TW202200567A - 用於治療疾病之磷酸肌醇3-激酶(pi3k)異位色烯酮抑制劑 - Google Patents

用於治療疾病之磷酸肌醇3-激酶(pi3k)異位色烯酮抑制劑 Download PDF

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Abstract

本發明係關於式(I)化合物，其為適用於治療與磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase；PI3K)調節有關之疾病或病症的PI3K異位色烯酮抑制劑，該等化合物具有式(I)：
Figure 110112268-A0101-11-0001-1
， 或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、W 、X 、 Y 、s 及環 A 如本文所述。

Description

用於治療疾病之磷酸肌醇3-激酶(PI3K)異位色烯酮抑制劑
本發明係關於適用於治療與磷酸肌醇3-激酶(PI3K)調節有關之疾病或病症的PI3K異位色烯酮抑制劑。本發明係關於抑制PI3K的化合物及組合物、治療與PI3K有關之疾病或病症(例如CLOVES症候群(先天性脂瘤性過度生長、血管畸形、表皮痣、脊柱側凸/骨骼及脊椎症候群)、PIK3CA相關的過度生長症候群(PROS)、乳癌、腦癌、前列腺癌、子宮內膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、大腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌或頭頸癌)的方法，以及PI3K抑制劑與一或多種其他病症或癌症療法組合使用方法。
刺激或抑制細胞內事件之外部信號可調控細胞活性。刺激或抑制信號藉以傳送至細胞及細胞內以誘發細胞內反應的過程稱為信號轉導。在過去的數十年內，已闡明信號轉導事件之級聯且發現其在多種生物學反應中起主要作用。已發現信號轉導路徑之各種組分的缺乏可解釋多種疾病，包括多種形式的癌症、發炎性病症、代謝障礙、血管及神經元疾病(Gaestel等人,Current Medicinal Chemistry (2007) 14:2214-2234)。
激酶代表一類重要信號傳導分子。激酶通常可分類為蛋白激酶及脂質激酶，且某些激酶展現雙重特異性。蛋白激酶為使其他蛋白質及/或本身發生磷酸化(亦即，自體磷酸化)的酶。蛋白激酶通常可基於其受質利用率而分類為三大類：主要使受質在酪胺酸殘基發生磷酸化的酪胺酸激酶(例如erb2、PDGF受體、EGF受體、VEGF受體、src、abl)、主要使受質在絲胺酸及/或蘇胺酸殘基發生磷酸化的絲胺酸/蘇胺酸激酶(例如mTorC1、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)，及使受質在酪胺酸、絲胺酸及/或蘇胺酸殘基發生磷酸化的雙重特異性激酶。
脂質激酶為催化細胞內之脂質發生磷酸化的酶。此等酶及所得磷酸化脂質及脂質衍生的生物活性有機分子在多種不同生理學過程中起作用，包括細胞增殖、遷移、黏附及分化。一類特定的脂質激酶包含膜脂質激酶，亦即，催化細胞膜中所含之脂質或與細胞膜有關之脂質發生磷酸化的激酶。此類酶之實例包括磷酸肌醇激酶(諸如PI3激酶、PI4激酶)、二醯基甘油激酶，及神經鞘胺醇激酶。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信號傳導路徑為人類癌症中之突變程度最高之系統之一。PI3K信號傳導涉及許多其他疾病狀態，包括過敏接觸性皮炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、發炎性腸病、慢性阻塞性肺疾病、牛皮癬、多發性硬化症、哮喘、與糖尿病性併發症有關的病症，及心血管系統的發炎併發症，諸如急性冠狀動脈症候群。
PI3K為使磷脂醯肌醇或磷酸肌醇上之3'-OH基團發生磷酸化之細胞內脂質激酶的獨特且保守家族成員。PI3K家族包含15種具有不同受質特異性、表現型樣及調控模式的激酶(Katso等人, 2001)。I類PI3K (p110α、p110β、p110δ及p110γ)典型地被酪胺酸激酶或G蛋白偶聯受體活化而產生PIP3，其與下游效應子(Akt/PDK1、mTOR、Tec家族激酶及Rho家族GTP酶之路徑中的彼等效應子)接合。II類及III類PI3-K經由PI(3)P及PI(3,4)P2 之合成而在胞內遷移中起重要作用。
PI3K同功異型物已牽涉到例如多種人類癌症及病症。PI3K同功異型物編碼基因中的突變或引起PI3K同功異型物上調的突變咸信存在於多種人類癌症中。PI3K同功異型物編碼基因中的突變為叢集於螺旋及激酶域中之若干熱點內的點突變。由於PI3K突變率高，因此靶向此路徑可提供有價值的治療機會。
PI3K信號傳導路徑中之基因發生的基因變化咸信涉及一系列癌症，諸如子宮內膜癌、乳癌、食道鱗狀細胞癌、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸腺癌、結腸直腸腺癌、膀胱尿道上皮癌、神經膠母細胞瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、食道胃癌、神經鞘腫瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、黑色素瘤、食道胃腺癌、軟組織肉瘤、前列腺癌、纖維板層癌、肝細胞癌、彌漫性神經膠質瘤、大腸直腸癌、胰臟癌、膽管癌、B細胞淋巴瘤、間皮瘤、腎上腺皮質癌、腎非透明細胞癌、腎透明細胞癌、生殖細胞癌、胸腺腫瘤、嗜鉻細胞瘤、混雜型神經上皮腫瘤、甲狀腺癌、白血病，及包封型神經膠質瘤(Goncalves MD, Hopkins BD, Cantley LC. Phosphatidylinositol 3-Kinase, Growth Disorders, and Cancer. N Engl J Med. 2018年11月22日;379(21):2052-2062)。
PI3K的alpha (α)同功異型物已牽涉到例如多種人類癌症。已顯示血管生成選擇性地需要PI3K之α同功異型物來控制內皮細胞遷移。(Graupera等人, Nature 2008; 453; 662-6)。PI3Kα編碼基因中的突變或引起PI3Kα上調的突變咸信存在於多種人類癌症中，諸如肺、胃、子宮內膜、卵巢、膀胱、乳房、大腸、腦、前列腺及皮膚的癌症。PI3Kα編碼基因中的突變為叢集於螺旋及激酶域之若干熱點內的點突變，諸如E542K、E545K及H1047R。此等突變中有多者已顯示為致癌功能獲得型突變。由於PI3Kα突變率高，因此靶向此路徑可提供有價值的治療機會。雖然其他PI3K同功異型物(諸如PI3Kδ或PI3Kγ)主要表現於造血細胞中，但PI3Kα以及PI3Kβ係以組成形式受到表現。
由於PI3Kα在調控生物體葡萄糖穩恆方面起主要作用，因此患者中之PI3K抑制通常導致高血糖症及/或高胰島素血症(Busaidy NL等人, Management of metabolic effects associated with anticancer agents targeting the PI3K-Akt-mTOR pathway. J Clin Oncol 2012;30:2919-28)。循環中之高水準胰島素對於癌細胞而言可潛在地具有促有絲分裂及/或抗細胞凋亡作用且因此抵消PI3K抑制劑的抗增殖作用(Blouin M-J等人, 摘要4615: the hyperinsulinemia caused by PI3K inhibitors attenuates their antineoplastic efficacy, but can be minimized by co-administration of metformin. Cancer Res 2013;73:4615)。
在PI3Kα突變的癌症環境中，一種在全身性PI3Kα抑制後克服胰島素及/或葡萄糖補償性產生問題的方式為開發出對突變型PI3Kα之選擇性相對於野生型PI3Kα增強的抑制劑。此會引起給藥窗擴大，以選擇性地抑制突變型PI3Kα在癌細胞中的病理性信號傳導，而不影響宿主組織中的野生型PI3Kα控制全身性代謝(Okkenhaug K, Graupera M, Vanhaesebroeck B. Targeting PI3K in Cancer: Impact on Tumor Cells, Their Protective Stroma, Angiogenesis, and Immunotherapy. Cancer Discov. 2016年10月;6(10):1090-1105)，從而限制毒性且允許提高劑量及對藥物標靶的更完全抑制(Ariella B. Hanker等人, Challenges for the clinical development of PI3K inhibitors: Strategies to improve their impact in solid tumors. Cancer Discov. 2019 Apr; 9(4): 482-491)。
目前，PI3Kα抑制劑對於野生型與突變型PI3Kα的效能幾乎等同。由於PI3Ka突變位置遠離活性位點，因此突變體選擇性抑制劑已難以實現。因此，靶向已知突變(例如H1047R)附近之第二周邊結合袋的抑制劑可提供選擇性PI3Kα抑制途徑。因此，靶向PI3Kα的突變型周邊結合袋又可為藥物開發提供有價值的治療標靶。
因此，激酶，例如脂質激酶，諸如PI3K，為藥物開發的首要標靶。本發明提供一類新穎激酶抑制劑。
在一個態樣中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體：
Figure 02_image005
其中：X 為-NR12 -或-O-；Y 為-C(R11 )2 -、-O-、-NR11 -，或-S-；W 為-N-、-O-，或-S-，其中當W 為-O-或-S-時，R1 或R2 不存在； 各R1 及R2 獨立地為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、雜環、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環、芳基及雜芳基視情況經以下取代：一或多個側氧基、=NR12 、鹵素、-CN、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 、C3 -C6 環烷基、芳基、雜芳基，或R15 ；或R1 及R2 連同其所連接之氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代； 各R3 、R4 、R5 及R6 獨立地為H、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、芳基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，或包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基； 各R7 及R8 獨立地為H、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基；R9 在每次出現時獨立地為側氧基、=NR11 、鹵素、-CN、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -CR13 (OH)-R12 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)N(OH)R12 、-(CH2 )m -SO2 R12 、-(CH2 )m -SO2 -OR12 、-(CH2 )m -SO2 N(R12 )2 、-(CH2 )m -P(O)(OR12 )2 、-(CH2 )m -P(O)(R12 )2 、-(CH2 )m -P(O)(OR13 )R12 、-(CH2 )m -B(OH)2 、-(CH2 )m -B(R12 )2 、-(CH2 )m -O-(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -NR12 -(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -C(O)-(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -C(O)O-(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -C(O)NR12 -(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -C(O)-NR12 -SO2 R13 、-(CH2 )m -SO2 NR12 -C(O)R13 、-(CH2 )m -S(O)(NR12 )-R13 、C3 -C10 環烷基、芳基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，或包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜芳基，其中該C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、芳基、雜環或雜芳基視情況經以下取代：一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，或兩個R9 連同其所連接之原子一起形成C3 -C10 環烷基、芳基或包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該環烷基、芳基或雜環視情況經以下取代：一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、=NH、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基；R10 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 、-(CH2 )n -O-(CH2 CH2 -O)r R13 、C3 -C10 環烷基、雜環、-(CH2 )n -芳基，或雜芳基，其中該環烷基、雜環、芳基及雜芳基視情況經以下取代：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、-(CH2 )n -SO2 R12 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 或-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 ，或 兩個R10 連同其所連接之原子一起形成C3 -C10 環烷基、芳基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，或雜芳基，其中該環烷基、芳基、雜環及雜芳基視情況經以下取代：一或多個側氧基、=NR12 、鹵素、-CN、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 、C3 -C6 環烷基、芳基、雜芳基或R15 ；R11 為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基； 各R12 及R13 在每次出現時獨立地為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )q -O-C(O)-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -NH-C(O)-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -O-C(O)-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -NH-C(O)-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -O-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -NH-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -O-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -NH-(CH2 )r -OR14 、C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、-(CH2 )q -芳基，或包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜芳基，其中該環烷基、雜環、芳基及雜芳基視情況經一或多個鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基取代； 環A為C3 -C10 環烷基、芳基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜環，或包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜芳基；R14 為
Figure 02_image007
； 兩個R15 連同其所連接之原子一起形成環烷基、芳基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，或雜芳基，其中該環烷基、芳基、雜環及雜芳基視情況經以下取代：一或多個C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 或-(CH2 )n -SO2 R12 ；且 各n 、 m 、 q 、 r 或s 在每次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5或6； 其限制條件為若R1 及R2 連同其所連接之氮原子一起形成嗎啉且： i.若Y為-O-，R3 、R4 及R6 為氫，R7 為甲基，X為-NR12 -且環A為芳基，則R5 不為-C(O)N(R12 )2 或C(O)OR12 ； ii.若Y為-O-或-NR11 -，R3 、R4 、R6 及R8 為氫，R7 為H或C1 -C6 烷基，X為-NR12 -且環A為苯基或吡啶基，則R5 不為H、OH、OCH3 、OCF3 、F、Cl、CF3 、C1 -C6 烷基，或-(CH2 )m -芳基；或 iii.若R5 為-CH3 ，則(a)嗎啉經取代或(b)環A不為苯基。
在式(I)之一個較佳實施例中，s 為至少1且至少一個R9 為-C(O)OR12 。
在式(I)之另一較佳實施例中，W為-N-，且R1 及R2 連同其所連接之氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代，且其中該雜環不為視情況經取代之嗎啉。
在式(I)之另一較佳實施例中，s 為至少1，至少一個R9 為-C(O)OR12 ，W為-N-，且R1 及R2 連同其所連接之氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代，且其中該雜環不為視情況經取代之嗎啉。
在另一態樣中，本發明大體上係關於治療癌症之方法。此等方法包含向有需要之個體投與治療有效量之PI3K抑制劑(例如PI3Kα抑制劑或PI3KA H1047R突變體抑制劑)。
在一些實施例中，PI3K抑制劑(例如PI3Kα抑制劑或PI3KA H1047R突變體抑制劑)為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體。
在另一態樣中，本發明提供一種化合物，其可藉由或藉由用於製備如本文所述之化合物的方法(例如包含流程中所述之一或多個步驟的方法)獲得。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體，及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
在另一態樣中，本發明提供一種如本文所述之中間物，其適用於製備如本文所述之化合物的方法中(例如該中間物選自實例中所述之中間物)。
在另一態樣中，本發明提供一種調節PI3K (例如PI3Kα)活性(例如活體外或活體內)之方法，其包含使細胞與治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體接觸。
在一些實施例中，PI3Kα序列與NCBI參考序列：NP_006209.2相關。在一些實施例中，PI3Kβ序列與NCBI參考序列：NP_006210.1相關。
在一些態樣中，編碼PI3Kα之胺基酸序列包含以下胺基酸序列或由以下胺基酸序列組成：
Figure 02_image009
在一些態樣中，編碼具有H1047R突變之PI3Kα之胺基酸序列包含以下胺基酸序列或由以下胺基酸序列組成：
Figure 02_image011
Figure 02_image013
在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有需要之個體之本文所揭示之疾病或病症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體。
在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有需要之個體之本文所揭示之疾病或病症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的醫藥組合物。
在一些態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之本文所揭示之疾病或病症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體。
在一些態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之本文所揭示之疾病或病症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供用於調節PI3K (例如PI3Kα)活性(例如活體外或活體內)之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體。
在另一態樣中，本發明提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體，其用於選擇性抑制突變型PI3Kα而非野生型PI3Kα。
在另一態樣中，本發明提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體，其用於治療或預防本文所揭示之疾病或病症。
在另一態樣中，本發明提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體，其用於治療本文所揭示之疾病或病症。
在另一態樣中，本發明提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之用途，其用於製造供調節P13K (例如PI3Kα)活性(例如活體外或活體外)之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之用途，其用於製造供治療或預防本文所揭示之疾病或病症的藥劑。
在另一態樣中，本發明提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之用途，其用於製造供治療本文所揭示之疾病或病症的藥劑。
在另一態樣中，本發明提供一種製備式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的方法。
在另一態樣中，本發明提供一種製備化合物之方法，其包含本文所述之一或多個步驟。
本發明之其他特徵及優點自以下實施方式及申請專利範圍將顯而易見。
本申請案依據35 U.S.C. §119(e)主張2020年4月3日申請之美國臨時申請案第63/005,096號的權益，該案的揭示內容以引用的方式併入本文中。序列表
本申請案含有序列表，該序列表已以ASCII格式、以電子方式提交且以全文引用的方式併入本文中。2020年4月3日建立的該ASCII複本命名為PEPH-012_00US SeqListing_ST25.txt且大小為19 KB。
本發明提供藉由向有需要之患者投與治療有效量之PI3K抑制劑來治療、預防或緩解其中PI3K起作用之疾病或病症的方法。本發明之方法可用於治療多種PI3K依賴性疾病及病症。
在一些實施例中，疾病或病症為癌症(例如乳癌、腦癌、前列腺癌、子宮內膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、大腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌及頭頸癌)。在一些實施例中，與PI3K有關的疾病或病症包括(但不限於) CLOVES症候群(先天脂瘤性過度生長、血管畸形、表皮痣、脊柱側凸/骨骼及脊椎症候群)、PIK3CA相關的過度生長症候群(PROS)、子宮內膜癌、乳癌、食道鱗狀細胞癌、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸腺癌、大腸直腸腺癌、膀胱尿道上皮癌、神經膠母細胞瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、食道胃癌、神經鞘腫瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、黑色素瘤、食道胃腺癌、軟組織肉瘤、前列腺癌、纖維板層癌瘤、肝細胞癌、彌漫性神經膠質瘤、大腸直腸癌、胰臟癌、膽管癌、B細胞淋巴瘤、間皮瘤、腎上腺皮質癌、腎非透明細胞癌、腎透明細胞癌、生殖細胞癌、胸腺腫瘤、嗜鉻細胞瘤、混雜型神經上皮腫瘤、甲狀腺癌、白血病及包封型神經膠質瘤。
本發明之細節闡述於以下隨附說明中。儘管可使用與本文所述類似或等效之任何方法及材料來實施或測試本發明，但現描述說明性方法及材料。本發明之其他特徵、目標及優點自實施方式及申請專利範圍將顯而易見。在說明書及隨附申請專利範圍中，除非上下文另外明確規定，否則單數形式亦包括複數形式。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所瞭解相同的含義。本說明書中所引用之所有專利及公開案均以全文引用之方式併入本文中。定義
冠詞「一(a)」及「一(an)」在本發明中用於指冠詞的一個或超過一個(亦即，至少一個)文法對象。舉例而言，「一個元件」意謂一個元件或超過一個元件。
除非另外指出，否則術語「及/或」在本發明中用於意謂「及」或「或」。
術語「視情況經取代」應理解為意謂，指定的化學部分(例如烷基)可(但非必需)與其他取代基(例如雜原子)鍵結。舉例而言，視情況經取代之烷基可為完全飽和的烷基鏈(亦即，純烴)。或者，視情況經取代之同一烷基可具有一或多個與氫不同之取代基。舉例而言，其可在沿著鏈之任何點處與本文所述之鹵素原子、羥基或任何其他取代基鍵結。因此，術語「視情況經取代」意謂指定的化學部分具有容納其他官能基之潛力，但不一定具有任何其他官能基。適用於視情況取代所述基團之取代基包括(但不限於)鹵素、側氧基、-OH、-CN、-COOH、-CH2 CN、-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、-O-(C2 -C6 )烯基、-O-(C2 -C6 )炔基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、-OH、-OP(O)(OH)2 、-OC(O)(C1 -C6 )烷基、-C(O)(C1 -C6 )烷基、-OC(O)O(C1 -C6 )烷基、-NH2 、-NH((C1 -C6 )烷基)、-N((C1 -C6 )烷基)2 、-NHC(O)(C1 -C6 )烷基、-C(O)NH(C1 -C6 )烷基、-S(O)2 (C1 -C6 )烷基、-S(O)NH(C1 -C6 )烷基及-S(O)N((C1 -C6 )烷基)2 。取代基本身可視情況經取代。如本文所用，「視情況經取代」亦指經取代或未經取代，其含義描述於下文中。
如本文所用，術語「經取代」意謂指定的基團或部分帶有一或多個適合取代基，其中該等取代基可在一或多個位置連接至指定的基團或部分。舉例而言，經環烷基取代之芳基可表示環烷基經由一個鍵或藉由與芳基稠合及共享兩個或更多個共用原子來連接至芳基之一個原子。
如本文所用，術語「未經取代」意謂指定的基團不帶有取代基。
除非另外明確定義，否則術語「芳基」係指具有1至3個芳環之環狀芳族烴基，包括單環或雙環基團，諸如苯基、聯苯或萘基。在含有兩個芳環(雙環等)之情況下，芳基之芳環可在單個位置處連接(例如聯苯)或稠合(例如萘基)。芳基可視情況在任何連接點處經一或多個取代基(例如1至5個取代基)取代。例示性取代基包括(但不限於) -H、-鹵素、-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、-O-(C2 -C6 )烯基、-O-(C2 -C6 )炔基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、-OH、-OP(O)(OH)2 、-OC(O)(C1 -C6 )烷基、-C(O)(C1 -C6 )烷基、-OC(O)O(C1 -C6 )烷基、-NH2 、-NH((C1 -C6 )烷基)、-N((C1 -C6 )烷基)2 、-S(O)2 -(C1 -C6 )烷基、-S(O)NH(C1 -C6 )烷基，及-S(O)N((C1 -C6 )烷基)2 。取代基本身可視情況經取代。另外，當含有兩個稠合環時，本文中所定義之芳基可具有與完全不飽和芳族環稠合之一或多個飽和或部分不飽和環。此等芳基之例示性環系統包括(但不限於)苯基、聯苯、萘基、蒽基、丙烯合萘基、菲基、二氫茚基、茚基、四氫萘基、四氫苯并輪烯基及其類似基團。
除非另外明確定義，否則「雜芳基」意謂5至24個環原子、較佳5至10個環原子之單價單環或多環芳族基團，其含有一或多個選自N、O、S、P或B的環雜原子，較佳含有1、2、3或4個選自N、O或S的環雜原子，其餘環原子為C。多環芳族基團包括兩個或更多個稠合環且可進一步包括兩個或更多個螺環稠合環，例如雙環、三環、四環及其類似物。除非另外明確定義，否則「稠合」意謂兩個環共享兩個環原子。除非另外明確定義，否則「螺環稠合」意謂兩個環共享一個環原子。如本文所定義之雜芳基亦意謂雙環雜芳族基團，其中雜原子選自N、O、S、P或B，較佳選自N、O或S。如本文所定義之雜芳基亦意謂三環雜芳族基團，其含有一或多個選自N、O、S、P或B、較佳選自N、O或S之環雜原子。如本文所定義之雜芳基亦意謂含有一或多個選自N、O、S、P或B、較佳選自N、O或S之環雜原子的四環雜芳族基團。芳基視情況獨立地經一或多個本文所述取代基取代。雜芳族基團之實例包括(但不限於)呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、異㗁唑基、㗁唑基、㗁二唑基、吡𠯤基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并哌喃基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三𠯤基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、𠳭烷基、硫代𠳭烷基、四氫喹啉基、二氫苯并噻𠯤基、喹啉基、異喹啉基、1,6-㖠啶基、苯并[de]異喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]㖠啶基、噻吩并[2,3-b]吡𠯤基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、異吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氫-2H-1-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻𠯤基、苯并㗁唑基、苯并異㗁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-㖠啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3,]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒𠯤基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]㗁二唑、1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氫-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]㗁 𠯤基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基，及其衍生物。另外，當含有兩個或更多個稠合環時，本文中所定義之雜芳基可具有與一或多個完全不飽和芳族環稠合的一或多個飽和或部分不飽和環。在含有超過兩個稠合環的雜芳基環系統中，飽和或部分不飽和環可進一步與本文所述之飽和或部分不飽和環稠合。此外，當含有三個或更多個稠環時，本文中所定義之雜芳基可具有一或多個飽和或部分不飽和螺環稠合環。本文所述之任何飽和或部分不飽和環視情況經一或多個側氧基取代。此等雜芳基之例示性環系統包括例如吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃、𠳭烷基、硫代𠳭烷基、四氫喹啉基、二氫苯并噻𠯤、3,4-二氫-1H--異喹啉基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、吲哚啉基、羥吲哚基、吲哚基、1,6-二氫-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮基、7,8-二氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡
Figure 110112268-A0304-12-01
基、8H-吡啶并[3,2-b]吡
Figure 110112268-A0304-12-01
基、1,5,6,7-四氫環戊并[b]吡唑并[4,3-e]吡啶基、7,8-二氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡
Figure 110112268-A0304-12-01
基、吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮基、3,4-二氫哌𠯤并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮基、苯并[c ][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1(3H )-酮基、6,6a,7,8-四氫-9H -吡啶并[2,3-b ]吡咯并[1,2-d ][1,4] 㗁 𠯤-9-酮基，或6a',7'-二氫-6'H,9'H-螺[環丙烷-1,8'-吡啶并[2,3-b ]吡咯并[1,2-d ][1,4]㗁 𠯤]-9'-酮基。
鹵素或「鹵基」係指氟、氯、溴或碘。
烷基係指含有1-12個碳原子、較佳1-6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴。(C1 -C6 )烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、二級丁基、三級丁基、異戊基、新戊基及異己基。
「烷氧基」係指含有1-12個碳原子且鏈中含有末端「O」之直鏈或分支鏈飽和烴，亦即，-O(烷基)。烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三級丁氧基或戊氧基。
「烯基」係指含有2-12個碳原子之直鏈或分支鏈不飽和烴。「烯基」在鏈中含有至少一個雙鍵。烯基之雙鍵可與另一個不飽和基團非共軛或共軛。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、戊烯基或己烯基。烯基可未經取代或經取代。如本文所定義，烯基可為直鏈或分支鏈的。
「炔基」係指含有2-12個碳原子之直鏈或分支鏈不飽和烴。「炔基」在鏈中含有至少一個參鍵。烯基之實例包括乙炔基、炔丙基、正丁炔基、異丁炔基、戊炔基或己炔基。炔基可未經取代或經取代。
術語「伸烷基(alkylene/alkylenyl)」係指二價烷基。任一種上述單價烷基可為藉由自烷基抽出第二個氫原子而形成的伸烷基。如本文所定義，伸烷基亦可為C1 -C6 伸烷基。伸烷基可進一步為C1 -C4 伸烷基。典型的伸烷基包括(但不限於) -CH2 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH(CH3 )-、-CH2 C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -及其類似基團。
「環烷基」意謂含有3-18個碳原子、較佳3-10個碳原子的單環或多環飽和碳環。環烷基之實例包括(不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降冰片烷基、降冰片烯基、雙環[2.2.2]辛基或雙環[2.2.2]辛烯基。
「環烷基烷基」意謂含有3-24個碳原子、較佳3-10個碳原子的單環飽和碳環，其進一步經(C1 -C6 )烷基取代。一般而言，本文所述之環烷基烷基顯示下式
Figure 02_image015
，，其中m為1至6之整數且n為1至16之整數。環烷基環或碳環可視情況在任何連接點處經一或多個取代基(例如1至5個取代基)取代。取代基本身可視情況經取代。環烷基之實例包括(不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降冰片烷基、降冰片烯基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[2.2.2]辛烯基、十氫萘基、八氫-1H-茚基、環戊烯基、環己烯基、環己-1,4-二烯基、環己-1,3-二烯基、1,2,3,4-四氫萘基、八氫并環戊二烯基、3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-茚基、1,2,3,,3a-四氫并環戊二烯基、雙環[3.1.0]己基、雙環[2.1.0]戊基、螺[3.3]庚基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚-2-烯基、雙環[2.2.2]辛基、6-甲基雙環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚基，及其衍生物。
「雜環基」、「雜環」或「雜環烷基」意謂含有3-24個原子、較佳3-10個原子的單環或多環，其包括碳及一或多個選自N、O、S、P或B的雜原子，較佳1、2、3或4個選自N、O及S的雜原子，且其中該等環並非芳族環。雜環烷基環結構可經一或多個取代基取代。取代基本身可視情況經取代。雜環基環之實例包括(但不限於)氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、㗁唑啉基、㗁唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、哌喃基、硫代哌喃基、四氫哌喃基、二㗁啉基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基S-氧化物、硫嗎啉基S-二氧化物、哌𠯤基、氮呯基、氧呯基、二氮呯基、莨菪烷基、㗁唑啶酮基及高莨菪烷基。
術語「芳族」意謂共軛系統中具有4n + 2個電子的平面環。如本文所用，「共軛系統」意謂具有非定域電子之所連p軌道的系統，且該系統可以包括孤立電子對。
如本文所用，術語「鹵烷基」係指如本文所定義之烷基，其經一或多個鹵素取代。鹵烷基之實例包括(但不限於)三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
如本文所用，術語「鹵烷氧基」係指如本文所定義之烷氧基，其經一或多個鹵素取代。鹵烷基之實例包括(但不限於)三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
如本文所用，術語「氰基」意謂其中碳原子與氮原子藉由參鍵連接的取代基，亦即，C≡N或-CN。
「螺環烷基」或「螺環基」意謂兩個環經由單個原子連接之碳雙環系統。環在尺寸及性質方面可不同，或在尺寸及性質方面相同。實例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺環中之一個或兩個環可與另一個環碳環、雜環、芳環或雜芳環稠合。螺環中之一或多個碳原子可經雜原子(例如O、N、S或P)取代。(C3 -C12 )螺環烷基為含有3至12個碳原子之螺環。一或多個碳原子可經雜原子取代。
術語「螺雜環烷基」、「螺雜環」或「螺雜環基」應理解為意謂其中至少一個環為雜環(例如至少一個環為呋喃基、嗎啉基或哌啶基)之螺環。
術語「溶劑合物」係指由溶質及溶劑形成的具有可變化學計量之複合物。用於本發明之目的的此類溶劑可不干擾溶質之生物活性。適合溶劑之實例包括(但不限於)水、MeOH、EtOH及AcOH。其中水為溶劑分子之溶劑合物典型地稱作水合物。水合物包括含有化學計算量之水的組合物以及含有可變量之水的組合物。
術語「異構體」係指具有相同組成及分子量、但物理及/或化學特性不同之化合物。結構差異可存在於構成(幾何異構體)或旋轉偏振光平面之能力(立體異構體)方面。就立體異構體而言，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物可具有一或多個不對稱碳原子且可以外消旋物、外消旋混合物形式及以個別對映異構體或非對映異構體形式存在。
本發明亦涵蓋經同位素標記之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物(例如經2 H及14 C標記的彼等物)。氚化((亦即，2 H或D))及碳-14 (亦即，14 C)同位素因其容易製備及可偵測性而尤其較佳。另外，用諸如氘之較重同位素取代可獲得由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢(例如活體內半衰期延長或劑量需求減少)，且因此在某些情況下可為較佳的。經同位素標記之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物通常可藉由以下程序、藉由用經適當同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備，該等程序類似於下文流程及/或實例中所揭示之程序。
本發明亦包括醫藥組合物，其包含治療有效量之所揭示之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
「患者」或「個體」為哺乳動物，例如人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、犬、貓、馬、牛、豬或非人類靈長類動物，諸如猴、黑猩猩、狒狒或恆河猴。哺乳動物較佳為人類。
「有效量」當結合化合物使用時，係指向患者投與單次或多次劑量後，在診斷或治療下向患者提供所需功效的化合物之量或劑量。有效量可由熟習此項技術者利用已知技術及根據類似情形下所得的觀測結果來確定。在確定患者之有效量時，主治診斷醫師考慮多種因素，包括(但不限於)：患者之物種；其體型、年齡及一般健康狀況；所涉及之特定疾病或病症；疾病或病症之累及程度或嚴重程度；個別患者之反應；所投與之特定化合物；投藥模式；所投與製劑之生物可用性特徵；所選劑量方案；伴隨藥品之用途；及其他相關情形。
如本發明所用，術語「載劑」涵蓋載劑、賦形劑及稀釋劑，且意謂材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料，涉及將醫藥劑自個體身體之一個器官或部分攜載或輸送至身體之另一器官或部分。
就個體而言，術語「治療」包括抑制、減緩、中止或逆轉現有症狀或病症之惡化或嚴重程度。
除非另外指明，否則術語「病症」在本發明用於意謂術語疾病、病狀或病痛且可與該等術語互換使用。
如本發明中所用，術語「投與(administer)」、「投與(administering)」或「投與(administration)」係指向個體直接投與所揭示之化合物或所揭示之化合物或組合物之醫藥學上可接受之鹽，或向個體投與該化合物之前藥衍生物或類似物或該化合物或組合物之醫藥學上可接受之鹽，其可在個體身體內形成等效量的活性化合物。
如本發明中所用，術語「前藥」意謂一種化合物，其可在活體內藉由代謝方式(例如水解)轉化成所揭示之化合物。
術語「鹽」係指醫藥學上可接受之鹽。為了形成酸加成鹽而添加醫藥學上可接受之酸之後，或為了形成鹼加成鹽而添加醫藥學上可接受之鹼之後，可出現鹽形成。鹽亦可在氮或氧脫除保護基時同時形成。醫藥學上可接受之鹽及其常見製備方法在此項技術中已熟知(參見例如P.Stahl等人,Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use , 第2修訂版(Wiley-VCH, 2011)；S.M. Berge等人, “Pharmaceutical Salts,”Journal of Pharmaceutical Sciences , 第66卷, 第1期, 1977年1月)。代表性「醫藥學上可接受之鹽」包括例如水溶性及非水溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(amsonate)(4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、棒酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海卓胺(hydrabamine)鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、鎂鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物及戊酸鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹽」亦指式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)之組合物之鹽，其具有例如酸性官能基，諸如羧酸官能基，及鹼。
如本文所用，術語「調節(modulate)」、「調節(modulation)」或「調節(modulating)」係指抑制及/或活化PI3K之化合物或受質的生物活性。
如本文所用，「PI3K抑制劑」係指抑制PI3K的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物及/或包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物的組合物。
為了達成治療效果而必需之本文所述組合物中之化合物的量可根據用於特定目的的習知程序、憑經驗確定。一般而言，投與用於治療目的之治療劑(例如本文所述之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)(及/或其他藥劑)化合物或組合物)時，治療劑係以藥理學上有效劑量給與。「藥理學上有效量」、「藥理學上有效劑量」、「治療有效量」或「有效量」係指足以產生所需生理學功效的量或能夠達成所需結果、尤其是治療病症或疾病的量。如本文所用，有效量將包括足以例如延遲病症或疾病之症狀發展、改變病症或疾病之症狀過程(例如減緩疾病之症狀惡化)、減少或排除病症或疾病之一或多種症狀或臨床表現及逆轉病症或疾病之症狀的量。舉例而言，向罹患癌症之患者投與治療劑不僅在根除或改善潛在病狀時提供治療益處，而且在患者報告與疾病相關之症狀的嚴重程度或持續時間降低(例如腫瘤負荷降低、循環腫瘤細胞減少、無惡化存活期延長)時亦提供治療益處。治療益處亦包括阻止或減緩潛在疾病或病症惡化，無論是否實現了改善。本發明化合物
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體：
Figure 02_image017
其中R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 、 R9 、 W 、 X 、 Y 、 s 及環 A 如發明內容中針對式(I)所述。
在式(I)之一個較佳實施例中，X 為-NR12 -或-O-；Y 為-C(R11 )2 -、-O-、-NR11 -或-S-；WR1 R2 為下式之基團：
Figure 02_image019
Figure 02_image021
；R10 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 、-(CH2 )n -O-(CH2 CH2 -O)r R13 、C3 -C10 環烷基、雜環、-(CH2 )n -芳基，或雜芳基，其中該環烷基、雜環、芳基及雜芳基視情況經以下取代：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、-(CH2 )n -SO2 R12 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 或-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 ，或兩個R10 連同其所連接之原子一起形成C3 -C10 環烷基、芳基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，或雜芳基，其中該環烷基、芳基、雜環及雜芳基視情況經以下取代：一或多個側氧基、=NR12 、鹵素、-CN、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 、C3 -C6 環烷基、芳基、雜芳基，或R15 ；R10a 在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或-(CH2 )n -OR12 ；-L1 -為不存在的、-(CH2 )-或-(CH2 )2 -；u 在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4；各R3 、R4 、R5 及R6 獨立地為H、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、芳基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，或包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基；各R7 及R8 獨立地為H、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基；至少一個R9 為-C(O)OR12 且其餘R9 在每次出現時各自獨立地為側氧基、=NR11 、鹵素、-CN、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -CR13 (OH)-R12 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)N(OH)R12 、-(CH2 )m -SO2 R12 、-(CH2 )m -SO2 -OR12 、-(CH2 )m -SO2 N(R12 )2 、-(CH2 )m -P(O)(OR12 )2 、-(CH2 )m -P(O)(R12 )2 、-(CH2 )m -P(O)(OR13 )R12 、-(CH2 )m -B(OH)2 、-(CH2 )m -B(R12 )2 、-(CH2 )m -O-(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -NR12 -(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -C(O)-(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -C(O)O-(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -C(O)NR12 -(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -C(O)-NR12 -SO2 R13 、-(CH2 )m -SO2 NR12 -C(O)R13 、-(CH2 )m -S(O)(NR12 )-R13 、C3 -C10 環烷基、芳基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，或包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜芳基，其中該C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、芳基、雜環或雜芳基視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代，或兩個R9 連同其所連接之原子一起形成C3 -C10 環烷基、芳基或包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該環烷基、芳基或雜環視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、=NH、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代；R11 為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基；各R12 及R13 在每次出現時獨立地為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )q -O-C(O)-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -NH-C(O)-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -O-C(O)-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -NH-C(O)-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -O-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -NH-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -O-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -NH-(CH2 )r -OR14 、C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、-(CH2 )q -芳基，或包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜芳基，其中該環烷基、雜環、芳基及雜芳基視情況經一或多個鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基取代；環 A 為C3 -C10 環烷基、芳基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜環，或包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜芳基；R14 為
Figure 02_image023
；兩個R15 連同其所連接之原子一起形成環烷基、芳基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，或雜芳基，其中該環烷基、芳基、雜環及雜芳基視情況經以下取代：一或多個C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 或-(CH2 )n -SO2 R12 ；各n 、m 、q 或r 在每次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5或6；且s 為1、2、3、4、5或6。
在式(I)之另一個較佳實施例中，X 為-NR12 -或-O-；Y 為-C(R11 )2 -、-O-、-NR11 -或-S-；WR1 R2 為下式之基團：
Figure 02_image025
Figure 02_image027
；R10 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 、-(CH2 )n -O-(CH2 CH2 -O)r R13 、C3 -C10 環烷基、雜環、-(CH2 )n -芳基，或雜芳基，其中該環烷基、雜環、芳基及雜芳基視情況經以下取代：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基或-(CH2 )n -SO2 R12 ；R10a 在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或-(CH2 )n -OR12 ；-L1 -為-(CH2 )-或-(CH2 )2 -；u 在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4；各R3 、R4 、R5 及R6 獨立地為H、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、芳基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，或包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基；各R7 及R8 獨立地為H、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基；至少一個R9 為-C(O)OR12 且其餘R9 在每次出現時各自獨立地為側氧基、=NR11 、鹵素、-CN、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -CR13 (OH)-R12 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)N(OH)R12 、-(CH2 )m -SO2 R12 、-(CH2 )m -SO2 -OR12 、-(CH2 )m -SO2 N(R12 )2 、-(CH2 )m -P(O)(OR12 )2 、-(CH2 )m -P(O)(R12 )2 、-(CH2 )m -P(O)(OR13 )R12 、-(CH2 )m -B(OH)2 、-(CH2 )m -B(R12 )2 、-(CH2 )m -O-(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -NR12 -(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -C(O)-(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -C(O)O-(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -C(O)NR12 -(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -C(O)-NR12 -SO2 R13 、-(CH2 )m -SO2 NR12 -C(O)R13 、-(CH2 )m -S(O)(NR12 )-R13 、C3 -C10 環烷基、芳基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，或包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜芳基，其中該C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、芳基、雜環或雜芳基視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代；或兩個R9 連同其所連接之原子一起形成C3 -C10 環烷基、芳基，或包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該環烷基、芳基或雜環視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、=NH、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代；R11 為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基；各R12 及R13 在每次出現時獨立地為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )q -O-C(O)-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -NH-C(O)-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -O-C(O)-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -NH-C(O)-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -O-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -NH-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -O-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -NH-(CH2 )r -OR14 、C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、-(CH2 )q -芳基，或包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜芳基，其中該環烷基、雜環、芳基及雜芳基視情況經一或多個鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基取代；環 A 為C3 -C10 環烷基、芳基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜環，或包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜芳基；R14 為
Figure 02_image029
；各n 、m 、q 或r 在每次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5或6；且s 為1、2、3、4、5或6。
在另一態樣中，本發明提供式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體：
Figure 02_image031
其中R8 為H且R7 不為H，且R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R7 、 R9 、 W 、 X 、 Y 、 s 及環 A 如發明內容中另外針對式(I)所述。
在又一態樣，本發明提供式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體：
Figure 02_image033
其中R8 為H且R7 不為H，且R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R7 、 R9 、 W 、 X 、 Y 、 s 及環 A 如發明內容中另外針對式(I)所述。
在又一態樣中，本發明提供式(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體：
Figure 02_image035
其中R7 不為H且R1 、R2 、R5 、R7 、R9 、W 、X 、s 及環 A 如發明內容中另外針對式(I)所述，且其中R3 為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、芳基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，或包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。
在又一態樣中，本發明提供式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體：
Figure 02_image037
其中R7 不為H且R1 、R2 、R5 、R7 、R9 、W 、s 及環 A如發明內容中另外針對式(I)所述。
在又一態樣中，本發明提供式(Ie)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體：
Figure 02_image039
其中R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R12 、X 、 Y 及環 A 如發明內容中針對式(I)所述，W 為-N-，且R1 及R2 連同其所連接之氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中雜環視情況經一或多個R10 取代，且其中該雜環不為視情況經取代之嗎啉，且s 為1、2、3、4、5或6。
在又一態樣中，本發明提供式(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體：
Figure 02_image041
其中R3 、R5 及R9 如發明內容中針對式(I)所述，R10a 為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或-(CH2 )n -OR12 ，s為0或1，u 為0或1，J為C或N，且*表示立體異構中心。
在又一態樣中，本發明提供式(Ig)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體：
Figure 02_image043
其中R3 、R5 、R9 、R10 如發明內容中針對式(I)所述，s為0或1，u為0、1或2，J為C或N，且*表示立體異構中心。
在又一態樣中，本發明提供式(Ih)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體：
Figure 02_image045
其中R3 、R5 、R9 、R10 如發明內容中針對式(I)所述，s為0或1，u為0、1或2，J為C或N，且*表示立體異構中心。
在又一態樣中，本發明提供式(II)化合物：
Figure 02_image047
或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X 為-NR12 -或-O-；Y 為-C(R11 )2 -、-O-、-NR11 -，或-S-；W 為-N-、-O-，或-S-，其中當W 為-O-或-S-時，R1 或R2 不存在； 各R1 及R2 獨立地為不存在的、為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、雜環、芳基或雜芳基，或R1 及R2 連同其所連接之氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代； 各R3 、R4 、R5 及R6 獨立地為H、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、芳基，或包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基； 各R7 及R8 獨立地為H、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基； 各R9 在每次出現時獨立地為側氧基、=NR11 、鹵素、-CN、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )m -SO2 R12 、-(CH2 )m -SO2 -OR12 、-(CH2 )m -SO2 N(R12 )2 、-(CH2 )m -CON(R12 )2 、-(CH2 )m -P(O)(OR12 )2 、-(CH2 )m -P(O)(R12 )2 、-(CH2 )m -B(OH)2 、-(CH2 )m -B(R12 )2 、-(CH2 )m -O-(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -NR12 -(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -C(O)-(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -C(O)O-(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -C(O)NR12 -(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -C(O)-NR12 -SO2 R13 、 -(CH2 )m -SO2 NR12 -C(O)R13 、-(CH2 )m -S(O)(NR12 )-R13 、C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、芳基，或包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜芳基，其中該C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、雜環、芳基或雜芳基視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代，或 兩個R9 連同其所連接之原子一起形成C3 -C10 環烷基或包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該環烷基或雜環視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、=NH、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代； 各R10 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 、C3 -C10 環烷基、雜環、芳基及雜芳基，其中該環烷基、雜環、芳基及雜芳基視情況經以下取代：C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基，或 兩個R10 連同其所連接之原子一起形成芳基或雜芳基，其中該芳基及雜芳基視情況經以下取代：一或多個側氧基、=NR12 、鹵素、-CN、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 ；R11 為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基； 各R12 及R13 在每次出現時獨立地為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )q -O-C(O)-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -NH-C(O)-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -O-C(O)-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -NH-C(O)-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -O-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -NH-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -O-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -NH-(CH2 )r -OR14 、C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、芳基，或包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜芳基；環 A 為C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜環、芳基，或包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜芳基；R14 為
Figure 02_image049
；且 各n 、 m 、 q 、 r 或s 在每次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5或6， 其限制條件為，若R1 及R2 連同其所連接之氮原子一起形成雜環(其中該雜環為嗎啉且R5 為-CH3 )，則(a)嗎啉經取代或(b)環A不為苯基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)之較佳實施例(1)中，s為至少1且至少一個R9 為-C(O)OR12 。
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)之較佳實施例(2)中，W為-N-，且R1 及R2 連同其所連接之氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代，且其中該雜環不為視情況經取代之嗎啉。
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)之較佳實施例(3)中，s為至少1，至少一個R9 為-C(O)OR12 ，W為-N-，且R1 及R2 連同其所連接之氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代，且其中該雜環不為視情況經取代之嗎啉。
應瞭解，對於式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物而言，R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 、 R9 、 R10 、 R11 、 R12 、 R13 、 R14 、 X 、 Y 、 W 、 s 及環 A 在適用時各自可選自本文所述之群組，且本文針對R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 、 R9 、 R10 、 R11 、 R12 、 R13 、 R14 、 X 、 Y 、 W 、 s 及環 A 中任一者所述之任何基團在適用時可與本文中針對R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 、 R9 、 R10 、 R11 、 R12 、 R13 、 R14 、 X 、 Y 、 W 、 s 及環 A 中之一或多個剩餘者所述之任何基團組合。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之一個實施例中，Y為-O-。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，R3 為H。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，R3 為-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -C(O)R12 、C3 -C10 環烷基、芳基，或包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至6員雜芳基；較佳地，R3 為-CN、C1 -C3 烷基、-(CH2 )m -OH、環丙基或異㗁唑；更佳地，R3 為-CN或C1 -C3 烷基；最佳地，R3 為-CN或甲基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，R4 為H。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基；更佳地，R5 為H、鹵素、甲基或三氟甲基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，R6 為H。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，R3 為-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -C(O)R12 、C3 -C10 環烷基、芳基，或包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至6員雜芳基，且R4 為H；較佳地，R3 為-CN、C1 -C3 烷基、-(CH2 )m -OH、環丙基或異㗁唑，且R4 為H；更佳地，R3 為-CN或C1 -C3 烷基，且R4 為H；最佳地，R3 為-CN或甲基，且R4 為H。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，R3 為-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -C(O)R12 、C3 -C10 環烷基、芳基，或包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至6員雜芳基，R4 為H，且R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基；較佳地，R3 為-CN、C1 -C3 烷基、-(CH2 )m -OH、環丙基或異㗁唑，R4 為H，且R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基；更佳地，R3 為-CN或C1 -C3 烷基，R4 為H，且R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基；最佳地，R3 為-CN或甲基，R4 為H，且R5 為H、鹵素、甲基或三氟甲基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，R3 為-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -C(O)R12 、C3 -C10 環烷基、芳基，或包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至6員雜芳基，且R4 及R6 各自為H；較佳地，R3 為-CN、C1 -C3 烷基、-(CH2 )m -OH、環丙基或異㗁唑，且R4 及R6 各自為H；更佳地，R3 為-CN或C1 -C3 烷基，且R4 及R6 各自為H；最佳地，R3 為-CN或甲基，且R4 及R6 各自為H。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，R3 為-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -C(O)R12 、C3 -C10 環烷基、芳基，或包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至6員雜芳基，且R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基；較佳地，R3 為-CN、C1 -C3 烷基、-(CH2 )m -OH、環丙基或異㗁唑，且R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基；更佳地，R3 為-CN或C1 -C3 烷基，且R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基；最佳地，R3 為-CN或甲基，且R5 為H、鹵素、甲基或三氟甲基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，R3 為-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -C(O)R12 、C3 -C10 環烷基、芳基，或包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至6員雜芳基，且R6 為H；更佳地，R3 為-CN或C1 -C3 烷基，且R6 為H；最佳地，R3 為-CN或甲基，且R6 為H。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，R3 為-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -C(O)R12 、C3 -C10 環烷基、芳基，或包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至6員雜芳基，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，且R6 為H；較佳地，R3 為-CN、C1 -C3 烷基、-(CH2 )m -OH、環丙基或異㗁唑，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，且R6 為H；更佳地，R3 為-CN或C1 -C3 烷基，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，且R6 為H；最佳地，R3 為-CN或甲基，R5 為H、鹵素、甲基或三氟甲基，且R6 為H。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，R3 及R4 各自為H。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，R3 及R4 各自為H，且R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基；較佳地，R3 及R4 各自為H，且R5 為H、鹵素、甲基或三氟甲基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，R3 、R4 及R6 各自為H。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，R3 為H，且R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基；較佳地，R3 為H，且R5 為H、鹵素、甲基或三氟甲基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，R3 及R6 各自為H。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，R3 及R6 各自為H，且R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基；較佳地，R3 及R6 各自為H，且R5 為H、鹵素、甲基或三氟甲基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，R4 為H，且R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基；較佳地，R5 為H、鹵素、甲基或三氟甲基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，且R6 為H；較佳地，R5 為H、鹵素、甲基或三氟甲基，且R6 為H。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，且R4 及R6 各自為H；較佳地，R5 為H、鹵素、甲基或三氟甲基，且R4 及R6 各自為H。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，R3 為-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -C(O)R12 、C3 -C10 環烷基、芳基，或包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至6員雜芳基，R4 及R6 各自為H，且R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基；較佳地，R3 為-CN、C1 -C3 烷基、-(CH2 )m -OH、環丙基或異㗁唑，R4 及R6 各自為H，且R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基；更佳地，R3 為-CN或C1 -C3 烷基，R4 及R6 各自為H，且R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基；最佳地，R3 為-CN或甲基，R4 及R6 各自為H，且R5 為H、鹵素、甲基或三氟甲基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，R3 、R4 及R6 各自為H，且R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基；較佳地，R3 、R4 及R6 各自為H，且R5 為H、鹵素、甲基或三氟甲基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，X為-NR12 -，較佳為-NH-。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，R7 為C1 -C6 烷基，或C1 -C6 鹵烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，R7 為C1 -C3 烷基(較佳為甲基)。
在式(I)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，R8 為H。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，R7 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，且X為-NR12 -，較佳為-NH-。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，R7 為C1 -C3 烷基(較佳為甲基)且X為-NR12 -，較佳為-NH-。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，R8 為H且X為-NR12 -，較佳為-NH-。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，R7 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，且R8 為H。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，R7 為C1 -C3 烷基(較佳為甲基)且R8 為H。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，R7 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，R8 為H，且X為-NR12 -，較佳為-NH-。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，R7 為C1 -C3 烷基(較佳為甲基)，R8 為H，且X為-NR12 -，較佳為-NH-。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，R7 為C1 -C3 烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，R7 為C1 -C3 烷基，R7 較佳為甲基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，各R9 在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )m -SO2 R12 、-(CH2 )m -SO2 N(R12 )2 、-(CH2 )m -CON(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)-NR12 -SO2 R13 、-(CH2 )m -SO2 NR12 -C(O)R13 ，或四唑。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，各R9 在每次出現時獨立地為鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )m -SO2 R12 、-(CH2 )m -SO2 N(R12 )2 、-(CH2 )m -CON(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)-NR12 -SO2 R13 、-(CH2 )m -SO2 NR12 -C(O)R13 、C3 -C10 環烷基，或四唑，且各R12 及R13 在每次出現時獨立地為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或-(CH2 )q -苯基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，R9 為-C(O)OR12 或-CON(R12 )2 ，較佳為-C(O)OH或-CONHR12 ，最佳為-C(O)OH。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，環A為苯基、吡啶、嗒𠯤、嘧啶、噻吩、呋喃、吡唑、噻唑、咪唑、異㗁唑、㗁二唑、吲唑、苯并噻吩、苯并㗁唑、苯并咪唑、異吲哚、茚或喹唑啉；其各自視情況經(R9 )s 取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，環A為苯基、吡啶、嘧啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并㗁唑，其各自視情況經(R9 )s 取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，環A為苯基、吡啶、嘧啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并㗁唑，其各自視情況經(R9 )s 取代，其中s為至少1且至少一個取代基R9 為-C(O)OR12 或-CON(R12 )2 ，較佳為-C(O)OH或-CONHR12 ， 最佳為-C(O)OH。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，環A為下式之基團：
Figure 02_image051
Figure 02_image053
其中R9a 在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C3 -C10 環烷基，v為0、1、2、3或4，w為0、1、2或3，x為0、1或2，y為0或1，z為0、1、2或3，且R9 為-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )m -SO2 R12 、-(CH2 )m -SO2 N(R12 )2 、-(CH2 )m -CON(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)-NR12 -SO2 R13 、-(CH2 )m -SO2 NR12 -C(O)R13 或包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代；較佳地，R9 為-C(O)OR12 或-C(O)NHR12 。最佳地，R9 為-C(O)OH。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，環A為下式之基團：
Figure 02_image055
其中R9a 在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C3 -C10 環烷基，v為0、1、2、3或4，w為0、1、2或3，x為0、1或2，y為0或1，z為0、1、2或3，且R9 為-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )m -SO2 R12 、-(CH2 )m -SO2 N(R12 )2 、-(CH2 )m -CON(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)-NR12 -SO2 R13 、-(CH2 )m -SO2 NR12 -C(O)R13 或包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代；較佳地，R9 為-C(O)OR12 或-C(O)NHR12 。最佳地，R9 為-C(O)OH。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，環A為苯基、吡啶、嘧啶或苯并噻吩，其各自視情況經(R9 )s 取代，較佳地，環A為下式之基團：
Figure 02_image057
Figure 02_image059
其中R9 為-C(O)OR12 ；R9a 為H、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基或C3 -C5 環烷基，v為0、1、2、3或4，w為0、1、2或3，x為0、1或2，y為0或1，且z為0、1、2或3；較佳地，R9 為-C(O)OH，R9a 為鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基或C3 -C5 環烷基，v為0、1或2，w為0、1或2，x為0或1，y為0或1，且z為0、1或2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，環A為下式之基團：
Figure 02_image061
其中R9 為-C(O)OR12 ；R9a 為H、鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基或C3 -C5 環烷基，v為0、1、2、3或4，w為0、1、2或3，x為0、1或2，y為0或1，且z為0、1、2或3；較佳地，R9 為-C(O)OH，R9a 為鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基或C3 -C5 環烷基，v為0、1或2，w為0、1或2，x為0或1，y為0或1，且z為0、1或2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，環A為下式之基團：
Figure 02_image063
其中R9a 為鹵素或三氟甲基；v為0或1；且w為0或1。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，環A為下式之基團：
Figure 02_image065
其中R9a 為鹵素或三氟甲基，較佳為氯。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，W為-N-，且R1 及R2 連同其所連接之氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該雜環視情況經0、1、2、3、4或5個R10 取代，較佳經0、1、2、3或4個R10 取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，W為-N-，且R1 及R2 連同其所連接之氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代，且兩個R10 連同其所連接之原子一起形成C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環、芳基及雜芳基視情況經一或多個側氧基、=NR12 、鹵素、-CN、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 、苯基、C3 -C6 環烷基或R15 取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，W為-N-，且R1 及R2 連同其所連接之氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代，且兩個R10 連同其所連接之原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的4至6員雜環，其中該雜環視情況經一或多個鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、芳基、雜芳基或R15 取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，W為-N-，且R1 及R2 連同其所連接之氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代；兩個R10 連同其所連接之原子一起形成芳基或雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經以下取代：一或多個側氧基、=NR12 、鹵素、-CN、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 、苯基、C3 -C6 環烷基或R15 ，且視情況，另外兩個R10 連同其所連接之原子一起形成C3 -C10 環烷基，其視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或-(CH2 )n -OR12 取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，WR1 R2 為下式之基團：
Figure 02_image067
Figure 02_image069
其中R10 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 、-(CH2 )n -O-(CH2 CH2 -O)r R13 、C3 -C10 環烷基、雜環、-(CH2 )n -芳基，或雜芳基，其中該環烷基、雜環、芳基及雜芳基視情況經鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基或-(CH2 )n -SO2 R12 取代；R10a 在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或-(CH2 )n -OR12 ，-L1 -為-(CH2 )-或-(CH2 )2 -，且u在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4。較佳地，R10 為鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或視情況經鹵素取代之苯基，-L1 -為-(CH2 )-或-(CH2 )2 -，且u在每次出現時獨立地為0、1或2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，WR1 R2 為下式之基團：
Figure 02_image071
其中R10 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 、-(CH2 )n -O-(CH2 CH2 -O)r R13 、C3 -C10 環烷基、雜環、-(CH2 )n -芳基，或雜芳基，其中該環烷基、雜環、芳基及雜芳基視情況經鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基或-(CH2 )n -SO2 R12 取代；R10a 在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或-(CH2 )n -OR12 ，-L1 -為-(CH2 )-或-(CH2 )2 -，且u在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4。較佳地，R10 為鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或視情況經鹵素取代之苯基，-L1 -為-(CH2 )-或-(CH2 )2 -，且u在每次出現時獨立地為0、1或2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，WR1 R2 為下式之基團：
Figure 02_image073
其中R10 在每次出現時獨立地為鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或視情況經鹵素取代之苯基；R10a 在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基，或-(CH2 )n -OR12 ，且-L1 -為-(CH2 )-或-(CH2 )2 -。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體之又另一實施例中，WR1 R2 為下式之基團：
Figure 02_image075
Figure 02_image077
其中-L1 -為-(CH2 )-或-(CH2 )2 -，較佳為-(CH2 )2 -。
在式(Ic)化合物之又另一實施例中：
Figure 02_image079
或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽，R3 為-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -C(O)R12 、C3 -C10 環烷基、芳基或包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至6員雜芳基，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，且-X-為-NR12 -；較佳地，R3 為-CN、C1 -C3 烷基、-(CH2 )m -OH、環丙基或異㗁唑，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，且-X-為-NH-；更佳地，R3 為-CN或C1 -C3 烷基，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基、C1 -C3 烷基，且-X-為-NH-；最佳地，R3 為-CN或甲基，R5 為H、鹵素、甲基或三氟甲基，且-X-為-NH-。
在式(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，R7 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基；較佳地，R7 為C1 -C3 烷基；最佳為甲基。
在式(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，R3 為-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -C(O)R12 、C3 -C10 環烷基、芳基或包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至6員雜芳基，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，R7 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基且-X-為-NR12 -；較佳地，R3 為-CN、C1 -C3 烷基、-(CH2 )m -OH、環丙基或異㗁唑，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，R7 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基且-X-為-NH-；更佳地，R3 為-CN或C1 -C3 烷基，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，R7 為C1 -C3 烷基且-X-為-NH-；最佳地，R3 為-CN或甲基，R5 為H、鹵素、甲基或三氟甲基，R7 為甲基且-X-為-NH-。
在式(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，環A為苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并㗁唑，其各自視情況經(R9 )s 取代，其中s為至少1且至少一個取代基R9 為(O)OR12 或-CON(R12 )2 ，較佳為-C(O)OH或-CONHR12 ，最佳為-C(O)OH。
在式(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，R3 為-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -C(O)R12 、C3 -C10 環烷基、芳基或包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至6員雜芳基，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，R7 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，-X-為-NR12 -且環A為苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并㗁唑，其各自視情況經(R9 )s 取代，其中s為至少1且至少一個取代基R9 為-C(O)OR12 或-CON(R12 )2 ；較佳地，R3 為-CN、C1 -C3 烷基、-(CH2 )m -OH、環丙基或異㗁唑，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，R7 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，-X-為-NH-且環A為苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并㗁唑，其各自視情況經(R9 )s 取代，其中s為至少1且至少一個取代基R9 為-C(O)OH或-CONHR12 ；更佳地，R3 為-CN或C1 -C3 烷基，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，R7 為C1 -C3 烷基，-X-為-NH-且環A為苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并㗁唑，其各自視情況經(R9 )s 取代，其中s為至少1且至少一個取代基R9 為-C(O)OH；最佳地，R3 為-CN或甲基，R5 為H、鹵素、甲基或三氟甲基，R7 為甲基，-X-為-NH-且環A為苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并㗁唑，其各自視情況經(R9 )s 取代，其中s為至少1且至少一個取代基R9 為-C(O)OH。
在式(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，環A為下式之基團：
Figure 02_image081
其中R9 為-C(O)OH，R9a 在每次出現時獨立地為鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基或C3 -C5 環烷基，v為0、1或2，w為0、1或2，x為0或1，y為0或1，且z為0、1或2。
在式(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，環A為下式之基團：
Figure 02_image083
其中R9a 為鹵素或三氟甲基；v為0或1；且w為0或1。
在式(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，環A為下式之基團：
Figure 02_image085
其中R9a 為鹵素或三氟甲基；較佳地，R9a 為氯。
在式(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，R3 為-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -C(O)R12 、C3 -C10 環烷基、芳基或包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至6員雜芳基，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，R7 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，-X-為-NR12 -，且環A為下式之基團：
Figure 02_image087
其中R9 為-C(O)OH，R9a 在每次出現時獨立地為鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基或C3 -C5 環烷基，v為0、1或2，w為0、1或2，x為0或1，y為0或1，且z為0、1或2；較佳地，R3 為-CN、C1 -C3 烷基、-(CH2 )m -OH、環丙基或異㗁唑，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，R7 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，-X-為-NH-且環A為下式之基團：
Figure 02_image089
其中R9a 為鹵素或三氟甲基；v為0或1；且w為0或1；更佳地，R3 為-CN或C1 -C3 烷基，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，R7 為C1 -C3 烷基，-X-為-NH-，且環A為下式之基團：
Figure 02_image091
其中R9a 為鹵素或三氟甲基，R9a 較佳為氯；最佳地，R3 為-CN或甲基，R5 為H、鹵素、甲基或三氟甲基，R7 為甲基，-X-為-NH-且環A為下式之基團：
Figure 02_image093
其中R9a 為鹵素或三氟甲基，R9a 較佳為氯。
在式(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，W為-N-且R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代且兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的4至6員雜環，其中該雜環視情況經一或多個鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、芳基或雜芳基或R15 取代。
在式(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，WR1 R2 為下式之基團：
Figure 02_image095
Figure 02_image097
其中R10 在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 、-(CH2 )n -O-(CH2 CH2 -O)r R13 、C3 -C10 環烷基、雜環、-(CH2 )n -芳基，或雜芳基，其中該環烷基、雜環、芳基及雜芳基視情況經鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基或-(CH2 )n -SO2 R12 取代；R10a 在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或-(CH2 )n -OR12 ，-L1 -為-(CH2 )-或-(CH2 )2 -，且u在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4。較佳地，R10 為鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或視情況經鹵素取代之苯基，-L1 -為-(CH2 )-或-(CH2 )2 -，且u獨立地為0、1或2。
在式(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，WR1 R2 為下式之基團：
Figure 02_image099
其中-L1 -為-(CH2 )-或-(CH2 )2 -，較佳為-(CH2 )2 -。
在式(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，R3 為-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -C(O)R12 、C3 -C10 環烷基、芳基或包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至6員雜芳基，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，R7 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，-X-為-NR12 -且W為-N-且R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代且兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的4至6員雜環，其中該雜環視情況經一或多個鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、芳基、雜芳基或R15 取代；較佳地，R3 為-CN、C1 -C3 烷基、-(CH2 )、環丙基或異㗁唑，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，R7 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，-X-為-NH-且WR1 R2 為下式之基團：
Figure 02_image101
其中R10 在每次出現時獨立地為鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或視情況經鹵素取代之苯基，R10a 在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或-(CH2 )n -OR12 ，-L1 -為-(CH2 )-或-(CH2 )2 -，且u在每次出現時獨立地為0、1或2；更佳地，R3 為-CN或C1 -C3 烷基，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，R7 為C1 -C3 烷基且-X-為-NH-；最佳地，R3 為-CN或甲基，R5 為H、鹵素、甲基或三氟甲基，R7 為甲基，-X-為-NH-且WR1 R2 為下式之基團：
Figure 02_image103
Figure 02_image105
其中-L1 -為-(CH2 )-或-(CH2 )2 -，較佳為-(CH2 )2 -。
在式(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，R3 為-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -C(O)R12 、C3 -C10 環烷基、芳基或包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至6員雜芳基，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，R7 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，-X-為-NR12 -，環A為苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并㗁唑，其各自視情況經(R9 )s 取代，其中s為至少1且至少一個取代基R9 為-C(O)OR12 或-CON(R12 )2 且W為-N-且R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代且兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的4至6員雜環，其中該雜環視情況經一或多個鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、芳基或雜芳基或R15 取代；較佳地，R3 為-CN、C1 -C3 烷基、-(CH2 )m -OH、環丙基或異㗁唑，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，R7 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，-X-為-NH-，環A為苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并㗁唑，其各自視情況經(R9 )s 取代，其中s為至少1且至少一個取代基R9 為-C(O)OH或-CONHR12 ；且WR1 R2 為下式之基團：
Figure 02_image107
Figure 02_image109
其中R10 在每次出現時獨立地為鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或視情況經鹵素取代之苯基，R10a 在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或-(CH2 )n -OR12 ，-L1 -為-(CH2 )-或-(CH2 )2 -，且u在每次出現時獨立地為0、1或2；更佳地，R3 為-CN或C1 -C3 烷基，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，R7 為C1 -C3 烷基，-X-為-NH-，環A為苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并㗁唑，其各自視情況經(R9 )s 取代，其中s為至少1且至少一個取代基R9 為-C(O)OH且WR1 R2 為下式之基團：
Figure 02_image111
其中R10 在每次出現時獨立地為鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或視情況經鹵素取代之苯基，R10a 在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或-(CH2 )n -OR12 ，-L1 -為-(CH2 )-或-(CH2 )2 -，且u在每次出現時獨立地為0、1或2；最佳地，R3 為-CN或甲基，R5 為H、鹵素、甲基或三氟甲基，R7 為甲基，-X-為-NH-，環A為苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并㗁唑，其各自視情況經(R9 )s 取代，其中s為至少1且至少一個取代基R9 為-C(O)OH且WR1 R2 為下式之基團：
Figure 02_image113
其中-L1 -為-(CH2 )-或-(CH2 )2 -，較佳為-(CH2 )2 -。
在式(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，R3 為-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -C(O)R12 、C3 -C10 環烷基、芳基或包含1至3個選自O、N及S之雜原子的5至6員雜芳基，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，R7 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，-X-為-NR12 -，且環A為下式之基團：
Figure 02_image115
其中R9 為-C(O)OH，R9a 在每次出現時獨立地為鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基或C3 -C5 環烷基，v為0、1或2，w為0、1或2，x為0或1，y為0或1，且z為0、1或2，且W為-N-，且R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代且兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的4至6員雜環，其中該雜環視情況經一或多個鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、芳基或雜芳基或R15 取代；較佳地，R3 為-CN、C1 -C3 烷基、-(CH2 )m -OH、環丙基或異㗁唑，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，R7 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，-X-為-NH-，環A為下式之基團：
Figure 02_image117
其中R9a 為鹵素或三氟甲基；v為0或1；且w為0或1且WR1 R2 為下式之基團：
Figure 02_image119
其中R10 在每次出現時獨立地為鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或視情況經鹵素取代之苯基，R10a 在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或-(CH2 )n -OR12 ，-L1 -為-(CH2 )-或-(CH2 )2 -，且u在每次出現時獨立地為0、1或2；更佳地，R3 為-CN或C1 -C3 烷基，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，R7 為C1 -C3 烷基，-X-為-NH-，環A為下式之基團：
Figure 02_image121
其中R9a 為鹵素或三氟甲基，較佳為氯，且WR1 R2 為下式之基團：
Figure 02_image123
