WO2020076124A1 - 말산-아스파르트산 왕복수송 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

말산-아스파르트산 왕복수송 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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김수열
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition and an anticancer adjuvant for the prevention or treatment of cancer, comprising malic acid-aspartic acid reciprocating transport inhibitor and carnitine acylcarnitine transporter transport inhibitor.
  • Cancer is largely classified as blood cancer and solid cancer, and occurs in almost all parts of the body.
  • surgery or radiation therapy and chemotherapy using chemicals that inhibit cell proliferation are mainly used.
  • the biggest problems with the treatment of existing chemical anticancer drugs are side effects and drug resistance due to cytotoxicity, which is a major factor in which treatment with chemical anticancer drugs eventually fails. Therefore, as a therapeutic agent for replacing a chemical anticancer agent, there is a continuous need to develop a target therapeutic agent with a clear anticancer action mechanism.
  • MAS Malate Aspartate Shuttle
  • NADH is used to produce ATP through the mitochondrial electron transport system, which cannot directly cross the mitochondrial inner membrane. Therefore, by transferring electrons through the MAS, NADH is produced in the mitochondrial matrix, and ultimately, the mitochondria can synthesize ATP.
  • Carnitine Acylcarnitine Carrier (CAC or Carnitine Acylcarnitine Translocase; CACT) is a transport protein belonging to the mitochondrial lining.
  • CAC serves to transport the carnitine-fatty acid complex and carnitine to the mitochondrial lining, and is essential for the oxidation of fatty acids by mitochondria and survival of living organisms.
  • the present inventors tried to provide a targeted therapeutic agent capable of significantly inhibiting the growth of cancer cell lines.
  • the inhibitors of the Malate Aspartate Shuttle (MAS) system and the carnitine acylcarnitine Carrier; CAC) When using a transport inhibitor in combination, it was confirmed that the growth of cancer cell lines was significantly inhibited compared to the treatment with each alone, and the present invention was completed.
  • MAS Malate Aspartate Shuttle
  • CAC carnitine acylcarnitine Carrier
  • the object of the present invention is a malic acid-aspartic acid reciprocating transport (Malate Aspartate Shuttle) inhibitor; And Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle inhibitors; It is to provide a pharmaceutical composition or an anticancer adjuvant for the prevention or treatment of cancer comprising a.
  • Another object of the present invention malic acid-aspartic acid reciprocating transport (Malate Aspartate Shuttle) inhibitors; And it provides a method for preventing or treating cancer comprising the step of administering a carnitine acyl carnitine carrier transport (Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle) inhibitor to the cancer patient.
  • a carnitine acyl carnitine carrier transport (Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle) inhibitor to the cancer patient.
  • the present invention is a malic acid-aspartic acid shuttle (Malate Aspartate Shuttle; MAS) inhibitor; And Carnitine acyl carnitine carrier transport (Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle) inhibitor; It can provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer.
  • the malic acid-aspartic acid reciprocating transport inhibitor is phenyl succinic acid, methyl malonic acid, butyl malonic acid, maleimide , N-phenyl maleimide, N- (1-pyrenyl) maleimide, N-phenyl maleamic acid, Eosin- 5-maleimide (eosin-5-maleimide), phthalonic acid, methyl 3- (3- (4- (2,4,4-trimethylpentan-2-yl) phenoxy) -propanamido ) Benzoate (Methyl 3- (3- (4- (2,4,4-trimethylpentan-2-yl) phenoxy) -propanamido) benzoate), 3-[[2- [4- (1-admantyl) phenoxy Si] acetyl] amino] -4-hydroxybenzoate (Methyl 3-[[2- [4- (1-adamantyl) phenoxy] acetyl
  • the carnitine acylcarnitine transporter transport inhibitor is omeprazole, trimetazidine, perhexiline, etomoxir, meldonium , Phenformin, their salts, precursors, hydrates, solvates, their derivatives, and their biological equivalents.
  • the malic acid-aspartic acid reciprocating transport inhibitor and the carnitine acylcarnitine transporter transport inhibitor may be included in a molar concentration ratio of 50: 1 to 1:50.
  • the malic acid-aspartic acid reciprocating transport inhibitor and the carnitine acylcarnitine transporter transport inhibitor may be administered simultaneously or sequentially.
  • the cancer may be any one or more cancers selected from the group consisting of colon cancer, lung cancer, stomach cancer, breast cancer, brain cancer, melanoma, prostate cancer, ovarian cancer, kidney cancer, pancreatic cancer, and liver cancer. have.
  • the present invention also, malic acid-aspartic acid reciprocation (Malate Aspartate Shuttle) inhibitors; And Carnitine acyl carnitine carrier transport (Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle) inhibitors; can provide an anti-cancer adjuvant comprising a.
  • the present invention also includes any one or more selected from the group consisting of compounds represented by the following [Formula 1] or [Formula 2], pharmaceutically acceptable salts, precursors, hydrates, solvates, derivatives and biological equivalents thereof Can provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer;
  • R is hydrogen, halogen and any one or more selected from the group consisting of C1 to C5 linear or branched alkyl,
  • the n is an integer from 1 to 5.
  • the cancer is any one or more cancers selected from the group consisting of colon cancer, lung cancer, stomach cancer, breast cancer, brain cancer, melanoma, prostate cancer, ovarian cancer, kidney cancer, pancreatic cancer and liver cancer. You can.
  • the present invention also includes any one or more selected from the group consisting of compounds represented by the following [Formula 1] or [Formula 2], pharmaceutically acceptable salts, precursors, hydrates, solvates, derivatives and biological equivalents thereof Anticancer adjuvants;
  • R is hydrogen, halogen and any one or more selected from the group consisting of C1 to C5 linear or branched alkyl,
  • the n is 1 to 5.
  • the present invention also provides malate aspartate shuttle inhibitors; And it may provide a cancer prevention or treatment method comprising the step of administering a carnitine acyl carnitine carrier transport (Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle) inhibitor to the cancer patient.
  • a carnitine acyl carnitine carrier transport (Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle) inhibitor to the cancer patient.
  • the malic acid-aspartic acid reciprocating transport inhibitor is phenyl succinic acid, methyl malonic acid, butyl malonic acid, maleimide , N-phenyl maleimide, N- (1-pyrenyl) maleimide, N-phenyl maleamic acid, Eosin- 5-maleimide (eosin-5-maleimide), phthalonic acid, methyl 3- (3- (4- (2,4,4-trimethylpentan-2-yl) phenoxy) -propanamido ) Benzoate (Methyl 3- (3- (4- (2,4,4-trimethylpentan-2-yl) phenoxy) -propanamido) benzoate), 3-[[2- [4- (1-admantyl) phenoxy Si] acetyl] amino] -4-hydroxybenzoate (Methyl 3-[[2- [4- (1-adamantyl) phenoxy] acetyl
  • the carnitine acylcarnitine transporter transport inhibitor is omeprazole, trimetazidine, perhexiline, etomoxir, meldonium , Phenformin, their pharmaceutically acceptable salts, precursors, hydrates, solvates, derivatives, and biological equivalents.
  • the malic acid-aspartic acid reciprocating transport inhibitor and the carnitine acylcarnitine transporter transport inhibitor may be administered simultaneously or sequentially.
  • the malic acid-aspartic acid reciprocating transport inhibitor and the carnitine acylcarnitine transporter transport inhibitor may be administered at a ratio of 20: 1 to 1:20 mg / kg (mpk).
  • the cancer is any one or more cancers selected from the group consisting of colon cancer, lung cancer, stomach cancer, breast cancer, brain cancer, melanoma, prostate cancer, ovarian cancer, kidney cancer, pancreatic cancer and liver cancer. You can.
  • the present invention also provides any one or more selected from the group consisting of compounds represented by the following [Formula 1] or [Formula 2], pharmaceutically acceptable salts, precursors, hydrates, solvates, derivatives, and biological equivalents thereof.
  • R is hydrogen, halogen and any one or more selected from the group consisting of C1 to C5 linear or branched alkyl,
  • the n is an integer from 1 to 5.
  • the cancer is any one or more cancers selected from the group consisting of colon cancer, lung cancer, stomach cancer, breast cancer, brain cancer, melanoma, prostate cancer, ovarian cancer, kidney cancer, pancreatic cancer and liver cancer. You can.
  • 'CAC' and 'CACT' are both used to mean a carnitine acylcarnitine transporter.
  • cancer cell growth is compared to when the two inhibitors are treated alone, respectively.
  • Significantly synergistic effect occurs with respect to the inhibitory effect, so it is effective as a composition or anticancer adjuvant for cancer prevention or treatment.
  • the present invention is a malic acid-aspartic acid reciprocating transport (Malate Aspartate Shuttle) inhibitor; And carnitine acyl carnitine carrier transport (Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle) inhibitor; provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer.
  • the malic acid-aspartate shuttle (MAS) inhibitor means a compound that inhibits the activity of proteins participating in the MAS system.
  • the proteins participating in the MAS system are malate-alpha-ketoglutarate transporter (MAT; malate-a-ketoglutarate transporter), gulutamic acid-aspartic acid transporter (GAT; glutamate-as shown in [Figure 1]).
  • MAT malate-alpha-ketoglutarate transporter
  • GAT gulutamic acid-aspartic acid transporter
  • the MAT is a transport protein encoded by the human SLC25A11 gene, and may also be referred to as a mitochondrial 2-oxoglutarate / malate carrier protein.
  • the GAT is a transport protein encoded by the human SLC25A12 gene, and may also be referred to as Calcium-binding mitochondrial carrier protein Aralar1.
  • MDH1 is present in the cytoplasm (cytosolic form), and MDH2 is present in the mitochondria (mitochondrial form).
  • GOT1 is present in the cytoplasm and GOT2 is present in the mitochondria.
  • the GOT1 and GOT2 may also be referred to aspartate aminotransferase 1 (AST1) and AST2, respectively.
  • the GLS1 is an enzyme that converts glutamine to glutamate.
  • the protein to which the present invention intends to inhibit activity is MAT, GOT1, GOT2 or GLS1, preferably inhibiting MAT.
  • the activity of the MAT is a maleimide derivative
  • the activity of GOT1 or GOT2 is aminooxyacetic acid (AOA)
  • the activity of GLS1 can be inhibited by BPTES, but is not limited thereto.
  • the malic acid-aspartic acid reciprocating transport inhibitor of the present invention is phenylsuccinic acid, methyl malonic acid, butyl malonic acid, maleimide, N- Phenylmaleimide, N- (1-pyrenyl) maleimide, N-phenyl maleamic acid, Eosin-5-maleimide Eosin-5-maleimide, Phthalonic Acid, Methyl3- (3- (4- (2,4,4-trimethylpentan-2-yl) phenoxy) -propanamido) benzoate (Methyl 3- (3- (4- (2,4,4-trimethylpentan-2-yl) phenoxy) -propanamido) benzoate), 3-[[2- [4- (1-admantyl) phenoxy] acetyl ] Amino] -4-hydroxybenzoate (Methyl 3-[[2- [4- (1-adamantyl) phenoxy] acetyl]
  • Proteins participating in the Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle are carnitine (O-) acetyltransferase (CAT or CART), carnitine octanoyltransferase (COT), carnitine palmitoyl Transferase 1 (carnitine palmitoyltransferase; CPT1), carnitine palmitoyl transferase 2 (CPT2) or carnitine acylcarnitine transporter (CAC or CACT).
  • the CAC is encoded by the human SLC25A20 gene.
  • the targets that the carnitine acylcarnitine carrier shuttle inhibitors are intended to inhibit are carnitine acylcarnitine carrier (CAC or carnitine acylcarnitine translocase; CACT), lipid peroxidation, ⁇ -oxidation , CPT-1, CAT or oxidative phosphorylation (OxPhos), preferably inhibiting CAC (CACT).
  • CAC carnitine acylcarnitine carrier
  • CACT carnitine acylcarnitine translocase
  • CACT carnitine acylcarnitine carrier
  • lipid peroxidation ⁇ -oxidation
  • CPT-1 CPT-1
  • CAT oxidative phosphorylation
  • OxPhos oxidative phosphorylation
  • the activity of the CAC is a UK5099 derivative
  • lipid peroxidation is a peroxisome inhibitor or ALDH inhibitor
  • ⁇ -oxidation is trimetazidine
  • activity of CPT-1 is perhexylline ( Perhexiline or etomoxir
  • the activity of CAT is meldonium
  • the activity of OxPhos can be inhibited by phenformin, but is not limited thereto.
  • the carnitine acylcarnitine transporter transport inhibitor of the present invention includes omeprazole, trimetazidine, perhexiline, etomoxir, meldonium, fenpor It is preferable, but not limited to, any one or more selected from the group consisting of phenformin, salts thereof, precursors, hydrates, solvates, derivatives thereof, and biological equivalents thereof.
  • the malic acid-aspartic acid reciprocating transport inhibitor and carnitine acylcarnitine transporter transport inhibitor of the present invention are preferably included in a molar concentration ratio of 50: 1 to 1:50, more preferably a molar concentration ratio of 30: 1 to 1:30 It is preferably included, and most preferably, it is contained in a molar concentration ratio of 20: 1 to 1:20.
  • malic acid-aspartic acid reciprocating transport inhibitor and carnitine acylcarnitine transporter transport inhibitor of the present invention are administered simultaneously or sequentially.
