CN111801117A

CN111801117A - 治疗癌症的方法

Info

Publication number: CN111801117A
Application number: CN201880089134.1A
Authority: CN
Inventors: B.冯; S.拉马斯瓦米; J.Y.王; Y.肖; Y.周
Original assignee: Texano Ltd
Current assignee: Texano Ltd
Priority date: 2017-12-27
Filing date: 2018-12-27
Publication date: 2020-10-20
Also published as: KR20200105862A; IL275663A; JP2023096027A; WO2019133697A1; AU2018394976A1; JP7337805B2; MX2020006866A; BR112020013214A2; TW201929902A; CA3087060A1; JP2021508704A; SG11202006147SA; US20210106574A1; EP3731866A1

Abstract

本发明提供了用聚(ADP‑核糖)聚合酶(PARP)抑制剂(如尼拉帕尼)治疗参与同源重组修复(HRR)途径的至少一个非BRCA1/2基因具有缺陷的癌症患者的方法。特别地，在选自下组的至少一个基因具有缺陷的癌症患者能够从使用尼拉帕尼的治疗中获益：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

Description

治疗癌症的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求享有2017年12月27日提交的美国临时申请号62/610,761；2018年01月03日提交的美国临时申请号62/613,372和2018年06月04日提交的美国临时申请号62/680,511的优先权，其每一个的全部内容在此通过引用并入。

背景技术

癌症是一个严重的公共卫生问题，其中在美国，根据美国癌症协会的《2016年癌症现实与数据》(https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2017.html)，仅在2017年，预期约600,920人死于癌症。因此，持续需要治疗癌症患者的有效疗法。

发明内容

本文描述了用于治疗在参与同源重组修复(HRR)途径的某些基因(包括非-BRCA1/2HRR基因)中具有缺陷的癌症患者的方法。本文进一步描述了用于本文所定义的方法中的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂(例如，如本文所定义的)。本文进一步描述了聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂(例如，如本文所定义的)在制备用于如本文所定义的方法中的药物中的用途。本文进一步描述了聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂(例如，如本文所定义的)在如本文所定义的方法中的用途。

在第一个方面中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括：鉴定在参与同源重组修复(HRR)途径的至少一个基因中具有缺陷的癌症患者，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2；和向所述癌症患者施用聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂(例如，尼拉帕尼)。在实施方式中，本发明进一步涉及PARP抑制剂用于在患者中治疗癌症的用途，所述患者已鉴定为在参与所述HRR途径的至少一个基因中具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2。在实施方式中，所述治疗包括鉴定在参与所述HRR途径的至少一个基因中具有缺陷的癌症患者，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2；和向所述癌症患者施用所述PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。在实施方式中，本发明进一步涉及PARP抑制剂在制备用于在患者中治疗癌症的药物中的用途，所述患者已鉴定为在参与所述HRR途径的至少一个基因中具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2。在实施方式中，所述治疗包括鉴定在参与所述HRR途径的至少一个基因中具有缺陷的癌症患者，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2；和向所述癌症患者施用所述PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。在实施方式中，本发明进一步涉及PARP抑制剂在患者中治疗癌症的用途，所述患者已鉴定为在参与所述HRR途径的至少一个基因中具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2。在实施方式中，所述治疗包括鉴定在参与所述HRR途径的至少一个基因中具有缺陷的癌症患者，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2；和向所述癌症患者施用所述PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。

在第二个方面中，本发明涉及一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中增加T细胞活化或T细胞效应功能的方法，所述方法包括：鉴定所述患者，其中所述患者在参与同源重组修复(HRR)途径的至少一个基因中具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2；和向所述患者施用RARP抑制剂。在实施方式中，病症是癌症。在实施方式中，本发明进一步涉及PARP抑制剂用于在患者中增加T细胞活化或T细胞效应功能的方法中的用途，所述患者已鉴定为患有对PARP抑制有应答的病症。在实施方式中，所述方法包括：鉴定所述患者，其中所述患者在参与HRR途径的至少一个基因中具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2；和向所述患者施用所述PARP抑制剂。在实施方式中，所述病症是癌症。在实施方式中，本发明进一步涉及PARP抑制剂在制备用于在患者中增加T细胞活化或T细胞效应功能的方法中的药物的用途，所述患者已鉴定为患有对PARP抑制有应答的病症。在实施方式中，所述方法包括：鉴定所述患者，其中所述患者在参与所述HRR途径的至少一个基因中具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2；和向所述患者施用所述PARP抑制剂。在实施方式中，所述病症是癌症。在实施方式中，本发明进一步涉及PARP抑制剂在患者中增加T细胞活化或T细胞效应功能的方法中的用途，所述患者已鉴定为患有对PARP抑制有应答的病症。在实施方式中，所述方法包括：鉴定所述患者，其中所述患者在参与所述HRR途径的至少一个基因中具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2；和向所述患者施用所述PARP抑制剂。在实施方式中，所述病症是癌症。

在第三个方面中，本发明涉及一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中减小肿瘤或抑制肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括：鉴定所述患者，其中所述患者在参与同源重组修复(HRR)途径的至少一个基因中具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2；和向所述患者施用RARP抑制剂。在实施方式中，病症是癌症。在实施方式中，本发明进一步涉及PARP抑制剂用于在患者中减小肿瘤或抑制肿瘤细胞生长的方法中的用途，所述患者已鉴定为患有对PARP抑制有应答的病症。在实施方式中，所述方法包括：鉴定所述患者，其中所述患者在参与HRR途径的至少一个基因中具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2；和向所述患者施用所述PARP抑制剂。在实施方式中，所述病症是癌症。在实施方式中，本发明进一步涉及PARP抑制剂在制备用于在患者中减小肿瘤或抑制肿瘤细胞生长的方法中的药物的用途，所述患者已鉴定为患有对PARP抑制有应答的病症。在实施方式中，所述方法包括：鉴定所述患者，其中所述患者在参与所述HRR途径的至少一个基因中具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2；和向所述患者施用所述PARP抑制剂。在实施方式中，所述病症是癌症。本发明进一步涉及PARP抑制剂在用于在患者中减小肿瘤或抑制肿瘤细胞生长的方法中的用途，所述患者已鉴定为患有对PARP抑制有应答的病症。在实施方式中，所述方法包括：鉴定所述患者，其中所述患者在参与所述HRR途径的至少一个基因中具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2；和向所述患者施用所述PARP抑制剂。在实施方式中，所述病症是癌症。

在第四个方面中，本发明涉及一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中诱导免疫应答的方法，所述方法包括：鉴定所述患者，其中所述患者在参与同源重组修复(HRR)途径的至少一个基因中具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2；和向所述患者施用RARP抑制剂。在实施方式中，免疫应答是体液或细胞介导的免疫应答。在实施方式中，免疫应答是CD4或CD8 T细胞应答。在实施方式中，免疫应答是B细胞应答。在实施方式中，病症是癌症。在实施方式中，本发明进一步涉及PARP抑制剂用于在患者中诱导免疫应答的方法中的用途，所述患者已鉴定为患有对PARP抑制有应答的病症。在实施方式中，所述方法包括：鉴定所述患者，其中所述患者在参与HRR途径的至少一个基因中具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2；和向所述患者施用所述PARP抑制剂。在实施方式中，所述免疫应答是体液或细胞介导的免疫应答。在实施方式中，所述免疫应答是CD4或CD8T细胞应答。在实施方式中，所述免疫应答是B细胞应答。在实施方式中，所述病症是癌症。在实施方式中，本发明进一步涉及PARP抑制剂在制备用于在患者中诱导免疫应答的方法中的药物的用途，所述患者已鉴定为患有对PARP抑制有应答的病症。在实施方式中，所述方法包括：鉴定所述患者，其中所述患者在参与所述HRR途径的至少一个基因中具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2；和向所述患者施用所述PARP抑制剂。在实施方式中，所述免疫应答是体液或细胞介导的免疫应答。在实施方式中，所述免疫应答是CD4或CD8 T细胞应答。在实施方式中，所述免疫应答是B细胞应答。在实施方式中，所述病症是癌症。在实施方式中，本发明进一步涉及PARP抑制剂用于在患者中诱导免疫应答的方法中的用途，所述患者已鉴定为患有对PARP抑制有应答的病症。在实施方式中，所述方法包括：鉴定所述患者，其中所述患者在参与所述HRR途径的至少一个基因中具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2；和向所述患者施用所述PARP抑制剂。在实施方式中，所述免疫应答是体液或细胞介导的免疫应答。在实施方式中，所述免疫应答是CD4或CD8 T细胞应答。在实施方式中，所述免疫应答是B细胞应答。在实施方式中，细胞应答。在实施方式中，免疫应答是B细胞应答。在实施方式中，病症是癌症。

在第五个方面中，本发明涉及一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中增强免疫应答或增加免疫细胞活性的方法，所述方法包括：鉴定所述患者，其中所述患者在参与同源重组修复(HRR)途径的至少一个基因中具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2；和向所述患者施用RARP抑制剂。在实施方式中，免疫应答是体液或细胞介导的免疫应答。在实施方式中，免疫应答是CD4或CD8T细胞应答。在实施方式中，免疫应答是B细胞应答。在实施方式中，病症是癌症。本发明进一步涉及PARP抑制剂用于在患者中增强免疫应答或增加免疫细胞活性的方法中的用途，所述患者已鉴定为患有对PARP抑制有应答的病症。在实施方式中，所述方法包括：鉴定所述患者，其中所述患者在参与HRR途径的至少一个基因中具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2；和向所述患者施用所述PARP抑制剂。在实施方式中，所述免疫应答是体液或细胞介导的免疫应答。在实施方式中，所述免疫应答是CD4或CD8 T细胞应答。在实施方式中，所述免疫应答是B细胞应答。在实施方式中，所述病症是癌症。本发明进一步涉及PARP抑制剂用于在制备用于在患者中增强免疫应答或增加免疫细胞活性的方法中的药物的用途，所述患者已鉴定为患有对PARP抑制有应答的病症。在实施方式中，所述方法包括：鉴定所述患者，其中所述患者在参与所述HRR途径的至少一个基因中具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2；和向所述患者施用所述PARP抑制剂。在实施方式中，所述免疫应答是体液或细胞介导的免疫应答。在实施方式中，所述免疫应答是CD4或CD8 T细胞应答。在实施方式中，所述免疫应答是B细胞应答。在实施方式中，所述病症是癌症。在实施方式中，本发明进一步涉及PARP抑制剂用于在患者中增强免疫应答或增加免疫细胞活性的方法中的用途，所述患者已鉴定为患有对PARP抑制有应答的病症。在实施方式中，所述方法包括：鉴定所述患者，其中所述患者在参与所述HRR途径的至少一个基因中具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2；和向所述患者施用所述PARP抑制剂。在实施方式中，所述免疫应答是体液或细胞介导的免疫应答。在实施方式中，所述免疫应答是CD4或CD8 T细胞应答。在实施方式中，所述免疫应答是B细胞应答。在实施方式中，细胞应答。在实施方式中，免疫应答是B细胞应答。在实施方式中，病症是癌症。

在第六个方面中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括向癌症患者施用聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂(例如，尼拉帕尼)，所述癌症患者已鉴定为在参与同源重组修复(HRR)途径的至少一个基因中具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2。

在第七个方面中，本发明涉及一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中增加T细胞活化或T细胞效应功能的方法，所述方法包括向所述患者施用PARP抑制剂，其中所述患者已鉴定为在参与同源重组修复(HRR)途径的至少一个基因中具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2。在实施方式中，病症是癌症。

在第八个方面中，本发明涉及一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中减小肿瘤或抑制肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括向所述患者施用PARP抑制剂，其中所述患者已鉴定为在参与同源重组修复(HRR)途径的至少一个基因中具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2。在实施方式中，病症是癌症。

在第九个方面中，本发明涉及一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中诱导免疫应答的方法，所述方法包括向所述患者施用PARP抑制剂，其中所述患者已鉴定为在参与同源重组修复(HRR)途径的至少一个基因中具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2。在实施方式中，免疫应答是体液或细胞介导的免疫应答。在实施方式中，免疫应答是CD4或CD8 T细胞应答。在实施方式中，免疫应答是B细胞应答。在实施方式中，病症是癌症。

在第十个方面中，本发明涉及一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中增强免疫应答或增加免疫细胞活性的方法，所述方法包括向所述患者施用PARP抑制剂，其中所述患者已鉴定为在参与同源重组修复(HRR)途径的至少一个基因中具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2。在实施方式中，免疫应答是体液或细胞介导的免疫应答。在实施方式中，免疫应答是CD4或CD8 T细胞应答。在实施方式中，免疫应答是B细胞应答。在实施方式中，病症是癌症。

在实施方式中，癌症患者在选自下组的至少一个基因中具有缺陷：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D和RAD54L及其组合。

在实施方式中，癌症患者在选自下组的至少一个基因中具有缺陷：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D、RAD54L、TP53和RB1及其组合。

在实施方式中，缺陷是在选自下组的两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个、十五个或更多个、十六个或更多个、十七个或更多个、十八个或更多个、十九个或更多个、二十个或更多个、二十一个或更多个、二十二个或更多个、二十三个或更多个、二十四个或更多个、二十五个或更多个、二十六个或更多个、二十七个或更多个、二十八个或更多个、二十九个或更多个或者三十个或更多个基因中：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D和RAD54L。

在实施方式中，缺陷是在选自下组的两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个、十五个或更多个、十六个或更多个、十七个或更多个、十八个或更多个、十九个或更多个、二十个或更多个、二十一个或更多个、二十二个或更多个、二十三个或更多个、二十四个或更多个、二十五个或更多个、二十六个或更多个、二十七个或更多个、二十八个或更多个、二十九个或更多个、三十个或更多个、三十一个或更多个或者三十二个或更多个基因中：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D、RAD54L、TP53和RB1。

在实施方式中，癌症患者在参与HRR途径的基因集合中具有缺陷，其中所述基因集合包含TP53和/或RB1。

在实施方式中，癌症患者在选自下组的参与HRR途径的至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L及其组合。在实施方式中，癌症患者在选自下组的两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个或者十一个或更多个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。在实施方式中，癌症患者在下述的每一者中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。在实施方式中，癌症患者在基因中具有进一步的缺陷，其中所述基因选自下组：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、WRN、XPA、MSH3、POLE2、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、SMUG1、FANCF、NEIL1和FANCE及其组合。

在实施方式中，癌症患者在选自下组的参与HRR途径的至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2及其组合。在实施方式中，癌症患者在选自下组的两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。在实施方式中，癌症患者在下述的每一者中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。在实施方式中，癌症患者在基因中具有进一步的缺陷，其中所述基因选自下组：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、WRN、XPA、MSH3、POLE2、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、SMUG1、FANCF、NEIL1和FANCE及其组合。

在实施方式中，癌症患者在选自下组的参与HRR途径的至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2及其组合。在实施方式中，癌症患者在选自下组的两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个或者十五个或更多个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。在实施方式中，癌症患者在下述的每一者中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。在实施方式中，癌症患者在基因中具有进一步的缺陷，其中所述基因选自下组：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、WRN、XPA、MSH3、POLE2、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、SMUG1、FANCF、NEIL1和FANCE及其组合。

在实施方式中，使用预先指定的HRR基因集合鉴定参与HRR途径且不是BRCA1或BRCA2的至少一个基因中的缺陷。

在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个、十五个或更多个、十六个或更多个、十七个或更多个、十八个或更多个、十九个或更多个、二十个或更多个、二十一个或更多个、二十二个或更多个、二十三个或更多个、二十四个或更多个、二十五个或更多个、二十六个或更多个、二十七个或更多个、二十八个或更多个、二十九个或更多个或者三十个或更多个基因：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D和RAD54L。

在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个或者十一个或更多个基因：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含下述中的每一者：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含下述中的每一者：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L，且进一步包含BRCA1和/或BRCA2。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含下述中的每一者：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、BRCA1和BRCA2。在实施方式中，基因集合进一步包含选自下组的至少一个基因：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、WRN、XPA、MSH3、POLE2、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、SMUG1、FANCF、NEIL1和FANCE及其组合。

在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含下述中的每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含下述中的每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2，且进一步包含BRCA1和/或BRCA2。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含下述中的每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、BRCA1和BRCA2。在实施方式中，基因集合进一步包含选自下组的至少一个基因：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、WRN、XPA、MSH3、POLE2、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、SMUG1、FANCF、NEIL1和FANCE及其组合。

在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个或者十五个或更多个基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含下述中的每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合下述中的每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2，且进一步包含BRCA1和/或BRCA2。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含下述中的每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2、BRCA1和BRCA2。在实施方式中，基因集合进一步包含选自下组的至少一个基因：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、WRN、XPA、MSH3、POLE2、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、SMUG1、FANCF、NEIL1和FANCE及其组合。

在实施方式中，在参与HRR途径且不是BRCA1或BRCA2的至少一个基因中的缺陷是单等位基因突变。

在实施方式中，选自下组的至少一个所述基因具有由单等位基因突变导致的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。在实施方式中，选自下组的两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个或者十五个或更多个基因具有由单等位基因突变导致的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。在实施方式中，ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2的每一个具有由单等位基因突变导致的缺陷。在实施方式中，单等位基因突变不依赖于最近突变或偶发性突变。

在实施方式中，选自下组的至少一个所述基因具有由单等位基因突变导致的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。在实施方式中，选自下组的两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个或者十一个或更多个基因具有由单等位基因突变导致的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。在实施方式中，ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L的每一个具有由单等位基因突变导致的缺陷。在实施方式中，单等位基因突变不依赖于种系突变或偶发性突变。

在实施方式中，选自下组的至少一个所述基因具有由单等位基因突变导致的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。在实施方式中，选自下组的两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个或者十四个或更多个基因具有由单等位基因突变导致的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。在实施方式中，ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2的每一个具有由单等位基因突变导致的缺陷。在实施方式中，单等位基因突变不依赖于种系突变或偶发性突变。

在实施方式中，在参与HRR途径且不是BRCA1或BRCA2的至少一个基因中的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，选自下组的至少一个所述基因具有由双等位基因突变导致的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。在实施方式中，选自下组的两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个或者十一个或更多个基因具有由双等位基因突变导致的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。在实施方式中，ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L的每一个具有由双等位基因突变导致的缺陷。在实施方式中，双等位基因突变不依赖于种系突变或偶发性突变。

在实施方式中，选自下组的至少一个所述基因具有由双等位基因突变导致的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。在实施方式中，选自下组的两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个或者十四个或更多个基因具有由双等位基因突变导致的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。在实施方式中，ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2的每一个具有由双等位基因突变导致的缺陷。在实施方式中，双等位基因突变不依赖于种系突变或偶发性突变。

在实施方式中，选自下组的至少一个所述基因具有由双等位基因突变导致的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。在实施方式中，选自下组的两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个或者十五个或更多个基因具有由双等位基因突变导致的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。在实施方式中，ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2的每一个具有由双等位基因突变导致的缺陷。在实施方式中，双等位基因突变不依赖于种系突变或偶发性突变。

在实施方式中，癌症患者在选自下组的基因的每一者中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。在实施方式中，具有缺陷的至少一个基因具有双等位基因突变。在实施方式中，具有缺陷的每个基因具有双等位基因突变。在实施方式中，具有缺陷的至少一个基因具有单等位基因突变。在实施方式中，具有缺陷的每个基因具有单等位基因突变。

在实施方式中，癌症患者在选自下组的基因的每一者中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。在实施方式中，具有缺陷的至少一个基因具有双等位基因突变。在实施方式中，具有缺陷的每个基因具有双等位基因突变。在实施方式中，具有缺陷的至少一个基因具有单等位基因突变。在实施方式中，具有缺陷的每个基因具有单等位基因突变。

在实施方式中，癌症患者在选自下组的基因的每一者中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。在实施方式中，具有缺陷的至少一个基因具有双等位基因突变。在实施方式中，具有缺陷的每个基因具有双等位基因突变。在实施方式中，具有缺陷的至少一个基因具有单等位基因突变。在实施方式中，具有缺陷的每个基因具有单等位基因突变.

在实施方式中，通过分析癌细胞(例如，循环肿瘤细胞)鉴定在参与HRR途径的至少一个基因(例如，ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2的至少一个，以及任选地BRCA1和/或BRCA2)中的缺陷。在实施方式中，通过分析非癌细胞鉴定在参与HRR途径的至少一个基因(例如，ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2的至少一个，以及任选地BRCA1和/或BRCA2)中的缺陷。在实施方式中，细胞(例如，癌细胞或非癌细胞)是从一种或多种体液获得的。在实施方式中，细胞(例如，癌细胞或非癌细胞)是从血液(例如，全血和/或血浆)获得的。在实施方式中，细胞(例如，癌细胞或非癌细胞)是从唾液、尿液和/或脑脊液获得的。在实施方式中，细胞(例如，癌细胞或非癌细胞)是从一种或多种组织样品获得的。在实施方式中，参与HRR途径的至少一个基因是ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L的至少一个，以及任选地BRCA1和/或BRCA2。在实施方式中，参与HRR途径的至少一个基因是ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2的至少一个，以及任选地BRCA1和/或BRCA2。

在实施方式中，通过分析无细胞DNA鉴定在参与HRR途径的至少一个基因(例如，ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2的至少一个，以及任选地BRCA1和/或BRCA2)中的缺陷。在实施方式中，参与HRR途径的至少一个基因是ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L的至少一个，以及任选地BRCA1和/或BRCA2。在实施方式中，参与HRR途径的至少一个基因是ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2的至少一个，以及任选地BRCA1和/或BRCA2。

在实施方式中，通过测序(例如，新一代测序)、PCR和/或免疫组化测定鉴定在参与HRR途径的至少一个基因(例如，ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2的至少一个，以及任选地BRCA1和/或BRCA2)中的缺陷。在实施方式中，参与HRR途径的至少一个基因是ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L中的至少一个，以及任选地BRCA1和/或BRCA2。在实施方式中，参与HRR途径的至少一个基因是ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2中的至少一个，以及任选地BRCA1和/或BRCA2。

在实施方式中，在未确定患者BRCA状态的情况下施用PARP抑制剂。

在实施方式中，在确定患者BRCA状态之前施用PARP抑制剂。

在实施方式中，PARP抑制剂的施用不依赖于患者BRCA的状态。

在实施方式中，通过在预先指定的HRR基因集合(例如，包含ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2的至少一种的集合)中包含BRCA1和/或BRCA2确定BRCA1和/或BRCA2的状态。

在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含BRCA1和/或BRCA2以及进一步包含选自下组的两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、或者十一个或更多个基因：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含BRCA1和/或BRCA2以及进一步包含下述中的每一者：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。

在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含BRCA1和/或BRCA2以及进一步包含选自下组的两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个或者十四个或更多个基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含BRCA1和/或BRCA2以及进一步包含下述中的每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。

在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含BRCA1和/或BRCA2以及进一步包含选自下组的两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个或者十五个或更多个基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含BRCA1和/或BRCA2以及进一步包含下述中的每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。

在实施方式中，患者(例如，癌症患者)是gBRCA阴性、tBRCA阴性或sBRCA阴性。

在实施方式中，患者(例如，癌症患者)在BRCA1中不具有种系突变或偶发性突变和在BRCA2中不具有种系突变或偶发性突变。在实施方式中，患者(例如，癌症患者)在BRCA1和/或BRCA2中不具有种系突变。在实施方式中，患者(例如，癌症患者)在BRCA1和/或BRCA2中不具有偶发性突变。在实施方式中，患者(例如，癌症患者)不具有肿瘤BRCA1和/或BRCA2突变。

在实施方式中，患者(例如，癌症患者)在BRCA1和/或BRCA2中具有至少一个种系突变。在实施方式中，患者(例如，癌症患者)在BRCA1和/或BRCA2中具有至少一个偶发性突变。在实施方式中，患者(例如，癌症患者)在BRCA1中具有至少一个种系突变或偶发性突变和在BRCA2中具有至少一个种系突变或偶发性突变。在实施方式中，患者(例如，癌症患者)具有至少一个肿瘤BRCA1和/或BRCA2突变。

在实施方式中，患者(例如，癌症患者)患有或处于癌症的风险中，所述癌症是腺癌、肺腺癌、急性髓性白血病(“AML”)、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、B细胞源性白血病、B细胞源性淋巴瘤、膀胱癌、脑癌、乳腺癌(例如，三阴乳腺癌(TNBC))、输卵管癌、睾丸癌、脑癌、宫颈癌、绒毛膜癌、慢性髓性白血病、结肠腺癌、结肠癌、结直肠癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤(“DLBCL”)、子宫内膜癌、上皮细胞癌、食管癌、尤文氏肉瘤、滤泡性淋巴瘤(“FL”)、胆囊癌、胃癌、胃肠癌、神经胶质瘤、头颈癌、血液癌症、肝细胞癌、霍奇金氏淋巴瘤/原发性纵隔B细胞淋巴瘤、肾癌、肾透明细胞癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、单核细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓瘤、神经母细胞源性CNS肿瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、腹膜癌、原发性腹膜癌、前列腺癌、复发性或难治性经典霍奇金氏淋巴瘤(cHL)、肾细胞癌、直肠癌、唾液腺癌(例如，唾液腺肿瘤)、肉瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、肛门生殖器区鳞状细胞癌、食道鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌(SCHNC)、肺鳞状细胞癌、胃癌、T细胞源性白血病、T细胞源性淋巴瘤、胸腺癌、胸腺瘤、甲状腺癌、葡萄膜黑色素瘤、尿道上皮细胞癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、阴道癌或外阴癌。

在实施方式中，患者(例如，癌症患者)患有或处于癌症的风险中，所述癌症是子宫内膜癌、子宫肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、结肠癌、胃肠道癌、肛门生殖器区鳞状细胞癌、黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、非小细胞肺癌，、肺鳞状细胞癌、胃癌、膀胱癌、胆囊癌、肝癌、甲状腺癌、喉癌、唾液腺癌、食管癌、头颈癌、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、间皮瘤、肉瘤或血液系统癌症。

在实施方式中，患者(例如，癌症患者)患有或处于下述癌症风险中：膀胱癌、乳腺癌、输卵管癌、胆管癌、结肠腺癌、子宫内膜癌、食管癌、尤文氏肉瘤、胃癌、肾透明细胞癌、肺癌、间皮瘤、卵巢癌、胰腺癌、腹膜癌、前列腺癌、子宫内膜癌或葡萄膜黑色素瘤。

在实施方式中，患者(例如，癌症患者)患有或处于下述癌症风险中：乳腺癌或三阴乳腺癌(TNBC)。

在实施方式中，患者(例如，癌症患者)患有或处于下述癌症风险中：肺癌或非小细胞肺癌(NSCLC)。

在实施方式中，患者(例如，癌症患者)患有或处于胰腺癌风险中。

在实施方式中，患者(例如，癌症患者)患有或处于妇科癌症(例如，卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌或原发性腹膜癌)风险中。

在实施方式中，患者(例如，癌症患者)患有或处于复发性癌症风险中。

在实施方式中，患者(例如，癌症患者)此前已使用一种或多种不同癌症治疗模式治疗。在实施方式中，患者(例如，癌症患者)此前已使用放射疗法、化学疗法或免疫疗法中的一种或多种治疗。在实施方式中，患者(例如，癌症患者)已使用1、2、3、4或5线既往疗法治疗。在实施方式中，患者(例如，癌症患者)已使用1线或2线既往疗法治疗。在实施方式中，患者(例如，癌症患者)已使用1线既往疗法治疗。在实施方式中，患者(例如，癌症患者)已使用2线既往疗法治疗。在实施方式中，既往疗法是细胞毒性疗法。在实施方式中，既往疗法是基于铂的化学疗法。

在实施方式中，患者(例如，癌症患者)已经过至少一个疗程的基于铂的化学疗法。在实施方式中，患者(例如，癌症患者)已经过至少两个疗程的基于铂的化学疗法。在实施方式中，癌症是铂敏感性的。在实施方式中，患者(例如，癌症患者)对于基于铂的化学疗法的最近疗程具有完全缓解或部分缓解。在实施方式中，患者(例如，癌症患者)对于基于铂的化学疗法的倒数第二个疗程具有完全缓解或部分缓解。在实施方式中，PARP抑制剂的施用在基于铂的化学疗法的最后一个疗程结束后8周内开始。在实施方式中，癌症是复发性肺癌(例如，复发性非小细胞肺癌(NSCLC))。在实施方式中，癌症患者已经过至少两个疗程的基于铂的化学疗法。在实施方式中，癌症是铂敏感性的。在实施方式中，癌症患者对于基于铂的化学疗法具有完全缓解。在实施方式中，癌症患者对于基于铂的化学疗法具有部分缓解。

在实施方式中，癌症是复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。在实施方式中，癌症患者已经过至少一个疗程的基于铂的化学疗法。在实施方式中，癌症患者已经过至少两个疗程的基于铂的化学疗法。在实施方式中，癌症是铂敏感性的。在实施方式中，癌症患者对于基于铂的化学疗法具有完全缓解。在实施方式中，癌症患者对于基于铂的化学疗法具有部分缓解。在实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)的施用在基于铂的化学疗法的最后一个疗程结束后8周内开始。

在实施方式中，癌症是胰腺癌。在实施方式中，癌症患者已经过至少一个疗程的基于铂的化学疗法。在实施方式中，癌症患者已经过至少两个疗程的基于铂的化学疗法。在实施方式中，癌症是铂敏感性的。在实施方式中，癌症患者对于基于铂的化学疗法具有完全缓解。在实施方式中，癌症患者对于基于铂的化学疗法具有部分缓解。在实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)的施用在基于铂的化学疗法的最后一个疗程结束后8周内开始。

在实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)在至少一个28天治疗周期中每天施用。在实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)在至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个或更多个28天治疗周期中每天施用。在实施方式中，如由医师所确定的，每天施用PARP抑制剂持续一定数量的治疗周期。在实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)在足以达到下述的一段时间每天施用：i)与对照相比无进展生存期延长，或ii)与对照相比疾病进展或死亡的风险比降低。

在实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)在至少一个21天治疗周期中每天施用。在实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)在至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个或更多个21天治疗周期中每天施用。在实施方式中，如由医师所确定的，每天施用PARP抑制剂持续一定数量的治疗周期。在实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)在足以达到下述的一段时间每天施用：i)与对照相比无进展生存期延长，或ii)与对照相比疾病进展或死亡的风险比降低。

在实施方式中，本文所述的方法进一步包括与施用RARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)组合施用一种或多种另外的治疗剂。

在实施方式中，一种或多种另外的治疗剂是化学治疗剂。在实施方式中，化学治疗剂是铂剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂、萘达铂、四硝基三铂、菲铂、吡铂、赛特铂等)。

在实施方式中，一种或多种另外的治疗剂是免疫检查点抑制剂。在实施方式中，施用一种、两种或三种免疫检查点抑制剂。

在实施方式中，免疫检查点抑制剂是抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导、T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(TIM-3)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)或者T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(TIGIT)的药剂。在实施方式中，免疫检查点抑制剂是抗体。

在实施方式中，免疫检查点抑制剂是T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(TIM-3)抑制剂。在实施方式中，TIM-3抑制剂与尼拉帕尼组合施用。

在实施方式中，免疫检查点抑制剂细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抑制剂。在实施方式中，CTLA-4抑制剂与尼拉帕尼组合施用。

在实施方式中，免疫检查点抑制剂是淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)抑制剂。在实施方式中，LAG-3抑制剂与尼拉帕尼组合施用。

在实施方式中，免疫检查点抑制剂是T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(TIGIT)抑制剂。在实施方式中，TIGIT抑制剂与尼拉帕尼组合施用。

在实施方式中，免疫检查点抑制剂PD-1信号传导抑制剂。在实施方式中，PD-1信号传导抑制剂与尼拉帕尼组合施用。在实施方式中，PD-1信号传导抑制剂与TIM-3抑制剂和/或LAG-3抑制剂组合施用。在实施方式中，PD-1信号传导抑制剂与尼拉帕尼和TIM-3抑制剂组合物施用。在实施方式中，PD-1信号传导抑制剂与尼拉帕尼和LAG-3抑制剂组合施用。在实施方式中，PD-1信号传导抑制剂与尼拉帕尼、LAG-3抑制剂和TIM-3抑制剂组合施用。

在实施方式中，PD-1信号传导抑制剂抗体(例如，BGB-A317、BI 754091、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI-0680、MGA-012、纳武单抗、PDR001、派姆单抗、PF-06801591、REGN-2810、TSR-042、阿特朱单抗、阿维鲁单抗、CX-072、德瓦鲁单抗、FAZ053、LY3300054、或PD-L1millamolecule或其衍生物)。在实施方式中，PD-1信号传导抑制剂是抗-PD-L1/L2药剂。在实施方式中，抗-PD-L1/L2药剂是抗体(例如，阿特朱单抗、阿维鲁单抗、CX-072、德瓦鲁单抗、FAZ053、LY3300054、PD-L1millamolecule或其衍生物)。

