JP2024503624A

JP2024503624A - Ｃ－ｋｉｔ阻害剤としてのアミノチアゾール化合物

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Publication number: JP2024503624A
Application number: JP2023541042A
Authority: JP
Inventors: デイビッドシー．ダルガーノ，; ウェイ－シェンファン，; ウィリアムシー．シェイクスピア，
Original assignee: テーセウスファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド
Priority date: 2021-01-06
Filing date: 2022-01-05
Publication date: 2024-01-26
Also published as: MX2023008068A; CA3202516A1; TW202241882A; AR124582A1; EP4274830A1; AU2022205292A1; WO2022150384A1; IL304076A; CN116867490A

Abstract

本発明は、がんの治療に有用なｃ－Ｋｉｔ阻害剤、及び他のセリン－トレオニンキナーゼ媒介性疾患に関し、式（Ｉ）に従う構造を有し、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、及びｎが、本明細書に説明される。JPEG2024503624000061.jpg3274

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１月６日出願の米国仮出願第６３／１３４，４６９号の利益を主張し、当該出願の全体は参照により本明細書に援用される。

本発明は、ｃ－Ｋｉｔと関連付けられた疾患又は障害の治療に有用なチロシンタンパク質キナーゼＫｉｔ（ｃ－Ｋｉｔ）の阻害剤を対象とする。具体的には、本発明は、ｃ－Ｋｉｔを阻害する化合物及び組成物、ｃ－Ｋｉｔと関連付けられた疾患又は障害を治療する方法、及びこれらの化合物の合成方法に関する。

チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）イマチニブがＫＩＴを阻害するという発見、及び治療としてのその導入は、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の臨床管理を変革した（Ｃｏｒｌｅｓｓ，Ｃ．Ｌ．ｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ２０１１，１１：８６５－７８）。それにもかかわらず、ほとんどのイマチニブ治療を受けた患者は、二次的な、薬剤耐性のＫＩＴ変異を持つクローンの増殖により、最終的に再発する（Ｈｅｉｎｒｉｃｈ，Ｍ．Ｃ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００６，２４：４７６４－７４）。二次変異は、典型的には、エクソン１３及び１４によってコードされるＡＴＰ結合ポケット、並びにエクソン１７及び１８によってコードされる活性化ループ（Ａ－ループ）で出現する。イマチニブ耐性ＧＩＳＴの治療の課題は、患者が異なる腫瘍病変、又は同じ病変の異なる領域内でさえも、複数の異なる二次変異を抱えることがあるため、変異の不均一性によって複雑になる（ＷａｒｄｅｌｍａｎｎＥ．，ｅｔａｌ．Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００６，１２：１７４３－９）。

イマチニブ耐性腫瘍を有するＧＩＳＴ患者は、スニチニブで治療され、これは強力にＫＩＴＡＴＰ－ポケット変異体を阻害する（Ｈｅｉｎｒｉｃｈ，Ｍ．Ｃ．，ｅｔａｌ．，ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２００８；２６：５３５２－９）。しかしながら、スニチニブはＡループ変異体に対して効果がなく、Ａループ変異体はイマチニブ耐性変異の５０％を占める。このことは、奏功率（ＯＲＲ）が低く（７％）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の中央値が短い理由を説明し得る（６．２ヶ月、Ｄｅｍｅｔｒｉ，Ｇ．Ｄ．，ｅｔａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ２００６；３６８：１３２９－３８）。レゴラフェニブは最近第三選択治療として承認されたが、４．５％のＯＲＲ及び４．８ヶ月のＰＦＳ中央値を伴う、中程度の活性のみを示す（Ｄｅｍｅｔｒｉ，Ｇ．Ｄ．，ｅｔａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ２０１３；３８１：２９５－３０２）。レゴラフェニブのＫＩＴ阻害性特性はまだよく分析されていないが、臨床及び初期の前臨床データの両方が、限定的な感受性ＫＩＴ変異体の範囲を示唆している（Ｇｅｏｒｇｅ，Ｓ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１２，３０：２４０１－７；及びＳｅｒｒａｎｏ－Ｇａｒｃｉａ，Ｃ．，ｅｔａｌ．，ＡＳＣＯＭｅｅｔｉｎｇＡｂｓｔｒａｃｔｓ２０１３；３１（１５＿ｓｕｐｐｌ）：１０５１０）。したがって、特にＡループにおける、ＫＩＴの耐性変異体を克服するために追加的な薬剤が必要とされる。
ＫＩＴ阻害剤イマチニブ、スニチニブ、及びレゴラフェニブは、効果的なＧＩＳＴ療法であるが、多くの患者はポリクローナル二次ＫＩＴ変異体の体細胞獲得によるこれらの薬物に対する耐性を発揮する。潜在的なＡＴＰ結合ポケット及びＡループ二次変異体の完全なセットに対する任意の単一剤の有効性の欠如は、後期段階患者における長期の完全な疾患制御の達成を困難にする。この満たされていない医療ニーズに対処するために、Ａループ内のものを含む、広範囲の一次的、及び二次的なＫＩＴ変異体を標的とする化合物が本明細書に提示される。

Ｃｏｒｌｅｓｓ，Ｃ．Ｌ．ｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ２０１１，１１：８６５－７８Ｈｅｉｎｒｉｃｈ，Ｍ．Ｃ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００６，２４：４７６４－７４ＷａｒｄｅｌｍａｎｎＥ．，ｅｔａｌ．Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００６，１２：１７４３－９Ｈｅｉｎｒｉｃｈ，Ｍ．Ｃ．，ｅｔａｌ．，ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２００８；２６：５３５２－９Ｄｅｍｅｔｒｉ，Ｇ．Ｄ．，ｅｔａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ２００６；３６８：１３２９－３８Ｄｅｍｅｔｒｉ，Ｇ．Ｄ．，ｅｔａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ２０１３；３８１：２９５－３０２Ｇｅｏｒｇｅ，Ｓ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１２，３０：２４０１－７Ｓｅｒｒａｎｏ－Ｇａｒｃｉａ，Ｃ．，ｅｔａｌ．，ＡＳＣＯＭｅｅｔｉｎｇＡｂｓｔｒａｃｔｓ２０１３；３１（１５＿ｓｕｐｐｌ）：１０５１０

本開示は、効果的ｃ－Ｋｉｔ阻害剤としての新規アミノチアゾール化合物及び薬学的に許容可能な塩を提供する。特に、本明細書に説明される化合物は、予想外に有益な薬物動態及び治療特性を有し得る。

本発明の第１の態様は、式（Ｉ）の化合物、
並びにその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体であって、式中、
ｎ及びｍが、独立して１、２、又は３であり、
Ｘ^１が、Ｏ、ＮＲ^３、ＣＲ^ｘＲ^３、又はＣＨＲ^３であり、
各Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、独立してＨ又はＸ^２であり、
Ｘ^２が、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、ＮＨ_２、ＮＨＲ^４、又はＮＲ^４Ｒ^５であり、
Ｒ^４及びＲ^５が、独立してＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、又はＲ^４及びＲ^５が、両方とも存在する場合、結合して４～６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^ｘが、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つが、Ｘ^２である、化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体に関する。

実施形態では、Ｘ^１が、Ｏ、ＮＲ^３、又はＣＨＲ^３である。

実施形態では、Ｘ^１が、ＣＲ^ｘＲ^３であり、Ｒ^ｘが、Ｍｅである。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ’）に従う構造、
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を有する。