  • the cancer of the present invention is preferably any one or more cancers selected from the group consisting of colorectal cancer, lung cancer, stomach cancer, breast cancer, brain cancer, melanoma, prostate cancer, ovarian cancer, kidney cancer, pancreatic cancer, and liver cancer, and most preferably Most preferably, it is any one or more cancers selected from the group consisting of lung cancer, stomach cancer, breast cancer, brain cancer, pancreatic cancer and liver cancer.
  • composition of the present invention may be various formulations, oral or parenteral.
  • buffers e.g. saline or PBS
  • antioxidants e.g. bacteriostatic agents
  • chelating agents e.g. EDTA or glutathione
  • fillers e.g., extenders, binders
  • adjuvants e.g., Aluminum hydroxide
  • suspending agents thickener wetting agents, disintegrating agents or surfactants, diluents or excipients.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc. These solid preparations include at least one excipient in one or more compounds such as starch (corn starch, wheat starch, rice starch, potato Starch, etc.), calcium carbonate, sucrose, lactose, dextrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol maltitol, cellulose, methyl cellulose, sodium carboxymethylcellulose and hydroxypropylmethyl -It is prepared by mixing cellulose or gelatin. For example, tablets or dragees can be obtained by mixing the active ingredient with a solid excipient and then grinding it and adding a suitable adjuvant to the granule mixture.
  • starch corn starch, wheat starch, rice starch, potato Starch, etc.
  • calcium carbonate sucrose, lactose, dextrose, sorbitol, mannitol, xylitol, eryth
  • lubricants such as magnesium stearate, talc and the like are used in addition to simple excipients.
  • Liquid preparations for oral administration include suspending agents, intravenous solutions, emulsions or syrups, etc.
  • various excipients such as wetting agents, sweeteners, flavoring agents or preservatives are included. You can.
  • cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid, or sodium alginate may be added as a disintegrant, and may further include an anti-coagulant, a lubricant, a wetting agent, a flavoring agent, an emulsifying agent, and a preservative. .
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspension solutions, emulsions, lyophilized preparations or suppositories.
  • non-aqueous solvent and suspension solvent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, and injectable ester such as ethyl oleate may be used.
  • injectable ester such as ethyl oleate
  • a base for suppositories witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin, glycerol, gelatin, etc. may be used.
  • composition of the present invention may be administered orally or parenterally, and when applied parenterally, external to the skin; Injectable injections in the intraperitoneal, rectal, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine epidural or cerebrovascular; Transdermal administration; Alternatively, nasal inhalants may be formulated according to methods known in the art.
  • suitable carriers include, but are not limited to, solvents or dispersion media comprising water, ethanol, polyols (eg, glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol, etc.), mixtures thereof and / or vegetable oils. You can. More preferably, suitable carriers include Hanks' solution, Ringer's solution, phosphate buffered saline (PBS) containing triethanol amine or sterile water for injection, isotonic solutions such as 10% ethanol, 40% propylene glycol and 5% dextrose. Etc. can be used.
  • solvents or dispersion media comprising water, ethanol, polyols (eg, glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol, etc.), mixtures thereof and / or vegetable oils. You can. More preferably, suitable carriers include Hanks' solution, Ringer's solution, phosphate buffered saline (PBS) containing triethanol amine or sterile water for injection, isotonic
  • the injection may further include various antibacterial and antifungal agents such as paraben, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, thimerosal, and the like.
  • the injection may additionally include an isotonic agent such as sugar or sodium chloride in most cases.
  • transdermal administration means that the pharmaceutical composition is topically administered to the skin to deliver an effective amount of the active ingredient contained in the pharmaceutical composition into the skin.
  • the compounds used according to the invention may be used in the form of pressurized packs, using suitable propellants, for example dichlorofluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gases. It can be conveniently delivered in the form of an aerosol spray from a nebulizer.
  • the dosage unit can be determined by providing a valve that delivers a metered amount.
  • gelatin capsules and cartridges used in inhalers or insufflators can be formulated to contain a powder mixture of a compound and a suitable powder base such as lactose or starch.
  • composition of the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
  • a pharmaceutically effective amount means an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment, and an effective dose level is a patient's disease type, severity, drug activity, drug sensitivity, and administration time , The route of administration and rate of excretion, duration of treatment, factors including co-drugs and other factors well known in the medical field.
  • the composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, and may be administered sequentially or simultaneously with a conventional therapeutic agent, and may be administered single or multiple.
  • the total effective amount of the composition of the present invention can be administered to a patient in a single dose, and can be administered by a fractionated treatment protocol that is administered for a long time in multiple doses. . Considering all of the above factors, it is important to administer an amount that can achieve the maximum effect in a minimal amount without side effects, which can be easily determined by those skilled in the art.
  • composition of the present invention can be used alone or in combination with methods using surgery, radiation therapy, hormonal therapy, chemotherapy, and biological response modifiers.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may also be provided as a formulation of an external preparation containing malic acid-aspartic acid reciprocating transport inhibitor and carnitine acylcarnitine transporter transport inhibitor as active ingredients.
  • an external preparation for skin fat substances, organic solvents, solubilizers, thickeners and gelling agents, emollients, antioxidants, suspending agents, stabilizers, foaming agents (foaming) agent), fragrance, surfactant, water, ionic emulsifier, nonionic emulsifier, filler, metal ion blocker, chelating agent, preservative, vitamin, blocker, wetting agent, essential oil, dye, pigment, hydrophilic active agent, lipophilic It may contain adjuvants commonly used in the field of skin science, such as any other ingredients commonly used in external preparations for skin such as active agents or lipid vesicles.
  • the ingredients may be introduced in an amount generally used in the field
  • the pharmaceutical composition for preventing and treating allergic diseases of the present invention is provided as an external preparation for skin
  • the present invention is not limited thereto, and may be a formulation such as ointment, patch, gel, cream or spray.
  • the malic acid-aspartic acid shuttle (MAAS) inhibitor of the present invention and carnitine acyl carnitine carrier transport (Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle) inhibitors; when treating the cancer prevention or treatment pharmaceutical composition comprising a cancer cell line, significantly increased cancer cell growth inhibitory effect compared to when treated alone You can.
  • the control used for comparing the cancer cell growth inhibitory effect is a vehicle solvent-treated medium, and the vehicle may be DW (1%), DMSO (0.1% to 0.2%) or SMSO (0.1%).
  • the present invention is a malic acid-aspartic acid shuttle (Malate Aspartate Shuttle; MAS) inhibitor; And carnitine acyl carnitine carrier transport (Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle) inhibitor; provides an anti-cancer adjuvant comprising a.
  • the anti-cancer adjuvant of the present invention means all forms for enhancing the anti-cancer effect of the anti-cancer agent or suppressing or improving side effects of the anti-cancer agent.
  • the anti-cancer adjuvant of the present invention may be administered in combination with various types of anti-cancer agents or anti-cancer adjuvants. Treatment can be performed.
  • the route of administration of the anticancer adjuvant may be administered through any general route as long as it can reach the target tissue.
  • the anti-cancer adjuvant of the present invention may be administered intraperitoneally, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, orally, pulmonarily, or rectally, as desired.
  • the anti-cancer adjuvant may be administered by any device capable of transporting the active substance to target cells.
  • the anticancer adjuvant of the present invention can be preferably formulated as an anticancer adjuvant by including at least one pharmaceutically acceptable carrier in addition to the active ingredient for administration.
  • Carriers, excipients, or diluents that may be included in the anticancer treatment adjuvant of the present invention include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, Calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • the anti-cancer adjuvant of the present invention may be an agent for oral or parenteral administration, and the description of the agent is replaced by the description of the agent of the pharmaceutical composition.
  • the present invention also includes any one or more selected from the group consisting of compounds represented by the following [Formula 1] or [Formula 2], pharmaceutically acceptable salts, precursors, hydrates, solvates, derivatives and biological equivalents thereof Can provide a pharmaceutical composition or an anti-cancer adjuvant for preventing or treating cancer;
  • the R is at least one selected from the group consisting of hydrogen, halogen and C1 to C5 linear or branched alkyl, and n is an integer from 1 to 5.
  • R is hydrogen, and n is preferably 5.
  • the cancer is any one or more cancers selected from the group consisting of colon cancer, lung cancer, stomach cancer, breast cancer, brain cancer, melanoma, prostate cancer, ovarian cancer, kidney cancer, pancreatic cancer and liver cancer. You can.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating cancer or an anticancer adjuvant is the malic acid-aspartate shuttle inhibitor; And Carnitine acyl carnitine carrier transport (Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle) inhibitor; the same concept as the pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, the description is replaced by the above description.
  • the present invention also, malic acid-aspartic acid reciprocation (Malate Aspartate Shuttle) inhibitors; And it may provide a cancer prevention or treatment method comprising the step of administering a carnitine acyl carnitine carrier transport (Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle) inhibitor to the cancer patient.
  • a carnitine acyl carnitine carrier transport (Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle) inhibitor to the cancer patient.
  • the malic acid-aspartic acid reciprocating transport inhibitor is phenyl succinic acid, methyl malonic acid, butyl malonic acid, maleimide , N-phenyl maleimide, N- (1-pyrenyl) maleimide, N-phenyl maleamic acid, Eosin- 5-maleimide (eosin-5-maleimide), phthalonic acid, methyl 3- (3- (4- (2,4,4-trimethylpentan-2-yl) phenoxy) -propanamido ) Benzoate (Methyl 3- (3- (4- (2,4,4-trimethylpentan-2-yl) phenoxy) -propanamido) benzoate), 3-[[2- [4- (1-admantyl) phenoxy Si] acetyl] amino] -4-hydroxybenzoate (Methyl 3-[[2- [4- (1-adamantyl) phenoxy] acetyl
  • the carnitine acylcarnitine transporter transport inhibitor is omeprazole, trimetazidine, perhexiline, etomoxir, meldonium , Phenformin, their pharmaceutically acceptable salts, precursors, hydrates, solvates, derivatives, and biological equivalents.
  • the malic acid-aspartic acid reciprocating transport inhibitor and the carnitine acylcarnitine transporter transport inhibitor may be administered simultaneously or sequentially.
  • the malic acid-aspartic acid reciprocating transport inhibitor and carnitine acylcarnitine transporter transport inhibitor of the present invention are preferably administered at a ratio of 20: 1 to 1:20 mg / kg (mpk), more preferably 10: 1 to 1 It is preferably administered at a ratio of 10 mg / kg (mpk), most preferably 5: 1 to 1: 5 at a mg / kg (mpk) ratio.
  • the cancer is any one or more cancers selected from the group consisting of colon cancer, lung cancer, stomach cancer, breast cancer, brain cancer, melanoma, prostate cancer, ovarian cancer, kidney cancer, pancreatic cancer and liver cancer. You can.
  • the present invention also provides any one or more selected from the group consisting of compounds represented by the following [Formula 1] or [Formula 2], pharmaceutically acceptable salts, precursors, hydrates, solvates, derivatives, and biological equivalents thereof.
  • the R is at least one selected from the group consisting of hydrogen, halogen and C1 to C5 linear or branched alkyl, and n is an integer from 1 to 5.
  • R is hydrogen, and n is preferably 5.
  • the cancer is any one or more cancers selected from the group consisting of colon cancer, lung cancer, stomach cancer, breast cancer, brain cancer, melanoma, prostate cancer, ovarian cancer, kidney cancer, pancreatic cancer and liver cancer. You can.
  • the present invention can significantly inhibit the growth of cancer cells compared to the case of using a malic acid-aspartate shuttle inhibitor or a carnitine acylcarnitine carrier shuttle inhibitor alone.
  • FIG. 1 shows a schematic diagram of a mechanism associated with malate-aspartate shuttle.
  • FIG. 2 shows a schematic diagram of the mechanism associated with Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle.
  • Figure 3 shows the results of hERG K + channel Binding assay-cardiac toxicity evaluation of N-phenylmaleimide (KN-612).
  • Figure 4 shows the cell proliferation inhibitory effect on melanoma or pancreatic cancer cell lines of N- (1-pyrenyl) maleimide (KN-611) or N-phenylmaleimide (KN-612).
  • FIG 5 shows the cell proliferation inhibitory effect on each of the kidney cancer cell lines N- (1-pyrenyl) maleimide (KN-611) or N-phenylmaleimide (KN-612).
  • Figure 6 shows the tumor suppression effect on each melanoma cell line of N- (1-pyrenyl) maleimide (KN-611) or N-phenylmaleimide (KN-612).
  • Figure 7 shows the results of confirming the cytotoxicity of N-phenylmaleimide (N-phenylmaleimide) and / or omeprazole to normal cells by cell proliferation.
  • Figure 8 shows the results of confirming the cytotoxicity of N-phenylmaleimide (N-phenylmaleimide) and / or omeprazole to normal cells at ATP level.
  • Figure 9 shows the effect of inhibiting cell proliferation on pancreatic cancer cell lines of omeprazole alone.
  • FIG. 10 shows the effect of inhibiting cell proliferation on pancreatic cancer cell lines of N-phenylmaleimide alone.
  • Figure 14 shows the effect of N-phenylmaleimide (N-phenylmaleimide) and / or omeprazole (omeprazole) on the ATP production level of pancreatic cancer cell line.
  • A represents the ATP production level after each drug treatment
  • B represents the ATP production level measured 6, 12, or 24 hours after drug treatment.