其中R10 在每次出現時獨立地為鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或視情況經鹵素取代之苯基，R10a 在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或-(CH2 )n -OR12 ，-L1 -為-(CH2 )-或-(CH2 )2 -，且u在每次出現時獨立地為0、1或2；最佳地，R3 為-CN或甲基，R5 為H、鹵素、甲基或三氟甲基，R7 為甲基，-X-為-NH-，環A為下式之基團：
Figure 02_image125
其中R9a 為鹵素或三氟甲基，較佳為氯，且WR1 R2 為下式之基團：
Figure 02_image127
Figure 02_image129
其中-L1 -為-(CH2 )-或-(CH2 )2 -，較佳為-(CH2 )2 -。
在式(Id)化合物或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的又另一實施例中：
Figure 02_image131
其中R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，且-X-為-NR12 -；較佳地，R5 為H、鹵素、甲基或三氟甲基且-X-為-NH-。
在式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，R7 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基；較佳地，R7 為C1 -C3 烷基(最佳為甲基)。
在式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，R7 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基且-X-為-NR12 -；較佳地，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，R7 為C1 -C3 烷基且-X-為-NH-；更佳地，R5 為H、鹵素、甲基或三氟甲基，R7 為甲基且-X-為-NH-。
在式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，環A為苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并㗁唑，其各自視情況經(R9 )s 取代，其中s為至少1且至少一個取代基R9 為(O)OR12 或-CON(R12 )2 ，較佳為-C(O)OH或-CONHR12 ，最佳為-C(O)OH。
在式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，R7 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，-X-為-NR12 -且環A為苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并㗁唑，其各自視情況經(R9 )s 取代，其中s為至少1且至少一個取代基R9 為-C(O)OR12 或-CON(R12 )2 ；較佳地，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，R7 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，-X-為-NH-且環A為苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并㗁唑，其各自視情況經(R9 )s 取代，其中s為至少1且至少一個取代基R9 為-C(O)OH或-CONHR12 ；更佳地，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，R7 為C1 -C3 烷基，-X-為-NH-且環A為苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并㗁唑，其各自視情況經(R9 )s 取代，其中s為至少1且至少一個取代基R9 為-C(O)OH；最佳地，R5 為H、鹵素、甲基或三氟甲基，R7 為甲基，-X-為-NH-且環A為苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并㗁唑，其各自視情況經(R9 )s 取代，其中s為至少1且至少一個取代基R9 為-C(O)OH。
在式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，環A為下式之基團：
Figure 02_image133
其中R9 在每次出現時獨立地為-C(O)OH，R9a 為鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基或C3 -C5 環烷基，v為0、1或2，w為0、1或2，x為0或1，y為0或1，且z為0、1或2。
在式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，環A為下式之基團：
Figure 02_image135
其中R9a 為鹵素或三氟甲基；v為0或1；且w為0或1。
在式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，環A為下式之基團：
Figure 02_image137
其中R9a 為鹵素或三氟甲基，較佳為氯。
在式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，R7 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，-X-為-NR12 -，環A為下式之基團：
Figure 02_image139
Figure 02_image141
其中R9 在每次出現時獨立地為-C(O)OH，R9a 為鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基或C3 -C5 環烷基，v為0、1或2，w為0、1或2，x為0或1，y為0或1，且z為0、1或2；較佳地，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，R7 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，-X-為-NH-且環A為下式之基團：
Figure 02_image143
其中R9a 為鹵素或三氟甲基；v為0或1；且w為0或1；更佳地，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，R7 為C1 -C3 烷基，-X-為-NH-，且環A為下式之基團：
Figure 02_image145
其中R9a 為鹵素或三氟甲基，較佳為氯；最佳地，R5 為H、鹵素、甲基或三氟甲基，R7 為甲基，-X-為-NH-且環A為下式之基團：
Figure 02_image147
其中R9a 為鹵素或三氟甲基，較佳為氯。
在式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，W為-N-且R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代且兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的4至6員雜環，其中該雜環視情況經一或多個鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、芳基或雜芳基或R15 取代。
在式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，WR1 R2 為下式之基團：
Figure 02_image149
其中R10 在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 、-(CH2 )n -O-(CH2 CH2 -O)r R13 、C3 -C10 環烷基、雜環、-(CH2 )n -芳基，或雜芳基，其中該環烷基、雜環、芳基及雜芳基視情況經鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基或-(CH2 )n -SO2 R12 取代；R10a 在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或-(CH2 )n -OR12 ，-L1 -為-(CH2 )-或-(CH2 )2 -，且u在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4。較佳地，R10 為鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或視情況經鹵素取代之苯基，R10a 在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或-(CH2 )n -OR12 ，-L1 -為-(CH2 )-或-(CH2 )2 -，且u獨立地為0、1或2。
在式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，WR1 R2 為下式之基團：
Figure 02_image151
其中-L1 -為-(CH2 )-或-(CH2 )2 -，較佳為-(CH2 )2 -。
在式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，R7 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，-X-為-NR12 -且W為-N-且R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代且兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的4至6員雜環，其中該雜環視情況經一或多個鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、芳基或雜芳基或R15 取代；較佳地，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，R7 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，-X-為-NH-且WR1 R2 為下式之基團：
Figure 02_image153
Figure 02_image155
其中R10 在每次出現時獨立地為鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或視情況經鹵素取代之苯基，R10a 在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或-(CH2 )n -OR12 ，-L1 -為-(CH2 )-或-(CH2 )2 -，且u在每次出現時獨立地為0、1或2；更佳地，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，R7 為C1 -C3 烷基且-X-為-NH-；最佳地，R5 為H、鹵素、甲基或三氟甲基，R7 為甲基，-X-為-NH-且WR1 R2 為下式之基團：
Figure 02_image157
其中-L1 -為-(CH2 )-或-(CH2 )2 -，較佳為-(CH2 )2 -。
在式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，R7 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，-X-為-NR12 -，環A為苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并㗁唑，其各自視情況經(R9 )s 取代，其中s為至少1且至少一個取代基R9 為-C(O)OR12 或-CON(R12 )2 且 W為-N-且R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代且兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的4至6員雜環，其中該雜環視情況經一或多個鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、芳基或雜芳基或R15 取代；較佳地，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，R7 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，-X-為-NH-，環A為苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并㗁唑，其各自視情況經(R9 )s 取代，其中s為至少1且至少一個取代基R9 為-C(O)OH或-CONHR12 ；且WR1 R2 為下式之基團：
Figure 02_image159
其中R10 在每次出現時獨立地為鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或視情況經鹵素取代之苯基，R10a 在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或-(CH2 )n -OR12 ，-L1 -為-(CH2 )-或-(CH2 )2 -，且u在每次出現時獨立地為0、1或2；更佳地，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，R7 為C1 -C3 烷基，-X-為-NH-，環A為苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并㗁唑，其各自視情況經(R9 )s 取代，其中s為至少1且至少一個取代基R9 為-C(O)OH且WR1 R2 為下式之基團：
Figure 02_image161
其中R10 在每次出現時獨立地為鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或視情況經鹵素取代之苯基，R10a 在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或-(CH2 )n -OR12 ，-L1 -為-(CH2 )-或-(CH2 )2 -，且u在每次出現時獨立地為0、1或2；最佳地，R7 為甲基，-X-為-NH-，環A為苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并㗁唑，其各自視情況經(R9 )s 取代，其中s為至少1且至少一個取代基R9 為-C(O)OH且WR1 R2 為下式之基團：
Figure 02_image163
其中-L1 -為-(CH2 )-或-(CH2 )2 -，較佳為-(CH2 )2 -。
在式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，R7 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，-X-為-NR12 -，環A為下式之基團：
Figure 02_image165
其中R9 在每次出現時獨立地為-C(O)OH，R9a 為鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基或C3 -C5 環烷基，v為0、1或2，w為0、1或2，W為-N-且R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代且兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的4至6員雜環，其中該雜環視情況經一或多個鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、芳基或雜芳基或R15 取代；較佳地，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，R7 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，-X-為-NH-，環A為下式之基團：
Figure 02_image167
其中R9a 為鹵素或三氟甲基；v為0或1；且w為0或1且WR1 R2 為下式之基團：
Figure 02_image169
其中R10 在每次出現時獨立地為鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或視情況經鹵素取代之苯基，R10a 在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或-(CH2 )n -OR12 ，-L1 -為-(CH2 )-或-(CH2 )2 -，且u在每次出現時獨立地為0、1或2；更佳地，R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，R7 為C1 -C3 烷基，-X-為-NH-，環A為下式之基團：
Figure 02_image171
其中R9a 為鹵素或三氟甲基，較佳為氯，且WR1 R2 為下式之基團：
Figure 02_image173
其中R10 在每次出現時獨立地為鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或視情況經鹵素取代之苯基，R10a 在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或-(CH2 )n -OR12 ，-L1 -為-(CH2 )-或-(CH2 )2 -，且u在每次出現時獨立地為0、1或2；最佳地，R5 為H、鹵素、甲基或三氟甲基，R7 為甲基，-X-為-NH-，環A為下式之基團：
Figure 02_image175
其中R9a 為鹵素或三氟甲基，較佳為氯，且WR1 R2 為下式之基團：
Figure 02_image177
Figure 02_image179
其中-L1 -為-(CH2 )-或-(CH2 )2 -，較佳為-(CH2 )2 -。
在式(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中：
Figure 02_image181
其中R3 為H或C1 -C6 烷基，R5 為鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，R9 為鹵素，R10a 為鹵素，s為0或1，u為0或1，J為C或N，且*表示立體異構中心。在一個較佳實施例中，R3 為H或甲基，R5 為氟、甲基或三氟甲基，R9 為氯，R10a 為氟，s為0或1，u為0或1，J為C或N，且立體異構中心具有(R )-組態。
在式(Ig)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中：
Figure 02_image183
其中R3 為H或C1 -C6 烷基，R5 為鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，R9 為鹵素，R10 獨立地為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基或芳基，或兩個R10 連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C10 環烷基，s為0或1，u為0、1或2，J為C或N，且*表示立體異構中心。在一個較佳實施例中，R3 為H或甲基，R5 為氟、甲基或三氟甲基，R9 為氯，R10 獨立地為氟或甲基，或兩個R10 連同其所連接之碳原子一起形成環丙基，s為0或1，u為0、1或2，J為C或N，且立體異構中心具有(R )-組態。
在式(Ih)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中：
Figure 02_image185
其中R3 為H或C1 -C6 烷基，R5 為鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，R9 為鹵素，R10 獨立地為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基或芳基，或兩個R10 連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C10 環烷基，s為0或1，u為0、1或2，J為C或N，且*表示立體異構中心。在一個較佳實施例中，R3 為H或甲基，R5 為氟、甲基或三氟甲基，R9 為氯，R10 獨立地為甲基或芳基，或兩個R10 連同其所連接之碳原子一起形成環丙基，s為0或1，u為0、1或2，J為C或N，且立體異構中心具有(R )-組態。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥、溶劑合物、水合物、異構體或互變異構體的又另一實施例中，該化合物係選自：
Figure 02_image187
Figure 02_image189
Figure 02_image191
； 其中*位置處的鍵如
Figure 02_image193
所示。
另一個實施例為下式化合物
Figure 02_image195
；或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image197
。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image199
。
另一個實施例為下式化合物
Figure 02_image201
；或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image203
。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image205
。
另一個實施例為下式化合物
Figure 02_image207
；或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image209
。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image211
。
另一個實施例為下式化合物
Figure 02_image213
；或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image215
。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image217
。
另一個實施例為下式化合物
Figure 02_image219
；或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image221
。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image223
。
另一個實施例為下式化合物
Figure 02_image225
；或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image227
。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image229
。
另一個實施例為下式化合物
Figure 02_image231
；或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image233
。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image235
。
另一個實施例為下式化合物
Figure 02_image237
；或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image239
。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image241
。
另一個實施例為下式化合物
Figure 02_image243
；或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image239
。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image246
。
另一個實施例為下式化合物
Figure 02_image248
；或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image250
。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image252
。
另一個實施例為下式化合物
Figure 02_image254
；或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image256
。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image258
。
另一個實施例為下式化合物
Figure 02_image260
；或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image262
。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image264
。
另一個實施例為下式化合物
Figure 02_image266
；或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image268
。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image270
。
另一個實施例為下式化合物
Figure 02_image272
；或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image274
。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image276
。
另一個實施例為下式化合物
Figure 02_image278
；或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image280
。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image282
。
另一個實施例為下式化合物
Figure 02_image284
；或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image286
。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image288
。
另一個實施例為下式化合物
Figure 02_image290
；或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image292
。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image294
。
另一個實施例為下式化合物
Figure 02_image296
；或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image298
。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image300
。
另一個實施例為下式化合物
Figure 02_image302
；或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image304
。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image306
。
另一個實施例為下式化合物
Figure 02_image308
；或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image310
。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image312
。
另一個實施例為下式化合物
Figure 02_image314
；或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image316
。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image318
。
另一個實施例為下式化合物
Figure 02_image320
；或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image322
。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image324
。
另一個實施例為下式化合物
Figure 02_image326
；或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image328
。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image330
。
另一個實施例為下式化合物
Figure 02_image332
；或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image334
。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image336
。
另一個實施例為下式化合物
Figure 02_image338
；或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image340
。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image342
。
另一個實施例為下式化合物
Figure 02_image344
；或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image346
。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image348
。
另一個實施例為下式化合物
Figure 02_image350
；或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image352
。在又另一實施例中，*位置處的鍵為
Figure 02_image354
。
適當時，以下段落中的實施例係指式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的實施例。
在一些實施例中，X 為-NR12 -或-O-。在一些實施例中，X 為-NR12 -。在一些實施例中，X 為-O-。
在一些實施例中，Y 為-C(R11 )2 -、-O-、-NR11 -或-S-。
在一些實施例中，Y 為-C(R11 )2 -。在一些實施例中，Y 為-O-。在一些實施例中，Y 為-NR11 -。在一些實施例中，Y 為-S-。
在一些實施例中，W 為-O-、-N-或-S-。
在一些實施例中，W 為-O-。在一些實施例中，W 為-N-。在一些實施例中，W 為-S-。
在一些實施例中，各R1 及R2 獨立地為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、雜環、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，各R1 及R2 獨立地為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、雜環、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，R1 為不存在的、為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、雜環、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，R1 為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、雜環、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，R1 不存在。
在一些實施例中，R1 為H。
在一些實施例中，R1 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、雜環、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，R1 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R1 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基。
在一些實施例中，R1 為C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R1 為甲基。在一些實施例中，R1 為乙基。在一些實施例中，R1 為丙基。在一些實施例中，R1 為正丙基。在一些實施例中，R1 為異丙基。在一些實施例中，R1 為丁基。在一些實施例中，R1 為正丁基。在一些實施例中，R1 為異丁基。在一些實施例中，R1 為二級丁基。在一些實施例中，R1 為三級丁基。在一些實施例中，R1 為戊基。在一些實施例中，R1 為己基。
在一些實施例中，R1 為C2 -C6 烯基。
在一些實施例中，R1 為C2 烯基。在一些實施例中，R1 為C3 烯基。在一些實施例中，R1 為C4 烯基。在一些實施例中，R1 為C5 烯基。在一些實施例中，R1 為C6 烯基。
在一些實施例中，R1 為C2 -C6 炔基。
在一些實施例中，R1 為C2 炔基。在一些實施例中，R1 為C3 炔基。在一些實施例中，R1 為C4 炔基。在一些實施例中，R1 為C5 炔基。在一些實施例中，R1 為C6 炔基。
在一些實施例中，R1 為C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、雜環、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，R1 為C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R1 為C1 -C6 鹵烷基。
在一些實施例中，R1 為鹵甲基。在一些實施例中，R1 為鹵乙基。在一些實施例中，R1 為鹵丙基。在一些實施例中，R1 為鹵丁基。在一些實施例中，R1 為鹵戊基。在一些實施例中，R1 為鹵己基。
在一些實施例中，R1 為C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R1 為甲氧基。在一些實施例中，R1 為乙氧基。在一些實施例中，R1 為丙氧基。在一些實施例中，R1 為丁氧基。在一些實施例中，R1 為戊氧基。在一些實施例中，一個R1 為己氧基。
在一些實施例中，R1 為-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 或-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 。
在一些實施例中，R1 為-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 或-(CH2 )m -N(R12 )2 。
在一些實施例中，R1 為-(CH2 )m -R12 。在一些實施例中，R1 為-(CH2 )m -OR12 。在一些實施例中，R1 為-(CH2 )m -N(R12 )2 。
在一些實施例中，R1 為-R12 。在一些實施例中，R1 為-CH2 -R12 。在一些實施例中，R1 為-CH2 CH2 -R12 。在一些實施例中，R1 為-CH2 CH2 CH2 -R12 。在一些實施例中，R1 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -R12 。在一些實施例中，R1 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -R12 。在一些實施例中，R1 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -R12 。
在一些實施例中，R1 為-OR12 。在一些實施例中，R1 為-CH2 -OR12 。在一些實施例中，R1 為-CH2 CH2 -OR12 。在一些實施例中，R1 為-CH2 CH2 CH2 -OR12 。在一些實施例中，R1 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -OR12 。在一些實施例中，R1 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -OR12 。在一些實施例中，R1 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -OR12 。
在一些實施例中，R1 為-N(R12 )2 。在一些實施例中，R1 為-CH2 -N(R12 )2 。在一些實施例中，R1 為-CH2 CH2 -N(R12 )2 。在一些實施例中，R1 為-CH2 CH2 CH2 -N(R12 )2 。在一些實施例中，R1 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -N(R12 )2 。在一些實施例中，R1 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -N(R12 )2 。在一些實施例中，R1 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -N(R12 )2 。
在一些實施例中，R1 為-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 或-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 。
在一些實施例中，R1 為-(CH2 )m -C(O)R12 。在一些實施例中，R1 為-(CH2 )m -C(O)OR12 。在一些實施例中，R1 為-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 。
在一些實施例中，R1 為-C(O)R12 。在一些實施例中，R1 為-CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，R1 為-CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，R1 為-CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，R1 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，R1 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，R1 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。
在一些實施例中，R1 為-C(O)OR12 。在一些實施例中，R1 為-CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，R1 為-CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，R1 為-CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，R1 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，R1 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，R1 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。
在一些實施例中，R1 為-C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，R1 為-CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，R1 為-CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，R1 為-CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，R1 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，R1 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，R1 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。
在一些實施例中，R1 為-CH2 -C(O)NH2 。
在一些實施例中，R1 為C3 -C10 環烷基、雜環、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，R1 為C3 -C10 環烷基或雜環。
在一些實施例中，R1 為芳基或雜芳基。
在一些實施例中，R1 為C3 -C10 環烷基。
在一些實施例中，R1 為單環C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，R1 為多環C3 -C10 環烷基。
在一些實施例中，R1 為C5 -C6 環烷基。
在一些實施例中，R1 為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基。
在一些實施例中，R1 為稠合的多環C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，R1 為橋連的多環C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，R1 為C3 -C10 螺環烷基。
在一些實施例中，R1 為雜環。
在一些實施例中，R1 為單環雜環。在一些實施例中，R1 為多環雜環。
在一些實施例中，R1 為3員雜環。在一些實施例中，R1 為4員雜環。在一些實施例中，R1 為5員雜環。在一些實施例中，R1 為6員雜環。在一些實施例中，R1 為7員雜環。在一些實施例中，R1 為8員雜環。在一些實施例中，R1 為9員雜環。在一些實施例中，R1 為10員雜環。
在一些實施例中，R1 為5至6員雜環。
在一些實施例中，R1 為包含一個、兩個或三個雜原子的雜環。
在一些實施例中，R1 為包含一個、兩個或三個選自N、O及S之雜原子的雜環。
在一些實施例中，R1 為包含一個、兩個或三個選自N及O之雜原子的雜環。
在一些實施例中，R1 為包含一個選自N及O之雜原子的雜環。在一些實施例中，R1 為包含兩個選自N及O之雜原子的雜環。在一些實施例中，R1 為包含三個選自N及O之雜原子的雜環。
在一些實施例中，R1 為芳基。
在一些實施例中，R1 為C6 芳基(例如苯基)。
在一些實施例中，R1 為雜芳基。
在一些實施例中，R1 為5至6員雜芳基。
在一些實施例中，R1 為包含一個、兩個或三個雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R1 為包含一個、兩個或三個選自N、O及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R1 為包含一個、兩個或三個選自N及O之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R1 為包含一個選自N及O之雜原子的雜芳基。在一些實施例中，R1 為包含兩個選自N及O之雜原子的雜芳基。在一些實施例中，R1 為包含三個選自N及O之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R1 為乙基、異丁基或-CH2 -C(O)NH2 。
在一些實施例中，R2 為不存在的、為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、雜環、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，R2 為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、雜環、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，R2 不存在。
在一些實施例中，R2 為H。
在一些實施例中，R2 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、雜環、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，R2 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R2 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基。
在一些實施例中，R2 為C1 -C6 烷基(例如直鏈或分支鏈)。
在一些實施例中，R2 為甲基。在一些實施例中，R2 為乙基。在一些實施例中，R2 為丙基。在一些實施例中，R2 為正丙基。在一些實施例中，R2 為異丙基。在一些實施例中，R2 為丁基。在一些實施例中，R2 為正丁基。在一些實施例中，R2 為異丁基。在一些實施例中，R2 為二級丁基。在一些實施例中，R2 為三級丁基。在一些實施例中，R2 為戊基。在一些實施例中，R2 為己基。
在一些實施例中，R2 為C2 -C6 烯基。
在一些實施例中，R2 為C2 烯基。在一些實施例中，R2 為C3 烯基。在一些實施例中，R2 為C4 烯基。在一些實施例中，R2 為C5 烯基。在一些實施例中，R2 為C6 烯基。
在一些實施例中，R2 為C2 -C6 炔基。
在一些實施例中，R2 為C2 炔基。在一些實施例中，R2 為C3 炔基。在一些實施例中，R2 為C4 炔基。在一些實施例中，R2 為C5 炔基。在一些實施例中，R2 為C6 炔基。
在一些實施例中，R2 為C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、雜環、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，R2 為C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R2 為C1 -C6 鹵烷基。
在一些實施例中，R2 為鹵甲基。在一些實施例中，R2 為鹵乙基。在一些實施例中，R2 為鹵丙基。在一些實施例中，R2 為鹵丁基。在一些實施例中，R2 為鹵戊基。在一些實施例中，R2 為鹵己基。
在一些實施例中，R2 為C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R2 為甲氧基。在一些實施例中，R2 為乙氧基。在一些實施例中，R2 為丙氧基。在一些實施例中，R2 為丁氧基。在一些實施例中，R2 為戊氧基。在一些實施例中，一個R2 為己氧基。
在一些實施例中，R2 為-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 或-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 。
在一些實施例中，R2 為-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 或-(CH2 )m -N(R12 )2 。
在一些實施例中，R2 為-(CH2 )m -R12 。在一些實施例中，R2 為-(CH2 )m -OR12 。在一些實施例中，R2 為-(CH2 )m -N(R12 )2 。
在一些實施例中，R2 為-CH2 -R12 。在一些實施例中，R2 為-CH2 CH2 -R12 。在一些實施例中，R2 為-CH2 CH2 CH2 -R12 。在一些實施例中，R2 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -R12 。在一些實施例中，R2 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -R12 。在一些實施例中，R2 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -R12 。
在一些實施例中，R2 為-CH2 -OR12 。在一些實施例中，R2 為-CH2 CH2 -OR12 。在一些實施例中，R2 為-CH2 CH2 CH2 -OR12 。在一些實施例中，R2 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -OR12 。在一些實施例中，R2 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -OR12 。在一些實施例中，R2 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -OR12 。
在一些實施例中，R2 為-CH2 -N(R12 )2 。在一些實施例中，R2 為-CH2 CH2 -N(R12 )2 。在一些實施例中，R2 為-CH2 CH2 CH2 -N(R12 )2 。在一些實施例中，R2 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -N(R12 )2 。在一些實施例中，R2 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -N(R12 )2 。在一些實施例中，R2 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -N(R12 )2 。
在一些實施例中，R2 為-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 或-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 。
在一些實施例中，R2 為-(CH2 )m -C(O)R12 。在一些實施例中，R2 為-(CH2 )m -C(O)OR12 。在一些實施例中，R2 為-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 。
在一些實施例中，R2 為-CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，R2 為-CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，R2 為-CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，R2 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，R2 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，R2 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。
在一些實施例中，R2 為-CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，R2 為-CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，R2 為-CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，R2 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，R2 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，R2 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。
在一些實施例中，R2 為-CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，R2 為-CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，R2 為-CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，R2 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，R2 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，R2 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。
在一些實施例中，R2 為-CH2 -C(O)NH2 。
在一些實施例中，R2 為C3 -C10 環烷基、雜環、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，R2 為C3 -C10 環烷基或雜環。
在一些實施例中，R2 為芳基或雜芳基。
在一些實施例中，R2 為C3 -C10 環烷基。
在一些實施例中，R2 為單環C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，R2 為多環C3 -C10 環烷基。
在一些實施例中，R2 為C5 -C6 環烷基。
在一些實施例中，R2 為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基。
在一些實施例中，R2 為稠合的多環C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，R2 為橋連的多環C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，R2 為C3 -C10 螺環烷基。
在一些實施例中，R2 為雜環。
在一些實施例中，R2 為單環雜環。在一些實施例中，R2 為多環雜環。
在一些實施例中，R2 為3員雜環。在一些實施例中，R2 為4員雜環。在一些實施例中，R2 為5員雜環。在一些實施例中，R2 為6員雜環。在一些實施例中，R2 為7員雜環。在一些實施例中，R2 為8員雜環。在一些實施例中，R2 為9員雜環。在一些實施例中，R2 為10員雜環。
在一些實施例中，R2 為5至6員雜環。
在一些實施例中，R2 為包含一個、兩個或三個雜原子的雜環。
在一些實施例中，R2 為包含一個、兩個或三個選自N、O及S之雜原子的雜環。
在一些實施例中，R2 為包含一個、兩個或三個選自N及O之雜原子的雜環。
在一些實施例中，R2 為包含一個選自N及O之雜原子的雜環。在一些實施例中，R2 為包含兩個選自N及O之雜原子的雜環。在一些實施例中，R2 為包含三個選自N及O之雜原子的雜環。
在一些實施例中，R2 為芳基。
在一些實施例中，R2 為C6 芳基(例如苯基)。
在一些實施例中，R2 為雜芳基。
在一些實施例中，R2 為5至6員雜芳基。
在一些實施例中，R2 為包含一個、兩個或三個雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R2 為包含一個、兩個或三個選自N、O及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R2 為包含一個、兩個或三個選自N及O之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R2 為包含一個選自N及O之雜原子的雜芳基。在一些實施例中，R2 為包含兩個選自N及O之雜原子的雜芳基。在一些實施例中，R2 為包含三個選自N及O之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R2 為乙基、異丁基或-CH2 -C(O)NH2 。
在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。
在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。
在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含一個雜原子N的雜環，其中該雜環未經取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含一個N雜原子的雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含兩個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含三個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含四個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。
在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含一個N雜原子的雜環，其中該雜環經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含兩個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該雜環經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含三個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該雜環經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含四個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該雜環經一或多個R10 取代。
在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的3員至10員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的3員至9員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的3員至8員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的3員至6員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的3員至5員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的4員至10員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的4員至9員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的4員至8員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的4員至6員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的4員至5員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。
在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至8員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至9員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的6員至10員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的6員至9員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的6員至8員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的6員至7員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。
在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的7員至8員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的7員至9員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的7員至10員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的8員至10員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的8員至9員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。
在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的9員至10員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的3員至15員飽和或部分不飽和單環雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的3員至15員飽和或部分不飽和多環雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。
在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的稠合多環雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的橋連多環雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的螺雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。
在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該雜環視情況經一個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該雜環視情況經兩個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該雜環視情況經三個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該雜環視情況經四個R10 取代。
在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的3員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的4員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的6員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的7員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的8員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的9員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的10員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的11員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的12員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的13員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的14員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接的氮一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的15員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個R10 取代。
在一些實施例中，R3 為H、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、芳基，或包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R3 為H。
在一些實施例中，R3 為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、芳基，或包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R3 為鹵素。在一些實施例中，R3 為F、Cl、Br或I。在一些實施例中，R3 為F、Cl或Br。在一些實施例中，R3 為F。在一些實施例中，R3 為Cl。在一些實施例中，R3 為Br。在一些實施例中，R3 為I。
在一些實施例中，R3 為-CN。
在一些實施例中，R3 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、芳基，或包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R3 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R3 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基。
在一些實施例中，R3 為C1 -C6 烷基(例如直鏈或分支鏈)。
在一些實施例中，R3 為甲基。在一些實施例中，R3 為乙基。在一些實施例中，R3 為丙基。在一些實施例中，R3 為正丙基。在一些實施例中，R3 為異丙基。在一些實施例中，R3 為丁基。在一些實施例中，R3 為正丁基。在一些實施例中，R3 為異丁基。在一些實施例中，R3 為二級丁基。在一些實施例中，R3 為三級丁基。在一些實施例中，R3 為戊基。在一些實施例中，R3 為己基。
在一些實施例中，R3 為C2 -C6 烯基。
在一些實施例中，R3 為C2 烯基。在一些實施例中，R3 為C3 烯基。在一些實施例中，R3 為C4 烯基。在一些實施例中，R3 為C5 烯基。在一些實施例中，R3 為C6 烯基。
在一些實施例中，R3 為C2 -C6 炔基。
在一些實施例中，R3 為C2 炔基。在一些實施例中，R3 為C3 炔基。在一些實施例中，R3 為C4 炔基。在一些實施例中，R3 為C5 炔基。在一些實施例中，R3 為C6 炔基。
在一些實施例中，R3 為C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、雜環、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，R3 為C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R3 為C1 -C6 鹵烷基。
在一些實施例中，R3 為鹵甲基。在一些實施例中，R3 為鹵乙基。在一些實施例中，R3 為鹵丙基。在一些實施例中，R3 為鹵丁基。在一些實施例中，R3 為鹵戊基。在一些實施例中，R3 為鹵己基。
在一些實施例中，R3 為CH2 F。在一些實施例中，R3 為CHF2 。在一些實施例中，R3 為CF3 。
在一些實施例中，R3 為C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R3 為甲氧基。在一些實施例中，R3 為乙氧基。在一些實施例中，R3 為丙氧基。在一些實施例中，R3 為丁氧基。在一些實施例中，R3 為戊氧基。在一些實施例中，一個R3 為己氧基。
在一些實施例中，R3 為-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 或-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 。
在一些實施例中，R3 為-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 或-(CH2 )m -N(R12 )2 。
在一些實施例中，R3 為-(CH2 )m -R12 。在一些實施例中，R3 為-(CH2 )m -OR12 。在一些實施例中，R3 為-(CH2 )m -N(R12 )2 。
在一些實施例中，R3 為-CH2 -R12 。在一些實施例中，R3 為-R12 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 -R12 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 CH2 -R12 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -R12 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -R12 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -R12 。
在一些實施例中，R3 為-OR12 。在一些實施例中，R3 為-CH2 -OR12 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 -OR12 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 CH2 -OR12 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -OR12 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -OR12 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -OR12 。
在一些實施例中，R3 為-OR12 ，其中R12 為H。在一些實施例中，R3 為-OR12 ，其中R12 為C3 - 10 環烷基。在一些實施例中，R3 為
Figure 02_image356
。
在一些實施例中，R3 為-N(R12 )2 。在一些實施例中，R3 為-CH2 -N(R12 )2 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 -N(R12 )2 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 CH2 -N(R12 )2 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -N(R12 )2 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -N(R12 )2 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -N(R12 )2 。
在一些實施例中，R3 為-N(CH3 )2 。
在一些實施例中，R3 為-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 或-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 。
在一些實施例中，R3 為-(CH2 )m -C(O)R12 。在一些實施例中，R3 為-(CH2 )m -C(O)OR12 。在一些實施例中，R3 為-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 。
在一些實施例中，R3 為-CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。
在一些實施例中，R3 為-CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。
在一些實施例中，R3 為-CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。
在一些實施例中，R3 為-CH2 -C(O)NH2 。
在一些實施例中，R3 為C3 -C10 環烷基、雜環、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，R3 為C3 -C10 環烷基或雜環。
在一些實施例中，R3 為芳基或雜芳基。
在一些實施例中，R3 為C3 -C10 環烷基。
在一些實施例中，R3 為單環C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，R3 為多環C3 -C10 環烷基。
在一些實施例中，R3 為C5 -C6 環烷基。
在一些實施例中，R3 為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基。
在一些實施例中，R3 為稠合的多環C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，R3 為橋連的多環C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，R3 為C3 -C10 螺環烷基。
在一些實施例中，R3 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環。
在一些實施例中，R3 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的單環雜環。在一些實施例中，R3 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的多環雜環。
在一些實施例中，R3 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的3員雜環。在一些實施例中，R3 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的4員雜環。在一些實施例中，R3 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員雜環。在一些實施例中，R3 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的6員雜環。在一些實施例中，R3 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的7員雜環。在一些實施例中，R3 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的8員雜環。在一些實施例中，R3 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的9員雜環。在一些實施例中，R3 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的10員雜環。
在一些實施例中，R3 為包含一個N雜原子的3員雜環。在一些實施例中，R3 為包含一個N雜原子的4員雜環。在一些實施例中，R3 為包含一個N雜原子的5員雜環。在一些實施例中，R3 為包含一個N雜原子的6員雜環。在一些實施例中，R3 為包含一個N雜原子的7員雜環。在一些實施例中，R3 為包含一個N雜原子的8員雜環。在一些實施例中，R3 為包含一個N雜原子的9員雜環。在一些實施例中，R3 為包含一個N雜原子的10員雜環。
在一些實施例中，R3 為包含一個選自O、N及S之雜原子的雜環。在一些實施例中，R3 為包含兩個選自O、N及S之雜原子的雜環。在一些實施例中，R3 為包含三個選自O、N及S之雜原子的雜環。在一些實施例中，R3 為包含四個選自O、N及S之雜原子的雜環。
在一些實施例中，R3 為芳基。
在一些實施例中，R3 為C6 芳基(例如苯基)。
在一些實施例中，R3 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R3 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基。
在一些實施例中，R3 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員雜芳基。在一些實施例中，R3 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的6員雜芳基。在一些實施例中，R3 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的7員雜芳基。在一些實施例中，R3 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的8員雜芳基。在一些實施例中，R3 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的9員雜芳基。在一些實施例中，R3 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的10員雜芳基。
在一些實施例中，R3 為包含一個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。在一些實施例中，R3 為包含兩個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。在一些實施例中，R3 為包含三個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。在一些實施例中，R3 為包含四個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R3 為單環雜環。在一些實施例中，R3 為5員單環雜環。在一些實施例中，R3 為
Figure 02_image358
。在一些實施例中，R4 為6員單環雜環。在一些實施例中，R3 為
Figure 02_image360
。
在一些實施例中，R4 為H、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、芳基，或包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R4 為H。
在一些實施例中，R4 為鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、芳基，或包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R4 為鹵素。在一些實施例中，R4 為F、Cl、Br或I。在一些實施例中，R4 為F、Cl或Br。在一些實施例中，R4 為F。在一些實施例中，R4 為Cl。在一些實施例中，R4 為Br。在一些實施例中，R4 為I。
在一些實施例中，R4 為-CN。
在一些實施例中，R4 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、芳基，或包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R4 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R4 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基。
在一些實施例中，R4 為C1 -C6 烷基(例如直鏈或分支鏈)。
在一些實施例中，R4 為甲基。在一些實施例中，R4 為乙基。在一些實施例中，R4 為丙基。在一些實施例中，R4 為正丙基。在一些實施例中，R4 為異丙基。在一些實施例中，R4 為丁基。在一些實施例中，R4 為正丁基。在一些實施例中，R4 為異丁基。在一些實施例中，R4 為二級丁基。在一些實施例中，R4 為三級丁基。在一些實施例中，R4 為戊基。在一些實施例中，R4 為己基。
在一些實施例中，R4 為C2 -C6 烯基。
在一些實施例中，R4 為C3 -C6 烯基。在一些實施例中，R4 為C4 -C6 烯基。在一些實施例中，R4 為C5 -C6 烯基。在一些實施例中，R4 為C2 -C5 烯基。在一些實施例中，R4 為C2 -C4 烯基。在一些實施例中，R4 為C2 -C3 烯基。在一些實施例中，R4 為C3 -C4 烯基。在一些實施例中，R4 為C3 -C5 烯基。在一些實施例中，R4 為C3 -C6 烯基。在一些實施例中，R4 為C4 -C6 烯基。在一些實施例中，R4 為C4 -C5 烯基。在一些實施例中，R4 為C5 -C6 烯基。
在一些實施例中，R4 為C2 烯基。在一些實施例中，R4 為C3 烯基。在一些實施例中，R4 為C4 烯基。在一些實施例中，R4 為C5 烯基。在一些實施例中，R4 為C6 烯基。
在一些實施例中，R4 為C2 -C6 炔基。
在一些實施例中，R4 為C3 -C6 炔基。在一些實施例中，R4 為C4 -C6 炔基。在一些實施例中，R4 為C5 -C6 炔基。在一些實施例中，R4 為C2 -C5 炔基。在一些實施例中，R4 為C2 -C4 炔基。在一些實施例中，R4 為C2 -C3 炔基。在一些實施例中，R4 為C3 -C4 炔基。在一些實施例中，R4 為C3 -C5 炔基。在一些實施例中，R4 為C3 -C6 炔基。在一些實施例中，R4 為C4 -C6 炔基。在一些實施例中，R4 為C4 -C5 炔基。在一些實施例中，R4 為C5 -C6 炔基。
在一些實施例中，R4 為C2 炔基。在一些實施例中，R4 為C3 炔基。在一些實施例中，R4 為C4 炔基。在一些實施例中，R4 為C5 炔基。在一些實施例中，R4 為C6 炔基。
在一些實施例中，R4 為C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、雜環、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，R4 為C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R4 為C1 -C6 鹵烷基。
在一些實施例中，R4 為鹵甲基。在一些實施例中，R4 為鹵乙基。在一些實施例中，R4 為鹵丙基。在一些實施例中，R4 為鹵丁基。在一些實施例中，R4 為鹵戊基。在一些實施例中，R4 為鹵己基。
在一些實施例中，R4 為CH2 F。在一些實施例中，R4 為CHF2 。在一些實施例中，R4 為CF3 。
在一些實施例中，R4 為C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R4 為C1 -C6 烷氧基。在一些實施例中，R4 為甲氧基。在一些實施例中，R4 為乙氧基。在一些實施例中，R4 為丙氧基。在一些實施例中，R4 為丁氧基。在一些實施例中，R4 為戊氧基。在一些實施例中，一個R4 為己氧基。
在一些實施例中，R4 為-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 或-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 。
在一些實施例中，R4 為-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 或-(CH2 )m -N(R12 )2 。
在一些實施例中，R4 為-(CH2 )m -R12 。在一些實施例中，R4 為-(CH2 )m -OR12 。在一些實施例中，R4 為-(CH2 )m -N(R12 )2 。
在一些實施例中，R4 為-R12 。在一些實施例中，R4 為-CH2 -R12 。在一些實施例中，R4 為-CH2 CH2 -R12 。在一些實施例中，R4 為-CH2 CH2 CH2 -R12 。在一些實施例中，R4 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -R12 。在一些實施例中，R4 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -R12 。在一些實施例中，R4 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -R12 。
在一些實施例中，R4 為-OR12 。在一些實施例中，R4 為-CH2 -OR12 。在一些實施例中，R4 為-CH2 CH2 -OR12 。在一些實施例中，R4 為-CH2 CH2 CH2 -OR12 。在一些實施例中，R4 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -OR12 。在一些實施例中，R4 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -OR12 。在一些實施例中，R4 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -OR12 。
在一些實施例中，R4 為-OR12 ，其中R12 為H。在一些實施例中，R4 為-OR12 ，其中R12 為C3 - 10 環烷基。在一些實施例中，R4 為
Figure 02_image362
。
在一些實施例中，R4 為-N(R12 )2 。在一些實施例中，R4 為-CH2 -N(R12 )2 。在一些實施例中，R4 為-CH2 CH2 -N(R12 )2 。在一些實施例中，R4 為-CH2 CH2 CH2 -N(R12 )2 。在一些實施例中，R4 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -N(R12 )2 。在一些實施例中，R4 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -N(R12 )2 。在一些實施例中，R4 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -N(R12 )2 。
在一些實施例中，R4 為-N(CH3 )2 。
在一些實施例中，R4 為-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 或-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 。
在一些實施例中，R4 為-(CH2 )m -C(O)R12 。在一些實施例中，R4 為-(CH2 )m -C(O)OR12 。在一些實施例中，R4 為-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 。
在一些實施例中，R4 為-CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，R4 為-CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，R4 為-CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，R4 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，R4 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，R4 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。
在一些實施例中，R4 為-CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，R4 為-CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，R4 為-CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，R4 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，R4 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，R4 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。
在一些實施例中，R4 為-CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，R4 為-CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，R4 為-CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，R4 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，R4 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，R4 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。
在一些實施例中，R4 為-CH2 -C(O)NH2 。
在一些實施例中，R4 為C3 -C10 環烷基、雜環、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，R4 為C3 -C10 環烷基或雜環。
在一些實施例中，R4 為芳基或雜芳基。
在一些實施例中，R4 為C3 -C10 環烷基。
在一些實施例中，R4 為單環C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，R4 為多環C3 -C10 環烷基。
在一些實施例中，R4 為C5 -C6 環烷基。
在一些實施例中，R4 為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基。
在一些實施例中，R4 為稠合的多環C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，R4 為橋連的多環C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，R4 為C3 -C10 螺環烷基。
在一些實施例中，R4 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環。
在一些實施例中，R4 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的單環雜環。在一些實施例中，R4 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的多環雜環。
在一些實施例中，R4 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的3員雜環。在一些實施例中，R4 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的4員雜環。在一些實施例中，R4 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員雜環。在一些實施例中，R4 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的6員雜環。在一些實施例中，R4 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的7員雜環。在一些實施例中，R4 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的8員雜環。在一些實施例中，R4 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的9員雜環。在一些實施例中，R4 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的10員雜環。
在一些實施例中，R4 為包含一個N雜原子的3員雜環。在一些實施例中，R4 為包含一個N雜原子的4員雜環。在一些實施例中，R4 為包含一個N雜原子的5員雜環。在一些實施例中，R4 為包含一個N雜原子的6員雜環。在一些實施例中，R4 為包含一個N雜原子的7員雜環。在一些實施例中，R4 為包含一個N雜原子的8員雜環。在一些實施例中，R4 為包含一個N雜原子的9員雜環。在一些實施例中，R4 為包含一個N雜原子的10員雜環。
在一些實施例中，R4 為包含一個選自O、N及S之雜原子的雜環。在一些實施例中，R4 為包含兩個選自O、N及S之雜原子的雜環。在一些實施例中，R4 為包含三個選自O、N及S之雜原子的雜環。在一些實施例中，R4 為包含四個選自O、N及S之雜原子的雜環。
在一些實施例中，R4 為芳基。在一些實施例中，R4 為C6 芳基(例如苯基)。
在一些實施例中，R4 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R4 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基。
在一些實施例中，R4 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員雜芳基。在一些實施例中，R4 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的6員雜芳基。在一些實施例中，R4 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的7員雜芳基。在一些實施例中，R4 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的8員雜芳基。在一些實施例中，R4 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的9員雜芳基。在一些實施例中，R5 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的10員雜芳基。
在一些實施例中，R4 為包含一個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。在一些實施例中，R4 為包含兩個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。在一些實施例中，R4 為包含三個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。在一些實施例中，R4 為包含四個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R4 為單環雜環。在一些實施例中，R4 為5員單環雜環。在一些實施例中，R4 為
Figure 02_image364
。在一些實施例中，R4 為6員單環雜環。在一些實施例中，R4 為
Figure 02_image366
。
在一些實施例中，R5 為H、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、芳基，或包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R5 為H。
在一些實施例中，R5 為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、芳基，或包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R5 為鹵素。在一些實施例中，R5 為F、Cl、Br或I。在一些實施例中，R5 為F、Cl或Br。在一些實施例中，R5 為F。在一些實施例中，R5 為Cl。在一些實施例中，R5 為Br。在一些實施例中，R5 為I。
在一些實施例中，R5 為-CN。
在一些實施例中，R5 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、芳基，或包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R5 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R5 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基。
在一些實施例中，R5 為C1 -C6 烷基(例如直鏈或分支鏈)。
在一些實施例中，R5 為甲基。在一些實施例中，R5 為乙基。在一些實施例中，R5 為丙基。在一些實施例中，R5 為正丙基。在一些實施例中，R5 為異丙基。在一些實施例中，R5 為丁基。在一些實施例中，R5 為正丁基。在一些實施例中，R5 為異丁基。在一些實施例中，R5 為二級丁基。在一些實施例中，R5 為三級丁基。在一些實施例中，R5 為戊基。在一些實施例中，R5 為己基。
在一些實施例中，R5 為C2 -C6 烯基。
在一些實施例中，R5 為C2 烯基。在一些實施例中，R5 為C3 烯基。在一些實施例中，R5 為C4 烯基。在一些實施例中，R5 為C5 烯基。在一些實施例中，R5 為C6 烯基。
在一些實施例中，R5 為C2 -C6 炔基。
在一些實施例中，R5 為C2 炔基。在一些實施例中，R5 為C3 炔基。在一些實施例中，R5 為C4 炔基。在一些實施例中，R5 為C5 炔基。在一些實施例中，R5 為C6 炔基。
在一些實施例中，R5 為C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、雜環、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，R5 為C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R5 為C1 -C6 鹵烷基。
在一些實施例中，R5 為鹵甲基。在一些實施例中，R5 為鹵乙基。在一些實施例中，R5 為鹵丙基。在一些實施例中，R5 為鹵丁基。在一些實施例中，R5 為鹵戊基。在一些實施例中，R5 為鹵己基。
在一些實施例中，R5 為CH2 F。在一些實施例中，R5 為CHF2 。在一些實施例中，R5 為CF3 。
在一些實施例中，R5 為C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R5 為C1 -C6 烷氧基。在一些實施例中，R5 為甲氧基。在一些實施例中，R5 為乙氧基。在一些實施例中，R5 為丙氧基。在一些實施例中，R5 為丁氧基。在一些實施例中，R5 為戊氧基。在一些實施例中，一個R5 為己氧基。
在一些實施例中，R5 為-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 或-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 。
在一些實施例中，R5 為-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 或-(CH2 )m -N(R12 )2 。
在一些實施例中，R5 為-(CH2 )m -R12 。在一些實施例中，R5 為-(CH2 )m -OR12 。在一些實施例中，R5 為-(CH2 )m -N(R12 )2 。
在一些實施例中，R5 為-R12 。在一些實施例中，R5 為-CH2 -R12 。在一些實施例中，R5 為-CH2 CH2 -R12 。在一些實施例中，R5 為-CH2 CH2 CH2 -R12 。在一些實施例中，R5 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -R12 。在一些實施例中，R5 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -R12 。在一些實施例中，R5 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -R12 。
在一些實施例中，R5 為-OR12 。在一些實施例中，R5 為-CH2 -OR12 。在一些實施例中，R5 為-CH2 CH2 -OR12 。在一些實施例中，R5 為-CH2 CH2 CH2 -OR12 。在一些實施例中，R5 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -OR12 。在一些實施例中，R5 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -OR12 。在一些實施例中，R5 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -OR12 。
在一些實施例中，R5 為-OR12 ，其中R12 為H。在一些實施例中，R5 為-OR12 ，其中R12 為C3 - 10 環烷基。在一些實施例中，R5 為
Figure 02_image368
。
在一些實施例中，R5 為-N(R12 )2 。在一些實施例中，R5 為-CH2 -N(R12 )2 。在一些實施例中，R5 為-CH2 CH2 -N(R12 )2 。在一些實施例中，R5 為-CH2 CH2 CH2 -N(R12 )2 。在一些實施例中，R5 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -N(R12 )2 。在一些實施例中，R5 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -N(R12 )2 。在一些實施例中，R5 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -N(R12 )2 。
在一些實施例中，R5 為-N(CH3 )2 。
在一些實施例中，R5 為-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 或-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 。
在一些實施例中，R5 為-(CH2 )m -C(O)R12 。在一些實施例中，R5 為-(CH2 )m -C(O)OR12 。在一些實施例中，R5 為-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 。
在一些實施例中，R5 為-CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，R5 為-CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，R5 為-CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，R5 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，R5 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，R5 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。
在一些實施例中，R5 為-CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，R5 為-CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，R5 為-CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，R5 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，R5 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，R5 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。
在一些實施例中，R5 為-CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，R5 為-CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，R5 為-CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，R5 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，R5 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，R5 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。
在一些實施例中，R5 為-CH2 -C(O)NH2 。
在一些實施例中，R5 為C3 -C10 環烷基、雜環、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，R5 為C3 -C10 環烷基或雜環。
在一些實施例中，R5 為芳基或雜芳基。
在一些實施例中，R5 為C3 -C10 環烷基。
在一些實施例中，R5 為單環C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，R5 為多環C3 -C10 環烷基。
在一些實施例中，R5 為C5 -C6 環烷基。
在一些實施例中，R5 為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基。
在一些實施例中，R5 為稠合的多環C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，R5 為橋連的多環C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，R5 為C3 -C10 螺環烷基。
在一些實施例中，R5 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環。
在一些實施例中，R5 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的單環雜環。在一些實施例中，R5 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的多環雜環。
在一些實施例中，R5 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的3員雜環。在一些實施例中，R5 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的4員雜環。在一些實施例中，R5 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員雜環。在一些實施例中，R5 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的6員雜環。在一些實施例中，R5 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的7員雜環。在一些實施例中，R5 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的8員雜環。在一些實施例中，R5 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的9員雜環。在一些實施例中，R5 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的10員雜環。
在一些實施例中，R5 為包含一個N雜原子的3員雜環。在一些實施例中，R5 為包含一個N雜原子的4員雜環。在一些實施例中，R5 為包含一個N雜原子的5員雜環。在一些實施例中，R5 為包含一個N雜原子的6員雜環。在一些實施例中，R5 為包含一個N雜原子的7員雜環。在一些實施例中，R5 為包含一個N雜原子的8員雜環。在一些實施例中，R5 為包含一個N雜原子的9員雜環。在一些實施例中，R5 為包含一個N雜原子的10員雜環。
在一些實施例中，R5 為包含一個選自O、N及S之雜原子的雜環。在一些實施例中，R5 為包含兩個選自O、N及S之雜原子的雜環。在一些實施例中，R5 為包含三個選自O、N及S之雜原子的雜環。在一些實施例中，R5 為包含四個選自O、N及S之雜原子的雜環。
在一些實施例中，R5 為芳基。在一些實施例中，R5 為C6 芳基(例如苯基)。
在一些實施例中，R5 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R5 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基。
在一些實施例中，R5 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員雜芳基。在一些實施例中，R5 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的6員雜芳基。在一些實施例中，R5 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的7員雜芳基。在一些實施例中，R5 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的8員雜芳基。在一些實施例中，R5 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的9員雜芳基。在一些實施例中，R5 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的10員雜芳基。
在一些實施例中，R5 為包含一個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。在一些實施例中，R5 為包含兩個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。在一些實施例中，R5 為包含三個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。在一些實施例中，R5 為包含四個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R5 為單環雜環。在一些實施例中，R5 為5員單環雜環。在一些實施例中，R5 為
Figure 02_image370
。在一些實施例中，R5 為6員單環雜環。在一些實施例中，R5 為
Figure 02_image372
。
在一些實施例中，R6 為H、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、芳基，或包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R6 為H。
在一些實施例中，R6 為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、芳基，或包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R6 為鹵素。在一些實施例中，R6 為F、Cl、Br或I。在一些實施例中，R6 為F、Cl或Br。在一些實施例中，R6 為F。在一些實施例中，R6 為Cl。在一些實施例中，R6 為Br。在一些實施例中，R6 為I。
在一些實施例中，R6 為-CN。
在一些實施例中，R6 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、芳基，或包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R6 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R6 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基。
在一些實施例中，R6 為C1 -C6 烷基(例如直鏈或分支鏈)。
在一些實施例中，R6 為甲基。在一些實施例中，R6 為乙基。在一些實施例中，R6 為丙基。在一些實施例中，R6 為正丙基。在一些實施例中，R6 為異丙基。在一些實施例中，R6 為丁基。在一些實施例中，R6 為正丁基。在一些實施例中，R6 為異丁基。在一些實施例中，R6 為二級丁基。在一些實施例中，R6 為三級丁基。在一些實施例中，R6 為戊基。在一些實施例中，R6 為己基。
在一些實施例中，R6 為C2 -C6 烯基。
在一些實施例中，R6 為C3 -C6 烯基。在一些實施例中，R6 為C4 -C6 烯基。在一些實施例中，R6 為C5 -C6 烯基。在一些實施例中，R6 為C2 -C5 烯基。在一些實施例中，R6 為C2 -C4 烯基。在一些實施例中，R6 為C2 -C3 烯基。在一些實施例中，R6 為C3 -C4 烯基。在一些實施例中，R6 為C3 -C5 烯基。在一些實施例中，R6 為C3 -C6 烯基。在一些實施例中，R6 為C4 -C6 烯基。在一些實施例中，R6 為C4 -C5 烯基。在一些實施例中，R6 為C5 -C6 烯基。
在一些實施例中，R6 為C2 烯基。在一些實施例中，R6 為C3 烯基。在一些實施例中，R6 為C4 烯基。在一些實施例中，R6 為C5 烯基。在一些實施例中，R6 為C6 烯基。
在一些實施例中，R6 為C2 -C6 炔基。
在一些實施例中，R6 為C3 -C6 炔基。在一些實施例中，R6 為C4 -C6 炔基。在一些實施例中，R6 為C5 -C6 炔基。在一些實施例中，R6 為C2 -C5 炔基。在一些實施例中，R6 為C2 -C4 炔基。在一些實施例中，R6 為C2 -C3 炔基。在一些實施例中，R6 為C3 -C4 炔基。在一些實施例中，R6 為C3 -C5 炔基。在一些實施例中，R6 為C3 -C6 炔基。在一些實施例中，R6 為C4 -C6 炔基。在一些實施例中，R6 為C4 -C5 炔基。在一些實施例中，R6 為C5 -C6 炔基。
在一些實施例中，R6 為C2 炔基。在一些實施例中，R6 為C3 炔基。在一些實施例中，R6 為C4 炔基。在一些實施例中，R6 為C5 炔基。在一些實施例中，R6 為C6 炔基。
在一些實施例中，R6 為C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、雜環、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，R6 為C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R6 為C1 -C6 鹵烷基。
在一些實施例中，R6 為鹵甲基。在一些實施例中，R6 為鹵乙基。在一些實施例中，R6 為鹵丙基。在一些實施例中，R6 為鹵丁基。在一些實施例中，R6 為鹵戊基。在一些實施例中，R6 為鹵己基。
在一些實施例中，R6 為CH2 F。在一些實施例中，R6 為CHF2 。在一些實施例中，R6 為CF3 。
在一些實施例中，R6 為C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R6 為C1 -C6 烷氧基。在一些實施例中，R6 為甲氧基。在一些實施例中，R6 為乙氧基。在一些實施例中，R6 為丙氧基。在一些實施例中，R6 為丁氧基。在一些實施例中，R6 為戊氧基。在一些實施例中，一個R6 為己氧基。
在一些實施例中，R6 為-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 或-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 。
在一些實施例中，R6 為-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 或-(CH2 )m -N(R12 )2 。
在一些實施例中，R6 為-(CH2 )m -R12 。在一些實施例中，R6 為-(CH2 )m -OR12 。在一些實施例中，R6 為-(CH2 )m -N(R12 )2 。
在一些實施例中，R6 為-R12 。在一些實施例中，R6 為-CH2 -R12 。在一些實施例中，R6 為-CH2 CH2 -R12 。在一些實施例中，R6 為-CH2 CH2 CH2 -R12 。在一些實施例中，R6 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -R12 。在一些實施例中，R6 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -R12 。在一些實施例中，R6 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -R12 。
在一些實施例中，R6 為-OR12 。在一些實施例中，R6 為-CH2 -OR12 。在一些實施例中，R6 為-CH2 CH2 -OR12 。在一些實施例中，R6 為-CH2 CH2 CH2 -OR12 。在一些實施例中，R6 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -OR12 。在一些實施例中，R6 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -OR12 。在一些實施例中，R6 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -OR12 。
在一些實施例中，R6 為-OR12 ，其中R12 為H。在一些實施例中，R6 為-OR12 ，其中R12 為C3 - 10 環烷基。在一些實施例中，R6 為
Figure 02_image374
。
在一些實施例中，R6 為-N(R12 )2 。在一些實施例中，R6 為-CH2 -N(R12 )2 。在一些實施例中，R6 為-CH2 CH2 -N(R12 )2 。在一些實施例中，R6 為-CH2 CH2 CH2 -N(R12 )2 。在一些實施例中，R6 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -N(R12 )2 。在一些實施例中，R6 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -N(R12 )2 。在一些實施例中，R6 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -N(R12 )2 。
在一些實施例中，R6 為-N(CH3 )2 。
在一些實施例中，R6 為-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 或-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 。
在一些實施例中，R6 為-(CH2 )m -C(O)R12 。在一些實施例中，R6 為-(CH2 )m -C(O)OR12 。在一些實施例中，R6 為-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 。
在一些實施例中，R6 為-CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，R6 為-CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，R6 為-CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，R6 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，R6 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，R6 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。
在一些實施例中，R6 為-CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，R6 為-CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，R6 為-CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，R6 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，R6 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，R6 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。
在一些實施例中，R6 為-CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，R6 為-CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，R6 為-CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，R6 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，R6 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，R6 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。
在一些實施例中，R6 為-CH2 -C(O)NH2 。
在一些實施例中，R6 為C3 -C10 環烷基、雜環、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，R6 為C3 -C10 環烷基或雜環。
在一些實施例中，R6 為芳基或雜芳基。
在一些實施例中，R6 為C3 -C10 環烷基。
在一些實施例中，R6 為單環C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，R6 為多環C3 -C10 環烷基。
在一些實施例中，R6 為C5 -C6 環烷基。
在一些實施例中，R6 為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基。
