BR112020006286A2

BR112020006286A2 - terapias de combinação para tratamento do câncer

Info

Publication number: BR112020006286A2
Application number: BR112020006286-3A
Authority: BR
Inventors: Keith W. MIKULE; Kaiming Sun; Jing Yu WANG; Zebin Wang
Original assignee: Tesaro, Inc.
Priority date: 2017-09-30
Filing date: 2018-09-28
Publication date: 2020-10-20
Also published as: US11661453B2; SG11202002862RA; US20200299387A1; EP3697442A1; JP2020536066A; JP2023076826A; MA50409A; IL273395A; CA3076515A1; KR20200086664A; EP3697442A4; CN111372607A; AU2018338901A1; MX2020003770A; WO2019067978A1

Abstract

A presente invenção refere-se a métodos de tratamento para câncer por meio de terapia de combinação com um agente que inibe a sinalização da proteína da morte celular programada 1 (PD-1) e um agente que inibe a sinalização de poli [APD-ribose] polimerase (PARP).

Description

“TERAPIAS DE COMBINAÇÃO PARA TRATAMENTO DO CÂNCER” REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001]Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US. No. 62/566.398, depositado em 30 de setembro de 2017, Pedido Provisório dos US. No. 62/578.298, depositado em 27 de outubro de 2017, e Pedido Provisório dos US. No. 62/654.024, depositado 6 de abril de 2018, cada um dos quais é incorporado aqui por referência em sua totalidade.

APRESENTAÇÃO DA LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS NO ARQUIVO DE TEXTO ASCII

[002]O conteúdo da seguinte apresentação no arquivo de texto ASCII é incorporado aqui por referência em sua totalidade: uma forma legível por computador (CRF) da Listagem de Sequências (nome do arquivo: 757822000240SEQLIST.TXT, data registrada: 27 de setembro de 2018, tamanho: 16 KB).

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[003]O câncer é um grave problema de saúde pública, com cerca de 595.690 pessoas nos Estados Unidos da América que morreram de câncer apenas em 2016, de acordo com a American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 2016 (http: Ihvww.cancer.org/acs/groups/content/Qresearch/documents/document/acspc-

047079.pdf).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[004]A presente descrição abrange o reconhecimento de que uma terapia de combinação com um agente que inibe a sinalização da proteína da morte celular programada 1 (PD-1) e um agente que inibe a poli [APD-ribose] polimerase (PARP) é útil para o tratamento de certos tipos de câncer. Dentre outras coisas, a presente descrição fornece a percepção de que a terapia de combinação tanto com um agente que inibe a sinalização de PD-1 quanto com um agente que inibe a PARP pode reduzir a dose eficaz de um ou ambos os agentes.

[005]Em um aspecto, a presente descrição fornece um método de tratamento de câncer em um indivíduo, em que o câncer está associado a uma ou mais mutações em um ou mais dos seguintes genes: Kras, PTEN, TP53, Apc, BRCA1 ou BRCAZ, e / ou está associado à expressão de LPA1, o método incluindo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente que inibe a PARP (“terapia anti- PARP”) e um agente que inibe a sinalização de PD-1 (“terapia anti-PD-1") a um indivíduo.

[0O6]EmM outro aspecto, a presente descrição fornece um método de tratamento de câncer em um indivíduo, incluindo as etapas de: (a) determinar se uma célula cancerosa em uma amostra do indivíduo tem uma ou mais mutações em um ou mais dos seguintes genes: Kras, PTEN, TP53, Apc, BRCA1 ou BRCAZ, e / ou determinar se uma célula cancerosa em uma amostra do indivíduo expressa LPA1 em um nível superior a uma amostra de referência; e (b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente que inibe a poli [APD-ribose] polimerase (PARP) e um agente que inibe a sinalização da proteína da morte celular programada 1 (PD-1) ao indivíduo se a célula cancerosa na amostra do indivíduo tem uma ou mais mutações em um ou mais dos seguintes genes: Kras, PTEN, TP53, Apc, BRCA1 ou BRCAZ2, e / ou expressa LPA1 em um nível superior a uma amostra de referência.

[007]Em outro aspecto, a presente descrição fornece um método para induzir ou melhorar uma resposta imune em um indivíduo, onde o indivíduo tem um câncer que está associado a uma ou mais mutações em um ou mais dos seguintes genes: Kras, PTEN, TP53, Apc, BRCA1 ou BRCAZ, e / ou associado à expressão de LPA1, incluindo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente que inibe a poli [APD-ribose] polimerase (PARP) e um agente que inibe a sinalização da proteína da morte celular programada 1 (PD-1) ao indivíduo.

[008]EmM algumas modalidades, o indivíduo é um humano. Em outras modalidades, o indivíduo é um animal não humano, por exemplo, um mamífero,

incluindo, por exemplo, um cachorro, gato, cavalo ou vaca.

[009]Os agentes que inibem a sinalização de PD-1 incluem aqueles que se ligam e bloqueiam os receptores de PD-1 nas células T sem desencadear a transdução inibidora de sinal, agentes que se ligam aos ligandos de PD-1 para impedir sua ligação a PD-1, agentes que fazem as duas coisas e agentes que impedem a expressão de genes que codificam ou PD-1 ou ligandos naturais de PD-1. Em algumas modalidades, um agente que inibe a sinalização de PD-1 é um agente de anticorpo. Os agentes de anticorpo anti-PD-1 podem incluir qualquer polipeptídeo ou complexo polipeptídico que inclua elementos estruturais de imunoglobulina suficientes para conferir ligação específica. Agentes de anticorpo exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, anticorpos monoclonais, anticorpos policlonais, fragmentos de anticorpo tal como fragmentos Fab, fragmentos Fab', fragmentos F(ab')2, fragmentos Fd', fragmentos Fd, e CDRs isoladas ou conjuntos das mesmas; Fvs de cadeia simples; fusões polipeptídeo-Fc; anticorpos de domínio simples (por exemplo, anticorpos de domínio simples de tubarão, tal como IgNAR ou seus fragmentos); anticorpos camelídeos; anticorpos mascarados (por exemplo, Probodies€&); Imunofarmacêuticos modulares pequenos (“SMIPsTY”); diacorpos de cadeia simples ou em tandem (TandAbO); VHHs; Anticalins&; Minibodies; NanobodiesO; BITEOSs; proteínas de repetição de anquirina ou DARPINSO; Avimers&; DARTs; Anticorpos semelhantes a TCR; AdnectinsO; AffilinsO; Trans-bodiesO; AffibodiesO; TrimerXO; MicroProteínas; FynomersO, Centyrins&; e KALBITORGO. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo que inibe a sinalização de PD-1 é um anticorpo monoclonal ou um derivado do mesmo. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo que inibe a sinalização de PD-1 é um anticorpo de PD-1, um anticorpo de PD-L1 ou um derivado do mesmo. Os anticorpos de PD-1 e PD-L1 incluem, por exemplo, atezolizumab, avelumab, BGB-A317, BI 754091, CX-072, durvalumab, FAZOS3, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, LY3300054, MEDI- 0680, MGA-012,

nivolumab, milamolécula de PD-L1, PDROO1, pembrolizumab, PF-06801591, REGN- 2810, TSR-042, qualquer um dos anticorpos descritos no documento WOZ2014/179664, e quaisquer derivados dos mesmos. Em algumas certas modalidades, um agente inclui combinações de agentes que inibem a sinalização de PD-1.

[010]Em algumas modalidades, um agente que inibe a sinalização de PD-1 é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, ou uma toxina. Em algumas modalidades, um agente que inibe a sinalização de PD-1 é um agente de anticorpo anti-PD-1. Em algumas certas modalidades, um agente de anticorpo anti-PD-1 é um anticorpo substituto anti-PD-1 para administração a um indivíduo animal (por exemplo, um anticorpo murino para administração a um camundongo ou rato). Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-PD-1 é para administração a um indivíduo humano.

[011]Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-PD-1 é um anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste de: BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI-O680, MGA-012, nivolumab, PDROO01, pembrolizumab, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042 e seus derivados. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-PD-1 é o pembrolizumab ou um derivado do mesmo. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-PD-1 é nivomulab ou um derivado do mesmo. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-PD-1 é TSR-042 ou um derivado do mesmo. Em algumas modalidades, o agente que inibe a sinalização de PD-1 é um agente de anticorpo anti-PD-1 compreendendo uma sequência CDR-H1 de GFTFSSYD (SEQ ID NO: 14), uma sequência CDR-H2 de ISGGGSYT (SEQ ID NO: 15), uma sequência CDR-H3 de ASPYYAMDY (SEQ ID NO: 16), uma sequência CDR-L1 de QDVGTA (SEQ ID NO: 17), uma sequência CDR-L2 de WAS (SEQ ID NO: 18), e uma CDR-L3 de

QHYSSYPWT (SEQ ID NO: 19). Em algumas modalidades, o agente que inibe a sinalização de PD-1 é um agente de anticorpo anti-PD-1 compreendendo um domínio variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12 e um domínio variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 13. Em algumas modalidades, o agente que inibe a sinalização de PD-1 é um agente de anticorpo anti-PD-1 compreendendo uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9 ou SEQ ID NO: 10 e um cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 11.

[012]Em algumas modalidades, o agente que inibe a sinalização de PD-1 é um agente anti-PD-L1 / L2. Em algumas modalidades, um agente anti-PD-L1 /L2 é um agente de anticorpo anti-PD-L1. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-PD-L1 é um anticorpo substituto anti-PD-1 para administração a um indivíduo animal (por exemplo, um anticorpo murino para administração a um camundongo ou rato). Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-PD-L1 é para administração a um indivíduo humano. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-PD-L1 é atezolizumab, avelumab, CX-072, durvalumab, FAZOS53, LY 3300054, milamolécula de PD-L1 ou seus derivados.

[013]Em algumas modalidades, agentes que inibem PARP incluem agentes que inibem PARP-1 e / ou PARP-2. Em algumas modalidades, um agente que inibe PARP é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, ou uma toxina. Em algumas modalidades, um agente que inibe PARP é selecionado a partir do grupo que consiste de: ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, fluzoparib (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, anticorpo monoclonal conjugado B3-LysPE40, MP 124, niraparib (ZEJULA) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, olaparib (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R

503, R554, rucaparib (RUBRACA) (AG-014699, PF -01367338), SBP 101, SC 101914, simmiparib, talazoparib (BMN-673), veliparib (ABT-888), WW 46, 2- (4- (Trifluorometil) fenil) -7,8-di-hidro-SH-tiopirano [4,3-d] pirimidin-4-0| e sais ou derivados de qualquer dos anteriores. Em algumas modalidades, um agente que inibe PARP é uma molécula pequena. Em algumas modalidades, um agente que inibe PARP é um agente de anticorpo. Em algumas modalidades, um agente que inibe PARP é uma molécula pequena. Em algumas modalidades, um agente de molécula pequena que inibe PARP é selecionado a partir do grupo que consiste de: niraparib, olaparib, rucaparib, talazoparib, veliparib e seus sais ou derivados. Em algumas modalidades, um agente que inibe PARP é o niraparib ou um sal ou derivado do mesmo. Em algumas modalidades, um agente que inibe PARP é uma combinação de agentes.

[014]Em algumas modalidades, um agente que inibe a sinalização de PD-1 é administrado a um indivíduo que está recebendo, recebeu ou receberá tratamento com niraparib, um inibidor de PARP ativo por via oral. Em algumas modalidades, pembrolizumab, nivolumab ou TSR-042 é administrado a um indivíduo que está recebendo, recebeu ou receberá tratamento com niraparib. Em algumas modalidades, o niraparib é administrado a um indivíduo que está recebendo, recebeu ou receberá tratamento com pembrolizumab, nivolumab ou TSR-042.

[015]Em algumas modalidades, um indivíduo da presente descrição é BRCA positivo. Em outras modalidades, o indivíduo é BRCA negativo. Em algumas modalidades, o indivíduo é gBRCA negativo, tBRCA negativo ou SBRCA negativo. Em algumas modalidades, o indivíduo é tBRCA negativo.

[016]EmM algumas modalidades da presente descrição, o câncer está associado a uma ou mais mutações em pelo menos dois dos seguintes genes: Kras, PTEN, TP53, Apc, BRCA1 ou BRCAZ, e / ou está associado à expressão de LPA1. Em algumas modalidades, o câncer está associado a uma mutação em Kras. Em algumas modalidades em que o câncer está associado a uma mutação em Kras, o câncer está associado a pelo menos uma mutação adicional selecionada a partir de uma mutação em PTEN ou em TP53. Em algumas modalidades, o câncer está associado a uma mutação em Kras e uma mutação em PTEN. Em algumas modalidades, o câncer está associado a uma mutação em Kras e uma mutação em TP53. Em algumas modalidades, o câncer está associado a uma mutação homozigótica em TP53. Em outras modalidades, o câncer está associado a uma mutação heterozigótica em TP53. Em algumas modalidades, o câncer está associado a uma mutação homozigótica em PTEN. Em outras modalidades, o câncer está associado a uma mutação heterozigótica em PTEN.

[017]Em algumas modalidades, o câncer está associado a uma mutação Kras G12D. Em algumas modalidades, o câncer está associado a uma mutação PTEN -/-. Em algumas modalidades, o câncer está associado a uma mutação TP53 -/-. Em algumas modalidades, o indivíduo é BRCA negativo e o câncer está associado a uma mutação Kras G12D e uma mutação PTEN -/-. Em algumas modalidades, o indivíduo é BRCA negativo e o câncer está associado a uma mutação TP53 -/-. Em algumas modalidades, o indivíduo é BRCA negativo e o câncer está associado à expressão de LPA1. Em algumas modalidades, o indivíduo é BRCA positivo e o câncer está associado a uma mutação Kras G12D e uma mutação TP53 -/-. Em algumas modalidades, o indivíduo é BRCA positivo e o câncer está associado a uma mutação BRCAT1. Em algumas modalidades, o indivíduo é BRCA negativo e o câncer está associado a uma mutação Apc"""*+ (heterozigótica). Em algumas modalidades, o câncer está associado a uma ou mais mutações em um ou mais genes adicionais, além de uma ou mais mutações em um ou mais de Kras, PTEN, TP53, Apc, BRCA1 ou BRCA2.

[018]Em algumas modalidades, o agente que inibe a sinalização de PD-1 e o agente que inibe PARP são administrados de acordo com um regime que inclui pelo menos um ciclo de tratamento de 2 a 12 semanas. A duração do tratamento deve ser determinada por um médico. Nas modalidades, o tratamento pode continuar até a progressão ou toxicidade da doença. Em algumas modalidades, um ciclo de tratamento é de pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 4 semanas, pelo menos 5 semanas, pelo menos 6 semanas, pelo menos 7 semanas ou pelo menos 8 semanas. Em algumas modalidades, uma terapia anti-PD-1 e uma terapia anti-PARP são administradas em ciclos repetidos de 21 dias. Em algumas modalidades, o agente que inibe a sinalização de PD-1 é administrado no primeiro dia do ciclo um. Em algumas modalidades, o agente que inibe a sinalização de PD-1 é administrado no primeiro dia de um ciclo subsequente. Em algumas modalidades, o agente que inibe a sinalização de PD-1 é administrado entre um a três dias antes ou após o dia um de um ciclo subsequente. Em algumas modalidades, o regime inclui pelo menos três ciclos de tratamento.

[019]Em algumas modalidades, o agente que inibe a sinalização de PD-1 é administrado em uma dose equivalente a 200 mg de pembrolizumab em um indivíduo humano ou 2 mg / kg de pembrolizumab. Em algumas modalidades, o agente que inibe a sinalização de PD-1 é administrado por via intravenosa. Em modalidades relacionadas, o agente que inibe a sinalização de PD-1 é administrado por via intravenosa durante cerca de 30 minutos.

[020]Em algumas modalidades, um agente que inibe a sinalização de PD-1 é administrado em uma dose equivalente a 240 mg de nivolumab em um indivíduo humano ou 3 mg / kg. Em algumas modalidades, um agente que inibe a sinalização de PD-1 é administrado por via intravenosa. Em modalidades relacionadas, um agente que inibe a sinalização de PD-1 é administrado por via intravenosa durante cerca de 60 minutos.

[021]Em algumas modalidades em que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é um agente de anticorpo anti-PD-1, o agente de anticorpo anti-PD-1 é administrado na dose de 1, 3 ou 10 mg / kg. Em algumas modalidades, o agente de anticorpo anti-PD-1 é administrado na dose de 1, 3 ou 10 mg / kg a cada duas semanas. Em algumas modalidades, o agente de anticorpo anti-PD-1 é administrado em uma dose equivalente a 500 mg em um indivíduo humano. Em algumas modalidades, o agente de anticorpo anti-PD-1 é administrado em uma dose que é equivalente a 500 mg em um indivíduo humano a cada 3 semanas. Em algumas modalidades, o agente de anticorpo anti-PD-1 é administrado em uma dose que é equivalente a 1000 mg em um indivíduo humano. Em algumas modalidades, o agente de anticorpo anti-PD-1 é administrado em uma dose equivalente a 1000 mg em um indivíduo humano a cada 6 semanas. Em algumas modalidades, o agente de anticorpo anti-PD-1 é administrado em uma dose equivalente a 500 mg em um indivíduo humano a cada 3 semanas por quatro doses, seguida por uma dose de pelo menos uma dose equivalente a 1000 mg em um indivíduo humano a cada seis semanas. Em algumas modalidades, as doses equivalentes a 1000 mg são administradas a cada seis semanas após a primeira dose equivalente a 1000 mg até que nenhum benefício clínico adicional seja alcançado.

[022]Em algumas modalidades, um agente que inibe PARP é administrado em uma dose reduzida. Em algumas modalidades, a dose reduzida é menor do que uma dose equivalente à dose aprovada pela FDA para niraparib para uso como uma monoterapia. Em algumas modalidades, a dose reduzida é menor do que uma dose equivalente à dose mais alta aprovada pelo FDA para niraparib para uso como uma monoterapia. Em algumas modalidades, a dose reduzida é menor do que a dose de niraparib para uso como uma monoterapia que foi aprovada por uma agência reguladora que não seja a FDA. Em algumas modalidades, o agente que inibe PARP é administrado em uma dose equivalente a 200 mg de niraparib em um indivíduo humano uma vez por dia. Em algumas modalidades, um agente que inibe PARP é administrado por via oral. Em algumas modalidades, uma dose de 100 mg ou 200 mg de niraparib é administrada uma vez por dia.

[023]Em algumas modalidades, uma terapia de combinação inclui tratamento de modo que um indivíduo receba uma dose aumentada de um agente que inibe PARP se a hemoglobina do indivíduo 2 9 g / dL, plaquetas > 100.000 / uL e neutrófilos > 1500 / ul para todos os laboratórios realizada durante um ou mais ciclos. Em algumas modalidades, uma dose do agente que inibe PARP é aumentada após dois ciclos. Em algumas modalidades, a dose aumentada do agente que inibe PARP é para uso como um agente único. Em algumas modalidades, a dose aumentada do agente que inibe PARP é equivalente a 300 mg de niraparib em um indivíduo humano.

[024]Em algumas modalidades, o indivíduo foi tratado anteriormente com uma ou mais modalidades diferentes de tratamento de câncer. Em algumas modalidades, o indivíduo foi tratado anteriormente com uma ou mais de radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia. Em algumas modalidades, o indivíduo foi tratado com uma, duas, três, quatro ou cinco linhas de terapia anterior. Em algumas modalidades, o indivíduo foi tratado com uma linha de terapia anterior. Em algumas modalidades, o indivíduo foi tratado com duas linhas de terapia anterior. Em algumas modalidades, uma terapia anterior é terapia citotóxica. Em algumas modalidades, a terapia citotóxica inclui quimioterapia.

[025]EmM algumas modalidades da presente descrição, o câncer é câncer endometrial, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de colo do útero, câncer de trompas de Falópio, câncer testicular, câncer peritoneal primário, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de intestino delgado, carcinoma de células escamosas da região anogenital, melanoma, carcinoma de células renais, câncer de pulmão, câncer de pulmão de não pequenas células, carcinoma de células escamosas do pulmão, câncer de estômago, câncer de bexiga, câncer de vesícula biliar, câncer de fígado, câncer de tireoide, câncer de laringe, câncer de glândula salivar, câncer de esôfago, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer de próstata, câncer de pâncreas, mesotelioma, carcinoma de células de

Merkel, sarcoma, glioblastoma e câncer hematológico, tal como mieloma múltiplo, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin / linfoma primário de células B do mediastino, ou leucemia mieloide crônica.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[026]A Figura 1A representa a expressão proteica de Estimulador de Genes de Interferon (STING), p-STING (Ser366), p-TBK1 (Ser172), TBK1, p-NF-«kB p65 e NF-«B p65 em células MDA-MB-436 após tratamento com 1 um de niraparib por 48 horas. A Figura 1B representa a expressão de MRNA de IFNB1 em células MDA-MB- 436 após o tratamento com niraparib. A Figura 1C representa a expressão de MRNA de IFNB1 em células DLD1 BRCA2 -/- após o tratamento com niraparib. A Figura 1D representa a expressão de mRNA de IFNA1 em células DLD1 BRCA?2 -/- após o tratamento com niraparib. A Figura 1E é um diagrama esquemático da via de sinalização cGAS / STING após a ativação devido a danos no DNA.

[027]A Figura 2 representa a inibição do crescimento tumoral (TGI) devido ao tratamento com Niraparib isoladamente, anti-PD-1 ou anti-PD-L1 isoladamente, e uma combinação de Niraparib e anti-PD-1 ou anti-PD-L1 em um painel de modelos de câncer singeneico ou de xenoenxerto humanizado.

