TW201929902A - 治療癌症之方法 - Google Patents

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王靜
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Abstract

本發明提供用聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑，諸如尼拉帕尼，治療在涉及同源重組修復(HRR)路徑之至少一個非BRCA1/2基因中具有缺陷的癌症患者的方法。特定言之，在選自由以下組成之群之至少一個基因中具有缺陷之癌症患者可自用尼拉帕尼之治療獲益：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。

Description

治療癌症之方法
癌症為嚴重公共衛生問題，其中在美國，根據《美國癌症協會，癌症事實與附圖2016 (American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 2016)》(https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2017.html)，單在2017年，預期約600,920人死於癌症。因此，持續需要治療癌症患者之有效療法。
本文描述用於治療癌症患者的方法，該癌症患者在涉及同源重組修復(HRR)路徑之某些基因(包括非BRCA1/2 HRR基因)中具有缺陷。本文進一步描述一種聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑(例如如本文所定義)，其用於如本文所定義之方法中。本文進一步描述一種聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑(例如如本文所定義)之用途，其用於製造用於如本文所定義之方法中的藥品。本文進一步描述一種聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑(例如如本文所定義)之用途，其用於如本文所定義之方法中。
在一第一態樣中，本發明提供一種治療癌症之方法，該方法包含：鑑別在涉及同源重組修復(HRR)路徑之至少一個基因中具有缺陷的癌症患者，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2；及向該癌症患者投與聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑(例如尼拉帕尼(niraparib))。在具體例中，本發明進一步提供一種PARP抑制劑，其用於治療鑑別為在涉及HRR路徑之至少一個基因中具有缺陷的患者的癌症，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2。在具體例中，該治療包含：鑑別在涉及HRR路徑之至少一個基因中具有缺陷的癌症患者，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2；及向該癌症患者投與該PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)。在具體例中，本發明進一步提供一種PARP抑制劑之用途，其用於製造治療鑑別為在涉及HRR路徑之至少一個基因中具有缺陷的患者的癌症的藥品，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2。在具體例中，該治療包含：鑑別在涉及HRR路徑之至少一個基因中具有缺陷的癌症患者，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2；及向該癌症患者投與該PARP抑制劑((例如尼拉帕尼)。在具體例中，本發明進一步提供一種PARP抑制劑之用途，其用於治療鑑別為在涉及HRR路徑之至少一個基因中具有缺陷的患者的癌症，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2。在具體例中，該治療包含：鑑別在涉及HRR路徑之至少一個基因中具有缺陷的癌症患者，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2；及向該癌症患者投與該PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)。
在一第二態樣中，本發明提供一種增加患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之T細胞活化或T細胞效應物功能的方法，該方法包含：鑑別該患者，其中該患者在涉及同源重組修復(HRR)路徑之至少一個基因中具有缺陷，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2；及向該患者投與PARP抑制劑。在具體例中，病症為癌症。在具體例中，本發明進一步提供一種PARP抑制劑，其用於增加鑑別為患有對PARP抑制有反應之病症之患者中之T細胞活化或T細胞效應物功能的方法中。在具體例中，該方法包含：鑑別該患者，其中該患者在涉及HRR路徑之至少一個基因中具有缺陷，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2；及向該患者投與該PARP抑制劑。在具體例中，該病症為癌症。在具體例中，本發明進一步提供一種PARP抑制劑之用途，其用於製造用於增加鑑別為患有對PARP抑制有反應之病症患者中之T細胞活化或T細胞效應物功能的方法中的藥品。在具體例中，該治療包含：鑑別該患者，其中該患者在涉及HRR路徑之至少一個基因中具有缺陷，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2；及向該患者投與該PARP抑制劑。在具體例中，該病症為癌症。在具體例中，本發明進一步提供一種PARP抑制劑之用途，其用於增加鑑別為患有對PARP抑制有反應之病症之患者中之T細胞活化或T細胞效應物功能的方法中。在具體例中，該方法包含：鑑別該患者，其中該患者在涉及HRR路徑之至少一個基因中具有缺陷，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2；及向該患者投與該PARP抑制劑。在具體例中，該病症為癌症。
在一第三態樣中，本發明提供一種減少患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之腫瘤或抑制該患者中之腫瘤細胞的生長的方法，該方法包含：鑑別該患者，其中該患者在涉及同源重組修復(HRR)路徑之至少一個基因中具有缺陷，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2；及向該患者投與PARP抑制劑。在具體例中，病症為癌症。在具體例中，本發明進一步提供一種PARP抑制劑，其用於減少鑑別為患有對PARP抑制有反應之病症之患者中之腫瘤或抑制該患者中之腫瘤細胞的生長的方法中。在具體例中，該方法包含：鑑別該患者，其中該患者在涉及HRR路徑之至少一個基因中具有缺陷，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2；及向該患者投與該PARP抑制劑。在具體例中，該病症為癌症。在具體例中，本發明進一步提供一種PARP抑制劑之用途，其用於製造用於減少鑑別為患有對PARP抑制有反應之病症之患者中之腫瘤或抑制該患者中之腫瘤細胞的生長的方法中的藥品。在具體例中，該方法包含：鑑別該患者，其中該患者在涉及HRR路徑之至少一個基因中具有缺陷，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2；及向該患者投與該PARP抑制劑。在具體例中，該病症為癌症。本發明進一步提供一種PARP抑制劑之用途，其用於減少鑑別為患有對PARP抑制有反應之病症之患者中之腫瘤或抑制該患者中之腫瘤細胞的生長的方法中。在具體例中，該方法包含：鑑別該患者，其中該患者在涉及HRR路徑之至少一個基因中具有缺陷，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2；及向該患者投與該PARP抑制劑。在具體例中，該病症為癌症。
在一第四態樣中，本發明提供一種誘導患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之免疫反應的方法，該方法包含：鑑別該患者，其中該患者在涉及同源重組修復(HRR)路徑之至少一個基因中具有缺陷，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2；及向該患者投與PARP抑制劑。在具體例中，免疫反應為體液或細胞介導之免疫反應。在具體例中，免疫反應為CD4或CD8 T細胞反應。在具體例中，免疫反應為B細胞反應。在具體例中，病症為癌症。在具體例中，本發明進一步提供一種PARP抑制劑，其用於誘導鑑別為患有對PARP抑制有反應之病症之患者中之免疫反應的方法中。在具體例中，該方法包含：鑑別該患者，其中該患者在涉及HRR路徑之至少一個基因中具有缺陷，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2；及向該患者投與該PARP抑制劑。在具體例中，該免疫反應為體液或細胞介導之免疫反應。在具體例中，該免疫反應為CD4或CD8 T細胞反應。在具體例中，該免疫反應為B細胞反應。在具體例中，該病症為癌症。在具體例中，本發明進一步提供一種PARP抑制劑，其用於製造用於誘導鑑別為患有對PARP抑制有反應之病症之患者中之免疫反應的方法中的藥品。在具體例中，該方法包含：鑑別該患者，其中該患者在涉及HRR路徑之至少一個基因中具有缺陷，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2；及向該患者投與該PARP抑制劑。在具體例中，該免疫反應為體液或細胞介導之免疫反應。在具體例中，該免疫反應為CD4或CD8 T細胞反應。在具體例中，該免疫反應為B細胞反應。在具體例中，該病症為癌症。在具體例中，本發明進一步提供一種PARP抑制劑之用途，其用於誘導鑑別為患有對PARP抑制有反應之病症之患者中之免疫反應的方法中。在具體例中，該方法包含：鑑別該患者，其中該患者在涉及HRR路徑之至少一個基因中具有缺陷，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2；及向該患者投與該PARP抑制劑。在具體例中，該免疫反應為體液或細胞介導之免疫反應。在具體例中，該免疫反應為CD4或CD8 T細胞反應。在具體例中，該免疫反應為B細胞反應。在具體例中，細胞反應。在具體例中，免疫反應為B細胞反應。在具體例中，病症為癌症。
在一第五態樣中，本發明提供一種增強患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之免疫反應或增加該患者中之免疫細胞的活性的方法，該方法包含：鑑別該患者，其中該患者在涉及同源重組修復(HRR)路徑之至少一個基因中具有缺陷，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2；及向該患者投與PARP抑制劑。在具體例中，免疫反應為體液或細胞介導之免疫反應。在具體例中，免疫反應為CD4或CD8 T細胞反應。在具體例中，免疫反應為B細胞反應。在具體例中，病症為癌症。本發明進一步提供一種PARP抑制劑，其用於增強鑑別為患有對PARP抑制有反應之病症之患者中之免疫反應或增加該患者中之免疫細胞的活性的方法中。在具體例中，該方法包含：鑑別該患者，其中該患者在涉及HRR路徑之至少一個基因中具有缺陷，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2；及向該患者投與該PARP抑制劑。在具體例中，該免疫反應為體液或細胞介導之免疫反應。在具體例中，該免疫反應為CD4或CD8 T細胞反應。在具體例中，該免疫反應為B細胞反應。在具體例中，該病症為癌症。本發明進一步提供一種PARP抑制劑之用途，其用於製造用於增強鑑別為患有對PARP抑制有反應之病症之患者中之免疫反應或增加該患者中之免疫細胞的活性的方法中的藥品。在具體例中，該方法包含：鑑別該患者，其中該患者在涉及HRR路徑之至少一個基因中具有缺陷，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2；及向該患者投與該PARP抑制劑。在具體例中，該免疫反應為體液或細胞介導之免疫反應。在具體例中，該免疫反應為CD4或CD8 T細胞反應。在具體例中，該免疫反應為B細胞反應。在具體例中，該病症為癌症。在具體例中，本發明進一步提供一種PARP抑制劑之用途，其用於增強鑑別為患有對PARP抑制有反應之病症之患者中之免疫反應或增加該患者中之免疫細胞的活性的方法中。在具體例中，該治療包含：鑑別該患者，其中該患者在涉及HRR路徑之至少一個基因中具有缺陷，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2；及向該患者投與該PARP抑制劑。在具體例中，該免疫反應為體液或細胞介導之免疫反應。在具體例中，該免疫反應為CD4或CD8 T細胞反應。在具體例中，該免疫反應為B細胞反應。在具體例中，細胞反應。在具體例中，免疫反應為B細胞反應。在具體例中，病症為癌症。
在一第六態樣中，本發明提供一種治療癌症之方法，該方法包含向鑑別在涉及同源重組修復(HRR)路徑之至少一個基因中具有缺陷的癌症患者，投與聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑(例如尼拉帕尼)，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2。
在一第七態樣中，本發明提供一種增加患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之T細胞活化或T細胞效應物功能的方法，該方法包含向該患者投與PARP抑制劑，其中該患者已鑑別為在涉及同源重組修復(HRR)路徑之至少一個基因中具有缺陷，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2。在具體例中，病症為癌症。
在一第八態樣中，本發明提供一種減少患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之腫瘤或抑制該患者中之腫瘤細胞的生長的方法，該方法包含向該患者投與PARP抑制劑，其中該患者已鑑別為在涉及同源重組修復(HRR)路徑之至少一個基因中具有缺陷，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2。在具體例中，病症為癌症。
在一第九態樣中，本發明提供一種誘導患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之免疫反應的方法，該方法包含向該患者投與PARP抑制劑，其中該患者已鑑別為在涉及同源重組修復(HRR)路徑之至少一個基因中具有缺陷，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2。在具體例中，免疫反應為體液或細胞介導之免疫反應。在具體例中，免疫反應為CD4或CD8 T細胞反應。在具體例中，免疫反應為B細胞反應。在具體例中，病症為癌症。
在一第十態樣中，本發明提供一種增強患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之免疫反應或增加該患者中之免疫細胞的活性的方法，該方法包含向該患者投與PARP抑制劑，其中該患者已鑑別為在涉及同源重組修復(HRR)路徑之至少一個基因中具有缺陷，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2。在具體例中，免疫反應為體液或細胞介導之免疫反應。在具體例中，免疫反應為CD4或CD8 T細胞反應。在具體例中，免疫反應為B細胞反應。在具體例中，病症為癌症。
在具體例中，癌症患者在選自由以下組成之群之至少一個基因中具有缺陷：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D及RAD54L，以及其組合。
在具體例中，癌症患者在選自由以下組成之群之至少一個基因中具有缺陷：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D、RAD54L、TP53及RB1，以及其組合。
在具體例中，缺陷係在選自由以下組成之群之兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、十五個或更多個、十六個或更多個、十七個或更多個、十八個或更多個、十九個或更多個、二十個或更多個、二十一個或更多個、二十二個或更多個、二十三個或更多個、二十四個或更多個、二十五個或更多個、二十六個或更多個、二十七個或更多個、二十八個或更多個、二十九個或更多個或三十個或更多個基因中：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D及RAD54L。
在具體例中，缺陷係在選自由以下組成之群的兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、十五個或更多個、十六個或更多個、十七個或更多個、十八個或更多個、十九個或更多個、二十個或更多個、二十一個或更多個、二十二個或更多個、二十三個或更多個、二十四個或更多個、二十五個或更多個、二十六個或更多個、二十七個或更多個、二十八個或更多個、二十九個或更多個、或三十個或更多個、三十一個或更多個、或三十二個或更多個基因中：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D、RAD54L、TP53及RB1。
在具體例中，癌症患者在涉及HRR路徑之基因集合（gene panel）中具有缺陷，其中該基因集合包含TP53及/或RB1。
在具體例中，癌症患者在涉及HRR路徑之至少一個基因中具有缺陷，該至少一個基因係選自由以下組成之群：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L及其組合。在具體例中，癌症患者在選自由以下組成之群的兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、或十一個或更多個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。在具體例中，癌症患者在以下之每一者具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。在具體例中，癌症患者在基因中具有另外缺陷，其中該基因係選自由以下組成之群：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、WRN、XPA、MSH3、POLE2、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、SMUG1、FANCF、NEIL1及FANCE，以及其組合。
在具體例中，癌症患者在涉及HRR路徑之至少一個基因中具有缺陷，該至少一個基因係選自由以下組成之群：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2，以及其組合。在具體例中，癌症患者在選自由以下組成之群的兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，癌症患者在以下之每一者中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，癌症患者在基因中具有另外缺陷，其中該基因係選自由以下組成之群：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、WRN、XPA、MSH3、POLE2、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、SMUG1、FANCF、NEIL1及FANCE，以及其組合。
在具體例中，癌症患者在涉及HRR路徑之至少一個基因中具有缺陷，該至少一個基因係選自由以下組成之群：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2，以及其組合。在具體例中，癌症患者在選自由以下組成之群的兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、或十五個或更多個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，癌症患者在以下之每一者中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，癌症患者在基因中具有另外缺陷，其中該基因係選自由以下組成之群：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、WRN、XPA、MSH3、POLE2、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、SMUG1、FANCF、NEIL1及FANCE，以及其組合。
在具體例中，涉及HRR路徑之不為BRCA1或BRCA2之至少一個基因中之缺陷係使用預先指定的HRR基因集合來鑑別。
在具體例中，預先指定HRR基因集合包含選自由以下組成之群之一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、十五個或更多個、十六個或更多個、十七個或更多個、十八個或更多個、十九個或更多個、二十個或更多個、二十一個或更多個、二十二個或更多個、二十三個或更多個、二十四個或更多個、二十五個或更多個、二十六個或更多個、二十七個或更多個、二十八個或更多個、二十九個或更多個、或三十個或更多個基因：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D及RAD54L。
在具體例中，預先指定HRR基因集合包含選自由以下組成之群的一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、或十一個或更多個基因：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含以下之每一者：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含以下之每一者：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L；且進一步包含BRCA1及/或BRCA2。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含以下之每一者：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、BRCA1及BRCA2。在具體例中，基因集合進一步包含選自由以下組成之群的至少一個基因：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、WRN、XPA、MSH3、POLE2、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、SMUG1、FANCF、NEIL1及FANCE，以及其組合。
在具體例中，預先指定HRR基因集合包含選自由以下組成之群的一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含以下之每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含以下之每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2；且進一步包含BRCA1及/或BRCA2。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含以下之每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、BRCA1及BRCA2。在具體例中，基因集合進一步包含選自由以下組成之群的至少一個基因：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、WRN、XPA、MSH3、POLE2、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、SMUG1、FANCF、NEIL1及FANCE，以及其組合。
在具體例中，預先指定HRR基因集合包含選自由以下組成之群的一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、或十五個或更多個基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含以下之每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含以下之每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2；且進一步包含BRCA1及/或BRCA2。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含以下之每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、及XRCC2、BRCA1以及BRCA2。在具體例中，基因集合進一步包含選自由以下組成之群的至少一個基因：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、WRN、XPA、MSH3、POLE2、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、SMUG1、FANCF、NEIL1及FANCE，以及其組合。
在具體例中，涉及HRR路徑之不為BRCA1或BRCA2之至少一個基因中之缺陷為單等位基因突變。
在具體例中，選自由以下組成之群之基因中之至少一者具有由單等位基因突變引起的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，選自由以下組成之群的兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、或十五個或更多個基因中具有由單等位基因突變引起的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，以下之每一者具有由單等位基因突變引起的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，單一等位基因突變獨立地為生殖系突變或偶發性突變。
在具體例中，選自由以下組成之群之基因中之至少一者具有由單一等位基因突變引起的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。在具體例中，選自由以下組成之群的兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、或十一個或更多個基因具有由單一等位基因突變引起的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。在具體例中，以下之每一者具有由單一等位基因突變引起的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。在具體例中，單一等位基因突變獨立地為生殖系突變或偶發性突變。
在具體例中，選自由以下組成之群之基因中之至少一者具有由單一等位基因突變引起的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，選自由以下組成之群的兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、或十四個或更多個基因中具有由單一等位基因突變引起的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，以下之每一者具有由單一等位基因突變引起的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，單一等位基因突變獨立地為生殖系突變或偶發性突變。
在具體例中，涉及HRR路徑之不為BRCA1或BRCA2之至少一個基因中之缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，選自由以下組成之群之基因中之至少一者具有由雙等位基因突變引起的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。在具體例中，選自由以下組成之群的兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、或十一個或更多個基因具有由雙等位基因突變引起的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。在具體例中，以下之每一者具有由雙等位基因突變引起的缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。在具體例中，雙等位基因突變獨立地為生殖系突變或偶發性突變。
在具體例中，選自由以下組成之群之基因中之至少一者具有由雙等位基因突變引起的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，選自由以下組成之群的兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、或十四個或更多個基因中具有由雙等位基因突變引起的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，以下之每一者具有由雙等位基因突變引起的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，雙等位基因突變獨立地為生殖系突變或偶發性突變。
在具體例中，選自由以下組成之群之基因中之至少一者具有由雙等位基因突變引起的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，選自由以下組成之群的兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、或十五個或更多個基因中具有由雙等位基因突變引起的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，以下之每一者具有由雙等位基因突變引起的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，雙等位基因突變獨立地為生殖系突變或偶發性突變。
在具體例中，癌症患者在選自由以下組成之群之基因中之每一者中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。在具體例中，具有缺陷之至少一個基因具有雙等位基因突變。在具體例中，具有缺陷之每一基因具有雙等位基因突變。在具體例中，具有缺陷之至少一個基因具有單一等位基因突變。在具體例中，具有缺陷之每一基因具有單一等位基因突變。
在具體例中，癌症患者在選自由以下組成之群之基因中之每一者中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，具有缺陷之至少一個基因具有雙等位基因突變。在具體例中，具有缺陷之每一基因具有雙等位基因突變。在具體例中，具有缺陷之至少一個基因具有單一等位基因突變。在具體例中，具有缺陷之每一基因具有單一等位基因突變。
在具體例中，癌症患者在選自由以下組成之群之基因中之每一者中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，具有缺陷之至少一個基因具有雙等位基因突變。在具體例中，具有缺陷之每一基因具有雙等位基因突變。在具體例中，具有缺陷之至少一個基因具有單一等位基因突變。在具體例中，具有缺陷之每一基因具有單一等位基因突變。
在具體例中，涉及HRR路徑之至少一個基因(例如ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2中之至少一者，以及視情況BRCA1及/或BRCA2)中之缺陷，藉由分析癌細胞(例如循環腫瘤細胞)來鑑別。在具體例中，涉及HRR路徑之至少一個基因(例如ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2中之至少一者，以及視情況BRCA1及/或BRCA2)中之缺陷，藉由分析非癌細胞來鑑別。在具體例中，細胞(例如癌細胞或非癌細胞)係獲自一或多種體液。在具體例中，細胞(例如癌細胞或非癌細胞)係獲自血液(例如全血及/或血漿)。在具體例中，細胞(例如癌細胞或非癌細胞)係獲自唾液、尿液及/或腦脊髓液。在具體例中，細胞(例如癌細胞或非癌細胞)係獲自一或多種組織樣本。在具體例中，涉及HRR路徑之至少一個基因為以下之至少一者以及視情況BRCA1及/或BRCA2：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。在具體例中，涉及HRR路徑之至少一個基因為以下之至少一者以及視情況BRCA1及/或BRCA2：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。
在具體例中，涉及HRR路徑之至少一個基因(例如ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2中之至少一者，以及視情況BRCA1及/或BRCA2)中之缺陷，藉由分析無細胞DNA來鑑別。在具體例中，涉及HRR路徑之至少一個基因為以下之至少一者以及視情況BRCA1及/或BRCA2：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。在具體例中，涉及HRR路徑之至少一個基因為以下之至少一者以及視情況BRCA1及/或BRCA2：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。
在具體例中，涉及HRR路徑之至少一個基因(例如ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2中之至少一者，以及視情況BRCA1及/或BRCA2)中之缺陷，藉由定序(例如下一代定序)、PCR及/或免疫組織化學分析來鑑別。在具體例中，涉及HRR路徑之至少一個基因為以下之至少一者以及視情況BRCA1及/或BRCA2：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。在具體例中，涉及HRR路徑之至少一個基因為以下之至少一者以及視情況BRCA1及/或BRCA2：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。
在具體例中，PARP抑制劑係在未測定患者之BRCA狀態之情況下投與。
在具體例中，PARP抑制劑係在測定患者之BRCA狀態之前投與。
在具體例中，PARP抑制劑係獨立於患者之BRCA狀態而投與。
在具體例中，BRCA1及/或BRCA2狀態係藉由在預先指定HRR基因集合(例如包含以下之至少一者的組：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2)中包括BRCA1及/或BRCA2來測定。
在具體例中，預先指定HRR基因集合包含BRCA1及/或BRCA2，且進一步包含選自由以下組成之群的兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、或十一個或更多個基因：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含BRCA1及/或BRCA2，且進一步包含以下之每一者：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。
在具體例中，預先指定HRR基因集合包含BRCA1及/或BRCA2，且進一步包含選自由以下組成之群的兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、或十四個或更多個基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含BRCA1及/或BRCA2，且進一步包含以下之每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含以下之每一者：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。
在具體例中，預先指定HRR基因集合包含BRCA1及/或BRCA2，且進一步包含選自由以下組成之群的兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、或十五個或更多個基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含BRCA1及/或BRCA2，且進一步包含以下之每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含以下之每一者：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。
在具體例中，患者(例如癌症患者)為gBRCA陰性、tBRCA陰性或sBRCA陰性。
在具體例中，患者(例如癌症患者)在BRCA1中不具有生殖系或偶發性突變，且在BRCA2中不具有生殖系或偶發性突變。在具體例中，患者(例如癌症患者)在BRCA1及/或BRCA2中不具有生殖系突變。在具體例中，患者(例如癌症患者)在BRCA1及/或BRCA2中不具有偶發性突變。在具體例中，患者(例如癌症患者)不具有腫瘤BRCA1及/或BRCA2突變。
在具體例中，患者(例如癌症患者)在BRCA1及/或BRCA2中具有至少一個生殖系突變。在具體例中，患者(例如癌症患者)在BRCA1及/或BRCA2中具有至少一個偶發性突變。在具體例中，患者(例如癌症患者)在BRCA1中具有至少一個生殖系或偶發性突變，且在BRCA2中具有至少一個生殖系或偶發性突變。在具體例中，患者(例如癌症患者)具有至少一個腫瘤BRCA1及/或BRCA2突變。
在具體例中，患者(例如癌症患者)罹患癌症或處於癌症風險下，該癌症為腺癌、肺腺癌、急性骨髓性白血病(「AML」)、腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、B細胞源性白血病、B細胞源性淋巴瘤、膀胱癌、腦癌、乳癌(例如三陰性乳癌(TNBC))、輸卵管癌、睪丸癌、大腦癌、宮頸癌、絨膜癌、慢性骨髓性白血病、結腸腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤(「DLBCL」)、子宮內膜癌、上皮細胞癌、食道癌、尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、濾泡性淋巴瘤(「FL」)、膽囊癌、胃癌、胃腸癌、神經膠質瘤、頭頸癌、血液癌症、肝細胞癌、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)/原發性縱隔B細胞淋巴瘤、腎癌、腎透明細胞癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、間皮瘤、單核球性白血病、多發性骨髓瘤、骨髓瘤、神經母細胞源性CNS腫瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、卵巢癌(ovarian cancer)、卵巢癌(ovarian carcinoma)、胰臟癌、腹膜癌、原發性腹膜癌、前列腺癌、復發性或頑抗性典型何杰金氏淋巴瘤(cHL)、腎細胞癌、直腸癌、唾液腺癌(例如唾液腺腫瘤)、肉瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、肛門生殖器區鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌(SCHNC)、肺鱗狀細胞癌、胃癌、T細胞源性白血病、T細胞源性淋巴瘤、胸腺癌、胸腺瘤、甲狀腺癌、葡萄膜黑色素瘤、尿道上皮細胞癌、子宮癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤、陰道癌或外陰癌。
在具體例中，患者(例如癌症患者)罹患癌症或處於癌症風險下，該癌症為子宮內膜癌、子宮肉瘤、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、結腸癌、胃腸癌、肛門生殖器區鱗狀細胞癌、黑色素瘤、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺鱗狀細胞癌、胃癌、膀胱癌、膽囊癌、肝癌、甲狀腺癌、喉癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、前列腺癌、肺癌、胰臟癌、間皮瘤、肉瘤或血液癌症。
在具體例中，患者(例如癌症患者)罹患以下疾病或處於其風險下：膀胱癌、乳癌、輸卵管癌、膽管癌、結腸腺癌、子宮內膜癌、食道癌、尤文氏肉瘤、胃癌、腎透明細胞癌、肺癌、間皮瘤、卵巢癌、胰臟癌、腹膜癌、前列腺癌、子宮內膜癌或葡萄膜黑色素瘤。
在具體例中，患者(例如癌症患者)罹患乳癌或三陰性乳癌(TNBC)或處於其風險下。
在具體例中，患者(例如癌症患者)罹患肺癌或非小細胞肺癌(NSCLC)或處於其風險下。
在具體例中，患者(例如癌症患者)罹患胰臟癌或處於其風險下。
在具體例中，患者(例如癌症患者)罹患以下疾病或處於其風險下：婦科癌症(例如卵巢癌、子宮頸癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌)。
在具體例中，患者(例如癌症患者)罹患復發性癌症或處於其風險下。
在具體例中，患者(例如癌症患者)先前已用一或多種不同癌症治療型式治療。在具體例中，患者(例如癌症患者)先前已用放射線療法、化學療法或免疫療法中之一或多者治療。在具體例中，患者(例如癌症患者)已用一種、兩種、三種、四種或五種路線之先前療法治療。在具體例中，患者(例如癌症患者)已用一種或兩種路線之先前療法治療。在具體例中，患者(例如癌症患者)已用一種路線之先前療法治療。在具體例中，患者(例如癌症患者)已用兩種路線之先前療法治療。在具體例中，先前療法為細胞毒性療法。在具體例中，先前療法為基於鉑之化學療法。
在具體例中，患者(例如癌症患者)已經接受至少一個週期之基於鉑之化學療法。在具體例中，患者(例如癌症患者)已經接受至少兩個週期之基於鉑之化學療法。在具體例中，癌症為鉑敏感的。在具體例中，患者(例如癌症患者)對於最近週期之基於鉑之化學療法具有完全反應或部分反應。在具體例中，患者(例如癌症患者)對於倒數第二週期之基於鉑之化學療法具有完全反應或部分反應。在具體例中，PARP抑制劑之投與係在最後週期之基於鉑之化學療法結束8週內開始。在具體例中，癌症為復發性肺癌(例如復發性非小細胞肺癌(NSCLC))。在具體例中，癌症患者已經接受至少兩個週期之基於鉑之化學療法。在具體例中，癌症為鉑敏感的。在具體例中，癌症患者對於基於鉑之化學療法具有完全反應。在具體例中，癌症患者對於基於鉑之化學療法具有部分反應。
在具體例中，癌症為復發性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌。在具體例中，癌症患者已經接受至少一個週期之基於鉑之化學療法。在具體例中，癌症患者已經受接至少兩個週期之基於鉑之化學療法。在具體例中，癌症為鉑敏感的。在具體例中，癌症患者對於基於鉑之化學療法具有完全反應。在具體例中，癌症患者對於基於鉑之化學療法具有部分反應。在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之投與係在最後週期之基於鉑之化學療法結束8週內開始。
在具體例中，癌症為胰臟癌。在具體例中，癌症患者已經接受至少一個週期之基於鉑之化學療法。在具體例中，癌症患者已經接受至少兩個週期之基於鉑之化學療法。在具體例中，癌症為鉑敏感的。在具體例中，癌症患者對於基於鉑之化學療法具有完全反應。在具體例中，癌症患者對於基於鉑之化學療法具有部分反應。在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之投與係在最後週期之基於鉑之化學療法結束8週內開始。
在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)係每天一次投與，持續至少一個28天治療週期。在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)係每天一次投與，持續至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個或更多個28天治療週期。在具體例中，PARP抑制劑係每天一次投與，持續一定數目之治療週期，如由醫師所決定。在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)係每天一次投與，持續足以達成以下之時段：i)相較於對照無進展存活期延長，或ii)相較於對照，疾病進展或死亡之危險比率降低。
在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)每天一次投與，持續至少一個21天治療週期。在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)係每天一次投與，持續至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個或更多個21天治療週期。在具體例中，PARP抑制劑係每天一次投與，持續一定數目之治療週期，如由醫師所決定。在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)係每天一次投與，持續足以達成以下之時段：i)相較於對照無進展存活期延長，或ii)相較於對照，疾病進展或死亡之危險比率降低。
在具體例中，本文所描述之方法進一步包含與投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)組合，投與一或多種額外治療劑。
在具體例中，一或多種額外治療劑為化學治療劑。在具體例中，化學治療劑為鉑劑(例如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、萘達鉑(nedaplatin)、四硝酸三鉑、菲鉑(phenanthriplatin)、吡鉑(picoplatin)、賽特鉑(satraplatin)或類似物)。
在具體例中，一或多種額外治療劑為免疫檢查點抑制劑。在具體例中，投與一種、兩種或三種免疫檢查點抑制劑。
在具體例中，免疫檢查點抑制劑為抑制計劃性死亡-1蛋白質(PD-1)信號傳導、T細胞免疫球蛋白結構域及黏蛋白結構域3 (TIM-3)、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA-4)、淋巴細胞活化基因-3 (LAG-3)或T細胞免疫球蛋白及ITIM結構域(TIGIT)的藥劑。在具體例中，免疫檢查點抑制劑為抗體。
在具體例中，免疫檢查點抑制劑為T細胞免疫球蛋白結構域及黏蛋白結構域3 (TIM-3)抑制劑。在具體例中，TIM-3抑制劑係與尼拉帕尼組合投與。
在具體例中，免疫檢查點抑制劑為細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA-4)抑制劑。在具體例中，CTLA-4抑制劑係與尼拉帕尼組合投與。
在具體例中，免疫檢查點抑制劑為淋巴細胞活化基因-3 (LAG-3)抑制劑。在具體例中，LAG-3抑制劑係與尼拉帕尼組合投與。
在具體例中，免疫檢查點抑制劑為T細胞免疫球蛋白及ITIM結構域(TIGIT)抑制劑。在具體例中，TIGIT抑制劑係與尼拉帕尼組合投與。
在具體例中，免疫檢查點抑制劑為PD-1信號傳導抑制劑。在具體例中，PD-1信號傳導抑制劑係與尼拉帕尼組合投與。在具體例中，PD-1信號傳導抑制劑係與TIM-3抑制劑及/或LAG-3抑制劑組合投與。在具體例中，PD-1信號傳導抑制劑係與尼拉帕尼及TIM-3抑制劑組合投與。在具體例中，PD-1信號傳導抑制劑係與尼拉帕尼及LAG-3抑制劑組合投與。在具體例中，PD-1信號傳導抑制劑係與尼拉帕尼、LAG-3抑制劑及TIM-3抑制劑組合投與。
在具體例中，PD-1信號傳導抑制劑為抗體(例如BGB-A317、BI 754091、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI-0680、MGA-012、納武單抗(nivolumab)、PDR001、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、PF-06801591、REGN-2810、TSR-042、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、CX-072、德瓦魯單抗(durvalumab)、FAZ053、LY3300054、PD-L1米拉分子(millamolecule)或其衍生物)。在具體例中，PD-1信號傳導抑制劑為抗PD-L1/L2藥劑。在具體例中，抗PD-L1/L2藥劑為抗體(例如阿特珠單抗、阿維魯單抗、CX-072、德瓦魯單抗、FAZ053、LY3300054、PD-L1米拉分子或其衍生物)。
在具體例中，免疫檢查點抑制劑(例如PD-1信號傳導抑制劑)係靜脈內投與。
