서의 위치가 제2 서열에서의 상응하는 위치와 동일한 뉴클레오티드로 점유된 경우, 분자는 해당 위치에서 동일하며; 제1 서열에서의 위치가 제2 서열에서의 상응하는 위치와 유사한 뉴클레오티드로 점유된 경우, 분자는 해당 위치에서 유사하다. 두 서열 사이의 퍼센트 상동성은 두 서열의 최적의 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 개수 및 각각의 갭의 길이를 고려하여 서열에 의해 공유된 동일한 및 유사한 위치의 개수의 함수이다. 두 뉴클레오티드 서열 사이의 퍼센트 상동성을 결정하는데 유용한 대표적인 알고리즘 및 컴퓨터 프로그램에는 예를 들어 PAM120 중량 잔기 표, 12의 갭 길이 패널티 및 4의 갭 패널티를 이용하는 ALIGN 프로그램 (버전 2.0)에 도입된 메이어즈(Meyers) 및 밀러(Miller)의 알고리즘 (CABIOS, 1989, 4: 11-17)이 포함된다. 두 뉴클레오티드 서열 사이의 퍼센트 상동성은 대안적으로 예를 들어 NWSgapdna.CMP 매트릭스를 사용하는 GCG 소프트웨어 팩키지에서 GAP 프로그램을 이용하여 결정될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "조합 요법"은 대상체가 2종 이상의 치료 요법 (예를 들어, 2종 이상의 치료제)에 동시에 노출되는 것인 임상적 개입을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 치료 요법은 동시에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 치료 요법은 순차적으로 투여될 수 있다 (예를 들어, 제1 요법은 임의의 용량의 제2 요법을 투여하기 전에 투여됨). 일부 실시양태에서, 2종 이상의 치료 요법은 중첩 투약 요법으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조합 요법의 투여는 다른 작용제(들) 또는 방식을 제공받는 대상체에게 1종 이상의 치료제 또는 방식을 투여하는 것을 수반할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 개별 작용제가 단일 조성물 중에서 함께 (또는 심지어 반드시 동일한 시점에서) 투여되는 것을 반드시 필요로 하지는 않는다. 일부 실시양태에서, 조합 요법의 2종 이상의 치료제 또는 방식은 대상체에게 별도로, 예를 들어 별도의 조성물로, 별도의 투여 경로를 통해 (예를 들어, 한 작용제는 경구로 및 또 다른 작용제는 정맥내로), 및/또는 상이한 시점에서 투여된다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 치료제는 조합 조성물로, 또는 심지어 조합 화합물로 (예를 들어, 단일 화학적 복합체 또는 공유적 개체의 일부로서), 동일한 투여 경로를 통해, 및/또는 동일한 시점에서 투여될 수 있다.

암

암은 조절되지 않는 방식으로 증식하며 일부 경우에 전이 (전파)하는 경향이 있는 세포의 비정상적인 성장이다. 암은 1가지 질환이 아니다. 이는 100가지가 넘는 상이한 독특한 질환의 그룹이다. 암은 임의의 신체 조직을 수반할 수 있고, 각각의 신체 영역에서 여러 상이한 형태를 가질 수 있다. 대부분의 암은 그가 시작한 세포 또는 기관의 유형에 대해 명명된다. 종양은 암성 또는 양성일 수 있다. 양성 종양은 종양이 성장할 수 있지만 전파하지는 않는 것을 의미한다. 암성 종양은 악성이며, 그가 성장하여 신체의 다른 부분으로 전파될 수 있음을 의미한다. 암이 전파 (전이)하는 경우에는, 새로운 종양이 원래의 (원발성) 종양과 동일한 명칭을 갖는다. 특정한 암의 빈도는 성별에 따라 좌우될 수 있다. 피부암은 남성 및 여성 둘 다에서 가장 흔한 유형의 악성종양이지만, 남성에서 두번째로 가장 흔한 유형은 전립선암이고, 여성에서는 유방암이다.

본 개시내용의 방법을 이용하여 관련 기술분야에 공지된 임의의 유형의 암을 치료할 수 있다. 본 개시내용의 방법에 의해 치료되는 암의 비제한적인 예는 흑색종 (예를 들어, 전이성 악성 흑색종), 신암 (예를 들어 투명 세포 암종), 전립선암 (예를 들어 호르몬 불응성 전립선 선암종), 췌장 선암종, 유방암, 결장암, 폐암 (예를 들어 비소세포 폐암), 식도암, 두경부의 편평 세포 암종, 간암, 난소암, 자궁경부암, 갑상선암, 교모세포종, 신경교종, 백혈병, 림프종, 및 다른 신생물 악성종양을 포함할 수 있다. 추가로, 본 발명은 그의 성장이 본 발명의 방법을 이용하여 억제될 수 있는 불응성 또는 재발성 악성종양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 치료되는 암은 예를 들어 암종, 편평 세포 암종 (예를 들어, 자궁경관, 눈꺼풀, 결막, 질, 폐, 구강, 피부, 방광, 혀, 후두 및 식도), 및 선암종 (예를 들어, 전립선, 소장, 자궁내막, 자궁경관, 대장, 폐, 췌장, 식도, 직장, 자궁, 위, 유선 및 난소)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 치료되는 암은 육종 (예를 들어, 근육 육종), 백혈증, 신경종, 흑색종 및 림프종을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조합 요법에 의해 치료되는 환자 또는 환자 집단은 고형 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 흑색종, 신세포 암종, 폐암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 담낭암, 후두암, 간암, 갑상선암, 위암, 타액선암, 전립선암, 췌장암, 또는 메르켈 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조합 요법에 의해 치료되는 환자 또는 환자 집단은 혈액암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 혈액암, 예컨대 미만성 거대 B 세포 림프종 ("DLBCL"), 호지킨 림프종 ("HL"), 비-호지킨 림프종 ("NHL"), 여포성 림프종 ("FL"), 급성 골수성 백혈병 ("AML"), 또는 다발성 골수종 ("MM")을 갖는다.

폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP)의 역할

폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP)는 NAD+를 절단하여 니코틴아미드를 방출하고, 연속하여 ADP-리보스 단위를 첨가하여 ADP-리보스 중합체를 형성한는 효소의 패밀리이다. 따라서, PARP 효소의 활성화는 세포 NAD+ 수준의 고갈을 유도할 수 있고 (예를 들어, NAD+ 소모자로서 PARP), 표적의 하류에 있는 ADP-리보실화를 통해 세포 신호전달을 매개한다. PARP-1은 DNA 이중 또는 단일 가닥 브레이크에 결합함으로써 활성화되는 아연-핑거 DNA-결합 효소이다. 항-알킬화제가 종양 세포의 NAD+ 함량을 고갈시킬 수 있음이 공지되었고, PARP의 발견은 이 현상을 설명하였다 (Parp Inhibitors and Cancer Therapy. Curtin N. in Poly ADP Ribosylation. ed. Alexander Burke, Lands Bioscience and Springer Bioscience, 2006: 218-233). 항-알킬화제는 DNA 가닥 브레이크를 유도하고, 이는 DNA 복구 경로의 일부인 PARP-1을 활성화시킨다. PARP-1에 의한 핵 단백질의 폴리 ADP-리보실화는, DNA 손상을 DNA 복구를 활성화시킬 수 있거나 (예를 들어, 염기 절단 복구 (BER) 경로에 의해) 또는 너무 광범위하여 효율적으로 복구될 수 없는 DNA 손상의 존재하에 세포 사멸을 촉발시키는 세포내 신호로 전환시킨다.

PARP-2는 촉매성 도메인을 함유하고, 폴리(ADP-리보실화) 반응을 촉매할 수 있다. PARP-2는 PARP-1과 유사하게 자가-조정 성질을 나타낸다. 단백질은 생체 내에서 핵에 국지화되고, 알킬화제 또는 과산화수소로 처리된 PARP-1-결핍 세포에서 관찰되는 잔류 폴리(ADP-리보스) 합성을 설명할 수 있다. PARP를 억제하는 일부 작용제 (예를 들어, 주로 PARP-1을 억제하는 것을 목적으로 하는 작용제)는 또한 PARP-2를 억제할 수 있다 (예를 들어, 니라파립).

DNA 손상 반응에서 PARP 효소의 역할 (예를 들어, 유전자 독성 스트레스에 반응하여 DNA의 복구)은 PARP 억제제가 유용한 항암제일 수 있다는 흥미진진한 제안을 이끌어 냈다. PARP 억제제는 배선으로부터 생성된 암 또는 상동성 재조합 DNA 복구 경로에서의 산발성 결핍, 예컨대 BRCA-1 및/또는 BRCA-2 결핍 암을 치료하는데 특히 효과적일 수 있다.

임상전 생체외 및 생체내 실험은, PARP 억제제가 상동성 재조합 (HR) DNA 복구 경로에서 중요한 것으로 공지된 BRCA-1 및/또는 BRCA-2 유전자의 동형접합성 불활성화를 가진 종양에 대해 선택적으로 세포독성임을 시사한다. BRCA-1 및/또는 BRCA-2에서 결함을 갖는 암에서 단일 작용제로서 PARP 억제제의 사용에 대한 생물학적 기반은 손상된 DNA의 염기 절단 복구 (BER)에 대한 PARP-1 및 PARP-2의 필요성이다. 단일-가닥 DNA 브레이크의 형성시, PARP-1 및 PARP-2는 병변의 부위에 결합하고, 활성화되기 시작하고, 염색질과 회합된 몇몇 단백질, 예컨대 히스톤, PARP 자체, 및 다양한 DNA 복구 단백질 상에서 ADP-리보스 (PAR 쇄)의 긴 중합체의 부가를 촉매한다. 이는 염색질 이완, 및 DNA 브레이크에 접근하여 이를 복구시키는 DNA 복구 인자의 신속한 동원을 일으킨다. 정상 세포는 하루에 10,000 이하의 DNA 결함을 복구시키고, 단일 가닥 브레이크는 DNA 손상의 가장 흔한 형태이다. BER 경로에서 결함이 있는 세포는 복구되지 않은 단일 가닥 브레이크를 가지면서 S 상에 진입한다. 복제 기구가 브레이크를 통해 통과함에 따라 기존의 단일 가닥 브레이크가 이중 가닥 브레이크로 전환된다. S 상 동안에 존재하는 이중 가닥 브레이크는 오류-유발 HR 경로에 의해 우선적으로 복구된다. HR을 위해 필요한 유전자의 불활성화를 가진 세포, 예컨대 BRCA-1 및/또는 BRCA-2는 S 상 동안에 정지된 복제 포크를 축적하고, 오류-유발 비-상동성 말단 결합 (NHEJ)을 이용하여 손상된 DNA를 복구시킬 수 있다. S 상을 완료하지 못하는 능력 (정지된 복제 포크로 인해) 및 NHEJ에 의한 오류-유발 복구 둘 다는 세포 사멸에 기여하는 것으로 생각된다.

이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, PARP 억제제에 의한 치료가 DNA 복구 경로에서의 결핍을 갖는 암 세포의 하위세트를 선택적으로 사멸시킬 수 있는 것으로 (예를 들어, BRCA-1 및/또는 BRCA-2의 불활성화) 가정된다. 예를 들어, 배선 BRCA 돌연변이를 가진 환자에서 발생하는 종양은 결함있는 상동성 재조합 DNA 복구 경로를 갖고, 게놈 온전성의 유지를 위해 PARP 억제제에 의해 차단된 경로인 BER에 점점 더 의존할 것이다. 상보적인 DNA 복구 경로에서 기존의 결핍을 갖는 종양에서 1개의 DNA 복구 경로를 차단하기 위해 PARP 억제제를 사용함으로써 사멸을 유도하는 이러한 개념은 합성 치사로 불린다.

PARP 억제제가 HR-결핍 종양에서 단일요법 활성을 가질 뿐만 아니라, 다른 작용제, 예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴, 알킬화제 및 메틸화제, 방사선 요법, 및 토포아이소머라제 I 억제제와 조합된 임상전 모델에서 효과적이다는 관찰에 의해 PARP 억제제의 치료 잠재성이 추가로 확장된다. PARP 억제 단독이 (내인성 DNA 손상으로 인한) HR-결핍 암에서의 세포 사멸에 충분하다는 단일요법에 대한 근거와는 대조적으로, PARP는 표준 세포독성 화학요법에 의해 유도된 DNA 손상의 복구를 위해 필요하다. 일부 경우에, PARP의 구체적인 역할을 공지되어 있지 않지만, PARP는 포획된 토포아이소머라제 I/이리노테칸 복합체를 DNA로부터 방출시키는데 필요한 것으로 공지되어 있다. 테모졸로미드-유도된 DNA 손상은 BER 경로에 의해 복구되고, 이는 PARP이 복구 단백질을 동원하는 것을 필요로 한다. 독성을 유의하게 증가시키지 않으면서 암 요법을 증진시키거나 상승작용시키는 조합 요법은 난소암 환자를 비롯한 암 환자에게 실질적인 이익을 제공할 것이다.

PARP 억제제

PARP 억제제는 기존 DNA 복구 결함, 예컨대 BRCA1 및 BRCA2를 갖는 종양에 대한 활성을 나타내었다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, PARP 억제제 (예를 들어, PARP-1/2 억제제)에 의한 치료는 DNA 복구에서의 그의 결핍을 이용함으로써 암 세포 유형의 하위세트를 선택적으로 사멸시킬 수 있다. 인간 암은 DNA 복구에서의 근본적인 결함으로 인해 게놈 불안정성 및 증가된 돌연변이율을 나타낸다. 이들 결핍은 암 세포가 나머지 DNA 복구 경로에 더욱 의존적이게 만들고, 이들 경로의 표적화는 정상 세포에 비해 종양 세포의 생존에 대해 훨씬 더 큰 영향을 미칠 것으로 예상된다.

일부 실시양태에서, PARP 억제제는 종양 미세환경에서 T 세포의 침윤을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, PARP 억제제는 종양 미세환경에서 CD4⁺ T 세포의 침윤을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, PARP 억제제는 종양 미세환경에서 CD8⁺ T 세포의 침윤을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, PARP 억제제는 종양 미세환경에서 CD4⁺ 및 CD8⁺ T 세포의 침윤을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, PARP 억제제는 종양 미세환경에서 대식세포의 침윤을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, PARP 억제제는 종양 미세환경으로의 Treg 세포의 침윤을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, PARP 억제제는 종양 미세환경에서 CD335⁺ T 세포의 침윤을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, PARP 억제제는 종양 미세환경에서 Fox3p⁺ T 세포의 침윤을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, PARP 억제제는 종양 미세환경에서 Iba1⁺ T 세포의 침윤을 증가시킨다.

일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제는 PARP-1 및/또는 PARP-2를 억제하는 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제는 ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, 플루조파립 (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, 모노클로날 항체 B3-LysPE40 접합체, MP 124, 니라파립 (ZEJULA) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, 올라파립 (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, 루카파립 (RUBRACA) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, 심미파립, 탈라조파립 (BMN-673), 벨리파립 (ABT-888), WW 46, 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-4-올, 및 그의 염 또는 유도체를 포함한다. 일부 실시양태에서, PARP 억제제는 니라파립, 올라파립, 루카파립, 탈라조파립, 벨리파립, 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, PARP 억제제는 제약상 허용되는 염으로서 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제는 니라파립 또는 그의 염 또는 유도체이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 염 형태가 용매화 또는 수화된 다형체 형태로서 존재할 수 있음을 이해할 것이다.

니라파립

니라파립은 경구 활성이고 강력한 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제, 또는 PARP, 억제제이다. 니라파립 및 그의 제약상 허용되는 염은 국제 공개 번호 WO2007/113596 및 유럽 특허 번호 EP2007733B1; 국제 공개 번호 WO2008/084261 및 미국 특허 번호 8,071,623; 및 국제 공개 번호 WO2009/087381 및 미국 특허 번호 8,436,185에 개시되어 있다. 니라파립 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법은 국제 공개 번호 WO2014/088983 및 WO2014/088984에 개시되어 있다. 니라파립 및 그의 제약상 허용되는 염을 사용하여 암을 치료하는 방법은 미국 특허 가출원 번호 62/356,461 및 62/402,427에 개시되어 있다. 상기 참고문헌 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 종양 미세환경 내의 활성에 영향을 미치는 1종 이상의 추가의 제약 활성제와 조합된 니라파립의 용도에 관한 것이다. 니라파립, (3S)-3-[4-{7-(아미노카르보닐)-2H-인다졸-2-일}페닐]피페리딘은 경구로 이용가능한, 강력한 폴리 (아데노신 디포스페이트 [ADP]-리보스) 폴리머라제 (PARP)-1 및 -2 억제제이다. 니라파립은 하기 구조를 갖는다:

니라파립에 대한 실험 분자식은 C₂₆H₃₀N₄O₅S이고, 그의 분자량은 510.61이다. 니라파립 토실레이트 1수화물 약물 물질은 백색 내지 회백색, 비-흡습성 결정질 고체이다. 니라파립 용해도는 9.95 미만의 pKa로 pH 비의존성이고, 생리학적 pH 범위에 걸쳐 수성 유리 염기 용해도는 0.7 mg/mL 내지 1.1 mg/mL이다. WO 2008/084261 (2008년 7월 17일 공개) 및 WO 2009/087381 (2009년 7월 16일 공개)을 참조하고, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로 포함된다. 니라파립은 WO 2008/084261의 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "니라파립"은 임의의 유리 염기 화합물 ((3S)-3-[4-{7-(아미노카르보닐)-2H-인다졸-2-일}페닐]피페리딘), (3S)-3-[4-{7-(아미노카르보닐)-2H-인다졸-2-일}페닐]피페리딘의 염 형태, 예컨대 제약상 허용되는 염 (예를 들어, (3S)-3-[4-{7-(아미노카르보닐)-2H-인다졸-2-일}페닐]피페리딘 토실레이트), 또는 그의 용매화된 또는 수화된 형태 (예를 들어, (3S)-3-[4-{7-(아미노카르보닐)-2H-인다졸-2-일}페닐]피페리딘 토실레이트 일수화물)을 의미한다. 일부 실시양태에서, 이러한 형태는 각각 "니라파립 유리 염기", "니라파립 토실레이트" 및 "니라파립 토실레이트 일수화물"로 개별적으로 지칭될 수 있다. 달리 명시하지 않는다면, 용어 "니라파립"은 모든 형태의 화합물 (3S)-3-[4-{7-(아미노카르보닐)-2H-인다졸-2-일}페닐]피페리딘을 포함한다.

일부 실시양태에서, 니라파립은 제약상 허용되는 염으로서 제조될 수 있다. 관련 기술분야의 기술자는 이러한 염이 용매화된 또는 수화된 다형체 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 일부 실시양태에서, 니라파립은 수화물의 형태로 제조된다.

특정한 실시양태에서, 니라파립은 토실레이트 염의 형태로 제조된다. 일부 실시양태에서, 니라파립은 토실레이트 일수화물의 형태로 제조된다.

니라파립의 결정질 토실레이트 일수화물 염은 상동성 재조합 (HR) 데옥시리보핵산 (DNA) 복구 경로에서 결함을 가진 종양에 대한 단일요법제로서 및 세포독성제 및 방사선요법과 조합된 감작제로서 개발되고 있다.

니라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 조성물이 본원에 제공된다. 조성물은 종양 미세환경에서의 활성 (예를 들어, T 세포의 활성 및/또는 종양 환경으로의 T 세포의 침윤)에 영향을 미치는 1종 이상의 추가의 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 니라파립 그의 제약상 허용되는 염. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 니라파립 토실레이트 1수화물이다.

제제는 니라파립을 포함하여 1종 이상의 성분을 포함할 수 있다. 성분을 조합하여 과립을 생성한 후, 압축시켜 정제를 형성할 수 있다.

니라파립은 제약상 허용되는 염으로서 제제 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 니라파립은 니라파립 토실레이트 1수화물일 수 있다.

본원에 기재된 니라파립 제제는 개별 환자의 임상 상태, 투여 부위 및 투여 방법, 투여 스케줄, 및 의료 전문의에게 공지된 다른 인자를 고려하여 우수한 의료 행위에 따라 투여 및 투약된다. 인간 요법에서, 본원에 기재된 투여 형태는 혈장 중 치료 유효량의 니라파립은 유지시키면서 니라파립의 상승된 C_max혈장 수준과 연관된 부작용은 감소시키는 니라파립 제제를 전달한다.

제약상 허용되는 염

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물에서 사용되는 니라파립은 유리 염기, 제약상 허용되는 염, 전구약물, 유사체 또는 복합체의 형태이다. 일부 경우에, 니라파립은 제약상 허용되는 염의 형태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 니라파립과 관련하여 제약상 허용되는 염은 4-메틸벤젠술포네이트 염, 술페이트 염, 벤젠술페이트 염, 푸마레이트 염, 숙시네이트 염 및 그의 입체이성질체 또는 호변이성질체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 니라파립과 관련하여 제약상 허용되는 염은 토실레이트 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 니라파립과 관련하여 제약상 허용되는 염은 토실레이트 1수화물 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

추가의 제약상 허용되는 부형제

일부 측면에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 추가로 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제는 약 0.1-99 중량%의 양으로 존재한다. 본원에 개시된 제약 조성물의 목적상 예시적인 제약상 허용되는 부형제는 결합제, 붕해제, 초강력붕해제, 윤활제, 희석제, 충전제, 향미제, 활택제, 흡수제, 가용화제, 킬레이트화제, 유화제, 증점제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 흡착제, 과립화제, 보존제, 완충제, 착색제 및 감미제 또는 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 결합제의 예는 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카르복시비닐 중합체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐폴리피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 세라토니아, 키토산, 목화씨 오일, 덱스트레이트, 덱스트린, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 글루코스, 글리세릴 베헤네이트, 갈락토만난 폴리사카라이드, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시에틸메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히프로멜로스, 이눌린, 락토스, 규산알루미늄마그네슘, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴록사머, 폴리카르보필, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리메타크릴레이트, 알긴산나트륨, 소르비톨, 전분, 수크로스, 해바라기 오일, 식물성 오일, 토코페르솔란, 제인 또는 그의 조합을 포함한다. 붕해제의 예는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 저 치환된 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC), 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 락토스, 규산알루미늄마그네슘, 메틸셀룰로스, 폴라크릴린 포타슘, 알긴산나트륨, 전분 또는 그의 조합을 포함한다. 윤활제의 예는 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산칼슘, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 마그네슘 라우릴 술페이트, 미네랄 오일, 팔미트산, 미리스트산, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 염화나트륨, 소듐 라우릴 술페이트, 활석, 스테아르산아연, 벤조산칼륨, 스테아르산마그네슘 또는 그의 조합을 포함한다. 희석제의 예는 활석, 알긴산암모늄, 탄산칼슘, 락트산칼슘, 인산칼슘, 규산칼슘, 황산칼슘, 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 옥수수 전분, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 에리트리톨, 에틸셀룰로스, 프룩토스, 푸마르산, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 이소말트, 카올린, 락티톨, 락토스, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 말토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 폴리덱스트로스, 폴리메타크릴레이트, 시메티콘, 알긴산나트륨, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 수크로스, 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린, 트라가칸트, 트레할로스, 크실리톨 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 저 치환된 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC)이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 락토스이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 락토스 1수화물이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 스테아르산마그네슘이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 락토스 1수화물 및 스테아르산마그네슘이다.

