WO2023048506A1 - 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 항암제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 항암제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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anticancer agent
anticancer
irinotecan
paclitaxel
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김수열
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국립암센터
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, including a carnitine acylcarnitine carrier (CAC) inhibitor and an anticancer agent, and to an anticancer adjuvant.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer including a carnitine acylcarnitine carrier (CAC) inhibitor and an anticancer agent, and to an anticancer adjuvant.
  • CAC carnitine acylcarnitine carrier
  • cancer cells proliferate indefinitely, which is also called a tumor as a cell mass composed of undifferentiated cells. These cancer cells infiltrate surrounding tissues and metastasize to other organs in the body, causing severe pain and eventually death.
  • a tumor as a cell mass composed of undifferentiated cells.
  • These cancer cells infiltrate surrounding tissues and metastasize to other organs in the body, causing severe pain and eventually death.
  • the number of cancer patients in Korea has continuously increased, increasing by about 44% over the past 10 years, and the anticancer drug market has also increased internationally, and has been reported to have a scale of about 100 billion dollars per year. .
  • Anticancer agents include chemical anticancer agents, which are first-generation anticancer agents, and targeted anticancer agents, which are second-generation anticancer agents.
  • chemical anticancer agents which are first-generation anticancer agents
  • targeted anticancer agents which are second-generation anticancer agents.
  • the biggest problem in current cancer treatment is the recurrence of cancer, because cancer mutations are diverse, making it difficult to target a specific cancer. Because the cases are unusual. Eventually, most patients die due to metastasis and recurrent cancer even after treatment of the primary cancer. Accordingly, in order to enhance the effect of anticancer agents, a strategy of combining anticancer agents for combined treatment has been suggested.
  • Metabolic anti-cancer drugs are often referred to as 'curing agents that starve cancer cells' because they inhibit the metabolic process in which cancer cells use energy. Metabolic anti-cancer agents can suppress cancer by targeting cancer cell-specific mitochondrial metabolism, metabolic vulnerability of cancer cells, and energy utilization processes of cancer cells in a state of nutritional deficiency. In addition, at a time when anticancer treatment is experiencing difficulties due to tumor mutation and resistance acquisition, metabolic anticancer drugs that target cancer cell energy metabolism show new possibilities to solve the problem of anticancer drug resistance and cancer recurrence, and overcome anticancer drug resistance. Because of the advantages that can be done, it is proposed that metabolic cancer drugs will show the highest efficiency in combination therapy with other anticancer drugs (Alba Luengo et al ., Cell Chem Biol ., 24(9): 1161-1180, 2017).
  • omeprazole a carnitine acylcarnitine carrier (CAC) inhibitor
  • CAC carnitine acylcarnitine carrier
  • FASN Fatty Acid Synthase
  • the present inventors have made diligent efforts to provide a combination anticancer agent capable of significantly inhibiting cancer cells.
  • a carnitine acylcarnitine transporter inhibitor and an anticancer agent are treated in combination, the cancer cell inhibitory effect is significantly higher than that when each is treated alone. It was confirmed that it rises, and the present invention was completed.
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising a carnitine acylcarnitine transporter inhibitor and an anticancer agent as active ingredients.
  • Another object of the present invention is to provide an anticancer adjuvant comprising a carnitine acylcarnitine transporter inhibitor and an anticancer agent as active ingredients.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising a carnitine acylcarnitine carrier (CAC) inhibitor and an anticancer agent as active ingredients.
  • CAC carnitine acylcarnitine carrier
  • the present invention provides an anticancer adjuvant comprising a carnitine acylcarnitine transporter inhibitor and an anticancer agent as active ingredients.
  • the carnitine acylcarnitine transporter inhibitor is composed of Omeprazole (KN510), Lansoprazole (KN511), Pantoprazole (KN512) and pharmaceutically acceptable salts thereof. It may be any one or more selected from the group.
  • the anticancer agent is irinotecan, fluorouracil (5-FU), paclitaxel, gemcitabine, cisplatin, and pharmaceuticals thereof. It may be any one or more selected from the group consisting of acceptable salts.
  • the carnitine acylcarnitine transporter inhibitor and the anticancer agent may be included in a concentration ratio of 100:0.1 to 1:1, preferably 100:0.1 to 100:10, more preferably It may be included in a concentration ratio of 100:0.5 to 100:5.
  • the carnitine acylcarnitine transporter inhibitor and the anticancer agent may be administered sequentially or simultaneously.
  • the cancer is any one or more selected from the group consisting of colorectal cancer, lung cancer, stomach cancer, breast cancer, melanoma, leukemia, ovarian cancer, kidney cancer, pancreatic cancer, glioblastoma, and liver cancer. It could be cancer.
  • the cancer when the anticancer agent is irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the cancer is colorectal cancer, kidney cancer, liver cancer, glioblastoma, pancreatic cancer, breast cancer or leukemia,
  • the cancer is colorectal cancer, glioblastoma, melanoma, pancreatic cancer, gastric cancer, lung cancer or leukemia,
  • the anticancer agent is 5-FU (fluorouracil) or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the cancer is colorectal cancer, kidney cancer, liver cancer, melanoma, lung cancer or leukemia,
  • the cancer may be ovarian cancer or leukemia.
  • composition comprising the carnitine acylcarnitine transporter inhibitor and the anticancer agent of the present invention not only significantly reduced the growth of various cancer cells compared to the case of using the carnitine acylcarnitine transporter inhibitor or the anticancer agent alone, but also carnitine in a xenograft tumor animal model.
  • the anticancer synergistic effect of the combined administration of an acylcarnitine transporter inhibitor and an anticancer agent was confirmed. Therefore, the composition of the present invention can be usefully utilized as an effective combination anticancer agent.
  • Figure 1 shows the treatment of omeprazole (KN510) and/or various anticancer agents (irinotecan, 5-FU, paclitaxel, gemcitabine, cisplatin) alone or in combination with HCT-116 cells and COLO-205 cells, which are colon cancer cell lines. This is data confirming the growth rate of cancer cells.
  • Figure 1a is a drug showing a synergistic anti-cancer effect by combined administration
  • Figure 1b is data for drugs that did not show a synergistic effect of combined administration.
  • Figure 2 shows renal cancer (Renal cell Carcinoma) cell lines, CAKI-1 and ACHN cells, when omeprazole (KN510) and / or various anticancer drugs (irinotecan, 5-FU, paclitaxel, gemcitabine, cisplatin) were treated alone or in combination, This is data confirming the growth rate of cancer cells.
  • Figure 2a is a drug showing a synergistic anti-cancer effect by combined administration
  • Figure 2b is data for drugs that did not show a synergistic effect of combined administration.
  • Figure 3 shows omeprazole (KN510) and/or various anticancer agents (irinotecan, 5-FU, paclitaxel, gemcitabine, cisplatin) alone or in combination with SK-HEP-1 cells and Huh-7 cells, which are liver cancer cell lines. This is data confirming the growth rate of cancer cells.
  • Figure 3a is a drug showing a synergistic anti-cancer effect by combined administration
  • Figure 3b is data for drugs that did not show a synergistic effect of combined administration.
  • Figure 4 shows that omeprazole (KN510) and/or various anticancer agents (irinotecan, 5-FU, paclitaxel, gemcitabine, cisplatin) were treated alone or in combination with U-87 MG cells and T87G cells, which are glioblastoma (GBM) cell lines. This is data confirming the growth rate of cancer cells.
  • Figure 4a is a drug showing a synergistic anti-cancer effect by combined administration
  • Figure 4b is data for drugs that did not show a synergistic effect of combined administration.
  • Figure 5 shows the growth rate of cancer cells when omeprazole (KN510) and/or various anticancer drugs (irinotecan, 5-FU, paclitaxel, gemcitabine, cisplatin) were treated alone or in combination with UACC62 cells and UACC257 cells, which are melanoma cell lines. This is verified data.
  • Figure 5a is a drug showing a synergistic anti-cancer effect by combined administration
  • Figure 5b is data for drugs that did not show a synergistic effect of combined administration.
  • Figure 6 shows that omeprazole (KN510) and/or various anticancer agents (irinotecan, 5-FU, paclitaxel, gemcitabine, cisplatin) were administered alone to MIA PaCa-2 cells and PANC-1 cells, which are pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) cell lines. Or data confirming the growth rate of cancer cells when treated in combination.
  • Figure 6a is a drug showing a synergistic anti-cancer effect by combined administration
  • Figure 6b is data for drugs that did not show a synergistic effect of combined administration.
  • Figure 7 shows the cancer cells when omeprazole (KN510) and/or various anticancer drugs (irinotecan, 5-FU, paclitaxel, gemcitabine, cisplatin) were treated alone or in combination with MKN-28 cells and AGS cells, which are gastric cancer cells. This data confirms the growth rate.
  • Figure 7a is a drug showing a synergistic anti-cancer effect by combined administration
  • Figure 7b is data for drugs that did not show a synergistic effect of combined administration.
  • Figure 8 shows omeprazole (KN510) and/or various anticancer agents (irinotecan, 5-FU, paclitaxel, gemcitabine, cisplatin) alone or in combination with ovarian cancer cells, OVCAR-8 cells and SK-OV-3 cells. This is data confirming the growth rate of cancer cells when treated.
  • Figure 8a is a drug showing a synergistic anti-cancer effect by combined administration
  • Figure 8b is data for drugs that did not show a synergistic effect of combined administration.
  • Figure 9 shows the growth rate of cancer cells when omeprazole (KN510) and/or various anticancer agents (irinotecan, 5-FU, paclitaxel, gemcitabine, cisplatin) were treated alone or in combination with A549 cells and H23 cells, which are lung cancer cells. This is confirmed data.
  • Figure 9a is a drug showing a synergistic anti-cancer effect by combined administration
  • Figure 9b is data for drugs that did not show a synergistic effect of combined administration.
  • omeprazole KN510
  • various anticancer agents irinotecan, 5-FU, paclitaxel, gemcitabine, cisplatin
  • MDA-MB-231 cells and MCF-7 cells which are breast cancer cells.
  • Figure 10a is a drug showing a synergistic anti-cancer effect by combined administration
  • Figure 10b is data for a drug that did not show a synergistic effect of combined administration.