在实施方式中，免疫检查点抑制剂(例如，PD-1信号传导抑制剂)是静脉内施用的。

在实施方式中，免疫检查点抑制剂(例如，PD-1信号传导抑制剂)和PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)是在21天治疗周期中分别施用的(例如，在至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个或更多个21天治疗周期中分别施用)。在实施方式中，如由医师所确定的，施用免疫检查点抑制剂(例如，PD-1信号传导抑制剂)和PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)持续数个治疗周期。在实施方式中，在每个治疗周期中，施用一次免疫检查点抑制剂(例如，PD-1信号传导抑制剂)。在实施方式中，在第一个治疗周期的第一天施用免疫检查点抑制剂(例如，PD-1信号传导抑制剂)。在实施方式中，在每个新治疗周期的第一天或在新治疗周期的第一天的约三天内施用免疫检查点抑制剂(例如，PD-1信号传导抑制剂)。在实施方式中，在每个治疗周期期间每天施用一次PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。

在实施方式中，免疫检查点抑制剂(例如，PD-1信号传导抑制剂)和PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)是在28天治疗周期中分别施用的(例如，在至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个或更多个28天治疗周期中分别施用)。在实施方式中，如由医师所确定的，施用免疫检查点抑制剂(例如，PD-1信号传导抑制剂)和PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)持续数个治疗周期。在实施方式中，在每个治疗周期中，施用一次免疫检查点抑制剂(例如，PD-1信号传导抑制剂)。在实施方式中，在第一个治疗周期的第一天施用免疫检查点抑制剂(例如，PD-1信号传导抑制剂)。在实施方式中，在每个新治疗周期的第一天或在新治疗周期的第一天的约三天内施用免疫检查点抑制剂(例如，PD-1信号传导抑制剂)。在实施方式中，在每个治疗周期期间每天施用一次PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。

在实施方式中，癌症患者患有或处于肺癌风险中。在实施方式中，肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)(例如，NSCLC的特征在于PD-L1高表达或PD-L1低表达)。在实施方式中，肺癌是鳞状NSCLC。

在实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)是每天施用的(例如，以口服剂量)。在实施方式中，在一个或多个单位剂剂(例如，胶囊和/或片剂)中施用口服剂量。在实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)是每天施用的。

在实施方式中，PARP抑制剂是抑制PARP-1和/或PARP 2的药剂。在实施方式中，PARP抑制剂是小分子、核酸、多肽(例如，抗体)、碳水化合物、脂质、金属或毒素。在实施方式中，PARP抑制剂选自下组：ABT-767、AZD2461、BGB-290、BGP 15、CEP 8983、CEP 9722、DR2313、E7016、E7449、氟唑帕利、IMP 4297、INO1001、JPI 289、JPI 547、单克隆抗体B3-LysPE40缀合物、MP 124、尼拉帕尼、NU 1025、NU 1064、NU 1076、NU1085、奥拉帕尼、ONO2231、PD 128763、R 503、R554、卢卡帕尼、SBP 101、SC 101914、希明哌瑞、他拉唑帕尼、维利帕尼、WW 46、2-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氢-5H-硫代呋喃并[4,3-d]嘧啶-4-醇及其盐或衍生物。在实施方式中，PARP抑制剂是尼拉帕尼、奥拉帕尼、卢卡帕尼、他拉唑帕尼或维利帕尼。

在实施方式中，PARP抑制剂是尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼游离碱、甲苯磺酸尼拉帕尼、或甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物或其任何组合)。

在实施方式中，尼拉帕尼以相当于至少100mg尼拉帕尼游离碱的口服剂量每天施用。在实施方式中，尼拉帕尼以相当于约100mg尼拉帕尼游离碱的口服剂量每天施用。在实施方式中，尼拉帕尼以相当于约200mg尼拉帕尼游离碱的口服剂量每天施用。在实施方式中，向患者施用的尼拉帕尼的初始剂量相当于约200mg尼拉帕尼游离碱。在实施方式中，当与一种或多种另外的治疗剂组合施用时，尼拉帕尼以相当于约200mg尼拉帕尼游离碱的口服剂量每天施用。在实施方式中，尼拉帕尼以相当于约300mg尼拉帕尼游离碱的口服剂量每天施用。在实施方式中，本文所述的方法包括在一段时间内向患者施用相当于约300mg尼拉帕尼游离碱的尼拉帕尼口服剂量；和以相当于约200mg尼拉帕尼游离碱的降低的口服剂量向患者施用尼拉帕尼。在实施方式中，在一个或多个单位剂型(例如，胶囊和/或片剂)中施用或提供口服剂量。在实施方式中，一个或多个单位剂型是胶囊。在实施方式中，一个或多个单位剂型是片剂。在实施方式中，一个或多个单位剂型包含相当于约100mg尼拉帕尼游离碱的量(例如，相当于约100mg尼拉帕尼游离碱的甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的量)的尼拉帕尼。在实施方式中，所施用的尼拉帕尼的形式包括甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物。

在第十一个方面中，本发明涉及一种治疗癌症的方法。在实施方式中，所述方法包括：鉴定在下述至少一个基因具有缺陷的癌症患者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2；和向所述癌症患者施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。在实施方式中，所述方法包括：鉴定在下述至少一个基因中具有缺陷的癌症患者：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L；和向所述癌症患者施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。在实施方式中，癌症患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2(例如，至少一个基因是ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2)。在实施方式中，癌症患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L(例如，至少一个基因是ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L)。在实施方式中，癌症患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2(例如，至少一个基因是ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2)。在一个进一步的方面中，本发明涉及PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)用于所述方法中的用途。在另外进一步的方面中，本发明涉及PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)用于在制备用于所述方法中的药物的用途。在另外进一步的方面中，本发明涉及PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)在所述方法中的用途。

在第十二个方面中，本发明涉及一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中增加T细胞活化或T细胞效应功能的方法。在实施方式中，所述方法包括：鉴定所述患者，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC；和向所述癌症患者施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。在实施方式中，所述方法包括：鉴定所述患者，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L；和向所述癌症患者施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。在实施方式中，患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。在实施方式中，癌症患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L(例如，至少一个基因是ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L)。在实施方式中，癌症患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2(例如，至少一个基因是ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2)。在一个进一步的方面中，本发明涉及PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)用于所述方法中的用途。在另外进一步的方面中，本发明涉及PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)用于在制备用于所述方法中的药物的用途。在另外进一步的方面中，本发明涉及PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)在所述方法中的用途。

在第十三个方面中，本发明涉及一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中减小肿瘤或抑制肿瘤细胞生长的方法。在实施方式中，所述方法包括：鉴定所述患者，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2；和向所述癌症患者施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。在实施方式中，所述方法包括：鉴定所述患者，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L；和向所述癌症患者施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。在实施方式中，患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。在实施方式中，癌症患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L(例如，至少一个基因是ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L)。在实施方式中，癌症患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2(例如，至少一个基因是ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2)。在一个进一步的方面中，本发明涉及PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)用于所述方法中。在另外进一步的方面中，本发明涉及PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)用于在制备用于所述方法中的药物的用途。在另外进一步的方面中，本发明涉及PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)在所述方法中的用途。

在第十四个方面中，本发明涉及一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中诱导免疫应答的方法。在实施方式中，所述方法包括：鉴定所述患者，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2；和向所症患者施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。在实施方式中，所述方法包括：鉴定所述患者，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L；和向所症患者施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。在实施方式中，患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。在实施方式中，癌症患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L(例如，至少一个基因是ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L)。在实施方式中，癌症患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2(例如，至少一个基因是ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2)。在一个进一步的方面中，本发明涉及PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)用于所述方法中。在另外进一步的方面中，本发明涉及PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)用于在制备用于所述方法中的药物的用途。在另外进一步的方面中，本发明涉及PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)在所述方法中的用途。

在第十五个方面中，本发明涉及一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中增强免疫应答或增加免疫细胞活性的方法。在实施方式中，所述方法包括：鉴定所述患者，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2；和向所述患者施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。在实施方式中，所述方法包括：鉴定所述患者，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L；和向所述患者施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。在实施方式中，患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。在实施方式中，癌症患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L(例如，至少一个基因是ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L)。在实施方式中，癌症患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2(例如，至少一个基因是ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2)。在一个进一步的方面中，本发明涉及PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)用于所述方法中。在另外进一步的方面中，本发明涉及PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)用于在制备用于所述方法中的药物的用途。在另外进一步的方面中，本发明涉及PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)在所述方法中的用途。

在第十六个方面中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括向癌症患者施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)，所述癌症患者已鉴定为在至少一个基因中具有缺陷。在实施方式中，癌症患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。在实施方式中，癌症患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L。在实施方式中，癌症患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。在实施方式中，癌症患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L(例如，至少一个基因是ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L)。在实施方式中，癌症患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2(例如，至少一个基因是ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2)。在一个进一步的方面中，本发明涉及PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)用于所述方法中。在另外进一步的方面中，本发明涉及PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)用于在制备用于所述方法中的药物的用途。在另外进一步的方面中，本发明涉及PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)在所述方法中的用途。

在第十七个方面中，本发明涉及一种在患者中增加T细胞活化或T细胞效应功能的方法，所述患者患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答的病症，所述方法包括向所述患者施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)，其中所述患者已鉴定为在至少一个基因中具有缺陷。在实施方式中，患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。在实施方式中，患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L。在实施方式中，患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。在实施方式中，癌症患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L(例如，至少一个基因是ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L)。在实施方式中，癌症患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2(例如，至少一个基因是ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2)。在一个进一步的方面中，本发明涉及PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)用于所述方法中。在另外进一步的方面中，本发明涉及PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)用于在制备用于所述方法中的药物的用途。在另外进一步的方面中，本发明涉及PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)在所述方法中的用途。

在第十八个方面中，本发明涉及一种在患者中减小肿瘤或抑制肿瘤细胞生长的方法，所述患者患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答的病症，所述方法包括向所述患者施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)，其中所述患者已鉴定为在至少一个基因中具有缺陷。在实施方式中，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。在实施方式中，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L。在实施方式中，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。在实施方式中，癌症患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L(例如，至少一个基因是ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L)。在实施方式中，癌症患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2(例如，至少一个基因是ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2)。在一个进一步的方面中，本发明涉及PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)用于所述方法中。在另外进一步的方面中，本发明涉及PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)用于在制备用于所述方法中的药物的用途。在另外进一步的方面中，本发明涉及PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)在所述方法中的用途。

在第十九个方面中，本发明涉及一种在患者中诱导免疫应答的方法，所述患者患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答的病症，所述方法包括向所述患者施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)，其中所述患者已鉴定为在至少一个基因中具有缺陷。在实施方式中，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。在实施方式中，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L。在实施方式中，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。在实施方式中，癌症患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L(例如，至少一个基因是ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L)。在实施方式中，癌症患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2(例如，至少一个基因是ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2)。在一个进一步的方面中，本发明涉及PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)用于所述方法中。在另外进一步的方面中，本发明涉及PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)用于在制备用于所述方法中的药物的用途。在另外进一步的方面中，本发明涉及PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)在所述方法中的用途。

在第二十个方面中，本发明涉及一种在患者中增强免疫应答或增加免疫细胞活性的方法，所述患者患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答的病症，所述方法包括向所述患者施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)，其中所述患者已鉴定为在至少一个基因中具有缺陷。在实施方式中，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。在实施方式中，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L。在实施方式中，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。在实施方式中，癌症患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L(例如，至少一个基因是ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L)。在实施方式中，癌症患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2(例如，至少一个基因是ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2)。在一个进一步的方面中，本发明涉及PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)用于所述方法中。在另外进一步的方面中，本发明涉及PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)用于在制备用于所述方法中的药物的用途。在另外进一步的方面中，本发明涉及PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)在所述方法中的用途。

在实施方式中，患者(例如，癌症患者)在选自下组的两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个或者十一个或更多个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。在实施方式中，患者(例如，癌症患者)在下述的每一者中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。在实施方式中，在下述的每一者中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L，且进一步在BRCA1和/或BRCA2中具有缺陷。在实施方式中，患者(例如，癌症患者)在下述至少一个基因中具有进一步的缺陷：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、WRN、XPA、MSH3、POLE2、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、SMUG1、FANCF、NEIL1或FANCE.

在实施方式中，患者(例如，癌症患者)在选自下组的两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个或者十四个或更多个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。在实施方式中，患者(例如，癌症患者)在下述的每一者中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。在实施方式中，在下述的每一者中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2，且进一步在BRCA1和/或BRCA2中具有缺陷。在实施方式中，患者(例如，癌症患者)在下述至少一个基因中具有进一步的缺陷：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、WRN、XPA、MSH3、POLE2、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、SMUG1、FANCF、NEIL1或FANCE。

在实施方式中，患者(例如，癌症患者)在选自下组的两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个或者十五个或更多个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。在实施方式中，患者(例如，癌症患者)在下述的每一者中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。在实施方式中，在下述的每一者中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2，且进一步在BRCA1和/或BRCA2中具有缺陷。在实施方式中，患者(例如，癌症患者)在下述至少一个基因中具有进一步的缺陷：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、WRN、XPA、MSH3、POLE2、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、SMUG1、FANCF、NEIL1或FANCE。

在实施方式中，患者(例如，癌症患者)在BRCA1和/或BRCA2中不具有缺陷。在实施方式中，患者(例如，癌症患者)在BRCA1中不具有缺陷且在BRCA2中不具有缺陷。

在实施方式中，本发明涉及一种治疗复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的方法，所述方法包括：鉴定患者(例如，癌症患者)，所述患者患有复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌且在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2(例如，至少一个基因是ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2)；和向所述患者施用尼拉帕尼。在实施方式中，癌症患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L(例如，至少一个基因是ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L)。在实施方式中，癌症患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2(例如，至少一个基因是ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2)。在实施方式中，患者已经过至少一个疗程的基于铂的化学治疗或至少两个疗程的基于铂的化学治疗。在实施方式中，患者对于所述基于铂的化学治疗具有完全缓解或部分缓解。

在实施方式中，本发明涉及一种治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，所述方法包括：鉴定癌症患者，所述癌症患者患有NSCLC且在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2(例如，至少一个基因是ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2)；和向所述癌症患者施用尼拉帕尼。在实施方式中，癌症患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L(例如，至少一个基因是ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L)。在实施方式中，癌症患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2(例如，至少一个基因是ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2)。在实施方式中，将至少一种另外的治疗剂与尼拉帕尼组合施用。在实施方式中，将免疫检查点抑制剂(例如，PD-1信号传导抑制剂)与尼拉帕尼组合施用。

在实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)是每天施用的(例如，以口服剂量)。在实施方式中，口服剂量是在一个或多个单位剂型(例如，胶囊和/或片剂)中施用的。在实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)是每天施用的。

在实施方式中，PARP抑制剂是抑制PARP-1和/或PARP 2的药剂。在实施方式中，PARP抑制剂是小分子、核酸、多肽(例如，抗体)、碳水化合物、脂质、金属或毒素。在实施方式中，PARP抑制剂选自下组：ABT-767、AZD 2461、BGB-290、BGP 15、CEP 8983、CEP 9722、DR2313、E7016、E7449、氟唑帕利、IMP 4297、INO1001、JPI 289、JPI 547、单克隆抗体B3-LysPE40缀合物、MP 124、尼拉帕尼、NU 1025、NU 1064、NU 1076、NU1085、奥拉帕尼、ONO2231、PD 128763、R 503、R554、卢卡帕尼、SBP 101、SC 101914、希明哌瑞、他拉唑帕尼、维利帕尼、WW 46、2-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氢-5H-硫代呋喃并[4,3-d]嘧啶-4-醇及其盐或衍生物。在实施方式中，PARP抑制剂是尼拉帕尼、奥拉帕尼、卢卡帕尼、他拉唑帕尼或维利帕尼。

附图说明

图1A和图1B涉及对卵巢癌患者进行维持治疗的NOVA研究的探索性分析。这些图表明，与在31DDR基因集合中没有突变的tBRCA野生型患者(图1B)相比，尼拉帕利治疗对在31DDR基因集合中具有至少一个突变的tBRCA野生型患者(图1A)同样有效。

图2A和图2B涉及对卵巢癌患者进行维持治疗的NOVA研究的探索性分析。图2A显示了尼拉帕尼治疗对在tBRCA1/2中具有突变的患者是有益的，和图2B显示了在至少一个HRR基因中具有非-BRCA1/2突变的患者中观察到了相似的获益。

图3显示了基于肿瘤生长抑制(T/C)比的对尼拉帕尼的应答(在X轴上显示了T/C％应答)。在包含ATM、BAP和BRCA双等位基因突变的PDX模型中观察到了尼拉帕尼敏感性，其中以T/C比表示应答。

图4和图5显示了使用总生长抑制(TGI)在多个肿瘤类型中由非-BRCA单等位基因和双等位基因HRR突变所致尼拉帕尼合成致死的证据。图4显示了对于尼拉帕尼单药疗法应答(TGI≥100％)，HRRmut PDX研究的体内筛选(n＝87；17个肿瘤类型)。图5显示了对于尼拉帕尼单药疗法应答(TGI≥50％)，在同基因型细胞系中HRR11 CRISPR/Cas9 KO的体外筛选。使用HRR KO同基因型细胞系的尼拉帕尼敏感性数据与使用HRR突变PDX模型观察到的尼拉帕尼敏感性数据一致。

图6显示了43％的BRCA1/2双等位基因突变PDX模型显示出对尼拉帕尼的中等敏感性，其具有≥50％TGI(80％OvCa PDX模型显示出>100％TGI)。

图7显示了33％的ATM双等位基因突变NSCLC PDX模型显示出对尼拉帕尼的较强敏感性，其具有>70％TGI。

图8显示了在多个肿瘤类型中BAP1双等位基因突变与中等尼拉帕尼敏感性相关。36％的模型(在5个肿瘤类型中)对于尼拉帕尼敏感，其具有≥50％TGI。

图9提供了对于用尼拉帕尼治疗HRR突变的胰腺癌患者的支持。

具体实施方式

定义

如在本文中所使用的，术语“施用”通常指向对象或系统施用组合物。本领域普通技术人员将意识到在适当情况下可用于向对象(例如，对象(例如，人类对象))施用的各种途径。例如，在一些实施方式中，施用可以是眼内、口服、胃肠外、局部等。在一些特定的实施方式中，施用可以是支气管的(例如，通过支气管滴注)、颊的、皮肤的(其可以是或包含例如向真皮的局部、真皮内、真皮间、透皮等的一种或多种)、肠内、动脉内、真皮内、胃内、髓内、肌内、鼻内、腹膜内、鞘内、静脉内、心室内、特定器官内(例如，肝内)、粘膜、鼻腔、口服、直肠、皮下，舌下、局部、气管(例如，通过气管内滴注)、阴道、玻璃体等。在一些实施方式中，施用可以包括间歇性(例如，在时间上分开的多个剂量)和/或周期性(例如，间隔一段共同时间的单个剂量)给药的给药。在一些实施方式中，施用可以包括至少在选定的一段时间的连续给药(例如，输注)。

如在本文中所使用的，术语“联合疗法”指其中对象同时暴露于两种或多种治疗方案(例如，两种或多种治疗剂)的临床干涉。在一些实施方式中，两种或多种治疗方案可以同时施用。在一些实施方式中，两种或多种治疗方案可以顺序施用(例如，在施用任何剂量的第二方案之前先施用第一方案)。在一些实施方式中，两种或多种治疗方案以重叠的给药方案施用。在一些实施方式中，施用联合疗法可以涉及向一种或多种其他药剂或方式的对象施用一种或多种治疗性药剂或方式。在一些实施方式中，联合疗法不一定要求将单个药剂以单一组合物的形式一起施用(或者甚至必须同时施用)。在一些实施方式中，向对象单独施用联合疗法的两种或多种治疗剂或方式，例如在单独组合物中，或通过单独的施用途径(例如，一种药剂口服和另一种药剂静脉给药)，和/或在不同时间点。在一些实施方式中，两种或多种治疗剂可以通过相同的施用途径和/或同时以组合组合物的形式或者甚至以组合化合物的形式(例如，作为单一化学复合物或共价实体的一部分)一起施用。

如在本文中所使用的，术语“剂型”或“单位剂型”指用于向对象施用的物理上离散的活性剂(例如，治疗剂或诊断剂)单元。通常，每个此类单元包含预定量的活性剂。在一些实施方式中，这种量是适于根据已确定与当向相关人群施用时的所需或有益结局相关的方案(例如，使用治疗方案)施用的单位剂量的量(或其全部的一部分)。本领域普通技术人员知晓，向特定对象施用的治疗组合物或药剂的总量由一位或多位主治医师确定，并且可能涉及施用多种剂型。

如在本文中所使用的，术语“方案”指通常间隔一个或多个时间段单独向对象施用的一组单位剂量(通常多于一个)。在一些实施方式中，根据方案施用给定的治疗剂，其可能涉及一个或多个剂量。在一些实施方式中，方案包括多个剂量，其每一个与其他剂量在时间上相分离。在一些实施方式中，单个剂量彼此之间间隔相同长度的一段时间；在一些实施方式中，方案包括多个剂量，其中所述剂量由不同长度的时间段分离。在一些实施方式中，方案包括相同量的剂量。在一些实施方式中，方案包括不同量的剂量。在一些实施方式中，方案包括至少一个剂量，其中所述剂量包括治疗剂的一个单位剂量。在一些实施方式中，方案包括至少一个剂量，其中所述剂量包括治疗剂的两个或多个单位剂量。例如，250mg剂量可以以单一的250mg单位剂量或以两个125mg单位剂量施用。类似地，200mg剂量可以以单一的200mg单位剂量或以两个1200mg单位剂量施用和300mg剂量可以以三个100mg单位剂量施用。在一些实施方式中，当在相关人群中施用时，方案与所需的或有益的结局相关或导致所需的或有益的结局(例如，是治疗方案)。例如，方案能够导致：(i)与对照相比无进展生存期延长；(ii)与对照相比疾病进展或死亡的风险比降低；和/或(iii)与对照相比总生存期延长，或iv)总应答率为至少30％。

如在本文中所使用的，术语“患者”、“对象”或“测试受试者”在通篇可以互换施用，是指根据本发明向其施用本文所述的一种或多种化合物的任何生物体，例如用于实验、诊断、预防和/或治疗目的。典型对象包括动物(例如，哺乳动物，如小鼠、大鼠、家兔、非人灵长类和人类；昆虫；蠕虫等)。在实施方式中，对象是人。在一些实施方式中，对象可以罹患和/或对某种疾病、病症和/或病况(例如，本文所述的任何癌症，包括癌症，如卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌和非小细胞肺癌(NSCLC))易感。在一些实施方式中，患者是具有一个或多个雌性生殖器官的人。在一些实施方式中，患者是已诊断患有妇科癌症(例如，诸如卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌和乳腺癌的癌症)的人类女性患者(即，女性)。在一些实施方式中，患者是已针对为患有肺癌(例如，非小细胞肺癌)的人类患者。在一些实施方式中，患者是已诊断为患有胰腺癌的人。如在本文中所使用的，“患者人群”或“对象人群”指多个患者或对象。

如在本文中所使用的，“治疗有效量”指产生施用其的所需作用的治疗剂的量。在一些实施方式中，该术语指当根据某一方案向罹患或对某种疾病、病症和/或病况易感的人群施用时，足以治疗该疾病、病症和/或病况的量。在一些实施方式中，治疗有效量是降低疾病、病症和/或病况的一种或多种症状的发生率和/或严重程度，和/或防止或推迟其发作的量。本领域普通技术人员将知晓，术语“治疗有效量”实际上不需要在特定个体中成功治疗。而是，治疗有效量可以是当向需要此类治疗的患者施用时在显著数量的对象中提供特定所需的药理学应答的量。在一些实施方式中，提及治疗有效量可以是指在一种或多种特定组织(例如，受疾病、病症或病况影响的组织)或液体(例如，血液、唾液、血清、汗液、泪液、尿液等)中测量的量。本领域普通技术人员将知晓，在一些实施方式中，可以单剂量配制和/或施用治疗有效量的特定药剂或疗法。在一些实施方式中，可以多剂量配制和/或施用(例如，作为方案的一部分)治疗有效的药剂。

如在本文中所使用的，“化疗剂”指抑制癌细胞的增殖、生长、寿命和/或转移活性的化学药剂。在一些实施方式中，化疗剂是铂药剂。在一些此类实施方式中，铂药剂选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、萘达铂、四硝基三铂、菲铂、吡铂或赛特铂。

如在本文中所使用的，“CA-125”指癌症抗原125。CA-125检测用于测量患者血液中CA-125蛋白的量。CA-125检测可以用于在治疗期间和治疗后监测某些癌症，包括评价无进展生存期的延长。在一些情况下，CA-125检测可以用于在具有极高疾病风险的女性中发现卵巢癌的早期征兆。

如在本文中所使用的，“同源重组”指其中NDA的不同链之间的核苷酸序列交换的过程。同源重组涉及很多不同的生物学过程，例如，同源重组是DNA修复过程的一部分(例如，双链断裂修复途径和合成依赖性链退火途径)，并且在真核生物体的减数分裂/配子发生期间发生。如在本文中所使用的，“同源重组缺陷”、“同源重组修复缺陷”、“HRR”、“同源修复缺陷”或“HRD”指同源重组过程减少或受损。不希望受到理论的束缚，据信，由于同源重组参与DNA修复，因此同源重组缺陷的样品将不能或具有降低的修复DNA损伤(如双链断裂)的能力。这样，可以将样品(HRD将累积基因组错误或染色体畸变)用作HRD的生物标记物。如在本文中所使用的，“染色体畸变”或“CA”指样品的染色体DNA中可检测到的变异。在一些实施方式中，CA可能属于以下三种重叠类别中的至少一种：杂合性丢失(LOH)、等位基因失衡(例如，端粒等位基因失衡(TAI))或大规模转化(LST)。在一些实施方式中，通过检测来自患者的样品(例如，肿瘤样品)中的CA确定“HRD状态”。在一些实施方式中，阳性HRD状态指从患者获得的样品在指定数目的染色体指示剂区域达到阈值数量或水平的CA。在一些实施方式中，使用可商购的诊断程序确定HRD状态，以检测样品(例如，肿瘤样品)中的染色体畸变和/或评估样品是否无法修复双链DNA断裂。用于评估HRD状态的市售诊断程序包括myChoiceHRDTM诊断试剂盒。

如在本文中所使用的，杂合性丢失(LOH)指目标多态性基因座从杂合性变为纯合性。人类基因组中的多态性基因座(例如，单核苷酸多态性(SNP))通常在个体种系中是杂合的，因为该个体通常会从生物学父本那里得到一个拷贝和从生物学母本那里得到一个拷贝。然而，在体细胞上，该杂合性能够改变(通过突变)为纯合性，在本文中称为LOH。LOH可以由几种机制导致。例如，在一些情况下，可以在体细胞中缺失一个染色体的基因座。在其他染色体(雄性的其他非性染色体)上仍存在的该基因座是LOH基因座，因为在受累细胞的基因组中只有一个拷贝(而不是两个拷贝)。这种类型的LOH事件导致拷贝数减少。在其他情况下，在体细胞中一个染色体(例如，雄性的一个非性染色体)的一个基因座可以被其他染色体的该基因座的副本所替代，从而消除了在替代基因座中可能存在的任何杂合性。在这种情况下，保留在每个染色体上的基因座是LOH基因座，可以称为复制中性LOH基因座。在国际申请号PCT/US2011/040953(公开为WO/2011/160063)中详细描述了LOH及其在在确定HRD中的用途，其全部内容通过引用并入本文。

等位基因失衡是包括LOH在内的更广泛的染色体畸变。当体细胞中特定位点的相对拷贝数(即，拷贝比例)不同于种系时，就会发生等位基因失衡。例如，如果种系在特定基因座上有一个拷贝等位基因A和一个拷贝等位基因B，并且体细胞具有两个拷贝A和一个拷贝B，则在该基因座处存在等位基因失衡，因为体细胞的拷贝比例(2:1)与种系(1:1)不同。LOH是等位基因失衡的一个实例，因为体细胞的复制比例(1:0或2:0)不同于种系(1:1)。等位基因失衡还包括多种类型的染色体畸变，例如种系2:1而体细胞1:1；种系1:0而体细胞1:1；种系1:1而体细胞2:1等等。包含染色体端粒的等位基因失衡区域的分析在本发明中特别有用。因此，将“端粒等位基因失衡区域”或“TAI区”定义为具有(a)延伸至亚端粒之一且(b)不穿过着丝粒的等位基因失衡的区域。在国际申请号PCT/US2011/048427(公开为WO/2012/027224)中详细描述了TAI及其在确定HRD中的用途，其全部内容通过引用并入本文。

包括LOH和TAI在内的一类广泛的染色体畸变在本文中称为大规模转化(“LST”)。LST指沿染色体长度的任何体细胞拷贝数转化(即，断裂点)，其中在滤除比某种最大长度(例如，0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4或更多兆碱基)短的区域之后，其在至少某种最小长度(例如，至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20或更多兆碱基)的两个区域之间。例如，如果在滤除比3兆碱基短的区域后，对于例如至少10兆碱基，体细胞具有1:1的拷贝数，且随后断裂点转化为具有拷贝数2:2的例如至少10兆碱基的区域，则这就是LST。定义相同现象的替代性方法为，作为LST区域，跨越由断裂点(即，转化)限定的至少某种最小长度(例如，至少至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20或更多兆碱基)，其为具有稳定拷贝数的基因组区域，其中另一区域的拷贝数也改变至少此最小长度。例如，如果在滤除比3兆碱基短的区域后，体细胞在一侧上具有由断裂点限定的1:1拷贝数的至少10兆碱基的区域，转化为具有拷贝数2:2的例如至少10兆碱基的区域，且在另一侧上由断裂点限定的1:1拷贝数的至少10兆碱基的区域转化为具有拷贝数1:2的例如至少10兆碱基的区域，则这就是两个LST。值得注意的是，这种等位基因失衡更加广泛，因为不将这种拷贝数的改变视为等位基因失衡(因为拷贝比例1:1和2:2是相同的，亦即在拷贝比例上无变化)。在Popova等，Ploidy and large scalegenomic instability consistently identify basal like breast carcinomas withBRCA1/2inactivation”,Cancer Res.(2012)

72:5454–62中详细描述了LST及其在确定HRD中的用途。

如在本文中所使用的，“BRCA突变”或“BRCA的突变”是指相对于适宜参照序列(例如，野生型参照和/或在对象的非癌细胞中存在的序列)在BRCA1或BRCA2基因之一或两者中至少一个拷贝的序列中的改变或差异。BRCA1/2基因的突变可能会导致BRCA1/2缺失，例如可能包括BRCA基因和/或编码蛋白的表达或功能丧失或减少。还可以将此类突变称为“有害突变”或者疑似的有害突变。BRCA突变可以是“种系BRCA突变”，表明其是从一个或两个亲本遗传而来的。种系突变影响生物体中的每个细胞，并传递给后代。也可以在人的一生中获得BRCA突变，即在患者一生中的任何时间(例如，非遗传性的)在体内任何细胞(“体细胞”)中自发产生，在本文中称为“偶发性BRCA突变”或“体细胞BRCA突变”，可互换使用。基因检测是可用的，并且是本领域技术人员公知的。例如，BRACAnalysis

试剂盒是一种体外诊断试剂盒，用于检测和分类种系BRCA1/2变体。使用分离的基因组DNA，BRACAnalysis CDx鉴定在BRCA1和BRCA2基因的蛋白编码区和内含子/外显子边界中的突变。可以通过聚合酶链反应(PCR)和核苷酸测序鉴定单核苷酸变体以及小的插入和缺失(插入缺失标记)。可以使用多重PCR检测BRCA1和BRCA2中的大量缺失和重复。在至少某些情况下“，BRCA状态”的指示指在BRCA1或BRCA2的至少一个拷贝中是否存在突变。在一些实施方式中，BRCA状态的指示可以是BRCA1和BRCA2之一或两者的mRNA表达水平、甲基化水平或其他表观遗传修饰。在一些实施方式中，“BRCA阳性状态”的患者是指已确定样本中包含BRCA1和/或BRCA2突变的患者。在一些实施方式中，阳性BRCA状态指存在种系BRCA突变(gBRCA^mut)或体细胞BRCA突变(sBRCA^mut)。在一些实施方式中，具有“阳性BRCA状态”的患者是指已经确定其样本中的BRCA1和/或BRCA2表达降低的患者。在一些实施方式中，根据种系BRCA突变(gBRCA^mut)确定BRCA状态，并且在对象的血液样品中进行。在一些实施方式中，根据体细胞BRCA突变(sBRCA^mut)或总BRCA突变(tBRCA^mut，其包括体细胞核BRCA种系突变两者)确定BRCA状态。

如在本文中所使用的，术语“参与DNA修复的基因”指在细胞中参与DNA修复的任何基因。表1和表2中分别列出了参与DNA修复的代表性基因集合。这些包括参与同源重组(“HR”)的基因，其是基因重组，其中在两个相似或相同的DNA分子之间交换核苷酸序列。HR被细胞最广泛地用于准确修复在两条DNA链上发生的称为双链断裂的有害断裂(DNA修复的HRR途径)。参与HRR途径的基因包括ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2，以及BRCA1和BRCA2。本领域技术人员将能够确定基因是否参与DNA修复以及特定的DNA修复途径(例如，HRR途径)。DNA修复状态指在参与DNA修复的一个或多个基因中存在或不存在突变。在某些实施方式中，本发明涉及使用PARP抑制剂治疗癌症患者，无论DNA修复状态如何。

