KR20240091056A - 피리디진-3(2h)-온 유도체 - Google Patents

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자야라만 찬드라세카르
조나 제이. 장
케빈 에스. 커리
스티븐 디. 홀름보
제시 엠. 야콥슨
제프리 이. 크로프트
승 에이치. 리
야사민 모아자미
리나 비. 파텔
토마스 제이. 폴
스테판 페로
패트릭 제이. 살보
제니퍼 에이. 트라이베르크
히스 에이. 웨버
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

화학식 (I)의 화합물이 본원에 제공되며,
[화학식 (I)]

여기서 다양한 치환기는 본원에 기재된 바와 같다.

Description

피리디진-3(2H)-온 유도체
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2021년 10월 28일자 출원된 미국 임시출원 제63/273,071호를 우선권 주장하며, 상기 문헌은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 인용된다.
아데노신 디포스페이트(ADP)-리보실화는 바이러스, 박테리아 및 진핵생물에서 발견되는 잘 보존된 번역 후 변형이다. 이는 표적 분자의 N-, O- 또는 S-글리코시드 연결을 통해 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+)에서 기질로 ADP-리보오스를 전달하는 ADP-리보실트랜스퍼라아제(ART) 단백질 수퍼패밀리 멤버에 의해 촉진된다. ART의 서브세트 중 하나는 폴리(아데노신 디포스페이트-리보오스) 폴리머라아제(PARP)이다. PARP는 유전자 발현, 단백질 분해 및 다수의 세포 스트레스 반응을 포함하는 기본적인 세포 과정을 조절하는 17개의 알려진 효소 패밀리이다(문헌[M.S. Cohen, P. Chang, Insights into the biogenesis, function, and regulation of ADP-ribosylation. Nat. Chem Biol 14, 236-243 (2018)]). 스트레스 하에서 생존하는 암세포의 능력은 기본적인 암 메커니즘이며, 신규한 치료법에 대한 새로운 접근 방식이다.
특히 관심이 있는 것은, CCCH 유형 아연 핑거 도메인 함유 단백질인 2,3,7,8-테트라클로로디벤조-p-디옥신(TCDD) 유도성 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라아제(TIPARP)이다. (문헌[Proc. Nat. Acad. Sci. 114 (10) 2681-2686 (2017)]). TIPARP는 PARP7과 ARTD14로도 불린다. PARP7은 특정 아릴 탄화수소 수용체(AHR) 전사 표적의 음성 조절제 역할을 한다. AHR은 결국 담배 연기를 포함하는 다수의 기질에 의해 활성화된다. PARP7 저해제는 핵산에 대한 I형 인터페론(IFN) 신호전달 반응을 복원하고, CT26 종양 보유 면역적격 BALB/c 마우스 모델에서 종양 퇴행을 유발하는 것으로 나타났다. (문헌[Gozgit, et al., Cancer Cell 39, 1214-1226 (2021)]).
현재 승인된 PARP7 저해 약품은 존재하지 않는다. 따라서, 포유동물, 특히 인간에게 약제로서 투여하는 데 적합한 특성을 갖는 PARP7 저해 화합물을 제공하는 것이 유용할 것이다. WO 2007/138351과 WO 2009/063244는 PARP 저해제를 제시한다고 주장한다. WO 2019/212937, WO 2021/087018 및 WO 2021/087025는 PARP7 저해제를 제시한다고 주장한다.
암의 치료를 위한 PARP7 저해제가 필요하다.
PARP7 저해제로서 유용한 화합물과 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 본 개시내용의 일부 화합물은 이를 필요로 하는 대상을 치료하기 위해, 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 약제학적 조성물에 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 본원에 제공된다:
[화학식 (I)]
[식 중,
n은 0 또는 1이고;
X는
C, CH, CR11, O, N;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 시클로알킬; 또는
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 4원 내지 11원 헤테로시클릴에서 선택고;
R 1 은
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬, C1-5 알케닐, C1-5 알키닐;
O-R6, NHR7, NR7R8;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 4원 내지 11원 헤테로시클릴;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C2-6 알킬아릴;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬헤테로아릴;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 11원 알킬스피로사이클;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 11원 헤테로스피로사이클;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴; 또는
C(O), C(O)O, C(O)NR7, S(O)2R9, S(O)2N(R7)(R8), S(O)(NH)R7, S(O)(NR7)NR8에서 선택되며, 단,
X가 O인 경우, n은 0이고, R 1 은
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬, C1-5 알케닐, C1-5 알키닐;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 4원 내지 11원 헤테로시클릴;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬헤테로아릴;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 11원 알킬스피로사이클;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 11원 헤테로스피로사이클; C(O) 또는 C(O)NR7에서 선택되거나;
X가 N인 경우, R 1 은
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬, C1-5 알케닐, C1-5 알키닐;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 4원 내지 11원 헤테로시클릴;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬아릴;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬헤테로아릴;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 11원 알킬스피로사이클;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 11원 헤테로스피로사이클;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴; 또는
C(O), C(O)O, C(O)NR7, S(O)2R9, S(O)2N(R7)(R8), S(O)(NH)R7 또는 S(O)(NR7)NR8에서 선택되거나;
X가 C인 경우, R 2 는
H, 할로, 옥소, NO2, CN, O-R6, C(O)-R5, C(O)-N(R7)(R8), N(R7)(R8), N(R7)C(O)-R5, N(R7)C(O)O-R6, N(R7)S(O)2(R6), -N(R7)C(O)-N(R7)(R8), S(O)2R9, S(O)2N(R7)(R8), S(O)(NH)R7, S(O)(NR7)NR8;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C1-9 알킬;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C2-9 알키닐;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C2-9 알케닐;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴; 또는
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬에서 선택되거나;
X가 CH 및 CR 11 인 경우, R 2 는
H, 할로, NO2, CN, O-R6, C(O)-R5, C(O)-N(R7)(R8), N(R7)(R8), N(R7)C(O)-R5, N(R7)C(O)O-R6, N(R7)S(O)2(R6), -N(R7)C(O)-N(R7)(R8), S(O)2R9, S(O)2N(R7)(R8), S(O)(NH)R7, S(O)(NR7)NR8;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C1-9 알킬;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C2-9 알키닐;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C2-9 알케닐;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴; 또는
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬에서 선택되거나;
X가 N인 경우, R 2 는
H, -C(O)-R5, -C(O)-N(R7)(R8), S(O)2R9, S(O)2N(R7)(R8), S(O)(NH)R7, S(O)(NR7)NR8;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C1-9 알킬;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C2-9 알키닐;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C2-9 알케닐;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴; 또는
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬에서 선택되거나;
R 1 과 R 2 는, 이들에 부착된 원자와 함께,
하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 C3-11 시클로알킬;
하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 4원 내지 8원 모노시클릭 헤테로시클릴;
하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 6원 내지 12원 바이시클릭 헤테로시클릴;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 11원 헤테로아릴; 또는
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴을 형성하며,
여기서 임의의 3원 내지 11원 시클로알킬 또는 4원 내지 11원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R9로 선택적으로 치환된 모노시클릭, 바이시클릭, 융합된 바이시클릭, 스피로시클릭 또는 브릿지형이고;
6원 내지 12원 헤테로아릴 또는 C6-10 아릴은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 융합된 바이시클릭이고;
L은 C(O), O-R6, C(O)-R6, C(O)-N(R7)(R8), N(R7)(R8), N(R7)C(O)-R6, N(R7)C(O)O-R6, N(R7)S(O)2(R6), N(R7)C(O)-N(R7)(R8), S(O)2R9, S(O)2N(R7)(R8), S(O)(NH)R7, S(O)(NR7)NR8, R6(CO), R6S(O)2-, R6S(O)2N(R7);
하나 이상의 R9로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 4원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴;
하나 이상의 R9로 선택적으로 치환된 6원 내지 12원 바이시클릭 헤테로시클릴; 또는
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴에서 선택되거나; 또는
R 1 과 L은, 이들에 부착된 원자와 함께,
하나 이상의 R9로 선택적으로 치환된 C3-11 시클로알킬;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 4원 내지 11원 모노시클릭 헤테로시클릴;
하나 이상의 R9로 선택적으로 치환된 6원 내지 12원 바이시클릭 헤테로시클릴; 또는
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 11원 헤테로아릴을 형성하며,
여기서 3원 내지 11원 시클로알킬 또는 4원 내지 11원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R9로 선택적으로 치환된 모노시클릭, 바이시클릭, 융합된 바이시클릭, 스피로시클릭 또는 브릿지형이고;
R 3 과 R 4 는, 각각 독립적으로,
H, 할로, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, O-R6, C(O)-R6, C(O)-N(R7)(R8), N(R7)(R8), N(R7)C(O)-R5, N(R7)C(O)O-R5, N(R7)S(O)2(R5), N(R7)C(O)-N(R7)(R8), S(O)2R9, S(O)2N(R7)(R8), S(O)(NH)R7, S(O)(NR7)NR8;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴; 또는
하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 4원 내지 7원 헤테로시클릴에서 선택되거나;
R 2 와 R 3 은, 이들에 부착된 원자와 함께, 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 시클로알킬 또는 4원 내지 10원 헤테로사이클을 형성하며,
여기서 4원 내지 11원 시클로알킬 또는 4원 내지 11원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 모노시클릭, 바이시클릭, 융합된 바이시클릭, 스피로시클릭 또는 브릿지형이거나;
R 3 과 R 4 는, 이들에 부착된 원자와 함께, 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 시클로알킬 또는 4원 내지 12원 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 4원 내지 12원 시클로알킬 또는 4원 내지 12원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 모노시클릭, 바이시클릭, 융합된 바이시클릭, 스피로시클릭 또는 브릿지형이고;
Q는 3원 내지 12원 시클로알킬 또는 4원 내지 12원 헤테로사이클에서 선택되며, 여기서 임의의 시클로알킬과 헤테로사이클은 모노시클릭 또는 바이시클릭이고, 여기서 임의의 바이시클릭 시클로알킬 및 헤테로사이클은 하나 이상의 R9로 선택적으로 치환된 브릿지형, 융합형 또는 스피로이고;
Z는
하나 이상의 R13으로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
하나 이상의 R13으로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
하나 이상의 R13으로 선택적으로 치환된 C3-12 시클로알킬; 또는
하나 이상의 R13으로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴에서 선택되며,
여기서 임의의 5원 내지 12원 헤테로아릴, C6-10 아릴, C3-12 시클로알킬 또는 4원 내지 12원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R9로 선택적으로 치환된 모노시클릭, 바이시클릭, 융합된 바이시클릭 또는 스피로시클릭이고;
R 5 는 독립적으로 H, 옥소, 히드록시, 할로, -NO2, -CN, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 시클로알킬, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -O(C1-9 알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 시클로알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O(헤테로시클릴), -NH2, -NH(C1-9 알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 시클로알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로시클릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 시클로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 시클로알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(헤테로시클릴)2, -N(C1-9 알킬)(C3-15 시클로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 시클로알킬), -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로시클릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 시클로알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)(헤테로시클릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 시클로알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)O(헤테로시클릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 시클로알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)NH(헤테로시클릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C3-15 시클로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 시클로알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -C(O)N(헤테로시클릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로시클릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)O(헤테로시클릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHC(O)NH(헤테로시클릴), -SH, -S(C1-9 알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐) 또는 -S(C3-15 시클로알킬)에서 선택되며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 하나 이상의 할로, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-9 알킬), -NH(C3-15 시클로알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로시클릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 시클로알킬)2, -NHC(O)(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로시클릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)O(헤테로시클릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(C3-9 시클로알킬), -S(O)(N C1-9 알킬)(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(아릴), -S(O)(NH)(헤테로아릴), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C3-15 시클로알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)2(헤테로시클릴), -S(O)2NH(C1-9 알킬), -S(O)2N(C1-9 알킬)2, -S(O)2NH(아릴), -S(O)2NH(헤테로아릴), -O(C3-15 시클로알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O(헤테로시클릴) 또는 -O(C1-9 알킬)로 선택적으로 치환되고;
R 6 은 독립적으로 C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되며, 여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 하나 이상의 R9로 선택적으로 치환되고;
R 7 과 R 8 은 독립적으로 H, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되며,
여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 하나 이상의 R9로 선택적으로 치환되고;
R 9 는 독립적으로 H, 옥소, 히드록시, 할로, -C(O)-, -NO2, -CN, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 시클로알킬, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -O(C1-9 알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 시클로알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O(헤테로시클릴), -NH2, -NH(C1-9 알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 시클로알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로시클릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 시클로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 시클로알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(헤테로시클릴)2, -N(C1-9 알킬)(C3-15 시클로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 시클로알킬), -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로시클릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 시클로알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)(헤테로시클릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 시클로알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)O(헤테로시클릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 시클로알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)NH(헤테로시클릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C3-15 시클로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 시클로알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -C(O)N(헤테로시클릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로시클릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)O(헤테로시클릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHC(O)NH(헤테로시클릴), -SH, -S(C1-9 알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 시클로알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(아릴), -S(헤테로아릴), -S(헤테로시클릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)(S(O)(C1-9 알킬), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(C3-9 시클로알킬), -S(O)(N C1-9 알킬)(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(아릴), -S(O)(NH)(헤테로아릴), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 시클로알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)(헤테로시클릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 시클로알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)2(헤테로시클릴), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2에서 선택되며,
여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 하나 이상의 할로, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-9 알킬), -NH(C3-15 시클로알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로시클릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 시클로알킬)2, -NHC(O)(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로시클릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)O(헤테로시클릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C3-15 시클로알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)2(헤테로시클릴), -S(O)2NH(C1-9 알킬), -S(O)2N(C1-9 알킬)2, -O(C3-15 시클로알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O(헤테로시클릴) 또는 -O(C1-9 알킬)로 선택적으로 치환되고;
R 10 은 H, 옥소, 할로, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, O-R6, C(O)-R6, C(O)-N(R7)(R8), N(R7)(R8), N(R7)C(O)-R5, N(R7)C(O)O-R5, N(R7)S(O)2(R5), N(R7)C(O)-N(R7)(R8), S(O)2R9, S(O)2N(R7)(R8), S(O)(NH)R7, S(O)(NR7)NR8, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 3원 내지 11원 알킬 스피로사이클, 또는 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 4원 내지 11원 헤테로스피로사이클에서 선택되고;
R 11 은 H, 할로, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, O-R6, C(O)-R6, C(O)-N(R7)(R8), N(R7)(R8), N(R7)C(O)-R5, N(R7)C(O)O-R5, N(R7)S(O)2(R5), N(R7)C(O)-N(R7)(R8), S(O)2R9, S(O)2N(R7)(R8), S(O)(NH)R7, S(O)(NR7)NR8, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 3원 내지 11원 알킬 스피로사이클, 또는 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 4원 내지 11원 헤테로스피로사이클에서 선택되고;
R 13 은 H, 옥소, 할로, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, O-R6, C(O)-R6, C(O)-N(R7)(R8), N(R7)(R8), N(R7)C(O)-R5, N(R7)C(O)O-R5, N(R7)S(O)2(R5), N(R7)C(O)-N(R7)(R8), S(O)2R9, S(O)2N(R7)(R8), S(O)(NH)R7, S(O)(NR7)NR8; 하나 이상의 R9로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐에서 선택되고;
R 14 는 H, 옥소, 할로, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, O-R6, C(O)-R6, C(O)-N(R7)(R8), N(R7)(R8), N(R7)C(O)-R5, N(R7)C(O)O-R5, N(R7)S(O)2(R5), N(R7)C(O)-N(R7)(R8), S(O)2R9, S(O)2N(R7)(R8), S(O)(NH)R7, S(O)(NR7)NR8, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐에서 선택되고;
R 15 는 H, 옥소, 할로, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, O-R6, C(O)-R6, C(O)-N(R7)(R8), N(R7)(R8), N(R7)C(O)-R5, N(R7)C(O)O-R5, N(R7)S(O)2(R5), N(R7)C(O)-N(R7)(R8), S(O)2R9, S(O)2N(R7)(R8), S(O)(NH)R7, S(O)(NR7)NR8, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬 또는 4원 내지 12원 헤테로시클릴; 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 3원 내지 11원 알킬 스피로사이클; 또는 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 4원 내지 11원 헤테로스피로사이클에서 선택되고;
R 16 은 H, 옥소, 할로, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, O-R6, C(O)-R6, C(O)-N(R7)(R8), N(R7)(R8), N(R7)C(O)-R5, N(R7)C(O)O-R5, N(R7)S(O)2(R5), N(R7)C(O)-N(R7)(R8), S(O)2R9, S(O)2N(R7)(R8), S(O)(NH)R7, S(O)(NR7)NR8; 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-5 시클로알킬 또는 4원 내지 12원 헤테로시클릴에서 선택됨].
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, R4는 CF3이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, X는 NH이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, X는 N이고, R1과 L은 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된다:
(식 중, m은 0 내지 5(0과 5 포함)임).
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, X, R1, R2 및 L은 하기와 같다:
Figure pct00003
.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, X, R1, R2 및 L은 하기와 같다:
Figure pct00004
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, X는 C, CH 또는 CH2이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, X는 C 또는 CH이고, R1과 L은 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된다:
(식 중, m은 0 내지 5(0과 5 포함)임).
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, X, R1, R2 및 L은 하기와 같다:
Figure pct00006
.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, X, R1, R2 및 L은 하기와 같다:
Figure pct00007
.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, X는 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 시클로알킬, 또는 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 4원 내지 7원 헤테로시클로알킬이고; R1과 L은 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, R1과 R2는 융합되어 피롤로딘을 형성하며, 상기 피롤로딘은 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 표시된다:
[화학식 (Ia)]
(식 중, m은 0 내지 5(0과 5 포함)임).
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 표시된다:
[화학식 (Ib)]
(식 중, m은 0 내지 5(0과 5 포함)이고; p는 0 내지 5(0과 5 포함)임).
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 표시된다:
[화학식 (Ic)]
(식 중, n은 0 내지 5(0과 5 포함)임).
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, X, R1, R2, L, Q 및 Z는 하기와 같다:
Figure pct00011
.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, 화합물은 화학식 (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)로 표시된다:
Figure pct00012
.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, 화합물은 화학식 (Ih)로 표시된다:
[화학식 (Ih)]
(식 중, s는 0 내지 6(0과 6 포함)임).
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, 화합물은 화학식 (Ii)로 표시된다:
[화학식 (Ii)]
(식 중, s는 0 내지 6(0과 6 포함)임).
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, R2와 R3은, 이들에 부착된 원자와 함께, 융합된 시클로알킬 또는 융합된 헤테로시클릴을 형성한다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, 화합물은 화학식 (Ij) 또는 (Ik)로 표시된다:
Figure pct00015
(식 중, q는 독립적으로 0 내지 6(0과 6 포함)임).
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, 화합물은 화학식 (Il), (Im), (In), (Io) 또는 (Ip)로 표시된다:
Figure pct00016
(식 중, q는 0 내지 6(0과 6 포함)이고; t는 0 내지 4(0과 4 포함)임).
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, 화합물은 하기로 이루어지는 군에서 선택된다:
Figure pct00017
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, 화합물은 하기로 이루어지는 군에서 선택된다:
Figure pct00018
(식 중, q는 0 내지 6(0과 6 포함)이고; m은 0 내지 5(0과 5 포함)이고; t는 0 내지 4(0과 4 포함)임).
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, R3은 하기와 같다:
Figure pct00019
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, Q는 하기와 같다:
Figure pct00020
(식 중, r은 0 내지 8(0과 8 포함)임).
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, Q는 하기와 같다:
Figure pct00021
(식 중, r은 0 내지 8(0과 8 포함)임).
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, Q는 하기와 같다:
Figure pct00022
(식 중, u는 0 내지 7(0과 7 포함)이고; v는 0 내지 9(0과 9 포함)임).
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, L은 C1-6 알킬렌이며, 상기 C1-6 알킬렌은 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, Z는 하기에서 선택된다:
Figure pct00023
(식 중, w는 0 내지 3(0과 3 포함)이고; t는 0 내지 4(0과 4 포함)임).
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, Z는 하기에서 선택된다:
Figure pct00024
.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, Z는 하기에서 선택된다:
Figure pct00025
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, Z는 하기에서 선택된다:
Figure pct00026
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, Z는 하기에서 선택된다:
Figure pct00027
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, Z는 하기에서 선택된다:
Figure pct00028
(식 중, v는 0 내지 9(0과 9 포함)임).
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, Z는 하기에서 선택된다:
Figure pct00029
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, Q는 하기에서 선택된다:
Figure pct00030
(식 중, r은 0 내지 8(0과 8 포함)임).
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, Z는 하기에서 선택된다:
또는 (식 중, 각각의 A는 독립적으로 CH 또는 N임);
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체에서, 화합물은 화학식 (Iq)로 표시된다:
[화학식 (Iq)]
(식 중, v는 0 내지 9(0과 9 포함)임).
또 다른 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 실시형태에서, 암을 치료하는 방법으로서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체, 또는 화학식 (I)의 약제학적 조성물을 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
I. 정의
하기 설명은 예시적인 방법, 매개변수 등을 설명한다. 하지만, 이러한 설명은 본 개시내용의 범위를 제한하려는 것이 아니라, 예시적인 실시형태의 설명으로 제공된다는 점을 이해해야 한다.
하기 설명은 예시적인 방법, 매개변수 등을 설명한다. 하지만, 이러한 설명은 본 개시내용의 범위를 제한하려는 것이 아니라, 예시적인 실시형태의 설명으로 제공된다는 점을 이해해야 한다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시("-")는 치환기에 대한 부착점을 나타내는 데 사용된다. 예를 들어, -C(O)NH2는 탄소 원자를 통해 부착된다. 화학기의 앞 또는 뒤의 대시는 편의상 사용되는 것이며, 화학기는 이의 통상의 의미를 상실하지 않으면서 하나 이상의 대시를 사용하거나 사용하지 않고 도시될 수 있다. 구조에서 선을 통과하여 그려진 물결선은 기의 부착점을 나타낸다. 화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 화학기가 작성되거나 명명되는 순서에 의해 방향성이 지시되거나 암시되는 것은 아니다.
물결선()은 부착점을 나타낸다.
접두사 "Cu-v"는, 뒤따르는 기가 u개 내지 v개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은, 알킬기가 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다.
본원의 값 또는 매개변수에서 "약"에 대한 언급은 해당 값 또는 매개변수 자체에 대한 실시형태를 포함(및 설명)한다. 특정 실시형태에서, "약"이라는 용어는, 지시된 양 ±10%를 포함한다. 다른 실시형태에서, "약"이라는 용어는, 지시된 양 ±5%를 포함한다. 특정한 다른 실시형태에서, "약"이라는 용어는, 지시된 양 ±1%를 포함한다. 또한, "약 X"라는 용어는 "X"의 기재를 포함한다. 또한, 단수 형태의 표현은, 문맥상 명백하게 달리 지시되지 않는 한, 복수의 언급대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 당업자에게 알려진 하나 이상의 검정 및 이의 등가물에 대한 언급을 포함한다.
"알킬"은 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 나타낸다. 본원에 사용된 알킬은 1개 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-20 알킬), 1개 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-8 알킬), 1개 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6 알킬), 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자(즉, C1-4 알킬)를 갖는다. 알킬기의 예에는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸이 포함된다. 특정 탄소수를 갖는 알킬 잔기가 화학명으로 명명되거나 분자식으로 식별되는 경우, 해당 탄소수를 갖는 모든 위치 이성질체가 포함될 수 있기 때문에, 예를 들어 "부틸"에는 n-부틸(즉, -(CH2)3CH3), sec-부틸(즉, -CH(CH3)CH2CH3), 이소부틸(즉, -CH2CH(CH3)2) 및 tert-부틸(즉, -C(CH3)3)이 포함되고; "프로필"에는 n-프로필(즉, -(CH2)2CH3)과 이소프로필(즉, -CH(CH3)2)이 포함된다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며, 2개 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-20 알케닐), 2개 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알케닐), 2개 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알케닐), 또는 2개 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알케닐)를 갖는 알킬기를 나타낸다. 알케닐기의 예에는, 에테닐, 프로페닐 및 부타디에닐(1,2-부타디에닐과 1,3-부타디에닐 포함)이 포함된다.
"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며, 2개 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-20 알키닐), 2개 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알키닐), 2개 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알키닐), 또는 2개 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알키닐)를 갖는 알킬기를 나타낸다. "알키닐"이라는 용어는 또한, 하나의 삼중 결합과 하나의 이중 결합을 갖는 기를 포함한다.
"알콕시"는 "알킬-O-" 기를 나타낸다. 알콕시기의 예에는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-디메틸부톡시가 포함된다.
"할로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 나타낸다.
"알킬티오"는 "알킬-S-" 기를 나타낸다.
"아미노"는 -NRyRy 기를 나타내며, 여기서 각각의 Ry는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되고, 이들은 각각 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"아릴"은 단일 고리(예를 들어, 모노시클릭) 또는 다수의 고리(예를 들어, 바이시클릭 또는 트리시클릭)(융합 시스템 포함)를 갖는 방향족 카르보시클릭기를 나타낸다. 본원에 사용된 아릴은 6개 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C6-20 아릴), 6개 내지 12개의 탄소 고리 원자(즉, C6-12 아릴), 또는 6개 내지 10개의 탄소 고리 원자(즉, C6-10 아릴)를 갖는다. 아릴기의 예에는, 페닐, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴이 포함된다. 하지만, 아릴은 하기 정의된 헤테로아릴을 어떠한 방식으로든 포함하거나 이와 중첩되지 않는다. 하나 이상의 아릴기가 헤테로아릴과 융합되는 경우, 생성되는 고리 시스템은 헤테로아릴이다. 하나 이상의 아릴기가 헤테로시클릴과 융합되는 경우, 생성되는 고리 시스템은 헤테로시클릴이다.
"시아노"는 -CN 기를 나타낸다.
"케토" 또는 "옥소"는 =O 기를 나타낸다.
"카르바모일"은 -O-C(O)NRyRz 기를 나타내는 "O-카르바모일" 기와, -NRyC(O)ORz 기를 나타내는 "N-카르바모일" 기 둘 모두를 나타내며, 여기서 Ry와 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 할로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되고, 이들은 각각 선택적으로 치환될 수 있다.
"카르복실"은 -C(O)OH를 나타낸다.
"에스테르"는 -OC(O)R과 -C(O)OR(여기서, R은 치환기임) 둘 모두를 나타내며, 이들은 각각 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 단일 고리 또는 다수의 고리(융합된, 브릿지된 및 스피로 고리 시스템 포함)를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 알킬기를 나타낸다. "시클로알킬"이라는 용어는 시클로알케닐기(즉, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 시클릭기)를 포함한다. 본원에 사용된 시클로알킬은 3개 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C3-20 시클로알킬), 3개 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 시클로알킬), 3개 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C3-10 시클로알킬), 3개 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C3-8 시클로알킬), 또는 3개 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C3-6 시클로알킬)를 갖는다. 시클로알킬기의 예에는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
"할로겐" 또는 "할로"에는, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 포함된다. "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 비분지형 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, 잔기가 하나 초과의 할로겐으로 치환되는 경우, 이는 부착된 할로겐 모이어티의 수에 상응하는 접두사를 사용하여 나타낼 수 있다. 디할로알킬과 트리할로알킬은, 반드시는 아니지만 동일한 할로겐일 수 있는, 2개("디") 또는 3개("트리")의 할로기로 치환된 알킬을 나타낸다. 할로알킬의 예에는, 디플루오로메틸(-CHF2)과 트리플루오로메틸(-CF3)이 포함된다.
"헤테로알킬"은 탄소 원자(및 임의의 회합된 수소 원자) 중 하나 이상이 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 기로 대체된 알킬기를 나타낸다. "헤테로알킬"이라는 용어는, 탄소와 헤테로원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 포화 사슬을 포함한다. 예로서, 1개, 2개 또는 3개의 탄소 원자는 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 기로 대체될 수 있다. 헤테로원자 기에는, 비제한적으로, -NR-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 등이 포함되며, 여기서 R은 H, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들은 각각 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로알킬기의 예에는, -OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, -NRCH3 및 -CH2NRCH3이 포함되며, 여기서 R은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고, 이들은 각각 선택적으로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 헤테로알킬은 1개 내지 10개의 탄소 원자, 1개 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자와; 1개 내지 3개의 헤테로원자, 1개 내지 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 포함한다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 단일 고리, 다수의 고리 또는 다수의 융합된 고리를 갖는 방향족기를 나타낸다. 본원에 사용된 헤테로아릴은 1개 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C1-20 헤테로아릴), 3개 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 헤테로아릴), 또는 3개 내지 8개의 탄소 고리 원자(즉, C3-8 헤테로아릴)와; 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자, 1개 내지 4개의 헤테로원자, 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴기의 예에는, 피리미디닐, 푸리닐, 피리딜, 피리다지닐, 벤조티아졸릴 및 피라졸릴이 포함된다. 융합된 헤테로아릴 고리의 예에는, 비제한적으로, 벤조[d]티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리디닐 및 이미다조[1,5-a]피리디닐이 포함되며, 여기서 헤테로아릴은 융합 시스템의 어느 하나의 고리를 통해 결합될 수 있다. 단일 또는 다수의 융합된 고리를 가지며 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 임의의 방향족 고리는, 분자의 나머지 부분에 대한(즉, 융합된 고리 중 어느 하나를 통한) 부착에 관계없이, 헤테로아릴로 간주된다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같은 아릴을 포함하거나 이와 중첩되지 않는다.
"헤테로시클릴"은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 시클릭 알킬기를 나타낸다. "헤테로시클릴"이라는 용어는, 헤테로시클로알케닐기(즉, 적어도 하나의 이중결합을 갖는 헤테로시클릴기), 바이시클릭 헤테로시클릴기, 브릿지된 헤테로시클릴기, 융합된 헤테로시클릴기 및 스피로 헤테로시클릴기를 포함한다. 헤테로시클릴은 단일 고리 또는 다수의 고리일 수 있으며, 여기서 다수의 고리는 융합되거나, 브릿지되거나 또는 스피로일 수 있다. 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비방향족 고리는, 부착에 관계없이(즉, 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있음), 헤테로시클릴로 간주된다. 나아가, 헤테로시클릴이라는 용어는, 분자의 나머지 부분에 대한 부착에 관계없이, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합될 수 있는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비방향족 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 헤테로시클릴은 2개 내지 20개의 고리 원자(즉, 4원 내지 20원 헤테로시클릴), 2개 내지 고리 원자(즉, 4원 내지 12원 헤테로시클릴), 4개 내지 10개의 고리 원자(즉, 4원 내지 10원 헤테로시클릴), 4개 내지 8개의 고리 원자(즉, 4원 내지 8원 헤테로시클릴), 또는 4개 내지 6개의 고리 원자(즉, 4원 내지 6원 헤테로시클릴)와; 질소, 황 또는 산소에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 헤테로시클릴은 하나 이상의 옥소기 및/또는 티옥소기를 함유할 수 있다. 헤테로시클릴기의 예에는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 아제티디닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 티오모폴리닐, 4원 내지 7원 술탐, 4원 내지 7원 시클릭 카르바메이트, 4원 내지 7원 시클릭 카르보네이트, 4원 내지 7원 시클릭 설파이드 및 모르폴리닐이 포함된다. 본원에 사용된 "브릿지된 헤테로시클릴"이라는 용어는, 헤테로시클릴의 2개의 비인접 원자에서, 질소, 산소 및 황에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 하나 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 4원 내지 10원 시클릭 모이어티와 연결된 4원 내지 10원 시클릭 모이어티를 나타낸다. 본원에 사용된 브릿지된 헤테로시클릴은 바이시클릭 고리 시스템과 트리시클릭 고리 시스템을 포함한다. 또한, 본원에 사용된 "스피로 헤테로시클릴"이라는 용어는, 3원 내지 10원 헤테로시클릴이 하나 이상의 추가 고리를 가지며, 여기서 하나 이상의 추가 고리가 3원 내지 10원 시클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로시클릴이고, 하나 이상의 추가 고리의 하나의 원자가 또한 3원 내지 10원 헤테로시클릴의 원자인 고리 시스템을 나타낸다. 스피로 헤테로시클릴 고리의 예에는, 바이시클릭 및 트리시클릭 고리 시스템, 예컨대 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐이 포함된다. 융합된 헤테로시클릴 고리의 예에는, 비제한적으로, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리디닐, 인돌리닐 및 이소인돌리닐이 포함되며, 여기서 헤테로시클릴은 융합 시스템의 어느 하나의 고리를 통해 결합될 수 있다. 본원에 사용된 바이시클릭 헤테로시클릴기는 2개의 지점에서 또 다른 시클릭기에 부착된 헤테로시클릴기이며, 여기서 다른 시클릭기는 그 자체가 헤테로시클릭기 또는 카르보시클릭기일 수 있다.
본원에 사용된 "질소 또는 황 함유 헤테로시클릴"이라는 용어는, 고리 구조 내에 적어도 하나의 질소 원자 또는 적어도 하나의 황 원자, 또는 질소 원자와 황 원자 둘 모두를 함유하는 헤테로시클릴 모이어티를 의미한다. 질소, 황 또는 이들의 조합에 더하여, 산소를 포함하는 다른 헤테로원자가 존재할 수 있음을 이해해야 한다. 질소 또는 황 함유 헤테로시클릴의 예에는, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸리디논, 1,2-디티올릴, 피페리디닐, 피페라지닐 등이 포함된다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 기를 나타낸다. "히드록시알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 히드록실로 대체된 상기 정의된 바와 같은 비분지형 또는 분지형 알킬기를 나타낸다.
"니트로"는 -NO2 기를 나타낸다.
"설포닐"은 -S(O)2R 기를 나타내며, 여기서 R은 치환기 또는 정의된 기이다.
"알킬설포닐"은 -S(O)2R 기를 나타내며, 여기서 R은 치환기 또는 정의된 기이다.
"알킬설피닐"은 -S(O)R 기를 나타내며, 여기서 R은 치환기 또는 정의된 기이다.
"티오시아네이트"는 -SCN을 나타낸다.
"티올"은 -SR 기를 나타내며, 여기서 R은 치환기 또는 정의된 기이다.
"티옥소" 또는 "티온"은 (=S) 또는 (S) 기를 나타낸다.
통상적으로 사용되는 특정한 대체 화학명이 사용될 수 있다. 예를 들어, 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기 등과 같은 2가 기는 또한, 각각, "알킬렌" 기 또는 "알킬레닐" 기, "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기로 지칭될 수 있다. 또한, 명시적으로 달리 지시되지 않는 한, 기들의 조합이 하나의 모이어티, 예를 들어 아릴알킬로 지칭되는 경우, 마지막에 언급된 기는 해당 모이어티가 분자의 나머지 부분에 부착되는 원자를 함유한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"라는 용어는, 후속으로 기재된 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있으며, 해당 기재가 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 또한, "선택적으로 치환된"이라는 용어는, 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 수소 이외의 모이어티로 대체되거나 대체되지 않을 수 있음을 나타낸다. "선택적으로 치환된"은 치환되지 않는 경우에서 가능한 최대 치환 수까지일 수 있으며, 각각의 발생은 독립적이다. "치환된"이라는 용어가 사용되는 경우, 해당 치환은 표시된 치환기의 치환 가능한 수소 원자에서 이루어져야 한다. 선택적 치환은 (필수) 치환과 동일하거나 상이할 수 있다.
모이어티가 "선택적으로 치환"되고, 임의의 "알킬", "알케닐", "알키닐", "할로알킬", "시클로알킬", "아릴" 또는 "헤테로아릴"과 같은 일반 용어로 언급되는 경우, 일반 용어는 구체적으로 언급된 선행 용어, 예컨대 (C1-3 알킬), (C4-6 알킬), -O(C1-4 알킬), (C3-10 시클로알킬), O-(C3-10 시클로알킬) 등을 나타낼 수 있다. 예를 들어, "임의의 아릴"에는, "아릴"과 "-O(아릴)" 뿐 아니라, 페닐 또는 나프틸 등과 같은 아릴의 예도 포함된다. 또한, "임의의 헤테로시클릴"이라는 용어는 "헤테로시클릴"과 O-(헤테로시클릴)이라는 용어뿐 아니라, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리노, 피페리디닐 등과 같은 헤테로시클릴의 예도 포함한다. 동일한 방식으로, "임의의 헤테로아릴"이라는 용어는 "헤테로아릴" 및 "O-(헤테로아릴)"이라는 용어뿐 아니라, 피리딘 등과 같은 특정 헤테로아릴도 포함한다.
화합물 중 일부는 호변이성질체로 존재한다. 호변이성질체들은 서로 평형 상태로 존재한다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형 상태로 존재할 수 있다. 어떠한 호변이성질체가 제시되어 있는지에 관계없이, 호변이성질체 사이의 평형 특성에 관계없이, 당업자는 해당 화합물이 아미드 호변이성질체와 이미드산 호변이성질체를 모두 포함한다는 것을 이해한다. 따라서, 아미드 함유 화합물은 이의 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 이미드산 함유 화합물은 이의 아미드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 제시된 임의의 화학식 또는 구조는 또한 화합물의 표지되지 않은 형태뿐 아니라, 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는, 본원에 제시된 화학식으로 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대, 비제한적으로, 2H(중수소, D), 3H(삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I가 포함된다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지 화합물, 예를 들어 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 양성자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)과 같은 대사 연구, 반응 속도 연구, 검출 또는 이미지화 기술에서, 또는 환자의 방사능 치료에서 유용할 수 있다.
본 개시내용은 또한, 탄소 원자에 부착된 1개 내지 n개의 수소 원자가 중수소로 대체된 화학식 (I)의 화합물의 "중수소화된 유사체"를 포함하며, 여기서 n은 분자 내 수소의 수이다. 이러한 화합물은 대사에 대해 증가된 내성을 나타낼 수 있기 때문에, 포유동물, 예를 들어 인간에게의 투여 시, 화학식 (I)의 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는 데 유용하다. 예를 들어, 문헌[Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)] 참조. 이러한 화합물은, 당업계에 널리 알려진 수단, 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소로 대체된 출발 물질을 이용하여 합성된다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료용 화합물은 분포, 대사 및 배출(ADME)과 관련하여 개선된 DMPK(약물 대사 및 약동학) 특성을 나타낼 수 있다. 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은, 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여 요구량 및/또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물과 이의 전구약물은 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 용이하게 입수 가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하는 방식으로, 반응식, 또는 하기 기재되는 실시예 및 제조에 개시된 절차를 수행하여 제조될 수 있다. 이러한 맥락에서, 중수소는 화학식 (I)의 화합물 내 치환기로 간주되는 것으로 이해된다.
이러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자(isotopic enrichment factor)로 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정 동위원소로 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 해당 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 여겨진다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로 구체적으로 지정된 경우, 해당 위치는 수소를 자연 존재비 동위원소 조성으로 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서, 중수소(D)로 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 여겨진다.
다수의 경우, 본 개시내용의 화합물은 아미노기 및/또는 카르복실기, 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 형태, 다형체 및 전구약물이 또한 제공된다. "약제학적으로 허용 가능한" 또는 "생리학적으로 허용 가능한"은, 수의학적 또는 인간 약제학적 용도에 적합한 약제학적 조성물을 제조하는 데 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 나타낸다.
소정의 화합물의 "약제학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는, 소정의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하며, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 나타낸다. "약제학적으로 허용 가능한 염" 또는 "생리학적으로 허용 가능한 염"에는, 예를 들어 무기 산을 갖는 염과 유기 산을 갖는 염이 포함된다. 또한, 본원에 기재된 화합물이 산 부가염으로 얻어지는 경우, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기성으로 만드는 방식으로 얻을 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 부가 염, 특히 약제학적으로 허용 가능한 부가 염은, 염기 화합물로부터 산 부가 염을 제조하는 통상적인 절차에 따라, 유리 염기를 적절한 유기 용매에 용해시키고, 이러한 용액을 산으로 처리하는 방식으로 제조될 수 있다. 당업자는 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 부가 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 이해할 것이다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 무기 산과 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기산에서 유도된 염에는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 유기산에서 유도된 염에는, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등이 포함된다. 마찬가지로, 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 무기 염기와 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기에서 유도된 염에는, 단지 예로서, 소듐, 포타슘, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다. 유기 염기에서 유도된 염에는, 비제한적으로, 1차, 2차 및 3차 아민, 예컨대 알킬 아민(즉, NH2(알킬)), 디알킬 아민(즉, HN(알킬)2), 트리알킬 아민(즉, N(알킬)3), 치환된 알킬 아민(즉, NH2(치환된 알킬)), 디(치환된 알킬) 아민(즉, HN(치환된 알킬)2), 트리(치환된 알킬) 아민(즉, N(치환된 알킬)3), 알케닐 아민(즉, NH2(알케닐)), 디알케닐 아민(즉, HN(알케닐)2), 트리알케닐 아민(즉, N(알케닐)3), 치환된 알케닐 아민(즉, NH2(치환된 알케닐)), 디(치환된 알케닐) 아민(즉, HN(치환된 알케닐)2), 트리(치환된 알케닐) 아민(즉, N(치환된 알케닐)3), 모노-, 디- 또는 트리-시클로알킬 아민(즉, NH2(시클로알킬), HN(시클로알킬)2, N(시클로알킬)3), 모노-, 디- 또는 트리-아릴아민(즉, NH2(아릴), HN(아릴)2, N(아릴)3), 또는 혼합 아민 등의 염이 포함된다. 적합한 아민의 구체적인 예에는, 단지 예로서, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리(이소프로필)아민, 트리(n-프로필)아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등이 포함된다.
"치환된"이라는 용어는, 지정된 원자의 통상의 원자가를 초과하지 않는 범위에서, 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 수소 이외의 하나의 이상의 치환기로 대체되는 것을 의미한다. 하나 이상의 치환기에는, 비제한적으로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아미노, 아미도, 아미디노, 아릴, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 구아니디노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록시, 히드라지노, 이미노, 옥소, 니트로, 알킬설피닐, 설폰산, 알킬설포닐, 티오시아네이트, 티올, 티온 또는 이들의 조합이 포함된다. 무한으로 부가되는 추가의 치환기를 갖는 치환기를 정의함으로써 도달하는 중합체 또는 유사한 규정되지 않은 구조(예를 들어, 치환된 아릴기로 자체 치환되고, 치환된 헤테로알킬기 등으로 추가로 치환되는, 치환된 알킬을 갖는 치환된 아릴)는 본원에 포함되는 것으로 의도되지 않는다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 화합물에서 최대 연속 치환의 수는 3개이다. 예를 들어, 2개의 다른 치환된 아릴기로의 치환된 아릴기의 연속 치환은 ((치환된 아릴)치환된 아릴) 치환된 아릴로 제한된다. 유사하게, 상기 정의는 허용 가능하지 않은 치환 패턴(예를 들어, 5개의 플루오린으로 치환된 메틸 또는 2개의 인접한 산소 고리 원자를 갖는 헤테로아릴기)을 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 이러한 허용 가능하지 않은 치환 패턴은 당업자에게 널리 알려져 있다. 화학기를 변형시키기 위해 사용되는 경우, "치환된"이라는 용어는 본원에 정의된 다른 화학기를 나타낼 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 특정 기가 선택적으로 치환되는 것으로 기재되는 경우, 해당 기의 임의의 치환기 그 자체는 치환되지 않은 것이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, "치환된 알킬"이라는 용어는, 히드록실, 할로, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 하나 이상의 치환기를 갖는 알킬기를 나타낸다. 다른 실시형태에서, 하나 이상의 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있으며, 이러한 치환기들은 각각 치환된다. 다른 실시형태에서, 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록실, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있으며, 이러한 치환기들은 각각 치환되지 않는다. 당업자는 허용 가능하게 안정한 약제학적 조성물로 제형화될 수 있는 약제학적으로 유용한 화합물을 제공하기에 충분히 안정한 화합물을 제공하기 위해, 본원의 일반식의 화합물의 치환기와 다른 모이어티를 선택해야 한다는 것을 이해할 것이다. 이러한 안정성을 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다. 당업자는 상기 기재된 정의와 치환기의 임의의 조합으로 인해 사용 불가능한 종 또는 화합물이 생성되어서는 안 된다는 것을 이해해야 한다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"에는, 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 약제학적 활성 물질을 위한 이러한 매질과 작용제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상의 매질 또는 작용제가 활성 성분과 상용 가능하지 않은 경우를 제외하고, 치료용 조성물에서 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
"용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용에 의해 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 염의 용매화물이 또한 제공된다. 본원에 기재된 화합물의 수화물이 또한 제공된다.
통상적으로 사용되는 특정한 대체 화학명이 사용될 수 있다. 예를 들어, 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기 등과 같은 2가 기는 또한, 각각, "알킬렌" 기 또는 "알킬레닐" 기, "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기로 지칭될 수 있다. 또한, 명시적으로 달리 지시되지 않는 한, 기들의 조합이 하나의 모이어티, 예를 들어 아릴알킬로 지칭되는 경우, 마지막에 언급된 기는 해당 모이어티가 분자의 나머지 부분에 부착되는 원자를 함유한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"라는 용어는, 후속으로 기재된 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있으며, 해당 기재가 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 또한, "선택적으로 치환된"이라는 용어는, 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 수소 이외의 모이어티로 대체되거나 대체되지 않을 수 있음을 나타낸다. "선택적으로 치환된"은 치환되지 않는 경우에서 가능한 최대 치환 수까지일 수 있으며, 각각의 발생은 독립적이다. "치환된"이라는 용어가 사용되는 경우, 해당 치환은 표시된 치환기의 치환 가능한 수소 원자에서 이루어져야 한다. 선택적 치환은 (필수) 치환과 동일하거나 상이할 수 있다.
모이어티가 "선택적으로 치환"되고, 임의의 "알킬", "알케닐", "알키닐", "할로알킬", "시클로알킬", "아릴" 또는 "헤테로아릴"과 같은 일반 용어로 언급되는 경우, 일반 용어는 구체적으로 언급된 선행 용어, 예컨대 (C1-3 알킬), (C4-6 알킬), -O(C1-4 알킬), (C3-10 시클로알킬), O-(C3-10 시클로알킬) 등을 나타낼 수 있다. 예를 들어, "임의의 아릴"에는, "아릴"과 "-O(아릴)" 뿐 아니라, 페닐 또는 나프틸 등과 같은 아릴의 예도 포함된다. 또한, "임의의 헤테로시클릴"이라는 용어는 "헤테로시클릴"과 O-(헤테로시클릴)이라는 용어뿐 아니라, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리노, 피페리디닐 등과 같은 헤테로시클릴의 예도 포함한다. 동일한 방식으로, "임의의 헤테로아릴"이라는 용어는 "헤테로아릴" 및 "O-(헤테로아릴)"이라는 용어뿐 아니라, 피리딘 등과 같은 특정 헤테로아릴도 포함한다.
화합물 중 일부는 호변이성질체로 존재한다. 호변이성질체들은 서로 평형 상태로 존재한다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형 상태로 존재할 수 있다. 어떠한 호변이성질체가 제시되어 있는지에 관계없이, 호변이성질체 사이의 평형 특성에 관계없이, 당업자는 해당 화합물이 아미드 호변이성질체와 이미드산 호변이성질체를 모두 포함한다는 것을 이해한다. 따라서, 아미드 함유 화합물은 이의 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 이미드산 함유 화합물은 이의 아미드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 제시된 임의의 화학식 또는 구조는 또한 화합물의 표지되지 않은 형태뿐 아니라, 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는, 본원에 제시된 화학식으로 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대, 비제한적으로, 2H(중수소, D), 3H(삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I가 포함된다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지 화합물, 예를 들어 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 양성자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)과 같은 대사 연구, 반응 속도 연구, 검출 또는 이미지화 기술에서, 또는 환자의 방사능 치료에서 유용할 수 있다.
본 개시내용은 또한, 탄소 원자에 부착된 1개 내지 n개의 수소 원자가 중수소로 대체된 화학식 (I)의 화합물의 "중수소화된 유사체"를 포함하며, 여기서 n은 분자 내 수소의 수이다. 이러한 화합물은 대사에 대해 증가된 내성을 나타내기 때문에, 포유동물, 예를 들어 인간에게의 투여 시, 화학식 (I)의 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는 데 유용하다. 예를 들어, 문헌[Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)] 참조. 이러한 화합물은, 당업계에 널리 알려진 수단, 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소로 대체된 출발 물질을 이용하여 합성된다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료용 화합물은 분포, 대사 및 배출(ADME)과 관련하여 개선된 DMPK(약물 대사 및 약동학) 특성을 나타낼 수 있다. 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은, 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여 요구량 및/또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물과 이의 전구약물은 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 용이하게 입수 가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하는 방식으로, 반응식, 또는 하기 기재되는 실시예 및 제조에 개시된 절차를 수행하여 제조될 수 있다. 이러한 맥락에서, 중수소는 화학식 (I)의 화합물 내 치환기로 간주되는 것으로 이해된다.
이러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자로 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정 동위원소로 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 해당 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 여겨진다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로 구체적으로 지정된 경우, 해당 위치는 수소를 자연 존재비 동위원소 조성으로 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서, 중수소(D)로 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 여겨진다.
다수의 경우, 본 개시내용의 화합물은 아미노기 및/또는 카르복실기, 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 형태, 다형체 및 전구약물이 또한 제공된다. "약제학적으로 허용 가능한" 또는 "생리학적으로 허용 가능한"은, 수의학적 또는 인간 약제학적 용도에 적합한 약제학적 조성물을 제조하는 데 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 나타낸다.
소정의 화합물의 "약제학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는, 소정의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하며, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 나타낸다. "약제학적으로 허용 가능한 염" 또는 "생리학적으로 허용 가능한 염"에는, 예를 들어 무기 산을 갖는 염과 유기 산을 갖는 염이 포함된다. 또한, 본원에 기재된 화합물이 산 부가염으로 얻어지는 경우, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기성으로 만드는 방식으로 얻을 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 부가 염, 특히 약제학적으로 허용 가능한 부가 염은, 염기 화합물로부터 산 부가 염을 제조하는 통상적인 절차에 따라, 유리 염기를 적절한 유기 용매에 용해시키고, 이러한 용액을 산으로 처리하는 방식으로 제조될 수 있다. 당업자는 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 부가 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 이해할 것이다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 무기 산과 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기산에서 유도된 염에는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 유기산에서 유도된 염에는, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등이 포함된다. 마찬가지로, 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 무기 염기와 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기에서 유도된 염에는, 단지 예로서, 소듐, 포타슘, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다. 유기 염기에서 유도된 염에는, 비제한적으로, 1차, 2차 및 3차 아민, 예컨대 알킬 아민(즉, NH2(알킬)), 디알킬 아민(즉, HN(알킬)2), 트리알킬 아민(즉, N(알킬)3), 치환된 알킬 아민(즉, NH2(치환된 알킬)), 디(치환된 알킬) 아민(즉, HN(치환된 알킬)2), 트리(치환된 알킬) 아민(즉, N(치환된 알킬)3), 알케닐 아민(즉, NH2(알케닐)), 디알케닐 아민(즉, HN(알케닐)2), 트리알케닐 아민(즉, N(알케닐)3), 치환된 알케닐 아민(즉, NH2(치환된 알케닐)), 디(치환된 알케닐) 아민(즉, HN(치환된 알케닐)2), 트리(치환된 알케닐) 아민(즉, N(치환된 알케닐)3), 모노-, 디- 또는 트리-시클로알킬 아민(즉, NH2(시클로알킬), HN(시클로알킬)2, N(시클로알킬)3), 모노-, 디- 또는 트리-아릴아민(즉, NH2(아릴), HN(아릴)2, N(아릴)3), 또는 혼합 아민 등의 염이 포함된다. 적합한 아민의 구체적인 예에는, 단지 예로서, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리(이소프로필)아민, 트리(n-프로필)아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등이 포함된다.
"치환된"이라는 용어는, 지정된 원자의 통상의 원자가를 초과하지 않는 범위에서, 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 수소 이외의 하나의 이상의 치환기로 대체되는 것을 의미한다. 하나 이상의 치환기에는, 비제한적으로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아미노, 아미도, 아미디노, 아릴, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 구아니디노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록시, 히드라지노, 이미노, 옥소, 니트로, 알킬설피닐, 설폰산, 알킬설포닐, 티오시아네이트, 티올, 티온 또는 이들의 조합이 포함된다. 무한으로 부가되는 추가의 치환기를 갖는 치환기를 정의함으로써 도달하는 중합체 또는 유사한 규정되지 않은 구조(예를 들어, 치환된 아릴기로 자체 치환되고, 치환된 헤테로알킬기 등으로 추가로 치환되는, 치환된 알킬을 갖는 치환된 아릴)는 본원에 포함되는 것으로 의도되지 않는다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 화합물에서 최대 연속 치환의 수는 3개이다. 예를 들어, 2개의 다른 치환된 아릴기로의 치환된 아릴기의 연속 치환은 ((치환된 아릴)치환된 아릴) 치환된 아릴로 제한된다. 유사하게, 상기 정의는 허용 가능하지 않은 치환 패턴(예를 들어, 5개의 플루오린으로 치환된 메틸 또는 2개의 인접한 산소 고리 원자를 갖는 헤테로아릴기)을 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 이러한 허용 가능하지 않은 치환 패턴은 당업자에게 널리 알려져 있다. 화학기를 변형시키기 위해 사용되는 경우, "치환된"이라는 용어는 본원에 정의된 다른 화학기를 나타낼 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 특정 기가 선택적으로 치환되는 것으로 기재되는 경우, 해당 기의 임의의 치환기 그 자체는 치환되지 않은 것이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, "치환된 알킬"이라는 용어는, 히드록실, 할로, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 하나 이상의 치환기를 갖는 알킬기를 나타낸다. 다른 실시형태에서, 하나 이상의 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있으며, 이러한 치환기들은 각각 치환된다. 다른 실시형태에서, 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록실, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있으며, 이러한 치환기들은 각각 치환되지 않는다. 당업자는 허용 가능하게 안정한 약제학적 조성물로 제형화될 수 있는 약제학적으로 유용한 화합물을 제공하기에 충분히 안정한 화합물을 제공하기 위해, 본원의 일반식의 화합물의 치환기와 다른 모이어티를 선택해야 한다는 것을 이해할 것이다. 이러한 안정성을 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다. 당업자는 상기 기재된 정의와 치환기의 임의의 조합으로 인해 사용 불가능한 종 또는 화합물이 생성되어서는 안 된다는 것을 이해해야 한다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"에는, 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 약제학적 활성 물질을 위한 이러한 매질과 작용제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상의 매질 또는 작용제가 활성 성분과 상용 가능하지 않은 경우를 제외하고, 치료용 조성물에서 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"에는, 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 약제학적 활성 물질을 위한 이러한 매질과 작용제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상의 매질 또는 작용제가 활성 성분과 상용 가능하지 않은 경우를 제외하고, 치료용 조성물에서 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
"용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용에 의해 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 염의 용매화물이 또한 제공된다. 본원에 기재된 화합물의 수화물이 또한 제공된다.
II. 병용물
본 개시내용의 PARP7 저해제의 투여를 통해 치료되는 환자는 종종 다른 치료제를 이용한 치료로 혜택을 받는 질환 또는 병태를 나타낸다. 이러한 질환 또는 병태는 종양학적인 특성이 있을 수 있거나, 염증, 대사 장애, 위장관 장애 등과 관련이 있을 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 하나의 양태는, 암을 치료하는 방법으로서, 이러한 질환의 치료에 유용한 1종 이상의 화합물과 조합된 화합물을, 이를 필요로 하는 대상, 특이 인간 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 1종 이상의 추가 활성 성분과 함께 공동 제형화된다. 일부 실시형태에서, 다른 활성 성분은 별도의 투여 형태로 대략 동일한 시간에 투여된다. 일부 실시형태에서, 다른 활성 성분은 순차적으로 투여되며, 본 개시내용의 화합물과 관련하여 상이한 시간에 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 약제학적 조성물은 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종 또는 4종)의 추가 치료제와 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 추가 치료제에는, 예를 들어 저해성 면역 체크포인트 차단제 또는 저해제, 자극성 면역 체크포인트 자극제, 아고니스트 또는 활성화제, 화학요법제, 항암제, 방사선치료제, 항신생물제, 항증식제, 항혈관형성제, 항염증제, 면역요법제, 치료용 항원 결합 분자(예를 들어, 임의의 형태의 단일특이적 및 다중특이적 항체, 또는 이의 단편, 예컨대 DART®, Duobody®, BiTE®, BiKE, TriKE, XmAb®, TandAb®, scFv, Fab, Fab 유도체), 이중특이적 항체, 비(non)면역글로불린 항체 모방체(예를 들어, 아드넥틴(adnectin), 아피바디(affibody), 아필린(affilin), 아피머(affimer), 아피틴(affitin), 알파바디(alphabody), 안티칼린(anticalin), 펩타이드 압타머, 아르마딜로 반복 단백질(ARM), 아트리머(atrimer), 아비머(avimer), 설계된 안키린 반복 단백질(DARPin®), 피노머(fynomer), 노틴(knottin), 쿠니츠(Kunitz) 도메인 펩타이드, 모노바디 및 nanoCLAMP 포함), 항체-약물 접합체(ADC), 항체-펩타이드 접합체, 종양용해성 바이러스, 유전자 개질제 또는 편집제, 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는 세포(예를 들어, T세포 면역요법제, NK세포 면역요법제 또는 대식세포 면역요법제 포함), 조작된 T세포 수용체(TCR-T)를 포함하는 세포, 또는 이들의 임의의 조합이 포함된다.
예시적인 표적
