JP2024066513A - 疾患の治療のためのホスホイノシチド３－キナーゼ（ｐｉ３ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤 - Google Patents

疾患の治療のためのホスホイノシチド３－キナーゼ（ｐｉ３ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤 Download PDF

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Abstract

【課題】ＰＩＫ３ＣＡ変異癌等の疾患の治療のための化合物、その薬学的に許容される塩、その製造方法、及び場合により疾患を治療するための１つ又は複数の更なる治療剤と組み合わせたその使用を提供する。【解決手段】ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤としての下記の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。本開示はまた、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を製造及び使用する方法にも関する。TIFF2024066513000348.tif5343【選択図】なし

Description

（関連出願の相互参照）
関連出願の相互参照本出願は、２０２３年６月３０日に出願された米国仮出願第６３／５１１，４００号、２０２２年４月１４日に出願された米国仮出願第６３／４９６，２８０号、及び２０２３年１１月１日に出願された米国仮出願第６３／４２１，２７７号に対する優先権の利益を主張し、本明細書で引用される全ての文書は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本発明は、ＰＩ３Ｋ調節と関連する疾患又は障害の治療に有用なホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤に関する。本発明は、ＰＩ３Ｋを阻害する化合物及び組成物、ＰＩ３Ｋと関連する疾患又は障害（例えば、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）、ＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）、乳がん、脳がん、前立腺がん、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、又は頭頸部がん）を治療する方法（又は治療するための使用）、並びに１つ以上の更なるがん治療と組み合わせたＰＩ３Ｋ阻害剤の使用、又は使用方法に関する。
ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路は、ヒトがんにおいて最も高度に変異した系のうちの１つである。ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、アレルギー性接触皮膚炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病合併症に関連する障害、及び急性冠症候群などの心血管系の炎症性合併症を含む多くの他の疾患状態に関与する。
ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール、又はホスホイノシチド上の３’－ＯＨ基をリン酸化する細胞内脂質キナーゼの特有の保存されたファミリーのメンバーである。ＰＩ３Ｋファミリーは、異なる基質特異性、発現パターン、及び調節様式を有する１５種のキナーゼを含む（Ｋａｔｓｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ．２００１；１７：６１５－７５）。クラスＩ ＰＩ３Ｋ（ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、及びｐ１１０γ）は、典型的には、チロシンキナーゼ、又はＧタンパク質共役受容体によって活性化されて、ＰＩＰ３を生成し、これは、Ａｋｔ／ＰＤＫ１、ｍＴＯＲ、Ｔｅｃファミリーキナーゼ、及びＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼの経路にあるものなどの下流のエフェクターに関与する。クラスＩＩ、及びＩＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰＩ（３）Ｐ、及びＰＩ（３，４）Ｐ２の合成による細胞内輸送において重要な役割を果たす。
ＰＩ３Ｋアイソフォームは、例えば、様々なヒトのがん、及び障害に関与している。ＰＩ３Ｋアイソフォームをコードする遺伝子の変異、又はＰＩ３Ｋアイソフォームの上方制御を引き起こす変異は、多くのヒトのがんにおいて発生すると考えられている。ＰＩ３Ｋアイソフォームをコードする遺伝子の変異は、らせん及びキナーゼドメインのいくつかのホットスポット内にクラスター化された点変異である。ＰＩ３Ｋ変異率が高いため、この経路を標的とすることにより、有益な治療機会が得られる可能性がある。
ＰＩ３Ｋシグナル伝達における遺伝子の遺伝的変化が、子宮内膜がん、乳がん、食道扁平上皮がん、子宮頸部扁平上皮がん、子宮頸部腺がん、結腸直腸腺がん、膀胱尿路上皮がん、膠芽腫、卵巣がん、非小細胞肺がん、食道胃がん、神経鞘腫瘍、頭頸部扁平上皮がん、黒色腫、食道胃腺がん、軟部組織肉腫、前立腺がん、線維層板型がん、肝細胞がん、びまん性神経膠腫、結腸直腸がん、膵臓がん、胆管がん、Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、副腎皮質がん、非淡明細胞型腎細胞がん、淡明細胞型腎細胞がん、胚細胞がん、胸腺腫瘍、褐色細胞腫、種々混成の神経上皮腫瘍、甲状腺がん、白血病、及び被包性神経膠腫などの様々ながんに関与すると考えられている（Ｇｏｎｃａｌｖｅｓ ＭＤ，Ｈｏｐｋｉｎｓ ＢＤ，Ｃａｎｔｌｅｙ ＬＣ．Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３－Ｋｉｎａｓｅ，Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１８Ｎｏｖ ２２；３７９（２１）：２０５２－２０６２）。
ＰＩ３Ｋのアルファ（α）アイソフォームは、例えば、様々なヒトがんに関与している。血管新生が内皮細胞移動の制御下でＰＩ３Ｋのαアイソフォームを選択的に必要とすることが示されている。（Ｇｒａｕｐｅｒａ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ２００８；４５３；６６２－６）。ＰＩ３Ｋαをコードする遺伝子の変異、又はＰＩ３Ｋαの上方制御につながる変異は、肺、胃、子宮内膜、卵巣、膀胱、乳房、結腸、脳、前立腺、及び皮膚のがんなどの、多くのヒトのがんにおいて発生すると考えられている。ＰＩ３Ｋαをコードする遺伝子の変異は、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、及びＨ１０４７Ｒなどのヘリックス及びキナーゼドメインのいくつかのホットスポット内にクラスター化された点変異である。これらの変異の多くは、発がん性の機能獲得変異であることが示されている。ＰＩ３Ｋα変異率が高いため、この経路を標的とすることにより、有益な治療機会が得られる可能性がある。ＰＩ３Ｋδ又はＰＩ３Ｋγなどの他のＰＩ３Ｋアイソフォームは、主に造血細胞内で発現するが、ＰＩ３ＫβとともにＰＩ３Ｋαは、構成的に発現する。
変異したＰＩ３Ｋαは、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－転移性乳がんの脳転移に関与している。脳浸透性ＰＩ３Ｋα阻害剤の開発は、現在のＰＩ３Ｋα阻害剤よりも改善された治療効果を提供する可能性がある。（Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ＰＩＫ３ＣＡ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒａｉｎ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ ｉｎ ＨＲ＋／ＨＥＲ２－ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．３０：ｖ１１０；２０１９（ｓｕｐｐｌ５））。
生物のグルコース恒常性の調節におけるＰＩ３Ｋαの中心的な役割により、患者のＰＩ３Ｋ阻害は、しばしば、高血糖及び／又は高インスリン血症を引き起こす（Ｂｕｓａｉｄｙ ＮＬ，ｅｔ ａｌ，Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ ｐａｔｈｗａｙ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１２；３０：２９１９－２８）。高レベルの循環インスリンは、潜在的にがん細胞についての分裂促進性及び／又は抗アポトーシス性であり、したがってＰＩ３Ｋ阻害剤の抗増殖効果を無効にする可能性がある（Ｂｌｏｕｉｎ Ｍ－Ｊ，ｅｔ ａｌ，Ａｂｓｔｒａｃｔ ４６１５：ｔｈｅ ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉａ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ＰＩ３Ｋ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｔｈｅｉｒ ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ，ｂｕｔ ｃａｎ ｂｅ ｍｉｎｉｍｉｚｅｄ ｂｙ ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１３；７３（４６１５）。
変異ＰＩ３Ｋαを有するがんの状況下では、全身性ＰＩ３Ｋα阻害によるインスリン及び／又はグルコースの代償性産生の問題を打開する１つの方法は、野生型ＰＩ３Ｋαよりも変異ＰＩ３Ｋαに対して増強された選択性を有する阻害剤を開発することである。これにより、全身代謝を制御する宿主組織内の野生型ＰＩ３Ｋαに影響を及ぼすことなく、がん細胞内の変異ＰＩ３Ｋαの病理学的シグナル伝達を選択的に阻害する薬剤投与の機会が増加し（Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ Ｋ，Ｇｒａｕｐｅｒａ Ｍ，Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ Ｂ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＰＩ３Ｋ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ：Ｉｍｐａｃｔ ｏｎ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌｓ，Ｔｈｅｉｒ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｓｔｒｏｍａ，Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１６ Ｏｃｔ；６（１０）：１０９０－１１０５）、それ故に、毒性が制限され、より高用量の投与が可能になり、薬剤標的のより完全な阻害が可能になるであろう（Ａｒｉｅｌｌａ Ｂ．Ｈａｎｋｅｒ，ｅｔ ａｌ，Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＰＩ３Ｋ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅｉｒ ｉｍｐａｃｔ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１９ Ａｐｒ；９（４）：４８２－４９１）。
現在、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、野生型及び変異型ＰＩ３Ｋαとほぼ同等の効力を有する。変異選択的阻害剤は、ＰＩ３Ｋα変異の位置が活性部位から離れているため、とらえどころのないものであった。したがって、既知の変異（例えば、Ｈ１０４７Ｒ）の近くの第２の末梢結合ポケットを標的とする阻害剤は、選択的ＰＩ３Ｋα阻害への手段を提供する可能性がある。したがって、ＰＩ３Ｋαの変異した末梢結合ポケットを標的とすることは、医薬品開発のための有益な治療標的を提供する。
したがって、ＰＩ３Ｋαなどの脂質キナーゼのキナーゼ阻害剤は、薬剤開発のための主要な領域である。１つの目標は、ＰＩ３Ｋαに対して適切な効力を示すＰＩ３Ｋα阻害剤を開発することである。１つの目標は、ＰＩ３Ｋα（Ｈ１０４７Ｒ）及びＰＩ３Ｋα（Ｅ５４５Ｋ）などの転移性疾患に関連するＰＩ３Ｋαに対して適切な効力を示すＰＩ３Ｋα阻害剤を開発することである。別の目標は、ＰＩ３Ｋα（Ｈ１０４７Ｒ）及びＰＩ３Ｋα（Ｅ５４５Ｋ）を含む転移性疾患に関連する変異型ＰＩ３Ｋαに対して、野生型と比較して適切な選択性を示すＰＩ３Ｋα阻害剤を開発することである。別の目標は、代謝安定を示すＰＩ３Ｋα阻害剤を開発することである。更なる目標は、シトクロムＰ４５０酵素の発現（例えば、ＣＹＰ３Ａ４の発現）を実質的に改変しないＰＩ３Ｋα阻害剤を開発することであり、シトクロムＰ４５０酵素の改変された発現は、ＰＩ３Ｋα阻害剤の代謝安定に影響を及ぼし得るか、又は別の薬物の代謝安定に影響を及ぼし得、薬物間相互作用（ＤＤＩ）をもたらし得る。別の目標は、ＰＩ３Ｋαの活性を阻害し、ＰＩ３Ｋα活性に関連する疾患又は障害を治療するのに有効な用量でＰＩ３Ｋα阻害剤を投与した場合に、高血糖、高インスリン血症、及び下痢などの有害事象（ＡＥ）を引き起こさないＰＩ３Ｋα阻害剤を開発することである。別の目標は、ＰＩ３Ｋα以外の他のキナーゼを含む、ＰＩ３Ｋα以外の標的に対して実質的な活性を示さないＰＩ３Ｋα阻害剤を開発することである。
一態様では、本発明は式（Ｉ）：
Figure 2024066513000001
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１が、イソベンゾフラノン、ベンゾフラノン、イソインドリノン、インドリノン、キナゾリノン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン、２Ｈ－イソキノリン－１－オン、イミダザ［１，２－ａ］ピリジン、又はベンゾチアゾロンから選択される、任意選択的に置換される二環式環であり、任意選択的に置換される二環式環が、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１～Ｃ６アルコキシからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、又は
Ｒ１が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000002
 Ｒ’が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－ＣＯ－ＣＨ２ＯＨ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＮＯ２、－ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｒ１５、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＳＯＣ１～Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３、－ＣＯ－ＳＲ１２、－ＣＯ－ＮＨＳＯ２Ｒ１６、－ＣＯＣＨ＝ＳＯＲ１１（Ｒ１１）、若しくは－ＣＯＣＨ２ＣＮ、又は以下の式の基であり、
Figure 2024066513000003
 環Ａが、－ＣＮで任意選択的に置換されるピロリジンであり、又は
Ｒ’が、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、オキサジアゾリノン（例えば、１，２，４－オキサジアゾリン－５－オン）、１，４－オキサゼパン、チアジアゾール、テトラゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、オキサゼパン、又はトリアジンから選択され、これらのそれぞれは、オキソ、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－ＯＲ１１、－ＣＮ、ハロゲン、モルホリノ、オキセタン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又は－ＯＨ、アリール、５員ヘテロアリール若しくは６員ヘテロアリールで任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、又は
Ｒ’が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000004
 Ｒ２が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000005
 Ｒ２が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000006
 Ｒ２が、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、及びチアジアゾールから選択される、任意選択的に置換される５員環ヘテロアリールであり、任意選択的に置換される５員環ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換される１，３－ベンゾジオキソール、任意選択的に置換される２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール若しくはチアゾールから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、又はＣ２～Ｃ６アルキニルが、それぞれ、－ＣＮ、－ＯＨ（例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨなどのＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨなどの第二級－ＯＨ又は－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨなどの第三級－ＯＨを任意選択的に含む）、ハロゲン、オキセタニル、２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、又は－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３で任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、又は
Ｒ２が、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、キノキサリン、キナゾリン、インドール、インダゾール、イソインダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾフラザン、ピリドフラザン、キノリン、１，５－ナフチリジン、イソインドリン－１－オン、インドリン－２－オン、ベンゾモルホリン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン、［１，３］ジオキソロ［４，５－ｂ］ピリジン、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン、ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、２，１，３－ベンゾチアジアゾール、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン、又は２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペント［ｂ］ピリジン、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール、３，４－ジヒドロ－２（１Ｈ）キノリノン、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン、２－ヒドロキシキノリン、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、１－ヒドロキシイソキノリン、１，４－ジヒドロ－３（２Ｈ）－イソキノリノン、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン、４，５－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｃ］１，３］オキサジン、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン、フロ［３，２－ｃ］ピリジン、フロ［３，２－ｂ］ピリジン、２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール、５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン、ピラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、２，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン、５－オキサスピロ［２，３］ヘキサン、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンから任意選択的に置換される二環式環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の環ヘテロ原子を含有する８～１０個の環原子の任意選択的に置換される二環式ヘテロアリールであり、任意選択的に置換される二環式環が、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、任意選択的に置換される二環式環又は任意選択的に置換される二環式ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＯＨ、オキセタニル、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換される１，３－ベンゾジオキソール、任意選択的に置換される２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール若しくはチアゾールから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、又はＣ２～Ｃ６アルキニルが、それぞれ、－ＣＮ、－ＯＨ（例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨなどのＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨなどの第二級－ＯＨ又は－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨなどの第三級－ＯＨを任意選択的に含む）、オキセタニル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、フェニル、又は任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルで任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、又は
Ｒ２が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチン、ビシクロ［２．２．２］オクチン、又はシクロへキシルであり、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換される、又はＲ２が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000007
 Ｒ２が、ヘテロシクロアルキル、及び任意選択的に、１～３個のＲ１０置換基で置換されるオキセタンであり、
Ｒ３が、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＯＨ、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２、－Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、－ＣＯ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含有する３～５個の環原子の任意選択的に置換される複素環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６個の環原子の任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、任意選択的に置換される複素環又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換され、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれが、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ７が、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ８が、－Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ９が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、
各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、
－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１－ＣＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換される１，３－ベンゾジオキソール、任意選択的に置換される２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、若しくはピリジンから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリール、又は以下の式の基であり、
Figure 2024066513000008
 任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、又はＣ２～Ｃ６アルキニルが、それぞれ、－ＣＮ、－ＯＨ（例えば、Ｒ１０が、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨなどのＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、任意選択的に、Ｒ１０が、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨなどの第二級－ＯＨ又は－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨなどの第三級－ＯＨを含む）、オキセタニル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、任意選択的に選択されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１で任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
各Ｒ１１が、独立して、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、
各Ｒ１２が、独立して－Ｈ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＮ、オキセタン、テトラヒドロフラン、アリール、メチルで任意選択的に置換される５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は以下の式の基であり、
Figure 2024066513000009
 任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキルが、－ＯＨ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、オキセタン、テトラヒドロフラン、アリール、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又はインドールで任意選択的に置換され、
Ｒ１３が、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はオキセタン、テトラヒドロフラン、若しくはオキサジアゾールから選択される環であり、環が、－ＮＲ１１Ｒ１１若しくは－ＯＲ１１で任意選択的に置換され、
Ｒ１４が、－Ｈ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、アリール、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキルが、アリール、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールで任意選択的に置換され、
Ｒ１５が、任意選択的に置換されるアリール又は任意選択的に置換される６員ヘテロアリールであり、任意選択的に置換されるアリール又は任意選択的に置換される６員ヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１６が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、フェニル、又はピリジンであり、
ｎが、０、１、又は２である。
一態様では、本発明は式（Ｉ）：
Figure 2024066513000010
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１が、イソベンゾフラノン、ベンゾフラノン、イソインドリノン、インドリノン、キナゾリノン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン、２Ｈ－イソキノリン－１－オン、又はベンゾチアゾロンから選択される、任意選択的に置換される二環式環であり、任意選択的に置換される二環式環が、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１～Ｃ６アルコキシからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、又は
Ｒ１が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000011
 Ｒ’が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯ－ＣＨ２ＯＨ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＮＯ２－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｒ１５、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３、－ＣＯ－ＳＲ１２、又は以下の式の基であり、
Figure 2024066513000012
 環Ａが、－ＣＮで任意選択的に置換されるピロリジンであり、又は
Ｒ’が、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンから選択され、これらのそれぞれは、オキソ、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－ＯＲ１１、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はアリール、５員ヘテロアリール、若しくは６員ヘテロアリールで任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、又は
Ｒ’が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000013
 Ｒ２が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000014
 Ｒ２が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000015
 Ｒ２が、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、及びチアジアゾールから選択される、任意選択的に置換される５員環ヘテロアリールであり、任意選択的に置換される５員環ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換される１，３－ベンゾジオキソール、任意選択的に置換される２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール若しくはチアゾールから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、又はＣ２～Ｃ６アルキニルが、それぞれ、－ＣＮ、－ＯＨ（例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨなどのＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨなどの第二級－ＯＨ又は－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨなどの第三級－ＯＨを任意選択的に含む）、ハロゲン、オキセタニル、２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、又は－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３で任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、又は
Ｒ２が、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、キノキサリン、キナゾリン、インドール、インダゾール、イソインダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾフラザン、ピリドフラザン、キノリン、１，５－ナフチリジン、イソインドリン－１－オン、インドリン－２－オン、ベンゾモルホリン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン、［１，３］ジオキソロ［４，５－ｂ］ピリジン、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン、ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、２，１，３－ベンゾチアジアゾール、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン、又は２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペント［ｂ］ピリジン、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール、３，４－ジヒドロ－２（１Ｈ）キノリノン、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン、２－ヒドロキシキノリン、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、１－ヒドロキシイソキノリン、１，４－ジヒドロ－３（２Ｈ）－イソキノリノン、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン、４，５－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｃ］１，３］オキサジン、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン、フロ［３，２－ｃ］ピリジン、フロ［３，２－ｂ］ピリジン、２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール、５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン、ピラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、２，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン、５－オキサスピロ［２，３］ヘキサン、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンから任意選択的に置換される二環式環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の環ヘテロ原子を含有する８～１０個の環原子の任意選択的に置換される二環式ヘテロアリールであり、任意選択的に置換される二環式環が、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、又は任意選択的に置換される二環式環又は任意選択的に置換される二環式ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＯＨ、オキセタニル、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換される１，３－ベンゾジオキソール、任意選択的に置換される２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール若しくはチアゾールから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、又はＣ２～Ｃ６アルキニルが、それぞれ、－ＣＮ、－ＯＨ（例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨなどのＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨなどの第二級－ＯＨ又は－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨなどの第三級－ＯＨを任意選択的に含む）、オキセタニル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、フェニル、又は任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルで任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、又は
