CN111372607A - 用于治疗癌症的联合疗法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了通过使用抑制程序性死亡‑1蛋白(PD‑1)信号传导的药剂和抑制聚[ADP‑核糖]聚合酶(PARP)信号传导的药剂的联合疗法治疗癌症的方法。

Description

用于治疗癌症的联合疗法

相关申请的交叉引用

本申请要求享有2017年09月30日提交的美国临时申请号62/566,398，2017年10月27日提交的美国临时申请号62/578,298和2018年04月06日提交的美国临时申请号62/654,024的权益，其每一个的全部内容在此通过引用并入。

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背景技术

癌症是一个严重的公共卫生问题，根据美国癌症协会的《2016年癌症现实与数据》(http://www.cancer.org/acs/groups/content/@research/documents/document/acspc-047079.pdf)，仅在2016年，美国就有约595,690人死于癌症。

发明内容

本公开内容包括认识了一种用于治疗某些癌症的抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导的药剂和抑制聚[ADP-核糖]聚合酶(PARP)的药剂的联合疗法。除了其他方面以外，本公开内容提供了抑制PD-1信号传导的药剂和抑制PARP的药剂的联合疗法可以降低一种或这两种药剂的有效剂量的观点。

在一个方面中，本公开内容提供了一种在对象中治疗癌症的方法，其中所述癌症与在一个或多个下述基因中的一个或多个突变相关：Kras、PTEN、TP53、Apc、BRCA1或BRCA2，和/或与LPA1的表达相关，所述方法包括向对象施用治疗有效量的抑制PARP的药剂(“抗-PARP疗法”)和抑制PD-1信号传导的药剂(“抗-PD-1疗法”)。

在另一个方面中，本公开内容提供了一种在对象中治疗癌症的方法，所述方法包括下述步骤：(a)确定在来自所述对象的样品中的癌细胞是否在一个或多个下述基因中具有一个或多个突变：Kras、PTEN、TP53、Apc、BRCA1或BRCA2，和/或确定在来自所述对象的样品中的癌细胞是否以高于参照样品的水平表达LPA1；和(b)如果在来自所述对象的所述样品中的所述癌细胞在一个或多个所述下述基因中具有一个或多个突变：Kras、PTEN、TP53、Apc、BRCA1或BRCA2，和/或以高于参照样品的水平表达LPA1，则向所述对象施用治疗有效量的抑制聚[ADP-核糖]聚合酶(PARP)的药剂和抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导的药剂。

在另一个方面中，本公开内容提供了一种在对象中诱导或增强免疫应答的方法，其中所述对象患有与在一个或多个所述下述基因中的一个或多个突变相关：Kras、PTEN、TP53、Apc、BRCA1或BRCA2，和/或与LPA1的表达相关的癌症，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的抑制聚[ADP-核糖]聚合酶(PARP)的药剂和抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导的药剂。

在一些实施方式中，所述对象是人。在其他实施方式中，所述对象是非人动物，例如哺乳动物，包括例如犬、猫、马或奶牛。

抑制PD-1信号传导的药剂包括与T细胞上的PD-1受体结合并阻断该受体但不触发抑制性信号传导的那些，与PD-1配体结合以阻止其与PD-1结合的药剂，具有上述两种作用的药剂以及阻止编码PD-1或PD-1天然配体的基因表达的药剂。在一些实施方式中，抑制PD-1信号传导的药剂是抗体药剂。抗-PD-1抗体药剂可以包括任何多肽或多肽复合物，其包含足以赋予特异性结合的免疫球蛋白结构元件。示例性抗体药剂包括但不限于单克隆抗体，多克隆抗体，抗体片段，如Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、Fd’片段、Fd片段和分离的CDR或其集合；单链Fv；多肽-Fc融合蛋白；单域抗体(例如，鲨鱼单域抗体，如IgNAR或其片段)；骆驼抗体；隐蔽抗体(例如，

)；小型模块化免疫药物(“SMIP^TM”)；单链或串联双体

VHH；抗运载蛋白

纳米抗

微抗体；

锚蛋白重复蛋白或

DART；TCR-样抗体；

微蛋白；

和

在一些实施方式中，抑制PD-1信号传导的抗体药剂是单克隆抗体或其衍生物。在一些实施方式中，抑制PD-1信号传导的抗体药剂是PD-1抗体、PD-L1抗体或其衍生物。PD-1和PD-L1抗体包括，例如，阿特朱单抗、阿维鲁单抗、BGB-A317、BI 754091、CX-072、德瓦鲁单抗、FAZ053、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、LY3300054、MEDI-0680、MGA-012、纳武单抗、PD-L1millamolecule、PDR001、派姆单抗、PF-06801591、REGN-2810、TSR-042、WO2014/179664中公开的任何抗体及其任何衍生物。在某些实施方式中，药剂包括抑制PD-1信号传导的药剂的组合。

在一些实施方式中，抑制PD-1信号传导的药剂是小分子、核酸、多肽(例如，抗体)、碳水化合物、脂质、金属或毒素。在一些实施方式中，抑制PD-1信号传导的药剂是抗-PD-1抗体药剂。在某些实施方式中，抗-PD-1抗体药剂是用于向动物对象施用的替代抗-PD-1抗体(例如，用于向小鼠或大鼠施用的鼠源性抗体)。在一些实施方式中，抗-PD-1抗体药剂是用于向人类对象施用的。

在一些实施方式中，抗-PD-1抗体药剂是选自下述的抗体：BGB-A317、BI 754091、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI-0680、MGA-012、纳武单抗、PDR001、派姆单抗、PF-06801591、REGN-2810、TSR-042及其衍生物。在一些实施方式中，抗-PD-1抗体药剂是派姆单抗或其衍生物。在一些实施方式中，抗-PD-1抗体药剂是纳武单抗或其衍生物。在一些实施方式中，抗-PD-1抗体药剂是TSR-042或其衍生物。在一些实施方式中，抑制PD-1信号传导的药剂是抗-PD-1抗体药剂，其包含CDR-H1序列GFTFSSYD(SEQ ID NO:14)、CDR-H2序列ISGGGSYT(SEQ ID NO:15)、CDR-H3序列ASPYYAMDY(SEQ ID NO:16)、CDR-L1序列QDVGTA(SEQ ID NO:17)、CDR-L2序列WAS(SEQ ID NO:18)和CDR-L3序列QHYSSYPWT(SEQ ID NO:19)。在一些实施方式中，抑制PD-1信号传导的药剂是抗-PD-1抗体药剂，其包含含有SEQ IDNO:12所示氨基酸序列的重链可变域和含有SEQ ID NO:13所示氨基酸序列的轻链可变域。在一些实施方式中，抑制PD-1信号传导的药剂是抗-PD-1抗体药剂包含含有SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:11所示氨基酸序列的轻链。

在一些实施方式中，抑制PD-1信号传导的药剂是抗-PD-L1/L2药剂。在一些实施方式中，抗-PD-L1/L2药剂是抗-PD-L1抗体药剂。在某些实施方式中，抗-PD-L1抗体药剂是用于向动物对象施用的替代抗-PD-1抗体(例如，用于向小鼠或大鼠施用的鼠源性抗体)。在一些实施方式中，抗-PD-L1抗体药剂是用于向人类对象施用的。在一些实施方式中，抗-PD-L1抗体药剂是阿特朱单抗、阿维鲁单抗、CX-072、德瓦鲁单抗、FAZ053、LY3300054、PD-L1millamolecule或其衍生物。

在一些实施方式中，抑制PARP的药剂包括抑制PARP-1和/或PARP-2的药剂。在一些实施方式中，抑制PARP的药剂是小分子、核酸、多肽(例如，抗体)、碳水化合物、脂质、金属或毒素。在一些实施方式中，抑制PARP的药剂选自下述：ABT-767、AZD 2461、BGB-290、BGP 15、CEP 8983、CEP9722、DR 2313、E7016、E7449、氟唑帕利(SHR 3162)、IMP 4297、INO1001、JPI289、JPI 547、单克隆抗体B3-LysPE40缀合物、MP 124、尼拉帕尼(ZEJULA)(MK-4827)、NU1025、NU 1064、NU 1076、NU1085、奥拉帕尼(AZD2281)、ONO2231、PD 128763、R 503、R554、卢卡帕尼(RUBRACA)(AG-014699、PF-01367338)、SBP 101、SC 101914、希明哌瑞、他拉唑帕尼(BMN-673)、维利帕尼(ABT-888)、WW 46、2-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氢-5H-硫代呋喃并[4,3-d]嘧啶-4-醇以及前述任一项的盐或衍生物。在一些实施方式中，抑制PARP的药剂是小分子。在一些实施方式中，抑制PARP的药剂是抗体药剂。在一些实施方式中，抑制PARP的药剂是小分子。在一些实施方式中，抑制PARP的小分子药剂选自下述：尼拉帕尼、奥拉帕尼、卢卡帕尼、他拉唑帕尼、维利帕尼及其盐或衍生物。在一些实施方式中，抑制PARP的药剂是尼拉帕尼或其盐或衍生物。在一些实施方式中，抑制PARP的药剂是药剂的组合。

在一些实施方式中，抑制PD-1信号传导的药剂向正在接受、已接受或将接受尼拉帕尼(一种口服活性PARP抑制剂)治疗的对象施用。在某些实施方式中，派姆单抗、纳武单抗或TSR-042向正在接受、已接受或将接受尼拉帕尼治疗的对象施用。在某些实施方式中，尼拉帕尼向正在接受、已接受或将接受派姆单抗、纳武单抗或TSR-042的对象施用。

在一些实施方式中，本公开内容的对象是BRCA阳性。在其他实施方式中，对象是BRCA阴性。在一些实施方式中，对象是gBRCA阴性、tBRCA阴性或sBRCA阴性。在一些实施方式中，对象是tBRCA阴性。

在本公开内容的一些实施方式中，癌症与至少两个下述基因中的一个或多个突变相关：Kras、PTEN、TP53、Apc、BRCA1或BRCA2，和/或与LPA1的表达相关。在一些实施方式中，癌症与Kras中的突变相关。在其中癌症与Kras中的突变相关相关的一些实施方式中，癌症与选自在PTEN中或在TP53中的突变中的至少一个额外的突变相关。在一些实施方式中，癌症与在Kras中的突变和在PTEN中的突变相关。在一些实施方式中，癌症与在Kras中的突变和在TP53中的突变相关。在一些实施方式中，癌症与在TP53中的纯合突变相关。在其他实施方式中，癌症与在TP53中的杂合突变相关。在一些实施方式中，癌症与在PTEN中的纯合突变相关。在其他实施方式中，癌症与在PTEN中的杂合突变相关。

在一些实施方式中，癌症与Kras G12D突变相关。在一些实施方式中，癌症与PTEN-/-突变相关。在一些实施方式中，癌症与TP53-/-突变相关。在一些实施方式中，对象是BRCA阴性和癌症与Kras G12D突变和PTEN-/-突变相关。在一些实施方式中，对象是BRCA阴性和癌症与TP53-/-突变相关。在一些实施方式中，对象是BRCA阴性和癌症与LPA1的表达相关。在一些实施方式中，对象是BRCA阳性和癌症与Kras G12D突变和TP53-/-突变相关。在一些实施方式中，对象是BRCA阳性和癌症与BRCA1突变相关。在一些实施方式中，对象是BRCA阴性和癌症与Apc^min/+(杂合子)突变相关。在一些实施方式中，除了在Kras、PTEN、TP53、Apc、BRCA1或BRCA2的一个或多个中的一个或多个突变以外，癌症与在一个或多个额外基因中的一个或多个突变相关。

在一些实施方式中，根据某一方案施用抑制PD-1信号传导的药剂和抑制PARP的药剂，所述方案包括至少一个2-12周的治疗周期。治疗持续时间应当由医师来决定。在一些实施方式中，可以持续治疗直至疾病进展或出现毒性。在一些实施方式中，治疗周期是至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周或至少8周。在一些实施方式中，以21天的重复周期施用抗-PD-1疗法和抗-PARP疗法。在一些实施方式中，在每个周期的第1天施用抑制PD-1信号传导的药剂。在一些实施方式中，在后续周期的第1天施用抑制PD-1信号传导的药剂。在一些实施方式中，在后续周期第1天之前或之后的1至3天之间施用抑制PD-1信号传导的药剂。在一些实施方式中，方案包括至少3个治疗周期。

在一些实施方式中，以某一剂量施用抑制PD-1信号传导的药剂，所述剂量相当于在人类对象中的200mg派姆单抗或2mg/kg派姆单抗。在一些实施方式中，抑制PD-1信号传导的药剂是静脉内施用。在相关实施方式中，抑制PD-1信号传导的药剂在约30分钟内静脉内施用。

在一些实施方式中，以某一剂量施用抑制PD-1信号传导的药剂，所述药剂相当于在人类对象中的240mg纳武单抗或3mg/kg。在一些实施方式中，抑制PD-1信号传导的药剂是静脉内施用的。在相关实施方式中，抑制PD-1信号传导的药剂在约60分钟内静脉内施用。

在其中抑制PD-1信号传导的药剂是抗-PD-1抗体药剂的一些实施方式中，抗-PD-1抗体药剂以1、3或10mg/kg的剂量施用。在一些实施方式中，抗-PD-1抗体药每两周以1、3或10mg/kg的剂量施用。在一些实施方式中，以某一剂量施用抗-PD-1抗体药剂，所述剂量相当于在人类对象中的500mg。在一些实施方式中，以某一剂量施用抗-PD-1抗体药剂，所述剂量相当于每3周在人类对象中的500mg。在一些实施方式中，以某一剂量施用抗-PD-1抗体药剂，所述剂量相当于在人类对象中的1000mg。在一些实施方式中，以某一剂量施用抗-PD-1抗体药剂，所述剂量相当于每6周在人类对象中的1000mg。在一些实施方式中，以某一剂量施用所述抗-PD-1抗体药剂，所述剂量相当于每3周在人类对象中的500mg，共施用4剂，随后施用至少1剂的剂量，所述剂量相当于每6周在人类对象中的1000mg。在一些实施方式中，在施用相当于1000mg的第1剂后，每6周施用相当于1000mg的剂量，直至没有进一步的临床获益为止。

在一些实施方式中，以降低的剂量施用抑制PARP的药剂。在一些实施方式中，降低的剂量低于FDA批准尼拉帕尼用于单药疗法的剂量。在一些实施方式中，降低的剂量低于FDA批准尼拉帕尼用于单药疗法的最高剂量。在一些实施方式中，降低的剂量低于已经FDA之外的监管机关批准尼拉帕尼用于单药疗法的剂量。在一些实施方式中，以某一剂量施用抑制PARP的药剂，所述剂量相当于每日一次在人类对象中的200mg。在一些实施方式中，抑制PARP的药剂是口服施用的。在一些实施方式中，每日一次施用100mg或200mg剂量的尼拉帕尼。

在一些实施方式中，联用疗法包括下述治疗：如果在一个或多个周期内进行的所有实验室检查的血红蛋白≥9g/dL、血小板≥100,000个/μL和嗜中性粒细胞≥1500个/μL，则对象接受增加的抑制PARP的药剂的剂量。在一些实施方式中，在两个周期后增加抑制PARP的药剂的剂量。在一些实施方式中，将增加剂量的抑制PARP的药剂作为单一药剂使用。在一些实施方式中，增加剂量的抑制PARP的药剂相当于在人类对象中的300mg尼拉帕尼。

在一些实施方式中，对象此前已使用一种或多种不同的癌症治疗方式治疗。在一些实施方式中，对象此前已使用放疗、化疗或免疫疗法中的一种或多种治疗。在一些实施方式中，对象已使用1、2、3、4或5线既往疗法治疗。在一些实施方式中，对象已使用1线既往疗法治疗。在一些实施方式中，对象已使用2线既往疗法治疗。在一些实施方式中，既往疗法是细胞毒疗法。在一些实施方式中，细胞毒疗法包括化疗。

在本公开内容的一些实施方式中，癌症是子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、睾丸癌、原发性腹膜癌、结肠癌、结肠直肠癌、小肠癌、肛门生殖器区域的鳞状细胞癌、黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺鳞状细胞癌、胃癌、膀胱癌、胆囊癌、肝癌、甲状腺癌、喉癌、唾液腺癌、食道癌、头颈部癌、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、间皮瘤、梅克尔细胞癌、肉瘤、胶质母细胞瘤和血液系统癌症，如多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤/原发性纵隔B细胞淋巴瘤和慢性髓性白血病。

附图说明

图1A描述了在使用1μm尼拉帕尼处理MDA-MB-436细胞48小时后干扰素基因刺激物(STING)、p-STING(Ser366)、p-TBK1(Ser172)、TBK1、p-NF-κB p65和NF-κB p65的蛋白表达。图1B描述了在使用尼拉帕尼处理的MDA-MB-436细胞中IFNB1的mRNA表达。图1C描述了在使用尼拉帕尼处理的DLD1BRCA2-/-细胞中IFNB1的mRNA表达。图1D描述了在使用尼拉帕尼处理的DLD1BRCA2-/-细胞中IFNA1的mRNA表达。图1E是由于DNA损伤而激活后的cGAS/STING信号传导途径的示意图。

图2描述了在一系列同基因或人源化异种移植癌症模型中由于单独使用尼拉帕尼、单独使用抗-PD-1或抗-PD-L1以及尼拉帕尼和抗-PD-1或抗-PD-L1联合治疗的肿瘤生长抑制(TGI)。