在具體例中，免疫檢查點抑制劑(例如PD-1信號傳導抑制劑)及PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)各自以21天治療週期投與(例如各自投與持續至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個或更多個21天治療週期)。在具體例中，免疫檢查點抑制劑(例如PD-1信號傳導抑制劑)及PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)投與持續一定數目之治療週期，如由醫師所決定。在具體例中，免疫檢查點抑制劑(例如PD-1信號傳導抑制劑)在每一治療週期期間投與一次。在具體例中，免疫檢查點抑制劑(例如PD-1信號傳導抑制劑)係在第一治療週期之第一天投與。在具體例中，免疫檢查點抑制劑(例如PD-1信號傳導抑制劑)係在每一新治療週期之第一天或在新治療週期之第一天的約三天內投與。在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)在治療週期期間每日一次投與。
在具體例中，免疫檢查點抑制劑(例如PD-1信號傳導抑制劑)及PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)各自以28天治療週期投與(例如各自投與持續至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個或更多個28天治療週期)。在具體例中，免疫檢查點抑制劑(例如PD-1信號傳導抑制劑)及PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)投與持續一定數目之治療週期，如由醫師所決定。在具體例中，免疫檢查點抑制劑(例如PD-1信號傳導抑制劑)在每一治療週期期間投與一次。在具體例中，免疫檢查點抑制劑(例如PD-1信號傳導抑制劑)係在第一治療週期之第一天投與。在具體例中，免疫檢查點抑制劑(例如PD-1信號傳導抑制劑)係在每一新治療週期之第一天或在新治療週期之第一天的約三天內投與。在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)在治療週期期間每日一次投與。
在具體例中，癌症患者罹患肺癌或處於肺癌風險下。在具體例中，肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC) (例如特徵為高PD-L1表現或特徵為低PD-L1表現之NSCLC)。在具體例中，肺癌為鱗狀NSCLC。
在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)每天一次投與(例如以口服劑量)。在具體例中，以一或多個單位劑型(例如膠囊及/或錠劑)投與口服劑量。在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)每天一次投與。
在具體例中，PARP抑制劑為抑制PARP-1及/或PARP-2之藥劑。在具體例中，PARP抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬或毒素。在具體例中，PARP抑制劑係選自由以下組成之群：ABT-767、AZD 2461、BGB-290、BGP 15、CEP 8983、CEP 9722、DR 2313、E7016、E7449、弗左帕尼(fluzoparib)、IMP 4297、INO1001、JPI 289、JPI 547、單株抗體B3-LysPE40結合物、MP 124、尼拉帕尼(niraparib)、NU 1025、NU 1064、NU 1076、NU1085、奧拉帕尼(olaparib)、ONO2231、PD 128763、R 503、R554、如卡帕瑞(rucaparib)、SBP 101、SC 101914、斯密帕尼(simmiparib)、塔拉佐帕瑞(talazoparib)、維利帕尼(veliparib)、WW 46、2-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氫-5H-硫哌喃并[4,3-d]嘧啶-4-醇及其鹽或衍生物。在具體例中，PARP抑制劑為尼拉帕尼、奧拉帕尼、如卡帕瑞、塔拉佐帕瑞或維利帕尼。
在具體例中，PARP抑制劑為尼拉帕尼(例如尼拉帕尼游離鹼、甲苯磺酸尼拉帕尼或甲苯磺酸尼拉帕尼單水合物，或其任何組合)。
在具體例中，以等效於至少100 mg尼拉帕尼游離鹼之口服劑量，每天一次投與尼拉帕尼。在具體例中，以等效於約100 mg尼拉帕尼游離鹼之口服劑量，每天一次投與尼拉帕尼。在具體例中，以等效於約200 mg尼拉帕尼游離鹼之口服劑量，每天一次投與尼拉帕尼。在具體例中，向患者投與之尼拉帕尼之初始劑量等效於約200 mg尼拉帕尼游離鹼。在具體例中，當與一或多種額外治療劑組合投與時，以等效於約200 mg尼拉帕尼游離鹼之口服劑量，每天一次投與尼拉帕尼。在具體例中，以等效於約300 mg尼拉帕尼游離鹼之口服劑量，每天一次投與尼拉帕尼。在具體例中，本文所描述之方法包含向患者投與等效於約300 mg尼拉帕尼游離鹼之口服劑量的尼拉帕尼一段時間；及以等效於約200 mg尼拉帕尼游離鹼之減少的口服劑量，向患者投與尼拉帕尼。在具體例中，以一或多個單位劑型(例如膠囊及/或錠劑)投與或提供口服劑量。在具體例中，一或多個單位劑型為膠囊。在具體例中，一或多個單位劑型為錠劑。在具體例中，一或多個單位劑型包含呈等效於約100 mg尼拉帕尼游離鹼之量的尼拉帕尼(例如等效於約100 mg尼拉帕尼游離鹼之量的尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)。在具體例中，所投與之尼拉帕尼形式包含尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。
在一第十一態樣中，本發明提供一種治療癌症之方法。在具體例中，該方法包含：鑑別在以下之至少一個基因中具有缺陷的癌症患者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2；及向該癌症患者投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)。在具體例中，該方法包含：鑑別在以下之至少一個基因中具有缺陷的癌症患者：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L；及向該癌症患者投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)。在具體例中，癌症患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2 (例如以下之至少一個基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2)。在具體例中，癌症患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L (例如以下之至少一個基因：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L)。在具體例中，癌症患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2 (例如以下之至少一個基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2)。在另一態樣中，本發明提供一種PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)，其用於該方法中。在又另一態樣中，本發明提供一種PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之用途，其用於製造用於該方法中的藥品。在又另一態樣中，本發明提供一種PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之用途，其用於該方法中。
在一第十二態樣中，本發明提供一種增加患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之T細胞活化或T細胞效應物功能的方法。在具體例中，該方法包含：鑑別該患者，其中該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC；及向該患者投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)。在具體例中，該方法包含：鑑別該患者，其中該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L；及向該患者投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)。在具體例中，患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。在具體例中，癌症患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L (例如以下之至少一個基因：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L)。在具體例中，癌症患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2 (例如以下之至少一個基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2)。在另一態樣中，本發明提供一種PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)，其用於該方法中。在又另一態樣中，本發明提供一種PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之用途，其用於製造用於該方法中的藥品。在又另一態樣中，本發明提供一種PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之用途，其用於該方法中。
在一第十三態樣中，本發明提供一種減少患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之腫瘤或抑制該患者中之腫瘤細胞的生長的方法。在具體例中，該方法包含：鑑別該患者，其中該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2；及向該患者投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)。在具體例中，該方法包含：鑑別該患者，其中該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L；及向該患者投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)。在具體例中，患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。在具體例中，癌症患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L (例如以下之至少一個基因：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L)。在具體例中，癌症患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2 (例如以下之至少一個基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2)。在另一態樣中，本發明提供一種PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)，其用於該方法中。在又另一態樣中，本發明提供一種PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之用途，其用於製造用於該方法中的藥品。在又另一態樣中，本發明提供一種PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之用途，其用於該方法中。
在一第十四態樣中，本發明提供一種誘導患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之免疫反應的方法。在具體例中，該方法包含：鑑別該患者，其中該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2；及向該患者投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)。在具體例中，該方法包含：鑑別該患者，其中該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L；及向該患者投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)。在具體例中，患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。在具體例中，癌症患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L (例如以下之至少一個基因：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L)。在具體例中，癌症患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2 (例如以下之至少一個基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2)。在另一態樣中，本發明提供一種PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)，其用於該方法中。在又另一態樣中，本發明提供一種PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之用途，其用於製造用於該方法中的藥品。在又另一態樣中，本發明提供一種PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之用途，其用於該方法中。
在一第十五態樣中，本發明提供一種增強患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之免疫反應或增加該患者中之免疫細胞的活性的方法。在具體例中，該方法包含：鑑別該患者，其中該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2；及向該患者投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)。在具體例中，該方法包含：鑑別該患者，其中該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L；及向該患者投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)。在具體例中，患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。在具體例中，癌症患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L (例如以下之至少一個基因：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L)。在具體例中，癌症患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2 (例如以下之至少一個基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2)。在另一態樣中，本發明提供一種PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)，其用於該方法中。在又另一態樣中，本發明提供一種PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之用途，其用於製造用於該方法中的藥品。在又另一態樣中，本發明提供一種PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之用途，其用於該方法中。
在一第十六態樣中，本發明提供一種治療癌症之方法，該方法包含向鑑別在至少一個基因中具有缺陷之癌症患者，投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)。在具體例中，鑑別癌症患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。在具體例中，鑑別癌症患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L。在具體例中，鑑別癌症患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。在具體例中，癌症患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L (例如以下之至少一個基因：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L)。在具體例中，癌症患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2 (例如以下之至少一個基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2)。在另一態樣中，本發明提供一種PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)，其用於該方法中。在又另一態樣中，本發明提供一種PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之用途，其用於製造用於該方法中的藥品。在又另一態樣中，本發明提供一種PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之用途，其用於該方法中。
在一第十七態樣中，本發明提供一種增加患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之T細胞活化或T細胞效應物功能的方法，該方法包含向該患者投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)，其中該患者已鑑別為在至少一個基因中具有缺陷。在具體例中，患者已鑑別為在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。在具體例中，癌症患者已鑑別為在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L。在具體例中，患者已鑑別為在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。在具體例中，癌症患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L (例如以下之至少一個基因：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L)。在具體例中，癌症患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2 (例如以下之至少一個基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2)。在另一態樣中，本發明提供一種PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)，其用於該方法中。在又另一態樣中，本發明提供一種PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之用途，其用於製造用於該方法中的藥品。在又另一態樣中，本發明提供一種PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之用途，其用於該方法中。
在一第十八態樣中，本發明提供一種減少患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之腫瘤或抑制該患者中之腫瘤細胞的生長的方法，該方法包含向該患者投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)，其中該患者已鑑別為在至少一個基因中具有缺陷。在具體例中，該患者已鑑別為在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。在具體例中，該患者已鑑別為在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L。在具體例中，已鑑別該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。在具體例中，癌症患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L (例如以下之至少一個基因：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L)。在具體例中，癌症患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2 (例如以下之至少一個基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2)。在另一態樣中，本發明提供一種PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)，其用於該方法中。在又另一態樣中，本發明提供一種PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之用途，其用於製造用於該方法中的藥品。在又另一態樣中，本發明提供一種PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之用途，其用於該方法中。
在一第十九態樣中，本發明提供一種誘導患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之免疫反應的方法，該方法包含向該患者投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)，其中該患者已鑑別為在至少一個基因中具有缺陷。在具體例中，該患者已鑑別為在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。在具體例中，該患者已鑑別為在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L。在具體例中，已鑑別該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。在具體例中，癌症患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L (例如以下之至少一個基因：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L)。在具體例中，癌症患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2 (例如以下之至少一個基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2)。在另一態樣中，本發明提供一種PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)，其用於該方法中。在又另一態樣中，本發明提供一種PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之用途，其用於製造用於該方法中的藥品。在又另一態樣中，本發明提供一種PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之用途，其用於該方法中。
在一第二十態樣中，本發明提供一種增強患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之免疫反應或增加該患者中之免疫細胞的活性的方法，該方法包含向該患者投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)，其中該患者已鑑別為在至少一個基因中具有缺陷。在具體例中，該患者已鑑別為在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。在具體例中，該患者已鑑別為在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L。在具體例中，已鑑別該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。在具體例中，癌症患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L (例如以下之至少一個基因：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L)。在具體例中，癌症患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2 (例如以下之至少一個基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2)。在另一態樣中，本發明提供一種PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)，其用於該方法中。在又另一態樣中，本發明提供一種PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之用途，其用於製造用於該方法中的藥品。在又另一態樣中，本發明提供一種PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之用途，其用於該方法中。
在具體例中，患者(例如癌症患者)在選自由以下組成之群的兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、或十一個或更多個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。在具體例中，患者(例如癌症患者)在以下之每一者中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。在具體例中，患者在以下之每一者中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L；且進一步在BRCA1及/或BRCA2中具有缺陷。在具體例中，患者(例如癌症患者)在以下之至少一個基因中具有另外缺陷：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、WRN、XPA、MSH3、POLE2、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、SMUG1、FANCF、NEIL1或FANCE。
在具體例中，患者(例如癌症患者)在選自由以下組成之群的兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、或十四個或更多個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，患者(例如癌症患者)在以下之每一者中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，患者在以下之每一者中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2；且進一步在BRCA1及/或BRCA2中具有缺陷。在具體例中，患者(例如癌症患者)在以下之至少一個基因中具有另外缺陷：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、WRN、XPA、MSH3、POLE2、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、SMUG1、FANCF、NEIL1或FANCE。
在具體例中，癌症(例如癌症患者)在選自由以下組成之群的兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、或十五個或更多個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，患者(例如癌症患者)在以下之每一者中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，患者在以下之每一者中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2；且進一步在BRCA1及/或BRCA2中具有缺陷。在具體例中，患者(例如癌症患者)在以下之至少一個基因中具有另外缺陷：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、WRN、XPA、MSH3、POLE2、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、SMUG1、FANCF、NEIL1或FANCE。
在具體例中，患者(例如癌症患者)在BRCA1及/或BRCA2中不具有缺陷。在具體例中，患者(例如癌症患者)在BRCA1中不具有缺陷，且在BRCA2中不具有缺陷。
在具體例中，本發明提供一種治療復發性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之方法，該方法包含鑑別患有復發性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌及在以下之至少一個基因中具有缺陷的患者(例如癌症患者)：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2 (例如以下之至少一個基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2)；及向該患者投與尼拉帕尼。在具體例中，癌症患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L (例如以下之至少一個基因：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L)。在具體例中，癌症患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2 (例如以下之至少一個基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2)。在具體例中，患者已經接受至少一個週期之基於鉑之化學療法或至少兩個週期之基於鉑之化學療法。在具體例中，患者對於該基於鉑之化學療法具有完全或部分反應。
在具體例中，本發明提供一種治療非小細胞肺癌(NSCLC)之方法，該方法包含鑑別患有NSCLC及在以下之至少一個基因中具有缺陷的癌症患者：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2 (例如以下之至少一個基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2)；及向該癌症患者投與尼拉帕尼。在具體例中，癌症患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L (例如以下之至少一個基因：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L)。在具體例中，癌症患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2 (例如以下之至少一個基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2)。在具體例中，與尼拉帕尼組合投與至少一種額外治療劑。在具體例中，與尼拉帕尼組合投與免疫檢查點抑制劑(例如PD-1信號傳導之抑制劑)。
在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)每天一次投與(例如以口服劑量)。在具體例中，以一或多個單位劑型(例如膠囊及/或錠劑)投與口服劑量。在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)每天一次投與。
在具體例中，PARP抑制劑為抑制PARP-1及/或PARP-2之藥劑。在具體例中，PARP抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬或毒素。在具體例中，PARP抑制劑係選自由以下組成之群：ABT-767、AZD 2461、BGB-290、BGP 15、CEP 8983、CEP 9722、DR 2313、E7016、E7449、弗左帕尼(fluzoparib)、IMP 4297、INO1001、JPI 289、JPI 547、單株抗體B3-LysPE40結合物、MP 124、尼拉帕尼(niraparib)、NU 1025、NU 1064、NU 1076、NU1085、奧拉帕尼(olaparib)、ONO2231、PD 128763、R 503、R554、如卡帕瑞(rucaparib)、SBP 101、SC 101914、斯密帕尼(simmiparib)、塔拉佐帕瑞(talazoparib)、維利帕尼(veliparib)、WW 46、2-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氫-5H-硫哌喃并[4,3-d]嘧啶-4-醇及其鹽或衍生物。在具體例中，PARP抑制劑為尼拉帕尼、奧拉帕尼、如卡帕瑞、塔拉佐帕瑞或維利帕尼。
在具體例中，PARP抑制劑為尼拉帕尼(例如尼拉帕尼游離鹼、甲苯磺酸尼拉帕尼或甲苯磺酸尼拉帕尼單水合物，或其任何組合)。
在具體例中，以等效於至少100 mg尼拉帕尼游離鹼之口服劑量，每天一次投與尼拉帕尼。在具體例中，以等效於約100 mg尼拉帕尼游離鹼之口服劑量，每天一次投與尼拉帕尼。在具體例中，以等效於約200 mg尼拉帕尼游離鹼之口服劑量，每天一次投與尼拉帕尼。在具體例中，向患者投與之尼拉帕尼之初始劑量等效於約200 mg尼拉帕尼游離鹼。在具體例中，當與一或多種額外治療劑組合投與時，以等效於約200 mg尼拉帕尼游離鹼之口服劑量，每天一次投與尼拉帕尼。在具體例中，以等效於約300 mg尼拉帕尼游離鹼之口服劑量，每天一次投與尼拉帕尼。在具體例中，本文所描述之方法包含向患者投與等效於約300 mg尼拉帕尼游離鹼之口服劑量的尼拉帕尼一段時間；及以等效於約200 mg尼拉帕尼游離鹼之減少的口服劑量，向患者投與尼拉帕尼。在具體例中，以一或多個單位劑型(例如膠囊及/或錠劑)投與或提供口服劑量。在具體例中，一或多個單位劑型為膠囊。在具體例中，一或多個單位劑型為錠劑。在具體例中，一或多個單位劑型包含呈等效於約100 mg尼拉帕尼游離鹼之量的尼拉帕尼(例如等效於約100 mg尼拉帕尼游離鹼之量的尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)。在具體例中，所投與之尼拉帕尼形式包含尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。
[ 相關申請案 ]
本申請案主張2017年12月27日申請之美國臨時專利申請案第62/610,761號；2018年1月3日申請之美國臨時專利申請案第62/613,372號；及2018年6月4日申請之美國臨時專利申請案第62/680,511號之優先權，其各者以全文引用的方式併入本文中。
定義
如本文所用，術語「投藥/投與」通常係指向個體或系統投與組成物。一般熟悉本技藝者將意識到可在適當環境中用於向個體，例如人類個體投與之多種途徑。舉例而言，在一些具體例中，投藥可為經眼、經口、非經腸、局部等。在一些特定具體例中，投藥可為經支氣管(例如藉由支氣管滴注)、頰內、經皮(其可為或包含，例如，真皮、皮內、皮間、透皮等局部中之一或多者)、經腸、動脈內、皮內、胃內、髓內、肌肉內、鼻內、腹膜內、鞘內、靜脈內、心室內、具體器官內(例如肝內)、黏膜、經鼻、經口、經直腸、皮下、舌下、局部、經氣管(例如藉由氣管內滴注)、經陰道、經玻璃體等。在具體例中，投藥係經口的。在一些具體例中，投藥可涉及間歇性給藥(例如在時間上分開之複數次給藥)及/或週期性給藥(例如由共同時間段分開之個別給藥)。在一些具體例中，投藥可涉及連續給藥(例如灌注)持續至少所選時間段。
如本文所用，術語「組合療法」係指其中個體同時暴露於兩種或多於兩種治療方案(例如兩種或多於兩種治療劑)之臨床干預。在一些具體例中，兩種或多於兩種治療方案可同時進行投與。在一些具體例中，兩種或多於兩種治療方案可依序進行投與(例如，投與第一方案，隨後投與任何劑量之第二方案)。在一些具體例中，兩種或多於兩種治療方案以重疊給藥方案形式進行投與。在一些具體例中，投與組合療法可涉及將一或多種治療劑或型式投與接受其他藥劑或型式之個體。在一些具體例中，組合療法不一定要求個別藥劑以單一組成物形式在一起(或甚至有必要同時)進行投與。在一些具體例中，組合療法之兩種或多於兩種治療劑或型式係分開地向個體進行投與，例如，以個別組成物形式，經由個別投藥途徑(例如，一種藥劑經口投與且另一種藥劑靜脈內投與)及/或在不同時間點進行投與。在一些具體例中，兩種或多於兩種治療劑可以組合組成物形式在一起進行投與，或甚至以組合化合物形式(例如，作為單一化學複合物或共價實體之部分)，經由同一投藥途徑及/或同時進行投與。
如本文所用，術語「劑型」或「單位劑型」係指用來投與個體之活性劑(例如，治療或診斷劑)的物理離散單位。通常，各此類單位含有預定量之活性劑。在一些具體例中，此類量為適合於根據已判定當向相關群體投與時與所期望或有益結果相關之方案(亦即根據治療方案)投與之單位劑量(或其整分數)。一般熟悉本技藝者將瞭解，向特定個體投與之治療組成物或治療劑之總量由一或多名主治醫師判定且可涉及投與多個劑型。
如本文所用，術語「方案」係指個別地向個體投與，通常由一或多個時間段分開之一組單位劑量(通常超過一個)。在一些具體例中，給定治療劑係根據方案投與，其可涉及一或多個劑量。在一些具體例中，方案包含複數個劑量，該等劑量中之每一者均在時間上與其他劑量分開。在一些具體例中，個別劑量彼此分開相同長度之時間段；在一些具體例中，方案包含複數個劑量，其中該等劑量係由不同長度之時間段分開。在一些具體例中，方案包含相同量之劑量。在一些具體例中，方案包含不同量之劑量。在一些具體例中，方案包含至少一個劑量，其中該劑量包含一個單位劑量之治療劑。在一些具體例中，方案包含至少一個劑量，其中該劑量包含兩個或多於兩個單位劑量之治療劑。舉例而言，250 mg之劑量可以單個250 mg單位劑量或以兩個125 mg單位劑量投與。類似地，200 mg之劑量可以單個200 mg單位劑量或以兩個100 mg單位劑量投與，且300 mg之劑量可以三個100 mg單位劑量投與。在一些具體例中，方案在跨越相關群體投與時與所期望或有益結果相關或導致所期望或有益結果(亦即為治療方案)。舉例而言，方案可導致：(i)相較於對照，無進展存活期延長；(ii)相較於對照，疾病進展或死亡之危險比率降低；及/或(iii)相較於對照，總存活期延長，或iv)至少30%之總反應率。
如本文所用，術語「患者」、「個體」、或「測試個體」在通篇中互換使用，且係指例如出於實驗、診斷、預防及/或治療目的而根據本發明向其投與一或多種本文所描述之化合物的任何生物體。典型個體包括動物(例如哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、兔、非人類靈長類動物及人類；昆蟲；蠕蟲；等)。在具體例中，個體為人類。在一些具體例中，個體可罹患疾病、病症及/或病狀(例如本文所描述之癌症中之任一者，包括諸如以下之癌症：卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌、乳癌、胰臟癌、肺癌及非小細胞肺癌(NSCLC))，及/或對其敏感。在一些具體例中，患者為具有一或多個女性生殖器官的人類患者。在一些具體例中，患者為已經診斷罹患婦科癌症(例如，諸如卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌及乳癌之癌症)之人類女性患者(亦即女人)。在一些具體例中，患者為已診斷罹患肺癌(例如非小細胞肺癌)之人類患者。在一些具體例中，患者為已診斷罹患胰臟癌之人類。如本文所用，「患者群體」或「個體群體」係指複數名患者或個體。
如本文所用，「治療有效量」係指對其所投與者產生所期望作用之治療劑的量。在一些具體例中，該術語係指當根據方案向罹患或易患疾病、病症及/或病狀之群體投與時足以治療該疾病、病症及/或病狀的量。在一些具體例中，治療有效量為降低疾病、病症及/或病況之一或多種症狀之發生率及/或嚴重程度，及/或延遲其發作的量。一般熟悉本技藝者應瞭解，術語「治療有效量」實際上不需要在特定個體中達成成功治療。確切而言，治療有效量可為當向需要此類治療之患者投與時在相當大數目之個體中提供特定所期望之藥理學反應的該量。在一些具體例中，提及治療有效量可為提及如在一或多種具體組織(例如受疾病、病症或病狀影響之組織)或流體(例如血液、唾液、血清、汗液、淚液、尿液等)中量測之量。一般熟悉本技藝者應瞭解，在一些具體例中，治療有效量之特定藥劑或療法可以單個劑量調配及/或投與。在一些具體例中，治療有效之藥劑可以複數個劑量，例如作為方案之部分調配及/或投與。
如本文所用，「化學治療劑」係指抑制癌細胞之增殖、生長、壽命及/或轉移活性的化學藥劑。在一些具體例中，化學治療劑係鉑藥劑。在一些此類具體例中，鉑藥劑係選自順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、四硝酸三鉑、菲鉑、吡鉑或賽特鉑。
如本文所用，「CA-125」意指癌症抗原125。可使用CA-125試驗來量測患者血液中蛋白質CA-125之量。可使用CA-125試驗來在治療期間及之後監測特定癌症，包括用來評估無進展存活期之延長。在一些情況中，可使用CA-125試驗來在具有極高疾病風險之女性中尋找卵巢癌的早期徵兆。
如本文所用，「同源重組」係指一種方法，其中交換不同DNA鏈之間的核苷酸序列。同源重組涉及多個不同生物過程，例如，同源重組作為DNA修復過程(例如雙股斷裂修復路徑及合成依賴型股貼合路徑)之一部分且在真核生物體之減數分裂/配子發育過程期間發生。如本文所用，「同源重組缺陷」、「同源重組修復缺陷」、「HRR」、「同源修復缺陷」或「HRD」係指同源重組過程減少或減弱。不希望受理論所束縛，咸信由於同源重組涉及DNA修復，所以同源重組缺陷型樣本將不能修復DNA損傷(諸如雙股斷裂)，或修復DNA損傷之能力降低。因此，為HRD之樣本將積累可用作HRD之生物標記之基因組錯誤或染色體異常。如本文所用，「染色體異常」或「CA」係指樣本染色體DNA中之可偵測變化。在一些具體例中，CA可屬於以下三個重疊類別中之至少一者：雜合性缺失(LOH)、等位基因不平衡(例如端粒等位基因不平衡(TAI))或大規模轉化(LST)。在一些具體例中，「HRD狀態」係藉由偵測獲自患者之樣本(例如腫瘤樣本)中之CA來判定。在一些具體例中，陽性HRD狀態係指，當在指定數目之染色體指示物區下，獲自患者之樣本滿足CA的臨限數目或水準時。在一些具體例中，HRD狀態係使用可商購的診斷劑偵測樣本(例如腫瘤樣本)中之染色體異常及/或評定樣本是否不能修復雙股DNA斷裂來判定。用於評定HRD狀態之可商購的診斷劑包括myChoice HRDTM 診斷套組。
如本文所用，雜合性缺失(LOH)係指所關注之多形性基因座自雜合性變為純合性。人類基因組內之多形性基因座(例如單核苷酸多形現象(SNP))一般在個體生殖系內為雜合的，此係由於該個體通常接受一個來自生物父本的複本及一個來自生物母本的複本。然而，於體細胞上，此雜合性可改變(經由突變)為純合性，在本文中被稱作LOH。LOH可由幾種機制引起。舉例而言，在一些情況下，可使在體細胞中一染色體之基因座缺失。仍存在於另一染色體(對於男性，另一非性染色體)上之基因座為LOH基因座，此係由於在受影響細胞之基因組內僅存在一個該基因座的複本(而非兩個複本)。此類型之LOH事件使得複本數減少。在其他狀況下，體細胞中之一染色體(對於男性，例如一非‐性染色體)之基因座，可被來自另一染色體之彼基因座複本置換，從而消除可存在於所置換基因座內的任何雜合性。在此類情況下，仍存在於各條染色體上之基因座為LOH基因座，且可被稱作複本中性LOH基因座。LOH及其在判定HRD中之用途在國際申請案第PCT/US2011/040953號(公開為WO/2011/160063)中詳細描述，其全部內容以引用的方式併入本文中。
一種較廣類別之染色體異常(其涵蓋LOH)為等位基因不平衡。等位基因不平衡在體細胞中之特定基因座處之相對複本數(亦即複本比例)不同於生殖系的相對複本數時發生。舉例而言，若生殖系在特定基因座處具有一個等位基因A複本及一個等位基因B複本，且體細胞具有兩個A複本及一個B複本，則在該基因座處等位基因不平衡，此係因為體細胞之複本比例(2:1)不同於生殖系的複本比例(1:1)。LOH為等位基因不平衡之實施例，此係由於體細胞具有不同於生殖系複本比例(1:1)的複本比例(1:0或2:0)。等位基因不平衡亦涵蓋更多類型之染色體異常，例如2:1生殖系複本比例與1:1體細胞複本比例；1:0生殖系複本比例與1:1體細胞複本比例；1:1生殖系複本比例與2:1體細胞複本比例等。涵蓋染色體端粒之等位基因不平衡區的分析尤其適用於本發明。因此，「端粒等位基因不平衡區」或「TAI區」定義為具有(a)延伸至亞端粒中之一者及(b)不跨過著絲點之等位基因不平衡的區。TAI及其在判定HRD中之用途在國際申請案第PCT/US2011/048427號(公開為WO/2012/027224)中詳細描述，其全部內容以引用的方式併入本文中。
一類較寬、涵蓋LOH及TAI之染色體異常，在本文中被稱作大規模轉化(「LST」)。LST係指沿染色體長度之任何體細胞複本數轉化(亦即斷裂點)，其中在濾除比某種最大長度(例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4或更多兆鹼基)短之區後，其在至少某種最小長度(例如至少3、4、5、6、7、8、9、10、11 12、13、14、15、16、17、18、19或20或更多兆鹼基)的兩個區間。舉例而言，若在濾除比3兆鹼基短之區後，對於例如至少10兆鹼基，體細胞具有1:1之複本數，且隨後斷裂點轉化為具有複本數2:2之例如至少10兆鹼基的區，則此為LST。限定相同現象之替代性方法為，作為LST區，跨越由斷裂點(亦即轉化)限定之至少某種最小長度(例如至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20兆鹼基)，其為具有穩定複本數的基因組區，其中另一區之複本數亦改變至少此最小長度。舉例而言，若在濾除比3兆鹼基短之區後，體細胞之在一側上具有由斷裂點限定的1:1的複本數的至少10兆鹼基的區，轉化為具有複本數2:2的例如至少10兆鹼基的區，且在另一側上由斷裂點限定的1:1的複本數的至少10兆鹼基的區轉化為具有複本數1:2的例如至少10兆鹼基的區，則此為兩個LST。注意到此比等位基因不平衡更廣泛，其係因為此類複本數改變將不視為等位基因不平衡(因為複本比例1:1及2:2為相同的，亦即，在複本比例上無變化)。LST及其在判定HRD中之用途，在Popova等人,「Ploidy and large‐scale genomic instability consistently identify basal‐like breast carcinomas with BRCA1/2 inactivation」,Cancer Res . (2012) 72:5454-62中詳細描述。
如本文所用，「BRCA突變」或「BRCA之突變」係指BRCA1或BRCA2基因中之任一或兩者之至少一個複本之序列相對於適當參考序列(例如，野生型參考及/或存於個體之非癌細胞中之序列)的變化或差異。BRCA1/2基因中之突變可導致BRCA1/2缺陷，其可包括，例如，BRCA基因及/或編碼蛋白質之表現或功能的損失或降低。此類突變亦可稱為「致病性突變」或可懷疑為致病性突變。BRCA突變可為「生殖系BRCA突變」，其指示其係遺傳自一或兩位雙親。生殖系突變影響生物體中之每個細胞且會傳給後代。BRCA突變亦可於一生中獲得，亦即在患者生命期間的任何時刻於體內的任何細胞(「體細胞」)中自發地產生(亦即非遺傳的)，此在本文中可互換地稱為「偶發性BRCA突變」或「體細胞BRCA突變」。可取得基因測試，且為熟悉技藝人士所知曉。舉例而言，BRACAnalysis CDx®套組為用來偵測及分類BRCA1/2變異體的活體外診斷。使用經分離的基因組DNA，BRACAnalysis CDx識別BRCA1及BRCA2基因之蛋白質編碼區及內含子/外顯子邊界中的突變。單一核苷酸變異體及小的插入及缺失(indels)可藉由聚合酶鏈反應(PCR)及核苷酸定序來識別。BRCA1及BRCA2中的大的缺失及複製可使用多重PCR來偵測。在至少一些情況中，「BRCA狀態」之指示係指於BRCA1或BRCA2之至少一個複製中是否存在突變。在一些具體例中，BRCA狀態之指示可指BRCA1及BRCA2中之任一或兩者的mRNA表現水準、甲基化水準或其他表觀遺傳修飾(epigenetic modification)。在一些具體例中，具有「陽性BRCA狀態」之患者係指經測得其樣本含有BRCA1及/或BRCA2中之突變的患者。在一些具體例中，陽性BRCA狀態係指存在生殖系BRCA突變(gBRCAmut )或體細胞BRCA突變(sBRCAmut )。在一些具體例中，具有「陽性BRCA狀態」之患者係指經測得其樣本具有BRCA1及/或BRCA2之降低表現的患者。在一些具體例中，BRCA狀態係針對生殖系BRCA突變(例如gBRCAmut )測定，且係對於個體之血液樣本進行。在一些具體例中，BRCA狀態係針對體細胞BRCA突變(sBRCAmut )或總BRCA突變(tBRCAmut ，其包括體細胞及BRCA生殖系突變兩者)測定。