  • Figure 17 is colorectal cancer (COLO 205), melanoma (RPMI-8226 or UACC62), lung cancer (H1975), gastric cancer (AGS), breast cancer (MDA-MB-231), brain cancer (SF539), prostate cancer (PC3), N- (1-prenyl) maleimide (N- (1-Pyrenyl) maleimide) against cancer cell lines of ovarian cancer (OVCAR3), kidney cancer (ACHN), liver cancer (HUH7) and pancreatic cancer (AsPC-1) When omeprazole is treated alone or in combination, it indicates the degree of cell growth accordingly.
  • the synergistic effect on the growth inhibitory effect of the combination treatment was found for all cancer cell lines, but among them, it was confirmed that the growth inhibitory effect of cell lines of lung cancer, stomach cancer, breast cancer, brain cancer, pancreatic cancer and liver cancer was significantly increased.
  • N-phenyl for cancer cell lines of melanoma UACC62
  • lung cancer H1975
  • gastric cancer AAS
  • glioblastoma U87
  • prostate cancer PC3
  • ovarian cancer OVCAR4
  • liver cancer UH7
  • FIG. 20 shows the effect of inhibiting cell proliferation of N-phenyl maleamic acid and / or omeprazole on lung cancer (H1975) cell line.
  • Blue represents N-phenylmaleamic acid alone, yellow represents omeprazole alone, and green represents N-phenylmaleamic acid and omeprazole combined.
  • FIG. 21 shows the effect of inhibiting cell proliferation of N-phenyl maleamic acid and / or omeprazole on the prostate cancer (PC3) cell line.
  • Blue represents N-phenylmaleamic acid alone, yellow represents omeprazole alone, and green represents N-phenylmaleamic acid and omeprazole combined.
  • FIG. 23 shows the effect of inhibiting cell proliferation of N-phenyl maleamic acid and / or omeprazole on melanoma (UACC62) cell line.
  • Blue represents N-phenylmaleamic acid alone, yellow represents omeprazole alone, and green represents N-phenylmaleamic acid and omeprazole combined.
  • FIG. 24 shows the effect of inhibiting cell proliferation of N-phenyl maleamic acid and / or omeprazole on glioblastoma (U87) cell line. Blue represents N-phenylmaleamic acid alone, yellow represents omeprazole alone, and green represents N-phenylmaleamic acid and omeprazole combined.
  • liver cancer (HUH7) cell line shows the effect of inhibiting cell proliferation of N-phenyl maleamic acid and / or omeprazole on liver cancer (HUH7) cell line.
  • Blue represents N-phenylmaleamic acid alone, yellow represents omeprazole alone, and green represents N-phenylmaleamic acid and omeprazole combined.
  • FIG. 26 shows the effect of inhibiting cell proliferation of N-phenyl maleamic acid and / or omeprazole on the ovarian cancer (OVCAR4) cell line.
  • Blue represents N-phenylmaleamic acid alone, yellow represents omeprazole alone, and green represents N-phenylmaleamic acid and omeprazole combined.
  • FIG. 27 shows the tumor suppressive effect of N-phenylmaleimide and / or omeprazole on pancreatic cancer tumor xenograft mouse model.
  • FIG. 28 shows the tumor suppressive effect of N-phenylmaleimide and / or omeprazole on a renal cancer tumor xenograft mouse model.
  • 29 shows the tumor suppressive effect of N-phenylmaleimide and / or omeprazole on melanoma tumor xenograft mouse model.
  • FIG. 30 shows the tumor suppressive effect of N-phenylmaleimide and / or omeprazole on a liver cancer tumor xenograft mouse model.
  • FIG. 31 shows the tumor suppressive effect of N-phenylmaleimide and / or omeprazole on brain cancer tumor xenograft mouse model.
  • FIG. 32 shows the tumor suppressive effect of N-phenylmaleimide and / or omeprazole on a gastric cancer tumor xenograft mouse model.
  • FIG. 33 shows the tumor suppressive effect of N-phenylmaleimide and / or omeprazole on a colon cancer tumor xenograft mouse model.
  • FIG. 34 shows the tumor suppressive effect of N-phenylmaleimide and / or omeprazole on the ovarian cancer tumor xenograft mouse model.
  • MAS malate-aspartate shuttle
  • CAC carnitine acylcarnitine carrier shuttle
  • cancer cell lines include colon cancer (COLO 205 or HT29), melanoma (RPMI-8226, MALME-3M, UACC-62, M14, Lox or B16), lung cancer (H1975), gastric cancer (AGS), breast cancer (MDA) -MB-231), brain cancer (SF539 or U87), prostate cancer (PC3), ovarian cancer (OVCAR3), kidney cancer (ACHN or CAKI-1), liver cancer (HUH7) and pancreatic cancer (MIA PaCa-2, Capan-1) , Capan-2, SNU-324, SNU-213, BxPC-3, AsPC-1, SNU-410 or CFPAC1).
  • the drug is an MAS inhibitor, N- (1-Pyrenyl) maleimide, N-Phenylmaleimide or N-phenyl maleamic acid was prepared, and omeprazole as a CAC inhibitor was prepared at a concentration of 200 ⁇ M.
  • N- (1-Pyrenyl) maleimide N- (1-Pyrenyl) maleimide, KN-611
  • N-Phenylmaleimide KN-612
  • N-phenylmaleamic acid N-phenyl maleamic acid (KN-613) to compare and evaluate a better compound as a malate-aspartate shuttle (MAS) inhibitor.
  • MAS malate-aspartate shuttle
  • the hERG tracer and memebrane fraction of the Predictor hERG fluorescence polarization assay kit were prepared by melting at room temperature before use.
  • the tracer and hERG assay buffer were diluted 1: 62.5.
  • KN-611, KN-612 or KN-613 (10 mM DMSO stock), asthemizole (1 mM DMSO stock, Basal signal compensation), positive control (E-4031, 3 mM DMSO stock solution), negative control (DMSO) is diluted with a 4 ⁇ solution of the final test concentration using the assay buffer.
  • KN-611 showed an inhibition rate of less than 1% as shown in [Table 1] below, and thus it was judged to be safe against the induction of cardiac toxicity by hERG K + CHANNEL binding.
  • KN-612 considers the IC50 value of 10 ⁇ M as a safety bottom line as shown in [FIG. 3], and the IC50 value of 78 ⁇ M or more was judged to be safe against the induction of cardiac toxicity by hERG K + CHANNEL inhibition.
  • KN-613 is considered an IC50 value of 10 ⁇ M with safety bottom line, it was considered safe for the cardiac toxicity induced by the IC50 value in inhibiting the hERG K + CHANNEL 683.916 ⁇ M.
  • Omeprazole (Cat. # O104, Sigma-Aldrich; 10 mM in DMSO) and KN-611, KN-612 or KN-613 (10 mM DMSO stock) are dispensed into the library tubes for each concentration.
  • Pooled human liver microsomes (20 mg / ml; Cat # 452117, Corning) were added and mixed, followed by preincubation for 5 minutes in a shaking incubator set at 37 ° C. After 5 minutes, cofactor NAPDH (Cat # 451220, Cat # 451200, Corning) was mixed and incubated for 20 minutes in a shaking incubator. After the reaction for 20 minutes, the reaction was stopped by adding acetonitrile containing cold internal standard material in an ice environment.
  • Interspecies microsome (20mg / mL Rat liver microsomes (Cat # 452501, Corning) 20mg / mL Mouse liver microsomes (Cat # 452701) diluted with Potassium Phosphate buffer (0.5M, pH 7.4; Cat # 451201, Corning) in 96-well plate , Corning) 20mg / mL Mixed Gender Pooled 150-donor Human liver microsomes (Cat # 452117, Corning)) were incubated at 37 ° C for 5 minutes.
  • KN-611, KN-612 or KN-613 (10 mM DMSO stock) and NAPDH (Cat # 451220, Cat # 451200, Corning) to react at 37 ° C for 30 minutes (KN-611, KN-612 or KN- Final concentration of 613: 1 ⁇ M, Microsome final concentration: 0.5 mg / ml).
  • cold acetonitrile containing internal standard was added to terminate the reaction. After centrifugation at 4000 rpm for 15 minutes, 100 ⁇ l supernatant was transferred to a 96-well plate and analyzed by LC-MS / MS using Mass sepctrometry (Agilent 6460) and HPLC (Agilent 1260).
  • Verapamil and Buspirone are positive controls. According to the microsomal stability evaluation criteria according to the% remaining value, which is the result of the 30 minute reaction test,> 90% is considered to be a very stable compound with a half-life of 3 hours or more, and 70-90% is relatively stable with a half-life of about 1 hour to 3 hours. Compound ⁇ 30% is considered to be an unstable compound with a half-life of about 15 minutes.
  • KN-611 and KN-613 could be evaluated as relatively stable compounds in humans, and KN-612 could be evaluated as very stable compounds.
  • Melanoma (MALME-3M, UACC-62, M14, Lox or B16), pancreatic cancer (MIA PaCa-2, Capan-1, Capan-2, SNU-324, SNU-213, BxPC-3 or AsPC-1) or Kidney cancer (CAKI-1 or ACHN) cell lines (100 mL) were seeded in 96-well micro titer plates with plating densities ranging from 5000 to 20,000 cells / well depending on the doubling time of each cell line. After cell inoculation, microtiter plates were incubated for 24 hours before adding KN-611 or KN-612.
  • KN-611 or KN-612 at concentrations of 0, 10, 20, 30, 40 or 50 ⁇ M were prepared and added to each well, and then the plates were incubated in a CO 2 incubator. Analysis was terminated by adding cold TCA. Cells were fixed by gently adding 50 ml of cold 50% (w / v) TCA (final concentration: 10% TCA) and incubated at 4 ° C for 60 minutes. The supernatant was discarded, the plate was washed 5 times with tap water and then air dried. Sulforhodamine B solution (100 ml) of 0.4% (w / v) in 1% acetic acid was added to each well, and the plate was left at room temperature for 10 minutes. After dyeing, the plate was air dried after washing 5 times with 1% acetic acid to remove unbound dye. The bound dye was then solubilized with 10 mM trizma base and the absorbance was recorded using an automated plate reader at 515 nm.
  • KN-612 has a more significant cancer cell line proliferation inhibitory effect than that of KN-611, as shown in FIGS. 4 and 5.
  • mice (OrientBio. Animal, Korea) were 6-8 weeks of age before induction of melanoma tumors.
  • UACC62 cells (1 ⁇ 10 7 ) were inoculated subcutaneously with a mouse using a 1 ml syringe, and after 2 weeks, when the tumor volume reached 130 mm 3 , the mice were divided into 4 groups, that is, a solvent control group (5% DMSO, 10% Cremophor, 85% PBS), KN611 and KN612 groups.
  • Vehicle alone or drug (KN-612 or KN-611; 20, 40 mg / kg) was administered orally once a day for 4 weeks, 5 days / week.
  • the primary tumor size was measured every week using a caliper.
  • IACUC Institutional Animal Care and Use Committee
  • KN-612 exhibited a more significant tumor suppressing effect than KN-611, as shown in FIG. 6.
  • N-Phenyl maleimide 20 ⁇ M
  • / or omeprazole 200 ⁇ M
  • Lung primary cells are the lungs
  • human uterine fibroblast is the uterus
  • HEK293 is the embryonic kidney
  • HaCaT is the keratinocyte
  • IMR90 is the lung fibroblast.
  • MAS malic acid-aspartate shuttle
  • CAC carnitine acylcarnitine carrier shuttle
  • pancreatic cancer cell line to several cancer cell lines (renal cancer, liver cancer, prostate cancer, breast cancer) of omeprazole, N-Phenyl maleimide or N-phenyl maleamic acid , Colon cancer, gastric cancer, melanoma, ovarian cancer or pancreatic cancer) was confirmed.
  • cancer cell lines 100 ⁇ l prepared in ⁇ Example 1> were inoculated into 96-well microplates in a density range of 5,000 to 20,000 cells / well depending on the doubling time. Each microplate was then incubated for 24 hours prior to drug addition.
  • the control medium (Contorl) was treated with vehicle (0.1% DMSO), fixed with 50 ⁇ l 10% (w / v) TCA, and cultured in a 4 ° C. CO 2 incubator.
  • the experimental group media for each drug was 0, 10, 100 or 200 ⁇ M, N-phenylmaleimide 0, 10, 20, 30, 40 or 50 ⁇ M, N-phenylmaleamic acid 0, 10 ⁇ M, 100 ⁇ M, 500 ⁇ M, 1mM, 2mM or 5mM was treated with 100 ⁇ l in each well, and fixed after treatment with 50 ⁇ l 10% (w / v) TCA after 48 hours, followed by incubation for 60 minutes in a 4 ° C. CO 2 incubator. All media were washed 5 times with tap water and dried in air.
  • omeprazole and N-phenylmaleimide inhibited the growth of pancreatic cancer cell lines in a concentration-dependent manner
  • N-phenylmaleimide had a concentration. Independently, it inhibited the growth of various cancer cell lines.
  • omeprazole and N-phenylmaleimide, N- (1-prenyl) maleimide or N-phenylmaleamic acid was confirmed in the same manner as in Example ⁇ 4-1> or the inhibitory effect of ATP production on the effect of inhibiting proliferation of pancreatic cancer cell lines to several cancer cell lines.
