JP2023521321A - 疾患の治療用のホスホイノシチド３－キナーゼ（ｐｉ３ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤 - Google Patents
疾患の治療用のホスホイノシチド３－キナーゼ（ｐｉ３ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023521321A JP2023521321A JP2022560305A JP2022560305A JP2023521321A JP 2023521321 A JP2023521321 A JP 2023521321A JP 2022560305 A JP2022560305 A JP 2022560305A JP 2022560305 A JP2022560305 A JP 2022560305A JP 2023521321 A JP2023521321 A JP 2023521321A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- haloalkyl
- halogen
- cancer
- alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 75
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 title claims abstract description 46
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 title claims abstract description 45
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 38
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 title claims abstract description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 7
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 209
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 177
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 164
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 164
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 164
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims abstract description 5
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 554
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 373
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 373
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 364
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 339
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 333
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 332
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 314
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 287
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 192
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 179
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 176
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 165
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 151
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 143
- -1 —(CH 2 ) n -aryl Chemical group 0.000 claims description 140
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 128
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 34
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 19
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 7
- 102100038332 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Human genes 0.000 claims description 7
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 201000006883 CLOVES syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032541 Epidermal naevus Diseases 0.000 claims description 6
- 101000605639 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Proteins 0.000 claims description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 claims description 6
- 208000009443 Vascular Malformations Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000023112 overgrowth syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 102200085789 rs121913279 Human genes 0.000 claims description 6
- 206010039722 scoliosis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006361 tethered spinal cord syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 306
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 185
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 185
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 78
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 57
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 55
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 49
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 48
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 48
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 45
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 36
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 35
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 30
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 26
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 23
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 22
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 21
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 20
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 19
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 16
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 14
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical compound [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 12
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 11
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 11
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 10
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 10
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 9
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 9
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 9
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 9
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 9
- 229920005555 halobutyl Polymers 0.000 description 9
- 125000004968 halobutyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004969 haloethyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 9
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 8
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 125000001627 3 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 description 7
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 description 7
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 7
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 7
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 7
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 7
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 7
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- OWBBAPRUYLEWRR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxycoumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(O)=CC(=O)C2=C1 OWBBAPRUYLEWRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006661 (C4-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030808 Clear cell renal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124607 PI3Kα inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010073251 clear cell renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 201000011330 nonpapillary renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006730 (C2-C5) alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001197 Adenocarcinoma of the cervix Diseases 0.000 description 2
- 208000034246 Adenocarcinoma of the cervix uteri Diseases 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 206010061534 Oesophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 2
- 208000034254 Squamous cell carcinoma of the cervix uteri Diseases 0.000 description 2
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 2
- 208000000728 Thymus Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 201000006662 cervical adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000006612 cervical squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IYYZUPMFVPLQIF-UHFFFAOYSA-N dibenzothiophene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3SC2=C1 IYYZUPMFVPLQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005436 dihydrobenzothiophenyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000004613 furo[2,3-c]pyridinyl group Chemical group O1C(=CC=2C1=CN=CC2)* 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000023833 nerve sheath neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000027831 neuroepithelial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZPQTEWIRPXBTC-KFOWTEFUSA-N 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'D-myo-inositol-3'-phosphate) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O SZPQTEWIRPXBTC-KFOWTEFUSA-N 0.000 description 1
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001556 1-Phosphatidylinositol 4-Kinase Human genes 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NON=C21 AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDUSJBBWEKNWAK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2SNCCC2=C1 IDUSJBBWEKNWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZDRVLAOYDGQLFI-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=CC=C1NC1=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CS1 ZDRVLAOYDGQLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- VERUFXOALATMPS-UHFFFAOYSA-N 5,5-diamino-2-(2-phenylethenyl)cyclohex-3-ene-1,1-disulfonic acid Chemical class C1=CC(N)(N)CC(S(O)(=O)=O)(S(O)(=O)=O)C1C=CC1=CC=CC=C1 VERUFXOALATMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100297694 Arabidopsis thaliana PIP2-7 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005443 Circulating Neoplastic Cells Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108091007958 Class I PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 102000011107 Diacylglycerol Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010062677 Diacylglycerol Kinase Proteins 0.000 description 1
- 108030004793 Dual-specificity kinases Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000007300 Fibrolamellar hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000013446 GTP Phosphohydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108091006109 GTPases Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000600756 Homo sapiens 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101001117146 Homo sapiens [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009308 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010034057 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 2 Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100268648 Mus musculus Abl1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 101710093328 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Proteins 0.000 description 1
- 102100036061 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit beta isoform Human genes 0.000 description 1
- 102100036056 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit delta isoform Human genes 0.000 description 1
- 102100036052 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit gamma isoform Human genes 0.000 description 1
- 101710115400 Phosphatidylinositol 4-kinase LSB6 Proteins 0.000 description 1
- 101710140706 Phosphatidylinositol 4-kinase PIK1 Proteins 0.000 description 1
- 101710185028 Phosphatidylinositol 4-kinase stt4 Proteins 0.000 description 1
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102000042463 Rho family Human genes 0.000 description 1
- 108091078243 Rho family Proteins 0.000 description 1
- 101150001535 SRC gene Proteins 0.000 description 1
- 101100456541 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) MEC3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100483663 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) UFD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037432 Thymic tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100024148 [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 1, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISFUZRUIGGTSD-LJTMIZJLSA-N azane;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound N.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO OISFUZRUIGGTSD-LJTMIZJLSA-N 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 206010005084 bladder transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001528 bladder urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002100 cyclohexa-1,3-dienyl group Chemical group [H]C1([*])C([H])=C([H])C([H])=C([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002150 cyclohexa-1,4-dienyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])(*)C([H])=C([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000010595 endothelial cell migration Effects 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000004098 fibrolamellar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004615 furo[2,3-b]pyridinyl group Chemical group O1C(=CC=2C1=NC=CC2)* 0.000 description 1
- YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=N1 YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 1
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003585 oxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000001828 phenalenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 229940067626 phosphatidylinositols Drugs 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 108010035597 sphingosine kinase Proteins 0.000 description 1
- FYGUBWKMMCWIKB-UHFFFAOYSA-N spiro[2.3]hexane Chemical compound C1CC11CCC1 FYGUBWKMMCWIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N spiro[3.3]heptane Chemical compound C1CCC21CCC2 LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHICBFWUYUCFKS-UHFFFAOYSA-N spiro[4.4]nonane Chemical compound C1CCCC21CCCC2 PHICBFWUYUCFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N spirodecane Chemical compound C1CCCC21CCCCC2 CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VJYJJHQEVLEOFL-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]thiophene Chemical compound S1C=CC2=C1C=CS2 VJYJJHQEVLEOFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009377 thymus cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical class CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
Abstract
本開示は、ＰＩ３Ｋ調節に関連する疾患又は障害の治療に有用なホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤としての以下の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｓ、及び環Ａが本明細書に記載されるとおりである、化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩に関する。【化１】JPEG2023521321000447.jpg2243
Description
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出されており、かつ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０２０年４月３日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーは、ＰＥＰＨ－０１２＿００ＵＳ ＳｅｑＬｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名前であり、１９ＫＢのサイズである。
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出されており、かつ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０２０年４月３日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーは、ＰＥＰＨ－０１２＿００ＵＳ ＳｅｑＬｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名前であり、１９ＫＢのサイズである。
本開示は、ＰＩ３Ｋ調節に関連する疾患又は障害の治療に有用なホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤を対象とする。本開示は、ＰＩ３Ｋを阻害する化合物及び組成物、ＰＩ３Ｋに関連する疾患又は障害（例えば、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）、ＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）、乳がん、脳がん、前立腺がん、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、又は頭頸部がん）を治療する方法、並びに１つ以上の追加の障害又はがん療法と組み合わせてＰＩ３Ｋ阻害剤を使用する方法を対象とする。
細胞の活動は、細胞内事象を刺激又は阻害する外部シグナルによって調節され得る。刺激又は阻害シグナルが細胞中及び細胞内に伝達されて細胞内応答を誘発するプロセスは、シグナル伝達と称されている。過去数十年にわたって、シグナル伝達事象のカスケードが解明されており、様々な生物学的反応において中心的な役割を果たすことが見出されている。シグナル伝達経路の様々な構成要素の欠陥が、多数の形態のがん、炎症性障害、代謝性障害、血管疾患、及び神経疾患を含む膨大な数の疾患の主な原因であることが見出されている（Ｇａｅｓｔｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７）１４：２２１４－２２３４）。
キナーゼは、重要なシグナル伝達分子の１つのクラスを表す。キナーゼは、一般に、タンパク質キナーゼ及び脂質キナーゼに分類することができ、ある特定のキナーゼは二重特異性を呈する。タンパク質キナーゼは、他のタンパク質及び／又はそれら自体をリン酸化する（すなわち、自己リン酸化）酵素である。タンパク質キナーゼは、一般に、それらの基質利用に基づいて３つの主要な群：主にチロシン残基上の基質をリン酸化するチロシンキナーゼ（例えば、ｅｒｂ２、ＰＤＧＦ受容体、ＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦ受容体、ｓｒｃ、ａｂｌ）、主にセリン及び／又はトレオニン残基上の基質をリン酸化するセリン／トレオニンキナーゼ（例えば、ｍＴｏｒＣ１、ｍＴｏｒＣ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ－ＰＫ、Ａｋｔ）、並びにチロシン、セリン及び／又はトレオニン残基上の基質をリン酸化する二重特異性キナーゼに分類することができる。
脂質キナーゼは、細胞内の脂質のリン酸化を触媒する酵素である。これらの酵素、及び結果として生じるリン酸化脂質、並びに脂質由来の生物学的に活性な有機分子は、細胞増殖、移動、接着、及び分化を含む多くの異なる生理学的プロセスにおいて役割を果たす。脂質キナーゼの特定の群は、膜脂質キナーゼ、すなわち、細胞膜に含まれるか、又は細胞膜に関連する脂質のリン酸化を触媒するキナーゼを含む。かかる酵素の例には、ホスフィノシチドキナーゼ（ＰＩ３－キナーゼ、ＰＩ４－キナーゼなど）、ジアシルグリセロールキナーゼ、及びスフィンゴシンキナーゼが挙げられる。
ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路は、ヒトがんにおいて最も高度に変異した系のうちの１つである。ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、アレルギー性接触皮膚炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病合併症に関連する障害、及び急性冠症候群などの心血管系の炎症性合併症を含む多くの他の疾患状態に関与する。
ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール又はホスホイノシチド上の３’－ＯＨ基をリン酸化する細胞内脂質キナーゼの特有の保存されたファミリーのメンバーである。ＰＩ３Ｋファミリーは、はっきりと異なる基質特異性、発現パターン、及び制御様式を有する１５個のキナーゼからなる（Ｋａｔｓｏ ｅｔ ａｌ．，２００１）。クラスＩ ＰＩ３Ｋ（ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、及びｐ１１０γ）は、典型的には、チロシンキナーゼ又はＧタンパク質共役受容体によって活性化されてＰＩＰ３を生成し、ＰＩＰ３が、下流エフェクター、例えば、Ａｋｔ／ＰＤＫ１、ｍＴＯＲ、Ｔｅｃファミリーキナーゼ、及びＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼの経路に存在するエフェクターを関与させる。クラスＩＩ及びＩＩＩ ＰＩ３－Ｋは、ＰＩ（３）Ｐ及びＰＩ（３，４）Ｐ２の合成による細胞内移動において重要な役割を果たす。
ＰＩ３Ｋアイソフォームは、例えば、様々なヒトがん及び障害に関与している。ＰＩ３Ｋアイソフォームをコードする遺伝子の変異又はＰＩ３Ｋアイソフォームの上方制御をもたらす変異が多くのヒトがんに生じると考えられている。ＰＩ３Ｋアイソフォームをコードする遺伝子の変異は、ヘリックスドメイン及びキナーゼドメインのいくつかのホットスポット内にクラスター化された点変異である。ＰＩ３Ｋ変異率が高いため、この経路を標的とすることにより、有益な治療機会が得られる可能性がある。
ＰＩ３Ｋシグナル伝達における遺伝子の遺伝的変化が、子宮内膜がん、乳がん、食道扁平上皮がん、子宮頸部扁平上皮がん、子宮頸部腺がん、結腸直腸腺がん、膀胱尿路上皮がん、膠芽腫、卵巣がん、非小細胞肺がん、食道胃がん、神経鞘腫瘍、頭頸部扁平上皮がん、黒色腫、食道胃腺がん、軟部組織肉腫、前立腺がん、線維層板型がん、肝細胞がん、びまん性神経膠腫、結腸直腸がん、膵臓がん、胆管がん、Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、副腎皮質がん、非淡明細胞型腎細胞がん、淡明細胞型腎細胞がん、胚細胞がん、胸腺腫瘍、褐色細胞腫、種々混成の神経上皮腫瘍、甲状腺がん、白血病、及び被包性神経膠腫などの様々ながんに関与すると考えられている（Ｇｏｎｃａｌｖｅｓ ＭＤ，Ｈｏｐｋｉｎｓ ＢＤ，Ｃａｎｔｌｅｙ ＬＣ．Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３－Ｋｉｎａｓｅ，Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１８ Ｎｏｖ ２２；３７９（２１）：２０５２－２０６２）。
ＰＩ３Ｋのアルファ（α）アイソフォームは、例えば、様々なヒトがんに関与している。血管新生が内皮細胞移動の制御下でＰＩ３Ｋのαアイソフォームを選択的に必要とすることが示されている。（Ｇｒａｕｐｅｒａ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ２００８；４５３；６６２－６）。ＰＩ３Ｋαをコードする遺伝子の変異又はＰＩ３Ｋαの上方制御をもたらす変異は、肺がん、胃がん、子宮内膜がん、卵巣がん、膀胱がん、乳がん、結腸がん、脳がん、前立腺がん、及び皮膚がんなどの多くのヒトがんに生じると考えられている。ＰＩ３Ｋαをコードする遺伝子の変異は、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、及びＨ１０４７Ｒなどのヘリックスドメイン及びキナーゼドメインのいくつかのホットスポット内にクラスター化された点変異である。これらの変異の多くは、発がん性の機能獲得変異であることが示されている。ＰＩ３Ｋα変異率が高いため、この経路を標的とすることにより、有益な治療機会が得られる可能性がある。ＰＩ３Ｋδ又はＰＩ３Ｋγなどの他のＰＩ３Ｋアイソフォームが主に造血細胞内で発現する一方で、ＰＩ３Ｋαは、ＰＩ３Ｋβとともに、構成的に発現する。
ＰＩ３Ｋαが生物体グルコース恒常性の制御において中心的な役割を果たすため、患者におけるＰＩ３Ｋの阻害により、多くの場合、高血糖症及び／又は高インスリン血症が引き起こされる（Ｂｕｓａｉｄｙ ＮＬ，ｅｔ ａｌ，Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ ｐａｔｈｗａｙ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１２；３０：２９１９－２８）。血中インスリン濃度が高い場合、がん細胞に分裂促進作用及び／又は抗アポトーシス作用が働く可能性があり、それ故に、ＰＩ３Ｋ阻害剤の抗増殖効果を無効にする可能性がある（Ｂｌｏｕｉｎ Ｍ－Ｊ，ｅｔ ａｌ，Ａｂｓｔｒａｃｔ ４６１５：ｔｈｅ ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉａ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ＰＩ３Ｋ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｔｈｅｉｒ ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ，ｂｕｔ ｃａｎ ｂｅ ｍｉｎｉｍｉｚｅｄ ｂｙ ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１３；７３：４６１５）。
変異ＰＩ３Ｋαを有するがんの状況下では、全身性ＰＩ３Ｋα阻害によるインスリン及び／又はグルコースの代償性産生の問題を打開する１つの方法は、野生型ＰＩ３Ｋαよりも変異ＰＩ３Ｋαに対して増強された選択性を有する阻害剤を開発することである。これにより、全身代謝を制御する宿主組織内の野生型ＰＩ３Ｋαに影響を及ぼすことなく、がん細胞内の変異ＰＩ３Ｋαの病理学的シグナル伝達を選択的に阻害する薬剤投与の機会が増加し（Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ Ｋ，Ｇｒａｕｐｅｒａ Ｍ，Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ Ｂ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＰＩ３Ｋ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ：Ｉｍｐａｃｔ ｏｎ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌｓ，Ｔｈｅｉｒ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｓｔｒｏｍａ，Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１６ Ｏｃｔ；６（１０）：１０９０－１１０５）、それ故に、毒性が制限され、より高用量の投与が可能になり、薬剤標的のより完全な阻害が可能になるであろう（Ａｒｉｅｌｌａ Ｂ．Ｈａｎｋｅｒ，ｅｔ ａｌ，Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＰＩ３Ｋ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅｉｒ ｉｍｐａｃｔ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１９ Ａｐｒ；９（４）：４８２－４９１）。
現在、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、野生型及び変異型ＰＩ３Ｋαとほぼ同等の効力を有する。変異選択的阻害剤は、ＰＩ３Ｋａ変異の位置が活性部位から離れているため、理解しづらいものであった。したがって、既知の変異（例えば、Ｈ１０４７Ｒ）の近くの第２の末梢結合ポケットを標的とする阻害剤は、選択的ＰＩ３Ｋα阻害への手段を提供する可能性がある。したがって、ＰＩ３Ｋαの変異した末梢結合ポケットを標的とすることにより、薬剤開発に有益な治療標的が提供され得る。
したがって、キナーゼ、例えば、ＰＩ３Ｋなどの脂質キナーゼは、薬剤開発のための主要な標的である。本開示は、新たなクラスのキナーゼ阻害剤を提供する。
一態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物であって、
式中、
Ｘが、－ＮＲ１２－又は－Ｏ－であり、
Ｙが、－Ｃ（Ｒ１１）２－、－Ｏ－、－ＮＲ１１－、又は－Ｓ－であり、
Ｗが、－Ｎ－、－Ｏ－、又は－Ｓ－であり、Ｗが－Ｏ－又は－Ｓ－である場合、Ｒ１又はＲ２が不在であり、
Ｒ１及びＲ２が各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールが、１つ以上のオキソ、＝ＮＲ１２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はＲ１５で任意選択的に置換されるか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
Ｒ７及びＲ８が各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ９が、各出現時に、独立して、オキソ、＝ＮＲ１１、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＲ１３（ＯＨ）－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１３）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｂ（ＯＨ）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｂ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１２－ＳＯ２Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２ＮＲ１２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１２）－Ｒ１３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、複素環、又はヘテロアリールが、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されるか、又は２つのＲ９が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、シクロアルキル、アリール、又は複素環が、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、＝ＮＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ１０が、各出現時に、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、－（ＣＨ２）ｎ－アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、又は－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２で任意選択的に置換されるか、又は
２つのＲ１０が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、アリール、複素環、及びヘテロアリールが、１つ以上のオキソ、＝ＮＲ１２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はＲ１５で任意選択的に置換され、
Ｒ１１が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１２及びＲ１３が各々、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、－（ＣＨ２）ｑ－アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールが、１つ以上のハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、
環Ａが、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
Ｒ１４が、
であり、
２つのＲ１５が、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、アリール、複素環、及びヘテロアリールが、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２で任意選択的に置換され、
ｎ、ｍ、ｑ、ｒ、又はｓが各々、各出現時に、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であるが、
但し、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンを形成する場合であり、かつ
ｉ．Ｙが－Ｏ－であり、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６が水素であり、Ｒ７がメチルであり、Ｘが－ＮＲ１２－であり、環Ａがアリールである場合、Ｒ５が－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２又はＣ（Ｏ）ＯＲ１２ではない、
ｉｉ．Ｙが－Ｏ－又は－ＮＲ１１－であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ８が水素であり、Ｒ７がＨ又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｘが－ＮＲ１２－であり、環Ａがフェニル又はピリジルである場合、Ｒ５が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は－（ＣＨ２）ｍ－アリールではない、又は
ｉｉｉ．Ｒ５が－ＣＨ３である場合、（ａ）モルホリンが置換である、又は（ｂ）環Ａがフェニルではない、のいずれかであることを条件とする、化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体に関する。
式中、
Ｘが、－ＮＲ１２－又は－Ｏ－であり、
Ｙが、－Ｃ（Ｒ１１）２－、－Ｏ－、－ＮＲ１１－、又は－Ｓ－であり、
Ｗが、－Ｎ－、－Ｏ－、又は－Ｓ－であり、Ｗが－Ｏ－又は－Ｓ－である場合、Ｒ１又はＲ２が不在であり、
Ｒ１及びＲ２が各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールが、１つ以上のオキソ、＝ＮＲ１２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はＲ１５で任意選択的に置換されるか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
Ｒ７及びＲ８が各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ９が、各出現時に、独立して、オキソ、＝ＮＲ１１、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＲ１３（ＯＨ）－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１３）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｂ（ＯＨ）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｂ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１２－ＳＯ２Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２ＮＲ１２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１２）－Ｒ１３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、複素環、又はヘテロアリールが、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されるか、又は２つのＲ９が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、シクロアルキル、アリール、又は複素環が、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、＝ＮＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ１０が、各出現時に、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、－（ＣＨ２）ｎ－アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、又は－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２で任意選択的に置換されるか、又は
２つのＲ１０が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、アリール、複素環、及びヘテロアリールが、１つ以上のオキソ、＝ＮＲ１２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はＲ１５で任意選択的に置換され、
Ｒ１１が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１２及びＲ１３が各々、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、－（ＣＨ２）ｑ－アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールが、１つ以上のハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、
環Ａが、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
Ｒ１４が、
２つのＲ１５が、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、アリール、複素環、及びヘテロアリールが、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２で任意選択的に置換され、
ｎ、ｍ、ｑ、ｒ、又はｓが各々、各出現時に、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であるが、
但し、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンを形成する場合であり、かつ
ｉ．Ｙが－Ｏ－であり、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６が水素であり、Ｒ７がメチルであり、Ｘが－ＮＲ１２－であり、環Ａがアリールである場合、Ｒ５が－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２又はＣ（Ｏ）ＯＲ１２ではない、
ｉｉ．Ｙが－Ｏ－又は－ＮＲ１１－であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ８が水素であり、Ｒ７がＨ又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｘが－ＮＲ１２－であり、環Ａがフェニル又はピリジルである場合、Ｒ５が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は－（ＣＨ２）ｍ－アリールではない、又は
ｉｉｉ．Ｒ５が－ＣＨ３である場合、（ａ）モルホリンが置換である、又は（ｂ）環Ａがフェニルではない、のいずれかであることを条件とする、化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体に関する。
式（Ｉ）の好ましい一実施形態では、ｓは少なくとも１であり、少なくとも１つのＲ９は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態では、Ｗは－Ｎ－であり、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され、当該複素環が任意選択的に置換されたモルホリンではない。
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態では、ｓは少なくとも１であり、少なくとも１つのＲ９は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２であり、Ｗは－Ｎ－であり、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が、１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され、当該複素環が任意選択的に置換されたモルホリンではない。
別の態様では、本開示は、概して、がんを治療するための方法に関する。これらの方法は、それを必要とする対象に、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＰＩ３Ｋα阻害剤又はＰＩ３ＫＡ Ｈ１０４７Ｒ変異阻害剤）を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＰＩ３Ｋα阻害剤又はＰＩ３ＫＡ Ｈ１０４７Ｒ変異阻害剤）は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体である。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物を調製するための方法（例えば、スキームに記載の１つ以上のステップを含む方法）によって得ることができる又は得られる化合物を提供する。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体と、薬学的に許容される希釈剤又は担体とを含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物を調製するための方法における使用に好適な本明細書に記載の中間体を提供する（例えば、中間体は、実施例に記載の中間体から選択される）。
別の態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋα）活性を調節する方法であって、細胞を、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体と接触させることを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋα配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿００６２０９．２と相関している。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋβ配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿００６２１０．１と相関している。
いくつかの態様では、ＰＩ３Ｋαをコードするアミノ酸配列は、以下のアミノ酸配列：
ＭＰＰＲＰＳＳＧＥＬＷＧＩＨＬＭＰＰＲＩＬＶＥＣＬＬＰＮＧＭＩＶＴＬＥＣＬＲＥＡＴＬＩＴＩＫＨＥＬＦＫＥＡＲＫＹＰＬＨＱ
ＬＬＱＤＥＳＳＹＩＦＶＳＶＴＱＥＡＥＲＥＥＦＦＤＥＴＲＲＬＣＤＬＲＬＦＱＰＦＬＫＶＩＥＰＶＧＮＲＥＥＫＩＬＮＲＥＩＧＦＡ
ＩＧＭＰＶＣＥＦＤＭＶＫＤＰＥＶＱＤＦＲＲＮＩＬＮＶＣＫＥＡＶＤＬＲＤＬＮＳＰＨＳＲＡＭＹＶＹＰＰＮＶＥＳＳＰＥＬＰＫＨ
ＩＹＮＫＬＤＫＧＱＩＩＶＶＩＷＶＩＶＳＰＮＮＤＫＱＫＹＴＬＫＩＮＨＤＣＶＰＥＱＶＩＡＥＡＩＲＫＫＴＲＳＭＬＬＳＳＥＱＬＫ
ＬＣＶＬＥＹＱＧＫＹＩＬＫＶＣＧＣＤＥＹＦＬＥＫＹＰＬＳＱＹＫＹＩＲＳＣＩＭＬＧＲＭＰＮＬＭＬＭＡＫＥＳＬＹＳＱＬＰＭＤ
ＣＦＴＭＰＳＹＳＲＲＩＳＴＡＴＰＹＭＮＧＥＴＳＴＫＳＬＷＶＩＮＳＡＬＲＩＫＩＬＣＡＴＹＶＮＶＮＩＲＤＩＤＫＩＹＶＲＴＧＩ
ＹＨＧＧＥＰＬＣＤＮＶＮＴＱＲＶＰＣＳＮＰＲＷＮＥＷＬＮＹＤＩＹＩＰＤＬＰＲＡＡＲＬＣＬＳＩＣＳＶＫＧＲＫＧＡＫＥＥＨＣ
ＰＬＡＷＧＮＩＮＬＦＤＹＴＤＴＬＶＳＧＫＭＡＬＮＬＷＰＶＰＨＧＬＥＤＬＬＮＰＩＧＶＴＧＳＮＰＮＫＥＴＰＣＬＥＬＥＦＤＷＦ
ＳＳＶＶＫＦＰＤＭＳＶＩＥＥＨＡＮＷＳＶＳＲＥＡＧＦＳＹＳＨＡＧＬＳＮＲＬＡＲＤＮＥＬＲＥＮＤＫＥＱＬＫＡＩＳＴＲＤＰＬ
ＳＥＩＴＥＱＥＫＤＦＬＷＳＨＲＨＹＣＶＴＩＰＥＩＬＰＫＬＬＬＳＶＫＷＮＳＲＤＥＶＡＱＭＹＣＬＶＫＤＷＰＰＩＫＰＥＱＡＭＥ
ＬＬＤＣＮＹＰＤＰＭＶＲＧＦＡＶＲＣＬＥＫＹＬＴＤＤＫＬＳＱＹＬＩＱＬＶＱＶＬＫＹＥＱＹＬＤＮＬＬＶＲＦＬＬＫＫＡＬＴＮ
ＱＲＩＧＨＦＦＦＷＨＬＫＳＥＭＨＮＫＴＶＳＱＲＦＧＬＬＬＥＳＹＣＲＡＣＧＭＹＬＫＨＬＮＲＱＶＥＡＭＥＫＬＩＮＬＴＤＩＬＫ
ＱＥＫＫＤＥＴＱＫＶＱＭＫＦＬＶＥＱＭＲＲＰＤＦＭＤＡＬＱＧＦＬＳＰＬＮＰＡＨＱＬＧＮＬＲＬＥＥＣＲＩＭＳＳＡＫＲＰＬＷ
ＬＮＷＥＮＰＤＩＭＳＥＬＬＦＱＮＮＥＩＩＦＫＮＧＤＤＬＲＱＤＭＬＴＬＱＩＩＲＩＭＥＮＩＷＱＮＱＧＬＤＬＲＭＬＰＹＧＣＬＳ
ＩＧＤＣＶＧＬＩＥＶＶＲＮＳＨＴＩＭＱＩＱＣＫＧＧＬＫＧＡＬＱＦＮＳＨＴＬＨＱＷＬＫＤＫＮＫＧＥＩＹＤＡＡＩＤＬＦＴＲＳ
ＣＡＧＹＣＶＡＴＦＩＬＧＩＧＤＲＨＮＳＮＩＭＶＫＤＤＧＱＬＦＨＩＤＦＧＨＦＬＤＨＫＫＫＫＦＧＹＫＲＥＲＶＰＦＶＬＴＱＤＦ
ＬＩＶＩＳＫＧＡＱＥＣＴＫＴＲＥＦＥＲＦＱＥＭＣＹＫＡＹＬＡＩＲＱＨＡＮＬＦＩＮＬＦＳＭＭＬＧＳＧＭＰＥＬＱＳＦＤＤＩＡ
ＹＩＲＫＴＬＡＬＤＫＴＥＱＥＡＬＥＹＦＭＫＱＭＮＤＡＨＨＧＧＷＴＴＫＭＤＷＩＦＨＴＩＫＱＨＡＬＮ（配列番号２）を含むか、又はそれからなる。
ＭＰＰＲＰＳＳＧＥＬＷＧＩＨＬＭＰＰＲＩＬＶＥＣＬＬＰＮＧＭＩＶＴＬＥＣＬＲＥＡＴＬＩＴＩＫＨＥＬＦＫＥＡＲＫＹＰＬＨＱ
ＬＬＱＤＥＳＳＹＩＦＶＳＶＴＱＥＡＥＲＥＥＦＦＤＥＴＲＲＬＣＤＬＲＬＦＱＰＦＬＫＶＩＥＰＶＧＮＲＥＥＫＩＬＮＲＥＩＧＦＡ
ＩＧＭＰＶＣＥＦＤＭＶＫＤＰＥＶＱＤＦＲＲＮＩＬＮＶＣＫＥＡＶＤＬＲＤＬＮＳＰＨＳＲＡＭＹＶＹＰＰＮＶＥＳＳＰＥＬＰＫＨ
ＩＹＮＫＬＤＫＧＱＩＩＶＶＩＷＶＩＶＳＰＮＮＤＫＱＫＹＴＬＫＩＮＨＤＣＶＰＥＱＶＩＡＥＡＩＲＫＫＴＲＳＭＬＬＳＳＥＱＬＫ
ＬＣＶＬＥＹＱＧＫＹＩＬＫＶＣＧＣＤＥＹＦＬＥＫＹＰＬＳＱＹＫＹＩＲＳＣＩＭＬＧＲＭＰＮＬＭＬＭＡＫＥＳＬＹＳＱＬＰＭＤ
ＣＦＴＭＰＳＹＳＲＲＩＳＴＡＴＰＹＭＮＧＥＴＳＴＫＳＬＷＶＩＮＳＡＬＲＩＫＩＬＣＡＴＹＶＮＶＮＩＲＤＩＤＫＩＹＶＲＴＧＩ
ＹＨＧＧＥＰＬＣＤＮＶＮＴＱＲＶＰＣＳＮＰＲＷＮＥＷＬＮＹＤＩＹＩＰＤＬＰＲＡＡＲＬＣＬＳＩＣＳＶＫＧＲＫＧＡＫＥＥＨＣ
ＰＬＡＷＧＮＩＮＬＦＤＹＴＤＴＬＶＳＧＫＭＡＬＮＬＷＰＶＰＨＧＬＥＤＬＬＮＰＩＧＶＴＧＳＮＰＮＫＥＴＰＣＬＥＬＥＦＤＷＦ
ＳＳＶＶＫＦＰＤＭＳＶＩＥＥＨＡＮＷＳＶＳＲＥＡＧＦＳＹＳＨＡＧＬＳＮＲＬＡＲＤＮＥＬＲＥＮＤＫＥＱＬＫＡＩＳＴＲＤＰＬ
ＳＥＩＴＥＱＥＫＤＦＬＷＳＨＲＨＹＣＶＴＩＰＥＩＬＰＫＬＬＬＳＶＫＷＮＳＲＤＥＶＡＱＭＹＣＬＶＫＤＷＰＰＩＫＰＥＱＡＭＥ
ＬＬＤＣＮＹＰＤＰＭＶＲＧＦＡＶＲＣＬＥＫＹＬＴＤＤＫＬＳＱＹＬＩＱＬＶＱＶＬＫＹＥＱＹＬＤＮＬＬＶＲＦＬＬＫＫＡＬＴＮ
ＱＲＩＧＨＦＦＦＷＨＬＫＳＥＭＨＮＫＴＶＳＱＲＦＧＬＬＬＥＳＹＣＲＡＣＧＭＹＬＫＨＬＮＲＱＶＥＡＭＥＫＬＩＮＬＴＤＩＬＫ
ＱＥＫＫＤＥＴＱＫＶＱＭＫＦＬＶＥＱＭＲＲＰＤＦＭＤＡＬＱＧＦＬＳＰＬＮＰＡＨＱＬＧＮＬＲＬＥＥＣＲＩＭＳＳＡＫＲＰＬＷ
ＬＮＷＥＮＰＤＩＭＳＥＬＬＦＱＮＮＥＩＩＦＫＮＧＤＤＬＲＱＤＭＬＴＬＱＩＩＲＩＭＥＮＩＷＱＮＱＧＬＤＬＲＭＬＰＹＧＣＬＳ
ＩＧＤＣＶＧＬＩＥＶＶＲＮＳＨＴＩＭＱＩＱＣＫＧＧＬＫＧＡＬＱＦＮＳＨＴＬＨＱＷＬＫＤＫＮＫＧＥＩＹＤＡＡＩＤＬＦＴＲＳ
ＣＡＧＹＣＶＡＴＦＩＬＧＩＧＤＲＨＮＳＮＩＭＶＫＤＤＧＱＬＦＨＩＤＦＧＨＦＬＤＨＫＫＫＫＦＧＹＫＲＥＲＶＰＦＶＬＴＱＤＦ
ＬＩＶＩＳＫＧＡＱＥＣＴＫＴＲＥＦＥＲＦＱＥＭＣＹＫＡＹＬＡＩＲＱＨＡＮＬＦＩＮＬＦＳＭＭＬＧＳＧＭＰＥＬＱＳＦＤＤＩＡ
ＹＩＲＫＴＬＡＬＤＫＴＥＱＥＡＬＥＹＦＭＫＱＭＮＤＡＨＨＧＧＷＴＴＫＭＤＷＩＦＨＴＩＫＱＨＡＬＮ（配列番号２）を含むか、又はそれからなる。
いくつかの態様では、Ｈ１０４７Ｒ変異を有するＰＩ３Ｋαをコードするアミノ酸配列は、以下のアミノ酸配列：
（配列番号３）を含むか、又はそれからなる。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害の治療又は予防を必要とする対象におけるそれを治療又は予防する方法であって、対象に、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害の治療又は予防を必要とする対象におけるそれを治療又は予防する方法であって、対象に、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害の治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法であって、対象に、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害の治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法であって、対象に、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋα）活性を調節する際に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体を提供する。
別の態様では、本開示は、野生型ＰＩ３Ｋαよりも変異ＰＩ３Ｋαに対して選択的に阻害する際に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体を提供する。
別の態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療又は予防する際に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体を提供する。
別の態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療する際に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体を提供する。
別の態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）Ｐ１３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋα）活性を調節するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体の使用を提供する。
別の態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療又は予防するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体の使用を提供する。
別の態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体の使用を提供する。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体を調製する方法を提供する。
別の態様では、本開示は、化合物を調製する方法であって、本明細書に記載の１つ以上のステップを含む、方法を提供する。
本開示の他の特徴及び利点は、以下の発明を実施するための形態及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
本開示は、ＰＩ３Ｋが関与する疾患又は障害の治療、予防、又は改善を必要とする患者に、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することによって、それを治療、予防、又は改善する方法を提供する。本開示の方法は、様々なＰＩ３Ｋ依存性疾患及び障害の治療に使用することができる。
いくつかの実施形態では、障害の疾患は、がん（例えば、乳がん、脳がん、前立腺がん、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、又は頭頸部がん）である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋに関連する疾患又は障害には、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）、ＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）、子宮内膜がん、乳がん、食道扁平上皮がん、子宮頸部扁平上皮がん、子宮頸部腺がん、結腸直腸腺がん、膀胱尿路上皮がん、膠芽腫、卵巣がん、非小細胞肺がん、食道胃がん、神経鞘腫瘍、頭頸部扁平上皮がん、黒色腫、食道胃腺がん、軟部組織肉腫、前立腺がん、線維層板型がん、肝細胞がん、びまん性神経膠腫、結腸直腸がん、膵臓がん、胆管がん、Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、副腎皮質がん、非淡明細胞型腎細胞がん、淡明細胞型腎細胞がん、胚細胞がん、胸腺腫瘍、褐色細胞腫、種々混成の神経上皮腫瘍、甲状腺がん、白血病、及び被包性神経膠腫が含まれるが、これらに限定されない。
本開示の詳細は、以下の添付の説明に記載されている。本明細書に記載のものと同様又は同等の方法及び材料を本開示の実践又は試験に使用することができるが、例示的な方法及び材料がこれから説明される。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲では、別途文脈が明確に示さない限り、単数形は複数形も含む。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許及び刊行物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
定義
「ａ」及び「ａｎ」という冠詞は、その冠詞の文法上の目的語のうちの１つ又は２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために本開示で使用される。一例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。
「ａ」及び「ａｎ」という冠詞は、その冠詞の文法上の目的語のうちの１つ又は２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために本開示で使用される。一例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。
「及び／又は」という用語は、別途指示されない限り、「及び」又は「又は」のいずれかを意味するために本開示で使用される。
「任意選択的に置換される」という用語は、所与の化学部分（例えば、アルキル基）が他の置換基（例えば、ヘテロ原子）に結合することができる（が、そうである必要はない）ことを意味すると理解される。例えば、任意選択的に置換されるアルキル基は、完全飽和アルキル鎖（すなわち、純粋な炭化水素）であり得る。代替的に、任意選択的に置換される同じアルキル基は、水素とは異なる１個以上の置換基を有することができる。例えば、これは、鎖に沿った任意の点で、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は本明細書に記載の任意の他の置換基に結合することができる。したがって、「任意選択的に置換される」という用語は、所与の化学部分が他の官能基を含む可能性を有するが、必ずしも任意の更なる官能基を有するわけではないことを意味する。記載される基の任意選択的な置換に使用される好適な置換基には、ハロゲン、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｏ－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、－Ｏ－（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）、－Ｎ（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）２が含まれるが、これらに限定されない。置換基は、それ自体が任意選択的に置換され得る。本明細書で使用される「任意選択的に置換される」とは、置換又は非置換も指し、その意味は以下で説明される。
本明細書で使用される場合、「置換される」という用語は、特定の基又は部分が、１つ以上の位置で特定の基又は部分に結合することができる１個以上の好適な置換基を有することを意味する。例えば、シクロアルキルで置換されたアリールは、シクロアルキルが、結合によって、又はアリールと縮合し、２個以上の共通の原子を共有することによって、アリールの１個の原子に結合することを示し得る。
本明細書で使用される場合、「非置換」という用語は、特定の基が置換基を有しないことを意味する。
別途明確に定義されない限り、「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニル、又はナフチルなどの単環式基又は二環式基を含む、１～３個の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基を指す。２個の芳香環（二環など）を含む場合、アリール基の芳香環は、１点で結合し得る（例えば、ビフェニル）か、又は縮合し得る（例えば、ナフチル）。アリール基は、任意の結合点で、１個以上の置換基、例えば、１～５個の置換基によって任意選択的に置換され得る。例示的な置換基には、－Ｈ、－ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｏ－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、－Ｏ－（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）、－Ｎ（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）２が挙げられるが、これらに限定されない。置換基は、それ自体が任意選択的に置換され得る。更に、２つの縮合環を含む場合、本明細書で定義されるアリール基は、完全不飽和芳香環と縮合した１つ以上の飽和又は部分不飽和環を有し得る。これらのアリール基の例示的な環系には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナレニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロベンゾアンヌレニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
別途明確に定義されない限り、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、又はＢから選択される１個以上の環ヘテロ原子、好ましくは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、３、又は４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、５～２４個の環原子、好ましくは、５～１０個の環原子の一価単環式又は多環式芳香族ラジカルを意味する。多環式芳香族ラジカルは、２つ以上の縮合環を含み、２つ以上のスピロ縮合環、例えば、二環式、三環式、四環式などを更に含み得る。別途明確に定義されない限り、「縮合」とは、２個の環原子を共有する２つの環を意味する。別途明確に定義されない限り、「スピロ縮合」とは、１個の環原子を共有する２つの環を意味する。本明細書で定義されるヘテロアリールは、ヘテロ原子がＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、又はＢ、好ましくは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される二環式ヘテロ芳香族基も意味する。本明細書で定義されるヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、又はＢ、好ましくは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個以上の環ヘテロ原子を含む三環式ヘテロ芳香族基も意味する。本明細書で定義されるヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、又はＢ、好ましくは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個以上の環ヘテロ原子を含む四環式ヘテロ芳香族基も意味する。芳香族ラジカルは、本明細書に記載の１個以上の置換基で独立して任意選択的に置換される。ヘテロ芳香族基の例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン－２－イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾリル、チエノ［３，２－ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジニル、キノリニル、イソキノリニル、１，６－ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３－ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ピロロ［２，１－ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン－２－オン、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５－ナフチリジニル、フロ［３，２－ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４－ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３－ｂ］ピロリル、３Ｈ－インドリル、及びそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。更に、２個以上の縮合環を含む場合、本明細書で定義されるヘテロアリール基は、１つ以上の完全不飽和芳香環と縮合した１つ以上の飽和又は部分不飽和環を有し得る。３個以上の縮合環を含むヘテロアリール環系では、飽和又は部分不飽和環は、更に本明細書に記載の飽和又は部分不飽和環と縮合し得る。更に、３個以上の縮合環を含む場合、本明細書で定義されるヘテロアリール基は、スピロ縮合した１つ以上の飽和又は部分不飽和環を有し得る。本明細書に記載のいずれの飽和又は部分不飽和環も、１つ以上のオキソで任意選択的に置換される。これらのヘテロアリール基の例示的な環系には、例えば、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、インドリニル、オキシインドリル、インドリル、１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オニル、７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］ピロリジニル、８Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］ピロリジニル、１，５，６，７－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラゾロ［４，３－ｅ］ピリジニル、７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］ピロリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オニル、３，４－ジヒドロピラジノ［１，２－ａ］インドール－１（２Ｈ）－オニル、ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－１（３Ｈ）－オリル、６，６ａ，７，８－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン－９－オニル、又は６ａ’，７’－ジヒドロ－６’Ｈ，９’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピリド［２，３－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン］－９’－オニルが挙げられる。
ハロゲン又は「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
アルキルとは、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を指す。（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びイソヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」とは、鎖中に末端「Ｏ」を含む１～１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素、すなわち、－Ｏ（アルキル）を指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ－ブトキシ、又はペントキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル」とは、２～１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルケニル」基は、鎖中に少なくとも１つの二重結合を含む。アルケニル基の二重結合は、別の不飽和基に共役していなくても共役していてもよい。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ｎ－ブテニル、イソ－ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換であっても置換であってもよい。本明細書で定義されるアルケニルは、直鎖状であっても分岐状であってもよい。
「アルキニル」とは、２～１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルキニル」基は、鎖中に少なくとも１つの三重結合を含む。アルケニル基の例には、エチニル、プロパルギル、ｎ－ブチニル、イソ－ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換であっても置換であってもよい。
「アルキレン」又は「アルキレニル」という用語は、二価アルキルラジカルを指す。上述の一価アルキル基のうちのいずれも、アルキルからの第２の水素原子の引き抜きによるアルキレンであり得る。本明細書で定義される場合、アルキレンは、Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり得る。アルキレンは、更に、Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり得る。典型的なアルキレン基には、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－などが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」とは、３～１８個の炭素原子、好ましくは３～１０個の炭素原子を含む単環式又は多環式の飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボルニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、及びビシクロ［２．２．２］オクテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキルアルキル」とは、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基で更に置換された、３～２４個の炭素原子、好ましくは３～１０個の炭素原子を含む単環式飽和炭素環を意味する。一般に、本明細書に記載のシクロアルキルアルキル基は、以下の式
を示し、式中、ｍが１～６の整数であり、ｎが１～１６の整数である。シクロアルキル環又は炭素環は、任意の結合点で、１個以上の置換基、例えば、１～５個の置換基によって任意選択的に置換され得る。置換基は、それ自体が任意選択的に置換され得る。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボルニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサ－１，４－ジエニル、シクロヘキサ－１，３－ジエニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、オクタヒドロペンタレニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インデニル、１，２，３，３ａ－テトラヒドロペンタレニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．１．０］ペンタニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－エニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、６－メチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、及びそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル」、「複素環」、又は「ヘテロシクロアルキル」とは、炭素を含む３～２４個の原子、好ましくは３～１０個の原子、及びＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、又はＢから選択される１個以上のヘテロ原子、好ましくは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む単環式環又は多環式環を意味し、これらの環は芳香族ではない。ヘテロシクロアルキル環構造は、１個以上の置換基によって置換され得る。置換基は、それ自体が任意選択的に置換され得る。ヘテロシクリル環の例には、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ－オキシド、チオモルホリニルＳ－ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、オキサゾリジノニル、及びホモトロパニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「芳香族」という用語は、共役系に４ｎ＋２個の電子を有する平面環を意味する。本明細書で使用される場合、「共役系」とは、非局在化電子を有する結合ｐ軌道系を意味し、この系は孤立電子対を含み得る。
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換される、本明細書で定義されるアルキル基を指す。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換される、本明細書で定義されるアルコキシ基を指す。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリクロロメトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、三重結合によって窒素原子に結合した炭素原子を有する置換基、すなわち、Ｃ≡Ｎ又は－ＣＮを意味する。
「スピロシクロアルキル」又は「スピロシクリル」とは、両方の環が単一の原子を介して結合している炭素生成二環式環系を意味する。この環は、サイズ及び性質が異なる場合も、サイズ及び性質が同一である場合もある。例には、スピロペンタン、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナン、又はスピロデカンが挙げられる。スピロ環内の環の一方又は両方が、別の炭素環、複素環、芳香環、又は複素芳香環に縮合し得る。スピロ環内の炭素原子のうちの１個以上が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、又はＰ）で置換され得る。（Ｃ３－Ｃ１２）スピロシクロアルキルは、３～１２個の炭素原子を含むスピロ環である。炭素原子のうちの１個以上がヘテロ原子で置換され得る。
「スピロヘテロシクロアルキル」、「スピロ複素環」、又は「スピロヘテロシクリル」という用語は、環のうちの少なくとも１つが複素環である（例えば、環のうちの少なくとも１つが、フラニル、モルホリニル、又はピペリジニルである）スピロ環を意味すると理解される。
「溶媒和物」という用語は、溶質及び溶媒によって形成される可変化学量論の複合体を指す。本開示の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害しないものであり得る。好適な溶媒の例には、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、及びＡｃＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は、典型的には水和物と称される。水和物には、化学量論量の水を含む組成物が含まれ、可変量の水を含む組成物も含まれる。
「異性体」という用語は、同じ組成及び分子量を有するが、物理的及び／又は化学的特性が異なる化合物を指す。構造差は、構成の差（幾何異性体）又は偏光面を回転させる能力の差（立体異性体）であり得る。立体異性体に関して、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、又は（ＩＩ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有し得、ラセミ体、ラセミ混合物、及び個々の鏡像異性体又はジアステレオマーとして存在し得る。
本開示は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、又は（ＩＩ）の同位体標識化合物（例えば、２Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）も企図する。トリチウム化（すなわち、２Ｈ又はＤ）及び炭素－１４（すなわち、１４Ｃ）同位体が、それらの調製の容易さ及び検出性に特に好ましい。更に、重水素などの重同位体での置換により、より高い代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加又は必要投薬量の減少）に起因するある特定の治療的利益がもたらされ得、それ故に、いくつかの状況下で好ましい場合がある。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、又は（ＩＩ）の同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いることにより、本明細書の以下のスキーム及び／又は実施例に開示される手順に類似した手順に従うことによって調製することができる。
本開示は、治療有効量の開示される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も含む。
「患者」又は「対象」とは、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、テンジクネズミ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、又は非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ、若しくはアカゲザルである。好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。
「治療有効量」とは、化合物に関連して使用される場合、患者に単回又は複数回投与したときに診断又は治療中の患者に所望の効果をもたらす化合物の量又は用量を指す。有効量は、既知の技法を使用することにより、かつ同様の状況下で得られた結果を観察することにより、当業者によって決定され得る。患者の有効量を決定する際に、患者の人種、患者のサイズ、年齢、及び全体的な健康状態、関与している特定の疾患又は障害、疾患又は障害の程度又は関与若しくは重症度、個々の患者の応答、投与される特定の化合物、投与様式、投与される調製物のバイオアベイラビリティ特性、選択される投与レジメン、併用薬の使用、並びに他の関連状況が含まれるが、これらに限定されないいくつかの要因が担当診断医によって考慮される。
本開示で使用される「担体」という用語は、担体、賦形剤、及び希釈剤を包含し、対象のある臓器又は身体の一部から別の臓器又は身体の一部への医薬品の運搬又は輸送に関与する、液体若しくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又は封入材料などの材料、組成物、又はビヒクルを意味する。
対象に関して「治療する」という用語は、既存の症状又は障害の進行又は重症度を抑制する、遅らせる、止める、又は逆転させることを含む。
「障害」という用語は、別途指示されない限り、疾患、状態、又は疾病という用語を意味するために本開示で使用され、それらと交換可能に使用される。
本開示で使用される「投与する」、「投与すること」、又は「投与」という用語は、開示される化合物若しくは開示される化合物の薬学的に許容される塩又は組成物を対象に直接投与すること、あるいは化合物若しくは化合物の薬学的に許容される塩又は組成物のプロドラッグ誘導体又は類似体を対象に投与することのいずれかを指し、これらは対象の体内に同等量の活性化合物を形成することができる。
本開示で使用される「プロドラッグ」という用語は、インビボで代謝手段により（例えば、加水分解により）開示される化合物に変換可能な化合物を意味する。
「塩」という用語は、薬学的に許容される塩を指す。塩の形成は、薬学的に許容される酸を付加して酸付加塩を形成することによって、又は薬学的に許容される塩基を付加して塩基付加塩を形成することによって起こり得る。塩は、窒素又は酸素の脱保護時に同時に形成することもできる。薬学的に許容される塩及びそれらを調製するための一般的な方法論は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ，ｅｔ ａｌ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，２ｎｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２０１１）、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ １９７７を参照されたい）。代表的な「薬学的に許容される塩」には、例えば、水溶性及び非水溶性の塩、例えば、酢酸塩、アムソネート（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－ジスルホネート）、ベンゼンスルホネート、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストリン酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシリン酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニリン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデリン酸塩、メシレート、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムカート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシリン酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエート、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、及び吉草酸塩が挙げられる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、例えば、カルボン酸官能基などの酸性官能基及び塩基を有する、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、又は（ＩＩ）の組成物の塩も指す。
本明細書で使用される「調節する」、「調節」、又は「調節すること」という用語は、ＰＩ３Ｋを阻害及び／又は活性化する化合物又は基質の生物学的活性を指す。
本明細書で使用される「ＰＩ３Ｋ阻害剤」とは、ＰＩ３Ｋを阻害する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、及び／又は式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物を含む組成物を指す。
治療効果を達成するために必要な本明細書に記載の組成物の化合物の量は、特定の目的のための従来の手順に従って経験的に決定することができる。一般に、治療目的のために治療薬（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、又は（ＩＩ）の化合物又は組成物（及び／又は本明細書に記載の追加の薬剤）を投与する場合、治療薬は薬理学的に有効な用量で投与される。「薬理学的に有効な量」、「薬理学的に有効な用量」、「治療有効量」、又は「有効量」とは、特に障害又は疾患を治療する際に所望の生理学的効果をもたらすのに十分な量又は所望の結果を達成することができる量を指す。本明細書で使用される有効量には、例えば、障害又は疾患の症状の進行を遅らせるのに十分な量、障害又は疾患の症状の経過を変化させる（例えば、疾患の症状の進行を遅らせる）のに十分な量、障害又は疾患の１つ以上の症状又は兆候を軽減させる又は排除するのに十分な量、及び障害又は疾患の症状を逆転させるのに十分な量が含まれる。例えば、がんに罹患している患者に治療薬を投与することにより、基礎状態が根絶又は改善された場合のみならず、患者が疾患に関連する症状の重症度又は持続期間の減少、例えば、腫瘍負荷の減少、循環腫瘍細胞の減少、無増悪生存期間の増加を報告した場合にも、治療的利益がもたらされる。治療的利益には、改善が実現されるかにかかわらず、基礎疾患又は障害の進行を食い止めること又は遅らせることも含まれる。
本開示の化合物
一態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｓ、及び環Ａが、式（Ｉ）について発明の概要に記載されるとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体を提供する。
一態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｓ、及び環Ａが、式（Ｉ）について発明の概要に記載されるとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体を提供する。
式（Ｉ）の好ましい一実施形態では、Ｘは、－ＮＲ１２－又は－Ｏ－であり、Ｙは、－Ｃ（Ｒ１１）２－、－Ｏ－、－ＮＲ１１－、又は－Ｓ－であり、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式：
の基であり、Ｒ１０は、各出現時に、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、－（ＣＨ２）ｎ－アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、又は－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２で任意選択的に置換されるか、又は２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、アリール、複素環、及びヘテロアリールが、１つ以上のオキソ、＝ＮＲ１２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はＲ１５で任意選択的に置換され、Ｒ１０ａは、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－は、不在、－（ＣＨ２）－、又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕは、各出現時に、独立して、０、１、２、３、又は４であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、Ｒ７及びＲ８は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、少なくとも１つのＲ９は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２であり、残りのＲ９は各々、各出現時に、独立して、オキソ、＝ＮＲ１１、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＲ１３（ＯＨ）－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１３）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｂ（ＯＨ）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｂ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１２－ＳＯ２Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２ＮＲ１２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１２）－Ｒ１３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、複素環、又はヘテロアリールが、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されるか、又は２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、シクロアルキル、アリール、又は複素環が、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、＝ＮＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルであり、Ｒ１２及びＲ１３は各々、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、－（ＣＨ２）ｑ－アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールが、１つ以上のハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、環Ａは、Ｃ３－Ｃ１０シクロ
アルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、Ｒ１４は、
であり、２つのＲ１５は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、アリール、複素環、及びヘテロアリールが、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２で任意選択的に置換され、ｎ、ｍ、ｑ、又はｒは各々、各出現時に、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり、ｓは、１、２、３、４、５、又は６である。
の基であり、Ｒ１０は、各出現時に、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、－（ＣＨ２）ｎ－アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、又は－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２で任意選択的に置換されるか、又は２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、アリール、複素環、及びヘテロアリールが、１つ以上のオキソ、＝ＮＲ１２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はＲ１５で任意選択的に置換され、Ｒ１０ａは、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－は、不在、－（ＣＨ２）－、又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕは、各出現時に、独立して、０、１、２、３、又は４であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、Ｒ７及びＲ８は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、少なくとも１つのＲ９は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２であり、残りのＲ９は各々、各出現時に、独立して、オキソ、＝ＮＲ１１、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＲ１３（ＯＨ）－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１３）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｂ（ＯＨ）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｂ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１２－ＳＯ２Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２ＮＲ１２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１２）－Ｒ１３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、複素環、又はヘテロアリールが、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されるか、又は２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、シクロアルキル、アリール、又は複素環が、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、＝ＮＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルであり、Ｒ１２及びＲ１３は各々、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、－（ＣＨ２）ｑ－アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールが、１つ以上のハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、環Ａは、Ｃ３－Ｃ１０シクロ
アルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、Ｒ１４は、
であり、２つのＲ１５は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、アリール、複素環、及びヘテロアリールが、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２で任意選択的に置換され、ｎ、ｍ、ｑ、又はｒは各々、各出現時に、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり、ｓは、１、２、３、４、５、又は６である。
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態では、Ｘは、－ＮＲ１２－又は－Ｏ－であり、Ｙは、－Ｃ（Ｒ１１）２－、－Ｏ－、－ＮＲ１１－、又は－Ｓ－であり、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
Ｒ１０が、各出現時に、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、－（ＣＨ２）ｎ－アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２で任意選択的に置換され、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕが、各出現時に、独立して、０、１、２、３、又は４であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、Ｒ７及びＲ８は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、少なくとも１つのＲ９は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２であり、残りのＲ９は各々、各出現時に、独立して、オキソ、＝ＮＲ１１、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＲ１３（ＯＨ）－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１３）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｂ（ＯＨ）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｂ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１２－ＳＯ２Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２ＮＲ１２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１２）－Ｒ１３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、複素環、又はヘテロアリールが、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されるか、又は２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、シクロアルキル、アリール、又は複素環が、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、＝ＮＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルであり、Ｒ１２及びＲ１３は各々、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、－（ＣＨ２）ｑ－アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールが、１つ以上のハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、環Ａは、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、Ｒ１４は、
であり、ｎ、ｍ、ｑ、又はｒは各々、各出現時に、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり、ｓは、１、２、３、４、５、又は６である。
Ｒ１０が、各出現時に、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、－（ＣＨ２）ｎ－アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２で任意選択的に置換され、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕが、各出現時に、独立して、０、１、２、３、又は４であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、Ｒ７及びＲ８は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、少なくとも１つのＲ９は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２であり、残りのＲ９は各々、各出現時に、独立して、オキソ、＝ＮＲ１１、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＲ１３（ＯＨ）－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１３）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｂ（ＯＨ）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｂ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１２－ＳＯ２Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２ＮＲ１２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１２）－Ｒ１３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、複素環、又はヘテロアリールが、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されるか、又は２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、シクロアルキル、アリール、又は複素環が、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、＝ＮＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルであり、Ｒ１２及びＲ１３は各々、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、－（ＣＨ２）ｑ－アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールが、１つ以上のハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、環Ａは、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、Ｒ１４は、
であり、ｎ、ｍ、ｑ、又はｒは各々、各出現時に、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり、ｓは、１、２、３、４、５、又は６である。
更なる態様では、本開示は、式（Ｉａ）の化合物であって、
式中、Ｒ８がＨであり、Ｒ７がＨではなく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｓ、及び環Ａが、他の点では式（Ｉ）について発明の概要に記載されるとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体を提供する。
式中、Ｒ８がＨであり、Ｒ７がＨではなく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｓ、及び環Ａが、他の点では式（Ｉ）について発明の概要に記載されるとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体を提供する。
なお更なる態様では、本開示は、式（Ｉｂ）の化合物であって、
式中、Ｒ８がＨであり、Ｒ７がＨではなく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｓ、及び環Ａが、他の点では式（Ｉ）について発明の概要に記載されるとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体を提供する。
式中、Ｒ８がＨであり、Ｒ７がＨではなく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｓ、及び環Ａが、他の点では式（Ｉ）について発明の概要に記載されるとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体を提供する。
なお更なる態様では、本開示は、式（Ｉｃ）の化合物であって、
式中、Ｒ７がＨではなく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、Ｗ、Ｘ、ｓ、及び環Ａが、他の点では式（Ｉ）について発明の概要に記載されるとおりであり、Ｒ３が、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体を提供する。
式中、Ｒ７がＨではなく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、Ｗ、Ｘ、ｓ、及び環Ａが、他の点では式（Ｉ）について発明の概要に記載されるとおりであり、Ｒ３が、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体を提供する。
なお更なる態様では、本開示は、式（Ｉｄ）の化合物であって、
式中、Ｒ７がＨではなく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、Ｘ、Ｗ、ｓ、及び環Ａが、他の点では式（Ｉ）について発明の概要に記載されるとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体を提供する。
式中、Ｒ７がＨではなく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、Ｘ、Ｗ、ｓ、及び環Ａが、他の点では式（Ｉ）について発明の概要に記載されるとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体を提供する。
なお更なる態様では、本開示は、式（Ｉｅ）の化合物であって、
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｘ、Ｙ、及び環Ａが、式（Ｉ）について発明の概要に記載されるとおりであり、Ｗが－Ｎ－であり、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され、当該複素環が任意選択的に置換されるモルホリンではなく、ｓが、１、２、３、４、５、又は６である、化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体を提供する。
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｘ、Ｙ、及び環Ａが、式（Ｉ）について発明の概要に記載されるとおりであり、Ｗが－Ｎ－であり、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され、当該複素環が任意選択的に置換されるモルホリンではなく、ｓが、１、２、３、４、５、又は６である、化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体を提供する。
なお更なる態様では、本開示は、式（Ｉｆ）の化合物であって、
式中、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ９が、式（Ｉ）について発明の概要に記載されるとおりであり、Ｒ１０ａが、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、ｓが、０又は１であり、ｕが、０又は１であり、Ｊが、Ｃ又はＮであり、＊が、立体中心を示す、化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体を提供する。
式中、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ９が、式（Ｉ）について発明の概要に記載されるとおりであり、Ｒ１０ａが、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、ｓが、０又は１であり、ｕが、０又は１であり、Ｊが、Ｃ又はＮであり、＊が、立体中心を示す、化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体を提供する。
なお更なる態様では、本開示は、式（Ｉｇ）の化合物であって、
式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０が、式（Ｉ）について発明の概要に記載されるとおりであり、ｓが、０又は１であり、ｕが、０、１、又は２であり、Ｊが、Ｃ又はＮであり、＊が、立体中心を示す、化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体を提供する。
式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０が、式（Ｉ）について発明の概要に記載されるとおりであり、ｓが、０又は１であり、ｕが、０、１、又は２であり、Ｊが、Ｃ又はＮであり、＊が、立体中心を示す、化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体を提供する。
なお更なる態様では、本開示は、式（Ｉｈ）の化合物であって、
式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０が、式（Ｉ）について発明の概要に記載されるとおりであり、ｓが、０又は１であり、ｕが、０、１、又は２であり、Ｊが、Ｃ又はＮであり、＊が、立体中心を示す、化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体を提供する。
式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０が、式（Ｉ）について発明の概要に記載されるとおりであり、ｓが、０又は１であり、ｕが、０、１、又は２であり、Ｊが、Ｃ又はＮであり、＊が、立体中心を示す、化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体を提供する。
なお更なる態様では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物であって、
式中、
Ｘが、－ＮＲ１２－又は－Ｏ－であり、
Ｙが、－Ｃ（Ｒ１１）２－、－Ｏ－、－ＮＲ１１－、又は－Ｓ－であり、
Ｗが、－Ｎ－、－Ｏ－、又は－Ｓ－であり、Ｗが－Ｏ－又は－Ｓ－である場合、Ｒ１又はＲ２が不在であり、
Ｒ１及びＲ２が各々独立して、不在、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであるか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
Ｒ７及びＲ８が各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ９が各々、各出現時に、独立して、オキソ、＝ＮＲ１１、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＮ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｂ（ＯＨ）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｂ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１２－ＳＯ２Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２ＮＲ１２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１２）－Ｒ１３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールが、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されるか、又は
２つのＲ９が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、シクロアルキル又は複素環が、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、＝ＮＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ１０が各々、各出現時に、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールが、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換されるか、又は
２つのＲ１０が、それらが結合している原子と一緒になって、アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、アリール及びヘテロアリールが、１つ以上のオキソ、＝ＮＲ１２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２で任意選択的に置換され、
Ｒ１１が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１２及びＲ１３が各々、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
環Ａが、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
Ｒ１４が、
であり、
ｎ、ｍ、ｑ、ｒ、又はｓが各々、各出現時に、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であるが、
但し、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し、ここで、複素環がモルホリンであり、かつＲ５が－ＣＨ３である場合、（ａ）モルホリンが置換である、又は（ｂ）環Ａがフェニルではない、のいずれかであることを条件とする、化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
Ｘが、－ＮＲ１２－又は－Ｏ－であり、
Ｙが、－Ｃ（Ｒ１１）２－、－Ｏ－、－ＮＲ１１－、又は－Ｓ－であり、
Ｗが、－Ｎ－、－Ｏ－、又は－Ｓ－であり、Ｗが－Ｏ－又は－Ｓ－である場合、Ｒ１又はＲ２が不在であり、
Ｒ１及びＲ２が各々独立して、不在、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであるか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
Ｒ７及びＲ８が各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ９が各々、各出現時に、独立して、オキソ、＝ＮＲ１１、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＮ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｂ（ＯＨ）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｂ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１２－ＳＯ２Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２ＮＲ１２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１２）－Ｒ１３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールが、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されるか、又は
２つのＲ９が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、シクロアルキル又は複素環が、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、＝ＮＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ１０が各々、各出現時に、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールが、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換されるか、又は
２つのＲ１０が、それらが結合している原子と一緒になって、アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、アリール及びヘテロアリールが、１つ以上のオキソ、＝ＮＲ１２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２で任意選択的に置換され、
Ｒ１１が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１２及びＲ１３が各々、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
環Ａが、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
Ｒ１４が、
ｎ、ｍ、ｑ、ｒ、又はｓが各々、各出現時に、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であるが、
但し、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し、ここで、複素環がモルホリンであり、かつＲ５が－ＣＨ３である場合、（ａ）モルホリンが置換である、又は（ｂ）環Ａがフェニルではない、のいずれかであることを条件とする、化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩を提供する。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（ＩＩ）の好ましい実施形態（１）では、ｓは少なくとも１であり、少なくとも１つのＲ９は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（ＩＩ）の好ましい実施形態（２）では、Ｗは－Ｎ－であり、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され、当該複素環が任意選択的に置換されたモルホリンではない。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（ＩＩ）の好ましい実施形態（３）では、ｓは少なくとも１であり、少なくとも１つのＲ９は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２であり、Ｗは－Ｎ－であり、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され、当該複素環が任意選択的に置換されたモルホリンではない。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、又は（ＩＩ）の化合物について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ｓ、及び環Ａを各々、適用可能な場合、本明細書に記載の基から選択することができ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ｓ、及び環Ａのうちのいずれかの本明細書に記載のいずれかの基を、適用可能な場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ｓ、及び環Ａの残りのうちの１つ以上の本明細書に記載のいずれかの基と組み合わせることができることが理解される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体の一実施形態では、Ｙは－Ｏ－である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ３はＨである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり、好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ、シクロプロピル、又はイソオキサゾールであり、より好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、最も好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ又はメチルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ４はＨである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、より好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ６はＨである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ４はＨであり、好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ、シクロプロピル、又はイソオキサゾールであり、Ｒ４はＨであり、より好ましくは、Ｒ３は－ＣＮ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ４はＨであり、最も好ましくは、Ｒ３は－ＣＮ又はメチルであり、Ｒ４はＨである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ、シクロプロピル、又はイソオキサゾールであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、より好ましくは、Ｒ３は－ＣＮ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、最も好ましくは、Ｒ３は－ＣＮ又はメチルであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ４及びＲ６は各々Ｈであり、好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ、シクロプロピル、又はイソオキサゾールであり、Ｒ４及びＲ６は各々Ｈであり、より好ましくは、Ｒ３は－ＣＮ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ４及びＲ６は各々Ｈであり、最も好ましくは、Ｒ３は－ＣＮ又はメチルであり、Ｒ４及びＲ６は各々Ｈである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ、シクロプロピル、又はイソオキサゾールであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、より好ましくは、Ｒ３は－ＣＮ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、最も好ましくは、Ｒ３は－ＣＮ又はメチルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ６はＨであり、より好ましくは、Ｒ３は－ＣＮ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ６はＨであり、最も好ましくは、Ｒ３は－ＣＮ又はメチルであり、Ｒ６はＨである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ６はＨであり、好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ、シクロプロピル、又はイソオキサゾールであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ６はＨであり、より好ましくは、Ｒ３は－ＣＮ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ６はＨであり、最も好ましくは、Ｒ３は－ＣＮ又はメチルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ６はＨである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ３及びＲ４は各々Ｈである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ３及びＲ４は各々Ｈであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、好ましくは、Ｒ３及びＲ４は各々Ｈであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６は各々Ｈである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、好ましくは、Ｒ３はＨであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ３及びＲ６は各々Ｈである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ３及びＲ６は各々Ｈであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、好ましくは、Ｒ３及びＲ６は各々Ｈであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ６はＨであり、好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ６はＨである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ４及びＲ６は各々Ｈであり、好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ４及びＲ６は各々Ｈである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ４及びＲ６は各々Ｈであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ、シクロプロピル、又はイソオキサゾールであり、Ｒ４及びＲ６は各々Ｈであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、より好ましくは、Ｒ３は－ＣＮ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ４及びＲ６は各々Ｈであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、最も好ましくは、Ｒ３は－ＣＮ又はメチルであり、Ｒ４及びＲ６は各々Ｈであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６は各々Ｈであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６は各々Ｈであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｘは、－ＮＲ１２－、好ましくは－ＮＨ－である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキル（好ましくはメチル）である。
式（Ｉ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ８はＨである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｘは、－ＮＲ１２－、好ましくは－ＮＨ－である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキル（好ましくはメチル）であり、Ｘは、－ＮＲ１２－、好ましくは－ＮＨ－である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ８はＨであり、Ｘは、－ＮＲ１２－、好ましくは－ＮＨ－である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ７はＣ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ８はＨである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキル（好ましくはメチル）であり、Ｒ８はＨである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ８はＨであり、Ｘは、－ＮＲ１２－、好ましくは－ＮＨ－である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキル（好ましくはメチル）であり、Ｒ８はＨであり、Ｘは、－ＮＲ１２－、好ましくは－ＮＨ－である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキルであり、好ましくは、Ｒ７はメチルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ９は各々、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＮ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１２－ＳＯ２Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２ＮＲ１２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、又はテトラゾールである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ９は各々、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＮ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１２－ＳＯ２Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２ＮＲ１２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、又はテトラゾールであり、Ｒ１２及びＲ１３は各々、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又は－（ＣＨ２）ｑ－フェニルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ９は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２又は－ＣＯＮ（Ｒ１２）２であり、好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－ＣＯＮＨＲ１２であり、最も好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、環Ａは、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、ピラゾール、チアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、インダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾール、イソインドール、インデン、又はキナゾリンであり、これらは各々、（Ｒ９）ｓで任意選択的に置換される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、環Ａは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェン、又はベンゾオキサゾールであり、これらは各々、（Ｒ９）ｓで任意選択的に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、環Ａは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェン、又はベンゾオキサゾールであり、これらは各々、（Ｒ９）ｓで任意選択的に置換され、式中、ｓが少なくとも１であり、少なくとも１つの置換基Ｒ９が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２又は－ＣＯＮ（Ｒ１２）２であり、好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－ＣＯＮＨＲ１２であり、最も好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ３－Ｃ１０シクロアルキルであり、ｖが、０、１、２、３、又は４であり、ｗが、０、１、２、又は３であり、ｘが、０、１、又は２であり、ｙが、０又は１であり、ｚが、０、１、２、又は３であり、Ｒ９が、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＮ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１２－ＳＯ２Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２ＮＲ１２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むでありヘテロアリール、ここで、ヘテロアリールが、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換され、好ましくは、Ｒ９が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２である。最も好ましくは、Ｒ９は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
式中、Ｒ９ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ３－Ｃ１０シクロアルキルであり、ｖが、０、１、２、３、又は４であり、ｗが、０、１、２、又は３であり、ｘが、０、１、又は２であり、ｙが、０又は１であり、ｚが、０、１、２、又は３であり、Ｒ９が、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＮ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１２－ＳＯ２Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２ＮＲ１２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むでありヘテロアリール、ここで、ヘテロアリールが、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換され、好ましくは、Ｒ９が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２である。最も好ましくは、Ｒ９は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ３－Ｃ１０シクロアルキルであり、ｖが、０、１、２、３、又は４であり、ｗが、０、１、２、又は３であり、ｘが、０、１、又は２であり、ｙが、０又は１であり、ｚが、０、１、２、又は３であり、Ｒ９が、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＮ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１２－ＳＯ２Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２ＮＲ１２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むでありヘテロアリール、ここで、ヘテロアリールが、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換され、好ましくは、Ｒ９が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２である。最も好ましくは、Ｒ９は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
式中、Ｒ９ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ３－Ｃ１０シクロアルキルであり、ｖが、０、１、２、３、又は４であり、ｗが、０、１、２、又は３であり、ｘが、０、１、又は２であり、ｙが、０又は１であり、ｚが、０、１、２、又は３であり、Ｒ９が、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＮ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１２－ＳＯ２Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２ＮＲ１２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むでありヘテロアリール、ここで、ヘテロアリールが、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換され、好ましくは、Ｒ９が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２である。最も好ましくは、Ｒ９は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、環Ａは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、又はベンゾチオフェンであり、これらは各々、（Ｒ９）ｓで任意選択的に置換され、好ましくは、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２であり、Ｒ９ａが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、ｖが、０、１、２、３、又は４であり、ｗが、０、１、２、又は３であり、ｘが、０、１、又は２であり、ｙが、０又は１であり、ｚが、０、１、２、又は３であり、好ましくは、Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ９ａが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、ｖが、０、１、又は２であり、ｗが、０、１、又は２であり、ｘが、０又は１であり、ｙが、０又は１であり、ｚが、０、１、又は２である。