일부 실시형태에서, 1종 이상의 추가 치료제에는, 예를 들어 하기와 같은 표적(예를 들어, 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드)의 저해제, 아고니스트, 안타고니스트, 리간드, 조절제, 자극제, 차단제, 활성화제 또는 억제제가 포함된다: 2'-5'-올리고아데닐레이트 합성효소(OAS1; NCBI 유전자 번호 4938); 5'-3' 엑소리보뉴클레아제 1(XRN1; NCBI 유전자 번호 54464); 5'-뉴클레오티다아제 엑토(NT5E, CD73; NCBI 유전자 번호 4907); ABL 원종양유전자 1, 비(non)수용체 티로신 키나아제(ABL1, BCR-ABL, c-ABL, v-ABL; NCBI 유전자 번호 25); 흑색종 2에 없음(AIM2; NCBI 유전자 번호 9447); 아세틸-CoA 아실트랜스퍼라아제 2(ACAA2; NCBI 유전자 번호 10499); 산 포스파타아제 3(ACP3; NCBI 유전자 번호 55); 아데노신 데아미나아제(ADA, ADA1; NCBI 유전자 번호 100); 아데노신 수용체(예를 들어, ADORA1(A1), ADORA2A(A2a, A2AR), ADORA2B(A2b, A2BR), ADORA3(A3); NCBI 유전자 번호 134, 135, 136, 137); AKT 세린/트레오닌 키나아제 1(AKT1, AKT, PKB; NCBI 유전자 번호 207); 막 알라닐 아미노펩티다아제(ANPEP, CD13; NCBI 유전자 번호 290); ALK 수용체 티로신 키나아제(ALK, CD242; NCBI 유전자 번호 238); 알파 태아단백질(AFP; NCBI 유전자 번호 174); 구리 함유 아민 옥시다아제(예를 들어, AOC1(DAO1), AOC2, AOC3(VAP1); NCBI 유전자 번호 26, 314, 8639); 안드로겐 수용체(AR; NCBI 유전자 번호 367); 안지오포이에틴(ANGPT1, ANGPT2; NCBI 유전자 번호 284, 285); 안지오텐신 II 수용체 1형(AGTR1; NCBI 유전자 번호 185); 안지오텐시노겐(AGT; NCBI 유전자 번호 183); 아포지질단백질 A1(APOA1; NCBI 유전자 번호 335); 미토콘드리아 관련 세포자멸사 유도 인자 1(AIFM1, AIF; NCBI 유전자 번호 9131); 아라키도네이트 5-리폭시게나아제(ALOX5; NCBI 유전자 번호 240); 아스파라기나아제(ASPG; NCBI 유전자 번호 374569); 성상 동족체 1(ASTE1; NCBI 유전자 번호 28990); ATM 세린/트레오닌 키나아제(ATM; NCBI 유전자 번호 472); ATP 결합 카세트 서브패밀리 B 멤버 1(ABCB1, CD243, GP170; NCBI 유전자 번호 5243); ATP 의존성 Clp 프로테아제(CLPP; NCBI 유전자 번호 8192); ATR 세린/트레오닌 키나아제(ATR; NCBI 유전자 번호 545); AXL 수용체 티로신 키나아제(AXL; NCBI 유전자 번호 558); B림프구 및 T림프구 관련(BTLA, CD272; NCBI 유전자 번호 151888); 바큘로바이러스 IAP 반복 함유 단백질(BIRC2(cIAP1), BIRC3(cIAP2), XIAP(BIRC4, IAP3), BIRC5(서바이빈(survivin)); NCBI 유전자 번호 329, 330, 331, 332); 바시긴(Ok 혈액형)(BSG, CD147; NCBI 유전자 번호 682); B세포 림프종 2(BCL2; NCBI 유전자 번호 596); BCL2 결합 구성요소 3(BBC3, PUMA; NCBI 유전자 번호 27113); BCL2 유사(예를 들어, BCL2L1(Bcl-x), BCL2L2(BIM); Bcl-x; NCBI 유전자 번호 598, 10018); 베타 3-아드레날린 수용체(ADRB3; NCBI 유전자 번호 155); 골 감마-카르복시글루타메이트 단백질(BGLAP; NCBI 유전자 번호 632); 골형성 단백질-10 리간드(BMP10; NCBI 유전자 번호 27302); 브라디키닌 수용체(예를 들어, BDKRB1, BDKRB2; NCBI 유전자 번호 623, 624); B-RAF(BRAF; NCBI 유전자 번호 273); 중단점 클러스터 영역(BCR; NCBI 유전자 번호 613); 브로모도메인 및 외부 도메인(BET) 브로모도메인 함유 단백질(예를 들어, BRD2, BRD3, BRD4, BRDT; NCBI 유전자 번호 6046, 8019, 23476, 676); 브루톤(Bruton) 티로신 키나아제(BTK; NCBI 유전자 번호 695); 카드헤린(예를 들어, CDH3(p-카드헤린), CDH6(k-카드헤린); NCBI 유전자 번호 1001, 1004); 암/고환 항원(예를 들어, CTAG1A, CTAG1B, CTAG2; NCBI 유전자 번호 1485, 30848, 246100); 카나비노이드 수용체(예를 들어, CNR1(CB1), CNR2(CB2); NCBI 유전자 번호 1268, 1269); 탄수화물 설포트랜스퍼라아제 15(CHST15; NCBI 유전자 번호 51363); 탄산무수화효소(예를 들어, CA1, CA2, CA3, CA4, CA5A, CA5B, CA6, CA7, CA8, CA9, CA10, CA11, CA12, CA13, CA14; NCBI 유전자 번호 759, 760, 761, 762, 763, 765, 766, 767, 768, 770, 771, 11238, 23632, 56934, 377677); 암배아항원 관련 세포 부착 분자(예를 들어, CEACAM3(CD66d), CEACAM5(CD66e), CEACAM6(CD66c); NCBI 유전자 번호 1048, 1084, 4680); 카제인 키나아제(예를 들어, CSNK1A1(CK1), CSNK2A1(CK2); NCBI 유전자 번호 1452, 1457); 카스파아제(예를 들어, CASP3, CASP7, CASP8; NCBI 유전자 번호 836, 840, 841, 864); 카테닌 베타 1(CTNNB1; NCBI 유전자 번호 1499); 카텝신 G(CTSG; NCBI 유전자 번호 1511); Cbl 원종양유전자 B(CBLB, Cbl-b; NCBI 유전자 번호 868); C-C 모티프 케모카인 리간드 21(CCL21; NCBI 유전자 번호 6366); C-C 모티프 케모카인 수용체 2(CCR2; NCBI 유전자 번호 729230); C-C 모티프 케모카인 수용체(예를 들어, CCR3(CD193), CCR4(CD194), CCR5(CD195), CCR8(CDw198); NCBI 유전자 번호 1232, 1233, 1234, 1237); CCAAT 인핸서 결합 단백질 알파(CEBPA, CEBP; NCBI 유전자 번호 1050); 세포 부착 분자 1(CADM1; NCBI 유전자 번호 23705); 세포 분열 주기 7(CDC7; NCBI 유전자 번호 8317); 세포 통신 네트워크 인자 2(CCN2; NCBI 유전자 번호 1490); 세레블론(CRBN; NCBI 유전자 번호 51185); 체크포인트 키나아제(예를 들어, CHEK1(CHK1), CHEK2(CHK2); NCBI 유전자 번호 1111, 11200); 콜레시스토키닌 B 수용체(CCKBR; NCBI 유전자 번호 887); 융모성 젖샘자극호르몬 1(CSH1; NCBI 유전자 번호 1442); 클라우딘(예를 들어, CLDN6, CLDN18; NCBI 유전자 번호 9074, 51208); 분화 클러스터 마커(예를 들어, CD1A, CD1C, CD1D, CD1E, CD2, CD3 알파(TRA), CD 베타(TRB), CD 감마(TRG), CD 델타(TRD), CD4, CD8A, CD8B, CD19, CD20(MS4A1), CD22, CD24, CD25(IL2RA, TCGFR), CD28, CD33(SIGLEC3), CD37, CD38, CD39(ENTPD1), CD40(TNFRSF5), CD44(MIC4, PGP1), CD47(IAP), CD48(BLAST1), CD52, CD55(DAF), CD58(LFA3), CD74, CD79a, CD79b, CD80(B7-1), CD84, CD86(B7-2), CD96(TACTILE), CD99(MIC2), CD115(CSF1R), CD116(GMCSFR, CSF2RA), CD122(IL2RB), CD123(IL3RA), CD128(IL8R1), CD132(IL2RG), CD135(FLT3), CD137(TNFRSF9, 4-1BB), CD142(TF, TFA), CD152(CTLA4), CD160, CD182(IL8R2), CD193(CCR3), CD194(CCR4), CD195(CCR5), CD207, CD221(IGF1R), CD222(IGF2R), CD223(LAG3), CD226(DNAM1), CD244, CD247, CD248, CD276(B7-H3), CD331(FGFR1), CD332(FGFR2), CD333(FGFR3), CD334(FGFR4); NCBI 유전자 번호 909, 911, 912, 913, 914, 919, 920, 923, 925, 926, 930, 931, 933, 940, 941, 942, 945, 951, 952, 953, 958,960, 961, 962, 965, 972, 973, 974, 1043, 1232, 1233, 1234, 1237, 1436, 1438, 1493, 1604, 2152, 2260, 2261, 2263, 2322, 3480, 3482, 3559, 3560, 3561, 3563, 3577, 3579, 3604, 3902, 4267, 6955, 6957, 6964, 6965, 8832, 10666, 11126, 50489, 51744, 80381, 100133941); 클러스테린(CLU; NCBI 유전자 번호 1191); 응고인자(예를 들어, F7, FXA; NCBI 유전자 번호 2155, 2159); 콜라겐 IV형 알파 사슬(예를 들어, COL4A1, COL4A2, COL4A3, COL4A4, COL4A5; NCBI 유전자 번호 1282, 1284, 1285, 1286, 1287); 콜렉틴 서브패밀리 멤버 10(COLEC10; NCBI 유전자 번호 10584); 집락자극인자(예를 들어, CSF1(MCSF), CSF2(GMCSF), CSF3(GCSF); NCBI 유전자 번호 1435, 1437, 1440); 보체 인자(예를 들어, C3, C5; NCBI 유전자 번호 718, 727); COP9 시그날로솜 서브유닛 5(COPS5; NCBI 유전자 번호 10987); C형 렉틴 도메인 패밀리 멤버(예를 들어, CLEC4C(CD303), CLEC9A(CD370), CLEC12A(CD371); CD371; NCBI 유전자 번호 160364, 170482, 283420); C-X-C 모티프 케모카인 리간드 12(CXCL12; NCBI 유전자 번호 6387); C-X-C 모티프 케모카인 수용체(CXCR1(IL8R1, CD128), CXCR2(IL8R2, CD182), CXCR3(CD182, CD183, IP-10R), CXCR4(CD184); NCBI 유전자 번호 2833, 3577, 3579, 7852); 시클린 D1(CCND1, BCL1; NCBI 유전자 번호 595); 시클린 의존성 키나아제(예를 들어, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, CDK12; NCBI 유전자 번호 983, 1017, 1018, 1019, 1020, 1021, 1022, 1024, 1025, 8558, 51755); 시클린 G1(CCNG1; NCBI 유전자 번호 900); 시토크롬 P450 패밀리 멤버(예를 들어, CYP2D6, CYP3A4, CYP11A1, CYP11B2, CYP17A1, CYP19A1, CYP51A1; NCBI 유전자 번호 1565, 1576, 1583, 1585, 1586, 1588, 1595); 시토크롬 P450 옥시도리덕타아제(POR; NCBI 유전자 번호 5447); 사이토카인 유도성 SH2 함유 단백질(CISH; NCBI 유전자 번호 1154); 세포독성 T림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152; NCBI 유전자 번호 1493); DEAD-박스 헬리카아제(예를 들어, DDX5, DDX6, DDX58; NCBI 유전자 번호 1655, 1656, 23586); 델타 유사 표준 노치(Notch) 리간드(예를 들어, DLL3, DLL4; NCBI 유전자 번호 10683, 54567); 디아블로 IAP 결합 미토콘드리아 단백질(DIABLO, SMAC; NCBI 유전자 번호 56616); 디아실글리세롤 키나아제(예를 들어, DGKA, DGKZ; NCBI 유전자 번호 1606, 8525); dickkopf WNT 신호전달 경로 저해제(예를 들어, DKK1, DKK3; NCBI 유전자 번호 22943, 27122); 디히드로폴레이트 리덕타아제(DHFR; NCBI 유전자 번호 1719); 디히드로피리미딘 데히드로게나아제(DPYD; NCBI 유전자 번호 1806); 디펩티딜 펩티다아제 4(DPP4; NCBI 유전자 번호 1803); 디스코이딘 도메인 수용체 티로신 키나아제(예를 들어, DDR1(CD167), DDR2; CD167; NCBI 유전자 번호 780, 4921); DNA 의존성 단백질 키나아제(PRKDC; NCBI 유전자 번호 5591); DNA 토포이소머라아제(예를 들어, TOP1, TOP2A, TOP2B, TOP3A, TOP3B; NCBI 유전자 번호 7150, 7153, 7155, 7156, 8940); 도파크롬 토토머라아제(DCT; NCBI 유전자 번호 1638); 도파민 수용체 D2(DRD2; NCBI 유전자 번호 1318); DOT1 유사 히스톤 리신 메틸트랜스퍼라아제(DOT1L; NCBI 유전자 번호 84444); 엑토뉴클레오타이드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제 3(ENPP3, CD203c; NCBI 유전자 번호 5169); EMAP 유사 4(EML4; NCBI 유전자 번호 27436); 엔도글린(ENG; NCBI 유전자 번호 2022); 소포체 아미노펩티다아제(예를 들어, ERAP1, ERAP2; NCBI 유전자 번호 51752, 64167); 제스트 2 폴리콤 억제성 복합체 2 서브유닛의 인핸서(EZH2; NCBI 유전자 번호 2146); 에프린 수용체(예를 들어, EPHA1, EPHA2EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA7, EPHB4; NCBI유전자 번호1969, 2041, 2042, 2043, 2044, 2045, 2050); 에프린(예를 들어, EFNA1, EFNA4, EFNB2; NCBI 유전자 번호 1942, 1945, 1948); 표피성장인자 수용체(예를 들어, ERBB1(HER1, EGFR), ERBB1 변이체 III(EGFRvIII), ERBB2(HER2, NEU, CD340), ERBB3(HER3), ERBB4(HER4); NCBI 유전자 번호 1956, 2064, 2065, 2066); 상피세포 부착 분자(EPCAM; NCBI 유전자 번호 4072); 상피 미토겐(EPGN; NCBI 유전자 번호 255324); 진핵생물 번역 신장인자(예를 들어, EEF1A2, EEF2; NCBI 유전자 번호 1917, 1938); 진핵생물 번역 개시인자(예를 들어, EIF4A1, EIF5A; NCBI 유전자 번호 1973, 1984); 엑스포틴-1(XPO1; NCBI 유전자 번호 7514); 파르네소이드 X 수용체(NR1H4, FXR; NCBI 유전자 번호 9971); Fas 리간드(FASLG, FASL, CD95L, CD178, TNFSF6; NCBI 유전자 번호 356); 지방산 아미드 히드롤라아제(FAAH; NCBI 유전자 번호 2166); 지방산 신타아제(FASN; FAS; NCBI 유전자 번호 2194); Ig 수용체의 Fc 단편(예를 들어, FCER1A, FCGRT, FCGR3A(CD16); NCBI 유전자 번호 2205, 2214, 2217); Fc 수용체 유사 5(FCRL5, CD307; NCBI 유전자 번호 83416); 섬유아세포 활성화 단백질 알파(FAP; NCBI 유전자 번호 2191); 섬유아세포 성장인자 수용체(예를 들어, FGFR1(CD331), FGFR2(CD332), FGFR3(CD333), FGFR4(CD334); NCBI 유전자 번호 2260, 2261, 2263, 2264); 섬유아세포 성장인자(예를 들어, FGF1(FGF 알파), FGF2(FGF 베타), FGF4, FGF5; NCBI 유전자 번호 2246, 2247, 2249, 2250); 피브로넥틴 1(FN1, MSF; NCBI 유전자 번호 2335); fms 관련 수용체 티로신 키나아제(예를 들어, FLT1(VEGFR1), FLT3(STK1, CD135), FLT4(VEGFR2); NCBI 유전자 번호 2321, 2322, 2324); fms 관련 수용체 티로신 키나아제 3 리간드(FLT3LG; NCBI 유전자 번호 2323); 초점 부착 키나아제 2(PTK2, FAK1; NCBI 유전자 번호 5747); 폴레이트 히드롤라아제 1(FOLH1, PSMA; NCBI 유전자 번호 2346); 폴레이트 수용체 1(FOLR1; NCBI 유전자 번호 2348); 포크헤드(forkhead) 박스 단백질 M1(FOXM1; NCBI 유전자 번호 2305); 푸린(FURIN, PACE; NCBI 유전자 번호 5045); FYN 티로신 키나아제(FYN, SYN; NCBI 유전자 번호 2534); 갈렉틴(예를 들어, LGALS3, LGALS8(PCTA1), LGALS9; NCBI 유전자 번호 3958, 3964, 3965); 글루코코르티코이드 수용체(NR3C1, GR; NCBI 유전자 번호 2908); 글루쿠로니다아제 베타(GUSB; NCBI 유전자 번호 2990); 글루타메이트 대사자극성 수용체 1(GRM1; NCBI 유전자 번호 2911); 글루타미나아제(GLS; NCBI 유전자 번호 2744); 글루타티온 S-트랜스퍼라아제 Pi(GSTP1; NCBI 유전자 번호 2950); 글리코겐 신타아제 키나아제 3 베타(GSK3B; NCBI 유전자 번호 2932); 글리피칸 3(GPC3; NCBI 유전자 번호 2719); 성선자극호르몬 방출 호르몬 1(GNRH1; NCBI 유전자 번호 2796); 성선자극호르몬 방출 호르몬 수용체(GNRHR; NCBI 유전자 번호 2798); GPNMB 당단백질 nmb(GPNMB, 오스테오액티빈(osteoactivin); NCBI 유전자 번호 10457); 성장분화인자 2(GDF2, BMP9; NCBI 유전자 번호 2658); 성장인자 수용체 결합 단백질 2(GRB2, ASH; NCBI 유전자 번호 2885); 구아닐레이트 시클라아제 2C(GUCY2C, STAR, MECIL, MUCIL, NCBI 유전자 번호 2984); H19 각인 모계 발현 전사체(H19; NCBI 유전자 번호 283120); HCK 원종양유전자, Src 패밀리 티로신 키나아제(HCK; NCBI 유전자 번호 3055); 열충격 단백질(예를 들어, HSPA5(HSP70, BIP, GRP78), HSPB1(HSP27), HSP90B1(GP96); NCBI 유전자 번호 3309, 3315, 7184); 헴 옥시게나아제(예를 들어, HMOX1(HO1), HMOX2(HO1); NCBI 유전자 번호 3162, 3163); 헤파라나아제(HPSE; NCBI 유전자 번호 10855); A형 간염 바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIM3, CD366; NCBI 유전자 번호 84868); 간세포 성장인자(HGF; NCBI 유전자 번호 3082); HERV-H LTR 관련 2(HHLA2, B7-H7; NCBI 유전자 번호 11148); 히스타민 수용체 H2(HRH2; NCBI 유전자 번호 3274); 히스톤 데아세틸라아제(예를 들어, HDAC1, HDAC7, HDAC9; NCBI 유전자 번호 3065, 9734, 51564); HRas 원종양유전자, GTPase(HRAS; NCBI 유전자 번호 3265); 저산소증 유도인자(예를 들어, HIF1A, HIF2A(EPAS1); NCBI 유전자 번호 2034, 3091); I-카파-B 키나아제(IKK 베타; NCBI 유전자 번호 3551, 3553); IKAROS 패밀리 아연 핑거(IKZF1(LYF1), IKZF3; NCBI 유전자 번호 10320, 22806); 면역글로불린 수퍼패밀리 멤버 11(IGSF11; NCBI 유전자 번호 152404); 인돌아민 2,3-디옥시게나아제(예를 들어, IDO1, IDO2; NCBI 유전자 번호 3620, 169355); 유도성 T세포 공동자극제(ICOS, CD278; NCBI 유전자 번호 29851); 유도성 T세포 공동자극제 리간드(ICOSLG, B7-H2; NCBI 유전자 번호 23308); 인슐린 유사 성장인자 수용체(예를 들어, IGF1R, IGF2R; NCBI 유전자 번호 3480, 3482); 인슐린 유사 성장인자(예를 들어, IGF1, IGF2; NCBI 유전자 번호 3479, 3481); 인슐린 수용체(INSR, CD220; NCBI 유전자 번호 3643); 인테그린 서브유닛(예를 들어, ITGA5(CD49e), ITGAV(CD51), ITGB1(CD29), ITGB2(CD18, LFA1, MAC1), ITGB7; NCBI 유전자 번호 3678, 3685, 3688, 3695, 3698); 세포간 부착 분자 1(ICAM1, CD54; NCBI 유전자 번호 3383); 인터류킨 1 수용체 관련 키나아제 4(IRAK4; NCBI 유전자 번호 51135); 인터류킨 수용체(예를 들어, IL2RA(TCGFR, CD25), IL2RB(CD122), IL2RG(CD132), IL3RA, IL6R, IL13RA2(CD213A2), IL22RA1; NCBI 유전자 번호 3598, 3559, 3560, 3561, 3563, 3570, 58985); 인터류킨(예를 들어, IL1A, IL1B, IL2, IL3, IL6(HGF), IL7, IL8(CXCL8), IL10(TGIF), IL12A, IL12B, IL15, IL17A(CTLA8), IL18, IL23A, IL24, IL-29(IFNL1); NCBI 유전자 번호 3552, 3553, 3558, 3562, 3565, 3569, 3574, 3586, 3592, 3593, 3600, 3605, 3606, 11009, 51561, 282618); 이소시트레이트 데히드로게나아제(NADP(+)1)(예를 들어, IDH1, IDH2; NCBI 유전자 번호 3417, 3418); 야누스(Janus) 키나아제(예를 들어, JAK1, JAK2, JAK3; NCBI 유전자 번호 3716, 3717, 3718); 칼리크레인 관련 펩티다아제 3(KLK3; NCBI 유전자 번호 354); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, Ig 도메인 및 긴 세포질 테일(예를 들어, KIR2DL1(CD158A), KIR2DL2(CD158B1), KIR2DL3(CD158B), KIR2DL4(CD158D), KIR2DL5A(CD158F), KIR2DL5B, KIR3DL1(CD158E1), KIR3DL2(CD158K), KIR3DP1(CD158c), KIR2DS2(CD158J); NCBI 유전자 번호 3802, 3803, 3804, 3805, 3811, 3812, 57292, 553128, 548594, 100132285); 살해세포 렉틴 유사 수용체(예를 들어, KLRC1(CD159A), KLRC2(CD159c), KLRC3, KLRRC4, KLRD1(CD94), KLRG1, KLRK1(NKG2D, CD314); NCBI 유전자 번호 3821, 3822, 3823, 3824, 8302, 10219, 22914); 키나아제 삽입 도메인 수용체(KDR, CD309, VEGFR2; NCBI 유전자 번호 3791); 키네신 패밀리 멤버 11(KIF11; NCBI 유전자 번호 3832); KiSS-1 전이 억제제(KISS1; NCBI 유전자 번호 3814); KIT 원종양유전자, 수용체 티로신 키나아제(KIT, C-KIT, CD117; NCBI 유전자 번호 3815); KRAS 원종양유전자, GTPase(KRAS; NCBI 유전자 번호 3845); 락토트랜스페린(LTF; NCBI 유전자 번호 4057); LCK 원종양유전자, Src 패밀리 티로신 키나아제(LCK; NCBI 유전자 번호 3932); LDL 수용체 관련 단백질 1(LRP1, CD91, IGFBP3R; NCBI 유전자 번호 4035); 류신 풍부 반복 함유 15(LRRC15; NCBI 유전자 번호 131578); 백혈구 면역글로불린 유사 수용체(예를 들어, LILRB1(ILT2, CD85J), LILRB2(ILT4, CD85D); NCBI 유전자 번호 10288, 10859); 류코트리엔 A4 히드롤라아제(LTA4H; NCBI 유전자 번호 4048); T세포 활성화용 링커(LAT; NCBI 유전자 번호 27040); 황체형성호르몬/융모성 성선자극호르몬 수용체(LHCGR; NCBI 유전자 번호 3973); LY6/PLAUR 도메인 함유 3(LYPD3; NCBI 유전자 번호 27076); 림프구 활성화 3(LAG3; CD223; NCBI 유전자 번호 3902); 림프구 항원(예를 들어, LY9(CD229), LY75(CD205); NCBI 유전자 번호 4063, 17076); LYN 원종양유전자, Src 패밀리 티로신 키나아제(LYN; NCBI 유전자 번호 4067); 림프구 세포용해성 단백질 2(LCP2; NCBI 유전자 번호 3937); 리신 데메틸라아제 1A(KDM1A; NCBI 유전자 번호 23028); 리소포스파티드산 수용체 1(LPAR1, EDG2, LPA1, GPR26; NCBI 유전자 번호 1902); 리실 옥시다아제(LOX; NCBI 유전자 번호 4015); 리실 옥시다아제 유사 2(LOXL2; NCBI 유전자 번호 4017); 대식세포 이동 저해인자(MIF, GIF; NCBI 유전자 번호 4282); 대식세포 자극 1 수용체(MST1R, CD136; NCBI 유전자 번호 4486); MAGE 패밀리 멤버(예를 들어, MAGEA1, MAGEA2, MAGEA2B, MAGEA3, MAGEA4, MAGEA5, MAGEA6, MAGEA10, MAGEA11, MAGEC1, MAGEC2, MAGED1, MAGED2; NCBI 유전자 번호 4100, 4101, 4102, 4103, 4104, 4105, 4109, 4110, 9500, 9947, 10916, 51438, 266740); 주조직적합복합체(예를 들어, HLA-A, HLA-E, HLA-F, HLA-G; NCBI 유전자 번호 3105, 3133, 3134, 3135); 주 볼트 단백질(MVP, VAULT1; NCBI 유전자 번호 9961); MALT1 파라카스파아제(MALT1; NCBI 유전자 번호 10892); MAPK 활성화 단백질 키나아제 2(MAPKAPK2; NCBI 유전자 번호 9261); MAPK 상호작용 세린/트레오닌 키나아제(예를 들어, MKNK1, MKNK2; NCBI 유전자 번호 2872, 8569); 매트릭스 메탈로펩티다아제(예를 들어, MMP1, MMP2, MMP3, MMP7, MMP8, MMP9, MMP10, MMP11, MMP12, MMP13, MMP14, MMP15, MMP16, MMP17, MMP19, MMP20, MMP21, MMP24, MMP25, MMP26, MMP27, MMP28; NCBI 유전자 번호 4312, 4313, 4314, 4316, 4317, 4318, 4319, 4320, 4321, 4322, 4323, 4324, 4325, 4326, 4327, 9313, 10893, 56547, 64066, 64386, 79148, 118856); MCL1 세포자멸사 조절제, BCL2 패밀리 멤버(MCL1; NCBI 유전자 번호 4170); MDM2 원종양유전자(MDM2; NCBI 유전자 번호 4193); p53의 MDM4 조절제(MDM4; BMFS6; NCBI 유전자 번호 4194); 라파마이신 키나아제의 메커니즘 표적(MTOR, FRAP1; NCBI 유전자 번호 2475); 멜란-A(MLANA; NCBI 유전자 번호 2315); 멜라노코르틴 수용체(MC1R, MC2R; NCBI 유전자 번호 4157, 4148); MER 원종양유전자, 티로신 키나아제(MERTK; NCBI 유전자 번호 10461); 메소텔린(MSLN; NCBI 유전자 번호 10232); MET 원종양유전자, 수용체 티로신 키나아제(MET, c-Met, HGFR; NCBI 유전자 번호 4233); 메티오닐 아미노펩티다아제 2(METAP2, MAP2; NCBI 유전자 번호 10988); MHC 클래스 I 폴리펩타이드 관련 서열(예를 들어, MICA, MICB; NCBI 유전자 번호 4277, 100507436); 미토겐 활성화 단백질 키나아제(예를 들어, MAPK1(ERK2), MAPK3(ERK1), MAPK8(JNK1), MAPK9(JNK2), MAPK10(JNK3), MAPK11(p38 베타), MAPK12; NCBI 유전자 번호 5594, 5595, 5599, 5600, 5601, 5602, 819251); 미토겐 활성화 단백질 키나아제 키나아제 키나아제(예를 들어, MAP3K5(ASK1), MAP3K8(TPL2, AURA2); NCBI 유전자 번호 4217, 1326); 미토겐 활성화 단백질 키나아제 키나아제 키나아제 키나아제 1(MAP4K1, HPK1; NCBI 유전자 번호 11184); 미토겐 활성화 단백질 키나아제 키나아제(예를 들어, MAP2K1(MEK1), MAP2K2(MEK2), MAP2K7(MEK7); NCBI 유전자 번호 5604, 5605, 5609); MPL 원종양유전자, 트롬보포이에틴 수용체(MPL; NCBI 유전자 번호 4352); 뮤신(예를 들어, MUC1(이의 스플라이스 변이체 포함(예를 들어, MUC1/A, C, D, X, Y, Z 및 REP 포함)), MUC5AC, MUC16(CA125); NCBI 유전자 번호 4582, 4586, 94025); MYC 원종양유전자, bHLH 전사인자(MYC; NCBI 유전자 번호 4609); 미오스타틴(MSTN, GDF8; NCBI 유전자 번호 2660); 미리스토일화 알라닌 풍부 단백질 키나아제 C 기질(MARCKS; NCBI 유전자 번호 4082); 나트륨뇨배설 펩타이드 수용체 3(NPR3; NCBI 유전자 번호 4883); 자연살해세포 세포독성 수용체 3 리간드 1(NCR3LG1, B7-H6; NCBI 유전자 번호 374383); 넥딘, MAGE 패밀리 멤버(NDN; NCBI 유전자 번호 4692); 넥틴 세포 부착 분자(예를 들어, NECTIN2(CD112, PVRL2), NECTIN4(PVRL4); NCBI 유전자 번호 5819, 81607); 신경세포 부착 분자 1(NCAM1, CD56; NCBI 유전자 번호 4684); 뉴로필린(예를 들어, NRP1(CD304, VEGF165R), NRP2(VEGF165R2); NCBI 유전자 번호 8828, 8829); 신경영양 수용체 티로신 키나아제(예를 들어, NTRK1(TRKA), NTRK2(TRKB), NTRK3(TRKC); NCBI 유전자 번호 4914, 4915, 4916); NFKB 활성화 단백질(NKAP; NCBI 유전자 번호 79576); NIMA 관련 키나아제 9(NEK9; NCBI 유전자 번호 91754); NLR 패밀리 피린 도메인 함유 3(NLRP3, NALP3; NCBI 유전자 번호 114548); 노치 수용체(예를 들어, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4; NCBI 유전자 번호 4851, 4853, 4854, 4855); NRAS 원종양유전자, GTPase(NRAS; NCBI 유전자 번호 4893); 핵 인자 카파 B(NFKB1, NFKB2; NCBI 유전자 번호 4790, 4791); 핵 인자, 에리트로이드 2 유사 2(NFE2L2; NRF2; NCBI 유전자 번호 4780); 핵 수용체 서브패밀리 4 그룹 A 멤버 1(NR4A1; NCBI 유전자 번호 3164); 뉴클레올린(NCL; NCBI 유전자 번호 4691); 뉴클오포스민 1(NPM1; NCBI 유전자 번호 4869); 뉴클오타이드 결합 올리고머화 도메인 함유 2(NOD2; NCBI 유전자 번호 64127); 누딕스(nudix) 히드롤라아제 1(NUDT1; NCBI 유전자 번호 4521); O-6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라아제(MGMT; NCBI 유전자 번호 4255); 오피오이드 수용체 델타 1(OPRD1; NCBI 유전자 번호 4985); 오르니틴 데카르복실라아제 1(ODC1; NCBI 유전자 번호 4953); 옥소글루타레이트 데히드로게나아제(OGDH; NCBI 유전자 번호 4967); 부갑상선 호르몬(PTH; NCBI 유전자 번호 5741); PD-L1(CD274; NCBI 유전자 번호 29126); 페리오스틴(POSTN; NCBI 유전자 번호 10631); 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체(예를 들어, PPARA(PPAR 알파), PPARD(PPAR 델타), PPARG(PPAR 감마); NCBI 유전자 번호 5465, 5467, 5468); 포스파타아제 및 텐신 동족체(PTEN; NCBI 유전자 번호 5728); 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PIK3CA(PI3K 알파), PIK3CB(PI3K 베타), PIK3CD(PI3K 델타), PIK3CG(PI3K 감마); NCBI 유전자 번호 5290, 5291, 5293, 5294); 포스포리파아제(예를 들어, PLA2G1B, PLA2G2A, PLA2G2D, PLA2G3, PLA2G4A, PLA2G5, PLA2G7, PLA2G10, PLA2G12A, PLA2G12B, PLA2G15; NCBI 유전자 번호 5319, 5320, 5321, 5322, 7941, 8399, 50487, 23659, 26279, 81579, 84647); Pim 원종양유전자, 세린/트레오닌 키나아제(예를 들어, PIM1, PIM2, PIM3; NCBI 유전자 번호 5292, 11040, 415116); 태반 성장인자(PGF; NCBI 유전자 번호 5228); 플라스미노겐 활성화제, 우로키나아제(PLAU, u-PA, ATF; NCBI 유전자 번호 5328); 혈소판 유래 성장인자 수용체(예를 들어, PDGFRA(CD140A, PDGFR2), FDGFRB(CD140B, PDGFR1); NCBI 유전자 번호 5156, 5159); 플렉신 B1(PLXNB1; NCBI 유전자 번호 5364); 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 부착 분자(PVR, CD155; NCBI 유전자 번호 5817); 폴로 유사 키나아제 1(PLK1; NCBI 유전자 번호 5347); 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라아제(예를 들어, PARP1, PARP2, PARP3; NCBI 유전자 번호 142, 10038, 10039); 폴리콤 단백질 EED(EED; NCBI 유전자 번호 8726); 포르쿠핀 O-아실트랜스퍼라아제(PORCN; NCBI 유전자 번호 64840); PRAME 핵 수용체 전사 조절제(PRAME; NCBI 유전자 번호 23532); 전멜라닌소체 단백질(PMEL; NCBI 유전자 번호 6490); 프로게스테론 수용체(PGR; NCBI 유전자 번호 5241); 세포예정사 1(PDCD1, PD-1, CD279; NCBI 유전자 번호 5133); 세포예정사 1 리간드 2(PDCD1LG2, CD273, PD-L2; NCBI 유전자 번호 80380); 프로미닌 1(PROM1, CD133; NCBI 유전자 번호 8842); 전골수성 백혈병(PML; NCBI 유전자 번호 5371); 프로사포신(PSAP; NCBI 유전자 번호 5660); 프로스타글란딘 E 수용체 4(PTGER4; NCBI 유전자 번호 5734); 프로스타글란딘 E 신타아제(PTGES; NCBI 유전자 번호 9536); 프로스타글란딘-엔도퍼옥시드 신타아제(PTGS1(COX1), PTGS2(COX2); NCBI 유전자 번호 5742, 5743); 프로테아좀 20S 서브유닛 베타 9(PSMB9; NCBI 유전자 번호 5698); 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라아제(예를 들어, PRMT1, PRMT5; NCBI 유전자 번호 3276, 10419); 단백질 키나아제 N3(PKN3; NCBI 유전자 번호 29941); 단백질 포스파타아제 2A(PPP2CA; NCBI 유전자 번호 5515); 단백질 티로신 키나아제 7(비활성(inactive))(PTK7; NCBI 유전자 번호 5754); 단백질 티로신 포스파타아제 수용체(PTPRB(PTPB), PTPRC(CD45R); NCBI 유전자 번호 5787, 5788); 프로티모신 알파(PTMA; NCBI 유전자 번호 5757); 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라아제(PNP; NCBI 유전자 번호 4860); 푸린성 수용체 P2X 7(P2RX7; NCBI 유전자 번호 5027); PVR 관련 면역글로불린 도메인 함유(PVRIG, CD112R; NCBI 유전자 번호 79037); Raf-1 원종양유전자, 세린/트레오닌 키나아제(RAF1, c-Raf; NCBI 유전자 번호 5894); RAR 관련 고아 수용체 감마(RORC; NCBI 유전자 번호 6097); ras 동족체 패밀리 멤버 C(RhoC); NCBI 유전자 번호 389); mTORC1 결합 Ras 동족체(RHEB; NCBI 유전자 번호 6009); RB 전사 보조억제제 1(RB1; NCBI 유전자 번호 5925); 수용체 상호작용 세린/트레오닌 단백질 키나아제 1(RIPK1; NCBI 유전자 번호 8737); ret 원종양유전자(RET; NCBI 유전자 번호 5979); 레티노산 초기 전사체(예를 들어, RAET1E, RAET1G, RAET1L; NCBI 유전자 번호 135250, 154064, 353091); 레티노산 수용체 알파(예를 들어, RARA, RARG; NCBI 유전자 번호 5914, 5916); 레티노이드 X 수용체(예를 들어, RXRA, RXRB, RXRG; NCBI 유전자 번호 6256, 6257, 6258); Rho 관련 이중나선 함유 단백질 키나아제(예를 들어, ROCK1, ROCK2; NCBI 유전자 번호 6093, 9475); 리보솜 단백질 S6 키나아제 B1(RPS6KB1, S6K-베타 1; NCBI 유전자 번호 6198); 고리 핑거 단백질 128(RNF128, GRAIL; NCBI 유전자 번호 79589); ROS 원종양유전자 1, 수용체 티로신 키나아제(ROS1; NCBI 유전자 번호 6098); 로터리(roundabout) 유도 수용체 4(ROBO4; NCBI 유전자 번호 54538); RUNX 패밀리 전사인자 3(RUNX3; NCBI 유전자 번호 864); S100 칼슘 결합 단백질 A9(S100A9; NCBI 유전자 번호 6280); 분비된 프리즐드(frizzled) 관련 단백질 2(SFRP2; NCBI 유전자 번호 6423); 분비된 인단백질 1(SPP1; NCBI 유전자 번호 6696); 세크레토글로빈 패밀리 1A 멤버 1(SCGB1A1; NCBI 유전자 번호 7356); 셀렉틴(예를 들어, SELE, SELL(CD62L), SELP(CD62); NCBI 유전자 번호 6401, 6402, 6403); 세마포린 4D(SEMA4D; CD100; NCBI 유전자 번호 10507); 시알산 결합 Ig 유사 렉틴(SIGLEC7(CD328), SIGLEC9(CD329), SIGLEC10; NCBI 유전자 번호 27036, 27180, 89790); 신호 조절 단백질 알파(SIRPA, CD172A; NCBI 유전자 번호 140885); 신호전달인자 및 전사 활성화제(예를 들어, STAT1, STAT3, STAT5A, STAT5B; NCBI 유전자 번호 6772, 6774, 6776, 6777); 시르투인-3(SIRT3; NCBI 유전자 번호 23410); 신호전달 림프구 활성화 분자(SLAM) 패밀리 멤버(예를 들어, SLAMF1(CD150), SLAMF6(CD352), SLAMF7(CD319), SLAMF8(CD353), SLAMF9; NCBI 유전자 번호 56833, 57823, 89886, 114836); SLIT 및 NTRK 유사 패밀리 멤버 6(SLITRK6; NCBI 유전자 번호 84189); 평활화, 프리즐드 클래스 수용체(SMO; NCBI 유전자 번호 6608); 가용성 에폭시드 히드롤라아제 2(EPHX2; NCBI 유전자 번호 2053); 용질 담체 패밀리 멤버(예를 들어, SLC3A2(CD98), SLC5A5, SLC6A2, SLC10A3, SLC34A2, SLC39A6, SLC43A2(LAT4), SLC44A4; NCBI 유전자 번호 6520, 6528, 6530, 8273, 10568, 25800, 80736, 124935); 소마토스타틴 수용체(예를 들어, SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4, SSTR5; NCBI 유전자 번호 6751, 6752, 6753, 6754, 6755); 소닉 헤지호그 신호전달 분자(SHH; NCBI 유전자 번호 6469); Sp1 전사인자(SP1; NCBI 유전자 번호 6667); 스핑고신 키나아제(예를 들어, SPHK1, SPHK2; NCBI 유전자 번호 8877, 56848); 스핑고신-1-포스페이트 수용체 1(S1PR1, CD363; NCBI 유전자 번호 1901); 비장 관련 티로신 키나아제(SYK; NCBI 유전자 번호 6850); 스플라이싱 인자 3B 인자 1(SF3B1; NCBI 유전자 번호 23451); SRC 원종양유전자, 비수용체 티로신 키나아제(SRC; NCBI 유전자 번호 6714); 스타빌린 1(STAB1, CLEVER-1; NCBI 유전자 번호 23166); STEAP 패밀리 멤버 1(STEAP1; NCBI 유전자 번호 26872); 스테로이드 설파타아제(STS; NCBI 유전자 번호 412); 인터페론 반응 cGAMP 상호작용제의 자극제 1(STING1; NCBI 유전자 번호 340061); 수퍼옥시드 디스뮤타아제 1(SOD1, ALS1; NCBI 유전자 번호 6647); 사이토카인 신호전달 억제제(SOCS1(CISH1), SOCS3(CISH3); NCBI 유전자 번호 8651, 9021); 시냅신 3(SYN3; NCBI 유전자 번호 8224); 신데칸 1(SDC1, CD138, 신데칸; NCBI 유전자 번호 6382); 시뉴클레인 알파(SNCA, PARK1; NCBI 유전자 번호 6622); T세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 함유 4(TIMD4, SMUCKLER; NCBI 유전자 번호 91937); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T세포 면역수용체(TIGIT; NCBI 유전자 번호 201633); 타키키닌 수용체(예를 들어, TACR1, TACR3; NCBI 유전자 번호 6869, 6870); TANK 결합 키나아제 1(TBK1; NCBI 유전자 번호 29110); 탄키라아제(TNKS; NCBI 유전자 번호 8658); TATA-박스 결합 단백질 관련 인자, RNA 폴리머라아제 I 서브유닛 B(TAF1B; NCBI 유전자 번호 9014); T-박스 전사인자 T(TBXT; NCBI 유전자 번호 6862); TCDD 유도성 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라아제(TIPARP, PAPR7; NCBI 유전자 번호 25976); tec 단백질 티로신 키나아제(TEC; NCBI 유전자 번호 7006); TEK 수용체 티로신 키나아제(TEK, CD202B, TIE2; NCBI 유전자 번호 7010); 텔로머라아제 역전사효소(TERT; NCBI 유전자 번호 7015); 테나신 C(TNC; NCBI 유전자 번호 3371); 3' 복구 엑소뉴클레아제(예를 들어, TREX1, TREX2; NCBI 유전자 번호 11277, 11219); 트롬보모듈린(THBD, CD141; NCBI 유전자 번호 7056); 티미딘 키나아제(예를 들어, TK1, TK2; NCBI 유전자 번호 7083, 7084); 티미딘 포스포릴라아제(TYMP; NCBI 유전자 번호 1890); 티미딜레이트 신타아제(TYMS; NCBI 유전자 번호 7298); 갑상선 호르몬 수용체(THRA, THRB; NCBI 유전자 번호 7606, 7608); 갑상선자극호르몬 수용체(TSHR; NCBI 유전자 번호 7253); TNF 수퍼패밀리 멤버(예를 들어, TNFSF4(OX40L, CD252), TNFSF5(CD40L), TNFSF7(CD70), TNFSF8(CD153, CD30L), TNFSF9(4-1BB-L, CD137L), TNFSF10(TRAIL, CD253, APO2L), TNFSF11(CD254, RANKL2, TRANCE), TNFSF13(APRIL, CD256, TRAIL2), TNFSF13b(BAFF, BLYS, CD257), TNFSF14(CD258, LIGHT), TNFSF18(GITRL); NCBI 유전자 번호 944, 959, 970, 7292, 8600, 8740, 8741, 8743, 8744, 8995); 톨유사 수용체(예를 들어, TLR1(CD281), TLR2(CD282), TLR3(CD283), TLR4(CD284), TLR5, TLR6(CD286), TLR7, TLR8(CD288), TLR9(CD289), TLR10(CD290); NCBI 유전자 번호 7096, 7097, 7098, 7099, 10333, 51284, 51311, 54106, 81793); 트랜스페린(TF; NCBI 유전자 번호 7018); 트랜스페린 수용체(TFRC, CD71; NCBI 유전자 번호 7037); 형질전환 성장인자(예를 들어, TGFA, TGFB1; NCBI 유전자 번호 7039, 7040); 형질전환 성장인자 수용체(예를 들어, TGFBR1, TGFBR2, TGFBR3; NCBI 유전자 번호 7046, 7048, 7049); 형질전환 단백질 E7(E7; NCBI 유전자 번호 1489079); 트랜스글루타미나아제 5(TGM5; NCBI 유전자 번호 9333); 일시적 수용체 전위 양이온 채널 서브패밀리 V 멤버 1(TRPV1, VR1; NCBI 유전자 번호 7442); 막관통 및 면역글로불린 도메인 함유 2(TMIGD2, CD28H, IGPR1; NCBI 유전자 번호 126259); 골수세포에서 발현되는 촉발성 수용체(예를 들어, TREM1(CD354), TREM2; NCBI 유전자 번호 54209, 54210); 트로피닌(TRO, MAGED3; NCBI 유전자 번호 7216); 영양막 당단백질(TPBG; NCBI 유전자 번호 7162); 트립토판 2,3-디옥시게나아제(TDO2; NCBI 유전자 번호 6999); 트립토판 히드록실라아제(예를 들어, TPH1, TPH2; NCBI 유전자 번호 7166, 121278); 종양 관련 칼슘 신호전달제 2(TACSTD2, TROP2, EGP1; NCBI 유전자 번호 4070); 종양괴사인자(TNF; NCBI 유전자 번호 7124); 종양괴사인자(TNF) 수용체 수퍼패밀리 멤버(예를 들어, TNFRSF1A(CD120a), TNFRSF1B(CD120b), TNFRSF4(OX40), TNFRSF5(CD40), TNFRSF6(CD95, FAS 수용체), TNFRSF7(CD27), TNFRSF8(CD30), TNFRSF9(CD137, 4-1BB), TNFRSF10A(CD261), TNFRSF10B(TRAIL, DR5, CD262), TNFRSF10C, TNFRSF10D, TNFRSF11A, TNFRSF11B(OPG), TNFRSF12A, TNFRSF13B, TNFR13C(CD268, BAFFR), TNFRSF14(CD270, LIGHTR), TNFRSF16, TNFRSF17(CD269, BCMA), TNFRSF18(GITR, CD357), TNFRSF19, TNFRSF21, TNFRSF25; NCBI 유전자 번호 355, 608, 939, 943, 958, 3604, 4804, 4982, 7132, 7133, 7293, 8718, 8764, 8784, 8792, 8793, 8794, 8795, 8797, 23495, 27242, 51330, 55504); 종양 단백질 p53(TP53; NCBI 유전자 번호 7157); 종양 억제제 2, 미토콘드리아 칼슘 조절제(TUSC2; NCBI 유전자 번호 11334); TYRO3 단백질 티로신 키나아제(TYRO3; BYK; NCBI 유전자 번호 7301); 티로시나아제(TYR; NCBI 유전자 번호 7299); 티로신 히드록실라아제(TH; NCBI 유전자 번호 7054); 면역글로불린 유사 도메인 및 EGF 유사 도메인을 갖는 티로신 키나아제 1(예를 들어, TIE1, TIE1; NCBI 유전자 번호 7075); 티로신 단백질 포스파타아제 비수용체 11형(PTPN11, SHP2; NCBI 유전자 번호 5781); 유비퀴틴 접합 효소 E2 I(UBE2I, UBC9; NCBI 유전자 번호 7329); 유비퀴틴 C-말단 히드롤라아제 L5(UCHL5; NCBI 유전자 번호 51377); 유비퀴틴 특이적 펩티다아제 7(USP7; NCBI 유전자 번호 7874); 유비퀴틴 유사 개질제 활성화 효소 1(UBA1; NCBI 유전자 번호 7317); UL16 결합 단백질(예를 들어, ULBP1, ULBP2, ULBP3; NCBI 유전자 번호 79465, 80328, 80328); 발로신 함유 단백질(VCP, CDC48; NCBI 유전자 번호 7415); 혈관세포 부착 분자 1(VCAM1, CD106; NCBI 유전자 번호 7412); 혈관내피 성장인자(예를 들어, VEGFA, VEGFB; NCBI 유전자 번호 7422, 7423); 비멘틴(VIM; NCBI 유전자 번호 7431); 비타민 D 수용체(VDR; NCBI 유전자 번호 7421); V-세트 도메인 함유 T세포 활성화 저해제 1(VTCN1, B7-H4; NCBI 유전자 번호 79679); V-세트 면역조절 수용체(VSIR, VISTA, B7-H5; NCBI 유전자 번호 64115); WEE1 G2 체크포인트 키나아제(WEE1; NCBI 유전자 번호 7465); WRN RecQ 유사 헬리카아제(WRN; RECQ3; NCBI 유전자 번호 7486); WT1 전사인자(WT1; NCBI 유전자 번호 7490); WW 도메인 함유 전사 조절제 1(WWTR1; TAZ; NCBI 유전자 번호 25937); X-C 모티프 케모카인 리간드 1(XCL1, ATAC; NCBI 유전자 번호 6375); X-C 모티프 케모카인 수용체 1(XCR1, GPR5, CCXCR1; NCBI 유전자 번호 2829); Yes1 관련 전사 조절제(YAP1; NCBI 유전자 번호 10413); 제타 사슬 관련 단백질 키나아제 70(ZAP70; NCBI 유전자 번호 7535).
일부 실시형태에서, 1종 이상의 추가 치료제에는, 예를 들어 하기를 표적으로 하는 작용제가 포함된다: 5'-뉴클레오티다아제 엑토(NT5E 또는 CD73; NCBI 유전자 번호 4907); 아데노신 A2A 수용체(ADORA2A; NCBI 유전자 번호 135); 아데노신 A2B 수용체(ADORA2B; NCBI 유전자 번호 136); C-C 모티프 케모카인 수용체 8(CCR8, CDw198; NCBI 유전자 번호 1237); 사이토카인 유도성 SH2 함유 단백질(CISH; NCBI 유전자 번호 1154); 디아실글리세롤 키나아제 알파(DGKA, DAGK, DAGK1 또는 DGK-알파; NCBI 유전자 번호 1606); fms 유사 티로신 키나아제 3(FLT3, CD135; NCBI 유전자 번호 2322); 인테그린 관련 단백질(IAP, CD47; NCBI 유전자 번호 961); 인터류킨-2(IL2; NCBI 유전자 번호 3558); 인터류킨 2 수용체(IL2RA, IL2RB, IL2RG; NCBI 유전자 번호 3559, 3560, 3561); 키르스텐(Kirsten) 래트 육종 바이러스(KRAS; NCBI 유전자 번호 3845; KRAS G12C 또는 G12D와 같은 돌연변이 포함); 미토겐 활성화 단백질 키나아제 키나아제 키나아제 키나아제 1(MAP4K1)(조혈 전구세포 키나아제 1(HPK1)로도 불림, NCBI 유전자 번호 11184); 골수세포 백혈병 서열 1 세포자멸사 조절제(MCL1; NCBI 유전자 번호 4170); 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제, 촉매 서브유닛 델타(PIK3CD; NCBI 유전자 번호 5293); 예정사 리간드 1(PD-L1, CD274; NCBI 유전자 번호 29126); 세포 예정사 단백질 1(PD-1, CD279; NCBI 유전자 번호 5133); 원종양유전자 c-KIT(KIT, CD117; NCBI 유전자 번호 3815); 신호 조절 단백질 알파(SIRPA, CD172A; NCBI 유전자 번호 140885); TCDD 유도성 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라아제(TIPARP, PARP7; NCBI 유전자 번호 25976); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T세포 면역수용체(TIGIT; NCBI 유전자 번호 201633); 골수세포에서 발현되는 촉발성 수용체 1(TREM1; NCBI 유전자 번호 54210); 골수세포에서 발현되는 촉발성 수용체 2(TREM2; NCBI 유전자 번호 54209); 종양 관련 칼슘 신호전달제 2(TACSTD2, TROP2, EGP1; NCBI 유전자 번호 4070); 종양괴사인자 수용체 수퍼패밀리, 멤버 4(TNFRSF4, CD134, OX40; NCBI 유전자 번호7293); 종양괴사인자 수용체 수퍼패밀리, 멤버 9(TNFRSF9, 4-1BB, CD137; NCBI 유전자 번호 3604); 종양괴사인자 수용체 수퍼패밀리, 멤버 18(TNFRSF18, CD357, GITR; NCBI 유전자 번호 8784); WRN RecQ 유사 헬리카아제(WRN; NCBI 유전자 번호 7486); 아연 핑거 단백질 Helios(IKZF2; NCBI 유전자 번호 22807).
예시적인 작용 메커니즘
면역 체크포인트 조절제
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물은 저해성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 1종 이상의 차단제 또는 저해제, 및/또는 1종 이상의 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 1종 이상의 자극제, 활성화제 또는 아고니스트와 함께 투여된다. 저해성 면역 체크포인트의 차단 또는 저해는 T세포 또는 NK세포 활성화를 긍정적으로 조절하고, 종양 미세환경 내에서 암세포의 면역 회피를 방지할 수 있다. 자극성 면역 체크포인트의 활성화 또는 자극은 암 치료법에서 면역 체크포인트 저해제의 효과를 증강시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 T세포 반응을 조절한다(예를 들어, 문헌[Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110]에 검토되어 있음). 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 NK세포 반응을 조절한다(예를 들어, 문헌[Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64―75] 및 문헌[Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688]에 검토되어 있음). 조절 T세포(Treg)의 저해 또는 Treg 고갈은 항종양 면역 반응의 억제를 완화시킬 수 있고, 항암 효과를 나타낼 수 있다(예를 들어, 문헌[Plitas and Rudensky, Annu. Rev. Cancer Biol. (2020) 4:459-77; Tanaka] 및 문헌[Sakaguchi, Eur. J. Immunol. (2019) 49:1140-1146]에 검토되어 있음).
면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 예에는, 하기가 포함된다: CD27(NCBI 유전자 번호 939), CD70(NCBI 유전자 번호 970); CD40(NCBI 유전자 번호 958), CD40LG(NCBI 유전자 번호 959); CD47(NCBI 유전자 번호 961), SIRPA(NCBI 유전자 번호 140885); CD48(SLAMF2; NCBI 유전자 번호 962), 막관통 및 면역글로불린 도메인 함유 2(TMIGD2, CD28H; NCBI 유전자 번호 126259), CD84(LY9B, SLAMF5; NCBI 유전자 번호 8832), CD96(NCBI 유전자 번호 10225), CD160(NCBI 유전자 번호 11126), MS4A1(CD20; NCBI 유전자 번호 931), CD244(SLAMF4; NCBI 유전자 번호 51744); CD276(B7H3; NCBI 유전자 번호 80381); V-세트 도메인 함유 T세포 활성화 저해제 1(VTCN1, B7H4); V-세트 면역조절 수용체(VSIR, B7H5, VISTA; NCBI 유전자 번호 64115); 면역글로불린 수퍼패밀리 멤버 11(IGSF11, VSIG3; NCBI 유전자 번호 152404); 자연살해세포 세포독성 수용체 3 리간드 1(NCR3LG1, B7H6; NCBI 유전자 번호 374383); HERV-H LTR 관련 2(HHLA2, B7H7; NCBI 유전자 번호 11148); 유도성 T세포 공동자극제(ICOS, CD278; NCBI 유전자 번호 29851); 유도성 T세포 공동자극제 리간드(ICOSLG, B7H2; NCBI 유전자 번호 23308); TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 4(TNFRSF4, OX40; NCBI 유전자 번호 7293); TNF 수퍼패밀리 멤버 4(TNFSF4, OX40L; NCBI 유전자 번호 7292); TNFRSF8(CD30; NCBI 유전자 번호 943), TNFSF8(CD30L; NCBI 유전자 번호 944); TNFRSF10A(CD261, DR4, TRAILR1; NCBI 유전자 번호 8797), TNFRSF9(CD137; NCBI 유전자 번호 3604), TNFSF9(CD137L; NCBI 유전자 번호 8744); TNFRSF10B(CD262, DR5, TRAILR2; NCBI 유전자 번호 8795), TNFRSF10(TRAIL; NCBI 유전자 번호 8743); TNFRSF14(HVEM, CD270; NCBI 유전자 번호 8764), TNFSF14(HVEML; NCBI 유전자 번호 8740); CD272(B림프구 및 T림프구 관련(BTLA); NCBI 유전자 번호 151888); TNFRSF17(BCMA, CD269; NCBI 유전자 번호 608), TNFSF13B(BAFF; NCBI 유전자 번호 10673); TNFRSF18(GITR; NCBI 유전자 번호 8784), TNFSF18(GITRL; NCBI 유전자 번호 8995); MHC 클래스 I 폴리펩타이드 관련 서열 A(MICA; NCBI 유전자 번호 100507436); MHC 클래스 I 폴리펩타이드 관련 서열 B(MICB; NCBI 유전자 번호 4277); CD274(CD274, PDL1, PD-L1; NCBI 유전자 번호 29126); 세포예정사 1(PDCD1, PD1, PD-1; NCBI 유전자 번호 5133); 세포독성 T림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152; NCBI 유전자 번호 1493); CD80(B7-1; NCBI 유전자 번호 941), CD28(NCBI 유전자 번호 940); 넥틴 세포 부착 분자 2(NECTIN2, CD112; NCBI 유전자 번호 5819); CD226(DNAM-1; NCBI 유전자 번호 10666); 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 부착 분자(PVR, CD155; NCBI 유전자 번호 5817); PVR 관련 면역글로불린 도메인 함유(PVRIG, CD112R; NCBI 유전자 번호 79037); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T세포 면역수용체(TIGIT; NCBI 유전자 번호 201633); T세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 함유 4(TIMD4; TIM4; NCBI 유전자 번호 91937); A형 간염 바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM3; NCBI 유전자 번호 84868); 갈렉틴 9(LGALS9; NCBI 유전자 번호 3965); 림프구 활성화 3(LAG3, CD223; NCBI 유전자 번호 3902); 신호전달 림프구 활성화 분자 패밀리 멤버 1(SLAMF1, SLAM, CD150; NCBI 유전자 번호 6504); 림프구 항원 9(LY9, CD229, SLAMF3; NCBI 유전자 번호 4063); SLAM 패밀리 멤버 6(SLAMF6, CD352; NCBI 유전자 번호 114836); SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7, CD319; NCBI 유전자 번호 57823); UL16 결합 단백질 1(ULBP1; NCBI 유전자 번호 80329); UL16 결합 단백질 2(ULBP2; NCBI 유전자 번호 80328); UL16 결합 단백질 3(ULBP3; NCBI 유전자 번호 79465); 레티노산 초기 전사체 1E(RAET1E; ULBP4; NCBI 유전자 번호 135250); 레티노산 초기 전사체 1G(RAET1G; ULBP5; NCBI 유전자 번호 353091); 레티노산 초기 전사체 1L(RAET1L; ULBP6; NCBI 유전자 번호 154064); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1; NCBI 유전자 번호 3811, 예를 들어, 리릴루맙(lirilumab)(IPH-2102, IPH-4102)); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A; NCBI 유전자 번호 3821); 살해세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314; NCBI 유전자 번호 22914); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C2(KLRC2, CD159c, NKG2C; NCBI 유전자 번호 3822); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C3(KLRC3, NKG2E; NCBI 유전자 번호 3823); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C4(KLRC4, NKG2F; NCBI 유전자 번호 8302); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1; NCBI 유전자 번호 3802); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2; NCBI 유전자 번호 3803); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3; NCBI 유전자 번호 3804); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1); 살해세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1; NCBI 유전자 번호 3824); 살해세포 렉틴 유사 수용체 G1(KLRG1; CLEC15A, MAFA, 2F1; NCBI 유전자 번호 10219); 시알산 결합 Ig 유사 렉틴 7(SIGLEC7; NCBI 유전자 번호 27036); 및 시알산 결합 Ig 유사 렉틴 9(SIGLEC9; NCBI 유전자 번호 27180).
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물은 1종 이상의 T세포 저해성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 1종 이상의 차단제 또는 저해제와 함께 투여된다. 예시적인 T세포 저해성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체에는, 하기가 포함된다: CD274(CD274, PDL1, PD-L1); 세포예정사 1 리간드 2(PDCD1LG2, PD-L2, CD273); 세포예정사 1(PDCD1, PD1, PD-1); 세포독성 T림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152); CD276(B7H3); V-세트 도메인 함유 T세포 활성화 저해제 1(VTCN1, B7H4); V-세트 면역조절 수용체(VSIR, B7H5, VISTA); 면역글로불린 수퍼패밀리 멤버 11(IGSF11, VSIG3); TNFRSF14(HVEM, CD270), TNFSF14(HVEML); CD272(B림프구 및 T림프구 관련(BTLA)); PVR 관련 면역글로불린 도메인 함유(PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T세포 면역수용체(TIGIT); 림프구 활성화 3(LAG3, CD223); A형 간염 바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM3); 갈렉틴 9(LGALS9); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 및 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1). 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 1종 이상의 T세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 1종 이상의 아고니스트 또는 활성화제와 함께 투여된다. 예시적인 T세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: CD27, CD70; CD40, CD40LG; 유도성 T세포 공동자극제(ICOS, CD278); 유도성 T세포 공동자극제 리간드(ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 4(TNFRSF4, OX40); TNF 수퍼패밀리 멤버 4(TNFSF4, OX40L); TNFRSF9(CD137), TNFSF9(CD137L); TNFRSF18(GITR), TNFSF18(GITRL); CD80(B7-1), CD28; 넥틴 세포 부착 분자 2(NECTIN2, CD112); CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4), 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 부착 분자(PVR, CD155). 예를 들어, 문헌[Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110] 참조.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 1종 이상의 NK세포 저해성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 1종 이상의 차단제 또는 저해제와 함께 투여된다. 예시적인 NK세포 저해성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체에는, 하기가 포함된다: 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A); 살해세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1, CD94), 살해세포 렉틴 유사 수용체 G1(KLRG1; CLEC15A, MAFA, 2F1); 시알산 결합 Ig 유사 렉틴 7(SIGLEC7); 및 시알산 결합 Ig 유사 렉틴 9(SIGLEC9). 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 1종 이상의 NK세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 1종 이상의 아고니스트 또는 활성화제와 함께 투여된다. 예시적인 NK세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체에는, 하기가 포함된다: CD16, CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4); 살해세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314); SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7). 예를 들어, 문헌[Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64―75]; 문헌[Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54] 및 문헌[Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688] 참조.
일부 실시형태에서, 1종 이상의 면역 체크포인트 저해제는 PD-L1(CD274), PD-1(PDCD1), CTLA4 또는 TIGIT의 단백질성(예를 들어, 항체 또는 이의 단편, 또는 항체 모방체) 저해제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 면역 체크포인트 저해제는 PD-L1(CD274), PD-1(PDCD1), CTLA4 또는 TIGIT의 유기 소분자 저해제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 면역 체크포인트 저해제는 LAG3의 단백질성(예를 들어, 항체 또는 이의 단편, 또는 항체 모방체) 저해제를 포함한다.
병용투여될 수 있는 CTLA4 저해제의 예에는, 이필리무맙(ipilimumab), 트레멜리무맙(tremelimumab), BMS-986218, AGEN1181, 잘리프렐리맙(zalifrelimab)(AGEN1884), BMS-986249, MK-1308, REGN-4659, ADU-1604, CS-1002(이필리무맙 바이오시밀러), BCD-145, APL-509, JS-007, BA-3071, ONC-392, AGEN-2041, HBM-4003, JHL-1155, KN-044, CG-0161, ATOR-1144, PBI-5D3H5, BPI-002뿐 아니라, 다중특이적 저해제인 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/CTLA4), MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), XmAb-20717(PD-1/CTLA4) 및 AK-104(CTLA4/PD-1)가 포함된다.
병용투여될 수 있는 PD-L1(CD274) 또는 PD-1(PDCD1) 저해제의 예에는, 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 니볼루맙(nivolumab), 세미플리맙(cemiplimab), 피딜리주맙(pidilizumab), AMP-224, MEDI0680(AMP-514), 스파르탈리주맙(spartalizumab), 아테졸리주맙(atezolizumab), 아벨루맙(avelumab), 두르발루맙(durvalumab), BMS-936559, 코시벨리맙(cosibelimab)(CK-301), 사산리맙(sasanlimab)(PF-06801591), 티스렐리주맙(tislelizumab)(BGB-A317), GLS-010(WBP-3055), AK-103(HX-008), AK-105, CS-1003, HLX-10, 레티판리맙(retifanlimab)(MGA-012), BI-754091, 발스틸리맙(balstilimab)(AGEN-2034), AMG-404, 토리팔리맙(toripalimab)(JS-001), 세트렐리맙(cetrelimab)(JNJ-63723283), 게놀림주맙(genolimzumab)(CBT-501), LZM-009, 프롤골리맙(prolgolimab)(BCD-100), 로다폴리맙(lodapolimab)(LY-3300054), SHR-1201, 캄렐리주맙(camrelizumab)(SHR-1210), Sym-021, 부디갈리맙(budigalimab)(ABBV-181), PD1-PIK, BAT-1306, 아벨루맙(MSB0010718C), CX-072, CBT-502, 도스탈리맙(dostarlimab)(TSR-042), MSB-2311, JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001(WBP-3155), 엔바폴리맙(envafolimab)(KN-035), 신틸리맙(sintilimab)(IBI-308), HLX-20, KL-A167, STI-A1014, STI-A1015(IMC-001), BCD-135, FAZ-053, TQB-2450, MDX1105-01, GS-4224, GS-4416, INCB086550, MAX10181, 짐베렐리맙(zimberelimab)(AB122), 스파르탈리주맙(PDR-001) 및 WO2018195321, WO2020014643, WO2019160882 또는 WO2018195321에 개시된 화합물뿐 아니라, 다중특이적 저해제인 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/ CTLA4), MGD-013(PD-1/LAG-3), FS-118(LAG-3/PD-L1), RO-7247669(PD-1/LAG-3), MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), RO-7121661(PD-1/TIM-3), RG7769(PD-1/TIM-3), TAK-252(PD-1/OX40L), XmAb-20717(PD-1/CTLA4), AK-104(CTLA4/PD-1), FS-118(LAG-3/PD-L1), FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), GEN-1046(PD-L1/4-1BB), 빈트라푸스프(bintrafusp) 알파(M7824; PD-L1/TGFβ-EC 도메인), CA-170(PD-L1/VISTA), CDX-527(CD27/PD-L1), LY-3415244(TIM3/PDL1) 및 INBRX-105(4-1BB/PDL1)가 포함된다. 일부 실시형태에서, PD-L1 저해제는 CA-170, GS-4224, GS-4416 및 라제르티닙(lazertinib)(GNS-1480; PD-L1/EGFR)과 같은 소분자 저해제이다.
병용투여될 수 있는 TIGIT 저해제의 예에는, 티라골루맙(tiragolumab)(RG-6058), 비보스톨리맙(vibostolimab), 돔바날리맙(domvanalimab), 돔바날리맙(AB154), AB308, BMS-986207, AGEN-1307, COM-902 또는 에티길리맙(etigilimab)이 포함된다.
병용투여될 수 있는 LAG3 저해제의 예에는, 레라밀리맙(leramilimab)(LAG525)이 포함된다.
조절 T세포(Treg) 활성의 저해 또는 Treg 고갈은 항종양 면역 반응의 억제를 완화시키고, 항암 효과를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 문헌[Plitas and Rudensky, Annu. Rev. Cancer Biol. (2020) 4:459-77; Tanaka] 및 문헌[Sakaguchi, Eur. J. Immunol. (2019) 49:1140-1146] 참조. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물은 1종 이상의 Treg 활성 저해제 또는 Treg 고갈제와 함께 투여된다. Treg 저해 또는 고갈은 암 치료법에서 면역 체크포인트 저해제의 효과를 증강시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물은 1종 이상의 Treg 저해제와 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, Treg 저해제는 Treg가 종양 미세환경으로 이동하는 것을 억제할 수 있다. 일부 실시형태에서, Treg 저해제는 Treg의 면역억제 기능을 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, Treg 저해제는 세포 표현형을 조절하고, 전염증성 사이토카인의 생산을 유도할 수 있다. 예시적인 Treg 저해제에는, 비제한적으로, Ikaros 아연 핑거 단백질(예를 들어, Ikaros(IKZF1; NCBI 유전자 번호 10320), Helios(IKZF2; NCBI 유전자 번호 22807), Aiolos(IKZF3; NCBI 유전자 번호 22806) 및 Eos(IKZF4; NCBI 유전자 번호 64375)의 CCR4(NCBI 유전자 번호 1233) 안타고니스트 및 분해제가 포함된다.
병용투여될 수 있는 Helios 분해제의 예에는, 비제한적으로, I-57(Novartis)과, WO2019038717, WO2020012334, WO20200117759 및 WO2021101919에 개시된 화합물이 포함된다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물은 1종 이상의 Treg 고갈제와 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, Treg 고갈제는 항체이다. 일부 실시형태에서, Treg 고갈 항체는 항체 의존성 세포독성(ADCC) 활성을 나타낸다. 일부 실시형태에서, Treg 고갈 항체는 증강된 ADCC 활성을 갖도록 Fc 조작된 것이다. 일부 실시형태에서, Treg 고갈 항체는 항체-약물 접합체(ADC)이다. Treg 고갈제의 예시적인 표적에는, 비제한적으로, CD25(IL2RA; NCBI 유전자 번호 3559), CTLA4(CD152; NCBI 유전자 번호 1493); GITR(TNFRSF18; NCBI 유전자 번호 8784); 4-1BB(CD137; NCBI 유전자 번호 3604), OX-40(CD134; NCBI 유전자 번호 7293), LAG3(CD223; NCBI 유전자 번호 3902), TIGIT(NCBI 유전자 번호 201633), CCR4(NCBI 유전자 번호 1233) 및 CCR8(NCBI 유전자 번호 1237)이 포함된다.
일부 실시형태에서, 병용투여될 수 있는 Treg 저해제 또는 Treg 고갈제는, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 세포 표면 수용체에 선택적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다: C-C 모티프 케모카인 수용체 4(CCR4), C-C 모티프 케모카인 수용체 7(CCR7), C-C 모티프 케모카인 수용체 8(CCR8), C-X-C 모티프 케모카인 수용체 4(CXCR4; CD184), TNFRSF4(OX40), TNFRSF18(GITR, CD357), TNFRSF9(4-1BB, CD137), 세포독성 T림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152), 세포예정사 1(PDCD1, PD-1), 시알릴 루이스(Sialyl Lewis) x(CD15s), CD27, 엑토뉴클레오시드 트리포스페이트 디포스포히드롤라아제 1(ENTPD1; CD39), 단백질 티로신 포스파타아제 수용체 C형(PTPRC; CD45), 신경세포 부착 분자 1(NCAM1; CD56), 셀렉틴 L(SELL; CD62L), 인테그린 서브유닛 알파 E(ITGAE; CD103), 인터류킨 7 수용체(IL7R; CD127), CD40 리간드(CD40LG; CD154), 폴레이트 수용체 알파(FOLR1), 폴레이트 수용체 베타(FOLR2), 류신 풍부 반복 함유 32(LRRC32; GARP), IKAROS 패밀리 아연 핑거 2(IKZF2; HELIOS), 유도성 T세포 공동자극제(ICOS; CD278), 림프구 활성화 3(LAG3; CD223), 형질전환 성장인자 베타 1(TGFB1), A형 간염 바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2; CD366; TIM3), Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T세포 면역수용체(TIGIT), TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 1B(CD120b; TNFR2), IL2RA(CD25) 또는 이들의 조합.
투여될 수 있는 Treg 고갈 항-CCR8 항체의 예에는, 비제한적으로, JTX-1811(GS-1811)(Jounce Therapeutics, Gilead Sciences), BMS-986340(Bristol Meyers Squibb), S-531011(Shionogi), FPA157(Five Prime Therapeutics), SRF-114(Surface Oncology), HBM1022(Harbor BioMed), IO-1(Oncurious)과, WO2021163064, WO2020138489 및 WO2021152186에 개시된 항체가 포함된다.
투여될 수 있는 Treg 고갈 항-CCR4 항체의 예에는, 모가물리주맙(mogamulizumab)이 포함된다.
종양 미세환경에서 비자극성 골수세포를 저해하거나, 고갈시키거나 또는 재프로그래밍하면 항암 면역 반응을 증강시킬 수 있다(예를 들어, 문헌[Binnewies et al., Nat. Med. (2018) 24(5): 541-550; WO2016049641] 참조). 비자극성 골수세포를 고갈시키거나 재프로그래밍하기 위한 예시적인 표적에는, 골수세포에서 발현되는 촉발성 수용체, TREM-1(CD354, NCBI 유전자 번호 54210) 및 TREM-2(NCBI 유전자 번호 54209)가 포함된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물은 1종 이상의 골수세포 고갈제 또는 재프로그래밍화제, 예컨대 항-TREM-1 항체(예를 들어, PY159; WO2019032624에 개시된 항체) 또는 항-TREM-2 항체(예를 들어, PY314; WO2019118513에 개시된 항체)와 함께 투여된다.
분화 클러스터 아고니스트 또는 활성화제
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 분화 클러스터(CD) 마커를 표적으로 하는 작용제와 함께 투여된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 CD 마커 표적화제에는, 비제한적으로, A6, AD-IL24, 네라티닙(neratinib), 투카티닙(tucatinib)(ONT 380), 모보세르티닙(mobocertinib)(TAK-788), 테세바티닙(tesevatinib), 트라스투주맙(trastuzumab)(HERCEPTIN®), 트라스투주맙 바이오시밀러(HLX-02), 마르게툭시맙(margetuximab), BAT-8001, 페르투주맙(pertuzumab)(Perjeta), 페그필그라스팀(pegfilgrastim), RG6264, 자니다타맙(zanidatamab)(ZW25), Cavatak, AIC-100, 타그락소푸스프(tagraxofusp)(SL-401), HLA-A2402/HLA-A0201 제한된 에피토프 펩타이드 백신, 다사티닙(dasatinib), 이마티닙(imatinib), 닐로티닙(nilotinib), 소라페닙(sorafenib), 렌바티닙(lenvatinib) 메실레이트, 오프라네르겐 오바데노벡(ofranergene obadenovec), 카보잔티닙(cabozantinib) 말레이트, AL-8326, ZLJ-33, KBP-7018, 수니티닙(sunitinib) 말레이트, 파조파닙(pazopanib) 유도체, AGX-73, 레바스티닙(rebastinib), NMS-088, 루시타닙(lucitanib) 히드로클로라이드, 미도스타우린(midostaurin), 세디라닙(cediranib), 도비티닙(dovitinib), 시트라바티닙(sitravatinib), 티보자닙(tivozanib), 마시티닙(masitinib), 레고라페닙(regorafenib), 올베렘바티닙(olverembatinib) 디메실레이트(HQP-1351), 카보잔티닙, 포나티닙(ponatinib), 파미티닙(famitinib) L-말레이트, CX-2029(ABBV-2029), SCB-313, CA-170, COM-701, CDX-301, GS-3583, 아수네르셉트(asunercept)(APG-101), APO-010과, WO2016196388, WO2016033570, WO2015157386, WO199203459, WO199221766, WO2004080462, WO2005020921, WO2006009755, WO2007078034, WO2007092403, WO2007127317, WO2008005877, WO2012154480, WO2014100620, WO2014039714, WO2015134536, WO2017167182, WO2018112136, WO2018112140, WO2019155067, WO2020076105, PCT/US2019/063091, WO19173692, WO2016179517, WO2017096179, WO2017096182, WO2017096281, WO2018089628, WO2017096179, WO2018089628, WO2018195321, WO2020014643, WO2019160882, WO2018195321, WO200140307, WO2002092784, WO2007133811, WO2009046541, WO2010083253, WO2011076781, WO2013056352, WO2015138600, WO2016179399, WO2016205042, WO2017178653, WO2018026600, WO2018057669, WO2018107058, WO2018190719, WO2018210793, WO2019023347, WO2019042470, WO2019175218, WO2019183266, WO2020013170, WO2020068752, 문헌[Cancer Discov. 2019 Jan 9(1):8] 및 문헌[Gariepy J., et al. 106th Annu Meet Am Assoc Immunologists (AAI)(May 9-13, San Diego, 2019, Abst 71.5)]에 개시된 화합물이 포함된다.
일부 실시형태에서, 병용투여될 수 있는 CD 마커 표적화제에는, 소분자 저해제, 예컨대 PBF-1662, BLZ-945, 페미가티닙(pemigatinib)(INCB-054828), 로가라티닙(rogaratinib)(BAY-1163877), AZD4547, 로블리티닙(roblitinib)(FGF-401), 퀴자르티닙(quizartinib) 디히드로클로라이드, SX-682, AZD-5069, PLX-9486, 아바프리티닙(avapritinib)(BLU-285), 리프레티닙(ripretinib)(DCC-2618), 이마티닙 메실레이트, JSP-191, BLU-263, CD117-ADC, AZD3229, 텔라티닙(telatinib), 보롤라닙(vorolanib), GO-203-2C, AB-680, PSB-12379, PSB-12441, PSB-12425, CB-708, HM-30181A, 모틱사포르티드(motixafortide)(BL-8040), LY2510924, 부릭사포르(burixafor)(TG-0054), X4P-002, 마보릭사포르(mavorixafor)(X4P-001-IO), 플레릭사포르(plerixafor), CTX-5861 또는 REGN-5678(PSMA/CD28)이 포함된다.
일부 실시형태에서, 병용투여될 수 있는 CD 마커 표적화제에는, 소분자 아고니스트, 예컨대 인터류킨 2 수용체 서브유닛 감마, 엘트롬보파그(eltrombopag), 린타톨리모드(rintatolimod), poly-ICLC(NSC-301463), Riboxxon, Apoxxim, RIBOXXIM®, MCT-465, MCT-475, G100, PEPA-10, 에프토자네르민(eftozanermin) 알파(ABBV-621), E-6887, 모톨리모드(motolimod), 레시퀴모드(resiquimod), 셀간톨리모드(selgantolimod)(GS-9688), VTX-1463, NKTR-262, AST-008, CMP-001, 코비톨리모드(cobitolimod), 틸소톨리모드(tilsotolimod), 리테니모드(litenimod), MGN-1601, BB-006, IMO-8400, IMO-9200, 아가톨리모드, DIMS-9054, DV-1079, 레피톨리모드(lefitolimod)(MGN-1703), CYT-003 및 PUL-042가 포함된다.
일부 실시형태에서, 병용투여될 수 있는 CD 마커 표적화제에는, 항체, 예컨대 타파시타맙(tafasitamab)(MOR208; MorphoSys AG), 이네빌리주맙(Inebilizumab)(MEDI-551), 오비누투주맙(obinutuzumab), IGN-002, 리툭시맙(rituximab) 바이오시밀러(PF-05280586), 발리루맙(varlilumab)(CDX-1127), AFM-13(CD16/CD30), AMG330, 오틀레르투주맙(otlertuzumab)(TRU-016), 이사툭시맙(isatuximab), 펠자르타맙(felzartamab)(MOR-202), TAK-079, TAK573, 다라투무맙(daratumumab)(DARZALEX®), TTX-030, 셀리크렐루맙(selicrelumab)(RG7876), APX-005M, ABBV-428, ABBV-927, 미타잘리맙(mitazalimab)(JNJ-64457107), 렌질루맙(lenzilumab), 알렘투주맙(alemtuzumab), 에막투주맙(emactuzumab), AMG-820, FPA-008(카비랄리주맙(cabiralizumab)), PRS-343(CD-137/Her2), AFM-13(CD16/CD30), 벨란타맙 마포도틴(belantamab mafodotin)(GSK-2857916), AFM26(BCMA/CD16A), 심루카푸스프(simlukafusp) 알파(RG7461), 우렐루맙(urelumab), 우토밀루맙(utomilumab)(PF-05082566), AGEN2373, ADG-106, BT-7480, PRS-343(CD-137/HER2), FAP-4-IBBL(4-1BB/FAP), 라무시루맙(ramucirumab), CDX-0158, CDX-0159 및 FSI-174, 렐라틀리맙(relatlimab)(ONO-4482), LAG-525, MK-4280, 피안리맙(fianlimab)(REGN-3767), INCAGN2385, 엔셀리맙(encelimab)(TSR-033), 아티포투주맙(atipotuzumab), BrevaRex(Mab-AR-20.5), MEDI-9447(올레클루맙(oleclumab)), CPX-006, IPH-53, BMS-986179, NZV-930, CPI-006, PAT-SC1, 리릴루맙(IPH-2102), 라쿠타맙(lacutamab)(IPH-4102), 모날리주맙(monalizumab), BAY-1834942, NEO-201(CEACAM 5/6), 요오드(131I) 아파미스타맙(apamistamab)(131I-BC8(lomab-B)), MEDI0562(타볼릭시주맙(tavolixizumab)), GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368, 데노수맙(denosumab), BION-1301, MK-4166, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323, CTB-006, INBRX-109, GEN-1029, 페피네맙(pepinemab)(VX-15), 보프라텔리맙(vopratelimab)(JTX-2011), GSK3359609, 코볼리맙(cobolimab)(TSR-022), MBG-453, INCAGN-2390과, WO2017096179, WO2017096276, WO2017096189 및 WO2018089628에 개시된 화합물이 포함된다.
일부 실시형태에서, 병용투여될 수 있는 CD 마커 표적화제에는, 세포 요법, 예컨대 CD19-ARTEMIS, TBI-1501, CTL-119 huCART-19 T세포, liso-cel, 리소캅타겐 마라류셀(lisocabtagene maraleucel)(JCAR-017), 악시캅타겐 실로류셀(axicabtagene ciloleucel)(KTE-C19, Yescarta®), 악시캅타겐 실로류셀(KTE-X19), US7741465, US6319494, UCART-19, 타벨렉류셀(tabelecleucel)(EBV-CTL), T 티사겐렉류셀(tisagenlecleucel)-T(CTL019), CD19CAR-CD28-CD3제타-EGFRt 발현 T세포, CD19/4-1BBL 무장된(armored) CAR T세포 요법, C-CAR-011, CIK-CAR.CD19, CD19CAR-28-제타 T세포, PCAR-019, MatchCART, DSCAR-01, IM19 CAR-T, TC-110, 항-CD19 CAR T세포 요법(B세포 급성 림프모구성 백혈병, Universiti Kebangsaan Malaysia), 항-CD19 CAR T세포 요법(급성 림프모구성 백혈병/비호지킨 림프종, University Hospital Heidelberg), 항-CD19 CAR T세포 요법(침묵된 IL-6 발현, 암, Shanghai Unicar-Therapy Bio-medicine Technology), MB-CART2019.1(CD19/CD20), GC-197(CD19/CD7), CLIC-1901, ET-019003, 항-CD19-STAR-T세포, AVA-001, BCMA-CD19 cCAR(CD19/APRIL), ICG-134, ICG-132(CD19/CD20), CTA-101, WZTL-002, 이중 항-CD19/항-CD20 CAR T세포(만성 림프구성 백혈병/B세포 림프종), HY-001, ET-019002, YTB-323, GC-012(CD19/APRIL), GC-022(CD19/CD22), CD19CAR-CD28-CD3제타-EGFRt 발현 Tn/mem, UCAR-011, ICTCAR-014, GC-007F, PTG-01, CC-97540, GC-007G, TC-310, GC-197, 티사겐렉류셀-T, CART-19, 티사겐렉류셀(CTL-019)), 항-CD20 CAR T세포 요법(비호지킨 림프종), MB-CART2019.1(CD19/CD20), WZTL-002 이중 항-CD19/항-CD20 CAR-T세포, ICG-132(CD19/CD20), ACTR707 ATTCK-20, PBCAR-20A, LB-1905, CIK-CAR.CD33, CD33CART, 이중 항-BCMA/항-CD38 CAR T세포 요법, CART-ddBCMA, MB-102, IM-23, JEZ-567, UCART-123, PD-1 녹아웃 T세포 요법(식도암/NSCLC), ICTCAR-052, Tn MUC-1 CAR-T, ICTCAR-053, PD-1 녹아웃 T세포 요법(식도암/NSCLC), AUTO-2, 항-BCMA CAR T세포 요법, Descartes-011, 항-BCMA/항-CD38 CAR T세포 요법, CART-ddBCMA, BCMA-CS1 cCAR, CYAD-01(NKG2D 리간드 조절제), KD-045, PD-L1 t-haNK, BCMA-CS1 cCAR, MEDI5083, 항-CD276 CART와, WO2012079000 또는 WO2017049166에 개시된 요법이 포함된다.
분화 클러스터 47(CD47) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 CD47(IAP, MER6, OA3; NCBI 유전자 번호 961) 저해제와 함께 투여된다. CD47 저해제의 예에는, 항-CD47 mAb(Vx-1004), 항인간 CD47 mAb(CNTO-7108), CC-90002, CC-90002-ST-001, 인간화 항-CD47 항체 또는 CD47 차단제, NI-1701, NI-1801, RCT-1938, ALX148, SG-404, SRF-231 및 TTI-621이 포함된다. 추가의 예시적인 항-CD47 항체에는, CC-90002, 마그롤리맙(magrolimab)(Hu5F9-G4), AO-176(Vx-1004), 레타플리맙(letaplimab)(IBI-188)(레타플리맙), 렘조팔리맙(lemzoparlimab)(TJC-4), SHR-1603, HLX-24, LQ-001, IMC-002, ZL-1201, IMM-01, B6H12, GenSci-059, TAY-018, PT-240, 1F8-GMCSF, SY-102, KD-015, ALX-148, AK-117, TTI-621, TTI-622, 또는 WO199727873, WO199940940, WO2002092784, WO2005044857, WO2009046541, WO2010070047, WO2011143624, WO2012170250, WO2013109752, WO2013119714, WO2014087248, WO2015191861, WO2016022971, WO2016023040, WO2016024021, WO2016081423, WO2016109415, WO2016141328, WO2016188449, WO2017027422, WO2017049251, WO2017053423, WO2017121771, WO2017194634, WO2017196793, WO2017215585, WO2018075857, WO2018075960, WO2018089508, WO2018095428, WO2018137705, WO2018233575, WO2019027903, WO2019034895, WO2019042119, WO2019042285, WO2019042470, WO2019086573, WO2019108733, WO2019138367, WO2019144895, WO2019157843, WO2019179366, WO2019184912, WO2019185717, WO2019201236, WO2019238012, WO2019241732, WO2020019135, WO2020036977, WO2020043188 및 WO2020009725에 개시된 화합물이 포함된다. 일부 실시형태에서, CD47 저해제는 RRx-001, DSP-107, VT-1021, IMM-02, SGN-CD47M 또는 SIRPa―Fc―CD40L(SL-172154)이다. 일부 실시형태에서, CD47 저해제는 마그롤리맙이다.
일부 실시형태에서, CD47 저해제는 CD47을 표적으로 하는 이중특이적 항체, 예컨대 IBI-322(CD47/PD-L1), IMM-0306(CD47/CD20), TJ-L1C4(CD47/PD-L1), HX-009(CD47/PD-1), PMC-122(CD47/PD-L1), PT-217(CD47/DLL3), IMM-26011(CD47/FLT3), IMM-0207(CD47/VEGF), IMM-2902(CD47/HER2), BH29xx(CD47/PD-L1), IMM-03(CD47/CD20), IMM-2502(CD47/PD-L1), HMBD-004B(CD47/BCMA), HMBD-004A(CD47/CD33), TG-1801(NI-1701) 또는 NI-1801이다.
SIRPα 표적화제
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 SIRPα 표적화제(NCBI 유전자 번호 140885; UniProt P78324)와 함께 투여된다. SIRPα 표적화제의 예에는, AL-008, RRx-001 및 CTX-5861과 같은 SIRPα 저해제와, FSI-189(GS-0189), ES-004, BI-765063, ADU1805, CC-95251, Q-1801(SIRPα/PD-L1)과 같은 항-SIRPα 항체가 포함된다. 사용되는 추가의 SIRPα 표적화제는, 예를 들어 WO200140307, WO2002092784, WO2007133811, WO2009046541, WO2010083253, WO2011076781, WO2013056352, WO2015138600, WO2016179399, WO2016205042, WO2017178653, WO2018026600, WO2018057669, WO2018107058, WO2018190719, WO2018210793, WO2019023347, WO2019042470, WO2019175218, WO2019183266, WO2020013170 및 WO2020068752에 기재되어 있다.
FLT3R 아고니스트
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 FLT3R 아고니스트와 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 FLT3 리간드와 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은, 예를 들어 WO2020263830에 기재된 바와 같은 FLT3L-Fc 융합 단백질과 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 GS-3583 또는 CDX-301과 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 GS-3583과 함께 투여된다.
TNF 수용체 수퍼패밀리(TNFRSF) 멤버 아고니스트 또는 활성화제
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 1종 이상의 TNF 수용체 수퍼패밀리(TNFRSF) 멤버의 아고니스트, 예를 들어 하기 중 1종 이상의 아고니스트와 함께 투여된다: TNFRSF1A(NCBI 유전자 번호 7132), TNFRSF1B(NCBI 유전자 번호 7133), TNFRSF4(OX40, CD134; NCBI 유전자 번호 7293), TNFRSF5(CD40; NCBI 유전자 번호 958), TNFRSF6(FAS, NCBI 유전자 번호 355), TNFRSF7(CD27, NCBI 유전자 번호 939), TNFRSF8(CD30, NCBI 유전자 번호 943), TNFRSF9(4-1BB, CD137, NCBI 유전자 번호 3604), TNFRSF10A(CD261, DR4, TRAILR1, NCBI 유전자 번호 8797), TNFRSF10B(CD262, DR5, TRAILR2, NCBI 유전자 번호 8795), TNFRSF10C(CD263, TRAILR3, NCBI 유전자 번호 8794), TNFRSF10D(CD264, TRAILR4, NCBI 유전자 번호 8793), TNFRSF11A(CD265, RANK, NCBI 유전자 번호 8792), TNFRSF11B(NCBI 유전자 번호 4982), TNFRSF12A(CD266, NCBI 유전자 번호 51330), TNFRSF13B(CD267, NCBI 유전자 번호 23495), TNFRSF13C(CD268, NCBI 유전자 번호 115650), TNFRSF16(NGFR, CD271, NCBI 유전자 번호 4804), TNFRSF17(BCMA, CD269, NCBI 유전자 번호 608), TNFRSF18(GITR, CD357, NCBI 유전자 번호 8784), TNFRSF19(NCBI 유전자 번호 55504), TNFRSF21(CD358, DR6, NCBI 유전자 번호 27242) 및 TNFRSF25(DR3, NCBI 유전자 번호 8718).
병용투여될 수 있는 예시적인 항-TNFRSF4(OX40) 항체에는, MEDI6469, MEDI6383, 타볼릭시주맙(MEDI0562), MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368과, WO2016179517, WO2017096179, WO2017096182, WO2017096281 및 WO2018089628에 기재된 것들이 포함된다.
병용투여될 수 있는 예시적인 항-TNFRSF5(CD40) 항체에는, RG7876, SEA-CD40, APX-005M 및 ABBV-428이 포함된다.
일부 실시형태에서, 항-TNFRSF7(CD27) 항체 발리루맙(CDX-1127)이 병용투여된다.
병용투여될 수 있는 예시적인 항-TNFRSF9(4-1BB, CD137) 항체에는, 우렐루맙, 우토밀루맙(PF-05082566), AGEN-2373 및 ADG-106이 포함된다.
일부 실시형태에서, 항-TNFRSF17(BCMA) 항체 GSK-2857916이 병용투여된다.
병용투여될 수 있는 예시적인 항-TNFRSF18(GITR) 항체에는, MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323과, WO2017096179, WO2017096276, WO2017096189 및 WO2018089628에 기재된 것들이 포함된다. 일부 실시형태에서, TNFRSF4(OX40)와 TNFRSF18(GITR)을 동시에 표적으로 하는 항체 또는 이의 단편이 병용투여된다. 이러한 항체는, 예를 들어 WO2017096179와 WO2018089628에 기재되어 있다.
병용투여될 수 있는 TNFRSF 패밀리 멤버를 표적으로 하는 이중특이적 항체에는, PRS-343(CD-137/HER2), AFM26(BCMA/CD16A), AFM-13(CD16/CD30), 오드로넥스타맙(odronextamab)(REGN-1979; CD20/CD3), AMG-420(BCMA/CD3), INHIBRX-105(4-1BB/PDL1), FAP-4-IBBL(4-1BB/FAP), 플라모타맙(plamotamab)(XmAb-13676; CD3/CD20), RG-7828(CD20/CD3), CC-93269(CD3/BCMA), REGN-5458(CD3/BCMA) 및 IMM-0306(CD47/CD20)이 포함된다.
이중특이적 T세포 인게이저(engager)
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항체 및/또는 융합 단백질은 이중특이적 T세포 인게이저(예를 들어, Fc를 포함하지 않음) 또는 항-CD3 이중특이적 항체(예를 들어, Fc를 포함함)와 함께 투여된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 항-CD3 이중특이적 항체 또는 BiTE에는, 두보르툭시주맙(duvortuxizumab)(JNJ-64052781; CD19/CD3), AMG-211(CEA/CD3), AMG-160(PSMA/CD3), RG7802(CEA/CD3), ERY-974(CD3/GPC3), PF-06671008(카드헤린/CD3), APVO436(CD123/CD3), 플로테투주맙(flotetuzumab)(CD123/CD3), 오드로넥스타맙(REGN-1979; CD20/CD3), MCLA-117(CD3/CLEC12A), JNJ-0819(헴/CD3), JNJ-7564(CD3/헴), AMG-757(DLL3-CD3), AMG-330(CD33/CD3), AMG-420(BCMA/CD3), AMG-427(FLT3/CD3), AMG-562(CD19/CD3), AMG-596(EGFRvIII/CD3), AMG-673(CD33/CD3), AMG-701(BCMA/CD3), AMG-757(DLL3/CD3), AMG-211(CEA/CD3), 블리나투모맙(blinatumomab)(CD19/CD3), huGD2-BsAb(CD3/GD2), ERY974(GPC3/CD3), GEMoab(CD3/PSCA), RG6026(CD20/CD3), RG6194(HER2/CD3), PF-06863135(BCMA/CD3), SAR440234(CD3/CDw123), JNJ-9383(MGD-015), AMG-424(CD38/CD3), 티두타맙(tidutamab)(XmAb-18087(SSTR2/CD3)), JNJ-63709178(CD123/CD3), MGD-007(CD3/gpA33), MGD-009(CD3/B7H3), IMCgp100(CD3/gp100), XmAb-14045(CD123/CD3), XmAb-13676(CD3/CD20), 티두타맙(XmAb-18087; SSTR2/CD3), 카투막소맙(catumaxomab)(CD3/EpCAM), REGN-4018(MUC16/CD3), 모수네투주맙(mosunetuzumab)(RG-7828; CD20/CD3), CC-93269(CD3/BCMA), REGN-5458(CD3/BCMA), GRB-1302(CD3/Erbb2), GRB-1342(CD38/CD3), GEM-333(CD3/CD33)이 포함된다. 적절한 경우, 항-CD3 결합 이중특이적 분자는 Fc를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 병용투여될 수 있는 예시적인 이중특이적 T세포 인게이저는, CD3과, 예를 들어 CD19(예를 들어, 블리나투모맙); CD33(예를 들어, AMG330); CEA(예를 들어, MEDI-565); 수용체 티로신 키나아제 유사 고아 수용체 1(ROR1)(문헌[Gohil, et al., Oncoimmunology. (2017) May 17;6(7):e1326437]); PD-L1(문헌[Horn, et al., Oncotarget. 2017 Aug 3;8(35):57964-57980]) 및 EGFRvIII(문헌[Yang, et al., Cancer Lett. 2017 Sep 10;403:224-230])을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 종양 관련 항원을 표적으로 한다.
이중특이적 및 삼중특이적 자연살해(NK) 세포 인게이저
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 NK세포 활성화 수용체, 예를 들어 CD16A, C형 렉틴 수용체(CD94/NKG2C, NKG2D, NKG2E/H 및 NKG2F), 천연 세포독성 수용체(NKp30, NKp44 및 NKp46), 살해세포 C형 렉틴 유사 수용체(NKp65, NKp80), Fc 수용체 FcγR(항체 의존성 세포독성을 매개함), SLAM 패밀리 수용체(예를 들어, 2B4, SLAM6 및 SLAM7), 살해세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR)(KIR-2DS 및 KIR-3DS), DNAM-1 및 CD137(41BB)에 대한 이중특이적 NK세포 인게이저(BiKE) 또는 삼중특이적 NK세포 인게이저(TriKE)(예를 들어, Fc를 포함하지 않음), 또는 이중특이적 항체(예를 들어, Fc를 포함함)와 함께 투여된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 항-CD16 이중특이적 항체, BiKE 또는 TriKE에는, AFM26(BCMA/CD16A)과 AFM-13(CD16/CD30)이 포함된다. 적절한 경우, 항-CD16 결합 이중특이적 분자는 Fc를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 병용투여될 수 있는 예시적인 이중특이적 NK세포 인게이저는, CD16과, 예를 들어 CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD123, EGFR, EpCAM, 강글리오시드 GD2, HER2/neu, HLA 클래스 II 및 FOLR1을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 종양 관련 항원을 표적으로 한다. BiKE와 TriKE는, 예를 들어 문헌[Felices, et al., Methods Mol Biol. (2016) 1441:333―346]; 문헌[Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]에 기재되어 있다.
MCL1 세포자멸사 조절제, BCL2 패밀리 멤버(MCL1) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 MCL1 세포자멸사 조절제, BCL2 패밀리 멤버(MCL1, TM; EAT; MCL1L; MCL1S; Mcl-1; BCL2L3; MCL1-ES; bcl2-L-3; mcl1/EAT; NCBI 유전자 번호 4170)의 저해제와 함께 투여된다. MCL1 저해제의 예에는, 타포토클락스(tapotoclax)(AMG-176), AMG-397, S-64315, AZD-5991, 483-LM, A-1210477, UMI-77, JKY-5-037, PRT-1419, GS-9716과, WO2018183418, WO2016033486 및 WO2017147410에 기재된 것들이 포함된다.
SHP2 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항체 및/또는 융합 단백질은 단백질 티로신 포스파타아제 비수용체 11형(PTPN11; BPTP3, CFC, JMML, METCDS, NS1, PTP-1D, PTP2C, SH-PTP2, SH-PTP3, SHP2; NCBI 유전자 번호 5781)의 저해제와 함께 투여된다. SHP2 저해제의 예에는, TNO155(SHP-099), RMC-4550, JAB-3068, RMC-4630과, WO2018172984 및 WO2017211303에 기재된 것들이 포함된다.
조혈 전구세포 키나아제 1(HPK1) 저해제 및 분해제
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 미토겐 활성화 단백질 키나아제 키나아제 키나아제 키나아제 1(MAP4K1, HPK1; NCBI 유전자 번호 11184)의 저해제와 함께 투여된다. 조혈 전구세포 키나아제 1(HPK1) 저해제의 예에는, 비제한적으로, WO2020092621, WO2018183956, WO2018183964, WO2018167147, WO2018049152, WO2020092528, WO2016205942, WO2016090300, WO2018049214, WO2018049200, WO2018049191, WO2018102366, WO2018049152 및 WO2016090300에 기재된 것들이 포함된다.
세포자멸사 신호 조절 키나아제(ASK) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 ASK 저해제, 예를 들어 미토겐 활성화 단백질 키나아제 키나아제 키나아제 5(MAP3K5; ASK1, MAPKKK5, MEKK5; NCBI 유전자 번호 4217)와 함께 투여된다. ASK1 저해제의 예에는, WO2011008709(Gilead Sciences)와 WO 2013112741(Gilead Sciences)에 기재된 것들이 포함된다.
브루톤 티로신 키나아제(BTK) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 브루톤 티로신 키나아제(BTK, AGMX1, AT, ATK, BPK, IGHD3, IMD1, PSCTK1, XLA; NCBI 유전자 번호 695)의 저해제와 함께 투여된다. BTK 저해제의 예에는, (S)-6-아미노-9-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-7-(4-페녹시페닐)-7H-퓨린-8(9H)-온, 아칼라브루티닙(acalabrutinib)(ACP-196), 자누브루티닙(zanubrutinib)(BGB-3111), CB988, HM71224, 이브루티닙(ibrutinib), M-2951(에보브루티닙(evobrutinib)), M7583, 티라브루티닙(tirabrutinib)(ONO-4059), PRN-1008, 스페브루티닙(CC-292), TAK-020, 베카브루티닙(vecabrutinib), ARQ-531, SHR-1459, DTRMWXHS-12, PCI-32765 및 TAS-5315가 포함된다.