実施形態では、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物が、式（Ｉ’－Ａ）に従う構造、
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは互変異性体を有する。

実施形態では、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物が、式（Ｉ’－Ｂ）に従う構造、
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは互変異性体を有する。

実施形態では、Ｘ^２が、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、又はＮ（ＣＨ_３）_２である。

実施形態では、Ｘ^２が、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、又はＮ（ＣＨ_３）_２である。

実施形態では、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物が、以下：
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体からなる群から選択される。

実施形態では、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物が、化合物（１）、
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。

実施形態では、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物が、化合物（１ａ）、
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは互変異性体である。

実施形態では、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物が、化合物（１ｂ）、
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは互変異性体である。

実施形態では、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物が、化合物（２）、
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。

実施形態では、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物が、化合物（２ａ）、
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは互変異性体である。

実施形態では、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物が、化合物（２ｂ）、
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは互変異性体である。

実施形態では、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物が、化合物（３）、
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。

実施形態では、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物が、化合物（４）、
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。

実施形態では、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物が、化合物（５）、
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。

実施形態では、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物が、化合物（５ａ）、
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは互変異性体である。

実施形態では、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物が、化合物（５ｂ）、
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは互変異性体である。

本発明の第２の態様は、ｃ－Ｋｉｔ媒介性疾患又は障害を治療する方法に関する。方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。

本発明の別の態様は、ｃ－Ｋｉｔ媒介性疾患又は障害を予防する方法に関する。方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。

本発明の別の態様は、ｃ－Ｋｉｔを阻害する方法に関する。方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。

本発明の別の態様は、ｃ－Ｋｉｔを阻害することと関連付けられた疾患又は障害を治療する方法に関する。方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。

本発明の別の態様は、ｃ－Ｋｉｔを阻害することと関連付けられた疾患又は障害を予防する方法に関する。方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。

本発明の別の態様は、がん治療方法に関する。方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。

本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、薬学的に許容可能な担体と、を含む、医薬組成物を対象とする。薬学的に許容可能な担体は、賦形剤、希釈剤、又は界面活性剤を更に含み得る。

本発明の別の態様は、ｃ－Ｋｉｔを阻害することと関連付けられた疾患を治療するための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体に関する。

本発明の別の態様は、ｃ－Ｋｉｔを阻害することと関連付けられた疾患を予防するための薬剤の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体に関する。

本発明の別の態様は、ｃ－Ｋｉｔを阻害することと関連付けられた疾患の治療における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用に関する。

本発明の別の態様は、ｃ－Ｋｉｔを阻害することと関連付けられた疾患の予防における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用に関する。

本発明は、がん、転移、炎症、及び自己免疫性病因を含むｃ－Ｋｉｔの調節と関連付けられた疾患又は障害を治療又は予防する方法を更に提供し、これらの疾患又は障害のうちの少なくとも１つに罹患している患者に対し、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む。

本発明は、がん、転移、炎症、及び自己免疫性病因などの疾患の治療における治療剤であるｃ－Ｋｉｔ阻害剤を提供する。

本開示は、がん及び細胞増殖性障害、多発性硬化症、喘息、肥満細胞症、炎症性障害、アレルギー反応、線維性障害、自己免疫性病因、並びに代謝障害を含む様々な種類の疾患の治療における、ｃ－Ｋｉｔ酵素に対する新規な機構の作用を伴う薬剤を提供する。最終的に本発明は、医学界に、ｃ－Ｋｉｔと関連付けられた疾患及び障害の治療のための新規の薬理学的戦略を提供する。

ラットにおける化合物（１ａ）の薬物動態試験を例示する。図２Ａは、雄のサルにおける化合物（１ａ）の薬物動態試験を例示し、図２Ｂは、雌のサルにおける化合物（１ａ）の薬物動態試験を例示する。

本発明は、ｃ－Ｋｉｔの活性を阻害することができる化合物及び組成物に関する。特に、本明細書に説明される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、予想外に有益な薬物動態又は治療特性を有し得る。

したがって、本発明は、ｃ－Ｋｉｔが役割を果たす疾患又は障害の治療、予防、又は改善を必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することによって、それを治療、予防、又は改善する方法を特徴とする。本発明の方法は、ｃ－Ｋｉｔ酵素の活性を阻害することにより、様々なｃ－Ｋｉｔ依存性疾患及び障害の治療に使用され得る。ｃ－Ｋｉｔの阻害は、がん及び転移を含むがこれに限定されない疾患の治療、予防、又は改善に対する新規なアプローチを提供する。

本発明の詳細は、以下の添付の説明に記載されている。本明細書に説明される方法及び材料と類似又は同等の方法及び材料を、本発明の実施又は試験に使用することができるが、例示的な方法及び材料をこれから説明する。本発明のその他の特徴、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数も含む。本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、他に定義されない限り、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許及び出版物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

定義
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本開示において、冠詞の文法上の目的語の１つ又は複数（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。一例として、「要素」は１つの要素又は複数の要素を意味する。

「及び／又は」という用語は、本開示では、別段の指示がない限り、「及び」又は「又は」のいずれかを意味するために使用される。

「任意選択的に置換される」という用語は、所与の化学部分（例えば、アルキル基）が、他の置換基（例えば、ヘテロ原子）を結合できる（しかし、必要ではない）ことを意味することが理解される。例えば、任意選択的に置換されるアルキル基は、完全飽和アルキル鎖（すなわち、純粋な炭化水素）であり得る。別の方法として、任意選択的に置換されるアルキル基は、水素とは異なる置換基を有してもよい。例えば、それは、鎖に沿った任意の点で、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は本明細書に説明される任意の他の置換基に結合され得る。したがって、「任意選択的に置換される」という用語は、所与の化学部分が他の官能基を含む可能性があるが、必ずしもそれ以上の官能基を持つことはないことを意味する。説明された群の任意の置換に使用される好適な置換基としては、限定なしで、ハロゲン、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ_２ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルコキシ、－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル、
－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）、－Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、及びＳ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）_２が挙げられる。置換基は任意選択的に置換され得る。本明細書で使用される場合、「任意選択的に置換される」は、その意味が以下に説明される置換又は非置換も指す。

本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、特定の基又は部分が、１つ以上の適切な置換基を持つことを意味し、ここで置換基は１つ以上の位置で特定の基又は部分に連結し得る。例えば、シクロアルキルで置換されたアリールは、シクロアルキルが結合で、又はアリールで融合して２つ以上の共通原子を共有することによって、アリールの１つの原子に連結することを示し得る。

別途具体的に定義されない限り、「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニル又はナフチルなどの単環式基又は二環式基を含む、１～３個の芳香族環を有する環状の芳香族炭化水素基を指す。２つの芳香環（二環式など）を含む場合、アリール基の芳香環は、単一ポイント（例えば、ビフェニル）、又は融合（例えば、ナフチル）で結合されてもよい。アリール基は、任意の結合点で、例えば、１～５個の置換基などの１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されてもよい。例示的な置換基としては、限定されるものではないが、－Ｈ、－ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル、－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）、Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、及びＳ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）_２が挙げられる。置換基は任意選択的に置換され得る。更に、２つの縮合環を含む場合、本明細書において定義されるアリール基は、不飽和環又は完全飽和環と融合した部分飽和環を有してもよい。これらのアリール基の例示的な環構造には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナレニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロベンゾアヌレニルなどが含まれるが、これらに限定されない。