Ｒ２が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロへキシルであり、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換され、又はＲ２が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000016
 Ｒ３が、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２、－Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、－ＣＯ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含有する３～５個の環原子の任意選択的に置換される複素環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６個の環原子の任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、任意選択的に置換される複素環又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換され、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のそれぞれが、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ７が、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ８が、－Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ９が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、
各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、
－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１－ＣＯ２Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換される１，３－ベンゾジオキソール、任意選択的に置換される２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、若しくはピリジンから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリール、又は以下の式の基であり、
Figure 2024066513000017
 任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、又はＣ２～Ｃ６アルキニルが、それぞれ、－ＣＮ、－ＯＨ（例えば、Ｒ１０が、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨなどのＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、任意選択的に、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨなどの第二級－ＯＨ又は－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨなどの第三級－ＯＨを含む）、オキセタニル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１で任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
各Ｒ１１が、独立して、－Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ１２が、独立して－Ｈ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＮ、オキセタン、テトラヒドロフラン、アリール、メチルで任意選択的に置換される５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は以下の式の基であり、
Figure 2024066513000018
 任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキルが、－ＯＨ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、オキセタン、テトラヒドロフラン、アリール、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又はインドールで任意選択的に置換され、
Ｒ１３が、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はオキセタン、テトラヒドロフラン、若しくはオキサジアゾールから選択される環であり、環が、－ＮＲ１１Ｒ１１若しくは－ＯＲ１１で任意選択的に置換され、
Ｒ１４が、－Ｈ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、アリール、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキルが、アリール、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールで任意選択的に置換され、
Ｒ１５が、任意選択的に置換されるアリール又は任意選択的に置換される６員ヘテロアリールであり、任意選択的に置換されるアリール又は任意選択的に置換される６員ヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
ｎが、０、１、又は２である。
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、アスタリスク（＊）で示される位置に不斉炭素原子を含んでいてもよい。
Figure 2024066513000019
一態様では、Ｒ７はメチルであり、Ｒ８は水素であり、＊位の結合は、
Figure 2024066513000020
 として表される通りである。
更なる態様では、Ｒ８が、Ｈである式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）、又はその薬学的に許容される塩を有し、
Figure 2024066513000021
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、式（Ｉ）について概要で定義した通りである。
更なる態様では、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）、又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2024066513000022
 を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、上の式（Ｉ）について概要で定義した通りである。
更なる態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）、又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2024066513000023
 を有し、式中、Ｒ１及びＲ２は、上記の式（Ｉ）についての概要において定義されている通りである。
一態様では、開示される化合物は、－ＣＯＯＨではないＲ’基を含む。
一態様では、本開示の化合物は、Ｒ２の環炭素原子を介して化合物のクロメノンコアに結合しているＲ２基を含み、「Ｃ結合Ｒ２基」とも呼ばれる。一態様では、本開示の化合物は、Ｒ２の環炭素原子を介してクロメノンコアに結合したアリール基であるＲ２基を含む。一態様では、本開示の化合物は、Ｒ２の環炭素原子を介してクロメノンコアに結合したヘテロアリール基であるＲ２基を含む。一態様では、本開示の化合物は、Ｒ２の環炭素原子を介してクロメノンコアに結合した二環式ヘテロアリール基であるＲ２基を含む。一態様では、本開示の化合物は、Ｒ２の環炭素原子を介して化合物クロメノンコアに結合したシクロアルキル基であるＲ２基を含む。
一態様では、開示される化合物は、本明細書に開示される１つ以上の活性を有し得る。
一態様では、開示される化合物は、ＰＩ３Ｋ－αキナーゼの活性を阻害し得、（ＰＩＫ３ＣＡ）阻害活性を有するものとして特徴付けられ得る。一態様では、開示される化合物は、野生型ＰＩＫ３ＣＡの活性を阻害し得る。一態様では、開示される化合物は、野生型ＰＩＫ３ＣＡのアミノ酸配列と比較して１つ以上のアミノ酸置換、欠失、又は挿入を有する変異型ＰＩＫ３ＣＡの活性を阻害し得る。一態様では、開示される化合物は、野生型ＰＩ３ＫＣＡと比較して変異型ＰＩ３ＫＣＡの活性を選択的に阻害し得る。
一態様では、開示される化合物は、代謝安定を示し得る。一態様では、開示される化合物は、本明細書に開示される１つ以上のインビトロクリアランスアッセイにおいて測定される代謝安定を示し得る。
一態様では、開示される化合物は、インビトロアッセイにおいて対照若しくはビヒクルと比較してシトクロムＰ４５０酵素の発現を誘導しないか、又は化合物は、インビトロアッセイにおいて対照若しくはビヒクルと比較して比較的低いレベルでシトクロムＰ４５０酵素の発現を誘導する。
一態様では、開示される化合物は、ＰＩ３Ｋαの活性を阻害し、ＰＩ３Ｋα活性に関連する疾患又は障害を治療するのに有効な用量で化合物が投与される場合、高血糖、高インスリン血症、及び下痢などの有害事象（ＡＥ）を引き起こさない。
一態様では、開示される化合物は、ＰＩ３Ｋα以外のキナーゼに対して実質的な阻害活性を示さない。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される希釈剤、又は担体を含む、医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋα（Ｈ１０４７Ｒ）又はＰＩ３Ｋα（Ｅ５４５Ｋ））活性（例えば、インビトロ又はインビボ）を調節する方法であって、細胞を、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本発明は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療又は予防することを必要とする対象において、本明細書に開示される疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物は、第一選択投与用である。いくつかの態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、第二選択投与用である。いくつかの態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物は、第三選択投与用である。
いくつかの態様では、本発明は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療又は予防することを必要とする対象において、本明細書に開示される疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物の医薬組成物は、第一選択投与用である。いくつかの態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物の医薬組成物は、第二選択投与用である。いくつかの態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物の医薬組成物は、第三選択投与用である。
いくつかの態様では、本発明は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療することを必要とする対象において、本明細書に開示される疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、第一選択療法として投与される。いくつかの態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、第二選択療法として投与される。いくつかの態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、第三選択療法として投与される。
別の態様では、本発明は、療法に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、第一選択療法において使用される。いくつかの態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、第二選択療法において使用される。いくつかの態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、第三選択療法において使用される。
別の態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋα（Ｈ１０４７Ｒ）又はＰＩ３Ｋα（Ｅ５４５Ｋ）））活性（例えば、インビトロ又はインビボ）の調節に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明は、野生型ＰＩ３Ｋαよりも変異型ＰＩ３Ｋαに対する選択的阻害に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明は、野生型ＰＩ３ＫαよりもＰＩ３Ｋα（Ｈ１０４７Ｒ変異型）に対する選択的阻害に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明は、野生型ＰＩ３Ｋαよりも変異型ＰＩ３Ｋα（Ｅ５４５Ｋ変異型）に対する選択的阻害に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に開示される疾患又は障害の治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、第一選択投与用である。いくつかの態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、第二選択投与用である。いくつかの態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、第三選択投与用である。
別の態様では、本発明は、本明細書に開示される疾患又は障害の治療に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、第一選択治療に使用される。いくつかの態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、第二選択治療に使用される。いくつかの態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、第三選択治療に使用される。
別の態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋα（Ｈ１０４７Ｒ）又はＰＩ３Ｋα（Ｅ５４５Ｋ））活性（例えば、インビトロ又はインビボ）を調節するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療又は予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの態様では、医薬は、第一選択投与に使用される。いくつかの態様では、医薬は、第二選択投与のため使用される。いくつかの態様では、医薬は、第三選択投与に使用される。
別の態様では、本発明は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの態様では、薬剤は、第一選択治療に使用される。いくつかの態様では、薬剤は、第二選択治療に使用される。いくつかの態様では、薬剤は、第三選択治療に使用される。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される１つ以上の工程を含む、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物を調製するための方法によって得ることができる、又は得られる化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される化合物を調製するための方法での使用に好適な、本明細書に記載される中間体を提供する（例えば、中間体は、実施例に記載される中間体から選択される）。
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
本発明は、疾患又は障害を治療、予防又は改善する方法（又は疾患若しくは障害の治療、予防若しくは改善における使用）であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することによって、ＰＩ３Ｋが役割を果たす、方法を提供する。本発明の方法（又は使用）は、様々なＰＩ３Ｋ依存性疾患及び障害の治療に使用することができる。
いくつかの実施形態では、障害の疾患は、がん（例えば、乳がん、脳がん、前立腺がん、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、又は頭頸部がん）である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋに関連する疾患又は障害は、ＣＬＯＶＥＳ症候群、ＰＲＯＳ、子宮内膜がん、乳がん、食道扁平上皮がん、子宮頸部扁平上皮がん、子宮頸部腺がん、結腸直腸腺がん、膀胱尿路上皮がん、神経膠芽腫、卵巣がん、非小細胞肺がん、食道胃がん、神経鞘腫瘍、頭頸部扁平上皮がん、黒色腫、食道胃腺がん、軟部組織肉腫、前立腺がん、線維層板型がん、肝細胞がん、びまん性神経膠腫、結腸直腸がん、膵臓がん、胆管がん、Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、副腎皮質がん、非淡明細胞型腎細胞がん、淡明細胞型腎細胞がん、胚細胞がん、胸腺腫瘍、褐色細胞腫、種々混成の神経上皮腫瘍、甲状腺がん、白血病、又は被包性神経膠腫を含むが、これらに限定されない。
本発明の詳細は、以下の添付の説明に記載されている。本明細書に記載されるものと類似又は同等の方法及び材料が、本開示の実施又は試験に使用され得るが、例示的な方法及び材料がここで記載される。本発明の他の特徴、目的及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、単数形は複数形も含む。別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許及び刊行物は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
定義
「ａ」及び「ａｎ」という冠詞は、その冠詞の文法上の目的語のうちの１つ、又は２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例として、「要素」は、１つの要素又は１つより多い要素を意味する。
「及び／又は」という用語は、別段の指示がない限り、「及び」又は「又は」のいずれかを意味する。
「投与する」、「投与すること」、又は「投与」という用語は、開示された化合物、若しくは開示された化合物の薬学的に許容される塩、又は組成物を対象に直接投与することのいずれかを指す。
「アルケニル」という用語は、２～１２個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルケニル」基は、鎖中に少なくとも１つの二重結合を含む。アルケニル基の二重結合は、共役していなくてもよいか、又は別の不飽和基に共役していてもよい。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ｎ－ブテニル、イソ－ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニルが挙げられる。
「アルコキシ」という用語は、鎖中に末端「Ｏ」を含有する１～１２個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素、すなわち－Ｏ（アルキル）を指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ－ブトキシ、又はペントキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキル」という用語は、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ１～Ｃ６アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びイソヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」という用語は、２～１２個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルキニル」基は、鎖中に少なくとも１つの三重結合を含む。アルキニル基の例には、エチニル、プロパルギル、ｎ－ブチニル、イソ－ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルが含まれる。
例えば、用語「アルケニル」、「アルコキシ」、「アルキル」、「アルキニル」、「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」及び「シクロアルキル」は、それらが含有する炭素の数によって更に定義することができ、例えば、用語「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」は、１～６個の炭素原子を含有する上で定義したアルコキシ基を指すことが理解される。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシル基で置換された１個以上の水素原子を有する、直鎖であっても分岐鎖であってもよいアルキル基を意味する。例えば、「ヒドロキシアルキル」には、ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシルプロピル及び１，２－ジヒドロキシブチルが含まれる。ヒドロキシアルキルのヒドロキシル基は、ヒドロキシル基が、（－ＣＨ２）１－６－ＯＨにおけるように２個の水素原子に結合している炭素原子に共有結合している第一級ヒドロキシル基であってもよい。ヒドロキシアルキルのヒドロキシル基は、ヒドロキシル基が、（－ＣＨ２）１－６－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨにおけるように、メチル基及び水素原子に結合している炭素原子に共有結合している第二級ヒドロキシル基であってもよい。ヒドロキシアルキルのヒドロキシル基は、（－ＣＨ２）１－６－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨにおけるように、ヒドロキシル基が２つのメチル基に結合している炭素原子に共有結合している第三級ヒドロキシル基であってもよい。第一級ヒドロキシル、第二級ヒドロキシル、及び第三級ヒドロキシルを含むアルキル基はそれぞれ、
Figure 2024066513000024
 として表され得る。
「芳香族」という用語は、共役系に４ｎ＋２個の電子を有する平面環を意味する。本明細書で使用される場合、「共役系」とは、非局在化電子を有する結合ｐ軌道系を意味し、この系は孤立電子対を含み得る。
「アリール」という用語は、特に定義しない限り、フェニル、ビフェニル、又はナフチルなどの単環式又は二環式基を含む、１～３個の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基を指す。２個の芳香環（二環など）を含む場合、アリール基の芳香環は、１点で結合し得る（例えば、ビフェニル）か、又は縮合し得る（例えば、ナフチル）。更に、２つの縮合環を含有する場合、本明細書で定義されるアリール基は、完全不飽和芳香環と縮合した１つ以上の飽和又は部分不飽和環を有し得る。これらのアリール基の例示的な環系には、限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナレニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、及びテトラヒドロベンゾアンヌレニルが含まれる。
「担体」という用語は、担体、賦形剤、及び希釈剤を包含し、ある臓器又は身体の一部から、対象の別の臓器又は身体の一部への医薬品の運搬又は輸送に関与する、液体若しくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又は封入材料などの、材料、組成物、又はビヒクルを意味する。
「シアノ」という用語は、三重結合によって窒素原子に結合した炭素原子を有する置換基、すなわちＣ≡Ｎを意味する。
「シクロアルキル」という用語は、３～１８個の炭素原子、好ましくは３～１０個の炭素原子を含有する単環式又は多環式の飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボルニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、及びビシクロ［２．２．２］オクテニルが含まれる。
「障害」という用語は、別段の指示がない限り、疾患、状態、又は病気という用語を意味し、これらと交換可能に使用される。
「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換される、本明細書で定義されるアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の例には、限定されないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、及びトリクロロメトキシが含まれる。
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換される、本明細書で定義されるアルキル基を指す。ハロアルキル基の例には、限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、及びトリクロロメチルが含まれる。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
「ヘテロアリール」という用語は、特に定義しない限り、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、又はＢから選択される１つ以上の環ヘテロ原子、好ましくは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、３、又は４つの環ヘテロ原子を含有する、５～２４個の環原子、好ましくは、５～１０個の環原子の一価の単環式又は多環式芳香族ラジカルを意味し、残りの環原子はＣである。多環式芳香族ラジカルは、２つ以上の縮合環を含み、２つ以上のスピロ縮合環（例えば、二環式、三環式、四環式など）を更に含み得る。別途明確に定義されない限り、「縮合」とは、２個の環原子を共有する２つの環を意味する。別途明確に定義されない限り、「スピロ縮合」とは、１個の環原子を共有する２つの環を意味する。本明細書で定義されるヘテロアリールはまた、ヘテロ原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、又はＢ、好ましくは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される、二環式ヘテロ芳香族基も意味する。本明細書で定義されるヘテロアリールはまた、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、又はＢ、好ましくは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含有する三環式ヘテロ芳香族基も意味する。本明細書で定義されるヘテロアリールはまた、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、又はＢ、好ましくは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含有する四環式ヘテロ芳香族基も意味する。ヘテロ芳香族基の例には、限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン－２－イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾリル、チエノ［３，２－ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジニル、キノリニル、イソキノリニル、１，６－ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３－ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ピロロ［２，１－ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン－２－オン、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５－ナフチリジニル、フロ［３，２－ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４－ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３－ｂ］ピロリル、及び３Ｈ－インドリルが含まれる。更に、２つ以上の縮合環を含有する場合、本明細書で定義されるヘテロアリール基は、１つ以上の完全不飽和芳香環と縮合した１つ以上の飽和又は部分不飽和環を有し得る。３つ以上の縮合環を含有するヘテロアリール環系では、飽和又は部分不飽和環は、本明細書に記載される飽和又は部分不飽和環と更に縮合することができる。更に、３つ以上の縮合環を含有する場合、本明細書で定義されるヘテロアリール基は、スピロ縮合された１つ以上の飽和又は部分不飽和環を有し得る。本明細書に記載される任意の飽和又は部分不飽和環は、１つ以上のオキソで任意選択的に置換される。これらのヘテロアリール基の例示的な環系には、例えば、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、オキシインドリル、インドリル、１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オニル、７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］ピロリジニル、８Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］ピロリジニル、１，５，６，７－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラゾロ［４，３－ｅ］ピリジニル、７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］ピロリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オニル、３，４－ジヒドロピラジノ［１，２－ａ］インドール－１（２Ｈ）－オニル、ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－１（３Ｈ）－オリル、６，６ａ，７，８－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン－９－オニル、及び６ａ’，７’－ジヒドロ－６’Ｈ，９’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピリド［２，３－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン］－９’－オニルが含まれる。
「５員ヘテロアリール」という用語は、特に定義しない限り、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ又はＢから選択される１個以上の環ヘテロ原子、好ましくはＮ、Ｏ又はＳから選択される１、２、３又は４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、５個の環原子の一価単環式芳香族基を意味する。例示的な５員ヘテロアリール基としては、フリル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、トリアゾリル、及びテトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
「６員ヘテロアリール」という用語は、特に定義しない限り、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ又はＢから選択される１個以上の環ヘテロ原子、好ましくはＮ、Ｏ又はＳから選択される１、２、３又は４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、６個の環原子の一価単環式芳香族基を意味する。例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル」、「複素環」、又は「ヘテロシクロアルキル」という用語は、炭素を含む、３～２４個の原子、好ましくは３～１０個の原子、及びＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、又はＢから選択される１つ以上のヘテロ原子、好ましくは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４つのヘテロ原子を含有する単環又は多環を意味し、環は芳香族ではない。ヘテロシクリル環の例には、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ－オキシド、チオモルホリニルＳ－ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、オキサゾリジノニル、及びホモトロパニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「異性体」という用語は、同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは順序、又はそれらの原子の空間配置が異なる化合物を指す。原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、化合物が４つの異なる基に結合している場合、鏡像異性体の対が可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、Ｃａｈｎ及びＰｒｅｌｏｇのＲ及びＳ配列規則によって、又は分子が偏光面を回転し、右旋性若しくは左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）又は（－）－異性体として）指定される様式によって記載される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はそれらの混合物としてのいずれかで存在することができる。鏡像異性体を同じ割合で含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
「調節する」、「調節」、又は「調節すること」という用語は、ＰＩ３Ｋを阻害及び／又は活性化する化合物又は基質の生物学的活性を指す。
「患者」又は「対象」という用語は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、又はサル、チンパンジー、ヒヒ、若しくはアカゲザルなどの非ヒト霊長類である。好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。
化合物に関連して使用される場合の「治療有効量」という用語は、患者への単回又は複数回用量の投与により、診断又は治療中の患者に所望の効果をもたらす化合物の量又は用量を指す。有効量は、既知の技法の使用により、かつ同様の状況下で得られた結果を観察することにより、当業者によって決定され得る。患者のための有効な量を決定する際に、担当医によって、患者の種；そのサイズ、年齢、及び全般的健康状態；関与する特定の疾患又は障害；疾患又は障害の程度又は関与又は重症度；個々の患者の応答、投与される特定の化合物；投与様式、投与される製剤のバイオアベイラビリティ特徴、選択される投与レジメン；併用薬の使用；及び他の関連する状況を含むが、これらに限定されない、いくつかの要因が考慮される。
対象に関して「治療する」という用語は、既存の症状又は障害の進行又は重症度を抑制、減速、停止、又は逆転させることを含む。
本発明の化合物
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 2024066513000025
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、式（Ｉ）について概要で定義した通りである。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ８が、－Ｈである。
更なる態様では、Ｒ８が、－Ｈである式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）、又はその薬学的に許容される塩を有し、
Figure 2024066513000026
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、式（Ｉ）について概要で定義した通りである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ４が、－Ｈ又はハロゲンである。好ましくは、Ｒ４が、－Ｈである。
更なる態様では、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）、又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2024066513000027
 を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、上の式（Ｉ）について概要で定義した通りである。
更なる態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）、又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2024066513000028
