JP6572131B2 - 治療用cd47抗体 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年12月12日に出願された米国仮特許出願第61/736,301号、および2013年6月11日に出願された米国仮特許出願第61/833,691号(それぞれの内容は参照によってその全体が本明細書中に援用される)の優先権の利益を主張する。
[1]ヒト、ラット、マウス、ブタ、およびイヌCD47と特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
LCDR1はアミノ酸配列RSSQSLVHSNGNTYLH(配列番号1)を含み、
LCDR2はアミノ酸配列KVSYRFS(配列番号2)を含み、
LCDR3はアミノ酸配列SQNTHVPRT(配列番号3)を含み、
HCDR1はアミノ酸配列GYTFTNYYVF(配列番号4)を含み、
HCDR2はアミノ酸配列DINPVNGDTNFNEKFKN(配列番号5)を含み、
HCDR3はアミノ酸配列GGYTMDY(配列番号6)を含む。
配列番号7および配列番号57、
配列番号8および配列番号58、
配列番号9および配列番号59、
配列番号10および配列番号60、
配列番号11および配列番号61、
配列番号12および配列番号62、
配列番号13および配列番号63、
配列番号14および配列番号64、
配列番号15および配列番号65、
配列番号16および配列番号66、
配列番号17および配列番号67、
配列番号18および配列番号68、
配列番号19および配列番号69、
配列番号20および配列番号70、
配列番号21および配列番号71、
配列番号22および配列番号72、
配列番号23および配列番号73、
配列番号24および配列番号74、
配列番号25および配列番号75、
配列番号26および配列番号76、
配列番号27および配列番号77、
配列番号28および配列番号78、
配列番号29および配列番号79、
配列番号30および配列番号80、ならびに
配列番号31および配列番号81
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
配列番号7および配列番号57、
配列番号8および配列番号58、
配列番号11および配列番号61、
配列番号14および配列番号64、
配列番号16および配列番号66、
配列番号18および配列番号68、
配列番号19および配列番号69、
配列番号25および配列番号75、
配列番号27および配列番号77、
配列番号28および配列番号78、
配列番号29および配列番号79、
配列番号30および配列番号80、ならびに
配列番号31および配列番号81
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
配列番号9および配列番号59、
配列番号10および配列番号60、
配列番号12および配列番号62、
配列番号13および配列番号63、
配列番号15および配列番号65、
配列番号17および配列番号67、
配列番号20および配列番号70、
配列番号21および配列番号71、
配列番号22および配列番号72、
配列番号23および配列番号73、
配列番号24および配列番号74、ならびに
配列番号26および配列番号76
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
配列番号7および配列番号57、
配列番号8および配列番号58、
配列番号11および配列番号61、
配列番号14および配列番号64、
配列番号16および配列番号66、
配列番号18および配列番号68、
配列番号19および配列番号69、
配列番号25および配列番号75、
配列番号27および配列番号77、
配列番号28および配列番号78、
配列番号29および配列番号79、
配列番号30および配列番号80、ならびに
配列番号31および配列番号81
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
配列番号9および配列番号59、
配列番号10および配列番号60、
配列番号12および配列番号62、
配列番号13および配列番号63、
配列番号15および配列番号65、
配列番号17および配列番号67、
配列番号20および配列番号70、
配列番号21および配列番号71、
配列番号22および配列番号72、
配列番号23および配列番号73、
配列番号24および配列番号74、ならびに
配列番号26および配列番号76
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
前記リンパ腫が、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、およびワルデンストレームマクログロブリン血症を含む、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択され、そして
前記肉腫が、骨肉腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、滑膜肉腫、胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、脂肪肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、および軟骨肉腫(chrondrosarcoma)からなる群から選択される、
[17]のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
配列番号7および配列番号57、
配列番号8および配列番号58、
配列番号11および配列番号61、
配列番号14および配列番号64、
配列番号16および配列番号66、
配列番号18および配列番号68、
配列番号19および配列番号69、
配列番号25および配列番号75、
配列番号27および配列番号77、
配列番号28および配列番号78、
配列番号29および配列番号79、
配列番号30および配列番号80、ならびに
配列番号31および配列番号81
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
配列番号9および配列番号59、
配列番号10および配列番号60、
配列番号12および配列番号62、
配列番号13および配列番号63、
配列番号15および配列番号65、
配列番号17および配列番号67、
配列番号20および配列番号70、
配列番号21および配列番号71、
配列番号22および配列番号72、
配列番号23および配列番号73、
配列番号24および配列番号74、ならびに
配列番号26および配列番号76
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
配列番号7および配列番号57、
配列番号8および配列番号58、
配列番号11および配列番号61、
配列番号14および配列番号64、
配列番号16および配列番号66、
配列番号18および配列番号68、
配列番号19および配列番号69、
配列番号25および配列番号75、
配列番号27および配列番号77、
配列番号28および配列番号78、
配列番号29および配列番号79、
配列番号30および配列番号80、ならびに
配列番号31および配列番号81
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