式中、Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２であり、Ｒ９ａが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、ｖが、０、１、２、３、又は４であり、ｗが、０、１、２、又は３であり、ｘが、０、１、又は２であり、ｙが、０又は１であり、ｚが、０、１、２、又は３であり、好ましくは、Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ９ａが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、ｖが、０、１、又は２であり、ｗが、０、１、又は２であり、ｘが、０又は１であり、ｙが、０又は１であり、ｚが、０、１、又は２である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２であり、Ｒ９ａが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、ｖが、０、１、２、３、又は４であり、ｗが、０、１、２、又は３であり、ｘが、０、１、又は２であり、ｙが、０又は１であり、ｚが、０、１、２、又は３であり、好ましくは、Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ９ａが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、ｖが、０、１、又は２であり、ｗが、０、１、又は２であり、ｘが、０又は１であり、ｙが、０又は１であり、ｚが、０、１、又は２である。
式中、Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２であり、Ｒ９ａが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、ｖが、０、１、２、３、又は４であり、ｗが、０、１、２、又は３であり、ｘが、０、１、又は２であり、ｙが、０又は１であり、ｚが、０、１、２、又は３であり、好ましくは、Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ９ａが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、ｖが、０、１、又は２であり、ｗが、０、１、又は２であり、ｘが、０又は１であり、ｙが、０又は１であり、ｚが、０、１、又は２である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、ｖが、０又は１であり、ｗが、０又は１である。
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、ｖが、０又は１であり、ｗが、０又は１である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、好ましくはクロロである。
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、好ましくはクロロである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｗは－Ｎ－であり、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が、０、１、２、３、４、又は５つのＲ１０、好ましくは０、１、２、３、又は４つのＲ１０で任意選択的に置換される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｗは－Ｎ－であり、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールが、１つ以上のオキソ、＝ＮＲ１２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２、フェニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、又はＲ１５で任意選択的に置換される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｗは－Ｎ－であり、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、ここで、複素環が、１つ以上のハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、又はＲ１５で任意選択的に置換される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｗは－Ｎ－であり、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、アリール及びヘテロアリールが、１つ以上のオキソ、＝ＮＲ１２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２、フェニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、又はＲ１５で任意選択的に置換され、任意選択的に、更に２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２で任意選択的に置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキルを形成する。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ１０が、各出現時に、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、－（ＣＨ２）ｎ－アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２で任意選択的に置換され、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕが、各出現時に、独立して、０、１、２、３、又は４である。好ましくは、Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はハロゲンで任意選択的に置換されるフェニルであり、－Ｌ１－は、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕは、各出現時に、独立して、０、１、又は２である。
式中、Ｒ１０が、各出現時に、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、－（ＣＨ２）ｎ－アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２で任意選択的に置換され、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕが、各出現時に、独立して、０、１、２、３、又は４である。好ましくは、Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はハロゲンで任意選択的に置換されるフェニルであり、－Ｌ１－は、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕは、各出現時に、独立して、０、１、又は２である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ１０が、各出現時に、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、－（ＣＨ２）ｎ－アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２で任意選択的に置換され、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕが、各出現時に、独立して、０、１、２、３、又は４である。好ましくは、Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はハロゲンで任意選択的に置換されるフェニルであり、－Ｌ１－は、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕは、各出現時に、独立して、０、１、又は２である。
式中、Ｒ１０が、各出現時に、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、－（ＣＨ２）ｎ－アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２で任意選択的に置換され、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕが、各出現時に、独立して、０、１、２、３、又は４である。好ましくは、Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はハロゲンで任意選択的に置換されるフェニルであり、－Ｌ１－は、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕは、各出現時に、独立して、０、１、又は２である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ１０が、各出現時に、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はハロゲンで任意選択的に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－である。
式中、Ｒ１０が、各出現時に、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はハロゲンで任意選択的に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、好ましくは－（ＣＨ２）２－である。
式中、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、好ましくは－（ＣＨ２）２－である。
式（Ｉｃ）の化合物、
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩のなお更なる一実施形態では、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、－Ｘ－は－ＮＲ１２－であり、好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ、シクロプロピル、又はイソオキサゾールであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、より好ましくは、Ｒ３は－ＣＮ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、最も好ましくは、Ｒ３は－ＣＮ又はメチルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－である。
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩のなお更なる一実施形態では、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、－Ｘ－は－ＮＲ１２－であり、好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ、シクロプロピル、又はイソオキサゾールであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、より好ましくは、Ｒ３は－ＣＮ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、最も好ましくは、Ｒ３は－ＣＮ又はメチルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－である。
式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、最も好ましくはメチルである。
式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、－Ｘ－は－ＮＲ１２－であり、好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ、シクロプロピル、又はイソオキサゾールであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、より好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、最も好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ又はメチルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７はメチルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－である。
式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、環Ａは、フェニル、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェン又はベンゾオキサゾールであり、これらは各々、（Ｒ９）ｓで任意選択的に置換され、式中、ｓが少なくとも１であり、少なくとも１つの置換基Ｒ９が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２又は－ＣＯＮ（Ｒ１２）２であり、好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－ＣＯＮＨＲ１２であり、最も好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、－Ｘ－は－ＮＲ１２－であり、環Ａは、フェニル、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェン、又はベンゾオキサゾールであり、これらは各々、（Ｒ９）ｓで任意選択的に置換され、式中、ｓが少なくとも１であり、少なくとも１つの置換基Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２又は－ＣＯＮ（Ｒ１２）２であり、好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ、シクロプロピル、又はイソオキサゾールであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、フェニル、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェン、又はベンゾオキサゾールであり、これらは各々、（Ｒ９）ｓで任意選択的に置換され、式中、ｓが少なくとも１であり、少なくとも１つの置換基Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－ＣＯＮＨＲ１２であり、より好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、フェニル、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェン、又はベンゾオキサゾールであり、これらは各々、（Ｒ９）ｓで任意選択的に置換され、式中、ｓが少なくとも１であり、少なくとも１つの置換基Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、最も好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ又はメチルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７はメチルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、フェニル、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェン、又はベンゾオキサゾールであり、これらは各々、（Ｒ９）ｓで任意選択的に置換され、式中、ｓが少なくとも１であり、少なくとも１つの置換基Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ９ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、ｖが、０、１、又は２であり、ｗが、０、１、又は２であり、ｘが、０又は１であり、ｙが、０又は１であり、ｚが、０、１、又は２である。
式中、Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ９ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、ｖが、０、１、又は２であり、ｗが、０、１、又は２であり、ｘが、０又は１であり、ｙが、０又は１であり、ｚが、０、１、又は２である。
式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、ｖが、０又は１であり、ｗが、０又は１である。
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、ｖが、０又は１であり、ｗが、０又は１である。
式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａがハロゲン又はトリフルオロメチルであり、好ましくは、Ｒ９ａがクロロである。
式中、Ｒ９ａがハロゲン又はトリフルオロメチルであり、好ましくは、Ｒ９ａがクロロである。
式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、－Ｘ－は－ＮＲ１２－であり、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ９ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、ｖが、０、１、又は２であり、ｗが、０、１、又は２であり、ｘが、０又は１であり、ｙが、０又は１であり、ｚが、０、１、又は２であり、好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ、シクロプロピル、又はイソオキサゾールであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、ｖが、０又は１であり、ｗが、０又は１であり、より好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、好ましくは、Ｒ９ａがクロロであり、最も好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ又はメチルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７はメチルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、好ましくは、Ｒ９ａがクロロである。
式中、Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ９ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、ｖが、０、１、又は２であり、ｗが、０、１、又は２であり、ｘが、０又は１であり、ｙが、０又は１であり、ｚが、０、１、又は２であり、好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ、シクロプロピル、又はイソオキサゾールであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、ｖが、０又は１であり、ｗが、０又は１であり、より好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、好ましくは、Ｒ９ａがクロロであり、最も好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ又はメチルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７はメチルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、好ましくは、Ｒ９ａがクロロである。
式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｗは－Ｎ－であり、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、ここで、複素環が、１つ以上のハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、又はヘテロアリール、又はＲ１５で任意選択的に置換される。
式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ１０が、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、－（ＣＨ２）ｎ－アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２で任意選択的に置換され、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕが、各出現時に、独立して、０、１、２、３、又は４である。好ましくは、Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はハロゲンで任意選択的に置換されるフェニルであり、－Ｌ１－は、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕは、独立して、０、１、又は２である。
式中、Ｒ１０が、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、－（ＣＨ２）ｎ－アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２で任意選択的に置換され、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕが、各出現時に、独立して、０、１、２、３、又は４である。好ましくは、Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はハロゲンで任意選択的に置換されるフェニルであり、－Ｌ１－は、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕは、独立して、０、１、又は２である。
式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、好ましくは－（ＣＨ２）２－である。
式中、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、好ましくは－（ＣＨ２）２－である。
式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、－Ｘ－は－ＮＲ１２－であり、Ｗは－Ｎ－であり、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、ここで、複素環が、１つ以上のハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、又はＲ１５で任意選択的に置換され、好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ、シクロプロピル、又はイソオキサゾールであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ１０が、各出現時に、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はハロゲンで任意選択的に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕが、各出現時に、独立して、０、１、又は２であり、より好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、最も好ましくは、Ｒ３は－ＣＮ又はメチルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７はメチルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、好ましくは－（ＣＨ２）２－である。
式中、Ｒ１０が、各出現時に、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はハロゲンで任意選択的に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕが、各出現時に、独立して、０、１、又は２であり、より好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、最も好ましくは、Ｒ３は－ＣＮ又はメチルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７はメチルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、好ましくは－（ＣＨ２）２－である。
式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、－Ｘ－は－ＮＲ１２－であり、環Ａは、フェニル、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェン、又はベンゾオキサゾールであり、これらは各々、（Ｒ９）ｓで任意選択的に置換され、式中、ｓが少なくとも１であり、少なくとも１つの置換基Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２又は－ＣＯＮ（Ｒ１２）２であり、Ｗは－Ｎ－であり、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、ここで、複素環が、１つ以上のハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、又はヘテロアリール、又はＲ１５で任意選択的に置換され、好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ、シクロプロピル、又はイソオキサゾールであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、フェニル、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェン、又はベンゾオキサゾールであり、これらは各々、（Ｒ９）ｓで任意選択的に置換され、式中、ｓが少なくとも１であり、少なくとも１つの置換基Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－ＣＯＮＨＲ１２であり、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ１０が、各出現時に、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はハロゲンで任意選択的に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕが、各出現時に、独立して、０、１、又は２であり、より好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、フェニル、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェン、又はベンゾオキサゾールであり、これらは各々、（Ｒ９）ｓで任意選択的に置換され、式中、ｓが少なくとも１であり、少なくとも１つの置換基Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ１０が、各出現時に、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はハロゲンで任意選択的に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕが、各出現時に、独立して、０、１、又は２であり、最も好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ又はメチルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７はメチルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、フェニル、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェン、又はベンゾオキサゾールであり、これらは各々、（Ｒ９）ｓで任意選択的に置換され、式中、ｓが少なくとも１であり、少なくとも１つの置換基Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、好ましくは－（ＣＨ２）２－である。
式中、Ｒ１０が、各出現時に、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はハロゲンで任意選択的に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕが、各出現時に、独立して、０、１、又は２であり、より好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、フェニル、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェン、又はベンゾオキサゾールであり、これらは各々、（Ｒ９）ｓで任意選択的に置換され、式中、ｓが少なくとも１であり、少なくとも１つの置換基Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ１０が、各出現時に、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はハロゲンで任意選択的に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕが、各出現時に、独立して、０、１、又は２であり、最も好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ又はメチルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７はメチルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、フェニル、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェン、又はベンゾオキサゾールであり、これらは各々、（Ｒ９）ｓで任意選択的に置換され、式中、ｓが少なくとも１であり、少なくとも１つの置換基Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、好ましくは－（ＣＨ２）２－である。
式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、－Ｘ－は－ＮＲ１２－であり、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ９ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、ｖが、０、１、又は２であり、ｗが、０、１、又は２であり、ｘが、０又は１であり、ｙが、０又は１であり、ｚが、０、１、又は２であり、Ｗが－Ｎ－であり、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、ここで、複素環が、１つ以上のハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、又はヘテロアリール、又はＲ１５で任意選択的に置換され、好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ、シクロプロピル、又はイソオキサゾール、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、ｖが、０又は１であり、ｗが、０又は１であり、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ１０が、各出現時に、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はハロゲンで任意選択的に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕが、各出現時に、独立して、０、１、又は２であり、より好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、好ましくはクロロであり、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ１０が、各出現時に、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はハロゲンで任意選択的に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕが、各出現時に、独立して、０、１、又は２であり、最も好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ又はメチルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７はメチルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、好ましくはクロロであり、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、好ましくは－（ＣＨ２）２－である。
式中、Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ９ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、ｖが、０、１、又は２であり、ｗが、０、１、又は２であり、ｘが、０又は１であり、ｙが、０又は１であり、ｚが、０、１、又は２であり、Ｗが－Ｎ－であり、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、ここで、複素環が、１つ以上のハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、又はヘテロアリール、又はＲ１５で任意選択的に置換され、好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ、シクロプロピル、又はイソオキサゾール、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、ｖが、０又は１であり、ｗが、０又は１であり、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ１０が、各出現時に、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はハロゲンで任意選択的に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕが、各出現時に、独立して、０、１、又は２であり、より好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、好ましくはクロロであり、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ１０が、各出現時に、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はハロゲンで任意選択的に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕが、各出現時に、独立して、０、１、又は２であり、最も好ましくは、Ｒ３は、－ＣＮ又はメチルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７はメチルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、好ましくはクロロであり、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、好ましくは－（ＣＨ２）２－である。
式（Ｉｄ）の化合物、
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩のなお更なる一実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、－Ｘ－は－ＮＲ１２－であり、好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－である。
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩のなお更なる一実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、－Ｘ－は－ＮＲ１２－であり、好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－である。
式（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキル（最も好ましくはメチル）である。
式（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、－Ｘ－は－ＮＲ１２－であり、好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、より好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７はメチルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－である。
式（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、環Ａは、フェニル、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェン、又はベンゾオキサゾールであり、これらは各々、（Ｒ９）ｓで任意選択的に置換され、式中、ｓが少なくとも１であり、少なくとも１つの置換基Ｒ９が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２又は－ＣＯＮ（Ｒ１２）２であり、好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－ＣＯＮＨＲ１２であり、最も好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
式（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、－Ｘ－は－ＮＲ１２－であり、環Ａは、フェニル、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェン、又はベンゾオキサゾールであり、これらは各々、（Ｒ９）ｓで任意選択的に置換され、式中、ｓが少なくとも１であり、少なくとも１つの置換基Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２又は－ＣＯＮ（Ｒ１２）２であり、好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、フェニル、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェン、又はベンゾオキサゾールであり、これらは各々、（Ｒ９）ｓで任意選択的に置換され、式中、ｓが少なくとも１であり、少なくとも１つの置換基Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－ＣＯＮＨＲ１２であり、より好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、フェニル、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェン、又はベンゾオキサゾールであり、これらは各々、（Ｒ９）ｓで任意選択的に置換され、式中、ｓが少なくとも１であり、少なくとも１つの置換基Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、最も好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７はメチルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、フェニル、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェン、又はベンゾオキサゾールであり、これらは各々、（Ｒ９）ｓで任意選択的に置換され、式中、ｓが少なくとも１であり、少なくとも１つの置換基Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
式（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９が、各出現時に、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ９ａが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、ｖが、０、１、又は２であり、ｗが、０、１、又は２であり、ｘが、０又は１であり、ｙが、０又は１であり、ｚが、０、１、又は２である。
式中、Ｒ９が、各出現時に、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ９ａが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、ｖが、０、１、又は２であり、ｗが、０、１、又は２であり、ｘが、０又は１であり、ｙが、０又は１であり、ｚが、０、１、又は２である。
式（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、ｖが、０又は１であり、ｗが、０又は１である。
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、ｖが、０又は１であり、ｗが、０又は１である。
式（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、好ましくはクロロである。
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、好ましくはクロロである。
式（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、－Ｘ－は－ＮＲ１２－であり、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９が、各出現時に、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ９ａは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、ｖが、０、１、又は２であり、ｗが、０、１、又は２であり、ｘが、０又は１であり、ｙが、０又は１であり、ｚが、０、１、又は２であり、好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、ｖが、０又は１であり、ｗが、０又は１であり、より好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、好ましくはクロロであり、最も好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７はメチルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、好ましくはクロロである。
式中、Ｒ９が、各出現時に、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ９ａは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、ｖが、０、１、又は２であり、ｗが、０、１、又は２であり、ｘが、０又は１であり、ｙが、０又は１であり、ｚが、０、１、又は２であり、好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、ｖが、０又は１であり、ｗが、０又は１であり、より好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、好ましくはクロロであり、最も好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７はメチルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、好ましくはクロロである。
式（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｗは－Ｎ－であり、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、ここで、複素環が、１つ以上のハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、又はヘテロアリール、又はＲ１５で任意選択的に置換される。
式（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ１０が、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、－（ＣＨ２）ｎ－アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２で任意選択的に置換され、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕが、各出現時に、独立して、０、１、２、３、又は４である。好ましくは、Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はハロゲンで任意選択的に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ａは、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－は、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕは独立して、０、１、又は２である。
式中、Ｒ１０が、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、－（ＣＨ２）ｎ－アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２で任意選択的に置換され、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕが、各出現時に、独立して、０、１、２、３、又は４である。好ましくは、Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はハロゲンで任意選択的に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ａは、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－は、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕは独立して、０、１、又は２である。
式（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、好ましくは－（ＣＨ２）２－である。
式中、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、好ましくは－（ＣＨ２）２－である。
式（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、－Ｘ－は－ＮＲ１２－であり、Ｗは－Ｎ－であり、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、ここで、複素環が、１つ以上のハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、又はヘテロアリール、又はＲ１５で任意選択的に置換され、好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ１０が、各出現時に、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はハロゲンで任意選択的に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕが、各出現時に、独立して、０、１、又は２であり、より好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、最も好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７はメチルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、好ましくは－（ＣＨ２）２－である。
式中、Ｒ１０が、各出現時に、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はハロゲンで任意選択的に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕが、各出現時に、独立して、０、１、又は２であり、より好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、最も好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７はメチルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、好ましくは－（ＣＨ２）２－である。
式（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、－Ｘ－は－ＮＲ１２－であり、環Ａは、フェニル、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェン、又はベンゾオキサゾールであり、これらは各々、（Ｒ９）ｓで任意選択的に置換され、式中、ｓが少なくとも１であり、少なくとも１つの置換基Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２又は－ＣＯＮ（Ｒ１２）２であり、Ｗは－Ｎ－であり、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、ここで、複素環が、１つ以上のハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、又はヘテロアリール、又はＲ１５で任意選択的に置換され、好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、フェニル、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェン、又はベンゾオキサゾールであり、これらは各々、（Ｒ９）ｓで任意選択的に置換され、式中、ｓが少なくとも１であり、少なくとも１つの置換基Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－ＣＯＮＨＲ１２であり、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ１０が、各出現時に、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はハロゲンで任意選択的に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕが、各出現時に、独立して、０、１、又は２であり、より好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、フェニル、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェン、又はベンゾオキサゾールであり、これらは各々、（Ｒ９）ｓで任意選択的に置換され、式中、ｓが少なくとも１であり、少なくとも１つの置換基Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ１０が、各出現時に、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はハロゲンで任意選択的に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕが、各出現時に、独立して、０、１、又は２であり、最も好ましくは、Ｒ７はメチルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、フェニル、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェン、又はベンゾオキサゾールであり、これらは各々、（Ｒ９）ｓで任意選択的に置換され、式中、ｓが少なくとも１であり、少なくとも１つの置換基Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、好ましくは－（ＣＨ２）２－である。
式中、Ｒ１０が、各出現時に、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はハロゲンで任意選択的に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕが、各出現時に、独立して、０、１、又は２であり、より好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、フェニル、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェン、又はベンゾオキサゾールであり、これらは各々、（Ｒ９）ｓで任意選択的に置換され、式中、ｓが少なくとも１であり、少なくとも１つの置換基Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ１０が、各出現時に、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はハロゲンで任意選択的に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕが、各出現時に、独立して、０、１、又は２であり、最も好ましくは、Ｒ７はメチルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、フェニル、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェン、又はベンゾオキサゾールであり、これらは各々、（Ｒ９）ｓで任意選択的に置換され、式中、ｓが少なくとも１であり、少なくとも１つの置換基Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、好ましくは－（ＣＨ２）２－である。
式（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、－Ｘ－は－ＮＲ１２－であり、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９が、各出現時に、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ９ａが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、ｖが、０、１、又は２であり、ｗが、０、１、又は２であり、Ｗが－Ｎ－であり、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、ここで、複素環が、１つ以上のハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、又はヘテロアリール、又はＲ１５で任意選択的に置換され、好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、ｖが、０又は１であり、ｗが、０又は１であり、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ１０が、各出現時に、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はハロゲンで任意選択的に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕが、各出現時に、独立して、０、１、又は２であり、より好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、好ましくはクロロであり、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ１０が、各出現時に、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はハロゲンで任意選択的に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕが、各出現時に、独立して、０、１、又は２であり、最も好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７はメチルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、好ましくはクロロであり、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、好ましくは－（ＣＨ２）２－である。
式中、Ｒ９が、各出現時に、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ９ａが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、ｖが、０、１、又は２であり、ｗが、０、１、又は２であり、Ｗが－Ｎ－であり、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換され、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～６員複素環を形成し、ここで、複素環が、１つ以上のハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、又はヘテロアリール、又はＲ１５で任意選択的に置換され、好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、ｖが、０又は１であり、ｗが、０又は１であり、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ１０が、各出現時に、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はハロゲンで任意選択的に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕが、各出現時に、独立して、０、１、又は２であり、より好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、好ましくはクロロであり、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ１０が、各出現時に、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はハロゲンで任意選択的に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、ｕが、各出現時に、独立して、０、１、又は２であり、最も好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７はメチルであり、－Ｘ－は－ＮＨ－であり、環Ａは、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、好ましくはクロロであり、ＷＲ１Ｒ２は、以下の式の基であり、
式中、－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、好ましくは－（ＣＨ２）２－である。
式（Ｉｆ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ９はハロゲンであり、Ｒ１０ａはハロゲンであり、ｓは、０又は１であり、ｕは、０又は１であり、Ｊは、Ｃ又はＮであり、＊は、立体中心を示す。好ましい一実施形態では、Ｒ３は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、フルオロ、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ９はクロロであり、Ｒ１０ａはフルオロであり、ｓは、０又は１であり、ｕは、０又は１であり、Ｊは、Ｃ又はＮであり、立体中心は（Ｒ）－配置を有する。
又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ９はハロゲンであり、Ｒ１０ａはハロゲンであり、ｓは、０又は１であり、ｕは、０又は１であり、Ｊは、Ｃ又はＮであり、＊は、立体中心を示す。好ましい一実施形態では、Ｒ３は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、フルオロ、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ９はクロロであり、Ｒ１０ａはフルオロであり、ｓは、０又は１であり、ｕは、０又は１であり、Ｊは、Ｃ又はＮであり、立体中心は（Ｒ）－配置を有する。
式（Ｉｇ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ９はハロゲンであり、Ｒ１０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はアリールであるか、又は２つのＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルを形成し、ｓは、０又は１であり、ｕは、０、１、又は２であり、Ｊは、Ｃ又はＮであり、＊は、立体中心を示す。好ましい一実施形態では、Ｒ３は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、フルオロ、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ９はクロロであり、Ｒ１０は独立して、フルオロ又はメチルであるか、又は２つのＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成し、ｓは、０又は１であり、ｕは、０、１、又は２であり、Ｊは、Ｃ又はＮであり、立体中心は（Ｒ）－配置を有する。
又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ９はハロゲンであり、Ｒ１０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はアリールであるか、又は２つのＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルを形成し、ｓは、０又は１であり、ｕは、０、１、又は２であり、Ｊは、Ｃ又はＮであり、＊は、立体中心を示す。好ましい一実施形態では、Ｒ３は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、フルオロ、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ９はクロロであり、Ｒ１０は独立して、フルオロ又はメチルであるか、又は２つのＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成し、ｓは、０又は１であり、ｕは、０、１、又は２であり、Ｊは、Ｃ又はＮであり、立体中心は（Ｒ）－配置を有する。
式（Ｉｈ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ９はハロゲンであり、Ｒ１０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はアリールであるか、又は２つのＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルを形成し、ｓは、０又は１であり、ｕは、０、１、又は２であり、Ｊは、Ｃ又はＮであり、＊は、立体中心を示す。好ましい一実施形態では、Ｒ３は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、フルオロ、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ９はクロロであり、Ｒ１０は独立して、メチル又はアリールであるか、又は２つのＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロブチルを形成し、ｓは、０又は１であり、ｕは、０、１、又は２であり、Ｊは、Ｃ又はＮであり、立体中心は（Ｒ）－配置を有する。
又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ９はハロゲンであり、Ｒ１０は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はアリールであるか、又は２つのＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルを形成し、ｓは、０又は１であり、ｕは、０、１、又は２であり、Ｊは、Ｃ又はＮであり、＊は、立体中心を示す。好ましい一実施形態では、Ｒ３は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５は、フルオロ、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ９はクロロであり、Ｒ１０は独立して、メチル又はアリールであるか、又は２つのＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロブチルを形成し、ｓは、０又は１であり、ｕは、０、１、又は２であり、Ｊは、Ｃ又はＮであり、立体中心は（Ｒ）－配置を有する。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、若しくは互変異性体のなお更なる一実施形態では、化合物は、以下から選択され、
式中、＊位での結合が、表されるとおりであるか、
であるか、又は
である。
式中、＊位での結合が、表されるとおりであるか、
更なる一実施形態は、以下の式の化合物、
、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる一実施形態は、以下の式の化合物、
、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる一実施形態は、以下の式の化合物、
、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる一実施形態は、以下の式の化合物、
、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる一実施形態は、以下の式の化合物、
、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる一実施形態は、以下の式の化合物、
、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる一実施形態は、以下の式の化合物、
、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる一実施形態は、以下の式の化合物、
、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる一実施形態は、以下の式の化合物、
、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる一実施形態は、以下の式の化合物、
、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる一実施形態は、以下の式の化合物、
、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる一実施形態は、以下の式の化合物、
、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる一実施形態は、以下の式の化合物、
、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる一実施形態は、以下の式の化合物、
、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる一実施形態は、以下の式の化合物、
、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる一実施形態は、以下の式の化合物、
、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる一実施形態は、以下の式の化合物、
、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる一実施形態は、以下の式の化合物、
、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる一実施形態は、以下の式の化合物、
、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる一実施形態は、以下の式の化合物、
、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる一実施形態は、以下の式の化合物、
、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる一実施形態は、以下の式の化合物、
、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる一実施形態は、以下の式の化合物、
、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる一実施形態は、以下の式の化合物、
、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる一実施形態は、以下の式の化合物、
、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる一実施形態は、以下の式の化合物、
、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる一実施形態は、以下の式の化合物、
、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる一実施形態では、＊位での結合は、
である。
以下の段落の実施形態は、適用可能な場合、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩の実施形態を指す。
いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＲ１２－又は－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＲ１２－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－である。
いくつかの実施形態では、Ｙは、－Ｃ（Ｒ１１）２－、－Ｏ－、－ＮＲ１１－、又は－Ｓ－である。
いくつかの実施形態では、Ｙは、－Ｃ（Ｒ１１）２－である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－ＮＲ１１－である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－Ｓ－である。
いくつかの実施形態では、Ｗは、－Ｏ－、－Ｎ－、又は－Ｓ－である。
いくつかの実施形態では、Ｗは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｗは、－Ｎ－である。いくつかの実施形態では、Ｗは、－Ｓ－である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、不在、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、不在である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｎ－プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｎ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｓｅｃ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ６アルケニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ４アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ５アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６アルケニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ４アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ５アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル又はＣ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、エトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、プロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ブトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ペントキシである。いくつかの実施形態では、１つのＲ１は、ヘキソキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、又は－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、又は－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、又は－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル又は複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリール又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、単環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ５－Ｃ６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、又はシクロデシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、縮合多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、架橋多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３－Ｃ１０スピロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、単環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、多環式複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、６員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、７員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、８員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、９員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１０員複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５～６員複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１、２、又は３個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｎ及びＯから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｎ及びＯから選択される１個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｎ及びＯから選択される２個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｎ及びＯから選択される３個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６アリール（例えば、フェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５～６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１、２、又は３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｎ及びＯから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｎ及びＯから選択される１個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｎ及びＯから選択される２個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｎ及びＯから選択される３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、エチル、イソブチル、又は－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、不在、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、不在である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、直鎖状又は分岐状）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ｎ－プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ｎ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ｓｅｃ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２－Ｃ６アルケニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ４アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ５アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ６アルケニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２－Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ４アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ５アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル又はＣ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、エトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、プロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ブトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ペントキシである。いくつかの実施形態では、１つのＲ２は、ヘキソキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、又は－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、又は－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、又は－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル又は複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、単環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ５－Ｃ６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、又はシクロデシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、縮合多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、架橋多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３－Ｃ１０スピロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、単環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、多環式複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、３員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、４員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、５員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、６員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、７員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、８員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、９員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１０員複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、５～６員複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、又は３個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｎ及びＯから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｎ及びＯから選択される１個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｎ及びＯから選択される２個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｎ及びＯから選択される３個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、アリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ６アリール（例えば、フェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、５～６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、又は３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｎ及びＯから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｎ及びＯから選択される１個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｎ及びＯから選択される２個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｎ及びＯから選択される３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、エチル、イソブチル、又は－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎである１個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が非置換である。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、１個のＮヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される２個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される３個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、１個のＮ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される２個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される３個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～１０員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～９員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～８員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～７員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～６員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～５員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１０員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～９員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～８員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～７員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～６員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～５員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～７員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～８員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～９員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む６～１０員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む６～９員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む６～８員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む６～７員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む７～８員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む７～９員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む７～１０員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む８～１０員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む８～９員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む９～１０員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～１５員飽和又は部分不飽和単環式複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～１５員飽和又は部分不飽和多環式複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む縮合多環式複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む架橋多環式複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むスピロ複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つのＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が２つのＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が３つのＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が４つのＲ１０で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む３員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む７員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む８員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む９員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む１０員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む１１員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む１２員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む１３員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む１４員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む１５員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｉである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、直鎖状又は分岐状）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ｎ－プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ｎ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ｓｅｃ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２－Ｃ６アルケニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ４アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ５アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ６アルケニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２－Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ４アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ５アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル又はＣ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、エトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、プロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ブトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ペントキシである。いくつかの実施形態では、１つのＲ３は、ヘキソキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、又は－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、又は－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＲ１２であり、式中、Ｒ１２がＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＲ１２であり、式中、Ｒ１２がＣ３－１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、又は－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル又は複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、単環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ５－Ｃ６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、又はシクロデシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、縮合多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、架橋多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３－Ｃ１０スピロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む単環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む多環式複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む３員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む７員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む８員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む９員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む１０員複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１個のＮ原子を含む３員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１個のＮ原子を含む４員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１個のＮ原子を含む５員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１個のＮ原子を含む６員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１個のＮ原子を含む７員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１個のＮ原子を含む８員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１個のＮ原子を含む９員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１個のＮ原子を含む１０員複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される２個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される３個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される４個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、アリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ６アリール（例えば、フェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む７員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む８員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む９員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む１０員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される２個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、単環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、５員単環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、６員単環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｉである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、直鎖状又は分岐状）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ｎ－プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ｎ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ｓｅｃ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２－Ｃ６アルケニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３－Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ４－Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ５－Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２－Ｃ５アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２－Ｃ４アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２－Ｃ３アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３－Ｃ４アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３－Ｃ５アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３－Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ４－Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ４－Ｃ５アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ５－Ｃ６アルケニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ４アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ５アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ６アルケニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２－Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３－Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ４－Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ５－Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２－Ｃ５アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２－Ｃ４アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２－Ｃ３アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３－Ｃ４アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３－Ｃ５アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３－Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ４－Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ４－Ｃ５アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ５－Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ４アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ５アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル又はＣ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、エトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、プロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ブトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ペントキシである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、ヘキソキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、又は－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、又は－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＯＲ１２であり、式中、Ｒ１２がＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＯＲ１２であり、式中、Ｒ１２がＣ３－１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｎ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、又は－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル又は複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アリール又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、単環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ５－Ｃ６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、又はシクロデシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、縮合多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、架橋多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３－Ｃ１０スピロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む単環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む多環式複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む３員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む７員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む８員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む９員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む１０員複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１個のＮ原子を含む３員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１個のＮ原子を含む４員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１個のＮ原子を含む５員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１個のＮ原子を含む６員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１個のＮ原子を含む７員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１個のＮ原子を含む８員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１個のＮ原子を含む９員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１個のＮ原子を含む１０員複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される２個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される３個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される４個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ６アリール（例えば、フェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む７員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む８員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む９員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む１０員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される２個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、単環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、５員単環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、６員単環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｉである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、直鎖状又は分岐状）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ｎ－プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ｎ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ｓｅｃ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ２－Ｃ６アルケニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ２アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ３アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ４アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ５アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ６アルケニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ２－Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ２アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ３アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ４アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ５アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル又はＣ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、エトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、プロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ブトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ペントキシである。いくつかの実施形態では、１つのＲ５は、ヘキソキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、又は－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、又は－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＯＲ１２であり、式中、Ｒ１２がＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＯＲ１２であり、式中、Ｒ１２がＣ３－１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｎ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、又は－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル又は複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、アリール又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、単環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ５－Ｃ６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、又はシクロデシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、縮合多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、架橋多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ３－Ｃ１０スピロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む単環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む多環式複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む３員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む７員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む８員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む９員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む１０員複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１個のＮ原子を含む３員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１個のＮ原子を含む４員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１個のＮ原子を含む５員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１個のＮ原子を含む６員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１個のＮ原子を含む７員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１個のＮ原子を含む８員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１個のＮ原子を含む９員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１個のＮ原子を含む１０員複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される２個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される３個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される４個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ６アリール（例えば、フェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む７員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む８員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む９員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む１０員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される２個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、単環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、５員単環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、６員単環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｉである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、直鎖状又は分岐状）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ｎ－プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ｎ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ｓｅｃ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ２－Ｃ６アルケニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ３－Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ４－Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ５－Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ２－Ｃ５アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ２－Ｃ４アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ２－Ｃ３アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ３－Ｃ４アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ３－Ｃ５アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ３－Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ４－Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ４－Ｃ５アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ５－Ｃ６アルケニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ２アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ３アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ４アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ５アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ６アルケニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ２－Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ３－Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ４－Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ５－Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ２－Ｃ５アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ２－Ｃ４アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ２－Ｃ３アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ３－Ｃ４アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ３－Ｃ５アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ３－Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ４－Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ４－Ｃ５アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ５－Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ２アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ３アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ４アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ５アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル又はＣ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、エトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、プロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ブトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ペントキシである。いくつかの実施形態では、１つのＲ６は、ヘキソキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、又は－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、又は－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＯＲ１２であり、式中、Ｒ１２がＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＯＲ１２であり、式中、Ｒ１２がＣ３－１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｎ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、又は－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル又は複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、アリール又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、単環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ５－Ｃ６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、又はシクロデシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、縮合多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、架橋多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ３－Ｃ１０スピロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む単環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む多環式複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む３員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む７員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む８員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む９員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む１０員複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１個のＮ原子を含む３員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１個のＮ原子を含む４員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１個のＮ原子を含む５員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１個のＮ原子を含む６員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１個のＮ原子を含む７員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１個のＮ原子を含む８員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１個のＮ原子を含む９員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１個のＮ原子を含む１０員複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される２個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される３個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される４個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ６アリール（例えば、フェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む７員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む８員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む９員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む１０員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される２個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、単環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、５員単環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、６員単環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ８は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ８は各々独立して、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ８は各々独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｉである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－ＣＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、直鎖状又は分岐状）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ｎ－プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ｎ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ｓｅｃ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ２－Ｃ６アルケニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ２アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ３アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ４アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ５アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ６アルケニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ２－Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ２アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ３アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ４アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ５アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル又はＣ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ハロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ハロエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ハロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ハロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ハロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ハロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、エトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、プロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ブトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ペントキシである。いくつかの実施形態では、１つのＲ７は、ヘキソキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｉである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－ＣＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、直鎖状又は分岐状）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ｎ－プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ｎ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ｓｅｃ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ２－Ｃ６アルケニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ２アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ３アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ４アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ５アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ６アルケニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ２－Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ２アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ３アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ４アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ５アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル又はＣ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ハロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ハロエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ハロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ハロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ハロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ハロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、エトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、プロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ブトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ペントキシである。いくつかの実施形態では、１つのＲ８は、ヘキソキシである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、オキソ、＝ＮＲ１１、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＮ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｂ（ＯＨ）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｂ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１２－ＳＯ２Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２ＮＲ１２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１２）－Ｒ１３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、オキソ、＝ＮＲ１１、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＮ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｂ（ＯＨ）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｂ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１２－ＳＯ２Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２ＮＲ１２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１２）－Ｒ１３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、又は５～６員ヘテロアリールが、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、オキソ、＝ＮＲ１１、ハロゲン、－ＣＮ、又は－ＮＯ２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、オキソである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、＝ＮＲ１１である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｉである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＮである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、ＮＯ２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシが、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、直鎖状又は分岐状）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ｎ－プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ｎ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ｓｅｃ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ２－Ｃ６アルケニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ２アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ３アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ４アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ５アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ６アルケニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ２－Ｃ６アルケニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ２－Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ２アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ３アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ４アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ５アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ２－Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル又はＣ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ハロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ハロエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ハロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ハロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ハロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ハロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、エトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、プロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ブトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ペントキシである。いくつかの実施形態では、１つのＲ９は、ヘキソキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＮ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｂ（ＯＨ）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｂ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１２－ＳＯ２Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２ＮＲ１２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、又は－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１２）－Ｒ１３である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２又は－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、又は－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＮ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＮ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＮ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２－ＯＲ１２、又は－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＳＯ２Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２－ＳＯ２Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２－ＳＯ２Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＳＯ２Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＳＯ２Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＳＯ２Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＳＯ２Ｒ１２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＳＯ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２－ＳＯ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２－ＳＯ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＳＯ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＳＯ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＳＯ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＳＯ２Ｒ１２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、又は－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｂ（ＯＨ）２又は－（ＣＨ２）ｍ－Ｂ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｂ（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｂ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－Ｂ（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２－Ｂ（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｂ（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｂ（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｂ（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－－Ｂ（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｂ（ＯＨ）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－Ｂ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２－Ｂ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｂ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｂ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｂ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｂ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１２－ＳＯ２Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２ＮＲ１２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、又は－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１２）－Ｒ１３である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１２－ＳＯ２Ｒ１３である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２ＮＲ１２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１２）－Ｒ１３である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２－Ｒ１３である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１３である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）２Ｒ１３である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）３Ｒ１３である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）４Ｒ１３である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）５Ｒ１３である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）６Ｒ１３である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２－Ｒ１３である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１３である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）２Ｒ１３である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）３Ｒ１３である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）４Ｒ１３である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）５Ｒ１３である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）６Ｒ１３である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、又は５～６員ヘテロアリールが、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルであり、ここで、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルが、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環であり、ここで、複素環が、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、アリールであり、ここで、アリールが、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり、ここで、５～６員ヘテロアリールが、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、単環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される単環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、Ｃ５－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ５－Ｃ６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、又はシクロデシルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、又はシクロデシルであり、ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、又はシクロデシルが、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される１つの置換基で置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、１つのオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員複素環である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される２つの置換基で置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される３つの置換基で置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される４つの置換基で置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、１つ以上のオキソで任意選択的に置換される、Ｎ及びＳから選択される３個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、１つ以上のオキソで任意選択的に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４員複素環である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、１つ以上のオキソで任意選択的に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員複素環である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、１つ以上のオキソで任意選択的に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む６員複素環である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、１つ以上のオキソで任意選択的に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む７員複素環である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、１つ以上のオキソで任意選択的に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む８員複素環である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、１つ以上のオキソで任意選択的に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む９員複素環である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、１つ以上のオキソで任意選択的に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む１０員複素環である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される２個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される２個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールが、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、５員ヘテロアリールが、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、１つのオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される２つの置換基で置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される３つの置換基で置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される３個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、１つのオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される２つの置換基で置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される３つの置換基で置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される４つの置換基で置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～１５員飽和若しくは部分飽和複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むＣ３－Ｃ１０シクロアルキル又は３～１５員飽和又は部分飽和複素環を形成し、ここで、シクロアルキル又は複素環が、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、＝ＮＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、又はシクロデシルを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、＝ＮＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－Ｃ６シクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－Ｃ６シクロアルキルを形成し、ここで、シクロアルキルが、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、＝ＮＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、１つのオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、＝ＮＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、＝ＮＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される２つの置換基で置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、＝ＮＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される３つの置換基で置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、＝ＮＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される４つの置換基で置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、又はシクロデシルを形成し、ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、又はシクロデシルが、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、＝ＮＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される４つの置換基で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルを形成し、ここで、シクロアルキルが１つ以上のオキソ又は＝ＮＨで任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～１５員飽和又は部分不飽和複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、＝ＮＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、＝ＮＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～１５員飽和複素環を形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、＝ＮＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～１５員部分不飽和複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、＝ＮＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含む複素環を形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、＝ＮＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される２個のヘテロ原子を含む複素環を形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、＝ＮＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される３個のヘテロ原子を含む複素環を形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、＝ＮＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される４個のヘテロ原子を含む複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、＝ＮＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員飽和又は部分不飽和複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、＝ＮＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のオキソ又は＝ＮＨで任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員飽和又は部分不飽和複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のオキソ又は＝ＮＨで任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のオキソで任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上の＝ＮＨで任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員飽和又は部分不飽和複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のオキソ又は＝ＮＨで任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上のオキソで任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、ここで、複素環が１つ以上の＝ＮＨで任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、