 を有し、式中、Ｒ１及びＲ２が、上記の式（Ｉ）についての概要において定義されている通りである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３が、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキル、オキセタン、オキサゾール、又はイソオキサゾールである。好ましくは、Ｒ３が、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルである。より好ましくは、Ｒ３が、－Ｈ、－ＣＮ、メチル、又はトリフルオロメチルである。より好ましくは、Ｒ３が、－Ｈ又はメチルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ５が、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルである。好ましくは、Ｒ５が、－Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ６が、－Ｈ又はハロゲンである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ７が、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルである。好ましくは、Ｒ７が、－ＣＮ、メチル、又はトリフルオロメチルである。より好ましくは、Ｒ７が、メチルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、イソベンゾフラノン、ベンゾフラノン、イソインドリノン、インドリノン、キナゾリノン、又はベンゾチアゾロンから選択される、任意選択的に置換される二環式環であり、任意選択的に置換される二環式環が、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１～Ｃ６アルコキシからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１が、以下の式の基である。
Figure 2024066513000029
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１が、以下の式の基である。
Figure 2024066513000030
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、各Ｒ９が、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、好ましくは、各Ｒ９が、独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はシクロプロピルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、各Ｒ９が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３ アルキル、又はＣ１～Ｃ３アルコキシである。
更なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ’が、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３であり、又は
Figure 2024066513000031
 環Ａが、－ＣＮで任意選択的に置換されるピロリジンである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１が、以下から選択され、
Figure 2024066513000032
 式中、Ｒ９、水素及びハロゲンから選択される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１が、以下から選択される。
Figure 2024066513000033
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒが、－ＣＯＯＨではない。
更なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ’が、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３であり、又は
Figure 2024066513000034
 環Ａが、－ＣＮで任意選択的に置換されるピロリジンである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ’は、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンから選択され、これらのそれぞれは、オキソ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はフェニルで任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ’は、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンであり、これらのそれぞれは、オキソ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、又はアリールで任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ’が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、好ましくは、Ｒ’が、水素、ハロゲン、又はメチルである。
更なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ’が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－ＣＯ－ＣＨ２ＯＨ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＮＯ２、－ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｒ１５、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＳＯＣ１～Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３、－ＣＯ－ＳＲ１２、－ＣＯ－ＮＨＳＯ２Ｒ１６、－ＣＯＣＨ＝ＳＯＲ１１（Ｒ１１）、又は－ＣＯＣＨ２ＣＮである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ’が、－ＣＯＯＨではない。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ’は、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１（Ｒ１３）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＳＯ２Ｒ１６、又はオキサジアゾリノン（例えば、１，２，４－オキサジアゾリン－５－オン）である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ’が、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ’が、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３）である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ’が、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ’が、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ’が、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＳＯ２Ｒ１６である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ’が、オキサジアゾリノン、好ましくは１，２，４－オキサジアゾリン－５－オンである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ’が、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＨ－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、又は以下の式の基である。
Figure 2024066513000035
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ’が、水素、メチル、－ＣＯＮＨ－ＳＯ２Ｍｅ、又は以下の式の基である。
Figure 2024066513000036
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000037
 式中、各Ｒ９が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ’が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、好ましくは、各Ｒ９が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル、又はシクロプロピルであり、Ｒ’が、水素、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000038
 式中、各Ｒ９が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ’が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、好ましくは、各Ｒ９が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル、又はシクロプロピルであり、Ｒ’が、水素、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１が、以下の式の基である。
Figure 2024066513000039
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、Ｒ２の環炭素原子を介して化合物のクロメノンコアに結合しており、「Ｃ結合Ｒ２基」とも呼ばれる。一態様では、本開示の化合物は、Ｒ２の環炭素原子を介してクロメノンコアに結合したアリール基であるＲ２基を含む。一態様では、本開示の化合物は、Ｒ２の環炭素原子を介してクロメノンコアに結合したヘテロアリール基であるＲ２基を含む。一態様では、本開示の化合物は、Ｒ２の環炭素原子を介してクロメノンコアに結合した二環式ヘテロアリール基であるＲ２基を含む。一態様では、本開示の化合物は、Ｒ２の環炭素原子を介して化合物クロメノンコアに結合したシクロアルキル基であるＲ２基を含む。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000040
 各Ｒ１０が、独立して、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又は－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、又は、Ｒ２が、それぞれ－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又は－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換される、任意選択的に置換されるピラゾール又は任意選択的に置換されるインダゾールである。好ましくは、Ｒ２が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000041
 各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、又はハロゲンであり、又は、Ｒ２が、それぞれがＣ１～Ｃ３アルキルで任意選択的に置換される、任意選択的に置換されるピラゾール又は任意選択的に置換されるインダゾールである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000042
 各Ｒ１０が、独立して－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＨ２－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、又は－ＣＨ２－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、又は、Ｒ２が、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるインダゾールである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000043
 式中、各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルである。又は、Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ３アルキルで任意選択的に置換される、任意選択的に置換されるインダゾールである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000044
 式中、各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２が、以下の式である。
Figure 2024066513000045
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２が、以下の式の基である。
Figure 2024066513000046
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２が、以下の式の基である。
Figure 2024066513000047
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000048
 Ｒ２が、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、及びチアジアゾールから選択される、任意選択的に置換される５員環ヘテロアリールであり、任意選択的に置換される５員環ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換される１，３－ベンゾジオキソール、任意選択的に置換される２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で置換され、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、又はＣ２～Ｃ６アルキニルが、それぞれ、－ＣＮ、－ＯＨ（例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨなどのＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨなどの第二級－ＯＨ又は－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨなどの第三級－ＯＨを任意選択的に含む）、オキセタニル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１で任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000049
 各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、又はピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ２～Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ（例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨなどのＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、任意選択的に、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨなどの第二級－ＯＨ又は－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨなどの第三級－ＯＨを含む）、又はＣ１～Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の更に別の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２が、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、及びチアジアゾールから選択される置換されていてもよい５員環ヘテロアリールであり、任意選択的に置換される５員環ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換される１，３－ベンゾジオキソール、任意選択的に置換される２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール若しくはチアゾールから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、又はＣ２～Ｃ６アルキニルが、それぞれ、－ＣＮ、－ＯＨ（例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨなどのＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨなどの第二級－ＯＨ又は－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨなどの第三級－ＯＨを任意選択的に含む）、ハロゲン、オキセタニル、２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、又は－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３で任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、キノキサリン、キナゾリン、インドール、インダゾール、イソインダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾフラザン、ピリドフラザン、キノリン、１，５－ナフチリジン、イソインドリン－１－オン、インドリン－２－オン、ベンゾモルホリン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン、［１，３］ジオキソロ［４，５－ｂ］ピリジン、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン、ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、２，１，３－ベンゾチアジアゾール、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン、又は２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペント［ｂ］ピリジン、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール、３，４－ジヒドロ－２（１Ｈ）キノリノン、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン、２－ヒドロキシキノリン、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、１－ヒドロキシイソキノリン、１，４－ジヒドロ－３（２Ｈ）－イソキノリノン、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン、４，５－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｃ］１，３］オキサジン、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン、フロ［３，２－ｃ］ピリジン、フロ［３，２－ｂ］ピリジン、２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール、５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン、ピラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、２，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン、５－オキサスピロ［２，３］ヘキサン、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンから任意選択的に置換される二環式環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の環ヘテロ原子を含有する８～１０個の環原子の任意選択的に置換される二環式ヘテロアリールであり、任意選択的に置換される二環式環が、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、又は任意選択的に置換される二環式環又は任意選択的に置換される二環式ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＯＨ、オキセタニル、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換される１，３－ベンゾジオキソール、任意選択的に置換される２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール若しくはチアゾールから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、又はＣ２～Ｃ６アルキニルが、それぞれ、－ＣＮ、－ＯＨ（例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨなどのＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨなどの第二級－ＯＨ又は－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨなどの第三級－ＯＨを任意選択的に含む）、オキセタニル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、フェニル、又は任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルで任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２が、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、イソインドリン－１－オン、インドリン－２－オン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン、若しくは２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジンから選択される任意選択的に置換される二環式環、又はＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の環ヘテロ原子を含有する８～１０個の環原子の任意選択的に置換される二環式ヘテロアリールであり、任意選択的に置換される二環式環が、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、任意選択的に置換される二環式ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｒ１０、－ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１０、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換される１，３－ベンゾジオキソール、任意選択的に置換される２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール若しくはチアゾールから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で置換され、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、又はＣ２～Ｃ６アルキニルが、それぞれ、－ＣＮ、－ＯＨ（例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨなどのＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨなどの第二級－ＯＨ又は－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨなどの第三級－ＯＨを任意選択的に含む）、オキセタニル、又はＣ１～Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環又はヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１０－ＮＲ１０Ｒ１０、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される、態様１～２１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２が、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２が、以下の基の式である。
Figure 2024066513000050
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２が、以下の式であり、
Figure 2024066513000051
 式中、各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000052
 式中、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２が、アルキルで任意選択的に置換されるピラゾール又はアルキルで任意選択的に置換されるトリアゾールである。
式（Ｉ）のなお更なる化合物において、化合物は、
Figure 2024066513000053
 又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、
式中、＊位での結合が、表される通りであるか、
Figure 2024066513000054
 であるか、又は
Figure 2024066513000055
 である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の更なる実施形態では、化合物は、本明細書に記載の化合物のいずれか１つの同位体誘導体又はその薬学的に許容される塩である。当該技術分野で認識されている様々な技法のうちのいずれかを使用して同位体誘導体を調製することができることが理解される。例えば、同位体誘導体は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬又はその薬学的に許容される塩を用いることにより、本明細書に記載のスキーム及び／又は実施例に開示される手順を行うことによって調製することができる。本発明の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の安定な同位体を表すことを意味する。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の更なる実施形態では、化合物は、１つ又は複数の位置で重水素化されている。特に明記されない限り、原子が「Ｈ」又は「水素」として具体的に指定されるとき、その原子は、その天然存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。また、特に明記しない限り、原子が「Ｄ」又は「重水素」と具体的に示される場合、原子は、０．０１５％である重水素の天然存在量よりも実質的に大きい存在量で重水素を有すると理解される。
開示される化合物の活性
開示される化合物は、本明細書に開示される１つ以上の活性を有し得る。
一態様では、開示される化合物は、ＰＩ３Ｋ－αキナーゼの活性を阻害し得、（ＰＩＫ３ＣＡ）阻害活性を有するものとして特徴付けられ得る。一態様では、開示される化合物は、野生型ＰＩＫ３ＣＡの活性を阻害し得る。一態様では、開示される化合物は、野生型ＰＩＫ３ＣＡのアミノ酸配列と比較して１つ以上のアミノ酸置換、欠失、又は挿入を有する変異型ＰＩＫ３ＣＡの活性を阻害し得る。一態様では、開示される化合物は、Ｈ１０４７Ｒ変異型ＰＩＫ３ＣＡの活性を阻害し得る。一態様では、開示される化合物は、Ｅ５４５Ｋ変異型ＰＩＫ３ＣＡの活性を阻害し得る。一態様では、開示される化合物は、Ｈ１０４７Ｒ変異型ＰＩＫ３ＣＡ及びＥ５４５Ｋ変異型ＰＩＫ３ＣＡの活性を阻害し得る。一態様では、開示される化合物は、実施例として本明細書に開示される「ＰＩ３Ｋ－αキナーゼ（ＰＩ３Ｋα）活性：野生型ＰＩ３Ｋα、Ｈ１０４７Ｒ変異型ＰＩ３Ｋα、及びＥ５４５Ｋ変異型ＰＩ３Ｋαインビトロ細胞ベースアッセイ及び阻害剤についてのＩＣ５０値の決定」と題されるアッセイなどのインビトロ細胞ベースアッセイにおいて測定される野生型ＰＩ３ＫＣＡ又は変異型ＰＩ３ＫＣＡの活性を阻害し得る。一態様では、開示される化合物は、インビトロ細胞ベースのアッセイにおいて測定される野生型ＰＩ３ＫＣＡ及び／又は変異型ＰＩ３ＫＣＡの活性を阻害し得、阻害に関してＩＣ５０を判定し得る。
一態様では、開示される化合物は、野生型ＰＩ３ＫＣＡと比較して、Ｈ１０４７Ｒ変異型ＰＩ３ＫＣＡ又はＥ５４５Ｋ変異型ＰＩ３ＫＣＡなどの野生型ＰＩ３ＫＣＡと比較して、変異型ＰＩ３ＫＣＡの活性を選択的に阻害し得る。一態様では、開示される化合物は、本明細書に開示されるインビトロアッセイなどの変異型ＰＩ３ＫＣＡについて、約５００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２０ｎＭ、１０ｎＭ、又は５ｎＭ未満であるＩＣ５０を有し得る。一態様では、開示される化合物は、Ｈ１０４７Ｒ変異型ＰＩ３ＫＣＡについて、約５００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２０ｎＭ、１０ｎＭ、又は５ｎＭ未満のＩＣ５０を有し得る。一態様では、開示される化合物は、Ｅ５４５Ｋ変異型ＰＩ３ＫＣＡについて、約５００ｎＭ、４５０ｎＭ、４００ｎＭ、３５０ｎＭ、３００ｎＭ、２５０ｎＭ、２００ｎＭ、１５０ｎＭ、１００ｎＭ、又は５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有し得る。一態様では、開示される化合物は、野生型ＰＩ３ＫＣＡについて、約１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１０００ｎＭ、２０００ｎＭ、又は３０００ｎＭより大きいＩＣ５０を有し得る。一態様では、開示される化合物は、野生型ＰＩ３ＫＣＡと比較して変異型ＰＩ３ＫＣＡの活性を選択的に阻害し得、化合物は、インビトロ細胞ベースアッセイにおける野生型ＰＩ３ＫＣＡのＩＣ５０よりも少なくとも５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、２００倍、又は５００倍低い、本明細書に開示されるインビトロアッセイなどのアッセイにおける変異型ＰＩ３ＫＣＡのＩＣ５０を有し得る。一態様では、化合物は、インビトロ細胞ベースのアッセイにおいて野生型ＰＩ３ＫＣＡと比較して変異型ＰＩ３ＫＣＡの活性を選択的に阻害し、化合物は、野生型ＰＩ３ＫＣＡと比較して少なくとも５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、２００倍、又は５００倍の変異型ＰＩ３ＫＣＡに対する選択性を有する。
一態様では、開示される化合物は、代謝安定を示し得る。一態様では、開示される化合物は、本明細書に開示される１つ以上のインビトロクリアランスアッセイにおいて測定される代謝安定を示し得る。
一態様では、開示される化合物は、実施例として本明細書に開示される「肝ミクロソームにおける代謝安定及び固有クリアランス」と題されるアッセイなどの肝ミクロソームを利用するインビトロクリアランスアッセイにおいて測定される代謝安定を示し得る。インビトロクリアランスアッセイにおける使用に適した肝ミクロソームとしては、ヒト肝ミクロソーム、イヌ肝ミクロソーム、サル肝ミクロソーム、ラット肝ミクロソーム、及びマウス肝ミクロソームが挙げられ得るが、これらに限定されない。一態様では、開示される化合物は、インビトロ肝ミクロソームアッセイ（ＣＬｉｎｔ）において約１０００、５００、４００、３００、２００、１５０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、５、４、３、２、又は１μｌ／分／ｍｇ未満の固有クリアランス値を有し得る。一態様では、当技術分野で知られているスケーリング係数を利用して、ヒト、サル、イヌ、ラット、及びマウスを含むがこれらに限定されない所与の種について、スケールアップＣＬｈｅｐ（ｍＬ／分／ｋｇ）、予測ＣＬｉｎｔ（ｍＬ／分／ｋｇ）、及びＥＨを計算し得る。
一態様では、開示される化合物は、肝細胞を利用するインビトロクリアランスアッセイ、例えば、実施例として本明細書に開示される「幹細胞における代謝安定及び固有クリアランス」と題されるアッセイにおいて測定されるような代謝安定を示し得る。インビトロクリアランスアッセイにおける使用に適した肝細胞としては、ヒト肝細胞、イヌ肝細胞、サル肝細胞、ラット肝細胞、及びマウス肝細胞が挙げられ得るが、これらに限定されない。一態様では、開示される化合物は、インビトロ肝細胞安定アッセイ（ＣＬｉｎｔ）において約２００、１５０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、５、４、３、２、又は１μｌ／分／１×１０６細胞未満の固有クリアランス値を有し得る。一態様では、当技術分野で知られているようなスケーリング係数を利用して、ヒト、サル、イヌ、ラット、及びマウスを含むがこれらに限定されない所与の種について、スケールアップＣＬｉｎｔ（ｍＬ／分／ｋｇ）、予測肝ＣＬＨ（ｍＬ／分／ｋｇ）、及び肝抽出率（ＥＲ）を計算し得る。
一態様では、開示される化合物は、インビトロアッセイにおいて対照若しくはビヒクルと比較してシトクロムＰ４５０酵素の発現を誘導しないか、又は化合物は、インビトロアッセイにおいて対照若しくはビヒクルと比較して比較的低いレベルでシトクロムＰ４５０酵素の発現を誘導する。一態様では、開示される化合物は、実施例として本明細書に開示される「初代ヒト肝細胞のＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、及びＣＹＰ３Ａ４誘導能のインビトロ推定」と題されるアッセイなどのインビトロアッセイにおいて、シトクロムＰ４５０酵素の発現を誘導しないか、又は対照若しくはビヒクルと比較して比較的低いレベルでシトクロムＰ４５０酵素の発現を誘導する。ＣＹＰ発現の誘導倍率は、対照若しくはビヒクル試料に対する試験試料中のＣＹＰｍＲＮＡを測定することによって、及び／又は対照若しくはビヒクル試料に対する試験試料中のＣＹＰ酵素活性を測定することによって決定され得る。一態様では、開示される化合物は、開示される化合物が約１μｌの濃度でインビトロアッセイにおいて投与される場合、本明細書に開示されるようなインビトロアッセイにおいて、約４．０×、３．８×、３．６×、３．４×、３．２×、３．０×、２．８×、２．６×、２．４×、２．２×、２．０×、１．８×、１．６×、１．４×、１．２×を超えるレベルで対照又はビヒクルと比較してＣＹＰ３Ａ４の発現を誘導しない。
一態様では、開示される化合物は、ＰＩ３Ｋα阻害剤が、ＰＩ３Ｋαの活性を阻害し、ＰＩ３Ｋα活性に関連する疾患又は障害を治療するのに有効な用量で投与される場合、高血糖及び下痢などの有害事象（ＡＥ）を引き起こさない。一態様では、開示される化合物は、ＰＩ３Ｋα阻害剤が、がんを処置し、腫瘍退縮をもたらすのに有効な用量で投与される場合、高血糖及び下痢などの有害事象（ＡＥ）を引き起こさない。
薬学的塩
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である、本発明の化合物の酸付加塩であり、例えば、無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸、メタンスルホン酸又はマレイン酸との、例えば、酸付加塩である。更に、十分に酸性である本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム若しくはマグネシウム塩、アンモニウム塩又は薬学的に許容されるカチオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス－（２－ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。薬学的に許容される塩及びそれらを調製するための一般的な手法は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．，「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，」２ｎｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２０１１）；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ １９７７を参照されたい。
更なる代表的な「薬学的に許容される塩」には、例えば、水溶性及び非水溶性の塩、例えば、酢酸塩、アムソネート（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－ジスルホネート）、ベンゼンスルホネート、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩（camsylate）、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストリン酸塩（estolate）、エシリン酸塩（esylate）、フマル酸塩、グルセプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニリン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデリン酸塩、メシレート、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムカート（mucate）、ナプシリン酸塩（napsylate）、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエート、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオジド（triethiodide）、及び吉草酸塩が挙げられる。