  • Omeprazole was treated with 200 ⁇ M, N-phenylmaleimide 20, 25 or 30 ⁇ M, N- (1-prenyl) maleimide 25 ⁇ M, and N-phenylmaleamic acid 1 or 2 mM.
  • omeprazole, N-phenylmaleimide, N- (1-prenyl) maleimide or N-phenylmaleamic acid are used alone, respectively.
  • omeprazole and N-phenylmaleimide, N- (1-prenyl) maleimide, or N-phenylmaleamic acid were used in combination, the cancer cell line proliferation inhibitory effect or ATP production inhibitory effect was significantly increased.
  • pancreatic cancer determines whether its growth is significantly inhibited.
  • PaCa-2 kidney cancer (ACHN / ATCC), melanoma (UACC62), liver cancer (SK-HEP-1), brain cancer (glioblastoma, U87)), gastric cancer (SNU-638), colon cancer (HCT-116) ) And ovarian cancer (OVCAR-8) tumor xenograft mouse model was prepared and confirmed.
  • MAS Malate Aspartate Shuttle
  • CAC Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle
  • mice (OrientBio. Animal, Korea) were 6-8 weeks old before induction of melanoma tumors. Each tumor cell (1 ⁇ 10 7 ) was inoculated subcutaneously with a mouse using a 1 ml syringe, and after 2 weeks, the tumor volume was 130 mm 3 When reached, the mice were grouped in 4 groups: solvent control (5% DMSO, 10% Cremophor, 85% PBS), omeprazole 75mg / kg and / or N-phenylmaleimide (pancreatic cancer: 40mg / kg, kidney cancer, Melanoma, liver cancer, brain cancer, stomach cancer, colorectal cancer, ovarian cancer: 20mg / kg).
  • solvent control 5% DMSO, 10% Cremophor, 85% PBS
  • omeprazole 75mg / kg and / or N-phenylmaleimide
  • the vehicle alone or the drug was administered orally once a day, 5 days / week (pancreatic cancer, colon cancer: 7 weeks, kidney cancer, melanoma, liver cancer, brain cancer: 6 weeks, stomach cancer, ovarian cancer: 3 weeks).
  • IACUC Institutional Animal Care and Use Committee
  • Malate Aspartate Shuttle inhibitor provided by the present invention and Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle inhibitors;
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating cancer which includes, can provide a significantly increased anti-cancer effect by using these inhibitors in combination with each other, and thus has great industrial applicability.

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Abstract

본 발명은 말산-아스파르트산 왕복수송 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 항암보조제에 대한 것이다. 따라서, 본 발명은 말산-아스파르트산 왕복수송(Malate Aspartate Shuttle) 억제제 또는 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송(Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle) 억제제를 단독으로 사용하는 경우에 비하여 암세포의 성장을 유의적으로 억제할 수 있다.

Description

말산-아스파르트산 왕복수송 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 출원은 2018년 10월 12일 출원된 대한민국 특허출원 제10-2018-0121927호 및 2019년 10월 11일 출원된 대한민국 특허출원 제10-2019-0126235호 를 우선권으로 주장하고, 상기 명세서 전체는 본 출원의 참고문헌이다.
본 발명은 말산-아스파르트산 왕복수송 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 항암보조제에 대한 것이다.
암은 크게 혈액암과 고형암으로 분류되며 신체의 거의 모든 부위에서 발생한다. 치료방법으로는 현재 수술이나 방사선 요법 및 세포증식을 억제하는 화학물질을 이용한 항암제 치료가 주로 사용되고 있다. 그러나 기존 화학물질 항암제 치료의 가장 큰 문제점은 세포독성으로 인한 부작용과 약제 내성이며, 이는 화학물질 항암제를 이용한 치료가 결국에는 실패하게 되는 주요 요인이다. 따라서, 화학물질 항암제를 대체하기 위한 치료제로서, 항암작용 기전이 명확한 표적 치료제의 개발이 지속적으로 필요하다.
이에, 표적 치료제를 개발하기 위한 여러 연구가 진행되고 있으며, 그 중 종양 형성에 관여하는 특정 분자생물학적 인자들에 관한 연구가 활발히 진행되고 있다. 특히, 상기 분자생물학적 인자들은 암의 예후예측이나 화학요법 내지 방사선치료 여부 결정 등 다양한 분야에서 연구 및 이용되고 있다.
말산-아스파르트산 왕복수송(Malate Aspartate Shuttle; MAS)은 해당과정에서 생성된 전자가 미토콘드리아의 내막을 통과함으로써 산화적 인산화를 수행하는 시스템을 말한다. 미토콘드리아의 전자전달계를 통한 ATP 생산에는 NADH가 사용되는데, NADH는 미토콘드리아 내막을 직접적으로 통과할 수 없다. 따라서, MAS를 통해 전자들을 이동시켜 미토콘드리아의 기질(matrix) 내에서 NADH를 생산하여 궁극적으로 미토콘드리아가 ATP를 합성할 수 있게 된다.
카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier; CAC 또는 Carnitine Acylcarnitine Translocase; CACT)는 미토콘드리아 내막에 속하는 수송단백질이다. CAC는 카르니틴-지방산 복합체(carnitine-fatty acid complex) 및 카르니틴을 미토콘드리아 내막으로 수송하는 역할을 하며, 지방산의 미토콘드리아에 의한 산화 및 생명체의 생존에 필수적이다.
MAS 시스템에 사용되는 말산 탈수소효소 1(Malate dehydrogenase 1)의 아르기닌 248(arginine 248)을 메틸화하여 저해시키는 경우, 췌장 관세포암(pancreatic ductal adenocarcinoma; PDAC) 세포의 증식을 억제할 수 있음이 알려져 있다(Molecular Cell 64, 1-15, November 17, 2016).
그러나, MAS 시스템과 CAC를 동시에 억제시키는 경우 암세포주의 성장을 억제할 수 있는지 여부는 연구되거나 개시된 바 없다.
이에, 본 발명자들은 암세포주의 성장을 유의적으로 억제시킬 수 있는 표적 치료제를 제공하기 위하여 노력한 결과, 말산-아스파르트산 왕복수송(Malate Aspartate Shuttle; MAS) 시스템의 억제자와 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier; CAC) 수송 억제제를 병용하는 경우, 각각 단독으로 처리하는 경우에 비하여 암세포주의 성장을 유의적으로 억제함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 말산-아스파르트산 왕복수송(Malate Aspartate Shuttle) 억제제; 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송(Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle) 억제제; 를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 내지 항암보조제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 말산-아스파르트산 왕복수송(Malate Aspartate Shuttle) 억제제; 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송(Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle) 억제제를 암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 말산-아스파르트산 왕복수송(Malate Aspartate Shuttle; MAS) 억제제; 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송(Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle) 억제제;를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 말산-아스파르트산 왕복수송 억제제는 페닐숙신산(Phenyl Succinic Acid), 메틸말론산(Methyl Malonic Acid), 부틸말론산(Butyl malonic acid), 말레이미드(Maleimide), N-페닐말레이미드(N-phenyl maleimide), N-(1-피레닐)말레이미드(N-(1-pyrenyl)maleimide), N-페닐말레아믹산(N-phenyl maleamic acid), 에오신-5-말레이미드(eosin-5-maleimide), 프탈로닉산(Phthalonic Acid), 메틸3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)-프로판아미도)벤조에이트(Methyl 3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)-propanamido)benzoate), 3-[[2-[4-(1-아드만틸)페녹시]아세틸]아미노]-4-하이드록시벤조에이트(Methyl 3-[[2-[4-(1-adamantyl)phenoxy]acetyl]amino]-4-hydroxybenzoate), 2-테노일-트리플루오르아세톤(2-Thenoyl-trifluoroacetone), 클로로트리신 (chlorothricin), 아미노옥시아세트산(aminooxyacetic acid, AOA), 히드라지노숙신산(hydrazinosuccinate), 2-아미노-3-부테노익산(2-amino-3-butenoic acid) 및 BPTES 로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송 억제제는 오메프라졸(Omeprazole), 트라이메트아지딘(Trimetazidine), 퍼헥실린(perhexiline), 에토목시르(etomoxir), 멜도늄(meldonium), 펜포르민(phenformin), 이들의 염, 전구체, 수화물, 용매화물, 이들의 유도체 및 이들의 생물학적 등가물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 말산-아스파르트산 왕복수송 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송 억제제는 50:1 내지 1:50의 몰농도비로 포함되는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 말산-아스파르트산 왕복수송 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송 억제제가 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 암은 대장암, 폐암, 위암, 유방암, 뇌암, 흑색종, 전립선암, 난소암, 신장암, 췌장암 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 암일 수 있다.
본 발명은 또한, 말산-아스파르트산 왕복수송(Malate Aspartate Shuttle) 억제제; 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송(Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle) 억제제;를 포함하는 항암보조제를 제공할 수 있다.
본 발명은 또한, 하기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 수화물, 용매화물, 유도체 및 생물학적 등가물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있는데;
[화학식 1]
Figure PCTKR2019013369-appb-I000001
[화학식 2]
Figure PCTKR2019013369-appb-I000002
상기 R은 수소, 할로겐 및 C1 내지 C5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상이고,
상기 n는 1 내지 5 의 정수이다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 암은 대장암, 폐암, 위암, 유방암, 뇌암, 흑색종, 전립선암, 난소암, 신장암, 췌장암 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 암인 것일 수 있다.
본 발명은 또한, 하기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 수화물, 용매화물, 유도체 및 생물학적 등가물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 항암보조제를 제공할 수 있는데;
[화학식 1]
Figure PCTKR2019013369-appb-I000003
[화학식 2]
Figure PCTKR2019013369-appb-I000004
상기 R은 수소, 할로겐 및 C1 내지 C5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상이고,
상기 n는 1 내지 5 이다.
본 발명은 또한 말산-아스파르트산 왕복수송(Malate Aspartate Shuttle) 억제제; 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송(Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle) 억제제를 암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암 예방 또는 치료방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 말산-아스파르트산 왕복수송 억제제는 페닐숙신산(Phenyl Succinic Acid), 메틸말론산(Methyl Malonic Acid), 부틸말론산(Butyl malonic acid), 말레이미드(Maleimide), N-페닐말레이미드(N-phenyl maleimide), N-(1-피레닐)말레이미드(N-(1-pyrenyl)maleimide), N-페닐말레아믹산(N-phenyl maleamic acid), 에오신-5-말레이미드(eosin-5-maleimide), 프탈로닉산(Phthalonic Acid), 메틸3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)-프로판아미도)벤조에이트(Methyl 3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)-propanamido)benzoate), 3-[[2-[4-(1-아드만틸)페녹시]아세틸]아미노]-4-하이드록시벤조에이트(Methyl 3-[[2-[4-(1-adamantyl)phenoxy]acetyl]amino]-4-hydroxybenzoate), 2-테노일-트리플루오르아세톤(2-Thenoyl-trifluoroacetone), 클로로트리신 (chlorothricin), 아미노옥시아세트산(aminooxyacetic acid, AOA), 히드라지노숙신산(hydrazinosuccinate), 2-아미노-3-부테노익산(2-amino-3-butenoic acid) 및 비스-2-(5-페닐아세타미도-1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸 술파이드(Bis-2-(5-phenylacetamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethyl sulfide, BPTES) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송 억제제는 오메프라졸(Omeprazole), 트라이메트아지딘(Trimetazidine), 퍼헥실린(perhexiline), 에토목시르(etomoxir), 멜도늄(meldonium), 펜포르민(phenformin), 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 수화물, 용매화물, 유도체 및 생물학적 등가물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 말산-아스파르트산 왕복수송 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송 억제제가 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 말산-아스파르트산 왕복수송 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송 억제제는 20:1 내지 1:20 의 mg/kg(mpk) 비율로 투여되는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 암은 대장암, 폐암, 위암, 유방암, 뇌암, 흑색종, 전립선암, 난소암, 신장암, 췌장암 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 암인 것일 수 있다.
본 발명은 또한, 하기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 수화물, 용매화물, 유도체 및 생물학적 등가물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암 예방 또는 치료 방법을 제공할 수 있는데;
[화학식 1]
Figure PCTKR2019013369-appb-I000005
[화학식 2]
Figure PCTKR2019013369-appb-I000006
상기 R은 수소, 할로겐 및 C1 내지 C5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상이고,
상기 n는 1 내지 5 의 정수이다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 암은 대장암, 폐암, 위암, 유방암, 뇌암, 흑색종, 전립선암, 난소암, 신장암, 췌장암 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 암인 것일 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명에서 'CAC' 및 'CACT'는 모두 카르니틴 아실카르니틴 운반자를 의미하는 것으로 사용하였다.
상술한 바와 같이, 종래에 암 치료로 사용되는 화학물질 항암제는 부작용 및 약제 내성이 발생하기 쉽다는 문제점이 있기 때문에 이의 대체제로서 항암 표적 치료제의 개발이 요구되고 있으며 그 중 분자생물학적 인자에 대한 연구가 진행되고 있다.
본 발명에 따른 말산-아스파르트산 왕복수송(Malate Aspartate Shuttle) 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송(Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle) 억제제를 포함하는 조성물의 경우, 상기 두 억제제를 각각 단독으로 처리하는 경우에 비하여 암세포 성장 억제 효과에 대해 유의적으로 상승한 시너지 효과가 발생하므로 암 예방 또는 치료용 조성물 내지 항암보조제로서 효과적이다.