別途具体的に定義されない限り、「ヘテロアリール」とは５～２４個の環状原子の一価の単環式芳香族ラジカル、又はＮ、Ｏ、又はＳから選択される１つ以上の環状ヘテロ原子を含む多環式芳香族ラジカルを意味し、残る環状原子はＣである。本明細書で定義されるヘテロアリールはまた、ヘテロ原子がＮ、Ｏ、又はＳから選択される二環式ヘテロ芳香族基も意味する。芳香族ラジカルは、本明細書に説明される１つ以上の置換基と独立して任意選択的に置換されている。例としては、限定されるものではないが、フリル、チエニル、プロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン－２－イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾール、ベンズイミダソリル、チエノ［３，２－ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾキサニル（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｘａｎｙｌ）、キノリニル、イソキノリニル、１，６－ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３－ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１λ^２－ピロロ［２，１－ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン－２－オン、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル（ｂｅｎｚｏｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、フロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５－ナフチリジニル、フロ［３，２－ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４－ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアゾリル、チエノ［２，３－ｂ］ピロリル、３Ｈ－インドリル、及びその誘導体が挙げられる。更に、２つの縮合環を含む場合、本明細書において定義されるアリール基は、不飽和環又は完全飽和環と融合した部分飽和環を有してもよい。これらヘテロアリール基の例示的な環状構造としては、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロベンゾチアジン、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、２，３－ジヒドロベンゾフラン、インドリニル、インドリル、及びジヒドロベンゾキサニルが挙げられる。

ハロゲン又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。

アルキルは、１～１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素を指す。（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びイソヘキシルが挙げられる。

「アルコキシ」は、鎖内に末端「Ｏ」を含む１～１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素、すなわち、－Ｏ（アルキル）を意味する。アルコキシ基の例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ－ブトキシ、又はペントキシ基が挙げられる。

「アルケニル」は、２～１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖不飽和炭化水素を意味する。「アルケニル」基は、鎖内の少なくとも１つの二重結合を含む。アルケニル基の二重結合は、コンジュゲートされないか、又は別の不飽和基にコンジュゲートされ得る。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ｎ－ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、又はヘキセニルが含まれる。アルケニル基は非置換又は置換され得る。本明細書に定義されるアルケニルは、直線又は分岐であってもよい。

「アルキニル」は、２～１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖不飽和炭化水素を意味する。「アルキニル」基は、鎖内の少なくとも１つの三重結合を含む。アルケニル基の例としては、エチニル、プロパルギル、ｎ－ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルが挙げられる。アルキニル基は非置換又は置換され得る。

「シクロアルキル」とは、３～１８個の炭素原子を含む単環式飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、又はビシクロ［２．２．２］オクテニルが挙げられる。

酸素、窒素、又は硫黄から取られた炭素及びヘテロ原子を含む「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」単環式環であって、及びここで環状炭素又はヘテロ原子間で共有される非局在化π電子（芳香）は存在しない。ヘテロシクロアルキル環状構造は、１つ以上の置換基で置換されてもよい。置換基は任意選択的に置換され得る。ヘテロシクリル環の例としては、限定されるものではないが、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ－オキシド、チオモルホリニルＳ－ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、オキサゾリジノニル、及びホモロトロパニルが挙げられる。

用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基が１つ以上の－ＯＨ基で置換されている上記で定義されるアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例としては、ＨＯ－ＣＨ_２－、ＨＯ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－及びＣＨ_３－ＣＨ（ＯＨ）－が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義されるように、１つ以上のハロゲンを置換するアルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチルなどが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義されるように、１つ以上のハロゲンを置換するアルコキシ基を指す。ハロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリクロロメトキシなどが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「アミン」という用語は、一級（Ｒ－ＮＨ_２、Ｒ≠Ｈ）、二級（Ｒ_２－ＮＨ、Ｒ_２≠Ｈ）、及び三級（Ｒ_３－Ｎ、Ｒ≠Ｈ）アミン類を指す。置換アミンは、水素原子の少なくとも１つが置換基によって置換されているアミンを意味することを意図する。

本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、少なくとも１つの窒素原子を含む置換基を意味する。具体的には、ＮＨ_２、－ＮＨ（アルキル）又はアルキルアミノ、－Ｎ（アルキル）_２又はジアルキルアミノ、アミド－、カルバミド－、尿素、及びスルファミド置換基が、「アミノ」という用語に含まれる。

本明細書で使用される場合、「アルキルアミノ」という用語は、ヒドロゲンのうちの１つが上記で定義されるアルキル基と置換されているアミノ基又はＮＨ_２基、すなわち、－ＮＨ（アルキル）を指す。アルキルアミノ基の例としては、限定されるものではないが、メチルアミノ（すなわち、－ＮＨ（ＣＨ_３））、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、ｓｅｃ－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノなどが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「ジアルキルアミノ」という用語は、ヒドロゲンの両方が上記で定義されるアルキル基と置換されているアミノ基又はＮＨ_２基、すなわち、－Ｎ（アルキル）_２を指す。アミノ基上のアルキル基は、同一又は異なるアルキル基とすることができる。アルキルアミノ基の例としては、限定されるものではないが、ジメチルアミノ（すなわち、－Ｎ（ＣＨ_３）_２）、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ－ｎ－ブチルアミノ、ジ－ｓｅｃ－ブチルアミノ、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、メチル（エチル）アミノ、メチル（ブチルアミノ）などが挙げられる。

「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、「＝Ｏ」基を指す。

「溶媒和物」という用語は、溶質及び溶媒によって形成される可変化学量論の複合体を指す。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物活性を妨げない場合がある。好適な溶媒の例としては、限定されるものではないが、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、及びＡｃＯＨが挙げられる。水が溶媒分子である溶媒和物は、典型的には水和物と呼ばれる。水和物としては、化学量論量の水を含む組成物、並びに可変量の水を含む組成物が挙げられる。

「異性体」という用語は、同じ組成物及び分子量を有するが、物理的及び／又は化学的特性が異なる化合物を指す。構造的差異は、構造（幾何異性体）、又は偏光（立体異性体）の平面を回転させる能力であってもよい。立体異性体に関しては、式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有してもよく、ラセミ体、ラセミ混合物、及び個別のエナンチオマー又はジアステレオマーとして出現してもよい。

本開示は、開示された化合物の有効量及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物も含む。代表的に、「薬学的に許容可能な塩」としては、酢酸塩、アムソネート（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾネート、重炭酸塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラリエート（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩（ｆｕｍｅｒａｔｅ）、フィウナレート（ｆｉｕｎａｒａｔｅ）、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコールリラルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレソルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｈｏａｔｅ）、ヨウ化物、イソチオネート（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエート、オレイン酸、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸（１，１－メテン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエート、エインボネート（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ））、パントテン酸、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸、ポリガラクツロ酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、及び吉草酸塩などの、例えば、水溶性及び非水溶性塩が挙げられる。

「患者」又は「対象」は哺乳類であり、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、又はサル、チンパンジー、ヒヒ若しくはアカゲザルなどの非ヒト霊長類である。

化合物に関連して使用される場合、「有効量」は、本明細書に説明される対象の疾患の治療又は予防に有効な量である。

「担体」という用語は、本開示で使用される場合、担体、賦形剤、及び希釈剤を包含し、１つの器官又は体の一部分から、別の器官又は対象の体の一部に、医薬剤を運搬又は輸送することに関する、液体又は固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材料などの材料、組成物又はビヒクルを意味する。