图3A-图3E描述了基于同基因MMTV-LPA1乳腺癌模型(图3A)、Kras G12D和PTEN阴性膀胱癌模型(图3B)、TP53阴性肉瘤模型(图3C)、BRCA1突变乳腺癌模型(图3D)和APC^Min杂合突变皮肤癌模型(图3E)的肿瘤体积对治疗有效性的评价。

图4A描述了基于同基因BRCA1阴性、TP53阴性和Kras G12D卵巢癌模型的肿瘤体积的50mg/kg尼拉帕尼和10mg/kg抗-PD-1的治疗有效性。图4B描述了基于同基因BRCA1阴性、TP53阴性和Kras G12D卵巢癌模型的肿瘤体积的30mg/kg尼拉帕尼和10mg/kg抗-PD-1的治疗有效性。图4C描述了在第22天时单个肿瘤体积的散点图测量结果。图4D描述了在第29天时单个肿瘤体积的散点图测量结果。图4E描述了在第65天使用肿瘤细胞再次攻击后在治疗后无瘤小鼠的肿瘤生长情况。图4F描述了治疗7天后在CD11b+肿瘤细胞群中单核细胞髓系来源的抑制细胞(M-MDSC)的百分比。

具体实施方式

定义

如在本文中所使用的，术语“施用”通常指向对象或系统施用组合物。本领域普通技术人员将意识到在适当情况下可用于向对象(例如，对象(例如，人类对象))施用的各种途径。例如，在一些实施方式中，施用可以是眼内、口服、胃肠外、局部等。在一些特定的实施方式中，施用可以是支气管的(例如，通过支气管滴注)、颊的、皮肤的(其可以是或包含例如向真皮的局部、真皮内、真皮间、透皮等的一种或多种)、肠内、动脉内、真皮内、胃内、髓内、肌内、鼻内、腹膜内、鞘内、静脉内、心室内、特定器官内(例如，肝内)、粘膜、鼻腔、口服、直肠、皮下，舌下、局部、气管(例如，通过气管内滴注)、阴道、玻璃体等。在一些实施方式中，施用可以包括间歇性(例如，在时间上分开的多个剂量)和/或周期性(例如，间隔一段共同时间的单个剂量)给药的给药。在一些实施方式中，施用可以包括至少在选定的一段时间的连续给药(例如，输注)。

如在本文中所使用的，术语“剂型”或“单位剂型”指用于向对象施用的物理上离散的活性剂(例如，治疗剂或诊断剂)单元。通常，每个此类单元包含预定量的活性剂。在一些实施方式中，这种量是适于根据已确定与当向相关人群施用时的所需或有益结局相关的方案(例如，使用治疗方案)施用的单位剂量的量(或其全部的一部分)。本领域普通技术人员知晓，向特定对象施用的治疗组合物或药剂的总量由一位或多位主治医师确定，并且可能涉及施用多种剂型。

如在本文中所使用的，术语“方案”指通常间隔一个或多个时间段单独向对象施用的一组单位剂量(通常多于一个)。在一些实施方式中，根据方案施用给定的治疗剂，其可能涉及一个或多个剂量。在一些实施方式中，方案包括多个剂量，其每一个与其他剂量在时间上相分离。在一些实施方式中，单个剂量彼此之间间隔相同长度的一段时间；在一些实施方式中，方案包括多个剂量，其中所述剂量由不同长度的时间段分离。在一些实施方式中，方案包括相同量的剂量。在一些实施方式中，方案包括不同量的剂量。在一些实施方式中，方案包括至少一个剂量，其中所述剂量包括治疗剂的一个单位剂量。在一些实施方式中，方案包括至少一个剂量，其中所述剂量包括治疗剂的两个或多个单位剂量。例如，250mg剂量可以以单一的250mg单位剂量或以两个125mg单位剂量施用。在一些实施方式中，当在相关人群中施用时，方案与所需的或有益的结局相关或导致所需的或有益的结局(例如，是治疗方案)。

如在本文中所使用的，短语“FDA批准的剂量”是指由美国食品药品监督管理局(“FDA”)证实具有足够安全性和有效性，可以满足FDA上市许可要求的药剂的剂量或给药方案。在一些实施方式中，剂量或给药方案的安全性和有效性已通过进行一项或多项临床试验进行了评价。在一些实施方式中，已针对药剂的一种或多种适应证颁布了FDA上市许可。某些实施方式中，已颁布了药剂治疗癌症的FDA上市许可。

如在本文中所使用的，术语“患者”、“对象”或“测试受试者”是指根据本发明向其施用本文所述的一种或多种化合物的任何生物体，例如用于实验、诊断、预防和/或治疗目的。示例性对象包括动物(例如，哺乳动物，如小鼠、大鼠、家兔、犬、猫、马、，牛、猪、鹿、非人灵长类和人类；昆虫；蠕虫；鸟类；爬行动物；两栖动物等)。在一些实施方式中，对象是人。在一些实施方式中，对象可以罹患和/或对某种疾病、病症和/或病况(例如，癌症)易感。在一些实施方式中，患者是已诊断患有癌症的人。在一些实施方式中，患者是具有一个或多个雌性生殖器官的人。在一些实施方式中，患者是已诊断患有妇科癌症或乳腺癌(例如，诸如卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌和乳腺癌的癌症)的人类女性(例如，女性)。如在本文中所使用的，“患者人群”或“对象人群”指多个患者或对象。

如在本文中所使用的，术语“样品”指获自或来自对象(例如，人)的组合物。样品包括组织切片(如活检和尸检样品)以及用于组织学目的的冰冻切片。组织或细胞样品的来源可以是实体组织，如来自新鲜、冰冻和/或保存的器官或组织样品或活检或细针抽吸；血液或任何血液成分；体液。组织样品还可以是原代或培养的细胞或细胞系。任选地，组织或细胞样品获自疾病组织/器官。例如，样品可以含有癌细胞或是来自对象的癌症活检样品。组织样品可以包含天然不与组织自然混合的化合物，如防腐剂、抗凝剂、缓冲剂、固定剂、营养物、抗生素等。

如在本文中所使用的，“治疗有效量”指产生施用其的所需作用的治疗剂的量。在一些实施方式中，该术语指当根据某一方案向罹患或对某种疾病、病症和/或病况易感的人群施用时，足以治疗该疾病、病症和/或病况的量。在一些实施方式中，治疗有效量是降低疾病、病症和/或病况的一种或多种症状的发生率和/或严重程度，和/或防止或推迟其发作的量。本领域普通技术人员将知晓，术语“治疗有效量”实际上不需要在特定个体中治愈疾病、病症和/或病况。而是，治疗有效量可以是当向需要此类治疗的患者施用时在显著数量的对象中提供特定所需的药理学应答的量。在一些实施方式中，提及治疗有效量可以是指在一种或多种特定组织(例如，受疾病、病症或病况影响的组织)或液体(例如，血液、唾液、血清、汗液、泪液、尿液等)中测量的量。本领域普通技术人员将知晓，在一些实施方式中，可以单剂量配制和/或施用治疗有效量的特定药剂或疗法。在一些实施方式中，可以多剂量配制和/或施用(例如，作为方案的一部分)治疗有效的药剂。

如在本文中所使用的，“CA-125”指癌症抗原125。CA-125检测用于测量患者血液中CA-125蛋白的量。CA-125检测可以用于在治疗期间和治疗后监测某些癌症，包括评价无进展生存期的延长。在一些情况下，CA-125检测可以用于在具有极高疾病风险的女性中发现卵巢癌的早期征兆。

如在本文中所使用的，“化疗剂”指抑制癌细胞的增殖、生长、寿命和/或转移活性的化学药剂。化疗剂的实例包括烷化剂，如噻替哌和癌得

环磷酰胺；烷基磺酸盐，如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，如苯佐替哌、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替哌；乙撑亚胺类和甲基蜜胺类(例如，六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三乙撑磷酰胺、三乙撑硫代磷酰胺和三羟甲蜜胺)；番荔枝内酯类；δ-9-四氢大麻酚(例如，屈大麻酚，

)；β-拉帕酮；拉帕酚；秋水仙碱；桦木酸；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康(和美

)、CPT-11(伊立替康、

)、乙酰喜树碱、茛菪素和9-氨基喜树碱)；苔藓抑素；凯利他汀；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；足叶草素；足叶草酸；替尼泊苷；念珠藻素(例如，念珠藻素1和念珠藻素8)；多拉司他汀；倍癌霉素(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；软珊瑚醇；潘卡他汀；匍枝珊瑚醇；海绵抑制素；氮芥，如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌氮芥、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、二氯甲基二乙胺氧化物盐酸盐、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、氯乙环磷酰胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，如卡莫司汀、吡葡亚硝脲、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，如烯二炔抗生素(例如，卡里奇霉素)；达内霉素，包括达内霉素A；双膦酸盐，如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素；以及新制癌菌素发色团和相关色蛋白烯二炔抗生素发色团、阿克拉霉素、放线菌素、安曲霉素、重氮丝氨酸、博莱霉素、放线菌素C、卡拉比星、洋红霉素、嗜癌菌素、色霉素、放线菌素D、道诺霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、阿霉

多柔比星(包括吗啉代-阿霉素、氰基吗啉代-阿霉素、2-吡咯啉基-阿霉素和脱氧阿霉素)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素(如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链脲霉素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他汀、佐柔比星；抗代谢物，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如环胞苷、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、脱氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素，如二甲睾酮、屈他雄酮丙酸盐、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺剂，如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，如弗罗林酸乙酰葡醛酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；倍曲布西；比生群；依达曲沙；地佛法明；地美可辛；地吖醌；依洛尼塞；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；洛尼代宁；美登木素，如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫匹丹莫；二胺硝吖啶；喷司他汀；苯来美特；吡柔比星；洛索蒽醌；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；

多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR)；雷佐生；根霉素；西索菲兰；螺旋锗；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2’,2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯(例如，T-2毒素、维拉库林A、杆孢菌素A和蛇形菌素))；乌拉坦；长春地辛

达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；格塞图辛；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷，例如泰

紫杉醇(Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、ABRAXANE^TM无聚氧乙烯蓖麻油的白蛋白工程化紫杉醇纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Ill.)和泰素

多西他赛(Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France)；苯丁酸氮芥；吉西他滨(健

)；6-硫代鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，如顺铂和卡铂；长春花碱

铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱(安可

)；奥沙利铂；亚叶酸；长春瑞滨(诺维

)；诺消灵；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟胺酸(DMFO)；类视色素，如视黄酸；卡培他滨；任何上述各物的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及上述各物中两种或更多种的组合，如CHOP，即环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松龙的组合疗法的缩写，以及FOLFOX，即用奥沙利铂(ELOXATIN^TM)与5-FU和亚叶酸组合进行的治疗方案的缩写。

该定义中还包括抗激素药，可调节或抑制激素对肿瘤的作用，如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括

他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、keoxifene、LY117018、奥那司酮和法乐

托瑞米芬；芳香化酶抑制剂，其可抑制芳香化酶，该酶可调节肾上腺中的雌激素生成，比如例如，4(5)-咪唑、氨鲁米特、美可

醋酸甲地孕酮、

依西美坦、福美司坦、法倔唑、

伏氯唑、弗

来曲唑和瑞宁

阿那曲唑；和抗雄激素，如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他滨(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，特别是抑制异常细胞增殖涉及的信号传导通路中基因表达的那些，PKC-α、Raf、H-Ras和表皮生长因子受体(EGFR)；疫苗，如基因疗法疫苗，例如

疫苗、

疫苗和

疫苗；

rIL-2；勒托替

拓扑异构酶1抑制剂；阿巴瑞

rmRH；以及任何上述各物的药学上可接受的盐、酸或衍生物。

“抗代谢物化疗剂”是在结构上类似于代谢产物，但不能被人体有效利用的药剂。许多抗代谢物化疗剂会干扰核酸、RNA和DNA的产生。抗代谢物化疗剂的实例包括吉西他滨(健

)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨(希罗达^TM)、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、6-硫代鸟嘌呤、培美曲塞、雷替曲塞、阿拉伯糖胞嘧啶ARA-C阿糖胞苷

达卡巴嗪(DTIC-DOMED)、偶氮胞嘧啶、脱氧胞嘧啶、pyridmidene、氟达拉滨(福达

)、克拉屈滨、2-脱氧-D-葡萄糖等。在一些实施方式中，抗代谢物化疗剂是吉西他滨。盐酸吉西他滨由礼来公司以商标健

销售。

如在本文中所使用的，“基于铂的化疗剂”是包含有机化合物的化学治疗剂，该有机化合物包含铂作为分子的整体部分。在一些实施方式中，化疗剂是铂剂。在一些此类实施方式中，铂剂选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、三硝酸四铂、菲铂、吡铂或沙铂。

如在本文中所使用的，“BRCA突变”或“BRCA的突变”是指相对于适宜参照序列(例如，野生型参照和/或在对象的非癌细胞中存在的序列)在BRCA1或BRCA2基因之一或两者中至少一个拷贝的序列中的改变或差异。BRCA1/2基因的突变可能会导致BRCA1/2缺失，例如可能包括BRCA基因和/或编码蛋白的表达或功能丧失或减少。还可以将此类突变称为“有害突变”或者疑似的有害突变。BRCA突变可以是“种系BRCA突变”，表明其是从一个或两个亲本遗传而来的。种系突变影响生物体中的每个细胞，并传递给后代。也可以在人的一生中获得BRCA突变，即在患者一生中的任何时间(例如，非遗传性的)在体内任何细胞(“体细胞”)中自发产生，在本文中称为“散发性BRCA突变”或“体细胞BRCA突变”，可互换使用。基因检测是可用的，并且是本领域技术人员公知的。例如，BRACAnalysis

试剂盒是一种体外诊断试剂盒，用于检测和分类种系BRCA1/2变体。使用分离的基因组DNA，BRACAnalysis CDx鉴定在BRCA1和BRCA2基因的蛋白编码区和内含子/外显子边界中的突变。可以通过聚合酶链反应(PCR)和核苷酸测序鉴定单核苷酸变体以及小的插入和缺失(插入缺失标记)。可以使用多重PCR检测BRCA1和BRCA2中的大量缺失和重复。在至少某些情况下“，BRCA状态”的指示指在BRCA1或BRCA2的至少一个拷贝中是否存在突变。在一些实施方式中，BRCA状态的指示可以是BRCA1和BRCA2之一或两者的mRNA表达水平、甲基化水平或其他表观遗传修饰。在一些实施方式中，“BRCA阳性”、“BRCA+”、“BRCA突变”或“BRCA阳性”的患者是指已确定样本中包含BRCA1和/或BRCA2突变的患者。在一些实施方式中，具有“阳性BRCA状态”的患者是指已经确定其样本中的BRCA1和/或BRCA2表达降低的患者。在一些实施方式中，具有“阴性BRCA状态”、“BRCA-”、“BRCA野生型”或“BRCA阴性”的患者是指已确定其样本具有野生型BRCA1和/或BRCA2序列(例如，BRCA^wt)的患者。在一些实施方式中，根据种系BRCA突变(例如，gBRCA^mut)的存在情况确定BRCA状态。在一些实施方式中，根据循环肿瘤DNA BRCA突变(例如，ctBRCA^mut)和/或无细胞DNA BRCA突变(例如，cfBRCA^mut)的存在情况确定BRCA状态。在一些实施方式中，在对象的血样中测定BRCA突变状态。在一些实施方式中，根据体细胞BRCA突变(sBRCA^mut)和/或肿瘤BRCA突变(tBRCA^mut)的存在情况确定BRCA状态。在一些实施方式中，根据sBRCA^mut、tBRCA^mut、gBRCA^mut ctBRCA^mut和cfBRCA^mut的一种或多种的存在情况确定BRCA状态。

如在本文中所使用的，术语“无进展生存期”是指患有疾病(例如，癌症)的对象生存而不使疾病状态显着恶化的时间段。无进展生存期可以评估为其中不存在肿瘤生长进展和/或其中患者的疾病状态未被确定为进行性疾病的时间段。在一些实施方式中，通过评价肿瘤(病变)大小、肿瘤(病变)数目和/或转移来评估患有癌症的对象的无进展生存期。

如本文提及癌症状态所使用的，术语肿瘤生长的“进展”或“进行性疾病”(PD)指示靶病变(肿瘤)的直径总和中的增加。在一些实施方式中，肿瘤生长的进展指靶病变的直径总和中的至少20％增加，以研究中的最小总和(这包括基线总和，如果这是研究中最小的)作为参考。在一些实施方式中，除20％的相对增加之外，靶病变的直径总和还必须证实至少5mm的绝对增加。在确定肿瘤生长的进展中也可以考虑一个或多个新病变出现的因素。如果满足下述标准中的至少一个，则还可以确定用于确定无进展生存期目的的进展：1)通过CT/MRI的肿瘤评估明确地显示根据RECIST 1.1标准的进行性疾病；或2)另外的诊断测试(例如，组织学/细胞学、超声技术、内窥镜检查、正电子发射断层扫描)鉴定新病变，或确定符合明确进行性疾病的现有病变和CA-125-根据妇科癌症协会(Gynecologic CancerIntergroup)(GCIG)的进展-标准(参见Rustin等人，Int J Gynecol Cancer 2011；21:419-423，其整体并入本文)；3)与非恶性或医源性原因无关的PD的确定临床体征和症状([i]难治性癌症相关疼痛；[ii]恶性肠梗阻/恶化功能障碍；或[iii]腹水或胸腔积液的明确症状性恶化)和CA-125-根据GCIG的进展-标准。