如本文所用，術語「涉及DNA修復之基因」意謂涉及細胞中之DNA之修復的任何基因。表1及表2各自列出涉及DNA修復之基因的代表集合。此等包括涉及同源重組(「HR」)之基因，其為基因重組，其中在兩個相似或相同的DNA分子之間交換核苷酸序列。HR被細胞最廣泛地用於準確修復在兩股DNA上發生的稱為雙股斷裂的有害斷裂(DNA修復之HRR路徑)。涉及HRR路徑之基因包括ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2，以及BRCA1及BRCA2。熟習本技藝者將能夠判定基因是否涉及DNA修復且特定言之DNA修復路徑(例如HRR路徑)。DNA修復狀態係指在涉及DNA修復之基因中之一或多者中存在或不存在突變。在某些具體例中，本發明涉及使用PARP抑制劑來治療癌症患者，不管DNA修復狀態。
如本文所用，「HRR基因突變」或「HRR基因之突變」係指相對於適當參考序列(例如， 野生型參考及/或存在於個體之非癌細胞中之序列)，涉及DNA修復之HRR路徑之基因(例如以下之任一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2)的至少一個複本的序列中的變化或差異。HRR基因之突變可導致HRR基因缺陷，其可包括，例如，突變基因及/或編碼蛋白質之表現或功能的損失或降低。此類突變亦可稱為「致病性突變」或可懷疑為致病性突變。HRR基因突變可為「生殖系HRR基因突變」，其指示其係遺傳自一或兩位雙親。生殖系基因突變影響生物體中之每個細胞且會傳給後代。HRR基因突變亦可於一生中獲得，亦即在患者生命期間的任何時刻於體內的任何細胞(「體細胞」)中自發地產生(亦即非遺傳的)，此在本文中可互換地稱為「偶發性HRR基因突變」或「體細胞HRR基因突變」。HRR基因突變可使用此項技術中已知之方法(例如本文所描述之方法)來鑑別。舉例而言，經分離之基因組DNA可用於鑑別HRR基因之蛋白質編碼區及內含子/外顯子邊界中的突變。單一核苷酸變異體及小的插入及缺失(indels)可藉由聚合酶鏈反應(PCR)及核苷酸定序來識別。HRR基因中的大的缺失及複製可使用多重PCR來偵測。HRR基因突變可為雙等位基因(同型組合)突變，其中突變係在基因之兩個等位基因中找到。單一等位基因(雜合) HRR基因突變係在基因之一個等位基因中找到。
如本文所用，術語「PARP抑制劑」意謂抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)蛋白質家族中之任一者的活性或使其功能降低的藥劑。此可包括PARP家族中之15種不同酶中之任一或多者的抑制劑，該等酶參與各種細胞功能，包括細胞週期調控、轉錄及DNA損傷之修復。在具體例中，PARP抑制劑抑制PARP-1及/或PARP-2。
如本文所用，術語「無進展存活期」意謂患有疾病(例如癌症)之個體存活而無疾病狀態顯著惡化的時間段。無進展存活期可評定為其中不存在腫瘤生長進展及/或其中患者之疾病狀態未判定為進展性疾病的時間段。在一些具體例中，患有癌症之個體的無進展存活期藉由評估腫瘤(病灶)大小、腫瘤(病灶)數目、進展之臨床徵象及/或轉移來加以評定。
如本文所用，「無進展存活期2」(PFS2)定義為，自隨機化治療開始至在研究治療後之下一抗癌療法評定進展的先前日期或由於任何原因所致的死亡的時段。在一些具體例中，進展之判定可藉由臨床及/或放射評定來評定。
如本文參考癌症狀態所用，術語腫瘤生長之「進展」或「進展性疾病」(PD)指示靶病灶(腫瘤)之直徑總和增加。在一些具體例中，腫瘤生長進展係指在將研究之最小總和(若其在研究時為最小，則此包括基線總和)視為參考的情況下，靶病灶之直徑總和至少增加20%。在一些具體例中，除相對增加20%以外，靶病灶之直徑總和必須亦展現絕對增加至少5 mm。一或多個新病灶之出現亦可成為判定腫瘤生長進展之因素。出於判定無進展存活期之目的的進展亦可在符合以下標準中之至少一者的情況下加以判定：1)根據RECIST 1.1標準，藉由CT/MRI之腫瘤評定明確地展示出進展性疾病；或2)根據婦科癌症國際協作組(Gynecologic Cancer Intergroup；GCIG)標準，額外診斷測試(例如組織學/細胞學、超音波技術、內視鏡檢查、正電子發射斷層攝影術)鑑別出新病灶或判定現有病灶符合明確進展性疾病及CA-125進展(參見Rustin等人, 「Definitions for Response and Progression in Ovarian Cancer Clinical Trials Incorporating RECIST 1.1 and CA 125 Agreed by the Gynecological Cancer Intergroup (GCIG)」,Int J Gynecol Cancer 2011;21: 419-23，其全文併入本文中)；3)根據GCIG標準，與非惡性或醫原性原因無關的決定性PD臨床徵象及症狀([i]難處理之癌症相關疼痛；[ii]惡性腸梗阻/功能異常惡化；或[iii]腹水或胸膜積液之明確症狀性惡化)及CA-125進展。
如本文所用，術語「部分反應」或「PR」係指腫瘤進展在個體中減低，如由在將基線總和直徑視為參考的情況下，靶病灶之直徑總和減小所指示。在一些具體例中，PR係指在將基線總和直徑視為參考的情況下，直徑總和或靶病灶減小至少30%。用於評估部分反應之例示性方法由RECIST指南鑑別。參見E.A. Eisenhauer等人,「New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (第1.1版)」,Eur. J. of Cancer , 45: 228-47 (2009)。
如本文所用，腫瘤生長「穩定」或「穩定疾病」(「SD」)係指既不縮小至足以符合PR亦不增加至足以符合PD。在一些具體例中，穩定係指在將基線總和直徑視為參考的情況下，靶病灶之直徑總和的變化(增加或減小)小於30%、25%、20%、15%、10%或5%。用於評估腫瘤生長穩定或穩定疾病之例示性方法由RECIST指南鑑別。參見 E.A. Eisenhauer, 等人 「New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (第1.1版)」,Eur. J. of Cancer , 45: 228-47 (2009)。
如本文所用，術語「完全反應」或「CR」用於意謂所有或實質上所有靶病灶消失。在一些具體例中，CR係指在將基線總和直徑視為參考的情況下，靶病灶之直徑總和減小(亦即病灶減輕) 80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。在一些具體例中，CR指示在治療之後殘留小於10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或小於1%之總病灶直徑。用於評估完全反應之例示性方法由RECIST指南鑑別。參見 E.A. Eisenhauer, 等人 「New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (第1.1版)」,Eur. J. of Cancer , 45: 228-47 (2009)。
如本文所用，「危險比率」(或「HR」當用於尼拉帕尼治療效果計算之上下文中時，例如 HR 0.38)為治療隊組中發生之事件的危險或機會以對照隊組中發生之事件的比率表示。危險比率可藉由Cox模型來判定，其為一種用於存活率資料之回歸方法，提供危險比率及其置信區間之估算值。危險比率為治療組中危險率對比對照組中危險率之比率的估算值。危險率為若所討論之事件尚未發生，則其將在下一時間間隔發生之概率除以該時間間隔之長度。比例危險回歸之假設為危險比率隨時間恆定。
在一些具體例中，本發明包括比較兩種或更多種藥劑、實體、情況、狀況組合、群體等所達成的結果。如熟習本技藝者應理解，當該等藥劑、實體、情況、狀況組合、群體等不相同，但充分相似而容許於其間作比較，以致可基於所觀察到之差異或相似性合理地得出結論時，可將其等視為彼此「可比的」。在一些具體例中，可比的狀況組合、情況、個體、或群體之特徵在於複數個實質上相同之特徵及一個或少量變化特徵。熟悉技藝人士當明瞭，在文中，在任何給定情況中，為使兩個或更多個該等藥劑、實體、情況、狀況組合視為可比的，需要何種相同程度。舉例而言，一般熟習本技藝者應瞭解，當數組狀況、個體、或群體的特徵在於實質上相同特徵之數目及類型足以保證以下合理結論時，該等狀況、個體、或群體係彼此可比，該合理結論為：在數組不同狀況、個體、或群體下或利用其獲得之結果或觀察到之現象的差異係由彼等特徵中變化特徵之變化引起的或指示該等變化特徵之變化。
如文中所述之比較通常係針對適當「參考」進行。如文中所用，術語「參考」係指相對於其進行比較的標準或對照。舉例而言，在一些具體例中，將相關的藥劑、動物、個體、群體、樣本、序列、或值與參考或對照藥劑、動物、個體、群體、樣本、序列、或值作比較。在一些具體例中，與相關之測試或判定實質上同時地測試及/或判定參考或對照。在一些具體例中，參考或對照係歷史參考或對照，視情況於實際介質中具體化。通常，如熟悉技藝人士所當明瞭，參考或對照係在與進行評定之狀況或情況可比的狀況或情況下判定或表徵。熟悉技藝人士當明瞭何時存在足夠的相似性以證明與特定可能參考或對照之依賴及/或比較為合理。
如本文所用，術語「治療」(treatment、treat或treating)係指任意投與部分或完全地緩解、改善、減輕、抑制特定疾病、病症及/或病狀之一或多種症狀、特徵及/或原因，延遲其發作，降低其嚴重程度，及/或降低其發生率的療法。在一些具體例中，此類治療可為對不展現相關疾病、病症及/或病況之徵象的個體及/或僅展現疾病、病症及/或病況之早期徵象的個體進行的治療。替代或額外地，此類治療可為對展現相關疾病、病症及/或病況之一或多種確立徵象的個體進行的治療。在一些具體例中，治療可為對已診斷為罹患相關疾病、病症及/或病況之個體進行的治療。在一些具體例中，治療可為對已知具有一或多種在統計學上與相關疾病、病症及/或病況發展風險增加相關的易感性因素之個體進行的治療。
如此處所用，術語「禁食狀態」係指其中個體在某一時間段尚未進食的個體狀態。在一些具體例中，禁食狀態指示在個體之胃中實質上無殘餘食物。在一些具體例中，禁食狀態係指個體在進食後約2小時或更長時間直至在下一次進食前約30分鐘期間的狀態。在一些具體例中，個體之禁食狀態包括以下時間：在進食後約2小時、在進食後3小時、在進食後3.5小時、在進食後4小時、在進食後6小時、在進食後8小時或在進食後12小時，直至在下一次進食前約30分鐘或其間的任何時間點(包括端點)。
如此處所用，術語「進食狀態」係指其中在投與治療劑(例如尼拉帕尼)時，在個體之胃中存在食物的個體狀態。在一些具體例中，進食狀態係指個體在以下時間期間的狀態：自開始進食至進食後約2小時，諸如在進食期間、緊接在進食之後、進食後約30分鐘、進食後約1小時、進食後約1.5小時、進食後約2小時，或兩個數目中之任一者之間的任何時間(包括端點)。如本文所用，進食係指食用大量食物，諸如個體之正常膳食之至少三分之一，按體積計或按所食用卡路里之總數計。
如本文所用，術語「多形體」係指化合物的晶體結構。如本文所用，術語「溶劑合物」係指具有化學計量或非化學計量之溶劑量納入至晶體結構中的晶型。類似地，術語「水合物」係指具有化學計量或非化學計量之水量納入至晶體結構中的晶型。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在審慎的醫學判定範疇內，適用於與人類及低等動物之組織接觸，而無不當毒性、刺激、過敏反應等，且相稱地具有合理效益/風險比率的彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽為本技藝中所熟知。舉例而言，S. M. Berge等人於J. Pharmaceutical Sciences 66: 1-19 (1977) (以引用的方式併入本文中)中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適宜無機及有機酸及鹼的彼等。醫藥學上可接受之無毒性酸加成鹽的實施例係與諸如氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸之無機酸或與諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸之有機酸所形成之胺基的鹽或藉由使用技藝中使用之其他方法，諸如離子交換所形成。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。
衍生自適當鹼的鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N+ (C1-4 烷基)4 鹽。代表性的鹼金或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。其他醫藥學上可接受之鹽包括(適當時)使用相對離子(諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根)形成的無毒性銨、四級銨及胺陽離子。
如本文所用，術語「醫藥組成物」係指其中活性劑與一或多種醫藥學上可接受之載劑調配在一起的組成物。在一些具體例中，活性劑以適合於投與之單位劑量存在於治療方案中，該治療方案在向相關群體投與時展示出統計學上顯著的達成預定治療作用之概率。在一些具體例中，醫藥組成物可經特殊調配用來以固體或液體形式投與，其包括適於經口給藥的形式，例如，浸液(水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑(例如，彼等針對頰、舌下、及全身性吸收者)、大丸藥、粉末、顆粒、用於施用至舌的糊劑。醫藥組成物亦可稱為藥品。
如本文所用，術語「尼拉帕尼」意謂以下之任一者：游離鹼化合物((3S)-3-[4-{7-(胺基羰基)-2H -吲唑-2-基}苯基]哌啶)；(3S)-3-[4-{7-(胺基羰基)-2H -吲唑-2-基}苯基]哌啶之鹽形式，包括醫藥學上可接受之鹽(例如，(3S)-3-[4-{7-(胺基羰基)-2H -吲唑-2-基}苯基]哌啶甲苯磺酸鹽)；或其溶劑化或水合形式(例如，(3S)-3-[4-{7-(胺基羰基)-2H -吲唑-2-基}苯基]哌啶甲苯磺酸鹽單水合物)。在一些具體例中，此類形式可個別地分別稱為「尼拉帕尼游離鹼」、「尼拉帕尼甲苯磺酸鹽」及「尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物」。除非另外說明，否則術語「尼拉帕尼」包括化合物(3S)-3-[4-{7-(胺基羰基)-2H -吲唑-2-基}苯基]哌啶之所有形式。
如本文所用，術語「維持療法」或「維持治療」為給予以預防疾病復發之治療。舉例而言，維持療法可預防癌症在其在初始療法(癌症治療)後已實質上減少或消除之後生長或使癌症生長降至最低。維持療法可為持續治療，其中以隔開的間隔，諸如每日、每隔一天、每一週、每2週、每3週、每4週或每6週，投與多次劑量。在一些具體例中，維持療法可持續預定時間長度。在一些具體例中，維持療法可持續直至發生不可接受的毒性及/或發生疾病進展為止。在維持治療期間，治療可在發生如由不良事件指示之毒性後中斷。若毒性在28天內適當消退至基線或1級或更低，則患者可重新開始治療，其可包括當防治不視為可行時的劑量水準降低。
如本文所用，總存活期(「OS」)定義為自開始治療至由任何原因所致之死亡的時間。關於用作臨床試驗端點指標，其定義為自隨機化直至由任何原因所致之死亡為止的時間，且係在治療意願群體中量測。
如本文所用，「客觀反應率(「ORR」)」定義為腫瘤大小減少預定義量且持續最小時間段之患者的比例。反應持續時間通常由初始反應時間量測直至所記錄之腫瘤進展。一般而言，ORR可定義為部分反應加完全反應之總和。
如本文所用，「至第一隨後療法之時間」(TFST)定義為在目前研究中之隨機化之日期至第一隨後治療方案(例如抗癌療法)之開始日期。
如本文所用，「至第二隨後療法之時間」(TSST)定義為在目前研究中之隨機化之日期至第二隨後治療方案(例如抗癌療法)之開始日期。
如本文所用，「無化學療法間隔」(CFI)定義為自最後劑量之最後抗癌療法(例如基於鉑之化學療法)直至開始下一劑量為止的時間。
DNA 修復路徑
存在用於DNA修復之各種路徑，包括鹼基切除修復(BER)、直接修復(DR)、雙股斷裂(DSB)修復、同源重組修復(HRR)、錯配修復(MMR)、核苷酸切除修復(NER)及非同源末端連接(NHEJ)修復；此等路徑中斷可導致癌症之發展及/或生長。參見，例如, Kelley 等人, 「Targeting DNA repair pathways for cancer treatment: what's new?」,Future Oncol ., 10(7):1215-37 (2014)。
涉及DNA修復路徑之例示性基因描述於表1中。
表1. DNA修復基因
在一個態樣中，本發明提供一種治療癌症之方法，其包含：鑑別在表1中所列之至少一個基因(例如，RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L，或其組合)中具有缺陷的癌症患者；及向癌症患者投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)。在具體例中，缺陷係在表1中所列之兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、十五個或更多個、十六個或更多個、十七個或更多個、十八個或更多個、十九個或更多個、二十個或更多個、二十一個或更多個、二十二個或更多個、二十三個或更多個、二十四個或更多個、二十五個或更多個、二十六個或更多個、二十七個或更多個、二十八個或更多個、二十九個或更多個、或三十個或更多個基因中。
在另一態樣中，本發明提供一種治療癌症之方法，其包含：向鑑別在表1中所列之至少一個基因(例如，RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L，或其組合)中具有缺陷的癌症患者投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)。在具體例中，缺陷係在表1中所列之兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、十五個或更多個、十六個或更多個、十七個或更多個、十八個或更多個、十九個或更多個、二十個或更多個、二十一個或更多個、二十二個或更多個、二十三個或更多個、二十四個或更多個、二十五個或更多個、二十六個或更多個、二十七個或更多個、二十八個或更多個、二十九個或更多個、或三十個或更多個基因中。
聚 (ADP ‐ 核糖 ) 聚合酶 (PARP)
舉例而言，聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)蛋白質家族由超過15種不同酶組成，其參與各種細胞功能，包括細胞週期調控、轉錄及DNA損傷之修復。PARP酶可裂解NAD+、釋放菸鹼醯胺、及繼而添加ADP-核糖單元以形成ADP-核糖聚合物。因此，PARP酶之活化可導致細胞NAD+水準之耗乏(例如，PARP作為NAD+消耗物)並經由下游靶標之ADP核糖基化介導細胞信號傳導。PARP酶於DNA損壞反應中之作用(例如，修復DNA對基因毒性應激之反應)導致令人注目地顯示PARP抑制劑可為有用的抗癌劑。
PARP-1為鋅指DNA結合酶，其藉由與DNA雙鏈或單股斷裂結合來活化，且對於經由鹼基切除修復(BER)路徑修復單股DNA斷裂係重要的。若此類斷裂保持未修復直至DNA複製(其必須先於細胞分裂)為止，則自身複製可導致雙股斷裂形成。PARP-1之有效抑制引起單股斷裂積聚，此最終引起雙股斷裂。通常，此類雙股斷裂藉由同源重組(HR)來修復，但在具有缺陷HR之細胞中，PARP抑制可導致染色體不穩定、細胞週期停滯及隨後細胞凋亡。DNA在各細胞週期期間損傷數千次，且該損傷必須修復。當一次性經受足夠多的損傷時，所改變的基因可導致細胞死亡。不如癌細胞經常複製其DNA及缺乏任何突變BRCA1或BRCA2之正常細胞，仍具有同源修復操作，此使其在PARP抑制之情況下存活。PARP抑制劑藉由阻斷PARP酶活性而起作用，其阻止DNA損傷之修復且最終可導致細胞死亡。其亦被認為藉由將PARP蛋白質定位在DNA損傷(其與其抗腫瘤活性具有相關性)位點處而起作用。所捕獲的PARP蛋白質-DNA複合物對於細胞具有高度毒性，此係因為其阻斷DNA複製。
PARP-2包含催化結構域且能夠催化聚(ADP-核糖基)化反應。PARP-2展現與PARP-1相似的自身修飾性質。蛋白質定位於活體中之核中，且可說明於經烷基化劑或過氧化氫治療之PARP-1缺陷細胞中觀察到的殘留聚(ADP-核糖)合成。
研究已針對於研究作為癌症療法，單獨或與其他藥劑組合，PARP抑制劑之活性。PARP抑制劑對於治療由同源重組DNA修復路徑中之生殖系或偶發性缺陷所造成之癌症(諸如BRCA-1、BRCA-2及/或ATM缺陷癌症)可尤其有效。另外，同時投與遺傳毒性化學療法與PARP抑制，可藉由抑制BER而增強此類化學療法的殺傷效果。
臨床前活體外及活體內實驗顯示，PARP抑制劑對於具有BRCA-1或BRCA-2基因之同型組合失活(已知其於同源重組(HR) DNA修復路徑中為重要的)之腫瘤係選擇性地細胞毒性。使用PARP-1抑制劑作為於HR中具有缺陷之癌症中之單一藥劑的生物基礎係PARP-1及PARP-2對於受損DNA之鹼基切除式修復(BER)的需求。一旦形成單股DNA斷裂，PARP-1及PARP-2即結合於病灶位點，變活化，並催化ADP-核糖之長聚合物(PAR鏈)加成於與染色質相關聯的若干蛋白質(包括組織蛋白、PARP本身、及各種DNA修復蛋白質)上。此導致染色質鬆弛及快速補充接近並修復DNA斷裂之DNA修復因子。每日至多10,000個DNA缺陷之正常細胞修復及單股斷裂係最常見形式的DNA損壞。於BER路徑中具有缺陷之細胞進入具有未修復單股斷裂的S期。當複製機制經由斷裂時，先前存在的單股斷裂轉變為雙股斷裂。於S期中存在的雙股斷裂經無錯HR路徑優先修復。不能使用HR (例如，由於HR所需之基因，諸如BRCA-1或BRCA-2失活)的細胞於S期中積累停滯複製叉且可使用易錯非同源末端連接(NHEJ)以修復受損DNA。據認為無法完成S期(由於停滯複製叉)及藉由NHEJ的易錯修復二者促成細胞死亡。
PARP蛋白質通常在進行DNA結合及修復過程時自DNA釋放。有證據表明，當蛋白質與PARP抑制劑結合時，其將被捕獲在DNA上。所捕獲的PARP-DNA複合物對於細胞比在不存在PARP活性之情況下積累之未修復的單股DNA斷裂更具毒性。因此，在不受理論限制的情況下，存在至少兩種PARP抑制劑之作用機制：修復之抑制及PARP捕獲。
同源重組修復 (HRR) DNA 修復路徑
不希望受理論所束縛，假設，用PARP抑制劑治療表示一種選擇性殺死在DNA修復路徑中具有缺陷(包括在同源重組修復(HRR)路徑中之某些缺陷)之癌細胞子集的新穎機會。
舉例而言，於具有生殖系BRCA突變之患者中產生之腫瘤具有缺陷性同源重組DNA修復路徑且為維護基因組完整性將漸增地取決於BER (一種由PARP抑制劑阻斷之路徑)。同源重組DNA修復基因中之非BRCA缺陷亦可增強對於PARP抑制劑的腫瘤細胞敏感性。藉由使用PARP抑制劑來阻斷在互補DNA修復路徑中具有預存缺陷之腫瘤中之一個DNA修復路徑而誘導死亡的此概念稱為加成致死：同時抑制引起細胞死亡的兩個路徑，而阻斷任一單獨路徑無致死性。
不能使用HRR (例如，歸因於HRR所需之基因失活，該等基因諸如BRCA-1或BRCA-2，或諸如非-BRCA1/2 HRR基因，諸如以下之任一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2，及其組合)的細胞在S期期間積累停滯複製叉，且可使用易錯非同源末端連接(NHEJ)以修復受損DNA。據認為無法完成S期(由於停滯複製叉)及藉由NHEJ的易錯修復二者促成細胞死亡。
臨床前活體外及活體內實驗顯示，PARP抑制劑對於具有BRCA-1或BRCA-2之同型組合失活(已知其於同源重組(HRR) DNA修復路徑中為重要的)之腫瘤實際上係選擇性地細胞毒性。特定言之，HRR不能校正雙股斷裂已在具有BRCA-1及BRCA-2中之突變的腫瘤中觀測到，此係作為此等基因編碼正常HR功能所必需的蛋白質。於大多數罹患遺傳性乳癌或卵巢癌之患者中發現BRCA-1及BRCA-2基因之生殖系突變。於若干偶發性癌症之相當大部分中發生BRCA-1及BRCA-2基因藉由其他機制之失活，包括體細胞BRCA-1/2突變及/或藉由啟動子超甲基化之基因靜默。特定而言，就卵巢癌而言，於所有上皮卵巢癌(EOC)之10%-15%中發生體細胞BRCA-1或BRCA-2突變，且於偶發性卵巢癌之相當大部分中觀察到BRCA-1的強烈降低表現。集合地，最多40%-60%之卵巢癌可由於BRCA-HRR路徑中之缺陷而對PARP抑制劑有反應，指示此方法在卵巢癌療法中的巨大潛能。因此，PARP抑制劑在治療BRCA突變的腫瘤細胞中之令人鼓舞的臨床前結果，為此等試劑在最可能攜帶此等突變之患者群體(諸如患有乳癌或卵巢癌之彼等患者)中進行臨床測試提供強有力的理論基礎。
然而，HRR為一種複雜的路徑，且需要除BRCA-1及BRCA-2以外之基因經由HRR路徑來感測或修復DNA雙股斷裂。PARP抑制劑對於在DNA修復蛋白質(除BRCA-1及BRCA-2以外)中具有缺陷之癌細胞亦為選擇性地細胞毒性。特定言之，本發明顯示非BRCA1/2 HRR基因，諸如ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2中之缺陷，可導致對於用PARP抑制劑治療(例如用尼拉帕尼治療)的反應性。
非 BRCA HRR 缺陷
本發明部分地係基於以下發現：PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)可用於治療患者之癌症，該等患者鑑別在存在或不存在BRCA1及/或BRCA2中之缺陷下在HRR路徑(例如，諸如以下之任一者之基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2，及其任何組合)中具有非BRCA缺陷。
在具體例中，本發明提供一種治療癌症之方法，其中該方法包含：鑑別在涉及同源重組修復(HRR)路徑之至少一個基因中具有缺陷的癌症患者，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2；及向癌症患者投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)。
在具體例中，本發明提供一種治療癌症之方法，其中該方法包含向鑑別在涉及同源重組修復(HRR)路徑之至少一個基因中具有缺陷之癌症患者投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2。
如本文表1中所顯示，存在涉及各種DNA修復路徑之多個基因。在一些具體例中，癌症患者至少歸因於表1中所列之基因中之一者而具有HRR缺陷。在具體例中，歸因於表2中所列之十六個基因中之至少一者而具有HRR缺陷的癌症患者，自投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)獲益。
表2. 非BRCA1/2 HRR路徑基因
在具體例中，患者在涉及HRR路徑包含TP53及/或RB1之基因集合中具有缺陷。在具體例中，患者在以下之一或多者具有缺陷：ATM、MRE11A、RAD51C、ATR、NBN、RAD51D、BAP1、PALB2、RAD52、BARD1、RAD51、RAD54L、BLM、RAD51B、XRCC2、BRIP1、TP53及/或RB1。在具體例中，患者在以下之至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個、至少十五個、至少十六個、至少十七個或至少十八個中具有缺陷：ATM、MRE11A、RAD51C、ATR、NBN、RAD51D、BAP1、PALB2、RAD52、BARD1、RAD51、RAD54L、BLM、RAD51B、XRCC2、BRIP1、TP53及/或RB1。
在具體例中，患者在涉及HRR路徑且不為BRCA1或BRCA2之至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個、至少十五個或至少十六個基因(例如，表2之基因中之至少一者，及其任何組合)中具有缺陷。在具體例中，涉及HRR路徑之至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個或至少十五個基因，係選自表2之基因及其任何組合。在具體例中，患者在表2之基因中之每一者中具有缺陷。
在具體例中，HRR路徑中之至少一個缺陷為不為BRCA1或BRCA2之基因(例如，表2之基因中之任一者及其組合)的單一等位基因突變。在具體例中，表2中描述之基因中之至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個、至少十五個或至少十六個，獨立地具有單一等位基因突變。
在具體例中，HRR路徑中之至少一個缺陷為不為BRCA1或BRCA2之基因(例如，表2之基因中之任一者及其組合)的雙等位基因突變。在具體例中，表2中描述之基因中之至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個、至少十五個或至少十六個，獨立地具有雙等位基因突變。
在具體例中，表2中描述之基因中之至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個、至少十五個或至少十六個，獨立地具有單一等位基因突變或雙等位基因突變。
在具體例中，單一等位基因突變獨立地為生殖系突變。在具體例中，單一等位基因突變獨立地為偶發性突變。
在具體例中，雙等位基因突變獨立地為生殖系突變。在具體例中，雙等位基因突變獨立地為偶發性突變。
在具體例中，患者在BAP1中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在XRCC2中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在ATM中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在ATR中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在BARD1中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在BLM中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在BRIP1中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在MRE11A中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在NBN中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在PALB2中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在RAD51中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在RAD51B中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在RAD51C中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在RAD51D中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在RAD52中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在RAD54L中具有已鑑別缺陷。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之一或多者中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之一者中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之兩個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之兩個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之三個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之三個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之四個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之四個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之五個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之五個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之六個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之六個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之七個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之七個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之八個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之八個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之九個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之九個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之十個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之十個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之十一個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之十一個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之一或多者中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之一者中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之兩個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之兩個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之三個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之三個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之四個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之四個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之五個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之五個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之六個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之六個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之七個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之七個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之八個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之八個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之九個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之九個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之十個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之十個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之十一個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之十一個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之十二個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之十二個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之十三個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之十三個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之十四個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之十四個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之兩個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之兩個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之三個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之三個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之四個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之四個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之五個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之五個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之六個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之六個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之七個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之七個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之八個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之八個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之九個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之九個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之十個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之十個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之十一個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之十一個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之十二個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之十二個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之十三個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之十三個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之十四個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之十四個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之十五個或更多個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，患者在選自由以下組成之群之基因中之十五個中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，患者在以下之每一者中具有已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
在具體例中，在如本文所描述之非BRCA1/2 HRR路徑基因(例如，表2之基因中之至少一者及其任何組合)中具有缺陷之患者，亦在表1中所列之基因中之一或多者(例如，RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、WRN、XPA、MSH3、POLE2、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、SMUG1、FANCF、NEIL1或FANCE，或其組合)中具有缺陷。或者或另外，患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有已鑑別缺陷。在具體例中，缺陷係在表1中所列之兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、十五個或更多個、十六個或更多個、十七個或更多個、十八個或更多個、十九個或更多個、二十個或更多個、二十一個或更多個、二十二個或更多個、二十三個或更多個、二十四個或更多個、二十五個或更多個、二十六個或更多個、二十七個或更多個、二十八個或更多個、二十九個或更多個、或三十個或更多個基因中。在具體例中，缺陷為已鑑別缺陷。在具體例中，已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為生殖系突變。在具體例中，已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為偶發性突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為單一等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，已鑑別缺陷獨立地為雙等位基因突變。在具體例中，至少一個已鑑別缺陷為雙等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為單一等位基因突變。在具體例中，各已鑑別缺陷為雙等位基因突變。
BRCA1 及 BRCA2 HRR 缺陷
BRCA 1及2最初經鑑別為當有缺陷時與某些惡性病之增加發生率相關聯的腫瘤抑制基因。在一些具體例中，癌症具有生殖系BRCA突變、偶發性BRCA突變及BRCA啟動子超甲基化中之一或多者。在一些具體例中，癌症具有生殖系BRCA突變、偶發性BRCA突變及BRCA啟動子超甲基化中之兩者或更多者的組合。於大多數罹患遺傳性乳癌或卵巢癌之患者中發現BRCA-1及BRCA-2基因之生殖系突變。於若干偶發性癌症之相當大部分中發生BRCA-1或BRCA-2基因藉由其他機制之失活，包括體細胞BRCA-1/2突變及/或藉由啟動子超甲基化之基因靜默。特定而言，就卵巢癌而言，於所有上皮卵巢癌(EOC)之10%-15%中發生體細胞BRCA-1或BRCA-2突變，且於偶發性卵巢癌之相當大部分中觀察到BRCA-1的強烈降低表現。
在一些具體例中，待藉由本揭示案之方法治療之個體的特徵在於「陽性BRCA狀態」、「BRCA+」或「BRCA-突變」。在一些具體例中，具有「陽性BRCA狀態」之患者係指經測得其樣本具有BRCA1及/或BRCA2之降低表現的患者。
在一些具體例中，待藉由本揭示案之方法治療之個體的特徵在於「陰性BRCA狀態」、「BRCA-」或「BRCA-野生型」。在一些具體例中，陰性BRCA狀態係指其樣本經的患者
在如本文所描述之涉及HRR路徑之非BRCA1/2基因中具有缺陷(例如，表2之基因中之至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個、至少十五個中的已鑑別缺陷，及其任何組合)的癌症患者，可在存在或不存在BRCA1及/或BRCA2中之缺陷下，自本文所描述之方法獲益。在具體例中，BRCA1/2缺陷為生殖系突變(gBRCAmut )。在具體例中，BRCA1/2缺陷為偶發性突變(sBRCAmut )。在一些具體例中，個體群體之患者呈現非突變的BRCA1/2 (BRCAwt )。
在具體例中，在如本文所描述之涉及HRR路徑之至少一個非BRCA1或非BRCA2基因中具有缺陷(例如，表2之基因之至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個、至少十五個中的已鑑別缺陷，及其任何組合)的患者，在BRCA1中或在BRCA2中不具有任何生殖系突變。
在具體例中，在如本文所描述之涉及HRR路徑之至少一個非BRCA1或非BRCA2基因中具有缺陷(例如，表2之基因之至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個、至少十五個中的已鑑別缺陷，及其任何組合)的患者，亦在BRCA1中及/或在BRCA2中具有至少一個生殖系突變。在具體例中，患者在BRCA1中具有至少一個生殖系突變。在具體例中，患者在BRCA2中具有至少一個生殖系突變。在具體例中，患者在BRCA1及BRCA2中之每一者中具有至少一個生殖系突變。
在具體例中，在如本文所描述之涉及HRR路徑之至少一個非BRCA1或非BRCA2基因中具有缺陷(例如，表2之基因之至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個、至少十五個中的已鑑別缺陷，及其任何組合)的患者，在BRCA1中或在BRCA2中不具有任何偶發性突變。
在具體例中，在如本文所描述之涉及HRR路徑之至少一個非BRCA1或非BRCA2基因中具有缺陷(例如，表2之基因之至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個、至少十五個中的已鑑別缺陷，及其任何組合)的患者，亦在BRCA1中及/或在BRCA2中具有至少一個偶發性突變。在具體例中，患者在BRCA1中具有至少一個偶發性突變。在具體例中，患者在BRCA2中具有至少一個偶發性突變。在具體例中，患者在BRCA1及BRCA2中之每一者中具有至少一個偶發性突變。
在具體例中，已鑑別缺陷為ATM、BAP1及BRCA基因中之雙等位基因突變。
HRR 缺陷之鑑別
HRR路徑中之缺陷(例如，涉及HRR路徑之至少一個非BRCA1或非BRCA2基因中之缺陷，及/或BRCA1及/或BRCA2中之缺陷)可使用此項技術中已知之方法了來鑑別。舉例而言，HRR路徑中之缺陷之鑑別可包括由標準化實驗室測試進行的測定，諸如以及包括經相關監管部門批准的彼等測試。
在具體例中，涉及HRR路徑之基因中之缺陷係使用預先指定基因集合來鑑別。在具體例中，預先指定基因集合包括表1或表2中所列之基因，或其任何組合。在具體例中，預先指定基因集合包括表1中所列之一或多個基因(例如，RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L)。在具體例中，預先指定基因集合包含表1中所列之兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、十五個或更多個、十六個或更多個、十七個或更多個、十八個或更多個、十九個或更多個、二十個或更多個、二十一個或更多個、二十二個或更多個、二十三個或更多個、二十四個或更多個、二十五個或更多個、二十六個或更多個、二十七個或更多個、二十八個或更多個、二十九個或更多個、或三十個或更多個基因。
