JP6648040B2 - がん治療のための併用療法としてのエリブリン及びポリ(adpリボース)ポリメラーゼ(parp)阻害剤の使用 - Google Patents
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Description
がんは、多種多様な疾患を説明するのに用いられる用語であり、かかる疾患の各々は、特定のタイプの細胞の無制御な成長によって特徴づけられる。それは、かかる細胞を含む組織において始まり、がんが、診断時に別の組織にまで広がっていなかった場合は、例えば、手術、放射線又は他のタイプの局所的な治療によって治療することができる。しかしながら、がんがその原発組織から転移したという根拠がある場合は、種々の治療アプローチが一般的に実施される。実際のところ、転移の程度を確定的に決定することができないため、転移に関するなんらかの根拠が検出されると、体系的な治療アプローチが通常行われる。これらのアプローチには、例えば、細胞(例えばがん細胞)を急速に分裂させる成長を妨げる化学療法薬の投与を含めることができる。他のアプローチは、対象者のがん性細胞に対する免疫反応を誘発又は高める免疫療法の使用に関する。
本発明は、エリブリンメシル酸塩、PARP阻害剤(例えば、E7449)、及び、任意にプラチナに基づく抗悪性腫瘍薬(例えば、カルボプラチン)の併用が抗腫瘍効果を(例えば、相乗的に)向上させることを示すという観察に部分的に基づいている。従って、本発明は、エリブリン(例えば、エリブリンメシル酸塩)及び1又は複数のPARP阻害剤(例えば、E7449又はその医薬的に許容可能な塩(例えば、酒石酸塩))の併用、任意に、プラチナに基づく抗悪性腫瘍薬(例えば、カルボプラチン)を併用したがん(例えば、相同組換え(HR)欠損がん;下記参照)を予防し、治療する方法を特徴とする。
本発明は、エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩(例えば、エリブリンメシル酸塩)及び1又は複数のPARP阻害剤(例えば、E7449又はその医薬的に許容可能な塩(例えば、L-酒石酸塩))、任意に、プラチナに基づく抗悪性腫瘍薬(例えば、カルボプラチン)を併用しての投与を有する、がんの治療のための方法を提供する。後ほど詳細に説明する通り、本発明によって治療することができるがんとして、例えば、相同組換え(HR)-欠損がんが挙げられる。
方法は、例えば、米国特許第6,214,865号、米国特許第7,982,060号、米国特許第8,350,067号及び米国特許第8,093,410号に記載されており、それぞれは本願明細書に引用したものとする。上述した通り、エリブリンメシル酸塩は、商業的に利用可能であり、ハラヴェン(登録商標)として販売されている。E7449及びその合成に関する方法は、例えば、米国特許第8,236,802号に記載されており、それは、本願明細書に引用したものとする。更に以下で述べるように、E7449に加えてPARP阻害剤も、本発明に用いられ、この阻害剤は商業的に利用可能であり、従来技術として知られている方法を使用して合成することもできる。プラチナに基づく抗腫瘍薬(例えば、カルボプラチン)は、公知技術であり商業的に利用可能である(以下参照)。
本発明は、エリブリン(例えば、エリブリンメシル酸塩)を含む容器、PARP阻害剤(例えば、E7449(又は、その医薬的に許容可能な塩(例えば、L-酒石酸塩))を含む容器及び/又はプラチナに基づく抗腫瘍剤(例えば、カルボプラチン)を含む容器を備えるキットも提供する。キット中の薬は、がん治療を必要とする患者のがんを治療するのに十分な量(例えば、単回投与又は複数回投与に充分な量;上記参照)にて提供することができる。したがって、上記キットは、有効量の単回用量エリブリン(例えば、エリブリンメシル酸塩)、PARP阻害剤(例えば、E7449(又は、その医薬的に許容可能な塩(例えば、L-酒石酸塩))及び/又はプラチナに基づく抗腫瘍薬(例えば、カルボプラチン)医薬組成物をそれぞれ含む複数の容器を備えることができる。任意に、医薬組成物を投与するために必要な機器又はデバイスは、キットに含めることもできる。更に、上記キットは、上記薬を用いて、がんを患っている患者を治療するための追加の要素(例えば指示書又は投与計画書)を含んでいてもよい。
SCIDマウスにおける皮下ヒト乳がんMDA-MB-436異種移植片の成長に対するエリブリンメシル酸塩及び/又はカルボプラチンとの併用でのE7449の効果
要約