  • Figure 11 shows the treatment of PC-3 cells and DU-145 cells, which are prostate cancer cells, with omeprazole (KN510) and/or various anticancer agents (irinotecan, 5-FU, paclitaxel, gemcitabine, cisplatin) alone or in combination.
  • omeprazole KN510
  • anticancer agents irinotecan, 5-FU, paclitaxel, gemcitabine, cisplatin
  • Figure 12 shows the growth rate of cancer cells when omeprazole (KN510) and/or various anticancer agents (irinotecan, 5-FU, paclitaxel, gemcitabine, cisplatin) were treated alone or in combination with SR cells and K562 cells, which are leukemia cells. It is data.
  • Figure 12a is a drug showing a synergistic anti-cancer effect by combined administration
  • Figure 12b is data for drugs that did not show a synergistic effect of combined administration.
  • Figure 13 shows (a) when omeprazole (KN510, 50 mg/kg) and irinotecan (20 mg/kg) were treated alone or in combination in a pancreatic cancer xenograft tumor model, and
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising a carnitine acylcarnitine carrier (CAC) inhibitor and an anticancer agent as active ingredients.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising a carnitine acylcarnitine carrier (CAC) inhibitor and an anticancer agent as active ingredients.
  • CAC carnitine acylcarnitine carrier
  • the present invention relates to an anticancer adjuvant comprising a carnitine acylcarnitine transporter inhibitor and an anticancer agent as active ingredients.
  • the carnitine acylcarnitine transporter inhibitor is any one selected from the group consisting of omeprazole (KN510), lansoprazole (KN511), pantoprazole (KN512) and pharmaceutically acceptable salts thereof or more, preferably omeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the anticancer agent may be a metabolic inhibitor or an anticancer agent, preferably irinotecan, fluorouracil (5-FU), paclitaxel, gemcitabine, cisplatin ) and any one or more selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the carnitine acylcarnitine transporter inhibitor and the anticancer agent may be administered sequentially or simultaneously.
  • the carnitine acylcarnitine transporter inhibitor and the anticancer agent may be included in a concentration ratio of 100:0.1 to 1:1, preferably 100:0.1 to 100:10, more preferably 100:0.5 to 100:5 concentration ratio may be included.
  • the cancer may be any one or more cancers selected from the group consisting of colorectal cancer, lung cancer, stomach cancer, breast cancer, melanoma, leukemia, ovarian cancer, kidney cancer, pancreatic cancer, glioblastoma, and liver cancer.
  • the cancer is colorectal cancer, kidney cancer, liver cancer, glioblastoma, pancreatic cancer, breast cancer or leukemia,
  • the cancer is colorectal cancer, glioblastoma, melanoma, pancreatic cancer, gastric cancer, lung cancer or leukemia,
  • the anticancer agent is 5-FU (fluorouracil) or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the cancer is colorectal cancer, kidney cancer, liver cancer, melanoma, lung cancer or leukemia,
  • the cancer may be ovarian cancer or leukemia.
  • colorectal cancer, kidney cancer, liver cancer, glioblastoma, melanoma, pancreatic cancer, gastric cancer, ovarian cancer, lung cancer, breast cancer, prostate cancer and leukemia-derived cell lines are treated with omeprazole (KN510) and irinotecan as an anticancer agent,
  • omeprazole KN510
  • irinotecan irinotecan as an anticancer agent
  • omeprazole (KN510) + paclitaxel in colorectal cancer, glioblastoma, melanoma, pancreatic cancer, gastric cancer, lung cancer and leukemia cell lines,
  • omeprazole (KN510) + 5-FU combined administration, in colorectal cancer, kidney cancer, liver cancer, melanoma, lung cancer and leukemia cell lines,
  • omeprazole (KN510) in order to confirm the anticancer synergistic effect of the combined administration of omeprazole (KN510) and an anticancer agent in vivo, a pancreatic cancer xenograft tumor model was prepared, and omeprazole (KN510, 50 mg/kg or 100 mg/kg) and irinotecan (20 mg/kg) were administered alone or in combination.
  • omeprazole KN510, 50 mg/kg or 100 mg/kg
  • irinotecan 20 mg/kg
  • composition of the present invention may be in various oral or parenteral dosage forms.
  • buffers eg, saline or PBS
  • antioxidants e.g, bacteriostats
  • chelating agents e.g, EDTA or glutathione
  • fillers bulking agents
  • binders e.g, adjuvants (eg, aluminum hydroxide), suspending agents, thickening agents, wetting agents, disintegrating agents or surfactants, diluents or excipients.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc. These solid preparations include at least one excipient in one or more compounds, such as starch (corn starch, wheat starch, rice starch, potato) including starch, etc.), calcium carbonate, sucrose, lactose, dextrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol maltitol, cellulose, methyl cellulose, sodium carboxymethylcellulose and hydroxypropylmethyl -It is prepared by mixing cellulose or gelatin. Tablets or dragees may be obtained, for example, by combining the active ingredient with a solid excipient which is then milled and processed into a mixture of granules after adding suitable auxiliaries.
  • starch corn starch, wheat starch, rice starch, potato
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, solutions for oral administration, emulsions, or syrups.
  • various excipients such as wetting agents, sweeteners, aromatics, or preservatives may be included.
  • cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid, or sodium alginate may be added as a disintegrant, and may further include anti-agglomerating agents, lubricants, wetting agents, flavoring agents, emulsifiers, and preservatives. .
  • Formulations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspension solutions, emulsions, freeze-dried formulations, suppositories, and the like.
  • Propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate may be used as non-aqueous solvents and suspending agents.
  • injectable esters such as ethyl oleate
  • a base for suppositories witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin paper, glycerol, gelatin, and the like may be used.
  • composition of the present invention may be administered orally or parenterally, and in the case of parenteral administration, external skin use; It may be formulated according to a method known in the art in the form of an injection for intraperitoneal, rectal, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine, or intracerebral vascular injection.
  • suitable carriers for injections include, but are not limited to, water, ethanol, polyols (eg, glycerol, propylene glycol, liquid polyethylene glycol, etc.), mixtures thereof, and/or solvents or dispersion media containing vegetable oils.
  • suitable carriers include Hanks' solution, Ringer's solution, phosphate buffered saline (PBS) with triethanolamine or isotonic solutions such as sterile water for injection, 10% ethanol, 40% propylene glycol and 5% dextrose. etc. can be used.
  • the injection may further include an isotonic agent such as sugar or sodium chloride.
  • composition of the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
  • a pharmaceutically effective amount means an amount sufficient to treat a disease with a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment, and the effective dose level depends on the type of patient's disease, severity, activity of the drug, sensitivity to the drug, and administration time. , the route of administration and excretion rate, the duration of treatment, factors including concomitantly used drugs, and other factors well known in the medical field.
  • the composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, and may be administered single or multiple times.
  • the total effective amount of the composition of the present invention can be administered to the patient in a single dose, or it can be administered by a fractionated treatment protocol in which multiple doses are administered over a long period of time. . Considering all of the above factors, it is important to administer an amount that can obtain the maximum effect with the minimum amount without side effects, which can be easily determined by those skilled in the art.
  • the preferred dosage of the composition varies depending on the patient's condition, body weight, disease severity, drug form, administration route and period, but can be appropriately selected by those skilled in the art, for example, 0.0001 to 2,000 mg/kg per day, and more Preferably, it may be administered at 0.001 to 2,000 mg/kg. Administration may be administered once a day or divided into several times. However, the scope of the present invention is not limited by the dosage.
  • composition of the present invention can be used alone or in combination with methods using surgery, radiation therapy, hormone therapy, chemotherapy, and biological response modifiers.
  • the anticancer adjuvant of the present invention refers to any form for increasing the anticancer effect of an anticancer agent or suppressing or improving the side effects of an anticancer agent.
  • the anticancer adjuvant of the present invention can be administered in combination with various types of anticancer agents or anticancer adjuvants, and when administered in combination, even if the anticancer agent is administered at a lower level than the dose of a conventional anticancer agent, it can exhibit an equivalent level of anticancer treatment effect, which is safer anticancer treatment can be performed.
  • the administration route of the anticancer adjuvant may be administered through any general route as long as it can reach the target tissue.
  • the anticancer adjuvant of the present invention may be administered intraperitoneally, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, orally, intrapulmonaryly, or intrarectally, as desired, but is not limited thereto.
  • the anticancer adjuvant may be administered by any device capable of moving active substances to target cells.
  • the anticancer adjuvant of the present invention may be preferably formulated as an anticancer adjuvant by including one or more pharmaceutically acceptable carriers in addition to the active ingredient for administration.
  • Carriers, excipients or diluents that may be included in the anticancer treatment adjuvant of the present invention include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia gum, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • the anti-cancer adjuvant of the present invention may be a formulation for oral or parenteral administration, and the description of the formulation is replaced by a description of the formulation of the pharmaceutical composition.
  • Example 1 Confirmation of anticancer activity against colorectal cancer according to combined administration
  • HCT-116 cells and COLO-205 cells which are colorectal cancer cell lines, were prepared, and cells were plated at plating densities ranging from 5,000 to 20,000 cells/well depending on the doubling time of each cell line ( 100 ⁇ l) was inoculated into a 96-well cell culture plate. After seeding the cells, the plates were incubated for 24 hours before adding the experimental drugs.
  • concentrations of omeprazole (KN510) and/or anticancer agent were added to each well as follows:
  • Anticancer drugs irinotecan 2.5 ⁇ M, 5-FU 5 ⁇ M, paclitaxel 10 nM, gemcitabine 2.5 ⁇ M or cisplatin 1 ⁇ M
  • Anticancer drugs irinotecan 2.5 ⁇ M, 5-FU 5 ⁇ M, paclitaxel 10 nM, gemcitabine 2.5 ⁇ M or cisplatin 1 ⁇ M
  • TCA cold trichloroacetic acid
  • 50 ⁇ l of cold 50% (w/v) TCA (final concentration: 10% TCA) was gently added to fix the cells in situ and incubated at 4° C. for 60 minutes. The supernatant was discarded, and the plate was washed 5 times with distilled water and then air dried.
