JP7158383B2 - C-kit阻害剤としてのベンズイミダゾール化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年12月15日に出願された米国特許仮出願第62/434,839号に対する優先権を主張するものであり、この仮出願の全体が参照によって本明細書に援用される。
Kit阻害剤イマチニブ、スニチニブ、およびレゴラフェニブは、効果的なGIST療法であるが、多くの患者はポリクローナル二次Kit変異体の体細胞獲得によるこれらの薬物に対する耐性を発揮する。潜在的なATP結合ポケットおよびAループ二次変異体の完全なセットに対する任意の単一剤の有効性の欠如は、後期段階患者における長期の完全な疾患制御の達成を困難にする。この満たされていない医療ニーズに対処するために、Aループ内のものを含む、広範囲の一次的、および二次的なKit変異体を標的とする化合物が本明細書に提示される。
式中、
Lは-C(O)NR5-または-NR5C(O)-であり、
Aは(C6~C10)アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、ここでアリール、またはヘテロアリールは、一つまたは複数のR4で任意選択的に置換され、
R1は水素であり、(C1~C6)アルキルアミノ、または(C1~C6)ジアルキルアミノであり、
R2は水素、(C1~C6)アルキル、-(C(R6a)2)p-(C3~C7)シクロアルキル、-(C(R6a)2)p-ヘテロシクロアルキルであって、ここでヘテロシクロアルキルは、4~7員の環およびN、O、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子、-(C(R6a)2)p-(C6~C10)アリール、または-(C(R6a)2)p-ヘテロアリールを含み、ここでヘテロアリールは、5員または6員の環、およびN、O、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含み、ここでアルキルは、一つまたは複数のR7で任意選択的に置換され、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、一つまたは複数のR9で任意選択的に置換され、
各R3は、各出現において独立して(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、
(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、ハロゲン、またはOHであり、
各R4は各出現において独立して(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、
(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、CN、(C3~C7)シクロアルキル、
-(C(R6b)2)q-NH2、-(C(R6b)2)q-(C1~C6)アルキルアミノ、-(C(R6b)2)q-(C1~C6)ジアルキルアミノ、
-(C(R6b)2)q-ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキルが、4~7員の環と、N、O、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子、または-(C(R6b)2)q-ヘテロアリールを含み、ここでヘテロアリールが、5員または6員の環と、N、O、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含み、ここでヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基は、(C1~C6)アルキル、-NH2、(C1~C6)アルキルアミノ、および
(C1~C6)ジアルキルアミノから独立して選択され、
R5は、水素、(C1~C6)アルキル、または(C1~C6)ハロアルキルであり、
各R6aおよびR6bは独立して水素または(C1~C6)アルキルであり、
R7は、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルコキシ、-OH、-NH2、(C1~C6)アルキルアミノ、
(C1~C6)ジアルキルアミノ、または-C(O)N(R8)2であり、
各R8は独立して水素、(C1~C6)アルキル、または(C1~C6)ハロアルキルであり、
各R9は各出現において独立して(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、-C(O)H、
-C(O)(C1~C6)アルキル、または、N、O、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員のヘテロシクロアルキル環であり、ここでヘテロシクロアルキルが、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、置換基が、(C1~C6)アルキル、-C(O)H、または
-C(O)(C1~C6)アルキルからそれぞれ独立して選択され、およびここでアルキルは、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、置換基は(C1~C6)アルコキシ、-OH、(C1~C6)ハロアルコキシ、-NH2、
(C1~C6)アルキルアミノ、または(C1~C6)ジアルキルアミノからそれぞれ独立して選択され、
各n、p、およびqは、独立して0、1または2である、化合物。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体であって、
式中、
Lは-C(O)NR 5 -または-NR 5 C(O)-であり、
Aは(C 6 ~C 10 )アリール、または5~10員のヘテロアリールであり、前記アリール、またはヘテロアリールは、一つまたは複数のR 4 で任意選択的に置換され、
R 1 は水素、(C 1 ~C 6 )アルキルアミノ、または(C 1 ~C 6 )ジアルキルアミノであり、
R 2 は水素、(C 1 ~C 6 )アルキル、-(C(R 6a ) 2 ) p -(C 3 ~C 7 )シクロアルキル、-(C(R 6a ) 2 ) p -ヘテロシクロアルキルであって、前記ヘテロシクロアルキルは、4~7員の環およびN、O、およびSから選択された1~3個のヘテロ原子、-(C(R 6a ) 2 ) p -(C 6 ~C 10 )アリール、または-(C(R 6a ) 2 ) p -ヘテロアリールを含み、前記ヘテロアリールは、5員または6員の環、およびN、O、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含み、前記アルキルは、一つまたは複数のR 7 で任意選択的に置換され、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、一つまたは複数のR 9 で任意選択的に置換され、
各R 3 は、各出現において独立して(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、
(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、ハロゲン、またはOHであり、
各R 4 は各出現において独立して(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、
(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、CN、(C 3 ~C 7 )シクロアルキル、