在一些實施例中，R6 為稠合的多環C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，R6 為橋連的多環C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，R6 為C3 -C10 螺環烷基。
在一些實施例中，R6 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環。
在一些實施例中，R6 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的單環雜環。在一些實施例中，R6 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的多環雜環。
在一些實施例中，R6 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的3員雜環。在一些實施例中，R6 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的4員雜環。在一些實施例中，R6 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員雜環。在一些實施例中，R6 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的6員雜環。在一些實施例中，R6 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的7員雜環。在一些實施例中，R6 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的8員雜環。在一些實施例中，R6 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的9員雜環。在一些實施例中，R6 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的10員雜環。
在一些實施例中，R6 為包含一個N雜原子的3員雜環。在一些實施例中，R6 為包含一個N雜原子的4員雜環。在一些實施例中，R6 為包含一個N雜原子的5員雜環。在一些實施例中，R6 為包含一個N雜原子的6員雜環。在一些實施例中，R6 為包含一個N雜原子的7員雜環。在一些實施例中，R6 為包含一個N雜原子的8員雜環。在一些實施例中，R6 為包含一個N雜原子的9員雜環。在一些實施例中，R6 為包含一個N雜原子的10員雜環。
在一些實施例中，R6 為包含一個選自O、N及S之雜原子的雜環。在一些實施例中，R6 為包含兩個選自O、N及S之雜原子的雜環。在一些實施例中，R6 為包含三個選自O、N及S之雜原子的雜環。在一些實施例中，R6 為包含四個選自O、N及S之雜原子的雜環。
在一些實施例中，R6 為芳基。在一些實施例中，R6 為C6 芳基(例如苯基)。
在一些實施例中，R6 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R6 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基。
在一些實施例中，R6 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員雜芳基。在一些實施例中，R6 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的6員雜芳基。在一些實施例中，R6 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的7員雜芳基。在一些實施例中，R6 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的8員雜芳基。在一些實施例中，R6 為包含1至4選自O、N及S之雜原子的9員雜芳基。在一些實施例中，R6 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的10員雜芳基。
在一些實施例中，R6 為包含一個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。在一些實施例中，R6 為包含兩個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。在一些實施例中，R6 為包含三個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。在一些實施例中，R6 為包含四個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R6 為單環雜環。在一些實施例中，R6 為5員單環雜環。在一些實施例中，R6 為
Figure 02_image376
。在一些實施例中，R6 為6員單環雜環。在一些實施例中，R6 為
Figure 02_image378
。
在一些實施例中，各R7 及R8 獨立地為H、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，各R7 及R8 獨立地為H。
在一些實施例中，各R7 及R8 獨立地為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R7 為H、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R7 為H。
在一些實施例中，R7 為鹵素。在一些實施例中，R7 為F、Cl、Br或I。在一些實施例中，R7 為F、Cl或Br。在一些實施例中，R7 為F。在一些實施例中，R7 為Cl。在一些實施例中，R7 為Br。在一些實施例中，R7 為I。
在一些實施例中，R7 為-CN。
在一些實施例中，R7 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R7 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基。
在一些實施例中，R7 為C1 -C6 烷基(例如直鏈或分支鏈)。
在一些實施例中，R7 為甲基。在一些實施例中，R7 為乙基。在一些實施例中，R7 為丙基。在一些實施例中，R7 為正丙基。在一些實施例中，R7 為異丙基。在一些實施例中，R7 為丁基。在一些實施例中，R7 為正丁基。在一些實施例中，R7 為異丁基。在一些實施例中，R7 為二級丁基。在一些實施例中，R7 為三級丁基。在一些實施例中，R7 為戊基。在一些實施例中，R7 為己基。
在一些實施例中，R7 為C2 -C6 烯基。
在一些實施例中，R7 為C2 烯基。在一些實施例中，R7 為C3 烯基。在一些實施例中，R7 為C4 烯基。在一些實施例中，R7 為C5 烯基。在一些實施例中，R7 為C6 烯基。
在一些實施例中，R7 為C2 -C6 炔基。
在一些實施例中，R7 為C2 炔基。在一些實施例中，R7 為C3 炔基。在一些實施例中，R7 為C4 炔基。在一些實施例中，R7 為C5 炔基。在一些實施例中，R7 為C6 炔基。
在一些實施例中，R7 為C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R7 為C1 -C6 鹵烷基。
在一些實施例中，R7 為鹵甲基。在一些實施例中，R7 為鹵乙基。在一些實施例中，R7 為鹵丙基。在一些實施例中，R7 為鹵丁基。在一些實施例中，R7 為鹵戊基。在一些實施例中，R7 為鹵己基。
在一些實施例中，R7 為CH2 F。在一些實施例中，R7 為CHF2 。在一些實施例中，R7 為CF3 。
在一些實施例中，R7 為C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R7 為甲氧基。在一些實施例中，R7 為乙氧基。在一些實施例中，R7 為丙氧基。在一些實施例中，R7 為丁氧基。在一些實施例中，R7 為戊氧基。在一些實施例中，一個R7 為己氧基。
在一些實施例中，R8 為H、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R8 為H。
在一些實施例中，R8 為鹵素。在一些實施例中，R8 為F、Cl、Br或I。在一些實施例中，R8 為F、Cl或Br。在一些實施例中，R8 為F。在一些實施例中，R8 為Cl。在一些實施例中，R8 為Br。在一些實施例中，R8 為I。
在一些實施例中，R8 為-CN。
在一些實施例中，R8 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R8 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基。
在一些實施例中，R8 為C1 -C6 烷基(例如直鏈或分支鏈)。
在一些實施例中，R8 為甲基。在一些實施例中，R8 為乙基。在一些實施例中，R8 為丙基。在一些實施例中，R8 為正丙基。在一些實施例中，R8 為異丙基。在一些實施例中，R8 為丁基。在一些實施例中，R8 為正丁基。在一些實施例中，R8 為異丁基。在一些實施例中，R8 為二級丁基。在一些實施例中，R8 為三級丁基。在一些實施例中，R8 為戊基。在一些實施例中，R8 為己基。
在一些實施例中，R8 為C2 -C6 烯基。
在一些實施例中，R8 為C2 烯基。在一些實施例中，R8 為C3 烯基。在一些實施例中，R8 為C4 烯基。在一些實施例中，R8 為C5 烯基。在一些實施例中，R8 為C6 烯基。
在一些實施例中，R8 為C2 -C6 炔基。
在一些實施例中，R8 為C2 炔基。在一些實施例中，R8 為C3 炔基。在一些實施例中，R8 為C4 炔基。在一些實施例中，R8 為C5 炔基。在一些實施例中，R8 為C6 炔基。
在一些實施例中，R8 為C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R8 為C1 -C6 鹵烷基。
在一些實施例中，R8 為鹵甲基。在一些實施例中，R8 為鹵乙基。在一些實施例中，R8 為鹵丙基。在一些實施例中，R8 為鹵丁基。在一些實施例中，R8 為鹵戊基。在一些實施例中，R8 為鹵己基。
在一些實施例中，R8 為CH2 F。在一些實施例中，R8 為CHF2 。在一些實施例中，R8 為CF3 。
在一些實施例中，R8 為C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R8 為甲氧基。在一些實施例中，R8 為乙氧基。在一些實施例中，R8 為丙氧基。在一些實施例中，R8 為丁氧基。在一些實施例中，R8 為戊氧基。在一些實施例中，一個R8 為己氧基。
在一些實施例中，至少一個R9 為側氧基、=NR11 、鹵素、-CN、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )m -SO2 R12 、-(CH2 )m -SO2 -OR12 、-(CH2 )m -SO2 N(R12 )2 、-(CH2 )m -CON(R12 )2 、-(CH2 )m -P(O)(OR12 )2 、-(CH2 )m -P(O)(R12 )2 、-(CH2 )m -B(OH)2 、-(CH2 )m -B(R12 )2 、-(CH2 )m -O-(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -NR12 -(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -C(O)-(CH2 CH2 -O)r R12 、-(CH2 )m -C(O)O-(CH2 CH2 -O)r R12 、-(CH2 )m -C(O)NR12 -(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -C(O)-NR12 -SO2 R13 、 -(CH2 )m -SO2 NR12 -C(O)R13 、-(CH2 )m -S(O)(NR12 )-R13 、C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、芳基，或包含1至4個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基。
在一些實施例中，至少一個R9 為側氧基、=NR11 、鹵素、-CN、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )m -SO2 R12 、-(CH2 )m -SO2 -OR12 、-(CH2 )m -SO2 N(R12 )2 、-(CH2 )m -CON(R12 )2 、-(CH2 )m -P(O)(OR12 )2 、-(CH2 )m -P(O)(R12 )2 、-(CH2 )m -B(OH)2 、-(CH2 )m -B(R12 )2 、-(CH2 )m -O-(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -NR12 -(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -C(O)-(CH2 CH2 -O)r R12 、-(CH2 )m -C(O)O-(CH2 CH2 -O)r R12 、-(CH2 )m -C(O)NR12 -(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -C(O)-NR12 -SO2 R13 、 -(CH2 )m -SO2 NR12 -C(O)R13 、-(CH2 )m -S(O)(NR12 )-R13 、C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、芳基，或包含1至4個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基，其中該C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、雜環、芳基或5員至6員雜芳基視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。
在一些實施例中，至少一個R9 為側氧基、=NR11 、鹵素、-CN或-NO2 。
在一些實施例中，至少一個R9 為側氧基。
在一些實施例中，至少一個R9 為=NR11 。
在一些實施例中，至少一個R9 為鹵素。在一些實施例中，至少一個R9 為F、Cl、Br或I。在一些實施例中，至少一個R9 為F、Cl或Br。在一些實施例中，R9 為F。在一些實施例中，R9 為Cl。在一些實施例中，R9 為Br。在一些實施例中，R9 為I。
在一些實施例中，至少一個R9 為-CN。
在一些實施例中，至少一個R9 為NO2 。
在一些實施例中，至少一個R9 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基，其中該C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。
在一些實施例中，R9 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基。
在一些實施例中，R9 為C1 -C6 烷基(例如直鏈或分支鏈)。
在一些實施例中，R9 為甲基。在一些實施例中，R9 為乙基。在一些實施例中，R9 為丙基。在一些實施例中，R9 為正丙基。在一些實施例中，R9 為異丙基。在一些實施例中，R9 為丁基。在一些實施例中，R9 為正丁基。在一些實施例中，R9 為異丁基。在一些實施例中，R9 為二級丁基。在一些實施例中，R9 為三級丁基。在一些實施例中，R9 為戊基。在一些實施例中，R9 為己基。
在一些實施例中，R9 為視情況經以下取代之C1 -C6 烷基：一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R9 為C2 -C6 烯基。
在一些實施例中，R9 為C2 烯基。在一些實施例中，R9 為C3 烯基。在一些實施例中，R9 為C4 烯基。在一些實施例中，R9 為C5 烯基。在一些實施例中，R9 為C6 烯基。
在一些實施例中，R9 為視情況經以下取代之C2 -C6 烯基：一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R9 為C2 -C6 炔基。
在一些實施例中，R9 為C2 炔基。在一些實施例中，R9 為C3 炔基。在一些實施例中，R9 為C4 炔基。在一些實施例中，R9 為C5 炔基。在一些實施例中，R9 為C6 炔基。
在一些實施例中，R9 為視情況經以下取代之C2 -C6 炔基：一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R9 為C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R9 為C1 -C6 鹵烷基。
在一些實施例中，R9 為鹵甲基。在一些實施例中，R9 為鹵乙基。在一些實施例中，R9 為鹵丙基。在一些實施例中，R9 為鹵丁基。在一些實施例中，R9 為鹵戊基。在一些實施例中，R9 為鹵己基。
在一些實施例中，R9 為CH2 F。在一些實施例中，R9 為CHF2 。在一些實施例中，R9 為CF3 。
在一些實施例中，R9 為視情況經以下取代之C1 -C6 鹵烷基：一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R9 為C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R9 為甲氧基。在一些實施例中，R9 為乙氧基。在一些實施例中，R9 為丙氧基。在一些實施例中，R9 為丁氧基。在一些實施例中，R9 為戊氧基。在一些實施例中，一個R9 為己氧基。
在一些實施例中，R9 為視情況經以下取代之C1 -C6 烷氧基：一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。在一些實施例中，至少一個R9 為-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )m -SO2 R12 、-(CH2 )m -SO2 -OR12 、-(CH2 )m -SO2 N(R12 )2 、-(CH2 )m -CON(R12 )2 、-(CH2 )m -P(O)(OR12 )2 、-(CH2 )m -P(O)(R12 )2 、-(CH2 )m -B(OH)2 、-(CH2 )m -B(R12 )2 、-(CH2 )m -O-(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -NR12 -(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -C(O)-(CH2 CH2 -O)r R12 、-(CH2 )m -C(O)O-(CH2 CH2 -O)r R12 、-(CH2 )m -C(O)NR12 -(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -C(O)-NR12 -SO2 R13 、 -(CH2 )m -SO2 NR12 -C(O)R13 或-(CH2 )m -S(O)(NR12 )-R13 。
在一些實施例中，至少一個R9 為-(CH2 )m -N(R12 )2 或-(CH2 )m -OR12 。
在一些實施例中，至少一個R9 為-(CH2 )m -N(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-(CH2 )m -OR12 。
在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 -N(R12 )2 。
在一些實施例中，至少一個R9 為-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 或-(CH2 )m -CON(R12 )2 。
在一些實施例中，至少一個R9 為-(CH2 )m -C(O)R12 。在一些實施例中，至少一個R9 為-(CH2 )m -C(O)OR12 。在一些實施例中，至少一個R9 為-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-(CH2 )m -CON(R12 )2 。
在一些實施例中，至少一個R9 為-C(O)R12 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。
在一些實施例中，至少一個R9 為-C(O)OR12 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。
在一些實施例中，至少一個R9 為-(CH2 )m -CON(R12 )2 。
在一些實施例中，至少一個R9 為-C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 -CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。
在一些實施例中，至少一個R9 為-(CH2 )m -SO2 R12 、-(CH2 )m -SO2 -OR12 或-(CH2 )m -SO2 N(R12 )2 。
在一些實施例中，至少一個R9 為-(CH2 )m -SO2 R12 。在一些實施例中，至少一個R9 為-(CH2 )m -SO2 -OR12 。在一些實施例中，至少一個R9 為-(CH2 )m -SO2 N(R12 )2 。
在一些實施例中，至少一個R9 為-SO2 R12 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 -SO2 R12 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 -SO2 R12 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 -SO2 R12 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -SO2 R12 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -SO2 R12 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -SO2 R12 。
在一些實施例中，至少一個R9 為-SO2 -OR12 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 -SO2 -OR12 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 -SO2 -OR12 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 -SO2 -OR12 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -SO2 -OR12 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -SO2 -OR12 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -SO2 R12 。
在一些實施例中，至少一個R9 為-SO2 N(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 -SO2 N(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 -SO2 N(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 -SO2 N(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -SO2 N(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 - CH2 CH2 CH2 CH2 -SO2 N(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -SO2 N(R12 )2 。
在一些實施例中，至少一個R9 為-(CH2 )m -P(O)(OR12 )2 , or -(CH2 )m -P(O)(R12 )2 。
在一些實施例中，至少一個R9 為-(CH2 )m -P(O)(OR12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-(CH2 )m -P(O)(R12 )2 。
在一些實施例中，至少一個R9 為-P(O)(OR12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 -P(O)(OR12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 -P(O)(OR12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 -P(O)(OR12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -P(O)(OR12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 -CH2 CH2 CH2 CH2 -P(O)(OR12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -P(O)(OR12 )2 。
在一些實施例中，至少一個R9 為-P(O)(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 -P(O)(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 -P(O)(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 -P(O)(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -P(O)(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 -CH2 CH2 CH2 CH2 -P(O)(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -P(O)(R12 )2 。
在一些實施例中，至少一個R9 為-(CH2 )m -B(OH)2 或-(CH2 )m -B(R12 )2 。
在一些實施例中，至少一個R9 為-(CH2 )m -B(OH)2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-(CH2 )m -B(R12 )2 。
在一些實施例中，至少一個R9 為-B(OH)2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 -B(OH)2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 -B(OH)2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 -B(OH)2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -B(OH)2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 -CH2 CH2 CH2 CH2 --B(OH)2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -B(OH)2 。
在一些實施例中，至少一個R9 為-B(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 -B(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 -B(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 -B(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -B(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 -CH2 CH2 CH2 CH2 -B(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R9 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 。
在一些實施例中，至少一個R9 為-(CH2 )m -O-(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -NR12 -(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -C(O)-(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -C(O)O-(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -C(O)NR12 -(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -C(O)-NR12 -SO2 R13 、-(CH2 )m -SO2 NR12 -C(O)R13 或-(CH2 )m -S(O)(NR12 )-R13 。
在一些實施例中，至少一個R9 為-(CH2 )m -O-(CH2 CH2 -O)r R13 。在一些實施例中，至少一個R9 為-(CH2 )m -NR12 -(CH2 CH2 -O)r R13 。在一些實施例中，至少一個R9 為-(CH2 )m -C(O)-(CH2 CH2 -O)r R13 。在一些實施例中，至少一個R9 為-(CH2 )m -C(O)O-(CH2 CH2 -O)r R13 。在一些實施例中，至少一個R9 為-(CH2 )m -C(O)NR12 -(CH2 CH2 -O)r R13 。在一些實施例中，至少一個R9 為-(CH2 )m -C(O)-NR12 -SO2 R13 。在一些實施例中，至少一個R9 為-(CH2 )m -SO2 NR12 -C(O)R13 。在一些實施例中，至少一個R9 為-(CH2 )m -S(O)(NR12 )-R13 。
在一些實施例中，至少一個R9 為-C(O)NR12 -R13 。在一些實施例中，至少一個R9 為-C(O)NR12 -CH2 CH2 -OR13 。在一些實施例中，至少一個R9 為-C(O)NR12 -(CH2 CH2 -O)2 R13 。在一些實施例中，至少一個R9 為-C(O)NR12 -(CH2 CH2 -O)3 R13 。在一些實施例中，至少一個R9 為-C(O)NR12 -(CH2 CH2 -O)4 R13 。在一些實施例中，至少一個R9 為-C(O)NR12 -(CH2 CH2 -O)5 R13 。在一些實施例中，至少一個R9 為-C(O)NR12 -(CH2 CH2 -O)6 R13 。
在一些實施例中，至少一個R9 為-C(O)R12 -R13 。在一些實施例中，至少一個R9 為-C(O)R12 -CH2 CH2 -OR13 。在一些實施例中，至少一個R9 為-C(O)R12 -(CH2 CH2 -O)2 R13 。在一些實施例中，至少一個R9 為-C(O)R12 -(CH2 CH2 -O)3 R13 。在一些實施例中，至少一個R9 為-C(O)R12 -(CH2 CH2 -O)4 R13 。在一些實施例中，至少一個R9 為-C(O)R12 -(CH2 CH2 -O)5 R13 。在一些實施例中，至少一個R9 為-C(O)R12 -(CH2 CH2 -O)6 R13 。
在一些實施例中，至少一個R9 為C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、芳基，或包含1至4個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基，其中該C3 -C10 環烷基、雜環、芳基或5員至6員雜芳基視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。
在一些實施例中，至少一個R9 為C3 -C10 環烷基，其中該C3 -C10 環烷基視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。在一些實施例中，至少一個R9 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該雜環視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。在一些實施例中，至少一個R9 為芳基，其中該芳基視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。在一些實施例中，至少一個R9 為包含1至4個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基，其中該5員至6員雜芳基視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。
在一些實施例中，至少一個R10 為C3 -C10 環烷基。
在一些實施例中，至少一個R10 為視情況經以下取代之C3 -C10 環烷基：C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基。
在一些實施例中，至少一個R9 為單環C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，至少一個R9 為視情況經以下取代之單環C3 -C10 環烷基：一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。在一些實施例中，至少一個R9 為多環C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，至少一個R9 為視情況經以下取代之多環C3 -C10 環烷基：一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，至少一個R9 為C5 -C6 環烷基。在一些實施例中，至少一個R9 為視情況經以下取代之C5 -C6 環烷基：一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，至少一個R9 為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基。在一些實施例中，至少一個R9 為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基，其中該環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。
在一些實施例中，至少一個R9 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環。
在一些實施例中，至少一個R9 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，該雜環經一個選自以下的取代基取代：側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R9 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜環。
在一些實施例中，R9 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜環，該雜環視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。
在一些實施例中，R9 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜環，該雜環經一個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。
在一些實施例中，至少一個R9 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，該雜環經兩個選自以下的取代基取代：側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，至少一個R9 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，該雜環經三個選自以下的取代基取代：側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，至少一個R9 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，該雜環經四個選自以下的取代基取代：側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，至少一個R9 為包含三個選自N及S之雜原子的雜環，該雜環視情況經一或多個側氧基取代。
在一些實施例中，至少一個R9 為包含1至3個選自N、O及S之雜原子的4員雜環，該雜環視情況經一或多個側氧基取代。在一些實施例中，至少一個R9 為包含1至3個選自N、O及S之雜原子的5員雜環，該雜環視情況經一或多個側氧基取代。在一些實施例中，至少一個R9 為包含1至3個選自N、O及S之雜原子的6員雜環，該雜環視情況經一或多個側氧基取代。在一些實施例中，至少一個R9 為包含1至3個選自N、O及S之雜原子的7員雜環，該雜環視情況經一或多個側氧基取代。在一些實施例中，至少一個R9 為包含1至3個選自N、O及S之雜原子的8員雜環，該雜環視情況經一或多個側氧基取代。在一些實施例中，至少一個R9 為包含1至3個選自N、O及S之雜原子的9員雜環，該雜環視情況經一或多個側氧基取代。在一些實施例中，至少一個R9 為包含1至3個選自N、O及S之雜原子的10員雜環，該雜環視情況經一或多個側氧基取代。
在一些實施例中，至少一個R9 為
Figure 02_image380
。
在一些實施例中，至少一個R9 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基。在一些實施例中，至少一個R9 為包含1至4個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個選自以下的取代基取代：側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，至少一個R9 為包含一個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基。在一些實施例中，至少一個R9 為包含一個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個選自以下的取代基取代：側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，至少一個R9 為包含兩個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基。在一些實施例中，至少一個R9 為包含兩個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個選自以下的取代基取代：側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，至少一個R9 為包含三個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基。在一些實施例中，至少一個R9 為包含三個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個選自以下的取代基取代：側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，至少一個R9 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基。在一些實施例中，至少一個R9 為包含1至4個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個選自以下的取代基取代：側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，至少一個R9 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員雜芳基。在一些實施例中，至少一個R9 為包含1至4個選自N、O及S之雜原子的5員雜芳基，其中該5員雜芳基視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。
在一些實施例中，至少一個R9 為包含一個選自N、O及S之雜原子的5員雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。在一些實施例中，至少一個R9 為包含兩個選自N、O及S之雜原子的5員雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。在一些實施例中，至少一個R9 為包含三個選自N、O及S之雜原子的5員雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。在一些實施例中，至少一個R9 為包含四個選自N、O及S之雜原子的5員雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。
在一些實施例中，至少一個R9 為包含1至4個選自N、O及S之雜原子的5員雜芳基，該雜芳基經一個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。
在一些實施例中，至少一個R9 為包含1至4個選自N、O及S之雜原子的5員雜芳基，該雜芳基經兩個選自以下的取代基取代：側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，至少一個R9 為包含1至4個選自N、O及S之雜原子的5員雜芳基，該雜芳基經三個選自以下的取代基取代：側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，至少一個R9 為
Figure 02_image382
Figure 02_image384
。
在一些實施例中，至少一個R9 為包含1至4個選自N、O及S之雜原子的6員雜芳基。在一些實施例中，至少一個R9 為包含1至4個選自N、O及S之雜原子的6員雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。
在一些實施例中，至少一個R9 為包含一個選自N、O及S之雜原子的6員雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。在一些實施例中，至少一個R9 為包含兩個選自N、O及S之雜原子的6員雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。在一些實施例中，至少一個R9 為包含三個選自N、O及S之雜原子的6員雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。在一些實施例中，至少一個R9 為包含四個選自N、O及S之雜原子的6員雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。
在一些實施例中，至少一個R9 為包含1至4個選自N、O及S之雜原子的6員雜芳基，該雜芳基經一個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。
在一些實施例中，至少一個R9 為包含1至4個選自N、O及S之雜原子的6員雜芳基，該雜芳基經兩個選自以下的取代基取代：側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，至少一個R9 為包含1至4個選自N、O及S之雜原子的6員雜芳基，該雜芳基經三個選自以下的取代基取代：側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，至少一個R9 為包含1至4個選自N、O及S之雜原子的6員雜芳基，該雜芳基經四個選自以下的取代基取代：側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成C3 -C10 環烷基或包含1至4個選自O、N及S之雜原子的3員至15員飽和或部分飽和雜環。
在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成C3 -C10 環烷基或包含1至4個選自O、N及S之雜原子的3員至15員飽和或部分飽和雜環，其中該環烷基或雜環視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、=NH、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。
在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成C3 -C10 環烷基。
在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基。
在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成視情況經以下取代之C3 -C10 環烷基：一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、=NH、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成C5 -C6 環烷基。
在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成C5 -C6 環烷基，其中該環烷基視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、=NH、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。
在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成經以下取代之C3 -C10 環烷基：一個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、=NH、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成C3 -C10 環烷基，該環烷基經兩個選自以下的取代基取代：側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、=NH、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成C3 -C10 環烷基，該環烷基經三個選自以下的取代基取代：側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、=NH、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成C3 -C10 環烷基，該環烷基經四個選自以下的取代基取代：側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、=NH、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基，其中該環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基視情況經四個選自以下的取代基取代：側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、=NH、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成C3 -C10 環烷基，其中該環烷基視情況經一或多個側氧基或=NH取代。
在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的3員至15員飽和或部分不飽和雜環。
在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，該雜環視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、=NH、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。
在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的3員至15員飽和雜環，該飽和雜環視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、=NH、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的3員至15員部分不飽和雜環，該雜環視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、=NH、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。
在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成包含一個選自O、N及S之雜原子的雜環，該雜環視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、=NH、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成包含兩個選自O、N及S之雜原子的雜環，該雜環視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、=NH、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成包含三個選自O、N及S之雜原子的雜環，該雜環視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、=NH、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成包含四個選自O、N及S之雜原子的雜環，該雜環視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、=NH、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。
在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，該雜環經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、=NH、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。
在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員飽和或部分不飽和雜環。
在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、=NH、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代。
在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該雜環視情況經一或多個側氧基或=NH取代。
在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員飽和或部分不飽和雜環。
在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個側氧基或=NH取代。在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個側氧基取代。在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個=NH取代。
在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的6員飽和或部分不飽和雜環。
在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的6員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個側氧基或=NH取代。在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的6員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個側氧基取代。在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的6員飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個=NH取代。
在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成
Figure 02_image386
Figure 02_image388
，其中「
Figure 02_image390
」 表示兩個R9 與環A之不同原子連接的點。
在一些實施例中，兩個R9 連同其所連接的原子一起形成
Figure 02_image392
，其中「
Figure 02_image390
」表示兩個R9 與環A之不同原子連接的點。
在一些實施例中，至少一個R10 為側氧基、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 、C3 -C10 環烷基、雜環、芳基及雜芳基，其中該環烷基、雜環、芳基及雜芳基視情況經C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基取代。
在一些實施例中，至少一個R10 為側氧基、鹵素或-CN。
在一些實施例中，至少一個R10 為側氧基。
在一些實施例中，至少一個R10 為鹵素。在一些實施例中，至少一個R10 為F、Cl、Br或I。在一些實施例中，至少一個R10 為F、Cl或Br。在一些實施例中，至少一個R10 為F。在一些實施例中，至少一個R10 為Cl。在一些實施例中，至少一個R10 為Br。在一些實施例中，至少一個R10 為I。
在一些實施例中，至少一個R10 為-CN。
在一些實施例中，至少一個R10 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，至少一個R10 為C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，至少一個R10 為甲基。在一些實施例中，至少一個R10 為乙基。在一些實施例中，至少一個R10 為丙基。在一些實施例中，至少一個R10 為正丙基。在一些實施例中，至少一個R10 為異丙基。在一些實施例中，至少一個R10 為丁基。在一些實施例中，至少一個R10 為正丁基。在一些實施例中，至少一個R10 為異丁基。在一些實施例中，至少一個R10 為二級丁基。在一些實施例中，至少一個R10 為三級丁基。在一些實施例中，至少一個R10 為戊基。在一些實施例中，至少一個R10 為己基。
在一些實施例中，至少一個R10 為C2 -C6 烯基。
在一些實施例中，至少一個R10 為C2 烯基。在一些實施例中，至少一個R10 為C3 烯基。在一些實施例中，至少一個R10 為C4 烯基。在一些實施例中，至少一個R10 為C5 烯基。在一些實施例中，至少一個R10 為C6 烯基。
在一些實施例中，至少一個R10 為C2 -C6 炔基。
在一些實施例中，至少一個R10 為C2 炔基。在一些實施例中，至少一個R10 為C3 炔基。在一些實施例中，至少一個R10 為C4 炔基。在一些實施例中，至少一個R10 為C5 炔基。在一些實施例中，至少一個R10 為C6 炔基。
在一些實施例中，至少一個R10 為C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，至少一個R10 為C1 -C6 鹵烷基。
在一些實施例中，至少一個R10 為C1 -C6 鹵烷基。在一些實施例中，至少一個R10 為鹵甲基。在一些實施例中，至少一個R10 為鹵乙基。在一些實施例中，至少一個R10 為鹵丙基。在一些實施例中，至少一個R10 為鹵丁基。在一些實施例中，至少一個R10 為鹵戊基。在一些實施例中，至少一個R10 為鹵己基。
在一些實施例中，至少一個R10 為C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，至少一個R10 為C1 -C6 烷氧基。在一些實施例中，至少一個R10 為甲氧基。在一些實施例中，至少一個R10 為乙氧基。在一些實施例中，至少一個R10 為丙氧基。在一些實施例中，至少一個R10 為丁氧基。在一些實施例中，至少一個R10 為戊氧基。在一些實施例中，至少一個R10 為己氧基。
在一些實施例中，至少一個R10 為-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 。
在一些實施例中，至少一個R10 為-(CH2 )n -OR12 。
在一些實施例中，至少一個R10 為-OR12 。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 -OR12 。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 CH2 -OR12 。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 CH2 CH2 -OR12 。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -OR12 。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -OR12 。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -OR12 。
在一些實施例中，至少一個R10 為-(CH2 )n -N(R12 )2 。
在一些實施例中，至少一個R10 為-N(R12 )。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 -N(R12 )。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 CH2 -N(R12 )。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 CH2 CH2 -N(R12 )。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -N(R12 )。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -N(R12 )。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -N(R12 )。
在一些實施例中，至少一個R10 為-(CH2 )n -C(O)R12 。
在一些實施例中，至少一個R10 為-C(O)R12 。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)R12 。
在一些實施例中，至少一個R10 為-(CH2 )n -C(O)OR12 。
在一些實施例中，至少一個R10 為-C(O)OR12 . 在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)OR12 。
在一些實施例中，至少一個R10 為-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 。
在一些實施例中，至少一個R10 為-C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -C(O)N(R12 )2 。
在一些實施例中，至少一個R10 為-(CH2 )n -SO2 R12 。
在一些實施例中，至少一個R10 為-SO2 R12 。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 -SO2 R12 。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 CH2 -SO2 R12 。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 CH2 CH2 -SO2 R12 。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 CH2 CH2 CH2 -SO2 R12 。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -SO2 R12 。在一些實施例中，至少一個R10 為-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -SO2 R12 。
在一些實施例中，至少一個R10 為C3 -C10 環烷基、雜環、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，至少一個R10 為C3 -C10 環烷基、雜環、芳基及雜芳基，其中該C3 -C10 環烷基、雜環、芳基及雜芳基視情況經C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基取代。
在一些實施例中，至少一個R10 為C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，至少一個R10 為視情況經以下取代之C3 -C10 環烷基：C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基。
在一些實施例中，至少一個R10 為單環C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，至少一個R10 為視情況經以下取代之單環C3 -C10 環烷基：C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基。在一些實施例中，至少一個R10 為多環C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，至少一個R10 為視情況經以下取代之多環C3 -C10 環烷基：C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基。
在一些實施例中，至少一個R10 為C5 -C6 環烷基。在一些實施例中，至少一個R10 為視情況經以下取代之C5 -C6 環烷基：C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基。
在一些實施例中，至少一個R10 為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基。在一些實施例中，至少一個R10 為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基，其中該環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基視情況經C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基取代。
在一些實施例中，至少一個R10 為稠合的多環C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，至少一個R10 為視情況經以下取代之稠合多環C3 -C10 環烷基：C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基。在一些實施例中，至少一個R10 為橋連的多環C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，至少一個R10 為視情況經以下取代之橋連多環C3 -C10 環烷基：C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基。在一些實施例中，至少一個R10 為C3 -C10 螺環烷基。在一些實施例中，至少一個R10 為視情況經以下取代之C3 -C10 螺環烷基：C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基。
在一些實施例中，至少一個R10 為視情況經C1 -C6 烷基取代之C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，至少一個R10 為視情況經C2 -C6 烯基取代之C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，至少一個R10 為視情況經C2 -C6 炔基取代之C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，至少一個R10 為視情況經C1 -C6 鹵烷基取代之C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，至少一個R10 為視情況經C1 -C6 烷氧基取代之C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，至少一個R10 為視情況經C1 -C6 鹵烷氧基取代之C3 -C10 環烷基。
在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環。在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，該雜環視情況經C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基取代。
在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的單環雜環。在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的單環雜環，該單環雜環視情況經C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基取代。在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的多環雜環。在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的多環雜環，該多環雜環視情況經C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基取代。
在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的3員雜環，該雜環視情況經C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基取代。在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的4員雜環，該雜環視情況經C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基取代。在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員雜環，該雜環視情況經C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基取代。在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的6員雜環，該雜環視情況經C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基取代。在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的7員雜環，該雜環視情況經C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基取代。在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的8員雜環，該雜環視情況經C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基取代。在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的9員雜環，該雜環視情況經C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基取代。在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的10員雜環，該雜環視情況經C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基取代。
在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜環。在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜環，該雜環視情況經C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基取代。
在一些實施例中，至少一個R10 為包含一個、兩個或三個選自N及O之雜原子的雜環。
在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，該雜環視情況經C1 -C6 烷基取代。在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，該雜環視情況經C2 -C6 烯基取代。在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，該雜環視情況經C2 -C6 炔基取代。在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，該雜環視情況經C1 -C6 鹵烷基取代。在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，該雜環視情況經C1 -C6 烷氧基取代。在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，該雜環視情況經C1 -C6 鹵烷氧基取代。
在一些實施例中，至少一個R10 為芳基。在一些實施例中，至少一個R10 為芳基，其視情況經C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基取代。
在一些實施例中，至少一個R10 為C6 芳基(例如苯基)。在一些實施例中，至少一個R10 為C6 芳基(例如苯基)，其視情況經C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基取代。
在一些實施例中，至少一個R10 為視情況經C1 -C6 烷基取代之芳基。在一些實施例中，至少一個R10 為視情況經C2 -C6 烯基取代之芳基。在一些實施例中，至少一個R10 為視情況經C2 -C6 炔基取代之芳基。在一些實施例中，至少一個R10 為視情況經C1 -C6 鹵烷基取代之芳基。在一些實施例中，至少一個R10 為視情況經C1 -C6 烷氧基取代之芳基。在一些實施例中，至少一個R10 為視情況經C1 -C6 鹵烷氧基取代之芳基。
在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基取代。
在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基。在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基，該雜芳基視情況經C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基取代。
在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經C1 -C6 烷基取代。在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經C2 -C6 烯基取代。在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經C2 -C6 炔基取代。在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經C1 -C6 鹵烷基取代。在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經C1 -C6 烷氧基取代。在一些實施例中，至少一個R10 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經C1 -C6 鹵烷氧基取代。
在一些實施例中，至少一個R10 為
Figure 02_image395
。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成C6 - 10 芳基或雜芳基。在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成C6 - 10 芳基或雜芳基，其中該芳基及雜芳基視情況經以下取代：一或多個側氧基、=NR12 、鹵素、-CN、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成芳基。在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成芳基，其中該芳基視情況經以下取代：一或多個側氧基、=NR12 、鹵素、-CN、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成C6 芳基(例如苯基)。在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成C6 芳基(例如苯基)，其中該芳基視情況經以下取代：一或多個側氧基、=NR12 、鹵素、-CN、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成芳基，其中該芳基經以下取代：一個側氧基、=NR12 、鹵素、-CN、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成芳基，其中該芳基經兩個選自以下的取代基取代：側氧基、=NR12 、鹵素、-CN、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成芳基，其中該芳基經三個選自以下的取代基取代：側氧基、=NR12 、鹵素、-CN、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成芳基，其中該芳基經四個選自以下的取代基取代：側氧基、=NR12 、鹵素、-CN、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成視情況經一或多個側氧基、=NR12 、鹵素、-CN或-NO2 取代之芳基。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成視情況經一或多個側氧基取代之芳基。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成視情況經一或多個=NR12 取代之芳基。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成視情況經一或多個鹵素取代之芳基。在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成視情況經一或多個F取代之芳基。在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成視情況經一或多個Cl取代的芳基。在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成視情況經一或多個Br取代之芳基。在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成視情況經一或多個I取代之芳基。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成視情況經一或多個-CN取代之芳基。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成視情況經一或多個-NO2 取代之芳基。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成視情況經一或多個C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基取代之芳基。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成視情況經一或多個C1 -C6 烷基取代之芳基。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成視情況經一或多個C2 -C6 烯基取代之芳基。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成視情況經一或多個C2 -C6 炔基取代之芳基。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成視情況經一或多個C1 -C6 鹵烷基取代之芳基。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成視情況經一或多個C1 -C6 烷氧基取代之芳基。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成視情況經以下取代之芳基：一或多個-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成視情況經一或多個-(CH2 )n -OR12 取代之芳基。在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成視情況經一或多個-OR12 取代之芳基。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成視情況經一或多個-(CH2 )n -N(R12 )2 取代之芳基。在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成視情況經一或多個-N(R12 )2 取代之芳基。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成視情況經一或多個-(CH2 )n -C(O)R12 取代之芳基。在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成視情況經一或多個-C(O)R12 取代之芳基。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成視情況經一或多個-(CH2 )n -C(O)OR12 取代之芳基。在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成視情況經一或多個-C(O)OR12 取代之芳基。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成視情況經一或多個-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 取代之芳基。在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成視情況經一或多個-C(O)N(R12 )2 取代之芳基。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成視情況經一或多個-(CH2 )n -SO2 R12 取代之芳基。在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成視情況經一或多個-SO2 R12 取代之芳基。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經以下取代：一或多個側氧基、=NR12 、鹵素、-CN、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基。在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基，該雜芳基視情況經以下取代：一或多個側氧基、=NR12 、鹵素、-CN、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經以下取代：一或多個側氧基、=NR12 、鹵素、-CN、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基經以下取代：一個側氧基、=NR12 、鹵素、-CN、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基經兩個選自以下的取代基取代：側氧基、=NR12 、鹵素、-CN、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基經三個選自以下的取代基取代：側氧基、=NR12 、鹵素、-CN、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基經四個選自以下的取代基取代：側氧基、=NR12 、鹵素、-CN、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個側氧基、=NR12 、鹵素、-CN或-NO2 取代。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個側氧基取代。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個=NR12 取代。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個鹵素取代。在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個F取代。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個Cl取代。在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個Br取代。在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個I取代。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個-CN取代。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個-NO2 取代。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，其視情況經一或多個C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基取代。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個C1 -C6 烷基取代。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個C2 -C6 烯基取代。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個C2 -C6 炔基取代。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個C1 -C6 鹵烷基取代。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個C1 -C6 烷氧基取代。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 取代。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個-(CH2 )n -OR12 取代。在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個-OR12 取代。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個-(CH2 )n -N(R12 )2 取代。在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個-N(R12 )2 取代。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個-(CH2 )n -C(O)R12 取代。在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個-C(O)R12 取代。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個-(CH2 )n -C(O)OR12 取代。在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個-C(O)OR12 取代。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 取代。在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個-C(O)N(R12 )2 取代。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個-(CH2 )n -SO2 R12 取代。在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個-SO2 R12 取代。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成
Figure 02_image397
Figure 02_image399
，其中「
Figure 02_image401
」 表示兩個R10 與由R1 及R2 形成之雜環之環原子連接的點。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成
Figure 02_image403
，其中「
Figure 02_image401
」表示兩個R10 與由R1 及R2 形成之雜環之環原子連接的點。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成
Figure 02_image406
Figure 02_image408
，其中「
Figure 02_image401
」表示兩個R10 與由R1 及R2 形成之雜環之環原子連接的點。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成
Figure 02_image411
，其中「
Figure 02_image413
」表示兩個R10 與由R1 及R2 形成之雜環之環原子連接的點。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成
Figure 02_image415
，其中「
Figure 02_image417
」表示兩個R10 與由R1 及R2 形成之雜環之環原子連接的點。
在一些實施例中，兩個R10 連同其所連接的原子一起形成
Figure 02_image419
，其中「
Figure 02_image417
」表示兩個R10 與由R1 及R2 形成之雜環之環原子連接的點。
在一些實施例中，R11 為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基。
在一些實施例中，R11 為H。
在一些實施例中，R11 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基。
在一些實施例中，R11 為C1 - 6 烷基。
在一些實施例中，R11 為甲基。在一些實施例中，R11 為乙基。在一些實施例中，R11 為丙基。在一些實施例中，R11 為正丙基。在一些實施例中，R11 為異丙基。在一些實施例中，R11 為丁基。在一些實施例中，R11 為正丁基。在一些實施例中，R11 為異丁基。在一些實施例中，R11 為二級丁基。在一些實施例中，R11 為三級丁基。在一些實施例中，R11 為戊基。在一些實施例中，R11 為己基。
在一些實施例中，R11 為C2 -C6 烯基。
在一些實施例中，R11 為C2 -C6 炔基。
在一些實施例中，各R12 及R13 在每次出現時獨立地為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )q -O-C(O)-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -NH-C(O)-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -O-C(O)-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -NH-C(O)-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -O-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -NH-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -O-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -NH-(CH2 )r -OR14 、C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、芳基，或包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，各R12 及R13 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )q -O-C(O)-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -NH-C(O)-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -O-C(O)-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -NH-C(O)-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -O-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -NH-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -O-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -NH-(CH2 )r -OR14 、C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、芳基，或包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，各R12 及R13 在每次出現時獨立地為H。
在一些實施例中，R12 為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )q -O-C(O)-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -NH-C(O)-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -O-C(O)-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -NH-C(O)-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -O-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -NH-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -O-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -NH-(CH2 )r -OR14 、C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、芳基，或包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R12 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )q -O-C(O)-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -NH-C(O)-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -O-C(O)-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -NH-C(O)-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -O-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -NH-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -O-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -NH-(CH2 )r -OR14 、C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、芳基，或包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R12 為H。
在一些實施例中，R12 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R12 為C1 - 6 烷基。
在一些實施例中，R12 為甲基。在一些實施例中，R12 為乙基。在一些實施例中，R12 為丙基。在一些實施例中，R12 為正丙基。在一些實施例中，R12 為異丙基。在一些實施例中，R12 為丁基。在一些實施例中，R12 為正丁基。在一些實施例中，R12 為異丁基。在一些實施例中，R12 為二級丁基。在一些實施例中，R12 為三級丁基。在一些實施例中，R12 為戊基。在一些實施例中，R12 為己基。
在一些實施例中，R12 為C2 -C6 烯基。在一些實施例中，R12 為C2 -C6 炔基。
在一些實施例中，R12 為C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R12 為C1 -C6 鹵烷基。在一些實施例中，R12 為鹵甲基。在一些實施例中，R12 為鹵乙基。在一些實施例中，R12 為鹵丙基。在一些實施例中，R12 為鹵丁基。在一些實施例中，R12 為鹵戊基。在一些實施例中，R12 為鹵己基。
在一些實施例中，R12 為C1 -C6 烷氧基。在一些實施例中，R12 為C1 -C6 烷氧基。在一些實施例中，R12 為甲氧基。在一些實施例中，R12 為乙氧基。在一些實施例中，R12 為丙氧基。在一些實施例中，R12 為丁氧基。在一些實施例中，R12 為戊氧基。在一些實施例中，R12 為己氧基。
在一些實施例中，R12 為-(CH2 )q -O-C(O)-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -NH-C(O)-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -O-C(O)-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -NH-C(O)-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -O-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -NH-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -O-(CH2 )r -OR14 或-(CH2 )q -NH-(CH2 )r -OR14 。
在一些實施例中，R12 為-(CH2 )q -O-C(O)-(CH2 )r -R14 。在一些實施例中，R12 為-O-C(O)-(CH2 )r -R14 。在一些實施例中，R12 為-(CH2 )q -O-C(O)-R14 。
在一些實施例中，R12 為-(CH2 )q -NH-C(O)-(CH2 )r -R14 。在一些實施例中，R12 為-NH-C(O)-(CH2 )r -R14 。在一些實施例中，R12 為-(CH2 )q -NH-C(O)-R14 。
在一些實施例中，R12 為-(CH2 )q -O-C(O)-(CH2 )r -OR14 。在一些實施例中，R12 為-O-C(O)-(CH2 )r -R14 。在一些實施例中，R12 為-(CH2 )q -O-C(O)-R14 。
在一些實施例中，R12 為-(CH2 )q -NH-C(O)-(CH2 )r -OR14 。在一些實施例中，R12 為-NH-(CH2 )r -R14 。在一些實施例中，R12 為-(CH2 )q -NH-R14 。
在一些實施例中，R12 為-(CH2 )q -O-(CH2 )r -R14 。在一些實施例中，R12 為-O-(CH2 )r -R14 。在一些實施例中，R12 為-(CH2 )q -O-R14 。
在一些實施例中，R12 為-(CH2 )q -NH-(CH2 )r -R14 。在一些實施例中，R12 為-NH-(CH2 )r -R14 。在一些實施例中，R12 為-(CH2 )q -NH-R14 。
在一些實施例中，R12 為-(CH2 )q -O-(CH2 )r -OR14 。在一些實施例中，R12 為-O-(CH2 )r -OR14 。在一些實施例中，R12 為-(CH2 )q -O-OR14 。
在一些實施例中，R12 為-(CH2 )q -NH-(CH2 )r -OR14 。在一些實施例中，R12 為-NH-(CH2 )r -OR14 。在一些實施例中，R12 為-(CH2 )q -NH-OR14 。
在一些實施例中，R12 為C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、芳基，或包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R12 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的C3 -C10 環烷基或雜環。
在一些實施例中，R12 為C3 -C10 環烷基。
在一些實施例中，R12 為C5 -C6 環烷基。
在一些實施例中，R12 為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基。
在一些實施例中，R12 為稠合的多環C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，R12 為橋連的多環C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，R12 為C3 -C10 螺環烷基。
在一些實施例中，R12 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環。
在一些實施例中，R12 為包含一個選自O、N及S之雜原子的雜環。在一些實施例中，R12 為包含一個雜原子N的雜環。在一些實施例中，R12 為包含兩個選自O、N及S之雜原子的雜環。在一些實施例中，R12 為包含三個選自O、N及S之雜原子的雜環。在一些實施例中，R12 為包含四個選自O、N及S之雜原子的雜環。
在一些實施例中，R12 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員飽和或部分不飽和雜環。
在一些實施例中，R12 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的單環雜環。在一些實施例中，R12 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的多環雜環。
在一些實施例中，R12 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的稠合多環雜環。在一些實施例中，R12 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的橋連多環雜環。在一些實施例中，R12 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的螺雜環。
在一些實施例中，R12 為芳基。在一些實施例中，R12 為C6 芳基(例如苯基)。
在一些實施例中，R12 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R12 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基。
在一些實施例中，R12 為包含一個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。在一些實施例中，R12 為包含兩個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。在一些實施例中，R12 為包含三個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。在一些實施例中，R12 為包含四個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R13 為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )q -O-C(O)-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -NH-C(O)-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -O-C(O)-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -NH-C(O)-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -O-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -NH-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -O-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -NH-(CH2 )r -OR14 、C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、芳基，或包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R13 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )q -O-C(O)-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -NH-C(O)-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -O-C(O)-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -NH-C(O)-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -O-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -NH-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -O-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -NH-(CH2 )r -OR14 、C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、芳基，或包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R13 為H。
在一些實施例中，R13 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R13 為C1 - 6 烷基。
在一些實施例中，R13 為甲基。在一些實施例中，R13 為乙基。在一些實施例中，R13 為丙基。在一些實施例中，R13 為正丙基。在一些實施例中，R13 為異丙基。在一些實施例中，R13 為丁基。在一些實施例中，R13 為正丁基。在一些實施例中，R13 為異丁基。在一些實施例中，R13 為二級丁基。在一些實施例中，R13 為三級丁基。在一些實施例中，R13 為戊基。在一些實施例中，R13 為己基。
在一些實施例中，R13 為C2 -C6 烯基。在一些實施例中，R13 為C2 -C6 炔基。
在一些實施例中，R13 為C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基。
在一些實施例中，R13 為C1 -C6 鹵烷基。在一些實施例中，R13 為鹵甲基。在一些實施例中，R13 為鹵乙基。在一些實施例中，R13 為鹵丙基。在一些實施例中，R13 為鹵丁基。在一些實施例中，R13 為鹵戊基。在一些實施例中，R13 為鹵己基。
在一些實施例中，R13 為C1 -C6 烷氧基。在一些實施例中，R13 為C1 -C6 烷氧基。在一些實施例中，R13 為甲氧基。在一些實施例中，R13 為乙氧基。在一些實施例中，R13 為丙氧基。在一些實施例中，R13 為丁氧基。在一些實施例中，R13 為戊氧基。在一些實施例中，R13 為己氧基。
在一些實施例中，R13 為-(CH2 )q -O-C(O)-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -NH-C(O)-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -O-C(O)-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -NH-C(O)-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -O-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -NH-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -O-(CH2 )r -OR14 或-(CH2 )q -NH-(CH2 )r -OR14 。
在一些實施例中，R13 為-(CH2 )q -O-C(O)-(CH2 )r -R14 。在一些實施例中，R13 為-O-C(O)-(CH2 )r -R14 。在一些實施例中，R13 為-(CH2 )q -O-C(O)-R14 。
在一些實施例中，R13 為-(CH2 )q -NH-C(O)-(CH2 )r -R14 。在一些實施例中，R13 為-NH-C(O)-(CH2 )r -R14 。在一些實施例中，R13 為-(CH2 )q -NH-C(O)-R14 。
在一些實施例中，R13 為-(CH2 )q -O-C(O)-(CH2 )r -OR14 。在一些實施例中，R13 為-O-C(O)-(CH2 )r -R14 。在一些實施例中，R13 為-(CH2 )q -O-C(O)-R14 。
在一些實施例中，R13 為-(CH2 )q -NH-C(O)-(CH2 )r -OR14 。在一些實施例中，R13 為-NH-(CH2 )r -R14 。在一些實施例中，R13 為-(CH2 )q -NH-R14 。
在一些實施例中，R13 為-(CH2 )q -O-(CH2 )r -R14 。在一些實施例中，R13 為-O-(CH2 )r -R14 。在一些實施例中，R13 為-(CH2 )q -O-R14 。
在一些實施例中，R13 為-(CH2 )q -NH-(CH2 )r -R14 。在一些實施例中，R13 為-NH-(CH2 )r -R14 。在一些實施例中，R13 為-(CH2 )q -NH-R14 。
在一些實施例中，R13 為-(CH2 )q -O-(CH2 )r -OR14 。在一些實施例中，R13 為-O-(CH2 )r -OR14 。在一些實施例中，R13 為-(CH2 )q -O-OR14 。
在一些實施例中，R13 為-(CH2 )q -NH-(CH2 )r -OR14 。在一些實施例中，R13 為-NH-(CH2 )r -OR14 。在一些實施例中，R13 為-(CH2 )q -NH-OR14 。
在一些實施例中，R13 為C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、芳基，或包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R13 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的C3 -C10 環烷基或雜環。
在一些實施例中，R13 為C3 -C10 環烷基。
在一些實施例中，R13 為C5 -C6 環烷基。
在一些實施例中，R13 為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基。
在一些實施例中，R13 為稠合的多環C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，R13 為橋連的多環C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，R13 為C3 -C10 螺環烷基。
在一些實施例中，R13 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環。
在一些實施例中，R13 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環。
在一些實施例中，R13 為包含一個選自O、N及S之雜原子的雜環。在一些實施例中，R13 為包含一個雜原子N的雜環。在一些實施例中，R13 為包含兩個選自O、N及S之雜原子的雜環。在一些實施例中，R13 為包含三個選自O、N及S之雜原子的雜環。在一些實施例中，R13 為包含四個選自O、N及S之雜原子的雜環。
在一些實施例中，R13 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員飽和或部分不飽和雜環。
在一些實施例中，R13 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的單環雜環。在一些實施例中，R13 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的多環雜環。
在一些實施例中，R13 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的稠合多環雜環。在一些實施例中，R13 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的橋連多環雜環。在一些實施例中，R13 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的螺雜環。
在一些實施例中，R13 為芳基。在一些實施例中，R13 為C6 芳基(例如苯基)。
在一些實施例中，R13 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，R13 為包含1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基。
在一些實施例中，R13 為包含一個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。在一些實施例中，R13 為包含兩個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。在一些實施例中，R13 為包含三個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。在一些實施例中，R13 為包含四個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，環 A 為C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、芳基，或包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，環 A 為包含1至4個選自N、O及S之雜原子的C3 -C10 環烷基或雜環。
在一些實施例中，環 A 為C3 -C10 環烷基。
在一些實施例中，環 A 為C5 -C6 環烷基。在一些實施例中，環 A 為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基。
在一些實施例中，環 A 為稠合的多環C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，環 A 為橋連的多環C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，環 A 為C3 -C10 螺環烷基。
在一些實施例中，環 A 為包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜環。
在一些實施例中，環 A 為包含1至4個選自N、O及S之雜原子的單環雜環。在一些實施例中，環 A 為包含1至4個選自N、O及S之雜原子的多環雜環。
在一些實施例中，環 A 為包含1至4個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜環。
在一些實施例中，環 A 為包含一個選自N、O及S之雜原子的雜環。在一些實施例中，環 A 為包含兩個選自N、O及S之雜原子的雜環。在一些實施例中，環 A 為包含三個選自N、O及S之雜原子的雜環。在一些實施例中，環 A 為包含四個選自N、O及S之雜原子的雜環。
在一些實施例中，環 A 為芳基。在一些實施例中，環 A 為C6 芳基(例如苯基)。在一些實施例中，環 A 為苯基。
在一些實施例中，環 A 為包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，環 A 為包含1至4個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基。
在一些實施例中，環 A 為包含一個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。在一些實施例中，環 A 為包含兩個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。在一些實施例中，環 A 為包含三個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。在一些實施例中，環 A 為包含四個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。
在一些實施例中，環 A 為
Figure 02_image422
。
在一些實施例中，環 A 為
Figure 02_image424
Figure 02_image426
。
在一些實施例中，環 A 為
Figure 02_image428
Figure 02_image430
Figure 02_image432
。
在一些實施例中，環 A 為
Figure 02_image434
。
在一些實施例中，環 A 為
Figure 02_image436
Figure 02_image438
。
在一些實施例中，環 A 為
Figure 02_image440
。
在一些實施例中，環 A 為
Figure 02_image442
Figure 02_image444
。
在一些實施例中，環 A 為
Figure 02_image446
。
在一些實施例中，R14 為
Figure 02_image448
。在一些實施例中，R14 為
Figure 02_image450
。在一些實施例中，R14 為
Figure 02_image452
。
在一些實施例中，各n 、m 、q 、r 或s 在每次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5或6。
在一些實施例中，n 為0、1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，n 為0。在一些實施例中，n 為1。在一些實施例中，n 為2。在一些實施例中，n 為3。在一些實施例中，n 為4。在一些實施例中，n 為5。在一些實施例中，n 為6。
在一些實施例中，m 為0、1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，m 為0。在一些實施例中，m 為1。在一些實施例中，m 為2。在一些實施例中，m 為3。在一些實施例中，m 為4。在一些實施例中，m 為5。在一些實施例中，m 為6。
在一些實施例中，q 為0、1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，q 為0。在一些實施例中，q 為1。在一些實施例中，q 為2。在一些實施例中，q 為3。在一些實施例中，q 為4。在一些實施例中，q 為5。在一些實施例中，q 為6。
在一些實施例中，r 為0、1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，r 為0。在一些實施例中，r 為1。在一些實施例中，r 為2。在一些實施例中，r 為3。在一些實施例中，r 為4。在一些實施例中，r 為5。在一些實施例中，r 為6。
在一些實施例中，s 為0、1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，s 為0。在一些實施例中，s 為1。在一些實施例中，s 為2。在一些實施例中，s 為3。在一些實施例中，s 為4。在一些實施例中，s 為5。在一些實施例中，s 為6。
在一些實施例中，當R1 及R2 連同其所連接的氮原子一起形成雜環時，其中若該雜環為嗎啉且R5 為-CH3 ，則(a)嗎啉經取代或(b)環 A 不為苯基。
在一些實施例中，當R1 及R2 連同其所連接的氮原子一起形成雜環時，其中若雜環為嗎啉且R5 為-CH3 ，則嗎啉經取代。
在一些實施例中，當R1 及R2 連同其所連接的氮原子一起形成雜環時，其中若該雜環為嗎啉且R5 為-CH3 ，則環 A 不為苯基。
在一些實施例中，該化合物具有式(II')：
Figure 02_image454
或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、環 A 及s 如本文所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(II')或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式(IIa)：
Figure 02_image456
或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中W 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、環 A 及s 如本文所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(IIa)或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式(IIa')：
Figure 02_image458
或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、環 A 及s 如本文所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(IIa')或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式(IIb)：
Figure 02_image460
或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、環 A 及s如本文所述且t 為1、2、3或4。
在一些實施例中，該化合物具有式(IIb)或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式(IIc)：
Figure 02_image462
或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中W 、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R7 、 R8 及R9 如本文所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(IIc)或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式(IIc')：
Figure 02_image464