E7389(エリブリンメシル酸塩)及び/又はカルボプラチンとの併用でのE7449の効果を、SCIDマウスにおける皮下ヒト乳がんMDA-MB-436異種移植片に対して検討した。3つの別々の調査を実行した。第一調査において、治療グループは、単回薬剤としてE7449(60mg/kg)及びE7389(0.4又は1.6mg/kg)を受けて、2つのグループは、併用で治療した。E7449を、28日間、60mg/kgで一日一回経口投与し、E7389を、0.4又は1.6mg/kgで四日に一回、4回、静脈内投与した。第二調査において、治療グループは、単回薬剤としてE7449(60mg/kg)及びカルボプラチン(15又は60mg/kg)を受けて、2グループは、併用で治療した。E7449を、28日間、60mg/kgで一日一回経口投与し、カルボプラチンを、薬治療の1日目に一回、15又は60mg/kgで静脈内投与した。第三調査において、治療グループは、単回薬剤としてE7449(60mg/kg)、E7389(0.2mg/kg)及びカルボプラチン(7.5mg/kg)を受けて、3つのグループは、2つの薬の併用(E7449 + E7389、E7449 +カルボプラチン及びE7389 +カルボプラチン)で治療し、1つのグループは、3つの薬の併用で治療した。このモデルにおいて、単回薬剤としてのE7449(60mg/kg)に関して抗腫瘍活性が観察された。用量依存的抗腫瘍活性が、E7389を単独で用いた治療後に観察された:適度な抗腫瘍効果が0.4mg/kgで観察された一方で、腫瘍退縮が1.6mg/kgの用量での治療後に観察された。E7449及びE7389(0.4mg/kg)の併用は、E7449又はE7389単独に対して、抗腫瘍効果が統計的に有意に増加した。腫瘍退縮が1.6mg/kgのE7389で治療されたマウスにおいて観察されたため、E7449併用の効果は、この用量では評価しなかった。用量依存的抗腫瘍活性が、15及び60mg/kgのカルボプラチン単独での以下の治療で観察された。15又は60mg/kgのE7449及びカルボプラチン併用は、E7449又はカルボプラチン単独に対して抗腫瘍効果が増加した。E7449 + E7389 +カルボプラチンの3種併用を用いたMDA-MB-436異種移植片の治療は、単回薬剤及び2つの薬の併用治療(E7449 + E7389又はE7449 +カルボプラチン併用に対しては統計的有意差がない)よりも抗腫瘍活性が大きくなった。単回薬剤及び併用での全ての薬治療は、如何なる死亡も有意な体重減少なく、十分に許容されるものであった。
この調査の目的は、SCIDマウスにおける皮下移植MDA-MB-436ヒト乳がん細胞の成長に対するE7389及び/又はカルボプラチンを用いたE7449治療の併用活性を調査することとした。
E7449のためのビヒクルは、0.5%メチルセルロースとした。E7449粉末を、乳鉢及び乳棒を使用して挽いた。ビヒクルを、段階的に加えて化合物と混合し、6mg/mLの原液を作成した。溶液をアリコートに分けて、最大で7日間4℃で保存した。
MDA-MB-436ヒト三種陰性乳がん細胞は、BRCA1変異体及びPTENヌルである。上記細胞を、5%CO2加湿インキュベーターにおいて37℃で、10%ウシ胎児血清を補充したRPMI-1640成長培地にて単層培養で維持した。播種の日に、細胞をトリプシン処理によって収集し、洗浄して氷冷PBSに再懸濁した。雌の免疫不全SCIDマウスに、MDA-MB-436細胞(5x106)とマトリゲルTMを1:1の比率(それぞれ50μL)で有する0.1mL容量のリン酸緩衝食塩水を、26-ゲージニードルを用いて右腋窩領域付近に皮下播種した。およそ6週齢の合計125匹のマウスに、MDA-MB-436細胞を移植した。
ビヒクルグループ対全ての薬治療グループの統計解析は、全3つの調査に対するダネット多重比較テストに従って腫瘍体積の一方向性分散分析(ANOVA)によって実行した。統計解析は、全ての調査(E7449 + E7389併用の81日目、E7449 +カルボプラチン併用調査の93日目及び3種併用調査の61日目)に対して実行した。P < 0.05の値は、両側仮説で統計的に有意であるとみなした。対応のないt-検定分析は、第一調査の81日目のE7449 + E7389併用での治療後対単回薬剤での治療後の腫瘍体積の比較及び第二調査の93日目のE7449 +カルボプラチン併用での治療後対単回薬剤での治療後の比較も行った。3種併用調査において、対応のないt-検定分析も実行して、3つのグループの2つの薬の併用(E7449 + E7389、E7449 +カルボプラチン及びE7389 +カルボプラチン)(グループE、G及びH)での治療後対3種併用(グループF)での治療後の61日目の腫瘍体積を比較した。全ての統計解析は、GraphPad Prism 6ソフトウェア(レークフォレスト、CA)を使用して実行した。
図1は、SCIDマウスにおけるMDA-MB-436ヒト乳がん異種移植片に対する単回薬剤及び併用でのE7449及びE7389の効果を示している。単回薬剤として60mg/kgのE7449の投与は、適度且つ統計的に有意な腫瘍成長阻害となった。用量依存的抗腫瘍活性が、単回薬剤としてE7389を用いて観察された。適度な抗腫瘍効果が、0.4mg/kgでの治療で観察された一方で、1.6mg/kgで投薬したE7389は、腫瘍退縮という結果になった。0.4mg/kgでのE7449とE7389の併用は、腫瘍退縮という結果となり、E7449又はE7389単独での治療に対して腫瘍進行を有意に遅延させた(図1)。腫瘍退縮が単回薬剤として1.6mg/kgのE7389で治療されたマウスにおいて観察されたため、E7449併用の効果は、この用量では評価しなかった。単回薬剤又は併用での薬の投与は、体重に対して有意な影響を及ぼさなかった(図2)。