配列番号9および配列番号59、
配列番号10および配列番号60、
配列番号12および配列番号62、
配列番号13および配列番号63、
配列番号15および配列番号65、
配列番号17および配列番号67、
配列番号20および配列番号70、
配列番号21および配列番号71、
配列番号22および配列番号72、
配列番号23および配列番号73、
配列番号24および配列番号74、ならびに
配列番号26および配列番号76
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
前記環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼを阻害する薬剤が、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル ウデナフィル、およびアバナフィルからなる群から選択される、
[38]の方法。
前記環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼを阻害する薬剤が、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル ウデナフィル、およびアバナフィルからなる群から選択される、
[46]の方法。
i)前記ドナー臓器の提供前、提供中、提供前および提供中の両方、提供後、またはこれらの任意の組み合わせにおいて、前記臓器ドナーに、前記[1]〜[7]のいずれか1つのモノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片、および/またはCD47への結合に対して前記[1]〜[7]のいずれか1つのモノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片と競合するモノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片を有効量で投与するステップと、
ii)前記臓器レシピエントへの移植前、移植中、移植前および移植中の両方、移植後、またはこれらの任意の組み合わせにおいて、前記ドナー臓器と、前記[1]〜[7]のいずれか1つのモノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片、および/またはCD47への結合に対して前記[1]〜[7]のいずれか1つのモノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片と競合するモノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片の有効量とを接触させるステップと、
iii)前記ドナー臓器の前記臓器レシピエントへの移植前、移植中、移植前および移植中の両方、移植後、またはこれらの任意の組み合わせにおいて、前記臓器レシピエントに、前記[1]〜[7]のいずれか1つのモノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片、および/またはCD47への結合に対して前記[1]〜[7]のいずれか1つのモノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片と競合するモノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片を有効量で投与するステップと
からなる群から選択される任意の単一のステップ、ステップの任意の組み合わせ、または全てのステップを含む方法。
前記環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼを阻害する薬剤が、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、およびアバナフィルからなる群から選択される、
[50]の方法。
前記環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼを阻害する薬剤が、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、およびアバナフィルからなる群から選択される、
[56]の方法。
前記リンパ腫が、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、およびワルデンストレームマクログロブリン血症を含む、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択され、そして
前記肉腫が、骨肉腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、滑膜肉腫、胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、脂肪肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、および軟骨肉腫からなる群から選択される、
[59]の方法。
i)癌細胞の死の誘発、および
ii)前記癌細胞の食作用の増大
の二重活性を示すヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
ヒト、ラット、マウス、ブタ、またはイヌCD47と特異的に結合し、CD47へのSIRPαの結合を遮断し、そして
i)癌細胞の死の誘発、および
ii)前記癌細胞の食作用の増大
の二重活性を示すヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、あるいは
ヒト、ラット、マウス、ブタ、またはイヌCD47への結合に対して前記ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合断片と競合し、そして前記二重活性を示すモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
ヒト、ラット、マウス、ブタ、またはイヌCD47と特異的に結合し、CD47へのSIRPαの結合を遮断し、そして
i)癌細胞の死の誘発、および
ii)前記癌細胞の食作用の増大
の二重活性を示すヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、あるいは
ヒト、ラット、マウス、ブタ、またはイヌCD47への結合に対して前記ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合断片と競合し、そして前記二重活性を示すモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
ヒト、ラット、マウス、ブタ、またはイヌCD47と特異的に結合し、CD47へのSIRPαの結合を遮断し、そして
i)癌細胞の死の誘発、および
ii)前記癌細胞の食作用の増大
の二重活性を示すヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、あるいは
ヒト、ラット、マウス、ブタ、またはイヌCD47への結合に対して前記ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合断片と競合し、そして前記二重活性を示すモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