如在本文中所使用的，“HRR基因突变”或“HRR基因的突变”指相对于适当的参考序列(例如，野生型参考和/或在对象的非癌细胞中存在的序列)参与DNA修复的HRR途径的基因(例如，ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2的任何一个)的至少一个拷贝的序列中的变化或差异。HRR基因的突变能够导致HRR基因缺陷，其可以包括例如突变基因和/或编码蛋白的表达或功能的丧失或减少。还可以将此类突变称为“有害突变”或者疑似的有害突变。HRR基因突变可以是“种系HRR基因突变”，这表明其是遗传自一个或两个亲本的。种系基因突变影响生物体重的每个细胞且会遗传给后代。也可以在人的一生中获得HRR基因突变，即在患者一生中的任何时间(例如，非遗传性的)在体内任何细胞(“体细胞”)中自发产生，在本文中称为“偶发性HRR基因突变”或“体细胞HRR基因突变”，可互换使用。可以使用本领域公知的技术鉴定HRR基因突变(例如，本文中所述的方法)。例如，可以使用分离的基因组DNA鉴定HRR基因在蛋白编码区和内含子/外显子边界中的突变。可以通过聚合酶链反应(PCR)和核苷酸测序鉴定单核苷酸变体以及小的插入和缺失(插入缺失标记)。可以使用多重PCR检测HRR基因中的大量缺失和重复。HRR基因突变可以是双等位基因(纯合子)突变，其中在基因的两个等位基因中均存在突变。单等位基因(杂合子)HRR基因突变存在于基因的一个等位基因中。

如在本文中所使用的，术语“PARP抑制剂”指抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)蛋白家族中任一者的活性或使其功能降低的药剂。其可以包括PARP家族中15种不同酶种的任何一种或多种的抑制剂，这种酶参与各种细胞功能，包括细胞周期调控、转录和DNA损伤修复。在实施方式中，PARP抑制剂抑制PARP-1和/或PARP-2。

如在本文中所使用的，术语“无进展生存期”是指患有疾病(例如，癌症)的对象生存而不使疾病状态显着恶化的时间段。无进展生存期可以评估为其中不存在肿瘤生长进展和/或其中患者的疾病状态未被确定为进行性疾病的时间段。在一些实施方式中，通过评价肿瘤(病变)大小、肿瘤(病变)数目和/或转移来评估患有癌症的对象的无进展生存期。

如在本文中所使用的，“无进展生存期2”(PFS2)定义为从治疗随机分组到研究治疗后因任何原因导致的下一次抗癌治疗或因任何原因死亡的评估进展的较早日期的时间段。在一些实施方式中，可以通过临床和/或影像学评估确定进展。

如本文提及癌症状态所使用的，术语肿瘤生长的“进展”或“进行性疾病”(PD)指示靶病变(肿瘤)的直径总和中的增加。在一些实施方式中，肿瘤生长的进展指靶病变的直径总和中的至少20％增加，以研究中的最小总和(这包括基线总和，如果这是研究中最小的)作为参考。在一些实施方式中，除20％的相对增加之外，靶病变的直径总和还必须证实至少5mm的绝对增加。在确定肿瘤生长的进展中也可以考虑一个或多个新病变出现的因素。如果满足下述标准中的至少一个，则还可以确定用于确定无进展生存期目的的进展：1)通过CT/MRI的肿瘤评估明确地显示根据RECIST 1.1标准的进行性疾病；或2)另外的诊断测试(例如，组织学/细胞学、超声技术、内窥镜检查、正电子发射断层扫描)鉴定新病变，或确定符合明确进行性疾病的现有病变和CA-125-根据妇科癌症协会(Gynecologic CancerIntergroup)(GCIG)的进展-标准(参见Rustin等人，Int J Gynecol Cancer 2011；21:419-423，其整体并入本文)；3)与非恶性或医源性原因无关的PD的确定临床体征和症状([i]难治性癌症相关疼痛；[ii]恶性肠梗阻/恶化功能障碍；或[iii]腹水或胸腔积液的明确症状性恶化)和CA-125-根据GCIG的进展-标准。

如在本文中所使用的，术语“部分缓解”或“PR”指对象中肿瘤进展的减少，如通过靶病变的直径总和中的减少指示的，以基线直径总和作为参考。在一些实施方式中，PR指靶病变的直径总和中的至少30％减少，以基线直径总和作为参考。由RECIST指南鉴定用于评价部分缓解的示例性方法。参见E.A.Eisenhauer等，“New response evaluation criteriain solid tumors:Revised RECIST guideline(version 1.1.),”Eur.J.of Cancer,45:228-247(2009)。

如在本文中所使用的，肿瘤生长的“稳定化”或“稳定疾病”(SD)指既没有足够缩小至PR合格，也没有足够增加至PR合格。在一些实施方式中，稳定化指靶病变的直径总和中小于30％、25％、20％、15％、10％或5％的变化(增加或减少)，以基线直径总和作为参考。由RECIST指南鉴定用于评价肿瘤生长的稳定化或稳定疾病的示例性方法。参见E.A.Eisenhauer等，“New response evaluation criteria in solid tumors:RevisedRECIST guideline(version1.1.),”Eur.J.of Cancer,45:228-247(2009)。

如在本文中所使用的，术语“完全缓解”或“CR”用于意指所有或基本上所有靶病变的消失。在一些实施方式中，CR指靶病变的直径总和中的80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％减少(即，病变消失)，以基线直径总和作为参考。在一些实施方式中，CR表示在治疗后保留总病变直径的小于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更少。由RECIST指南鉴定用于评价完全缓解的示例性方法。参见E.A.Eisenhauer等，“New response evaluation criteria in solid tumors:RevisedRECIST guideline(version 1.1.),”Eur.J.of Cancer,45:228-247(2009)。

如在本文中所使用的，“风险比”(或“HR”，当用于尼拉帕尼治疗作用计算时，例如HR 0.38)是以对照臂中发生的事件比率表示的，治疗臂中发生事件的风险或机会的表达。可以通过Cox模型确定风险比，其是针对存活数据的回归方法，提供了对风险比及其置信区间的估算。风险比是治疗组与对照组风险率之比的估计值。风险率是如果所讨论的事件尚未发生，则其将在下一个时间间隔内发生的概率，除以该间隔的长度。比例风险回归的假设是风险比随着时间推移是恒定的。

在一些实施方式中，本发明包括比较两种或多种药剂、实体、状态、条件集合、人群等获得结果。如本领域技术人员所理解的，当其不相同但是足够相似以允许其之间进行比较时，可以将这样的药剂、实体、状态、条件集合、人群等认为是“可比较的”，以便可以根据观察到的差异或相似性合理得出结论。在一些实施方式中，可比较的一组条件、情况、个体或人群的结合的特征是具有多个基本相同的特征和一个或少量的变化特征。在上下文中，本领域技术人员将理解的是，对于两个或更多个这样的药剂、实体、情况、条件集合，认为具有可比性，需要什么程度的同一性。例如，本领域普通技术人员将意识到的是，当特征在于足够数目和类型的基本上相同的特点，以保证在不同环境、个体或群体组下或者用不同环境、个体或群体组所得到的结果或观察到的现象中的差异由改变的那些特点中的变化引起或指示改变的那些特点中的变化的合理结论时，环境、个体或人群的集合是彼此可比较的。

如本文所述的比较经常针对适当的“参照”进行。如在本文中所使用的，术语“参照”指相对于其执行比较的标准或对照。例如，在一些实施方式中，将目的试剂、动物、个体、人群、样品、序列或值与参照或对照试剂、动物、个体、人群、样品、序列或值进行比较。在一些实施方式中，参照或对照基本上与目的测试或确定同时进行测试和/或确定。在一些实施方式中，参照或对照是历史参照或对照，任选地在有形介质中体现。通常，如本领域技术人员所理解的，参照或对照在与处于评价的那些可比较的条件或环境下进行确定或表征。本领域技术人员将了解何时存在足够的相似性，以证明对特定的可能参照或对照的依赖和/或与特定的可能参照或对照的比较。

如在本文中所使用的，术语“治疗(treatment)”(也称为“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)指疗法的任何施用，所述疗法部分或完全减轻、改善、解除、抑制特定疾病、病症和/或病况，延迟其发作，降低其严重性，和/或降低特定疾病、病症和/或病况的一种或多种症状的发生率、特点和/或原因。在一些实施方式中，此类治疗可以针对未显示出相关疾病、病症和/或病况的体征的对象，和/或仅显示出疾病、病症和/或病况的早期体征的对象。可替代地或另外地，此类治疗可以针对显示出相关疾病、病症和/或病况的一种或多种确定体征的对象。在一些实施方式中，治疗可以针对已诊断为罹患相关疾病、病症和/或病况的对象。在一些实施方式中，治疗可以针对已知具有一种或多种易感因素的对象，所述易感因素与相关疾病、病症和/或病况发展的风险增加具有统计学上的相关性。

如在本文中所使用的，术语“禁食状态”是指对象在一定时间内没有食用食物的状态。在一些实施方式中，禁食状态表示在对象的胃中基本上没有残留的食物。在一些实施方式中，禁食状态是指从进食后约2小时或更长时间到下一次进食前约30分钟为止的对象的状态。在一些实施方式中，对象的禁食状态包括从进食后约2小时、进食后约3小时、进食后3.5小时、进食后4小时、进食后6小时、进食后8小时或进食后12小时到下一次进食前长达约30分钟或者其间的任何时间点(包括端点)。

如在本文中所使用的，术语“进食状态”指在给予治疗剂(例如，尼拉帕尼)时，在对象的胃中有食物的对象的状态。在一些实施方式中，进食状态是指从进食开始至进食后约2小时之间的对象的状态，如进食期间、进食后立即、进食后约30分钟、进食后约1小时、进食后约1.5小时、进食后约2小时或者两个数字之间的任何时间(包括端点)。如在本文中所使用的，食物消耗指消耗大量食物(如对象正常饮食的至少三分之一)，以体积计或以消耗的卡路里总数计。

如在本文中所使用的，术语“多晶型物”指化合物的晶体结构。如在本文中所使用的，术语“溶剂化物”指具有掺入晶体结构内的化学计量或非化学计量的溶剂的结晶形态。类似地，术语“水合物”指具有掺入晶体结构内的化学计量或非化学计量的水的结晶形态。

如在本文中所使用的，术语“药学上可接受的盐”指在合理的医学判断的范围内适用于与人和低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等等,并且与合理的获益/风险比相称的那些盐。药学可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1–19中详细描述了药学上可接受的盐，其通过引用并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括源自适宜的无机和有机酸和碱的那些盐。药学可接受的、无毒的酸加成盐的实例是与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或者与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者通过使用本领域中使用的其他方法如离子交换形成的氨基的盐。其他药学可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等等。

源自适当的碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N⁺(C_1–4alkyl)₄盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等等。进一步的药学可接受的盐包括(适当时)无毒铵盐、季铵盐和使用抗衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。

如在本文中所使用的，术语“药物组合物”指其中活性剂连同一种或多种药学可接受的载体一起配制的组合物。在一些实施方式中，活性剂以适合于在治疗方案中施用的单位剂量存在，当施用于有关群体时，所述治疗方案显示实现预定疗效的统计学显著概率。在一些实施方式中，药物组合物可以特别配制用于以固体或液体形式施用,包括适于经口施用的那些形式，例如，浸液(水性或非水性溶液或混悬液)、片剂(例如，靶向颊、舌下和全身吸收的那些片剂)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、用于向舌施用糊剂。还可以将药物组合物称为药物。

如在本文中所使用的，术语“尼拉帕尼”指下述中的任何一者：游离碱化合物((3S)-3-[4-{7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶)；(3S)-3-[4-{7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶的盐形式，包括药学上可接受的盐(例如，(3S)-3-[4-{7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶甲苯磺酸盐)；或其溶剂化物或水合物形式(例如，(3S)-3-[4-{7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶甲苯磺酸盐一水合物)。在一些实施方式中，可以将这些形式个别地分别称为“尼拉帕尼游离碱”、“甲苯磺酸尼拉帕尼”和“甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物”。除非另有说明，否则术语“尼拉帕尼”包括化合物(3S)-3-[4-{7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶的所有形式。

如在本文中所使用的，术语“维持疗法”或“维持治疗”指给予以预防疾病复发的治疗。例如，在初始疗法(癌症治疗)后癌症已被实质性减小或消除后，维持疗法可以预防或最小化癌症的进展。维持治疗可以是一种连续治疗，其中可以在一定间隔内多次给药，如每天，每隔一天，每周、每2周、每3周、每4周或每6周。在一些实施方式中，维持疗法可以持续预定的时间长度。在一些实施方式中，维持疗法可以持续，直至出现无法接受的毒性和/或出现疾病进展。在维持治疗期间，在出现由不良事件指示的毒性后，可能会中断治疗。如果毒性在28天内适当消退至基线或者1级或更低，则患者可以重新开始治疗，其可以包括当认为预防不可行时的剂量水平降低。

如在本文中所使用的，将总生存期(“OS”)定义为自开始治疗至因任何原因导致的死亡的时间。当将其作为临床试验终点时，将其定义为从随机化直至因任何原因导致的死亡的时间，并且在意向治疗人群中测量。

如在本文中所使用的，将“客观应答率”(“ORR”)定义为肿瘤尺寸减小预定的量且维持最小时间段的患者的比例。应答持续时间通常由初始应答直至所记录的肿瘤进展的时间测量。在通常情况下，可以讲ORR定义为部分缓解加上完全缓解之和。

如在本文中所使用的，将“至第一个随后疗法的时间”(TFST)定义为在目前研究中的随机化日期至第一个随后治疗方案(例如，抗癌疗法)的开始日期。

如在本文中所使用的，将“至第二个随后疗法的时间”(TSST)定义为在目前研究中的随机化日期至第二个随后治疗方案(例如，抗癌疗法)的开始日期。

如在本文中所使用的，将“无化学疗法间隔”(CFI)定义为自最后剂量的最后抗癌疗法(例如，基于铂的化学疗法)直至开始下一剂量为止的时间。

DNA修复途径

存在用于DNA修复的各种途径，包括碱基切除修复(BER)、直接修复(DR)、双链断裂(DSB)修复、同源重组修复(HRR)、错配修复(MMR)、核苷酸切除修复(NERo)和非同源末端连接(NHEJ)修复；这些途径的破坏可能导致癌症进展和/或生长。参见例如，Kelley等，“Targeting DNA repair pathways for cancer treatment:what's new？”,FutureOncol.,10(7):1215–37(2014).

在DNA修复途径中涉及的示例性基因如表1中所示。

表1：DNA修复基因

在一个方面中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，其包括：鉴定癌症患者，所述癌症患者在表1中列出的至少一个基因中具有缺陷(例如，RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L或其组合)；和向癌症患者施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。在实施方式中，缺陷是在表1中列出的两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个、十五个或更多个、十六个或更多个、十七个或更多个、十八个或更多个、十九个或更多个、二十个或更多个、二十一个或更多个、二十二个或更多个、二十三个或更多个、二十四个或更多个、二十五个或更多个、二十六个或更多个、二十七个或更多个、二十八个或更多个、二十九个或更多个或者三十个或更多个基因中。

在另一个方面中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，其包括：向癌症患者施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)，所述癌症患者在表1中列出的至少一个基因中具有缺陷(例如，RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L或其组合)。在实施方式中，缺陷是在表1中列出的两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个、十五个或更多个、十六个或更多个、十七个或更多个、十八个或更多个、十九个或更多个、二十个或更多个、二十一个或更多个、二十二个或更多个、二十三个或更多个、二十四个或更多个、二十五个或更多个、二十六个或更多个、二十七个或更多个、二十八个或更多个、二十九个或更多个或者三十个或更多个基因中。

聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)

例如，聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)蛋白家族由超过15种不同酶组成，其参与各种细胞功能，包括细胞周期调控、转录和DNA损伤修复。PARP酶可以裂解NAD⁺，释放烟酰胺，并成功添加ADP-核糖单元以形成ADP-核糖聚合物。因此，PARP酶的激活可以导致细胞NAD+水平的耗竭(例如，作为NAD+消耗者的PARP)，并且介导通过下游靶点的ADP-核糖基化的细胞信号传导。PARP酶在DNA损伤应答种的作用(例如，修复DNA对基因毒性应激的应答)导致令人注目地显示可以将PARP抑制剂用作抗癌剂。

PARP 1是一种锌指DNA结合酶，科通过与DNA双链或单链断裂结合而被激活，并且对于通过碱基切除修复(BER)途径修复单链DNA断裂至关重要。如果这样的断裂一直未被修复直至DNA复制(必须在细胞分裂之前)，则复制本身就能够引起双链断裂的形成。有效抑制PARP-1会导致单链断裂的积累，最终导致双链断裂。通常，此类双链断裂可通过同源重组(HR)进行修复，但在具有缺陷的HR细胞中，PARP抑制可导致染色体不稳定，细胞周期阻滞以及随后的细胞凋亡。DNA在各细胞周期期间损伤数前次，且损伤必须被修复。当一次性经受足够多的损伤时，改变的基因可导致细胞死亡。正常细胞的DNA复制不像癌细胞那样频繁，并且缺少任何突变的BRCA1或BRCA2仍然可以进行同源修复，这使其能够在PARP抑制的情况下存活下来。PARP抑制剂通过阻断PARP酶的活性发挥功能，阻止DNA修复，最终可能导致细胞死亡。据信其还可以通过将PARP蛋白定位在DNA损伤部位来发挥作用，这与其抗肿瘤活性有关。捕获的PARP蛋白-DNA复合物对细胞具有非常高的毒性，因为其阻止了DNA复制。

PARP-2含有催化结构域并且能够催化聚(ADP-核糖基)化反应。PARP-2显示出类似于PARP-1的自动修饰性质。该蛋白在体内位于细胞核中，这可能解释了在用烷基化剂或过氧化氢处理的PARP-1缺陷细胞中观察到的残留聚(ADP-核糖)合成。

研究一直致力于研究单独或与其他药物联合使用的PARP抑制剂作为癌症治疗剂的活性。PARP抑制剂可能在治疗由同源重组DNA修复途径中的种系或偶发性缺陷导致的癌症中特别有效，如BRCA-1、BRCA-2和/或ATM缺陷的癌症。此外，同时施用基因毒性化疗以及PARP抑制可能通过抑制BER增强这种化疗的杀伤作用。

临床前离体和体内实验表明，PARP抑制剂对于BRCA-1和/或BRCA-2基因纯合失活的肿瘤是选择性细胞毒性的，所述BRCA-1或BRCA-2基因已知在同源重组(HR)DNA修复途径中是重要的。在BRCA-1和/或BRCA-2中具有缺陷的癌症中使用PARP-1抑制剂作为单一试剂的生物学基础是PARP-1和PARP-2对于受损DNA碱基切除修复(BER)的需要。在形成单链DNA断裂后，PARP-1和PARP-2在病变部位处结合，变得激活，并且催化在与染色质相关的几种蛋白(包括组蛋白、PARP本身和各种DNA修复蛋白)上的ADP-核糖长链聚合物(PAR链)添加。这导致染色质松弛和DNA修复因子的快速募集，所述DNA修复因子接近且修复DNA断裂。正常细胞每天修复高达10,000个DNA缺陷，并且单链断裂是最常见形式的DNA损伤。具有BER途径中的缺陷的细胞伴随未修复的单链断裂进入S期。当复制机制通过断裂时，预先存在的单链断裂转换为双链断裂。在S期期间存在的双链断裂优先通过无错误的HR途径修复。HR所需基因失活的细胞(如BRCA-1和/或BRCA-2)在S期积聚停滞的复制叉，并且可以使用易错的非同源末端连接(NHEJ)来修复受损的DNA。无法完成S期(由于停滞的复制叉)和通过的NHEJ易错修复两者被认为促成细胞死亡。

一旦DNA结合和修复过程开始，PARP蛋白通常就会从DNA中释放出来。有证据表明，当蛋白与PARP抑制剂结合时，其就会被捕获在DNA上。被捕获的PARP-DNA复合物对细胞的毒性要大于在无PARP活性的情况下累积的未修复的单链DNA断裂。因此，不希望受到理论的束缚，PARP抑制剂至少有两种作用机制：抑制修复和PARP捕获。

同源重组修复(HRR)DNA修复途径

不希望受到理论的束缚，假设使用PARP抑制剂治疗代表了一种新的机会，可以选择性地杀死一部分DNA修复途径缺陷(包括同源重组修复(HRR)途径存在某些缺陷)的癌细胞。

例如，具有种系BRCA突变的患者中出现的肿瘤具有缺陷的同源重组DNA修复途径，并且为了保持基因组完整性将越来越依赖于BER(一种由PARP抑制剂阻断的途径)。同源重组DNA修复基因中的非BRCA缺陷也能够增强对于PARP抑制剂的肿瘤细胞敏感性。通过使用PARP抑制剂来阻断互补DNA修复途径中已存在缺陷的肿瘤中的一个DNA修复途径来诱导死亡的概念被称为合成致死性：两种途径的同时抑制导致细胞死亡，而单独阻断任一途径不具有致死性。

无法使用HRR(例如，由于HRR所需的基因失活，如BRCA-1或BRCA-2，或者如非-BRCA1/2HRR基因，如ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2的任一者及其组合)的细胞在S阶段累积停滞的复制叉，并且可能使用容易出错的非同源末端连接(NHEJ)来修复受损的DNA。NHEJ无法完成S期(由于复制叉停滞)和容易出错的修复均被认为是导致细胞死亡的原因。

临床前离体和体内实验表明，PARP抑制剂对于BRCA-1和/或BRCA-2基因纯合失活的肿瘤是选择性细胞毒性的，所述BRCA-1或BRCA-2基因已知在同源重组(HRR)DNA修复途径中是重要的。特别是，在具有BRCA-1和BRCA-2突变的肿瘤中，已经观察到HRR无法纠正双链断裂，因为这些基因编码正常HR功能所必需的蛋白质。在大多数患有遗传性乳腺癌或卵巢癌的患者中发现了BRCA-1和BRCA-2基因的种系突变。通过其他机制的BRCA-1和BRCA-2基因失活，包括体细胞BRCA-1/2突变和/或启动子过度甲基化导致的基因沉默，在很多偶发性癌症种占很大比例。特别是对于卵巢癌，在所有上皮性卵巢癌(EOC)的10％-15％种发现了体细胞BRCA-1或BRCA-2突变，并且在相当一部分偶发性卵巢癌中观察到了很大比例的BRCA-1表达显著降低。总的来说，由于BRCA-HRR途径的缺陷，多达40％

60％的卵巢癌可能对PARP抑制剂有应答，表明这种方法在卵巢癌治疗中具有巨大的潜力。因此，令人鼓舞的是，PARP抑制剂在治疗BRCA突变的肿瘤细胞方面的临床前结果为在最有可能携带这些突变的患者人群(如乳腺癌或卵巢癌患者)中对这些药物进行临床检测提供了强有力的依据。

然而，HRR是一个复杂的途径，需要通过BRCA-1和BRCA 2以外的其他基因来通过HRR途径检测或修复DNA双链断裂。PARP抑制剂对于在DNA修复蛋白(除BRCA-1和BRCA-2以外)中具有缺陷的癌细胞也具有选择性的细胞毒性。特别地，本发明显示了在非BRCA1/2HRR基因(如ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2)中的缺陷能够导致对于使用PARP抑制剂治疗(例如，使用尼拉帕尼治疗)的应答。

非-BRCA HRR缺陷

本发明部分地基于以下发现：在存在或不存在BRCA1和/或BRCA2缺陷的情况下，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)能够用于在患者中治疗癌症，所述患者已鉴定为在HRR途径中具有非BRCA缺陷(例如，诸如以下任一者的基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2及其任何组合)。

在实施方式中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，其中所述方法包括：鉴定癌症患者，所述癌症患者在参与同源重组修复(HRR)途径的至少一个基因中具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2；和向癌症患者施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。

在实施方式中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，其中所述方法包括：向癌症患者施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)，所述癌症患者已鉴定为在参与同源重组修复(HRR)途径的至少一个基因中具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2。

如本文中的表1所示，有多种基因参与了各种DNA修复途径。在一些实施方式中，癌症患者由于表1中列出的基因中的至少一个而具有HRR缺陷。在实施方式中，具有HRR缺陷的癌症患者从施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)中获益，所述HRR缺陷是由于表2中列出的十六个基因中的至少一个所致。

表2：非-BRCA1/2HRR途径基因

在实施方式中，患者在参与HRR途径包含TP53和/或RB1的基因集合中具有缺陷。在实施方式中，患者在下述中的一个或多个具有缺陷：ATM、MRE11A、RAD51C、ATR、NBN、RAD51D、BAP1、PALB2、RAD52、BARD1、RAD51、RAD54L、BLM、RAD51B、XRCC2、BRIP1、TP53和/或RB1。在实施方式中，患者在下述中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个、至少十七个或至少十八个中具有缺陷：ATM、MRE11A、RAD51C、ATR、NBN、RAD51D、BAP1、PALB2、RAD52、BARD1、RAD51、RAD54L、BLM、RAD51B、XRCC2、BRIP1、TP53和/或RB1。

在实施方式中，患者在参与HRR途径且不是BRCA1或BRCA2的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个或至少十六个基因中具有缺陷(例如，在表2中的至少一个基因及其任何组合)。在实施方式中，参与HRR途径的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个或至少十五个基因选自表2中的基因及其任何组合。在实施方式中，患者在表2中的每个基因中均具有缺陷。

在实施方式中，在HRR途径中的至少一个缺陷是不是BRCA1或BRCA2的基因(例如，表2中的任何基因及其组合)的单等位基因突变。在实施方式中，表2中所述的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个或至少十六个基因独立地具有单等位基因突变。

在实施方式中，在HRR途径中的至少一个缺陷是不是BRCA1或BRCA2的基因(例如，表2中的任何基因及其组合)的双等位基因突变。在实施方式中，表2中所述的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个或至少十六个基因独立地具有双等位基因突变。

在实施方式中，表2中所述的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个或至少十六个基因独立地具有单等位基因或双等位基因突变。

在实施方式中，单等位基因突变独立地是种系突变。在实施方式中，单等位基因突变独立地是偶发性突变。

在实施方式中，双等位基因突变独立地是种系突变。在实施方式中，双等位基因突变独立地是偶发性突变。

在实施方式中，患者在BAP1中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在XRCC2中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在ATM中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在ATR中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在BARD1中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在BLM中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在BRIP1中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在MRE11A中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在NBN中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在PALB2中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在RAD51中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在RAD51B中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在RAD51C中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在RAD51D中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在RAD52中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在RAD54L中具有已鉴定的缺陷。

在实施方式中，患者在选自下组的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的基因中的一个具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的两个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的两个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的三个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的三个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的四个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的四个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的五个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的五个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的六个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的六个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的七个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的七个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的八个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的八个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的九个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的九个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的十个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的十个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的十一个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的十一个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的一个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的两个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的两个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的三个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的三个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的四个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的四个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的五个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的五个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的六个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的六个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的七个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的七个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的八个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的八个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的九个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的九个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的十个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的十个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的十一个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的十一个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的十二个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的十二个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的十三个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的十三个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的十四个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的十四个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的两个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的两个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的三个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的三个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的四个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的四个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的五个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的五个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的六个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的六个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的七个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的七个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的八个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的八个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的九个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的九个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的十一个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的十一个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的十二个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的十二个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的十三个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的十三个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的十四个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的十四个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在选自下组的十五个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，患者在选自下组的十五个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，患者在下述的每一者中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

在实施方式中，在如本文所述的非-BRCA1/2HRR途径的基因(例如，表2中的至少一个基因及其任何组合)中具有缺陷的患者还在表1中列出的一个或多个基因中具有缺陷(例如，RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、WRN、XPA、MSH3、POLE2、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、SMUG1、FANCF、NEIL1或FANCE或其组合)。或者或另外地，患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有已鉴定的缺陷。在实施方式中，缺陷是在表1中列出的两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个、十五个或更多个、十六个或更多个、十七个或更多个、十八个或更多个、十九个或更多个、二十个或更多个、二十一个或更多个、二十二个或更多个、二十三个或更多个、二十四个或更多个、二十五个或更多个、二十六个或更多个、二十七个或更多个、二十八个或更多个、二十九个或更多个或者三十个或更多个基因中。在实施方式中，缺陷是已鉴定的缺陷。在实施方式中，已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是种系突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是偶发性突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是单等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，已鉴定的缺陷独立地是双等位基因突变。在实施方式中，至少一个已鉴定的缺陷是双等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是单等位基因突变。在实施方式中，每种已鉴定的缺陷是双等位基因突变。

BRCA1和BRCA2 HRR缺陷

最初将BRCA 1和2鉴定为肿瘤抑制基因，其与当缺陷时某些恶性肿瘤的发生率增加相关。在一些实施方式中，癌症具有一个或多个种系BRCA突变、偶发性BRCA突变和BRCA启动子过度甲基化。在一些实施方式中，癌症具有两种或更多种种系BRCA突变、偶发性BRCA突变和BRCA过度甲基化的组合。在大多数遗传性乳腺癌或卵巢癌的患者中发现了BRCA-1和BRCA-2基因的种系突变。通过其他机制的BRCA-1和BRCA-2基因失活，包括体细胞BRCA-1/2突变和/或启动子过度甲基化导致的基因沉默，在很多偶发性癌症种占很大比例。特别是对于卵巢癌，在所有上皮性卵巢癌(EOC)的10％-15％种发现了体细胞BRCA-1或BRCA-2突变，并且在相当一部分偶发性卵巢癌中观察到了很大比例的BRCA-1表达显著降低。

在一些实施方式中，待通过本公开内容的方法治疗的对象的特征在于“阳性BRCA状态”、“BRCA+”或“BRCA-突变”。在一些实施方式中，“阳性BRCA状态”的患者指经测定其样本具有BRCA1和/或BRCA2的表达降低的患者。

在一些实施方式中，待通过本公开内容的方法治疗的对象的特征在于“阴性BRCA状态”、“BRCA-”或“BRCA-野生型”。在一些实施方式中，阴性BRCA状态指其样本经的患者

在存在或不存在BRCA1和/或BRCA2中的缺陷的情况下，癌症患者能够从本文所述的方法中获益，所述癌症患者在本文所述的参与HRR途径的非-BRCA1/2基因中具有缺陷(例如，在表2中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个基因及其任何组合中具有已鉴定的缺陷)。在实施方式中，BRCA1/2缺陷是种系突变(gBRCA^mut)。在实施方式中，BRCA1/2缺陷是偶发性突变(sBRCA^mut)。在一些实施方式中，对象群体的患者显示出非突变的BRCA1/2(BRCA^wt)

在实施方式中，在本文所述的参与HRR途径的至少一个非-BRCA1或非-BRCA2基因中具有缺陷(例如，在表2中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个基因及其任何组合中具有已鉴定的缺陷)的患者在BRCA1中或在BRCA2中不具有任何种系突变。

在实施方式中，在本文所述的参与HRR途径的至少一个非-BRCA1或非-BRCA2基因中具有缺陷(例如，在表2中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个基因及其任何组合中具有已鉴定的缺陷)的患者还在BRCA1中和/或在BRCA2中具有至少一个种系突变。在实施方式中，患者在BRCA1中具有至少一个种系突变。在实施方式中，患者在BRCA2中具有至少一个种系突变。在实施方式中，患者在BRCA1和BRCA2中的每一者中具有至少一个种系突变。

在实施方式中，在本文所述的参与HRR途径的至少一个非-BRCA1或非-BRCA2基因中具有缺陷(例如，在表2中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个基因及其任何组合中具有已鉴定的缺陷)的患者在BRCA1中或在BRCA2中不具有任何偶发性突变。

在实施方式中，在本文所述的参与HRR途径的至少一个非-BRCA1或非-BRCA2基因中具有缺陷(例如，在表2中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个基因及其任何组合中具有已鉴定的缺陷)的患者还在BRCA1中或在BRCA2中具有至少一个偶发性突变。在实施方式中，患者在BRCA1中具有至少一个种系突变。在实施方式中，患者在BRCA2中具有至少一个种系突变。在实施方式中，患者在BRCA1和BRCA2中的每一者中具有至少一个种系突变。

在实施方式中，已鉴定的缺陷是在ATM、BAP1和BRCA基因中的双等位基因突变。

HRR缺陷的鉴定

可以使用本领域公知的方法鉴定在HRR途径中的缺陷(在参与HRR途径的至少一个非-BRCA1或非-BRCA2基因中的缺陷和/或在BRCA1和/或BRCA2中的缺陷)。例如，HRR途径中的缺陷的鉴定可以包括由标准化实验室进行的检测，诸如以及还包括经相关监管部门批准的那些检测。

在实施方式中，参与HRR途径的基因中的缺陷是使用预先指定的基因集合鉴定的。在实施方式中，预先指定的基因集合包含在表1或表2中列出的基因或其任何组合。在实施方式中，预先指定的基因集合包含在表1中列出的一个或多个基因(例如，RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L)。在实施方式中，预先指定的基因集合包含在表1中列出的两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个、十五个或更多个、十六个或更多个、十七个或更多个、十八个或更多个、十九个或更多个、二十个或更多个、二十一个或更多个、二十二个或更多个、二十三个或更多个、二十四个或更多个、二十五个或更多个、二十六个或更多个、二十七个或更多个、二十八个或更多个、二十九个或更多个或者三十个或更多个基因。