本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に周知のいくつかの方法で調製することができる。一例として、本発明の化合物は、有機合成化学分野で既知の合成方法、又は当業者によって理解されるその変形方法とともに、以下に記載される方法を使用して合成することができる。好ましい方法には、以下に記載の方法が含まれるが、これらに限定されない。
更なる態様
以下は、本発明の更に番号が付けられた態様である：
１．式：
Figure 2024066513000056
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１が、イソベンゾフラノン、ベンゾフラノン、イソインドリノン、インドリノン、キナゾリノン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン、２Ｈ－イソキノリン－１－オン、イミダザ［１，２－ａ］ピリジン、又はベンゾチアゾロンから選択される、任意選択的に置換される二環式環であり、任意選択的に置換される二環式環が、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１～Ｃ６アルコキシからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、又は
Ｒ１が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000057
 Ｒ’が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－ＣＯ－ＣＨ２ＯＨ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＮＯ２、－ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｒ１５、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＳＯＣ１～Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３、－ＣＯ－ＳＲ１２、－ＣＯ－ＮＨＳＯ２Ｒ１６、－ＣＯＣＨ＝ＳＯＲ１１（Ｒ１１）、若しくは－ＣＯＣＨ２ＣＮ、又は以下の式の基であり、
Figure 2024066513000058
 環Ａが、－ＣＮで任意選択的に置換されるピロリジンであり、又は
Ｒ’が、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾリン－５－オン、１，４－オキサゼパン、チアジアゾール、テトラゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、オキサゼパン、又はトリアジンから選択され、これらのそれぞれは、オキソ、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－ＯＲ１１、－ＣＮ、ハロゲン、モルホリノ、オキセタン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又は－ＯＨ、アリール、５員ヘテロアリール若しくは６員ヘテロアリールで任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、又は
Ｒ’が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000059
 Ｒ２が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000060
 Ｒ２が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000061
 Ｒ２が、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、及びチアジアゾールから選択される、任意選択的に置換される５員環ヘテロアリールであり、任意選択的に置換される５員環ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換される１，３－ベンゾジオキソール、任意選択的に置換される２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール若しくはチアゾールから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、又はＣ２～Ｃ６アルキニルが、それぞれ、－ＣＮ、－ＯＨ（例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨなどのＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨなどの第二級－ＯＨ又は－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨなどの第三級－ＯＨを任意選択的に含む）、ハロゲン、オキセタニル、２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、又は－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３で任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、又は
Ｒ２が、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、キノキサリン、キナゾリン、インドール、インダゾール、イソインダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾフラザン、ピリドフラザン、キノリン、１，５－ナフチリジン、イソインドリン－１－オン、インドリン－２－オン、ベンゾモルホリン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン、［１，３］ジオキソロ［４，５－ｂ］ピリジン、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン、ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、２，１，３－ベンゾチアジアゾール、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン、又は２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペント［ｂ］ピリジン、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール、３，４－ジヒドロ－２（１Ｈ）キノリノン、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン、２－ヒドロキシキノリン、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、１－ヒドロキシイソキノリン、１，４－ジヒドロ－３（２Ｈ）－イソキノリノン、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン、４，５－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｃ］１，３］オキサジン、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン、フロ［３，２－ｃ］ピリジン、フロ［３，２－ｂ］ピリジン、２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール、５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン、ピラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、２，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン、５－オキサスピロ［２，３］ヘキサン、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンから任意選択的に置換される二環式環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の環ヘテロ原子を含有する８～１０個の環原子の任意選択的に置換される二環式ヘテロアリールであり、任意選択的に置換される二環式環が、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、又は任意選択的に置換される二環式環又は任意選択的に置換される二環式ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＯＨ、オキセタニル、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換される１，３－ベンゾジオキソール、任意選択的に置換される２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール若しくはチアゾールから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、又はＣ２～Ｃ６アルキニルが、それぞれ、－ＣＮ、－ＯＨ（例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨなどのＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨなどの第二級－ＯＨ又は－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨなどの第三級－ＯＨを任意選択的に含む）、オキセタニル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、フェニル、又は任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルで任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、又は
Ｒ２が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチン、ビシクロ［２．２．２］オクチン、又はシクロへキシルであり、それぞれが、１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換される、又はＲ２が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000062
 Ｒ２が、ヘテロシクロアルキル、任意選択的に、１～３個のＲ１０置換基で置換されるオキセタンであり、
Ｒ３が、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＯＨ、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２、－Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、－ＣＯ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含有する３～５個の環原子の任意選択的に置換される複素環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６個の環原子の任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、任意選択的に置換される複素環又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換され、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれが、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ７が、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ８が、－Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ９が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、
各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、
－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１－ＣＯ２Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換される１，３－ベンゾジオキソール、任意選択的に置換される２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、若しくはピリジンから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリール、又は以下の式の基であり、
Figure 2024066513000063
 任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、又はＣ２～Ｃ６アルキニルが、それぞれ、－ＣＮ、－ＯＨ（例えば、Ｒ１０が、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨなどのＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、任意選択的に、Ｒ１０が、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨなどの第二級－ＯＨ又は－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨなどの第三級－ＯＨを含むヒドロキシルである）、オキセタニル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１で任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
各Ｒ１１が、独立して、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、
各Ｒ１２が、独立して－Ｈ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＮ、オキセタン、テトラヒドロフラン、アリール、メチルで任意選択的に置換される５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は以下の式の基であり、
Figure 2024066513000064
 任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキルが、－ＯＨ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、オキセタン、テトラヒドロフラン、アリール、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又はインドールで任意選択的に置換され、
Ｒ１３が、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はオキセタン、テトラヒドロフラン、若しくはオキサジアゾールから選択される環であり、環が、－ＮＲ１１Ｒ１１若しくは－ＯＲ１１で任意選択的に置換され、
Ｒ１４が、－Ｈ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、アリール、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキルが、アリール、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールで任意選択的に置換され、
Ｒ１５が、任意選択的に置換されるアリール又は任意選択的に置換される６員ヘテロアリールであり、任意選択的に置換されるアリール又は任意選択的に置換される６員ヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１６が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、フェニル、又はピリジンであり、
ｎが、０、１、又は２である。
２．式：
Figure 2024066513000065
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１が、イソベンゾフラノン、ベンゾフラノン、イソインドリノン、インドリノン、キナゾリノン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン、２Ｈ－イソキノリン－１－オン、又はベンゾチアゾロンから選択される、任意選択的に置換される二環式環であり、任意選択的に置換される二環式環が、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１～Ｃ６アルコキシからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、又は
Ｒ１が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000066
 Ｒ’が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯ－ＣＨ２ＯＨ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＮＯ２－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｒ１５、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３、－ＣＯ－ＳＲ１２、又は以下の式の基であり、
Figure 2024066513000067
 環Ａが、－ＣＮで任意選択的に置換されるピロリジンであり、又は
Ｒ’が、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンから選択され、これらのそれぞれは、オキソ、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－ＯＲ１１、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はアリール、５員ヘテロアリール、若しくは６員ヘテロアリールで任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、又は
Ｒ’が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000068
 Ｒ２が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000069
 Ｒ２が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000070
 Ｒ２が、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、及びチアジアゾールから選択される、任意選択的に置換される５員環ヘテロアリールであり、任意選択的に置換される５員環ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換される１，３－ベンゾジオキソール、任意選択的に置換される２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール若しくはチアゾールから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、又はＣ２～Ｃ６アルキニルが、それぞれ、－ＣＮ、－ＯＨ（例えば、Ｒ１０が、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨなどのＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、任意選択的に、Ｒ１０が、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨなどの第二級－ＯＨ又は－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨなどの第三級－ＯＨを含むヒドロキシルである）、オキセタニル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又はＣＯＮＲ１１Ｒ１１で任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、又は
Ｒ２が、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、イソインドリン－１－オン、インドリン－２－オン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン、若しくは２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジンから選択される任意選択的に置換される二環式環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の環ヘテロ原子を含有する８～１０個の環原子の任意選択的に置換される二環式ヘテロアリールであり、任意選択的に置換される二環式環が、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、又は任意選択的に置換される二環式環若しくは任意選択的に置換される二環式ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換される１，３－ベンゾジオキソール、任意選択的に置換される２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール若しくはチアゾールから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、又はＣ２～Ｃ６アルキニルが、それぞれ、－ＣＮ、－ＯＨ（例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨなどのＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨなどの第二級－ＯＨ又は－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨなどの第三級－ＯＨを任意選択的に含む）、オキセタニル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、又はフェニルで任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、又は
Ｒ２が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロへキシルであり、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換され、又はＲ２が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000071
 Ｒ３が、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２、－Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、－ＣＯ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含有する３～５個の環原子の任意選択的に置換される複素環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６個の環原子の任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、任意選択的に置換される複素環又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換され、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のそれぞれが、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ７が、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ８が、－Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ９が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、
各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、
－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１－ＣＯ２Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換される１，３－ベンゾジオキソール、任意選択的に置換される２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、若しくはピリジンから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリール、又は以下の式の基であり、
Figure 2024066513000072
 任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、又はＣ２～Ｃ６アルキニルが、それぞれ、－ＣＮ、－ＯＨ（例えば、Ｒ１０が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、任意選択的に、Ｒ１０が、第二級－ＯＨ又は第三級－ＯＨを含む）、オキセタニル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１で任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
各Ｒ１１が、独立して、－Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ１２が、－Ｈ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＮ、オキセタン、テトラヒドロフラン、アリール、メチルで任意選択的に置換される５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は以下の式の基であり、
Figure 2024066513000073
 任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキルが、－ＯＨ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、オキセタン、テトラヒドロフラン、アリール、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又はインドールで任意選択的に置換され、
Ｒ１４が、－Ｈ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、アリール、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキルが、アリール、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールで任意選択的に置換される、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
３．Ｒ８が、－Ｈである、態様１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
４．以下の式を有する、態様１～３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2024066513000074
５．Ｒ４が、－Ｈ又はハロゲンである、態様１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
６．Ｒ４が、－Ｈである、態様１～５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
７．以下の式を有する、態様１～６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2024066513000075
８．Ｒ３が、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルである、態様１～７のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
９．Ｒ３が、－Ｈ、－ＣＮ、メチル、又はトリフルオロメチルである、態様１～８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
１０．Ｒ３が、－Ｈ又はメチルである、態様１～９のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
１１．Ｒ５が、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルである、態様１～１０のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
１２．Ｒ５が、－Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルである、態様１～１１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
１３．Ｒ６が、－Ｈ又はハロゲンである、態様１～１２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
１４．Ｒ７が、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルである、態様１～１３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
１５．Ｒ７が、－ＣＮ、メチル又はトリフルオロメチルである、態様１～１４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
１６．Ｒ７が、メチルである、態様１～１５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
１７．以下の式を有する、態様１～１６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2024066513000076
１８．Ｒ１が、以下の式の基である、態様１～１７のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2024066513000077
１９．Ｒ１が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000078
 式中、Ｒ９が、－Ｈ及びハロゲンから選択される、態様１～１８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
２０．各Ｒ９が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルである、態様１～１８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
２１．各Ｒ９が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルである、態様１～１８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
２２．Ｒ２が、以下の式の基である、態様１～２１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2024066513000079
２３．Ｒ２が、以下の式の基である、態様１～２２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2024066513000080
２４．Ｒ２が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000081
 Ｒ２が、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、及びチアジアゾールから選択される、任意選択的に置換される５員環ヘテロアリールであり、任意選択的に置換される５員環ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換される１，３－ベンゾジオキソール、任意選択的に置換される２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で置換され、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、又はＣ２～Ｃ６アルキニルが、それぞれ、－ＣＮ、－ＯＨ（例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨなどのＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨなどの第二級－ＯＨ又は－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨなどの第三級－ＯＨを任意選択的に含む）、オキセタニル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１で任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される、態様１～２１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
２５．Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルでＮ置換されている１Ｈ－インダゾール－５－イル、１Ｈ－インダゾール－６－イル、又は１Ｈ－ピラゾール－４－イルである、態様１～２１のいずれか１つに記載の化合物。
２６．Ｒ２が、以下の式の基であり、
Figure 2024066513000082
 各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、又はピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ２～Ｃ６アルキニルが、－ＣＮ、－ＯＨ（例えば、Ｒ１０が、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨなどのＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、任意選択的に、Ｒ１０が、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨなどの第二級－ＯＨ又は－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨなどの第三級－ＯＨを含むヒドロキシルである）、又はＣ１～Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される、態様１～２１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
２７．Ｒ２が、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、イソインドリン－１－オン、インドリン－２－オン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン、若しくは２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジンから選択される任意選択的に置換される二環式環、又はＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の環ヘテロ原子を含有する８～１０個の環原子の任意選択的に置換される二環式ヘテロアリールであり、任意選択的に置換される二環式環が、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、又は任意選択的に置換される二環式環若しくは任意選択的に置換される二環式ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｒ１０、－ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１０、－ＯＨ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換される１，３－ベンゾジオキソール、任意選択的に置換される２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール若しくはチアゾールから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で置換され、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、又はＣ２～Ｃ６アルキニルが、それぞれ、－ＣＮ、－ＯＨ（例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨなどのＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨなどの第二級－ＯＨ又は－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨなどの第三級－ＯＨを任意選択的に含む）、オキセタニル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、又はフェニルで任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環又はヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１０－ＮＲ１０Ｒ１０、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される、態様１～２１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