本明細書において使用される場合、「治療している」又は「治療する」とは、疾患、状態、若しくは障害を、逆転させ、阻害し、又は闘う目的のための患者の管理及び介護を説明し、疾患、状態、若しくは障害を逆転するため、又は疾患、状態、若しくは障害を除去するため、又は疾患、状態、若しくは障害のプロセスを阻害するために、本開示の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多形体若しくは溶媒和物）の投与を含む。

本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多形体、若しくは溶媒和物）は、このような疾患、状態、若しくは障害、又はこのような疾患、状態、若しくは障害の１つ以上の症状を予防するために使用することができる。本明細書で使用される場合、「予防している」又は「予防する」は、疾患、状態、又は障害の症状又は合併症の発症を減少又は除去することを説明する。

「障害」という用語は、本開示で使用され、別段の指示がない限り、疾患、状態、又は疾病を意味し、互換的に使用される。

本開示で使用される「投与する」、「投与している」、又は「投与」という用語は、開示された化合物若しくは組成物の開示された化合物若しくは薬学的に許容可能な塩を対象に直接投与すること、又は対象の体内で活性化合物の同等量を形成し得る、化合物若しくは組成物の化合物若しくは薬学的に許容可能な塩のプロドラッグ誘導体若しくはアナログを対象に投与することのいずれかを指す。

本開示で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、代謝手段（例えば、加水分解により）によって、インビボで、開示された化合物に変換できる化合物を意味する。

本発明は、ｃ－Ｋｉｔを阻害することができる、化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体に関し、ｃ－Ｋｉｔ酵素の調節と関連付けられた疾患及び障害の治療に有用である。本発明は、ｃ－Ｋｉｔの阻害に有用な化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体に更に関する。

本発明の化合物
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）の化合物、
並びにその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体であって、式中、
ｎ及びｍが、独立して１、２、又は３であり、
Ｘ^１が、Ｏ、ＮＲ^３、ＣＲ^ｘＲ^３、又はＣＨＲ^３であり、
各Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、独立してＨ又はＸ^２であり、
Ｘ^２が、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、ＮＨ_２、ＮＨＲ^４、又はＮＲ^４Ｒ^５であり、
Ｒ^４及びＲ^５が、独立してＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、又はＲ^４及びＲ^５が、両方とも存在する場合、結合して４～６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^ｘが、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つが、Ｘ^２である、化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体に関する。

実施形態では、Ｘ^１が、Ｏである。

実施形態では、Ｘ^１が、ＮＲ^３である。

実施形態では、Ｘ^１が、ＣＨＲ^３である。

実施形態では、Ｘ^１が、ＣＲ^ｘＲ^３である。実施形態では、Ｒ^ｘが、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。実施形態では、Ｒ^ｘが、ＣＨ_３である。実施形態では、Ｘ^１が、ＣＲ^ｘＲ^３であり、Ｒ^ｘが、Ｍｅである。実施形態では、Ｘ^１が、Ｃ（ＣＨ_３）Ｒ^３である。

実施形態では、存在する各Ｒ^１及びＲ^２が、Ｈであり、Ｘ^１が、ＮＲ^３、又はＣＨＲ^３であり、Ｒ^３が、Ｘ^２である。

実施形態では、存在する各Ｒ^１及びＲ^２が、Ｈであり、Ｘ^１が、Ｃ（ＣＨ_３）Ｒ^３であり、Ｒ^３が、Ｘ^２である。

実施形態では、Ｘ^２が、ＯＨである。

実施形態では、Ｘ^２が、ＮＨ_２である。

実施形態では、Ｘ^２が、ＮＨＲ^４である。

実施形態では、Ｘ^２が、ＮＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４及びＲ^５が、結合して４～６員ヘテロシクリルを形成する。

実施形態では、Ｘ^２が、ＮＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４及びＲ^５が、独立してＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

本明細書に説明される任意の式の実施形態では、Ｘ^２が、ＯＨである。

本明細書に説明される任意の式の実施形態では、Ｘ^２が、ＮＨ_２、ＮＨＲ^４、又はＮＲ^４Ｒ^５である

本明細書に説明される任意の式の実施形態では、Ｘ^２が、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、又はＮ（ＣＨ_３）_２である。

本明細書に説明される任意の式の実施形態では、Ｘ^２が、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、又はＮ（ＣＨ_３）_２である。

本明細書に説明される任意の式の実施形態では、Ｘ^２が、ＮＨ_２である。

本明細書に説明される任意の式の実施形態では、Ｘ^２が、ＮＨＣＨ_３である。

本明細書に説明される任意の式の実施形態では、Ｘ^２が、Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

本明細書に説明される任意の式の実施形態では、ｎが、１である。実施形態では、ｍが、１である。実施形態では、ｍが、２である。実施形態では、ｍが、３である。

本明細書に説明される任意の式の実施形態では、ｎが、２である。実施形態では、ｍが、１である。実施形態では、ｍが、２である。実施形態では、ｍが、３である。

本明細書に説明される任意の式の実施形態では、ｎが、３である。実施形態では、ｍが、１である。実施形態では、ｍが、２である。実施形態では、ｍが、３である。

本明細書に説明される任意の式の実施形態では、ｍが、１である。実施形態では、ｎが、１である。実施形態では、ｎが、２である。実施形態では、ｎが、３である。

本明細書に説明される任意の式の実施形態では、ｍが、２である。実施形態では、ｎが、１である。実施形態では、ｎが、２である。実施形態では、ｎが、３である。

本明細書に説明される任意の式の実施形態では、ｍが、３である。実施形態では、ｎが、１である。実施形態では、ｎが、２である。実施形態では、ｎが、３である。

本明細書に説明される任意の式の実施形態では、ｎが、１であり、ｍが、１である。

本明細書に説明される任意の式の実施形態では、ｎが、１であり、ｍが、２である。

本明細書に説明される任意の式の実施形態では、ｎが、２であり、ｍが、１である。

本明細書に説明される任意の式の実施形態では、ｎが、２であり、ｍが、２である。

本明細書に説明される任意の式の実施形態では、ｍ及びｎが、各々、１であり、Ｘ^２は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^４、又はＮＲ^４Ｒ^５（例えば、Ｘ^２はＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、又はＮ（ＣＨ_３）_２である）である。

本明細書に説明される任意の式の実施形態では、ｍ＋ｎが、３であり、Ｘ^２は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^４、又はＮＲ^４Ｒ^５（例えば、Ｘ^２はＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、又はＮ（ＣＨ_３）_２である）である。

本明細書に説明される任意の式の実施形態では、ｍ＋ｎが、４であり、Ｘ^２は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^４、又はＮＲ^４Ｒ^５（例えば、Ｘ^２はＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、又はＮ（ＣＨ_３）_２である）である。

本明細書に説明される任意の式の実施形態では、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物が、以下：
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体からなる群から選択される。

本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物はエナンチオマーである。いくつかの実施形態では、化合物は（Ｓ）－エナンチオマーである。他の実施形態では、化合物は（Ｒ）－エナンチオマーである。更に他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（＋）又は（－）エナンチオマーであってもよい。

当然のことながら、全ての異性体形態は、別途指定されない限り、それらの混合物を含む本発明の中に含まれる。化合物が二重結合を含む場合、置換基はＥ又はＺ構成にあってもよい。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基はシス構成又はトランス構成を有してもよい。また、全ての互変異性形態が含まれることが意図されている。

本発明の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、及びプロドラッグは、それらの互変異性形態（例えば、アミド又はイミノエーテル）に存在してもよい。このような互変異性形態は全て、本発明の一部として本明細書で企図されている。