如在本文中所使用的，术语“部分缓解”或“PR”指对象中肿瘤进展的减少，如通过靶病变的直径总和中的减少指示的，以基线直径总和作为参考。在一些实施方式中，PR指靶病变的直径总和中的至少30％减少，以基线直径总和作为参考。由RECIST指南鉴定用于评价部分缓解的示例性方法。参见E.A.Eisenhauer等，“New response evaluation criteriain solid tumors:Revised RECIST guideline(version 1.1.),”Eur.J.of Cancer,45:228-247(2009)。

如在本文中所使用的，肿瘤生长的“稳定化”或“稳定疾病”(SD)指既没有足够缩小至PR合格，也没有足够增加至PR合格。在一些实施方式中，稳定化指靶病变的直径总和中小于30％、25％、20％、15％、10％或5％的变化(增加或减少)，以基线直径总和作为参考。由RECIST指南鉴定用于评价肿瘤生长的稳定化或稳定疾病的示例性方法。参见E.A.Eisenhauer等，“New response evaluation criteria in solid tumors:RevisedRECIST guideline(version1.1.),”Eur.J.of Cancer,45:228-247(2009)。

如在本文中所使用的，术语“完全缓解”或“CR”用于意指所有或基本上所有靶病变的消失。在一些实施方式中，CR指靶病变的直径总和中的80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％减少(即，病变消失)，以基线直径总和作为参考。在一些实施方式中，CR表示在治疗后保留总病变直径的小于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更少。由RECIST指南鉴定用于评价完全缓解的示例性方法。参见E.A.Eisenhauer等，“New response evaluation criteria in solid tumors:RevisedRECIST guideline(version 1.1.),”Eur.J.of Cancer,45:228-247(2009)。

如在本文中所使用的，“风险比”是以对照臂中发生的事件比率表示的，治疗臂中发生事件的风险或机会的表达。可以采用本领域公知的任何方法确定风险比，例如，Cox模型，其是针对存活数据的回归方法，提供了对风险比及其置信区间的估算。风险比是治疗组与对照组风险率之比的估计值。风险率是如果所讨论的事件尚未发生，则其将在下一个时间间隔内发生的概率，除以该间隔的长度。比例风险回归的假设是风险比随着时间推移是恒定的。

如在本文中所使用的，术语“治疗(treatment)”(也称为“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)指疗法的任何施用，所述疗法部分或完全减轻、改善、解除、抑制特定疾病、病症和/或病况，延迟其发作，降低其严重性，和/或降低特定疾病、病症和/或病况的一种或多种症状的发生率、特点和/或原因。

在一些实施方式中，此类治疗可以针对未显示出相关疾病、病症和/或病况的体征的对象，和/或仅显示出疾病、病症和/或病况的早期体征的对象。可替代地或另外地，此类治疗可以针对显示出相关疾病、病症和/或病况的一种或多种确定体征的对象。在一些实施方式中，治疗可以针对已诊断为罹患相关疾病、病症和/或病况的对象。在一些实施方式中，治疗可以针对已知具有一种或多种易感因素的对象，所述易感因素与相关疾病、病症和/或病况发展的风险增加具有统计学上的相关性。

如在本文中所使用的，术语“多晶型物”指化合物的晶体结构。如在本文中所使用的，术语“溶剂化物”指具有掺入晶体结构内的化学计量或非化学计量的溶剂的结晶形态。类似地，术语“水合物”指具有掺入晶体结构内的化学计量或非化学计量的水的结晶形态。

如在本文中所使用的，术语“药学上可接受的盐”指在合理的医学判断的范围内适用于与人和低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等等,并且与合理的获益/风险比相称的那些盐。药学可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1–19中详细描述了药学上可接受的盐，其通过引用并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括源自适宜的无机和有机酸和碱的那些盐。药学可接受的、无毒的酸加成盐的实例是与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或者与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者通过使用本领域中使用的其他方法如离子交换形成的氨基的盐。其他药学可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等等。

源自适当的碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N⁺(C_1–4alkyl)₄盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等等。进一步的药学可接受的盐包括(适当时)无毒铵盐、季铵盐和使用抗衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。

如在本文中所使用的，术语“药物组合物”指其中活性剂连同一种或多种药学可接受的载体一起配制的组合物。在一些实施方式中，活性剂以适合于在治疗方案中施用的单位剂量存在，当施用于有关群体时，所述治疗方案显示实现预定疗效的统计学显著概率。在一些实施方式中，药物组合物可以特别配制用于以固体或液体形式施用,包括适于经口施用的那些形式，例如，浸液(水性或非水性溶液或混悬液)、片剂(例如，靶向颊、舌下和全身吸收的那些片剂)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、用于向舌施用糊剂。还可以将药物组合物称为药物。

如在本文中所使用的，术语“抗体”指包含足以赋予对特定靶抗原的特异性结合的经典免疫球蛋白序列元件的多肽。如本领域所公知的，天然产生的完整抗体是约150kD的四聚体药剂，其由两条相同的重链多肽(每条约50kD)和两条相同的轻链多肽(每条约25kD)组成，这些重链多肽和轻链多肽彼此缔合形成通常被称为“Y形”结构的结构。每条重链由至少四个结构域(每个长约110个氨基酸)组成—氨基末端可变(VH)结构域(位于Y结构的末端处)，然后是三个恒定域：CH1、CH2和羧基末端CH3(位于Y结构茎部的基部处)。被称为“开关”的短区域将重链可变区和恒定区连接起来。“铰链”将CH2结构域和CH3结构域连接到抗体的其余部分。该铰链区中的两个二硫键将完整抗体中的两条重链多肽彼此连接。每条轻链由两个结构域组成—氨基末端可变(VL)结构域，然后是羧基末端恒定(CL)结构域,其由另一个“开关”彼此分开。本领域的技术人员熟知抗体结构和序列元件，识别到所提供的序列中的“可变”区和“恒定”区，并且理解此类结构域之间的“边界”的定义可能存在一些灵活性，使得对相同抗体链序列的不同呈现方式可以例如在为相对于相同抗体链序列的不同呈现方式偏移的一个或几个残基的位置处指示这种边界。完整抗体四聚体由两个重链-轻链二聚体组成，其中重链和轻链通过单个二硫键彼此连接；另外两个二硫键将重链铰链区彼此连接，使得这些二聚体彼此连接，从而形成四聚体。天然产生的抗体也是糖基化的，典型地在CH2结构域上糖基化。天然抗体中的每个结构域具有特征为“免疫球蛋白折叠”的结构，该免疫球蛋白折叠是由在压缩的反平行β桶中彼此贴靠堆积的两个β片层(例如，3-、4-或5-链片层)形成的。每个可变域含有称为“互补决定区”的三个高变环(CDR1、CDR2和CDR3)和四个在一定程度上不变的“框架”区(FR1、FR2、FR3和FR4)。当天然抗体折叠时，FR区形成β片层，为结构域提供结构框架，并且来自重链和轻链这两者的CDR环区在三维空间中聚在一起，因此其产生位于Y结构的顶端处的单个高变抗原结合位点。天然存在的抗体的Fc区结合补体系统的元件，而且还结合效应细胞(包括例如介导细胞毒性的效应细胞)上的受体。如在本领域中公知的，Fc受体的Fc区的亲和力和/或其他结合属性可以通过糖基化或其他修饰来调节。在一些实施方式中，根据本发明产生和/或利用的抗体包括糖基化的Fc结构域，包括具有经修饰或工程化的这种糖基化的Fc结构域。出于本发明的目的，在某些实施方式中，包含天然抗体中发现的足够多的免疫球蛋白结构域序列的任何多肽或多肽复合物可以被称为和/或用作“抗体”，无论这种多肽是天然产生的(例如，由生物体与抗原反应而产生的)，还是通过重组工程、化学合成或者其他人工系统或方法产生的。在一些实施方式中，抗体是多克隆的；在一些实施方式中，抗体是单克隆的。在一些实施方式中，抗体具有恒定区序列，这些序列是小鼠、兔、灵长类动物或人抗体的特征。在一些实施方式中，如本领域所公知的，抗体序列元件是人源化的、灵长类化的、嵌合的等等。此外，如在本文中所使用的，术语“抗体”可以在适当的实施方式中(除非另外指明或从上下文中可以清楚知道)提及本领域已知或开发的用于以替代呈现方式利用抗体的结构特征和功能特征的任何构建体或形式。例如，实施方式、根据本发明利用的抗体是选自但不限于以下的形式：完整IgA、IgG、IgE或IgM抗体；双特异性或多特异性抗体(例如，

等)；抗体片段，如Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、Fd’片段、Fd片段和分离的CDR或其集合；单链Fv；多肽-Fc融合蛋白；单域抗体(例如，鲨鱼单域抗体，如IgNAR或其片段)；骆驼抗体；隐蔽抗体(例如，

)；小型模块化免疫药物(“SMIP^TM”)；单链或串联双体

VHH；抗运载蛋白

纳米抗

微抗体；

锚蛋白重复蛋白或

DART；TCR-样抗体；

微蛋白；

和

在一些实施方式中，抗体可能缺乏在其天然产生时将会具有的共价修饰(例如，聚糖的附接)。在一些实施方式中，抗体可以包含共价修饰(例如，附接聚糖、有效载荷[例如，可检测部分、治疗部分、催化部分等]，或其他侧基[例如，聚乙二醇等])。

如在本文中所使用的，术语“抗体药剂”指与特定抗原特异性结合的药剂。在一些实施方式中，该术语涵盖包括足以赋予特异性结合的免疫球蛋白结构元件的任何多肽或多肽复合物。示例性抗体药剂包括但不限于单克隆抗体或多克隆抗体。在一些实施方式中，抗体药剂可以包含一个或多个恒定区序列，其是小鼠、家兔、灵长类动物或人抗体的特征。在一些实施方式中，如本领域所公知的，抗体药剂可以包含一个或多个人源化、灵长类化、嵌合等序列元件。在很多实施方式中，术语“抗体药剂”用于指一种或多种本领域已知或开发的构建体或形式，用于以替代呈现方式利用抗体结构和功能特征。例如，实施方式、根据本发明利用的抗体药剂是选自但不限于以下的形式：完整IgA、IgG、IgE或IgM抗体；双特异性或多特异性抗体(例如，

等)；抗体片段，如Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、Fd’片段、Fd片段和分离的CDR或其集合；单链Fv；多肽-Fc融合蛋白；单域抗体(例如，鲨鱼单域抗体，如IgNAR或其片段)；骆驼抗体；隐蔽抗体(例如，

)；小型模块化免疫药物(“SMIP^TM”)；单链或串联双体

VHH；抗运载蛋白

纳米抗

微抗体；

锚蛋白重复蛋白或

DART；TCR-样抗体；

微蛋白；

和

在一些实施方式中，抗体可能缺乏在其天然产生时将会具有的共价修饰(例如，聚糖的附接)。在一些实施方式中，抗体可以包含共价修饰(例如，附接聚糖、有效载荷[例如，可检测部分、治疗部分、催化部分等]，或其他侧基[例如，聚乙二醇等])。在很多实施方式中，抗体药剂是或包含其氨基酸序列包括本领域技术人员公认为互补决定区(CDR)的一种或多种结构元件的多肽；在很多实施方式中，抗体药剂是或包含其氨基酸序列包括至少一个与参照抗体中发现的CDR基本上相同的CDR(例如，至少一个重链CDR和/或至少一个轻链CDR)的多肽。在一些实施方式中，所包括的CDR与参照CDR基本上相同，因为其与参照CDR相比在序列上相同或含有介于1个至5个之间的氨基酸取代。在一些实施方式中，所包括的CDR与参照CDR基本相同，因为其与该参照CDR显示出至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性。在一些实施方式中，所包括的CDR与参照CDR基本上相同，因为其与该参照CDR显示出至少96％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性。在一些实施方式中，所包括的CDR与参照CDR基本上相同，因为与参考CDR相比，所包括的CDR内的至少一个氨基酸是缺失的、添加的或经取代的，但是所包括的CDR具有其他方面与参照CDR的氨基酸序列相同的氨基酸序列。在一些实施方式中，所包括的CDR与参照CDR基本上相同，因为与参照CDR相比，所包括的CDR内的1至5个氨基酸是缺失的、添加的或经取代的，但是所包括的CDR具有其他方面与参照CDR相同的氨基酸序列。在一些实施方式中，所包括的CDR与参照CDR基本上相同，因为与参照CDR相比，所包括的CDR内的至少一个氨基酸是经取代的，但是所包括的CDR具有其他方面与参照CDR的氨基酸序列相同的氨基酸序列。在一些实施方式中，所包括的CDR与参照CDR基本上相同，因为与参照CDR相比，所包括的CDR内的1至5个氨基酸是缺失的、添加的或经取代的，但是所包括的CDR具有其他方面与参照CDR相同的氨基酸序列。在一些实施方式中，抗体药剂是或包含其氨基酸序列包括本领域技术人员公认为免疫球蛋白可变域的结构元件的多肽。在一些实施方式中，抗体药剂是具有与免疫球蛋白结合结构域同源或大部分同源的结合结构域的多肽蛋白。

如在本文中所使用的，术语“同源性”是指聚合物分子之间，例如核酸分子(例如，DNA分子和/或RNA分子)之间和/或多肽分子之间的总体相关性。在一些实施方式中，如果聚合物分子的序列具有至少25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％的同一性，则认为这些聚合物分子是彼此“同源的”。在一些实施方式中，如果聚合物分子的序列至少25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％相似(例如，在对于的位置含有具有相关化学特性的残基)，则认为这些聚合物分子是彼此“同源的”。例如，如由本领域普通技术人员所熟知的，某些氨基酸典型地被归类为彼此相似的“疏水性”或“亲水性”氨基酸，和/或被归类为具有“极性”或“非极性”侧链。一个氨基酸对另一个相同类型的氨基酸的取代可以通常被认为是“同源”取代。

如本领域技术人员将理解的那样，有多种允许比较序列以便确定其同源性程度的算法可用，包括在考虑那些残基在不同的序列中彼此“对应”时，通过允许一个序列中指定长度的间隙相对于另一个序列。例如，可以如下执行对两个核酸序列之间的同源性百分比的计算：出于最佳比较目的对这两个序列进行比对(例如，可以为最佳比对而在第一核酸序列和第二核酸序列中的一者或两者中引入空位，并且可以出于比较目的而忽视非对应的序列)。在某些实施方式中，出于比较目的而比对的序列的长度为参照序列长度的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或基本上100％。然后比较对应核苷酸位置处的核苷酸。当在第一序列中的位置被第二序列中在对应位置处的相同核苷酸占据时，则这些分子在该位置处是相同的；当在第一序列中的位置被第二序列中在对应位置处的相似核苷酸占据时，则这些分子在该位置处是相似的。这两个序列之间的同源性百分比是在考虑了为这两个序列的最佳比对需要引入的空位的数目和每个空位的长度的条件下，这些序列共有的相同位置和相似位置的数目的函数。可用于确定两个核苷酸序列之间同源性百分比的代表性算法和计算机程序包括例如Meyers和Miller的算法(CABIOS,1989,4:11-17)，,该算法已经并入ALIGN程序(2.0版)，其使用PAM120权重残基表，空位长度罚分为12，且空位罚分为4。作为替代，可以例如使用GCG软件包中的GAP程序，使用NWSgapdna.CMP矩阵来测定两个核苷酸序列之间的同源性百分比。

如在本文中所使用的，术语“联合疗法”指其中对象同时暴露于两种或多种治疗方案(例如，两种或多种治疗剂)的临床干涉。在一些实施方式中，两种或多种治疗方案可以同时施用。在一些实施方式中，两种或多种治疗方案可以顺序施用(例如，在施用任何剂量的第二方案之前先施用第一方案)。在一些实施方式中，两种或多种治疗方案以重叠的给药方案施用。在一些实施方式中，施用联合疗法可以涉及向一种或多种其他药剂或方式的对象施用一种或多种治疗性药剂或方式。在一些实施方式中，联合疗法不一定要求将单个药剂以单一组合物的形式一起施用(或者甚至必须同时施用)。在一些实施方式中，向对象单独施用联合疗法的两种或多种治疗剂或方式，例如在单独组合物中，或通过单独的施用途径(例如，一种药剂口服和另一种药剂静脉给药)，和/或在不同时间点。在一些实施方式中，两种或多种治疗剂可以通过相同的施用途径和/或同时以组合组合物的形式或者甚至以组合化合物的形式(例如，作为单一化学复合物或共价实体的一部分)一起施用。

癌症

癌症是细胞的异常生长，往往以不受控制的方式增殖，并在一些情况下转移(扩散)。癌症不是一种疾病。其是由100多种不同和独特的疾病组成的群体。癌症可以累及身体的任何组织，并且在每个身体部位都有很多不同的形式。大多数癌症是根据其开始的细胞或器官类型来命名的。肿瘤可以是癌性的或良性的。良性肿瘤是指肿瘤可以生长但不扩散。癌性肿瘤是恶性的，这意味着其可以生长并扩散到身体的其他部位。如果癌症扩散(转移)，则新肿瘤的名称与原始(原发性)肿瘤相同。特定癌症的发生频率可能取决于性别。皮肤癌是男性和女性最常见的恶性肿瘤类型，而男性第二大常见类型是前列腺癌，女性是乳腺癌。