前記リンパ腫が、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、およびワルデンストレームマクログロブリン血症を含む、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択され、そして
前記肉腫が、骨肉腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、滑膜肉腫、胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、脂肪肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、および軟骨肉腫からなる群から選択される、
[73]のヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、あるいは競合モノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
ヒト、ラット、マウス、ブタ、またはイヌCD47と特異的に結合し、CD47へのSIRPαの結合を遮断し、そして
i)癌細胞の死の誘発、および
ii)前記癌細胞の食作用の増大
の二重活性を示すヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、あるいは
ヒト、ラット、マウス、ブタ、またはイヌCD47への結合に対して前記ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合断片と競合し、そして前記二重活性を示すモノクローナル抗体またはその抗原結合断片
の使用。
i)癌細胞の死の誘発、および
ii)前記癌細胞の食作用の増大
の二重活性を示すヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、あるいは
ヒト、ラット、マウス、ブタ、またはイヌCD47への結合に対して前記ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合断片と競合し、そして前記二重活性を示すモノクローナル抗体またはその抗原結合断片
の、感受性癌を処置するための使用。
前記リンパ腫が、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、およびワルデンストレームマクログロブリン血症を含む、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択され、そして
前記肉腫が、骨肉腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、滑膜肉腫、胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、脂肪肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、および軟骨肉腫からなる群から選択される、
[77]の使用。
ヒト、ラット、マウス、ブタ、またはイヌCD47と特異的に結合し、CD47へのSIRPαの結合を遮断し、そして
i)癌細胞の死の誘発、および
ii)前記癌細胞の食作用の増大
の二重活性を示すヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、あるいは
ヒト、ラット、マウス、ブタ、またはイヌCD47への結合に対して前記ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合断片と競合し、そして前記二重活性を示すモノクローナル抗体またはその抗原結合断片
の使用。
ヒト、ラット、マウス、ブタ、またはイヌCD47と特異的に結合し、CD47へのSIRPαの結合を遮断し、そして
i)癌細胞の死の誘発、および
ii)前記癌細胞の食作用の増大
の二重活性を示すヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、あるいは
ヒト、ラット、マウス、ブタ、またはイヌCD47への結合に対して前記ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合断片と競合し、そして前記二重活性を示すモノクローナル抗体またはその抗原結合断片
の使用。
前記リンパ腫が、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、およびワルデンストレームマクログロブリン血症を含む、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択され、そして
前記肉腫が、骨肉腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、滑膜肉腫、胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、脂肪肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、および軟骨肉腫からなる群から選択される、
[83]の使用。
ヒト、ラット、マウス、ブタ、またはイヌCD47と特異的に結合し、CD47へのSIRPαの結合を遮断し、そして
i)癌細胞の死の誘発、および
ii)前記癌細胞の食作用の増大
の二重活性を示す、有効量のヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、あるいは
ヒト、ラット、マウス、ブタ、またはイヌCD47への結合に対して前記ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合断片と競合し、そして前記二重活性を示す、有効量のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片
を前記患者に投与することを含む方法。
前記環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼを阻害する薬剤が、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、およびアバナフィルからなる群から選択される、
[94]の方法。
ヒト、ラット、マウス、ブタ、またはイヌCD47と特異的に結合し、CD47へのSIRPαの結合を遮断し、そして
i)癌細胞の死の誘発、および
ii)前記癌細胞の食作用の増大
の二重活性を示す、有効量のヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、あるいは
ヒト、ラット、マウス、ブタ、またはイヌCD47への結合に対して前記ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合断片と競合し、そして前記二重活性を示す、有効量のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片
を前記被験者に投与することを含む方法。
前記環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼを阻害する薬剤が、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、およびアバナフィルからなる群から選択される、