-(C(R 6b ) 2 ) q -NH 2 、-(C(R 6b ) 2 ) q -(C 1 ~C 6 )アルキルアミノ、-(C(R 6b ) 2 ) q -(C 1 ~C 6 )ジアルキルアミノ、
-(C(R 6b ) 2 ) q -ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、4~7員の環と、N、O、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子、または-(C(R 6b ) 2 ) q -ヘテロアリールを含み、前記ヘテロアリールが、5員または6員の環と、N、O、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基は、(C 1 ~C 6 )アルキル、-NH 2 、(C 1 ~C 6 )アルキルアミノ、および
(C 1 ~C 6 )ジアルキルアミノから独立して選択され、
R 5 は、水素、(C 1 ~C 6 )アルキル、または(C 1 ~C 6 )ハロアルキルであり、
各R 6a およびR 6b は独立して水素または(C 1 ~C 6 )アルキルであり、
R 7 は(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、-OH、-NH 2 、(C 1 ~C 6 )アルキルアミノ、
(C 1 ~C 6 )ジアルキルアミノ、または-C(O)N(R 8 ) 2 であり、
各R 8 は独立して水素、(C 1 ~C 6 )アルキル、または(C 1 ~C 6 )ハロアルキル
であり、
各R 9 は各出現において独立して(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、-C(O)H、
-C(O)(C 1 ~C 6 )アルキル、または、N、O、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員のヘテロシクロアルキル環であり、前記ヘテロシクロアルキルが、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、置換基が、(C 1 ~C 6 )アルキル、-C(O)H、または
-C(O)(C 1 ~C 6 )アルキルからそれぞれ独立して選択され、および前記アルキルは、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、置換基は(C 1 ~C 6 )アルコキシ、-OH、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、-NH 2 、
(C 1 ~C 6 )アルキルアミノ、または(C 1 ~C 6 )ジアルキルアミノからそれぞれ独立して選択され、
各n、p、およびqは、独立して0、1または2である、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体。
(項目2)
Lが-C(O)NR 5 -である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Lが-NR 5 C(O)-である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R 3 が(C 1 ~C 6 )アルキルまたはハロゲンである、項目1~3のいずれか一項に記載の化合物。
(項目5)
R 3 がメチルまたはFである、項目1~4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
R 3 がメチルである、項目1~5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
R 1 が水素である、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
Aが、一つまたは二つのR 4 で任意選択的に置換される(C 6 ~C 10 )アリールである、項目1~7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
Aが、一つまたは二つのR 4 で任意選択的に置換される6員のヘテロアリールである、項目1~8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
Aが、一つまたは二つのR 4 で任意選択的に置換されるフェニルまたはピリジニルである、項目1~9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
Aが、一つのR 4 で置換されるフェニルまたはピリジニルである、項目1~10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
Aが、二つのR 4 で置換されるフェニルまたはピリジニルである、項目1~11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
R 5 が水素である、項目1~12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
nが0である、項目1~13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
nが1である、項目1~14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
Aが、一つのR 4 で置換されるフェニルまたはピリジニルであり、R 4 がCF 3 またはシクロプロピルである、項目1~15のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
Aが、二つのR 4 で置換されるフェニルまたはピリジニルであり、少なくとも一つのR 4 がCF 3 である、項目1~16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
以下の式(Ia)もしくは(Ib)のうちの一つで表され、
またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体である、項目1に記載の化合物。
(項目19)
以下の式(Ic)、(Id)、(Ie)、もしくは(If)のうちの一つで表され、
またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体である、項目1に記載の化合物。
(項目20)
以下の式(Ig)もしくは(Ih)のうちの一つで表され、
またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体である、項目1に記載の化合物。
(項目21)
R 5 は水素である、項目20に記載の化合物。
(項目22)
nが1であり、R 3 がメチルである、項目20または21に記載の化合物。
(項目23)
R 1 は水素である、項目20~22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24)
一つのR 4 は、(C 1 ~C 6 )ハロアルキルであり、他のR 4 は、CN、-(CH 2 )-(C 1 ~C 6 )ジアルキルアミノ、-ヘテロシクロアルキル、または-(CH 2 )-ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、4~7員の環およびN、O、およびSから選択された1~3個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロシクロアルキルは一つまたは複数の(C 1 ~C 3 )アルキルで任意選択的に置換される、項目20~23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