在实施方式中，使用预先指定的HRR基因集合鉴定在参与HRR途径的基因中的缺陷。

在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含BAP1。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含XRCC2。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含ATM。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含ATR。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含BARD1。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含BLM。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含BRIP1。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含MRE11A。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含NBN。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含PALB2。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含RAD51。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含RAD51B。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含RAD51C。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含RAD51D。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含RAD52。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含RAD54L。

在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个或者十一个或更多个基因：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含下述中的每一者：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含下述中的每一者：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L，且进一步包含RCA1和/或BRCA2。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含下述中的每一者：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、BRCA1和BRCA2。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合进一步包含表1中描述的至少一个基因(例如，RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、WRN、XPA、MSH3、POLE2、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、SMUG1、FANCF、NEIL1或FANCE)。

在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含下述中的每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含下述中的每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2，且进一步包含BRCA1和/或BRCA2。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含下述中的每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、BRCA1和BRCA2。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合进一步包含表1中描述的至少一种基因(例如，RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、WRN、XPA、MSH3、POLE2、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、SMUG1、FANCF、NEIL1或FANCE)。

在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个或者十五个或更多个基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含下述中的每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含下述中的每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2，且进一步包含BRCA1和/或BRCA2。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合包含下述中的每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2、BRCA1和BRCA2。在实施方式中，预先指定的HRR基因集合进一步包含表1中描述的至少一种基因(例如，RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、WRN、XPA、MSH3、POLE2、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、SMUG1、FANCF、NEIL1或FANCE)。

在实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)的施用不依赖于BRCA的状态。

在实施方式中，在施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)之前，未确定癌症患者的BRCA状态。在实施方式中，在未确定BRCA状态的情况下施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。

在实施方式中，在施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)之前，确定了癌症患者的BRCA状态。在实施方式中，在初次施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)之后，确定了癌症患者的BRCA状态。

可以根据本领域公知的方法确定癌症患者的BRCA状态。例如，HRR途径中的缺陷的鉴定可以包括由标准化实验室进行的检测，诸如以及还包括经相关监管部门批准的那些检测。在实施方式中，BRCA1/2中的缺陷可以使用包含BRCA1和/或BRCA2的预先指定的基因集合确定。

在实施方式中，预先指定的基因集合包含：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L的至少一种及其任何组合；和BRCA1和BRCA2的至少一种。在实施方式中，预先指定的基因集合包含：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L的每一者；和BRCA1和BRCA2的至少一种。在实施方式中，预先指定的基因集合包含ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、BRCA1和BRCA2。

在实施方式中，预先指定的基因集合包含：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2的至少一种及其任何组合；和BRCA1和BRCA2的至少一种。在实施方式中，预先指定的基因集合包含：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2的每一者和BRCA1和BRCA2的至少一种。在实施方式中，预先指定的基因集合包含ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、BRCA1和BRCA2。

在实施方式中，预先指定的基因集合包含：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2的至少一种及其任何组合；和BRCA1和BRCA2的至少一种。在实施方式中，预先指定的基因集合包含：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2的每一者；和BRCA1和BRCA2的至少一种。在实施方式中，预先指定的基因集合包含ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、BRCA1和BRCA2。

可以通过分析癌细胞获非癌细胞；分析无细胞DNA；使用测序方法；使用PCR；或使用免疫组化测定鉴定基因缺陷(例如，在表1或表2中列出的任何基因中的缺陷)。

在实施方式中，通过分析癌细胞鉴定本文所述的任何HRR缺陷(例如，在表2中的至少一个基因的缺陷及其组合以及任选地与BRCA1和/或BRCA2的进一步组合)。

在实施方式中，通过分析非癌细胞鉴定本文所述的任何HRR缺陷(例如，在表2中的至少一个基因的缺陷及其组合以及任选地与BRCA1和/或BRCA2的进一步组合)。

在实施方式中，细胞(例如，非癌细胞)从一种或多种体液获得。在实施方式中，细胞(例如，非癌细胞)从血液(例如，全血和/或血浆)获得。在实施方式中，细胞(例如，非癌细胞)从唾液、尿液和/或脑脊液获得。在实施方式中，细胞(例如，非癌细胞)从一种或多种组织样品获得。

在实施方式中，通过无细胞DNA分析鉴定本文所述的任何HRR缺陷(例如，在表2中的至少一个基因的缺陷及其组合以及任选地与BRCA1和/或BRCA2的进一步组合)。

在实施方式中，通过测序鉴定本文所述的任何HRR缺陷(例如，在表2中的至少一个基因的缺陷及其组合以及任选地与BRCA1和/或BRCA2的进一步组合)。

在实施方式中，通过PCR鉴定本文所述的任何HRR缺陷(例如，在表2中的至少一个基因的缺陷及其组合以及任选地与BRCA1和/或BRCA2的进一步组合)。

在实施方式中，通过免疫组化测定鉴定本文所述的任何HRR缺陷(例如，在表2中的至少一个基因的缺陷及其组合以及任选地与BRCA1和/或BRCA2的进一步组合)。

PARP抑制剂

本发明部分地基于以下发现：可以将PARP抑制剂在患者中用于治疗癌症，所述患者在参与同源重组修复(HRR)途径的至少一个基因中具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2。

在实施方式中，PARP抑制剂抑制PARP-1和/或PARP-2。在一些实施方式中，药剂是小分子、核酸、多肽(例如，抗体)、碳水化合物、脂质、金属或毒素。在相关实施方式中，药剂是ABT-767、AZD 2461、BGB-290、BGP 15、CEP 8983、CEP 9722、DR 2313、E7016、E7449、氟唑帕利(SHR 3162)、IMP 4297、INO1001、JPI 289、JPI 547、单克隆抗体B3-LysPE40缀合物、MP124、尼拉帕尼(ZEJULA)(MK-4827)、NU 1025、NU 1064、NU 1076、NU1085、奥拉帕尼(AZD2281)、ONO2231、PD 128763、R 503、R554、卢卡帕尼(RUBRACA)(AG-014699、PF-01367338)、SBP 101、SC 101914、希明哌瑞、他拉唑帕尼(BMN-673)、维利帕尼(ABT-888)、WW46、2-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氢-5H-硫代呋喃并[4,3-d]嘧啶-4-醇及其盐或衍生物。在一些相关的实施方式中，药剂是尼拉帕尼、奥拉帕尼、卢卡帕尼、他拉唑帕尼或维利帕尼或其盐或衍生物。在某些实施方式中，药剂是尼拉帕尼或其盐或衍生物。在某些实施方式中，药剂是尼奥拉帕尼或其盐或衍生物。在某些实施方式中，药剂是卢卡帕尼或其盐或衍生物。在某些实施方式中，药剂是他拉唑帕尼或其盐或衍生物。在某些实施方式中，药剂是维利帕尼或其盐或衍生物。

尼拉帕尼

尼拉帕尼，(3S)-3-[4-{7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶，是一种口服可用的、高效聚(二磷酸腺苷[ADP]-核糖)聚合酶(PARP)-1和2抑制剂。参见WO 2008/084261(于2008年07月17日公开)、WO 2009/087381(于2009年07月16日公开)和PCT/US17/40039(于2017年06月29日申请)，其每一个的全部内容通过引用在此并入。尼拉帕尼可以根据WO2008/084261的方案1制备。

在一些实施方式中，可以将尼拉帕尼制成药学上可接受的盐。本领域技术人员将了解，此类盐形式可以作为溶剂化或水合多晶型形式存在。在一些实施方式中，尼拉帕尼以水合物的形式制备。

在某些实施方式中，尼拉帕尼以甲苯磺酸盐的形式制备。在一些实施方式中，尼拉帕尼以甲苯磺酸盐一水合物的形式制备。尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物的分子结构如下所示：

尼拉帕尼是一种高效的选择性PARP-1和PARP-2抑制剂，其对照50％的抑制浓度分别为(IC₅₀)＝3.8和2.1nM，并且选择性超过其他PARP家族成员至少100倍。在各种细胞系中，尼拉帕尼抑制由于通过加入过氧化氢引起的DNA损伤而刺激的PARP活性，其中IC₅₀和对照90％的抑制浓度(IC₉₀)分别为约4和50nM。

尼拉帕尼证实对于癌细胞系具有选择性抗增殖活性，与其野生型对应物相比，所述癌细胞系已对于BRCA-1或BRCA-2沉默，或者携带BRCA-1或BRCA-2突变。尼拉帕尼对BRCA缺陷细胞的抗增殖活性是G2/M中细胞周期停滞随后为细胞凋亡的结果。对于选择的尤文氏肉瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)、非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)细胞系，以及携带ATM基因的纯合子失活的肿瘤细胞系，尼拉帕尼也是选择性细胞毒性的。尼拉帕尼证实对正常人细胞具有弱活性。体内研究证实其对BRCA-1突变型乳腺癌(MDA-MB-436)、BRCA-2突变型胰腺癌(CAPAN-1)、ATM突变型套细胞淋巴瘤(GRANTA-519)、浆液性卵巢癌(OVCAR3)、结肠直肠癌(HT29和DLD-1)、患者来源的尤文氏肉瘤和小鼠中的TNBC异种移植物模型具有强抗肿瘤活性。

奥拉帕尼

奥拉帕尼是酶聚ADP核糖聚合酶(PARP)的抑制剂，并且被称为PARP抑制剂。化学名为4-[(3-{[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苯基)甲基]酞嗪-1(2H)-酮。已在乳腺癌、卵巢癌和结直肠癌中启动了奥拉帕尼的临床试验。在卵巢癌中可见初步活性，其中17例BRCA1或BRCA2突变的患者有7例有应答，而46例没有这些突变的患者有11例有应答。然而，检查在基于铂的化学疗法成功之后使用奥拉帕尼以维持无进展生存期或应答的II期研究的期中分析提示，对于意向治疗人群，报道的无进展生存期获益不太可能转变为总生存期获益。然而，对具有BRCA突变的患者子集进行的计划分析发现了使用奥拉帕尼的明确优势(Ledermann等，“Olaparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive RelapsedOvarian Cancer”,New England Journal of Medicine,366:1382–92(2012)；Ledermann等，“Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsedserous ovarian cancer:a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCAstatus in a radomised phase 2trial”,Lancet Oncol.15(8):852–61(2014))。奥拉帕尼被批准作为已接受三种或更多种先前路线的化学疗法的种系BRCA突变(gBRCA^mut)的晚期卵巢癌中的单药疗法，建议剂量为400mg，每天服用两次。BRCA1/2突变可能在遗传上倾向于某些形式的癌症的发展，并且可能对其他形式的癌症治疗有抗性。然而，这些癌症有时具有独特的脆弱性，因为癌细胞越来越依赖于PARP来修复其DNA并使其继续分裂。这意味着，如果癌症对这种治疗敏感，则选择性抑制PARP的药物可能具有益处。因此，奥拉帕尼的临床数据表明，PARP抑制剂在以在BRCA1或BRCA2中无突变为特征的癌症治疗中，对延长无进展生存期没有益处。

卢卡帕尼

类似地，卢卡帕尼是酶聚ADP核糖聚合酶(PARP)的抑制剂，并且也被称为PARP抑制剂。化学名为8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂[5,4,3-cd]吲哚-6-酮((1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸盐。它也被批准作为单一疗法用于治疗已经接受过两种或两种以上化学疗法治疗的，具有与有害BRCA突变(种系和/或体细胞)相关的晚期卵巢癌患者。在两项多中心、单臂、开放标签的临床试验研究1和研究2中，在106名患者中考察了卢卡帕尼的有效性，所述患者患有在2次或更多次此前化疗后已进展的晚期BRCA突变的卵巢癌。全部106名患者以单药疗法形式接受卢卡帕尼600mg，口服，每日两次，直至疾病进展或出现无法接受的毒性为止。由独立影像学审查得出的应答评估为42％(95％CI[32，52])，中位DOR为6.7个月(95％CI[5.5，11.1])。研究者评估的ORR在铂敏感的患者中为66％(52/79；95％CI[54，76])，在铂抗性患者中为25％(5/20；95％CI[9，49])和在铂难治性患者中为0％(0/7；95％CI[0，41])。ORR在BRCA1基因突变或BRCA2基因突变的患者中类似。因此，卢卡帕尼临床研究数据表明，PARP抑制剂在以在BRCA1或BRCA2中无突变为特征的癌症治疗中，对延长无进展生存期没有益处。

他拉唑帕尼

类似地，他拉唑帕尼是酶聚ADP核糖聚合酶(PARP)的抑制剂，并且也被称为PARP抑制剂。目前正在临床研究中评价其用于治疗患有gBRCA突变的乳腺癌(即，BRCA基因含有种系突变的晚期乳腺癌患者)的患者。研究的主要目的是对以单药疗法形式用他拉唑帕尼治疗患者的PFS与用方案指定的医师的选择治疗的那些患者的PFS进行比较。

维利帕尼

类似地，维利帕尼是酶聚ADP核糖聚合酶(PARP)的抑制剂，并且也被称为PARP抑制剂。维利帕尼的化学名是2-[(R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。

癌症

本文所述的方法能够用于治疗或预防癌症。示例性的癌症如本文所述。

本公开内容的方法能够用于治疗本领域公知的任何类型的癌症。

通过本公开内容的方法治疗的癌症的非限制性实例可以包括黑色素瘤(例如，转移性恶性黑色素瘤)、肾癌(例如，透明细胞癌)、前列腺癌(例如，激素难治性前列腺腺癌)、胰腺腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、食道癌、鳞状细胞癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、白血病、淋巴瘤、间皮瘤、肉瘤和其他肿瘤性恶性肿瘤。另外，本发明包括难治性或复发性恶性肿瘤，使用本发明的方法可抑制其生长。在一些实施方式中，通过本公开内容的方法治疗的癌症包括例如癌，鳞状细胞癌(例如，宫颈管、眼睑、结膜、阴道、肺、口腔、皮肤、膀胱、头颈部、舌、喉和食道)和腺癌(例如，前列腺、小肠、子宫内膜、宫颈管、大肠、肺、胰腺、食道、直肠、子宫、胃、乳腺和卵巢)。在一些实施方式中，通过本公开内容的方法治疗的癌症还包括肉瘤(例如，肌原性肉瘤)、白血病、神经瘤、黑色素瘤和淋巴瘤。

在实施方式中，癌症是诸如下述的癌症：腺癌、肺腺癌、急性髓性白血病(“AML”)、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、B细胞源性白血病、B细胞源性淋巴瘤、膀胱癌、脑癌、乳腺癌(例如，三阴乳腺癌(TNBC))、输卵管癌、睾丸癌、脑癌、宫颈癌、绒毛膜癌、慢性髓性白血病、结肠腺癌、结肠癌、结直肠癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤(“DLBCL”)、子宫内膜癌、上皮细胞癌、食管癌、尤文氏肉瘤、滤泡性淋巴瘤(“FL”)、胆囊癌、胃癌、胃肠癌、神经胶质瘤、头颈癌、血液癌症、肝细胞癌、霍奇金氏淋巴瘤/原发性纵隔B细胞淋巴瘤、肾癌、肾透明细胞癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、单核细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓瘤、神经母细胞源性CNS肿瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、腹膜癌、原发性腹膜癌、前列腺癌、复发性或难治性经典霍奇金氏淋巴瘤(cHL)、肾细胞癌、直肠癌、唾液腺癌(例如，唾液腺肿瘤)、肉瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、肛门生殖器区鳞状细胞癌、食道鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌(SCHNC)、肺鳞状细胞癌、胃癌、T细胞源性白血病、T细胞源性淋巴瘤、胸腺癌、胸腺瘤、甲状腺癌、葡萄膜黑色素瘤、尿道上皮细胞癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、阴道癌或外阴癌。

在实施方式中，癌症是膀胱癌、乳腺癌(例如，三阴乳腺癌(TNBC))、输卵管癌、胆管癌、结肠腺癌、子宫内膜癌、食管癌、尤文氏肉瘤、胃癌、肾透明细胞癌、肺癌(例如，肺腺癌或肺鳞状细胞癌)、间皮瘤、卵巢癌、胰腺癌、腹膜癌、前列腺癌、子宫内膜癌或葡萄膜黑色素瘤。在实施方式中，癌症是卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌。在实施方式中，癌症是乳腺癌(例如，TNBC)。在实施方式中，癌症是肺癌(例如，非小细胞肺癌)。在实施方式中，癌症是前列腺癌。

在实施方式中，癌症是实体瘤，如显微肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏肿瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、结直肠癌、肾癌、胰腺癌、骨癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、咽喉癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓性癌、支气管癌、肾细胞癌、肝肿瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精细胞癌、胚胎性瘤、威尔姆斯肿瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、皮肤癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤或视网膜母细胞瘤。

在实施方式中，癌症是血源性癌症，如急性淋巴细胞白血病(“ALL”)、急性淋巴细胞性B细胞白血病、急性淋巴细胞性T细胞白血病，急性髓性白血病(“AML”)、急性早幼粒细胞性白血病(“APL”)、急性单核细胞白血病、急性红细胞白血病、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞性白血病、急性非淋巴细胞性白血病、急性未分化白血病、慢性粒细胞性白血病(“CML”)、慢性淋巴细胞性白血病(“CLL”)、毛细胞白血病和多发性骨髓瘤；急性和慢性白血病，如淋巴母细胞性、髓性、淋巴细胞性和粒细胞性白血病。

在实施方式中，癌症是淋巴瘤，如霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、重链病和真性红细胞增多症。

在实施方式中，癌症是CNS或脑癌，如神经胶质瘤、毛细胞型星形细胞瘤、星形细胞瘤、多形性星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突胶质细胞瘤、脑膜瘤、前庭神经鞘瘤、腺瘤、转移性脑瘤、脑膜瘤、脊髓瘤或髓母细胞瘤。

在一些实施方式中，此类癌症选自妇科癌症(即，女性生殖系统的癌症，如卵巢癌、输卵管癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、子宫癌或原发性腹膜癌)。在一些实施方式中，女性生殖系统癌症包括但不限于卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌和乳腺癌。在一些实施方式中，卵巢癌是上皮癌。上皮癌占卵巢癌的85％至90％。尽管过去认为卵巢癌始于卵巢表面，但新证据表明，至少某些卵巢癌始于输卵管一部分的特殊细胞中。输卵管是将妇女的卵巢与子宫相连的小导管，子宫是妇女生殖系统的一部分。在正常女性生殖系统中，有两条输卵管，子宫的每一侧各有一条。从输卵管开始的癌细胞可能会在早期进入卵巢表面上。术语“卵巢癌”通常用于描述始于卵巢、输卵管和腹腔内膜(称为腹膜)的上皮癌。在一些实施方式中，癌症是或者包括生殖细胞肿瘤。生殖细胞肿瘤是在卵巢产卵细胞中发展的一种类型的卵巢癌。在一些实施方式中，癌症是或包括基质肿瘤。基质肿瘤是在将卵巢保持在一起的结缔组织中发展的，其有时是产生称为雌激素的女性激素的组织。在一些实施方式中，癌症是或包括颗粒细胞肿瘤。颗粒细胞肿瘤可以分泌导致在诊断时引导异常出血的雌激素。在一些实施方式中，妇科癌症是与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)和/或BRCA1/2突变相关的。在一些实施方式中，妇科癌症是铂敏感性的。在一些实施方式中，妇科癌症对基于铂的疗法具有应答。在一些实施方式中，妇科癌症已发展出对基于铂的疗法的抗性。在一些实施方式中，妇科癌症曾经显示出对基于铂的疗法的部具有分缓解或完全缓解(例如，对最后一个基于铂的疗法或倒数第二个基于铂的疗法部分缓解或完全缓解)。在一些实施方式中，妇科癌症目前对基于铂的疗法具有抗性。

在实施方式中，癌症是转移性的。在一些实施方式中，妇科癌症(例如，卵巢癌)是转移性的。在一些实施方式中，妇科癌症(例如，卵巢癌)是晚期妇科癌症(例如，卵巢癌)。在一些实施方式中，癌症是II期、III期或IV期妇科癌症(例如，卵巢癌)。

在实施方式中，癌症是复发性癌症(例如，复发性妇科癌症，如复发性上皮卵巢癌、复发性输卵管癌或复发性原发性腹膜癌)。

在实施方式中，癌症是晚期癌症。

在实施方式中，癌症的特征在于在一个或多个基因中具有突变。在一些实施方式中，癌症的特征在于具有ATM和/或BAP1突变。

在实施方式中，癌症是胰腺癌、黑色素瘤、肝癌、宫颈癌、胃癌、子宫癌或肺癌。在一些实施方式中，胰腺癌、黑色素瘤、肝癌、宫颈癌、胃癌、子宫癌或肺癌的特征在于双等位基因突变。在一些实施方式中，胰腺癌、黑色素瘤、肝癌、宫颈癌、胃癌、子宫癌或肺癌的特征在于功能性双等位基因突变。

在实施方式中，癌症是胰腺癌。在一些实施方式中，胰腺癌的特征在于BRCA2突变。在进一步的实施方式中，BRCA2突变是双等位基因的。

在实施方式中，癌症是黑色素瘤。在一些实施方式中，黑色素瘤的特征在于BAP1突变。在进一步的实施方式中，BAP1突变是双等位基因的。

在实施方式中，癌症是肝癌。在一些实施方式中，肝癌的特征在于BAP1突变。在进一步的实施方式中，BAP1突变是双等位基因的。

在实施方式中，癌症是宫颈癌。在一些实施方式中，宫颈癌的特征在于BAP1突变。在进一步的实施方式中，BAP1突变是双等位基因的。

在实施方式中，癌症是子宫癌。在一些实施方式中，子宫癌的特征在于BAP1突变。在进一步的实施方式中，BAP1突变是双等位基因的。在一些实施方式中，子宫癌的特征在于ATM突变。在进一步的实施方式中，ATM突变是双等位基因的。在一些实施方式中，子宫癌的特征在于BRCA1/2突变。在进一步的实施方式中，BRCA1/2突变是双等位基因的。

在实施方式中，癌症是胃癌。在一些实施方式中，胃癌的特征在于BAP1突变。在进一步的实施方式中，BAP1突变是双等位基因的。

卵巢癌

卵巢癌始于卵巢中健康细胞的变化并不受控制地生长，形成称为肿瘤的肿块。肿瘤可以是癌性或良性的。癌性肿瘤是恶性的，意味着其可以生长并扩散到身体的其他部位。良性肿瘤意味着肿瘤可以生长但不会扩散。去除卵巢或卵巢中肿瘤所在的部分可以治疗非癌性卵巢肿瘤。形成于卵巢表面的卵巢囊肿与非癌性肿瘤不同，通常无需治疗即可消失。简单的卵巢囊肿不会癌变。其通常发生在正常的月经周期中。卵巢癌的类型包括：上皮癌、生殖细胞肿瘤或基质肿瘤。

上皮癌占卵巢癌的85％至90％。尽管过去认为卵巢癌始于卵巢表面，但新证据表明，至少某些卵巢癌始于输卵管一部分的特殊细胞中。输卵管是将妇女的卵巢与子宫相连的小导管，子宫是妇女生殖系统的一部分。在正常女性生殖系统中，有两条输卵管，子宫的每一侧各有一条。从输卵管开始的癌细胞可能会在早期进入卵巢表面上。术语“卵巢癌”通常用于描述始于卵巢、输卵管和腹腔内膜(称为腹膜)的上皮癌。生殖细胞肿瘤是在卵巢产生卵子的细胞中发展的一种不常见类型的卵巢癌。这种类型的肿瘤更常见于年龄在10至29岁的女性中。基质肿瘤是在将卵巢保持在一起的结缔组织中发展的一种罕见卵巢癌形式，该结缔组织有时是产生称为雌激素的女性激素的组织。超过90％的基质肿瘤是成年或儿童颗粒细胞肿瘤。颗粒细胞肿瘤可以分泌导致在诊断时引导异常出血的雌激素。

在2012年在美国女性中的上皮性卵巢癌的预期发生率为大约22,280例(15,500例死亡)，并且在2012年在欧洲估计为65,538个患者病例(42,704例死亡)。在诊断时，大多数妇女呈现晚期疾病，这解释了高死亡率的原因。

初始化疗由紫衫烷或铂化学疗法、或其组合组成。尽管约75％的患者对一线疗法有应答，但70％的患者最终会在1-3年内复发。尽管最初具有高应答率，但由于高复发率，存在显著的未满足需求。通过添加第三种细胞毒性药物(托泊替康、吉西他滨或多西环素)来改善标准双药化疗(卡铂和紫杉醇)的尝试已经失败(du Bois等，“A phase I andpharmacokinetic study of novel taxane BMS-188797and cisplatin in patientswith advanced solid tumors”,Br.J.Cancer 94(1):79–84(2006)；和Pfisterer等，“Gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin in patients withplatinum-sensitive recurrent ovarian cancer:an intergroup trial of the AGO-OVAR,the NCIC CTG,and the EORTC GCG”,J.Clin.Oncol.24(29):4699–707(2006))。在不久的将来，最大的挑战将是选择将从一线维持背景下的特定靶向药物中获益最大的晚期卵巢癌患者。初始化疗完成后的维持治疗可能代表一种通过延迟疾病进展副作用、延缓对毒性化疗的需求并延长总生存期来提供临床获益的方法。然而，目前在卵巢癌维持背景下尚无广泛接受的护理标准。

成功治疗策略的缺乏引导癌症基因组图谱(TCGA)研究人员对于临床上标注的HGS-OvCa样本全面测量基因组以及表观基因组异常，以鉴定影响病理生理学作用的结局以及构成治疗性靶点的分子因素(TCGA，2011)。卵巢癌的特征在于在DNA修复中存在缺陷，如BRCA突变。最初将BRCA 1和2鉴定为肿瘤抑制基因，其与当缺陷时某些恶性肿瘤(包括卵巢癌)的发生率增加相关。由于种系和偶发性突变以及启动子高甲基化的组合，在34％的卵巢癌中发现了BRCA缺陷。BRCA在包括同源重组在内的DNA修复中具有关键作用。这项研究估计超过一半的高级别浆液性卵巢癌患者有DNA修复缺陷。具有BRCA缺陷/同源重组缺陷(HRD)的肿瘤细胞可使用药剂为治疗性干预提供机会，所述药剂抑制DNA修复途径并使用癌症治疗的合成致死机制。研究表明，上皮卵巢癌(EOC)中的HR缺陷不仅仅归因于种系BRCA1和BRCA2突变(Hennessy等，“Somatic mutations in BRCA 1 and BRCA 2 could expand thenumber of patients that benefit from poly(ADP ribose)polymerase inhibitors inovarian cancer”,J.Clin.Oncol.28(22)3570–76(2010)；TCGA,“Integrated genomicanalyses of ovarian carcinoma”,Nature 474:609–15(2011)；Byler Dann等，“BRCA 1/2mutations and expression:response to platinum chemotherapy in patients withadvanced stage epithelial ovarian cancer”,Gynecol.Oncol.125(3):677–82(2012))。癌症基因组图谱研究网络(TCGA)报道在数据集中约一半～500EOC中具有至少一个HR途径基因中的缺陷。

患有铂敏感性、复发性卵巢癌的患者能够从本文所述的方法中获益。国家综合癌症网络(NCCN)和欧洲医药肿瘤学协会(ESMO)指南两者均推荐，当在对于初始基于铂的治疗应答>6个月发生复发时，使用基于铂的组合化学疗法来对患者进行再治疗。紫杉醇加卡铂是复发性铂敏感患者最常用的方案。令人遗憾的是，基于铂的化学疗法的作用随着时间的推移而减小；PFS及无铂间隔一般在每一次后续治疗之后变得更短，其中肿瘤最终变得对铂具有抗性或或铂难治性。此外，患者一般不接受超过六个月(6)周期的基于铂的化学疗法/治疗时程。此外，由于铂剂和紫杉烷类药物的累积毒性，每个疗程中患者接受基于铂的化学疗法的周期通常不超过六(6)个周期。需要新药剂和治疗方法以延长对于基于铂的化学疗法的应答、降低复发或死亡的风险以及增加无铂间隔。

在实施方式中，具有如本文所述的非-BRCA1/2HRR缺陷(例如，在选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个或者十五个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2，以及任选地在BRCA1和/或BRCA2中具有已鉴定的缺陷)的卵巢癌患者患有复发性卵巢癌(包括输卵管和腹膜癌)。或者或另外地，卵巢癌患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有缺陷。在实施方式中，非-BRCA1/2HRR缺陷是在选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个或者十一个或更多个基因中：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L，以及任选地在BRCA1和/或BRCA2中的缺陷。或者或另外地，卵巢癌患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有缺陷。在实施方式中，非-BRCA1/2HRR缺陷是在选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个或者十四个或更多个基因中：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2，以及任选地在BRCA1和/或BRCA2中的缺陷。或者或另外地，卵巢癌患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有缺陷。

在实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)作为维持疗法施用。在实施方式中，所述PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)的施用导致无进展生存期延长。

在实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)是以单药疗法形式施用的，以用于对于对基于铂的化学疗法具有应答(例如，部分缓解或完全缓解)的癌症患者的维持治疗。在一个实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)是以单药疗法形式施用的，以用于维持治疗另外具有有害或疑似有害的种系或体细胞BRCA突变的患者。在另一个实施方式中，患有复发性卵巢癌的患者进一步的特征在于缺乏有害的或疑似有害的种系BRCA突变。

在实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)作为维持疗法在患者中施用，所述患者患有复发性卵巢癌(包括输卵管癌和腹膜癌)，其在使用至少一种基于铂的化学疗法治疗后已完全患者或部分缓解。在实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)作为维持疗法在患者中施用，所述患者患有复发性卵巢癌(包括输卵管癌和腹膜癌)，其在使用基于铂的化学疗法治(例如，使用至少两种、至少三种、至少四种、至少五种或至少六种基于铂的化学疗法治疗)疗后已完全患者或部分缓解。在实施方式中，患者针对最近的基于铂的化学疗法治疗具有完全或部分缓解。在实施方式中，患者针对倒数第二个基于铂的化学疗法治疗具有完全或部分缓解。在实施方式中，所述PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)的施用导致无进展生存期延长。这种无进展生存期延长可以导致疾病进展或死亡的风险比降低。在实施方式中，维持疗法是在化学疗法停止之间的间隔期间施用的，其目的是推迟疾病进展以及可能对于患者存在耐受性问题的随后的密集疗法。另一个实施方式中，患有复发性卵巢癌的患者的特征还在于具有BRCA缺陷。在另一个实施方式中，患有复发性卵巢癌的患者的特征还在于不存在有害或疑似有害的种系BRCA突变。

在另一个实施方式中，解决卵巢癌高复发率的第二种方法是选择将在一线疗法或维持背景下将从特定靶向剂获得最大获益的晚期卵巢癌患者。在实施方式中，具有如本文所述的非-BRCA1/2HRR缺陷(例如，在选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个或者十五个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2，以及任选地在BRCA1和/或BRCA2中具有已鉴定的缺陷)的卵巢癌患者患有晚期卵巢癌。或者或另外地，卵巢癌患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有缺陷。

因此，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)作为疗法在晚期卵巢癌患者中施用，其中所述施用导致总生存期增加，和其中施用作为疗法(在此前1-4线疗法后继续患病的情况下)或维持疗法(在患者对于此前的疗法具有PR或CR的情况下)。在另一个实施方式中，患有晚期卵巢癌的患者的特征进一步在于缺陷是BRCA缺陷。在另一个实施方式中，患有晚期卵巢癌的患者进一步的特征在于缺乏有害的或疑似有害的种系BRCA突变。

在实施方式中，具有如本文所述的非-BRCA1/2HRR缺陷(例如，在选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个或者十五个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2，以及任选地在BRCA1和/或BRCA2中具有已鉴定的缺陷)的卵巢癌患者患有复发性或铂敏感性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。或者或另外地，卵巢癌患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有缺陷。在实施方式中，非-BRCA1/2HRR缺陷是在选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个或者十一个或更多个基因中：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L，以及任选地在BRCA1和/或BRCA2中具有缺陷。或者或另外地，卵巢癌患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有缺陷。在实施方式中，非-BRCA1/2HRR缺陷是在选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个基因、十二个或更多个、十三个或更多个或者十四个或更多个基因中：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2，以及任选地在BRCA1和/或BRCA2中具有缺陷。或者或另外地，卵巢癌患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有缺陷。

在一些实施方式中，本发明提供了一种向患有复发性或铂敏感的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)的方法，其包括根据已确定能够延长无进展生存期的方法(例如，如本文所述的方法)施用尼拉帕尼。在一些实施方式中，例如，与未接受PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)的患者相比，接受PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)的患者的无进展生存期更长。在一些实施方式中，接受PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)的患者的无进展生存期比接受替代性癌症疗法的患者更长，例如将使用尼拉帕尼的疗法与使用不同PARP抑制剂的疗法进行比较。

乳腺癌

在实施方式中，具有如本文所述的非-BRCA1/2HRR缺陷(例如，在选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个或者十五个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2，以及任选地在BRCA1和/或BRCA2中具有已鉴定的缺陷)的乳腺癌患者患有乳腺癌。或者或另外地，乳腺癌患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有缺陷。在实施方式中，非-BRCA1/2HRR缺陷是在选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个或者十一个或更多个基因中：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L，以及任选地在BRCA1和/或BRCA2中具有缺陷。或者或另外地，乳腺癌患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有缺陷。在实施方式中，非-BRCA1/2HRR缺陷是在选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个基因、十二个或更多个、十三个或更多个或者十四个或更多个基因中：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2，以及任选地在BRCA1和/或BRCA2中具有缺陷。或者或另外地，乳腺癌患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有缺陷。