２８．Ｒ２が、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、イソインドリン－１－オン、インドリン－２－オン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン、若しくは２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジンから選択される任意選択的に置換される二環式環、又はＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１、２、３、４若しくは５個の環ヘテロ原子を含有する８～１０個の環原子の任意選択的に置換される二環式ヘテロアリールであり、任意選択的に置換される二環式環が、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、又は任意選択的に置換される二環式環又は任意選択的に置換される二環式ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｒ１０、－ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１０、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換される１，３－ベンゾジオキソール、任意選択的に置換される２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール若しくはチアゾールから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、又はＣ２～Ｃ６アルキニルが、それぞれ、－ＣＮ、－ＯＨ（例えば、Ｒ１０が、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨなどのＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、任意選択的に、Ｒ１０が、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨなどの第二級－ＯＨ又は－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨなどの第三級－ＯＨを含むヒドロキシルである）、オキセタニル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又は任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５で任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環又はヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１０－ＮＲ１０Ｒ１０、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される、態様１～２１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
２９．Ｒ２が、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２が、以下の基の式である、態様１～２１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2024066513000083
３０．以下から選択される、態様１又は態様２に記載の化合物。
Figure 2024066513000084
Figure 2024066513000085
Figure 2024066513000086
Figure 2024066513000087
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Figure 2024066513000091
Figure 2024066513000092
Figure 2024066513000093
Figure 2024066513000094
Figure 2024066513000095
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Figure 2024066513000100
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Figure 2024066513000103
Figure 2024066513000104
Figure 2024066513000105
Figure 2024066513000106
Figure 2024066513000107
Figure 2024066513000108
３１．態様１～３０のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
３２．ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の調節と関連する疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の態様１～３０のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は態様３１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
３３．ＰＩ３Ｋが、ＰＩ３Ｋαである、態様３２に記載の方法。
３４．疾患又は障害に関連するＰＩ３Ｋが、Ｈ１０４７Ｒ突然変異、Ｅ５７５Ｋ突然変異、又はＨ１０４７Ｒ突然変異及びＥ５７５Ｋ突然変異の両方を有する、態様３２又は態様３３に記載の方法。
３５．疾患又は障害が、がんである、態様３２～３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．がんが、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、頭頸部がん、乳がん、脳がん、又は前立腺がんである、態様３５に記載の方法。
３７．がんが乳がんである、態様３５に記載の方法。
３８．がんが、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がんである、態様３５に記載の方法。
３９．障害が、ＣＬＯＶＥＳ症候群又はＰＲＯＳである、態様３２～３４のいずれか１つに記載の方法。
４０．ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の態様１～３０のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は態様３１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
４１．がん又は障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の態様１～３０のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は態様３１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
４２．がんが、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、頭頸部がん、乳がん、脳がん、又は前立腺がんである、態様４１に記載の方法。
４３．がんが乳がんである、態様４１に記載の方法。
４４．がんが、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がんである、態様４１に記載の方法。
４５．障害が、ＣＬＯＶＥＳ症候群又はＰＲＯＳである、態様４１に記載の方法。
４６．療法における使用のための、態様１～３０のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
４７．ＰＩ３Ｋの調節に関連する疾患又は障害の治療に使用するための、態様１～３０のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
４８．ＰＩ３Ｋの調節に関連する疾患又は障害が、がんである、態様４７に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
４９．がんが、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、頭頸部がん、乳がん、脳がん、又は前立腺がんである、態様４８に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
５０．がんが、乳がんである、態様４８に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
５１．がんが、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がんである、態様４８に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
５２．障害が、ＣＬＯＶＥＳ症候群又はＰＲＯＳである、態様４７に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
５３．ＰＩ３Ｋの調節と関連する疾患又は障害の治療のための医薬の製造における、態様１～３０のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の、使用。
５４．ＰＩ３Ｋの調節と関連する疾患又は障害が、がんである、態様５３に記載の使用。
５５．がんが、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、頭頸部がん、乳がん、脳がん、又は前立腺がんである、態様５４に記載の使用。
５６．がんが、乳がんである、態様５４に記載の使用。
５７．がんが、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がんである、態様５４に記載の使用。
５８．障害が、ＣＬＯＶＥＳ症候群又はＰＲＯＳである、態様５３に記載の使用。
医薬組成物
いくつかの態様では、本開示は、有効成分として式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む製品を包含し、特定の成分が特定の量で組み合わさって直接又は間接的に生じる任意の製品も包含するよう意図されている。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物は、錠剤、カプセル剤（これらのそれぞれは、持続放出又は徐放製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤、及び乳剤などの形態で経口投与用に製剤化することができる。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物はまた、薬学分野の当業者に周知である形態を全て使用して、静脈内（ボーラス又は注入）、腹腔内、局所、皮下、筋肉内、又は経皮（例えば、パッチ）投与用に製剤化することもできる。
本開示の製剤は、水性ビヒクルを含む水溶液の形態であってもよい。水性ビヒクル成分は、水及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み得る。好適な許容される賦形剤には、溶解度増強剤、キレート剤、防腐剤、等張化剤、粘性剤／懸濁化剤、緩衝剤、及びｐＨ調整剤、並びにそれらの混合物からなる群から選択されるものが含まれる。
本開示の更なる態様によれば、本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物が提供される。
本開示の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、トローチ剤、硬若しくは軟カプセル剤、水性若しくは油性懸濁液、乳剤、分散性粉末剤若しくは顆粒剤、シロップ剤、又はエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、又は水性若しくは油性溶液若しくは懸濁液として）、吸入による投与用（例えば、微粉又は液体エアロゾルとして）、吹送による投与用（例えば、微粉として）、又は非経口投与用（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、若しくは筋肉内投与用の滅菌水溶液若しくは油性溶液として、又は直腸投与用の坐剤として）に好適な形態であり得る。
本開示の組成物は、当該技術分野で周知の従来の薬学的賦形剤を使用して従来の手順によって得ることができる。したがって、経口使用を目的とする組成物は、例えば、１つ以上の着色剤、甘味剤、香味剤、及び／又は防腐剤を含んでもよい。
使用方法
いくつかの態様では、本開示は、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋα）活性（例えば、インビトロ又はインビボ）を調節する方法であって、細胞を、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療又は予防することを必要とする対象において、本明細書に開示される疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療することを必要とする対象において、本明細書に開示される疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療することを必要とする対象において、本明細書に開示される疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療することを必要とする対象において、本明細書に開示される疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤又はその薬学的に許容される塩；ＳＥＲＤ又はその薬学的に許容される塩；アロマターゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩；タキサン又はその薬学的に許容される塩；ｍＴＯＲ阻害剤又はその薬学的に許容される塩；チロシンキナーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩；白金剤；アントラサイクリン又はその薬学的に許容される塩；免疫チェックポイント阻害剤又はその薬学的に許容される塩；抗アンドロゲン又はその薬学的に許容される塩；抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体；抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート；ＫＲＡＳ阻害剤又はその薬学的に許容される塩；ＭＥＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩；ＥＲＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩；トポイソメラーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩；ＳＥＲＭ又はその薬学的に許容される塩；又はＰＡＲＰ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩；又はそれらの組合せを投与することを含む、方法。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、関与するＰＩ３Ｋ活性に関連する。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＰＩ３Ｋ活性が関与する疾患又は障害である。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、がんである。
いくつかの実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質がん、エイズ関連がん、エイズ関連リンパ腫、肛門がん、星状細胞腫、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明のがん、心臓（ｃａｒｄｉａｃ）（心臓（ｈｅａｒｔ））腫瘍、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、子宮頸がん、胆管がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、髄芽腫、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵管がん、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、悪性消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、有毛細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞がん、ランゲルハンス細胞組織球症、ホジキンリンパ腫、膵島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、男性乳がん、眼内黒色腫、メルケル細胞がん、悪性中皮腫、転移性がん、転移性扁平上皮頸部がん、ｎｕｔ遺伝子変化を伴う正中線上がん、口腔がん（ｍｏｕｔｈ ｃａｎｃｅｒ）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、骨髄異形成症候群、骨髄異形成腫瘍、骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄増殖性腫瘍、鼻腔及び副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口唇がん及び口腔がん（ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ ｃａｎｃｅｒ）、口腔咽頭がん、骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、膵臓がん、膵神経内分泌腫瘍（膵島細胞腫瘍）、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、直腸がん、再発がん、腎細胞（腎臓）がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、小児血管腫瘍、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、皮膚の扁平上皮がん、精巣がん、口腔咽頭がん、下咽頭がん、胸腺腫、胸腺がん、甲状腺がん、気管気管支腫瘍、腎盂及び尿管の移行上皮がん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、血管腫瘍、外陰がん、及びウィルムス腫瘍から選択される。
いくつかの実施形態では、がんは、子宮内膜がん、乳がん、食道扁平上皮がん、子宮頸部扁平上皮がん、子宮頸部腺がん、結腸直腸腺がん、膀胱尿路上皮がん、神経膠芽腫、卵巣がん、非小細胞肺がん、食道胃がん、神経鞘腫瘍、頭頸部扁平上皮がん、黒色腫、食道胃腺がん、軟部組織肉腫、前立腺がん、線維層板型がん、肝細胞がん、びまん性神経膠腫、結腸直腸がん、膵臓がん、胆管がん、Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、副腎皮質がん、非淡明細胞型腎細胞がん、淡明細胞型腎細胞がん、胚細胞がん、胸腺腫瘍、褐色細胞腫、種々混成の神経上皮腫瘍、甲状腺がん、白血病、又は被包性神経膠腫である。
いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、前立腺がん、又は脳がんである。
いくつかの実施形態では、がんは、乳がんである。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、脳がんである。
いくつかの実施形態では、乳がんは、転移性乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）である。いくつかの実施形態では、乳がんは、浸潤性乳管がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、髄様がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、管状がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、粘液がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、乳房又は乳頭のパジェット病である。いくつかの実施形態では、乳がんは、炎症性乳がん（ＩＢＣ）である。いくつかの実施形態では、乳がんは、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がんである。
いくつかの実施形態では、前立腺がんは、腺がんである。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、小細胞がんである。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、神経内分泌腫瘍である。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、移行上皮がんである。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、肉腫である。
いくつかの実施形態では、脳がんは、聴神経腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、星状細胞腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、脳転移である。いくつかの実施形態では、脳がんは、脈絡叢がんである。いくつかの実施形態では、脳がんは、頭蓋咽頭腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、胚芽腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、上衣腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、神経膠芽腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、神経膠腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、髄芽腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、髄膜腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、乏突起膠腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、小児脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、脳がんは、松果体芽腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、下垂体腫瘍である。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋに関連する疾患又は障害は、ＣＬＯＶＥＳ症候群、ＰＲＯＳ、乳がん、脳がん、前立腺がん、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、又は頭頸部がんを含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋと関連する疾患又は障害は、ＣＬＯＶＥＳ症候群である。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋと関連する疾患又は障害は、ＰＲＯＳである。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋに関連する疾患又は障害は、乳がん、脳がん、前立腺がん、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、又は頭頸部がんである。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋと関連する疾患又は障害は、乳房新生物、甲状腺新生物、卵巣新生物、非小細胞肺がん、子宮内膜新生物、又は膵臓新生物である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋと関連する疾患又は障害は、乳房新生物である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋと関連する疾患又は障害は、甲状腺新生物である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋと関連する疾患又は障害は、卵巣新生物である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋと関連する疾患又は障害は、非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋと関連する疾患又は障害は、子宮内膜新生物である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋと関連する疾患又は障害は、膵臓新生物である。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋに関連する疾患又は障害は、乳がん、脳がん、前立腺がん、子宮内膜がん、胃がん、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、又は頭頸部がんである。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋと関連する疾患又は障害は、白血病、リンパ腫、又は肉腫である。
いくつかの実施形態では、がんは、子宮内膜がん、頭頸部がん、又は肉腫である。
いくつかの実施形態では、がんは、子宮内膜がんである。いくつかの実施形態では、がんは、頭頸部がんである。いくつかの実施形態では、がんは、肉腫である。
いくつかの実施形態では、肉腫は、軟部組織肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、血管内皮腫、血管肉腫、線維肉腫、筋線維肉腫（myofibrosarcoma）、脊索腫、アダマンチノーマ、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、又は悪性孤在性線維性腫瘍である。
いくつかの実施形態では、肉腫は、軟部組織肉腫である。いくつかの実施形態では、軟部組織肉腫は、別途指定されない限り、脂肪肉腫、非定型脂肪腫性腫瘍、隆起性皮膚線維肉腫、悪性孤在性線維性腫瘍、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、低悪性度筋線維芽細胞肉腫、線維肉腫、粘液線維肉腫、低悪性度線維粘液性肉腫、軟部組織の巨細胞腫瘍、平滑筋肉腫、悪性グロムス腫瘍、横紋筋肉腫、血管内皮腫、軟部組織の血管肉腫、骨外性骨肉腫、消化管間質腫瘍、悪性消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、悪性顆粒細胞腫瘍、悪性骨化線維粘液性腫瘍、間質肉腫、筋上皮がん、悪性リン酸塩尿性間葉系腫瘍、滑膜肉腫、類上皮肉腫、胞状軟部肉腫、軟部組織の明細胞肉腫、骨外性粘液型軟骨肉腫、骨外性ユーイング肉腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、腎外ラブドイド腫瘍、血管周囲類上皮細胞腫瘍、内膜肉腫、未分化紡錘細胞肉腫、未分化多形性肉腫、未分化円形細胞肉腫、未分化類上皮肉腫、又は未分化肉腫である。
いくつかの態様では、本開示は、がんを治療又は予防することを必要とする対象において、がんを治療又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、がんを治療することを必要とする対象において、がんを治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、乳がんを治療又は予防することを必要とする対象において、乳がんを治療又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、乳がんを治療することを必要とする対象において、乳がんを治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、前立腺がんを治療又は予防することを必要とする対象において、前立腺がんを治療又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、前立腺がんを治療することを必要とする対象において、前立腺がんを治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、脳がんを治療又は予防することを必要とする対象において、脳がんを治療又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、脳がんを治療することを必要とする対象において、脳がんを治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、療法に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋα）活性（例えば、インビトロ又はインビボ）の調節に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害の治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害の治療に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、がんの治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、がんの治療に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、乳がんの治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、乳がんの治療に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、前立腺がんの治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、前立腺がんの治療に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、脳がんの治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、脳がんの治療に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋα）活性（例えば、インビトロ又はインビボ）を調節するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療又は予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、がんを治療又は予防することを必要とする対象において、がんを治療又は予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、がんを治療することを必要とする対象において、がんを治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、乳がんを治療又は予防することを必要とする対象において、乳がんを治療又は予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、乳がんを治療することを必要とする対象において、乳がんを治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、前立腺がんを治療又は予防することを必要とする対象において、前立腺がんを治療又は予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、前立腺がんを治療することを必要とする対象において、前立腺がんを治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、脳がんを治療又は予防することを必要とする対象において、脳がんを治療又は予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、脳がんを治療することを必要とする対象において、脳がんを治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本開示は、ＰＩ３Ｋ活性のモジュレーターとして機能する化合物を提供する。したがって、本開示は、インビトロ又はインビボでＰＩ３Ｋ活性を調節する方法であって、細胞を、本明細書で定義される治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ調節は、ＰＩ３Ｋの阻害である。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋα阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋα Ｈ１０４７Ｒ変異阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋα Ｅ５７５Ｋ変異阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋα Ｈ１０４７Ｒ変異阻害剤及びＰＩ３Ｋα Ｅ５７５Ｋ変異阻害剤の両方である。
本開示の化合物の有効性は、当該技術分野で説明され、かつ現在の一般知識で見つけられるものと同じものを解明する標準的な慣行に従って、業界で認められているアッセイ／疾患モデルによって決定することができる。
本開示は、ＰＩ３Ｋ活性が疾患又は障害の治療を必要とする患者に関与している疾患又は障害を治療する方法であって、当該患者に、本明細書に定義される治療有効量の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を投与することを含む、方法も提供する。
投与経路
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はこれらの化合物を含む医薬組成物は、全身／末梢又は局所（すなわち、所望の作用部位で）のいずれかにかかわらず、任意の好都合な投与経路によって対象に投与され得る。
投与経路としては、経口（例えば、摂取による）；頬側；舌下；経皮（例えば、パッチ、プラスターなどによるものを含む）；経粘膜（例えば、パッチ、プラスターなどによるものを含む）；鼻腔内（例えば、鼻腔スプレーによる）；眼（例えば、点眼剤による）；肺（例えば、エアロゾルを介して、例えば、口又は鼻を通して、例えば、吸入又は吹送療法によって）；直腸（例えば、坐剤又は浣腸による）；膣（例えば、ペッサリーによる）；非経口、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、及び胸骨内を含む注射による；デポー又はリザーバーの、例えば皮下又は筋肉内への埋め込みによる、が挙げられるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）の例示的な化合物を合成し、実施例で試験する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）の化合物は、当技術分野における通常の技術を使用して、化合物の対応する薬学的に許容される塩に変換され得ることが理解される。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、記載したように４００ＭＨｚ又は３００ＭＨｚで記録し、他に記載しない限り３００．３Ｋで記録した。化学シフト（δ）は、１００万分の１（ｐｐｍ）で報告した。スペクトルを、８、１６、又は３２スキャンでＢｒｕｋｅｒ又はＶａｒｉａｎ機器を使用して記録した。
ＬＣ－ＭＳクロマトグラム及びスペクトルを、Ｌｕｎａ－Ｃ１８ ２．０×３０ｍｍ又はＸｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰＣ１８ ２．１×５０ｍｍなどのＣ－１８カラムを使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００又はＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ ＡＤ＆ＭＳ ２０２０機器を使用して記録した。注入量は、０．７～８．０μｌであり、流速は、典型的には、０．８又は１．２ｍｌ／分であった。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）又は蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）並びに陽イオンエレクトロスプレーイオン化であった。ＭＳ範囲は、１００～１０００Ｄａであった。溶媒は、いずれもトリフルオロ酢酸又は炭酸アンモニウムなどの改質剤（典型的には０．０１～０．０４％）を含む水及びアセトニトリルの勾配であった。
略語：
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＤＰ アデノシン二リン酸
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
ＣＤＣｌ３ クロロホルム－ｄ
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ－ｄ６ ヘキサデュテロジメチルスルホキシド
ｅｑ 等量
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間（複数可）
１Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴分光法
ＩＰＡ イソプロパノール
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＬＣ－ＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ｍｉｎ 分（複数可）
ＭＳ ＥＳ 質量分析エレクトロスプレー
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮＨ４ＨＣＯ３ 重炭酸アンモニウム
ｐｐｍ 百万分の１
ｒｔ 室温
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
中間体１：（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）プロパノエート
Figure 2024066513000109