시클린 의존성 키나아제(CDK) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 시클린 의존성 키나아제 1(CDK1, CDC2; CDC28A; P34CDC2; NCBI 유전자 번호 983); 시클린 의존성 키나아제 2(CDK2, CDKN2; p33(CDK2); NCBI 유전자 번호 1017); 시클린 의존성 키나아제 3(CDK3, NCBI 유전자 번호 1018); 시클린 의존성 키나아제 4(CDK4, CMM3; PSK-J3; NCBI 유전자 번호 1019); 시클린 의존성 키나아제 6(CDK6, MCPH12; PLSTIRE; NCBI 유전자 번호 1021); 시클린 의존성 키나아제 7(CDK7, CAK; CAK1; HCAK; MO15; STK1; CDKN7; p39MO15; NCBI 유전자 번호 1022) 또는 시클린 의존성 키나아제 9(CDK9, TAK; C-2k; CTK1; CDC2L4; PITALRE; NCBI 유전자 번호 1025)의 저해제와 함께 투여된다. CDK 1, 2, 3, 4, 6, 7 및/또는 9의 저해제에는, 아베마시클립(abemaciclib), 알보시딥(alvocidib)(HMR-1275, 플라보피리돌(flavopiridol)), AT-7519, 디나시클립(dinaciclib), 이브란세(ibrance), FLX-925, LEE001, 팔보시클립(palbociclib), 사무라시클립(samuraciclib), 리보시클립(ribociclib), 리고세르팁(rigosertib), 셀리넥소르(selinexor), UCN-01, SY1365, CT-7001, SY-1365, G1T38, 밀시클립(milciclib), 트릴라시클립(trilaciclib), 시무로세르팁(simurosertib) 수화물(TAK931) 및 TG-02가 포함된다.
디스코이딘 도메인 수용체(DDR) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 디스코이딘 도메인 수용체 티로신 키나아제 1(DDR1, CAK, CD167, DDR, EDDR1, HGK2, MCK10, NEP, NTRK4, PTK3, PTK3A, RTK6, TRKE; NCBI 유전자 번호 780) 및/또는 디스코이딘 도메인 수용체 티로신 키나아제 2(DDR2, MIG20a, NTRKR3, TKT, TYRO10, WRCN; NCBI 유전자 번호 4921)의 저해제와 조합된다. DDR 저해제의 예에는, 다사티닙과, WO2014/047624(Gilead Sciences), US 2009-0142345(Takeda Pharmaceutical), US 2011-0287011(Oncomed Pharmaceuticals), WO 2013/027802(Chugai Pharmaceutical) 및 WO2013/034933(Imperial Innovations)에 개시된 것들이 포함된다.
표적화된 E3 리가아제 리간드 접합체
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 표적화된 E3 리가아제 리간드 접합체와 함께 투여된다. 이러한 접합체는 표적 단백질 결합 모이어티와 E3 리가아제 결합 모이어티(예를 들어, 세포자멸사 단백질 저해제(IAP)(예를 들어, XIAP, c-IAP1, c-IAP2, NIL-IAP, Bruce 및 서바이빈) E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티, 본 히펠-린다우(Von Hippel-Lindau) E3 유비퀴틴 리가아제(VHL) 결합 모이어티, 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티, 마우스 이중 미세단백질 2 동족체(MDM2) E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티)를 가지고 있으며, 예를 들어 유비퀴틴 경로를 통해 표적화된 단백질의 분해를 촉진시키거나 증가시키는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 표적화된 E3 리가아제 리간드 접합체는 본원에 기재된 단백질을 표적으로 하거나 이에 결합하는 표적화 또는 결합 모이어티와, E3 리가아제 리간드 또는 결합 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적화된 E3 리가아제 리간드 접합체는 Cbl 원종양유전자 B(CBLB; Cbl-b, Nbla00127, RNF56; NCBI 유전자 번호 868)와 저산소증 유도 인자 1 서브유닛 알파(HIF1A; NCBI 유전자 번호 3091)에서 선택되는 단백질을 표적으로 하거나 이에 결합하는 표적화 또는 결합 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적화된 E3 리가아제 리간드 접합체는 키나아제 저해제(예를 들어, BTK의 소분자 키나아제 저해제)와, E3 리가아제 리간드 또는 결합 모이어티를 포함한다. 예를 들어, WO2018098280 참조. 일부 실시형태에서, 표적화된 E3 리가아제 리간드 접합체는 인터류킨-1(IL-1) 수용체 관련 키나아제-4(IRAK-4), 급속 가속 섬유육종(RAF, 예컨대 c-RAF, A-RAF 및/또는 B-RAF), c-Met/p38 또는 BRD 단백질을 표적으로 하거나 이에 결합하는 결합 모이어티와, E3 리가아제 리간드 또는 결합 모이어티를 포함한다. 예를 들어, WO2019099926, WO2018226542, WO2018119448, WO2018223909, WO2019079701 참조. 병용투여될 수 있는 추가의 표적화된 E3 리가아제 리간드 접합체는, 예를 들어 WO2018237026, WO2019084026, WO2019084030, WO2019067733, WO2019043217, WO2019043208 및 WO2018144649에 기재되어 있다.
히스톤 데아세틸라아제(HDAC) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 히스톤 데아세틸라아제, 예를 들어 히스톤 데아세틸라아제 9(HDAC9, HD7, HD7b, HD9, HDAC, HDAC7, HDAC7B, HDAC9B, HDAC9FL, HDRP, MITR; 유전자 번호 9734)의 저해제와 함께 투여된다. HDAC 저해제의 예에는, 아벡시노스타트(abexinostat), ACY-241, AR-42, BEBT-908, 벨리노스타트(belinostat), CKD-581, CS-055(HBI-8000), CUDC-907(피메피노스타트(fimepinostat)), 엔티노스타트(entinostat), 기비노스타트(givinostat), 모세티노스타트(mocetinostat), 파노비노스타트(panobinostat), 프라시노스타트(pracinostat), 퀴시노스타트(quisinostat)(JNJ-26481585), 레스미노스타트(resminostat), 리콜리노스타트(ricolinostat), SHP-141, 발프로산(VAL-001), 보리노스타트(vorinostat), 티노스타무스틴(tinostamustine), 레메티노스타트(remetinostat) 및 엔티노스타트가 포함된다.
인돌아민-피롤-2,3-디옥시게나아제(IDO1) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 1(IDO1; NCBI 유전자 번호 3620)의 저해제와 함께 투여된다. IDO1 저해제의 예에는, BLV-0801, 에파카도스타트(epacadostat), 린로도스타트(linrodostat)(F-001287, BMS-986205), GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, 인독시모드(indoximod), NKTR-218, NLG-919 기반 백신, PF-06840003, 피라노나프토퀴논 유도체(SN-35837), 레스미노스타트, SBLK-200802, shIDO-ST, EOS-200271, KHK-2455 및 LY-3381916이 포함된다.
야누스 키나아제(JAK) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 야누스 키나아제 1(JAK1, JAK1A, JAK1B, JTK3; NCBI 유전자 번호 3716); 야누스 키나아제 2(JAK2, JTK10, THCYT3; NCBI 유전자 번호 3717) 및/또는 야누스 키나아제 3(JAK3, JAK-3, JAK3_HUMAN, JAKL, L-JAK, LJAK; NCBI 유전자 번호 3718)의 저해제와 함께 투여된다. JAK 저해제의 예에는, AT9283, AZD1480, 바리시티닙(baricitinib), BMS-911543, 페드라티닙(fedratinib), 필고티닙(filgotinib)(GLPG0634), 간도티닙(gandotinib)(LY2784544), INCB039110(이타시티닙(itacitinib)), 레스타우르티닙(lestaurtinib), 모멜로티닙(momelotinib)(CYT0387), 일기나티닙(ilginatinib) 말레에이트(NS-018), 파크리티닙(pacritinib)(SB1518), 페피시티닙(peficitinib)(ASP015K), 룩솔리티닙(ruxolitinib), 토파시티닙(tofacitinib)(이전에는 타소시티닙(tasocitinib)), INCB052793 및 XL019가 포함된다.
리실 옥시다아제 유사 단백질(LOXL) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 LOXL 단백질, 예를 들어 LOXL1(NCBI 유전자 번호 4016), LOXL2(NCBI 유전자 번호 4017), LOXL3(NCBI 유전자 번호 84695), LOXL4(NCBI 유전자 번호 84171) 및/또는 LOX(NCBI 유전자 번호 4015)의 저해제와 함께 투여된다. LOXL2 저해제의 예에는, WO 2009017833(Arresto Biosciences), WO 2009035791(Arresto Biosciences) 및 WO 2011097513(Gilead Biologics)에 기재된 항체가 포함된다.
매트릭스 메탈로프로테아제(MMP) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 매트릭스 메탈로펩티다아제(MMP)의 저해제, 예를 들어 MMP1(NCBI 유전자 번호 4312), MMP2(NCBI 유전자 번호 4313), MMP3(NCBI 유전자 번호 4314), MMP7(NCBI 유전자 번호 4316), MMP8(NCBI 유전자 번호 4317), MMP9(NCBI 유전자 번호 4318); MMP10(NCBI 유전자 번호 4319); MMP11(NCBI 유전자 번호 4320); MMP12(NCBI 유전자 번호 4321), MMP13(NCBI 유전자 번호 4322), MMP14(NCBI 유전자 번호 4323), MMP15(NCBI 유전자 번호 4324), MMP16(NCBI 유전자 번호 4325), MMP17(NCBI 유전자 번호 4326), MMP19(NCBI 유전자 번호 4327), MMP20(NCBI 유전자 번호 9313), MMP21(NCBI 유전자 번호 118856), MMP24(NCBI 유전자 번호 10893), MMP25(NCBI 유전자 번호 64386), MMP26(NCBI 유전자 번호 56547), MMP27(NCBI 유전자 번호 64066) 및/또는 MMP28(NCBI 유전자 번호 79148)의 저해제와 함께 투여된다. MMP9 저해제의 예에는, 마리마스타트(marimastat)(BB-2516), 시페마스타트(cipemastat)(Ro 32-3555), GS-5745(안데칼릭시맙(andecaliximab))과, WO 2012027721(Gilead Biologics)에 기재된 것들이 포함된다.
RAS 및 RAS 경로 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 KRAS 원종양유전자, GTPase(KRAS; 일명, NS; NS3; CFC2; RALD; K-Ras; KRAS1; KRAS2; RASK2; KI-RAS; C-K-RAS; K-RAS2A; K-RAS2B; K-RAS4A; K-RAS4B; c-Ki-ras2; NCBI 유전자 번호 3845); NRAS 원종양유전자, GTPase(NRAS; 일명, NS6; CMNS; NCMS; ALPS4; N-ras; NRAS1; NCBI 유전자 번호 4893) 또는 HRAS 원종양유전자, GTPase(HRAS; 일명, CTLO; KRAS; HAMSV; HRAS1; KRAS2; RASH1; RASK2; Ki-Ras; p21ras; C-H-RAS; c-K-ras; H-RASIDX; c-Ki-ras; C-BAS/HAS; C-HA-RAS1; NCBI 유전자 번호 3265)의 저해제와 함께 투여된다. Ras 저해제는 폴리뉴클레오타이드(예를 들어, 전사 저해제) 또는 폴리펩타이드(예를 들어, GTPase 효소 저해제) 수준에서 Ras를 저해할 수 있다. 일부 실시형태에서, 저해제는 Ras 경로에서 1종 이상의 단백질을 표적으로 하며, 예를 들어 EGFR, Ras, Raf(A-Raf, B-Raf, C-Raf), MEK(MEK1, MEK2), ERK, PI3K, AKT 및 mTOR 중 1종 이상을 저해한다. 병용투여될 수 있는 예시적인 K-Ras 저해제에는, 소토라십(sotorasib)(AMG-510), COTI-219, ARS-3248, WDB-178, BI-3406, BI-1701963, SML-8-73-1(G12C), 아다그라십(adagrasib)(MRTX-849), ARS-1620(G12C), SML-8-73-1(G12C), 화합물 3144(G12D), Kobe0065/2602(Ras GTP), RT11, MRTX-849(G12C), 및 KRpep-2와 KRpep-2d를 포함하는 K-Ras(G12D) 선택적 저해성 펩타이드가 포함된다. 예시적인 KRAS mRNA 저해제에는, 항-KRAS U1 어댑터, AZD-4785, siG12D-LODER™ 및 siG12D 엑소좀이 포함된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 MEK 저해제에는, 비니메티닙(binimetinib), 코비메티닙(cobimetinib), PD-0325901, 피마세르팁(pimasertib), RG-7304, 셀루메티닙(selumetinib), 트라메티닙(trametinib)과, 하기 및 본원에 기재된 것들이 포함된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 Raf 이량체 저해제에는, BGB-283, HM-95573, LXH-254, LY-3009120, RG7304 및 TAK-580이 포함된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 ERK 저해제에는, LTT-462, LY-3214996, MK-8353, 라복세르티닙(ravoxertinib) 및 울릭세르티닙(ulixertinib)이 포함된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 Ras GTPase 저해제에는, 리고세르팁이 포함된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 PI3K 저해제에는, 이델라리십(idelalisib)(Zydelig®), 알펠리십(alpelisib), 부팔리십(buparlisib), 픽틸리십(pictilisib), 이나볼리십(inavolisib)(RG6114), ASN-003이 포함된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 AKT 저해제에는, 카피바세르팁(capivasertib)과 GSK2141795가 포함된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 PI3K/mTOR 저해제에는, 닥톨리십(dactolisib), 오미팔리십(omipalisib), 복스탈리십(voxtalisib), 게다톨리십(gedatolisib), GSK2141795, GSK-2126458, 이나볼리십(RG6114), 사파니세르팁(sapanisertib), ME-344, 시롤리무스(sirolimus)(경구용 나노 비정형 제형, 암), 라세메티로신(racemetyrosine)(TYME-88(mTOR/시토크롬 P450 3A4)), 템시롤리무스(temsirolimus)(TORISEL®, CCI-779), CC-115, 오나타세르팁(onatasertib)(CC-223), SF-1126 및 PQR-309(비미랄리십(bimiralisib))이 포함된다. 일부 실시형태에서, CDKN2A 돌연변이를 갖는 Ras 유발성 암(예를 들어, NSCLC)은 MEK 저해제 셀루메티닙과 CDK4/6 저해제 팔보시클립의 병용투여를 통해 저해될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Zhou, et al., Cancer Lett. 2017 Nov 1; 408:130-137] 참조. 또한, K-RAS와 돌연변이 N-RAS는 비가역적 ERBB1/2/4 저해제 네라티닙에 의해 감소될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Booth, et al., Cancer Biol Ther. 2018 Feb 1; 19(2):132-137] 참조.
미토겐 활성화 단백질 키나아제(MEK) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 미토겐 활성화 단백질 키나아제 키나아제 7(MAP2K7, JNKK2, MAPKK7, MEK, MEK 7, MKK7, PRKMK7, SAPKK-4, SAPKK4; NCBI 유전자 번호 5609)의 저해제와 함께 투여된다. MEK 저해제의 예에는, 안트로퀴노놀(antroquinonol), 비니메티닙, 코비메티닙(GDC-0973, XL-518), MT-144, 셀루메티닙(AZD6244), 소라페닙, 트라메티닙(GSK1120212), 우프로세르팁(uprosertib) + 트라메티닙, PD-0325901, 피마세르팁, LTT462, AS703988, CC-90003 및 레파메티닙(refametinib)이 포함된다.
포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항체 및/또는 융합 단백질은 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제 촉매 서브유닛, 예를 들어 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제 촉매 서브유닛 알파(PIK3CA, CLAPO, CLOVE, CWS5, MCAP, MCM, MCMTC, PI3K, PI3K-알파, p110-알파; NCBI 유전자 번호 5290); 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제 촉매 서브유닛 베타(PIK3CB, P110베타, PI3K, PI3K베타, PIK3C1; NCBI 유전자 번호 5291); 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제 촉매 서브유닛 감마(PIK3CG, PI3CG, PI3K, PI3K감마, PIK3, p110감마, p120-PI3K; 유전자 번호 5494) 및/또는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제 촉매 서브유닛 델타(PIK3CD, APDS, IMD14, P110델타, PI3K, p110D, NCBI 유전자 번호 5293)의 저해제와 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, PI3K 저해제는 범-PI3K 저해제이다. PI3K 저해제의 예에는, ACP-319, AEZA-129, AMG-319, AS252424, AZD8186, BAY 10824391, BEZ235, 부팔리십(BKM120), BYL719(알펠리십), CH5132799, 코판리십(copanlisib)(BAY 80-6946), 두벨리십(duvelisib), GDC-0032, GDC-0077, GDC-0941, GDC-0980, GSK2636771, GSK2269557, 이델라리십(Zydelig®), INCB50465, IPI-145, IPI-443, IPI-549, KAR4141, LY294002, LY3023414, MLN1117, OXY111A, PA799, PX-866, RG7604, 리고세르팁, RP5090, RP6530, SRX3177, 타셀리십(taselisib), TG100115, TGR-1202(움브랄리십(umbralisib)), TGX221, WX-037, X-339, X-414, XL147(SAR245408), XL499, XL756, 보르트만닌(wortmannin), ZSTK474와, WO2005113556(ICOS), WO 2013/052699(Gilead Calistoga), WO2013116562(Gilead Calistoga), WO2014100765(Gilead Calistoga), WO2014100767(Gilead Calistoga) 및 WO2014201409(Gilead Sciences)에 기재된 화합물이 포함된다.
비장 티로신 키나아제(SYK) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 비장 관련 티로신 키나아제(SYK, p72-Syk, NCBI 유전자 번호 6850)의 저해제와 함께 투여된다. SYK 저해제의 예에는, 6-(1H-인다졸-6-일)-N-(4-모르폴리노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민, BAY-61-3606, 세르둘라티닙(cerdulatinib)(PRT-062607), 엔토스플레티닙(entospletinib), 포스타마티닙(fostamatinib)(R788), HMPL-523, NVP-QAB 205 AA, R112, R343, 타마티닙(tamatinib)(R406), 구사시티닙(gusacitinib)(ASN-002)과, US8450321(Gilead Connecticut) 및 US20150175616에 기재된 것들이 포함된다.
톨유사 수용체(TLR) 아고니스트
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항체 및/또는 융합 단백질은 톨유사 수용체(TLR)의 아고니스트, 예를 들어 TLR1(NCBI 유전자 번호 7096), TLR2(NCBI 유전자 번호 7097), TLR3(NCBI 유전자 번호 7098), TLR4(NCBI 유전자 번호 7099), TLR5(NCBI 유전자 번호 7100), TLR6(NCBI 유전자 번호 10333), TLR7(NCBI 유전자 번호 51284), TLR8(NCBI 유전자 번호 51311), TLR9(NCBI 유전자 번호 54106) 및/또는 TLR10(NCBI 유전자 번호 81793)의 아고니스트와 함께 투여된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 TLR7 아고니스트에는, DS-0509, GS-9620(베사톨리모드(vesatolimod)), 베사톨리모드 유사체, LHC-165, TMX-101(이미퀴모드(imiquimod)), GSK-2245035, 레시퀴모드, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7795, BDB-001, DSP-0509와, US20100143301(Gilead Sciences), US20110098248(Gilead Sciences), US20090047249(Gilead Sciences), US20140045849(Janssen), US20140073642(Janssen), WO2014056953(Janssen), WO2014076221(Janssen), WO2014128189(Janssen), US20140350031(Janssen), WO2014023813(Janssen), US20080234251(Array Biopharma), US20080306050(Array Biopharma), US20100029585(Ventirx Pharma), US20110092485(Ventirx Pharma), US20110118235(Ventirx Pharma), US20120082658(Ventirx Pharma), US20120219615(Ventirx Pharma), US20140066432(Ventirx Pharma), US20140088085(Ventirx Pharma), US20140275167(Novira Therapeutics) 및 US20130251673(Novira Therapeutics)에 개시된 화합물이 포함된다. 병용투여될 수 있는 TLR7/TLR8 아고니스트는 NKTR-262이다. 병용투여될 수 있는 예시적인 TLR8 아고니스트에는, E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, 모톨리모드, 레시퀴모드, GS-9688, VTX-1463, VTX-763, 3M-051, 3M-052와, US20140045849(Janssen), US20140073642(Janssen), WO2014/056953(Janssen), WO2014/076221(Janssen), WO2014/128189(Janssen), US20140350031(Janssen), WO2014/023813(Janssen), US20080234251(Array Biopharma), US20080306050(Array Biopharma), US20100029585(Ventirx Pharma), US20110092485(Ventirx Pharma), US20110118235(Ventirx Pharma), US20120082658(Ventirx Pharma), US20120219615(Ventirx Pharma), US20140066432(Ventirx Pharma), US20140088085(Ventirx Pharma), US20140275167(Novira Therapeutics) 및 US20130251673(Novira Therapeutics)에 개시된 화합물이 포함된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 TLR9 아고니스트에는, AST-008, CMP-001, IMO-2055, IMO-2125, 리테니모드, MGN-1601, BB-001, BB-006, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, 아가톨리모드(agatolimod), DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, 레프톨리모드(leftolimod)(MGN-1703), CYT-003, CYT-003-QbG10 및 PUL-042가 포함된다. TLR3 아고니스트의 예에는, 린타톨리모드, poly-ICLC, RIBOXXON®, Apoxxim, RIBOXXIM®, IPH-33, MCT-465, MCT-475 및 ND-1.1이 포함된다.
티로신 키나아제 저해제(TKI)
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 티로신 키나아제 저해제(TKI)와 함께 투여된다. TKI는 표피성장인자 수용체(EGFR)와, 섬유아세포 성장인자(FGF), 혈소판 유래 성장인자(PDGF) 및 혈관내피 성장인자(VEGF)에 대한 수용체를 표적으로 할 수 있다. TKI의 예에는, 비제한적으로, 아파티닙(afatinib), ARQ-087(데라잔티닙(derazantinib)), asp5878, AZD3759, AZD4547, 보수티닙(bosutinib), 브리가티닙(brigatinib), 카보잔티닙, 세디라닙, 크레놀라닙(crenolanib), 다코미티닙(dacomitinib), 다사티닙, 도비티닙, E-6201, 에르다피티닙(erdafitinib), 엘로티닙(erlotinib), 게피티닙(gefitinib), 길테리티닙(gilteritinib)(ASP-2215), FP-1039, HM61713, 이코티닙(icotinib), 이마티닙, KX2-391(Src), 라파티닙(lapatinib), 레스타우르티닙, 렌바티닙, 미도스타우린, 닌테다닙(nintedanib), ODM-203, 오시메르티닙(osimertinib)(AZD-9291), 포나티닙, 포지오티닙(poziotinib), 퀴자르티닙, 라도티닙(radotinib), 로실레티닙(rociletinib), 설파티닙(sulfatinib)(HMPL-012), 수니티닙, 파미티닙 L-말레이트(MAC-4), 티보아닙(tivoanib), TH-4000 및 MEDI-575(항-PDGFR 항체)가 포함된다. 예시적인 EGFR 표적화제에는, 네라티닙, 투카티닙(ONT-380), 테세바티닙, 모보세르티닙(TAK-788), DZD-9008, 발리티닙(varlitinib), 아비베르티닙(abivertinib)(ACEA-0010), EGF816(나자르티닙(nazartinib)), 올무티닙(olmutinib)(BI-1482694), 오시메르티닙(AZD-9291), AMG-596(EGFRvIII/CD3), 리피라페닙(lifirafenib)(BGB-283), 벡티빅스(vectibix), 라제르티닙(LECLAZA®)과, 문헌[Booth, et al., Cancer Biol Ther. 2018 Feb 1; 19(2):132-137]에 개시된 화합물이 포함된다. EGFR을 표적으로 하는 항체에는, 비제한적으로, 모도툭시맙(modotuximab), 세툭시맙 사로탈로칸(cetuximab sarotalocan)(RM-1929), 세리반투맙(seribantumab), 네시투무맙(necitumumab), 데파툭시주맙 마포도틴(depatuxizumab mafodotin)(ABT-414), 토무조툭시맙(tomuzotuximab), 데파툭시주맙(ABT-806) 및 세툭시맙이 포함된다.
화학요법제
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 화학요법제 또는 항신생물제와 함께 투여된다.
본원에 사용된 "화학요법제" 또는 "화학요법"(또는 화학요법제를 이용한 치료의 경우 "화학요법")이라는 용어는, 암의 치료에 유용한 임의의 비단백질성(예를 들어, 비펩타이드성) 화학적 화합물을 포함하는 것으로 여겨진다. 화학요법제의 예에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: 알킬화제, 예컨대 티오테파(thiotepa) 및 시클로포스파미드(cyclophosphamide)(CYTOXAN®); 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판(busulfan), 임프로설판(improsulfan) 및 피포설판(piposulfan); 아지리딘, 예컨대 벤조데파(benzodepa), 카르보퀀(carboquone), 메투레데파(meturedepa) 및 우레데파(uredepa); 에틸렌이민 및 메틸멜라민, 예컨대 알트레타민(altretamine), 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올멜라민; 아세토게닌, 예를 들어 불라타신(bullatacin) 및 불라타시논(bullatacinone); 캄프토테신(camptothecin), 예컨대 합성 유사체인 토포테칸(topotecan); 브리오스타틴(bryostatin), 칼리스타틴(callystatin); CC-1065, 예컨대 이의 합성 유사체인 아도젤레신(adozelesin), 카르젤레신(carzelesin) 및 비젤레신(bizelesin); 크립토피신(cryptophycin), 특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8;돌라스타틴(dolastatin); 두오카르마이신(duocarmycin), 예컨대 합성 유사체인 KW-2189 및 CBI-TMI; 엘레우테로빈(eleutherobin); 5-아자시티딘(azacitidine); 판크라티스타틴(pancratistatin); 사르코딕티인(sarcodictyin); 스폰기스타틴(spongistatin); 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실(chlorambucil), 클로르나파진(chlornaphazine), 시클로포스파미드, 글루포스파미드(glufosfamide), 에보포스파미드(evofosfamide), 벤다무스틴(bendamustine), 에스트라무스틴(estramustine), 이포스파미드(ifosfamide), 메클로레타민(mechlorethamine), 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란(melphalan), 노벰비킨(novembichin), 페네스테린(phenesterine), 프레드니무스틴(prednimustine), 트로포스파미드(trofosfamide) 및 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴(carmustine), 클로로조토신(chlorozotocin), 포레무스틴(foremustine), 로무스틴(lomustine), 니무스틴(nimustine) 및 라니무스틴(ranimustine); 항생제, 예컨대 에네디인(enediyne) 항생제(예를 들어, 칼리케아마이신(calicheamicin), 특히 칼리케아마이신 감마II 및 칼리케아마이신 phiI1), 디네마이신(dynemicin)(디네마이신 A 포함), 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트, 에스페라마이신(esperamicin), 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 발색단, 아클라시노마이신(aclacinomycin), 악티노마이신, 아우트라마이신(authramycin), 아자세린(azaserine), 블레오마이신, 칵티노마이신(cactinomycin), 카라비신(carabicin), 카르니노마이신(carrninomycin), 카르지노필린(carzinophilin), 크로모마이신(chromomycin), 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신(detorubicin), 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신(예컨대, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신(esorubicin), 이다루비신, 마르셀로마이신(marcellomycin), 미토마이신(mitomycin), 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신(nogalamycin), 올리보마이신(olivomycin), 페플로마이신(peplomycin), 포르피로마이신(porfiromycin), 퓨로마이신(puromycin),
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라마이신(quelamycin), 로도루비신(rodorubicin), 스트렙토니그린(streptonigrin), 스트렙토조신, 투베르시딘(tubercidin), 우베니멕스(ubenimex), 지노스타틴(zinostatin) 및 조루비신(zorubicin); 항대사산물, 예컨대 메토트렉세이트(methotrexate) 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데모프테린(demopterin), 메토트렉세이트, 프테로프테린(pteropterin) 및 트리메트렉세이트(trimetrexate); 퓨린 유사체, 예컨대 클라드리빈(cladribine), 펜토스타틴(pentostatin), 플루다라빈(fludarabine), 6-메르캅토퓨린, 티아미프린(thiamiprine) 및 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈(ancitabine), 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르(carmofur), 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘(doxifluridine), 에노시타빈(enocitabine) 및 플록수리딘(floxuridine); 안드로겐, 예컨대 칼루스테론(calusterone), 드로모스타놀론 프로피오네이트(dromostanolone propionate), 에피티오스타놀(epitiostanol), 메피티오스탄(mepitiostane) 및 테스토락톤(testolactone); 부신작용 억제제, 예컨대 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 미토탄(mitotane) 및 트릴로스탄(trilostane); 엽산 보충제, 예컨대 프롤린산(frolinic acid); 방사선치료제, 예컨대 라듐-223; 트리코테센(trichothecene), 특히 T-2 독소, 베라쿠린 A(verracurin A), 로리딘 A(roridin A) 및 안구이딘(anguidine); 탁소이드, 예컨대 파클리탁셀(paclitaxel)(TAXOL®), 아브락산(abraxane), 도세탁셀(docetaxel)(TAXOTERE®), 카바지탁셀(cabazitaxel), BIND-014, 테세탁셀(tesetaxel); 사비자불린(Veru-111); 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴(cisplatin) 및 카르보플라틴(carboplatin), NC-6004 나노플라틴; 아세글라톤(aceglatone); 알도포스파미드 글리코시드(aldophosphamide glycoside); 아미노레불린산(aminolevulinic acid); 에닐우라실(eniluracil); 암사크린(amsacrine); 헤스트라부실(hestrabucil); 비산트렌(bisantrene); 에다트락세이트(edatraxate); 데포파민(defofamine); 데메콜신(demecolcine); 디아지퀀(diaziquone); 엘포름틴(elformthine); 엘립티늄 아세테이트(elliptinium acetate); 에포틸론(epothilone); 에토글루시드(etoglucid); 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난(lentinan); 류코보린(leucovorin); 로니다민(lonidamine); 메이탄시노이드(maytansinoid), 예컨대 메이탄신(maytansine) 및 안사미토신(ansamitocin); 미토구아존(mitoguazone); 미톡산트론(mitoxantrone); 모피다몰(mopidamol); 니트라크린(nitracrine); 펜토스타틴; 페나메트(phenamet); 피라루비신(pirarubicin); 로속산트론(losoxantrone); 플루오로피리미딘; 폴린산(folinic acid); 포도필린산(podophyllinic acid); 2-에틸히드라지드; 프로카르바진(procarbazine); 다당류-K(PSK); 라족산(razoxane); 리족신(rhizoxin); 시조피란(sizofiran); 스피로게르마늄; 테누아존산(tenuazonic acid); 트라벡테딘(trabectedin), 트리아지퀀(triaziquone); 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신(vindesine); 다카르바진(dacarbazine); 만노무스틴(mannomustine); 미토브로니톨(mitobronitol); 미토락톨(mitolactol); 피포브로만(pipobroman); 가시토신(gacytosine); 아라비노시드("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 클로람부실; 젬시타빈(gemcitabine)(GEMZAR®); 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 빈블라스틴(vinblastine); 백금; 에토포시드(etoposide)(VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴(vancristine); 비노렐빈(vinorelbine)(NAVELBINE®); 노반트론(novantrone); 테니포시드(teniposide); 에다트렉세이트(edatrexate); 다우노마이신(daunomycin); 아미노프테린(aminopterin); Xeoloda; 이반드로네이트(ibandronate); CPT-11; 토포이소머라아제 저해제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DFMO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈(capecitabine); NUC-1031; FOLFOX(폴린산, 5-플루오로우라실, 옥살리플라틴); FOLFIRI(폴린산, 5-플루오로우라실, 이리노테칸); FOLFOXIRI(폴린산, 5-플루오로우라실, 옥살리플라틴, 이리노테칸), FOLFIRINOX(폴린산, 5-플루오로우라실, 이리노테칸, 옥살리플라틴), 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 산 또는 유도체. 이러한 작용제는 본원에 기재된 항체 또는 임의의 표적화제 상에 접합되어 항체-약물 접합체(ADC) 또는 표적화된 약물 접합체를 생성할 수 있다.
항호르몬제
"화학요법제"의 정의에는, 항호르몬제, 예컨대 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), 효소 아로마타아제 저해제, 항안드로겐, 및 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 저해하는 작용을 하는 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 산 또는 유도체가 또한 포함된다.
항에스트로겐과 SERM의 예에는, 타목시펜(tamoxifen)(NOLVADEXTM 포함), 랄록시펜(raloxifene), 드롤록시펜(droloxifene), 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜(trioxifene), 케옥시펜(keoxifene), LY117018, 오나프리스톤(onapristone) 및 토레미펜(toremifene)(FARESTON®)이 포함된다.
효소 아로마타아제 저해제는 부신에서 에스트로겐 생산을 조절한다. 이의 예에는, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate)(MEGACE®), 엑세메스탄(exemestane), 포르메스탄(formestane), 파드로졸(fadrozole), 보로졸(vorozole)(RIVISOR®), 레트로졸(FEMARA®) 및 아나스트로졸(ARIMIDEX®)이 포함된다.
항안드로겐의 예에는, 아팔루타미드(apalutamide), 아비라테론(abiraterone), 엔잘루타미드(enzalutamide), 플루타미드(flutamide), 갈레테론(galeterone), 닐루타미드(nilutamide), 비칼루타미드(bicalutamide), 류프롤리드(leuprolide), 고세렐린(goserelin), ODM-201, APC-100, ODM-204, 에노보삼(enobosarm)(GTX-024), 다롤루타미드(darolutamide) 및 IONIS-AR-2.5Rx(안티센스)가 포함된다.
프로게스테론 수용체 안타고니스트의 예에는, 오나프리스톤이 포함된다. 추가의 프로게스테론 표적화제에는, TRI-CYCLEN LO(노르에틴드론(norethindrone) + 에티닐에스트라디올), 노르게스티메이트(norgestimate) + 에티닐에스트라디올(Tri-Cyclen) 및 레보노르게스트렐(levonorgestrel)이 포함된다.
항혈관형성제
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 항혈관형성제와 함께 투여된다. 병용투여될 수 있는 항혈관형성제에는, 레티노이드 산 및 이의 유도체, 2-메톡시에스트라디올, ANGIOSTATIN®, ENDOSTATIN®, 레고라페닙, 네쿠파라닙(necuparanib), 수라민(suramin), 스쿠알라민, 메탈로프로테이나아제 조직 저해제-1, 메탈로프로테이나아제 조직 저해제-2, 플라스미노겐 활성화제 저해제-1, 플라스미노겐 활성화제 저해제-2, 연골 유래 저해제, 파클리탁셀(nab-파클리탁셀), 혈소판 인자 4, 프로타민 설페이트(클루페인(clupeine)), 황산화 키틴 유도체(퀸 크랩 껍질로부터 제조됨), 황산화 다당류 펩티도글리칸 복합체(sp-pg), 스타우로스포린(staurosporine), 매트릭스 대사 조절제, 예컨대 프롤린 유사체, 예컨대 l-아제티딘-2-카르복실산(LACA), 시스-히드록시프롤린, d,I-3,4-데히드로프롤린, 티아프롤린, α,α'-디피리딜, 베타-아미노프로피오니트릴 푸마레이트, 4-프로필-5-(4-피리디닐)-2(3h)-옥사졸론, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 헤파린, 인터페론, 2 마크로글로불린-혈청, 닭 메탈로프로테이나아제 저해제-3(ChIMP-3), 키모스타틴(chymostatin), 베타-시클로덱스트린 테트라데카설페이트, 에포네마이신(eponemycin), 푸마길린(fumagillin), 금 소듐 티오말레이트, d-페니실라민, 베타-1-항콜라게나아제-혈청, 알파-2-항플라스민, 비산트렌, 로벤자리트(lobenzarit) 디소듐, n-2-카르복시페닐-4-클로로안트로닐산 디소듐 또는 "CCA", 탈리도미드(thalidomide), 안지오스태틱(angiostatic) 스테로이드, 카르복시아미노이미다졸, 메탈로프로테이나아제 저해제(예컨대, BB-94), S100A9 저해제(예컨대, 타스퀴니모드(tasquinimod))가 포함된다. 다른 항혈관형성제에는, 이러한 혈관형성 성장인자, 즉, 베타-FGF, 알파-FGF, FGF-5, VEGF 이소형, VEGF-C, HGF/SF 및 Ang-1/Ang-2에 대한 항체, 바람직하게는 단클론 항체가 포함된다. 병용투여될 수 있는 항-VEGFA 항체에는, 베바시주맙(bevacizumab), 바누시주맙(vanucizumab), 파리시맙(faricimab), 딜파시맙(dilpacimab)(ABT-165; DLL4/VEGF) 또는 나비식시주맙(navicixizumab)(OMP-305B83; DLL4/VEGF)이 포함된다.
항섬유화제
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 항섬유화제와 함께 투여된다. 병용투여될 수 있는 항섬유화제에는, 베타-아미노프로피오니트릴(BAPN)과 같은 화합물뿐 아니라, 리실 옥시다아제 저해제와, 비정상적인 콜라겐 침착과 관련된 질환 및 병태의 치료에서의 이의 사용에 관한 US4965288, 및 다양한 병리학적 섬유증 상태의 치료를 위해 LOX를 저해하는 화합물에 관한 US4997854에 개시된 화합물(상기 문헌들은 본원에 참조로 인용됨)이 포함된다. 추가의 예시적인 저해제는 US4943593(2-이소부틸-3-플루오로-, 클로로- 또는 브로모-알릴아민과 같은 화합물에 관한 문헌), US5021456, US5059714, US5120764, US5182297, US5252608(2-(1-나프틸록시메밀)-3-플루오로알릴아민에 관한 문헌) 및 US 20040248871(상기 문헌들은 본원에 참조로 인용됨)에 기재되어 있다.
예시적인 항섬유화제에는 또한, 리실 옥시다아제 활성 부위의 카르보닐기와 반응하는 1차 아민, 및 더욱 특히는 카르보닐과의 결합 후 공명에 의해 안정화되는 생성물을 생성하는 것들, 예컨대 하기 1차 아민이 포함된다: 에밀렌마민(emylenemamine), 히드라진, 페닐히드라진 및 이들의 유도체; 세미카르바지드 및 우레아 유도체; 아미노니트릴, 예컨대 BAPN 또는 2-니트로에틸아민; 불포화 또는 포화 할로아민, 예컨대 2-브로모에틸아민, 2-클로로에틸아민, 2-트리플루오로에틸아민, 3-브로모프로필아민 및 p-할로벤질아민; 및 셀레노호모시스테인 락톤.
다른 항섬유화제는 세포에 침투하거나 침투하지 않는 구리 킬레이트제이다. 예시적인 화합물에는, 리실 옥시다아제에 의한 리실 및 히드록시리실 잔기의 산화적 탈아미노화에서 유도되는 알데히드 유도체를 차단하는 간접 저해제가 포함된다. 이의 예에는, 티올아민, 특히 D-페니실라민 및 이의 유사체, 예컨대 2-아미노-5-메르캅토-5-메틸헥산산, D-2-아미노-3-메틸-3-((2-아세트아미도에틸)디티오)부탄산, p-2-아미노-3-메틸-3-((2-아미노에틸)디티오)부탄산, 소듐-4-((p-1-디메틸-2-아미노-2-카르복시에틸)디티오)부탄 설푸레이트, 2-아세트아미도에틸-2-아세트아미도에탄티올 설파네이트 및 소듐-4-메르캅토부탄설피네이트 삼수화물이 포함된다.
항염증제
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 항염증제와 함께 투여된다. 예시적인 항염증제에는, 비제한적으로, 아르기나아제(ARG1(NCBI 유전자 번호 383), ARG2(NCBI 유전자 번호 384)), 탄산무수화효소(CA1(NCBI 유전자 번호 759), CA2(NCBI 유전자 번호 760), CA3(NCBI 유전자 번호 761), CA4(NCBI 유전자 번호 762), CA5A(NCBI 유전자 번호 763), CA5B(NCBI 유전자 번호 11238), CA6(NCBI 유전자 번호 765), CA7(NCBI 유전자 번호 766), CA8(NCBI 유전자 번호 767), CA9(NCBI 유전자 번호 768), CA10(NCBI 유전자 번호 56934), CA11(NCBI 유전자 번호 770), CA12(NCBI 유전자 번호 771), CA13(NCBI 유전자 번호 377677), CA14(NCBI 유전자 번호 23632)), 프로스타글란딘-엔도퍼옥시드 신타아제 1(PTGS1, COX-1; NCBI 유전자 번호 5742), 프로스타글란딘-엔도퍼옥시드 신타아제 2(PTGS2, COX-2; NCBI 유전자 번호 5743), 분비된 포스포리파아제 A2, 프로스타글란딘 E 신타아제(PTGES, PGES; 유전자 번호 9536), 아라키도네이트 5-리폭시게나아제(ALOX5, 5-LOX; NCBI 유전자 번호 240), 가용성 에폭시드 히드롤라아제 2(EPHX2, SEH; NCBI 유전자 번호 2053) 및/또는 미토겐 활성화 단백질 키나아제 키나아제 키나아제 8(MAP3K8, TPL2; NCBI 유전자 번호 1326) 중 1종 이상의 저해제가 포함된다. 일부 실시형태에서, 저해제는 이중 저해제, 예를 들어 COX-2/COX-1, COX-2/SEH, COX-2/CA, COX-2/5-LOX의 이중 저해제이다.
병용투여될 수 있는 프로스타글란딘-엔도퍼옥시드 신타아제 1(PTGS1, COX-1; NCBI 유전자 번호 5742) 저해제의 예에는, 모페졸락(mofezolac), GLY-230 및 TRK-700이 포함된다.
병용투여될 수 있는 프로스타글란딘-엔도퍼옥시드 신타아제 2(PTGS2, COX-2; NCBI 유전자 번호 5743) 저해제의 예에는, 디클로페낙(diclofenac), 멜록시캄(meloxicam), 파레콕시브(parecoxib), 에토리콕시브(etoricoxib), AP-101, 셀레콕시브(celecoxib), AXS-06, 디클로페낙 포타슘, DRGT-46, AAT-076, 메이수오술리(meisuoshuli), 루미라콕시브(lumiracoxib), 멜록시캄, 발데콕시브(valdecoxib), 잘토프로펜(zaltoprofen), 니메술리드(nimesulide), 아니트라자펜(anitrazafen), 아프리콕시브(apricoxib), 시미콕시브(cimicoxib), 데라콕시브(deracoxib), 플루미졸(flumizole), 피로콕시브(firocoxib), 마바콕시브(mavacoxib), NS-398, 파미코그렐(pamicogrel), 파레콕시브, 로베나콕시브(robenacoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 루테카르핀(rutecarpine), 틸마콕시브(tilmacoxib) 및 잘토프로펜이 포함된다. 병용투여될 수 있는 이중 COX1/COX2 저해제의 예에는, HP-5000, 로르녹시캄(lornoxicam), 케토롤락(ketorolac) 트로메타민, 브롬페낙(bromfenac) 소듐, ATB-346, HP-5000이 포함된다. 병용투여될 수 있는 이중 COX-2/탄산무수화효소(CA) 저해제의 예에는, 폴마콕시브(polmacoxib)와 임레콕시브(imrecoxib)가 포함된다.
병용투여될 수 있는 분비된 포스포리파아제 A2, 프로스타글란딘 E 신타아제(PTGES, PGES; 유전자 번호 9536) 저해제의 예에는, LY3023703, GRC 27864와, WO2015158204, WO2013024898, WO2006063466, WO2007059610, WO2007124589, WO2010100249, WO2010034796, WO2010034797, WO2012022793, WO2012076673, WO2012076672, WO2010034798, WO2010034799, WO2012022792, WO2009103778, WO2011048004, WO2012087771, WO2012161965, WO2013118071, WO2013072825, WO2014167444, WO2009138376, WO2011023812, WO2012110860, WO2013153535, WO2009130242, WO2009146696, WO2013186692, WO2015059618, WO2016069376, WO2016069374, WO2009117985, WO2009064250, WO2009064251, WO2009082347, WO2009117987 및 WO2008071173에 기재된 화합물이 포함된다. 메트포르민(metformin)이 COX2/PGE2/STAT3 축을 억제하는 것으로 추가로 확인되었으며, 병용투여될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Tong, et al., Cancer Lett. (2017) 389:23-32] 및 문헌[Liu, et al., Oncotarget. (2016) 7(19):28235-46] 참조.
병용투여될 수 있는 탄산무수화효소(예를 들어, CA1(NCBI 유전자 번호 759), CA2(NCBI 유전자 번호 760), CA3(NCBI 유전자 번호 761), CA4(NCBI 유전자 번호 762), CA5A(NCBI 유전자 번호 763), CA5B(NCBI 유전자 번호 11238), CA6(NCBI 유전자 번호 765), CA7(NCBI 유전자 번호 766), CA8(NCBI 유전자 번호 767), CA9(NCBI 유전자 번호 768), CA10(NCBI 유전자 번호 56934), CA11(NCBI 유전자 번호 770), CA12(NCBI 유전자 번호 771), CA13(NCBI 유전자 번호 377677), CA14(NCBI 유전자 번호 23632) 중 1종 이상) 저해제의 예에는, 아세타졸라미드(acetazolamide), 메타졸라미드(methazolamide), 도르졸라미드(dorzolamide), 조니사미드(zonisamide), 브린졸라미드(brinzolamide) 및 디클로르펜아미드가 포함된다. 병용투여될 수 있는 이중 COX-2/CA1/CA2 저해제에는, CG100649가 포함된다.
병용투여될 수 있는 아라키도네이트 5-리폭시게나아제(ALOX5, 5-LOX; NCBI 유전자 번호 240) 저해제의 예에는, 메클로페나메이트(meclofenamate) 소듐, 질레우톤(zileuton)이 포함된다.
병용투여될 수 있는 가용성 에폭시드 히드롤라아제 2(EPHX2, SEH; NCBI 유전자 번호 2053) 저해제의 예에는, WO2015148954에 기재된 화합물이 포함된다. 병용투여될 수 있는 COX-2/SEH의 이중 저해제에는, WO2012082647에 기재된 화합물이 포함된다. 병용투여될 수 있는 SEH와 지방산 아미드 히드롤라아제(FAAH; NCBI 유전자 번호 2166)의 이중 저해제에는, WO2017160861에 기재된 화합물이 포함된다.
병용투여될 수 있는 미토겐 활성화 단백질 키나아제 키나아제 키나아제 8(MAP3K8, 종양 진행 유전자좌-2, TPL2; NCBI 유전자 번호 1326) 저해제의 예에는, GS-4875, GS-5290, BHM-078과, WO2006124944, WO2006124692, WO2014064215, WO2018005435, 문헌[Teli, et al., J Enzyme Inhib Med Chem. (2012) 27(4):558-70]; 문헌[Gangwall, et al., Curr Top Med Chem. (2013) 13(9):1015-35]; 문헌[Wu, et al., Bioorg Med Chem Lett. (2009) 19(13):3485-8]; 문헌[Kaila, et al., Bioorg Med Chem. (2007) 15(19):6425-42] 및 문헌[Hu, et al., Bioorg Med Chem Lett. (2011) 21(16):4758-61]에 기재된 것들이 포함된다.
종양 산소화제
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 종양 산소화 또는 재산소화를 촉진 또는 증가시키거나, 종양 저산소증을 예방 또는 감소시키는 작용제와 함께 투여된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 작용제에는, 예를 들어 저산소증 유도 인자-1 알파(HIF-1α) 저해제, 예컨대 PT-2977, PT-2385; VEGF 저해제, 예컨대 베바시주맙(bevasizumab), IMC-3C5, GNR-011, 타니비루맙(tanibirumab), LYN-00101, ABT-165; 및/또는 산소 담체 단백질(예를 들어, 헴 산화질소 및/또는 산소 결합 단백질(HNOX)), 예컨대 WO2007137767, WO2007139791, WO2014107171 및 WO2016149562에 기재된 OMX-302 및 HNOX 단백질이 포함된다.
면역요법제
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 면역요법제와 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역요법제는 항체이다. 병용투여될 수 있는 예시적인 면역요법제에는, 아바고보맙(abagovomab), AB308, ABP-980, 아데카투무맙(adecatumumab), 아푸투주맙(afutuzumab), 알렘투주맙, 알투모맙(altumomab), 아마툭시맙(amatuximab), 아나투모맙(anatumomab), 아르시투모맙(arcitumomab), 아테졸리주맙, 바비툭시맙(bavituximab), 벡투모맙(bectumomab), 베바시주맙, 비바투주맙(bivatuzumab), 블리나투모맙, 브렌툭시맙(brentuximab), 카미단루맙(camidanlumab), 칸투주맙(cantuzumab), 카투막소맙, CC49, 세툭시맙, 시타투주맙(citatuzumab), 식수투무맙(cixutumumab), 클리바투주맙(clivatuzumab), 코나투무맙(conatumumab), 다세투주맙(dacetuzumab), 달로투주맙(dalotuzumab), 다라투무맙, 데투모맙(detumomab), 디누툭시맙(dinutuximab), 돔바날리맙, 드로지투맙(drozitumab), 둘리고투맙(duligotumab), 두시기투맙(dusigitumab), 에크로멕시맙(ecromeximab), 엘로투주맙(elotuzumab), 에미베투주맙(emibetuzumab), 엔시툭시맙(ensituximab), 에르투막소맙(ertumaxomab), 에타라시주맙(etaracizumab), 파를레투주맙(farletuzumab), 피클라투주맙(ficlatuzumab), 피기투무맙(figitumumab), 플란보투맙(flanvotumab), 푸툭시맙(futuximab), 가니투맙(ganitumab), 젬투주맙(gemtuzumab), 기렌툭시맙(girentuximab), 글렘바투무맙(glembatumumab), 이브리투모맙(ibritumomab), 이고보맙(igovomab), 임가투주맙(imgatuzumab), 인다툭시맙(indatuximab), 이노투주맙(inotuzumab), 인테투무맙(intetumumab), 이필리무맙(YERVOY®, MDX-010, BMS-734016 및 MDX-101), 이라투무맙(iratumumab), 라베투주맙(labetuzumab), 렉사투무맙(lexatumumab), 린투주맙(lintuzumab), 로르보투주맙(lorvotuzumab), 루카투무맙(lucatumumab), 마파투무맙(mapatumumab), 마투주맙(matuzumab), 밀라투주맙(milatuzumab), 민레투모맙(minretumomab), 미투모맙(mitumomab), 모가물리주맙, 목세투모맙(moxetumomab), 납투모맙(naptumomab), 나르나투맙(narnatumab), 네시투무맙, 니모투주맙(nimotuzumab), 노페투모맙(nofetumomab), OBI-833, 오비누투주맙, 오카라투주맙(ocaratuzumab), 오파투무맙(ofatumumab), 올라라투맙(olaratumab), 오나르투주맙(onartuzumab), 오포르투주맙(oportuzumab), 오레고보맙(oregovomab), 파니투무맙(panitumumab), 파르사투주맙(parsatuzumab), 파수도톡스(pasudotox), 파트리투맙(patritumab), 펨투모맙(pemtumomab), 페르투주맙, 핀투모맙(pintumomab), 프리투무맙(pritumumab), 라코투모맙(racotumomab), 라드레투맙(radretumab), 라무시루맙(Cyramza®), 릴로투무맙(rilotumumab), 리툭시맙, 로바투무맙(robatumumab), 사말리주맙(samalizumab), 사투모맙(satumomab), 시브로투주맙(sibrotuzumab), 실툭시맙(siltuximab), 솔리토맙(solitomab), 심투주맙(simtuzumab), 타카투주맙(tacatuzumab), 타플리투모맙(taplitumomab), 테나투모맙(tenatumomab), 테프로투무맙(teprotumumab), 티가투주맙(tigatuzumab), 토시투모맙(tositumomab), 트라스투주맙, 투코투주맙(tucotuzumab), 우빌리툭시맙(ubilituximab), 벨투주맙(veltuzumab), 보르세투주맙(vorsetuzumab), 보투무맙(votumumab), 잘루투무맙(zalutumumab), 짐베렐리맙 및 3F8이 포함된다. 리툭시맙은 변연부 림프종, WM, CLL 및 소형 림프구성 림프종을 포함하는 무통성 B세포 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 리툭시맙과 화학요법제의 조합이 특히 효과적이다.
예시적인 치료용 항체는 인듐-111, 이트륨-90(90Y-클리바투주맙) 또는 요오드-131과 같은 방사성동위원소 입자로 추가로 표지되거나 이와 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 면역요법제는 항체-약물 접합체(ADC)이다. 병용투여될 수 있는 예시적인 ADC에는, 비제한적으로, 상기 및 본원에 열거된 단백질 또는 항원을 표적으로 하는 약물 접합된 항체, 이의 단편, 또는 항체 모방체가 포함된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 ADC에는, 젬투주맙, 브렌툭시맙, 벨란타맙(예를 들어, 벨란타맙 마포도틴), 카미단루맙(예를 들어, 카미단루맙 테시린), 트라스투주맙(예를 들어, 트라스투주맙 데룩스테칸; 트라스투주맙 엠탄신), 이노투주맙, 글렘바투무맙, 아네투맙(anetumab), 미르베툭시맙(mirvetuximab)(예를 들어, 미르베툭시맙 소라브탄신), 데파툭시주맙, 바다스툭시맙(vadastuximab), 라베투주맙, 라디라투주맙(ladiratuzumab)(예를 들어, 라디라투주맙 베도틴), 론카스툭시맙(loncastuximab)(예를 들어, 론카스툭시맙 테시린), 사시투주맙(sacituzumab)(예를 들어, 사시투주맙 고비테칸), 다토포타맙(datopotamab)(예를 들어, 다토포타맙 데룩스테칸; DS-1062; Dato-DXd), 파트리투맙(예를 들어, 파트리투맙 데룩스테칸), 리파스투주맙(lifastuzumab), 인두사투맙(indusatumab), 폴라투주맙(polatuzumab)(예를 들어, 폴라투주맙 베도틴), 피나투주맙(pinatuzumab), 콜툭시맙(coltuximab), 우피피타맙(upifitamab)(예를 들어, 우피피타맙 릴소도틴), 인다툭시맙, 밀라투주맙, 로발피투주맙(rovalpituzumab)(예를 들어, 로발피투주맙 테시린), 엔포르투맙(enfortumab)(예를 들어, 엔포르투맙 베도틴), 티소투맙(tisotumab)(예를 들어, 티소투맙 베도틴), 투사미타맙(tusamitamab)(예를 들어, 투사미타맙 라브탄신), 디시타맙(disitamab)(예를 들어, 디시타맙 베도틴), 텔리소투주맙(telisotuzumab) 베도틴(ABBV-399), AGS-16C3F, ASG-22ME, AGS67E, AMG172, AMG575, BAY1129980, BAY1187982, BAY94-9343, GSK2857916, Humax-TF-ADC, IMGN289, IMGN151, IMGN529, IMGN632, IMGN853, IMGC936, LOP628, PCA062, MDX-1203(BMS936561), MEDI-547, PF-06263507, PF-06647020, PF-06647263, PF-06664178, RG7450, RG7458, RG7598, SAR566658, SGN-CD19A, SGN-CD33A, SGN-CD70A, SGN-LIV1A, SYD985, DS-7300, XMT-1660, IMMU-130 및 IMMU-140이 포함된다. 병용투여될 수 있는 ADC는, 예를 들어 문헌[Lambert, et al., Adv Ther (2017) 34:1015―1035] 및 문헌[de Goeij, Current Opinion in Immunology (2016) 40:14―23]에 기재되어 있다.
약물 접합된 항체, 이의 단편 또는 항체 모방체에 접합될 수 있는 예시적인 치료제(예를 들어, 항암제 또는 항신생물제)에는, 비제한적으로, 모노메틸 아우리스타틴(auristatin) E(MMAE), 모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF), 칼리케아마이신, 안사미토신, 메이탄신 또는 이의 유사체(예를 들어, 메르탄신/엠탄신(DM1), 라브탄신/소라브탄신(DM4)), 안트라시클린(예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신(daunorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin)), 피롤로벤조디아제핀(PBD) DNA 가교제 SC-DR002(D6.5), 두오카르마이신(duocarmycin), 미세소관 저해제(MTI)(예를 들어, 탁산, 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid), 에포틸론), 피롤로벤조디아제핀(PBD) 또는 이의 이량체, 두오카르마이신(A, B1, B2, C1, C2, D, SA, CC-1065), 및 본원에 기재된 다른 항암제 또는 항신생물제가 포함된다. 일부 실시형태에서, 약물 접합된 항체에 접합되는 치료제는 토포이소머라아제 I 저해제(예를 들어, 캄프토테신 유사체, 예컨대 이리노테칸(irinotecan) 또는 이의 활성 대사산물 SN38)이다. 일부 실시형태에서, 약물 접합된 항체, 이의 단편 또는 항체 모방체에 접합될 수 있는 치료제(예를 들어, 항암제 또는 항신생물제)에는, 면역 체크포인트 저해제가 포함된다. 일부 실시형태에서, 접합된 면역 체크포인트 저해제는 CD274(PDL1, PD-L1), 세포예정사 1(PDCD1, PD1, PD-1) 또는 CTLA4의 접합된 소분자 저해제이다. 일부 실시형태에서, CD274 또는 PDCD1의 접합된 소분자 저해제는 GS-4224, GS-4416, INCB086550 및 MAX10181로 이루어지는 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, CTLA4의 접합된 소분자 저해제는 BPI-002를 포함한다.
일부 실시형태에서, 병용투여될 수 있는 ADC에는, 종양 관련 칼슘 신호전달제 2(TROP-2; TACSTD2; EGP-1; NCBI 유전자 번호 4070)를 표적으로 하는 항체가 포함된다. 예시적인 항-TROP-2 항체에는, 비제한적으로, TROP2-XPAT(Amunix), BAT-8003(Bio-Thera Solutions), TROP-2-IR700(Chiome Bioscience), 다토포타맙 데룩스테칸(Daiichi Sankyo, AstraZeneca), GQ-1003(Genequantum Healthcare, Samsung BioLogics), DAC-002(Hangzhou DAC Biotech, Shanghai Junshi Biosciences), 사시투주맙 고비테칸(Gilead Sciences), E1-3s(Immunomedics/Gilead, IBC Pharmaceuticals), TROP2-TRACTr(Janux therapeutics), LIV-2008(LivTech/Chiome, Yakult Honsha, Shanghai Henlius BioTech), LIV-2008b(LivTech/Chiome), 항-TROP-2a(Oncoxx), 항-TROP-2b(Oncoxx), OXG-64(Oncoxx), OXS-55(Oncoxx), 인간화 항-Trop2-SN38 항체 접합체(Shanghai Escugen Biotechnology, TOT Biopharma), 항-Trop2 항체-CLB-SN-38 접합체(Shanghai Fudan-Zhangjiang Bio-Pharmaceutical), SKB-264(Sichuan Kelun Pharmaceutical/Klus Pharma), TROP2-Ab8(Abmart), Trop2-IgG(Nanjing Medical University(NMU)), 90Y-DTPA-AF650(Peking University First Hospital), hRS7-CM(SynAffix), 89Zr-DFO-AF650(University of Wisconsin-Madison), 항-Trop2 항체(Mediterranea Theranostic, LegoChem Biosciences), KD-065(Nanjing KAEDI Biotech)와, WO2020016662(Abmart), WO2020249063(Bio-Thera Solutions), US20190048095(Bio-Thera Solutions), WO2013077458(LivTech/Chiome), EP20110783675(Chiome), WO2015098099(Daiichi Sankyo), WO2017002776(Daiichi Sankyo), WO2020130125(Daiichi Sankyo), WO2020240467(Daiichi Sankyo), US2021093730(Daiichi Sankyo), US9850312(Daiichi Sankyo), CN112321715(Biosion), US2006193865(Immunomedics/Gilead), WO2011068845(Immunomedics/Gilead), US2016296633(Immunomedics/Gilead), US2017021017(Immunomedics/Gilead), US2017209594(Immunomedics/Gilead), US2017274093(Immunomedics/Gilead), US2018110772(Immunomedics/Gilead), US2018185351(Immunomedics/Gilead), US2018271992(Immunomedics/Gilead), WO2018217227(Immunomedics/Gilead), US2019248917(Immunomedics/Gilead), CN111534585(Immunomedics/Gilead), US2021093730(Immunomedics/Gilead), US2021069343(Immunomedics/Gilead), US8435539(Immunomedics/Gilead), US8435529(Immunomedics/Gilead), US9492566(Immunomedics/Gilead), WO2003074566(Gilead), WO2020257648(Gilead), US2013039861(Gilead), WO2014163684(Gilead), US9427464(LivTech/Chiome), US10501555(Abruzzo Theranostic/Oncoxx), WO2018036428(Sichuan Kelun Pharma), WO2013068946(Pfizer), WO2007095749(Roche) 및 WO2020094670(SynAffix)에 기재된 것들이 포함된다. 일부 실시형태에서, 항-Trop-2 항체는 hRS7, Trop-2-XPAT 및 BAT-8003에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 항-Trop-2 항체는 hRS7이다. 일부 실시형태에서, hRS7은 미국 특허 제7,238,785호; 제7,517,964호 및 제8,084,583호 개시된 바와 같으며, 상기 문헌들은 본원에 참조로 인용된다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 접합체는 링커를 통해 연결된 항-Trop-2 항체와 항암제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커에는, USPN 7,999,083에 개시된 링커가 포함된다. 일부 실시형태에서, 링커는 CL2A이다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 접합체의 약물 모이어티는 화학요법제이다. 일부 실시형태에서, 화학요법제는 독소루비신(DOX), 에피루비신, 모르폴리노독소루비신(모르폴리노-DOX), 시아노모르폴리노독소루비신(시아노모르폴리노-DOX), 2-피롤리노-독소루비신(2-PDOX), CPT, 10-히드록시캄프토테신, SN-38, 토포테칸, 루르토테칸(lurtotecan), 9-아미노캄프토테신, 9-니트로캄프토테신, 탁산, 겔다나마이신(geldanamycin), 안사마이신(ansamycin) 및 에포틸론에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 화학요법제 모이어티는 SN-38이다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 사시투주맙 고비테칸과 함께 투여된다.
일부 실시형태에서, 병용투여될 수 있는 ADC에는, 암배아항원 관련 세포 부착 분자 1(CEACAM1; CD66a; NCBI 유전자 번호 634)을 표적으로 하는 항체가 포함된다. 일부 실시형태에서, CEACAM1 항체는 hMN-14(예를 들어, WO1996011013에 기재된 바와 같음)이다. 일부 실시형태에서, CEACAM1-ADC는 WO2010093395에 기재된 바와 같은 것이다(항-CEACAM-1-CL2A-SN38). 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 CEACAM1-ADC IMMU-130과 함께 투여된다.
일부 실시형태에서, 병용투여될 수 있는 ADC에는, 인간 백혈구 항원 복합체(HLA-DR)에 의해 인코딩되는 MHC 클래스 II 세포 표면 수용체를 표적으로 하는 항체가 포함된다. 일부 실시형태에서, HLA-DR 항체는 hL243(예를 들어, WO2006094192에 기재된 바와 같음)이다. 일부 실시형태에서, HLA-DR-ADC는 WO2010093395에 기재된 바와 같은 것이다(항-HLA-DR-CL2A-SN38). 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 HLA-DR-ADC IMMU-140과 함께 투여된다.
암 유전자 요법 및 세포 요법
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 암 유전자 요법 및 세포 요법과 함께 투여된다. 암 유전자 요법과 세포 요법에는, 돌연변이되거나 변경된 유전자를 대체하기 위한 암세포에의 정상 유전자의 삽입; 돌연변이된 유전자를 침묵시키기 위한 유전자 변형; 암세포를 직접 사멸시키기 위한 유전적 접근 방식, 예컨대 암세포에 대한 면역 반응을 증강시키기 위해 환자의 자체 면역계의 대부분을 대체하도록, 또는 암세포를 사멸시키거나, 또는 암세포를 발견하고 사멸시키기 위해 환자의 자체 면역계(T세포 또는 자연살해세포)를 활성화시키도록 설계된 면역 세포를 주입하는 접근 방식; 암에 대한 내인성 면역 반응성을 추가로 변경시키기 위해 세포 활성을 변형시키는 유전적 접근 방식이 포함된다.
세포 요법
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 1종 이상의 세포 요법과 함께 투여된다. 예시적인 세포 요법에는, 비제한적으로, 자연살해(NK) 세포, NK-T세포, T세포, 사이토카인 유도 살해(CIK) 세포, 대식세포(MAC), 종양침윤림프구(TIL) 및/또는 수지상세포(DC) 집단 중 1종 이상의 병용투여가 포함된다. 일부 실시형태에서, 세포 요법은, 예를 들어 알파/베타 TCR T세포, 감마/델타 TCR T세포, 조절 T(Treg) 세포 및/또는 TRuC™ T세포 집단을 병용투여하는 T세포 요법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 세포 요법은, 예를 들어 NK-92 세포를 병용투여하는 NK세포 요법을 포함한다. 적절한 경우, 세포 요법은 대상에 대해 자가, 동계 또는 동종이계인 세포를 병용투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 세포 요법은 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는 세포를 병용투여하는 것을 포함한다. 이러한 요법에서, 면역 이펙터 세포의 집단은 CAR을 발현하도록 조작되며, 여기서 CAR은 종양 항원 결합 도메인을 포함한다. T세포 요법에서, T세포 수용체(TCR)는 종양 세포의 표면 상에 제시된 종양 유래 펩타이드를 표적으로 하도록 조작된다.
CAR의 구조와 관련하여, 일부 실시형태에서, CAR은 항원 결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 세포내 도메인은 1차 신호전달 도메인, 공동자극 도메인, 또는 1차 신호전달 도메인과 공동자극 도메인 둘 모두를 포함한다. 일부 실시형태에서, 1차 신호전달 도메인은 CD3 제타, CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, 공통 FcR 감마(FCERIG), FcR 베타(Fc 엡실론 Rlb), CD79a, CD79b, Fc감마 RIIa, DAP10 및 DAP12로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 단백질의 기능성 신호전달 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 공동자극 도메인은 CD27, CD28, 4-1BB(CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM(LIGHTR), SLAMF7, NKp80(KLRFI), CD160, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, ITGAE, CD103, ITGAL, CD1A(NCBI 유전자 번호 909), CD1B(NCBI 유전자 번호 910), CD1C(NCBI 유전자 번호 911), CD1D(NCBI 유전자 번호 912), CD1E(NCBI 유전자 번호 913), ITGAM, ITGAX, ITGB1, CD29, ITGB2(CD18, LFA-1), ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), CD69, SLAMF6(NTB-A, Ly108), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46 및 NKG2D로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 단백질의 기능성 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 막관통 도메인은 T세포 수용체의 알파, 베타 또는 제타 사슬, CD28, CD3 엡실론, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, KIRDS2, OX40, CD2, CD27, ICOS(CD278), 4-1BB(CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM(LIGHTR), SLAMF7, NKp80(KLRF1), CD160, CD19, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD1A, CD1B, CD1C, CD1D, CD1E, ITGAE, CD103, ITGAL, ITGAM, ITGAX, ITGB1, CD29, ITGB2(LFA-1, CD18), ITGB7, TNFR2, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(TACTILE), CEACAM1, CRTAM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), SLAMF6(NTB-A, Ly108), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46, NKG2D 및 NKG2C로 이루어지는 군에서 선택되는 단백질의 막관통 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, TCR 또는 CAR 항원 결합 도메인, 또는 본원에 기재된 면역요법제(예를 들어, 단일특이적 또는 다중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 항체 모방체)는 종양 관련 항원(TAA)에 결합한다. 일부 실시형태에서, 종양 관련 항원은 하기로 이루어지는 군에서 선택된다: CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1(CD2 서브세트 1, CRACC, SLAMF7, CD319 및 19A24로도 지칭됨); C형 렉틴 유사 분자-1(CLL-1 또는 CLECLI); CD33; 표피성장인자 수용체 변이체 III(EGFRvlll); 강글리오시드 G2(GD2); 강글리오시드 GD3(αNeuSAc(2-8)αNeuSAc(2-3)βDGaip(1-4)bDGIcp(1-1)Cer); 강글리오시드 GM3(αNeuSAc(2-3)βDGalp(1-4)βDGlcp(1-1)Cer); TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 17(TNFRSF17, BCMA); Tn 항원((Tn Ag) 또는 (GaINAcu-Ser/Thr)); 전립선 특이적 막 항원(PSMA); 수용체 티로신 키나아제 유사 고아 수용체 1(RORI); 종양 관련 당단백질 72(TAG72); CD38; CD44v6; 암배아항원(CEA); 상피세포 부착 분자(EPCAM); B7H3(CD276); KIT(CD117); 인터류킨-13 수용체 서브유닛 알파-2(IL-13Ra2 또는 CD213A2); 메소텔린; 인터류킨 11 수용체 알파(IL-11Ra); 전립선 줄기세포 항원(PSCA); 프로테아제 세린 21(테스티신(Testisin) 또는 PRSS21); 혈관내피 성장인자 수용체 2(VEGFR2); 루이스(Y)항원; CD24; 혈소판 유래 성장인자 수용체 베타(PDGFR-베타); 단계 특이적 배아 항원-4(SSEA-4); CD20; 델타 유사 3(DLL3); 폴레이트 수용체 알파; 수용체 티로신 단백질 키나아제, ERBB2(Her2/neu); 세포 표면 관련 뮤신 1(MUC1); 표피성장인자 수용체(EGFR); 신경세포 부착 분자(NCAM); 프로스타아제; 전립선산 포스파타아제(PAP); 돌연변이된 신장인자 2(ELF2M); 에프린 B2; 섬유아세포 활성화 단백질 알파(FAP); 인슐린 유사 성장인자 1 수용체(IGF-I 수용체), 탄산무수화효소 IX(CAIX); 프로테아좀(프로좀(Prosome), 마크로파인(Macropain)) 서브유닛, 베타 유형, 9(LMP2); 당단백질 100(gp100); 중단점 클러스터 영역(BCR)과 아벨손(Abelson) 쥣과 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체 1(Abl)로 이루어진 종양유전자 융합 단백질(bcr-abl); 티로시나아제; 에프린 A형 수용체 2(EphA2); 푸코실 GM1; 시알릴 루이스 부착 분자(sLe); 트랜스글루타미나아제 5(TGS5); 고분자량 흑색종 관련 항원(HMWMAA); o-아세틸-GD2 강글리오시드(OAcGD2); 폴레이트 수용체 베타; 종양 내피 마커 1(TEM1/CD248); 종양 내피 마커 7 관련(TEM7R); 전립선의 6개의 막관통 상피 항원 I(STEAP1); 클라우딘 6(CLDN6); 갑상선자극호르몬 수용체(TSHR); G단백질 결합된 수용체 클래스 C 그룹 5, 멤버 D(GPRCSD); 염색체 X 오픈 리딩 프레임 61(CXORF61); CD97; CD179a; 역형성 림프종 키나아제(ALK); 폴리시알산; 태반 특이적 1(PLAC1); globoH 글리코세라미드의 육당질 부분(GloboH); 유선 분화 항원(NY-BR-1); 우로플라킨(uroplakin) 2(UPK2); A형 간염 바이러스 세포 수용체 1(HAVCR1); 아드레날린수용체 베타 3(ADRB3); 파넥신(pannexin) 3(PANX3); G단백질 결합된 수용체 20(GPR20); 림프구 항원 6 복합체, 유전자좌 K 9(LY6K); 후각 수용체 51E2(ORS IE2); TCR 감마 대체 리딩 프레임 단백질(TARP); 윌름스(Wilms) 종양 단백질(WT1); 암/고환 항원 1(NY-ESO-1); 암/고환 항원 2(LAGE-la); 흑색종 관련 항원 1(MAGE-A1); 염색체 12p 상에 위치한 ETS 전위 변형 유전자 6(ETV6-AML); 정자 단백질 17(SPA17); X 항원 패밀리, 멤버 1A(XAGE1); 안지오포이에틴 결합 세포 표면 수용체 2(Tie 2); 흑색종 암 고환 항원-1(MADCT-1); 흑색종 암 고환 항원-2(MAD-CT-2); fos 관련 항원 1; 종양 단백질 p53(p53); p53 돌연변이체; 프로스테인(prostein); 서바이빈; 텔로머라아제; 전립선 암종 종양 항원-1(PCTA-1 또는 갈렉틴 8), T세포에 의해 인식되는 흑색종 항원1(MelanA 또는 MARTI); 래트 육종(Ras) 돌연변이체; 인간 텔로머라아제 역전사효소(hTERT); 육종 전위 중단점; 흑색종 세포자멸사 저해제(ML-IAP); ERG(막관통 프로테아제, 세린 2(TMPRSS2) ETS 융합 유전자); N-아세틸 글루코사미닐-트랜스퍼라아제 V(NA17); 쌍을 이룬 박스 단백질 Pax-3(PAX3); 안드로겐 수용체; 시클린 B1;v-myc 조류 골수세포종 바이러스 종양유전자 신경모세종 유래 동족체(MYCN); ras 동족체 패밀리 멤버 C(RhoC); 티로시나아제 관련 단백질 2(TRP-2); 시토크롬 P450 1B1(CYP IBI); CCCTC 결합 인자(아연 핑거 단백질) 유사 단백질(BORIS 또는 Brother of the Regulator of Imprinted Sites), T세포에 의해 인식되는 편평세포 암종 항원 3(SART3); 쌍을 이룬 박스 단백질 Pax-5(PAX5); 프로아크로신(proacrosin) 결합 단백질 sp32(OY-TES I); 림프구 특이적 단백질 티로신 키나아제(LCK); A 키나아제 고정 단백질 4(AKAP-4); 윤활막 육종, X 중단점 2(SSX2); 최종당화산물의 수용체(RAGE-I); 신장 유비쿼터스 1(RUI); 신장 유비쿼터스 2(RU2); 레구마인(legumain); 인간 유두종바이러스 E6(HPV E6); 인간 유두종바이러스 E7(HPV E7); 장 카르복실 에스테라아제; 돌연변이된 열충격 단백질 70-2(mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; 백혈구 관련 면역글로불린 유사 수용체 1(LAIRI); IgA 수용체의 Fc 단편(FCAR 또는 CD89); 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 서브패밀리 A 멤버 2(LILRA2); CD300 분자 유사 패밀리 멤버 f(CD300LF); C형 렉틴 도메인 패밀리 12 멤버 A(CLEC12A); 골수 간질세포 항원 2(BST2); EGF 유사 모듈 함유 뮤신 유사 호르몬 수용체 유사 2(EMR2); 림프구 항원 75(LY75); 글리피칸-3(GPC3); Fc 수용체 유사 5(FCRL5); 및 면역글로불린 람다 유사 폴리펩타이드 1(IGLL1). 일부 실시형태에서, 표적은 MHC에 제시된 종양 관련 항원의 에피토프이다.
일부 실시형태에서, 종양 항원은 CD150, 5T4, ActRIIA, B7, TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 17(TNFRSF17, BCMA), CA-125, CCNA1, CD123, CD126, CD138, CD14, CD148, CD15, CD19, CD20, CD200, CD21, CD22, CD23, CD24, CD25, CD26, CD261, CD262, CD30, CD33, CD362, CD37, CD38, CD4, CD40, CD40L, CD44, CD46, CD5, CD52, CD53, CD54, CD56, CD66a-d, CD74, CD8, CD80, CD92, CE7, CS-1, CSPG4, ED-B 피브로넥틴, EGFR, EGFRvIII, EGP-2, EGP-4, EPHa2, ErbB2, ErbB3, ErbB4, FBP, HER1-HER2 조합, HER2-HER3 조합, HERV-K, HIV-1 내피 당단백질 gp120, HIV-1 내피 당단백질 gp41, HLA-DR, HM1.24, HMW-MAA, Her2, Her2/neu, IGF-1R, IL-11R알파, IL-13R-알파2, IL-2, IL-22R-알파, IL-6, IL-6R, Ia, Ii, L1-CAM, L1-세포 부착 분자, 루이스 Y, Ll-CAM, MAGE A3, MAGE-A1, MART-1, MUC1, NKG2C 리간드, NKG2D 리간드, NYESO-1, OEPHa2, PIGF, PSCA, PSMA, ROR1, T101, TAC, TAG72, TIM-3, TRAIL-R1, TRAIL-R1(DR4), TRAIL-R2(DR5), VEGF, VEGFR2, WT-I, G단백질 결합된 수용체, 알파 태아단백질(AFP), 혈관형성인자, 외인성 동족체 결합 분자(ExoCBM), 종양유전자 산물, 항-폴레이트 수용체, c-Met, 암배아항원(CEA), 시클린(D1), 에프린B2, 상피 종양 항원, 에스트로겐 수용체, 태아 아세틸콜린 e 수용체, 폴레이트 결합 단백질, gp100, B형 간염 표면 항원, 카파 사슬, 카파 경쇄, kdr, 람다 사슬, 리빈(livin), 흑색종 관련 항원, 메소텔린, 마우스 이중 미세단백질 2 동족체(MDM2), 뮤신 16(MUC16), 돌연변이된 p53, 돌연변이된 ras, 괴사 항원, 종양태아 항원, ROR2, 프로게스테론 수용체, 전립선 특이적 항원, tEGFR, 테나신, P2-마이크로글로불린, Fc 수용체 유사 5(FcRL5)에서 선택된다.
일부 실시형태에서, 항원 결합 도메인은 주조직적합복합체(MHC) 분자에 제시된 표적 또는 종양 관련 항원(TAA)의 에피토프에 결합한다. 일부 실시형태에서, TAA는 암 고환 항원이다. 일부 실시형태에서, 암 고환 항원은 하기로 이루어지는 군에서 선택된다: 아크로신(acrosin) 결합 단백질(ACRBP; CT23, OY-TES-1, SP32; NCBI 유전자 번호 84519), 알파 태아단백질(AFP; AFPD, FETA, HPAFP; NCBI 유전자 번호 174); A 키나아제 고정 단백질 4(AKAP4; AKAP 82, AKAP-4, AKAP82, CT99, FSC1, HI, PRKA4, hAKAP82, p82; NCBI 유전자 번호 8852), ATPase 패밀리 AAA 도메인 함유 2(ATAD2; ANCCA, CT137, PRO2000; NCBI 유전자 번호 29028), 동원체 스캐폴드 1(KNL1; AF15Q14, CASC5, CT29, D40, MCPH4, PPP1R55, Spc7, hKNL-1, hSpc105; NCBI 유전자 번호 57082), 중심체 단백질 55(CEP55; C10orf3, CT111, MARCH, URCC6; NCBI 유전자 번호 55165), 암/고환 항원 1A(CTAG1A; ESO1; CT6.1; LAGE-2; LAGE2A; NY-ESO-1; NCBI 유전자 번호 246100), 암/고환 항원 1B(CTAG1B; CT6.1, CTAG, CTAG1, ESO1, LAGE-2, LAGE2B, NY-ESO-1; NCBI 유전자 번호 1485), 암/고환 항원 2(CTAG2; CAMEL, CT2, CT6.2, CT6.2a, CT6.2b, ESO2, LAGE-1, LAGE2B; NCBI 유전자 번호 30848), CCCTC 결합 인자 유사(CTCFL; BORIS, CT27, CTCF-T, HMGB1L1, dJ579F20.2; NCBI 유전자 번호 140690), 카테닌 알파 2(CTNNA2; CAP-R, CAPR, CDCBM9, CT114, CTNR; NCBI 유전자 번호 1496), 암/고환 항원 83(CT83; CXorf61, KK-LC-1, KKLC1; NCBI 유전자 번호 203413), 시클린 A1(CCNA1; CT146; NCBI 유전자 번호 8900), DEAD-박스 헬리카아제 43(DDX43; CT13, HAGE; NCBI 유전자 번호 55510), 발달 만능성 관련 2(DPPA2; CT100, ECAT15-2, PESCRG1; NCBI 유전자 번호 151871), 태아 및 성인 고환 발현 1(FATE1; CT43, FATE; NCBI 유전자 번호 89885), FMR1 이웃(FMR1NB; CT37, NY-SAR-35, NYSAR35; NCBI 유전자 번호 158521), HORMA 도메인 함유 1(HORMAD1; CT46, NOHMA; NCBI 유전자 번호 84072), 인슐린 유사 성장인자 2 mRNA 결합 단백질 3(IGF2BP3; CT98, IMP-3, IMP3, KOC, KOC1, VICKZ3; NCBI 유전자 번호 10643), 류신 지퍼 단백질 4(LUZP4; CT-28, CT-8, CT28, HOM-TES-85; NCBI 유전자 번호 51213), 림프구 항원 6 패밀리 멤버 K(LY6K; CT97, HSJ001348, URLC10, ly-6K; NCBI 유전자 번호 54742), 마엘스트롬 정자발생 트랜스포존 사일런서(maelstrom spermatogenic transposon silencer)(MAEL; CT128, SPATA35; NCBI 유전자 번호 84944), MAGE 패밀리 멤버 A1(MAGEA1; CT1.1, MAGE1; NCBI 유전자 번호 4100); MAGE 패밀리 멤버 A3(MAGEA3; CT1.3, HIP8, HYPD, MAGE3, MAGEA6; NCBI 유전자 번호 4102); MAGE 패밀리 멤버 A4(MAGEA4; CT1.4, MAGE-41, MAGE-X2, MAGE4, MAGE4A, MAGE4B; NCBI 유전자 번호 4103); MAGE 패밀리 멤버 A11(MAGEA11; CT1.11, MAGE-11, MAGE11, MAGEA-11; NCBI 유전자 번호 4110); MAGE 패밀리 멤버 C1(MAGEC1; CT7, CT7.1; NCBI 유전자 번호 9947); MAGE 패밀리 멤버 C2(MAGEC2; CT10, HCA587, MAGEE1; NCBI 유전자 번호 51438); MAGE 패밀리 멤버 D1(MAGED1; DLXIN-1, NRAGE; NCBI 유전자 번호 9500); MAGE 패밀리 멤버 D2(MAGED2; 11B6, BARTS5, BCG-1, BCG1, HCA10, MAGE-D2; NCBI 유전자 번호 10916), 키네신 패밀리 멤버 20B(KIF20B; CT90, KRMP1, MPHOSPH1, MPP-1, MPP1; NCBI 유전자 번호 9585), NDC80 동원체 복합체의 NUF2 구성요소(NUF2; CDCA1, CT106, NUF2R; NCBI 유전자 번호 83540), 핵 RNA 방출 인자 2(NXF2; CT39, TAPL-2, TCP11X2; NCBI 유전자 번호 56001), PAS 도메인 함유 억제제 1(PASD1; CT63, CT64, OXTES1; NCBI 유전자 번호 139135), PDZ 결합 키나아제(PBK; CT84, HEL164, Nori-3, SPK, TOPK; NCBI 유전자 번호 55872), piwi 유사 RNA 매개 유전자 침묵 2(PIWIL2; CT80, HILI, PIWIL1L, mili; NCBI 유전자 번호 55124), 흑색종에서 우선적으로 발현되는 항원(PRAME; CT130, MAPE, OIP-4, OIP4; NCBI 유전자 번호 23532), 정자 관련 항원 9(SPAG9; CT89, HLC-6, HLC4, HLC6, JIP-4, JIP4, JLP, PHET, PIG6; NCBI 유전자 번호 9043), 핵과 관련된 정자 단백질, X-연관, 패밀리 멤버 A1(SPANXA1; CT11.1, CT11.3, NAP-X, SPAN-X, SPAN-Xa, SPAN-Xb, SPANX, SPANX-A; NCBI 유전자 번호 30014), SPANX 패밀리 멤버 A2(SPANXA2; CT11.1, CT11.3, SPANX, SPANX-A, SPANX-C, SPANXA, SPANXC; NCBI 유전자 번호 728712), SPANX 패밀리 멤버 C(SPANXC; CT11.3, CTp11, SPANX-C, SPANX-E, SPANXE; NCBI 유전자 번호 64663), SPANX 패밀리 멤버 D(SPANXD; CT11.3, CT11.4, SPANX-C, SPANX-D, SPANX-E, SPANXC, SPANXE, dJ171K16.1; NCBI 유전자 번호 64648), SSX 패밀리 멤버 1(SSX1; CT5.1, SSRC; NCBI 유전자 번호 6756), SSX 패밀리 멤버 2(SSX2; CT5.2, CT5.2A, HD21, HOM-MEL-40, SSX; NCBI 유전자 번호 6757), 연접실 복합체 단백질 3(SYCP3; COR1, RPRGL4, SCP3, SPGF4; NCBI 유전자 번호 50511), 고환 발현 14, 세포간 브릿지 형성 인자(TEX14; CT113, SPGF23; NCBI 유전자 번호 56155), 전사인자 Dp 패밀리 멤버 3(TFDP3; CT30, DP4, HCA661; NCBI 유전자 번호 51270), 세린 프로테아제 50(PRSS50; CT20, TSP50; NCBI 유전자 번호 29122), TTK 단백질 키나아제(TTK; CT96, ESK, MPH1, MPS1, MPS1L1, PYT; NCBI 유전자 번호 7272) 및 아연 핑거 단백질 165(ZNF165; CT53, LD65, ZSCAN7; NCBI 유전자 번호 7718). 주조직적합복합체(MHC) 분자에 제시된 암 고환 항원의 에피토프에 결합하는 T세포 수용체(TCR)와 TCR 유사 항체는 당업계에 알려져 있으며, 본원에 기재된 이종이량체에 사용될 수 있다. 신생물과 관련된 암 고환 항원은, 예를 들어 문헌[Gibbs, et al., Trends Cancer 2018 Oct;4(10):701-712]과 CT 데이터베이스 웹사이트(cta.lncc.br/index.php)에 요약되어 있다. MHC에 제시된 NY-ESO-1의 에피토프에 결합하는 예시적인 TCR과 TCR 유사 항체는, 예를 들어 문헌[Stewart-Jones, et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2009 Apr 7; 106(14):5784-8]; WO2005113595, WO2006031221, WO2010106431, WO2016177339, WO2016210365, WO2017044661, WO2017076308, WO2017109496, WO2018132739, WO2019084538, WO2019162043, WO2020086158 및 WO2020086647에 기재되어 있다. MHC에 제시된 PRAME의 에피토프에 결합하는 예시적인 TCR과 TCR 유사 항체는, 예를 들어 WO2011062634, WO2016142783, WO2016191246, WO2018172533, WO2018234319 및 WO2019109821에 기재되어 있다. MHC에 제시된 MAGE 변이체의 에피토프에 결합하는 예시적인 TCR과 TCR 유사 항체는, 예를 들어 WO2007032255, WO2012054825, WO2013039889, WO2013041865, WO2014118236, WO2016055785, WO2017174822, WO2017174823, WO2017174824, WO2017175006, WO2018097951, WO2018170338, WO2018225732 및 WO2019204683에 기재되어 있다. MHC에 제시된 알파 태아단백질(AFP)의 에피토프에 결합하는 예시적인 TCR과 TCR 유사 항체는, 예를 들어 WO2015011450에 기재되어 있다. MHC에 제시된 SSX2의 에피토프에 결합하는 예시적인 TCR과 TCR 유사 항체는, 예를 들어 WO2020063488에 기재되어 있다. MHC에 제시된 KK-LC-1(CT83)의 에피토프에 결합하는 예시적인 TCR과 TCR 유사 항체는, 예를 들어 WO2017189254에 기재되어 있다.
세포 요법의 예에는, 알겐판투셀(Algenpantucel)-L, 시푸류셀(Sipuleucel)-T, (BPX-501) 리보겐렉류셀(rivogenlecleucel) US9089520, WO2016100236, AU-105, ACTR-087, 활성화된 동종이계 자연살해세포 CNDO-109-AANK, MG-4101, AU-101, BPX-601, FATE-NK100, LFU-835 조혈 줄기세포, 이밀렉류셀(Imilecleucel)-T, 발타류셀(baltaleucel)-T, PNK-007, UCARTCS1, ET-1504, ET-1501, ET-1502, ET-190, CD19-ARTEMIS, ProHema, FT-1050 처리된 골수 줄기세포 요법, CD4CARNK-92 세포, CryoStim, AlloStim, 렌티바이러스 형질도입된 huCART-meso 세포, CART-22 세포, EGFRt/19-28z/4-1BBL CAR T세포, 자가 4H11-28z/fIL-12/EFGRt T세포, CCR5-SBC-728-HSPC, CAR4-1BBZ, CH-296, dnTGFbRII-NY-ESOc259T, Ad-RTS-IL-12, IMA-101, IMA-201, CARMA-0508, TT-18, CMD-501, CMD-503, CMD-504, CMD-502, CMD-601, CMD-602 및 CSG-005가 포함된다.
일부 실시형태에서, 병용투여되는 1종 이상의 추가 치료제는 이들의 작용 메커니즘에 따라, 예를 들어 하기 군으로 분류될 수 있다:
Figure pct00036
아데노신 데아미나아제를 표적으로 하는 작용제, 예컨대 펜토스타틴 또는 클라드리빈;
ATM을 표적으로 하는 작용제, 예컨대 AZD1390;
MET를 표적으로 하는 작용제, 예컨대 사볼리티닙(savolitinib), 캅마티닙(capmatinib), 테포티닙(tepotinib), ABT-700, AG213, JNJ-38877618(OMO-1), 메레스티닙(merestinib), HQP-8361, BMS-817378 또는 TAS-115;
미토겐 활성화 단백질 키나아제를 표적으로 하는 작용제, 예컨대 안트로퀴노놀, 비니메티닙, 코비메티닙, 셀루메티닙, 트라메티닙, 우프로세르팁, 미르다메티닙(mirdametinib)(PD-0325901), 피마세르팁, 레파메티닙, 또는 WO2011008709, WO2013112741, WO2006124944, WO2006124692, WO2014064215, WO2018005435, 문헌[Zhou, et al., Cancer Lett. 2017 Nov 1, 408:130-137]; 문헌[Teli, et al., J Enzyme Inhib Med Chem. (2012) 27(4):558-70]; 문헌[Gangwall, et al., Curr Top Med Chem. (2013) 13(9):1015-35]; 문헌[Wu, et al., Bioorg Med Chem Lett. (2009) 19(13):3485-8]; 문헌[Kaila, et al., Bioorg Med Chem. (2007) 15(19):6425-42] 또는 문헌[Hu, et al., Bioorg Med Chem Lett. (2011) 21(16):4758-61]에 개시된 화합물;