[102]の方法。
i)前記ドナー臓器の提供前、提供中、提供前および提供中の両方、提供後、またはこれらの任意の組み合わせにおいて、前記臓器ドナーに、
ヒト、ラット、マウス、ブタ、またはイヌCD47と特異的に結合し、CD47へのSIRPαの結合を遮断し、そして
a)癌細胞の死の誘発、および
b)前記癌細胞の食作用の増大
の二重活性を示す、有効量のヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、あるいは
ヒト、ラット、マウス、ブタ、またはイヌCD47への結合に対して前記ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合断片と競合し、そして前記二重活性を示す、有効量のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片
を投与するステップと、
ii)前記臓器レシピエントへの移植前、移植中、移植前および移植中の両方、移植後、またはこれらの任意の組み合わせにおいて、前記ドナー臓器と、前記ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体、その抗原結合断片、または競合モノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片の有効量とを接触させるステップと、
iii)前記ドナー臓器の前記臓器レシピエントへの移植前、移植中、移植前および移植中の両方、移植後、またはこれらの任意の組み合わせにおいて、前記臓器レシピエントに、前記ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体、その抗原結合断片、または競合モノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片を有効量で投与するステップと
からなる群から選択される任意の単一のステップ、ステップの任意の組み合わせ、または全てのステップを含む方法。
前記環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼを阻害する薬剤が、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、およびアバナフィルからなる群から選択される、
[106]の方法。
ヒト、ラット、マウス、ブタ、またはイヌCD47と特異的に結合し、CD47へのSIRPαの結合を遮断し、そして
i)癌細胞の死の誘発、および
ii)前記癌細胞の食作用の増大
の二重活性を示す、有効量のヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、あるいは
ヒト、ラット、マウス、ブタ、またはイヌCD47への結合に対して前記ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合断片と競合し、そして前記二重活性を示す、有効量のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片
を前記患者に投与することを含む方法。
前記環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼを阻害する薬剤が、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、およびアバナフィルからなる群から選択される、
[112]の方法。
ヒト、ラット、マウス、ブタ、またはイヌCD47と特異的に結合し、CD47へのSIRPαの結合を遮断し、そして
i)癌細胞の死の誘発、および
ii)前記癌細胞の食作用の増大
の二重活性を示す、有効量のヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合断片をこれらに投与するか、あるいは
ヒト、ラット、マウス、ブタ、またはイヌCD47への結合に対して前記ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはその抗原結合断片と競合し、CD47へのSIRPαの結合を遮断し、そして前記二重活性を示す、有効量のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片を投与する
ことを含む方法。
前記リンパ腫が、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、およびワルデンストレームマクログロブリン血症を含む、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択され、そして
前記肉腫が、骨肉腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、滑膜肉腫、胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、脂肪肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、および軟骨肉腫からなる群から選択される、
[115]の方法。
i)有効量の可溶性グアニリルシクラーゼ活性化剤と、
ii)前記可溶性グアニリルシクラーゼ活性化剤の前記治療効果を増強するために有効量の、請求項1〜7または65〜66のいずれか1つのモノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片、または競合抗体もしくはその抗原結合断片と
をそれを必要としている患者に投与することを含む方法。
i)有効量の可溶性グアニリルシクラーゼ活性化剤と、
ii)前記血管細胞中のcGMPのレベルを増大させるために有効量の、[1]〜[7]または[65]〜[66]のいずれか1つのモノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片、または競合抗体もしくはその抗原結合断片と
を前記細胞に投与することを含む方法。
i)前記モノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片、または競合抗体もしくはその抗原結合断片がヒトIgG1アイソタイプである場合、ヒトIgG1定常領域は、アミノ酸Asn297においてグリコシル化を阻止するために;そして/あるいはアミノ酸Leu234および/またはLeu235においてFc受容体相互作用を変更するために;そして/あるいはFcRn結合を増強するために;そして/あるいは抗体依存性細胞毒性および/または補体依存性細胞毒性を変更するために;そして/あるいは任意選択でさらにジスルフィド結合の導入によって、ヘテロ二量体化を誘発するために修飾され、
ii)前記モノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片、または競合抗体もしくはその抗原結合断片がヒトIgG2アイソタイプである場合、ヒトIgG2定常領域は、アミノ酸Asn297においてグリコシル化を阻止するために;そして/あるいはFcRn結合を増強するために;そして/あるいは抗体依存性細胞毒性および/または補体依存性細胞毒性を変更するた;そして/あるいは任意選択でさらにジスルフィド結合の導入によって、ヘテロ二量体化を誘発するために修飾され、