다양한 유용한 충전제 또는 희석제는 탄산칼슘 (바르크로프트(Barcroft)™, 막그란(MagGran)™, 밀리카르브(Millicarb)™, 파마-카르브(Pharma-Carb)™, 프레카르브(Precarb)™, 스투르칼(Sturcal)™, 비바프레스 카(Vivapres Ca)™), 인산칼슘, 이염기성 무수 (엠콤프레스 안히드로우스(Emcompress Anhydrous)™, 푸지칼린(Fujicalin)™), 인산칼슘, 이염기성 2수화물 (칼스타(Calstar)™, 디-카포스(Di-Cafos)™, 엠콤프레스(Emcompress)™), 인산칼슘 삼염기성 (트리-카포스(Tri-Cafos)™, 트리-탑(TRI-TAB)™), 황산칼슘 (데스탑(Destab)™, 드리에리트(Drierite)™, 스노우 화이트(Snow White)™, 칼-탑(Cal-Tab)™, 콤팍트롤(Compactrol)™), 분말화된 셀룰로스 (알보셀(Arbocel)™, 엘세마(Elcema)™, 사나세트(Sanacet)™), 규화 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 압축 당 (디-팍(Di-Pac)™), 분당, 덱스트레이트 (칸덱스(Candex)™, 엠덱스(Emdex)™), 덱스트린 (아베덱스(Avedex)™, 칼로레엔(Caloreen)™, 프리모그란 W(Primogran W)™), 덱스트로스 (카리덱스(Caridex)™, 덱스트로핀(Dextrofin)™, 탑 파인 디-이오(Tab fine D-IOO)™), 프룩토스 (프룩토핀(Fructofin)™, 크리스타(Krystar)™), 카올린 (리온(Lion)™, 심 90(Sim 90)™), 락티톨 (핀락 DC(Finlac DC)™, 핀락 MCX™), 락토스 (안히드록스(Anhydrox)™, 캅술락(CapsuLac)™, 패스트-플로(Fast-Flo)™, 플로우락(FlowLac)™, 그라눌락(GranuLac)™, 인할락(InhaLac)™, 락토켐(Lactochem)™, 락토하이에(Lactohaie)™, 락토프레스(Lactopress)™, 미크로프메(Microfme)™, 미크로토스(Microtose)™, 파르마토스(Pharmatose)™, 프리스마 락(Prisma Lac)™, 레스피토스(Respitose)™, 사쉘락(SacheLac)™, 소르볼락(SorboLac)™, 슈퍼-탑(Super-Tab)™, 타블레토스(Tablettose)™, 윈달레(Wyndale)™, 제파록스(Zeparox)™), 락토스 1수화물, 탄산마그네슘, 산화마그네슘 (마그그란 MO(MagGran MO)™), 말토덱스트린 (C*Dry MD™, 리카탑 DSH(Lycatab DSH)™, 말덱스(Maldex)™, 마이타그란(Maitagran)™, 말트린(Maltrin)™, 말트린 QD™, 파셀리(Paselli) MD 10 PH™, 스타-드리(Star-Dri)™), 말토스 (아드반토스 100(Advantose 100)™), 만니톨 (만노겜(Mannogem)™, 페알리톨(Pearlitol)™), 미세결정질 셀룰로스 (아비셀 PH(Avicel PH)™, 셀렉스(Celex)™, 셀페레(Celphere)™, 세올루스 KG(Ceolus KG)™, 엠코셀(Emcocel)™, 파르마셀(Pharmacel)™, 타불로스(Tabulose)™, 비바푸르(Vivapur)™), 폴리덱스트로스 (리테세(Litesse)™), 시메티콘 (다우 코닝(Dow Corning) Q7-2243 LVA™, 카우 커밍(Cow Coming) Q7-2587™, 센트리 시메티콘(Sentry Simethicone)™), 알긴산나트륨 (켈톤(Keltone)™, 프로타날(Protanal)™), 염화나트륨 (알베르게르(Alberger)™), 소르비톨 (리포넥(Liponec) 70-NC™, 리포닉(Liponic) 76-NCv, 메리톨(Meritol)™, 네오소르브(Neosorb)™, 소르비톨 인스탄트(Sorbitol Instant)™, 소르보겜(Sorbogem)™), 전분 (플루피엑스 W(Flufiex W)™, 인스탄트 퓨어-코트(Instant Pure-Cote)™, 멜로제이(Melojei)™, 메리테나 파이겔 55(Meritena Paygel 55)™, 페르펙타밀 D6PH(Perfectamyl D6PH)™, 퓨어-코트™, 퓨어-덴트(Pure-Dent)™, 퓨어-겔(Pure-Gel)™, 퓨어-세트(Pure-Set)™, 퓨리티 21(Purity 21)™, 퓨리티 826™, 타블렛 화이트(Tablet White)™), 예비젤라틴화 전분, 수크로스, 트레할로스 및 크실리톨, 또는 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

다양한 유용한 붕해제는 알긴산 (프로타시드(Protacid)™, 사티알긴 H8(Satialgine H8)™), 인산칼슘, 삼염기성 (트리-탑™), 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 (ECG 505™), 카르복시메틸셀룰로스 소듐 (아쿠셀(Akucell)™, 핀픽스(Finnfix)™, 님셀 틸로스 CB(Nymcel Tylose CB)™), 콜로이드성 이산화규소 (에어로실(Aerosil)™, 캅-오-실™, 바커 HDK(Wacker HDK)™), 크로스카르멜로스 소듐 (악-디-솔(Ac-Di-Sol)™, 파마셀 XL(Pharmacel XL)™, 프리멜로스(Primellose)™, 솔루탑(Solutab)™, 비바솔(Vivasol)™), 크로스포비돈 (콜리손 CL(Collison CL)™, 콜리손 CL-M™, 폴리플라스돈 XL(Polyplasdone XL)™), 도큐세이트 소듐, 구아 검 (메이프로도르(Meyprodor)™, 메이프로픔(Meyprofm)™, 메이프로쿠아르(Meyproguar)™), 저 치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 규산알루미늄마그네슘 (마그나비트(Magnabite)™, 노이실린(Neusilin)™, 파름소르브(Pharmsorb)™, 비검(Veegum)™), 메틸셀룰로스 (메토셀(Methocel)™, 메톨로스(Metolose)™), 미세결정질 셀룰로스 (아비셀 PH(Avicel PH)™, 세오이우스 KG(Ceoius KG)™, 엠코엘(Emcoel)™, 에티스페레스(Ethispheres)™, 피브로셀(Fibrocel)™, 파마셀(Pharmacel)™, 비바푸르(Vivapur)™), 포비돈 (콜리손(Collison)™, 플라스돈(Plasdone)™) 알긴산나트륨 (켈코솔(Kelcosol)™, 케톤(Ketone)™, 프로타날(Protanal)™), 소듐 스타치 글리콜레이트, 폴라크릴린 포타슘 (앰버라이트 IRP88(Amberlite IRP88)™), 규화 미세결정질 셀룰로스 (프로소트브(ProSotv)™), 전분 (아이텍스 P(Aytex P)™, 플루프텍스 W(Fluftex W)™, 멜로젤(Melojel)™, 메리테나™, 파이겔 55™, 페르펙타밀 D6PH™, 퓨어-바인드™, 퓨어-코트™, 퓨어-덴트™, 퓨리티 21™, 퓨리티 826™, 타블렛 화이트™) 또는 예비젤라틴화 전분 (리카탑 PGS(Lycatab PGS)™, 메리겔(Merigel)™, 내셔널 78-1551(National 78-1551)™, 파마-겔(Pharma-Gel)™, 프레젤(Prejel)™, 세피스탑 ST 200(Sepistab ST 200)™, 스프레스 B820(Spress B820)™, 스타치 1500 G™, 타브리츠(Tablitz)™, 유니퓨어 LD(Unipure LD)™), 또는 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

다양한 유용한 윤활제는 스테아르산칼슘 (히쿠알(HyQual)™), 글리세린 모노스테아레이트 (임위토르(Imwitor)™ 191 및 900, 케스코 GMS5(Kessco GMS5)™, 450 및 600, 미바플렉스 600P(Myvaplex 600P)™, 미바텍스(Myvatex)™, 리타 GMS(Rita GMS)™, 스테판 GMS(Stepan GMS)™, 테긴(Tegin)™, 테긴™ 503 및 515, 테긴 4100™, 테긴 M™, 유니메이트 GMS(Unimate GMS)™), 글리세릴 베헤네이트 (콤프리톨 888 아토(Compritol 888 ATO)™), 글리세릴 팔미토스테아레이트 (프레시롤 아토 5(Precirol ATO 5)™), 수소화 피마자 오일 (캐스터왁스 MP 80(Castorwax MP 80)™, 크로듀레트(Croduret)™, 큐티나 HR(Cutina HR)™, 판콜(Fancol)™, 시뮬솔 1293(Simulsol 1293)™), 수소화 식물성 오일 0 유형 I (스테로텍스(Sterotex)™, 디나산 P60(Dynasan P60)™, 히드로코트(Hydrocote)™, 리포볼 HS-K(Lipovol HS-K)™, 스테로텍스 HM(Sterotex HM)™), 마그네슘 라우릴 술페이트, 스테아르산마그네슘, 중쇄 트리글리세리드 (카프텍스 300(Captex 300)™, 라브라팍 CC(Labrafac CC)™, 미그리올 810(Miglyol 810)™, 네오비 M5(Neobee M5)™, 네사톨(Nesatol)™, 와글리놀 3/9280(Waglinol 3/9280)™), 폴록사머 (플루로닉(Pluronic)™, 신페로닉(Synperonic)™), 폴리에틸렌 5 글리콜 (카르보왁스 센트리(Carbowax Sentry)™, 리포(Lipo)™, 리폭솔(Lipoxol)™, 루트롤 E(Lutrol E)™, 플루리올 E(Pluriol E)™), 벤조산나트륨 (안티몰(Antimol)™), 염화나트륨, 소듐 라우릴 술페이트 (엘판 240(Elfan 240)™, 텍사폰 Kl 2P(Texapon Kl 2P)™), 소듐 스테아릴 푸마레이트 (프루브(Pruv)™), 스테아르산 (히스트렌(Hystrene)™, 인두스트렌(industrene)™, 코르타시드 1895(Kortacid 1895)™, 프리스테렌(Pristerene)™), 활석 (알타익(Altaic)™, 루제낙(Luzenac)™, 루제낙 파마(Luzenac Pharma)™, 마그실 오스만투스(Magsil Osmanthus)™, 오 마그실 스타(0 Magsil Star)™, 수페리오레(Superiore)™), 수크로스 스테아레이트 (수르프호프(Surfhope) SE 파마 D-1803 F™) 및 스테아르산아연 (히쿠알™) 또는 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 윤활제의 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 스테아르산, 활석, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 중합체, 소듐 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트, 올레산나트륨, 소듐 스테아릴 푸마레이트, DL-류신, 콜로이드성 실리카, 및 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 다른 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.

다양한 유용한 활택제는 삼염기성 인산칼슘 (트리-탑™), 규산칼슘, 셀룰로스, 분말화된 것 (사나셀(Sanacel)™, 솔카-플로에(Solka-Floe)™), 콜로이드성 이산화규소 (에어로실(Aerosil)™, 캅-오-실 M-5P™, 바커 HDK(Wacker HDK)™), 규산마그네슘, 삼규산마그네슘, 전분 (멜로젤™, 메리테나™, 파이겔 55™, 페르펙타밀 D6PH™, 퓨어-바인드™, 퓨어-코트™, 퓨어-덴트™, 퓨어-겔™, 퓨어-세트™, 퓨리티 21™, 퓨리티 826™, 타블렛 화이트™) 및 활석 (루제낙 파마™, 마그실 오스만투스™, 마그실 스타(Magsil Star)™, 수페리오레™), 또는 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

제약상 허용되는 계면활성제는 제약 투여 형태에 사용하는데 적합한 비-이온성 및 이온성 계면활성제 둘 다를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이온성 계면활성제는 음이온성, 양이온성 또는 쯔비터이온성 계면활성제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 다양한 유용한 계면활성제는 소듐 라우릴 술페이트, 모노올레에이트, 모노라우레이트, 모노팔미테이트, 모노스테아레이트 또는 올리옥시에틸렌 소르비탄의 또 다른 에스테르, 소듐 디옥틸술포숙시네이트 (DOSS), 레시틴, 스테아르산 알콜, 세토스테아릴 알콜, 콜레스테롤, 폴리옥시에틸렌 리신 오일, 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드, 폴록사머, 또는 임의의 다른 상업적으로 입수가능한 공동-가공된 계면활성제 예컨대 세피트랩(SEPITRAP)® 80 또는 세피트랩® 4000 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

T 세포

T 세포는 CD4⁺ 또는 CD8⁺ T 세포일 수 있고, CD28 양성 T 세포 또는 CD28 음성 T 세포일 수 있다. T 세포는 또한 기억 T 세포 또는 나이브 T 세포일 수 있다. 또한, T 세포는 CD3을 발현할 수 있다. T 세포는 조절 세포일 수 있다. 일부 실시양태에서, T 조절 세포는 예를 들어 CD25, CTLA-4, 또는 FoxP3, 또는 그의 조합을 포함한 단백질을 발현한다. 일부 실시양태에서, T 세포는 Th1 세포 또는 Th2 세포이다. 일부 실시양태에서, Th1 세포는 예를 들어 인터페론 감마, 인터류킨 2, 및 TNF-베타를 포함한 시토카인을 분비할 수 있다. 일부 실시양태에서, Th1 세포는 예를 들어 CD4, CD94, CD119 (IFNγ R1), CD183 (CXCR3), CD186 (CXCR6), CD191 (CCR1), CD195 (CCR5), CD212 (IL-12Rβ1&2), CD254 (RANKL), CD278 (ICOS), IL-18R, MRP1, NOTCH3, 또는 TIM3, 또는 그의 조합을 포함한 마커를 발현한다. 일부 실시양태에서, Th2 세포는 예를 들어 IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, 또는 IL-13, 또는 그의 조합을 포함한 시토카인을 분비할 수 있다. 일부 실시양태에서, Th2 세포는 예를 들어 CRTH2, CCR4, 또는 CCR3, 또는 그의 조합을 포함한 마커를 발현한다.

항원 특이적 T 세포 신호전달의 촉진

T 세포는 유전자 재배열의 결과로서 생산되는 특이적 T 세포 수용체 (TCR)를 갖는 림프구 부류이다. T 세포는 별개의 유전자 발현 패턴에 의해 인식될 수 있는, T 세포의 구별되는 하위세트의 분화에 의해 달성되는 다양한 역할을 갖는다. 항원 인식이 가능한 T 세포 (예를 들어, 항원-특이적 T 세포)는 CD4 또는 CD8 분자가 세포 표면 상에 디스플레이되는지에 따라 일반적으로 "CD4⁺" 또는 "CD8⁺"로 분류된다. CD4⁺ 세포는, 항원 제시 세포 (APC)에 의해 수용되어, 프로세싱되고, 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II 분자와 함께 APC 세포 표면 상에 디스플레이된, 외인적으로 생산된 항원을 인식한다. 일반적으로, CD4⁺ T 세포는 다른 세포를 활성화시키거나 (예를 들어 CD4⁺ 세포는 CD8⁺ 세포를 활성화시킴), B 세포가 항체를 생산하는 것을 유도하거나, 또는 대식세포를 활성화시키는 신호를 제공한다. 대조적으로, CD8⁺ 세포는 세포독성이고, 세포 내로부터 생산되고 MHC 부류 I 분자와 함께 세포 표면 상에 디스플레이된 항원을 인식한다.

일부 실시양태에서, 조합 요법은 T 세포 증식을 활성화시키고/거나 항원-특이적 T 세포 활성을 자극하는 1종 이상의 작용제를 포함한다. 항원-특이적 T 세포 증식 및/또는 활성을 활성화시키는 작용제는, 예를 들어 탄수화물, 지질, 핵산, 폴리펩티드, 소분자, 금속, 세포 등을 포함한 임의의 화학적 부류의 작용제일 수 있거나, 또는 이를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원-특이적 T 세포 증식 및/또는 활성을 활성화시키는 작용제는 폴리펩티드 (또는 그의 복합체)일 수 있거나, 또는 이를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원-특이적 T 세포 증식 및/또는 활성을 활성화시키는 작용제는 항체 작용제, 시토카인, 리간드, 수용체, 독소 등일 수 있거나, 또는 이를 포함할 수 있다.

항원-특이적 T 세포 활성을 활성화시키거나 자극하는 작용제는 전형적으로 항원-특이적 T 세포의 전체 활성을 종양 미세환경에서 증진시켜 항종양 면역원성 반응을 개시, 강화 또는 유지하는 기능을 한다. 일부 실시양태에서, 항원-특이적 T 세포 활성의 활성화는 개별 항원-특이적 T 세포 (예를 들어, CD4⁺ 또는 CD8⁺ 세포)를 비자극 또는 부분 자극 상태로부터 자극하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 항원-특이적 T 세포 활성의 활성화는 항원-특이적 T 세포 (예를 들어, CD4⁺ 또는 CD8⁺ 세포)의 증식을 유도하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 항원-특이적 T 세포 활성의 활성화는 항원-특이적 T 세포 (예를 들어, CD4⁺ 또는 CD8⁺ 세포)를 종양 미세환경으로 동원하는 것을 수반한다. 본원에서 항원-특이적 T 세포와 관련하여 용어 "활성화된"은 항원-특이적 T 세포 (예를 들어, CD4⁺ 또는 CD8⁺ 세포)의 T 세포 수용체, 및 항원-제시 세포에 의해 항원-특이적 T 세포에 제시된 T 세포 수용체에 특이적인 활성화 신호 (예를 들어, 펩티드 항원) 사이의 상호작용으로부터 생성된 세포의 활성화된 상태를 지칭한다. 조성물은 질환-특이적 면역원성 신생항원 펩티드를 포함할 수 있다. 조성물은 2종 이상의 질환-특이적 면역원성 신생항원 펩티드를 포함할 수 있다. 조성물은 질환-특이적 면역원성 펩티드에 대한 전구체 (예컨대 단백질, 펩티드, DNA 및 RNA)를 포함할 수 있다. 질환-특이적 면역원성 펩티드에 대한 전구체는 확인된 질환-특이적 면역원성 신생항원 펩티드를 생성할 수 있거나 그에 대해 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 조성물은 면역원성 펩티드의 전구체를 포함한다. 질환-특이적 면역원성 펩티드에 대한 전구체는 전구약물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 질환-특이적 면역원성 신생항원 펩티드를 포함하는 조성물은 아주반트를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 신생항원 펩티드는 백신으로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역원성 백신은 제약상 허용되는 면역원성 신생항원 펩티드를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역원성 백신은 면역원성 신생항원 펩티드에 대한 제약상 허용되는 전구체 (예컨대 단백질, 펩티드, DNA 및 RNA)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 신생항원 펩티드는 큰 환자군 내의 환자 T 세포에 의해 인식될 수 있는 공유된 항원에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 대상체에게 면역원성 신생항원 펩티드를 특이적으로 인식하는 항체의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본원에 기재된 방법은 개인맞춤형 의약 상황에 유용할 수 있고, 여기서 면역원성 신생항원 펩티드는 동일한 개체에 대한 치료제 (예컨대 백신 또는 치료 항체)를 개발하는데 사용된다. 따라서, 대상체에서 질환을 치료하는 방법은 본원에 기재된 방법에 따라 대상체에서 면역원성 신생항원 펩티드를 확인하는 단계; 및 펩티드 (또는 그의 전구체)를 합성하는 단계; 및 펩티드 또는 펩티드를 특이적으로 인식하는 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역원성 신생항원의 발현 패턴은 환자 특이적 백신의 생성을 위한 필수적인 기초로서의 역할을 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역원성 신생항원의 발현 패턴은 특정한 질환을 갖는 환자 군에 대한 백신의 생성을 위한 필수적인 기초로서의 역할을 할 수 있다. 따라서, 특정한 질환, 예를 들어 특정한 유형의 종양을 환자 군에서 선택적으로 치료할 수 있다.

면역원성 신생항원을 생산하는 다양한 방식이 존재한다. 단백질 또는 펩티드는 표준 분자 생물학적 기술을 통한 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드의 발현, 천연 공급원으로부터의 단백질 또는 펩티드의 단리, 시험관내 번역, 또는 단백질 또는 펩티드의 화학적 합성을 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 기술에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 질환 특이적 신생항원은 시험관내 또는 생체내에서 생산될 수 있다. 면역원성 신생항원은 시험관내에서 펩티드 또는 폴리펩티드로서 생산될 수 있고, 이는 이어서 개인맞춤형 백신 또는 면역원성 조성물로 제제화되고 대상체에게 투여될 수 있다. 면역원성 신생항원의 시험관내 생산은 임의의 다양한 박테리아, 진핵 또는 바이러스 재조합 발현 시스템에서 DNA 또는 RNA 분자로부터 펩티드 합성 또는 펩티드/폴리펩티드의 발현, 이어서 발현된 펩티드/폴리펩티드의 정제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 면역원성 신생항원은 대상체 내로 면역원성 신생항원을 코딩하는 분자 (예를 들어, DNA, RNA, 및 바이러스 발현 시스템)를 도입하는 것에 의해 생체내 생산될 수 있고, 이에 따라 코딩된 면역원성 신생항원이 발현된다. 일부 실시양태에서, 면역원성 신생항원 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 사용하여 신생항원 펩티드를 시험관내 생산할 수 있다.

일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 면역원성 신생항원을 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 대해 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.

폴리뉴클레오티드는 예를 들어 DNA, cDNA, PNA, CNA, RNA, 단일- 및/또는 이중-가닥, 천연 또는 안정화된 형태의 폴리뉴클레오티드, 또는 그의 조합일 수 있다. 면역원성 신생항원 펩티드를 코딩하는 핵산은, 그것이 펩티드를 코딩하는 한, 인트론을 함유하거나 또는 함유하지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 시험관내 번역을 사용하여 펩티드를 생산한다.

시토카인

일부 실시양태에서, 항원-특이적 T 세포 증식 및/또는 활성을 활성화시키는 작용제는 인터류킨 또는 인터류킨의 발현 및/또는 활성을 증가시키는 작용제이다. 예를 들어, 인터류킨-2 (IL-2)는 T-세포에 의해 합성되는 시토카인이고, 이는 항원에 반응한 T-세포의 확장에서의 그의 역할과 함께 처음으로 확인되었다 (Smith, K. A. Science 240:1169 (1988)). 여러 연구는 IL-2가 항종양 효과를 갖는다는 것을 입증하였다 (예를 들어, 문헌 [Lotze, M. T. et al., in "Interleukin 2", ed. K. A. Smith, Academic Press, Inc., San Diego, Calif., p237 (1988); Rosenberg, S., Ann. Surgery 208:121 (1988)] 참조). 실제로, IL-2는 악성 흑색종, 신세포 암종, 및 급성 골수 백혈병을 앓는 대상체를 치료하는데 사용되어 왔다 (Rosenberg, S. A., et al., N. Eng. J. Med. 316:889-897 (1987); Dutcher, J. P., et al., J. Clin. Oncol. 7:477-485 (1989); Foa, R., et al., Br. J. Haematol. 77:491-496 (1991)).