따라서, 본 발명은 말산-아스파르트산 왕복수송(Malate Aspartate Shuttle) 억제제; 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송(Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle) 억제제;를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 말산-아스파르트산 왕복수송(Malate Aspartate Shuttle; MAS) 억제제는 MAS 시스템에 참여하는 단백질의 활성을 억제하는 화합물을 의미한다.
구체적으로, 상기 MAS 시스템에 참여하는 단백질은 [도 1]에 나타나는 바와 같이 말산-알파-케토글루탐산 수송체(MAT; malate-a-ketoglutarate transporter), 굴루탐산-아스파르트산 수송체(GAT; glutamate-aspartate transporter), 말산 디하이드로게나제 1(MDH1; malate dehydrogenase 1), 말산 디하이드로게나제 2(MDH2; malate dehydrogenase 2), 글루타믹 옥살아세틱 트랜스아미나제 1(GOT1; glutamic oxaloacetic transaminase 1), 글루타믹 옥살아세틱 트랜스아미나제 2(GOT2; glutamic oxaloacetic transaminase 2) 및 글루타미나아제(GLS1; glutaminase 1) 등이 있다. 상기 MAT는 인간 SLC25A11 유전자로 암호화되는 수송단백질(transpoter)로서, Mitochondrial 2-oxoglutarate/malate carrier protein으로도 지칭할 수 있다. 상기 GAT는 인간 SLC25A12 유전자로 암호화되는 수송단백질로서, Calcium-binding mitochondrial carrier protein Aralar1으로도 지칭할 수 있다. 상기 말산 디하이드로게나제에 있어서, MDH1은 세포질에 존재하고(cytosolic form), MDH2는 미토콘드리아 내부에 존재한다(mitochondrial form). 또한, 상기 글루타믹 옥살아세틱 트랜스아미나제에 있어서, GOT1는 세포질에 존재하고, GOT2는 미토콘드리아 내부에 존재한다. 상기 GOT1 및 GOT2는 각각 아스파르트산 아미노트랜스퍼라제 1(AST1; aspartate aminotransferase 1) 및 AST2로도 지칭할 수 있다. 상기 GLS1은 글루타민(glutamine)을 글루타메이트(glutamate)로 변환시키는 효소이다.
상기 MAS 시스템에 참여하는 단백질 중에서 본 발명이 활성을 억제하고자 하는 단백질은 MAT, GOT1, GOT2 또는 GLS1 이며, 바람직하게는 MAT를 억제하는 것이 바람직하다. 상기 MAT의 활성은 말레이미드(maleimide) 유도체로, GOT1 또는 GOT2의 활성은 아미노옥시아세트산(aminooxyacetic acid, AOA)으로, GLS1의 활성은 BPTES로 억제할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
보다 구체적으로, 본 발명의 상기 말산-아스파르트산 왕복수송 억제제는 페닐숙신산(Phenyl Succinic Acid), 메틸말론산(Methyl Malonic Acid), 부틸말론산(Butyl malonic acid), 말레이미드(Maleimide), N-페닐말레이미드(N-phenyl maleimide), N-(1-피레닐)말레이미드(N-(1-pyrenyl)maleimide), N-페닐말레아믹산(N-phenyl maleamic acid), 에오신-5-말레이미드(eosin-5-maleimide), 프탈로닉산(Phthalonic Acid), 메틸3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)-프로판아미도)벤조에이트(Methyl 3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)-propanamido)benzoate), 3-[[2-[4-(1-아드만틸)페녹시]아세틸]아미노]-4-하이드록시벤조에이트(Methyl 3-[[2-[4-(1-adamantyl)phenoxy]acetyl]amino]-4-hydroxybenzoate), 2-테노일-트리플루오르아세톤(2-Thenoyl-trifluoroacetone), 클로로트리신 (chlorothricin), 아미노옥시아세트산(aminooxyacetic acid, AOA), 히드라지노숙신산(hydrazinosuccinate), 2-아미노-3-부테노익산(2-amino-3-butenoic acid) 및 비스-2-(5-페닐아세타미도-1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸 술파이드(Bis-2-(5-phenylacetamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethyl sulfide, BPTES) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 N-페닐말레이미드(N-phenyl maleimide), N-(1-피레닐)말레이미드(N-(1-pyrenyl)maleimide) 및 N-페닐말레아믹산(N-phenyl maleamic acid) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하다.
상기 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송(Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle)에 참여하는 단백질은 카르니틴 아세틸트렌스퍼레이즈(carnitine (O-)acetyltransferase; CAT 또는 CART), 카르니틴 옥타노일 전이효소(carnitine octanoyltransferase; COT), 카르니틴 팔미토일 전달효소 1(carnitine palmitoyltransferase; CPT1), 카르니틴 팔미토일 전달효소 2(CPT2) 또는 카르니틴 아실카르니틴 운반자(CAC 또는 CACT) 등이 있다. 상기 CAC는 인간 SLC25A20 유전자로 암호화된다.
상기 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송(Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle) 억제제가 억제하고자 하는 대상은 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier; CAC 또는 Carnitine Acylcarnitine translocase; CACT), 지질 과산화(lipid peroxidation), β-산화(oxidation), CPT-1, CAT 또는 산화적 인산화(oxidative phosphorylation; OxPhos) 이며, 바람직하게는 CAC(CACT)를 억제하는 것이 바람직하다. 상기 CAC(CACT)의 활성은 UK5099 유도체로, 지질 과산화는 퍼옥시좀 억제제(peroxisome inhibitor) 또는 ALDH 억제제로, β-산화는 트라이메트아지딘(Trimetazidine)으로, CPT-1의 활성은 퍼헥실린(perhexiline) 또는 에토목시르(etomoxir)로, CAT의 활성은 멜도늄(meldonium)으로, OxPhos의 활성은 펜포르민(phenformin)으로 억제할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
보다 구체적으로, 본 발명의 상기 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송 억제제는 오메프라졸(Omeprazole), 트라이메트아지딘(Trimetazidine), 퍼헥실린(perhexiline), 에토목시르(etomoxir), 멜도늄(meldonium), 펜포르민(phenformin), 이들의 염, 전구체, 수화물, 용매화물, 이들의 유도체 및 이들의 생물학적 등가물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 상기 말산-아스파르트산 왕복수송 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송 억제제는 50:1 내지 1:50의 몰농도비로 포함되는 것이 바람직하나, 더욱 바람직하게는 30:1 내지 1:30의 몰농도비로 포함되는 것이 바람직하고, 가장 바람직하게는 20:1 내지 1:20의 몰농도비로 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 말산-아스파르트산 왕복수송 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송 억제제가 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 암은 대장암, 폐암, 위암, 유방암, 뇌암, 흑색종, 전립선암, 난소암, 신장암, 췌장암 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 암인 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 폐암, 위암, 유방암, 뇌암, 췌장암 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 암인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 상기 조성물을 제형화할 경우에는 하나 이상의 완충제(예를 들어, 식염수 또는 PBS), 항산화제, 정균제, 킬레이트화제(예를 들어, EDTA 또는 글루타치온), 충진제, 증량제, 결합제, 아쥬반트(예를 들어, 알루미늄 하이드록사이드), 현탁제, 농후제 습윤제, 붕해제 또는 계면활성제, 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분(옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분 등 포함), 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 덱스트로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 말티톨, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 예컨대, 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다.
또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등이 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있으며, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제 또는 좌제 등이 포함된다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여시 피부외용; 복강내, 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사하는 주사제; 경피 투여제; 또는 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화할 수 있다.
상기 주사제의 경우에는 반드시 멸균되어야 하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염으로부터 보호되어야 한다. 주사제의 경우 적합한 담체의 예로는 이에 한정되지는 않으나, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 혼합물 및/또는 식물유를 포함하는 용매 또는 분산매질일 수 있다. 보다 바람직하게는, 적합한 담체로는 행크스 용액, 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline) 또는 주사용 멸균수, 10% 에탄올, 40% 프로필렌 글리콜 및 5% 덱스트로즈와 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 상기 주사제를 미생물 오염으로부터 보호하기 위해서는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 주사제는 대부분의 경우 당 또는 나트륨 클로라이드와 같은 등장화제를 추가로 포함할 수 있다.
경피 투여제의 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태가 포함된다. 상기에서 경피 투여는 약학 조성물을 국소적으로 피부에 투여하여 약학 조성물에 함유된 유효한 양의 활성성분이 피부 내로 전달되는 것을 의미한다.
흡입 투여제의 경우, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩 또는 연무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달 할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정할 수 있다. 예를 들면, 흡입기 또는 취입기에 사용되는 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 화합물, 및 락토즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 약제학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 즉, 본 발명의 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 말산-아스파르트산 왕복수송 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송 억제제를 유효성분으로 포함하는 외용제의 제형으로 제공할 수 있다. 본 발명의 알러지성 질환 예방 및 치료용 약학 조성물을 피부외용제로 사용하는 경우, 추가로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 유화제, 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 활성제, 친유성 활성제 또는 지질 소낭 등 피부 외용제에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 피부 과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 또한 상기 성분들은 피부 과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입될 수 있다.
본 발명의 알러지성 질환 예방 및 치료용 약학 조성물이 피부 외용제로 제공될 경우, 이에 제한되는 것은 아니나, 연고, 패취, 겔, 크림 또는 분무제 등의 제형일 수 있다.
따라서, 본 발명의 말산-아스파르트산 왕복수송(Malate Aspartate Shuttle; MAS) 억제제; 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송(Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle) 억제제;를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 암세포주에 처리하는 경우 각각 단독으로 처리하는 경우에 비하여 유의적으로 상승한 암세포 성장 억제 효과를 얻을 수 있다. 이때 암세포 성장 억제 효과 비교를 위해 사용된 대조군은 비히클(vehicle) 용매를 처리한 배지로서, 상기 비히클은 DW(1%), DMSO(0.1%~0.2%) 또는 SMSO(0.1%) 일 수 있다.
또한, 본 발명은 말산-아스파르트산 왕복수송(Malate Aspartate Shuttle; MAS) 억제제; 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송(Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle) 억제제;를 포함하는 항암보조제를 제공한다.
본 발명의 항암보조제는 항암제의 항암효과를 증대시키거나 항암제의 부작용을 억제 또는 개선시키기 위한 모든 형태를 의미한다. 본 발명의 항암보조제는 다양한 종류의 항암제 또는 항암보조제와 병용투여될 수 있으며, 병용투여시 통상적인 항암제의 투여량보다 낮은 수준으로 항암제를 투여하더라도 동등한 수준의 항암치료효과를 나타낼 수 있으므로 보다 안전한 항암치료를 수행할 수 있다.
상기 항암보조제의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 본 발명의 항암보조제는 목적하는 바에 따라 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 경구 투여, 폐 내 투여, 직장 내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 상기 항암보조제는 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 항암보조제는 투여를 위해서 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 항암보조제로 바람직하게 제제화할 수 있다. 본 발명의 항암치료 보조제에 포함될 수 있는 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 항암보조제는 경구 또는 비경구 투여를 위한 제제일 수 있으며, 제제에 대한 설명은 상기 약학적 조성물의 제제에 대한 기재로 대신한다.
본 발명은 또한, 하기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 수화물, 용매화물, 유도체 및 생물학적 등가물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 내지 항암보조제를 제공할 수 있는데;
[화학식 1]
Figure PCTKR2019013369-appb-I000007
[화학식 2]
Figure PCTKR2019013369-appb-I000008
상기 R은 수소, 할로겐 및 C1 내지 C5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상이고, 상기 n는 1 내지 5 의 정수이다. 바람직하게는 상기 R는 수소이며, 상기 n은 5인 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 암은 대장암, 폐암, 위암, 유방암, 뇌암, 흑색종, 전립선암, 난소암, 신장암, 췌장암 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 암인 것일 수 있다.
상기 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 내지 항암보조제는 상기 말산-아스파르트산 왕복수송(Malate Aspartate Shuttle) 억제제; 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송(Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle) 억제제;를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물과 동일한 개념이므로 설명은 상기 기재로 대신한다.
본 발명은 또한, 말산-아스파르트산 왕복수송(Malate Aspartate Shuttle) 억제제; 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송(Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle) 억제제를 암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암 예방 또는 치료방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 말산-아스파르트산 왕복수송 억제제는 페닐숙신산(Phenyl Succinic Acid), 메틸말론산(Methyl Malonic Acid), 부틸말론산(Butyl malonic acid), 말레이미드(Maleimide), N-페닐말레이미드(N-phenyl maleimide), N-(1-피레닐)말레이미드(N-(1-pyrenyl)maleimide), N-페닐말레아믹산(N-phenyl maleamic acid), 에오신-5-말레이미드(eosin-5-maleimide), 프탈로닉산(Phthalonic Acid), 메틸3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)-프로판아미도)벤조에이트(Methyl 3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)-propanamido)benzoate), 3-[[2-[4-(1-아드만틸)페녹시]아세틸]아미노]-4-하이드록시벤조에이트(Methyl 3-[[2-[4-(1-adamantyl)phenoxy]acetyl]amino]-4-hydroxybenzoate), 2-테노일-트리플루오르아세톤(2-Thenoyl-trifluoroacetone), 클로로트리신 (chlorothricin), 아미노옥시아세트산(aminooxyacetic acid, AOA), 히드라지노숙신산(hydrazinosuccinate), 2-아미노-3-부테노익산(2-amino-3-butenoic acid) 및 비스-2-(5-페닐아세타미도-1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸 술파이드(Bis-2-(5-phenylacetamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethyl sulfide, BPTES) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 N-페닐말레이미드(N-phenyl maleimide), N-(1-피레닐)말레이미드(N-(1-pyrenyl)maleimide) 및 N-페닐말레아믹산(N-phenyl maleamic acid) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송 억제제는 오메프라졸(Omeprazole), 트라이메트아지딘(Trimetazidine), 퍼헥실린(perhexiline), 에토목시르(etomoxir), 멜도늄(meldonium), 펜포르민(phenformin), 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 수화물, 용매화물, 유도체 및 생물학적 등가물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 말산-아스파르트산 왕복수송 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송 억제제가 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것일 수 있다.