  • a 0.4% (w/v) solution of SRB (Sulforhodamine B) in 1% acetic acid (100 ⁇ l) was added to each well, and the plate was left at room temperature for 10 minutes. After staining, the plate was air-dried after washing with 1% acetic acid five times to remove unbound dye. The bound dye was then solubilized with 10 mM trizma base and absorbance was recorded at 515 nm using an automated plate reader.
  • Example 4 Confirmation of anticancer activity against glioblastoma according to combined administration
  • Example 5 Confirmation of anticancer activity against melanoma according to combined administration
  • Example 6 Confirmation of anticancer activity against pancreatic cancer according to combined administration
  • Example 2 Experiments were performed in the same manner as in Example 1 using MIA PaCa-2 cells and PANC-1 cells, which are pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) cell lines.
  • PDAC pancreatic ductal adenocarcinoma
  • pancreatic cancer cell growth was significantly inhibited compared to the single treatment group.
  • Example 2 Experiments were performed in the same manner as in Example 1 using MKN-28 cells and AGS cells, which are stomach cancer cells.
  • Example 8 Confirmation of anticancer activity against ovarian cancer according to combined administration
  • Example 11 Confirmation of anticancer activity against prostate cancer according to combined administration
  • Example 12 Confirmation of anticancer activity against leukemia according to combined administration
  • Example 13 Confirmation of anticancer activity according to combined administration of omeprazole (KN510) and irinotecan in xenograft tumor model
  • a pancreatic cancer xenograft tumor model was prepared and the drug was administered.
  • mice 6-8 week old Balb/c nude mice (Orient, Korea) were subcutaneously inoculated with MIA PaCa-2 cells (1 ⁇ 10 7 ) in 100 ⁇ l PBS using a 1 ml syringe, and the tumor size was 100 Upon reaching mm 3 , the mice were randomly divided into 4 groups so that there were 4 mice per group as follows, and then drugs were administered as shown in Table 14 below.
  • omeprazole KN510
  • a case where it was administered at a concentration of 50 mg/kg a case where it was administered at a concentration of 100 mg/kg.
  • Tumor volume was calculated using Equation 1 below, and data were expressed as mouse tumor volume average ⁇ standard deviation (SD) values for each group.
  • Tumor volume (mm 3 ) when omeprazole (KN510) is administered at 50 mg/kg Drug 2 weeks 3 weeks 4 weeks 5 weeks average SD average SD average SD average SD Control 143.54 20.72 593.43 267.26 835.78 303.81 1102.18 406.45 KN510 50 mg/kg 143.01 26.83 675.69 344.08 965.63 294.97 1296.93 458.10 Irinotecan 20 mg/kg 142.65 25.59 538.05 146.81 641.74 159.22 838.70 231.10 KN510 50 mg/kg+ Irinotecan 20 mg/kg 138.13 43.68 382.56 278.28 351.85 221.68 314.19 329.91
  • composition comprising the carnitine acylcarnitine transporter inhibitor and the anticancer agent of the present invention not only significantly reduced the growth of various cancer cells compared to the case of using the carnitine acylcarnitine transporter inhibitor or the anticancer agent alone, but also carnitine in a xenograft tumor animal model.
  • the anticancer synergistic effect of the combined administration of an acylcarnitine transporter inhibitor and an anticancer agent was confirmed. Therefore, the composition of the present invention can be usefully utilized as an effective combination anticancer agent.

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Abstract

본 발명은 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제 및 항암제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 항암보조제에 관한 것이다. 본 발명의 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 항암제를 포함하는 조성물은 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 또는 항암제를 각각 단독으로 사용하는 경우에 비하여 다양한 암세포 성장을 유의적으로 감소시켰을 뿐만 아니라, 이종이식 종양 동물 모델에서도 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 항암제 병용투여에 따른 항암 시너지 효과를 확인하였다. 따라서, 본 발명의 조성물은 효과적인 병용 항암제로 유용하게 활용될 수 있다.

Description

카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 항암제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제 및 항암제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 항암보조제에 관한 것이다.
정상세포는 필요에 따라 규칙적이고 탄력적인 증식과 억제를 할 수 있는 반면에 암세포는 무제한의 증식을 하며, 이는 미분화 세포로 구성된 세포덩어리로서 종양이라고도 한다. 이러한 암세포는 주위의 조직으로 침투하고 신체의 다른 기관으로 전이가 되어 심각한 고통을 수반하고 결국 죽음을 초래한다. 의학의 발전에도 불구하고, 국내 암환자 발생자 수는 지속적으로 증가하여 최근 10년간 약 44%가 증가하였으며, 국제적으로도 항암제 시장 역시 증가하여 연간 약 1000억 달러의 규모를 가지는 것으로 보고된 바 있다.
항암제는 1세대 항암제인 화학항암제, 2세대 항암제인 표적항암제가 있으며, 이들의 부작용을 극복하고자 3세대 항암제로서 면역항암제가 개발되어 계속적으로 연구가 진행되고 있다. 그러나 현재 암 치료에서 가장 큰 문제가 되는 점은 암의 재발에 있는데 그 이유는 암의 돌연변이가 다양하여 특정 암을 표적으로 하는 것이 어려울뿐더러, 재발된 암의 치료 과정에서 사용한 항암제에 내성이 발생하는 경우가 비일비재하기 때문이다. 결국, 원발암을 치료한 이후에도 전이 및 재발한 암에 의해 환자가 사망하는 경우가 대부분이다. 이에 따라, 항암제의 효과를 증진시키기 위해, 항암제를 혼합하여 병용치료하고자 하는 전략이 제시되고 있다.
대사항암제는 암세포가 에너지를 이용하는 대사과정을 억제하기 때문에 흔히 '암세포를 굶겨 죽이는 치료제'로 불린다. 대사항암제는 암세포 특이적인 미토콘드리아 대사, 암세포의 대사취약성, 영양 결핍상태에서 암세포의 에너지 이용 과정들을 타겟으로 하여 암을 억제할 수 있다. 또한, 종양의 돌연변이와 내성 획득으로 인해 항암치료에 난항을 겪고 있는 시점에서, 암 세포 에너지 대사를 표적하는 대사항암제는 항암제 내성, 암의 재발 문제를 해결할 새로운 가능성을 보여주고 있으며, 항암제 내성을 극복할 수 있는 장점 때문에 대사항암제가 다른 항암제와 병용요법 시 최고의 효율을 나타낼 것이라는 전망이 제시되고 있다 (Alba Luengo et al., Cell Chem Biol., 24(9): 1161~1180, 2017).
한편, 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제인 오메프라졸(Omeprazole)은 양성자 펌프 억제제(proton-pump inhibitor)로서 위식도 역류 질환, 소화성 궤양, 침식성 식도염 또는 호산구 식도염 치료효과가 있는 것으로 알려져 있다. 최근에는 오메프라졸을 포함하는 양성자 펌프 억제제가 암세포의 생존 핵심인 지방산 생성을 돕는 지방산합성효소(Fatty Acid Synthase, FASN) 활동을 억제하고, 암이 아닌 세포의 영향을 최소화하면서 암 세포 사멸을 유도한다는 연구가 발표된 바 있다 (Walsh et al., Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 34:93, 2015). 이러한 오메프라졸을 포함하는 카르니틴 아실카르니틴 운반자를 보조제로 병용투여하여 화학요법의 부작용을 줄이고, 항암효과를 높이려는 노력이 수행되고 있다.
이에 본 발명자들은 암세포를 유의적으로 억제할 수 있는 병용 항암제를 제공하고자 예의 노력한 결과, 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 항암제를 병용하여 처리하는 경우 각각 단독으로 처리하는 경우에 비하여 암세포 억제 효과가 유의적으로 상승하는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 항암제를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 항암제를 유효성분으로 포함하는 항암보조제를 제공하는 데 있다.
상술한 목적을 달성하기 위해,
본 발명은 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제 및 항암제를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 항암제를 유효성분으로 포함하는 항암 보조제를 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제는 오메프라졸(Omeprazole; KN510), 란소프라졸(Lansoprazole; KN511), 판토프라졸(Pantoprazole; KN512) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 항암제는 이리노테칸(Irinotecan), 플루오로우라실(fluorouracil, 5-FU), 파클리탁셀(Paclitaxel), 젬시타빈(Gemcitabine), 시스플라틴(Cisplatin) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 항암제는 100 : 0.1 내지 1 : 1의 농도비로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 100 : 0.1 내지 100 : 10, 더 바람직하게는 100 : 0.5 내지 100 : 5 농도비로 포함될 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 항암제는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 암은 대장암, 폐암, 위암, 유방암, 흑색종, 백혈병, 난소암, 신장암, 췌장암, 교모세포종 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 암일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 항암제가 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 대장암, 신장암, 간암, 교모세포종, 췌장암, 유방암 또는 백혈병이며,
상기 항암제가 파클리탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 대장암, 교모세포종, 흑색종, 췌장암, 위암, 폐암 또는 백혈병이고,
상기 항암제가 5-FU(fluorouracil) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 대장암, 신장암, 간암, 흑색종, 폐암 또는 백혈병이며,
상기 항암제가 시스플라틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 난소암 또는 백혈병일 수 있다.
본 발명의 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 항암제를 포함하는 조성물은 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 또는 항암제를 각각 단독으로 사용하는 경우에 비하여 다양한 암세포 성장을 유의적으로 감소시켰을 뿐만 아니라, 이종이식 종양 동물 모델에서도 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 항암제 병용투여에 따른 항암 시너지 효과를 확인하였다. 따라서, 본 발명의 조성물은 효과적인 병용 항암제로 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 대장암(Colone Cancer) 세포주인 HCT-116 세포 및 COLO-205 세포에 오메프라졸(KN510) 및/또는 다양한 항암제(이리노테칸, 5-FU, 파클리탁셀, 젬시타빈, 시스플라틴)를 단독 또는 병용 처리하였을 때, 암세포 성장률을 확인한 데이터이다. 도 1a는 병용투여에 의한 항암 시너지 효과를 보이는 약물, 도 1b는 병용투여 시너지 효과를 보이지 않은 약물에 대한 데이터이다.