일부 실시양태에서, 다른 인터류킨, 예컨대 IL-1, IL-7, IL-15, IL-12 및 IL-18이 종양 미세환경에서 항원-특이적 T 세포를 활성화시키는데 사용될 수 있다. 이들 인터류킨은 항원-특이적 T 세포 증식/생존 및 세포용해 이펙터 기능의 발생을 직접적으로 촉진하는 것으로 밝혀졌다. 일부 경우에, 이들 인터류킨은 종양 세포에 대한 비-MHC-제한된 세포용해 활성을 보유하는, 다양한 TCR 특이성을 갖는 이펙터 CD8⁺ T 세포의 이종 집단인 시토카인-유도된 킬러 (CIK) 세포에 작용한다.

일부 실시양태에서 항원-특이적 T 세포를 활성화시킬 수 있는 또 다른 시토카인은 인터페론-α (IFN-α)이다. IFN-α는 IFN 유형 I 시토카인이고, 백혈병, 골수종 및 신세포 암종을 치료하는데 사용되어 왔다. IFN 유형 I 시토카인은 부류 I MHC 분자 발현을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 대부분의 세포용해 T-세포 (CTL)가 부류 I MHC 분자에 결합된 외래 항원을 인식하기 때문에, 유형 I IFN은 CTL-매개된 사멸의 효율을 증진시킴으로써 세포-매개 면역 반응의 이펙터 단계를 부스팅할 수 있다. 동시에, 유형 I IFN은 부류 II MHC-제한된 헬퍼 T-세포의 활성화를 방지함으로써 면역 반응의 인지 단계를 억제할 수 있다.

시토카인의 케모카인 패밀리의 구성원은 또한 항원-특이적 T 세포 항종양 활성을 촉진하는 작용을 할 수 있다. 케모카인은 근접 반응성 세포에서 화학주성을 매개하는 화학유인물질로서 작용하는 것으로 공지되어 있다. 반응성 T 세포가 종양 항원에 특이적인 T 세포 수용체를 발현하는 경우에, 케모카인의 투여는 항종양 활성에 기여할 수 있다. 예를 들어, 종양 세포에 의한 시토카인 CXCL16의 발현은 CXCL16이 T 세포에서 발현되는 그의 수용체 CXCR6에 결합하는 것을 통해 종양 침윤 세포, 예컨대 CD4⁺ 및 CD8⁺ T 세포를 종양으로 동원하는 것을 증진시킬 수 있다.

체크포인트 억제제

공동-자극 신호 및 억제 신호 사이의 균형은 TCR 신호전달에 의해 구동되는 T-세포 반응의 크기 및 품질을 조절한다. T 세포는 이펙터 기능의 완전한 획득을 위해 CD28-매개된 공동-자극 (또한 신호 2로 공지됨)을 필요로 한다. 그러나, 과도한 T-세포 활성화는 자기-관용의 손실을 발생시킬 수 있고, 이는 T-세포 활성을 조절하는 면역 억제 경로 또는 면역 체크포인트의 중요성을 강조한다. 면역억제 종양 미세환경은 면역 체크포인트 단백질의 발현에 직접적으로 영향을 미치고, 이에 의해 항종양 면역 반응에 대한 저항성이 유리해진다. T 세포는 암 면역 감시에 필수적인 이펙터이고, T-세포-의존적 항종양 반응의 억제는 종양 진행을 촉진할 수 있다. 공동-자극 분자에 의한 T 세포 상의 CD28 상동체 수용체 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (CTLA-4)의 결속은 T-세포 활성화를 음성 조절한다. 종양-보유 마우스 내로의 중화 CTLA-4 항체의 투여는 종양 거부를 발생시킨다는 것이 입증되었다. 또한, 항-CTLA-4 처리 후에 그의 종양이 거부된 마우스는 후속 종양 재챌린지에 대해 보호되었고, 이는 면역 기억의 확립을 나타낸다. 추가의 마우스 및 인간 연구는 이들 결과를 입증하였고, CTLA-4 차단이 항암 면역 반응을 촉발한다는 것을 제시하였다. 예를 들어, 항-CTLA-4 항체 트레멜리무맙의 인간 환자에의 투여는 트레멜리무맙 처리 후에 채취한 생검 샘플에서 CD8⁺ 세포에 의한 종양내 침윤의 고도로 유의한 증가를 발생시켰다 (Huang et al., "CTLA4 blockade induces frequent tumor infiltration by activated lymphocytes regardless of clinical response in humans," Clin Can Res, 17:4101-4109 (2011)). 중요한 것으로, CTLA-4 신호전달의 억제는 이펙터 T-세포 기능을 증진시킬 뿐만 아니라, 또한 이펙터 T 세포가 조절 T-세포-구동된 억제에 비감수성이게 한다. GM-CSF를 분비하는 방사선조사된, 자가 종양 세포 (GVAX)에 의한 백신접종 후 항-CTLA-4 항체의 주입은 항종양 면역을 유도하였지만 전이성 흑색종 환자에서 독성은 부재하였다. 항-CTLA-4 요법의 임상 효능을 III상 임상 시험에서 추가로 확인하였고, 여기서 CTLA-4에 대한 인간 mAb인 이필리무맙은 전이성 흑색종 환자의 전체 생존을 증진시키는 것으로 나타났다. 이필리무맙 (예르보이(Yervoy))의 입증된 항암 활성은 전이성 흑색종의 치료를 위한 FDA에 의한 그의 승인으로 이어졌다.

암 면역요법과 관련된 다른 주요 억제 체크포인트는 PD-1 및 Tim-3을 포함한다. PD-1 수용체의 발현은 활성화시 T 세포에서 유도된다 [48]. 종양 세포는 PD-1 수용체 리간드, PD-L1 및 PD-L2의 발현으로 인해 T-세포 기능장애를 유도할 수 있다. 비만세포종 종양 세포에서의 PD-L1의 트랜스제닉 발현은 CTL에 의한 그의 제거를 막고, 생체내에서 그의 침습성을 증진시킨다는 것이 입증되었다. 따라서 암 조직은 PD-1 리간드 및 항원-특이적 CD8 T 세포 상의 PD-1에 대한 그의 라이게이션을 통해 숙주 면역 반응을 제한하며, 이러한 현상은 적응 면역 저항성으로 불린다. 적응 면역 저항성을 설명하는 분자적 기반은 파악되지 않은 채로 남아있다. 그러나, PD-1 차단의 치료 효능은 종양 미세환경에서의 CD8 T-세포 이펙터 기능의 회복에 기인한 것으로 제안되었다. 전임상 모델은 PD-L1/PD-1 상호작용의 차단이 항암 면역 반응을 강화하고 종양 제어를 촉진할 수 있음을 입증하였다. Tim-3은 완전히 분화된 Th1 세포 상에서 초기에 확인된 또 다른 T-세포 억제 수용체이다. Tim-3 리간드인 갈렉틴-9는 T-세포 사멸을 유도한다. 종양 미세환경에서, 기능장애 CD8 T 세포는 Tim-3 및 PD-1의 공동-발현에 의해 확인될 수 있다. Tim-3 및 PD-1 발현은 흑색종 환자에서 종양 항원-특이적 CD8⁺ T-세포 기능장애와 연관되고, 백신접종에 의해 유도되는 종양 항원-특이적 CD8⁺ T 세포의 확장을 막는다. T 세포를 활성화시키는 분자를 표적화하는 효능제 항체, 예컨대 CD137 (BMS-663513), OX40 (MEDI6383) NCT02221960, CD40 (CP870,893) 또는 GITR (TRAX518) NCT01239134, 뿐만 아니라 DC 활성화에 유리한 약물, 예컨대 LAG3-융합 단백질 (IMP321)과 같은, 면역 체크포인트를 표적화하는 다른 요법이 현재 개발 중에 있다.

프로그램화된 사멸 1 (PD-1)

프로그램화된 사멸 1 (PD-1) (프로그램화된 세포 사멸 1로도 공지됨) (유전자 Pdcd1에 의해 코딩됨)은 아폽토시스를 겪는 마우스 T 세포주의 감하는 혼성화에 의해 원래 확인되는 268개 아미노산을 갖는 유형 I 막경유 단백질이다 (Ishida et al., Embo J., 11: 3887-95 (1992)). 건강한 상태에서 활성화된 T 세포의 세포 표면 상에서 발현되는 PD-1의 정상적인 기능은 원치않는 또는 과도한 면역 반응, 예컨대 자가면역 반응을 하향 조절하는 것이다.

PD-1은 T-세포 조절인자의 CD28/CTLA-4 패밀리의 구성원이고, 활성화된 T-세포, B-세포 및 골수성 계통 세포 상에서 발현된다 (Greenwald et al., Annu. Rev. Immunol., 23: 515-548 (2005); 및 Sharpe et al., Nat. Immunol., 8: 239-245 (2007)). PD-1은 CD28, CTLA-4, ICOS 및 BTLA를 또한 포함하는 수용체의 CD28 패밀리의 억제 구성원이다. PD-1은 활성화된 B 세포, T 세포 및 골수성 세포 상에서 발현된다 (Agata et al., 상기 문헌; Okazaki et al. (2002) Curr. Opin. Immunol. 14:391779-82; Bennett et al. (2003) J. Immunol. 170:711-8).

PD-1에 대한 2종의 리간드, PD 리간드 1 (PD-L1) 및 PD 리간드 2 (PD-L2)가 확인되었고, 이들 둘은 B7 단백질 수퍼패밀리에 속한다 (Greenwald et al., 상기 문헌). PD-1은 그의 리간드 (PD-L1 및/또는 PD-L2)와 결합시에 항원 수용체 신호전달을 음성으로 조절하는 것으로 확인되었다.

PD-L1은 폐, 심장, 흉선, 비장 및 신장의 세포를 비롯하여 다양한 세포 유형에서 발현된다 (예를 들어, Freeman et al., J. Exp. Med., 192(7): 1027-1034 (2000); 및 Yamazaki et al., J. Immunol., 169(10): 5538-5545 (2002) 참조). PD-L1 발현은 리포폴리사카라이드 (LPS) 및 GM-CSF 처리에 반응하여 대식세포 및 수지상 세포 (DC)를 상향조절하고, T-세포 및 B-세포 수용체를 통한 신호전달시에 T-세포 및 B-세포를 상향조절한다. PD-L1은 또한 다양한 뮤린 종양 세포주 (예를 들어, Iwai et al., Proc. Nat.l Acad. Sci. USA, 99(9): 12293-12297 (2002); 및 Blank et al., Cancer Res., 64(3): 1140-1145 (2004) 참조)에서 발현된다. 대조적으로, PD-L2는 더욱 제한된 발현 패턴을 나타내고, 항원 제시 세포 (예를 들어, 수지상 세포 및 대식세포), 및 일부 종양 세포주에 의해 주로 발현된다 (예를 들어, Latchman et al., Nat. Immunol., 2(3): 261-238 (2001) 참조). 종양 미세환경 내에서 종양 세포, 간질 또는 다른 세포이건 간에, 종양에서 높은 PD-L1 발현은 아마도 이펙터 T 세포를 억제하고 조절성 T 세포 (Treg)를 상향조절함으로써 불량한 임상적 예후와 상관관계가 있다.

PD-1 및 패밀리 구성원은 리간드 결합을 담당하는 Ig 가변-유형 (V-유형) 도메인 및 신호전달 분자의 결합을 담당하는 세포질 꼬리를 함유하는 유형 I 막경유 당단백질이다. PD-1의 세포질 꼬리는 2개의 티로신-기반 신호전달 모티프, 면역수용체 티로신-기반 억제 모티프 (ITIM) 및 면역수용체 티로신-기반 스위치 모티프 (ITSM)를 함유한다. PD-1은 T-세포 활성화를 음으로 조절하고, 이 억제 기능은 세포질 도메인 내의 ITSM과 연관된다 (예를 들어, Greenwald et al., 상기 문헌; 및 Parry et al., Mol. Cell. Biol., 25: 9543-9553 (2005) 참조). T 세포 자극후에, PD-1은 티로신 포스파타제 SHP-1 및 SHP-2를 그의 세포질 꼬리 내의 ITSM 모티프로 동원하여, CD3 T 세포 신호전달 캐스케이드에 수반되는 이펙터 분자, 예컨대 CD3ζ, PKCθ 및 ZAP70의 탈인산화를 유도한다. PD-1이 T 세포 반응을 하향조절하는 메카니즘은 CTLA-4와 유사하지만 그와 구별된다. PD-1은 말초 CD4+ 및 CD8+ T 세포, B 세포, Treg 및 천연 킬러 세포를 비롯하여 활성화된 림프구에서 발현되는 것으로 확인되었다. 또한 흉선 발달 동안에 CD4-/CD8-(이중-음성) T 세포, 뿐만 아니라 대식세포 및 수지상 세포의 하위세트에서 발현이 확인되었다. PD-1에 대한 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)는 구성적으로 발현되거나, 또는 다양한 세포 유형에서 유도될 수 있다. PD-L1은 다양한 비-조혈 조직에서, 가장 주목할만하게는 혈관 내피에서 낮은 수준으로 발현되는 반면에, PD-L2 단백질은 림프 조직 또는 만성 염증 환경에서 발견되는 항원-제시 세포에서 주로 발현된다. 두 리간드 모두 세포외 영역에서 IgV- 및 IgC-유사 도메인 둘 다 및 공지된 신호전달 모티프가 없는 짧은 세포질 영역을 함유하는 유형 I 막경유 수용체이다. PD-1 리간드와 PD-1의 결합은 T 세포 수용체를 통해 촉발된 T 세포 활성화를 억제한다. PD-L2는 림프 기관에서 면역 T 세포 활성화를 조절하는 것으로 생각되는 반면에, PD-L1은 말초 조직에서 부적절한 T 세포 기능을 약화시키는 기능을 한다. 건강한 기관이 매우 적은 (있다면) PD-L1을 발현하지만, 다양한 암이 이 T 세포 억제제를 풍부한 수준으로 발현하는 것으로 입증되었고, 이는 종양-특이적 T 세포 상의 PD-1 수용체와 그의 상호작용을 통해 종양에 의한 면역 회피에서 결정적인 역할을 한다.

PD-1 결핍은 자가면역을 유도할 수 있다. 예를 들어, C57BL/6 PD-1 녹아웃 마우스는 루푸스-유사 증후군을 발달시키는 것으로 확인되었다 (예를 들어, Nishimura et al., Immunity, 11: 141-1151 (1999) 참조). 인간에서, PD-1 유전자에서 단일 뉴클레오티드 다형성은 높은 발병률의 전신 홍반성 루푸스, 제1형 당뇨병, 류마티스성 관절염, 및 다발성 경화증 진행과 연관이 있다 (예를 들어, Nielsen et al., Tissue Antigens, 62(6): 492-497 (2003); Bertsias et al., Arthritis Rheum., 60(1): 207-218 (2009); Ni et al., Hum. Genet., 121(2): 223-232 (2007); Tahoori et al., Clin. Exp. Rheumatol., 29(5): 763-767 (2011); 및 Kroner et al., Ann. Neurol., 58(1): 50-57 (2005)). 비정상적인 PD-1 발현은 또한 몇몇 병리학에서 T-세포 기능부전, 예컨대 종양 면역 회피 및 만성 바이러스 감염에 연루되어 있었다 (예를 들어, Barber et al., Nature, 439: 682-687 (2006); 및 Sharpe et al., 상기 문헌 참조). PD-1은 다양한 암에서 비정상적으로 발현되고 (예를 들어, Brown et al., J. Immunol., 170: 1257-1266 (2003); 및 Flies et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 84: 409-421 (2011) 참조), 일부 신세포 암종 환자에서 PD-L1 발현은 종양 공격성과 상관관계가 있다.

최근 연구는 PD-1에 의해 유도된 T-세포 억제가 또한 항종양 면역의 억제에서 역할을 한다는 것을 입증한다. 예를 들어, PD-L1은 다양한 인간 및 마우스 종양 상에서 발현되고, PD-1의 종양 상의 PD-L1에 대한 결합은 T-세포 억제 및 종양 면역 회피 및 보호를 발생시킨다 (Dong et al., Nat. Med., 8: 793-800 (2002)). 종양 세포에 의한 PD-L1의 발현은 시험관내 항종양 T-세포에 의한 용해에 대한 그의 저항성과 직접 연관된다 (Dong et al., 상기 문헌; 및 Blank et al., Cancer Res., 64: 1140-1145 (2004)). PD-1 녹아웃 마우스는 종양 챌린지에 대해 저항성이고 (Iwai et al., Int. Immunol., 17: 133-144 (2005)), PD-1 녹아웃 마우스로부터의 T-세포는 종양-보유 마우스에의 입양 전달 시 종양 거부에서 고도로 효과적이다 (Blank et al., 상기 문헌). 모노클로날 항체를 사용한 PD-1 억제 신호 차단은 마우스에서 숙주 항종양 면역을 강화시킬 수 있고 (Iwai et al., 상기 문헌; 및 Hirano et al., Cancer Res., 65: 1089-1096 (2005)), 종양에서의 높은 수준의 PD-L1 발현은 많은 인간 암 유형에 대한 불량한 예후와 연관된다 (Hamanishi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104: 3360-335 (2007), Brown et al., J. Immunol., 170: 1257-1266 (2003); 및 Flies et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 84(4): 409-421 (2011)).

추가로, 몇몇 연구는 PD-1과 그의 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)의 상호작용이 시험관내 및 생체내 림프구 증식의 억제를 촉진한다는 것을 제시하였다. 따라서, PD-1/PD-L1 상호작용의 차단은 증진된 종양-특이적 T-세포 면역으로 이어질 수 있고, 따라서 면역계에 의한 종양 세포의 클리어런스에 도움이 될 수 있다. 예를 들어, 공격성 췌장암의 뮤린 모델에서, PD-1/PD-L1 차단의 치료 효능이 입증되었다 (Nomi, T., et al. (2007) Clin. Cancer Res. 13: 2151-2157). PD-1 또는 PDL1 지시된 항체의 투여는 종양 성장을 유의하게 억제하였다. 항체 차단은 종양으로의 종양 반응성 CD8⁺ T 세포 침윤을 효과적으로 촉진하여, IFN 감마, 그랜자임 B 및 퍼포린을 포함한 항-종양 이펙터의 상향조절을 발생시킨다. 추가로, 저자는 PD-1 차단이 화학요법과 효과적으로 조합되어 상승작용적 효과를 생성할 수 있다는 것을 보여주었다.

상기 관점에서, 다양한 유형의 암을 치료하기 위해 PD-1 활성을 억제하고 면역강화 (예를 들어, 감염성 질환을 치료하기 위함)하기 위한 전략이 개발되었다 (예를 들어, 문헌 [Ascierto et al., Clin. Cancer. Res., 19(5): 1009-1020 (2013)] 참조).

PD-1 신호전달을 억제하는 작용제

본 개시내용의 조합 요법에서 사용하기 위한 PD-1 신호전달을 억제하는 작용제는 억제 신호 전달을 촉발시키지 않고 T 세포 상의 PD-1 수용체에 결합하여 그를 차단하는 것들, PD-1 리간드에 결합하여 PD-1과 그의 결합을 억제하는 작용제, 둘 다를 수행하는 작용제, 및 PD-1 또는 PD-1의 천연 리간드를 코딩하는 유전자의 발현을 방지하는 작용제를 포함한다. PD-1의 천연 리간드에 결합하는 화합물은 PD-1 자체, 뿐만 아니라 PD-1의 활성 단편, 및 B7-H1 리간드의 경우, B7.1 단백질 및 단편을 포함한다. 이러한 길항제는 단백질, 항체, 안티센스 분자 및 소형 유기물을 포함한다.

일부 실시양태에서, T 세포 활성을 증진시키는 작용제는 인간 PD-1에 결합한다. 일부 실시양태에서, T 세포 활성을 증진시키는 작용제는 인간 PD-L1에 결합한다. 일부 실시양태에서 T 세포 활성을 증진시키는 작용제는 모노클로날 항체 또는 그의 단편이다. 일부 실시양태에서, T 세포 활성을 증진시키는 항체 작용제는 PD-1 또는 PD-L1 항체 또는 그의 단편이다. 인간 PD-1에 결합함으로써 T 세포 활성을 증진시키는 이러한 작용제의 예는 BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI-0680, MGA-012, 니볼루맙, PDR001, 펨브롤리주맙, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042, PDR-001, 캄렐리주맙 (HR-301210), BCD-100, AGEN-2034, CS1001, Sym-021, LZM009, KN-035, AB122, 게놀림주맙 (CBT-501), AK 104, GLS-010, WO2014/179664, PCT/US17/59618, PCT/US18/13029에 개시된 항체 중 임의의 것, 및 그의 유도체를 포함한다. 인간 PD-L1에 결합함으로써 T 세포 활성을 증진시키는 작용제의 예는 아테졸리주맙, 아벨루맙, CX-072, 두르발루맙, FAZ053, LY3300054, PD-L1 밀라분자, BGB-A333, SHR-1316, CK-301, 또는 그의 유도체를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조합 요법에서 사용하기 위한 T 세포 활성을 증진시키는 작용제는 항체 작용제이다. 일부 실시양태에서, PD-1 항체 작용제는 PD-1의 에피토프에 결합하며, 이는 PD-1과 그의 추정 리간드 중 임의의 하나 이상과의 결합을 차단한다. 일부 실시양태에서, PD-1 항체 작용제는 PD-1의 에피토프에 결합하며, 이는 PD-1과 그의 추정 리간드 중 2개 이상과의 결합을 차단한다. 실시양태에서, PD-1 항체 작용제는 PD-1 단백질의 에피토프에 결합하고, PD-1과 PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 차단한다. 본 개시내용의 PD-1 항체 작용제는 임의의 적합한 부류의 중쇄 불변 영역 (F_c)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, PD-1 항체 작용제는 야생형 IgG1, IgG2 또는 IgG4 항체, 또는 그의 변이체를 기반으로 하는 중쇄 불변 영역을 포함한다.

Tim-3

A형 간염 바이러스 세포 수용체 2 (HAVCR2)로도 공지된 단백질 T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신 도메인-3 (TIM-3)은 대식세포 활성화를 조절하고 마우스에서 실험적 자가면역 뇌척수염의 중증도를 증진시키는 Th1-특이적 세포 표면 단백질이다. TIM-3은 예를 들어 Th1 IFN-γ+ 세포, Th17 세포, 자연 킬러 (NK) 세포, 단핵구, 및 종양-연관 수지상 세포 (DC)를 포함한 다중 면역 세포 유형의 표면 상에서 고도로 발현된다. TIM-3은 또한 다양한 만성 바이러스 감염 (예를 들어, HIV, HCV, 및 HBV) 및 특정 암에서 "소진된" 또는 손상된 CD8+ T-세포 상에서 고도로 발현된다. TIM-3에 대한 추정 리간드는 포스파티딜세린, 갈렉틴-9, 고이동성 그룹 단백질 1 (HMGB1), 및 암배아성 항원 세포 부착 분자 1 (CEACAM1)을 포함한다.