티미딘 키나아제를 표적으로 하는 작용제, 예컨대 아글라티마겐 베사데노벡(aglatimagene besadenovec)(ProstAtak, PancAtak, GliAtak, GMCI 또는 AdV-tk);
인터류킨 경로를 표적으로 하는 작용제, 예컨대 페길로데카킨(pegilodecakin)(AM-0010)(peg화된 IL10), CA-4948(IRAK4 저해제);
시토크롬 P450 패밀리 멤버를 표적으로 하는 작용제, 예컨대 레트로졸(letrozole), 아나스트로졸(anastrozole), 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트(MEGACE®), 엑세메스탄, 포르메스탄, 파드로졸, 보로졸(RIVISOR®), 레트로졸(FEMARA®) 또는 아나스트로졸(ARIMIDEX®);
CD73을 표적으로 하는 작용제, 예컨대 CD73 저해제(예를 들어,
Figure pct00044
리클루스타트(quemliclustat)(AB680)) 또는 항-CD73 항체(예를 들어, 올레클루맙);
DKK3을 표적으로 하는 작용제, 예컨대 MTG-201;
EEF1A2를 표적으로 하는 작용제, 예컨대 플리티뎁신(plitidepsin);
EIF4A1을 표적으로 하는 작용제, 예컨대 로히니팁(rohinitib);
엔도글린을 표적으로 하는 작용제, 예컨대 TRC105(카로툭시맙(carotuximab));
엑스포틴-1을 표적으로 하는 작용제, 예컨대 엘타넥소르(eltanexor);
지방산 아미드 히드롤라아제를 표적으로 하는 작용제, 예컨대 WO2017160861에 개시된 화합물;
Figure pct00051
열충격 단백질 90 베타 패밀리 멤버 1을 표적으로 하는 작용제, 예컨대 안로티닙(anlotinib);
락토트랜스페린을 표적으로 하는 작용제, 예컨대 룩소테미티드(ruxotemitide)(LTX-315);
리실 옥시다아제를 표적으로 하는 작용제, 예컨대 US4965288, US4997854, US4943593, US5021456, US5059714, US5120764, US5182297, US5252608 또는 US20040248871에 개시된 화합물;
MAGE 패밀리 멤버를 표적으로 하는 작용제, 예컨대 KITE-718, MAGE-A10C796T 또는 MAGE-A10 TCR;
MDM2를 표적으로 하는 작용제, 예컨대 ALRN-6924, CMG-097, 밀라데메탄(milademetan) 모노토실레이트 일수화물(DS-3032b) 또는 AMG-232;
MDM4를 표적으로 하는 작용제, 예컨대 ALRN-6924;
멜란-A를 표적으로 하는 작용제, 예컨대 MART-1 F5 TCR 조작된 PBMC;
메소텔린을 표적으로 하는 작용제, 예컨대 CSG-MESO 또는 TC-210;
METAP2를 표적으로 하는 작용제, 예컨대 M8891 또는 APL-1202;
NLRP3을 표적으로 하는 작용제, 예컨대 BMS-986299;
옥소글루타레이트 데히드로게나아제를 표적으로 하는 작용제, 예컨대 데비미스타트(devimistat)(CPI-613);
태반 성장인자를 표적으로 하는 작용제, 예컨대 아플리베르셉트(aflibercept);
SLC10A3을 표적으로 하는 작용제, 예컨대 WO2015148954, WO2012082647 또는 WO2017160861에 개시된 화합물;
형질전환 성장인자 알파(TGFα)를 표적으로 하는 작용제, 예컨대 WO2019103203에 개시된 화합물;
종양 단백질 p53을 표적으로 하는 작용제, 예컨대 케베트린(kevetrin)(자극제);
혈관내피 성장인자 A를 표적으로 하는 작용제, 예컨대 아플리베르셉트;
혈관내피 성장인자 수용체를 표적으로 하는 작용제, 예컨대 프루퀸티닙(fruquintinib) 또는 MP0250;
VISTA를 표적으로 하는 작용제, 예컨대 CA-170 또는 HMBD-002;
WEE1을 표적으로 하는 작용제, 예컨대 아다보세르팁(adavosertib)(AZD-1775);
ABL1을 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 이마티닙, 레바스티닙, 아스시미닙(asciminib) 또는 포나티닙(ICLUSIG®);
아데노신 수용체를 표적으로 하는 소분자 안타고니스트, 예컨대 CPI-444, AZD-4635, 프렐라데난트(preladenant), 에트루마데난트(etrumadenant)(AB928) 또는 PBF-509;
아라키도네이트 5-리폭시게나아제를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 메클로페나메이트 소듐 또는 질레우톤;
ATR 세린/트레오닌 키나아제를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 BAY-937, 세랄라세르팁(ceralasertib)(AZD6738), AZD6783, VX-803 또는 VX-970(베르조세르팁(berzosertib));
AXL 수용체 티로신 키나아제를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 벰센티닙(bemcentinib)(BGB-324), SLC-0211 또는 길테리티닙(Axl/Flt3);
브루톤 티로신 키나아제(BTK)를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 (S)-6-아미노-9-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-7-(4-페녹시페닐)-7H-퓨린-8(9H)-온, 아칼라브루티닙(ACP-196), 자누브루티닙(BGB-3111), CB988, 포셀티닙(poseltinib)(HM71224), 이브루티닙(Imbruvica), M-2951(에보브루티닙), 티라브루티닙(ONO-4059), 릴자브루티닙(rilzabrutinib)(PRN-1008), 스페브루티닙(CC-292), 베카브루티닙, ARQ-531(MK-1026), SHR-1459, DTRMWXHS-12 또는 TAS-5315;
신경영양 수용체 티로신 키나아제를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 라로트렉티닙(larotrectinib), 엔트렉티닙(entrectinib) 또는 셀리트렉티닙(selitrectinib)(LOXO-195);
ROS 원종양유전자 1, 수용체 티로신 키나아제를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 엔트렉티닙, 레포트렉티닙(repotrectinib)(TPX-0005) 또는 롤라티닙(lorlatinib);
SRC 원종양유전자, 비수용체 티로신 키나아제를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 VAL-201, 티르바니불린(tirbanibulin)(KX2-391) 또는 일기나티닙 말레에이트(NS-018);
B세포 림프종 2를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 나비토클락스(navitoclax)(ABT-263), 베네토클락스(venetoclax)(ABT-199, RG-7601) 또는 AT-101(고시폴(gossypol));
브로모도메인 및 외부 도메인(BET) 브로모도메인 함유 단백질을 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 ABBV-744, INCB-054329, INCB057643, AZD-5153, ABT-767, BMS-986158, CC-90010, NHWD-870, ODM-207, ZBC246, ZEN3694, CC-95775(FT-1101), 미베브레십(mivebresib), BI-894999, PLX-2853, PLX-51107, CPI-0610 또는 GS-5829;
탄수화물 설포트랜스퍼라아제 15를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 STNM-01;
탄산무수화효소를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 폴마콕시브, 아세타졸라미드 또는 메타졸라미드;
카테닌 베타 1을 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 CWP-291 또는 PRI-724;
C-C 모티프 케모카인 수용체를 표적으로 하는 소분자 안타고니스트, 예컨대 CCX-872, BMS-813160(CCR2/CCR5) 또는 MK-7690(비크리비록(vicriviroc));
C-X-C 모티프 케모카인 수용체(예를 들어, CXCR4)를 표적으로 하는 소분자 안타고니스트, 예컨대 블릭사포르티드(blixafortide);
세레블론을 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 아바도미드(avadomide)(CC-122), CC-92480, CC-90009 또는 이베르도미드(iberdomide);
체크포인트 키나아제 1을 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 SRA737;
보체 구성요소를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 Imprime PGG(Biothera Pharmaceuticals);
C-X-C 모티프 케모카인 리간드(예를 들어, CXCL12)를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 올랍테세드 페골(olaptesed pegol)(NOX-A12);
시토크롬 P450 패밀리를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 ODM-209, LAE-201, 세비테로넬(seviteronel)(VT-464), CFG920, 아비라테론 또는 아비라테론 아세테이트;
DEAD-박스 헬리카아제 5를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 수피녹신(supinoxin)(RX-5902);
DGKα를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 WO2021130638에 기재된 바와 같은 것들;
디아블로 IAP 결합 미토콘드리아 단백질을 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 BI-891065;
디히드로폴레이트 리덕타아제를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 프랄라트렉세이트(pralatrexate) 또는 페메트렉세드(pemetrexed) 디소듐;
DNA 의존성 단백질 키나아제를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 MSC2490484A(네디세르팁(nedisertib)), VX-984, AsiDNA(DT-01), LXS-196 또는 소트라스타우린(sotrastaurin);
MARCKS를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 BIO-11006;
RIPK1을 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 GSK-3145094;
Rho 관련 이중나선 함유 단백질 키나아제를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 AT13148 또는 KD025;
DNA 토포이소머라아제를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 이리노테칸, 피르테칸 페골(firtecan pegol) 또는 암루비신(amrubicin);
도파민 수용체 D2를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 ONC-201;
DOT1 유사 히스톤 리신 메틸트랜스퍼라아제를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 피노메토스타트(pinometostat)(EPZ-5676);
EZH2를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 타제메토스타트(tazemetostat), CPI-1205 또는 PF-06821497;
지방산 신타아제를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 TVB-2640(Sagimet Biosciences);
섬유아세포 성장인자 수용체 2(FGFR2)를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 베마리투주맙(bemarituzumab)(FPA144);
초점 부착 키나아제(FAK, PTK2)를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 VS-4718, 데팍티닙(defactinib) 또는 GSK2256098;
폴레이트 수용체 1을 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 프랄라트렉세이트;
FOXM1을 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 티오스트렙톤(thiostrepton);
갈렉틴 3을 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 벨라펙틴(belapectin)(GR-MD-02);
글루코코르티코이드 수용체를 표적으로 하는 소분자 안타고니스트, 예컨대 렐라코릴란트(relacorilant)(CORT-125134);
글루타미나아제를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 비제한적으로, CB-839(텔라글레나스타트(telaglenastat)) 또는 비스-2-(5-페닐아세트아미도-1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸 설파이드(BPTES);
GNRHR을 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 엘라골릭스(elagolix), 렐루골릭스(relugolix) 또는 데가렐릭스(degarelix);
EPAS1을 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 벨주티판(belzutifan)(PT-2977(Merck & Co.));
이소시트레이트 데히드로게나아제(NADP(+))를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 이보시데닙(ivosidenib)(AG-120), 보라시데닙(vorasidenib)(AG-881)(IDH1 및 IDH2), IDH-305 또는 에나시데닙(enasidenib)(AG-221);
리신 데메틸라아제 1A를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 CC-90011;
MAPK 상호작용 세린/트레오닌 키나아제를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 토미보세르팁(tomivosertib)(eFT-508);
노치 수용체를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 AL-101(BMS-906024);
폴로 유사 키나아제 1(PLK1)을 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 볼라세르팁(volasertib) 또는 온반세르팁(onvansertib);
폴리(ADP-리보오스) 폴리머라아제(PARP)를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 올라파립(olaparib)(MK7339), 루카파립(rucaparib), 벨리파립(veliparib), 탈라조파립(talazoparib), ABT-767, 파미파립(pamiparib)(BGB-290), 플루아졸레팔리(fluazolepali)(SHR-3162), 니라파립(niraparib)(JNJ-64091742), 스테노파립(stenoparib)(2X-121(e-7499)), 심미파립(simmiparib), IMP-4297, SC-10914, IDX-1197, HWH-340, CEP 9722, CEP-8983, E7016, 3-아미노벤즈아미드 또는 CK-102;
폴리콤 단백질 EED를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 MAK683;
포르쿠핀 O-아실트랜스퍼라아제를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 WNT-974;
프로스타글란딘-엔도퍼옥시드 신타아제를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 HP-5000, 로르녹시캄, 케토롤락 트로메타민, 브롬페낙 소듐, 오테나프록세술(otenaproxesul)(ATB-346), 모페졸락, GLY-230, TRK-700, 디클로페낙, 멜록시캄, 파레콕시브, 에토리콕시브, 셀레콕시브, AXS-06, 디클로페낙 포타슘, 재재형화된 셀레콕시브(DRGT-46), AAT-076, 메이수오술리, 루미라콕시브, 멜록시캄, 발데콕시브, 잘토프로펜, 니메술리드, 아니트라자펜, 아프리콕시브, 시미콕시브, 데라콕시브, 플루미졸, 피로콕시브, 마바콕시브, 파미코그렐, 파레콕시브, 로베나콕시브, 로페콕시브, 루테카르핀, 틸마콕시브, 잘토프로펜 또는 임레콕시브;
아르기닌 N-메틸트랜스퍼라아제를 표적으로 하는 소분자 저해제 단백질, 예컨대 MS203, PF-06939999, GSK3368715 또는 GSK3326595;
PTPN11을 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 TNO155(SHP-099), RMC-4550, JAB-3068, RMC-4630(SAR442720), 또는 WO2018172984 또는 WO2017211303에 개시된 화합물;
레티노산 수용체를 표적으로 하는 소분자 안타고니스트, 예컨대 타미바로텐(tamibarotene)(SY-1425);
리보솜 단백질 S6 키나아제 B1을 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 MSC2363318A;
S100 칼슘 결합 단백질 A9를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 타스퀴니모드;
셀렉틴 E를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 우프롤레셀란(uproleselan) 소듐(GMI-1271);
SF3B1을 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 H3B-8800;
시르투인-3을 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 YC8-02;
SMO를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 소니데깁(sonidegib)(Odomzo®, 이전에는 LDE-225), 비스모데깁(vismodegib)(GDC-0449), 글라스데깁(glasdegib)(PF-04449913), 이트라코나졸(itraconazole), 파티데깁(patidegib) 또는 탈라데깁(taladegib);
소마토스타틴 수용체를 표적으로 하는 소분자 안타고니스트, 예컨대 OPS-201;
스핑고신 키나아제 2를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 오파가닙(opaganib)(Yeliva®, ABC294640);
STAT3을 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 나파부카신(napabucasin)(BBI-608);
탄키라아제를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 G007-LK 또는 스테노파립(2X-121(e-7499));
TFGBR1을 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 갈루니세르팁(galunisertib), PF-06952229;
티미딜레이트 신타아제를 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 이데트렉세드(idetrexed)(ONX-0801);
종양 단백질 p53을 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 CMG-097;
발로신 함유 단백질을 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 CB-5083;
WT1을 표적으로 하는 소분자 저해제, 예컨대 옴비페피무트(ombipepimut)-S(DSP-7888);
아데노신 수용체를 표적으로 하는 소분자 아고니스트, 예컨대 나모데노손(namodenoson)(CF102);
아스파라기나아제를 표적으로 하는 소분자 아고니스트(들), 예컨대 크리산타스파아제(crisantaspase)(Erwinase®), GRASPA(ERY-001, ERY-ASP), 칼라스파르가아제 페골(calaspargase pegol) 또는 페가스파르가아제(pegaspargase);
CCAAT 인핸서 결합 단백질 알파를 표적으로 하는 소분자 아고니스트, 예컨대 MTL-501;
시토크롬 P450 패밀리를 표적으로 하는 소분자 아고니스트, 예컨대 미토탄;
DExD/H-박스 헬리카아제 58을 표적으로 하는 소분자 아고니스트, 예컨대 RGT-100;
GNRHR을 표적으로 하는 소분자 아고니스트, 예컨대 류프로렐린(leuprorelin) 아세테이트, 류프로렐린 아세테이트 서방형 데포(ATRIGEL), 트립토렐린(triptorelin) 파모에이트 또는 고세렐린 아세테이트;
GRB2를 표적으로 하는 소분자 아고니스트, 예컨대 프렉시게베르센(prexigebersen)(BP1001);
NFE2L2를 표적으로 하는 소분자 아고니스트, 예컨대 오마벨록솔론(omaveloxolone)(RTA-408);
NOD2를 표적으로 하는 소분자 아고니스트, 예컨대 미파무르티드(mifamurtide)(리포솜);
RAR 관련 고아 수용체 감마를 표적으로 하는 소분자 아고니스트, 예컨대 신티로르곤(cintirorgon)(LYC-55716);
레티노산 수용체(RAR)를 표적으로 하는 소분자 아고니스트, 예컨대 트레티노인(tretinoin);
STING1을 표적으로 하는 소분자 아고니스트, 예컨대 ADU-S100(MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, 시클릭-GAMP(cGAMP) 또는 시클릭-디-AMP;
갑상선 호르몬 수용체 베타를 표적으로 하는 소분자 아고니스트, 예컨대 레보티록신(levothyroxine) 소듐;
종양괴사인자를 표적으로 하는 소분자 아고니스트, 예컨대 타소네르민(tasonermin);
바큘로바이러스 IAP 반복 함유 5를 표적으로 하는 안티센스 작용제, 예컨대 EZN-3042;
GRB2를 표적으로 하는 안티센스 작용제, 예컨대 프렉시게베르센;
열충격 단백질 27을 표적으로 하는 안티센스 작용제, 예컨대 아파토르센(apatorsen);
STAT3을 표적으로 하는 안티센스 작용제, 예컨대 단바티르센(danvatirsen)(IONIS-STAT3-2.5Rx);
C-C 모티프 케모카인 수용체를 표적으로 하는 유전자 요법, 예컨대 SB-728-T;
인터류킨을 표적으로 하는 유전자 요법, 예컨대 EGENE-001, 타보키노겐 텔세플라스미드(tavokinogene telseplasmid), 노가펜데킨(nogapendekin) 알파(ALT-803), NKTR-255, NIZ-985(hetIL-15), SAR441000 또는 MDNA-55;
클라우딘 18을 표적으로 하는 항체, 예컨대 클라우딕시맙(claudiximab);
클러스테린(clusterin)을 표적으로 하는 항체, 예컨대 AB-16B5;
보체 구성요소를 표적으로 하는 항체, 예컨대 라불리주맙(ravulizumab)(ALXN-1210);
C-X-C 모티프 케모카인 리간드를 표적으로 하는 항체, 예컨대 BMS-986253(HuMax-Inflam);
델타 유사 표준 노치 리간드 4(DLL4)를 표적으로 하는 항체, 예컨대 뎀시주맙(demcizumab), 나비식시주맙(DLL4/VEGF);
EPH 수용체 A3을 표적으로 하는 항체, 예컨대 피바투주맙(fibatuzumab)(KB-004);
상피세포 부착 분자를 표적으로 하는 항체, 예컨대 오포르투주맙 모나톡스(VB4-845);
섬유아세포 성장인자를 표적으로 하는 항체, 예컨대 GAL-F2, B-701(보파타맙(vofatamab));
간세포 성장인자를 표적으로 하는 항체, 예컨대 MP-0250;
인터류킨을 표적으로 하는 항체, 예컨대 카나키누맙(canakinumab)(ACZ885), 게보키주맙(gevokizumab)(VPM087), CJM-112, 구셀쿠맙(guselkumab), 탈라코투주맙(talacotuzumab)(JNJ-56022473), 실툭시맙 또는 토실리주맙(tocilizumab);
LRRC15를 표적으로 하는 항체, 예컨대 ABBV-085 또는 쿠사투주맙(cusatuzumab)(ARGX-110);
메소텔린을 표적으로 하는 항체, 예컨대 BMS-986148, SEL-403 또는 항-MSLN-MMAE;
미오스타틴을 표적으로 하는 항체, 예컨대 란도그로주맙(landogrozumab);
노치 수용체를 표적으로 하는 항체, 예컨대 타렉스투맙(tarextumab);
TGFB1(TGFβ1)을 표적으로 하는 항체, 예컨대 SAR439459, ABBV-151, NIS793, SRK-181, XOMA089, 또는 WO2019103203에 개시된 화합물;
fms 관련 수용체 티로신 키나아제를 표적으로 하는 백신, 예컨대 HLA-A2402/HLA-A0201 제한된 에피토프 펩타이드 백신;
열충격 단백질 27을 표적으로 하는 백신, 예컨대 PSV-AML(PhosphoSynVax);
PD-L1을 표적으로 하는 백신, 예컨대 IO-120 + IO-103(PD-L1/PD-L2 백신) 또는 IO-103;
종양 단백질 p53을 표적으로 하는 백신, 예컨대 MVA-p53;
WT1을 표적으로 하는 백신, 예컨대 WT-1 유사체 펩타이드 백신(WT1-CTL);
바큘로바이러스 IAP 반복 함유 5를 표적으로 하는 세포 요법, 예컨대 종양 용해물/MUC1/서바이빈 PepTivator 로딩된 수지상세포 백신;
탄산무수화효소를 표적으로 하는 세포 요법, 예컨대 DC-Ad-GMCAIX;
C-C 모티프 케모카인 수용체를 표적으로 하는 세포 요법, 예컨대 CCR5-SBC-728-HSPC;
폴레이트 히드롤라아제 1을 표적으로 하는 세포 요법, 예컨대 CIK-CAR.PSMA 또는 CART-PSMA-TGFβRDN;
GSTP1을 표적으로 하는 세포 요법, 예컨대 CPG3-CAR(GLYCAR);
HLA-A를 표적으로 하는 세포 요법, 예컨대 FH-MCVA2TCR 또는 NeoTCR-P1;
인터류킨을 표적으로 하는 세포 요법, 예컨대 CST-101;
KRAS를 표적으로 하는 세포 요법, 예컨대 항-KRAS G12D mTCR PBL;
MET를 표적으로 하는 세포 요법, 예컨대 항-cMet RNA CAR T;
MUC16을 표적으로 하는 세포 요법, 예컨대 JCAR-020;
PD-1을 표적으로 하는 세포 요법, 예컨대 PD-1 녹아웃 T세포 요법(식도암/NSCLC);
PRAME를 표적으로 하는 세포 요법, 예컨대 BPX-701;
형질전환 단백질 E7을 표적으로 하는 세포 요법, 예컨대 KITE-439;
WT1을 표적으로 하는 세포 요법, 예컨대 WT1-CTL, ASP-7517 또는 JTCR-016.
예시적인 병용요법
림프종 또는 백혈병 병용요법
일부 화학요법제는 림프종 또는 백혈병을 치료하는 데 적합하다. 이러한 작용제에는, 알데스류킨(aldesleukin), 알보시딥, 아미포스틴(amifostine) 삼수화물, 아미노캄프토테신, 안티네오플라스톤(antineoplaston) A10, 안티네오플라스톤 AS2-1, 항흉선세포 글로불린, 삼산화비소, Bcl-2 패밀리 단백질 저해제 ABT-263, 베타 알레틴(alethine), BMS-345541, 보르테조밉(bortezomib)(VELCADE®), 보르테조밉(VELCADE®, PS-341), 브리오스타틴 1, 부설판, 캄파트(campath)-1H, 카르보플라틴, 카르필조밉(carfilzomib)(Kyprolis®), 카르무스틴, 카스포푼긴(caspofungin) 아세테이트, CC-5103, 클로람부실, CHOP(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손(prednisone)), 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈(clofarabine), 쿠르쿠민(curcumin), CVP(시클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손), 시클로포스파미드, 시클로스포린(cyclosporine), 시타라빈(cytarabine), 데니류킨 디프티톡스(denileukin diftitox), 덱사메타손(dexamethasone), 도세탁셀, 돌라스타틴 10, 독소루비신, 독소루비신 히드로클로라이드, DT-PACE(덱사메타손, 탈리도미드, 시스플라틴, 독소루비신, 시클로포스파미드 및 에토포시드), 엔자스타우린(enzastaurin), 에포에틴(epoetin) 알파, 에토포시드, 에버롤리무스(everolimus)(RAD001), FCM(플루다라빈, 시클로포스파미드 및 미톡산트론), FCR(플루다라빈, 시클로포스파미드 및 리툭시맙), 펜레티니드(fenretinide), 필그라스팀, 플라보피리돌, 플루다라빈, FR(플루다라빈 및 리툭시맙), 겔다나마이신(17 AAG), hyperCVAD(과분획화된 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트 및 시타라빈), ICE(이포스파미드, 카르보플라틴 및 에토포시드), 이포스파미드, 이리노테칸 히드로클로라이드, 인터페론 알파-2b, 익사베필론(ixabepilone), 레날리도미드(lenalidomide)(REVLIMID®, CC-5013), 림포카인 활성화 살해세포, MCP(미톡산트론, 클로람부실 및 프레드니솔론(prednisolone)), 멜팔란, 메스나, 메토트렉세이트, 미톡산트론 히드로클로라이드, 모텍사핀 가돌리늄(motexafin gadolinium), 마이코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil), 넬라라빈(nelarabine), 오바토클락스(obatoclax)(GX15-070), 오블리메르센(oblimersen), 옥트레오티드(octreotide) 아세테이트, 오메가-3 지방산, Omr-IgG-am(WNIG, Omrix), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 파클리탁셀, 팔보시클립(PD0332991), 페그필그라스팀, PEG화된 리포솜 독소루비신 히드로클로라이드, 페리포신(perifosin), 프레드니솔론, 프레드니손, 재조합 flt3 리간드, 재조합 인간 트롬보포이에틴, 재조합 인터페론 알파, 재조합 인터류킨-11, 재조합 인터류킨-12, 리툭시맙, R-CHOP(리툭시맙 및 CHOP), R-CVP(리툭시맙 및 CVP), R-FCM(리툭시맙 및 FCM), R-ICE(리툭시맙 및 ICE), R MCP(리툭시맙 및 MCP), R-로스코비틴(roscovitine)(셀리시클립(seliciclib), CYC202), 사르그라모스팀(sargramostim), 실데나필(sildenafil) 시트레이트, 심바스타틴(simvastatin), 시롤리무스, 스티릴 설폰, 타크롤리무스(tacrolimus), 타네스피마이신(tanespimycin), 템시롤리무스(CCl-779), 탈리도미드, 치료용 동종이계 림프구, 티오테파, 티피파르닙(tipifarnib), 빈크리스틴, 빈크리스틴 설페이트, 비노렐빈 디타르트레이트, SAHA(수베르아닐로히드록삼산, 또는 수베로일, 아닐리드 및 히드록삼산), 베무라페닙(vemurafenib)(Zelboraf®), 베네토클락스(ABT-199)가 포함된다.
하나의 변형된 접근 방식은, 단클론 항체가 인듐-111, 이트륨-90 및 요오드-131과 같은 방사성동위원소 입자와 조합되는 방사선면역요법이다. 병용요법의 예에는, 비제한적으로, 요오드-131 토시투모맙(BEXXAR®), 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄(ZEVALIN®), 및 CHOP와 함께인 BEXXAR®이 포함된다.
상기 언급된 요법은 줄기세포 이식 또는 치료로 보충되거나 이와 조합될 수 있다. 치료 절차에는, 말초혈액 줄기세포 이식, 자가 조혈 줄기세포 이식, 자가 골수 이식, 항체 요법, 생물학적 요법, 효소 저해제 요법, 전신 조사, 줄기세포 주입, 줄기세포 지지를 이용한 골수 절제, 시험관내 처리된 말초혈액 줄기세포 이식, 제대혈 이식, 면역효소 기술, 저-LET 코발트-60 감마선 요법, 블레오마이신, 통상적인 수술, 방사선 요법 및 비골수파괴성 동종이계 조혈 줄기세포 이식이 포함된다.
비호지킨 림프종 병용요법
특히 B세포 기원의 비호지킨 림프종(NHL)의 치료에는, 단클론 항체, 표준 화학요법 접근 방식(예를 들어, CHOP(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손), CVP(시클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손), FCM(플루다라빈, 시클로포스파미드 및 미톡산트론), MCP(미톡산트론, 클로람부실, 프레드니솔론), 모두 선택적으로 리툭시맙(R) 등을 포함함), 방사선면역요법, 및 이들의 조합, 특히 항체 요법과 화학요법의 통합을 사용하는 것이 포함된다.
NHL/B세포 암의 치료를 위한 접합되지 않은 단클론 항체의 예에는, 리툭시맙, 알렘투주맙, 인간 또는 인간화 항-CD20 항체, 루밀릭시맙(lumiliximab), 항-TNF 관련 세포자멸사 유도 리간드(항-TRAIL), 베바시주맙, 갈릭시맙(galiximab), 에프라투주맙(epratuzumab), SGN-40 및 항-CD74가 포함된다.
NHL/B세포 암의 치료에 사용되는 실험적 항체 작용제의 예에는, 오파투무맙, ha20, PRO131921, 알렘투주맙, 갈릭시맙, SGN-40, CHIR-12.12, 에프라투주맙, 루밀릭시맙, 아폴리주맙(apolizumab), 밀라투주맙 및 베바시주맙이 포함된다.
NHL/B세포 암에 대한 표준 화학요법의 예에는, CHOP, FCM, CVP, MCP, R-CHOP(리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손), R-FCM, R-CVP 및 R MCP가 포함된다.
NHL/B세포 암에 대한 방사선면역요법의 예에는, 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄(ZEVALIN®)과 요오드-131 토시투모맙(BEXXAR®)이 포함된다.
외투세포 림프종 병용요법
외투세포 림프종(MCL)에 대한 치료적 치료에는, CHOP, hyperCVAD 및 FCM과 같은 복합 화학요법이 포함된다. 이러한 요법은 또한 병용요법인 R-CHOP, hyperCVAD-R 및 R-FCM을 형성하기 위해 단클론 항체인 리툭시맙으로 보충될 수 있다. 상기 언급된 요법 중 임의의 것은 MCL을 치료하기 위해 줄기세포 이식 또는 ICE와 조합될 수 있다.
MCL을 치료하는 대안적인 접근 방식은 면역요법이다. 하나의 면역요법은 리툭시맙과 같은 단클론 항체를 사용한다. 또 다른 것은 개별 환자 종양의 유전자 구성을 기반으로 하는 GTOP-99와 같은 암 백신을 사용한다.
MCL을 치료하기 위한 변형된 접근 방식은, 단클론 항체가 방사성동위원소 입자와 조합된 방사선면역요법, 예컨대 요오드-131 토시투모맙(BEXXAR®)과 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄(ZEVALIN®)이다. 또 다른 예에서, BEXXAR®이 CHOP를 이용한 순차적 치료에 사용된다.
MCL을 치료하기 위한 다른 접근 방식에는, 고용량 화학요법과 결합된 자가 줄기세포 이식, 보르테조밉(VELCADE® 또는 PS-341)과 같은 프로테아좀을 투여하는 것, 또는 특히 리툭시맙과 조합으로 탈리도미드와 같은 항혈관형성제를 투여하는 것이 포함된다.
또 다른 치료 접근 방식은, Bcl-2 단백질의 분해를 유도하고 화학요법에 대한 암세포 민감성을 증가시키는 약물, 예컨대 오블리메르센을, 다른 화학요법제와 조합으로 투여하는 것이다.
추가의 치료 접근 방식에는, 세포 성장을 저해하고, 심지어 세포 사멸을 유도할 수 있는 mTOR 저해제를 투여하는 것이 포함된다. 비제한적인 예는, RITUXAN®, VELCADE® 또는 다른 화학요법제와 조합된, 시롤리무스, 템시롤리무스(TORISEL®, CCI-779), CC-115, CC-223, SF-1126, PQR-309(비미랄리십), 복스탈리십, GSK-2126458 및 템시롤리무스이다.
MCL에 대한 다른 최근 요법이 개시되어 있다. 이러한 예에는, 플라보피리돌, 팔보시클립(PD0332991), R-로스코비틴(셀리시클립, CYC202), 스티릴 설폰, 오바토클락스(GX15-070), TRAIL, 항-TRAIL 사멸 수용체 DR4 및 DR5 항체, 템시롤리무스(TORISEL®, CCl-779), 에버롤리무스(RAD001), BMS-345541, 쿠르쿠민, SAHA, 탈리도미드, 레날리도미드(REVLIMID®, CC-5013) 및 겔다나마이신(17 AAG)이 포함된다.
발덴스트롬 마크로글로불린혈증 병용요법
발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM)을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알보시딥, 아미포스틴 삼수화물, 아미노캄프토테신, 안티네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 AS2-1, 항흉선세포 글로불린, 삼산화비소, 자가 인간 종양 유래 HSPPC-96, Bcl-2 패밀리 단백질 저해제 ABT-263, 베타 알레틴, 보르테조밉(VELCADE®), 브리오스타틴 1, 부설판, 캄파트-1H, 카르보플라틴, 카르무스틴, 카스포푼긴 아세테이트, CC-5103, 시스플라틴, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 시타라빈, 데니류킨 디프티톡스, 덱사메타손, 도세탁셀, 돌라스타틴 10, 독소루비신 히드로클로라이드, DT-PACE, 엔자스타우린, 에포에틴 알파, 에프라투주맙(hLL2-항-CD22 인간화 항체), 에토포시드, 에버롤리무스, 펜레티니드, 필그라스팀, 플루다라빈, 이브루티닙, 이포스파미드, 인듐-111 단클론 항체 MN-14, 요오드-131 토시투모맙, 이리노테칸 히드로클로라이드, 익사베필론, 림포카인 활성화 살해세포, 멜팔란, 메스나, 메토트렉세이트, 미톡산트론 히드로클로라이드, 단클론 항체 CD19(예컨대, 티사겐렉류셀-T, CART-19, CTL-019), 단클론 항체 CD20, 모텍사핀 가돌리늄, 마이코페놀레이트 모페틸, 넬라라빈, 오블리메르센, 옥트레오티드 아세테이트, 오메가-3 지방산, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페그필그라스팀, PEG화된 리포솜 독소루비신 히드로클로라이드, 펜토스타틴, 페리포신, 프레드니손, 재조합 flt3 리간드, 재조합 인간 트롬보포이에틴, 재조합 인터페론 알파, 재조합 인터류킨-11, 재조합 인터류킨-12, 리툭시맙, 사르그라모스팀, 실데나필 시트레이트(VIAGRA®), 심바스타틴, 시롤리무스, 타크롤리무스, 타네스피마이신, 탈리도미드, 치료용 동종이계 림프구, 티오테파, 티피파르닙, 토시투모맙, 울로쿠플루맙(ulocuplumab), 벨투주맙, 빈크리스틴 설페이트, 비노렐빈 디타르트레이트, 보리노스타트, WT1 126-134 펩타이드 백신, WT-1 유사체 펩타이드 백신, 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄, 이트륨-90 인간화 에프라투주맙, 및 이들의 임의의 조합이 포함된다.
WM을 치료하는 데 사용되는 치료 절차의 예에는, 말초혈액 줄기세포 이식, 자가 조혈 줄기세포 이식, 자가 골수 이식, 항체 요법, 생물학적 요법, 효소 저해제 요법, 전신 조사, 줄기세포 주입, 줄기세포 지지를 이용한 골수 절제, 시험관내 처리된 말초혈액 줄기세포 이식, 제대혈 이식, 면역효소 기술, 저-LET 코발트-60 감마선 요법, 블레오마이신, 통상적인 수술, 방사선 요법 및 비골수파괴성 동종이계 조혈 줄기세포 이식이 포함된다.
미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 병용요법
미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 항-CD20 단클론 항체, 에토포시드, 블레오마이신, WM에 대해 열거된 다수의 작용제, 및 이들의 임의의 조합, 예컨대 ICE와 RICE가 포함된다. 일부 실시형태에서, DLBCL을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 리툭시맙(Rituxan®), 시클로포스파미드, 독소루비신 히드로클로라이드(히드록시다우노루비신), 빈크리스틴 설페이트(Oncovin®), 프레드니손, 벤다무스틴, 이포스파미드, 카르보플라틴, 에토포시드, 이브루티닙, 폴라투주맙 베도틴 piiq, 벤다무스틴, 코판리십, 레날리도미드(Revlimid®), 덱사메타손, 시타라빈, 시스플라틴, Yescarta®, Kymriah®, Polivy®(폴라투주맙 베도틴), BR(벤다무스틴(Treanda®), 젬시타빈, 옥시플라틴(oxiplatin), 옥살리플라틴, 타파시타맙, 폴라투주맙, 시클로포스파미드, 또는 이들의 조합이 포함된다. 일부 실시형태에서, DLBCL을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, R-CHOP(리툭시맙 + 시클로포스파미드 + 독소루비신 히드로클로라이드(히드록시다우노루비신) + 빈크리스틴 설페이트(Oncovin®) + 프레드니손), 리툭시맙 + 벤다무스틴, R-ICE(리툭시맙 + 이포스파미드 + 카르보플라틴 + 에토포시드), 리툭시맙 + 레날리도미드, R-DHAP(리툭시맙 + 덱사메타손 + 고용량 시타라빈(Ara C) + 시스플라틴), Polivy®(폴라투주맙 베도틴) + BR(벤다무스틴(Treanda®) 및 리툭시맙(Rituxan®), R-GemOx(젬시타빈 + 옥살리플라틴 + 리툭시맙), Tafa-Len(타파시타맙 + 레날리도미드), 타파시타맙 + Revlimid®, 폴라투주맙 + 벤다무스틴, 젬시타빈 + 옥살리플라틴, R-EPOCH(리툭시맙 + 에토포시드 포스페이트 + 프레드니손 + 빈크리스틴 설페이트(Oncovin®) + 시클로포스파미드 + 독소루비신 히드로클로라이드(히드록시다우노루비신)), 또는 CHOP(시클로포스파미드 + 독소루비신 히드로클로라이드(히드록시다우노루비신) + 빈크리스틴 설페이트(Oncovin®) + 프레드니손)가 포함된다. 일부 실시형태에서, DLBCL을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 타파시타맙, 글로피타맙(glofitamab), 엡코리타맙(epcoritamab), Lonca-T(론카스툭시맙 테시린), Debio-1562, 폴라투주맙, Yescarta, JCAR017, ADCT-402, 브렌툭시맙 베도틴, MT-3724, 오드로넥스타맙, Auto-03, Allo-501A 또는 TAK-007이 포함된다.
만성 림프구성 백혈병 병용요법
만성 림프구성 백혈병(CLL)을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 클로람부실, 시클로포스파미드, 플루다라빈, 펜토스타틴, 클라드리빈, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 프레드니솔론, 알렘투주맙, WM에 대해 열거된 다수의 작용제, 및 하기 통상의 병용요법을 포함하는 화학요법과 화학면역요법의 조합이 포함된다: CVP, R-CVP, ICE, R-ICE, FCR 및 FR.
고위험 골수이형성 증후군(HR MDS) 병용요법
HR MDS를 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 아자시티딘(Vidaza®), 데시타빈(decitabine)(Dacogen®), 레날리도미드(Revlimid®), 시타라빈, 이다루비신, 다우노루비신, 및 이들의 조합이 포함된다. 일부 실시형태에서, 조합에는 시타라빈 + 다우노루비신과 시타라빈 + 이다루비신이 포함된다. 일부 실시형태에서, HR MDS를 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 페보네디스타트(pevonedistat), 베네토클락스, 사바톨리맙(sabatolimab), 구아데시타빈, 리고세르팁, 이보시데닙, 에나시데닙, 셀리넥소르, BGB324, DSP-7888 또는SNS-301이 포함된다.
저위험 골수이형성 증후군(LR MDS) 병용요법
LR MDS를 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 레날리도미드, 아자시티딘, 및 이들의 조합이 포함된다. 일부 실시형태에서, LR MDS를 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 록사두스타트(roxadustat), 루스파테르셉트(luspatercept), 이메텔스타트(imetelstat), LB-100 또는 리고세르팁이 포함된다.
급성 골수성 백혈병(AML) 병용요법
AML을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 시타라빈, 이다루비신, 다우노루비신, 미도스타우린(Rydapt®), 베네토클락스, 아자시티딘, 이바시데닙(ivasidenib), 길테리티닙, 에나시데닙, 저용량 시타라빈(LoDAC), 미톡산트론, 플루다라빈, 과립구 집락자극인자, 이다루비신, 길테리티닙(Xospata®), 에나시데닙(Idhifa®), 이보시데닙(Tibsovo®), 데시타빈(Dacogen®), 미톡산트론, 에토포시드, 젬투주맙 오조가마이신(Mylotarg®), 글라스데깁(Daurismo®), 및 이들의 조합이 포함된다. 일부 실시형태에서, AML을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, FLAG-Ida(플루다라빈, 시타라빈(Ara-C), 과립구 집락자극인자(G-CSF) 및 이다루비신), 시타라빈 + 이다루비신, 시타라빈 + 다우노루비신 + 미도스타우린, 베네토클락스 + 아자시티딘, 시타라빈 + 다우노루비신, 또는 MEC(미톡산트론, 에토포시드 및 시타라빈)이 포함된다. 일부 실시형태에서, AML을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 페보네디스타트, 베네토클락스, 사바톨리맙, 에프레네타폽트(eprenetapopt) 또는 렘조팔리맙이 포함된다.
다발성 골수종(MM) 병용요법
MM을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 레날리도미드, 보르테조밉, 덱사메타손, 다라투무맙(Darzalex®), 포말리도미드(pomalidomide), 시클로포스파미드, 카르필조밉(Kyprolis®), 엘로투주맙(Empliciti), 및 이들의 조합이 포함된다. 일부 실시형태에서, MM을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, RVS(레날리도미드 + 보르테조밉 + 덱사메타손), RevDex(레날리도미드 + 덱사메타손), CYBORD(시클로포스파미드 + 보르테조밉 + 덱사메타손), Vel/Dex(보르테조밉 + 덱사메타손) 또는 PomDex(포말리도미드 + 저용량 덱사메타손)가 포함된다. 일부 실시형태에서, MM을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, JCARH125, TAK-573, 벨란타맙-m, ide-cel(CAR-T)이 포함된다.
유방암 병용요법
유방암을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 알부민 결합 파클리탁셀, 아나스트로졸, 아테졸리주맙, 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에버롤리무스, 엑세메스탄, 플루오로우라실, 풀베스트란트(fulvestrant), 젬시타빈, 익사베필론, 라파티닙, 레트로졸, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 파클리탁셀, peg화된 리포솜 독소루비신, 페르투주맙, 타목시펜, 토레미펜, 트라스투주맙, 비노렐빈, 및 이들의 임의의 조합이 포함된다. 일부 실시형태에서, 유방암(예를 들어, HR +/-/HER2 +/-)을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 트라스투주맙(Herceptin®), 페르투주맙(Perjeta®), 도세탁셀, 카르보플라틴, 팔보시클립(Ibrance®), 레트로졸, 트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla®), 풀베스트란트(Faslodex®), 올라파립(Lynparza®), 에리불린(eribulin), 투카티닙, 카페시타빈, 라파티닙, 에버롤리무스(Afinitor®), 엑세메스탄, 에리불린 메실레이트(Halaven®), 및 이들의 조합이 포함된다. 일부 실시형태에서, 유방암을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 트라스투주맙 + 페르투주맙 + 도세탁셀, 트라스투주맙 + 페르투주맙 + 도세탁셀 + 카르보플라틴, 팔보시클립 + 레트로졸, 투카티닙 + 카페시타빈, 라파티닙 + 카페시타빈, 팔보시클립 + 풀베스트란트, 또는 에버롤리무스 + 엑세메스탄이 포함된다. 일부 실시형태에서, 유방암을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 트라스투주맙 데룩스테칸(Enhertu®), 다토포타맙 데룩스테칸(DS-1062), 엔포르투맙 베도틴(Padcev®), 발릭사포르티드(balixafortide), 엘라세스트란트(elacestrant), 또는 이들의 조합이 포함된다. 일부 실시형태에서, 유방암을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 발릭사포르티드 + 에리불린이 포함된다.
삼중 음성유방암(TNBC) 병용요법
TNBC를 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 아테졸리주맙, 시클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 플루오로우라실, 파클리탁셀, 및 이들의 조합이 포함된다. 일부 실시형태에서, TNBC를 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 올라파립(Lynparza®), 아테졸리주맙(Tecentriq®), 파클리탁셀(Abraxane®), 에리불린, 베바시주맙(Avastin®), 카르보플라틴, 젬시타빈, 에리불린 메실레이트(Halaven®), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy®), 펨브롤리주맙(Keytruda®), 시스플라틴, 독소루비신, 에피루비신, 또는 이들의 조합이 포함된다. 일부 실시형태에서, TNBC를 치료하기 위한 치료제에는, 아테졸리주맙 + 파클리탁셀, 베바시주맙 + 파클리탁셀, 카르보플라틴 + 파클리탁셀, 카르보플라틴 + 젬시타빈, 또는 파클리탁셀 + 젬시타빈이 포함된다. 일부 실시형태에서, TNBC를 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 에리야스파아제(eryaspase), 카피바세르팁, 알펠리십, 루카파립 + 니볼루맙, 아테졸루맙(atezolumab) + 파클리탁셀 + 젬시타빈 + 카페시타빈 + 카르보플라틴, 이파타세르팁(ipatasertib) + 파클리탁셀, 라디라투주맙 베도틴 + 펨브롤리맙(pembrolimab), 두르발루맙 + DS-8201a, 트릴라시클립 + 젬시타빈 + 카르보플라틴이 포함된다. 일부 실시형태에서, TNBC를 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 트라스투주맙 데룩스테칸(Enhertu®), 다토포타맙 데룩스테칸(DS-1062), 엔포르투맙 베도틴(Padcev®), 발릭사포르티드, 아다글록사드 시몰레닌(adagloxad simolenin), 넬리페피무트(nelipepimut)-s(NeuVax®), 니볼루맙(Opdivo®), 루카파립, 토리팔리맙(Tuoyi®), 캄렐리주맙, 카피바세르팁, 두르발루맙(Imfinzi®), 및 이들의 조합이 포함된다. 일부 실시형태에서, TNBC를 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 니볼루맙 + 루카파립, 베바시주맙(Avastin®) + 화학요법, 토리팔리맙 + 파클리탁셀, 토리팔리맙 + 알부민 결합 파클리탁셀, 캄렐리주맙 + 화학요법, 펨브롤리주맙 + 화학요법, 발릭사포르티드 + 에리불린, 두르발루맙 + 트라스투주맙 데룩스테칸, 두르발루맙 + 파클리탁셀, 또는 카피바세르팁 + 파클리탁셀이 포함된다.
방광암 병용요법
방광암을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 다토포타맙 데룩스테칸(DS-1062), 트라스투주맙 데룩스테칸(Enhertu®), 에르다피티닙, 에가넬리십(eganelisib), 렌바티닙, 벰페그알데스류킨(NKTR-214), 또는 이들의 조합이 포함된다. 일부 실시형태에서, 방광암을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 에가넬리십 + 니볼루맙, 펨브롤리주맙(Keytruda®) + 엔포르투맙 베도틴(Padcev®), 니볼루맙 + 이필리무맙, 두라발루맙(duravalumab) + 트레멜리무맙, 렌바티닙 + 펨브롤리주맙, 엔포르투맙 베도틴(Padcev®) + 펨브롤리주맙, 및 벰페그알데스류킨 + 니볼루맙이 포함된다.
결장직장암(CRC) 병용요법
CRC를 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 베바시주맙, 카페시타빈, 세툭시맙, 플루오로우라실, 이리노테칸, 류코보린, 옥살리플라틴, 파니투무맙, ziv-아플리베르셉트, 및 이들의 임의의 조합이 포함된다. 일부 실시형태에서, CRC를 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 베바시주맙(Avastin®), 류코보린, 5-FU, 옥살리플라틴(FOLFOX), 펨브롤리주맙(Keytruda®), FOLFIRI, 레고라페닙(Stivarga®), 아플리베르셉트(Zaltrap®), 세툭시맙(Erbitux®), Lonsurf(Orcantas®), XELOX, FOLFOXIRI, 또는 이들의 조합이 포함된다. 일부 실시형태에서, CRC를 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 베바시주맙 + 류코보린 + 5-FU + 옥살리플라틴(FOLFOX), 베바시주맙 + FOLFIRI, 베바시주맙 + FOLFOX, 아플리베르셉트 + FOLFIRI, 세툭시맙 + FOLFIRI, 베바시주맙 + XELOX, 및 베바시주맙 + FOLFOXIRI가 포함된다. 일부 실시형태에서, CRC를 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 비니메티닙 + 엔코라페닙(encorafenib) + 세툭시맙, 트라메티닙 + 다브라페닙(dabrafenib) + 파니투무맙, 트라스투주맙 + 페르투주맙, 나파부카신 + FOLFIRI + 베바시주맙, 니볼루맙 + 이필리무맙이 포함된다.
식도 및 위식도 접합부 암 병용요법
식도 및 위식도 접합부 암을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 에피루비신, 플루오로피리미딘, 플루오로우라실, 이리노테칸, 류코보린, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 라무시루맙, 트라스투주맙, 및 이들의 임의의 조합이 포함된다. 일부 실시형태에서, 위식도 접합부 암(GEJ)을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 헤르셉틴, 시스플라틴, 5-FU, 라미쿠리맙(ramicurimab) 또는 파클리탁셀이 포함된다. 일부 실시형태에서, GEJ 암을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, ALX-148, AO-176 또는 IBI-188이 포함된다.
위암 병용요법
위암을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 에피루비신, 플루오로피리미딘, 플루오로우라실, 이리노테칸, 류코보린, 미토마이신, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 라무시루맙, 트라스투주맙, 및 이들의 임의의 조합이 포함된다.
두경부암 병용요법
두경부암을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 아파티닙, 블레오마이신(bleomycin), 카페시타빈, 카르보플라틴, 세툭시맙, 시스플라틴, 도세탁셀, 플루오로우라실, 젬시타빈, 히드록시우레아, 메토트렉세이트, 니볼루맙, 파클리탁셀, 펨브롤리주맙, 비노렐빈, 및 이들의 임의의 조합이 포함된다.
두경부 편평세포 암종(HNSCC)을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 펨브롤리주맙, 카르보플라틴, 5-FU, 도세탁셀, 세툭시맙(Erbitux®), 시스플라틴, 니볼루맙(Opdivo®), 및 이들의 조합이 포함된다. 일부 실시형태에서, HNSCC를 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 펨브롤리주맙 + 카르보플라틴 + 5-FU, 세툭시맙 + 시스플라틴 + 5-FU, 세툭시맙 + 카르보플라틴 + 5-FU, 시스플라틴 + 5-FU, 및 카르보플라틴 + 5-FU가 포함된다. 일부 실시형태에서, HNSCC를 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 두르발루맙, 두르발루맙 + 트레멜리무맙, 니볼루맙 + 이필리무맙, 로바류셀(rovaleucel), 펨브롤리주맙, 펨브롤리주맙 + 에파카도스타트, GSK3359609 + 펨브롤리주맙, 렌바티닙 + 펨브롤리주맙, 레티판리맙, 레티판리맙 + 에노비투주맙(enobituzumab), ADU-S100 + 펨브롤리주맙, 에파카도스타트 + 니볼루맙 + 이필리무맙/리릴루맙이 포함된다.
비소세포폐암 병용요법
비소세포폐암(NSCLC)을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 아파티닙, 알부민 결합 파클리탁셀, 알렉티닙(alectinib), 아테졸리주맙, 베바시주맙, 베바시주맙, 카보잔티닙, 카르보플라틴, 시스플라틴, 크리조티닙(crizotinib), 다브라페닙, 도세탁셀, 엘로티닙, 에토포시드, 젬시타빈, 니볼루맙, 파클리탁셀, 펨브롤리주맙, 페메트렉세드, 라무시루맙, 트라메티닙, 트라스투주맙, 반데타닙(vandetanib), 베무라페닙, 빈블라스틴, 비노렐빈, 및 이들의 임의의 조합이 포함된다. 일부 실시형태에서, NSCLC를 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 알렉티닙(Alecensa®), 다브라페닙(Tafinlar®), 트라메티닙(Mekinist®), 오시메르티닙(Tagrisso®), 엔트렉티닙(Tarceva®), 크리조티닙(Xalkori®), 펨브롤리주맙(Keytruda®), 카르보플라틴, 페메트렉세드(Alimta®), nab-파클리탁셀(Abraxane®), 라무시루맙(Cyramza®), 도세탁셀, 베바시주맙(Avastin®), 브리가티닙, 젬시타빈, 시스플라틴, 아파티닙(Gilotrif®), 니볼루맙(Opdivo®), 게피티닙(Iressa®), 및 이들의 조합이 포함된다. 일부 실시형태에서, NSCLC를 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 다브라페닙 + 트라메티닙, 펨브롤리주맙 + 카르보플라틴 + 페메트렉세드, 펨브롤리주맙 + 카르보플라틴 + nab-파클리탁셀, 라무시루맙 + 도세탁셀, 베바시주맙 + 카르보플라틴 + 페메트렉세드, 펨브롤리주맙 + 페메트렉세드 + 카르보플라틴, 시스플라틴 + 페메트렉세드, 베바시주맙 + 카르보플라틴 + nab-파클리탁셀, 시스플라틴 + 젬시타빈, 니볼루맙 + 도세탁셀, 카르보플라틴 + 페메트렉세드, 카르보플라틴 + nab-파클리탁셀, 또는 페메트렉세드 + 시스플라틴 + 카르보플라틴이 포함된다. 일부 실시형태에서, NSCLC를 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 다토포타맙 데룩스테칸(DS-1062), 트라스투주맙 데룩스테칸(Enhertu®), 엔포르투맙 베도틴(Padcev®), 두르발루맙, 카나키누맙, 세미플리맙, 노가펜데킨 알파, 아벨루맙, 티라골루맙, 돔바날리맙, 비보스톨리맙, 오시펠리맙(ociperlimab), 또는 이들의 조합이 포함된다. 일부 실시형태에서, NSCLC를 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 다토포타맙 데룩스테칸 + 펨브롤리주맙, 다토포타맙 데룩스테칸 + 두르발루맙, 두르발루맙 + 트레멜리무맙, 펨브롤리주맙 + 렌바티닙 + 페메트렉세드, 펨브롤리주맙 + 올라파립, 노가펜데킨 알파(N-803) + 펨브롤리주맙, 티라골루맙 + 아테졸리주맙, 비보스톨리맙 + 펨브롤리주맙, 또는 오시펠리맙 + 티스렐리주맙이 포함된다.
소세포폐암 병용요법
소세포폐암(SCLC)을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 아테졸리주맙, 벤다무스틴, 카르보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포시드, 젬시타빈, 이필리무맙, 이리노테칸, 니볼루맙, 파클리탁셀, 테모졸로미드(temozolomide), 토포테칸, 빈크리스틴, 비노렐빈, 및 이들의 임의의 조합이 포함된다. 일부 실시형태에서, SCLC를 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 아테졸리주맙, 카르보플라틴, 시스플라틴, 에토포시드, 파클리탁셀, 토포테칸, 니볼루맙, 두르발루맙, 트릴라시클립, 또는 이들의 조합이 포함된다. 일부 실시형태에서, SCLC를 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 아테졸리주맙 + 카르보플라틴 + 에토포시드, 아테졸리주맙 + 카르보플라틴, 아테졸리주맙 + 에토포시드, 또는 카르보플라틴 + 파클리탁셀이 포함된다.
난소암 병용요법
난소암을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 5-플루오로우라실, 알부민 결합된 파클리탁셀, 알트레타민, 아나스트로졸, 베바시주맙, 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포시드, 엑세메스탄, 젬시타빈, 이포스파미드, 이리노테칸, 레트로졸, 류프롤리드 아세테이트, 리포솜 독소루비신, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 올라파립, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파조파닙, 페메트렉세드, 타목시펜, 토포테칸, 비노렐빈, 및 이들의 임의의 조합이 포함된다.
췌장암 병용요법
췌장암을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 5-FU, 류코보린, 옥살리플라틴, 이리노테칸, 젬시타빈, nab-파클리탁셀(Abraxane®), FOLFIRINOX, 및 이들의 조합이 포함된다. 일부 실시형태에서, 췌장암을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 5-FU + 류코보린 + 옥살리플라틴 + 이리노테칸, 5-FU + 나노리포솜 이리노테칸, 류코보린 + 나노리포솜 이리노테칸, 및 젬시타빈 + nab-파클리탁셀이 포함된다.
전립선암 병용요법
전립선암을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 엔잘루타미드(Xtandi®), 류프롤리드, 트리플루리딘(trifluridine), 티피라실(tipiracil)(Lonsurf), 카바지탁셀, 프레드니손, 아비라테론(Zytiga®), 도세탁셀, 미톡산트론, 비칼루타미드, LHRH, 플루타미드, ADT, 사비자불린(sabizabulin)(Veru-111), 및 이들의 조합이 포함된다. 일부 실시형태에서, 전립선암을 치료하는 데 사용되는 치료제에는, 엔잘루타미드 + 류프롤리드, 트리플루리딘 + 티피라실(Lonsurf), 카바지탁셀 + 프레드니손, 아비라테론 + 프레드니손, 도세탁셀 + 프레드니손, 미톡산트론 + 프레드니손, 비칼루타미드 + LHRH, 플루타미드 + LHRH, 류프롤리드 + 플루타미드, 및 아비라테론 + 프레드니손 + ADT가 포함된다.
추가의 예시적인 병용요법
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 PI3K 저해제, Trop-2 결합제, CD47 안타고니스트, SIRPα 안타고니스트, FLT3R 아고니스트, PD-1 안타고니스트, PD-L1 안타고니스트, MCL1 저해제, CCR8 결합제, HPK1 안타고니스트, DGKα 저해제, CISH 저해제, PARP-7 저해제, Cbl-b 저해제, KRAS 저해제(예를 들어, KRAS G12C 또는 G12D 저해제), KRAS 분해제, 베타-카테닌 분해제, Helios 분해제, CD73 저해제, 아데노신 수용체 안타고니스트, TIGIT 안타고니스트, TREM1 결합제, TREM2 결합제, CD137 아고니스트, GITR 결합제, OX40 결합제 및 CAR-T세포 요법에서 선택되는 1종 이상의 치료제와 함께 투여된다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 PI3Kδ 저해제(예를 들어, 이델라리십), 항-Trop-2 항체-약물 접합체(예를 들어, 사시투주맙 고비테칸, 다토포타맙 데룩스테칸(DS-1062)), 항-CD47 항체 또는 CD47 차단제(예를 들어, 마그롤리맙, DSP-107, AO-176, ALX-148, 레타플리맙(IBI-188), 렘조팔리맙, TTI-621, TTI-622), 항-SIRPα 항체(예를 들어, GS-0189), FLT3L-Fc 융합 단백질(예를 들어, GS-3583), 항-PD-1 항체(펨브롤리주맙, 니볼루맙, 짐베렐리맙), 소분자 PD-L1 저해제(예를 들어, GS-4224), 항-PD-L1 항체(예를 들어, 아테졸리주맙, 아벨루맙), 소분자 MCL1 저해제(예를 들어, GS-9716), 소분자 HPK1 저해제(예를 들어, GS-6451), HPK1 분해제(PROTAC; 예를 들어, ARV-766), 소분자 DGKα 저해제, 소분자 CD73 저해제(예를 들어,
Figure pct00194
리클루스타트(AB680)), 항-CD73 항체(예를 들어, 올레클루맙), 이중 A2a/A2b 아데노신 수용체 안타고니스트(예를 들어, 에트루마데난트(AB928)), 항-TIGIT 항체(예를 들어, 티라골루맙, 비보스톨리맙, 돔바날리맙, AB308), 항-TREM1 항체(예를 들어, PY159), 항-TREM2 항체(예를 들어, PY314), CD137 아고니스트(예를 들어, AGEN-2373), GITR/OX40 결합제(예를 들어, AGEN-1223) 및 CAR-T세포 요법(예를 들어, 악시캅타겐 실로류셀, 브렉수캅타겐 오토류셀(brexucabtagene autoleucel), 티사겐렉류셀)에서 선택되는 1종 이상의 치료제와 함께 투여된다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 융합 단백질은 이델라리십, 사시투주맙 고비테칸, 마그롤리맙, GS-0189, GS-3583, 짐베렐리맙, GS-4224, GS-9716, GS-6451,
Figure pct00195
리클루스타트(AB680), 에트루마데난트(AB928), 돔바날리맙, AB308, PY159, PY314, AGEN-1223, AGEN-2373, 악시캅타겐 실로류셀 및 브렉수캅타겐 오토류셀에서 선택되는 1종 이상의 치료제와 함께 투여된다.
III. 약제학적 조성물
활성 성분이 단독으로 투여될 수도 있지만, 약제학적 제형(조성물)으로 제공되는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명의 수의학적 사용 및 인간 사용 둘 모두를 위한 제형은 상기 정의된 바와 같은 적어도 1종의 활성 성분을, 이에 대한 1종 이상의 허용 가능한 담체 및 선택적으로 다른 치료 성분과 함께 포함한다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 상용 가능하고, 수용체에게 생리학적으로 무해하다는 의미에서 "허용 가능한" 것이어야 한다.
제형은 전술한 투여 경로에 적합한 것들이 포함된다. 제형은 편리하게는 단위 투여 형태로 존재할 수 있으며, 제약 업계에 널리 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 기술과 제형은 일반적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]에서 확인할 수 있다. 이러한 방법은, 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 비활성 성분(예를 들어, 담체, 약제학적 부형제 등)과 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하고 긴밀하게 회합한 후, 필요한 경우, 제품을 성형하는 방식으로 제조된다.
특정 실시형태에서, 경구 투여에 적합한 제형은 소정량의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐, 카세제 또는 정제와 같은 별개의 단위로 제공된다.
특정 실시형태에서, 약제학적 제형은 본 발명의 1종 이상의 화합물을, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제, 및 선택적으로 다른 치료제와 함께 포함한다. 활성 성분을 함유하는 약제학적 제형은 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태를 취할 수 있다. 경구용으로 사용되는 경우, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구용 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당업계에 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 맛 좋은 제형을 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함하는 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제가 허용 가능하다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산소듐, 락토오스 일수화물, 크로스카르멜로오스 소듐, 포비돈, 인산칼슘 또는 인산소듐; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 위장관에서의 붕해와 흡착을 지연시켜, 더 오랜 기간 동안 지속적인 작용을 제공하기 위해 마이크로캡슐화를 포함하는 알려진 기술에 따라 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 단독으로 또는 왁스와 함께 이용될 수 있다.
투여 형태를 생성하기 위해 비활성 성분과 조합되는 활성 성분의 양은 치료되는 대상과 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 인간에게의 경구 투여를 위한 투여 형태는 적절하고 편리한 양의 담체 물질(예를 들어, 비활성 성분 또는 부형제 물질)과 함께 제형화된 대략 1 mg 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유한다. 특정 실시형태에서, 담체 물질은 전체 조성물의 약 5% 내지 약 95%로 달라진다(중량:중량). 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약 1 mg 내지 800 mg, 1 mg 내지 600 mg, 1 mg 내지 400 mg, 1 mg 내지 200 mg, 1 mg 내지 100 mg 또는 1 mg 내지 50 mg 함유한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물을 약 400 mg 이하로 함유한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약 100 mg 함유한다.
특히 상기 언급된 성분들에 더하여, 본원에 개시된 제형은 논의되는 제형의 유형에 따라 당업계에서 통상적인 다른 작용제들을 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제형은 향미제를 포함할 수 있음을 이해해야 한다.
상기 정의된 바와 같은 적어도 1종의 활성 성분을 수의학용 담체와 함께 포함하는 수의학용 조성물이 추가로 제공된다.
수의학용 담체는 조성물의 투여 목적에 유용한 물질로서, 수의학 업계에서 달리 불활성이거나 허용 가능하며, 활성 성분과 상용 가능한 고체, 액체 또는 가스성 물질일 수 있다. 이러한 수의학용 조성물은 경구로, 비경구로, 또는 임의의 다른 목적하는 경로로 투여될 수 있다.
활성 성분의 유효 용량은 적어도 치료하고자 하는 병태의 특성, 독성, 화합물이 예방용으로 사용되는지 여부(더 낮은 용량), 전달 방법, 및 약제학적 제형에 따라 달라지며, 통상적인 용량 증량 연구를 사용하여 임상의에 의해 결정될 것이다.
IV. 투여 경로
1종 이상의 화학식 (I)의 화합물(본원에서 활성 성분으로도 지칭됨), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 치료하고자 하는 병태에 적절한 임의의 경로를 통해 투여된다. 적합한 경로에는, 경구, 직장, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 질 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척수강내 및 경막외 포함) 등이 포함된다. 바람직한 경로는, 예를 들어 수용체의 상태에 따라 달라질 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명의 화합물의 이점은, 경구적으로 생체 이용 가능하며 경구로 투여될 수 있다는 점이다. 따라서, 하나의 실시형태에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 경구 투여 형태이다. 특정 실시형태에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 경구 고체 투여 형태이다.
제형예 1
하기 성분들을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다:
Figure pct00196
상기 성분들을 혼합하고, 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
제형예 2
정제 제형은 하기 성분을 사용하여 제조한다:
Figure pct00197
구성요소들을 블렌딩하고, 압축하여 정제를 형성한다.
제형예 3
하기 구성요소들을 함유하는 건조 분말 흡입 제형을 제조한다:
Figure pct00198
활성 성분을 락토오스와 혼합하고, 혼합물을 건조 분말 흡입 장치에 첨가한다.
제형예 4
활성 성분을 각각 30 mg 함유하는 정제를 하기와 같이 제조한다:
Figure pct00199
활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 20번 메쉬 체(U.S.)에 통과시킨 후, 철저하게 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 생성된 분말과 혼합한 후, 16번 메쉬 체(U.S.)에 통과시킨다. 이와 같이 생성된 과립을 50℃ 내지 60℃에서 건조시키고, 16번 메쉬 체(U.S.)에 통과시킨다. 사전에 30번 메쉬 체(U.S.)에 통과시킨 소듐 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 과립에 첨가하고, 혼합한 후, 타정기에서 압축하여 각각의 중량이 120 mg인 정제를 생성한다.
제형예 5
활성 성분을 각각 25 mg 함유하는 좌제를 하기와 같이 제조한다:
Figure pct00200
활성 성분을 60번 메쉬 체(U.S.)에 통과시키고, 필요한 최소한의 열을 사용하여 사전에 용융시킨 포화 지방산 글리세리드에 현탁시킨다. 이어서, 혼합물을 공칭 2.0 g 용량의 좌제 주형에 부은 후, 냉각시킨다.
제형예 6
5.0 mL 용량당 각각 50 mg의 활성 성분을 함유하는 현탁액을 하기와 같이 제조한다:
Figure pct00201
활성 성분, 수크로오스 및 잔탄검을 블렌딩하고, 10번 매쉬 체(U.S.)에 통과시킨 후, 사전에 제조한 물 중 미세결정질 셀룰로오스와 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스의 용액과 혼합한다. 소듐 벤조에이트, 향미제 및 착색제를 약간의 물로 희석하고, 교반하면서 첨가한다. 이어서, 충분한 물을 첨가하여 필요한 부피를 생성한다.
제형예 7
피하 제형은 하기와 같이 제조할 수 있다:
Figure pct00202
제형예 8
하기 조성을 갖는 주사용 제제를 제조한다:
제형예 9
하기 조성을 갖는 국소 제제를 제조한다:
Figure pct00204
물을 제외한 상기 성분을 모두 조합하고, 교반하면서 60℃까지 가열한다. 이어서, 60℃에서 격렬하게 교반하면서 충분한 양의 물을 첨가하여 성분들과 물을 유화시킨 후, 물을 100 g까지 충분량으로 첨가한다.
제형예 10
서방형 조성물
Figure pct00205
본 개시내용의 서방형 제형은 하기와 같이 제조할 수 있다: 화합물, pH 의존성 결합제 및 임의의 선택적 부형제를 긴밀하게 혼합한다(건식 블렌딩). 이어서, 건식 블렌딩한 혼합물을 블렌딩한 분말에 분무되는 강 염기 수용액의 존재 하에서 과립화한다. 과립물을 건조시키고, 스크리닝하고, 선택적 윤활제(예컨대, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트)와 혼합한 후, 정제로 압축한다. 바람직한 강 염기 수용액은 물(선택적으로 저급 알코올과 같은 수혼화성 용매를 최대 25% 함유함) 중 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화소듐 또는 수산화포타슘, 바람직하게는 수산화소듐 용액이다.
생성되는 정제를 식별, 맛 차폐 목적 및 삼킴 용이성 개선을 위해 선택적 필름 형성제로 코팅한다. 필름 형성제는 전형적으로 총 중량의 2% 내지 4% 범위의 양으로 존재할 것이다. 적합한 필름 형성제는 당업계에 널리 알려져 있으며, 이에는, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 양이온성 메타크릴레이트 공중합체(디메틸아미노에틸 메타크릴레이트/메틸-부틸 메타크릴레이트 공중합체 - Eudragit® E(
Figure pct00206
)) 등이 포함된다. 이러한 필름 형성제는 선택적으로 착색제, 가소제 및 다른 보충 성분을 함유할 수 있다.
압축된 정제는 바람직하게는 8 Kp 압축을 견디기에 충분한 경도를 갖는다. 정제 크기는 주로 정제 내 화합물의 양에 따라 달리질 것이다. 정제는 화합물 유리 염기를 300 mg 내지 1100 mg 포함할 것이다. 바람직하게는, 정제는 화합물 유리 염기를 400 mg 내지 600 mg, 650 mg 내지 850 mg 및 900 mg 내지 1100 mg 범위의 양으로 포함할 것이다.
용해 속도에 영향을 미치기 위해, 화합물 함유 분말이 습식 혼합되는 시간을 제어한다. 바람직하게는, 총 분말 혼합 시간, 즉, 분말이 수산화소듐 용액에 노출되는 시간은 1분 내지 10분, 바람직하게는 2분 내지 5분 범위일 것이다. 과립화 후, 입자를 과립기에서 제거하고, 유동층 건조기에 위치시켜 약 60℃에서 건조시킨다.
제형예 11
정제 제형은 하기 성분을 사용하여 제조한다:
Figure pct00207
구성요소들을 블렌딩하고, 압축하여 정제를 형성한다.
IV. 약어 및 두문자어의 목록
Figure pct00208
Figure pct00209
V. 실시예
하기 실시예는 본 개시내용의 특정 실시형태를 설명하기 위해 포함된 것이다. 당업자는, 하기 실시예에 개시된 기술이 본 개시내용의 실시에서 잘 기능하는 기술을 나타내고, 이에 따라 실시에 대한 특정 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있음을 이해해야 한다. 하지만, 당업자는, 본 개시내용을 고려하여, 개시된 특정 실시형태에서 다수의 변경이 이루어질 수 있으며, 본 개시내용의 사상과 범위에서 벗어나지 않는 한 여전히 유사하거나 비슷한 결과를 얻을 수 있음을 이해해야 한다.
V. 합성예
실시예 1 6-(5-옥소-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)펜틸)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00210
단계 1. DMF(15 mL) 중 4-브로모-6-클로로피리다진-3(2H)-온(1.5 g, 7.2 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 NaH(412 mg, 10.7 mmol, 미네랄 오일 중 60%)을 나누어 첨가하고, 이어서 SEM-Cl(1.52 mL, 8.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉수를 이용하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0→40% EtOAc)로 정제하여 4-브로모-6-클로로-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.62 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.78 ― 3.67 (m, 2H), 1.02 ― 0.89 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 2. NMP(5 mL) 중 4-브로모-6-클로로-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온(500 mg, 1.47 mmol)의 교반된 용액에, 실온에서 CuI(56 mg, 0.294 mmol)와 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(848 mg, 4.42 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 셉텀(septum)으로 밀봉하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응의 완료를 LCMS로 확인하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0→30% EtOAc)로 정제하여 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온을 수득하였다. ES/MS: m/z 351.1 [M+Na]+.
단계 3. 밀봉 가능한 후벽 플라스크에, 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온(175 mg, 0.532 mmol), CuI(10 mg, 0.053 mmol), Pd(PPh3)4(49 mg, 0.043 mmol), THF(2.0 mL), 에틸 펜트-4-이노에이트(134 mg, 1.06 mmol) 및 디이소프로필아민(0.15 mL, 1.06 mmol)을 충전하였다. 플라스크를 밀봉하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 냉각되면, 혼합물을 여과하였다. 여과액에 물을 첨가한 후, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0→50% EtOAc)로 정제하여 에틸 5-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일)펜트-4-이노에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 441.2 [M+Na]+.
단계 4. EtOAc와 MeOH(각각 1.0 mL) 중 에틸 5-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일)펜트-4-이노에이트(181 mg, 0.43 mmol)와 Pd/C(46 mg, 10% Pd/C, 습식)의 혼합물을 Parr 진탕기 상에서 30 psi H2로 밤새 진탕시켰다. 혼합물을 셀리트(Celite)를 통해 여과하고, 필터 패드를 EtOAc/MeOH로 헹구었다. 여과액을 농축시켜 에틸 5-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일)펜타노에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 445.2 [M+Na]+.
단계 5. THF(3 mL) 중 에틸 5-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일)펜타노에이트(183 mg, 0.43 mmol)의 현탁액에, 1 N LiOH(1.1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl을 이용하여 켄칭하였다. EtOAc로 추출한 후, 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 5-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일)펜탄산을 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS: m/z 417.2 [M+Na]+.
단계 6. 상기 단계에서 얻은 미정제 5-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일)펜탄산(ca. 0.43 mmol)을 DMF(3 mL)에 용해시키고, 2-피페라진-1-일-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(히드로클로라이드 염, 140 mg, 0.520 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(302 μL, 1.73 mmol)과 HATU(214 mg, 1.30 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 10%→100% EtOAc)로 정제하여 6-(5-옥소-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)펜틸)-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온을 수득하였다. ES/MS: m/z 609.2 [M+H]+.
단계 7. 6-(5-옥소-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)펜틸)-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온(168 mg, 0.276 mmol)을 DCM(1 mL)과 TFA(1 mL)에 용해시켰다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH(1 mL)에 용해시키고, 에틸렌디아민(0.148 mL, 2.21 mmol)으로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 농축되면, 잔류물을 분취용 HPLC(물 중 5%→100% MeCN, 0.1% TFA)로 바로 정제하여 6-(5-옥소-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)펜틸)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온을 모노-TFA 염으로 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 13.47 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.0 ㎐, 2H), 7.89 (s, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 4H), 3.58 - 3.52 (m, 4H), 2.64 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.39 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.64 (p, J = 7.4 ㎐, 2H), 1.53 (p, J = 7.3 ㎐, 2H). ES/MS: m/z 501.0 [M+H]+.
실시예 2: 6-(6-옥소-6-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)헥실)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00211
단계 3에서 에틸 펜트-4-이노에이트 대신 메틸 헥스-5-이노에이트를 사용하여 실시예 1과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 13.45 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 4H), 3.59 - 3.52 (m, 4H), 2.62 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.67 - 1.48 (m, 4H), 1.32 (p, J = 7.9 ㎐, 2H). m/z 493.2 [M+H]+.
실시예 3: 6-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00212
단계 1. 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온(50 mg, 0.152 mmol)을, 디옥산(0.75 mL) 중에서 에틸 3-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로파노에이트(56 mg, 0.182 mmol), XPhos Pd G4(13 mg, 0.015 mmol), 플루오르화세슘(69 mg, 0.456 mmol) 및 물(0.1 mL)과 조합하였다. 혼합물을 N2를 이용하여 탈기시키고, 교반 하에서 2시간 동안 80℃까지 가열하였다. 반응액을 Isolute 상에 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 3:1 EtOAc/EtOH)로 정제하여 에틸 3-[2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-일]페닐]프로파노에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 442.8 [M-28]+.
단계 2. 에틸 3-[2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-일]페닐]프로파노에이트를 실시예 1, 단계 5에 따라 비누화하여 3-[2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-일]페닐]프로판산을 수득하였다. ES/MS: m/z 414.8 [M-28]+.
단계 3. 3-[2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-일]페닐]프로판산을 실시예 1, 단계 6에 따라 반응시켜 6-[2-[3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로필]페닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온을 수득하였다. ES/MS: m/z 679.3 [M+Na]+.
단계 4. 6-[2-[3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로필]페닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온을 실시예 1, 단계 7에 따라 탈보호하여 6-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 13.88 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.47 ― 7.37 (m, 3H), 7.38 ― 7.28 (m, 1H), 3.78 (t, J = 5.0 ㎐, 4H), 3.50 (dt, J = 19.3, 5.3 ㎐, 4H), 2.89 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.65 (t, J = 7.8 ㎐, 2H). ES/MS: m/z 527.1 [M+H]+.
실시예 4: 6-(2-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00213
단계 1. 2-(2-브로모페닐)아세트산(215 mg, 1.0 mmol)을 실시예 1, 단계 6에 따라 반응시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 3:1 EtOAc/EtOH)로 정제하여 2-(2-브로모페닐)-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에테논을 제공하였다. ES/MS: m/z 429.1 [M+H]+.
단계 2. 2-(2-브로모페닐)-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에테논(25 mg, 0.058 mmol)을, 디옥산(0.5 mL) 중에서 비스(피나콜라토)디보론(19 mg, 0.076 mmol), KOAc(17 mg, 0.175 mmol) 및 디클로로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로로메탄(5 mg, 0.006 mmol)과 조합하였다. 생성된 혼합물을 N2를 이용하여 탈기시키고, 교반 하에서 4시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응액을 셀리트를 통해 여과하고, 필터 패드를 EtOAc로 헹구었다. 2-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에테논이 함유된 여과액을 미정제 상태로 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. 미정제 2-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에타논을 실시예 3, 단계 1에 따라 반응시켜 6-[2-[2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸]페닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온을 수득하였다. ES/MS: m/z 642.5 [M+H]+.
단계 4. 6-[2-[2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸]페닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온을 실시예 1, 단계 7에 따라 탈보호하여 6-(2-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 7.2, 1.7 ㎐, 1H), 7.47 ― 7.34 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 7.2, 1.6 ㎐, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.87 ― 3.75 (m, 4H), 3.58 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 3.51 (t, J = 5.3 ㎐, 2H). ES/MS: m/z 513.1 [M+H]+.
실시예 5: 6-(2-(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00214
단계 1. 4-(2-브로모페닐)부탄산(150 mg, 0.62 mmol)을 실시예 1, 단계 6에 따라 반응시켰다. 반응액에 물을 첨가하여 침전을 생성하고, 이를 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 4-(2-브로모페닐)-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]부탄-1-온을 수득하였다. ES/MS: m/z 457.3 [M+H]+.
단계 2. 4-(2-브로모페닐)-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]부탄-1-온을 실시예 4, 단계 2에 따라 반응시켜 4-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]부탄-1-온을 수득하고, 이를 미정제 상태로 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. 미정제 4-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]부탄-1-온을 실시예 3, 단계 1에 따라 반응시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc)로 정제하여 6-[2-[4-옥소-4-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]부틸]페닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온을 제공하였다. ES/MS: m/z 670.8 [M+H]+.
단계 4. 6-[2-[4-옥소-4-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]부틸]페닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온을 실시예 1, 단계 7에 따라 탈보호하여 6-(2-(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 13.86 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.47 ― 7.27 (m, 4H), 3.81 (dt, J = 20.2, 5.2 ㎐, 4H), 3.49 (dt, J = 15.3, 5.3 ㎐, 4H), 2.67 (dd, J = 9.0, 6.5 ㎐, 2H), 2.30 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.71 (p, J = 7.4 ㎐, 2H). ES/MS: m/z 541.1 [M+H]+.
실시예 6: 4-(트리플루오로메틸)-6-(3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00215
단계 1. 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온(90 mg, 0.274 mmol)을 3-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸]벤조니트릴(80 mg, 0.328 mmol)을 사용하여 실시예 3, 단계 1에 따라 반응시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc)로 정제하여 3-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-일]메틸]벤조니트릴을 제공하였다. ES/MS: m/z 432.1 [M+Na]+.
단계 2. 3-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-일]메틸]벤조니트릴(53 mg, 0.129 mmol)을 EtOH(0.6 mL)과 물(0.2 mL)의 혼합물 중에서 Ghaffar-Parkins 촉매(6 mg, 0.013 mmol)와 조합하고, 18시간 동안 80℃까지 가열하였다. 반응액을 셀리트를 통해 여과하고, 필터 패드를 EtOH로 헹구었다. 여과액을 농축시켜 3-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-일]메틸]벤즈아미드를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 450.1 [M+Na]+.
단계 3. 3-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-일]메틸]벤즈아미드를 디옥산에 용해시키고, 진한 HCl 수용액으로 처리하였다. 반응액을 교반 하에서 3시간 동안 120℃까지 가열한 후, 농축시켜 3-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-3-일]메틸]벤조산을 갈색 잔류물로 수득하고, 이를 미정제 상태로 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 299.1 [M+H]+.
단계 4. 3-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-3-일]메틸]벤조산을 실시예 1, 단계 6에 따라 반응시켰다. 수성 후처리하고 농축시킨 후, 잔류물을 분취용 HPLC(물 중 5%→100% MeCN, 0.1% TFA)로 바로 정제하여 4-(트리플루오로메틸)-6-(3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)피리다진-3(2H)-온을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 13.57 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.47 ― 7.36 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.98 ― 3.79 (m, 4H), 3.77 ― 3.60 (m, 2H), 3.55 ― 3.34 (m, 2H). ES/MS: m/z 513.1[M+H]+.
실시예 7: 6-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00216
단계 1. DCM(5 mL) 중 2-피페라진-1-일-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 히드로클로라이드(200 mg, 0.744 mmol)와 TEA(0.42 mL, 3.0 mmol)의 교반된 현탁액에, 0℃에서 프로프-2-에노일 클로라이드(0.08 mL, 1.12 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응액을 NaHCO3 수용액을 이용하여 켄칭하고, DCM으로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 진공에서 농축시키고, Isolute에 흡착시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 3:1 EtOAc/EtOH)로 정제하여 1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로프-2-엔-1-온을 제공하였다. ES/MS: m/z 287.1 [M+H]+.
단계 2. 1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로프-2-엔-1-온(66 mg, 0.23 mmol)을, DMA(0.8 mL) 중에서 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온(69 mg, 0.21 mmol), XPhos Pd G4(18 mg, 0.021 mmol), 소듐 아세테이트(21 mg, 0.252 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(14 mg, 0.038 mmol)와 조합하였다. 혼합물을 N2를 이용하여 탈기시키고, 교반 하에서 3일 동안 100℃까지 가열하였다. 반응액을 물에 붓고, DCM으로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 진공에서 농축시키고, Isolute에 흡착시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc)로 정제하여 6-[3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로프-1-에닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온을 수득하였다. ES/MS: m/z 579.1 [M+H]+.