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－メチル－フェノール（１０．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）及びピリジン（６．３４ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）の混合物を塩化プロパノイル（５．４４ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）で０℃で処理し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨを５に調整し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を油（１３ｇ、粗製）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．５５（ｍ，１Ｈ）。
中間体１Ｂ：（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）アセテート
Figure 2024066513000110
 ２－ブロモ－４－メチル－フェノール（３００ｇ、１．６ｍｏｌ）及びピリジン（１５２ｇ、１．９２ｍｏｌ）のＤＣＭ（２．４Ｌ）混合物を０℃で塩化アセチルで処理し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１５００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ水溶液）でｐＨを５に調整し、ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を油（４００ｇ、粗製）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０１－７．０２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）
中間体２：１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）プロパン－１－オン
Figure 2024066513000111
 経路１：（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）プロパン酸（１２．５ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（２４．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（８０ｍＬ）を滴下してクエンチし、３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、石油エーテル（２０ｍＬ）で粉砕して、固体として生成物を得た（９．８２ｇ、７９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．８３（ｍ，１Ｈ），１２．６６（ｓ，１Ｈ）。
経路２：（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）プロパノエート（１２０ｇ、４９６ｍｍｏｌ）を反応器に移し、－２０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸（２１６ｍＬ）で処理した。添加が完了した後、反応物を６０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷水（６００ｍＬ）に注いだ。生成物を濾過により黄色固体として除去した（１１４ｇ、９５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ２４１，２４３［Ｍ＋Ｈ］－。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２６（ｔ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｑ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），１２．８７（ｓ，１Ｈ）
中間体２Ｂ：１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）エタノン
Figure 2024066513000112
 酢酸（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）（５０ｇ、２１８ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（１０２ｇ、７６４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、１４０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、０℃で１５０ｍＬの水に滴下した。混合物を濾過し、水相をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル（２×１５０ｍＬ）で粉砕して、生成物を固体（３０ｇ、５２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），１２．６４（ｓ，１Ｈ）
中間体３Ｂ：１－（３－ブロモ－４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）プロパン－１－オン
Figure 2024066513000113
 酢酸（５０ｍＬ）中の１－（４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）プロパン－１－オン（６．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（４．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）の混合物を、臭素（１．７ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）の滴下添加で処理した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次に水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物をヘプタン中０％～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７．８ｇ、８６％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ２７７，２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３：（Ｅ）－１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－２－メチル－３－フェニル－プロプ－２－エン－１－オン
Figure 2024066513000114
 ＥｔＯＨ（１６００ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）プロパン－１－オン（２００ｇ、８２２．７２ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（９６．０４ｇ、９０４．９９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１０５．２３ｇ、１．７５ｍｏｌ）、及びピペリジン（１７２．３３ｇ、２．０２ｍｏｌ）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。得られた暗色の溶液を水（３Ｌ）に注ぎ、濾過し、固体を６ＬのＤＣＭに溶解した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を暗色ガムとして得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ３３１，３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４Ｂ：（Ｅ）－１－（３－ブロモ－４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－２－メチル－３－（３－ピリジル）プロプ－２－エン－１－オン
Figure 2024066513000115
 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）プロパン－１－オン（１．００ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、ニコチンアルデヒド（０．４６３ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（０．８０９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．３ｇ、９８％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ３６６，３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１Ａ：８－ブロモ－４－ヒドロキシ－３，６－ジメチル－クロメン－２－チオン
Figure 2024066513000116
 窒素下で、ＴＨＦ（４．９５Ｌ）中の１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）プロパン－１－オン（４９５ｇ、２．０４ｍｏｌ）及び炭素ジスルフィド（２３３ｇ、３．０６ｍｏｌ）の溶液を、約－２５℃に冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中２Ｍ、３．５７Ｌ、１．７９ｍｏｌ）を滴下して処理した。添加が完了したら、反応物を１６時間かけて室温に加温した。反応物を１５％Ｈ２ＳＯ４水溶液（４．９５Ｌ）に０～１０℃で滴下し、混合物のｐＨを２～３に維持した。層を分離し、水層をＭＴＢＥ（４９５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮し、残留物をヘプタン（１．４９Ｌ）に懸濁させた。懸濁液を室温で５時間撹拌し、表題化合物（５５７．９ｇ、９６％）を濾過により黄色固体として収集した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）
中間体５Ｂ：８－ブロモ－４－ヒドロキシ－６－メチル－クロメン－２－チオン
Figure 2024066513000117
 ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）エタノン（６５ｇ、２８４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨＭＤＳ（８５１ｍＬ、１ Ｍ）で－５０℃にて３０分間にわたって処理し、－５℃～０℃に加温し、１時間撹拌した。反応物を－２０℃に冷却し、ＣＳ２（６４．８ｇ、８５１ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下して処理し、２５℃に温め、更に１６時間撹拌した。反応物をＨ２ＳＯ４（８００ｍＬ、１５％）で－５０℃で１時間かけてクエンチし、室温に加温し、ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（０．５Ｌ）で粉砕して、生成物を固体（２１０ｇ粗製、６４％、純度約７６％）として得た。
中間体２Ａ：８－ブロモ－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン
Figure 2024066513000118
 アセトン（５．６０Ｌ）中の８－ブロモ－４－ヒドロキシ－３，６－ジメチル－クロメン－２－チオン（５６０ｇ、１．９６ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７１．４ｇ、１．９６ｍｏｌ）、及びヨウ化エチル（４５９．５ｇ、２．９５ｍｏｌ）の混合物を２０～２５℃で２時間撹拌した。反応物を濾過し、固体をＴＨＦ（１．１２Ｌ）で洗浄した。混合物を、減圧下で濃縮して、残留物を、ヘプタン中の１％～３３％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５４５．５ｇ、８８％）を褐色の個体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．５０（ｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｑ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）。
中間体６Ｂ：８－ブロモ－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オン
Figure 2024066513000119
 アセトン（２００ｍＬ）中の８－ブロモ－４－ヒドロキシ－６－メチル－クロメン－２－チオン（２０．０ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）、ＥｔＩ（４６ｇ、２９５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１２．２ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却したとき、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、石油エーテル中の２０％～４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物をガムとして得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）。
中間体４：８－ブロモ－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2024066513000120
 経路１：ＤＭＳＯ（１２００ｍＬ）中の（Ｅ）－１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－２－メチル－３－フェニル－プロプ－２－エン－１－オン（２８４ｇ、８５７．４８ｍｍｏｌ）及びヨウ素（２１．７６ｇ、８５．７５ｍｍｏｌ、１７．２７ｍＬ、０．１当量）の混合物を、１４０℃で２時間撹拌して、黒褐色の溶液を得た。室温まで冷却し、反応物を３Ｌの水に注ぎ、濾過し、固体生成物をＤＣＭ（４Ｌ）中に溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１、１Ｌ）で粉砕して、生成物を淡黄色の固体（１９５ｇ、６９％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ３２９，３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
経路２：１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）プロパン－１－オン（５０．０ｇ、２０５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を－８０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、６１７ｍｍｏｌ）で処理した。－８０℃で１時間撹拌した後、混合物を０℃に温め、１時間撹拌した。混合物を－８０℃に冷却し、塩化ベンゾイル（３７．６ｇ、２６７．４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。添加が完了した後、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を－２０℃に冷却し、５０％酢酸水溶液でｐＨを４に調整した。ＴＨＦを真空下で除去し、沈殿物を濾過により除去した。固体を酢酸及びＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を１００℃で１時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。固体を濾過により除去し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて室温で３０分間粉砕した。生成物を濾過によりオフホワイトの固体として収集した（１７０．７ｇ、８３％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３２９，３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），７．５５－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．７５－７．７８（ｍ，３Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）
表１中の以下の化合物を、８－ブロモ－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン、経路２について記載したのと同様の方法で作製した。
表１
Figure 2024066513000121
中間体７Ｂ：８－ブロモ－７－クロロ－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン
Figure 2024066513000122
 ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の（Ｅ）－１－（３－ブロモ－４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－２－メチル－３－（３－ピリジル）プロパ－２－エン－１－オン（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びヨウ素（０．０８３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で３時間加熱した。反応混合物をＣ１８カラムにロードし、水中６０％ＡＣＮ（トリフルオロ酢酸添加剤を含む）で溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．９５０ｇ、８０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ３６４，３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６：８－アセチル－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2024066513000123
 経路１：ジオキサン（１６００ｍＬ）中の８－ブロモ－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（１９５ｇ、５９２．３７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０．７９ｇ、２９．６２ｍｍｏｌ）、及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（２５６．７２ｇ、７１０．８４ｍｍｏｌ、２３９．９２ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下、９５℃で１６時間撹拌して、黒褐色の溶液を得た。室温まで冷却した後、反応物を１ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で処理し、２０℃で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＫＦ水溶液（２０００ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（５×５０００ｍＬ）で洗浄した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１、１０００ｍＬ）で粉砕して粗生成物を得、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５００ｍＬ）で粉砕して、生成物を淡黄色の固体（１８０ｇ、９６％、９２％純度）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
経路２：８－ブロモ－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（５０．０ｇ、１５１．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．３４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．２５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（４６．１７ｇ、４５５．７ｍｍｏｌ）、ｎ－ブチルビニルエーテル（７６ｇ、７５９．５ｍｍｏｌ）、及びエチレングリコール（４００ｍＬ）の混合物を、窒素ガス雰囲気下、１００℃で７時間撹拌した。反応物を３０℃に冷却し、３ｇの活性炭で処理し、撹拌した。懸濁液をセライトを通して濾過し、濾液のｐＨをＨＣｌで３～４に調整し、６０℃で１２時間撹拌した。反応物を４０℃に冷却し、固体を濾過により除去した。固体を２５０ｍＬのＴＨＦ中でスラリー化し、６０℃で５時間撹拌した。反応物を３０℃に冷却し、生成物（４０ｇ、９０％）を濾過によって除去し、５０℃で乾燥させて、オフホワイトの固体を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２１（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），７．５５－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．６７－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．２７（ｍ，１Ｈ）。
表２中の以下の化合物を、８－アセチル－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン、経路１について記載したのと同様の方法で作製した。
表２
Figure 2024066513000124
中間体４Ａ：２－エチルスルファニル－８－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－３．６－ジメチル－クロメン－４－オン
Figure 2024066513000125
 ギ酸（９．９９ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４．６ｇ、１４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。冷却時に、８－アセチル－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（２０．０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）を添加し、１～２分間撹拌して、均質な溶液を得た。ＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）－Ｔｓｄｐｅｎ（メシチレン）（ＣＡＳ１７４８１３－８２－２、２．５０ｇ、９０％、３．６２ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した後、冷却浴を除去し、室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：３，ｖ：ｖ）で３回抽出した。有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をＤＣＭ（５００ｍＬ）に懸濁させ、撹拌棒を備えた大きな三角フラスコに移した。懸濁液をＤＣＭ／ヘプタン（５：１）で希釈して１５００ｍＬの総体積にした。フラスコの内容物を２００ｒｐｍで撹拌し、４０℃に加温した。温かいうちに、固体の大部分が溶解するまでＤＣＭを添加した（７５ｍＬ）。フラスコを室温に冷却し、次いで冷凍庫（－２０℃）に一晩入れた。固体を濾過によって除去し、ＤＣＭに完全に溶解させ、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（７．４１ｇ、３７％）を白色の固体として得た。ＥＳ－ＭＳｍ／ｚ２７９（Ｍ＋Ｈ）。
中間体１Ｃ：２－エチルスルファニル－８－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３．６－ジメチル－クロメン－４－オン
Figure 2024066513000126
 ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の８－アセチル－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（１２．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下、室温で水素化ホウ素ナトリウム（２．４６ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ；１０ｍＬ）でクエンチし、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを約７に調整した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。混合物を、減圧下で濃縮して、残留物を、０．１％ギ酸水溶液中６０％～７０％ＡＣＮで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１０ｇ、８３％）を褐色の個体として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ラセミ生成物をＰｒｅｐ－ＳＦＣ［Ｏｐｔｉ－Ｃｈｉｒａｌ Ｃ９－５、３０×２５０ｍｍ；ＣＯ２中１５％ＭｅＯＨ；１００ｍＬ／分］によって精製して、２つのエナンチオマーを白色固体として得た。第１の溶出エナンチオマー（４．７ｇ、４７％）が表題化合物であった。第２の溶出エナンチオマー（４．１ｇ、４１％）は中間体４Ａと一致した。両方について、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０Ｂ：２－エチルスルファニル－８－（（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン
Figure 2024066513000127
 中間体４Ａの調製方法と同様の方法で、８－アセチル－２－エチルスルファニル－６－メチル－クロメン－４－オンを使用して、表題化合物（１．２４ｇ、６３％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２Ｃ：－３－クロロ－２－エチルスルファニル－８－（（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン
Figure 2024066513000128
 ２－エチルスルファニル－８－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－６－メチル－クロメン－４－オン（０．１０５ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、Ｎ－クロロスクシンイミド（０．０６６ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、及び過酸化ベンゾイル（０．０９６ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７ｍＬ）中で合わせ、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中１０％～７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．１００ｇ、８４％）を白色の固体として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８：８－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2024066513000129
 オーバーヘッド撹拌機及び温度プローブを備えたフラスコに、８－アセチル－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（１１．０ｇ、３７．２５ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（２００ｍＬ）を入れた。撹拌スラリーをギ酸（５．１４ｇ、１１１．７６ｍｍｏｌ）で処理し、氷浴中で約１０℃に冷却した。温度を２５℃未満に維持しながら、冷溶液を１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１７．０１ｇ、１１１．７６ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。反応物を冷却浴から取り出し、ＲｕＣｌ（ｐ－シメン）［（Ｓ，Ｓ）－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］（ＣＡＳ １９２１３９－９０－５、０．６６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を４５℃で１６時間撹拌した。反応物を分液漏斗に移し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下、４５～５０℃で５０～１００ｍＬに濃縮した。ＡＣＮ（１５０ｍＬ）で希釈し、真空下、４５～５０℃で５０ｍＬに濃縮した。溶媒の量が５０ｍＬになるまで溶媒交換を再度行った。物質を１～２時間かけて室温に冷却し、スラリーを４時間熟成させた。生成物（１０．１０ｇ、９２％）を濾過によって収集し、ＡＣＮ（２５ｍＬ）で洗浄し、ヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下、４５℃で乾燥させた。
中間体９：８－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2024066513000130
 オーバーヘッド撹拌機、冷却器、及び温度プローブを備えたフラスコに、８－アセチル－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（１０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）及びＲｕＣｌ（ｐ－シメン）［（Ｒ，Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ］（ＣＡＳ １９２１３９－９２－７、０．６５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を充填した。５０ｍＬのメタノールを添加し、撹拌を開始した。反応物を１０℃に冷却し、温度を２５℃未満に維持しながら１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１５．６２ｇ、１０２．６２ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。添加が完了した後、反応物を冷却して１０℃に戻し、温度を１５℃未満に維持しながら反応物をギ酸（４．７２ｇ、１０２．６２ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。添加後、反応物を５５℃で約３時間撹拌した。反応物を２０℃に冷却し、４ ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で１時間かけて処理し、得られたスラリーを室温で一晩撹拌した。生成物（９．３５ｇ、９５％）を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空下、４５℃で乾燥させた。
表３の以下の化合物を、８－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オンについて記載したのと同様の方法で作製した。
表３
Figure 2024066513000131
中間体１１Ｂ：７－クロロ－８－（１－ヒドロキシエチル）－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン。
Figure 2024066513000132
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の８－アセチル－７－クロロ－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オン（０．５５０ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（０．０６４ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１２０ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０％～１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２３ｇ、４２％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２Ｂ：２－ベンジルスルファニル－６－クロロ－３－フルオロ－ピリジン
Figure 2024066513000133
 ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のフェニルメタンチオール（０．８８ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（０．４１１ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）の０℃溶液を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－３－フルオロピリジン（１．００ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）溶液、次いで追加のＥｔＯＨ（２ｍＬ）で処理した。氷浴を除去し、反応混合物を２０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ、１ＭのＮａＯＨ水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を除去した。水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０％～５０％のＭＴＢＥの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．８４ｇ、５１％）を無色の油として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
表４中の以下の化合物を、２ベンジルスルファニル－６－クロロ－３－フルオロ－ピリジンについて記載したのと同様の方法で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
表４
Figure 2024066513000134
中間体７Ｃ：３－ベンジルオキシ－２－ベンジルスルファニル－６－フルオロ－ピリジン
Figure 2024066513000135
 アセトニトリル（５ｍＬ）中の２－ベンジルスルファニル－６－フルオロ－ピリジン－３－オール（１．００ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．７６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加し、続いて（ブロモメチル）ベンゼン（０．８０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた反応混合物を６０℃で４時間加熱し、その後室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をヘプタン中０％～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．１２ｇ、８１％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３Ｂ：６－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－２－スルホンアミド
Figure 2024066513000136
 ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の２－ベンジルスルファニル－６－クロロ－３－フルオロ－ピリジン（１２．７７ｇ、８０％、４０．３ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ水溶液（１２Ｍ、２１ｍＬ）、及び水（３５ｍＬ）の０℃溶液を、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（７．５ｗｔ％、１４０ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）で２０分かけて滴下処理した。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでＤＣＭで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層を０℃に冷却し、水酸化アンモニウム（２９重量％、３０ｍＬ、２４２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ及びＥｔＯＨの混合物に溶解し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に懸濁し、濾過して、表題化合物（５．６ｇ、９０％純度）を白色の固体として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
表５中の以下の化合物を、６－クロロー３－フルオロ－ピリジン－２－スルホンアミドについて記載したのと同様の方法で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
表５
Figure 2024066513000137
中間体１４Ｂ：６－クロロ－３－ヒドロキシ－ピリジン－２－スルホンアミド
Figure 2024066513000138
 水（３５ｍＬ）中の６－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－２－スルホンアミド（４．９３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１３．１ｇ、２３４ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液（１２Ｍ、約１６ｍＬ）及び１０％クエン酸水溶液（約１５ｍＬ）でｐＨを約４～５に調整した。混合物を濾過した。濾液をイソプロパノール：クロロホルム（１：３）（５×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０％～５０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．３０ｇ、２７％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３Ｃ：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ヒドロキシ－６－メトキシ－ピリジン－２－スルホンアミド。