본 발명의 상기 말산-아스파르트산 왕복수송 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송 억제제는 20:1 내지 1:20 의 mg/kg(mpk) 비율로 투여되는 것이 바람직하나, 더욱 바람직하게는 10:1 내지 1:10 의 mg/kg(mpk) 비율로 투여되는 것이 바람직하고, 가장 바람직하게는 5:1 내지 1:5 의 mg/kg(mpk) 비율로 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 암은 대장암, 폐암, 위암, 유방암, 뇌암, 흑색종, 전립선암, 난소암, 신장암, 췌장암 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 암인 것일 수 있다.
본 발명은 또한, 하기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 수화물, 용매화물, 유도체 및 생물학적 등가물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암 예방 또는 치료 방법을 제공할 수 있는데;
[화학식 1]
Figure PCTKR2019013369-appb-I000009
[화학식 2]
Figure PCTKR2019013369-appb-I000010
상기 R은 수소, 할로겐 및 C1 내지 C5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상이고, 상기 n는 1 내지 5 의 정수이다. 바람직하게는 상기 R는 수소이며, 상기 n은 5인 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 암은 대장암, 폐암, 위암, 유방암, 뇌암, 흑색종, 전립선암, 난소암, 신장암, 췌장암 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 암인 것일 수 있다.
본 발명은 말산-아스파르트산 왕복수송(Malate Aspartate Shuttle) 억제제 또는 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송(Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle) 억제제를 단독으로 사용하는 경우에 비하여 암세포의 성장을 유의적으로 억제할 수 있다.
도 1은 말산-아스파르트산 왕복수송(Malate Aspartate Shuttle)과 관련된 메커니즘에 대한 모식도를 나타낸다.
도 2는 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송(Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle)과 관련된 메커니즘에 대한 모식도를 나타낸다.
도 3은 N-페닐말레이미드(N-phenylmaleimide, KN-612)의 hERG K+ channel Binding assay-심장독성가능성 평가 결과를 나타낸다.
도 4는 N-(1-피레닐)말레이미드(KN-611) 또는 N-페닐말레이미드(KN-612) 각각의 흑색종 또는 췌장암 세포주에 대한 세포 증식 억제 효과를 나타낸다.
도 5는 N-(1-피레닐)말레이미드(KN-611) 또는 N-페닐말레이미드(KN-612) 각각의 신장암 세포주에 대한 세포 증식 억제 효과를 나타낸다.
도 6은 N-(1-피레닐)말레이미드(KN-611) 또는 N-페닐말레이미드(KN-612) 각각의 흑색종 세포주에 대한 종양 억제 효과를 나타낸다.
도 7은 N-페닐말레이미드(N-phenylmaleimide) 및/또는 오메프라졸(omeprazole)의 정상 세포에 대한 세포독성을 세포 증식으로 확인한 결과를 나타낸다.
도 8은 N-페닐말레이미드(N-phenylmaleimide) 및/또는 오메프라졸(omeprazole)의 정상 세포에 대한 세포독성을 ATP 수준으로 확인한 결과를 나타낸다.
도 9는 오메프라졸(omeprazole) 단독의 췌장암 세포주에 대한 세포 증식 억제 효과를 나타낸다.
도 10은 N-페닐말레이미드(N-phenylmaleimide) 단독의 췌장암 세포주에 대한 세포 증식 억제 효과를 나타낸다.
도 11은 N-페닐말레아믹산(N-phenyl maleamic acid) 단독의 췌장암 세포주에 대한 세포 증식 억제 효과를 나타낸다.
도 12은 N-페닐말레이미드(N-phenylmaleimide) 단독의 다양한 암 세포주에 대한 세포 증식 억제 효과를 나타낸다.
도 13는 N-페닐말레이미드(N-phenylmaleimide) 및/또는 오메프라졸(omeprazole)의 췌장암 세포주에 대한 세포 증식 억제 효과를 나타낸다.
도 14은 N-페닐말레이미드(N-phenylmaleimide) 및/또는 오메프라졸(omeprazole)의 췌장암 세포주의 ATP 생산 수준에 미치는 영향을 나타낸다. A는 각 약물 처리 후 ATP 생산 수준을, B는 약물 처리 후 6시간, 12시간 또는 24시간 후 측정한 ATP 생산 수준을 나타낸다.
도 15는 N-페닐말레이미드(N-phenylmaleimide) 및/또는 오메프라졸(omeprazole)의 다양한 암 세포주에 대한 세포 증식 억제 효과를 나타낸다.
도 16는 N-페닐말레이미드(N-phenylmaleimide) 및/또는 오메프라졸(omeprazole)의 다양한 암 세포주에 대한 ATP 생산 수준 억제 효과를 나타낸다.
도 17은 대장암(COLO 205), 흑색종(RPMI-8226 또는 UACC62), 폐암(H1975), 위암(AGS), 유방암(MDA-MB-231), 뇌암(SF539), 전립선암(PC3), 난소암(OVCAR3), 신장암(ACHN), 간암(HUH7) 및 췌장암(AsPC-1)의 암세포주들에 대하여 N-(1-프레닐)말레이미드(N-(1-Pyrenyl)maleimide)와 오메프라졸(omeprazole)을 각각 단독으로 혹은 병용(Combination)하여 처리하는 경우 그에 따른 세포 성장정도를 나타낸다. 모든 암세포주들에 대하여 병용 처리에 따른 성장 억제 효과에 대한 시너지 효과가 나타났으나, 그 중에서도 폐암, 위암, 유방암, 뇌암, 췌장암 및 간암 세포주의 성장 억제 효과가 유의적으로 증가하였음을 확인하였다.
도 18은 N-페닐말레아믹산(N-phenyl maleamic acid) 및/또는 오메프라졸(omeprazole)의 췌장암 세포주에 대한 세포 증식 억제 효과를 나타낸다.
도 19는 흑색종(UACC62), 폐암(H1975), 위암(AGS), 교아세포종(U87), 전립선암(PC3), 난소암(OVCAR4) 및 간암(HUH7) 의 암세포주들에 대하여 N-페닐말레아믹산(N-phenyl maleamic acid)과 오메프라졸(omeprazole)을 각각 단독으로 혹은 병용(Combination)하여 처리하는 경우 그에 따른 세포 성장정도를 나타낸다.
도 20은 N-페닐말레아믹산(N-phenyl maleamic acid) 및/또는 오메프라졸(omeprazole)의 폐암(H1975) 세포주에 대한 세포 증식 억제 효과를 나타낸다. 파란색은 N-페닐말레아믹산 단독, 노란색은 오메프라졸 단독 및 초록색은 N-페닐말레아믹산 및 오메프라졸의 병용을 나타낸다.
도 21은 N-페닐말레아믹산(N-phenyl maleamic acid) 및/또는 오메프라졸(omeprazole)의 전립선암(PC3) 세포주에 대한 세포 증식 억제 효과를 나타낸다. 파란색은 N-페닐말레아믹산 단독, 노란색은 오메프라졸 단독 및 초록색은 N-페닐말레아믹산 및 오메프라졸의 병용을 나타낸다.
도 22은 N-페닐말레아믹산(N-phenyl maleamic acid) 및/또는 오메프라졸(omeprazole)의 위암(AGS) 세포주에 대한 세포 증식 억제 효과를 나타낸다. 파란색은 N-페닐말레아믹산 단독, 노란색은 오메프라졸 단독 및 초록색은 N-페닐말레아믹산 및 오메프라졸의 병용을 나타낸다.
도 23은 N-페닐말레아믹산(N-phenyl maleamic acid) 및/또는 오메프라졸(omeprazole)의 흑색종(UACC62) 세포주에 대한 세포 증식 억제 효과를 나타낸다. 파란색은 N-페닐말레아믹산 단독, 노란색은 오메프라졸 단독 및 초록색은 N-페닐말레아믹산 및 오메프라졸의 병용을 나타낸다.
도 24은 N-페닐말레아믹산(N-phenyl maleamic acid) 및/또는 오메프라졸(omeprazole)의 교아세포종(U87) 세포주에 대한 세포 증식 억제 효과를 나타낸다. 파란색은 N-페닐말레아믹산 단독, 노란색은 오메프라졸 단독 및 초록색은 N-페닐말레아믹산 및 오메프라졸의 병용을 나타낸다.
도 25은 N-페닐말레아믹산(N-phenyl maleamic acid) 및/또는 오메프라졸(omeprazole)의 간암(HUH7) 세포주에 대한 세포 증식 억제 효과를 나타낸다. 파란색은 N-페닐말레아믹산 단독, 노란색은 오메프라졸 단독 및 초록색은 N-페닐말레아믹산 및 오메프라졸의 병용을 나타낸다.
도 26는 N-페닐말레아믹산(N-phenyl maleamic acid) 및/또는 오메프라졸(omeprazole)의 난소암(OVCAR4) 세포주에 대한 세포 증식 억제 효과를 나타낸다. 파란색은 N-페닐말레아믹산 단독, 노란색은 오메프라졸 단독 및 초록색은 N-페닐말레아믹산 및 오메프라졸의 병용을 나타낸다.
도 27은 췌장암 종양 이종이식 마우스 모델에 대한 N-페닐말레이미드(N-phenylmaleimide) 및/또는 오메프라졸(omeprazole)의 종양 억제 효과를 나타낸다.
도 28은 신장암 종양 이종이식 마우스 모델에 대한 N-페닐말레이미드(N-phenylmaleimide) 및/또는 오메프라졸(omeprazole)의 종양 억제 효과를 나타낸다.
도 29는 흑색종 종양 이종이식 마우스 모델에 대한 N-페닐말레이미드(N-phenylmaleimide) 및/또는 오메프라졸(omeprazole)의 종양 억제 효과를 나타낸다.
도 30은 간암 종양 이종이식 마우스 모델에 대한 N-페닐말레이미드(N-phenylmaleimide) 및/또는 오메프라졸(omeprazole)의 종양 억제 효과를 나타낸다.
도 31은 뇌암 종양 이종이식 마우스 모델에 대한 N-페닐말레이미드(N-phenylmaleimide) 및/또는 오메프라졸(omeprazole)의 종양 억제 효과를 나타낸다.
도 32는 위암 종양 이종이식 마우스 모델에 대한 N-페닐말레이미드(N-phenylmaleimide) 및/또는 오메프라졸(omeprazole)의 종양 억제 효과를 나타낸다.
도 33은 대장암 종양 이종이식 마우스 모델에 대한 N-페닐말레이미드(N-phenylmaleimide) 및/또는 오메프라졸(omeprazole)의 종양 억제 효과를 나타낸다.
도 34는 난소암 종양 이종이식 마우스 모델에 대한 N-페닐말레이미드(N-phenylmaleimide) 및/또는 오메프라졸(omeprazole)의 종양 억제 효과를 나타낸다.
[ 실시예 1]
암세포주 및 약물 준비
여러 암세포주들에 말산-아스파르트산 왕복수송(Malate Aspartate Shuttle; MAS) 억제제와 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle; CAC) 억제제를 단독으로 혹은 병용하여 처리하는 경우 그 성장이 유의적으로 억제되는지 여부 및 여러 암세포주들 중에서 특히 유의적으로 시너지 효과를 나타내는 암세포주들을 확인하기 위하여 먼저 여러 암세포주 및 처리할 약물을 준비하였다.
구체적으로, 암세포주들은 대장암(COLO 205 또는 HT29), 흑색종(RPMI-8226, MALME-3M, UACC-62, M14, Lox 또는 B16), 폐암(H1975), 위암(AGS), 유방암(MDA-MB-231), 뇌암(SF539 또는 U87), 전립선암(PC3), 난소암(OVCAR3), 신장암(ACHN 또는 CAKI-1), 간암(HUH7) 및 췌장암(MIA PaCa-2, Capan-1, Capan-2, SNU-324, SNU-213, BxPC-3, AsPC-1, SNU-410 또는 CFPAC1)의 세포주들로 준비하였다. 약물은 MAS 억제제로서 N-(1-피레닐)말레이미드(N-(1-Pyrenyl)maleimide), N-페닐말레이미드(N-Phenylmaleimide) 또는 N-페닐말레아믹산(N-phenyl maleamic acid)을 준비하고, CAC 억제제로서 오메프라졸(omeprazole)을 200μM의 농도로 준비하였다.