を形成し、ここで、
は、これらの２つのＲ９が環Ａの異なる原子に結合する点を意味する。
を形成し、ここで、
いくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、
を形成し、ここで、
は、これらの２つのＲ９が環Ａの異なる原子に結合する点を意味する。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールが、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、オキソ、ハロゲン、又は－ＣＮである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、オキソである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｆである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｉである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＮである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、メチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、エチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、プロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、ｎ－プロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、ｎ－ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、ｓｅｃ－ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、ヘキシルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ２－Ｃ６アルケニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ２アルケニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ３アルケニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ４アルケニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ５アルケニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ６アルケニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ２－Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ２アルキニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ３アルキニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ４アルキニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ５アルキニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル又はＣ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、ハロメチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、ハロエチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、ハロプロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、ハロブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、ハロペンチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、ハロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、メトキシである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、エトキシである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、プロポキシである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、ブトキシである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、ペントキシである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、ヘキソキシである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ１２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－Ｎ（Ｒ１２）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１２）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＳＯ２Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２－ＳＯ２Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２ＣＨ２－ＳＯ２Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＳＯ２Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＳＯ２Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＳＯ２Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＳＯ２Ｒ１２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールが、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、単環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換される単環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換される多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ５－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換されるＣ５－Ｃ６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、又はシクロデシルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、又はシクロデシルであり、ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、又はシクロデシルが、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、縮合多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換される縮合多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、架橋多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換される架橋多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ３－Ｃ１０スピロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換されるＣ３－Ｃ１０スピロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意選択的に置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ２－Ｃ６アルケニルで任意選択的に置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ２－Ｃ６アルキニルで任意選択的に置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルで任意選択的に置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む単環式複素環である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む単環式複素環である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む多環式複素環である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む多環式複素環である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む３員複素環である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員複素環である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員複素環である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員複素環である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む７員複素環である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む８員複素環である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む９員複素環である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む１０員複素環である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員複素環である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員複素環である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｎ及びＯから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ２－Ｃ６アルケニルで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ２－Ｃ６アルキニルで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、アリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換されるアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ６アリール（例えば、フェニル）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換されるＣ６アリール（例えば、フェニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意選択的に置換されるアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ２－Ｃ６アルケニルで任意選択的に置換されるアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ２－Ｃ６アルキニルで任意選択的に置換されるアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルで任意選択的に置換されるアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されるアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換されるアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ２－Ｃ６アルケニルで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ２－Ｃ６アルキニルで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、
である。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６－１０アリール又はヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６－１０アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、アリール及びヘテロアリールが、１つ以上のオキソ、＝ＮＲ１２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、アリールを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、アリールを形成し、ここで、アリールが、１つ以上のオキソ、＝ＮＲ１２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６アリール（例えば、フェニル）を形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６アリール（例えば、フェニル）を形成し、ここで、アリールが、１つ以上のオキソ、＝ＮＲ１２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、アリールを形成し、ここで、アリールが、１つのオキソ、＝ＮＲ１２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２で置換される。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、アリールを形成し、ここで、アリールが、オキソ、＝ＮＲ１２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２から選択される２つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、アリールを形成し、ここで、アリールが、オキソ、＝ＮＲ１２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２から選択される３つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、アリールを形成し、ここで、アリールが、オキソ、＝ＮＲ１２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２から選択される４つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のオキソ、＝ＮＲ１２、ハロゲン、－ＣＮ、又は－ＮＯ２で任意選択的に置換されるアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のオキソで任意選択的に置換されるアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の＝ＮＲ１２で任意選択的に置換されるアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されるアリールを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＦで任意選択的に置換されるアリールを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＣｌで任意選択的に置換されるアリールを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＢｒで任意選択的に置換されるアリールを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＩで任意選択的に置換されるアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、アリールを形成し、ここで、アリールが１つ以上の－ＣＮで任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の－ＮＯ２で任意選択的に置換されるアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されるアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキルで任意選択的に置換されるアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＣ２－Ｃ６アルケニルで任意選択的に置換されるアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＣ２－Ｃ６アルキニルで任意選択的に置換されるアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意選択的に置換されるアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されるアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２で任意選択的に置換されるアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２で任意選択的に置換されるアリールを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の－ＯＲ１２で任意選択的に置換されるアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２で任意選択的に置換されるアリールを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の－Ｎ（Ｒ１２）２で任意選択的に置換されるアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２で任意選択的に置換されるアリールを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２で任意選択的に置換されるアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２で任意選択的に置換されるアリールを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２で任意選択的に置換されるアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２で任意選択的に置換されるアリールを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２で任意選択的に置換されるアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２で任意選択的に置換されるアリールを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の－ＳＯ２Ｒ１２で任意選択的に置換されるアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のオキソ、＝ＮＲ１２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２で任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のオキソ、＝ＮＲ１２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２で任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のオキソ、＝ＮＲ１２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２で任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つのオキソ、＝ＮＲ１２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２で置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、オキソ、＝ＮＲ１２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２から選択される２つの置換基で置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、オキソ、＝ＮＲ１２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２から選択される３つの置換基で置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、オキソ、＝ＮＲ１２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２から選択される４つの置換基で置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のオキソ、＝ＮＲ１２、ハロゲン、－ＣＮ、又は－ＮＯ２で任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のオキソで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の＝ＮＲ１２で任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＦで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＣｌで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＢｒで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＩで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の－ＣＮで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の－ＮＯ２で任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキルで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＣ２－Ｃ６アルケニルで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＣ２－Ｃ６アルキニルで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＣ１－Ｃ６ハロアルキルで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２で任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２で任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の－ＯＲ１２で任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２で任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の－Ｎ（Ｒ１２）２で任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２で任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２で任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２で任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２で任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２で任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２で任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２で任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の－ＳＯ２Ｒ１２で任意選択的に置換される、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、
を形成し、ここで、
は、これらの２つのＲ１０がＲ１及びＲ２によって形成された複素環の環原子に結合する点を意味する。
を形成し、ここで、
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、
を形成し、ここで、
は、これらの２つのＲ１０がＲ１及びＲ２によって形成された複素環の環原子に結合する点を意味する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、
を形成し、ここで、
は、これらの２つのＲ１０がＲ１及びＲ２によって形成された複素環の環原子に結合する点を意味する。
を形成し、ここで、
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、
を形成し、ここで、
は、これらの２つのＲ１０がＲ１及びＲ２によって形成された複素環の環原子に結合する点を意味する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、
を形成し、ここで、
は、これらの２つのＲ１０がＲ１及びＲ２によって形成された複素環の環原子に結合する点を意味する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、
を形成し、ここで、
は、これらの２つのＲ１０がＲ１及びＲ２によって形成された複素環の環原子に結合する点を意味する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ｎ－プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ｎ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ｓｅｃ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ２－Ｃ６アルケニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ２－Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３は各々、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３は各々、各出現時に、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３は各々、各出現時に、独立して、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ｎ－プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ｎ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ｓｅｃ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ２－Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ２－Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル又はＣ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ハロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ハロエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ハロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ハロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ハロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ハロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、エトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、プロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ブトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ペントキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ヘキソキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、又は－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｒ１４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｒ１４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｒ１４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－ＯＲ１４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－ＯＲ１４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ５－Ｃ６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、又はシクロデシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、縮合多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、架橋多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ３－Ｃ１０スピロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、１個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるを含む複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｎである１個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される２個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される３個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される４個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員飽和又は部分不飽和複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む単環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む多環式複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む縮合多環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む架橋多環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むスピロ複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ６アリール（例えば、フェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される２個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、ｎ－プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、ｎ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、ｓｅｃ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、ヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ２－Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ２－Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル又はＣ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、ハロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、ハロエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、ハロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、ハロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、ハロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、ハロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、エトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、プロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、ブトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、ペントキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、ヘキソキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、又は－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｒ１４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｒ１４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｒ１４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－ＯＲ１４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－ＯＲ１４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むＣ３－Ｃ１０シクロアルキル又は複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ５－Ｃ６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、又はシクロデシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、縮合多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、架橋多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ３－Ｃ１０スピロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｎである１個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される２個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される３個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される４個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員飽和又は部分不飽和複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む単環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む多環式複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む縮合多環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む架橋多環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むスピロ複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ６アリール（例えば、フェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される２個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｃ５－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、又はシクロデシルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、縮合多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、架橋多環式Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｃ３－Ｃ１０スピロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む単環式複素環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む多環式複素環である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員複素環である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される２個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される３個のヘテロ原子を含む複素環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される４個のヘテロ原子を含む複素環である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、アリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｃ６アリール（例えば、フェニル）である。いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、１～Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される２個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、
である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、
である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、
である。
である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、
である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、
である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、
である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、
である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、
である。
いくつかの実施形態では、ｎ、ｍ、ｑ、ｒ、又はｓは各々、各出現時に、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６である。
いくつかの実施形態では、ｎは、０、１、２、３、４、５、又は６である。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。いくつかの実施形態では、ｎは、５である。いくつかの実施形態では、ｎは、６である。
いくつかの実施形態では、ｍは、０、１、２、３、４、５、又は６である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。いくつかの実施形態では、ｍは、４である。いくつかの実施形態では、ｍは、５である。いくつかの実施形態では、ｍは、６である。
いくつかの実施形態では、ｑは、０、１、２、３、４、５、又は６である。いくつかの実施形態では、ｑは、０である。いくつかの実施形態では、ｑは、１である。いくつかの実施形態では、ｑは、２である。いくつかの実施形態では、ｑは、３である。いくつかの実施形態では、ｑは、４である。いくつかの実施形態では、ｑは、５である。いくつかの実施形態では、ｑは、６である。
いくつかの実施形態では、ｒは、０、１、２、３、４、５、又は６である。いくつかの実施形態では、ｒは、０である。いくつかの実施形態では、ｒは、１である。いくつかの実施形態では、ｒは、２である。いくつかの実施形態では、ｒは、３である。いくつかの実施形態では、ｒは、４である。いくつかの実施形態では、ｒは、５である。いくつかの実施形態では、ｒは、６である。
いくつかの実施形態では、ｓは、０、１、２、３、４、５、又は６である。いくつかの実施形態では、ｓは、０である。いくつかの実施形態では、ｓは、１である。いくつかの実施形態では、ｓは、２である。いくつかの実施形態では、ｓは、３である。いくつかの実施形態では、ｓは、４である。いくつかの実施形態では、ｓは、５である。いくつかの実施形態では、ｓは、６である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し、ここで、複素環がモルホリンであり、かつＲ５が－ＣＨ３である場合、（ａ）モルホリンが置換である、又は（ｂ）環Ａがフェニルではない、のいずれかである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し、ここで、複素環がモルホリンであり、かつＲ５が－ＣＨ３である場合、モルホリンが置換である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し、ここで、複素環がモルホリンであり、Ｒ５が－ＣＨ３である場合、環Ａがフェニルではない。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩ’）の化合物、
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、環Ａ、及びｓが本明細書に記載されるとおりである。
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、環Ａ、及びｓが本明細書に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩ’）の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩａ）の化合物、
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、環Ａ、及びｓが本明細書に記載されるとおりである。
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、環Ａ、及びｓが本明細書に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩａ）の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩａ’）の化合物、
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、環Ａ、及びｓが本明細書に記載されるとおりである。
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、環Ａ、及びｓが本明細書に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩａ’）の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物、
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、環Ａ、及びｓが本明細書に記載されるとおりであり、ｔが、１、２、３、又は４である。
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、環Ａ、及びｓが本明細書に記載されるとおりであり、ｔが、１、２、３、又は４である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｃ）の化合物、
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が本明細書に記載されるとおりである。
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が本明細書に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｃ）の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｃ’）の化合物、
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が本明細書に記載されるとおりである。
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が本明細書に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｃ’）の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｄ）の化合物、
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、環Ａ、及びｓが本明細書に記載されるとおりである。
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、環Ａ、及びｓが本明細書に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｄ）の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｄ’）の化合物、
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、環Ａ、及びｓが本明細書に記載されるとおりである。
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、環Ａ、及びｓが本明細書に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｄ’）の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｄ－１）の化合物、
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、環Ａ、及びｓが本明細書に記載されるとおりである。
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、環Ａ、及びｓが本明細書に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｄ－１）の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｄ’－１）の化合物、
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、環Ａ、及びｓが本明細書に記載されるとおりである。
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、環Ａ、及びｓが本明細書に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｄ’－１）の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｅ）の化合物、
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、環Ａ、及びｓが本明細書に記載されるとおりであり、ｔが、１、２、３、又は４である。
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、環Ａ、及びｓが本明細書に記載されるとおりであり、ｔが、１、２、３、又は４である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｅ）の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｅ－１）の化合物、
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、環Ａ、及びｓが本明細書に記載されるとおりであり、ｔが、１、２、３、又は４である。
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、環Ａ、及びｓが本明細書に記載されるとおりであり、ｔが、１、２、３、又は４である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｅ－１）の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｆ）の化合物、
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ９が本明細書に記載されるとおりである。
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ９が本明細書に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｆ）の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｆ’）の化合物、
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ９が本明細書に記載されるとおりである。
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ９が本明細書に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｆ’）の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｆ－１）の化合物、
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ９が本明細書に記載されるとおりである。
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ９が本明細書に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｆ－１）の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｆ’－１）の化合物、
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ９が本明細書に記載されるとおりである。
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ９が本明細書に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｆ’－１）の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｇ）の化合物、
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が本明細書に記載されるとおりであり、ｔが、１、２、３、又は４である。
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が本明細書に記載されるとおりであり、ｔが、１、２、３、又は４である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｇ）の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｈ）の化合物、
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、及びＲ１０が本明細書に記載されるとおりであり、ｔが、１、２、３、又は４である。
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、及びＲ１０が本明細書に記載されるとおりであり、ｔが、１、２、３、又は４である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｈ）の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｈ－１）の化合物、
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、及びＲ１０が本明細書に記載されるとおりであり、ｔが、１、２、３、又は４である。
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、及びＲ１０が本明細書に記載されるとおりであり、ｔが、１、２、３、又は４である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｈ－１）の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、又は（ＩＩｆ）の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｂ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｇ）、又は（ＩＩｈ）の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩｃ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、又は（ＩＩｈ）の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１に記載の化合物、並びにそのプロドラッグ及び薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１に記載の化合物のプロドラッグ、及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１に記載の化合物から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表２に記載の化合物から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表３に記載の化合物から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１、表２、又は表３に記載の化合物のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１、表２、又は表３に記載の化合物のうちのいずれか１つのリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、又はマグネシウム塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１、表２、又は表３に記載の化合物のうちのいずれか１つのナトリウム塩又はカリウム塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１、表２、又は表３に記載の化合物のうちのいずれか１つのナトリウム塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１、表２、又は表３に記載の化合物のうちのいずれか１つのカリウム塩である。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される式の化合物のうちのいずれか１つの同位体誘導体（例えば、同位体標識化合物）である化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１、表２、又は表３に記載の化合物のうちのいずれか１つの同位体誘導体、並びにそのプロドラッグ及び薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１、表２、又は表３に記載の化合物のうちのいずれか１つの同位体誘導体、及びその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１、表２、又は表３に記載の化合物のプロドラッグのうちのいずれか１つの同位体誘導体、及びその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１、表２、又は表３に記載の化合物のうちのいずれか１つの同位体誘導体である。
当該技術分野で認識されている様々な技法のうちのいずれかを使用して同位体誘導体を調製することができることが理解される。例えば、同位体誘導体は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることにより、本明細書に記載のスキーム及び／又は実施例に開示される手順を行うことによって調製することができる。
いくつかの実施形態では、同位体誘導体は、重水素標識化合物である。
いくつかの実施形態では、同位体誘導体は、本明細書に開示される式の化合物のうちのいずれか１つの重水素標識化合物である。
本明細書で使用される「同位体誘導体」という用語は、１個以上の原子が同位体濃縮又は標識されている化合物の誘導体を指す。例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、又は（ＩＩ）の化合物の同位体誘導体は、対応する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、又は（ＩＩ）の化合物と比較して１つ以上の同位体に関して同位体濃縮されているか、又はそれらで同位体標識されている。いくつかの実施形態では、同位体誘導体は、２Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、２９Ｓｉ、３１Ｐ、及び３４Ｓから選択される１個以上の原子に関して濃縮されているか、又はそれらで標識されている。いくつかの実施形態では、同位体誘導体は、重水素標識化合物である（すなわち、その１個以上の原子に関して２Ｈが濃縮されている）。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１、表２、又は表３に記載の化合物のうちのいずれか１つの重水素標識化合物、並びにそのプロドラッグ及び薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１、表２、又は表３に記載の化合物のうちのいずれか１つの重水素標識化合物、及びその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１、表２、又は表３に記載の化合物のプロドラッグのうちのいずれか１つの重水素標識化合物、及びその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１、表２、又は表３に記載の化合物のうちのいずれか１つの重水素標識化合物である。
重水素標識化合物が、０．０１５％である重水素の天然存在量よりも実質的に多い重水素存在量を有する重水素原子を含むことが理解される。
いくつかの実施形態では、重水素標識化合物は、少なくとも３５００（各々の重水素原子で５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）の各々の重水素原子に対する重水素濃縮係数を有する。本明細書で使用される場合、「重水素濃縮係数」という用語は、重水素存在量と重水素の天然存在量との間の比率を意味する。
当該技術分野で認識されている様々な技法のうちのいずれかを使用して重水素標識化合物を調製することができることが理解される。例えば、重水素標識化合物は、一般に、非重水素標識試薬の代わりに重水素標識試薬を用いることにより、本明細書に記載のスキーム及び／又は実施例に開示される手順を行うことによって調製することができる。
前述の重水素原子を含む本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、本開示の範囲内である。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）での置換により、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投薬量の減少に起因するある特定の治療的利益がもたらされ得る。
いくつかの実施形態では、本化合物は、１８Ｆ標識化合物である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、１２３Ｉ標識化合物、１２４Ｉ標識化合物、１２５Ｉ標識化合物、１２９Ｉ標識化合物、１３１Ｉ標識化合物、１３５Ｉ標識化合物、又はそれらの任意の組み合わせである。
いくつかの実施形態では、本化合物は、３３Ｓ標識化合物、３４Ｓ標識化合物、３５Ｓ標識化合物、３６Ｓ標識化合物、又はそれらの任意の組み合わせである。
当該技術分野で認識されている様々な技法のうちのいずれかを使用して１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２９Ｉ、１３１Ｉ、１３５Ｉ、３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、及び／又は３６Ｓ標識化合物を調製することができることが理解される。例えば、重水素標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２９Ｉ、１３１Ｉ、１３５Ｉ、３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、及び／又は３６Ｓ標識試薬を用いることにより、本明細書に記載のスキーム及び／又は実施例に開示される手順を行うことによって調製することができる。
前述の１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２９Ｉ、１３１Ｉ、１３５Ｉ、３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、及び／又は３６Ｓ原子のうちの１つ以上を含む本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、本開示の範囲内である。更に、同位体（例えば、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２９Ｉ、１３１Ｉ、１３５Ｉ、３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、及び／又は３６Ｓ）での置換により、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投薬量の減少に起因するある特定の治療的利益がもたらされ得る。
誤解を避けるために、本明細書においてある基が「本明細書に記載の」と修飾されている場合、当該基が最初に出現する最も広範の定義、並びにその基のありとあらゆる特定の定義を包含することを理解されたい。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、又は（ＩＩ）の化合物を構成する様々な官能基及び置換基は、典型的には、化合物の分子量が１０００ダルトンを超えないように選択される。より一般的には、化合物の分子量は、９００ダルトン未満、例えば、８００ダルトン未満、又は７５０ダルトン未満、又は７００ダルトン未満、又は６５０ダルトン未満である。より好都合には、分子量は、６００ダルトン未満、例えば、５５０ダルトン以下である。
本開示の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の本開示の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、又はマレイン酸などとの酸付加塩である。加えて、十分に酸性の本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は薬学的に許容されるカチオンをもたらす有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はトリス－（２－ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの化合物及びその薬学的に許容される塩が、当該化合物の立体異性体、立体異性体の混合物、全ての異性体形態の多形体を含むことが理解されるであろう。
本明細書で使用される場合、「異性」という用語は、同一の分子式を有するが、原子の結合順序又はそれらの原子の空間配置が異なる化合物を意味する。原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」と呼ばれ、光学異性体と呼ばれることもある。反対のキラリティーを有する個々のエナンチオマー形態を等量含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本明細書で使用される場合、「キラル中心」という用語は、４つの同一ではない置換基に結合した炭素原子を指す。
本明細書で使用される場合、「キラル異性体」という用語は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマー又は「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物のいずれかとして存在し得る。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）を特徴とし得る。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置を指す。検討中のキラル中心に結合した置換基は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って順位付けされる。（Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５、ｅｒｒａｔａ ５１１、Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３、Ｃａｈｎ ａｎｄ Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２、Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９５６，１２，８１、Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）。
本明細書で使用される場合、「幾何異性体」という用語は、存在が二重結合又はシクロアルキルリンカー（例えば、１，３－シクロブチル）を中心とした回転障害に起因するジアステレオマーを意味する。これらの配置は、それらの名前が接頭辞シス及びトランス又はＺ及びＥによって区別され、これは、それらの基がカーン・インゴルド・プレローグ則に従って分子内の二重結合と同じ側又は反対側にあることを示す。
本開示の化合物は、異なるキラル異性体又は幾何異性体として表され得る。化合物がキラル異性体又は幾何異性体の形態を有する場合、全ての異性体形態が本開示の範囲に含まれるよう意図されており、それらの化合物の命名がいずれの異性体形態も排除せず、全ての異性体が同じレベルの活性を有するわけではないことを理解されたい。
本開示で考察される構造及び他の化合物は、それらの全てのアトロプ異性体を含む。全てのアトロプ異性体が同じレベルの活性を有するわけではない。
本明細書で使用される場合、「アトロプ異性体」という用語は、２つの異性体の原子の空間配置が異なるある種の立体異性体である。アトロプ異性体の存在は、中心結合を中心とした大きな基の回転障害によって引き起こされる回転の制限に起因する。かかるアトロプ異性体は典型的には混合物として存在するが、最近のクロマトグラフィー技法の進歩の結果として、選択された事例で２つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能になった。
本明細書で使用される場合、「互変異性体」は、平衡状態で存在する２つ以上の構造異性体のうちの１つであり、ある異性体から別の異性体に容易に変換される。この変換により、隣接する共役二重結合のスイッチを伴う水素原子の形式的な移動がもたらされる。互変異性体は、溶液中で互変異性体セットの混合物として存在する。互変異性化が可能である溶液中で、互変異性体の化学平衡に達する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、及びｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性化によって相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。可能な様々なタイプの互変異性のうち、２つが一般的に観察される。ケト－エノール互変異性では、電子及び水素原子の同時シフトが生じる。環－鎖互変異性は、糖鎖分子中のアルデヒド基（－ＣＨＯ）が同じ分子中のヒドロキシ基（－ＯＨ）のうちの１つと反応した結果として生じ、それをグルコースによって示される環状（環形状）形態にする。
本開示の化合物は、異なる互変異性体として表され得る。化合物が互変異性体形態を有する場合、全ての互変異性体形態が本開示の範囲に含まれるよう意図されており、それらの化合物の命名がいずれの互変異性体形態も排除しないことも理解されたい。ある特定の互変異性体が他よりも高いレベルの活性を有し得ることが理解されるであろう。
同じ分子式を有するが、原子の結合の性質若しくは順序又は原子の空間配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、化合物が４つの異なる基に結合している場合、鏡像異性体の対が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置を特徴とすることができ、カーン・プレローグのＲ及びＳ順位則によって、又は分子が偏光面を回転する様式によって説明され、右旋性若しくは左旋性として（すなわち、それぞれ、（＋）又は（－）－異性体として）指定される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体又はそれらの混合物のいずれかとして存在することができる。鏡像異性体を同じ割合で含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本開示の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得、それ故に、かかる化合物は、個々の（Ｒ）－又は（Ｓ）－立体異性体又はそれらの混合物として産生され得る。別途指示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の説明又は命名は、個々の鏡像異性体及びその混合物、ラセミ体、又は別様の形態の両方を含むよう意図されている。立体化学を決定するための方法及び立体異性体を分離するための方法は、当該技術分野で周知であり（「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１の第４章の考察を参照のこと）、例えば、光学活性出発材料からの合成又はラセミ体の分割によるものである。「異性体１」及び「異性体２」という名称は、実施例で特定されている規定の条件下でキラルクロマトグラフィー分離から溶出する分離された立体異性体を指す。本開示の化合物のうちのいくつかは、幾何異性中心（Ｅ異性体及びＺ異性体）を有し得る。本開示が、全ての光学異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体、並びにそれらの混合物を包含することを理解されたい。
本開示は、１つ以上の同位体置換を含む本明細書で定義される本開示の化合物も包含する。
本明細書に記載のいずれの式の化合物も、適用可能な場合、化合物自体を含み、かつそれらの塩及びそれらの溶媒和物も含むことを理解されたい。例えば、塩は、アニオンと本明細書に開示される置換化合物上の正荷電基（例えば、アミノ）との間で形成され得る。好適なアニオンには、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、グルクロン酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、サリチル酸塩、乳酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、及び酢酸塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容されるアニオン」という用語は、薬学的に許容される塩を形成するのに好適なアニオンを指す。同様に、塩は、カチオンと本明細書に開示される置換化合物上の負荷電基（例えば、カルボキシレート）との間でも形成され得る。好適なカチオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びアンモニウムカチオン、例えば、テトラメチルアンモニウムイオン又はジエチルアミンイオンが挙げられる。本明細書に開示される置換化合物には、四級窒素原子を含む塩も含まれる。
本発明の化合物、例えば、それらの化合物の塩は、水和形態若しくは非水和（無水）形態のいずれかで、又は他の溶媒分子との溶媒和物として存在することができる。水和物の非限定的な例には、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例には、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、固定モル比の溶媒分子を結晶性固体状態で捕捉する傾向があり、それ故に、溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１分子以上の水と、水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持する１分子の物質との組み合わせによって形成される。
本明細書で使用される場合、「類似体」という用語は、別の化合物と構造的に類似しているが、組成がわずかに異なる化学化合物を指す（ある原子の異なる元素の原子による置換若しくは特定の官能基の存在下での置換、又はある官能基の別の官能基による置換と同様に）。したがって、類似体は、参照化合物と機能及び外観が類似している又は同等であるが、構造又は起源が異なる化合物である。
本明細書で使用される場合、「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有し、本明細書に記載の様々な基で置換される化合物を指す。
本明細書に開示される式のうちのいずれか１つのある特定の化合物が、溶媒和形態で存在することができ、非溶媒和形態、例えば、水和形態などの非溶媒和形態でも存在することができ得ることも理解されたい。好適な薬学的に許容される溶媒和物は、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、又は三水和物などの水和物である。本開示がインフラマソーム阻害活性を有する全てのかかる溶媒和形態を包含することを理解されたい。
本明細書に開示される式のうちのいずれか１つのある特定の化合物が多型を呈し得ること、かつ本開示がインフラマソーム阻害活性を有する全てのかかる形態又はそれらの混合物を包含することも理解されたい。結晶材料が、Ｘ線粉末回折分析、示差走査熱量測定法、熱重量分析、拡散反射赤外フーリエ変換（ＤＲＩＦＴ）分光法、近赤外（ＮＩＲ）分光法、溶液及び／固体核磁気共鳴分光法などの従来の技法を使用して分析され得ることが一般に知られている。かかる結晶材料の含水量は、カール・フィッシャー分析によって決定され得る。
本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの化合物は、いくつかの異なる互変異性体形態で存在し得、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、又は（ＩＩ）は、全てのかかる形態を含む。誤解を避けるために、化合物がいくつかの互変異性体形態のうちの１つで存在することができ、かつ１つのみが具体的に説明又は示されている場合でも、全ての他のものも式（Ｉ）に包含される。互変異性体形態の例には、例えば、以下の互変異性体対：ケト／エノール（以下に例証される）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、及びニトロ／アシ－ニトロのようなケト、エノール、及びエノラート形態が挙げられる。
アミン官能基を含む本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの化合物は、Ｎ－オキシドも形成し得る。本明細書におけるアミン官能基を含む式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、又は（ＩＩ）の化合物への言及は、Ｎ－オキシドも含む。化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合、１個又は２個以上の窒素原子が酸化されて、Ｎ－オキシドが形成され得る。Ｎ－オキシドの特定の例は、三級アミンのＮ－オキシド又は窒素含有複素環の窒素原子のＮ－オキシドである。Ｎ－オキシドは、対応するアミンを過酸化水素又は過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で処理することによって形成され得、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅを参照されたい。より詳細には、Ｎ－オキシドは、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７，７，５０９－５１４）の手順によって作製され得、この手順では、アミン化合物を、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中でメタ－クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）と反応させる。
本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの化合物は、ヒト又は動物の体内で分解されて本開示の化合物を放出するプロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグを使用して、本開示の化合物の物理的特性及び／又は薬物動態学的特性を変化させることができる。プロドラッグは、本開示の化合物が、特性改変基が結合することができる好適な基又は置換基を含む場合に形成され得る。プロドラッグの例には、本明細書に開示される式のうちのいずれかにおけるエステル基又はアミド基にインビボで切断可能なアルキル又はアシル置換基を含む誘導体が挙げられる。
したがって、本開示は、有機合成によって利用可能になる場合、及びそのプロドラッグの切断によってヒト又は動物の体内で利用可能になる場合、本明細書の上文で定義された本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの化合物を含む。したがって、本開示は、有機合成手段によって生成される本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの化合物を含み、前駆体化合物の代謝によってヒト又は動物の体内で生成される化合物、すなわち、本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの化合物も、合成的に生成された化合物又は代謝的に生成された化合物であり得る。
本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、望ましくない薬理学的活性及び過度の毒性なしに、ヒト又は動物の身体への投与に好適であるという合理的な医学的判断に基づくものである。プロドラッグの様々な形態が、例えば、以下の文献：ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９－３９６，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）、ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）、ｃ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ”，ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３－１９１（１９９１）、ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１－３８（１９９２）、ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）、ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）、ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ－Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １４、及びｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ），“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されている。
アミノ基を有する本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、そのインビボで切断可能なアミド誘導体である。アミノ基由来の好適な薬学的に許容されるアミドには、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、並びに置換ベンゾイル及びフェニルアセチル基などのＣ１－Ｃ１０アルカノイル基で形成されるアミドが挙げられる。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ－アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン－１－イルメチル、及び４－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ピペラジン－１－イルメチルが挙げられる。
本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの化合物のインビボ効果は、本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの化合物の投与後にヒト又は動物の体内で形成される１つ以上の代謝産物によって部分的に発揮され得る。前述のように、本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの化合物のインビボ効果は、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝によっても発揮され得る。
本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に周知のいくつかの方法で調製することができる。一例として、本発明の化合物は、有機合成化学分野で既知の合成方法、又は当業者によって理解されるその変形方法とともに、以下に記載される方法を使用して合成することができる。好ましい方法には、以下に記載の方法が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、中間体又は化合物の構築順序が異なる一般スキーム１及び２に概説される以下のステップに従って合成することができる。出発材料は、市販されているか、又は報告された文献における既知の手順によって若しくは以下に例証されるように作製されるかのいずれかである。
スキーム１
スキーム１
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物の調製を表し、式中、ＷがＮであり、ＸがＮＨであり、ＹがＯであり、Ｒ７がメチルであり、Ｒ８がＨである。当業者であれば、置換フェノール（１）のアシル化によりエステル（２）が得られ得ることを認識するであろう。エステル（２）は、ルイス酸条件下でヒドロキシアリールケトン（３）への転位を受け得る。二硫化炭素の存在下でのケトン（３）の塩基性脱プロトン化により、二環式クロメン－２－チオン（４）が得られる。塩基性条件下でのチオン（４）のアルキル化により、チオールエーテル（５）が得られる。
ｍ－ＣＰＢＡなどの酸化剤によるチオエーテル（５）の酸化により、スルホン（６）が得られ得る。その後、スルホン（６）の様々な一級アミン及び二級アミンでの置換により、アミノ置換クロメン－４－オン（７）が得られ得る。臭化物（７）のパラジウム触媒アシル化により、アシルクロメン－４－オン（１０）が得られ得る。
代替的に、臭化フェニル（５）がパラジウム触媒によってアシル化されて、アシルクロメン－４－オン（８）が得られ得る。このチオールエーテル（８）がｍ－ＣＰＢＡなどの酸化剤で酸化されて、スルホン（９）が得られ得る。その後、スルホン（９）の様々な一級アミン及び二級アミンでの置換により、アミノ置換クロメン－４－オン（１０）が得られ得る。ケトン（１０）は、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤でヒドロキシクロメン－４－オン（１１）に還元され得る。三臭化リンなどのハロゲン化剤を使用して、ヒドロキシ化合物（１１）をハロ化合物（１２）に変換することができる。
代替的に、ケトン（８）が水素化ホウ素ナトリウムなどの試薬でヒドロキシ化合物（１３）に還元され得る。このヒドロキシ化合物（１３）が、臭化物（１２）の合成と同様の様式でハロ化合物（１４）に変換され得る。
臭化物（１２）の置換アミン（１５）での置換により、式（Ｉ）の化合物が得られる。代替的に、臭化物（１４）がアミン（１５）で置換されて、チオエーテル（１６）を得ることができる。このチオエーテルは、スルホキシド（１７）に酸化され、続いて、一級アミン又は二級アミンで置換されて、式（Ｉ）の化合物を得ることもできる。
スキーム２
スキーム２
スキーム２は、式（Ｉ）の化合物の調製を表し、式中、ＷがＮであり、ＸがＮＨであり、ＹがＯであり、Ｒ７がメチルであり、Ｒ８がＨである。チタン（ＩＶ）アルコキシドなどのルイス酸性脱水剤を使用したケトン（１０）のｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミドとの縮合により、ケチミン（１８）が得られ得る。スルフィンイミン（１８）の不斉還元は、塩化セリウム（ＩＩＩ）などの遷移金属触媒の存在下でホウ化水素試薬によって達成されて、キラルに富んだスルフィンアミド（１９）が得られ得る。酸性条件下でのスルフィニル基の除去を使用して、スルフィンアミド（１９）をベンジルアミン（２０）に変換することができ、これをフィンケルシュタイン又はウルマン型条件下で、ハロゲン化アリール（２４）でアルキル化されて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
異なる中間体へのアクセスを可能にする類似の合成経路も達成され得る。例えば、ケトン（８）は、金属触媒縮合、立体選択的還元、及び酸加水分解について前述した条件を使用して、ベンジルアミン（２３）に変換され得る。ベンジルアミン（２３）のハロゲン化アリール（２４）でのアルキル化を使用して、チオールエーテル（２５）を得ることができる。このチオエーテル（２５）をスルホキシド（２６）に酸化し、その後、一級アミン又は二級アミンで置換して、同様に式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
生物学的アッセイ
上記の方法によって設計、選択、及び／又は最適化される化合物は、一旦産生されると、当業者に既知の様々なアッセイを使用して特徴付けられて、化合物が生物活性を有するかを決定することができる。例えば、分子は、以下に記載のアッセイを含むが、これらに限定されない従来のアッセイによって特徴付けられて、分子が予測された活性、結合活性、及び／又は結合特異性を有するかを決定することができる。
上記の方法によって設計、選択、及び／又は最適化される化合物は、一旦産生されると、当業者に既知の様々なアッセイを使用して特徴付けられて、化合物が生物活性を有するかを決定することができる。例えば、分子は、以下に記載のアッセイを含むが、これらに限定されない従来のアッセイによって特徴付けられて、分子が予測された活性、結合活性、及び／又は結合特異性を有するかを決定することができる。
更に、ハイスループットスクリーニングを使用して、かかるアッセイを使用した分析を加速することができる。結果として、当該技術分野で既知の技術を使用して、本明細書に記載の分子を活性について迅速にスクリーニングすることが可能になり得る。ハイスループットスクリーニングを行うための一般的な方法論は、例えば、Ｄｅｖｌｉｎ（１９９８）Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、及び米国特許第５，７６３，２６３号に記載されている。ハイスループットアッセイでは、以下に記載のものを含むが、これらに限定されない１つ以上の異なるアッセイ技法を使用することができる。
様々なインビトロ又はインビボ生物学的アッセイが、本開示の化合物の効果を検出するのに好適であり得る。これらのインビトロ又はインビボ生物学的アッセイには、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存率アッセイ、及び本明細書に記載のアッセイが含まれ得るが、これらに限定されない。
医薬組成物
いくつかの態様では、本開示は、有効成分として式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、又は（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、表１、表２、又は表３から選択される少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、有効成分として式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、又は（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、表１、表２、又は表３から選択される少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を提供する。
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む製品を包含し、特定の成分が特定の量で組み合わさって直接又は間接的に生じる任意の製品も包含するよう意図されている。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、又は（ＩＩ）の化合物は、錠剤、カプセル剤（これらは各々、持続放出製剤又は徐放製剤を含む）、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、及び乳剤などの形態で経口投与用に製剤化することができる。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、又は（ＩＩ）の化合物は、全て薬学分野の当業者に周知の形態を使用して、静脈内（ボーラス又は注入）、腹腔内、局所、皮下、筋肉内、又は経皮（例えば、パッチ）投与用に製剤化することもできる。
本開示の製剤は、水性ビヒクルを含む水溶液の形態であってもよい。水性ビヒクル成分は、水及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み得る。好適な許容される賦形剤には、溶解度増強剤、キレート剤、防腐剤、等張化剤、粘性剤／懸濁化剤、緩衝剤、及びｐＨ調整剤、並びにそれらの混合物からなる群から選択されるものが含まれる。
任意の好適な溶解度増強剤を使用することができる。溶解度増強剤の例には、シクロデキストリン、例えば、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、ランダムメチル化－β－シクロデキストリン、エチル化－β－シクロデキストリン、トリアセチル－β－シクロデキストリン、過アセチル化－β－シクロデキストリン、カルボキシメチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、２－ヒドロキシ－３－（トリメチルアンモニオ）プロピル－β－シクロデキストリン、グルコシル－β－シクロデキストリン、硫酸化β－シクロデキストリン（Ｓ－β－ＣＤ）、マルトシル－β－シクロデキストリン、β－シクロデキストリンスルホブチルエーテル、分岐－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、ランダムメチル化－γ－シクロデキストリン、及びトリメチル－γ－シクロデキストリン、並びにそれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。
任意の好適なキレート剤を使用することができる。好適なキレート剤の例には、エチレンジアミン四酢酸及びその金属塩、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、及びエデト酸四ナトリウム、並びにそれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。
任意の好適な防腐剤を使用することができる。防腐剤の例には、四級アンモニウム塩、例えば、ハロゲン化ベンザルコニウム（好ましくは塩化ベンザルコニウム）、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化ベンジル、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、ネオデカン酸フェニル水銀、メルチオレート、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル、プロピルアミノプロピルビグアニド、ｐ－ヒドロキシ安息香酸ブチル、及びソルビン酸、並びにそれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。
いくつかの実施形態では、防腐剤の例には、四級アンモニウム塩、例えば、ハロゲン化ベンザルコニウム（好ましくは塩化ベンザルコニウム）、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化ベンジル、硝酸フェニル水銀、メルチオレート、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル、プロピルアミノプロピルビグアニド、ｐ－ヒドロキシ安息香酸ブチル、及びソルビン酸、並びにそれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。
水性ビヒクルは、張度（浸透圧）を調整するための等張化剤も含んでもよい。等張化剤は、グリコール（プロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコールなど）、グリセロール、デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、及び塩化ナトリウム、並びにそれらの混合物からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、等張化剤は、グリコール（プロピレングリコール、トリエチレングリコールなど）、グリセロール、デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、及び塩化ナトリウム、並びにそれらの混合物からなる群から選択される。
水性ビヒクルは、粘性剤／懸濁化剤も含んでもよい。好適な粘性剤／懸濁化剤には、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール（ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００など）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び架橋アクリル酸ポリマー（カルボマー）、例えば、ポリアルケニルエーテル又はジビニルグリコールで架橋されたアクリル酸ポリマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌｓ、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９３４、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９３４Ｐ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７１、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７４、及びＣａｒｂｏｐｏｌ ９７４Ｐ）、並びにそれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。
製剤を許容されるｐＨ（典型的には、約５．０～約９．０、より好ましくは、約５．５～約８．５、具体的には、約６．０～約８．５、約７．０～約８．５、約７．２～約７．７、約７．１～約７．９、又は約７．５～約８．０のｐＨ範囲）に調整するために、製剤は、ｐＨ調整剤を含んでもよい。ｐＨ調整剤は、典型的には、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、及び塩酸、並びにそれらの混合物の群から選択される鉱酸又は金属水酸化物塩基であり、好ましくは、水酸化ナトリウム及び／又は塩酸である。これらの酸性及び／又は塩基性ｐＨ調整剤は、製剤を目標許容ｐＨ範囲に調整するために添加される。したがって、酸及び塩基の両方を使用する必要はない場合があり、製剤により、酸又は塩基の一方の添加が混合物を所望のｐＨ範囲にするのに十分であり得る。
水性ビヒクルは、ｐＨを安定させるための緩衝剤も含んでもよい。使用される場合、緩衝液は、リン酸緩衝液（リン酸二水素ナトリウム及びリン酸水素二ナトリウムなど）、ホウ酸緩衝液（四ホウ酸二ナトリウムを含むホウ酸又はその塩など）、クエン酸緩衝液（クエン酸ナトリウムを含むクエン酸又はその塩）、ε－アミノカプロン酸、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
製剤は、湿潤剤を更に含んでもよい。湿潤剤の好適なクラスには、ポリオキシプロピレン－ポリオキシエチレンブロックコポリマー（ポロキサマー）、ヒマシ油のポリエトキシル化エーテル、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル（ポリソルベート）、オキシエチル化オクチルフェノールポリマー（チロキサポール）、ステアリン酸ポリオキシル４０、脂肪酸グリコールエステル、脂肪酸グリセリルエステル、スクロース脂肪エステル、及びポリオキシエチレン脂肪エステル、並びにそれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤又は食用の薬学的に許容される担体を含む。それらは、ゼラチンカプセルに封入され得るか、又は錠剤に圧縮され得る。経口治療投与の目的のために、活性化合物は、賦形剤とともに組み込まれ、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤の形態で使用され得る。経口用組成物は、うがい薬として使用するための流体担体を使用して調製することもでき、流体担体中の化合物が経口適用され、すすがれ、吐き出されるか又は飲み込まれる。薬学的に相溶性の結合剤、及び／又はアジュバント材料が、組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分：結合剤、例えば、微結晶セルロース、トラガカントガム、若しくはゼラチン、賦形剤、例えば、デンプン若しくはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、若しくはコーンスターチ、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム若しくはＳｔｅｒｏｔｅｘ、流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、甘味剤、例えば、サッカロース若しくはサッカリン、又は香味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、若しくはオレンジ香味料、又は同様の性質の化合物のうちのいずれかを含むことができる。
本開示の更なる態様によれば、本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物を、薬学的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物が提供される。
本開示の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、トローチ剤、硬若しくは軟カプセル剤、水性若しくは油性懸濁液、乳剤、分散性粉末剤若しくは顆粒剤、シロップ剤、又はエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、又は水性若しくは油性溶液若しくは懸濁液として）、吸入による投与用（例えば、微粉又は液体エアロゾルとして）、吹送による投与用（例えば、微粉として）、又は非経口投与用（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、若しくは筋肉内投与用の滅菌水溶液若しくは油性溶液として、又は直腸投与用の坐剤として）に好適な形態であり得る。
本開示の組成物は、当該技術分野で周知の従来の薬学的賦形剤を使用して従来の手順によって得ることができる。したがって、経口使用を目的とする組成物は、例えば、１つ以上の着色剤、甘味剤、香味剤、及び／又は防腐剤を含んでもよい。
治療に使用するための本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの化合物の治療有効量は、本明細書で言及されるＰＩ３Ｋ関連状態を治療又は予防する、その進行を遅らせる、及び／又はその状態に関連する症状を軽減するのに十分な量である。
治療に使用するための式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、又は（ＩＩ）の化合物の治療有効量は、本明細書で言及されるＰＩ３Ｋ関連状態を治療する、その進行を遅らせる、及び／又はその状態に関連する症状を軽減するのに十分な量である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、又は（ＩＩ）の化合物の治療目的又は予防目的のための用量のサイズは、当然ながら、周知の医学の原則に従って、状態の性質及び重症度、動物又は患者の年齢及び性別、並びに投与経路に応じて変化する。
使用方法
いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋα）活性を調節する方法であって、細胞を、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋα）活性を調節する方法であって、細胞を、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害の治療又は予防を必要とする対象におけるそれを治療又は予防する方法であって、対象に、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害の治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法であって、対象に、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、関与するＰＩ３Ｋ活性に関連する。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＰＩ３Ｋ活性が関与する疾患又は障害である。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、がんである。
いくつかの実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質がん、エイズ関連がん、エイズ関連リンパ腫、肛門がん、星状細胞腫、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明のがん、心臓（ｃａｒｄｉａｃ）（心臓（ｈｅａｒｔ））腫瘍、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、子宮頸がん、胆管がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、髄芽腫、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵管がん、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、悪性消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、有毛細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞がん、ランゲルハンス細胞組織球症、ホジキンリンパ腫、膵島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、男性乳がん、眼内黒色腫、メルケル細胞がん、悪性中皮腫、転移性がん、転移性扁平上皮頸部がん、ｎｕｔ遺伝子変化を伴う正中線上がん、口腔がん（ｍｏｕｔｈ ｃａｎｃｅｒ）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、骨髄異形成症候群、骨髄異形成腫瘍、骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄増殖性腫瘍、鼻腔及び副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口唇がん及び口腔がん（ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ ｃａｎｃｅｒ）、口腔咽頭がん、骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、膵臓がん、膵神経内分泌腫瘍（膵島細胞腫瘍）、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、直腸がん、再発がん、腎細胞（腎臓）がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、小児血管腫瘍、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、皮膚の扁平上皮がん、精巣がん、口腔咽頭がん、下咽頭がん、胸腺腫、胸腺がん、甲状腺がん、気管気管支腫瘍、腎盂及び尿管の移行上皮がん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、血管腫瘍、外陰がん、及びウィルムス腫瘍から選択される。
いくつかの実施形態では、がんは、子宮内膜がん、乳がん、食道扁平上皮がん、子宮頸部扁平上皮がん、子宮頸部腺がん、結腸直腸腺がん、膀胱尿路上皮がん、神経膠芽腫、卵巣がん、非小細胞肺がん、食道胃がん、神経鞘腫瘍、頭頸部扁平上皮がん、黒色腫、食道胃腺がん、軟部組織肉腫、前立腺がん、線維層板型がん、肝細胞がん、びまん性神経膠腫、結腸直腸がん、膵臓がん、胆管がん、Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、副腎皮質がん、非淡明細胞型腎細胞がん、淡明細胞型腎細胞がん、胚細胞がん、胸腺腫瘍、褐色細胞腫、種々混成の神経上皮腫瘍、甲状腺がん、白血病、又は被包性神経膠腫である。
いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、前立腺がん、又は脳がんである。
いくつかの実施形態では、がんは、乳がんである。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、脳がんである。
いくつかの実施形態では、乳がんは、転移性乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）である。いくつかの実施形態では、乳がんは、浸潤性乳管がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、髄様がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、管状がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、粘液がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、乳房又は乳頭のパジェット病である。いくつかの実施形態では、乳がんは、炎症性乳がん（ＩＢＣ）である。
いくつかの実施形態では、前立腺がんは、腺がんである。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、小細胞がんである。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、神経内分泌腫瘍である。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、移行上皮がんである。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、肉腫である。
いくつかの実施形態では、脳がんは、聴神経腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、星状細胞腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、脳転移である。いくつかの実施形態では、脳がんは、脈絡叢がんである。いくつかの実施形態では、脳がんは、頭蓋咽頭腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、胚芽腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、上衣腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、神経膠芽腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、神経膠腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、髄芽腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、髄膜腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、乏突起膠腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、小児脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、脳がんは、松果体芽腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、下垂体腫瘍である。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋに関連する疾患又は障害には、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）、ＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）、乳がん、脳がん、前立腺がん、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、又は頭頸部がんが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋに関連する疾患又は障害は、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）である。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋに関連する疾患又は障害は、ＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）である。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋに関連する疾患又は障害は、乳がん、脳がん、前立腺がん、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、又は頭頸部がんである。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋに関連する疾患又は障害は、乳がん、脳がん、前立腺がん、子宮内膜がん、胃がん、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、又は頭頸部がんである。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋに関連する疾患又は障害は、白血病、リンパ腫、又は肉腫である。
いくつかの実施形態では、がんは、子宮内膜がん、頭頸部がん、又は肉腫である。
いくつかの実施形態では、がんは、子宮内膜がんである。いくつかの実施形態では、がんは、頭頸部がんである。いくつかの実施形態では、がんは、肉腫である。
いくつかの実施形態では、肉腫は、軟部組織肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、血管内皮腫、血管肉腫、線維肉腫、筋線維肉腫（ｍｙｏｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ）、脊索腫、アダマンチノーマ、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、又は悪性孤在性線維性腫瘍である。
いくつかの実施形態では、肉腫は、軟部組織肉腫である。いくつかの実施形態では、軟部組織肉腫は、別途指定されない限り、脂肪肉腫、非定型脂肪腫性腫瘍、隆起性皮膚線維肉腫、悪性孤在性線維性腫瘍、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、低悪性度筋線維芽細胞肉腫、線維肉腫、粘液線維肉腫、低悪性度線維粘液性肉腫、軟部組織の巨細胞腫瘍、平滑筋肉腫、悪性グロムス腫瘍、横紋筋肉腫、血管内皮腫、軟部組織の血管肉腫、骨外性骨肉腫、消化管間質腫瘍、悪性消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、悪性顆粒細胞腫瘍、悪性骨化線維粘液性腫瘍、間質肉腫、筋上皮がん、悪性リン酸塩尿性間葉系腫瘍、滑膜肉腫、類上皮肉腫、胞状軟部肉腫、軟部組織の明細胞肉腫、骨外性粘液型軟骨肉腫、骨外性ユーイング肉腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、腎外ラブドイド腫瘍、血管周囲類上皮細胞腫瘍、内膜肉腫、未分化紡錘細胞肉腫、未分化多形性肉腫、未分化円形細胞肉腫、未分化類上皮肉腫、又は未分化肉腫である。
いくつかの態様では、本開示は、がんの治療又は予防を必要とする対象におけるそれを治療又は予防する方法であって、対象に、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、がんの治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法であって、対象に、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、乳がんの治療又は予防を必要とする対象におけるそれを治療又は予防する方法であって、対象に、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、乳がんの治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法であって、対象に、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、前立腺がんの治療又は予防を必要とする対象におけるそれを治療又は予防する方法であって、対象に、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、前立腺がんの治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法であって、対象に、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、脳がんの治療又は予防を必要とする対象におけるそれを治療又は予防する方法であって、対象に、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、脳がんの治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法であって、対象に、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋα）活性を調節する際に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療又は予防する際に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療する際に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、がんの治療又は予防を必要とする対象におけるそれを治療又は予防する際に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、がんの治療を必要とする対象におけるそれを治療する際に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、乳がんの治療又は予防を必要とする対象におけるそれを治療又は予防する際に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、乳がんの治療を必要とする対象におけるそれを治療する際に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、前立腺がんの治療又は予防を必要とする対象におけるそれを治療又は予防する際に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、前立腺がんの治療を必要とする対象におけるそれを治療する際に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、脳がんの治療又は予防を必要とする対象におけるそれを治療又は予防する際に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、脳がんの治療を必要とする対象におけるそれを治療する際に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋα）活性を調節するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療又は予防するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、がんの治療又は予防を必要とする対象におけるそれを治療又は予防するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、がんの治療を必要とする対象におけるそれを治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、乳がんの治療又は予防を必要とする対象におけるそれを治療又は予防するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、乳がんの治療を必要とする対象におけるそれを治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、前立腺がんの治療又は予防を必要とする対象におけるそれを治療又は予防するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、前立腺がんの治療を必要とする対象におけるそれを治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、脳がんの治療又は予防を必要とする対象におけるそれを治療又は予防するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、脳がんの治療を必要とする対象におけるそれを治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本開示は、ＰＩ３Ｋ活性のモジュレーターとして機能する化合物を提供する。したがって、本開示は、インビトロ又はインビボでＰＩ３Ｋ活性を調節する方法であって、細胞を、本明細書で定義される治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ調節は、ＰＩ３Ｋの阻害である。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋα阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３ＫＡ Ｈ１０４７Ｒ変異阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、アルファ／ベータ非選択的である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、アルファ選択的である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ベータ選択的である。
本開示の化合物の有効性は、当該技術分野で説明され、かつ現在の一般知識で見つけられるものと同じものを解明する標準的な慣行に従って、業界で認められているアッセイ／疾患モデルによって決定することができる。
本開示は、ＰＩ３Ｋ活性が疾患又は障害の治療を必要とする患者に関与している疾患又は障害を治療する方法であって、当該患者に、本明細書に定義される治療有効量の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を投与することを含む、方法も提供する。
本開示は、ＰＩ３Ｋαアロステリック活性部位の活性を調節する方法であって、調節が末梢部位標的化によって誘導される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、末梢部位は、小分子、ペプチド、ペプチド模倣物、タンパク質、タンパク質模倣物、核酸、抗体、抗体薬物コンジュゲート、核タンパク質複合体、免疫療法、又はそれらの組み合わせから選択される薬剤で標的化される。
いくつかの実施形態では、薬剤は、（ａ）ａ）配列番号２の少なくとも２つの隣接若しくは非隣接残基を含むエピトープ、又は（ｂ）配列番号３の少なくとも２つの隣接若しくは非隣接残基を含むエピトープから選択される末梢部位のエピトープに結合する。
いくつかの実施形態では、薬剤は、（ａ）配列番号２の少なくとも１つの残基を含むエピトープであって、少なくとも１つの残基が、Ｃｙｓ９０１、Ｃｙｓ９０５、Ｔｈｒ９０８、Ｐｈｅ９０９、Ｐｈｅ９５４、Ｔｈｒ９５７、Ｐｈｅ９６０、Ｌｅｕ９６１、Ｉｌｅ９６４、Ｐｈｅ９７７、Ｐｈｅ９８０、Ｇｌｎ９８１、Ｃｙｓ９８４、Ｍｅｔ１０４３、Ａｌａ１０４６、若しくはＨｉｓ１０４７である、エピトープ、又は（ｂ）配列番号３の少なくとも１つの残基を含むエピトープであって、少なくとも１つの残基が、Ｃｙｓ９０１、Ｃｙｓ９０５、Ｔｈｒ９０８、Ｐｈｅ９０９、Ｐｈｅ９５４、Ｔｈｒ９５７、Ｐｈｅ９６０、Ｌｅｕ９６１、Ｉｌｅ９６４、Ｐｈｅ９７７、Ｐｈｅ９８０、Ｇｌｎ９８１、Ｃｙｓ９８４、Ｍｅｔ１０４３、Ａｌａ１０４６、若しくはＡｒｇ１０４７である、エピトープから選択される末梢部位のエピトープに結合する。
投与経路
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はこれらの化合物を含む医薬組成物は、全身／末梢であるか局所（すなわち、所望の作用部位）であるかにかかわらず、任意の好都合な投与経路によって対象に投与され得る。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はこれらの化合物を含む医薬組成物は、全身／末梢であるか局所（すなわち、所望の作用部位）であるかにかかわらず、任意の好都合な投与経路によって対象に投与され得る。
投与経路には、経口（例えば、摂取による）、口腔、舌下、経皮（例えば、パッチ、絆創膏などによるものを含む）、経粘膜（例えば、パッチ、絆創膏などによるものを含む）、鼻腔内（例えば、鼻腔用スプレーによる）、眼（例えば、点眼薬による）、肺（例えば、エアロゾルを介して、例えば、口又は鼻を通して使用する、例えば、吸入又は吹送療法による）、直腸（例えば、坐薬又は浣腸による）、膣内（例えば、ペッサリーによる）、非経口、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、髄腔内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、及び胸骨内を含む注射によるもの、デポー又はリザーバーの埋め込みによるもの、例えば、皮下又は筋肉内が含まれるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）の例示的な化合物を合成し、実施例で試験する。当該技術分野で通常の技法を使用して（例えば、エステルのカルボン酸塩へのケン化によって、又はアミドを加水分解して対応するカルボン酸を形成し、その後、カルボン酸をカルボン酸塩に変換することによって）、式（Ｉ）の化合物を、それらの化合物の対応する薬学的に許容される塩に変換することができることが理解される。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、明記されている場合４００ＭＨｚ又は３００ＭＨｚで、別途明記されていない場合３００．３Ｋで記録し、化学シフト（δ）を１００万分の１（ｐｐｍ）で報告する。スペクトルを、８、１６、又は３２スキャンでＢｒｕｋｅｒ又はＶａｒｉａｎ機器を使用して記録した。
ＬＣ－ＭＳクロマトグラム及びスペクトルを、Ｌｕｎａ－Ｃ１８ ２．０×３０ｍｍ又はＸｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰＣ１８ ２．１×５０ｍｍなどのＣ－１８カラムを使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００又はＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ ＡＤ＆ＭＳ ２０２０機器を使用して記録した。注入量は、０．７～８．０μｌであり、流速は、典型的には、０．８又は１．２ｍｌ／分であった。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）又は蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）、及び陽イオンエレクトロスプレーイオン化であった。ＭＳ範囲は、１００～１０００Ｄａであった。溶媒は、いずれもトリフルオロ酢酸又は炭酸アンモニウムなどの改質剤（典型的には０．０１～０．０４％）を含む水及びアセトニトリルの勾配であった。
略語：
表４及び表５－キラルＳＦＣ精製用のカラム及び溶離液
中間体１：８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン
ステップ１：２－ブロモ－４－メチルフェニルアセテート。２－ブロモ－４－メチル－フェノール（３００ｇ、１．６０ｍｏｌ）及びピリジン（１５２ｇ、１．９２ｍｏｌ）のＤＣＭ（２．４Ｌ）混合物に塩化アセチル（１５１ｇ、１．９２ｍｏｌ）を０℃で添加し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１５００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ５に調整し、その後、ＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物を得た（４００ｇ、粗物）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０１－７．０２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）．
ステップ２：１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）エタノン。（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）アセテート（５０ｇ、２１８ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（１０２ｇ、７６４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、１４０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した時点で、反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、０℃でＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中に滴下した。混合物を濾過し、水相をＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル（１５０ｍＬ×２）で粉砕して、固体として生成物を得た（３０ｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），１２．６４（ｓ，１Ｈ）．
ステップ３：８－ブロモ－４－ヒドロキシ－６－メチル－クロメン－２－チオン。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）エタノン（６５ｇ、２８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液にＮａＨＭＤＳ（８５１ｍＬ、１Ｍ）を－５０℃で３０分かけて添加し、－５～０℃に加温し、１時間撹拌した。混合物にＣＳ２（６４．８ｇ、８５１ｍｍｏｌ）を－２０℃で１時間かけて滴加し、２５℃に加温し、更に１６時間撹拌した。反応物をＨ２ＳＯ４（８００ｍＬ、１５％）で、－５０℃で１時間かけてクエンチし、室温に加温し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（０．５Ｌ）で粉砕して、固体として生成物を得た（２１０ｇ粗物、収率：６４％、純度：７６％）。