[028]A Figura 3A à Figura 3E representam a avaliação da eficácia do tratamento com base no volume do tumor em um modelo de câncer de mama singeneico MMTV-LPA1 (Figura 3A), modelo de câncer de bexiga nula Kras G12D e PTEN (Figura 3B), modelo de sarcoma nulo TP53 (Figura 3C), modelo de câncer de mama mutante BRCA1 (Figura 3D), e modelo de câncer de pele mutante heterozigótico APCVi" (Figura 3E).

[029]A Figura 4A representa a eficácia do tratamento de 30 mg / kg de niraparib e 10 mg / kg de anti-PD-1 com base no volume do tumor em um modelo de câncer de ovário nulo singeneico de BRCA1, TP53 nulo, e Kras G12D. A Figura 4B representa a eficácia do tratamento de 50 mg / kg de niraparib e 10 mg / kg de anti-

PD-1 com base no volume do tumor em um modelo de câncer de ovário singeneico de BRCA1 nulo, TP53 nulo, e Kras G12D. A Figura 4C representa medições de gráfico de espalhamento de volumes de tumor individuais no dia 22. A Figura 4D representa medições de gráfico de espalhamento de volumes individuais de tumor no dia 29. A Figura 4E representa o crescimento do tumor em camundongos livres de tumor como resultado do tratamento após nova provocação com células tumorais no dia 65. À Figura 4F representa a porcentagem de células supressoras derivadas de mieloides monocíticas (M-MDSCs) na população de células tumorais CD11b+ após 7 dias de tratamento.

DESCRIÇÃO DETALHADA Definições

[030]Como usado aqui, o termo “administração” normalmente se refere à administração de uma composição a um indivíduo ou sistema. Os versados na técnica estarão cientes de uma variedade de vias que podem, em circunstâncias apropriadas, ser utilizadas para administração a um indivíduo, por exemplo, um indivíduo (por exemplo, um indivíduo humano). Por exemplo, em algumas modalidades, a administração pode ser ocular, oral, parentérica, tópica, etc. Em algumas modalidades particulares, a administração pode ser brônquica (por exemplo, por instilação brônquica), bucal, dérmica (que pode ser ou compreender, por exemplo, um ou mais tópicos da derme, intraderme, interderme, transderme, etc.), entérica, intra-arterial, intradérmica, intragástrica, intramedular, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, intratecal, intravenosa, intraventricular, dentro de um órgão específico (por exemplo, intra-hepática), mucosa, nasal, oral, retal, subcutânea, sublingual, tópica, traqueal (por exemplo, por instilação intratraqueal), vaginal, vitreal, etc. Em algumas modalidades, a administração pode envolver uma dosagem intermitente (por exemplo, uma pluralidade de doses separados no tempo) e / ou dose periódica (por exemplo, doses individuais separados por um período de tempo comum). Em algumas modalidades,

a administração pode envolver dosagem contínua (por exemplo, perfusão) por pelo menos um período de tempo selecionado.

[031]Como usado aqui, os termos “forma de dosagem” ou “forma de dosagem unitária” referem-se a uma unidade fisicamente discreta de um agente ativo (por exemplo, um agente terapêutico ou de diagnóstico) para administração a um indivíduo. Normalmente, cada uma dessas unidades contém uma quantidade predeterminada de agente ativo. Em algumas modalidades, essa quantidade é uma quantidade de dosagem unitária (ou uma fração inteira dela) apropriada para administração de acordo com um regime que foi determinado para correlacionar-se com um resultado desejado ou benéfico quando administrado a uma população relevante (por exemplo, com um regime terapêutico). Os versados na técnica entendem que a quantidade total de uma composição ou agente terapêutico administrado a um indivíduo em particular é determinada por um ou mais médicos assistentes e pode envolver a administração de múltiplas formas de dosagem.

[032]Como usado aqui, o termo “regime” refere-se a um conjunto de doses unitárias (geralmente mais de uma) que são administradas individualmente a um indivíduo, normalmente separados por um ou mais períodos de tempo. Em algumas modalidades, um determinado agente terapêutico é administrado de acordo com um regime, que pode envolver uma ou mais doses. Em algumas modalidades, um regime compreende uma pluralidade de doses, cada uma das quais é separada no tempo de outras doses. Em algumas modalidades, doses individuais são separados umas das outras por um período de tempo de mesma duração; em algumas modalidades, um regime compreende uma pluralidade de doses, em que as doses são separadas por períodos de tempo de duração diferente. Em algumas modalidades, um regime compreende doses da mesma quantidade. Em algumas modalidades, um regime compreende doses de diferentes quantidades. Em algumas modalidades, um regime compreende pelo menos uma dose, em que a dose compreende uma dose unitária do agente terapêutico. Em algumas modalidades, um regime compreende pelo menos uma dose, em que a dose compreende duas ou mais doses unitárias do agente terapêutico. Por exemplo, uma dose de 250 mg pode ser administrada como uma dose unitária única de 250 mg ou como duas doses unitárias de 125 mg. Em algumas modalidades, um regime está correlacionado com ou resulta em um resultado desejado ou benéfico quando administrado em uma população relevante (por exemplo, é um regime terapêutico).

[033]Como aqui utilizada, a frase “dose aprovada pela FDA" refere-se a uma dose ou regime de dosagem de um agente que foi determinado pela U.S. Food & Drug Administration (“FDA”) como tendo demonstrado segurança e eficácia suficientes para atender aos requisitos da FDA para aprovação de comercialização. Em algumas modalidades, a segurança e a eficácia de uma dose ou regime de dosagem de um agente foram avaliadas através da realização de um ou mais ensaios clínicos. Em algumas modalidades, a aprovação de comercialização da FDA foi emitida para um agente para uma ou mais indicações. Em algumas modalidades, a aprovação de comercialização da FDA foi emitida para um agente para tratamento de um câncer.

[034]Como aqui utilizado, o termo “paciente”, “indivíduo” ou “indivíduo de teste” refere-se a qualquer organismo ao qual o composto ou compostos aqui descritos são administrados de acordo com a presente invenção, por exemplo, para propósitos experimentais, de diagnóstico, profiláticos e / ou terapêuticos. Os indivíduos exemplificativos incluem animais (por exemplo, mamíferos tal como camundongos, ratos, coelhos, caninos, felinos, cavalos, gado, porcos, veados, primatas não humanos e humanos; insetos; vermes; pássaros; répteis; anfíbios; etc.). Em algumas modalidades, um indivíduo é um ser humano. Em algumas modalidades, um indivíduo pode estar sofrendo e / ou é susceptível a uma doença, distúrbio e / ou condição (por exemplo, câncer). Em algumas modalidades, um paciente é um humano que foi diagnosticado com um câncer. Em algumas modalidades, um paciente é um ser humano que tem um ou mais órgãos reprodutores femininos. Em algumas modalidades, um paciente é uma fêmea humana (por exemplo, uma mulher) que foi diagnosticada com um câncer ginecológico ou câncer de mama (por exemplo, um câncer tal como câncer de ovário, câncer das trompas de Falópio, câncer peritoneal e câncer de mama). Como usado aqui, uma “população de pacientes” ou “população de indivíduos” refere-se a uma pluralidade de pacientes ou indivíduos.

[035]O termo “amostra”, como aqui utilizado, refere-se a uma composição que é obtida ou derivada de um indivíduo (por exemplo, um humano). As amostras incluem seções de tecidos, tal como amostras de biópsia e autópsia, e seções congeladas obtidas para propósitos histológicos. A fonte da amostra de tecido ou célula pode ser tecido sólido a partir de uma amostra de órgão ou tecido fresco, congelado e / ou preservado, ou biópsia ou aspirado, sangue ou quaisquer constituintes do sangue; fluidos corporais. A amostra de tecido também pode ser células ou linhagens celulares primárias ou cultivadas. Opcionalmente, a amostra de tecido ou célula é obtida a partir de um tecido / órgão da doença. Por exemplo, uma amostra pode conter células cancerosas ou é uma amostra de biópsia de câncer a partir de um indivíduo. A amostra de tecido pode conter compostos que não são naturalmente misturados com o tecido na natureza, tal como conservantes, anticoagulantes, tampões, fixadores, nutrientes, antibióticos ou similares.

[036]Como aqui utilizado, uma “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se a uma quantidade de um agente terapêutico que produz o efeito desejado para o qual é administrado. Em algumas modalidades, o termo refere-se a uma quantidade que é suficiente, quando administrada a uma população que sofre ou é susceptível a uma doença, distúrbio e / ou condição de acordo com um regime, para tratar a doença, distúrbio e / ou condição, Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz é aquela que reduz a incidência e / ou gravidade e / ou evita ou atrasa o início de um ou mais sintomas da doença, distúrbio e / ou condição.

Aqueles versados na técnica apreciarão que o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” não exige de fato que a doença, distúrbio e / ou condição sejam resolvidos em um indivíduo particular. De preferência, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser uma quantidade que fornece uma resposta farmacológica específica desejada em um número significativo de indivíduos quando administrada a pacientes em necessidade de tal tratamento. Em algumas modalidades, a referência a uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser uma referência a uma quantidade medida em um ou mais tecidos específicos (por exemplo, um tecido afetado pela doença, distúrbio ou condição) ou fluidos (por exemplo, sangue, saliva, soro, suor, lágrimas, urina, etc.). Os versados na técnica compreenderão que, em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente ou terapia particular pode ser formulada e / ou administrada em uma dose única. Em algumas modalidades, um agente terapeuticamente eficaz pode ser formulado e / ou administrado em uma pluralidade de doses, por exemplo, como parte de um regime.

[037] Como usado aqui, “CA-125” significa antígeno de câncer 125. Um teste de CA-125 é usado para medir a quantidade da proteína CA-125 no sangue de um paciente. Um teste de CA-125 pode ser usado para monitorar certos tipos de câncer durante e após o tratamento, incluindo o uso para avaliar o prolongamento da sobrevida livre de progressão. Em alguns casos, um teste de CA-125 pode ser usado para procurar sinais precoces de câncer de ovário em mulheres com um risco muito alto da doença.

[038]Como aqui utilizado, um “agente quimioterápico” refere-se a um agente químico que inibe a proliferação, crescimento, vida útil e / ou atividade metastática das células cancerosas. Exemplos de agentes quimioterápicos incluem agentes alquilantes tal como tiotepa e ciclofosfamida CYTOXANG,; alquilsulfonatos tal como bussulfano, improssulfano e pipossulfano; aziridinas tal como benzodopa, carboquona, meturedopa e uredopa; etileniminas e metilamelaminas (por exemplo,

altretamina, trietilenemelamina, trietilenofosforamida, trietiletenofosfosforamida e trimetilolomelamina); acetogeninas; delta-9-tetra-hidrocanabinol (por exemplo, dronabinol, MARINOLO); beta-lapacona; lapachol; colchicinas; ácido betulínico; uma camptotecina (incluindo o topotecano análogo sintético (HYCAMTINO), CPT-11 (irinotecano, CAMPTOSARO), acetilcamptotecina, escopolectina e 9 aminocamptotecina); briostatina; calestatina; CC-1065 (incluindo seus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina e bizelesina); podofilotoxina; ácido podofilínico; teniposídeo; criptoficinas (por exemplo, criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; uma sarcodictina; espongistatina; mostardas de nitrogênio tal como clorambucil, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila; nitrosureias tal como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina e ranimnustina; antibióticos tal como os antibióticos enediina (por exemplo, caliqueamicina); dinemicina, incluindo dinemicina A; bisfosfonatos tal como clodronato; uma esperamicina; bem como cromóforo de neocarzinostatina e cromóforos antiobióticos enediina cromoproteína- relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daurrobicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo0-L-norleucina, doxorrubicina ADRIAMYCINGO (incluindo morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2- pirrolino-doxorrubicina e desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicina tal como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromícina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina, anti- metabólitos tal como metotrexato e 5-fluorouracil (5-FU); análogos de ácido fólico tal como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tal como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tal como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; androgênios tal como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenais tal como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; aldofosfamida glicosídeo; ácido aminolevulínico; eniluracila; ansacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elformitina; acetato de eliptínio; epotilona; etoglucida; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinano; lonidainina; maitansinoides tal como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; phenamet; pirarrubicina; losoxantrona; 2-etil-hidrazida; procarbazina; complexo de polissacarídeo PSKO (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoxano; rizoxina; sizofurano; espirogermanio; ácido tenuazônico; triaziquona;y 2,2',2”-triclorotrietilamina; tricotecenos (por exemplo, toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina); uretano; vindesina (ELDISINEGO, FILDESINO); dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosídeo (“Ara-C”); ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, por exemplo, paclitaxel TAXOLO (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ), ABRAXANETY Cremophor-free, formulação de nanopartículas de paclitaxel modificada com albumina (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, 1Il.), e doxetaxel TAXOTEREO (Rhone-Poulenc Rorer, Antony, França); cloranbucil; gencitabina (GEMZARGO); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina tal como cisplatina e carboplatina; vinblastina (VELBANO); platina; etoposídeo (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina (ONCOVINO); oxaliplatina; leucovovina; vinorelbina (NAVELBINEG); novantrona; edatrexato; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tal como ácido retinoico; capecitabina; sais, ácidos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores; bem como combinações de dois ou mais dos itens acima, tal como CHOP, uma abreviação de uma terapia de combinação de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona, e FOLFOX, uma abreviação de um regime de tratamento com oxaliplatina (ELOXATINTY) combinado com 5- UF e leucovovina.

[039] Também estão incluídos nesta definição agentes anti-hormonais que atuam para regular ou inibir a ação hormonal em tumores tal como antiestrogênios e moduladores seletivos de receptores de estrogênio (SERM;s), incluindo, por exemplo, tamoxifeno (incluindo tamoxifeno NOLVADEXO), raloxifeno, droloxifeno, 4- hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona e toremifeno FARESTONG; inibidores da aromatase que inibem a enzima aromatase, que regula a produção de estrogênio nas glândulas suprarrenais, tal como, por exemplo, 4(5)- imidazóis, aminoglutetimida, acetato de megestrol MEGACEGO, exemestano AROMASINO, formestanie, fadrozol, vorozol RIVISORGO, letrozol FEMARAGO, e anastrozol ARIMIDEXO; e antiandrogênios tal como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida e goserelina; bem como troxacitabina (um análogo de 1,3- dioxolano nucleosídeo citosina); oligonucleotídeos antissenso, particularmente aqueles que inibem a expressão de genes em vias de sinalização implicadas na proliferação celular aberrante, tal como, por exemplo, PKC-alfa, Raf, H-Ras e receptor do fator de crescimento epidérmico (EGF-R); vacinas tal como vacinas de terapia genética, por exemplo, vacina ALLOVECTINGO, vacina LEUVECTINO, e vacina VAXIDO; PROLEUKINO riLl-2; Inibidor da topoisomerase 1 LURTOTECANGO; ABARELIXO rmRH; e sais, ácidos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores.

[040]Um “agente quimioterápico antimetabólito” é um agente estruturalmente semelhante a um metabólito, mas que não pode ser utilizado pelo organismo de maneira produtiva. Muitos agentes quimioterápicos antimetabólitos interferem na produção dos ácidos nucleicos, RNA e DNA. Exemplos de agentes quimioterápicos antimetabólitos incluem gencitabina (GEMZARO), 5-fluorouracila (5-FU), capecitabina (XELODAY), 6-mercaptopurina, metotrexato, 6-tioguanina, pemetrexed, raltitrexed, arabinosilcitosina ARA-C citarabina (CYTOSAR-UGO), dacarbazina (DTIC-DOMED), azocitosina, desoxicitosina, piridmideno, fludarabina (FLUDARAGO), cladrabina, 2- desoxi-D-glicose, etc. Em algumas modalidades, um agente quimioterápico antimetabólito é a gencitabina. HCI de gencitabina é vendido por Eli Lilly sob a marca GEMZARO.

[041]Como aqui utilizado, um “agente quimioterápico à base de platina” é um agente quimioterápico que compreende um composto orgânico que contém platina como parte integrante da molécula. Em algumas modalidades, um agente quimioterápico é um agente à base de platina. Em algumas dessas modalidades, o agente à base de platina é selecionado a partir de cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, nedaplatina, tetranitrato de triplatina, fenantriplatina, picoplatina, ou satraplatina.

[042]Como usado aqui, “mutação BRCA" ou “mutação de BRCA' refere-se a uma alteração ou diferença na sequência de pelo menos uma cópia de um ou de ambos os genes BRCA1 ou BRCA2 em relação a uma sequência de referência apropriada (por exemplo, uma referência de ocorrência natural e / ou uma sequência que está presente em células não cancerosas no indivíduo). Una mutação no gene BRCA1 / 2 pode resultar em uma deficiência de BRCA1 / 2, que pode incluir, por exemplo, uma perda ou redução na expressão ou função do gene BRCA e / ou proteína codificada. Tais mutações também podem ser chamadas de “mutações deletérias"” ou podem ser suspeitas de serem mutações deletérias. Una mutação BRCA pode ser uma “mutação BRCA de linhagem germinativa”, que indica que foi herdada de um ou de ambos os pais. Mutações na linhagem germinativa afetam todas as células de um organismo e são transmitidas para a prole. Una mutação BRCA também pode ser adquirida durante a vida de alguém, ou seja, surgindo espontaneamente em qualquer célula do corpo (“soma”) a qualquer momento da vida do paciente (por exemplo, não herdada), que é aqui chamada de “mutação BRCA esporádica” ou uma “mutação BRCA somática” de forma intercambiável.

Os testes genéticos estão disponíveis e são conhecidos dos versados na técnica.

Por exemplo, o kit BRACAnalysis CDxO6 é um diagnóstico in vitro para detecção e classificação das variantes da linhagem germinativa BRCA1 / 2. Utilizando DNA genômico isolado, o BRACAnalysis CDx identifica mutações nas regiões codificadoras de proteínas e nos limites íntron / éxon dos genes BRCA1 e BRCA2. As variantes de nucleotídeo único e pequenas inserções e deleções (indels) podem ser identificadas por reação em cadeia da polimerase (PCR) e sequenciamento de nucleotídeo.

Grandes deleções e duplicações em BRCA1 e BRCA2 podem ser detectadas usando PCR multiplex.

À indicação de um “estado BRCA" refere-se a, pelo menos em alguns casos, se uma mutação está presente em pelo menos uma cópia de BRCA1 ou BRCA2. Em algumas modalidades, a indicação de um estado BRCA pode se referir ao nível de expressão de mRNA, nível de metilação, ou outra modificação epigenética de um ou de ambos BRCA1 e BRCA2. Em algumas modalidades, um paciente com um “estado BRCA positivo”, “BRCA+”, “BRCA-mutante” ou “BRCA positivo” refere-se a um paciente do qual uma amostra foi determinada como contendo uma mutação em BRCA1 e / ou BRCA2. Em algumas modalidades, um paciente com um “estado BRCA positivo” refere-se a um paciente do qual uma amostra foi determinada como tendo uma expressão reduzida de BRCA1 e / ou BRCA2. Em algumas modalidades, um paciente com um “estado BRCA negativo”, “BRCA-”, “BRCA de ocorrência natural” ou “BRCA negativo” refere-se a um paciente do qual uma amostra foi determinada como tendo sequência BRCA1 e / ou BRCA?2 de ocorrência natural (por exemplo, BRCA"*!). Em algumas modalidades, o estado BRCA é determinado para a presença de mutações em BRCA da linhagem germinativa (por exemplo, gBRCA"“!), Em algumas modalidades, o estado BRCA é determinado pela presença de mutações em DNA BRCA de tumor circulante (por exemplo, ctBRCA""!) e / ou mutações em DNA BRCA sem células (por exemplo, cfBRCA""!). Em algumas modalidades, o estado de mutação BRCA é realizado em uma amostra de sangue de um indivíduo. Em algumas modalidades, o estado BRCA é determinado pela presença de mutações somáticas em BRCA (sBRCA""') e / ou mutações em BRCA de tumor (tBRCA"“'), Em algumas modalidades, o estado BRCA é determinado pela presença de um ou mais de SBRCA""!, t—sRCAM!, gBRCA" ctBRCA""!, e crBBRCA"!,

[043]Como usado aqui, o termo “sobrevida livre de progressão” significa o período de tempo pelo qual um indivíduo com uma doença (por exemplo, câncer) sobrevive, sem uma piora significativa do estado da doença. A sobrevida livre de progressão pode ser avaliada como um período de tempo em que não há progressão do crescimento do tumor e / ou em que o estado da doença de um paciente não é determinado como sendo uma doença progressiva. Em algumas modalidades, a sobrevida livre de progressão de um indivíduo com câncer é avaliada pela avaliação do tamanho do tumor (lesão), número do tumor (lesão), e / ou metástase.