本公开内容的方法可以用于治疗本领域公知的任何类型的癌症。通过本公开内容方法治疗的癌症的非限制性实例可以包括黑色素瘤(例如，转移性恶性黑色素瘤)、肾癌(例如，透明细胞癌)、前列腺癌(例如，激素难治性前列腺腺癌)、胰腺腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、食道癌、鳞状细胞癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、白血病、淋巴瘤、间皮瘤、肉瘤和其他肿瘤性恶性肿瘤。另外，本发明包括难治性或复发性恶性肿瘤，使用本发明的方法可抑制其生长。在一些实施方式中，通过本公开内容的方法治疗的癌症包括例如癌，鳞状细胞癌(例如，宫颈管、眼睑、结膜、阴道、肺、口腔、皮肤、膀胱、头颈部、舌、喉和食道)和腺癌(例如，前列腺、小肠、子宫内膜、宫颈管、大肠、肺、胰腺、食道、直肠、子宫、胃、乳腺和卵巢)。在一些实施方式中，通过本公开内容的方法治疗的癌症还包括肉瘤(例如，肌原性肉瘤)、白血病、神经瘤、黑色素瘤和淋巴瘤。

在一些实施方式中，使用本公开内容的联合疗法治疗的患者或患者人群患有实体瘤。在一些实施方式中，实体瘤是黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胆囊癌、喉癌、肝癌、甲状腺癌、胃癌、唾液腺癌、前列腺癌、胰腺癌、间皮瘤、肉瘤或梅克尔细胞癌。在一些实施方式中，使用本公开内容的联合疗法治疗的患者或患者人群患有血液系统癌症。在一些实施方式中，患者患有血液系统癌症，如弥漫性大B细胞淋巴瘤(“DLBCL”)、霍奇金氏淋巴瘤(“HL”)、非霍奇金氏淋巴瘤(“NHL”)、滤泡细胞淋巴瘤(“FL”)、急性髓性白血病(“AML”)或多发性骨髓瘤(“MM”)。

妇科癌症

在一些实施方式中，本公开内容的方法可以用于治疗妇科癌症，如卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。在一些实施方式中，卵巢癌是上皮癌。上皮癌占卵巢癌的85％至90％。尽管过去认为卵巢癌始于卵巢表面，但新证据表明，至少某些卵巢癌始于输卵管一部分的特殊细胞中。输卵管是将妇女的卵巢与子宫相连的小导管，子宫是妇女生殖系统的一部分。在正常女性生殖系统中，有两条输卵管，子宫的每一侧各有一条。从输卵管开始的癌细胞可能会在早期进入卵巢表面上。术语“卵巢癌”通常用于描述始于卵巢、输卵管和腹腔内膜(称为腹膜)的上皮癌。在一些实施方式中，癌症是或者包括生殖细胞肿瘤。生殖细胞肿瘤是在卵巢产卵细胞中发展的一种类型的卵巢癌。在一些实施方式中，癌症是或包括基质肿瘤。基质肿瘤是在将卵巢保持在一起的结缔组织中发展的，其有时是产生称为雌激素的女性激素的组织。在一些实施方式中，癌症是或包括颗粒细胞肿瘤。颗粒细胞肿瘤可以分泌导致在诊断时引导异常出血的雌激素。

在一些实施方式中，妇科癌症(例如，卵巢癌)是转移性的。在一些实施方式中，妇科癌症(例如，卵巢癌)是晚期妇科癌症(例如，卵巢癌)。在一些实施方式中，癌症是II期、III期或IV期妇科癌症(例如，卵巢癌)。

在2012年在美国女性中的上皮性卵巢癌的预期发生率为大约22,280例(15,500例死亡)，并且在2012年在欧洲估计为65,538个患者病例(42,704例死亡)。在诊断时，大多数妇女呈现晚期疾病，这解释了高死亡率的原因。用于晚期卵巢癌的标准疗法通常由手术减瘤和化疗方案组成。初始化疗由紫衫烷或铂化学疗法、或其组合组成。据报道，尽管患者最初对一线治疗有反应，但很多最初有反应的患者最终会在1至3年内复发。复发后，患者对后续化疗产生中等或较差的应答。另外，对铂试剂的不耐受是一个临床问题，因为累积毒性的风险在持续治疗过程中增加。尽管最初具有高应答率，但由于高复发率，存在显著的未满足需求。通过添加第三种细胞毒性药物(托泊替康、吉西他滨或多西环素)来改善标准双药化疗(卡铂和紫杉醇)的尝试已经失败(du Bois等，2006和Pfisterer等2006)。

乳腺癌

在一些实施方式中，本公开内容的方法可以用于治疗乳腺癌。通常，乳腺癌要么开始于产乳汁腺体的细胞(称为小叶)，要么开始于导管。不太常见的乳腺癌可以起源于基质组织。这些包括乳房脂肪和纤维结缔组织。随着时间的推移，乳腺癌细胞会以称为转移的过程侵入附近的组织，例如腋下淋巴结或肺。乳腺癌的分期、肿瘤的大小及其生长速度都是决定所提供治疗类型的因素。治疗选择包括手术切除肿瘤、药物治疗(包括化疗和激素疗法)、放疗和免疫疗法。预后和生存率差异很大：根据发生的乳腺癌类型，五年相对存活率从98％到23％不等。乳腺癌是全球第二大最常见的癌症，2012年新增病例约170万，也是第五大最常见的癌症死因，约有521,000例死亡。在这些情况下，大约15％是三阴性的，不表达雌激素受体、孕激素受体(PR)或HER2。

在一些实施方式中，乳腺癌是转移性乳腺癌。一些实施方式中，乳腺癌是晚期乳腺癌。在一些实施方式中，乳腺癌是II期、III期或IV期乳腺癌。在一些实施方式中，乳腺癌是IV期乳腺癌。在一些实施方式中，乳腺癌是三阴性乳腺癌。

复发性癌症

在一些实施方式中，患者患有此前已接受过化疗的复发性癌症。在一些实施方式中，化疗剂是铂剂。在一些此类实施方式中，铂剂选自顺铂、、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、三硝酸四铂、菲铂、吡铂或沙铂。

在一些实施方式中，癌症的特征是“铂抗性”的。在一些实施方式中，铂抗性癌症是在完成基于铂的化疗方案后3年内(例如，30个月内、24个月内、18个月内、12个月内、6个月内)进展的癌症。在一些实施方式中，铂抗性癌症是患者在接受基于铂的化疗的同时进展的癌症(即，患者是“铂难治性”的)。

在一些实施方式中，此前已使用基于铂的化疗治疗的复发性癌症患者已经历对基于铂的疗法持续至少6个月(例如，至少6个月、8个月、10个月、12个月、14个月、16个月、18个月、24个月)的应答。在一些实施方式中，患者已经历对一线基于铂的疗法持续至少6个月的应答，但是目前认为具有铂抗性。在一些实施方式中，患有复发性癌症的患者已使用1、2、3、4或5线既往化疗治疗。在一些实施方式中，患者患有复发性高级别浆液性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，此前曾接受过针对晚期/转移性疾病的化疗，并且已经历对一线基于铂的疗法持续至少6个月的应答，但目前认为具有铂抗性。

在一些实施方式中，癌症患者已接受辅助疗法。在一些实施方式中，辅助疗法是在主要治疗后给予的一种附加癌症治疗，以降低癌症复发的风险。辅助疗法可以包括化疗、放疗、激素疗法、靶向疗法或生物疗法。在一些实施方式中，在辅助化疗完成时或1个月内，已使用针对已复发/进展的晚期/转移性疾病使用至少1种既往方案对癌症患者进行了治疗。在一些实施方式中，患有复发性癌症的患者已使用1、2、3、4或5线既往化疗治疗。在一些实施方式中，在辅助化疗完成时或1个月内，已使用针对已复发/进展的晚期/转移性疾病使用至少1种既往方案对三阴性乳腺癌(TNBC)患者进行了治疗。

BRCA

在一些实施方式中，癌症的特征是DNA修复缺陷，如BRCA突变。最初将BRCA 1和2鉴定为当缺陷时与某些恶性肿瘤发病率增加相关的抑癌基因。在一些实施方式中，癌症具有种系BRCA突变、偶发性BRCA突变和BRCA启动子超甲基化中的一种或多种。在一些实施方式中，癌症具有种系BRCA突变、偶发性BRCA突变和BRCA启动子超甲基化中的两种或多种的组合。在大多数遗传性乳腺癌或卵巢癌患者中发现了BRCA-1和BRCA-2基因的种系突变。通过其他机制使BRCA-1或BRCA-2基因失活，包括体细胞BRCA-1/2突变和/或通过启动子高甲基化使基因沉默，这些现象在若干散发性癌症中占很大比例。特别是，对于卵巢癌，在所有上皮性卵巢癌(EOC)的10％-15％中发现了体细胞BRCA-1或BRCA-2突变，并且在相当一部分散发性卵巢癌中观察到BRCA-1的表达大大降低。

BRCA在包括同源重组在内的DNA修复中起重要作用。据估计，超过一半的高级别浆液性卵巢癌存在DNA修复缺陷。具有BRCA缺陷的肿瘤细胞可能会为使用抑制DNA修复途径并利用癌症治疗的综合杀伤机制的药物进行治疗干涉提供机会。

在一些实施方式中，使用本公开内容方法治疗的对象的特征为“阳性BRCA状态”、“BRCA+”或“BRCA-突变”。在一些实施方式中，“阳性BRCA状态”的患者指已经确定其样本中的BRCA1和/或BRCA2表达降低的患者。

在一些实施方式中，使用本公开内容方法治疗的对象的特征为“阴性BRCA状态”、“BRCA-”或“BRCA-野生型”。在一些实施方式中，阴性BRCA状态指已确定其样本具有野生型BRCA1和/或BRCA2序列(例如，BRCA^wt)的患者。

与癌症相关的其他突变或基因过表达

基因的各种突变或基因的过表达与癌症相关。本公开内容描述了治疗癌症的方法以及在患有癌症的对象中诱导或增强免疫应答的方法，其中所述癌症与以下一种或多种基因中的一种或多种突变相关：Kras、PTEN、TP53、Apc、BRCA1或BRCA2和/或与LPA1的表达相关。在一些实施方式中，癌症与其他基因中的一种或多种突变相关。在任何这些基因中的突变可以是任何类型，比如例如，点突变、缺失或插入。突变可具有多种作用，如使基因表达降低，由基因编码的蛋白功能的丧失或由基因编码的蛋白功能的获得。突变可以在癌细胞中基因的一个或两个拷贝中。突变的存在可以通过本领域技术人员公知的任何方法来确定，比如例如，从癌细胞中分离DNA，对所述基因的相关部分进行测序，并与参照序列(如野生型参照和/或在对象的非癌细胞中存在的序列)进行比较。当癌症与基因(如LPA1)的表达相关时，该基因的表达要比其他癌细胞或非癌细胞的表达水平更高。

Kras(Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物)是一种原癌基因，其参与控制细胞生长、细胞成熟和细胞死亡的细胞信号传导通路。Kras基因内的单核苷酸和编码的KRAS蛋白中的单个氨基酸的改变会导致激活突变，这与癌症的发展和进展有关。特别地，Kras G12D突变涉及在12位从甘氨酸向天冬氨酸的氨基酸取代，并且与几种癌症类型相关，包括膀胱癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌和胰腺癌。

PTEN(磷酸酶和张力蛋白同源物)是一种抑癌基因，在许多癌症中都会高频率突变。PTEN编码的蛋白是磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸3-磷酸酶，其负向调控AKT/PKB细胞信号传导通路。PTEN功能丧失的突变和缺失(如PTEN-/-)使磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸3-磷酸酶的酶促活性失活，导致细胞增殖增加和细胞死亡减少。PTEN失活与多种癌症相关，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、结肠癌、膀胱癌和胶质母细胞瘤。

TP53(肿瘤蛋白p53)是编码p53的肿瘤抑制基因，p53通过与DNA结合并调节基因表达以防止基因组突变而有助于基因组的稳定性。TP53在很多人类癌症中经常发生突变，这表明TP53在预防肿瘤发生中起着至关重要的作用。TP53功能丧失的突变和缺失(如TP53-/-)与多种人类癌症相关，包括子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、睾丸癌、原发性腹膜癌、结肠癌、结肠直肠癌、小肠癌、肛门生殖器区域的鳞状细胞癌、黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺鳞状细胞癌、胃癌、膀胱癌、胆囊癌、肝癌、甲状腺癌、喉癌、唾液腺癌、食道癌、头颈癌、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、间皮瘤、梅克尔细胞癌、肉瘤、胶质母细胞瘤和血液系统癌症，如多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤/原发性纵隔B细胞淋巴瘤和慢性髓性白血病。

属于WNT信号传导通路的肿瘤抑制基因APC(结肠腺瘤样息肉)编码APC蛋白，其通过与β-catenin转录因子的相互作用调节细胞增殖基因的转录。APC与β-catenin的结合导致β-catenin的泛素化和降解，从而抑制WNT靶基因。而相反的是，APC功能的丧失会增强β-catenin靶基因(如细胞周期蛋白D和c-Myc)的转录，从而促进细胞增殖。APC的种系和体细胞突变与多种癌症相关，如结肠癌、结肠直肠癌、小肠癌、头颈部鳞状细胞癌、食道癌、肛门生殖器区域鳞状细胞癌、黑色素瘤、睾丸癌、肝癌和淋巴瘤。特别地，具有APC种系突变的人易患肠腺瘤。在相应的小鼠模型中，Min(多发性肠肿瘤)是APC的突变等位基因，APC^Min杂合小鼠在基因上易引起肠腺瘤的形成。

LPA1(也称为LPAR1)是一种原癌基因，其编码溶血磷脂酸(LPA)受体，这是一种促进细胞存活、增殖和迁移的完整膜蛋白。LPA1的异常和过表达与多种癌症相关，包括子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠直肠癌、膀胱癌和黑色素瘤。

聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的作用

聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)是切割NAD+，释放烟酰胺，并且连续添加ADP-核糖单元以形成ADP-核糖聚合物的酶家族。相应地，PARP酶的激活可以导致细胞NAD+水平的耗竭(例如，作为NAD+消耗者的PARP)，并且介导通过下游靶点的ADP-核糖基化的细胞信号传导。PARP-1是锌指DNA结合酶，其通过与DNA双链或单链断裂结合而被激活。已知抗烷化剂可以耗竭肿瘤细胞的NAD+含量，并且PARP的发现解释了这些现象。(Parp Inhibitors andCancer Therapy.Curtin N.in Poly ADP Ribosylation.ed.Alexander Burke,LandsBioscience and Springer Bioscience,2006:218-233)。抗烷化剂诱导DNA链断裂，其激活其为DNA修复途径的一部分的PARP-1。核蛋白通过PARP-1的聚ADP-核糖基化将DNA损伤转换成细胞内信号，其可以激活DNA修复(例如，通过碱基切除修复(BER)途径)；或者在DNA损伤的存在下触发细胞死亡，所述DNA损伤太广泛且无法有效修复。

PARP-2含有催化结构域并且能够催化聚(ADP-核糖基)化反应。PARP-2显示出类似于PARP-1的自动修饰性质。该蛋白在体内位于细胞核中，这可能解释了在用烷基化剂或过氧化氢处理的PARP-1缺陷细胞中观察到的残留聚(ADP-核糖)合成。一些抑制PARP的药剂(例如，主要旨在抑制PARP-1的药剂)也可以抑制PARP-2(例如，尼拉帕尼)。

PARP酶在DNA损伤应答(例如，响应于基因毒性应激的DNA修复)中的作用已导致令人信服的建议：PARP抑制剂可能是有用的抗癌剂。PARP抑制剂可以特别有效地治疗来源于同源重组DNA修复途径中的种系或散发缺陷的癌症，如BRCA-1和/或BRCA-2缺陷型癌症。

临床前离体和体内实验表明，PARP抑制剂对于BRCA-1和/或BRCA-2基因纯合失活的肿瘤是选择性细胞毒性的，所述BRCA-1或BRCA-2基因已知在同源重组(HR)DNA修复途径中是重要的。在BRCA-1和/或BRCA-2中具有缺陷的癌症中使用PARP-1抑制剂作为单一试剂的生物学基础是PARP-1和PARP-2对于受损DNA碱基切除修复(BER)的需要。在形成单链DNA断裂后，PARP-1和PARP-2在病变部位处结合，变得激活，并且催化在与染色质相关的几种蛋白(包括组蛋白、PARP本身和各种DNA修复蛋白)上的ADP-核糖长链聚合物(PAR链)添加。这导致染色质松弛和DNA修复因子的快速募集，所述DNA修复因子接近且修复DNA断裂。正常细胞每天修复高达10,000个DNA缺陷，并且单链断裂是最常见形式的DNA损伤。具有BER途径中的缺陷的细胞伴随未修复的单链断裂进入S期。当复制机制通过断裂时，预先存在的单链断裂转换为双链断裂。在S期期间存在的双链断裂优先通过无错误的HR途径修复。HR所需基因失活的细胞(如BRCA-1和/或BRCA-2)在S期积聚停滞的复制叉，并且可以使用易错的非同源末端连接(NHEJ)来修复受损的DNA。无法完成S期(由于停滞的复制叉)和通过的NHEJ易错修复两者被认为促成细胞死亡。

不希望受到理论的束缚，假设用PARP抑制剂治疗可以选择性杀死在DNA修复途径中具有缺陷(例如，BRCA-1和/或BRCA-2失活)的一组癌细胞。例如，在具有种系BRCA突变的患者中出现的肿瘤具有缺陷的同源重组DNA修复途径，并且将越来越多地依赖于BER，由PARP抑制剂阻断的途径，用于维持基因组完整性。通过使用PARP抑制剂来阻断具有预先存在的互补DNA修复途径缺陷的肿瘤中的一种DNA修复途径而诱导死亡的这种概念称为合成致死。