단계 3. 6-[3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로프-1-에닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온(101 mg, 0.175 mmol)을 EtOAc와 EtOH(각각 1.0 mL) 중에서 Pd/C(0.02 mmol, 10% Pd/C, 습식)과 조합하였다. 혼합물을 N2를 이용하여 퍼징하고, 배기시킨 후, H2가 함유된 풍선을 장착하고, 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 필터 패드를 DCM으로 헹구었다. 여과액을 농축시켜 6-[3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로필]-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온을 수득하였다. ES/MS: m/z 580.9 [M+H]+.
단계 4. 6-[3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로필]-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온을 실시예 1, 단계 7에 따라 탈보호하여 6-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 13.46 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 3.88 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.81 (dd, J = 6.6, 4.1 ㎐, 2H), 3.58 (dt, J = 10.6, 5.3 ㎐, 4H), 2.89 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 ㎐, 2H). ES/MS: m/z 451.0 [M+H]+.
실시예 8: 6-(6-옥소-6-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)헥산-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00217
단계 1. NaH(미네랄 오일 중 60%, 159 mg, 4.16 mmol)이 함유된 플라스크에, N2 하에서 교반하면서 DMF(4 mL)를 첨가하였다. DMF(1 mL) 중 에틸 2-메틸아세토아세테이트(500 mg, 3.47 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 N2 하 주위 온도에서 교반하였다. 1시간 후, 메틸 4-브로모부타노에이트(0.66 mL, 5.20 mmol)를 나누어 첨가하고, 반응액을 교반하였다. 3일 후, 반응액을 물과 NaHCO3 수용액을 이용하여 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 조합한 추출물을 염수로 세정하고, 농축시키고, Isolute에 흡착시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc)로 정제하여 O1-에틸 O6-메틸 2-아세틸-2-메틸헥산디오에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 245.2 [M+H]+.
단계 2. O1-에틸 O6-메틸 2-아세틸-2-메틸헥산디오에이트(700 mg, 2.87 mmol)를 HCl 수용액(1 M, 15 mL)과 조합하고, 교반 하에서 2일 동안 100℃까지 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응액을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 조합한 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 5-메틸-6-옥소-헵탄산을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 181.1 [M+Na]+.
단계 3. 미정제 5-메틸-6-옥소-헵탄산을 실시예 1, 단계 6에 따라 반응시켰다. 수성 후처리하고 농축시킨 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc)로 정제하여 5-메틸-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]헵탄-1,6-디온을 수득하였다. ES/MS: m/z 373.2 [M+H]+.
단계 4. 5-메틸-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]헵탄-1,6-디온(400 mg, 1.07 mmol)과 메틸 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로파노에이트(115 uL, 1.13 mmol)를 작은 바이알에 그 자체로 조합하고, 밤새 100℃까지 가열하였다. 반응액을 DCM에 용해시키고, Isolute에 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc)로 정제하여 메틸 2-히드록시-5-메틸-4,9-디옥소-2-(트리플루오로메틸)-9-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]노나노에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 529.3 [M+H]+.
단계 5. HOAc(0.5 mL) 중 메틸 2-히드록시-5-메틸-4,9-디옥소-2-(트리플루오로메틸)-9-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]노나노에이트(50 mg, 0.095 mmol)의 교반된 용액에, 히드라진 일수화물(23 uL, 0.473 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃까지 가열하였다. 3시간 후, 추가의 히드라진 일수화물(23 uL)을 첨가하고, 이어서 120℃에서 추가 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응액을 진공에서 농축시키고, 분취용 HPLC(물 중 5%→100% MeCN, 0.1% TFA)로 정제하여 6-(6-옥소-6-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)헥산-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 3.82 (dt, J = 20.7, 5.0 ㎐, 4H), 3.58 ― 3.50 (m, 4H), 2.84 (h, J = 7.0 ㎐, 1H), 2.44 ― 2.27 (m, 2H), 1.73 ― 1.60 (m, 1H), 1.58 ― 1.34 (m, 3H), 1.18 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). ES/MS: m/z 493.1 [M+H]+.
실시예 9: 4-(트리플루오로메틸)-6-(3-(1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)프로필)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00218
단계 1. 1-프로프-2-이닐시클로프로판카르복실산(300 mg, 2.42 mmol)을 실시예 1, 단계 6에 따라 반응시켰다. 반응액에 물을 첨가하여 침전을 생성하고, 이를 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 (1-프로프-2-이닐시클로프로필)-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]메타논을 수득하였다. ES/MS: m/z 339.1 [M+H]+.
단계 2. (1-프로프-2-이닐시클로프로필)-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]메타논을 실시예 1, 단계 3에 따라 반응시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 3:1 EtOAc/EtOH)로 정제하여 4-(트리플루오로메틸)-6-[3-[1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]시클로프로필]프로프-1-이닐]-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온을 제공하였다. ES/MS: m/z 631.2 [M+H]+.
단계 3. 4-(트리플루오로메틸)-6-[3-[1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]시클로프로필]프로프-1-이닐]-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온을 실시예 1, 단계 4에 따라 환원시켜 4-(트리플루오로메틸)-6-[3-[1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]시클로프로필]프로필]-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온을 수득하였다. ES/MS: m/z 634.9 [M+H]+.
단계 4. 4-(트리플루오로메틸)-6-[3-[1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]시클로프로필]프로필]-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온을 실시예 1, 단계 7에 따라 탈보호하여 4-(트리플루오로메틸)-6-(3-(1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)프로필)피리다진-3(2H)-온을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 13.45 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 3.90 ― 3.78 (m, 4H), 3.62 (br. s, 4H), 2.63 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 1.65 (p, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.48 (dd, J = 9.9, 5.9 ㎐, 2H), 0.85 ― 0.78 (m, 2H), 0.63 ― 0.55 (m, 2H). ES/MS: m/z 505.1 [M+H]+.
실시예 10: 6-(4,4-디메틸-5-옥소-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)펜틸)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00219
단계 1. 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온(250 mg, 0.760 mmol)과 메틸 2,2-디메틸펜트-4-이노에이트(282 mg, 2.01 mmol)를 실시예 1, 단계 3에 따라 반응시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc)로 정제하여 메틸 2,2-디메틸-5-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-일]펜트-4-이노에이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 404.9 [M-28]+.
단계 2. 메틸 2,2-디메틸-5-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-일]펜트-4-이노에이트(289 mg, 0.668 mmol)를 실시예 1, 단계 4에 따라 환원시켜 메틸 2,2-디메틸-5-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-일]펜타노에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 408.8 [M-28]+.
단계 3. 메틸 2,2-디메틸-5-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-일]펜타노에이트(292 mg, 0.668 mmol)를 실시예 1, 단계 5에 따라 반응시켜 2,2-디메틸-5-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-일]펜탄산을 수득하였다. ES/MS: m/z 422.9 [M+H]+.
단계 4. 2,2-디메틸-5-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-일]펜탄산(282 mg, 0.668 mmol)을 실시예 1, 단계 6에 따라 반응시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc)로 정제하여 6-[4,4-디메틸-5-옥소-5-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]펜틸]-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온을 제공하였다. ES/MS: m/z 637.1 [M+H]+.
단계 5. 6-[4,4-디메틸-5-옥소-5-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]펜틸]-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온을 실시예 1, 단계 7에 따라 탈보호하여 6-(4,4-디메틸-5-옥소-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)펜틸)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 13.45 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 6.8, 3.7 ㎐, 4H), 3.67 ― 3.56 (m, 4H), 2.61 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.65 ― 1.50 (m, 4H), 1.20 (s, 6H). ES/MS: m/z 507.1 [M+H]+.
실시예 11: 6-(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00220
단계 1. 5-옥소헥산산(0.133 mL, 1.12 mmol)을 실시예 1, 단계 6에 따라 반응시켰다. 반응액에 물을 첨가하여 고체를 침전시키고, 이를 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]헥산-1,5-디온을 수득하였다. ES/MS: m/z 345.1 [M+H]+.
단계 2. 1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]헥산-1,5-디온(275 mg, 0.799 mmol)과 메틸 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로파노에이트(90 uL, 0.88 mmol)를 작은 바이알에 그 자체로 조합하고, 5시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응액을 DCM에 용해시키고, Isolute에 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc)로 정제하여 메틸 2-히드록시-4,8-디옥소-2-(트리플루오로메틸)-8-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]옥타노에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 501.2 [M+H]+.
단계 3. 메틸 2-히드록시-4,8-디옥소-2-(트리플루오로메틸)-8-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]옥타노에이트(85 mg, 0.170 mmol)를 실시예 8, 단계 5에 따라 반응시켜 6-(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 13.45 (s, 1H), 8.73 (d, J = 0.9 ㎐, 2H), 7.88 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 3.83 (dt, J = 24.1, 5.1 ㎐, 4H), 3.59 ― 3.51 (m, 4H), 2.67 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.41 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.87 (dt, J = 15.5, 7.9 ㎐, 2H). ES/MS: m/z 3465.1[M+H]+.
실시예 12: 6-(((1-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)시클로프로필)메틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00221
단계 1. 2-[1-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]시클로프로필]아세트산(171 mg, 0.744 mmol)을 실시예 1, 단계 6에 따라 반응시켰다. 반응액에 물을 첨가하여 고체를 침전시키고, 이를 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 tert -부틸 N-[[1-[2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸]시클로프로필]메틸]카르바메이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 443.9 [M+H]+.
단계 2. tert-부틸 N-[[1-[2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸]시클로프로필]메틸]카르바메이트(108 mg, 0.244 mmol)를 실시예 27, 단계 2에 따라 탈보호하여 2-[1-(아미노메틸)시클로프로필]-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에타논;2,2,2-트리플루오로아세트산을 수득하였다. ES/MS: m/z 344.1 [M+H]+.
단계 3. 2-[1-(아미노메틸)시클로프로필]-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에테논(0.244 mmol)의 트리플루오로아세테이트 부가물을, 톨루엔(1 mL) 중에서 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온(80 mg, 0.244 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(30 mg, 0.049 mmol), Pd(OAc)2(5 mg, 0.024 mmol) 및 Cs2CO3(239 mg, 0.732 mmol)과 조합하였다. 혼합물을 20초 동안 초음파처리하고, N2를 이용하여 20초 동안 퍼징하고, 마이크로파 반응기 내에서 2시간 동안 120℃까지 가열하였다. 반응액을 Isolute 상에 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 3:1 EtOAc/EtOH)로 정제하여 6-[[1-[2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸]시클로프로필]메틸아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온을 수득하였다. ES/MS: m/z 636.2 [M+H]+.
단계 4. 6-[[1-[2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸]시클로프로필]메틸아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온을 실시예 1, 단계 7에 따라 탈보호하여 6-(((1-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)시클로프로필)메틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 8.75 ― 8.70 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.84 ― 3.78 (m, 4H), 3.58 ― 3.49 (m, 4H), 3.10 (s, 2H), 0.54 ― 0.47 (m, 2H), 0.48 ― 0.39 (m, 2H). ES/MS: m/z 506.2 [M+H]+.
실시예 13: 3-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일)프로필 4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00222
단계 1. 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온(330 mg, 1.0 mmol)과 (E)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로프-2-엔-1-올(277 mg, 1.51 mmol)을 실시예 3, 단계 1에 따라 반응시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc, ELS 검출)로 정제하여 6-[(E)-3-히드록시프로프-1-에닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온을 제공하였다. ES/MS: m/z 373.1 [M+Na]+.
단계 2. 6-[(E)-3-히드록시프로프-1-에닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온을 실시예 7, 단계 3에 따라 환원시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc, ELS 검출)로 정제하여 6-(3-히드록시프로필)-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온을 제공하였다. ES/MS: m/z 375.2 [M+Na]+.
단계 3. DCM(1 mL) 중 6-(3-히드록시프로필)-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온(61 mg, 0.173 mmol)의 교반된 용액에, CDI(31 mg, 0.190 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 2시간 동안 교반한 후, 2-피페라진-1-일-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 히드로클로라이드(61 mg, 0.225 mmol)와 DIEA(72 uL, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 20시간 후, 반응액을 Isolute 상에 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc)로 정제하여 3-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-일]프로필 4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 611.0 [M+H]+.
단계 4. 3-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-일]프로필 4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트를 실시예 1, 단계 7에 따라 탈보호하여 3-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일)프로필 4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 8.76 ― 8.71 (m, 2H), 7.95 ― 7.90 (m, 1H), 4.08 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 3.87 ― 3.80 (m, 4H), 3.47 ― 3.40 (m, 4H), 2.73 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 1.96 (p, J = 6.5 ㎐, 2H). ES/MS: m/z 481.2 [M+H]+.
실시예 14: (E)-3-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일)알릴 4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00223
단계 1. DCM(1 mL) 중 6-[(E)-3-히드록시프로프-1-에닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온(40 mg, 0.114 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 CDI(20 mg, 0.126 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 0℃에서 DCM(1 mL) 중 2-피페라진-1-일-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 히드로클로라이드(40 mg, 0.148 mmol)와 DIEA(24 uL, 0.137 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응액을 주위 온도에 도달하게 하고, 18시간 동안 교반한 후, Isolute 상에 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc)로 정제하여 [(E)-3-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-일]알릴] 4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 608.9 [M+H]+.
단계 2. [(E)-3-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-일]알릴] 4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트를 실시예 1, 단계 7에 따라 탈보호하여 (E)-3-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일)알릴 4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 13.68 (s, 1H), 8.76 ― 8.72 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 6.75 (dt, J = 16.3, 5.4 ㎐, 1H), 6.57 (dt, J = 16.2, 1.6 ㎐, 1H), 4.78 (dd, J = 5.4, 1.6 ㎐, 2H), 3.92 ― 3.84 (m, 4H), 3.65 ― 3.48 (m, 4H). ES/MS: m/z 479.2 [M+H]+.
실시예 15: 6-((4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00224
단계 1. 바이알에, DMF(2 mL) 중 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산(100 mg, 0.49 mmol), 2-(피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(114 mg, 0.49 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.34 mL, 2.0 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드(EtOAc 중 50 중량% 프로필포스폰산 무수물, 626 mg, 0.98 mmol)를 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물을 이용하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 물과 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc, 이어서 100% DCM→100% MeOH)로 정제하여 tert -부틸 (4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)카르바메이트를 수득하였다. ES/MS m/z = 418.5 [M+H]+.
단계 2. 바이알에, 디옥산(3 mL) 중 tert-부틸 (4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)카르바메이트(85 mg, 0.20 mmol), 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온(132 mg, 0.40 mmol), XPhos Pd G4(35 mg, 0.041 mmol) 및 Cs2CO3(199 mg, 0.61 mmol)을 위치시켰다. 혼합물을 20초 동안 초음파처리하고, N2를 이용하여 20초 동안 퍼징하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 후처리 없이 실리카가 사전 패킹된 카트리지 상에 로딩하고, 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc, 이어서 100% DCM→100% MeOH)로 정제하여 tert -부틸 (4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일)카르바메이트를 수득하였다. ES/MS m/z = 710.7 [M+H]+.
단계 3. 바이알에, 디옥산(4 mL) 중 tert-부틸 (4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일)카르바메이트(120 mg, 0.17 mmol)를 위치시켰다. 여기에, 디옥산 중 4 M HCl(2.1 mL, 8.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여 6-((4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.59 (m, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 3.11 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 1.79 (m, 2H). ES/MS m/z = 480.4 [M+H]+.
실시예 16: 6-((2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00225
4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산 대신 (tert-부톡시카르보닐)글리신을 사용하여 실시예 15에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.88 (m, 5H), 3.58 (m, 3H). ES/MS m/z = 452.5 [M+H]+.
실시예 17: 6-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00226
4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산 대신 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산을 사용하여 실시예 15에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 6.64 (m, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), 3.32 (m, 2H), 2.63 (m, 2H). ES/MS m/z = 466.5 [M+H]+.
실시예 18: 4-(트리플루오로메틸)-6-((3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00227
4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산 대신 3-아미노벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 15에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 10.46 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.69 ― 7.31 (m, 4H), 7.18 ― 6.98 (m, 2H), 4.12 ― 3.49 (m, 8H). ES/MS m/z = 514.5 [M+H]+.
실시예 19: 4-(트리플루오로메틸)-6-((3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)아미노)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00228
4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산 대신 3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)벤조산을 사용하여 실시예 15에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.47 ― 7.28 (m, 5H), 7.14 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.36 (m 8H). ES/MS m/z = 528.6 [M+H]+.
실시예 20: 2-((6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일)아미노)에틸 4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00229
tert-부틸 (4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)카르바메이트와 XPhos Pd G4 대신, 각각, 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸 4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트와 RuPhos Pd G4를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 15에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.84 (m, 4H), 3.37 (m, 6H). ES/MS m/z = 482.2 [M+H]+.
중간체 1: 2-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)에틸 4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
바이알에, DCM(2 mL) 중 tert-부틸 (2-히드록시에틸)카르바메이트(100 mg, 0.620 mmol), 2-(피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(144 mg, 0.620 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.324 mL, 1.86 mmol)을 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 2-(피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(144 mg, 0.620 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 후처리 없이 실리카가 사전 패킹된 카트리지 상에 로딩하고, 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc, 이어서 100% DCM→100% MeOH)로 정제하여 2-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)에틸 4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS m/z = 420.6 [M+H]+.
실시예 21: 4-(트리플루오로메틸)-6-((3-((4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)설포닐)프로필)아미노)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00231
tert-부틸 (4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)카르바메이트와 XPhos Pd G4 대신, 각각, tert-부틸 (3-((4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)설포닐)프로필)카르바메이트와 RuPhos Pd G4를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 15에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.64 (m, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 3.23 ― 3.01 (m, 4H), 1.93 (m, 2H). ES/MS m/z = 516.1 [M+H]+.
중간체 2: tert -부틸 (3-((4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)설포닐)프로필)카르바메이트
바이알에, DCM(1 mL) 중 2-(피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(100 mg, 0.431 mmol), tert-부틸 (3-(클로로설포닐)프로필)카르바메이트(122 mg, 0.474 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.300 mL, 1.72 mmol)을 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 후처리 없이 실리카가 사전 패킹된 카트리지 상에 로딩하고, 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc, 이어서 100% DCM→100% MeOH)로 정제하여 tert -부틸 (3-((4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)설포닐)프로필)카르바메이트를 수득하였다. ES/MS m/z = 454.1 [M+H]+.
실시예 22: 4-(트리플루오로메틸)-6-((((1R,2R)-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)메틸)아미노)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00233
단계 1의 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산과 단계 2의 XPhos Pd G4 대신, 각각, (1R,2R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)시클로프로판-1-카르복실산과 RuPhos Pd G4를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 15에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 6.73 (m, 1H), 3.35 (m, 9H), 2.01 (m, 1H), 1.65 ― 1.39 (m, 1H), 1.29 ― 0.58 (m, 3H). ES/MS m/z = 492.2 [M+H]+.
실시예 23: 6-((5-옥소-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)펜틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00234
단계 1의 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산과 단계 2의 XPhos Pd G4 대신, 각각, 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)펜탄산과 RuPhos Pd G4를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 15에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.56 (m, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 3.08 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.70 ― 1.42 (m, 4H). ES/MS m/z = 494.3 [M+H]+.
실시예 24: 시스-(+)-4-(트리플루오로메틸)-6-(((2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)메틸)아미노)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00235
단계 1의 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산과 단계 2의 XPhos Pd G4 대신, 각각, 시스-(+)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)시클로프로판-1-카르복실산과 RuPhos Pd G4를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 15에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.09 ― 3.23 (m, 8H), 3.03 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.68 ― 1.48 (m, 1H), 1.03 ― 0.85 (m, 2H). ES/MS m/z = 492.2 [M+H]+.
실시예 25: (S)-6-((3-히드록시-4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00236
tert-부틸 (4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)카르바메이트와 XPhos Pd G4 대신, 각각, tert-부틸 (S)-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)카르바메이트와 RuPhos Pd G4를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 15에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.85 (m, 5H), 3.18 (m, 6H), 1.90 (m, 1H), 1.71 (m, 1H). ES/MS m/z = 496.2 [M+H]+.
중간체 3: tert -부틸 (S)-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)카르바메이트
바이알에, DMF(3 mL) 중 (S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시부탄산(200 mg, 0.91 mmol), 이미다졸(186 mg, 2.7 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(22 mg, 0.18 mmol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란(276 mg, 1.8 mmol)을 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 0.1 M HCl을 이용하여 켄칭하고, Et2O로 추출하였다. 조합한 유기층을 NaHCO3 포화 용액과 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 미정제 혼합물을 THF(2 mL)에 다시 용해시켰다. 여기에, 0℃에서 1 M KOH(2 mL)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 물과 Et2O 사이에 분배하였다. 이어서, 수성층을 1 N HCl을 이용하여 약 pH 5까지 산성으로 만들고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, DMF(2 mL)에 다시 용해시켰다. 여기에, 2-(피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(70 mg, 0.30 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.21 mL, 1.2 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드(EtOAc 중 50 중량% 프로필포스폰산 무수물, 382 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 후처리 없이 실리카가 사전 패킹된 카트리지 상에 로딩하고, 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc, 이어서 100% DCM→100% MeOH)로 정제하여 tert -부틸 (S)-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)카르바메이트를 수득하였다. ES/MS m/z = 548.5 [M+H]+.
실시예 26: (R)-6-((3-히드록시-4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00238
tert-부틸 (4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)카르바메이트와 XPhos Pd G4 대신, 각각, tert-부틸 (R)-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)카르바메이트와 RuPhos Pd G4를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 15에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.59 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.92 ― 3.72 (m, 5H), 3.42 (m, 6H), 1.89 (m, 1H), 1.80 ― 1.62 (m, 1H). ES/MS m/z = 496.2 [M+H]+.
중간체 4: tert -부틸 (R)-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)카르바메이트
Figure pct00239
(S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시부탄산 대신 (R)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시부탄산을 사용하여 중간체 3에 기재된 바와 같이 표제 중간체를 합성하였다. ES/MS m/z = 548.5 [M+H]+.
실시예 27: (S)-6-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00240
단계 1. 바이알에, DMF(2 mL) 중 2-(피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(200 mg, 0.86 mmol), (S)-3-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)프로판산(231 mg, 0.95 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.60 mL, 3.5 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드(EtOAc 중 50 중량% 프로필포스폰산 무수물, 1100 mg, 1.7 mmol)를 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 후처리 없이 실리카가 사전 패킹된 카트리지 상에 로딩하고, 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc, 이어서 100% DCM→100% MeOH)로 정제하여 tert -부틸 (S)-2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. . ES/MS m/z = 458.3 [M+H]+.
단계 2. 바이알에, DCM(2 mL) 중 tert-부틸 (S)-2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트(246 mg, 0.54 mmol)와 TFA(0.82 mL, 11 mmol)을 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. 바이알에, 디옥산(2.0 mL) 중 (S)-3-(피롤리딘-2-일)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-1-온(100 mg, 0.28 mmol), 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온(276 mg, 0.84 mmol), RuPhos Pd G4(26 mg, 0.030 mmol) 및 Cs2CO3(495 mg, 1.5 mmol)을 위치시켰다. 혼합물을 20초 동안 초음파처리하고, N2를 이용하여 20초 동안 퍼징하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 후처리 없이 실리카가 사전 패킹된 카트리지 상에 로딩하고, 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc, 이어서 100% DCM→100% MeOH)로 정제하여 (S)-6-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온을 수득하였다. ES/MS m/z = 650.4 [M+H]+.
단계 4. 바이알에, DCM(1 mL) 중 (S)-6-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온(15 mg, 0.023 mmol)과 TFA(0.088 mL, 1.2 mmol)을 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축시키고, MeOH(1 mL)에 다시 용해시켰다. 여기에, 에틸렌디아민(0.032 mL, 0.47 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 후처리 없이 실리카가 사전 패킹된 카트리지 상에 로딩하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 역상 크로마토그래피로 다시 정제하여 (S)-6-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.53 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 3.84 (m, 6H), 3.65 ― 3.48 (m, 4H), 2.45 ― 2.26 (m, 2H), 1.98 ― 1.70 (m, 6H), 1.56 ― 1.35 (m, 1H). ES/MS m/z = 520.3 [M+H]+.
실시예 28: (S)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00241
단계 1의 (S)-3-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)프로판산과 단계 2의 RuPhos Pd G4 대신, 각각, (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산과 XPhos Pd G4를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 27에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 11.61 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.57 (s, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.33 ― 3.32 (m, 8H), 1.95 ― 1.53 (m, 4H), 1.26 (m, 3H), 0.89 ― 0.80 (m, 1H). ES/MS m/z = 506.5 [M+H]+.
실시예 29: 6-(메틸(3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00242
단계 2에서 (S)-3-(피롤리딘-2-일)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-1-온과 RuPhos Pd G4 대신, 각각, (3-(메틸아미노)페닐)(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논과 XPhos Pd G4를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 27에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 10.86 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.35 ― 7.28 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 3.94 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.33 ― 1.23 (m, 2H). ES/MS m/z = 528.5 [M+H]+.
중간체 5: (3-(메틸아미노)페닐)(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논
바이알에, DMF(2 mL) 중 3-(메틸아미노)벤조산(100 mg, 0.662 mmol), 2-(피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(154 mg, 0.662 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.461 mL, 2.65 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드(EtOAc 중 50 중량% 프로필포스폰산 무수물, 842 mg, 1.32 mmol)를 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 실리카가 사전 패킹된 카트리지 상에 로딩하고, 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc, 이어서 100% DCM→100% MeOH)로 정제하여 (3-(메틸아미노)페닐)(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논을 수득하였다. ES/MS m/z = 365.8 [M+H]+.
실시예 30: (S)-6-(2-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00244
단계 1의 (S)-3-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)프로판산과 단계 2의 RuPhos Pd G4 대신, 각각, (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)아세트산과 XPhos Pd G4를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 27에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 10.81 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.07 ― 3.51 (m, 6H), 3.04 ― 2.87 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.90 ― 1.39 (m, 6H), 1.26 (s, 1H), 1.01 ― 0.69 (m, 2H). ES/MS m/z = 520.3 [M+H]+.
실시예 31: (S)-6-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00245
단계 1의 (S)-3-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)프로판산과 단계 2의 RuPhos Pd G4 대신, 각각, (S)-3-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)프로판산과 XPhos Pd G4를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 27에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 10.29 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.89 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 3.56 ― 3.47 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.35 (m 2H), 2.09 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.69 (m, 4H), 1.26 (m, 1H), 0.98 ― 0.77 (m, 2H). ES/MS m/z = 534.6 [M+H]+.
실시예 32: 6-(메틸(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00246
(S)-3-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)프로판산 대신 4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)부탄산을 사용하여 실시예 27에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 1.73 (m, 2H). ES/MS m/z = 494.5 [M+H]+.
실시예 33: (R)-6-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00247
(S)-3-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)프로판산 대신 (R)-3-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)프로판산을 사용하여 실시예 27에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 10.84 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.89 (m, 4H), 3.70 (m, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.06 ― 2.84 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.79 ― 1.15 (m, 5H), 0.89 (m, 1H). ES/MS m/z = 534.1 [M+H]+.
실시예 34: (R)-6-(2-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00248
(S)-3-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)프로판산 대신 (R)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)아세트산을 사용하여 실시예 27에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.98 ― 3.33 (m, 8H), 3.03 ― 2.71 (m, 2H), 2.50 (m, 3H), 1.82 ― 1.32 (m, 6H). ES/MS m/z = 520.6 [M+H]+.
실시예 35: 4-(트리플루오로메틸)-6-(3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)페녹시)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00249
(S)-3-(피롤리딘-2-일)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-1-온 대신 (3-히드록시페닐)(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논을 사용하여 실시예 27에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.39 ― 7.19 (m, 3H), 4.10 ― 3.53 (m, 8H). ES/MS m/z = 515.2 [M+H]+.
중간체 6: (3-히드록시페닐)(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논
바이알에, DMF(2 mL) 중 2-(피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(200 mg, 0.86 mmol), 3-히드록시벤조산(131 mg, 0.95 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.60 mL, 3.5 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드(EtOAc 중 50 중량% 프로필포스폰산 무수물, 1096 mg, 1.7 mmol)를 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 후처리 없이 실리카가 사전 패킹된 카트리지 상에 로딩하고, 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc, 이어서 100% DCM→100% MeOH)로 정제하여 (3-히드록시페닐)(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논을 수득하였다. ES/MS m/z = 353.1 [M+H]+.
실시예 36: 6-(에틸(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00251
(S)-3-(피롤리딘-2-일)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-1-온 대신 4-(에틸아미노)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부탄-1-온을 사용하여 실시예 27에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.98 ― 7.51 (m, 1H), 4.15 ― 3.20 (m, 12H), 2.39 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.0 ㎐, 3H). ES/MS m/z = 508.2 [M+H]+.
중간체 7: tert -부틸 에틸(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)카르바메이트
바이알에, DMF(1 mL) 중 tert-부틸 (4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)카르바메이트(100 mg, 0.24 mmol)를 위치시키고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 여기에, NaH(60%, 14 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온시키고, 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 후, 요오도에탄(75 mg, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, NaHCO3 포화 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 물과 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc, 이어서 100% DCM→100% MeOH)로 정제하여 tert -부틸 에틸(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)카르바메이트를 수득하였다. ES/MS m/z = 446.3 [M+H]+.
중간체 8: tert -부틸 (4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)(프로필)카르바메이트
요오도에탄 대신 1-요오도프로판을 사용하여 중간체 9에 기재된 바와 같이 표제 중간체를 합성하였다. ES/MS m/z = 460.3 [M+H]+.
중간체 9: 4-(에틸아미노)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부탄-1-온
바이알에, DCM(1 mL) 중 tert-부틸 에틸(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)카르바메이트(80 mg, 0.18 mmol)와 TFA(0.14 mL, 1.8 mmol)을 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 10: 4-(프로필아미노)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부탄-1-온
tert-부틸 에틸(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)카르바메이트 대신 tert-부틸 (4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)(프로필)카르바메이트를 사용하여 중간체 7에 기재된 바와 같이 표제 중간체를 합성하였다.
실시예 37: 6-((4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)(프로필)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00256
(S)-3-(피롤리딘-2-일)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-1-온 대신 4-(프로필아미노)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부탄-1-온을 사용하여 실시예 27에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.67 ― 3.23 (m, 8H), 2.39 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 ㎐, 3H). ES/MS m/z = 522.2 [M+H]+.
실시예 38: (R)-4-(트리플루오로메틸)-6-((1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00257
단계 1. 바이알에, DCM(1 mL) 중 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트(86 mg, 0.43 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸(70 mg, 0.43 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.32 mL, 1.9 mmol)을 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 2-(피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(100 mg, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 5일 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 후처리 없이 실리카가 사전 패킹된 카트리지 상에 로딩하고, 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc, 이어서 100% DCM→100% MeOH)로 정제하여 tert -부틸 (R)-(1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트를 수득하였다. ES/MS m/z = 459.3 [M+H]+.
단계 2. 바이알에, DCM(1 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트(62 mg, 0.14 mmol)와 TFA(0.21 mL, 2.7 mmol)을 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시키고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. 마이크로파 반응 바이알에, 톨루엔(1 mL)/디옥산(0.25 mL) 중 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온(20 mg, 0.061 mmol), (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논(26 mg, 0.073 mmol), Pd(OAc)2(1.4 mg, 0.0061 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(7.6 mg, 0.012 mmol) 및 Cs2CO3(99 mg, 0.30 mmol)을 위치시켰다. 혼합물을 20초 동안 초음파처리하고, N2를 이용하여 20초 동안 퍼징하고, 마이크로파 반응기에 위치시키고, 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 후처리 없이 실리카가 사전 패킹된 카트리지 상에 로딩하고, 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc, 이어서 100% DCM→100% MeOH)로 정제하여 (R)-4-(트리플루오로메틸)-6-((1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온을 수득하였다. ES/MS m/z = 651.4 [M+H]+.
단계 4. 바이알에, DCM(1 mL) 중 (R)-4-(트리플루오로메틸)-6-((1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온(65 mg, 0.10 mmol)과 TFA(0.38 mL, 5.0 mmol)을 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축시키고, MeOH(1 mL)에 다시 용해시켰다. 여기에, 에틸렌디아민(0.33 mL, 5.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 후처리 없이 실리카가 사전 패킹된 카트리지 상에 로딩하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 역상 크로마토그래피로 다시 정제하여 (R)-4-(트리플루오로메틸)-6-((1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리다진-3(2H)-온을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.16 ― 3.29 (m, 7H), 3.27 ― 3.07 (m, 4H), 2.91 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.47 (m, 2H). ES/MS m/z = 521.3 [M+H]+.
실시예 39: (S)-4-(트리플루오로메틸)-6-((1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00258
tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트 대신 tert-부틸 (S)-피페리딘-3-일카르바메이트를 사용하여 실시예 38에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.69 ― 6.48 (m, 1H), 4.21 ― 3.59 (m, 5H), 3.51 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.20 (m, 4H), 2.91 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.48 (m, 2H). ES/MS m/z = 521.3 [M+H]+.
실시예 40: (R)-6-((1,1-디플루오로-5-옥소-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)펜탄-2-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00259
tert-부틸 (R)-(1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트 대신 tert-부틸 (R)-(1,1-디플루오로-5-옥소-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)펜탄-2-일)카르바메이트를 사용하여 실시예 38에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.53 (d, J = 0.8 ㎐, 2H), 7.28 ― 7.27 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.01 ― 5.82 (m, 1H), 4.10 ― 3.45 (m, 6H), 3.04 ― 2.36 (m, 6H), 2.25 ― 2.01 (m, 2H). ES/MS m/z = 530.1 [M+H]+.
중간체 11: tert -부틸 (R)-(1,1-디플루오로-5-옥소-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)펜탄-2-일)카르바메이트
바이알에, DMF(2 mL) 중 (R)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5,5-디플루오로펜탄산(200 mg, 0.79 mmol), 2-(피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(183 mg, 0.79 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.55 mL, 3.2 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드(EtOAc 중 50 중량% 프로필포스폰산 무수물, 1005 mg, 1.6 mmol)를 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 후처리 없이 실리카가 사전 패킹된 카트리지 상에 로딩하고, 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc, 이어서 100% DCM→100% MeOH)로 정제하여 tert -부틸 (R)-(1,1-디플루오로-5-옥소-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)펜탄-2-일)카르바메이트를 수득하였다. ES/MS m/z = 468.2 [M+H]+.
실시예 41: 5-((4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00261
단계 1. 바이알에, DMF(5 mL) 중 5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온(1.0 g, 5.1 mmol)을 위치시키고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 여기에, 0℃에서 NaH(60%, 0.29 g, 7.6 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(1.1 mL, 6.1 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 실온까지 서서히 가온시키고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물을 이용하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 물과 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc)로 정제하여 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리딘-2(1H)-온을 수득하였다. ES/MS m/z = 372.0 [M+H]+.
단계 2. 바이알에, DCM(1 mL) 중 tert-부틸 (4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)카르바메이트(200 mg, 0.48 mmol)와 TFA(0.73 mL, 9.6 mmol)을 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 농축시키고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. 바이알에, 디옥산(2 mL) 중 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리딘-2(1H)-온(50 mg, 0.13 mmol), 4-아미노-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부탄-1-온(85 mg, 0.27 mmol), t-BuBrettPhos Pd G3(23 mg, 0.027 mmol) 및 Cs2CO3(263 mg, 0.81 mmol)을 위치시켰다. 혼합물을 20초 동안 초음파처리하고, N2를 이용하여 20초 동안 퍼징하고, 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 후처리 없이 실리카가 사전 패킹된 카트리지 상에 로딩하고, 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc, 이어서 100% DCM→100% MeOH)로 정제하여 5-((4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리딘-2(1H)-온을 수득하였다. ES/MS m/z = 609.8 [M+H]+.
단계 4. 바이알에, DCM(1 mL) 중 5-((4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리딘-2(1H)-온(30 mg, 0.049 mmol)과 TFA(0.19 mL, 2.5 mmol)을 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축시키고, MeOH(1 mL)에 다시 용해시켰다. 여기에, 에틸렌디아민(0.066 mL, 0.98 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 후처리 없이 실리카가 사전 패킹된 카트리지 상에 로딩하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 역상 크로마토그래피로 다시 정제하여 5-((4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), 2.98 (m, 2H), 2.51 ― 2.38 (m, 2H), 1.77 (m, 2H). ES/MS m/z = 479.4 [M+H]+.
실시예 42: (R)-6-(3-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)모르폴리노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00262
(S)-3-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일 대신 3-[(3R)-4-tert-부톡시카르보닐모르폴린-3-일]프로판산을 사용하여 실시예 27에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 3.90 ― 3.73 (m, 7H), 3.60 ― 3.42 (m, 7H), 3.14 ― 3.03 (m, 1H), 2.39 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 1.96 (dq, J = 14.6, 7.5, 7.0 ㎐, 1H), 1.73 (dq, J = 10.8, 5.4, 4.1 ㎐, 1H). ES/MS m/z = 536.1 [M+H]+.
중간체 12: 3-[(3R)-4- tert -부톡시카르보닐모르폴린-3-일]프로판산
Figure pct00263
단계 1. THF(1.0 mL) 중 NaH(22.3 mg, 0.971 mmol, 미네랄 오일 중 60%)의 교반된 현탁액에, 0℃에서 THF(2.0 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-포르밀모르폴린-4-카르복실레이트(200 mg, 0.883 mmol)의 용액을 첨가하였다. 별도의 플라스크 내 THF(1.0 mL) 중 NaH(26.4 mg, 1.15 mmol, 미네랄 오일 중 60%)의 교반된 현탁액에, 0℃에서 THF(2.2 mL) 중 메틸 디에틸포스포노아세테이트(241 mg, 1.15 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. tert-부틸 (3S)-3-포르밀모르폴린-4-카르복실레이트 음이온의 혼합물에 메틸 디에틸포스포노아세테이트 용액을 첨가하고, 생성된 슬러리를 16시간 동안 교반하고, 점진적으로 실온까지 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, 진한 HCl을 이용하여 pH 1까지 산성으로 만들고, EA(x3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 tert -부틸 (3R)-3-[(E)-3-메톡시-3-옥소프로프-1-에닐]모르폴린-4-카르복실레이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS: m/z 294.1 [M+Na]+.
단계 2. 메탄올(4.0 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-[(E)-3-메톡시-3-옥소프로프-1-에닐]모르폴린-4-카르복실레이트(239 mg, 0.881 mmol)의 탈기된 용액에, 10% Pd/C(25 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용하여 수소로 포화시킨 후, 수소 분위기 하 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 여과하여 촉매를 제거하고, 여과액을 진공에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0→100% EA)로 정제하여 tert -부틸 (3R)-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)모르폴린-4-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 294.1 [M+Na]+.
단계 3. EtOH(1.7 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)모르폴린-4-카르복실레이트(76 mg, 0.278 mmol)의 용액에, 물(1.7 mL) 중 LiOH(66.6 mg, 2.78 mmol)의 용액을 첨가하였다. 2시간 후, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 EA와 물에 용해시키고, 진한 HCl을 이용하여 pH 4 내지 5까지 산성으로 만들었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 3-[(3R)-4- tert -부톡시카르보닐모르폴린-3-일]프로판산을 수득하였다. ES/MS: m/z 282.1 [M+Na]+.
실시예 43 (S)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)모르폴리노)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00264
(S)-3-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일 대신 (S)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산을 사용하여 실시예 27에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 9.8, 2.4 ㎐, 1H), 3.93 ― 3.65 (m, 10H), 3.58 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.02 (dd, J = 13.0, 9.9 ㎐, 1H), 2.91 (td, J = 12.9, 12.2, 3.3 ㎐, 1H). ES/MS: m/z 508.1 [M+H]+.
실시예 44: 6-((4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)(페닐)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00265
tert-부틸 (4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)카르바메이트 대신 4-(페닐아미노)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부탄-1-온 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 15에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.41 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 7.28 ― 7.24 (m, 3H), 7.21 (t, J = 7.3 ㎐, 1H), 3.85 ― 3.76 (m, 6H), 3.52 (dt, J = 13.3, 5.1 ㎐, 4H), 2.40 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.81 (p, J = 7.3 ㎐, 2H). ES/MS: m/z 556.1 [M+H]+.
중간체 13: 4-(페닐아미노)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부탄-1-온 히드로클로라이드
Figure pct00266
단계 1. 디옥산(0.40 mL) 중 tert-부틸 N-[4-옥소-4-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]부틸]카르바메이트(50 mg, 0.12 mmol), 브로모벤젠(151 mg, 0.96 mmol), RuPhos Pd G3(20 mg, 0.02 mmol) 및 Cs2CO3(156 mg, 0.48 mmol)의 혼합물을 질소를 이용하여 퍼징하고, 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료되면, 혼합물을 EA로 희석하고, 셀리트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 EA 5%→100%로 용리)로 정제하여 tert -부틸 N-[4-옥소-4-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]부틸]-N-페닐카르바메이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 494.3 [M+H]+.
단계 2. tert-부틸 N-[4-옥소-4-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]부틸]-N-페닐카르바메이트(33.8 mg, 0.069 mmol)를 DCM(1.0 mL)에 용해시키고, 주위 온도에서 교반하였다. TFA(0.12 mL, 3.4 mmol)을 첨가하고, 반응액을 15분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 4-아닐리노-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]부탄-1-온;히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 45: (R)-4-(트리플루오로메틸)-6-(2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)모르폴리노)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00267
(S)-3-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)프로판산 대신 (R)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산을 사용하여 실시예 27에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 9.8, 2.6 ㎐, 1H), 3.87 (dd, J = 23.7, 18.0 ㎐, 7H), 3.59 (d, J = 5.2 ㎐, 5H), 3.02 (dd, J = 13.2, 9.9 ㎐, 1H), 2.93 (dd, J = 12.7, 3.3 ㎐, 1H). ES/MS: m/z 508.2 [M+H]+.
실시예 46: 5-(트리플루오로메틸)-3-[[1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]-2-옥사바이시클로[2.1.1]헥산-4-일]아미노]-1H-피리다진-6-온의 합성
Figure pct00268
단계 1: 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-옥사바이시클로[2.1.1]헥산-1-카르복실산(100 mg, 0.41 mmol), 2-피페라진-1-일-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 히드로클로라이드(110 mg, 0.41 mmol) 및 HATU(145 mg, 0.62 mmol)을 DCM(3.3 mL)에 현탁시키고, 주위 온도에서 교반하였다. 이어서, DIPEA(0.22 mL, 1.2 mmol)을 첨가하고, 반응액을 2.5시간 동안 교반하였다. 용액을 NaHCO3 포화 용액과 DCM 사이에 분배하였다. 이어서, 분리된 유기층을 10% KHSO4 수용액으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc의 구배 사용)를 통해 정제하여 tert -부틸 N-[1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]-2-옥사바이시클로[2.1.1]헥산-4-일]카르바메이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 458.3 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 N-[1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]-2-옥사바이시클로[2.1.1]헥산-4-일]카르바메이트(104 mg, 0.22 mmol)를 DCM(4.0 mL)에 용해시키고, 주위 온도에서 교반하였다. TFA(0.17 mL, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 7시간 동안 교반한 후, 모든 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물을 DCM과 1 N NaOH 수용액 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성상을 DCM으로 3회 추출하였다. 조합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 미정제 (4-아미노-2-옥사바이시클로[2.1.1]헥산-1-일)-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]메타논을 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 358.5 [M+H]+.
단계 3: 미정제 (4-아미노-2-옥사바이시클로[2.1.1]헥산-1-일)-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]메타논에, rac-BINAP Pd G3(11 mg, 0.011 mmol)과 탄산세슘(141 mg, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 이를 질소를 이용하여 3회 배기/재충전하고, 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온(142 mg, 0.43 mmol)을 PhMe(1.5 mL) 중 용액으로 첨가하였다. 이어서, 반응액을 100℃까지 가열하고, 19시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응액을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀리트 플러그를 통해 여과하였다. 셀리트를 추가 EtOAc를 이용하여 용리하고, 여과액을 증발시켰다. 갈색 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc의 구배 사용)를 통해 정제하여 4-(트리플루오로메틸)-6-[[1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]-2-옥사바이시클로[2.1.1]헥산-4-일]아미노]-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온을 수득하였다. ES/MS: m/z 650.3 [M+H]+.
단계 4: 4-(트리플루오로메틸)-6-[[1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]-2-옥사바이시클로[2.1.1]헥산-4-일]아미노]-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온(45 mg, 0.066 mmol)을 DCM(2.0 mL)에 용해시키고, 주위 온도에서 교반하였다. TFA(0.05 mL, 0.66 mmol)을 첨가하고, 반응액을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 MeOH(1.0 mL)에 용해시키고, 주위 온도에서 교반하였다. 에틸렌디아민(0.04 mL, 0.66 mmol)을 첨가하고, 반응액을 30분 동안 교반한 후, 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 역상 prep-HPLC(물 중 5%→100% MeCN, 0.1% TFA)를 통해 정제하여 5-(트리플루오로메틸)-3-[[1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]-2-옥사바이시클로[2.1.1]헥산-4-일]아미노]-1H-피리다진-6-온을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 8.75 ― 8.73 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.89 ― 3.82 (m, 6H), 3.81 ― 3.75 (m, 2H), 3.61 ― 3.55 (m, 2H), 2.39 ― 2.31 (m, 2H), 2.14 ― 2.06 (m, 2H). ES/MS: m/z 520.2 [M+H]+.
실시예 47: 3-[2-[3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로필]인돌린-1-일]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-6-온의 합성
Figure pct00269
단계 1: DCM(12 mL) 중 옥살릴 클로라이드(0.45 mL, 5.2 mmol)에, -78℃에서 DMSO(0.68 mL, 9.6 mmol)를 서서히 첨가하였다. 10분 후, DCM(5 mL) 중 tert-부틸 2-(히드록시메틸)인돌린-1-카르복실레이트(1.0 g, 4.0 mmol)를 적가하고, 반응액을 30분 동안 교반하였다. 이어서, TEA(2.8 mL, 20 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 반응액을 주위 온도까지 가온시키고, 물을 첨가하여 켄칭하였다. DCM으로 3회 추출하고, 조합한 유기물을 NH4Cl 포화 수용액으로 세정한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 휘발성 물질을 증발시켜 미정제 tert -부틸 2-포르밀인돌린-1-카르복실레이트를 주황색 잔류물로 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 이전 단계에서 얻은 미정제 tert-부틸 2-포르밀인돌린-1-카르복실레이트를 THF(10 mL)에 용해시키고, 0℃의 얼음 배쓰에서 교반하였다. (카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란(840 mg, 2.4 mmol)을 첨가하고, 반응액을 냉각 배쓰에서 20분 동안 유지시킨 후, 주위 온도까지 가온시켰다. 16시간 후, 추가의 (카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란(280 mg, 0.8 mmol)을 충전하고, 반응액을 추가 2시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 생성된 주황색 오일을 디에틸 에테르:헥산(2:1, 22 mL)에 용해시키고, 주위 온도에서 교반하였다. 여과하여 고체를 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(100% 헥산→50% EtOAc/Hex의 구배 사용)를 통해 정제하여 tert -부틸 2-[(E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-에닐]인돌린-1-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.64 (br s, 1H), 7.23 ― 7.14 (m, 2H), 6.96 (td, J = 7.4, 1.1 ㎐, 1H), 6.83 (dd, J = 15.6, 6.1 ㎐, 1H), 5.77 (dd, J = 15.6, 1.3 ㎐, 1H), 5.10 ― 5.00 (m, 1H), 4.10 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.45 (dd, J = 16.4, 10.6 ㎐, 1H), 2.85 (dd, J = 16.5, 3.0 ㎐, 1H), 1.18 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 3: tert-부틸 2-[(E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-에닐]인돌린-1-카르복실레이트(819 mg, 2.5 mmol)와 10% Pd/C(80 mg)을 EtOH(25 mL)에 용해시키고, 수소 풍선 하에서 교반하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하여 촉매를 제거하고, 여과액을 증발시켜 미정제 tert -부틸 2-(3-에톡시-3-옥소프로필)인돌린-1-카르복실레이트를 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. ES/MS: m/z 320.1 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸 2-(3-에톡시-3-옥소프로필)인돌린-1-카르복실레이트(801 mg, 2.4 mmol)를 THF(10 mL), MeOH(3.0 mL) 및 물(2.0 mL)에 용해시켰다. 용액을 주위 온도에서 교반하고, LiOH(171 mg, 7.2 mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 후, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 10% KHSO4 수용액 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc로 2회 더 추출하고, 조합한 유기물을 MgSO4으로 건조시켰다. 여과하고, 진공에서 용매를 제거하여 미정제 3-(1- tert -부톡시카르보닐인돌린-2-일)프로판산을 제공하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 292.1 [M+H]+.
단계 5: 미정제 3-(1-tert-부톡시카르보닐인돌린-2-일)프로판산(300 mg, 0.82 mmol)을 DCM(5 mL)에 용해시키고, 주위 온도에서 교반하였다. 2-피페라진-1-일-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 히드로클로라이드(221 mg, 0.82 mmol), HATU(291 mg, 1.2 mmol) 및 DIPEA(0.43 mL, 2.5 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응액을 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, NaHCO3 포화 수용액을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기층을 10% KHSO4 수용액으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert -부틸 2-[3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로필]인돌린-1-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 506.3 [M+H]+.
단계 6: tert-부틸 2-[3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로필]인돌린-1-카르복실레이트(391 mg, 0.77 mmol)를 DCM(5.0 mL)에 용해시키고, 주위 온도에서 교반하였다. TFA(0.59 mL, 7.7 mmol)을 첨가하고, 반응액을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 1 N NaOH에 용해시키고, DCM으로 3회 추출하였다. 조합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3-인돌린-2-일-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로판-1-온을 수득하였다. 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 405.6 [M+].
단계 7: 미정제 3-인돌린-2-일-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로판-1-온(100 mg, 0.25 mmol)에, RuPhos Pd G4(11 mg, 0.01 mmol), RuPhos(12 mg, 0.02 mmol) 및 Cs2CO3(161 mg, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 이를 질소를 이용하여 3회 배기/재충전하고, 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온(162 mg, 0.49 mmol)을 PhMe(1.5 mL) 중 용액으로 첨가하였다. 반응액을 100℃에서 4시간 동안 교반한 후, 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀리트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 호박색 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(10% EtOAc/Hex→100% EtOAc의 구배 사용)를 통해 정제하여 6-[2-[3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로필]인돌린-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온을 수득하였다. ES/MS: m/z 698.4 [M+H]+.
단계 8: 6-[2-[3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로필]인돌린-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온(143 mg, 0.20 mmol)을 DCM(5.0 mL)에 용해시키고, 주위 온도에서 교반하였다. TFA(0.15 ml, 2.0 mmol)을 첨가하고, 반응액을 16시간 동안 교반한 후, 추가의 TFA(0.15 mL, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 2.5시간 후, 반응이 거의 완료된 것으로 보이면, 휘발성 물질을 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 MeOH(5.0 mL)에 용해시키고, 주위 온도에서 교반하였다. 에틸렌디아민(0.26 mL, 3.9 mmol)을 첨가하고, 반응액을 30분 동안 교반한 후, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 역상 prep-HPLC(물 중 5%→100% MeCN, 0.1% TFA)를 통해 정제하여 3-[2-[3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로필]인돌린-1-일]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-6-온을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.77 ― 8.71 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.17 ― 7.11 (m, 1H), 6.89 (td, J = 7.4, 1.0 ㎐, 1H), 4.68 ― 4.58 (m, 1H), 3.94 ― 3.75 (m, 4H), 3.67 ― 3.47 (m, 4H), 3.30 (dd, J = 16.2, 9.2 ㎐, 1H), 2.92 (dd, J = 16.3, 2.6 ㎐, 1H), 2.61 ― 2.52 (m, 2H), 1.96 ― 1.85 (m, 1H), 1.65 ― 1.52 (m, 1H). ES/MS: m/z 568.3 [M+H]+.