TIM-3은 면역 반응의 다양한 측면을 조절하는 기능을 한다. TIM-3 및 갈렉틴-9 (Gal-9)의 상호작용은 세포 사멸을 유도하며, 이러한 상호작용의 생체내 차단은 실험 모델에서 자가면역을 악화시키고 내성을 제거하므로, TIM-3은 음성 조절 분자라는 것이 강력하게 제안된다. T-세포에 대한 그의 효과와 대조적으로, TIM-3-Gal-9 상호작용은 세포내 병원체의 대식세포 클리어런스를 촉진함으로써 항미생물 효과를 나타낼 수 있다. TIM-3의 억제는 실험적 자가면역 뇌척수염의 병리학적 중증도를 증진시키는 것으로 나타났다. TIM-3-갈렉틴-9 경로의 조절이상은 만성 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증에서 소정의 역할을 할 수 있다. TIM-3은 그의 고유 결합 간극을 통해 포스파티딜 세린에 결합함으로써 아폽토시스 세포의 클리어런스를 촉진할 수 있다.

항-TIM3 항체는 항종양 면역을 촉진하고 종양 성장을 억제할 수 있다. 본 개시내용은 암 조합 요법의 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 암 조합 요법의 조성물 및 방법은 PARP 억제제 및 TIM-3 억제성 작용제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, PARP 억제제는 니라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제성 작용제는 소분자 억제제일 수 있다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제성 작용제는 항-TIM3 항체 또는 그의 단편일 수 있다.

LAG-3

LAG-3은 T-세포 활성화 후에 상향조절되고, T-세포 기능 뿐만 아니라 T-세포 항상성을 조정한다. LAG-3/MHC 부류 II 상호작용은 CD4+ T 림프구의 항원-의존성 자극, 활성화 항원 예컨대 CD25의 보다 높은 발현, 및 시토카인 예컨대 인터페론-감마 및 인터류킨-4의 보다 높은 농도의 하향-조절에서 소정의 역할을 할 수 있다. 시험관내 및 생체내 둘 다에서, CD4+CD25+ 조절 T-세포 (Treg)는 또한 활성화시 LAG-3을 발현할 수 있고, LAG-3에 대한 항체는 유도된 Treg 세포에 의한 저지를 억제하며, 이는 LAG-3이 Treg 세포의 저지자 활성에 기여한다는 것을 시사한다. 또한, LAG-3은 조절 T 세포-의존성 및 -비의존성 메카니즘에 의해 T-세포 항상성을 음성 조절할 수 있다.

무반응성이거나 또는 손상된 기능을 나타내는 통상적인 T-세포의 하위세트는 LAG-3을 발현하고, LAG-3+ T-세포는 종양 부위에서 및 만성 바이러스 감염 동안 풍부화된다. 트랜스제닉 CD8+ T-세포가 생체내 비반응성/무반응성이 되게 한 자기-관용/종양 마우스 모델에서, LAG-3 차단은 종양 부위에서 T-세포 증식, T-세포 동원 및 이펙터 기능을 증진시켰다 (Grosso et al., J. Clin. Invest., 117: 3383-92 (2007)).

또한, LAG-3과 그의 주요 리간드인 MHC 부류 II 사이의 상호작용은 수지상 세포 기능을 조정하는데 있어서 소정의 역할을 할 수 있다 (Andreae et al., J Immunol., 168:3874-3880, 2002). 최근의 전임상 연구는 CD8+ T 세포 소진에서 LAG-3에 대한 역할을 보고하였고 (Blackburn et al., Nat Immunol., 10: 29-37, 2009), LAG-3Ig 융합 단백질을 사용한 LAG-3/MHC 부류 II 상호작용의 차단은 암 요법에 유용할 수 있다.

본 개시내용은 암 조합 요법의 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 암 조합 요법의 조성물 및 방법은 PARP 억제제 및 LAG-3 억제성 작용제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, PARP 억제제는 니라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제성 작용제는 소분자 억제제일 수 있다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제성 작용제는 항-LAG-3 항체 또는 그의 단편일 수 있다.

인돌아민-피롤 2,3-디옥시게나제 (IDO)

IDO는 트립토판 이화작용에서 속도 제한 단계를 촉매하는 유도성 효소이다. 이 효소는 다양한 상이한 악성종양에서 IFN-γ에 반응하여 과다발현된다. IDO는 종양 미세환경 및 종양-배액 림프절에서 트립토판의 분해를 통해 면역억제를 유발할 수 있다. 트립토판 및 독성 이화대사물의 고갈은 이펙터 T 세포가 불활성이게 하고 수지상 세포가 면역억제성이게 할 수 있다. IDO 억제는 종양 성장을 지연시킬 수 있고, 수지상 세포 백신을 증진시킬 수 있고, 면역-매개 메카니즘을 통해 화학요법과 함께 상승작용할 수 있다. IDO 억제성 작용제는 d-1-메틸-트립토판 (d-1-MT), 노르하르만, 로즈마린산, COX-2 억제제, 1-메틸트립토판, 에파카도스타트 및 GDC-0919를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. IDO 억제성 작용제는 항-IDO 항체일 수 있다.

본 개시내용은 암 조합 요법의 방법 및 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 PARP 억제제 및 IDO 억제성 작용제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, PARP 억제제는 니라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, IDO 억제성 작용제는 소분자 억제제일 수 있다. 일부 실시양태에서, IDO 억제성 작용제는 항-IDO 항체 또는 그의 단편일 수 있다.

글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질 (GITR)

글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질 (GITR)은 종양 괴사 인자 수용체 (TNFR) 수퍼패밀리의 구성원이고, 다수의 면역 기능에서 주요 조절인자이다. GITR은 T 조절 세포 (Treg), 나이브 T 세포, 자연 킬러 세포 (NK)를 포함한 대부분의 면역 세포 유형에서 발현되고, B 세포, 대식세포 및 수지상 세포에서는 낮은 수준으로 발현된다. GITR 신호전달은 그의 리간드 (GITRL)에 의해 촉발되며, 이는 항원-제시 세포 및 내피 세포에서 발현되고, T 세포 수용체-매개된 세포 사멸을 조절하는데 수반된다. CD4⁺ 및 CD8⁺ T 세포에서 GITR 신호전달의 상향조절은 증진된 T 세포 확장 및 시토카인 생산을 유발한다.

일부 실시양태에서, GITR 신호전달을 유도하는 분자는 항원-특이적 T 세포를 활성화하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 마우스에서 GITR 효능제 DTA-1의 투여는 CD4⁺ 및 CD8⁺ T 세포의 종양내 침윤을 증가시킨다. DTA-1에 더하여, GITR 효능제 mGITRL 및 pGITRL (각각 GITR 리간드의 이량체 및 오량체 버전)의 투여는 종양 미세환경에서 종양 퇴행을 유도하고, CD8⁺ 세포 활성화에 효과적이었다.

혈관신생 억제제

종양 성장 및 전이는 종양을 지지하는 혈관망의 새로운 성장에 의존한다. 혈관 내피 성장 인자 A (VEGF)는 종양 세포에 의해 분비되고, 내피 세포 상에서 작용하여 종양 성장 동안 혈관신생을 자극한다. 항혈관신생 항체, 예컨대 VEGF 차단제 (예를 들어, 베바시주맙)는 고형 종양에서 항원-특이적 T 세포의 수를 증가시키고 면역요법의 효율을 증진시킬 수 있다. 예를 들어, 베바시주맙과 아테졸리주맙 (PD-L1을 억제함) 또는 이필리무맙 (CTLA-4를 억제함)의 조합 치료는 종양내 CD8⁺ 세포의 수를 증가시킨다. 종양 미세환경에서 항원-특이적 T 세포를 활성화시킬 수 있는 VEGF 차단제의 다른 예는 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 포나티닙, 레고라페닙, 카보잔티닙, 반데타닙, 라무시루맙, 렌바티닙 및 지브-아플리베르셉트를 포함한다.

다른 작용제

본 발명은 종양 세포 미세환경에서 항원-특이적 T 세포 활성을 활성화 또는 자극할 수 있는 임의의 인자의 사용을 고려한다. 일부 실시양태에서 항원-특이적 T 세포 (예를 들어, CD4⁺ 또는 CD8⁺ 세포)를 활성화시키기 위해 사용될 수 있는 작용제의 추가의 예는 플라보노이드 (예를 들어, 플라보노이드 글리코시드), 리도카인, 라모트리진, 술파메톡사졸, 페니토인, 카르바마제핀, 술파메톡사졸, 페니토인, 알로퓨리놀, 파라세타몰, 메피바카인, p-페닐렌디아민, 시프로플록사신 및 목시플록사신을 포함한다.

PARP 억제제 및 항원-특이적 T 세포 활성화제의 조합 요법

본 개시내용은 PARP 억제제 및 항원-특이적 T 세포의 활성화제를 수반하는 암 조합 요법의 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 암 조합 요법의 조성물 및 방법은 니라파립 및 종양 미세환경에서 항원-특이적 T 세포를 활성화시키는 작용제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 암 조합 요법의 조성물 및 방법은 니라파립 및 종양 미세환경에서 항원-특이적 T 세포를 활성화시키는 적어도 1종의 작용제를 포함할 수 있다. 항원-특이적 T 세포를 활성화시키는 적어도 1종의 작용제는 소분자 억제제/효능제, 단백질 또는 단백질 단편, 항체, 항체 단편 및/또는 폴리뉴클레오티드일 수 있다. 일부 실시양태에서, Treg-억제 작용제는 재조합 단백질일 수 있다. 일부 실시양태에서, Treg-억제 작용제는 유전자 요법에 의해 전달될 수 있다.

일부 실시양태에서, 항원-특이적 T 세포를 활성화시키는 작용제는 시토카인일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원-특이적 T 세포를 활성화시키는 작용제는 PD-1 신호전달의 억제제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원-특이적 T 세포를 활성화시키는 작용제는 혈관신생 억제제, 예컨대 VEGF 억제제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원-특이적 T 세포를 활성화시키는 작용제는 GITR 신호전달을 촉발하는 작용제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원-특이적 T 세포를 활성화시키는 작용제는 CTLA-4 신호전달을 억제하는 작용제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원-특이적 T 세포를 활성화시키는 작용제는 종양 미세환경에서 CD4⁺ 및/또는 CD8⁺ 세포를 활성화시킬 수 있는 임의의 작용제일 수 있다.

일부 실시양태에서, 종양 미세환경에서 항원-특이적 T 세포를 활성화시키는 작용제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, PDR001, REGN2810 (SAR-439684), BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI0680 (AMP-514), MGA-012, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042, PDR-001, 캄렐리주맙 (HR-301210), BCD-100, AGEN-2034, CS1001, Sym-021, LZM009, KN-035, AB122, 게놀림주맙 (CBT-501), AK 104, GLS-010, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, CX-072, FAZ053, LY3300054, PD-L1 밀라분자, BGB-A333, SHR-1316, CK-301, 또는 그의 유도체, LY3300054, DTA-1, mGITRL, pGITRL, 이필리무맙, 이필리무맙, 인터류킨-2 (IL-2), IL-1, IL-7, IL-15, IL-12, IL-18, 인터페론-α (IFN-α), CXCL16, 베바시주맙, 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 포나티닙, 레고라페닙, 카보잔티닙, 반데타닙, 라무시루맙, 렌바티닙, 지브-아플리베르셉트, 목시플록사신, 플라보노이드 (예를 들어, 플라보노이드 글리코시드), 리도카인, 라모트리진, 술파메톡사졸, 페니토인, 카르바마제핀, 술파메톡사졸, 페니토인, 알로퓨리놀, 파라세타몰, 메피바카인, p-페닐렌디아민, 시프로플록사신 및 목시플록사신으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제일 수 있다.

종양-연관 대식세포 (TAM)

소수의 종양, 예를 들어 백혈병 및 복수 종양은 세포 현탁액으로서 성장할 수 있지만, 대부분의 종양은 주로 악성 세포 및 기질로 구성될 수 있는 조직의 고체 덩이를 형성한다. 정상 숙주 조직으로부터 대부분 생산될 수 있는 종양 기질은 매트릭스 성분, 혈관 뿐만 아니라 염증 세포를 포함한다. 악성 세포는 세포-대-세포 접촉, 가용성 인자에 의해 및/또는 그의 성장을 지지하는 세포외 매트릭스 (ECM)의 변형에 의해 그의 기질 특성을 변경시킬 수 있다. 다른 한편으로는, 악성 세포에 반응하여, 기질 세포는 종양 세포의 표현형, 침습성 및 전이 능력을 변형시킬 수 있고, 전형적으로 그의 진행을 촉진한다. 매우 다양한 분자가 복잡한 종양 미세환경 내의 상이한 세포 성분, 예컨대 시토카인, 케모카인, 성장 인자 및 프로테아제에 의해 생산되고, 이는 종양 생존 및 성장에 긍정적 또는 부정적 영향을 미칠 수 있다.

종양-연관 대식세포 (TAM)는 종양 기질 내 염증 세포의 주요 집단일 수 있다. TAM은 혈액 순환 내의 말초 혈액 단핵구로부터 유래될 수 있고, 이는 종양-유래 화학유인물질에 의해 종양 덩이 내로 동원될 수 있고 이어서 조직 대식세포로 분화될 수 있다. TAM은 일반적으로 T 헬퍼 유형 1 (Th1) 반응에 대해 염증유발 시토카인을 발현하지 못할 수 있지만, Th2 반응에 대해 면역억제 시토카인의 탁월한 생산자일 수 있다. TAM은 일반적으로 낮은 항원-제시 및 공동-자극 능력을 나타낼 수 있기 때문에, 이들은 통상적으로는 T 세포-매개된 적응 면역을 활성화시키지 못한다. 따라서, 고도로 살미생물성 및 종양사멸성일 수 있는 M1 대식세포와 달리, M2-유사 TAM은 면역억제성일 수 있으며, 종양 진행을 용이하게 할 수 있다.

대식세포 분류 및 TAM 표현형의 불균질성

유전자 발현의 상이한 표현형 및 특유한 패턴에 따라, 대식세포는 유형 I 및 유형 II 대식세포로 세분될 수 있다. 유형 I 대식세포 (M1)는 높은 인터류킨-12 (IL-12), 낮은 IL-10, 또는 낮은 IL-4/-13의 표현형 패턴을 갖는다. M1의 성향은 옵소닌화된 리간드 및 톨-유사 수용체 (TLR) 결속에 반응하여 증가될 수 있다. 전형적인 유형 I 대식세포는 선천성 및 후천성 면역 둘 다에서 필수적인 역할을 할 수 있고, 따라서 이는 염증유발 특징을 가질 수 있다. 이들은 식세포작용 및/또는 항체-의존성 세포성 세포독성의 유도를 통해 상이한 종류의 병원체 및 악성 세포에 대한 전면 방어선을 제공할 수 있다. 활성화된 대식세포는 종양 세포의 후속적인 용해 또는 식세포작용으로 이어지는 과정인, 종양발생 세포를 인식하고 결합하는 능력을 가질 수 있다.

IL-10+/IL-12- 표현형을 갖는 유형 II 대식세포 (M2)는 면역억제 특징을 가질 수 있다. TAM은 전형적인 M2 마커를 발현할 수 있고, 일부 염증유발 시토카인, 예컨대 IL-12, 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α), CC 케모카인 리간드 3 (CCL3), 및 IL-1의 결함있는 발현을 갖지만, IL-10의 높은 발현을 갖고, 따라서 TAM은 M2-유사일 수 있다. 대식세포에 의해 전형적으로 생산되는 IL-12는 병원체에 대한 면역 저항성 면에서의 시토카인이다. IL-12는 T 세포의 성장 및 기능을 자극할 수 있는 T 세포 자극 인자로서 공지되어 있다. 이는 또한 IFN-γ 및 TNF-α의 생산을 용이하게 하고 IFN-γ의 IL-4-매개된 억제를 완화시킬 수 있다. 따라서, IL-12 생산의 결여는 대식세포의 항종양 반응의 기능장애를 발생시킬 수 있다. IL-12 유전자의 발현은 핵 인자-카파 B (NF-κB) 패밀리의 구성원에 의해 부분적으로 제어되고, IL-12 생산의 실패는 TAM에서 p50/p65 NF-κB의 결함있는 활성화와 연관될 수 있다는 것이 관찰되었다. TAM에서 NF-κB의 이러한 결함있는 활성화는 또한 NF-κB-의존성 염증 기능의 손상된 발현, 예를 들어, TNF-α, IL-1 및 다른 세포독성 매개자의 발현과 상관될 수 있다. 또한, CCL2 또는 다른 종양-유래 화학주성 인자 (TDCF)에 의해 촉발된 IL-10의 높은 수준의 생산은 결함있는 IL-12 생산에서 소정의 역할을 할 수 있다. 종양 세포와 그의 기질 사이의 소통을 방해함으로써, TAM은 IFN-γ 생산 및 종양 거부로 전환될 수 있었다. 종양 부위에서 IL-10 뿐만 아니라 다른 면역억제 시토카인의 생산을 차단하도록 표적화된 치료제는 TAM의 항종양 기능을 회복시킬 수 있다.

대식세포 분극 및 M2-분극된 TAM

상이한 세포간 신호에 반응하여, 대식세포는 상이한 표현형으로 분극될 수 있다. 항종양 활성을 갖는 유형 I 대식세포는 특정 인자, 예컨대 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자 (GM-CSF), IFN-γ, LPS 및 일부 박테리아 생성물에 노출된 단핵구로부터 분화될 수 있는 반면에; 대식세포 콜로니-자극 인자 (M-CSF), IL-4/-13/-10 및 일부 면역억제제는 대식세포의 유형 II 대식세포로의 분화를 촉발한다. 종양 (HPC-4) 세포와 함께 공동-배양되기 전/후에 IFN-γ 단독에 의한 또는 TNF-α, GM-CSF 또는 PPD와의 조합에 의한 단핵구의 처리는 대식세포의 항종양 활성과 관련된 분자 인자의 신생 생산을 증진시킬 수 있다. NF-κB의 활성화는 대식세포의 염증성 레퍼토리를 작동시키고, 이는 염증유발 시토카인의 발현으로 이어진다. 결함있는 NF-κB 활성화는 M1 표현형과 관련된 일부 주요 시토카인의 전사 및 세포독성 매개자의 생산을 억제할 수 있다. NF-κB 활성화의 상류 성분으로서, TLR/IL-1R 신호전달은 또한 대식세포 분극을 조절하는데 역할을 할 수 있다. 추가적으로, Tie-2/Ang-2 경로, TRIF/TBK1/IRF3 경로, 및 저산소증-유도된 경로는 대식세포 표현형에서 "이동"을 조절하는데 있어서 가능한 경로일 수 있다.

TAM은 대식세포 이펙터 분자의 발현을 상향조절 또는 하향조절하고 따라서 대식세포의 기능에 영향을 미칠 수 있는 종양-유래 인자, 예컨대 시토카인, 성장 인자, 화학주성 분자 및 프로테아제에 의해 M2-유사 표현형으로 촉발될 수 있다. 많은 종양-유래 분자는 IL-4, IL-6, IL-10, 대식세포-유래 화학주성 인자 (MDF), 형질전환 성장 인자 베타1 (TGF-β1), 프로스타글란딘 E2 (PGE2), 및 M-CSF를 포함한 TAM의 세포독성 활성을 비활성화 또는 억제할 수 있다. 대식세포 침윤의 조절에서 역할자 중 하나는 단핵구 화학주성 단백질-1 (MCP-1/CCL2) 및 관련 CC 케모카인일 수 있다. 원발성 종양에서 TAM의 축적은 CCL2 발현 수준과 상관될 수 있다. CCL2는 다양한 인간 종양, 예컨대 흑색종, 악성 신경교종, 난소암 및 수막종에 의해 생산되는 것으로 나타났다. CCL8 및 CCL7로도 공지된 MCP-2 및 MCP-3은 종양 세포주로부터 단리된 CCL2 패밀리의 다른 2가지 구성원이다. 또한, 진행 병기의 유방 암종은 CCL5의 증가된 발현과 연관이 있는 것으로 보고되었고, CCL5 수용체 (CCR5)는 TAM 상에서 검출되었다. CCL5는 대식세포 이동, 종양 진행 및 종양발생촉진 활성에 있어서 역할을 할 수 있다.

TAM은 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 과립구 콜로니-자극 인자 (GCSF), 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF), 인슐린-유사 성장 인자-I (IGF-I), 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF), 형질전환 성장 인자-β (TGF-β), 종양 괴사 인자-α (TNF-α), IL-1, IL-6, IL-8, 물질 P, 프로스타글란딘 및 다른 종류의 모노카인을 포함한 다양한 인자를 분비함으로써 종양 혈관신생을 촉진할 수 있다. 혈관신생에서 주요 분자 인자 중 하나일 수 있는 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP)를 포함한 단백질분해 효소가 TAM에 의해 분비될 수 있다. MMP에 대한 합성 억제제 (MMPI)가 개발되었고, 임상 시험에서 항암 치료제로서 투입되어 왔다. 또한, TNF-α는 TAM에 의해 주로 생산될 수 있고, 이는 또한 저산소증-유도성 혈관신생촉진 시토카인이다. TNF-α는 그의 분비시 신호 전달 캐스케이드를 개시할 수 있고, 이는 차례로 혈관신생에 대해 긍정적으로 기능하는 다른 인자의 생산으로 이어진다.

TAM-표적화된 항종양 전략

TAM의 기능은 종양 조직에서의 그의 축적 및 활성화에 의존할 수 있고, 따라서 TAM-표적화된 항종양 접근법은 하기 4가지 전략: 1) 대식세포 동원을 억제하는 것; 2) TAM 생존을 억제하는 것; 3) TAM의 M1 종양사멸 활성을 증진시키는 것; 및 4) TAM의 M2 종양-촉진 활성을 차단하는 것을 기초로 할 수 있다.

종양 세포에 의해 방출된 화학유인물질은 종양 조직 내로 대식세포의 동원을 용이하게 할 수 있다. 이들 화학유인물질은 CCL2, 대식세포 콜로니 자극 인자 (M-CSF, 또는 콜로니 자극 인자 1, CSF-1로도 공지됨), CCL5, C-X-C 모티프 케모카인 리간드-12 (CXCL-12) 및 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 화학유인물질을 표적화하거나 또는 그의 상응하는 수용체를 중화시키는 결합제를 사용하여 대식세포의 동원을 억제할 수 있다. 예를 들어, CCL2/CCR2의 결합제는 제약 억제제 (예를 들어, 트라벡테딘, RS102895, 및 PF-04136309) 및 항체 (예를 들어, CNTO888 및 MLN1202)를 포함할 수 있다. 항-IL6 항체 실툭시맙은 또한 일부 화학유인물질, 예컨대 CCL2, VEGF 및 CXCL-12의 혈장 수준을 감소시키는 것을 통해 종양 조직에서 대식세포 침윤을 억제할 수 있다. M-CSF/M-CSFR의 결합제는 항-M-CSFR (또는 항-CSF-1R) 항체 JNJ-28312141, GW2580, IMC-CS4 (LY3022855), 에막투주맙, AMG820, MCS110, 소분자 억제제 펙시다르티닙, PLX7846, 리니파닙, OSI-930, CEP-32496, ARRY-382, 및 JNJ-40346527을 포함할 수 있다. 다른 항-M-CSF/M-CSFR 작용제는 PLX3397, PLX6134, PD-0360324, 또는 FPA008을 포함한다. 다른 화학유인물질 (예를 들어, VEGF, CXCL-12 및 CCL5) 및 그의 수용체의 억제제는 TAM 고갈 및 종양 거부에 유용할 수 있다. 또한, VEGF 및 CXCR4 (CXCL-12 수용체를 코딩함) 유전자에 대한 전사 활성인자인 저산소증-유도성 인자 (HIF)의 억제제는 억제제 혈관신생 및 대식세포 동원에 대한 그의 잠재력에 대한 항종양 후보일 수 있다.