在具體例中，涉及HRR路徑之基因中之缺陷係使用預先指定HRR基因集合來鑑別。
在具體例中，預先指定HRR基因集合包含BAP1。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含XRCC2。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含ATM。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含ATR。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含BARD1。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含BLM。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含BRIP1。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含MRE11A。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含NBN。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含PALB2。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含RAD51。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含RAD51B。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含RAD51C。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含RAD51D。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含RAD52。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含RAD54L。
在具體例中，預先指定HRR基因集合包含選自由以下組成之群的一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、或十一個或更多個基因：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含以下之每一者：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含以下之每一者：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L；且進一步包含BRCA1及/或BRCA2。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含以下之每一者：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、BRCA1及BRCA2。在具體例中，預先指定HRR基因集合進一步包含表1中描述之基因中之至少一者(例如，RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、WRN、XPA、MSH3、POLE2、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、SMUG1、FANCF、NEIL1或FANCE)。
在具體例中，預先指定HRR基因集合包含選自由以下組成之群的一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含以下之每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含以下之每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2；且進一步包含BRCA1及/或BRCA2。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含以下之每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、BRCA1及BRCA2。在具體例中，預先指定HRR基因集合進一步包含表1中描述之基因中之至少一者(例如，RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、WRN、XPA、MSH3、POLE2、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、SMUG1、FANCF、NEIL1或FANCE)。
在具體例中，預先指定HRR基因集合包含選自由以下組成之群的一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、或十五個或更多個基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含以下之每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含以下之每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2；且進一步包含BRCA1及/或BRCA2。在具體例中，預先指定HRR基因集合包含以下之每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、及XRCC2、BRCA1以及BRCA2。在具體例中，預先指定HRR基因集合進一步包含表1中描述之基因中之至少一者(例如，RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、WRN、XPA、MSH3、POLE2、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、SMUG1、FANCF、NEIL1或FANCE)。
在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之投與獨立於BRCA狀態而進行。
在具體例中，癌症患者之BRCA狀態未在投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之前測定。在具體例中，在未測定BRCA狀態之情況下進行PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之投與。
在具體例中，癌症患者之BRCA狀態係在投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之前測定. 在具體例中，癌症患者之BRCA狀態係在初次投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之後測定。
癌症患者之BRCA狀態可根據此項技術中已知之方法來測定。舉例而言，HRR路徑中之缺陷之鑑別可包括由標準化實驗室測試進行的測定，諸如以及包括經相關監管部門批准的彼等測試。在具體例中，BRCA1/2中之缺陷可使用包含BRCA1及/或BRCA2之預先指定基因集合來測定。
在具體例中，預先指定基因集合包含：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L中之至少一者及其任何組合；及BRCA1及BRCA2中之至少一者。在具體例中，預先指定基因集合包含：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L中之每一者；及BRCA1及BRCA2中之至少一者。在具體例中，預先指定基因集合包含ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、BRCA1及BRCA2。
在具體例中，預先指定基因集合包含：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2中之至少一者及其任何組合；及BRCA1及BRCA2中之至少一者。在具體例中，預先指定基因集合包含：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2中之每一者；及BRCA1及BRCA2中之至少一者。在具體例中，預先指定基因集合包含ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、BRCA1及BRCA2。
在具體例中，預先指定基因集合包含：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2中之至少一者及其任何組合；及BRCA1及BRCA2中之至少一者。在具體例中，預先指定基因集合包含：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2中之每一者；及BRCA1以及BRCA2中之至少一者。在具體例中，預先指定基因集合包含ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、BRCA1及BRCA2。
基因缺陷(例如，表 1 或表 2 中所列之基因中之任一者中的缺陷)可藉由以下來鑑別：分析癌細胞或非癌細胞；分析無細胞DNA；使用定序方法；使用PCR；或使用免疫組織化學分析。
在具體例中，本文所描述之任何HRR缺陷(例如，表 2 中之基因中之至少一者及其組合以及視情況另外與BRCA1及/或BRCA2組合中的缺陷)，係藉由分析癌細胞來鑑別。
在具體例中，本文所描述之任何HRR缺陷(例如，表 2 中之基因中之至少一者及其組合以及視情況另外與BRCA1及/或BRCA2組合中的缺陷)，係藉由分析非癌細胞來鑑別。
在具體例中，細胞(例如非癌細胞)係獲自一或多種體液。在具體例中，細胞(例如非癌細胞)係獲自血液(例如全血及/或血漿)。在具體例中，細胞(例如非癌細胞)係獲自唾液、尿液及/或腦脊髓液。在具體例中，細胞(例如非癌細胞)係獲自一或多種組織樣本。
在具體例中，本文所描述之任何HRR缺陷(例如，表 2 中之基因中之至少一者中的缺陷及其組合，及/或BRCA1及/或BRCA2中的缺陷)，係藉由分析無細胞DNA來鑑別。
在具體例中，本文所描述之任何HRR缺陷(例如，表 2 中之基因中之至少一者中的缺陷及其組合，及/或BRCA1及/或BRCA2中的缺陷)，係藉由定序來鑑別。
在具體例中，本文所描述之任何HRR缺陷(例如，表 2 中之基因中之至少一者中的缺陷及其組合，及/或BRCA1及/或BRCA2中的缺陷)，係藉由PCR來鑑別。
在具體例中，本文所描述之任何HRR缺陷(例如，表 2 中之基因中之至少一者中的缺陷及其組合，及/或BRCA1及/或BRCA2中的缺陷)，係藉由免疫組織化學分析來鑑別。
PARP 抑制劑
本發明部分地係基於以下發現：PARP抑制劑可用於治療在涉及同源重組修復(HRR)路徑之至少一個基因中具有已鑑別缺陷之患者的癌症，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2。
在具體例中，PARP抑制劑抑制PARP-1及/或PARP-2。在一些具體例中，藥劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬或毒素。在相關具體例中，藥劑為ABT-767、AZD 2461、BGB-290、BGP 15、CEP 8983、CEP 9722、DR 2313、E7016、E7449、弗左帕尼(SHR 3162)、IMP 4297、INO1001、JPI 289、JPI 547、單株抗體B3-LysPE40結合物、MP 124、尼拉帕尼(ZEJULA) (MK-4827)、NU 1025、NU 1064、NU 1076、NU1085、奧拉帕尼(AZD2281)、ONO2231、PD 128763、R 503、R554、如卡帕瑞(RUBRACA) (AG-014699、PF-01367338)、SBP 101、SC 101914、斯密帕尼、塔拉佐帕瑞(BMN-673)、維利帕尼(ABT-888)、WW 46、2-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氫-5H-硫哌喃并[4,3-d]嘧啶-4-醇及其鹽或衍生物。在一些相關具體例中，藥劑為尼拉帕尼、奧拉帕尼、如卡帕瑞、塔拉佐帕瑞、維利帕尼或其鹽或衍生物。在某些具體例中，藥劑為尼拉帕尼或其鹽或衍生物。在某些具體例中，藥劑為奧拉帕尼或其鹽或衍生物。在某些具體例中，藥劑為如卡帕瑞或其鹽或衍生物。在某些具體例中，藥劑為塔拉佐帕瑞或其鹽或衍生物。在某些具體例中，藥劑為維利帕尼或其鹽或衍生物。
尼拉帕尼
尼拉帕尼，(3S)-3-[4-{7-(胺基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶，為可供口服使用之強效聚(腺苷二磷酸鹽[ADP]-核糖)聚合酶(PARP)-1及PARP-2抑制劑。參見 WO 2008/084261 (2008年7月17日公開)、WO 2009/087381 (2009年7月16日公開)及PCT/US17/40039 (2017年6月29日提交)，該等專利中之每一者的全部內容均以引用之方式併入本文中。尼拉帕尼可根據WO 2008/084261之流程1進行製備。
在一些具體例中，尼拉帕尼可製備為醫藥學上可接受之鹽。熟悉本技藝者應瞭解，此類鹽形式可以溶劑化或水合之多晶型形式存在。在一些具體例中，尼拉帕尼以水合物之形式進行製備。
在某些具體例中，尼拉帕尼以甲苯磺酸鹽之形式進行製備。在一些具體例中，尼拉帕尼以甲苯磺酸鹽單水合物之形式進行製備。尼拉帕尼之甲苯磺酸鹽單水合物的分子結構展示於下文：
(1)。
尼拉帕尼為強效且具選擇性之PARP-1及PARP-2抑制劑，其在控制50%時之抑制濃度(IC50 )分別= 3.8及2.1 nM，且選擇性優於其他PARP家族成員至少100倍。尼拉帕尼在各種細胞株中抑制因藉由添加過氧化氫引起之DNA損傷而刺激的PARP活性，其IC50 及在控制90%時之抑制濃度(IC90 )分別為約4及50 nM。
尼拉帕尼對已針對BRCA-1或BRCA-2靜默或帶有相較於其野生型相對物之BRCA-1或BRCA-2突變之癌細胞株展現選擇性抗增殖活性。尼拉帕尼對BRCA缺陷細胞之抗增殖活性係細胞週期於G2/M中停止繼而細胞凋亡的結果。尼拉帕尼亦可對選定的尤文氏肉瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、非小細胞肺癌(NSCLC)、及小細胞肺癌(SCLC)細胞株，以及對帶有ATM基因之同型組合失活的腫瘤細胞株具選擇性的細胞毒性。尼拉帕尼於正常人類細胞上展現弱活性。活體內研究對BRCA-1突變型乳癌(MDA-MB-436)、BRCA-2突變型胰臟癌(CAPAN-1)、ATM突變型外膜細胞淋巴瘤(GRANTA-519)、漿液性卵巢癌(OVCAR3)、結腸直腸癌(HT29及DLD-1)、患者衍生之尤文氏肉瘤、及小鼠中之TNBC異種移植模型展現強的抗腫瘤活性。
奧拉帕尼
奧拉帕尼充當酶聚ADP核糖聚合酶(PARP)之抑制劑，且被稱為PARP抑制劑。化學名稱為4-[(3-{[4-(環丙基羰基)哌𠯤-1-基]羰基}-4-氟苯基)甲基]酞𠯤-1(2H )-酮。奧拉帕尼之臨床試驗係在乳癌、卵巢癌及結腸直腸癌中開始。在卵巢癌中看到初步活性，其中具有BRCA1或BRCA2突變之17名患者中有7個反應，且不具有此等突變之46名中有11個反應。然而，檢查在基於鉑之化學療法成功之後使用奧拉帕尼以維持無進展存活期或反應之II期研究的中期分析指示：對於意向治療群體，報導的無進展存活期益處不太可能轉變為總存活期益處。然而，具有BRCA突變之患者子集的計劃分析發現使用奧拉帕尼的明顯優勢(Ledermann 等人, 「Olaparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer」,New England Journal of Medicine , 366:1382-92 (2012)；Ledermann 等人, 「Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a radomised phase 2 trial」,Lancet Oncol . 15(8): 852-61 (2014))。奧拉帕尼被批准作為已接受三種或更多種先前路線之化學療法之生殖系BRCA突變的(gBRCAmut)晚期卵巢癌中的單藥療法，建議劑量為400 mg，每天服用兩次。BRCA1/2突變可遺傳上易患一些癌症形式，且可對其他癌症治療形式具有抗性。然而，此等癌症有時具有獨特的易感性，此係由於癌細胞為了修復其DNA且使得其能夠繼續分裂而對PARP的依賴性增加。此意謂，若癌症對此治療敏感，則選擇性地抑制PARP之藥物可具有益處。因此，奧拉帕尼臨床資料表明，PARP抑制劑於治療特徵為在BRCA1或BRCA2中不存在突變之癌症中，將不會對延長無進展存活期有益。
如卡帕瑞
類似地，如卡帕瑞充當酶聚ADP核糖聚合酶(PARP)之抑制劑，且亦被稱為PARP抑制劑。化學名稱為8-氟-2-{4-[(甲胺基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氫-6H -氮呯并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮((1S ,4R )-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸鹽。其亦如所指示被批准作為治療患有有害BRCA突變(生殖系及/或體細胞性)相關晚期卵巢癌之已用兩種或更多種化學療法治療的患者的單藥療法。在兩個多中心、單一組別、開放標記的臨床試驗研究1及研究2中，在106名患者中研究如卡帕瑞的功效，該等患者在2次或更多次先前化學療法後發展有晚期BRCA突變卵巢癌。所有106名患者以單藥療法形式接受如卡帕瑞600 mg，口服，每日兩次，直至疾病進展或不可接受的毒性為止。藉由獨立放射學審查之反應評定為42% (95% CI [32, 52])，其中中值DOR為6.7個月(95% CI [5.5, 11.1])。在鉑敏感患者中，研究者評定之ORR為66% (52/79; 95% CI [54, 76])；在鉑抗性患者中，研究者評定之ORR為25% (5/20; 95% CI [9, 49])；及在鉑頑抗性患者中，研究者評定之ORR為0% (0/7; 95% CI [0, 41])。對於具有BRCA1基因突變或BRCA2基因突變之患者，ORR為類似的。因此，如卡帕瑞臨床資料表明，PARP抑制劑於治療特徵為在BRCA1或BRCA2中不存在突變之癌症中，將不會對延長無進展存活期有益。
塔拉佐帕瑞
類似地，塔拉佐帕瑞充當酶聚ADP核糖聚合酶(PARP)之抑制劑，且亦被稱為PARP抑制劑。目前正在臨床研究中評價其用於治療患有gBRCA突變的乳癌(亦即BRCA基因含有生殖系突變之患者的晚期乳癌)的患者。研究之初級目標為比較以單藥療法形式用塔拉佐帕瑞治療之患者的PFS相對於用方案指定的醫師的選擇所治療的彼等患者的PFS。
維利帕尼
類似地，維利帕尼充當酶聚ADP核糖聚合酶(PARP)之抑制劑，且亦被稱為PARP抑制劑。維利帕尼之化學名稱為2-[(R)-2-甲基吡咯啶-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺。
癌症
本文所描述之方法可適用於治療或預防癌症。例示性癌症描述於本文中。
本揭示案之方法可用於治療此項技術中已知的任何類型之癌症。
待由本揭示案之方法治療之癌症的非限制性實施例可包括黑色素瘤(例如轉移性惡性黑色素瘤)、腎癌(例如透明細胞癌)、子宮癌(例如子宮肉瘤或子宮內膜癌)、前列腺癌(例如激素頑抗性前列腺癌)、胃腸癌、膀胱癌、胰臟癌、胰腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌例如非小細胞肺癌)、食道癌、鱗狀細胞癌、肝癌、卵巢癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、頭頸癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、白血病、淋巴瘤、間皮瘤、肉瘤及其他贅生性惡性病。另外，本發明包括可使用本發明之方法抑制生長之不反應性或復發性惡性病。在一些具體例中，待由本揭示案之方法治療的癌症包括例如癌瘤、鱗狀癌(例如子宮頸管、眼瞼、結膜、陰道、肺、口腔、皮膚、膀胱、頭頸部、舌、喉及食道)及腺癌(例如前列腺、小腸、子宮內膜、子宮頸管、大腸、肺、胰腺、食道、直腸、子宮、胃、乳腺及卵巢)。在一些具體例中，待由本揭示案之方法治療的癌症進一步包括肉瘤(例如肌源性肉瘤)、白血病、神經瘤、黑色素瘤及淋巴瘤。
在具體例中，癌症為諸如以下之癌症：腺癌、肺腺癌、胰腺癌、急性骨髓性白血病(「AML」)、腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、B細胞源性白血病、B細胞源性淋巴瘤、膀胱癌、腦癌、乳癌(例如三陰性乳癌(TNBC))、輸卵管癌、睪丸癌、大腦癌、子宮頸癌、絨膜癌、慢性骨髓性白血病、結腸腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤(「DLBCL」)、子宮內膜癌、上皮細胞癌、食道癌、尤文氏肉瘤、濾泡性淋巴瘤(「FL」)、膽囊癌、胃癌、胃腸癌、神經膠質瘤、頭頸癌、血液癌症、肝細胞癌、何杰金氏淋巴瘤/原發性縱隔B細胞淋巴瘤、腎癌、腎透明細胞癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、梅克爾細胞癌、間皮瘤、單核球性白血病、多發性骨髓瘤、骨髓瘤、神經母細胞源性CNS腫瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、卵巢癌(ovarian cancer)、卵巢癌(ovarian carcinoma)、胰臟癌、腹膜癌、原發性腹膜癌、前列腺癌、復發性或頑抗性典型何杰金氏淋巴瘤(cHL)、腎細胞癌、直腸癌、唾液腺癌(例如唾液腺腫瘤)、肉瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、肛門生殖器區鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌(SCHNC)、肺鱗狀細胞癌、胃癌、T細胞源性白血病、T細胞源性淋巴瘤、胸腺癌、胸腺瘤、甲狀腺癌、葡萄膜黑色素瘤、尿道上皮細胞癌、子宮癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤、陰道癌或外陰癌。
在具體例中，癌症為膀胱癌、乳癌(例如三陰性乳癌(TNBC))、輸卵管癌、膽管癌、結腸腺癌、子宮內膜癌、食道癌、尤文氏肉瘤、胃癌、腎透明細胞癌、肺癌(例如肺腺癌或肺鱗狀細胞癌)、間皮瘤、卵巢癌、胰臟癌、腹膜癌、前列腺癌、子宮內膜癌或葡萄膜黑色素瘤。在具體例中，癌症為卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌。在具體例中，癌症為乳癌(例如TNBC)。在具體例中，癌症為肺癌(例如非小細胞肺癌)。在具體例中，癌症為前列腺癌。
在具體例中，癌症為實體腫瘤，諸如纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤文氏腫瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、結腸直腸癌、腎癌、胰臟癌、骨癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、咽喉癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓性癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝腫瘤、膽管癌、絨膜癌、精細胞癌、胚胎性瘤、威爾姆斯腫瘤(Wilms tumor)、宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、皮膚癌、黑色素瘤、神經母細胞瘤或視網膜母細胞瘤。
在具體例中，癌症為血源性癌症，諸如急性淋巴母細胞性白血病(「ALL」)、急性淋巴母細胞性B細胞白血病、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、急性骨髓母細胞性白血病(「AML」)、急性前髓細胞性白血病(「APL」)、急性單核母細胞性白血病、急性紅白血病性白血病、急性巨核母細胞性白血病、急性骨髓單核球性白血病、急性非淋巴細胞性白血病、急性未分化性白血病、慢性骨髓細胞性白血病(「CML」)、慢性淋巴細胞性白血病(「CLL」)、毛細胞白血病及多發性骨髓瘤；急性及慢性白血病，諸如淋巴母細胞性、骨髓性、淋巴細胞性及骨髓細胞性白血病。
在具體例中，癌症為淋巴瘤，諸如何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、重鏈疾病及真性紅血球增多症。
在具體例中，癌症為CNS或腦癌，諸如神經膠質瘤、毛細胞型星形細胞瘤、星形細胞瘤、多形性星形細胞瘤、多形性神經膠母細胞瘤、神經管胚細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、寡樹突神經膠質瘤、脊膜瘤、前庭神經鞘瘤、腺瘤、轉移性腦瘤、脊膜瘤、脊椎腫瘤或神經管胚細胞瘤。
在一些具體例中，此類癌症係選自婦科癌症(亦即女性生殖系統之癌症，諸如卵巢癌、輸卵管癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、子宮癌或原發性腹膜癌)。在一些具體例中，女性生殖系統之癌症包括但不限於卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌及乳癌。在一些具體例中，卵巢癌為上皮癌。上皮癌構成卵巢癌之85%至90%。雖然歷史上認為在卵巢表面上開始，但新證據表明至少一些卵巢癌在輸卵管一部分中之特殊細胞中開始。輸卵管為將女性卵巢連接至其子宮的小導管，其為女性生殖系統之一部分。在正常女性生殖系統中，存在兩個輸卵管，各位於子宮之一側。在輸卵管中開始之癌細胞可能在早期到達卵巢表面。術語「卵巢癌」常用於描述在卵巢中、在輸卵管中及自稱為腹膜之腹腔內壁開始的上皮癌。在一些具體例中，癌症為或包含生殖細胞腫瘤。生殖細胞腫瘤為在卵巢之產生卵子之細胞中發展的一種類型之卵巢癌。在一些具體例中，癌症為或包含基質腫瘤。基質腫瘤在將卵巢固定在一起之結締組織細胞中發展，該組織有時為製造稱為雌激素之女性激素的組織。在一些具體例中，癌症為或包含粒層細胞腫瘤。粒層細胞腫瘤可分泌雌激素，在診斷時導致反常陰道出血。在一些具體例中，婦科癌症與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)及/或BRCA1/2突變相關聯。在一些具體例中，婦科癌症為鉑敏感的。在一些具體例中，婦科癌症已對基於鉑之療法有反應。在一些具體例中，婦科癌症已發展出對基於鉑之療法的抗性。在一些具體例中，婦科癌症曾經顯示出對基於鉑之療法的部分或完全反應(例如，對最後一次基於鉑之療法或對倒數第二次基於鉑療法的部分或完全反應)。在一些具體例中，婦科癌症現在對基於鉑之療法具有抗性。
在具體例中，癌症為轉移性的。在一些具體例中，婦科癌症(例如，卵巢癌)為轉移性的。在一些具體例中，婦科癌症(例如，卵巢癌)為晚期婦科癌症(例如，卵巢癌)。在一些具體例中，癌症為II期、III期或IV期婦科癌症(例如，卵巢癌)。
在具體例中，癌症為復發性癌症(例如復發性婦科癌症，諸如復發性上皮卵巢癌、復發性輸卵管癌或復發性原發性腹膜癌)。
在具體例中，癌症為晚期癌症。
在具體例中，癌症之特徵在於在一或多個基因中的突變。在一些具體例中，癌症之特徵在於ATM及/或BAP1突變。
在具體例中，癌症為胰臟癌、黑色素瘤、肝癌、子宮頸癌、胃癌、子宮癌或肺癌。在一些具體例中，胰臟癌、黑色素瘤、肝癌、子宮頸癌、胃癌、子宮癌或肺癌之特徵在於雙等位基因突變。在一些具體例中，胰臟癌、黑色素瘤、肝癌、子宮頸癌、胃癌、子宮癌或肺癌之特徵在於功能性雙等位基因突變。
在具體例中，癌症為胰臟癌。在一些具體例中，胰臟癌之特徵在於BRCA2突變。在其他具體例中，BRCA2突變為雙等位基因的。
在具體例中，癌症為黑色素瘤。在一些具體例中，黑色素瘤之特徵在於BAP1突變。在其他具體例中，BAP1突變為雙等位基因的。
在具體例中，癌症為肝癌。在一些具體例中，肝癌之特徵在於BAP1突變。在其他具體例中，BAP1突變為雙等位基因的。
在具體例中，癌症為子宮頸癌。在一些具體例中，子宮頸癌之特徵在於BAP1突變。在其他具體例中，BAP1突變為雙等位基因的。
在具體例中，癌症為子宮癌。在一些具體例中，子宮癌之特徵在於BAP1突變。在其他具體例中，BAP1突變為雙等位基因的。在一些具體例中，子宮癌之特徵在於ATM突變。在其他具體例中，ATM突變為雙等位基因的。在一些具體例中，子宮癌之特徵在於BRCA1/2突變。在其他具體例中，BRCA1/2突變為雙等位基因的。
在具體例中，癌症為胃癌。在一些具體例中，胃癌之特徵在於BAP1突變。在其他具體例中，BAP1突變為雙等位基因的。
卵巢癌
卵巢癌在卵巢中之健康細胞變化且不受控制地生長時開始，形成稱為腫瘤的塊狀物。腫瘤可為癌性或良性。癌性腫瘤為惡性的，意謂其可能生長並擴散至身體的其他部分。良性腫瘤意謂腫瘤可能生長但並未擴散。移除卵巢或腫瘤所在處的卵巢部分可治療非癌性卵巢腫瘤。形成於卵巢表面上之卵巢囊腫不同於非癌性腫瘤，且通常消失而無需治療。簡單卵巢囊腫不是癌性的。其通常發生於正常月經週期期間。卵巢癌之類型包括：上皮癌、生殖細胞腫瘤或基質腫瘤。
上皮癌構成卵巢癌之85%至90%。雖然歷史上認為在卵巢表面上開始，但新證據表明至少一些卵巢癌在輸卵管一部分中之特殊細胞中開始。輸卵管為將女性卵巢連接至其子宮的小導管，其為女性生殖系統之一部分。每一名女性具有兩個輸卵管，各位於子宮之一側。在輸卵管中開始之癌細胞可能在早期到達卵巢表面。術語「卵巢癌」常用於描述在卵巢中、在輸卵管中及自稱為腹膜之腹腔內壁開始的上皮癌。生殖細胞腫瘤為在卵巢之產生卵子之細胞中發展的一種不常見類型之卵巢癌。此類型之腫瘤更常見於年齡在10至29歲之女性中。基質腫瘤為在將卵巢固定在一起之結締組織細胞中發展的一種罕見卵巢癌形式，該結締組織有時為製造稱為雌激素之女性激素的組織。超過90%之基質腫瘤為成年或兒童粒層細胞腫瘤。粒層細胞腫瘤可分泌雌激素，在診斷時導致反常陰道出血。
2012年於美國女性中上皮卵巢癌的預期發生率大約為22,280例(15,500例死亡)及於2012年在歐洲估計為65,538例患者(42,704例死亡。) 在診斷時，大部分女性呈現患有晚期疾病，其為高死亡率的原因。初始化學療法由紫杉烷或鉑化學療法或兩者之組合組成。雖然大致75%之患者對前面路線的療法有反應，但70%之彼等患者最終在1至3年內復發。儘管一開始高的反應率，但由於高的復發率，因而存在顯著未被滿足的需求。藉由添加第三細胞毒性藥物(拓朴替康(topotecan)、吉西他濱(gemcitabine)或多希(doxil))以改良標準二藥物化學療法(卡鉑及太平洋紫杉醇)之嘗試已失敗(du Bois 等人, 「A phase I and pharmacokinetic study of novel taxane BMS-188797 and cisplatin in patients with advanced solid tumors」,Br. J. Cancer 94(1): 79-84 (2006)；及Pfisterer 等人, 「Gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: an intergroup trial of the AGO-OVAR, the NCIC CTG, and the EORTC GCG」,J. Clin. Oncol . 24(29): 4699-707 (2006))。將來的巨大難題將為在一線維持情況下自特定靶向試劑最為獲益之患有晚期卵巢癌的患者的選擇。在自初始化學療法達成反應之後的維持療法，可表示一種藉由延遲疾病進展副作用、延遲對毒性化學療法之需求及延長總存活期而提供臨床益處的方法。然而，目前在卵巢癌維持情況下，尚無廣泛可接受的護理標準。
成功治療策略之缺乏引導癌症基因組圖譜(TCGA)研究人員對於臨床上標註的HGS-OvCa樣本全面量測基因組及表觀基因組異常，以鑑別影響病理生理學作用結果及構成治療性靶標的分子因素(TCGA, 2011)。卵巢瘤之特徵在於DNA修復中之缺陷，諸如BRCA突變。BRCA 1及2最初經鑑別為當缺陷時與某些惡性病(包括卵巢癌)之發生率增加相關聯的腫瘤抑制基因。BRCA缺陷在34%卵巢癌中提及，此係由於生殖系及偶發性突變與啟動子高度甲基化之組合。BRCA於DNA修復(包括同源重組)中扮演關鍵角色。此研究估計，超過一半之高級漿液性卵巢癌罹患DNA修復中之缺陷。具有BRCA缺陷/同源重組缺陷(HRD)之腫瘤細胞可使用藥劑為治療性干預提供機會，該等藥劑抑制DNA修復路徑且使用癌症治療之加成致死機制。研究已表明上皮卵巢癌(EOC)中之HR缺陷不僅僅係歸因於生殖系BRCA1及BRCA2突變(Hennessy 等人, 「Somatic mutations in BRCA 1 and BRCA 2 could expand the number of patients that benefit from poly (ADP ribose) polymerase inhibitors in ovarian cancer」,J. Clin. Oncol . 28(22) 3570-76 (2010)；TCGA, 「Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma」,Nature 474: 609-15 (2011)；Byler Dann 等人, 「BRCA 1/2 mutations and expression: response to platinum chemotherapy in patients with advanced stage epithelial ovarian cancer」,Gynecol. Oncol . 125(3): 677-82 (2012))。癌症基因組圖譜研究網路(TCGA)報導在資料集中之大致一半~500 EOC中具有至少一個HR路徑基因中的缺陷。
患有鉑敏感性、復發性卵巢癌之患者可自本文所描述之治療方法獲益。國家綜合癌症網路(NCCN)及歐洲醫藥腫瘤學協會(ESMO)指南兩者均推薦，當在對於初始基於鉑之治療反應之後＞6個月發生復發時，使用基於鉑之組合化學療法來對患者進行再治療。太平洋紫杉醇加卡鉑為對於已復發之鉑敏感性患者的最常使用方案。令人遺憾的是，基於鉑之化學療法之效用隨著時間推移減小；PFS及無鉑間隔一般在每一次隨後治療之後變得更短，其中腫瘤最終變得鉑抗性或頑抗性。此外，患者一般並不接受多於六個(6)週期之基於鉑之化學療法/治療時程，此係歸因於鉑劑及紫杉烷的累積毒性。需要新藥劑及治療方法以延長對於基於鉑之化學療法的反應、降低復發或死亡的風險及增加無鉑間隔。
在具體例中，具有如本文所描述之非BRCA1/2 HRR缺陷(例如，在選自由以下組成之群之一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、或十五個或更多個基因中的已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2；及視情況BRCA1及/或BRCA2中的已鑑別缺陷)的卵巢癌患者患有復發性卵巢癌(包括輸卵管癌及腹膜癌)。或者或另外，卵巢癌患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有缺陷。在具體例中，非BRCA1/2 HRR缺陷係在選自由以下組成之群之一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、或十一個或更多個基因中：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L；及視情況BRCA1及/或BRCA2中的缺陷。或者或另外，卵巢癌患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有缺陷。在具體例中，非BRCA1/2 HRR缺陷係在選自由以下組成之群的一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個基因、十二個或更多個、十三個或更多個、或十四個或更多個基因中：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2；及視情況BRCA1及/或BRCA2中的缺陷。或者或另外，卵巢癌患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有缺陷。
在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)係作為維持療法投與。在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之該投與使得無進展存活期延長。
在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)係以單藥療法形式投與，以用於對於對基於鉑之化學療法(例如部分反應或完全反應)起反應的癌症患者的維持治療。在一個具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)係以單藥療法形式投與，以用於維持治療另外具有有害或疑似有害生殖系或體細胞BRCA突變的患者。在另一具體例中，患有復發性卵巢癌之患者之另外特徵在於不存在有害或疑似有害的生殖系BRCA突變。
在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)在患有復發性卵巢癌(包括輸卵管癌及腹膜癌)之在至少一個基於鉑之化學療法治療後具有完全反應或部分反應的患者中，係作為維持療法投與。在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)在患有復發性卵巢癌(包括輸卵管癌及腹膜癌)之在多次基於鉑之化學療法治療(例如，至少兩次、或最少三次、至少四次、至少五次或至少六次基於鉑之化學療法治療)後具有完全反應或部分反應的患者中，係作為維持療法投與。在具體例中，患者對於最近基於鉑之化學療法治療具有完全或部分反應。在具體例中，患者對於倒數第二次基於鉑之化學療法治療具有完全或部分反應。在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之該投與使得無進展存活期延長。此類無進展存活期之延長可使得疾病進展或死亡的危險比率降低。在具體例中，維持療法係在化學療法中止之間的間隔期間投與，其目的是延遲疾病進展及可能對於患者存在耐受性問題的隨後密集型療法。在另一具體例中，患有復發性卵巢癌之患者之另外特徵為具有BRCA缺陷。在另一具體例中，患有復發性卵巢癌之患者之另外特徵在於不存在有害或疑似有害的生殖系BRCA突變。
在另一具體例中，解決卵巢癌高復發率之第二種方法為，選擇將在一線療法或維持情況中自特定靶向藥劑最為獲益的晚期卵巢癌患者。在具體例中，具有如本文所描述之非BRCA1/2 HRR缺陷(例如，在選自由以下組成之群之一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、或十五個或更多個基因中的已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2；及視情況BRCA1及/或BRCA2中的已鑑別缺陷)之卵巢癌患者患有晚期卵巢癌。或者或另外，卵巢癌患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有缺陷。
因此，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)在患有晚期卵巢癌之患者中係作為療法投與，其中該投與使得總存活期增加，且其中投與係作為治療(在1至4個先前路線療法後繼續患病之情況下)或維持治療(在對於先前療法具有PR或CR之患者之情況下)。在另一具體例中，患有晚期卵巢癌之患者之另外特徵為具有另外缺陷，即BRCA缺陷。在另一具體例中，患有晚期卵巢癌之患者之另外特徵在於不存在有害或疑似有害的生殖系BRCA突變。
在具體例中，具有如本文所描述之非BRCA1/2 HRR缺陷(例如，在選自由以下組成之群之一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、或十五個或更多個基因中的已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2；及視情況BRCA1及/或BRCA2中的已鑑別缺陷)的卵巢癌患者患有復發性或鉑敏感性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌。或者或另外，卵巢癌患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有缺陷。在具體例中，非BRCA1/2 HRR缺陷係在選自由以下組成之群之一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、或十一個或更多個基因中：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L；及視情況BRCA1及/或BRCA2中的缺陷。或者或另外，卵巢癌患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有缺陷。在具體例中，非BRCA1/2 HRR缺陷係在選自由以下組成之群的一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個基因、十二個或更多個、十三個或更多個、或十四個或更多個基因中：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2；及視情況BRCA1及/或BRCA2中的缺陷。或者或另外，卵巢癌患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有缺陷。
在一些具體例中，本發明提供一種向患有復發性或鉑敏感性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之患者投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)的方法，其包含根據經測定達成延長無進展存活期之方案(例如如本文所描述之方案)投與尼拉帕尼。在一些具體例中，例如與不接受PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之患者相比，接受PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之患者中的無進展存活期更長。在一些具體例中，在接受PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之患者中的無進展存活期比在接受替代性癌症療法，例如用不同PARP抑制劑之療法之患者中的更長。
乳癌
在具體例中，具有如本文所描述之非BRCA1/2 HRR缺陷(例如，在選自由以下組成之群之一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、或十五個或更多個基因中的已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2；及視情況BRCA1及/或BRCA2中的已鑑別缺陷)之乳癌患者患有乳癌。或者或另外，乳癌患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有缺陷。在具體例中，非BRCA1/2 HRR缺陷係在選自由以下組成之群之一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、或十一個或更多個基因中：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L；及視情況BRCA1及/或BRCA2中的缺陷。或者或另外，乳癌患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有缺陷。在具體例中，非BRCA1/2 HRR缺陷係在選自由以下組成之群的一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個基因、十二個或更多個、十三個或更多個、或十四個或更多個基因中：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2；及視情況BRCA1及/或BRCA2中的缺陷。或者或另外，乳癌患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有缺陷。
通常乳癌在稱為小葉之產乳腺體的細胞中開始，或在導管中開始。較不常見之乳癌可在基質組織中開始。此等組織包括乳房之脂肪及纖維結締組織。乳癌細胞可隨時間在稱為癌轉移之過程中侵入鄰近組織，諸如手臂下方淋巴結或肺。乳癌之分期、腫瘤之大小及其生長速率均為決定所提供治療之類型的因素。治療選項包括移除腫瘤之手術、包括化學療法及激素療法之藥物治療、放射療法及免疫療法。預後及存活率廣泛變化；視所發生乳癌之類型而定，五年相對存活率在98%至23%範圍內變化。乳癌為全球第二大常見癌症，其中在2012年有大約170萬新病例，且為第五大常見癌症死亡原因，其中大約521,000人死亡。在此等病例中，大約15%為三陰性，其不表現雌激素受體、孕酮受體(PR)或HER2。在一些具體例中，三陰性乳癌(TNBC)表徵為雌激素受體表現陰性(＜1%細胞)、孕酮受體表現陰性(＜1%細胞)且HER2陰性之乳癌細胞。
在一些具體例中，乳癌為轉移性乳癌。在一些具體例中，乳癌為晚期乳癌。在一些具體例中，癌症為II期、III期或IV期乳癌。在一些具體例中，癌症為IV期乳癌。在一些具體例中，乳癌為三陰性乳癌。
肺癌
在具體例中，癌症為肺癌。
肺癌為全球癌症死亡之最常見病因及在男性及女性兩者中第二常見的癌症。約14%之所有新癌症為肺癌。在美國(US)，預計在2017年將有222,500例新肺癌(116,990例男性及105,510例女性)，且155,870例死於肺癌(84,590例男性及71,280例女性)。
肺癌之兩個主要形式為非小細胞肺癌(NSCLC)及小細胞肺癌。NSCLC為由腺癌、大細胞癌及鱗狀細胞癌(sqNSCLC)組成之異質疾病，且佔所有肺癌之大致80%至85%。肺鱗狀細胞癌佔NSCLC之20%至30%。儘管早期偵測及標準治療中之發展，但NSCLC通常係在晚期時診斷出，具有不良預後，且為全球癌症死亡的主要原因。
基於鉑之雙重療法、維持化學療法及與化學療法組合之抗血管生成劑，已促進改良患者在晚期NSCLC中的結果。某些點突變(例如表皮生長因子受體[EGFR]、BRAF)、歸因於染色體易位(例如多形性淋巴瘤激酶[ALK]、ROS-1)之基因融合物及基因擴增(例如間質上皮轉化因子[MET])的鑑別已顯示在向癌症患者提供治療中用作致癌驅動子。參見，例如美國臨時申請案第62/726,826號。對於無可靶向致癌基因驅動子之大部分NSCLC患者，一線基於鉑之化學療法仍為近年來的唯一標準治療方法。
在具體例中，具有如本文所描述之非BRCA1/2 HRR缺陷(例如，在選自由以下組成之群之一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、或十五個或更多個基因中的已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2；及視情況BRCA1及/或BRCA2中的已鑑別缺陷)之肺癌患者患有肺癌。或者或另外，缺陷係在基因TP3及/或RB1中之一或多者中。在具體例中，非BRCA1/2 HRR缺陷係在選自由以下組成之群之一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、或十一個或更多個基因中：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L；及視情況BRCA1及/或BRCA2中的缺陷。或者或另外，缺陷係在基因TP3及/或RB1中之一或多者中。在具體例中，非BRCA1/2 HRR缺陷係在選自由以下組成之群的一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個基因、十二個或更多個、十三個或更多個、或十四個或更多個基因中：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2；及視情況BRCA1及/或BRCA2中的缺陷。或者或另外，HRR缺陷係在基因TP3及/或RB1中之一或多者中。
在具體例中，肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC) (例如，為高PD-L1表現或低PD-L1表現之NSCLC)。在具體例中，肺癌為鱗狀NSCLC。
在具體例中，如本文所描述，肺癌為復發性的(例如復發性非小細胞肺癌(NSCLC))。
在具體例中，肺癌為晚期肺癌。在具體例中，肺癌為轉移性肺癌。在具體例中，肺癌為肺鱗狀細胞癌。在具體例中，肺癌為小細胞肺癌(SCLC)。在具體例中，肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)。在具體例中，肺癌為ALK易位型肺癌(例如，具有已知ALK易位之肺癌)。在具體例中，肺癌為EGFR突變型肺癌(例如，具有已知EGFR突變之肺癌)。在具體例中，肺癌為MSI-H肺癌。在具體例中，肺癌為MSS肺癌。在具體例中，肺癌為POLE突變型肺癌。在具體例中，肺癌為POLD突變型肺癌。在具體例中，肺癌為高TMB肺癌。在具體例中，乳癌與同源重組修復缺陷/同源修復缺陷(「HRD」)相關聯或其特徵在於同源重組修復(HRR)基因突變或缺失。