[044]O termo “progressão” do crescimento do tumor ou uma “doença progressiva” (PD), conforme usado aqui em referência ao estado de câncer, indica um aumento na soma dos diâmetros das lesões alvo (tumores) Em algumas modalidades, a progressão do crescimento do tumor refere-se a um aumento de pelo menos 20% na soma dos diâmetros das lesões alvo, tomando como referência a menor soma no estudo (isso inclui a soma da linha de base, se for a menor no estudo). Em algumas modalidades, além de um aumento relativo de 20%, a soma dos diâmetros das lesões alvo também deve demonstrar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm. O aparecimento de uma ou mais novas lesões também pode ser levado em consideração na determinação da progressão do crescimento do tumor. À progressão para fins de determinação da sobrevida livre de progressão também pode ser determinada se pelo menos um dos seguintes critérios for atendido: 1) a avaliação do tumor por CT/MRI mostra inequivocamente a doença progressiva de acordo com os critérios RECIST 1.1; ou 2) testes diagnósticos adicionais (por exemplo, histologia / citologia, técnicas de ultrassom, endoscopia, tomografia por emissão de pósitrons) identificam novas lesões ou determinam lesões existentes qualificadas para progressão inequívoca da doença progressiva e progressão CA-125 de acordo com os critérios do Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) (ver Rustin e outros., Int J Gynecol Cancer 2011; 21: 419 a 423, que é aqui incorporado em sua totalidade); 3) sinais e sintomas clínicos definitivos de PD não relacionados a causas não malignas ou iatrogênicas ([i] dor intratável relacionada ao câncer; [ii] obstrução intestinal maligna / agravamento da disfunção; ou [iii] piora sintomática inequívoca de ascite ou derrame pleural) e progressão CA-125 de acordo com os critérios GCIG.

[045]Como usado aqui, o termo “resposta parcial” ou “PR” refere-se a uma diminuição na progressão do tumor em um indivíduo, conforme indicado por uma diminuição na soma dos diâmetros das lesões alvo, tomando como referência os diâmetros da soma da linha de base. Em algumas modalidades, PR refere-se a uma redução de pelo menos 30% na soma dos diâmetros ou lesões alvo, tomando como referência os diâmetros da soma da linha de base. Métodos exemplificativos para avaliar a resposta parcial são identificados pelas diretrizes RECIST. Ver E. A. Eisenhauer, e outros., “New response evaliation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (version 1.1)”, Eur. J. of Cancer, 45: 228 a 247 (2009).

[046]Como usado neste documento, “estabilização” do crescimento do tumor ou uma “doença estável” (SD) refere-se a nem retração suficiente para se qualificar para PR nem aumento suficiente para se qualificar para PD. Em algumas modalidades, a estabilização refere-se a uma alteração menor do que 30%, 25%, 20%, 15%, 10% ou 5% (aumento ou diminuição) na soma dos diâmetros das lesões alvo, tomando como referência os diâmetros de soma da linha de base. Métodos exemplificativos para avaliar a estabilização do crescimento do tumor ou de uma doença estável são identificados pelas diretrizes RECIST. Ver E. A. Eisenhauer, e outros., “New response evaliation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (version 1.1)”, Eur. J. of Cancer, 45: 228 a 247 (2009).

[047]Como aqui utilizado, o termo “resposta completa” ou “CR” é usado para significar o desaparecimento de todas ou substancialmente todas as lesões alvo. Em algumas modalidades, CR refere-se a uma diminuição de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% na soma dos diâmetros das lesões alvo (isto é, perda de lesões), tomando como referência os diâmetros da soma da linha de base. Em algumas modalidades, CR indica que menos de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% ou menos do diâmetro total da lesão permanece após o tratamento. Métodos exemplificativos para avaliar a resposta completa são identificados pelas diretrizes RECIST. Ver E. A. Eisenhauer, e outros., “New response evaliation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (version 1.1)”, Eur. J. of Cancer, 45: 228 a 247 (2009).

[048]Como usado neste documento, uma “taxa de risco” é a expressão do risco ou chance de eventos que ocorrem no braço de tratamento como uma relação dos eventos que ocorrem no braço de controle. As taxas de risco podem ser determinadas por qualquer método conhecido na técnica, por exemplo, o modelo Cox, um método de regressão para dados de sobrevida, que fornece uma estimativa da taxa de risco e seu intervalo de confiança. A taxa de risco é uma estimativa da taxa de risco no grupo tratado versus o grupo de controle. A taxa de risco é a probabilidade de que, se o evento em questão ainda não tiver ocorrido, ocorrerá no próximo intervalo de tempo, dividido pela duração desse intervalo. Uma suposição de regressão proporcional aos riscos é que a taxa de risco é constante ao longo do tempo.

[049]Conforme usado neste documento, o termo “tratamento” (também “tratar” ou “tratando”) refere-se a qualquer administração de uma terapia que alivia parcialmente ou completamente, melhora, revive, inibe, atrasa o início, reduz a gravidade e / ou reduz a incidência de um ou mais sintomas, características e / ou causas de uma determinada doença, distúrbio e / ou condição. Em algumas modalidades, esse tratamento pode ser de um indivíduo que não exibe sinais da doença, distúrbio e / ou condição relevante e / ou de um indivíduo que exibe apenas sinais precoces da doença, distúrbio e / ou condição. Alternativa ou adicionalmente, esse tratamento pode ser de um indivíduo que exibe um ou mais sinais estabelecidos da doença, distúrbio e / ou condição relevante. Em algumas modalidades, o tratamento pode ser de um indivíduo que foi diagnosticado como sofrendo da doença, distúrbio e / ou condição relevante. Em algumas modalidades, o tratamento pode ser de um indivíduo conhecido por ter um ou mais fatores de suscetibilidade que são estatisticamente correlacionados com o risco aumentado de desenvolvimento da doença, distúrbio e / ou condição relevante.

[050]Como aqui utilizado, o termo “polimorfo” refere-se a uma estrutura cristalina de um composto. Como usado aqui, o termo “solvato” refere-se a uma forma de cristal com uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de solvente incorporada na estrutura cristalina. Da mesma forma, o termo “hidrato” refere-se a uma forma de cristal com uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água incorporada na estrutura cristalina.

[051]Como aqui utilizado, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se aos sais que são, dentro do escopo de um julgamento médico adequado, adequados para uso em contato com tecidos de humanos e animais inferiores, sem toxicidade, irritação, resposta alérgica indevida e similares e estão de acordo com uma relação benefício / risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge e outros., descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1 a 19, aqui incorporado por referência. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis são os sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos, tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido sucínico ou ácido malônico ou usando outros métodos utilizados na técnica, tal como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, cânfora, canforossulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, perssulfato, 3- fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, sucinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, valerato, e similares.

[052]Os sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metais alcalinos, sais de metais alcalinoterrosos, sais amônio e sais N*(C1-1 alquila)a. Os sais de metais alcalinos ou alcalinoterrosos representativos incluem sais sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similares. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, cátions amônio não tóxico, amônio quaternário e amina formados utilizando contraíons tal como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil sulfonato inferior, e aril sulfonato.

[053]Como usado aqui, o termo “composição farmacêutica” refere-se a uma composição na qual um agente ativo é formulado junto com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, o agente ativo está presente na quantidade de dose unitária apropriada para administração em um regime terapêutico que mostra uma probabilidade estatisticamente significativa de alcançar um efeito terapêutico predeterminado quando administrado a uma população relevante. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica pode ser especialmente formulada para administração na forma sólida ou líquida, incluindo aquelas adaptadas para administração oral, por exemplo, drenches (soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas), comprimidos, por exemplo, aqueles direcionados para absorção bucal, sublingual e sistêmica, bolus, pós, grânulos, pastas para aplicação na língua. Uma composição farmacêutica também pode se referir a um medicamento.

[054]Como aqui utilizado, o termo “anticorpo” refere-se a um polipeptídeo que inclui elementos de sequência canônica da imunoglobulina suficientes para conferir ligação específica a um antígeno alvo específico. Como é conhecido na técnica, os anticorpos intactos como produzidos na natureza são agentes tetraméricos de aproximadamente 150 kD compostos por dois polipeptídeos de cadeia pesada idênticos (cerca de 50 kD cada) e dois polipeptídeos de cadeia leve idênticos (cerca de 25 kD cada) que se associam uns aos outros que é comumente referido como uma estrutura em “forma de Y”. Cada cadeia pesada é composta de pelo menos quatro domínios (cada um com cerca de 110 aminoácidos) - um domínio variável amino- terminal (VH) (localizado nas pontas da estrutura Y), seguido por três domínios constantes: CH1, CH2 e o CH3 carbóxi-terminal (localizado na base da haste Y). Uma região curta, conhecida como “chave”, conecta a regiões variáveis e constantes da cadeia pesada. A “dobradiça” conecta os domínios CH2 e CH3 ao restante do anticorpo. Duas ligações dissulfeto nesta região de dobradiça conectam os dois polipeptídeos de cadeia pesada um ao outro em um anticorpo intacto. Cada cadeia leve é composta por dois domínios - um domínio variável amino-terminal (VL), seguido por um domínio constante carbóxi-terminal (CL), separados um do outro por outra “chave”. Os versados na técnica estão bem familiarizados com a estrutura de anticorpo e elementos de sequência, reconhecem regiões “variáveis” e “constantes” nas sequências fornecidas, e entendem que pode haver alguma flexibilidade na definição de um “limite” entre esses domínios, de modo que diferentes apresentações da mesma sequência de cadeia de anticorpo pode, por exemplo, indicar esse limite em uma localização que é deslocada para um ou alguns resíduos em relação a uma apresentação diferente da mesma sequência de cadeia de anticorpo.

Os tetrâmeros de anticorpos intactos são compostos por dois dímeros de cadeia leve-cadeia pesada, nos quais as cadeias pesada e leve estão ligadas entre si por uma única ligação dissulfeto; outras duas ligações dissulfeto conectam as regiões de dobradiça de cadeia pesada, de modo que os dímeros são conectados entre si e o tetrâmero é formado.

Os anticorpos produzidos naturalmente também são glicosilados, tipicamente no domínio CH2. Cada domínio em um anticorpo natural tem uma estrutura caracterizada por uma “dobra de imunoglobulina” formada a partir de duas folhas beta (por exemplo, folhas de 3, 4 ou 5 fitas) empacotadas uma contra a outra em um barril beta antiparalelo comprimido.

Cada domínio variável contém três alças hipervariáveis conhecidas como “regiões determinantes de complementaridade” (CDR1, CDR2 e CDR3) e quatro regiões “estruturais” um pouco invariantes (FR1, FR2, FR3 e FR4). Quando os anticorpos naturais se dobram, as regiões FR formam as folhas beta que fornecem a estrutura estrutural para os domínios, e as regiões da alça CDR das cadeias pesada e leve são reunidas no espaço tridimensional para criar um único sítio de ligação de antígeno hipervariável localizado na ponta da estrutura Y.

À região Fc dos anticorpos de ocorrência natural se liga a elementos do sistema complementar, e também a receptores nas células efetoras, incluindo, por exemplo, células efetoras que mediam a citotoxicidade.

Como é conhecido na técnica, a afinidade e / ou outros atributos de ligação das regiões Fc para os receptores Fc podem ser modulados através de glicosilação ou outra modificação.

Em algumas modalidades, os anticorpos produzidos e / ou utilizados de acordo com a presente invenção incluem domínios Fc glicosilados, incluindo domínios Fc com essa glicosilação modificada ou manipulada.

Para os propósitos da presente invenção, em certas modalidades, qualquer polipeptídeo ou complexo de polipeptídeos que inclui sequências suficientes no domínio de imunoglobulina, como encontrado em anticorpos naturais, pode ser referido e / ou usado como um “anticorpo”, seja esse polipeptídeo produzido naturalmente (por exemplo, gerado por um organismo reagindo a um antígeno), ou produzido por engenharia recombinante, síntese química ou outro sistema artificial ou metodologia.

Em algumas modalidades, um anticorpo é policlonal; em algumas modalidades, um anticorpo é monoclonal.

Em algumas modalidades, um anticorpo tem sequências de regiões constantes que são características de anticorpos de camundongo, coelho, primata ou humano.

Em algumas modalidades, os elementos de sequência de anticorpos são humanizados, primatizados, quiméricos, etc., como é conhecido na técnica.

Além disso, o termo “anticorpo”, conforme usado neste documento, pode se referir em modalidades apropriadas (a menos que indicado de outra forma ou clara a partir do contexto) a qualquer das construções ou formatos conhecidos ou desenvolvidos na técnica para utilizar características estruturais e funcionais de anticorpos em apresentações alternativas.

Por exemplo, modalidades, um anticorpo utilizado de acordo com a presente invenção está em um formato selecionado a partir de, mas não limitado a, anticorpos IgA, IgG, IgE ou IgM intactos; anticorpos biespecíficos ou multiespecíficos (por exemplo, ZybodiesO, etc.); fragmentos de anticorpo tal como fragmentos Fab, fragmentos Fab', fragmentos F(ab')2, fragmentos Fd', fragmentos Fd e CDRs isoladas ou conjuntos das mesmas; Fvs de cadeia simples; fusões polipeptídeos-Fc; anticorpos de domínio simples (por exemplo, anticorpos de domínio simples de tubarão, tal como IGNAR ou seus fragmentos); anticorpos camelídeos; anticorpos mascarados (por exemplo, Probodies&); Imunofarmacêuticos modulares pequenos (“SMIPsTY”); diacorpos de cadeia simples ou em tandem (TandAbO); VHHs; AnticalinsO; Minibodies; NanobodiesO; BiITEOs; proteínas de repetição de anquirina ou DARPINSsO; AvimersO; DARTs; Anticorpos semelhantes a TOR; AdnectinsO; AffilinsO;

Trans-bodiesO; AffibodiesO; TrimerXO; MicroProteínas; FynomersO, Centyrins6&; e KALBITORGO. Em algumas modalidades, um anticorpo pode não ter uma modificação covalente (por exemplo, ligação de um glicano) que teria sido produzido naturalmente. Em algumas modalidades, um anticorpo pode conter uma modificação covalente (por exemplo, ligação de um glicano, uma carga útil [por exemplo, uma porção detectável, uma porção terapêutica, uma porção catalítica, etc.] ou outro grupo pendente [por exemplo, polietileno glicol etc.].

[055]Como usado aqui, o termo “agente de anticorpo” refere-se a um agente que se liga especificamente a um antígeno específico. Em algumas modalidades, o termo abrange qualquer polipeptídeo ou complexo polipeptídico que inclui elementos estruturais de imunoglobulina suficientes para conferir ligação específica. Agentes de anticorpo exemplificativos incluem, mas não estão limitados a anticorpos monoclonais ou anticorpos policlonais. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo pode incluir uma ou mais sequências de região constante que são características de anticorpos de camundongo, coelho, primata ou humano. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo pode incluir um ou mais elementos de sequência que são humanizados, primatizados, quiméricos, etc., como é conhecido na técnica. Em muitas modalidades, o termo “agente de anticorpo” é usado para se referir a uma ou mais das construções ou formatos conhecidos ou desenvolvidos na técnica para utilizar características estruturais e funcionais de anticorpos em apresentações alternativas. Por exemplo, nas modalidades, um agente de anticorpo utilizado de acordo com a presente invenção está em um formato selecionado dentre, mas não limitado a, anticorpos IgA, IgG, IgE ou IgM intactos; anticorpos bi ou multiespecíficos (por exemplo, ZybodiesGO, etc.); fragmentos de anticorpo, tal como fragmentos Fab, fragmentos Fab', fragmentos F(ab')2, fragmentos Fd', fragmentos Fd e CDRs isoladas ou conjuntos das mesmas; Fvs de cadeia simples; fusões polipeptídeos-Fc; anticorpos de domínio simples (por exemplo, anticorpos de domínio simples de tubarão, tal como

IGNAR ou seus fragmentos); anticorpos camelídeos; anticorpos mascarados (por exemplo, Probodies&); Imunofarmacêuticos modulares pequenos (“SMIPsTM”); diacorpos de cadeia simples ou em tandem (TandALbO); VHHs; AnticalinsO; Minibodies; Nanobodies&O; BITEGs; proteínas de repetição de anquirina ou DARPINSsG; AvimersO; DARTs; Anticorpos semelhantes a TOR; AdnectinsO; AffilinsO; Trans-bodiesO; AffibodiesO; TrimerXO; MicroProteínas; FynomersO, CentyrinsO; e KALBITORO.

Em algumas modalidades, um anticorpo pode não ter uma modificação covalente (por exemplo, ligação de um glicano) que teria, se produzido naturalmente.

Em algumas modalidades, um anticorpo pode conter uma modificação covalente (por exemplo, ligação de um glicano, uma carga útil [por exemplo, uma porção detectável, uma porção terapêutica, uma porção catalítica, etc.] ou outro grupo pendente [por exemplo, polietileno glicol etc.]). Em muitas modalidades, um agente de anticorpo é ou compreende um polipeptídeo cuja sequência de aminoácidos inclui um ou mais elementos estruturais reconhecidos pelos versados na técnica como uma região determinante de complementaridade (CDR); em algumas modalidades, um agente de anticorpo é ou compreende um polipeptídeo cuja sequência de aminoácidos inclui pelo menos uma CDR (por exemplo, pelo menos uma CDR de cadeia pesada e / ou pelo menos uma CDR de cadeia leve) que é substancialmente idêntica à encontrada em um anticorpo de referência.

Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência, pois é idêntica em sequência ou contém entre 1 e 5 substituições de aminoácidos em comparação com a CDR de referência.

Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência pelo fato de que mostra pelo menos 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95 %, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a CDR de referência.

Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência pelo fato de que mostra pelo menos 96%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a CDR de referência. Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência pelo fato de que pelo menos um aminoácido dentro da CDR incluída é deletado, adicionado ou substituído em comparação com a CDR de referência, mas a CDR incluída tem uma sequência de aminoácidos que, de outra forma, é idêntica a da CDR de referência. Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência pelo fato de que 1a 5 aminoácidos dentro da CDR incluída são deletados, adicionados ou substituídos em comparação com a CDR de referência, mas a CDR incluída tem uma sequência de aminoácidos que, de outra forma, é idêntica a da CDR de referência. Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência pelo fato de que pelo menos um aminoácido dentro da CDR incluída é substituído em comparação com a CDR de referência, mas a CDR incluída tem uma sequência de aminoácidos que, de outra forma, é idêntica à da referência CDR. Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência pelo fato de que 1 a 5 aminoácidos dentro da CDR incluída são deletados, adicionados ou substituídos em comparação com a CDR de referência, mas a CDR incluída tem uma sequência de aminoácidos que, de outra forma, é idêntica a da CDR de referência. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo é ou compreende um polipeptídeo cuja sequência de aminoácidos inclui elementos estruturais reconhecidos pelos versados na técnica como um domínio variável de imunoglobulina. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo é uma proteína polipeptídica que tem um domínio de ligação que é homólogo ou amplamente homólogo a um domínio de ligação à imunoglobulina.

[056]Como usado aqui, o termo “homologia” refere-se à relação geral entre moléculas poliméricas, por exemplo, entre moléculas de ácido nucleico (por exemplo, moléculas de DNA e / ou moléculas de RNA) e / ou entre moléculas de polipeptídeo. Em algumas modalidades, as moléculas poliméricas são consideradas “homólogas”

entre si se suas sequências são pelo menos 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 99% idênticas. Em algumas modalidades, as moléculas poliméricas são consideradas “homólogas” entre si se suas sequências são pelo menos 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 99% similares (por exemplo, contendo resíduos com propriedades químicas relacionadas nas posições correspondentes). Por exemplo, como é bem conhecido pelos versados na técnica, certos aminoácidos são tipicamente classificados como similares uns aos outros como aminoácidos “hidrofóbicos” ou “hidrofílicos”, e / ou como tendo cadeias laterais “polares” ou “não polares”. A substituição de um aminoácido por outro do mesmo tipo pode frequentemente ser considerada uma substituição “homóloga”.

[057] Como será entendido por aqueles versados na técnica, está disponível uma variedade de algoritmos que permitem a comparação de sequências de modo a determinar seu grau de homologia, inclusive permitindo lacunas de comprimento designado em uma sequência em relação à outra ao considerar quais os resíduos “correspondem” um ao outro em diferentes sequências. O cálculo da porcentagem de homologia entre duas sequências de ácidos nucleicos, por exemplo, pode ser realizado alinhando as duas sequências para fins de comparação ideal (por exemplo, as lacunas podem ser introduzidas em uma ou ambas de uma primeira e uma segunda sequência de ácidos nucleicos para o alinhamento ideal e sequências não correspondentes podem ser desconsideradas para fins de comparação). Em certas modalidades, o comprimento de uma sequência alinhada para fins de comparação é de pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, em pelo menos 95% ou substancialmente 100% do comprimento da sequência de referência. Os nucleotídeos nas posições de nucleotídeos correspondentes são então comparados. Quando uma posição na primeira sequência é ocupada pelo mesmo nucleotídeo que a posição correspondente na segunda sequência, então as moléculas são idênticas nessa posição; quando uma posição na primeira sequência é ocupada por um nucleotídeo similar à posição correspondente na segunda sequência, então as moléculas são similares nessa posição. A porcentagem de homologia entre as duas sequências é uma função do número de posições idênticas e similares compartilhadas pelas sequências, levando em consideração o número de lacunas e o comprimento de cada lacuna, que precisa ser introduzida para o alinhamento ideal das duas sequências. Algoritmos representativos e programas de computador úteis na determinação da porcentagem de homologia entre duas sequências de nucleotídeos incluem, por exemplo, o algoritmo de Meyers e Miller (CABIOS, 1989, 4: 11 a 17), que foi incorporado ao programa ALIGN (versão 2.0) usando uma tabela de resíduos de peso PAM120, uma penalidade de comprimento de lacuna de 12 e uma penalidade de lacuna de 4. À porcentagem de homologia entre duas sequências de nucleotídeos pode, alternativamente, ser determinada, por exemplo, usando o programa GAP no pacote de software GCG usando uma matriz NWSgapdna.CMP.