本発明の化合物は、非対称又はキラルの中心を含んでもよく、したがって異なる立体異性形態に存在してもよい。本発明の化合物の全ての立体異性形態、及びラセミ混合物を含むそれらの混合物が、別途指定されない限り本発明の一部を形成することが意図されている。加えて、本発明は全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合又は縮合環を組み込む場合、シス及びトランス形態の両方だけでなく、混合物も本発明の範囲内に包含される。本明細書に開示される各化合物は、化合物の一般的構造に適合する全てのエナンチオマーを含む。化合物は、ラセミ又はエナンチオマー的に純粋な形態、又は立体化学に関する任意の他の形態であってもよい。アッセイ結果は、別途指定されない限り、ラセミ形態、エナンチオマー的に純粋な形態、又は立体化学に関する任意の他の形態のために収集されたデータを反映し得る。

実施形態では、本発明は、化合物の特定のジアステレオマー形態を特徴とする。ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別再結晶など、当業者によく知られている方法によって、それらの物理化学的差異に基づいて、それらの個別のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物と反応して、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換することにより分離することができ（例えば、キラルアルコール又はモッシャー試薬塩化物などのキラル補助）、ジアステレオマーを分離し、かつ個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解）。また、本発明の化合物の一部はアトロプ異性体であってもよく（例えば、置換ビアリール）、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーはキラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。

本発明の化合物は異なる互変異性形態で存在してもよく、かかる全ての形態が本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物の全てのケト－エノール形態及びイミン－エナミン形態が本発明に含まれる。

エナンチオマー形態（不斉炭素が存在しなくても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体形態、及びジアステレオマー形態を含む、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものなど、本化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグ、並びにプロドラッグの塩、溶媒和物、及びエステルを含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）は、位置異性体（例えば、４－ピリジル及び３－ピリジルなど）と同様に、本発明の範囲内と考えられる。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合又は縮合環を組み込む場合、シス及びトランス形態の両方だけでなく、混合物も本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物の全てのケト－エノール形態及びイミン－エナミン形態が本発明に含まれる。）本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないか、又は、例えば、ラセミ体として、又は他の全ての、若しくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４推奨により定義されるＳ又はＲ構成を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグにも同様に適用されることが意図される。

式（Ｉ）の化合物は、塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を形成することができ、これもまた本発明の範囲内である。別段の指示がない限り、本明細書の式の化合物の参照は、その塩への参照を含むと理解される。

本発明は、ｃ－Ｋｉｔの調節因子である化合物に関する。一実施形態では、本発明の化合物はｃ－Ｋｉｔの阻害剤である。

本発明は、本明細書に説明される化合物、及びその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び本明細書に説明される１つ以上の化合物を含む医薬組成物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、立体異性体、若しくは互変異性体を対象とする。

化合物を合成する方法
本発明の化合物は、当該技術分野で既知の標準方法を含む様々な方法によって作製され得る。例えば、本明細書に説明される化合物は、市販の開始材料から作製されてもよく、又は公知の有機、無機、及び／又は酵素法を使用して合成されてもよい。

保護基は、有機合成の標準方法（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋ１９９９）にしたがって操作される。これらの基は、当業者にとって容易に明らかな方法を使用して、化合物合成の都合の良い段階で除去される。選択プロセス、並びにそれらの実施の反応条件及び順序は、式（Ｉ）の化合物の調製と一致するものとする。

当業者であれば、式（Ｉ）の化合物に立体中心が存在するかどうかを認識するであろう。したがって、本発明は、可能性のある立体異性体（合成に指定されていない限り）を両方含み、ラセミ化合物だけでなく、個々のエナンチオマー及び／又はジアステレオマーも含む。化合物が、単一のエナンチオマー又はジアステレオマーとして所望される場合、立体特異的合成によって又は最終産物又は任意の好都合な中間体の分解によって得ることができる。最終産物、中間体、又は開始材料の分解は、当該技術分野で公知の任意の適切な方法によって影響を受けることがある。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ－ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）による”ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ”を参照のこと。

開示された化合物を使用する方法
本明細書に説明される化合物は、ｃ－Ｋｉｔの強力な阻害剤であり得る。

したがって、本発明の別の態様は、ｃ－Ｋｉｔの調節と関連付けられた疾患又は障害を治療する方法に関する。方法は、ｃ－Ｋｉｔの調節と関連付けられた疾患又は障害の治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の組成物及び化合物を投与することを含む。

本発明の別の態様は、ｃ－Ｋｉｔの調節と関連付けられた疾患又は障害を予防する方法に関する。方法は、ｃ－Ｋｉｔの調節と関連付けられた疾患又は障害の治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の組成物及び化合物を投与することを含む。

本発明の別の態様は、ｃ－Ｋｉｔ媒介性疾患又は障害を治療する方法に関する。方法は、ｃ－Ｋｉｔの調節と関連付けられた疾患又は障害の治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の組成物及び化合物の有効量を投与することを含む。

本発明の別の態様は、ｃ－Ｋｉｔ媒介性疾患又は障害を予防する方法に関する。方法は、ｃ－Ｋｉｔの調節と関連付けられた疾患又は障害の治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の組成物及び化合物を投与することを含む。

別の態様では、本発明は、ｃ－Ｋｉｔを阻害する方法を対象とする。方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを伴う。

本発明の別の態様は、ｃ－Ｋｉｔの阻害と関連する患者における疾患又は障害を治療する方法に関し、方法は、その治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。一実施形態では、疾患又は障害は、がん及び細胞増殖性障害、多発性硬化症、喘息、肥満細胞症、炎症性障害、アレルギー反応、線維性障害、及び代謝障害からなる群から選択される。

本発明の別の態様は、ｃ－Ｋｉｔの阻害と関連する患者における疾患又は障害を予防する方法に関し、方法は、その予防を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

本発明はｃ－Ｋｉｔによって媒介される疾患又は障害の治療、予防、阻害又は除去に使用される薬剤の調製のためのｃ－Ｋｉｔの阻害剤の使用にも関し、ここで薬剤は式（Ｉ）の化合物を含む。

別の態様では、本発明は、ｃ－Ｋｉｔによって媒介される疾患又は障害を治療、予防、阻害、又は除去するための薬剤の製造方法に関し、ここで薬剤は式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の別の態様は、ｃ－Ｋｉｔを阻害することと関連付けられた疾患又は障害を治療するための薬剤の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。

別の態様では、本発明は、ｃ－Ｋｉｔを阻害することと関連付けられた疾患又は障害の治療における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

別の態様では、本発明は、ｃ－Ｋｉｔを阻害することと関連付けられた疾患又は障害の予防における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

上記の方法のいくつかの実施形態では、疾患又は障害は、がん、転移、炎症、及び自己免疫性病因からなる群から選択される。

上記の方法のいくつかの実施形態では、疾患又は障害は、細胞増殖性障害、線維性障害、及び代謝障害からなる群から選択される。

上記の方法の一実施形態では、疾患又は障害は多発性硬化症である。

上記の方法の一実施形態では、疾患又は障害は喘息である。上記の方法の別の実施形態では、疾患又は障害は肥満細胞症である。

上記の方法の一実施形態では、疾患又は障害はアレルギー反応である。

上記の方法の一実施形態では、疾患又は障害は炎症性関節炎である。

本発明の別の態様は、がん治療方法に関する。方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、がんは、脂肪肉腫、神経芽細胞腫、グリア芽腫、膀胱がん、副腎皮質がん、多発性骨髄腫、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、中咽頭がん、陰茎がん、肛門がん、甲状腺がん、膣がん、胃がん、直腸がん、甲状腺がん、ホジキンリンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される。