TAM 생존을 억제하기 위해, 2가지 접근법이 사용될 수 있다. 하나는 화학 시약, 면역독소-접합된 모노클로날 항체 또는 약독화된 박테리아를 사용하여 대식세포 아폽토시스를 직접적으로 유도하는 것일 수 있고; 다른 것은 면역 세포, 예를 들어 T 림프구가 TAM을 인식하고 제거하도록 촉발하는 것일 수 있다. 일반적으로 리포솜에 패킹된 비스포스포네이트 (예를 들어, 클로드로네이트, 졸레드론산 및 디클로로메틸렌 비스포스포네이트)는 아폽토시스를 유도하는 것에 의해 대식세포 고갈에 사용될 수 있다. 트라벡테딘은 카스파제-8-의존성 아폽토시스를 활성화시키고, TAM을 포함한 단핵구를 선택적으로 고갈시킬 수 있다. Src 키나제 억제제인 다사티닙은 MMP9+ 대식세포 밀도를 감소시킬 수 있고, 종양 환경에서 MMP9 발현을 억제할 수 있다. 그의 표면 분자를 면역독소-접합된 작용제로 표적화함으로써 TAM을 고갈시키는 것은 종양 요법을 위한 또 다른 접근법일 수 있다. 표적일 수 있는 TAM의 표면 단백질은 스캐빈저 수용체-A, CD52 및 폴레이트 수용체 β (FRβ)를 포함할 수 있다. 박테리아는 또한 대식세포를 표적으로서 취할 수 있다. 예를 들어, 시겔라 플렉스네리 감염은 대식세포의 아폽토시스를 선택적으로 유도할 수 있고, 종양 보유 마우스에의 시겔라 플렉스네리의 약독화된 균주의 단일 주사는 TAM의 아폽토시스에 이어서 종양 크기의 74% 감소를 발생시켰다. TAM-표적화된 면역요법에 사용될 수 있는 다른 박테리아는 살모넬라 티피무리움, 리스테리아 모노시토게네스, 클라미디아 프시타시 및 레지오넬라 뉴모필라를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 상기 언급된 바와 같이, TAM 억제를 위한 또 다른 이용가능한 접근법은 획득된 면역 반응을 유발할 수 있고, 여기서 세포독성 T 림프구는 대식세포의 막 분자를 자연적으로 표적화할 수 있기 때문에 TAM의 스캐빈저로서 작용할 수 있다. 다시 말해서, TAM에서 T 세포에 의해 인식될 수 있는 막 분자를 상향조절하는 것은 TAM 고갈 방법일 수 있다. 하나의 이러한 분자는, 많은 인간 종양 및 M2-유사 TAM에서 고도로 발현되는 리소솜 프로테아제인 레구마인이다. 레구마인 기반 DNA 백신은 수지상 세포를 활성화시킬 수 있고, 이것은 이어서 항원 제시, 세포독성 CD8⁺ T 세포의 공-자극, 및 레구마인-발현 TAM의 특이적 제거를 포함한 다단계 반응을 촉발한다. T-세포-매개된 TAM 고갈에 수반되는 또 다른 막 단백질은 Vα24-불변 천연 킬러 T (NKT) 세포의 표적인 CD1d일 수 있다. TAM에서 CD1d의 발현을 촉진할 수 있는 작용제는 NKT 세포의 종양사멸 기능을 개선시킬 수 있다. 하나의 이러한 작용제는 레티노산일 수 있고, 이는 대식세포에서 CD1d 발현을 강하게 상향조절할 수 있고, 현재 임상에서 고위험 신경모세포종을 위한 표준 치료 약물로서 사용된다.

TAM의 M1 종양사멸 활성을 증진시키기 위해, TAM은 M2 유형으로부터 M1 유형으로 재분극될 수 있다. 전사 인자 및 그의 상류/하류 조절제의 조작은 표적화된 종양 요법에 기여할 수 있다. 이들 전사 인자는 M1-촉진 조정제 STAT1 및 NF-κB (p50p65이종이량체)를 포함할 수 있다. NF-κB 활성화제는 톨-유사 수용체 (TLR), 항-CD40 mAb 및 항-IL-10R mAb의 효능제를 포함할 수 있다. TLR 효능제는 다양할 수 있고, 예를 들어, 폴리I:C (TLR3의 경우), 리포폴리사카라이드 (LPS) 및 모노포스포릴 A (TLR4의 경우), 이미퀴모드 및 R-848 (TLR7의 경우), 및 CpG-올리고데옥시뉴클레오티드 (CpG-ODN, TLR9의 경우)를 포함한다. 또한, 항-CD40 mAb를 사용하여 TLR9를 CpG-ODN에 반응하도록 촉진할 수 있다. STAT1의 효능제는 IFN-α (FDA 승인됨), IFN-β (FDA 승인됨) 및 IFN-γ를 포함할 수 있다. 효능작용 항-CD40 항체는 CP-870893 및 RO7009789를 포함할 수 있다. 또한, 다른 인자, 예컨대 GM-CSF, IL-12, IL-2 및 IL-15를 사용하여 M1 기능을 유도할 수 있다. 이들 인자는 재조합 단백질 또는 유전자 요법에 의해 대상체 내로 전달될 수 있다. 또한 펩티드 약물, 티모신-α1 (Tα1)을 사용하여 M1 기능을 유도할 수 있다. 종양 세포는 대식세포 표면 수용체 SIRPα와의 상호작용을 통해 대식세포에 의한 식세포작용을 막을 수 있는 '나를 먹지 말라'는 신호인 CD47을 발현할 수 있다. 따라서, 예를 들어 길항작용 항체를 사용한 SIRPα-CD47 경로에 의한 간섭은 대식세포-매개된 항체-의존적 세포성 식세포작용 (ADCP)을 활성화할 수 있고, 이는 후속적으로 항종양 활성과 연관된 M1 방향으로의 대식세포의 기능적 편향을 발생시킨다. CD47 길항제는 항-CD47 항체 Hu5F9-G4 및 CC-90002, 및 CD47-Fc 융합 단백질 TTI-621을 포함할 수 있다. 또한, B 세포-대식세포 상호작용은 PI3Kγ- 및 브루톤 티로신 키나제 (BTK)-의존성 대식세포 M2 분극을 촉진할 수 있다. 브루톤 티로신 키나제의 억제제, 예컨대 이브루티닙은 TAM을 M1 표현형으로 재프로그램화할 수 있다. 비타민-D-결합 단백질 (대식세포 활성화 인자), 예를 들어 EF-022는 또한 대식세포의 종양사멸 활성을 촉진하고 종양에서 혈관신생을 방지할 수 있다.

TAM의 M2 종양-촉진 활성을 차단하기 위해, M2-촉진 전사 인자 STAT3 및 STAT6이 억제될 수 있다. STAT3 억제제는 WP1066, 티로신 키나제 억제제 수니티닙 및 소라페닙, STA-21, IS3 295 및 S3I-M2001을 포함할 수 있다. STAT6 억제제는 AS1517499, 레플루노미드 및 TMC-264를 포함할 수 있다. STAT6의 여러 상류/하류 매개자는 TAM 기능의 조정제로서 작용할 수 있다. 이들 조정제는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K), Src 상동성 2-함유 이노시톨-5'-포스파타제 (SHIP), 크루펠-유사 인자 4 (KLF4) 및 c-Myc를 포함한다. M2 기능을 촉진할 수 있고, 따라서 암 요법을 위해 표적화될 수 있는 다른 단백질은 퍼옥시솜 증식자-활성화된 수용체 (PPAR), HIF, Ets 패밀리 구성원 2 (Ets2), 디코이 수용체 (DcR3) 및 라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. M2 대식세포를 억제할 수 있는 몇몇 항종양 약물은 히스티딘-풍부 당단백질 (HRG), 구리 킬레이트 (CuNG), 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산 (MDXAA), 바디메잔 (ASA404), 시스플라틴, 실리비닌, CNI-1493, 및 양성자 펌프 억제제 판토프라졸 (PPZ)을 포함할 수 있다. M2-유사 TAM을 재분극시킬 수 있는 다른 작용제는 항-IL-1α 항체 실로닉스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

PARP 억제제 및 TAM-표적화제의 조합 요법

TAM-표적화제 또는 TAM 억제성 작용제는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. TAM 억제성 작용제는 1) 대식세포 동원을 억제할 수 있고; 2) TAM 생존을 억제할 수 있고; 3) TAM의 M1 종양사멸 활성을 증진시킬 수 있고; 4) TAM의 M2 종양-촉진 활성을 차단할 수 있는 작용제일 수 있다. TAM 억제성 작용제는 TAM의 집단을 감소시키거나 제거할 수 있다. TAM 억제성 작용제는 또한 TAM의 기능을 조절할 수 있다.

본 개시내용은 PARP 억제제 및 TAM-표적화제의 암 조합 요법의 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 암 조합 요법의 조성물 및 방법은 니라파립 및 그의 제약상 허용되는 염 및 TAM-표적화제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 암 조합 요법의 조성물 및 방법은 니라파립 및 적어도 1종의 TAM-표적화제를 포함할 수 있다. TAM-표적화제는 소분자 억제제/효능제, 단백질 또는 단백질 단편, 항체 또는 항체 단편, 또는 박테리아일 수 있다. 일부 실시양태에서, TAM-표적화제는 재조합 단백질일 수 있다. 일부 실시양태에서, TAM-표적화제는 유전자 요법에 의해 전달될 수 있다.

일부 실시양태에서, TAM-표적화제는 대식세포의 동원을 억제하는 작용제일 수 있다. 일부 실시양태에서, TAM-표적화제는 CCL2, M-CSF (CSF-1), CCL5, CXCL-12 및 VEGF로 이루어진 군으로부터 선택된 화학유인물질의 억제제일 수 있다. 일부 실시양태에서, TAM-표적화제는 M-CSF/M-CSFR (또는 CSF-1/CSF-1R)을 표적화하는 항체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 암 조합 요법의 조성물 및 방법은 니라파립, 및 트라벡테딘, RS102895, PF-04136309, CNTO888, MLN1202, 실툭시맙, JNJ-28312141, GW2580, IMC-CS4 (LY3022855), 에막투주맙, AMG820, 펙시다르티닙, 리니파닙, OSI-930, CEP-32496, PLX7846, ARRY-382, JNJ-40346527, MCS110, PLX3397, PLX6134, PD-0360324, FPA008, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 TAM-표적화제를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, TAM-표적화제는 M2-유사 TAM 생존을 억제하는 작용제일 수 있다. 일부 실시양태에서, TAM-표적화제는 TAM의 아폽토시스를 직접 유도하는 화학 시약, 면역독소-접합된 모노클로날 항체 또는 약독화된 박테리아일 수 있다. 일부 실시양태에서, TAM-표적화제는 면역 세포가 TAM을 제거하는 것을 촉발할 수 있는 작용제일 수 있다. 일부 실시양태에서, TAM-표적화제는 비스포스포네이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 암 조합 요법의 조성물 및 방법은 니라파립, 및 클로드로네이트, 졸레드론산, 디클로로메틸렌 비스포스포네이트, 트라벡테딘, 다사티닙, 레티노산, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 TAM-표적화제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 암 조합 요법의 조성물 및 방법은 니라파립, 및 시겔라 플렉스네리, 살모넬라 티피무리움, 리스테리아 모노시토게네스, 클라미디아 프시타시, 레지오넬라 뉴모필라, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 약독화된 박테리아를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, TAM-표적화제는 M1 유형 대식세포의 종양사멸 활성을 증진시키거나 M2 유형 대식세포를 M1 유형으로 재분극시키는 작용제일 수 있다. 일부 실시양태에서, TAM-표적화제는 NF-κB 활성화제일 수 있다. 일부 다른 실시양태에서, TAM-표적화제는 STAT1 활성화제일 수 있다. 일부 실시양태에서, TAM-표적화제는 톨-유사 수용체 (TLR), 항-CD40 mAb 및 항-IL-10R mAb의 효능제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, TAM-표적화제는 폴리I:C (TLR3의 경우), 리포폴리사카라이드 (LPS) 또는 모노포스포릴 A (TLR4의 경우), 이미퀴모드 또는 R-848 (TLR7의 경우), 또는 CpG-올리고데옥시뉴클레오티드 (CpG-ODN, TLR9의 경우), 또는 그의 임의의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, TAM-표적화제는 IFN-α, IFN-β, IFN-γ, GM-CSF, IL-12, IL-2, IL-15, 또는 그의 임의의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 암 조합 요법의 조성물 및 방법은 니라파립, 및 항-CD40 mAb, 항-IL-10R mAb, CD47 길항제 (예를 들어, 항-CD47 항체 Hu5F9-G4 및 CC-90002, 및 CD47-Fc 융합 단백질 TTI-621), 폴리I:C, LPS, 모노포스포릴 A, 이미퀴모드, R-848, CpG-ODN, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, GM-CSF, IL-12, IL-2, IL-15, Tα1, 이브루티닙, EF-022 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 TAM-표적화제를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, TAM-표적화제는 TAM의 M2 종양-촉진 활성을 차단하는 작용제일 수 있다. 일부 실시양태에서, TAM-표적화제는 STAT3 또는 STAT6의 억제제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, TAM-표적화제는 PI3K, SHIP, KLF4, c-Myc, PPAR, HIF, Ets2, DcR3, 및 mTOR을 포함한 다른 M2 조정제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 암 조합 요법의 조성물 및 방법은 니라파립, 및 WP1066, 수니티닙, 소라페닙, STA-21, IS3 295, S3I-M2001, AS1517499, 레플루노미드, TMC-264, 히스티딘-풍부 당단백질 (HRG), 구리 킬레이트 (CuNG), 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산 (MDXAA), 바디메잔 (ASA404), 시스플라틴, 실리비닌, 양성자 펌프 억제제 판토프라졸 (PPZ), CNI-1493, 항-IL-1α 항체 실로닉스, EF-022 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 TAM-표적화제를 포함할 수 있다.

조절 T 세포

포크헤드 박스 단백질 3 (Foxp3)-발현 조절 T 세포 (Treg 세포)는 면역 반응의 조절 및 면역학적 자기-관용의 유지에서 기능할 수 있다. 이들 세포는 자가면역 질환 및 암에 대한 치료 표적일 수 있다. Treg 세포는 고친화도 인터류킨-2 (IL-2) 수용체 α-쇄 (IL-2Rα; CD25로도 공지됨), 및 CD4⁺ CD25+ Treg 세포의 발생 및 기능을 위한 계통 상세화 인자로서의 역할을 하는, 전사 인자 Foxp3을 코딩하는 X-연관 유전자 Foxp3의 발현에 의해 특징화될 수 있다.

Treg는 종양 조직에 침윤할 수 있고, 종양-연관 항원의 Treg 세포-매개된 억제는 항종양 면역의 실패를 설명하는 잠재적 메카니즘일 수 있다. Treg 세포의 종양-유도된 확장은 성공적인 암 면역요법에 대한 장애물일 수 있다. Treg 세포는 가역적 및 TGFβ-의존적 방식으로 세포독성 T 림프구 (CTL)에 의한 세포용해 과립의 방출을 선택적으로 간섭할 수 있고, 이에 의해 CTL 프라이밍 또는 분화에 검출가능한 영향을 미치지 않으면서 CTL-매개된 세포독성을 약화시킬 수 있다. CTL 활성의 억제 경로, 예컨대 시토카인, 톨-유사 수용체 효능제, 또는 Treg 세포 고갈에 의한 국부 또는 전신 간섭은 종양 요법에서 효과적일 수 있다.

Treg 세포를 억제하는데 사용되는 하나의 접근법은 Treg 고갈일 수 있다. 일부 통상적인 화학요법제는 적응 면역계에 영향을 미쳐 Treg 기능 또는 생존율의 억제를 발생시킬 수 있다. 예를 들어, 이들 작용제는 시클로포스파미드 및 파클리탁셀을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 혈관신생 억제는 Treg를 포함한 다양한 면역억제 네트워크를 극복할 수 있다. 보다 특이적인 분자적으로 표적화된 치료 항암제의 면역원성 효과는 또한 Treg 기능을 손상시킬 수 있다. 이들 표적화된 치료 항암제는 일부 티로신 키나제 억제제, 비제한적으로, 이마티닙 (글리벡(Gleevec); 노파르티스(Novartis)), 수니티닙 (수텐트(Sutent); 화이자(Pfizer)), 소라페닙 (넥사바르(Nexavar); 바이엘(Bayer)/오닉스(Onyx)), 다사티닙, 및 테모졸로미드를 포함한다. 이들 티로신 억제제 중 일부는 STAT3 및 STAT5 신호전달을 차단하고, Treg 세포 빈도를 감소시키거나, 또는 STAT3 활성을 억제하면서 Treg 세포에 의한 침윤을 제한할 수 있다. Treg 세포 고갈을 위한 전략은 Treg 세포에서 상향조절되는 IL-2R을 표적화하는 작용제를 포함할 수 있다. 이들 작용제는 항-CD25 모노클로날 항체 다클리주맙 (제나팍스(Zenapax); 피디엘 바이오파마(PDL BioPharma)) 및 데니류킨 디프티톡스 (온탁(Ontak); 에사이(Esai))를 포함할 수 있다.

Treg 세포를 억제하는 제2 접근법은 Treg 세포 이동에 수반되는 분자의 표적화를 포함할 수 있다. 건강한 대상체와 비교하여, 암 환자로부터의 Treg 세포는 케모카인 수용체, 예컨대 CCR4, CXCR4, 및 CCR5의 독특한 발현 프로파일을 특징으로 할 수 있고, 이는 종양 미세환경으로부터 유래된 상응하는 케모카인 리간드에 반응하여 종양으로의 그의 이동을 용이하게 할 수 있다. 종양으로의 Treg 세포 트래픽킹은 CCL22, CCL17, CXCL12, CCL28, 및 VEGF를 포함한 종양-연관 케모카인 또는 저산소증-유도된 인자의 코호트에 의해 촉발될 수 있다. CC 모티프 케모카인 22 (CCL22) 차단은 Treg 세포-매개된 종양 트래픽킹을 감소시킬 수 있다. CCL22를 차단하는 작용제는 카수아리닌 및 푸코이단을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. CXCR4 및 CXCL12는 골수로의 Treg 세포 이동에 기여할 수 있다. CXCR4의 길항제, 예를 들어 AMD3100은 항종양 면역을 촉진할 수 있다. CCR4의 길항제, 예를 들어 항-CCR4 항체 모가물리주맙은 CCL22/CCL17과 그의 수용체의 상호작용을 방지할 수 있다. 또한, 다른 케모카인 수용체, 예컨대 CCR7이 Treg 이동에서 역할을 할 수 있다.

Treg 세포를 억제하기 위한 또 다른 접근법은 Treg에 의해 구성적으로 발현되는 표적 분자에 대한 항체를 사용하는 것을 포함할 수 있고, 이는 그의 기능적 억제로 이어진다. 세포독성 T 림프구 항원 4 (CTLA4)에 특이적인 항체인 이필리무맙 및 트레멜리무맙은 활성화된 T 세포에 대한 억제 신호를 차단함으로써 T 세포 반응을 지지하고 종양 파괴를 강화할 수 있다. CTLA4-특이적 항체의 메카니즘은 Treg-의존성 면역 저지를 억제하는 것일 수 있다. 아데노신 A_2A 수용체는 부분적으로, CD4⁺ T 세포에서 Foxp3 발현을 상향조절함으로써 T 세포 반응을 억제할 수 있다. 아데노신 A_2A 수용체의 아데노신에 의한 결속은 Treg 세포 유도를 발생시킬 수 있고, 이는 종양 내의 자기-증폭 루프로 이어질 수 있다. 아데노신 A_2A 수용체의 억제는 아데노신을 차단하기 위한 항체를 사용하거나 아데노신 유사체를 사용하여 달성할 수 있다. GITR은 Treg에 의해 구성적으로 발현될 수 있지만, 이는 또한, 비록 보다 낮은 수준이기는 하지만, CD4⁺ 및 CD8⁺ 이펙터 T 세포 상에서 검출된다. GITR 또는 GITR 리간드에 대한 효능작용 항체에 의한 자극은 Treg 활성의 억제 및 이펙터 T 세포의 증진된 증식 및 Treg-매개된 억제에 대한 가능한 저항성으로 이어지는 이중 효과를 가질 수 있다. TNF 수용체 패밀리의 공동자극 분자인 OX40은 Treg 상에서 구성적으로 발현되고, 활성화된 T 세포 상에서 일시적으로 발현될 수 있다. 효능작용 항-OX40 mAb에 의한 OX40 신호전달의 활성화는 Treg의 저지 활성을 억제할 수 있다.

Treg는 다양한 TLR을 발현할 수 있고, 특히 높은 수준의 TLR4, TLR5, TLR7 및 TLR8을 발현할 수 있다. 그의 천연 또는 합성 리간드에 의한 TLR 8 활성화는 Treg 기능을 억제할 수 있고, 생체내 종양 면역을 증진시킬 수 있다. 따라서, 적절한 TLR 자극은 백신접종을 위한 중요한 도구일 수 있다. Treg는 세포외 엑토뉴클레오티다제인 CD39 및 CD73에 의한 아데닌 뉴클레오티드 (ATP, ADP 및 AMP)의 이화작용을 통해 아데노신을 생산할 수 있다. 아데노신은 Foxp3+ T 세포의 면역억제 활성에 참여할 수 있는 주요 면역억제 인자이다. 저분자량 억제제 및 아데노신 수용체 길항제를 사용하여 아데노신-매개된 면역 억제를 차단할 수 있다. 예시적인 아데노신 수용체 길항제는 카페인, 테오필린, 테오브로민, 및 8-페닐크산틴을 포함할 수 있다. 효소 억제제에 의한 CD39의 억제는 Treg 기능을 차단할 수 있고, 화학요법의 효과를 개선시킬 수 있다. 또한, Foxp3의 펩티드 억제제 (펩티드 P60)는 Treg 활성을 손상시킬 수 있고, 백신 효능을 개선시킬 수 있다.

PARP 억제제 및 Treg-억제 작용제의 조합 요법

Treg 억제성 작용제 또는 Treg 억제제 또는 Treg-억제 작용제는 (1) 조절 T 세포의 활성 또는 기능을 억제 또는 감소시키는 작용제, (2) 대상체에서 조절 T 세포의 집단을 감소시키는 작용제 (한 실시양태에서, 감소는 일시적, 예를 들어 수시간, 1일, 수일, 1주 또는 수주 동안일 수 있음), 또는 (3) 대상체에서 조절 T 세포의 집단을 실질적으로 제거 또는 없애는 작용제 (한 실시양태에서, 제거 또는 없애는 것은 일시적, 예를 들어 수시간, 1일, 수일, 1주, 또는 수주일 수 있음)를 지칭할 수 있다. Treg 억제제는 면역계 활성화의 억제를 감소시킬 수 있고, 자기-반응성의 방지를 감소시킬 수 있다. 예시적인 Treg 억제제는 Treg 세포 표면 마커 (예컨대, CD25, CD4, CD28, CD38, CD62L (셀렉틴), OX-40 리간드 (OX-40L), CTLA4, CCR4, CCR8, FOXP3, LAG3, CD103, NRP-1, 글루코코르티코이드-유도된 TNF 수용체 (GITR), 갈렉틴-1, TNFR2 또는 TGF-βR1)를 표적화하는 화합물, 항체, 항체의 단편, 또는 화학물질을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, Treg 억제제는 Treg 억제제가 Treg 활성화를 방지하도록 Treg 활성화에 수반되는 Treg 세포 표면 마커를 표적화한다. Treg 억제제는 항체, 융합 단백질, 온탁(ONTAK), 휴맥스-탁(HuMax-Tac), 제나팍스, 또는 MDX-010, 압타머, siRNA, 리보자임, 안티센스 올리고뉴클레오티드 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. Treg 억제제 또는 그의 유도체의 투여는 그의 표적, 예컨대 Treg 세포 표면 마커의 작용을 차단할 수 있다. Treg 억제제는 부착된 독성 모이어티를 가질 수 있고, 따라서 억제제의 내재화 시 부착된 독성 모이어티가 T 조절 세포를 사멸시킬 수 있다.