도 2는 신장암(Renal cell Carcinoma) 세포주인 CAKI-1 및 ACHN 세포에 오메프라졸(KN510) 및/또는 다양한 항암제(이리노테칸, 5-FU, 파클리탁셀, 젬시타빈, 시스플라틴)를 단독 또는 병용 처리하였을 때, 암세포 성장률을 확인한 데이터이다. 도 2a는 병용투여에 의한 항암 시너지 효과를 보이는 약물, 도 2b는 병용투여 시너지 효과를 보이지 않은 약물에 대한 데이터이다.
도 3은 간암(Liver Cancer) 세포주인 SK-HEP-1 세포 및 Huh-7 세포에 오메프라졸(KN510) 및/또는 다양한 항암제(이리노테칸, 5-FU, 파클리탁셀, 젬시타빈, 시스플라틴)를 단독 또는 병용 처리하였을 때, 암세포 성장률을 확인한 데이터이다. 도 3a는 병용투여에 의한 항암 시너지 효과를 보이는 약물, 도 3b는 병용투여 시너지 효과를 보이지 않은 약물에 대한 데이터이다.
도 4는 교모세포종(Glioblastoma, GBM) 세포주인 U-87 MG 세포 및 T87G 세포에 오메프라졸(KN510) 및/또는 다양한 항암제(이리노테칸, 5-FU, 파클리탁셀, 젬시타빈, 시스플라틴)를 단독 또는 병용 처리하였을 때, 암세포 성장률을 확인한 데이터이다. 도 4a는 병용투여에 의한 항암 시너지 효과를 보이는 약물, 도 4b는 병용투여 시너지 효과를 보이지 않은 약물에 대한 데이터이다.
도 5는 흑색종(Melanoma) 세포주인 UACC62 세포 및 UACC257 세포에 오메프라졸(KN510) 및/또는 다양한 항암제(이리노테칸, 5-FU, 파클리탁셀, 젬시타빈, 시스플라틴)를 단독 또는 병용 처리하였을 때, 암세포 성장률을 확인한 데이터이다. 도 5a는 병용투여에 의한 항암 시너지 효과를 보이는 약물, 도 5b는 병용투여 시너지 효과를 보이지 않은 약물에 대한 데이터이다.
도 6은 췌관선암(Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC) 세포주인 MIA PaCa-2 세포 및 PANC-1 세포에 오메프라졸(KN510) 및/또는 다양한 항암제(이리노테칸, 5-FU, 파클리탁셀, 젬시타빈, 시스플라틴)를 단독 또는 병용 처리하였을 때, 암세포 성장률을 확인한 데이터이다. 도 6a는 병용투여에 의한 항암 시너지 효과를 보이는 약물, 도 6b는 병용투여 시너지 효과를 보이지 않은 약물에 대한 데이터이다.
도 7은 위암(Stomach Cancer) 세포인 MKN-28 세포 및 AGS 세포에 오메프라졸(KN510) 및/또는 다양한 항암제(이리노테칸, 5-FU, 파클리탁셀, 젬시타빈, 시스플라틴)를 단독 또는 병용 처리하였을 때, 암세포 성장률을 확인한 데이터이다. 도 7a는 병용투여에 의한 항암 시너지 효과를 보이는 약물, 도 7b는 병용투여 시너지 효과를 보이지 않은 약물에 대한 데이터이다.
도 8은 난소암(Ovarian Cancer) 세포인 OVCAR-8 세포 및 SK-OV-3 세포에 오메프라졸(KN510) 및/또는 다양한 항암제(이리노테칸, 5-FU, 파클리탁셀, 젬시타빈, 시스플라틴)를 단독 또는 병용 처리하였을 때, 암세포 성장률을 확인한 데이터이다. 도 8a는 병용투여에 의한 항암 시너지 효과를 보이는 약물, 도 8b는 병용투여 시너지 효과를 보이지 않은 약물에 대한 데이터이다.
도 9는 폐암(Lung Cancer) 세포인 A549 세포 및 H23 세포에 오메프라졸(KN510) 및/또는 다양한 항암제(이리노테칸, 5-FU, 파클리탁셀, 젬시타빈, 시스플라틴)를 단독 또는 병용 처리하였을 때, 암세포 성장률을 확인한 데이터이다. 도 9a는 병용투여에 의한 항암 시너지 효과를 보이는 약물, 도 9b는 병용투여 시너지 효과를 보이지 않은 약물에 대한 데이터이다.
도 10는 유방암(Breast cancer) 세포인 MDA-MB-231 세포 및 MCF-7 세포에 오메프라졸(KN510) 및/또는 다양한 항암제(이리노테칸, 5-FU, 파클리탁셀, 젬시타빈, 시스플라틴)를 단독 또는 병용 처리하였을 때, 암세포 성장률을 확인한 데이터이다. 도 10a는 병용투여에 의한 항암 시너지 효과를 보이는 약물, 도 10b는 병용투여 시너지 효과를 보이지 않은 약물에 대한 데이터이다.
도 11는 전립선암(Prostate cancer) 세포인 PC-3 세포 및 DU-145 세포에 오메프라졸(KN510) 및/또는 다양한 항암제(이리노테칸, 5-FU, 파클리탁셀, 젬시타빈, 시스플라틴)를 단독 또는 병용 처리하였을 때, 암세포 성장률을 확인한 데이터이다. 전립선암의 경우 모든 병용투여에서 시너지 효과를 보이지 않았다.
도 12는 백혈병(Leukemia) 세포인 SR 세포 및 K562세포에 오메프라졸(KN510) 및/또는 다양한 항암제(이리노테칸, 5-FU, 파클리탁셀, 젬시타빈, 시스플라틴)를 단독 또는 병용 처리하였을 때, 암세포 성장률을 확인한 데이터이다. 도 12a는 병용투여에 의한 항암 시너지 효과를 보이는 약물, 도 12b는 병용투여 시너지 효과를 보이지 않은 약물에 대한 데이터이다.
도 13은 (a) 췌장암 이종이식 종양 모델에 오메프라졸(KN510, 50 mg/kg) 및 이리노테칸(20 mg/kg)을 단독 또는 병용처리 하였을 때, 및
(b) 췌장암 이종이식 종양 모델에 오메프라졸(KN510, 100 mg/kg) 및 이리노테칸(20 mg/kg)을 단독 또는 병용처리 하였을 때, 종양 조직 크기 변화를 관찰한 데이터이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 일관점에서, 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제 및 항암제를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 다른 일관점에서, 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 항암제를 유효성분으로 포함하는 항암보조제에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제는 오메프라졸(Omeprazole; KN510), 란소프라졸(Lansoprazole; KN511), 판토프라졸(Pantoprazole; KN512) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 바람직하게는 오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 항암제는 대사억제제 또는 대사항암제일 수 있으며, 바람직하게는 이리노테칸(Irinotecan), 플루오로우라실(fluorouracil, 5-FU), 파클리탁셀(Paclitaxel), 젬시타빈(Gemcitabine), 시스플라틴(Cisplatin) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 항암제는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 항암제는 100 : 0.1 내지 1 : 1의 농도비로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 100 : 0.1 내지 100 : 10, 더 바람직하게는 100 : 0.5 내지 100 : 5 농도비로 포함될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 암은 대장암, 폐암, 위암, 유방암, 흑색종, 백혈병, 난소암, 신장암, 췌장암, 교모세포종 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 암일 수 있다.
상기 항암제가 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 대장암, 신장암, 간암, 교모세포종, 췌장암, 유방암 또는 백혈병이며,
상기 항암제가 파클리탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 대장암, 교모세포종, 흑색종, 췌장암, 위암, 폐암 또는 백혈병이고,
상기 항암제가 5-FU(fluorouracil) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 대장암, 신장암, 간암, 흑색종, 폐암 또는 백혈병이며,
상기 항암제가 시스플라틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 난소암 또는 백혈병일 수 있다.
본 발명의 구체적인 일구현예에서, 대장암, 신장암, 간암, 교모세포종, 흑색종, 췌장암, 위암, 난소암, 폐암, 유방암, 전립선암 및 백혈병 유래 세포주에 오메프라졸(KN510) 및 항암제로 이리노테칸, 파클리탁셀, 5-FU, 젬시타빈 또는 시스플라틴을 병용으로 투여하였을 대, 항암 상승 효과를 보이는 항암제를 선별하였다.
항암제 병용 투여에 따른 상승효과 확인
Cancer Drug
대장암
(Colone Cancer)		 Positive effect 이리노테칸, 파클리탁셀, 5-FU
Negative effect 젬시타빈, 시스플라틴
신장암
(Renal cell Carcinoma)		 Positive effect 이리노테칸, 5-FU
Negative effect 젬시타빈, 파클리탁셀, 시스플라틴
간암
(Liver Cancer)		 Positive effect 이리노테칸, 5-FU
Negative effect 젬시타빈, 파클리탁셀, 시스플라틴
교모세포종
(GBM)		 Positive effect 이리노테칸, 파클리탁셀
Negative effect 5-FU, 젬시타빈, 시스플라틴
흑색종
(Melanoma)		 Positive effect 이리노테칸, 5-FU, 파클리탁셀
Negative effect 젬시타빈, 시스플라틴
췌장암
(PDAC)		 Positive effect 이리노테칸, 파클리탁셀
Negative effect 5-FU, 젬시타빈, 시스플라틴
위암
(Stomach Cancer)		 Positive effect 파클리탁셀
Negative effect 이리노테칸, 5-FU, 젬시타빈, 시스플라틴
난소암
(Ovarian Cancer)		 Positive effect 시스플라틴
Negative effect 이리노테칸, 5-FU, 파클리탁셀, 젬시타빈
폐암
(Lung Cancer)		 Positive effect 5-FU, 파클리탁셀
Negative effect 이리노테칸, 젬시타빈, 시스플라틴
유방암
(Breast Cancer)		 Positive effect 이리노테칸
Negative effect 5-FU, 젬시타빈, 파클리탁셀, 시스플라틴
전립선암
(Prostate Cancer)		 Positive effect -
Negative effect 이리노테칸, 5-FU, 젬시타빈, 파클리탁셀, 시스플라틴
백혈병
(leukemia)		 Positive effect 이리노테칸, 5-FU, 파클리탁셀, 시스플라틴
Negative effect 젬시타빈
그 결과, 상기 표 1 및 도 1 내지 도 9에 나타난 바와 같이, 오메프라졸(KN510) + 이리노테칸 병용 투여의 경우, 대장암, 신장암, 간암, 교모세포종, 췌장암, 유방암 및 백혈병 세포주에서,
오메프라졸(KN510) + 파클리탁셀 병용 투여의 경우, 대장암, 교모세포종, 흑색종, 췌장암, 위암, 폐암 및 백혈병 세포주에서,
오메프라졸(KN510) + 5-FU 병용 투여의 경우, 대장암, 신장암, 간암, 흑색종, 폐암 및 백혈병 세포주에서,
오메프라졸(KN510) + 시스플라틴 병용 투여의 경우, 난소암 및 백혈병 세포주에서 단독투여에 비해 암 세포 사멸 효과가 현저하게 증가한 것을 확인하였다.