iii)前記モノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片、または競合抗体もしくはその抗原結合断片がヒトIgG3アイソタイプである場合、ヒトIgG3定常領域は、アミノ酸Asn297においてグリコシル化を阻止するために;そして/あるいはアミノ酸435において半減期を長くするために;そして/あるいはFcRn結合を増強するために;そして/あるいは抗体依存性細胞毒性および/または補体依存性細胞毒性を変更するために;そして/あるいは任意選択でさらにジスルフィド結合の導入によって、ヘテロ二量体化を誘発するために修飾され、
iv)前記モノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片、または競合抗体もしくはその抗原結合断片がヒトIgG4アイソタイプである場合、ヒトIgG4定常領域は、ヒンジ領域内で鎖交換を阻止または低減するために;そして/あるいはアミノ酸235においてFc受容体相互作用を変更するために;そして/あるいはアミノ酸Asn297においてグリコシル化を阻止するために;そして/あるいはFcRn結合を増強するために;そして/あるいは抗体依存性細胞毒性および/または補体依存性細胞毒性を変更するために;そして/あるいは任意選択でさらにジスルフィド結合の導入によって、ヘテロ二量体化を誘発するために修飾される。
i)前記モノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片、または競合抗体もしくはその抗原結合断片がヒトIgG1アイソタイプである場合、ヒトIgG1定常領域は、アミノ酸Asn297においてAsn297→Ala(N297A)またはAsn297→Gln(N297Q)の修飾によりグリコシル化を阻止するために;そして/あるいはアミノ酸Leu234においてLeu234→Ala(L234A)の修飾により、および/またはLeu235においてLeu235→Glu(L235E)またはLeu235→Ala(L235A)の修飾により、またはアミノ酸234および235の両方においてLeu234→AlaおよびLeu235→Alaの修飾によりFc受容体相互作用を変更するために;そして/あるいはMet252→Tyr、Ser254→Thr、Thr256→Glu、Met428→Leu、またはAsn434→Serの修飾によりFcRn結合を増強するために;そして/あるいは抗体依存性細胞毒性および/または補体依存性細胞毒性を変更するために;そして/あるいはThr366→Trpの修飾によって、そして任意選択でさらに対向するCH3ドメインでのSer354→CysおよびTyr349→Cysの修飾によるジスルフィド結合の導入によって、ヘテロ二量体化を誘発するために修飾され、
ii)前記モノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片、または競合抗体もしくはその抗原結合断片がヒトIgG2アイソタイプである場合、ヒトIgG2定常領域は、アミノ酸Asn297においてAsn297→AlaまたはAsn297→Glnの修飾によりグリコシル化を阻止するために;そして/あるいはMet252→Tyr、Ser254→Thr、Thr256→Glu、Met428→Leu、またはAsn434→Serの修飾によりFcRn結合を増強するために;そして/あるいは抗体依存性細胞毒性および/または補体依存性細胞毒性を変更するために;そして/あるいはThr366→Trpの修飾によって、そして任意選択でさらに対向するCH3ドメインでのSer354→CysおよびTyr349→Cysの修飾によるジスルフィド結合の導入によって、ヘテロ二量体化を誘発するために修飾され、
iii)前記モノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片、または競合抗体もしくはその抗原結合断片がヒトIgG3アイソタイプである場合、ヒトIgG3定常領域は、アミノ酸Asn297においてAsn297→AlaまたはAsn297→Glnの修飾によりグリコシル化を阻止するために;そして/あるいはアミノ酸435においてArg435→Hisの修飾により半減期を長くするために;そして/あるいはMet252→Tyr、Ser254→Thr、Thr256→Glu、Met428→Leu、またはAsn434→Serの修飾によりFcRn結合を増強するために;そして/あるいは抗体依存性細胞毒性および/または補体依存性細胞毒性を変更するために;そして/あるいはThr366→Trpの修飾によって、そして任意選択でさらに対向するCH3ドメインでのSer354→CysおよびTyr349→Cysの修飾によるジスルフィド結合の導入によって、ヘテロ二量体化を誘発するために修飾され、
iv)前記モノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片、または競合抗体もしくはその抗原結合断片がヒトIgG4アイソタイプである場合、ヒトIgG4定常領域は、ヒンジ領域内でSer228→Proの修飾により鎖交換を阻止または低減するために;そして/あるいはアミノ酸235においてLeu235→Gluの修飾により、またはヒンジ内の修飾により、およびアミノ酸235においてSer228→ProおよびLeu235→Gluを修飾することによりFc受容体相互作用を変更するために;そして/あるいはアミノ酸Asn297においてAsn297→Alaの修飾によりグリコシル化を阻止するために;そして/あるいはMet252→Tyr、Ser254→Thr、Thr256→Glu、Met428→Leu、またはAsn434→Serの修飾によりFcRn結合を増強するために;そして/あるいは抗体依存性細胞毒性および/または補体依存性細胞毒性を変更するために;そして/あるいはThr366→Trpの修飾によって、そして任意選択でさらに対向するCH3ドメインでのSer354→CysおよびTyr349→Cysの修飾によるジスルフィド結合の導入によって、ヘテロ二量体化を誘発するために修飾される。
全長抗体は、天然に存在する場合、ジスルフィド結合によって相互接続された2本の重(H)鎖および2本の軽(L)鎖を含む免疫グロブリン分子である。各鎖のアミノ末端部は約100〜110またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含み、この可変領域は、そこに含有される相補性決定領域(CDR)によって、主として抗原認識の責任を担う。各鎖のカルボキシ末端部は、主としてエフェクター機能の責任を担う定常領域を定義する。
抗体化合物の組み合わせ
本明細書に開示および主張される治療法の全てにおいて、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、およびCD47に結合する本発明のこれらのモノクローナル抗体またはその抗原結合断片と競合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、最大の処置効力を達成するために単独でまたは互いに任意に適切に組み合わせて使用可能であることに注目すべきである。