ステップ４：８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－４－ヒドロキシ－６－メチル－クロメン－２－チオン（２０．０ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）、ＥｔＩ（４６．０ｇ、２９５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１２．２ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）混合物を６０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、石油エーテル中２０％～４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ゴムとして８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンを得た（１４．６ｇ、６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：２－ブロモ－４－メチルフェニルアセテート。２－ブロモ－４－メチル－フェノール（３００ｇ、１．６０ｍｏｌ）及びピリジン（１５２ｇ、１．９２ｍｏｌ）のＤＣＭ（２．４Ｌ）混合物に塩化アセチル（１５１ｇ、１．９２ｍｏｌ）を０℃で添加し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１５００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ５に調整し、その後、ＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物を得た（４００ｇ、粗物）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０１－７．０２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）．
ステップ２：１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）エタノン。（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）アセテート（５０ｇ、２１８ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（１０２ｇ、７６４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、１４０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した時点で、反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、０℃でＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中に滴下した。混合物を濾過し、水相をＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル（１５０ｍＬ×２）で粉砕して、固体として生成物を得た（３０ｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），１２．６４（ｓ，１Ｈ）．
ステップ３：８－ブロモ－４－ヒドロキシ－６－メチル－クロメン－２－チオン。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）エタノン（６５ｇ、２８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液にＮａＨＭＤＳ（８５１ｍＬ、１Ｍ）を－５０℃で３０分かけて添加し、－５～０℃に加温し、１時間撹拌した。混合物にＣＳ２（６４．８ｇ、８５１ｍｍｏｌ）を－２０℃で１時間かけて滴加し、２５℃に加温し、更に１６時間撹拌した。反応物をＨ２ＳＯ４（８００ｍＬ、１５％）で、－５０℃で１時間かけてクエンチし、室温に加温し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（０．５Ｌ）で粉砕して、固体として生成物を得た（２１０ｇ粗物、収率：６４％、純度：７６％）。
ステップ４：８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－４－ヒドロキシ－６－メチル－クロメン－２－チオン（２０．０ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）、ＥｔＩ（４６．０ｇ、２９５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１２．２ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）混合物を６０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、石油エーテル中２０％～４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ゴムとして８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンを得た（１４．６ｇ、６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２：８－ブロモ－２－エチルスルホニル－６－メチル－クロメン－４－オン
８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン（９．５ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）混合物にｍ－ＣＰＢＡ（１３．７ｇ、６３．５ｍｍｏｌ、純度８０％）を１０℃で少量ずつに分けて添加し、その後、２５℃に加温し、１６時間撹拌した。混合物及び別のバッチ（５．１ｇ）を－１５℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキを冷ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（３００ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮して、固体として８－ブロモ－２－エチルスルホニル－６－メチル－クロメン－４－オンを得た（１６．１ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン（９．５ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）混合物にｍ－ＣＰＢＡ（１３．７ｇ、６３．５ｍｍｏｌ、純度８０％）を１０℃で少量ずつに分けて添加し、その後、２５℃に加温し、１６時間撹拌した。混合物及び別のバッチ（５．１ｇ）を－１５℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキを冷ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（３００ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮して、固体として８－ブロモ－２－エチルスルホニル－６－メチル－クロメン－４－オンを得た（１６．１ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３：８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン
ステップ１：８－ブロモ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－エチルスルホニル－６－メチル－クロメン－４－オン（１１．０ｇ、粗物）及び４，４－ジメチルピペリジン（７．４６ｇ、４９．８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のＤＣＭ（２００ｍＬ）混合物にＤＩＰＥＡ（１７．２ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を５～１０℃で滴加し、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を別のバッチ（５ｇ）と合わせ、水（３００ｍＬ×２）、続いて、ブライン（２５０ｍＬ×２）で洗浄した。抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中２５％～８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ゴムとして生成物を得た（１４．２ｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．０６（ｓ，６Ｈ），１．５０－１．５５（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．６４（ｍ，４Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２：８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（９．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９０２ ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１１．１ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）混合物をＮ２雰囲気下で、９５℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（１２ｍＬ、２Ｍ）を混合物に添加し、５０℃で０．５時間撹拌した。混合物を別のバッチ（５ｇ）と合わせ、飽和ＫＦ（２００ｍＬ）を添加し、２０℃で０．５時間撹拌した。灰色の懸濁液を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ／１５ｍＬ）で粉砕して、生成物を得た（８．２ｇ）。母液を濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ／５ｍＬ）で粉砕して、生成物を得て（３．５３ｇ）、合わせて、全生成物を得た（１１．７３ｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ４）δ ｐｐｍ ０．９９（ｓ，６Ｈ），１．４０－１．４５（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．６０（ｍ，４Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（８．２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）混合物にＮａＢＨ４（１．１９ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を－１０℃で少量ずつに分けて添加し、その後、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ／１０ｍＬ）で粉砕して、固体として生成物を得た（８．２ｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ４）δ ｐｐｍ ０．９９（ｓ，６Ｈ），１．３０－１．４５（ｍ，７Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．４６－３．５４（ｍ，４Ｈ），５．１０－５．２０（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン（７．６０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）混合物にＰＢｒ３（９．７８ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で緩徐にｐＨ８に調整し、０．５時間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ／１５ｍＬ）で粉砕して、固体として生成物を得た（６．８５ｇ）。母液を別のバッチ（４ｇ）と合わせ、石油エーテル中５０％～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（１．５ｇ）。８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オンの総量（８．３５ｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ４）δ ｐｐｍ １．００（ｓ，６Ｈ），１．４０－１．４９（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．６５（ｍ，４Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），５．８０－５．８８（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．７１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：８－ブロモ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－エチルスルホニル－６－メチル－クロメン－４－オン（１１．０ｇ、粗物）及び４，４－ジメチルピペリジン（７．４６ｇ、４９．８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のＤＣＭ（２００ｍＬ）混合物にＤＩＰＥＡ（１７．２ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を５～１０℃で滴加し、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を別のバッチ（５ｇ）と合わせ、水（３００ｍＬ×２）、続いて、ブライン（２５０ｍＬ×２）で洗浄した。抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中２５％～８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ゴムとして生成物を得た（１４．２ｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．０６（ｓ，６Ｈ），１．５０－１．５５（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．６４（ｍ，４Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２：８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（９．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９０２ ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１１．１ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）混合物をＮ２雰囲気下で、９５℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（１２ｍＬ、２Ｍ）を混合物に添加し、５０℃で０．５時間撹拌した。混合物を別のバッチ（５ｇ）と合わせ、飽和ＫＦ（２００ｍＬ）を添加し、２０℃で０．５時間撹拌した。灰色の懸濁液を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ／１５ｍＬ）で粉砕して、生成物を得た（８．２ｇ）。母液を濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ／５ｍＬ）で粉砕して、生成物を得て（３．５３ｇ）、合わせて、全生成物を得た（１１．７３ｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ４）δ ｐｐｍ ０．９９（ｓ，６Ｈ），１．４０－１．４５（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．６０（ｍ，４Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（８．２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）混合物にＮａＢＨ４（１．１９ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を－１０℃で少量ずつに分けて添加し、その後、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ／１０ｍＬ）で粉砕して、固体として生成物を得た（８．２ｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ４）δ ｐｐｍ ０．９９（ｓ，６Ｈ），１．３０－１．４５（ｍ，７Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．４６－３．５４（ｍ，４Ｈ），５．１０－５．２０（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン（７．６０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）混合物にＰＢｒ３（９．７８ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で緩徐にｐＨ８に調整し、０．５時間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ／１５ｍＬ）で粉砕して、固体として生成物を得た（６．８５ｇ）。母液を別のバッチ（４ｇ）と合わせ、石油エーテル中５０％～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（１．５ｇ）。８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オンの総量（８．３５ｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ４）δ ｐｐｍ １．００（ｓ，６Ｈ），１．４０－１．４９（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．６５（ｍ，４Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），５．８０－５．８８（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．７１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４：８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン
ステップ１：（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）プロパノエート。２－ブロモ－４－メチル－フェノール（１０．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）及びピリジン（６．３４ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）混合物に塩化プロパノイル（５．４４ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２５℃で１６時間撹拌した。その後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ５に調整し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物を得た（１３ｇ、粗物）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．５５（ｍ，１Ｈ）．
ステップ２：１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）プロパン－１－オン。（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）プロパノエート（１２．５ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（２４．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した時点で、水（８０ｍＬ）を滴下して混合物をクエンチし、３０分間撹拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、石油エーテル（２０ｍＬ）で粉砕して、固体として生成物を得た（９．８２ｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．８３（ｍ，１Ｈ），１２．６６（ｓ，１Ｈ）．
ステップ３：８－ブロモ－４－ヒドロキシ－３，６－ジメチル－クロメン－２－チオン。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）プロパン－１－オン（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）混合物にＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、７２ｍＬ）を－５０℃で滴加し、その後、－５～０℃に加温し、１時間撹拌し、その後、ＣＳ２（２．５１ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を－２０℃で添加し、２５℃で更に１６時間撹拌した。－５０℃に冷却した後、混合物を１５％Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で粉砕して、固体として生成物を得た（４．１ｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ）．
ステップ４：８－ブロモ－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン。９－ブロモ－２－ヒドロキシ－７－メチル－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（４．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ＥｔＩ（９．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２．３８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍＬ）混合物を６０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、石油エーテル中０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（３．２５ｇ、７１％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：８－ブロモ－２－エチルスルホニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）混合物にｍ－ＣＰＢＡ（２．９２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、純度８５％）を１０℃で添加し、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、石油エーテル中０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（１．５ｇ、９１％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：８－ブロモ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－エチルスルホニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）混合物に４，４－ジメチルピペリジン（１．９５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．４９ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を１０℃で添加し、２０℃で１５時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、石油エーテル中０～１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（１．４ｇ、８８％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（１．４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７０ ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１．６７ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）混合物をＮ２下で、９５℃で１６時間撹拌した。混合物にＨＣｌ（２ｍＬ、１Ｍ）を添加し、０．５時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物に飽和ＫＦ水溶液（３０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ）ですすいだ。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５／１、１２ｍＬ）で粉砕して、固体として生成物を得た（１．２ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６ｍＬ）混合物にＮａＢＨ４（１６６．３８ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加し、－１０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ×３、１０／１）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、固体として生成物を得た（１．２ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン。２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）混合物にＰＢｒ３（１．４８ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、石油エーテル中０～２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オンを得た（９３０ｍｇ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．０１（ｓ，６Ｈ），１．４６－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．５１（ｍ，４Ｈ），５．８４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ１：（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）プロパノエート。２－ブロモ－４－メチル－フェノール（１０．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）及びピリジン（６．３４ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）混合物に塩化プロパノイル（５．４４ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２５℃で１６時間撹拌した。その後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ５に調整し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物を得た（１３ｇ、粗物）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．５５（ｍ，１Ｈ）．
ステップ２：１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）プロパン－１－オン。（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）プロパノエート（１２．５ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（２４．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した時点で、水（８０ｍＬ）を滴下して混合物をクエンチし、３０分間撹拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、石油エーテル（２０ｍＬ）で粉砕して、固体として生成物を得た（９．８２ｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．８３（ｍ，１Ｈ），１２．６６（ｓ，１Ｈ）．
ステップ３：８－ブロモ－４－ヒドロキシ－３，６－ジメチル－クロメン－２－チオン。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）プロパン－１－オン（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）混合物にＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、７２ｍＬ）を－５０℃で滴加し、その後、－５～０℃に加温し、１時間撹拌し、その後、ＣＳ２（２．５１ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を－２０℃で添加し、２５℃で更に１６時間撹拌した。－５０℃に冷却した後、混合物を１５％Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で粉砕して、固体として生成物を得た（４．１ｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ）．
ステップ４：８－ブロモ－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン。９－ブロモ－２－ヒドロキシ－７－メチル－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（４．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ＥｔＩ（９．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２．３８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍＬ）混合物を６０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、石油エーテル中０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（３．２５ｇ、７１％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：８－ブロモ－２－エチルスルホニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）混合物にｍ－ＣＰＢＡ（２．９２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、純度８５％）を１０℃で添加し、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、石油エーテル中０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（１．５ｇ、９１％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：８－ブロモ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－エチルスルホニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）混合物に４，４－ジメチルピペリジン（１．９５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．４９ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を１０℃で添加し、２０℃で１５時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、石油エーテル中０～１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（１．４ｇ、８８％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（１．４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７０ ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１．６７ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）混合物をＮ２下で、９５℃で１６時間撹拌した。混合物にＨＣｌ（２ｍＬ、１Ｍ）を添加し、０．５時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物に飽和ＫＦ水溶液（３０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ）ですすいだ。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５／１、１２ｍＬ）で粉砕して、固体として生成物を得た（１．２ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６ｍＬ）混合物にＮａＢＨ４（１６６．３８ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加し、－１０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ×３、１０／１）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、固体として生成物を得た（１．２ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン。２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）混合物にＰＢｒ３（１．４８ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、石油エーテル中０～２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オンを得た（９３０ｍｇ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．０１（ｓ，６Ｈ），１．４６－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．５１（ｍ，４Ｈ），５．８４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体５：８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン
ステップ１：８－ブロモ－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン。ピペリジン（３４０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９３７ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）混合物を８－ブロモ－２－エチルスルホニル－６－メチル－クロメン－４－オン（６００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に１０℃で滴加し、２０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ、１ｍＬ）でクエンチし、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として生成物を得た（５５０ｍｇ、９６％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－アセチル－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン。８－ブロモ－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン（５５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２４０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（８６３ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）混合物をＮ２雰囲気下で、９５℃で１６時間撹拌した。その後、ＨＣｌ（１Ｍ、１．７１ｍＬ）を混合物に添加し、５０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物にＫＦ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、２５℃で０．５時間撹拌し、その後、濾過した。濾液をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として生成物を得た（４８０ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン。８－アセチル－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン（４８０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）混合物にＮａＢＨ４（７６．４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加し、－１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２、１０／１）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（３６０ｍｇ、７５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン。８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）混合物にＰＢｒ３（２８３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オンを得た（３００ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：８－ブロモ－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン。ピペリジン（３４０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９３７ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）混合物を８－ブロモ－２－エチルスルホニル－６－メチル－クロメン－４－オン（６００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に１０℃で滴加し、２０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ、１ｍＬ）でクエンチし、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として生成物を得た（５５０ｍｇ、９６％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－アセチル－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン。８－ブロモ－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン（５５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２４０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（８６３ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）混合物をＮ２雰囲気下で、９５℃で１６時間撹拌した。その後、ＨＣｌ（１Ｍ、１．７１ｍＬ）を混合物に添加し、５０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物にＫＦ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、２５℃で０．５時間撹拌し、その後、濾過した。濾液をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として生成物を得た（４８０ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン。８－アセチル－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン（４８０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）混合物にＮａＢＨ４（７６．４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加し、－１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２、１０／１）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（３６０ｍｇ、７５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン。８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）混合物にＰＢｒ３（２８３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オンを得た（３００ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体６：２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチル
ステップ１：８－アセチル－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン（９．００ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（１３．３ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．１１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（９０ｍＬ）混合物を９５℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（３０ｍＬ、１Ｍ）を混合物に添加し、５０℃で０．５時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物に飽和ＫＦ（１００ｍＬ）を添加し、０．５時間撹拌し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、石油エーテル中０～６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（５．８ｇ、６０％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－エチルスルファニル－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン（８．３０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（１．３２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつに分けて添加し、１５℃で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、その後、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～４％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（６．０ｇ、６０％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン。２－エチルスルファニル－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン（５．５０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）混合物にＰＢｒ３（１６．９ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、その後、３０℃で４時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を０℃で添加し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整した。混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物を得た（４．７ｇ、６１％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３２９［Ｍ＋２＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチル。８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン（４．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及び２－アミノ安息香酸メチル（３．７０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）混合物を８０℃で８時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０％～２７％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチルを得た（４．５ｇ、８４％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：８－アセチル－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン（９．００ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（１３．３ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．１１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（９０ｍＬ）混合物を９５℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（３０ｍＬ、１Ｍ）を混合物に添加し、５０℃で０．５時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物に飽和ＫＦ（１００ｍＬ）を添加し、０．５時間撹拌し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、石油エーテル中０～６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（５．８ｇ、６０％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－エチルスルファニル－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン（８．３０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（１．３２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつに分けて添加し、１５℃で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、その後、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～４％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（６．０ｇ、６０％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン。２－エチルスルファニル－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン（５．５０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）混合物にＰＢｒ３（１６．９ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、その後、３０℃で４時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を０℃で添加し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整した。混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物を得た（４．７ｇ、６１％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３２９［Ｍ＋２＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチル。８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン（４．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及び２－アミノ安息香酸メチル（３．７０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）混合物を８０℃で８時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０％～２７％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチルを得た（４．５ｇ、８４％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体７：２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチル
２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチル（４．８０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）混合物にｍ－ＣＰＢＡ（３．３９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、純度８０％）を０℃で少量ずつに分けて添加し、１５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（１００ｍＬ）、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、石油エーテル中０％～６８％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチルを得た（３．７ｇ、７０％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチル（４．８０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）混合物にｍ－ＣＰＢＡ（３．３９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、純度８０％）を０℃で少量ずつに分けて添加し、１５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（１００ｍＬ）、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、石油エーテル中０％～６８％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチルを得た（３．７ｇ、７０％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体８：２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸
ステップ１：２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸。８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン（２００ｍｇ、６１１μｍｏｌ）及び２－アミノ安息香酸（１６７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合物を８０℃で１４時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（１６０ｍｇ、５７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸。２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（１６０ｍｇ、３５０μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）混合物にｍ－ＣＰＢＡ（９８．０ｍｇ、４５６μｍｏｌ、純度８０％）を０℃で少量ずつに分けて添加し、その後、１５℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、ＤＣＭ中０～２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、油として２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸を得た（１００ｍｇ、６４％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４００［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸。８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン（２００ｍｇ、６１１μｍｏｌ）及び２－アミノ安息香酸（１６７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合物を８０℃で１４時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（１６０ｍｇ、５７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸。２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（１６０ｍｇ、３５０μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）混合物にｍ－ＣＰＢＡ（９８．０ｍｇ、４５６μｍｏｌ、純度８０％）を０℃で少量ずつに分けて添加し、その後、１５℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、ＤＣＭ中０～２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、油として２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸を得た（１００ｍｇ、６４％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４００［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体９：２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸、異性体１
ステップ１：２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸、異性体１。８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン（１０ｇ、３１ｍｍｏｌ）及び２－アミノ安息香酸（８．３８ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で希釈し、その後、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）でｐＨ１１に調整した。水層をＭＴＢＥ（２００ｍＬ×２）で洗浄し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨ３に調整して、固体を得た。０．５時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾過ケーキをキラルＳＦＣ（ＡＢ、６、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、固体として生成物を得た（４．７ｇ、収率：４７％、鏡像異性体過剰率：９３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸、異性体１。２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸、異性体１（８５０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物にｍ－ＣＰＢＡ（５８５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、純度８５％）をＮ２下で、０℃で添加し、２５℃で２時間撹拌した。混合物を０℃で飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０→１／４）により精製して、固体として２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸、異性体１を得た。（４１０ｍｇ、収率：４２％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４００［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸、異性体１。８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン（１０ｇ、３１ｍｍｏｌ）及び２－アミノ安息香酸（８．３８ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で希釈し、その後、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）でｐＨ１１に調整した。水層をＭＴＢＥ（２００ｍＬ×２）で洗浄し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨ３に調整して、固体を得た。０．５時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾過ケーキをキラルＳＦＣ（ＡＢ、６、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、固体として生成物を得た（４．７ｇ、収率：４７％、鏡像異性体過剰率：９３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸、異性体１。２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸、異性体１（８５０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物にｍ－ＣＰＢＡ（５８５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、純度８５％）をＮ２下で、０℃で添加し、２５℃で２時間撹拌した。混合物を０℃で飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０→１／４）により精製して、固体として２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸、異性体１を得た。（４１０ｍｇ、収率：４２％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４００［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１０：８－アセチル－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン
８－アセチル－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として８－アセチル－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オンを得た（収率：５７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－アセチル－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として８－アセチル－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オンを得た（収率：５７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１１：８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン
ステップ１：２－エチルスルファニル－８－（１－ヒドロキシエチル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン。２－エチルスルファニル－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：６１％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン。８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オンを得た（収率：９５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：２－エチルスルファニル－８－（１－ヒドロキシエチル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン。２－エチルスルファニル－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：６１％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン。８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オンを得た（収率：９５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１２：２－［１－（２－エチルスルホニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸
２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（１９９ｇ、５１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３Ｌ）溶液にｍ－ＣＰＢＡ（１４２ｇ、７０１ｍｍｏｌ、純度８５％）を０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。混合物に飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（６００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ→ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１→ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、固体として２－［１－（２－エチルスルホニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸を得た（７０ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３８［Ｍ＋Ｎａ］．
２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（１９９ｇ、５１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３Ｌ）溶液にｍ－ＣＰＢＡ（１４２ｇ、７０１ｍｍｏｌ、純度８５％）を０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。混合物に飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（６００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ→ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１→ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、固体として２－［１－（２－エチルスルホニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸を得た（７０ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３８［Ｍ＋Ｎａ］．
中間体１３：２－［１－（２－エチルスルホニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチル
２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチル（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にｍ－ＣＰＢＡ（１．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ、純度８５％）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチし、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０→１：１、その後、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、固体として２－［１－（２－エチルスルホニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチルを得た（６５０ｍｇ、収率：６５％）。
２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチル（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にｍ－ＣＰＢＡ（１．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ、純度８５％）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチし、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０→１：１、その後、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、固体として２－［１－（２－エチルスルホニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチルを得た（６５０ｍｇ、収率：６５％）。
中間体１４：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン
ステップ１：８－アセチル－２－エチルスルホニル－６－メチル－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン（１０．０ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）混合物にｍ－ＣＰＢＡ（２３．２ｇ、１１４ｍｍｏｌ、純度８５％）を０℃で添加し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を－１０℃に冷却し、濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１５０ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×３）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として生成物を得た（１１．３ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－エチルスルホニル－６－メチル－クロメン－４－オン（１０．３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）及び４，４－ジメチルピペリジン（６．２８ｇ、４２．０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のＤＣＭ（１００ｍＬ）混合物にＤＩＥＡ（２２．６ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をＨＣｌ（１Ｍ、１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として生成物を得た（１１ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（１１．０ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８．５１ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）混合物にＴｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（３９．９ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物をブライン（２００ｍＬ）でクエンチし、０．５時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として生成物を得た（１３ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１３．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）及びＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（５．８１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）混合物にＮａＢＨ４（２．３６ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を－７８℃で少量ずつに分けて添加し、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（５００ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として生成物を得た（３．８ｇ、収率：２７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（３．８ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）混合物にＨＣｌ（８．６５ｍＬ、４Ｍ ＥｔＯＡｃ溶液）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。水相をＮＨ３・Ｈ２Ｏ水溶液（２５％）でｐＨ１２に調整し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オンを得た（２．２ｇ、収率：７６％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：８－アセチル－２－エチルスルホニル－６－メチル－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン（１０．０ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）混合物にｍ－ＣＰＢＡ（２３．２ｇ、１１４ｍｍｏｌ、純度８５％）を０℃で添加し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を－１０℃に冷却し、濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１５０ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×３）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として生成物を得た（１１．３ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－エチルスルホニル－６－メチル－クロメン－４－オン（１０．３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）及び４，４－ジメチルピペリジン（６．２８ｇ、４２．０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のＤＣＭ（１００ｍＬ）混合物にＤＩＥＡ（２２．６ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をＨＣｌ（１Ｍ、１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として生成物を得た（１１ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（１１．０ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８．５１ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）混合物にＴｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（３９．９ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物をブライン（２００ｍＬ）でクエンチし、０．５時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として生成物を得た（１３ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１３．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）及びＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（５．８１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）混合物にＮａＢＨ４（２．３６ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を－７８℃で少量ずつに分けて添加し、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（５００ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として生成物を得た（３．８ｇ、収率：２７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（３．８ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）混合物にＨＣｌ（８．６５ｍＬ、４Ｍ ＥｔＯＡｃ溶液）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。水相をＮＨ３・Ｈ２Ｏ水溶液（２５％）でｐＨ１２に調整し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オンを得た（２．２ｇ、収率：７６％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１５：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－クロメン－４－オン
ステップ１：８－アセチル－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：８７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミドと同じ様式で調製して、油として生成物を得た（粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミドと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：３１％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、黄色の油として８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－クロメン－４－オンを得た（粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：８－アセチル－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：８７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミドと同じ様式で調製して、油として生成物を得た（粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミドと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：３１％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、黄色の油として８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－クロメン－４－オンを得た（粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１６：２－［１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチル
ステップ１：２－［１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチル。８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（７８０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物に２－アミノ安息香酸メチル（６９１ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１５％ＥｔＯＡｃ溶離液）により精製して、固体として生成物を得た（９４０ｍｇ、収率：９３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－［１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチル。２－［１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチル（９４０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物にｍ－ＣＰＢＡ（５５７ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、純度８５％）を０℃で添加し、２５℃で１５時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０％～３５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として２－［１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチルを得た（７６０ｍｇ、収率：７８％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：２－［１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチル。８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（７８０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物に２－アミノ安息香酸メチル（６９１ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１５％ＥｔＯＡｃ溶離液）により精製して、固体として生成物を得た（９４０ｍｇ、収率：９３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－［１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチル。２－［１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチル（９４０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物にｍ－ＣＰＢＡ（５５７ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、純度８５％）を０℃で添加し、２５℃で１５時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０％～３５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として２－［１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチルを得た（７６０ｍｇ、収率：７８％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１７：２－［１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸
ステップ１：２－［１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸。８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（３７．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）及び２－アミノ安息香酸（２９．７ｇ、２１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（２Ｍ）でｐＨ１２に調整し、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ×２）で洗浄した。水層をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ２に調整して白色の固体を得て、濾過した。濾過ケーキを真空乾燥させて、固体として生成物を得た（５１ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－［１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸。２－［１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（４６．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）混合物にｍ－ＣＰＢＡ（５８．７ｇ、２８９ｍｍｏｌ、純度８５％）を０℃で添加し、２５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（４００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０％～３％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、油として２－［１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸を得た（２４ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：２－［１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸。８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（３７．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）及び２－アミノ安息香酸（２９．７ｇ、２１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（２Ｍ）でｐＨ１２に調整し、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ×２）で洗浄した。水層をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ２に調整して白色の固体を得て、濾過した。濾過ケーキを真空乾燥させて、固体として生成物を得た（５１ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－［１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸。２－［１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（４６．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）混合物にｍ－ＣＰＢＡ（５８．７ｇ、２８９ｍｍｏｌ、純度８５％）を０℃で添加し、２５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（４００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０％～３％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、油として２－［１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸を得た（２４ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１８：２－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸
ステップ１：（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミドと同じ様式で調製して、黄色の油として生成物を得た（粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１００ｇ、１７９ｍｍｏｌ）及びＣｅＣｌ３．７Ｈ２Ｏ（３３．３ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）混合物にＮａＢＨ４（１３．５ｇ、３５８．ｍｍｏｌ）をＮ２下で、－７０℃で添加し、その後、混合物を２５℃まで緩徐に加温し、１６時間撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で粉砕した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに２００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加して再結晶させて濾液を得て、これを濃縮して、黄色の油として生成物を得た（３０ｇ、収率：３３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン。８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、黄色の固体として生成物を得た（７．８ｇ、収率：７８％、鏡像異性体過剰率：９７．５７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸。８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（６．４４ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、２－ヨード安息香酸（８．６４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（４．７０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）、及び銅（８８５ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１２０ｍＬ）混合物を１１０℃で３時間撹拌した。混合物にＨ２Ｏ（４００ｍＬ）を添加し、ＮａＯＨ（水溶液、２Ｍ）でｐＨ１２に調整し、１０分間静置させて濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、混合物をＨＣｌ（水溶液、２Ｍ）でｐＨ２に調整し、混合物を濾過し、濃縮して、黄色の油として生成物を得た（８ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸。２－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（８．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）混合物にｍ－ＣＰＢＡ（３．０２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物に飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、黄色の油として２－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸を得た（９ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミドと同じ様式で調製して、黄色の油として生成物を得た（粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１００ｇ、１７９ｍｍｏｌ）及びＣｅＣｌ３．７Ｈ２Ｏ（３３．３ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）混合物にＮａＢＨ４（１３．５ｇ、３５８．ｍｍｏｌ）をＮ２下で、－７０℃で添加し、その後、混合物を２５℃まで緩徐に加温し、１６時間撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で粉砕した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これに２００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加して再結晶させて濾液を得て、これを濃縮して、黄色の油として生成物を得た（３０ｇ、収率：３３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン。８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、黄色の固体として生成物を得た（７．８ｇ、収率：７８％、鏡像異性体過剰率：９７．５７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸。８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（６．４４ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、２－ヨード安息香酸（８．６４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（４．７０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）、及び銅（８８５ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１２０ｍＬ）混合物を１１０℃で３時間撹拌した。混合物にＨ２Ｏ（４００ｍＬ）を添加し、ＮａＯＨ（水溶液、２Ｍ）でｐＨ１２に調整し、１０分間静置させて濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、混合物をＨＣｌ（水溶液、２Ｍ）でｐＨ２に調整し、混合物を濾過し、濃縮して、黄色の油として生成物を得た（８ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸。２－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（８．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）混合物にｍ－ＣＰＢＡ（３．０２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物に飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、黄色の油として２－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸を得た（９ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１９：８－（１－ブロモエチル）－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－クロメン－４－オン
ステップ１：８－ブロモ－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－クロメン－４－オン。５－フルオロイソインドリン塩酸塩（２．００ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及びＤＩＰＥＡ（３．２８ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、４．４２ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を８－ブロモ－２－エチルスルホニル－６－メチル－クロメン－４－オン（２ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液にＮ２雰囲気下で、１０℃で滴加した。結果として得られた溶液を４５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル（６０ｍＬ）中２０％ＥｔＯＡｃで粉砕して、固体として生成物を得た（２．３７ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－アセチル－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－クロメン－４－オン（１．６７ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１３ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１．９３ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、９５℃で１６時間撹拌した。反応物にＨＣｌ（１Ｍ、２．２３ｍＬ）を添加し、５０℃で０．５時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物に飽和ＫＦ（５０ｍＬ）を添加し、０．５時間撹拌し、濾過した。濾液をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（２ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－クロメン－４－オン（１．５０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）混合物にＮａＢＨ４（１８５ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～４％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、固体として生成物を得た（１．３ｇ、収率：８６％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：８－（１－ブロモエチル）－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－クロメン－４－オン。２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン（１．１０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）混合物にＰＢｒ３（２．６３ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、その後、２５℃に加温し、１４時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を０℃で添加し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整した。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１（１１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として８－（１－ブロモエチル）－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－クロメン－４－オンを得た（１ｇ、収率：６７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：８－ブロモ－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－クロメン－４－オン。５－フルオロイソインドリン塩酸塩（２．００ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及びＤＩＰＥＡ（３．２８ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、４．４２ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を８－ブロモ－２－エチルスルホニル－６－メチル－クロメン－４－オン（２ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液にＮ２雰囲気下で、１０℃で滴加した。結果として得られた溶液を４５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル（６０ｍＬ）中２０％ＥｔＯＡｃで粉砕して、固体として生成物を得た（２．３７ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－アセチル－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－クロメン－４－オン（１．６７ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１３ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１．９３ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、９５℃で１６時間撹拌した。反応物にＨＣｌ（１Ｍ、２．２３ｍＬ）を添加し、５０℃で０．５時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物に飽和ＫＦ（５０ｍＬ）を添加し、０．５時間撹拌し、濾過した。濾液をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（２ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－クロメン－４－オン（１．５０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）混合物にＮａＢＨ４（１８５ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～４％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、固体として生成物を得た（１．３ｇ、収率：８６％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：８－（１－ブロモエチル）－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－クロメン－４－オン。２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン（１．１０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）混合物にＰＢｒ３（２．６３ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、その後、２５℃に加温し、１４時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を０℃で添加し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整した。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１（１１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として８－（１－ブロモエチル）－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－クロメン－４－オンを得た（１ｇ、収率：６７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２０：６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸
ステップ１：（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。８－アセチル－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン（９．４９ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８．７７ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）混合物にＴｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（４１．１ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃で１６時間撹拌した。反応物に（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６．５８ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（３０．９ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃で更に１６時間撹拌した。混合物にブライン（２００ｍＬ）を添加し、０．５時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として生成物を得た（１３ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１２．０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）混合物にＡｃＯＨ（１５．８ｇ、２６２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（６．１９ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として生成物を得た（１１ｇ、異性体比３：２、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－（１－アミノエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン。（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（６．００ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）混合物にＨＣｌ（８２ｍＬ、４Ｍ ＥｔＯＡｃ溶液）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２５％）でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物を得た（２．４ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸。８－（１－アミノエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン（２．７０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボン酸（３．６０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）混合物を１２０℃で１７時間撹拌した。混合物に６－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボン酸（９００ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で更に３時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ２に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０％～８７％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝２：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ゴムとして生成物を得た（７１０ｍｇ、収率：１２％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸。６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸（７１０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物にｍ－ＣＰＢＡ（４７５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２５℃で２時間撹拌した。混合物にｍ－ＣＰＢＡ（１１０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で更に２時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０％～６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸を得た（６２０ｍｇ、収率：５４％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。８－アセチル－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン（９．４９ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８．７７ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）混合物にＴｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（４１．１ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃で１６時間撹拌した。反応物に（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６．５８ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（３０．９ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃で更に１６時間撹拌した。混合物にブライン（２００ｍＬ）を添加し、０．５時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として生成物を得た（１３ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１２．０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）混合物にＡｃＯＨ（１５．８ｇ、２６２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（６．１９ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として生成物を得た（１１ｇ、異性体比３：２、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－（１－アミノエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン。（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（６．００ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）混合物にＨＣｌ（８２ｍＬ、４Ｍ ＥｔＯＡｃ溶液）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２５％）でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物を得た（２．４ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸。８－（１－アミノエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン（２．７０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボン酸（３．６０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）混合物を１２０℃で１７時間撹拌した。混合物に６－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボン酸（９００ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で更に３時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ２に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０％～８７％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝２：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ゴムとして生成物を得た（７１０ｍｇ、収率：１２％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸。６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸（７１０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物にｍ－ＣＰＢＡ（４７５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２５℃で２時間撹拌した。混合物にｍ－ＣＰＢＡ（１１０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で更に２時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０％～６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸を得た（６２０ｍｇ、収率：５４％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２１：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチル
ステップ１：（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（中間体２０、ステップ２）と同じ様式で調製して、茶色のゴムとして生成物を得た（１８．８ｇ、異性体比３：２、粗物）。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、油として生成物を得た（５．３３ｇ、収率：１７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン。８－（１－アミノエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：８７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチル。８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン（８８０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、６－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（９５０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２．１６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物を１００℃で２１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０％～３５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（１．０８ｇ、収率：７５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチル。６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（０．９８ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物にｍ－ＣＰＢＡ（５９７ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、純度８５％）を０℃で添加し、１０℃で２時間撹拌した。混合物にｍ－ＣＰＢＡ（４６．０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、純度８５％）を添加し、２５℃で更に１８時間撹拌した。混合物にｍ－ＣＰＢＡ（４６．０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、純度８５％）を添加し、２５℃で更に１時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０％～６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチルを得た（６００ｍｇ、収率：５９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（中間体２０、ステップ２）と同じ様式で調製して、茶色のゴムとして生成物を得た（１８．８ｇ、異性体比３：２、粗物）。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、油として生成物を得た（５．３３ｇ、収率：１７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン。８－（１－アミノエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：８７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチル。８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン（８８０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、６－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（９５０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２．１６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物を１００℃で２１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０％～３５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（１．０８ｇ、収率：７５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチル。６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（０．９８ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物にｍ－ＣＰＢＡ（５９７ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、純度８５％）を０℃で添加し、１０℃で２時間撹拌した。混合物にｍ－ＣＰＢＡ（４６．０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、純度８５％）を添加し、２５℃で更に１８時間撹拌した。混合物にｍ－ＣＰＢＡ（４６．０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、純度８５％）を添加し、２５℃で更に１時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０％～６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチルを得た（６００ｍｇ、収率：５９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２２：６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸
ステップ１：（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミドと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（粗物）。
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミドと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（粗物、異性体比３：１）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－（１－アミノエチル）－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン。８－（１－アミノエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：６９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸。６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸と同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：３９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸。６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸と同じ様式で調製して、固体として６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸を得た（収率：８９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミドと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（粗物）。
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミドと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（粗物、異性体比３：１）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－（１－アミノエチル）－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン。８－（１－アミノエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：６９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸。６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸と同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：３９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸。６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸と同じ様式で調製して、固体として６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸を得た（収率：８９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２３：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチル
ステップ１：（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミドと同じ様式で調製して、黄色の固体として生成物を得た（粗物、異性体比３：１）。粗生成物（６ｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として生成物を得た（収率：６３％、ジアステレオマー過剰率：９４．８％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン。８－（１－アミノエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：９９％、鏡像異性体過剰率：９８％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチル。６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチルと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（３ｇ、収率：９６％、鏡像異性体過剰率：９７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチル。６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチルと同じ様式で調製して、固体として６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチルを得た（収率：９０％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミドと同じ様式で調製して、黄色の固体として生成物を得た（粗物、異性体比３：１）。粗生成物（６ｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として生成物を得た（収率：６３％、ジアステレオマー過剰率：９４．８％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン。８－（１－アミノエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：９９％、鏡像異性体過剰率：９８％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチル。６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチルと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（３ｇ、収率：９６％、鏡像異性体過剰率：９７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチル。６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチルと同じ様式で調製して、固体として６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチルを得た（収率：９０％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２４：２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸
ステップ１：（２－ブロモ－４－フルオロ－フェニル）アセテート。２－ブロモ－４－メチルフェニルアセテートと同じ様式で調製して、油として生成物を得た（粗物）。
ステップ２：１－（３－ブロモ－５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノン。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）エタノンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：７９％）。
ステップ３：８－ブロモ－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－クロメン－２－チオン。８－ブロモ－４－ヒドロキシ－６－メチル－クロメン－２－チオンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：４３％）。
ステップ４：８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－フルオロ－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：４５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：８－アセチル－２－エチルスルファニル－６－フルオロ－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：３６％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－エチルスルファニル－６－フルオロ－８－（１－ヒドロキシエチル）クロメン－４－オン。２－エチルスルファニル－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－フルオロ－クロメン－４－オン。８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：３５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：２－［１－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸。２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸と同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：７３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸。２－［１－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（２．８０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）混合物にｍ－ＣＰＢＡ（２．０３ｇ、９．４０ｍｍｏｌ、純度８５％）を０℃で添加し、２５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍｌ×３）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０％～７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸を得た（６００ｍｇ、収率：１９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：（２－ブロモ－４－フルオロ－フェニル）アセテート。２－ブロモ－４－メチルフェニルアセテートと同じ様式で調製して、油として生成物を得た（粗物）。
ステップ２：１－（３－ブロモ－５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノン。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）エタノンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：７９％）。
ステップ３：８－ブロモ－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－クロメン－２－チオン。８－ブロモ－４－ヒドロキシ－６－メチル－クロメン－２－チオンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：４３％）。
ステップ４：８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－フルオロ－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：４５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：８－アセチル－２－エチルスルファニル－６－フルオロ－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：３６％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－エチルスルファニル－６－フルオロ－８－（１－ヒドロキシエチル）クロメン－４－オン。２－エチルスルファニル－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－フルオロ－クロメン－４－オン。８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：３５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：２－［１－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸。２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸と同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：７３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸。２－［１－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（２．８０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）混合物にｍ－ＣＰＢＡ（２．０３ｇ、９．４０ｍｍｏｌ、純度８５％）を０℃で添加し、２５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍｌ×３）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０％～７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸を得た（６００ｍｇ、収率：１９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２５：２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸
ステップ１：（２－ブロモ－４－フルオロ－フェニル）プロパノエート。２－ブロモ－４－メチルフェニルアセテートと同じ様式で調製して、油として生成物を得た（粗物）。
ステップ２：１－（３－ブロモ－５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロパン－１－オン。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）エタノンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（粗物）。
ステップ３：８－ブロモ－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－メチル－クロメン－２－チオン。８－ブロモ－４－ヒドロキシ－６－メチル－クロメン－２－チオンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：６４％）。
ステップ４：８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－フルオロ－３－メチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：４５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：８－アセチル－２－エチルスルファニル－６－フルオロ－３－メチル－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：５９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－エチルスルファニル－６－フルオロ－８－（１－ヒドロキシエチル）－３－メチル－クロメン－４－オン。２－エチルスルファニル－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－フルオロ－３－メチル－クロメン－４－オン。８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：８１％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：２－［１－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸。２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸と同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：３１％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸。２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸と同じ様式で調製して、固体として２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸を得た（収率：６６％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：（２－ブロモ－４－フルオロ－フェニル）プロパノエート。２－ブロモ－４－メチルフェニルアセテートと同じ様式で調製して、油として生成物を得た（粗物）。
ステップ２：１－（３－ブロモ－５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）プロパン－１－オン。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）エタノンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（粗物）。
ステップ３：８－ブロモ－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－メチル－クロメン－２－チオン。８－ブロモ－４－ヒドロキシ－６－メチル－クロメン－２－チオンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：６４％）。
ステップ４：８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－フルオロ－３－メチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：４５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：８－アセチル－２－エチルスルファニル－６－フルオロ－３－メチル－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：５９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－エチルスルファニル－６－フルオロ－８－（１－ヒドロキシエチル）－３－メチル－クロメン－４－オン。２－エチルスルファニル－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－フルオロ－３－メチル－クロメン－４－オン。８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：８１％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：２－［１－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸。２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸と同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：３１％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸。２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸と同じ様式で調製して、固体として２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸を得た（収率：６６％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２６：２－［１－（２－エチルスルフィニル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸
ステップ１：８－ブロモ－４－ヒドロキシ－クロメン－２－チオン。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノン（１９．６ｇ、９１．１ｍｍｏｌ）及びＣＳ２（８．３３ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）混合物をｔ－ＢｕＯＫ（３０．７ｇ、２７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌混合物に０℃で緩徐に添加し、その後、Ｎ２下で、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ３に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）で粉砕して、固体として生成物を得た（１５．５ｇ、収率：６６％）。
ステップ２：８－ブロモ－２－エチルスルファニル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（１２ｇ、収率：６２％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－アセチル－２－エチルスルファニル－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（８．７ｇ、収率：８３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－エチルスルファニル－８－（１－ヒドロキシエチル）クロメン－４－オン。２－エチルスルファニル－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（５．４８ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－クロメン－４－オン。８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、油として生成物を得た（４．１ｇ、６０％、純度：１００％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－［１－（２－エチルスルファニル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸。２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸と同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：２－［１－（２－エチルスルフィニル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸。２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸と同じ様式で調製して、固体として２－［１－（２－エチルスルフィニル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸を得た（収率：５１％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：８－ブロモ－４－ヒドロキシ－クロメン－２－チオン。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノン（１９．６ｇ、９１．１ｍｍｏｌ）及びＣＳ２（８．３３ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）混合物をｔ－ＢｕＯＫ（３０．７ｇ、２７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌混合物に０℃で緩徐に添加し、その後、Ｎ２下で、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ３に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）で粉砕して、固体として生成物を得た（１５．５ｇ、収率：６６％）。
ステップ２：８－ブロモ－２－エチルスルファニル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（１２ｇ、収率：６２％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－アセチル－２－エチルスルファニル－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（８．７ｇ、収率：８３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－エチルスルファニル－８－（１－ヒドロキシエチル）クロメン－４－オン。２－エチルスルファニル－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（５．４８ｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－クロメン－４－オン。８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、油として生成物を得た（４．１ｇ、６０％、純度：１００％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－［１－（２－エチルスルファニル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸。２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸と同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：２－［１－（２－エチルスルフィニル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸。２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸と同じ様式で調製して、固体として２－［１－（２－エチルスルフィニル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸を得た（収率：５１％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２７：２－［１－［２－エチルスルフィニル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸
ステップ１：１－［２－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン。２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（５０．０ｇ、２０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（４００ｍＬ）混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７．２８ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（９０．０ｇ、２４９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、９５℃で１６時間撹拌した。反応物にＨＣｌ（１Ｍ、２０７ｍＬ）を添加し、５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物に飽和ＫＦ（２００ｍＬ）を添加し、０．５時間撹拌し、濾過した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄黄色の油として生成物を得た（３１ｇ、粗物）。