在具體例中，晚期肺癌(例如晚期NSCLC)為III期或IV期癌症。在具體例中，晚期肺癌(例如晚期NSCLC)為III期癌症。在具體例中，晚期肺癌(例如晚期NSCLC)為IV期癌症。在具體例中，晚期肺癌(例如晚期NSCLC)為局部晚期。在具體例中，晚期肺癌(例如晚期NSCLC)為轉移性的。
在具體例中，患有肺癌(例如，NSCLC，諸如晚期NSCLC)之個體未對肺癌進行治療。在具體例中，患有肺癌(例如，NSCLC，諸如晚期NSCLC)之個體未對肺癌進行治療，且先前既未接受免疫療法(例如抗PD-1療法)也未接受化學療法。在具體例中，患有肺癌(例如，NSCLC，諸如晚期NSCLC)之個體未對肺癌進行治療，且先前未接受免疫療法。在具體例中，患有肺癌(例如，NSCLC，諸如晚期NSCLC)之個體未對肺癌進行治療，且先前未接受抗PD-1療法(「未經PD-1治療」)。在具體例中，患有肺癌(例如，NSCLC，諸如晚期NSCLC)之個體未對肺癌進行治療，且先前未接受化學療法(「未經化學療法治療」)。在具體例中，患有肺癌(例如，NSCLC，諸如晚期NSCLC)之個體未對肺癌進行治療，且先前未接受諸如基於鉑之化學療法或包含EGFR、ALK、ROS-1及/或MET之抑制劑之化學療法的化學療法。
在具體例中，肺癌(例如，NSCLC，諸如晚期NSCLC)不表現PD-L1。
在具體例中，肺癌(例如，NSCLC，諸如晚期NSCLC)表現PD-L1 (例如，如藉由分析，諸如免疫組織化學(IHC)分析所測定)。在具體例中，肺癌(例如，NSCLC，諸如晚期NSCLC)表現≥1% PD-L1 (例如，如藉由分析，諸如免疫組織化學(IHC)分析所測定)。在具體例中，肺癌(例如，NSCLC，諸如晚期NSCLC)表現≥50% PD-L1 (例如，如藉由分析，諸如免疫組織化學(IHC)分析所測定)。在具體例中，肺癌(例如，NSCLC，諸如晚期NSCLC)為一種高PD-L1癌症(例如，一種表現≥50% PD-L1 (例如，如藉由分析，諸如免疫組織化學(IHC)分析所測定)的癌症)。
在具體例中，肺癌為小細胞肺癌(SCLC)。
在具體例中，肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)，諸如腺癌、大細胞癌或鱗狀細胞癌(sqNSCLC)。在具體例中，NSCLC為肺腺癌。在具體例中，NSCLC為肺大細胞癌。在具體例中，NSCLC為肺鱗狀細胞癌(sqNSCLC)。
在具體例中，肺癌為ALK易位型肺癌(例如ALK易位型NSCLC)。在具體例中，癌症為具有已鑑別ALK易位之NSCLC (例如晚期NSCLC)。
在具體例中，肺癌(例如，NSCLC，諸如晚期NSCLC)不具有ALK易位。在具體例中，癌症為不具有ALK易位之NSCLC (例如晚期NSCLC)。
在具體例中，肺癌(例如，NSCLC，諸如晚期NSCLC)為EGFR突變型肺癌(例如EGFR突變型NSCLC)。在具體例中，癌症為鑑別有EGFR突變之NSCLC (例如晚期NSCLC)。
在具體例中，肺癌(例如，NSCLC，諸如晚期NSCLC)不具有EGFR突變。在具體例中，癌症為不具有EGFR突變之NSCLC (例如晚期NSCLC)。
在具體例中，肺癌(例如，NSCLC，諸如晚期NSCLC)為ROS-1易位型肺癌(例如ROS-1易位型NSCLC)。在具體例中，癌症為具有已鑑別ROS-1易位之NSCLC (例如晚期NSCLC)。
在具體例中，肺癌(例如，NSCLC，諸如晚期NSCLC)不具有ROS-1易位。在具體例中，癌症為不具有ROS-1易位之NSCLC (例如晚期NSCLC)。
在具體例中，肺癌(例如，NSCLC，諸如晚期NSCLC)之特徵在於基因擴增(例如間質上皮轉化因子(MET)中之基因擴增)。在具體例中，癌症為特徵在於MET擴增之NSCLC (例如晚期NSCLC)。
在具體例中，肺癌(例如，NSCLC，諸如晚期NSCLC)之特徵在於EGFR突變、ALK易位、ROS-1易位及/或間質上皮轉化因子(MET)中之基因擴增。
在具體例中，肺癌(例如，NSCLC，諸如晚期NSCLC)不具有EGFR突變、ALK易位、ROS-1易位，也不具有間質上皮轉化因子(MET)中之基因擴增。
在具體例中，肺癌(例如，NSCLC，諸如晚期NSCLC)之特徵不在於基因擴增。在具體例中，癌症為特徵不在於基因擴增之NSCLC (例如晚期NSCLC)。在具體例中，癌症為特徵不在於間質上皮轉化因子(MET)中之基因擴增之NSCLC (例如晚期NSCLC)。
在具體例中，個體未經治療(例如未經化學療法治療及/或未經PD-1治療)。在具體例中，未經治療之個體先前既未未接受化學療法(例如化學療法，即基於鉑之化學療法及/或EGFR、ALK、ROS-1及MET中之任一者的抑制劑)，也未接受先前抗PD-1療法(例如，抗PD-1療法，即PD-1及/或PD-L1/L2的抑制劑)。在具體例中，肺癌(例如，NSCLC，諸如晚期NSCLC)為晚期。在具體例中，晚期肺癌(例如晚期NSCLC)為局部晚期。在具體例中，晚期肺癌(例如晚期NSCLC)為轉移性的。在具體例中，肺癌(例如，NSCLC，諸如晚期NSCLC)表現PD-L1。在具體例中，肺癌(例如，NSCLC，諸如晚期NSCLC)為高PD-L1 (例如，TPS ≥ 50%)的。在具體例中，PD-L1表現係使用免疫組織化學(IHC)分析來測定。
在具體例中，肺癌之特徵在於如本文所描述之HRR缺陷(例如，在選自由以下組成之群之一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、或十五個或更多個基因中的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2；及視情況BRCA1及/或BRCA2中的已鑑別缺陷)。或者或另外，肺癌之特徵在於在基因TP3及/或RB1中之一或多者中的缺陷。
在具體例中，肺癌之特徵在於ATM缺陷。在具體例中，ATM缺陷由雙等位基因突變造成。
胰臟癌
在具體例中，癌症為胰臟癌。
胰臟癌仍為任何惡性病中死亡率最高的一者。每年，28,000名患者診斷罹患胰臟癌，且大部分將死於該疾病。絕大部分患者係在疾病晚期診斷出，此係因為目前無已知允許在較早的可能治癒期可信賴的篩選胰臟癌的腫瘤標記。此為具有強力家族性胰臟癌病史之彼等患者的特別問題，該等患者在其壽命中可具有高達5-7倍的更高發展胰臟癌的風險。儘管吾人對胰臟癌之基礎理解及臨床管理的幾種發展，但將診斷罹患胰臟癌之幾乎所有患者將死於此疾病。胰臟癌之高死亡率主要係歸因於在疾病晚期一致的診斷(consistent diagnosis)及有效篩選方法的缺乏。
胰臟癌涵蓋良性或惡性形式之胰臟癌，以及由胰臟之細胞產生之任何特定類型的癌症。在具體例中，胰臟癌為導管細胞癌、腺泡細胞癌、乳頭狀癌、腺鱗癌、未分化性瘤、黏液性癌瘤、巨細胞癌、混合類型之胰臟癌、小細胞癌、囊腺癌、類別不明之胰臟癌、胰胚細胞瘤或乳頭狀囊性贅瘤。
許多胰臟癌類型可一般分成兩組。絕大部分情況(約95%)發生在胰臟之產生消化酶(稱為外分泌組分)的部分中。在胰臟之激素產生(內分泌)組織中產生之癌症可能具有不同的臨床特徵，且稱為胰臟神經內分泌腫瘤，有時縮寫為「PanNET」。兩個組主要(但非排他地)在超過40歲之人群中發生，且稍微更常見於男性中，但一些罕見的子類型主要發生在女性或兒童中。
在具體例中，胰臟癌為外分泌型胰臟癌。例示性外分泌型胰臟癌包括胰腺癌、胰臟腺泡細胞癌、囊腺癌、胰胚細胞瘤、腺鱗癌、戒環細胞癌、肝樣癌、膠樣癌、未分化癌瘤、伴隨破骨細胞樣巨細胞之未分化癌瘤、實體假乳頭狀腫瘤及胰臟黏液性囊性腫瘤。在具體例中，外分泌癌症係選自以下：腺鱗癌、戒環細胞癌、肝樣癌、膠樣癌、未分化癌瘤及伴隨破骨細胞樣巨細胞之未分化癌瘤。
在具體例中，胰臟癌為導管細胞癌、腺泡細胞癌、乳頭狀癌、腺鱗癌、未分化性瘤、黏液性癌瘤、巨細胞癌、混合類型之胰臟癌、小細胞癌、囊腺癌、類別不明胰臟癌、胰胚細胞瘤、乳頭狀囊性贅瘤或類似癌症，或其組合。
在具體例中，胰臟癌為胰腺癌(此名稱之變型可添加「侵襲性」及「導管」)，其代表約85%之外分泌胰臟癌。幾乎所有此等癌症均開始於胰臟之導管中，作為胰管腺癌(PDAC)。約60-70%之腺癌發生於胰臟之頂部中。
在具體例中，胰臟癌為胰臟腺泡細胞癌，其產生於產生此等酶之細胞簇中，且代表5%之外分泌胰臟癌。
在具體例中，胰臟癌為囊腺癌，其佔胰臟癌之1%。
在具體例中，胰臟癌為胰胚細胞瘤。
在具體例中，胰臟癌為固體假乳頭狀腫瘤。
在具體例中，胰臟癌為胰臟黏液性囊性贅瘤。
在具體例中，胰臟癌為神經內分泌型胰臟癌。例示性神經內分泌型胰臟癌包括胰島細胞癌(例如，胰島素瘤、胃泌素瘤、血管活性腸肽瘤(VIPoma)、升糖素瘤、生長抑制素瘤、胰多肽瘤(PPoma)、促腎上腺皮質激素瘤(ACTHoma)、促腎上腺皮質激素釋放激素瘤(CRHoma)、降鈣素瘤(calcitoninoma)、生長激素釋放激素瘤(GHRHoma)、生長激素釋放因子瘤(GRFoma)、副甲狀腺激素相關肽瘤)。
在具體例中，胰臟癌患者為人類。在具體例中，胰臟癌患者為男性。在具體例中，胰臟癌患者為女性(例如年輕女性)。在具體例中，胰臟癌患者為兒童。
在一些具體例中，胰臟癌為轉移性胰臟癌。在一些具體例中，胰臟癌為晚期胰臟癌。在一些具體例中，癌症為II期、III期或IV期胰臟癌。
在具體例中，胰臟癌之特徵在於如本文所描述之HRR缺陷(例如，在選自由以下組成之群之一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、或十五個或更多個基因中的缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2；及視情況BRCA1及/或BRCA2中的已鑑別缺陷)。或者或另外，胰臟癌之特徵在於在基因TP3及/或RB1中之一或多者中的缺陷。
在具體例中，胰臟癌之特徵在於BRCA1/2缺陷。在具體例中，胰臟癌之特徵在於BRCA1缺陷。在具體例中，BRCA1缺陷由單一等位基因突變造成。在具體例中，BRCA1缺陷由雙等位基因突變或功能性雙等位基因突變造成。在具體例中，胰臟癌之特徵在於BRCA2缺陷。在具體例中，BRCA2缺陷由單一等位基因突變造成。在具體例中，BRCA2缺陷由雙等位基因突變或功能性雙等位基因突變造成。
復發性癌症
在具體例中，具有如本文所描述之非BRCA1/2 HRR缺陷(例如，在選自由以下組成之群之一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、或十五個或更多個基因中的已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2；及視情況BRCA1及/或BRCA2中的已鑑別缺陷)之癌症患者患有復發性癌症。或者或另外，癌症患者在基因TP3及/或RB1中之一或多者中具有缺陷。在具體例中，非BRCA1/2 HRR缺陷係在選自由以下組成之群之一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、或十一個或更多個基因中：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L；及視情況BRCA1及/或BRCA2中的缺陷。或者或另外，缺陷係在基因TP3及/或RB1中之一或多者中。在具體例中，非BRCA1/2 HRR缺陷係在選自由以下組成之群的一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個基因、十二個或更多個、十三個或更多個、或十四個或更多個基因中：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2；及視情況BRCA1及/或BRCA2中的缺陷。或者或另外，缺陷係在基因TP3及/或RB1中之一或多者中。
在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)係作為維持療法投與。
在一個具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)係作為維持療法向患有復發性癌症之患者投與。在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之投與使得無進展存活期延長。在一個具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)係以單藥療法形式投與，以用於維持治療患有復發性癌症之患者。在一個具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)係以單藥療法形式投與，以用於維持治療特徵在於另外缺陷的患者，該另外缺陷為有害或疑似有害的生殖系或體細胞BRCA突變。
在具體例中，患有復發癌症之患者已經接受至少一個週期之基於鉑之化學療法。在具體例中，癌症患者對於基於鉑之化學療法有反應(例如部分或完全反應)。在具體例中，患有復發癌症之患者已經接受至少兩個週期之基於鉑之化學療法。在具體例中，癌症為鉑敏感的。在具體例中，癌症患者對於最近基於鉑之化學療法具有完全反應。在具體例中，癌症患者對於最近基於鉑之化學療法具有部分反應。在具體例中，癌症患者對於倒數第二次基於鉑之化學療法具有完全反應。在具體例中，癌症患者對於倒數第二次基於鉑之化學療法具有部分反應。
在一個具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)在患有復發性卵巢癌(包括輸卵管癌及腹膜癌症)之患者中，係作為維持療法投與。在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之投與使得無進展存活期延長。在一個具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)係以單藥療法形式投與，以用於維持治療患有復發性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之患者，其中該患者對基於鉑之化學療法起反應。在一個具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)係以單藥療法形式投與，以用於維持治療特徵在於另外缺陷的患者，該另外缺陷為有害或疑似有害的生殖系或體細胞BRCA突變。在具體例中，癌症患者對基於鉑之化學療法起反應。
此類無進展存活期之延長可使得疾病進展或死亡的危險比率降低。維持療法係在初始療法中止之間的間隔期間投與，其目的是延遲疾病進展及可能對於患者存在耐受性問題的隨後密集型療法。在另一具體例中，患有復發性卵巢癌之患者之另外特徵為具有BRCA缺陷。在另一具體例中，患有復發性卵巢癌之患者之另外特徵在於不存在有害或疑似有害的生殖系BRCA突變。
在一個具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)在患有復發性卵巢癌(包括輸卵癌及腹膜癌)之在至少一個基於鉑之化學療法治療後具有完全反應或部分反應的患者中，係作為維持療法投與。在一個具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)在患有復發性卵巢癌(包括輸卵管癌及腹膜癌)之在多次基於鉑之化學療法治療(例如，至少兩次、或最少三次、至少四次、至少五次或至少六次基於鉑之化學療法治療)後具有完全反應或部分反應的患者中，係作為維持療法投與。在具體例中，患者對於最近基於鉑之化學療法治療具有完全或部分反應。在具體例中，患者對於倒數第二次基於鉑之化學療法治療具有完全或部分反應。在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之投與使得無進展存活期延長。此類無進展存活期之延長可使得疾病進展或死亡的危險比率降低。維持療法係在化學療法中止之間的間隔期間投與，其目的是延遲疾病進展及可能對於患者存在耐受性問題的隨後密集型療法。在另一具體例中，患有復發性卵巢癌之患者之另外特徵為具有另外缺陷，即BRCA缺陷。在另一具體例中，患有復發性卵巢癌之患者之另外特徵在於不存在有害或疑似有害的生殖系BRCA突變。
在具體例中，具有如本文所描述之非BRCA1/2 HRR缺陷(例如，在選自由以下組成之群之一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、或十五個或更多個基因中的已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2；及視情況BRCA1及/或BRCA2中的已鑑別缺陷)的癌症患者患有復發性或鉑敏感性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌。或者或另外，癌症患者具有在基因TP3及/或RB1中之一或多者中的缺陷。
在一些具體例中，本發明提供一種向患有復發性或鉑敏感性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之患者投與尼拉帕尼的方法，其包含投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)。在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)係根據經測定達成無進展存活期延長之方案來投與。在一些具體例中，例如與不接受尼拉帕尼之患者相比，在接受尼拉帕尼之患者中的無進展存活期更長。在一些具體例中，在接受尼拉帕尼之患者中的無進展存活期比在接受替代性癌症療法，例如用不同PARP抑制劑之療法之患者中的更長。
PD-L1 陰性癌症
在本揭示案之一些態樣且在一些具體例中，癌症為PD-L1陰性。如熟悉技藝人士所當明瞭，患有PD-L1陰性癌症之個體意指PD-L1之表現在個體之癌細胞中降低或不存在。PD-L1表現可藉由熟悉技藝人士已知之任何方法測量。舉例而言，PD-L1表現可藉由免疫組織化學(IHC)使用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx (Agilent, Carpinteria, CA, USA)來測量。在一些具體例中，若藉由IHC與免疫細胞相比的癌細胞表現為1%或以下，則癌症為PD-L1陰性。
延長的無進展存活期
在具體例中，本文所描述之方法包含根據經測定在癌症患者中達成無進展存活期延長之方案來投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)，該癌症患者具有如本文所描述之非BRCA1/2 HRR缺陷(例如，在選自由以下組成之群之一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、或十五個或更多個基因中的已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2；及視情況BRCA1及/或BRCA2中的已鑑別缺陷)。或者或另外，癌症患者具有在基因TP3及/或RB1中之一或多者中的缺陷。在具體例中，非BRCA1/2 HRR缺陷係在選自由以下組成之群之一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、或十一個或更多個基因中：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L；及視情況BRCA1及/或BRCA2中的缺陷。或者或另外，缺陷係在基因TP3及/或RB1中之一或多者中。在具體例中，非BRCA1/2 HRR缺陷係在選自由以下組成之群的一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個基因、十二個或更多個、十三個或更多個、或十四個或更多個基因中：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2；及視情況BRCA1及/或BRCA2中的缺陷。或者或另外，缺陷係在基因TP3及/或RB1中之一或多者中。
在一些具體例中，例如與不接受PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之患者相比，在接受PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之患者中的無進展存活期更長。在一些具體例中，在接受PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之患者中的無進展存活期比在接受替代性癌症療法之患者中的更長(例如，接受尼拉帕尼之患者的無進展存活期比接受用不同PARP抑制劑之療法之患者的更長)。在具體例中，患者患有復發性或鉑敏感性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌。在具體例中，患者患有高級漿液性卵巢癌或主要高級漿液性組織學卵巢癌。在具體例中，患者患有非小細胞肺癌(NSCLC)。
在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少6個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少9個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少10個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少11個月。在一些具體例中，無進展存活期為至少12個月。在一些具體例中，無進展存活期為至少15個月。在一些具體例中，無進展存活期為至少18個月。在一些具體例中，無進展存活期為至少21個月。在一些具體例中，無進展存活期為至少24個月。在一些具體例中，無進展存活期為至少27個月。在一些具體例中，無進展存活期為至少30個月。在一些具體例中，無進展存活期為至少33個月。在一些具體例中，無進展存活期為至少36個月。
在一些具體例中，相較於對照，方法延長無進展存活期。
在具體例中，患者之另外特徵在於在BRCA1或BRCA2中不存在生殖系突變。在具體例中，患者之另外特徵在於在BRCA1或BRCA2中不存在偶發性突變。在具體例中，患者之另外特徵在於陰性BRCA1/2狀態。在具體例中，未在來自患者之樣本中偵測到BRCA1或BRCA2中之生殖系突變。在具體例中，個體群體呈現非突變的BRCA1/2 「BRCAwt」或「BRCAwt」。
在具體例中，個體群體具有BRCA突變。在一些具體例中，患者亦具有至少(i) BRCA1或BRCA2中之生殖系突變或(ii) BRCA1或BRCA2中之偶發性突變。在具體例中，BRCA突變為生殖系BRCA突變(gBRCAmut)。在具體例中，BRCA突變為體細胞(或偶發性) BRCA突變(sBRCAmut)。
在一些具體例中，患者亦在BRCA1及/或BRCA2中具有生殖系突變(gBRCAmut)。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少9個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少10個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少11個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少12個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少15個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少18個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少21個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少24個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少27個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少30個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少33個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少36個月。
在一些具體例中，患者之另外特徵在於在BRCA1及/或BRCA2中不存在突變(BRCAwt)。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少3個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少6個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少9個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少10個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少11個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少12個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少15個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少18個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少21個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少24個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少27個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少30個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少33個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少36個月。
危險比率
在具體例中，本文所描述之方法包含根據經測定在癌症患者中達成疾病進展或死亡之危險比率之方案來投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)，該癌症患者具有如本文所描述之非BRCA1/2 HRR缺陷(例如，在選自由以下組成之群之一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、或十五個或更多個基因中的已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2；及視情況BRCA1及/或BRCA2中的已鑑別缺陷)。或者或另外，癌症患者具有在基因TP3及/或RB1中之一或多者中的缺陷。
在一些具體例中，例如與不接受PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之患者相比，在接受PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之患者中的危險比率經改良。在一些具體例中，在接受尼拉帕尼之患者中的危險比率比在接受替代性癌症療法中的經改良(例如，接受尼拉帕尼之患者比接受用不同PARP抑制劑之療法之患者具有更長的無進展存活期)。在具體例中，患者患有復發性或鉑敏感性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌。在具體例中，患者患有高級漿液性卵巢癌或主要高級漿液性組織學卵巢癌。在具體例中，患者患有非小細胞肺癌(NSCLC)。
在一些具體例中，疾病進展之危險比率為約0.3。在一些具體例中，疾病進展之危險比率為約0.4。在一些具體例中，疾病進展之危險比率為約0.45。在一些具體例中，疾病進展之危險比率為約0.5。在一些具體例中，疾病進展之危險比率小於約0.5。在一些具體例中，疾病進展之危險比率小於約0.45。在一些具體例中，疾病進展之危險比率小於約0.4。在一些具體例中，疾病進展之危險比率小於約0.35。在一些具體例中，疾病進展之危險比率小於約0.3。
在一些具體例中，患者具有至少(i) BRCA1或BRCA2中之生殖系突變或(ii) BRCA1或BRCA2中之偶發性突變。在具體例中，患者之另外特徵在於在BRCA1或BRCA2中不存在生殖系突變。在具體例中，患者之另外特徵在於在BRCA1或BRCA2中不存在偶發性突變。在具體例中，患者之另外特徵在於陰性BRCA1/2狀態。在具體例中，未在來自患者之樣本中偵測到BRCA1或BRCA2中之生殖系突變。在具體例中，個體群體具有BRCA突變。在具體例中，BRCA突變為生殖系BRCA突變(gBRCAmut)。在具體例中，BRCA突變為體細胞(或偶發性) BRCA突變(sBRCAmut)。在具體例中，個體群體具有陽性同源重組缺陷狀態。在具體例中，個體群體呈現非突變的BRCA1/2 「BRCAwt」或「BRCAwt」。
在一些具體例中，相較於對照，方法降低疾病進展或死亡之危險比率。
在具體例中，患者之另外特徵在於在BRCA1或BRCA2中不存在生殖系突變。在具體例中，患者之另外特徵在於在BRCA1或BRCA2中不存在偶發性突變。在具體例中，患者之另外特徵在於陰性BRCA1/2狀態。在具體例中，未在來自患者之樣本中偵測到BRCA1或BRCA2中之生殖系突變。在具體例中，個體群體呈現非突變的BRCA1/2 「BRCAwt」或「BRCAwt」。
在具體例中，個體群體具有BRCA突變。在一些具體例中，患者亦具有至少(i) BRCA1或BRCA2中之生殖系突變或(ii) BRCA1或BRCA2中之偶發性突變。在具體例中，BRCA突變為生殖系BRCA突變(gBRCAmut)。在具體例中，BRCA突變為體細胞(或偶發性) BRCA突變(sBRCAmut)。
在一些具體例中，患者亦在BRCA1及/或BRCA2中具有生殖系突變(gBRCAmut)。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少9個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少10個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少11個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少12個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少15個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少18個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少21個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少24個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少27個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少30個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少33個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少36個月。
在一些具體例中，患者之另外特徵在於在BRCA1及/或BRCA2中不存在突變(BRCAwt)。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少3個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少6個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少9個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少10個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少11個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少12個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少15個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少18個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少21個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少24個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少27個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少30個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少33個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少36個月。
延長的總存活期
在具體例中，本文所描述之方法包含根據經測定在癌症患者中達成總存活期延長之方案來投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)，該癌症患者具有如本文所描述之非BRCA1/2 HRR缺陷(例如，在選自由以下組成之群之一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、或十五個或更多個基因中的已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2；及視情況BRCA1及/或BRCA2中的已鑑別缺陷)。或者或另外，癌症患者具有在基因TP3及/或RB1中之一或多者中的缺陷。在具體例中，非BRCA1/2 HRR缺陷係在選自由以下組成之群之一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、或十一個或更多個基因中：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L；及視情況BRCA1及/或BRCA2中的缺陷。或者或另外，缺陷係在基因TP3及/或RB1中之一或多者中。在具體例中，非BRCA1/2 HRR缺陷係在選自由以下組成之群的一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個基因、十二個或更多個、十三個或更多個、或十四個或更多個基因中：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2；及視情況BRCA1及/或BRCA2中的缺陷。或者或另外，缺陷係在基因TP3及/或RB1中之一或多者中。
在一些具體例中，例如與不接受PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之患者相比，在接受PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之患者中的延長的總存活期更長。在一些具體例中，在接受尼拉帕尼之患者中的延長的總存活期比在接受替代性癌症療法中的更長(例如，接受尼拉帕尼之患者比接受用不同PARP抑制劑之療法之患者具有更長的無進展存活期)。在具體例中，患者患有復發性或鉑敏感性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌。在具體例中，患者患有高級漿液性卵巢癌或主要高級漿液性組織學卵巢癌。在具體例中，患者患有非小細胞肺癌(NSCLC)。
在一些具體例中，患者具有至少(i) BRCA1或BRCA2中之生殖系突變或(ii) BRCA1或BRCA2中之偶發性突變。在具體例中，患者之另外特徵在於在BRCA1或BRCA2中不存在生殖系突變。在具體例中，患者之另外特徵在於在BRCA1或BRCA2中不存在偶發性突變。在具體例中，患者之另外特徵在於陰性BRCA1/2狀態。在具體例中，未在來自患者之樣本中偵測到BRCA1或BRCA2中之生殖系突變。在具體例中，個體群體具有BRCA突變。在具體例中，BRCA突變為生殖系BRCA突變(gBRCAmut)。在具體例中，BRCA突變為體細胞(或偶發性) BRCA突變(sBRCAmut)。在具體例中，個體群體具有陽性同源重組缺陷狀態。在具體例中，個體群體呈現非突變的BRCA1/2 「BRCAwt」或「BRCAwt」。
在一些具體例中，相較於對照，方法延長總存活期。
在具體例中，患者之另外特徵在於在BRCA1或BRCA2中不存在生殖系突變。在具體例中，患者之另外特徵在於在BRCA1或BRCA2中不存在偶發性突變。在具體例中，患者之另外特徵在於陰性BRCA1/2狀態。在具體例中，未在來自患者之樣本中偵測到BRCA1或BRCA2中之生殖系突變。在具體例中，個體群體呈現非突變的BRCA1/2 「BRCAwt」或「BRCAwt」。
在具體例中，個體群體具有BRCA突變。在一些具體例中，患者亦具有至少(i) BRCA1或BRCA2中之生殖系突變或(ii) BRCA1或BRCA2中之偶發性突變。在具體例中，BRCA突變為生殖系BRCA突變(gBRCAmut)。在具體例中，BRCA突變為體細胞(或偶發性) BRCA突變(sBRCAmut)。
在一些具體例中，患者亦在BRCA1及/或BRCA2中具有生殖系突變(gBRCAmut)。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少9個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少10個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少11個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少12個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少15個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少18個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少21個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少24個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少27個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少30個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少33個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少36個月。
在一些具體例中，患者之另外特徵在於在BRCA1及/或BRCA2中不存在突變(BRCAwt)。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少3個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少6個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少9個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少10個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少11個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少12個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少15個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少18個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少21個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少24個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少27個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少30個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少33個月。在一些具體例中，延長的無進展存活期為至少36個月。
額外特徵
在一些具體例中，本文所描述之方法達成至少30%之總反應率。在一些具體例中，相較於對照，本文所描述之方法達成經改良的無進展存活期2。在一些具體例中，相較於對照，本文所描述之方法達成經改良的無化學療法間隔。在一些具體例中，相較於對照，本文所描述之方法達成經改良的至第一隨後療法的時間。在一些具體例中，相較於對照，本文所描述之方法達成經改良的至第二隨後療法的時間。在一些具體例中，本文所描述之方法已經測定對於生活品質不具有不利的效果，如藉由FOSI及/或EQ-5D-5L所測定。在一些具體例中，本文所描述之方法已經測定不影響隨後用另一治療劑(例如，化學治療劑，諸如鉑劑，包括(但不限於)順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、萘達鉑、四硝酸三鉑、菲鉑、吡鉑或賽特鉑；或免疫檢查點抑制劑(例如，抑制計劃性死亡-1蛋白質(PD-1)信號傳導、T細胞免疫球蛋白結構域及黏蛋白結構域3 (TIM-3)的、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA-4)、淋巴細胞活化基因-3 (LAG-3)、或T細胞免疫球蛋白及ITIM結構域(TIGIT)的藥劑))之治療的效果。
量測腫瘤反應
腫瘤反應可藉由，例如，RECIST第1.1版指南進行量測。指南由E.A. Eisenhauer等人,「New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (第1.1版)」,Eur. J. of Cancer , 45: 228-47 (2009)提供，該指南以全文引用之方式併入。指南要求，首先，估算基線時整體腫瘤負荷，其用作用於後續量測之比較子(comparator)。腫瘤可經由使用此項技術中已知之任何成像系統，例如藉由CT掃描或X射線來進行量測。可使用磁共振成像(MRI)，例如，當CT發生抵觸或用於腦部成像時。在一些具體例中，CT成像為較佳的成像技術。在一些具體例中，在整個研究中對患者使用相同的成像技術。可量測疾病由存在至少一個可量測病灶定義。在其中主要終點為腫瘤進展(出現進展之時間或固定日期時之進展比例)的研究中，方案必須指定准入是否限於具有可量測之疾病的彼等患者或僅具有非可量測疾病之患者是否亦符合條件。
在一些具體例中，可量測疾病由存在至少一個可量測病灶定義。當在基線時存在多於一個可量測病灶時，應將代表所涉及之所有器官的所有病灶(高達總計最多五個病灶且每個器官最多兩個病灶)標識為靶病灶，且將在基線時對其進行記錄及量測(此意謂在其中患者僅具有一個或兩個器官位點的情況下，將分別記錄最多兩個及四個病灶)。
靶病灶應基於其大小進行選擇(具有最長直徑之病灶)，代表所涉及之所有器官，但另外應為適宜於可再現重複量測之彼等病灶。
淋巴結值得特別提及，此係因為其為即使與腫瘤無關仍可藉由成像可見之正常解剖學結構。界定為可量測且可標識為靶病灶之病理性結節必須滿足藉由CT掃描得到之短軸為P15mm的標準。僅此等結節之短軸將影響基線總和。結節之短軸為通常由放射學家用於判斷結節是否由實體腫瘤涉及的直徑。結節大小通常以獲得影像之平面中的二維形式報導(對於CT掃描，此幾乎始終為軸向平面；對於MRI，採集平面可為軸向、矢狀或冠狀)。此等量測結果中之較小者為短軸。
舉例而言，腹部結節之短軸報導為20 mm，且符合惡性可量測結節。在此實施例中，20 mm應記錄為結節量測結果。所有其他病理性結節(短軸P10 mm但＜15 mm之彼等結節)應視為非靶病灶。短軸＜10 mm之結節視為非病理性的且不應對其進行記錄或追蹤。
將計算所有靶病灶之直徑總和(對於非結節病灶為最長直徑，對於結節病灶為短軸)，且報導為基線直徑總和。若淋巴結包括於總和中，則如上文所指出，僅將短軸加至總和中。基線直徑總和將用作參考以另外在可量測之疾病維度中表徵任何客觀腫瘤消退。
包括病理性淋巴結之所有其他病灶(或疾病位點)應標識為非靶病灶，且亦應在基線時對其進行記錄。量測並非必要的，且此等病灶應以「存在」、「不存在」，或在罕見情況下，「明確進展」追蹤。另外，有可能將涉及同一器官之多個非靶病灶記錄為病例記錄表上之單個項目(例如「多個增大骨盆淋巴結」或「多個肝臟癌轉移」)。
在一些具體例中，應在自研究治療之第一劑量日起的9週(63天 ± 7天)時進行第一次研究成像評估。在一些具體例中，在進展性疾病(PD)之情況中，將需要在4週後(91天 ± 7天)的確認影像。
在一些具體例中，應每9週(63天 ± 7天)進行後續成像，或若在懷疑疾病進展時經臨床指示，則更頻繁地進行。
在一些具體例中，於1年的放射攝影評估後，患者將每12週(84天 ± 7天)進行一次成像。
在一些具體例中，將持續進行成像直至發生下列中之一者為止：開始新的癌症治療、患者撤回同意書、患者死亡、或已達到研究終點。
在一些具體例中，基於除PD外之理由而中斷研究治療的患者將視研究治療的長度每9週(63天 ± 7天)繼續進行治療後成像研究用於疾病狀態追蹤，直至以下為止：疾病進展、患者開始研究外的新治療、患者撤回同意書、患者變得無法追蹤、患者死亡、或已達到研究終點。
在一些具體例中，在疾病進展之情況中亦將納入irRECIST指南，以說明於利用派立珠單抗治療期間所觀察到的獨特腫瘤特徵，並在臨床上穩定的患者中評估繼續治療，直至確認進展為止。在一些具體例中，調適RECIST v1.1以納入此等特殊指南，因在免疫療法試驗中單獨使用RECIST v1.1將過早導致宣告進展性疾病(PD)。抑制PD-1信號傳導之抗體藥劑(例如，派立珠單抗)可藉由增進內源性癌症特異性免疫反應來產生抗腫瘤效應。利用此類型方法之反應模式傾向於延伸超過利用細胞毒性劑所觀察到的典型反應時程，且可於腫瘤負荷之起始增加或出現新病灶後表現臨床反應。
因此，在一些具體例中，若與(1)最低點、穩定、或經改善的先前指示新病灶(若經鑑別為起始PD之原因)、及(2)穩定/經改善的非靶疾病(若經鑑別為起始PD之原因)相比，重複成像顯示腫瘤負荷增加＜20%，則可繼續或重新開始治療，且應根據以上9週(63天 ± 7天)之方案時程進行下一次成像，或若自從開始治療(拍攝第一次放射攝影影像)起已經過一年，則為12週(84天 ± 7天)。
在一些具體例中，同時納入RECIST v1.1加上irRESIST v1.1指南，若重複成像歸因於以下任一者確認PD，則患者將中止研究：與最低點、非靶疾病相比，腫瘤負荷保持≥20%且腫瘤大小至少絕對增加5 mm，從而導致初始PD惡化、新病灶導致初始PD惡化、自從最後一次評估起出現額外的新病灶、自從最後一次評估起觀察到額外新的非靶進展。
在一些具體例中，同時納入RECIST v1.1加上irRESIST v1.1指南，若患者在臨床上穩定，則其可保持接受派立珠單抗同時等待確認PD，臨床上穩定意謂患者未出現指示疾病之臨床顯著進展(包括實驗室數值惡化)的徵象及症狀、患者的ECOG狀態(0=無症狀至5=死亡)沒有衰退、患者未出現疾病的快速進展、及患者在關鍵解剖位點未出現進行性腫瘤。接受免疫療法的患者會在治療的前幾個月內具有短暫的腫瘤加劇，但隨後則具有疾病反應。因此，若可能，最好使患者保持接受治療同時等待確認PD。
在一些具體例中，研究的主要療效終點係如藉由RECIST v1.1評定，定義為達到CR或PR之患者比例的客觀反應率(ORR)。亦將藉由irRESIST評估ORR作為次要終點。排除於開始進一步抗癌療法後的腫瘤評估用來評估最佳整體反應。
在一些具體例中，將評估反應持續時間(DOR)作為次要終點。在一些具體例中，DOR係定義為自藉由RESIST v1.1指南初次證實CR或PR之時間直至(1)依據RESIST v1.1初次證實疾病進展之時間及(2)依據irRESIST初次證實疾病進展之時間。在一些具體例中，若臨床標準指示如由研究委員會所宣告的較早進展，則可於患有OC之患者中改寫基於RESIST v1.1或irRESIST之進展日期。
在一些具體例中，將評定疾病控制率(DCR)作為次要終點且其定義為如藉由RESIST v1.1及irRESIST所評定之達成CR、PR、或SD之患者的比例。
在一些具體例中，將評定無進展存活期(PFS)作為次要終點且其定義為自參與評定進展或在無進展下因任何原因死亡中之較早日期的時間，其基於(1)依據RESIST v1.1初次證實疾病進展之時間及(2)依據irRESIST初次證實疾病進展之時間。在一些具體例中，若臨床標準指示如由研究委員會所宣告的較早進展，則可於患有OC之患者中改寫基於RESIST v1.1或irRESIST之進展日期。
在一些具體例中，將評定整體存活期(OS)作為次要終點且其定義為自研究治療之第一劑量日至因任何原因死亡日的時間。亦將收集新的惡性資訊作為此評定之部分。
在一些具體例中，將不使用腫瘤標幟物(CA-125)來定義客觀反應或疾病進展，而係可用於臨床決定。