一つのR 4 がCF 3 であり、他のR 4 が、
CN、-(CH 2 )-(C 1 ~C 6 )ジアルキルアミノ、-ヘテロシクロアルキル、または-(CH 2 )-ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、4~7員の環およびN、O、およびSから選択された1~3個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロシクロアルキルは一つまたは複数の(C 1 ~C 3 )アルキルで任意選択的に置換される、項目20~24のいずれか一項に記載の化合物。
(項目26)
一つのR 4 がCF 3 であり、他のR 4 が、
CN、-(CH 2 )-N(CH 3 ) 2 、ピペラジニル、-(CH 2 )-ピペラジニル、-(CH 2 )-モルホリニル、または
-(CH 2 )-ピロリジニルであり、前記ピペラジニル、モルホリノ、またはピロリジニルは、一つまたは複数の(C 1 ~C 3 )アルキルで任意選択的に置換される、項目20~25のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27)
一つのR 2 が( 1 C~C 6 )アルキル、または
-(C(R 6b ) 2 ) q -ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、5員または6員の環およびN、O、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含み、1~2個の(C 1 ~C 6 )アルキルで置換される、項目20~25のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
一つのR 2 はCH 3 、または
ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、5員または6員の環およびN、O、お
よびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含み、と、1~2個の(C 1 ~C 6 )アルキルで置換される、項目20~26のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
一つのR 2 が、CH 3 または1~2個の(C 1 ~C 6 )アルキルで置換されたピラゾリルである、項目20~26のいずれか一項に記載の化合物。
(項目30)
以下の式(Ii)または(Ij)のうちの一つを有し、
またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体を有する、項目1に記載の化合物。
(項目31)
R 5 は水素である、項目30に記載の化合物。
(項目32)
R 4 は(C 1 ~C 6 )ハロアルキルである、項目30または31に記載の化合物。
(項目33)
R 4 はCF 3 である、項目30~32のいずれか一項に記載の化合物。
(項目34)
nが1であり、R 3 がメチルであり、R 1 が水素であり、およびR 2 が水素、CH 3 、CH 2 CH 3 、-(CH 2 ) 2 N(CH 3 ) 2 、-(CH 2 ) 3 N(CH 3 ) 2 、-CH 2 C(O)NH(CH 3 )、
-(CH 2 ) 2 モルホリニル、-(CH 2 ) 2 OCH 3 、メチルで置換されたピペリジニル、4-メチルピペラジンで任意選択的に置換されたフェニル、-CH 2 -ピリジニル、シクロプロピル、メチルで置換されたトリアゾリル、またはメチルもしくはN-メチルピペリジニルで置換されたイミダゾリルである、項目30~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目35)
nが1であり、かつR 3 がメチルであり、R 1 はメチルで任意選択的に置換されるピラゾリル、-(CH 2 ) 2 OH、-(CH 2 ) 2 OCH 3 、-(CH 2 ) 2 N(CH 3 ) 2 、
-(CH 2 ) 2 N(CH 2 CH 3 ) 2 、モルホリニル、またはメチルもしくは-C(O)Hで任意選択的に置換されたピペリジニルである、項目30~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目36)
nが0または1であり、かつR 3 がFであり、R 1 はメチルで任意選択的に置換されるピラゾリルである、項目30~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目37)
nが1であり、R 3 はメチルであり、R 1 はNH 2 であり、R 2 は水素である、項目30~34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目38)
4-メチル-3-((1-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((1-(2-メトキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-(2-モルホリノエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((2-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、4-メチル-3-((1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
N-(4-メチル-3-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)
エチニル)フェニル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((1-(1-(1-ホルミルピペリジン-4-yl)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3-シクロプロピルフェニル)-4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド、
3-((1-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((1-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((1-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-
イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
N-(4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)ベンズアミド、