ステップ２：１－［３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン。Ｂｒ２（２９．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）混合物を１－［２－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（３１．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（１５．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）混合物に０℃で滴加し、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷及び水（５００ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。濾過ケーキを真空乾燥させて、固体として生成物を得た（３１ｇ、収率：７２％）。
ステップ３：８－ブロモ－４－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－２－チオン。８－ブロモ－４－ヒドロキシ－クロメン－２－チオンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：６４％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：７０．７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：８－アセチル－２－エチルスルファニル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン。８－アセチル－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－エチルスルファニル－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン。２－エチルスルファニル－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、ゴムとして生成物を得た（収率：７８％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン。８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：９９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：２－［１－［２－エチルスルファニル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸。２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸と同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：９３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：２－［１－［２－エチルスルフィニル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸。２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸と同じ様式で調製して、固体として２－［１－［２－エチルスルフィニル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を得た（収率：８９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：１－［２－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン。２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（５０．０ｇ、２０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（４００ｍＬ）混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７．２８ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（９０．０ｇ、２４９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、９５℃で１６時間撹拌した。反応物にＨＣｌ（１Ｍ、２０７ｍＬ）を添加し、５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物に飽和ＫＦ（２００ｍＬ）を添加し、０．５時間撹拌し、濾過した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄黄色の油として生成物を得た（３１ｇ、粗物）。
ステップ２：１－［３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン。Ｂｒ２（２９．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）混合物を１－［２－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（３１．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（１５．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）混合物に０℃で滴加し、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷及び水（５００ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。濾過ケーキを真空乾燥させて、固体として生成物を得た（３１ｇ、収率：７２％）。
ステップ３：８－ブロモ－４－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－２－チオン。８－ブロモ－４－ヒドロキシ－クロメン－２－チオンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：６４％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：７０．７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：８－アセチル－２－エチルスルファニル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン。８－アセチル－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－エチルスルファニル－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン。２－エチルスルファニル－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、ゴムとして生成物を得た（収率：７８％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン。８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：９９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：２－［１－［２－エチルスルファニル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸。２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸と同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：９３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：２－［１－［２－エチルスルフィニル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸。２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸と同じ様式で調製して、固体として２－［１－［２－エチルスルフィニル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を得た（収率：８９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２８：２－［１－［２－エチルスルフィニル－３－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸
ステップ１：２－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］テトラヒドロピラン。４－（トリフルオロメチル）フェノール（５０ｇ、３０８ｍｍｏｌ）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（６４．９ｇ、７７１ｍｍｏｌ）、及び４－メチルベンゼンスルホン酸ピリジン（７７．５ｇ、３０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０～１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、油として生成物を得た（６２ｇ、収率：８２％）。
ステップ２：１－［２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－オン。ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、１５１ｍＬ）を１０００ｍＬの丸底フラスコに入れ、撹拌しながらテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（４３．９ｇ、３７８ｍｍｏｌ）を－１０℃で滴加した。０．２５時間撹拌した後、２－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］テトラヒドロピラン（６２．０ｇ、２５２ｍｍｏｌ）を－１０℃で滴加し、滴加した時点でリチウム錯体が沈殿した。１時間撹拌した後、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－プロパンアミド（４４．３ｇ、３７８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を－１０℃で１時間撹拌した。混合物にＨ２Ｏ（３００ｍＬ）を滴加し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０～１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、油として生成物を得た（１５．５ｇ、収率：２０％）。
ステップ３：１－［２－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－オン。１－［２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－オン（１４．５ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液にＨＣｌ（１０ｍＬ、１２Ｍ）を添加し、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調整し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物を得た（９．７０ｇ、粗物）。
ステップ４：１－［３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－オン。Ｂｒ２（８．５３ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１８ｍＬ）混合物を１－［２－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－オン（９．７０ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（４．３８ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（８０ｍＬ）混合物に０℃で滴加し、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を氷及び水（１４０ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。濾過ケーキを真空乾燥させて、油として生成物を得た（７．８１ｇ、粗物）。
ステップ５：８－ブロモ－４－ヒドロキシ－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－２－チオン。８－ブロモ－４－ヒドロキシ－クロメン－２－チオンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：８－ブロモ－２－エチルスルファニル－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：５４％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：８－アセチル－２－エチルスルファニル－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン。８－アセチル－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：７８％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：２－エチルスルファニル－８－（１－ヒドロキシエチル）－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン。２－エチルスルファニル－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン。８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：５３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１０：２－［１－［２－エチルスルファニル－３－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸。２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸と同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１１：２－［１－［２－エチルスルフィニル－３－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸。２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸と同じ様式で調製して、固体として２－［１－［２－エチルスルフィニル－３－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を得た（収率：５５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：２－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］テトラヒドロピラン。４－（トリフルオロメチル）フェノール（５０ｇ、３０８ｍｍｏｌ）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（６４．９ｇ、７７１ｍｍｏｌ）、及び４－メチルベンゼンスルホン酸ピリジン（７７．５ｇ、３０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０～１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、油として生成物を得た（６２ｇ、収率：８２％）。
ステップ２：１－［２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－オン。ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、１５１ｍＬ）を１０００ｍＬの丸底フラスコに入れ、撹拌しながらテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（４３．９ｇ、３７８ｍｍｏｌ）を－１０℃で滴加した。０．２５時間撹拌した後、２－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］テトラヒドロピラン（６２．０ｇ、２５２ｍｍｏｌ）を－１０℃で滴加し、滴加した時点でリチウム錯体が沈殿した。１時間撹拌した後、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－プロパンアミド（４４．３ｇ、３７８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を－１０℃で１時間撹拌した。混合物にＨ２Ｏ（３００ｍＬ）を滴加し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０～１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、油として生成物を得た（１５．５ｇ、収率：２０％）。
ステップ３：１－［２－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－オン。１－［２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－オン（１４．５ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液にＨＣｌ（１０ｍＬ、１２Ｍ）を添加し、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調整し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物を得た（９．７０ｇ、粗物）。
ステップ４：１－［３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－オン。Ｂｒ２（８．５３ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１８ｍＬ）混合物を１－［２－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－オン（９．７０ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（４．３８ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（８０ｍＬ）混合物に０℃で滴加し、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を氷及び水（１４０ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。濾過ケーキを真空乾燥させて、油として生成物を得た（７．８１ｇ、粗物）。
ステップ５：８－ブロモ－４－ヒドロキシ－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－２－チオン。８－ブロモ－４－ヒドロキシ－クロメン－２－チオンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：８－ブロモ－２－エチルスルファニル－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：５４％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：８－アセチル－２－エチルスルファニル－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン。８－アセチル－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：７８％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：２－エチルスルファニル－８－（１－ヒドロキシエチル）－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン。２－エチルスルファニル－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン。８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（収率：５３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１０：２－［１－［２－エチルスルファニル－３－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸。２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸と同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１１：２－［１－［２－エチルスルフィニル－３－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸。２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸と同じ様式で調製して、固体として２－［１－［２－エチルスルフィニル－３－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を得た（収率：５５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２９：２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］－５－フルオロ－安息香酸
ステップ１：２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］－５－フルオロ－安息香酸。２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸と同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（１．５ｇ、収率：７６％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］－５－フルオロ－安息香酸
２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸と同じ様式で調製して、固体として２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］－５－フルオロ－安息香酸を得た（７００ｍｇ、収率：４５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］－５－フルオロ－安息香酸。２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸と同じ様式で調製して、固体として生成物を得た（１．５ｇ、収率：７６％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］－５－フルオロ－安息香酸
２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸と同じ様式で調製して、固体として２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］－５－フルオロ－安息香酸を得た（７００ｍｇ、収率：４５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３０：８－（１－ブロモプロピル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン
ステップ１：２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－８－（１－ヒドロキシプロピル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（３７０．０ｍｇ、１当量、１．０５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液にｎ－ブチルリチウム（７４．４４ｍｇ、４６４．８μＬ、ヘキサン中２．５モル、１．１当量、１．１６２ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加し、結果として得られた混合物を２０分間撹拌した。その後、プロピオンアルデヒド（９２．０３ｍｇ、１．５当量、１．５８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を反応混合物に滴加し、結果として得られた混合物を室温で加温させ、１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカカラム（ヘプタン中１０～１００％酢酸エチル）を使用して精製して、生成物を得た（６５．０ｍｇ、１９７μｍｏｌ、１８．７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－（１－ブロモプロピル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－８－（１－ヒドロキシプロピル）－６－メチル－クロメン－４－オン（６５．０ｍｇ、１当量、１９７μｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）混合物にＰＢｒ３（８０．１ｍｇ、２７．９μＬ、１．５当量、２９６μｍｏｌ）を０℃で添加し、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、ヘプタン中０～５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製して、８－（１－ブロモプロピル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オンを得た（２６ｍｇ、６６μｍｏｌ、３４％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９４．２［Ｍ＋２Ｈ］＋．
ステップ１：２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－８－（１－ヒドロキシプロピル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（３７０．０ｍｇ、１当量、１．０５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液にｎ－ブチルリチウム（７４．４４ｍｇ、４６４．８μＬ、ヘキサン中２．５モル、１．１当量、１．１６２ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加し、結果として得られた混合物を２０分間撹拌した。その後、プロピオンアルデヒド（９２．０３ｍｇ、１．５当量、１．５８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を反応混合物に滴加し、結果として得られた混合物を室温で加温させ、１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカカラム（ヘプタン中１０～１００％酢酸エチル）を使用して精製して、生成物を得た（６５．０ｍｇ、１９７μｍｏｌ、１８．７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－（１－ブロモプロピル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－８－（１－ヒドロキシプロピル）－６－メチル－クロメン－４－オン（６５．０ｍｇ、１当量、１９７μｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）混合物にＰＢｒ３（８０．１ｍｇ、２７．９μＬ、１．５当量、２９６μｍｏｌ）を０℃で添加し、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、ヘプタン中０～５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製して、８－（１－ブロモプロピル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オンを得た（２６ｍｇ、６６μｍｏｌ、３４％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９４．２［Ｍ＋２Ｈ］＋．
中間体３１：６－クロロ－３－［１－［２－エチルスルファニル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ステップ１：８－（１－アジドエチル）－２－エチルスルファニル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン。アジ化ナトリウム（０．３６ｍｇ、３当量、５．６μｍｏｌ）を８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン（０．７１ｍｇ、１当量、１．９μｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に２５℃で添加し、その後、１．２５時間かけて８０℃に加熱した。反応物を水（２２０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出し、その後、合わせた有機物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、琥珀色の油として生成物を得た（０．６３ｇ、収率９９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－（１－アミノエチル）－２－エチルスルファニル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン。ポリマー結合トリフェニルホスフィン（９６３ｍｇ、２当量、３．６７ｍｍｏｌ）（樹脂結合、約３ｍｍｏｌ／ｇ、２当量添加、１．４ｇ）を８－（１－アジドエチル）－２－エチルスルファニル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン（６３０ｍｇ、１当量、１．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）及び水（４．２５ｍＬ）溶液に添加し、２５℃で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、樹脂をＴＨＦ／水（１／１、１０ｍｌ）で洗浄し、その後、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して、生成物を得た（０．３９ｇ、収率６７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－クロロ－３－フルオロピコリン酸ｔｅｒｔ－ブチル。６－クロロ－３－フルオロピコリン酸（２．０ｇ、１当量、１１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２．８ｇ、１．２当量、１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．３５ｇ、０．２５当量、２．８ｍｍｏｌ）、及びｔＢｕＯＨ（１．７ｇ、２．２ｍＬ、２当量、２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカカラム（ヘプタン中０～５０％酢酸エチル）を使用して精製して、オフホワイトの固体として生成物を得た（２．４ｇ、収率９１％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２５４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ステップ４：６－クロロ－３－［１－［２－エチルスルファニル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。８－（１－アミノエチル）－２－エチルスルファニル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン（３９０ｍｇ、１当量、１．２４ｍｍｏｌ）、６－クロロ－３－フルオロピコリン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８８ｍｇ、１当量、１．２４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（３２２ｍｇ、４３４μＬ、２当量、２．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液を１００℃で１２時間加熱した。反応物を水（２００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（１０～７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、６－クロロ－３－［１－［２－エチルスルファニル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（１８０ｍｇ、収率２８％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：８－（１－アジドエチル）－２－エチルスルファニル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン。アジ化ナトリウム（０．３６ｍｇ、３当量、５．６μｍｏｌ）を８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン（０．７１ｍｇ、１当量、１．９μｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に２５℃で添加し、その後、１．２５時間かけて８０℃に加熱した。反応物を水（２２０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出し、その後、合わせた有機物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、琥珀色の油として生成物を得た（０．６３ｇ、収率９９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－（１－アミノエチル）－２－エチルスルファニル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン。ポリマー結合トリフェニルホスフィン（９６３ｍｇ、２当量、３．６７ｍｍｏｌ）（樹脂結合、約３ｍｍｏｌ／ｇ、２当量添加、１．４ｇ）を８－（１－アジドエチル）－２－エチルスルファニル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン（６３０ｍｇ、１当量、１．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）及び水（４．２５ｍＬ）溶液に添加し、２５℃で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、樹脂をＴＨＦ／水（１／１、１０ｍｌ）で洗浄し、その後、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して、生成物を得た（０．３９ｇ、収率６７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－クロロ－３－フルオロピコリン酸ｔｅｒｔ－ブチル。６－クロロ－３－フルオロピコリン酸（２．０ｇ、１当量、１１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２．８ｇ、１．２当量、１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．３５ｇ、０．２５当量、２．８ｍｍｏｌ）、及びｔＢｕＯＨ（１．７ｇ、２．２ｍＬ、２当量、２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカカラム（ヘプタン中０～５０％酢酸エチル）を使用して精製して、オフホワイトの固体として生成物を得た（２．４ｇ、収率９１％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２５４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ステップ４：６－クロロ－３－［１－［２－エチルスルファニル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。８－（１－アミノエチル）－２－エチルスルファニル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オン（３９０ｍｇ、１当量、１．２４ｍｍｏｌ）、６－クロロ－３－フルオロピコリン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８８ｍｇ、１当量、１．２４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（３２２ｍｇ、４３４μＬ、２当量、２．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液を１００℃で１２時間加熱した。反応物を水（２００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（１０～７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、６－クロロ－３－［１－［２－エチルスルファニル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（１８０ｍｇ、収率２８％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３２：６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ステップ１：８－（１－アジドエチル）－２－エチルスルファニル－６－フルオロ－クロメン－４－オン。８－（１－アジドエチル）－２－エチルスルファニル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、生成物を得た（０．３３ｇ、収率：９３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－（１－アミノエチル）－２－エチルスルファニル－６－フルオロ－クロメン－４－オン。８－（１－アミノエチル）－２－エチルスルファニル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、生成物を得た（０．１３ｇ、収率：４４％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。６－クロロ－３－［１－［２－エチルスルファニル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルと同じ様式で調製して、６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（０．１３ｇ、収率：５６％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：８－（１－アジドエチル）－２－エチルスルファニル－６－フルオロ－クロメン－４－オン。８－（１－アジドエチル）－２－エチルスルファニル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、生成物を得た（０．３３ｇ、収率：９３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－（１－アミノエチル）－２－エチルスルファニル－６－フルオロ－クロメン－４－オン。８－（１－アミノエチル）－２－エチルスルファニル－６－（トリフルオロメチル）クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、生成物を得た（０．１３ｇ、収率：４４％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。６－クロロ－３－［１－［２－エチルスルファニル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルと同じ様式で調製して、６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（０．１３ｇ、収率：５６％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３３：５－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボン酸メチル
ステップ１：４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－アミン。２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－アミン（３ｇ、１当量、１８．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（３．９３ｇ、１．２当量、２２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。アセトニトリルを蒸発させ、残渣を水及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で分配し、層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。反応を２ｇ規模（１３．７ｍｍｏｌ）で繰り返した。両実験から結果として得られた粗物質を合わせ、ヘプタン中０～３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として生成物を得た（４．４２ｇ、５４％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２４２．０，２４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：５－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボン酸メチル。４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－アミン（２ｇ、１当量、８．２６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１６ｍＬ）溶液をメタノール（７．９４ｇ、１０．０ｍＬ、３０当量、２４７．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を脱気し、アルゴンを流し、このプロセスを３回繰り返した。キサントホス（２８６．９ｍｇ、０．０６当量、４９５．９μｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（５５．６６ｍｇ、０．０３当量、２４７．９μｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、アルゴン（３回）を流し、続いて、一酸化炭素（３回）を流した。混合物をＣＯ雰囲気（バルーン）下で、７０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中０～３０％酢酸エチルで溶出して、オフホワイトの固体として５－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボン酸メチルを得た（１．１２ｇ、６１％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－アミン。２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－アミン（３ｇ、１当量、１８．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（３．９３ｇ、１．２当量、２２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。アセトニトリルを蒸発させ、残渣を水及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で分配し、層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。反応を２ｇ規模（１３．７ｍｍｏｌ）で繰り返した。両実験から結果として得られた粗物質を合わせ、ヘプタン中０～３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として生成物を得た（４．４２ｇ、５４％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２４２．０，２４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：５－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボン酸メチル。４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－アミン（２ｇ、１当量、８．２６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１６ｍＬ）溶液をメタノール（７．９４ｇ、１０．０ｍＬ、３０当量、２４７．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を脱気し、アルゴンを流し、このプロセスを３回繰り返した。キサントホス（２８６．９ｍｇ、０．０６当量、４９５．９μｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（５５．６６ｍｇ、０．０３当量、２４７．９μｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、アルゴン（３回）を流し、続いて、一酸化炭素（３回）を流した。混合物をＣＯ雰囲気（バルーン）下で、７０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中０～３０％酢酸エチルで溶出して、オフホワイトの固体として５－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボン酸メチルを得た（１．１２ｇ、６１％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３４：８－（１－ブロモエチル）－６－クロロ－２－イソインドリン－２－イル－クロメン－４－オン
ステップ１：８－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシ－クロメン－２－チオン。８－ブロモ－４－ヒドロキシ－６－メチル－クロメン－２－チオンと同じ様式で調製して、生成物を得た（０．８０ｇ）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２９１，２９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－ブロモ－６－クロロ－２－エチルスルファニル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、生成物を得た（０．５０ｇ）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１９，３２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：８－ブロモ－６－クロロ－２－エチルスルホニル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－エチルスルホニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、生成物を得た。
ステップ４：８－ブロモ－６－クロロ－２－イソインドリン－２－イル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、生成物を得た（０．３５ｇ）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３７６，３７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：８－アセチル－６－クロロ－２－イソインドリン－２－イル－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、生成物を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：６－クロロ－８－（１－ヒドロキシエチル）－２－イソインドリン－２－イル－クロメン－４－オン。２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、生成物を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：８－（１－ブロモエチル）－６－クロロ－２－イソインドリン－２－イル－クロメン－４－オン。８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、８－（１－ブロモエチル）－６－クロロ－２－イソインドリン－２－イル－クロメン－４－オンを得た（０．１２ｇ）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０４，４０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：８－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシ－クロメン－２－チオン。８－ブロモ－４－ヒドロキシ－６－メチル－クロメン－２－チオンと同じ様式で調製して、生成物を得た（０．８０ｇ）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２９１，２９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－ブロモ－６－クロロ－２－エチルスルファニル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、生成物を得た（０．５０ｇ）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１９，３２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：８－ブロモ－６－クロロ－２－エチルスルホニル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－エチルスルホニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、生成物を得た。
ステップ４：８－ブロモ－６－クロロ－２－イソインドリン－２－イル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、生成物を得た（０．３５ｇ）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３７６，３７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：８－アセチル－６－クロロ－２－イソインドリン－２－イル－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、生成物を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：６－クロロ－８－（１－ヒドロキシエチル）－２－イソインドリン－２－イル－クロメン－４－オン。２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、生成物を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：８－（１－ブロモエチル）－６－クロロ－２－イソインドリン－２－イル－クロメン－４－オン。８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、８－（１－ブロモエチル）－６－クロロ－２－イソインドリン－２－イル－クロメン－４－オンを得た（０．１２ｇ）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０４，４０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３５：８－（１－ブロモエチル）－３－シクロプロピル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン
ステップ１：８－アセチル－３－ブロモ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（３．００ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１．７０ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、石油エーテル中０～１００％ＥｔＯＡｃ及び石油エーテル中０－５０％（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（３／１））で溶出するシリカゲルカラムで精製した。不純生成物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（０．１Ｍ、１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として生成物を得た（２．９８ｇ、７９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－３－ビニル－クロメン－４－オン。８－アセチル－３－ブロモ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（１．００ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（１．２１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９５ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４６ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）、及びＣｓＦ（１．１６ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）混合物をＮ２下で、１３０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を飽和ＫＦ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、１時間撹拌し、その後、濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（５０ｍＬ）ですすいだ。濾液をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、石油エーテル中０～４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（６７０ｍｇ、７７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－アセチル－３－シクロプロピル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－３－ビニル－クロメン－４－オン（３００ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）混合物にＺｎＥｔ２（１Ｍ、４．４２ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｉ２（２．３７ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）をＮ２下で、０℃で滴加し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、石油エーテル中０～３５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して、ゴムとして生成物を得た（３２０ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：３－シクロプロピル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン。２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、生成物を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：８－（１－ブロモエチル）－３－シクロプロピル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として８－（１－ブロモエチル）－３－シクロプロピル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オンを得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４１７，４１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：８－アセチル－３－ブロモ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（３．００ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１．７０ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、石油エーテル中０～１００％ＥｔＯＡｃ及び石油エーテル中０－５０％（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（３／１））で溶出するシリカゲルカラムで精製した。不純生成物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（０．１Ｍ、１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として生成物を得た（２．９８ｇ、７９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－３－ビニル－クロメン－４－オン。８－アセチル－３－ブロモ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（１．００ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（１．２１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９５ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４６ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）、及びＣｓＦ（１．１６ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）混合物をＮ２下で、１３０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を飽和ＫＦ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、１時間撹拌し、その後、濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（５０ｍＬ）ですすいだ。濾液をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、石油エーテル中０～４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（６７０ｍｇ、７７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－アセチル－３－シクロプロピル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－３－ビニル－クロメン－４－オン（３００ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）混合物にＺｎＥｔ２（１Ｍ、４．４２ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｉ２（２．３７ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）をＮ２下で、０℃で滴加し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、石油エーテル中０～３５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して、ゴムとして生成物を得た（３２０ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：３－シクロプロピル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン。２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、生成物を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：８－（１－ブロモエチル）－３－シクロプロピル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として８－（１－ブロモエチル）－３－シクロプロピル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オンを得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４１７，４１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３６：８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３－イソオキサゾール－４－イル－６－メチル－クロメン－４－オン
ステップ１：８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３－イソオキサゾール－４－イル－６－メチル－クロメン－４－オン。８－アセチル－３－ブロモ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（３００ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（２２４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファンジクロロパラジウム鉄（５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２３２ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）混合物をＮ２下で、２５℃で４０時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０％～２８％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３－イソオキサゾール－４－イル－６－メチル－クロメン－４－オンを得た（２２０ｍｇ、７６％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－３－イソオキサゾール－４－イル－６－メチル－クロメン－４－オン。２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、生成物を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３－イソオキサゾール－４－イル－６－メチル－クロメン－４－オン。８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３－イソオキサゾール－４－イル－６－メチル－クロメン－４－オンを得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４４，４４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３－イソオキサゾール－４－イル－６－メチル－クロメン－４－オン。８－アセチル－３－ブロモ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（３００ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（２２４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファンジクロロパラジウム鉄（５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２３２ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）混合物をＮ２下で、２５℃で４０時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０％～２８％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３－イソオキサゾール－４－イル－６－メチル－クロメン－４－オンを得た（２２０ｍｇ、７６％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－３－イソオキサゾール－４－イル－６－メチル－クロメン－４－オン。２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、生成物を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３－イソオキサゾール－４－イル－６－メチル－クロメン－４－オン。８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オンと同じ様式で調製して、固体として８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３－イソオキサゾール－４－イル－６－メチル－クロメン－４－オンを得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４４，４４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表６の化合物を、本質的に８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン、ステップ１～９に記載されるとおりに調製した。
実施例１：２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］－４－フルオロ－５－メトキシ－安息香酸
８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－４－フルオロ－５－メトキシ－安息香酸（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を８０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物をＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）でｐＨ１２に調整し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。水相をＨＣｌ（１Ｍ水溶液）でｐＨ２に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］－４－フルオロ－５－メトキシ－安息香酸を得た（１１．６ｍｇ、２２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９８（ｓ，６Ｈ），１．３８－１．４３（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－４－フルオロ－５－メトキシ－安息香酸（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を８０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物をＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）でｐＨ１２に調整し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。水相をＨＣｌ（１Ｍ水溶液）でｐＨ２に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］－４－フルオロ－５－メトキシ－安息香酸を得た（１１．６ｍｇ、２２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９８（ｓ，６Ｈ），１．３８－１．４３（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表７の化合物を、本質的に２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］－４－フルオロ－５－メトキシ－安息香酸に記載されるとおりに調製した。本実施例をキラルＳＦＣで精製した場合、キラルカラム及び溶離液を最終列に列記する（表４及び表５を参照のこと）。
実施例５９：２－［１－［２－［（３Ｓ）－３－メトキシ－１－ピペリジル］－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸
ステップ１．２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－３－メトキシピペリジン（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、及びＤＩＰＥＡ（１５６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）混合物を４０℃で４６時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ゴムとして２－［１－［２－［（３Ｓ）－３－メトキシ－１－ピペリジル］－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸メチルを得た（４０ｍｇ、７３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２．２－［１－［２－［（３Ｓ）－３－メトキシ－１－ピペリジル］－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸メチル（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［１－［２－［（３Ｓ）－３－メトキシ－１－ピペリジル］－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を得た（１４．８２ｍｇ、３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４５－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５７－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．９２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），３．４５－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．７５（ｍ，１Ｈ），５．００－５．１２（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１．２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－３－メトキシピペリジン（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、及びＤＩＰＥＡ（１５６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）混合物を４０℃で４６時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ゴムとして２－［１－［２－［（３Ｓ）－３－メトキシ－１－ピペリジル］－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸メチルを得た（４０ｍｇ、７３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２．２－［１－［２－［（３Ｓ）－３－メトキシ－１－ピペリジル］－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸メチル（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［１－［２－［（３Ｓ）－３－メトキシ－１－ピペリジル］－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を得た（１４．８２ｍｇ、３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４５－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５７－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．９２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），３．４５－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．７５（ｍ，１Ｈ），５．００－５．１２（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表８の化合物を、本質的に２－［１－［２－［（３Ｓ）－３－メトキシ－１－ピペリジル］－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸に記載されるとおりに調製した。本実施例をキラルＳＦＣで精製した場合、キラルカラム及び溶離液を最終列に列記する（表４及び表５を参照のこと）。
実施例１２６：２－［１－［２－（エチルアミノ）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸
２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、エタンアミン（２５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）混合物を３５℃で２０時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液）でｐＨ４に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［１－［２－（エチルアミノ）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を得た（１１ｍｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．２９（ｍ，２Ｈ），５．１０－５．１３（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１２．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、エタンアミン（２５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）混合物を３５℃で２０時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液）でｐＨ４に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［１－［２－（エチルアミノ）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を得た（１１ｍｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．２９（ｍ，２Ｈ），５．１０－５．１３（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１２．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表９の化合物を、本質的に２－［１－［２－（エチルアミノ）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸に記載されるとおりに調製した。本実施例をキラルＳＦＣで精製した場合、キラルカラム及び溶離液を最終列に列記する（表４及び表５を参照のこと）。
実施例２３６：２－［１－［６－メチル－４－オキソ－２－（３－フェニルアゼチジン－１－イル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸、異性体１
３－フェニルアゼチジン塩酸塩（４６ｍｇ、１．１当量、０．２７ｍｍｏｌ）、２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸、異性体１（９８ｍｇ、１当量、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｇ、０．１７ｍＬ、４当量、０．９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。その後、残渣を、分取ＨＰＬＣ（５－９５％ＡＣＮ［０．１％ＴＦＡ］／水［０．１％ＴＦＡ］）により精製して、２－［１－［６－メチル－４－オキソ－２－（３－フェニルアゼチジン－１－イル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸、異性体１を得た（９３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、６６％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－フェニルアゼチジン塩酸塩（４６ｍｇ、１．１当量、０．２７ｍｍｏｌ）、２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸、異性体１（９８ｍｇ、１当量、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｇ、０．１７ｍＬ、４当量、０．９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。その後、残渣を、分取ＨＰＬＣ（５－９５％ＡＣＮ［０．１％ＴＦＡ］／水［０．１％ＴＦＡ］）により精製して、２－［１－［６－メチル－４－オキソ－２－（３－フェニルアゼチジン－１－イル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸、異性体１を得た（９３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、６６％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３７：３－［１－（２－イソインドリン－２－イル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボン酸
ステップ１．８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン（１５０ｍｇ、４５８ｕｍｏｌ、１当量）及び３－アミノ－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボン酸（９２ｍｇ、５５０ｕｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合物を８０℃で５時間撹拌して、茶色の溶液を得た。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－３％メタノール）により精製した。
ステップ２．ステップ１からの生成物（１００ｍｇ、２４１ｕｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を０℃でｍ－ＣＰＢＡ（８８．ｍｇ、４３４ｕｍｏｌ、純度８５％、１．８当量）で処理し、２０℃で３時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。
ステップ３．ステップ２からの生成物（７０ｍｇ、１６２ｕｍｏｌ、１当量）、イソインドリン－ＨＣｌ（３８ｍｇ、２４４ｕｍｏｌ、３６ｕＬ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（１０５ｍｇ、８１３ｕｍｏｌ、１４１ｕＬ、５当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を４５℃で１４時間撹拌して、茶色の溶液を得た。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水：アセトニトリル勾配、０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、３－［１－（２－イソインドリン－２－イル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボン酸を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１．８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン（１５０ｍｇ、４５８ｕｍｏｌ、１当量）及び３－アミノ－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボン酸（９２ｍｇ、５５０ｕｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合物を８０℃で５時間撹拌して、茶色の溶液を得た。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－３％メタノール）により精製した。
ステップ２．ステップ１からの生成物（１００ｍｇ、２４１ｕｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を０℃でｍ－ＣＰＢＡ（８８．ｍｇ、４３４ｕｍｏｌ、純度８５％、１．８当量）で処理し、２０℃で３時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。
ステップ３．ステップ２からの生成物（７０ｍｇ、１６２ｕｍｏｌ、１当量）、イソインドリン－ＨＣｌ（３８ｍｇ、２４４ｕｍｏｌ、３６ｕＬ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（１０５ｍｇ、８１３ｕｍｏｌ、１４１ｕＬ、５当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を４５℃で１４時間撹拌して、茶色の溶液を得た。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水：アセトニトリル勾配、０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、３－［１－（２－イソインドリン－２－イル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボン酸を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表１０の化合物を、本質的に３－［１－（２－イソインドリン－２－イル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボン酸に記載されるとおりに調製した。いくつかの事例では、ステップ２とステップ３を二段階ワンポット様式で組み合わせた。
実施例２４３（異性体１）及び実施例２４４（異性体２）：２－フルオロ－６－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸
ステップ１．８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１当量）及び２－アミノ－６－フルオロ－安息香酸メチル（１．４９ｇ、８．７９ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製した。
ステップ２．ステップ１からの生成物（１．２４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を０℃でｍ－ＣＰＢＡ（９３５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、純度８０％、１．５当量）で処理し、２５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０～４０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製した。
ステップ３．ステップ２からの生成物（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）、５－フルオロイソインドリン－ＨＣｌ（２９２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（７２５ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、９７７ｕＬ、５当量）のクロロホルム（３ｍＬ）混合物を６０℃で３２時間撹拌して、濃い色の溶液を得た。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～４６％酢酸エチル／石油エーテル）により精製した。
ステップ４．ステップ３からの生成物（７７２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＯＨ（２４４ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ、４当量）、水（１ｍＬ）、及びメタノール（１０ｍＬ）混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水：アセトニトリル勾配、添加剤として０．０５％水酸化アンモニウムを含む）により精製した。ラセミ生成物を、キラルＳＦＣ（Ｕ、２８、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、２－フルオロ－６－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１、及び２－フルオロ－６－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２を得た。両生成物について、鏡像異性体過剰率９９％超、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１．８－（１－ブロモエチル）－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１当量）及び２－アミノ－６－フルオロ－安息香酸メチル（１．４９ｇ、８．７９ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製した。
ステップ２．ステップ１からの生成物（１．２４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を０℃でｍ－ＣＰＢＡ（９３５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、純度８０％、１．５当量）で処理し、２５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０～４０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製した。
ステップ３．ステップ２からの生成物（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）、５－フルオロイソインドリン－ＨＣｌ（２９２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（７２５ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、９７７ｕＬ、５当量）のクロロホルム（３ｍＬ）混合物を６０℃で３２時間撹拌して、濃い色の溶液を得た。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～４６％酢酸エチル／石油エーテル）により精製した。
ステップ４．ステップ３からの生成物（７７２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＯＨ（２４４ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ、４当量）、水（１ｍＬ）、及びメタノール（１０ｍＬ）混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水：アセトニトリル勾配、添加剤として０．０５％水酸化アンモニウムを含む）により精製した。ラセミ生成物を、キラルＳＦＣ（Ｕ、２８、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、２－フルオロ－６－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１、及び２－フルオロ－６－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２を得た。両生成物について、鏡像異性体過剰率９９％超、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表１１の化合物を、本質的に２－フルオロ－６－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸に記載されるとおりに調製した。三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液を代わりに用いてエステル加水分解を達成した可能性がある。
実施例２４７：２－［１－［６－メチル－４－オキソ－２－［３－（トリフルオロメチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７－イル］クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸
２－［１－（２－エチルスルホニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（５０ｍｇ、１２０ｕｍｏｌ、１当量）、３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（４６ｍｇ、２４１ｕｍｏｌ、２当量）、及びＤＩＥＡ（７８ｍｇ、６０２ｕｍｏｌ、１０５ｕＬ、５当量）のクロロホルム（２．５ｍＬ）混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液）でｐＨ６に調整し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水：アセトニトリル勾配、添加剤として０．２２５％ギ酸を含む）により精製して、２－［１－［６－メチル－４－オキソ－２－［３－（トリフルオロメチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７－イル］クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［１－（２－エチルスルホニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（５０ｍｇ、１２０ｕｍｏｌ、１当量）、３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（４６ｍｇ、２４１ｕｍｏｌ、２当量）、及びＤＩＥＡ（７８ｍｇ、６０２ｕｍｏｌ、１０５ｕＬ、５当量）のクロロホルム（２．５ｍＬ）混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液）でｐＨ６に調整し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水：アセトニトリル勾配、添加剤として０．２２５％ギ酸を含む）により精製して、２－［１－［６－メチル－４－オキソ－２－［３－（トリフルオロメチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７－イル］クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４８：１－［８－［１－（２－カルボキシアニリノ）エチル］－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］アゼチジン－３－カルボン酸
ステップ１．２－［１－（２－エチルスルホニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチル（０．０５ｇ、１１６ｕｍｏｌ、１当量）、アゼチジン－３－カルボニトリル－ＨＣｌ（２７ｍｇ、２３３ｕｍｏｌ、２当量）、及びＤＩＥＡ（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２０３ｕＬ、１０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）混合物を４５℃で４時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮した。
ステップ２．ステップ１からの生成物（０．０４ｇ、９６ｕｍｏｌ、１当量）をメタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）混合物中に溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、３８３ｕｍｏｌ、４当量）で処理した。混合物を４５℃で１６時間撹拌し、真空濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水：アセトニトリル勾配、添加剤として０．２２５％ギ酸を含む）により精製して、１－［８－［１－（２－カルボキシアニリノ）エチル］－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］アゼチジン－３－カルボン酸を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１．２－［１－（２－エチルスルホニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチル（０．０５ｇ、１１６ｕｍｏｌ、１当量）、アゼチジン－３－カルボニトリル－ＨＣｌ（２７ｍｇ、２３３ｕｍｏｌ、２当量）、及びＤＩＥＡ（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２０３ｕＬ、１０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）混合物を４５℃で４時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮した。
ステップ２．ステップ１からの生成物（０．０４ｇ、９６ｕｍｏｌ、１当量）をメタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）混合物中に溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、３８３ｕｍｏｌ、４当量）で処理した。混合物を４５℃で１６時間撹拌し、真空濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水：アセトニトリル勾配、添加剤として０．２２５％ギ酸を含む）により精製して、１－［８－［１－（２－カルボキシアニリノ）エチル］－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］アゼチジン－３－カルボン酸を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４９：６－ブロモ－３－［［（１Ｒ）－１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸
ステップ１．８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（５０ｍｇ、１５９ｕｍｏｌ、１当量）、６－ブロモ－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（７４ｍｇ、３１８ｕｍｏｌ、２当量）、及びＤＩＥＡ（６２ｍｇ、４７７ｕｍｏｌ、８３ｕＬ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を窒素下で、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
ステップ２．ステップ１からの生成物（２０ｍｇ、３７．８５ｕｍｏｌ、１当量）をメタノール（０．５ｍＬ）及び水（０．０５ｍＬ）混合物中に溶解し、ＮａＯＨ（３ｍｇ、７６ｕｍｏｌ、２当量）で処理した。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、１０ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：１０分かけて４５％～７５％）により精製して、６－ブロモ－３－［［（１Ｒ）－１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５１４．３，５１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１．８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（５０ｍｇ、１５９ｕｍｏｌ、１当量）、６－ブロモ－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（７４ｍｇ、３１８ｕｍｏｌ、２当量）、及びＤＩＥＡ（６２ｍｇ、４７７ｕｍｏｌ、８３ｕＬ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を窒素下で、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
ステップ２．ステップ１からの生成物（２０ｍｇ、３７．８５ｕｍｏｌ、１当量）をメタノール（０．５ｍＬ）及び水（０．０５ｍＬ）混合物中に溶解し、ＮａＯＨ（３ｍｇ、７６ｕｍｏｌ、２当量）で処理した。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、１０ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：１０分かけて４５％～７５％）により精製して、６－ブロモ－３－［［（１Ｒ）－１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５１４．３，５１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表１２の化合物を、本質的に６－ブロモ－３－［［（１Ｒ）－１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸に記載されるとおりに調製した。
実施例２５８（異性体１）及び実施例２５９（異性体２）：２－［１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸
ステップ１．２－［１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチル（６８０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１当量）のクロロホルム（８ｍＬ）混合物、ピペリジン（２７１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、３１４ｕＬ、２当量）、及びＤＩＥＡ（１．２３ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．７ｍＬ、６当量）を６０℃で４８時間撹拌して、黄色の溶液を得た。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０～３０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製した。
ステップ２．ステップ１からの生成物をメタノール（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）混合物中に溶解し、ＮａＯＨ（２８ｍｇ、６９０ｕｍｏｌ、３当量）で処理した。混合物を４５℃で１６時間撹拌し、濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水：アセトニトリル勾配、添加剤として０．２２５％ギ酸を含む）により精製した。結果として得られたラセミ混合物を、キラルＳＦＣ（Ｕ、２４、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、２－［１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１、及び２－［１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２を得た。いずれも９７％超、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１．２－［１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチル（６８０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１当量）のクロロホルム（８ｍＬ）混合物、ピペリジン（２７１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、３１４ｕＬ、２当量）、及びＤＩＥＡ（１．２３ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．７ｍＬ、６当量）を６０℃で４８時間撹拌して、黄色の溶液を得た。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０～３０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製した。
ステップ２．ステップ１からの生成物をメタノール（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）混合物中に溶解し、ＮａＯＨ（２８ｍｇ、６９０ｕｍｏｌ、３当量）で処理した。混合物を４５℃で１６時間撹拌し、濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水：アセトニトリル勾配、添加剤として０．２２５％ギ酸を含む）により精製した。結果として得られたラセミ混合物を、キラルＳＦＣ（Ｕ、２４、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、２－［１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１、及び２－［１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２を得た。いずれも９７％超、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表１３の化合物を、本質的に２－［１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸に記載されるとおりに調製した。本実施例をキラルＳＦＣで精製した場合、キラルカラム及び溶離液を最終列に列記する（表４及び表５を参照のこと）。
実施例２６３（異性体１）及び実施例２６４（異性体２）：２－［１－［２－（６，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｅ］イソインドール－７－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸
２－［１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（１００ｍｇ、２４２ｕｍｏｌ、１当量）、７，８－ジヒドロ－６Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｅ］イソインドール－ＨＣｌ（７２．４２ｍｇ、３６２．７７ｕｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（１５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２１１ｕＬ、５当量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌して、濃い色の溶液を得た。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、アセトニトリル（２ｍＬ）での粉砕により精製した。このラセミ混合物を、キラルＳＦＣ（Ｊ、５、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、２－［１－［２－（６，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｅ］イソインドール－７－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１、及び２－［１－［２－（６，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｅ］イソインドール－７－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２を得た。各々の鏡像異性体について、鏡像異性体過剰率９６％超、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（１００ｍｇ、２４２ｕｍｏｌ、１当量）、７，８－ジヒドロ－６Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｅ］イソインドール－ＨＣｌ（７２．４２ｍｇ、３６２．７７ｕｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（１５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２１１ｕＬ、５当量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌して、濃い色の溶液を得た。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、アセトニトリル（２ｍＬ）での粉砕により精製した。このラセミ混合物を、キラルＳＦＣ（Ｊ、５、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、２－［１－［２－（６，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｅ］イソインドール－７－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１、及び２－［１－［２－（６，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｅ］イソインドール－７－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２を得た。各々の鏡像異性体について、鏡像異性体過剰率９６％超、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表１４の化合物を、本質的に２－［１－［２－（６，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｅ］イソインドール－７－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸に記載されるとおりに調製した。本実施例をキラルＳＦＣで精製した場合、キラルカラム及び溶離液を最終列に列記する（表４及び表５を参照のこと）。
実施例２７２（異性体１）及び実施例２７３（異性体２）：２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸
２－［１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）、５－フルオロイソインドリン－ＨＣｌ（３１５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（６２５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、８４２ｕＬ、４当量）のクロロホルム（１０ｍＬ）混合物を６０℃で１２０時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。このラセミ混合物を、キラルＳＦＣ（Ｊ、５、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１（鏡像異性体過剰率９６％超）、及び２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２（鏡像異性体過剰率９９％超）を得た。両鏡像異性体について、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）、５－フルオロイソインドリン－ＨＣｌ（３１５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（６２５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、８４２ｕＬ、４当量）のクロロホルム（１０ｍＬ）混合物を６０℃で１２０時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。このラセミ混合物を、キラルＳＦＣ（Ｊ、５、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１（鏡像異性体過剰率９６％超）、及び２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２（鏡像異性体過剰率９９％超）を得た。両鏡像異性体について、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７４：２－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－（３－メチル－３－フェニル－アゼチジン－１－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸
２－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（５０ｍｇ、１２１ｕｍｏｌ、１当量）、３－メチル－３－フェニル－アゼチジン－ＨＣｌ（３３ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（７８ｍｇ、６０５ｕｍｏｌ、１０５ｕＬ、５当量）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌して、濃い色の溶液を得た。混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水：アセトニトリル勾配、添加剤として０．２２５％ギ酸を含む）により精製して、２－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－（３－メチル－３－フェニル－アゼチジン－１－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（５０ｍｇ、１２１ｕｍｏｌ、１当量）、３－メチル－３－フェニル－アゼチジン－ＨＣｌ（３３ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（７８ｍｇ、６０５ｕｍｏｌ、１０５ｕＬ、５当量）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌して、濃い色の溶液を得た。混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水：アセトニトリル勾配、添加剤として０．２２５％ギ酸を含む）により精製して、２－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－（３－メチル－３－フェニル－アゼチジン－１－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表１５の化合物を、本質的に２－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－（３－メチル－３－フェニル－アゼチジン－１－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸に記載されるとおりに調製した。
実施例２８８：２－［［（１Ｒ）－１－［２－（４－シアノ－４－フェニル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸
２－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（５０ｍｇ、１２１ｕｍｏｌ、１当量）、４－フェニルピペリジン－４－カルボニトリル（３４ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（７８ｍｇ、６０５ｕｍｏｌ、１０５ｕＬ、５当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）混合物を８０℃で３日間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水：アセトニトリル勾配、添加剤として０．２２５％ギ酸を含む）により精製して、２－［［（１Ｒ）－１－［２－（４－シアノ－４－フェニル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（５０ｍｇ、１２１ｕｍｏｌ、１当量）、４－フェニルピペリジン－４－カルボニトリル（３４ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（７８ｍｇ、６０５ｕｍｏｌ、１０５ｕＬ、５当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）混合物を８０℃で３日間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水：アセトニトリル勾配、添加剤として０．２２５％ギ酸を含む）により精製して、２－［［（１Ｒ）－１－［２－（４－シアノ－４－フェニル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２８９：２－［［（１Ｒ）－１－［２－（７，７－ジフルオロ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸
２－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（５０ｍｇ、１２１ｕｍｏｌ、１当量）、７，７－ジフルオロ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－ＨＣｌ（３１ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（７８ｍｇ、６０５ｕｍｏｌ、１０５ｕＬ、５当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水：アセトニトリル勾配、添加剤として０．２２５％ギ酸を含む）により精製して、オフホワイトの固体として２－［［（１Ｒ）－１－［２－（７，７－ジフルオロ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（５０ｍｇ、１２１ｕｍｏｌ、１当量）、７，７－ジフルオロ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－ＨＣｌ（３１ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（７８ｍｇ、６０５ｕｍｏｌ、１０５ｕＬ、５当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水：アセトニトリル勾配、添加剤として０．２２５％ギ酸を含む）により精製して、オフホワイトの固体として２－［［（１Ｒ）－１－［２－（７，７－ジフルオロ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９０：２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］ベンズアミド
８－（１－ブロモエチル）－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－クロメン－４－オン（４０ｍｇ、９９ｕｍｏｌ、１当量）及び２－アミノ－Ｎ－メチル－ベンズアミド（２７ｍｇ、１９９ｕｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を８０℃で１４時間撹拌し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水：アセトニトリル勾配、添加剤として０．２２５％ギ酸を含む）により精製して、白色の固体として２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］ベンズアミドを得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－（１－ブロモエチル）－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－クロメン－４－オン（４０ｍｇ、９９ｕｍｏｌ、１当量）及び２－アミノ－Ｎ－メチル－ベンズアミド（２７ｍｇ、１９９ｕｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を８０℃で１４時間撹拌し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水：アセトニトリル勾配、添加剤として０．２２５％ギ酸を含む）により精製して、白色の固体として２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］ベンズアミドを得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表１６の化合物を、本質的に２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］ベンズアミドに記載されるとおりに調製した。
実施例２９５：３－［１－［２－（５－カルバモイルイソインドリン－２－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］－６－クロロ－ピリジン－２－カルボン酸
６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸（１５０ｍｇ、３４４．９ｍｍｏｌ、１当量）、イソインドリン－５－カルボキサミド（１０２．８ｍｇ、５１７．３７ｕｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）、及びＤＩＥＡ（２２２．９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、３００ｕＬ、５当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌して、濃い色の懸濁液を得た。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。水相をＨＣｌ（１Ｍ水溶液）でｐＨ２に調整し、その後、固体粗生成物を濾過により収集した。粗生成物をＤＭＦ（３ｍＬ）及びアンモニア水（０．２５ｍＬ）で処理し、混合物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ－１８カラム、水－アセトニトリル勾配、０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、３－［１－［２－（５－カルバモイルイソインドリン－２－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］－６－クロロ－ピリジン－２－カルボン酸を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸（１５０ｍｇ、３４４．９ｍｍｏｌ、１当量）、イソインドリン－５－カルボキサミド（１０２．８ｍｇ、５１７．３７ｕｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）、及びＤＩＥＡ（２２２．９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、３００ｕＬ、５当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌して、濃い色の懸濁液を得た。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。水相をＨＣｌ（１Ｍ水溶液）でｐＨ２に調整し、その後、固体粗生成物を濾過により収集した。粗生成物をＤＭＦ（３ｍＬ）及びアンモニア水（０．２５ｍＬ）で処理し、混合物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ－１８カラム、水－アセトニトリル勾配、０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、３－［１－［２－（５－カルバモイルイソインドリン－２－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］－６－クロロ－ピリジン－２－カルボン酸を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表１７の化合物を、本質的に３－［１－［２－（５－カルバモイルイソインドリン－２－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］－６－クロロ－ピリジン－２－カルボン酸に記載されるとおりに調製した。
実施例２９７：６－クロロ－３－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸
６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸（１５０ｍｇ、３４５ｕｍｏｌ、１当量）、５－フルオロイソインドリン－ＨＣｌ（１２０ｍｇ、６９０ｕｍｏｌ、２当量）、及びＤＩＥＡ（２２３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、３００ｕＬ、５当量）のクロロホルム（２ｍＬ）混合物を６０℃で１６時間撹拌して、茶色の懸濁液を得た。混合物を濃縮し、残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）及び水酸化アンモニウム水溶液（０．５ｍＬ）で粉砕した。６－クロロ－３－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸を濾過により収集した。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸（１５０ｍｇ、３４５ｕｍｏｌ、１当量）、５－フルオロイソインドリン－ＨＣｌ（１２０ｍｇ、６９０ｕｍｏｌ、２当量）、及びＤＩＥＡ（２２３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、３００ｕＬ、５当量）のクロロホルム（２ｍＬ）混合物を６０℃で１６時間撹拌して、茶色の懸濁液を得た。混合物を濃縮し、残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）及び水酸化アンモニウム水溶液（０．５ｍＬ）で粉砕した。６－クロロ－３－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸を濾過により収集した。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９８：３－［１－［２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］－６－クロロ－ピリジン－２－カルボン酸
６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、２３０ｕｍｏｌ、１当量）、及び６－アザスピロ［２．５］オクタン－ＨＣｌ（６８ｍｇ、４６０ｕｍｏｌ、２当量）、及びＤＩＥＡ（１４９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２００ｕＬ、５当量）のクロロホルム（２ｍＬ）混合物を６０℃で１６時間撹拌して、濃い色の懸濁液を得た。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、その後、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリル（１．５ｍＬ）で粉砕し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ－１８カラム、水－アセトニトリル勾配、３６－７６％アセトニトリル、添加剤として０．２２５％ギ酸を含む）により精製して、３－［１－［２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］－６－クロロ－ピリジン－２－カルボン酸を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、２３０ｕｍｏｌ、１当量）、及び６－アザスピロ［２．５］オクタン－ＨＣｌ（６８ｍｇ、４６０ｕｍｏｌ、２当量）、及びＤＩＥＡ（１４９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２００ｕＬ、５当量）のクロロホルム（２ｍＬ）混合物を６０℃で１６時間撹拌して、濃い色の懸濁液を得た。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、その後、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリル（１．５ｍＬ）で粉砕し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ－１８カラム、水－アセトニトリル勾配、３６－７６％アセトニトリル、添加剤として０．２２５％ギ酸を含む）により精製して、３－［１－［２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］－６－クロロ－ピリジン－２－カルボン酸を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９９：６－クロロ－３－［１－［２－（６，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｅ］イソインドール－７－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸
６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、２２３ｕｍｏｌ、１当量）、７，８－ジヒドロ－６Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｅ］イソインドール－ＨＣｌ（６９ｍｇ、３４５ｕｍｏｌ、１．５０当量）、及びＤＩＥＡ（１４９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２００ｕＬ、５当量）のクロロホルム（２ｍＬ）混合物を６０℃で１６時間撹拌して、濃い色の懸濁液を得た。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリル（３ｍＬ）で粉砕し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ－１８カラム、水－アセトニトリル勾配、０．２２５％ギ酸）により精製して、６－クロロ－３－［１－［２－（６，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｅ］イソインドール－７－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、２２３ｕｍｏｌ、１当量）、７，８－ジヒドロ－６Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｅ］イソインドール－ＨＣｌ（６９ｍｇ、３４５ｕｍｏｌ、１．５０当量）、及びＤＩＥＡ（１４９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２００ｕＬ、５当量）のクロロホルム（２ｍＬ）混合物を６０℃で１６時間撹拌して、濃い色の懸濁液を得た。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリル（３ｍＬ）で粉砕し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ－１８カラム、水－アセトニトリル勾配、０．２２５％ギ酸）により精製して、６－クロロ－３－［１－［２－（６，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｅ］イソインドール－７－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３００：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－イソインドリン－２－イル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸
ステップ１：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、４４５．５ｕｍｏｌ、１当量）、イソインドリン－ＨＣｌ（１３９ｍｇ、８９１ｕｍｏｌ、１３２ｕＬ、２当量）、及びＤＩＥＡ（２８８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、３８８ｕＬ、５当量）のクロロホルム（２ｍＬ）混合物を６０℃で１６時間撹拌して、茶色の溶液を得た。混合物を水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中に注ぎ、水相をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ２に調整し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。
ステップ２：粗物質（２００ｍｇ、約４０８．２１ｕｍｏｌ、１当量）をＮａＯＨ（３３ｍｇ、８１６ｕｍｏｌ、２当量）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液で処理した。混合物を５０℃で１時間撹拌して、茶色の溶液を得た。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ２に調整し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、及びアンモニア水（０．５ｍＬ）混合物中に溶解し、ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、７ｕｍ、２５０×５０ｍｍ、移動相：［Ａ：０．０５％（ｖ／ｖ）水酸化アンモニウムを含む水）－Ｂ：アセトニトリル］、Ｂ％：９分かけて０％－４０％）により精製して、６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－イソインドリン－２－イル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、４４５．５ｕｍｏｌ、１当量）、イソインドリン－ＨＣｌ（１３９ｍｇ、８９１ｕｍｏｌ、１３２ｕＬ、２当量）、及びＤＩＥＡ（２８８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、３８８ｕＬ、５当量）のクロロホルム（２ｍＬ）混合物を６０℃で１６時間撹拌して、茶色の溶液を得た。混合物を水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中に注ぎ、水相をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ２に調整し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。
ステップ２：粗物質（２００ｍｇ、約４０８．２１ｕｍｏｌ、１当量）をＮａＯＨ（３３ｍｇ、８１６ｕｍｏｌ、２当量）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液で処理した。混合物を５０℃で１時間撹拌して、茶色の溶液を得た。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ２に調整し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、及びアンモニア水（０．５ｍＬ）混合物中に溶解し、ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、７ｕｍ、２５０×５０ｍｍ、移動相：［Ａ：０．０５％（ｖ／ｖ）水酸化アンモニウムを含む水）－Ｂ：アセトニトリル］、Ｂ％：９分かけて０％－４０％）により精製して、６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－イソインドリン－２－イル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３０１：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［２－（６，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｅ］イソインドール－７－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸
ステップ１：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（２７６ｍｇ、６１５ｕｍｏｌ、１当量）、７，８－ジヒドロ－６Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｅ］イソインドール－ＨＣｌ（１９６ｍｇ、９８２ｕｍｏｌ、１．６当量）、及びＤＩＥＡ（３９７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、５３６ｕＬ、５当量）のＣＨＣｌ３（４ｍＬ）混合物を６０℃で１６時間撹拌して、黒茶色の溶液を得た。混合物を真空濃縮して、粗残渣を得た。
ステップ２：粗物質をＮａＯＨ（９０ｍｇ）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液で処理した。混合物を５０℃で１．５時間撹拌して、黒茶色の溶液を得た。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ２に調整し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をＤＭＦ（４ｍＬ）で粉砕し、６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［２－（６，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｅ］イソインドール－７－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸を濾過により収集した。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（２７６ｍｇ、６１５ｕｍｏｌ、１当量）、７，８－ジヒドロ－６Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｅ］イソインドール－ＨＣｌ（１９６ｍｇ、９８２ｕｍｏｌ、１．６当量）、及びＤＩＥＡ（３９７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、５３６ｕＬ、５当量）のＣＨＣｌ３（４ｍＬ）混合物を６０℃で１６時間撹拌して、黒茶色の溶液を得た。混合物を真空濃縮して、粗残渣を得た。
ステップ２：粗物質をＮａＯＨ（９０ｍｇ）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液で処理した。混合物を５０℃で１．５時間撹拌して、黒茶色の溶液を得た。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ２に調整し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をＤＭＦ（４ｍＬ）で粉砕し、６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［２－（６，８－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｅ］イソインドール－７－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸を濾過により収集した。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３０２：３－［１－［２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］－６－クロロ－ピリジン－２－カルボン酸
６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸（１５０．００ｍｇ、３３４．１４ｕｍｏｌ、１当量）、６－アザスピロ［２．５］オクタン－ＨＣｌ（７４ｍｇ、５０１ｕｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（２１６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、２９１ｕＬ、５当量）のクロロホルム（２ｍＬ）混合物を６０℃で１６時間撹拌して、黒色の溶液を得た。反応を完了させるために、混合物を追加の６－アザスピロ［２．５］オクタン－ＨＣｌ（７４ｍｇ、５０１ｕｍｏｌ、１．５当量）で処理した。混合物を６０℃で１６時間撹拌し、その後、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（水－アセトニトリル勾配、添加剤として０．２％ギ酸又は水酸化アンモニウムを含む）により精製して、３－［１－［２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］－６－クロロ－ピリジン－２－カルボン酸を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸（１５０．００ｍｇ、３３４．１４ｕｍｏｌ、１当量）、６－アザスピロ［２．５］オクタン－ＨＣｌ（７４ｍｇ、５０１ｕｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（２１６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、２９１ｕＬ、５当量）のクロロホルム（２ｍＬ）混合物を６０℃で１６時間撹拌して、黒色の溶液を得た。反応を完了させるために、混合物を追加の６－アザスピロ［２．５］オクタン－ＨＣｌ（７４ｍｇ、５０１ｕｍｏｌ、１．５当量）で処理した。混合物を６０℃で１６時間撹拌し、その後、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（水－アセトニトリル勾配、添加剤として０．２％ギ酸又は水酸化アンモニウムを含む）により精製して、３－［１－［２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］－６－クロロ－ピリジン－２－カルボン酸を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表１８の化合物を、本質的に３－［１－［２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］－６－クロロ－ピリジン－２－カルボン酸に記載されるとおりに調製した。
実施例３０６：３－［［（１Ｒ）－１－［２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－６－クロロ－ピリジン－２－カルボン酸
ステップ１．６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（３５０ｍｇ、７５６ｕｍｏｌ、１当量）、６－アザスピロ［２．５］オクタン－ＨＣｌ（１３４ｍｇ、９０７ｕｍｏｌ、１．２当量）、及びＤＩＥＡ（４８９ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、６５８ｕＬ、５当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）混合物を８０℃で５４時間撹拌して、濃い色の溶液を得た。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
ステップ２．ステップ１からの生成物（約４００ｍｇ、８０７ｕｍｏｌ、１当量）、ＮａＯＨ（１６１ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、５当量）、メタノール（１５ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）を４５℃で１時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（２０ｍＬ、１Ｍ水溶液）で処理し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水－アセトニトリル勾配、添加剤として０．２２５％ギ酸を含む）により精製して、黄色の固体として３－［［（１Ｒ）－１－［２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－６－クロロ－ピリジン－２－カルボン酸を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１．６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（３５０ｍｇ、７５６ｕｍｏｌ、１当量）、６－アザスピロ［２．５］オクタン－ＨＣｌ（１３４ｍｇ、９０７ｕｍｏｌ、１．２当量）、及びＤＩＥＡ（４８９ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、６５８ｕＬ、５当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）混合物を８０℃で５４時間撹拌して、濃い色の溶液を得た。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
ステップ２．ステップ１からの生成物（約４００ｍｇ、８０７ｕｍｏｌ、１当量）、ＮａＯＨ（１６１ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、５当量）、メタノール（１５ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）を４５℃で１時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（２０ｍＬ、１Ｍ水溶液）で処理し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水－アセトニトリル勾配、添加剤として０．２２５％ギ酸を含む）により精製して、黄色の固体として３－［［（１Ｒ）－１－［２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－６－クロロ－ピリジン－２－カルボン酸を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表１９の化合物を、本質的に３－［［（１Ｒ）－１－［２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］－６－クロロ－ピリジン－２－カルボン酸に記載されるとおりに調製した。
実施例３０８：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸
ステップ１．６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（３５０ｍｇ、７５６ｕｍｏｌ、１当量）、５－フルオロイソインドリン－ＨＣｌ（１５８ｍｇ、９０７ｕｍｏｌ、１．２当量）、及びＤＩＥＡ（４８９ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、６５８ｕＬ、５当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）混合物を８０℃で５４時間撹拌して、濃い色の溶液を得た。混合物を水（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
ステップ２．ステップ１からの生成物（４００ｍｇ、７６６ｕｍｏｌ、１当量）をメタノール（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）混合物中に溶解し、ＮａＯＨ（１５３ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、５当量）で処理した。混合物を４５℃で１時間撹拌し、ＨＣｌ（２０ｍＬ、１Ｍ水溶液）で処理し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸を含む）、Ｂ：アセトニトリル］、Ｂ％：９分かけて４３％～７３％）により精製して、黄色の固体として６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸を得た。ＥＳ＋ｍ／ｚ ５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１．６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（３５０ｍｇ、７５６ｕｍｏｌ、１当量）、５－フルオロイソインドリン－ＨＣｌ（１５８ｍｇ、９０７ｕｍｏｌ、１．２当量）、及びＤＩＥＡ（４８９ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、６５８ｕＬ、５当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）混合物を８０℃で５４時間撹拌して、濃い色の溶液を得た。混合物を水（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