E7449は、SCIDマウスにおけるBRCA1変異体及びPTENヌルMDA-MB-436ヒト三種陰性乳がん異物移植モデルにおいて、単回薬剤として60mg/kgでの投薬の28日後、有意な抗腫瘍活性を示した。用量依存的抗腫瘍活性が、E7389単独での治療後に観察された。適度な抗腫瘍効果が0.4mg/kgで観察された一方で、腫瘍退縮が、1.6mg/kg用量での治療後に観察された。E7449及びE7389(0.4mg/kg)の併用は、E7449又はE7389単独に対して、抗腫瘍効果が統計的に有意に増加した。腫瘍退縮が1.6mg/kgのE7389で治療されたマウスにおいて観察されたため、E7449併用の効果は、この用量では評価しなかった。15及び60mg/kg(QDx1)の投薬量レベルにおける単回薬剤カルボプラチンでの治療は、用量依存的抗がん活性であった。E7449での併用は、このモデルにおいて、E7449又はカルボプラチン単独に対して、15又は60mg/kgにてカルボプラチンの抗腫瘍効果を高めた。E7449 + E7389 +カルボプラチンの3種併用を用いたMDA-MB-436異種移植片の治療は、単回薬剤及び2つの薬の併用治療(E7449 + E7389又はE7449 +カルボプラチン併用に対して統計的有意差がない)よりも抗腫瘍活性が大きくなった。体重減少によって示される有意な毒性は、単回薬剤、併用での薬治療のいずれにおいても観察されなかった。
無胸腺マウスにおける皮下ヒト乳がんMDA-MB-468異種移植片の成長に対するエリブリンメシル酸塩との併用でのE7449の効果
要約
この調査の目的は、無胸腺マウスにおける皮下移植MDA-MB-468ヒト乳がん細胞の成長に対するE7449及びE7389を用いた治療の併用活性を調査することとした。
E7449のためのビヒクルは、0.5%メチルセルロースとした。E7449粉末を、乳鉢及び乳棒を使用して挽いた。ビヒクルを、段階的に加えて化合物と混合し、10mg/mLの原液を作成した。原液をアリコートに分けて、最大で7日間4℃で保存した。
MDA-MB-468ヒト三種陰性乳がん細胞は、PTENヌル並びにBRCA1及び2の野生株である。上記細胞を、5%CO2加湿インキュベーターにおいて37℃で、10%ウシ胎児血清を補充したRPMI-1640成長培地にて単層培養で維持した。播種の日に、細胞をトリプシン処理によって収集し、洗浄して氷冷PBSに再懸濁した。雌の免疫不全無胸腺マウスに、MDA-MB-468細胞(5x106)とマトリゲルを1:1の比率(それぞれ50μL)で有する0.1mL容量のリン酸緩衝食塩水を、26-ゲージニードルを用いて右腋窩領域付近に皮下播種した。およそ8週齢の合計60マウスに、MDA-MB-468細胞を移植した。
ビヒクルグループ(A)対薬治療グループ(B、C、D、E及びF)の統計解析は、ダネット多重比較テストに従って腫瘍体積の一方向性分散分析(ANOVA)によって実行した。分析は、調査35日目のビヒクルエンドポイントで実行した。P < 0.05の値は、両側仮説で統計的に有意であるとみなした。対応のないt-検定分析も実行して、腫瘍体積に関して、E7389(0.1mg/kg)単独又はE7449との併用(グループD及びF)での治療後の52日目での腫瘍再成長を比較した。全ての統計解析は、GraphPad Prism 6ソフトウェア(レークフォレスト、CA)を使用して実行した。
図7は、無胸腺マウスにおけるMDA-MB-468ヒト乳がん異種移植片に対する単回薬剤及び併用でのE7449及びE7389の効果を示している。単回薬剤として100mg/kgのE7449の投与は、腫瘍成長を著しく阻害しなかった。腫瘍退縮は、単回薬剤として両方の投薬量(0.1及び0.4mg/kg)のE7389によって観察された。治療後の腫瘍再成長は、用量依存的であった;0.1mg/kgで治療したマウスの腫瘍は、最終的なE7389投薬から数日以内に再成長し始めた一方で、0.4mg/kgで治療したマウスは、調査終了の日(52日目)までに観察される触知可能な腫瘍がないという腫瘍なしとなった。0.1mg/kgでのE7449とE7389との併用治療は、E7389単独での治療に対して、腫瘍進行への時間を有意に遅延させた(図7)。0.4mg/kgでのE7449とE7389との併用の効果は、この投薬量における単回薬剤E7389での治療では腫瘍のないマウスになったため、決定することができない。0.4mg/kgでのE7389の投与は、17日目に7%の最大平均体重減少になった(図8)。毒性は、E7449との併用によって悪化しなかった。全てのマウスは、薬治療完了後に体重が回復した。