直前に記載した抗体化合物の組み合わせの投与に加えて、本発明の方法、例えばIRI関連の兆候の処置に関する方法は、さらに、一酸化窒素供与体、前駆体、もしくは両方、一酸化窒素を発生する局所薬剤、可溶性グアニリルシクラーゼを活性化する薬剤、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼを阻害する薬剤、または上記のもののいずれかの任意の組み合わせを有効量でそれを必要としている患者に投与することを含むことができる。
上記ことに加えて、本発明の方法、例えば癌兆候の処置に関する方法はさらに、手術、放射線による患者の処置、および/または有効量の化学的小分子または生物学的薬物(腫瘍状態を処置するために従来使用されているかあるいは現在開発されているペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸治療薬などを含むがこれらに限定されない)の、それを必要としている患者への投与を含むことができる。これには、本明細書に開示されるもの以外の抗体、サイトカイン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNAなどが含まれる。
1.フローサイトメトリーまたは共焦点蛍光顕微鏡により決定されるような、アネキシンV(カルシウムイオンの存在下)の細胞への結合、
2.蛍光化合物ヨウ化プロピジウムの取込み(フローサイトメトリーによりアッセイされるような)、
3.色素トリパンブルーの取込み(光学顕微鏡によりスコア化)、
4.DiIodo−C6またはJC1などのいくつかの利用可能な電位差測定蛍光色素の1つによりアッセイされるような、ミトコンドリア膜電位の損失、
5.テトラゾリウム色素誘導体の転換(レサズリン、ホルマザンベースのアッセイ(MTT、WST1)など)、
6.生細胞をカウントする(トリパンブルーを除外)ことによって評価される細胞培養物の成長速度の動的測定、および/または
7.標識ヌクレオチド前駆体のDNAへの組込みの速度(定量化のためにエピトープタグを有するヌクレオチド類似体または放射性ヌクレオチドを用いる)。
組織虚血期間の後、血流の開始は、「虚血再灌流傷害」またはIRIと呼ばれる損傷を引き起こす。血流が中断され、その後治療的介入によって回復される外傷の多くの形態/原因において、そして臓器移植に必要な手順、心肺バイパス術、切断された身体部分の再付着、再建および美容手術、ならびに血流の停止および再開を含む他の状況において、一定期間血流を停止させることを必要とするためにIRIが起こる場合に、IRIは多くの外科手術の予後不良の一因である。虚血自体が多くの生理学的変化を引き起こし、それだけで最終的に細胞および組織の壊死および死をもたらすであろう。再灌流は、活性酸素種、血栓症、炎症およびサイトカインに媒介される損傷の発生を含む、その独自の一連の損傷事象を引き起こす。TSP1−CD47系によって制限される経路は、まさにIRIの損傷に対抗する上で最も有利であり得るものである。従って、本明細書に開示される抗体のようにTSP1−CD47経路を遮断すると、これらの内在性保護経路のより頑強な機能性が提供されるであろう。
CD47は、血液癌(Majeti et al.(2009)Cell 138(2):286−99)、ならびに結腸癌、前立腺癌、乳癌、脳癌などの固形腫瘍(Willingham et al.(2012)Proc Natl Acad Sci USA 109(17):6662−7)における新規の治療標的として確認されている。多くのヒト癌はCD47の細胞表面発現を上方制御し、最高レベルのCD47を発現するものは、患者にとって最も侵襲性かつ最も致死的である。CD47発現の増大は、CD47を有する細胞の食作用を阻止する阻害性受容体であるSIRPαを通してマクロファージに「don’t eat me」シグナルを送ることによって、癌細胞を食作用性排除から保護すると考えられる(Jaiswal et al.(2009)Cell 138(2):271−851、Chao et al.(2010)Science Translational Medicine 2(63):63ra94)。従って、多くの癌によるCD47発現の増大は、マクロファージおよび樹状細胞によるこれらの食作用性排除を遅延させる「自己(selfness)」の覆いを提供する。CD47/SIRPα相互作用を遮断する抗CD47mAb(CD47mAb)は、インビトロで癌細胞の食作用を増強し、公表されたヒト−マウス異種移植腫瘍モデルにおいて腫瘍量の制御に寄与する。しかしながら、癌に対する戦いでまだ活用されていない、形質転換細胞をCD47mAbが攻撃することができるメカニズムが存在する。
IRI関連および自己免疫性/炎症性の状態
本明細書に開示されるCD47mAbまたはその抗原結合断片の投与は、IRIが原因となる特徴であるいくつかの疾患および状態を処置するため、および種々の自己免疫性および炎症性疾患を処置するために使用することができる。これらには、本発明のmAbまたはその抗原結合断片が臓器摘出前のドナーに、摘出されたドナー臓器に、臓器保存溶液に、レシピエント患者に、またはこれらの任意の組み合わせで投与される臓器移植;皮膚移植;このようなmAbまたは断片が、注射により患部組織へ局所的に、あるいは非経口的に患者へ投与される外科的切除または組織再構成;身体部分の再付着;外傷性傷害の処置;肺高血圧症;鎌状赤血球症(急性発症);心筋梗塞;脳卒中;外科的に誘発される虚血;急性腎疾患/腎不全;IRIが発生して疾患の病態形成に起因する任意の他の状態;そして関節炎、多発性硬化症、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、ループス、グレーブス病および橋本病、ならびに強直性脊椎炎を含む自己免疫性/炎症性疾患が含まれる。
本発明で開示される癌治療薬として有効なmAbおよびその抗原結合断片は、急性リンパ性(リンパ芽球性)白血病、急性骨髄性白血病、骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、および形質細胞性白血病を含む白血病;B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、およびワルデンストレームマクログロブリン血症を含む、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫;卵巣癌;乳癌;子宮内膜癌;結腸癌;直腸癌;膀胱癌;肺癌;気管支癌;骨癌;前立腺癌;膵癌;胃癌;肝臓および胆管癌;食道癌;腎癌;甲状腺癌;頭頸部癌;精巣癌;神経膠芽腫;星状細胞腫;メラノーマ;骨髄異形成症候群;ならびに骨肉腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、滑膜肉腫、胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、脂肪肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、および軟骨肉腫を含むがこれらに限定されない肉腫を含む(これらに限定されない)感受性の血液癌および固形腫瘍を有する患者に、好ましくは非経口的に投与することができる。
本明細書に開示される種々の抗体は細胞毒性または非細胞毒性のいずれかに分類されており、癌(SIRPα)およびIRI(トロンボスポンジン−1)においてその役割を担うCD47のリガンドは、両方の種類の抗体によってCD47への結合が阻止されるので、癌兆候または虚血再灌流兆候のいずれかのために有用である。