通常，乳腺癌要么开始于产乳汁腺体的细胞(称为小叶)，要么开始于导管。不太常见的乳腺癌可以起源于基质组织。这些包括乳房脂肪和纤维结缔组织。随着时间的推移，乳腺癌细胞会以称为转移的过程侵入附近的组织，例如腋下淋巴结或肺。乳腺癌的分期、肿瘤的大小及其生长速度都是决定所提供治疗类型的因素。治疗选择包括手术切除肿瘤、药物治疗(包括化疗和激素疗法)、放疗和免疫疗法。预后和生存率差异很大：根据发生的乳腺癌类型，五年相对存活率从98％到23％不等。乳腺癌是全球第二大最常见的癌症，2012年新增病例约170万，也是第五大最常见的癌症死因，约有521,000例死亡。在这些情况下，大约15％是三阴性的，不表达雌激素受体、孕激素受体(PR)或HER2。在一些实施方式中，三阴乳腺癌(TNBC)的特征是乳腺癌细胞的雌激素受体表达为阴性(<1％的细胞)、孕酮受体表达为阴性(<1％的细胞)和HER2-阴性。

在一些实施方式中，乳腺癌是转移性乳腺癌。在一些实施方式中，乳腺癌是晚期乳腺癌。在一些实施方式中，癌症是II期、III期或IV期乳腺癌。在一些实施方式中，癌症是IV期乳腺癌。在一些实施方式中，乳腺癌是三阴乳腺癌。

肺癌

在实施方式中，癌症是肺癌。

肺癌是全球癌症死亡的最常见病因，也是男性和女性中第二常见的癌症。在所有新发癌症中，约14％是肺癌。在美国(US)，预计2017年将有222,500例肺癌新发病例(男性116,990例，女性105,510例)和155,870例肺癌死亡病例(男性84,590例，女性71,280例)。

肺癌的两个主要形式是非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌。NSCLC是一种异质性疾病，由腺癌、大细胞肺癌和鳞状细胞癌(sqNSCLC)组成，约占全部肺癌的约80％至85％。肺鳞状细胞癌占NSCLC的20％至30％。尽管在早期检测和标准治疗方面取得了进步，但NSCLC通常确诊是已是晚期，预后较差，是全世界癌症死亡的主要原因。

铂类双线治疗、维持化疗和抗血管生成药物联合化疗有助于改善晚期NSCLC的患者结局。某些点突变(例如，表皮生长因子受体[EGFR]、BRAF)、由于染色体异位引起的基因融合(例如，间变性淋巴瘤激酶[ALK]，、ROS 1)和基因扩增(例如，间质上皮转化因子[MET])的鉴定已显示其在向癌症患者提供治疗中起致癌驱动子的作用。参见例如，美国临时申请号62/726,826。对于没有靶向致癌基因驱动因子的大多数非小细胞肺癌患者，直到最近，一线基于铂的化学疗法仍是唯一的标准治疗方法。

在实施方式中，具有如本文所述的非-BRCA1/2HRR缺陷(例如，在选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个或者十五个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2，以及任选地在BRCA1和/或BRCA2中具有已鉴定的缺陷)的患者患有肺癌。或者或另外地，缺陷是在TP3和/或RB1的一个或多个基因中。在实施方式中，非-BRCA1/2HRR缺陷是在选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个或者十一个或更多个基因中：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L，以及任选地在BRCA1和/或BRCA2中具有缺陷。或者或另外地，非-BRCA1/2HRR缺陷是在选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个基因、十二个或更多个、十三个或更多个或者十四个或更多个基因中：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2，以及任选地在BRCA1和/或BRCA2中具有缺陷。或者或另外地，HRR缺陷是在TP3和/或RB1的一个或多个基因中。

在实施方式中，肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)(例如，NSCLC是PD-L1高表达或PD-L1低表达的)。在实施方式中，肺癌是鳞状NSCLC。

在实施方式中，如本文所述，肺癌是复发性的(例如，复发性非小细胞肺癌(NSCLC))。

在实施方式中，肺癌是晚期肺癌。在实施方式中，肺癌是转移性肺癌。在实施方式中，肺癌是肺鳞状细胞癌。在实施方式中，肺癌是小细胞肺癌(SCLC)。在实施方式中，肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。在实施方式中，肺癌是ALK异位型肺癌(例如，具有已知的ALK异位的肺癌)。在实施方式中，肺癌是EGFR突变型肺癌(例如，具有已知的EGFR突变的肺癌)。在实施方式中，肺癌是MSI-H肺癌。在实施方式中，肺癌是MSS肺癌。在实施方式中，肺癌是POLE突变型肺癌。在实施方式中，肺癌是POLD突变型肺癌。在实施方式中，肺癌是高TMB肺癌。在实施方式中，肺癌与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关或其特征是同源重组修复(HRR)基因突变或缺失。

在实施方式中，晚期肺癌(例如，晚期NSCLC)是III期癌症或IV期癌症。在实施方式中，晚期肺癌(例如，晚期NSCLC)是III期癌症。在实施方式中，晚期肺癌(例如，晚期NSCLC)是IV期癌症。在实施方式中，晚期肺癌(例如，晚期NSCLC)是局部晚期。在实施方式中，晚期肺癌(例如，晚期NSCLC)是转移性的。

在实施方式中，患有肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)的对象是肺癌初治的。在实施方式中，患有肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)的对象是肺癌初治的且此前未接受过免疫疗法(例如，抗-PD-1疗法)或化学疗法。在实施方式中，患有肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)的对象是肺癌初治的且此前未接受过免疫疗法。在实施方式中，患有肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)的对象是肺癌初治的且此前未接受过抗-PD-1疗法(“PD-1初治”)。在实施方式中，患有肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)的对象是肺癌初治的且此前未接受过化学疗法(“化学疗法初治”)。在实施方式中，患有肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)的对象是肺癌初治的且此前未接受过化学疗法如基于铂的化学疗法或包括EGFR、ALK、ROS-1和/或MET抑制剂的化学疗法。

在实施方式中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)不表达PD-L1。

在实施方式中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)表达PD-L1(例如，通过诸如免疫组织化学(IHC)的测定确定)。在实施方式中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)表达≥1％PD-L1(例如，通过诸如免疫组织化学(IHC)的测定确定)。在实施方式中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)表达≥50％PD-L1(例如，通过诸如免疫组织化学(IHC)的测定确定)。在实施方式中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)是高PD-L1癌症(例如，表达≥50％PD-L1的癌症)(例如，通过诸如免疫组织化学(IHC)的测定确定)。

在实施方式中，肺癌是小细胞肺癌(SCLC)。

在实施方式中，肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)，如腺癌、大细胞癌或鳞状细胞癌(sqNSCLC)。在实施方式中，NSCLC是肺腺癌。在实施方式中，NSCLC肺大细胞癌。在实施方式中，NSCLC是肺鳞状细胞癌(sqNSCLC)。

在实施方式中，肺癌是ALK异位型肺癌(例如，ALK异位型NSCLC)。在实施方式中，癌症是具有已鉴定的ALK异位的NSCLC(例如，晚期NSCLC)。

在实施方式中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)不具有ALK异位。在实施方式中，癌症是不具有ALK异位的NSCLC(例如，晚期NSCLC)。

在实施方式中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)是EGFR突变型肺癌(例如，EGFR突变型NSCLC)。在实施方式中，癌症是具有已鉴定的EGFR突变的NSCLC(例如，晚期NSCLC)。

在实施方式中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)不具有EGFR突变。在实施方式中，癌症是不具有EGFR突变的NSCLC(例如，晚期NSCLC)。

在实施方式中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)是ROS-1异位型肺癌(例如，ROS-1异位型NSCLC)。在实施方式中，癌症是不具有已鉴定的ROS-1异位的NSCLC(例如，晚期NSCLC)。

在实施方式中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)不具有ROS-1异位。在实施方式中，癌症是不具有ROS-1异位的NSCLC(例如，晚期NSCLC)。

在实施方式中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)的特征是基因扩增(例如，在间质上皮转化因子(MET)中)。在实施方式中，癌症是特征为METro扩增的NSCLC(例如，晚期NSCLC)。

在实施方式中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)的特征为EGFR突变、ALK异位、ROS-1异位和/或在间质上皮转化因子(MET)中基因扩增。

在实施方式中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)不具有EGFR突变、ALK异位、ROS-1异位，也不具有在间质上皮转化因子(MET)中的基因扩增。

在实施方式中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)不具有基因扩增的特征。在实施方式中，癌症是NSCLC(例如，晚期NSCLC)不具有基因扩增的特征。在实施方式中，癌症是NSCLC(例如，晚期NSCLC)不具有在间质上皮转化因子(MET)中基因扩增的特征。

在实施方式中，对象是初治的(例如，化学疗法初治和/或PD-1初治)。在实施方式中，初治的对象此前未接受过化学疗法(例如，化学疗法是基于铂的化学疗法和/或EGFR、ALK、ROS-1和MET的任何一种的抑制剂)，此前也未接受过抗-PD-1疗法(例如，抗-PD-1疗法是PD-1和/或PD-L1/L2的抑制剂)。在实施方式中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)是晚期的。在实施方式中，晚期肺癌(例如，晚期NSCLC)是局部晚期的。在实施方式中，晚期肺癌(例如，晚期NSCLC)是转移性的。在实施方式中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)表达PD-L1。在实施方式中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)是高PD-L1的(例如，TPS≥50％)。在实施方式中，使用免疫组织化学(IHC)测定确定PD-L1表达。

在实施方式中，肺癌的特征是如本文所述的HRR缺陷(例如，在选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个基因、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个或者十五个或更多个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2，以及任选地在BRCA1和/或BRCA2中具有已鉴定的缺陷)。或者或另外地，肺癌的特征在于在TP3和/或RB1中具有一个或多个基因缺陷。

在实施方式中，肺癌的特征是ATM突变。在实施方式中，ATM突变来自双等位基因突变。

胰腺癌

在实施方式中，癌症是胰腺癌。

胰腺癌一直是所有恶性肿瘤中死亡率最高的一个。每年有28,000名患者被诊断出患有胰腺癌，并且大多数会死于该病。大多数患者确诊时已是疾病晚期，因为目前尚无可在早期、可能治愈的阶段可靠地筛查胰腺癌的肿瘤标志物。对于那些有强烈家族史的胰腺癌患者而言，这是一个特别突出的问题，其一生中罹患胰腺癌的风险可能高出5-7倍。尽管我们对胰腺癌的基本了解和临床管理取得了一些进展，但实际上，所有将被诊断为胰腺癌的患者都将死于这种疾病。导致胰腺癌高死亡率的主要原因是一致的诊断均在疾病晚期和缺乏有效的筛查方法。

胰腺癌包括良性或恶性形式的胰腺癌，以及胰腺细胞引起的任何特定类型的癌症。在实施方式中，胰腺癌是导管细胞癌、腺泡细胞癌、乳头状癌、腺鳞癌、未分化性瘤、粘液性癌瘤、巨细胞癌、混合类型的胰腺癌、小细胞癌、囊腺癌、类别不明的胰腺癌、胰胚细胞瘤或乳头状囊性赘生物。

很多胰腺癌类型一般可分为两组。绝大多数病例(约95％)发生在胰腺中产生消化酶的部分，称为外分泌部分。胰腺激素产生(内分泌)组织中产生的癌症具有不同的临床特征，称为胰腺神经内分泌肿瘤，有时缩写为“PanNET”。两组均主要(但不限于)发生在40岁以上的人群中，并且在男性中更为常见，但一些罕见的亚型主要发生在女性或儿童中。

在实施方式中，胰腺癌是外分泌型胰腺癌。示例性外分泌型胰腺癌包括胰腺腺泡细胞癌、囊腺癌、胰胚细胞癌、腺鳞癌、印戒细胞癌、肝样癌、胶样癌、未分化癌瘤、伴随破骨细胞样巨细胞的未分化癌瘤、实体假乳头状肿瘤以及胰腺粘液性囊性肿瘤。在实施方式中，外分泌癌症选自下述：腺鳞癌、印戒细胞癌、肝样癌、胶样癌、未分化癌以及伴随破骨细胞样巨细胞的未分化癌瘤

在实施方式中，胰腺癌是导管细胞癌、腺泡细胞癌、乳头状癌、腺鳞癌、未分化性瘤、粘液性癌瘤、巨细胞癌、混合类型的胰腺癌、小细胞癌、囊腺癌、类别不明的胰腺癌、胰胚细胞瘤、乳头状囊性赘生物等或者其组合。

在实施方式中，胰腺癌是胰腺腺癌(此名称的变体可添加“侵袭性”或“导管”)，其代表了约85％的外分泌胰腺癌。几乎所有的这种癌症均开始于胰腺的导管中，作为胰腺导管癌(PDAC)。约60–70％的腺癌发生在胰头。

在实施方式中，胰腺癌是胰腺腺泡细胞癌，其产生于产生这些酶的细胞簇中，占外分泌胰腺癌的5％。

在实施方式中，胰腺癌是囊腺癌，占胰腺癌的1％。

在实施方式中，胰腺癌是胰胚细胞瘤。

在实施方式中，胰腺癌是固体假乳头状肿瘤。

在实施方式中，胰腺癌是胰腺粘液性囊性赘生物。

在实施方式中，胰腺癌是神经内分泌型胰腺癌。示例性神经内分泌型胰腺癌包括胰岛细胞癌(例如，胰岛素瘤、胃泌素瘤、VIPoma、胰高血糖素瘤生长抑素瘤、PPoma、ACTHoma、CRHoma、降钙素瘤、GHRHoma、GRFoma、副甲状腺激素相关肽肿瘤)。

在实施方式中，胰腺癌患者是人。在实施方式中，胰腺癌患者是男性。在实施方式中，胰腺癌患者是女性(例如，年轻女性)。在实施方式中，胰腺癌患者是儿童。

在一些实施方式中，胰腺癌是转移性胰腺癌。在一些实施方式中，胰腺癌是晚期胰腺癌。在一些实施方式中，癌症是II期、III期或IV期胰腺癌。

在实施方式中，胰腺癌的特征是如本文所述的HRR缺陷(例如，在选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个基因、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个或者十五个或更多个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2，以及任选地在BRCA1和/或BRCA2中具有已鉴定的缺陷)。或者或另外地，胰腺癌的特征是TP3和/或RB1种的一个或多个基因缺陷。

在实施方式中，胰腺癌的特征是BRCA1/2缺陷。在实施方式中，胰腺癌的特征是BRCA1缺陷。在实施方式中，BRCA1缺陷是由单等位基因突变导致的。在实施方式中，BRCA1缺陷是由双等位基因突变或功能性双等位基因突变导致的。在实施方式中，胰腺癌的特征是BRCA2缺陷。在实施方式中，BRCA2缺陷是由单等位基因突变导致的。在实施方式中，BRCA2缺陷是由双等位基因突变或功能性双等位基因突变导致的。

复发性癌症

在实施方式中，具有如本文所述的非-BRCA1/2HRR缺陷(例如，在选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个或者十五个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2，以及任选地在BRCA1和/或BRCA2中具有已鉴定的缺陷)的癌症患者患有复发性癌症。或者或另外地，癌症患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有缺陷。在实施方式中，非-BRCA1/2HRR缺陷是在选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个或者十一个或更多个基因中：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L，以及任选地在BRCA1和/或BRCA2中具有缺陷。或者或另外地，缺陷是在TP3和/或RB1的一个或多个基因中。在实施方式中，非-BRCA1/2HRR缺陷是在选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个基因、十二个或更多个、十三个或更多个或者十四个或更多个基因中：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2，以及任选地在BRCA1和/或BRCA2中具有缺陷。或者或另外地，缺陷是在TP3和/或RB1的一个或多个基因中。

在实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)是作为维持疗法施用的。

在一个实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)作为维持疗法向患有复发性癌症的患者施用。在实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)的施用导致无进展生存期延长。在一个实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)作为单药疗法施用，用作复发性癌症患者的维持疗法。在一个实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)作为单药疗法施用，用于患者的维持疗法，所述患者的特征是存在进一步的缺陷，其存在一个或多个有害或疑似有害的种系或体细胞BRCA突变。

在实施方式中，患有复发性癌症的患者已经过至少一个疗程的基于铂的化学治疗。在实施方式中，癌症患者对基于铂的化学治疗具有应答(例如，部分缓解或完全缓解)。在实施方式中，患有复发性癌症的患者已经过至少两个疗程的基于铂的化学治疗。在实施方式中，癌症是铂敏感性的。在实施方式中，癌症患者针对最近的基于铂的化学疗法具有完全缓解。在实施方式中，癌症患者针对最近的基于铂的化学疗法具有部分缓解。在实施方式中，癌症患者对于倒数第二个基于铂的化学疗法具有完全缓解。在实施方式中，癌症患者对于倒数第二个基于铂的化学疗法具有部分缓解。

在一个实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)作为维持疗法在还原复发性卵巢癌(包括输卵管癌和腹膜癌)的患者中施用。在实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)的施用导致无进展生存期延长。在一个实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)作为单药疗法施用，用作患有复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者的维持疗法，其中所述患者对基于铂的化学疗法具有应答。在一个实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)作为单药疗法施用，用作患者的维持疗法，所述患者的特征是存在进一步的缺陷，其存在一个或多个有害或疑似有害的种系或体细胞BRCA突变。在实施方式中，癌症患者对基于铂的化学疗法具有应答。

这种无进展生存期延长可以导致疾病进展或死亡的风险比降低。维持疗法是在初始化学疗法停止之间的间隔期间施用的，其目的是推迟疾病进展以及可能对于患者存在耐受性问题的随后的密集疗法。在另一个实施方式中，患有复发性卵巢癌的患者的进一步的特征是具有BRCA缺陷。在另一个实施方式中，患有复发性卵巢癌的患者的进一步的特征是不存在有害或疑似有害的种系BRCA突变。

在一个实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)作为维持疗法在患有复发性卵巢癌(包括输卵管癌和腹膜癌)的患者中施用，所述患者在至少一种基于铂的化学疗法治疗后具有完全缓解或部分缓解。在一个实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)作为维持疗法在患有复发性卵巢癌(包括输卵管癌和腹膜癌)的患者中施用，所述患者在多种基于铂的化学疗法治疗(例如，至少两种、至少三种、至少四种、至少五种或至少六种基于铂的化学疗法治疗)后具有完全缓解或部分缓解。在实施方式中，患者针对最近的基于铂的化学疗法治疗具有完全或部分缓解。在实施方式中，患者针对倒数第二个的基于铂的化学疗法治疗具有完全或部分缓解。在实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)的施用导致无进展生存期延长。这种无进展生存期延长可以导致疾病进展或死亡的风险比降低。维持疗法是在化学疗法停止之间的间隔期间施用的，其目的是推迟疾病进展以及可能对于患者存在耐受性问题的随后的密集疗法。在另一个实施方式中，患有复发性卵巢癌的患者的进一步的特征是具有进一步的缺陷(BRCA缺陷)。在另一个实施方式中，患有复发性卵巢癌的患者的进一步的特征是不存在有害或疑似有害的种系BRCA突变。

在实施方式中，具有如本文所述的非-BRCA1/2HRR缺陷(例如，在选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个或者十五个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2，以及任选地在BRCA1和/或BRCA2中具有已鉴定的缺陷)的癌症患者患有复发性或铂敏感性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。或者或另外地，癌症患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有缺陷。

在一些实施方式中，本发明提供了一种向患有复发性或铂敏感性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者施用尼拉帕尼的方法，所述方法包括施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。在实施方式中，根据已确定能够获得延长的无进展生存期的方案施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。在一些实施方式中，例如，与未接受尼拉帕尼的患者相比，尼拉帕尼的患者的无进展生存期更长。在一些实施方式中，接受尼拉帕尼的患者的无进展生存期比接受替代性癌症疗法的患者更长，例如使用不同PARP抑制剂的疗法。

PD-L1阴性癌症

在本公开内容的一些方面中和一些实施方式中，癌症是PD-L1阴性的。如本领域技术人员将理解的，患有PD-L1阴性癌症的对象是指该对象的癌细胞中PD-L1的表达减少或不存在。可以通过本领域技术人员公知的任何方法测量PD-L1的表达。例如，可以通过使用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx(Agilent,Carpinteria，CA，USA)的免疫组织化学(IHC)测量PD-L1的表达。在一些实施方式中，如果通过IHC与免疫细胞相比在癌细胞种的表达是1％或更低，则癌症是PD-L1阴性的。

无进展生存期延长

在实施方式中，本文所述的方法包括根据已确定能够获得延长的无进展生存期的方案在癌症患者中施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)，所述癌症患者具有如本文所述的非-BRCA1/2HRR缺陷(例如，在选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个或者十五个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2，以及任选地在BRCA1和/或BRCA2中具有已鉴定的缺陷)。或者或另外地，癌症患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有缺陷。在实施方式中，非-BRCA1/2HRR缺陷是在选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个或者十一个或更多个基因中：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L，以及任选地在BRCA1和/或BRCA2中具有缺陷。或者或另外地，缺陷是在TP3和/或RB1的一个或多个基因中。实施方式中，非-BRCA1/2HRR缺陷是在选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个基因、十二个或更多个、十三个或更多个或者十四个或更多个基因中：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2，以及任选地在BRCA1和/或BRCA2中具有缺陷。或者或另外地，缺陷是在TP3和/或RB1的一个或多个基因中。

在一些实施方式中，例如，与未接受PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)治疗的患者相比，在接受PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)治疗的患者中无疾病进展生存期更长。在一些实施方式中，接受PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)的患者的无疾病进展生存期比接受替代癌症疗法的患者更长(例如，与接受不同PARP抑制剂疗法的患者相比，接受尼拉帕尼的患者的无疾病进展生存期更长)。在实施方式中，患者患有复发性或铂敏感性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。在实施方式中，患者患有高级别浆液性卵巢癌或主要高级别浆液性组织学卵巢癌。在实施方式中，患者患有非小细胞肺癌(NSCLC)。

在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少6个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少9个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少10个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少11个月。在一些实施方式中，无进展生存期是至少12个月。在一些实施方式中，无进展生存期是至少15个月。在一些实施方式中，无进展生存期是至少18个月。在一些实施方式中，无进展生存期是至少21个月。在一些实施方式中，无进展生存期是至少24个月。在一些实施方式中，无进展生存期是至少27个月。在一些实施方式中，无进展生存期是至少30个月。在一些实施方式中，无进展生存期是至少33个月。在一些实施方式中，无进展生存期是至少36个月。

在一些实施方式中，与对照相比，所述方法延长了无进展生存期。

在实施方式中，患者进一步的特征是无BRCA1或BRCA2中的种系突变。在实施方式中，患者进一步的特征是无BRCA1或BRCA2中的偶发性突变。在实施方式中，患者进一步的特征是BRCA1/2状态为阴性。在实施方式中，在来自患者的样品中未检测到BRCA1或BRCA2中的种系突变。在实施方式中，对象群体显示出非突变的BRCA1/2“BRCAwt”或“BRCAwt”。

在实施方式中，对象群体具有BRCA突变。在一些实施方式中，患者还至少具有(i)在BRCA1或BRCA2中的种系突变或(ii)在BRCA1或BRCA2中的偶发性突变。在实施方式中，BRCA突变是种系BRCA突变(gBRCA^mut)。在实施方式中，BRCA突变是体细胞(或偶发性)BRCA突变(sBRCA^mut)。

在一些实施方式中，患者还在BRCA1和/或BRCA2中具有种系突变(gBRCA^mut)在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少9个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少10个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少11个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少12个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少15个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少18个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少21个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少24个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少27个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少30个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少33个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少36个月。

在一些实施方式中，患者的特征是在BRCA1和/或BRCA2中无突变(BRCAwt)。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少3个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少6个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少9个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少10个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少11个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少12个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少15个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少18个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少21个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少24个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少27个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少30个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少33个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少36个月。

风险比

在实施方式中，本文所述的方法包括根据已确定能够达到疾病进展或死亡的风险比的方案在癌症患者中施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)，所述癌症患者具有如本文所述的非-BRCA1/2HRR缺陷(例如，在选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个或者十五个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2，以及任选地在BRCA1和/或BRCA2中具有已鉴定的缺陷)。或者或另外地，癌症患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有缺陷。

在一些实施方式中，与未接受PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)的患者相比，在接受PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)的患者中风险比是改善的。在一些实施方式中，与接受替代癌症疗法的患者相比，接受尼拉帕尼的患者的风险比是改善的(例如，与接受不同PARP抑制剂疗法的患者相比，接受尼拉帕尼的患者具有更长的无进展生存期)。在实施方式中，患者患有复发性或铂敏感性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。在实施方式中，患者患有高级别浆液性卵巢癌或主要高级别浆液性组织学卵巢癌。在实施方式中，患者患有非小细胞肺癌(NSCLC)。

在一些实施方式中，疾病进展的风险比是约0.3。在一些实施方式中，疾病进展的风险比是约0.4。在一些实施方式中，疾病进展的风险比是约0.45。在一些实施方式中，疾病进展的风险比是约0.5。在一些实施方式中，疾病进展的风险比是小于约0.5。在一些实施方式中，疾病进展的风险比是小于约0.45。在一些实施方式中，疾病进展的风险比是小于约0.4。在一些实施方式中，疾病进展的风险比是小于约0.35。在一些实施方式中，疾病进展的风险比是小于约0.3。

在一些实施方式中，患者至少具有(i)在BRCA1或BRCA2中的种系突变或(ii)在BRCA1或BRCA2中的偶发性突变。在实施方式中，患者进一步的特征是在BRCA1或BRCA2中不存在种系突变。在实施方式中，患者进一步的特征是在BRCA1或BRCA2不存在偶发性突变。在实施方式中，患者进一步的特征是BRCA1/2状态为阴性。在实施方式中，在来自患者的样品中未检测到在BRCA1或BRCA2中的种系突变。在实施方式中，对象群体具有BRCA突变。在实施方式中，BRCA突变是种系BRCA突变(gBRCA^mut)。在实施方式中，BRCA突变是体细胞(或偶发性)BRCA突变(sBRCA^mut)。在实施方式中，对象群体的同源重组缺陷状态为阳性。在实施方式中，对象群体显示出非突变的BRCA1/2“BRCAwt”或“BRCAwt”。

在一些实施方式中，与对照相比，所述方法降低了疾病进展或死亡的风险比。

在实施方式中，患者进一步的特征是在BRCA1或BRCA2中不存在种系突变。在实施方式中，患者进一步的特征是在BRCA1或BRCA2中不存在偶发性突变。在实施方式中，患者进一步的特征是BRCA1/2状态为阴性。在实施方式中，在来自患者的样品中未检测到在BRCA1或BRCA2中的种系突变。在实施方式中，对象群体显示出非突变的BRCA1/2“BRCAwt”或“BRCAwt”。

在一些实施方式中，患者还具有在BRCA1和/或BRCA2中的种系突变(gBRCA^mut)。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少9个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少10个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少11个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少12个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少15个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少18个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少21个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少24个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少27个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少30个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少33个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少36个月。

总生存期延长

在实施方式中，本文所述的方法包括根据已确定能够延长总生存期的方案在癌症患者中施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)，所述癌症患者具有如本文所述的非-BRCA1/2HRR缺陷(例如，在选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个或者十五个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2，以及任选地在BRCA1和/或BRCA2中具有已鉴定的缺陷)。或者或另外地，癌症患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有缺陷。在实施方式中，非-BRCA1/2HRR缺陷是在选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个或者十一个或更多个基因中：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L，以及任选地在BRCA1和/或BRCA2中具有缺陷。或者或另外地，缺陷是在TP3和/或RB1的一个或多个基因中。实施方式中，非-BRCA1/2HRR缺陷是在选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个基因、十二个或更多个、十三个或更多个或者十四个或更多个基因中：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2，以及任选地在BRCA1和/或BRCA2中具有缺陷。或者或另外地，缺陷是在TP3和/或RB1的一个或多个基因中。

在一些实施方式中，例如，与未接受PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)治疗的患者相比，在接受PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)治疗的患者中总生存期延长。在一些实施方式中，接受PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)的患者的总生存期延长比接受替代癌症疗法的患者更长(例如，与接受不同PARP抑制剂疗法的患者相比，接受尼拉帕尼的患者的无疾病进展生存期更长)。在实施方式中，患者患有复发性或铂敏感性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。在实施方式中，患者患有高级别浆液性卵巢癌或主要高级别浆液性组织学卵巢癌。在实施方式中，患者患有非小细胞肺癌(NSCLC)。

在一些实施方式中，患者至少具有(i)在BRCA1或BRCA2中的种系突变或(ii)在BRCA1或BRCA2中的偶发性突变。在实施方式中，患者进一步的特征是在BRCA1或BRCA2中不存在种系突变。在实施方式中，患者进一步的特征是在BRCA1或BRCA2中不存在偶发性突变。在实施方式中，患者进一步的特征是BRCA1/2状态为阴性。在实施方式中，在来自患者的样品中未检测到在BRCA1或BRCA2中的种系突变。在实施方式中，对象群体具有BRCA突变。在实施方式中，BRCA突变是种系BRCA突变(gBRCA^mut)。在实施方式中，BRCA突变是体细胞(或偶发性)BRCA突变(sBRCA^mut)。在实施方式中，对象群体具有阳性的同源重组缺陷状态。在实施方式中，对象群体显示出非突变的BRCA1/2“BRCAwt”或“BRCAwt”。

在一些实施方式中，与对照相比，所述方法延长总生存期。

在实施方式中，患者进一步的特征是在BRCA1或BRCA2中不存在种系突变。在实施方式中，患者进一步的特征是在BRCA1或BRCA2中不存在体细胞突变。在实施方式中，患者进一步的特征是BRCA1/2状态为阴性。在实施方式中，在来自患者的样品中未检测到在BRCA1或BRCA2中的种系突变。在实施方式中，对象群体显示出非突变的BRCA1/2“BRCAwt”或“BRCAwt”。

在一些实施方式中，患者还在BRCA1和/或BRCA2中具有种系突变(gBRCA^mut)。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少9个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少10个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少11个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少12个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少15个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少18个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少21个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少24个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少27个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少30个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少33个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少36个月。

在一些实施方式中，患者的特征是在BRCA1和/或BRCA2中不存在突变(BRCAwt)。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少3个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少6个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少9个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少10个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少11个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少12个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少15个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少18个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少21个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少24个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少27个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少30个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少33个月。在一些实施方式中，延长的无进展生存期是至少36个月。

其他特征

在一些实施方式中，本文所述方法达到至少30％的总应答率。在一些实施方式中，与对照相比，本文所述的方法达到无进展生存期2的改善。在一些实施方式中，与对照相比，本文所述的方法达到无化疗间隔改善。在一些实施方式中，与对照相比，本文所述的方法达到至首次随后治疗的时间改善。在一些实施方式中，与对照相比，本文所述的方法达到至第二次随后治疗的时间改善。在一些实施方式中，已通过FOSI和/或EQ-5D-5L确定了本文所述的方法对生活质量不具有不利的影响。在一些实施方式中，已确定本文所述的方法对使用另一种治疗剂(例如，化学治疗剂，如铂剂，包括但不限于顺铂、卡铂、奥沙利铂、萘达铂、四硝基三铂、菲铂、吡铂或赛特铂；或免疫检查点抑制剂(例如，抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导、T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(TIM-3)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)或者T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(TIGIT)的药剂))的随后治疗的作用不具有影响。

测量肿瘤应答

可以通过例如RECIST v 1.1指南测量肿瘤应答。E.A.Eisenhauer等“，Newresponse evaluation criteria in solid tumors:Revised RECIST guideline(version1.1.),”Eur.J.of Cancer,45:228-247(2009)中提供了指南，其全部内容通过引入并入。可以将RECIST用于评估肿瘤对治疗的应答、疾病进展日期和作为与疾病状态相关的所有方案指南的基础中的一种或多种。RECIST指南要求首先估算基线时的总体肿瘤负荷，将其作为随后测量的对照。在一些实施方式中，在研究治疗首次给药日期前21天内进行患者筛选阶段的初始肿瘤成像。可以使用本领域公知的任何成像系统测量肿瘤，例如，通过CT筛选或X射线。例如，当CT是矛盾的或用于脑的成像时，可以使用核磁共振成像(MRI)。在一些实施方式中，CT成像是优选的成像技术。在一些实施方式中，在整个研究期间患者使用相同成像技术。将可测量疾病定义为存在至少一个可测量的病变。在其中主要终点是肿瘤进展的(至进展的时间或在固定日期时进展的比例)的研究中，方案必须规定进入研究是否仅限于具有可测量疾病的患者，或者仅局部不可测量疾病的患者也符合资格。

在一些实施方式中，将可测量疾病定义为存在至少一个可测量的病变。在一些实施方式中，当基线时存在一个以上可测量病变时，代表所有受累器官的最多总共五个病变(以及最多两个病变/器官)的所有病变应该被鉴定为靶病变，并且将在基线时被记录并且测量(这意味着在其中患者仅具有一个或两个器官部位受累的情况下，将分别记录最多两个和四个病变)。