PARP抑制剂的治疗潜力通过以下观察进一步扩展：PARP抑制剂不仅在HR缺陷肿瘤中具有单药疗法活性，而且在与诸如顺铂、卡铂、烷化剂和甲基化试剂、放射疗法和拓扑异构酶I抑制剂的其他药剂联用时在临床前模型中也是有效的。与其中单独的PARP抑制足以使HR缺陷癌症中的细胞死亡(由于内源性DNA损伤)的单一疗法的原理形成对比，PARP是修复由标准细胞毒性化学疗法诱导的DNA损伤所必需的。在一些情况下，PARP的特定作用尚不清楚，但已知PARP-1是从DNA中释放被捕获的拓扑异构酶I/伊立替康复合物所必需的。替莫唑胺诱导的DNA损伤通过BER途径修复，所述BER途径需要PARP来募集修复蛋白。增强细胞毒性剂或与细胞毒性剂协同作用而不显著增加毒性的联合疗法对包括卵巢癌患者在内的癌症患者提供大量益处。

PARP抑制剂

不希望受到理论的束缚，使用RARP抑制剂(例如，PARP-1/2抑制剂)治疗通过利用其在DNA修复中的缺陷可以选择性地杀死癌细胞类型的子集。由于DNA修复中的潜在缺陷，人癌症显示出基因组不稳定性和增加的突变率。这些缺陷致使癌细胞更依赖于剩余的DNA修复途径，并且靶向这些途径预期对肿瘤细胞的存活具有比对正常细胞大得多的影响。

在一些实施方式中，PARP抑制剂是ABT-767、AZD 2461、BGB-290、BGP 15、CEP8983、CEP 9722、DR 2313、E7016、E7449、氟唑帕利(SHR 3162)、IMP 4297、INO1001、JPI289、JPI 547、单克隆抗体B3-LysPE40缀合物、MP 124、尼拉帕尼(ZEJULA)(MK-4827)、NU1025、NU 1064、NU 1076、NU1085、奥拉帕尼(AZD2281)、ONO2231、PD 128763、R 503、R554、卢卡帕尼(RUBRACA)(AG-014699、PF-01367338)、SBP 101、SC 101914、希明哌瑞、他拉唑帕尼(BMN-673)、维利帕尼(ABT-888)、WW 46、2-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氢-5H-硫代呋喃并[4,3-d]嘧啶-4-醇，包括其任何盐或衍生物。在一些实施方式中，抑制PARP的药剂是小分子。在一些实施方式中，抑制PARP的药剂是抗体药剂。在一些实施方式中，抑制PARP的药剂是药剂的组合。在某些实施方式中，PARP抑制剂是尼拉帕尼、奥拉帕尼、卢卡帕尼、他拉唑帕尼、维利帕尼或其任何组合。在一些实施方式中，可以将PARP抑制剂制成药学上可接受的盐。本领域技术人员将理解，此类盐形式可以溶剂化或水合多晶型形式存在。

通过测量来自肿瘤异种移植物研究肿瘤匀浆中的PARP活性，也证明了靶点作用(target engagement)。已发现尼拉帕尼诱导细胞周期阻滞，特别是阻滞在细胞周期的G2/M期。因此，在一些实施方式中，本发明提供了一种诱导肿瘤细胞的细胞周期阻滞的方法，所述方法包括向需要其的患者施用尼拉帕尼。在一些实施方式中，本发明提供了一种诱导肿瘤细胞的细胞周期阻滞在G2/M期的方法，所述方法包括向需要其的患者施用尼拉帕尼。在一些实施方式中，本发明提供了一种诱导BRCA-1和/或BRCA-2-缺陷细胞的细胞周期阻滞在G2/M期的方法，所述方法包括向需要其的患者施用尼拉帕尼。

在卵巢癌确诊时，大部分女性所患的是晚期疾病，这解释了死亡率高的原因。如果该疾病是可切除的，则处于2期、3期或4期疾病的患者将接受肿瘤减积手术，并且随后可能进行4-8个疗程的化疗。初始化疗可以由IV化疗或IV与腹腔(IV)化疗的组合组成。IV化疗通常由由紫杉烷(紫杉醇或多西紫杉醇)和铂类(顺铂或卡铂)组成。大约75％的患者对一线治疗有应答，认为其对铂敏感，标准定义为治疗后无复发或疾病进展至少持续6个月时间。然而，多达70％的患者最终会在1-3年内复发。通过添加第三种细胞毒性药物来改善基于铂的标准两药化疗的尝试未能影响无进展生存期或总体生存期，并导致毒性作用增加(du Bois等，2006和Pfisterer,2006等)。即使在最初较高响应率之后，由于存在较高复发率也有极大未满足的需求。

尼拉帕尼

尼拉帕尼，(3S)-3-[4-{7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶，是一种口服可用的、高效聚(二磷酸腺苷[ADP]-核糖)聚合酶(PARP)-1和2抑制剂。参见WO 2008/084261(于2008年07月17日公开)和WO 2009/087381(于2009年07月16日公开)，所述专利各自的全部内容在此以引用方式并入。尼拉帕尼可以根据WO 2008/084261的方案1制备。如在本文中所使用的，术语“尼拉帕尼”指任何游离碱化合物((3S)-3-[4-{7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶)，(3S)-3-[4-{7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶的盐形式，包括药学上可接受的盐(例如，(3S)-3-[4-{7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶甲苯磺酸盐)，或者其溶剂化或水合形式(例如，(3S)-3-[4-{7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶甲苯磺酸盐一水合物)。在一些实施方式中，可以将这样的形式分别称为“尼拉帕尼游离碱”、“尼拉帕尼甲磺酸盐”和“尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物”。除非另有说明，否则术语“尼拉帕尼”包括化合物(3S)-3-[4-{7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶的所有形式。

在一些实施方式中，可以将尼拉帕尼制成药学上可接受的盐。本领域计数人员将了解，此类盐形式可以作为溶剂化或水合多晶型形式存在。在一些实施方式中，尼拉帕尼以水合物的形式制备。

在某些实施方式中，尼拉帕尼以甲苯磺酸盐的形式制备。在一些实施方式中，尼拉帕尼以甲苯磺酸盐一水合物的形式制备。

尼拉帕尼的结晶甲苯磺酸盐一水合物盐正在开发为用于具有同源重组(HR)脱氧核糖核酸(DNA)修复途径中缺陷肿瘤的单一治疗剂，以及作为与细胞毒剂和放疗联用的增敏剂。

尼拉帕尼是一种高效的选择性PARP-1和PARP-2抑制剂，其对照50％的抑制浓度分别为(IC₅₀)＝3.8和2.1nM，并且选择性超过其他PARP家族成员至少100倍。在各种细胞系中，尼拉帕尼抑制由于通过加入过氧化氢引起的DNA损伤而刺激的PARP活性，其中IC₅₀和对照90％的抑制浓度(IC₉₀)分别为约4和50nM。

尼拉帕尼证实对于癌细胞系具有选择性抗增殖活性，与其野生型对应物相比，所述癌细胞系已对于BRCA-1或BRCA-2沉默，或者携带BRCA-1或BRCA-2突变。尼拉帕尼对BRCA缺陷细胞的抗增殖活性是G2/M中细胞周期停滞随后为细胞凋亡的结果。对于选择的尤文氏肉瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)、非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)细胞系，以及携带ATM基因的纯合子失活的肿瘤细胞系，尼拉帕尼也是选择性细胞毒性的。尼拉帕尼证实对正常人细胞具有弱活性。体内研究证实其对BRCA-1突变型乳腺癌(MDA-MB-436)、BRCA-2突变型胰腺癌(CAPAN-1)、ATM突变型套细胞淋巴瘤(GRANTA-519)、浆液性卵巢癌(OVCAR3)、结肠直肠癌(HT29和DLD-1)、患者来源的尤文氏肉瘤和小鼠中的TNBC异种移植物模型具有强抗肿瘤活性。

程序性死亡-1(PD-1)

程序性死亡-1(PD-1)(也称为程序性细胞死亡1)(由Pdcd1基因编码)是268个氨基酸的I型跨膜蛋白，最初通过经历凋亡的小鼠T细胞系消减杂交而鉴定(Ishida等，Embo J.,11:3887-95(1992))。在健康条件下在活化的T细胞的细胞表面表达的PD-1的正常功能是下调不需要的或过度的免疫应答，包括自身免疫应答。

PD-1是CD28/CTLA-4家族T细胞调控因子的成员，并且在活化的T细胞、B细胞和骨髓谱系细胞上表达(Greenwald等，Annu.Rev.Immunol.,23:515-548(2005)；和Sharpe等，Nat.Immunol.,8:239-245(2007))。PD-1是CD28受体家族的抑制成员，该家族还包括CD28、CTLA-4、ICOS和BTLA。PD-1在活化的B细胞、T细胞和髓细胞上表达(Agata等，同上；Okazaki等，(2002)Curr.Opin.Immunol 14:391779-82；Bennett等，(2003)J.Immunol.170:711-8)。

已鉴定出两种PD-1配体，PD配体1(PD-L1)和PD配体2(PD-L2)，两者均属于B7蛋白超家族(Greenwald等，同上)。已发现PD-1在其配体(PD-L1和/或PD-L2)结合后负向调控抗原受体信号传导。

PD-Ll在多种细胞类型中表达，包括肺、心脏、胸腺、脾脏和肾脏的细胞(参见例如，Freeman等，J.Exp.Med.,192(7):1027-1034(2000)；和Yamazaki等，J.Immunol.,169(10):5538-5545(2002))。在巨噬细胞和树突状细胞(DC)上PD-L1表达响应于脂多糖(LPS)和GM-CSF处理而上调，在T细胞和B细胞上在经由T细胞和B细胞受体进行信号传导时PD-L1表达上调。PD-L1也在多种鼠源性肿瘤细胞系中表达(参见例如，Iwai等，Proc.Nat.lAcad.Sci.USA,99(9):12293-12297(2002)；和Blank等，Cancer Res.,64(3):1140-1145(2004))。相比之下，PD-L2表现出更受限制的表达模式并且主要由抗原呈递细胞(例如，树突状细胞和巨噬细胞)和一些肿瘤细胞系表达(参见例如，Latchman等，Nat.Immunol.,2(3):261-238(2001))。肿瘤中的高PD-L1表达，无论是在肿瘤细胞、基质还是肿瘤微环境内的其他细胞上，都与不良的临床预后相关，可能是抑制效应T细胞和上调肿瘤中的调节性T细胞(Treg)。

PD-1和家族成员是I型跨膜糖蛋白，其中包含负责配体结合的Ig可变类型(V型)结构域和负责信号传导分子结合的胞质尾。PD-1的胞质尾包含2个基于酪氨酸的信号传导基序，一个基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM)和一个基于免疫受体酪氨酸的开关基序(ITSM)。PD-1负调节T细胞活化，并且这种抑制功能与细胞质结构域中的ITSM有联系(参见例如，Greenwald等，同上；和Parry等，Mol.Cell.Biol.,25:9543-9553(2005))。在T细胞刺激后，PD-1将酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2募集到其胞质尾中的ITSM基序，导致CD3ζ、PKCθ和ZAP70等效应分子去磷酸化，这些分子参与CD3T细胞信号传导级联。PD-1下调T细胞应答的机制类似于但不同于CTLA-4。PD-1已显示在活化的淋巴细胞上表达，包括外周CD4+和CD8+T细胞、B细胞、调节性T细胞和自然杀伤细胞。在胸腺发育过程中还显示了CD4-/CD8-(双阴性)T细胞以及巨噬细胞和树突状细胞亚群的表达。PD-1的配体(PD-L1和PD-L2)是组成型表达的或者可以在多种细胞类型中诱导。PD-L1在各种非造血组织中低水平表达，最主要在血管内皮上表达，而PD-L2蛋白主要在淋巴组织或慢性炎症环境中存在的抗原呈递细胞上表达。两种配体都是I型跨膜受体，在细胞外区域和短胞质区域均含有IgV和IgC样结构域，而没有已知的信号传导基序。任一种PD-1配体与PD-1的结合均会抑制通过T细胞受体触发的T细胞活化。PD-L2被认为可以控制淋巴器官中的免疫T细胞活化，而PD-L1可以抑制周围组织中不必要的T细胞功能。尽管健康器官几乎不表达(如果有的话)PD-L1，但已证明多种癌症表达这种T细胞抑制物的水平很高，其通过与肿瘤特异性T细胞上的PD-1受体相互作用在肿瘤免疫逃逸中发挥作用。

PD-1缺陷可产生自身免疫性。例如，C57BL/6PD-1敲除小鼠会发展成狼疮样综合征(参见例如，Nishimura等，Immunity,11:141-1151(1999))。在人类中，PD-1基因中的单核苷酸多态性与系统性红斑狼疮、1型糖尿病、类风湿性关节炎和多发性硬化进展的较高发生率相关(参见例如，Nielsen等，Tissue Antigens,62(6):492-497(2003)；Bertsias等，Arthritis Rheum.,60(1):207-218(2009)；Ni等，Hum.Genet.,121(2):223-232(2007)；Tahoori等，Clin.Exp.Rheumatol.,29(5):763-767(2011)；和Kroner等，Ann.Neurol.,58(1):50-57(2005))。PD-1表达异常也与多种病理过程中的T细胞功能障碍有关，如肿瘤免疫逃逸和慢性病毒感染(参见例如，Barber等，Nature,439:682-687(2006)；和Sharpe等，同上)。PD-1在多种癌症中异常表达(参见例如，Brown等，J.Immunol.,170:1257-1266(2003)；和Flies等，Yale Journal of Biology and Medicine,84:409-421(2011))，以及在一些肾细胞癌患者中PD-L1的表达与肿瘤侵袭相关。

最近的研究表明，PD-1诱导的T细胞抑制也在抗肿瘤免疫中起作用。例如，PD-L1在多种人和小鼠肿瘤上表达，并且PD-1与肿瘤上的PD-L1结合导致T细胞抑制及肿瘤免疫逃避和保护(Dong等，Nat.Med.,8:793-800(2002))。已经将肿瘤细胞对PD-L1的表达与其在体外对于受抗肿瘤T细胞溶解的抗性直接联系起来(Dong等，同上；和Blank等，Cancer Res.,64:1140-1145(2004))。PD-1敲除小鼠对肿瘤攻击有抗性(Iwai等，Int.Immunol.,17:133-144(2005))，并且来自PD-1敲除小鼠的T细胞，当过继转移到荷瘤小鼠时，在肿瘤排斥中非常有效(Blank等，同上)。使用单克隆抗体阻断PD-1抑制信号可以增强小鼠中的宿主抗肿瘤免疫(Iwai等，同上；和Hirano等，Cancer Res.,65:1089-1096(2005))，并且肿瘤中高水平的PD-L1表达与很多人类癌症类型的预后不良相关(Hamanishi等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,104:3360-335(2007)，Brown等，J.Immunol.,170:1257-1266(2003)；和Flies等，YaleJournal of Biology and Medicine,84(4):409-421(2011))。

鉴于前述内容，已经开发了用于抑制PD-1活性以治疗各种类型的癌症和用于免疫增强(例如，以治疗感染性疾病)的策略(参见例如，Ascierto等，Clin.Cancer.Res.,19(5):1009-1020(2013))。在这一方面，已经开发了靶向PD-1的单克隆抗体用于治疗癌症(参见例如，Weber,Semin.Oncol.,37(5):430-4309(2010)；和Tang等，Current Oncology Reports,15(2):98-104(2013))。例如，纳武单抗(也称为BMS-936558)在I期临床试验中在非小细胞肺癌、黑素瘤和肾细胞癌中产生完全或部分缓解(参见例如，Topalian,New EnglandJ.Med.,366:2443-2454(2012))，目前正处于III期临床试验中。MK-3575是针对PD-1的人源化单克隆抗体，其在I期临床试验中已经显示出抗肿瘤活性的证据(参见例如，Patnaik等，2012American Society of Clinical Oncology(ASCO)Annual Meeting,Abstract#2512)。另外，最近的证据表明，靶向PD-1的疗法可以加强针对病原体诸如HIV的免疫应答(参见例如，Porichis等，Curr.HIV/AIDS Rep.,9(1):81-90(2012))。然而，尽管取得了这些进展，但是仍需要开发在人体内有效的疗法和方案。

抑制PD-1信号传导的药剂

在本公开内容的联合疗法中使用的抑制PD-1信号传导的药剂包括与T细胞上的PD-1受体结合并阻断该受体但不触发抑制性信号传导的那些，与PD-1配体结合以阻止其与PD-1结合的药剂，具有上述两种作用的药剂以及阻止编码PD-1或PD-1天然配体的基因表达的药剂。与PD-1天然配体结合的化合物包括PD-1本身，以及PD-1的活性片段，在B7-H1配体的情况下，包括B7.1蛋白和片段。这样的拮抗剂包括蛋白、抗体、抗感分子和小的有机物。

在一些实施方式中，抑制PD-1信号传导的药剂与人PD-1结合。在一些实施方式中，抑制PD-1信号传导的药剂与人PD-L1结合。

在一些实施方式中，在本公开内容的联合疗法中使用的抑制PD-1信号传导的药剂是抗体药剂。在一些实施方式中，PD-1抗体药剂结合PD-1的表位，该表位阻断PD-1与其任何一个或多个推定配体的结合。在一些实施方式中，PD-1抗体药剂结合PD-1的表位，该表位阻断PD-1与其两个或多个推定配体的结合。在一些实施方式中，PD-1抗体药剂结合PD-1的表位，该表位阻断PD-1与PD-Ll和/或PD-L2的结合。本公开内容的PD-1抗体药剂可以包含任何适宜类型的重链恒定区(F_c)。在一些实施方式中，PD-1抗体药剂包含基于野生型IgGl、IgG2或IgG4抗体或其变体的重链恒定区。