실시예 48: 5-(트리플루오로메틸)-3-[[4-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]-1-바이시클로[2.1.1]헥사닐]아미노]-1H-피리다진-6-온
Figure pct00270
상업적으로 입수 가능한 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)바이시클로[2.1.1]헥산-1-카르복실산에서 출발하고 실시예 46에 사용된 경로와 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물 5-(트리플루오로메틸)-3-[[4-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]-1-바이시클로[2.1.1]헥사닐]아미노]-1H-피리다진-6-온을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 8.76 ― 8.71 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.89 ― 3.79 (m, 4H), 3.57 ― 3.49 (m, 4H), 2.19 ― 2.10 (m, 2H), 1.97 ― 1.83 (m, 4H), 1.82 ― 1.73 (m, 2H). ES/MS: m/z 518.2[M+H]+.
실시예 49: 5-(트리플루오로메틸)-3-[(2S)-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]인돌린-1-일]-1H-피리다진-6-온
Figure pct00271
Boc-L-인돌린-2-카르복실산에서 출발하고 실시예 47에 대한 경로의 단계 6 내지 8과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물 5-(트리플루오로메틸)-3-[(2S)-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]인돌린-1-일]-1H-피리다진-6-온을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 8.77 (d, J = 0.9 ㎐, 2H), 7.70 ― 7.62 (m, 2H), 7.23 ― 7.13 (m, 2H), 6.89 (td, J = 7.4, 1.0 ㎐, 1H), 5.76 (dd, J = 11.1, 4.3 ㎐, 1H), 4.20 ― 4.01 (m, 2H), 3.90 ― 3.77 (m, 2H), 3.76 ― 3.56 (m, 4H), 3.47 ― 3.36 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 16.4, 4.2 ㎐, 1H). ES/MS: m/z 540.2 [M+H]+.
중간체 14: tert -부틸 (2S)-2-포르밀인돌린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00272
단계 1: [(2S)-인돌린-2-일]메탄올(300 mg, 2.0 mmol)을 DCM(3.0 mL)에 용해시키고, 주위 온도에서 교반하였다. Boc2O(527 mg, 2.4 mmol)를 첨가하고, 반응액을 16시간 동안 교반한 후, 건조될 때까지 증발시켰다. 미정제 tert -부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)인돌린-1-카르복실레이트를 수득하고, 정제 없이 계속 진행시켰다.
단계 2: 미정제 tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)인돌린-1-카르복실레이트를 DCM(10 mL)에 용해시키고, 0℃의 얼음 중에서 교반하였다. DMP(938 mg, 2.2 mmol)을 첨가하고, 반응액을 주위 온도까지 서서히 가온시키면서 3.5시간 동안 교반하였다. 여과하여 고체를 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(100% Hex→30% EtOAc/Hex의 구배 사용)를 통해 정제하여 tert -부틸 (2S)-2-포르밀인돌린-1-카르복실레이트(391 mg, 2단계에 걸친 수율 75%)를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.24 ― 7.13 (m, 2H), 6.95 (td, J = 7.4, 1.1 ㎐, 1H), 4.98 ― 4.84 (m, 1H), 3.49 ― 3.33 (m, 1H), 3.19 ― 3.03 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
실시예 50: 3-[(2R)-2-[3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로필]인돌린-1-일]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-6-온
Figure pct00273
tert-부틸 (2S)-2-포르밀인돌린-1-카르복실레이트에서 출발하고 실시예 47에 대한 경로의 단계 2 내지 8과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물 3-[(2R)-2-[3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로필]인돌린-1-일]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-6-온을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.74 (d, J = 0.9 ㎐, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.22 (dd, J = 7.4, 1.4 ㎐, 1H), 7.17 ― 7.10 (m, 1H), 6.89 (td, J = 7.4, 1.0 ㎐, 1H), 4.69 ― 4.59 (m, 1H), 3.95 ― 3.75 (m, 4H), 3.68 ― 3.48 (m, 4H), 3.30 (dd, J = 16.2, 9.3 ㎐, 1H), 2.92 (dd, J = 16.3, 2.5 ㎐, 1H), 2.59 ― 2.52 (m, 1H), 2.48 ― 2.41 (m, 1H), 1.98 ― 1.83 (m, 1H), 1.67 ― 1.53 (m, 1H). ES/MS: m/z 568.3[M+H]+.
실시예 51: 3-[[4-[2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테리오-4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]-4-옥소부틸]아미노]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-6-온의 합성
Figure pct00274
단계 1. 바이알에, DMF(1.13 mL) 중 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산(100 mg, 0.49 mmol), 2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테리오-1-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진(118 mg, 0.49 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.257 mL, 1.48 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(187 mg, 0.492 mmol)를 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물을 이용하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 물과 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc)로 정제하여 tert -부틸 N-[4-[2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테리오-4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]-4-옥소부틸]카르바메이트를 수득하였다. ES/MS m/z = 426.269 [M+H]
단계 2. 디옥산(5.4 mL) 중 tert-부틸 N-[4-[2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테리오-4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]-4-옥소부틸]카르바메이트(182 mg, 0.43 mmol), 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온(422 mg, 1.3 mmol), RuPhos Pd G4(73 mg, 0.086 mmol) 및 Cs2CO3(418 mg, 1.3 mmol). 혼합물을 20초 동안 초음파처리하고, N2를 이용하여 20초 동안 퍼징하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 후처리 없이 실리카가 사전 패킹된 카트리지 상에 로딩하고, 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc)로 정제하여 tert -부틸 N-[4-[2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테리오-4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]-4-옥소부틸]-N-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-일]카르바메이트를 수득하였다. ES/MS m/z = 718.489 [M+H]+.
단계 3. 바이알에, 디옥산(7.4 mL) 중 tert-부틸 N-[4-[2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테리오-4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]-4-옥소부틸]-N-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-일]카르바메이트(112 mg, 0.16 mmol)를 위치시켰다. 여기에, 디옥산 중 4 M HCl(0.53 mL, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여 3-[[4-[2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테리오-4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]-4-옥소부틸]아미노]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-6-온을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.73 (d, J = 0.9 ㎐, 2H), 7.43 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.11 (d, J = 4.8 ㎐, 2H), 2.43 (q, J = 8.7, 8.1 ㎐, 2H), 1.78 (p, J = 7.2 ㎐, 2H). ES/MS m/z = 488.1 [M+H]+.
실시예 52: 3-[5-[2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테리오-4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]-5-옥소펜틸]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-6-온
Figure pct00275
단계 1. 밀봉 가능한 후벽 플라스크에, 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온(175 mg, 0.532 mmol), CuI(10 mg, 0.053 mmol), Pd(PPh3)4(49 mg, 0.043 mmol), THF(2.0 mL), 에틸 펜트-4-이노에이트(134 mg, 1.06 mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드(216 mg, 0.59 mmol) 및 디이소프로필아민(0.15 mL, 1.06 mmol)을 충전하였다. 플라스크를 밀봉하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 냉각되면, 혼합물을 여과하였다. 여과액에 물을 첨가한 후, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0→100% EtOAc)로 정제하여 에틸 5-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일)펜트-4-이노에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 441.195 [M+Na]+.
단계 2. EtOAc와 MeOH(각각 1.0 mL) 중 에틸 5-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일)펜트-4-이노에이트(109 mg, 0.26 mmol)와 Pd/C(28 mg, 10% Pd/C, 습식)의 혼합물을 Parr 진탕기 상에서 30 psi H2로 밤새 진탕시켰다. 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 필터 패드를 EtOAc/MeOH로 헹구었다. 여과액을 농축시켜 에틸 5-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일)펜타노에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 445.2 [M+Na]+.
단계 3. THF(3 mL) 중 에틸 5-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일)펜타노에이트(88 mg, 0.21 mmol)의 현탁액에, 1 N LiOH(0.52 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl을 이용하여 켄칭하였다. EtOAc로 추출한 후, 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 5-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일)펜탄산을 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS: m/z 395.0 [M+H]+.
단계 4. 상기 단계에서 얻은 미정제 5-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일)펜탄산(ca. 0.21 mmol)을 DMF(1.3 mL)에 용해시키고, 2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테리오-1-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진(55 mg, 0.23 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.13 mL, 0.76 mmol)과 HATU(94 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc)로 정제하여 6-[5-[2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테리오-4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]-5-옥소펜틸]-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온을 수득하였다. ES/MS: m/z 617.3 [M+H]+.
단계 5. 6-[5-[2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테리오-4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]-5-옥소펜틸]-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온(35 mg, 0.057 mmol)을 DCM(1 mL)과 TFA(0.13 mL)에 용해시켰다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH(1 mL)에 용해시키고, 에틸렌디아민(0.03 mL, 0.45 mmol)으로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 농축되면, 잔류물을 분취용 HPLC(물 중 5%→100% MeCN, 0.1% TFA)로 바로 정제하여 3-[5-[2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테리오-4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]-5-옥소펜틸]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-6-온을 모노-TFA 염으로 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 13.47 (s, 1H), 8.73 (d, J = 0.9 ㎐, 2H), 7.89 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 2.65 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.39 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.63 (tt, J = 7.6, 5.8 ㎐, 2H), 1.58 ― 1.49 (m, 2H). ES/MS m/z = 487.1 [M+H]+.
실시예 53: 3-[[4-옥소-4-[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진-1-일]부틸]아미노]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-6-온의 합성
Figure pct00276
단계 1. 바이알에, DMF(1.13 mL) 중 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산(100 mg, 0.49 mmol), 1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진(114 mg, 0.49 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.257 mL, 1.48 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(187 mg, 0.492 mmol)를 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물을 이용하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 물과 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc)로 정제하여 tert -부틸 N-[4-옥소-4-[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진-1-일]부틸]카르바메이트를 수득하였다. ES/MS m/z = 417.27 [M+H]+.
단계 2. 디옥산(5.4 mL) 중 tert-부틸 N-[4-옥소-4-[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진-1-일]부틸]카르바메이트(178 mg, 0.43 mmol), 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온(422 mg, 1.3 mmol), RuPhos Pd G4(73 mg, 0.086 mmol) 및 Cs2CO3(418 mg, 1.3 mmol). 혼합물을 20초 동안 초음파처리하고, N2를 이용하여 20초 동안 퍼징하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 후처리 없이 실리카가 사전 패킹된 카트리지 상에 로딩하고, 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc)로 정제하여 tert -부틸 N-[4-옥소-4-[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진-1-일]부틸]-N-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-일]카르바메이트를 수득하였다. ES/MS m/z = 709.43 [M+H]+.
단계 3. 바이알에, 디옥산(12 mL) 중 tert-부틸 N-[4-옥소-4-[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진-1-일]부틸]-N-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-일]카르바메이트(187 mg, 0.26 mmol)를 위치시켰다. 여기에, 디옥산 중 4 M HCl(2 mL, 7.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여 3-[[4-옥소-4-[4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진-1-일]부틸]아미노]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-6-온을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 7.83 (dd, J = 9.1, 2.6 ㎐, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.97 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.69 (dd, J = 6.8, 3.8 ㎐, 4H), 3.64 ― 3.61 (m, 4H), 3.11 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 2.44 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 1.78 (p, J = 7.2 ㎐, 2H). ES/MS m/z = 479.1 [M+H]+.
실시예 54: 6-[4-[4-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-3-일]아미노]부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00277
단계 1. 바이알에, DMF(1.13 mL) 중 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산(100 mg, 0.49 mmol), 6-피페라진-1-일피리딘-3-카르보니트릴(93 mg, 0.49 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.257 mL, 1.48 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(187 mg, 0.492 mmol)를 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물을 이용하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 물과 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc)로 정제하여 tert -부틸 N-[4-[4-(5-시아노-2-피리딜)피페라진-1-일]-4-옥소부틸]카르바메이트를 수득하였다. ES/MS m/z = 374.2 [M+H]+.
단계 2. 디옥산(4.1 mL) 중 tert-부틸 N-[4-[4-(5-시아노-2-피리딜)피페라진-1-일]-4-옥소부틸]카르바메이트(123 mg, 0.33 mmol), 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온(325 mg, 0.99 mmol), RuPhos Pd G4(56 mg, 0.066 mmol) 및 Cs2CO3(322 mg, 0.99 mmol). 혼합물을 20초 동안 초음파처리하고, N2를 이용하여 20초 동안 퍼징하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 후처리 없이 실리카가 사전 패킹된 카트리지 상에 로딩하고, 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc)로 정제하여 tert -부틸 N-[4-[4-(5-시아노-2-피리딜)피페라진-1-일]-4-옥소부틸]-N-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-일]카르바메이트를 수득하였다. ES/MS m/z = 666.4 [M+H]+.
단계 3. 바이알에, 디옥산(10 mL) 중 tert-부틸 N-[4-[4-(5-시아노-2-피리딜)피페라진-1-일]-4-옥소부틸]-N-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-일]카르바메이트(147 mg, 0.22 mmol)를 위치시켰다. 여기에, 디옥산 중 4 M HCl(1.7 mL, 6.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여 6-[4-[4-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-3-일]아미노]부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.88 (dd, J = 9.1, 2.4 ㎐, 1H), 7.43 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.72 (dd, J = 6.7, 3.8 ㎐, 2H), 3.65 (dt, J = 7.1, 4.3 ㎐, 2H), 3.56 (t, J = 4.7 ㎐, 4H), 3.10 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 2.43 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 1.77 (p, J = 7.2 ㎐, 2H). ES/MS m/z = 436.2 [M+H]+.
실시예 55: 5-(트리플루오로메틸)-3-[(2S)-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]아제티딘-1-일]-1H-피리다진-6-온의 합성
Figure pct00278
단계 1. 바이알에, DMF(1.14 mL) 중 (2S)-1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-2-카르복실산(100 mg, 0.50 mmol), 2-피페라진-1-일-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 히드로클로라이드(134 mg, 0.50 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.26 mL, 1.49 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(208 mg, 0.547 mmol)를 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물을 이용하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 물과 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc)로 정제하여 tert -부틸 (2S)-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS m/z = 416.2 [M+H]+.
단계 2. 바이알에, 디클로로메탄(3.8 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]아제티딘-1-카르복실레이트(179 mg, 0.43 mmol)를 위치시켰다. 여기에, 트리플루오로아세트산(0.33 mL, 4.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 계속 진행시켜 6-[4-[[(2S)-아제티딘-2-일]-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]메타논을 수득하였다. ES/MS m/z = 317.2 [M+H]+.
단계 3. 디옥산(3.3 mL) 중 [(2S)-아제티딘-2-일]-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]메타논(83 mg, 0.26 mmol), 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온(260 mg, 0.79 mmol), RuPhos Pd G4(45 mg, 0.053 mmol) 및 Cs2CO3(257 mg, 0.79 mmol). 혼합물을 20초 동안 초음파처리하고, N2를 이용하여 20초 동안 퍼징하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 후처리 없이 실리카가 사전 패킹된 카트리지 상에 로딩하고, 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc)로 정제하여 4-(트리플루오로메틸)-6-[(2S)-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]아제티딘-1-일]-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온을 수득하였다. ES/MS m/z = 608.3 [M+H]+.
단계 4. 4-(트리플루오로메틸)-6-[(2S)-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]아제티딘-1-일]-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온(70 mg, 0.11 mmol)을 DCM(5 mL)과 TFA(0.088 mL)에 용해시켰다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH(1 mL)에 용해시키고, 에틸렌디아민(0.08 mL, 1.1 mmol)으로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 농축되면, 잔류물을 분취용 HPLC(물 중 5%→100% MeCN, 0.1% TFA)로 바로 정제하여 5-(트리플루오로메틸)-3-[(2S)-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]아제티딘-1-일]-1H-피리다진-6-온을 모노-TFA 염으로 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 8.75 (d, J = 0.9 ㎐, 2H), 7.44 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 5.15 (dd, J = 9.0, 6.7 ㎐, 1H), 3.94 (td, J = 14.8, 14.1, 7.1 ㎐, 2H), 3.81 (t, J = 7.5 ㎐, 4H), 3.69 ― 3.59 (m, 1H), 3.56 ― 3.35 (m, 3H), 2.69 (ddd, J = 16.9, 10.0, 6.6 ㎐, 1H), 2.41 ― 2.27 (m, 1H). ES/MS m/z = 478.2 [M+H]+.
실시예 56: 3-[2,2-디플루오로에틸-[4-옥소-4-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]부틸]아미노]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-6-온의 합성
Figure pct00279
단계 1. 바이알에, DMF(5.64 mL) 중 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)부탄산(500 mg, 2.46 mmol), 2-피페라진-1-일-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 히드로클로라이드(661 mg, 2.46 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(1.29 mL, 7.38 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(935 mg, 2.3 mmol)를 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물을 이용하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 물과 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc)로 정제하여 tert -부틸 N-[4-옥소-4-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]부틸]카르바메이트를 수득하였다. ES/MS m/z = 418.2 [M+H]+.
단계 2. 바이알에, DMF(2.51 mL) 중 tert-부틸 N-[4-옥소-4-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]부틸]카르바메이트(150 mg, 0.36 mmol)를 위치시켰다. 반응액을 0℃까지 냉각시키고, 수산화소듐(15 mg, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 10분 동안 교반하였다. 여기에, 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(154 mg, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 포화 용액을 이용하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세정하고, 황산소듐 상에서 건조시키고, 유기물을 여과하고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc)를 통해 정제하여 tert -부틸 N-(2,2-디플루오로에틸)-N-[4-옥소-4-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]부틸]카르바메이트를 수득하였다. ES/MS m/z = 482.3 [M+H]+.
단계 3. 바이알에, 디클로로메탄(3 mL) 중 tert-부틸 N-(2,2-디플루오로에틸)-N-[4-옥소-4-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]부틸]카르바메이트(80 mg, 0.17 mmol)를 위치시켰다. 여기에, 트리플루오로아세트산(0.5 mL, 65 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 계속 진행시켜 tert -부틸 N-(2,2-디플루오로에틸)-N-[4-옥소-4-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]부틸]4-(2,2-디플루오로에틸아미노)-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]부탄-1-온아르바메이트를 수득하였다. ES/MS m/z = 382.1 [M+H]+.
단계 4. 디옥산(1.5 mL) 중 4-(2,2-디플루오로에틸아미노)-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]부탄-1-온(47 mg, 0.12 mmol), 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온(122 mg, 0.37 mmol), RuPhos Pd G4(21 mg, 0.025 mmol) 및 Cs2CO3(121 mg, 0.37 mmol). 혼합물을 20초 동안 초음파처리하고, N2를 이용하여 20초 동안 퍼징하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 후처리 없이 실리카가 사전 패킹된 카트리지 상에 로딩하고, 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc)로 정제하여 6-[2,2-디플루오로에틸-[4-옥소-4-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]부틸]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온을 수득하였다. ES/MS m/z = 674.4 [M+H]+.
단계 5. 6-[2,2-디플루오로에틸-[4-옥소-4-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]부틸]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온(77 mg, 0.11 mmol)을 DCM(5 mL)과 TFA(0.088 mL)에 용해시켰다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH(1 mL)에 용해시키고, 에틸렌디아민(0.08 mL, 1.1 mmol)으로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 농축되면, 잔류물을 분취용 HPLC(물 중 5%→100% MeCN, 0.1% TFA)로 정제하여 3-[2,2-디플루오로에틸-[4-옥소-4-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]부틸]아미노]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-6-온을 모노-TFA 염으로 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 8.74 (d, J = 0.9 ㎐, 2H), 7.95 (s, 1H), 6.17 (tt, J = 55.9, 3.9 ㎐, 1H), 3.88 ― 3.85 (m, 4H), 3.82 ― 3.78 (m, 2H), 3.56 (tt, J = 6.8, 3.9 ㎐, 4H), 3.43 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.39 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.75 (p, J = 7.0 ㎐, 2H). ES/MS m/z = 544.2 [M+H]+.
실시예 57: 5-(트리플루오로메틸)-3-[(3S)-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-1H-피리다진-6-온의 합성
Figure pct00280
단계 1. 바이알에, DMF(4.67 mL) 중 (3S)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산(100 mg, 0.56 mmol), 2-피페라진-1-일-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 히드로클로라이드(303 mg, 1.13 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.295 mL, 1.69 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(236 mg, 0.621 mmol)를 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물을 이용하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 물과 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc)로 정제하여 [(3S)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]메타논을 수득하였다. ES/MS m/z = 392.1 [M+H]+.
단계 2. 디옥산(3.9 mL) 중 [(3S)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]메타논(121 mg, 0.31 mmol), 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온(305 mg, 0.93 mmol), RuPhos Pd G4(53 mg, 0.062 mmol) 및 Cs2CO3(302 mg, 0.93 mmol). 혼합물을 20초 동안 초음파처리하고, N2를 이용하여 20초 동안 퍼징하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 후처리 없이 실리카가 사전 패킹된 카트리지 상에 로딩하고, 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc)로 정제하여 4-(트리플루오로메틸)-6-[(3S)-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온을 수득하였다. ES/MS m/z = 684.4 [M+H]+.
단계 3. 4-(트리플루오로메틸)-6-[(3S)-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온(86 mg, 0.13 mmol)을 DCM(5.5 mL)과 TFA(0.096 mL)에 용해시켰다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH(1 mL)에 용해시키고, 에틸렌디아민(0.08 mL, 1.1 mmol)으로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 농축되면, 잔류물을 분취용 HPLC(물 중 5%→100% MeCN, 0.1% TFA)로 바로 정제하여 5-(트리플루오로메틸)-3-[(3S)-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-1H-피리다진-6-온을 모노-TFA 염으로 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.30 ― 7.04 (m, 4H), 5.32 (dd, J = 6.7, 3.4 ㎐, 1H), 4.86 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 4.64 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 4.07 ― 3.95 (m, 2H), 3.90 (d, J = 12.5 ㎐, 1H), 3.75 (t, J = 12.8 ㎐, 2H), 3.63 (d, J = 10.6 ㎐, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.25 (dt, J = 18.5, 9.2 ㎐, 2H), 3.01 (dd, J = 16.4, 3.3 ㎐, 1H). ES/MS m/z = 554.2 [M+H]+.
실시예 58: 5-(트리플루오로메틸)-3-[(2S)-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-1H-피리다진-6-온의 합성
Figure pct00281
단계 1. 바이알에, DMF(3.5 mL) 중 (2S)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산(75 mg, 0.42 mmol), 2-피페라진-1-일-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 히드로클로라이드(227 mg, 0.85 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.221 mL, 1.27 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(177 mg, 0.47 mmol)를 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물을 이용하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 물과 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc)로 정제하여 (2S)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산을 수득하였다. ES/MS m/z = 392.3 [M+H]+.
단계 2. 디옥산(2.6 mL) 중 [(2S)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일]-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]메타논(81 mg, 0.21 mmol), 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온(204 mg, 0.62 mmol), RuPhos Pd G4(35 mg, 0.041 mmol) 및 Cs2CO3(102 mg, 0.62 mmol). 혼합물을 20초 동안 초음파처리하고, N2를 이용하여 20초 동안 퍼징하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 후처리 없이 실리카가 사전 패킹된 카트리지 상에 로딩하고, 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc)로 정제하여 4-(트리플루오로메틸)-6-[(2S)-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온을 수득하였다. ES/MS m/z = 684.4 [M+H]+.
단계 3. 4-(트리플루오로메틸)-6-[(2S)-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온(103 mg, 0.15 mmol)을 DCM(6.6 mL)과 TFA(0.12 mL, 1.51 mmol)에 용해시켰다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH(1 mL)에 용해시키고, 에틸렌디아민(0.1 mL, 1.51 mmol)으로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 농축되면, 잔류물을 분취용 HPLC(물 중 5%→100% MeCN, 0.1% TFA)로 바로 정제하여 5-(트리플루오로메틸)-3-[(2S)-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-1H-피리다진-6-온을 모노-TFA 염으로 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.76 (d, J = 0.9 ㎐, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 7.08 ― 6.88 (m, 2H), 5.06 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.08 (t, J = 15.7 ㎐, 2H), 3.97 ― 3.67 (m, 2H), 3.59 (td, J = 9.5, 4.9 ㎐, 2H), 3.29 (t, J = 10.3 ㎐, 1H), 2.68 (ddd, J = 14.3, 6.3, 4.0 ㎐, 1H), 2.63 ― 2.53 (m, 1H), 2.45 (dd, J = 12.2, 6.2 ㎐, 1H), 1.69 ― 1.50 (m, 1H). ES/MS m/z = 554.1 [M+H]+.
실시예 59: 5-(트리플루오로메틸)-3-[[3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]옥세탄-3-일]메틸아미노]-1H-피리다진-6-온의 합성
Figure pct00282
단계 1: 마이크로파 바이알에, 톨루엔(3 mL) 중 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온(100 mg, 0.30 mmol), tert-부틸 4-[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(99 mg, 0.37 mmol), 팔라듐 아세테이트(6.8 mg, 0.03 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(38 mg, 0.06 mmol) 및 탄산세슘(198 mg, 0.61 mmol)을 위치시켰다. 혼합물에 질소를 살포하고, 마이크로파 하에서 3시간 동안 120℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 컬럼 상에 로딩하고, 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc)로 정제하여 tert -부틸 4-[3-[[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-일]아미노]메틸]옥세탄-3-일]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS m/z = 565.4 [M+H]+.
단계 2: 바이알에, tert-부틸 4-[3-[[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-일]아미노]메틸]옥세탄-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(105 mg, 0.19 mmol), 트리플루오로아세트산(0.5 mL) 및 DCM(1.0 mL)을 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시켜 3-[(3-피페라진-1-일옥세탄-3-일)메틸아미노]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-6-온을 수득하였다. ES/MS m/z = 334.7 [M+H]+.
단계 3: 바이알에, NMP(1 mL) 중 3-[(3-피페라진-1-일옥세탄-3-일)메틸아미노]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-6-온(62 mg, 0.19 mmol)과 탄산포타슘(129 mg, 0.93 mmol)을 위치시켰다. 혼합물을 1시간 동안 80℃까지 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, MeOH을 이용하여 셀리트 패드를 통해 여과하고, 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여 5-(트리플루오로메틸)-3-[[3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]옥세탄-3-일]메틸아미노]-1H-피리다진-6-온을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.57 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.65 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.45 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.63 (d, J = 10.2 ㎐, 2H), 2.96 (s, 4H). ES/MS m/z = 480.1 [M+H]+.
실시예 60: 5-(트리플루오로메틸)-3-[[(1S,3R)-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]시클로헥실]아미노]-1H-피리다진-6-온의 합성
Figure pct00283
단계 1: 바이알에, MeCN(7 mL) 중 (1R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실산(350 mg, 1.4 mmol), 2-피페라진-1-일-5-(트리플루오로메틸)피리미딘;히드로클로라이드(386 mg, 1.4 mmol), HATU(823 mg, 2.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.3 mL, 7.2 mmol)을 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 NaHCO3 포화 용액을 이용하여 켄칭하고, DCM으로 희석하고, 격렬하게 교반하였다. 유기층을 농축시켜 tert-부틸 N-[(1S,3R)-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]시클로헥실]카르바메이트를 수득하였다. ES/MS m/z = 458.3 [M+H]+.
단계 2: 바이알에, tert-부틸 N-[(1S,3R)-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]시클로헥실]카르바메이트(658 mg, 1.4 mmol), 트리플루오로아세트산(1.0 mL) 및 DCM(1.0 mL)을 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여 [(1R,3S)-3-아미노시클로헥실]-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]메타논을 수득하였다. ES/MS m/z = 358.7 [M+H]+.
단계 3: 마이크로파 바이알에, 톨루엔(3 mL) 중 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온(100 mg, 0.30 mmol), [(1R,3S)-3-아미노시클로헥실]-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]메타논(130 mg, 0.37 mmol), 팔라듐 아세테이트(6.8 mg, 0.03 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(38 mg, 0.06 mmol) 및 탄산세슘(198 mg, 0.61 mmol)을 위치시켰다. 혼합물에 질소를 살포하고, 마이크로파 하에서 1시간 동안 120℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 셀리트 패드를 통해 여과하고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc)로 정제하여 4-(트리플루오로메틸)-6-[[(1S,3R)-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]시클로헥실]아미노]-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온을 수득하였다. ES/MS m/z = 650.4 [M+H]+.
단계 4: 바이알에, 4-(트리플루오로메틸)-6-[[(1S,3R)-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]시클로헥실]아미노]-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온(115 mg, 0.18 mmol), 트리플루오로아세트산(1.0 mL) 및 DCM(1.0 mL)을 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하고, 농축시켰다. MeOH(1.0 mL)과 에틸렌디아민(0.1 mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 역상 크로마토그래피로 정제하여 5-(트리플루오로메틸)-3-[[(1S,3R)-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]시클로헥실]아미노]-1H-피리다진-6-온을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.73 (d, J = 0.9 ㎐, 2H), 7.49 ― 7.27 (m, 1H), 4.04 ― 3.40 (m, 6H), 2.91 ― 2.72 (m, 1H), 2.09 ― 1.95 (m, 2H), 1.85 ― 1.59 (m, 1H), 1.54 ― 0.95 (m, 4H). ES/MS m/z = 520.1 [M+H]+.
실시예 61: 5-(트리플루오로메틸)-3-[[(1S,3S)-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]시클로헥실]아미노]-1H-피리다진-6-온
Figure pct00284
(1R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실산 대신 트랜스-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실산을 사용하여 실시예 60에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.86 (dtd, J = 19.8, 14.1, 8.8 ㎐, 4H), 3.49 (s, 5H), 2.79 (td, J = 11.5, 10.0, 5.8 ㎐, 1H), 2.01 (d, J = 12.2 ㎐, 2H), 1.88 ― 1.62 (m, 3H), 1.52 ― 0.99 (m, 5H). ES/MS m/z = 520.2 [M+H]+.
실시예 62: 5-(트리플루오로메틸)-3-[[(1S,3R)-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]시클로펜틸]아미노]-1H-피리다진-6-온
Figure pct00285
(1R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실산 대신 (1R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로펜탄카르복실산을 사용하여 실시예 60에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.50 (d, J = 0.8 ㎐, 2H), 7.31 (t, J = 1.1 ㎐, 1H), 3.97 (p, J = 6.5 ㎐, 1H), 3.85 (dt, J = 18.8, 5.3 ㎐, 4H), 3.61 (q, J = 6.1, 5.6 ㎐, 5H), 3.20 ― 3.10 (m, 3H), 2.24 (dt, J = 13.1, 7.6 ㎐, 1H), 2.01 ― 1.53 (m, 5H). ES/MS m/z = 506.2 [M+H]+.
실시예 63: 5-(트리플루오로메틸)-3-[[(1R,3S)-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]시클로펜틸]아미노]-1H-피리다진-6-온
Figure pct00286
(1R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실산 대신 (1S,3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로펜탄카르복실산을 사용하여 실시예 60에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 8.74 (d, J = 0.9 ㎐, 2H), 7.44 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.89 ― 3.78 (m, 4H), 3.68 ― 3.52 (m, 4H), 3.13 (p, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.24 (dt, J = 12.7, 7.6 ㎐, 1H), 1.94 (dq, J = 13.5, 7.0 ㎐, 1H), 1.82 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.66 (dt, J = 12.8, 8.4 ㎐, 1H), 1.50 (dq, J = 12.0, 7.2 ㎐, 1H). ES/MS m/z = 506.2 [M+H]+.
실시예 64: 3-[[(1S)-1-메틸-2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸]아미노]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-6-온
Figure pct00287
(1R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실산 대신 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산을 사용하여 실시예 60에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 8.75 (d, J = 0.9 ㎐, 2H), 7.61 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.63 (q, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.09 ― 3.37 (m, 7H), 1.27 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). ES/MS m/z = 466.1 [M+H]+.
실시예 65: 5-(트리플루오로메틸)-3-[[(1S,3S)-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]시클로펜틸]아미노]-1H-피리다진-6-온
Figure pct00288
단계 1: 마이크로파 바이알에, 톨루엔(3 mL) 중 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온(100 mg, 0.30 mmol), 메틸 (1S,3S)-3-아미노시클로펜탄카르복실레이트;히드로클로라이드(66 mg, 0.37 mmol), 팔라듐 아세테이트(6.8 mg, 0.03 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(38 mg, 0.06 mmol) 및 탄산세슘(297 mg, 0.91 mmol)을 위치시켰다. 혼합물에 질소를 살포하고, 마이크로파 하에서 1시간 동안 120℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 셀리트 패드를 통해 여과하고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc)로 정제하여 메틸 (1S,3S)-3-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-일]아미노]시클로펜탄카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS m/z = 436.2 [M+H]+.
단계 2: 바이알에, 메틸 (1S,3S)-3-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-일]아미노]시클로펜탄카르복실레이트(51 mg, 0.12 mmol), 디옥산 중 4 M HCl(1.0 mL) 및 물(1.0 mL)을 위치시켰다. 혼합물을 80℃까지 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응액을 농축시켜 (1S,3S)-3-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-3-일]아미노]시클로펜탄카르복실산을 수득하였다. ES/MS m/z = 292.1 [M+H]+.
단계 3: 바이알에, DMF(1.2 mL) 중 (1S,3S)-3-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-3-일]아미노]시클로펜탄카르복실산(34 mg, 0.12 mmol), 2-피페라진-1-일-5-(트리플루오로메틸)피리미딘;히드로클로라이드(39 mg, 0.14 mmol), HATU(69 mg, 0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.2 mL, 1.2 mmol)을 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 NaHCO3 포화 용액을 이용하여 켄칭하고, DCM으로 희석하고, 격렬하게 교반하였다. 유기층을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여 5-(트리플루오로메틸)-3-[[(1S,3S)-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]시클로펜틸]아미노]-1H-피리다진-6-온을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.74 (d, J = 0.9 ㎐, 2H), 7.41 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.04 ― 3.71 (m, 3H), 3.70 ― 3.49 (m, 4H), 3.37 ― 3.11 (m, 1H), 2.18 ― 1.86 (m, 3H), 1.72 (ddd, J = 12.9, 9.0, 5.8 ㎐, 2H), 1.52 (dt, J = 12.4, 6.0 ㎐, 1H). ES/MS m/z = 506.2 [M+H]+.
실시예 66: 3-[[(1R)-1-메틸-2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸]아미노]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-6-온
Figure pct00289
메틸 (1S,3S)-3-아미노시클로펜탄카르복실레이트;히드로클로라이드 대신 메틸 (2R)-2-아미노프로파노에이트;히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 65에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.51 (d, J = 0.9 ㎐, 2H), 7.41 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 4.64 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.20 ― 3.27 (m, 10H), 1.31 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). ES/MS m/z = 466.1 [M+H]+.
실시예 67: 3-[(3S)-3-[2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸]피롤리딘-1-일]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-6-온
Figure pct00290
메틸 (1S,3S)-3-아미노시클로펜탄카르복실레이트;히드로클로라이드 대신 2-[(3S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-3-일]피롤리딘-3-일]아세트산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 65에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.50 (d, J = 0.8 ㎐, 2H), 7.44 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 3.86 (dt, J = 18.0, 5.5 ㎐, 4H), 3.71 ― 3.25 (m, 7H), 3.10 ― 2.90 (m, 1H), 2.80 ― 2.43 (m, 3H), 2.26 ― 2.09 (m, 1H), 1.67 (dq, J = 12.4, 8.2 ㎐, 1H). ES/MS m/z = 506.2 [M+H]+.
실시예 68: 5-메틸-3-[5-옥소-5-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]펜틸]-1H-피리다진-6-온
Figure pct00291
단계 1. DMF(10 mL) 중 3-클로로-5-메틸-1H-피리다진-6-온(1.0 g, 6.92 mmol)의 교반된 용액에, K2CO3(956 mg, 6.92 mmol)을 첨가하고, 이어서 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(1.08 g, 6.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉수를 이용하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0→100% EtOAc)로 정제하여 6-클로로-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸피리다진-3-온을 수득하였다. ES/MS: m/z 265.4 [M+H]+.
단계 2. 밀봉 가능한 후벽 플라스크에, 6-클로로-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸피리다진-3-온(200 mg, 0.76 mmol), CuI(14 mg, 0.076 mmol), Pd(PPh3)4(70 mg, 0.060 mmol), THF(2.0 mL), 에틸 펜트-4-이노에이트(143 mg, 1.13 mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드(279 mg, 0.755 mmol) 및 디이소프로필아민(0.21 mL, 1.51 mmol)을 충전하였다. 플라스크를 밀봉하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 냉각되면, 혼합물을 여과하였다. 여과액에 물을 첨가한 후, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0→50% EtOAc)로 정제하여 에틸 5-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-6-옥소피리다진-3-일]펜트-4-이노에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 355.5 [M+H]+.
단계 3. MeOH(5.0 mL) 중 에틸 5-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-6-옥소피리다진-3-일]펜트-4-이노에이트(225 mg, 0.6 mmol)와 Pd/C(35 mg, 10% Pd/C, 습식)의 혼합물을 H2 풍선 하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 필터 패드를 MeOH로 헹구었다. 여과액을 농축시켜 에틸 5-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-6-옥소피리다진-3-일]펜타노에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 359.5 [M+H]+.
단계 4. THF(3 mL) 중 에틸 5-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-6-옥소피리다진-3-일]펜타노에이트(236 mg, 0.66 mmol)의 현탁액에, 1 N LiOH(1.3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl을 이용하여 켄칭하였다. EtOAc로 추출한 후, 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 5-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-6-옥소피리다진-3-일]펜탄산을 수득하였다. ES/MS: m/z 331.5 [M+H]+.
단계 5. 상기 단계에서 얻은 미정제 5-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-6-옥소피리다진-3-일]펜탄산(70 mg. 0.212 mmol)을 DMF(3 mL)에 용해시키고, 2-피페라진-1-일-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(히드로클로라이드 염, 57 mg, 0.212 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.11 mL, 0.64 mmol)과 HATU(81 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0→100% EtOAc)로 정제하여 2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-6-[5-옥소-5-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]펜틸]피리다진-3-온을 수득하였다. ES/MS: m/z 545.5 [M+H]+.
단계 6. 2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-6-[5-옥소-5-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]펜틸]피리다진-3-온(80 mg, 0.146 mmol)을 TFA(0.7 mL)과 진한 황산(2방울)에 용해시켰다. 생성물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC(물 중 5%→100% MeCN, 0.1% TFA)로 바로 정제하여 5-메틸-3-[5-옥소-5-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]펜틸]-1H-피리다진-6-온을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.24 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 3.83 (dt, J = 21.7, 5.3 ㎐, 4H), 3.56 (d, J = 5.6 ㎐, 6H), 2.38 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.57 (dp, J = 27.3, 7.2 ㎐, 4H). ES/MS: m/z 425.1 [M+H]+.
실시예 69: 5-메틸-3-[5-옥소-5-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]펜틸]-1H-피리다진-6-온
Figure pct00292
단계 1: 1,4-디클로로-5,6,7,8-테트라히드로프탈라진(500 mg, 2.5 mmol)을 6 N HCl(3.2 mL)에 용해시키고, 6시간 동안 85℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온을 수득하였다. ES/MS: m/z 185.9 [M+H]+.
단계 2: DMF(10 mL) 중 4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온(600 mg, 3.25 mmol)의 교반된 용액에, K2CO3(449 mg, 3.25 mmol)을 첨가하고, 이어서 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(509 mg, 3.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉수를 이용하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0→100% EtOAc)로 정제하여 4-클로로-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로프탈라진-1-온을 수득하였다. ES/MS: m/z 305.5 [M+H]+.
단계 3: 밀봉 가능한 후벽 플라스크에, 4-클로로-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로프탈라진-1-온(200 mg, 0.67 mmol), CuI(13 mg, 0.067 mmol), Pd(PPh3)4(61 mg, 0.052 mmol), THF(2.0 mL), 메틸 펜트-4-이노에이트(110 mg, 0.98 mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드(267 mg, 0.722 mmol) 및 디이소프로필아민(0.18 mL, 1.31 mmol)을 충전하였다. 플라스크를 밀봉하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 냉각되면, 혼합물을 여과하였다. 여과액에 물을 첨가한 후, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0→50% EtOAc)로 정제하여 메틸 5-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프탈라진-1-일]펜트-4-이노에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 381.5 [M+H]+.
단계 4: MeOH(5.0 mL) 중 메틸 5-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프탈라진-1-일]펜트-4-이노에이트(111 mg, 0.29 mmol)와 Pd/C(16 mg, 10% Pd/C, 습식)의 혼합물을 H2 풍선 하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 필터 패드를 MeOH로 헹구었다. 여과액을 농축시켜 메틸 5-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프탈라진-1-일]펜타노에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 385.5 [M+H]+.
단계 5: THF(3 mL) 중 메틸 5-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프탈라진-1-일]펜타노에이트(81 mg, 0.21 mmol)의 현탁액에, 1 N LiOH(0.42 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl을 이용하여 켄칭하였다. EtOAc로 추출한 후, 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 5-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프탈라진-1-일]펜탄산을 수득하였다. ES/MS: m/z 371.5 [M+H]+.
단계 6: 상기 단계에서 얻은 미정제 5-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프탈라진-1-일]펜탄산(80 mg. 0.216 mmol)을 DMF(3 mL)에 용해시키고, 2-피페라진-1-일-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(히드로클로라이드 염, 58 mg, 0.216 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.11 mL, 0.64 mmol)과 HATU(82 mg, 0.216 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0→100% EtOAc)로 정제하여 2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-[5-옥소-5-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]펜틸]-5,6,7,8-테트라히드로프탈라진-1-온을 수득하였다. ES/MS: m/z 585.1 [M+H]+.
단계 7: 2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-[5-옥소-5-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]펜틸]-5,6,7,8-테트라히드로프탈라진-1-온(71 mg, 0.121 mmol)을 TFA(0.6 mL)과 진한 황산(2방울)에 용해시켰다. 생성물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC(물 중 5%→100% MeCN, 0.1% TFA)로 바로 정제하여 4-[5-옥소-5-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]펜틸]-5,6,7,8-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 3.97 (s, 4H), 3.86 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.79 (d, J = 5.5 ㎐, 2H), 3.56 (d, J = 5.2 ㎐, 4H), 2.38 (dt, J = 11.3, 6.2 ㎐, 4H), 1.81 ― 1.42 (m, 8H). ES/MS: m/z 465.2[M+H]+.
실시예 70: 5-(트리플루오로메틸)-3-[2-[1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]시클로프로필]에틸아미노]-1H-피리다진-6-온
Figure pct00293
4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산 대신 1-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]시클로프로판카르복실산을 사용하여 실시예 15에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.84 (t, J = 4.9 ㎐, 4H), 3.62 (s, 4H), 3.11 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.71 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 0.83 (d, J = 4.8 ㎐, 2H), 0.65 (s, 2H).). ES/MS m/z = 506.1 [M+H]+.
실시예 71: 3-[[3,3-디메틸-4-옥소-4-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]부틸]아미노]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-6-온
Figure pct00294
4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산 대신 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,2-디메틸부탄산을 사용하여 실시예 15에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.82 (t, J = 4.9 ㎐, 4H), 3.66 (t, J = 5.3 ㎐, 4H), 3.17 ― 2.89 (m, 2H), 1.85 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), 1.25 (s, 6H). ES/MS m/z = 508.1 [M+H]+.
실시예 72: 3-[[3,3-디플루오로-4-옥소-4-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]부틸]아미노]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-6-온
Figure pct00295
4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산 대신 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,2-디플루오로부탄산을 사용하여 실시예 15에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.91 ― 3.85 (m, 4H), 3.76 (d, J = 5.3 ㎐, 2H), 3.66 (d, J = 5.3 ㎐, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.47 ― 2.37 (m, 2H). ES/MS m/z = 516.1 [M+H]+.
실시예 73: 6-(((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00296
단계 1a: CCl4(20 mL) 중 3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-6-온(2 g, 11.2 mmol)의 교반된 혼합물에, N-브로모석신이미드(3 g, 16.9 mmol)를 첨가하고, 이어서 벤조일 퍼옥시드(100 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0→100% EtOAc)로 정제하여 3-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-6-온을 수득하였다. ES/MS: m/z 257.3 [M+H] +.
단계 1b: 바이알에, DMF(4 mL) 중 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산(0.3 g, 1.59 mmol), 2-피페라진-1-일-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 히드로클로라이드(0.42 g, 1.59 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.83 mL, 4.76 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.6 g, 1.59 mmol)를 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물을 이용하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 물과 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 플래시 크로마토그래피(100% 헥산→100% EtOAc)로 정제하여 tert -부틸 N-[4-옥소-4-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]부틸]카르바메이트를 수득하였다. ES/MS m/z = 404.1 [M+H] +
단계 2: 바이알에, tert-부틸 N-[3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로필]카르바메이트(400 mg, 1 mmol), TFA(4.6 mL) 및 DCM(4 mL)을 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시켜 4-아미노-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]부탄-1-온을 수득하였다. ES/MS m/z = 305.2 [M+H]+.
단계 3: 3-아미노-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로판-1-온(116 mg, 0.382 mmol)과 3-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-6-온(98 mg, 0.382 mmol)을 MeCN(3 mL)에 용해시켰다. 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC(물 중 5%→100% MeCN, 0.1% TFA)로 바로 정제하여 3-[[[3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로필]아미노]메틸]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피리다진-6-온을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 2H), 8.75 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.90 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.84 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.55 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.83 (t, J = 6.6 ㎐, 2H). ES/MS: m/z 480.1 [M+H]+.
실시예 74: 5-(트리플루오로메틸)-3-[[(2S)-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]모르폴린-4-일]메틸]-1H-피리다진-6-온
Figure pct00297
3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산 대신 (2S)-4-tert-부톡시카르보닐모르폴린-2-카르복실산을 사용하여 실시예 73에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 3.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.98 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.89 (d, J = 15.4 ㎐, 3H), 3.81 (d, J = 8.1 ㎐, 4H), 3.60 (d, J = 20.3 ㎐, 8H). ES/MS m/z = 522.1 [M+H]+.
실시예 75: 5-(트리플루오로메틸)-3-[[(2R)-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]모르폴린-4-일]메틸]-1H-피리다진-6-온
Figure pct00298
3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산 대신 (2R)-4-tert-부톡시카르보닐모르폴린-2-카르복실산을 사용하여 실시예 73에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 3.9, 1.1 ㎐, 1H), 7.96 (s, 2H), 4.67 (d, J = 37.2 ㎐, 2H), 3.89 (s, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.59 (d, J = 20.8 ㎐, 8H). ES/MS m/z = 522.1 [M+H]+.
실시예 76과 실시예 77: (S)-8-(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)-4-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로신놀린-3(2H)-온과 (R)-8-(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)-4-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로신놀린-3(2H)-온의 제조
Figure pct00299
단계 1: DMF(12 mL) 중 메틸 2-옥소시클로헥산-1-카르복실레이트(1.8 g, 11.5 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 NaH(530 mg, 13.8 mmol, 미네랄 오일 중 60%)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 후, 메틸 4-브로모부타노에이트(6.2 g, 34.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉수를 이용하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0→70% EtOAc)로 정제하여 메틸 1-(4-메톡시-4-옥소부틸)-2-옥소시클로헥산-1-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 257.2 [M+H]+.
단계 2: 10% HCl(24 mL) 중 메틸 1-(4-메톡시-4-옥소부틸)-2-옥소시클로헥산-1-카르복실레이트(766 mg, 2.99 mmol)의 용액을 환류에서 밤새 교반하였다. 냉각되면, 혼합물을 Et2O로 2회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 4-(2-옥소시클로헥실)부탄산을 바로 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 171.1 [M+H]+.
단계 3: 미정제 4-(2-옥소시클로헥실)부탄산(ca. 1.95 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해시키고, 2-피페라진-1-일-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(히드로클로라이드 염, 966 mg, 1.95 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(1.36 mL, 7.82 mmol)과 HATU(966 mg, 2.54 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 10%→100% EtOAc)로 정제하여 2-(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)시클로헥산-1-온을 수득하였다. ES/MS: m/z 399.2 [M+H]+.
단계 4: THF 중 2-(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)시클로헥산-1-온(500 mg, 1.25 mmol)의 용액에, -78℃에서 2.0 M LDA(0.690 mL, 1.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 메틸 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로파노에이트(215 mg, 1.38 mmol)를 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액을 이용하여 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 10%→100% EtOAc)로 정제하여 메틸 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(2-옥소-3-(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)시클로헥실)프로파노에이트를 부분입체이성질체의 혼합물로 수득하였다. ES/MS: m/z 555.2 [M+H]+.
단계 5: AcOH 중 메틸 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(2-옥소-3-(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)시클로헥실)프로파노에이트(245 mg, 0.442 mmol)의 용액에, 115℃에서 NH2NH2.H2O(64 μL, 1.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 2시간 동안 교반한 후, 추가의 NH2NH2.H2O(64 μL, 1.33 mmol)을 각각 2시간 간격으로 3회 더 첨가하였다. 냉각되면, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(물 중 5%→100% MeCN, 0.1% TFA)로 바로 정제하여 8-(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)-4-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로신놀린-3(2H)-온을 모노-TFA 염으로 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 3.91 - 3,76 (m, 4H), 3.59 - 3.51 m, 4H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 1.96 ― 1.69 (m, 3H), 1.69 - 1.45 (m, 3H). ES/MS: m/z 519.1 [M+H]+.
단계 6: 키랄 SFC(AD-H, 5 μm, 21 × 250 mm 컬럼; 공용매로서 35% EtOH; 100 bar; 40℃)를 통해 실시예 76과 실시예 77을 분리하였다. 첫 번째 용리된 피크를 (S)-입체배치(실시예 76)로 지정하고, 두 번째 용리된 피크를 (R)-입체배치(실시예 77)로 지정하였다. 최종 화합물에는 TFA가 없었다.
실시예 76: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 3.91 - 3,76 (m, 4H), 3.59 - 3.51 m, 4H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 1.96 ― 1.69 (m, 3H), 1.69 - 1.45 (m, 3H). ES/MS: m/z 519.1 [M+H]+.
실시예 77: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 3.91 - 3,76 (m, 4H), 3.59 - 3.51 m, 4H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 1.96 ― 1.69 (m, 3H), 1.69 - 1.45 (m, 3H). ES/MS: m/z 519.1 [M+H]+.
실시예 78과 실시예 79: (R)-7-(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)-4-(트리플루오로메틸)-2,5,6,7-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]피리다진-3-온과 (S)-7-(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)-4-(트리플루오로메틸)-2,5,6,7-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]피리다진-3-온. 단계 1에서 메틸 2-옥소시클로헥산-1-카르복실레이트 대신 에틸 2-옥소시클로펜탄-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 76 및 실시예 77과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00300
실시예 78: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 3.11 ― 2.84 (m, 3H), 2.41 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.76 ― 1.58 (m, 3H), 1.49 - 1.38 (m, 1H). ES/MS: m/z 505.2 [M+H]+.
실시예 79: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 3.11 ― 2.84 (m, 3H), 2.41 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.76 ― 1.58 (m, 3H), 1.49 - 1.38 (m, 1H). ES/MS: m/z 505.2 [M+H]+.
실시예 80과 실시예 81: (S)-7-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)-4-(트리플루오로메틸)-2,5,6,7-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]피리다진-3-온과 (S)-7-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)-4-(트리플루오로메틸)-2,5,6,7-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]피리다진-3-온. 상업적으로 입수 가능한 2-(2-옥소시클로펜틸)아세트산을 사용하고 단계 3에서 출발하여 실시예 76 및 실시예 77과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00301
실시예 80: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 3.94 ― 3.76 (m, 4H), 3.66 ― 3.51 (m, 4H), 3.39 (qd, J = 8.5, 4.3 ㎐, 1H), 3.12 ― 2.93 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 16.4, 4.4 ㎐, 1H), 2.67 (dd, J = 16.4, 8.5 ㎐, 1H), 2.36 (dtd, J = 12.1, 8.3, 3.6 ㎐, 1H), 1.75 (dq, J = 12.6, 8.9 ㎐, 1H). ES/MS: m/z 477.2 [M+H]+.
실시예 81: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 3.94 ― 3.76 (m, 4H), 3.66 ― 3.51 (m, 4H), 3.39 (qd, J = 8.5, 4.3 ㎐, 1H), 3.12 ― 2.93 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 16.4, 4.4 ㎐, 1H), 2.67 (dd, J = 16.4, 8.5 ㎐, 1H), 2.36 (dtd, J = 12.1, 8.3, 3.6 ㎐, 1H), 1.75 (dq, J = 12.6, 8.9 ㎐, 1H). ES/MS: m/z 477.2 [M+H]+.
화합물 표
적절한 출발 물질(들)과 필요한 경우 적절한 보호기 화학을 사용하여, 본원에 기재된 실시예와 절차(실시예/절차의 제목 하 표 1에 제시되어 있음)에 따라 하기 화합물들을 제조하였다.
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
생물학적 데이터
PARP7에 대한 프로브 변위 검정
PARP7 NAD+ 결합 부위로부터 비오틴화된 프로브(RBN011147; 문헌[Wigle et al., Cell Chemical Biology, 2020, pp. 877-887])의 변위를 Mesoscale Discovery 전기화학발광 검정을 사용하여 시험관내에서 측정하였다. PBS 완충액 중 비오틴화된 프로브(78 nM, 2x Kd) 20 μl를 MSD 스트렙타비딘 코팅된 플레이트(Cat.# L21SA) 내에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 PBS로 3회 세척한 후, 1% BSA가 함유된 PBS 완충액 중에서 밤새 차단시켰다. PBS로 3회 세척하여 BSA를 제거하고, 남아있는 PBS를 플레이트에서 제거하고, PARP7 검정 완충액(20 mM Hepes, pH 7.4, 100 mM NaCl, 0.1% BSA, 1 mM DTT, 0.002% Tween-20) 10 μl를 384웰 MSD 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 다음으로, Greiner LDV 폴리프로필렌 플레이트(#781201) 내에서 각각의 시험 화합물의 용량 반응 곡선에 따라 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 10 nM의 PARP7 단백질 10 μl를, 고정된 프로브가 함유된 MSD 플레이트에 첨가하였다. 1.5시간 동안 상호작용이 평형에 이르게 한 후, SULFO-TAG 표지된 항-GST 항체(Cat.# R32AA-1) 10 μl를 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 추가 1.5시간 동안 인큐베이션하였다. 최종적으로, 웰 내 기포를 방지하기 위해 Bravo 액체 취급기를 사용하여 MSD 판독 완충액 T(4x, Cat.# R92C-1) 10 μl를 각각의 웰에 첨가한 후, 플레이트를 MSD 장비에서 판독하였다. 이어서, 광 강도를 측정하여 플레이트 상에 고정된 프로브에 결합된 PARP7의 양을 정량화하였다. 따라서, PARP7/프로브 상호작용을 대체하는 화합물의 능력으로 인해 광 방출이 감소하였다. DMSO(음성)와 10 uM (R)-5-((1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온(양성)이 함유된 대조군 웰을 사용하여 저해%를 계산한 후, 값을 화합물 농도의 함수로 플롯팅하고, 4-매개변수 핏팅을 적용하여 IC50 값을 도출하였다.
Phospho-STAT1(Tyr701) LANCE Ultra TR-FRET 검출 검정
Perkin Elmer에서 입수 가능한 LANCE Ultra phospho-STAT1(Tyr701) 키트는 간단하고 균질한 LANCE Ultra 샌드위치 검정(Cat.# TRF4028M)을 사용하여 세포 용해물에서 인산화된 STAT1을 검출하도록 설계되어 있다. 이러한 검정은 NCI-H1373 세포에서 세포 STAT1(Tyr701에서 인산화됨)의 내인성 수준의 화합물 유도를 평가하기 위한 것이다. NCI-H1373 세포를 10% 열 불활성화된 FBS, GlutaMAX, 1% 페니실린-스트렙토마이신이 함유된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. Echo 음향 액체 처리기를 사용하고 Echo 인증 384웰 폴리프로필렌 마이크로플레이트 투명 편평 바닥 소스 플레이트를 사용하여, 화합물 희석액 60 nl를 Greiner(#781080) 세포 배양 마이크로플레이트로 옮겼다. NCI-H1373 세포를 이러한 화합물 스폿팅된 배양 플레이트에 배양 배지 60 uL 부피 중 웰당 30,000개 세포로 씨딩하였다. 플레이트를 5% CO2 가습 인큐베이터에서 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 배지를 제거하고, 제조업체의 권장 프로토콜에 따라 세포를 처리하였다. 간략하게, 보충 용해 완충액 20 uL를 각각의 웰에 첨가하고, 400 rpm으로 1시간 동안 진탕시켰다. 다음으로, 검출 완충액 중에서 제조한 재혼합 항체 용액 5 ul(vol/vol)를 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. 플레이트를 300 rpm으로 1분 동안 회전시킨 후, 플레이트를 Eu3+ 크립테이트용으로 설정된 EnVision 플레이트 판독기에서 판독하고, 2가지 상이한 파장(665 nm와 620 nm)에서 형광 방출을 측정하였다. 이어서, 각각의 웰에 대한 HTRF 비(665 nm/620 nm)를 계산하여 세포 용해물 중 pSTAT1의 양을 결정하고, 데이터를 10 uM rac-(R)-5-((1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 양성 대조군과 DMSO 음성 대조군에 대해 정규화하였다. 이어서, 값을 화합물 농도의 함수로 플롯팅하고, 4-매개변수 핏팅을 적용하여 EC50 값을 도출하였다.
생물학적 데이터
Figure pct00305
Figure pct00306