靶病变应该基于其大小(具有最长直径的病变)选择，以代表所有受累的器官，但除此之外，还应选择能够进行再现性重复测量病变。

淋巴结值得特别提及，因为其是正常的解剖结构，即使不被肿瘤累及，其也可通过成像看到。定义为可测量且可以被鉴定为靶病变的病理性结节必须满足通过CT扫描>15mm的短轴标准。在一些实施方式中，只有这些结节的短轴才能作为基线总和。结节的短轴是通常由放射科医师用于判断结节是否被实体瘤累及的直径。结节尺寸通常报告为在其中获得图像的平面(对于CT扫描，这几乎总是轴向平面；对于MRI，采集平面可以是轴向、矢状或冠状)中的两个维度。这些测量中较小的是短轴。

例如，报告为20mm·30mm的腹部结节具有20mm的短轴，并且作为恶性、可测量的结节合格。在该例子中，20mm应该记录为结节测量结果。所有其他病理性结节(具有短轴>10mm但<15mm的那些)应该视为非靶病变。短轴<10mm的结节视为非病理性的，并且不应该被记录或跟踪。

计算所有靶病变的直径总和(非结节病变最长，结节病变的短轴)，并且报告为基线直径总和。如果总和中要包括淋巴结，则如上所述，仅将短轴加入总和内。基线直径总和将用作参考，以进一步表征疾病的可测量维度中的任何客观肿瘤消退。

所有其他病变(或疾病部位)包括病理性淋巴结应该被鉴定为非靶病变，并且还应该在基线时进行记录。不需要进行测量，并且这些病变应该作为“存在”、“不存在”、或者极少数情况下“明确的进展”进行跟踪。另外，有可能记录多个非靶病变，涉及与病例记录表上的单个项目相同的器官(例如，‘多个扩大的盆腔淋巴结’或‘多重肝脏转移灶’)。

在一些实施方式中，首次研究成像评估应在从研究治疗首次给药日期开始9周时(63天±7天)进行。在一些实施方式中，在疾病进展(PD)的情况下，确证性成像将需要在4周后进行(91天±7天)。

在一些实施方式中，如果在存在疑似疾病进展的临床指征时，应当每9周(63天±7天)或以更高频率进行随后的成像。

在一些实施方式中，进行影像学评估1年后，患者将每12周进行1次成像(84天±7天)。

在一些实施方式中，将持续进行成像直至出现下述情况之一：开始新的癌症治疗，患者退出知情同意，患者死亡或已达到研究结束。

在一些实施方式中，根据接受研究治疗的长度，因PD以外的原因停止研究治疗的患者，将每9周(63天±7天)随访疾病状态持续进行治疗后成像研究，直至：疾病进展，患者开始研究以外的新治疗，患者退出知情同意，患者在随访期失访，患者死亡或已达到研究结束。

在一些实施方式中，irRECIST指南也将用于疾病进展的情况，以解释派姆单抗治疗期间所见的独特肿瘤特征，并评估临床稳定患者的治疗继续，直至确定进展。在一些实施方式中，RECIST v1.1将适应这些特殊指南，因为在免疫疗法试验中单独使用RECIST v1.1会导致疾病进展(PD)的宣布为时过早。抑制PD-1信号传导的抗体药物(例如，派姆单抗)可通过增强内源性癌症特异性免疫应答来产生抗肿瘤作用。这种类型方法的应答模式往往会超出典型的细胞毒性剂应答时间范围，并且在肿瘤负荷或新病灶出现最初增加后，就可能表现出临床应答。

因此，在一些实施方式中，如果重复成像显示与(1)最低点、稳定或好转的先前表明的新病灶(如果确定为初始PD的原因)，和(2)稳定/好转的非靶疾病(如果确定为初始PD的原因)相比，肿瘤负荷增加了<20％，可以继续或恢复治疗，且下一次成像应根据上述方案的9周时间表进行(63天±7天)，或者如果距治疗开始已经一年(拍摄第一张影像学图像)为12周(84天±7天)。

在一些实施方式中，根据RECIST v1.1和irRESIST v1.1指南，如果由于以下任何原因重复成像证实PD，则患者将停止研究：与最低点相比，肿瘤负荷仍≥20％，且肿瘤大小绝对增加至少5mm，导致初始PD的非靶疾病恶化，导致初始PD的新病变恶化，自上次评价以来另外出现新病变，自上次评价以来另外出现新的非靶进展。

在一些实施方式中，根据RECIST v1.1和irRESIST v1.1指南，如果患者临床稳定，则可以在等待PD确认期间继续使用派姆单抗，这意味着患者没有表明疾病临床显着进展的体征和症状(包括实验室值恶化)，患者ECOG状况没有下降(0＝无症状至5＝死亡)，患者没有疾病的快速进展，并且患者在关键的解剖部位没有进展性肿瘤。接受免疫治疗的患者在治疗的最初几个月中可能会出现短暂的肿瘤发作，但随后会出现疾病应答。因此，如果可能的话，最好在等待PD确认的同时让患者接受治疗。

在一些实施方式中，研究的主要有效性终点是客观缓解率(ORR)，定义为达到RECIST v1.1评估的CR或PR的患者比例。还通过irRESIST评价ORR，将其作为次要终点。开始进一步抗癌治疗后的肿瘤评估不包括在最佳总体应答评估中。

在一些实施方式中，将应答持续时间(DOR)作为次要终点进行评价。在一些实施方式中，将DOR定义为从RESIST v1.1指南首次记录CR或PR到(1)根据RESIST v1.1首次记录疾病进展的时间和(2)根据irRESIST首次记录疾病进展的时间。在一些实施方式中，如果临床标准表明研究委员会已确定较早的进展，则OC患者中基于RESIST v1.1或irRESIST的进展日期可能会被覆盖。

在一些实施方式中，将疾病控制率(DCR)作为次要终点进行评估，并将其定义为根据RESIST v1.1和irRESIST评估达到CR、PR或SD的患者比例。

在一些实施方式中，将无进展生存期(PFS)作为次要终点进行评估，并将其定义为从入组到根据下述评估为进展或无进展且因任何原因导致死亡的较早日期之间的时间，其依据是：(1)根据RESIST v1.1首次记录疾病进展的时间，以及(2)根据irRESIST首次记录疾病进展的时间。在一些实施方式中，如果临床标准表明研究委员会已确定较早的进展，则OC患者中基于RESIST v1.1或irRESIST的进展日期可能会被覆盖。

在一些实施方式中，将总生存期(OS)作为次要终点进行评估，并将其定义为从首次研究治疗之日起至任何原因死亡之日的时间。作为评估的一部分，还将收集新的恶性肿瘤信息。

在一些实施方式中，不将肿瘤标志物(CA-125)用于定义客观应答或疾病进展，但是可以用于临床决策。

在一些实施方式中，将临床标准GCIG用于管理具有临床事件(尼拉帕尼肠梗阻)，但无疾病进展的影像学证据的OC患者。

剂量和给药方案

如本文所述的，所提供的方法包括向癌症患者施用PARP抑制剂(如尼拉帕尼)，所述癌症患者具有如本文所述的非-BRCA1/2HRR缺陷(例如，在选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个或者十五个或更多个基因中具有已鉴定的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2，以及任选地在BRCA1和/或BRCA2中具有已鉴定的缺陷)。或者或另外地，癌症患者在TP3和/或RB1的一个或多个基因中具有缺陷。在实施方式中，非-BRCA1/2HRR缺陷是在选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个或者十一个或更多个基因中：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L，以及任选地在BRCA1和/或BRCA2中具有缺陷。或者或另外地，缺陷是在TP3和/或RB1的一个或多个基因中。实施方式中，非-BRCA1/2HRR缺陷是在选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个基因、十二个或更多个、十三个或更多个或者十四个或更多个基因中：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2，以及任选地在BRCA1和/或BRCA2中具有缺陷。或者或另外地，缺陷是在TP3和/或RB1的一个或多个基因中。

在实施方式中，根据能够达到下述中的任何一者或组合的方案施用：无进展生存期延长；疾病进展或死亡的风险比降低；和/或总生存期延长或总应答率阳性(例如，如本文所述的方法)。

在实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)是向已对此前的疗法显示出应答的患者或对象群体施用的。在实施方式中，患者或对象群体已对使用化学治疗剂的此前的疗法显示出应答。在实施方式中，化疗剂是铂剂。

在实施方式中，在对至少一种基于铂的疗法或至少两种基于铂的疗法产生完全缓解或部分缓解后，将PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)作为维持疗法施用。在实施方式中，基于铂的疗法包括向需要其的患者施用选自下述的基于铂的药剂：顺铂、卡铂、奥沙利铂、萘达铂、四硝基三铂、菲铂、吡铂或赛特铂。在实施方式中，对最近的基于铂的化疗方案的应答是完全缓解。在实施方式中，对最近的基于铂的化疗方案的应答是部分缓解。在实施方式中，对倒数第二个基于铂的化疗方案的应答是完全缓解。在一些实施方式中，对倒数第二个基于铂的化疗方案的应答是部分缓解。

在实施方式中，PARP抑制剂是尼拉帕尼。在实施方式中，向患者施用的剂量相当于约100mg、约200mg、约300mg、约400mg或约500mg尼拉帕尼或者其盐或衍生物(例如，剂量相当于约100mg、约200mg或约300mg尼拉帕尼的游离碱)。在实施方式中，施用的尼拉帕尼包含甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物。在实施方式中，施用的尼拉帕尼是甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物。

在实施方式中，尼拉帕尼以相当于约100mg尼拉帕尼游离碱的剂量施用(例如，以相当于约100mg尼拉帕尼游离碱的剂量施用尼拉帕尼药学上可接受的盐，如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)。在实施方式中，尼拉帕尼以相当于约200mg尼拉帕尼游离碱的剂量施用(例如，以相当于约200mg尼拉帕尼游离碱的剂量施用尼拉帕尼药学上可接受的盐，如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)。在实施方式中，尼拉帕尼以相当于约300mg尼拉帕尼游离碱的剂量施用(例如，以相当于约300mg尼拉帕尼游离碱的剂量施用尼拉帕尼药学上可接受的盐，如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)。

在实施方式中，施用的尼拉帕尼的量是约300mg尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼药学上可接受的盐(如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)的量相当于约300mg尼拉帕尼游离碱)。在一些实施方式中，方案包括每天一次施用300mg尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼药学上可接受的盐(如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)的量相当于约300mg尼拉帕尼游离碱，每天一次)。

在一些实施方式中，施用的尼拉帕尼的量是约200mg尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼药学上可接受的盐(如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)的量相当于约200mg尼拉帕尼游离碱)。在一些实施方式中，方案包括每天一次施用200mg尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼药学上可接受的盐(如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)的量相当于约200mg尼拉帕尼游离碱，每天一次)。

在一些实施方式中，施用的尼拉帕尼的量是约100mg尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼药学上可接受的盐(如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)的量相当于约100mg尼拉帕尼游离碱)。在一些实施方式中，方案包括每天一次施用100mg尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼药学上可接受的盐(如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)的量相当于约300mg尼拉帕尼游离碱，每天一次)。

在一些实施方式中，方案包括至少一个21天疗程。在一些实施方式中，方案包括多个21天疗程。在一些实施方式中，方案包括一个21天疗程。在一些实施方式中，方案包括至少两个21天疗程。在一些实施方式中，方案包括至少三个21天疗程。在一些实施方式中，方案包括连续的21天疗程。在一些实施方式中，方案包括每天施用有效剂量的PARP抑制剂(如尼拉帕尼)直至疾病进展或出现无法接受的毒性。在一些实施方式中，方案包括每天施用每日剂量至少100、200或300mg的尼拉帕尼直至疾病进展或出现无法接受的毒性(例如，尼拉帕尼药学上可接受的盐(甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)的剂量是相当于至少约100、200或300mg尼拉帕尼游离碱的量，或者尼拉帕尼药学上可接受的盐(甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)的剂量是相当于约100、200或300mg尼拉帕尼游离碱的量)。

在一些实施方式中，方案包括至少一个28天疗程。在一些实施方式中，方案包括多个28天疗程。在一些实施方式中，方案包括一个28天疗程。在一些实施方式中，方案包括至少两个28天疗程。在一些实施方式中，方案包括至少三个28天疗程。在一些实施方式中，方案包括连续的28天疗程。在一些实施方式中，方案包括每天施用有效剂量的PARP抑制剂(如尼拉帕尼)直至疾病进展或出现无法接受的毒性。在一些实施方式中，方案包括每天施用每日剂量至少约100、200或300mg的尼拉帕尼直至疾病进展或出现无法接受的毒性(例如，尼拉帕尼药学上可接受的盐(甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)的剂量是相当于至少约100、200或300mg尼拉帕尼游离碱的量，或者尼拉帕尼药学上可接受的盐(甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)的剂量是相当于约100、200或300mg尼拉帕尼游离碱的量)。

在一些实施方式中，采用已确定已达到下述的方案施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)：i)与对照相比无进展生存期延长，ii)与对照相比疾病进展或死亡的风险比降低，iii)与对照相比总生存期延长或iv)总应答率为至少30％。在实施方式中，方案包括尼拉帕尼的每日剂量(例如，每日口服剂量)(例如，尼拉帕尼药学上可接受的盐(甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)的每日口服剂量相当于约200mg或约300mg尼拉帕尼游离碱的量)。

在一些实施方式中，与对照相比，所述方法延长无进展生存期。在一些实施方式中，与对照相比，所述方法降低疾病进展或死亡的风险比。在一些实施方式中，与对照相比，所述方法延长总生存期。在一些实施方式中，所述方法达到至少30％的总应答率。在一些实施方式中，与对照相比，所述方法达到无进展生存期2改善。在一些实施方式中，与对照相比，所述方法达到无化疗间隔改善。在一些实施方式中，与对照相比，所述方法达到至首次随后治疗的时间改善。在一些实施方式中，与对照相比，所述方法达到至第二次随后治疗的时间改善。在一些实施方式中，已通过FOSI和/或EQ-5D-5L确定了所述方法对生活质量不具有不利的影响。在一些实施方式中，已确定所述方法对使用化学治疗剂(例如，铂剂，包括但不限于顺铂、卡铂、奥沙利铂、萘达铂、四硝基三铂、菲铂、吡铂或赛特铂)的随后治疗的作用不具有影响。

口服给药方案

在一些实施方式中，方案包括至少一个口服剂量的PARP抑制剂(如尼拉帕尼)。在一些实施方式中，方案包括多个口服剂量。在一些实施方式中，方案包括每天一次(QD)给药。在实施方式中，方案包括每天一次剂量的尼拉帕尼药学上可接受的盐(甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)，其量相当于约200mg或约300mg尼拉帕尼游离碱。

在一些实施方式中，口服剂量是在约10mg至约500mg范围内的PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)的量。在一些实施方式中，剂量在约25mg至约400mg范围内。在一些实施方式中，剂量在约50mg至约300mg范围内。在一些实施方式中，剂量在约150mg至约350mg范围内。在一些实施方式中，剂量在约50mg至约250mg范围内。在一些实施方式中，剂量在约50mg至约200mg范围内。在一些实施方式中，剂量在约50mg至约100mg范围内。在一些实施方式中，剂量在约100mg至约300mg范围内。在实施方式中，PARP抑制剂是尼拉帕尼。

在一些实施方式中，口服剂量是在约5至约400mg范围内的尼拉帕尼的量(相当于约5至约400mg尼拉帕尼游离碱的量)。在一些实施方式中，尼拉帕尼的量是约5、约10、约25、约50、约100、约150、约200、约250、约300、约350或约400mg(例如，相当于约5、约10、约25、约50、约100、约150、约200、约250、约300、约350或约400mg尼拉帕尼游离碱的量)。在实施方式中，口服剂量包含甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物。

在实施方式中，口服剂量包含相当于约5至约100mg尼拉帕尼游离碱的量的尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼的药学上可接受的盐，如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)。在实施方式中，口服剂量包含相当于约5至约400mg尼拉帕尼游离碱的量的尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼的药学上可接受的盐，如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)。在实施方式中，口服剂量包含相当于约5、约10、约25、约50、约100、约150、约200、约250、约300、约350或约400mg尼拉帕尼游离碱的量的尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼的药学上可接受的盐，如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)。

在一些实施方式中，口服剂量包含相当于约300mg尼拉帕尼游离碱的量的尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼的药学上可接受的盐，如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)。在一些实施方式中，方案包括每天一次以相当于约300mg尼拉帕尼游离碱的量口服施用尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼药学上可接受的盐，如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)。

在一些实施方式中，口服剂量包含相当于约200mg尼拉帕尼游离碱的量的尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼的药学上可接受的盐，如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)。在一些实施方式中，方案包括每天一次以相当于约200mg尼拉帕尼游离碱的量口服施用尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼药学上可接受的盐，如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)。

在一些实施方式中，口服剂量包含相当于约200mg尼拉帕尼游离碱的量的尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼的药学上可接受的盐，如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)。在一些实施方式中，方案包括每天一次以相当于约100mg尼拉帕尼游离碱的量口服施用尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼药学上可接受的盐，如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)。

制剂

在一些实施方式中，在一个或多个单位剂型中施用口服剂量。在一些实施方式中，一个或多个单位剂型是胶囊。在一些实施方式中，一个或多个单位剂型是片剂。

在实施方式中，每个单位剂型包含约5、约10、约25、约50或约100mg尼拉帕尼。在实施方式中，每个单位剂型包含相当于约5、约10、约25、约50或约100mg尼拉帕尼游离碱的量(例如，每个单位剂型包含相当于约5、约10、约25、约50或约100mg尼拉帕尼游离碱的量的尼拉帕尼药学上可接受的盐(如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物))。

在实施方式中，100mg单位剂型包含相当于约100mg尼拉帕尼游离碱的量的尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼药学上可接受的盐，如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)。在实施方式中，单位剂型是片剂。在实施方式中，单位剂型是胶囊。

应当理解的是，可以将单位剂型的任何组合进行组合，以形成每天一次(QD)剂量。例如，可以每天施用一次三个100mg单位剂型(例如，每个单位剂型包含相当于约100mg尼拉帕尼游离碱的量的尼拉帕尼，如尼拉帕尼药学上可接受的盐，即甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)，以使得每天施用一次约300mg尼拉帕尼(例如，约300mg尼拉帕尼游离碱)，或者可以每天施用一次两个个100mg单位剂型(例如，每个单位剂型包含相当于约100mg尼拉帕尼游离碱的量的尼拉帕尼，如尼拉帕尼药学上可接受的盐，即甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)，以使得每天施用一次约200mg尼拉帕尼(例如，约200mg尼拉帕尼游离碱)。

在一些实施方式中，尼拉帕尼以单个100mg单位剂型施用(例如，单个单位剂型包含相当于约100mg尼拉帕尼游离碱的量的尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼药学上可接受的盐，如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物))。在一些实施方式中，尼拉帕尼以100mg QD施用；例如，尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼药学上可接受的盐，如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)的量相当于约100mg尼拉帕尼游离碱。

在一些实施方式中，尼拉帕尼以单个200mg单位剂型施用(例如，单个单位剂型包含相当于约200mg尼拉帕尼游离碱的量的尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼药学上可接受的盐，如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物))。在一些实施方式中，尼拉帕尼以200mg QD施用；例如，尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼药学上可接受的盐，如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)的量相当于约200mg尼拉帕尼游离碱。在一些实施方式中，尼拉帕尼以2x 100mg QD施用(即，尼拉帕尼以两个100mg单位剂型施用)；例如，尼拉帕尼以两个单位剂型施用，每个单位剂型包含相当于约100mg尼拉帕尼游离碱的量的尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼药学上可接受的盐，如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)。

在一些实施方式中，尼拉帕尼以单个300mg单位剂型施用(例如，单个单位剂型包含相当于约300mg尼拉帕尼游离碱的量的尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼药学上可接受的盐，如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物))。在一些实施方式中，尼拉帕尼以300mg QD施用；例如，尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼药学上可接受的盐，如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)的量相当于约300mg尼拉帕尼游离碱。在一些实施方式中，尼拉帕尼以3x 100mg QD施用(即，尼拉帕尼以三个100mg单位剂型施用)；例如，尼拉帕尼以三个单位剂型施用，每个单位剂型包含相当于约100mg尼拉帕尼游离碱的量的尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼药学上可接受的盐，如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)。尼拉帕尼游离碱。在一些实施方式中，尼拉帕尼以2x 150mg QD施用(即，尼拉帕尼以两个150mg单位剂型施用)；例如，尼拉帕尼以两个单位剂型施用，每个单位剂型包含相当于约150mg尼拉帕尼游离碱的量的尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼药学上可接受的盐，如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)。

在一些实施方式中，方案包括每天施用有效剂量的PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)直至疾病进展或出现无法接受的毒性。在一些实施方式中，方案包括每天施用每日剂量100、200或300mg或更多PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)直至疾病进展或出现无法接受的毒性。在一些实施方式中，方案包括每天施用每日剂量300mg尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼药学上可接受的盐，如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)直至疾病进展或出现无法接受的毒性。在一些实施方式中，方案包括每天施用每日剂量200mg尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼药学上可接受的盐，如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)直至疾病进展或出现无法接受的毒性。在一些实施方式中，方案包括每天施用每日剂量100mg尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼药学上可接受的盐，如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)直至疾病进展或出现无法接受的毒性。

在一些实施方式中，口服剂量范围以一个下限和一个上限为界，该上限大于该下限。

在一些实施方式中，下限可以是约10mg、约25mg、约50mg或约100mg PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。在实施方式中，下限可以是相当于约10mg、约25mg、约50mg或约100mg尼拉帕尼游离碱的量的尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼药学上可接受的盐，如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)。

在一些实施方式中，上限可以是约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg或约500mg PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。在实施方式中，上限可以是相当于约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg或约500mg尼拉帕尼游离碱的量的尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼药学上可接受的盐，如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)。

药代动力学

可以通过本领域公知的技术获得药代动力学数据。由于人类对象中药物代谢的药代动力学和药效学参数的内在变化，因而描述特定组合物的合适药代动力学和药效学特征成分可以变化。通常，药代动力学和药效动力学曲线基于一组对象的平均参数确定。该组对象包括适合于确定代表性平均值的任何合理数目的对象，例如，5个对象、10个对象、16个对象、20个对象、25个对象、30个对象、35个对象或更多个对象。通过计算对于测量的每个参数的所有对象测量值的均值来确定平均值。

在一些实施方式中，药代动力学参数可以是适于描述本组合物的任何参数。例如，在一些实施方式中，Cmax是不低于约500ng/ml；不低于约550ng/ml；不低于约600ng/ml；不低于约700ng/ml；不低于约800ng/ml；不低于约880ng/ml；不低于约900ng/ml；不低于约100ng/ml；不低于约1250ng/ml；不低于约1500ng/ml；不低于约1700ng/ml或者适于描述PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)药代动力学性质的任何其他Cmax。

在向对象施用药物后在体内形成活性代谢产物的一些实施方式中，Cmax是不低于约500pg/ml；不低于约550pg/ml；不低于约600pg/ml；不低于约700pg/ml；不低于约800pg/ml；不低于约880pg/ml；不低于约900pg/ml；不低于约1000pg/ml；不低于约1250pg/ml；不低于约1500pg/ml；不低于约1700pg/ml或者适于描述向对象施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)后在体内形成的化合物的药代动力学性质的任何其他Cmax。

在一些实施方式中，例如，Tmax不超过约0.5小时、不超过约1.0小时、不超过约1.5小时、不超过约2.0小时、不超过约2.5小时或不超过约3.0小时或者适于描述PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)药代动力学性质的任何其他Tmax。

在通常情况下，如本文所述的AUC是在施用一定剂量的治疗剂后在选定时间段内对应于分析物浓度的曲线下面积的度量。在一些实施方式中，此类时间段在剂量施用时(即，剂量施用后0小时)开始并且在剂量施用后延伸约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约14小时、约16小时、约18小时、约20小时、约22小时、约24小时、约30小时、约40小时或或更多个小时。在一些实施方式中，在施用本文所述的剂量后从约0小时至12小时达到AUC。在一些实施方式中，在施用本文所述的剂量后从约0小时至18小时达到AUC。在一些实施方式中，在施用本文所述的剂量后从约0小时至24小时达到AUC。在一些实施方式中，在施用本文所述的剂量后从约0小时至36小时达到AUC。

例如，AUC(0-inf)可以是不低于约590ng·hr/mL、不低于约1500ng·hr/mL、不低于约2000ng·hr/mL、不低于约3000ng.times.hr/ml、不低于约3500ng·hr/mL、不低于约4000ng·hr/mL、不低于约5000ng·hr/mL、不低于约6000ng·hr/mL、不低于约7000ng·hr/mL、不低于约8000ng·hr/mL、不低于约9000ng·hr/mL或者适于描述治疗剂(例如，尼拉帕尼)药代动力学性质的任何其他AUC(0-inf)。在向对象施用治疗剂(例如，尼拉帕尼)后在体内形成活性代谢产物的一些实施方式中；例如，AUC(0-inf)可以是不低于约590pg·hr/mL、不低于约1500pg·hr/mL、不低于约2000pg·hr/mL、不低于约3000pg·hr/mL、不低于约3500pg·hr/mL、不低于约4000pg·hr/mL、不低于约5000pg·hr/mL、不低于约6000pg·hr/mL、不低于约7000pg·hr/mL、不低于约8000pg·hr/mL、不低于约9000pg·hr/mL或适于描述向对象施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)后在体内形成的化合物的药代动力学性质的任何其他AUC(0-inf)。

施用后约一小时尼拉帕尼的血药浓度可以是例如不低于约140ng/ml、不低于约425ng/ml、不低于约550ng/ml、不低于约640ng/ml、不低于约720ng/ml、不低于约750ng/ml、不低于约800ng/ml、不低于约900ng/ml、不低于约1000ng/ml、不低于约1200ng/ml或者任何其他PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)的血药浓度。

在一些实施方式中，患者人群包括患有转移性疾病的一个或多个对象(“对象人群”)。

在一些实施方式中，患者人群包括患有或疑似患有癌症的一个或多个对象。在一些此类实施方式中，癌症是卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌或乳腺癌。在一些实施方式中，患者人群包括患有癌症的一个或多个对象(例如，包括或由对象组成)。例如，在一些实施方式中，患有癌症的患者人群可以此前已使用化学疗法治疗，例如使用诸如基于铂的药剂的化学治疗剂治疗。

在一些实施方式中，本公开内容提供了当以进食状态或禁食状态向患者施用时令人吃惊的能够获得PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)基本相同的PK特征的方法。可以在进食或禁食状态下向患者施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。在一些实施方式中，在进食或禁食状态下向患者施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)产生基本上生物等效的PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)血浆Cmax值。在一些实施方式中，在进食或禁食状态下向患者施用产生生物等效的PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)血浆Tmax值。在一些实施方式中，在进食或禁食状态下向患者施用产生生物等效的PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)血浆AUC值。因此，在一些实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)在进食或禁食状态下施用。在一些实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)在禁食状态下施用。在另一个实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)在进食状态下施用。

在一些实施方式中，可以在禁食状态下向患者施用单位剂量的PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。在一些实施方式中，可以在进食状态下向患者施用单位剂量的PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。在一些实施方式中，排除在进食或禁食状态之一中的施用。在一些实施方式中，可以在进食或禁食状态下施用用于治疗目的的单位剂量，对象可以选择是否要随食物一起服用。在一些实施方式中，可以在进食前立即施用(例如，进食前30或60分钟内)、随餐服用、进食后立即施用(例如，进食后30、60或120分钟内)单位剂量的PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。在一些实施方式中，例如，可以在进食后至少2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时或更长时间，或者在这之间的任何时间施用。在一些实施方式中，禁食过夜后施用单位剂量的PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。在一些实施方式中，单位剂量的组合物可以在进食前30分钟，进食前1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时或更长时间，或者在这之间的任何时间施用。

联合疗法

PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)可以作为单药疗法单独施用或与其他疗法联用。在不显着增加毒性的情况下增强或协同细胞毒剂的联合疗法将为卵巢癌以及其他类型的癌症患者提供实质性的获益。

在实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)与至少一种另外的治疗剂或疗法组合施用。在实施方式中，PARP抑制剂(如尼拉帕尼)与其他治疗剂(如化学治疗剂)同时或顺序施用。在一些实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)在施用其他治疗剂(例如，化学治疗剂)之前、同时或之后施用。在实施方式中，采用达到下述任一者或其组合的方案施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)和至少一种另外的治疗剂：无进展生存期延长；疾病进展或死亡的风险比降低；和/或总生存期延长或阳性总应答率。在实施方式中，根据本文所述的任何方法施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。

当作为联合疗法的一部分施用时，可以根据本文所述的任何方法和制剂施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。例如，可以根据本文所述的任何口服给药方案施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。

PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)的施用可以与其他治疗剂(例如，化学治疗剂)同时或顺序进行。在实施方式中，可以在向需要其的对象施用化学治疗剂之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、同时或随后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)施用尼拉帕尼。在一些实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)和化学治疗剂1分钟间隔、10分钟间隔、30分钟间隔、少于1小时间隔、1小时至2小时间隔、2小时至3小时间隔、3小时至4小时间隔、4小时至5小时间隔、5小时至6小时间隔、6小时至7小时间隔、7小时至8小时间隔、8小时至9小时间隔、9小时至10小时间隔、10小时至11小时间隔、11小时至12小时间隔、不超过24小时间隔或不超过48小时间隔施用。

化疗剂

在实施方式中，将PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)与至少一种另外的化学治疗(例如，抑制癌细胞的增殖、生长、寿命和/或转移活性的化疗剂)联合(例如，同时或顺序)施用。

化疗剂的实例包括烷化剂，如噻替哌和

环磷酰胺；烷基磺酸盐，如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，如苯佐替哌、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替哌；乙撑亚胺类和甲基蜜胺类(例如，六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三乙撑磷酰胺、三乙撑硫代磷酰胺和三羟甲蜜胺)；番荔枝内酯类；δ-9-四氢大麻酚(例如，屈大麻酚，

)；β-拉帕酮；拉帕酚；秋水仙碱；桦木酸；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康

CPT-11(伊立替康、

)、乙酰喜树碱、茛菪素和9-氨基喜树碱)；苔藓抑素；凯利他汀；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；足叶草素；足叶草酸；替尼泊苷；念珠藻素(例如，念珠藻素1和念珠藻素8)；多拉司他汀；倍癌霉素(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；软珊瑚醇；潘卡他汀；匍枝珊瑚醇；海绵抑制素；氮芥，如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌氮芥、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、二氯甲基二乙胺氧化物盐酸盐、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、氯乙环磷酰胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，如卡莫司汀、吡葡亚硝脲、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，如烯二炔抗生素(例如，卡里奇霉素)；达内霉素，包括达内霉素A；双膦酸盐，如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素；以及新制癌菌素发色团和相关色蛋白烯二炔抗生素发色团、阿克拉霉素、放线菌素、安曲霉素、重氮丝氨酸、博莱霉素、放线菌素C、卡拉比星、洋红霉素、嗜癌菌素、色霉素、放线菌素D、道诺霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、

多柔比星(包括吗啉代-阿霉素、氰基吗啉代-阿霉素、2-吡咯啉基-阿霉素和脱氧阿霉素)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素(如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链脲霉素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他汀、佐柔比星；抗代谢物，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如环胞苷、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、脱氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素，如二甲睾酮、屈他雄酮丙酸盐、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺剂，如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，如弗罗林酸乙酰葡醛酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；倍曲布西；比生群；依达曲沙；地佛法明；地美可辛；地吖醌；依洛尼塞；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；洛尼代宁；美登木素，如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫匹丹莫；二胺硝吖啶；喷司他汀；苯来美特；吡柔比星；洛索蒽醌；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；

多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR)；雷佐生；根霉素；西索菲兰；螺旋锗；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2’,2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯(例如，T-2毒素、维拉库林A、杆孢菌素A和蛇形菌素))；乌拉坦；长春地辛

达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；格塞图辛；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷，例如

紫杉醇(Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、ABRAXANE^TM无聚氧乙烯蓖麻油的白蛋白工程化紫杉醇纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Ill.)和

多西他赛(Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France)；苯丁酸氮芥；吉西他滨

6-硫代鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，如顺铂和卡铂；长春花碱

铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱

奥沙利铂；亚叶酸；长春瑞滨

诺消灵；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟胺酸(DMFO)；类视色素，如视黄酸；卡培他滨；任何上述各物的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及上述各物中两种或更多种的组合，如CHOP，即环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松龙的组合疗法的缩写，以及FOLFOX，即用奥沙利铂(ELOXATIN^TM)与5-FU和亚叶酸组合进行的治疗方案的缩写。

化疗剂还包括抗激素药，可调节或抑制激素对肿瘤的作用，如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括

他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、keoxifene、LY117018、奥那司酮和

托瑞米芬；芳香化酶抑制剂，其可抑制芳香化酶，该酶可调节肾上腺中的雌激素生成，比如例如，4(5)-咪唑、氨鲁米特、

醋酸甲地孕酮、

依西美坦、福美司坦、法倔唑、

伏氯唑、

来曲唑和

阿那曲唑；和抗雄激素，如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他滨(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，特别是抑制异常细胞增殖涉及的信号传导通路中基因表达的那些，PKC-α、Raf、H-Ras和表皮生长因子受体(EGFR)；疫苗，如基因疗法疫苗，例如