在一些具體例中，將使用臨床標準GCIG來管理具有臨床事件(例如，尼拉帕尼腸阻塞)而無疾病進展之放射攝影證據的OC患者。
劑量及給藥方案
如本文所描述，所提供方法包含向癌症患者投與PARP抑制劑(諸如尼拉帕尼)，該癌症患者具有如本文所描述之非BRCA1/2 HRR缺陷(例如，在選自由以下組成之群之一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、或十五個或更多個基因中的已鑑別缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2；及視情況BRCA1及/或BRCA2中的已鑑別缺陷)。或者或另外，癌症患者具有在基因TP3及/或RB1中之一或多者中的缺陷。在具體例中，非BRCA1/2 HRR缺陷係在選自由以下組成之群之一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、或十一個或更多個基因中：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L；及視情況BRCA1及/或BRCA2中的缺陷。或者或另外，缺陷係在基因TP3及/或RB1中之一或多者中。在具體例中，非BRCA1/2 HRR缺陷係在選自由以下組成之群的一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個基因、十二個或更多個、十三個或更多個、或十四個或更多個基因中：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2；及視情況BRCA1及/或BRCA2中的缺陷。或者或另外，缺陷係在基因TP3及/或RB1中之一或多者中。
在具體例中，投與係根據達成以下之任一者或其組合的方案：無進展存活期延長；疾病進展或死亡之危險比率降低；及/或總存活期延長或正總反應率(例如如本文所描述之方案)。
在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)向已展現對先前療法起反應的患者或個體群體進行投與。在具體例中，患者或個體群體已對利用化學治療劑之先前療法呈現反應。在具體例中，化學治療劑係鉑劑。
在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)作為維持療法，在對至少一種基於鉑之療法或至少兩種基於鉑之療法完全或部分反應之後投與。在具體例中，基於鉑之療法包含向有需要之患者投與選自以下之基於鉑之藥劑：順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、萘達鉑、四硝酸三鉑、菲鉑、吡鉑或賽特鉑。在具體例中，對最近基於鉑之化學療法方案的反應為完全反應。在具體例中，對最近基於鉑之化學療法方案的反應為部分反應。在具體例中，對倒數第二次基於鉑之化學療法方案的反應為完全反應。在具體例中，對倒數第二次基於鉑之化學療法方案的反應為部分反應。
在一些具體例中，PARP抑制劑為尼拉帕尼。在具體例中，向患者投與等效於以下之劑量：約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg或約500 mg尼拉帕尼或其鹽或衍生物(例如，等效於約100 mg、約200 mg或約300 mg尼拉帕尼游離鹼之劑量)。在具體例中，所投與之尼拉帕尼包含尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。在具體例中，所投與之尼拉帕尼係以尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物形式投與。
在具體例中，尼拉帕尼以等效於約100 mg尼拉帕尼游離鹼之劑量進行投與(例如，尼拉帕尼的醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物以等效於約100 mg尼拉帕尼游離鹼之劑量進行投與)。在具體例中，尼拉帕尼以等效於約200 mg尼拉帕尼游離鹼之劑量進行投與(例如，尼拉帕尼的醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物以等效於約200 mg尼拉帕尼游離鹼之劑量進行投與)。在具體例中，尼拉帕尼以等效於約300 mg尼拉帕尼游離鹼之劑量進行投與(例如，尼拉帕尼的醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物以等效於約300 mg尼拉帕尼游離鹼之劑量進行投與)。
在具體例中，所投與之尼拉帕尼之量為約300 mg尼拉帕尼(例如，等效於約300 mg尼拉帕尼游離鹼之尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽(諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)的量)。在一些具體例中，方案包含每日一次投與300 mg尼拉帕尼(例如，等效於約300 mg尼拉帕尼游離鹼之尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽(諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)的量，每日一次)。
在一些具體例中，所投與之尼拉帕尼之量為約200 mg尼拉帕尼(例如，等效於約200 mg尼拉帕尼游離鹼之尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽(諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)的量)。在一些具體例中，方案包含每日一次投與200 mg尼拉帕尼(例如，等效於約200 mg尼拉帕尼游離鹼之尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽(諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)的量，每日一次)。
在具體例中，所投與之尼拉帕尼之量為約100 mg尼拉帕尼(例如，等效於約100 mg尼拉帕尼游離鹼之尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽(諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)的量)。在一些具體例中，方案包含每日一次投與100 mg尼拉帕尼(例如，等效於約100 mg尼拉帕尼游離鹼之尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽(諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)的量，每日一次)。
在一些具體例中，方案包含至少一個21天週期。在一些具體例中，方案包含複數個21天週期。在一些具體例中，方案包含一個21天週期。在一些具體例中，方案包含兩個21天週期。在一些具體例中，方案包含三個21天週期。在一些具體例中，方案包含連續的21天週期。在一些具體例中，方案包含每天一次投與有效劑量之PARP抑制劑，諸如尼拉帕尼，直至疾病進展或不可接受的毒性發生為止。在一些具體例中，方案包含每天給藥至少約100、200或300 mg尼拉帕尼之日劑量，直至疾病進展或不可接受的毒性發生為止(例如，呈等效於至少約100、200或300 mg尼拉帕尼游離鹼之量之尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽(諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)的劑量，或呈等效於約100、200或300 mg尼拉帕尼游離鹼之量之尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽(諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)的劑量)。
在一些具體例中，方案包含至少一個28天週期。在一些具體例中，方案包含複數個28天週期。在一些具體例中，方案包含一個28天週期。在一些具體例中，方案包含兩個28天週期。在一些具體例中，方案包含三個28天週期。在一些具體例中，方案包含連續的28天週期。在一些具體例中，方案包含每天一次投與有效劑量之PARP抑制劑，諸如尼拉帕尼，直至疾病進展或不可接受的毒性發生為止。在一些具體例中，方案包含每天給藥至少100、200或300 mg尼拉帕尼之日劑量，直至疾病進展或不可接受的毒性發生為止(例如，呈等效於至少約100、200或300 mg尼拉帕尼游離鹼之量之尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽(諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)的劑量，或呈等效於約100、200或300 mg尼拉帕尼游離鹼之量之尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽(諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)的劑量)。
在一些具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)係以經測定達成以下之方案來投與：i)相較於對照，無進展存活期延長；ii)相較於對照，疾病進展或死亡之危險比率降低；iii)相較於對照，總存活期延長；或iv)至少30%之總反應率。在具體例中，方案包含日劑量(例如，每天一次口服劑量)之尼拉帕尼(例如，呈等效於約200或約300 mg尼拉帕尼游離鹼之量之尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽(諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)的每天一次口服劑量)。
在一些具體例中，相較於對照，方法延長無進展存活期。在一些具體例中，相較於對照，方法降低疾病進展或死亡之危險比率。在一些具體例中，相較於對照，方法延長總存活期。在一些具體例中，方法達成至少30%之總反應率。在一些具體例中，相較於對照，方法達成經改良的無進展存活期2。在一些具體例中，相較於對照，方法達成經改良的無化學療法間隔。在一些具體例中，相較於對照，方法達成經改良的至第一隨後療法的時間。在一些具體例中，相較於對照，方法達成經改良的至第二隨後療法的時間。在一些具體例中，方法已經測定對於生活品質不具有不利的效果，如藉由FOSI及/或EQ-5D-5L所測定。在一些具體例中，方法已經測定不影響隨後用化學治療劑(例如，鉑劑，其包括(但不限於)順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、萘達鉑、四硝酸三鉑、菲鉑、吡鉑或賽特鉑)之治療的效果。
口服給藥方案
在一些具體例中，方案包含至少一個口服劑量之PARP抑制劑(諸如，尼拉帕尼)。在一些具體例中，方案包含複數個口服劑量。在一些具體例中，方案包含每日一次(QD)給藥。在具體例中，方案包含以等效於約200 mg或約300 mg尼拉帕尼游離鹼之量，每日一次劑量之尼拉帕尼的醫藥學上可接受之鹽(諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)。
在一些具體例中，口服劑量係在約10 mg至約500 mg範圍內之量的PARP抑制劑(例如，尼拉帕尼)。在一些具體例中，劑量係在約25 mg至約400 mg範圍內。在一些具體例中，劑量係在約50 mg至約300 mg範圍內。在一些具體例中，劑量係在約150 mg至約350 mg範圍內。在一些具體例中，劑量係在約50 mg至約250 mg範圍內。在一些具體例中，劑量係在約50 mg至約200 mg範圍內。在一些具體例中，劑量係在約50 mg至約100 mg範圍內。在一些具體例中，劑量係在約100 mg至約300 mg範圍內。在具體例中，PARP抑制劑為尼拉帕尼。
在一些具體例中，口服劑量係在約10 mg至約500 mg範圍內之量的PARP抑制劑(例如，尼拉帕尼)。在一些具體例中，劑量係在約25 mg至約400 mg範圍內。在一些具體例中，劑量係在約50 mg至約300 mg範圍內。在一些具體例中，劑量係在約150 mg至約350 mg範圍內。在一些具體例中，劑量係在約50 mg至約250 mg範圍內。在一些具體例中，劑量係在約50 mg至約200 mg範圍內。在一些具體例中，劑量係在約50 mg至約100 mg範圍內。在一些具體例中，劑量係在約100 mg至約300 mg範圍內。在具體例中，PARP抑制劑為尼拉帕尼。
在一些具體例中，口服劑量係在約5至約400 mg範圍內之量的尼拉帕尼(等效於約5至約400 mg尼拉帕尼游離鹼之量)。在一些具體例中，尼拉帕尼之量為約5、約10、約25、約50、約100、約150、約200、約250、約300、約350或約400 mg (例如，等效於約5、約10、約25、約50、約100、約150、約200、約250、約300、約350或約400 mg尼拉帕尼游離鹼之量)。在具體例中，口服劑量包含尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。
在具體例中，口服劑量包含呈等效於約5至約400 mg尼拉帕尼游離鹼之量的尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)。在具體例中，口服劑量包含呈等效於約5至約400 mg尼拉帕尼游離鹼之量的尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)。在具體例中，口服劑量包含呈等效於以下量之尼拉帕尼游離鹼之量的尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)：約5、約10、約25、約50、約100、約150、約200、約250、約300、約350或約400 mg。
在一些具體例中，口服劑量包含呈等效於約300 mg尼拉帕尼游離鹼之量的尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)。在一些具體例中，方案包含以等效於約300 mg尼拉帕尼游離鹼之量，每日一次經口投與尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)。
在一些具體例中，口服劑量包含呈等效於約200 mg尼拉帕尼游離鹼之量的尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)。在一些具體例中，方案包含以等效於約200 mg尼拉帕尼游離鹼之量，每日一次經口投與尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)。
在一些具體例中，口服劑量包含呈等效於約100 mg尼拉帕尼游離鹼之量的尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)。在一些具體例中，方案包含以等效於約100 mg尼拉帕尼游離鹼之量，每日一次經口投與尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)。
配方
在一些具體例中，口服劑量係以一或多個單位劑型投與。在一些具體例中，一或多個單位劑型為膠囊。在一些具體例中，一或多個單位劑型為錠劑。
在具體例中，各單位劑型包含約5、約10、約25、約50或約100 mg尼拉帕尼。在具體例中，各單位劑型包含等效於約5、約10、約25、約50或約100 mg尼拉帕尼游離鹼的量(例如，各單位劑型包含呈等效於以下量之尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽(諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)：約5、約10、約25、約50或約100 mg尼拉帕尼游離鹼)。
在具體例中，100 mg單位劑型包含呈等效於約100 mg尼拉帕尼游離鹼之量的尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)。在具體例中，單位劑型為錠劑。在具體例中，單位劑型為膠囊。
應瞭解，可組合單位劑型之任何組合以形成每日一次(QD)劑量。舉例而言，三個100 mg單位劑型(例如，各單位劑型包含呈等效於約100 mg尼拉帕尼游離鹼之量的尼拉帕尼(諸如尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽，即尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)，可每日一次進行服用，使得每日一次投與約300 mg尼拉帕尼(例如，約300 mg尼拉帕尼游離鹼)；或兩個100 mg單位劑型(例如，各單位劑型包含呈等效於約100 mg尼拉帕尼游離鹼之量的尼拉帕尼(諸如尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽，即尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)，可每日一次進行服用，使得每日一次投與約200 mg尼拉帕尼(例如，約200 mg尼拉帕尼游離鹼)。
在一些具體例中，尼拉帕尼係以單個100 mg單位劑型(例如，包含呈等效於約100 mg尼拉帕尼游離鹼之量之尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)的單個單位劑型)形式投與。在一些具體例中，尼拉帕尼係以100 mg QD投與；例如，等效於約100 mg尼拉帕尼游離鹼之量的尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)。
在一些具體例中，尼拉帕尼係以單個200 mg單位劑型(例如，包含呈等效於約200 mg尼拉帕尼游離鹼之量之尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)的單個單位劑型)形式投與。在一些具體例中，尼拉帕尼係以200 mg QD投與；例如，等效於約200 mg尼拉帕尼游離鹼之量的尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)。在一些具體例中，尼拉帕尼係以2 × 100 mg QD投與(亦即，尼拉帕尼以兩個100 mg單位劑型形式投與)；例如，尼拉帕尼係以兩個單位劑型形式投與，各單位劑型包含等效於約100 mg尼拉帕尼游離鹼之量的尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)。
在一些具體例中，尼拉帕尼係以單個300 mg單位劑型(例如，包含呈等效於約300 mg尼拉帕尼游離鹼之量之尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽，即尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)的單個單位劑型)形式投與。在一些具體例中，尼拉帕尼係以約300 mg QD (例如，等效於約300 mg尼拉帕尼游離鹼之量之尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽，即尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)投與。在一些具體例中，尼拉帕尼係以3 × 100 mg QD投與(亦即，尼拉帕尼以三個約100 mg單位劑型形式投與)；例如，尼拉帕尼係以三個單位劑型形式投與，各單位劑型包含等效於約100 mg尼拉帕尼游離鹼之量之尼拉帕尼的醫藥學上可接受之鹽(例如，尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)。在一些具體例中，尼拉帕尼係以2 × 150 mg QD投與(亦即，尼拉帕尼以兩個約150 mg單位劑型形式投與)；例如，尼拉帕尼係以兩個單位劑型形式投與，各單位劑型包含等效於約150 mg尼拉帕尼游離鹼之量的尼拉帕尼的醫藥學上可接受之鹽(例如，尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)。
在一些具體例中，方案包含每日投與有效劑量之PARP抑制劑(例如，尼拉帕尼)，直至疾病進展或不可接受的毒性發生為止。在一些具體例中，方案包含每日給與日劑量100 mg、200 mg、300 mg或更多之PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)，直至疾病進展或不可接受的毒性發生為止。在一些具體例中，方案包含每天給藥300 mg日劑量之尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)，直至疾病進展或不可接受的毒性發生為止。在一些具體例中，方案包含每天給藥200 mg日劑量之尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)，直至疾病進展或不可接受的毒性發生為止。在一些具體例中，方案包含每天給藥100 mg日劑量之尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)，直至疾病進展或不可接受的毒性發生為止。
在一些具體例中，口服劑量之範圍係以一下限及一上限為界，該上限大於該下限。
在一些具體例中，該下限可為約10 mg、約25 mg、約50 mg、或約100 mg之PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)。在具體例中，該下限可為等效於約10 mg、約25 mg、約50 mg或約100 mg尼拉帕尼游離鹼之量的尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)。
在一些具體例中，該上限可為約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg或約500 mg之PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)。在具體例中，該上限可為等效於約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg或約500 mg尼拉帕尼游離鹼之量的尼拉帕尼(例如，尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽，諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)。
藥物動力學
藥物動力學資料可藉由在此項技術中已知之技術獲得。由於人類個體中藥物代謝之藥物動力學及藥效學參數的固有差異，描述特定組成物之適當藥物動力學及藥效學概況組分可變化。藥物動力學及藥效學概況通常係基於個體組之平均參數的測定結果。個體組包括適合於判定代表性平均值的任何合理數目之個體，例如5個個體、10個個體、16個個體、20個個體、25個個體、30個個體、35個個體或更多個個體。平均值藉由計算所量測之各參數的所有個體量測值之平均值來判定。
在一些具體例中，藥物動力學參數可為適合於描述本發明組成物之任何參數。舉例而言，在一些具體例中，Cmax不小於約500 ng/ml；不小於約550 ng/ml；不小於約600 ng/ml；不小於約700 ng/ml；不小於約800 ng/ml；不小於約880 ng/ml；不小於約900 ng/ml；不小於約100 ng/ml；不小於約1250 ng/ml；不小於約1500 ng/ml；不小於約1700 ng/ml，或適合於描述PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之藥物動力學概況的任何其他Cmax。
在活性代謝物係在向個體投與藥物之後於活體內形成的一些具體例中，Cmax不小於約500 pg/ml；不小於約550 pg/ml；不小於約600 pg/ml；不小於約700 pg/ml；不小於約800 pg/ml；不小於約880 pg/ml；不小於約900 pg/ml；不小於約1000 pg/ml；不小於約1250 pg/ml；不小於約1500 pg/ml；不小於約1700 pg/ml，或適合於描述在向個體投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之後於活體內形成之化合物的藥物動力學概況的任何其他Cmax。
在一些具體例中，Tmax例如不大於約0.5小時、不大於約1.0小時、不大於約1.5小時、不大於約2.0小時、不大於約2.5小時或不大於約3.0小時，或適合於描述PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之藥物動力學概況的任何其他Tmax。
一般而言，如本文所描述之AUC為對應於在投與一定劑量之治療劑後歷經所選時間段之被分析物濃度的曲線下面積的量測結果。在一些具體例中，此類時段在劑量投與(亦即，在劑量投與之後0小時)時開始，且在劑量投與之後延伸約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10小時、約11小時、約12小時、約14小時、約16小時、約18小時、約20小時、約22小時、約24小時、約30小時、約40小時或更長。在一些具體例中，AUC為在投與本文所描述之劑量後0小時至12小時內達成之AUC。在一些具體例中，AUC為在投與本文所描述之劑量後0小時至18小時內達成之AUC。在一些具體例中，AUC為在投與本文所描述之劑量後0小時至24小時內達成之AUC。在一些具體例中，AUC為在投與本文所描述之劑量後0小時至36小時內達成之AUC。
AUC(0-inf)可為例如不小於約590 ng•hr/mL、不小於約1500 ng•hr/mL、不小於約2000 ng•hr/mL、不小於約3000 ng•hr/ml、不小於約3500 ng•hr/mL、不小於約4000 ng•hr/mL、不小於約5000 ng•hr/mL、不小於約6000 ng•hr/mL、不小於約7000 ng•hr/mL、不小於約8000 ng•hr/mL、不小於約9000 ng•hr/mL，或適合於描述治療劑(例如尼拉帕尼)之藥物動力學概況的任何其他AUC(0-int)。在活性代謝物係在向個體投與治療劑(例如尼拉帕尼)之後於活體內形成的一些具體例中，AUC(0-inf)可為例如不小於約590 pg•hr/mL、不小於約1500 pg•hr/mL、不小於約2000 pg•hr/mL、不小於約3000 pg•hr/mL、不小於約3500 pg•hr/mL、不小於約4000 pg•hr/mL、不小於約5000 pg•hr/mL、不小於約6000 pg•hr/mL、不小於約7000 pg•hr/mL、不小於約8000 pg•hr/mL、不小於約9000 pg•hr/mL，或適合於描述在向個體投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之後於活體內形成的化合物的藥物動力學概況的任何其他AUC(0-inf)。
在投與約一小時之後之尼拉帕尼的血漿濃度可為例如不小於約140 ng/ml、不小於約425 ng/ml、不小於約550 ng/ml、不小於約640 ng/ml、不小於約720 ng/ml、不小於約750 ng/ml、不小於約800 ng/ml、不小於約900 ng/ml、不小於約1000 ng/ml、不小於約1200 ng/ml，或任何其他PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之血漿濃度。
在一些具體例中，患者群體包括一或多個罹患轉移性疾病之個體(「個體群體」)。
在一些具體例中，患者群體包括一或多個罹患或易患癌症之個體。在一些此類具體例中，癌症為卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌或乳癌。在一些具體例中，患者群體包括一或多個罹患癌症之個體(例如包含個體或由個體組成)。舉例而言，在一些具體例中，罹患癌症之患者群體先前可已用化學療法治療，例如用化學治療劑(諸如基於鉑之藥劑)治療。
在一些具體例中，本揭示案提供出人意料地可在向進食狀態或禁食狀態之患者投與時達成實質上相同之PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)的PK曲線的方法。PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)可向進食狀態或禁食狀態之患者投與。在一些具體例中，向進食或禁食狀態之患者投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)，產生實質上生物等效的PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)血漿Cmax值。在一些具體例中，向進食或禁食狀態之患者投與，產生生物等效的PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)血漿Tmax值。在一些具體例中，向進食或禁食狀態之患者投與，產生生物等效的PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)血漿AUC值。因此，在一些具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)係在進食或禁食狀態下投與。在一些具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)係在禁食狀態下投與。在另一具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)係在進食狀態下投與。
在一些具體例中，可向禁食狀態之患者投與單位劑量之PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)。在一些具體例中，可向進食狀態之患者投與單位劑量之PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)。在一些具體例中，排除在進食或禁食狀態中之一者下之投與。在一些具體例中，可出於治療目的在進食或禁食狀態下投與單位劑量，其中個體具有各個別劑量是否與食物一起服用之選擇權。在一些具體例中，可緊接著在食物攝取之前(例如，在之前30內或60分鐘內)、與食物同時、立即在食物攝取之後(例如，在食物攝取後30、60或120分鐘內)，投與單位劑量之PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)。在一些具體例中，其可在食物攝取之後例如至少2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時或更更久，或其間的任何時間投與。在一些具體例中，在禁食隔夜之後投與單位劑量之PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)。在一些具體例中，可在食物攝取30分鐘之前，在食物攝取1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時或更久之前，或其間的任何時間，投與單位劑量之組成物。
組合療法
PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)可單獨以單藥療法形式或與其他療法組合投與。增強細胞毒素劑或與細胞毒素劑協同作用而不顯著增加毒性之組合療法，將為卵巢癌以及其他類型之癌症患者提供實質性益處。
在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)係與至少一種額外治療劑或療法組合投與。在具體例中，PARP抑制劑(諸如尼拉帕尼)係與額外治療劑(諸如化學治療劑)同時或依序投與。在一些具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)係在投與額外治療劑(例如化學治療劑)之前、期間或之後投與。在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)及至少一種額外治療劑之投與，係根據達成以下之任一者或其組合之方案：無進展存活期延長；疾病進展或死亡之危險比率降低；及/或總存活期延長或正總反應率。在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之投與係根據本文所描述之方案中之任一者。
當作為組合療法之一部分投與時，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)可根據本文所描述之方案及配方中之任一者來投與。舉例而言，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)可根據本文所描述之口服給藥方案中之任一者來投與。
PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之投與可與額外治療劑(例如化學治療劑)同時或依序進行。在具體例中，尼拉帕尼可在向向有需要之個體投與化學治療劑之前(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週)、同時或之後(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週)投與。在一些具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)及化學治療劑相隔1分鐘、相隔10分鐘、相隔30分鐘、相隔小於1小時、相隔1小時至2小時、相隔2小時至3小時、相隔3小時至4小時、相隔4小時至5小時、相隔5小時至6小時、相隔6小時至7小時、相隔7小時至8小時、相隔8小時至9小時、相隔9小時至10小時、相隔10小時至11小時、相隔11小時至12小時、相隔不超過24小時或相隔不超過48小時投與。
化學治療劑
在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)與至少一種額外化學治療(亦即，抑制癌細胞之增殖、生長、壽命及/或轉移性活性之化學劑)組合投與(例如同時或依序)。
化學治療劑之實施例包括：烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)及CYTOXAN®環磷醯胺；磺酸烷基酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；伸乙亞胺及甲基三聚氰胺(例如，六甲蜜胺(altretamine)、曲他胺(triethylenemelamine)、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三甲基三聚氰胺)；多聚乙醯；δ-9-四氫大麻酚(例如，屈大麻酚(dronabinol)、MARINOL®)；β-拉帕酮(lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙鹼(colchicines)；樺木酸(betulinic acid)；喜樹鹼(camptothecin) (包括合成的拓朴替康類似物(HYCAMTIN®)、CPT-11 (伊立替康、CAMPTOSAR®)、乙醯基喜樹鹼、東莨菪素(scopolectin)及9-胺基喜樹鹼)；苔蘚蟲素(bryostatin)；海洋抑素(callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；鬼臼酸；替尼泊苷(teniposide)；念珠藻環肽(例如，克瑞托欣(cryptophycin) 1及克瑞托欣8)；海兔毒素(dolastatin)；倍癌黴素(duocarmycin) (包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；盤克斯塔叮(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑素(spongistatin)；氮芥(nitrogen mustards)，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺、雌氮芥、異環磷醯胺、二氯甲二乙胺、二氯甲二乙胺氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼氮芥(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如，卡奇黴素(calicheamicin))；達米辛(dynemicin)，包括達米辛A；雙膦酸鹽，諸如氯屈膦酸鹽(clodronate)；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysins)、放射菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycins)、放線菌素C (cactinomycin)、卡拉比辛(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、放線菌素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN®小紅莓(doxorubicin) (包括嗎啉基-小紅莓、氰基嗎啉基-小紅莓、2-吡咯啉基-小紅莓及去氧小紅莓)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycins) (諸如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、潑非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、奎那黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如迪諾特寧(denopterin)、甲胺喋呤(methotrexate)、蝶羅呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷；雄激素，諸如卡魯睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺，諸如胺麩精、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；醋葡醛內酯；醛磷醯胺糖苷；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；貝斯布西(bestrabucil)；比山群(bisantrene)；艾達曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾福米辛(elformithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃坡黴素(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；磨菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidainine)；類美登素(maytansinoids)，諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocins)；丙脒腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫比達摩(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；噴司他汀(pentostatin)；苯來美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK®多醣複合物(JHS天然產物，Eugene, Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根瘤菌素(rhizoxin)；西佐喃(sizofuran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；單端孢黴烯(trichothecenes) (例如，T-2毒素、弗納庫林(verracurin) A、桿孢菌素(roridin) A及胺癸叮(anguidine))；尿烷；長春地辛(vindesine)(ELDISINE®、FILDESIN®)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派(thiotepa)；紫杉烷，例如，TAXOL®太平洋紫杉醇(Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、無十六醇聚氧乙烯醚ABRAXANE™、經白蛋白工程改造的太平洋紫杉醇之奈米粒子調配物(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.)及TAXOTERE®多西他賽(doxetaxel) (Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France)；苯丁酸氮芥；吉西他濱(gemcitabine) (GEMZAR®)；6-硫代鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺喋呤；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑；長春鹼(VELBAN®)；鉑；依託泊苷(etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼(ONCOVIN®)；奧沙利鉑；亮克沃林；長春瑞賓(NAVELBINE®)；諾安托(novantrone)；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素；胺基喋呤；截瘤達(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；拓樸異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視黃素，諸如視黃酸；卡培他濱(capecitabine)；以上中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物；以及以上中之兩個或更多個的組合，諸如CHOP (一種環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼與強的松之組合療法的縮寫)及FOLFOX (一種用奧沙利鉑(ELOXATIN™)與5-FU及亮克沃林(leucovovin)組合之治療方案的縮寫)。
化學治療劑亦包括：用以調節或抑制作用於腫瘤之激素的抗激素劑，諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，包括(例如)他莫昔芬(tamoxifen) (包括NOLVADEX®他莫昔芬)、雷諾昔酚(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及FARESTON®托瑞米芬(toremifene)；抑制酶芳香酶(其調節腎上腺腺體中之雌激素產生)的芳香酶抑制劑，諸如4(5)-咪唑、胺麩精、MEGACE®乙酸甲地孕酮、AROMASIN®依西美坦(exemestane)、福美斯坦(formestanie)、法屈唑(fadrozole)、RIVISOR®伏羅唑(vorozole)、FEMARA®來曲唑(letrozole)及ARIMIDEX®阿那曲唑(anastrozole)；及抗雄激素，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；以及曲沙他濱(troxacitabine) (一種1,3-二氧雜環戊烷核苷胞嘧啶類似物)；反義寡核苷酸，特定言之抑制涉及異常細胞增殖之信號傳導路徑中之基因之表現的彼等，諸如PKC-α、Raf、H-Ras及表皮生長因子受體(EGF-R)；疫苗，諸如基因療法疫苗，例如ALLOVECTIN®疫苗、LEUVECTIN®疫苗及VAXID®疫苗；PROLEUKIN® rIL-2；LURTOTECAN®拓樸異構酶1抑制劑；ABARELIX® rmRH；及以上中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。
在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)係與至少一種額外治療劑組合投與，該至少一種額外治療劑為順鉑、卡鉑、烷化(例如甲基化)藥劑或拓樸異構酶I抑制劑。在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)係與放射療法組合投與。
在具體例中，PARP抑制劑(諸如尼拉帕尼)係與化學治療劑同時或依序向患者投與。在一些具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)係在投與化學治療劑之前、期間或之後進行投與。在具體例中，化學治療劑為鉑化學治療劑(例如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、萘達鉑、四硝酸三鉑、菲鉑、吡鉑或賽特鉑)。在具體例中，患者患有婦科癌症(例如如本文所描述之任何婦科癌症)。
免疫檢查點抑制劑
在具體例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)係與免疫檢查點抑制劑組合(例如同時或依序)投與。在具體例中，癌症患者罹患非小細胞肺癌(NSCLC)或處於其風險下。
在具體例中，免疫檢查點抑制劑為抑制計劃性死亡-1蛋白質(PD-1)信號傳導、T細胞免疫球蛋白結構域及黏蛋白結構域3 (TIM-3)、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA-4)、淋巴細胞活化基因-3 (LAG-3)或T細胞免疫球蛋白及ITIM結構域(TIGIT)的藥劑。
在具體例中，免疫檢查點抑制劑(例如，PD-1信號傳導、TIM-3、CTLA-4、LAG-3或TIGIT之抑制劑)為蛋白質、抗體、反義分子或小分子。在具體例中，免疫檢查點抑制劑為抗體。
PD-1信號傳導之抑制劑
在具體例中，PARP抑制劑(諸如尼拉帕尼)係與PD-1信號傳導抑制劑(例如同時或依序)組合向患者投與。
用於本揭示案之組合療法中的抑制PD-1信號傳導之抑制劑包括：在不觸發抑制性信號轉導之情況下結合且阻斷T細胞上之PD-1受體之彼等藥劑；結合於PD-1配體以防其結合於PD-1之藥劑；兼具兩者之藥劑；及防止編碼PD-1或PD-1之天然配體之基因表現的藥劑。結合於PD-1之天然配體的化合物包括PD-1本身，以及PD-1之活性片段，且在B7-H1配體之情況下，B7.1蛋白質及片段。此類拮抗劑包括蛋白質、抗體、反義分子及小有機物。
在一些具體例中，PD-1信號傳導抑制劑結合於PD-1。在一些具體例中，PD-1信號傳導抑制劑結合於PD-L1或PD-L2 (例如人類PD-L1或人類PD-L2)。
在一些具體例中，用於本揭示案之組合療法中的PD-1信號傳導抑制劑為抗體藥劑。在一些具體例中，PD-1抗體藥劑結合PD-1之抗原決定基，阻斷PD-1與其推定配體中之任一或多者的結合。在一些具體例中，PD-1抗體藥劑結合PD-1之抗原決定基，阻斷PD-1與其推定配體中之兩者或更多者的結合。在一具體例中，PD-1抗體藥劑結合PD-1蛋白質之抗原決定基，此阻斷PD-1與PD-L1及/或PD-L2之結合。本揭示案之PD-1抗體藥劑可包含任何適合類別之重鏈恆定區(Fc)。在一些具體例中，PD-1抗體藥劑包含基於野生型IgGl、IgG2或IgG4抗體或其變異體之重鏈恆定區。
在一些具體例中，PD-1信號傳導抑制劑為單株抗體或其片段。在一些具體例中，抑制PD-1信號傳導之抗體藥劑為PD-1抗體或其片段。已在臨床研究中測試靶向PD-1之單株抗體及/或獲得上市批准。靶向PD-1信號傳導之抗體藥劑之實施例包括例如在以下表3中列出之任一抗體藥劑：
表3. 靶向PD-1之抗體藥劑
PD-1信號傳導抑制劑包括：在不觸發抑制性信號轉導下結合且阻斷T細胞上之PD-1受體的彼等藥劑；結合於PD-1配體以防止其結合於PD-1之藥劑；兩者兼具之藥劑；及預防編碼PD-1或PD-1之天然配體之基因表現的藥劑。在一些具體例中，抑制PD-1信號傳導之藥劑為抗體藥劑。抗PD-1抗體藥劑可包括有包括足以賦予特異性結合之免疫球蛋白結構元件的任何多肽或多肽複合物。例示性抗體藥劑包括(但不限於)：單株抗體；多株抗體；抗體片段，諸如Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、Fd’片段、Fd片段及其經分離之CDR或集合；單鏈Fvs；多肽-Fc融合物；單結構域抗體(例如，鯊魚單結構域抗體，諸如IgNAR或其片段)；駝樣抗體；經遮蔽之抗體(例如Probodies®)；小模塊免疫藥物(「SMIPsTM」)；單鏈或串聯雙功能抗體(TandAb®)；VHHs；Anticalins®；Nanobodies®微型抗體；BiTE®s；錨蛋白重複蛋白質或DARPINs®；Avimers®；DARTs；TCR樣抗體；Adnectins®；Affilins®；Trans-bodies®；Affibodies®；TrimerX®；微型蛋白質；Fynomers®、Centyrins®；及KALBITOR®s。在一些具體例中，抑制PD-1信號傳導之抗體藥劑為單株抗體或其衍生物。在一些具體例中，抑制PD-1信號傳導之抗體藥劑為PD-1抗體、PD-L1抗體或其衍生物。PD-1及PD-L1抗體包括例如阿特珠單抗(atezolizumab)、艾維路單抗(avelumab)、BGB-A317、BI 754091、CX-072、德瓦魯單抗(durvalumab)、FAZ053、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、LY3300054、MEDI-0680、MGA-012、納武單抗(nivolumab)、PD-L1米拉分子(millamolecule)、PDR001、派立珠單抗(pembrolizumab)、PF-06801591、REGN-2810、TSR-042、WO2014/179664中所揭示之任一抗體及其任何衍生物。在具體例中，藥劑包括抑制PD-1信號傳導之藥劑之組合。