或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R7 、R8 及R9 如本文所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(IIc')或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式(IId)：
Figure 02_image466
或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中W 、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R9 、環 A 及s 如本文所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(IId)或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式(IId')：
Figure 02_image468
或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R9 、環 A 及s 如本文所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(IId')或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式(IId-1)：
Figure 02_image470
或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中W 、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R9 、環 A 及s 如本文所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(IId-1)或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式(IId'-1)：
Figure 02_image472
或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R9 、環 A 及s 如本文所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(IId'-1)或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式(IIe)：
Figure 02_image474
或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R9 、環 A 及s 如本文所述且t 為1、2、3或4。
在一些實施例中，該化合物具有式(IIe)或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式(IIe-1)：
Figure 02_image476
或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R9 、環 A 及s 如本文所述且t 為1、2、3或4。
在一些實施例中，該化合物具有式(IIe-1)或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式(IIf)：
Figure 02_image478
或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中W 、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 及R9 如本文所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(IIf)或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式(IIf')：
Figure 02_image480
或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 及R9 如本文所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(IIf')或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式(IIf-1)：
Figure 02_image482
或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中W 、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 及R9 如本文所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(IIf-1)或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式(IIf'-1)：
Figure 02_image484
或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 及R9 如本文所述。
在一些實施例中，該化合物具有式(IIf'-1)或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式(IIg)：
Figure 02_image486
或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 、 R4 、 R5 、 R7 、 R8 、 R9 及R10 如本文所述且t為1、2、3或4。
在一些實施例中，該化合物具有式(IIg)或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式(IIh)：
Figure 02_image488
或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 、 R4 、 R5 、 R9 及R10 如本文所述且t 為1、2、3或4。
在一些實施例中，該化合物具有式(IIh)或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式(IIh-1)：
Figure 02_image490
或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 、 R4 、 R5 、 R9 及R10 如本文所述且t 為1、2、3或4。
在一些實施例中，該化合物具有式(IIh-1)或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式(IIa)、(IIc)、(IId)或(IIf)或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式(IIb)、(IIe)、(IIg)或(IIh)或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式(IIc)、(IIf)、(IIg)或(IIh)或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自表1中所述的化合物以及其前藥及醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自表1中所述的化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自表1中所述化合物之前藥以及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自表1中所述的化合物。表 1
化合物名稱
(2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯基)
Figure 110112268-A0304-12-02
酸
5-二羥硼基-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-8-(1-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)乙基)-4H-色烯-4-酮
1-(8-(1-((2-羧基苯基)胺基)乙基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-2-基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-甲酸
2-((1-(6-甲基-4-側氧基-2-(3-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-基)-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
2-((1-(2-(3-胺甲醯基-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(2-((S)-3-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(6-甲基-4-側氧基-2-(1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(2-(4-異丁基-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(2-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(6-甲基-2-(2-(4-(甲基磺醯基)苯基)嗎啉基)-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(2-(9-乙醯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(2-(4-異丁炔基哌𠯤-1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
(S)-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
(R)-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(2-(3-氯氮雜環丁-1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(6-甲基-4-側氧基-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(2-(3,3-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(2-(4-乙基-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(6-甲基-4-側氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-3H-螺[苯并[f][1,4]㗁氮呯-2,4'-哌啶]-1'-基)-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
6-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-甲酸
N-((2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯基)磺醯基)乙醯胺
2-((1-(2-(異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-5-乙基苯甲酸
2-((1-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁-1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(2-(3-氟氮雜環丁-1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(2-(3,3-二甲基氮雜環丁-1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(2-(4-異丙基-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(6-甲基-4-側氧基-2-(2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(2-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(6-甲基-4-側氧基-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(2-(6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
6-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-3-氟-2-甲基苯甲酸
2-((1-(6-甲基-4-側氧基-2-(9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一烷-2-基)-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯磺酸
(S)-2-((1-(2-(異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)(甲基)胺基)苯甲酸
5-氰基-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
5-溴-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(2-(異丁基胺基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(2-(二甲基胺基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(6-甲基-2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(2-(3-乙基哌啶-1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-8-(1-((5-氟-2-硝基苯基)胺基)乙基)-6-甲基-4H-色烯-4-酮
4-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-8-(1-((2-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)苯基)胺基)乙基)-4H-色烯-4-酮
2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-8-(1-((2-(2,2,2-三氟乙醯基)苯基)胺基)乙基)-4H-色烯-4-酮
2-((1-(6-甲基-4-側氧基-2-(2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
(S)-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(6-甲基-4-側氧基-2-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(2-(4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(6-甲基-4-側氧基-2-(哌𠯤-1-基)-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(6-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(6-甲基-4-側氧基-2-(1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(6-甲基-4-側氧基-2-(3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(6-甲基-4-側氧基-2-(1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-基)-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(2-(乙基胺基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(6-甲基-4-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸
4-氯-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
3-氯-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-4,5-二甲基苯甲酸
2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-4,5-二氟苯甲酸
2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-4-氟苯甲酸
2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-5-甲基苯甲酸
2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-5-氟苯甲酸
2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯甲酸
2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-4,5-二甲氧基苯甲酸
2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-3-甲基苯甲酸
2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-4-氟-5-甲基苯甲酸
2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-N-甲氧基苯甲醯胺
2-(((2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)甲基)胺基)苯甲酸
8-(1-((2-(1H-四唑-5-基)苯基)胺基)乙基)-2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4H-色烯-4-酮
2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯磺醯胺
8-(1-((2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺基)乙基)-2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4H-色烯-4-酮
2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-6-氟苯甲酸
2-氯-6-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(6-甲基-4-側氧基-2-(8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(2-(3-胺甲醯基哌啶-1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(6-甲基-2-(4-甲基哌啶-1-基)-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(6-甲基-2-(4-(甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(6-甲基-4-側氧基-2-(哌啶-1-基)-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲醯胺
2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-6-甲基苯甲酸
2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-3-甲氧基苯甲酸
2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-4-甲基苯甲酸
5-氯-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
7-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)異吲哚啉-1-酮
2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲腈
2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸甲酯
2-((1-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(2-(4-氰基哌啶-1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
4-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮
2-((1-(2-(氮雜環丁-1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
 (R)-2-((1-(6-甲基-4-側氧基-2-(哌啶-1-基)-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯
2-((1-(2-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(6-甲基-4-側氧基-2-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
(R)-2-((1-(6-甲基-4-側氧基-2-(哌啶-1-基)-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸甲酯
2-((1-(6-甲基-2-(3-甲基-2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
(R)-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-((1-(6-甲基-4-側氧基-2-(哌啶-1-基)-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲醯胺
2-((1-(2-(4-氯哌啶-1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
(R)-2-((1-(2-(異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
(R)-2-((1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
(R)-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
(R)-2-((1-(6-甲基-4-側氧基-2-硫嗎啉基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
2-(((R)-1-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
(R)-2-((1-(6-甲基-4-側氧基-2-(哌啶-1-基)-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
(R)-2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-8-(1-(苯基胺基)乙基)-4H-色烯-4-酮
2-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)-6-甲基-8-((R)-1-(苯基胺基)乙基)-4H-色烯-4-酮
(R)-6-甲基-8-(1-(苯基胺基)乙基)-2-(哌啶-1-基)-4H-色烯-4-酮
(R)-6-甲基-8-(1-(苯基胺基)乙基)-2-硫嗎啉基-4H-色烯-4-酮
在一些實施例中，化合物係選自表2中所述的化合物。表 2
化合物結構 化合物名稱
Figure 02_image492
 (R)-6-甲基-8-(1-(苯基胺基)乙基)-2-(哌啶-1-基)-4H-硫色烯-4-酮
Figure 02_image494
 (R)-6-甲基-8-(1-(苯基胺基)乙基)-2-(哌啶-1-基)喹啉-4(1H)-酮
Figure 02_image496
 (R)-3,6-二甲基-2-嗎啉基-8-(1-(苯基胺基)乙基)-4H-色烯-4-酮
Figure 02_image498
 (R)-2-嗎啉基-8-(1-(苯基胺基)乙基)-6-(吡咯啶-1-基)-4H-色烯-4-酮
Figure 02_image500
 (R)-5-異丙基-2-嗎啉基-8-(1-(苯基胺基)乙基)-4H-色烯-4-酮
Figure 02_image502
 (R)-6-甲基-2-嗎啉基-8-(1-(嗒𠯤-4-基胺基)乙基)-4H-色烯-4-酮
Figure 02_image504
 (R)-6-(二甲基胺基)-2-嗎啉基-8-(1-(苯基胺基)乙基)-4H-色烯-4-酮
Figure 02_image506
 (R)-6-羥基-2-嗎啉基-8-(1-(苯基胺基)乙基)-4H-色烯-4-酮
Figure 02_image508
 (R)-5-環丙氧基-2-嗎啉基-8-(1-(苯基胺基)乙基)-4H-色烯-4-酮
Figure 02_image510
 (R)-2-((1-(2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image512
 2-(((R)-1-(6-甲基-4-側氧基-2-((S)-8-側氧基-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-基)-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image514
 (R)-2-((1-(6-甲基-4-側氧基-2-(8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image516
 (R)-8-(1-((2-((二氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)乙基)-2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4H-色烯-4-酮
Figure 02_image518
 2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-8-((1R)-1-((2-(S-甲磺醯亞胺醯基)苯基)胺基)乙基)-4H-色烯-4-酮
Figure 02_image520
 (R)-2-氯-6-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image522
 (R)-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-6-氟苯甲酸
Figure 02_image524
 2-(((1R)-1-(2-(3-氰基哌啶-1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image526
 (R)-2-((1-(2-(3-氰基氮雜環丁-1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image528
 (R)-2-((1-(2-(3-氰基-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image530
 (R)-2-((1-(2-(二乙基胺基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image532
 (R)-2-((1-(2-((2-胺基-2-側氧基乙基)胺基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image534
 (R)-3-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)噻吩-2-甲酸
Figure 02_image536
 (R)-4-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
Figure 02_image538
 (R)-4-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
Figure 02_image540
 (R)-5-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
Figure 02_image542
 (R)-3-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
Figure 02_image544
 (R)-5-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)異㗁唑-4-甲酸
Figure 02_image546
 (R)-4-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)異㗁唑-5-甲酸
Figure 02_image548
 (R)-4-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸
Figure 02_image550
 (R)-4-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-1H-咪唑-5-甲酸
Figure 02_image552
 (R)-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-甲酸
Figure 02_image554
 (S)-2-((氰基(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)甲基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image556
 (R)-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)丙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image558
 (R)-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-5-(甲基磺醯基)苯甲酸
Figure 02_image560
 (R)-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-5-乙炔基苯甲酸
Figure 02_image562
 (R)-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-5-(羥基甲基)苯甲酸
Figure 02_image564
 (R)-2-(2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯基)乙酸
Figure 02_image566
 (R)-6-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-2,3-二氟苯甲酸
Figure 02_image568
 (R)-3-氯-6-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-2-氟苯甲酸
Figure 02_image570
 (R)-3-溴-6-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-2-氟苯甲酸
Figure 02_image572
 (R)-6-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-1H-吲唑-7-甲酸
Figure 02_image574
 (R)-2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-8-(1-((2-(3-羥基-4-(三氟甲基)異㗁唑-5-基)苯基)胺基)乙基)-6-甲基-4H-色烯-4-酮
Figure 02_image576
 (R)-2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-8-(1-((2-(3-羥基-4-甲基異㗁唑-5-基)苯基)胺基)乙基)-6-甲基-4H-色烯-4-酮
Figure 02_image578
 (R)-2-(2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯基)-1,2,4-㗁二唑啶-3,5-二酮
Figure 02_image580
 (R)-5-(2-(((R)-1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯基)噻唑啶-2,4-二酮
Figure 02_image582
 (S)-5-(2-(((R)-1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯基)噻唑啶-2,4-二酮
Figure 02_image584
 (R)-2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-8-(1-((2-(三氟甲基)苯基)胺基)乙基)-4H-色烯-4-酮
Figure 02_image586
 (R)-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺
Figure 02_image588
 (R)-2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-8-(1-((2-(3-羥基異㗁唑-5-基)苯基)胺基)乙基)-6-甲基-4H-色烯-4-酮
Figure 02_image590
 1-(2-(((R)-1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯基)-4,5-二氫-3H-1l6,2,5-噻二唑-3-酮1-氧化物
Figure 02_image592
 (S)-4-(((R)-1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-1-亞胺基-2-甲基-1,2-二氫-3H-1l4-苯并[d]異噻唑-3-酮1-氧化物
Figure 02_image594
 (R)-4-(((R)-1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-1-亞胺基-2-甲基-1,2-二氫-3H-1l4-苯并[d]異噻唑-3-酮1-氧化物
Figure 02_image596
 (S)-7-(((R)-1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-1-亞胺基-2-甲基-1,2-二氫-3H-1l4-苯并[d]異噻唑-3-酮1-氧化物
Figure 02_image598
 (R)-7-(((R)-1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-1-亞胺基-2-甲基-1,2-二氫-3H-1l4-苯并[d]異噻唑-3-酮1-氧化物
Figure 02_image600
 (S)-1-(((R)-1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-3H-1l4-苯并[d]異噻唑-3-酮1-氧化物
Figure 02_image602
 (R)-1-(((R)-1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-3H-1l4-苯并[d]異噻唑-3-酮1-氧化物
Figure 02_image604
 (R)-2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-8-(1-((1,1-二氧離子基苯并[d]異噻唑-3-基)胺基)乙基)-6-甲基-4H-色烯-4-酮
Figure 02_image606
 (R)-(2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯基)膦酸
Figure 02_image608
 (2-(((R)-1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯基)(甲基)次膦酸
Figure 02_image610
 (R)-2-(1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙氧基)苯甲酸
Figure 02_image612
 (R)-3-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)呋喃-2-甲酸
Figure 02_image614
 (R)-3-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)鄰苯二甲酸
Figure 02_image616
 (R)-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)間苯二甲酸
Figure 02_image618
 (R)-3-(2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮
Figure 02_image620
 (R)-5-(2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯基)-1,2,4-㗁二唑-3(2H)-酮
Figure 02_image622
 (R)-4-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-7-氟異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image624
 (R)-4-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲酸
Figure 02_image626
 (R)-4-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)嗒𠯤-3-甲酸
Figure 02_image628
 (R)-5-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)嘧啶-4-甲酸
Figure 02_image630
 (R)-5-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)嗒𠯤-4-甲酸
Figure 02_image632
 (R)-3-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)嗒𠯤-4-甲酸
Figure 02_image634
 (R)-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)菸酸
Figure 02_image636
 (R)-2-((1-(2-(5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image638
 (R)-2-((1-(2-(1,3-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image640
 (R)-2-((1-(2-(5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image642
 (R)-2-((1-(2-(5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡𠯤-6-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image644
 (R)-2-((1-(2-(6,8-二氫-7H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-e]異吲哚-7-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image646
 (R)-2-((1-(6-甲基-4-側氧基-2-(4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image648
 (R)-2-((1-(2-(5-氰基異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image650
 (R)-2-((1-(2-(4-氟異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image652
 (R)-2-((1-(2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image654
 (R)-2-((1-(2-(2,4-二側氧基-1,2,3,4,5,7-六氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image656
 (R)-2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-8-(1-(嗒𠯤-4-基胺基)乙基)-4H-色烯-4-酮
Figure 02_image658
 (R)-2-((1-(6-甲基-4-側氧基-2-(2-側氧基嗎啉基)-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image660
 (R)-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-4-側氧基-6-(吡咯啶-1-基)-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image662
 (R)-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-5-異丙基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image664
 (R)-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-7-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image666
 (R)-2-((1-(6-(二甲基胺基)-2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image668
 (R)-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-羥基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image670
 (R)-2-((1-(5-環丙氧基-2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image672
 (R)-4-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮
Figure 02_image674
 (R)-5-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
Figure 02_image676
 (R)-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-4-氟-5-硝基苯甲酸
Figure 02_image678
 (R)-1-乙醯基-3-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-1H-吡唑-4-甲酸
Figure 02_image680
 (R)-1-丙烯醯基-3-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)-1H-吡唑-4-甲酸
Figure 02_image682
 2-((2-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)丙-2-基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image684
 2-(((R)-1-(2-((R)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)嗎啉基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image686
 2-(((R)-1-(6-甲基-4-側氧基-2-((R)-2-(4-(三氟甲基)苯基)嗎啉基)-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image688
 2-(((R)-1-(6-甲基-2-((R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嗎啉基)-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image690
 (R)-2-((1-(2-(2'-(二甲基胺甲醯基)-4'H,7'H-螺[哌啶-4,6'-吡唑并[5,1-c][1,4] 㗁 𠯤]-1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image692
 (R)-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-4-側氧基-6-(三氟甲基)-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image694
 (R)-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶1-基)-6-氟-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image696
 (R)-2-(甲基(1-(6-甲基-4-側氧基-2-(哌啶-1-基)-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)苯甲酸
在一些實施例中，化合物係選自表3中所述的化合物。表 3
化合物結構 化合物名稱
Figure 02_image698
 2-氯-5-[[(1R)-1-(2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基]胺基]噻唑-4-甲酸
Figure 02_image700
 2-[[(1R)-1-[2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)-6-氟-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸
Figure 02_image702
 3-[[(1R)-1-[2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)-6-氟-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]-6-氯-吡啶-2-甲酸
Figure 02_image704
 6-氯-3-[[(1R)-1-[6-氟-2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image706
 3-羥基-5-[[(1R)-1-(2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基]胺基]喹唑啉-4-酮
Figure 02_image708
 2-[[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]-2,2,2-三氟-乙基]胺基]苯甲酸
Figure 02_image710
 2-[[(1R)-1-[2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-3-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸
Figure 02_image712
 2-[[(1R)-1-[2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸
Figure 02_image714
 3-[[(1R)-1-[2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基]胺基]-6-氯-吡啶-2-甲酸
Figure 02_image716
 6-氯-3-[[(1R)-1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基]胺基]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image718
 6-氯-3-[[(1R)-1-[2-異吲哚啉-2-基-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基]胺基]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image720
 2-[[(1R)-1-[2-(11-氮雜三環[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-11-基)-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸
Figure 02_image722
 2-[[(1R)-1-(3-氰基-2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸
Figure 02_image724
 2-[[(1R)-1-[2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-3-(1,3,4-㗁二唑-2-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸
Figure 02_image726
 5-[[(1R)-1-(2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基]胺基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸
Figure 02_image728
 5-[[(1R)-1-(2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基]胺基]-2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸
在一些實施例中，化合物為表1、表2或表3中所述之任一種化合物的醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為表1、表2或表3中所述之任一種化合物的鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽。
在一些實施例中，化合物為表1、表2或表3中所述之任一種化合物的鈉鹽或鉀鹽。
在一些實施例中，化合物為表1、表2或表3中所述之任一種化合物的鈉鹽。
在一些實施例中，化合物為表1、表2或表3中所述之任一種化合物的鉀鹽。
在一些態樣中，本發明提供一種化合物，其為本文所揭示之化學式之任一種化合物的同位素衍生物(例如經同位素標記的化合物)。
在一些實施例中，化合物為表1、表2或表3中所述之任一種化合物及其前藥及醫藥學上可接受之鹽的同位素衍生物。
在一些實施例中，化合物為表1、表2或表3中所述之任一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽的同位素衍生物。
在一些實施例中，化合物為表1、表2或表3中所述之化合物及醫藥學上可接受之鹽之任一種前藥的同位素衍生物。
在一些實施例中，化合物為表1、表2或表3中所述之任一種化合物的同位素衍生物。
應瞭解，同位素衍生物可利用此項技術中認可之多種技術中的任一者來製備。舉例而言，同位素衍生物通常可藉由執行本文所述之流程及/或實例中所揭示之程序、藉由用經同位素標記的試劑取代未經同位素標記的試劑來製備。
在一些實施例中，同位素衍生物為氘標記化合物。
在一些實施例中，同位素衍生物為本文所揭示之化學式之任一種化合物的氘標記化合物。
如本文所用，術語「同位素衍生物」係指化合物的衍生物，其中一或多種原子就同位素而言增濃或被標記。舉例而言，相較於對應的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物的同位素衍生物就一或多種同位素而言發生同位素增濃或被該等同位素標記。在一些實施例中，同位素衍生物就一或多種選自2 H、13 C、14 C、15 N、18 O、29 Si、31 P及34 S的原子而言增濃或被該等原子標記。在一些實施例中，同位素衍生物為經氘標記之化合物(亦即，相對於其一或多種原子，2 H增濃)。
在一些實施例中，化合物為表1、表2或表3中所述之任一種化合物及其前藥及醫藥學上可接受之鹽的氘標記化合物。
在一些實施例中，化合物為表1、表2或表3中所述之任一種化合物及其醫藥學上可接受之鹽的氘標記化合物。
在一些實施例中，化合物為表1、表2或表3中所述化合物之任一種前藥及其醫藥學上可接受之鹽的氘標記化合物。
在一些實施例中，化合物為表1、表2或表3中所述之任一種化合物的氘標記化合物。
應瞭解，氘標記化合物包含氘豐度顯著大於天然氘豐度(其為0.015%)的氘原子。
在一些實施例中，氘標記化合物中之各氘原子的氘增濃係數為至少3500 (各氘原子為52.5%氘併入)、至少4000 (60%氘併入)、至少4500 (67.5%氘併入)、至少5000 (75%氘)、至少5500 (82.5%氘併入)、至少6000 (90%氘併入)、至少6333.3 (95%氘併入)、至少6466.7 (97%氘併入)、至少6600 (99%氘併入)或至少6633.3 (99.5%氘併入)。如本文所用，術語「氘增濃係數」意謂氘豐度與天然氘豐度之間的比率。
應瞭解，氘標記化合物可利用此項技術中認可之多種技術中的任一者來製備。舉例而言，氘標記化合物通常可藉由執行本文所述之流程及/或實例中所揭示之程序、藉由用氘標記試劑取代未經氘標記的試劑來製備。
含有前述氘原子的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物處於本發明的範疇內。另外，氘(亦即，2 H)取代可提供因較大代謝穩定性引起的某些治療優勢，例如活體內半衰期延長或劑量需求減少。
在一些實施例中，化合物為18 F標記化合物。
在一些實施例中，化合物為123 I標記化合物、124 I標記化合物、125 I標記化合物、129 I標記化合物、131 I標記化合物、135 I標記化合物或其任何組合。
在一些實施例中，化合物為33 S標記化合物、34 S標記化合物、35 S標記化合物、36 S標記化合物或其任何組合。
應瞭解，18 F、123 I、124 I、125 I、129 I、131 I、135 I、3 S、34 S、35 S及/或36 S標記的化合物可利用此項技術中認可的多種技術中之任一者來製備。舉例而言，氘標記化合物通常可藉由執行本文所述之流程及/或實例中所揭示之程序、藉由用18 F、123 I、124 I、125 I、129 I、131 I、135 I、3 S、34 S、35 S及/或36 S標記的試劑取代未經同位素標記的試劑來製備。
含有前述18 F、123 I、124 I、125 I、129 I、131 I、135 I、3 S、34 S、35 S及36 S原子中之一或多者的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物處於本發明的範疇內。另外，同位素(例如18 F、123 I、124 I、125 I、129 I、131 I、135 I、3 S、34 S、35 S及/或36 S)取代可提供由較大代謝穩定性引起的某些治療優勢，例如活體內半衰期延長或劑量需求減少。
為免生疑問，應瞭解，在本說明書中藉由「本文所述」限定基團的情況下，該基團涵蓋最先存在且最廣泛的定義，以及該基團之各種及所有特定定義。
構成式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物的多種官能基及取代基典型地經選擇，以使得化合物分子量不超過1000道爾頓。更通常，化合物分子量小於900，例如小於800，或小於750，或小於700，或小於650道爾頓。更適宜地，分子量小於600並且例如為550道爾頓或更小。
本發明化合物之醫藥學上可接受之適合鹽為例如本發明化合物之酸加成鹽，其具有足夠的鹼性，例如無機酸或有機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、檸檬酸甲烷磺酸鹽或順丁烯二酸)之酸加成鹽。另外，本發明化合物之具有足夠酸性的醫藥學上可接受之適合鹽為鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽、鹼土金屬鹽(例如鈣或鎂鹽)、銨鹽或與提供醫藥學上可接受之陽離子之有機鹼形成的鹽，例如與甲胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或參-(2-羥乙基)胺形成的鹽。
應瞭解，本文所揭示之化學式的任一種化合物及其醫藥學上可接受之任何鹽包含該等化合物之立體異構體、、立體異構體混合物、所有異構體形式的多晶型。
如本文所用，術語「異構現象」意謂化合物具有相同的分子式，但是其原子的鍵結順序或其原子在空間的排列不同。其原子在空間中的排列不同的異構體稱為「立體異構體」。彼此不互為鏡像的立體異構體稱為「非對映異構體」，並且彼此為不可重疊鏡像的立體異構體稱為「對映異構體」或有時稱為光學異構體。含有等量之具相反對掌性之個別對映異構體形式的混合物稱為「外消旋混合物」。
如本文所用，術語「對掌性中心」係指鍵結至四個不同取代基的碳原子。
如本文所用，術語「對掌性異構體」意謂具有至少一個對掌性中心的化合物。具有超過一個對掌性中心的化合物可以個別非對映異構體形式或以非對映異構體的混合物形式(稱為「非對映異構體混合物」)存在。當存在一個對掌性中心時，立體異構體可藉由該對掌性中心之絕對組態(R或S)表徵。絕對組態係指連接至對掌性中心之取代基在空間中的排列。根據Cahn, Ingold及Prelog之排序規則，對連接至考慮中之對掌性中心的取代基進行排序(Cahn等人,Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385；errata 511; Cahn等人,Angew. Chem. 1966, 78, 413；Cahn及Ingold,J. Chem. Soc. 1951 (London), 612；Cahn等人,Experientia 1956, 12, 81；Cahn,J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)。
如本文所用，術語「幾何異構體」意謂因圍繞雙鍵或環烷基連接基團(例如1,3-環丁基)之旋轉出現位阻而存在的非對映異構體。此等組態的名稱因前綴順式及反式或Z及E而有區別，此等前綴表示基團位於分子中之雙鍵的同一側或相對側(根據Cahn-Ingold-Prelog規則)。
本發明化合物可以描繪為不同對掌性異構體或幾何異構體。當化合物具有對掌性異構體或幾何異構體形式時，所有異構體形式均希望包括於本發明的範疇內，且化合物命名不排除任何異構體形式，應瞭解並非所有異構體皆可具有相同的活性程度。
本發明中論述的結構及其他化合物包括其所有阻轉異構體。並非所有阻轉異構體可具有相同活性程度。
如本文所用，術語「阻轉異構體」為一種立體異構體類型，其中兩種異構體的原子在空間中的排列不同。阻轉異構體的存在歸因於大基團圍繞中樞鍵的旋轉受阻而引起的旋轉限制。此類阻轉異構體典型地以混合物形式存在，然而作為層析技術最新進展的結果，已有可能在選擇的情況下分離兩種阻轉異構體的混合物。
如本文所用，術語「互變異構體」為以平衡狀態存在且容易自一種異構體形式轉化成另一種形式的兩種或更多種結構異構體之一。此轉化引起氫原子發生形式上的遷移，伴隨著相鄰共軛雙鍵的轉換。互變異構體係以互變異構體集合之混合物形式存在於溶液中。在可以發生互變異構化的溶液中，將達到互變異構體的化學平衡。互變異構體的確切比率視若干因素而定，包括溫度、溶劑及pH。可藉由互變異構化互相轉化的互變異構體概念稱為互變異構現象。在可以發生的互變異構現象之多種類型中，通常觀測到兩種。在酮-烯醇互變異構現象中，電子及氫原子同時發生位移。環-鏈互變異構現象出現的原因是糖鏈分子中的醛基(-CHO)與同一分子中的一個羥基(-OH)反應，從而使其呈現如葡萄糖所展現的環狀(環形)形式。。
本發明的化合物可描繪為不同互變異構體。亦應瞭解，當化合物呈現互變異構體形式時，希望所有互變異構體形式皆包括於本發明的範疇內，且化合物的命名不排除任何互變異構體形式。應瞭解，某些互變異構體的活性程度可以高於其他互變異構體。
具有相同分子式、但其原子之鍵結性質或順序不同或其原子在空間中的排列不同的化合物稱為「異構體」。其原子在空間中的排列不同的異構體稱為「立體異構體」。彼此不互為鏡像的立體異構體稱為「非對映異構體」，並且彼此為不可重疊鏡像的立體異構體稱為「對映異構體」。當化合物具有不對稱中心(例如其鍵結至四個不同基團)時，一對對映異構體係可能的。對映異構體可藉由其不對稱中心之絕對組態表徵且根據Cahn及Prelog之R-排序及S-排序規則描述，或根據分子使偏振光平面旋轉且稱為右旋或左旋(亦即，分別為(+)或(-)-異構體)的方式描述。對掌性化合物可以個別對映異構體或其混合物形式存在。含有等比例之對映異構體的混合物稱為「外消旋混合物」。
本發明之化合物可具有一或多個不對稱中心；此類化合物因此可以個別(R)-或(S)-立體異構體形式或其混合物形式產生。除非另外指明，否則特定化合物在說明書及申請專利範圍中的描述或命名希望包括個別對映異構體與其混合物、外消旋物或其他形式。用於確定立體異構體之立體化學形式及分離立體異構體的方法在此項技術中已熟知(參見「Advanced Organic Chemistry」第4版第4章中的論述，J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001)，例如藉由自光學活性起始物質合成或藉由解析外消旋形式。名稱「異構體1」及「異構體2」係指在所述條件下經由對掌性層析分離而溶離的經分離之立體異構體，如實例中舉例說明。本發明的一些化合物可具有幾何異構體中心(E-及Z-異構體)。應瞭解，本發明涵蓋所有光學非對映異構體及幾何異構體及其混合物。
本發明亦涵蓋如本文所定義的本發明化合物，其包含一或多個同位素取代。
應瞭解，若適用，則本文所述之任何化學式的化合物包括化合物本身以及其鹽及其溶劑合物。舉例而言，陰離子與本文所揭示之經取代之化合物上的帶正電基團(例如胺基)之間可以形成鹽。適合陰離子包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硫酸氫根、胺基磺酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲烷磺酸根、三氟乙酸根、麩胺酸根、葡糖醛酸根、戊二酸根、蘋果酸根、順丁烯二酸根、丁二酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水楊酸根、乳酸根、萘磺酸根以及乙酸根(例如三氟乙酸根)。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之陰離子」係指適於形成醫藥學上可接受之鹽的陰離子。同樣，陽離子與本文所揭示之經取代化合物上之帶負電基團(例如羧酸根)之間亦可形成鹽。適合陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子以及銨陽離子，例如四甲銨離子或二乙胺離子。本文所揭示之經取代化合物亦包括含有季氮原子的彼等鹽。
另外，本發明化合物(例如化合物的鹽)可以水合或未水合(無水)形式或以與其他溶劑分子形成的溶劑合物形式存在。水合物的非限制性實例包括一水合物、二水合物等。溶劑合物的非限制性實例包括乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物等。
如本文所用，術語「溶劑合物」意謂含有化學計量或非化學計量量之溶劑的溶劑加合形式。一些化合物具有以結晶固體狀態截留固定莫耳比之溶劑分子、由此形成溶劑合物的傾向。若溶劑為水，則形成的溶劑合物為水合物；且若溶劑為醇，則形成的溶劑合物為醇化物。水合物由一或多個水分子與一種物質分子之組合形成，其中水保持其作為H2 O的分子狀態。
如本文所用，術語「類似物」係指一種化合物，其在結構上類似於另一種化合物，但組成略有不同(如一個原子被不同元素的原子置換或存在特定官能基，或一種官能基被另一種官能基置換)。因此，類似物為在功能和外觀上與參考化合物類似或相當，但是在結構或來源上不類似或相當的化合物。
如本文所用，術語「衍生物」係指具有共同核心結構且經如本文中所述之各種基團取代的化合物。
亦應瞭解，本文所揭示之任一種化學式的某些化合物可以溶劑化形式以及非溶劑化形式存在，諸如水合形式。醫藥學上可接受之適合溶劑合物為例如水合物，諸如半水合物、單水合物、二水合物或三水合物。應瞭解本發明涵蓋具有炎性體抑制活性的所有此類溶劑化形式。
亦應瞭解，本文所揭示之任一種化學式的某些化合物可展現多晶型現象，且本發明涵蓋具有炎性體抑制活性的所有此類形式或其混合物。通常已知結晶材料可利用習知技術分析，諸如X射線粉末繞射分析、差示掃描熱量測定法、熱解重量分析、漫反射紅外傅立葉轉化(DRIFT)光譜法、近紅外(NIR)光譜法、溶液及/或固態核磁共振光譜。此類結晶材料的水含量可以藉由卡爾費歇爾分析(Karl Fischer analysis)測定。
本文所揭示之任一種化學式的化合物可以多種不同互變異構體形式存在且提及式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物包括所有此類形式。為免生疑問，在化合物可以若干互變異構體形式之一存在且僅一者有具體描述或顯示的情況下，式(I)仍然涵蓋所有其他形式。互變異構體形式之實例包括酮形式、烯醇形式及烯醇鹽形式，如例如以下互變異構體對：酮/烯醇(下文說明)、亞胺/烯胺、醯胺/亞胺基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇，及硝基/酸硝基。
Figure 02_image730
本文所揭示之任一種化學式之含有胺官能基的化合物亦可形成N-氧化物。本文中提及含有胺官能基的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物亦包括N-氧化物。在化合物含有若干胺官能基的情況下，一個或超過一個氮原子可氧化而形成N-氧化物。N-氧化物的特定實例為三級胺或含氮雜環之氮原子的N-氧化物。N-氧化物可藉由用氧化劑(諸如過氧化氫或過酸(例如過氧羧酸))處理相應胺來形成，參見例如Jerry March的Advanced Organic Chemistry, 第4版, Wiley Interscience。更特定言之，N-氧化物可藉由L. W. Deady (Syn. Comm. 1977、 7, 509-514)的程序製備，其中使胺化合物與間氯過氧苯甲酸(mCPBA)反應，例如在惰性溶劑(諸如二氯甲烷)中反應。
本文所揭示之任一種化學式的化合物可以前藥形式投與，該前藥在人類或動物身體中分解而釋放本發明化合物。前藥可以用於改變本發明化合物的物理特性及/或藥物動力學特性。當本發明化合物含有可與特性修改基團連接的適合基團或取代基時，可形成前藥。前藥實例包括在本文所揭示之任一種化學式中之酯或醯胺基上含有活體內可裂解烷基或醯基取代基的衍生物。
因此，本發明包括如上文所定義之本文所揭示之任一種化學式的彼等化合物，其可藉由有機合成獲得及在人類或動物身體內藉由其前藥裂解而獲得。因此，本發明包括藉由有機合成方式產生的本文所揭示之任一種化學式的彼等化合物以及在人類或動物身體內藉由前驅體化合物代謝而產生的此類化合物，亦即，本文所揭示之任一種化學式的化合物可為合成產生的化合物或代謝產生的化合物。
本文所揭示之任一種化學式之化合物的醫藥學上可接受之適合前藥為基於合理醫學判斷、適於投與人類或動物身體而無不良藥理學活性且無過度毒性的前藥。前藥的各種形式已描述於例如以下文獻中：a) Methods in Enzymology, 第42卷第309-396頁, K. Widder等人編(Academic Press, 1985)；b) Design of Pro-drugs, H. Bundgaard編 (Elsevier, 1985)；c) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen及H. Bundgaard編, 第5章「Design and Application of Pro-drugs」, H. Bundgaard著, 第113-191頁(1991)；d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；e) H. Bundgaard等人, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；f) N. Kakeya等人, Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984)；g) T. Higuchi及V. Stella, 「Pro-Drugs as Novel Delivery Systems」, A.C.S. Symposium Series, Volume 14；及h) E. Roche (編者), 「Bioreversible Carriers in Drug Design」, Pergamon Press, 1987。
本文所揭示之任一種化學式之化合物的具有胺基之醫藥學上可接受之適合前藥為例如活體內可裂解的其醯胺衍生物。由胺基形成的醫藥學上可接受的適合醯胺包括例如與C1 -C10 烷醯基(諸如乙醯基、苯甲醯基、苯乙醯基以及經取代的苯甲醯基及苯乙醯基)形成的醯胺。苯乙醯基及苯甲醯基上之環取代基實例包括胺基甲基、N-烷基胺基甲基、N,N-二烷基胺基甲基、N-嗎啉基甲基、哌𠯤-1-基甲基及4-(C1 -C4 烷基)哌𠯤-1-基甲基。
本文所揭示之任一種化學式之化合物的活體內作用可部分地藉由一或多種代謝物施加，投與本文所揭示之任一種化學式的化合物之後，在人類或動物身體內形成該等代謝物。如上文中所述，本文所揭示之任一種化學式之化合物的活體內作用亦可藉由前驅體化合物(前藥)之代謝來施加。
本發明化合物可以熟習有機合成技術者熟知的多種方式製備。舉例而言，本發明化合物可利用下文所述的方法，連同有機化學試劑合成技術中已知的合成方法或如熟習此項技術者瞭解的其變化形式合成。較佳方法包括(但不限於)下述彼等方法。本發明化合物可藉由通用流程1及2中概述的步驟合成，該等流程包含裝配中間物或化合物的不同順序。起始物質可市購或藉由報導文獻中或如下文說明的已知程序製備。流程 1
Figure 02_image732
流程1描繪式(I)化合物(其中W為N，X為NH，Y為O，R7 為甲基且R8 為H)的製備。熟習此項技術者將認識到使經取代之苯酚(1)發生醯基化可得到酯(2)。酯(2)可在路易斯酸(Lewis acid)條件下經歷重組而變為羥基芳基酮(3)。酮(3)在二硫化碳存在下發生鹼性去質子化，得到雙環色烯-2-硫酮(4)。硫酮(4)在鹼性條件下發生烷基化，提供硫醇醚(5)。
硫醇醚(5)用氧化劑(諸如m - CPBA) 氧化，可得到碸(6)。用多種一級胺及二級胺取代碸(6)接著可產生經胺基取代的色烯-4-酮(7)。溴化物(7)在鈀催化下發生醯基化，可得到醯基色烯-4-酮(10)。
或者，苯基溴化物(5)可經由鈀催化發生醯基化，以產生醯基色烯-4-酮(8)。此硫醇醚(8)可用氧化劑(諸如m -CPBA)氧化以產生碸(9)。用多種一級胺及二級胺取代碸(9)接著可產生經胺基取代的色烯-4-酮(10)。酮(10)可用還原劑(諸如硼氫化鈉)還原成羥基色烯-4-酮(11)。使用鹵化劑(諸如三溴化磷)可用於將羥基化合物(11)轉化為鹵基化合物(12)。
或者，酮(8)可用諸如硼氫化鈉等試劑還原成羥基化合物(13)。此羥基化合物(13)可以類似於合成溴化物(12)的方式轉化為鹵基化合物(14)。
溴化物(12)用經取代之胺(15)取代，產生式(I)化合物。或者，溴化物(14)可用胺(15)取代以產生硫醇醚(16)。此硫醇醚可氧化為亞碸(17)，隨後用一級或二級胺取代，亦產生式(I)化合物。流程 2
Figure 02_image734
流程2描繪式(I)化合物(其中W為N，X為NH，Y為O，R7 為甲基且R8 為H)的另一種製法。使用路易斯酸脫水劑(諸如烷醇鈦(IV))使酮(10)與三級丁烷亞磺醯胺發生縮合，可得到酮亞胺(18)。亞磺醯亞胺(18)的不對稱還原可使用硼氫化物試劑、在過渡金屬催化劑(諸如氯化鈰(III))存在下實現，以產生對掌性增濃的亞磺醯胺(19)。在酸性條件下移除亞磺醯基可以用於將亞磺醯胺(19)轉化為苯甲胺(20)，該苯甲胺可在芬科斯坦(Finkelstein)或烏爾曼(Ullmann)類型條件下用芳基鹵(24)進行烷基化，以得到式(I)化合物。
亦可達成允許獲得不同中間物的相似合成途徑。舉例而言，使用先前關於金屬催化縮合、立體選擇性還原及酸水解所述的條件將酮(8)轉化為苯甲胺(23)。苯甲胺(23)用芳基鹵(24)進行烷基化可以用於提供硫醇醚(25)。此硫醇醚(25)可氧化為亞碸(26)，隨後用一級或二級胺取代，亦產生式(I)化合物。生物分析
藉由上述方法設計、選擇及/或最佳化之化合物一旦製成，即可使用熟習此項技術者已知之多種分析表徵以確定化合物是否具有生物活性。舉例而言，分子可藉由習知分析(包括(但不限於)下述彼等分析)表徵以確定其是否具有預測的活性、結合活性及/或結合特異性。
另外，可利用高通量篩檢來加速使用此類分析進行的分析。因此，可使用此項技術中已知之技術快速篩檢本文所述之分子的活性。用於執行高通量篩檢的通用方法描述於例如Devlin (1998)High Throughput Screening , Marcel Dekker；及美國專利第5,763,263號中。高通量分析可利用一或多種不同分析技術，包括(但不限於)下述彼等技術。
各種活體外或活體內生物分析可適用於偵測本發明化合物之作用。此等活體外或活體內生物分析可包括(但不限於)酶活性分析、電泳遷移率變動分析、報導基因分析、活體外細胞存活率分析及本文中所述之分析。醫藥組合物
在一些態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物作為活性成分。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含至少一種選自表1、表2或表3之化合物。
如本文所用，術語｢組合物｣意欲涵蓋包含指定量之指定成分的產物，以及由指定量之指定成分的組合直接或間接產生之任何產物。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物可調配成口服形式，諸如錠劑、膠囊(其中之每一者包括持續釋放或定時釋放調配物)、丸劑、散劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿及乳液。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物亦可調配用於靜脈內(快速注射或輸注)、腹膜內、體表、皮下、肌內或經皮(例如貼片)投與，所有均使用醫藥技術中之一般技術者熟知之形式。
本發明調配物可呈包含水性媒劑之水溶液形式。水性媒劑組分可包含水及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。可接受的適合賦形劑包括選自由以下組成之群的彼等物：溶解性增強劑、螯合劑、防腐劑、張力劑、黏稠/懸浮劑、緩衝劑及pH調節劑及其混合物。
可使用任何適合之溶解性增強劑。溶解性增強劑之實例包括環糊精，諸如選自由以下組成之群的彼等物：羥丙基-β-環糊精、甲基-β-環糊精、隨機甲基化β-環糊精、乙基化β-環糊精、三乙醯基-β-環糊精、全乙醯化β-環糊精、羧甲基-β-環糊精、羥乙基-β-環糊精、2-羥基-3-(三甲銨基)丙基-β-環糊精、葡糖基-β-環糊精、硫酸化β-環糊精(S-β-CD)、麥芽糖基-β-環糊精、β-環糊精磺丁基醚、分支化β-環糊精、羥丙基-γ-環糊精、隨機甲基化γ-環糊精及三甲基-γ-環糊精，及其混合物。
可使用任何適合的螯合劑。適合螯合劑之實例包括選自由以下組成之群的彼等物：乙二胺四乙酸及其金屬鹽、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸三鈉及乙二胺四乙酸四鈉，及其混合物。
可使用任何適合的防腐劑。防腐劑之實例包括選自由以下組成之群的彼等物：四級銨鹽，諸如鹵化苯甲烴銨(較佳為苯紮氯銨(benzalkonium chloride))、氯己定葡糖酸鹽、苄索氯銨(benzethonium chloride)、氯化鯨蠟基吡錠、苯甲基溴、硝酸苯基汞、乙酸苯基汞、新癸酸苯基汞、硫柳汞(merthiolate)、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、對羥基苯甲酸乙酯、丙基胺基丙基二胍、對羥基苯甲酸丁酯及山梨酸，及其混合物。
防腐劑之實例包括選自由以下組成之群的彼等物：四級銨鹽，諸如鹵化苯甲烴銨(較佳為苯紮氯銨(benzalkonium chloride))、氯己定葡糖酸鹽、苄索氯銨(benzethonium chloride)、氯化鯨蠟基吡錠、苯甲基溴、硝酸苯基汞、乙酸苯基汞、新癸酸苯基汞、硫柳汞(merthiolate)、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、對羥基苯甲酸乙酯、丙基胺基丙基二胍、對羥基苯甲酸丁酯及山梨酸，及其混合物。
水性媒劑亦可包括調節張力(滲透壓)的張力劑。張力劑可選自由以下組成之群：二醇(諸如丙二醇、二乙二醇、三乙二醇)、丙三醇、右旋糖、甘油、甘露糖醇、氯化鉀及氯化鈉及其混合物。在一些實施例中，張力劑係選自由以下組成之群：二醇(諸如丙二醇、三乙二醇)、丙三醇、右旋糖、甘油、甘露糖醇、氯化鉀及氯化鈉，及其混合物。
水性媒劑亦可含有黏度/懸浮劑。適合的黏度/懸浮劑包括選自由以下組成之群的彼等物：纖維素衍生物(諸如甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素)、聚乙二醇(諸如聚乙二醇300、聚乙二醇400)、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素，及交聯丙烯酸聚合物(卡波姆(carbomers))，諸如丙烯酸與聚烯基醚或二乙烯基二醇交聯的聚合物(卡波普(Carbopols)，諸如卡波普934、卡波普934P、卡波普971、卡波普974及卡波普974P)，及其混合物。
為了將調配物調節至可接受的pH (典型地為約5.0至約9.0，更佳約5.5至約8.5，尤其約6.0至約8.5、約7.0至約8.5、約7.2至約7.7、約7.1至約7.9或約7.5至約8.0範圍內的pH)，調配物可以含有pH調節劑。pH調節劑典型地為礦物酸或金屬氫氧化物鹼，其選自以下群組：氫氧化鉀、氫氧化鈉，及鹽酸，及其混合物，且較佳為氫氧化鈉及/或鹽酸。添加此等酸性及/或鹼性pH調節劑以將調配物調節至可接受的目標pH範圍。因此，可以不一定使用酸與鹼，此視調配物而定，添加酸或鹼中之一者可足以使混合物達到所需pH範圍。
水性媒劑亦可含有使pH穩定的緩衝劑。當使用時，緩衝液選自由以下組成之群：磷酸鹽緩衝液(諸如磷酸二氫鈉及磷酸氫二鈉)、硼酸鹽緩衝液(諸如硼酸或其鹽，包括四硼酸二鈉)、檸檬酸鹽緩衝液(諸如檸檬酸或其鹽，包括檸檬酸鈉)，及ε-胺基己酸，及其混合物。
調配物可進一步包含濕潤劑。適合類別之濕潤劑包括選自由以下組成之群的彼等物：聚氧化丙烯-聚氧化乙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)、蓖麻油之聚乙氧基化醚、聚氧乙烯化去水山梨醇酯(聚山梨醇酯)、氧乙基化辛基苯酚之聚合物(泰洛沙泊(Tyloxapol))、聚乙二醇40硬脂酸酯、脂肪酸二醇酯、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酯，及聚氧化乙烯脂肪酯，及其混合物。
口服組合物通常包括惰性稀釋劑或可食用的醫藥學上可接受之載劑。其可圍封於明膠膠囊中或壓縮成錠劑。出於治療性經口投藥之目的，活性化合物可與賦形劑合併且以錠劑、糖衣錠或膠囊之形式使用。亦可使用適用作漱口劑之流體載劑製備口服組合物，其中流體載劑中之化合物經口施用且漱口且吐掉或吞服。可包括醫藥學相容性黏合劑及/或佐劑物質作為組合物之一部分。錠劑、丸劑、膠囊、糖衣錠及其類似物可含有以下成分或具有類似性質之化合物中之任一者：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如褐藻酸、澱粉羥基乙酸鈉(Primogel)或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或氫化植物油(Sterotex)；滑動劑，諸如膠狀二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸甲酯或橙調味劑。
根據本發明之另一態樣，提供一種醫藥組合物，其包含本文所揭示之任一種化學式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
本發明之組合物可呈適用於以下各者之形式：經口使用(例如呈錠劑、口含錠、硬膠囊或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可分散性散劑或顆粒劑、糖漿或酏劑形式)、局部使用(例如呈乳膏、軟膏、凝膠或水性或油性溶液或懸浮液形式)、吸入投與(例如呈細粉狀散劑或液體氣霧劑形式)、吹入投與(例如呈細粉狀散劑形式)或非經腸投與(例如呈供靜脈內、皮下、肌內、腹膜內或肌內給藥之無菌水性或油性溶液形式)或供直腸給藥之栓劑。
本發明之組合物可藉由習知程序、使用此項技術中熟知之習知醫藥賦形劑來獲得。因此，意欲用於口腔使用之組合物可含有例如一或多種著色劑、甜味劑、調味劑及/或防腐劑。
用於療法之本文所揭示之任一種化學式之化合物的有效量為足以治療或預防本文中所提及之PI3K相關病狀、減緩其惡化及/或減輕與該病狀相關之症狀的量。
用於療法中之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物的治療有效量為足以治療本文所提及之PI3K相關病狀、減緩其惡化及/或減輕與該病狀相關之症狀的量。
根據醫藥之熟知原理，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物用於治療或預防目的之劑量大小將自然地根據病狀之性質及嚴重程度、動物或患者之年齡及性別以及投藥途徑而變化。使用方法
在一些態樣中，本發明提供一種調節PI3K (例如PI3Kα)活性(例如活體外或活體內)之方法，其包含使細胞與治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有需要之個體之本文所揭示之疾病或病症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物。
在一些態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之本文所揭示之疾病或病症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物。
在一些實施例中，疾病或病症與所牽涉之PI3K活性相關。在一些實施例中，疾病或病症為牽涉到PI3K活性之疾病或病症。
在一些實施例中，疾病或病症為癌症。
在一些實施例中，癌症係選自急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、腎上腺皮質癌、愛滋病(aids)相關癌症、愛滋病相關淋巴瘤、肛門癌、星形細胞瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、腦瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、類癌瘤、未知原發心(心臟)腫瘤之癌症、非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、原發CNS淋巴瘤、子宮頸癌、膽管癌、脊索瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、大腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、蕈樣黴菌病、塞紮里症候群(Sézary syndrome)、乳腺管原位癌(DCIS)、胚胎腫瘤、神經管胚細胞瘤、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、輸卵管癌症、膽囊癌、胃癌、胃腸類癌瘤、惡性胃腸道基質腫瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤、妊娠期滋養細胞疾病、毛細胞白血病、頭頸癌、肝細胞癌、蘭格漢氏細胞(Langerhans cell)組織細胞增多症、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、胰島細胞瘤、胰臟神經內分泌腫瘤、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎臟癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、雄性乳癌、眼內黑色素瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、惡性間皮瘤、轉移癌、轉移性鱗狀頸癌、nut基因變化的中線束癌、口腔癌、多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤/血漿細胞贅瘤、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良贅瘤、骨髓增生性腫瘤、慢性骨髓增生性腫瘤、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、口腔癌、唇及口腔癌、口咽癌、骨之惡性纖維組織細胞瘤、卵巢癌、胰臟癌、胰臟神經內分泌腫瘤(胰島細胞瘤)、乳頭狀瘤症、副神經節瘤、副鼻竇及鼻腔癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、腦垂體腫瘤、血漿細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、原發腹膜癌、前列腺癌、直腸癌、復發癌、腎細胞(腎臟)癌症、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌症、肉瘤、幼年期血管腫瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、皮膚鱗狀細胞癌、睪丸癌、口咽癌、下咽癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲狀腺癌、氣管支氣管腫瘤、腎盂及輸尿管之移行細胞癌、尿道癌、子宮肉瘤、陰道癌、血管腫瘤、外陰癌及威爾姆斯腫瘤(Wilms tumor)。
在一些實施例中，癌症為子宮內膜癌、乳癌、食道鱗狀細胞癌、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸腺癌、大腸直腸腺癌、膀胱尿道上皮癌、神經膠母細胞瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、食道胃癌、神經鞘腫瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、黑色素瘤、食道胃腺癌、軟組織肉瘤、前列腺癌、纖維板層癌瘤、肝細胞癌、彌漫性神經膠質瘤、大腸直腸癌、胰臟癌、膽管癌、B細胞淋巴瘤、間皮瘤、腎上腺皮質癌、腎非透明細胞癌、腎透明細胞癌、生殖細胞癌、胸腺腫瘤、嗜鉻細胞瘤、混雜型神經上皮腫瘤、甲狀腺癌、白血病或包封型神經膠質瘤。
在一些實施例中，癌症為乳癌、前列腺癌或腦癌。
在一些實施例中，癌症為乳癌。在一些實施例中，癌症為前列腺癌。在一些實施例中，癌症為腦癌。
在一些實施例中，乳癌為轉移性乳癌。在一些實施例中，乳癌為乳腺管原位癌(DCIS)。在一些實施例中，乳癌為侵襲性乳腺管癌。在一些實施例中，乳癌為三陰性乳癌。在一些實施例中，乳癌為髓質癌。在一些實施例中，乳癌為管狀癌。在一些實施例中，乳癌為黏液性癌瘤。在一些實施例中，乳癌為乳房或乳頭之佩吉特氏疾病(Paget disease)。在一些實施例中，乳癌為炎性乳癌(IBC)。
在一些實施例中，前列腺癌為腺癌。在一些實施例中，前列腺癌為小細胞癌瘤。在一些實施例中，前列腺癌為神經內分泌腫瘤。在一些實施例中，前列腺癌為移行細胞癌。在一些實施例中，前列腺癌為肉瘤。
在一些實施例中，腦癌為聽神經瘤。在一些實施例中，腦癌為星形細胞瘤。在一些實施例中，腦癌為腦轉移。在一些實施例中，腦癌為脈絡叢癌瘤。在一些實施例中，腦癌為顱咽管瘤。在一些實施例中，腦癌為胚胎腫瘤。在一些實施例中，腦癌為室管膜瘤。在一些實施例中，腦癌為神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，腦癌為神經膠質瘤。在一些實施例中，腦癌為神經管胚細胞瘤。在一些實施例中，腦癌為脊膜瘤。在一些實施例中，腦癌為寡樹突神經膠質瘤。在一些實施例中，腦癌為兒科腦腫瘤。在一些實施例中，腦癌為松果體母細胞瘤。在一些實施例中，腦癌為腦垂體腫瘤。
在一些實施例中，與PI3K有關的疾病或病症包括(但不限於) CLOVES症候群(先天脂瘤性過度生長、血管畸形、表皮痣、脊柱側凸/骨骼及脊椎症候群)、PIK3CA相關過度生長症候群(PROS)、乳癌、腦癌、前列腺癌、子宮內膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、大腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌或頭頸癌。
在一些實施例中，與PI3K有關的疾病或病症為CLOVES症候群(先天性脂瘤性過度生長、血管畸形、表皮痣、脊柱側凸/骨骼及脊椎症候群)。
在一些實施例中，與PI3K有關的疾病或病症為PIK3CA相關過度生長症候群(PROS)。
在一些實施例中，與PI3K有關的疾病或病症為乳癌、腦癌、前列腺癌、子宮內膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、大腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌或頭頸癌。
在一些實施例中，與PI3K有關的疾病或病症為乳癌、腦癌、前列腺癌、子宮內膜癌、胃癌、大腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌或頭頸癌。
在一些實施例中，與PI3K有關的疾病或病症為白血病、淋巴瘤或肉瘤。
在一些實施例中，癌症為子宮內膜癌、頭頸癌或肉瘤。
在一些實施例中，癌症為子宮內膜癌。在一些實施例中，癌症為頭頸癌。在一些實施例中，癌症為肉瘤。
在一些實施例中，肉瘤為軟組織肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、血管內皮瘤、血管肉瘤、肌纖維肉瘤、脊索瘤、釉質瘤、脂肉瘤、平滑肌肉瘤、惡性周邊神經鞘腫瘤、橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤，或惡性孤立性纖維狀腫瘤。
在一些實施例中，肉瘤為軟組織肉瘤。在一些實施例中，軟組織肉瘤為脂肉瘤、非典型脂瘤性腫瘤、隆凸性皮膚纖維肉瘤、惡性孤立性纖維狀腫瘤、發炎肌纖維母細胞瘤、低惡性度肌纖維母細胞肉瘤、纖維肉瘤、黏液纖維肉瘤、低惡性度纖維黏液樣結節肉瘤、軟組織巨細胞瘤、平滑肌肉瘤、惡性血管球腫瘤、橫紋肌肉瘤、血管內皮瘤、軟組織血管肉瘤、骨外骨肉瘤、胃腸基質腫瘤、惡性胃腸基質腫瘤(GIST)、惡性周邊神經鞘腫瘤、惡性曲拉通腫瘤(malignant Triton tumor)、惡性粒狀細胞腫瘤、惡性骨化纖維黏液樣結節腫瘤、基質肉瘤、肌上皮癌瘤、惡性高磷酸鹽尿間葉腫瘤、滑膜肉瘤、上皮樣肉瘤、軟組織肺泡狀肉瘤、透明細胞軟組織肉瘤、骨外黏液樣軟骨肉瘤、骨外尤文氏肉瘤、促結締組織增生性小圓形細胞腫瘤、腎外橫紋肌樣腫瘤、血管周圍上皮樣細胞腫瘤、內膜肉瘤、未分化梭狀細胞肉瘤、未分化多形性肉瘤、未分化圓形細胞肉瘤、未分化上皮樣肉瘤或非特指型未分化肉瘤。
在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有需要個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或本發明之醫藥組合物。
在一些態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或本發明之醫藥組合物。
在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有需要之個體之乳癌的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或本發明之醫藥組合物。
在一些態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之乳癌的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或本發明之醫藥組合物。
在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有需要個體之前列腺癌的方法，該方法包含向個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或本發明之醫藥組合物。
在一些態樣中，本發明提供一種治療有需要個體之前列腺癌的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或本發明之醫藥組合物。
在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有需要個體之腦癌的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或本發明之醫藥組合物。
在一些態樣中，本發明提供一種治療有需要個體之腦癌的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或本發明之醫藥組合物。
在一些態樣中，本發明提供適用於調節PI3K (例如PI3Kα)活性(例如活體外或活體內)之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明提供用於治療或預防本文所揭示之疾病或病症的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明提供用於治療本文所揭示之疾病或病症的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明提供用於治療或預防有需要之個體之癌症的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明提供用於治療有需要之個體之癌症的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明提供用於治療或預防有需要之個體之乳癌的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明提供用於治療有需要之個體之乳癌的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明提供用於治療或預防有需要之個體之前列腺癌的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明提供用於治療有需要之個體之前列腺癌的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明提供用於治療或預防有需要之個體之腦癌的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明提供用於治療有需要之個體之腦癌的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供調節PI3K (例如PI3Kα)活性(例如活體外或活體內)之藥劑。
在一些態樣中，本發明提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療或預防本文所揭示之疾病或病症的藥劑。
在一些態樣中，本發明提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療本文所揭示之疾病或病症的藥劑。
在一些態樣中，本發明提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療或預防有需要之個體之癌症的藥劑。
在一些態樣中，本發明提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療有需要之個體之癌症的藥劑。
在一些態樣中，本發明提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療或預防有需要之個體之乳癌的藥劑。
在一些態樣中，本發明提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療有需要之個體之乳癌的藥劑。
在一些態樣中，本發明提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療或預防有需要之個體之前列腺癌的藥劑。
在一些態樣中，本發明提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療有需要之個體之前列腺癌的藥劑。
在一些態樣中，本發明提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療或預防有需要之個體之腦癌的藥劑。
在一些態樣中，本發明提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療有需要之個體之腦癌的藥劑。
本發明提供充當PI3K活性調節劑之化合物。本發明因此提供一種活體外或活體內調節PI3K活性之方法，該方法包含使細胞與治療有效量之如本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
在一些實施例中，PI3K調節為抑制PI3K。
在一些實施例中，PI3K抑制劑為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PI3K抑制劑為PI3Kα抑制劑。在一些實施例中，PI3K抑制劑為PI3KA H1047R突變體抑制劑。在一些實施例中，PI3K抑制劑具有α/β非選擇性。在一些實施例中，PI3K抑制劑具有α選擇性。在一些實施例中，PI3K抑制劑具有β選擇性。
本發明化合物之有效性可藉由行業公認之分析/疾病模型、根據與此項技術中所述且目前常識中所發現相同的標準闡釋實務來確定。
本發明亦提供一種治療需要此類治療之患者中之牽涉到PI3K活性之疾病或病症的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。
本發明提供一種調節PI3Kα異位活性位點之活性的方法，其中該調節係經由周邊位點靶向來誘導。在一些實施例中，周邊位點係用選自以下之藥劑靶向：小分子、肽、肽模擬物、蛋白質、蛋白質模擬物、核酸、抗體、抗體-藥物結合物、核蛋白複合物、免疫療法或其組合。
在一些實施例中，該藥劑結合周邊位點之抗原決定基，其選自：(a) a)包含SEQ ID NO: 2之至少兩個鄰接或非鄰接殘基的抗原決定基或(b)包含SEQ ID NO: 3之至少兩個鄰接或非鄰接殘基的抗原決定基。
在一些實施例中，藥劑結合周邊位點之抗原決定基，該抗原決定基選自：(a)包含SEQ ID NO: 2之至少一個殘基的抗原決定基，其中該至少一個殘基為：Cys901、Cys905、Thr908、Phe909、Phe954、Thr957、Phe960、Leu961、Ile964、Phe977、Phe980、Gln981、Cys984、Met1043、Ala1046或His1047；或(b)包含SEQ ID NO: 3之至少一個殘基的抗原決定基，其中該至少一個殘基為：Cys901、Cys905、Thr908、Phe909、Phe954、Thr957、Phe960、Leu961、Ile964、Phe977、Phe980、Gln981、Cys984、Met1043、Ala1046或Arg1047。投藥途徑
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)化合物或包含此等化合物之醫藥組合物可藉由任何適宜投藥途徑(無論全身性/周邊或體表(亦即，在所需作用位點處))投與個體。
投藥途徑包括(但不限於)經口(例如藉由攝入)；頰內；舌下；經皮(包括例如藉由貼片、藥膏等)；經黏膜(包括例如藉由貼片、藥膏等)；鼻內(例如藉由鼻用噴霧)；眼(例如藉由滴眼劑)；肺(例如藉由吸入或吹入療法，其使用例如氣溶膠，例如經由口腔或鼻)；直腸(例如藉由栓劑或灌腸劑)；陰道(例如藉由子宮托)；非經腸，例如藉由注射，包括皮下、皮內、肌內、靜脈內、動脈內、心內、鞘內、脊椎內、囊內、囊下、眶內、腹膜內、氣管內、表皮下、關節內、蛛網膜下及胸骨內；藉由植入藥物儲槽或儲集囊，例如皮下或肌內。 實例
在實例中合成且測試例示性式(I)化合物。應瞭解，式(I)化合物可使用此項技術中之常規技術轉化為化合物之醫藥學上可接受之相應鹽(例如使酯發生皂化而變為羧酸鹽，或使醯胺水解而形成相應羧酸且接著將羧酸轉化為羧酸鹽)。
除非另外說明，否則如所述在400 MHz或300 MHz下且在300.3 K下記錄核磁共振(NMR)光譜；以百萬分率(ppm)報導化學位移(δ)。使用Bruker或Varian儀器、經由8、16或32次掃描來記錄光譜。
使用Agilent 1200或Shimadzu LC-20 AD&MS 2020儀器記錄LC-MS層析圖及光譜，該儀器使用C-18管柱，諸如Luna-C18 2.0×30 mm或Xbridge Shield RPC18 2.1×50 mm。注射體積為0.7-8.0 µl，且流量典型地為0.8或1.2 ml/min。偵測方法為二極體陣列(DAD)及蒸發光散射(ELSD)以及陽離子電噴霧電離。MS範圍為100至1000 Da。溶劑為水與乙腈之梯度，其均含有調節劑(典型地為0.01-0.04%)，諸如三氟乙酸或碳酸銨。
縮寫：
4A MS ACN AcOH或(OAc) aq. 4埃分子篩 乙腈 乙酸 水性
ADP ATP CDCl3 CHCl3 CO CuI 二磷酸腺苷 三磷酸腺苷 氯仿-d 氯仿 一氧化碳 碘化銅(I)
DCE DCM DIPEA, DIEA DMAP DMF DMSO DMSO-d6 1,2-二氯乙烷 二氯甲烷 N,N-二異丙基乙胺 4-二甲基胺基吡啶 N,N-二甲基甲醯胺 二甲亞碸 六氘化二甲亞碸
DPPF或dppf EDCI ee eq. ES/MS 1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵 N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺 對映異構體過量 當量 電噴霧質譜法
EtI EtOAc EtOH FA 碘乙烷 乙酸乙酯 乙醇 甲酸
h, hr(s) HEPES1 H NMR HPLC 小時 4-(2-羥乙基)-1-哌𠯤乙磺酸 質子核磁共振光譜法 高效液相層析
LC-MS LiHMDSm -CPBA MeCN MeOH min(s) n-BuLi NaOAc NaHMDS pet.醚或PE PIP2 PPh3 ppm 液相層析-質譜法 雙(三甲基矽烷基)胺基鋰 間氯過氧苯甲酸 乙腈 甲醇 分鐘 正丁基鋰 乙酸鈉 雙(三甲基矽烷基)胺基鈉 石油醚 磷脂醯肌醇4,5-雙磷酸酯 三苯膦 百萬分率
RM rt 反應混合物 室溫
sat. SFC 飽和 超臨界流體層析法
t-BuOK TEA 三級丁醇鉀 三乙胺
Tf2 O TFA 三氟甲烷磺酸酐 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
Ti(i-PrO)4 TLC 異丙醇鈦(IV) 薄層層析法
表4及5 - 用於對掌性SFC純化的管柱及溶離劑 表4：對掌性SFC管柱                 表5：SFC溶離劑
   管柱描述       層析溶離劑
A Daicel Chiracel OD-H, 21 x 250 mm, 5 um    1 15% MeOH : 85 %CO2
B Daicel Chiralcel OD-H, 21 x 150 mm, 5 um    2 20% MeOH : 80 %CO2
C Daicel Chiralcel OJ-H, 21 x 150 mm, 5 um    3 25% MeOH : 75 %CO2
D Daicel Chiralpak AD-H, 21 x 150 mm, 5 um    4 30% MeOH : 70 %CO2
E Daicel Chiralpak AS-H, 21 x 150 mm, 5 um    5 40% MeOH : 60 %CO2
F Daicel Chiralpak IH, 20 x 250 mm, 5 um    6 5-50% MeOH (w/ 0.1% aq NH3)於CO2中
G Lux Cellulose-2 AD-H, 21 x 250 mm    7 35% MeOH (w/ 0.1% aq NH3) : 65 %CO2
H Lux Cellulose-2, 21 x 250 mm    8 50% MeOH (w/ 0.1% aq NH3) : 50 %CO2
I Daicel Chiralpak AD-H, 20 x 250 mm, 5 um    9 55% MeOH (w/ 0.1% aq NH3) : 45 %CO2
J Daicel Chiralpak AD-H, 30 x 250 mm, 5 um    10 25% MeOH (w/ 0.2% DMEA) : 75 %CO2
K Daicel Chiralpak AS-H, 20 x 250 mm, 5 um    11 30% MeOH (w/ 0.2% DMEA) : 70 %CO2
L Daicel Chiralpak IA, 20 x 250 mm, 5 um    12 35% MeOH (w/ 0.2% DMEA) : 65 %CO2
M Daicel Chiralpak IC, 20 x 250 mm, 5 um    13 40% MeOH (w/ 0.2% DMEA) : 60 %CO2
N Daicel Chiralpak ID, 20 x 250 mm, 5 um    14 15% MeOH (w/ 0.5% DMEA) : 85 %CO2
O Daicel Chiralpak IG, 30 x 250 mm, 5 um    15 20% MeOH (w/ 0.5% DMEA) : 80% CO2
P Daicel Chiralpak OD-H, 20 x 250 mm, 5 um    16 25% MeOH (w/ 0.5% DMEA) : 75 %CO2
Q Daicel Chiralpak OJ-H, 20 x 250 mm, 5 um    17 30% MeOH (w/ 0.5% DMEA) : 70 %CO2
R Daicel Chiralpak AD, 50 x 250 mm, 10 um    18 35% MeOH (w/ 0.5% DMEA) : 65 %CO2
S Daicel Chiralpak AS, 50 x 250 mm, 10 um    19 40% MeOH (w/ 0.5% DMEA) : 60 %CO2
T Regis(S,S)Whelk-O1, 25 x 250 mm, 10 um    20 50% MeOH (w/ 0.5% DMEA) : 50 %CO2
U Daicel Chiralpak AS, 30 x 250 mm, 10 um    21 20% EtOH (w/ 0.1% aq NH3) : 80 %CO2
V Daicel Chiralpak AD-H, 30 x 250 mm, 5 um    22 25% EtOH (w/ 0.1% aq NH3) : 75 %CO2
W Daicel Chiralpak OD-H, 30 x 250 mm, 5 um    23 30% EtOH (w/ 0.1% aq NH3) : 70 %CO2
X Daicel Chiralpak AD, 30 x 250 mm, 10 um    24 35% EtOH (w/ 0.1% aq NH3) : 65 %CO2
Y Daicel ChiralCel OD, 30 x 250 mm, 10 um    25 40% EtOH (w/ 0.1% aq NH3) : 60 %CO2
Z Daicel ChiralCel OD-H, 30 x 250 mm, 5 um    26 45% EtOH (w/ 0.1% aq NH3) : 55 %CO2
AA Daicel ChiralCel OJ, 30 x 250 mm; 10 um    27 55% EtOH (w/ 0.1% aq NH3) : 45 %CO2
AB Daicel ChiralCel OJ-H, 30 x 250 mm; 5 um    28 60% EtOH (w/ 0.1% aq NH3) : 40 %CO2
AC Daicel Chiralpak IC, 30 x 250 mm, 10 um    29 10% EtOH (w/ 0.2% DMEA) : 90 %CO2
AD Daicel Chiralpak OJ, 30 x 250 mm, 10 um    30 35% EtOH (w/ 0.2% DMEA) : 65 %CO2
AE Daicel ChiralCel AS, 30 x 250 mm, 10 um    31 30% EtOH (w/ 0.5% DMEA) : 70 %CO2
AF Daicel Chiralpak OD, 30 x 250 mm, 10 um    32 40% EtOH (w/ 0.5% DMEA) : 60 %CO2
AG (s,s) WHELK-O1 (250 x 30mm, 5 um)    33 35% IPA (w/ 0.2% DMEA) : 65 %CO2
         34 40% IPA (w/ 0.2% DMEA) : 60 %CO2
         35 30 % IPA (w/ 0.5% DMEA) : 70 %CO2
         36 35% IPA (w/ 0.5% DMEA) : 65 %CO2
         37 55% IPA (w/0.1% aq NH3) : 45 %CO2
         38 40% MeOH (w/ 0.1% aq NH3) : 60 %CO2
中間物1：8-溴-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮
Figure 02_image736
步驟 1 ： 乙酸 2 - 溴 - 4 - 甲基苯酯 . 在0℃下，向2-溴-4-甲基-苯酚(300 g，1.60 mol)及吡啶(152 g，1.92 mol)於DCM (2.4 L)中之混合物中添加乙醯氯(151 g，1.92 mol)，且在25℃下攪拌16小時。混合物用水(1500 mL)稀釋且用HCl (2 M)調節至pH=5，接著用DCM (500 mL×3)萃取。合併之萃取物用鹽水(250 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到油狀產物(400 g，粗物質)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 2.24 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 6.91 (d,J =8.4 Hz, 2 H), 7.01-7.02 (m, 2 H), 7.33 (s, 1 H)。步驟 2 ： 1 -( 3 - 溴 - 2 - 羥基 - 5 - 甲基 - 苯基 ) 乙酮 . 將乙酸(2-溴-4-甲基-苯基)酯(50 g，218 mmol)與AlCl3 (102 g，764 mmol)之混合物除氣且用N2 吹掃3次且在140℃下攪拌1小時。當冷卻至室溫時，反應物用DCM (30 mL)稀釋，在0℃下滴入H2 O (150 mL)中。過濾混合物，用DCM (150 mL×2)萃取水相。合併之萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用石油醚(150 mL×2)濕磨，得到呈固體狀之產物(30 g，52%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 2.30 (s, 3 H), 2.68 (s, 3 H), 7.73 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 12.64 (s, 1 H)。步驟 3 ： 8 - 溴 - 4 - 羥基 - 6 - 甲基 - 色烯 - 2 - 硫酮 . 在-50℃下經30分鐘向1-(3-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)乙酮(65 g，284 mmol)於THF (800 mL)中之溶液中添加NaHMDS (851 mL，1 M)，升溫至-5至0℃且攪拌1小時。在-20℃下，經1小時向混合物中逐滴添加CS2 (64.8 g，851 mmol)，升溫至25℃且再攪拌16小時。反應物在-50℃下用H2 SO4 (800 mL，15%)淬滅1小時，升溫至室溫且用EtOAc (1 L×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(1 L)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用EtOAc (0.5 L)濕磨，得到呈固體狀之產物(210 g粗物質，產率：64%，純度：76%)。步驟 4 ： 8 - 溴 - 2 - 乙基硫基 - 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 8-溴-4-羥基-6-甲基-色烯-2-硫酮(20.0 g，73.8 mmol)、EtI (46.0 g，295 mmol)及K2 CO3 (12.2 g，88.5 mmol)於丙酮(200 mL)中之混合物在60℃下攪拌3小時。當冷卻至室溫時，混合物用水(200 mL)稀釋，用DCM (200 mL×2)萃取。將合併之萃取物濃縮且用20%-40% EtOAc/石油醚溶離，藉由矽膠層析純化，得到呈膠狀的8-溴-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮(14.6 g，66%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.51 (t,J =7.2 Hz, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 3.22 (q,J =7.2 Hz, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H). MS ES+m/z 301 [M+H]+ 。
中間物2：8-溴-2-乙基磺醯基-6-甲基-色烯-4-酮
Figure 02_image738
在10℃下，將m - CPBA (13.7 g，63.5 mmol，80%純度)分數份添加至8-溴-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮(9.5 g，31.7 mmol)於DCM (150 mL)中之混合物中，接著升溫至25℃且攪拌16小時。將混合物及另一批料(5.1 g)冷卻至-15℃且過濾。濾餅用冷DCM (20 mL×3)洗滌。濾液用飽和Na2 S2 O4 (300 mL ×2)、飽和NaHCO3 (300 mL ×2)洗滌且濃縮，得到呈固體狀之8-溴-2-乙基磺醯基-6-甲基-色烯-4-酮(16.1 g，粗物質)。MS ES+m/z 333 [M+H]+ 。
中間物3：8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮
Figure 02_image740
步驟 1 ： 8 - 溴 - 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 在5-10℃下，向8-溴-2-乙基磺醯基-6-甲基-色烯-4-酮(11.0 g，粗物質)及4,4-二甲基哌啶(7.46 g，49.8 mmol，HCl鹽)於DCM (200 mL)中之混合物中逐滴添加DIPEA (17.2 g，133 mmol)且在20℃下攪拌16小時。將混合物與另一批料(5 g)合併且用水(300 mL ×2)洗滌，隨後用鹽水(250 mL ×2)洗滌。萃取物經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用25%-80% EtOAc/石油醚溶離、藉由矽膠層析純化，得到膠狀產物(14.2 g，84%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.06 (s, 6 H), 1.50-1.55 (m, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 3.55-3.64 (m, 4 H), 5.53 (s, 1 H), 7.58 (d,J =1.6 Hz, 1 H), 7.90 (d,J =1.6 Hz, 1 H)。步驟 2 ： 8 - 乙醯基 - 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 8-溴-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(9.0 g，25.7 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (902 mg，1.28 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(11.1 g，30.8 mmol)於二㗁烷(100 mL)中之混合物在95℃下在N2 氛圍下攪拌16小時。將HCl (12 mL，2 M)添加至混合物中且在50℃下攪拌0.5小時。將混合物與另一批料(5 g)合併，添加飽和KF (200 mL)且在20℃下攪拌0.5小時。過濾灰色懸浮液。用EtOAc (50 mL×3)洗滌濾餅。用EtOAc (200 mL ×2)萃取水相。合併之有機層用鹽水(250 mL)洗滌，過濾，濃縮且用PE/EtOAc (200 mL/15 mL)濕磨，得到產物(8.2 g)。將母液濃縮且用PE/EtOAc (100 mL/5 mL)濕磨，得到產物(3.53 g)，合併，得到總產物(11.73 g，92%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 4 ) δ ppm 0.99 (s, 6 H), 1.40-1.45 (m, 4 H), 2.43 (s, 3 H), 2.67 (s, 3 H), 3.52-3.60 (m, 4 H), 5.54 (s, 1 H), 7.89-7.95 (m, 2 H). MS ES+m/z 314 [M+H]+ 。步驟 3 ： 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 8 -( 1 - 羥乙基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 在-10℃下，將NaBH4 (1.19 g，31.4 mmol)分數份添加至8-乙醯基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(8.2 g，26.2 mmol)於DCM (50 mL)及MeOH (50 mL)中之混合物中，接著在20℃下攪拌16小時。混合物用飽和NH4 Cl (120 mL)淬滅且用DCM (150 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(150 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用PE/EtOAc (120 mL/10 mL)濕磨，得到呈固體狀之產物(8.2 g，99%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 4 ) δ ppm 0.99 (s, 6 H), 1.30-1.45 (m, 7 H), 2.38 (s, 3 H), 3.46-3.54 (m, 4 H), 5.10-5.20 (m, 1 H), 5.35 (d,J =4.4 Hz, 1 H), 5.48 (s, 1 H), 7.55 (d,J =2.0 Hz, 1 H), 7.58 (d,J =2.0 Hz, 1 H). MS ES+m/z 316 [M+H]+ 。步驟 4 ： 8 -( 1 - 溴乙基 )- 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 在0℃下，將PBr3 (9.78 g，36.1 mmol)逐滴添加至2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(1-羥乙基)-6-甲基-色烯-4-酮(7.60 g，24.1 mmol)於DCM (150 mL)中之混合物中，且在25℃下攪拌16小時。混合物用飽和NaHCO3 緩慢調節至pH=8且攪拌0.5小時。過濾混合物。用DCM (20 mL×2)洗滌濾餅。用DCM (200 mL×2)萃取濾液。合併之萃取物用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且用PE/EtOAc (200 mL/15 mL)濕磨，得到呈固體狀之產物(6.85 g)。將母液與另一批料(4 g)合併且用50%-100% EtOAc/石油醚溶離，藉由矽膠層析純化，得到呈固體狀之產物(1.5 g)。8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮之總量(8.35 g，89%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 4 ) δ ppm 1.00 (s, 6 H), 1.40-1.49 (m, 4 H), 2.11 (d,J =6.8 Hz, 3 H), 2.40 (s, 3H), 3.54-3.65 (m, 4 H), 5.53 (s, 1 H), 5.80-5.88 (m, 1 H), 7.60-7.71 (m, 2 H). MS ES+m/z 380 [M+H]+ 。