N-(3-((1-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N-(3-((1-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N-(3-((1-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N-(3-((1-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N-(3-((1-(1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N-(3-((1-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N-(4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N-(4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N-(4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-(4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-(ピロリジン-1-イルメチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-(4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-(モルホリノメチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-(3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-フルオロ-3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、および
N-(4-フルオロ-3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H
-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミドからなる群から選択される、項目1~37のいずれか一項に記載の化合物。
(項目39)
項目1~38のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体、ならびに薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
(項目40)
c-Kit媒介性疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、項目1~38のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体の治療有効量を投与することを含む、方法。
(項目41)
前記cKit媒介性疾患または障害が、細胞増殖性障害、線維性障害、および代謝障害から選択される、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記細胞増殖性障害が癌である、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記癌が、白血病、肥満細胞腫、小細胞肺癌、精巣癌、胃腸管の癌、中枢神経系の癌、女性生殖管の癌、神経外胚葉性起源の肉腫、および神経線維腫症に関連するSchwann細胞腫瘍からなる群から選択される、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記癌が、小細胞肺癌、急性骨髄性白血病(AML)、神経芽細胞腫、悪性黒色腫、結腸直腸癌、全身性肥満細胞症(SM)、および胃腸間質腫瘍(GIST)からなる群から選択される、項目42に記載の方法。
(項目45)
前記cKit媒介性疾患または障害が多発性硬化症である、項目40に記載の方法。
(項目46)
前記cKit媒介性疾患または障害が喘息である、項目40に記載の方法。
(項目47)
前記cKit媒介性疾患または障害がアレルギー反応である、項目40に記載の方法。
(項目48)
前記cKit媒介性疾患または障害が炎症性関節炎である、項目40に記載の方法。
(項目49)
前記cKit媒介性疾患または障害が肥満細胞症である、項目40に記載の方法。
(項目50)
c-Kitを調節する方法であって、項目1~38のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与することを含む、方法。
(項目51)
c-Kitを阻害する方法であって、項目1~38のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与することを含む、方法。
(項目52)
c-Kitが役割を果たす疾患を治療または予防する方法であって、その必要のある対象に、項目1~38のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
冠詞「a」および「an」は、本開示において、冠詞の文法上の目的語の一つまたは複数(すなわち、少なくとも一つ)を指すために使用される。一例として、「要素」は一つの要素または複数の要素を意味する。
(C2~C6)アルキニル、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1~C6)アルキル、-C(O)(C1~C6)アルキル、
-OC(O)O(C1~C6)アルキル、-NH2、-NH((C1~C6)アルキル)、-N((C1~C6)アルキル)2、-NHC(O)(C1~C6)アルキル、
-C(O)NH(C1~C6)アルキル、-S(O)2(C1~C6)アルキル、-S(O)NH(C1~C6)アルキル、およびS(O)N((C1~C6)アルキル)2が含まれるが、これに限定されない。置換基は任意選択的に置換できる。本明細書で使用される場合、「任意選択的に置換される」は、その意味が以下に記載される置換または非置換も指す。
-(CH2)-(C1~C6)ジアルキルアミノ、-ヘテロシクロアルキル、または-(CH2)-ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキルは、N、O、およびSから選択された1~3個のヘテロ原子を含む4~7員の環を含み、ここでヘテロシクロアルキルは一つまたは複数の(C1~C3)アルキルで任意選択的に置換される。
-(CH2)2OCH3、メチルで置換されたピペリジニル、4-メチルピペラジンで任意選択的に置換されたフェニル、-CH2-ピリジニル、シクロプロピル、メチルで置換されたトリアゾリル、またはメチルもしくはN-メチルピペリジニルで置換されたイミダゾリルである。
-(CH2)2N(CH2CH3)2、モルホリニル、またはメチルもしくは-C(O)Hで任意選択的に置換されたピペリジニルである。
4-メチル-3-((1-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-1)、
3-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-2)、
3-((1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-3)、
3-((1-(2-メトキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-4)、
4-メチル-3-((1-(2-モルホリノエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-5)、
3-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-6)、
3-((1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-7)、
4-メチル-3-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-8)、
3-((2-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-10)、