E7449は、無胸腺マウスにおけるBRCA野生株及びPTENヌルMDA-MB-468ヒト三種陰性乳がん異種移植片モデルにおいて、単回薬剤として100mg/kgでの投薬の28日後、有意な抗腫瘍活性を示さなかった。0.1及び0.4mg/kg(Q4Dx3)の投薬量レベルにおける単回薬剤E7389は、統計的に有意且つ用量依存的抗がん活性を示し、腫瘍のないマウスが高用量で得られた。E7449とE7389の併用は、E7389(0.1mg/kg)単独での治療に対して、腫瘍進行を遅延させた。併用効果は、高用量で評価不可能であった。理由は、単独E7389治療後、マウスに腫瘍がなかったためである。体重減少によって示される毒性悪化は、併用薬治療では観察されなかった。
無胸腺マウスにおける皮下ヒト乳がんMDA-MB-231異種移植片の成長に対するエリブリンメシル酸塩又はカルボプラチンとの併用でのE7449の効果
要約
E7389(エリブリンメシル酸塩)又はカルボプラチンとの併用でのE7449の効果を、無胸腺マウスにおける皮下ヒト乳がんMDA-MB-231異物移植モデルにおいて検討した。2つの別々の調査を実行した。第一調査において、治療グループは、単回薬剤としてE7449(100mg/kg)及びE7389(0.05又は0.1mg/kg)を受けて、2つのグループは、E7449及びE7389の併用で治療した。E7449を、28日間、100mg/kgで一日一回経口投与し、E7389を、0.05又は0.1mg/kgで四日に一回、4回、静脈内投与した。第二調査において、治療グループは、単回薬剤としてE7449(60又は100mg/kg)及びカルボプラチン(15又は60mg/kg)を受けて、3グループは、両薬剤の併用で治療した。E7449を、28日間、60又は100mg/kgで一日一回経口投与し、カルボプラチンを、薬治療の1日目に一回、15又は60mg/kgで静脈内投与した。単回薬剤としてのE7449は、このモデルにおいて、有意な抗腫瘍活性を欠いていた。用量依存的抗腫瘍活性が、0.05及び0.1mg/kgの用量でE7389を単独で用いた治療後に観察された。E7449での併用は、E7389の抗腫瘍活性を増加させなかった。適度な抗腫瘍活性が、15及び60mg/kg用量でのカルボプラチンを単独で用いた治療後に観察された。E7449(60又は100mg/kg)での併用は、カルボプラチンの抗腫瘍活性を増加させなかった。全ての薬治療は、如何なる死亡も有意な体重減少なく、十分に許容されるものであった。
この調査の目的は、無胸腺マウスにおける皮下移植MDA-MB-231ヒト乳がん細胞の成長に対するE7389又はカルボプラチンを用いたE7449治療の併用活性を調査することとした。
E7449のためのビヒクルは、0.5%メチルセルロースとした。E7449粉末を、乳鉢及び乳棒を使用して挽いた。ビヒクルを、段階的に加えて化合物と混合し、10mg/mLの原液を作成した。原液をビヒクルで希釈して、6mg/mLの濃度にした。溶液をアリコートに分けて、最大で7日間4℃で保存した。
MDA-MB-468ヒト三種陰性乳がん細胞は、PTEN並びにBRCA1及び2の野生株である。上記細胞を、5%CO2加湿インキュベーターにおいて37℃で、10%ウシ胎児血清を補充したRPMI-1640成長培地にて単層培養で維持した。播種の日に、細胞をトリプシン処理によって収集し、洗浄して氷冷PBSに再懸濁した。雌の免疫不全無胸腺マウスに、MDA-MB-231細胞(5x106)とマトリゲルを1:1の比率(それぞれ50μL)で有する0.1mL容量のリン酸緩衝食塩水を、26-ゲージニードルを用いて右腋窩領域付近に皮下播種した。およそ6週齢の合計94マウスに、MDA-MB-231細胞を移植した。
ビヒクルグループ対全ての薬治療グループの統計解析は、ダネット多重比較テストに従って腫瘍体積の一方向性分散分析(ANOVA)によって実行した。解析は、両調査(E7389調査の42日目及びカルボプラチン併用調査の39日目)のビヒクルエンドポイントで実行した。P < 0.05の値は、両側仮説で統計的に有意であるとみなした。全ての統計解析は、GraphPad Prism 6ソフトウェア(レークフォレスト、CA)を使用して実行した。
図9は、無胸腺マウスにおけるMDA-MB-231ヒト乳がん異種移植片に対する単回薬剤及び併用でのE7449及びE7389の効果を示している。100mg/kgの単回薬剤E7449の投与は、腫瘍成長を著しく阻害しなかった。用量依存的抗腫瘍活性が、単回薬剤としてE7389を用いて観察され、0.1mg/kg用量だけで統計的に有意な効果が観察された。いずれかの用量でのE7389との併用におけるE7449は、E7389の抗腫瘍活性に影響を及ぼさなかった(図9)。単回薬剤としての薬の投与又は併用での両薬の投与は、体重に有意な影響を及ぼさなかった(図10)。