본 개시내용은 PARP 억제제 및 Treg-억제 작용제의 암 조합 요법의 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 암 조합 요법의 조성물 및 방법은 니라파립 및 그의 제약상 허용되는 염 및 Treg-억제 작용제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 암 조합 요법의 조성물 및 방법은 니라파립 및 적어도 1종의 Treg-억제 작용제를 포함할 수 있다. Treg-억제 작용제는 소분자 억제제/효능제, 단백질 또는 단백질 단편, 항체 또는 항체 단편일 수 있다. 일부 실시양태에서, Treg-억제 작용제는 재조합 단백질일 수 있다. 일부 실시양태에서, Treg-억제 작용제는 유전자 요법에 의해 전달될 수 있다.

일부 실시양태에서, Treg-억제 작용제는 Treg 세포 사멸을 발생시킬 수 있는 작용제일 수 있다. 일부 실시양태에서, Treg-억제 작용제는 화학요법제일 수 있다. 일부 실시양태에서, Treg-억제 작용제는 혈관신생 억제제일 수 있다. 일부 실시양태에서, Treg-억제 작용제는 티로신 키나제 억제제일 수 있다. 일부 실시양태에서, Treg-억제 작용제는 STAT3 또는 STAT5 억제제일 수 있다. 일부 실시양태에서, Treg-억제 작용제는 시클로포스파미드, 파클리탁셀, 이마티닙 (글리벡; 노파르티스), 수니티닙 (수텐트; 화이자), 소라페닙 (넥사바르; 바이엘/오닉스), 다사티닙, 테모졸로미드, 다클리주맙 (제나팍스; 피디엘 바이오파마), 데니류킨 디프티톡스 (온탁; 에사이), 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제일 수 있다.

일부 실시양태에서, Treg-억제 작용제는 Treg 이동을 억제하는 작용제일 수 있다. 일부 실시양태에서, Treg-억제 작용제는 CC 모티프 케모카인 22 (CCL22) 억제제일 수 있다. 일부 실시양태에서, Treg-억제 작용제는 CCR4, CCR5, 또는 CCR7 억제제일 수 있다. 일부 실시양태에서, Treg-억제 작용제는 CXCR4의 길항제일 수 있다. 일부 실시양태에서, Treg-억제 작용제는 AMD3100 또는 모가물리주맙, 카수아리닌, 푸코이단, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제일 수 있다.

일부 실시양태에서, Treg-억제 작용제는 Treg 기능을 차단하는 작용제일 수 있다. 일부 실시양태에서, Treg-억제 작용제는 Treg의 구성적으로 발현된 분자를 표적화하는 항체일 수 있다. 일부 실시양태에서, Treg-억제 작용제는 세포독성 T 림프구 항원 4 (CTLA4)에 대한 항체, 예컨대 이필리무맙 및 트레멜리무맙일 수 있다. 일부 실시양태에서 Treg-억제 작용제는 아데노신 A_2A 수용체를 억제하는 작용제일 수 있다. 일부 실시양태에서, Treg-억제 작용제는 아데노신을 차단하는 항체일 수 있거나 또는 아데노신 유사체일 수 있다. 일부 실시양태에서, Treg-억제 작용제는 항-CTLA4, 항-OX40, 또는 항-GITR 항체를 포함한 면역 효능제일 수 있다. 일부 실시양태에서, Treg-억제 작용제는 Foxp3 펩티드 P60의 펩티드 억제제일 수 있다.

다른 조합 요법

본 발명의 치료 방법은 추가의 면역요법 및 요법과 조합될 수 있다. 예를 들어, 암 치료를 위해 사용되는 경우에, 본 발명의 억제제는 종양의 유형, 환자 상태, 다른 건강 이슈, 및 다양한 인자에 의존하여, 통상적인 암 요법, 예컨대 예를 들어, 수술, 방사선요법, 화학요법 또는 그의 조합과 조합되어 사용될 수 있다. 특정 측면에서, 본 발명의 억제제와의 조합 암 요법에 유용한 다른 치료제는 항혈관신생제를 포함한다. 예를 들어 TNP-470, 혈소판 인자 4, 트롬보스폰딘-1, 메탈로프로테아제의 조직 억제제 (TIMP1 및 TIMP2), 프로락틴 (16-Kd 단편), 안지오스타틴 (플라스미노겐의 38-Kd 단편), 엔도스타틴, bFGF 가용성 수용체, 형질전환 성장 인자 베타, 인터페론 알파, 가용성 KDR 및 FLT-1 수용체, 태반 프로리페린-관련 단백질, 뿐만 아니라 문헌 [Carmeliet and Jain (2000)]에 열거된 것을 포함한 많은 항혈관신생제가 확인되었고, 관련 기술분야에 공지되어 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 억제제는 VEGF 길항제 또는 VEGF 수용체 길항제, 예컨대 항-VEGF 항체, VEGF 변이체, 가용성 VEGF 수용체 단편, VEGF 또는 VEGFR을 차단할 수 있는 압타머, 중화 항-VEGFR 항체, VEGFR 티로신 키나제의 억제제 및 그의 임의의 조합 (예를 들어, 항-hVEGF 항체 A4.6.1, 베바시주맙 또는 라니비주맙)과 조합되어 사용될 수 있다.

본 발명의 조합 치료에 사용될 수 있는 화학요법 화합물의 비제한적 예는, 예를 들어, 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, bcg, 비칼루타미드, 블레오마이신, 부세렐린, 부술판, 캄프토테신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 콜키신, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 디에네스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 겜시타빈, 게니스테인, 고세렐린, 히드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 이로노테칸, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 수라민, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 디클로라이드, 토포테칸, 트라스투주맙, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈을 포함한다.

이들 화학요법 화합물은 그의 작용 메카니즘별로 예를 들어 하기 군으로 카테고리화될 수 있다: 항대사물/항암제, 예컨대 피리미딘 유사체 (5-플루오로우라실, 플록수리딘, 카페시타빈, 겜시타빈 및 시타라빈) 및 퓨린 유사체, 폴레이트 길항제 및 관련 억제제 (메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신 (클라드리빈)); 항증식제/항유사분열제 예컨대 천연 생성물 예컨대 빈카 알칼로이드 (빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 비노렐빈), 미세관 파괴제 예컨대 탁산 (파클리탁셀, 도세탁셀), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈, 에피포도필로톡신 (에토포시드, 테니포시드), DNA 손상 작용제 (악티노마이신, 암사크린, 안트라시클린, 블레오마이신, 부술판, 캄프토테신, 카르보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 시톡산, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 헥사메틸렌아민옥살리플라틴, 이포스파미드, 멜팔란, 메클로레타민, 미토마이신, 미톡산트론, 니트로소우레아, 플리카마이신, 프로카르바진, 탁솔, 탁소테레, 테니포시드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 에토포시드 (VP16)); 항생제 예컨대 닥티노마이신 (악티노마이신 D), 다우노루비신, 독소루비신 (아드리아마이신), 이다루비신, 안트라시클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신 (미트라마이신) 및 미토마이신; 효소 (L-아스파라긴을 체계적으로 대사하고, 그 자신의 아스파라긴을 합성하는 능력이 없는 세포는 박탈시키는 L-아스파라기나제); 항혈소판제; 항증식성/항유사분열성 알킬화제 예컨대 질소 머스타드 (메클로레타민, 시클로포스파미드 및 유사체, 멜팔란, 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬 술포네이트-부술판, 니트로소우레아 (카르무스틴 (BCNU) 및 유사체, 스트렙토조신), 트라제네스-다카르바지닌 (DTIC); 항증식성/항유사분열성 항대사물 예컨대 폴산 유사체 (메토트렉세이트); 백금 배위 착물 (시스플라틴, 카르보플라틴), 프로카르바진, 히드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드; 호르몬, 호르몬 유사체 (에스트로겐, 타목시펜, 고세렐린, 비칼루타미드, 닐루타미드) 및 아로마타제 억제제 (레트로졸, 아나스트로졸); 항응고제 (헤파린, 합성 헤파린 염 및 트롬빈의 다른 억제제); 섬유소용해제 (예컨대 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나제 및 우로키나제), 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 압식시맙; 항이동제; 항분비제 (브레벨딘); 면역억제제 (시클로스포린, 타크롤리무스 (FK-506), 시롤리무스 (라파마이신), 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸); 항-혈관신생 화합물 (예를 들어, TNP-470, 게니스테인, 베바시주맙) 및 성장 인자 억제제 (예를 들어, 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 억제제); 안지오텐신 수용체 차단제; 산화질소 공여자; 항-센스 올리고뉴클레오티드; 항체 (트라스투주맙); 세포 주기 억제제 및 분화 유도인자 (트레티노인); mTOR 억제제, 토포이소머라제 억제제 (독소루비신 (아드리아마이신), 암사크린, 캄프토테신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에니포시드, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신 및 미톡산트론, 토포테칸, 이리노테칸), 코르티코스테로이드 (코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 및 프레니솔론); 성장 인자 신호 전달 키나제 억제제; 미토콘드리아 기능장애 유도인자 및 카스파제 활성화제; 및 염색질 파괴제.

약동학

일부 실시양태에서, 환자는 약동학 정보에 대해 평가될 수 있다. 약동학적 데이터는 주어진 약물 (예를 들어, 치료제)의 투여로부터 인간 신체에서의 제거까지의 운명과 관련된 통찰을 제공할 수 있다.

약동학적 데이터는 관련 기술분야에 공지된 기술에 의해 수득될 수 있다. 인간 대상체에서 약물 대사의 약동학적 및 약역학적 파라미터의 고유한 변동으로 인해, 특정한 조성물을 기재하는 적절한 약동학적 및 약역학적 프로파일 성분은 달라질 수 있다. 전형적으로, 약동학적 및 약역학적 프로파일은 대상체 군의 평균 파라미터의 결정을 기초로 한다. 대상체 군은 대표적인 평균을 결정하기에 적합한 대상체의 임의의 합리적인 수, 예를 들어, 5명의 대상체, 10명의 대상체, 16명의 대상체, 20명의 대상체, 25명의 대상체, 30명의 대상체, 35명의 대상체, 또는 그 초과를 포함한다. 평균은 측정된 각각의 파라미터에 대한 모든 대상체의 측정치의 평균을 계산함으로써 결정된다.

일부 실시양태에서, 환자 집단은 전이성 질환을 앓는 1명 이상의 대상체 ("대상체의 집단")를 포함한다.

일부 실시양태에서, 환자 집단은 암을 앓고 있거나 걸리기 쉬운 1명 이상의 대상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자 집단은 암을 앓고 있는 1명 이상의 대상체를 포함한다 (예를 들어, 대상체로 구성되거나 이로 이루어진다). 예를 들어, 일부 실시양태에서, 암을 앓고 있는 환자 집단은 이전에 선행 요법, 예를 들어, 방사선 및/또는 화학요법으로 치료받았을 수 있다.

일부 실시양태에서, 약동학적 파라미터(들)는 본 발명의 조성물을 기재하기에 적합한 임의의 파라미터일 수 있다.

투여를 위한 일반적 프로토콜

본원에 기재된 바와 같이, 제공된 방법은 PARP를 억제하는 요법 및 종양 미세환경에서 활성 (예를 들어, T 세포 활성 및/또는 종양 환경 내로의 T 세포의 침윤)을 조절하는 요법을 조합하여 치료 효과를 달성하는 요법에 따라 환자, 대상체, 또는 대상체의 집단에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, "조합하여" 투여하는 것은 종양 미세환경에서 활성을 증진시키는 작용제의 하나 이상의 용량의 투여 전에, 그 동안에, 또는 그 후에 PARP를 억제하는 작용제 (예를 들어, 니라파립)의 하나 이상의 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제 (예를 들어, 니라파립) 및 종양 미세환경에서 활성을 조절하는 작용제는 중첩 요법으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제 (예를 들어, 니라파립)는 종양 미세환경에서 활성을 증진시키는 작용제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다.

조성물의 투여를 필요로 하는 개체에 조성물이 투여되는 횟수는 의료 전문가의 판단, 장애, 장애의 중증도 및 제제에 대한 개체의 반응에 의존한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 조성물의 투여를 필요로 하는 경도 급성 상태를 갖는 개체에게 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 조성물의 투여를 필요로 하는 중등도 또는 중증 급성 상태를 갖는 개체에게 1회 초과로 투여된다. 환자의 상태가 개선되지 않는 경우, 의사의 판단에 따라, 본원에 기재된 조합 약물 생성물의 투여는 환자의 질환 또는 상태의 증상을 호전시키거나 또는 달리 제어하거나 또는 제한하기 위해 만성적으로, 즉 환자의 생애의 기간 전반을 포함한 연장된 기간 동안 투여될 수 있다.

치료에 적합한 적응증

유방암, 난소암, 자궁경부암, 상피 난소암, 난관암, 원발성 복막암, 자궁내막암, 전립선암, 고환암, 췌장암, 식도암, 두경부암, 위암, 방광암, 폐암 (예를 들어, 선암종, NSCLC 및 SCLC), 골암 (예를 들어, 골육종), 결장암, 직장암, 갑상선암, 뇌 및 중추 신경계암, 교모세포종, 신경모세포종, 신경내분비암, 횡문근양암, 각화극세포종, 표피양 암종, 정상피종, 흑색종, 육종 (예를 들어, 지방육종), 방광암, 간암 (예를 들어, 간세포성 암종), 신장암 (예를 들어, 신세포 암종), 골수성 장애 (예를 들어, AML, CML, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병), 및 림프성 장애 (예를 들어, 백혈병, 다발성 골수종, 외투 세포 림프종, ALL, CLL, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종)을 포함한 암을 갖는 임의의 대상체는 본원에 기재된 화합물 및 방법을 사용하여 치료될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 소아암을 갖는 대상체를 치료한다. 예시적인 소아암은 부신피질 암종, 성상세포종, 비정형 기형 횡문근양 종양, 뇌 종양, 연골모세포종, 맥락총 종양, 두개인두종, 데스모이드 종양, 배아이형성 신경상피 종양 (DNT), 상의세포종, 섬유육종, 뇌의 배세포 종양, 다형성 교모세포종, 미만성 뇌교 신경교종, 저등급 신경교종, 대뇌 신경교종증, 간모세포종, 조직구증, 신장 종양, 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수 백혈병 (CML), 지방육종, 간암, 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 악성 섬유성 조직구종, 흑색종, 골수이형성 증후군, 신모세포종, 신경모세포종, 신경섬유육종, 골육종, 모양세포성 성상세포종, 망막모세포종, 신장의 횡문근양 종양, 횡문근육종, 유잉 육종, 연부 조직 육종, 활막 육종, 척수 종양 및 윌름스 종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

실시예

하기 실시예는 청구된 발명을 제한하는 것이 아니라 예시하기 위해 제공된다.

실시예 1 - 종양 미세환경에 대한 PARP를 억제하는 작용제의 효과

본 실시예는 결장직장암의 마우스 모델에서 종양 미세환경에 대한 PARP 신호전달을 억제하는 작용제에 의한 치료 효과를 기재한다. 50 mg/kg의 니라파립 또는 비히클 (0.5% 메틸셀룰로스)을, Apc^Min/J 이형접합 배경으로부터 개발된 원발성 뮤린 피부암 모델 mSK6005 단편을 접종한 C57BL/6 마우스에게 21일 동안 1일 1회 경구로 투여하였다. 포르말린-고정, 파라핀-포매 (FFPE) 블록을 마우스로부터 수집한 종양 샘플로부터 제조하였다. 면역조직화학 (IHC) 염색을 FFPE 샘플에 대해 수행하여 종양 샘플에서 면역 반응에 대한 다양한 마커의 발현을 평가하였다. 각각의 염색에서 괴사가 없는 5개의 필드를 무작위로 선택하고, 20x 배율로 영상화하였다.

모든 영상을 이미지 J 소프트웨어로 분석하였다. CD4, CD8, 및 FoxP3 IHC에 대해 양성 세포를 카운팅하고, 5개 필드의 양성 세포 수의 평균을 각각의 경우의 스코어 값으로서 취하였다. Iba1 IHC의 경우, Iba1 양성 발현 면적 또는 평균 회색 백분율을 측정하고 각각의 경우의 스코어 값으로 취하였다. 상이한 강도 수준에서의 종양 세포의 백분율을 하기 계산에 따라 평가하였다.

총 스코어 = (0에서의 %)x0 + (1에서의 %)x1 + (2에서의 %)x2 + (3에서의 %)x3

비히클 처리된 마우스와 비교하여 PARP 신호전달을 억제하는 작용제 (예를 들어, 니라파립)로 처리된 마우스로부터 수득한 종양 샘플에서 CD4, CD8, FoxP3, 및 Iba1의 증가된 발현이 관찰되었다. 이들 결과는 면역-적격 동계 마우스 모델에서 PARP 신호전달을 억제하는 작용제 (예를 들어, 니라파립)의 투여 시 CD4⁺ (도 1a 및 1b 참조), CD8⁺ (도 2a 및 2b 참조), Treg (도 3a 및 3b 참조), 및 대식세포 (도 4a 및 4b 참조) 세포의 증가된 존재를 나타낼 수 있다. 유사하게, 35 mg/kg 니라파립으로 QDx5/주로 처리된 MDA-MB-436 huNOG-EXL 마우스에서 CD8+ 세포의 증가된 백분율이 관찰되었고 (도 5a 참조), 이는 종양 성장의 감소를 발생시켰다 (도 5b 참조). 따라서, PARP 신호전달의 예시적인 억제제의 투여는 종양 미세환경에서 면역 세포의 표적화를 증진시킬 수 있다.

실시예 2 - 종양 미세환경에서 활성을 조절하는 작용제의 투여는 PARP를 억제하는 작용제의 항종양 활성을 증진시킨다

본 실시예는 유방암의 마우스 모델에서의, 종양 미세환경에서 활성을 조절하는 작용제와 함께 PARP를 억제하는 작용제를 사용한 치료의 효과를 기재한다. MDA-MB436 유방 암종 세포주를 접종한 HuNOG-EXL 마우스에게 i) 80 mg/kg의 니라파립 토실레이트를 1일 1회; ii) 200 mg/kg BLZ945 (종양 연관 대식세포에서 CSF1R에 결합하고 CSF1R-매개된 신호 전달 경로를 억제하는 항-CSF-1R)를 5일 온 및 2일 오프 스케줄로; 또는 iii) 80 mg/kg의 니라파립 토실레이트 및 200 mg/kg의 BLZ945를 단일 작용제 군으로서 동일한 투여 스케줄로 경구로 투여하였다. 대조군 마우스에게 이소형 대조군 항체를 복강내 주사를 통해 매주 2회 투여하였다.

종양 부피를, 종양 부피가 대조군 마우스에서 600-1000 mm³에 도달할 때까지, 2회 측정 사이에 2-3일의 간격으로 1주에 2회 기록하였다. 결과를 도 6a에 제시하며, 연구 제26일에 측정된 바와 같은 종양 부피를 도 6b에 제시한다. 실시예 1에 기재된 데이터와 일치하게, 이들 결과는 종양 미세환경에서 활성을 조절하는 작용제인 BLZ945가 PARP를 억제하는 작용제인 니라파립의 항종양 활성을 증진시킨다는 것을 나타낸다.

실시양태:

1.

(a) 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제하는 제1 작용제; 및

(b) 조절 T 세포 (Treg) 억제성 작용제, 대식세포 억제성 작용제, 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제 또는 그의 조합을 포함하는 제2 작용제

를 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법.

2.

를 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 면역 반응을 증진시키나 또는 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법.

3.

를 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법.

4. 실시양태 1-3 중 어느 하나에 있어서, 제1 작용제가 PARP 1 및/또는 2를 억제하는 것인 방법.

5. 실시양태 1-4 중 어느 하나에 있어서, 제1 작용제가 소형 유기 또는 무기 분자; 사카린; 올리고사카라이드; 폴리사카라이드; 탄수화물; 펩티드; 단백질; 펩티드 유사체; 펩티드 유도체; 지질; 항체; 항체 단편; 펩티드모방체; 핵산; 핵산 유사체; 핵산 유도체; 생물학적 물질로 만들어진 추출물; 자연 발생 또는 합성 조성물; 금속; 독소; 또는 그의 임의의 조합인 방법.

6. 실시양태 1-5 중 어느 하나에 있어서, 제1 작용제가 소분자인 방법.

7. 실시양태 1-6 중 어느 하나에 있어서, 제1 작용제가 ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 9722, E7016, E7449, 플루조파립, INO1001, JPI 289, MP 124, 니라파립, 올라파립, ONO2231, 루카파립, SC 101914, 탈라조파립, 벨리파립, WW 46, 및 그의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.

8. 실시양태 1-7 중 어느 하나에 있어서, 제1 작용제가 니라파립, 올라파립, 루카파립, 탈라조파립 및 벨리파립, 또는 그의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.

9. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 제1 작용제가 니라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체를 포함하는 것인 방법.

10. 실시양태 1-9 중 어느 하나에 있어서, Treg 억제성 작용제가 Treg 세포의 활성, 기능, 또는 이동을 억제하거나 감소시키는 것인 방법.

11. 실시양태 1-10 중 어느 하나에 있어서, Treg 억제성 작용제가 대상체에서 Treg 세포의 집단을 감소시키는 것인 방법.

12. 실시양태 1-11 중 어느 하나에 있어서, Treg 억제성 작용제가 대상체에서 Treg 세포의 집단을 실질적으로 제거하거나 없애는 것인 방법.

13. 실시양태 1-12 중 어느 하나에 있어서, 대식세포 억제성 작용제가 대식세포의 활성, 기능, 또는 이동을 억제하거나 감소시키는 것인 방법.

14. 실시양태 1-13 중 어느 하나에 있어서, 대식세포 억제성 작용제가 대상체에서 대식세포의 세포 집단을 감소시키는 것인 방법.

15. 실시양태 1-14 중 어느 하나에 있어서, 대식세포 억제성 작용제가 대상체에서 대식세포의 세포 집단을 실질적으로 제거하거나 없애는 것인 방법.

16. 실시양태 1-15 중 어느 하나에 있어서, Treg 세포가 침윤 T 세포인 방법.

17. 실시양태 1-16 중 어느 하나에 있어서, 대식세포가 종양-연관 대식세포 (TAM)를 포함하는 것인 방법.

18. 실시양태 1-17 중 어느 하나에 있어서, 제2 작용제가 항원 특이적 CD4⁺ T 세포 활성을 증진시키는 것인 방법.