Figure 2024066513000139
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のヨウ化第一銅（０．０１８ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及び２－メチル－キノリン－８－オール（０．０１５ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－メトキシ－ピリジン－２－スルホンアミド（０．３００ｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）及びトラブチルアザニウムオキシダニドオキシダニド（４０ｗｔ％；２．０３ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を室温で滴下した。反応混合物を１３０℃で２時間撹拌し、次いで室温で冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０％～１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．１４５ｇ、６０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４Ｃ：３－フルオロ－６－メチル－ピリジン－２－スルホンアミド
Figure 2024066513000140
 Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロ－６－メチル－ピリジン－２－スルホンアミド（１．５０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下、室温でＴＦＡ（１０ｍＬ）を滴下添加した。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、トリエチルアミンでｐＨを約８に調整した。残留物を、石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として生成物を得た（０．５７ｇ、４９％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１５Ｃ：３－－ヒドロキシ－６－メトキシ－ピリジン－２－スルホンアミド
Figure 2024066513000141
 中間体１４Ｃの調製方法と同様の方法で、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ヒドロキシ－６－メトキシ－ピリジン－２－スルホンアミドを使用して、表題化合物（０．０９８ｇ、８９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６Ｃ：２，３－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2024066513000142
 ２，３－ジフルオロ－６－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド（０．４６５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を、トリブロモボラン（１Ｍ；１０．４ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応物を０℃で４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、５％ＭｅＯＨを含む１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中の５％～４０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．３４ｇ、７７％）を白色の固体として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ２０８［Ｍ－Ｈ］－。
中間体１７Ｃ：６－フルオロ－３－ヒドロキシ－ピリジン－２－スルホンアミド
Figure 2024066513000143
 ３－ベンジルオキシ－６－フルオロ－ピリジン－２－スルホンアミド（０．６９０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液をアルゴンで１０分間スパージし、次いで、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％；０．２６０ｇ）を添加した。反応バイアルを水素でフラッシュし、水素雰囲気（バルーン）下で２時間激しく撹拌した。反応物を珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８Ｃ：５－ブロモ－２－（フルオロメチル）インダゾール
Figure 2024066513000144
 ５－ブロモ－２Ｈ－インダゾール（５．００ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホン酸フルオロメチル（５．７０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５０ｍＬ）中撹拌混合物に、炭酸セシウム（９．９２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（６×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル中１５～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．１０ｇ、１９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－［２－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－２－イル］エトキシ］シラン
Figure 2024066513000145
 ５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（３．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及び（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１４．７０ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（３．１８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１．５０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）中で合わせた。混合物を１１０℃で４８時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中１０％～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．１０ｇ、２２％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
表６中の以下の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－［２－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－２－イル］エトキシ］シランについて記載したのと同様の方法で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
表６
Figure 2024066513000146
中間体２１Ｃ及び２２Ｃ：５－クロロ－１－メチル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン及び５－クロロ－２－メチル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン
Figure 2024066513000147
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（３．２０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（４．４４ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、水素化ナトリウム（６０％；１．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５－クロロ－１－メチル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１．８４ｇ、５３％）を得て、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃで更に溶出して、５－クロロ－２－メチル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１．３４ｇ、３８％）を得た。両方について、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ１６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
表７中の以下の化合物を、５－クロロ－１－メチル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン及び５－クロロ－２－メチル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンについて記載したのと同様の方法で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
表７
Figure 2024066513000148
中間体２７Ｃ：トリメチル－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）スタンナン
Figure 2024066513000149
 １，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の６－クロロ－１－メチルピラゾロ［３．４－ｂ］ピリジン（１．１０ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）及びヘキサメチルジスタンナン（２．５８ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７５８ｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、飽和フッ化セシウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２．１ｇ、９９％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
表８中の以下の化合物を、トリメチル－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）スタンナンについて記載したのと同様の方法で作製した。別の反応条件には、ＴＨＦ中の塩化トリブチルスズとｎ－ブチルリチウムが含まれていた。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
表８
Figure 2024066513000150
中間体３５Ｃ：２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン
Figure 2024066513000151
 ６－ブロモ－２－メチル－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン（０．２００ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１８４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０６９ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコラト）二ホウ素（０．３５８ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中で混合した。反応物を窒素で５分間パージし、８０℃で１４．５時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物を、エタノールで希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表９の化合物を、２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジンに記載したのと同様の方法で調製した。別の反応条件には、酢酸パラジウム（ＩＩ）及びトリシクロヘキシルホスフィンが含まれた。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
表９
Figure 2024066513000152
（表９の続き）
Figure 2024066513000153
中間体５Ａ：６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エトキシ］ピリジン－２－カルボニトリル
Figure 2024066513000154
 ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の２－エチルスルファニル－８－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（１．０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、６－クロロ－３－ヒドロキシ－ピリジン－２－カルボニトリル（０．８３ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．４１ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＤＩＡＤで処理した。０℃で１時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮し、残留物をヘプタン中０％～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．３９ｇ、純度６０％、９６％）を白色の泡状物として得た。ＥＳ－ＭＳｍ／ｚ４１５（Ｍ＋Ｈ）。
表１０中の以下の化合物を、６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エトキシ］ピリジン－２－カルボニトリルについて記載したのと同様の方法で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
表１０
Figure 2024066513000155
（表１０の続き）
Figure 2024066513000156
中間体２０Ｂ：３［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エトキシ］－６－フルオロ－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2024066513000157
 ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の３－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エトキシ］－６－フルオロ－ピリジン－２－カルボニトリル（０．８ｇ、２ｍｍｏｌ）及びヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸－ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト－ｋＰ）］白金（ＩＩ］（０．０９ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＤＣＭ中０％～６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．０７５ｇ、５０％）を凍結乾燥後に白色固体として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ４０１［Ｍ－Ｈ］－
中間体６０Ｃ：６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エトキシ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2024066513000158
 中間体２０Ｂの調製方法と同様の方法で、６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エトキシ］ピリジン－２－カルボニトリルクロメン－２－オンを使用して、表題化合物（０．１２２ｇ、８４％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ４１７［Ｍ－Ｈ］－。
中間体２１Ｂ：８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－２－モルホリノ－３－ピリジル）オキシ］エチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン
Figure 2024066513000159
 ８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－２－フルオロ－３－ピリジル）オキシ］エチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（０．１２９ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、モルホリン（０．０６６ｍＬ、０．７５９ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を密封し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を６０℃に１時間加熱した。追加のＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．０６６ｍＬ、０．７５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に４時間加熱し、次いでＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０％～５０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．０７５ｇ、５０％）を白色の固体として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２Ｂ：２－エチルスルファニル－８－［（１Ｒ）－１－［２－（２－フルオロフェニル）－３－ピリジル］オキシ］エチル］－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン
Figure 2024066513000160
 ８－［（１Ｒ）－１－［（２－クロロ－３－ピリジル）オキシ］エチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（０．２１０ｇ，０．５３９ｍｍｏｌ）と、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（０．０７５ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（０．１４９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）とを、１，４－ジオキサン（１．０８ｍＬ）及び水（０．２７ｍＬ）と合わせた。反応物をアルゴンで５分間スパージし、次いで９０℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ヘプタン中０％～６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．２４ｇ、定量的）を黄色の油として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２３Ｂ：８－［（１Ｓ）－１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン
Figure 2024066513000161
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－エチルスルファニル－８－［（１Ｓ－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（０．５００ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（０．４０６ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．５４ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（０．２１９ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０％～５０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．７２０ｇ、９７％）を無色の油として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４Ｂ：８－［（１Ｓ）－１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン
Figure 2024066513000162
 ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の８－［（１Ｓ）－１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（０．７２０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ（０．４５２ｇ、７７％、２．０２ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。添加が完了した後、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を除去し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層をＮａ－２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０％～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．６８２ｇ、９１％）を無色のゲルとして得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２５Ｂ：８－［（１Ｓ）－１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－２－クロロ－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン
Figure 2024066513000163
 ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の８－［（１Ｓ）－１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（０．６８０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びベンジル（トリエチル）アンモニウムクロリド（０．１９０ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）の０℃溶液を、ＨＣｌ水溶液（１２Ｍ、０．４１７ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、追加のＨＣｌ水溶液（１２Ｍ、０．４１７ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）を添加した。更に１時間後、追加のＨＣｌ水溶液（１２Ｍ、０．４１７ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層を、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０％～５０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．８７ｇ、７７％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２６Ｂ：８－［（１Ｓ）－１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－２－シクロプロピル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン
Figure 2024066513000164
 ヨウ化シクロプロピル亜鉛：オーブン乾燥したフラスコに塩化リチウム（２．５２ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）を入れ、高真空下、１７０℃で２０分間加熱した。冷却後、真空を除去し、窒素ガスをフラスコに導入した。冷却時に亜鉛（３．８９ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、高真空下１７０℃で２０分間乾燥させ、冷却後に窒素を充填した。室温に冷却したら、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び１，２－ジブロモエタン（０．１３ｍＬｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加し、反応物を発泡が起こるまで６０℃で加熱した。室温に冷却した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のクロロトリメチルシラン（０．０３８ｍＬｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びヨウ素（０．０３８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加し、反応物を６０℃で２０分間加熱し、次いで室温に冷却した。ヨードシクロプロパン（５．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で一晩撹拌した。反応物を室温で１時間放置し、固体の上部の溶液をカニューレを介して乾燥フラスコに慎重に移し、約０．５Ｍ濃度と仮定して精製せずに使用した。
乾燥バイアルに、８－［（１Ｓ）－１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－２－クロロ－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（０．１６７ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０．２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（ＣＰｈｏｓ、０．０４０ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを排気し、窒素を３回補充した。シリンジを介してＴＨＦ（３ｍＬ）を添加し、反応物を０℃に冷却した。ヨウ化シクロプロピル亜鉛（約０．５Ｍ、２．２８ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加し、冷却浴を除去し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチする。有機相を除去し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した（２×）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０％～５０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．１３５ｇ、８０％）を褐色のゲルとして得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６１Ｃ：エチル２－［８－［（１Ｓ）－１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］シクロプロパンカルボキシレート
Figure 2024066513000165
 マイクロ波バイアルに、８－［（１Ｓ）－１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－２－クロロ－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（０．５００ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン（０．１４７ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）、（２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）トリフルオロボレート、カリウム塩（０．５Ｍ；５．４５ｍＬ，２．７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３３ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、及び二酢酸パラジウム（０．０６１ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、真空と窒素の間を３回循環させた。トルエン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）をシリンジを介して添加した。混合物をマイクロ波反応器内で１１０℃で１時間加熱し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０％～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．７０９ｇ、９９％）を褐色のゲルとして得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
表１１の以下の化合物を、エチル２－［８－［（１Ｓ）－１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］シクロプロパンカルボキシレートについて記載したのと同様の方法で製造した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
表１１
Figure 2024066513000166
中間体６４Ｃ：８－［（１Ｓ）－１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－３，６－ジメチル－２－（オキセタン－３－イル）クロメン－４－オン
Figure 2024066513000167
 小さなバイアルに、光触媒（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６（０．００７６ｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）、３－ブロモオキセタン（０．１４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、８－［（１Ｓ）－１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－２－クロロ－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（０．２５０ｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）、トリス（トリメチルシリル）シラン（０．２１ｍＬ、０．６８１ｍｍｏｌ）、及びルチジン（０．１６ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、窒素下に置き、次にジメトキシエタン（９ｍＬ）を添加した。第２のバイアルに、（４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン）ＮｉＣｌ２（０．００１４ｇ、０．００３４ｍｍｏｌ）及びジメトキシエタン（１ｍＬ）を添加した。混合物を脱気し、３分間超音波処理し、次いでシリンジを介して第１のバイアルに添加した。バイアルを真空と窒素との間で３回循環させ、次いでファン及び青色ＬＥＤランプを備えたフォトボックスに入れた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで珪藻土に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２７Ｂ：２－シクロプロピル－８－［（１Ｓ－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン
Figure 2024066513000168
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の８－［（１Ｓ）－１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－２－シクロプロピル－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（０．１３５ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）の０℃溶液を、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４３５ｍＬ、０．４３５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を０℃で２．５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸中０～１００％ＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（１：３）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
表１２の以下の化合物を、２－シクロプロピル－８－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－２－クロメン－４－オンについて記載したのと同様の方法で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
表１２
Figure 2024066513000169
中間体９Ａ：８－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－２－（２－ピラジル）クロメン－４－オン
Figure 2024066513000170
 ２－エチルスルファニル－８－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、２－ピリジルボロン酸（６６２ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）チオフェン－２－カルボキシレート（５１４ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で合わせ、窒素で２分間脱気し、６０℃で１６時間撹拌した。反応物に２－ピリジルボロン酸（６６２ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（５１４ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を再充填し、窒素で５分間パージし、６０℃で４時間撹拌した。反応物を濾過し、固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、５％ＭｅＯＨを含む１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中０％～１００％ＡＣＮで溶出するＣ１８上での逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２８１ｍｇ、５３％）を黄褐色の固体として得た。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ２９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
表１３の以下の化合物を、８－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－２－（２－ピリジル）クロメン－４－オンについて記載したのと同様の方法で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
表１３
Figure 2024066513000171
（表１３の続き）
Figure 2024066513000172
（表１３の続き）
Figure 2024066513000173
（表１３の続き）
Figure 2024066513000174
（表１３の続き）
Figure 2024066513000175
（表１３の続き）
Figure 2024066513000176
（表１３の続き）
Figure 2024066513000177
（表１３の続き）
Figure 2024066513000178
（表１３の続き）
Figure 2024066513000179
（表１３の続き）
Figure 2024066513000180
中間体９９Ｃ：６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－［２－（２－エチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エトキシ］ピリジン－２－カルボニトリル
Figure 2024066513000181