[058]Como usado aqui, o termo “terapia de combinação” refere-se a uma intervenção clínica na qual um indivíduo é exposto simultaneamente a dois ou mais regimes terapêuticos (por exemplo, dois ou mais agentes terapêuticos). Em algumas modalidades, os dois ou mais regimes terapêuticos podem ser administrados simultaneamente. Em algumas modalidades, os dois ou mais regimes terapêuticos podem ser administrados sequencialmente (por exemplo, um primeiro regime administrado antes da administração de quaisquer doses de um segundo regime). Em algumas modalidades, os dois ou mais regimes terapêuticos são administrados em regimes de dosagem sobrepostos. Em algumas modalidades, a administração da terapia de combinação pode envolver a administração de um ou mais agentes terapêuticos ou modalidades a um indivíduo que recebe o(s) outro(s) agente(s) ou modalidade. Em algumas modalidades, a terapia combinada não requer necessariamente que agentes individuais sejam administrados juntos em uma única composição (ou mesmo necessariamente ao mesmo tempo). Em algumas modalidades, dois ou mais agentes terapêuticos ou modalidades de uma terapia de combinação são administrados a um indivíduo separadamente, por exemplo, em composições separados, por vias de administração separados (por exemplo, um agente por via oral e outro agente por via intravenosa) e / ou em momentos diferentes. Em algumas modalidades, dois ou mais agentes terapêuticos podem ser administrados juntos em uma composição de combinação, ou mesmo em um composto de combinação (por exemplo, como parte de um único complexo químico ou entidade covalente), através da mesma via de administração e / ou ao mesmo tempo. Cânceres

[059]O câncer é um crescimento anormal de células que tendem a se proliferar de maneira descontrolada e, em alguns casos, a metastizar (espalhar). O câncer não é uma doença. É um grupo de mais de 100 doenças diferentes e distintas. O câncer pode envolver qualquer tecido do corpo e ter muitas formas diferentes em cada área do corpo. A maioria dos cânceres é denominada pelo tipo de célula ou órgão em que ele começa. Um tumor pode ser canceroso ou benigno. Um tumor benigno significa que o tumor pode crescer, mas não se espalha. Um tumor canceroso é maligno, o que significa que pode crescer e se espalhar para outras partes do corpo. Se um câncer se espalhar (metastizar), o novo tumor terá o mesmo nome que o tumor original (primário). A frequência de um câncer em particular pode depender do sexo. Embora o câncer de pele seja o tipo mais comum de malignidade para homens e mulheres, o segundo tipo mais comum em homens é o câncer de próstata e, nas mulheres, o câncer de mama.

[060]Os métodos da descrição podem ser utilizados para tratar qualquer tipo de câncer conhecido na técnica. Exemplos não limitantes de câncer a serem tratados pelos métodos da presente descrição podem incluir melanoma (por exemplo, melanoma maligno metastático), câncer renal (por exemplo, carcinoma de células claras), câncer de próstata (por exemplo, adenocarcinoma de próstata hormônio- refratário), adenocarcinoma pancreático, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas), câncer de esôfago, carcinoma de células escamosas, câncer de fígado, câncer de ovário, câncer de colo do útero, câncer de tireoide, glioblastoma, glioma, leucemia, linfoma, mesotelioma, sarcoma e outras malignidades neoplásicas. Além disso, a invenção inclui doenças malignas refratárias ou recorrentes cujo crescimento pode ser inibido usando os métodos da invenção. Em algumas modalidades, um câncer a ser tratado pelos métodos da presente descrição inclui, por exemplo, carcinoma, carcinoma escamoso (por exemplo, canal cervical, pálpebra, túnica conjuntiva, vagina, pulmão, cavidade oral, pele, bexiga urinária, cabeça e pescoço, língua, laringe e garganta), e adenocarcinoma (por exemplo, próstata, intestino delgado, endométrio, canal cervical, intestino grosso, pulmão, pâncreas, garganta, reto, útero, estômago, glândula mamária e ovário). Em algumas modalidades, um câncer a ser tratado pelos métodos da presente descrição inclui ainda sarcomata (por exemplo, sarcoma miogênico), leucose, neuroma, melanoma, e linfoma.

[061]Em algumas modalidades, um paciente ou população de pacientes a serem tratados com terapia de combinação da presente descrição tem um tumor sólido. Em algumas modalidades, um tumor sólido é um melanoma, carcinoma de células renais, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de colo do útero, câncer de cólon, câncer de vesícula biliar, câncer de laringe, câncer de fígado, câncer de tireoide, câncer de estômago, câncer de glândula salivar, câncer de próstata, câncer de pâncreas, mesotelioma, sarcoma ou carcinoma de células de Merkel. Em algumas modalidades, um paciente ou população de pacientes a serem tratados com a terapia de combinação da presente descrição tem um câncer hematológico. Em algumas modalidades, o paciente tem um câncer hematológico, tal como linfoma difuso de grandes células B (“DLBCL"”), linfoma de Hodgkin (“HL”), linfoma não-Hodgkin (“NHL”), linfoma folicular (“FL”), leucemia mieloide aguda (“AML”), ou mieloma múltiplo (“MM”).

Cânceres Ginecológicos

[062]Em algumas modalidades, os métodos da descrição podem ser usados para tratar um câncer ginecológico, tal como câncer de ovário, câncer de trompas de Falópio, ou câncer peritoneal primário. Em algumas modalidades, um câncer de ovário é um carcinoma epitelial. Os carcinomas epiteliais representam 85% a 90% dos cânceres de ovário. Embora historicamente se considere iniciar na superfície do ovário, novas evidências sugerem que pelo menos parte do câncer de ovário começa em células especiais em uma parte das trompas de Falópio. As trompas de Falópio são pequenos dutos que ligam os ovários da mulher ao útero e fazem parte do sistema reprodutivo da mulher. Em um sistema reprodutivo feminino normal, existem duas trompas de Falópio, uma localizada em cada lado do útero. As células cancerosas que começam na trompa de Falópio podem ir para a superfície do ovário desde o início. O termo “câncer de ovário” é frequentemente usado para descrever cânceres epiteliais que começam no ovário, nas trompas de Falópio e, a partir do revestimento da cavidade abdominal, chamado de peritônio. Em algumas modalidades, o câncer é ou compreende um tumor de células germinativas. Os tumores de células germinativas são um tipo de câncer de ovário que se desenvolve nas células produtoras de óvulos dos ovários. Em algumas modalidades, um câncer é ou compreende um tumor estromal. Os tumores estromais se desenvolvem nas células do tecido conjuntivo que mantêm os ovários juntos, que às vezes é o tecido que produz hormônios femininos chamados estrogênio. Em algumas modalidades, um câncer é ou compreende um tumor de células da granulosa. Os tumores de células da granulosa podem secretar estrogênio, resultando em sangramento vaginal incomum no momento do diagnóstico.

[063]Em algumas modalidades, um câncer ginecológico (por exemplo, câncer de ovário) é metastático. Em algumas modalidades, um câncer ginecológico (por exemplo, câncer de ovário) é um câncer ginecológico avançado (por exemplo, câncer de ovário). Em algumas modalidades, um câncer é um câncer ginecológico (por exemplo, câncer de ovário) em estágio Il, estágio Ill ou IV.

[064]A incidência esperada de câncer epitelial de ovário em mulheres nos Estados Unidos em 2012 foi de aproximadamente 22.280 (15.500 mortes) e na Europa em 2012 foi estimada em 65.538 casos de pacientes (42.704 mortes). No diagnóstico, a maioria das mulheres apresentava doença avançada, responsável pela alta taxa de mortalidade. A terapia padrão para o câncer de ovário avançado geralmente consiste de depuração cirúrgica e um regime de quimioterapia. A quimioterapia inicial consiste de quimioterapia ou com taxano ou platina, ou uma combinação dos mesmos. Embora tenha sido relatado que os pacientes respondem inicialmente à terapia de linha de frente, muitos desses pacientes que respondem inicialmente acabam recidivando dentro de 1 a 3 anos. Após a recidiva, os pacientes respondem moderadamente ou mal à quimioterapia subsequente. Além disso, a intolerância a agentes de platina é uma preocupação clínica, pois o risco de toxicidade cumulativa aumenta ao longo dos tratamentos contínuos. Existe uma necessidade não atendida significativa devido à alta taxa de recorrência, apesar de uma taxa de resposta inicialmente alta. Tentativas de melhorar a quimioterapia padrão com dois medicamentos (carboplatina e paclitaxel) adicionando um terceiro medicamento citotóxico (topotecano, gencitabina ou doxil) falharam (du Bois e outros, 2006 e Pfisterer e outros, 2006).

Câncer de Mama

[065]Em algumas modalidades, os métodos da descrição podem ser usados para tratar o câncer de mama. Geralmente, o câncer de mama começa nas células das glândulas produtoras de leite, conhecidas como lóbulos, ou nos dutos. Menos comumente, o câncer de mama pode começar nos tecidos estromais. Estes incluem os tecidos conjuntivos gordurosos e fibrosos da mama. Com o tempo, as células do câncer de mama podem invadir tecidos próximos, tal como os gânglios linfáticos das axilas ou os pulmões, em um processo conhecido como metástase. O estágio de um câncer de mama, o tamanho do tumor e sua taxa de crescimento são fatores que determinam o tipo de tratamento que é oferecido. As opções de tratamento incluem cirurgia para remover o tumor, tratamento com fármacos que inclui quimioterapia e terapia hormonal, radioterapia e imunoterapia. O prognóstico e a taxa de sobrevida variam amplamente; as taxas de sobrevida relativa de cinco anos variam de 98% a 23%, dependendo do tipo de câncer de mama que ocorre. O câncer de mama é o segundo câncer mais comum no mundo, com aproximadamente 1,7 milhão de novos casos em 2012 e a quinta causa mais comum de morte por câncer, com aproximadamente 521.000 mortes. Nesses casos, aproximadamente 15% são triplo- negativos, que não expressam o receptor de estrogênio, receptor de progesterona (PR) ou HER2.

[066]Em algumas modalidades, um câncer de mama é um câncer de mama metastático. Em algumas modalidades, um câncer de mama é um câncer de mama avançado. Em algumas modalidades, um câncer é um câncer de mama nos estágios Il, Il ou IV. Em algumas modalidades, um câncer é um câncer de mama em estágio IV. Em algumas modalidades, um câncer de mama é um câncer de mama triplo- negativo.

Cânceres Recorrentes

[067]Em algumas modalidades, um paciente tem um câncer recorrente que foi tratado anteriormente com quimioterapia. Em algumas modalidades, um agente quimioterápico é um agente à base de platina. Em algumas dessas modalidades, o agente à base de platina é selecionado a partir de cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, nedaplatina, tetranitrato de triplatina, fenantriplatina, picoplatina ou satraplatina.

[068]Em algumas modalidades, um câncer é caracterizado como “resistente à platina”. Em algumas modalidades, um câncer resistente à platina é um câncer que progrediu dentro de 3 anos (por exemplo, dentro de 30 meses, dentro de 24 meses, dentro de 18 meses, dentro de 12 meses, dentro de 6 meses) após a conclusão de um regime de quimioterapia à base de platina. Em algumas modalidades, um câncer resistente à platina é um câncer que progrediu enquanto o paciente está recebendo quimioterapia à base de platina (isto é, o paciente é “platina-refratário”).

[069]Em algumas modalidades, um paciente com um câncer recorrente que foi tratado anteriormente com quimioterapia à base de platina experimentou uma resposta com duração de pelo menos 6 meses (por exemplo, pelo menos 6 meses, 8 meses, 10 meses, 12 meses, 14 meses, 16 meses, 18 meses, 24 meses) à terapia à base de platina. Em algumas modalidades, um paciente experimentou uma resposta que dura pelo menos 6 meses à terapia à base de platina de primeira linha, mas atualmente considerado resistente à platina. Em algumas modalidades, um paciente com câncer recorrente foi tratado com 1, 2, 3, 4 ou 5 linhas de quimioterapia anterior. Em algumas modalidades, um paciente tem um câncer de ovário de seroso alto grau, trompas de Falópio ou câncer peritoneal primário recorrente e foi previamente tratado com quimioterapia para doença avançada / metastática e experimentou uma resposta que durou pelo menos 6 meses à terapia à base de platina de primeira linha, mas atualmente considerado resistente à platina.

[070]Em algumas modalidades, um paciente com câncer recebeu terapia adjuvante. Em algumas modalidades, uma terapia adjuvante é um tratamento adicional contra o câncer que é administrado após um tratamento primário para diminuir o risco do câncer voltar. A terapia adjuvante pode incluir quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia direcionada ou terapia biológica. Em algumas modalidades, um paciente com câncer foi tratado com pelo menos 1 regime anterior para doença avançada / metastática recidivou / progrediu enquanto em ou dentro de 1 mês após a conclusão da quimioterapia adjuvante. Em algumas modalidades, um paciente com câncer recorrente foi tratado com 1, 2, 3, 4 ou 5 linhas de quimioterapia anterior. Em algumas modalidades, um paciente tem um câncer de mama triplo- negativo (TNBC) foi tratado com pelo menos 1 regime anterior para doença avançada / metastática recidivou / progrediu enquanto em ou dentro de 1 mês após a conclusão da quimioterapia adjuvante.

BRCA

[071]Em algumas modalidades, um câncer é caracterizado por deficiências no reparo do DNA, tal como mutações BRCA. BRCA 1 e 2 foram inicialmente identificados como genes supressores de tumor que estavam associados ao aumento da incidência de certas neoplasias quando defeituosas. Em algumas modalidades, um câncer tem uma ou mais mutações BRCA na linhagem germinativa, mutações esporádicas de BRCA, e hipermetilação do promotor de BRCA. Em algumas modalidades, um câncer tem uma combinação de duas ou mais das mutações BRCA de linhagem germinativa, mutação esporádica de BRCA, e hipermetilação do promotor de BRCA. As mutações na linhagem germinativa dos genes BRCA-1 e BRCA-2 são encontradas na maioria dos pacientes com câncer de mama ou ovário herdado. À inativação do gene BRCA-1 ou BRCA-2 por outros mecanismos, incluindo mutações somáticas de BRCA-1/2 e / ou silenciamento de genes por hipermetilação do promotor, ocorre em uma porção significativa de vários cânceres esporádicos. Em particular, para o câncer de ovário, são encontradas mutações somáticas de BRCA-1 ou BRCA-2 em 10% a 15% de todos os carcinomas epiteliais de ovário (EOCs), e uma expressão fortemente reduzida de BRCA-1 foi observada em uma porção significativa cânceres de ovário.

[072]O BRCA desempenha um papel fundamental no reparo do DNA, incluindo recombinação homóloga. Estima-se que mais da metade do câncer de ovário seroso de alto grau sofra defeitos no reparo do DNA. As células tumorais com deficiência de BRCA podem fornecer uma oportunidade para intervenção terapêutica com agentes que inibem as vias de reparo do DNA e exploram mecanismos de letalidade sintética no tratamento do câncer.

[073]Em algumas modalidades, um indivíduo a ser tratado pelos métodos da presente descrição é caracterizado por um “estado BRCA positivo”, “BRCA+” ou “BRCA-mutante”. Em algumas modalidades, um paciente com um “estado BRCA positivo” refere-se a um paciente do qual uma amostra foi determinada como tendo uma expressão reduzida de BRCA1 e / ou BRCA?2.

[074]Em algumas modalidades, um indivíduo a ser tratado pelos métodos da presente descrição é caracterizado por um “estado BRCA negativo”, “BRCA-” ou “BRCA de ocorrência natural”. Em algumas modalidades, um estado BRCA negativo refere-se a um paciente do qual uma amostra foi determinada como tendo sequência de BRCA1 e / ou BRCA?Z de ocorrência natural (por exemplo, BRCAY!).

[075]Mutações Adicionais ou Superexpressão de Genes Associados ao Câncer

[076]Várias mutações de genes ou superexpressão de genes estão associadas ao câncer. A presente descrição descreve métodos de tratamento de câncer e métodos para induzir ou melhorar uma resposta imune em um indivíduo com câncer, onde o câncer está associado a uma ou mais mutações em um ou mais dos seguintes genes: Kras, PTEN, TP53, Apc, BRCA1 ou BRCAZ e / ou está associado à expressão de LPA1. Em algumas modalidades, o câncer está associado a uma ou mais mutações em genes adicionais. Mutações em qualquer um desses genes podem ser de qualquer tipo, tal como, por exemplo, uma mutação pontual, uma deleção, ou uma inserção. As mutações podem ter uma variedade de efeitos, tal como expressão reduzida de um gene, perda de função de uma proteína codificada pelo gene, ou ganho de função de uma proteína codificada pelo gene. A mutação pode estar em uma ou ambas as cópias do gene em uma célula cancerosa. A presença de uma mutação pode ser determinada por qualquer método conhecido por um versado na técnica, tal como, por exemplo, isolar DNA a partir de uma célula cancerosa, sequenciar seções relevantes do gene em questão, e comparar com uma sequência de referência tal como uma referência de ocorrência natural e / ou uma sequência que está presente em células não cancerosas no indivíduo. Quando um câncer está associado à expressão de um gene, tal como LPA7, a expressão do gene é expressa em um nível mais alto do que uma célula cancerosa diferente ou uma célula não cancerosa.

[077]Kras (homólogo do oncogene viral do sarcoma de rato Kirsten) é um proto-oncogene envolvido nas vias de sinalização celular que controlam o crescimento celular, a maturação celular, e a morte celular. Alterações de nucleotídeos únicos dentro do gene Kras e aminoácidos únicos na proteína Kras codificada podem resultar em mutações ativadoras, que estão ligadas ao desenvolvimento e progressão do câncer. Em particular, a mutação Kras G12D envolve uma substituição de aminoácidos na posição 12 de glicina em ácido aspártico e está ligada a vários tipos de câncer, incluindo câncer de bexiga, câncer colorretal, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer de ovário, e câncer de pâncreas.

[078]O PTEN (homólogo da fosfatase e tensina) é um gene supressor de tumor que sofre mutação em um grande número de cânceres em alta frequência. À proteína codificada por PTEN é uma fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato 3-fosfatase, que regula negativamente as vias de sinalização celular AKT / PKB. A perda de mutações e deleções de função de PTEN, tal como PTEN -/-, inativam a atividade enzimática da fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato 3-fosfatase, levando ao aumento da proliferação celular e à morte celular reduzida. A inativação de PTEN está associada a uma variedade de cânceres, incluindo câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de endométrio, câncer de cólon, câncer de bexiga e glioblastoma.

[079] TP53 (proteína tumoral p53) é um gene supressor de tumor que codifica p53, uma proteína que contribui para a estabilidade genômica ao se ligar ao DNA e regular a expressão gênica para evitar mutações no genoma. TP53 é frequentemente mutado em muitos cânceres humanos, sugerindo que TP53 desempenha um papel crucial na prevenção da tumorigênese. A perda de mutações e deleções de função de TP53, tal como TP53 -/-, está associada à maioria dos cânceres humanos, incluindo câncer endometrial, câncer de mama, câncer de ovário, câncer do colo do útero, câncer das trompas de Falópio, câncer testicular, câncer peritoneal primário, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de intestino delgado, carcinoma de células escamosas da região anogenital, melanoma, carcinoma de células renais, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma de células escamosas do pulmão, câncer de estômago, câncer de bexiga, câncer de vesícula biliar, câncer de fígado, câncer de tireoide, câncer de laringe, câncer de glândula salivar, câncer de esôfago, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer de próstata, câncer de pâncreas, mesotelioma, carcinoma de células de Merkel, sarcoma, e um câncer hematológico, tal como mieloma múltiplo, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin / linfoma primário de células B do mediastino, e leucemia mieloide crônica.

[080]APC (adenomatous polyposis coli, um gene supressor de tumor pertencente à via de sinalização WNT, codifica uma proteína APC, que regula uma transcrição de genes de proliferação celular por meio de interação com fator de transcrição B-catenina. A ligação do APC à B-catenina resulta na ubiquitinação e degradação da B-catenina e, assim, na supressão dos genes alvo de WNT. Por outro lado, a perda da função de APC melhora a transcrição dos genes alvo de B-catenina, tal como a ciclina D e c-Myc, para promover a proliferação celular. A linhagem germinativa e as mutações somáticas de APC estão relacionadas a uma variedade de cânceres, tal como câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de intestino delgado, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, carcinoma de células escamosas da região anogenital, melanoma, câncer de testículo, câncer de fígado, e linfoma. Em particular, os seres humanos com mutações na linhagem germinativa de APC estão predispostos à formação de adenoma intestinal. Nos modelos de camundongos correspondentes, Min (neoplasia intestinal múltipla) é um alelo mutante de camundongos heterozigotos APC e APCYi" que são geneticamente predispostos à formação de adenoma intestinal.

[081]LPA1 (também conhecido como LPAR1) é um proto-oncogene que codifica um receptor de ácido lisofosfático (LPA), uma proteína de membrana integral que promove a sobrevida, proliferação e migração celular. Uma superexpressão aberrante de LPA?1 está implicada em uma variedade de cânceres, incluindo câncer endometrial, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer colorretal, câncer de bexiga, e melanoma.