19. 실시양태 1-18 중 어느 하나에 있어서, 제2 작용제가 항원 특이적 CD8⁺ T 세포 활성을 증진시키는 것인 방법.

20. 실시양태 1-19 중 어느 하나에 있어서, 제2 작용제가 소형 유기 또는 무기 분자; 사카린; 올리고사카라이드; 폴리사카라이드; 탄수화물; 펩티드; 단백질; 펩티드 유사체; 펩티드 유도체; 지질; 항체; 항체 단편; 펩티드모방체; 핵산; 핵산 유사체; 핵산 유도체; 생물학적 물질로 만들어진 추출물; 자연 발생 또는 합성 조성물; 금속; 독소; 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.

21. 실시양태 1-20 중 어느 하나에 있어서, 투여가 제1 및 제2 작용제를 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.

22. 실시양태 1-20 중 어느 하나에 있어서, 투여가 제1 및 제2 작용제를 동시에 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.

23. 실시양태 1-20 중 어느 하나에 있어서, 투여가 제1 작용제를 투여한 후 제2 작용제를 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.

24. 실시양태 1-23 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 포유동물 대상체인 방법.

25. 실시양태 1-24 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 인간인 방법.

26. 실시양태 1-25 중 어느 하나에 있어서, 제2 작용제가 조절 T 세포 (Treg) 제거제, Treg 이동 억제제 작용제, Treg 기능 억제제 작용제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 Treg 억제제인 방법.

27. 실시양태 26에 있어서, Treg 제거제가 시클로포스파미드, 파클리탁셀, 이마티닙, 수니티닙, 소라페닙, 다사티닙, 테모졸로미드, 다클리주맙, 데니류킨 디프티톡스, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.

28. 실시양태 26에 있어서, Treg 이동 억제제 작용제가 AMD3100, 모가물리주맙, 카수아리닌, 푸코이단, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.

29. 실시양태 26에 있어서, Treg 기능 억제제 작용제가 항-CTLA4 작용제 (예를 들어, 이필리무맙, 트레멜리무맙), 항-OX40 작용제, 항-GITR 작용제, 아데노신 수용체 길항제 (예를 들어, 카페인, 테오필린, 테오브로민, 및 8-페닐크산틴), P60, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.

30. 실시양태 1-29 중 어느 하나에 있어서, 제2 작용제가 대식세포 동원 억제성 작용제, M2 대식세포 항생존제, M1 대식세포 증진제, M2에서 M1로의 분극화제, 대식세포 활성 억제제 작용제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 대식세포 억제성 작용제인 방법.

31. 실시양태 30에 있어서, 대식세포 동원 억제성 작용제가 항-CCL2/CCR2 작용제, 항-IL6 작용제, 항-M-CSFR 작용제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것 (예를 들어, 항-M-CSFR 작용제)인 방법.

32. 실시양태 31에 있어서, 대식세포 동원 억제성 작용제가 트라벡테딘, RS102895, PF-04136309, CNTO888, MLN1202, 실툭시맙, JNJ-28312141, GW2580, IMC-CS4 (LY3022855), 에막투주맙, AMG820, 펙시다르티닙, 리니파닙, OSI-930, CEP-32496, PLX7846, BLZ945, ARRY-382, JNJ-40346527, MCS110, PLX3397, PLX6134, PD-0360324, FPA008, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것 (예를 들어, BLZ945)인 방법.

33. 실시양태 30에 있어서, M2 대식세포 항생존제가 MMP 억제제, 클로드로네이트, 졸레드론산, 디클로로메틸렌 비스포스포네이트, 트라벡테딘, 다사티닙, 레티노산, 약독화 박테리아 (예를 들어, 시겔라 플렉스네리, 살모넬라 티피무리움, 리스테리아 모노시토게네스, 클라미디아 프시타시, 레지오넬라 뉴모필라), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.

34. 실시양태 30에 있어서, M1 대식세포 증진제 또는 M2에서 M1로의 분극화제가 항-CD40 작용제, 항-IL-10R 작용제, CD47 길항제 (예를 들어, Hu5F9-G4, CC-90002, 및 CD47-Fc 융합 단백질 TTI-621), 폴리I:C, LPS, 모노포스포릴 A, 이미퀴모드, R-848, CpG-ODN, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, GM-CSF, IL-12, IL-2, IL-15, Tα1, 이브루티닙, EF-022, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.

35. 실시양태 30에 있어서, 대식세포 활성 억제성 작용제가 STAT3 억제제, STAT6 억제제, 또는 항종양 약물 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.

36. 실시양태 35에 있어서, 대식세포 활성 억제성 작용제가 WP1066, 수니티닙, 소라페닙, STA-21, IS3 295, S3I-M2001, AS1517499, 레플루노미드, TMC-264, 히스티딘-풍부 당단백질 (HRG), 구리 킬레이트 (CuNG), 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산 (MDXAA), 바디메잔 (ASA404), 시스플라틴, 실리비닌, 양성자 펌프 억제제 판토프라졸 (PPZ), CNI-1493, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.

37. 실시양태 30에 있어서, 대식세포 억제제 작용제가 항-IL-1α 작용제 (예를 들어, 실로닉스)인 방법.

38. 실시양태 1-37 중 어느 하나에 있어서, 제2 작용제가 항-PD-1 작용제, 항-PD-L1 작용제, GITR (글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질) 자극제, 항-CTLA4 작용제, 항-TIM-3 작용제, 항-LAG-3 작용제, 항-IDO 작용제, 종양 항원 제시를 증진시키는 작용제 (예를 들어, 개인맞춤형 암 백신, 자가 항원 제시 세포, 자가 수지상 세포, 인공 항원 제시 세포), 케모카인 신호전달 작용제, 항-VEGF 작용제, 시토카인 신호 자극제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제인 방법.

39. 실시양태 38에 있어서, 항-PD-1 작용제가 펨브롤리주맙, 니볼루맙, PDR001, REGN2810 (SAR-439684), BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI0680 (AMP-514), MGA-012, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042, 아테졸리주맙, 아벨루맙, CX-072, 두르발루맙, FAZ053, LY3300054, PD-L1 밀라분자, PDR-001, 캄렐리주맙 (HR-301210), BCD-100, AGEN-2034, CS1001, Sym-021, LZM009, KN-035, AB122, 게놀림주맙 (CBT-501), AK 104, GLS-010, BGB-A333, SHR-1316, CK-301, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.

40. 실시양태 38 또는 39에 있어서, 항-PD-L1 작용제가 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, LY3300054, BGB-A333, SHR-1316, CK-301, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.

41. 실시양태 38-40 중 어느 하나에 있어서, GITR 자극제가 DTA-1, mGITRL, pGITRL, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.

42. 실시양태 38-41 중 어느 하나에 있어서, 항-CTLA4 작용제가 이필리무맙, 트레멜리무맙, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.

43. 실시양태 38-42 중 어느 하나에 있어서, 케모카인 신호전달 작용제가 CXCL16, CXCR6 케모카인 수용체 (CD186) 효능제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.

44. 실시양태 38-43 중 어느 하나에 있어서, 항-VEGF 작용제가 베바시주맙, 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 포나티닙, 레고라페닙, 카보잔티닙, 반데타닙, 라무시루맙, 렌바티닙, 지브-아플리베르셉트, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.

45. 실시양태 38-44 중 어느 하나에 있어서, 시토카인 신호 자극제가 인터류킨 또는 인터페론인 방법.

46. 실시양태 45에 있어서, 인터류킨이 IL-2, IL-1, IL-7, IL-15, IL-12, IL-18, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.

47. 실시양태 45에 있어서, 인터페론이 IFN 알파인 방법.

48. 실시양태 1-47 중 어느 하나에 있어서, 제2 작용제가 플라보노이드 (예를 들어, 플라보노이드 글리코시드), 리도카인, 라모트리진, 술파메톡사졸, 페니토인, 카르바마제핀, 술파메톡사졸, 페니토인, 알로퓨리놀, 파라세타몰, 메피바카인, p-페닐렌디아민, 시프로플록사신 및 목시플록사신으로 이루어진 군으로부터 선택된 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제인 방법.

49. 실시양태 1-48 중 어느 하나에 있어서, 질환 또는 상태가 암인 방법.

50. 실시양태 49에 있어서, 암이 자궁내막암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 난관암, 원발성 복막암, 결장암, 항문생식기부의 편평 세포 암종, 흑색종, 신세포 암종, 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 편평 세포 암종, 위암, 방광암, 담낭암, 간암, 갑상선암, 후두암, 타액선암, 식도암, 두경부의 편평 세포 암종, 전립선암, 췌장암, 중피종, 육종, 혈액암, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.

51. 실시양태 1-50 중 어느 하나에 있어서, 투여가 제1 작용제를 포함하는 캡슐을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.

52. 실시양태 51에 있어서, 캡슐이 제1 작용제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제제를 포함하는 것인 방법.

53. 실시양태 52에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제가 락토스 1수화물, 스테아르산마그네슘, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.

54. 실시양태 1-53 중 어느 하나에 있어서, 제1 또는 제2 작용제의 치료 유효량이 투여되는 것인 방법.

55. 실시양태 1-54 중 어느 하나에 있어서, 대상체에게 제3 작용제를 투여하는 것, 또는 대상체에 대해 수술, 방사선요법, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 요법을 수행하는 것을 추가로 포함하는 방법.

56. 실시양태 55에 있어서, 제3 작용제가 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제, 항혈관신생제, 화학요법제, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.

57. 실시양태 56에 있어서, 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제가 항-PD-1 작용제, 항-PD-L1 작용제, 항-CTLA4 작용제, 항-TIM-3 작용제, 또는 항-LAG-3 작용제를 포함하는 것인 방법.

58. 실시양태 56에 있어서, 항혈관신생제가 TNP-470, 혈소판 인자 4, 트롬보스폰딘-1, 메탈로프로테아제의 조직 억제제 (TIMP1 및 TIMP2), 프로락틴, 안지오스타틴, 엔도스타틴, bFGF 가용성 수용체, 형질전환 성장 인자 베타, 인터페론 알파, 가용성 KDR 및 FLT-1 수용체, 태반 프로리페린-관련 단백질, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.

59. 실시양태 56에 있어서, 화학요법제가 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, bcg, 비칼루타미드, 블레오마이신, 부세렐린, 부술판, 캄프토테신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 콜키신, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 디에네스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 겜시타빈, 게니스테인, 고세렐린, 히드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 이로노테칸, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 수라민, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 디클로라이드, 토포테칸, 트라스투주맙, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.

60.

를 포함하는 제약 조성물.

61. 실시양태 61에 있어서, 제1 작용제가 PARP 1 및/또는 2를 억제하는 것인 제약 조성물.

62. 실시양태 60 또는 61에 있어서, 제1 작용제가 소형 유기 또는 무기 분자; 사카린; 올리고사카라이드; 폴리사카라이드; 탄수화물; 펩티드; 단백질; 펩티드 유사체; 펩티드 유도체; 지질; 항체; 항체 단편; 펩티드모방체; 핵산; 핵산 유사체; 핵산 유도체; 생물학적 물질로 만들어진 추출물; 자연 발생 또는 합성 조성물; 금속; 독소; 또는 그의 임의의 조합인 제약 조성물.

63. 실시양태 60-62 중 어느 하나에 있어서, 제1 작용제가 소분자인 제약 조성물.

64. 실시양태 60-63 중 어느 하나에 있어서, 제1 작용제가 ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 9722, E7016, E7449, 플루조파립, INO1001, JPI 289, MP 124, 니라파립, 올라파립, ONO2231, 루카파립, SC 101914, 탈라조파립, 벨리파립, WW 46, 및 그의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.

65. 실시양태 60-64 중 어느 하나에 있어서, 제1 작용제가 니라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체를 포함하는 것인 제약 조성물.

66. 실시양태 60-65 중 어느 하나에 있어서, Treg 억제성 작용제가 Treg 세포의 활성, 기능, 또는 이동을 억제하거나 감소시키는 것인 제약 조성물.

67. 실시양태 60-66 중 어느 하나에 있어서, Treg 억제성 작용제가 대상체에서 Treg 세포의 집단을 감소시키는 것인 제약 조성물.

68. 실시양태 60-67 중 어느 하나에 있어서, Treg 억제성 작용제가 대상체에서 Treg 세포의 집단을 실질적으로 제거하거나 없애는 것인 제약 조성물.

69. 실시양태 60-68 중 어느 하나에 있어서, 대식세포 억제성 작용제가 대식세포의 활성, 기능, 또는 이동을 억제하거나 감소시키는 것인 제약 조성물.

70. 실시양태 60-69 중 어느 하나에 있어서, 대식세포 억제성 작용제가 대상체에서 대식세포의 세포 집단을 감소시키는 것인 제약 조성물.

71. 실시양태 60-70 중 어느 하나에 있어서, 대식세포 억제성 작용제가 대상체에서 대식세포의 세포 집단을 실질적으로 제거하거나 없애는 것인 제약 조성물.

72. 실시양태 60-71 중 어느 하나에 있어서, Treg 세포가 침윤 T 세포인 제약 조성물.

73. 실시양태 60-72 중 어느 하나에 있어서, 대식세포가 종양-연관 대식세포 (TAM)를 포함하는 것인 제약 조성물.

74. 실시양태 60-73 중 어느 하나에 있어서, 제2 작용제가 항원 특이적 CD4⁺ T 세포 활성을 증진시키는 것인 제약 조성물.

75. 실시양태 60-74 중 어느 하나에 있어서, 제2 작용제가 항원 특이적 CD8⁺ T 세포 활성을 증진시키는 것인 제약 조성물.

76. 실시양태 60-75 중 어느 하나에 있어서, 제2 작용제가 소형 유기 또는 무기 분자; 사카린; 올리고사카라이드; 폴리사카라이드; 탄수화물; 펩티드; 단백질; 펩티드 유사체; 펩티드 유도체; 지질; 항체; 항체 단편; 펩티드모방체; 핵산; 핵산 유사체; 핵산 유도체; 생물학적 물질로 만들어진 추출물; 자연 발생 또는 합성 조성물; 금속; 독소; 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.

77. 실시양태 60-76 중 어느 하나에 있어서, 제2 작용제가 조절 T 세포 (Treg) 제거제, Treg 이동 억제제 작용제, Treg 기능 억제제 작용제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 Treg 억제성 작용제인 제약 조성물.

78. 실시양태 79에 있어서, Treg 제거제가 시클로포스파미드, 파클리탁셀, 이마티닙, 수니티닙, 소라페닙, 다사티닙, 테모졸로미드, 다클리주맙, 데니류킨 디프티톡스, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.

79. 실시양태 79에 있어서, Treg 이동 억제제 작용제가 AMD3100, 모가물리주맙, 카수아리닌, 푸코이단, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.

80. 실시양태 79에 있어서, Treg 기능 억제제 작용제가 항-CTLA4 작용제 (예를 들어, 이필리무맙, 트레멜리무맙), 항-OX40 작용제, 항-GITR 작용제, 아데노신 수용체 길항제 (예를 들어, 카페인, 테오필린, 테오브로민, 및 8-페닐크산틴), P60, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.

81. 실시양태 60-80 중 어느 하나에 있어서, 제2 작용제가 대식세포 동원 억제성 작용제, M2 대식세포 항생존제, M1 대식세포 증진제, M2에서 M1로의 분극화제, 대식세포 활성 억제제 작용제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 대식세포 억제성 작용제인 제약 조성물.

82. 실시양태 81에 있어서, 대식세포 동원 억제성 작용제가 항-CCL2/CCR2 작용제, 항-IL6 작용제, 항-M-CSFR 작용제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것 (예를 들어, 항-M-CSFR 작용제)인 제약 조성물.

83. 실시양태 82에 있어서, 대식세포 동원 억제성 작용제가 트라벡테딘, RS102895, PF-04136309, CNTO888, MLN1202, 실툭시맙, JNJ-28312141, GW2580, IMC-CS4 (LY3022855), 에막투주맙, AMG820, 펙시다르티닙, 리니파닙, OSI-930, CEP-32496, PLX7846, BLZ945, ARRY-382, JNJ-40346527, MCS110, PLX3397, PLX6134, PD-0360324, FPA008, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것 (예를 들어, BLZ945)인 제약 조성물.

84. 실시양태 81에 있어서, M2 대식세포 항생존제가 MMP 억제제, 클로드로네이트, 졸레드론산, 디클로로메틸렌 비스포스포네이트, 트라벡테딘, 다사티닙, 레티노산, 약독화 박테리아 (예를 들어, 시겔라 플렉스네리, 살모넬라 티피무리움, 리스테리아 모노시토게네스, 클라미디아 프시타시, 레지오넬라 뉴모필라), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.

85. 실시양태 81에 있어서, M1 대식세포 증진제 또는 M2에서 M1로의 분극화제가 항-CD40 작용제, 항-IL-10R 작용제, CD47 길항제 (예를 들어, Hu5F9-G4, CC-90002, 및 CD47-Fc 융합 단백질 TTI-621), 폴리I:C, LPS, 모노포스포릴 A, 이미퀴모드, R-848, CpG-ODN, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, GM-CSF, IL-12, IL-2, IL-15, Tα1, 이브루티닙, EF-022, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.

86. 실시양태 81에 있어서, 대식세포 활성 억제성 작용제가 STAT3 억제제, STAT6 억제제, 또는 항종양 약물 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.

87. 실시양태 86에 있어서, 대식세포 활성 억제성 작용제가 WP1066, 수니티닙, 소라페닙, STA-21, IS3 295, S3I-M2001, AS1517499, 레플루노미드, TMC-264, 히스티딘-풍부 당단백질 (HRG), 구리 킬레이트 (CuNG), 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산 (MDXAA), 바디메잔 (ASA404), 시스플라틴, 실리비닌, 양성자 펌프 억제제 판토프라졸 (PPZ), CNI-1493, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.

88. 실시양태 81에 있어서, 대식세포 억제제 작용제가 항-IL-1α 작용제 (예를 들어, 실로닉스)인 제약 조성물.

89. 실시양태 60-88 중 어느 하나에 있어서, 제2 작용제가 항-PD-1 작용제, 항-PD-L1 작용제, GITR (글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질) 자극제, 항-CTLA4 작용제, 항-TIM-3 작용제, 항-LAG-3 작용제, 항-IDO 작용제, 종양 항원 제시를 증진시키는 작용제 (예를 들어, 개인맞춤형 암 백신, 자가 항원 제시 세포, 자가 수지상 세포, 인공 항원 제시 세포), 케모카인 신호전달 작용제, 항-VEGF 작용제, 시토카인 신호 자극제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제인 제약 조성물.

90. 실시양태 94에 있어서, 항-PD-1 작용제가 펨브롤리주맙, 니볼루맙, PDR001, REGN2810 (SAR-439684), BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI0680 (AMP-514), MGA-012, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042,아테졸리주맙, 아벨루맙, CX-072, 두르발루맙, FAZ053, LY3300054, PD-L1 밀라분자, PDR-001, 캄렐리주맙 (HR-301210), BCD-100, AGEN-2034, CS1001, Sym-021, LZM009, KN-035, AB122, 게놀림주맙 (CBT-501), AK 104, GLS-010, BGB-A333, SHR-1316, CK-301, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.

91. 실시양태 94 또는 95에 있어서, 항-PD-L1 작용제가 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, LY3300054, BGB-A333, SHR-1316, CK-301, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.

92. 실시양태 89-91 중 어느 하나에 있어서, GITR 자극제가 DTA-1, mGITRL, pGITRL, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.

93. 실시양태 89-92 중 어느 하나에 있어서, 항-CTLA4 작용제가 이필리무맙, 트레멜리무맙, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.

94. 실시양태 89-93 중 어느 하나에 있어서, 케모카인 신호전달 작용제가 CXCL16, CXCR6 케모카인 수용체 (CD186) 효능제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.

95. 실시양태 89-94 중 어느 하나에 있어서, 항-VEGF 작용제가 베바시주맙, 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 포나티닙, 레고라페닙, 카보잔티닙, 반데타닙, 라무시루맙, 렌바티닙, 지브-아플리베르셉트, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.

96. 실시양태 89-95 중 어느 하나에 있어서, 시토카인 신호 자극제가 인터류킨 또는 인터페론인 제약 조성물.

97. 실시양태 96에 있어서, 인터류킨이 IL-2, IL-1, IL-7, IL-15, IL-12, IL-18, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.

98. 실시양태 96에 있어서, 인터페론이 IFN 알파인 제약 조성물.

99. 실시양태 60-98 중 어느 하나에 있어서, 제2 작용제가 플라보노이드 (예를 들어, 플라보노이드 글리코시드), 리도카인, 라모트리진, 술파메톡사졸, 페니토인, 카르바마제핀, 술파메톡사졸, 페니토인, 알로퓨리놀, 파라세타몰, 메피바카인, p-페닐렌디아민, 시프로플록사신 및 목시플록사신으로 이루어진 군으로부터 선택된 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제인 제약 조성물.

100. 실시양태 99에 있어서, 질환 또는 상태가 암인 제약 조성물.

101. 실시양태 99에 있어서, 암이 자궁내막암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 난관암, 원발성 복막암, 결장암, 항문생식기부의 편평 세포 암종, 흑색종, 신세포 암종, 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 편평 세포 암종, 위암, 방광암, 담낭암, 간암, 갑상선암, 후두암, 타액선암, 식도암, 두경부의 편평 세포 암종, 전립선암, 췌장암, 중피종, 육종, 혈액암, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.

102. 실시양태 60-101 중 어느 하나에 있어서, 투여가 제1 작용제를 포함하는 캡슐을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것인 제약 조성물.

103. 실시양태 102에 있어서, 캡슐이 제1 작용제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제제를 포함하는 것인 제약 조성물.

104. 실시양태 103에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제가 락토스 1수화물, 스테아르산마그네슘, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 제약 조성물.

105. 실시양태 60-104 중 어느 하나에 있어서, 제1 또는 제2 작용제의 치료 유효량이 투여되는 것인 제약 조성물.

106. 실시양태 60-105 중 어느 하나에 있어서, 방법이 대상체에게 제3 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인 제약 조성물.

107. 실시양태 106에 있어서, 제3 작용제가 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제, 항혈관신생제, 화학요법제, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 제약 조성물.

108. 실시양태 107에 있어서, 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제가 항-PD-1 작용제, 항-PD-L1 작용제, 항-CTLA4 작용제, 항-TIM-3 작용제, 또는 항-LAG-3 작용제를 포함하는 것인 제약 조성물.

109. 실시양태 107에 있어서, 항혈관신생제가 TNP-470, 혈소판 인자 4, 트롬보스폰딘-1, 메탈로프로테아제의 조직 억제제 (TIMP1 및 TIMP2), 프로락틴, 안지오스타틴, 엔도스타틴, bFGF 가용성 수용체, 형질전환 성장 인자 베타, 인터페론 알파, 가용성 KDR 및 FLT-1 수용체, 태반 프로리페린-관련 단백질, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.

110. 실시양태 109에 있어서, 화학요법제가 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, bcg, 비칼루타미드, 블레오마이신, 부세렐린, 부술판, 캄프토테신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 콜키신, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 디에네스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 겜시타빈, 게니스테인, 고세렐린, 히드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 이로노테칸, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 수라민, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 디클로라이드, 토포테칸, 트라스투주맙, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.