中間物4：8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮
Figure 02_image742
步驟 1 ： 丙酸 ( 2 - 溴 - 4 - 甲基 - 苯基 ) 酯 . 在0℃下，向2-溴-4-甲基-苯酚(10.0 g，53.5 mmol)及吡啶(6.34 g，80.2 mmol)於DCM (100 mL)中之混合物中添加丙醯氯(5.44 g，58.8 mmol)，且在25℃下攪拌16小時。混合物接著用水(100 mL)稀釋，用HCl (2 M)調節至pH=5且用DCM (100 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(150 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到油狀產物(13 g，粗物質)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.17 (t,J =7.6 Hz, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.62 (q,J =7.6 Hz, 2 H), 7.11-7.18 (m, 1 H), 7.19-7.26 (m, 1 H), 7.50-7.55 (m, 1 H)。步驟 2 ： 1 -( 3 - 溴 - 2 - 羥基 - 5 - 甲基 - 苯基 ) 丙 - 1 - 酮 . 丙酸(2-溴-4-甲基-苯基)酯(12.5 g，51.4 mmol)與AlCl3 (24.0 g，180 mmol)之混合物在140℃下攪拌1小時。當冷卻至室溫時，混合物用水(80 mL)逐滴淬滅且攪拌30分鐘。接著用EtOAc (100 mL×3)萃取混合物。合併之萃取物用鹽水(200 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且過濾。濃縮濾液且用石油醚(20 mL)濕磨，得到呈固體狀之產物(9.82 g，79%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.10 (t,J =7.2 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 3.15 (q,J =7.2 Hz, 2 H), 7.66-7.73 (m, 1 H), 7.77-7.83 (m, 1 H), 12.66 (s, 1 H)。步驟 3 ： 8 - 溴 - 4 - 羥基 - 3 , 6 - 二甲基 - 色烯 - 2 - 硫酮 . 在-50℃下，向1-(3-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)丙-1-酮(5.0 g，21 mmol)於THF (80 mL)中之混合物中逐滴添加NaHMDS (1 M，72 mL)，接著升溫至-5至0℃且攪拌1小時，接著在-20℃下添加CS2 (2.51 g，32.9 mmol)，且在25℃下再攪拌16小時。冷卻至-50℃時，混合物用15% H2 SO4 (50 mL)淬滅且用DCM (100 mL×3)萃取。合併之萃取物用鹽水(150 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且過濾。濃縮濾液且用DCM (10 mL)濕磨，得到呈固體狀之產物(4.1 g，70%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.24 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 7.80 (s, 2 H)。步驟 4 ： 8 - 溴 - 2 - 乙基硫基 - 3 , 6 - 二甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 9-溴-2-羥基-7-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(4.1 g，14 mmol)、EtI (9.0 g，58 mmol)及K2 CO3 (2.38 g，17.2 mmol)於丙酮(80 mL)中之混合物在60℃下攪拌2小時。當冷卻至室溫時，混合物用水(100 mL)淬滅，用DCM (150 mL×3)萃取，經無水Na2 SO4 乾燥且過濾。濃縮濾液且在矽膠管柱上用0-20% EtOAc/石油醚溶離純化，得到呈固體狀之產物(3.25 g，71%)。MS ES+m/z 315 [M+H]+ 。步驟 5 ： 8 - 溴 - 2 - 乙基磺醯基 - 3 , 6 - 二甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 在10℃下，向8-溴-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮(1.5 g，4.8 mmol)於DCM (15 mL)中之混合物中添加m - CPBA (2.92 g，14.4 mmol，85%純度)，且在20℃下攪拌16小時。混合物用Na2 SO3 飽和水溶液(40 mL)稀釋，用DCM (40 mL×3)萃取。合併之萃取物用NaHCO3 飽和水溶液(60 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且過濾。濃縮濾液且在矽膠管柱上用0-20% EtOAc/石油醚溶離純化，得到呈固體狀之產物(1.5 g，91%)。MS ES+m/z 347 [M+H]+ 。步驟 6 ： 8 - 溴 - 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 3 , 6 - 二甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 在10℃下，向8-溴-2-乙基磺醯基-3,6-二甲基-色烯-4-酮(1.5 g，4.3 mmol)於DCM (15 mL)中之混合物中添加4,4-二甲基哌啶(1.95 g，13.0 mmol，HCl)及DIPEA (4.49 g，34.8 mmol)，在20℃下攪拌15小時。混合物用水(30 mL)稀釋，用DCM (40 mL×3)萃取，用鹽水(50 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且過濾。濃縮濾液且在矽膠管柱上用0-15% EtOAc/石油醚溶離純化，得到呈固體狀之產物(1.4 g，88%)。MS ES+m/z 364 [M+H]+ 。步驟 7 ： 8 - 乙醯基 - 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 3 , 6 - 二甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 8-溴-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮(1.4 g，3.8 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (270 mg，0.384 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.67 g，4.61 mmol)於二㗁烷(15 mL)中之混合物在N2 下、在95℃下攪拌16小時。向混合物中添加HCl (2 mL，1 M)且攪拌0.5小時。當冷卻至室溫時，向混合物中添加KF飽和水溶液(30 mL)且攪拌1小時，過濾且用DCM (20 mL)沖洗濾餅。用DCM (50 mL×3)萃取水相。合併之萃取物經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且用PE/EtOAc (5/1，12 mL)濕磨，得到呈固體狀之產物(1.2 g，粗物質)。MS ES+m/z 328 [M+H]+ 。步驟 8 ： 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 8 -( 1 - 羥乙基 )- 3 , 6 - 二甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 在-10℃下，向8-乙醯基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮(1.2 g，3.7 mmol)於DCM (6 mL)及MeOH (6 mL)中之混合物中添加NaBH4 (166.38 mg，4.40 mmol)，且在-10℃下攪拌1.5小時。反應混合物用水(30 mL)淬滅，用DCM/MeOH (40 mL×3，10/1)萃取。合併之萃取物用鹽水(50 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且過濾。濃縮濾液，得到呈固體狀之產物(1.2 g，粗物質)。MS ES+m/z 330 [M+H]+ 。步驟 9 ： 8 -( 1 - 溴乙基 )- 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 3 , 6 - 二甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 在0℃下，向2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(1-羥乙基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮(1.2 g，3.6 mmol)於DCM (12 mL)中之混合物中添加PBr3 (1.48 g，5.46 mmol)，且在20℃下攪拌2小時。反應混合物用NaHCO3 飽和水溶液(50 mL)淬滅，用DCM (60 mL×3)萃取。合併之萃取物用鹽水(80 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且過濾。濃縮濾液且在矽膠管柱上用0-25% EtOAc/石油醚溶離純化，得到呈固體狀之8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮(930 mg，65%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.01 (s, 6 H), 1.46-1.51 (m, 4 H), 1.91 (s, 3 H), 2.11 (d,J =6.8 Hz, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 3.42-3.51 (m, 4 H), 5.84 (q,J =6.8 Hz, 1 H), 7.72 (d,J =7.2 Hz, 2 H)。
中間物5：8-(1-溴乙基)-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮
Figure 02_image744
步驟 1 ： 8 - 溴 - 6 - 甲基 - 2 -( 1 - 哌啶基 ) 色烯 - 4 - 酮 . 在10℃下將哌啶(340 mg，3.99 mmol)及DIPEA (937 mg，7.25 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物逐滴添加至8-溴-2-乙基磺醯基-6-甲基-色烯-4-酮(600 mg，1.81 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中，且在20℃下攪拌2小時。混合物用H2 O (20 mL)稀釋，用HCl (2 M，1 mL)淬滅，接著用DCM (20 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體狀之產物(550 mg，96%)。MS ES+m/z 324 [M+H]+ 。步驟 2 ： 8 - 乙醯基 - 6 - 甲基 - 2 -( 1 - 哌啶基 ) 色烯 - 4 - 酮 . 8-溴-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮(550 mg，1.71 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (240 mg，0.341 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(863 mg，2.39 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物在95℃下、在N2 氛圍下攪拌16小時。接著將HCl (1 M，1.71 mL)添加至混合物中且在50℃下攪拌4小時。冷卻至室溫時，向混合物中添加KF水溶液(10 mL)且在25℃下攪拌0.5小時，接著過濾。用DCM (30 mL×2)萃取濾液。合併之萃取物用鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體狀之產物(480 mg，粗物質)。MS ES+m/z 286 [M+H]+ 。步驟 3 ： 8 -( 1 - 羥乙基 )- 6 - 甲基 - 2 -( 1 - 哌啶基 ) 色烯 - 4 - 酮 . 在-10℃下，向8-乙醯基-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮(480 mg，1.68 mmol)於DCM (3 mL)及MeOH (3 mL)中之混合物中添加NaBH4 (76.4 mg，2.02 mmol)，且在-10℃下攪拌1小時。反應混合物用水(15 mL)淬滅，水層用DCM/MeOH (20 mL×2，10/1)萃取。合併之萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用0%-10% MeOH/DCM溶離來純化，得到呈固體狀之產物(360 mg，75%)。MS ES+m/z 288 [M+H]+ 。步驟 4 ： 8 -( 1 - 溴乙基 )- 6 - 甲基 - 2 -( 1 - 哌啶基 ) 色烯 - 4 - 酮 . 在0℃下，向8-(1-羥乙基)-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮(300 mg，1.04 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中逐滴添加PBr3 (283 mg，1.04 mmol)，且在20℃下攪拌2小時。用NaHCO3 飽和水溶液(20 mL)淬滅反應混合物，用DCM (20 mL×2)萃取水相。合併之萃取物用鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體狀之8-(1-溴乙基)-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮(300 mg，粗物質)。MS ES+m/z 352 [M+H]+ 。
中間物6：2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸甲酯
Figure 02_image746
步驟 1 ： 8 - 乙醯基 - 2 - 乙基硫基 - 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 8-溴-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮(9.00 g，30.0 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(13.3 g，36.8 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (2.11 g，3.01 mmol)於二㗁烷(90 mL)中之混合物在95℃下攪拌16小時。將HCl (30 mL，1 M)添加至混合物中且在50℃下攪拌0.5小時。冷卻至室溫時，添加混合物且添加飽和KF (100 mL)且攪拌0.5小時，接著過濾。用EtOAc (40 mL×3)洗滌濾餅。用EtOAc (80 mL×2)萃取濾液。濃縮合併之濾液且在矽膠管柱上用0-60% EtOAc/石油醚溶離純化，得到呈固體狀之產物(5.8 g，60%)。MS ES+m/z 263 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2 - 乙基硫基 - 8 -( 1 - 羥乙基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 在0℃下，將NaBH4 (1.32 g，34.8 mmol)分數份添加至8-乙醯基-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮(8.30 g，31.6 mmol)於DCM (30 mL)及MeOH (30 mL)中之溶液中，且在15℃下攪拌1小時。混合物用水(50 mL)稀釋，接著用DCM (100 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(80 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在矽膠管柱上用0-4% MeOH/DCM溶離純化，得到呈固體狀之產物(6.0 g，60%)。MS ES+m/z 265 [M+H]+ 。步驟 3 ： 8 -( 1 - 溴乙基 )- 2 - 乙基硫基 - 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 在0℃下，將PBr3 (16.9 g，62.4 mmol)逐滴添加至2-乙基硫基-8-(1-羥乙基)-6-甲基-色烯-4-酮(5.50 g，20.8 mmol)於DCM (50 mL)中之混合物中，接著在30℃下攪拌4小時。在0℃下向反應混合物中添加水(20 mL)，且接著用飽和NaHCO3 調節至pH=8。用DCM (80 mL×2)萃取混合物。合併之萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到油狀產物(4.7 g，61%)。MS ES+m/z 329 [M+2+H]+ 。步驟 4 ： 2 -[ 1 -( 2 - 乙基硫基 - 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基胺基 ] 苯甲酸甲酯 . 8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮(4.00 g，12.2 mmol)與2-胺基苯甲酸甲酯(3.70 g，24.5 mmol)於DMF (30 mL)中之混合物在80℃下攪拌8小時。當冷卻至室溫時，混合物用水(100 mL)稀釋，用EtOAc (80 mL×3)萃取。合併之萃取物用鹽水(100 mL×3)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用0%-27% EtOAc/石油醚溶離來純化，得到呈固體狀之2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸甲酯(4.5 g，84%)。MS ES+m/z 398 [M+H]+ 。
中間物7：2-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸甲酯
Figure 02_image748
在0℃下，將m - CPBA (3.39 g，15.7 mmol，80%純度)分數份添加至2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸甲酯(4.80 g，12.1 mmol)於DCM (50 mL)中之混合物中，且在15℃下攪拌2小時。過濾混合物，用DCM (10 mL×3)洗滌濾餅。濾液用飽和Na2 S2 O4 (100 mL)洗滌且隨後用飽和NaHCO3 (100 mL)洗滌。濃縮有機相且藉由矽膠層析、用0%-68% EtOAc/石油醚溶離來純化，得到呈固體狀之2-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸甲酯(3.7 g，70%)。MS ES+m/z 414 [M+H]+ 。
中間物8：2-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image750
步驟 1 ： 2 -[ 1 -( 2 - 乙基硫基 - 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基胺基 ] 苯甲酸 . 8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮(200 mg，611 µmol)與2-胺基苯甲酸(167 mg，1.22 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物在80℃下攪拌14小時。當冷卻至室溫時，混合物用水(20 mL)稀釋，用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之萃取物用鹽水(40 mL×3)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮。殘餘物在矽膠管柱上用0-2% MeOH/DCM溶離純化，得到呈固體狀之產物(160 mg，57%)。MS ES+m/z 384 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2 -[ 1 -( 2 - 乙基亞磺醯基 - 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基胺基 ] 苯甲酸 . 在0℃下，將m -CPBA (98.0 mg，456 µmol，80%純度)分數份添加至2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸(160 mg，350 µmol)於DCM (5 mL)中之混合物中，接著在15℃下攪拌2小時。混合物用DCM (20 mL)稀釋且用飽和Na2 S2 O4 (15 mL)洗滌。濃縮有機相且在矽膠管柱上用0-2% MeOH/DCM溶離純化，得到油狀2-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸(100 mg，64%)。MS ES+m/z 400 [M+H]+ 。
中間物9：2-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image752
步驟 1 ： 2 -[ 1 -( 2 - 乙基硫基 - 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基胺基 ] 苯甲酸 ， 異構體 1 . 8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮(10 g，31 mmol)與2-胺基苯甲酸(8.38 g，61.1 mmol)於DMF (70 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。反應混合物用DCM (200 mL)及水(500 mL)稀釋，接著用NaOH水溶液(2 M)調節至pH=11。水層用MTBE (200 mL×2)洗滌且用HCl水溶液(2 M)調節至pH=3，得到固體。攪拌0.5小時之後，過濾混合物且濾餅藉由對掌性SFC (AB，6；對掌性管柱及溶離劑參見表4及5)來純化，得到呈固體狀之產物(4.7 g，產率：47%，ee：93%)。MS ES+m/z 383 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2 -[ 1 -( 2 - 乙基亞磺醯基 - 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基胺基 ] 苯甲酸 ， 異構體 1 . 在0℃下，在N2 下，向2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸異構體1 (850 mg，2.22 mmol)與DCM (10 mL)的混合物中添加m -CPBA (585 mg，2.88 mmol，85%純度)，且在25℃下攪拌2小時。在0℃下，用飽和Na2 S2 O3 (10 mL)淬滅混合物，用EtOAc (20 mL×2)萃取水層。合併之有機層用鹽水(20 mL×3)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/4)純化，得到呈固體狀之2-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸異構體1 (410 mg，產率：42%)。MS ES+ m/z 400 [M+H]+ 。
中間物10：8-乙醯基-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮
Figure 02_image754
以與8-乙醯基-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到呈固體狀之8-乙醯基-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮(產率：57%)。MS ES+ m/z 277 [M+H]+ 。
中間物11：8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮
Figure 02_image756
步驟 1 ： 2 - 乙基硫基 - 8 -( 1 - 羥乙基 )- 3 , 6 - 二甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 以與2-乙基硫基-8-(1-羥乙基)-6-甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(產率：61%)。MS ES+ m/z 278 [M+H]+ 。步驟 2 ： 8 -( 1 - 溴乙基 )- 2 - 乙基硫基 - 3 , 6 - 二甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 以與8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到呈固體狀之8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮(產率：95%)。MS ES+ m/z 342 [M+H]+ 。
中間物12：2-[1-(2-乙基磺醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image758
在0℃下，向2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸(199 g，519 mmol)於DCM (3 L)中之溶液中添加m - CPBA (142 g，701 mmol，85%純度)，且在室溫下攪拌2小時。向混合物中添加飽和Na2 S2 O3 (1000 mL)且用DCM (600 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(1000 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE至PE:EtOAc=1:1至DCM:EtOAc=2:1)純化，得到呈固體狀之2-[1-(2-乙基磺醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸(70 g，粗物質)。MS ES+m/z 438 [M+Na]。
中間物13：2-[1-(2-乙基磺醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸甲酯
Figure 02_image760
在0℃下，向2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸甲酯(1.0 g，2.5 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加m - CPBA (1.3 g，6.4 mmol，85%純度)，且在室溫下攪拌16小時。用飽和Na2 S2 O3 (10 mL)淬滅混合物，用DCM (20 mL×3)萃取水層。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE:EtOAc=1:0至1:1，接著DCM:EtOAc=2:1)純化，得到呈固體狀之2-[1-(2-乙基磺醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸甲酯(650 mg，產率：65%)。
中間物14：8-[(1R)-1-胺基乙基]-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮
Figure 02_image762
步驟 1 ： 8 - 乙醯基 - 2 - 乙基磺醯基 - 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 在0℃下，向8-乙醯基-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮(10.0 g，38.1 mmol)於DCM (100 mL)中之混合物中添加m -CPBA (23.2 g，114 mmol，85%純度)，且在25℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至-10℃且過濾，用DCM (100 mL×2)洗滌濾餅。用飽和Na2 S2 O3 (150 mL)稀釋濾液，用DCM (100 mL×3)萃取水層。合併之萃取物用飽和NaHCO3 (100 mL×3)、鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體狀之產物(11.3 g，粗物質)。MS ES+m/z 295 [M+H]+ 。步驟 2 ： 8 - 乙醯基 - 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 在0℃下，向8-乙醯基-2-乙基磺醯基-6-甲基-色烯-4-酮(10.3 g，35.0 mmol)及4,4-二甲基哌啶(6.28 g，42.0 mmol，HCl鹽)於DCM (100 mL)中之混合物中添加DIEA (22.6 g，175 mmol)，且在室溫下攪拌16小時。用H2 O (100 mL)稀釋反應混合物，用DCM (100 mL×3)萃取水層。合併之萃取物用HCl (1 M，100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體狀之產物(11 g，粗物質)。MS ES+m/z 314 [M+H]+ 。步驟 3 ： ( NE , R )- N -[ 1 -[ 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ] 亞乙基 ]- 2 - 甲基 - 丙烷 - 2 - 亞磺醯胺 . 向8-乙醯基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(11.0 g，35.1 mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(8.51 g，70.2 mmol)於THF (100 mL)中之混合物中添加Ti(i -PrO)4 (39.9 g，140 mmol)，且在75℃下攪拌16小時。當冷卻至室溫時，混合物用鹽水(200 mL)淬滅，攪拌0.5小時且過濾。用EtOAc (300 mL)洗滌濾餅。用EtOAc (300 mL×2)萃取水層。合併之萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體狀之產物(13 g，粗物質)。MS ES+m/z 417 [M+H]+ 。步驟 4 ： ( R )- N -[( 1R )- 1 -[ 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ] 乙基 ]- 2 - 甲基 - 丙烷 - 2 - 亞磺醯胺 . 在-78℃下，向(NE,R)-N-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺亞磺醯胺13.0 g，31.2 mmol)及CeCl3 ·7H2 O (5.81 g，15.6 mmol)於MeOH (120 mL)中之混合物中分數份添加NaBH4 (2.36 g，62.4 mmol)，且在20℃下攪拌16小時。反應混合物用飽和NH4 Cl (200 mL)淬滅且過濾。用DCM (500 mL)洗滌濾餅。用DCM (300 mL×2)萃取水層。合併之萃取物用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之產物(3.8 g，產量：27%)。MS ES+m/z 419 [M+H]+ 。步驟 5 ： 8 -[( 1R )- 1 - 胺基乙基 ]- 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 向(R)-N-[(1R)-1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(3.8 g，9.08 mmol)於EtOAc (30 mL)中之混合物中添加HCl (8.65 mL，4 M於EtOAc中)，且在室溫下攪拌16小時。反應混合物用H2 O (50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×2)萃取。水相用NH3 ·H2 O水溶液(25%)調節至pH=12且用DCM (50 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體狀之8-[(1R)-1-胺基乙基]-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(2.2 g，產率：76%)。MS ES+m/z 315 [M+H]+ 。
中間物15：8-[(1R)-1-胺基乙基]-2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-6-甲基-色烯-4-酮
Figure 02_image764
步驟 1 ： 8 - 乙醯基 - 2 -( 5 - 氟異吲哚啉 - 2 - 基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 以與8-乙醯基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(產率：87%)。MS ES+m/z 338 [M+H]+ 。步驟 2 ： ( NE , R )- N -[ 1 -[ 2 -( 5 - 氟異吲哚啉 - 2 - 基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ] 亞乙基 ]- 2 - 甲基 - 丙烷 - 2 - 亞磺醯胺 . 以與(NE,R)-N-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺相同之方式製備，得到油狀產物(粗物質)。MS ES+m/z 441 [M+H]+ 。步驟 3 ： ( R )- N -[( 1R )- 1 -[ 2 -( 5 - 氟異吲哚啉 - 2 - 基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ] 乙基 ]- 2 - 甲基 - 丙烷 - 2 - 亞磺醯胺 . 以與(R)-N-[(1R)-1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(產率：31%)。MS ES+m/z 443 [M+H]+ 。步驟 4 ： 8 -[( 1R )- 1 - 胺基乙基 ]- 2 -( 5 - 氟異吲哚啉 - 2 - 基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 以與8-[(1R)-1-胺基乙基]-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到呈黃色油狀的8-[(1R)-1-胺基乙基]-2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-6-甲基-色烯-4-酮(粗物質)。MS ES+m/z 339 [M+H]+ 。
中間物16：2-[1-(2-乙基亞磺醯基-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸甲酯
Figure 02_image766
步驟 1 ： 2 -[ 1 -( 2 - 乙基硫基 - 3 , 6 - 二甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基胺基 ] 苯甲酸甲酯 . 向8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮(780 mg，2.29 mmol)於DMF (10 mL)中的混合物中添加2-胺基苯甲酸甲酯(691 mg，4.57 mmol)，且在80℃下攪拌16小時。反應混合物用H2 O (30 mL)稀釋，用EtOAc (40 mL×3)萃取，用鹽水(40 mL×3)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離劑為0~15% EtOAc/石油醚)來純化，得到呈固體狀之產物(940 mg，產率：93%)。MS ES+m/z 412 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2 -[ 1 -( 2 - 乙基亞磺醯基 - 3 , 6 - 二甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基胺基 ] 苯甲酸甲酯 . 在0℃下，向2-[1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸甲酯(940 mg，2.28 mmol)於DCM (10 mL)中的混合物中添加m - CPBA (557 mg，2.74 mmol，85%純度)，且在25℃下攪拌15小時。混合物用飽和Na2 SO3 (30 mL)淬滅，用DCM (30 mL×3)萃取，用飽和NaHCO3 (50 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用0%-35% EtOAc/石油醚溶離純化，得到呈固體狀之2-[1-(2-乙基亞磺醯基-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸甲酯(760 mg，產率：78%)。MS ES+m/z 428 [M+H]+ 。
中間物17：2-[1-(2-乙基亞磺醯基-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image768
步驟 1 ： 2 -[ 1 -( 2 - 乙基硫基 - 3 , 6 - 二甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基胺基 ] 苯甲酸 .  8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮(37.0 g，108 mmol)及2-胺基苯甲酸(29.7 g，216 mmol)於DMF (300 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。混合物用H2 O (400 mL)稀釋，用NaOH (2 M)調節至pH=12且用MTBE (200 mL×2)洗滌。水層用HCl (2 M)調節至pH=2，得到白色固體且過濾。真空乾燥濾餅，得到呈固體狀之產物(51 g，粗物質)。MS ES+ m/z 398 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2 -[ 1 -( 2 - 乙基亞磺醯基 - 3 , 6 - 二甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基胺基 ] 苯甲酸 . 在0℃下，向2-[1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸(46.0 g，116 mmol)於DCM (300 mL)中的混合物中添加m - CPBA (58.7 g，289 mmol，85%純度)，且在25℃下攪拌2小時。混合物用飽和Na2 S2 O3 (400 mL)淬滅且用DCM (300 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用0%-3% MeOH/DCM溶離純化，得到油狀2-[1-(2-乙基亞磺醯基-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸(24 g，粗物質)。MS ES+m/z 414 [M+H]+ 。
中間物18：2-[[(1R)-1-(2-乙基亞磺醯基-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸
Figure 02_image770
步驟 1 ： ( NE , R )- N -[ 1 -( 2 - 乙基硫基 - 3 , 6 - 二甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 亞乙基 ]- 2 - 甲基 - 丙烷 - 2 - 亞磺醯胺 . 以與(NE,R)-N-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺相同之方式製備，得到黃色油狀產物(粗物質)。MS ES+m/z 380 [M+H]+ 。步驟 2 ： ( R )- N -[( 1R )- 1 -( 2 - 乙基硫基 - 3 , 6 - 二甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基 ]- 2 - 甲基 - 丙烷 - 2 - 亞磺醯胺 . 在N2 下，在-70℃下，向(NE,R)-N-[1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基)亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(100 g，179 mmol)及CeCl3 .7H2 O (33.3 g，89.5 mmol)於MeOH (500 mL)中的混合物中添加NaBH4 (13.5 g，358. mmol)，接著將混合物緩慢升溫至25℃且攪拌16小時。用EtOAc (400 mL)濕磨殘餘物。過濾混合物，在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。此殘餘物藉由添加200 mL EtOAc而再結晶，獲得濾液，濃縮，得到黃色油狀產物(30 g，產率：33%)。MS ES+m/z 382 [M+H]+ 。步驟 3 ： 8 -[( 1R )- 1 - 胺基乙基 ]- 2 - 乙基硫基 - 3 , 6 - 二甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 以與8-[(1R)-1-胺基乙基]-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到呈黃色固體狀的產物(7.8 g，產率：78%，ee：97.57%)。MS ES+m/z 278 [M+H]+ 。步驟 4 ： 2 -[[( 1R )- 1 -( 2 - 乙基硫基 - 3 , 6 - 二甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基 ] 胺基 ] 苯甲酸 .  8-[(1R)-1-胺基乙基]-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮(6.44 g，23.2 mmol)、2-碘苯甲酸(8.64 g，34.8 mmol)、N,N-二乙基乙胺(4.70 g，46.4 mmol)及銅(885 mg，13.9 mmol)於二甲基乙醯胺(120 mL)中之混合物在110℃下攪拌3小時。向混合物中添加H2 O (400 mL)且用NaOH (水溶液，2 M)將pH調節至12，靜置10分鐘後過濾且用EtOAc (200 mL)洗滌濾液，用HCl (水溶液，2 M)將混合物pH調節至2，過濾且濃縮混合物，得到黃色油狀產物(8 g，粗物質)。MS ES+m/z 398 [M+H]+ 。步驟 5 ： 2 -[[( 1R )- 1 -( 2 - 乙基亞磺醯基 - 3 , 6 - 二甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基 ] 胺基 ] 苯甲酸 . 在0℃下，向2-[[(1R)-1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸(8.00 g，14.8 mmol)於DCM (80 mL)中的混合物中添加m - CPBA (3.02 g，14.8 mmol)，接著在25℃下攪拌混合物1小時。向混合物中添加飽和Na2 S2 O3 (100 mL)且用DCM (100 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到黃色油狀2-[[(1R)-1-(2-乙基亞磺醯基-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸(9 g，粗物質)。MS ES+m/z 414 [M+H]+ 。
中間物19：8-(1-溴乙基)-2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-6-甲基-色烯-4-酮
Figure 02_image772
步驟 1 ： 8 - 溴 - 2 -( 5 - 氟異吲哚啉 - 2 - 基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 在N2 氛圍下，在10℃下，向8-溴-2-乙基磺醯基-6-甲基-色烯-4-酮(2 g，6.35 mmol)於DCM (10 mL)中的攪拌溶液中逐滴添加5-氟異吲哚啉鹽酸鹽(2.00 g，9.52 mmol，HCl鹽)與DIPEA (3.28 g，25.4 mmol，4.42 mL)於DCM (10 mL)中之混合物。所得溶液在45℃下攪拌16小時。反應混合物用水(40 mL)稀釋且用DCM (50 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用20% EtOAc/石油醚(60 mL)濕磨，得到呈固體狀之產物(2.37 g，粗物質)。MS ES+m/z 374 [M+H]+ 。步驟 2 ： 8 - 乙醯基 - 2 -( 5 - 氟異吲哚啉 - 2 - 基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 在N2 氛圍下，向8-溴-2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-6-甲基-色烯-4-酮(1.67 g，4.46 mmol)於二㗁烷(30 mL)中之混合物中添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (313 mg，0.446 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.93 g，5.36 mmol)，且在95℃下攪拌16小時。向反應物中添加HCl (1 M，2.23 mL)且在50℃下攪拌0.5小時。冷卻至室溫時，向混合物中添加飽和KF (50 mL)，攪拌0.5小時且過濾。用DCM (50 mL×2)萃取濾液。合併之有機層用鹽水(7 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用0-5% MeOH/DCM溶離來純化，得到呈固體狀之產物(2 g，粗物質)。MS ES+m/z 337.9 [M+H]+ 。步驟 3 ： 2 -( 5 - 氟異吲哚啉 - 2 - 基 )- 8 -( 1 - 羥乙基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 在0℃下，向8-乙醯基-2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-6-甲基-色烯-4-酮(1.50 g，4.45 mmol)於DCM (15 mL)及MeOH (10 mL)中之混合物中添加NaBH4 (185 mg，4.89 mmol)，且在25℃下攪拌1小時。混合物用水(40 mL)稀釋，用DCM/MeOH=10:1 (100 mL×4)萃取。合併之萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱、用0-4% MeOH/DCM溶離純化，得到呈固體狀之產物(1.3 g，產率：86%)。MS ES+ m/z 340 [M+H]+ 。步驟 4 ： 8 -( 1 - 溴乙基 )- 2 -( 5 - 氟異吲哚啉 - 2 - 基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 在0℃下，向2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-8-(1-羥乙基)-6-甲基-色烯-4-酮(1.10 g，3.24 mmol)於DCM (30 mL)中的混合物中逐滴添加PBr3 (2.63 g，9.72 mmol)，接著升溫至25℃且攪拌14小時。在0℃下，向反應混合物中添加水(20 mL)且用飽和NaHCO3 調節至pH=8。用DCM/MeOH=10:1 (110 mL×2)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體狀之8-(1-溴乙基)-2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-6-甲基-色烯-4-酮(1 g，產率：67%)。MS ES+ m/z 402 [M+H]+ 。
中間物20：6-氯-3-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image774
步驟 1 ： ( NE , R )- N -[ 1 -( 2 - 乙基硫基 - 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 亞乙基 ]- 2 - 甲基 - 丙烷 - 2 - 亞磺醯胺 . 向8-乙醯基-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮(9.49 g，36.2 mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(8.77 g，72.4 mmol)於THF (100 mL)中的混合物中添加Ti(i -PrO)4 (41.1 g，145 mmol)，且在75℃下攪拌16小時。向反應物中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(6.58 g，54.3 mmol)及Ti(i -PrO)4 (30.9 g，109 mmol)且在75℃下再攪拌16小時。向混合物中添加鹽水(200 mL)，攪拌0.5小時且過濾。用EtOAc (300 mL)洗滌濾餅。用EtOAc (300 mL×2)萃取水層。合併之萃取物用鹽水(200 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體狀之產物(13 g，粗物質)。MS ES+m/z 366 [M+H]+ 。步驟 2 ： ( R )- N -[( 1R )- 1 -( 2 - 乙基硫基 - 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基 ]- 2 - 甲基 - 丙烷 - 2 - 亞磺醯胺 . 在-10℃下，向(NE,R)-N-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(12.0 g，32.8 mmol)於DCM (100 mL)及MeOH (100 mL)中的混合物中添加AcOH (15.8 g，262 mmol)及NaBH3 CN (6.19 g，98.5 mmol)，且在25℃下攪拌16小時。混合物用NH3 ·H2 O (250 mL)淬滅，用DCM (200 mL×3)萃取。合併之萃取物用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體狀之產物(11 g，異構體比率：3/2，粗物質)。MS ES+m/z 368 [M+H]+ 。步驟 3 ： 8 -( 1 - 胺基乙基 )- 2 - 乙基硫基 - 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 向(R)-N-[(1R)-1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(6.00 g，16.3 mmol)於EtOAc (40 mL)中的混合物中添加HCl (82 mL，4 M於EtOAc中)，且在25℃下攪拌16小時。濃縮混合物，用H2 O (100 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL)洗滌。水相用NH3 ·H2 O (25%)調節至pH=8且用DCM (100 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到油狀產物(2.4 g，粗物質)。MS ES+ m/z 264 [M+H]+ 。步驟 4 ： 6 - 氯 - 3 -[ 1 -( 2 - 乙基硫基 - 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基胺基 ] 吡啶 - 2 - 甲酸 . 8-(1-胺基乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮(2.70 g，10.3 mmol)及6-氯-3-氟吡啶-2-甲酸(3.60 g，20.5 mmol)於DMSO (10 mL)中的混合物在120℃下攪拌17小時。向混合物中添加6-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸(900 mg，5.13 mmol)且在120℃下再攪拌3小時。當冷卻至室溫時，將混合物傾入水(30 mL)中，用HCl (1 M)調節至pH=2且用DCM (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(40 mL×3)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用0%-87% EtOAc:DCM=2:1/石油醚溶離純化，得到膠狀產物(710 mg，產率：12%)。MS ES+ m/z 419 [M+H]+ 。步驟 5 ： 6 - 氯 - 3 -[ 1 -( 2 - 乙基亞磺醯基 - 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基胺基 ] 吡啶 - 2 - 甲酸 . 在0℃下，向6-氯-3-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]吡啶-2-甲酸(710 mg，1.69 mmol)於DCM (10 mL)中的混合物中添加m - CPBA (475 mg，2.20 mmol)，且在25℃下攪拌2小時。向混合物中添加m - CPBA (110 mg，0.508 mmol)且在25℃下再攪拌2小時。反應混合物用飽和Na2 S2 O3 (40 mL)淬滅且用DCM (40 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用0%-6% MeOH/二氯甲烷溶離純化，得到呈固體狀之6-氯-3-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]吡啶-2-甲酸(620 mg，產率：54%)。MS ES+ m/z 319 [M+H]+ 。
中間物21：6-氯-3-[[(1R)-1-(2-乙基亞磺醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯
Figure 02_image776
步驟 1 ： ( R )- N -[( 1R )- 1 -( 2 - 乙基硫基 - 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基 ]- 2 - 甲基 - 丙烷 - 2 - 亞磺醯胺 . 以與(R)-N-[(1R)-1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(中間物20，步驟2)相同之方式製備，得到褐色膠狀產物(18.8 g，異構體比率：3/2，粗物質)。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到油狀產物(5.33 g，產率：17%)。MS ES+ m/z 368 [M+H]+ 。步驟 2 ： 8 -[( 1R )- 1 - 胺基乙基 ]- 2 - 乙基硫基 - 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 以與8-(1-胺基乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(產率：87%)。MS ES+ m/z 264 [M+H]+ 。步驟 3 ： 6 - 氯 - 3 -[[( 1R )- 1 -( 2 - 乙基硫基 - 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基 ] 胺基 ] 吡啶 - 2 - 甲酸甲酯 .  8-[(1R)-1-胺基乙基]-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮(880 mg，3.34 mmol)、6-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸甲酯(950 mg，5.01 mmol)及DIEA (2.16 g，16.7 mmol)於DMF (10 mL)中的混合物在100℃下攪拌21小時。混合物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用0%-35% EtOAc/石油醚溶離純化，得到呈固體狀之產物(1.08 g，產率：75%)。MS ES+ m/z 433 [M+H]+ 。步驟 4 ： 6 - 氯 - 3 -[[( 1R )- 1 -( 2 - 乙基亞磺醯基 - 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基 ] 胺基 ] 吡啶 - 2 - 甲酸甲酯 . 在0℃下，向6-氯-3-[[(1R)-1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(0.98 g，2.26 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物添加m -CPBA (597 mg，2.94 mmol，85%純度)，且在10℃下攪拌2小時。向混合物中添加m - CPBA (46.0 mg，0.226 mmol，85%純度)且在25℃下再攪拌18小時。向混合物中添加m -CPBA (46.0 mg，0.226 mmol，85%純度)且在25℃下再攪拌1小時。混合物用飽和Na2 S2 O3 (50 mL)淬滅且用DCM (40 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用0%-60% EtOAc/石油醚溶離純化，得到呈固體狀之6-氯-3-[[(1R)-1-(2-乙基亞磺醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(600 mg，產率：59%)。MS ES+ m/z 449 [M+H]+ 。
中間物22：6-氯-3-[1-(2-乙基亞磺醯基-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image778
步驟 1 ： ( NE , R )- N -[ 1 -( 2 - 乙基硫基 - 3 , 6 - 二甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 亞乙基 ]- 2 - 甲基 - 丙烷 - 2 - 亞磺醯胺 . 以與(NE,R)-N-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(粗物質)。步驟 2 ： ( R )- N -[( 1R )- 1 -( 2 - 乙基硫基 - 3 , 6 - 二甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基 ]- 2 - 甲基 - 丙烷 - 2 - 亞磺醯胺 . 以與(R)-N-[(1R)-1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(粗物質，異構體比率：3/1)。MS ES+m/z 398 [M+H]+ 。步驟 3 ： 8 -( 1 - 胺基乙基 )- 2 - 乙基硫基 - 3 , 6 - 二甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 以與8-(1-胺基乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(產率：69%)。MS ES+m/z 294 [M+H]+ 。步驟 4 ： 6 - 氯 - 3 -[ 1 -( 2 - 乙基硫基 - 3 , 6 - 二甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基胺基 ] 吡啶 - 2 - 甲酸 . 以與6-氯-3-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]吡啶-2-甲酸相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(產率：39%)。MS ES+m/z 433 [M+H]+ 。步驟 5 ： 6 - 氯 - 3 -[ 1 -( 2 - 乙基亞磺醯基 - 3 , 6 - 二甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基胺基 ] 吡啶 - 2 - 甲酸 . 以與6-氯-3-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]吡啶-2-甲酸相同之方式製備，得到呈固體狀之6-氯-3-[1-(2-乙基亞磺醯基-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]吡啶-2-甲酸(產率：89%)。MS ES+m/z 449 [M+H]+ 。
中間物23：6-氯-3-[[(1R)-1-(2-乙基亞磺醯基-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯
Figure 02_image780
步驟 1 ： ( R )- N -[( 1R )- 1 -( 2 - 乙基硫基 - 3 , 6 - 二甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基 ]- 2 - 甲基 - 丙烷 - 2 - 亞磺醯胺 . 以與(R)-N-[(1R)-1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺相同之方式製備，得到呈黃色固體狀之產物(粗物質，異構體比率：3/1)。粗產物(6 g)藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之產物(產率：63%，de：94.8%)。MS ES+m/z 382 [M+H]+ 。步驟 2 ： 8 -[( 1R )- 1 - 胺基乙基 ]- 2 - 乙基硫基 - 3 , 6 - 二甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 以與8-(1-胺基乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(產率：99%，ee：98%)。MS ES+m/z 278 [M+H]+ 。步驟 3 ： 6 - 氯 - 3 -[[( 1R )- 1 -( 2 - 乙基硫基 - 3 , 6 - 二甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基 ] 胺基 ] 吡啶 - 2 - 甲酸甲酯。 以與6-氯-3-[[(1R)-1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(3 g，產率：96%，ee：97%)。MS ES+m/z 447 [M+H]+ 。步驟 4 ： 6 - 氯 - 3 -[[( 1R )- 1 -( 2 - 乙基亞磺醯基 - 3 , 6 - 二甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基 ] 胺基 ] 吡啶 - 2 - 甲酸甲酯 . 以與6-氯-3-[[(1R)-1-(2-乙基亞磺醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯相同之方式製備，得到呈固體狀之6-氯-3-[[(1R)-1-(2-乙基亞磺醯基-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(產率：90%)。MS ES+m/z 463 [M+H]+ 。
中間物24：2-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-氟-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image782
步驟 1 ： 乙酸 ( 2 - 溴 - 4 - 氟 - 苯基 ) 酯 . 以與乙酸2-溴-4-甲基苯酯相同之方式製備，得到油狀產物(粗物質)。步驟 2 ： 1 -( 3 - 溴 - 5 - 氟 - 2 - 羥基 - 苯基 ) 乙酮 . 以與1-(3-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)乙酮相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(產率：79%)。步驟 3 ： 8 - 溴 - 6 - 氟 - 4 - 羥基 - 色烯 - 2 - 硫酮 . 以與8-溴-4-羥基-6-甲基-色烯-2-硫酮相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(產率：43%)。步驟 4 ： 8 - 溴 - 2 - 乙基硫基 - 6 - 氟 - 色烯 - 4 - 酮 . 以與8-溴-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(產率：45%)。MS ES+m/z 305 [M+H]+ 。步驟 5 ： 8 - 乙醯基 - 2 - 乙基硫基 - 6 - 氟 - 色烯 - 4 - 酮 . 以與8-乙醯基-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(產率：36%)。MS ES+m/z 267 [M+H]+ 。步驟 6 ： 2 - 乙基硫基 - 6 - 氟 - 8 -( 1 - 羥乙基 ) 色烯 - 4 - 酮 。以與2-乙基硫基-8-(1-羥乙基)-6-甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(粗物質)。MS ES+m/z 269 [M+H]+ 。步驟 7 ： 8 -( 1 - 溴乙基 )- 2 - 乙基硫基 - 6 - 氟 - 色烯 - 4 - 酮 . 以與8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(產率：35%)。MS ES+m/z 333 [M+H]+ 。步驟 8 ： 2 -[ 1 -( 2 - 乙基硫基 - 6 - 氟 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基胺基 ] 苯甲酸 . 以與2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(產率：73%)。MS ES+m/z 388 [M+H]+ 。步驟 9 ： 2 -[ 1 -( 2 - 乙基亞磺醯基 - 6 - 氟 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基胺基 ] 苯甲酸 . 在0℃下，向2-[1-(2-乙基硫基-6-氟-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸(2.80 g，7.23 mmol)於DCM (30 mL)中之混合物中添加m -CPBA (2.03 g，9.40 mmol，85%純度)，且在25℃下攪拌2小時。混合物用飽和Na2 S2 O3 (50 mL)淬滅，用DCM (50 ml×3)萃取，用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用0%-70% EtOAc/石油醚溶離純化，得到呈固體狀之2-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-氟-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸(600 mg，產率：19%)。MS ES+m/z 404 [M+H]+ 。
中間物25：2-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-氟-3-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image784
步驟 1 ： 丙酸 ( 2 - 溴 - 4 - 氟 - 苯基 ) 酯 . 以與乙酸2-溴-4-甲基苯酯相同之方式製備，得到油狀產物(粗物質)。步驟 2 ： 1 -( 3 - 溴 - 5 - 氟 - 2 - 羥基 - 苯基 ) 丙 - 1 - 酮 . 以與1-(3-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)乙酮相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(粗物質)。步驟 3 ： 8 - 溴 - 6 - 氟 - 4 - 羥基 - 3 - 甲基 - 色烯 - 2 - 硫酮 . 以與8-溴-4-羥基-6-甲基-色烯-2-硫酮相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(產率：64%)。步驟 4 ： 8 - 溴 - 2 - 乙基硫基 - 6 - 氟 - 3 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 以與8-溴-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(產率：45%)。MS ES+m/z 319 [M+H]+ 。步驟 5 ： 8 - 乙醯基 - 2 - 乙基硫基 - 6 - 氟 - 3 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 以與8-乙醯基-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(產率：59%)。MS ES+m/z 281 [M+H]+ 。步驟 6 ： 2 - 乙基硫基 - 6 - 氟 - 8 -( 1 - 羥乙基 )- 3 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 以與2-乙基硫基-8-(1-羥乙基)-6-甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(粗物質)。MS ES+m/z 283 [M+H]+ 。步驟 7 ： 8 -( 1 - 溴乙基 )- 2 - 乙基硫基 - 6 - 氟 - 3 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 以與8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(產率：81%)。MS ES+m/z 347 [M+H]+ 。步驟 8 ： 2 -[ 1 -( 2 - 乙基硫基 - 6 - 氟 - 3 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基胺基 ] 苯甲酸 . 以與2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(產率：31%)。MS ES+m/z 402 [M+H]+ 。步驟 9 ： 2 -[ 1 -( 2 - 乙基亞磺醯基 - 6 - 氟 - 3 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基胺基 ] 苯甲酸 . 以與2-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-氟-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸相同之方式製備，得到呈固體狀之2-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-氟-3-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸(產率：66%)。MS ES+m/z 418 [M+H]+ 。
中間物26：2-[1-(2-乙基亞磺醯基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image786
步驟 1 ： 8 - 溴 - 4 - 羥基 - 色烯 - 2 - 硫酮 . 在0℃下，將1-(3-溴-2-羥基-苯基)乙酮(19.6 g，91.1 mmol)及CS2 (8.33 g，109 mmol)於THF (100 mL)中的混合物緩慢添加至t -BuOK (30.7 g，273 mmol)於THF (100 mL)中之經攪拌之混合物中，接著在N2 下、在25℃下攪拌16小時。混合物用水(100 mL)及EtOAc (80 mL)稀釋且用HCl (2 M)調節至pH=3。用EtOAc (80 mL×2)萃取水層。合併之萃取物用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。用DCM (40 mL)濕磨殘餘物，得到呈固體狀之產物(15.5 g，產率：66%)。步驟 2 ： 8 - 溴 - 2 - 乙基硫基 - 色烯 - 4 - 酮 . 以與8-溴-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(12 g，產率：62%)。MS ES+m/z 285 [M+H]+ 。步驟 3 ： 8 - 乙醯基 - 2 - 乙基硫基 - 色烯 - 4 - 酮 . 以與8-乙醯基-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(8.7 g，產率：83%)。MS ES+m/z 249 [M+H]+ 。步驟 4 ： 2 - 乙基硫基 - 8 -( 1 - 羥乙基 ) 色烯 - 4 - 酮 . 以與2-乙基硫基-8-(1-羥乙基)-6-甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(5.48 g，粗物質)。MS ES+m/z 251 [M+H]+ 。步驟 5 ： 8 -( 1 - 溴乙基 )- 2 - 乙基硫基 - 色烯 - 4 - 酮 . 以與8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到油狀產物(4.1 g，60%，純度：100%)。MS ES+m/z 315 [M+H]+ 。步驟 6 ： 2 -[ 1 -( 2 - 乙基硫基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基胺基 ] 苯甲酸 . 以與2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(粗物質)。MS ES+m/z 370 [M+H]+ 。步驟 7 ： 2 -[ 1 -( 2 - 乙基亞磺醯基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基胺基 ] 苯甲酸 . 以與2-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-氟-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸相同之方式製備，得到呈固體狀之2-[1-(2-乙基亞磺醯基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸(產率：51%)。MS ES+m/z 386 [M+H]+ 。
中間物27：2-[1-[2-乙基亞磺醯基-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image788
步驟 1 ： 1 -[ 2 - 羥基 - 5 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙酮 . 在N2 氛圍下，向2-溴-4-(三氟甲基)苯酚(50.0 g，207 mmol)於二㗁烷(400 mL)中的混合物中添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (7.28 g，10.37 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(90.0 g，249 mmol)，且在95℃下攪拌16小時。向反應物中添加HCl (1 M，207 mL)且在50℃下攪拌1小時。冷卻至室溫時，向混合物中添加飽和KF (200 mL)，攪拌0.5小時且過濾。用DCM (100 mL×2)萃取水層。合併之有機層用鹽水(150 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色油狀之產物(31 g，粗物質)。步驟 2 ： 1 -[ 3 - 溴 - 2 - 羥基 - 5 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙酮 . 在0℃下，將Br2 (29.0 g，182 mmol)於AcOH (50 mL)中之混合物逐滴添加至1-[2-羥基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮(31.0 g，152 mmol)與NaOAc (15.0 g，182 mmol)於AcOH (250 mL)中之混合物中，且在20℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入至冰及水(500 mL)中且過濾。真空乾燥濾餅，得到呈固體狀之產物(31 g，產率：72%)。步驟 3 ： 8 - 溴 - 4 - 羥基 - 6 -( 三氟甲基 ) 色烯 - 2 - 硫酮 . 以與8-溴-4-羥基-色烯-2-硫酮相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(產率：64%)。MS ES+ m/z 326 [M+H]+ 。步驟 4 ： 8 - 溴 - 2 - 乙基硫基 - 6 -( 三氟甲基 ) 色烯 - 4 - 酮 . 以與8-溴-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(產率：70.7%)。MS ES+ m/z 354 [M+H]+ 。步驟 5 ： 8 - 乙醯基 - 2 - 乙基硫基 - 6 -( 三氟甲基 ) 色烯 - 4 - 酮 . 以與8-乙醯基-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(粗物質)。MS ES+ m/z 317 [M+H]+ .步驟 6 ： 2 - 乙基硫基 - 8 -( 1 - 羥乙基 )- 6 -( 三氟甲基 ) 色烯 - 4 - 酮 . 以與2-乙基硫基-8-(1-羥乙基)-6-甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到膠狀產物(產率：78%)。MS ES+ m/z 319 [M+H]+ 。步驟 7 ： 8 -( 1 - 溴乙基 )- 2 - 乙基硫基 - 6 -( 三氟甲基 ) 色烯 - 4 - 酮 . 以與8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(產率：99%)。MS ES+m/z 382 [M+H]+ 。步驟 8 ： 2 -[ 1 -[ 2 - 乙基硫基 - 4 - 側氧基 - 6 -( 三氟甲基 ) 色烯 - 8 - 基 ] 乙基胺基 ] 苯甲酸 . 以與2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(產率：93%)。MS ES+m/z 438 [M+H]+ 。步驟 9 ： 2 -[ 1 -[ 2 - 乙基亞磺醯基 - 4 - 側氧基 - 6 -( 三氟甲基 ) 色烯 - 8 - 基 ] 乙基胺基 ] 苯甲酸 . 以與2-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-氟-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸相同之方式製備，得到呈固體狀之2-[1-[2-乙基亞磺醯基-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸(產率：89%)。MS ES+m/z 454 [M+H]+ 。
中間物28：2-[1-[2-乙基亞磺醯基-3-甲基-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image790
步驟 1 ： 2 -[ 4 -( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 四氫哌喃 .  4-(三氟甲基)苯酚(50 g，308 mmol)、3,4-二氫-2H-哌喃(64.9 g，771 mmol)及4-甲基苯磺酸；吡啶(77.5 g，308 mmol)於DCM (500 mL)中的混合物在室溫下攪拌4小時。反應混合物用H2 O (500 mL)稀釋且用DCM (500 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(500 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱、用0-10% EtOAc/石油醚溶離純化，得到油狀產物(62 g，產率：82%)。步驟 2 ： 1 -[ 2 - 四氫哌喃 - 2 - 基氧基 - 5 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙 - 1 - 酮 . 將n - BuLi (2.5 M於己烷中，151 mL)置於1000 mL圓底燒瓶中且在攪拌的同時，在-10℃下逐滴添加四甲基乙二胺(TMEDA)(43.9 g，378 mmol)。攪拌0.25小時之後，在-10℃下逐滴添加2-[4-(三氟甲基)苯氧基]四氫哌喃(62.0 g，252 mmol)，之後，鋰錯合物沈澱。攪拌1小時之後，添加N-甲氧基-N-甲基-丙醯胺(44.3 g，378 mmol)，接著在-10℃下攪拌混合物1小時。向混合物中逐滴添加H2 O (300 mL)且用EtOAc (200 mL×2)萃取。合併之有機相用鹽水(200 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱、用0-10% EtOAc/石油醚溶離純化，得到油狀產物(15.5 g，產率：20%)。步驟 3 ： 1 -[ 2 - 羥基 - 5 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙 - 1 - 酮 . 向1-[2-四氫哌喃-2-基氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮(14.5 g，48.0 mmol)於MeOH (50 mL)中的溶液中添加HCl (10 mL，12 M)，且在20℃下攪拌16小時。混合物用飽和NaHCO3 調節至pH=7，用EtOAc (40 mL×3)萃取。合併之萃取物用鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到油狀產物(9.70 g，粗物質)。步驟 4 ： 1 -[ 3 - 溴 - 2 - 羥基 - 5 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙 - 1 - 酮 . 在0℃下，將Br2 (8.53 g，53.3 mmol)於HOAc (18 mL)中之混合物逐滴添加至1-[2-羥基-5-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮(9.70 g，44.5 mmol)、NaOAc (4.38 g，53.3 mmol)於HOAc (80 mL)中之混合物中，且在20℃下攪拌16小時。將混合物傾入冰及水(140 mL)中且過濾。真空乾燥濾餅，得到油狀產物(7.81 g，粗物質)。步驟 5 ： 8 - 溴 - 4 - 羥基 - 3 - 甲基 - 6 -( 三氟甲基 ) 色烯 - 2 - 硫酮 . 以與8-溴-4-羥基-色烯-2-硫酮相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(粗物質)。MS ES+m/z 340 [M+H]+ 。步驟 6 ： 8 - 溴 - 2 - 乙基硫基 - 3 - 甲基 - 6 -( 三氟甲基 ) 色烯 - 4 - 酮 . 以與8-溴-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(產率：54%)。MS ES+m/z 368 [M+H]+ 。步驟 7 ： 8 - 乙醯基 - 2 - 乙基硫基 - 3 - 甲基 - 6 -( 三氟甲基 ) 色烯 - 4 - 酮 . 以與8-乙醯基-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(產率：78%)。MS ES+m/z 331 [M+H]+ 。步驟 8 ： 2 - 乙基硫基 - 8 -( 1 - 羥乙基 )- 3 - 甲基 - 6 -( 三氟甲基 ) 色烯 - 4 - 酮 . 以與2-乙基硫基-8-(1-羥乙基)-6-甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(粗物質)。MS ES+m/z 333 [M+H]+ 。步驟 9 ： 8 -( 1 - 溴乙基 )- 2 - 乙基硫基 - 3 - 甲基 - 6 -( 三氟甲基 ) 色烯 - 4 - 酮 . 以與8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(產率：53%)。MS ES+m/z 396 [M+H]+ 。步驟 10 ： 2 -[ 1 -[ 2 - 乙基硫基 - 3 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 6 -( 三氟甲基 ) 色烯 - 8 - 基 ] 乙基胺基 ] 苯甲酸 . 以與2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(粗物質)。MS ES+m/z 452 [M+H]+ 。步驟 11 ： 2 -[ 1 -[ 2 - 乙基亞磺醯基 - 3 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 6 -( 三氟甲基 ) 色烯 - 8 - 基 ] 乙基胺基 ] 苯甲酸 . 以與2-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-氟-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸相同之方式製備，得到呈固體狀之2-[1-[2-乙基亞磺醯基-3-甲基-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸(產率：55%)。MS ES+m/z 468 [M+H]+ 。
中間物29：2-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]-5-氟-苯甲酸
Figure 02_image792
步驟 1 ： 2 -[ 1 -( 2 - 乙基硫基 - 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基胺基 ]- 5 - 氟 - 苯甲酸 . 以與2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸相同之方式製備，得到呈固體狀之產物(1.5 g，產率：76%)。MS ES+m/z 402 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2 -[ 1 -( 2 - 乙基亞磺醯基 - 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基胺基 ]- 5 - 氟 - 苯甲酸 以與2-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-氟-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸相同之方式製備，得到呈固體狀之2-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]-5-氟-苯甲酸(700 mg，產率：45%)。MS ES+m/z 418 [M+H]+ 。
中間物30：8-(1-溴丙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮
Figure 02_image794
步驟 1 ： 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 8 -( 1 - 羥基丙基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 在-78℃下，向8-溴-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(370.0 mg，1 eq.，1.056 mmol)於THF (25 mL)中的溶液中逐滴添加正丁基鋰(74.44 mg，464.8 µL，2.5莫耳濃度於己烷中，1.1 eq.，1.162 mmol)且攪拌所得混合物20分鐘。此後，向反應混合物中逐滴添加含有丙醛(92.03 mg，1.5 eq.，1.585 mmol)的THF (1 mL)且允許所得混合物在室溫下升溫且攪拌1小時。反應物用飽和NH4 Cl溶液(10 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，且使用二氧化矽管柱(10-100%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到產物(65.0 mg，197 µmol，18.7%)。MS ES+m/z 330.4 [M+H]+ 。步驟 2 ： 8 -( 1 - 溴丙基 )- 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 在0℃下，向2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(1-羥基丙基)-6-甲基-色烯-4-酮(65.0 mg，1 eq.，197 µmol)於DCM (6 mL)中的混合物中添加PBr3 (80.1 mg，27.9 µL，1.5 eq.，296 µmol)，且在20℃下攪拌2小時。反應混合物用NaHCO3 水溶液(50 mL)淬滅，用DCM (60 mL×3)萃取。合併之萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且過濾。濃縮濾液且在矽膠管柱上用0-50%乙酸乙酯/庚烷溶離純化，得到8-(1-溴丙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(26 mg，66 µmol，34%)。MS ES+m/z 394.2 [M+2H]+ 。
中間物31：6-氯-3-[1-[2-乙基硫基-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]吡啶-2-甲酸三級丁酯
Figure 02_image796
步驟 1 ： 8 -( 1 - 疊氮基乙基 )- 2 - 乙基硫基 - 6 -( 三氟甲基 ) 色烯 - 4 - 酮 . 在25℃下，將疊氮化鈉(0.36 mg，3 eq.，5.6 µmol)添加至8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-(三氟甲基)色烯-4-酮(0.71 mg，1eq.，1.9 µmol)於DMF (20 mL)中之攪拌溶液，且接著加熱至80℃維持1.25小時。用水(220 ml)及EtOAc (75 ml)稀釋反應物。水層用EtOAc (2×75 ml)萃取且接著用鹽水(50 ml)洗滌合併之有機物。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈琥珀色油狀之產物(0.63 g，99%產率)。MS ES+ m/z 344 [M+H]+ 。步驟 2 ： 8 -( 1 - 胺基乙基 )- 2 - 乙基硫基 - 6 -( 三氟甲基 ) 色烯 - 4 - 酮 . 將三苯膦結合的聚合物(963 mg，2 eq.，3.67 mmol)(結合的樹脂約3 mmol/g，2 eq.，添加1.4 g)添加至8-(1-疊氮基乙基)-2-乙基硫基-6-(三氟甲基)色烯-4-酮(630 mg，1 eq.，1.84 mmol)於THF (18 mL)及水(4.25 mL)中之溶液且在25℃下攪拌3天。過濾反應混合物，且樹脂用THF/水(1/1，10 ml)洗滌且接著用MeOH (10 ml)洗滌。濃縮濾液，得到產物(0.39 g，67%產率)。MS ES+ m/z 318 [M+H]+ 。步驟 3 ： 6 - 氯 - 3 - 氟吡啶甲酸三級丁酯 . 6-氯-3-氟吡啶甲酸(2.0 g，1 eq.，11 mmol)、DCC (2.8 g，1.2 eq.，14 mmol)、DMAP (0.35 g，0.25 eq.，2.8 mmol)及tBuOH (1.7 g，2.2 mL，2 eq.，23 mmol)於DCM (15 mL)中在25℃下攪拌30分鐘。過濾反應混合物，濃縮，且使用二氧化矽管柱(0-50%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之產物(2.4 g，91%產率)。MS ES+ m/z 254.2 [M+Na]+ 。步驟 4 ： 6 - 氯 - 3 -[ 1 -[ 2 - 乙基硫基 - 4 - 側氧基 - 6 -( 三氟甲基 ) 色烯 - 8 - 基 ] 乙基胺基 ] 吡啶 - 2 - 甲酸三級丁酯 . 8-(1-胺基乙基)-2-乙基硫基-6-(三氟甲基)色烯-4-酮(390 mg，1 eq.，1.24 mmol)、6-氯-3-氟吡啶甲酸三級丁酯(288 mg，1 eq.，1.24 mmol)及DIEA (322 mg，434 µL，2 eq.，2.49 mmol)於DMSO (5 mL)中在100℃下加熱12小時。反應物用水(200 ml)稀釋且用EtOAc (3×75 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由二氧化矽層析(10-75% EtOAc/庚烷)純化，得到6-氯-3-[1-[2-乙基硫基-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]吡啶-2-甲酸三級丁酯(180 mg，28%產率)。MS ES+ m/z 529 [M+H]+ 。
中間物32：6-氯-3-[1-(2-乙基硫基-6-氟-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]吡啶-2-甲酸三級丁酯
Figure 02_image798
步驟 1 ： 8 -( 1 - 疊氮基乙基 )- 2 - 乙基硫基 - 6 - 氟 - 色烯 - 4 - 酮 . 以與8-(1-疊氮基乙基)-2-乙基硫基-6-(三氟甲基)色烯-4-酮相同之方式製備，得到產物(0.33 g，產率：93%)。MS ES+m/z 294 [M+H]+ 。步驟 2 ： 8 -( 1 - 胺基乙基 )- 2 - 乙基硫基 - 6 - 氟 - 色烯 - 4 - 酮 . 以與8-(1-胺基乙基)-2-乙基硫基-6-(三氟甲基)色烯-4-酮相同之方式製備，得到產物(0.13 g，產率：44%)。MS ES+m/z 268 [M+H]+ 。步驟 3 ： 6 - 氯 - 3 -[ 1 -( 2 - 乙基硫基 - 6 - 氟 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基胺基 ] 吡啶 - 2 - 甲酸三級丁酯 . 以與6-氯-3-[1-[2-乙基硫基-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]吡啶-2-甲酸三級丁酯相同之方式製備，得到6-氯-3-[1-(2-乙基硫基-6-氟-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]吡啶-2-甲酸三級丁酯(0.13 g，產率：56%)。MS ES+m/z 479 [M+H]+ 。
中間物33：5-胺基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image800
步驟 1 ： 4 - 溴 - 2 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 5 - 胺 . 向2-(三氟甲基)嘧啶-5-胺(3 g，1 eq.，18.4 mmol)於乙腈(30 mL)中的溶液中添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(3.93 g，1.2 eq.，22.1 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。蒸發乙腈，將殘餘物分溶於水與乙酸乙酯(100 mL)中，分離各層，且水層用乙酸乙酯萃取(2×50 mL)。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且濃縮。以2 g規模(13.7 mmol)重複進行反應。將得自兩次實驗的生料合併且藉由矽膠層析、用0-30%乙酸乙酯/庚烷溶離純化，得到呈黃色固體狀的產物(4.42 g，54%)。MS ES+m/z 242.0, 244.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： 5 - 胺基 - 2 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 4 - 甲酸甲酯 .  4-溴-2-(三氟甲基)嘧啶-5-胺(2 g，1 eq.，8.26 mmol)於三乙胺(16 mL)中的溶液用甲醇(7.94 g，10.0 mL，30 eq.，247.9 mmol)處理。將混合物除氣且用氬氣吹掃，重複該過程三次。添加Xantphos (286.9 mg，0.06 eq.，495.9 µmol)及Pd(OAc)2 (55.66 mg，0.03 eq.，247.9 µmol)。將混合物除氣且用氬氣沖洗(3次)，隨後用一氧化碳沖洗(3次)。在70℃下、在CO氛圍(氣囊)下攪拌混合物16小時。在冷卻至室溫之後，混合物用乙酸乙酯(50 mL)及水(50 mL)稀釋且經矽藻土墊過濾。分離濾液，用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析且用0-30%乙酸乙酯/庚烷溶離純化，得到呈灰白色固體狀的5-胺基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸甲酯(1.12 g，61%)。MS ES+m/z 222.0 [M+H]+ 。
中間物34：8-(1-溴乙基)-6-氯-2-異吲哚啉-2-基-色烯-4-酮
Figure 02_image802
步驟 1 ： 8 - 溴 - 6 - 氯 - 4 - 羥基 - 色烯 - 2 - 硫酮 . 以與8-溴-4-羥基-6-甲基-色烯-2-硫酮相同之方式製備，得到產物(0.80 g)。MS ES+m/z 291, 293 [M+H]+ 。步驟 2 ： 8 - 溴 - 6 - 氯 - 2 - 乙基硫基 - 色烯 - 4 - 酮 . 以與8-溴-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到產物(0.50 g)。MS ES+m/z 319, 321 [M+H]+ 步驟 3 ： 8 - 溴 - 6 - 氯 - 2 - 乙基磺醯基 - 色烯 - 4 - 酮 . 以與8-溴-2-乙基磺醯基-3,6-二甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到產物。步驟 4 ： 8 - 溴 - 6 - 氯 - 2 - 異吲哚啉 - 2 - 基 - 色烯 - 4 - 酮 . 以與8-溴-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到產物(0.35 g)。MS ES+m/z 376, 378 [M+H]+ 。步驟 5 ： 8 - 乙醯基 - 6 - 氯 - 2 - 異吲哚啉 - 2 - 基 - 色烯 - 4 - 酮 . 以與8-乙醯基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到產物。MS ES+m/z 340 [M+H]+ 。步驟 6 ： 6 - 氯 - 8 -( 1 - 羥乙基 )- 2 - 異吲哚啉 - 2 - 基 - 色烯 - 4 - 酮 . 以與2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(1-羥乙基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到產物。MS ES+m/z 342 [M+H]+ 。步驟 7 ： 8 -( 1 - 溴乙基 )- 6 - 氯 - 2 - 異吲哚啉 - 2 - 基 - 色烯 - 4 - 酮 . 以與8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到8-(1-溴乙基)-6-氯-2-異吲哚啉-2-基-色烯-4-酮(0.12 g)。MS ES+m/z 404, 406 [M+H]+ 。
中間物35：8-(1-溴乙基)-3-環丙基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮
Figure 02_image804
步驟 1 ： 8 - 乙醯基 - 3 - 溴 - 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 .  8-乙醯基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(3.00 g，9.57 mmol)與NBS (1.70 g，9.57 mmol)於DCM (30 mL)中之混合物在25℃下攪拌0.5小時。濃縮混合物且在矽膠管柱上用0-100% EtOAc/石油醚及0-50% (EtOAc/DCM (3/1))/石油醚溶離純化。不純產物用DCM(80 mL)稀釋，用NaOH水溶液(0.1 M，100 mL×4)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體狀之產物(2.98 g，79%)。MS ES+m/z 392 [M+H]+ 。步驟 2 ： 8 - 乙醯基 - 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 3 - 乙烯基 - 色烯 - 4 - 酮 .  8-乙醯基-3-溴-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(1.00 g，2.55 mmol)、三丁基(乙烯基)錫烷(1.21 g，3.82 mmol)、Pd(PPh3 )4 (295 mg，0.255 mmol)、CuI (146 mg，0.765 mmol)及CsF (1.16 g，7.65 mmol)於甲苯(10 mL)中之混合物在N2 下、在130℃下攪拌16小時。當冷卻至室溫時，混合物用飽和KF水溶液(30 mL)淬滅且攪拌1小時，接著過濾且用DCM (50 mL)沖洗濾餅。濾液用DCM (50 mL×3)萃取，用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且在矽膠管柱上用0-40% EtOAc/石油醚溶離純化，得到呈固體狀之產物(670 mg，77%)。MS ES+m/z 340 [M+H]+ 。步驟 3 ： 8 - 乙醯基 - 3 - 環丙基 - 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 在0℃下，在N2 下，向8-乙醯基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-3-乙烯基-色烯-4-酮(300 mg，0.884 mmol)於DCM (6 mL)中之混合物中逐滴添加ZnEt2 (1 M，4.42 mmol)及CH2 I2 (2.37 g，8.84 mmol)，且在25℃下攪拌16小時。混合物用NH4 Cl飽和水溶液(10 mL)淬滅，用DCM (20 mL×3)萃取，用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且在矽膠管柱上用0-35% EtOAc/石油醚溶離純化，得到膠狀產物(320 mg，粗物質)。MS ES+m/z 354 [M+H]+ 。步驟 4 ： 3 - 環丙基 - 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 8 -( 1 - 羥乙基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 以與2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(1-羥乙基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到產物。MS ES+m/z 356 [M+H]+ 。步驟 5 ： 8 -( 1 - 溴乙基 )- 3 - 環丙基 - 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 以與8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到呈固體狀之8-(1-溴乙基)-3-環丙基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。MS ES+m/z 417, 419 [M+H]+ 。
中間物36：8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3-異㗁唑-4-基-6-甲基-色烯-4-酮
Figure 02_image806
步驟 1 ： 8 - 乙醯基 - 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 3 - 異㗁唑 - 4 - 基 - 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 .  8-乙醯基-3-溴-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(300 mg，0.765 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)異㗁唑(224 mg，1.15 mmol)、二-三級丁基(環戊基)膦；二氯鈀；鐵(50 mg，0.76 mmol)及TEA (232 mg，2.29 mmol)於H2 O (2 mL)及THF (10 mL)中之混合物在25℃下、在N2 下攪拌40小時。混合物用H2 O (20 mL)淬滅，用EtOAc (100 mL×3)萃取，用鹽水(100 mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用0%-28% EtOAc/石油醚溶離純化，得到呈固體狀之8-乙醯基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3-異㗁唑-4-基-6-甲基-色烯-4-酮(220 mg，76%)。MS ES+m/z 381 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 8 -( 1 - 羥乙基 )- 3 - 異㗁唑 - 4 - 基 - 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 以與2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(1-羥乙基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到產物。MS ES+m/z 383 [M+H]+ 。步驟 3 ： 8 -( 1 - 溴乙基 )- 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 3 - 異㗁唑 - 4 - 基 - 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 以與8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮相同之方式製備，得到呈固體狀之8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3-異㗁唑-4-基-6-甲基-色烯-4-酮。MS ES+m/z 444, 446 [M+H]+ 。
表6中之以下化合物基本上如針對8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮、步驟1-9所述製備。
表6
中間物 # 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
37 8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3-乙基-6-甲基-色烯-4-酮
Figure 02_image808
 406
38 8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-氟-色烯-4-酮
Figure 02_image810
 382
39 8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-(三氟甲基)色烯-4-酮
Figure 02_image812
 432
40 8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲氧基-色烯-4-酮
Figure 02_image814
 394
實例1：2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]-4-氟-5-甲氧基-苯甲酸
Figure 02_image816
8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(40 mg，0.11 mmol)及2-胺基-4-氟-5-甲氧基-苯甲酸(39 mg，0.21 mmol)於DMF (1 mL)中的混合物在80℃下攪拌12小時。當冷卻至室溫時，混合物用NaOH (2 M水溶液)調節至pH=12，用H2 O (15 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×2)洗滌。水相用HCl (1 M水溶液)調節至pH=2且用EtOAc (20 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]-4-氟-5-甲氧基-苯甲酸(11.6 mg，22%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.98 (s, 6 H), 1.38-1.43 (m, 4 H), 1.56 (d,J =6.8 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.54 (dd,J =6.8, 4.4 Hz, 4 H), 3.72 (s, 3 H), 5.01 (s, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 6.37 (d,J =14.0 Hz, 1 H), 7.35 (d,J =2.0 Hz, 1 H), 7.51 (d,J =10.0 Hz, 1 H), 7.60 (d,J =1.6 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H). MS ES+m/z 483 [M+H]+ 。
表7中之以下化合物基本上如針對2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]-4-氟-5-甲氧基-苯甲酸所述製備。若實例經對掌性SFC純化，則對掌性管柱及溶離劑列舉於最後一欄中(參見表4及5)。
表7
實例# 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)及對掌性方法
2 2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-8-[1-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]乙基]色烯-4-酮
Figure 02_image818
 395
3 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]-5-(三氟甲基)苯甲酸
Figure 02_image820
 503
4 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯磺酸
Figure 02_image822
 471
5 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基-甲基-胺基]苯甲酸
Figure 02_image824
 449
6 5-氰基-2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image826
 460
7 5-溴-2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image828
 513
8 2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-[1-(5-氟-2-硝基-苯胺基)乙基]-6-甲基-色烯-4-酮
Figure 02_image830
 454
9 4-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮
Figure 02_image832
 447
10 4-氯-2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image834
 469
11 3-氯-2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image836
 469
12 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]-4,5-二甲基-苯甲酸
Figure 02_image838
 463
13 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]-4,5-二氟-苯甲酸
Figure 02_image840
 470
14 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]-5-氟-苯甲酸
Figure 02_image842
 453
15 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]-5-甲氧基-苯甲酸
Figure 02_image844
 465
16 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]-4,5-二甲氧基-苯甲酸
Figure 02_image846
 495
17 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]-3-甲基-苯甲酸
Figure 02_image848
 467
18 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]-4-氟-5-甲基-苯甲酸
Figure 02_image850
 467
19 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]-N-甲氧基-苯甲醯胺
Figure 02_image852
 464
20 2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-8-[1-[2-(1H-四唑-5-基)苯胺基]乙基]色烯-4-酮
Figure 02_image854
 459
21 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯磺醯胺
Figure 02_image856
 470
22 2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-[1-(二氫茚-4-基胺基)乙基]-6-甲基-色烯-4-酮
Figure 02_image858
 431
23 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]-6-氟-苯甲酸
Figure 02_image860
 453
24 2-氯-6-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image862
 469
25 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]-6-甲基-苯甲酸
Figure 02_image864
 349
26 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]-3-甲氧基-苯甲酸
Figure 02_image866
 465
27 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]-4-甲基-苯甲酸
Figure 02_image868
 467
28 5-氯-2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image870
 469
29 7-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]異吲哚啉-1-酮
Figure 02_image872
 446
30 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲腈
Figure 02_image874
 416
31 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸甲酯
Figure 02_image876
 449
32 4-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)乙基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image878
 460
33 6-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-甲酸
Figure 02_image880
 479
34 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]-5-乙基-苯甲酸
Figure 02_image882