疫苗、

疫苗和

疫苗；

rIL-2；

拓扑异构酶1抑制剂；

rmRH；以及任何上述各物的药学上可接受的盐、酸或衍生物。

在实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)是与至少一种另外的治疗剂组合施用的，所述另外的治疗剂是顺铂、卡铂、烷化(例如，甲基化)剂或拓扑异构酶I抑制剂。在实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)是与放射疗法组合施用的。

在实施方式中，PARP抑制剂(如尼拉帕尼)与化学治疗剂同时或顺序向患者施用。在一些实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)在化学治疗剂施用之前、同时或之后施用。在实施方式中，化学治疗剂是铂化学治疗剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂、萘达铂、四硝基三铂、菲铂、吡铂或赛特铂)。在实施方式中，患者患有妇科癌症(例如，本文所述的任何妇科癌症)。

免疫检查点抑制剂

在实施方式中，PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)是与免疫检查点抑制剂组合(例如，同时或顺序)施用的。在实施方式中，癌症患者患有或处于非小细胞肺癌(NSCLC)风险中。

在实施方式中，免疫检查点抑制剂是抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导、T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(TIM-3)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)或者T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(TIGIT)的药剂。

在实施方式中，免疫检查点抑制剂(例如，PD-1信号传导、TIM-3、CTLA-4、LAG-3或TIGIT的抑制剂)是蛋白、抗体、反义分子或小分子。在实施方式中，免疫检查点抑制剂是抗体。

PD-1信号传导抑制剂

在实施方式中，PARP抑制剂(如尼拉帕尼)是与PD-1信号传导抑制剂向患者组合(例如，同时或顺序)施用的。

在本公开内容的联合疗法中使用的抑制PD-1信号传导的药剂包括与T细胞上的PD-1受体结合并阻断该受体但不触发抑制性信号传导的那些，与PD-1配体结合以阻止其与PD-1结合的药剂，具有上述两种作用的药剂以及阻止编码PD-1或PD-1天然配体的基因表达的药剂。与PD-1天然配体结合的化合物包括PD-1本身，以及PD-1的活性片段，在B7-H1配体的情况下，包括B7.1蛋白和片段。这样的拮抗剂包括蛋白、抗体、抗感分子和小的有机物。

在一些实施方式中，PD-1信号传导抑制剂结合至PD-1。在一些实施方式中，PD-1信号传导抑制剂结合至PD-L1或PD-L2(例如，人PD-L1或人PD-L2)。

在一些实施方式中，在本公开内容的联合疗法中使用的抑制PD-1信号传导的药剂是抗体药剂。在一些实施方式中，PD-1抗体药剂结合PD-1的表位，该表位阻断PD-1与其任何一个或多个推定配体的结合。在一些实施方式中，PD-1抗体药剂结合PD-1的表位，该表位阻断PD-1与其两个或多个推定配体的结合。在一些实施方式中，PD-1抗体药剂结合PD-1的表位，该表位阻断PD-1与PD-Ll和/或PD-L2的结合。本公开内容的PD-1抗体药剂可以包含任何适宜类型的重链恒定区(F_c)。在一些实施方式中，PD-1抗体药剂包含基于野生型IgGl、IgG2或IgG4抗体或其变体的重链恒定区。

在一些实施方式中，PD-1信号传导抑制剂是单克隆抗体或其片段。在一些实施方式中，抑制PD-1信号传导的抗体药剂是PD-1抗体或其片段。靶向PD-1的单克隆抗体已在临床研究中进行了检测和/或已获得上市许可。靶向PD-1信号传导的抗体药剂的实例包括例如在下表3中列出的任何抗体药剂。

表3：靶向PD-1的抗体药剂

抑制PD-1信号传导的药剂包括与T细胞上的PD-1受体结合并阻断该受体但不触发抑制性信号传导的那些，与PD-1配体结合以阻止其与PD-1结合的药剂，具有上述两种作用的药剂以及阻止编码PD-1或PD-1天然配体的基因表达的药剂。在一些实施方式中，抑制PD-1信号传导的药剂是抗体药剂。抗-PD-1抗体药剂可以包括任何多肽或多肽复合物，其包含足以赋予特异性结合的免疫球蛋白结构元件。示例性抗体药剂包括但不限于单克隆抗体，多克隆抗体，抗体片段，如Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、Fd’片段、Fd片段和分离的CDR或其集合；单链Fv；多肽-Fc融合蛋白；单域抗体(例如，鲨鱼单域抗体，如IgNAR或其片段)；骆驼抗体；隐蔽抗体(例如，

)；小型模块化免疫药物(“SMIP^TM”)；单链或串联双体

VHH；抗运载蛋白

微抗体；

锚蛋白重复蛋白或

DART；TCR-样抗体；

微蛋白；

和

在一些实施方式中，抑制PD-1信号传导的抗体药剂是单克隆抗体或其衍生物。在一些实施方式中，抑制PD-1信号传导的抗体药剂是PD-1抗体、PD-L1抗体或其衍生物。PD-1和PD-L1抗体包括，例如，阿特朱单抗、阿维鲁单抗、BGB-A317、BI 754091、CX-072、德瓦鲁单抗、FAZ053、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、LY3300054、MEDI-0680、MGA-012、纳武单抗、PD-L1millamolecule、PDR001、派姆单抗、PF-06801591、REGN-2810、TSR-042、WO2014/179664中公开的任何抗体及其任何衍生物。在某些实施方式中，药剂包括抑制PD-1信号传导的药剂的组合。

在实施方式中，特定剂量或疗程PARP抑制剂的施用与特定剂量或疗程抑制PD-1信号传导的药剂的施用间隔一定时间，该时间间隔的长度可以是例如1分钟、5分钟、30分钟、1小时、2小时、5小时、10小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周或更长时间。在一些实施方式中，该范围可以由下限和上限界定，上限大于下限。在一些实施方式中，下限可以是约1分钟、约5分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约12小时、约24小时、约48小时、约72小时、约96小时或约1周。在一些实施方式中，上限可以是约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约8周或约12周。在一些实施方式中，特定剂量PARP抑制剂的施用与特定剂量抑制PD-1信号传导的药剂的施用间隔一定时间，该时间间隔在约1分钟至约12周范围内。在一些实施方式中，范围可以是约1分钟至约8周。在一些实施方式中，范围可以是约1分钟至约6周。在一些实施方式中，范围可以是约1分钟至约4周。在一些实施方式中，范围可以是约1分钟至约2周。在一些实施方式中，范围可以是约1分钟至约1周。在一些实施方式中，范围可以是约1分钟至约96小时。在一些实施方式中，范围可以是约1分钟至约72小时。在一些实施方式中，范围可以是约1分钟至约48小时。在一些实施方式中，范围可以是约1分钟至约24小时。在一些实施方式中，范围可以是约1分钟至约12小时。在一些实施方式中，范围可以是约1分钟至约8小时。在一些实施方式中，范围可以是约1分钟至约4小时。在一些实施方式中，范围可以是约1分钟至约2小时。在一些实施方式中，范围可以是约1分钟至约1小时。在一些实施方式中，范围可以是约1分钟至约11分钟。

在一些实施方式中，向对此前的疗法已显示出应答的患者或对象人群施用PARP抑制剂和PD-1信号传导抑制剂的联合疗法。在一些实施方式中，患者或对象人群对使用化学治疗剂的此前的疗法已显示出应答。在一些此类实施方式中，化学治疗剂是铂剂。在一些实施方式中，基于铂的药剂选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、萘达铂、四硝基三铂、菲铂、吡铂或赛特铂。

在一些实施方式中，方案包括至少一个口服剂量的PARP抑制剂。在一些实施方式中，方案包括多个口服剂量。在一些实施方式中，方案包括每天一次(QD)给药。在一些实施方式中，在完成使用PD-1信号传导抑制剂的输注后，在21天疗程的第一天施用PARP抑制剂。在一些实施方式中，在整个方案周期期间，在每天相同时间，每天施用PARP抑制剂。在一些实施方式中，每天相同时间优选在早晨。

在一些实施方式中，方案包括每个方案周期输注一次PD-1信号传导抑制剂。在一些实施方式中，方案包括每个方案周期进行一次30分钟PD-1信号传导抑制剂输注。在一些实施方式中，方案包括在每个方案周期的第一天进行一次30分钟PD-1信号传导抑制剂输注。

在一些实施方式中，方案包括至少一个2周至8周疗程。在一些实施方式中，方案包括多个2周至8周疗程。在一些实施方式中，方案包括一个2周至8周疗程。在一些实施方式中，方案包括两个2周至8周疗程。在一些实施方式中，方案包括三个或更多个2周至8周疗程。在一些实施方式中，方案包括连续的2周至8周疗程。

在一些实施方式中，方案包括至少一个28天疗程。在一些实施方式中，方案包括多个28天疗程。在一些实施方式中，方案包括一个28天疗程。在一些实施方式中，方案包括两个28天疗程。在一些实施方式中，方案包括三个或更多个28天疗程。在一些实施方式中，方案包括连续的28天疗程。

在一些实施方式中，方案包括至少一个21天疗程。在一些实施方式中，方案包括多个21天疗程。在一些实施方式中，方案包括一个21天疗程。在一些实施方式中，方案包括两个21天疗程。在一些实施方式中，方案包括三个或更多个21天疗程。在一些实施方式中，方案包括连续的21天疗程。

在一些实施方式中，方案包括单次输注至少200mg PD-1信号传导抑制剂。在一些实施方式中，方案包括在至少25分钟、30分钟、35分钟、40分钟或更长的一段时间单次输注PD-1信号传导抑制剂。在一些实施方式中，该范围可以由下限和上限界定，上限大于下限。在一些实施方式中，下限可以是约25分钟或约30分钟。在一些实施方式中，上限可以是约35分钟至约40分钟。在一些实施方式中，范围可以是约25分钟至约40分钟。在一些实施方式中，范围可以是约25分钟至约35分钟。在一些实施方式中，范围可以是约25分钟至约30分钟。在一些实施方式中，通过静脉内(IV)输注施用PD-1信号传导抑制剂(例如，派姆单抗)。在一些实施方式中，在一个或多个单位剂量中施用PD-1信号传导抑制剂(例如，派姆单抗)的静脉内剂量。

实施例

实施例1：NOVA实施例

治疗铂敏感性卵巢癌

在NOVA中，事先将在基于铂的治疗后有应答的铂敏感性复发性卵巢癌患者随机分组以接受尼拉帕尼或安慰剂。对两个队列进行治疗：种系BRCA突变阳性队列(gBRCAmut)和非种系BRCA队列(非-gBRCAmut)。因此，设计NOVA的gBRCAmut队列用于在基于铂的治疗后有应答的铂敏感性复发性卵巢癌患者中前瞻性检测尼拉帕尼对比安慰剂的治疗作用。该队列的患者是种系BRCA突变携带者，如通过FDA批准的整合BRCA分析检测所评估的。在非-gBRCAmut中的患者在FDA批准的整合BRCA分析检测中是阴性的。

该双盲、2:1随机分组的研究，在患有复发性和/或铂敏感性卵巢癌的患者中评价了作为维持疗法的尼拉帕尼，所述患者具有gBRCAmut或浆液性组织学高度恶性肿瘤。研究对使用尼拉帕尼与安慰剂的维持疗法进行了比较，通过无进展生存期(PFS)的延长情况评价了在复发性卵巢癌患者中尼拉帕尼作为维持疗法的有效性。在具有种系BRCA突变的患者队列中(gBRCAmut)和在具有高级别浆液性或主要高级别浆液性组织学但无此类gBRCA突变的患者队列中(非-gBRCAmut)独立地评价了该目的。据报道，非-gBRCAmut队列中的一些患者与gBRCAmut携带者均具有独特的DNA修复缺陷，这种现象被广泛描述为“BRCAness”。(参见Turner,N.,A.Tutt和A.Ashworth,Hallmarks of‘BRCAness’in sporadic cancers”,Nat.Rev.Cancer4(10):814–19,(2004)))。最近的研究表明上皮性卵巢癌(EOC)中的同源重组缺陷(HRD)不仅是由于种系BRCA1和BRCA2突变引起的。(参见Hennessy,B.T.等，Somaticmutations in BRCA1 and BRCA2 could expand the number of patients that benefitfrom poly(ADP ribose)polymerase inhibitors in ovarian cancer.Journal ofclinical oncology:official journal of the American Society of ClinicalOncology 28,3570-3576,(2010)；TCGA“Integrated genomic analyses of ovariancarcinoma”,Nature 474(7353):609–15(2011)；和Dann RB,DeLoia JA,Timms KM,ZornKK,Potter J,Flake DD 2nd,Lanchbury JS,Krivak TC.“BRCA 1/2 mutations andexpression:Response to platinum chemotherapy in patients with advanced stageepithelial ovarian cancer”,Gynecol Oncol.125(3):677–82,(2012))。在同源重组DNA修复基因中的非-BRCA缺陷也能够增强肿瘤细胞对于PARP抑制剂的敏感性。因此，将HRD用作待评价的肿瘤生物标志物的分类器。

参与本研究的患者已接受了至少两个基于铂的方案，对其最后的方案具有应答(完全或部分)，且在其最后治疗之后不具有>2cm的可测量疾病以及癌抗原CA125正常(或降低>90％)。根据下述标准(表4)，将患者分配至两个独立队列之一：一个队列具有有害gBRCA突变(gBRCAmut)和另一个队列具有高级别浆液性组织学但不具有此类gBRCA突变(非-gBRCAmut)：

表14：NOVA队列

突变状态	随机分组的队列
		有害突变阳性	gBRCA<sup>mut</sup>队列
基因变体，疑似有害	gBRCA<sup>mut</sup>队列
		基因变体，支持多形性	非-gBRCA<sup>mut</sup>队列
意义不明确的基因变体	非-gBRCA<sup>mut</sup>队列
		未检测到突变	非-gBRCA<sup>mut</sup>队列

还评估患者的HRD状态，且进一步将其分类为HRD阳性(HRDpos)或HRD阴性(HRDneg)。

在第1天和此后每个疗程(28天)向患者研究治疗，直至患者中止研究治疗为止。连续每天一次口服施用研究治疗。每次施用时，用于三粒100mg规格的胶囊。在每个疗程(每4周±3天)进行一次门诊访视。在每两个疗程结束(8周，其中窗口为距访视日±7天)时直至第14个疗程，随后在每3个疗程(12周，其中窗口为距访视日±7天)结束时，需要通过对腹部/骨盆以及临床所示区域进行计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MIR)扫描，根据在实体瘤中的应答评价标准(RECIST)进行肿瘤评估，直至进展。

通过无进展生存期(PFS)延长情况对患者进行评估。更具体地，如果满足下述标准中的至少一个，则确定为进展：1)通过CT/MRI的肿瘤评估明确地显示根据RECIST 1.1标准的进行性疾病；或2)另外的诊断测试(例如，组织学/细胞学、超声技术、内窥镜检查、正电子发射断层扫描)鉴定新病变，或确定符合明确进行性疾病的现有病变和CA-125-根据妇科癌症协会(Gynecologic Cancer Intergroup)(GCIG)的进展-标准(参见Rustin等人，Int JGynecol Cancer 2011；21:419-423，；3)与非恶性或医源性原因无关的PD的确定临床体征和症状([i]难治性癌症相关疼痛；[ii]恶性肠梗阻/恶化功能障碍；或[iii]腹水或胸腔积液的明确症状性恶化)和CA-125-根据GCIG的进展-标准。在每两个疗程结束(8周)时直至第14个疗程(56周)，随后在每3个疗程(12周)结束时，需要通过对腹部/骨盆以及临床所示区域进行计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MIR)扫描，根据在实体瘤中的应答评价标准(RECIST)进行肿瘤评估，直至进展。

患者持续接受其分配的治疗，直至疾病进展、无法接受的毒性、死亡、退出知情同意和/或随访期失访。对于患者认为无法耐受的任何等级的毒性，可以随时进行剂量中断和/或降低。

非-BRCA1/2HRR缺陷的鉴定

完成NOVA研究后，使用预先指定的基因集合对来自NOVA患者的甲醛固定、石蜡包埋(FFPEG)的存档肿瘤样品进行回顾性分析。

在分析中，使用报告31个DNA损失修复(DDR)基因的突变状态的基因集合对NOVA患者样品进行检测。如图1A-1B所示，31个DDR基因中任何一个基因的突变均不能预测在BRCA野生型患者中对尼拉帕尼的应答。然而，当使用Cox模型以评价基因的子集合(ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2)时，发现与具有BRCA1/2突变的患者相比，具有至少一个非-BRCA HRR突变的患者对尼拉帕尼的治疗具有相似的获益，如图2A和2B以及表5所示。

表5：具有BRCA和非-BRCA HRR突变的患者的治疗

实施例2：用于治疗肺癌的单药疗法和联合疗法

使用尼拉帕尼(包括与PD-1信号传导抑制剂的组合)治疗非小细胞肺癌

如表6中所示，向包括非小细胞肺癌(NSCLC)在内的三组肺癌患者施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。

表6：非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗

纳入队列1、2和3的符合条件的患者包括年龄至少18岁的成人，患有组织学或细胞学上证实为晚期(不可切除)或转移性NSCLC，如定义为不适于决定性化学放射疗法的IIIB期(锁骨上淋巴结阳性)或IV期NSCLC。选择的患者将患有可测量的疾病(例如，通过RECISTv1.1)。队列1选择的患者必须具有根据局部评估的高PD-L1表达(TPS≥50％)肿瘤；无已知EGFR敏感突变和/或ROS-1或ALK异位，以及此前未针对转移性NSCLC进行过系统性化疗或PD-1/PD-L1抑制剂治疗。队列2选择的患者必须具有根据局部评估具有PD-L1表达(TPS在1％至49％之间)的肿瘤，无已知EGFR敏感突变和/或ROS-1或ALK异位，以及此前未针对转移性NSCLC进行过系统性化疗或PD-1/PD-L1抑制剂治疗。队列3选择的患者必须患有转移性sqNSCLC，且在此前基于铂的化学疗法和此前PD-1或PD-L1抑制剂治疗后已进展。

对于选择的癌症患者，可以根据本文所述的任何方案施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。例如，根据包括每天一次(QD)给药的方案向队列1、2和3任一者中的患者口服施用PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼)。例如，队列1、队列2或队列3接受PARP抑制剂治疗的癌症患者以口服剂量施用尼拉帕尼(例如，甲磺酸尼拉帕尼一水合物的量以相当于200mg尼拉帕尼游离碱的量计)。

对于队列1和队列2中接受PARP抑制剂治疗和PD-1抑制剂治疗的癌症患者，治疗还包括施用(例如，通过静脉内施用)生物PD-1抑制剂(例如，单克隆抗体药剂)。可以根据本文所述的任何方案施用生物PD-1抑制剂。

对于接受PARP抑制剂治疗和PD-1抑制剂治疗的癌症患者，对如本文所述的非-BRCA1/2HRR基因缺陷(例如，在表1和表2中任何基因的缺陷，如包括下述中任一者或全部的基因子集合：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2)的鉴定能够预测患者对联合疗法的应答(例如，有益应答，如完全缓解或部分缓解)。

实施例3：驱动PARP合成致死的非-BRCA损伤解析

还评价了BRCA和非BRCA HRR基因的丧失对除卵巢和乳腺以外的其他适应证中PARP合成致死的相对贡献。为此，将CRISPR/Cas9技术用于敲除两种不同遗传背景下11种临床相关HR基因的单个或两个等位基因。在HRR11 KO同基因细胞系以及77个PDX模型中评估了尼拉帕尼的敏感性，这些模型在17种肿瘤类型的HR基因中具有单等位基因和双等位基因有害突变。值得注意的是，尽管发现双等位基因突变在肺癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、宫颈癌、子宫癌和黑色素瘤中引起最高的尼拉帕尼敏感性，但也发现一些单等位基因HR突变对尼拉帕尼敏感。总的来说，这些数据提供了证据，表明除了卵巢癌和乳腺癌之外尼拉帕尼的敏感性还可以扩展到多个适应证的BRCA基因中。

HRR KO同基因细胞系的产生和敏感性评价：

使用Dld-1和HeLa细胞系，使用CRISPR/Cas9技术在两个不同遗传背景下敲除11个临床相关HR基因的一个或两个等位基因。在Dld-1细胞系中，评价了具有在11个HRR基因的纯合和杂合KO的HRR11 KO同基因细胞系中尼拉帕尼的敏感性(HeLa HRR KO细胞系，尼拉帕尼敏感性TBD，早期CY2019)。使用3D细胞群落分析设置，在96孔形式中评估尼拉帕尼的敏感性，其中基于图像分析作为尼拉帕利10点剂量滴定的读出测试。细胞接种后24h加入化合物，然后在孵育期间(在13天孵育期内)每3至4天(每周2次)加入。

在含有ATM、BAP1和BRC双等位基因突变的PDX模型中观察到了尼拉帕尼敏感性，其应答以肿瘤生长抑制(T/C)比计(图3)。基于所观察到的总生长抑制(TGI)发现，在BRCA1、BRCA2、PALB2和ATM中的双等位基因突变显示了最强的尼拉帕尼敏感性(见图4和图5)。图6显示了43％的BRCA2双等位基因突变PDX模型表现出对尼拉帕尼的中度敏感性，其TGI≥50％(80％OvCa PDX模型显示出>100％TGI)。14％的ATM双等位基因突变PDX模型显示出对尼拉帕尼的中度敏感性，其TGI≥50％(图5)。图7显示了33％的ATM双等位基因突变NSCLCPDX模型显示出对尼拉帕尼较强的敏感性，其TGI>70％。ATM单等位基因突变PDX模型(0/6)均未显示出TGI≥50％。17％的PALB2单等位基因突变PDX模型(1/6)显示出对尼拉帕尼较强的敏感性，其TGI 93％(图5)。图8显示了36％的模型(在五个肿瘤类型中)对尼拉帕尼敏感，其≥50％TGI。

临床前和临床数据提供了有力的证据，以支持使用尼拉帕尼治疗HRR突变型胰腺癌患者(图9)。

在多种癌症类型中，HRR双等位基因突变导致了PARP敏感性。使用HRR双等位基因突变NSCLC、胰腺癌、胃癌PDX模型的有效性数据为HRR突变篮子试验提供了支持性的临床前POC数据。还发现一些单等位基因HR突变也对尼拉帕尼敏感。

实施例4：在复发性卵巢癌中，针对对基于铂的化学疗法有完全或部分患者的患者，对循环肿瘤DNA中的突变的探索性分析

将循环肿瘤DNA(ctDNA)分析用于评估能够预测尼拉帕尼应答的HRR基因突变状态。

选择来自104名患者，用于药代动力学研究的最初在完成铂方案之后8周内以及在尼拉帕尼治疗之前或期间收集的残留血液样品，以用于基于肿瘤标志物或CR/PR状态而进行的ctDNA分析。在去除患者标识步骤之后，使用HRR测定来检测ctDNA，该HRR测定包括一组与DNA损伤修复(DDR)途径相关的基因以及与卵巢癌生物学相关的额外的基因：TP53和RB1。在次最佳PK血液样品中评价测定性能，且在CR和PR患者两者中评估HRR基因或整个集合的突变等位基因分数(MAF)。来自基于血液结果的突变状态与基于肿瘤检测的结果进行比较。

实施例5：在肺癌中的靶同源重组修复缺陷

为考察靶向DNA损伤应答(DDR)途径在肺癌中作为这些患者的替代治疗方法的潜力，我们试图鉴定在NSCLC异种移植瘤中是否功能性相关HRR(同源重组修复)缺陷能够与尼拉帕尼单药疗法合成致死。

在包含BRCA和非BRCA HRR突变(n＝17)的57个NSCLC PDX模型以及HRR WT模型(n＝40)中评估了尼拉帕尼的敏感性。该分析表明尼拉帕尼敏感模型包括HRR突变和HRR WT肺肿瘤。在含有双等位基因HRR突变的PDX模型中，ATM双等位基因突变模型对尼拉帕尼敏感(2/8)。令人吃惊的是，7.5％(3/40)的HRR WT PDX模型对尼拉帕尼具有敏感性。

等价方案

除非明确指出相反，否则如本文在说明书和权利要求中使用的冠词“一个”和“一种”应理解为包括复数指示物。如果组成员中的一个、多于一个或全部存在于给定产物或过程中、用于给定产物或过程中、或者以其他方式与给定产物或过程相关，则包括组中一个或多个成员之间的“或”的声明或描述视为满足的，除非另有相反说明或从上下文中显而易见。本发明包括这样的实施方式，其中组中的一个确切成员存在于、被应用于给定的产品或方法中，或以其他方式与给定的产品或方法相关。本发明还包括这样的实施方式，其中多于一个组成员或全部组成员存在于、被应用于给定的产品或方法中，或以其他方式与给定的产品或方法相关。此外，应当理解，本发明包括涵盖所有的变型、组合和取代，其中来自一条或多条所列权利要求的一个或多个限制、要素、子句、描述性用语被引入从属于同一基础权利要求的另一个权利要求(或者相关的任何其他权利要求)中，除非另外指出或除非对于本领域普通技术人员来说明显会引起矛盾或不一致。当要素呈现为列表时(例如，以马库什组或类似格式)，应理解还公开了要素的每个子组，并且可从组中去除任何要素。应当理解，通常，当本发明或本发明的方面被称为包含特定的要素、特征等时，本发明的某些实施方式或本发明的方面由此类要素、特征等组成或基本上由其组成。为了简化的目的，这些实施方式并不是在每种情况下都明确用本文陈述的那么多用词来具体描述。应当理解，本发明的任何实施方式或方面可明确地从权利要求排除，不管在说明书中是否描述了此类具体排除。描述本发明的背景并提供关于其实践的另外细节的本文引用的出版物、网站和其他参考材料在此以引用的方式并入。

Claims

1.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：

鉴定在参与同源重组修复(HRR)途径的至少一个基因具有缺陷的癌症患者，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2；和

向所述癌症患者施用聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂。

2.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中增加T细胞活化或T细胞效应功能的方法，所述方法包括：

鉴定所述患者，其中所述患者在参与同源重组修复(HRR)途径的至少一个基因具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2；和

向所述患者施用PARP抑制剂。

3.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中减小肿瘤或抑制肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括：

向所述患者施用PARP抑制剂。

4.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中诱导免疫应答的方法，所述方法包括：

向所述患者施用PARP抑制剂。

5.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中增强免疫应答或增加免疫细胞的活性的方法，所述方法包括：

向所述患者施用PARP抑制剂。

6.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向已鉴定在参与同源重组修复(HRR)途径的至少一个基因中具有缺陷的癌症患者施用聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2。

7.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中增加T细胞活化或T细胞效应功能的方法，所述方法包括向所述患者施用PARP抑制剂，其中所述患者已被鉴定为在参与同源重组修复(HRR)途径的至少一个基因中具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2。

8.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中减小肿瘤或抑制肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括向所述患者施用PARP抑制剂，其中所述患者已被鉴定为在参与同源重组修复(HRR)途径的至少一个基因中具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2。

9.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中诱导免疫应答的方法，所述方法包括向所述患者施用PARP抑制剂，其中所述患者已被鉴定为在参与同源重组修复(HRR)途径的至少一个基因中具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2。

10.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中增强免疫应答或增加免疫细胞的活性的方法，所述方法包括向所述患者施用PARP抑制剂，其中所述患者已被鉴定为在参与同源重组修复(HRR)途径的至少一个基因中具有缺陷，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因不是BRCA1或BRCA2。

11.根据权利要求4、5、9和10中任一项所述的方法，其中所述免疫应答是体液或细胞介导的免疫应答。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述免疫应答是CD4或CD8 T细胞应答。

13.根据权利要求11所述的方法，其中所述免疫应答是B-细胞应答。

14.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中使用预先指定的HRR基因集合(panel)鉴定在参与所述HRR途径的所述至少一个基因中的所述缺陷。

15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述患者在ATM基因和/或BAP1基因中具有缺陷。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述患者进一步在BRCA基因中具有缺陷。

17.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述患者在选自下组的至少一个基因中具有缺陷：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D和RAD54L及其组合。

18.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述患者在选自下组的至少一个基因中具有缺陷：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D、RAD54L、TP53、RB1及其组合。

19.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因选自下组：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2及其组合。

20.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因选自下组：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53、RB1及其组合。

21.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因选自下组：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L及其组合。

22.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中参与所述HRR途径的所述至少一个基因选自下组：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53、RB1及其组合。

23.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述预先指定的HRR基因集合包含选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个、十五个或更多个、十六个或更多个、十七个或更多个、十八个或更多个、十九个或更多个、二十个或更多个、二十一个或更多个、二十二个或更多个、二十三个或更多个、二十四个或更多个、二十五个或更多个、二十六个或更多个、二十七个或更多个、二十八个或更多个、二十九个或更多个、或者三十个或更多个基因：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D和RAD54L。

24.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述预先指定的HRR基因集合包含选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个、十五个或更多个、十六个或更多个、十七个或更多个、十八个或更多个、十九个或更多个、二十个或更多个、二十一个或更多个、二十二个或更多个、二十三个或更多个、二十四个或更多个、二十五个或更多个、二十六个或更多个、二十七个或更多个、二十八个或更多个、二十九个或更多个、三十个、三十一个、三十二个或更多个基因：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D、RAD54L、TP53和RB1。

25.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述预先指定的HRR基因集合包含选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个或者十五个或更多个基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。

26.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述预先指定的HRR基因集合包含选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个、十五个或更多个、十六个或更多个或者十七个或更多个基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53、RB1。

27.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述预先指定的HRR基因集合包含TP53。

28.根据权利要求24、25或27所述的方法，其中所述预先指定的HRR基因集合包含RB1。

29.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述预先指定的HRR基因集合包含下述的每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。

30.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述预先指定的HRR基因集合包含下述的每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53和RB1。

31.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述预先指定的HRR基因集合包含选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个或者十一个或更多个基因：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L及其组合。

32.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述预先指定的HRR基因集合包含选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个或者十三个或更多个基因：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1及其组合。

33.根据权利要求31或32所述的方法，其中所述预先指定的HRR基因集合包含下述的每一者：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L

34.根据权利要求33所述的方法，其中所述预先指定的HRR基因集合进一步包含BAP1、RAD52和/或XRCC2。

35.根据权利要求25-34中任一项所述的方法，其中所述预先指定的HRR基因集合进一步包含选自下组的一个或多个基因：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、WRN、XPA、MSH3、POLE2、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、SMUG1、FANCF、NEIL1和FANCE。

36.根据权利要求25-35中任一项所述的方法，其中所述预先指定的HRR基因集合进一步包含为BRCA1和/或BRCA2的一个或多个基因。

37.根据权利要求36所述的方法，其中所述预先指定的HRR基因集合进一步包含BRCA1和BRCA2的每一者。

38.根据权利要求37所述的方法，其中所述预先指定的HRR基因集合包含下述的每一者：ATM、ATR、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。

39.根据权利要求36所述的方法，其中所述预先指定的HRR基因集合进一步包含BAP1、RAD52和XRCC2。

40.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中在参与所述HRR途径的至少一个基因中的缺陷是单等位基因突变。

41.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中在参与所述HRR途径的至少一个基因中的缺陷是双等位基因突变。

42.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中在参与所述HRR途径的不为BRCA1或BRCA2的至少一个基因中的缺陷是单等位基因突变。

43.根据权利要求40所述的方法，其中单等位基因突变是种系突变。

44.根据权利要求40所述的方法，其中单等位基因突变是偶发性突变。

45.根据权利要求1-44中任一项所述的方法，其中在参与所述HRR途径的不为BRCA1或BRCA2的至少一个基因中的缺陷是双等位基因突变。

46.根据权利要求45所述的方法，其中双等位基因突变是种系突变。

47.根据权利要求45所述的方法，其中双等位基因突变是偶发性突变。

48.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中患者在选自下组的两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个或者十五个或更多个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。

49.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中患者在选自下组的两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个、十五个或更多个、十六个或更多个、十七个或更多个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53和RB1。

50.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中患者在选自下组的两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个或者十一个或更多个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。

51.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中患者在选自下组的两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个或者十三个或更多个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。

52.根据权利要求48-53中任一项所述的方法，其中患者在BAP1或ATM中具有缺陷。

53.根据权利要求48-53中任一项所述的方法，其中患者在BAP1、RAD52和XRCC2的一个或多个或者两个更多个中具有缺陷。

54.根据权利要求48-53中任一项所述的方法，其中所述患者在选自下组的一个或多个基因中进一步包含缺陷：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、WRN、XPA、MSH3、POLE2、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、SMUG1、FANCF、NEIL1和FANCE。

55.根据权利要求54所述的方法，其中具有缺陷的至少一个基因具有双等位基因突变。

56.根据权利要求54所述的方法，其中具有缺陷的每个基因具有双等位基因突变。

57.根据权利要求48-55中任一项所述的方法，其中具有缺陷的至少一个基因具有单等位基因突变。

58.根据权利要求57所述的方法，其中具有缺陷的每个基因具有单等位基因突变。

59.根据权利要求48所述的方法，其中患者在选自下组的每个所述基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。

60.根据权利要求50所述的方法，其中患者在选自下组的每个所述基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。