본 발명의 구체적인 다른 일구현예에서, 생체 내에서 오메프라졸(KN510) 및 항암제 병용투여에 따른 항암 시너지 효과를 확인하기 위해, 췌장암 이종이식 종양 모델을 제작한 뒤, 오메프라졸(KN510, 50 mg/kg 또는 100 mg/kg) 및 이리노테칸(20 mg/kg)을 단독 또는 병용 투여하였다. 그 결과, 도 13에 나타난 바와 같이, 오메프라졸(KN510) 및 이리노테칸을 각각 단독으로 처리하는 경우에 비하여 병용하여 처리하는 경우 종양의 크기가 유의적으로 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 상기 조성물을 제형화할 경우에는 하나 이상의 완충제(예를 들어, 식염수 또는 PBS), 항산화제, 정균제, 킬레이트화제(예를 들어, EDTA 또는 글루타치온), 충진제, 증량제, 결합제, 아쥬반트(예를 들어, 알루미늄 하이드록사이드), 현탁제, 농후제 습윤제, 붕해제 또는 계면활성제, 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분(옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분 등 포함), 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 덱스트로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 말티톨, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 예컨대, 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다.
또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등이 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있으며, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제 또는 좌제 등이 포함된다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여시 피부외용; 복강내, 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사하는 주사제의 형태로 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화할 수 있다.
상기 주사제의 경우에는 반드시 멸균되어야 하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염으로부터 보호되어야 한다. 주사제의 경우 적합한 담체의 예로는 이에 한정되지는 않으나, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 혼합물 및/또는 식물유를 포함하는 용매 또는 분산매질일 수 있다. 보다 바람직하게는, 적합한 담체로는 행크스 용액, 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline) 또는 주사용 멸균수, 10% 에탄올, 40% 프로필렌 글리콜 및 5% 덱스트로즈와 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 상기 주사제를 미생물 오염으로부터 보호하기 위해서는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 주사제는 대부분의 경우 당 또는 나트륨 클로라이드와 같은 등장화제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 약제학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 즉, 본 발명의 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있으며, 예컨대 1일 0.0001 내지 2,000 mg/kg으로, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 2,000 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수회 나누어서 투여할 수도 있다. 다만, 상기 투여량에 의해서 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 항암보조제는 항암제의 항암효과를 증대시키거나 항암제의 부작용을 억제 또는 개선시키기 위한 모든 형태를 의미한다. 본 발명의 항암보조제는 다양한 종류의 항암제 또는 항암보조제와 병용투여될 수 있으며, 병용투여시 통상적인 항암제의 투여량보다 낮은 수준으로 항암제를 투여하더라도 동등한 수준의 항암치료효과를 나타낼 수 있으므로 보다 안전한 항암치료를 수행할 수 있다.
상기 항암보조제의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 본 발명의 항암보조제는 목적하는 바에 따라 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 경구 투여, 폐 내 투여, 직장 내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 상기 항암보조제는 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 항암보조제는 투여를 위해서 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 항암보조제로 바람직하게 제제화할 수 있다. 본 발명의 항암치료 보조제에 포함될 수 있는 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 항암보조제는 경구 또는 비경구 투여를 위한 제제일 수 있으며, 제제에 대한 설명은 상기 약학적 조성물의 제제에 대한 기재로 대신한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 제한되는 것으로 해석하지 않는 것은 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명한 것이다.
실시예 1 : 병용투여에 따른 대장암에 대한 항암활성 확인
본 발명에서는 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제 및 항암제의 병용처리가 암 세포 성장에 미치는 영향을 확인하기 위해, SRB 분석(Sulforhodamine B colorimetric assay)을 통해 암 세포 사멸 정도를 확인하였으며, 대조군(100%) 기준으로 했을 때의 암 세포 성장률을 분석하였다. 모든 실험은 3번 반복하여 수행하였으며, 데이터는 평균(average) ± 표준편차(standard deviation, SD) 값으로 나타내었다.
먼저, 대장암 세포주인 HCT-116 세포 및 COLO-205 세포를 준비하였으며, 각 세포주의 배가 시간에 따라 5,000 내지 20,000 세포/웰(cells/well) 범위의 플레이팅 덴시티(plating densities)에서 세포(100 ㎕)를 96-웰 세포배양 플레이트에 접종하였다. 세포 접종 후, 실험 약물을 첨가하기 전에 플레이트를 24 시간 동안 인큐베이팅하였다. 오메프라졸(KN510) 및/또는 항암제 농도가 하기 그룹과 같이 되도록 각 웰에 첨가하였다:
1) 대조군(control),
2) 오메프라졸(KN510) 200μM 단독 처리군,
3) 항암제(이리노테칸 2.5μM, 5-FU 5μM, 파클리탁셀 10nM, 젬시타빈 2.5μM 또는 시스플라틴 1 μM) 단독 처리군
4) 오메프라졸(KN510) 200μM + 항암제(이리노테칸 2.5μM, 5-FU 5μM, 파클리탁셀 10nM, 젬시타빈 2.5μM 또는 시스플라틴 1 μM) 병용 처리군
그 다음, 48시간 동안 CO2 인큐베이터에서 배양한 후, 차가운 TCA(trichloroacetic acid)를 첨가하여 분석을 종료하였다. 50 ㎕의 차가운 50 %(w/v) TCA(최종 농도: 10 % TCA)를 부드럽게 첨가하여 세포를 그 자리에서(in situ) 고정시키고 4 ℃에서 60 분 동안 배양하였다. 상층액을 버리고, 플레이트를 증류수로 5 회 세척한 다음 공기 건조시켰다. 1 % 아세트산 중 0.4 %(w/v)의 SRB (Sulforhodamine B) 용액(100 ㎕)을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 10 분 동안 방치하였다. 염색 후, 1 % 아세트산으로 5 회 세척하여 결합되지 않은 염료를 제거한 후 플레이트를 공기 건조시켰다. 이어서, 결합된 염료를 10 mM 트리즈마 염기(trizma base)로 가용화시키고, 흡광도를 515 nm에서 자동화된 플레이트 판독기를 사용하여 기록하였다.
약물 처리에 따른 대장암 세포주 성장률
Drug HCT-116 COLO-205
average(%) SD average(%) SD
Irinotecan Control 100.00 0.00 100.00 4.28
KN510 200 μM 35.30 4.12 25.62 3.47
Irinotecan 2.5 μM 41.85 1.59 59.34 1.93
KN510 200 μM + Irinotecan 2.5 μM 28.03 0.83 18.72 2.56
5-FU Control 100.00 0.00 100.00 4.28
KN510 200 μM 35.30 4.12 25.62 3.47
5-FU 5 μM 41.59 5.20 23.39 2.06
KN510 200 μM +
5-FU 5 μM		 17.64 1.87 11.48 1.55
Gemcitabine Control 100.00 0.00 100.00 4.28
KN510 200 μM 35.30 4.12 25.62 3.47
Gemcitabine 2.5 μM 16.32 2.37 22.24 1.93
KN510 200 μM + Gemcitabine 2.5 μM 22.18 1.33 20.09 1.31
Paclitaxel Control 100.00 0.00 100.00 4.28
KN510 200 μM 35.30 4.12 25.62 3.47
Paclitaxel 10 nM 17.70 0.54 14.57 1.34
KN510 200 μM + Paclitaxel 10 nM 7.96 0.65 5.57 3.49
Cisplatin Control 100.00 0.00 100.00 4.28
KN510 200 μM 35.30 4.12 25.62 3.47
Cisplatin 1 μM 100.00 0.00 94.22 4.25
KN510 200 μM + Cisplatin 1 μM 43.27 6.96 25.54 2.15
그 결과, 도 1 및 표 2에 나타난 바와 같이, 대장암 세포주에 이리노테칸, 파클리탁셀 또는 5-FU를 오메프라졸(KN510)과 병용처리하는 경우, 단독 처리군에 비해 대장암 세포 성장이 현저하게 억제되는 것을 확인하였다.
실시예 2 : 병용투여에 따른 신장암에 대한 항암활성 확인
신장암(Renal cell Carcinoma) 세포주인 CAKI-1 및 ACHN 세포를 이용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
약물 처리에 따른 신장암 세포주 성장률
Drug CAKI-1 ACHN
average(%) SD average(%) SD
Irinotecan Control 100.00 6.37 100.00 9.42
KN510 200 μM 41.69 2.10 17.28 0.54
Irinotecan 2.5 μM 44.74 10.43 42.20 27.15
KN510 200 μM + Irinotecan 2.5 μM 28.59 2.14 8.71 0.28
5-FU Control 100.00 6.37 100.00 9.42
KN510 200 μM 41.69 2.10 17.28 0.54
5-FU 5 μM 47.91 4.73 48.97 4.47
KN510 200 μM +
5-FU 5 μM		 24.21 4.93 7.34 0.78
Gemcitabine Control 100.00 6.37 100.00 9.42
KN510 200 μM 41.69 2.10 17.28 0.54
Gemcitabine 2.5 μM 2.30 1.15 -2.82 0.68
KN510 200 μM + Gemcitabine 2.5 μM 24.15 1.05 3.76 0.35
Paclitaxel Control 100.00 100.00 6.37 100.00
KN510 200 μM 35.30 41.69 2.10 17.28
Paclitaxel 10 nM 17.70 80.81 0.91 59.69
KN510 200 μM + Paclitaxel 10 nM 7.96 42.29 4.19 14.88
Cisplatin Control 100.00 6.37 100.00 9.42
KN510 200 μM 41.69 2.10 17.28 0.54
Cisplatin 1 μM 88.17 4.97 78.57 7.37
KN510 200 μM + Cisplatin 1 μM 56.04 5.94 18.46 1.12
그 결과, 도 2 및 표 3에 나타난 바와 같이, 신장암 세포주에 이리노테칸 또는 5-FU를 오메프라졸(KN510)과 병용처리하는 경우, 단독 처리군에 비해 신장암 세포 성장이 현저하게 억제되는 것을 확인하였다.