本明細書中に包含される治療法は、本明細書に開示される抗体の単独での使用も、そして/あるいは互いの組み合わせ、および/またはその抗原結合断片との組み合わせ、および/または適切な生物学的/治療活性を示す競合抗体の組み合わせ、すなわちこれらの抗体化合物全ての可能な組み合わせにおける、本明細書に開示される抗体の使用も含むことに注目すべきである。
CD47抗体の産生
本明細書に開示されるヒト化抗体は、ヒトゲノムに由来するフレームワークを含む。コレクションはヒト生殖細胞系配列において見られる多様性を包含し、インビボで機能的に発現される抗体を生じる。標的キメラ非ヒト抗体VxP037−01LC/VxP037−01HC(配列番号7/配列番号57)の軽鎖および重鎖可変領域内の相補性決定領域(CDR)は、例えば、”Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains”,In:Antibody Engineering Lab Manual,Eds.S.Duebel and R.Kontermann,Springer−Verlag,Heidelberg(2001))に開示される、一般に認められた規則に従って決定される。CDR断片を合成し、フレームワークのプールと結合させて、全長可変ドメインを生成する。次に、ヒト化可変ドメインを、分泌シグナルおよびヒトκおよびヒトIgG1定常ドメインと結合させ、哺乳類発現系(例えば、OptiCHO System,Lifetechnologies,Carlsbad,CA)にクローン化して、ヒト化IgG1変異体のライブラリを作成する。ライブラリのアリコートを配列決定して、個々のクローンの読み枠の高い多様性および完全性を保証する。次に、ヒト化変異体ライブラリのアリコートを単一のクローンとして96ウェルプレートに再配列し、ミニプレップし(例えば、96ウェルMiniprep Kit、Qiagen Hilden,Germany)、CHO細胞にトランスフェクトする(Lifetechnologies,Carlsbad,CAによって推奨されるようなリポフェクタミントランスフェクションプロトコル)。トランスフェクトCHO細胞は、10%FBSを有するDMEM培地(いずれもLifetechnologies,Carlsbad,CAから)において5%のCO2中37℃で成長させる。ヒト化変異体は全長IgG1分子として発現され、培地中に分泌される。
CD47抗体CDR
本発明のヒト改変抗体の軽鎖および重鎖可変領域、完全軽鎖および重鎖のアミノ酸配列、ならびに上記のそれぞれのコード化ヌクレオチド配列は、「アミノ酸および核酸配列」という表題のセクションにおいて以下に記載される。
異なる種のCD47への抗体の結合
本発明のヒト化抗体の異種間の反応性は、Kamel et al.(2010)Blood.Transfus.8(4):260−266に開示される方法に従って、ヒト、マウス、ラット、ブタ、およびイヌから新たに単離された、その表面にCD47を呈示する赤血球(RBC)を用いて決定される。
細胞生存率アッセイ
この実験の目的は、細胞毒活性を示す、および示さない本発明の抗体クローンを同定することである。移植およびIRIに関する他の用途を含む心血管兆候において使用するために、治療mAbは、理想的には細胞毒活性が欠けていなければならない。対照的に、癌の処置において有用な抗体は、理想的には、形質転換/癌細胞に対する毒性を示さなければならない。癌細胞に対する選択的な毒性というこの付加的な特性は、CD47へのSIRPαの結合を阻止するだけのmAbと比較して有利であることが予想される。
一酸化窒素シグナル伝達の制御
この実験の目的は、本発明の非細胞毒性(番号1、9、11、および24)および細胞毒性(番号13)のヒト化抗体クローンが、例えば、Isenberg et al.(2006)J.Biol.Chem.281:26069−80によって開示されるようなCD47に対するマウスモノクローナル抗体を用いて既に記載されているように、TSP1媒介のNO刺激性cGMP合成の阻害を逆転させる能力を示すことを実証することである。これは、上記の詳細な説明および実施例4において議論された、本発明における抗体互換性の一例である。
インビボの虚血再灌流傷害の低減
この実験の目的は、実施例5においてインビトロで一酸化窒素シグナル伝達を制御することが示された本明細書に開示されるヒト化抗体クローン、すなわちクローン1が、ラット腎臓移植モデルにおけるインビボのIRIおよび腎臓損傷の低減において有効であることを決定することである。IRIは、移植片機能の遅延(delayed graft function)、および移植片機能損失をもたらす炎症に著しく寄与し、トロンボスポンジン−1/CD47系による一酸化窒素シグナル伝達の阻害によって悪化される。
インビボの抗腫瘍活性
この実験の目的は、実施例4においてインビトロで細胞毒活性を示して細胞生存率を低させることが示された本明細書に開示されるヒト化抗体クローン、すなわちクローン13が、マウス白血病モデルにおいてインビボで腫瘍量を低減することを決定することである。
軽鎖可変領域アミノ酸配列
>VxP037−01LC:下線を引いたアミノ酸配列はCDRを表す。
>VxP037−01−LC−Proは、全長軽鎖可変ドメイン+定常ドメインアミノ酸配列を表す。下線のアミノ酸配列=フレームワーク4+定常ドメイン。全てのヒト化軽鎖配列は、VxP037−01−LC−Proと同じ定常ドメインを含有する。しかしながらこれは、残りのヒト化軽鎖アミノ酸配列には示されていない。
下線の核酸配列は、上記の>VxP037−01−LC−Proの下線のタンパク質配列をコードする。
>VxP037−01−HC−Proは、全長重鎖可変ドメイン+定常ドメインアミノ酸配列を表す。下線のアミノ酸配列=フレームワーク4+定常ドメイン。全てのヒト化重鎖配列は、>VxP037−01−HC−Proと同じ定常ドメインを含有する。しかしながらこれは、残りのヒト化重鎖アミノ酸配列には示されていない。
下線の核酸配列は、上記の>VxP037−01−HC−Proの下線のタンパク質配列をコードする。
Claims (20)
- ヒト、ラット、マウス、ブタおよびイヌのCD47と特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1〜3)および3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1〜3)を含み、
前記LCDR1がアミノ酸配列RSSQSLVHSNGNTYLH(配列番号1)を含み、
前記LCDR2がアミノ酸配列KVSYRFS(配列番号2)を含み、
前記LCDR3がアミノ酸配列SQNTHVPRT(配列番号3)を含み、
前記HCDR1がアミノ酸配列GYTFTNYYVF(配列番号4)を含み、
前記HCDR2がアミノ酸配列DINPVNGDTNFNEKFKN(配列番号5)を含み、そして
前記HCDR3がアミノ酸配列GGYTMDY(配列番号6)を含む、
モノクローナル抗体またはその抗原結合断片。 - キメラまたはヒト化である、請求項1に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
- 軽鎖可変領域(LCVR)および重鎖可変領域(HCVR)を含み、前記LCVRおよび前記HCVRがそれぞれ、
配列番号7および配列番号57、