E7449は、無胸腺マウスにおけるBRCA及びPTEN野生株MDA-MB-231ヒト三種陰性乳がん異種移植片モデルにおいて、単回薬剤として60又は100mg/kgでの投薬の28日後、抗腫瘍活性を示さなかった。0.1mg/kg(Q4Dx4)の投薬量レベルにおける単回薬剤E7389は、統計的に有意な抗がん活性を示した。E7449との併用は、MDA-MB-231モデルにおける、E7389の抗腫瘍効果を向上させなかった。15及び60mg/kg(QDx1)の投薬量レベルにおける単回薬剤カルボプラチンは、適度であるが、統計的に有意な抗がん活性を示した。E7449との併用は、このモデルにおいて、カルボプラチンの抗腫瘍効果を向上させなかった。体重減少によって示される有意な毒性は、いずれの薬治療にも観察されなかった。
無胸腺マウスにおける皮下ヒト乳がんHCC1806異種移植片の成長に対するエリブリンメシル酸塩との併用でのE7449の効果
要約
E7389(エリブリンメシル酸塩)との併用でのE7449の効果を、無胸腺マウスにおける皮下ヒト乳がんHCC1806異物移植において検討した。治療グループは、単回薬剤としてE7449(100mg/kg)及びE7389(0.1又は0.4mg/kg)を受けて、2つのグループは、薬併用で治療した。E7449を、28日間、100mg/kgで一日一回経口投与し、E7389を、0.1又は0.4mg/kgで四日に一回、4回、静脈内投与した。単回薬剤としてのE7449は、このモデルにおいて、抗腫瘍活性を欠いていた。有意且つ用量依存的腫瘍成長阻害が、0.1及び0.4mg/kg用量でのE7389単独に観察された。E7449及びE7389の併用は、E7389の抗腫瘍活性を増加させなかった。併用治療は、如何なる死亡も有意な体重減少もなく、十分に許容されるものであった。
この調査の目的は、無胸腺マウスにおける皮下移植HCC1806ヒト乳がん細胞の成長に対するE7449及びE7389を用いた治療の併用活性を調査することとした。
E7449のためのビヒクルは、0.5%メチルセルロースとした。E7449粉末を、乳鉢及び乳棒を使用して挽いた。ビヒクルを、段階的に加えて化合物と混合し、10mg/mLの原液を作成した。原液をアリコートに分けて、最大で7日間4℃で保存した。
HCC1806ヒト三種陰性乳がん細胞、PTEN及びBRCAの野生株を、5%CO2加湿インキュベーターにおいて37℃で、10%ウシ胎児血清を補充したRPMI-1640成長培地にて単層培養で維持した。播種の日に、細胞をトリプシン処理によって収集し、洗浄して氷冷PBSに再懸濁した。雌の免疫不全無胸腺マウスに、0.1mL容量中のHCC1806細胞(2.5x106)を、26-ゲージニードルを用いて右腋窩領域付近に皮下播種した。およそ6週齢の合計60マウスに、細胞を移植した。
ビヒクルグループ(A)対全ての薬治療グループ(B、C、D、E及びF)の統計解析は、ダネット多重比較テストに従って腫瘍体積の一方向性分散分析(ANOVA)によって実行した。分析は、調査20日目(ビヒクルエンドポイント)に実行した。P < 0.05の値は、両側仮説で統計的に有意であるとみなした。全ての統計解析は、GraphPad Prism 6ソフトウェア(レークフォレスト、CA)を使用して実行した。
図13は、無胸腺マウスにおけるHCC1806ヒト乳がん異種移植片に対する単回薬剤及び併用でのE7449及びE7389の効果を示している。100mg/kgのE7449単回薬剤の投与は、腫瘍成長に影響を及ぼさなかった。用量依存的抗腫瘍活性が、E7389治療にて観察され、0.1mg/kgでは、腫瘍成長阻害となり、0.4mg/kgでは、腫瘍退縮を引き起こした。いずれかの用量でのE7389との併用におけるE7449は、E7389の抗腫瘍活性に影響を及ぼさなかった(図13)。単回薬剤としての薬の投与又は併用での両薬の投与は、体重に有意な影響を及ぼさなかった(図14)。
E7449は、無胸腺マウスにおけるBRCA及びPTEN野生株HCC1806ヒト三種陰性乳がん異種移植片モデルにおいて、単回薬剤として100mg/kgでの投薬の28日後、抗腫瘍活性を示さなかった。0.1及び0.4mg/kg(Q4Dx4)の投薬量レベルにおける単回薬剤E7389は、統計的に有意且つ用量依存的な抗がん活性を示した。E7449との併用は、HCC1806モデルにおける、E7389の抗腫瘍効果を向上させなかった。体重減少によって示される有意な毒性は、いずれの薬治療にも観察されなかった。
腫瘍溶解物におけるポリ(ADPリボース)(PAR)レベルに関する薬力学的(PD)バイオマーカー分析
図15は、三種陰性乳がん(MDA-MB-436、MDA-MB-468、MDA-MB-231及びHCC1806)の4つの異種移植片モデルの腫瘍溶解物におけるPARレベルに対する、単回薬剤及び併用でのE7449及びE7389の効果を示している。有意な差異は、4つの腫瘍溶解物の基礎PARレベルにおいて観察された。E7449治療は、6時間で完全にPARP阻害となった。したがって、PARが、この時点で全4つの腫瘍溶解物において検出されなかった。PARレベルは、全てのモデルにおいて、24時間で元へ戻った。E7389単独治療は、PARP活性を阻害しなかった。E7449及びE7389併用治療は、全てのモデルにおいて、PAR阻害が維持された。PARレベルは、併用治療の48時間時点で、様々な程度に元へ戻った。HCC1806(PTEN及びBRCAの野生株)腫瘍溶解物において、E7389単独治療は、24及び48時間で、PARを増加させた。腫瘍溶解物のPAR分析から、E7449単独に対してE7449及びE7389併用腫瘍治療において、PARレベルの回復遅延が明らかになった。