4-メチル-3-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-11)、
4-メチル-3-((1-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-12)、
3-((1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-13)、
4-メチル-3-((1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-14)、
4-メチル-3-((1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-15)、
4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-17)、
N-(4-メチル-3-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(I-18)、
4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-19)、
4-メチル-3-((1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-20)、
4-メチル-3-((1-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-21)、
4-メチル-3-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(I-22)、
4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-23)、
4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-24)、
3-((1-(1-(1-ホルミルピペリジン-4-yl)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-25)、
4-メチル-3-((1-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-26)、
4-メチル-3-((1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-27)、
N-(3-シクロプロピルフェニル)-4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)ベンズアミド(I-28)、
4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(I-29)、
4-メチル-3-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(I-30)、
3-((1-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-31)、
3-((1-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-32)、
4-メチル-3-((1-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-33)、
4-メチル-3-((1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-34)、
3-((1-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-35)、
N-(4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(I-36)、
N-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)ベンズアミド(I-37)、
N-(3-((1-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(I-38)、
N-(3-((1-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(I-39)、
N-(3-((1-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(I-40)、
N-(3-((1-(1(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(I-41)、
N-(3-((1-(1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(I-42)、
N-(3-((1-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(I-43)、
N-(4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(I-44)、
N-(4-メチル-3-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(I-45)、
N-(4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(I-46)、
N-(4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-(ピロリジン-1-イルメチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(I-47)、
N-(4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-(モルホリノメチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(I-48)、
N-(3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(I-49)、
3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-50)、
4-フルオロ-3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド)(I-51)、および
N-(4-フルオロ-3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(I-52)。
本発明の化合物は、標準化学的なものを含むさまざまな方法によって作製され得る。以下に示すスキームに適切な合成経路を示す。
本発明の化合物は、有機合成の当業者によく知られている多数の方法で調製することができる。一例として、本発明の化合物は、合成有機化学技術分野で知られている合成方法、または当業者によって理解されるようなそのバリエーションと共に、下記の方法を使用して合成することができる。好ましい方法には、以下に記載の方法が含まれるがこれらに限定されない。開始材料は、市販されているか、または報告された文献においてもしくは説明されたような公知の手順によって作製される。本発明の化合物は、中間体2a~2jおよび3a~2cの組立を含む一般スキーム1および2に概説した工程にしたがって合成することができる。開始材料は、市販されているか、または報告された文献においてもしくは説明されたような公知の手順によって作製される。
一般スキーム1