ステップ２．ステップ１からの生成物（４００ｍｇ、７６６ｕｍｏｌ、１当量）をメタノール（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）混合物中に溶解し、ＮａＯＨ（１５３ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、５当量）で処理した。混合物を４５℃で１時間撹拌し、ＨＣｌ（２０ｍＬ、１Ｍ水溶液）で処理し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸を含む）、Ｂ：アセトニトリル］、Ｂ％：９分かけて４３％～７３％）により精製して、黄色の固体として６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸を得た。ＥＳ＋ｍ／ｚ ５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３０９：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸
ステップ１．６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、４３２ｕｍｏｌ、２．４ｍＬ、１当量）、ピペリジン－ＨＣｌ（６３ｍｇ、５１８ｕｍｏｌ、７３ｕＬ、１．２当量）、及びＤＩＥＡ（２７９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、３７６ｕＬ、５当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をブライン（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
ステップ２．ステップ１からの生成物（約２００ｍｇ、４２５ｕｍｏｌ、２．４ｍＬ、１当量）及びＮａＯＨ（８５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、５当量）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）混合物を４５℃で１時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ水溶液、５ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、３ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸含む）、Ｂ：アセトニトリル］、Ｂ％：８分かけて５０％～８０％により精製して、白色の固体として６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１．６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、４３２ｕｍｏｌ、２．４ｍＬ、１当量）、ピペリジン－ＨＣｌ（６３ｍｇ、５１８ｕｍｏｌ、７３ｕＬ、１．２当量）、及びＤＩＥＡ（２７９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、３７６ｕＬ、５当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をブライン（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
ステップ２．ステップ１からの生成物（約２００ｍｇ、４２５ｕｍｏｌ、２．４ｍＬ、１当量）及びＮａＯＨ（８５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、５当量）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）混合物を４５℃で１時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ水溶液、５ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、３ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸含む）、Ｂ：アセトニトリル］、Ｂ％：８分かけて５０％～８０％により精製して、白色の固体として６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３１０：６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸
ステップ１．６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（７５ｍｇ、１６２ｕｍｏｌ、１当量）、４，４－ジフルオロピペリジン（３９ｍｇ、３２４ｕｍｏｌ、２当量）、及びＤＩＥＡ（１０４ｍｇ、８１０ｕｍｏｌ、１４１ｕＬ、５当量）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）混合物を８０℃で３日間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）により精製した。
ステップ２．ステップ１からの生成物（約４０ｍｇ、７９ｕｍｏｌ、１当量）をメタノール（１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）混合物中に溶解し、ＮａＯＨ（９ｍｇ、２３７ｕｍｏｌ、３当量）で処理し、４５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水：アセトニトリル勾配、添加剤として０．１％水酸化アンモニウムを含む）により精製して、６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１．６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（７５ｍｇ、１６２ｕｍｏｌ、１当量）、４，４－ジフルオロピペリジン（３９ｍｇ、３２４ｕｍｏｌ、２当量）、及びＤＩＥＡ（１０４ｍｇ、８１０ｕｍｏｌ、１４１ｕＬ、５当量）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）混合物を８０℃で３日間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）により精製した。
ステップ２．ステップ１からの生成物（約４０ｍｇ、７９ｕｍｏｌ、１当量）をメタノール（１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）混合物中に溶解し、ＮａＯＨ（９ｍｇ、２３７ｕｍｏｌ、３当量）で処理し、４５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水：アセトニトリル勾配、添加剤として０．１％水酸化アンモニウムを含む）により精製して、６－クロロ－３－［［（１Ｒ）－１－［２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３１１（異性体１）及び実施例３１２（異性体２）：２－［１－［６－フルオロ－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸
２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（１５０ｍｇ、３７２ｕｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（２４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、３２４ｕＬ、５当量）、及び５－フルオロイソインドリン－ＨＣｌ（９７ｍｇ、５５８ｕｍｏｌ、１．５当量）のクロロホルム（２ｍＬ）混合物を６０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）で粉砕して、固体を得た。これを、ＳＦＣ（Ｙ、３６、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、２－［１－［６－フルオロ－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１、及び２－［１－［６－フルオロ－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２を得た。いずれも鏡像異性体過剰率９６％超。各鏡像異性体について、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（１５０ｍｇ、３７２ｕｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（２４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、３２４ｕＬ、５当量）、及び５－フルオロイソインドリン－ＨＣｌ（９７ｍｇ、５５８ｕｍｏｌ、１．５当量）のクロロホルム（２ｍＬ）混合物を６０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）で粉砕して、固体を得た。これを、ＳＦＣ（Ｙ、３６、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、２－［１－［６－フルオロ－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１、及び２－［１－［６－フルオロ－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２を得た。いずれも鏡像異性体過剰率９６％超。各鏡像異性体について、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表２０の化合物を、本質的に２－［１－［６－フルオロ－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸に記載されるとおりに調製した。本実施例をキラルＳＦＣで精製した場合、キラルカラム及び溶離液を最終列に列記する（表４及び表５を参照のこと）。
実施例３１９（異性体１）及び実施例３２０（異性体２）：２－［１－［６－フルオロ－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸
２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（４００ｍｇ、９５８ｕｍｏｌ、１当量）、５－フルオロイソインドリン－ＨＣｌ（２９９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．８当量、ＨＣｌ）、及びＤＩＥＡ（６１９ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、８３４ｕＬ、５当量）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）混合物を８０℃で２０時間撹拌して、濃い色の溶液を得た。混合物を水（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨ３に調整し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体を得た。これを、ＳＦＣ（Ｘ、３４、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、２－［１－［６－フルオロ－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１及び２－［１－［６－フルオロ－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２を得た。いずれも鏡像異性体過剰率９８％超。両鏡像異性体について、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（４００ｍｇ、９５８ｕｍｏｌ、１当量）、５－フルオロイソインドリン－ＨＣｌ（２９９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．８当量、ＨＣｌ）、及びＤＩＥＡ（６１９ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、８３４ｕＬ、５当量）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）混合物を８０℃で２０時間撹拌して、濃い色の溶液を得た。混合物を水（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨ３に調整し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体を得た。これを、ＳＦＣ（Ｘ、３４、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、２－［１－［６－フルオロ－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１及び２－［１－［６－フルオロ－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２を得た。いずれも鏡像異性体過剰率９８％超。両鏡像異性体について、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表２１の化合物を、本質的に２－［１－［６－フルオロ－２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸に記載されるとおりに調製した。本実施例をキラルＳＦＣで精製した場合、キラルカラム及び溶離液を最終列に列記する（表４及び表５を参照のこと）。
実施例３２３（異性体１）及び実施例３２４（異性体２）：２－［１－（６－フルオロ－２－イソインドリン－２－イル－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸
２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（１５０ｍｇ、３５９ｕｍｏｌ、１当量）、イソインドリン－ＨＣｌ（８４ｍｇ、５３９ｕｍｏｌ、８０ｕＬ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（２３２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、３１３ｕＬ、５当量）のクロロホルム（３ｍＬ）混合物を窒素雰囲気下で、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、アセトニトリル（１ｍＬ）で粉砕して、固体を得た。このラセミ混合物を、ＳＦＣ（Ｕ、５、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、２－［１－（６－フルオロ－２－イソインドリン－２－イル－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸、異性体１（鏡像異性体過剰率９９％）、及び２－［１－（６－フルオロ－２－イソインドリン－２－イル－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸、異性体２（鏡像異性体過剰率９８％）を得た。各鏡像異性体について、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（１５０ｍｇ、３５９ｕｍｏｌ、１当量）、イソインドリン－ＨＣｌ（８４ｍｇ、５３９ｕｍｏｌ、８０ｕＬ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（２３２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、３１３ｕＬ、５当量）のクロロホルム（３ｍＬ）混合物を窒素雰囲気下で、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、アセトニトリル（１ｍＬ）で粉砕して、固体を得た。このラセミ混合物を、ＳＦＣ（Ｕ、５、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、２－［１－（６－フルオロ－２－イソインドリン－２－イル－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸、異性体１（鏡像異性体過剰率９９％）、及び２－［１－（６－フルオロ－２－イソインドリン－２－イル－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸、異性体２（鏡像異性体過剰率９８％）を得た。各鏡像異性体について、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２５（異性体１）及び実施例３２６（異性体２）：２－［１－［２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）－６－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸
２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（１５０ｍｇ、３５９ｕｍｏｌ、１当量）、４，４－ジフルオロピペリジン（６５ｍｇ、５３９ｕｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（２３２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、３１３ｕＬ、５当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）混合物を８０℃で１８時間撹拌した。混合物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：［Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含む水、Ｂ：アセトニトリル］、Ｂ％：９分かけて１４％～４４％）により精製した。ラセミ生成物を、ＳＦＣ（Ｗ、３１、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、２－［１－［２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）－６－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１（鏡像異性体過剰率１００％）、及び２－［１－［２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）－６－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２（鏡像異性体過剰率９７％）を得た。両鏡像異性体について、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（１５０ｍｇ、３５９ｕｍｏｌ、１当量）、４，４－ジフルオロピペリジン（６５ｍｇ、５３９ｕｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（２３２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、３１３ｕＬ、５当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）混合物を８０℃で１８時間撹拌した。混合物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：［Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含む水、Ｂ：アセトニトリル］、Ｂ％：９分かけて１４％～４４％）により精製した。ラセミ生成物を、ＳＦＣ（Ｗ、３１、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、２－［１－［２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）－６－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１（鏡像異性体過剰率１００％）、及び２－［１－［２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）－６－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２（鏡像異性体過剰率９７％）を得た。両鏡像異性体について、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２７（異性体１）及び実施例３２８（異性体２）：２－［１－［２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸
２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（１５１ｍｇ、３６３ｕｍｏｌ、１当量）、及び６－アザスピロ［２．５］オクタン－ＨＣｌ（１００ｍｇ、５４４ｕｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＥＡ（２３４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、３１６ｕＬ、５当量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸を含む）、Ｂ：アセトニトリル］Ｂ％：９分かけて４９％～７９％）により精製した。ラセミ混合物を、ＳＦＣ（Ｗ、１４、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、２－［１－［２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１（鏡像異性体過剰率１００％）、及び２－［１－［２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２（鏡像異性体過剰率１００％）を得た。両鏡像異性体について、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（１５１ｍｇ、３６３ｕｍｏｌ、１当量）、及び６－アザスピロ［２．５］オクタン－ＨＣｌ（１００ｍｇ、５４４ｕｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＥＡ（２３４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、３１６ｕＬ、５当量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸を含む）、Ｂ：アセトニトリル］Ｂ％：９分かけて４９％～７９％）により精製した。ラセミ混合物を、ＳＦＣ（Ｗ、１４、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、２－［１－［２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１（鏡像異性体過剰率１００％）、及び２－［１－［２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２（鏡像異性体過剰率１００％）を得た。両鏡像異性体について、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２９（異性体１）及び実施例３３０（異性体２）：２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸
２－［１－（２－エチルスルフィニル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（１００ｍｇ、２５９ｕｍｏｌ、１当量）、５－フルオロイソインドリン－ＨＣｌ（８１ｍｇ、４６７ｕｍｏｌ、１．８０当量）、及びＤＩＥＡ（１６８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、２２６ｕＬ、５当量）のＣＨＣｌ３（２ｍＬ）混合物を６０℃で１５時間撹拌して、オレンジ色の懸濁液を得た。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１ＭＨＣｌ水溶液でｐＨ２に調整し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）で粉砕して、ピンク色の固体を得た。
この固体を、ＳＦＣ（Ｙ、２１、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１、及び２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２を得た。いずれも鏡像異性体過剰率９８％超。両鏡像異性体について、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［１－（２－エチルスルフィニル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（１００ｍｇ、２５９ｕｍｏｌ、１当量）、５－フルオロイソインドリン－ＨＣｌ（８１ｍｇ、４６７ｕｍｏｌ、１．８０当量）、及びＤＩＥＡ（１６８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、２２６ｕＬ、５当量）のＣＨＣｌ３（２ｍＬ）混合物を６０℃で１５時間撹拌して、オレンジ色の懸濁液を得た。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１ＭＨＣｌ水溶液でｐＨ２に調整し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）で粉砕して、ピンク色の固体を得た。
この固体を、ＳＦＣ（Ｙ、２１、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１、及び２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２を得た。いずれも鏡像異性体過剰率９８％超。両鏡像異性体について、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表２２の化合物を、本質的に２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸に記載されるとおりに調製した。本実施例をキラルＳＦＣで精製した場合、キラルカラム及び溶離液を最終列に列記する（表４及び表５を参照のこと）。
実施例３３５（異性体１）及び実施例３３６（異性体２）：２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸
２－［１－［２－エチルスルフィニル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸（６００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（７６３ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ、５当量）、及び５－フルオロイソインドリン－ＨＣｌ（４１０．１０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、２当量）のクロロホルム（６ｍＬ）混合物を６０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１ＭＨＣｌでｐＨ３に調整し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体残渣を得た。これを、ＳＦＣ（Ｚ、３５、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１、及び２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２を得た。いずれも鏡像異性体過剰率９５％超。両鏡像異性体について、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［１－［２－エチルスルフィニル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸（６００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（７６３ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ、５当量）、及び５－フルオロイソインドリン－ＨＣｌ（４１０．１０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、２当量）のクロロホルム（６ｍＬ）混合物を６０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１ＭＨＣｌでｐＨ３に調整し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体残渣を得た。これを、ＳＦＣ（Ｚ、３５、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１、及び２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２を得た。いずれも鏡像異性体過剰率９５％超。両鏡像異性体について、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表２３の化合物を、本質的に２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸に記載されるとおりに調製した。本実施例をキラルＳＦＣで精製した場合、キラルカラム及び溶離液を最終列に列記する（表４及び表５を参照のこと）。
実施例３４１（異性体１）及び実施例３４２（異性体２）：２－［１－［２－イソインドリン－２－イル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸
２－［１－［２－エチルスルフィニル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸（６００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（７６３ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ、５当量）、及びイソインドリン－ＨＣｌ（３６７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、２当量）のクロロホルム（６ｍＬ）混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、アセトニトリル（５ｍＬ）で粉砕して、固体残渣を得た。これを、ＳＦＣ（Ｚ、３４、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、２－［１－［２－イソインドリン－２－イル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１（鏡像異性体過剰率１００％）、及び２－［１－［２－イソインドリン－２－イル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２（鏡像異性体過剰率１００％）を得た。両鏡像異性体について、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［１－［２－エチルスルフィニル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸（６００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（７６３ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ、５当量）、及びイソインドリン－ＨＣｌ（３６７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、２当量）のクロロホルム（６ｍＬ）混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、アセトニトリル（５ｍＬ）で粉砕して、固体残渣を得た。これを、ＳＦＣ（Ｚ、３４、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、２－［１－［２－イソインドリン－２－イル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１（鏡像異性体過剰率１００％）、及び２－［１－［２－イソインドリン－２－イル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２（鏡像異性体過剰率１００％）を得た。両鏡像異性体について、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４３（異性体１）及び実施例３４４（異性体２）：２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－３－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸
２－［１－［２－エチルスルフィニル－３－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸（１００ｍｇ、２１４ｕｍｏｌ、１当量）、５－フルオロイソインドリン－ＨＣｌ（５６ｍｇ、３２１ｕｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（１３８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１８６ｕＬ、５当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、３ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：８分かけて５０％～８０％により精製し、その後、ＳＦＣ（Ｘ、５、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－３－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１、及び２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－３－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２を得た。いずれも鏡像異性体過剰率９９％超。両鏡像異性体について、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［１－［２－エチルスルフィニル－３－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸（１００ｍｇ、２１４ｕｍｏｌ、１当量）、５－フルオロイソインドリン－ＨＣｌ（５６ｍｇ、３２１ｕｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（１３８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１８６ｕＬ、５当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、３ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：８分かけて５０％～８０％により精製し、その後、ＳＦＣ（Ｘ、５、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－３－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１、及び２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－３－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２を得た。いずれも鏡像異性体過剰率９９％超。両鏡像異性体について、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表２４の化合物を、本質的に２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－３－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸に記載されるとおりに調製した。本実施例をキラルＳＦＣで精製した場合、キラルカラム及び溶離液を最終列に列記する（表４及び表５を参照のこと）。
実施例３４７（異性体１）及び実施例３４８（異性体２）：２－［１－［２－イソインドリン－２－イル－３－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸
２－［１－［２－エチルスルフィニル－３－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸（１００ｍｇ、２１４ｕｍｏｌ、１当量）、イソインドリン－ＨＣｌ（５０ｍｇ、３２１ｕｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（１３８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１８６ｕＬ、５当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、３ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：８分かけて５０％～８０％により精製し、その後、ＳＦＣ（ＡＢ、２１、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、２－［１－［２－イソインドリン－２－イル－３－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１（鏡像異性体過剰率１００％）、及び２－［１－［２－イソインドリン－２－イル－３－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２（鏡像異性体過剰率１００％）を得た。両鏡像異性体について、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［１－［２－エチルスルフィニル－３－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸（１００ｍｇ、２１４ｕｍｏｌ、１当量）、イソインドリン－ＨＣｌ（５０ｍｇ、３２１ｕｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（１３８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１８６ｕＬ、５当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、３ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：８分かけて５０％～８０％により精製し、その後、ＳＦＣ（ＡＢ、２１、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、２－［１－［２－イソインドリン－２－イル－３－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１（鏡像異性体過剰率１００％）、及び２－［１－［２－イソインドリン－２－イル－３－メチル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２（鏡像異性体過剰率１００％）を得た。両鏡像異性体について、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４９（異性体１）及び実施例３５０（異性体２）：５－フルオロ－２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸
２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］－５－フルオロ－安息香酸（１５０ｍｇ、３５９ｕｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（２３２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、３１２．９４ｕＬ、５当量）、及び５－フルオロイソインドリン（７４ｍｇ、５３９ｕｍｏｌ、１．５当量）のクロロホルム（２ｍＬ）混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをアセトニトリル（１ｍＬ）で粉砕して、固体としてラセミ生成物を得た。これを、ＳＦＣ（Ｚ、５、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、５－フルオロ－２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１、及び５－フルオロ－２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２を得た。いずれも鏡像異性体過剰率９８％超。両鏡像異性体について、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］－５－フルオロ－安息香酸（１５０ｍｇ、３５９ｕｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（２３２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、３１２．９４ｕＬ、５当量）、及び５－フルオロイソインドリン（７４ｍｇ、５３９ｕｍｏｌ、１．５当量）のクロロホルム（２ｍＬ）混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをアセトニトリル（１ｍＬ）で粉砕して、固体としてラセミ生成物を得た。これを、ＳＦＣ（Ｚ、５、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、５－フルオロ－２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１、及び５－フルオロ－２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２を得た。いずれも鏡像異性体過剰率９８％超。両鏡像異性体について、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表２５の化合物を、本質的に５－フルオロ－２－［１－［２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸に記載されるとおりに調製した。本実施例をキラルＳＦＣで精製した場合、キラルカラム及び溶離液を最終列に列記する（表４及び表５を参照のこと）。
実施例３５６：［２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］フェニル］ボロン酸
８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（２００ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）及び（２－アミノフェニル）ボロン酸（１４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として［２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］フェニル］ボロン酸を得た（５９ｍｇ、２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９８（ｓ，６Ｈ），１．４１－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．５６（ｍ，４Ｈ），４．８７－４．９７（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３－６．５１（ｍ，１Ｈ），６．９８－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．６１（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（２００ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）及び（２－アミノフェニル）ボロン酸（１４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として［２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］フェニル］ボロン酸を得た（５９ｍｇ、２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９８（ｓ，６Ｈ），１．４１－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．５６（ｍ，４Ｈ），４．８７－４．９７（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３－６．５１（ｍ，１Ｈ），６．９８－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．６１（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５７：５－ボロノ－２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸
ステップ１：２－アミノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル。２－アミノ－５－ブロモ－安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８２８ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６４０ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）混合物をＮ２下で、１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、石油エーテル中０～１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（４９０ｍｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ｐｐｍ １．２１－１．３７（ｍ，１２Ｈ），３．８１－３．９６（ｍ，３Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２：５－ボロノ－２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸。８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（６０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（８７．９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を８０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチルを得た（１００ｍｇ、粗物）。２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）混合物を２５℃で１６時間撹拌し、その後、３５℃で７時間撹拌した。混合物にＮａＯＨ（１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、３５℃で更に１６時間撹拌した。混合物にＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。水相をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ２に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として５－ボロノ－２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を得た（８．６ｍｇ、１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９８（ｓ，６Ｈ），１．３９－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．５７（ｍ，４Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１２．５１ － １２．７９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：２－アミノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル。２－アミノ－５－ブロモ－安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８２８ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６４０ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）混合物をＮ２下で、１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、石油エーテル中０～１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（４９０ｍｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ｐｐｍ １．２１－１．３７（ｍ，１２Ｈ），３．８１－３．９６（ｍ，３Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２：５－ボロノ－２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸。８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（６０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（８７．９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を８０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチルを得た（１００ｍｇ、粗物）。２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）混合物を２５℃で１６時間撹拌し、その後、３５℃で７時間撹拌した。混合物にＮａＯＨ（１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、３５℃で更に１６時間撹拌した。混合物にＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。水相をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ２に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として５－ボロノ－２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を得た（８．６ｍｇ、１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９８（ｓ，６Ｈ），１．３９－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．５７（ｍ，４Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１２．５１ － １２．７９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５８、実施例３５９（異性体１）、及び実施例３６０（異性体２）：２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸
８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（３００ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）及び２－アミノ安息香酸（２１０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）混合物を２５℃で１６時間撹拌し、３５℃で６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（２Ｍ）でｐＨ１１に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で洗浄し、その後、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ４に調整し、白色の固体を沈殿させ、濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ（２ｍＬ）で粉砕して、固体として２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を得た（１５０ｍｇ、４３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を、キラルＳＦＣ（Ｗ、１４、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、固体として２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１（６１．８ｍｇ、４１％、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９８（ｓ，６Ｈ），１．４１－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．３７－３．４５（ｍ，４Ｈ），５．０３－５．１５（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋）、及び固体として２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２（６１．２ｍｇ、４０％、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９８（ｓ，６Ｈ），１．４２－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．３７－３．４５（ｍ，４Ｈ），５．０３－５．１４（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．７２（ｓ，１Ｈ），ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（３００ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）及び２－アミノ安息香酸（２１０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）混合物を２５℃で１６時間撹拌し、３５℃で６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（２Ｍ）でｐＨ１１に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で洗浄し、その後、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ４に調整し、白色の固体を沈殿させ、濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ（２ｍＬ）で粉砕して、固体として２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を得た（１５０ｍｇ、４３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を、キラルＳＦＣ（Ｗ、１４、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、固体として２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１（６１．８ｍｇ、４１％、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９８（ｓ，６Ｈ），１．４１－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．３７－３．４５（ｍ，４Ｈ），５．０３－５．１５（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋）、及び固体として２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２（６１．２ｍｇ、４０％、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９８（ｓ，６Ｈ），１．４２－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．３７－３．４５（ｍ，４Ｈ），５．０３－５．１４（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．７２（ｓ，１Ｈ），ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
実施例３６１：Ｎ－［２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］フェニル］スルホニルアセトアミド
ステップ１：Ｎ－（２－アミノフェニル）スルホニルアセトアミド。２－アミノベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２８４ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）混合物にＡｃ２Ｏ（１３０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＮ２下で、０℃で添加し、２０℃で１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、石油エーテル中０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して、ゴムとして生成物を得た（１２０ｍｇ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９２（ｓ，３Ｈ），６．０２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５８－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．８４（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ－［２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］フェニル］スルホニルアセトアミド。８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－アミノフェニル）スルホニルアセトアミド（５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を濾過した。濾液を別のバッチ（５０ｍｇ）と合わせ、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体としてＮ－［２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］フェニル］スルホニルアセトアミドを得た（９．１２ｍｇ、７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９８（ｓ，６Ｈ），１．３８－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．５７（ｍ，４Ｈ），５．１０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：Ｎ－（２－アミノフェニル）スルホニルアセトアミド。２－アミノベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２８４ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）混合物にＡｃ２Ｏ（１３０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＮ２下で、０℃で添加し、２０℃で１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、石油エーテル中０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して、ゴムとして生成物を得た（１２０ｍｇ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９２（ｓ，３Ｈ），６．０２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５８－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．８４（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ－［２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］フェニル］スルホニルアセトアミド。８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－アミノフェニル）スルホニルアセトアミド（５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を濾過した。濾液を別のバッチ（５０ｍｇ）と合わせ、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体としてＮ－［２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］フェニル］スルホニルアセトアミドを得た（９．１２ｍｇ、７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９８（ｓ，６Ｈ），１．３８－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．５７（ｍ，４Ｈ），５．１０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６２（異性体１）及び実施例３６３（異性体２）：２－［１－（２－イソインドリン－２－イル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸
２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物にイソインドリン（７５３ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を１０℃で添加し、その後、４０℃で２０時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ゴムとして２－［１－（２－イソインドリン－２－イル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチルを得た（５００ｍｇ）。
２－［１－（２－イソインドリン－２－イル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１７６ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、及びＴＨＦ（４ｍＬ）混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、いくらかのピンク色の固体を沈殿させ、濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ４に調整し、ピンク色の固体を沈殿させ、濾過した。濾過ケーキを分取ＨＰＬＣにより精製し、その後、キラルＳＦＣ（Ｕ、５、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、固体として２－［１－（２－イソインドリン－２－イル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸、異性体１（４８．９ｍｇ、２０％、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），４．５０－５．１２（ｍ，４Ｈ），５．１４－５．２３（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），６．５２－６．６２（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋）、及び固体として２－［１－（２－イソインドリン－２－イル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸、異性体２（３９．７ｍｇ、１７％、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），４．６１－５．０９（ｍ，４Ｈ），５．１６－５．２６（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），６．５１－６．６２（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１２．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
２－［１－（２－エチルスルフィニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物にイソインドリン（７５３ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を１０℃で添加し、その後、４０℃で２０時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ゴムとして２－［１－（２－イソインドリン－２－イル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチルを得た（５００ｍｇ）。
２－［１－（２－イソインドリン－２－イル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１７６ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、及びＴＨＦ（４ｍＬ）混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、いくらかのピンク色の固体を沈殿させ、濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ４に調整し、ピンク色の固体を沈殿させ、濾過した。濾過ケーキを分取ＨＰＬＣにより精製し、その後、キラルＳＦＣ（Ｕ、５、キラルカラム及び溶離液について表４及び表５を参照のこと）により精製して、固体として２－［１－（２－イソインドリン－２－イル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸、異性体１（４８．９ｍｇ、２０％、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），４．５０－５．１２（ｍ，４Ｈ），５．１４－５．２３（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），６．５２－６．６２（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋）、及び固体として２－［１－（２－イソインドリン－２－イル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸、異性体２（３９．７ｍｇ、１７％、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），４．６１－５．０９（ｍ，４Ｈ），５．１６－５．２６（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），６．５１－６．６２（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１２．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
実施例３６４：２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－８－［１－［２－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル）アニリノ］エチル］クロメン－４－オン
２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－８－［１－［２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アニリノ］エチル］クロメン－４－オン（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（２．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物に水（０．３ｍＬ）を添加し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－８－［１－［２－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル）アニリノ］エチル］クロメン－４－オンを得た（８．５ｍｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９８－０．９９（ｍ，６Ｈ），１．４１－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），３．５３－３．５５（ｍ，４Ｈ），４．９６－５．０１（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．５３－５．５５（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－８－［１－［２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アニリノ］エチル］クロメン－４－オン（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（２．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物に水（０．３ｍＬ）を添加し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－８－［１－［２－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル）アニリノ］エチル］クロメン－４－オンを得た（８．５ｍｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９８－０．９９（ｍ，６Ｈ），１．４１－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），３．５３－３．５５（ｍ，４Ｈ），４．９６－５．０１（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．５３－５．５５（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６５：２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－８－［１－［２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アニリノ］エチル］クロメン－４－オン
ステップ１：２，２，２－トリフルオロ－１－（２－ニトロフェニル）エタノール。２－ニトロベンズアルデヒド（１．００ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、及びＴＭＳＣＦ３（１．８８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物に２ＮＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加し、２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物を得た（１．４ｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ５．８５－５．９２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．９２（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２：２，２，２－トリフルオロ－１－（２－ニトロフェニル）エタノン。２，２，２－トリフルオロ－１－（２－ニトロフェニル）エタノール（７００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及び２－ヨードキシ安息香酸（１．７７ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）混合物を７７℃で１４時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、石油エーテル中０％～１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、油として生成物を得た（５００ｍｇ、７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００－８．０４（ｍ，１Ｈ），８．０８－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ３：１－（２－アミノフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン。２，２，２－トリフルオロ－１－（２－ニトロフェニル）エタノン（２００ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３９１ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ）、及びＦｅ（４０８ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）混合物を８０℃で６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、石油エーテル中０％～２２％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（１００ｍｇ、５６％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ １９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－８－［１－［２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アニリノ］エチル］クロメン－４－オン。８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び１－（２－アミノフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を８０℃で３４時間撹拌した。室温に冷却した時点で、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－８－［１－［２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アニリノ］エチル］クロメン－４－オンを得た（２５．７９ｍｇ、３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９７（ｓ，６Ｈ），１．３６－１．３９（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．５３（ｍ，４Ｈ），５．２２－５．２９（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），６．７２－６．７７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：２，２，２－トリフルオロ－１－（２－ニトロフェニル）エタノール。２－ニトロベンズアルデヒド（１．００ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、及びＴＭＳＣＦ３（１．８８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物に２ＮＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加し、２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物を得た（１．４ｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ５．８５－５．９２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．９２（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２：２，２，２－トリフルオロ－１－（２－ニトロフェニル）エタノン。２，２，２－トリフルオロ－１－（２－ニトロフェニル）エタノール（７００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及び２－ヨードキシ安息香酸（１．７７ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）混合物を７７℃で１４時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、石油エーテル中０％～１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、油として生成物を得た（５００ｍｇ、７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００－８．０４（ｍ，１Ｈ），８．０８－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ３：１－（２－アミノフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン。２，２，２－トリフルオロ－１－（２－ニトロフェニル）エタノン（２００ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３９１ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ）、及びＦｅ（４０８ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）混合物を８０℃で６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、石油エーテル中０％～２２％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（１００ｍｇ、５６％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ １９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－８－［１－［２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アニリノ］エチル］クロメン－４－オン。８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び１－（２－アミノフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を８０℃で３４時間撹拌した。室温に冷却した時点で、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－８－［１－［２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アニリノ］エチル］クロメン－４－オンを得た（２５．７９ｍｇ、３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９７（ｓ，６Ｈ），１．３６－１．３９（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．５３（ｍ，４Ｈ），５．２２－５．２９（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），６．７２－６．７７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６６（異性体１）及び実施例３６７（異性体２）：２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸
８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（４．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及び２－アミノ安息香酸（２．９０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）、水（１２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（２Ｍ）でｐＨ１１に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で洗浄し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ４に調整し、白色の固体を沈殿させ、濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、４００ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳＦＣにより精製して、固体として２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１（１．７３ｇ、３９％、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９７（ｓ，６Ｈ），１．３７－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．６０（ｍ，４Ｈ），５．００－５．１０（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋）、及び固体として２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２（１．７６ｇ、３９％、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９８（ｓ，６Ｈ），１．３６－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．４７－３．６１（ｍ，４Ｈ），５．００－５．１１（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（４．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及び２－アミノ安息香酸（２．９０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）、水（１２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（２Ｍ）でｐＨ１１に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で洗浄し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ４に調整し、白色の固体を沈殿させ、濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、４００ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳＦＣにより精製して、固体として２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体１（１．７３ｇ、３９％、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９７（ｓ，６Ｈ），１．３７－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．６０（ｍ，４Ｈ），５．００－５．１０（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋）、及び固体として２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸、異性体２（１．７６ｇ、３９％、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９８（ｓ，６Ｈ），１．３６－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．４７－３．６１（ｍ，４Ｈ），５．００－５．１１（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
実施例３６８：２－［１－（６－メチル－４－オキソ－２－ピロリジン－１－イル－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸
２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチル（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）混合物を７８℃で３２時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を濃縮して、固体として２－［１－（６－メチル－４－オキソ－２－ピロリジン－１－イル－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチルを得た（３０ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋．２－［１－（６－メチル－４－オキソ－２－ピロリジン－１－イル－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチル（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）混合物を３０℃で２０時間撹拌した。混合物にＮａＯＨ（２４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃で更に４０時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ４に調整し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［１－（６－メチル－４－オキソ－２－ピロリジン－１－イル－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸を得た（１６．０７ｍｇ、５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９７－２．００（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．７５（ｍ，４Ｈ），５．０６－５．０９（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチル（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）混合物を７８℃で３２時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を濃縮して、固体として２－［１－（６－メチル－４－オキソ－２－ピロリジン－１－イル－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチルを得た（３０ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋．２－［１－（６－メチル－４－オキソ－２－ピロリジン－１－イル－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸メチル（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）混合物を３０℃で２０時間撹拌した。混合物にＮａＯＨ（２４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃で更に４０時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ４に調整し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［１－（６－メチル－４－オキソ－２－ピロリジン－１－イル－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸を得た（１６．０７ｍｇ、５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９７－２．００（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．７５（ｍ，４Ｈ），５．０６－５．０９（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６９：２－［［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］メチルアミノ］安息香酸
ステップ１：２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］－Ｎ－メトキシ－ベンズアミド。８－ブロモ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－６－メチル－４Ｈ－クロメン－４－オン（２２０ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９５３ｍｇ、９．４２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８ｍＬ）混合物をＣＯ雰囲気（５０ｐｓｉ）下で、８０℃で５時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として生成物を得た（２００ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－８－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－クロメン－４－オン。２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）混合物にＬｉＡｌＨ４（２３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつに分けて添加し、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、石油エーテル中３０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（１４０ｍｇ、７７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－（ブロモメチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－８－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－クロメン－４－オン（１４０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）混合物にＰＢｒ３（２５１ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、石油エーテル中３０～７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、固体として生成物を得た（９０ｍｇ、５３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－［［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］メチルアミノ］安息香酸。８－（ブロモメチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び２－アミノ安息香酸（５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物をＮ２下で、８０℃で１６時間。室温に冷却した時点で、混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）でｐＨ１０に調整し、その後、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。水相をＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨ５に調整し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］メチルアミノ］安息香酸を得た（１８．１ｍｇ、２２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９６（ｓ，６Ｈ），１．３５－１．３８（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），３．４７－３．５０（ｍ，４Ｈ），４．６３－４．６４（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］－Ｎ－メトキシ－ベンズアミド。８－ブロモ－２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－６－メチル－４Ｈ－クロメン－４－オン（２２０ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９５３ｍｇ、９．４２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８ｍＬ）混合物をＣＯ雰囲気（５０ｐｓｉ）下で、８０℃で５時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として生成物を得た（２００ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－８－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－クロメン－４－オン。２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）混合物にＬｉＡｌＨ４（２３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつに分けて添加し、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、石油エーテル中３０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（１４０ｍｇ、７７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－（ブロモメチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－８－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－クロメン－４－オン（１４０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）混合物にＰＢｒ３（２５１ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、石油エーテル中３０～７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、固体として生成物を得た（９０ｍｇ、５３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－［［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］メチルアミノ］安息香酸。８－（ブロモメチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び２－アミノ安息香酸（５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物をＮ２下で、８０℃で１６時間。室温に冷却した時点で、混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）でｐＨ１０に調整し、その後、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。水相をＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨ５に調整し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］メチルアミノ］安息香酸を得た（１８．１ｍｇ、２２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９６（ｓ，６Ｈ），１．３５－１．３８（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），３．４７－３．５０（ｍ，４Ｈ），４．６３－４．６４（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７０：２－［１－［６－メチル－２－（４－メチル－１－ピペリジル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸
ステップ１：８－ブロモ－６－メチル－２－（４－メチル－１－ピペリジル）クロメン－４－オン。４－メチルピペリジン（７２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３１２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）混合物を８－ブロモ－２－エチルスルホニル－６－メチル－クロメン－４－オン（２００ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にＮ２雰囲気下で、１０℃で滴加し、２５℃で４時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として生成物を得た（２０３ｍｇ、８０％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３８［Ｍ＋２＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－アセチル－６－メチル－２－（４－メチル－１－ピペリジル）クロメン－４－オン。８－ブロモ－６－メチル－２－（４－メチル－１－ピペリジル）クロメン－４－オン（２００ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（４３０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）混合物をＮ２下で、９５℃で１６時間撹拌した。混合物にＨＣｌ水溶液（２ｍＬ、２Ｍ）を添加し、５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物に飽和ＫＦ（３０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（１７８ｍｇ、９７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３００［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－２－（４－メチル－１－ピペリジル）クロメン－４－オン。８－アセチル－６－メチル－２－（４－メチル－１－ピペリジル）クロメン－４－オン（１７０ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）混合物にＮａＢＨ４（２６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、１５℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０％～３％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（１６０ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－２－（４－メチル－１－ピペリジル）クロメン－４－オン。８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－２－（４－メチル－１－ピペリジル）クロメン－４－オン（１６０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）混合物にＰＢｒ３（２８７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１５℃で１５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ９に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０％～８％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、油として生成物を得た（１６０ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－［１－［６－メチル－２－（４－メチル－１－ピペリジル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸。８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－２－（４－メチル－１－ピペリジル）クロメン－４－オン（７０．０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）及び２－アミノ安息香酸（７９．１ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を８０℃で１４時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、その後、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）でｐＨ１２に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。水層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ４に調整し、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［１－［６－メチル－２－（４－メチル－１－ピペリジル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を得た（６．７４ｍｇ、８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１６－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６３－１．７３（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０５－４．０８（ｍ，２Ｈ），５．０５－５．０８（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ，），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．７３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：８－ブロモ－６－メチル－２－（４－メチル－１－ピペリジル）クロメン－４－オン。４－メチルピペリジン（７２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３１２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）混合物を８－ブロモ－２－エチルスルホニル－６－メチル－クロメン－４－オン（２００ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にＮ２雰囲気下で、１０℃で滴加し、２５℃で４時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として生成物を得た（２０３ｍｇ、８０％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３８［Ｍ＋２＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－アセチル－６－メチル－２－（４－メチル－１－ピペリジル）クロメン－４－オン。８－ブロモ－６－メチル－２－（４－メチル－１－ピペリジル）クロメン－４－オン（２００ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（４３０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）混合物をＮ２下で、９５℃で１６時間撹拌した。混合物にＨＣｌ水溶液（２ｍＬ、２Ｍ）を添加し、５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物に飽和ＫＦ（３０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（１７８ｍｇ、９７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３００［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－２－（４－メチル－１－ピペリジル）クロメン－４－オン。８－アセチル－６－メチル－２－（４－メチル－１－ピペリジル）クロメン－４－オン（１７０ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）混合物にＮａＢＨ４（２６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、１５℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０％～３％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（１６０ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－２－（４－メチル－１－ピペリジル）クロメン－４－オン。８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－２－（４－メチル－１－ピペリジル）クロメン－４－オン（１６０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）混合物にＰＢｒ３（２８７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１５℃で１５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ９に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０％～８％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、油として生成物を得た（１６０ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－［１－［６－メチル－２－（４－メチル－１－ピペリジル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸。８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－２－（４－メチル－１－ピペリジル）クロメン－４－オン（７０．０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）及び２－アミノ安息香酸（７９．１ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を８０℃で１４時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、その後、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）でｐＨ１２に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。水層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ４に調整し、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［１－［６－メチル－２－（４－メチル－１－ピペリジル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を得た（６．７４ｍｇ、８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１６－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６３－１．７３（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０５－４．０８（ｍ，２Ｈ），５．０５－５．０８（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ，），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．７３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７１：２－［１－［６－メチル－２－［４－（メチルカルバモイル）－１－ピペリジル］－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸
ステップ１：１－（８－ブロモ－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）－Ｎ－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド。８－ブロモ－２－エチルスルホニル－６－メチル－クロメン－４－オン（３００ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）混合物にＮ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（３２２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０２ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を１０℃で添加し、２５℃で３時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ、２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ゴムとして生成物を得た（４００ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：１－（８－アセチル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）－Ｎ－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド。１－（８－ブロモ－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）－Ｎ－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（７ｍＬ）混合物をＮ２下で、９５℃で１６時間撹拌した。混合物にＨＣｌ（１．５ｍＬ、２Ｍ）を添加し、５０℃で０．５時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を別のバッチ（５０ｍｇ）と合わせ、飽和ＫＦ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３０ｍＬ）ですすいだ。水相をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（１３０ｍｇ、３６％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：１－［８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］－Ｎ－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド。１－（８－アセチル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）－Ｎ－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）混合物にＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加し、－１０℃で１．５時間撹拌した。混合物を別のバッチ（２０ｍｇ）と合わせ、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ×３、１０／１）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ゴムとして生成物を得た（１３０ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：１－［８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］－Ｎ－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド。１－［８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］－Ｎ－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）混合物にＰＢｒ３（１７３ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中０～８％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（４５ｍｇ、３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５９－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．８３（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．５４－２．６０（ｍ，４Ｈ），３．０９－３．１８（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．２１（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．７６－７．８２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－［１－［６－メチル－２－［４－（メチルカルバモイル）－１－ピペリジル］－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸。１－［８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］－Ｎ－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及び２－アミノ安息香酸（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［１－［６－メチル－２－［４－（メチルカルバモイル）－１－ピペリジル］－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を得た（８．３７ｍｇ、１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６０－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．８２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５４－２．６１（ｍ，４Ｈ），３．００－３．１４（ｍ，２Ｈ），４．０１－４．１６（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．８５（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：１－（８－ブロモ－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）－Ｎ－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド。８－ブロモ－２－エチルスルホニル－６－メチル－クロメン－４－オン（３００ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）混合物にＮ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（３２２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０２ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を１０℃で添加し、２５℃で３時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ、２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ゴムとして生成物を得た（４００ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：１－（８－アセチル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）－Ｎ－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド。１－（８－ブロモ－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）－Ｎ－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（７ｍＬ）混合物をＮ２下で、９５℃で１６時間撹拌した。混合物にＨＣｌ（１．５ｍＬ、２Ｍ）を添加し、５０℃で０．５時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を別のバッチ（５０ｍｇ）と合わせ、飽和ＫＦ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３０ｍＬ）ですすいだ。水相をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（１３０ｍｇ、３６％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：１－［８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］－Ｎ－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド。１－（８－アセチル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）－Ｎ－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）混合物にＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加し、－１０℃で１．５時間撹拌した。混合物を別のバッチ（２０ｍｇ）と合わせ、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ×３、１０／１）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ゴムとして生成物を得た（１３０ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：１－［８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］－Ｎ－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド。１－［８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］－Ｎ－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）混合物にＰＢｒ３（１７３ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中０～８％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（４５ｍｇ、３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５９－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．８３（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．５４－２．６０（ｍ，４Ｈ），３．０９－３．１８（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．２１（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．７６－７．８２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－［１－［６－メチル－２－［４－（メチルカルバモイル）－１－ピペリジル］－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸。１－［８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］－Ｎ－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及び２－アミノ安息香酸（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［１－［６－メチル－２－［４－（メチルカルバモイル）－１－ピペリジル］－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を得た（８．３７ｍｇ、１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６０－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．８２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５４－２．６１（ｍ，４Ｈ），３．００－３．１４（ｍ，２Ｈ），４．０１－４．１６（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．８５（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７２：２－［１－［６－メチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］ベンズアミド
８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び２－アミノベンズアミド（６２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出した物をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［１－［６－メチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］ベンズアミドを得た（９０ｍｇ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５３－１．６２（ｍ，９Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．５６（ｍ，４Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び２－アミノベンズアミド（６２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出した物をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［１－［６－メチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］ベンズアミドを得た（９０ｍｇ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５３－１．６２（ｍ，９Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．５６（ｍ，４Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７３：２－［１－［２－（４－メトキシ－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸
ステップ１：８－ブロモ－２－（４－メトキシ－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－エチルスルホニル－６－メチル－クロメン－４－オン（２００ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、及び４－メトキシピペリジン（１５３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ、２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として生成物を得た（２１３ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－アセチル－２－（４－メトキシ－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－（４－メトキシ－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（２００ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（２４６ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）混合物をＮ２下で、９５℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（２Ｍ、５．６８ｍＬ）を混合物に添加し、５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を飽和ＫＦ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、０．５時間撹拌し、濾過し、濾液をｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（１７９ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－（１－ヒドロキシエチル）－２－（４－メトキシ－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－（４－メトキシ－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（１７９ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）混合物にＮａＢＨ４（３２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＮ２下で、－１０℃で一度に添加し、－１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２、１０／１）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、固体として生成物を得た（１９０ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：８－（１－ブロモエチル）－２－（４－メトキシ－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－（１－ヒドロキシエチル）－２－（４－メトキシ－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（１９０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）混合物にＰＢｒ３（１６２ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水無水Ｎａ２ＳＯ４（３０ｍＬ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として生成物を得た（２００ｍｇ、８８％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－［１－［２－（４－メトキシ－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸。８－（１－ブロモエチル）－２－（４－メトキシ－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（２００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）及び２－アミノ安息香酸メチル（１５９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、固体として２－［１－［２－（４－メトキシ－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸メチルを得た（１００ｍｇ、４２％）。２－［１－［２－（４－メトキシ－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）混合物を２０℃で１８時間撹拌した。その後、反応混合物にＮａＯＨ（１７．８ｍｇ、０．４４４ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）溶液を添加し、２０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮して大部分のＥｔＯＨ及びＴＨＦを除去し、その後、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［１－［２－（４－メトキシ－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を得た（２０ｍｇ、２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５２－１．５７（ｍ，５Ｈ），１．９０－１．９１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．７４－３．７７（ｍ，２Ｈ），５．０１－５．０５（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：８－ブロモ－２－（４－メトキシ－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－エチルスルホニル－６－メチル－クロメン－４－オン（２００ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、及び４－メトキシピペリジン（１５３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ、２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として生成物を得た（２１３ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－アセチル－２－（４－メトキシ－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－（４－メトキシ－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（２００ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（２４６ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）混合物をＮ２下で、９５℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（２Ｍ、５．６８ｍＬ）を混合物に添加し、５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を飽和ＫＦ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、０．５時間撹拌し、濾過し、濾液をｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（１７９ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－（１－ヒドロキシエチル）－２－（４－メトキシ－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－（４－メトキシ－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（１７９ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）混合物にＮａＢＨ４（３２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＮ２下で、－１０℃で一度に添加し、－１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２、１０／１）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、固体として生成物を得た（１９０ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：８－（１－ブロモエチル）－２－（４－メトキシ－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－（１－ヒドロキシエチル）－２－（４－メトキシ－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（１９０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）混合物にＰＢｒ３（１６２ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水無水Ｎａ２ＳＯ４（３０ｍＬ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として生成物を得た（２００ｍｇ、８８％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－［１－［２－（４－メトキシ－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸。８－（１－ブロモエチル）－２－（４－メトキシ－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（２００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）及び２－アミノ安息香酸メチル（１５９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、固体として２－［１－［２－（４－メトキシ－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸メチルを得た（１００ｍｇ、４２％）。２－［１－［２－（４－メトキシ－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）混合物を２０℃で１８時間撹拌した。その後、反応混合物にＮａＯＨ（１７．８ｍｇ、０．４４４ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）溶液を添加し、２０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮して大部分のＥｔＯＨ及びＴＨＦを除去し、その後、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［１－［２－（４－メトキシ－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を得た（２０ｍｇ、２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５２－１．５７（ｍ，５Ｈ），１．９０－１．９１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．７４－３．７７（ｍ，２Ｈ），５．０１－５．０５（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７４：２－［１－［２－（４－シアノ－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸
ステップ１：１－（８－ブロモ－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル。ピペリジン－４－カルボニトリル（８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏ）及びＤＩＰＥＡ（３１２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）混合物を８－ブロモ－２－エチルスルホニル－６－メチル－クロメン－４－オン（２００ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にＮ２雰囲気下で、１０℃で滴加し、２０℃で１４時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物を得た（２０９ｍｇ、１００％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３４９［Ｍ＋２＋Ｈ］＋．
ステップ２：１－（８－アセチル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル。１－（８－ブロモ－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（４１６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）混合物をＮ２下で、９５℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２Ｍ）を混合物に添加し、５０℃で０．５時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を飽和ＫＦ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、０．５時間撹拌し、濾過し、濾液をｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中０％～２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、油として生成物を得た（２２２ｍｇ、９３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：１－［８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］ピペリジン－４－カルボニトリル。１－（８－アセチル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）混合物にＮａＢＨ４（２２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中０％～４％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（１４０ｍｇ、８８％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：１－［８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］ピペリジン－４－カルボニトリル。１－［８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］ピペリジン－４－カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）混合物にＰＢｒ３（１８２ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１５℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ９に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中０％～９％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（１００ｍｇ、５４％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－［１－［２－（４－シアノ－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸。１－［８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］ピペリジン－４－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２－アミノ安息香酸（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を８０℃で１４時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）でｐＨ１２に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。水層をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ４に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［１－［２－（４－シアノ－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を得た（２５．４１ｍｇ、４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８０－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９５－２．０２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１６－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．７９（ｍ，２Ｈ），５．０６－５．０９（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，），６．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：１－（８－ブロモ－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル。ピペリジン－４－カルボニトリル（８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏ）及びＤＩＰＥＡ（３１２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）混合物を８－ブロモ－２－エチルスルホニル－６－メチル－クロメン－４－オン（２００ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にＮ２雰囲気下で、１０℃で滴加し、２０℃で１４時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物を得た（２０９ｍｇ、１００％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３４９［Ｍ＋２＋Ｈ］＋．