Claims

(a) 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제하는 제1 작용제; 및
(b) 조절 T 세포 (Treg) 억제성 작용제, 대식세포 억제성 작용제, 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제 또는 그의 조합을 포함하는 제2 작용제
를 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법.
(a) 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제하는 제1 작용제; 및
(b) 조절 T 세포 (Treg) 억제성 작용제, 대식세포 억제성 작용제, 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제 또는 그의 조합을 포함하는 제2 작용제
를 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 면역 반응을 증진시키나 또는 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법.
(a) 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제하는 제1 작용제; 및
(b) 조절 T 세포 (Treg) 억제성 작용제, 대식세포 억제성 작용제, 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제 또는 그의 조합을 포함하는 제2 작용제
를 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 작용제가 PARP 1 및/또는 2를 억제하는 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 작용제가 소형 유기 또는 무기 분자; 사카린; 올리고사카라이드; 폴리사카라이드; 탄수화물; 펩티드; 단백질; 펩티드 유사체; 펩티드 유도체; 지질; 항체; 항체 단편; 펩티드모방체; 핵산; 핵산 유사체; 핵산 유도체; 생물학적 물질로 만들어진 추출물; 자연 발생 또는 합성 조성물; 금속; 독소; 또는 그의 임의의 조합인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 작용제가 소분자인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 작용제가 ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, 플루조파립 (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, 모노클로날 항체 B3-LysPE40 접합체, MP 124, 니라파립 (ZEJULA) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, 올라파립 (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, 루카파립 (RUBRACA) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, 심미파립, 탈라조파립 (BMN-673), 벨리파립 (ABT-888), WW 46, 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-4-올, 및 그의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 작용제가 니라파립, 올라파립, 루카파립, 탈라조파립 및 벨리파립, 또는 그의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 작용제가 니라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체를 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 대식세포 억제성 작용제가 대식세포의 활성, 기능, 또는 이동을 억제하거나 감소시키는 것인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 대식세포 억제성 작용제가 대상체에서 대식세포의 세포 집단을 감소시키는 것인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 대식세포 억제성 작용제가 대상체에서 대식세포의 세포 집단을 실질적으로 제거하거나 없애는 것인 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 대식세포가 종양-연관 대식세포 (TAM)를 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Treg 억제성 작용제가 Treg 세포의 활성, 기능, 또는 이동을 억제하거나 감소시키는 것인 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Treg 억제성 작용제가 대상체에서 Treg 세포의 집단을 감소시키는 것인 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Treg 억제성 작용제가 대상체에서 Treg 세포의 집단을 실질적으로 제거하거나 없애는 것인 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Treg 세포가 침윤 T 세포인 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 작용제가 항원 특이적 CD4⁺ T 세포 활성을 증진시키는 것인 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 작용제가 항원 특이적 CD8⁺ T 세포 활성을 증진시키는 것인 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 작용제가 소형 유기 또는 무기 분자; 사카린; 올리고사카라이드; 폴리사카라이드; 탄수화물; 펩티드; 단백질; 펩티드 유사체; 펩티드 유도체; 지질; 항체; 항체 단편; 펩티드모방체; 핵산; 핵산 유사체; 핵산 유도체; 생물학적 물질로 만들어진 추출물; 자연 발생 또는 합성 조성물; 금속; 독소; 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 제1 및 제2 작용제를 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 제1 및 제2 작용제를 동시에 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 제1 작용제를 투여한 후 제2 작용제를 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 포유동물 대상체인 방법.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 작용제가 대식세포 동원 억제성 작용제, M2 대식세포 항생존제, M1 대식세포 증진제, M2에서 M1로의 분극화제, 대식세포 활성 억제제 작용제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 대식세포 억제성 작용제인 방법.
제26항에 있어서, 대식세포 동원 억제성 작용제가 항-CCL2/CCR2 작용제, 항-IL6 작용제, 항-M-CSFR 작용제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제27항에 있어서, 대식세포 동원 억제성 작용제가 항-M-CSFR 작용제인 방법.
제27항에 있어서, 대식세포 동원 억제성 작용제가 트라벡테딘, RS102895, PF-04136309, CNTO888, MLN1202, 실툭시맙, JNJ-28312141, GW2580, IMC-CS4 (LY3022855), 에막투주맙, AMG820, 펙시다르티닙, 리니파닙, OSI-930, CEP-32496, PLX7846, BLZ945, ARRY-382, JNJ-40346527, MCS110, PLX3397, PLX6134, PD-0360324, FPA008, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 대식세포 동원 억제성 작용제가 BLZ945, PLX7846, GW2580, ARRY-382, JNJ-40346527, 에막투주맙, 펙시다르티닙, AMG820, IMC-CS4 (LY3022855), MCS110, PLX3397, PLX6134, PD-0360324 또는 FPA008인 방법.
제30항에 있어서, 대식세포 동원 억제성 작용제가 BLZ945인 방법.
제26항에 있어서, M2 대식세포 항생존제가 MMP 억제제, 클로드로네이트, 졸레드론산, 디클로로메틸렌 비스포스포네이트, 트라벡테딘, 다사티닙, 레티노산, 약독화 박테리아 (예를 들어, 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium), 리스테리아 모노시토게네스(Listeria monocytogenes), 클라미디아 프시타시(Chlamydia psittaci), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila)), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제26항에 있어서, M1 대식세포 증진제 또는 M2에서 M1로의 분극화제가 항-CD40 작용제, 항-IL-10R 작용제, CD47 길항제 (예를 들어, Hu5F9-G4, CC-90002, 및 CD47-Fc 융합 단백질 TTI-621), 폴리I:C, LPS, 모노포스포릴 A, 이미퀴모드, R-848, CpG-ODN, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, GM-CSF, IL-12, IL-2, IL-15, Tα1, 이브루티닙, EF-022, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제26항에 있어서, 대식세포 활성 억제성 작용제가 STAT3 억제제, STAT6 억제제, 또는 항종양 약물 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제34항에 있어서, 대식세포 활성 억제성 작용제가 WP1066, 수니티닙, 소라페닙, STA-21, IS3 295, S3I-M2001, AS1517499, 레플루노미드, TMC-264, 히스티딘-풍부 당단백질 (HRG), 구리 킬레이트 (CuNG), 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산 (MDXAA), 바디메잔 (ASA404), 시스플라틴, 실리비닌, 양성자 펌프 억제제 판토프라졸 (PPZ), CNI-1493, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제35항에 있어서, 대식세포 억제제 작용제가 항-IL-1α 작용제 (예를 들어, 실로닉스)인 방법.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 작용제가 조절 T 세포 (Treg) 제거제, Treg 이동 억제제 작용제, Treg 기능 억제제 작용제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 Treg 억제성 작용제인 방법.
제37항에 있어서, Treg 제거제가 시클로포스파미드, 파클리탁셀, 이마티닙, 수니티닙, 소라페닙, 다사티닙, 테모졸로미드, 다클리주맙, 데니류킨 디프티톡스, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제37항에 있어서, Treg 이동 억제제 작용제가 AMD3100, 모가물리주맙, 카수아리닌, 푸코이단, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제37항에 있어서, Treg 기능 억제제 작용제가 항-CTLA4 작용제 (예를 들어, 이필리무맙, 트레멜리무맙), 항-OX40 작용제, 항-GITR 작용제, 아데노신 수용체 길항제 (예를 들어, 카페인, 테오필린, 테오브로민, 및 8-페닐크산틴), P60, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 작용제가 항-PD-1 작용제, 항-PD-L1 작용제, GITR (글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질) 자극제, 항-CTLA4 작용제, 항-TIM-3 작용제, 항-LAG-3 작용제, 항-IDO 작용제, 종양 항원 제시를 증진시키는 작용제 (예를 들어, 개인맞춤형 암 백신, 자가 항원 제시 세포, 자가 수지상 세포, 인공 항원 제시 세포), 케모카인 신호전달 작용제, 항-VEGF 작용제, 시토카인 신호 자극제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제인 방법.
제41항에 있어서, 항-PD-1 작용제가 펨브롤리주맙, 니볼루맙, PDR001, REGN2810 (SAR-439684), BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI0680 (AMP-514), MGA-012, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042, 아테졸리주맙, 아벨루맙, CX-072, 두르발루맙, FAZ053, LY3300054, PD-L1 밀라분자, PDR-001, 캄렐리주맙 (HR-301210), BCD-100, AGEN-2034, CS1001, Sym-021, LZM009, KN-035, AB122, 게놀림주맙 (CBT-501), AK 104, GLS-010, BGB-A333, SHR-1316, CK-301, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제41항 또는 제42항에 있어서, 항-PD-L1 작용제가 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, LY3300054, BGB-A333, SHR-1316, CK-301, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, GITR 자극제가 DTA-1, mGITRL, pGITRL, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CTLA4 작용제가 이필리무맙, 트레멜리무맙, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제41항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 케모카인 신호전달 작용제가 CXCL16, CXCR6 케모카인 수용체 (CD186) 효능제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제41항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 항-VEGF 작용제가 베바시주맙, 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 포나티닙, 레고라페닙, 카보잔티닙, 반데타닙, 라무시루맙, 렌바티닙, 지브-아플리베르셉트, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제41항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 시토카인 신호 자극제가 인터류킨 또는 인터페론인 방법.
제48항에 있어서, 인터류킨이 IL-2, IL-1, IL-7, IL-15, IL-12, IL-18, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제48항에 있어서, 인터페론이 IFN 알파인 방법.
제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 작용제가 플라보노이드 (예를 들어, 플라보노이드 글리코시드), 리도카인, 라모트리진, 술파메톡사졸, 페니토인, 카르바마제핀, 술파메톡사졸, 페니토인, 알로퓨리놀, 파라세타몰, 메피바카인, p-페닐렌디아민, 시프로플록사신 및 목시플록사신으로 이루어진 군으로부터 선택된 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제인 방법.
제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 상태가 암인 방법.
제52항에 있어서, 암이 자궁내막암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 난관암, 원발성 복막암, 결장암, 항문생식기부의 편평 세포 암종, 흑색종, 신세포 암종, 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 편평 세포 암종, 위암, 방광암, 담낭암, 간암, 갑상선암, 후두암, 타액선암, 식도암, 두경부의 편평 세포 암종, 전립선암, 췌장암, 중피종, 육종, 혈액암, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 제1 작용제를 포함하는 캡슐을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
제54항에 있어서, 캡슐이 제1 작용제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제제를 포함하는 것인 방법.
제55항에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제가 락토스 1수화물, 스테아르산마그네슘, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 또는 제2 작용제의 치료 유효량이 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 제3 작용제를 투여하는 것, 또는 대상체에 대해 수술, 방사선요법, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 요법을 수행하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제58항에 있어서, 제3 작용제가 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제, 항혈관신생제, 화학요법제, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
제59항에 있어서, 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제가 항-PD-1 작용제, 항-PD-L1 작용제, 항-CTLA4 작용제, 항-TIM-3 작용제, 또는 항-LAG-3 작용제를 포함하는 것인 방법.
제59항에 있어서, 항혈관신생제가 TNP-470, 혈소판 인자 4, 트롬보스폰딘-1, 메탈로프로테아제의 조직 억제제 (TIMP1 및 TIMP2), 프로락틴, 안지오스타틴, 엔도스타틴, bFGF 가용성 수용체, 형질전환 성장 인자 베타, 인터페론 알파, 가용성 KDR 및 FLT-1 수용체, 태반 프로리페린-관련 단백질, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제59항에 있어서, 화학요법제가 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, bcg, 비칼루타미드, 블레오마이신, 부세렐린, 부술판, 캄프토테신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 콜키신, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 디에네스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 겜시타빈, 게니스테인, 고세렐린, 히드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 이로노테칸, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 수라민, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 디클로라이드, 토포테칸, 트라스투주맙, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
(a) 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제하는 제1 작용제; 및
(b) 조절 T 세포 (Treg) 억제성 작용제, 대식세포 억제성 작용제, 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제 또는 그의 조합을 포함하는 제2 작용제
를 포함하는 제약 조성물.
제63항에 있어서, 제1 작용제가 PARP 1 및/또는 2를 억제하는 것인 제약 조성물.
제63항 또는 제64항에 있어서, 제1 작용제가 소형 유기 또는 무기 분자; 사카린; 올리고사카라이드; 폴리사카라이드; 탄수화물; 펩티드; 단백질; 펩티드 유사체; 펩티드 유도체; 지질; 항체; 항체 단편; 펩티드모방체; 핵산; 핵산 유사체; 핵산 유도체; 생물학적 물질로 만들어진 추출물; 자연 발생 또는 합성 조성물; 금속; 독소; 또는 그의 임의의 조합인 제약 조성물.
제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 작용제가 소분자인 제약 조성물.
제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 작용제가 ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, 플루조파립 (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, 모노클로날 항체 B3-LysPE40 접합체, MP 124, 니라파립 (ZEJULA) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, 올라파립 (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, 루카파립 (RUBRACA) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, 심미파립, 탈라조파립 (BMN-673), 벨리파립 (ABT-888), WW 46, 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-4-올, 및 그의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제63항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 작용제가 니라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체를 포함하는 것인 제약 조성물.
제63항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, Treg 억제성 작용제가 Treg 세포의 활성, 기능, 또는 이동을 억제하거나 감소시키는 것인 제약 조성물.
제63항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, Treg 억제성 작용제가 대상체에서 Treg 세포의 집단을 감소시키는 것인 제약 조성물.
제63항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, Treg 억제성 작용제가 대상체에서 Treg 세포의 집단을 실질적으로 제거하거나 없애는 것인 제약 조성물.
제63항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 대식세포 억제성 작용제가 대식세포의 활성, 기능, 또는 이동을 억제하거나 감소시키는 것인 제약 조성물.
제63항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 대식세포 억제성 작용제가 대상체에서 대식세포의 세포 집단을 감소시키는 것인 제약 조성물.
제63항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 대식세포 억제성 작용제가 대상체에서 대식세포의 세포 집단을 실질적으로 제거하거나 없애는 것인 제약 조성물.
제63항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, Treg 세포가 침윤 T 세포인 제약 조성물.
제63항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 대식세포가 종양-연관 대식세포 (TAM)를 포함하는 것인 제약 조성물.
제63항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 작용제가 항원 특이적 CD4⁺ T 세포 활성을 증진시키는 것인 제약 조성물.
제63항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 작용제가 항원 특이적 CD8⁺ T 세포 활성을 증진시키는 것인 제약 조성물.
제63항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 작용제가 소형 유기 또는 무기 분자; 사카린; 올리고사카라이드; 폴리사카라이드; 탄수화물; 펩티드; 단백질; 펩티드 유사체; 펩티드 유도체; 지질; 항체; 항체 단편; 펩티드모방체; 핵산; 핵산 유사체; 핵산 유도체; 생물학적 물질로 만들어진 추출물; 자연 발생 또는 합성 조성물; 금속; 독소; 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제63항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 작용제가 대식세포 동원 억제성 작용제, M2 대식세포 항생존제, M1 대식세포 증진제, M2에서 M1로의 분극화제, 대식세포 활성 억제제 작용제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 대식세포 억제성 작용제인 제약 조성물.
제80항에 있어서, 대식세포 동원 억제성 작용제가 항-CCL2/CCR2 작용제, 항-IL6 작용제, 항-M-CSFR 작용제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제81항에 있어서, 대식세포 동원 억제성 작용제가 항-M-CSFR 작용제인 제약 조성물.
제81항에 있어서, 대식세포 동원 억제성 작용제가 트라벡테딘, RS102895, PF-04136309, CNTO888, MLN1202, 실툭시맙, JNJ-28312141, GW2580, IMC-CS4 (LY3022855), 에막투주맙, AMG820, 펙시다르티닙, 리니파닙, OSI-930, CEP-32496, PLX7846, BLZ945, ARRY-382, JNJ-40346527, MCS110, PLX3397, PLX6134, PD-0360324, FPA008, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제82항 또는 제83항에 있어서, 대식세포 동원 억제성 작용제가 BLZ945, PLX7846, GW2580, ARRY-382, JNJ-40346527, 에막투주맙, 펙시다르티닙, AMG820, IMC-CS4 (LY3022855), MCS110, PLX3397, PLX6134, PD-0360324 또는 FPA008인 제약 조성물.
제84항에 있어서, 대식세포 동원 억제성 작용제가 BLZ945인 제약 조성물.
제80항에 있어서, M2 대식세포 항생존제가 MMP 억제제, 클로드로네이트, 졸레드론산, 디클로로메틸렌 비스포스포네이트, 트라벡테딘, 다사티닙, 레티노산, 약독화 박테리아 (예를 들어, 시겔라 플렉스네리, 살모넬라 티피무리움, 리스테리아 모노시토게네스, 클라미디아 프시타시, 레지오넬라 뉴모필라), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제80항에 있어서, M1 대식세포 증진제 또는 M2에서 M1로의 분극화제가 항-CD40 작용제, 항-IL-10R 작용제, CD47 길항제 (예를 들어, Hu5F9-G4, CC-90002, 및 CD47-Fc 융합 단백질 TTI-621), 폴리I:C, LPS, 모노포스포릴 A, 이미퀴모드, R-848, CpG-ODN, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, GM-CSF, IL-12, IL-2, IL-15, Tα1, 이브루티닙, EF-022, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제80항에 있어서, 대식세포 활성 억제성 작용제가 STAT3 억제제, STAT6 억제제, 또는 항종양 약물 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제88항에 있어서, 대식세포 활성 억제성 작용제가 WP1066, 수니티닙, 소라페닙, STA-21, IS3 295, S3I-M2001, AS1517499, 레플루노미드, TMC-264, 히스티딘-풍부 당단백질 (HRG), 구리 킬레이트 (CuNG), 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산 (MDXAA), 바디메잔 (ASA404), 시스플라틴, 실리비닌, 양성자 펌프 억제제 판토프라졸 (PPZ), CNI-1493, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제80항에 있어서, 대식세포 억제제 작용제가 항-IL-1α 작용제 (예를 들어, 실로닉스)인 제약 조성물.
제63항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 작용제가 조절 T 세포 (Treg) 제거제, Treg 이동 억제제 작용제, Treg 기능 억제제 작용제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 Treg 억제성 작용제인 제약 조성물.
제91항에 있어서, Treg 제거제가 시클로포스파미드, 파클리탁셀, 이마티닙, 수니티닙, 소라페닙, 다사티닙, 테모졸로미드, 다클리주맙, 데니류킨 디프티톡스, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제91항에 있어서, Treg 이동 억제제 작용제가 AMD3100, 모가물리주맙, 카수아리닌, 푸코이단, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제91항에 있어서, Treg 기능 억제제 작용제가 항-CTLA4 작용제 (예를 들어, 이필리무맙, 트레멜리무맙), 항-OX40 작용제, 항-GITR 작용제, 아데노신 수용체 길항제 (예를 들어, 카페인, 테오필린, 테오브로민, 및 8-페닐크산틴), P60, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제63항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 작용제가 항-PD-1 작용제, 항-PD-L1 작용제, GITR (글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질) 자극제, 항-CTLA4 작용제, 항-TIM-3 작용제, 항-LAG-3 작용제, 항-IDO 작용제, 종양 항원 제시를 증진시키는 작용제 (예를 들어, 개인맞춤형 암 백신, 자가 항원 제시 세포, 자가 수지상 세포, 인공 항원 제시 세포), 케모카인 신호전달 작용제, 항-VEGF 작용제, 시토카인 신호 자극제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제인 제약 조성물.
제95항에 있어서, 항-PD-1 작용제가 펨브롤리주맙, 니볼루맙, PDR001, REGN2810 (SAR-439684), BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI0680 (AMP-514), MGA-012, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042,아테졸리주맙, 아벨루맙, CX-072, 두르발루맙, FAZ053, LY3300054, PD-L1 밀라분자, PDR-001, 캄렐리주맙 (HR-301210), BCD-100, AGEN-2034, CS1001, Sym-021, LZM009, KN-035, AB122, 게놀림주맙 (CBT-501), AK 104, GLS-010, BGB-A333, SHR-1316, CK-301, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제95항 또는 제96항에 있어서, 항-PD-L1 작용제가 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, LY3300054, BGB-A333, SHR-1316, CK-301, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, GITR 자극제가 DTA-1, mGITRL, pGITRL, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제95항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CTLA4 작용제가 이필리무맙, 트레멜리무맙, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제95항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 케모카인 신호전달 작용제가 CXCL16, CXCR6 케모카인 수용체 (CD186) 효능제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제95항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 항-VEGF 작용제가 베바시주맙, 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 포나티닙, 레고라페닙, 카보잔티닙, 반데타닙, 라무시루맙, 렌바티닙, 지브-아플리베르셉트, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제95항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 시토카인 신호 자극제가 인터류킨 또는 인터페론인 제약 조성물.
제102항에 있어서, 인터류킨이 IL-2, IL-1, IL-7, IL-15, IL-12, IL-18, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제102항에 있어서, 인터페론이 IFN 알파인 제약 조성물.
제63항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 작용제가 플라보노이드 (예를 들어, 플라보노이드 글리코시드), 리도카인, 라모트리진, 술파메톡사졸, 페니토인, 카르바마제핀, 술파메톡사졸, 페니토인, 알로퓨리놀, 파라세타몰, 메피바카인, p-페닐렌디아민, 시프로플록사신 및 목시플록사신으로 이루어진 군으로부터 선택된 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제인 제약 조성물.
제105항에 있어서, 질환 또는 상태가 암인 제약 조성물.
제105항에 있어서, 암이 자궁내막암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 난관암, 원발성 복막암, 결장암, 항문생식기부의 편평 세포 암종, 흑색종, 신세포 암종, 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 편평 세포 암종, 위암, 방광암, 담낭암, 간암, 갑상선암, 후두암, 타액선암, 식도암, 두경부의 편평 세포 암종, 전립선암, 췌장암, 중피종, 육종, 혈액암, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제63항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 제1 작용제를 포함하는 캡슐을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것인 제약 조성물.
제108항에 있어서, 캡슐이 제1 작용제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제제를 포함하는 것인 제약 조성물.
제109항에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제가 락토스 1수화물, 스테아르산마그네슘, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 제약 조성물.
제63항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 또는 제2 작용제의 치료 유효량이 투여되는 것인 제약 조성물.
제63항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 대상체에게 제3 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인 제약 조성물.
제112항에 있어서, 제3 작용제가 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제, 항혈관신생제, 화학요법제, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 제약 조성물.
제113항에 있어서, 항원 특이적 면역 반응 증진성 작용제가 항-PD-1 작용제, 항-PD-L1 작용제, 항-CTLA4 작용제, 항-TIM-3 작용제, 또는 항-LAG-3 작용제를 포함하는 것인 제약 조성물.
제113항에 있어서, 항혈관신생제가 TNP-470, 혈소판 인자 4, 트롬보스폰딘-1, 메탈로프로테아제의 조직 억제제 (TIMP1 및 TIMP2), 프로락틴, 안지오스타틴, 엔도스타틴, bFGF 가용성 수용체, 형질전환 성장 인자 베타, 인터페론 알파, 가용성 KDR 및 FLT-1 수용체, 태반 프로리페린-관련 단백질, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제113항에 있어서, 화학요법제가 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, bcg, 비칼루타미드, 블레오마이신, 부세렐린, 부술판, 캄프토테신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 콜키신, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 디에네스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 겜시타빈, 게니스테인, 고세렐린, 히드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 이로노테칸, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 수라민, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 디클로라이드, 토포테칸, 트라스투주맙, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.