Lは、中間体2a-2jを用いることによる-C(O)NR5-であり、一般スキーム1に上記に概説する。塩基(すなわち、炭酸カリウム(K2CO3)または炭酸ナトリウム(Na2CO3))の存在下および溶媒(すなわち、アセトニトリル(ACN))中で高温でアミン2bを2aに求核付加すると、中間体2cが得られる。金属(すなわち、亜鉛)、塩化アンモニウム(NH4Cl)、および溶媒(すなわち、アセトン/水)の存在下で、場合により高温で中間体2cを還元すると、中間体2dが得られる。場合により高温で、溶媒(すなわち、イソプロパノール)中で、2e2で中間体2dを環化すると、中間体2fが得られる。あるいは、中間体2fは、高温で金属(すなわち、鉄)、塩化アンモニウム(NH4Cl)、および溶媒(すなわち、イソプロパノール)を用いて中間体2cおよび2e1から一工程で得ることができる。中間体2iは、中間体2gを場合により溶媒の存在下で塩化チオニルで処理して酸塩化物を形成し、続いて場合により溶媒(すなわち、ジクロロメタン(CH2Cl2))中で塩基(すなわち、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(i-Pr2NEt))および4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)を使用して形成された酸塩化物でアミン2hをアシル化することにより得らる。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)、ヨウ化銅、塩基(すなわち、i-Pr2NEt))の存在下、任意に溶媒(すなわち、ACN)中で、任意に高温でのアルキン2jとブロミド2fとの結合は、式(I)の所望の化合物を提供し、式中、Lは-C(O)NR5-である。
一般スキーム2
Lは、中間体2eおよび3a~3dを用いることによる-NR5C(O)-であり、一般スキーム2に上記に概説する。中間体3cは、中間体3bを場合により溶媒の存在下で塩化チオニルで処理して酸塩化物を形成し、続いて場合により溶媒(すなわち、ジクロロメタン(CH2Cl2))中で塩基(すなわち、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(i-Pr2NEt))および4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)を使用して形成された酸塩化物でアミン3aをアシル化することにより得らる。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)、ヨウ化銅、塩基(すなわち、i-Pr2NEt))の存在下、任意に溶媒(すなわち、ACN)中で、任意に高温でのアルキン3dとブロミド2fとの結合は、式(I)の所望の化合物を提供し、式中、Lは-NR5C(O)-である。
本発明の別の態様は、c-Kitの調節に関連する疾患または障害を治療する方法に関する。方法は、c-Kitの調節に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に、式(I)の組成物および化合物の有効量を投与することを含む。
特に記載がない限り、試薬および溶媒は商業的供給者から受け取ったまま使用した。プロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルを、ブルーカーの分光計400MHzで得た。スペクトルはppm(δ)で与えられ、結合定数JはHertzで報告されている。テトラメチルシラン(TMS)を内部標準として使用した。Waters ZQシングルクワッド質量分析計(イオントラップエレクトロスプレーイオン化(ESI)を使用して質量スペクトルを収集した。純度および低分解能質量スペクトルデータを、Acquity Photo ダイオードアレイ検出器、Acquity 蒸発光散乱検出器(ELSD)およびWaters ZQ質量分析計を備えたWaters Acquity i-class超高速液体クロマトグラフィー(UPLC)システムを使用して測定した。Waters MassLynx 4.1ソフトウェアおよびUV波長220nm、蒸発光散乱検出(ELSD)およびエレクトロスプレー陽イオン(ESI)によって特徴付けられる純度を用いてデータを取得した。(カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1x50mm;流量0.6mL/分;溶媒A(95/5/0.1%:10mM ギ酸アンモニウム/アセトニトリル/ギ酸)、溶剤B(95/5/0.09%:アセトニトリル/水/ギ酸);勾配:0~2分まで5~100%のB、2.2分まで100%のBを保持し、2.21分で5%のBにする。
ACN アセトニトリル
br 広い
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EI 電子イオン化
ESI エレクロトスプレーイオン化
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
GCMS ガスクロマトグラフィー-質量分析
h 時間
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー-質量分析
m 多重線
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MHz メガヘルツ
min 分
NMR 核磁気共鳴
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
ppm 百万分率
PSI ポンド/平方インチ
s 一重線
TBAF フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム
v 体積
wt 重量
式(I)の化合物合成のための一般的な方法A
43mLのMeCN中の4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン溶液(1-1、1.10g、4.55mmol)に、2-アミノ-N-メチルアセトアミド(1-2、500mg、5.69mmol)を添加した。反応混合物を45℃で16時間攪拌した。結果として得られた沈殿物をブーフナー漏斗に収集し、DCM(3×10mL)で、次いでET2O(3×10mL)ですすぎ、化合物2-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アミノ)-N-メチルアセトアミド2-3を明るいオレンジ色の綿毛状の粉末として得た。
2-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アミノ)-N-メチルアセトアミド(1~3、932mg、3.23mmol)および亜鉛(0)(1.68g、25.84mmol)の混合物をアセトン中でおよそ1分間攪拌した後、水中のNH4Cl(2.57g、48.45mmol)の予め混合された溶液を加え、得られた混合物を室温で1時間攪拌して、無色の溶液を得た後、真空中で濃縮した。粗残留物をDCM(3×100mL)で抽出し、混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトを通して濾過し、そして真空中で濃縮し、化合物2-((2-アミノ-4-ブロモフェニル)アミノ)-N-メチルアセトアミド1~4を得た。
2-((2-アミノ-4-ブロモフェニル)アミノ)-N-メチルアセトアミド(1~4、300mg、1.16mmol)およびオルソギ酸メチルエステル(12mL)を混合し、アルゴン雰囲気下で24時間、80℃で攪拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、褐色の固形物を得た。固形物を、Et2O(3×10mL)で洗浄し、化合物2-(5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド1~5を褐色の粉末として得た。