Função das poli (APD-ribose) polimerases (PARP's)

[082]Como as poli (APD-ribose) polimerases (PARPs) são uma família de enzimas que clivam NAD+, liberam nicotinamida, e sucessivamente adicionam unidades de APD-ribose para formar polímeros de APD-ribose. Por exemplo, a ativação de enzimas PARP pode levar à depleção de níveis celulares de NAD+ (por exemplo, PARPs como consumidores de NAD+) e mediar a sinalização celular através da APD-ribosilação de alvos à jusante. PARP-1 é uma enzima de ligação ao DNA do dedo de zinco que é ativada por quebras de fita dupla ou simples de DNA. Sabia-se que os agentes antialquilantes esgotam o conteúdo de NAD+ das células tumorais, e a descoberta de PARP's explica esse fenômeno. (Parp Inhibitors and Cancer Therapy. Curtin N. in Poly APD Ribosylation. Ed. Alexander Burke, Lands Bioscience e Springer Bioscience, 2006: 218 a 233). Os agentes antialquilantes induzem quebras de fita de DNA, que ativam PARP-1, que faz parte da via de reparo do DNA. A poli-APD- ribosilação de proteínas nucleares por PARP-1 converte os danos ao DNA em sinais intracelulares que podem ativar o reparo do DNA (por exemplo, através do reparo por excisão de base (BER)); ou desencadeiam a morte celular na presença de danos no

DNA, que são muito extensos e não podem ser reparados com eficiência.

[083]PARP"-2 contém um domínio catalítico e é capaz de catalisar uma reação de poli (APD-ribosilação). PARP-2 exibe propriedades de automodificação similares ao PARP-1. A proteína está localizada no núcleo in vivo e pode ser responsável pela poluição residual de poli (APD-ribose) observada em células deficientes de PARP-1, tratadas com agentes alquilantes ou peróxido de hidrogênio. Alguns agentes que inibem o PARP (por exemplo, agentes envolvidos principalmente na inibição de PARP-1) também podem inibir PARP-2 (por exemplo, niraparib).

[084]A função das enzimas PARP na resposta a danos no DNA (por exemplo, reparo de DNA na resposta ao estresse genotóxico) levou à sugestão convincente de que os inibidores de PARP podem ser agentes anticâncer úteis. Os inibidores de PARP podem ser particularmente eficazes no tratamento de câncer resultantes da linhagem germinativa ou deficiência esporádica na via de reparo de DNA de recombinação homóloga, tal como câncer com deficiência de BRCA-1 e / ou BRCA-2.

[085]Os experimentos pré-clínicos ex vivo e in vivo sugerem que os inibidores de PARP são seletivamente citotóxicos para tumores com inativação homozigótica dos genes BRCA-1 e / ou BRCA-2, que são conhecidos por serem importantes na via de reparo do DNA de recombinação homóloga (HR). A base biológica para o uso de inibidores de PARP como agentes únicos em cânceres com defeitos em BRCA-1 e / ou BRCA-2 é o requisito de PARP-1 e PARP-2 para reparo de excisão de base (BER) do DNA danificado. Após a formação de quebras de DNA de fita simples, PARP-1 e PARP-2 se ligam aos sítios das lesões, tornam-se ativados, e catalisam a adição de longos polímeros de APD-ribose (cadeias PAR) em várias proteínas associadas à cromatina, incluindo histonas, o próprio PARP e várias proteínas de reparo de DNA. Isso resulta em relaxamento da cromatina e recrutamento rápido de fatores de reparo de DNA que acessam e reparam as quebras de DNA. As células normais reparam até

10.000 defeitos de DNA diariamente e quebras de fita simples são a forma mais comum de dano ao DNA. As células com defeitos na via BER entram na fase S com quebras de fita simples não reparadas. As quebras preexistentes de fita simples são convertidas em quebras de fita dupla à medida que o mecanismo de replicação passa através da quebra. As quebras de fita dupla presentes durante a fase S são preferencialmente reparadas pela via HR sem erros. As células com inativação de genes necessários para HR, tal como BRCA-1 e / ou BRCA-2, acumulam garfos de replicação paralisados durante a fase S e podem usar junção de extremidade não homóloga (NHEJ) propensa a erros para reparar o DNA danificado. Pensa-se que tanto a incapacidade de concluir a fase S (por causa dos garfos de replicação paralisados) quanto o reparo propenso a erros por NHEJ contribuem para a morte celular.

[086]Sem desejar estar vinculado à teoria, é hipotético que o tratamento com inibidores de PARP possa matar seletivamente um subconjunto de células cancerosas com deficiências nas vias de reparo do DNA (por exemplo, inativação de BRCA-1 e / ou BRCA-2). Por exemplo, um tumor que surge em um paciente com uma mutação BRCA de linha germinativa tem uma via de reparo de DNA de recombinação homóloga defeituosa e seria cada vez mais dependente de BER, uma via bloqueada pelos inibidores de PARP, para manutenção da integridade genômica. Este conceito de indução de morte pelo uso de inibidores de PARP para bloquear uma via de reparo de DNA em tumores com deficiências pré-existentes em vias complementares de reparo de DNA é chamado de letalidade sintética.

[087]O potencial terapêutico dos inibidores de PARP é ainda mais expandido pela observação de que os inibidores de PARP não apenas têm atividade de monoterapia em tumores com deficiência de HR, mas também são eficazes em modelos pré-clínicos em combinação com outros agentes, tal como cisplatina, carboplatina, agentes alquilantes e metilantes, radioterapia, e inibidores da topoisomerase |. Em contraste com a justificativa para a monoterapia, na qual a inibição de PARP isoladamente é suficiente para a morte celular em cânceres com deficiência de HR (devido a dano endógeno ao DNA), PARP é necessário para reparar o dano ao DNA induzido pela quimioterapia citotóxica padrão. Em alguns casos, a função específica de PARP não é conhecida, mas sabe-se que PARP é necessário para liberar complexos de topoisomerase | / irinotecano presos a partir do DNA. O dano ao DNA induzido por temozolomida é reparado pela via BER, que exige que PARP recrute proteínas de reparo. As terapias de combinação que melhoram ou sinergizam a terapia de câncer sem aumentar significativamente a toxicidade forneceram benefícios substanciais aos pacientes com câncer, incluindo pacientes com câncer de ovário.

Inibidores de PARP

[088]Sem desejar estar vinculado à teoria, o tratamento com inibidores de PARP (por exemplo, inibidores de PARP-1/2) pode matar seletivamente um subconjunto de tipos de células cancerosas, explorando suas deficiências no reparo do DNA. Os cânceres humanos exibem instabilidade genômica e aumento da taxa de mutação devido a defeitos subjacentes no reparo do DNA. Essas deficiências tornam as células cancerosas mais dependentes das vias de reparo do DNA restantes, e espera-se que o direcionamento dess

Em algumas modalidades, um agente que inibe PARP é uma molécula pequena. Em algumas modalidades, um agente que inibe PARP é um agente de anticorpo. Em algumas modalidades, um agente que inibe PARP é uma combinação de agentes. Em algumas modalidades, um inibidor de PARP é niraparib, olaparib, rucaparib, talazoparib, veliparib ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, um inibidor de PARP pode ser preparado como um sal farmaceuticamente aceitável. Um versado na técnica compreenderá que essas formas de sal podem existir como formas polimórficas solvatadas ou hidratadas.

[090]O envolvimento alvo também foi demonstrado medindo a atividade de PARP em homogenatos de tumores a partir de estudos de xenoenxerto de tumores. Foi demonstrado que o niraparib induz a interrupção do ciclo celular, particularmente na fase G2/M do ciclo celular. Por conseguinte, em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para induzir a interrupção do ciclo celular de uma célula tumoral, o método compreendendo administrar niraparib a um paciente em necessidade de tratamento. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para induzir a interrupção da fase G2 / M do ciclo celular de uma célula tumoral, o método compreendendo a administração de niraparib a um paciente em necessidade. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de indução de interrupção na fase G2 / M do ciclo celular de células com deficiência de BRCA-1 e/ou BRCA-2, o método compreendendo administrar niraparib a um paciente em necessidade de tratamento.

[091]No diagnóstico de câncer de ovário, a maioria das mulheres apresenta doença avançada, o que é responsável pela alta taxa de mortalidade. Pacientes com doença nos estágios 2, 3 ou 4 serão submetidos à cirurgia redutora de tumor se a doença for potencialmente ressecável e puder passar por quimioterapia subsequente por 4 a 8 ciclos. A quimioterapia inicial pode consistir em quimioterapia IV ou uma combinação de quimioterapia IV e quimioterapia intraperitoneal (IP). A quimioterapia

IV geralmente consiste de um taxano (paclitaxel ou docetaxel) e uma platina (cisplatina ou carboplatina). Aproximadamente 75% dos pacientes respondem à terapia de linha de frente e são considerados sensíveis à platina, definidos de forma padrão como uma duração mínima de 6 meses após o tratamento sem recidiva ou progressão da doença. No entanto, até 70% dos pacientes eventualmente recidivam dentro de 1 a 3 anos. Tentativas de melhorar a quimioterapia padrão com dois fármacos à base de platina, adicionando um terceiro fármaco citotóxico, não afetaram a sobrevida livre de progressão ou a sobrevida geral e resultaram em um aumento nos efeitos tóxicos (du Bois e outros, 2006 e Pfisterer, 2006 e outros). Existe uma alta necessidade não atendida devido à alta taxa de recorrência, mesmo após uma taxa de resposta inicialmente alta.

Niraparib

[092]O niraparib, (3S) -3- [4- (7- (aminocarbonil) -2H-indazol-2-ilY fenil] piperidina, é um potente inibidor de poli (adenosina difosfato [APD] -ribose) polimesase (PARP) -1 e -2 oralmente disponível. Ver WO 2008/084261 (publicado em 17 de julho de 2008) e WO 2009/087381 (publicado em 16 de julho de 2009), cuja totalidade de cada um deles é aqui incorporada por referência. O niraparib pode ser preparado de acordo com o Esquema 1 do documento WO 2008/084261. Como usado aqui, o termo “niraparib” significa qualquer um dos compostos de base livre ((3S) -3- [4- (7- (aminocarbonil) -2H-indazol-2-il) fenil] piperidina), uma forma de sal, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, de (3S) -3- [4- (7- (aminocarbonil) -2H-indazol-2- il) fenil] piperidina (por exemplo, (3S) -3- [4- (7- (aminocarbonil) -2H-indazol-2-il3 fenil] piperidina tosilato), ou uma forma solvatada ou hidratada do mesmo (por exemplo, (3S)-3- [4-(7-(aminocarbonil) -2H-indazol-2-il) fenil] piperidina tosilato monohidratado). Em algumas modalidades, essas formas podem ser chamadas individualmente de “base livre de niraparib”, “tosilato de niraparib” e “tosilato de niraparib monohidratado”, respectivamente. A menos que indicado ao contrário, o termo “niraparib” inclui todas as formas do composto (3S)-3- [4-[7- (aminocarbonil) -2H-indazol-2-il) fenil] piperidina.

[093]Em algumas modalidades, o niraparib pode ser preparado como um sal farmaceuticamente aceitável. Um versado na técnica compreenderá que essas formas de sal podem existir como formas polimórficas solvatadas ou hidratadas. Em algumas modalidades, o niraparib é preparado na forma de um hidrato.

[094]Em certas modalidades, o niraparib é preparado na forma de um sal tosilato. Em algumas modalidades, o niraparib é preparado na forma de um tosilato monohidratado.

[095]O sal tosilato cristaliho monohidratado de niraparib está sendo desenvolvido como um agente de monoterapia para tumores com defeitos na via de reparo do ácido desoxirribonucleico (DNA) de recombinação homóloga (HR) e como um agente sensibilizante em combinação com agentes citotóxicos e radioterapia.

[096]O niraparib é um inibidor potente seletivo de PARP-1 e PARP-2 com concentração inibitória em 50% de controle (IC50) = 3,8 e 2,1 nM, respectivamente, e é pelo menos 100 vezes seletivo em relação a outros membros da família PARP. O niraparib inibe a atividade de PARP, estimulada como resultado de danos ao DNA causados pela adição de peróxido de hidrogênio, em várias linhagens celulares com um ICso e uma concentração inibitória em 90% de controle (ICso) de cerca de 4 e 50 NM, respectivamente.

[097]O niraparib demonstra atividade antiproliferativa seletiva para linhagens de células cancerosas que foram silenciadas por BRCA-1 ou BRCA-2, ou carregam mutações BRCA-1 ou BRCA-2 em comparação com suas contrapartes de ocorrência natural. A atividade antiproliferativa do niraparib nas células BRCA defeituosas é uma consequência de uma interrupção do ciclo celular em G2/M, seguida de apoptose. O niraparib também é seletivamente citotóxico para linhagens de células de sarcoma de Ewing selecionado, leucemia linfocítica aguda (LLA), câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) e de câncer de pulmão de pequenas células (SCLC), bem como para linhagens de células tumorais com inativação homozigótica da gene ATM. O niraparib demonstra atividade fraca nas células humanas normais. Estudos in vivo demonstraram forte atividade antitumoral com câncer de mama BRCA-1 mutante (MDA-MB-436), câncer pancreático BRCA-2 mutante (CAPAN-1), linfoma de células do manto ATM mutante (GRANTA-S519), câncer de ovário seroso (OVCAR3), câncer colorretal (HT29 e DLD-1), sarcoma de Ewing derivado do paciente, e modelos de xenoenxerto TNBC em camundongos.

Morte Programada 1 (PD-1)

[098]A morte programada 1 (PD-1) (também conhecida como morte celular programada 1) (codificada pelo gene Pdcd1) é uma proteína transmembrana do tipo | de 268 aminoácidos originalmente identificados por hibridização subtrativa de uma linhagem de células T de camundongo passando por apoptose (Ishida e outros., Embo J., 11: 3887-95 (1992)). A função normal de PD-1, expressa na superfície celular das células T ativadas em condições saudáveis, é modular as respostas imunes indesejadas ou excessivas, incluindo reações autoimunes.

[099]PD-1 é um membro da família de reguladores de células T CD28/ CTLA- 4 e é expresso em células T ativadas, células B, e células da linhagem mieloide (Greenwald e outros., Annu. Rev. Immunol., 23: 515 a 548 (2005); e Sharpe e outros, Nat. Immunol., 8: 239 a 245 (2007)). PD-1 é um membro inibidor da família de receptores CD28 que também inclui CD28, CTLA-4, ICOS e BTLA. PD-1 é expressa em células B ativadas, células T, e células mieloides (Agata e outros., acima; Okazaki e outros (2002) Curr. Opin. Immunol 14: 391779-82; Bennett e outros. (2003) J Immunol 170: 711-8).

[0100]Foram identificados dois ligandos para PD-1, ligando PD 1 (PD-L1) e ligando PD 2 (PD-L2), ambos pertencentes à superfamília da proteína B7 (Greenwald e outros., acima). Foi demonstrado que PD-1 regula negativamente a sinalização do receptor de antígeno após o acoplamento de seus ligandos (PD-L1 e / ou PD-L2).

[0101]PD-L1 é expresso em uma variedade de tipos de células, incluindo células do pulmão, coração, timo, baço e rim (ver, por exemplo, Freeman e outros., J. Exp. Med., 192 (7): 1027 a 1034 (2000); e Yamazaki e outros, J. Immunol., 169 (10): 5538 a 5545 (2002)). A expressão de PD-L1 é induzida em macrófagos e células dendríticas (DCs) em resposta ao tratamento com lipopolissacarídeo (LPS) e GM- CSF, e em células T e células B mediante sinalização através de receptores de células T e células B. PD-L1 também é expresso em uma variedade de linhagens celulares de tumor murino (ver, por exemplo, Iwai e outros., Proc. Nat.l Acad. Sci. USA, 99 (9): 12293 a 12297 (2002); e Blank e outros, Cancer Res., 64 (3): 1140 a 1145 (2004)). Em contraste, PD-L2 exibe um padrão de expressão mais restrito e é expresso principalmente por células apresentadoras de antígeno (por exemplo, células dendríticas e macrófagos), e algumas linhagens de células tumorais (ver, por exemplo, Latchman e outros., Nat. Immunol., 2 (3): 261 a 238 (2001)). A alta expressão de PD- L1 em tumores, seja na célula tumoral, estroma ou outras células dentro do microambiente tumoral, correlaciona-se com um mau prognóstico clínico, presumivelmente inibindo células T efetoras e induzindo as células T reguladoras (Treg) no tumor.

[0102]PD-1 e membros da família são glicoproteínas transmembrana do tipo | contendo um domínio de tipo variável lg (tipo V) responsável pela ligação ao ligando e uma cauda citoplasmática, responsável pela ligação das moléculas de sinalização. A cauda citoplasmática de PD-1 contém 2 motivos de sinalização à base de tirosina, um motivo de inibição de imunorreceptor baseado em tirosina (ITIM) e um motivo de troca de imunorreceptor baseado em tirosina (ITSM). PD-1 regula negativamente a ativação das células T, e essa função inibidora está ligada a um ITSM no domínio citoplasmático (ver, por exemplo, Greenwald e outros., acima; e Parry e outros., Mol. Cell. Biol., 25: 9543 a 9553 (2005)). Após a estimulação das células T, PD-1 recruta as tirosina fosfatases SHP-1 e SHP-2 para o motivo ITSM dentro de sua cauda citoplasmática, levando à desfosforilação de moléculas efetoras, tal como CD37, PKCB8 e ZAP70, que estão envolvidas na cascata de sinalização de células T CD3. O mecanismo pelo qual PD-1 modula negativamente as respostas das células T é similar, mas distinto, ao de CTLA-4. PD-1 revelou ser expresso em linfócitos ativados, incluindo células T CD4+ e CD8+ periféricas, células B, T regs, e células assassinas naturais. Também foi demonstrada expressão durante o desenvolvimento tímico em células T CD4- / CD8- (duplo-negativas), bem como subconjuntos de macrófagos e células dendríticas. Os ligandos para PD-1 (PD-L1 e PD-L2) são expressos constitutivamente ou podem ser induzidos em uma variedade de tipos de células. PD- L1 é expresso em baixos níveis em vários tecidos não hematopoiéticos, principalmente no endotélio vascular, enquanto a proteina PD-2 é predominantemente expressa em células apresentadoras de antígenos encontradas no tecido linfoide ou em ambientes inflamatórios crônicos. Ambos os ligandos são receptores transmembrana do tipo | contendo domínios tipo IgV e IgC na região extracelular e regiões citoplasmáticas curtas sem motivos de sinalização conhecidos. A ligação de qualquer ligando de PD-1 a PD-1 inibe a ativação de células T desencadeada através do receptor de células T. Pensa-se que PD-L2 controla a ativação imune de células T nos órgãos linfoides, enquanto PD-L1 serve para atenuar a função injustificada de células T nos tecidos periféricos. Embora órgãos saudáveis expressem pouco PD-L1 (se houver), uma variedade de cânceres demonstrou níveis abundantes desse inibidor de células T, que, por meio de sua interação com o receptor de PD-1 em células T específicas para tumores, desempenham um papel crucial na evasão imune por tumores.

[0103]A deficiência de PD-1 pode levar à autoimunidade. Por exemplo, demonstrou-se que camundongos nocaute C57BL / 6 PD-1 desenvolvem uma síndrome do tipo lúpus (ver, por exemplo, Nishimura e outros., Immunity, 11: 141 a 1151 (1999)). Em humanos, um polimorfismo de nucleotídeo único no gene PD-1 está associado a maiores incidências de lúpus eritematoso sistêmico, diabetes tipo 1, artrite reumatoide, e progressão da esclerose múltipla (ver, por exemplo, Nielsen e outros., Tissue Antigens, 62 (6): 492 a 497 (2003); Bertsias e outros., Arthritis Rhneum., 60 (1): 207 a 218 (2009); Ni e outros, Hum. Genet., 121 (2): 223 a 232 (2007); Tahoori e outros., Clin. Exp. Rhneumatol., 29 (5): 763 a 767 (2011); e Kroner e outros., Ann. Neurol., 58 (1): 50 a 57 (2005). A expressão anormal de PD-1 também estava implicada em disfunções de células T em várias patologias, tal como evasão imune de tumores e infecções virais crônicas (ver, por exemplo, Barber e outros., Nature, 439: 682 a 687 (2006); e Sharpe e outros, acima). PD-1 é anormalmente expresso em uma variedade de cânceres (ver, por exemplo, Brown e outros., J. Immunol., 170: 1257 a 1266 (2003); e Flies e outros., Yale Journal of Biology and Medicine, 84: 409 a 421 (2011)), e a expressão de PD-L1 em alguns pacientes com carcinoma de células renais está correlacionada com a agressividade do tumor.

[0104]Estudos recentes demonstram que a supressão de células T induzida por PD-1 também desempenha um papel na supressão da imunidade antitumoral. Por exemplo, PD-L1 é expresso em uma variedade de tumores humanos e de camundongos, e a ligação de PD-1 a PD-L1 em tumores resulta em supressão de células T e evasão e proteção imune do tumor (Dong e outros., Nat. Med 8: 793 a 800 (2002)). A expressão de PD-L1 por células tumorais foi diretamente associada à sua resistência à lise por células T antitumorais in vitro (Dong e outros., acima; e Blank e outros., Cancer Res., 64: 1140 a 1145 (2004)). Os camundongos nocaute PD-1 são resistentes à provocação do tumor (Iwai e outros., Int. Immunol., 17: 133 a 144 (2005)), e as células T de camundongos nocaute PD-1 são altamente eficazes na rejeição do tumor quando transferidas adotivamente para camundongos portadores de tumor (Blank e outros., acima). O bloqueio dos sinais inibitórios de PD-1 utilizando um anticorpo monoclonal pode potencializar a imunidade antitumoral do hospedeiro em camundongos (Iwai e outros., acima; e Hirano e outros., Cancer Res., 65: 1089 a 1096

(2005)) e altos níveis da expressão de PD-L1 em tumores estão associados a um mau prognóstico para muitos tipos de câncer humano (Hamanishi e outros., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104: 3360-335 (2007), Brown e outros., J. Immunol, 170: 1257 a 1266 (2003) e Flies e outros., Yale Journal of Biology and Medicine, 84 (4): 409 a 421 (2011).