在具體例中，特定劑量或週期之PARP抑制劑的投與，同特定劑量或週期之抑制PD-1信號傳導的藥劑在時間上相隔一定時段，該時段的長度可例如為1分鐘、5分鐘、30分鐘、1小時、2小時、5小時、10小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週或更多週。在一些具體例中，範圍可以一下限及一上限為界，該上限係大於該下限。在一些具體例中，該下限可為約1分鐘、約5分鐘、約15分鐘、約30分鐘、約45分鐘、約1小時、約2小時、約4小時、約6小時、約12小時、約24小時、約48小時、約72小時、約96小時或約1週。在一些具體例中，該上限可為約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約8週或約12週。在一些具體例中，特定劑量之PARP抑制劑的投與係在時間上與特定劑量之抑制PD-1信號傳導之藥劑隔開在約1分鐘至約12週範圍內的時間段。在一些具體例中，該範圍可為約1分鐘至約8週。在一些具體例中，該範圍可為約1分鐘至約6週。在一些具體例中，該範圍可為約1分鐘至約4週。在一些具體例中，該範圍可為約1分鐘至約2週。在一些具體例中，該範圍可為約1分鐘至約1週。在一些具體例中，該範圍可為約1分鐘至約96小時。在一些具體例中，該範圍可為約1分鐘至約72小時。在一些具體例中，該範圍可為約1分鐘至約48小時。在一些具體例中，該範圍可為約1分鐘至約24小時。在一些具體例中，該範圍可為約1分鐘至約12小時。在一些具體例中，該範圍可為約1分鐘至約8小時。在一些具體例中，該範圍可為約1分鐘至約4小時。在一些具體例中，該範圍可為約1分鐘至約2小時。在一些具體例中，該範圍可為約1分鐘至約1小時。在一些具體例中，該範圍可為約1分鐘至約11分鐘。
在一些具體例中，PARP抑制劑與PD-1信號傳導抑制劑之組合療法，向已展現對先前療法起反應的患者或個體群體進行投與。在一些具體例中，患者或個體群體已對利用化學治療劑之先前療法呈現反應。在一些該等具體例中，化學治療劑係鉑藥劑。在一些具體例中，基於鉑之藥劑係選自順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、四硝酸三鉑、菲鉑、吡鉑或賽特鉑。
在一些具體例中，方案包含至少一個口服劑量之PARP抑制劑。在一些具體例中，方案包含複數個口服劑量。在一些具體例中，方案包含每日一次(QD)給藥。在一些具體例中，PARP抑制劑係在完成PD-1信號傳導抑制劑之輸注後之21天週期的第一天投與。在一些具體例中，PARP抑制劑係在整個方案週期中每天在相同時間每日投與。在一些具體例中，每天的相同時間較佳係在早晨。
在一些具體例中，方案包含每個方案週期輸注一次PD-1信號傳導抑制劑。在一些具體例中，方案包含每個方案週期輸注一次30分鐘之PD-1信號傳導抑制劑。在一些具體例中，方案包含在每個方案週期之第一天輸注一次30分鐘之PD-1信號傳導抑制劑。
在一些具體例中，方案包含至少一個2週至8週的週期。在一些具體例中，方案包含複數個2週至8週的週期。在一些具體例中，方案包含一個2週至8週的週期。在一些具體例中，方案包含兩個2週至8週的週期。在一些具體例中，方案包含三個或更多個2週至8週的週期。在一些具體例中，方案包含連續的2週至8週的週期。
在一些具體例中，方案包含至少一個28天週期。在一些具體例中，方案包含複數個28天週期。在一些具體例中，方案包含一個28天週期。在一些具體例中，方案包含兩個28天週期。在一些具體例中，方案包含三個或更多個28天週期。在一些具體例中，方案包含連續的28天週期。
在一些具體例中，方案包含至少一個21天週期。在一些具體例中，方案包含複數個21天週期。在一些具體例中，方案包含一個21天週期。在一些具體例中，方案包含兩個21天週期。在一些具體例中，方案包含三個或更多個21天週期。在一些具體例中，方案包含連續的21天週期。
在一些具體例中，方案包含單次輸注至少200 mg PD-1信號傳導抑制劑。在一些具體例中，方案包含單次輸注PD-1信號傳導抑制劑持續至少25分鐘、30分鐘、35分鐘、40分鐘或更長之時段。在一些具體例中，範圍可以一下限及一上限為界，該上限係大於該下限。在一些具體例中，該下限可為約25分鐘或約30分鐘。在一些具體例中，該上限可為約35分鐘或約40分鐘。在一些具體例中，該範圍可為約25分鐘至約40分鐘。在一些具體例中，該範圍可為約25分鐘至約35分鐘。在一些具體例中，該範圍可為約25分鐘至約30分鐘。在一些具體例中，PD-1信號傳導抑制劑(例如帕博利珠單抗)係經由靜脈內(IV)輸注來投與。在一些具體例中，靜脈內劑量之PD-1信號傳導抑制劑(例如帕博利珠單抗)係以一或多個單位劑型投與。
實施例
實施例 1. NOVA 實施例
鉑敏感性卵巢癌之治療
在NOVA中，事先將在基於鉑之治療之後起反應之鉑敏感性復發性卵巢癌患者隨機分組以接受尼拉帕尼或安慰劑。兩個組均進行處理：生殖系BRCA突變陽性組(gBRCAmut)及非生殖系BRCA組(非gBRCAmut)。因此，NOVA之gBRCAmut組被設計成事先在患有鉑敏感性復發性卵巢癌之患者中測試尼拉帕尼與安慰劑之治療效果，該等患者在基於鉑之治療之後起反應。此組中之患者為生殖系BRCA突變攜帶者，如藉由FDA批准之一體化BRACAnalysis測試所評定。非gBRCAmut中之患者在FDA批准之一體化BRACAnalysis測試中為陰性的。
雙盲、2:1隨機分組之研究，在患有復發性及/或鉑敏感性卵巢癌之患者中評價作為維持療法之尼拉帕尼，該等患者具有gBRCAmut或高級漿液性組織學之腫瘤。研究比較用尼拉帕尼與用安慰劑的維持治療，且評價尼拉帕尼作為維持療法在患有復發性卵巢癌之患者中的功效，如藉由無進展存活期(PFS)之延長所評定。此目標獨立地在具有生殖系BRCA突變(gBRCAmut)之患者組中及在患有高級漿液性或主要高級漿液性組織學但無此類gBRCA突變(非gBRCAmut)之患者組中進行評價。據報導，非gBRCAmut組中之一些患者與gBRCAmut攜帶者共用獨特的DNA修復缺陷，該現象廣泛地描述為「BRCAness」。(參見 Turner, N., A. Tutt及A. Ashworth, Hallmarks of『BRCAness』 in sporadic cancers」,Nat. Rev. Cancer 4(10): 814-19, (2004))。近期研究已表明，上皮卵巢癌(EOC)中之同源重組缺陷(HRD)不僅僅係歸因於生殖系BRCA1及BRCA2突變。(參見Hennessy, B. T. 等人 Somatic mutations in BRCA1 and BRCA2 could expand the number of patients that benefit from poly (ADP ribose) polymerase inhibitors in ovarian cancer. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 28, 3570-3576, (2010); TCGA 「Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma」,Nature 474(7353): 609-15 (2011)；及Dann RB, DeLoia JA, Timms KM, Zorn KK, Potter J, Flake DD 2nd, Lanchbury JS, Krivak TC. 「BRCA 1/2 mutations and expression: Response to platinum chemotherapy in patients with advanced stage epithelial ovarian cancer」,Gynecol Oncol . 125(3): 677-82, (2012))。同源重組DNA修復基因中之非BRCA缺陷亦可增強對於PARP抑制劑的腫瘤細胞敏感性。因此，HRD用作待評價之腫瘤生物標記分類器。
參與在此研究中之患者已接受至少兩個基於鉑之方案，對於其最後方案具有反應(完全或部分)，且在其最後治療之後不具有＞2 cm之可量測疾病及正常癌症抗原CA125 (或＞90%降低)。根據以下標準(表4)，將患者分配至兩個獨立組中的一個：一個組具有有害gBRCA突變(gBRCAmut)；且另一組具有高級漿液性組織學但無此類gBRCA突變(非gBRCAmut)：
表4. NOVA組
亦評定患者之HRD狀態，且進一步將該等患者歸類為HRD陽性(HRDpos)或HRD陰性(HRDneg)。
在第1天及其後每一週期(28天)向患者施配研究治療，直至患者停止研究治療為止。以口服方式，每日一次連續投與研究治療。在每一劑量投與時，服用三個100 mg膠囊強度。臨床就診在各週期(每4週±3天)進行。在每2個週期結束(8週，其中窗口為距就診日±7天)時直至第14個週期，隨後在每3個週期(12週，其中窗口為距就診日±7天)結束時，需要經由腹部/骨盆之電腦斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)掃描及臨床上指示區域之實體腫瘤反應評價標準(RECIST)腫瘤評定，直至進展為止。
藉由無進展存活期(PFS)之延長，來評定患者。更具體言之，若滿足以下標準中之至少一者，則判定為進展：1)根據RECIST 1.1標準，藉由CT/MRI之腫瘤評定明確地展示出進展性疾病；或2)根據婦科癌症國際協作組(Gynecologic Cancer Intergroup；GCIG)標準，額外診斷測試(例如組織學/細胞學、超音波技術、內視鏡檢查、正電子發射斷層攝影術)鑑別出新病灶或判定現有病灶符合明確進展性疾病及CA-125進展(參見 Rustin 等人, Int J Gynecol Cancer 2011;21: 419-423)；3)根據GCIG標準，與非惡性或醫原性原因無關的決定性PD臨床徵象及症狀([i]難處理之癌症相關疼痛；[ii]惡性腸梗阻/功能異常惡化；或[iii]腹水或胸膜積液之明確症狀性惡化)及CA-125進展。使用實體腫瘤反應評價標準(RECIST)，來經由腹部/骨盆之電腦斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)掃描及臨床上指示區域來進行腫瘤評定，在每2個週期結束時(8週)直至第14個週期(56週)，且隨後在每3個週期(12週)結束時需要此，直至進展為止。
患者將繼續接受其指定治療，直至疾病進展、毒性不可接受、死亡、撤回同意書及/或無法追蹤為止。可在任何時間，出於視為患者不能忍受的任何等級毒性，而進行劑量中斷及/或降低。
非 BRCA1/2 HRR 缺陷之鑑別
在NOVA研究完成之後，將來自NOVA患者之福馬林固定、石蠟包埋(FFPE)的存檔腫瘤樣本，使用預先指定的基因集合來進行回顧分析。
在分析中，使用報導31個DNA損傷修復(DDR)基因之突變狀態之基因集合來測試NOVA患者樣本。如圖1A-1B中所示，31個DDR基因中之任一者中之突變不預示在BRCA野生型患者中的尼拉帕尼反應。然而，當使用Cox模型來評價子基因集合(ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2)時，發現，相較於具有BRCA1/2突變之患者，具有至少一個非BRCA HRR突變之患者對於尼拉帕尼治療獲得類似益處，如圖2A及2B以及表5中所示。
表5. 具有BRCA及非BRCA HRR突變之患者之治療

實施例 2 . 用於肺癌治療之單藥療法及組合療法
用尼拉帕尼，包括與 PD-1 信號傳導抑制劑之組合，對非小細胞肺癌之治療
如表6中所示，向三個組之癌症患者投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)，該等癌症患者患有肺癌，包括非小細胞肺癌(NSCLC)。
表6. 患有非小細胞肺癌(NSCLC)之患者之治療
符合納入於組1、2及3中之患者包括：患有組織學或細胞學上證實之晚期(不可切除性)或轉移性NSCLC，如定義為不適合於決定性化學放射療法之IIIB期(陽性鎖骨上淋巴結)或IV期NSCLC，之至少18歲的成人。所選擇患者將患有可量測的疾病(例如，藉由RECIST v1.1)。組1中所選擇之患者必須患有呈以下之腫瘤：高PD-L1表現(TPS ≥50%)/局部評定；無已知EGFR敏感突變及/或ROS-1或ALK易位；及先前未對轉移性NSCLC進行系統性化學療法或PD-1/PD-L1抑制劑治療。組2中所選擇之患者必須患有呈以下之腫瘤：PD-L1表現(TPS在1%與49%之間)/局部評定；無已知EGFR敏感突變及/或ROS-1或ALK易位；及先前未對轉移性NSCLC進行系統性化學療法或PD-1/PD-L1抑制劑治療。組3中所選擇之患者必須患有轉移性sqNSCLC，且在先前基於鉑之化學療法及先前PD-1或PD-L1抑制劑治療兩者之後已進展
對於所選擇癌症患者，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)可根據本文所描述之任何方案來投與。舉例而言，組1、2及3中之任一者中之患者，根據包含每日一次(QD)給藥之方案來經口投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)。舉例而言，組1、組2或組3中接受PARP抑制劑治療之癌症患者，以口服劑量(例如，呈等效於200 mg尼拉帕尼游離鹼之量的尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物的量)形式投與尼拉帕尼。
對於組1或組2中接受PARP抑制劑治療及PD-1抑制劑治療兩者之癌症患者，治療亦包含投與(例如，經由靜脈內投與)生物PD-1抑制劑(例如，呈單株抗體之藥劑)。生物PD-1抑制劑之投與可根據本文所描述之方案中之任一者來進行。
對於接受PARP抑制劑治療及PD-1抑制劑治療兩者之癌症患者，如本文所描述之非BRCA1/2 HRR基因缺陷(例如，表1及2之基因中之任一者中之缺陷，該等基因諸如包括以下之任一者或所有的子基因集合：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2)之鑑別，可預示對於組合療法的患者反應(例如，有益反應，諸如完全反應或部分反應)。
實施例 3. 驅動 PARP 加成致死之非 BRCA 病灶的說明
在除卵巢及乳房以外之額外適應症中，缺失BRCA及非BRCA HRR基因對於PARP加成致死的相對作用亦經評價。為此目的，使用CRISPR/Cas9技術來在兩個不同基因背景中，基因剔除11個臨床相關HR基因之一個或兩個等位基因。評定在17個腫瘤類型中，在HRR11 KO同基因型細胞株中以及HR基因中具有單一等位基因及雙等位基因有害突變之77個PDX模型中的尼拉帕尼敏感性。值得注意的是，雖然發現雙等位基因突變在肺癌、胃癌、胰臟癌、肝癌、宮頸癌、子宮癌及黑色素瘤中引起最高程度之尼拉帕尼敏感性，但亦發現一些單一等位基因HR突變對尼拉帕尼敏感。總體而言，此類資料提供尼拉帕尼敏感性可延伸超出除卵巢癌及乳癌以外之多種適應症中之BRCA基因的證據。
HRR KO 同基因型細胞株產生及敏感性評價：
使用CRISPR/Cas9技術以在兩個不同基因背景中，使用Dld-1及HeLa細胞株，基因剔除11個臨床相關HR基因之一個或兩個等位基因。在Dld-1細胞株中，評定具有11個HRR基因之同型組合及雜合KO之HRR11 KO同基因型細胞株中的尼拉帕尼敏感性(HeLa HRR KO細胞株尼拉帕尼敏感性TBD，早期CY2019)。使用3D細胞群落分析設置，在96孔格式中評定尼拉帕尼敏感性，其中基於影像分析之群落計數作為尼拉帕尼之讀出測試10分劑量滴定。化合物在細胞接種24 h之後添加，且隨後在培育期期間每3至4天(一週2次) (對於13天培育期)添加。
利用基於腫瘤生長抑制(T/C)比率(圖3)之反應，在含有ATM、BAP1及BRCA雙等位基因突變之PDX模型中觀測到尼拉帕尼敏感性。基於所觀測到之總生長抑制(TGI)，BRCA1、BRCA2、PALB2及ATM中之雙等位基因突變展現最強的尼拉帕尼敏感性(參見 圖4及5)。圖6展示，43%之BRCA2雙等位基因突變PDX模型展現對於尼拉帕尼的中等敏感性，具有≥50% TGI (80%之OvCa PDX模型展現＞100% TGI)。14%之ATM雙等位基因突變PDX模型展現對於尼拉帕尼的中等敏感性，其中TGI ≥50% (圖5)。圖7展示，33%之ATM雙等位基因突變NSCLC PDX模型展示對於尼拉帕尼的強力敏感性，其中TGI ＞70%。ATM單一等位基因突變PDX模型中無一者(0/6)展現TGI ≥50%。17% PALB2單一等位基因突變PDX模型(1/6)展現對於尼拉帕尼的強力敏感性，其中TGI 93% (圖5)。圖8展示36%之模型(5個腫瘤類型中)對尼拉帕尼敏感，具有≥50% TGI。
臨床前及臨床資料為支持用尼拉帕尼治療HRR突變胰臟患者提供強有力的證據(圖9)。
HRR雙等位基因突變在多種癌症類型中引起PARP敏感性。使用HRR雙等位基因突變NSCLC、胰臟、胃PDX模型之功效資料，為HRR突變籃子試驗提供支持性臨床前POC資料。亦發現一些單一等位基因HR突變對尼拉帕尼敏感。
實施例 4 . 在復發性卵巢癌中，就對於基於鉑之化學療法具有完全或部分反應之患者而言，循環腫瘤 DNA 中之突變的探索性分析
循環腫瘤DNA(ctDNA)之分析用於評定可預示尼拉帕尼反應之HRR基因的突變狀態。
選擇來自104名患者、用於藥物動力學研究之最初在完成鉑方案之後8週內及在尼拉帕尼治療之前或期間收集的殘餘血漿樣本，以用於基於腫瘤生物標記或CR/PR狀態而進行ctDNA分析。在去除患者標識之後，使用HRR分析來測試ctDNA，該HRR分析包括一組與DNA損傷修復(DDR)路徑相關之基因及與卵巢癌生物學相關之額外基因：TP53及RB1。在次最佳PK血漿樣本中評價分析效能，且評定在CR及PR患者兩者中的HRR基因或全組之突變型等位基因分數(MAF)。將根據基於血液之結果的突變狀態與基於腫瘤之測試結果進行比較。
實施例 5. 靶向肺癌中之同源重組修復缺陷
為了研究靶向肺癌中之DNA損傷反應(DDR)路徑作為對於此等患者之替代例治療方法的可能，吾人設法鑑別功能上相關HRR (同源重組修復)缺陷是否可用尼拉帕尼單藥療法在NSCLC異種移植腫瘤中加成致死。
在含有BRCA及非BRCA HRR突變(n=17)兩者之57個NSCLC PDX模型以及HRR WT模型(n=40)中，評價尼拉帕尼敏感性。此分析表明，尼拉帕尼敏感性模型包括HRR突變及HRR WT肺腫瘤兩者。在含有雙等位基因HRR突變之PDX模型中，ATM雙等位基因突變模型對尼拉帕尼敏感(2/8)。出人意料地，7.5% (3/40)之HRR WT PDX模型對尼拉帕尼敏感。
等效物
除非明確相反指示，否則如本文在說明書中及在申請專利範圍中所用之冠詞「一(a/an)」應理解為包含複數個指示物。除非相反地指示或另外自上下文顯而易見，否則若一個、超過一個或所有組成員存在於、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法相關，則包括「或」在該組的一或多個成員之間之申請專利範圍或描述被視為滿足。本發明包括組中恰好一個成員存在於、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法相關之具體例。本發明亦包括超過一個或所有組成員存在於、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法相關之具體例。此外，應理解除非另外指示或除非對於一般熟悉本技藝者將顯而易見將產生矛盾或不一致，否則本發明涵蓋其中將來自所列請求項中之一或多者的一或多個限制、要素、條項、描述術語等引入至附屬於同一基礎請求項(或相關時，任何其他請求項)之另一請求項中的所有變化形式、組合及排列。在要素以清單形式(例如以馬庫西組(Markush group)或類似形式)呈現的情況下，應理解，亦揭示該等要素之各子組，且任何要素可自該組移除。應理解，一般而言，在本發明或本發明之態樣稱為包含特定要素、特徵等的情況下，本發明或本發明之態樣的某些具體例由此類要素、特徵等組成或主要由此類要素、特徵等組成。出於簡化之目的，本文中彼等具體例並未在每種情況下均具體地明確地說明。亦應理解，本發明之任何具體例或態樣可明確自申請專利範圍排除，不論具體排除是否在本說明書中敍述。本文中提及之用以描述發明背景及提供關於其實務之額外細節的出版物、網站及其他參考材料以引用之方式併入本文中。
圖1A及1B係關於一種維持治療在患有卵巢癌之患者中之NOVA研究的探索性分析。圖式中顯示相較於在31 DDR基因集合中不具有突變之tBRCA野生型患者(圖1B)，尼拉帕尼治療於在31 DDR基因集合中具有至少一個突變之tBRCA野生型患者(圖1A)中同樣有效。
圖2A及2B係關於一種維持治療在患有卵巢癌之患者中之NOVA研究的探索性分析。圖2A顯示尼拉帕尼治療對在tBRCA1/2中具有突變之患者為有益的；且圖2B顯示在至少一個HRR基因具有非BRCA1/2突變之患者中觀測到類似益處。
圖3顯示以腫瘤生長抑制(T/C)比率(顯示於X軸上之T/C%反應)計，對於尼拉帕尼的反應。在含有ATM、BAP及BRCA雙等位基因突變之PDX模型中，觀測到尼拉帕尼敏感性，其中反應係以T/C比率計。
圖4及圖5顯示使用總生長抑制(TGI)，在多個腫瘤類型中，由非BRCA單等位基因及雙等位基因HRR突變所致之尼拉帕尼加成致死的證據。圖4顯示對於尼拉帕尼單藥療法反應(TGI ≥100%)，HRRmut PDX研究(n = 87；17個腫瘤類型)之活體內篩選。圖5顯示對於尼拉帕尼單藥療法反應(TGI ≥50%)，同基因型細胞系中之HRR11 CRISPR/Cas9 KO之活體外篩選。使用HRR KO同基因型細胞系之尼拉帕尼敏感性資料，與使用HRR突變PDX模型觀測到之尼拉帕尼敏感性資料一致。
圖6顯示43%之BRCA1/2雙等位基因突變PDX模型展現對於尼拉帕尼的中等敏感性，具有≥50% TGI（80%之OvCa PDX模型展現＞100% TGI）。
圖7顯示33%之ATM雙等位基因突變NSCLC PDX模型展示對於尼拉帕尼的強力敏感性，具有＞70% TGI。
圖8顯示在多個腫瘤類型中，BAP1雙等位基因突變與中等尼拉帕尼敏感性相關聯。36%模型（在5個腫瘤類型中）對於尼拉帕尼敏感，具有≥50% TGI。
圖9提供對於用尼拉帕尼治療HRR突變胰臟患者的支持。

Claims (367)

  1. 一種治療癌症之方法，該方法包含： 鑑別在涉及同源重組修復(HRR)路徑之至少一個基因中具有缺陷的癌症患者，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2；及 向該癌症患者投與聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑。
  2. 一種增加患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應病症之患者中之T細胞活化或T細胞效應物功能的方法，該方法包含： 鑑別該患者，其中該患者在涉及同源重組修復(HRR)路徑之至少一個基因中具有缺陷，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2；及 向該患者投與PARP抑制劑。
  3. 一種減小患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應病症患者之腫瘤或抑制該患者中之腫瘤細胞生長的方法，該方法包含： 鑑別該患者，其中該患者在涉及同源重組修復(HRR)路徑之至少一個基因中具有缺陷，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2；及 向該患者投與PARP抑制劑。
  4. 一種誘導患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應病症之患者中之免疫反應的方法，該方法包含： 鑑別該患者，其中該患者在涉及同源重組修復(HRR)路徑之至少一個基因中具有缺陷，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2；及 向該患者投與PARP抑制劑。
  5. 一種增強患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之免疫反應或增加該患者中之免疫細胞之活性的方法，該方法包含： 鑑別該患者，其中該患者在涉及同源重組修復(HRR)路徑之至少一個基因中具有缺陷，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2；及 向該患者投與PARP抑制劑。
  6. 一種治療癌症之方法，該方法包含向鑑別在涉及同源重組修復(HRR)路徑之至少一個基因中具有缺陷之癌症患者投與聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2。
  7. 一種增加患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應病症之患者中之T細胞活化或T細胞效應物功能的方法，該方法包含向該患者投與PARP抑制劑，其中該患者已鑑別為在涉及同源重組修復(HRR)路徑之至少一個基因中具有缺陷，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2。
  8. 一種減小患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應病症之患者腫瘤或抑制該患者中之腫瘤細胞之生長的方法，該方法包含向該患者投與PARP抑制劑，其中該患者已鑑別為在涉及同源重組修復(HRR)路徑之至少一個基因中具有缺陷，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2。
  9. 一種誘導患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之免疫反應的方法，該方法包含向該患者投與PARP抑制劑，其中該患者已鑑別為在涉及同源重組修復(HRR)路徑之至少一個基因中具有缺陷，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2。
  10. 一種增強患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應病症之患者中之免疫反應或增加該患者中之免疫細胞之活性的方法，該方法包含向該患者投與PARP抑制劑，其中該患者已鑑別為在涉及同源重組修復(HRR)路徑之至少一個基因中具有缺陷，其中涉及該HRR路徑之該至少一個基因不為BRCA1或BRCA2。
  11. 5、9及10中任一項之方法，其中，該免疫反應為體液或細胞介導之免疫反應。
  12. 如請求項11之方法，其中，該免疫反應為CD4或CD8 T細胞反應。
  13. 如請求項11之方法，其中，該免疫反應為B細胞反應。
  14. 如前述請求項中任一項之方法，其中，在涉及該HRR路徑之該至少一個基因中之該缺陷係使用預先指定HRR基因集合來鑑別。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中，該患者在ATM基因及/或BAP1基因中具有缺陷。
  16. 如請求項15之方法，其中，該患者進一步在BRCA基因中具有缺陷。
  17. 如請求項1至14中任一項之方法，其中，該患者在選自由以下組成之群之至少一個基因中具有缺陷：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D及RAD54L，以及其組合。
  18. 如請求項1至14中任一項之方法，其中，該患者在選自由以下組成之群之至少一個基因中具有缺陷：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D、RAD54L、TP53、RB1及其組合。
  19. 如請求項1至14中任一項之方法，其中，涉及該HRR路徑之該至少一個基因係選自由以下組成之群：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2及其組合。
  20. 如請求項1至14中任一項之方法，其中，涉及該HRR路徑之該至少一個基因係選自由以下組成之群：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53、RB1及其組合。
  21. 如請求項1至14中任一項之方法，其中，涉及該HRR路徑之該至少一個基因係選自由以下組成之群：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L及其組合。
  22. 如請求項1至14中任一項之方法，其中，涉及該HRR路徑之該至少一個基因係選自由以下組成之群：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53、RB1及其組合。
  23. 如請求項1至15中任一項之方法，其中，該預先指定HRR基因集合包含選自由以下組成之群的一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、十五個或更多個、十六個或更多個、十七個或更多個、十八個或更多個、十九個或更多個、二十個或更多個、二十一個或更多個、二十二個或更多個、二十三個或更多個、二十四個或更多個、二十五個或更多個、二十六個或更多個、二十七個或更多個、二十八個或更多個、二十九個或更多個或三十個或更多個基因：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D及RAD54L。
  24. 如請求項1至15中任一項之方法，其中，該預先指定HRR基因集合包含選自由以下組成之群的一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、十五個或更多個、十六個或更多個、十七個或更多個、十八個或更多個、十九個或更多個、二十個或更多個、二十一個或更多個、二十二個或更多個、二十三個或更多個、二十四個或更多個、二十五個或更多個、二十六個或更多個、二十七個或更多個、二十八個或更多個、二十九個或更多個、三十個、三十一個、三十二個或更多個基因：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D、RAD54L、TP53及RB1。
  25. 如請求項1至15中任一項之方法，其中，該預先指定HRR基因集合包含選自由以下組成之群的一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、或十五個或更多個基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。
  26. 如請求項1至15中任一項之方法，其中，該預先指定HRR基因集合包含選自由以下組成之群的一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、十五個或更多個、十六個或更多個、或十七個或更多個基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53、RB1。
  27. 如請求項24或25之方法，其中，該預先指定HRR基因集合包含TP53。
  28. 如請求項24、25或27之方法，其中，該預先指定HRR基因集合包含RB1。
  29. 如請求項24或25之方法，其中，該預先指定HRR基因集合包含以下之每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。
  30. 如請求項24或25之方法，其中，該預先指定HRR基因集合包含以下之每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53及RB1。
  31. 如請求項1至15中任一項之方法，其中，該預先指定HRR基因集合包含選自由以下組成之群的一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、或十一個或更多個基因：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L及其組合。
  32. 如請求項1至15中任一項之方法，其中，該預先指定HRR基因集合包含選自由以下組成之群的一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、或十三個或更多個基因：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1，及其組合。
  33. 如請求項31或32之方法，其中，該預先指定HRR基因集合包含以下之每一者：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。
  34. 如請求項33之方法，其中，該預先指定HRR基因集合進一步包含BAP1、RAD52及/或XRCC2。
  35. 如請求項25至34中任一項之方法，其中，該預先指定HRR基因集合進一步包含選自由以下組成之群的一或多個基因：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、WRN、XPA、MSH3、POLE2、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、SMUG1、FANCF、NEIL1及FANCE。
  36. 如請求項25至35中任一項之方法，其中，該預先指定HRR基因集合進一步包含為BRCA1及/或BRCA2之一或多個基因。
  37. 如請求項36之方法，其中，該預先指定HRR基因集合進一步包含BRCA1及BRCA2中之每一者。
  38. 如請求項37之方法，其中，該預先指定HRR基因集合包含以下之每一者：ATM、ATR、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。
  39. 如請求項36之方法，其中，該預先指定HRR基因集合進一步包含BAP1、RAD52及XRCC2。
  40. 如請求項1至39中任一項之方法，其中，涉及該HRR路徑之至少一個基因中之缺陷為單一等位基因突變。
  41. 如請求項1至39中任一項之方法，其中，涉及該HRR路徑之至少一個基因中之缺陷為雙等位基因突變。
  42. 如請求項1至39中任一項之方法，其中，涉及該HRR路徑之不為BRCA1或BRCA2之至少一個基因中之缺陷為單一等位基因突變。
  43. 如請求項40之方法，其中，單一等位基因突變為生殖系突變。
  44. 如請求項40之方法，其中，單一等位基因突變為偶發性突變。
  45. 如請求項1至44中任一項之方法，其中，涉及該HRR路徑之不為BRCA1或BRCA2之至少一個基因中之缺陷為雙等位基因突變。
  46. 如請求項45之方法，其中，雙等位基因突變為生殖系突變。
  47. 如請求項45之方法，其中，雙等位基因突變為偶發性突變。
  48. 如請求項1至39中任一項之方法，其中，患者在選自由以下組成之群的兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、或十五個或更多個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。
  49. 如請求項1至39中任一項之方法，其中，患者在選自由以下組成之群的兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、十五個或更多個、十六個或更多個、十七個或更多個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53及RB1。
  50. 如請求項1至39中任一項之方法，其中，患者在選自由以下組成之群的兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、或十一個或更多個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。
  51. 如請求項1至39中任一項之方法，其中，患者在選自由以下組成之群的兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、或十三個或更多個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。
  52. 如請求項48至53中任一項之方法，其中，患者在BAP1或ATM中具有缺陷。
  53. 如請求項48至53中任一項之方法，其中，患者在BAP1、RAD52及XRCC2中之一或多個、或兩個或更多個中具有缺陷。
  54. 如請求項48至53中任一項之方法，其中，該患者在選自由以下組成之群的一或多個基因中進一步包含缺陷：RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、WRN、XPA、MSH3、POLE2、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、SMUG1、FANCF、NEIL1及FANCE。
  55. 如請求項54之方法，其中，具有缺陷之至少一個基因具有雙等位基因突變。
  56. 如請求項54之方法，其中，具有缺陷之每一個基因具有雙等位基因突變。
  57. 如請求項48至55中任一項之方法，其中，具有缺陷之至少一個基因具有單一等位基因突變。
  58. 如請求項57之方法，其中，具有缺陷之每一個基因具有單一等位基因突變。
  59. 如請求項48之方法，其中，患者在選自由以下組成之群之該等基因中之每一者中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。
  60. 如請求項50之方法，其中，患者在選自由以下組成之群之該等基因中之每一者中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。
  61. 如請求項60之方法，其中，患者在BAP1、RAD52及XRCC2中之每一者中具有缺陷。
  62. 如請求項59至61中任一項之方法，其中，具有缺陷之至少一個基因具有雙等位基因突變。
  63. 如請求項59至61中任一項之方法，其中，具有缺陷之每一個基因具有雙等位基因突變。
  64. 如請求項59至62中任一項之方法，其中，具有缺陷之至少一個基因具有單一等位基因突變。
  65. 如請求項64之方法，其中，具有缺陷之每一個基因具有單一等位基因突變。
  66. 如請求項48至65中任一項之方法，其中，該患者在BRCA1及/或BRCA2中具有缺陷。
  67. 如請求項66之方法，其中，該患者在BRCA1及BRCA2中之每一者中具有缺陷。
  68. 如請求項67之方法，其中，該患者在以下之每一者中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。
  69. 如請求項67之方法，其中，該患者在以下之每一者中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53及RB1。
  70. 如請求項68或69之方法，其中，該患者在BAP1、RAD52及XRCC2中之每一者中具有缺陷。
  71. 如請求項68或69之方法，其中，該患者在BAP1、RAD52、XRCC2、TP53及RB1中之每一者中具有缺陷。
  72. 如前述請求項中任一項之方法，其中，在涉及該HRR路徑之該至少一個基因中之該缺陷係藉由分析癌細胞來鑑別。
  73. 如前述請求項中任一項之方法，其中，在涉及該HRR路徑之該至少一個基因中之該缺陷係藉由分析非癌細胞來鑑別。
  74. 如請求項72或73之方法，其中，該等癌細胞或該等非癌細胞係自一或多種體液獲得。
  75. 如請求項74之方法，其中，癌細胞或非癌細胞係自血液獲得。
  76. 如請求項75之方法，其中，癌細胞或非癌細胞係自全血獲得。
  77. 如請求項75之方法，其中，癌細胞或非癌細胞係自血漿獲得。
  78. 如請求項74之方法，其中，癌細胞或非癌細胞係自唾液、尿液及/或腦脊髓液獲得。
  79. 如請求項72或73之方法，其中，癌細胞或非癌細胞係自一或多種組織樣本獲得。
  80. 如請求項72及74至79中任一項之方法，其中，該等癌細胞為循環腫瘤細胞。
  81. 如請求項1至80中任一項之方法，其中，在涉及該HRR路徑之該至少一個基因中之缺陷係藉由分析無細胞DNA來鑑別。
  82. 如請求項1至81中任一項之方法，其中，在涉及該HRR路徑之該至少一個基因中之缺陷係藉由定序，視情況下一代定序來鑑別。
  83. 如請求項1至82中任一項之方法，其中，涉及該HRR路徑之至少一個基因中之缺陷係藉由PCR來鑑別。
  84. 如請求項1至83中任一項之方法，其中，在涉及該HRR路徑之該至少一個基因中之缺陷係藉由免疫組織化學分析來鑑別。
  85. 如請求項1至84中任一項之方法，其中，該PARP抑制劑係在未測定該患者之BRCA狀態之情況下投與。
  86. 如請求項1至84中任一項之方法，其中，該PARP抑制劑係在測定該患者之BRCA狀態之前投與。
  87. 如請求項1至84中任一項之方法，其中，該PARP抑制劑係獨立於該患者之BRCA狀態而投與。
  88. 如請求項1至87中任一項之方法，其中，該患者不具有在BRCA1及/或BRCA2中的生殖系突變。
  89. 如請求項1至87中任一項之方法，其中，該患者具有至少一個在BRCA1及/或BRCA2中的生殖系突變。
  90. 如請求項1至89中任一項之方法，其中，該患者不具有在BRCA1及/或BRCA2中的偶發性突變。
  91. 如請求項1至89中任一項之方法，其中，該患者具有至少一個在BRCA1及/或BRCA2中的偶發性突變。
  92. 如請求項1至91中任一項之方法，其中，該患者不具有腫瘤BRCA1及/或BRCA2突變。
  93. 如請求項1至91中任一項之方法，其中，該患者具有至少一個腫瘤BRCA1及/或BRCA2突變。
  94. 如請求項1至87中任一項之方法，其中，該患者為gBRCA陰性、tBRCA陰性、或sBRCA陰性。
  95. 如請求項1至87中任一項之方法，其中，該患者不具有在BRCA1中的生殖系或偶發性或腫瘤突變，且不具有在BRCA2中的生殖系或偶發性或腫瘤突變。
  96. 如請求項1至84及86至95中任一項之方法，其中，該BRCA1狀態及/或該BRCA2狀態係藉由在預先指定HRR基因集合中包括BRCA1及/或BRCA2基因來測定。
  97. 如請求項96之方法，其中，該預先指定HRR基因集合進一步包含選自由以下組成之群的一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、或十五個或更多個基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。
  98. 如請求項96之方法，其中，該預先指定HRR基因集合進一步包含選自由以下組成之群的一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、十五個或更多個、十六個或更多個、十七個或更多個基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53及RB1。
  99. 如請求項96之方法，其中，該預先指定HRR基因集合進一步包含以下之每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2。
  100. 如請求項96之方法，其中，該預先指定HRR基因集合進一步包含以下之每一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53及RB1。
  101. 如請求項96之方法，其中，該預先指定HRR基因集合進一步包含選自由以下組成之群的一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個基因：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。
  102. 如請求項96之方法，其中，該預先指定HRR基因集合進一步包含選自由以下組成之群的一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個基因：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53及RB1。
  103. 如請求項101之方法，其中，該預先指定HRR基因集合進一步包含以下之每一者：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。
  104. 如請求項102之方法，其中，該預先指定HRR基因集合進一步包含以下之每一者：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。
  105. 如請求項103或104之方法，其中，該預先指定HRR基因集合進一步包含BAP1、RAD52及XRCC2中之每一者。
  106. 如請求項2至5及7至105中任一項之方法，其中，該病症為癌症。
  107. 如請求項1至106中任一項之方法，其中，該患者罹患癌症或處於癌症風險下，該癌症為腺癌、肺腺癌、急性骨髓性白血病(「AML」)、腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、B細胞源性白血病、B細胞源性淋巴瘤、膀胱癌、腦癌、乳癌(例如三陰性乳癌(TNBC))、輸卵管癌、睪丸癌、大腦癌、子宮頸癌、絨膜癌、慢性骨髓性白血病、結腸腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤(「DLBCL」)、子宮內膜癌、上皮細胞癌、食道癌、尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、濾泡性淋巴瘤(「FL」)、膽囊癌、胃癌、胃腸癌、神經膠質瘤、頭頸癌、血液癌症、肝細胞癌、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)/原發性縱隔B細胞淋巴瘤、腎癌、腎透明細胞癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、間皮瘤、單核球性白血病、多發性骨髓瘤、骨髓瘤、神經母細胞源性CNS腫瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、卵巢癌(ovarian cancer)、卵巢癌(ovarian carcinoma)、胰臟癌、腹膜癌、原發性腹膜癌、前列腺癌、復發性或頑抗性典型何杰金氏淋巴瘤(cHL)、腎細胞癌、直腸癌、唾液腺癌(例如唾液腺腫瘤)、肉瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、肛門生殖器區鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌(SCHNC)、肺鱗狀細胞癌、胃癌、T細胞源性白血病、T細胞源性淋巴瘤、胸腺癌、胸腺瘤、甲狀腺癌、葡萄膜黑色素瘤、尿道上皮細胞癌、子宮癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤、陰道癌或外陰癌。
  108. 如請求項1至106中任一項之方法，其中，該患者罹患癌症或處於癌症風險下，該癌症之特徵在於ATM基因及/或BAP1基因中之突變。
  109. 如請求項1至106中任一項之方法，其中，該患者罹患以下疾病或處於其風險下：膀胱癌、乳癌、輸卵管癌、膽管癌、結腸腺癌、子宮內膜癌、食道癌、尤文氏肉瘤、胃癌、腎透明細胞癌、肺癌、間皮瘤、卵巢癌、胰臟癌、腹膜癌、前列腺癌、子宮內膜癌或葡萄膜黑色素瘤。
  110. 如請求項1至106中任一項之方法，其中，該患者罹患以下疾病或處於其風險下：胰臟癌、黑色素瘤、子宮頸癌、胃癌、子宮癌或肺癌。
  111. 如請求項110之方法，其中，該胰臟癌、黑色素瘤、子宮頸癌、胃癌、子宮癌或肺癌之特徵在於雙等位基因突變。
  112. 如請求項1至106中任一項之方法，其中，該患者罹患胰臟癌或處於胰臟癌風險下。
  113. 如請求項112之方法，其中，該胰臟癌之特徵在於BRCA1/2突變。
  114. 如請求項113之方法，其中，該BRCA1/2突變為雙等位基因突變。
  115. 如請求項1至106中任一項之方法，其中，該患者罹患肺癌或處於肺癌風險下。
  116. 如請求項115之方法，其中，該肺癌之特徵在於BAP1基因中之突變。
  117. 如請求項116之方法，其中，BAP1基因突變為雙等位基因的。
  118. 如請求項1至106中任一項之方法，其中，該患者罹患肝癌或處於肝癌風險下。
  119. 如請求項118之方法，其中，該肝癌之特徵在於BAP1基因中之突變。
  120. 如請求項119之方法，其中，BAP1基因突變為雙等位基因的。
  121. 如請求項1至106中任一項之方法，其中，該患者罹患黑色素瘤或處於黑色素瘤風險下。
  122. 如請求項108之方法，其中，該患者罹患乳癌或三陰性乳癌(TNBC)或處於其風險下。