실시예 3 : 병용투여에 따른 간암에 대한 항암활성 확인
간암(Liver Cancer) 세포주인 SK-HEP-1 세포 및 Huh-7 세포를 이용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
약물 처리에 따른 간암 세포주 성장률
Drug SK-HEP-1 Huh7
average(%) SD average(%) SD
Irinotecan Control 100.00 5.23 100.00 0.87
KN510 200 μM 20.20 1.16 9.69 1.05
Irinotecan 2.5 μM 47.04 2.55 42.82 3.26
KN510 200 μM + Irinotecan 2.5 μM 18.87 1.48 6.08 0.46
5-FU Control 100.00 5.23 100.00 0.87
KN510 200 μM 20.20 1.16 9.69 1.05
5-FU 5 μM 61.32 2.05 42.30 3.17
KN510 200 μM +
5-FU 5 μM		 16.82 1.72 3.41 1.12
Gemcitabine Control 100.00 5.23 100.00 0.87
KN510 200 μM 20.20 1.16 9.69 1.05
Gemcitabine 2.5 μM 21.64 1.06 22.98 0.90
KN510 200 μM + Gemcitabine 2.5 μM 25.22 0.15 13.39 1.45
Paclitaxel Control 100.00 5.23 100.00 0.87
KN510 200 μM 20.20 1.16 9.69 1.05
Paclitaxel 10 nM 32.17 0.45 32.69 0.30
KN510 200 μM + Paclitaxel 10 nM 12.22 1.21 13.00 0.37
Cisplatin Control 100.00 5.23 100.00 0.87
KN510 200 μM 20.20 1.16 9.69 1.05
Cisplatin 1 μM 91.86 3.39 53.37 3.46
KN510 200 μM + Cisplatin 1 μM 27.27 1.43 13.94 4.06
그 결과, 도 3 및 표 4에 나타난 바와 같이, 간암 세포주에 이리노테칸 또는 5-FU를 오메프라졸(KN510)과 병용처리하는 경우, 단독 처리군에 비해 암 세포 성장이 현저하게 억제되는 것을 확인하였다.
실시예 4 : 병용투여에 따른 교모세포종에 대한 항암활성 확인
교모세포종(Glioblastoma, GBM) 세포주인 U-87 MG 세포 및 T87G 세포를 이용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
약물 처리에 따른 교모세포종 세포주 성장률
Drug U-87 MG T87G
average(%) SD average(%) SD
Irinotecan Control 100.00 0.00 100.00 6.14
KN510 200 μM 57.73 8.05 24.31 3.03
Irinotecan 2.5 μM 15.59 1.99 41.16 2.36
KN510 200 μM + Irinotecan 2.5 μM 8.39 0.37 10.86 0.20
5-FU Control 100.00 0.00 100.00 1.62
KN510 200 μM 57.73 8.05 32.53 2.08
5-FU 5 μM 9.93 0.65 76.71 4.27
KN510 200 μM +
5-FU 5 μM		 9.06 0.67 26.25 5.21
Gemcitabine Control 100.00 0.00 100.00 5.01
KN510 200 μM 57.73 8.05 26.29 7.05
Gemcitabine 2.5 μM 1.52 0.48 35.87 3.75
KN510 200 μM + Gemcitabine 2.5 μM 4.14 0.40 25.06 3.93
Paclitaxel Control 100.00 0.00 100.00 2.49
KN510 200 μM 57.73 8.05 19.25 2.23
Paclitaxel 10 nM 31.96 8.18 4.35 3.36
KN510 200 μM + Paclitaxel 10 nM 22.60 5.56 -25.20 5.74
Cisplatin Control 100.00 0.00 100.00 3.32
KN510 200 μM 57.73 8.05 37.94 2.30
Cisplatin 1 μM 93.66 0.00 90.80 2.86
KN510 200 μM + Cisplatin 1 μM 74.04 15.63 36.15 1.71
그 결과, 도 4 및 표 5에 나타난 바와 같이, 교모세포종 세포주에 이리노테칸 또는 파클리탁셀을 오메프라졸(KN510)과 병용처리하는 경우, 단독 처리군에 비해 교모세포종 세포 성장이 현저하게 억제되는 것을 확인하였다.
실시예 5 : 병용투여에 따른 흑색종에 대한 항암활성 확인
흑색종(Melanoma) 세포주인 UACC62 세포 및 UACC257 세포를 이용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
약물 처리에 따른 흑색종 세포주 성장률
Drug UACC62 UACC257
average(%) SD average(%) SD
Irinotecan Control 100.00 13.71 100.00 7.53
KN510 200 μM 24.68 26.65 4.33 3.12
Irinotecan 2.5 μM -35.63 3.35 21.87 4.51
KN510 200 μM + Irinotecan 2.5 μM -66.29 3.21 -7.67 3.38
5-FU Control 100.00 11.32 100.00 7.91
KN510 200 μM 24.68 26.65 10.97 0.99
5-FU 5 μM 52.14 16.66 62.17 1.60
KN510 200 μM +
5-FU 5 μM		 7.45 2.01 6.76 1.38
Gemcitabine Control 100.00 6.02 100.00 5.75
KN510 200 μM 42.31 12.05 3.31 1.32
Gemcitabine 2.5 μM 53.65 12.13 30.97 2.01
KN510 200 μM + Gemcitabine 2.5 μM 55.00 6.80 7.58 1.60
Paclitaxel Control 100.00 14.85 100.00 0.60
KN510 200 μM 38.66 5.04 3.31 0.57
Paclitaxel 10 nM 48.36 6.74 35.43 2.84
KN510 200 μM + Paclitaxel 10 nM 22.68 6.40 -9.72 1.46
Cisplatin Control 100.00 9.07 100.00 7.92
KN510 200 μM 57.65 5.41 3.10 0.26
Cisplatin 1 μM 62.76 6.38 76.16 5.77
KN510 200 μM + Cisplatin 1 μM 42.18 7.15 4.46 0.98
그 결과, 도 5 및 표 6에 나타난 바와 같이, 흑색종 세포주에 이리노테칸, 5-FU 또는 파클리탁셀을 오메프라졸(KN510)과 병용처리하는 경우, 단독 처리군에 비해 흑색종 세포 성장이 현저하게 억제되는 것을 확인하였다.
실시예 6 : 병용투여에 따른 췌장암에 대한 항암활성 확인
췌관선암(Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC) 세포주인 MIA PaCa-2 세포 및 PANC-1 세포를 이용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
약물 처리에 따른 췌장암 세포주 성장율
Drug MIA PaCa-2 PANC-1
average(%) SD average(%) SD
Irinotecan Control 100.00 7.34 100.00 22.49
KN510 200 μM 32.79 3.42 41.83 7.26
Irinotecan 2.5 μM 46.19 1.11 60.53 13.72
KN510 200 μM + Irinotecan 2.5 μM 21.52 1.85 34.26 2.95
5-FU Control 100.00 1.18 100.00 2.30
KN510 200 μM 28.98 1.98 35.97 4.43
5-FU 5 μM 74.96 1.74 55.46 3.77
KN510 200 μM +
5-FU 5 μM		 26.00 0.39 35.83 1.47
Gemcitabine Control 100.00 3.73 100.00 2.95
KN510 200 μM 31.47 1.19 42.34 4.93
Gemcitabine 2.5 μM 65.63 2.31 33.37 5.34
KN510 200 μM + Gemcitabine 2.5 μM 33.13 4.01 30.54 3.47
Paclitaxel Control 100.00 3.87 100.00 4.12
KN510 200 μM 31.14 0.42 43.15 1.26
Paclitaxel 10 nM 26.38 1.11 16.55 2.77
KN510 200 μM + Paclitaxel 10 nM 15.70 0.99 9.19 2.42
Cisplatin Control 100.00 13.65 100.00 4.41
KN510 200 μM 29.69 2.40 47.19 4.68
Cisplatin 1 μM 90.59 0.89 94.56 3.57
KN510 200 μM + Cisplatin 1 μM 61.28 4.04 79.97 6.06
그 결과, 도 6 및 표 7에 나타난 바와 같이, 췌장암 세포주에 이리노테칸 또는 파클리탁셀을 오메프라졸(KN510)과 병용처리하는 경우, 단독 처리군에 비해 췌장암 세포 성장이 현저하게 억제되는 것을 확인하였다.
실시예 7 : 병용투여에 따른 위암에 대한 항암활성 확인
위암(Stomach Cancer) 세포인 MKN-28 세포 및 AGS 세포를 이용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
약물 처리에 따른 위암 세포주 성장률
Drug MKN-28 AGS
average(%) SD average(%) SD
Irinotecan Control 100.00 20.30 100.00 4.46
KN510 200 μM 6.43 2.05 18.91 8.02
Irinotecan 2.5 μM 76.83 9.49 55.52 13.81
KN510 200 μM + Irinotecan 2.5 μM 55.18 9.80 56.96 6.93
5-FU Control 100.00 8.65 100.00 3.33
KN510 200 μM 7.24 1.63 26.39 1.38
5-FU 5 μM 60.79 3.44 35.40 4.19
KN510 200 μM +
5-FU 5 μM		 21.48 0.64 13.76 2.30
Gemcitabine Control 100.00 4.01 100.00 6.24
KN510 200 μM 11.00 4.87 33.79 7.31
Gemcitabine 2.5 μM 42.83 2.27 10.93 2.22
KN510 200 μM + Gemcitabine 2.5 μM 21.30 2.13 23.57 6.38
Paclitaxel Control 100.00 2.38 100.00 2.74
KN510 200 μM 9.27 1.77 31.90 4.56
Paclitaxel 10 nM 27.71 2.65 18.60 3.22
KN510 200 μM + Paclitaxel 10 nM -2.12 4.81 -16.72 6.11
Cisplatin Control 100.00 11.90 100.00 5.83
KN510 200 μM 10.82 4.62 33.59 3.07
Cisplatin 1 μM 75.14 3.02 87.44 5.24
KN510 200 μM + Cisplatin 1 μM 58.68 1.12 83.29 8.81
그 결과, 도 7 및 표 8에 나타난 바와 같이, 위암 세포주에 파클리탁셀을 오메프라졸(KN510)과 병용처리하는 경우, 단독 처리군에 비해 위암 세포 성장이 현저하게 억제되는 것을 확인하였다.