ステップ２：１－（８－アセチル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル。１－（８－ブロモ－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（４１６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）混合物をＮ２下で、９５℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２Ｍ）を混合物に添加し、５０℃で０．５時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を飽和ＫＦ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、０．５時間撹拌し、濾過し、濾液をｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中０％～２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、油として生成物を得た（２２２ｍｇ、９３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：１－［８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］ピペリジン－４－カルボニトリル。１－（８－アセチル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）混合物にＮａＢＨ４（２２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中０％～４％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（１４０ｍｇ、８８％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：１－［８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］ピペリジン－４－カルボニトリル。１－［８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］ピペリジン－４－カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）混合物にＰＢｒ３（１８２ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１５℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ９に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中０％～９％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（１００ｍｇ、５４％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－［１－［２－（４－シアノ－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸。１－［８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］ピペリジン－４－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２－アミノ安息香酸（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を８０℃で１４時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）でｐＨ１２に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。水層をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ４に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［１－［２－（４－シアノ－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を得た（２５．４１ｍｇ、４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８０－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９５－２．０２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１６－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．７９（ｍ，２Ｈ），５．０６－５．０９（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，），６．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７５：２－［１－［２－（アゼチジン－１－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸
ステップ１：２－（アゼチジン－１－イル）－８－ブロモ－６－メチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－エチルスルホニル－６－メチル－クロメン－４－オン（２００ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、アゼチジン（８５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、及びＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（１７７ｍｇ、９９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－アセチル－２－（アゼチジン－１－イル）－６－メチル－クロメン－４－オン。２－（アゼチジン－１－イル）－８－ブロモ－６－メチル－クロメン－４－オン（１１０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（２７０ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）混合物をＮ２下で、９５℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（４ｍＬ、１Ｍ）を添加し、５０℃で１時間撹拌した。混合物を別のバッチ（５０ｍｇ）と合わせ、飽和ＫＦ（３０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（１３９ｍｇ、９９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－（アゼチジン－１－イル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－（アゼチジン－１－イル）－６－メチル－クロメン－４－オン（１３９ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）混合物にＮａＢＨ４（３１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加し、１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２、１０／１）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として生成物を得た（１４０ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－（アゼチジン－１－イル）－８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン。２－（アゼチジン－１－イル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン（１４０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）混合物にＰＢｒ３（２１９ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（１００ｍｇ、５７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－［１－［２－（アゼチジン－１－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸。２－（アゼチジン－１－イル）－８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２－アミノ安息香酸メチル（７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）混合物を２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、固体として２－［１－［２－（アゼチジン－１－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸メチルを得た（７０ｍｇ、７７％）。２－［１－［２－（アゼチジン－１－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸メチル（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［１－［２－（アゼチジン－１－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を得た（４．４３ｍｇ、７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．４５（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．２３（ｍ，４Ｈ），４．９８－５．０６（ｍ，２Ｈ），６．４８－６．５８（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：２－（アゼチジン－１－イル）－８－ブロモ－６－メチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－エチルスルホニル－６－メチル－クロメン－４－オン（２００ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、アゼチジン（８５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、及びＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（１７７ｍｇ、９９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－アセチル－２－（アゼチジン－１－イル）－６－メチル－クロメン－４－オン。２－（アゼチジン－１－イル）－８－ブロモ－６－メチル－クロメン－４－オン（１１０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（２７０ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）混合物をＮ２下で、９５℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（４ｍＬ、１Ｍ）を添加し、５０℃で１時間撹拌した。混合物を別のバッチ（５０ｍｇ）と合わせ、飽和ＫＦ（３０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（１３９ｍｇ、９９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－（アゼチジン－１－イル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－（アゼチジン－１－イル）－６－メチル－クロメン－４－オン（１３９ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）混合物にＮａＢＨ４（３１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加し、１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２、１０／１）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として生成物を得た（１４０ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－（アゼチジン－１－イル）－８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン。２－（アゼチジン－１－イル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン（１４０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）混合物にＰＢｒ３（２１９ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（１００ｍｇ、５７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－［１－［２－（アゼチジン－１－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸。２－（アゼチジン－１－イル）－８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２－アミノ安息香酸メチル（７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）混合物を２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、固体として２－［１－［２－（アゼチジン－１－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸メチルを得た（７０ｍｇ、７７％）。２－［１－［２－（アゼチジン－１－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸メチル（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［１－［２－（アゼチジン－１－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を得た（４．４３ｍｇ、７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．４５（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．２３（ｍ，４Ｈ），４．９８－５．０６（ｍ，２Ｈ），６．４８－６．５８（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７６：２－［［（１Ｒ）－１－［６－メチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸
８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン（１５０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）、２－ヨード安息香酸（２３４ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、２－（メチルアミノ）酢酸（９．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）混合物をＮ２下で、４５℃で９６時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を別のバッチ（５０ｍｇ）と合わせ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ及びＳＦＣにより精製して、固体として２－［［（１Ｒ）－１－［６－メチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸を得た（１４．７８ｍｇ、１４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５４－１．６５（ｍ，９Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．６２（ｍ，４Ｈ），５．００－５．１１（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン（１５０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）、２－ヨード安息香酸（２３４ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、２－（メチルアミノ）酢酸（９．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）混合物をＮ２下で、４５℃で９６時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を別のバッチ（５０ｍｇ）と合わせ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ及びＳＦＣにより精製して、固体として２－［［（１Ｒ）－１－［６－メチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸を得た（１４．７８ｍｇ、１４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５４－１．６５（ｍ，９Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．６２（ｍ，４Ｈ），５．００－５．１１（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７７：２－［［（１Ｒ）－１－［６－メチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸２－（２－メトキシエトキシ）エチル
２－［［（１Ｒ）－１－［６－メチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合物に１－（２－ブロモエトキシ）－２－メトキシエタン（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、２０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［［（１Ｒ）－１－［６－メチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸２－（２－メトキシエトキシ）エチルを得た（１０ｍｇ、２７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５９－１．６０（ｍ，９Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．５４－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．５９－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．７６（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．３９（ｍ，２Ｈ），５．０７－５．１３（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［［（１Ｒ）－１－［６－メチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合物に１－（２－ブロモエトキシ）－２－メトキシエタン（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、２０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［［（１Ｒ）－１－［６－メチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸２－（２－メトキシエトキシ）エチルを得た（１０ｍｇ、２７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５９－１．６０（ｍ，９Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．５４－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．５９－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．７６（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．３９（ｍ，２Ｈ），５．０７－５．１３（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７８：２－［１－［２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸
ステップ１：２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－８－ブロモ－６－メチル－クロメン－４－オン。１－ピペラジン－１－イルエタノン（３４８ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５８５ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）混合物を８－ブロモ－２－エチルスルホニル－６－メチル－クロメン－４－オン（３００ｍｇ、９０６μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＮ２雰囲気下で、１０℃で滴加し、２０℃で４時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ、２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中１％～９％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（２５０ｍｇ、７６％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３６７［Ｍ＋２＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－アセチル－２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－６－メチル－クロメン－４－オン。２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－８－ブロモ－６－メチル－クロメン－４－オン（２００ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（２３７ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３８４ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）混合物をＮ２下で、９５℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２Ｍ）を混合物に添加し、５０℃で０．５時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を飽和ＫＦ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、０．５時間撹拌し、濾過し、濾液をｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中１％～９％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（１８０ｍｇ、９２％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－６－メチル－クロメン－４－オン（１８０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）混合物にＮａＢＨ４（２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中１％～９％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（８０ｍｇ、４２％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン。２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）混合物にＰＢｒ３（９８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ９に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中１％～９％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（７３ｍｇ、６３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９５［Ｍ＋２＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－［１－［２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸。２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン（３５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、２－アミノ安息香酸メチル（２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４／１、２．５ｍＬ）混合物を２５℃で４８時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ中１％～９％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として２－［１－［２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸メチルを得た（４７ｍｇ、８８％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋．２－［１－［２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸メチル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）混合物を２０℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［１－［２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を得た（６．３ｍｇ、１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．６２（ｍ，８Ｈ），５．１０－５．１３（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－８－ブロモ－６－メチル－クロメン－４－オン。１－ピペラジン－１－イルエタノン（３４８ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５８５ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）混合物を８－ブロモ－２－エチルスルホニル－６－メチル－クロメン－４－オン（３００ｍｇ、９０６μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＮ２雰囲気下で、１０℃で滴加し、２０℃で４時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ、２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中１％～９％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（２５０ｍｇ、７６％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３６７［Ｍ＋２＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－アセチル－２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－６－メチル－クロメン－４－オン。２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－８－ブロモ－６－メチル－クロメン－４－オン（２００ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（２３７ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３８４ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）混合物をＮ２下で、９５℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２Ｍ）を混合物に添加し、５０℃で０．５時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を飽和ＫＦ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、０．５時間撹拌し、濾過し、濾液をｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中１％～９％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（１８０ｍｇ、９２％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－アセチル－２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－６－メチル－クロメン－４－オン（１８０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）混合物にＮａＢＨ４（２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中１％～９％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（８０ｍｇ、４２％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン。２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）混合物にＰＢｒ３（９８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ９に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中１％～９％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として生成物を得た（７３ｍｇ、６３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９５［Ｍ＋２＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－［１－［２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸。２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン（３５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、２－アミノ安息香酸メチル（２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４／１、２．５ｍＬ）混合物を２５℃で４８時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ中１％～９％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムで精製して、固体として２－［１－［２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸メチルを得た（４７ｍｇ、８８％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋．２－［１－［２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸メチル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）混合物を２０℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［１－［２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を得た（６．３ｍｇ、１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．６２（ｍ，８Ｈ），５．１０－５．１３（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７９：２－［［（１Ｒ）－１－［６－メチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸メチル
２－［［（１Ｒ）－１－［６－メチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、及びＭｅＩ（１１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［［（１Ｒ）－１－［６－メチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸メチルを得た（５．４ｍｇ、２６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５８－１．６０（ｍ，９Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），５．０７－５．１０（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［［（１Ｒ）－１－［６－メチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、及びＭｅＩ（１１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［［（１Ｒ）－１－［６－メチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸メチルを得た（５．４ｍｇ、２６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５８－１．６０（ｍ，９Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），５．０７－５．１０（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８０：２－［１－［６－メチル－２－（３－メチル－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸
ステップ１：４－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。酢酸エチル（４．９５ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）混合物にＬｉＨＭＤＳ（５５ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を－６５℃で２時間かけて滴加し、その後、－６５℃で３０分撹拌し、その後、４－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を－６５℃で滴加し、１時間撹拌し、その後、０℃で１４時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、石油エーテル中１０～２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、油として生成物を得た（８．８ｇ、６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４３－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．７５（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，２Ｈ），３．１０－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７５－３．８６（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ２：２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）酢酸。４－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．８０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．５４ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（３Ｍ）でｐＨ７に調整した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。水相を凍結乾燥させて、固体として生成物を得た（７．９４ｇ、ＬｉＣｌ含有）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１５－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３５－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，２Ｈ），２．９５－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．７０（ｍ，２Ｈ），６．８０－８．００（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ステップ３：２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）酢酸（７．９４ｇ、粗物）（２００ｍＬ）、ＤＰＰＡ（９．２７ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（３．４１ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）のトルエン混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中２０～８５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（３．８ｇ、２つのステップの収率：４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．４８（ｓ，９Ｈ），１．６０－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９０－２．００（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．３８（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．９２（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ステップ４：３－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン。２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）混合物にＮａＨ（８９０ｍｇ、２２．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を０℃で少量ずつに分けて添加し、０．５時間撹拌し、その後、ＣＨ３Ｉ（３．１６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（８０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として３－メチル－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（３．５ｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．４１（ｓ，９Ｈ），１．６５－１．７８（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），３．１５－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．５９（ｍ，２Ｈ）．３－メチル－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＦＡ（１５ｍＬ）混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。水（４０ｍＬ）を添加し、凍結乾燥させて、固体として生成物を得た（４００ｍｇ、ＦＡ塩）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．６８－１．８５（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．８５－３．００（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ）．
ステップ５：８－（８－ブロモ－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）－３－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン。８－ブロモ－２－エチルスルホニル－６－メチル－クロメン－４－オン（３５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、３－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン（３８８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、ＦＡ塩）、及びＤＩＰＥＡ（７４２ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４ｍＬ）混合物を２５℃で１４時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ、２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（４２０ｍｇ、９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．８３－１．９５（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｓ），３．４０－３．５５（２Ｈ，ｍ），３．８０－３．９１（２Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：８－（８－アセチル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）－３－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン。８－（８－ブロモ－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）－３－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン（４２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（４４７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）混合物をＮ２下で、９５℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（１ｍＬ、２Ｍ）を添加し、５０℃で０．５時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物に飽和ＫＦ（１０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（３５０ｍｇ、９２％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：８－［８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］－３－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン。８－（８－アセチル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）－３－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン（１００ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）混合物にＮａＢＨ４（１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加し、その後、０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ゴムとして生成物を得た（１００ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：８－［８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］－３－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン。８－［８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］－３－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン（１００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）混合物にＰＢｒ３（１０９ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、その後、２５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（７５ｍｇ、２つのステップの収率：６４％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：２－［１－［６－メチル－２－（３－メチル－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸。８－［８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］－３－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２－アミノ安息香酸メチル（５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２－［１－［６－メチル－２－（３－メチル－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸メチルを得た（５０ｍｇ、３４％）。２－［１－［６－メチル－２－（３－メチル－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸メチル（３０ｍｇ、粗物）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５に調整し、濾過した。濾過ケーキを分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［１－［６－メチル－２－（３－メチル－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を得た（７．０ｍｇ、２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８１－１．９８（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．４０－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．９１（ｍ，２Ｈ），５．００－５．１３（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：４－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。酢酸エチル（４．９５ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）混合物にＬｉＨＭＤＳ（５５ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を－６５℃で２時間かけて滴加し、その後、－６５℃で３０分撹拌し、その後、４－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を－６５℃で滴加し、１時間撹拌し、その後、０℃で１４時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、石油エーテル中１０～２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、油として生成物を得た（８．８ｇ、６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４３－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．７５（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，２Ｈ），３．１０－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７５－３．８６（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ２：２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）酢酸。４－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．８０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．５４ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（３Ｍ）でｐＨ７に調整した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。水相を凍結乾燥させて、固体として生成物を得た（７．９４ｇ、ＬｉＣｌ含有）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１５－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３５－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，２Ｈ），２．９５－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．７０（ｍ，２Ｈ），６．８０－８．００（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ステップ３：２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）酢酸（７．９４ｇ、粗物）（２００ｍＬ）、ＤＰＰＡ（９．２７ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（３．４１ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）のトルエン混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中２０～８５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（３．８ｇ、２つのステップの収率：４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．４８（ｓ，９Ｈ），１．６０－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９０－２．００（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．３８（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．９２（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ステップ４：３－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン。２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）混合物にＮａＨ（８９０ｍｇ、２２．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を０℃で少量ずつに分けて添加し、０．５時間撹拌し、その後、ＣＨ３Ｉ（３．１６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（８０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として３－メチル－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（３．５ｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．４１（ｓ，９Ｈ），１．６５－１．７８（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），３．１５－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．５９（ｍ，２Ｈ）．３－メチル－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＦＡ（１５ｍＬ）混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。水（４０ｍＬ）を添加し、凍結乾燥させて、固体として生成物を得た（４００ｍｇ、ＦＡ塩）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．６８－１．８５（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．８５－３．００（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ）．
ステップ５：８－（８－ブロモ－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）－３－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン。８－ブロモ－２－エチルスルホニル－６－メチル－クロメン－４－オン（３５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、３－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン（３８８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、ＦＡ塩）、及びＤＩＰＥＡ（７４２ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４ｍＬ）混合物を２５℃で１４時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ、２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（４２０ｍｇ、９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．８３－１．９５（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｓ），３．４０－３．５５（２Ｈ，ｍ），３．８０－３．９１（２Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：８－（８－アセチル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）－３－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン。８－（８－ブロモ－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）－３－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン（４２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（４４７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）混合物をＮ２下で、９５℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（１ｍＬ、２Ｍ）を添加し、５０℃で０．５時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物に飽和ＫＦ（１０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（３５０ｍｇ、９２％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：８－［８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］－３－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン。８－（８－アセチル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）－３－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン（１００ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）混合物にＮａＢＨ４（１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加し、その後、０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ゴムとして生成物を得た（１００ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：８－［８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］－３－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン。８－［８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］－３－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン（１００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）混合物にＰＢｒ３（１０９ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、その後、２５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（７５ｍｇ、２つのステップの収率：６４％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：２－［１－［６－メチル－２－（３－メチル－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸。８－［８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］－３－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２－アミノ安息香酸メチル（５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２－［１－［６－メチル－２－（３－メチル－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸メチルを得た（５０ｍｇ、３４％）。２－［１－［６－メチル－２－（３－メチル－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸メチル（３０ｍｇ、粗物）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５に調整し、濾過した。濾過ケーキを分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［１－［６－メチル－２－（３－メチル－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を得た（７．０ｍｇ、２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８１－１．９８（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．４０－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．９１（ｍ，２Ｈ），５．００－５．１３（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８１：２－［１－［６－メチル－２－（２－メチル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸
ステップ１：２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン。１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）混合物にＮａＨ（３５４ｍｇ、８．８５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を０℃で少量ずつに分けて添加し、０．５時間撹拌し、その後、ＣＨ３Ｉ（１．２６ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、その後、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４０ｍＬ×６）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として２－メチル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（１．５８ｇ、粗物）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．２０－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４５－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．９５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．７５－２．９０（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．９０（ｍ，２Ｈ）．２－メチル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、粗物）混合物にＦＡ（３ｍＬ）を添加し、１００℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、３０ｍＬ）で希釈し、その後、ＮａＨＣＯ３固体でｐＨ８に調整した。混合物を濾過した。濾液を濃縮して、淡黄色の油として生成物を得た（５２０ｍｇ、粗物）。
ステップ２：８－（８－ブロモ－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン。８－ブロモ－２－エチルスルホニル－６－メチル－クロメン－４－オン（２００ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（２５９ｍｇ、粗物）、ＤＩＰＥＡ（３９０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）混合物を２５℃で１４時間撹拌した。混合物及び別のバッチ（１００ｍｇ）を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー精製して、ゴムとして生成物を得た（３００ｍｇ、８２％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－（８－アセチル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン。８－（８－ブロモ－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（３００ｍｇ、粗物）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（３２１ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）混合物をＮ２雰囲気下で、９５℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（１ｍＬ、２Ｍ）を添加し、５０℃で０．５時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物に飽和ＫＦ（１０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（２６５ｍｇ、９７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：８－［８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン。８－（８－アセチル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（１５０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）混合物にＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を－１０℃で少量ずつに分けて添加し、その後、０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（１１０ｍｇ、７３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：８－［８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン。８－［８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（１１０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）混合物にＰＢｒ３（１２７ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～７％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ゴムとして生成物を得た（１００ｍｇ、７８％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－［１－［６－メチル－２－（２－メチル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸。８－［８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（１００ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、２－アミノ安息香酸メチル（７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（５７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色のゴムとして２－［１－［６－メチル－２－（２－メチル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸メチルを得た（３０ｍｇ、１７％）。２－［１－［６－メチル－２－（２－メチル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸メチル（３０ｍｇ、粗物）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。水相を凍結乾燥させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［１－［６－メチル－２－（２－メチル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を得た（２．１ｍｇ、収率：７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４０－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７０－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．９０－４．１１（ｍ，２Ｈ），５．００－５．１１（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン。１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）混合物にＮａＨ（３５４ｍｇ、８．８５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を０℃で少量ずつに分けて添加し、０．５時間撹拌し、その後、ＣＨ３Ｉ（１．２６ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、その後、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４０ｍＬ×６）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として２－メチル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（１．５８ｇ、粗物）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．２０－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４５－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．９５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．７５－２．９０（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．９０（ｍ，２Ｈ）．２－メチル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、粗物）混合物にＦＡ（３ｍＬ）を添加し、１００℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、３０ｍＬ）で希釈し、その後、ＮａＨＣＯ３固体でｐＨ８に調整した。混合物を濾過した。濾液を濃縮して、淡黄色の油として生成物を得た（５２０ｍｇ、粗物）。
ステップ２：８－（８－ブロモ－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン。８－ブロモ－２－エチルスルホニル－６－メチル－クロメン－４－オン（２００ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（２５９ｍｇ、粗物）、ＤＩＰＥＡ（３９０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）混合物を２５℃で１４時間撹拌した。混合物及び別のバッチ（１００ｍｇ）を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー精製して、ゴムとして生成物を得た（３００ｍｇ、８２％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－（８－アセチル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン。８－（８－ブロモ－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（３００ｍｇ、粗物）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（３２１ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）混合物をＮ２雰囲気下で、９５℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（１ｍＬ、２Ｍ）を添加し、５０℃で０．５時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物に飽和ＫＦ（１０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（２６５ｍｇ、９７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：８－［８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン。８－（８－アセチル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（１５０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）混合物にＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を－１０℃で少量ずつに分けて添加し、その後、０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（１１０ｍｇ、７３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：８－［８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン。８－［８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（１１０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）混合物にＰＢｒ３（１２７ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～７％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ゴムとして生成物を得た（１００ｍｇ、７８％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－［１－［６－メチル－２－（２－メチル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸。８－［８－（１－ブロモエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（１００ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、２－アミノ安息香酸メチル（７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（５７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色のゴムとして２－［１－［６－メチル－２－（２－メチル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸メチルを得た（３０ｍｇ、１７％）。２－［１－［６－メチル－２－（２－メチル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸メチル（３０ｍｇ、粗物）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。水相を凍結乾燥させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［１－［６－メチル－２－（２－メチル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸を得た（２．１ｍｇ、収率：７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４０－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７０－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．９０－４．１１（ｍ，２Ｈ），５．００－５．１１（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８２：Ｎ－［２－（２－メトキシエトキシ）エチル］－２－［［（１Ｒ）－１－［６－メチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ベンズアミド
２－［［（１Ｒ）－１－［６－メチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、２－（２－メトキシエトキシ）エタンアミン（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して大部分のピリジンを除去し、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体としてＮ－［２－（２－メトキシエトキシ）エチル］－２－［［（１Ｒ）－１－［６－メチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ベンズアミドを得た（３．６ｍｇ、９．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．４３－３．４６（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．５５（ｍ，８Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５７（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［［（１Ｒ）－１－［６－メチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、２－（２－メトキシエトキシ）エタンアミン（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して大部分のピリジンを除去し、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体としてＮ－［２－（２－メトキシエトキシ）エチル］－２－［［（１Ｒ）－１－［６－メチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチル］アミノ］ベンズアミドを得た（３．６ｍｇ、９．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．４３－３．４６（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．５５（ｍ，８Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５７（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８３：２－［［（１Ｒ）－１－［２－（４－クロロ－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸
ステップ１：１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）－３－（４－クロロピペリジン－１－イル）プロパン－１，３－ジオン。４－クロロピペリジン（１ｇ、６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、ＴＥＡ（９７２ｍｇ、９．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物をトリホスゲン（９５０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に－１０℃で滴加し、－１０℃で１時間撹拌し、その後、０℃で更に３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮し、石油エーテル中０％～２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）－３－（４－クロロピペリジン－１－イル）プロパン－１，３－ジオンを得た（１．０７ｇ、８１％）。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）エタノン（１．１２ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）混合物にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１７．１４ｍＬ）を－６５℃で滴加し、０℃で２時間撹拌した。混合物に４－クロロピペリジン－１－カルボニルクロリド（１．０７ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）混合物を滴加した。混合物を２５℃で更に１４時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）を滴下してクエンチし、その後、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ７に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中１６％～７５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、油として生成物を得た（１．４４ｇ、７５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－ブロモ－２－（４－クロロ－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）－３－（４－クロロピペリジン－１－イル）プロパン－１，３－ジオン（８００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（２．４１ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）混合物を５０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０％～３３％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（４３５ｍｇ、５７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３５８［Ｍ＋２＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－アセチル－２－（４－クロロ－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－（４－クロロ－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（３８０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（７７０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７４．８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）混合物をＮ２下で、９５℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２Ｍ）を混合物に添加し、５０℃で０．５時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物に飽和ＫＦ（３０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中６６％～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（３００ｍｇ、８５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（１－（２－（４－クロロピペリジン－１－イル）－６－メチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－８－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。８－アセチル－２－（４－クロロ－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（３０５ｍｇ、８８７μｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５３７ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、及びテトライソプロポキシチタン（２．０２ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）混合物を８０℃で３２時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物をブライン（２０ｍＬ）でクエンチし、０．５時間撹拌し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ゴムとして生成物を得た（３７５ｍｇ、１００％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－（４－クロロ－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（１－（２－（４－クロロピペリジン－１－イル）－６－メチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－８－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３７５ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）及びＤＣＭ（８ｍＬ）混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（４４５ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２１３ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、２５℃で１４時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、その後、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、油として生成物を得た（２５０ｍｇ、６４％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：８－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－２－（４－クロロ－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－（４－クロロ－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（２５０ｍｇ、５８８μｍｏｌ）及びＨＣｌ／ジオキサン（０．５０ｍＬ、４Ｍ）のジオキサン（２ｍＬ）混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１、１５ｍＬ）で希釈し、過剰量のＮａＨＣＯ３固体を添加し、１時間撹拌して、オフホワイトの懸濁液を得た。混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮し、ＤＣＭ中１％～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、油として生成物を得た（１５０ｍｇ、７２％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：２－［［（１Ｒ）－１－［２－（４－クロロ－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸。８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－（４－クロロ－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（１２５ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、２－ヨード安息香酸（２８９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び２－（メチルアミノ）酢酸（６．９４ｍｇ、０．０７７９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１４．８ｍｇ、０．０７７９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）混合物をＮ２下で、９５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［［（１Ｒ）－１－［２－（４－クロロ－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸を得た（１８ｍｇ、１０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７９ － １．８８（ｍ，２Ｈ），２．０８ － ２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３１ － ２．３４（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），４．４８ － ４．５３（ｍ，１Ｈ），５．０６ － ５．１２（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１２．７８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）－３－（４－クロロピペリジン－１－イル）プロパン－１，３－ジオン。４－クロロピペリジン（１ｇ、６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、ＴＥＡ（９７２ｍｇ、９．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物をトリホスゲン（９５０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に－１０℃で滴加し、－１０℃で１時間撹拌し、その後、０℃で更に３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮し、石油エーテル中０％～２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）－３－（４－クロロピペリジン－１－イル）プロパン－１，３－ジオンを得た（１．０７ｇ、８１％）。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）エタノン（１．１２ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）混合物にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１７．１４ｍＬ）を－６５℃で滴加し、０℃で２時間撹拌した。混合物に４－クロロピペリジン－１－カルボニルクロリド（１．０７ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）混合物を滴加した。混合物を２５℃で更に１４時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）を滴下してクエンチし、その後、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ７に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中１６％～７５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、油として生成物を得た（１．４４ｇ、７５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－ブロモ－２－（４－クロロ－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）－３－（４－クロロピペリジン－１－イル）プロパン－１，３－ジオン（８００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（２．４１ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）混合物を５０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０％～３３％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（４３５ｍｇ、５７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３５８［Ｍ＋２＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－アセチル－２－（４－クロロ－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－（４－クロロ－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（３８０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（７７０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７４．８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）混合物をＮ２下で、９５℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２Ｍ）を混合物に添加し、５０℃で０．５時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物に飽和ＫＦ（３０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中６６％～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（３００ｍｇ、８５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（１－（２－（４－クロロピペリジン－１－イル）－６－メチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－８－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。８－アセチル－２－（４－クロロ－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（３０５ｍｇ、８８７μｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５３７ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、及びテトライソプロポキシチタン（２．０２ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）混合物を８０℃で３２時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物をブライン（２０ｍＬ）でクエンチし、０．５時間撹拌し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ゴムとして生成物を得た（３７５ｍｇ、１００％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－（４－クロロ－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（１－（２－（４－クロロピペリジン－１－イル）－６－メチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－８－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３７５ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）及びＤＣＭ（８ｍＬ）混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（４４５ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２１３ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、２５℃で１４時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、その後、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、油として生成物を得た（２５０ｍｇ、６４％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：８－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－２－（４－クロロ－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－（４－クロロ－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（２５０ｍｇ、５８８μｍｏｌ）及びＨＣｌ／ジオキサン（０．５０ｍＬ、４Ｍ）のジオキサン（２ｍＬ）混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１、１５ｍＬ）で希釈し、過剰量のＮａＨＣＯ３固体を添加し、１時間撹拌して、オフホワイトの懸濁液を得た。混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮し、ＤＣＭ中１％～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、油として生成物を得た（１５０ｍｇ、７２％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：２－［［（１Ｒ）－１－［２－（４－クロロ－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸。８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－（４－クロロ－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（１２５ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、２－ヨード安息香酸（２８９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び２－（メチルアミノ）酢酸（６．９４ｍｇ、０．０７７９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１４．８ｍｇ、０．０７７９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）混合物をＮ２下で、９５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として２－［［（１Ｒ）－１－［２－（４－クロロ－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸を得た（１８ｍｇ、１０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７９ － １．８８（ｍ，２Ｈ），２．０８ － ２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３１ － ２．３４（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），４．４８ － ４．５３（ｍ，１Ｈ），５．０６ － ５．１２（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１２．７８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８４：２－［［（１Ｒ）－１－（６－メチル－４－オキソ－２－チオモルホリノ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸
８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－６－メチル－２－チオモルホリノ－クロメン－４－オン（１００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、２－ヨード安息香酸（１６３ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、及び２－（メチルアミノ）酢酸（６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）混合物をＯ２雰囲気下で、４５℃で１６８時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ５に調整した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ、ＳＦＣにより精製して、固体として２－［［（１Ｒ）－１－（６－メチル－４－オキソ－２－チオモルホリノ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸を得た（７．３２ｍｇ、８％、鏡像異性体過剰率９９％超）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．７０（ｍ，４Ｈ），３．８１－３．９２（ｍ，４Ｈ），４．９５－５．１２（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．５５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－６－メチル－２－チオモルホリノ－クロメン－４－オン（１００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、２－ヨード安息香酸（１６３ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、及び２－（メチルアミノ）酢酸（６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）混合物をＯ２雰囲気下で、４５℃で１６８時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ５に調整した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ、ＳＦＣにより精製して、固体として２－［［（１Ｒ）－１－（６－メチル－４－オキソ－２－チオモルホリノ－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸を得た（７．３２ｍｇ、８％、鏡像異性体過剰率９９％超）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．７０（ｍ，４Ｈ），３．８１－３．９２（ｍ，４Ｈ），４．９５－５．１２（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．５５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８５：２－［［（１Ｒ）－１－［２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸
８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－メチル－クロメン－４－オン（２００ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）、２－ヨード安息香酸（２８２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、及び２－（メチルアミノ）酢酸（１１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）混合物をＮ２下で、４５℃で１３６時間撹拌した。混合物及び別のバッチ（２００ｍｇ）を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｍ）でｐＨ９に調整した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ５に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ、ＳＦＣにより精製して、固体として２－［［（１Ｒ）－１－［２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸を得た（４３．８１ｍｇ、鏡像異性体過剰率９９％超）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．００－１．２０（ｍ，６Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．７１（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．８９－４．０１（ｍ，２Ｈ），５．０５－５．１５（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１２．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－メチル－クロメン－４－オン（２００ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）、２－ヨード安息香酸（２８２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、及び２－（メチルアミノ）酢酸（１１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）混合物をＮ２下で、４５℃で１３６時間撹拌した。混合物及び別のバッチ（２００ｍｇ）を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｍ）でｐＨ９に調整した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ５に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ、ＳＦＣにより精製して、固体として２－［［（１Ｒ）－１－［２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］アミノ］安息香酸を得た（４３．８１ｍｇ、鏡像異性体過剰率９９％超）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．００－１．２０（ｍ，６Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．７１（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．８９－４．０１（ｍ，２Ｈ），５．０５－５．１５（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１２．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８６：８－［（１Ｒ）－１－アニリノエチル］－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン
ステップ１：１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－３－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）プロパン－１，３－ジオン。トリホスゲン（２．０８ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（３．５５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）及び４，４－ジメチルピペリジン（２．１０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を－１０℃で滴加し、１時間撹拌し、その後、０℃で更に３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を濃縮し、石油エーテル中０～５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、油として４，４－ジメチルピペリジン－１－カルボニルクロリドを得た（１．２０ｇ、４９％）。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）エタノン（２．００ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）混合物にＬｉＨＭＤＳ（２９．７ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を－６５℃で滴加し、０℃で２時間撹拌した。その後、－６５℃に冷却し、４，４－ジメチルピペリジン－１－カルボニルクロリド（２．２０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴加し、２５℃で更に１４時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ７に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中１０％～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、茶色の固体として生成物を得た（２．６０ｇ、８１％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：８－ブロモ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－３－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）プロパン－１，３－ジオン（２．６０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（７．９７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）混合物を５０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０～７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（１．８３ｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．０４（ｓ，６Ｈ），１．４９－１．５４（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．６０（ｍ，４Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）
ステップ３：８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（８００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（９９０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）混合物をＮ２下で、９５℃で１４時間撹拌した。ＨＣｌ（１ｍＬ）を混合物に添加し、５０℃で０．５時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物に飽和ＫＦ（１００ｍＬ）を添加し、１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（４５０ｍｇ、６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０４（ｓ，６Ｈ），１．４９－１．５３（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．６０（ｍ，４Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（ＮＥ）－Ｎ－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（４５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブチル－２－スルフィンアミド（３４８ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．０４ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）混合物を７０℃で３２時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物をブライン（２０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ゴムとして生成物を得た（５９０ｍｇ、粗物）。
ステップ５：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。ＮａＢＨ３ＣＮ（２６７ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（６８０ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を（ＮＥ）－Ｎ－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（５９０ｍｇ、粗物）のＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に０℃で添加し、その後、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ゴムとして生成物を得た（５９０ｍｇ、粗物）。
ステップ６：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（５９０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）混合物にＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ、４Ｍ）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、その後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１、１５ｍＬ）で希釈し、過剰量のＮａＨＣＯ３固体を添加し、濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５％ＴＥＡ）中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（４００ｍｇ、３つのステップの収率：８６％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：８－［（１Ｒ）－１－アニリノエチル］－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３８８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２５４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、４Ａ ＭＳ（１００ｍｇ）、及びピリジン（２５３ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）混合物をＯ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で、３５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中３０％～１００％ＥｔＯＡｃ、その後、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得た。粗生成物をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）で粉砕して、生成物を得た（２３０ｍｇ、４４％、鏡像異性体過剰率：７９．２％）。その後、ＳＦＣにより更に精製して、固体として８－［（１Ｒ）－１－アニリノエチル］－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オンを得た（１３４．８８ｍｇ、鏡像異性体過剰率９９％超）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．９９（ｓ，６Ｈ），１．３９－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．６０（ｍ，４Ｈ），４．８５－４．９５（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４５－６．５２（ｍ，３Ｈ），６．９６－７．０４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－３－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）プロパン－１，３－ジオン。トリホスゲン（２．０８ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（３．５５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）及び４，４－ジメチルピペリジン（２．１０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を－１０℃で滴加し、１時間撹拌し、その後、０℃で更に３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を濃縮し、石油エーテル中０～５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、油として４，４－ジメチルピペリジン－１－カルボニルクロリドを得た（１．２０ｇ、４９％）。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）エタノン（２．００ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）混合物にＬｉＨＭＤＳ（２９．７ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を－６５℃で滴加し、０℃で２時間撹拌した。その後、－６５℃に冷却し、４，４－ジメチルピペリジン－１－カルボニルクロリド（２．２０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴加し、２５℃で更に１４時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ７に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中１０％～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、茶色の固体として生成物を得た（２．６０ｇ、８１％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：８－ブロモ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－３－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）プロパン－１，３－ジオン（２．６０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（７．９７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）混合物を５０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０～７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（１．８３ｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．０４（ｓ，６Ｈ），１．４９－１．５４（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．６０（ｍ，４Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）
ステップ３：８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（８００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（９９０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）混合物をＮ２下で、９５℃で１４時間撹拌した。ＨＣｌ（１ｍＬ）を混合物に添加し、５０℃で０．５時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物に飽和ＫＦ（１００ｍＬ）を添加し、１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（４５０ｍｇ、６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０４（ｓ，６Ｈ），１．４９－１．５３（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．６０（ｍ，４Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（ＮＥ）－Ｎ－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（４５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブチル－２－スルフィンアミド（３４８ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．０４ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）混合物を７０℃で３２時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物をブライン（２０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ゴムとして生成物を得た（５９０ｍｇ、粗物）。
ステップ５：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。ＮａＢＨ３ＣＮ（２６７ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（６８０ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を（ＮＥ）－Ｎ－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（５９０ｍｇ、粗物）のＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に０℃で添加し、その後、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ゴムとして生成物を得た（５９０ｍｇ、粗物）。
ステップ６：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（５９０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）混合物にＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ、４Ｍ）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、その後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１、１５ｍＬ）で希釈し、過剰量のＮａＨＣＯ３固体を添加し、濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５％ＴＥＡ）中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（４００ｍｇ、３つのステップの収率：８６％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：８－［（１Ｒ）－１－アニリノエチル］－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３８８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２５４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、４Ａ ＭＳ（１００ｍｇ）、及びピリジン（２５３ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）混合物をＯ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で、３５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中３０％～１００％ＥｔＯＡｃ、その後、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得た。粗生成物をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）で粉砕して、生成物を得た（２３０ｍｇ、４４％、鏡像異性体過剰率：７９．２％）。その後、ＳＦＣにより更に精製して、固体として８－［（１Ｒ）－１－アニリノエチル］－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オンを得た（１３４．８８ｍｇ、鏡像異性体過剰率９９％超）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．９９（ｓ，６Ｈ），１．３９－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．６０（ｍ，４Ｈ），４．８５－４．９５（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４５－６．５２（ｍ，３Ｈ），６．９６－７．０４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８７：（８－［（１Ｒ）－１－アニリノエチル］－２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－メチル－クロメン－４－オン
ステップ１：１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－３－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］プロパン－１，３－ジオン。（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン（１．８０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．３７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液をトリホスゲン（２．３２ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に－１０℃で滴加し、－１０℃で１時間撹拌し、その後、０℃で更に３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮し、石油エーテル中０～５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、油として（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－カルボニルクロリドを得た（１．８０ｇ、６５％）。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）エタノン（１．９０ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）混合物にＬｉＨＭＤＳ（２９ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を－６５℃で滴加し、その後、０℃に加温し、１時間撹拌した。その後、－６５℃に冷却し、（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－カルボニルクロリド（１．７７ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴加し、その後、室温に緩徐に加温し、更に５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ７に調整し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（８／１、５０ｍＬ）で粉砕して、固体として生成物を得た（２．１ｇ）。濾液を、石油エーテル中２５％～７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより更に精製して、生成物を得た（４３０ｍｇ）。合計（２．５３ｇ、８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．０６－１．１２（ｍ，６Ｈ），２．２５－２．３６（ｍ，４Ｈ），２．６５－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．４９（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．７７（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），７．７３－７．７８（ｍ，２Ｈ），１２．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ステップ２：８－ブロモ－２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－メチル－クロメン－４－オン。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－３－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］プロパン－１，３－ジオン（２．５３ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（７．７１ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）混合物を５０℃で１４時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調整した。混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、５／１）で粉砕して、固体として生成物を得た（１．７０ｇ、７１％）。
ステップ３：８－アセチル－２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－メチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－メチル－クロメン－４－オン（１．００ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１．２９ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１９９ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）混合物をＮ２下で、９５℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（１ｍＬ、２Ｍ）を混合物に添加し、５０℃で０．５時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を飽和ＫＦ（２０ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（８／１、４０ｍＬ）で粉砕して、固体として生成物を得た（８５０ｍｇ、９５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：（ＮＥ）－Ｎ－［１－［２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。８－アセチル－２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－メチル－クロメン－４－オン（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブチル－２－スルフィンアミド（３８４ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（１．８０ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）混合物をＮ２下で、７０℃で３２時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物をブライン（３０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ゴムとして生成物を得た（６６０ｍｇ、粗物）。
ステップ５：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。（ＮＥ）－Ｎ－［１－［２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（６６０ｍｇ、粗物）のＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）混合物にＡｃＯＨ（８４０ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２９７ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、その後、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ゴムとして生成物を得た（６６０ｍｇ、粗物）。
ステップ６：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－メチル－クロメン－４－オン。Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（５００ｍｇ、粗物）のジオキサン（１０ｍＬ）混合物にＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、４Ｍ）を添加し、２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１、１５ｍＬ）で希釈し、過剰量のＮａＨＣＯ３固体を添加し、濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５％ＴＥＡ）中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（１５０ｍｇ、３つのステップの収率：３９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：８－［（１Ｒ）－１－アニリノエチル］－２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－メチル－クロメン－４－オン。８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－メチル－クロメン－４－オン（１５０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１４４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（９５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、４Ａ ＭＳ（１００ｍｇ）、及びピリジン（９８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）混合物をＯ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で、３０℃で２４時間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た（８０ｍｇ、４３％、鏡像異性体過剰率：７８％）。その後、ＳＦＣにより更に精製して、固体として（８－［（１Ｒ）－１－アニリノエチル］－２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－メチル－クロメン－４－オンを得た（４６．３８ｍｇ、鏡像異性体過剰率９９％超）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．７４（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．８９－４．００（ｍ，２Ｈ），４．９０－４．９９（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４５－６．５２（ｍ，３Ｈ），６．９６－７．０４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－３－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］プロパン－１，３－ジオン。（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン（１．８０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．３７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液をトリホスゲン（２．３２ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に－１０℃で滴加し、－１０℃で１時間撹拌し、その後、０℃で更に３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮し、石油エーテル中０～５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、油として（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－カルボニルクロリドを得た（１．８０ｇ、６５％）。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）エタノン（１．９０ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）混合物にＬｉＨＭＤＳ（２９ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を－６５℃で滴加し、その後、０℃に加温し、１時間撹拌した。その後、－６５℃に冷却し、（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－カルボニルクロリド（１．７７ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴加し、その後、室温に緩徐に加温し、更に５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ７に調整し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（８／１、５０ｍＬ）で粉砕して、固体として生成物を得た（２．１ｇ）。濾液を、石油エーテル中２５％～７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより更に精製して、生成物を得た（４３０ｍｇ）。合計（２．５３ｇ、８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．０６－１．１２（ｍ，６Ｈ），２．２５－２．３６（ｍ，４Ｈ），２．６５－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．４９（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．７７（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），７．７３－７．７８（ｍ，２Ｈ），１２．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ステップ２：８－ブロモ－２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－メチル－クロメン－４－オン。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－３－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］プロパン－１，３－ジオン（２．５３ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（７．７１ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）混合物を５０℃で１４時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調整した。混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、５／１）で粉砕して、固体として生成物を得た（１．７０ｇ、７１％）。
ステップ３：８－アセチル－２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－メチル－クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－メチル－クロメン－４－オン（１．００ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１．２９ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１９９ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）混合物をＮ２下で、９５℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（１ｍＬ、２Ｍ）を混合物に添加し、５０℃で０．５時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を飽和ＫＦ（２０ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（８／１、４０ｍＬ）で粉砕して、固体として生成物を得た（８５０ｍｇ、９５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：（ＮＥ）－Ｎ－［１－［２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。８－アセチル－２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－メチル－クロメン－４－オン（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブチル－２－スルフィンアミド（３８４ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（１．８０ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）混合物をＮ２下で、７０℃で３２時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物をブライン（３０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ゴムとして生成物を得た（６６０ｍｇ、粗物）。
ステップ５：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド。（ＮＥ）－Ｎ－［１－［２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（６６０ｍｇ、粗物）のＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）混合物にＡｃＯＨ（８４０ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２９７ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、その後、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ゴムとして生成物を得た（６６０ｍｇ、粗物）。
ステップ６：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－メチル－クロメン－４－オン。Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（５００ｍｇ、粗物）のジオキサン（１０ｍＬ）混合物にＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、４Ｍ）を添加し、２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１、１５ｍＬ）で希釈し、過剰量のＮａＨＣＯ３固体を添加し、濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５％ＴＥＡ）中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（１５０ｍｇ、３つのステップの収率：３９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：８－［（１Ｒ）－１－アニリノエチル］－２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－メチル－クロメン－４－オン。８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－メチル－クロメン－４－オン（１５０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１４４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（９５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、４Ａ ＭＳ（１００ｍｇ）、及びピリジン（９８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）混合物をＯ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で、３０℃で２４時間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た（８０ｍｇ、４３％、鏡像異性体過剰率：７８％）。その後、ＳＦＣにより更に精製して、固体として（８－［（１Ｒ）－１－アニリノエチル］－２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－メチル－クロメン－４－オンを得た（４６．３８ｍｇ、鏡像異性体過剰率９９％超）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．７４（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．８９－４．００（ｍ，２Ｈ），４．９０－４．９９（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４５－６．５２（ｍ，３Ｈ），６．９６－７．０４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８８：８－［（１Ｒ）－１－アニリノエチル］－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン
ステップ１：１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－３－（１－ピペリジル）プロパン－１，３－ジオン。ピペリジン（２．００ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．５７ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液をトリホスゲン（３．４９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に－１０℃で滴加し、－１０℃で１時間撹拌し、その後、０℃で更に３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮し、石油エーテル中０～２％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、油としてピペリジン－１－カルボニルクロリドを得た（３．０ｇ、８７％）。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）エタノン（２．１ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）混合物にＬｉＨＭＤＳ（２９．３ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を－６５℃で滴加し、０℃に加温し、２時間撹拌した。その後、－６５℃に冷却し、ピペリジン－１－カルボニルクロリド（１．９６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴加し、その後、２５℃で更に４時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ７に調整し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５／１、６０ｍＬ）で粉砕して、固体として生成物を得た（３．０ｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４４－１．６５（ｍ，８Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．５０（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），７．７３－７．７６（ｍ，２Ｈ），１２．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ステップ２：８－ブロモ－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－３－（１－ピペリジル）プロパン－１，３－ジオン（３．００ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（９．９５ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）混合物を５０℃で１４時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調整し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で粉砕して、固体として生成物を得た（１．８ｇ、６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．５５－１．６８（ｍ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．６２（ｍ，４Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－アセチル－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン。８－ブロモ－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン（１．００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１．４１ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１８ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）混合物をＮ２下で、９５℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（１．０ｍＬ、２Ｍ）を混合物に添加し、５０℃で０．５時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物に飽和ＫＦ（１００ｍＬ）を添加し、１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中５０％～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（７００ｍｇ、７９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（ＮＥ）－２－メチル－Ｎ－［１－［６－メチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド。８－アセチル－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブチル－２－スルフィンアミド（４２５ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（１．９９ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）混合物を７０℃で３２時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物をブライン（３０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ゴムとして生成物を得た（６８０ｍｇ、粗物）。
ステップ５：２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［６－メチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド。（ＮＥ）－２－メチル－Ｎ－［１－［６－メチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（６８０ｍｇ、粗物）のＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）混合物にＡｃＯＨ（８４０ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（３３０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ゴムとして生成物を得た（６８０ｍｇ、粗物）。
ステップ６：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン。２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［６－メチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（４５０ｍｇ、粗物）のジオキサン（２０ｍＬ）混合物にＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、４Ｍ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１、１５ｍＬ）で希釈し、過剰量のＮａＨＣＯ３固体を添加し、濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５％ＴＥＡ）中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（２８０ｍｇ、３つのステップの収率：８５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：８－［（１Ｒ）－１－アニリノエチル］－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン。８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン（２８０ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２９８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１９５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、４Ａ ＭＳ（１００ｍｇ）、及びピリジン（１９４ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）混合物をＯ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で、３０℃で２４時間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中５０～１００％ＥｔＯＡｃ、その後、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、不純生成物を得た。不純生成物を分取ＨＰＬＣにより更に精製して、生成物を得た（２５ｍｇ、７％、鏡像異性体過剰率：６８．３２％）。その後、ＳＦＣにより更に精製して、固体として８－［（１Ｒ）－１－アニリノエチル］－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オンを得た（１７．７ｍｇ、鏡像異性体過剰率９９％超）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５５－１．７０（ｍ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．５９（ｍ，４Ｈ），４．８５－４．９５（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４４－６．５２（ｍ，３Ｈ），６．９６－７．０４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－３－（１－ピペリジル）プロパン－１，３－ジオン。ピペリジン（２．００ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．５７ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液をトリホスゲン（３．４９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に－１０℃で滴加し、－１０℃で１時間撹拌し、その後、０℃で更に３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮し、石油エーテル中０～２％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、油としてピペリジン－１－カルボニルクロリドを得た（３．０ｇ、８７％）。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）エタノン（２．１ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）混合物にＬｉＨＭＤＳ（２９．３ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を－６５℃で滴加し、０℃に加温し、２時間撹拌した。その後、－６５℃に冷却し、ピペリジン－１－カルボニルクロリド（１．９６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴加し、その後、２５℃で更に４時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ７に調整し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５／１、６０ｍＬ）で粉砕して、固体として生成物を得た（３．０ｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４４－１．６５（ｍ，８Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．５０（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），７．７３－７．７６（ｍ，２Ｈ），１２．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ステップ２：８－ブロモ－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－３－（１－ピペリジル）プロパン－１，３－ジオン（３．００ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（９．９５ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）混合物を５０℃で１４時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調整し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で粉砕して、固体として生成物を得た（１．８ｇ、６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．５５－１．６８（ｍ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．６２（ｍ，４Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－アセチル－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン。８－ブロモ－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン（１．００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１．４１ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１８ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）混合物をＮ２下で、９５℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（１．０ｍＬ、２Ｍ）を混合物に添加し、５０℃で０．５時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物に飽和ＫＦ（１００ｍＬ）を添加し、１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中５０％～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（７００ｍｇ、７９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（ＮＥ）－２－メチル－Ｎ－［１－［６－メチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド。８－アセチル－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブチル－２－スルフィンアミド（４２５ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（１．９９ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）混合物を７０℃で３２時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物をブライン（３０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ゴムとして生成物を得た（６８０ｍｇ、粗物）。
ステップ５：２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［６－メチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド。（ＮＥ）－２－メチル－Ｎ－［１－［６－メチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（６８０ｍｇ、粗物）のＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）混合物にＡｃＯＨ（８４０ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（３３０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ゴムとして生成物を得た（６８０ｍｇ、粗物）。
ステップ６：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン。２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［６－メチル－４－オキソ－２－（１－ピペリジル）クロメン－８－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（４５０ｍｇ、粗物）のジオキサン（２０ｍＬ）混合物にＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、４Ｍ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１、１５ｍＬ）で希釈し、過剰量のＮａＨＣＯ３固体を添加し、濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５％ＴＥＡ）中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（２８０ｍｇ、３つのステップの収率：８５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：８－［（１Ｒ）－１－アニリノエチル］－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン。８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オン（２８０ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２９８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１９５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、４Ａ ＭＳ（１００ｍｇ）、及びピリジン（１９４ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）混合物をＯ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で、３０℃で２４時間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中５０～１００％ＥｔＯＡｃ、その後、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、不純生成物を得た。不純生成物を分取ＨＰＬＣにより更に精製して、生成物を得た（２５ｍｇ、７％、鏡像異性体過剰率：６８．３２％）。その後、ＳＦＣにより更に精製して、固体として８－［（１Ｒ）－１－アニリノエチル］－６－メチル－２－（１－ピペリジル）クロメン－４－オンを得た（１７．７ｍｇ、鏡像異性体過剰率９９％超）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５５－１．７０（ｍ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．５９（ｍ，４Ｈ），４．８５－４．９５（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４４－６．５２（ｍ，３Ｈ），６．９６－７．０４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８９：８－［（１Ｒ）－１－アニリノエチル］－６－メチル－２－チオモルホリノ－クロメン－４－オン
ステップ１：１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－３－チオモルホリノ－プロパン－１，３－ジオン。チオモルホリン（１．０９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．６０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液をトリホスゲン（１．５７ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に－１０℃で滴加し、１時間撹拌し、その後、０℃で更に３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮して、黄色の油としてチオモルホリン－４－カルボニルクロリドを得た（１．５０ｇ、粗物）。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）エタノン（１．７０ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）混合物にＬｉＨＭＤＳ（２６ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を－６５℃で滴加し、０℃に加温し、２時間撹拌した。その後、－６５℃に冷却し、チオモルホリン－４－カルボニルクロリド（１．５０ｇ、粗物）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴加し、室温に加温し、更に１４時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ７に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中２０％～８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（２．６６ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．６９（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．７７（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），７．７３－７．７９（ｍ，２Ｈ），１２．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－ブロモ－６－メチル－２－チオモルホリノ－クロメン－４－オン。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－３－チオモルホリノ－プロパン－１，３－ジオン（２．６６ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（８．３８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）混合物を５０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調整した。水相をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ、その後、ＤＣＭ中０～２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、不純生成物を得た。その後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で粉砕して、固体として生成物を得た（３３０ｍｇ、１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３９（ｓ，３Ｈ），２．７２－２．８０（ｍ，４Ｈ），３．８７－３．９５（ｍ，４Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ３：８－アセチル－６－メチル－２－チオモルホリノ－クロメン－４－オン。８－ブロモ－６－メチル－２－チオモルホリノ－クロメン－４－オン（３３０ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（４４１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）混合物をＮ２下で、９５℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（１．５ｍＬ、２Ｍ）を混合物に添加し、５０℃で０．５時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物に飽和ＫＦ（３０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（２７３ｍｇ、９３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（ＮＥ）－２－メチル－Ｎ－［１－（６－メチル－４－オキソ－２－チオモルホリノ－クロメン－８－イル）エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド。８－アセチル－６－メチル－２－チオモルホリノ－クロメン－４－オン（２５０ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブチル－２－スルフィンアミド（１８０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（９３７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）混合物を７０℃で３２時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物をブライン（２０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ゴムとして生成物を得た（３００ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（６－メチル－４－オキソ－２－チオモルホリノ－クロメン－８－イル）エチル］プロパン－２－スルフィンアミド。（ＮＥ）－２－メチル－Ｎ－［１－（６－メチル－４－オキソ－２－チオモルホリノ－クロメン－８－イル）エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（３００ｍｇ、粗物）のＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）混合物にＡｃＯＨ（３５４ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１３９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を－１５℃で添加し、３時間撹拌し、その後、０℃で１０時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ゴムとして生成物を得た（３００ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－６－メチル－２－チオモルホリノ－クロメン－４－オン。２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（６－メチル－４－オキソ－２－チオモルホリノ－クロメン－８－イル）エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（３００ｍｇ、粗物）のジオキサン（２ｍＬ）混合物にＨＣｌ／ジオキサン（０．３ｍＬ）を添加し、２５℃で３０分撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１、１５ｍＬ）で希釈し、過剰量のＮａＨＣＯ３固体を添加し、濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮し、ＤＣＭ（５％ＴＥＡ）中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（１４５ｍｇ、３つのステップの収率：７５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：８－［（１Ｒ）－１－アニリノエチル］－６－メチル－２－チオモルホリノ－クロメン－４－オン。８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－６－メチル－２－チオモルホリノ－クロメン－４－オン（１４５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１４５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（９５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、４Ａ ＭＳ（１００ｍｇ）、及びピリジン（９５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）混合物をＯ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で、３０℃で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中４０％～１００％ＥｔＯＡｃ、その後、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その後、分取ＨＰＬＣにより更に精製して、生成物を得た（３０ｍｇ、１６％、鏡像異性体過剰率：８１．７９％）。その後、ＳＦＣにより更に精製して、固体として８－［（１Ｒ）－１－アニリノエチル］－６－メチル－２－チオモルホリノ－クロメン－４－オンを得た（１６．８ｍｇ、鏡像異性体過剰率９９％超）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６９－２．７５（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．９３（ｍ，４Ｈ），４．８５－４．９５（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４５－６．５２（ｍ，３Ｈ），６．９５－７．０５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－３－チオモルホリノ－プロパン－１，３－ジオン。チオモルホリン（１．０９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．６０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液をトリホスゲン（１．５７ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に－１０℃で滴加し、１時間撹拌し、その後、０℃で更に３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮して、黄色の油としてチオモルホリン－４－カルボニルクロリドを得た（１．５０ｇ、粗物）。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）エタノン（１．７０ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）混合物にＬｉＨＭＤＳ（２６ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を－６５℃で滴加し、０℃に加温し、２時間撹拌した。その後、－６５℃に冷却し、チオモルホリン－４－カルボニルクロリド（１．５０ｇ、粗物）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴加し、室温に加温し、更に１４時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ７に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中２０％～８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（２．６６ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．６９（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．７７（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），７．７３－７．７９（ｍ，２Ｈ），１２．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８－ブロモ－６－メチル－２－チオモルホリノ－クロメン－４－オン。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－３－チオモルホリノ－プロパン－１，３－ジオン（２．６６ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（８．３８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）混合物を５０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調整した。水相をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ、その後、ＤＣＭ中０～２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、不純生成物を得た。その後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で粉砕して、固体として生成物を得た（３３０ｍｇ、１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．３９（ｓ，３Ｈ），２．７２－２．８０（ｍ，４Ｈ），３．８７－３．９５（ｍ，４Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ３：８－アセチル－６－メチル－２－チオモルホリノ－クロメン－４－オン。８－ブロモ－６－メチル－２－チオモルホリノ－クロメン－４－オン（３３０ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（４４１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）混合物をＮ２下で、９５℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（１．５ｍＬ、２Ｍ）を混合物に添加し、５０℃で０．５時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物に飽和ＫＦ（３０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（２７３ｍｇ、９３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（ＮＥ）－２－メチル－Ｎ－［１－（６－メチル－４－オキソ－２－チオモルホリノ－クロメン－８－イル）エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド。８－アセチル－６－メチル－２－チオモルホリノ－クロメン－４－オン（２５０ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブチル－２－スルフィンアミド（１８０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（９３７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）混合物を７０℃で３２時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物をブライン（２０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ゴムとして生成物を得た（３００ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（６－メチル－４－オキソ－２－チオモルホリノ－クロメン－８－イル）エチル］プロパン－２－スルフィンアミド。（ＮＥ）－２－メチル－Ｎ－［１－（６－メチル－４－オキソ－２－チオモルホリノ－クロメン－８－イル）エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（３００ｍｇ、粗物）のＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）混合物にＡｃＯＨ（３５４ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１３９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を－１５℃で添加し、３時間撹拌し、その後、０℃で１０時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ゴムとして生成物を得た（３００ｍｇ、粗物）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－６－メチル－２－チオモルホリノ－クロメン－４－オン。２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（６－メチル－４－オキソ－２－チオモルホリノ－クロメン－８－イル）エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（３００ｍｇ、粗物）のジオキサン（２ｍＬ）混合物にＨＣｌ／ジオキサン（０．３ｍＬ）を添加し、２５℃で３０分撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１、１５ｍＬ）で希釈し、過剰量のＮａＨＣＯ３固体を添加し、濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮し、ＤＣＭ（５％ＴＥＡ）中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た（１４５ｍｇ、３つのステップの収率：７５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：８－［（１Ｒ）－１－アニリノエチル］－６－メチル－２－チオモルホリノ－クロメン－４－オン。８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－６－メチル－２－チオモルホリノ－クロメン－４－オン（１４５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１４５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（９５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、４Ａ ＭＳ（１００ｍｇ）、及びピリジン（９５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）混合物をＯ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で、３０℃で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中４０％～１００％ＥｔＯＡｃ、その後、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その後、分取ＨＰＬＣにより更に精製して、生成物を得た（３０ｍｇ、１６％、鏡像異性体過剰率：８１．７９％）。その後、ＳＦＣにより更に精製して、固体として８－［（１Ｒ）－１－アニリノエチル］－６－メチル－２－チオモルホリノ－クロメン－４－オンを得た（１６．８ｍｇ、鏡像異性体過剰率９９％超）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６９－２．７５（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．９３（ｍ，４Ｈ），４．８５－４．９５（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４５－６．５２（ｍ，３Ｈ），６．９５－７．０５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９０：２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］プロピルアミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸
ステップ１：２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］プロピルアミノ］安息香酸メチル。８－（１－ブロモプロピル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（２６．０ｍｇ、１当量、６６．３μｍｏｌ）及び２－アミノ安息香酸メチル（１０．０ｍｇ、１当量、６６．３μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］プロピルアミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸。２０ｍＬバイアルに２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］プロピルアミノ］安息香酸メチル（３５．０ｍｇ、１当量、７５．７μｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（５．４４ｍｇ、２２７μＬ、１ ｍｏｌａｒ、３当量、２２７μｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を装填し、５０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、１ＮＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を反応物に添加し、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、水中１０－９０％アセトニトリルを使用した逆相Ｃ１８カラム（改質剤として０－０．１％ＴＦＡ）により精製して、２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］プロピルアミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸を得た（４．１ｍｇ、９．１μｍｏｌ、１２％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］プロピルアミノ］安息香酸メチル。８－（１－ブロモプロピル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（２６．０ｍｇ、１当量、６６．３μｍｏｌ）及び２－アミノ安息香酸メチル（１０．０ｍｇ、１当量、６６．３μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］プロピルアミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸。２０ｍＬバイアルに２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］プロピルアミノ］安息香酸メチル（３５．０ｍｇ、１当量、７５．７μｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（５．４４ｍｇ、２２７μＬ、１ ｍｏｌａｒ、３当量、２２７μｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を装填し、５０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、１ＮＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を反応物に添加し、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、水中１０－９０％アセトニトリルを使用した逆相Ｃ１８カラム（改質剤として０－０．１％ＴＦＡ）により精製して、２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］プロピルアミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸を得た（４．１ｍｇ、９．１μｍｏｌ、１２％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の表２６の化合物を、本質的に２－［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］プロピルアミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸に記載されるとおりに調製した。
実施例３９２：２－［１－［３－シアノ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸
ステップ１：８－ブロモ－６－メチル－４－オキソ－クロメン－３－カルバルデヒド。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）エタノン（７ｇ、１当量、０．０３ｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）中－１０℃で２０分間撹拌し、ＰＯＣｌ３（９ｇ、６ｍＬ、２当量、０．０６ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に加温させ、１８時間撹拌した。１８時間後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈した。反応混合物を濾過した。収集した固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、回転蒸発器で濃縮して、粗生成物を得た（８ｇ、０．０３ｍｏｌ、１００％）。
ステップ２：２－アニリノ－８－ブロモ－６－メチル－４－オキソ－クロメン－３－カルバルデヒド。８－ブロモ－６－メチル－４－オキソ－クロメン－３－カルバルデヒド（２．４９８１ｇ、１当量、９．３５３４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（５０ｍＬ）中室温で撹拌した。Ｎ－フェニルヒドロキシルアミン（１．０２０７ｇ、１当量、９．３５３４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。室温で１５分後、反応物を３時間かけて８０℃に加熱して転位させた。３時間後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０～１００％）により精製して、生成物を得た（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ、４５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３５８．２，３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－アニリノ－８－ブロモ－６－メチル－４－オキソ－クロメン－３－カルボニトリル。プロパンホスホン酸無水物（８．０ｇ、７．３ｍＬ、ＤＭＦ中５０重量％、３当量、１３ｍｍｏｌ）を２－アニリノ－８－ブロモ－６－メチル－４－オキソ－クロメン－３－カルバルデヒド（１．５ｇ、１当量、４．２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２ｇ、４当量、１７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．４２ｇ、０．５８ｍＬ、１当量、４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌混合物に添加した。反応溶液を６０℃に加熱し、７０分間撹拌した。７０分後、反応物を水（２５ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０～５０％）により精製して、生成物を得た（６９８．９ｍｇ、１．９６８ｍｍｏｌ、４７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３５５．２，３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：８－ブロモ－６－メチル－２－（Ｎ－メチルアニリノ）－４－オキソ－クロメン－３－カルボニトリル。２－アニリノ－８－ブロモ－６－メチル－４－オキソ－クロメン－３－カルボニトリル（６９８．９ｍｇ、１当量、１．９６８ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（５．５８６ｇ、２．４５ｍＬ、２０当量、３９．３５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．３６０ｇ、５当量、９．８３８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７５ｍＬ）溶液を１時間かけて５０℃に加熱した。１時間後、反応混合物をブライン（２５ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、回転蒸発器で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０～７０％）により精製して、生成物を得た（５５９．６ｍｇ、１．５１６ｍｍｏｌ、７７．０３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３７０．２，３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：８－ブロモ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－３－カルボニトリル。８－ブロモ－６－メチル－２－（Ｎ－メチルアニリノ）－４－オキソ－クロメン－３－カルボニトリル（５５９．６ｍｇ、１当量、１．５１６ｍｍｏｌ）、４，４－ジメチルピペリジン、ＨＣｌ（４５３．７ｍｇ、２当量、３．０３１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４１８．９ｍｇ、２当量、３．０３１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）中６５℃で１８時間及び８０℃で４８時間撹拌した。その後、反応混合物をブライン（５０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、回転蒸発器で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０～７０％）により精製して、生成物を得た（１６９．３ｍｇ、４５１．１μｍｏｌ、２９．７７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３７５．２，３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－３－カルボニトリル。８－ブロモ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－３－カルボニトリル（１６９．３ｍｇ、１当量、４５１．１μｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１９５．５ｍｇ、１８３．２μＬ、１．２当量、５４１．４μｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６．５１ｍｇ、０．０５当量、２２．５６μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中９５℃で１時間一緒に撹拌した。１時間後、反応物を室温に冷却した。２ＭＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。３０分後、飽和ＫＦ（５ｍＬ）を反応混合物に添加した。懸濁液を室温で３０分間撹拌した。３０分後、反応混合物をセライトに通して濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（２５ｍＬ）ですすいだ。有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、回転蒸発器で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０～４０％）により精製して、生成物を得た（９６．７ｍｇ、２８６μｍｏｌ、６３．３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－３－カルボニトリル。ＮａＢＨ４（１３．０ｍｇ、１．２当量、３４３μｍｏｌ）を８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－３－カルボニトリル（９６．７ｍｇ、１当量、２８６μｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）撹拌溶液に－１０℃で添加した。反応混合物を室温に加温させ、撹拌した。３０分後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、回転蒸発器で濃縮して生成物を得て（９７．２ｍｇ、２８６μｍｏｌ、９９．９％）、これを次に進めて、粗物を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－３－カルボニトリル。ＰＢｒ３（８５．０ｍｇ、３１４μＬ、１モル、１．１当量、３１４μｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－３－カルボニトリル（９７．２ｍｇ、１当量、２８６μｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を室温に加温させ、３０分間撹拌した。３０分後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得た（９５．６ｍｇ、２３７μｍｏｌ、８３．０％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０３．２，４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：２－［１－［３－シアノ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル。８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－３－カルボニトリル（９５．６ｍｇ、１当量、２３７μｍｏｌ）及び２－アミノ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（６８．７ｍｇ、６４．８μＬ、１．５当量、３５６μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中８０℃で１８時間一緒に撹拌した。１８時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０～１００％）により精製して、生成物を得た（６２．３ｍｇ、１２１μｍｏｌ、５１．０％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１０：２－［１－［３－シアノ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸。トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を２－［１－［３－シアノ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（６２．３ｍｇ、１当量、１２１μｍｏｌ）に室温で添加した。透明な溶液を４５℃で２時間撹拌した。反応物を３５℃で１８時間撹拌した。トルエン（２ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応混合物を回転蒸発器で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１０～１００％ ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ）により精製して、白色の固体として２－［１－［３－シアノ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸を得た（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１０％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１：８－ブロモ－６－メチル－４－オキソ－クロメン－３－カルバルデヒド。１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）エタノン（７ｇ、１当量、０．０３ｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）中－１０℃で２０分間撹拌し、ＰＯＣｌ３（９ｇ、６ｍＬ、２当量、０．０６ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に加温させ、１８時間撹拌した。１８時間後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈した。反応混合物を濾過した。収集した固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、回転蒸発器で濃縮して、粗生成物を得た（８ｇ、０．０３ｍｏｌ、１００％）。
ステップ２：２－アニリノ－８－ブロモ－６－メチル－４－オキソ－クロメン－３－カルバルデヒド。８－ブロモ－６－メチル－４－オキソ－クロメン－３－カルバルデヒド（２．４９８１ｇ、１当量、９．３５３４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（５０ｍＬ）中室温で撹拌した。Ｎ－フェニルヒドロキシルアミン（１．０２０７ｇ、１当量、９．３５３４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。室温で１５分後、反応物を３時間かけて８０℃に加熱して転位させた。３時間後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０～１００％）により精製して、生成物を得た（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ、４５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３５８．２，３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－アニリノ－８－ブロモ－６－メチル－４－オキソ－クロメン－３－カルボニトリル。プロパンホスホン酸無水物（８．０ｇ、７．３ｍＬ、ＤＭＦ中５０重量％、３当量、１３ｍｍｏｌ）を２－アニリノ－８－ブロモ－６－メチル－４－オキソ－クロメン－３－カルバルデヒド（１．５ｇ、１当量、４．２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２ｇ、４当量、１７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．４２ｇ、０．５８ｍＬ、１当量、４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌混合物に添加した。反応溶液を６０℃に加熱し、７０分間撹拌した。７０分後、反応物を水（２５ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０～５０％）により精製して、生成物を得た（６９８．９ｍｇ、１．９６８ｍｍｏｌ、４７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３５５．２，３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：８－ブロモ－６－メチル－２－（Ｎ－メチルアニリノ）－４－オキソ－クロメン－３－カルボニトリル。２－アニリノ－８－ブロモ－６－メチル－４－オキソ－クロメン－３－カルボニトリル（６９８．９ｍｇ、１当量、１．９６８ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（５．５８６ｇ、２．４５ｍＬ、２０当量、３９．３５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．３６０ｇ、５当量、９．８３８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７５ｍＬ）溶液を１時間かけて５０℃に加熱した。１時間後、反応混合物をブライン（２５ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、回転蒸発器で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０～７０％）により精製して、生成物を得た（５５９．６ｍｇ、１．５１６ｍｍｏｌ、７７．０３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３７０．２，３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：８－ブロモ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－３－カルボニトリル。８－ブロモ－６－メチル－２－（Ｎ－メチルアニリノ）－４－オキソ－クロメン－３－カルボニトリル（５５９．６ｍｇ、１当量、１．５１６ｍｍｏｌ）、４，４－ジメチルピペリジン、ＨＣｌ（４５３．７ｍｇ、２当量、３．０３１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４１８．９ｍｇ、２当量、３．０３１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）中６５℃で１８時間及び８０℃で４８時間撹拌した。その後、反応混合物をブライン（５０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、回転蒸発器で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０～７０％）により精製して、生成物を得た（１６９．３ｍｇ、４５１．１μｍｏｌ、２９．７７％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３７５．２，３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－３－カルボニトリル。８－ブロモ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－３－カルボニトリル（１６９．３ｍｇ、１当量、４５１．１μｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１９５．５ｍｇ、１８３．２μＬ、１．２当量、５４１．４μｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６．５１ｍｇ、０．０５当量、２２．５６μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中９５℃で１時間一緒に撹拌した。１時間後、反応物を室温に冷却した。２ＭＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。３０分後、飽和ＫＦ（５ｍＬ）を反応混合物に添加した。懸濁液を室温で３０分間撹拌した。３０分後、反応混合物をセライトに通して濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（２５ｍＬ）ですすいだ。有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、回転蒸発器で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０～４０％）により精製して、生成物を得た（９６．７ｍｇ、２８６μｍｏｌ、６３．３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－３－カルボニトリル。ＮａＢＨ４（１３．０ｍｇ、１．２当量、３４３μｍｏｌ）を８－アセチル－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－３－カルボニトリル（９６．７ｍｇ、１当量、２８６μｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）撹拌溶液に－１０℃で添加した。反応混合物を室温に加温させ、撹拌した。３０分後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、回転蒸発器で濃縮して生成物を得て（９７．２ｍｇ、２８６μｍｏｌ、９９．９％）、これを次に進めて、粗物を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－３－カルボニトリル。ＰＢｒ３（８５．０ｍｇ、３１４μＬ、１モル、１．１当量、３１４μｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－３－カルボニトリル（９７．２ｍｇ、１当量、２８６μｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を室温に加温させ、３０分間撹拌した。３０分後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得た（９５．６ｍｇ、２３７μｍｏｌ、８３．０％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０３．２，４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：２－［１－［３－シアノ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル。８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－３－カルボニトリル（９５．６ｍｇ、１当量、２３７μｍｏｌ）及び２－アミノ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（６８．７ｍｇ、６４．８μＬ、１．５当量、３５６μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中８０℃で１８時間一緒に撹拌した。１８時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０～１００％）により精製して、生成物を得た（６２．３ｍｇ、１２１μｍｏｌ、５１．０％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１０：２－［１－［３－シアノ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸。トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を２－［１－［３－シアノ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（６２．３ｍｇ、１当量、１２１μｍｏｌ）に室温で添加した。透明な溶液を４５℃で２時間撹拌した。反応物を３５℃で１８時間撹拌した。トルエン（２ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応混合物を回転蒸発器で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１０～１００％ ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ）により精製して、白色の固体として２－［１－［３－シアノ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸を得た（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１０％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９３：Ｎ－［２－［１－（２－イソインドリン－２－イル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］フェニル］スルホニル－２－フェニル－アセトアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸
２－［１－（２－イソインドリン－２－イル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２－フェニル酢酸（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルメタンジイミン（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルピリン－４－アミン（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）懸濁液をＤＣＭ（３ｍＬ）中で１６時間撹拌した。その後、混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）中に注いだ。層を分離し、水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中１０－１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－［２－［１－（２－イソインドリン－２－イル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］フェニル］スルホニル－２－フェニル－アセトアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸を得た（４９ｍｇ、６６％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５９４．４［Ｍ＋Ｈ］．
２－［１－（２－イソインドリン－２－イル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２－フェニル酢酸（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルメタンジイミン（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルピリン－４－アミン（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）懸濁液をＤＣＭ（３ｍＬ）中で１６時間撹拌した。その後、混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）中に注いだ。層を分離し、水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中１０－１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－［２－［１－（２－イソインドリン－２－イル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］フェニル］スルホニル－２－フェニル－アセトアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸を得た（４９ｍｇ、６６％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５９４．４［Ｍ＋Ｈ］．
以下の表２７の化合物を、本質的にＮ－［２－［１－（２－イソインドリン－２－イル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］フェニル］スルホニル－２－フェニル－アセトアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸に記載されるとおりに調製した。
実施例３９６：２－［１－［２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸
２－［１－［２－エチルスルファニル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、これに３－クロロペルオキシ安息香酸（５１ｍｇ、７７重量％、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃に加温し、３時間撹拌し、混合物を再度０℃に冷却し、これに４，４－ジフルオロピペリジン（６８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃に加温し、３時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中１０－１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、２－［１－［２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸を得た（４０ｍｇ、３９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４９７．６［Ｍ＋Ｈ］．
２－［１－［２－エチルスルファニル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、これに３－クロロペルオキシ安息香酸（５１ｍｇ、７７重量％、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃に加温し、３時間撹拌し、混合物を再度０℃に冷却し、これに４，４－ジフルオロピペリジン（６８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃に加温し、３時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中１０－１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、２－［１－［２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸を得た（４０ｍｇ、３９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４９７．６［Ｍ＋Ｈ］．
実施例３９７：２－［１－［２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸
２－［１－［２－エチルスルファニル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸（１００ｍｇ、１当量、２２９μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ（６８．１ｍｇ、７７重量％、１．３３当量、３０４μｍｏｌ）で処理した。反応物を氷浴中で２５℃に緩徐に加温させた。３時間後、混合物を再び０℃に冷却し、６－アザスピロ［２．５］オクタン（２５．４ｍｇ、１当量、０．２３ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（６９．４ｍｇ、９５．６μＬ、３当量、６８６μｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃に緩徐に加温させ、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、水（０．１％ＴＦ）中２０－１００％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として２－［１－［２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸を得た（６７ｍｇ、４９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４８７．４［Ｍ＋Ｈ］．
２－［１－［２－エチルスルファニル－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸（１００ｍｇ、１当量、２２９μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ（６８．１ｍｇ、７７重量％、１．３３当量、３０４μｍｏｌ）で処理した。反応物を氷浴中で２５℃に緩徐に加温させた。３時間後、混合物を再び０℃に冷却し、６－アザスピロ［２．５］オクタン（２５．４ｍｇ、１当量、０．２３ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（６９．４ｍｇ、９５．６μＬ、３当量、６８６μｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃に緩徐に加温させ、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、水（０．１％ＴＦ）中２０－１００％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として２－［１－［２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸を得た（６７ｍｇ、４９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４８７．４［Ｍ＋Ｈ］．
実施例３９８：２－［１－［２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸
２－［１－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、これに３－クロロペルオキシ安息香酸（１００ｍｇ、７７重量％、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃に加温し、３時間撹拌した。混合物を再度０℃に冷却し、これに６－アザスピロ［２．５］オクタン（１３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃に加温し、３時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中１０～１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、２－［１－［２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸を得た（６１ｍｇ、２９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３７．２［Ｍ＋Ｈ］．
２－［１－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、これに３－クロロペルオキシ安息香酸（１００ｍｇ、７７重量％、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃に加温し、３時間撹拌した。混合物を再度０℃に冷却し、これに６－アザスピロ［２．５］オクタン（１３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃に加温し、３時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中１０～１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、２－［１－［２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸を得た（６１ｍｇ、２９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３７．２［Ｍ＋Ｈ］．
実施例３９９：２－［１－［２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸
２－［１－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、これに３－クロロペルオキシ安息香酸（２４ｍｇ、７７重量％、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃に加温し、１時間撹拌した。混合物を再度０℃に冷却し、これに４，４－ジフルオロピペリジン（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃に加温し、４時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）、４，４－ジフルオロピペリジン（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５１ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）。混合物を６０℃に加温し、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中１０～１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、２－［１－［２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸を得た（２４ｍｇ、５６％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４７．４［Ｍ＋Ｈ］．
２－［１－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、これに３－クロロペルオキシ安息香酸（２４ｍｇ、７７重量％、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃に加温し、１時間撹拌した。混合物を再度０℃に冷却し、これに４，４－ジフルオロピペリジン（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃に加温し、４時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）、４，４－ジフルオロピペリジン（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５１ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）。混合物を６０℃に加温し、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中１０～１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、２－［１－［２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）－４－オキソ－６－（トリフルオロメチル）クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸を得た（２４ｍｇ、５６％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４７．４［Ｍ＋Ｈ］．
実施例４００：６－クロロ－３－［１－（６－フルオロ－２－イソインドリン－２－イル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸２，２，２－トリフルオロ酢酸
ステップ１：６－クロロ－３－［１－（６－フルオロ－２－イソインドリン－２－イル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、これに３－クロロペルオキシ安息香酸（４５ｍｇ、７７重量％、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃に加温し、３時間撹拌した。混合物を再度０℃に冷却し、これにイソインドリンＨＣｌ（３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃に加温し、１６時間撹拌した。その後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を、ＤＣＭ（５ｍＬ）を使用して水層から３回抽出し、相分離器に通して濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出する順相クロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た（６８ｍｇ、８３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５３６．４［Ｍ＋Ｈ］．
ステップ２：６－クロロ－３－［１－（６－フルオロ－２－イソインドリン－２－イル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸２，２，２－トリフルオロ酢酸。６－クロロ－３－［１－（６－フルオロ－２－イソインドリン－２－イル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液を３０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中２０－１００％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、６－クロロ－３－［１－（６－フルオロ－２－イソインドリン－２－イル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸２，２，２－トリフルオロ酢酸を得た（４０ｍｇ、６４％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４８０．１［Ｍ＋Ｈ］．
ステップ１：６－クロロ－３－［１－（６－フルオロ－２－イソインドリン－２－イル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。６－クロロ－３－［１－（２－エチルスルファニル－６－フルオロ－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、これに３－クロロペルオキシ安息香酸（４５ｍｇ、７７重量％、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃に加温し、３時間撹拌した。混合物を再度０℃に冷却し、これにイソインドリンＨＣｌ（３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃に加温し、１６時間撹拌した。その後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を、ＤＣＭ（５ｍＬ）を使用して水層から３回抽出し、相分離器に通して濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出する順相クロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た（６８ｍｇ、８３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ５３６．４［Ｍ＋Ｈ］．
ステップ２：６－クロロ－３－［１－（６－フルオロ－２－イソインドリン－２－イル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸２，２，２－トリフルオロ酢酸。６－クロロ－３－［１－（６－フルオロ－２－イソインドリン－２－イル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液を３０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中２０－１００％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、６－クロロ－３－［１－（６－フルオロ－２－イソインドリン－２－イル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸２，２，２－トリフルオロ酢酸を得た（４０ｍｇ、６４％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４８０．１［Ｍ＋Ｈ］．
以下の表２８の化合物を、本質的に６－クロロ－３－［１－（６－フルオロ－２－イソインドリン－２－イル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸２，２，２－トリフルオロ酢酸に記載されるとおりに調製した。
実施例４０６：２－［１－［６－メチル－２－（１－メチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸、異性体１
２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸、異性体１（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、これに３－クロロペルオキシ安息香酸（５８ｍｇ、７７重量％、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃に加温し、３時間撹拌した。混合物を再度０℃に冷却し、これに１－メチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール塩酸塩（９４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃に加温し、１３時間撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中に注いだ。有機物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）を使用して３回抽出し、相分離器に通し、濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中１０－１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、２－［１－［６－メチル－２－（１－メチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸、異性体１を得た（３２ｍｇ、２４％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４５．４［Ｍ＋Ｈ］．
２－［１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸、異性体１（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、これに３－クロロペルオキシ安息香酸（５８ｍｇ、７７重量％、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃に加温し、３時間撹拌した。混合物を再度０℃に冷却し、これに１－メチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール塩酸塩（９４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃に加温し、１３時間撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中に注いだ。有機物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）を使用して３回抽出し、相分離器に通し、濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中１０－１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、２－［１－［６－メチル－２－（１－メチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸、異性体１を得た（３２ｍｇ、２４％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４４５．４［Ｍ＋Ｈ］．
以下の表２９の化合物を、本質的に２－［１－［６－メチル－２－（１－メチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸、異性体１に記載されるとおりに調製した。
以下の表３０の化合物をキラルＳＦＣによりラセミ実施例から精製した。
実施例４４８：２－［［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］アミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸
ステップ１：２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－８－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル）クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（１．４０ｇ、１当量、４．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（２．３０ｍＬ、２Ｍ ＴＨＦ溶液、１．１５当量、４．６０ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、－７８℃に冷却した。２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（７８５ｍｇ、１．２５当量、５．００ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて添加した。この混合物を１２時間にわたって－７８℃から室温になるまで撹拌した。反応物を水でクエンチし、減圧下で濃縮乾固させた。シリカゲルカラムフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、淡オレンジ色の固体として２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－８－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジヒドロキシ－エチル）クロメン－４－オン及び２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－８－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－１－メトキシ－エチル）クロメン－４－オンの粗混合物を得た（１．１７ｇ）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８６，４００［Ｍ＋Ｈ］．粗混合物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１、１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１０３ｍｇ、１．５当量、２．７２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少量ずつに分けて添加した。この混合物を０℃で３０分間、その後、室温で１２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、減圧下で濃縮乾固させた。シリカゲルカラムフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、白色の固体として生成物を得た（５７０ｍｇ、７２％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３７０［Ｍ＋Ｈ］．
ステップ２：８－（１－ブロモ－２，２，２－トリフルオロ－エチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－８－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル）クロメン－４－オン（１２０ｍｇ、１当量、３２５μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にトリフェニルホスファイト（２０２ｍｇ、２当量、６５０μｍｏｌ）及びＮＢＳ（１１６ｍｇ、２当量、６５０μｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で撹拌し、３．５時間後、更に当量のＮＢＳを添加し（１０８ｍｇ、１当量、３２５μｍｏｌ）、その後、この温度で合計１２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、減圧下で濃縮乾固させた。シリカゲルカラムフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、淡オレンジ色の固体として生成物を得た（７０ｍｇ、３５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３２ ４３４［Ｍ＋Ｈ］．
ステップ３：２－［［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］アミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸。８－（１－ブロモ－２，２，２－トリフルオロ－エチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（７０ｍｇ、１当量、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に２－アミノ安息香酸（４４ｍｇ、２当量、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１２５℃で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、減圧下で濃縮乾固させた。分取逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）による精製により、白色の固体として２－［［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］アミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸を得た（９ｍｇ、９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４８９［Ｍ＋Ｈ］．
ステップ１：２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－８－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル）クロメン－４－オン。８－ブロモ－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（１．４０ｇ、１当量、４．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（２．３０ｍＬ、２Ｍ ＴＨＦ溶液、１．１５当量、４．６０ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、－７８℃に冷却した。２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（７８５ｍｇ、１．２５当量、５．００ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて添加した。この混合物を１２時間にわたって－７８℃から室温になるまで撹拌した。反応物を水でクエンチし、減圧下で濃縮乾固させた。シリカゲルカラムフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、淡オレンジ色の固体として２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－８－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジヒドロキシ－エチル）クロメン－４－オン及び２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－８－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－１－メトキシ－エチル）クロメン－４－オンの粗混合物を得た（１．１７ｇ）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３８６，４００［Ｍ＋Ｈ］．粗混合物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１、１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１０３ｍｇ、１．５当量、２．７２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少量ずつに分けて添加した。この混合物を０℃で３０分間、その後、室温で１２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、減圧下で濃縮乾固させた。シリカゲルカラムフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、白色の固体として生成物を得た（５７０ｍｇ、７２％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３７０［Ｍ＋Ｈ］．
ステップ２：８－（１－ブロモ－２，２，２－トリフルオロ－エチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン。２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－８－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル）クロメン－４－オン（１２０ｍｇ、１当量、３２５μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にトリフェニルホスファイト（２０２ｍｇ、２当量、６５０μｍｏｌ）及びＮＢＳ（１１６ｍｇ、２当量、６５０μｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で撹拌し、３．５時間後、更に当量のＮＢＳを添加し（１０８ｍｇ、１当量、３２５μｍｏｌ）、その後、この温度で合計１２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、減圧下で濃縮乾固させた。シリカゲルカラムフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、淡オレンジ色の固体として生成物を得た（７０ｍｇ、３５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３２ ４３４［Ｍ＋Ｈ］．
ステップ３：２－［［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］アミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸。８－（１－ブロモ－２，２，２－トリフルオロ－エチル）－２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－クロメン－４－オン（７０ｍｇ、１当量、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に２－アミノ安息香酸（４４ｍｇ、２当量、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１２５℃で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、減圧下で濃縮乾固させた。分取逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）による精製により、白色の固体として２－［［１－［２－（４，４－ジメチル－１－ピペリジル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］アミノ］安息香酸２，２，２－トリフルオロ酢酸を得た（９ｍｇ、９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４８９［Ｍ＋Ｈ］．
ＰＩ３Ｋ－アルファキナーゼ（ＰＩＫ３ＣＡ）活性、野生型及びＨ１０４７Ｒ変異体、並びに阻害剤のＩＣ５０値の決定
組換え触媒活性ヒト全長ＰＩＫ３ＫＡ野生型及びＨ１０４７Ｒ変異体を、Ｎ末端６×Ｈｉｓタグ付きｐ１１０〈（触媒）及びタグなしｐ８５〈（調節サブユニット）の１：１複合体としてＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａから購入した（それぞれ、カタログ番号１４－６０２Ｍ及び１４－７９２Ｍ）。これらの酵素ストックを使用直前に緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％のｔｒｉｔｏｎ－ｘ－１００）中５×ストックに希釈した。ホスホセリン（ＰＩＰ２：ＰＳ）膜（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号ＰＶ５１００）を含むＰＩＰ２ｄｉＣ８（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ Ｉｎｃ．、カタログ番号８５０１８５）又はホスホイノシトール－４，５－ビスホスフェートを脂質基質として使用した。ＰＩＰ２ｄｉＣ８凍結乾燥粉末及びＰＩＰ２：ＰＳ（１：１９）膜ストック（１ｍＭ ＰＩＰ２溶液）をミリＱ水中に別個に溶解して２５０ｕＭの濃度にし、－２０℃で保管した。１０ｍＭの化合物ストックを未希釈ＤＭＳＯ中で段階希釈し（３回）、デシケーター内に室温で保管した。２５％ＤＭＳＯ中５×化合物ストックを未希釈ＤＭＳＯストックから新たに調製した。野生型（ＷＴ）及びＨ１０４７Ｒ変異タンパク質を、緩衝液成分（ＡＴＰを除く）とともに、化合物の存在下又は不在下で、２７℃で１時間インキュベートした。インキュベートした後、５ｕＬの１２５ｕＭ ＡＴＰを添加して反応を開始した。典型的なアッセイ混合物（２５ｕＬ）は、４０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、２５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％（ｖ／ｖ）のｔｒｉｔｏｎ－Ｘ－１００、５％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯ、２０ｍＭのＮａＣｌ、１～５ｎＭの野生型又はＨ１０４７Ｒ、２５ｕＭのＡＴＰ、及び５０ｕＭのＰＩＰ２ｄｉＣ８又はＰＩＰ２膜を含んだ。反応を約１０％変換（２．５ｕＭのＡＤＰ）まで進行させ、その後、１０ｕＬの反応混合物を２５ｕＬのＴｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ試薬（Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ ＡＤＰ２ ＦＩアッセイキット、ＢｅｌｌＢｒｏｏｋ ｌａｂｓ、カタログ番号３０１３）でクエンチした。内容物を室温で１時間インキュベートし、プレートリーダー（Ｐａｒａｄｉｇｍ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して蛍光を測定した。同様にＭＯＰＳ緩衝液（Ｆｉｓｈｅｒ ＢｉｏＲｅａｇｅｎｔｓ、ＣＡＳ １１３２－６１－２）（ｐＨ６．０又は６．４）を使用して同じアッセイを行った。較正曲線をＡＤＰの量を変化させた同一の緩衝液条件下で生成した。これを使用して、観察された蛍光をＡＤＰ（ｕＭ）に変換した。［ＡＤＰ］とｌｏｇ［Ｉ］との間のプロットにより用量反応曲線が生成され、これにより、ＩＣ５０の計算が可能になった。
組換え触媒活性ヒト全長ＰＩＫ３ＫＡ野生型及びＨ１０４７Ｒ変異体を、Ｎ末端６×Ｈｉｓタグ付きｐ１１０〈（触媒）及びタグなしｐ８５〈（調節サブユニット）の１：１複合体としてＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａから購入した（それぞれ、カタログ番号１４－６０２Ｍ及び１４－７９２Ｍ）。これらの酵素ストックを使用直前に緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％のｔｒｉｔｏｎ－ｘ－１００）中５×ストックに希釈した。ホスホセリン（ＰＩＰ２：ＰＳ）膜（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号ＰＶ５１００）を含むＰＩＰ２ｄｉＣ８（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ Ｉｎｃ．、カタログ番号８５０１８５）又はホスホイノシトール－４，５－ビスホスフェートを脂質基質として使用した。ＰＩＰ２ｄｉＣ８凍結乾燥粉末及びＰＩＰ２：ＰＳ（１：１９）膜ストック（１ｍＭ ＰＩＰ２溶液）をミリＱ水中に別個に溶解して２５０ｕＭの濃度にし、－２０℃で保管した。１０ｍＭの化合物ストックを未希釈ＤＭＳＯ中で段階希釈し（３回）、デシケーター内に室温で保管した。２５％ＤＭＳＯ中５×化合物ストックを未希釈ＤＭＳＯストックから新たに調製した。野生型（ＷＴ）及びＨ１０４７Ｒ変異タンパク質を、緩衝液成分（ＡＴＰを除く）とともに、化合物の存在下又は不在下で、２７℃で１時間インキュベートした。インキュベートした後、５ｕＬの１２５ｕＭ ＡＴＰを添加して反応を開始した。典型的なアッセイ混合物（２５ｕＬ）は、４０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、２５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％（ｖ／ｖ）のｔｒｉｔｏｎ－Ｘ－１００、５％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯ、２０ｍＭのＮａＣｌ、１～５ｎＭの野生型又はＨ１０４７Ｒ、２５ｕＭのＡＴＰ、及び５０ｕＭのＰＩＰ２ｄｉＣ８又はＰＩＰ２膜を含んだ。反応を約１０％変換（２．５ｕＭのＡＤＰ）まで進行させ、その後、１０ｕＬの反応混合物を２５ｕＬのＴｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ試薬（Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ ＡＤＰ２ ＦＩアッセイキット、ＢｅｌｌＢｒｏｏｋ ｌａｂｓ、カタログ番号３０１３）でクエンチした。内容物を室温で１時間インキュベートし、プレートリーダー（Ｐａｒａｄｉｇｍ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して蛍光を測定した。同様にＭＯＰＳ緩衝液（Ｆｉｓｈｅｒ ＢｉｏＲｅａｇｅｎｔｓ、ＣＡＳ １１３２－６１－２）（ｐＨ６．０又は６．４）を使用して同じアッセイを行った。較正曲線をＡＤＰの量を変化させた同一の緩衝液条件下で生成した。これを使用して、観察された蛍光をＡＤＰ（ｕＭ）に変換した。［ＡＤＰ］とｌｏｇ［Ｉ］との間のプロットにより用量反応曲線が生成され、これにより、ＩＣ５０の計算が可能になった。
表Ａに示すＩＣ５０値について、「Ａ」は、０．５μＭ未満のＩＣ５０を意味し、「Ｂ」は、０．５μＭ～１．０μＭのＩＣ５０を意味し、「Ｃ」は、１μＭ～５μＭのＩＣ５０を意味し、「Ｄ」は、５μＭ～１０μＭのＩＣ５０を意味し、「Ｅ」は、１０μＭ超のＩＣ５０を意味する。
表Ｂに示すＥＣ５０値について、「Ａ」は、１．０μＭ未満のＥＣ５０を意味し、「Ｂ」は、１．０μＭ～５．０μＭのＥＣ５０を意味し、「Ｃ」は、５μＭ～１５μＭのＥＣ５０を意味し、「Ｄ」は、１５μＭ～２４μＭのＥＣ５０を意味し、「Ｅ」は、２４μＭ超のＥＣ５０を意味する。
同等物
本開示の１つ以上の実施形態の詳細は、上記の添付の説明に記載されている。本明細書に記載のものと同様又は同等の任意の方法及び材料を本開示の実践又は試験に使用することができるが、好ましい方法及び材料がこれから説明される。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲では、別途文脈が明確に示さない限り、単数形は複数の指示対象を含む。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。
本開示の１つ以上の実施形態の詳細は、上記の添付の説明に記載されている。本明細書に記載のものと同様又は同等の任意の方法及び材料を本開示の実践又は試験に使用することができるが、好ましい方法及び材料がこれから説明される。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲では、別途文脈が明確に示さない限り、単数形は複数の指示対象を含む。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。
前述の説明は、例証目的のためにのみ提示されており、本開示を開示される正確な形態に限定するようには意図されておらず、本明細書に添付されている特許請求の範囲によって限定されるものとする。
Claims (36)
- 以下の式の化合物であって、
式中、
Ｘが、－ＮＲ１２－又は－Ｏ－であり、
Ｙが、－Ｃ（Ｒ１１）２－、－Ｏ－、－ＮＲ１１－、又は－Ｓ－であり、
ＷＲ１Ｒ２が、以下の式の基であり、
Ｒ１０が、各出現時に、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、複素環、－（ＣＨ２）ｎ－アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記シクロアルキル、前記複素環、前記アリール、及び前記ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１２で任意選択的に置換され、
Ｒ１０ａが、各出現時に、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１２であり、
－Ｌ１－が、－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）２－であり、
ｕが、各出現時に、独立して、０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
Ｒ７及びＲ８が各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、
少なくとも１つのＲ９が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２であり、
残りのＲ９が各々、各出現時に、独立して、オキソ、＝ＮＲ１１、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＲ１３（ＯＨ）－Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１３）Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｂ（ＯＨ）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｂ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｒＲ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１２－ＳＯ２Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２ＮＲ１２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１２）－Ｒ１３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、前記Ｃ２－Ｃ６アルケニル、前記Ｃ２－Ｃ６アルキニル、前記Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、前記Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、前記アリール、前記複素環、又は前記ヘテロアリールが、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されるか、又は２つのＲ９が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、前記シクロアルキル、前記アリール、又は前記複素環が、１つ以上のオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、＝ＮＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ１１が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又はＣ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１２及びＲ１３が各々、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｒ－ＯＲ１４、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、－（ＣＨ２）ｑ－アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここで、前記シクロアルキル、前記複素環、前記アリール、及び前記ヘテロアリールが、１つ以上のハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、
環Ａが、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
Ｒ１４が、
ｎ、ｍ、ｑ、又はｒが各々、各出現時に、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり、
ｓが、１、２、３、４、５、又は６である、化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩。 - 以下の式を有し、
式中、
Ｒ７が、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ８が、Ｈである、請求項１に記載の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩。 - Ｘが、－ＮＲ１２－である、請求項１若しくは２に記載の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩。
- Ｙが、－Ｏ－である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩。
- Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が各々独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩。
- Ｒ３が、水素である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩。
- Ｒ３が、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩。
- Ｒ３が、－ＣＮ又はＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩。
- Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩。
- Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ１２）２、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩。
- Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩。
- Ｒ６が各々、Ｈである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩。
- Ｒ７が、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ８が、Ｈである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩。
- Ｒ７が、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８が、Ｈである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩。
- 環Ａが、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９が、－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ９ａが、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又はＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、ｖが、０、１、又は２であり、ｗが、０、１、又は２であり、ｘが、０又は１であり、ｙが、０又は１であり、ｚが、０、１、又は２である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩。 - 環Ａが、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９ａが、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、ｖが、０又は１であり、ｗが、０又は１である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩。 - 以下から選択される、請求項１に記載の化合物、
又はそのプロドラッグ、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩。 - 請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
- ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の調節に関連する疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１８に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記ＰＩ３ＫがＰＩ３Ｋαである、請求項１９に記載の方法。
- 前記疾患又は障害に関連する前記ＰＩ３ＫがＨ１０４７Ｒ変異を有する、請求項１９又は２０に記載の方法。
- 前記疾患又は障害ががんである、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、頭頸部がん、乳がん、脳がん、又は前立腺がんである、請求項２２に記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）、又はＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）である、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の方法。
- ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１８に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- がん又は障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１８に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記がんが、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、頭頸部がん、乳がん、脳がん、又は前立腺がんである、請求項２６に記載の方法。
- 前記障害が、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）、又はＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）である、請求項２６に記載の方法。
- ＰＩ３Ｋの調節に関連する疾患又は障害の治療における使用のための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１８に記載の医薬組成物。
- ＰＩ３Ｋの調節に関連する前記疾患ががんである、請求項２９に記載の使用のための化合物。
- 前記がんが、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、頭頸部がん、乳がん、脳がん、又は前立腺がんである、請求項３０に記載の使用のための化合物。
- 前記障害が、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）、又はＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）である、請求項２９に記載の使用のための化合物。
- ＰＩ３Ｋの調節に関連する疾患の治療用の薬剤の製造における、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１８に記載の医薬組成物の使用。
- ＰＩ３Ｋの調節に関連する前記疾患ががんである、請求項３３に記載の化合物の使用。
- 前記がんが、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、頭頸部がん、乳がん、脳がん、又は前立腺がんである、請求項３４に記載の化合物の使用。
- 前記疾患が、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）、又はＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）である、請求項３３に記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063005096P | 2020-04-03 | 2020-04-03 | |
| US63/005,096 | 2020-04-03 | ||
| PCT/US2021/025521 WO2021202964A1 (en) | 2020-04-03 | 2021-04-02 | Allosteric chromenone inhibitors of phosphoinositide 3-kinase (pi3k) for the treatment of diseases associated with p13k modulation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023521321A true JP2023521321A (ja) | 2023-05-24 |
Family
ID=75674963
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022560305A Pending JP2023521321A (ja) | 2020-04-03 | 2021-04-02 | 疾患の治療用のホスホイノシチド３－キナーゼ（ｐｉ３ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11649227B2 (ja) |
| EP (1) | EP4126851A1 (ja) |
| JP (1) | JP2023521321A (ja) |
| KR (1) | KR20220163462A (ja) |
| CN (1) | CN115956075A (ja) |
| AR (1) | AR121719A1 (ja) |
| AU (1) | AU2021248415B2 (ja) |
| BR (1) | BR112022019918A2 (ja) |
| CA (1) | CA3173569A1 (ja) |
| CO (1) | CO2022014160A2 (ja) |
| CR (1) | CR20220493A (ja) |
| EC (1) | ECSP22077299A (ja) |
| IL (1) | IL296918A (ja) |
| JO (1) | JOP20220247A1 (ja) |
| MX (1) | MX2022012306A (ja) |
| PE (1) | PE20230824A1 (ja) |
| TW (1) | TWI794780B (ja) |
| WO (1) | WO2021202964A1 (ja) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR121719A1 (es) | 2020-04-03 | 2022-06-29 | Petra Pharma Corp | Inhibidores alostéricos de cromenona del fosfoinosítido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades |
| IL307950A (en) | 2021-05-03 | 2023-12-01 | Petra Pharma Corp | Allosteric chromanone inhibitors of PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE (PI3K) for the treatment of diseases |
| AU2022282380A1 (en) * | 2021-05-27 | 2023-12-07 | Petra Pharma Corporation | Allosteric chromenone inhibitors of phosphoinositide 3-kinase (pi3k) for the treatment of cancer |
| TW202334137A (zh) * | 2021-11-03 | 2023-09-01 | 美商薩諾管理公司 | Ｐｉ３ｋ抑制劑及治療癌症之方法 |
| WO2023104111A1 (en) * | 2021-12-08 | 2023-06-15 | Nanjing Zenshine Pharmaceuticals Co., Ltd. | Fused heterocyclic compounds as pi3kalpha inhibitors |
| WO2023122662A1 (en) * | 2021-12-22 | 2023-06-29 | The Regents Of The University Of California | Covalently binding inhibitors of g12s, g12d and/or g12e mutants of k-ras gtpase |
| WO2023192416A1 (en) * | 2022-03-29 | 2023-10-05 | Prelude Therapeutics, Incorporated | Mutant pi3k-alpha inhibitors and their use as pharmaceuticals |
| TW202404968A (zh) * | 2022-04-20 | 2024-02-01 | 美商思諾維新醫藥公司 | ＰＩ３Ｋα抑制劑 |
| WO2023207881A1 (en) * | 2022-04-24 | 2023-11-02 | InventisBio Co., Ltd. | Compounds, preparation methods and uses thereof |
| US20240018115A1 (en) * | 2022-04-29 | 2024-01-18 | Petra Pharma Corporation | Allosteric chromenone inhibitors of phosphoinositide 3-kinase (pi3k) for the treatment of disease |
| WO2023239710A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Onkure, Inc. | Benzopyrimidin-4(3h)-ones as pi3k inhibitors |
| CN117362281A (zh) * | 2022-07-07 | 2024-01-09 | 海创药业股份有限公司 | 一种pi3k抑制剂及其制备方法和用途 |
| WO2024054469A1 (en) | 2022-09-08 | 2024-03-14 | Onkure, Inc. | Isoquinolones as pi3k inhibitors |
| WO2024051778A1 (en) * | 2022-09-09 | 2024-03-14 | InventisBio Co., Ltd. | Compounds, preparation methods and uses thereof |
| WO2024064024A1 (en) | 2022-09-19 | 2024-03-28 | Onkure, Inc. | ((4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-8-yl)methyl)amine derivatives as p13k inhibitors for the treatment of cancer |
| WO2024081904A1 (en) * | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Genesis Therapeutics, Inc. | Methods for treating cancer |
| WO2024081345A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Onkure, Inc. | Benzopyrimidin-4(3h)-ones as pi3k inhibitors |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1190405B (it) | 1985-10-22 | 1988-02-16 | Recordati Chem Pharm | Derivati del flavone |
| MA21528A1 (fr) | 1988-04-06 | 1989-12-31 | Lipha | Composants substituants du flavonoide, leurs sels, leurs manufactures et produits contenant ces matieres . |
| HUT58310A (en) | 1988-12-21 | 1992-02-28 | Upjohn Co | Anti-atherosclerotic and anti-thrombotic 1-benzopyran-4-one- and 2-amino-1,3-benzoxazin-4-one derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
| US5763263A (en) | 1995-11-27 | 1998-06-09 | Dehlinger; Peter J. | Method and apparatus for producing position addressable combinatorial libraries |
| ATE363471T1 (de) | 2000-01-24 | 2007-06-15 | Astrazeneca Ab | Durch einen morpholinrest substituierte therapeutische verbindungen |
| US7884127B2 (en) | 2002-07-08 | 2011-02-08 | Pirimal Life Sciences Ltd. | Inhibitors of cyclin dependent kinases and their use |
| TWI331034B (en) | 2002-07-08 | 2010-10-01 | Piramal Life Sciences Ltd | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and their use |
| CA2495661C (en) | 2002-08-16 | 2011-06-14 | Kinacia Pty Ltd. | Inhibition of phosphoinositide 3-kinase beta |
| ES2517690T3 (es) | 2008-09-29 | 2014-11-03 | Glaxosmithkline Llc | Quinazolinona, quinolona y análogos relacionados como moduladores de sirtuina |
| US8399460B2 (en) * | 2009-10-27 | 2013-03-19 | Astrazeneca Ab | Chromenone derivatives |
| MY173795A (en) * | 2009-11-05 | 2020-02-24 | Incozen Therapeutics Pvt Ltd | Novel benzopyran kinase modulators |
| CN106008479B (zh) * | 2015-03-06 | 2020-01-10 | 南京圣和药业股份有限公司 | 作为磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的取代嘧啶类化合物及其应用 |
| MX2018010993A (es) | 2016-03-11 | 2019-01-17 | H Lee Moffitt Cancer Ct & Res | Derivados de icariina e icaritina. |
| CN108299365B (zh) | 2018-01-31 | 2021-08-06 | 中南大学 | 一种黄酮衍生物及其应用 |
| AR121719A1 (es) * | 2020-04-03 | 2022-06-29 | Petra Pharma Corp | Inhibidores alostéricos de cromenona del fosfoinosítido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades |
-
2021
- 2021-03-31 AR ARP210100822A patent/AR121719A1/es unknown
- 2021-04-01 TW TW110112268A patent/TWI794780B/zh active
- 2021-04-02 US US17/221,209 patent/US11649227B2/en active Active
- 2021-04-02 KR KR1020227038553A patent/KR20220163462A/ko active Search and Examination
- 2021-04-02 BR BR112022019918A patent/BR112022019918A2/pt unknown
- 2021-04-02 AU AU2021248415A patent/AU2021248415B2/en active Active
- 2021-04-02 CR CR20220493A patent/CR20220493A/es unknown
- 2021-04-02 CA CA3173569A patent/CA3173569A1/en active Pending
- 2021-04-02 CN CN202180039596.4A patent/CN115956075A/zh active Pending
- 2021-04-02 IL IL296918A patent/IL296918A/en unknown
- 2021-04-02 PE PE2022002162A patent/PE20230824A1/es unknown
- 2021-04-02 EP EP21721700.9A patent/EP4126851A1/en active Pending
- 2021-04-02 MX MX2022012306A patent/MX2022012306A/es unknown
- 2021-04-02 WO PCT/US2021/025521 patent/WO2021202964A1/en active Application Filing
- 2021-04-02 JP JP2022560305A patent/JP2023521321A/ja active Pending
-
2022
- 2022-10-03 EC ECSENADI202277299A patent/ECSP22077299A/es unknown
- 2022-10-03 CO CONC2022/0014160A patent/CO2022014160A2/es unknown
- 2022-10-04 JO JOP/2022/0247A patent/JOP20220247A1/ar unknown
-
2023
- 2023-04-18 US US18/302,573 patent/US20230286960A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4126851A1 (en) | 2023-02-08 |
| BR112022019918A2 (pt) | 2023-02-14 |
| CN115956075A (zh) | 2023-04-11 |
| US20220372023A1 (en) | 2022-11-24 |
| ECSP22077299A (es) | 2023-01-31 |
| US11649227B2 (en) | 2023-05-16 |
| CO2022014160A2 (es) | 2023-02-16 |
| JOP20220247A1 (ar) | 2023-01-30 |
| WO2021202964A1 (en) | 2021-10-07 |
| PE20230824A1 (es) | 2023-05-19 |
| CA3173569A1 (en) | 2021-10-07 |
| MX2022012306A (es) | 2023-01-04 |
| IL296918A (en) | 2022-12-01 |
| AR121719A1 (es) | 2022-06-29 |
| AU2021248415B2 (en) | 2024-03-21 |
| KR20220163462A (ko) | 2022-12-09 |
| US20230286960A1 (en) | 2023-09-14 |
| AU2021248415A1 (en) | 2022-10-20 |
| TWI794780B (zh) | 2023-03-01 |
| TW202200567A (zh) | 2022-01-01 |
| CR20220493A (es) | 2022-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2021248415B2 (en) | Allosteric chromenone inhibitors of phosphoinositide 3-kinase (PI3K) for the treatment of diseases associated with PI3K modulation | |
| US10000507B2 (en) | Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors | |
| AU2013235344B2 (en) | Substituted pyridopyrimidine compounds and their use as FLT3 inhibitors | |
| WO2015022926A1 (ja) | 新規な縮合ピリミジン化合物又はその塩 | |
| EP2945623A1 (en) | Hedgehog pathway signaling inhibitors and therapeutic applications thereof | |
| JP7308369B2 (ja) | 疾患の治療のためのホスホイノシチド３－キナーゼ（ｐｉ３ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤 | |
| JP2024516993A (ja) | 疾患の治療のためのホスホイノシチド３－キナーゼ（ｐｉ３ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤 | |
| WO2023056407A1 (en) | Allosteric chromenone inhibitors of phosphoinositide 3-kinase (pi3k) for the treatment of disease | |
| EP4347040A1 (en) | Allosteric chromenone inhibitors of phosphoinositide 3-kinase (pi3k) for the treatment of cancer | |
| JP2020505397A (ja) | Ｌｒｒｋ２キナーゼ活性を阻害するための化合物 | |
| KR20160142402A (ko) | 도파민 d1 리간드로서 헤테로방향족 화합물 및 이의 용도 | |
| JP2022511236A (ja) | 置換キナゾリノン誘導体、及びｍＧｌｕＲ４のポジティブアロステリック調節剤としてのその使用 | |
| US10676486B2 (en) | Macrocyclic RIP2 kinase inhibitors | |
| JP2024066513A (ja) | 疾患の治療のためのホスホイノシチド３－キナーゼ（ｐｉ３ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤 | |
| WO2024097172A1 (en) | Allosteric chromenone inhibitors of phosphoinositide 3-kinase (pi3k) for the treatment of disease | |
| WO2023212693A1 (en) | Allosteric chromenone inhibitors of phosphoinositide 3-kinase (pi3k) for the treatment of disease | |
| WO2023027948A1 (en) | Jak2 inhibitors and methods of use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221130 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221130 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20231109 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231121 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240213 |