在一些实施方式中，抑制PD-1信号传导的药剂是单克隆抗体或其片段。在一些实施方式中，抑制PD-1信号传导的抗体药剂是PD-1抗体或其片段。靶向PD-1的单克隆抗体已在临床研究中进行了检测和/或已在美国获得上市许可。靶向PD-1信号传导的抗体药剂的实例包括例如下表1中列出的任何抗体药剂：

表1：靶向PD-1的抗体药剂

在一些实施方式中，抑制PD-1信号传导的抗体药剂是阿特朱单抗、阿维鲁单抗、BGB-A317、BI 754091、CX-072、德瓦鲁单抗、FAZ053、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI-0680、MGA-012、纳武单抗、PDR001、派姆单抗、PF-06801591、REGN-2810、TSR-042或WO2014/179664中公开的任何抗体。在一些实施方式中，抑制PD-1信号传导的抗体药剂是选自下述的PD-1抗体：BGB-A317、BI 754091、CX-072、FAZ053、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、LY3300054、MEDI-0680、MGA-012、纳武单抗、PD-L1millamolecule、PDR001、派姆单抗、PF-06801591、REGN-2810和TSR-042。在一些实施方式中，抑制PD-1信号传导的抗体药剂是选自下述的PD-1抗体：纳武单抗、派姆单抗和TSR-042。在一些实施方式中，PD-1抗体是派姆单抗。在一些实施方式中，PD-1抗体是纳武单抗。在一些实施方式中，PD-1抗体是TSR-042。

派姆单抗是抗-PD-1单克隆抗体(“mAb”)(也称为MK-3475、SCH9000475、Keytruda)。派姆单抗是一种免疫球蛋白G4/κ同种型人源化单克隆抗体。派姆单抗的作用机制为mAb与淋巴细胞的PD-1受体结合以阻止PD-1与由机体其他细胞(包括某些癌症的肿瘤细胞)产生的PD-L1和PD-L2配体的相互作用。

与派姆单抗类似，纳武单抗(也称为BMS-936558，Opdivo)于2014年首次获得FDA批准，用于治疗无法手术切除或在适当情况下接受伊匹单抗和BRAF抑制剂治疗后已转移的黑色素瘤。

在一些实施方式中，PD-1抗体药剂是如国际申请公开号WO2014/179664中所公开的，其全部内容并入本申请。在一些实施方式中，PD-1抗体药剂包含与SEQ ID NO:1具有90％、95％、97％、98％、99％或100％同一性的重链可变域。在一些实施方式中，PD-1抗体药剂包含与SEQ ID NO:2具有90％、95％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链可变域。在一些实施方式中，PD-1抗体药剂包含与SEQ ID NO:1具有90％、95％、97％、98％、99％或100％同一性的重链可变域和与SEQ ID NO:2具有90％、95％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链可变域。

SEQ ID NO:1-PD-1抗体药剂重链可变域

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLEWVSTISGG

GSYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPYYAMDYW

GQGTTVTVSSA

SEQ ID NO:2-PD-1抗体药剂重链可变域

DIQLTQSPSFLSAYVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQHYSSYPWTFGQGTKLEIKR

在一些实施方式中，PD-1抗体药剂包含国际专利申请公开号WO2014/179664中公开的一个或多个CDR序列，其全部内容并入本申请。在一些实施方式中，PD-1抗体包含与下述具有90％、95％、97％、98％、99％或100％同一性的一个或多个CDR序列：

HC–CDR1	GFTFSSYDMS	SEQ ID NO:3
			HC–CDR2	TISGGGSYTY	SEQ ID NO:4
HC–CDR3	PYYAMDY	SEQ ID NO:5
			LC–CDR1	KASQDVGTAVA	SEQ ID NO:6
LC–CDR2	WASTLHT	SEQ ID NO:7
			LC–CDR3	QHYSSYPWT	SEQ ID NO:8

在一些实施方式中，PD-1抗体药剂包含与上文所列CDR序列具有90％、95％、97％、98％、99％或100％同一性的1个、2个或3个重链CDR序列。在一些实施方式中，PD-1抗体药剂包含与上文所列CDR序列具有90％、95％、97％、98％、99％或100％同一性的1个、2个或3个轻链CDR序列。

在一些实施方式中，PD-1抗体药剂包含与SEQ ID NO:9或其片段具有90％、95％、97％、98％、99％或100％同一性的重链。在一些实施方式中，PD-1抗体药剂包含与SEQ IDNO:10或其片段具有90％、95％、97％、98％、99％或100％同一性的重链。在一些实施方式中，PD-1抗体药剂包含与SEQ ID NO:11或其片段具有90％、95％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链。

SEQ ID NO:9–重链

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMSWVRQA PGKGLEWVSTISGGGSYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPYYAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPR EPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTT PPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLS LGK

SEQ ID NO:10–重链

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMSWVRQA PGKGLEWVSTISGGGSYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPYYAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPR EPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTT PPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLS LG

SEQ ID NO:11–轻链

DIQLTQSPSF LSAYVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQHYSSYPWTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

在一些实施方式中，PD-1抗体药剂包含与SEQ ID NO:12或其片段具有90％、95％、97％、98％、99％或100％同一性的重链可变域。在一些实施方式中，PD-1抗体药剂包含与SEQ ID NO:13或其片段具有90％、95％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链可变域。在一些实施方式中，PD-1抗体药剂包含与SEQ ID NO:12具有90％、95％、97％、98％、99％或100％同一性的重链可变域和与SEQ ID NO:13具有90％、95％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链可变域。

SEQ ID NO:12–重链可变域

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLEWVSTISGGGSYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPYYAMDYWGQGTTVTVSS

SEQ ID NO:13–轻链可变域

DIQLTQSPSFLSAYVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQH YSSYPWTFGQGTKLEIK

在一些实施方式中，PD-1抗体药剂包含与下述具有90％、95％、97％、98％、99％或100％同一性的一个或多个CDR序列：

HC–CDR1	GFTFSSYD	SEQ ID NO:14
			HC–CDR2	ISGGGSYT	SEQ ID NO:15
HC–CDR3	ASPYYAMDY	SEQ ID NO:16
			LC–CDR1	QDVGTA	SEQ ID NO:17
LC–CDR2	WAS	SEQ ID NO:18
			LC–CDR3	QHYSSYPWT	SEQ ID NO:19

在一些实施方式中，PD-1抗体药剂包含与上文所列CDR序列具有90％、95％、97％、98％、99％或100％同一性的1个、2个或3个重链CDR序列。在一些实施方式中，PD-1抗体药剂包含与上文所列CDR序列具有90％、95％、97％、98％、99％或100％同一性的1个、2个或3个轻链CDR序列。

评估治疗性应答

可以通过例如RECIST v 1.1指南测量肿瘤应答。E.A.Eisenhauer等，“Newresponse evaluation criteria in solid tumors:Revised RECIST guideline(version1.1.),”Eur.J.of Cancer,45:228-247(2009)中提供了指南，其全部内容通过引入并入。可以将RECIST用于评估肿瘤对治疗的应答、疾病进展日期和作为与疾病状态相关的所有方案指南的基础中的一种或多种。RECIST指南要求首先估算基线时的总体肿瘤负荷，将其作为随后测量的对照。在一些实施方式中，在研究治疗首次给药日期前21天内进行患者筛选阶段的初始肿瘤成像。可以使用本领域公知的任何成像系统测量肿瘤，例如，通过CT筛选或X射线。例如，当CT是矛盾的或用于脑的成像时，可以使用核磁共振成像(MRI)。在一些实施方式中，CT成像是成像技术。在一些实施方式中，在整个研究期间患者使用相同成像技术。

在一些实施方式中，将可测量疾病定义为存在至少一个可测量的病变。在一些实施方式中，当基线时存在一个以上可测量病变时，代表所有受累器官的最多总共五个病变(以及最多两个病变/器官)的所有病变应该被鉴定为靶病变，并且将在基线时被记录并且测量(这意味着在其中患者仅具有一个或两个器官部位受累的情况下，将分别记录最多两个和四个病变)。

在一些实施方式中，靶病变应该基于其大小(具有最长直径的病变)选择，以代表所有受累的器官和/或选择能够进行再现性重复测量病变。

淋巴结值得特别提及，因为其是正常的解剖结构，即使不被肿瘤累及，其也可通过成像看到。定义为可测量且可以被鉴定为靶病变的病理性结节必须满足通过CT扫描>15mm的短轴标准。在一些实施方式中，只有这些结节的短轴才能作为基线总和。结节的短轴是通常由放射科医师用于判断结节是否被实体瘤累及的直径。结节尺寸通常报告为在其中获得图像的平面(对于CT扫描，这几乎总是轴向平面；对于MRI，采集平面可以是轴向、矢状或冠状)中的两个维度。这些测量中较小的是短轴。

例如，报告为20mm·30mm的腹部结节具有20mm的短轴，并且作为恶性、可测量的结节合格。在该例子中，20mm应该记录为结节测量结果。所有其他病理性结节(具有短轴>10mm但<15mm的那些)应该视为非靶病变。短轴<10mm的结节视为非病理性的，并且不应该被记录或跟踪。

计算所有靶病变的直径总和(非结节病变最长，结节病变的短轴)，并且报告为基线直径总和。如果总和中要包括淋巴结，则如上所述，仅将短轴加入总和内。基线直径总和将用作参考，以进一步表征疾病的可测量维度中的任何客观肿瘤消退。

所有其他病变(或疾病部位)包括病理性淋巴结应该被鉴定为非靶病变，并且还应该在基线时进行记录。不需要进行测量，并且这些病变应该作为“存在”、“不存在”、或者极少数情况下“明确的进展”进行跟踪。另外，有可能记录多个非靶病变，涉及与病例记录表上的单个项目相同的器官(例如，‘多个扩大的盆腔淋巴结’或‘多重肝脏转移灶’)。

在一些实施方式中，首次研究成像评估应在从研究治疗首次给药日期开始9周时(63天±7天)进行。在一些实施方式中，在疾病进展(PD)的情况下，确证性成像将需要在4周后进行(91天±7天)。

在一些实施方式中，如果在存在疑似疾病进展的临床指征时，应当每9周(63天±7天)或以更高频率进行随后的成像。

在一些实施方式中，进行影像学评估1年后，患者将每12周进行1次成像(84天±7天)。

在一些实施方式中，将持续进行成像直至出现下述情况之一：开始新的癌症治疗，患者退出知情同意，患者死亡或已达到研究结束。

在一些实施方式中，根据接受研究治疗的长度，因PD以外的原因停止研究治疗的患者，将每9周(63天±7天)随访疾病状态持续进行治疗后成像研究，直至：疾病进展，患者开始研究以外的新治疗，患者退出知情同意，患者在随访期失访，患者死亡或已达到研究结束。

在一些实施方式中，irRECIST指南也将用于疾病进展的情况，以解释派姆单抗治疗期间所见的独特肿瘤特征，并评估临床稳定患者的治疗继续，直至确定进展。在一些实施方式中，RECIST v1.1将适应这些特殊指南，因为在免疫疗法试验中单独使用RECIST v1.1会导致疾病进展(PD)的宣布为时过早。抑制PD-1信号传导的抗体药物(例如，派姆单抗)可通过增强内源性癌症特异性免疫应答来产生抗肿瘤作用。这种类型方法的应答模式往往会超出典型的细胞毒性剂应答时间范围，并且在肿瘤负荷或新病灶出现最初增加后，就可能表现出临床应答。

因此，在一些实施方式中，如果重复成像显示与(1)最低点、稳定或好转的先前表明的新病灶(如果确定为初始PD的原因)，和(2)稳定/好转的非靶疾病(如果确定为初始PD的原因)相比，肿瘤负荷增加了<20％，可以继续或恢复治疗，且下一次成像应根据上述方案的9周时间表进行(63天±7天)，或者如果距治疗开始已经一年(拍摄第一张影像学图像)为12周(84天±7天)。

在一些实施方式中，根据RECIST v1.1和irRESIST v1.1指南，如果由于以下任何原因重复成像证实PD，则患者将停止研究：与最低点相比，肿瘤负荷仍≥20％，且肿瘤大小绝对增加至少5mm，导致初始PD的非靶疾病恶化，导致初始PD的新病变恶化，自上次评价以来另外出现新病变，自上次评价以来另外出现新的非靶进展。

在一些实施方式中，根据RECIST v1.1和irRESIST v1.1指南，如果患者临床稳定，则可以在等待PD确认期间继续使用派姆单抗，这意味着患者没有表明疾病临床显着进展的体征和症状(包括实验室值恶化)，患者ECOG状况没有下降(0＝无症状至5＝死亡)，患者没有疾病的快速进展，并且患者在关键的解剖部位没有进展性肿瘤。接受免疫治疗的患者在治疗的最初几个月中可能会出现短暂的肿瘤发作，但随后会出现疾病应答。因此，如果可能的话，最好在等待PD确认的同时让患者接受治疗。

在一些实施方式中，研究的主要有效性终点是客观缓解率(ORR)，定义为达到RECIST v1.1评估的CR或PR的患者比例。还通过irRESIST评价ORR，将其作为次要终点。开始进一步抗癌治疗后的肿瘤评估不包括在最佳总体应答评估中。

在一些实施方式中，将应答持续时间(DOR)作为次要终点进行评价。在一些实施方式中，将DOR定义为从RESIST v1.1指南首次记录CR或PR到(1)根据RESIST v1.1首次记录疾病进展的时间和(2)根据irRESIST首次记录疾病进展的时间。在一些实施方式中，如果临床标准表明研究委员会已确定较早的进展，则OC患者中基于RESIST v1.1或irRESIST的进展日期可能会被覆盖。

在一些实施方式中，将疾病控制率(DCR)作为次要终点进行评估，并将其定义为根据RESIST v1.1和irRESIST评估达到CR、PR或SD的患者比例。

在一些实施方式中，将无进展生存期(PFS)作为次要终点进行评估，并将其定义为从入组到根据下述评估为进展或无进展且因任何原因导致死亡的较早日期之间的时间，其依据是：(1)根据RESIST v1.1首次记录疾病进展的时间，以及(2)根据irRESIST首次记录疾病进展的时间。在一些实施方式中，如果临床标准表明研究委员会已确定较早的进展，则OC患者中基于RESIST v1.1或irRESIST的进展日期可能会被覆盖。

在一些实施方式中，将总生存期(OS)作为次要终点进行评估，并将其定义为从首次研究治疗之日起至任何原因死亡之日的时间。作为评估的一部分，还将收集新的恶性肿瘤信息。

在一些实施方式中，不将肿瘤标志物(CA-125)用于定义客观应答或疾病进展，但是可以用于临床决策。

在一些实施方式中，将临床标准GCIG用于管理具有临床事件(尼拉帕尼肠梗阻)，但无疾病进展的影像学证据的OC患者。

在一些实施方式中，本公开内容包括比较两种或多种药剂、实体、状态、条件集合、人群等获得结果。如本领域技术人员所理解的，当其不相同但是足够相似以允许其之间进行比较时，可以将这样的药剂、实体、状态、条件集合、人群等认为是“可比较的”，以便可以根据观察到的差异或相似性合理得出结论。在一些实施方式中，可比较的一组条件、情况、个体或人群的结合的特征是具有多个基本相同的特征和一个或少量的变化特征。在上下文中，本领域技术人员将理解的是，对于两个或更多个这样的药剂、实体、情况、条件集合，认为具有可比性，需要什么程度的同一性。例如，本领域普通技术人员将意识到的是，当特征在于足够数目和类型的基本上相同的特点，以保证在不同环境、个体或群体组下或者用不同环境、个体或群体组所得到的结果或观察到的现象中的差异由改变的那些特点中的变化引起或指示改变的那些特点中的变化的合理结论时，环境、个体或人群的集合是彼此可比较的。

如本文所述的比较经常针对适当的“参照”进行。如在本文中所使用的，术语“参照”指相对于其执行比较的标准或对照。例如，在一些实施方式中，将目的试剂、动物、个体、人群、样品、序列或值与参照或对照试剂、动物、个体、人群、样品、序列或值进行比较。在一些实施方式中，参照或对照基本上与目的测试或确定同时进行测试和/或确定。在一些实施方式中，参照或对照是历史参照或对照，任选地在有形介质中体现。通常，如本领域技术人员所理解的，参照或对照在与处于评价的那些可比较的条件或环境下进行确定或表征。本领域技术人员将了解何时存在足够的相似性，以证明对特定的可能参照或对照的依赖和/或与特定的可能参照或对照的比较。

药代动力学

在一些实施方式中，可以针对药代动力学信息对患者进行评价。药代动力学数据可以提供关于从给药到从人体清除给定药物(例如，治疗剂)的命运的观点。

可以通过本领域公知的技术获得药代动力学数据。由于人类对象中药物代谢的药代动力学和药效学参数的内在变化，因而描述特定组合物的合适药代动力学和药效学特征成分可以变化。通常，药代动力学和药效动力学曲线基于一组对象的平均参数确定。该组对象包括适合于确定代表性平均值的任何合理数目的对象，例如，5个对象、10个对象、16个对象、20个对象、25个对象、30个对象、35个对象或更多个对象。通过计算对于测量的每个参数的所有对象测量值的均值来确定平均值。