 463
35 6-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]-3-氟-2-甲基-苯甲酸
Figure 02_image884
 467
36 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]-4-氟-苯甲酸
Figure 02_image886
 453
37 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]-6-甲基-苯甲酸
Figure 02_image888
 449
38 8-[1-[2-(二氟甲基磺醯基)苯胺基]乙基]-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮
Figure 02_image890
 505
39 3-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]噻吩-2-甲酸
Figure 02_image892
 441
40 4-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]-1-甲基-吡唑-3-甲酸
Figure 02_image894
 439
41 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]-5-乙炔基-苯甲酸
Figure 02_image896
 459
42 6-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]-2,3-二氟-苯甲酸
Figure 02_image898
 471
43 3-氯-6-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]-2-氟-苯甲酸
Figure 02_image900
 487
44 3-溴-6-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]-2-氟-苯甲酸
Figure 02_image902
 531
45 3-[2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯基]-4H-1,2,4-㗁二唑-5-酮
Figure 02_image904
 475
46 7-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯并噻吩-2-甲酸
Figure 02_image906
 491
47 4-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]-1,3-苯并㗁唑-2-甲酸
Figure 02_image908
 476
48 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]-4,6-二氟-苯甲酸
Figure 02_image910
 504
49 3-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]-6-甲基-吡啶-2-甲酸
Figure 02_image912
 450
50 6-環丙基-3-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image914
 476
51 2-[1-[3-環丙基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image916
 475 R, 14
52 2-[1-[3-環丙基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2
Figure 02_image918
 475 R, 14
53 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3-異㗁唑-4-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image920
 502 W, 24
54 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3-異㗁唑-4-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2
Figure 02_image922
 502 W, 24
55 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3-乙基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image924
 463
56 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-氟-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image926
 439
57 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image928
 489
58 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲氧基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image930
 451
實例59：2-[1-[2-[(3S)-3-甲氧基-1-哌啶基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image932
步驟 1 .  2-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸甲酯(50 mg，0.12 mmol)、(3S)-3-甲氧基哌啶(37 mg，0.24 mmol，HCl鹽)及DIPEA (156 mg，1.21 mmol)於DCM (1.5 mL)中之混合物在40℃下攪拌46小時。混合物用水(15 mL)稀釋且用DCM (20 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠層析、用0-5% MeOH/DCM溶離純化，得到膠狀2-[1-[2-[(3S)-3-甲氧基-1-哌啶基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸甲酯(40 mg，73%)。MS ES+m/z 451 [M+H]+ 。步驟 2 .  2-[1-[2-[(3S)-3-甲氧基-1-哌啶基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸甲酯(40 mg，0.089 mmol)及NaOH (14 mg，0.36 mmol)於MeOH (2 mL)及H2 O (2 mL)中之混合物在40℃下攪拌16小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之2-[1-[2-[(3S)-3-甲氧基-1-哌啶基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸(14.82 mg，38%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.45-1.58 (m, 1 H), 1.58 (d,J = 6.8 Hz, 3 H), 1.57-1.69 (m, 1 H), 1.69-1.80 (m, 1 H), 1.80-1.92 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 3.28 (d,J = 5.6 Hz, 3 H), 3.45-3.60 (m, 4 H), 3.65-3.75 (m, 1 H), 5.00-5.12 (m, 1 H), 5.56 (s, 1 H), 6.38 (t,J = 9.2 Hz, 1 H), 6.53 (t,J = 7.2 Hz, 1 H), 7.19 (t,J = 8.0 Hz, 1 H), 7.36 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 7.60 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 7.81 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.65 (brs, 1 H). MS ES+m/z 437 [M+H]+ 。
表8中之以下化合物基本上如針對2-[1-[2-[(3S)-3-甲氧基-1-哌啶基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸所述製備。若實例經對掌性SFC純化，則對掌性管柱及溶離劑列舉於最後一欄中(參見表4及5)。
表8
實例 # 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H) 及對掌性方法
60 1-[8-[1-(2-羧基苯胺基)乙基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-2-基]-3-甲基-氮雜環丁烷-3-甲酸
Figure 02_image934
 437
61 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-(3-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-基)色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image936
 476
62 2-[1-[2-(3-胺甲醯基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image938
 436
63 2-[1-[2-(3-氯氮雜環丁-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image940
 413
64 2-[1-[2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image942
 433
65 2-[1-[2-(3,3-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image944
 435
66 2-[1-[2-(4-乙基-4-甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image946
 449
67 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-(5-側氧基螺[3,4-二氫-1,4-苯并㗁氮呯-2,4'-哌啶]-1'-基)色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image948
 554
68 2-[1-[2-[3-(二甲基胺基)氮雜環丁-1-基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image950
 422
69 2-[1-[2-(3-氟氮雜環丁-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image952
 397
70 2-[1-[2-(3,3-二甲基氮雜環丁-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image954
 407
71 2-[1-[2-(4-異丙基-4-甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image956
 463
72 2-[1-[6-甲基-2-(2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image958
 463
73 2-[1-[2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基-1-哌啶基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image960
 465
74 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-[4-(三氟甲基)-1-哌啶基]色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image962
 475
75 2-[1-[2-(6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image964
 433
76 2-[1-[6-甲基-2-(9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一烷-2-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image966
 477
77 2-[1-[2-(異丁基胺基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image968
 395
78 2-[1-[2-(二甲基胺基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image970
 367
79 2-[1-[6-甲基-2-(3-甲基-1-哌啶基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image972
 421
80 2-[1-[2-(3-乙基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image974
 435
81 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-(1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image976
 476
82 2-[1-[6-甲基-2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image978
 435
83 2-[1-[2-(4-異丁基-4-甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image980
 477
84 2-[1-[2-(4-氰基-4-甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸a
Figure 02_image982
 446
85 2-[1-[6-甲基-2-[2-(4-甲基磺醯基苯基)嗎啉-4-基]-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image984
 563
86 2-[1-[2-(3-乙醯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image986
 518
87 2-[1-[6-甲基-2-[4-(2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基]-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image988
 478
88 2-[1-[2-(2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image990
 447
89 2-[1-[2-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image992
 476
90 2-[1-[2-(4-三級丁氧基羰基哌𠯤-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image994
 508
91 2-[1-(6-甲基-4-側氧基-2-哌𠯤-1-基-色烯-8-基)乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image996
 408
92 2-[1-[6-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image998
 422
93 2-[1-[6-甲基-2-(1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1000
 477
94 2-[1-[6-甲基-2-(3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1002
 477
95 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-(1-側氧基-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷-9-基)色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1004
 476
96 2-[1-[2-(8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1006
 461
97 2-[1-[2-(3-胺甲醯基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1008
 450
98 2-[1-[6-甲基-2-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1010
 449
99 2-[1-[2-(二乙基胺基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1012
 395
100 2-[1-[2-(5,7-二氫吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1014
 442
101 2-[1-[2-(1,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1016
 442
102 2-[1-[2-(5,7-二氫吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1018
 443
103 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-[4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基]色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1020
 509
104 2-[1-[2-(4-氟異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1022
 459
105 2-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1024
 459
106 2-[1-[2-[2-[4-(二氟甲氧基)苯基]嗎啉-4-基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1026
 551
107 2-[1-[2-[2-(二甲基胺甲醯基)螺[4,7-二氫吡唑并[5,1-c][1,4] 㗁 𠯤-6,4'-哌啶]-1'-基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1028
 586
108 2-[1-[6-甲基-2-[(1R,5R)-1-甲基-2-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基]-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1030
 433
109 2-[1-[6-甲基-2-(6-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1032
 463
110 2-[1-[2-(3-氰基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1034
 432
111 2-[1-[2-(4-甲氧基-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1036
 435    X, 38
112 2-[1-[2-(4-甲氧基-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2
Figure 02_image1038
 435    X, 38
113 2-[1-[2-[(3aS,7aS)-3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1040
 449
114 2-[1-[2-(2-異丙基嗎啉-4-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1042
 451
115 2-[1-[2-[4-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-1-哌啶基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1044
 530
116 2-[1-[6-甲基-2-(4-甲基-4-嗎啉基-1-哌啶基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1046
 506
117 2-[1-[2-(1,1-二側氧基-1,4-噻𠯤烷-4-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1048
 457
118 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-(1-側氧基-1,4-噻𠯤烷-4-基)色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1050
 441
119 2-[1-[2-(5-氰基異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1052
 466    J, 18
120 2-[1-[2-(5-氰基異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2
Figure 02_image1054
 466    J, 18
121 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-[2-[4-(三氟甲基)苯基]嗎啉-4-基]色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1056
 553
122 2-[1-[6-甲基-2-[2-(2-甲基吡唑-3-基)嗎啉-4-基]-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1058
 489
123 2-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1060
 459
124 2-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2
Figure 02_image1062
 459
125 2-[1-[2-(5-氰基異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1064
 466
a 使用LiOH-H2 O並非NaOH作為鹼。
實例126：2-[1-[2-(乙基胺基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1066
2-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸(30 mg，0.075 mmol)、乙胺(25 mg，0.30 mmol，HCl)及DIPEA (68 mg，0.53 mmol)於DCM (2 mL)中的混合物在35℃下攪拌20小時。混合物用水(10 mL)及DCM (20 mL)稀釋，用HCl (1 M水溶液)調節至pH=4，且用DCM (20 mL)萃取。萃取物經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之2-[1-[2-(乙基胺基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸(11 mg，40%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.21 (t,J =7.2 Hz, 3 H), 1.56 (d,J =6.8 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 3.26-3.29 (m, 2 H), 5.10-5.13 (m, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 6.43 (d,J =8.8 Hz, 1 H), 6.54 (t,J =7.6 Hz, 1 H), 7.22-7.26 (m, 1 H), 7.32 (d,J =2.0 Hz, 1 H), 7.58 (d,J =1.2 Hz, 1 H), 7.80 (dd,J =8.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.37 (d,J =6.4 Hz, 1 H), 12.77 (br s, 1 H). MS ES+m/z 367 [M+H]+ 。
表9中之以下化合物基本上如針對2-[1-[2-(乙基胺基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸所述製備。若實例經對掌性SFC純化，則對掌性管柱及溶離劑列舉於最後一欄中(參見表4及5)。
表9
實例 # 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H) 及對掌性方法
127 2-[1-[2-(4-甲氧基羰基哌𠯤-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1068
 466    T, 35
128 2-[1-[2-(4-甲氧基羰基哌𠯤-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2
Figure 02_image1070
 466    T, 35
129 2-[1-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1072
 443    U, 5
130 2-[1-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2
Figure 02_image1074
 443    U, 5
131 2-[1-[2-(3-氰基氮雜環丁-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1076
 404
132 2-[1-[2-(6,8-二氫-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-e]異吲哚-7-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1078
 485    J, 35
133 2-[1-[2-(6,8-二氫-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-e]異吲哚-7-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2
Figure 02_image1080
 485    J, 35
134 2-[1-[2-(3,3-二甲基-3a,4,6,6a-四氫-2H-呋喃并[3,4-b]吡咯-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1082
 463    AF, 38 then AG, 36
135 2-[1-[2-(3,3-二甲基-3a,4,6,6a-四氫-2H-呋喃并[3,4-b]吡咯-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2
Figure 02_image1084
 463    AF, 38 接著 AG, 36
136 2-[1-[2-(3,3-二甲基-3a,4,6,6a-四氫-2H-呋喃并[3,4-b]吡咯-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體3
Figure 02_image1086
 463    AF, 38 接著 AG, 36
137 2-[1-[2-(3,3-二甲基-3a,4,6,6a-四氫-2H-呋喃并[3,4-b]吡咯-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體4
Figure 02_image1088
 463    AF, 38 接著 AG, 36
138 2-[1-(6-甲基-4-側氧基-2-螺[3a,4,6,6a-四氫-2H-呋喃并[3,4-b]吡咯-3,1'-環丁烷]-1-基-色烯-8-基)乙胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1090
 475    U, 28 接著 Y, 36
139 2-[1-(6-甲基-4-側氧基-2-螺[3a,4,6,6a-四氫-2H-呋喃并[3,4-b]吡咯-3,1'-環丁烷]-1-基-色烯-8-基)乙胺基]苯甲酸，異構體2
Figure 02_image1092
 475    U, 28 接著 Y, 36
140 2-[1-(6-甲基-4-側氧基-2-螺[3a,4,6,6a-四氫-2H-呋喃并[3,4-b]吡咯-3,1'-環丁烷]-1-基-色烯-8-基)乙胺基]苯甲酸，異構體3
Figure 02_image1094
 475    U, 28 接著 Y, 36
141 2-[1-(6-甲基-4-側氧基-2-螺[3a,4,6,6a-四氫-2H-呋喃并[3,4-b]吡咯-3,1'-環丁烷]-1-基-色烯-8-基)乙胺基]苯甲酸，異構體4
Figure 02_image1096
 475    U, 28 接著 Y, 36
142 2-[1-[2-(2-氮雜雙環[4.2.0]辛烷-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1098
 433    J, 18
143 2-[1-[2-(2-氮雜雙環[4.2.0]辛烷-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2
Figure 02_image1100
 433    J, 18
144 2-[1-[2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1102
 415
145 2-[1-[6-甲基-2-[4-甲基-4-(三氟甲基)-1-哌啶基]-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1104
 489    Y, 35
146 2-[1-[6-甲基-2-[4-甲基-4-(三氟甲基)-1-哌啶基]-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2
Figure 02_image1106
 489    Y, 35
147 2-[1-[2-[4-甲氧基-4-(三氟甲基)-1-哌啶基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1108
 505    Y, 5
148 2-[1-[2-[4-甲氧基-4-(三氟甲基)-1-哌啶基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2
Figure 02_image1110
 505    Y, 5
149 2-[1-[2-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1112
 455    W, 28
150 2-[1-[2-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2
Figure 02_image1114
 455    W, 28
151 2-[1-[6-甲基-2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1116
 423
152 2-[1-[2-[4-(環丁氧基)-1-哌啶基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1118
 477    X, 35
153 2-[1-[2-[4-(環丁氧基)-1-哌啶基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2
Figure 02_image1120
 477    X, 35
154 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-(4-苯氧基-1-哌啶基)色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1122
 499
155 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-(2-側氧基-1,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1124
 462
156 2-[1-[2-(3-甲氧基羰基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1126
 534
157 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-(2-側氧基螺[1H-吡啶并[2,3-d][1,3] 㗁 𠯤-4,4'-哌啶]-1'-基)色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1128
 541
158 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-哌啶基]色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1130
 523
159 2-[1-(6-甲基-4-側氧基-2-螺[4,5-二氫-2H-1,5-苯并㗁氮呯-3,4'-哌啶]-1'-基-色烯-8-基)乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1132
 540
160 2-[1-[2-(6,8-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1134
 445
161 2-[1-[2-(3,4-二氫-1H-苯并呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1136
 495
162 2-[1-[2-(6,7-二氫-4H-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1138
 445
163 2-[1-[2-(6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1140
 446
164 2-[1-[6-甲基-2-(3-甲基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1142
 460
165 2-[1-[2-(3-環丙基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1144
 486
166 2-[1-[2-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1146
 421
167 2-[1-[2-(4-氯-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1148
 441
168 2-[1-[2-(4-氯-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2
Figure 02_image1150
 441
169 2-[1-[2-[[3-(羥基甲基)-1-金剛烷基]胺基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1152
 503
170 2-[1-[2-(4-氰基-4-乙基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1154
 460
171 2-[1-[2-(3,4-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1156
 444
172 2-[1-[6-甲基-2-(3-甲基-3-苯基-氮雜環丁-1-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1158
 469
173 2-[1-[2-[3-(甲氧基甲基)-3-苯基-氮雜環丁-1-基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1160
 499
174 2-[1-[2-(3-苯甲基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1162
 483
175 2-[1-[2-(1H-吲哚-3-基甲基胺基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1164
 468
176 2-[1-[2-(1H-吲哚-2-基甲基胺基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1166
 468
177 2-[1-[2-(3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1168
 419
178 2-[1-[2-(3-胺甲醯基-3-苯基-氮雜環丁-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1170
 498
179 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-[(3S)-3-苯基吡咯啶-1-基]色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1172
 469
180 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-[(3R)-3-苯基吡咯啶-1-基]色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1174
 469
181 2-[1-[2-(6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1176
 455
182 2-[1-[2-(6-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1178
 419
183 2-[1-[2-[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1180
 429
184 2-[1-[2-[(3S)-3-氟-1-哌啶基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1182
 425
185 2-[1-[2-[(3R)-3-氟-1-哌啶基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1184
 425
186 2-[1-[2-[(3R,4R)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1186
 429
187 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-[(3R)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1188
 461
188 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-[(3S)-3-(三氟甲基)-1-哌啶基]色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1190
 475
189 2-[1-[2-[3-(1,1-二氟乙基)氮雜環丁-1-基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1192
 443
190 2-[1-[2-(11-氮雜三環[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-11-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1194
 467
191 2-[1-[2-[3-(4-甲氧基苯基)氮雜環丁-1-基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1196
 485
192 2-[1-[2-[3-[(6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-甲基-氮雜環丁-1-基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1198
 515
193 2-[1-[2-(3-苯胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1200
 484
194 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-[3-(4-吡啶基)吡咯啶-1-基]色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1202
 470
195 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-[3-(4-吡啶基)氮雜環丁-1-基]色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1204
 456
196 2-[1-[2-[3-(6-甲氧基嗒𠯤-3-基)氧基-3-甲基-氮雜環丁-1-基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1206
 517
197 2-[1-[6-甲基-2-(3-甲基-3-苯氧基-氮雜環丁-1-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1208
 485
198 2-[1-[2-(3-甲氧基-3-苯基-氮雜環丁-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1210
 485
199 2-[1-[2-[3-(羥基甲基)-3-苯基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1212
 499
200 2-[1-[2-[4-(羥基甲基)-4-苯基-1-哌啶基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1214
 513
201 2-[1-[2-(4-羥基-4-苯基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1216
 496
202 2-[1-[2-(3-羥基-3-苯基-氮雜環丁-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1218
 471
203 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-(1-苯基-1,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1220
 496
204 2-[1-[2-[4-(羥基甲基)-4-甲基-1-哌啶基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1222
 451
205 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-[3-(2-吡啶基)吡咯啶-1-基]色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1224
 470
206 2-[1-[2-[4-氰基-4-(4-氟苯基)-1-哌啶基]-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1226
 526
207 2-[1-[2-(4-氰基-4-苯基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1228
 508
208 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-(6-苯基-3,6-di氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1230
 496
209 2-[1-[6-甲基-2-[3-(1-甲基吡唑-3-基)吡咯啶-1-基]-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1232
 473
210 2-[1-[6-甲基-2-[3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯啶-1-基]-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1234
 473
211 2-[1-[2-[3-(2-氟苯基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1236
 487
212 2-[1-[2-(3-乙基-3-苯基-氮雜環丁-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1238
 483
213 2-[1-[2-[3-(4-氟苯基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1240
 487
214 2-[1-[2-(3-異丙基-3-苯基-氮雜環丁-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1242
 497
215 2-[1-[2-[3-(2,2-二氟乙基)-3-苯基-氮雜環丁-1-基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1244
 519
216 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-[3-(2-吡啶基)氮雜環丁-1-基]色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1246
 456
217 2-[1-[2-[3-氟-3-(3-吡啶基)氮雜環丁-1-基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1248
 474
218 2-[1-[6-甲基-2-(4-甲基-4-苯基-1-哌啶基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1250
 497
219 2-[1-[2-[3-(羥基甲基)-3-苯基-氮雜環丁-1-基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1252
 485
220 2-[1-[2-(7,7-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1254
 455
221 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-[6-(三氟甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1256
 487
222 2-[1-[2-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1258
 455
223 2-[1-[2-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1260
 411
224 2-[1-[2-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1262
 411
225 2-[1-[2-[3-氟-3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1264
 465
226 2-[1-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1266
 429
227 2-[1-[2-(3,3-二氟-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1268
 443
228 2-[1-[2-(1-氟-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1270
 437
229 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-[(3R)-3-苯基吡咯啶-1-基]色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1272
 469
230 2-[1-[6-甲基-2-(4-甲基異吲哚啉-2-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1274
 455
231 2-[1-[2-(4-氯異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1276
 475
232 2-[1-[2-(5-氯異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸 2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1278
 475
233 2-[1-[2-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1280
 455
234 2-[1-[2-[(1R,6S)-2-氮雜雙環[4.2.0]辛烷-2-基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1282
 433
235 2-[1-[2-(6,8-二氫-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-e]異吲哚-7-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1284
 485
實例236：2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1286
3-苯基氮雜環丁烷鹽酸鹽(46 mg，1.1 eq.，0.27 mmol)、2-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸異構體1 (98 mg，1 eq.，0.25 mmol)及DIPEA (0.13 g，0.17 mL，4 eq.，0.98 mmol)於乙腈(10 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。冷卻至室溫後，在減壓下移除溶劑。殘餘物接著藉由製備型HPLC (5-95% ACN [0.1% TFA]/水[0.1% TFA])純化，得到2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸異構體1 (93 mg，0.16 mmol，66%)。MS ES+ m/z 455.2 [M+H]+ 。
實例237：3-[1-(2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]-6-甲氧基-吡啶-2-甲酸
Figure 02_image1288
步驟 1 .  8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮(150 mg，458 μmol，1 eq)及3-胺基-6-甲氧基-吡啶-2-甲酸(92 mg，550 μmol，1.2 eq)於DMF (3 mL)中之混合物在80℃下攪拌5小時，得到褐色溶液。混合物用水(20 mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，用鹽水(2×40 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(0至3%甲醇/二氯甲烷)純化。步驟 2 . 得自步驟1的產物(100 mg，241 μmol，1 eq)於二氯甲烷(2 mL)中在0℃下用m -CPBA (88. mg，434 μmol，85%純度，1.8 eq)處理且在20℃下攪拌3小時。混合物用飽和Na2 S2 O3 (10 mL)淬滅，用二氯甲烷(2×20 mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。步驟 3 . 得自步驟2的產物(70 mg，162 μmol，1 eq)、異吲哚啉-HCl (38 mg，244 μmol，36 μL，1.5 eq)及DIEA (105 mg，813 μmol，141 μL，5 eq)於二氯甲烷(2 mL)中在45℃下攪拌14小時，得到褐色溶液。混合物用水(15 mL)稀釋，用DCM (2×15 mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC (C18管柱，水:乙腈梯度，含有0.05%氫氧化銨)純化，得到3-[1-(2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]-6-甲氧基-吡啶-2-甲酸。MS ES+ m/z 472.3 [M+H]+ 。
表10中之以下化合物基本上如針對3-[1-(2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]-6-甲氧基-吡啶-2-甲酸所述製備。在一些情況下，以兩步一鍋方式將步驟2與3組合。
表10
實例 # 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
238 2-氟-6-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1290
 477
239 2-異吲哚啉-2-基-8-[1-(2-異㗁唑-5-基苯胺基)乙基]-6-甲基-色烯-4-酮2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1292
 464
240 2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-8-[1-[2-(四唑-1-基)苯胺基]乙基]色烯-4-酮
Figure 02_image1294
 465
241 2-[1-(2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲羥肟酸2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1296
 456
242 2-[1-(2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯磺醯胺2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1298
 476
實例243 (異構體1)及實例244 (異構體2)：2-氟-6-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1300
步驟 1 .  8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮(1 g，2.9 mmol，1 eq)及2-胺基-6-氟-苯甲酸甲酯(1.49 g，8.79 mmol，3 eq)於DMF (10 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時，得到黃色溶液。濃縮混合物且藉由矽膠層析(0-10%乙酸乙酯/石油醚)純化。步驟 2 . 得自步驟1的產物(1.24 g，2.89 mmol，1 eq)於二氯甲烷(15 mL)中在0℃下用m -CPBA (935 mg，4.3 mmol，80%純度，1.5 eq)處理且在25℃下攪拌2小時。混合物用飽和Na2 SO3 水溶液(20 mL)淬滅，用DCM (3×50 mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(0-40%乙酸乙酯/石油醚)純化。步驟 3 . 得自步驟2之產物(500 mg，1.12 mmol，1 eq)、5-氟異吲哚啉-HCl (292 mg，1.7 mmol，1.5 eq)及DIEA (725 mg，5.6 mmol，977 μL，5 eq)於氯仿(3 mL)中之混合物在60℃下攪拌32小時，得到深色溶液。濃縮混合物且藉由矽膠層析(0-46%乙酸乙酯/石油醚)純化。步驟 4 . 得自步驟3的產物(772 mg，1.5 mmol，1 eq)、NaOH (244 mg，6.1 mmol，4 eq)、水(1 mL)與甲醇(10 mL)之混合物在60℃下攪拌16小時。濃縮混合物且藉由逆相HPLC (C18管柱，水:乙腈梯度，含有0.05%氫氧化銨作為添加劑)純化。外消旋產物藉由對掌性SFC (U，28；對掌性管柱及溶離劑參見表4及5)純化，得到2-氟-6-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體1及2-氟-6-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體2。對於兩種產物：ee ＞99%; MS ES+ m/z 491.4 [M+H]+ 。
表11中之以下化合物基本上如針對2-氟-6-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸所述製備。酯水解可替代地使用二氯甲烷中之三溴化硼達成。
表11
實例 # 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
245 2-氯-5-[1-(2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]噻唑-4-甲酸2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1302
 482
246 5-[1-(2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1304
 511
實例247：2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7-基]色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1306
2-[1-(2-乙基磺醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸(50 mg，120 μmol，1 eq)、3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤(46 mg，241 μmol，2 eq)及DIEA (78 mg，602 μmol，105 μL，5 eq)於氯仿(2.5 mL)中之混合物在60℃下攪拌16小時。混合物用水稀釋，用HCl (1 M水溶液)調節至pH 6，且用二氯甲烷(3×10 mL)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC (C18管柱，水:乙腈梯度，含有0.225%甲酸作為添加劑)來純化，得到2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7-基]色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸。MS ES+ m/z 514.4 [M+H]+ 。
實例248：1-[8-[1-(2-羧基苯胺基)乙基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-2-基]氮雜環丁烷-3-甲酸
Figure 02_image1308
步驟 1 .  2-[1-(2-乙基磺醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸甲酯(0.05 g，116 μmol，1 eq)、氮雜環丁烷-3-甲腈-HCl (27 mg，233 μmol，2 eq)及DIEA (150 mg，1.16 mmol，203 μL，10 eq)於二氯甲烷(1 mL)中之混合物在45℃下攪拌4小時。混合物用二氯甲烷(2×15 mL)萃取，用鹽水(15 mL)洗滌且真空濃縮。步驟 2 . 將得自步驟1的產物(0.04 g，96 μmol，1 eq)溶解於甲醇(1 mL)與水(1 mL)之混合物中且用LiOH.H2 O (16 mg，383 μmol，4 eq)處理。混合物在45℃下攪拌16小時且真空濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC (C18管柱，水:乙腈梯度，含有0.225%甲酸作為添加劑)純化，得到1-[8-[1-(2-羧基苯胺基)乙基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-2-基]氮雜環丁烷-3-甲酸。MS ES+ m/z 423.1 [M+H]+ 。
實例249：6-溴-3-[[(1R)-1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image1310
步驟 1 .  8-[(1R)-1-胺基乙基]-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(50 mg，159 μmol，1 eq)、6-溴-3-氟-吡啶-2-甲酸甲酯(74 mg，318 μmol，2 eq)及DIEA (62 mg，477 μmol，83 μL，3 eq)於DMF (1 mL)中之混合物在100℃下、在氮氣下攪拌16小時。混合物用水(10 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。步驟 2 . 將得自步驟1的產物(20 mg，37.85 μmol，1 eq)溶解於甲醇(0.5 mL)與水(0.05 mL)之混合物中且用NaOH (3 mg，76 μmol，2 eq)處理。在25℃下攪拌混合物16小時且濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC (管柱：Xtimate C18 100x30mm，10 μm；移動相：[A：水(0.225% FA)；B：ACN]；B%：45%-75%，歷時10分鐘)來純化，得到6-溴-3-[[(1R)-1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]吡啶-2-甲酸。MS ES+ m/z 514.3, 516.0 [M+H]+ 。
表12中之以下化合物基本上如針對6-溴-3-[[(1R)-1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]吡啶-2-甲酸所述製備。
表12
實例 # 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
250 2-[[(1R)-1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]-5-甲基磺醯基-苯甲酸
Figure 02_image1312
 513
251 4-[[(1R)-1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]嗒𠯤-3-甲酸
Figure 02_image1314
 437
252 2-[[(1R)-1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]吡啶-3-甲酸
Figure 02_image1316
 436
253 3-[[(1R)-1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]-5-氟-吡啶-2-甲酸
Figure 02_image1318
 454
254 5-氯-3-[[(1R)-1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image1320
 470
255 3-[[(1R)-1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸
Figure 02_image1322
 504
256 6-氯-3-[[(1R)-1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image1324
 470
257 2-氰基-6-[[(1R)-1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸
Figure 02_image1326
 460
實例258 (異構體1)及實例259 (異構體2)：2-[1-[3,6-二甲基-4-側氧基-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1328
步驟 1 .  2-[1-(2-乙基亞磺醯基-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸甲酯(680 mg，1.59 mmol，1 eq)於氯仿(8 mL)、哌啶(271 mg，3.2 mmol，314 μL，2 eq)及DIEA (1.23 g，9.5 mmol，1.7 mL，6 eq)中之混合物在60℃下攪拌48小時，得到黃色溶液。混合物用水(30 mL)稀釋且用二氯甲烷(2×30 mL)萃取。合併之萃取物用鹽水(2×30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(0-30%乙酸乙酯/石油醚)純化。步驟 2 . 將得自步驟1的產物溶解於甲醇(2 mL)與水(0.5 mL)之混合物中且用NaOH (28 mg，690 μmol，3 eq)處理。在45℃下攪拌混合物16小時且濃縮。藉由逆相HPLC (C18管柱，水:乙腈梯度，含有0.225%甲酸作為添加劑)純化殘餘物。所得外消旋混合物藉由對掌性SFC (U，24；對掌性管柱及溶離劑參見表4及5)純化，得到2-[1-[3,6-二甲基-4-側氧基-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體1及2-[1-[3,6-二甲基-4-側氧基-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體2；兩者均＞97%；MS ES+ m/z 435.4 [M+H]+ 。 表13中之以下化合物基本上如針對2-[1-[3,6-二甲基-4-側氧基-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸所述製備。若實例經對掌性SFC純化，則對掌性管柱及溶離劑列舉於最後一欄中(參見表4及5)。
表13
實例 # 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H) 及對掌性方法
260 2-[1-[3,6-二甲基-4-側氧基-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸甲酯，異構體1
Figure 02_image1330
 435    U, 24
261 2-[1-[3,6-二甲基-4-側氧基2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸甲酯，異構體2
Figure 02_image1332
 435    U, 24
262 2-[1-[3,6-二甲基-4-側氧基-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1334
 421
實例263 (異構體1)及實例264 (異構體2)：2-[1-[2-(6,8-二氫-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-e]異吲哚-7-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1336
2-[1-(2-乙基亞磺醯基-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸(100 mg，242 μmol，1 eq)、7,8-二氫-6H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-e]異吲哚-HCl (72.42 mg，362.77 μmol，1.5 eq)及DIEA (156 mg，1.2 mmol，211 μL，5 eq)於DMSO (2 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時，得到深色溶液。混合物用水(30 mL)稀釋且用DCM (3×50)萃取。合併之有機相用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗殘餘物藉由乙腈(2 mL)濕磨來純化。外消旋混合物藉由對掌性SFC (J，5；對掌性管柱及溶離劑參見表4及5)來純化，得到2-[1-[2-(6,8-二氫-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-e]異吲哚-7-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體1及2-[1-[2-(6,8-二氫-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-e]異吲哚-7-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體2。對於各種對映異構體而言：ee＞96%；MS ES+ m/z 499.3 [M+H]+ 。
表14中之以下化合物基本上如針對2-[1-[2-(6,8-二氫-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-e]異吲哚-7-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸所述製備。若實例經對掌性SFC純化，則對掌性管柱及溶離劑列舉於最後一欄中(參見表4及5)。
表14
實例 # 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H) 及對掌性方法
265 2-[1-(2-異吲哚啉-2-基-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1338
 455    W, 5 接著AD, 37
266 2-[1-(2-異吲哚啉-2-基-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙胺基]苯甲酸，異構體2
Figure 02_image1340
 455    W, 5 接著AD, 37
267 2-[1-[2-(5-胺甲醯基異吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1342
 498    J, 5
268 2-[1-[2-(5-胺甲醯基異吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2
Figure 02_image1344
 498    J, 5
269 2-[1-[2-(5-氰基異吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1346
 480    Y, 35
270 2-[1-[2-(5-氰基異吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2
Figure 02_image1348
 480    Y, 35
271 2-[1-(2-異吲哚啉-2-基-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙胺基]苯甲酸
Figure 02_image1350
 455
實例272 (異構體1)及實例273 (異構體2)：2-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1352
2-[1-(2-乙基亞磺醯基-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸(500 mg，1.2 mmol，1 eq)、5-氟異吲哚啉-HCl (315 mg，1.8 mmol，1.5 eq)及DIEA (625 mg，4.8 mmol，842 μL，4 eq)於氯仿(10 mL)中之混合物在60℃下攪拌120小時。混合物用水(30 mL)稀釋且用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。此外消旋混合物藉由對掌性SFC (J，5；對掌性管柱及溶離劑參見表4及5)來純化，得到2-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體1 (＞96% ee)及2-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體2 (＞99% ee)。對於兩種對映異構體而言：MS ES+ m/z 473.3 [M+H]+ 。
實例274：2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-(3-甲基-3-苯基-氮雜環丁-1-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸
Figure 02_image1354
2-[[(1R)-1-(2-乙基亞磺醯基-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸(50 mg，121 μmol，1 eq)、3-甲基-3-苯基-氮雜環丁烷-HCl (33mg，181 μmol，1.5 eq)及DIEA (78 mg，605 μmol，105 μL，5 eq)於DMSO (1.5 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時，得到深色溶液。過濾混合物且藉由逆相HPLC (C18管柱，水:乙腈梯度，含有0.225%甲酸作為添加劑)來純化，得到2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-(3-甲基-3-苯基-氮雜環丁-1-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸。MS ES+ m/z 483.3 [M+H]+ 。
表15中之以下化合物基本上如針對2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-(3-甲基-3-苯基-氮雜環丁-1-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸所述製備。
表15
實例 # 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
275 2-[[(1R)-1-[2-[3-(1,1-二氟乙基)氮雜環丁-1-基]-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸
Figure 02_image1356
 457
276 2-[[(1R)-1-[2-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸
Figure 02_image1358
 469
277 2-[[(1R)-1-[2-[3-(2-氟苯基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸
Figure 02_image1360
 501
278 2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-4-側氧基-2-[3-(2-吡啶基)氮雜環丁-1-基]色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸
Figure 02_image1362
 470
279 2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-4-側氧基-2-[6-(三氟甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸
Figure 02_image1364
 501
280 2-[[(1R)-1-[2-[3-(4-氟苯基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸
Figure 02_image1366
 501
281 2-[[(1R)-1-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸
Figure 02_image1368
 443
282 2-[[(1R)-1-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸
Figure 02_image1370
 457
283 2-[[(1R)-1-[2-(4-氟-1-哌啶基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸
Figure 02_image1372
 439
284 2-[[(1R)-1-[2-[(3S,4R)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸
Figure 02_image1374
 443
285 2-[[(1R)-1-[2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸
Figure 02_image1376
 447
286 2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-4-側氧基-2-[(3R)-3-苯基吡咯啶-1-基]色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸
Figure 02_image1378
 483
287 2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-4-側氧基-2-[(3S)-3-苯基吡咯啶-1-基]色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸
Figure 02_image1380
 483
實例288：2-[[(1R)-1-[2-(4-氰基-4-苯基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸
Figure 02_image1382
2-[[(1R)-1-(2-乙基亞磺醯基-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸(50 mg，121 μmol，1 eq)、4-苯基哌啶-4-甲腈(34 mg，181 umol，1.5 eq)及DIEA (78 mg，605 μmol，105 μL，5 eq)於DMSO (1 mL)中之混合物在80℃下攪拌3天。過濾混合物且濾液藉由逆相HPLC (C18管柱，水:乙腈梯度，含有0.225%甲酸作為添加劑)來純化，得到2-[[(1R)-1-[2-(4-氰基-4-苯基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸。MS ES+ m/z 522.3 [M+H]+ 。
實例289：2-[[(1R)-1-[2-(7,7-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸
Figure 02_image1384
2-[[(1R)-1-(2-乙基亞磺醯基-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸(50 mg，121 μmol，1 eq)、7,7-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚烷-HCl (31 mg，181 umol，1.5 eq)及DIEA (78 mg，605 μmol，105 μL，5 eq)於DMSO (1 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。過濾混合物，且濾液藉由逆相HPLC (C18管柱，水:乙腈梯度，含有0.225%甲酸作為添加劑)純化，得到呈灰白色固體狀的2-[[(1R)-1-[2-(7,7-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸。MS ES+ m/z 469.3 [M+H]+ 。
實例290：2-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲醯胺
Figure 02_image1386
8-(1-溴乙基)-2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-6-甲基-色烯-4-酮(40 mg，99 μmol，1 eq)及2-胺基-N-甲基-苯甲醯胺(27 mg，199 μmol，2 eq)於DMF (1 mL)中之混合物在80℃下攪拌14小時且藉由逆相HPLC (C18管柱，水:乙腈梯度，含有0.225%甲酸作為添加劑)來純化，得到呈白色固體狀的2-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲醯胺。MS ES+ m/z 458.4 [M+H]+ 。
表16中之以下化合物基本上如針對2-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲醯胺所述製備。
表16
實例 # 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
291 2-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
Figure 02_image1388
 472
292 2-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺
Figure 02_image1390
 486
293 2-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]-6-甲氧基-苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1392
 489
294 2-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]-6-甲氧基-苯甲酸，異構體2
Figure 02_image1394
 489
實例295：3-[1-[2-(5-胺甲醯基異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]-6-氯-吡啶-2-甲酸
Figure 02_image1396
6-氯-3-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]吡啶-2-甲酸(150 mg，344.9 mmol，1 eq)、異吲哚啉-5-甲醯胺(102.8 mg，517.37 μmol，1.5 eq，HCl)及DIEA (222.9 mg，1.7 mmol，300 μL，5 eq)於DMSO (1 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時，得到深色懸浮液。將混合物傾入水(20 mL)中且添加EtOAc (20 mL)。用HCl (1 M水溶液)將水相調節至pH 2，且接著藉由過濾收集固體粗產物。粗產物用DMF (3 mL)及氨水(0.25 mL)處理，且混合物藉由逆相HPLC (C-18管柱，水-乙腈梯度，含有0.2%氫氧化銨)來純化，得到3-[1-[2-(5-胺甲醯基異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]-6-氯-吡啶-2-甲酸。MS ES+ m/z 519 [M+H]+ 。
表17中之以下化合物基本上如針對3-[1-[2-(5-胺甲醯基異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]-6-氯-吡啶-2-甲酸所述製備。
表17
實例 # 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
296 6-氯-3-[1-(2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image1398
 476
實例297：6-氯-3-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image1400
6-氯-3-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]吡啶-2-甲酸(150 mg，345 μmol，1 eq)、5-氟異吲哚啉-HCl (120 mg，690 μmol，2 eq)及DIEA (223 mg，1.7 mmol，300 μL，5 eq)於氯仿(2 mL)中之混合物在60℃下攪拌16小時，得到褐色懸浮液。濃縮混合物，且用DMF (3 mL)及氫氧化銨水溶液(0.5 mL)濕磨殘餘物。藉由過濾收集6-氯-3-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]吡啶-2-甲酸。MS ES+ m/z 494.1 [M+H]+ 。
實例298：3-[1-[2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]-6-氯-吡啶-2-甲酸
Figure 02_image1402
6-氯-3-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]吡啶-2-甲酸(100 mg，230 μmol，1 eq)及6-氮雜螺[2.5]辛烷-HCl (68 mg，460 μmol，2 eq)及DIEA (149 mg，1.15 mmol，200 μL，5 eq)於氯仿(2 mL)中之混合物在60℃下攪拌16小時，得到深色懸浮液。混合物用水(20 mL)稀釋，接著用二氯甲烷(2×20 mL)萃取，用鹽水(20 mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用乙腈(1.5 mL)濕磨且藉由逆相HPLC (C-18管柱，水-乙腈梯度，36-76%乙腈，含有0.225%甲酸作為添加劑)來純化，得到3-[1-[2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]-6-氯-吡啶-2-甲酸。MS ES+ m/z 468.3 [M+H]+ 。
實例299：6-氯-3-[1-[2-(6，8-二氫-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-e]異吲哚-7-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image1404
6-氯-3-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]吡啶-2-甲酸(100 mg，223 μmol，1 eq)、7,8-二氫-6H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-e]異吲哚-HCl (69 mg，345 μmol，1.50 eq)及DIEA (149 mg，1.15 mmol，200 μL，5 eq)於氯仿(2 mL)中之混合物在60℃下攪拌16小時，得到深色懸浮液。混合物用水(10 mL)稀釋，用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用乙腈(3 mL)濕磨且藉由逆相HPLC (C-18管柱，水-乙腈梯度，含有0.225%甲酸)來純化，得到6-氯-3-[1-[2-(6,8-二氫-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-e]異吲哚-7-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]吡啶-2-甲酸。MS ES+ m/z 520.3 [M+H]+ 。
實例300：6-氯-3-[[(1R)-1-(2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基]胺基]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image1406
步驟 1 ：6-氯-3-[[(1R)-1-(2-乙基亞磺醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(200 mg，445.5 μmol，1 eq)、異吲哚啉-HCl (139 mg，891 μmol，132 μL，2 eq)及DIEA (288 mg，2.2 mmol，388 μL，5 eq)於氯仿(2 mL)中之混合物在60℃下攪拌16小時，得到褐色溶液。將混合物傾入水(10 mL)及DCM (10 mL)中，用HCl (1 M)將水相調節至pH 2，分離各層，且水層再次用DCM (3×10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。步驟 2 ：粗物質(200 mg，約408.21 μmol，1 eq)用NaOH (33 mg，816 μmol，2 eq)及H2 O (0.2 mL)於MeOH (2 mL)中之溶液處理。在50℃下攪拌混合物1小時，得到褐色溶液。將混合物傾入水(20 mL)中，用HCl (1 M)調節至pH 2，且用DCM (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (2 mL)、DMF (2 mL)及氨水(0.5 mL)之混合物中且藉由HPLC純化(管柱：YMC Triart C18，7 μm，250x50mm；移動相：[A：含有0.05%氫氧化氨的水v/v)-B：乙腈]；B%：0%-40%，9分鐘)，得到6-氯-3-[[(1R)-1-(2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基]胺基]吡啶-2-甲酸。MS ES+ m/z 476.1 [M+H]+ 。
實例301：6-氯-3-[[(1R)-1-[2-(6，8-二氫-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-e]異吲哚-7-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image1408
步驟 1 :  6-氯-3-[[(1R)-1-(2-乙基亞磺醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(276 mg，615 μmol，1 eq)、7,8-二氫-6H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-e]異吲哚-HCl (196 mg，982 μmol，1.6 eq)及DIEA (397 mg，3.1 mmol，536 μL，5 eq)於CHCl3 (4 mL)中之混合物在60℃下攪拌16小時，得到黑褐色溶液。真空濃縮混合物，產生粗殘餘物。步驟 2 : 粗物質用NaOH (90 mg)及H2 O (0.6 mL)於MeOH (6 mL)中之溶液處理。在50℃下攪拌混合物1.5小時，得到黑褐色溶液。將混合物傾入水(20 mL)中，用HCl (1 M)調節至pH 2，且用DCM (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物自DMF (4 mL)中濕磨且藉由過濾收集6-氯-3-[[(1R)-1-[2-(6,8-二氫-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-e]異吲哚-7-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]吡啶-2-甲酸。MS ES+ m/z 520 [M+H]+ 。
實例302：3-[1-[2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]-6-氯-吡啶-2-甲酸
Figure 02_image1410
6-氯-3-[1-(2-乙基亞磺醯基-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]吡啶-2-甲酸(150.00 mg，334.14 μmol，1 eq)、6-氮雜螺[2.5]辛烷-HCl (74 mg，501 μmol，1.5 eq)及DIEA (216 mg，1.67 mmol，291 μL，5 eq)於氯仿(2 mL)中之混合物在60℃下攪拌16小時，得到黑色溶液。為了完成反應，用額外的6-氮雜螺[2.5]辛烷-HCl (74 mg，501 μmol，1.5 eq)處理混合物。在60℃下攪拌混合物16小時，接著濃縮且藉由逆相HPLC (水-乙腈梯度，0.2%甲酸或氫氧化銨作為添加劑)純化，得到3-[1-[2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]-6-氯-吡啶-2-甲酸。MS ES+ m/z 482.2 [M+H]+ 。
表18中之以下化合物基本上如針對3-[1-[2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]-6-氯-吡啶-2-甲酸所述製備。
表18
實例 # 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
303 6-氯-3-[1-(2-異吲哚啉-2-基-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image1412
 490
304 3-[1-[2-(5-胺甲醯基異吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]-6-氯-吡啶-2-甲酸
Figure 02_image1414
 533
305 6-氯-3-[1-[3,6-二甲基-4-側氧基-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基胺基]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image1416
 456
實例306：3-[[(1R)-1-[2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]-6-氯-吡啶-2-甲酸
Figure 02_image1418
步驟 1 .  6-氯-3-[[(1R)-1-(2-乙基亞磺醯基-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(350 mg，756 μmol，1 eq)、6-氮雜螺[2.5]辛烷-HCl  (134 mg，907 μmol，1.2 eq)及DIEA (489 mg，3.8 mmol，658 μL，5 eq)於DMSO (10 mL)中之混合物在80℃下攪拌54小時，得到深色溶液。混合物用水(30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。步驟 2 . 得自步驟1的產物(約400 mg，807 μmol，1 eq)、NaOH (161 mg，4.0 mmol，5 eq)、甲醇(15 mL)及水(3 mL)在45℃下攪拌1小時。混合物用HCl (20 mL，1 M，水溶液)處理且用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC (C18管柱；水-乙腈梯度，含有0.225%甲酸作為添加劑)純化，得到呈黃色固體狀的3-[[(1R)-1-[2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]-6-氯-吡啶-2-甲酸。MS ES+ m/z 482.1 [M+H]+ 。
表19中之以下化合物基本上如針對3-[[(1R)-1-[2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]-6-氯-吡啶-2-甲酸所述製備。
表19
實例 # 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
307 6-氯-3-[[(1R)-1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image1420
 484
實例308：6-氯-3-[[(1R)-1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image1422
步驟 1 .  6-氯-3-[[(1R)-1-(2-乙基亞磺醯基-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(350 mg，756 μmol，1 eq)、5-氟異吲哚啉-HCl (158 mg，907 μmol，1.2 eq)及DIEA (489 mg，3.78 mmol，658 μL，5 eq)於DMSO (10 mL)中之混合物在80℃下攪拌54小時，得到深色溶液。混合物用水(30 mL)處理且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。步驟 2 . 將得自步驟1之產物(400 mg, 766 μmol, 1 eq)溶解於甲醇(15 mL)與水(3 mL)之混合物中且用NaOH (153 mg, 3.8 mmol, 5 eq)處理。在45℃下攪拌混合物1小時，用HCl (20 mL，1 M，水溶液)處理，且用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC (管柱：Boston Prime C18 150x30 mm，5 μm；移動相：[A：水(含有0.225%甲酸)，B：乙腈]；B%：43%-73%，歷時9分鐘)純化，得到呈黃色固體狀的6-氯-3-[[(1R)-1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]吡啶-2-甲酸。ES+ m/z 508.1 [M+H]+ 。
實例309：6-氯-3-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-4-側氧基-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]胺基]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image1424
步驟 1 .  6-氯-3-[[(1R)-1-(2-乙基亞磺醯基-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(200 mg，432 μmol，2.4 mL，1 eq)、哌啶-HCl (63 mg，518 μmol，73 μL，1.2 eq)及DIEA (279 mg，2.2 mmol，376 μL，5 eq)於DMSO (5 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。反應混合物用鹽水(30 mL)處理且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。步驟 2 . 得自步驟1的產物(約200 mg，425 μmol，2.4 mL，1 eq)及NaOH (85 mg，2.1 mmol，5 eq)於甲醇(10 mL)與水(4 mL)之混合物中在45℃下攪拌1小時。混合物用HCl (1 M，5 mL，水溶液)處理且用二氯甲烷(2×40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 100x30mm，3 μm；移動相：[A：水(含有0.225%甲酸)；B：乙腈]；B%：50%-80%，歷時8分鐘)純化，得到呈白色固體狀的6-氯-3-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-4-側氧基-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]胺基]吡啶-2-甲酸。MS ES+ m/z 456.0 [M+H]+ 。
實例310：6-氯-3-[[(1R)-1-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image1426
步驟 1 .  6-氯-3-[[(1R)-1-(2-乙基亞磺醯基-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(75 mg，162 μmol，1 eq)、4,4-二氟哌啶(39 mg，324 μmol，2 eq)及DIEA (104 mg，810 μmol，141 μL，5 eq)於DMSO (1.5 mL)中之混合物在80℃下攪拌3天。混合物用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(2×20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-50%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物。步驟 2 . 將得自步驟1的產物(約40 mg，79 μmol，1 eq)溶解於甲醇(1 mL)與水(0.1 mL)之混合物中，用NaOH (9 mg，237 μmol，3 eq)處理且在45℃下攪拌1小時。濃縮混合物且藉由逆相HPLC (C18管柱，水:乙腈梯度，含有0.1%氫氧化銨作為添加劑)純化，得到6-氯-3-[[(1R)-1-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]吡啶-2-甲酸。MS ES+ m/z 492.3 [M+H]+ 。
實例311 (異構體1)及實例312 (異構體2)：2-[1-[6-氟-2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1428
2-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-氟-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸(150 mg，372 μmol，1 eq)、DIEA (240 mg，1.86 mmol，324 μL，5 eq)及5-氟異吲哚啉-HCl (97 mg，558 μmol，1.5 eq)於氯仿(2 mL)中之混合物在60℃下攪拌16小時，得到黃色溶液。混合物用水(20 mL)稀釋且用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。合併之萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用乙腈(1 mL)濕磨殘餘物，得到固體。此固體藉由SFC (Y，36；對掌性管柱及溶離劑參見表4及5)純化，得到2-[1-[6-氟-2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體1及2-[1-[6-氟-2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體2；兩者＞96% ee。各種對映異構體：MS ES+ m/z 463.3 [M+H]+ 。
表20中之以下化合物基本上如針對2-[1-[6-氟-2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸所述製備。若實例經對掌性SFC純化，則對掌性管柱及溶離劑列舉於最後一欄中(參見表4及5)。
表20
實例 # 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H) 及對掌性方法
313 2-[1-[2-(5-氰基異吲哚啉-2-基)-6-氟-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1430
 470    J, 5
314 2-[1-[2-(5-氰基異吲哚啉-2-基)-6-氟-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2
Figure 02_image1432
 470    J, 5
315 2-[1-(6-氟-2-異吲哚啉-2-基-4-側氧基-色烯-8-基)乙胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1434
 445    AA, 38
316 2-[1-(6-氟-2-異吲哚啉-2-基-4-側氧基-色烯-8-基)乙胺基]苯甲酸，異構體2
Figure 02_image1436
 445    AA, 38
317 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-氟-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1438
 439    Y, 5
318 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-氟-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2
Figure 02_image1440
 439    Y, 5
實例319 (異構體1)及實例320 (異構體2)：2-[1-[6-氟-2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-3-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1442
2-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-氟-3-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸(400 mg，958 μmol，1 eq)、5-氟異吲哚啉-HCl (299 mg，1.72 mmol，1.8 eq，HCl)及DIEA (619 mg，4.8 mmol，834 μL，5 eq)於DMSO (8 mL)中之混合物在80℃下攪拌20小時，得到深色溶液。混合物用水(40 mL)及EtOAc (40 mL)稀釋，用HCl水溶液(2 M)調節至pH 3，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(2×100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮成固體。此固體藉由SFC (Y，34；對掌性管柱及溶離劑參見表4及5)純化，得到2-[1-[6-氟-2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-3-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體1及2-[1-[6-氟-2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-3-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體2；兩者＞98% ee。對於兩者而言：MS ES+ m/z 477.1 [M+H]+ 。
表21中之以下化合物基本上如針對2-[1-[6-氟-2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-3-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸所述製備。若實例經對掌性SFC純化，則對掌性管柱及溶離劑列舉於最後一欄中(參見表4及5)。
表21
實例 # 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H) 及對掌性方法
321 2-[1-[2-(5-氰基異吲哚啉--2-基)-6-氟-3-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1444
 484    Y, 36
322 2-[1-[2-(5-氰基異吲哚啉--2-基)-6-氟-3-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸，異構體2
Figure 02_image1446
 484    Y, 36
實例323 (異構體1)及實例324 (異構體2)：2-[1-(6-氟-2-異吲哚啉-2-基-3-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1448
2-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-氟-3-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸(150 mg，359 μmol，1 eq)、異吲哚啉-HCl (84 mg，539 μmol，80 μL，1.5 eq)及DIEA (232 mg，1.8 mmol，313 μL，5 eq)於氯仿(3 mL)中之混合物在60℃下、在氮氣氛圍下攪拌16小時。混合物用水(20 mL)稀釋且用二氯甲烷(2×20 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(2×20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮，且用乙腈(1 mL)濕磨，得到固體。此外消旋混合物藉由SFC (U，5；對掌性管柱及溶離劑參見表4及5)來純化，得到2-[1-(6-氟-2-異吲哚啉-2-基-3-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸異構體1 (99% ee)及2-[1-(6-氟-2-異吲哚啉-2-基-3-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸異構體2 (98% ee)。對於各種對映異構體而言：MS ES+ m/z 459.3 [M+H]+ 。
實例325 (異構體1)及實例326 (異構體2)：2-[1-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6-氟-3-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1450
2-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-氟-3-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸(150 mg，359 μmol，1 eq)、4,4-二氟哌啶(65 mg，539 μmol，1.5 eq)及DIEA (232 mg，1.8 mmol，313 μL，5 eq)於DMSO (1 mL)中之混合物在80℃下攪拌18小時。混合物藉由逆相HPLC (管柱：Boston Prime C18 150x30 mm，5 μm；移動相：[A：含有0.05%氫氧化銨的水；B：乙腈]；B%：14%-44%，歷時9分鐘)來純化。外消旋產物藉由SFC (W，31；對掌性管柱及溶離劑參見表4及5)來純化，得到2-[1-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6-氟-3-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體1 (100% ee)及2-[1-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6-氟-3-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體2 (97% ee)。對於兩種對映異構體而言：MS ES+ m/z 461.2 [M+H]+ 。
實例327 (異構體1)及實例328 (異構體2)：2-[1-[2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-6-氟-3-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1452
2-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-氟-3-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸(151 mg，363 μmol，1 eq)及6-氮雜螺[2.5]辛烷-HCl (100 mg，544 μmol，1.5 eq)、DIEA (234 mg，1.8 mmol，316 μL，5 eq)於DMSO (2 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC (管柱：Boston Prime C18 150x30 mm，5 μm；移動相：[A：水(含有0.225%甲酸)；B：乙腈] B%：49%-79%，歷時9分鐘)來純化。外消旋混合物藉由SFC (W，14；對掌性管柱及溶離劑參見表4及5)來純化，得到2-[1-[2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-6-氟-3-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體1 (100% ee)及2-[1-[2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-6-氟-3-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體2 (100% ee)。對於兩種對映異構體而言：MS ES+ m/z 451.3 [M+H]+ 。
實例329 (異構體1)及實例330 (異構體2)：2-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1454
2-[1-(2-乙基亞磺醯基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸(100 mg，259 μmol，1 eq)、5-氟異吲哚啉-HCl (81 mg，467 μmol，1.80 eq)及DIEA (168 mg，1.30 mmol，226 μL，5 eq)於CHCl3 (2 mL)中之混合物在60℃下攪拌15小時，得到橙色懸浮液。混合物用水(20 mL)稀釋，用1 M HCl水溶液調節至pH 2，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。用乙腈(2 mL)濕磨殘餘物，得到粉紅色固體。 此固體藉由SFC (Y，21；對掌性管柱及溶離劑參見表4及5)來純化，得到2-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體1及2-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體2；兩者均＞98% ee。對於兩者而言：MS ES+ m/z 445.0 [M+H]+ 。
表22中之以下化合物基本上如針對2-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸所述製備。若實例經對掌性SFC純化，則對掌性管柱及溶離劑列舉於最後一欄中(參見表4及5)。
表22
實例 # 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H) 及對掌性方法
331 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1456
 421    W, 24
332 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸，異構體2
Figure 02_image1458
 421    W, 24
333 2-[1-[4-側氧基-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1460
 393    Y, 15
334 2-[1-[4-側氧基-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸，異構體2
Figure 02_image1462
 393    Y, 15
實例335 (異構體1)及實例336 (異構體2)：2-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1464
2-[1-[2-乙基亞磺醯基-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸(600 mg，1.18 mmol，1 eq)、DIEA (763 mg，5.9 mmol，1.0 mL，5 eq)及5-氟異吲哚啉-HCl (410.10 mg，2.36 mmol，2 eq)於氯仿(6 mL)中之混合物在60℃下攪拌16小時，得到黃色溶液。混合物用水(20 mL)稀釋，用1 M HCl調節至pH 3，且用DCM (3×20 mL)萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮，得到固體殘餘物。此固體藉由SFC (Z，35；對掌性管柱及溶離劑參見表4及5)純化，得到2-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體1及2-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體2；兩者＞95% ee。對於兩種對映異構體而言：MS ES+ m/z 513.1 [M+H]+ 。
表23中之以下化合物基本上如針對2-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸所述製備。若實例經對掌性SFC純化，則對掌性管柱及溶離劑列舉於最後一欄中(參見表4及5)。
表23
實例 # 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H) 及對掌性方法
337 2-[1-[2-(5-氰基異吲哚啉--2-基)-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1466
 520    AA, 5
338 2-[1-[2-(5-氰基異吲哚啉--2-基)-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸，異構體2
Figure 02_image1468
 520    AA, 5
339 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1470
 489
340 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸，異構體2
Figure 02_image1472
 489
實例341 (異構體1)及實例342 (異構體2)：2-[1-[2-異吲哚啉-2-基-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1474