[0105]Em vista do exposto, foram desenvolvidas estratégias para inibir a atividade de PD-1 para tratar vários tipos de câncer e para imunopotenciação (por exemplo, para tratar doenças infecciosas) (ver, por exemplo, Ascierto e outros., Clin. Cancer. Res., 19 (5): 1009 a 1020 (2013)). Nesse aspecto, os anticorpos monoclonais direcionados a PD-1 foram desenvolvidos para o tratamento de câncer (ver, por exemplo, Weber, Semin. Oncol., 37 (5): 430 a 4309 (2010); e Tang e outros., Current Oncology Reports, 15 (2): 98 a 104 (2013)). Por exemplo, o nivolumab (também conhecido como BMS-936558) produziu respostas completas ou parciais em câncer de pulmão de células não pequenas, melanoma, e câncer de células renais em um ensaio clínico de Fase | (ver, por exemplo, Topalian, New England J. Med. 366: 2443 a 2454 (2012)), e está atualmente em ensaios clínicos de Fase Ill. MK-3575 é um anticorpo monoclonal humanizado direcionado contra PD-1 que mostrou evidências de atividade antitumoral em ensaios clínicos de Fase | (ver, por exemplo, Patnaik e outros., 2012 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, Abstract * 2512). Além disso, evidências recentes sugerem que terapias direcionadas a PD-1 podem melhorar as respostas imunes contra patógenos, tal como o HIV (ver, por exemplo, Porichis e outros., Curr. HIV / AIDS Rep., 9 (1): 81 a 90 (2012)). Apesar desses avanços, no entanto, permanece a necessidade de desenvolver terapias e regimes eficazes em humanos.

Agentes que Inibem a Sinalização de PD-1

[0106]Os agentes que inibem a sinalização de PD-1 para uso em terapias de combinação da presente descrição incluem aqueles que se ligam e bloqueiam os receptores de PD-1 nas células T sem desencadear a transdução de sinal inibitória, agentes que se ligam aos ligandos de PD-1 para impedir sua ligação a PD-1, agentes que fazem as duas coisas, e agentes que impedem a expressão de genes que codificam PD-1 ou ligandos naturais de PD-1. Os compostos que se ligam a ligandos naturais de PD-1 incluem o próprio PD-1, bem como fragmentos ativos de PD-1 e, no caso do ligando B7-H1, proteínas e fragmentos B7.1. Tais antagonistas incluem proteínas, anticorpos, moléculas antissenso e pequenos compostos orgânicos.

[0107]Em algumas modalidades, um agente que inibe a sinalização de PD-1 se liga à PD-1 humana. Em algumas modalidades, um agente que inibe a sinalização de PD-1 se liga à PD-L1 humana.

[0108]Em algumas modalidades, um agente que inibe a sinalização de PD-1 para uso nas terapias de combinação da presente descrição é um agente de anticorpo. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo PD-1 liga um epítopo de PD-1 que bloqueia a ligação de PD-1 a qualquer um ou mais de seus ligandos putativos. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo PD-1 liga um epítopo de PD-1 que bloqueia a ligação de PD-1 a dois ou mais de seus ligandos putativos. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo PD-1 liga um epítopo de uma proteína PD-1 que bloqueia a ligação de PD-1 a PD-L1 e / ou PD-L2. Os agentes de anticorpo PD-1 da presente descrição podem compreender uma região constante de cadeia pesada (Fc) de qualquer classe adequada. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo PD- 1 compreende uma região constante de cadeia pesada que é baseada em anticorpos 1gGl, I9gG2 ou IgG4 de ocorrência natural, ou variantes dos mesmos.

[0109]Em algumas modalidades, um agente que inibe a sinalização de PD-1 é um anticorpo monoclonal ou um fragmento do mesmo. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo que inibe a sinalização de PD-1 é um anticorpo de PD-1 ou um fragmento do mesmo. Os anticorpos monoclonais que têm como alvo PD-1 que foram testados em estudos clínicos e / ou receberam aprovação de comercialização nos Estados Unidos.

Exemplos de agentes de anticorpo que têm como alvo a sinalização de PD-1 incluem, por exemplo, qualquer um dos agentes de anticorpo listados na Tabela 1 a seguir: Tabela 1: Agentes de anticorpos que têm como alvo PD-1. Avo de Agente de Anticorpo (Formato) Opdivo Nivolumab Bristol-Myers Squibb PD-1 (IgG4 Humano) ONO Keytruda Pembrolizumab Merck PD-1 (I9gG4 Humanizado) Tecentriq Atezolizumab Roche PD-L1 (IgG1 Humano) Imfinzi Durvalumab Astra Zeneca PD-L1 (IgG1 Humano) Bavencio Avelumab Merck KGaA/Pfizer PD-L1 (IgG1 Humano) PDRO001 ; PD-1 (IgG4 Humanizado) REGN2810 (SAR-439684) PD-1 (IgG4 totalmente humano) Sanofi, Regeneron BGB-A317 PD-1 (IgG4 Humanizado) manipulado para não BeiGene se ligar a FocyRI LY3300054 j PD-L1 Eli Lilly BI 754091 ; ; (anti-PD-1) Boehringer Ingelheim IBI308 Innovent Biologics (anti-PD-1) (Eli Lilly) INCSHR-1210 (anti-PD1)

e MEDIO680 (AMP-514) Medimmune Inc anti-PD-1 (I9G4 Humanizado) PF-06801591 Pfizer (anti-PD-1) REGN-2510 Regeneron (anti-PD-1) 9 TSR-042 anti-PD-1 (I9G4 Humanizado) TESARO CX-072 ; Pytom Therapeutcs FAZO53 ; Milamolécula de PD-L1 Bristol-Myers Squibb

[0110]Em algumas modalidades, um agente de anticorpo que inibe a sinalização de PD-1 é atezolizumab, avelumab, BGB-A317, BI 754091, CX-072, durvalumab, FAZOS53, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI-O0680, MGA-012, nivolumab, PDROO1, pembrolizumab, PF-06801591, REGN-2810, TSR- 042, ou qualquer um dos anticorpos descritos no documento WO2014/179664. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo que inibe a sinalização de PD-1 é um anticorpo de PD-1 selecionado a partir do grupo que consiste de BGB-A317, BI 754091, CX-072, FAZOS53, IBISO8, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-OO1, LY3300054, MEDI-O680, MGA-012, nivolumab, milamolécula de PD-L1, PDRO01, pembrolizumab, PF-06801591, REGN-2810 e TSR-042. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo que inibe a sinalização de PD-1 é um anticorpo de PD-1 selecionado a partir do grupo que consiste de nivolumab, pembrolizumab e TSR-042.

Em algumas modalidades, um anticorpo PD-1 é o pembrolizumab. Em algumas modalidades, um anticorpo de PD-1 é nivolumab. Em algumas modalidades, um anticorpo de PD-1 é TSR-042.

[0111]O pembrolizumab é um anticorpo monoclional anti-PD-1 (“mMAb”) (também conhecido como MK-3475, SCH 9000475, Keytruda). O pembrolizumab é um mAb humanizado isotipo kappa / imunoglobulihna G4. O mecanismo do pembrolizumab consiste na ligação de mAb ao receptor de PD-1 de linfócitos para bloquear a interação de PD-1 com os ligandos PD-L1 e PD-L2 produzidos por outras células do corpo, incluindo células tumorais de certos tipos de câncer.

[0112]Da mesma forma que o pembrolizumab, o nivolumab (também conhecido como BMS-936558, Opdivo) foi aprovado primeiro pela FDA em 2014 para tratar melanoma que não pode ser removido cirurgicamente ou foi metastizado após o tratamento com ipilimumab e um inibidor de BRAF, quando apropriado.

[0113]Em algumas modalidades, um agente de anticorpo de PD-1 é como descrito na Publicação de Pedido de Patente Internacional WO2014/179664, cuja totalidade é aqui incorporada. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo de PD-1 compreende um domínio variável de cadeia pesada que é 90%, 95%, 97%, 98%, 99% ou 100% idêntico à SEQ ID NO: 1. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo de PD-1 compreende um domínio variável de cadeia leve que é 90%, 95%, 97%, 98%, 99% ou 100% idêntico à SEQ ID NO: 2. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo de PD-1 compreende um domínio variável de cadeia pesada que é 90%, 95%, 97%, 98%, 99% ou 100% idêntico à SEQ ID NO: 1 e um domínio variável de cadeia leve que é 90%, 95%, 97%, 98%, 99% ou 100% idêntico à SEQ ID NO: 2.

SEQ ID NO: 1 - domínio variável de cadeia pesada de agente de anticorpo de PD-1

EVOLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLEWVS TISGGGSSTYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPYYAM

DYWGQGTTVTVSSA SEQ ID NO: 2 - domínio variável de cadeia leve do agente de anticorpo de PD-1

DIQLTASPSFLSAYVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWA STLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLOPEDFATYYCQHYSSYPWTFGQGTKLEIKR

[0114]EM algumas modalidades, um agente de anticorpo de PD-1 compreende uma ou mais sequências de CDR, conforme descrito na Publicação de Pedido de Patente Internacional WO2014/179664, cuja totalidade é aqui incorporada. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo de PD-1 compreende uma ou mais sequências de CDR que são 90%, 95%, 97%, 98%, 99% ou 100% idênticas a: [0115JEM algumas modalidades, um agente de anticorpo de PD-1 compreende uma, duas ou três sequências de CDR de cadeia pesada que são 90%, 95%, 97%, 98%, 99% ou 100% idênticas às sequências de CDR listadas acima. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo de PD-1 compreende uma, duas ou três sequências de CDR de cadeia leve que são 90%, 95%, 97%, 98%, 99% ou 100% idênticas às sequências de CDR listadas acima.

[0116]EmM algumas modalidades, um agente de anticorpo de PD-1 compreende uma cadeia pesada que é 90%, 95%, 97%, 98%, 99% ou 100% idêntica à SEQ ID NO: 9, ou um fragmento da mesma. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo de PD-1 compreende uma cadeia pesada que é 90%, 95%, 97%, 98%, 99% ou 100% idêntica à SEQ ID NO: 10, ou um fragmento da mesma. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo de PD-1 compreende uma cadeia leve que é 90%, 95%, 97%, 98%, 99% ou 100% idêntica à SEQ ID NO: 11, ou um fragmento da mesma. SEQ ID NO: 9 - Cadeia pesada

EVOLLESGGGLVAPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMSWVRQA PGKGLEWVST ISGGGSYTYYQADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPY YAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFP EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLOSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCN VDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMIS

RTPEVTCVVVDVSQEPDEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV Ss

VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS QEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSF

FLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 10 — Cadeia pesada

EVOLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMSWVRQA PGKGLEWVST ISGGGSYTYYQADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPY YAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFP EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLOSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCN VDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMIS

RTPEVTCVVVDVSQEPDEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV Ss

VLTVLHQODWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS QEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSF FLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG

SEQ ID NO: 11 — Cadeia leve

DIQLTQSPSFLSAYVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYW ASTLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLAQPEDFATYYCQHYSSYPWTFGQ GTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKV DNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHOG LSSPVTKSFNRGEC

[0117]JEM algumas modalidades, um agente de anticorpo de PD-1 compreende um domínio variável de cadeia pesada que é 90%, 95%, 97%, 98%, 99% ou 100% idêntico à SEQ ID NO: 12, ou um fragmento do mesmo. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo de PD-1 compreende um domínio variável de cadeia leve que é 90%, 95%, 97%, 98%, 99% ou 100% idêntico à SEQ ID NO: 13, ou um fragmento do mesmo. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo de PD- 1 compreende um domínio variável de cadeia pesada que é 90%, 95%, 97%, 98%, 99% ou 100% idêntico à SEQ ID NO: 12 e um domínio variável de cadeia leve que é 90%, 95%, 97%, 98%, 99% ou 100% idêntico à SEQ ID NO: 13.

SEQ ID NO: 12 — Domínio variável de cadeia pesada

EVOLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLEWVS TIS GGGSYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPYYA M

DYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 13 — Domínio variável de cadeia leve

DIQLTQSPSFLSAYVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWA STLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQH YSSYPWTFGQGTKLEIK

[0118]EM algumas modalidades, um agente de anticorpo de PD-1 compreende uma ou mais sequências de CDR que são 90%, 95%, 97%, 98%, 99%

ou 100% idênticas a:

[0119]EM algumas modalidades, um agente de anticorpo de PD-1 compreende uma, duas ou três sequências CDR de cadeia pesada que são 90%, 95%, 97%, 98%, 99% ou 100% idênticas às sequências de CDR listadas acima. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo de PD-1 compreende uma, duas ou três sequências de CDR de cadeia leve que são 90%, 95%, 97%, 98%, 99% ou 100% idênticas às sequências de CDR listadas acima.

Avaliando a Resposta Terapêutica

[0120]A resposta tumoral pode ser medida, por exemplo, pelas diretrizes RECIST v 1.1. As diretrizes são fornecidas por E. A. Eisenhauer, e outros., “New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (versão 1.1.)”, Eur. J. of Cancer, 45: 228 a 247 (2009), que é incorporado por referência em sua totalidade. RECIST pode ser usado para avaliar uma ou mais respostas do tumor ao tratamento, data de progressão da doença, e como base para todas as diretrizes do protocolo relacionadas ao estado da doença. As diretrizes RECIST requerem, primeiro, uma estimativa da carga geral do tumor na linha de base, que é usada como um comparador para medições subsequentes. Em algumas modalidades, a imagem inicial do tumor na etapa de triagem do paciente é realizada dentro de 21 dias antes da data da primeira dose do tratamento do estudo. Os tumores podem ser medidos através do uso de qualquer sistema de imagiologia conhecido na técnica, por exemplo, por uma tomografia CT ou um raio X. A ressonância magnética (MRI) pode ser usada,

por exemplo, quando a CT é contraditória ou para imagiologia do cérebro. Em algumas modalidades, a imagiologia CT é a técnica de imagiologia. Em algumas modalidades, a mesma técnica de imagiologia é usada para o paciente durante todo o estudo.

[0121]EmM algumas modalidades, a doença mensurável é definida pela presença de pelo menos uma lesão mensurável. Em algumas modalidades, quando mais de uma lesão mensurável está presente na linha de base, todas as lesões com no máximo cinco lesões no total (e no máximo duas lesões por órgão) representativas de todos os órgãos envolvidos devem ser identificadas como lesões alvo e serão registradas e medidas na linha de base (isto significa nos casos em que os pacientes têm apenas um ou dois sítios de órgãos envolvidos, um máximo de duas e quatro lesões respectivamente serão registradas).

[0122]Em algumas modalidades, as lesões alvo são selecionadas com base no seu tamanho (lesões com o diâmetro mais longo), para serem representativas de todos os órgãos envolvidos e / ou seleção para lesões que se prestam a medições repetidas reproduzíveis.

[0123]Os gânglios linfáticos podem merecer menção especial, pois são estruturas anatômicas normais que podem ser visíveis por imagiologia, mesmo que não estejam envolvidas por tumor. Gânglios patológicos que são definidos como mensuráveis podem ser identificados como lesões alvo com um eixo curto > 15 mm por imagiologia CT. Em algumas modalidades, apenas o eixo curto desses gânglios contribui para a soma de linha de base. O eixo curto do gânglio é o diâmetro normalmente usado pelos radiologistas para julgar se um gânglio está envolvido por um tumor sólido. O tamanho nodal é normalmente relatado como duas dimensões no plano em que a imagem é obtida (para imagiologia CT é quase sempre o plano axial; para MRI, o plano de aquisição pode ser axial, sagital ou coronal). A menor dessas medidas é o eixo curto.

[0124]Por exemplo, um gânglio abdominal que é relatado como sendo 20 mm

- 30 mm tem um eixo curto de 20 mm e qualifica-se como um gânglio maligno e mensurável. Neste exemplo, 20 mm devem ser registrados como a medição do gânglio. Todos os outros gânglios patológicos (aqueles com eixo curto > 10 mm, mas < 15 mm) devem ser considerados lesões não alvo. Os gânglios que têm um eixo curto < 10 mm são considerados não patológicos e não devem ser registrados ou seguidos.

[0125]Uma soma dos diâmetros (mais longa para lesões não nodais, eixo curto para lesões nodais) para todas as lesões alvo será calculada e relatada como os diâmetros da soma da linha de base. Se os gânglios linfáticos devem ser incluídos na soma, como observado acima, apenas o eixo curto é adicionado à soma. Os diâmetros da soma da linha de base serão usados como referência para caracterizar ainda mais qualquer regressão objetiva do tumor na dimensão mensurável da doença.

[0126]Todas as outras lesões (ou sítios de doença), incluindo gânglios linfáticos patológicos, devem ser identificadas como lesões não alvo e também devem ser registradas na linha de base. As medidas não são necessárias e essas lesões devem ser seguidas como “'presente', “ausente' ou, em casos raros, como “progressão inequívoca”. Além disso, é possível registrar várias lesões não alvo envolvendo o mesmo órgão como um único item na forma de registro de caso (por exemplo, múltiplos gânglios linfáticos pélvicos aumentados' ou “múltiplas metástases hepáticas”).

[0127]Em algumas modalidades, a primeira avaliação de imagiologia em estudo deve ser realizada em 9 semanas (63 dias + 7 dias) a partir da data da primeira dose do tratamento do estudo. Em algumas modalidades, no caso de doença progressiva (PD), uma imagem confirmatória será necessária 4 semanas depois (91 dias + 7 dias).

[0128]EmM algumas modalidades, a imagiologia subsequente deve ser realizada a cada 9 semanas (63 dias + 7 dias) ou mais frequentemente se clinicamente indicado no momento da suspeita de progressão da doença.

[0129]Em algumas modalidades, após 1 ano de avaliações radiográficas, os pacientes terão imagiologias realizadas a cada 12 semanas (84 dias + 7 dias).

[0130]Em algumas modalidades, a imagiologia continuará sendo realizada até que ocorra um dos seguintes: o início de um novo tratamento para o câncer, o o paciente retira o consentimento, o paciente morre, ou o final do estudo foi alcançado.

[0131]Em algumas modalidades, os pacientes que descontinuam o tratamento do estudo por outros motivos que não a PD, continuarão os estudos de imagiologia pós-tratamento para acompanhamento do estado da doença a cada 9 semanas (63 dias + 7 dias), dependendo da duração do tratamento com o estudo até: progressão da doença, o paciente inicia um novo tratamento fora do estudo, o paciente retira o consentimento, o paciente perde o acompanhamento, o paciente morre, ou o fim do estudo foi alcançado.

[0132]EmM algumas modalidades, as diretrizes irRECIST também serão incorporadas em casos de progressão da doença para contabilizar características únicas do tumor observadas durante o tratamento com pembrolizumab e para avaliar a continuação do tratamento em pacientes clinicamente estáveis até a progressão ser confirmada. Em algumas modalidades, RECIST v1.1 será adaptado para incorporar essas diretrizes especiais, pois o uso de RECIST v1.1 isoladamente em ensaios de imunoterapia levaria à declaração de doença progressiva (PD) muito precocemente. Os agentes anticorpos que inibem a sinalização de PD-1 (por exemplo, pembrolizumab) podem produzir efeitos antitumorais potencializando respostas imunes endógenas específicas para o câncer. Os padrões de resposta com esse tipo de abordagem tendem a se estender além do curso típico das respostas observadas com agentes citotóxicos e podem manifestar uma resposta clínica após um aumento inicial na carga tumoral ou aparecimento de novas lesões.

[0133]Portanto, em algumas modalidades, se a repetição de imagiologia mostrar aumento de < 20% na carga tumoral em comparação com (1) nova lesão indicada anteriormente nadir, estável ou melhorada (se identificada como causa para PD inicial) e (2) doença não alvo estável / melhorada (se identificada como causa para PD inicial), o tratamento pode ser continuado ou retomado, e a próxima imagiologia deve ser conduzida de acordo com o cronograma de protocolo acima de 9 semanas (63 dias + 7 dias) ou se decorreu um ano desde o início do tratamento (primeira imagem radiográfica tirada), 12 semanas (84 dias + 7 dias).

[0134]Em algumas modalidades, incorporando as diretrizes RECIST v1.1 mais ir»RESIST v1.1, os pacientes serão descontinuados do estudo se a repetição da imagiologia confirmar PD devido a um dos seguintes: a carga tumoral permanece 2 20% e um aumento absoluto de pelo menos 5 mm no tamanho do tumor em comparação com o nadir, a doença não alvo resultando em PD inicial é pior, a nova lesão resultando em PD inicial é pior, novas lesões adicionais apareceram desde a última avaliação, nova progressão não alvo adicional é vista desde a última avaliação.

[0135]Em algumas modalidades, incorporando ambas as diretrizes RECIST v1.1 e irRESIST v1.1, os pacientes podem permanecer em pembrolizumab enquanto aguardam a confirmação de PD se estiverem clinicamente estáveis, o que significa que o paciente tem ausência de sinais e sintomas indicando progressão clinicamente significativa da doença, incluindo piora dos valores laboratoriais, o paciente não apresenta declínio no estado ECOG (0 = assintomático até 5 = morte), o paciente tem ausência de rápida progressão da doença, e o paciente tem ausência de tumor progressivo sítios locais anatômicos críticos. Os pacientes em imunoterapia podem ter surtos transitórios de tumores nos primeiros meses de tratamento, mas com subsequente resposta à doença. Portanto, é melhor manter os pacientes em tratamento enquanto aguarda a confirmação de PD, se possível.