実施例2:5-ブロモ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(中間体2-2)
実施例3:4-メチル-3-((1-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-1)
工程2 4-メチル-3-((1-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(I-1)
表1:
実施例2:c-Kitアッセイ
Ba/F3 KIT変異操作細胞株の生成
KITcDNAをGenScriptによって合成し、pLVX-IRES-Puro ベクター(Clontech)にクローニングした。KIT変異遺伝子を含むpLVX-IRES-puroベクターを、Trans-Lentiviral ORF Packaging Kit(Thermo Scientific)を用いてHEK293細胞(Invitrogen)にトランスフェクトすることによって、ウイルス粒子を作製した。トランスフェクションの48時間後、ウイルス含有上清を採取し、10ng/mLのIL-3(R&D Systems)の存在下で、親Ba/F3細胞(DSMZ)と共に、さらに48~72時間インキュベートした。次いで、形質導入されたBa/F3細胞を、IL-3回収およびピューロマイシン(0.5~1μg/mL、Invitrogen)により選択した。
細胞株(すなわち、EX11DEL、EX11DEL/D816H、EX11DEL/T670I、およびEX11DEL/V654A)は、線形成長を引き起こす密度で、10%のFBSを補充したRPMI 1640を用いて384ウェルプレートにプレーティングし、37°Cで5%(v/v)のCO2中でインキュベートした。細胞を、4倍希釈(10μM~0.61nM)にわたる八つの濃度の化合物で処理し、72時間後にCell Titer-Gloアッセイ(Promega)を使用して生存率を評価した。データを、ビヒクルで処理した細胞に対する生存率としてプロットした。用量反応曲線が生成され、IC50値を計算するために使用された。
表2:cKitアッセイ。
当業者は、日常的な実験手法を越えない手法を使用して、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態に対する数多くの等価物を認識するか、または確認することができるであろう。かかる等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (16)
- 式(Ii)または式(Ij)の化合物:
式中、
R 1は水素、(C1~C6)アルキルアミノ、または(C1~C6)ジアルキルアミノであり、
R2は水素、(C1~C6)アルキル、-(C(R6a)2)p-(C3~C7)シクロアルキル、-(C(R6a)2)p-ヘテロシクロアルキルであって、前記ヘテロシクロアルキルは、4~7員の環およびN、O、およびSから選択された1~3個のヘテロ原子、-(C(R6a)2)p-(C6~C10)アリール、または-(C(R6a)2)p-ヘテロアリールを含み、前記ヘテロアリールは、5員または6員の環、およびN、O、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含み、前記アルキルは、一つまたは複数のR7で任意選択的に置換され、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、一つまたは複数のR9で任意選択的に置換され、
各R3は、各出現において独立して(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、
(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、ハロゲン、またはOHであり、
各R4は各出現において独立して(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、
(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、CN、(C3~C7)シクロアルキル、
-(C(R6b)2)q-NH2、-(C(R6b)2)q-(C1~C6)アルキルアミノ、-(C(R6b)2)q-(C1~C6)ジアルキルアミノ、
-(C(R6b)2)q-ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、4~7員の環と、N、O、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子、または-(C(R6b)2)q-ヘテロアリールを含み、前記ヘテロアリールが、5員または6員の環と、N、O、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基は、(C1~C6)アルキル、-NH2、(C1~C6)アルキルアミノ、および
(C1~C6)ジアルキルアミノから独立して選択され、
R5は、水素、(C1~C6)アルキル、または(C1~C6)ハロアルキルであり、
各R6aおよびR6bは独立して水素または(C1~C6)アルキルであり、
R7は(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルコキシ、-OH、-NH2、(C1~C6)アルキルアミノ、(C1~C6)ジアルキルアミノ、または-C(O)N(R8)2であり、
各R8は独立して水素、(C1~C6)アルキル、または(C1~C6)ハロアルキルであり、
各R9は各出現において独立して(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、-C(O)H、
-C(O)(C1~C6)アルキル、または、N、O、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員のヘテロシクロアルキル環であり、前記ヘテロシクロアルキルが、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、置換基が、(C1~C6)アルキル、-C(O)H、または
-C(O)(C1~C6)アルキルからそれぞれ独立して選択され、および前記アルキルは、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、置換基は(C1~C6)アルコキシ、-OH、(C1~C6)ハロアルコキシ、-NH2、
(C1~C6)アルキルアミノ、または(C1~C6)ジアルキルアミノからそれぞれ独立して選択され、
各n、p、およびqは、独立して0、1または2である、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - R 5 は水素である、請求項1に記載の化合物。
- R 4 は(C 1 ~C 6 )ハロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R 4 はCF 3 である、請求項5に記載の化合物。
- R5は水素である;および/または
R4は(C1~C6)ハロアルキルであり、任意選択的にR4はCF3である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - nが1であり、R3がメチルであり、R1が水素であり、およびR2が水素、CH3、CH2CH3、-(CH2)2N(CH3)2、-(CH2)3N(CH3)2、-CH2C(O)NH(CH3)、