[실시예 2]
N-(1-피레닐)말레이미드 및 N-페닐말레이미드 의 비교
N-(1-피레닐)말레이미드(N-(1-Pyrenyl)maleimide, KN-611), N-페닐말레이미드(N-Phenylmaleimide, KN-612) 및 N-페닐말레아믹산(N-phenyl maleamic acid, KN-613)을 비교하여 말산-아스파르트산 왕복수송(Malate Aspartate Shuttle; MAS) 억제제로서 보다 우수한 화합물을 비교평가하고자 하였다.
<2-1> hERG K+ channel Binding assay- 심장독성가능성 평가
Predictor hERG fluorescence polarization assay kit(Life technology)의 hERG tracer 및 memebrane fraction은 사용 전 실온에서 녹여 준비하였다. Tracer와 hERG assay buffer를 1:62.5 로 희석하였다. KN-611, KN-612 또는 KN-613(10 mM DMSO stock), 아스테미졸(astemizole; 1 mM DMSO stock, Basal signal compensation), 양성대조군(E-4031, 3 mM DMSO stock solution), 음성대조군(DMSO)을 assay buffer를 이용해 최종시험농도의 4× 용액으로 희석한다. 각각의 희석 용액을 384-well low volume flat bottom microplates(round; Corning)에 5 ㎕ 씩 분주한다. 각 웰에 membrane fraction을 각각 10 ㎕ 씩 분주한다. hERG tracer를 5 ㎕ 씩 분주한다. 빛을 차단하고 25℃에서 2시간동안 배양한다. TECAN plate reader(Infinite M1000 pro Microplate Reader)를 이용해 편광을 측정한다.
그 결과, KN-611은 하기 [표 1]과 같이 저해율이 1% 미만으로 나타나 hERG K+ CHANNEL 결합에 의한 심장독성 유발에 대해 안전한 것으로 판단하였다.
처리 농도(μM) % 저해율
양성 대조군 E-4031 10 94.9±0.674
실험 화합물 KN-611 10 1% 미만
KN-612는 [도 3]에 나타나는 바와 같이 10 μM의 IC50값을 safety bottom line으로 간주하여, IC50값이 78 μM이상으로 hERG K+ CHANNEL 저해에 의한 심장 독성 유발에 대해 안전한 것으로 판단하였다.
KN-613은 10 μM의 IC50값을 safety bottom line으로 간주하여, IC50값이 683.916μM으로 hERG K+ CHANNEL 저해에 의한 심장 독성 유발에 대해 안전한 것으로 판단하였다.
<2-2> CYP Cocktail inhibition assay
Library tubes 에 오메프라졸(Omeprazole; Cat.# O104, Sigma-Aldrich; 10 mM in DMSO)과 KN-611, KN-612 또는 KN-613(10 mM DMSO stock)을 각 농도별로 분주한다. Pooled human liver microsomes(20 mg/㎖; Cat# 452117, Corning) 을 넣고 혼합한 뒤 37℃ 로 설정된 shaking incubator 에서 5분간 preincubation 시킨다. 5분 후 cofactor 인 NAPDH(Cat# 451220, Cat# 451200, Corning) 을 혼합하여 shaking incubator 에서 20분간 incubation 시킨다. 20분 반응 뒤 ice 환경 하에서 차가운 내부표준물질이 포함된 아세토니트릴(acetonitrile)을 첨가하여 반응을 중단시킨다. Vortex mixer 로 vortexing 한 뒤 원심분리(10,000 g, 4℃, 20분)하여 얻은 상층액을 LC-MS/MS에 주입하여 각 대사산물(metabolite)의 농도를 Mass sepctrometry(Waters Xevo TQ-S) 및 UPLC(Waters ACQUITY UPLC)로 측정하고 정량한다. 일반적으로 10 μM 농도의 화합물이 CYP 효소의 활성을 50% 이상 저해하는 경우 해당 CYP 효소의 활성에 주의를 요하는 물질로 예측한다.
그 결과, 하기 [표 2] 내지 [표 4]와 같은 결과를 얻을 수 있었다.
화합물 1A2 2C9 2C19 2D6 3A4
KN-611 (10μM) 97.4 72.6 24.6 40.6 99.1
억제제 87.2 92.3 92.5 92.9 99.6
화합물 1A2 2C9 2C19 2D6 3A4
KN-612 (10μM) 61.8 <1 <1 28.8 64.2
억제제 90.0 94.8 84.9 93.8 99.4
화합물 1A2 2C9 2C19 2D6 3A4
KN-613 (10μM) 7.7 8.6 8.8 5.4 5.5
억제제 91.5 95.5 93.4 93.9 99.5
<2-3> In vitro metabolic stability
96-웰 플레이트에 Potassium Phosphate buffer(0.5M, pH 7.4; Cat# 451201, Corning)로 희석시킨 종간 microsome(20mg/mL Rat liver microsomes(Cat# 452501, Corning) 20mg/mL Mouse liver microsomes(Cat# 452701, Corning) 20mg/mL Mixed Gender Pooled 150-donor Human liver microsomes(Cat# 452117,Corning))을 37 ℃ 5분간 배양시킨다. KN-611, KN-612 또는 KN-613(10 mM DMSO stock)와 NAPDH(Cat# 451220, Cat# 451200, Corning)를 넣어 30분간 37 ℃에서 반응시킨다(KN-611, KN-612 또는 KN-613의 최종농도: 1μM, Microsome 최종농도: 0.5 mg/㎖). 해당시간에 Internal standard가 포함된 차가운 아세토니트릴(acetonitrile)을 가하여 반응을 종결 시킨다. 4000 rpm에서 15분간 원심분리 후 100 ㎕ 상층액을 96-웰 플레이트에 옮긴 후 LC-MS/MS로 Mass sepctrometry(Agilent 6460) 및 HPLC(Agilent 1260)를 이용하여 분석한다. 베라파밀(Verapamil) 및 부스피론(Buspirone)은 양성대조군이다. 30분간의 반응 실험 결과인 % remaining 값에 따른 microsomal stability 평가기준에 따르면 > 90%는 반감기가 3시간 이상으로 매우 안정한 화합물로 판단하고, 70~90%는 반감기가 1시간~3시간 정도로 비교적 안정한 화합물< 30%는 반감기가 15분 정도로 불안정한 화합물로 판단한다.
그 결과, 하기 [표 5] 내지 [표 7]과 같이 KN-611 및 KN-613은 인간에서 비교적 안정한 화합물로 평가할 수 있었으며, KN-612는 매우 안정한 화합물로 평가할 수 있었다.
화합물 (1μM) 인간(%) 마우스(%)
KN-611 66.74 18.87
부스피론(Buspirone) 3.87 0.04
화합물 (1μM) 인간(%) 마우스(%)
KN-612 >100 >100
베라파밀(Verapamil) 22.7
화합물 (1μM) 인간(%) 마우스(%)
KN-613 72 70
부스피론(Buspirone) 2 0.04
<2-4> SRB 분석
흑색종(MALME-3M, UACC-62, M14, Lox 또는 B16), 췌장암(MIA PaCa-2, Capan-1, Capan-2, SNU-324, SNU-213, BxPC-3 또는 AsPC-1) 또는 신장암(CAKI-1 또는 ACHN) 세포주(100 ㎖)를 각 세포주의 배가 시간에 따라 5000 내지 20,000 세포/웰 범위의 도금 밀도로 96-웰 마이크로 타이터 플레이트에 접종하였다. 세포 접종 후, KN-611 또는 KN-612를 첨가하기 전에 마이크로 타이터 플레이트를 24 시간 동안 인큐베이션 하였다. 0, 10, 20, 30, 40 또는 50 μM 농도의 KN-611 또는 KN-612 100 ㎖를 제조하여 각 웰에 첨가한 후 플레이트를 CO2 인큐베이터에서 인큐베이션 하였다. 차가운 TCA를 첨가하여 분석을 종료하였다. 50 ㎖의 차가운 50 %(w/v) TCA(최종 농도: 10 % TCA)를 부드럽게 첨가하여 세포를 고정시키고 4 ℃에서 60 분 동안 배양하였다. 상청액을 버리고, 플레이트를 수돗물로 5 회 세척 한 다음 공기 건조시켰다. 1 % 아세트산 중 0.4 %(w/v)의 Sulforhodamine B 용액(100 ㎖)을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 10 분 동안 방치 하였다. 염색 후, 1 % 아세트산으로 5 회 세척하여 결합되지 않은 염료를 제거한 후 플레이트를 공기 건조시켰다. 이어서, 결합된 염료를 10 mM 트리즈마 염기(trizma base)로 가용화시키고, 흡광도를 515 nm에서 자동화된 플레이트 판독기를 사용하여 기록 하였다.
그 결과, [도 4] 및 [도 5]에서 나타나는 바와 같이 KN-612가 KN-611에 비하여 보다 유의적인 암 세포주 증식 억제 효과를 가지는 것을 확인할 수 있었다.
<2-5> 전임상 이종이식 종양모델
Balb/c-nu 마우스(OrientBio. Animal, Korea)는 흑색종(melanoma) 종양 유도 전 6-8 주령이었다. UACC62 세포(1×107)를 1 ㎖ 주사기를 사용하여 마우스 피하로 접종하고, 2 주 후 종양의 부피가 130 mm3 에 도달했을 때 해당 마우스를 4 가지 그룹, 즉 용매 대조군(5 % DMSO, 10 % Cremophor, 85 % PBS), KN611 및 KN612 그룹으로 나누었다. 비히클 단독 또는 약물(KN-612 또는 KN-611; 20, 40mg/kg)을 4 주 동안 하루에 한 번, 5 일/주 로 경구 투여 하였다. 캘리퍼를 사용하여 1 주마다 1 차 종양 크기를 측정하였다. 종양 부피는 V = (A × B2)/2 공식을 사용하여 계산되었으며, 여기서 V는 부피(mm3), A는 긴 직경, B는 짧은 직경이다. 상기 방법은 국립 암센터 연구소의 기관 동물 관리 및 사용위원회 (IACUC)에 의해 검토 및 승인되었다.
그 결과, [도 6]에서 나타나는 바와 같이 KN-612가 KN-611에 비하여 보다 유의적인 종양 억제 효과를 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
[실시예 3]
세포독성 확인
N-페닐말레이미드(N-Phenyl maleimide, 20 μM) 및/또는 오메프라졸(omeprazole, 200 μM)의 정상 세포에 대한 세포독성을 SRB 분석 및 ATP 수준으로 확인하고자 하였다. Lung primary cell는 폐(Lung), human uterine fibroblast는 자궁(Uterine), HEK293는 배아 신장(embryonic kidney), HaCaT는 각질형성세포(keratinocyte) 및 IMR90는 폐 섬유아세포(Lung fibroblast)이다.
그 결과, [도 7] 및 [도 8]에서 나타나는 바와 같이 N-페닐말레이미드 및/또는 오메프라졸은 정상 세포에 대하여 세포독성을 나타내지 않는 것을 확인할 수 있었다.
[실시예 4]
MAS 및/또는 CAC 억제에 따른 암세포주 성장 억제 효과 확인
암세포주에 말산-아스파르트산 왕복수송(Malate Aspartate Shuttle; MAS) 억제제 및/또는 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle; CAC) 억제제를 처리하는 경우 그 성장이 유의적으로 억제되는지 여부를 확인하기 위하여 술포로다민 B 분석(Sulforhodamine B assay) 방법을 이용하였다.
<4-1> MAS 억제제 또는 CAC 억제제 단독
MAS 억제제 또는 CAC 억제제 단독의 농도별 암세포주 증식 억제 효과를 확인하고자 하였다. 구체적으로, 오메프라졸(omeprazole), N-페닐말레이미드(N-Phenyl maleimide) 또는 N-페닐말레아믹산(N-phenyl maleamic acid)의 췌장암 세포주 내지 여러 암세포주(신장암, 간암, 전립선암, 유방암, 대장암, 위암, 흑색종, 난소암 또는 췌장암)에 대한 증식 억제 효과를 확인하였다.
구체적으로, 상기 <실시예 1>에서 준비한 여러 암세포주(100 ㎕)를 각각 배증시간(doubling time)에 따라 5,000 내지 20,000 세포(cell)/웰(well)의 밀도 범위에서 96 웰 마이크로플레이트에 접종한 후 각 마이크로플레이트들은 약물 첨가에 앞서 24시간 동안 배양하였다. 대조군 배지(Contorl)에는 비히클(0.1% DMSO)을 처리한 후 50 ㎕ 10% (w/v) TCA를 처리하여 고정한 후 4℃의 CO2 배양기에서 배양하였다. 각 약물에 대한 실험군 배지들은, 오메프라졸 0, 10, 100 또는 200 μM, N-페닐말레이미드 0, 10, 20, 30, 40 또는 50 μM, N-페닐말레아믹산 0, 10μM, 100μM, 500μM, 1mM, 2mM 또는 5mM 을 각 웰에 각각 총 100 ㎕ 씩 처리한 후 48시간 뒤에 50 ㎕ 10% (w/v) TCA를 처리하여 고정한 후 4℃의 CO2 배양기에서 60분 동안 배양하였다. 모든 배지들은 수돗물(tap water)로 5회 세척한 후 공기 중에 건조하였다. 1% 아세트산에 대하여 0.4% (w/v) 술포로다민 B(Sulforhodamine B; SRB) 용액(100 ㎕)을 각각 첨가한 웰을 5분 동안 상온에서 보관하였다. SRB로 염색한 후에 플레이트들은 1% 아세트산으로 5회 세척하여 결합하지 않은 염색료를 제거한 후 공기 중에 건조하였다. 결합된 염색료들은 515nm에서의 OD 값 결정을 위해 10mM의 트리스 염기(Tris base)로 녹였다. 세포 증식은 대조군 플레이트 값에서 측정된 값을 빼고 백분율(%)로 계산하였다.