61.根据权利要求60所述的方法，其中患者在BAP1、RAD52和XRCC2的每一个中具有突变。

62.根据权利要求59-61中任一项所述的方法，其中具有缺陷的至少一个基因具有双等位基因突变。

63.根据权利要求59-61中任一项所述的方法，其中具有缺陷的每个基因具有双等位基因突变。

64.根据权利要求59-62中任一项所述的方法，其中具有缺陷的至少一个基因具有单等位基因突变。

65.根据权利要求64所述的方法，其中具有缺陷的每个基因具有单等位基因突变。

66.根据权利要求48-65中任一项所述的方法，其中所述患者在BRCA1和/或BRCA2中具有缺陷。

67.根据权利要求66所述的方法，其中所述患者在BRCA1和BRCA2的每一个中具有缺陷

68.根据权利要求67所述的方法，其中所述患者在ATM、ATR、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L的每一个中具有缺陷。

69.根据权利要求67所述的方法，其中所述患者在ATM、ATR、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53和RB1的每一个中具有缺陷。

70.根据权利要求68或69所述的方法，其中所述患者在BAP1、RAD52和XRCC2的每一个中具有缺陷。

71.根据权利要求68或69所述的方法，其中所述患者在BAP1、RAD52、XRCC2、TP53和RB1的每一个中具有缺陷。

72.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中通过分析癌细胞鉴定在参与所述HRR途径的所述至少一个基因中的所述缺陷。

73.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中通过分析非癌细胞鉴定在参与所述HRR途径的所述至少一个基因中的所述缺陷。

74.根据权利要求72或73所述的方法，其中所述癌细胞或非癌细胞从一种或多种体液获得。

75.根据权利要求74所述的方法，其中癌细胞或非癌细胞从血液获得。

76.根据权利要求75所述的方法，其中癌细胞或非癌细胞从全血获得。

77.根据权利要求75所述的方法，其中癌细胞或非癌细胞从血浆获得。

78.根据权利要求74所述的方法，其中癌细胞或非癌细胞从唾液、尿液和/或脑脊液获得。

79.根据权利要求72或73所述的方法，其中癌细胞或非癌细胞从一种或多种组织样品获得。

80.根据权利要求72和74-79中任一项所述的方法，其中所述癌细胞是循环肿瘤细胞。

81.根据权利要求1-80中任一项所述的方法，其中通过分析无细胞DNA鉴定在参与所述HRR途径的所述至少一个基因中的缺陷。

82.根据权利要求1-81中任一项所述的方法，其中通过测序，任选地新一代测序，鉴定在参与所述HRR途径的所述至少一个基因中的缺陷。

83.根据权利要求1-82中任一项所述的方法，其中通过PCR鉴定在参与所述HRR途径的所述至少一个基因中的缺陷。

84.根据权利要求1-83中任一项所述的方法，其中通过免疫组织化学测定鉴定在参与所述HRR途径的所述至少一个基因中的缺陷。

85.根据权利要求1-84中任一项所述的方法，其中在未确定所述患者的BRCA状态的情况下施用所述PARP抑制剂。

86.根据权利要求1-84中任一项所述的方法，其中在确定所述患者的BRCA状态之前施用所述PARP抑制剂。

87.根据权利要求1-84中任一项所述的方法，其中所述PARP抑制剂的施用不依赖于所述患者的BRCA状态。

88.根据权利要求1-87中任一项所述的方法，其中所述患者在BRCA1和/或BRCA2中均不具有种系突变。

89.根据权利要求1-87中任一项所述的方法，其中所述患者在BRCA1和/或BRCA2中具有至少一个种系突变。

90.根据权利要求1-89中任一项所述的方法，其中所述患者在BRCA1和/或BRCA2中不具有偶发性突变。

91.根据权利要求1-89中任一项所述的方法，其中所述患者在BRCA1和/或BRCA2中具有至少一个偶发性突变。

92.根据权利要求1-91中任一项所述的方法，其中所述患者不具有肿瘤BRCA1和/或BRCA2突变。

93.根据权利要求1-91中任一项所述的方法，其中所述患者具有至少一个肿瘤BRCA1和/或BRCA2突变。

94.根据权利要求1-87中任一项所述的方法，其中所述患者是gBRCA阴性、tBRCA阴性或sBRCA阴性。

95.根据权利要求1-87中任一项所述的方法，其中所述患者在BRCA1中不具有种系突变、或偶发性突变或肿瘤突变和在BRCA2中不具有种系突变、或偶发性突变或肿瘤突变。

96.根据权利要求1-84和86-95中任一项所述的方法，其中所述BRCA1和/或BRCA2状态是通过在预先指定的HRR基因集合中包括BRCA1和/或BRCA2基因确定的。

97.根据权利要求96所述的方法，其中所述预先指定的HRR基因集合进一步包含选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个或者十五个或更多个基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。

98.根据权利要求96所述的方法，其中所述预先指定的HRR基因集合进一步包含选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个、十五个或更多个、十六个或更多个、十七个或更多个基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53和RB1。

99.根据权利要求96所述的方法，其中所述预先指定的HRR基因集合进一步包含下述的每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L和XRCC2。

100.根据权利要求96所述的方法，其中所述预先指定的HRR基因集合进一步包含下述的每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53和RB1。

101.根据权利要求96所述的方法，其中所述预先指定的HRR基因集合进一步包含选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个基因：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。

102.根据权利要求96所述的方法，其中所述预先指定的HRR基因集合进一步包含选自下组的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个基因：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53和RB1。

103.根据权利要求101所述的方法，其中所述预先指定的HRR基因集合进一步包含下述的每一者：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。

104.根据权利要求102所述的方法，其中所述预先指定的HRR基因集合进一步包含下述的每一者：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。

105.根据权利要求103或104所述的方法，其中所述预先指定的HRR基因集合进一步包含下述的每一者：BAP1、RAD52和XRCC2。

106.根据权利要求2-5和7-105中任一项所述的方法，其中所述病症是癌症。

107.根据权利要求1-106中任一项所述的方法，其中所述患者患有或处于癌症的风险中，所述癌症是腺癌、肺腺癌、急性髓性白血病(“AML”)、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、B细胞源性白血病、B细胞源性淋巴瘤、膀胱癌、脑癌、乳腺癌(例如，三阴乳腺癌(TNBC))、输卵管癌、睾丸癌、脑癌、宫颈癌、绒毛膜癌、慢性髓性白血病、结肠腺癌、结肠癌、结直肠癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤(“DLBCL”)、子宫内膜癌、上皮细胞癌、食管癌、尤文氏肉瘤、滤泡性淋巴瘤(“FL”)、胆囊癌、胃癌、胃肠癌、神经胶质瘤、头颈癌、血液癌症、肝细胞癌、霍奇金氏淋巴瘤/原发性纵隔B细胞淋巴瘤、肾癌、肾透明细胞癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、单核细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓瘤、神经母细胞源性CNS肿瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、腹膜癌、原发性腹膜癌、前列腺癌、复发性或难治性经典霍奇金氏淋巴瘤(cHL)、肾细胞癌、直肠癌、唾液腺癌(例如，唾液腺肿瘤)、肉瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、肛门生殖器区鳞状细胞癌、食道鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌(SCHNC)、肺鳞状细胞癌、胃癌、T细胞源性白血病、T细胞源性淋巴瘤、胸腺癌、胸腺瘤、甲状腺癌、葡萄膜黑色素瘤、尿道上皮细胞癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、阴道癌或外阴癌。

108.根据权利要求1-106中任一项所述的方法，其中所述患者患有或处于癌症风险中，所述癌症的特征在于在ATM基因和/或BAP1基因中的突变。

109.根据权利要求1-106中任一项所述的方法，其中所述患者患有或处于下述癌症的风险中：膀胱癌、乳腺癌、输卵管癌、胆管癌、结肠腺癌、子宫内膜癌、食管癌、尤文氏肉瘤、胃癌、肾透明细胞癌、肺癌、间皮瘤、卵巢癌、胰腺癌、腹膜癌、前列腺癌、子宫内膜癌或葡萄膜黑色素瘤。

110.根据权利要求1-106中任一项所述的方法，其中所述患者患有或处于下述癌症风险中：胰腺癌、黑色素瘤、宫颈癌、胃癌、子宫癌或肺癌。

111.根据权利要求110所述的方法，其中通过双等位基因突变表征胰腺癌、黑色素瘤、宫颈癌、胃癌、子宫癌或肺癌。

112.根据权利要求1-106中任一项所述的方法，其中所述患者患有或处于胰腺癌风险中。

113.根据权利要求112所述的方法，其中所述胰腺癌的特征在于BRCA1/2突变。

114.根据权利要求113所述的方法，其中所述BRCA1/2突变是双等位基因突变。

115.根据权利要求1-106中任一项所述的方法，其中所述患者患有或处于肺癌风险中。

116.根据权利要求115所述的方法，其中所述肺癌的特征在于在BAP1基因中的突变。

117.根据权利要求116所述的方法，其中BAP1基因突变是双等位基因的。

118.根据权利要求1-106中任一项所述的方法，其中所述患者患有或处于肝癌风险中。

119.根据权利要求118所述的方法，其中所述肝癌的特征在于在BAP1基因中的突变。

120.根据权利要求119所述的方法，其中BAP1基因突变是双等位基因的。

121.根据权利要求1-106中任一项所述的方法，其中所述患者患有或处于黑色素瘤风险中。

122.根据权利要求108所述的方法，其中所述患者患有或处于乳腺癌或三阴性乳腺癌(TNBC)风险中。

123.根据权利要求108所述的方法，其中所述患者患有或处于肺癌或非小细胞肺癌(NSCLC)风险中。

124.根据权利要求1-106中任一项所述的方法，其中所述患者患有或处于妇科癌症风险中。

125.根据权利要求124所述的方法，其中所述患者患有或处于下述癌症风险中：卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。

126.根据权利要求1-125中任一项所述的方法，其中所述癌症或病症是复发性癌症。

127.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中所述患者此前已使用一种或多种不同癌症治疗模式进行治疗。

128.根据权利要求127所述的方法，其中所述患者此前已使用放射疗法、化学疗法或免疫疗法中的一种或多种进行治疗。

129.根据权利要求127或128所述的方法，其中所述患者已使用1、2、3、4或5线既往疗法治疗。

130.根据权利要求129所述的方法，其中所述患者已使用1或2线既往疗法治疗。

131.根据权利要求129所述的方法，其中所述患者已使用1线既往疗法治疗。

132.根据权利要求129所述的方法，其中所述患者已使用2线既往疗法治疗。

133.根据权利要求127-132中任一项所述的方法，其中所述既往疗法是细胞毒疗法。

134.根据权利要求1-133中任一项所述的方法，其中所述患者已经过至少一个疗程的基于铂的化学疗法。

135.根据权利要求134所述的方法，其中所述癌症患者已经过至少两个疗程的基于铂的化学疗法。

136.根据权利要求134或135所述的方法，其中所述癌症是铂敏感的。

137.根据权利要求134-136中任一项所述的方法，其中所述患者对于最近疗程的基于铂的化学疗法具有完全缓解或部分缓解。

138.根据权利要求134-137中任一项所述的方法，其中所述患者对于倒数第二个疗程的基于铂的化学疗法具有完全缓解或部分缓解。

139.根据权利要求134-138中任一项所述的方法，其中所述PARP抑制剂的施用在基于铂的化学疗法的最后一个疗程结束后的8周内开始。

140.根据权利要求1-139中任一项所述的方法，其中所述PARP抑制剂在至少一个28天的周期每天施用。

141.根据权利要求140所述的方法，其中所述PARP抑制剂在至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个或至少十二个28天的周期每天施用。

142.根据权利要求1-141中任一项所述的方法，其中所述PARP抑制剂在至少一个21天的周期每天施用。

143.根据权利要求142所述的方法，其中所述PARP抑制剂在至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个或至少十二个21天的周期每天施用。

144.根据权利要求1-143中任一项所述的方法，其中所述PARP抑制剂在足以达到下述的一段时间每天施用：i)与对照相比无进展生存期延长，或ii)与对照相比疾病进展或死亡的风险比降低。

145.根据权利要求1-144中任一项所述的方法，其中所述PARP抑制剂是小分子、核酸、多肽(例如，抗体)、碳水化合物、脂质、金属或毒素。

146.根据权利要求1-145中任一项所述的方法，其进一步包括与施用RARP抑制剂组合施用一种或多种另外的治疗剂。

147.根据权利要求146所述的方法，其包括与施用PARP抑制剂组合施用化学治疗剂。

148.根据权利要求147所述的方法，所述化学治疗剂是铂剂。

149.根据权利要求148所述的方法，其中所述化学治疗剂是顺铂、卡铂、奥沙利铂、萘达铂、四硝基三铂、菲铂、吡铂或赛特铂。

150.根据权利要求146所述的方法，其包括与PARP抑制剂组合施用免疫检查点抑制剂。

151.根据权利要求150所述的方法，其包括施用一种、两种或三种免疫检查点抑制剂。

152.根据权利要求150或151所述的方法，其中免疫检查点抑制剂是抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导、T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(TIM-3)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)或者T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(TIGIT)的药剂。

153.根据权利要求150或151所述的方法，其中免疫检查点抑制剂是T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(TIM-3)抑制剂。

154.根据权利要求150或151所述的方法，其中免疫检查点抑制剂是T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抑制剂。

155.根据权利要求150或151所述的方法，其中免疫检查点抑制剂是淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)抑制剂。

156.根据权利要求150或151所述的方法，其中免疫检查点抑制剂是T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(TIGIT)抑制剂。

157.根据权利要求150或151所述的方法，其中免疫检查点抑制剂是程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导抑制剂。

158.根据权利要求157所述的方法，其进一步包含施用免疫检查点抑制剂，所述免疫检查点抑制剂是T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(TIM-3)抑制剂。

159.根据权利要求157或158所述的方法，其进一步包含施用免疫检查点抑制剂，所述免疫检查点抑制剂是淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)抑制剂。

160.根据权利要求157-159中任一项所述的方法，其中所述PD-1信号传导抑制剂是抗体。

161.根据权利要求160所述的方法，其中所述抗体选自下组：BGB-A317、BI 754091、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI-0680、MGA-012、纳武单抗、PDR001、派姆单抗、PF-06801591、REGN-2810、TSR-042、阿特朱单抗、阿维鲁单抗、CX-072、德瓦鲁单抗、FAZ053、LY3300054、或PD-L1 millamolecule或其衍生物。

162.根据权利要求157-159中任一项所述的方法，其中所述PD-1信号传导抑制剂是抗-PD-L1/L2药剂。

163.根据权利要求162所述的方法，其中所述抗-PD-L1/L2药剂是抗体。

164.根据权利要求163所述的方法，其中所述抗-PD-L1抗体药剂是阿特朱单抗、阿维鲁单抗、CX-072、德瓦鲁单抗、FAZ053、LY3300054、PD-L1 millamolecule或其衍生物。

165.根据权利要求157-164中任一项所述的方法，其中所述PD-1信号传导抑制剂是静脉内施用的。

166.根据权利要求157-165中任一项所述的方法，其中所述PD-1信号传导抑制剂和所述PARP抑制剂是在21天治疗周期中或在28天治疗周期中施用的。

167.根据权利要求166所述的方法，其中所述PD-1信号传导抑制剂和所述PARP抑制剂分别施用

至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个或至少十二个21天治疗周期；或

至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个或至少十二个28天治疗周期。

168.根据权利要求166或167所述的方法，其中所述PD-1信号传导抑制剂和所述PARP抑制剂是分别在21天治疗周期中施用的。

169.根据权利要求166或167所述的方法，其中所述PD-1信号传导抑制剂和所述PARP抑制剂是分别在28天治疗周期中施用的。

170.根据权利要求166-169中任一项所述的方法，其中所述PARP抑制剂在治疗周期中每天施用一次。

171.根据权利要求166-170所述的方法，其中所述PD-1信号传导抑制剂在第一个治疗周期的第一天施用。

172.根据权利要求171所述的方法，其中所述PD-1信号传导抑制剂在每个新治疗周期的第一天或在新治疗周期的第一天的约三天内施用。

173.根据权利要求166-172中任一项所述的方法，其中所述PD-1信号传导抑制剂在每个疗程期间施用一次。

174.根据权利要求157-173中任一项所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。

175.根据权利要求174所述的方法，其中所述癌症的特征在于PD-L1高表达。

176.根据权利要求174所述的方法，其中所述癌症的特征在于PD-L1低表达。

177.根据权利要求1-176中任一项所述的方法，其中所述PARP抑制剂以口服剂量施用。

178.根据权利要求177所述的方法，其中所述口服剂量是在一个或多个单位剂型中施用的。

179.根据权利要求178所述的方法，其中所述一个或多个单位剂型是胶囊和/或片剂。

180.根据权利要求1-179中任一项所述的方法，其中所述PARP抑制剂是抑制PARP-1和/或PARP-2的药剂。

181.根据权利要求1-180中任一项所述的方法，其中所述PARP抑制剂选自下组：ABT-767、AZD 2461、BGB-290、BGP 15、CEP 8983、CEP 9722、DR 2313、E7016、E7449、氟唑帕利、IMP 4297、INO1001、JPI 289、JPI 547、单克隆抗体B3-LysPE40缀合物、MP 124、尼拉帕尼、NU 1025、NU 1064、NU 1076、NU1085、奥拉帕尼、ONO2231、PD 128763、R 503、R554、卢卡帕尼、SBP 101、SC 101914、希明哌瑞、他拉唑帕尼、维利帕尼、WW 46、2-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氢-5H-硫代呋喃并[4,3-d]嘧啶-4-醇及其盐或衍生物。

182.根据权利要求181所述的方法，其中所述PARP抑制剂是尼拉帕尼、奥拉帕尼、卢卡帕尼、他拉唑帕尼或维利帕尼。

183.根据权利要求182所述的方法，其中所述PARP抑制剂是尼拉帕尼。

184.根据权利要求183所述的方法，其中所述PARP抑制剂是尼拉帕尼游离碱、甲苯磺酸尼拉帕尼、或甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物或其任何组合。

185.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：

鉴定在下述至少一个基因具有缺陷的癌症患者：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L；和

向所述癌症患者施用尼拉帕尼。

186.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：

鉴定在下述至少一个基因具有缺陷的癌症患者：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1；和

向所述癌症患者施用尼拉帕尼。

187.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：

鉴定在下述至少一个基因具有缺陷的癌症患者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2；和

向所述癌症患者施用尼拉帕尼。

188.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：

鉴定在下述至少一个基因具有缺陷的癌症患者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1；和

向所述癌症患者施用尼拉帕尼。

189.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：

鉴定在下述至少一个基因具有缺陷的癌症患者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2；和

向所述癌症患者施用尼拉帕尼。

190.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：

鉴定在下述至少一个基因具有缺陷的癌症患者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1；和

向所述癌症患者施用尼拉帕尼。

191.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：

鉴定在下述至少一个基因具有缺陷的癌症患者：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L，和

向所述癌症患者施用尼拉帕尼。

192.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：

鉴定在下述至少一个基因具有缺陷的癌症患者：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1，和

向所述癌症患者施用尼拉帕尼。

193.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：

鉴定在下述至少一个基因具有缺陷的癌症患者：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L；

向所述癌症患者施用尼拉帕尼。

194.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：

鉴定在下述至少一个基因具有缺陷的癌症患者：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1；和

向所述癌症患者施用尼拉帕尼。

195.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：

鉴定在下述至少一个基因具有缺陷的癌症患者：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2；和

向所述癌症患者施用尼拉帕尼。

196.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：

鉴定在下述至少一个基因具有缺陷的癌症患者：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1；和

向所述癌症患者施用尼拉帕尼。

197.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：

鉴定在下述至少一个基因具有缺陷的癌症患者：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2；和

向所述癌症患者施用尼拉帕尼。

198.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：

鉴定在下述至少一个基因具有缺陷的癌症患者：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1；和

向所述癌症患者施用尼拉帕尼。

199.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中增加T细胞活化或T细胞效应功能的方法，所述方法包括：

鉴定所述患者，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC；和

向所述患者施用尼拉帕尼。

200.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中增加T细胞活化或T细胞效应功能的方法，所述方法包括：

鉴定所述患者，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC、TP53或RB1；和

向所述患者施用尼拉帕尼。

201.根据权利要求199或200所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。

202.根据权利要求199或200所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L或TP53或RB1。

203.根据权利要求199或200所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。

204.根据权利要求199或200所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

205.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中增加T细胞活化或T细胞效应功能的方法，所述方法包括：

鉴定所述患者，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L；和

向所述患者施用尼拉帕尼。

206.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中增加T细胞活化或T细胞效应功能的方法，所述方法包括：

鉴定所述患者，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1；和

向所述患者施用尼拉帕尼。

207.根据权利要求205或206所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。

208.根据权利要求205或206所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。

209.根据权利要求205或206所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。

210.根据权利要求205或206所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

211.根据权利要求205或206所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。

212.根据权利要求205或206所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

213.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中减小肿瘤或抑制肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括：

鉴定所述患者，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2；和

向所述患者施用尼拉帕尼。

214.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中减小肿瘤或抑制肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括：

鉴定所述患者，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1；和

向所述患者施用尼拉帕尼。

215.根据权利要求213或214所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。

216.根据权利要求213或214所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。

217.根据权利要求213或214所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。

218.根据权利要求213或214所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

219.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中减小肿瘤或抑制肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括：

向所述患者施用尼拉帕尼。

220.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中减小肿瘤或抑制肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括：

向所述患者施用尼拉帕尼。

221.根据权利要求219或220所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。

222.根据权利要求219或220所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。

223.根据权利要求219或220所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。

224.根据权利要求219或220所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

225.根据权利要求219或220所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。

226.根据权利要求219或220所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

227.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中诱导免疫应答的方法，所述方法包括：

向所述患者施用尼拉帕尼。

228.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中诱导免疫应答的方法，所述方法包括：

向所述患者施用尼拉帕尼。

229.根据权利要求227或228所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。

230.根据权利要求227或228所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。

231.根据权利要求227或228所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。

232.根据权利要求227或228所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

233.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中诱导免疫应答的方法，所述方法包括：

向所述患者施用尼拉帕尼。

234.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中诱导免疫应答的方法，所述方法包括：

向所述患者施用尼拉帕尼。

235.根据权利要求233或234所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。

236.根据权利要求233或234所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。

237.根据权利要求233或234所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。

238.根据权利要求233或234所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

239.根据权利要求233或234所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。

240.根据权利要求233或234所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

241.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中增强免疫应答或增加免疫细胞活性的方法，所述方法包括：

向所述患者施用尼拉帕尼。

242.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中增强免疫应答或增加免疫细胞活性的方法，所述方法包括：

向所述患者施用尼拉帕尼。

243.根据权利要求241或242所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。

244.根据权利要求241或242所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。

245.根据权利要求241或242所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2a。

246.根据权利要求241或242所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

247.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中增强免疫应答或增加免疫细胞活性的方法，所述方法包括：

向所述患者施用尼拉帕尼。

248.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中增强免疫应答或增加免疫细胞活性的方法，所述方法包括：

向所述患者施用尼拉帕尼。

249.根据权利要求247或248所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。

250.根据权利要求247或248所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。

251.根据权利要求247或248所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

252.根据权利要求247或248所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。

253.根据权利要求247或248所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

254.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷的癌症患者施用尼拉帕尼：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。

255.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷的癌症患者施用尼拉帕尼：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

256.根据权利要求254或255所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。

257.根据权利要求254或255所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。

258.根据权利要求254或255所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。

259.根据权利要求254或255所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

260.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷的癌症患者施用尼拉帕尼：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L。

261.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷的癌症患者施用尼拉帕尼：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。

262.根据权利要求260或261所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。

263.根据权利要求260或261所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。

264.根据权利要求260或261所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。

265.根据权利要求260或261所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

266.根据权利要求260或261所述的方法，所述方法包括向已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷的癌症患者施用尼拉帕尼：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。

267.根据权利要求260或261所述的方法，所述方法包括向已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷的癌症患者施用尼拉帕尼：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

268.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中增加T细胞活化或T细胞效应功能的方法，所述方法包括向所述患者施用尼拉帕尼，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。

269.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中增加T细胞活化或T细胞效应功能的方法，所述方法包括向所述患者施用尼拉帕尼，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

270.根据权利要求268或269所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。

271.根据权利要求268或269所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。

272.根据权利要求268或269所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。

273.根据权利要求268或269所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

274.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中增加T细胞活化或T细胞效应功能的方法，所述方法包括向所述患者施用尼拉帕尼，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L。

275.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中增加T细胞活化或T细胞效应功能的方法，所述方法包括向所述患者施用尼拉帕尼，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。

276.根据权利要求274或275所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。

277.根据权利要求274或275所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。

278.根据权利要求274或275所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。

279.根据权利要求274或275所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

280.根据权利要求274或275所述的方法，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。

281.根据权利要求274或275所述的方法，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

282.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中减小肿瘤或抑制肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括向所述患者施用尼拉帕尼，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。

283.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中减小肿瘤或抑制肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括向所述患者施用尼拉帕尼，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

284.权利要求282或283所述的方法,其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。

285.根据权利要求282或283所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。

286.根据权利要求282或283所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。

287.根据权利要求282或283所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

288.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中减小肿瘤或抑制肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括向所述患者施用尼拉帕尼，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L。

289.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中减小肿瘤或抑制肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括向所述患者施用尼拉帕尼，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。

290.根据权利要求288或289所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。

291.根据权利要求288或289所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。

292.根据权利要求288或289所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。

293.根据权利要求288或289所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

294.根据权利要求288或289所述的方法，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。

295.根据权利要求288或289所述的方法，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

296.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中诱导免疫应答的方法，所述方法包括向所述患者施用尼拉帕尼，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。

297.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中诱导免疫应答的方法，所述方法包括向所述患者施用尼拉帕尼，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

298.根据权利要求296或297所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。

299.根据权利要求296或297所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。

300.根据权利要求296或297所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。

301.根据权利要求296或297所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

302.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中诱导免疫应答的方法，所述方法包括向所述患者施用尼拉帕尼，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L。

303.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中诱导免疫应答的方法，所述方法包括向所述患者施用尼拉帕尼，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。

304.根据权利要求302或303所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。

305.根据权利要求302或303所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。

306.根据权利要求302或303所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。

307.根据权利要求302或303所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

308.根据权利要求302或303所述的方法，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。

309.根据权利要求302或303所述的方法，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

310.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中增强免疫应答或增加免疫细胞活性的方法，所述方法包括向所述患者施用尼拉帕尼，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。

311.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中增强免疫应答或增加免疫细胞活性的方法，所述方法包括向所述患者施用尼拉帕尼，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP1或RB1。

312.根据权利要求310或311所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。

313.根据权利要求310或311所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。

314.根据权利要求310或311所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。

315.根据权利要求310或311所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

316.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中增强免疫应答或增加免疫细胞活性的方法，所述方法包括向所述患者施用尼拉帕尼，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L。

317.一种在患有对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有应答病症的患者中增强免疫应答或增加免疫细胞活性的方法，所述方法包括向所述患者施用尼拉帕尼，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2///LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2///PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。

318.根据权利要求316或317所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。

319.根据权利要求316或317所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。

320.根据权利要求316或317所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。

321.根据权利要求316或317所述的方法，其中所述患者在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

322.根据权利要求316或317所述的方法，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。

323.根据权利要求316或317所述的方法，所述患者已鉴定为在下述至少一个基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2、TP53或RB1。

324.根据权利要求185-323中任一项所述的方法，其中所述患者在BRCA1和BRCA2中不具有缺陷。

325.根据权利要求185-323中任一项所述的方法，其中所述患者患有复发性癌症，所述复发性癌症是卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。

326.根据权利要求325所述的方法，其中所述患者已经过至少一个疗程的基于铂的化学疗法或至少两个疗程的基于铂的化学疗法，和其中所述患者对于所述基于铂的化学疗法具有完全缓解或部分缓解。

327.根据权利要求185-323中任一项所述的方法，其中所述患者患有癌症，所述癌症是胰腺癌。

328.根据权利要求185-323中任一项所述的方法，其中所述患者患有癌症，所述癌症是肺癌。

329.根据权利要求185-323中任一项所述的方法，其中所述患者患有癌症，所述癌症是非小细胞肺癌。

330.根据权利要求327所述的方法，其进一步包括施用PD-1抑制剂。

331.根据权利要求185-330中任一项所述的方法，其中以相当于至少100mg尼拉帕尼游离碱的量的口服剂量每天施用尼拉帕尼。

332.根据权利要求331所述的方法，其中以相当于约100mg尼拉帕尼游离碱的量的口服剂量每天施用尼拉帕尼。

333.根据权利要求331所述的方法，其中以相当于约200mg尼拉帕尼游离碱的量的口服剂量每天施用尼拉帕尼。

334.根据权利要求333所述的方法，其中向所述患者施用的尼拉帕尼的初始口服剂量是相当于约200mg尼拉帕尼游离碱的量。

335.根据权利要求331所述的方法，其中以相当于约300mg尼拉帕尼游离碱的量的口服剂量每天施用尼拉帕尼。

336.根据权利要求335所述的方法，其包括

向患者施用相当于约300mg尼拉帕尼游离碱的量的口服剂量的尼拉帕尼一段时间；和

以相当于约200mg尼拉帕尼游离碱的量的降低的口服剂量向患者施用尼拉帕尼。

337.根据权利要求185-336中任一项所述的方法，其中施用的所述口服剂量在一个或多个单位剂型中。

338.根据权利要求337所述的方法，其中所述一个或多个单位剂型是胶囊。

339.根据权利要求337所述的方法，其中所述一个或多个单位剂型是片剂。

340.根据权利要求337-339中任一项所述的方法，其中所述一个或多个单位剂型包含相当于约100mg尼拉帕尼游离碱的量的尼拉帕尼。

341.根据权利要求185-340中任一项所述的方法，其中所施用的尼拉帕尼包含甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物。

342.根据权利要求185-341中任一项所述的方法，其进一步包括与施用尼拉帕尼组合施用一种或多种其他治疗剂。

343.根据权利要求342所述的方法，其包括与施用尼拉帕尼组合物施用化学治疗剂。

344.根据权利要求343所述的方法，其包括与尼拉帕尼组合施用免疫检查点抑制剂。

345.根据权利要求344所述的方法，其包括施用一种、两种或三种免疫检查点抑制剂。

346.根据权利要求344或345所述的方法，wherein an免疫检查点抑制剂是抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导、T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(TIM-3)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)或者T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(TIGIT)的药剂。

347.根据权利要求344-346中任一项所述的方法，其中免疫检查点抑制剂T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(TIM-3)抑制剂。

348.根据权利要求344-346中任一项所述的方法，其中免疫检查点抑制剂是细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抑制剂。

349.根据权利要求344-346中任一项所述的方法，其中免疫检查点抑制剂是淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)抑制剂。

350.根据权利要求344-346中任一项所述的方法，其中免疫检查点抑制剂是T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(TIGIT)抑制剂。

351.根据权利要求344-346中任一项所述的方法，其中免疫检查点抑制剂是程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导抑制剂。

352.根据权利要求351所述的方法，其进一步包括施用免疫检查点抑制剂，所述免疫检查点抑制剂是T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(TIGIT)

353.根据权利要求351或352所述的方法，其进一步包括施用免疫检查点抑制剂，所述免疫检查点抑制剂是淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)抑制剂。

354.根据权利要求351-353中任一项所述的方法，其中所述PD-1信号传导抑制剂是抗体。

355.根据权利要求354所述的方法，其中所述抗体选自下组：BGB-A317、BI 754091、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI-0680、MGA-012、纳武单抗、PDR001、派姆单抗、PF-06801591、REGN-2810、TSR-042、阿特朱单抗、阿维鲁单抗、CX-072、德瓦鲁单抗、FAZ053、LY3300054、或PD-L1 millamolecule或其衍生物。

356.根据权利要求351-353中任一项所述的方法，其中所述PD-1信号传导抑制剂是抗-PD-L1/L2药剂。

357.根据权利要求356所述的方法，其中所述抗-PD-L1/L2药剂是抗体。

358.根据权利要求357所述的方法，其中所述抗-PD-L1抗体药剂是阿特朱单抗、阿维鲁单抗、CX-072、德瓦鲁单抗、FAZ053、LY3300054、PD-L1 millamolecule或其衍生物。

359.根据权利要求351-358中任一项所述的方法，其中所述PD-1信号传导抑制剂是静脉内施用的。

360.根据权利要求351-359中任一项所述的方法，其中所述PD-1信号传导抑制剂和尼拉帕尼是在21天治疗周期中或在28天治疗周期中施用的。

361.根据权利要求360所述的方法，其中所述PD-1信号传导抑制剂和尼拉帕尼分别施用

362.根据权利要求360或361所述的方法，其中所述PD-1信号传导抑制剂和尼拉帕尼是分别在21天治疗周期中施用的。

363.根据权利要求360或361所述的方法，其中所述PD-1信号传导抑制剂和尼拉帕尼是分别在28天治疗周期中施用的。

364.根据权利要求360-363中任一项所述的方法，其中尼拉帕尼在治疗周期中每天施用一次。

365.根据权利要求360-364所述的方法，其中所述PD-1信号传导抑制剂在第一个治疗周期的第一天施用。

366.根据权利要求365所述的方法，其中所述PD-1信号传导抑制剂在每个新治疗周期的第一天或在新治疗周期的第一天的约三天内施用。

367.根据权利要求360-366中任一项所述的方法，其中所述PD-1信号传导抑制剂在每个疗程期间施用一次。