  123. 如請求項108之方法，其中，該患者罹患肺癌或非小細胞肺癌(NSCLC)或處於其風險下。
  124. 如請求項1至106中任一項之方法，其中，該患者罹患婦科癌症或處於婦科癌症風險下。
  125. 如請求項124之方法，其中，該患者罹患以下疾病或處於其風險下：卵巢癌、子宮頸癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌。
  126. 如請求項1至125中任一項之方法，其中，該癌症或病症為復發性癌症。
  127. 如前述請求項中任一項之方法，其中，該患者先前已用一或多種不同癌症治療型式加以治療。
  128. 如請求項127之方法，其中，該患者先前已用放射療法、化學療法或免疫療法中之一或多者治療。
  129. 如請求項127或128之方法，其中，該患者已用一種、兩種、三種、四種或五種路線之先前療法加以治療。
  130. 如請求項129之方法，其中，該患者已用一種或兩種路線之先前療法治療。
  131. 如請求項129之方法，其中，該患者已用一種路線之先前療法治療。
  132. 如請求項129之方法，其中，該患者已用兩種路線之先前療法治療。
  133. 如請求項127至132中任一項之方法，其中，該先前療法為細胞毒性療法。
  134. 如請求項1至133中任一項之方法，其中，該患者已經接受至少一個週期之基於鉑之化學療法。
  135. 如請求項134之方法，其中，該癌症患者已經接受至少兩個週期之基於鉑之化學療法。
  136. 如請求項134或135之方法，其中，該癌症為鉑敏感的。
  137. 如請求項134至136中任一項之方法，其中，該患者對於最近週期之基於鉑之化學療法具有完全反應或部分反應。
  138. 如請求項134至137中任一項之方法，其中，該患者對於倒數第二週期之基於鉑之化學療法具有完全反應或部分反應。
  139. 如請求項134至138中任一項之方法，其中，PARP抑制劑之該投與係在最後週期之基於鉑之化學療法結束8週內開始。
  140. 如請求項1至139中任一項之方法，其中，該PARP抑制劑每天一次投與，持續至少一個28天週期。
  141. 如請求項140之方法，其中，該PARP抑制劑係每天一次投與，持續至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個或至少十二個28天週期。
  142. 如請求項1至141中任一項之方法，其中，該PARP抑制劑每天一次投與，持續至少一個21天週期。
  143. 如請求項142之方法，其中，該PARP抑制劑係每天一次投與，持續至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個或至少十二個21天週期。
  144. 如請求項1至143中任一項之方法，其中，該PARP抑制劑係每天一次投與，持續足以達成以下之時段：i)相較於對照無進展存活期延長，或ii)相較於對照，疾病進展或死亡之危險比率降低。
  145. 如請求項1至144中任一項之方法，其中，該PARP抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬或毒素。
  146. 如請求項1至145中任一項之方法，其進一步包含與投與PARP抑制劑組合投與一或多種額外治療劑。
  147. 如請求項146之方法，其包含與投與PARP抑制劑組合投與化學治療劑。
  148. 如請求項147之方法，其中，該化學治療劑為鉑劑。
  149. 如請求項148之方法，其中，該化學治療劑為順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、萘達鉑(nedaplatin)、四硝酸三鉑、菲鉑(phenanthriplatin)、吡鉑(picoplatin)或賽特鉑(satraplatin)。
  150. 如請求項146之方法，其包含與PARP抑制劑組合投與免疫檢查點抑制劑。
  151. 如請求項150之方法，其包含投與一種、兩種或三種免疫檢查點抑制劑。
  152. 如請求項150或151之方法，其中，該免疫檢查點抑制劑為抑制計劃性死亡-1蛋白(PD-1)信號傳導、T細胞免疫球蛋白結構域及黏蛋白結構域3 (TIM-3)、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白質4 (CTLA-4)、淋巴細胞活化基因-3 (LAG-3)或T細胞免疫球蛋白及ITIM結構域(TIGIT)之藥劑。
  153. 如請求項150或151之方法，其中，免疫檢查點抑制劑為T細胞免疫球蛋白結構域及黏蛋白結構域3 (TIM-3)抑制劑。
  154. 如請求項150或151之方法，其中，該免疫檢查點抑制劑為細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白質4 (CTLA-4)抑制劑。
  155. 如請求項150或151之方法，其中，該免疫檢查點抑制劑為淋巴細胞活化基因-3 (LAG-3)抑制劑。
  156. 如請求項150或151之方法，其中，該免疫檢查點抑制劑為ITIM結構域(TIGIT)抑制劑。
  157. 如請求項150或151之方法，其中，免疫檢查點抑制劑為計劃性死亡-1蛋白質(PD-1)信號傳導抑制劑。
  158. 如請求項157之方法，其進一步包含投與為T細胞免疫球蛋白結構域及黏蛋白結構域3 (TIM-3)抑制劑之免疫檢查點抑制劑。
  159. 如請求項157或158之方法，其進一步包含投與為淋巴細胞活化基因-3 (LAG-3)抑制劑之免疫檢查點抑制劑。
  160. 如請求項157至159中任一項之方法，其中，該PD-1信號傳導抑制劑為抗體。
  161. 如請求項160之方法，其中，該抗體係選自由以下組成之群：BGB-A317、BI 754091、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI-0680、MGA-012、納武單抗(nivolumab)、PDR001、派立珠單抗(pembrolizumab)、PF-06801591、REGN-2810、TSR-042、阿特珠單抗(atezolizumab)、艾維路單抗(avelumab)、CX-072、德瓦魯單抗(durvalumab)、FAZ053、LY3300054、PD-L1米拉分子(millamolecule)或其衍生物。
  162. 如請求項157至159中任一項之方法，其中，該PD-1信號傳導抑制劑為抗PD-L1/L2藥劑。
  163. 如請求項162之方法，其中，該抗PD-L1/L2藥劑為抗體。
  164. 如請求項163之方法，其中，該抗PD-L1抗體藥劑為阿特珠單抗、艾維路單抗、CX-072、德瓦魯單抗、FAZ053、LY3300054、PD-L1米拉分子或其衍生物。
  165. 如請求項157至164中任一項之方法，其中，該PD-1信號傳導抑制劑係靜脈內投與。
  166. 如請求項157至165中任一項之方法，其中，該PD-1信號傳導抑制劑及該PARP抑制劑係以21天治療週期或以28天治療週期投與。
  167. 如請求項166之方法，其中，該PD-1信號傳導抑制劑及該PARP抑制劑各自投與持續以下時間： 至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個或至少十二個21天治療週期；或 至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個或至少十二個28天治療週期。
  168. 如請求項166或167之方法，其中，該PD-1信號傳導抑制劑及該PARP抑制劑各自以21天治療週期投與。
  169. 如請求項166或167之方法，其中，該PD-1信號傳導抑制劑及該PARP抑制劑各自以28天治療週期投與。
  170. 如請求項166至169中任一項之方法，其中該PARP抑制劑在治療週期中每日一次投與。
  171. 如請求項166至170中任一項之方法，其中，該PD-1信號傳導抑制劑係在第一治療週期之第一天投與。
  172. 如請求項171之方法，其中，該PD-1信號傳導抑制劑係在每一新治療週期之第一天或在新治療週期之第一天之約三天內投與。
  173. 如請求項166至172中任一項之方法，其中，該PD-1信號傳導抑制劑在每一週期期間投與一次。
  174. 如請求項157至173之方法，其中，該癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。
  175. 如請求項174之方法，其中，該癌症之特徵在於高表現PD-L1。
  176. 如請求項174之方法，其中，該癌症之特徵在於低表現PD-L1。
  177. 如請求項1至176中任一項之方法，其中，該PARP抑制劑係經口投與。
  178. 如請求項177之方法，其中，該口服劑量係以一或多個單位劑型投與。
  179. 如請求項178之方法，其中，該一或多個單位劑型為膠囊及/或錠劑。
  180. 如請求項1至179中任一項之方法，其中，該PARP抑制劑為抑制PARP-1及/或PARP-2之藥劑。
  181. 如請求項1至180中任一項之方法，其中，該PARP抑制劑係選自由以下組成之群：ABT-767、AZD 2461、BGB-290、BGP 15、CEP 8983、CEP 9722、DR 2313、E7016、E7449、弗左帕尼(fluzoparib)、IMP 4297、INO1001、JPI 289、JPI 547、單株抗體B3-LysPE40結合物、MP 124、尼拉帕尼(niraparib)、NU 1025、NU 1064、NU 1076、NU1085、奧拉帕尼(olaparib)、ONO2231、PD 128763、R 503、R554、如卡帕瑞(rucaparib)、SBP 101、SC 101914、斯密帕尼(simmiparib)、塔拉佐帕瑞(talazoparib)、維利帕尼(veliparib)、WW 46、2-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氫-5H-硫哌喃并[4,3-d]嘧啶-4-醇及其鹽或衍生物。
  182. 如請求項181之方法，其中，該PARP抑制劑為尼拉帕尼、奧拉帕尼、如卡帕瑞、塔拉佐帕瑞或維利帕尼。
  183. 如請求項182之方法，其中，該PARP抑制劑為尼拉帕尼。
  184. 如請求項183之方法，其中，PARP抑制劑為尼拉帕尼游離鹼、甲苯磺酸尼拉帕尼或甲苯磺酸尼拉帕尼單水合物，或其任何組合。
  185. 一種治療癌症之方法，該方法包含： 鑑別在以下之至少一個基因中具有缺陷的癌症患者：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L；及 向該癌症患者投與尼拉帕尼。
  186. 一種治療癌症之方法，該方法包含： 鑑別在以下之至少一個基因中具有缺陷的癌症患者：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1，及 向該癌症患者投與尼拉帕尼。
  187. 一種治療癌症之方法，該方法包含： 鑑別在以下之至少一個基因中具有缺陷的癌症患者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2；及 向該癌症患者投與尼拉帕尼。
  188. 一種治療癌症之方法，該方法包含： 鑑別在以下之至少一個基因中具有缺陷的癌症患者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1；及 向該癌症患者投與尼拉帕尼。
  189. 一種治療癌症之方法，該方法包含： 鑑別在以下之至少一個基因中具有缺陷的癌症患者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2；及 向該癌症患者投與尼拉帕尼。
  190. 一種治療癌症之方法，該方法包含： 鑑別在以下之至少一個基因中具有缺陷的癌症患者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1；及 向該癌症患者投與尼拉帕尼。
  191. 一種治療癌症之方法，該方法包含： 鑑別在以下之至少一個基因中具有缺陷的癌症患者：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L，及 向該癌症患者投與尼拉帕尼。
  192. 一種治療癌症之方法，該方法包含： 鑑別在以下之至少一個基因中具有缺陷的癌症患者：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1，及 向該癌症患者投與尼拉帕尼。
  193. 一種治療癌症之方法，該方法包含： 鑑別在以下之至少一個基因中具有缺陷的癌症患者：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L； 向該癌症患者投與尼拉帕尼。
  194. 一種治療癌症之方法，該方法包含： 鑑別在以下之至少一個基因中具有缺陷的癌症患者：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1；及 向該癌症患者投與尼拉帕尼。
  195. 一種治療癌症之方法，該方法包含： 鑑別在以下之至少一個基因中具有缺陷的癌症患者：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2；及 向該癌症患者投與尼拉帕尼。
  196. 一種治療癌症之方法，該方法包含： 鑑別在以下之至少一個基因中具有缺陷的癌症患者：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1；及 向該癌症患者投與尼拉帕尼。
  197. 一種治療癌症之方法，該方法包含： 鑑別在以下之至少一個基因中具有缺陷的癌症患者：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2；及 向該癌症患者投與尼拉帕尼。
  198. 一種治療癌症之方法，該方法包含： 鑑別在以下之至少一個基因中具有缺陷的癌症患者：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1；及 向該癌症患者投與尼拉帕尼。
  199. 一種增加患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之T細胞活化或T細胞效應物功能的方法，該方法包含： 鑑別該患者，其中該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC；及 向該患者投與尼拉帕尼。
  200. 一種增加患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之T細胞活化或T細胞效應物功能的方法，該方法包含： 鑑別該患者，其中該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC、TP53或RB1；及 向該患者投與尼拉帕尼。
  201. 如請求項199或200之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。
  202. 如請求項199或200之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L或TP53或RB1。
  203. 如請求項199或200之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  204. 如請求項199或200之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。
  205. 一種增加患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之T細胞活化或T細胞效應物功能的方法，該方法包含： 鑑別該患者，其中該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L；及 向該患者投與尼拉帕尼。
  206. 一種增加患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之T細胞活化或T細胞效應物功能的方法，該方法包含： 鑑別該患者，其中該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1；及 向該患者投與尼拉帕尼。
  207. 如請求項205或206之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。
  208. 如請求項205或206之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。
  209. 如請求項205或206之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  210. 如請求項205或206之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。
  211. 如請求項205或206之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  212. 如請求項205或206之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。
  213. 一種減小患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者之腫瘤或抑制該患者中之腫瘤細胞之生長的方法，該方法包含： 鑑別該患者，其中該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2；及 向該患者投與尼拉帕尼。
  214. 一種減小患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者之腫瘤或抑制該患者中之腫瘤細胞之生長的方法，該方法包含： 鑑別該患者，其中該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1；及 向該患者投與尼拉帕尼。
  215. 如請求項213或214之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。
  216. 如請求項213或214之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。
  217. 如請求項213或214之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  218. 如請求項213或214之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。
  219. 一種減小患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者之腫瘤或抑制該患者中之腫瘤細胞之生長的方法，該方法包含： 鑑別該患者，其中該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L；及 向該患者投與尼拉帕尼。
  220. 一種減小患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者之腫瘤或抑制該患者中之腫瘤細胞之生長的方法，該方法包含： 鑑別該患者，其中該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1；及 向該患者投與尼拉帕尼。
  221. 如請求項219或220之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。
  222. 如請求項219或220之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。
  223. 如請求項219或220之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  224. 如請求項219或220之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。
  225. 如請求項219或220之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  226. 如請求項219或220之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。
  227. 一種誘導患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之免疫反應的方法，該方法包含： 鑑別該患者，其中該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2；及 向該患者投與尼拉帕尼。
  228. 一種誘導患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之免疫反應的方法，該方法包含： 鑑別該患者，其中該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1；及 向該患者投與尼拉帕尼。
  229. 如請求項227或228之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。
  230. 如請求項227或228之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。
  231. 如請求項227或228之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  232. 如請求項227或228之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。
  233. 一種誘導患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之免疫反應的方法，該方法包含： 鑑別該患者，其中該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L；及 向該患者投與尼拉帕尼。
  234. 一種誘導患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之免疫反應的方法，該方法包含： 鑑別該患者，其中該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1；及 向該患者投與尼拉帕尼。
  235. 如請求項233或234之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。
  236. 如請求項233或234之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。
  237. 如請求項233或234之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  238. 如請求項233或234之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。
  239. 如請求項233或234之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  240. 如請求項233或234之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。
  241. 一種增強患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之免疫反應或增加該患者中之免疫細胞之活性的方法，該方法包含： 鑑別該患者，其中該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2；及 向該患者投與尼拉帕尼。
  242. 一種增強患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之免疫反應或增加該患者中之免疫細胞之活性的方法，該方法包含： 鑑別該患者，其中該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1；及 向該患者投與尼拉帕尼。
  243. 如請求項241或242之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。
  244. 如請求項241或242之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。
  245. 如請求項241或242之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  246. 如請求項241或242之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。
  247. 一種增強患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之免疫反應或增加該患者中之免疫細胞之活性的方法，該方法包含： 鑑別該患者，其中該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L；及 向該患者投與尼拉帕尼。
  248. 一種增強患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之免疫反應或增加該患者中之免疫細胞之活性的方法，該方法包含： 鑑別該患者，其中該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1；及 向該患者投與尼拉帕尼。
  249. 如請求項247或248之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。
  250. 如請求項247或248之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  251. 如請求項247或248之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。
  252. 如請求項247或248之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  253. 如請求項247或248之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。
  254. 一種治療癌症之方法，該方法包含向鑑別在以下之至少一個基因中具有缺陷的癌症患者投與尼拉帕尼：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  255. 一種治療癌症之方法，該方法包含向鑑別在以下之至少一個基因中具有缺陷的癌症患者投與尼拉帕尼：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。
  256. 如請求項254或255之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。
  257. 如請求項254或255之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。
  258. 如請求項254或255之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  259. 如請求項254或255之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。
  260. 一種治療癌症之方法，該方法包含向鑑別在以下之至少一個基因中具有缺陷的癌症患者投與尼拉帕尼：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L。
  261. 一種治療癌症之方法，該方法包含向鑑別在以下之至少一個基因中具有缺陷的癌症患者投與尼拉帕尼：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。
  262. 如請求項260或261之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。
  263. 如請求項260或261之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。
  264. 如請求項260或261之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  265. 如請求項260或261之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。
  266. 如請求項260或261之方法，該方法包含向鑑別在以下之至少一個基因中具有缺陷的癌症患者投與尼拉帕尼：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  267. 如請求項260或261之方法，該方法包含向鑑別在以下之至少一個基因中具有缺陷的癌症患者投與尼拉帕尼：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。
  268. 一種增加患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之T細胞活化或T細胞效應物功能的方法，該方法包含向該患者投與尼拉帕尼，其中該患者已鑑別為在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  269. 一種增加患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之T細胞活化或T細胞效應物功能的方法，該方法包含向該患者投與尼拉帕尼，其中該患者已鑑別為在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。
  270. 如請求項268或269之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。
  271. 如請求項268或269之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。
  272. 如請求項268或269之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  273. 如請求項268或269之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。
  274. 一種增加患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之T細胞活化或T細胞效應物功能的方法，該方法包含向該患者投與尼拉帕尼，其中該患者已鑑別為在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L。
  275. 一種增加患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之T細胞活化或T細胞效應物功能的方法，該方法包含向該患者投與尼拉帕尼，其中該患者已鑑別為在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。
  276. 如請求項274或275之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。
  277. 如請求項274或275之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。
  278. 如請求項274或275之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  279. 如請求項274或275之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。
  280. 如請求項274或275之方法，其中，已鑑別該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  281. 如請求項274或275之方法，其中，已鑑別該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。
  282. 一種減少患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之腫瘤或抑制該患者中之腫瘤細胞的生長的方法，該方法包含向該患者投與尼拉帕尼，其中該患者已鑑別為在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  283. 一種減少患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之腫瘤或抑制該患者中之腫瘤細胞的生長的方法，該方法包含向該患者投與尼拉帕尼，其中該患者已鑑別為在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。
  284. 如請求項282或283之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。
  285. 如請求項282或283之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。
  286. 如請求項282或283之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  287. 如請求項282或283之方法其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。
  288. 一種減少患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之腫瘤或抑制該患者中之腫瘤細胞的生長的方法，該方法包含向該患者投與尼拉帕尼，其中該患者已鑑別為在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L。
  289. 一種減少患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之腫瘤或抑制該患者中之腫瘤細胞的生長的方法，該方法包含向該患者投與尼拉帕尼，其中該患者已鑑別為在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。
  290. 如請求項288或289之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。
  291. 如請求項288或289之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。
  292. 如請求項288或289之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  293. 如請求項288或289之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。
  294. 如請求項288或289之方法，其中，已鑑別該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  295. 如請求項288或289之方法，其中，已鑑別該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。
  296. 一種誘導患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之免疫反應的方法，該方法包含向該患者投與尼拉帕尼，其中該患者已鑑別為在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  297. 一種誘導患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之免疫反應的方法，該方法包含向該患者投與尼拉帕尼，其中該患者已鑑別為在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。
  298. 如請求項296或297之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。
  299. 如請求項296或297之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。
  300. 如請求項296或297之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  301. 如請求項296或297之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。
  302. 一種誘導患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之免疫反應的方法，該方法包含向該患者投與尼拉帕尼，其中該患者已鑑別為在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L。
  303. 一種誘導患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之免疫反應的方法，該方法包含向該患者投與尼拉帕尼，其中該患者已鑑別為在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。
  304. 如請求項302或303之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。
  305. 如請求項302或303之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。
  306. 如請求項302或303之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  307. 如請求項302或303之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。
  308. 如請求項302或303之方法，其中，已鑑別該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  309. 如請求項302或303之方法，其中，已鑑別該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。
  310. 一種增強患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之免疫反應或增加該患者中之免疫細胞的活性的方法，該方法包含向該患者投與尼拉帕尼，其中該患者已鑑別為在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  311. 一種增強患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之免疫反應或增加該患者中之免疫細胞的活性的方法，該方法包含向該患者投與尼拉帕尼，其中該患者已鑑別為在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP1或RB1。
  312. 如請求項310或311之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。
  313. 如請求項310或311之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。
  314. 如請求項310或311之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  315. 如請求項310或311之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。
  316. 一種增強患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之免疫反應或增加該患者中之免疫細胞的活性的方法，該方法包含向該患者投與尼拉帕尼，其中該患者已鑑別為在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L。
  317. 一種增強患有對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制有反應之病症之患者中之免疫反應或增加該患者中之免疫細胞的活性的方法，該方法包含向該患者投與尼拉帕尼，其中該患者已鑑別為在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。
  318. 如請求項316或317之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。
  319. 如請求項316或317之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。
  320. 如請求項316或317之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  321. 如請求項316或317之方法，其中，該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、XRCC2、TP53或RB1。
  322. 如請求項316或317之方法其中，已鑑別該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2。
  323. 如請求項316或317之方法，其中，已鑑別該患者在以下之至少一個基因中具有缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2、TP53或RB1。
  324. 如請求項185至323中任一項之方法，其中，該患者在BRCA1及BRCA2中不具有缺陷。
  325. 如請求項185至323中任一項之方法，其中，該患者患有復發性癌症，該復發癌症為卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌。
  326. 如請求項325之方法，其中，該患者已經接受至少一個週期之基於鉑之化學療法或至少兩個週期之基於鉑之化學療法，且其中，該患者對於該基於鉑之化學療法具有完全或部分反應。
  327. 如請求項185至323中任一項之方法，其中，該患者患有胰臟癌。
  328. 如請求項185至323中任一項之方法，其中，該患者患有肺癌。
  329. 如請求項185至323中任一項之方法，其中，該患者患有癌症，該癌症為非小細胞肺癌。
  330. 如請求項327之方法，其進一步包含投與PD-1抑制劑。
  331. 如請求項185至330中任一項之方法，其中，以等效於至少100 mg尼拉帕尼游離鹼之口服劑量每天一次投與尼拉帕尼。
  332. 如請求項331之方法，其中，以等效於約100 mg尼拉帕尼游離鹼之口服劑量每天一次投與尼拉帕尼。
  333. 如請求項331之方法，其中，以等效於約200 mg尼拉帕尼游離鹼之口服劑量每天一次投與尼拉帕尼。
  334. 如請求項333之方法，其中，向患者投與之尼拉帕尼之初始口服劑量為等效於約200 mg尼拉帕尼游離鹼的量。
  335. 如請求項331之方法，其中，以等效於約300 mg尼拉帕尼游離鹼之口服劑量每天一次投與尼拉帕尼。
  336. 如請求項335之方法，其包含 向患者投與等效於約300 mg尼拉帕尼游離鹼之口服劑量的尼拉帕尼一段時間；及 以等效於約200 mg尼拉帕尼游離鹼之減少的口服劑量，向該患者投與尼拉帕尼。
  337. 如請求項185至336中任一項之方法，其中，以一或多個單位劑型投與該口服劑量。
  338. 如請求項337之方法，其中，該一或多個單位劑型為膠囊。
  339. 如請求項337之方法，其中，該一或多個單位劑型為錠劑。
  340. 如請求項337至339中任一項之方法，其中，該一或多個單位劑型包含呈等效於約100 mg尼拉帕尼游離鹼之量的尼拉帕尼。
  341. 如請求項185至340中任一項之方法，其中，所投與之該尼拉帕尼包含尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。
  342. 如請求項185至341中任一項之方法，其進一步包含與投與尼拉帕尼組合，投與一或多種額外治療劑。
  343. 如請求項342之方法，其包含與投與尼拉帕尼組合，投與化學治療劑。
  344. 如請求項343之方法，其包含與尼拉帕尼組合，投與免疫檢查點抑制劑。
  345. 如請求項344之方法，其包含投與一種、兩種或三種免疫檢查點抑制劑。
  346. 如請求項344或345之方法，其中，免疫檢查點抑制劑為抑制計劃性死亡-1蛋白(PD-1)信號傳導、T細胞免疫球蛋白結構域及黏蛋白結構域3 (TIM-3)、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白質4 (CTLA-4)、淋巴細胞活化基因-3 (LAG-3)或T細胞免疫球蛋白及ITIM結構域(TIGIT)之藥劑。
  347. 如請求項344至346中任一項之方法，其中，免疫檢查點抑制劑為T細胞免疫球蛋白結構域及黏蛋白結構域3 (TIM-3)抑制劑。
  348. 如請求項344至346中任一項之方法，其中，免疫檢查點抑制劑為細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白質4 (CTLA-4)抑制劑。
  349. 如請求項344至346中任一項之方法，其中，免疫檢查點抑制劑為淋巴細胞活化基因-3 (LAG-3)抑制劑。
  350. 如請求項344至346中任一項之方法，其中，免疫檢查點抑制劑為T細胞免疫球蛋白及ITIM結構域(TIGIT)抑制劑。
  351. 如請求項344至346中任一項之方法，其中，免疫檢查點抑制劑為計劃性死亡-1蛋白質(PD-1)信號傳導抑制劑。
  352. 如請求項351之方法，其進一步包含投與為T細胞免疫球蛋白結構域及黏蛋白結構域3 (TIM-3)抑制劑之免疫檢查點抑制劑。
  353. 如請求項351或352之方法，其進一步包含投與為淋巴細胞活化基因-3 (LAG-3)抑制劑之免疫檢查點抑制劑。
  354. 如請求項351至353中任一項之方法，其中，該PD-1信號傳導抑制劑為抗體。
  355. 如請求項354之方法，其中，該抗體係選自由以下組成之群：BGB-A317、BI 754091、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI-0680、MGA-012、納武單抗、PDR001、派立珠單抗、PF-06801591、REGN-2810、TSR-042、阿特珠單抗、艾維路單抗、CX-072、德瓦魯單抗、FAZ053、LY3300054或PD-L1米拉分子，或其衍生物。
  356. 如請求項351至353中任一項之方法，其中，該PD-1信號傳導抑制劑為抗PD-L1/L2藥劑。
  357. 如請求項356之方法，其中，該抗PD-L1/L2藥劑為抗體。
  358. 如請求項357之方法，其中，該抗PD-L1抗體藥劑為阿特珠單抗、艾維路單抗、CX-072、德瓦魯單抗、FAZ053、LY3300054、PD-L1米拉分子或其衍生物。
  359. 如請求項351至358中任一項之方法，其中，該PD-1信號傳導抑制劑係靜脈內投與。
  360. 如請求項351至359中任一項之方法，其中，該PD-1信號傳導抑制劑及該尼拉帕尼係以21天治療週期或以28天治療週期投與。
  361. 如請求項360之方法，其中，該PD-1信號傳導抑制劑及該尼拉帕尼各自投與持續以下時間： 至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個或至少十二個21天治療週期；或 至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個或至少十二個28天治療週期。
  362. 如請求項360或361之方法，其中，該PD-1信號傳導抑制劑及該尼拉帕尼各自以21天治療週期投與。
  363. 如請求項360或361之方法，其中，該PD-1信號傳導抑制劑及該尼拉帕尼各自以28天治療週期投與。
  364. 如請求項360至363中任一項之方法，其中，尼拉帕尼在治療週期中每日一次投與。
  365. 如請求項360至364中任一項之方法，其中，該PD-1信號傳導抑制劑係在第一治療週期之第一天投與。
  366. 如請求項365之方法，其中，該PD-1信號傳導抑制劑係在每一新治療週期之第一天或在新治療週期之第一天之約三天內投與。
  367. 如請求項360至366中任一項之方法，其中，該PD-1信號傳導抑制劑在每一週期期間投與一次。
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