配列番号8および配列番号58、
配列番号9および配列番号59、
配列番号10および配列番号60、
配列番号11および配列番号61、
配列番号12および配列番号62、
配列番号13および配列番号63、
配列番号14および配列番号64、
配列番号15および配列番号65、
配列番号16および配列番号66、
配列番号17および配列番号67、
配列番号18および配列番号68、
配列番号19および配列番号69、
配列番号20および配列番号70、
配列番号21および配列番号71、
配列番号22および配列番号72、
配列番号23および配列番号73、
配列番号24および配列番号74、
配列番号25および配列番号75、
配列番号26および配列番号76、
配列番号27および配列番号77、
配列番号28および配列番号78、
配列番号29および配列番号79、
配列番号30および配列番号80、ならびに
配列番号31および配列番号81
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。 - ヒトCD47への結合に対して請求項1に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片と競合する、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
- 請求項1に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片と、薬学的または生理学的に許容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物。
- ヒトの治療において使用するための、請求項1に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
- ヒト患者における、虚血再灌流傷害、または自己免疫性もしくは炎症性疾患の低減、予防および/または処置における使用のための、請求項1に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
- 前記虚血再灌流傷害が、臓器移植、急性腎障害、心肺バイパス手術、肺高血圧症、鎌状赤血球症、心筋梗塞、脳卒中、外科的切除および再建手術、付属器の再付着、皮膚移植、または外傷で起こる、請求項7に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
- 前記自己免疫性または炎症性疾患が、関節炎、多発性硬化症、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、ループス、グレーブス病および橋本病、ならびに強直性脊椎炎からなる群から選択される、請求項7に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
- 前記使用が、一酸化窒素供与体、前駆体、もしくは両方、一酸化窒素を発生する局所薬剤、可溶性グアニリルシクラーゼを活性化する薬剤、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼを阻害する薬剤、または上記のもののいずれかの任意の組み合わせを有効量で前記被験者に投与することをさらに含む、
請求項7に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。 - 感受性癌の処置または低減において使用するための、請求項1に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
- 前記感受性癌の細胞の食作用を促進し、そして/あるいはそれを死滅させる、請求項11に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
- 前記感受性癌が、白血病、リンパ腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、膀胱癌、肺癌、気管支癌、骨癌、前立腺癌、膵癌、肝臓および胆管癌、食道癌、腎癌、甲状腺癌、頭頸部癌、精巣癌、神経膠芽腫、星状細胞腫、メラノーマ、骨髄異形成症候群、ならびに肉腫からなる群から選択される、請求項11に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
- 前記白血病が、急性リンパ性(リンパ芽球性)白血病、急性骨髄性白血病、骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、および慢性骨髄性白血病からなる群から選択され、
前記リンパ腫が、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、およびワルデンストレームマクログロブリン血症を含む、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択され、そして
前記肉腫が、骨肉腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、滑膜肉腫、胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、脂肪肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、および軟骨肉腫からなる群から選択される、
請求項13に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。 - ヒト患者における虚血再灌流傷害、または自己免疫性もしくは炎症性疾患の低減、予防および/または処置における使用のための、
請求項1に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。 - 感受性癌の低減、予防および/または処置における使用のための、
請求項1に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。 - 請求項1に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片の、ヒト患者における虚血再灌流傷害、または自己免疫性もしくは炎症性疾患を低減、予防および/または処置するための医薬の製造のための、使用。
- 請求項1に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片の、感受性癌を処置または低減するための医薬の製造のための、使用。
- 請求項15に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、
前記虚血再灌流傷害が、臓器移植、急性腎障害、心肺バイパス手術、肺高血圧症、鎌状赤血球症、心筋梗塞、脳卒中、外科的切除および再建手術、付属器の再付着、皮膚移植、または外傷で起こるものである、
モノクローナル抗体またはその抗原結合断片。 - 請求項17に記載の使用であって、
前記自己免疫性または炎症性疾患が、関節炎、多発性硬化症、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、ループス、グレーブス病および橋本病、ならびに強直性脊椎炎からなる群から選択される、
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