2-[1-[2-乙基亞磺醯基-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸(600 mg，1.18 mmol，1 eq)、DIEA (763 mg，5.9 mmol，1.0 mL，5 eq)及異吲哚啉-HCl (367 mg，2.36 mmol，2 eq)於氯仿(6 mL)中之混合物在60℃下攪拌16小時。混合物用水(20 mL)稀釋且用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮且用乙腈(5 mL)濕磨，得到固體殘餘物。此固體藉由SFC (Z，34；對掌性管柱及溶離劑參見表4及5)來純化，得到2-[1-[2-異吲哚啉-2-基-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體1 (ee=100%)及2-[1-[2-異吲哚啉-2-基-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體2 (ee=100%)。對於兩種對映異構體而言：MS ES+ m/z 495.1 [M+H]+ 。
實例343 (異構體1)及實例344 (異構體2)：2-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-3-甲基-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1476
2-[1-[2-乙基亞磺醯基-3-甲基-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸(100 mg，214 μmol，1 eq)、5-氟異吲哚啉-HCl (56 mg，321 μmol，1.5 eq)及DIEA (138 mg，1.07 mmol，186 μL，5 eq)於DMSO (5 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化：管柱：Phenomenex Luna C18 100x30mm，3 μm；移動相：[A：水(0.225% FA)；B：ACN]；B%：50%-80%，歷時8分鐘，接著藉由SFC (X，5；對掌性管柱及溶離劑參見表4及5)來純化，得到2-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-3-甲基-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體1及2-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-3-甲基-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體2；兩者＞99% ee。對於兩種對映異構體而言：MS ES+ m/z 527.3 [M+H]+ 。
表24中之以下化合物基本上如針對2-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-3-甲基-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸所述製備。若實例經對掌性SFC純化，則對掌性管柱及溶離劑列舉於最後一欄中(參見表4及5)。
表24
實例 # 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H) 及對掌性方法
345 2-[1-[2-(5-氰基異吲哚啉--2-基)-3-甲基-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1478
 534    AE, 5
346 2-[1-[2-(5-氰基異吲哚啉--2-基)-3-甲基-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸，異構體2
Figure 02_image1480
 534    AE, 5
實例347 (異構體1)及實例348 (異構體2)：2-[1-[2-異吲哚啉-2-基-3-甲基-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1482
2-[1-[2-乙基亞磺醯基-3-甲基-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸(100 mg，214 μmol，1 eq)、異吲哚啉-HCl (50 mg，321 μmol，1.5 eq)及DIEA (138 mg，1.07 mmol，186 μL，5 eq)於DMSO (5 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 100x30mm，3 μm；移動相：[A：水(0.225% FA)；B：ACN]；B%：50%-80%，歷時8分鐘)純化，接著藉由SFC (AB，21；對掌性管柱及溶離劑參見表4及5)純化，得到2-[1-[2-異吲哚啉-2-基-3-甲基-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體1 (ee=100%)及2-[1-[2-異吲哚啉-2-基-3-甲基-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體2 (ee=100%)。對於兩種對映異構體而言：MS ES+ m/z 509.3 [M+H]+ 。
實例349 (異構體1)及實例350 (異構體2)：5-氟-2-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1484
2-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]-5-氟-苯甲酸(150 mg，359 μmol，1 eq)、DIEA (232 mg，1.80 mmol，312.94 μL，5 eq)及5-氟異吲哚啉(74 mg，539 μmol，1.5 eq)於氯仿(2 mL)中之混合物在60℃下攪拌16小時。混合物用水(20 mL)稀釋且用DCM (3×20 mL)萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，用乙腈(1 mL)濕磨殘餘物，得到呈固體狀之外消旋產物。此產物藉由來純化，得到5-氟-2-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體1及5-氟-2-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體2；兩者均＞98%。對於兩種對映異構體而言：MS ES+ m/z 477.3[M+H]+ 。
表25中之以下化合物基本上如針對5-氟-2-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸所述製備。若實例經對掌性SFC純化，則對掌性管柱及溶離劑列舉於最後一欄中(參見表4及5)。
表25
實例 # 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H) 及對掌性方法
351 2-[1-[2-(5-氰基異吲哚啉--2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]-5-氟-苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1486
 484    Z, 35
352 2-[1-[2-(5-氰基異吲哚啉--2-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]-5-氟-苯甲酸，異構體2
Figure 02_image1488
 484    Z, 35
353 5-氟-2-[1-[2-(4-甲氧基羰基哌𠯤-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1490
 484
354 5-氟-2-[1-(2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸，異構體1
Figure 02_image1492
 459    AD, 28
355 5-氟-2-[1-(2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸，異構體2
Figure 02_image1494
 459    AD, 28
實例356：[2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯基]
Figure 110112268-A0304-12-02
酸
Figure 02_image1496
8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(200 mg，0.529 mmol)及(2-胺基苯基)
Figure 110112268-A0304-12-02
酸(145 mg，1.06 mmol)於DMF (4 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。當冷卻至室溫時，過濾混合物，濾液藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之[2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯基]
Figure 110112268-A0304-12-02
酸(59 mg，25%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.98 (s, 6 H), 1.41-1.45 (m, 4 H), 1.51 (d,J =6.8 Hz, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 3.52-3.56 (m, 4 H), 4.87-4.97 (m, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 6.18 (d,J =8.4 Hz, 1 H), 6.43-6.51 (m, 1 H), 6.98-7.07 (m, 2 H), 7.37 (d,J =2.0 Hz, 1 H), 7.55-7.61 (m, 2 H), 8.28 (s, 2 H). MS ES+m/z 435 [M+H]+ 。
實例357：5-二羥硼基-2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1498
步驟 1:  2 - 胺基 - 5 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯甲酸甲酯 . 2-胺基-5-溴-苯甲酸甲酯(500 mg，2.17 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(828 mg，3.26 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (159 mg，0.22 mmol)、KOAc (640 mg，6.52 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物在100℃下、在N2 下攪拌16小時。當冷卻至室溫時，過濾混合物，濃縮濾液且在矽膠管柱上用0-15% EtOAc/石油醚溶離純化，得到呈固體狀之產物(490 mg，81%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ ppm 1.21-1.37 (m, 12 H), 3.81-3.96 (m, 3 H), 5.97 (s, 2 H), 6.64 (d,J =8.4 Hz, 1 H), 7.68 (dd,J =8.4, 1.2 Hz, 1 H), 8.34 (d,J =1.2 Hz, 1 H)。步驟 2: 5 - 二羥硼基 - 2 -[ 1 -[ 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ] 乙基胺基 ] 苯甲酸 . 8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(60.0 mg，0.16 mmol)及2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸甲酯(87.9 mg，0.32 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物在80℃下攪拌12小時。當冷卻至室溫時，向混合物中添加H2 O (10 mL)且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之萃取物用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且在矽膠管柱上用0-10% MeOH/DCM溶離純化，得到呈固體狀之2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸甲酯(100 mg，粗物質)。2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸甲酯(100 mg，0.17 mmol)及NaOH (28 mg，0.70 mmol)於MeOH (1 mL)及H2 O (0.4 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時，接著在35℃下攪拌7小時。向混合物中添加NaOH (14 mg，0.35 mmol)且在35℃下再攪拌16小時。向混合物中添加H2 O (15 mL)且用EtOAc (20 mL×2)洗滌。水相用HCl (1 M)調節至pH=2且用DCM (20 mL×2)萃取。合併之萃取物經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之5-二羥硼基-2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸(8.6 mg，17%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.98 (s, 6 H), 1.39-1.44 (m, 4 H), 1.59 (d,J =6.8 Hz, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 3.51-3.57 (m, 4 H), 5.09 (d,J =7.6 Hz, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 6.43 (d,J =8.4 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.59-7.66 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 8.32 (d,J =1.6 Hz, 1 H), 8.49 (d,J =6.4 Hz, 1 H), 12.51 - 12.79 (m, 1 H). MS ES+m/z 479 [M+H]+ 。
實例358、實例359 (異構體1)及實例360 (異構體2)：2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1500
8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮(300 mg，0.765 mmol)與2-胺基苯甲酸(210 mg，1.53 mmol)於DMF (6 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時且在35℃下攪拌6小時。混合物用EtOAc (20 mL)、水(20 mL)稀釋且用NaOH (2 M)調節至pH=11。水層用EtOAc (40 mL×2)洗滌，接著用HCl (2 M)調節至pH 4，有白色固體沈澱析出且過濾。濾餅用MeCN (2 mL)濕磨，得到呈固體狀之2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸(150 mg，43%)。MS ES+m/z 449 [M+H]+ 。 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸藉由對掌性SFC (W，14；對掌性管柱及溶離劑參見表4及5)純化，得到呈固體狀之2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體1 (61.8 mg, 41%,1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.98 (s, 6 H), 1.41-1.50 (m, 4 H), 1.60 (d,J =6.8 Hz, 3 H), 1.92 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.37-3.45 (m, 4 H), 5.03-5.15 (m, 1 H), 6.48 (d,J =8.4 Hz, 1 H), 6.54 (t,J =7.6 Hz, 1 H), 7.20-7.28 (m, 1 H), 7.40 (d,J =2.0 Hz, 1 H), 7.64 (d,J =1.2 Hz, 1 H), 7.80 (dd,J =8.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.35 (d,J =5.6 Hz, 1 H), 12.73 (brs, 1 H), MS ES+m/z 449 [M+H]+ )及呈固體狀之2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體2 (61.2 mg, 40%,1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.98 (s, 6 H), 1.42-1.50 (m, 4 H), 1.60 (d,J =6.4 Hz, 3 H), 1.92 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.37-3.45 (m, 4 H), 5.03-5.14 (m, 1 H), 6.48 (d,J =8.4 Hz, 1 H), 6.54 (t,J =7.6 Hz, 1 H), 7.18-7.29 (m, 1 H), 7.40 (d,J =2.0 Hz, 1 H), 7.64 (d,J =1.2 Hz, 1 H), 7.80 (dd,J =8.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.35 (d,J =5.6 Hz, 1 H), 12.72 (s, 1 H), MS ES+m/z 449 [M+H]+ )。
實例361：N-[2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯基]磺醯乙醯胺
Figure 02_image1502
步驟 1:  N -( 2 - 胺基苯基 ) 磺醯乙醯胺 . 在0℃下，在N2 下，向2-胺基苯磺醯胺(200 mg，1.16 mmol)及DMAP (284 mg，2.32 mmol)於THF (4 mL)中之混合物中添加Ac2 O (130 mg，1.28 mmol)，且在20℃下攪拌1小時。混合物用水(20 mL)稀釋，用EtOAc (30 mL×3)萃取，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且在矽膠管柱上用0-50% EtOAc/石油醚溶離純化，得到膠狀產物(120 mg，48%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.92 (s, 3 H), 6.02 (brs, 2 H), 6.58-6.67 (m, 1 H), 6.76-6.84 (m, 1 H), 7.25-7.33 (m, 1 H), 7.56 (dd,J =8.0, 1.6 Hz, 1 H), 11.86 (brs, 1 H). MS ES+m/z 215 [M+H]+ 。步驟 2:  N -[ 2 -[ 1 -[ 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ] 乙基胺基 ] 苯基 ] 磺醯乙醯胺 . 8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(50 mg，0.13 mmol)及N-(2-胺基苯基)磺醯乙醯胺(57 mg，0.26 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。當冷卻至室溫時，過濾混合物。將濾液與另一批料(50 mg)合併且藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之N-[2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯基]磺醯乙醯胺(9.12 mg，7%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.98 (s, 6 H), 1.38-1.46 (m, 4 H), 1.57 (d,J =6.4 Hz, 3 H), 1.92 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 3.48-3.57 (m, 4 H), 5.10 (q,J =6.4 Hz, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 6.42 (d,J =8.4 Hz, 1 H), 6.54 (d,J =5.6 Hz, 1 H), 6.63 (t,J =7.6 Hz, 1 H), 6.77-7.38 (m, 2 H), 7.45 (d,J =2.0 Hz, 1 H), 7.59 (d,J =2.0 Hz, 1 H), 7.64 (dd,J =8.0, 1.6 Hz, 1 H). MS ES+m/z 512 [M+H]+ 。
實例362 (異構體1)及實例363 (異構體2)：2-[1-(2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1504
在10℃下，向2-[1-(2-乙基亞磺醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸甲酯(500 mg，1.21 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物中添加異吲哚啉(753 mg，4.84 mmol，HCl)及DIPEA (1.56 g，12.1 mmol)，接著在40℃下攪拌20小時。混合物用水(20 mL)稀釋，用DCM (40 mL×3)萃取。合併之萃取物用鹽水(60 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈膠狀之2-[1-(2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸甲酯(500 mg)。 2-[1-(2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸甲酯(500 mg，1.10 mmol)及NaOH (176 mg，4.40 mmol)於MeOH (3 mL)、H2 O (5 mL)及THF (4 mL)中之混合物在40℃下攪拌16小時。混合物用EtOAc (50 mL)及水(50 mL)稀釋，一些粉紅色固體沈澱析出且過濾。濾餅用DCM (50 mL)及水(50 mL)稀釋，用HCl (2 M)調節至pH=4，有粉紅色固體沈澱析出且過濾。濾餅藉由製備型HPLC純化且接著藉由對掌性SFC (U，5；對掌性管柱及溶離劑參見表4及5)純化，得到呈固體狀之2-[1-(2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸異構體1(48.9 mg, 20%,1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.67 (d,J =6.8 Hz, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 4.50-5.12 (m, 4 H), 5.14-5.23 (m, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 6.52-6.62 (m, 2 H), 7.23-7.29 (m, 1 H), 7.33-7.39 (m, 2 H), 7.39-7.46 (m, 3 H), 7.65 (d,J =1.6 Hz, 1 H), 7.81 (dd,J =8.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.42 (d,J =6.0 Hz, 1 H), 12.74 (brs, 1 H), MS ES+m/z 441 [M+H]+ )及呈固體狀之2-[1-(2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸異構體2 (39.7 mg, 17%,1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.67 (d,J =6.4 Hz, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 4.61-5.09 (m, 4 H), 5.16-5.26 (m, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 6.51-6.62 (m, 2 H), 7.23-7.30 (m, 1 H), 7.32-7.39 (m, 2 H), 7.39-7.47 (m, 3 H), 7.65 (s, 1 H), 7.81 (dd,J =8.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.41 (d,J =6.4 Hz, 1 H), 12.73 (brs, 1 H), MS ES+m/z 441 [M+H]+ )。
實例364：2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-8-[1-[2-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)苯胺基]乙基]色烯-4-酮
Figure 02_image1506
2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-8-[1-[2-(2,2,2-三氟乙醯基)苯胺基]乙基]色烯-4-酮(20 mg，0.041 mmol)與NaBH4 (2.0 mg，0.049 mmol)於MeOH (3 mL)中之混合物在15℃下攪拌2小時。向混合物中添加水(0.3 mL)，濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-8-[1-[2-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)苯胺基]乙基]色烯-4-酮(8.5 mg，42%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.98-0.99 (m, 6 H), 1.41-1.46 (m, 4 H), 1.52 (d,J =6.4 Hz, 3 H), 2.27 (d,J =8.8 Hz, 3 H), 3.53-3.55 (m, 4 H), 4.96-5.01 (m, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 5.53-5.55 (m, 1 H), 6.01 (d,J =6.0 Hz, 0.5 H), 6.08 (d,J =6.8 Hz, 0.5 H), 6.26 (d,J =8.0 Hz, 1 H), 6.56 (t,J =7.2 Hz, 1 H), 6.98-7.02 (m, 2 H), 7.26 (d,J =7.6 Hz, 1 H), 7.34 (d,J =2.0 Hz, 0.5 H), 7.41 (d,J =2.4 Hz, 0.5 H), 7.57 (s, 1 H). MS ES+m/z 489 [M+H]+ 。
實例365：2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-8-[1-[2-(2,2,2-三氟乙醯基)苯胺基]乙基]色烯-4-酮
Figure 02_image1508
步驟 1: 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 -( 2 - 硝基苯基 ) 乙醇 . 2-硝基苯甲醛(1.00 g，6.62 mmol)、K2 CO3 (2.74 g，19.9 mmol)及TMSCF3 (1.88 g，13.2 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。向混合物中添加2 N HCl (30 mL)，且攪拌2小時。用EtOAc (20 mL×3)萃取混合物。合併之萃取物用飽和NaHCO3 (30 mL)及鹽水(15 mL×3)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到油狀產物(1.4 g，96%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 5.85-5.92 (m, 1 H), 7.34 (d,J =6.0 Hz, 1 H), 7.66-7.74 (m, 1 H), 7.83-7.87 (m, 1 H), 7.92-7.92 (m, 1 H), 8.05 (dd,J =8.0, 1.2 Hz, 1 H).步驟 2: 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 -( 2 - 硝基苯基 ) 乙酮 . 2,2,2-三氟-1-(2-硝基苯基)乙醇(700 mg，3.17 mmol)及2-碘氧基苯甲酸(1.77 g，6.33 mmol)於EtOAc (20 mL)中之混合物在77℃下攪拌14小時。當冷卻至室溫時，過濾混合物，且用EtOAc (20 mL)洗滌濾餅。濾液用飽和Na2 S2 O3 (30 mL)、飽和NaHCO3 (30 mL)及鹽水(30 mL×3)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠層析、用0%-10% EtOAc/石油醚溶離純化，得到油狀產物(500 mg，72%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.92 (dd,J =7.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.00-8.04 (m, 1 H), 8.08-8.10 (m, 1 H), 8.43 (dd,J =8.4, 1.2 Hz, 1 H)。步驟 3: 1 -( 2 - 胺基苯基 )- 2 , 2 , 2 - 三氟 - 乙酮 . 2,2,2-三氟-1-(2-硝基苯基)乙酮(200 mg，0.913 mmol)、NH4 Cl (391 mg，7.30 mmol)及Fe (408 mg，7.30 mmol)於EtOH (8 mL)及H2 O (2 mL)中之混合物在80℃下攪拌6小時。過濾混合物且用EtOH (10 mL)洗滌濾餅。濃縮濾液。殘餘物用水(15 mL)稀釋，用DCM (15 mL×3)萃取。合併之萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠層析、用0%-22% EtOAc/石油醚溶離純化，得到呈固體狀之產物(100 mg，56%)。MS ES+m/z 190 [M+H]+ 。步驟 4: 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 8 -[ 1 -[ 2 -( 2 , 2 , 2 - 三氟乙醯基 ) 苯胺基 ] 乙基 ] 色烯 - 4 - 酮 . 8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(60 mg，0.16 mmol)與1-(2-胺基苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(45 mg，0.24 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物在80℃下攪拌34小時。當冷卻至室溫時，反應混合物藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-8-[1-[2-(2,2,2-三氟乙醯基)苯胺基]乙基]色烯-4-酮(25.79 mg，33%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.97 (s, 6 H), 1.36-1.39 (m, 4 H), 1.65 (d,J =6.8 Hz, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 3.50-3.53 (m, 4 H), 5.22-5.29 (m, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 6.72-6.77 (m, 2 H), 7.43 (d,J =2.0 Hz, 1 H), 7.50 (t,J =8.0 Hz, 1 H), 7.63-7.64 (m, 1 H), 7.73 (d,J =8.4 Hz, 1 H), 9.02 (d,J =6.0 Hz, 1 H). MS ES+m/z 487 [M+H]+ 。
實例366 (異構體1)及實例367 (異構體2)：2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1510
8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(4.00 g，10.6 mmol)與2-胺基苯甲酸(2.90 g，21.1 mmol)於DMF (40 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。當冷卻至室溫時，混合物用EtOAc (120 mL)、水(120 mL)稀釋且用NaOH (2 M)調節至pH=11。水層用EtOAc (200 mL×2)洗滌，用HCl (2 M)調節至pH 4，有白色固體沈澱析出且過濾。濾餅用DCM/MeOH (10/1，400 mL)稀釋，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由SFC純化，得到呈固體狀之2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體1 (1.73 g, 39%,1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.97 (s, 6 H), 1.37-1.45 (m, 4 H), 1.57 (d,J =6.4 Hz, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 3.49-3.60 (m, 4 H), 5.00-5.10 (m, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 6.43 (d,J =8.4 Hz, 1 H), 6.54 (t,J =7.6 Hz, 1 H), 7.17-7.27 (m, 1 H), 7.36 (d,J =2.0 Hz, 1 H), 7.60 (d,J =1.6 Hz, 1 H), 7.81 (dd,J =8.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.44 (brs, 1 H), MS ES+m/z 435 [M+H]+ ) 及呈固體狀之2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸異構體2  (1.76 g, 39%,1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.98 (s, 6 H), 1.36-1.47 (m, 4 H), 1.58 (d,J =6.4 Hz, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 3.47-3.61 (m, 4 H), 5.00-5.11 (m, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 6.45 (d,J =8.4 Hz, 1 H), 6.55 (t,J =7.6 Hz, 1 H), 7.19-7.29 (m, 1 H), 7.36 (d,J =2.0 Hz, 1 H), 7.60 (d,J =1.6 Hz, 1 H), 7.81 (dd,J =8.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.35 (d,J =5.6 Hz, 1 H), 12.59 (brs, 1 H), MS ES+m/z 435 [M+H]+ )。
實例368：2-[1-(6-甲基-4-側氧基-2-吡咯啶-1-基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1512
2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸甲酯(30 mg，0.075 mmol)及吡咯啶(16 mg，0.23 mmol)於EtOH (3 mL)中之混合物在78℃下攪拌32小時。當冷卻至室溫時，濃縮混合物，得到呈固體狀之2-[1-(6-甲基-4-側氧基-2-吡咯啶-1-基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸甲酯(30 mg，粗物質)。MS ES+m/z 407 [M+H]+ 。2-[1-(6-甲基-4-側氧基-2-吡咯啶-1-基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸甲酯(30 mg，0.074 mmol)及LiOH.H2 O (9.3 mg，0.22 mmol)於MeOH (2 mL)及H2 O (0.2 mL)中之混合物在30℃下攪拌20小時。向混合物中添加NaOH (24 mg，0.59 mmol)且在30℃下再攪拌40小時。混合物用HCl (1 M)調節至pH=4，濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之2-[1-(6-甲基-4-側氧基-2-吡咯啶-1-基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸(16.07 mg，55%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.60 (d,J =6.4 Hz, 3 H), 1.97-2.00 (m, 4 H), 2.30 (s, 3 H), 3.55-3.75 (m, 4 H), 5.06-5.09 (m, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 6.46 (d,J =8.8 Hz, 1 H), 6.55 (t,J =7.2 Hz, 1 H), 7.22-7.25 (m, 1 H), 7.35 (d,J =2.4 Hz, 1 H), 7.61 (d,J =1.6 Hz, 1 H), 7.80 (dd,J =8.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.36 (br,J =6.0 Hz, 1 H), 12.78 (br s, 1 H). MS ES+m/z 393 [M+H]+ 。
實例369：2-[[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]甲基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1514
步驟 1: 2 -[ 1 -[ 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ] 乙基胺基 ]- N - 甲氧基 - 苯甲醯胺 . 8-溴-2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4H-色烯-4-酮(220 mg，0.628 mmol)、DPPF (35 mg，0.063 mmol)、TEA (953 mg，9.42 mmol)及Pd(OAc)2 (21 mg，0.094 mmol)於DMF (5 mL)及MeOH (8 mL)中之混合物在80℃下、在CO氛圍(50 psi)下攪拌5小時。當冷卻至室溫時，濃縮混合物，用水(20 mL)稀釋，用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體狀之產物(200 mg，粗物質)。MS ES+m/z 330 [M+H]+ 。步驟 2: 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 8 -( 羥基甲基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 在0℃下，將LiAlH4 (23 mg，0.61 mmol)分數份添加至2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-甲酸甲酯(200 mg，0.607 mmol)於THF (3 mL)中之混合物，且在20℃下攪拌2小時。反應混合物用飽和NH4 Cl (15 mL)淬滅且用EtOAc (20 mL ×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且在矽膠管柱上用含30-100% EtOAc/石油醚溶離純化，得到呈固體狀之產物(140 mg，77%)。MS ES+m/z 302 [M+H]+ 。步驟 3: 8 -( 溴甲基 )- 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 在0℃下，向2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(羥基甲基)-6-甲基-色烯-4-酮(140 mg，0.465 mmol)於DCM (4 mL)中之混合物中添加PBr3 (251 mg，0.929 mmol)，接著在20℃下攪拌16小時。用飽和NaHCO3 (10 mL)淬滅混合物。用DCM (15 mL×2)萃取水層。合併之萃取物用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且在矽膠管柱上用含30-70% EtOAc/石油醚溶離純化，得到呈固體狀之產物(90 mg，53%)。MS ES+m/z 366 [M+H]+ 。步驟 4: 2 -[[ 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ] 甲基胺基 ] 苯甲酸 . 8-(溴甲基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(70 mg，0.19 mmol)與2-胺基苯甲酸(53 mg，0.38 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物在N2 下、在80℃下維持16小時。當冷卻至室溫時，混合物用H2 O (5 mL)稀釋且用NaOH水溶液(1 M)調節至pH=10，接著用DCM (10 mL×2)洗滌。水相用HCl水溶液(2 M)調節至pH=5且用DCM (10 mL×2)萃取。合併之萃取物經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之2-[[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]甲基胺基]苯甲酸(18.1 mg，22%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.96 (s, 6 H), 1.35-1.38 (m, 4 H), 2.07 (s, 3 H), 3.47-3.50 (m, 4 H), 4.63-4.64 (m, 2 H), 5.50 (s, 1H), 6.59 (t,J =6.4 Hz, 1 H), 6.74 (d,J =6.8 Hz, 1 H), 7.32 (t,J =5.6 Hz, 1 H), 6.35 (d,J =1.6 Hz, 1 H), 7.35 (d,J =1.6 Hz, 1 H), 7.81 (d,J =6.4 Hz, 1 H), 8.26 (brs, 1 H). MS ES+m/z 421 [M+H]+ 。
實例370：2-[1-[6-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1516
步驟 1: 8 - 溴 - 6 - 甲基 - 2 -( 4 - 甲基 - 1 - 哌啶基 ) 色烯 - 4 - 酮 . 在10℃下，在N2 氛圍下，將4-甲基哌啶(72 mg，0.72 mmol)及DIPEA (312 mg，2.42 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物逐滴添加至8-溴-2-乙基磺醯基-6-甲基-色烯-4-酮(200 mg，0.604 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中，且在25℃下攪拌4小時。混合物用水(20 mL)稀釋，用DCM (20 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體狀之產物(203 mg，80%)。MS ES+m/z 338 [M+2+H]+ 。步驟 2: 8 - 乙醯基 - 6 - 甲基 - 2 -( 4 - 甲基 - 1 - 哌啶基 ) 色烯 - 4 - 酮 . 8-溴-6-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)色烯-4-酮(200 mg，0.595 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(430 mg，1.19 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (42 mg，0.059 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物在95℃下、在N2 下攪拌16小時。向混合物中添加HCl水溶液(2 mL，2 M)且在50℃下攪拌1小時。冷卻至室溫時，向混合物中添加飽和KF (30 mL)，攪拌1小時，用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用0%-10% MeOH/DCM溶離來純化，得到呈固體狀之產物(178 mg，97%)。MS ES+m/z 300 [M+H]+ 。步驟 3: 8 -( 1 - 羥乙基 )- 6 - 甲基 - 2 -( 4 - 甲基 - 1 - 哌啶基 ) 色烯 - 4 - 酮 . 在0℃下，向8-乙醯基-6-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)色烯-4-酮(170 mg，0.568 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物中添加NaBH4 (26 mg，0.68 mmol)，接著在15℃下攪拌1小時。混合物用水(10 mL)稀釋，用DCM (20 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用0%-3% MeOH/DCM溶離來純化，得到呈固體狀之產物(160 mg，粗物質)。MS ES+m/z 302 [M+H]+ 。步驟 4: 8 -( 1 - 溴乙基 )- 6 - 甲基 - 2 -( 4 - 甲基 - 1 - 哌啶基 ) 色烯 - 4 - 酮 . 在0℃下，向8-(1-羥乙基)-6-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)色烯-4-酮(160 mg，0.531 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加PBr3 (287 mg，1.06 mmol)，在15℃下攪拌15小時。混合物用飽和NaHCO3 調節至pH=9，用DCM (20 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用0%-8% MeOH/DCM溶離來純化，得到油狀產物(160 mg，粗物質)。MS ES+m/z 364 [M+H]+ 。步驟 5: 2 -[ 1 -[ 6 - 甲基 - 2 -( 4 - 甲基 - 1 - 哌啶基 )- 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ] 乙基胺基 ] 苯甲酸 . 8-(1-溴乙基)-6-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)色烯-4-酮(70.0 mg，0.192 mmol)與2-胺基苯甲酸(79.1 mg，0.576 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物在80℃下攪拌14小時。冷卻至室溫時，混合物用水(10 mL)及EtOAc (20 mL)稀釋，接著用NaOH水溶液(1 M)至pH=12，用EtOAc (20 mL)萃取混合物。水層用HCl水溶液(1 M)調節至pH=4，接著用DCM (20 mL×3)萃取。合併之萃取物經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之2-[1-[6-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸(6.74 mg，8%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.92 (d,J =6.4 Hz, 3H), 1.16-1.23 (m, 2H), 1.58 (d,J =6.4 Hz, 3H), 1.63-1.73 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.02 (t,J =12.4 Hz, 2H), 4.05-4.08 (m, 2H), 5.05-5.08 (m, 1H), 5.52 (s, 1H, ), 6.45 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.55 (t,J =7.6 Hz, 1H), 7.24 (t,J =7.6 Hz, 1H), 7.36 (d,J =2.0 Hz, 1H), 7.60 (d,J =1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd,J =8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.37 (br s, 1H), 12.73 (s, 1H). MS ES+m/z 421 [M+H]+ . MS ES+m/z 421 [M+H]+ 。
實例371：2-[1-[6-甲基-2-[4-(甲基胺甲醯基)-1-哌啶基]-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1518
步驟 1: 1 -( 8 - 溴 - 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 2 - 基 )- N - 甲基 - 哌啶 - 4 - 甲醯胺 . 在10℃下，向8-溴-2-乙基磺醯基-6-甲基-色烯-4-酮(300 mg，0.906 mmol)於DCM (6 mL)中之混合物中添加N-甲基哌啶-4-甲醯胺(322 mg，2.26 mmol)及DIPEA (702 mg，5.44 mmol)，且在25℃下攪拌3小時。混合物用HCl (1 M，2 mL)淬滅，用DCM (20 mL×3)萃取。合併之萃取物用鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到膠狀產物(400 mg，粗物質)。MS ES+m/z 381 [M+H]+ 。步驟 2: 1 -( 8 - 乙醯基 - 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 2 - 基 )- N - 甲基 - 哌啶 - 4 - 甲醯胺 . 1-(8-溴-6-甲基-4-側氧基-色烯-2-基)-N-甲基-哌啶-4-甲醯胺(350 mg，0.923 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (65 mg，0.092 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(400 mg，1.11 mmol)於二㗁烷(7 mL)中之混合物在95℃下、在N2 下攪拌16小時。將HCl (1.5 mL，2 M)添加至混合物中且在50℃下攪拌0.5小時。冷卻至室溫時，將混合物與另一批料(50 mg)合併，添加KF飽和水溶液(10 mL)且攪拌1小時，過濾且用DCM (30 mL)沖洗濾餅。用DCM (30 mL×3)萃取水相。合併之萃取物經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且在矽膠管柱上用0-10% MeOH/DCM溶離純化，得到呈固體狀之產物(130 mg，36%)。MS ES+m/z 343 [M+H]+ 。步驟 3: 1 -[ 8 -( 1 - 羥乙基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 2 - 基 ]- N - 甲基 - 哌啶 - 4 - 甲醯胺 . 在-10℃下，向1-(8-乙醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-2-基)-N-甲基-哌啶-4-甲醯胺(110 mg，0.321 mmol)於DCM (1 mL)及MeOH (1 mL)中之混合物中添加NaBH4 (15 mg，0.39 mmol)，且在-10℃下攪拌1.5小時。將混合物與另一批料(20 mg)合併，用水(30 mL)淬滅，用DCM/MeOH (30 mL×3，10/1)萃取。合併之萃取物經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到膠狀產物(130 mg，粗物質)。MS ES+m/z 345 [M+H]+ 。步驟 4: 1 -[ 8 -( 1 - 溴乙基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 2 - 基 ]- N - 甲基 - 哌啶 - 4 - 甲醯胺 . 在0℃下，向1-[8-(1-羥乙基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-2-基]-N-甲基-哌啶-4-甲醯胺(110 mg，0.319 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加PBr3 (173 mg，0.639 mmol)，且在20℃下攪拌16小時。反應混合物用NaHCO3 飽和水溶液(10 mL)淬滅，用DCM (30 mL×3)萃取。合併之萃取物用鹽水(50 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且在矽膠管柱上用0-8% MeOH/DCM溶離純化，得到呈固體狀之產物(45 mg，35%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.59-1.67 (m, 2 H), 1.77-1.83 (m, 2 H), 2.10 (d,J =7.2 Hz, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.54-2.60 (m, 4 H), 3.09-3.18 (m, 2 H), 4.10-4.21 (m, 2 H), 5.55 (s, 1 H), 5.85 (q,J =6.8 Hz, 1 H), 7.66-7.71 (m, 2 H), 7.76-7.82 (m, 1 H). MS ES+m/z 407 [M+H]+ 。步驟 5: 2 -[ 1 -[ 6 - 甲基 - 2 -[ 4 -( 甲基胺甲醯基 )- 1 - 哌啶基 ]- 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ] 乙基胺基 ] 苯甲酸 . 1-[8-(1-溴乙基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-2-基]-N-甲基-哌啶-4-甲醯胺(40 mg，0.098 mmol)及2-胺基苯甲酸(27 mg，0.20 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。當冷卻至室溫時，過濾混合物。濾液藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之2-[1-[6-甲基-2-[4-(甲基胺甲醯基)-1-哌啶基]-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸(8.37 mg，18%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.58 (d,J =6.4 Hz, 3 H), 1.60-1.68 (m, 2 H), 1.72-1.82 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.54-2.61 (m, 4 H), 3.00-3.14 (m, 2 H), 4.01-4.16 (m, 2 H), 5.08 (q,J =6.4 Hz, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 6.46 (d,J =8.4 Hz, 1 H), 6.55 (t,J =7.6 Hz, 1 H), 7.20-7.28 (m, 1 H), 7.36 (d,J =2.4 Hz, 1 H), 7.60 (d,J =1.6 Hz, 1 H), 7.74-7.85 (m, 2 H), 8.34 (d,J =6.0 Hz, 1 H), 12.68 (brs, 1 H). MS ES+m/z 464 [M+H]+ 。
實例372：2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲醯胺
Figure 02_image1520
8-(1-溴乙基)-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮(80 mg，0.23 mmol)及2-胺基苯甲醯胺(62 mg，0.46 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。當冷卻至室溫時，混合物用H2 O (20 mL)淬滅，用DCM (20 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(40 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲醯胺(90 mg，97%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.53-1.62 (m, 9 H), 2.33 (s, 3 H), 3.54-3.56 (m, 4 H), 5.00 (t,J =6.8 Hz, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 6.38 (d,J =8.0 Hz, 1 H), 6.52 (t,J =7.6 Hz, 1 H), 7.13 (t,J =7.2 Hz, 1 H), 7.14 (brs, 1 H), 7.36 (d,J =2.0 Hz, 1 H), 7.59-7.63 (m, 2 H), 7.91 (brs, 1 H), 8.72 (d,J =6.0 Hz, 1 H). MS ES+ m/z 406 [M+H]+ 。
實例373：2-[1-[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1522
步驟 1: 8 - 溴 - 2 -( 4 - 甲氧基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 8-溴-2-乙基磺醯基-6-甲基-色烯-4-酮(200 mg，0.604 mmol)、DIPEA (312 mg，2.42 mmol)及4-甲氧基哌啶(153 mg，1.33 mmol)於DCM (25 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。混合物用HCl (1 M，2 mL)淬滅，用DCM (20 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體狀之產物(213 mg，粗物質)。MS ES+m/z 436 [M+H]+ 。步驟 2: 8 - 乙醯基 - 2 -( 4 - 甲氧基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 8-溴-2-(4-甲氧基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(200 mg，0.568 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (40 mg，0.057 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(246 mg，0.681 mmol)於二㗁烷(20 mL)中之混合物在95℃下、在N2 下攪拌16小時。將HCl (2 M，5.68 mL)添加至混合物中且在50℃下攪拌1小時。當冷卻至室溫時，混合物用飽和KF水溶液(10 mL)淬滅且攪拌0.5小時，過濾，將濾液調節至pH=8且用DCM (30 mL×2)萃取。經合併之萃取物用鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且在矽膠管柱上用0-10% MeOH/DCM溶離純化，得到呈固體狀之產物(179 mg，粗物質)。MS ES+m/z 316 [M+H]+ 。步驟 3: 8 -( 1 - 羥乙基 )- 2 -( 4 - 甲氧基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 在-10℃下，在N2 下，將NaBH4 (32 mg，0.85 mmol)一次性添加至8-乙醯基-2-(4-甲氧基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(179 mg，0.567 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物中且在-10℃下攪拌1小時。反應混合物用水(15 mL)淬滅，用DCM/MeOH (20 mL×2，10/1)萃取。合併之萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠層析、用0%-10% MeOH/DCM溶離純化，得到呈固體狀之產物(190 mg，粗物質)。MS ES+m/z 318 [M+H]+ 。步驟 4: 8 -( 1 - 溴乙基 )- 2 -( 4 - 甲氧基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 在0℃下，向8-(1-羥乙基)-2-(4-甲氧基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(190 mg，0.598 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中逐滴添加PBr3 (162 mg，0.598 mmol)，且在20℃下攪拌2小時。反應混合物用NaHCO3 飽和水溶液(20 mL)淬滅，用DCM (20 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 (30 mL)乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體狀之產物(200 mg，88%)。MS ES+m/z 352 [M+H]+ 。步驟 5: 2 -[ 1 -[ 2 -( 4 - 甲氧基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ] 乙基胺基 ] 苯甲酸 . 8-(1-溴乙基)-2-(4-甲氧基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(200 mg，0.526 mmol)及2-胺基苯甲酸甲酯(159 mg，1.05 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。當冷卻至室溫時，混合物用H2 O (20 mL)淬滅，用DCM (20 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(40 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠層析、用0-10% MeOH/DCM溶離純化，得到呈固體狀之2-[1-[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸甲酯(100 mg，42%)。2-[1-[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸甲酯(100 mg，0.222 mmol)及LiOH.H2 O (19 mg，0.44 mmol)於THF (2 mL)、EtOH (1 mL)及H2 O (4 mL)中之混合物在20℃下攪拌18小時。接著向反應混合物中添加含有NaOH (17.8 mg，0.444 mol)之H2 O (4 mL)且在20℃下攪拌4小時。濃縮混合物以移除大部分EtOH及THF，接著藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之2-[1-[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸(20 mg，21%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.52-1.57 (m, 5 H), 1.90-1.91 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 3.45-3.48 (m, 3 H), 3.74-3.77 (m, 2 H), 5.01-5.05 (m, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 6.37 (d,J =8.8 Hz, 1 H), 6.49 (t,J =7.6 Hz, 1 H), 7.12-7.16 (m, 1 H), 7.37 (d,J =1.6 Hz, 1 H), 7.59 (d,J =1.6 Hz, 1 H), 7.79 (d,J =7.6 Hz, 1 H), 8.83 (brs, 1 H). MS ES+m/z 437 [M+H]+ 。
實例374：2-[1-[2-(4-氰基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1524
步驟 1: 1 -( 8 - 溴 - 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 2 - 基 ) 哌啶 - 4 - 甲腈 . 在10℃下，在N2 氛圍下，將哌啶-4-甲腈(80 mg，0.72 mmol)及DIPEA (312 mg，2.42 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物逐滴添加至8-溴-2-乙基磺醯基-6-甲基-色烯-4-酮(200 mg，0.604 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中，且在20℃下攪拌14小時。混合物用水(20 mL)稀釋，用DCM (20 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到油狀產物(209 mg，100%)。MS ES+m/z 349 [M+2+H]+ 。步驟 2: 1 -( 8 - 乙醯基 - 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 2 - 基 ) 哌啶 - 4 - 甲腈 . 1-(8-溴-6-甲基-4-側氧基-色烯-2-基)哌啶-4-甲腈(200 mg，0.576 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(416 mg，1.15 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (40 mg，0.58 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之混合物在95℃下、在N2 下攪拌16小時。將HCl (0.5 mL，2 M)添加至混合物中且在50℃下攪拌0.5小時。當冷卻至室溫時，混合物用飽和KF水溶液(10 mL)淬滅且攪拌0.5小時，過濾，將濾液調節至pH=8且用DCM (30 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且在矽膠管柱上用0%-2% MeOH/DCM溶離純化，得到油狀產物(222 mg，93%)。MS ES+m/z 311 [M+H]+ 。步驟 3: 1 -[ 8 -( 1 - 羥乙基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 2 - 基 ] 哌啶 - 4 - 甲腈 . 在0℃下，向1-(8-乙醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-2-基)哌啶-4-甲腈(200 mg，0.483 mmol)於DCM (3 mL)及MeOH (3 mL)中之混合物中添加NaBH4 (22 mg，0.58 mmol)，且在20℃下攪拌1小時。混合物用水(15 mL)稀釋，用DCM (20 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且在矽膠管柱上用0%-4% MeOH/DCM溶離純化，得到呈固體狀之產物(140 mg，88%)。MS ES+m/z 313 [M+H]+ 。步驟 4: 1 -[ 8 -( 1 - 溴乙基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 2 - 基 ] 哌啶 - 4 - 甲腈 . 在0℃下，向1-[8-(1-羥乙基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-2-基]哌啶-4-甲腈(140 mg，0.448 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加PBr3 (182 mg，0.672 mmol)，且在15℃下攪拌3小時。反應混合物用飽和NaHCO3 調節至pH=9，用DCM (20 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且在矽膠管柱上用0%-9% MeOH/DCM溶離純化，得到呈固體狀之產物(100 mg，54%)。MS ES+m/z 375 [M+H]+ 。步驟 5: 2 -[ 1 -[ 2 -( 4 - 氰基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ] 乙基胺基 ] 苯甲酸 . 1-[8-(1-溴乙基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-2-基]哌啶-4-甲腈(50 mg，0.13 mmol)與2-胺基苯甲酸(55 mg，0.40 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物在80℃下攪拌14小時。混合物用水(10 mL)稀釋，用NaOH水溶液(1 M)調節至pH=12且用EtOAc (20 mL×2)萃取。水層用HCl (1 M)調節至pH=4，用DCM (20 mL×3)萃取。合併之萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之2-[1-[2-(4-氰基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸(25.41 mg，44%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.58 (d,J =6.8 Hz, 3 H), 1.80-1.85 (m, 2 H), 1.95-2.02 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 3.16-3.20 (m, 1 H), 3.41-3.44 (m, 2 H), 3.76-3.79 (m, 2 H), 5.06-5.09 (m, 1 H), 5.58 (s, 1 H), 6.46 (d,J =8.8 Hz, 1 H,), 6.55 (t,J =7.2 Hz, 1 H), 7.24 (t,J =7.2 Hz, 1 H), 7.37 (d,J =1.6 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.81 (dd,J =8.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.38 (br s, 1 H). MS ES+m/z 432 [M+H]+ 。
實例375：2-[1-[2-(氮雜環丁-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1526
步驟 1: 2 -( 氮雜環丁 - 1 - 基 )- 8 - 溴 - 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 8-溴-2-乙基磺醯基-6-甲基-色烯-4-酮(200 mg，0.604 mmol)、氮雜環丁烷(85 mg，0.91 mmol，HCl鹽)及DIPEA (78 mg，0.60 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物在25℃下攪拌4小時。濃縮反應混合物且在矽膠管柱上用0-10% MeOH/DCM溶離純化，得到呈固體狀之產物(177 mg，99%)。MS ES+m/z 294 [M+H]+ 。步驟 2: 8 - 乙醯基 - 2 -( 氮雜環丁 - 1 - 基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 2-(氮雜環丁-1-基)-8-溴-6-甲基-色烯-4-酮(110 mg，0.374 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(270 mg，0.748 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (26 mg，0.037 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之混合物在95℃下、在N2 下攪拌16小時。添加HCl (4 mL，1 M)且在50℃下攪拌1小時。將混合物與另一批料(50 mg)合併，用飽和KF (30 mL)淬滅且過濾。濾液用飽和NaHCO3 (30 mL)稀釋，用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且在矽膠管柱上用0-10% MeOH/DCM溶離純化，得到呈固體狀之產物(139 mg，99%)。MS ES+m/z 258 [M+H]+ 。步驟 3: 2 -( 氮雜環丁 - 1 - 基 )- 8 -( 1 - 羥乙基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 在-10℃下，向8-乙醯基-2-(氮雜環丁-1-基)-6-甲基-色烯-4-酮(139 mg，0.540 mmol)於DCM (5 mL)及MeOH (5 mL)中之混合物中添加NaBH4 (31 mg，0.81 mmol)且攪拌1小時。反應混合物用水(20 mL)淬滅，用DCM/MeOH (20 mL×2，10/1)萃取。合併之萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體狀之產物(140 mg，粗物質)。MS ES+m/z 260 [M+H]+ 。步驟 4: 2 -( 氮雜環丁 - 1 - 基 )- 8 -( 1 - 溴乙基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 在0℃下，向2-(氮雜環丁-1-基)-8-(1-羥乙基)-6-甲基-色烯-4-酮(140 mg，0.540 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加PBr3 (219 mg，0.810 mmol)，且在20℃下攪拌2小時。混合物用飽和NaHCO3 (30 mL)淬滅，用DCM (30 mL×3)萃取。合併之萃取物用鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且在矽膠管柱上用0-10% MeOH/DCM溶離純化，得到呈固體狀之產物(100 mg，57%)。MS ES+m/z 322 [M+H]+ 。步驟 5: 2 -[ 1 -[ 2 -( 氮雜環丁 - 1 - 基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ] 乙基胺基 ] 苯甲酸 . 2-(氮雜環丁-1-基)-8-(1-溴乙基)-6-甲基-色烯-4-酮(75 mg，0.23 mmol)、2-胺基苯甲酸甲酯(70 mg，0.46 mmol)及KI (42 mg，0.26 mmol)於DCM (4 mL)及MeOH (1 mL)中之混合物在20℃下攪拌24小時。濃縮反應混合物且藉由製備型TLC純化，得到呈固體狀之2-[1-[2-(氮雜環丁-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸甲酯(70 mg，77%)。2-[1-[2-(氮雜環丁-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸甲酯(70 mg，0.18 mmol)與LiOH.H2 O (26 mg，0.16 mmol)於THF (3 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之2-[1-[2-(氮雜環丁-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸(4.43 mg，7%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.59 (d,J =6.8 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.36-2.45 (m, 2 H), 4.13-4.23 (m, 4 H), 4.98-5.06 (m, 2 H), 6.48-6.58 (m, 2 H), 7.21-7.29 (m, 1 H), 7.39 (d,J =2.0 Hz, 1 H), 7.61 (d,J =1.2 Hz, 1 H), 7.80 (dd,J =8.0, 1.2 Hz, 1 H), 8.37 (d,J =6.8 Hz, 1 H), 12.78 (brs, 1 H). MS ES+m/z 379 [M+H]+ 。
實例376：2-[[(1R)-1-[6-甲基-4-側氧基-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸
Figure 02_image1528
8-[(1R)-1-胺基乙基]-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮(150 mg，0.524 mmol)、2-碘苯甲酸(234 mg，0.943 mmol)、CuI (10 mg，0.052 mmol)、2-(甲胺基)乙酸(9.0 mg，0.10 mmol)及K2 CO3 (145 mg，1.05 mmol)於DMSO (3 mL)中之混合物在45℃下、在N2 下攪拌96小時。當冷卻至室溫時，將混合物與另一批料(50 mg)合併，用DCM (20 mL×3)萃取。合併之萃取物經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，藉由製備型HPLC及SFC純化，得到呈固體狀之2-[[(1R)-1-[6-甲基-4-側氧基-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸(14.78 mg，14%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.54-1.65 (m, 9 H), 2.30 (s, 3 H), 3.48-3.62 (m, 4 H), 5.00-5.11 (m, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 6.44 (d,J =8.4 Hz, 1 H), 6.54 (t,J =7.2 Hz, 1 H), 7.17-7.28 (m, 1 H), 7.36 (d,J =1.6 Hz, 1 H), 7.60 (d,J =1.2 Hz, 1 H), 7.81 (dd,J =8.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.46 (brs, 1 H). MS ES+m/z 407 [M+H]+ 。
實例377：苯甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙基2-[[(1R)-1-[6-甲基-4-側氧基-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]胺基]酯
Figure 02_image1530
在N2 下，向2-[[(1R)-1-[6-甲基-4-側氧基-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸(30 mg，0.074 mmol)及K2 CO3 (20 mg，0.15 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加1-(2-溴乙氧基)-2-甲氧基-乙烷(20 mg，0.11 mmol)且在20℃下攪拌48小時。過濾反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之2-[[(1R)-1-[6-甲基-4-側氧基-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(10 mg，27%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.59-1.60 (m, 9 H), 2.30 (s, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 3.44-3.47 (m, 2 H), 2.54-3.55 (m, 4 H), 3.59-3.61 (m, 2 H), 3.75-3.76 (m, 2 H), 4.38-4.39 (m, 2 H), 5.07-5.13 (m, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 6.50 (d,J =8.4 Hz, 1 H), 6.60 (t,J =7.6 Hz, 1 H), 7.29 (t,J =8.0 Hz, 1 H), 7.37 (d,J =2.0 Hz, 1 H), 7.60 (d,J =1.6 Hz, 1 H), 7.84 (dd,J =8.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.08 (d,J =6.4 Hz, 1 H). MS ES+ m/z 509 [M+H]+ 。
實例378：2-[1-[2-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1532
步驟 1: 2 -( 4 - 乙醯基哌 𠯤 - 1 - 基 )- 8 - 溴 - 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 在10℃下，在N2 氛圍下，將1-哌𠯤-1-基乙酮(348 mg，2.72 mmol)與DIPEA (585 mg，4.53 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物逐滴添加至8-溴-2-乙基磺醯基-6-甲基-色烯-4-酮(300 mg，906 µmol)於DCM (5 mL)中之溶液，且在20℃下攪拌4小時。混合物用HCl (1 M，2 mL)淬滅，用DCM (20 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且在矽膠管柱上用1%-9% MeOH/DCM溶離純化，得到呈固體狀之產物(250 mg，76%)。MS ES+m/z 367 [M+2+H]+ 。步驟 2: 8 - 乙醯基 - 2 -( 4 - 乙醯基哌 𠯤 - 1 - 基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 2-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-8-溴-6-甲基-色烯-4-酮(200 mg，0.548 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(237 mg，0.657 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (384 mg，0.548 mmol)於二㗁烷(8 mL)中之混合物在95℃下、在N2 下攪拌16小時。將HCl (0.5 mL，2 M)添加至混合物中且在50℃下攪拌0.5小時。當冷卻至室溫時，混合物用飽和KF水溶液(10 mL)淬滅且攪拌0.5小時，過濾，將濾液調節至pH=8且用DCM (30 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且在矽膠管柱上用1%-9% MeOH/DCM溶離純化，得到呈固體狀之產物(180 mg，92%)。MS ES+m/z 329 [M+H]+ .步驟 3: 2 -( 4 - 乙醯基哌 𠯤 - 1 - 基 )- 8 -( 1 - 羥乙基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 在0℃下，向8-乙醯基-2-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-6-甲基-色烯-4-酮(180 mg，0.548 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物中添加NaBH4 (25 mg，0.66 mmol)，且在25℃下攪拌2小時。混合物用飽和NaHCO3 調節至pH=8，用DCM (20 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且在矽膠管柱上用1%-9% MeOH/DCM溶離純化，得到呈固體狀之產物(80 mg，42%)。MS ES+m/z 331 [M+H]+ 。步驟 4: 2 -( 4 - 乙醯基哌 𠯤 - 1 - 基 )- 8 -( 1 - 溴乙基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 在0℃下，向2-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-8-(1-羥乙基)-6-甲基-色烯-4-酮(80 mg，0.24 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加PBr3 (98 mg，0.36 mmol)，且在25℃下攪拌16小時。混合物用飽和Na2 CO3 調節至pH=9，用DCM (20 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且在矽膠管柱上用1%-9% MeOH/DCM溶離純化，得到呈固體狀之產物(73 mg，63%)。MS ES+m/z 395 [M+2+H]+ 。步驟 5: 2 -[ 1 -[ 2 -( 4 - 乙醯基哌 𠯤 - 1 - 基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ] 乙基胺基 ] 苯甲酸 . 2-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-8-(1-溴乙基)-6-甲基-色烯-4-酮(35 mg，0.089 mmol)、2-胺基苯甲酸甲酯(27 mg，0.18 mmol)及KI (19 mg，0.12 mmol)於DCM/MeOH (4/1，2.5 mL)中之混合物在25℃下攪拌48小時。濃縮混合物且在矽膠管柱上用1%-9% MeOH/DCM溶離純化，得到呈固體狀之2-[1-[2-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸甲酯(47 mg，88%)。MS ES+m/z 464 [M+H]+ 。2-[1-[2-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸甲酯(50 mg，0.11 mmol)及LiOH.H2 O (11 mg，0.27 mmol)於EtOH (1 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物在20℃下攪拌24小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之2-[1-[2-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸(6.3 mg，13%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.60 (d,J =6.4 Hz, 3 H), 2.05 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.56-3.62 (m, 8 H), 5.10-5.13 (m, 1 H), 5.56 (s, 1 H), 6.47 (d,J =8.4 Hz,1 H), 6.57 (t,J =7.6 Hz, 1 H), 7.24-7.28 (m, 1 H), 7.39 (d,J =1.6 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.82 (dd,J =8.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.36 (d,J =6.0 Hz, 1 H). MS ES+m/z 450 [M+H]+ 。
實例379：2-[[(1R)-1-[6-甲基-4-側氧基-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸甲酯
Figure 02_image1534
2-[[(1R)-1-[6-甲基-4-側氧基-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸(20 mg，0.049 mmol)、K2 CO3 (10 mg，0.074 mmol)及MeI (11 mg，0.074 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。過濾反應混合物。濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之2-[[(1R)-1-[6-甲基-4-側氧基-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸甲酯(5.4 mg，26%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.58-1.60 (m, 9 H), 2.29 (s, 3 H), 3.53-3.54 (m, 4 H), 3.83 (s, 3 H), 5.07-5.10 (m, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 6.50 (d,J =8.8 Hz, 1 H), 6.58 (t,J =7.2 Hz, 1 H), 7.28 (td,J =8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.36 (d,J =2.0 Hz, 1 H), 7.60 (d,J =1.6 Hz, 1 H), 7.70 (dd,J =7.6, 1.6 Hz, 1 H), 8.15 (d,J =6.0 Hz, 1 H). MS ES+ m/z 421 [M+H]+ 。
實例380：2-[1-[6-甲基-2-(3-甲基-2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1536
步驟 1:  4 -( 2 - 乙氧基 - 2 - 側氧基 - 乙基 )- 4 - 羥基 - 哌啶 - 1 - 甲酸三級丁酯 . 在-65℃下，歷經2小時將LiHMDS (55 mL，1 M於THF中)逐滴添加至乙酸乙酯(4.95 g，56.2 mmol)於THF (60 mL)中之混合物中，接著在-65℃下攪拌30分鐘。接著在-65℃下逐滴添加含有4-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-4-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(10.0 g，50.2 mmol)的THF (60 mL)且攪拌1小時，接著在0℃下攪拌14小時。混合物用飽和NH4 Cl (100 mL)淬滅且用EtOAc (150 mL×2)萃取。將合併之萃取物濃縮且藉由矽膠層析、用10-25% EtOAc/石油醚溶離純化，得到油狀產物(8.8 g，61%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.30 (t,J = 7.2 Hz, 3 H), 1.47 (s, 9 H), 1.43-1.55 (m, 2 H), 1.63-1.75 (m, 2 H), 2.48 (s, 2 H), 3.10-3.30 (m, 2 H), 3.62 (brs, 1 H), 3.75-3.86 (m, 2 H), 4.20 (q,J = 7.2 Hz, 2 H)。步驟 2: 2 -( 1 - 第三丁氧基羰基 - 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ) 乙酸 . 4-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-4-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(8.80 g，30.6 mmol)及LiOH.H2 O (1.54 g，36.7 mmol)於MeOH (100 mL)及H2 O (50 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。濃縮混合物，用水(50 mL)稀釋且用HCl (3 M)調節至pH=7。用DCM (100 mL×2)洗滌混合物。凍乾水相，得到呈固體狀之產物(7.94 g，含有LiCl)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.15-1.30 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 1.35-1.55 (m, 2 H), 1.98 (s, 2 H), 2.95-3.20 (m, 2 H), 3.50-3.70 (m, 2 H), 6.80-8.00 (brs, 1 H)。步驟 3:  2 - 側氧基 - 1 - 氧雜 - 3 , 8 - 二氮雜螺 [ 4 . 5 ] 癸烷 - 8 - 甲酸三級丁酯 . 2-(1-三級丁氧基羰基-4-羥基-4-哌啶基)乙酸(7.94 g，粗物質)(200 mL)、DPPA (9.27 g，33.7 mmol)及TEA (3.41 g，33.7 mmol)於甲苯中之混合物在120℃下攪拌16小時。當冷卻至室溫時，混合物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (80 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(100 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用20-85% EtOAc/石油醚溶離純化，得到呈固體狀之產物(3.8 g，兩個步驟的產率：48%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.48 (s, 9 H), 1.60-1.75 (m, 2 H), 1.90-2.00 (m, 2 H), 3.20-3.38 (m, 4 H), 3.79-3.92 (m, 2 H), 5.23 (brs, 1 H)。步驟 4: 3 - 甲基 - 1 - 氧雜 - 3 , 8 - 二氮雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 2 - 酮 . 在0℃下，將NaH (890 mg，22.2 mmol，60%分散於礦物油中)分數份添加至2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(3.80 g，14.8 mmol)於DMF (40 mL)中之混合物中，且攪拌0.5小時，接著在0℃下逐滴添加CH3 I (3.16 g，22.2 mmol)，且在25℃下攪拌16小時。混合物用飽和NH4 Cl (60 mL)淬滅且用EtOAc (60 mL×3)萃取。合併之萃取物用鹽水(80 mL×3)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體狀之3-甲基-2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(3.5 g，87%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.41 (s, 9 H), 1.65-1.78 (m, 4 H), 2.75 (s, 2 H), 3.15-3.30 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 3.50-3.59 (m, 2 H)。3-甲基-2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(500 mg，1.85 mmol)於FA (15 mL)中之混合物在100℃下攪拌1小時。濃縮混合物。添加水(40 mL)且凍乾，得到呈固體狀之產物(400 mg，FA鹽)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.68-1.85 (m, 4 H), 2.76 (s, 3 H), 2.85-3.00 (m, 4 H), 3.34 (s, 2 H)。步驟 5: 8 -( 8 - 溴 - 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 2 - 基 )- 3 - 甲基 - 1 - 氧雜 - 3 , 8 - 二 氮雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 2 - 酮 . 8-溴-2-乙基磺醯基-6-甲基-色烯-4-酮(350 mg，1.06 mmol)、3-甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(388 mg，1.80 mmol，FA鹽)及DIPEA (742 mg，5.74 mmol)於DCM (14 mL)中之混合物在25℃下攪拌14小時。混合物用HCl (1 M，2 mL)淬滅，用DCM (40 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(40 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用0-10% MeOH/DCM溶離來純化，得到呈固體狀之產物(420 mg，98%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.83-1.95 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.77 (3H, s), 3.37 (2H, s), 3.40-3.55 (2H, m), 3.80-3.91 (2H, m), 5.63 (1H, s), 7.70 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.80 (1H, d,J = 2.0 Hz). MS ES+m/z 407 [M+H]+ 。步驟 6: 8 -( 8 - 乙醯基 - 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 2 - 基 )- 3 - 甲基 - 1 - 氧雜 - 3 , 8 - 二氮雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 2 - 酮 . 8-(8-溴-6-甲基-4-側氧基-色烯-2-基)-3-甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(420 mg，1.03 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (72 mg，0.103 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(447 mg，1.24 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物在95℃下、在N2 下攪拌16小時。添加HCl (1 mL，2 M)且在50℃下攪拌0.5小時。冷卻至室溫時，向混合物中添加飽和KF (10 mL)，攪拌1小時，用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用0-10% MeOH/DCM溶離來純化，得到呈固體狀之產物(350 mg，92%)。MS ES+m/z 371 [M+H]+ 。步驟 7: 8 -[ 8 -( 1 - 羥乙基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 2 - 基 ]- 3 - 甲基 - 1 - 氧雜 - 3 , 8 - 二氮雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 2 - 酮 . 在-10℃下，向8-(8-乙醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-2-基)-3-甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(100 mg，0.270 mmol)於MeOH (5 mL)及DCM (5 mL)中之混合物中添加NaBH4 (12 mg，0.32 mmol)，接著在0℃下攪拌2小時。混合物用水(15 mL)淬滅，用DCM (15 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到膠狀產物(100 mg，粗物質)。MS ES+m/z 373 [M+H]+ .步驟 8: 8 -[ 8 -( 1 - 溴乙基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 2 - 基 ]- 3 - 甲基 - 1 - 氧雜 - 3 , 8 - 二氮雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 2 - 酮 . 在0℃下，將PBr3 (109 mg，0.403 mmol)逐滴添加至8-[8-(1-羥乙基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-2-基]-3-甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(100 mg，0.268 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中，接著在25℃下攪拌2小時。混合物用飽和NaHCO3 調節至pH=8，用DCM (20 mL×2)萃取。將合併之萃取物濃縮且藉由矽膠層析、用0-5% MeOH/DCM溶離純化，得到呈固體狀之產物(75 mg，兩個步驟的產率：64%)。MS ES+m/z 435 [M+H]+ 。步驟 9: 2 -[ 1 -[ 6 - 甲基 - 2 -( 3 - 甲基 - 2 - 側氧基 - 1 - 氧雜 - 3 , 8 - 二氮雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 8 - 基 )- 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ] 乙基胺基 ] 苯甲酸 . 8-[8-(1-溴乙基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-2-基]-3-甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(75 mg，0.17 mmol)、2-胺基苯甲酸甲酯(52 mg，0.34 mmol)及KI (31 mg，0.19 mmol)於DCM (4 mL)及MeOH (1 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。混合物用水(15 mL)淬滅，用DCM (20 mL×2)萃取。將合併之萃取物濃縮且藉由矽膠層析、用0-10% MeOH/DCM溶離純化，得到2-[1-[6-甲基-2-(3-甲基-2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸甲酯(50 mg，34%)。2-[1-[6-甲基-2-(3-甲基-2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸甲酯(30 mg，粗物質)及LiOH.H2 O (5 mg，0.1 mmol)於EtOH (1 mL)及水(1 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。濃縮混合物且用HCl (1 M)調節至pH=5且過濾。濾餅藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之2-[1-[6-甲基-2-(3-甲基-2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸(7.0 mg，24%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.59 (d,J = 6.8 Hz, 3 H), 1.81-1.98 (m, 4 H), 2.33 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 3.36 (s, 2 H), 3.40-3.55 (m, 2 H), 3.80-3.91 (m, 2 H), 5.00-5.13 (m, 1 H), 5.62 (s, 1 H), 6.47 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 6.56 (t,J = 8.0 Hz, 1 H), 7.23 (t,J = 7.2 Hz, 1 H), 7.39 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 7.62 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 7.81 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.37 (brs, 1 H), 12.78 (brs, 1 H). MS ES+m/z 492 [M+H]+ 。
實例381：2-[1-[6-甲基-2-(2-甲基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸
Figure 02_image1538
步驟 1: 2 - 甲基 - 2 , 8 - 二氮螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 1 - 酮 . 在0℃下，將NaH (354 mg，8.85 mmol，60%分散於礦物油中)分數份添加至1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(1.50 g，5.90 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物中，且攪拌0.5小時，接著在0℃下逐滴添加CH3 I (1.26 g，8.85 mmol)，接著在25℃下攪拌16小時。混合物用飽和NH4 Cl (40 mL)淬滅且用DCM (40 mL×6)萃取。合併之萃取物用鹽水(100 mL×3)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀之2-甲基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(1.58 g，粗物質)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.20-1.40 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H), 1.45-1.60 (m, 2 H), 1.80-1.95 (m, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.75-2.90 (m, 2 H), 3.25-3.33 (m, 2 H), 3.74-3.90 (m, 2 H)。向2-甲基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(500 mg，粗物質)之混合物中添加FA (3 mL)且在100℃下攪拌1小時。濃縮混合物且用DCM/MeOH (10/1，30 mL)稀釋，接著用NaHCO3 固體調節至pH=8。過濾混合物。濃縮濾液，得到呈淡黃色油狀之產物(520 mg，粗物質)。步驟 2: 8 -( 8 - 溴 - 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 2 - 基 )- 2 - 甲基 - 2 , 8 - 二氮螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 1 - 酮 . 8-溴-2-乙基磺醯基-6-甲基-色烯-4-酮(200 mg，0.604 mmol)、2-甲基-2,8-二氮螺[4.5]癸-1-酮(259 mg，粗物質)、DIPEA (390 mg，3.02 mmol)於DCM (12 mL)中之混合物在25℃下攪拌14小時。混合物及另一批料(100 mg)用水(25 mL)稀釋，用DCM (25 mL×2)萃取。將合併之萃取物濃縮且藉由矽膠層析、用0-10% MeOH/DCM溶離純化，得到膠狀產物(300 mg，82%)。MS ES+m/z 405 [M+H]+ 。步驟 3: 8 -( 8 - 乙醯基 - 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 2 - 基 )- 2 - 甲基 - 2 , 8 - 二氮螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 1 - 酮 . 8-(8-溴-6-甲基-4-側氧基-色烯-2-基)-2-甲基-2,8-二氮螺[4.5]癸-1-酮(300 mg，粗物質)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (52 mg，0.074 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(321 mg，0.889 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物在95℃下、在N2 氛圍下攪拌16小時。添加HCl (1 mL，2 M)且在50℃下攪拌0.5小時。冷卻至室溫時，向混合物中添加飽和KF (10 mL)，攪拌1小時，用EtOAc (10 mL×3)萃取，合併之萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用0-10% MeOH/DCM溶離來純化，得到呈固體狀之產物(265 mg，97%)。MS ES+m/z 369 [M+H]+ 。步驟 4: 8 -[ 8 -( 1 - 羥乙基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 2 - 基 ]- 2 - 甲基 - 2 , 8 - 二氮螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 1 - 酮 . 在-10℃下，向8-(8-乙醯基-6-甲基-4-側氧基-色烯-2-基)-2-甲基-2,8-二氮螺[4.5]癸-1-酮(150 mg，0.407 mmol)於DCM (5 mL)及MeOH (5 mL)中之混合物中分數份添加NaBH4 (18 mg，0.49 mmol)，接著在0℃下攪拌2小時。混合物用水(15 mL)淬滅，用DCM (20 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用0-10% MeOH/DCM溶離來純化，得到呈固體狀之產物(110 mg，73%)。MS ES+m/z 371 [M+H]+ 。步驟 5: 8 -[ 8 -( 1 - 溴乙基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 2 - 基 ]- 2 - 甲基 - 2 , 8 - 二氮螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 1 - 酮 . 在0℃下，向8-[8-(1-羥乙基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-2-基]-2-甲基-2,8-二氮螺[4.5]癸-1-酮(110 mg，0.297 mmol)於DCM (8 mL)中之混合物中添加PBr3 (127 mg，0.468 mmol)，接著在25℃下攪拌16小時。混合物用飽和NaHCO3 調節至pH=8，用DCM (20 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用0-7% MeOH/DCM溶離來純化，得到膠狀產物(100 mg，78%)。MS ES+m/z 433 [M+H]+ 。步驟 6: 2 -[ 1 -[ 6 - 甲基 - 2 -( 2 - 甲基 - 1 - 側氧基 - 2 , 8 - 二氮雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 8 - 基 )- 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ] 乙基胺基 ] 苯甲酸 . 8-[8-(1-溴乙基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-2-基]-2-甲基-2,8-二氮螺[4.5]癸-1-酮(100 mg，0.231 mmol)、2-胺基苯甲酸甲酯(70 mg，0.46 mmol)及KI (57 mg，0.35 mmol)於DCM (4 mL)及MeOH (0.5 mL)中之混合物在25℃下攪拌4小時。混合物用水(15 mL)稀釋且用DCM (20 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用0-10% MeOH/DCM溶離純化，得到呈黃色膠狀之2-[1-[6-甲基-2-(2-甲基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸甲酯(30 mg，17%)。2-[1-[6-甲基-2-(2-甲基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸甲酯(30 mg，粗物質)及LiOH.H2 O (8 mg，0.2 mmol)於THF (0.5 mL)、EtOH (0.5 mL)及水(0.5 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (15 mL ×2)洗滌。凍乾水相且藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之2-[1-[6-甲基-2-(2-甲基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸(2.1 mg，產率：7%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.40-1.52 (m, 2 H), 1.58 (d,J = 6.8 Hz, 3 H), 1.70-1.82 (m, 2 H), 1.99 (t,J = 6.8 Hz, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.74 (s, 3 H), 3.20-3.40 (m, 4 H), 3.90-4.11 (m, 2 H), 5.00-5.11 (m, 1 H), 5.58 (s, 1 H), 6.46 (d,J = 8.4 Hz, 1 H), 6.55 (t,J = 7.6 Hz, 1 H), 7.24 (t,J = 7.2 Hz, 1 H), 7.37 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 7.61 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 7.82 (d,J = 7.6 Hz, 1 H), 8.40 (brs, 1 H), 12.50 (brs, 1 H). MS ES+m/z 490 [M+H]+ 。
實例382：N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-2-[[(1R)-1-[6-甲基-4-側氧基-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲醯胺
Figure 02_image1540
2-[[(1R)-1-[6-甲基-4-側氧基-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸(30 mg，0.074 mmol)、2-(2-甲氧基乙氧基)乙胺(13 mg，0.11 mmol)及EDCI (28 mg，0.15 mmol)於吡啶(1 mL)中之混合物在25℃下攪拌4小時。濃縮反應混合物以移除大部分吡啶且藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-2-[[(1R)-1-[6-甲基-4-側氧基-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲醯胺(3.6 mg，9.4%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.53 (d,J =6.8 Hz, 3 H), 1.61 (s, 6 H), 2.28 (s, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 2.43-3.46 (m, 4 H), 3.52-3.55 (m, 8 H), 4.99 (t,J =6.4 Hz, 1 H), 5.50 (s, 1 H), 6.39 (d,J =8.4 Hz, 1 H), 6.54 (t,J =7.6 Hz, 1 H), 7.14 (t,J =7.2 Hz, 1 H), 7.35 (d,J =1.6 Hz, 1 H), 7.55-7.57 (m, 2 H), 8.42 (d,J =6.4 Hz, 2 H). MS ES+ m/z 508 [M+H]+ 。
實例383：2-[[(1R)-1-[2-(4-氯-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸
Figure 02_image1542