실시예 8 : 병용투여에 따른 난소암에 대한 항암활성 확인
난소암(Ovarian Cancer) 세포인 OVCAR-8 세포 및 SK-OV-3 세포를 이용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
약물 처리에 따른 난소암 세포주 성장률
Drug OVCAR-8 SK-OV-3
average(%) SD average(%) SD
Irinotecan Control 100.00 4.08 100.00 9.21
KN510 200 μM 38.65 1.20 58.31 14.83
Irinotecan 2.5 μM 4.70 3.77 19.77 10.58
KN510 200 μM + Irinotecan 2.5 μM 1.10 0.15 17.31 9.38
5-FU Control 100.00 4.08 100.00 9.21
KN510 200 μM 30.64 0.95 39.56 5.65
5-FU 5 μM 27.12 4.09 24.31 2.12
KN510 200 μM +
5-FU 5 μM		 19.09 4.52 23.67 1.57
Gemcitabine Control 100.00 4.08 100.00 9.21
KN510 200 μM 30.64 0.95 39.56 5.65
Gemcitabine 2.5 μM -14.25 2.69 36.98 15.83
KN510 200 μM + Gemcitabine 2.5 μM -12.40 4.68 30.64 15.27
Paclitaxel Control 100.00 4.08 100.00 9.21
KN510 200 μM 38.65 1.20 58.31 14.83
Paclitaxel 10 nM 12.64 0.76 32.33 0.59
KN510 200 μM + Paclitaxel 10 nM 4.52 0.92 22.03 6.08
Cisplatin Control 100.00 4.08 100.00 9.21
KN510 200 μM 30.64 0.95 39.56 5.65
Cisplatin 1 μM 51.47 7.35 43.19 8.23
KN510 200 μM + Cisplatin 1 μM 17.37 0.58 21.61 4.66
그 결과, 도 8 및 표 9에 나타난 바와 같이, 난소암 세포주에 시스플라틴을 오메프라졸(KN510)과 병용처리하는 경우, 단독 처리군에 비해 난소암 세포 성장이 현저하게 억제되는 것을 확인하였다.
실시예 9 : 병용투여에 따른 폐암에 대한 항암활성 확인
폐암(Lung Cancer) 세포인 A549 세포 및 H23 세포를 이용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
약물 처리에 따른 폐암 세포주 성장률
Drug A549 H23
average(%) SD average(%) SD
Irinotecan Control 100.00 2.54 100.00 30.63
KN510 200 μM 10.47 1.34 5.67 4.03
Irinotecan 2.5 μM 16.54 2.40 39.98 2.97
KN510 200 μM + Irinotecan 2.5 μM 12.55 2.04 -56.49 4.06
5-FU Control 100.00 2.54 100.00 30.63
KN510 200 μM 10.47 1.34 6.15 0.39
5-FU 5 μM 27.36 7.34 73.30 3.93
KN510 200 μM +
5-FU 5 μM		 -5.26 6.50 -9.52 6.03
Gemcitabine Control 100.00 2.54 100.00 30.63
KN510 200 μM 10.47 1.34 1.80 4.82
Gemcitabine 2.5 μM -16.60 2.09 -23.44 6.96
KN510 200 μM + Gemcitabine 2.5 μM 2.22 1.80 -8.03 4.93
Paclitaxel Control 100.00 2.54 100.00 30.63
KN510 200 μM 10.47 1.34 -10.74 1.26
Paclitaxel 10 nM 22.67 7.09 24.94 1.49
KN510 200 μM + Paclitaxel 10 nM -0.10 3.37 -38.28 1.78
Cisplatin Control 100.00 2.54 100.00 30.63
KN510 200 μM 10.47 1.34 2.18 4.84
Cisplatin 1 μM 99.46 2.12 92.69 29.47
KN510 200 μM + Cisplatin 1 μM 39.29 2.61 13.41 1.62
그 결과, 도 9 및 표 10에 나타난 바와 같이, 폐암 세포주에 5-FU 또는 파클리탁셀을 오메프라졸(KN510)과 병용처리하는 경우, 단독 처리군에 비해 폐암 세포 성장이 현저하게 억제되는 것을 확인하였다.
실시예 10 : 병용투여에 따른 유방암에 대한 항암활성 확인
유방암(Breast cancer) 세포인 MDA-MB-231 세포 및 MCF-7 세포를 이용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
약물 처리에 따른 유방암 세포주 성장률
Drug MDA-MB-231 MCF-7
average(%) SD average(%) SD
Irinotecan Control 100.00 3.64 100.00 3.00
KN510 200 μM 38.54 2.86 31.67 2.29
Irinotecan 2.5 μM 38.50 2.35 12.39 0.43
KN510 200 μM + Irinotecan 2.5 μM 2.16 1.61 1.17 0.46
5-FU Control 100.00 4.02 100.00 3.00
KN510 200 μM 38.54 2.49 31.67 2.29
5-FU 5 μM 74.97 6.07 28.09 1.10
KN510 200 μM +
5-FU 5 μM		 33.01 0.34 19.68 2.71
Gemcitabine Control 100.00 3.64 100.00 3.00
KN510 200 μM 38.54 2.86 31.67 2.29
Gemcitabine 2.5 μM 44.28 5.36 22.28 2.83
KN510 200 μM + Gemcitabine 2.5 μM 28.38 1.81 14.58 0.38
Paclitaxel Control 100.00 3.64 100.00 3.00
KN510 200 μM 38.54 2.86 31.67 2.29
Paclitaxel 10 nM 55.05 1.99 35.62 2.16
KN510 200 μM + Paclitaxel 10 nM 33.01 1.28 14.58 1.42
Cisplatin Control 100.00 3.64 100.00 3.00
KN510 200 μM 38.54 2.86 31.67 2.29
Cisplatin 1 μM 91.19 1.10 94.58 0.74
KN510 200 μM + Cisplatin 1 μM 37.93 1.81 30.16 1.36
그 결과, 도 10 및 표 11에 나타난 바와 같이, 유방암 세포주에 이리노테칸을 오메프라졸(KN510)과 병용처리하는 경우, 단독 처리군에 비해 유방암 세포 성장이 현저하게 억제되는 것을 확인하였다.
실시예 11 : 병용투여에 따른 전립선암에 대한 항암활성 확인
전립선암(Prostate cancer) 세포인 PC-3 세포 및 DU-145 세포를 이용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
약물 처리에 따른 전립선암 세포주 성장률
Drug PC-3 DU-145
average(%) SD average(%) SD
Irinotecan Control 100.00 2.99 100.00 3.16
KN510 200 μM 12.70 0.86 43.66 6.14
Irinotecan 2.5 μM 33.84 0.51 -17.79 1.02
KN510 200 μM + Irinotecan 2.5 μM 7.18 0.31 -0.15 3.99
5-FU Control 100.00 2.99 100.00 3.16
KN510 200 μM 12.70 0.86 43.66 6.14
5-FU 5 μM 55.19 1.14 71.75 2.11
KN510 200 μM +
5-FU 5 μM		 7.72 1.04 30.29 1.99
Gemcitabine Control 100.00 2.99 100.00 3.16
KN510 200 μM 12.70 0.86 43.66 6.14
Gemcitabine 2.5 μM 32.17 0.91 0.24 0.01
KN510 200 μM + Gemcitabine 2.5 μM 8.95 0.46 0.36 0.01
Paclitaxel Control 100.00 2.99 100.00 3.16
KN510 200 μM 12.70 0.86 43.66 6.14
Paclitaxel 10 nM 32.49 2.10 57.24 2.82
KN510 200 μM + Paclitaxel 10 nM 4.88 0.79 25.86 1.86
Cisplatin Control 100.00 2.99 100.00 3.16
KN510 200 μM 12.70 0.86 43.66 6.14
Cisplatin 1 μM 82.60 3.31 99.32 4.79
KN510 200 μM + Cisplatin 1 μM 10.67 0.13 46.57 1.30
그 결과, 도 11 및 표 12에 나타난 바와 같이, 전립선암의 경우 병용투여에 대한 시너지 효과가 없는 것으로 확인하였다
실시예 12 : 병용투여에 따른 백혈병에 대한 항암활성 확인
백혈병(Leukemia) 세포인 SR 세포 및 K562세포를 이용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
약물 처리에 따른 백혈병 세포주 성장률
Drug SR K562
average(%) SD average(%) SD
Irinotecan Control 100.00 1.54 100.00 2.57
KN510 200 μM 42.75 2.22 34.61 1.78
Irinotecan 2.5 μM 6.26 5.50 46.54 5.27
KN510 200 μM + Irinotecan 2.5 μM 1.93 15.73 9.61 3.20
5-FU Control 100.00 1.54 100.00 2.57
KN510 200 μM 42.75 2.22 34.61 1.78
5-FU 5 μM 96.15 1.84 99.83 4.16
KN510 200 μM +
5-FU 5 μM		 22.63 4.01 26.44 2.19
Gemcitabine Control 100.00 1.54 100.00 2.57
KN510 200 μM 42.75 2.22 34.61 1.78
Gemcitabine 2.5 μM 53.15 2.31 53.51 6.69
KN510 200 μM + Gemcitabine 2.5 μM 32.99 8.98 25.22 4.36
Paclitaxel Control 100.00 1.54 100.00 2.57
KN510 200 μM 42.75 2.22 34.61 1.78
Paclitaxel 10 nM 94.83 6.35 59.27 3.01
KN510 200 μM + Paclitaxel 10 nM 0.71 7.95 12.44 1.65
Cisplatin Control 100.00 1.54 100.00 2.57
KN510 200 μM 42.75 2.22 34.61 1.78
Cisplatin 1 μM 93.52 2.99 102.62 1.83
KN510 200 μM + Cisplatin 1 μM 30.20 1.23 31.86 0.26
그 결과, 도 12 및 표 13에 나타난 바와 같이, 백혈병 세포주에 이리노테칸, 5-FU, 파클리탁셀 또는 시스플라틴을 오메프라졸(KN510)과 병용처리하는 경우, 단독 처리군에 비해 백혈병 세포 성장이 현저하게 억제되는 것을 확인하였다.