[0136]EmM algumas modalidades, o desfecho de eficácia primária para o estudo é a taxa de resposta objetiva (ORR) definida como uma proporção de pacientes que atingem CR ou PR conforme avaliado por RECIST v1.1. A ORR por irRESIST também será avaliada como um desfecho secundário. As avaliações do tumor após o início de terapia anticâncer adicional são excluídas para avaliação da melhor resposta geral.

[0137]Em algumas modalidades, a duração da resposta (DOR) será avaliada como um desfecho secundário. Em algumas modalidades, a DOR é definida como o tempo desde a primeira documentação de CR ou PR pelas diretrizes RESIST v1.1 até (1) o tempo da primeira documentação de progressão da doença de acordo com o RESIST v1.1 e (2) o tempo da primeira documentação de progressão da doença por Ir»RESIST. Em algumas modalidades, a data da progressão com base em RESIST v1.1 ou irRESIST pode ser substituída em pacientes com OC se os critérios clínicos indicarem progressão anterior conforme recomendado pelo comitê de estudo.

[0138]Em algumas modalidades, a taxa de controle da doença (DCR) será avaliada como um desfecho secundário e é definida como a proporção de pacientes que atingem CR, PR ou SD, conforme avaliado por RESIST v1.1 e irRESIST.

[0139]Em algumas modalidades, a sobrevida livre de progressão (PFS) será avaliada como desfecho secundário e é definida como o tempo desde a inscrição até a data anterior da avaliação da progressão ou morte por qualquer causa na ausência de progressão com base em (1) a data da primeira documentação de progressão da doença conforme RESIST v1.1 e (2) a data da primeira documentação de progressão da doença por irRESIST. Em algumas modalidades, a data da progressão com base em RESIST v1.1 ou irRESIST pode ser substituída em pacientes com OC se os critérios clínicos indicarem progressão anterior conforme recomendado pelo comitê de estudo.

[0140]Em algumas modalidades, a sobrevida geral (OS) será avaliada como um desfecho secundário e é definida como o tempo desde a data da primeira dose do tratamento de estudo até a data da morte por qualquer causa. Novas informações sobre malignidade também serão coletadas como parte dessa avaliação.

[0141]Em algumas modalidades, os marcadores tumorais (CA-125) não serão utilizados para definir respostas objetivas ou progressão da doença, mas podem ser utilizados para decisões clínicas.

[0142]Em algumas modalidades, os critérios clínicos GCIG serão utilizados para o tratamento de pacientes com OC com eventos clínicos (por exemplo, obstrução intestinal por niraparib) sem evidência radiográfica de progressão da doença.

[0143]Em algumas modalidades, a presente descrição inclui comparações de resultados alcançados para dois ou mais agentes, entidades, situações, conjuntos de condições, populações etc. Como será entendido pelos versados na técnica, tais agentes, entidades, situações, conjuntos de condições, populações etc. podem ser considerados “comparáveis” entre si quando não são idênticos, mas são suficientemente similares para permitir a comparação entre eles, de modo que conclusões possam ser razoavelmente tiradas com base nas diferenças ou similaridades observadas. Em algumas modalidades, conjuntos comparáveis de condições, circunstâncias, indivíduos ou populações são caracterizados por uma pluralidade de características substancialmente idênticas e uma ou um pequeno número de características variadas. Os versados na técnica entenderão, em contexto, que grau de identidade é necessário em qualquer circunstância para que dois ou mais desses agentes, entidades, situações, conjuntos de condições sejam considerados comparáveis. Por exemplo, aqueles versados na técnica apreciarão que conjuntos de circunstâncias, indivíduos ou populações são comparáveis entre si quando caracterizados por um número e tipo suficiente de características substancialmente idênticas para garantir uma conclusão razoável de que diferenças nos resultados obtidos ou fenômenos observados sob ou com diferentes conjuntos de circunstâncias, indivíduos ou populações são causados ou indicativos da variação nessas características que são variadas.

[0144]As comparações descritas aqui são frequentemente feitas a uma

“referência” apropriada. Conforme usado aqui, o termo “referência” refere-se a um padrão ou controle em relação ao qual uma comparação é realizada. Por exemplo, em algumas modalidades, um agente, animal, indivíduo, população, amostra, sequência ou valor de interesse é comparado com uma referência ou agente de controle, animal, indivíduo, população, amostra, sequência ou valor. Em algumas modalidades, uma referência ou controle é testado e / ou determinado substancialmente simultaneamente com o teste ou determinação de interesse. Em algumas modalidades, uma referência ou controle é uma referência ou controle histórico, opcionalmente incorporado em um meio tangível. Tipicamente, como seria entendido pelos versados na técnica, uma referência ou controle é determinado ou caracterizado em condições ou circunstâncias comparáveis àquelas sob avaliação. Os versados na técnica apreciarão quando houver similaridades suficientes para justificar a confiança e / ou comparação com uma possível referência ou controle específico.

Farmacocinética

[0145]Em algumas modalidades, os pacientes podem ser avaliados quanto a informações farmacocinéticas. Os dados farmacocinéticos podem fornecer informações sobre o destino de um determinado fármaco (por exemplo, agente terapêutico) desde a administração até a eliminação do corpo humano.

[0146]Os dados farmacocinéticos podem ser obtidos por técnicas conhecidas. Devido à variação inerente nos parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos do metabolismo do fármaco em seres humanos, os componentes farmacocinéticos e farmacodinâmicos apropriados do perfil que descrevem uma composição particular podem variar. Tipicamente, os perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos são baseados na determinação dos parâmetros médios de um grupo de indivíduos. O grupo de indivíduos inclui qualquer número razoável de indivíduos adequados para determinar uma média representativa, por exemplo, 5 indivíduos, 10 indivíduos, 16 indivíduos, 20 indivíduos, 25 indivíduos, 30 indivíduos, 35 indivíduos ou mais. A média é determinada calculando a média de todas as medições do indivíduo para cada parâmetro medido.

[0147]Em algumas modalidades, uma população de pacientes inclui um ou mais indivíduos (“uma população de indivíduos”) que sofrem de doença metastática.

[0148]Em algumas modalidades, uma população de pacientes inclui um ou mais indivíduos que sofrem ou são susceptíveis ao câncer. Em algumas modalidades, uma população de pacientes inclui um ou mais indivíduos (por exemplo, compreende ou consiste de indivíduos) que sofrem de câncer. Por exemplo, em algumas modalidades, uma população de pacientes que sofre de câncer pode ter sido tratada anteriormente com uma terapia anterior, por exemplo, radiação e / ou quimioterapia.

[0149]Em algumas modalidades, os parâmetros farmacocinéticos podem ser quaisquer parâmetros adequados para descrever a presente composição.

Protocolo Geral de Dosagem

[0150]Como descrito aqui, os métodos fornecidos compreendem a administração de uma terapia que inibe PARP e uma terapia que inibe PD-1 sinalizando uma combinação com um paciente, um indivíduo ou uma população de indivíduos de acordo com um regime que atinge qualquer um ou combinação de: sobrevida livre de progressão prolongada; taxa de risco reduzida para progressão ou morte da doença; e / ou sobrevida geral prolongada ou uma taxa de resposta geral positiva.

[0151]Em algumas modalidades, um agente que inibe PARP (por exemplo, niraparib) é administado em combinação (por exemplo, simultânea ou sequencialmente) com um agente que inibe a sinalização de PD-1. Em algumas modalidades, um agente que inibe a sinalização de PD-1 é uma proteína, anticorpo, molécula antissenso ou inibidor de molécula orgânica pequena de sinalização de PD-

1. Em algumas modalidades, um agente que inibe a sinalização de PD-1 se liga a PD-

1. Em algumas modalidades, um agente que inibe a sinalização de PD-1 é um agente de anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1.

[0152]Em algumas modalidades, um agente que inibe PARP (por exemplo, niraparib) é administado em combinação (por exemplo, simultânea ou sequencialmente) com uma imunoterapia (por exemplo, um agente de anticorpo de PD-1). Em algumas modalidades, a imunoterapia é ou compreende a administração de um agente que tem como alvo um antígeno específico (por exemplo, PD-1); em algumas modalidades, a imunoterapia é ou compreende a administração de um agente de anticorpo que tem como alvo PD-1 ou PD-L1 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1).

[0153]Em algumas modalidades, uma ou mais doses de um agente que inibe PARP (por exemplo, niraparib) são administradas antes, durante ou após a administração de uma ou mais doses de um agente que inibe a sinalização de PD-1 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1). Em algumas modalidades, um agente que inibe PARP (por exemplo, niraparib) e um agente que inibe a sinalização de PD-1 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-PD-1 ou anti- PD-L1) são administrados em regimes sobrepostos. Em algumas modalidades, pelo menos um ciclo de um agente que inibe PARP (por exemplo, niraparib) é administrado antes do início da terapia com um agente que inibe a sinalização de PD-1 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1). Em algumas modalidades, a administração “em combinação” inclui a administração de um agente que inibe PARP (por exemplo, niraparib) e a administração simultânea ou sequencial de um agente que inibe a sinalização de PD-1 (por exemplo, um agente de anticorpo anti- PD-1 ou anti-PD-L1).

[0154]EmM algumas modalidades, a administração de uma dose ou ciclo particular de um agente que inibe PARP (por exemplo, niraparib) é separada no tempo de uma dose ou ciclo particular de um agente que inibe a sinalização de PD-1 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1) por um período de tempo que pode ter uma duração de, por exemplo, 1 minuto, 5 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 5 horas, 10 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas ou mais.

Em algumas modalidades, o intervalo pode ser limitado por um limite inferior e um limite superior, sendo o limite superior maior do que o limite inferior.

Em algumas modalidades, o limite inferior pode ser de cerca de 1 minuto, cerca de 5 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 45 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 48 horas, cerca de 72 horas, cerca de 96 horas ou cerca de 1 semana.

Em algumas modalidades, o limite superior pode ser de cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 5 semanas, cerca de 6 semanas, cerca de 8 semanas ou cerca de 12 semanas.

Em algumas modalidades, a administração de uma dose particular de um agente que inibe PARP (por exemplo, niraparib) é separada no tempo de uma dose particular de um agente que inibe a sinalização de PD-1 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1) por um período de tempo dentro do intervalo de cerca de 1 minuto a cerca de 12 semanas.

Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 1 minuto a cerca de 8 semanas.

Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 1 minuto a cerca de 6 semanas.

Em algumas modalidades, o intervalo pode ser cerca de 1 minuto a cerca de 4 semanas.

Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 1 minuto a cerca de 2 semanas.

Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 1 minuto a cerca de 1 semana.

Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 1 minuto a cerca de 96 horas.

Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 1 minuto a cerca de 72 horas.

Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 1 minuto a cerca de 48 horas.

Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 1 minuto a cerca de 24 horas.

Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 1 minuto a cerca de 12 horas.

Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 1 minuto a cerca de 8 horas. Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 1 minuto a cerca de 4 horas. Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 1 minuto a cerca de 2 horas. Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 1 minuto a cerca de 1 hora. Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 1 minuto a cerca de 11 minutos.

[0155]Em algumas modalidades, a terapia de combinação com um agente que inibe PARP (por exemplo, niraparib) e um agente que inibe a sinalização de PD-1 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1) é administrada a um paciente ou população de indivíduos que exibiu resposta à terapia anterior. Em algumas modalidades, o paciente ou a população de indivíduos exibiu resposta à terapia anterior com um agente quimioterápico. Em algumas dessas modalidades, o agente quimioterápico é um agente à base de platina. Em algumas modalidades, um agente à base de platina é selecionado a partir de cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, nedaplatina, tetranitrato de triplatina, fenantriplatina, picoplatina ou satraplatina.

[0156]Em algumas modalidades, o regime compreende pelo menos uma dose oral de um agente que inibe PARP (por exemplo, niraparib). Em algumas modalidades, o regime compreende uma pluralidade de doses orais. Em algumas modalidades, o regime compreende uma dosagem uma vez ao dia (QD). Em algumas modalidades, um agente que inibe PARP (por exemplo, niraparib) é administrado no primeiro dia de um ciclo de 21 dias após a conclusão da infusão com um agente que inibe a sinalização de PD-1 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-PD-1 ou anti- PD-L1). Em algumas modalidades, um agente que inibe PARP (por exemplo, niraparib) é administrado diariamente durante todo o ciclo do regime, no mesmo horário todos os dias. Em algumas modalidades, o mesmo horário todos os dias é de manhã.

[0157]Em algumas modalidades, o regime compreende uma infusão de um agente que inibe a sinalização de PD-1 (por exemplo, um agente de anticorpo anti- PD-1 ou anti-PD-L1) por ciclo de regime. Em algumas modalidades, o regime compreende uma infusão de 30 minutos de um agente que inibe a sinalização de PD- 1 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1) por ciclo de regime. Em algumas modalidades, o regime compreende uma infusão de 30 minutos de um agente que inibe a sinalização de PD-1 (por exemplo, um agente de anticorpo anti- PD-1 ou anti-PD-L1) no primeiro dia de cada ciclo do regime.

[0158]Em algumas modalidades, o regime compreende pelo menos um ciclo de 2 semanas a 8 semanas. Em algumas modalidades, o regime compreende uma pluralidade de ciclos de 2 semanas a 8 semanas. Em algumas modalidades, o regime compreende um ciclo de 2 semanas a 8 semanas. Em algumas modalidades, o regime compreende dois ciclos de 2 semanas a 8 semanas. Em algumas modalidades, o regime compreende três ou mais ciclos de 2 semanas a 8 semanas. Em algumas modalidades, o regime compreende ciclos contínuos de 2 semanas a 8 semanas.

[0159]Em algumas modalidades, o regime compreende pelo menos um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, o regime compreende uma pluralidade de ciclos de 28 dias. Em algumas modalidades, o regime compreende um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, o regime compreende dois ciclos de 28 dias. Em algumas modalidades, o regime compreende três ou mais ciclos de 28 dias. Em algumas modalidades, o regime compreende ciclos contínuos de 28 dias.

[0160]Em algumas modalidades, o regime compreende pelo menos um ciclo de 21 dias. Em algumas modalidades, o regime compreende uma pluralidade de ciclos de 21 dias. Em algumas modalidades, o regime compreende um ciclo de 21 dias. Em algumas modalidades, o regime compreende dois ciclos de 21 dias. Em algumas modalidades, o regime compreende três ou mais ciclos de 21 dias. Em algumas modalidades, o regime compreende ciclos contínuos de 21 dias.

[0161]Em algumas modalidades, o regime compreende a administração de uma dose eficaz de um agente que inibe PARP (por exemplo, niraparib) diariamente até ocorrer a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Em algumas modalidades, o regime compreende uma dose diária de 100 mg, 200 mg, 300 mg ou mais de um inibidor de PARP (por exemplo, niraparib) por dia doseado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Em algumas modalidades, a faixa é limitada por um limite inferior e um limite superior, sendo o limite superior maior do que o limite inferior. Em algumas modalidades, o limite inferior pode ser de cerca de mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg. Em algumas modalidades, o limite superior pode ser de cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg ou cerca de 500 mg. Em algumas modalidades, a dose oral é uma quantidade de um inibidor de PARP (por exemplo, niraparib) dentro de uma faixa de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg. Em algumas modalidades, a dose está dentro de uma faixa de cerca de 25 mg a cerca de 400 mg. Em algumas modalidades, a dose está dentro de uma faixa de cerca de 50 mg a cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, a dose está dentro de uma faixa de cerca de 150 mg a cerca de 350 mg. Em algumas modalidades, a dose está dentro de uma faixa de cerca de 50 mg a cerca de 250 mg. Em algumas modalidades, a dose está dentro de uma faixa de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg. Em algumas modalidades, a dose está dentro de uma faixa de cerca de 50 mg a cerca de 100 mg. Em algumas modalidades, a dose está dentro de uma faixa de cerca de 100 mg a cerca de 300 mg.

[0162]Em algumas modalidades, a dose oral de niraparib é administrada em uma ou mais formas de dosagem unitária. Em algumas modalidades, as uma ou mais formas de dosagem unitária são cápsulas. Em algumas modalidades, cada forma de dosagem unitária compreende cerca de 100 mg de inibidor de PARP (por exemplo, niraparib). Entende-se que qualquer combinação de formas de dosagem unitária pode ser combinada para formar uma dose uma vez ao dia (QD). Por exemplo, três formas de dosagem unitária de 100 mg podem ser tomadas uma vez ao dia, de modo que 300 mg de inibidor de PARP (por exemplo, niraparib) sejam administrados uma vez ao dia. Em algumas modalidades, duas formas de dosagem unitária de 100 mg podem ser tomadas uma vez ao dia, de modo que 200 mg de inibidor de PARP (por exemplo, niraparib) sejam administradas uma vez ao dia Em algumas modalidades, uma forma de dosagem unitária de 100 mg pode ser tomada uma vez ao dia, de modo que 100 mg do inibidor de PARP (por exemplo, niraparib) sejam administrados uma vez ao dia.

[0163]Em algumas modalidades, o regime compreende uma infusão única de pelo menos 200 mg de um agente que inibe a sinalização de PD-1 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1). Em algumas modalidades, o regime compreende uma infusão única de um agente que inibe a sinalização de PD-1 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1) durante um período de tempo de pelo menos 25 minutos, 30 minutos, 35 minutos, 40 minutos ou mais. Em algumas modalidades, o intervalo pode ser limitado por um limite inferior e um limite superior, sendo o limite superior maior do que o limite inferior. Em algumas modalidades, o limite inferior pode ser de cerca de 25 minutos ou cerca de 30 minutos. Em algumas modalidades, o limite superior pode ser de cerca de 35 minutos ou cerca de 40 minutos. Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 25 minutos a cerca de 40 minutos. Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 25 minutos a cerca de 35 minutos. Em algumas modalidades, o intervalo pode ser de cerca de 25 minutos a cerca de 30 minutos. Em algumas modalidades, um agente que inibe a sinalização de PD-1 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-PD-1 ou anti- PD-L1) é administrado por infusão intravenosa (IV). Em algumas modalidades, uma dose intravenosa de um agente que inibe a sinalização de PD-1 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1) é administrada em uma ou mais formas de dosagem unitária.

EXEMPLOS

[0164]Os exemplos a seguir são fornecidos para ilustrar, mas não limitar, a invenção reivindicada.

[0165]Exemplo 1 - Avaliação pré-clínica de um inibidor de PARP em combinação com um agente anti-PD-1 ou anti-PD-L1 em modelos de transplante singeneico derivado de camundongos

[0166]Este exemplo descreve o uso de modelos de transplante singeneico derivado de camundongo (MDST) de vários tipos de câncer para avaliar a eficácia do tratamento de combinação com um inibidor de PARP (niraparib) em combinação com um anticorpo anti-PD-1 ou um anticorpo anti-PD-L1.

Métodos Experimentos in vitro

[0167]As células MDA-MB-436 foram cultivadas in vitro e tratadas com 1uM de Niraparib por 48 horas. As células foram subsequentemente analisadas quanto à expressão de proteínas da via estimuladora do gene do interferon (STING) por Western blotting. Em um experimento separado, as células MDA-MB-436 ou células DLD1 BRCA? -/- foram tratadas com 300 nM de Niraparib durante 24 ou 48 horas; as células foram subsequentemente analisadas quanto à expressão do gene do interferon tipo | (IFNB1 ou IFNAÍ).

Modelos Animais

[0168]Um painel de 14 modelos de xenoenxerto singeneico ou humanizado representando cânceres com proficiência em BRCA (de ocorrência natural) e BRCA- deficientes (mutantes) derivados de tumores de mama, pulmão, ovário, pele, sarcoma, bexiga e cólon foi estabelecido. O painel incluiu os seguintes modelos de tumor de camundongos geneticamente modificados: 1) bexiga nula KrasG12D e PTEN (BL6078), 2) sarcoma nulo TP53 (SA9003), 3) mama MMTV-LPA1 (LPA-T22), 4) mama BRCA1 mutante (MDA) -MB-436; também conhecido como MM-36), 5) pele mutante heterozigótico APCYi" (SK6005) e 6) modelos ovarianos BRCA1 -/-, TP53 -/,

KrasG12D (BRKras). Enquanto o modelo singeneico da bexiga era BRCA1 de ocorrência natural, o modelo de sarcoma abrigava mutações heterozigóticas BRCA1 A122E e S123X. Especificamente, os camundongos receberam tratamentos após os tumores atingirem 50 a 150 mm?. O niraparib foi administrado na dose total de 50 mg / kg ou em uma dose abaixo do ideal (25 a 35 mg / kg) por via oral uma vez ao dia. À dose subótima administrada para modelos tumorais específicos foi a seguinte: 35 mg / kg diariamente por 5 dias consecutivos por semana (QD x 5/ semana) para o modelo de tumor BR1126, 35 mg / kg (QD x 5/ semana) para o modelo de tumor MDA-MB- 436, 30 mg / kg para o modelo de tumor BRKras, e 25 mg / kg diariamente para o modelo de tumor SK6005. O anticorpo anti-PD-1 (RMP1-14 / 2C4) ou o anticorpo anti- PD-L1 (10F.9G2) foi administrado duas vezes por semana por via intraperitoneal na dose de 10 mg / kg, a menos que indicado ao contrário. Para o modelo MDA-MB-436, o anticorpo anti-PD-1 (pembrolizumab) foi administrado por via intraperitoneal na dose de 200 mg nos dias O, 4, 9, 13, 19, 22 e 28. Para o modelo SK6005, o anticorpo anti- PD-1 (RMP1-14) foi administrado duas vezes por semana intraperitonealmente na dose de 5 mg / kg. O crescimento do tumor foi monitorado duas vezes por semana.