Claims (42)

  1. 화학식 (I)의 화합물:
    [화학식 (I)]

    [식 중,
    n은 0 또는 1이고;
    X는
    C, CH, CR11, O, N;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 시클로알킬; 또는
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 4원 내지 11원 헤테로시클릴에서 선택되고;
    R 1 은
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬, C1-5 알케닐, C1-5 알키닐;
    O-R6, NHR7, NR7R8;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 4원 내지 11원 헤테로시클릴;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C2-6 알킬아릴;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬헤테로아릴;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 11원 알킬스피로사이클;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 11원 헤테로스피로사이클;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴; 또는
    C(O), C(O)O, C(O)NR7, S(O)2R9, S(O)2N(R7)(R8), S(O)(NH)R7, S(O)(NR7)NR8에서 선택되며, 단,
    X가 O인 경우, n은 0이고, R 1 은
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬, C1-5 알케닐, C1-5 알키닐;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 4원 내지 11원 헤테로시클릴;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬헤테로아릴;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 11원 알킬스피로사이클;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 11원 헤테로스피로사이클; C(O) 또는 C(O)NR7에서 선택되거나;
    X가 N인 경우, R 1 은
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬, C1-5 알케닐, C1-5 알키닐;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 4원 내지 11원 헤테로시클릴;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬아릴;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬헤테로아릴;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 11원 알킬스피로사이클;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 11원 헤테로스피로사이클;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴; 또는
    C(O), C(O)O, C(O)NR7, S(O)2R9, S(O)2N(R7)(R8), S(O)(NH)R7 또는 S(O)(NR7)NR8에서 선택되거나;
    X가 C인 경우, R 2 는
    H, 할로, 옥소, NO2, CN, O-R6, C(O)-R5, C(O)-N(R7)(R8), N(R7)(R8), N(R7)C(O)-R5, N(R7)C(O)O-R6, N(R7)S(O)2(R6), -N(R7)C(O)-N(R7)(R8), S(O)2R9, S(O)2N(R7)(R8), S(O)(NH)R7, S(O)(NR7)NR8;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C1-9 알킬;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C2-9 알키닐;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C2-9 알케닐;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴; 또는
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬에서 선택되거나;
    X가 CH 및 CR 11 인 경우, R 2 는
    H, 할로, NO2, CN, O-R6, C(O)-R5, C(O)-N(R7)(R8), N(R7)(R8), N(R7)C(O)-R5, N(R7)C(O)O-R6, N(R7)S(O)2(R6), -N(R7)C(O)-N(R7)(R8), S(O)2R9, S(O)2N(R7)(R8), S(O)(NH)R7, S(O)(NR7)NR8;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C1-9 알킬;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C2-9 알키닐;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C2-9 알케닐;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴; 또는
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬에서 선택되거나;
    X가 N인 경우, R 2 는
    H, -C(O)-R5, -C(O)-N(R7)(R8), S(O)2R9, S(O)2N(R7)(R8), S(O)(NH)R7, S(O)(NR7)NR8;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C1-9 알킬;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C2-9 알키닐;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C2-9 알케닐;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴; 또는
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬에서 선택되거나; 또는
    R 1 과 R 2 는, 이들에 부착된 원자와 함께,
    하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 C3-11 시클로알킬;
    하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 4원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴;
    하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 6원 내지 12원 바이시클릭 헤테로시클릴;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 11원 헤테로아릴; 또는
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴을 형성하며,
    여기서 임의의 3원 내지 11원 시클로알킬 또는 4원 내지 11원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R9로 선택적으로 치환된 모노시클릭, 바이시클릭, 융합된 바이시클릭, 스피로시클릭 또는 브릿지형이고;
    6원 내지 12원 헤테로아릴 또는 C6-10 아릴은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 융합된 바이시클릭이고;
    L은 C(O)-; O-R6, C(O)-R6, C(O)-N(R7)(R8), N(R7)(R8), N(R7)C(O)-R6, N(R7)C(O)O-R6, N(R7)S(O)2(R6), N(R7)C(O)-N(R7)(R8), S(O)2R9, S(O)2N(R7)(R8), S(O)(NH)R7, S(O)(NR7)NR8, R6(CO), R6S(O)2-, R6S(O)2N(R7);
    하나 이상의 R9로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 4원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴;
    하나 이상의 R9로 선택적으로 치환된 6원 내지 12원 바이시클릭 헤테로시클릴; 또는
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴에서 선택되거나;
    R 1 과 L은, 이들에 부착된 원자와 함께,
    하나 이상의 R9로 선택적으로 치환된 C3-11 시클로알킬;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 4원 내지 11원 모노시클릭 헤테로시클릴;
    하나 이상의 R9로 선택적으로 치환된 6원 내지 12원 바이시클릭 헤테로시클릴; 또는
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 11원 헤테로아릴을 형성하며,
    여기서 3원 내지 11원 시클로알킬 또는 4원 내지 11원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R9로 선택적으로 치환된 모노시클릭, 바이시클릭, 융합된 바이시클릭, 스피로시클릭 또는 브릿지형이고;
    R 3 과 R 4 는, 각각 독립적으로,
    H, 할로, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, O-R6, C(O)-R6, C(O)-N(R7)(R8), N(R7)(R8), N(R7)C(O)-R5, N(R7)C(O)O-R5, N(R7)S(O)2(R5), N(R7)C(O)-N(R7)(R8), S(O)2R9, S(O)2N(R7)(R8), S(O)(NH)R7, S(O)(NR7)NR8;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴; 또는
    하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 4원 내지 7원 헤테로시클릴에서 선택되거나;
    R 2 와 R 3 은, 이들에 부착된 원자와 함께, 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 시클로알킬 또는 4원 내지 10원 헤테로사이클을 형성하며,
    여기서 4원 내지 11원 시클로알킬 또는 4원 내지 11원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 모노시클릭, 바이시클릭, 융합된 바이시클릭, 스피로시클릭 또는 브릿지형이거나;
    R 3 과 R 4 는, 이들에 부착된 원자와 함께, 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 시클로알킬 또는 4원 내지 12원 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 4원 내지 12원 시클로알킬 또는 4원 내지 12원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 모노시클릭, 바이시클릭, 융합된 바이시클릭, 스피로시클릭 또는 브릿지형이고;
    Q는 3원 내지 12원 시클로알킬 또는 4원 내지 12원 헤테로사이클에서 선택되며, 여기서 임의의 시클로알킬과 헤테로사이클은 모노시클릭 또는 바이시클릭이고, 여기서 임의의 바이시클릭 시클로알킬 및 헤테로사이클은 하나 이상의 R9로 선택적으로 치환된 브릿지형, 융합형 또는 스피로이고;
    Z는
    하나 이상의 R13으로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
    하나 이상의 R13으로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
    하나 이상의 R13으로 선택적으로 치환된 C3-12 시클로알킬;
    하나 이상의 R13으로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴에서 선택되며,
    여기서 임의의 5원 내지 12원 헤테로아릴, C6-10 아릴, C3-12 시클로알킬 또는 4원 내지 12원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R9로 선택적으로 치환된 모노시클릭, 바이시클릭, 융합된 바이시클릭 또는 스피로시클릭이고;
    R 5 는 독립적으로 H, 옥소, 히드록시, 할로, -NO2, -CN, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 시클로알킬, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -O(C1-9 알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 시클로알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O(헤테로시클릴), -NH2, -NH(C1-9 알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 시클로알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로시클릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 시클로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 시클로알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(헤테로시클릴)2, -N(C1-9 알킬)(C3-15 시클로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 시클로알킬), -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로시클릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 시클로알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)(헤테로시클릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 시클로알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)O(헤테로시클릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 시클로알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)NH(헤테로시클릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C3-15 시클로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 시클로알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -C(O)N(헤테로시클릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로시클릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)O(헤테로시클릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHC(O)NH(헤테로시클릴), -SH, -S(C1-9 알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐) 또는 -S(C3-15 시클로알킬)에서 선택되며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 하나 이상의 할로, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-9 알킬), -NH(C3-15 시클로알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로시클릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 시클로알킬)2, -NHC(O)(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로시클릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)O(헤테로시클릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(C3-9 시클로알킬), -S(O)(N C1-9 알킬)(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(아릴), -S(O)(NH)(헤테로아릴), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C3-15 시클로알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)2(헤테로시클릴), -S(O)2NH(C1-9 알킬), -S(O)2N(C1-9 알킬)2, -S(O)2NH(아릴), -S(O)2NH(헤테로아릴), -O(C3-15 시클로알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O(헤테로시클릴) 또는 -O(C1-9 알킬)로 선택적으로 치환되고;
    R 6 은 독립적으로 C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되며, 여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 하나 이상의 R9로 선택적으로 치환되고;
    R 7 과 R 8 은 독립적으로 H, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되며,
    여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 하나 이상의 R9로 선택적으로 치환되고;
    R 9 는 독립적으로 H, 옥소, 히드록시, 할로, -C(O)-, -NO2, -CN, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 시클로알킬, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -O(C1-9 알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 시클로알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O(헤테로시클릴), -NH2, -NH(C1-9 알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 시클로알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로시클릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 시클로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 시클로알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(헤테로시클릴)2, -N(C1-9 알킬)(C3-15 시클로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 시클로알킬), -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로시클릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 시클로알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)(헤테로시클릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 시클로알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)O(헤테로시클릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 시클로알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)NH(헤테로시클릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C3-15 시클로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 시클로알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -C(O)N(헤테로시클릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로시클릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)O(헤테로시클릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHC(O)NH(헤테로시클릴), -SH, -S(C1-9 알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 시클로알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(아릴), -S(헤테로아릴), -S(헤테로시클릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)(S(O)(C1-9 알킬), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(C3-9 시클로알킬), -S(O)(N C1-9 알킬)(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(아릴), -S(O)(NH)(헤테로아릴), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 시클로알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)(헤테로시클릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 시클로알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)2(헤테로시클릴), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2에서 선택되며,
    여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 하나 이상의 할로, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-9 알킬), -NH(C3-15 시클로알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로시클릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 시클로알킬)2, -NHC(O)(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로시클릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)O(헤테로시클릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C3-15 시클로알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)2(헤테로시클릴), -S(O)2NH(C1-9 알킬), -S(O)2N(C1-9 알킬)2, -O(C3-15 시클로알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O(헤테로시클릴) 또는 -O(C1-9 알킬)로 선택적으로 치환되고;
    R 10 은 독립적으로 H, 옥소, 할로, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, O-R6, C(O)-R6, C(O)-N(R7)(R8), N(R7)(R8), N(R7)C(O)-R5, N(R7)C(O)O-R5, N(R7)S(O)2(R5), N(R7)C(O)-N(R7)(R8), S(O)2R9, S(O)2N(R7)(R8), S(O)(NH)R7, S(O)(NR7)NR8, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 3원 내지 11원 알킬 스피로사이클, 또는 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 4원 내지 11원 헤테로스피로사이클에서 선택되고;
    R 11 은 독립적으로 H, 할로, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, O-R6, C(O)-R6, C(O)-N(R7)(R8), N(R7)(R8), N(R7)C(O)-R5, N(R7)C(O)O-R5, N(R7)S(O)2(R5), N(R7)C(O)-N(R7)(R8), S(O)2R9, S(O)2N(R7)(R8), S(O)(NH)R7, S(O)(NR7)NR8, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 3원 내지 11원 알킬 스피로사이클, 또는 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 4원 내지 11원 헤테로스피로사이클에서 선택되고;
    R 13 은 독립적으로 H, 옥소, 할로, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, O-R6, C(O)-R6, C(O)-N(R7)(R8), N(R7)(R8), N(R7)C(O)-R5, N(R7)C(O)O-R5, N(R7)S(O)2(R5), N(R7)C(O)-N(R7)(R8), S(O)2R9, S(O)2N(R7)(R8), S(O)(NH)R7, S(O)(NR7)NR8; 하나 이상의 R9로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐에서 선택되고;
    R 14 는 H, 옥소, 할로, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, O-R6, C(O)-R6, C(O)-N(R7)(R8), N(R7)(R8), N(R7)C(O)-R5, N(R7)C(O)O-R5, N(R7)S(O)2(R5), N(R7)C(O)-N(R7)(R8), S(O)2R9, S(O)2N(R7)(R8), S(O)(NH)R7, S(O)(NR7)NR8, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐에서 선택되고;
    R 15 는 H, 옥소, 할로, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, O-R6, C(O)-R6, C(O)-N(R7)(R8), N(R7)(R8), N(R7)C(O)-R5, N(R7)C(O)O-R5, N(R7)S(O)2(R5), N(R7)C(O)-N(R7)(R8), S(O)2R9, S(O)2N(R7)(R8), S(O)(NH)R7, S(O)(NR7)NR8, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬 또는 4원 내지 12원 헤테로시클릴; 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 3원 내지 11원 알킬 스피로사이클; 또는 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 4원 내지 11원 헤테로스피로사이클에서 선택되고;
    R 16 은 H, 옥소, 할로, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, O-R6, C(O)-R6, C(O)-N(R7)(R8), N(R7)(R8), N(R7)C(O)-R5, N(R7)C(O)O-R5, N(R7)S(O)2(R5), N(R7)C(O)-N(R7)(R8), S(O)2R9, S(O)2N(R7)(R8), S(O)(NH)R7, S(O)(NR7)NR8; 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-5 시클로알킬 또는 4원 내지 12원 헤테로시클릴에서 선택됨].
  2. 제1항에 있어서, R4가 CF3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 NH인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 N이고, R1과 L이 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체:

    (식 중, m은 0 내지 5(0과 5 포함)임).
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, X, R1, R2 및 L이 하기와 같은, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체:
    Figure pct00309
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, X, R1, R2 및 L이 하기와 같은, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체:
    Figure pct00310
    .
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 C, CH 또는 CH2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 C 또는 CH이고, R1과 L이 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체:

    (식 중, m은 0 내지 5(0과 5 포함)임).
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, X, R1, R2 및 L이 하기와 같은, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체:
    Figure pct00312
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, X, R1, R2 및 L이 하기와 같은, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체:
    Figure pct00313
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 3원 내지 7원 시클로알킬, 또는 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환된 4원 내지 7원 헤테로시클로알킬이고; R1과 L이 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1과 R2가 융합되어 피롤로딘을 형성하며, 상기 피롤로딘은 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체.
  13. 제1항, 제2항 또는 제12항에 있어서, 화학식 (Ia)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체:
    [화학식 (Ia)]

    (식 중, m은 0 내지 5(0과 5 포함)임).
  14. 제1항, 제2항 또는 제12항에 있어서, 화학식 (Ib)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체:
    [화학식 (Ib)]

    (식 중, m은 0 내지 5(0과 5 포함)이고; p는 0 내지 5(0과 5 포함)임).
  15. 제1항, 제2항 또는 제12항에 있어서, 화학식 (Ic)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체:
    [화학식 (Ic)]

    (식 중, n은 0 내지 5(0과 5 포함)임).
  16. 제1항, 제2항 또는 제12항에 있어서, X, R1, R2, L, Q 및 Z가 하기와 같은, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체.
    Figure pct00317
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체:
    Figure pct00318
    .
  18. 제1항, 제2항 또는 제12항에 있어서, 화학식 (Ih)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체:
    [화학식 (Ih)]

    (식 중, s는 0 내지 6(0과 6 포함)임).
  19. 제1항, 제2항 또는 제12항에 있어서, 화학식 (Ii)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체:
    [화학식 (Ii)]

    (식 중, s는 0 내지 6(0과 6 포함)임).
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2와 R3이, 이들에 부착된 원자와 함께, 융합된 시클로알킬 또는 융합된 헤테로시클릴을 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체.
  21. 제1항, 제2항 또는 제12항에 있어서, 화학식 (Ij) 또는 (Ik)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체:
    Figure pct00321

    (식 중, q는 독립적으로 0 내지 6(0과 6 포함)임).
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (Il), (Im), (In), (Io) 또는 (Ip)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체:
    Figure pct00322

    (식 중, q는 0 내지 6(0과 6 포함)이고; t는 0 내지 4(0과 4 포함)임).
  23. 제22항에 있어서, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체:
    Figure pct00323
  24. 제22항에 있어서, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체:
    Figure pct00324
    (식 중, q는 0 내지 6(0과 6 포함)이고; m은 0 내지 5(0과 5 포함)이고; t는 0 내지 4(0과 4 포함)임).
  25. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 하기와 같은, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체:
    Figure pct00325
  26. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q가 하기와 같은, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체:
    Figure pct00326
    (식 중, r은 0 내지 8(0과 8 포함)임).
  27. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q가 하기와 같은, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체:
    Figure pct00327
    (식 중, r은 0 내지 8(0과 8 포함)임).
  28. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q가 하기와 같은, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체:
    Figure pct00328
    (식 중, u는 0 내지 7(0과 7 포함)이고; v는 0 내지 9(0과 9 포함)임).
  29. 제1항 또는 제2항에 있어서, L이 C1-6 알킬렌이며, 상기 C1-6 알킬렌은 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체.
  30. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 하기에서 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체:
    Figure pct00329
    (식 중, w는 0 내지 3(0과 3 포함)이고; t는 0 내지 4(0과 4 포함)임).
  31. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 하기에서 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체:
    Figure pct00330
    .
  32. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 하기에서 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체:
    Figure pct00331
    .
  33. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 하기에서 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체:
    Figure pct00332
    .
  34. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 하기에서 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체:
    Figure pct00333
    .
  35. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 하기에서 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체:
    Figure pct00334
    (식 중, v는 0 내지 9(0과 9 포함)임).
  36. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 하기에서 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체:
    Figure pct00335
  37. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q가 하기에서 선택되는, 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체:
    Figure pct00336
    (식 중, r은 0 내지 8(0과 8 포함)임).
  38. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 하기에서 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체:
    ,
    또는 (식 중, 각각의 A는 독립적으로 CH 또는 N임);
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  39. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (Iq)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체:
    [화학식 (Iq)]

    (식 중, v는 0 내지 9(0과 9 포함)임).
  40. 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:









    Figure pct00349
    .
  41. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체를, 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  42. 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질들의 혼합물 또는 중수소화된 유사체, 또는 제40항의 조성물을 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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