在一些实施方式中，患者人群包括患有转移性癌症的一个或对个对象(“对象人群”)。

在一些实施方式中，患者人群包括患有或疑似患有癌症的一个或多个对象。在一些实施方式中，患者人群包括患有癌症的一个或对个对象(例如，包括或由对象组成)。例如，在一些实施方式中，患有癌症的患者人群此前可以已使用既往疗法(例如，放疗和/或化疗)进行治疗。

在一些实施方式中，一个或多个药代动力学参数可以是适于描述本组合物的任何参数。

一般给药方案

如本文所述，提供的方法包括根据达到以下任意一项或组合的方案，向患者、对象或对象群体施用抑制PARP的疗法和抑制PD-1信号传导的疗法：延长无进展生存期；降低疾病进展或死亡的风险比；和/或延长总生存期或提高总缓解率。

在一些实施方式中，与抑制PD-1信号传导的药剂联合(例如，同时或顺序)施用抑制PARP的药剂(例如，尼拉帕尼)。在一些实施方式中，抑制PD-1信号传导的药剂是抑制PD-1信号传导的蛋白、抗体、抗感应分子或有机小分子。在一些实施方式中，抑制PD-1信号传导的药剂与PD-1结合。在一些实施方式中，抑制PD-1信号传导的药剂是抗-PD-1或抗-PD-L1抗体药剂。

在一些实施方式中，抑制PARP的药剂(例如，尼拉帕尼)与免疫疗法(例如，PD-1抗体药剂)联合(例如，同时或顺序)施用。在一些实施方式中，免疫疗法是或包括施用靶向特异性抗原(例如，PD-1)的药剂；在一些实施方式中，免疫疗法是或包括施用靶向PD-1或PD-L1(例如，抗-PD-1或抗-PD-L1抗体药剂)的抗体药剂。

在一些实施方式中，一剂或多剂抑制PARP的药剂(例如，尼拉帕尼)在一剂或多剂抑制PD-1信号传导的药剂(例如，抗-PD-1或抗-PD-L1抗体药剂)之前、期间或之后施用。在一些实施方式中，抑制PARP的药剂(例如，尼拉帕尼)和抑制PD-1信号传导的药剂(例如，抗-PD-1或抗-PD-L1抗体药剂)在重叠的方案中施用。在一些实施方式中，在开始使用抑制PD-1信号传导的药剂(例如，抗-PD-1或抗-PD-L1抗体药剂)疗法之前，至少施用一个疗程抑制PARP的药剂(例如，尼拉帕尼)。在一些实施方式中，“联合”施用包括将抑制PARP的药剂(例如，尼拉帕尼)与抑制PD-1信号传导的药剂(例如，抗-PD-1或抗-PD-L1抗体药剂)同时或顺序施用。

在一些实施方式中，特定剂量或疗程抑制PARP的药剂(例如，尼拉帕尼)的施用与特定剂量或疗程抑制PD-1信号传导的药剂(例如，抗-PD-1或抗-PD-L1抗体药剂)的施用间隔一定时间，该时间间隔的长度可以是例如1分钟、5分钟、30分钟、1小时、2小时、5小时、10小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周或更长时间。在一些实施方式中，该范围可以由下限和上限界定，上限大于下限。在一些实施方式中，下限可以是约1分钟、约5分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约12小时、约24小时、约48,小时、约72小时、约96小时或约1周。在一些实施方式中，上限可以是约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约8周或约12周。在一些实施方式中，特定剂量抑制PARP的药剂(例如，尼拉帕尼)的施用与特定剂量抑制PD-1信号传导的药剂(例如，抗-PD-1或抗-PD-L1抗体药剂)的施用间隔一定时间，该时间间隔在约1分钟至约12周范围内。在一些实施方式中，范围可以是约1分钟至约8周。在一些实施方式中，范围可以是约1分钟至约6周。在一些实施方式中，范围可以是约1分钟至约4周。在一些实施方式中，范围可以是约1分钟至约2周。在一些实施方式中，范围可以是约1分钟至约1周。在一些实施方式中，范围可以是约1分钟至约96小时。在一些实施方式中，范围可以是约1分钟至约72小时。在一些实施方式中，范围可以是约1分钟至约48小时。在一些实施方式中，范围可以是约1分钟至约24小时。在一些实施方式中，范围可以是约1分钟至约12小时。在一些实施方式中，范围可以是约1分钟至约8小时。在一些实施方式中，范围可以是约1分钟至约4小时。在一些实施方式中，范围可以是约1分钟至约2小时。在一些实施方式中，范围可以是约1分钟至约1小时。在一些实施方式中，范围可以是约1分钟至约11分钟。

在一些实施方式中，向对既往疗法已显示出应答的患者或对象人群施用抑制PARP的药剂(例如，尼拉帕尼)和抑制PD-1信号传导的药剂(例如，抗-PD-1或抗-PD-L1抗体药剂)的联合疗法。在一些实施方式中，患者或对象人群对使用化疗剂的既往疗法已显示出应答。在一些此类实施方式中，化疗剂是铂剂。在一些实施方式中，基于铂的药剂选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、三硝酸四丁酯、菲铂、吡铂或沙铂。

在一些实施方式中，方案包括至少一个口服剂量的抑制PARP的药剂(例如，尼拉帕尼)。在一些实施方式中，方案包括多个口服剂量。在一些实施方式中，方案包括每日一次(QD)给药。在一些实施方式中，在抑制PD-1信号传导的药剂(例如，抗-PD-1或抗-PD-L1抗体药剂)输注完成后，在21天周期的第1天施用抑制PARP的药剂。在一些实施方式中，在整个给药周期每天相同的时间，每天施用抑制PARP的药剂(例如，尼拉帕尼)。在一些实施方式中，每天相同的时间是早晨。

在一些实施方式中，方案包括每个方案周期输注1次抑制PD-1信号传导的药剂(例如，抗-PD-1或抗-PD-L1抗体药剂)。在一些实施方式中，方案包括每个方案周期输注1次30分钟抑制PD-1信号传导的药剂(例如，抗-PD-1或抗-PD-L1抗体药剂)。在一些实施方式中，方案包括在每个方案周期的第一天输注1次30分钟抑制PD-1信号传导的药剂(例如，抗-PD-1或抗-PD-L1抗体药剂)。

在一些实施方式中，方案包括至少1个2周至8周的周期。在一些实施方式中，方案包括多个2周至8周的周期。在一些实施方式中，方案包括1个2周至8周的周期。在一些实施方式中，方案包括2个2周至8周的周期。在一些实施方式中，方案包括3个或更多个2周至8周的周期。在一些实施方式中，方案包括连续的2周至8周的周期。

在一些实施方式中，方案包括至少1个28天周期。在一些实施方式中，方案包括至少多个28天周期。在一些实施方式中，方案包括1个28天周期。在一些实施方式中，方案包括2个28天周期。在一些实施方式中，方案包括3个或更多个28天周期。在一些实施方式中，方案包括连续的28天周期。

在一些实施方式中，方案包括至少1个21天周期。在一些实施方式中，方案包括多个21天周期。在一些实施方式中，方案包括1个21天周期。在一些实施方式中，方案包括至少2个21天周期。在一些实施方式中，方案包括至少3个或更多个21天周期。在一些实施方式中，方案包括连续的21天周期。

在一些实施方式中，方案包括每日施用有效剂量的抑制PARP的药剂(例如，尼拉帕尼)直至疾病进展或出现无法接受的毒性。在一些实施方式中，方案包括每日施用每日剂量100mg、200mg、300mg或更多PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)直至疾病进展或出现无法接受的毒性。在一些实施方式中，该范围可以由下限和上限界定，上限大于下限。在一些实施方式中，下限可以是约10mg、约25mg、约50mg或约100mg。在一些实施方式中，上限可以是约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg或约500mg。在一些实施方式中，口服剂量是约10mg至约500mg范围内PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)量。在一些实施方式中，剂量是约25mg至约400mg范围内。在一些实施方式中，剂量是约50mg至约300mg范围内。在一些实施方式中，剂量是约150mg至约350mg范围内。在一些实施方式中，剂量是约50mg至约250mg范围内。在一些实施方式中，剂量是约50mg至约200mg范围内。在一些实施方式中，剂量是约50mg至约100mg范围内。在一些实施方式中，剂量是约100mg至约300mg范围内。

在一些实施方式中，以一个或多个单位剂型施用尼拉帕尼的口服剂量。在一些实施方式中，一个或多个单位剂型是胶囊。在一些实施方式中，每个单位剂型包含约100mgPARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。应当理解的是，可以将单位剂型的任何组合联用以形成每日一次(QD)的剂量。例如，可以每日一次服用3个100mg单位剂型，以便每日一次施用300mgPARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。在一些实施方式中，可以每日一次服用2个100mg单位剂型，以便每日一次施用200mg PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。在一些实施方式中，可以每日一次服用1个100mg单位剂型，以便每日一次施用100mg PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。

在一些实施方式中，方案包括单次输注至少200mg抑制PD-1信号传导的药剂(例如，抗-PD-1或抗-PD-L1抗体药剂)。在一些实施方式中，方案包括在至少25分钟、30分钟、35分钟、40分钟或更长时间段内单次输注抑制PD-1信号传导的药剂(例如，抗-PD-1或抗-PD-L1抗体药剂)。在一些实施方式中，该范围可以由下限和上限界定，上限大于下限。在一些实施方式中，下限可以是约25分钟或约30分钟。在一些实施方式中，上限可以是约35分钟或约40分钟。在一些实施方式中，范围可以是约25分钟至约40分钟。在一些实施方式中，范围可以是约25分钟至约35分钟。在一些实施方式中，范围可以是约25分钟至约30分钟。在一些实施方式中，通过静脉内(IV)输注施用抑制PD-1信号传导的药剂(例如，抗-PD-1或抗-PD-L1抗体药剂)。在一些实施方式中，以一个或多个单位剂型施用抑制PD-1信号传导的药剂(例如，抗-PD-1或抗-PD-L1抗体药剂)的静脉内剂量。

实施例

提供以下实施例以进行解释但不限制要求保护的发明。

实施例1–在小鼠源性同种移植模型中PARP抑制剂与抗-PD-1或抗-PD-L1药剂联用的临床前评价

本实施例描述了使用各种癌症类型的小鼠源性同种移植物(MDST)模型评价PARP抑制剂(尼拉帕尼)与抗-PD-1抗体或抗-PD-L1抗体联用的有效性。

方法

体外实验

体外培养MDA-MB-436细胞并使用1μM尼拉帕尼处理48小时。随后，通过Western印记分析细胞中干扰素基因刺激物(STING)通路蛋白的表达情况。在一项独立的实验中，使用300nM尼拉帕尼处理MDA-MB-436细胞或DLD1BRCA2-/-细胞24或48小时；随后分析细胞中I型干扰素(IFNβ1或IFNα1)的基因表达情况。

动物模型

建立了代表来自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、卵巢癌、皮肤癌、肉瘤、膀胱癌和结肠癌的BRCA成熟(野生型)和BRCA缺乏(突变型)癌症的一组14种同种或人源化异种移植物模型。其包括下述基因工程改造的小鼠肿瘤模型：1)KrasG12D和PTEN阴性膀胱癌(BL6078)，2)TP53阴性肉瘤(SA9003)，3)MMTV-LPA1乳腺癌(LPA-T22)，4)BRCA1突变乳腺癌(MDA-MB-436；也称为MM-436)，5)APC^Min杂合突变皮肤癌(SK6005)，和6)BRCA1-/-、TP53-/-、KrasG12D卵巢癌(BRKras)模型。膀胱癌同种模型是BRCA1野生型，而肉瘤模型携带BRCA1A122E和S123X杂合突变。特别地，在肿瘤达到50-150mm³后，向小鼠施用治疗。每人一次，口服施用尼拉帕尼50mg/kg全剂量或亚最佳剂量(25-35mg/kg)。针对特定肿瘤模型的亚最佳剂量如下：针对BR1126肿瘤模型，每周连续5天给药(QD x 5/周)，每天35mg/kg，针对MDA-MB-436肿瘤模型，35mg/kg(QD x 5/周)，针对BRKras肿瘤模型，30mg/kg，和针对SK6005肿瘤模型每天25mg/kg。除非另有说明，否则以10mg/kg剂量每周两次腹腔内施用抗-PD-1抗体(RMP1-14/2C4)或抗-PD-L1抗体(10F.9G2)。对于MDA-MB-436模型，在第0、4、9、13、19、22和28天，以200mg剂量，腹腔内施用抗-PD-1抗体(派姆单抗)。对于SK6005模型，以5mg/kg剂量，每周两次腹腔内抗-PD-1抗体(RMP1-14)。每周两次监测肿瘤生长。

研究终点

研究的主要终点包括肿瘤生长抑制(TGI)分析，其是抗肿瘤作用的指标，并且表示为：

TGI(％)＝100×(1-ΔT/ΔC)，其中：

ΔT＝研究给定日期药物治疗组的平均肿瘤体积-开始给药当天药物治疗组的平均肿瘤体积

ΔC＝研究给定日期对照组的平均肿瘤体积-开始给药当天对照组的平均肿瘤体积。

另外。ΔT/ΔC值(％)是对治疗的肿瘤应答的指标，并将其作为抗肿瘤活性的终点。

实验动物终点的其他标准包括下述一种或多种：严重脱水；行动不便(无法进食或饮水)；起立不能，连续俯卧或侧卧；运动不足，肌肉萎缩的迹象；努力呼吸；进行性低温；瘫痪步态，阵挛性抽搐，强直性抽搐；开口持续流血；由于肿块增大而无法正常移动；由于显著腹水或腹部增大而无法正常移动；肿瘤体积超过3000mm³或每组平均肿瘤体积大于2000mm³；和开放性肿瘤溃疡占肿瘤表面积的约25％或更多。

在研究结束时，收集肿瘤并将其切成碎片，其中一些碎片保留用于速冻，其他肿瘤碎片进行福尔马林固定和石蜡包埋(FFPE)。

结果

使用尼拉帕尼处理后，MDA-MB-436细胞的体外分析显示出STING通路蛋白表达，如p-STING(Ser366)、STING、p-TBK1(Ser172)、TBK1、p-NF-κB p65和NF-κB p65(图1A)。此外，使用尼拉帕尼处理后，在MDA-MB-436细胞中检测了I型干扰素(IFNB1)的mRNA表达(图1B)。使用尼拉帕尼处理后，在DLD1BRCA2-/-细胞也中检测了I型干扰素(IFNB1或IFNA1)的mRNA表达(图1D)。这些数据表明，如图1E中所示，尼拉帕尼可以通过DNA损伤刺激激活cGAS/STING途径，以诱导I型干扰素的表达。

然后，在一组14个同种或人源化异种移植物模型中，筛选了尼拉帕尼治疗单用、抗-PD-1或抗-PD-L1治疗单用或者将尼拉帕尼和抗-PD-1或抗-PD-L1治疗联用的有效性(图2)。在5/11BRCA成熟模型中观察到了尼拉帕尼和抗-PD-1或抗-PD-L1联合治疗的协同抗肿瘤应答。总体而言，在8/14模型(包括BRCA成熟和BRCA缺陷模型)中联合治疗出现了增强的抗肿瘤活性。在BRCA成熟同种(1)MMTV-LPA1乳腺癌(LPA-T22)；(2)Kras G12D和PTEN阴性膀胱癌(BL6078)；和(3)TP53阴性肉瘤(SA9003)模型中观察到了协同肿瘤生长抑制作用(图3A-图3C)。在BRCA1突变乳腺癌(MDA-MB-436)(图3D)，和BRCA成熟APC^Min杂合突变皮肤癌(SK6005)(图3E)模型中也观察到了协同肿瘤生长抑制作用。

这些BRCA成熟的同种模型对抗-PD-1或抗-PD-L1单药疗法部分敏感或难治，导致不超过平均肿瘤生长抑制(TGI)的30％。但是，当将尼拉帕尼与抗-PD-1或抗-PD-L1抗体联用时，在全部三个模型中均观察到了协同抗肿瘤活性。在MMTV-LPA1T22模型中，单用尼拉帕尼和抗-PD-1抗体分别产生了45％和30％TGI，而联用具有协同作用，导致产生了91％的平均TGI。在TP53阴性肉瘤模型中，单用尼拉帕尼(TGI＝1％)和抗-PD-1抗体(TGI＝17％)对其是难治的，但观察到了联用协同作用(TGI＝51％)。Kras G12D和PTEN阴性膀胱癌模型对尼拉帕尼单药无应答，对抗-PD-1抗体也不敏感(TGI＝10％)，但其联用导致产生66％的平均TGI。总体而言，在每个BRCA成熟同种肿瘤模型中均观察到了尼拉帕尼和抗-PD-1或抗-PD-L1联合治疗的协同肿瘤生长抑制作用。

接下来，给予BRCA-/-、TP53-/-、KrasG12D卵巢癌小鼠同种模型(BRKras)尼拉帕尼、抗-PD1或尼拉帕尼与抗-PD-1的组合21天(第9天至第29天)。监测治疗后(第29天至第64天)肿瘤的再生长情况，如图4A–图4D中所示。以30mg/kg(图4A)或50mg/kg(图4B)给予尼拉帕尼，并且第22天和第29天的各肿瘤体积分别如图4C和图4D中所示。通过student t-检验，以p值<0.05确定统计学显著性。表2总结了在第29天(最后治疗日)有明显肿瘤的小鼠的比例以及从第30天到第64天观察到的具有肿瘤生长的小鼠的比例。在第29天后，无肿瘤小鼠均未显示出肿瘤再生长。最后，在第65天用BRKras肿瘤细胞再次攻击后，在无肿瘤小鼠中测量了肿瘤生长(图4E)。除了年龄匹配的对照组以外，从第65天到第118天，再攻击时，没有一个治疗组显示出明显的肿瘤。最后，如图4F中所示，与任何其他队列相比，治疗7天后，50mg/kg尼拉帕尼和抗-PD-1联用导致在CD11b+肿瘤细胞群中单核细胞性髓系来源的抑制细胞(M-MDSC)的百分比更低(平均)。