그 결과, [도 9] 내지 [도 11]에서 나타나는 바와 같이 오메프라졸 및 N-페닐말레이미드는 농도의존적으로 췌장암 세포주의 성장을 억제하였으며, [도 12]에서 나타나는 바와 같이 N-페닐말레이미드는 농도의존적으로 다양한 암 세포주의 성장을 억제하였다.
<4-2> MAS 억제제 및 CAC 억제제 병용
MAS 억제제 또는 CAC 억제제 단독의 농도별 암세포주 증식 억제 효과를 확인하고자 하였다. 구체적으로, 오메프라졸(omeprazole) 및 N-페닐말레이미드(N-Phenyl maleimide), N-(1-프레닐)말리마이드(N-(1-Pyrenyl)maleimide) 또는 N-페닐말레아믹산(N-phenyl maleamic acid)의 췌장암 세포주 내지 여러 암세포주에 대한 증식 억제 효과를 상기 실시예 <4-1>과 동일한 방법으로 또는 ATP 생성 억제 효과를 확인하였다. 오메프라졸은 200 μM, N-페닐말레이미드는 20, 25 또는 30 μM, N-(1-프레닐)말리마이드는 25μM, N-페닐말레아믹산은 1 또는 2 mM으로 처리하였다.
그 결과, [도 13] 내지 [도 26]에서 나타나는 바와 같이 오메프라졸, N-페닐말레이미드, N-(1-프레닐)말리마이드 또는 N-페닐말레아믹산을 각각 단독으로 사용하는 경우에 비하여 오메프라졸과 N-페닐말레이미드, N-(1-프레닐)말리마이드 또는 N-페닐말레아믹산을 병용하는 경우 암세포주 증식 억제 효과 내지 ATP 생성 억제효과가 유의적으로 증가하였다.
[실시예 5]
MAS 및/또는 CAC 억제에 따른 암세포주 성장 억제 효과 확인
암세포주에 말산-아스파르트산 왕복수송(Malate Aspartate Shuttle; MAS) 억제제 및/또는 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle; CAC) 억제제를 처리하는 경우 그 성장이 유의적으로 억제되는지 여부를 췌장암(MIA PaCa-2), 신장암(ACHN/ATCC), 흑색종(UACC62), 간암(SK-HEP-1), 뇌암(교모세포종, U87)), 위암(SNU-638), 대장암(HCT-116) 및 난소암(OVCAR-8)의 종양 이종이식 마우스 모델을 제작하여 확인하고자 하였다.
구체적으로, Balb/c-nu 마우스(OrientBio. Animal, Korea)는 흑색종(melanoma) 종양 유도 전 6~8 주령이었다. 각 종양 세포(1×107)를 1 ㎖ 주사기를 사용하여 마우스 피하로 접종하고, 2 주 후 종양의 부피가 130 mm3 에 도달했을 때 해당 마우스를 4 가지 그룹, 즉 용매 대조군(5 % DMSO, 10 % Cremophor, 85 % PBS), 오메프라졸 75mg/kg 및/또는 N-페닐말레이미드(췌장암: 40mg/kg, 신장암, 흑색종, 간암, 뇌암, 위암, 대장암, 난소암: 20mg/kg) 그룹으로 나누었다. 비히클 단독 또는 약물을 하루에 한 번, 5 일/주(췌장암, 대장암: 7 주, 신장암, 흑색종, 간암, 뇌암: 6 주, 위암, 난소암: 3 주) 로 경구 투여 하였다. 캘리퍼를 사용하여 1 주마다 1 차 종양 크기를 측정하였다. 종양 부피는 V = (A × B2)/2 공식을 사용하여 계산되었으며, 여기서 V는 부피(mm3), A는 긴 직경, B는 짧은 직경이다. 상기 방법은 국립 암센터 연구소의 기관 동물 관리 및 사용위원회 (IACUC)에 의해 검토 및 승인되었다.
그 결과, [도 17] 내지 [도 24] 와 같은 결과를 얻을 수 있었으며, 오메프라졸 또는 N-페닐말레이미드 단독으로서도 각 암종에 대하여 종양 억제 효과를 나타내었으나, 오메프라졸 및 N-페닐말레이미드를 병용하여 처리하는 경우 시너지 효과가 발생하여 유의적으로 상승한 종양 억제 효과를 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
본 발명에서 제공하는 말산-아스파르트산 왕복수송(Malate Aspartate Shuttle) 억제제; 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송(Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle) 억제제; 를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 상기 억제제들을 각각 단독으로 사용하는 경우에 비하여 이들을 병용함으로써 유의적으로 상승한 항암효과를 제공할 수 있으므로, 산업상 이용가능성이 크다.

Claims (17)

  1. 말산-아스파르트산 왕복수송(Malate Aspartate Shuttle) 억제제; 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송(Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle) 억제제; 를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 말산-아스파르트산 왕복수송 억제제는 페닐숙신산(Phenyl Succinic Acid), 메틸말론산(Methyl Malonic Acid), 부틸말론산(Butyl malonic acid), 말레이미드(Maleimide), N-페닐말레이미드(N-phenyl maleimide), N-(1-피레닐)말레이미드(N-(1-pyrenyl)maleimide), N-페닐말레아믹산(N-phenyl maleamic acid), 에오신-5-말레이미드(eosin-5-maleimide), 프탈로닉산(Phthalonic Acid), 메틸3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)-프로판아미도)벤조에이트(Methyl 3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)-propanamido)benzoate), 3-[[2-[4-(1-아드만틸)페녹시]아세틸]아미노]-4-하이드록시벤조에이트(Methyl 3-[[2-[4-(1-adamantyl)phenoxy]acetyl]amino]-4-hydroxybenzoate), 2-테노일-트리플루오르아세톤(2-Thenoyl-trifluoroacetone), 클로로트리신 (chlorothricin), 아미노옥시아세트산(aminooxyacetic acid, AOA), 히드라지노숙신산(hydrazinosuccinate), 2-아미노-3-부테노익산(2-amino-3-butenoic acid) 및 비스-2-(5-페닐아세타미도-1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸 술파이드(Bis-2-(5-phenylacetamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethyl sulfide, BPTES) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송 억제제는 오메프라졸(Omeprazole), 트라이메트아지딘(Trimetazidine), 퍼헥실린(perhexiline), 에토목시르(etomoxir), 멜도늄(meldonium), 펜포르민(phenformin), 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 수화물, 용매화물, 유도체 및 생물학적 등가물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 말산-아스파르트산 왕복수송 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송 억제제는 50:1 내지 1:50 의 몰농도비로 포함되는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 암은 대장암, 폐암, 위암, 유방암, 뇌암, 흑색종, 전립선암, 난소암, 신장암, 췌장암 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 암인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 말산-아스파르트산 왕복수송(Malate Aspartate Shuttle) 억제제; 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송(Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle) 억제제; 를 포함하는 항암보조제.
  7. 하기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 수화물, 용매화물, 유도체 및 생물학적 등가물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서;
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2019013369-appb-I000011
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2019013369-appb-I000012
    상기 R은 수소, 할로겐 및 C1 내지 C5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상이고,
    상기 n는 1 내지 5 의 정수이다.
  8. 제7항에 있어서, 상기 암은 대장암, 폐암, 위암, 유방암, 뇌암, 흑색종, 전립선암, 난소암, 신장암, 췌장암 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 암인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 하기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 수화물, 용매화물, 유도체 및 생물학적 등가물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 항암보조제로서;
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2019013369-appb-I000013
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2019013369-appb-I000014
    상기 R은 수소, 할로겐 및 C1 내지 C5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상이고,
    상기 n는 1 내지 5 이다.
  10. 말산-아스파르트산 왕복수송(Malate Aspartate Shuttle) 억제제; 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송(Carnitine Acylcarnitine Carrier Shuttle) 억제제를 암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암 예방 또는 치료방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 말산-아스파르트산 왕복수송 억제제는 페닐숙신산(Phenyl Succinic Acid), 메틸말론산(Methyl Malonic Acid), 부틸말론산(Butyl malonic acid), 말레이미드(Maleimide), N-페닐말레이미드(N-phenyl maleimide), N-(1-피레닐)말레이미드(N-(1-pyrenyl)maleimide), N-페닐말레아믹산(N-phenyl maleamic acid), 에오신-5-말레이미드(eosin-5-maleimide), 프탈로닉산(Phthalonic Acid), 메틸3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)-프로판아미도)벤조에이트(Methyl 3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)-propanamido)benzoate), 3-[[2-[4-(1-아드만틸)페녹시]아세틸]아미노]-4-하이드록시벤조에이트(Methyl 3-[[2-[4-(1-adamantyl)phenoxy]acetyl]amino]-4-hydroxybenzoate), 2-테노일-트리플루오르아세톤(2-Thenoyl-trifluoroacetone), 클로로트리신 (chlorothricin), 아미노옥시아세트산(aminooxyacetic acid, AOA), 히드라지노숙신산(hydrazinosuccinate), 2-아미노-3-부테노익산(2-amino-3-butenoic acid) 및 비스-2-(5-페닐아세타미도-1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸 술파이드(Bis-2-(5-phenylacetamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethyl sulfide, BPTES) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송 억제제는 오메프라졸(Omeprazole), 트라이메트아지딘(Trimetazidine), 퍼헥실린(perhexiline), 에토목시르(etomoxir), 멜도늄(meldonium), 펜포르민(phenformin), 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 수화물, 용매화물, 유도체 및 생물학적 등가물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료방법.
  13. 제10항에 있어서, 상기 말산-아스파르트산 왕복수송 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송 억제제가 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 말산-아스파르트산 왕복수송 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송 억제제는 20:1 내지 1:20 의 mg/kg(mpk) 비율로 투여되는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료방법.
  15. 제10항에 있어서, 상기 암은 대장암, 폐암, 위암, 유방암, 뇌암, 흑색종, 전립선암, 난소암, 신장암, 췌장암 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 암인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료방법.
  16. 하기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체, 수화물, 용매화물, 유도체 및 생물학적 등가물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암 예방 또는 치료 방법으로서;
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2019013369-appb-I000015
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2019013369-appb-I000016
    상기 R은 수소, 할로겐 및 C1 내지 C5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상이고,
    상기 n는 1 내지 5 의 정수이다.
  17. 제16항에 있어서, 상기 암은 대장암, 폐암, 위암, 유방암, 뇌암, 흑색종, 전립선암, 난소암, 신장암, 췌장암 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 암인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220003475A (ko) * 2020-07-01 2022-01-10 국립암센터 3-케토아실 CoA 타이올레이스 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130023587A1 (en) * 2010-04-01 2013-01-24 Duke University Compositions and methods for the treatment of cancer
WO2018190676A1 (ko) * 2017-04-14 2018-10-18 국립암센터 말산-아스파르트산 왕복수송 억제제 및 항암제를 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130023587A1 (en) * 2010-04-01 2013-01-24 Duke University Compositions and methods for the treatment of cancer
WO2018190676A1 (ko) * 2017-04-14 2018-10-18 국립암센터 말산-아스파르트산 왕복수송 억제제 및 항암제를 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CORBET, C. ET AL.: "Acidosis drives the reprogramming of fatty acid metabolism in cancer cells through changes in mitochondrial and histone acetylation", CELL METABOLISM, vol. 24, 2016, pages 311 - 323, XP029680179, DOI: 10.1016/j.cmet.2016.07.003 *
ELGOGARY, A. ET AL.: "Combination therapy with BPTES nanoparticles and metformin targets the metabolic heterogeneity of pancreatic cancer", PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES, vol. 113, 2016, pages E5328 - E5336, XP055702266 *
MATUSZAK. N. ET AL.: "Dual inhibition of MAGL and type II topoisomerase by N-phenylmaleimides as a potential strategy to reduce neuroblastoma cell growth", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 45, 2012, pages 263 - 271, XP028440380, DOI: 10.1016/j.ejps.2011.11.011 *
ROSOLEN, D. ET AL.: "N-phenylmaieimides affect adipogenesis and present antitumor activity through reduction of FASN expression", CHEMICO-BIOLOGICAL INTERACTIONS, vol. 258, 2016, pages 10 - 20, XP029753402, DOI: 10.1016/j.cbi.2016.08.005 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220003475A (ko) * 2020-07-01 2022-01-10 국립암센터 3-케토아실 CoA 타이올레이스 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN115835864A (zh) * 2020-07-01 2023-03-21 国立癌症中心 包含3-酮脂酰辅酶a硫解酶抑制剂以及肉碱酰基肉碱载体抑制剂的用于预防或治疗癌症的药物组合物
KR102637904B1 (ko) 2020-07-01 2024-02-19 주식회사 뉴캔서큐어바이오 3-케토아실 CoA 타이올레이스 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP4176880A4 (en) * 2020-07-01 2024-07-03 New Cancer Cure Bio Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF CANCER WITH 3-KETOACYL-COA-THIOLASE INHIBITOR AND CARNITINACYL CARNITINE CARRIER INHIBITOR

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