いくつかの実施形態では、がんは、白血病、肥満細胞腫、小細胞肺がん、精巣がん、胃腸管のがん、中枢神経系のがん、女性生殖管のがん、神経外胚葉性起源の肉腫、及び神経線維腫症と関連付けられたＳｃｈｗａｎｎ細胞腫瘍から選択される。

いくつかの実施形態では、がんは、小細胞肺がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、胸腺がん、類腱腫、神経芽細胞腫、悪性黒色腫、結腸直腸がん、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、及び胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。

本発明の別の態様は、細胞周期阻止、腫瘍細胞におけるアポトーシス、及び／又は強化された腫瘍特異的Ｔ細胞免疫性を誘導する方法に関する。方法は、細胞を有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む。

一実施形態では、本発明は、がん及び転移と関連付けられた疾患又は障害の治療、予防、阻害又は除去に使用される薬剤の調製のためのｃ－Ｋｉｔの阻害剤の使用に関する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物及び薬学的に許容可能な担体の投与は、細胞周期又は細胞生存率の変化を誘導する。

本発明の別の態様は、炎症を治療する方法に関する。方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

本発明の別の態様は、自己免疫性病因の治療方法に関する。方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を対象とする。薬学的に許容可能な担体は、賦形剤、希釈剤、又は界面活性剤を更に含み得る。

一実施形態では、がん、転移、炎症及び自己免疫性病因を含むｃ－Ｋｉｔの調節と関連付けられた疾患又は障害を治療する方法を提供し、この疾患又は障害のうちの少なくとも１つに罹患している患者に、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

一実施形態では、がん及び転移を含むｃ－Ｋｉｔの調節と関連付けられた疾患又は障害を治療する方法を提供し、この疾患又は障害のうちの少なくとも１つに罹患している患者に、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

ｃ－Ｋｉｔを阻害する本発明の化合物又は組成物の１つの治療用途は、がん、転移、炎症及び自己免疫性病因に罹患している患者又は対象に対する治療を提供することである。

ｃ－Ｋｉｔを阻害する本発明の化合物又は組成物の別の治療用途は、がん及び転移に罹患している患者又は対象に対する治療を提供することである。

本発明の開示された化合物は、障害を治療又は予防するために、及び／又は対象においてその発生を予防するために、有効量で投与することができる。

開示された化合物の投与は、治療薬の任意の投与方法を介して達成することができる。これらの方法には、経口、鼻腔、非経口、経皮、皮下、膣腔、頬部、直腸又は局所投与方法などの全身投与又は局所投与が含まれる。

投与の意図された方法に応じて、開示された組成物は、時には単位用量で及び従来の薬務と一致して、例えば、注射剤、錠剤、坐薬剤、ピル剤、タイムリリースカプセル、エリキシル剤、チンキ、エマルション、シロップ、散剤、液剤、懸濁剤などの固形剤形、半固形剤形又は液体剤形であってもよい。同様に、それらは静脈内（ボーラスと注入の両方）、腹腔内、皮下又は筋肉内の形態で投与することもでき、全ての使用する形態は医薬品当業者によく知られている。

例示的な医薬組成物は、ａ）例えば、精製水、水素化又は部分水素化植物油、又はそれらの混合物、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、ＥＰＡ又はＤＨＡなどのフィッシュオイル、又はそのエステル又はトリグリセリド又はその混合物、オメガ－３脂肪酸又はその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース及び／又はグリシンなどのトリグリセリド油などの希釈剤、ｂ）例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム又はカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び／又はポリエチレングリコールなどの潤滑剤、錠剤用も、ｃ）所望であれば、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、グルコース又はベータラクトースなどの天然糖類、コーン甘味料、アカシア、トラガント、又はアルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成ガム、ワックス及び／又はポリビニルピロリドンなどの結合剤、ｄ）例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸又はそのナトリウム塩、又は発泡混合物などの崩壊剤、ｅ）吸収剤、着色剤、風味剤、及び甘味剤、ｆ）Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、カプロイル９０９、ｌａｂｒａｆａｃ、ｌａｂｒａｆｉｌ、ｐｅｃｅｏｌ、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ｃａｐｍｕｌＭＣＭ、ｃａｐｍｕｌＰＧ－１２、ｃａｐｔｅｘ３５５、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥＴＧＰＳ、又は他の許容可能な乳化剤などの乳化剤又は分散剤、並びに／あるいはｇ）シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－シクロデキストリンＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００などの化合物の吸収性を強化する薬剤などの本発明の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む、錠剤及びゼラチンカプセルである。

液体、特に注射可能な組成物は、例えば、溶解、分散などによって調製され得る。例えば、開示された化合物は、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒に溶解されるか、又はそれと混合され、それによって注射可能な等張液又は懸濁液が形成される。アルブミン、カイロミクロン粒子、又は血清タンパク質などのタンパク質を使用して、開示された化合物を可溶化することができる。

開示された化合物はまた、担体としてプロピレングリコールなどのポリアルキレングリコールを使用して、脂肪エマルション又は懸濁液から調製され得る坐薬としても製剤化され得る。

開示された化合物は、小さな単層小胞、大きな単層小胞、及び多層小胞などのリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンを含有する、様々なリン脂質から形成することができる。いくつかの実施形態では、米国特許第５，２６２，５６４号に説明されるように、脂質成分のフィルムは、薬剤の水溶液を用いて水和され、油層被包薬剤を形成し、これは、参照によりその全体が本明細書に援用される。

開示された化合物は、開示された化合物が結合される個別の担体としてモノクローナル抗体の使用によっても送達され得る。開示された化合物はまた、標的化可能な薬物担体として可溶性ポリマーと結合することができる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが挙げられる。更に、開示された化合物は、例えば、ポリ乳酸、ポリエピシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びハイドロゲルの架橋又は両親媒性ブロック共重合体などの薬剤の制御された放出を達成するのに有用な生物分解性ポリマーのクラスに結合され得る。一実施形態では、開示された化合物は、例えば、ポリカルボン酸ポリマー、又はポリアクリレートなどのポリマーに共有結合されていない。

非経口注射投与は、一般的に皮下、筋肉内、又は静脈内注射及び注入に使用される。注射は、液体溶液又は懸濁液又は注射前に液体中で溶解するのに好適な固体形態のいずれかの従来形態で調製することができる。

組成物は、それぞれ、従来的混合方法、顆粒化方法又はコーティング方法にしたがって調製することができ、本医薬組成物は、重量又は体積によって本開示の化合物の約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、又は約１％～約２０％を含有することができる。

開示された化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、及び病状を含む様々な因子、治療される状態の重症度、投与経路、患者の腎臓又は肝機能、及び使用される特定の開示された化合物に従い選択される。当技術分野の医師又は獣医師であれば、状態の進行を予防、対抗、又は阻止するために必要な薬剤の有効量を容易に決定及び処方することができる。

開示された化合物の効果的な投与量は、示された効果のために使用される場合、状態を治療するのに必要に応じて、開示された化合物の約０．５ｍｇ～約５０００ｍｇの範囲である。インビボ又はインビトロの使用のための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、又は５０００ｍｇ、又は用量リストにある量から別の量までの範囲で、開示された化合物を含有することができる。一実施形態では、組成物は刻み目をつけることができる錠剤の形態である。