실시예 13 : 이종이식 종양 모델에서 오메프라졸(KN510) 및 이리노테칸 병용투여에 따른 항암활성 확인
본 발명에서는 생체 내에서 오메프라졸(KN510) 및 이리노테칸 병용투여에 따른 항암 시너지 효과를 확인하기 위해, 췌장암 이종이식 종양 모델을 제작하여 약물을 투여하였다.
본 실험은 국립 암센터 연구소의 기관 동물 관리 및 사용위원회(IACUC)에 의해 검토 및 승인되었으며, 국립 암센터 연구소는 실험실 동물 자원 안내서(프로토콜 : ncc-19-494)를 따르는 국제실험동물인증협회(AAALAC International)의 승인을 받은 기관이다.
구체적으로, 6-8주령 Balb/c 누드 마우스(Orient, 한국)에 100 ㎕ PBS 중 MIA PaCa-2 세포(1 × 107)를 1 ㎖ 시린지를 사용하여 피하로 접종하였으며, 종양의 크기가 100 ㎣에 도달했을 때, 마우스를 하기와 같이 그룹당 4 마리가 되도록 4개의 그룹으로 무작위로 나눈 다음, 하기 표 14와 같이 약물을 투여하였다.
또한, 오메프라졸(KN510)을 50 mg/kg 농도로 투여한 경우와, 100 mg/kg 농도로 투여한 경우로 나누어서 실험을 수행하였다.
1) 대조군(용매처리)
2) 오메프라졸(KN510) 단독 처리군 (50 mg/kg 또는 100 mg/kg, P.O injection),
3) 이리노테칸 단독 처리군 (20 mg/kg, I.P injection),
4) 오메프라졸(KN510) (50 mg/kg 또는 100 mg/kg)+ 이리노테칸 (20 mg/kg/) 병용 처리군
약물 투여 조건
Cell line MIA PaCa-2
Mice BALB/c-nu (Orient)
N (Head) 4
Drug delivery KN510:PO/ 5days/week
Irinotecan: IP/ 1days/week
Treatment on/off On (5) Off (2)
Week 4
Drug dose KN510; 50 mg/kg/ 300 ㎕ or 100 mg/kg/ 300 ㎕
Irinotecan: 20 mg/kg/ 100 ㎕
Drug vehicle KN510; 5% DMSO + 10% Kolliphor + 85% PBS (P.O)
Irinotecan; 100% D.W (I.P)
캘리퍼를 사용하여 매주 1 차 종양 크기를 측정하였다. 종양 부피는 하기 수학식 1을 이용하여 계산하였으며, 데이터는 각 그룹당 마우스 종양 부피 평균(average) ± 표준편차(standard deviation, SD) 값으로 나타내었다.
[수학식 1]
V = (A × B2)/2 (V = 부피(mm3), A = 긴 직경, B = 짧은 직경)
오메프라졸(KN510) 50 mg/kg 투여시 종양 부피(mm3)
Drug 2 week 3 week 4 week 5 week
average SD average SD average SD average SD
Control 143.54 20.72 593.43 267.26 835.78 303.81 1102.18 406.45
KN510 50 mg/kg 143.01 26.83 675.69 344.08 965.63 294.97 1296.93 458.10
Irinotecan 20 mg/kg 142.65 25.59 538.05 146.81 641.74 159.22 838.70 231.10
KN510 50 mg/kg+ Irinotecan 20 mg/kg 138.13 43.68 382.56 278.28 351.85 221.68 314.19 329.91
오메프라졸(KN510) 100 mg/kg 투여시 종양 부피(mm3)
Drug 2 week 3 week 4 week 5 week
average SD average SD average SD average SD
Control 98.14 9.05 412.10 74.88 907.60 174.78 1361.54 409.43
KN510 100 mg/kg 93.96 36.90 229.95 59.83 469.90 219.87 843.25 371.66
Irinotecan 20 mg/kg 89.18 18.51 271.99 114.54 487.26 312.91 551.75 349.83
KN510 100 mg/kg+ Irinotecan 20 mg/kg 93.62 24.28 172.67 59.91 350.35 176.91 303.99 231.96
그 결과, 도 13, 표 15 및 표 16에 나타난 바와 같이, 오메프라졸(KN510) 및 이리노테칸을 병용 투여하는 경우, 단독 처리군에 비해 종양의 크기가 현저하게 감소하는 것을 확인하였다.
본 발명의 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 항암제를 포함하는 조성물은 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 또는 항암제를 각각 단독으로 사용하는 경우에 비하여 다양한 암세포 성장을 유의적으로 감소시켰을 뿐만 아니라, 이종이식 종양 동물 모델에서도 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 항암제 병용투여에 따른 항암 시너지 효과를 확인하였다. 따라서, 본 발명의 조성물은 효과적인 병용 항암제로 유용하게 활용될 수 있다.

Claims (14)

  1. 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제 및 항암제를 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제는 오메프라졸(Omeprazole; KN510), 란소프라졸(Lansoprazole; KN511), 판토프라졸(Pantoprazole; KN512) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 항암제는 이리노테칸(Irinotecan), 플루오로우라실(fluorouracil, 5-FU), 파클리탁셀(Paclitaxel), 젬시타빈(Gemcitabine), 시스플라틴(Cisplatin) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 항암제는 100 : 0.1 내지 1 : 1의 농도비로 포함하는 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 항암제는 순차적으로 또는 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 암은 대장암, 폐암, 위암, 유방암, 흑색종, 백혈병, 난소암, 신장암, 췌장암, 교모세포종 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 암인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 항암제가 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 대장암, 신장암, 간암, 교모세포종, 췌장암, 유방암 또는 백혈병이며,
    상기 항암제가 파클리탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 대장암, 교모세포종, 흑색종, 췌장암, 위암, 폐암 또는 백혈병이고,
    상기 항암제가 5-FU(fluorouracil) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 대장암, 신장암, 간암, 흑색종, 폐암 또는 백혈병이며,
    상기 항암제가 시스플라틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 난소암 또는 백혈병인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제 및 항암제를 유효성분으로 포함하는, 항암 보조제.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제는 오메프라졸(Omeprazole; KN510), 란소프라졸(Lansoprazole; KN511), 판토프라졸(Pantoprazole; KN512) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 항암 보조제.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 항암제는 이리노테칸(Irinotecan), 플루오로우라실(fluorouracil, 5-FU), 파클리탁셀(Paclitaxel), 젬시타빈(Gemcitabine), 시스플라틴(Cisplatin) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 항암 보조제.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 항암제는 100 : 0.1 내지 1 : 1의 농도비로 포함하는 것을 특징으로 하는 항암 보조제.
  12. 제8항에 있어서,
    카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 항암제는 순차적으로 또는 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는, 항암 보조제.
  13. 제8항에 있어서,
    상기 암은 대장암, 폐암, 위암, 유방암, 흑색종, 백혈병, 난소암, 신장암, 췌장암, 교모세포종 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 암인 것을 특징으로 하는, 항암 보조제.
  14. 제8항에 있어서,
    상기 항암제가 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 대장암, 신장암, 간암, 교모세포종, 췌장암, 유방암 또는 백혈병이며,
    상기 항암제가 파클리탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 대장암, 교모세포종, 흑색종, 췌장암, 위암, 폐암 또는 백혈병이고,
    상기 항암제가 5-FU(fluorouracil) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 대장암, 신장암, 간암, 흑색종, 폐암 또는 백혈병이며,
    상기 항암제가 시스플라틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 난소암 또는 백혈병인 것을 특징으로 하는, 항암 보조제.
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080160106A1 (en) * 2004-02-12 2008-07-03 Istituto Superiore De Sanita Novel Uses for Proton Pump Inhibitors
KR20200005662A (ko) * 2017-05-18 2020-01-15 테사로, 인코포레이티드 암을 치료하기 위한 조합 요법
KR20200041806A (ko) * 2018-10-12 2020-04-22 국립암센터 말산-아스파르트산 왕복수송 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080160106A1 (en) * 2004-02-12 2008-07-03 Istituto Superiore De Sanita Novel Uses for Proton Pump Inhibitors
KR20200005662A (ko) * 2017-05-18 2020-01-15 테사로, 인코포레이티드 암을 치료하기 위한 조합 요법
KR20200041806A (ko) * 2018-10-12 2020-04-22 국립암센터 말산-아스파르트산 왕복수송 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GAO HUAN; WANG XIANGFENG; QU XIAOYU; ZHAI JINGHUI; TAO LINA; ZHANG YUEMING; SONG YANQING; ZHANG WENRUI: "Omeprazole attenuates cisplatin-induced kidney injury through suppression of the TLR4/NF-κB/NLRP3 signaling pathway", TOXICOLOGY, LIMERICK, IR, vol. 440, 11 May 2020 (2020-05-11), IR , XP086177428, ISSN: 0300-483X, DOI: 10.1016/j.tox.2020.152487 *
JESSICA M. VAN DER BOL; WALTER J. LOOS; FLORIS A. DE JONG; ESTHER VAN MEERTEN; INGE R.H.M. KONINGS; MEI H. LAM; PETER DE BRUIJN; E: "Effect of omeprazole on the pharmacokinetics and toxicities of irinotecan in cancer patients: A prospective cross-over drugdrug interaction study", EUROPEAN JOURNAL OF CANCER, ELSEVIER, AMSTERDAM NL, vol. 47, no. 6, 26 November 2010 (2010-11-26), Amsterdam NL , pages 831 - 838, XP028369387, ISSN: 0959-8049, DOI: 10.1016/j.ejca.2010.11.030 *

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