腫瘍溶解物における合計Aktレベルの薬力学的(PD)バイオマーカー分析
図16は、三種陰性乳がん(MDA-MB-436、MDA-MB-468、MDA-MB-231及びHCC1806)の4つの異種移植片モデルの腫瘍溶解物におけるAktレベルに対する、単回薬剤及び併用でのE7449及びE7389の効果を示している。PI3K経路における複数種のタンパク質を、腫瘍溶解物の逆相タンパク質マイクロアレイ(RPMA)によって評価した。Aktレベルは、単回薬剤及び併用治療後、MDA-MB-231(PTEN並びにBRCA1及び2の野生株)を除く全てのモデルにおいて減少した。この効果は、PI3K、Erk又はSrcの合計に変化が観察されなかったため、Akt特異的である。リン酸化されたAkt(S473及びT308)は、MDA-MB-468腫瘍において、48時間でE7389及び併用治療によって減少した。E7449治療後、リン酸化されたAkt(S473及びT308)を及びリン酸化されたErk(T202/Y204)の増加は、HCC1806腫瘍における初期の時点で観察された。いずれの腫瘍モデルにおいても、有意な治療効果が、リン酸化されたSrc(Y527)レベルに観察されなかった。要約すると、PI3K経路タンパク質に対する最も有意な効果は合計Aktの減少であった。そして、それは感受性があり耐性がある腫瘍モデルにおいて観察された。
患者由来の三種陰性乳がん異種移植片(PDx)の成長に対するE7389との併用におけるE7449の効果
図17は、三種陰性乳がん(BR1458、BR1282及びBR1474)のPDxモデルにおける、単回薬剤及び併用でのE7449及びE7389の効果を示す。BR1458は、投与された用量では、単回薬剤又は併用治療に耐性であるように見えた。BR1282において、0.1mg/kgでの、E7449又はE7389の単回薬剤及び併用治療投与は、腫瘍成長に影響を及ぼさなかった。0.3mg/kgでのE7389治療及び0.3mg/kgでのE7389及びE7449併用は、同程度に腫瘍成長を阻害したが、腫瘍の進行に対する統計的に有意な時間遅延は、E7389単独に対して、併用で治療されたマウスにおいて観察された。BR1474において、0.3mg/kgでのE7389治療及び0.1mg/kg及び0.3mg/kgでのE7389の併用治療は、抗腫瘍活性を高めた。全3つのPDxモデルは、免疫組織化学(IHC)によってPTENネガティブであると決定された。さらに、次世代配列決定(NGS)分析は、BR1458及びBR1282のBRCA WT状態を明らかにした一方で、有害なBRCA1変異が、BR1474において検出された。BRCA状態は、併用治療に対する感度に影響を与えるように見えた。3つのPDxモデルにおいて、BR1474は、単回薬剤としてのE7449及併用としてのE7449及びE7389に最も影響を受けた。
本発明がその特定の実施形態と関連付けて記載している一方で、更なる変更形態が可能であり、本願は、本発明の原理に一般的に従う本発明の任意のバリエーション、使用又は適応をカバーし、これには、本発明に関係し且つ本願明細書に記載の必須の特徴に適用し得る技術の範囲内で公知又は慣習的な実務内に入る本開示由来のかかる発展が含まれることを意図していることが理解されよう。
Claims (33)
- がんを患っている又は発症するリスクのある対象の治療用の医薬組成物であって、
前記がんは、相同組換え(HR)-欠損がんであり、
前記HR欠損がんは、BRCA1又はPTEN欠損がんである、
(i)エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する、前記エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩とE7449又はその医薬的に許容可能な塩との併用療法において用いられる、医薬組成物、
又は、