本開示は、以下の実施例によって更に例示されるが、それらは本開示の範囲又は趣旨を本明細書に説明される特定の手順に限定すると解釈されるべきではない。実施例は特定の実施形態を説明するために提供されており、それによって本開示の範囲に対する限定が意図されていないことを理解されたい。当業者には自明のことであろうが、本開示の趣旨及び／又は添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、様々な他の実施形態、変更、及びそれらの等価物に頼ることができることを更に理解されたい。

分析方法、材料、及び計器
特に記載がない限り、試薬及び溶媒は商業的供給者から受け取ったまま使用した。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、ブルーカーの分光計４００ＭＨｚで得た。スペクトルはｐｐｍ（δ）で与えられ、結合定数ＪはＨｅｒｔｚで報告されている。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として使用した。ＷａｔｅｒｓＺＱシングルクワッド質量分析計（イオントラップエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ））を使用して質量スペクトルを収集した。純度及び低分解能質量スペクトルデータを、ＡｃｑｕｉｔｙＰｈｏｔｏダイオードアレイ検出器、Ａｃｑｕｉｔｙ蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）及びＷａｔｅｒｓＺＱ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙｉ－ｃｌａｓｓ超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）システムを使用して測定した。ＷａｔｅｒｓＭａｓｓＬｙｎｘ４．１ソフトウェア及びＵＶ波長２２０ｎｍ、蒸発光散乱検出（ＥＬＳＤ）及びエレクトロスプレー陽イオン（ＥＳＩ）によって特徴付けられる純度を用いてデータを取得した。（カラム：ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８１．７μｍ２．１×５０ｍｍ、流量０．６ｍＬ／分、溶媒Ａ（９５／５／０．１％：１０ｍＭギ酸アンモニウム／アセトニトリル／ギ酸）、溶媒Ｂ（９５／５／０．０９％：アセトニトリル／水／ギ酸）、勾配：０～２分まで５～１００％のＢ、２．２分まで１００％のＢを保持し、２．２１分で５％のＢにする。以下の実施例及び本明細書のその他の場所で使用される略語は以下のとおりである。

実施例１．例示的な化合物の合成
化合物１ａの調製：Ｎ－［３－［２－［２－［［（３Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル］アミノ］チアゾール－５－ｙｌ］エチニル］－４－メチル－フェニル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド

工程１：Ｎ－（３－ヨード－４－メチル－フェニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミドの合成
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（１５ｇ、３９．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（２５ｍＬ、０．１４４ｍｍｏｌ、５．５当量）の混合物を、２０℃で３０分間攪拌した。次いで、３－ヨード－４－メチル－アニリン（６．１ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び混合物を、２０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を、水（１５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１００ｍＬ＊５）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～３０／１、２５４ｎｍ）により精製し、Ｎ－（３－ヨード－４－メチル－フェニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（８．３ｇ、収率７７．３％、純度９９％）を白色固体として得た。

工程２：Ｎ－［４－メチル－３－（２－トリメチルシリルチニル）フェニル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミドの合成
トルエン（１００ｍＬ）中のＮ－（３－ヨード－４－メチル－フェニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（８．３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、１当量）、エチニル（トリメチル）シラン（１４ｍＬ、０．１０１ｍｏｌ、４．９５当量）、ＣｕＩ（８００ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、０．２１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１．５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、０．１１当量）及びＴＥＡ（１０ｍＬ、７１．９ｍｍｏｌ、３．５２当量）を、脱気し、次いで、窒素下で１時間、２０℃まで加熱した。反応液をろ過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で洗浄した。合わせたろ過液を減圧下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～６０／１、２５４ｎｍ）により精製し、黄色固体としてＮ－［４－メチル－３－（２－トリメチルシリルエチニル）フェニル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（７．７ｇ、収率９９．１％、純度９９％）を得た。

工程３：Ｎ－（３－エチニル－４－メチル－フェニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Ｎ－［４－メチル－３－（２－トリメチルシリルチニル）フェニル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１４．８ｇ、３９．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５．５ｇ、３９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（３００ｍＬ）を添加した。混合物を、ＥｔＯａｃ（２００ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機相を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、ろ過し、真空中で濃縮して、褐色固体としてＮ－（３－エチニル－４－メチル－フェニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１１ｇ、粗）を得た。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［５－［２－［２－メチル－５－［［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］フェニル］エチニル］チアゾール－２－イル］カルバメートの合成
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモチアゾール－２－イル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（１１ｇ、２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ－（３－エチニル－４－メチル－フェニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、１．２５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２．０４ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＣｕＩ（１．１０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＴＥＡ（１７ｍＬ、０．１２２ｍｏｌ、４．２１当量）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を、窒素雰囲気下で１２時間、２０℃で攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水（５００ｍＬ）を添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機相を、ブライン（５００ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０～１０／１、２５４ｎｍ）により精製し、黄色固体としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［５－［２－［２－メチル－５－［［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］フェニル］エチニル］チアゾール－２－イル］カルバメート（１１ｇ、収率６１．１％、純度９７％）を得た。

工程５：Ｎ－［３－［２－（２－アミノチアゾール－５－イル）エチニル］－４－メチル－フェニル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミドの合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［５－［２－［２－メチル－５－［［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］フェニル］エチニル］チアゾール－２－イル］カルバメート（１１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃でＴＦＡ（３０ｍＬ、０．４０５ｍｏｌ、２２．０当量）を加えた。混合物を１５時間、２０℃で攪拌した。反応混合物を、０℃で飽和したＮａＨＣＯ_３水溶液（３００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５００ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、ろ過し、真空中で濃縮して、黄色固体としてＮ－［３－［２－（２－アミノチアゾール－５－イル）エチニル］－４－メチル－フェニル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（６．５ｇ、８８．４％）を得た。

工程６：Ｎ－［３－［２－［２－［［（３Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル］アミノ］チアゾール－５－ｙｌ］エチニル］－４－メチル－フェニル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミドの合成
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のＮ－［３－［２－（２－アミノチアゾール－５－イル）エチニル］－４－メチル－フェニル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣＤＩ（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、５０℃で１２時間攪拌した。次いで、混合物に（３Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、混合物を４０℃で３時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、Ｍｂｉｌｅ相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２２％～５２％、８．５分、カラム温度３０℃）により精製した。化合物Ｎ－［３－［２－［２－［［（３Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル］アミノ］チアゾール－５－イル］エチニル］－４－メチル－フェニル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド、塩酸塩（４５．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率６２．７％、純度９９％）を白色固体として得た。

化合物１ｂ、２ａ、２ｂ、３、４、及び５ａ（表１）の合成は、最終工程でジメチルアミノピロリジンの適切な二次アミンを置換することによって、同じ化学配列に従った。ＴＦＡを用いたその後のＢｏｃ脱保護を、化合物５ａの合成のために実施した。

実施例２．生化学的アッセイ
ｃ－Ｋｉｔアッセイ
Ｂａ／Ｆ３ＫＩＴ変異操作細胞株の生成
ＫＩＴｃＤＮＡをＧｅｎＳｃｒｉｐｔによって合成し、ｐＬＶＸ－ＩＲＥＳ－Ｐｕｒｏベクター（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にクローニングした。ＫＩＴ変異遺伝子を含むｐＬＶＸ－ＩＲＥＳ－ｐｕｒｏベクターを、Ｔｒａｎｓ－ＬｅｎｔｉｖｉｒａｌＯＲＦＰａｃｋａｇｉｎｇＫｉｔ（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてＨＥＫ２９３細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にトランスフェクトすることによって、ウイルス粒子を作製した。トランスフェクションの４８時間後、ウイルス含有上清を採取し、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ－３（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）の存在下で、親Ｂａ／Ｆ３細胞（ＤＳＭＺ）とともに、更に４８～７２時間インキュベートした。次いで、形質導入されたＢａ／Ｆ３細胞を、ＩＬ－３回収及びピューロマイシン（０．５～１μｇ／ｍＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）により選択した。