Desfecho do Estudo

[0169]Os desfechos principais do estudo incluíram análise de inibição do crescimento tumoral (TGI), que é uma indicação da eficácia antitumoral, e é expresso como: TGI (%) = 100 x (1-AT / AC), em que: AT = volume médio do tumor do grupo tratado com fármaco em um determinado dia do estudo - volume médio do tumor do grupo tratado com fármaco no dia inicial da dosagem AC = volume médio do tumor do grupo de controle em um determinado dia do estudo - volume médio do tumor do grupo de controle no dia inicial da dosagem.

[0170]Além disso, o valor de AT / AC (%) foi um indicador da resposta do tumor ao tratamento e foi usado como um desfecho da atividade antitumoral.

[0171]Outros critérios de desfechos para os animais experimentais incluíram um ou mais dos seguintes itens: desidratação grave; mobilidade reduzida (incapaz de comer ou beber); ananastasia, posição prona ou lateral contínua; hipoatividade, sinais de atrofia muscular; respiração com esforço; hipotermia progressiva; marcha paralítica, convulsões clônicas, convulsões tônicas; sangramento persistente a partir das aberturas; incapaz de se mover normalmente devido ao aumento da massa tumoral; incapaz de se mover normalmente devido a ascites significativas e abdome aumentado; volume tumoral superior a 3000 mm? ou volume tumoral médio do grupo superior a 2000 mm?; e ulcerações tumorais abertas de aproximadamente 25% ou mais da superfície do tumor.

[0172]No final do estudo, os tumores foram coletados e cortados em fragmentos, onde alguns foram reservados para congelamento instantâneo e outros fragmentos de tumor foram fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE).

Resultados

[0173]A análise in vitro de células MDA-MB-436 indicou expressão de proteínas da via STING, tal como p-STING (Ser366), STING, p-TBK1 (Ser172), TBK1, P-NF-x«B p65 e NF-kB p65 mediante tratamento com Niraparib (Figura 1A). Além disso, a expressão de mRNA do interferon tipo | (IFNB1) foi detectada nas células MDA-MB- 436 após o tratamento com niraparib (Figura 1B). A expressão de MRNA do interferon tipo | (IFNB1 ou IFNA1) também foi detectada nas células DLD1 BRCA2 -/- após o tratamento com niraparib (Figura 1C e Figura 1D). Estes dados indicam que o niraparib pode ativar a via CGAS / STING por meio de um estímulo de dano ao DNA para induzir a expressão do interferon tipo |, como mostrado na Figura 1E.

[0174]Um painel de 14 modelos de xenoenxerto singeneico ou humanizado foi então pesquisado quanto à eficácia do tratamento com niraparib isoladamente, tratamento com anti-PD-1 ou anti-PD-L1 isoladamente, e tratamento de combinação de niraparib e anti-PD-1 ou anti- PD-L1 (Figura 2). Foram observadas respostas antitumorais sinérgicas do tratamento de combinação de Niraparib e anti-PD-1 ou anti- PD-L1 em 5/11 modelos BRCA proficientes. No geral, a atividade antitumoral aprimorada do tratamento de combinação estava presente em 8/14 modelos, incluindo ambos os modelos BRCA proficientes e BRCA deficientes. A inibição sinérgica do crescimento tumoral foi observada em mama singeneica BRCA proficiente (1) mama MMTV-LPA1 (LPA-T22); (2) bexiga nula Kras G12D e PTEN (BL6078); e (3) modelos de sarcoma nulo TP53 (SA9003) (Figura3A-Figura 3C). Também foi observada inibição sinérgica do crescimento do tumor nos modelos de mama BRCA1 mutante (MDA-MB-436) (Figura 3D) e pele mutante heterozigótico APCYi” BRCA proficiente (SK6005) (Figura 3E).

[0175]Esses modelos singeneicos BRCA proficientes eram parcialmente sensíveis ou refratários às monoterapias anti-PD-1 ou anti-PD-L1, o que levou a não mais do que 30% da inibição média do crescimento do tumor (TGI). No entanto, atividades antitumorais sinérgicas foram observadas nos três modelos quando combinando o niraparib com anticorpos anti-PD-1 ou anti-PD-L1. No modelo MMTV- LPA1 T22, o agente único niraparib e o anticorpo anti-PD-1 resultaram em TGI de 45% e 30%, respectivamente, enquanto sua combinação foi sinergicamente eficaz, resultando em TGI médio de 91%. No modelo de sarcoma nulo TP53, que é refratário ao agente único niraparib (TGI = 1%) e anticorpo anti-PD-1 (TGI = 17%), também foi observada sinergia de combinação (TGI = 51%). O modelo de bexiga nula Kras G12D e PTEN não respondeu à monoterapia com niraparib nem foi sensível ao anticorpo anti-PD-1 (TGI = 10%), enquanto sua combinação levou a um TGI médio de 66%. No geral, foi observada inibição sinérgica do crescimento do tumor a partir do tratamento de combinação de Niraparib e anti-PD-1 ou anti-PD-L1 em cada um dos modelos de tumor singeneico BRCA proficiente.

[0176]Em seguida, o modelo singeneico de camundongo de câncer de ovário

BRCA -/-, TP53 -/-, KrasG12D (BRKras) foi tratado com Niraparib, anti-PD1 ou uma combinação de Niraparib e anti-PD-1 por 21 dias (dia 9 ao dia 29). O crescimento do tumor foi monitorado após o tratamento (dia 29 ao dia 64), como mostrado na Figura 4A - Figura 4D. O niraparib foi administrado a 30 mg / kg (Figura 4A) ou 50 mg / kg (Figura 4B) e volumes tumorais individuais nos dias 22 e 29 são mostrados na Figura 4C e Figura 4D, respectivamente. A significância estatística foi determinada usando um valor p < 0,05 pelo teste t de Student. A Tabela 2 resume a relação de camundongos com um tumor palpável no dia 29 (último dia de tratamento) e a relação de camundongos com crescimento de tumor observado do dia 30 ao dia 64. Nenhum dos camundongos livres de tumor demonstrou novo crescimento de tumor após o dia

29. Finalmente, o crescimento do tumor foi medido em camundongos livres de tumor após nova provocação com células tumorais BRKras no dia 65 (Figura 4E). Com exceção do grupo de controle pareado por idade, nenhum dos grupos de tratamento exibiu um tumor palpável ao ser reprovocado do dia 65 ao dia 118. Finalmente, como mostrado na Figura 4F, a combinação de 50 mg / kg de niraparib e anti-PD-1 resultou em uma porcentagem menor (em média) de células supressoras derivadas de mieloides monocíticas (M-MDSCs) na população de células tumorais CD11b+ após 7 dias de tratamento em comparação com qualquer outra coorte. Tabela 2: Relação de camundongos com tumor palpável ou crescimento de tumor. Relação de camundongos | Relação de camundongos Grupo com tumor palpável no com crescimento do p último dia de tratamento | tumor durante observação dia 29 dia 30 — dia 64 Veículo 8/8 6/8 anti PD-1 Niraparib (50 mg / kg Niraparib (30 mg / kg Niraparib (50 mg / kg) + anti-mPD-1 om om Niraparib (30 mg / kg) + anti-mPD-1 om om

Conclusão

[0177]O tratamento com niraparib isoladamente ativa a via CGAS / STING e induz a expressão de interferon tipo |. Além disso, a combinação de tratamento com Niraparib e anti-PD-1 / anti-PD-L1 foi bem tolerada nos modelos de tumor de xenoenxerto. Notavelmente, a combinação de Niraparib e anti-PD-1 aumentou a atividade antitumoral e aumentou a durabilidade das respostas em um modelo singeneico de câncer de ovário BRCA1 nulo.

[0178]No geral, a combinação de niraparib e anti-PD-1 / anti-PD-L1 demonstrou atividades antitumorais terapêuticas em comparação com a monoterapia com niraparib ou anti-PD-1 / anti-PD-L1, tanto no tumor BRCA proficiente quanto no BRCA deficiente. É importante ressaltar que foi observada inibição sinérgica do crescimento do tumor em vários modelos de tumores BRCA proficientes. Esses achados indicam que uma combinação de niraparib e anti-PD-1 ou uma combinação de niraparib e anti-PD-L1 pode beneficiar populações de pacientes com BRCA deficientes e BRCA proficientes.

EQUIVALENTES

[0179]Os artigos “um” e “uma”, conforme aqui utilizados na especificação e nas reivindicações, a menos que claramente indicado o contrário, devem ser entendidos como incluindo os referentes plurais. As reivindicações ou descrições que incluem “ou” entre um ou mais elementos de um grupo são consideradas satisfeitas se um, mais de um ou todos os elementos do grupo estiverem presentes, empregados ou relevantes para um determinado produto ou processo, a menos que indicado ao contrário ou de outra forma evidente a partir do contexto. A invenção inclui modalidades nas quais exatamente um elemento do grupo está presente, é empregado ou é relevante para um determinado produto ou processo. A invenção também inclui modalidades nas quais mais de um ou todos os elementos do grupo estão presentes, empregados ou são relevantes para um determinado produto ou processo.

Além disso, deve ser entendido que a invenção abrange todas as variações, combinações e permutações nas quais uma ou mais limitações, elementos, cláusulas, termos descritivos etc. de uma ou mais das reivindicações listadas são introduzidos em outra reivindicação dependente da mesma reivindicação base (ou, conforme o caso, qualquer outra reivindicação), a menos que seja indicado de outra forma ou a menos que seja evidente para um versado na técnica que uma contradição ou inconsistência surgiria.

Quando os elementos são apresentados como listas, (por exemplo, no grupo Markush ou formato semelhante), deve ser entendido que cada subgrupo dos elementos também é descrito e qualquer elemento(s) pode ser removido do grupo.

Deve-se entender que, em geral, quando a invenção, ou aspectos da invenção, é / são referidos como compreendendo elementos, características, etc. particulares, certas modalidades da invenção ou aspectos da invenção consistem ou consistem essencialmente de tais elementos, características etc.

Por motivos de simplicidade, essas modalidades não foram especificadas em todos os casos especificamente em tantas palavras neste documento.

Também deve ser entendido que qualquer modalidade ou aspecto da invenção pode ser explicitamente excluída das reivindicações, independentemente de a exclusão específica ser citada na especificação.

As publicações, sites da rede e outros materiais de referência aqui mencionados para descrever os fundamentos da invenção e para fornecer detalhes adicionais sobre sua prática são aqui incorporados por referência.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método de tratamento de câncer em um indivíduo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente que inibe poli [APD-ribose] polimerase (PARP) e um agente que inibe a sinalização da proteína da morte celular programada 1 (PD-1) ao indivíduo, onde o câncer está associado a uma ou mais mutações em um ou mais dos seguintes genes: Kras, PTEN, TP53, Apc, BRCA1 ou BRCAZ, e / ou está associado à expressão de LPAT1.

2. Método de tratamento de câncer em um indivíduo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (a) determinar se uma célula cancerosa em uma amostra do indivíduo tem uma ou mais mutações em um ou mais dos seguintes genes: Kras, PTEN, TP53, Ap53, BRCA1 ou BRCA?2, e / ou determinar se uma célula cancerosa em uma amostra do indivíduo expressa LPA1 em um nível superior a uma amostra de referência; e (b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente que inibe poli [APD-ribose] polimerase (PARP) e um agente que inibe a proteína da morte celular programada 1 (PD-1) sinalizando ao indivíduo se a célula cancerosa na amostra do indivíduo tem uma ou mais mutações em um ou mais dos seguintes genes: Kras, PTEN, TP53, Apc, BRCA1 ou BRCAZ, e / ou expressa LPA1 em um nível superior a uma amostra de referência.

3. Método para induzir ou melhorar uma resposta imune em um indivíduo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente que inibe poli [APD-ribose] polimerase (PARP) e um agente que inibe a sinalização da proteína da morte celular programada 1 (PD-1) ao indivíduo, em que o indivíduo tem um câncer que está associado a uma ou mais mutações em um ou mais dos seguintes genes: Kras, PTEN, TP53, Apc, BRCA1 ou BRCAZ, e / ou associado à expressão de LPAT1.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo é humano.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo é BRCA positivo.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo é BRCA negativo.

7. Método, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo é gBRCA negativo, tBRCA negativo ou SBRCA negativo.

8. Método, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo é tBRCA negativo.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer está associado a uma ou mais mutações em pelo menos dois dos seguintes genes: Kras, PTEN, TP53, Apc, BRCA1 ou BRCAZ2, e / ou está associado à expressão de LPA1.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer está associado a uma mutação em Kras.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer está associado a pelo menos uma mutação adicional selecionada a partir de uma mutação em PTEN ou em TP53.

12. Método, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer está associado a uma mutação em Kras e uma mutação em PTEN.

13. Método, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer está associado a uma mutação em Kras e uma mutação em TP53.

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer está associado a uma mutação em Kras

G12D.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer está associado a uma mutação PTEN - le.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou 13a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer está associado a uma mutação TP53 -l-.

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo é BRCA negativo e o câncer está associado a uma mutação Kras G12D e uma mutação PTEN -/-.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo é BRCA negativo e o câncer está associado a uma mutação TP53 -/-.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo é BRCA negativo e o câncer está associado à expressão de LPA?1.

20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo é BRCA positivo e o câncer está associado a uma mutação Kras G12D e uma mutação TP53 -/-.

21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo é BRCA positivo e o câncer está associado a uma mutação BRCA1.

22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo é BRCA negativo e o câncer está associado a uma mutação Apc"iiv*,

23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste de câncer endometrial, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de colo do útero, câncer de trompas de Falópio, câncer testicular, câncer peritoneal primário, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de intestino delgado, carcinoma de células escamosas da região anogenital, melanoma, carcinoma de células renais, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma de células escamosas do pulmão, câncer de estômago, câncer de bexiga, câncer de vesícula biliar, câncer de fígado, tireoide câncer, câncer de laringe, câncer de glândula salivar, câncer de esôfago, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer de próstata, câncer de pâncreas, mesotelioma, carcinoma de células de Merkel, sarcoma, glioblastoma e câncer hematológico, tal como mieloma múltiplo, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin / linfoma primário de células B do mediastino, e leucemia mieloide crônica.

24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe PARP é administrado em uma dose reduzida.

25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe PARP é administrado em uma dose equivalente a 200 mg de niraparib em um indivíduo humano diariamente.

26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose do agente que inibe PARP é administrada por via oral.

27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe PARP é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, ou uma toxina.

28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe PARP é selecionado a partir do grupo que consiste de: ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, fluzoparib (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JP| 289, JPI 547, anticorpo monoclonal conjugado B3-LysPE40, MP 124, niraparib (ZEJULA) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, olaparib (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, rucaparib (RUBRACA) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, simmiparib, talazoparib (BMN-673), veliparib (ABT-888), WW 46, 2- (4- (Trifluorometil) fenil) -7,8-di-hidro-S5H-tiopirano [4,3-d] pirimidin-4-0l, e seus sais ou derivados.

29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe PARP é uma molécula pequena.

30. Método, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe PARP é selecionado a partir do grupo que consiste de: niraparib, olaparib, rucaparib, talazoparib e veliparib, ou sais ou derivados dos mesmos.

31. Método, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe PARP é o niraparib ou um sal ou derivado do mesmo.

32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, ou uma toxina.

33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é um agente de anticorpo anti-PD-1.

34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é um agente de anticorpo anti-PD-1 selecionado a partir do grupo que consiste de: BGB-

A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ -63723283, JS-001, MEDI-0680, MGA- 012, nivolumab, PDROO1, pembrolizumab, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042, e seus derivados.

35. Método, de acordo com a reivindicação 33 ou 34, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de anticorpo anti-PD-1 é pembrolizumab ou um derivado do mesmo.

36. Método, de acordo com a reivindicação 33 ou 34, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de anticorpo anti-PD-1 é nivolumab ou um derivado do mesmo.

37. Método, de acordo com a reivindicação 33 ou 34, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de anticorpo anti-PD-1 é TSR-042 ou um derivado do mesmo.

38. Método, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é um agente de anticorpo anti-PD-1 compreendendo uma sequência CDR-H1 de GFTFSSYD (SEQ ID NO: 14), uma sequência CDR-H2 de ISGGGSYT (SEQ ID NO: 15), uma sequência CDR-H3 de ASPYYAMDY (SEQ ID NO: 16), uma sequência CDR-L1 de QDVGTA (SEQ ID NO: 17), uma sequência CDR-L2 de WAS (SEQ ID NO: 18) e uma sequência CDR-L3 de QHYSSYPWT (SEQ ID NO: 19).

39. Método, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é um agente de anticorpo anti-PD-1 compreendendo um domínio variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 12 e um domínio variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 13.

40. Método, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é um agente de anticorpo anti-PD-1 compreendendo uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9 ou SEQ ID NO: 10 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 11.

7No

41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 32, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é um agente anti-PD-L1 /L2.

42. Método, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente anti-PD-L1 / L2 é um agente de anticorpo anti-PD-L1.

43. Método, de acordo com a reivindicação 41 ou 42, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é um agente de anticorpo anti- PD-L1 selecionado a partir do grupo que consiste de: atezolizumab, avelumab, CX- 072, durvalumab, FAZO53, LY3300054, milamolécula de PD-L1, e derivados dos mesmos.

44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 e o agente que inibe PARP são administrados de acordo com um regime que inclui pelo menos um ciclo de tratamento de 2 a 12 semanas.

45. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 e o agente que inibe PARP são administrados em ciclos repetidos de 21 dias.

46. Método, de acordo com a reivindicação 44 ou 45, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é administrado no primeiro dia do ciclo um.

47. Método, de acordo com a reivindicação 46, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é administrado no primeiro dia de um ciclo subsequente.

48. Método, de acordo com a reivindicação 46, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é administrado entre um e três dias antes ou após o dia um de um ciclo subsequente.

49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores,

CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é administrado por via intravenosa.

50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 48, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é administrado em uma dose equivalente a 200 mg de pembrolizumab em um indivíduo humano ou 2 mg / kg de pembrolizumab.

51. Método, de acordo com a reivindicação 50, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é administrado por via intravenosa durante cerca de 30 minutos.

52. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 48, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é administrado em uma dose equivalente a 240 mg de nivolumab em um indivíduo humano ou 3 mg / kg.

53. Método, de acordo com a reivindicação 51, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe a sinalização de PD-1 é administrado por via intravenosa durante cerca de 60 minutos.

54. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de anticorpo anti-PD-1 é administrado na dose de 1, 3 ou 10 mg / kg.

55. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de anticorpo anti-PD-1 é administrado na dose de 1, 3 ou 10 mg / kg a cada duas semanas.

56. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de anticorpo anti-PD-1 é administrado em uma dose equivalente a 500 mg a um indivíduo humano.

57. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de anticorpo anti-PD-1 é administrado em uma dose equivalente a 500 mg a um indivíduo humano a cada 3 semanas.

58. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de anticorpo anti-PD-1 é administrado em uma dose equivalente a 1000 mg a um indivíduo humano.

59. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de anticorpo anti-PD-1 é administrado em uma dose equivalente a 1000 mg a um indivíduo humano a cada 6 semanas.

60. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de anticorpo anti-PD-1 é administrado em uma dose equivalente a 500 mg a um indivíduo humano a cada 3 semanas por quatro doses, seguida de pelo menos uma dose que é equivalente a 1000 mg a um indivíduo humano a cada seis semanas.

61. Método, de acordo com a reivindicação 60, CARACTERIZADO pelo fato de que as doses equivalentes a 1000 mg são administradas a cada seis semanas após a primeira dose equivalente a 1000 mg até que nenhum benefício clínico adicional seja alcançado.

62. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 53, CARACTERIZADO pelo fato de que o ciclo de tratamento é de pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, ou pelo menos 4 semanas.

63. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 62, CARACTERIZADO pelo fato de que o regime inclui pelo menos três ciclos de tratamento.

64. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 63, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose do agente que inibe PARP é aumentada se a hemoglobina do indivíduo 2 9 g / dL, plaquetas 2 100.000 / uL e neutrófilos = 1500 / uL para todos os exames de laboratório realizados durante um ou mais ciclos.

65. Método, de acordo com a reivindicação 64, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose do agente que inibe PARP é aumentada após dois ciclos.

66. Método, de acordo com a reivindicação 64, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente que inibe PARP é administrado em uma dose aumentada equivalente a 300 mg de niraparib em um indivíduo humano.

67. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo foi tratado anteriormente com uma ou mais modalidades diferentes de tratamento de câncer.

68. Método, de acordo com a reivindicação 67, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo foi tratado anteriormente com uma ou mais de radioterapia, quimioterapia, ou imunoterapia.

69. Método, de acordo com a reivindicação 67 ou 68, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo foi tratado com uma, duas, três, quatro ou cinco linhas de terapia anterior.

70. Método, de acordo com a reivindicação 69, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo foi tratado com uma linha de terapia anterior.

71. Método, de acordo com a reivindicação 69, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo foi tratado com duas linhas de terapia anterior.

72. Método, de acordo com a reivindicação 69, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo foi tratado com três linhas de terapia anterior.

73. Método, de acordo com a reivindicação 69, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo foi tratado com quatro linhas de terapia anterior.

74. Método, de acordo com a reivindicação 69, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo foi tratado com cinco linhas de terapia anterior.

75. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 69 a 74, CARACTERIZADO pelo fato de que a terapia anterior é uma terapia citotóxica.