(ii) E7449又はその医薬的に許容可能な塩を含有する、前記E7449又はその医薬的に許容可能な塩と前記エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩との併用療法において用いられる、医薬組成物。 - 前記対象は、ヒト患者である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記対象は、がんの治療中において、又は、がんからの治療後回復期において、がんであると診断されている、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記がんは、原発腫瘍である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記がんは、転移がんである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記がんは、固形腫瘍である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記がんは、乳がん(例えば、エストロゲンレセプター陽性若しくは陰性、プロゲステロンレセプター陽性若しくは陰性、HER-2陽性若しくは陰性、三種陰性乳がん又はBRCA1及び/若しくはBRCA2陽性若しくは陰性)、肺がん(例えば、非小細胞肺がん及び小細胞肺がん)、卵巣がん、子宮体がん、前立腺がん、咽頭がん、食道がん、グリア芽細胞腫、副腎がん、B細胞悪性腫瘍、胆道がん、膀胱がん、骨がん、脳がん、子宮頸がん、絨毛膜癌腫、結腸がん、大腸がん、結合組織がん、消化器系のがん、胆嚢がん、胃がん、頭と首のがん、肝細胞癌腫、上皮内新生物、腎臓がん、肝がん、リンパ腫、皮膚がん(例えば、メラノーマ及び基底細胞癌腫)、神経芽腫、中皮腫、神経膠腫、口腔がん、小児がん、膵臓がん、膵性内分泌腫瘍、下垂体線腫、胸腺腫、腎細胞癌腫、呼吸器系がん、唾液腺がん、肉腫(例えば、ユーイング肉腫、線維肉腫及び横紋筋肉腫)、小腸がん、精巣がん、甲状腺がん、尿管がん、泌尿器系がん、及び血液がん(例えば、急性顆粒球性白血病及び多発性骨髄腫)からなる群より選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記がんは、乳がん及び肺がんから選択される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記エリブリンの医薬的に許容可能な塩は、エリブリンメシル酸塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物は、静脈内注入による投与に用いられる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記静脈内注入は、約1〜約20分又は約2〜約5分間である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物は、約0.1mg/m2〜約20mg/m2の前記エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩の範囲の量での、又は、約0.7mg/m2、1.1mg/m2若しくは1.4mg/m2の前記エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩の量での投与に用いられる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物は、21日サイクルの1日目及び8日目に一日一回投与として用いられる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記E7449の医薬的に許容可能な塩は、L-酒石酸塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記E7449又はその医薬的に許容可能な塩は、経口的に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記E7449又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物は、約100mg〜約1000mgの前記E7449又はその医薬的に許容可能な塩の範囲の量での、又は、約200、400、600若しくは800 mgの前記E7449又はその医薬的に許容可能な塩の量での投与に用いられる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記E7449又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物は、21日サイクルの間、一日一回投与として用いられる、請求項1に記載の医薬組成物。