生存率アッセイ
細胞株（例えば、ＥＸ１１ＤＥＬ、ＥＸ１１ＤＥＬ／Ｄ８１６Ｈ、ＥＸ１１ＤＥＬ／Ｔ６７０Ｉ、及びＥＸ１１ＤＥＬ／Ｖ６５４Ａ）は、線形成長を引き起こす密度で、１０％のＦＢＳを補充したＲＰＭＩ１６４０を用いて３８４ウェルプレートにプレーティングし、３７℃で５％（ｖ／ｖ）のＣＯ_２中でインキュベートした。細胞を、４倍希釈（１０μＭ～０．６１ｎＭ）にわたる８つの濃度の化合物で処理し、７２時間後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して生存率を評価した。データを、ビヒクルで処理した細胞に対する生存率としてプロットした。用量反応曲線が生成され、ＩＣ_５０値を計算するために使用された。

表２：ｃ－Ｋｉｔアッセイにおける本発明の化合物のｃ－Ｋｉｔ活性。＋＋＋＋は、約１０ｎＭ未満のＩＣ_５０を示し、＋＋＋は、約１０ｎＭ～約５０ｎＭのＩＣ_５０を示し、＋＋は、約５０ｎＭ～約１００ｎＭのＩＣ_５０を示し、＋は、約１００ｎＭ超、及び約１０μＭ未満のＩＣ_５０を示す。

実施例３．化合物（１ａ）のインビボ薬物動態試験
インビボ試験に続いて、本発明の化合物の投与は、他のアミノチアゾールｃ－Ｋｉｔ阻害剤と比較して、予想外に改善された薬物動態効果をもたらすことができる。

インビボ試験に続いて、本発明の化合物の投与は、他のアミノチアゾールｃ－Ｋｉｔ阻害剤と比較して、予想外に改善された薬物動態効果をもたらすことができる。

例えば、化合物（１ａ）の薬物動態が研究されている。単回投与ラット薬物動態試験では、この種において高クリアランス（Ｃｌ）及び分布体積（Ｖ_ｄ）が観察された。更に、ラットに２つの異なる用量（１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し、平均観察された血漿濃度（Ｃ_ａｖ）は、後者の用量を使用した場合に所望の抗腫瘍効果を達成するために必要な標的曝露を超えた。１０日間の反復投与後、いずれかの用量で化合物（１ａ）を用いてＡＵＣ（曲線下面積）の増加を得た（図１を参照されたい）。

非ヒト霊長類における化合物（１ａ）の薬物動態試験はまた、雄（図２Ａ）及び雌（図２Ｂ）のサルでも、２つの異なる用量（２ｍｇ／ｋｇ及び４ｍｇ／ｋｇ）で経口投与により実施された。これらの図に示されるように、いずれかの用量における曲線形状及びＡＵＣは、試験の１日目及び１０日目の両方で類似しており、反復投与後の曝露の有意な喪失を示さなかった。

均等物
当業者は、日常的な実験手法を越えない手法を使用して、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態に対する数多くの等価物を認識するか、又は確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

Claims

式（Ｉ）に従う構造有する化合物、
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体であって、式中、
ｎ及びｍが、独立して１、２、又は３であり、
Ｘ^１が、Ｏ、ＮＲ^３、ＣＲ^ｘＲ^３、又はＣＨＲ^３であり、
各Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、独立してＨ又はＸ^２であり、
Ｘ^２が、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、ＮＨ_２、ＮＨＲ^４、又はＮＲ^４Ｒ^５であり、
Ｒ^４及びＲ^５が、独立してＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、又はＲ^４及びＲ^５が、両方とも存在する場合、結合して４～６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^ｘが、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうちの少なくとも１つが、Ｘ^２である、化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
Ｘ^１が、Ｏ、ＮＲ^３、又はＣＨＲ^３である、請求項１に記載の化合物。
Ｘ^１が、ＣＲ^ｘＲ^３であり、Ｒ^ｘが、Ｍｅである、請求項１に記載の化合物。
式（Ｉ’）に従う構造を有する、請求項１に記載の化合物、
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
式（Ｉ’－Ａ）に従う構造を有する、請求項４に記載の化合物、
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは互変異性体。
式（Ｉ’－Ｂ）に従う構造を有する、請求項４に記載の化合物、
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは互変異性体。
Ｘ^２が、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、又はＮ（ＣＨ_３）_２である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘ^２が、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、又はＮ（ＣＨ_３）_２である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
以下からなる群から選択される構造を有する化合物、
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
以下の構造を有する、請求項９に記載の化合物、
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
以下の構造を有する、請求項１０に記載の化合物、
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは互変異性体。
以下の構造を有する、請求項１０に記載の化合物、
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは互変異性体。
以下の構造を有する、請求項９に記載の化合物、
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
以下の構造を有する、請求項１３に記載の化合物、
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは互変異性体。
以下の構造を有する、請求項１３に記載の化合物、
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは互変異性体。
以下の構造を有する、請求項９に記載の化合物、
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
以下の構造を有する、請求項９に記載の化合物、
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
以下の構造を有する、請求項９に記載の化合物、
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
以下の構造を有する、請求項１８に記載の化合物、
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは互変異性体。
以下の構造を有する、請求項１８に記載の化合物、
又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは互変異性体。
請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、又は担体と、を含む、医薬組成物。
ｃ－Ｋｉｔ媒介性疾患又は障害を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、治療有効量の請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む、方法。
前記ｃＫｉｔ媒介性疾患又は障害が、細胞増殖性障害、線維性障害、及び代謝障害から選択される、請求項２２に記載の方法。
前記細胞増殖性障害が、がんである、請求項２３に記載の方法。
前記がんが、白血病、肥満細胞腫、小細胞肺がん、精巣がん、胃腸管のがん、中枢神経系のがん、女性生殖管のがん、神経外胚葉性起源の肉腫、及び神経線維腫症と関連付けられたＳｃｈｗａｎｎ細胞腫瘍からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
前記がんが、小細胞肺がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、神経芽細胞腫、悪性黒色腫、結腸直腸がん、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、及び胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
前記ｃＫｉｔ媒介性疾患又は障害が、多発性硬化症である、請求項２２に記載の方法。
前記ｃＫｉｔ媒介性疾患又は障害が喘息である、請求項２２に記載の方法。
前記ｃＫｉｔ媒介性疾患又は障害が、アレルギー反応である、請求項２２に記載の方法。
前記ｃＫｉｔ媒介性疾患又は障害が、炎症性関節炎である、請求項２２に記載の方法。
前記ｃＫｉｔ媒介性疾患又は障害が、肥満細胞症である、請求項２２に記載の方法。
ｃ－Ｋｉｔを調節する方法であって、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与することを含む、方法。
ｃ－Ｋｉｔを阻害する方法であって、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与することを含む、方法。
ｃ－Ｋｉｔが役割を果たす疾患を治療又は予防する方法であって、その治療又は予防を必要とする対象に、有効量の請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。