步驟 1: 1 -( 3 - 溴 - 2 - 羥基 - 5 - 甲基苯基 )- 3 -( 4 - 氯基哌啶 - 1 - 基 ) 丙烷 - 1 , 3 - 二酮 . 在-10℃下，將4-氯哌啶(1 g，6 mmol，HCl)、TEA (972 mg，9.61 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物逐滴添加至三光氣(950 mg，3.20 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中，且在-10℃下攪拌1小時，接著在0℃下再攪拌3小時。濃縮混合物，添加EtOAc (20 mL)且攪拌30分鐘，接著過濾。用EtOAc (10 mL×2)洗滌濾餅。濃縮濾液且藉由矽膠層析、用0%-25% EtOAc/石油醚溶離純化，得到呈固體狀之1-(3-溴-2-羥基-5-甲基苯基)-3-(4-氯哌啶-1-基)丙烷-1,3-二酮(1.07 g，81%)。在-65℃下，將LiHMDS (1 M，17.14 mL)逐滴添加至1-(3-溴-2-羥基-5-甲基苯基)乙酮(1.12 g，4.90 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中，在0℃下攪拌2小時。向混合物中逐滴添加4-氯哌啶-1-甲醯氯(1.07 g，5.88 mmol)於THF (5 mL)中之混合物。在25℃下再攪拌混合物14小時，用飽和NH4 Cl (40 mL)逐滴淬滅，接著用HCl (2 M)調節至pH=7，用EtOAc (20 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用16%-75% EtOAc/石油醚溶離純化，得到油狀產物(1.44 g，75%)。MS ES+m/z 374 [M+H]+ 。步驟 2: 8 - 溴 - 2 -( 4 - 氯 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 1-(3-溴-2-羥基-5-甲基苯基)-3-(4-氯哌啶-1-基)丙烷-1,3-二酮(800 mg，2.41 mmol)及Tf2 O (2.41 g，8.54 mmol)於DCE (20 mL)中之混合物在50℃下攪拌4小時。當冷卻至室溫時，濃縮混合物，用DCM (20 mL)稀釋，用飽和NaHCO3 調節至pH=7，且用DCM (30 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用0%-33% EtOAc/石油醚溶離純化，得到呈固體狀之產物(435 mg，57%)。MS ES+m/z 358 [M+2+H]+ 。步驟 3: 8 - 乙醯基 - 2 -( 4 - 氯 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 8-溴-2-(4-氯-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(380 mg，1.07 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(770 mg，2.13 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (74.8 mg，0.107 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物在95℃下、在N2 下攪拌16小時。將HCl (0.5 mL，2 M)添加至混合物中且在50℃下攪拌0.5小時。冷卻至室溫時，向混合物中添加飽和KF (30 mL)，攪拌1小時，用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用66%-100% EtOAc/石油醚溶離純化，得到呈固體狀之產物(300 mg，85%)。MS ES+m/z 320 [M+H]+ 。步驟 4: ( R , E )- N -( 1 -( 2 -( 4 - 氯哌啶 - 1 - 基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 4H - 色烯 - 8 - 基 ) 亞乙基 )- 2 - 甲基丙烷 - 2 - 亞磺醯胺 . 8-乙醯基-2-(4-氯-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(305 mg，887 µmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(537 mg，4.44 mmol)及四異丙氧基鈦(2.02 g，7.10 mmol)於THF (8 mL)中之混合物在80℃下攪拌32小時。當冷卻至室溫時，混合物用鹽水(20 mL)淬滅且攪拌0.5小時，接著過濾。用EtOAc (20 mL×3)洗滌濾餅。用EtOAc (30 mL×2)萃取水相。合併之萃取物用鹽水(40 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到膠狀產物(375 mg，100%)。MS ES+m/z 423 [M+H]+ 。步驟 5: N -[( 1R )- 1 -[ 2 -( 4 - 氯 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ] 乙基 ]- 2 - 甲基 - 丙烷 - 2 - 亞磺醯胺 . 在0℃下，向(R,E)-N-(1-(2-(4-氯哌啶-1-基)-6-甲基-4-側氧基-4H-色烯-8-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(375 mg，0.887 mmol)於MeOH (8 mL)及DCM (8 mL)中之混合物中添加NaBH3 CN (445 mg，7.09 mmol)及AcOH (213 mg，3.55 mmol)，接著在25℃下攪拌14小時。混合物用飽和NaHCO3 調節至pH=8，接著用DCM (25 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到油狀產物(250 mg，64%)。MS ES+m/z 425 [M+H]+ 。步驟 6: 8 -[( 1S )- 1 - 胺基乙基 ]- 2 -( 4 - 氯 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . N-[(1R)-1-[2-(4-氯-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(250 mg，588 µmol)及HCl/二㗁烷(0.50 mL，4 M)於二㗁烷(2 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。濃縮混合物，用DCM/MeOH (1/1，15 mL)稀釋，添加過量NaHCO3 固體且攪拌1小時，得到灰白色懸浮液。過濾混合物，用DCM (10 mL×2)洗滌濾餅。濃縮濾液且藉由矽膠層析、用1%-10% MeOH/DCM溶離純化，得到油狀產物(150 mg，72%)。MS ES+m/z 321 [M+H]+ 。步驟 7: 2 -[[( 1R )- 1 -[ 2 -( 4 - 氯 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ] 乙基 ] 胺基 ] 苯甲酸 . 8-[(1R)-1-胺基乙基]-2-(4-氯-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(125 mg，0.389 mmol)、2-碘苯甲酸(289 mg，1.17 mmol)及2-(甲胺基)乙酸(6.94 mg，0.0779 mmol)、K2 CO3 (134 mg，0.974 mmol)及CuI (14.8 mg，0.0779 mmol)於DMSO (1 mL)中之混合物在95℃下、在N2 下攪拌16小時。當冷卻至室溫時，過濾混合物，用DCM (10 mL×2)洗滌濾餅。濾液用水(20 mL)稀釋且用DCM (30 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之2-[[(1R)-1-[2-(4-氯-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸(18 mg，10%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.59 (d,J =6.4 Hz, 3 H), 1.79 - 1.88 (m, 2 H), 2.08 - 2.20 (m, 2 H), 2.31 - 2.34 (m, 3 H), 3.45-3.53 (m, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 4.48 - 4.53 (m, 1 H), 5.06 - 5.12 (m, 1 H), 5.61 (s, 1 H), 6.48 (d,J =8.8 Hz, 1 H), 6.57 (t,J =7.6 Hz, 1 H), 7.26 (t,J =7.2 Hz, 1 H), 7.39 (d,J =2.0 Hz, 1 H), 7.62 (d,J =1.2 Hz, 1 H), 7.82 (dd,J =7.6, 1.2 Hz, 1 H), 8.34 (d,J =5.2 Hz, 1 H), 12.78 (s, 1 H). MS ES+m/z 441 [M+H]+ 。
實例384：2-[[(1R)-1-(6-甲基-4-側氧基-2-硫代嗎啉基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸
Figure 02_image1544
8-[(1R)-1-胺基乙基]-6-甲基-2-硫嗎啉基-色烯-4-酮(100 mg，0.329 mmol)、2-碘苯甲酸(163 mg，0.657 mmol)、CuI (6 mg，0.03 mmol)、K2 CO3 (91 mg，0.66 mmol)及2-(甲胺基)乙酸(6 mg，0.07 mmol)於DMSO (1.5 mL)中之混合物在45℃下、在O2 氛圍下攪拌168小時。當冷卻至室溫時，混合物用水(15 mL)稀釋且用HCl (2 M)調節至pH=5。用DCM萃取混合物(20 mL×3)，將合併之萃取物濃縮且藉由製備型HPLC、SFC純化，得到呈固體狀之2-[[(1R)-1-(6-甲基-4-側氧基-2-硫嗎啉基-色烯-8-基)乙基]胺基]苯甲酸(7.32 mg，8%，ee＞99%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.57 (d,J = 6.8 Hz, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.59-2.70 (m, 4 H), 3.81-3.92 (m, 4 H), 4.95-5.12 (m, 1 H), 5.58 (s, 1 H), 6.45 (d,J = 8.4 Hz, 1 H), 6.54 (t,J = 7.6 Hz, 1 H), 7.23 (td,J = 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.37 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 7.61 (d,J = 1.6 Hz, 1 H), 7.81 (dd,J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 8.35-8.55 (m, 1 H). MS ES+m/z 425 [M+H]+ 。
實例385：2-[[(1R)-1-[2-[(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸
Figure 02_image1546
8-[(1R)-1-胺基乙基]-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-6-甲基-色烯-4-酮(200 mg，0.632 mmol)、2-碘苯甲酸(282 mg，1.14 mmol)，CuI (12 mg，0.06 mmol)、K2 CO3 (175 mg，1.26 mmol)及2-(甲胺基)乙酸(11 mg，0.13 mmol)於DMSO (1.5 mL)中之混合物在45℃下、在N2 下攪拌136小時。將混合物及另一批料(200 mg)用水(30 mL)稀釋，用NaOH (1 M)調節至pH=9。用DCM (20 mL)洗滌混合物。水相用HCl (2 M)調節至pH=5且用DCM (20 mL×3)萃取，將合併之萃取物濃縮且藉由製備型HPLC、SFC純化，得到呈固體狀之2-[[(1R)-1-[2-[(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]胺基]苯甲酸(43.81 mg，ee＞99%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.00-1.20 (m, 6 H), 1.58 (d,J = 6.4 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.52-2.71 (m, 2 H), 3.55-3.70 (m, 2 H), 3.89-4.01 (m, 2 H), 5.05-5.15 (m, 1 H), 5.58 (s, 1 H), 6.48 (d,J = 8.4 Hz, 1 H), 6.56 (td,J = 8.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.26 (td,J = 8.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.39 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 7.62 (d,J = 1.6 Hz, 1 H), 7.82 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.34 (d,J = 6.4 Hz, 1 H), 12.76 (brs, 1 H). MS ES+m/z 437 [M+H]+ 。
實例386：8-[(1R)-1-苯胺基乙基]-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮
Figure 02_image1548
步驟 1: 1 -( 3 - 溴 - 2 - 羥基 - 5 - 甲基 - 苯基 )- 3 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 ) 丙烷 - 1 , 3 - 二酮 . 在-10℃下，向三光氣(2.08 g，7.02 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中逐滴添加TEA (3.55 g，35.1 mmol)及4,4-二甲基哌啶(2.10 g，14.0 mmol，HCl鹽)於DCM (10 mL)中之溶液且攪拌1小時，接著在0℃下再攪拌3小時。濃縮混合物，添加EtOAc (50 mL)且過濾。用EtOAc (10 mL×3)洗滌濾餅。濃縮濾液且藉由矽膠層析、用0-5% EtOAc/石油醚溶離純化，得到油狀4,4-二甲基哌啶-1-甲醯氯(1.20 g，49%)。在-65℃下，向1-(3-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)乙酮(2.00 g，8.73 mmol)於THF (25 mL)中之混合物中逐滴添加LiHMDS (29.7 mL，1 M於THF中)，且在0℃下攪拌2小時。接著冷卻至-65℃且逐滴添加4,4-二甲基哌啶-1-甲醯氯(2.20 g，12.5 mmol)於THF (5 mL)中之溶液，且在25℃下再攪拌14小時。混合物用水(15 mL)淬滅，用HCl (2 M)調節至pH=7，用EtOAc (30 mL ×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用10%-50% EtOAc/石油醚溶離純化，得到呈褐色固體狀之產物(2.60 g，81%)。MS ES+m/z 368 [M+H]+ 步驟 2: 8 - 溴 - 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 1-(3-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)-3-(4,4-二甲基-1-哌啶基)丙烷-1,3-二酮(2.60 g，7.06 mmol)及Tf2 O (7.97 g，28.2 mmol)於DCE (30 mL)中之混合物在50℃下攪拌4小時。當冷卻至室溫時，用MeOH (20 mL)淬滅混合物，用飽和NaHCO3 調節至pH=7，用EtOAc (30 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用0-70% EtOAc/石油醚溶離純化，得到呈固體狀之產物(1.83 g，74%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.04 (s, 6 H), 1.49-1.54 (m, 4 H), 2.40 (s, 3 H), 3.56-3.60 (m, 4 H), 5.52 (s, 1 H), 7.56 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 7.88 (d,J = 1.2 Hz, 1 H)步驟 3: 8 - 乙醯基 - 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 8-溴-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(800 mg，2.28 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(990 mg，2.74 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (167 mg，0.228 mmol)於二㗁烷(8 mL)中之混合物在95℃下、在N2 下攪拌14小時。將HCl (1 mL)添加至混合物中且在50℃下攪拌0.5小時。冷卻至室溫時，向混合物中添加飽和KF (100 mL)，攪拌1小時，用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用0-10% MeOH/DCM溶離來純化，得到呈固體狀之產物(450 mg，63%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.04 (s, 6 H), 1.49-1.53 (m, 4 H), 2.46 (s, 3 H), 2.68 (s, 3 H), 3.56-3.60 (m, 4 H), 5.55 (s, 1 H), 7.74 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 8.16 (d,J = 1.6 Hz, 1 H). MS ES+m/z 314 [M+H]+ 。步驟 4: ( NE )- N -[ 1 -[ 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ] 亞乙基 ]- 2 - 甲基 - 丙烷 - 2 - 亞磺醯胺 . 8-乙醯基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(450 mg，1.44 mmol)、(R)-2-三級丁基-2-亞磺醯胺(348 mg，2.87 mmol)、異丙醇鈦(IV)(2.04 g，7.18 mmol)於THF (20 mL)中之混合物在70℃下攪拌32小時。當冷卻至室溫時，混合物用鹽水(20 mL)淬滅且過濾。用EtOAc (20 mL×3)洗滌濾餅。水相用EtOAc (30 mL×2)萃取，合併之萃取物用鹽水(40 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到膠狀產物(590 mg，粗物質)。步驟 5:  N -[( 1R )- 1 -[ 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ] 乙基 ]- 2 - 甲基 - 丙烷 - 2 - 亞磺醯胺 . 在0℃下，將NaBH3 CN (267 mg，4.25 mmol)及AcOH (680 mg，11.3 mmol)添加至(NE)-N-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(590 mg，粗物質)於DCM (10 mL)及MeOH (10 mL)中之溶液中，接著在25℃下攪拌16小時。混合物用飽和NaHCO3 調節至pH=8，用DCM (25 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到膠狀產物(590 mg，粗物質)。步驟 6: 8 -[( 1R )- 1 - 胺基乙基 ]- 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 向N-[(1R)-1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(590 mg，1.41 mmol)於EtOAc (10 mL)中之混合物中添加HCl/EtOAc (1 mL，4 M)且在25℃下攪拌16小時。濃縮混合物，接著用DCM/MeOH (1/1，15 mL)稀釋，添加過量NaHCO3 固體且過濾。用DCM (10 mL×2)洗滌濾餅。濃縮濾液且藉由矽膠層析、用0-10% MeOH/EtOAc (5% TEA)溶離純化，得到呈固體狀之產物(400 mg，三個步驟的產率：86%)。MS ES+m/z 315 [M+H]+ 。步驟 7: 8 -[( 1R )- 1 - 苯胺基乙基 ]- 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 8-[(1R)-1-胺基乙基]-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(400 mg，1.27 mmol)、苯基
Figure 110112268-A0304-12-02
酸(388 mg，3.18 mmol)、Cu(OAc)2 (254 mg，1.40 mmol)、4A MS (100 mg)及吡啶(253 mg，3.20 mmol)於DCE (20 mL)中之混合物在35℃下、在O2 氛圍(15 psi)下攪拌16小時。過濾混合物，用DCM (10 mL×2)洗滌濾餅。濾液用鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用30%-100% EtOAc/石油醚、接著0-10% MeOH/DCM溶離來純化，得到粗產物。粗產物用CH3 CN (10 mL)濕磨，得到產物(230 mg，44%，ee：79.2%)。接著進一步藉由SFC純化，得到呈固體狀之8-[(1R)-1-苯胺基乙基]-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(134.88 mg，ee＞99%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.99 (s, 6 H), 1.39-1.45 (m, 4 H), 1.49 (d,J = 6.8 Hz, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 3.51-3.60 (m, 4 H), 4.85-4.95 (m, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 6.26 (brs, 1 H), 6.45-6.52 (m, 3 H), 6.96-7.04 (m, 2 H), 7.42 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 7.56 (d,J = 1.2 Hz, 1 H). MS ES+m/z 391 [M+H]+ 。
實例387：(8-[(1R)-1-苯胺基乙基]-2-[(2S，6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-6-甲基-色烯-4-酮
Figure 02_image1550
步驟 1: 1 -( 3 - 溴 - 2 - 羥基 - 5 - 甲基 - 苯基 )- 3 -[( 2S,6R )- 2 , 6 - 二甲基嗎啉 - 4 - 基 ] 丙烷 - 1 , 3 - 二酮 . 在-10℃下，將(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉(1.80 g，15.6 mmol)、TEA (2.37 g，23.4 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液逐滴添加至三光氣(2.32 g，7.81 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中，且在-10℃下攪拌1小時，接著在0℃下再攪拌3小時。濃縮混合物，添加EtOAc (20 mL)且過濾。用EtOAc (10 mL×2)洗滌濾餅。濃縮濾液且藉由矽膠層析、用0-5% EtOAc/石油醚溶離純化，得到油狀(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-甲醯氯(1.80 g，65%)。在-65℃下，向1-(3-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)乙酮(1.90 g，8.29 mmol)於THF (25 mL)中之混合物中逐滴添加LiHMDS (29 mL，1 M於THF中)，接著升溫至0℃且攪拌1小時。接著冷卻至-65℃且逐滴添加(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-甲醯氯(1.77 g，9.95 mmol)於THF (5 mL)中之溶液，接著緩慢升溫至室溫且再攪拌5小時。混合物用飽和NH4 Cl (30 mL)淬滅，用HCl (2 M)調節至pH=7，用EtOAc (40 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(50 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物用PE/EtOAc (8/1，50 mL)濕磨，得到呈固體狀之產物(2.1 g)。濾液進一步藉由矽膠層析、用25%-70% EtOAc/石油醚溶離純化，得到產物(430 mg)。總計(2.53 g，82%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.06-1.12 (m, 6 H), 2.25-2.36 (m, 4 H), 2.65-2.76 (m, 1 H), 2.40-2.49 (m, 1 H), 3.50-3.61 (m, 1 H), 3.72-3.77 (m, 1 H), 4.19-4.26 (m, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 7.73-7.78 (m, 2 H), 12.22 (brs, 1 H)。步驟 2: 8 - 溴 - 2 -[( 2S , 6R )- 2 , 6 - 二甲基嗎啉 - 4 - 基 ]- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 1-(3-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)-3-[(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]丙烷-1,3-二酮(2.53 g，6.83 mmol)及Tf2 O (7.71 g，27.3 mmol)於DCE (30 mL)中之混合物在50℃下攪拌14小時。當冷卻至室溫時，濃縮混合物且用MeOH (20 mL)淬滅，用飽和NaHCO3 調節至pH=7。混合物用DCM (40 mL×2)萃取，用鹽水(40 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用PE/EtOAc (50 mL，5/1)濕磨，得到呈固體狀之產物(1.70 g，71%)。步驟 3: 8 - 乙醯基 - 2 -[( 2S , 6R )- 2 , 6 - 二甲基嗎啉 - 4 - 基 ]- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 8-溴-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-6-甲基-色烯-4-酮(1.00 g，2.84 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.29 g，3.58 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (199 mg，0.284 mmol)於二㗁烷(20 mL)中之混合物在95℃下、在N2 下攪拌16小時。將HCl (1 mL，2 M)添加至混合物中且在50℃下攪拌0.5小時。冷卻至室溫時，混合物用飽和KF (20 mL)稀釋，攪拌1小時且用EtOAc (40 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(40 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用PE/EtOAc (8/1，40 mL)濕磨，得到呈固體狀之產物(850 mg，95%)。MS ES+m/z 316 [M+H]+ 步驟 4: ( NE )- N -[ 1 -[ 2 -[( 2S , 6R )- 2 , 6 - 二甲基嗎啉 - 4 - 基 ]- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ] 亞乙基 ]- 2 - 甲基 - 丙烷 - 2 - 亞磺醯胺 . 8-乙醯基-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-6-甲基-色烯-4-酮(500 mg，1.59 mmol)、(R)-2-三級丁基-2-亞磺醯胺(384 mg，3.17 mmol)、Ti(i-PrO)4 (1.80 g，6.34 mmol)於THF (20 mL)中之混合物在70℃下、在N2 下攪拌32小時。當冷卻至室溫時，混合物用鹽水(30 mL)淬滅且過濾。用EtOAc (20 mL×3)洗滌濾餅。水相用EtOAc (30 mL×2)萃取，合併之萃取物用鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到膠狀產物(660 mg，粗物質)。步驟 5:  N -[( 1R )- 1 -[ 2 -[( 2S , 6R )- 2 , 6 - 二甲基嗎啉 - 4 - 基 ]- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ] 乙基 ]- 2 - 甲基 - 丙烷 - 2 - 亞磺醯胺 . 在0℃下，向(NE)-N-[1-[2-[(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(660 mg，粗物質)於DCM (10 mL)及MeOH (10 mL)中之混合物中添加AcOH (840 mg，14.0 mmol)及NaBH3 CN (297 mg，4.73 mmol)，接著在20℃下攪拌16小時。混合物用飽和NaHCO3 調節至pH=8，接著用DCM (30 mL×2)萃取，用鹽水(40 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，得到膠狀產物(660 mg，粗物質)。步驟 6: 8 -[( 1R )- 1 - 胺基乙基 ]- 2 -[( 2S , 6R )- 2 , 6 - 二甲基嗎啉 - 4 - 基 ]- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 向N-[(1R)-1-[2-[(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(500 mg，粗物質)於二㗁烷(10 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(2 mL，4 M)且在20℃下攪拌1小時。濃縮混合物，用DCM/MeOH (1/1，15 mL)稀釋，添加過量NaHCO3 固體且過濾。用DCM (10 mL×2)洗滌濾餅。濃縮濾液且藉由矽膠層析、用0-10% MeOH/EtOAc (5% TEA)溶離純化，得到呈固體狀之產物(150 mg，三個步驟的產率：39%)。MS ES+m/z 317 [M+H]+ 。步驟 7: 8 -[( 1R )- 1 - 苯胺基乙基 ]- 2 -[( 2S , 6R )- 2 , 6 - 二甲基嗎啉 - 4 - 基 ]- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 8-[(1R)-1-胺基乙基]-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-6-甲基-色烯-4-酮(150 mg，0.474 mmol)、苯基
Figure 110112268-A0304-12-02
酸(144 mg，1.19 mmol)、Cu(OAc)2 (95 mg，0.52 mmol)、4A MS (100 mg)及吡啶(98 mg，1.24 mmol)於DCE (20 mL)中之混合物在30℃下、在O2 氛圍(15 PSI)下攪拌24小時。過濾混合物。用DCM (10 mL×2)洗滌濾餅。濾液用水(15 mL)稀釋且用DCM (20 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到產物(80 mg，43%，ee：78%)。接著進一步藉由SFC純化，得到呈固體狀之(8-[(1R)-1-苯胺基乙基]-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-6-甲基-色烯-4-酮(46.38 mg，ee＞99%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.13 (d,J = 6.0 Hz, 3 H), 1.15 (d,J = 6.0 Hz, 3 H), 1.49 (d,J = 6.4 Hz, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.65-2.74 (m, 2 H), 3.62-3.73 (m, 2 H), 3.89-4.00 (m, 2 H), 4.90-4.99 (m, 1 H), 5.57 (s, 1 H), 6.22 (brs, 1 H), 6.45-6.52 (m, 3 H), 6.96-7.04 (m, 2 H), 7.43 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 7.58 (d,J = 1.6 Hz, 1 H). MS ES+m/z 393 [M+H]+ 。
實例388：8-[(1R)-1-苯胺基乙基]-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮
Figure 02_image1552
步驟 1: 1 -( 3 - 溴 - 2 - 羥基 - 5 - 甲基 - 苯基 )- 3 -( 1 - 哌啶基 ) 丙烷 - 1 , 3 - 二酮 . 在-10℃下，將哌啶(2.00 g，23.5 mmol)、TEA (3.57 g，35.2 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液逐滴添加至三光氣(3.49 g，11.7 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中，且在-10℃下攪拌1小時，接著在0℃下再攪拌3小時。濃縮混合物，添加EtOAc (20 mL)且過濾。用EtOAc (10 mL×2)洗滌濾餅。濃縮濾液且藉由矽膠層析、用0-2% EtOAc/石油醚溶離純化，得到油狀哌啶-1-甲醯氯(3.0 g，87%)。在-65℃下，向1-(3-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)乙酮(2.1 g，9.17 mmol)於THF (15 mL)中之混合物中逐滴添加LiHMDS (29.3 mL，1 M於THF中)，升溫至0℃且攪拌2小時。接著冷卻至-65℃且逐滴添加哌啶-1-甲醯氯(1.96 g，13.3 mmol)於THF (5 mL)中之溶液，接著在25℃下再攪拌4小時。混合物用飽和NH4 Cl (30 mL)淬滅，用HCl (2 M)調節至pH=7，用EtOAc (40 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(50 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物用PE/EtOAc (5/1，60 mL)濕磨，得到呈固體狀之產物(3.0 g，96%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.44-1.65 (m, 8 H), 2.29 (s, 3 H), 3.43-3.50 (m, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 7.73-7.76 (m, 2 H), 12.27 (brs, 1 H)。步驟 2: 8 - 溴 - 6 - 甲基 - 2 -( 1 - 哌啶基 ) 色烯 - 4 - 酮 . 1-(3-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)-3-(1-哌啶基)丙烷-1,3-二酮(3.00 g，8.82 mmol)及Tf2 O (9.95 g，35.3 mmol)於DCE (30 mL)中之混合物在50℃下攪拌14小時。當冷卻至室溫時，濃縮混合物且用MeOH (30 mL)淬滅，用飽和NaHCO3 調節至pH=7，用DCM (40 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(50 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用EtOAc (20 mL)濕磨，得到呈固體狀之產物(1.8 g，63%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.55-1.68 (m, 6 H), 2.38 (s, 3 H), 3.55-3.62 (m, 4 H), 5.53 (s, 1 H), 7.69 (d,J = 1.6 Hz, 1 H), 7.78 (d,J = 2.0 Hz, 1 H). MS ES+m/z 323 [M+H]+ 。步驟 3: 8 - 乙醯基 - 6 - 甲基 - 2 -( 1 - 哌啶基 ) 色烯 - 4 - 酮 . 8-溴-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮(1.00 g，3.10 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.41 g，3.91 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (218 mg，0.310 mmol)於二㗁烷(20 mL)中之混合物在95℃下、在N2 下攪拌16小時。將HCl (1.0 mL，2 M)添加至混合物中且在50℃下攪拌0.5小時。冷卻至室溫時，向混合物中添加飽和KF (100 mL)，攪拌1小時，用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用50%-100% EtOAc/石油醚溶離純化，得到呈固體狀之產物(700 mg，79%)。MS ES+m/z 286 [M+H]+ 。步驟 4: ( NE )- 2 - 甲基 - N -[ 1 -[ 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 2 -( 1 - 哌啶基 ) 色烯 - 8 - 基 ] 亞乙基 ] 丙烷 - 2 - 亞磺醯胺 . 8-乙醯基-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮(500 mg，1.75 mmol)、(R)-2-三級丁基-2-亞磺醯胺(425 mg，3.50 mmol)、Ti(i-PrO)4 (1.99 g，7.01 mmol)於THF (20 mL)中之混合物在70℃下攪拌32小時。當冷卻至室溫時，混合物用鹽水(30 mL)淬滅且過濾。用EtOAc (20 mL×3)洗滌濾餅。水相用EtOAc (30 mL×2)萃取，合併之萃取物用鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到膠狀產物(680 mg，粗物質)。步驟 5: 2 - 甲基 - N -[( 1R )- 1 -[ 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 2 -( 1 - 哌啶基 ) 色烯 - 8 - 基 ] 乙基 ] 丙烷 - 2 - 亞磺醯胺 . 在0℃下，向(NE)-2-甲基-N-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]亞乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(680 mg，粗物質)於DCM (10 mL)及MeOH (10 mL)中之混合物中添加AcOH (840 mg，14.0 mmol)及NaBH3 CN (330 mg，5.25 mmol)且在25℃下攪拌16小時。混合物用飽和NaHCO3 調節至pH=8，用DCM (25 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到膠狀產物(680 mg，粗物質)。步驟 6: 8 -[( 1R )- 1 - 胺基乙基 ]- 6 - 甲基 - 2 -( 1 - 哌啶基 ) 色烯 - 4 - 酮 . 向2-甲基-N-[(1R)-1-[6-甲基-4-側氧基-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(450 mg，粗物質)於二㗁烷(20 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(2 mL，4 M)且在25℃下攪拌1小時。濃縮混合物且用DCM/MeOH (1/1，15 mL)稀釋，添加過量NaHCO3 固體且過濾。用DCM (10 mL×2)洗滌濾餅。濃縮濾液且藉由矽膠層析、用0-10% MeOH/EtOAc (5% TEA)溶離純化，得到呈固體狀之產物(280 mg，三個步驟的產率：85%)。MS ES+m/z 287 [M+H]+ 。步驟 7: 8 -[( 1R )- 1 - 苯胺基乙基 ]- 6 - 甲基 - 2 -( 1 - 哌啶基 ) 色烯 - 4 - 酮 . 8-[(1R)-1-胺基乙基]-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮(280 mg，0.978 mmol)、苯基
Figure 110112268-A0304-12-02
酸(298 mg，2.44 mmol)、乙酸銅(II)(195 mg，1.08 mmol)、4A MS (100 mg)及吡啶(194 mg，2.46 mmol)於DCE (20 mL)中之混合物在30℃下、在O2 氛圍(15 psi)下攪拌24小時。過濾混合物。用DCM (10 mL×2)洗滌濾餅。濾液用水(20 mL)稀釋，用DCM (30 mL×2)萃取，合併之萃取物用鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用50-100% EtOAc/石油醚、接著0-10% MeOH/DCM溶離來純化，得到不純產物。不純產物進一步藉由製備型HPLC純化，得到產物(25 mg，7%，ee：68.32%)。接著進一步藉由SFC純化，得到呈固體狀之8-[(1R)-1-苯胺基乙基]-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮(17.7 mg，ee＞99%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.49 (d,J = 6.8 Hz, 3 H), 1.55-1.70 (m, 6 H), 2.29 (s, 3 H), 3.51-3.59 (m, 4 H), 4.85-4.95 (m, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 6.26 (brs, 1 H), 6.44-6.52 (m, 3 H), 6.96-7.04 (m, 2 H), 7.42 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 7.58 (d,J = 1.6 Hz, 1 H). MS ES+m/z 363 [M+H]+ 。
實例389：8-[(1R)-1-苯胺基乙基]-6-甲基-2-硫嗎啉基-色烯-4-酮
Figure 02_image1554
步驟 1: 1 -( 3 - 溴 - 2 - 羥基 - 5 - 甲基 - 苯基 )- 3 - 硫代嗎啉基 - 丙烷 - 1 , 3 - 二酮 . 在-10℃下，將硫嗎啉(1.09 g，10.6 mmol)、TEA (1.60 g，15.8 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液逐滴添加至三光氣(1.57 g，5.28 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中，攪拌1小時，且接著在0℃下再攪拌3小時。濃縮混合物且用EtOAc (15 mL)稀釋且過濾。用EtOAc (5 mL×2)洗滌濾餅。濃縮濾液，得到呈黃色油狀之硫嗎啉-4-甲醯氯(1.50 g，粗物質)。在-65℃下，向1-(3-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)乙酮(1.70 g，7.42 mmol)於THF (15 mL)中之混合物中逐滴添加LiHMDS (26 mL，1 M於THF中)，升溫至0℃且攪拌2小時。接著冷卻至-65℃且逐滴添加硫嗎啉-4-甲醯氯(1.50 g，粗物質)於THF (5 mL)中之溶液，升溫至室溫且再攪拌14小時。混合物用飽和NH4 Cl (40 mL)淬滅，用HCl (2 M)調節至pH=7，用EtOAc (50 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(50 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用20%-80% EtOAc/石油醚溶離純化，得到呈固體狀之產物(2.66 g，100%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.29 (s, 3 H), 2.53-2.59 (m, 2 H), 2.64-2.69 (m, 2 H), 3.66-3.71 (m, 2 H), 3.71-3.77 (m, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 7.73-7.79 (m, 2 H), 12.20 (brs, 1 H). MS ES+m/z 361 [M+H]+ 。步驟 2: 8 - 溴 - 6 - 甲基 - 2 - 硫代嗎啉基 - 色烯 - 4 - 酮 . 1-(3-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)-3-硫嗎啉基-丙烷-1,3-二酮(2.66 g，7.42 mmol)及Tf2 O (8.38 g，29.7 mmol)於DCE (30 mL)中之混合物在50℃下攪拌4小時。當冷卻至室溫時，濃縮混合物，用DCM (20 mL)稀釋且用飽和NaHCO3 調節至pH=7。水相用DCM (30 mL×2)萃取，合併之萃取物用鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用20% EtOAc/石油醚、接著0-2% MeOH/DCM溶離來純化，得到不純產物。隨後用EtOAc (10 mL)濕磨，得到呈固體狀之產物(330 mg，13%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.39 (s, 3 H), 2.72-2.80 (m, 4 H), 3.87-3.95 (m, 4 H), 5.60 (s, 1 H), 7.70 (d,J = 1.6 Hz, 1 H), 7.80 (d,J = 1.6 Hz, 1 H)。步驟 3: 8 - 乙醯基 - 6 - 甲基 - 2 - 硫嗎啉基 - 色烯 - 4 - 酮 . 8-溴-6-甲基-2-硫嗎啉基-色烯-4-酮(330 mg，0.970 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(441 mg，1.22 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (68 mg，0.097 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之混合物在95℃下、在N2 下攪拌16小時。將HCl (1.5 mL，2 M)添加至混合物中且在50℃下攪拌0.5小時。冷卻至室溫時，向混合物中添加飽和KF (30 mL)，攪拌1小時，用EtOAc (30 mL×3)萃取，合併之萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用0-10% MeOH/DCM溶離來純化，得到呈固體狀之產物(273 mg，93%)。MS ES+m/z 304 [M+H]+ 。步驟 4: ( NE )- 2 - 甲基 - N -[ 1 -( 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 2 - 硫代嗎啉基 - 色烯 - 8 - 基 ) 亞乙基 ] 丙烷 - 2 - 亞磺醯胺 . 8-乙醯基-6-甲基-2-硫嗎啉基-色烯-4-酮(250 mg，0.824 mmol)、(R)-2-三級丁基-2-亞磺醯胺(180 mg，1.48 mmol)、Ti(i-PrO)4 (937 mg，3.30 mmol)於THF (15 mL)中之混合物在70℃下攪拌32小時。當冷卻至室溫時，混合物用鹽水(20 mL)淬滅且過濾。用EtOAc (20 mL×3)洗滌濾餅。用EtOAc (30 mL×2)萃取濾液。合併之萃取物用鹽水(40 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到膠狀產物(300 mg，粗物質)。MS ES+m/z 407 [M+H]+ 。步驟 5: 2 - 甲基 - N -[( 1R )- 1 -( 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 2 - 硫代嗎啉基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基 ] 丙烷 - 2 - 亞磺醯胺 . 在-15℃下，向(NE)-2-甲基-N-[1-(6-甲基-4-側氧基-2-硫嗎啉基-色烯-8-基)亞乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(300 mg，粗物質)於DCM (15 mL)及MeOH (10 mL)中之混合物中添加AcOH (354 mg，5.90 mmol)、NaBH3 CN (139 mg，2.21 mmol)且攪拌於3小時，接著在0℃下攪拌10小時。混合物用飽和NaHCO3 調節至pH=8且用DCM (25 mL×2)萃取。合併之萃取物用鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到膠狀產物(300 mg，粗物質)。MS ES+m/z 409 [M+H]+ 。步驟 6: 8 -[( 1R )- 1 - 胺基乙基 ]- 6 - 甲基 - 2 - 硫代嗎啉基 - 色烯 - 4 - 酮 . 向2-甲基-N-[(1R)-1-(6-甲基-4-側氧基-2-硫代嗎啉基-色烯-8-基)乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(300 mg，粗物質)於二㗁烷(2 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(0.3 mL)且在25℃下攪拌30分鐘。濃縮混合物且用DCM/MeOH (1/1，15 mL)稀釋，添加過量NaHCO3 固體且過濾。用DCM (10 mL×2)洗滌濾餅。濃縮濾液且藉由矽膠層析、用0-10% MeOH/DCM (5% TEA)溶離純化，得到呈固體狀之產物(145 mg，三個步驟的產率：75%)。MS ES+m/z 305 [M+H]+ 。步驟 7: 8 -[( 1R )- 1 - 苯胺基乙基 ]- 6 - 甲基 - 2 - 硫代嗎啉基 - 色烯 - 4 - 酮 . 8-[(1R)-1-胺基乙基]-6-甲基-2-硫代嗎啉基-色烯-4-酮(145 mg，0.476 mmol)、苯基
Figure 110112268-A0304-12-02
酸(145 mg，1.19 mmol)、Cu(OAc)2 (95 mg，0.52 mmol)、4AMS (100 mg)及吡啶(95 mg，1.20 mmol)於DCE (20 mL)中之混合物在30℃下、在O2 氛圍(15 PSI)下攪拌24小時。過濾混合物，用DCM (10 mL×2)洗滌濾餅。濾液用水(15 mL)稀釋且用DCM (20 mL×2)萃取，用鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析、用40%-100% EtOAc/石油醚溶離、接著用0-10% MeOH/DCM溶離純化。接著進一步藉由製備型HPLC純化，得到產物(30 mg，16%，ee：81.79%)。接著進一步藉由SFC純化，得到呈固體狀之8-[(1R)-1-苯胺基乙基]-6-甲基-2-硫嗎啉基-色烯-4-酮(16.8 mg，ee＞99%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.49 (d,J = 6.8 Hz, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.69-2.75 (m, 4 H), 3.85-3.93 (m, 4 H), 4.85-4.95 (m, 1 H), 5.57 (s, 1 H), 6.51 (brs, 1 H), 6.45-6.52 (m, 3 H), 6.95-7.05 (m, 2 H), 7.43 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 7.58 (d,J = 2.0 Hz, 1 H). MS ES+m/z 381 [M+H]+ 。
實例390：2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]丙基胺基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1556
步驟 1:  2 -[ 1 -[ 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ] 丙基胺基 ] 苯甲酸甲酯 . 8-(1-溴丙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(26.0 mg，1 eq.，66.3 µmol)及2-胺基苯甲酸甲酯(10.0 mg，1 eq.，66.3 µmol)於DMF (2 mL)中之混合物在80℃下攪拌15小時。反應完成後，濃縮反應混合物，得到粗產物。MS ES+m/z 463.4 [M+H]+ 。步驟 2: 2 -[ 1 -[ 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ] 丙基胺基 ] 苯甲酸 2 , 2 , 2 - 三氟乙酸 . 向20 mL小瓶中裝入含有2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]丙基胺基]苯甲酸甲酯(35.0 mg，1 eq.，75.7 µmol)及LiOH (5.44 mg，227 µL，1莫耳濃度，3 eq.，227 µmol)的THF (3 mL)且在50℃下攪拌5小時。反應完成後，將1 N HCl水溶液(5 mL)添加至反應物中且混合物用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2x20 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮且藉由逆相C18管柱、使用10-90%乙腈/水(0-0.1% TFA作為調節劑)來純化，得到2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]丙基胺基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸(4.1 mg，9.1 µmol，12%)。MS ES+m/z 449.4 [M+H]+ 。
表26中之以下化合物基本上如針對2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]丙基胺基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸所述來製備。
表26
實例 # 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
391 2-[1-(6-氯-2-異吲哚啉-2-基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1558
 461
實例392：2-[1-[3-氰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1560
步驟 1: 8 - 溴 - 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 3 - 甲醛 . 1-(3-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)乙酮(7 g，1 eq.，0.03 mol)於DMF (70 mL)中在-10℃下攪拌20分鐘。逐滴添加POCl3 (9 g，6 mL，2 eq.，0.06 mol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌18小時。18小時後，用25 mL水稀釋反應混合物。過濾反應混合物。將所收集之固體溶解於DCM (100 mL)中，乾燥(Na2 SO4 )且在旋轉式蒸發器上濃縮，得到粗產物(8 g，0.03 mol，100%)。步驟 2: 2 - 苯胺基 - 8 - 溴 - 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 3 - 甲醛 . 8-溴-6-甲基-4-側氧基-色烯-3-甲醛(2.4981 g，1 eq.，9.3534 mmol)於無水甲苯(50 mL)中在室溫下攪拌。向反應混合物中添加N-苯基羥胺(1.0207 g，1 eq.，9.3534 mmol)。在室溫下15分鐘之後，將反應物加熱至80℃維持3小時以誘導重排。3小時之後，濃縮反應物且藉由管柱層析(SiO2 ，DCM/EtOAc 0-100%)純化，得到產物(1.5 g，4.2 mmol，45%)。MS ES+m/z 358.2, 360.2 [M+H]+ 。步驟 3: 2 - 苯胺基 - 8 - 溴 - 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 3 - 甲腈 . 將丙烷膦酸酐(8.0 g，7.3 mL，50 wt%於DMF中，3 eq.，13 mmol)添加至2-苯胺基-8-溴-6-甲基-4-側氧基-色烯-3-甲醛(1.5 g，1 eq.，4.2 mmol)、羥胺鹽酸鹽(1.2 g，4 eq.，17 mmol)及三乙胺(0.42 g，0.58 mL，1 eq.，4.2 mmol)於DMF (50 mL)中之攪拌混合物中。將反應溶液加熱至60℃且攪拌70分鐘。70分鐘後，將反應物分溶於水(25 mL)與DCM(200 mL)之間。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，濃縮且藉由管柱層析(SiO2 ，DCM/EtOAc 0-50%)純化，得到產物(698.9 mg，1.968 mmol，47%)。MS ES+m/z 355.2, 357.2 [M+H]+ 。步驟 4: 8 - 溴 - 6 - 甲基 - 2 -( N - 甲基苯胺基 )- 4 - 側氧基 - 色烯 - 3 - 甲腈 . 2-苯胺基-8-溴-6-甲基-4-側氧基-色烯-3-甲腈(698.9 mg，1 eq.，1.968 mmol)、碘甲烷(5.586 g，2.45 mL，20 eq.，39.35 mmol)及碳酸鉀(1.360 g，5 eq.，9.838 mmol)於MeCN (75 mL)中加熱至50℃維持1小時。在1小時之後，將反應混合物分溶於鹽水(25 mL)與DCM(100 mL)之間。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，在旋轉式蒸發器上濃縮且藉由管柱層析(SiO2 ，DCM/EtOAc 0-70%)純化，得到產物(559.6 mg，1.516 mmol，77.03%)。MS ES+m/z 370.2, 372.2 [M+H]+ 。步驟 5: 8 - 溴 - 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 3 - 甲腈 . 8-溴-6-甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-側氧基-色烯-3-甲腈(559.6 mg，1 eq.，1.516 mmol)、4,4-二甲基哌啶HCl (453.7 mg，2 eq.，3.031 mmol)及K2 CO3 (418.9 mg，2 eq.，3.031 mmol)於乙腈(100 mL)中在65℃下攪拌18小時且在80℃下攪拌48小時。接著將反應混合物分溶於鹽水(50 mL)與DCM (100 mL)之間。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，在旋轉式蒸發器上濃縮且藉由管柱層析(SiO2 ，DCM/EtOAc 0-70%)純化，得到產物(169.3 mg，451.1 µmol，29.77%)。MS ES+m/z 375.2, 377.2 [M+H]+ 。步驟 6: 8 - 乙醯基 - 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 3 - 甲腈 . 8-溴-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-3-甲腈(169.3 mg，1 eq.，451.1 µmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(195.5 mg，183.2 µL，1.2 eq.，541.4 µmol)及PdCl2 (dppf)(16.51 mg，0.05 eq.，22.56 µmol)一起於1,4-二㗁烷(8 mL)中在95℃下攪拌1小時。在1小時之後，使反應物冷卻至室溫。添加2 M HCl (5 mL)，在50℃下攪拌反應混合物30分鐘。在30分鐘之後，將飽和KF (5 mL)添加至反應混合物中。在室溫下攪拌懸浮液30分鐘。30分鐘之後，經由矽藻土過濾反應混合物。用DCM (25 mL)沖洗濾餅。有機層用H2 O (10 mL)洗滌，用鹽水(10 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，在旋轉式蒸發器上濃縮，且藉由管柱層析(SiO2 ，DCM/EtOAc 0-40%)純化，得到產物(96.7 mg，286 µmol，63.3%)。MS ES+m/z 339.2 [M+H]+ 。步驟 7: 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 8 -( 1 - 羥乙基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 3 - 甲腈 . 在-10℃下，將NaBH4 (13.0 mg，1.2 eq.，343 µmol)添加至8-乙醯基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-3-甲腈(96.7 mg，1 eq.，286 µmol)於甲醇(2 mL)及DCM (2 mL)中之攪拌溶液中。使反應混合物升溫至室溫且攪拌。30分鐘後，反應混合物用飽和NH4 Cl (1 mL)淬滅且用DCM (2×5 mL)萃取。合併之萃取物用鹽水(3 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在旋轉式蒸發器上濃縮，得到產物(97.2 mg，286 µmol，99.9%)，其以粗物質形式轉至下一步驟。MS ES+m/z 341.4 [M+H]+ 。步驟 8: 8 -( 1 - 溴乙基 )- 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 3 - 甲腈 . 在0℃下，將PBr3 (85.0 mg，314 µL，1莫耳濃度，1.1 eq.，314 µmol)於DCM中的溶液添加至2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(1-羥乙基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-3-甲腈(97.2 mg，1 eq.，286 µmol)於DCM (6 mL)中之攪拌溶液。使反應物升溫至室溫且攪拌30分鐘。在30分鐘之後，用飽和NaHCO3 將反應混合物調節至pH=8。用DCM (5 mL)稀釋混合物。分離有機層，乾燥(Na2 SO4 )且濃縮，得到粗產物(95.6 mg，237 µmol，83.0%)。MS ES+m/z 403.2, 405.2 [M+H]+ 。步驟 9:  2 -[ 1 -[ 3 - 氰基 - 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ] 乙基胺基 ] 苯甲酸三級丁酯 . 8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-3-甲腈(95.6 mg，1 eq.，237 µmol)及2-胺基苯甲酸三級丁酯(68.7 mg，64.8 µL，1.5 eq.，356 µmol)一起於DMF (2 mL)中在80℃下攪拌18小時。18小時之後，濃縮反應混合物且藉由管柱層析(SiO2 ，DCM/EtOAc 0-100%)純化，得到產物(62.3 mg，121 µmol，51.0%)。MS ES+m/z 516.4  [M+H]+ 。步驟 10: 2 -[ 1 -[ 3 - 氰基 - 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ] 乙基胺基 ] 苯甲酸 2 , 2 , 2 - 三氟乙酸 . 在室溫下，將三氟乙酸(0.2 mL)/DCM (2 mL)溶液添加至2-[1-[3-氰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸三級丁酯(62.3 mg，1 eq.，121 µmol)中。在45℃下攪拌透明溶液2小時。在35℃下攪拌反應物18小時。向反應混合物中添加甲苯(2 mL)。反應混合物在旋轉式蒸發器上濃縮且藉由製備型HPLC (10-100%含有0.1% TFA的MeCN/0.1% TFA之水溶液)純化，得到呈白色固體狀之2-[1-[3-氰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸(8 mg，0.02 mmol，10%)。MS ES+m/z 460.4 [M+H]+ 。
實例393：N-[2-[1-(2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯基]磺醯基-2-苯基-乙醯胺2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1562
2-[1-(2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯磺醯胺(50 mg，0.11 mmol)、2-苯乙酸(14 mg，0.11 mmol)、二環己基甲烷二亞胺(33 mg，0.16 mmol)及N,N-二甲基吡-4-胺(13 mg，0.11 mmol)於DCM (3 mL)中之懸浮液攪拌16小時。接著將混合物傾入H2 O (5 mL)及DCM (5 mL)中。分離各層且用DCM (5 mL)萃取水層3次。將合併之有機層濃縮且殘餘物經由逆相層析、用10-100% MeCN (0.1% TFA)/H2 O (0.1% TFA)溶離純化、得到N-[2-[1-(2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯基]磺醯基-2-苯基-乙醯胺2,2,2-三氟乙酸(49 mg，66%)。MS ES+m/z 594.4 [M+H]。
表27中之以下化合物基本上如針對N-[2-[1-(2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯基]磺醯基-2-苯基-乙醯胺2,2,2-三氟乙酸所述來製備。
表27
實例 # 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
394 2-[1-(2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]-N-甲基磺醯基-苯甲醯胺2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1564
 518
395 N-(二氟甲磺醯基)-2-[1-(2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲醯胺2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1566
 554
實例396：2-[1-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1568
將2-[1-[2-乙基硫基-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸(73 mg，0.19 mmol)於DCM (2.5 mL)中之溶液冷卻至0℃且向其中添加3-氯過氧苯甲酸(51 mg，77 wt%，0.23 mmol)。使混合物升溫至25℃且攪拌3小時。再次使混合物冷卻至0℃且向其中添加4,4-二氟哌啶(68 mg，0.57 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.20 mL，1.2 mmol)。使混合物升溫至25℃且攪拌3小時。接著濃縮混合物且殘餘物經由逆相層析、用10-100% MeCN (0.1% TFA)/H2 O (0.1% TFA)溶離純化，得到2-[1-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸(40 mg，39%)。MS ES+m/z 497.6 [M+H]。
實例397：2-[1-[2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1570
將2-[1-[2-乙基硫基-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸(100 mg，1 eq.，229 µmol)於DCM (5 mL)中之溶液冷卻至0℃且用mCPBA (68.1 mg，77 wt%，1.33 eq.，304 µmol)處理。使反應物在冰浴中緩慢升溫至25℃。3小時後，將混合物再次冷卻至0℃，且添加6-氮雜螺[2.5]辛烷(25.4 mg，1 eq.，0.23 mmol)，隨後添加三乙胺(69.4 mg，95.6 µL，3 eq.，686 µmol)。使反應物緩慢升溫至25℃且攪拌16小時。濃縮混合物且殘餘物藉由逆相層析、用20-100%乙腈(含有0.1% TFA)/水(含有0.1% TF)溶離純化，得到呈固體狀之2-[1-[2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸(67 mg，49%)。MS ES+m/z 487.4 [M+H]。
實例398：2-[1-[2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-6-氟-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1572
將2-[1-(2-乙基硫基-6-氟-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸(150 mg，0.39 mmol)於DCM (2.5 mL)中之溶液冷卻至0℃且向其中添加3-氯過氧苯甲酸(100 mg，77 wt%，0.47 mmol)。使混合物升溫至25℃且攪拌3小時。再次使混合物冷卻至0℃且向其中添加6-氮雜螺[2.5]辛烷(130 mg，1.2 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.47 mL，2.7 mmol)。使混合物升溫至25℃且攪拌3小時。接著濃縮混合物且殘餘物經由逆相層析、用10-100% MeCN (0.1% TFA)/H2 O (0.1% TFA)溶離純化，得到2-[1-[2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-6-氟-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸(61 mg，29%)。MS ES+m/z 437.2 [M+H]。
實例399：2-[1-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1574
將2-[1-(2-乙基硫基-6-氟-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸(28 mg，0.07 mmol)於DCM (2.5 mL)中之溶液冷卻至0℃且向其中添加3-氯過氧苯甲酸(24 mg，77 wt%，0.11 mmol)。使混合物升溫至25℃且攪拌1小時。再次使混合物冷卻至0℃且向其中添加4,4-二氟哌啶(13 mg，0.11 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.038 mL，0.22 mmol)。使混合物升溫至25℃且攪拌4小時。接著濃縮混合物且添加MeCN (2.5 mL)、4,4-二氟哌啶(9 mg，0.07 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.051 mL，0.28 mmol)。使混合物升溫至60℃且攪拌16小時。濃縮混合物且殘餘物經由逆相層析、用10-100% MeCN (0.1% TFA)/H2 O (0.1% TFA)溶離純化，得到2-[1-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸(24 mg，56%)。MS ES+m/z 447.4 [M+H]。
實例400：6-氯-3-[1-(6-氟-2-異吲哚啉-2-基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]吡啶-2-甲酸2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1576
步驟 1:  6 - 氯 - 3 -[ 1 -( 6 - 氟 - 2 - 異吲哚啉 - 2 - 基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基胺基 ] 吡啶 - 2 - 甲酸三級丁酯 . 將含有6-氯-3-[1-(2-乙基硫基-6-氟-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]吡啶-2-甲酸三級丁酯(73 mg，0.15 mmol)的DCM (5 mL)冷卻至0℃且向其中添加3-氯過氧苯甲酸(45 mg，77 wt%，0.20 mmol)。使混合物升溫至25℃且攪拌3小時。再次使混合物冷卻至0℃且向其中添加異吲哚啉HCl (31 mg，0.2 mmol)及三乙胺(0.064 mL，0.46 mmol)。使混合物升溫至25℃且攪拌16小時。接著在H2 O (10 mL)及DCM (10 mL)中稀釋混合物。使用DCM (5 mL)自水層萃取有機層3次，經由相分離器過濾，且濃縮。殘餘物經由正相層析、用0-100% EtOAc/庚烷溶離純化，得到產物(68 mg，83%)。MS ES+m/z 536.4 [M+H]。步驟 2: 6 - 氯 - 3 -[ 1 -( 6 - 氟 - 2 - 異吲哚啉 - 2 - 基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ) 乙基胺基 ] 吡啶 - 2 - 甲酸 2 , 2 , 2 - 三氟乙酸 . 6-氯-3-[1-(6-氟-2-異吲哚啉-2-基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]吡啶-2-甲酸三級丁酯(68 mg，0.13 mmol)於三氟乙酸(1 mL)及DCM (1.5 mL)中的溶液在30℃下攪拌1小時。濃縮混合物且殘餘物經由逆相層析、用20-100%乙腈(0.1% TFA)/H2 O (0.1% TFA)溶離純化，得到6-氯-3-[1-(6-氟-2-異吲哚啉-2-基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]吡啶-2-甲酸2,2,2-三氟乙酸(40 mg，64%)。MS ES+m/z 480.1 [M+H]。
表28中之以下化合物基本上如針對6-氯-3-[1-(6-氟-2-異吲哚啉-2-基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]吡啶-2-甲酸2,2,2-三氟乙酸所述來製備。
表28
實例 # 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
401 6-氯-3-[1-[6-氟-2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]吡啶-2-甲酸2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1578
 498
402 3-[1-[2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-6-氟-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]-6-氯-吡啶-2-甲酸2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1580
 472
403 3-[1-[2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]-6-氯-吡啶-2-甲酸2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1582
 522
404 6-氯-3-[1-[2-異吲哚啉-2-基-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]吡啶-2-甲酸2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1584
 530
405 6-氯-3-[1-[2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-4-側氧基-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基胺基]吡啶-2-甲酸2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1586
 548
實例406：2-[1-[6-甲基-2-(1-甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1588
將2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙基胺基]苯甲酸異構體1 (90 mg，0.23 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液冷卻至0℃且向其中添加3-氯過氧苯甲酸(58 mg，77 wt%，0.26 mmol)。使混合物升溫至25℃且攪拌3小時。再次將混合物冷卻至0℃且向其中添加1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑鹽酸鹽(94 mg，0.59 mmol)及三乙胺(0.23 mL，1.6 mmol)。使混合物升溫至25℃且攪拌13小時，接著傾入H2 O (5 mL)中。使用DCM (5 mL)萃取有機物3次，通過相分離器，且濃縮。殘餘物經由逆相層析、用10-100% MeCN (0.1% TFA)/H2 O (0.1% TFA)溶離純化，得到2-[1-[6-甲基-2-(1-甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸異構體1 (32 mg，24%)。MS ES+m/z 445.4 [M+H]。
表29中之以下化合物基本上如針對2-[1-[6-甲基-2-(1-甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸異構體1所述製備。
表29
實例 # 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
407 2-[1-[6-甲基-2-[(1S)-1-甲基異吲哚啉-2-基]-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1590
 455
408 2-[1-[6-甲基-2-[(1R)-1-甲基異吲哚啉-2-基]-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1592
 455
409 2-[1-[6-甲基-2-(3-甲基-3-苯基-吡咯啶-1-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙基胺基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸，異構體1
Figure 02_image1594
 483
表30中之以下化合物使用對掌性SFC自外消旋實例純化。
表30
實例# 化學名稱 對掌性管柱，溶離劑 (參見表4及5) ES/MS m/z (M+H)
410 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-[3-(4-吡啶基)吡咯啶-1-基]色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1 G, 16 470
411 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-[3-(4-吡啶基)吡咯啶-1-基]色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2 G, 16 470
412 2-[1-[6-甲基-2-[3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯啶-1-基]-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1 B, 20 473
413 2-[1-[6-甲基-2-[3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯啶-1-基]-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2 B, 20 473
414 2-[1-[6-甲基-2-[3-(1-甲基吡唑-3-基)吡咯啶-1-基]-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1 C, 3 473
415 2-[1-[6-甲基-2-[3-(1-甲基吡唑-3-基)吡咯啶-1-基]-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2 C, 3 473
416 2-[1-[6-甲基-2-(3-甲基-3-苯基-吡咯啶-1-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1 H, 20 483
417 2-[1-[6-甲基-2-(3-甲基-3-苯基-吡咯啶-1-基)-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2 H, 20 483
418 2-[1-(2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙胺基]苯甲羥肟酸，異構體1 A, 30 456
419 2-[1-(2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙胺基]苯甲羥肟酸，異構體2 A, 30 456
420 N-[2-[1-(2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙胺基]苯基]磺醯基-2-苯基-乙醯胺，異構體1 F, 33 594
421 N-[2-[1-(2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基)乙胺基]苯基]磺醯基-2-苯基-乙醯胺，異構體2 F, 33 594
422 2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-8-[1-[2-(四唑-1-基)苯胺基]乙基]色烯-4-酮，異構體1 E, 6 465
423 2-異吲哚啉-2-基-6-甲基-8-[1-[2-(四唑-1-基)苯胺基]乙基]色烯-4-酮，異構體2 E, 6 465
424 2-[1-[2-(6-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1 A, 8 419
425 2-[1-[2-(6-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2 A, 8 419
426 2-異吲哚啉-2-基-8-[1-(2-異㗁唑-5-基苯胺基)乙基]-6-甲基-色烯-4-酮，異構體1 C, 33 464
427 2-異吲哚啉-2-基-8-[1-(2-異㗁唑-5-基苯胺基)乙基]-6-甲基-色烯-4-酮，異構體2 C, 33 464
428 2-[1-[2-[3-(1,1-二氟乙基)氮雜環丁-1-基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1 C, 7 443
429 2-[1-[2-[3-(1,1-二氟乙基)氮雜環丁-1-基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2 C, 7 443
430 2-[1-[2-[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1 A, 19 429
431 2-[1-[2-[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2 A, 19 429
432 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-[(3S)-3-(三氟甲基)-1-哌啶基]色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1 A, 23 475
433 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-[(3S)-3-(三氟甲基)-1-哌啶基]色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2 A, 23 475
434 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-[(3R)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1 A, 23 461
435 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-[(3R)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2 A, 23 461
436 2-[1-[2-[(3R,4R)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1 A, 32 429
437 2-[1-[2-[(3R,4R)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2 A, 32 429
438 2-[1-[2-[(3R)-3-氟-1-哌啶基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1 A, 32 425
439 2-[1-[2-[(3R)-3-氟-1-哌啶基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2 A, 32 425
440 2-[1-[2-[(3S)-3-氟-1-哌啶基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1 A, 32 425
441 2-[1-[2-[(3S)-3-氟-1-哌啶基]-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2 A, 32 425
442 2-[1-[2-(6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1 A, 6 455
443 2-[1-[2-(6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2 A, 6 455
444 2-[1-[2-(3-胺甲醯基-3-苯基-氮雜環丁-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1 D, 4 498
445 2-[1-[2-(3-胺甲醯基-3-苯基-氮雜環丁-1-基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2 D, 4 498
446 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-[(3S)-3-苯基吡咯啶-1-基]色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體1 A, 20 469
447 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-[(3S)-3-苯基吡咯啶-1-基]色烯-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構體2 A, 20 469
實例448：2-[[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]-2,2,2-三氟-乙基]胺基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image1596
步驟 1: 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 8 -( 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 - 羥基 - 乙基 ) 色烯 - 4 - 酮 .  8-溴-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(1.40 g，1 eq，4.00 mmol)於THF (20 mL)中之溶液在氬氣下冷卻至0℃。逐滴添加氯化異丙基鎂(2.30 mL，2 M於THF中，1.15 eq，4.60 mmol)。混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著冷卻至-78℃。分數份添加2,2,2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(785 mg，1.25 eq，5.00 mmol)。此混合物自-78℃至室溫攪拌12小時。反應物用水淬滅且在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠急驟管柱層析(3% MeOH/DCM)純化，得到2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-8-(2,2,2-三氟-1,1-二羥基-乙基)色烯-4-酮與2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-8-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲氧基-乙基)色烯-4-酮之粗混合物，其呈淺橙色固體狀(1.17 g)。MS ES+m/z 386, 400 [M+H]。將粗混合物溶解於MeOH/DCM (1:1，10 mL)中且冷卻至0℃。歷時10分鐘分數份添加NaBH4 (103 mg，1.5 eq，2.72 mmol)。此混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著在室溫下攪拌12小時。反應物用水淬滅且在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠急驟管柱層析(3% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之產物(570 mg，72%)。MS ES+m/z 370 [M+H]。步驟 2: 8 -( 1 - 溴 - 2 , 2 , 2 - 三氟 - 乙基 )- 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 色烯 - 4 - 酮 . 向2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-8-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)色烯-4-酮(120 mg，1 eq，325 µmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加亞磷酸三苯酯(202 mg，2 eq，650 µmol)及NBS (116 mg，2 eq，650 µmol)。在40℃下攪拌混合物；3.5小時後，添加另一當量NBS(108 mg，1 eq，325 µmol)，接著在此溫度下攪拌總共12小時。反應物用水淬滅且在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠急驟管柱層析(3% MeOH/DCM)純化，得到呈淺橙色固體狀之產物(70 mg，35%)。MS ES+m/z 432 434 [M+H]。步驟 3: 2 -[[ 1 -[ 2 -( 4 , 4 - 二甲基 - 1 - 哌啶基 )- 6 - 甲基 - 4 - 側氧基 - 色烯 - 8 - 基 ]- 2 , 2 , 2 - 三氟 - 乙基 ] 胺基 ] 苯甲酸 2 , 2 , 2 - 三氟乙酸 . 向8-(1-溴-2,2,2-三氟-乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(70 mg，1 eq，0.16 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加2-胺基苯甲酸(44 mg，2 eq，0.32 mmol)。在125℃下攪拌此混合物2小時。反應物用水淬滅且在減壓下濃縮至乾燥。藉由製備型逆相HPLC (CH3 CN/H2 O/TFA)純化，得到呈白色固體狀的2-[[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-側氧基-色烯-8-基]-2,2,2-三氟-乙基]胺基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸(9 mg，9%)。MS ES+m/z 489 [M+H]。
PI3K-α激酶(PIK3CA)活性、野生型及H1047R突變體，以及測定抑制劑之IC50值
具有催化活性的重組人類全長PIK3KA野生型及H1047R突變體係以N端6X his標記之p110
Figure 02_image1598
(催化)與未標記之p85
Figure 02_image1598
(調控亞單元)之1:1複合物購自EMD Millipore Sigma (分別為目錄號14-602M及14-792M)。酶儲備液在臨用前用緩衝液(20 mM HEPES pH 7.4、100 mM NaCl、0.5mM EGTA、0.01% triton-x-100)稀釋至5被儲備液。PIP2diC8 (Avanti Polar Lipids Inc.，目錄號850185)或磷酸肌醇-4,5-雙磷酸酯與磷酸化絲胺酸(PIP2:PS)膜(Thermo Fisher Scientific，目錄號PV5100)用作脂質受質。將PIP2diC8凍乾粉末與PIP2:PS (1:19)膜儲備液(1 mM於PIP2中)分別溶解於milliQ水中直至250 uM的濃度且在-20℃下儲存。化合物的10 mM儲備液用純淨的DMSO連續稀釋(3倍)且在乾燥器中、在室溫下儲存。存在於25% DMSO中的5倍化合物儲備液係用純淨的DMSO儲備液新鮮製備。野生型(WT)及H1047R突變蛋白連同緩衝組分(除ATP之外)一起在化合物存在下或不存在下、在27℃下培育1小時。培育之後，藉由添加5 μL之125 μM ATP來起始反應。典型的分析混合物(25 μL)包含40 mM HEPES緩衝液pH 7.4、25 mM MgCl2 、0.01% v/v triton-X-100、5% v/v DMSO、20 mM NaCl、1-5 nM wt或H1047R、25 μM ATP及50 μM存在於膜中的PIP2diC8或PIP2。允許反應進行直至約10%轉化(2.5 μM ADP)，隨後，用25 μL transcreener試劑(Transcreener ADP2 FI分析套組，BellBrook labs，目錄號3013)淬滅10 μL反應混合物。內容物在室溫下培育1小時且使用讀盤器(Paradigm, Molecular Devices)量測螢光。亦在pH 6.0或6.4，使用MOPS緩衝液(Fisher BioReagents，CAS 1132-61-2)進行相同分析。在相同的緩衝液條件(ADP量不同)下產生校準曲線。利用該校準曲線將所觀測的螢光轉換為μM ADP。[ADP]與log [I]之間的圖產生劑量反應曲線，該等曲線能夠計算出IC50 。
對於表A中所示的IC50 值而言，「A」意謂IC50 ＜0.5 µM；「B」意謂IC50 在0.5 µM與1.0 µM之間的範圍內；「C」意謂IC50 在1 µM與5 µM之間的範圍內；「D」意謂IC50 在5 µM與10 µM之間的範圍內；「E」意謂IC50 ＞10 µM。
表A：PI3K野生型(WT)及H1047R突變體之PI3K-α (PIK3CA)生物化學IC50
實例# IC50 WT IC50 H1047R    實例# IC50 WT IC50 H1047R
1 E C    222 C A
4 C C    233 C A
5 E E    236 B A
6 E A    237 E D
8 E E    238 E C
11 E E    244 D E
19 B A    245 B A
20 B A    251 C C
29 C C    256 A A
33 E E    265 C A
38 B B    272 B A
39 E C    274 A A
45 C B    286 A A
46 C B    288 B A
50 C B    289 B A
51 C A    296 C B
53 B A    297 C A
54 E E    298 A A
55 C A    299 B A
57 C B    300 A A
61 E C    301 A A
63 E A    302 B A
65 D A    305 A A
68 E C    306 A A
74 D B    308 A A
76 D B    309 A A
77 E A    310 A A
82 E C    319 B A
85 C C    324 A A
88 D A    326 A A
93 D B    328 A A
96 C B    335 B A
105 D A    338 A A
107 D C    342 A A
111 E E    343 B A
112 C B    348 B A
117 E C    349 A A
123 B A    357 E E
124 E D    362 B A
126 E B    370 E A
130 C A    371 E C
151 C B    373 E B
163 E C    376* C A
169 E C    380 E C
171 B A    392 B B
177 C A    396 C A
189 C A    398 C A
194 E B    399 C A
203 C A    400 A A
212 B A    425 C A
*對於實例376而言：IC50 WT/IC50 H1047R = 13.5
對於表B中所示的EC50 值而言，「A」意謂EC50 ＜1.0 µM；「B」意謂EC50 在1.0 µM與5.0 µM之間的範圍內；「C」意謂EC50 在5 µM與15 µM之間的範圍內；「D」意謂EC50 在15 µM與24 µM之間的範圍內；「E」意謂EC50 ＞24 µM。
表B. 細胞分析
實例# Avg T-47D EC50    實例# Avg T-47D EC50
1 D    89 E
6 B    90 D
7 C    91 E
10 D    92 E
11 D    93 C
12 E    94 C
13 D    95 E
14 B    96 B
15 C    98 E
16 E    126 E
17 E    130 B
18 D    358 A
19 D    363 B
20 D    366 B
21 C    368 D
23 C    369 E
24 E    370 B
32 E    375 E
36 C    376 B
37 D    377 E
77 E    379 E
78 E    380 E
79 B    381 E
         383 B
表C：針對所選脂質激酶的選擇性
實例 # Avg PI3K-B IC50: (nM) Avg PI3K-D IC50 (nM): Avg PI3K-G IC50: (nM) Avg Vps34 IC50: (nM) Avg DNA-PK IC50: (nM) Avg mTOR IC50: (nM)
363 110 ＞10,000 ＞10,000 450 980 7800
366 ＞10,000 ＞10,000 ＞10,000 ＞10,000 ＞10,000 ＞10,000
表D：小鼠PK分析：化合物在動物模型中展示良好的口服生物可用性.
實例# 363 366
PK-小鼠：IV劑量(mg/kg) 1 1
PK-小鼠：IV Cl (mL/min/kg) 8.2 43
PK-小鼠：IV-AUC-0-最後(ng*h/mL) 2130 343
PK-小鼠：PO劑量(mg/kg) 10 50 10 50 100
PK-小鼠：PO媒劑 20%DMSO/ 60% PEG400/ 20%水 20%DMSO/ 60% PEG400/ 20%水 30% SBE- beta-環糊精 20%DMSO/ 60%PEG400/ 20%H2O 20%DMSO/ 60%PEG400/ 20%H2O
PK-小鼠：PO媒劑外觀 溶液 溶液 溶液 溶液 溶液
PK-小鼠：PO Cmax (ng/mL) 1300 5100 350 8.56 22.6
PK-小鼠：PO AUC-0-最後(ng*h/mL) 18,000 31,000 3.9 48 76
PK-小鼠：PO F (%) 87 33 100
PK-小鼠：F%計算值(%) 86 33 110 280 220
PK-小鼠：PO AUC-最後/ 劑量 1800 700 390 960 760
PK-小鼠：PO觀測值 Fed Fed Fed Fed Fed
等效物
本發明之一或多個實施例詳細闡述於以上隨附說明中。雖然類似或等效於本文所述者之任何方法及材料可用於本發明之實施或測試中，但現描述的方法及材料較佳。本發明之其他特徵、目標及優點自實施方式及申請專利範圍將顯而易見。在說明書及隨附申請專利範圍中，除非上下文另外明確規定，否則單數形式包括複數個提及物。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所瞭解相同的含義。
前述說明僅為了說明之目的而呈現，且不希望將本發明限制於所揭示之確切形式，而是由隨附之申請專利範圍限制。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 110112268-A0101-11-0002-3

Claims (32)

  1. 一種下式化合物或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該式具有以下結構：
    Figure 03_image1600
    其中：X 為-NR12 -或-O-；Y 為-C(R11 )2 -、-O-、-NR11 -，或-S-；WR1 R2 為下式之基團：
    Figure 03_image1602
    Figure 03_image1604
    ；R10 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )n -OR12 、-(CH2 )n -N(R12 )2 、-(CH2 )n -C(O)R12 、-(CH2 )n -C(O)OR12 、-(CH2 )n -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )n -SO2 R12 、-(CH2 )n -O-(CH2 CH2 -O)r R13 、C3 -C10 環烷基、雜環、-(CH2 )n -芳基，或雜芳基，其中該環烷基、雜環、芳基及雜芳基視情況經以下取代：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基或-(CH2 )n -SO2 R12 ；R10a 在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基，或-(CH2 )n -OR12 ； -L1 -為-(CH2 )-或-(CH2 )2 -；u 在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4； 各R3 、R4 、R5 及R6 獨立地為H、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -R12 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、C3 -C10 環烷基、芳基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，或包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基； 各R7 及R8 獨立地為H、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基； 至少一個R9 為-C(O)OR12 且 其餘R9 中之每一者在每次出現時獨立地為側氧基、=NR11 、鹵素、-CN、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -CR13 (OH)-R12 、-(CH2 )m -C(O)R12 、-(CH2 )m -C(O)OR12 、-(CH2 )m -C(O)N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)N(OH)R12 、-(CH2 )m -SO2 R12 、-(CH2 )m -SO2 -OR12 、-(CH2 )m -SO2 N(R12 )2 、-(CH2 )m -P(O)(OR12 )2 、-(CH2 )m -P(O)(R12 )2 、-(CH2 )m -P(O)(OR13 )R12 、-(CH2 )m -B(OH)2 、-(CH2 )m -B(R12 )2 、-(CH2 )m -O-(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -NR12 -(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -C(O)-(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -C(O)O-(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -C(O)NR12 -(CH2 CH2 -O)r R13 、-(CH2 )m -C(O)-NR12 -SO2 R13 、-(CH2 )m -SO2 NR12 -C(O)R13 、-(CH2 )m -S(O)(NR12 )-R13 、C3 -C10 環烷基、芳基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，或包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜芳基，其中該C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、芳基、雜環或雜芳基視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代；或兩個R9 連同其所連接之原子一起形成C3 -C10 環烷基、芳基或包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，其中該環烷基、芳基或雜環視情況經一或多個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、=NH、-NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代；R11 為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基； 各R12 及R13 在每次出現時獨立地為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )q -O-C(O)-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -NH-C(O)-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -O-C(O)-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -NH-C(O)-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -O-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -NH-(CH2 )r -R14 、-(CH2 )q -O-(CH2 )r -OR14 、-(CH2 )q -NH-(CH2 )r -OR14 、C3 -C10 環烷基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環、-(CH2 )q -芳基，或包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜芳基，其中該環烷基、雜環、芳基及雜芳基視情況經一或多個鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基取代；環 A 為C3 -C10 環烷基、芳基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜環，或包含1至4個選自N、O及S之雜原子的雜芳基；R14 為
    Figure 03_image1606
    ； 各n 、 m 、 q 或 r 在每次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5或6；且s 為1、2、3、4、5或6。
  2. 如請求項1之化合物或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：
    Figure 03_image1608
    其中 R7 為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基；且 R8 為H。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X為-NR12 -。
  4. 如請求項1或請求項2之化合物或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為-O-。
  5. 如請求項1或請求項2之化合物或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中各R3 、R4 、R5 及R6 獨立地為H、鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 、-(CH2 )m -C(O)R12 、C3 -C10 環烷基、芳基、包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環，或包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。
  6. 如請求項1或請求項2之化合物或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為氫。
  7. 如請求項1或請求項2之化合物或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -C(O)R12 、C3 -C10 環烷基、芳基，或包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜芳基。
  8. 如請求項1或請求項2之化合物或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為-CN或C1 -C3 烷基。
  9. 如請求項1或請求項2之化合物或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為H、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。
  10. 如請求項1或請求項2之化合物或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-(CH2 )m -OR12 、-(CH2 )m -N(R12 )2 ，或包含1至4個選自O、N及S之雜原子的雜環。
  11. 如請求項1或請求項2之化合物或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為H、鹵素、甲基或三氟甲基。
  12. 如請求項1或請求項2之化合物或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中各R6 為H。
  13. 如請求項1或請求項2之化合物或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R7 為-CN、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基且R8 為H。
  14. 如請求項1或請求項2之化合物或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R7 為C1 -C3 烷基且R8 為H。
  15. 如請求項1或請求項2之化合物或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中環A為下式之基團：
    Figure 03_image1610
    其中R9 為-C(O)OH，R9a 為鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基或C3 -C5 環烷基，v為0、1或2，w為0、1或2，x 為0或1，y 為0或1，且z為0、1或2。
  16. 如請求項1或請求項2之化合物或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中環A為下式之基團：
    Figure 03_image1612
    其中R9a 為鹵素或三氟甲基；v為0或1；且w為0或1。
  17. 如請求項1之化合物或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其選自：
    Figure 03_image1614
    Figure 03_image1616
    Figure 03_image1618
    ， 或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  18. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至17中任一項之化合物或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
  19. 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽或如請求項18之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療與磷酸肌醇3-激酶(PI3K)之調節相關之疾病或病症的藥劑。
  20. 如請求項19之用途，其中該PI3K為PI3Kα。
  21. 如請求項19或請求項20之用途，其中與該疾病或病症相關之該PI3K具有H1047R突變。
  22. 如請求項19或請求項20之用途，其中該疾病或病症為癌症。
  23. 如請求項22之用途，其中該癌症為子宮內膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、大腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌、頭頸癌、乳癌、腦癌或前列腺癌。
  24. 如請求項19或請求項20之用途，其中該疾病或病症為CLOVES症候群(先天性脂瘤性過度生長、血管畸形、表皮痣、脊柱側凸/骨骼及脊椎症候群)，或PIK3CA相關的過度生長症候群(PIK3CA-related overgrowth syndrome；PROS)。
  25. 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽或如請求項18之醫藥組合物的用途，其用於製造供抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)之藥劑。
  26. 一種如請求項1至17中任一項之化合物或前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項18之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療癌症或病症用之藥劑。
  27. 如請求項26之用途，其中該癌症為子宮內膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、大腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌、頭頸癌、乳癌、腦癌或前列腺癌。
  28. 如請求項26之用途，其中該病症為CLOVES症候群(先天性脂瘤性過度生長、血管畸形、表皮痣、脊柱側凸/骨骼及脊椎症候群)或PIK3CA相關的過度生長症候群(PROS)。
  29. 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其前藥、溶劑合物、對映異構體、立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽或如請求項18之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療與調節PI3K相關之疾病的藥劑。
  30. 如請求項33之用途，其中與調節PI3K相關之該疾病為癌症。
  31. 如請求項34之用途，其中該癌症為子宮內膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、大腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌、頭頸癌、乳癌、腦癌或前列腺癌。
  32. 如請求項33之用途，其中該疾病為CLOVES症候群(先天性脂瘤性過度生長、血管畸形、表皮痣、脊柱側凸/骨骼及脊椎症候群)，或PIK3CA相關的過度生長症候群(PROS)。
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