-(CH2)2モルホリニル、-(CH2)2OCH3、メチルで置換されたピペリジニル、4-メチルピペラジンで任意選択的に置換されたフェニル、-CH2-ピリジニル、シクロプロピル、メチルで置換されたトリアゾリル、またはメチルもしくはN-メチルピペリジニルで置換されたイミダゾリルである;あるいは
nが1であり、かつR3がメチルであり、R1はメチルで任意選択的に置換されるピラゾリル、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2N(CH3)2、-(CH2)2N(CH2CH3)2、モルホリニル、またはメチルもしくは-C(O)Hで任意選択的に置換されたピペリジニルである;あるいは
nが0または1であり、かつR3がFであり、R1はメチルで任意選択的に置換されるピラゾリルである;あるいは
nが1であり、R3はメチルであり、R1はNH2であり、R2は水素である、請求項7に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - R 1 は水素であり、
R 2 は-(C(R 6a ) 2 ) p -ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、5員または6員の環、およびN、O、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロアリールは、一つまたは複数のR 9 で任意選択的に置換され、
R 3 は(C 1 ~C 6 )アルキルまたはハロゲンであり、
R 4 は(C 1 ~C 6 )ハロアルキルであり、
R 5 は水素であり、
各R 9 は各出現において独立して(C 1 ~C 6 )アルキル、または、N、O、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員のヘテロシクロアルキル環であり、前記ヘテロシクロアルキルが、(C 1 ~C 6 )アルキル、または-C(O)Hからそれぞれ独立して選択される一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、および前記アルキルは、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、-OH、または(C 1 ~C 6 )ジアルキルアミノからそれぞれ独立して選択される一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
pは0であり、そして
nは0、1または2である、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - R 4 はCF 3 である、請求項9に記載の化合物。
- nが1であり、R 3 がメチルであり、R 1 が水素であり、およびR 2 がメチルで置換されたトリアゾリル、またはメチルもしくはN-メチルピペリジニルで置換されたイミダゾリルである、請求項9に記載の化合物。
- nが1であり、かつR 3 がメチルであり、R 2 がメチルで任意選択的に置換されるピラゾリル、-(CH 2 ) 2 OH、-(CH 2 ) 2 OCH 3 、-(CH 2 ) 2 N(CH 3 ) 2 、-(CH 2 ) 2 N(CH 2 CH 3 ) 2 、テトラヒドロピラニル、またはメチルもしくは-C(O)Hで任意選択的に置換されたピペリジニルである、請求項9に記載の化合物。
- 4-メチル-3-((1-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((1-(2-メトキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-(2-モルホリノエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、4-メチル-3-((1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((1-(1-(1-ホルミルピペリジン-4-yl)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((1-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((1-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-メチル-3-((1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
3-((1-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
N-(4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N-(3-((1-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N-(3-((1-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N-(3-((1-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N-(3-((1-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N-(3-((1-(1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N-(3-((1-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N-(4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N-(4-メチル-3-((1-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N-(3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、
4-フルオロ-3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド、および
N-(4-フルオロ-3-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミドからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
- c-Kit媒介性疾患または障害を治療する方法において使用するための組成物であって、前記組成物は、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、
前記cKit媒介性疾患または障害が、細胞増殖性障害、線維性障害、代謝障害、多発性硬化症、喘息、アレルギー反応、炎症性関節炎または肥満細胞症から選択される、組成物。 - 前記細胞増殖性障害が癌であり;
任意選択的に、
前記癌が、白血病、肥満細胞腫、小細胞肺癌、精巣癌、胃腸管の癌、中枢神経系の癌、女性生殖管の癌、神経外胚葉性起源の肉腫、および神経線維腫症に関連するSchwann細胞腫瘍からなる群から選択される;または
前記癌が、小細胞肺癌、急性骨髄性白血病(AML)、神経芽細胞腫、悪性黒色腫、結腸直腸癌、全身性肥満細胞症(SM)、および胃腸間質腫瘍(GIST)からなる群から選択される、請求項15に記載の組成物。
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