- プラチナに基づく抗腫瘍薬を含有する医薬組成物が、前記併用療法において更に用いられる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記プラチナに基づく抗腫瘍薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン及びリポラチンからなる群より選択される、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記プラチナに基づく抗腫瘍薬を含有する医薬組成物は、21日サイクルの間、一回投与として用いられる、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記治療は、(i)がん細胞の数を減少させる;(ii)腫瘍体積を減少させる;(iii)腫瘍退縮率を増加させる;(iv)がん細胞の末梢器官への浸潤を低下させる若しくは遅らせる;(v)腫瘍転移を低下させる若しくは遅らせる;(vi)腫瘍成長を低下させる若しくは阻害させる;(vii)がんの発生若しくは再発を予防する若しくは遅らせる及び/若しくは無疾患若しくは無腫瘍生存期間を延長する;(viii)全生存期間を延ばす;(ix)治療の頻度を減少させる;並びに/又は(x)がんと関連する1又は複数の症状を緩和させることである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 対象の腫瘍サイズを減少させるための医薬組成物であって、
前記腫瘍は、HR欠損がん細胞を含有し、
前記HR欠損がんは、BRCA1又はPTEN欠損がんである、
(i)エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する、前記エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩とE7449又はその医薬的に許容可能な塩との併用療法において用いられる、医薬組成物、
又は、
(ii)E7449又はその医薬的に許容可能な塩を含有する、前記E7449又はその医薬的に許容可能な塩と前記エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩との併用療法において用いられる、医薬組成物。 - 前記E7449の医薬的に許容可能な塩は、L-酒石酸塩である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記エリブリンの医薬的に許容可能な塩は、エリブリンメシル酸塩である、請求項22に記載の医薬組成物。
- プラチナに基づく抗腫瘍薬を含有する医薬組成物が、前記併用療法において更に用いられる、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記エリブリン若しくはその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物又は前記E7449又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物は、共投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記エリブリン若しくはその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物又は前記E7449若しくはその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物は、順次投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- プラチナに基づく抗悪性腫瘍薬を含有する医薬組成物が、前記エリブリン若しくはその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物又は前記E7449若しくはその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物の一方又は両方との共投与に用いられる、又は、
プラチナに基づく抗悪性腫瘍薬を含有する医薬組成物が、前記エリブリン若しくはその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物又は前記E7449若しくはその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物に対する順次での投与に用いられる、請求項26に記載の医薬組成物。 - がんを治療する又は腫瘍サイズを減少させるためのキットであって、
前記がんは、HR欠損がんであり、
前記腫瘍は、HR欠損がん細胞を含有し、
前記HR欠損がんは、BRCA1又はPTEN欠損がんであり、
(i)エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩、及び(ii) E7449又はその医薬的に許容可能な塩を備える、キット。 - 前記E7449の医薬的に許容可能な塩は、L-酒石酸塩である、請求項29に記載のキット。
- 前記エリブリンの医薬的に許容可能な塩は、エリブリンメシル酸塩である、請求項29に記載のキット。
- 前記キットは、プラチナに基づく抗腫瘍薬を更に備える、請求項29に記載のキット。
- 前記プラチナに基づく抗腫瘍薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン及びリポラチンからなる群より選択される、請求項32に記載のキット。
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