表2：具有明显肿瘤或肿瘤生长的小鼠比例

结论

尼拉帕尼治疗单用激活cGAS/STING途径并诱导I型干扰素表达。此外，尼拉帕尼与抗-PD-1/抗-PD-L1治疗联用在异种移植物肿瘤模型中具有良好的耐受性。值得注意的是，在BRCA1-阴性卵巢癌同种模型中，尼拉帕尼与抗-PD-1联用增强抗肿瘤活性，并增加应答持续时间。

总体而言，在BRCA成熟和BRCA缺陷肿瘤模型中，与尼拉帕尼或抗-PD-1/抗-PD-L1单药疗法相比，尼拉帕尼和抗-PD-1/抗-PD-L1联用显示出治疗性抗肿瘤活性。重要的是，在多个BRCA成熟肿瘤模型中，观察到了协同肿瘤生长抑制作用。这些结果表明，尼拉帕尼和抗-PD-1联用或者尼拉帕尼和抗-PD-L1联用对BRCA-缺陷和BRCA-成熟患者群体均能够产生益处。

等价方案

除非明确指出相反，否则如本文在说明书和权利要求中使用的冠词“一个”和“一种”应理解为包括复数指示物。如果组成员中的一个、多于一个或全部存在于给定产物或过程中、用于给定产物或过程中、或者以其他方式与给定产物或过程相关，则包括组中一个或多个成员之间的“或”的声明或描述视为满足的，除非另有相反说明或从上下文中显而易见。本发明包括这样的实施方式，其中组中的一个确切成员存在于、被应用于给定的产品或方法中，或以其他方式与给定的产品或方法相关。本发明还包括这样的实施方式，其中多于一个组成员或全部组成员存在于、被应用于给定的产品或方法中，或以其他方式与给定的产品或方法相关。此外，应当理解，本发明包括涵盖所有的变型、组合和取代，其中来自一条或多条所列权利要求的一个或多个限制、要素、子句、描述性用语被引入从属于同一基础权利要求的另一个权利要求(或者相关的任何其他权利要求)中，除非另外指出或除非对于本领域普通技术人员来说明显会引起矛盾或不一致。当要素呈现为列表时(例如，以马库什组或类似格式)，应理解还公开了要素的每个子组，并且可从组中去除任何要素。应当理解，通常，当本发明或本发明的方面被称为包含特定的要素、特征等时，本发明的某些实施方式或本发明的方面由此类要素、特征等组成或基本上由其组成。为了简化的目的，这些实施方式并不是在每种情况下都明确用本文陈述的那么多用词来具体描述。应当理解，本发明的任何实施方式或方面可明确地从权利要求排除，不管在说明书中是否描述了此类具体排除。描述本发明的背景并提供关于其实践的另外细节的本文引用的出版物、网站和其他参考材料在此以引用的方式并入。

序列表

<110> 特沙诺有限公司

<120> 用于治疗癌症的联合疗法

<130> 75782-20002.40

<140> 提交时

<141> 尚未分配

<150> US 62/566,398

<151> 2017-09-30

<150> US 62/578,298

<151> 2017-10-27

<150> US 62/654,024

<151> 2018-04-06

<160> 19

<170> FastSEQ Windows 4.0版

<210> 1

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 1

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Gln Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser Ala

115

<210> 2

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 2

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Tyr Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Ser Ser Tyr Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 3

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 3

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp Met Ser

1 5 10

<210> 4

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 4

Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr

1 5 10

<210> 5

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 5

Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr

1 5

<210> 6

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 6

Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala Val Ala

1 5 10

<210> 7

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 7

Trp Ala Ser Thr Leu His Thr

1 5

<210> 8

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 8

Gln His Tyr Ser Ser Tyr Pro Trp Thr

1 5

<210> 9

<211> 443

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 9

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Gln Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala

115 120 125

Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu

130 135 140

Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly

145 150 155 160

Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser

165 170 175

Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu

180 185 190

Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr

195 200 205

Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro

210 215 220

Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro

225 230 235 240

Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr

245 250 255

Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn

260 265 270

Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg

275 280 285

Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val

290 295 300

Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser

305 310 315 320

Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys

325 330 335

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu

340 345 350

Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

355 360 365

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu

370 375 380

Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

385 390 395 400

Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly

405 410 415

Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

420 425 430

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 10

<211> 442

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 10

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Gln Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala

115 120 125

Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu

130 135 140

Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly

145 150 155 160

Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser

165 170 175

Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu

180 185 190

Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr

195 200 205

Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro

210 215 220

Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro

225 230 235 240

Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr

245 250 255

Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn

260 265 270

Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg

275 280 285

Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val

290 295 300

Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser

305 310 315 320

Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys

325 330 335

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu

340 345 350

Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

355 360 365

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu

370 375 380

Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

385 390 395 400

Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly

405 410 415

Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

420 425 430

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440

<210> 11

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 11

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Tyr Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Ser Ser Tyr Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 12

<211> 116

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 12

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Gln Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 13

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 13

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Tyr Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Ser Ser Tyr Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 14

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 14

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp

1 5

<210> 15

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 15

Ile Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Thr

1 5

<210> 16

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 16

Ala Ser Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr

1 5

<210> 17

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 17

Gln Asp Val Gly Thr Ala

1 5

<210> 18

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 18

Trp Ala Ser

1

<210> 19

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 19

Gln His Tyr Ser Ser Tyr Pro Trp Thr

1 5

Claims (75)

1.一种在对象中治疗癌症的方法，所述方法包括：

向所述对象施用治疗有效量的抑制聚[ADP-核糖]聚合酶(PARP)的药剂和抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导的药剂，

其中所述癌症与在一个或多个下述基因中的一个或多个突变相关：Kras、PTEN、TP53、Apc、BRCA1或BRCA2，和/或与LPA1的表达相关。

2.一种在对象中治疗癌症的方法，所述方法包括：

(a)确定在来自所述对象的样品中的癌细胞是否在一个或多个下述基因中具有一个或多个突变：Kras、PTEN、TP53、Apc、BRCA1或BRCA2，和/或确定在来自所述对象的样品中的癌细胞是否以高于参照样品的水平表达LPA1；和

(b)如果在来自所述对象的所述样品中的所述癌细胞在一个或多个下述基因中具有一个或多个突变：Kras、PTEN、TP53、Apc、BRCA1或BRCA2，和/或以高于参照样品的水平表达LPA1，则向所述对象施用治疗有效量的抑制聚[ADP-核糖]聚合酶(PARP)的药剂和抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导的药剂。

3.一种在对象中诱导或增强免疫应答的方法，包括：

向所述对象施用治疗有效量的抑制聚[ADP-核糖]聚合酶(PARP)的药剂和抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导的药剂，

其中所述对象患有与在一个或多个下述基因中的一个或多个突变相关：Kras、PTEN、TP53、Apc、BRCA1或BRCA2，和/或与LPA1的表达相关的癌症。

4.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述对象是人。

5.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述对象是BRCA阳性。

6.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述对象是BRCA阴性。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述对象是gBRCA阴性、tBRCA阴性或sBRCA阴性。

8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述对象是tBRCA阴性。

9.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症与至少两个下述基因中的一个或多个突变相关：Kras、PTEN、TP53、Apc、BRCA1或BRCA2，和/或与LPA1的表达相关。

10.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症与Kras中的突变相关。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述癌症与选自在PTEN中或在TP53中的突变的至少一个额外的突变相关。

12.根据权利9所述的方法，其中所述癌症与在Kras中的突变和在PTEN中的突变相关。

13.根据权利9所述的方法，其中所述癌症与在Kras中的突变和在TP53中的突变相关。

14.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症与Kras G12D突变相关。

15.根据权利要求1-12或14中任一项所述的方法，其中所述癌症与PTEN-/-突变相关。

16.根据权利要求1-11或13-14中任一项所述的方法，其中所述癌症与TP53-/-突变相关。

17.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述对象是BRCA阴性并且所述癌症与Kras G12D突变和PTEN-/-突变相关。

18.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述对象是BRCA阴性并且所述癌症与TP53-/-突变相关。

19.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述对象是BRCA阴性并且所述癌症与LPA1的表达相关。

20.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述对象是BRCA阳性并且所述癌症与Kras G12D突变和TP53-/-突变相关。

21.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述对象是BRCA阳性并且所述癌症与BRCA1突变相关。

22.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述对象是BRCA阴性并且所述癌症与Apc^min/+突变相关。

23.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症选自下组：子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、睾丸癌、原发性腹膜癌、结肠癌、结肠直肠癌、小肠癌、肛门生殖器区域的鳞状细胞癌、黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺鳞状细胞癌、胃癌、膀胱癌、胆囊癌、肝癌、甲状腺癌、喉癌、唾液腺癌、食道癌、头颈癌、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、间皮瘤、梅克尔细胞癌、肉瘤、胶质母细胞瘤和血液系统癌症，如多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤/原发性纵隔B细胞淋巴瘤和慢性髓性白血病。

24.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抑制PARP的药剂以降低的剂量施用。

25.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抑制PARP的药剂以相当于在人类对象中每日200mg尼拉帕尼的剂量施用。

26.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中口服施用所述抑制PARP的药剂的剂量。

27.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抑制PARP的药剂是小分子、核酸、多肽(例如，抗体)、碳水化合物、脂质、金属或毒素。

28.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抑制PARP的药剂选自下组：ABT-767、AZD 2461、BGB-290、BGP 15、CEP 8983、CEP 9722、DR 2313、E7016、E7449、氟唑帕利(SHR 3162)、IMP 4297、INO1001、JPI 289、JPI 547、单克隆抗体B3-LysPE40缀合物、MP124、尼拉帕尼(ZEJULA)(MK-4827)、NU 1025、NU 1064、NU 1076、NU1085、奥拉帕尼(AZD2281)、ONO2231、PD 128763、R 503、R554、卢卡帕尼(RUBRACA)(AG-014699，PF-01367338)、SBP 101、SC 101914、希明哌瑞、他拉唑帕尼(BMN-673)、维利帕尼(ABT-888)、WW46、2-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氢-5H-硫代呋喃并[4,3-d]嘧啶-4-醇及其盐或衍生物。

29.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抑制PARP的药剂是小分子。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述抑制PARP的药剂选自下组：尼拉帕尼、奥拉帕尼、卢卡帕尼、他拉唑帕尼、和维利帕尼或它们的盐或衍生物。

31.根据权利要求30所述的方法，其中所述抑制PARP的药剂是尼拉帕尼或其盐或衍生物。

32.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抑制PD-1信号传导的药剂是小分子、核酸、多肽(例如，抗体)、碳水化合物、脂质、金属或毒素。

33.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抑制PD-1信号传导的药剂是抗-PD-1抗体药剂。

34.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抑制PD-1信号传导的药剂是选自下组的抗-PD-1抗体：BGB-A317、BI 754091、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI-0680、MGA-012、纳武单抗、PDR001、派姆单抗、PF-06801591、REGN-2810、TSR-042及它们的衍生物。

35.根据权利要求33或34所述的方法，其中所述抗-PD-1抗体药剂是派姆单抗或其衍生物。

36.根据权利要求33或34所述的方法，其中所述抗-PD-1抗体药剂是纳武单抗或其衍生物。

37.根据权利要求33或34所述的方法，其中所述抗-PD-1抗体药剂是TSR-042或其衍生物。

38.根据权利要求33所述的方法，其中所述抑制PD-1信号传导的药剂是抗-PD-1抗体药剂，所述抗体药剂包含CDR-H1序列GFTFSSYD(SEQ ID NO:14)、CDR-H2序列ISGGGSYT(SEQ IDNO:15)、CDR-H3序列ASPYYAMDY(SEQ ID NO:16)、CDR-L1序列QDVGTA(SEQ ID NO:17)、CDR-L2序列WAS(SEQ ID NO:18)和CDR-L3序列QHYSSYPWT(SEQ ID NO:19)。

39.根据权利要求33所述的方法，其中所述抑制PD-1信号传导的药剂是抗-PD-1抗体药剂，所述抗体药剂包含含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的重链可变域和含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的轻链可变域。

40.根据权利要求33所述的方法，其中所述抑制PD-1信号传导的药剂是抗-PD-1抗体药剂，所述抗体药剂包含含有SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链和含有SEQID NO:11的氨基酸序列的轻链。

41.根据权利要求1-32中任一项所述的方法，其中所述抑制PD-1信号传导的药剂是抗-PD-L1/L2药剂。

42.根据权利要求41所述的方法，其中所述抗-PD-L1/L2药剂是抗-PD-L1抗体药剂。

43.根据权利要求41或42所述的方法，其中所述抑制PD-1信号传导的药剂是选自下组的抗-PD-L1抗体药剂：阿特朱单抗、阿维鲁单抗、CX-072、德瓦鲁单抗、FAZ053、LY3300054、PD-L1 millamolecule及它们的衍生物。

44.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中根据包括至少一个2-12周的治疗周期的方案施用所述抑制PD-1信号传导的药剂和所述抑制PARP的药剂。

45.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中以21天的重复周期施用所述抑制PD-1信号传导的药剂和所述抑制PARP的药剂。

46.根据权利要求44或45所述的方法，其中在第1周期的第1天施用所述抑制PD-1信号传导的药剂。

47.根据权利要求46所述的方法，其中在后续周期的第1天施用所述抑制PD-1信号传导的药剂。

48.根据权利要求46所述的方法，其中在后续周期第1天之前或之后的1至3天之间施用所述抑制PD-1信号传导的药剂。

49.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中静脉内施用所述抑制PD-1信号传导的药剂。

50.根据权利要求1-48中任一项所述的方法，其中以相当于在人类对象中200mg派姆单抗或2mg/kg派姆单抗的剂量施用所述抑制PD-1信号传导的药剂。

51.根据权利要求50所述的方法，其中所述抑制PD-1信号传导的药剂在约30分钟内静脉内施用。

52.根据权利要求1-48中任一项所述的方法，其中以相当于在人类对象中的240mg纳武单抗或3mg/kg的剂量施用所述抑制PD-1信号传导的药剂。

53.根据权利要求51所述的方法，其中所述抑制PD-1信号传导的药剂在约60分钟内静脉内施用。

54.根据权利要求37-40中任一项所述的方法，其中所述抗-PD-1抗体药剂以1、3或10mg/kg的剂量施用。

55.根据权利要求37-40中任一项所述的方法，其中所述抗-PD-1抗体药剂每两周以1、3或10mg/kg的剂量施用。

56.根据权利要求37-40中任一项所述的方法，其中以相当于在人类对象中的500mg的剂量施用所述抗-PD-1抗体药剂。

57.根据权利要求37-40中任一项所述的方法，其中以相当于每3周在人类对象中的500mg的剂量施用所述抗-PD-1抗体药剂。

58.根据权利要求37-40中任一项所述的方法，其中以相当于在人类对象中的1000mg的剂量施用所述抗-PD-1抗体药剂。

59.根据权利要求37-40中任一项所述的方法，其中以相当于每6周在人类对象中的1000mg的剂量施用所述抗-PD-1抗体药剂。

60.根据权利要求37-40中任一项所述的方法，其中以相当于每3周在人类对象中的500mg达4剂的剂量，随后相当于每6周在人类对象中的1000mg的至少一剂的剂量施用所述抗-PD-1抗体药剂。

61.根据权利要求60所述的方法，其中在相当于1000mg的第1剂后，每6周施用相当于1000mg的剂量，直至没有实现进一步的临床获益为止。

62.根据权利要求44-53中任一项所述的方法，其中所述治疗周期是至少2周、至少3周或至少4周。

63.根据权利要求44-62中任一项所述的方法，其中所述方案包括至少3个治疗周期。

64.根据权利要求44-63中任一项所述的方法，其中如果所述对象在一个或多个周期期间进行的所有实验室的血红蛋白≥9g/dL、血小板≥100,000个/μL和嗜中性粒细胞≥1500个/μL，则增加所述抑制PARP的药剂的剂量。

65.根据权利要求64所述的方法，其中在2个周期后增加所述抑制PARP的药剂的剂量。

66.根据权利要求64所述的方法，其中以增加的剂量施用所述抑制PARP的药剂，所述增加的剂量相当于在人类对象中的300mg尼拉帕尼。

67.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述对象此前已使用一种或多种不同癌症治疗方式进行治疗。

68.根据权利要求67所述的方法，其中所述对象此前已使用放疗、化疗或免疫疗法的一种或多种进行治疗。

69.根据权利要求67或68所述的方法，其中所述对象已使用1、2、3、4或5条既往疗法线治疗。

70.根据权利要求69所述的方法，其中所述对象已使用1条既往疗法线治疗。

71.根据权利要求69所述的方法，其中所述对象已使用2条既往疗法线治疗。

72.根据权利要求69所述的方法，其中所述对象已使用3条既往疗法线治疗。

73.根据权利要求69所述的方法，其中所述对象已使用4条既往疗法线治疗。

74.根据权利要求69所述的方法，其中所述对象已使用5条既往疗法线治疗。

75.根据权利要求69-74中任一项所述的方法，其中所述既往疗法是细胞毒疗法。

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