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（２－エチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－８－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（０．１６０ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）の０℃混合物に、水素化ナトリウム（６０％；０．２０２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。混合物を０℃で４０分間撹拌し、次に６－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボニトリル（０．１９８ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物を褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１００Ｃ：６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－［２－（２－エチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エトキシ］ピリジン－２－カルボニトリル
Figure 2024066513000182
 ６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－［２－（２－エチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エトキシ］ピリジン－２－カルボニトリルの調製方法と同様の方法で、２－（２－エチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－８－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－クロメン－４－オンを使用して、表題化合物（０．１１０ｇ、２７％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５７Ｂ：８－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－６－メチル－２－（１－メチルピラゾール－４－イル）クロメン－４－オン
Figure 2024066513000183
 ８－アセチル－６－メチル－２－（１－メチルピラゾール－４－イル）クロメン－４－オンをメチルピラゾール－４－イル）クロメン－４－オンを使用して、表題化合物（１．２４ｇ、６３％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５８Ｂ：３－ブロモ－８－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－６－メチル－２－（１－メチルピラゾール－４－イル）クロメン－４－オン
Figure 2024066513000184
 ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の８－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－６－メチル－２－（１－メチルピラゾール－４－イル）クロメン－４－オン（１．０２ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（０．７９８ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をアセトニトリル及び水で洗浄した。固形物を減圧下で乾固させ、表題化合物を得た（０．８７０ｇ、８０％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ３６３，３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５９Ｂ：８－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－６－メチル－２－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－オキソ－クロメン－３－カルボニトリル
Figure 2024066513000185
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－８－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－６－メチル－２－（１－メチルピラゾール－４－イル）クロメン－４－オン（０．８７０ｇ、８０％、１．９２ｍｍｏｌ）及びシアン化カリウム（０．６２４ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２０時間撹拌し、次いで冷却し、濃縮した。残留物をイソプロパノール：クロロホルム（１：３）及び水で希釈した。水層を除去した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１％～１０％のＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．５１９ｇ、８８％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１：８－［（１Ｓ）－１－クロロエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2024066513000186
 オーバーヘッド撹拌機を備えたフラスコに、８－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（２０．０ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）及びシクロペンチルメチルエーテル（２００ｍＬ）を充填した。２，４，６－トリクロロ［１，３，５］トリアジン（１２．５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（７．９ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応物を２ＭＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）でゆっくり処理し、１０分間撹拌した。反応物を分液漏斗に移し、有機層を除去した。有機層を水（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。水層を除去した後、有機層を５％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をフラスコに移し、フラスコに２００ｍＬのＩＰＡを充填し、１００ｍＬまで３回濃縮することによって溶媒をＩＰＡと交換した。次いで、スラリーを４５℃に加温し、その温度で２時間撹拌し、室温に冷却した。この物質をシリンジポンプを介して８０ｍＬの水で４時間かけて処理し、反応物を一晩熟成させた。生成物（１８．４ｇ、８７％）を濾過によって収集し、４０ｍＬの１：１ ＩＰＡ／水で洗浄し、４５℃で乾燥させた。
表１４の以下の化合物を、８－［（１Ｓ）－１－クロロエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オンについて記載したのと同様の方法で作製した。
表１４
Figure 2024066513000187
中間体１３：６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エトキシ］ピリジン－２－カルボニトリル
Figure 2024066513000188
 ＴＨＦ（６ｍＬ）中の８－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（０．２００ｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）、６－クロロ－３－ヒドロキシ－ピリジン－２－カルボニトリル（０．１９６ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（０．３３３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２５７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０％～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．３００ｇ、９０％純度、９２％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
表１５中の以下の化合物を、６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エトキシ］ピリジン－２－カルボニトリルについて記載したのと同様の方法で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
表１５
Figure 2024066513000189
（表１５の続き）
Figure 2024066513000190
（表１５の続き）
Figure 2024066513000191
（表１５の続き）
Figure 2024066513000192
（表１５の続き）
Figure 2024066513000193
（表１５の続き）
Figure 2024066513000194
中間体１８：６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エトキシ］－Ｎ’－ヒドロキシ－ピリジン－２－カルボキサミジン
Figure 2024066513000195
 ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エトキシ］ピリジン－２－カルボニトリル（０．５８８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（０．１１４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で一晩加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸中０～１００％ＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（１：３）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．１８０ｇ、２８％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
表１６の以下の化合物を、６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エトキシ］－Ｎ’－ヒドロキシ－ピリジン－２－カルボキサミジンについて記載したのと同様の方法で製造した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
表１６
Figure 2024066513000196
（表１６の続き）
Figure 2024066513000197
（表１６の続き）
Figure 2024066513000198
（表１６の続き）
Figure 2024066513000199
（表１６の続き）
Figure 2024066513000200
（表１６の続き）
Figure 2024066513000201
中間体８４Ｂ：２－［１－［（２Ｓ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］ピラゾール－４－イル］－８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－２－フルオロ－３－ピリジル）オキシ］エチル］－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン
Figure 2024066513000202
 ＤＣＭ（６ｍＬ）中の８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－２－フルオロ－３－ピリジル）オキシ］エチル］－２－［１－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］ピラゾール－４－イル］－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（０．２７８ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（０．１３３ｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．１７９ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（０．０７２ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（０．１３３ｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．１７９ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄褐色のゲルとして表題化合物（０．３５ｇ、９１％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ５８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４０Ａ：８－［（１Ｒ）－１－［（２－ベンジルスルファニル－６－クロロ－３－ピリジル）オキシ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2024066513000203
 ０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．０８ｇ、６０％、２６．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ベンジルメルカプタン（３．３４ｇ、２６．９０ｍｍｏｌ）で処理した。浴を除去し、反応物を２０分間撹拌させた。反応物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－２－フルオロ－３－ピリジル）オキシ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（２．２８ｇ、２６．９０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を昇温させて室温とし、２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０％～４０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．３５ｇ、４８％）を白色の固体として得た。ＥＳ－ＭＳｍ／ｚ５２８（Ｍ＋Ｈ）。
表１７中の以下の化合物を、８－［（１Ｒ）－１－［（２－ベンジルスルファニル－６－クロロ－３－ピリジル）オキシ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オンについて記載したのと同様の方法で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
表１７
Figure 2024066513000204
（表１７の続き）
Figure 2024066513000205
（表１７の続き）
Figure 2024066513000206
中間体４５Ａ：（２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェニル）６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エトキシ］ピリジン－２－スルホネート
Figure 2024066513000207
 ８－［（１Ｒ）－１－［（２－ベンジルスルファニル－６－クロロ－３－ピリジル）オキシ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ／水（３：１；２ｍＬ）中の溶液を０℃でＮ－クロロスクシンイミド（１０１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を除去し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を０℃に再冷却し、ペンタフルオロフェノール（３４９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を除去し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で再抽出した（２ｘ）。有機物を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０％～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８５ｍｇ、６９％）を白色の固体として得た。ＥＳ－ＭＳｍ／ｚ６５２（Ｍ＋Ｈ）。
表１８中の以下の化合物を、（２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェニル）６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エトキシ］ピリジン－２－スルホネートについて記載したのと同様の方法で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
表１８
Figure 2024066513000208
（表１８の続き）
Figure 2024066513000209
（表１８の続き）
Figure 2024066513000210
（表１８の続き）
Figure 2024066513000211
（表１８の続き）
Figure 2024066513000212
中間体１１７Ｃ：エチル２－［８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－２－スルファモイル－３－ピリジル）オキシ］エチル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］シクロプロパンカルボキシレート
Figure 2024066513000213
 ＴＨＦ（１６ｍＬ）中のエチル２－［８－［（１Ｒ）－１－［［６－クロロ－２－（２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノキシ）スルフォニル－３－ピリジル］オキシ］エチル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］シクロプロパンカルボキシレート（１．１３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液を水性アンモニア（２８％、１．１３ｍＬ、８．２１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで６０℃で３０分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を、Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸中０～１００％ＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（１：３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。物質をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ヘキサンから結晶化させて、表題化合物（０．２２０ｇ、２６％）を白色の固体として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２：６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エトキシ］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2024066513000214
 メチル６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エトキシ］ピリジン－２－カルボキシレート（０．６２４ｇ、純度５０％、０．６７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．０６４４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で２時間加熱し、ＤＣＭ及び飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。層が分離した。水層をＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（１：３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の油として得た（０．１５８ｇ、５２％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
表１９中の以下の化合物を、６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エトキシ］ピリジン－２－カルボン酸について記載したのと同様の方法で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
表１９
Figure 2024066513000215
（表１９の続き）
Figure 2024066513000216
中間体１１７Ｂ：６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルフィニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エトキシ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2024066513000217
 ６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エトキシ］ピリジン－２－カルボン酸（０．８ｇ、２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．９ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１０分間撹拌し、次いでアンモニア（１，４－ジオキサン中０．４Ｍ、２０ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、５％ＭｅＯＨを含む１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中の３０％～５５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．３ｇ、４０％）を白色の固体として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ４３１［Ｍ＋Ｈ］－。
中間体１２０Ｃ：６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エトキシ］－Ｎ－メトキシ－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2024066513000218
 ６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（２－エチルスルファニル－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エトキシ］ピリジン－２－カルボン酸（５０％；２．６９ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．４０ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）、０－メチルヒドロキシルアンモニウムクロリド（０．６４７ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．０３８ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、及びプロピルホスホン酸無水物（ＤＭＦ中５０重量％、４．７５ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．５ｍＬ）溶液に合わせた。反応混合物を２５℃で４０分撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（２回）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０％～７５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．３８ｇ、９１％）を白色の固体として得た。ＭＳ ＥＳ－ｍ／ｚ４６１［Ｍ－Ｈ］－。
表２０の以下の化合物を、８－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－２－（２－ピリジル）クロメン－４－オンについて記載したのと同様の方法で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
表２０
Figure 2024066513000219
（表２０の続き）
Figure 2024066513000220
実施例１：８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－２－メチル－３－ピリジル）オキシ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2024066513000221
 ８－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（０．１００ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、６－クロロ－３－ヨード－２－メチル－ピリジン（０．０８６１ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．１４４ｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．４７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、及び４－ピロリジノピリジン（０．０６０４ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）中で合わせた。混合物を窒素（直接ライン）で３分間スパージした。反応物を１９時間加熱還流し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中０～１００％ＡＣＮの勾配（１０ｍＭ＋５％ＭｅＯＨ）で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、表題化合物（０．０１８ｇ、１２％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：３－［６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エトキシ］－２－ピリジル］－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－５－オン
Figure 2024066513000222
 １，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エトキシ］－Ｎ’－ヒドロキシ－ピリジン－２－カルボキサミジン（０．１８０ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．１１７ｍＬ、０．７７６ｍｍｏｌ）及び１，１’－カルボニルジイミダゾール（０．０９４４ｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、マイクロ波条件下で加熱し（１００℃、１時間）、減圧下で濃縮した。残留物を、Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸中０～１００％ＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（１：３）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．０８４６ｇ、４５％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
表２１中の以下の化合物を、３－［６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エトキシ］－２－ピリジル］－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－５－オンについて記載したのと同様の方法で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
表２１
Figure 2024066513000223
（表２１の続き）
Figure 2024066513000224
（表２１の続き）
Figure 2024066513000225
（表２１の続き）
Figure 2024066513000226
（表２１の続き）
Figure 2024066513000227
（表２１の続き）
Figure 2024066513000228
実施例９Ａ：２－［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－（２－メチルインダゾール－５－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エトキシ］ベンズアミド
Figure 2024066513000229
 ２－［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－（２－メチルインダゾール－５－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エトキシ］ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をトルエン（０．７ｍＬ）に溶解し、（Ｅ）－プロピオンアルデヒドオキシム（５８．５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（ウィルキンソン触媒、２．４７ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、１１０度で撹拌した。室温に冷却した後、反応物を減圧下で濃縮し、残留物を、１０％～４５％ＡＣＮ／１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５％ＭｅＯＨを含む）で溶離を行うＣ１８での逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（６０ｍｇ、４６％）。ＥＳ－ＭＳｍ／ｚ４６６（Ｍ－Ｈ）。
以下の表２２の化合物を、２－［（１Ｒ）－１－（３．６－ジメチル－２－（２－メチルインダゾール－５－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エトキシ］ベンズアミドに付いて記載したのと同様の方法で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
表２２
Figure 2024066513000230
（表２２の続き）
Figure 2024066513000231
実施例６：６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エトキシ］－Ｎ－メチルスルホニル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2024066513000232
 ６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エトキシ］ピリジン－２－カルボン酸（０．１５８ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド（０．１３５ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（０．０６６８ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４．２９ｍｇ、０．０３５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。５分後、トリエチルアミン（０．１４７ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸中０～１００％ＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（１：３）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物をＤＣＭ／ヘキサンから再結晶して、表題化合物を得た（０．０２８ｇ、１５％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７：８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－３－ピリジル）オキシ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2024066513000233
 トルエン（５ｍＬ）中の８－［（１Ｓ）－１－クロロエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（０．１００ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）の溶液に、６－クロロピリジン－３－オール（０．０８２８ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２３９ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で撹拌した。４８時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．０４９ｇ、３８％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
表２３中の以下の化合物を、８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－３－ピリジル）オキシ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オンについて記載したのと同様の方法で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
表２３
Figure 2024066513000234
 Ａ 材料は、８－［（１Ｓ）－１－クロルエチル］－３，６－ジメチル－２－（３－ピリジル）クロメン－４－オンから調製した。反応中にキラル純度の損失があった。
Ｂ ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、２１×１５０ｍｍ；ＣＯ２中１０％ＭｅＯＨ］
実施例１２Ａ：８－［（１Ｒ）－１－［２－（２－フルオロフェニル）－３－ピリジル］オキシ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
Figure 2024066513000235
 ８－［（１Ｒ）－１－［（２－クロロ－３－ピリジル）オキシ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（１３５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）と、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（６９．８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（９１．９ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９．２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）とを、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）と合わせた。反応物をアルゴンで５分間スパージし、その後、１００℃で一晩加熱した。反応物をヘプタン中０％～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、続いてヘプタン中０％～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより再精製して、表題化合物（６７ｍｇ、４３％）を得た。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ４６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３Ａ：６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エトキシ］ピリジン－２－スルホネート
Figure 2024066513000236
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェニル）６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エトキシ］ピリジン－２－スルホネート（３６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液を、アンモニア水（２８％、３８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで６０℃で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、５％ＭｅＯＨを含む１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中０％～１００％ＡＣＮで溶出するＣ１８での逆相クロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分をプールし、ブラインで洗浄し、ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：３、ｖ／ｖ）で抽出した。有機物を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ヘキサンから結晶化させて、表題化合物（２２ｍｇ、８１％）を白色の固体として得た。ＥＳ－ＭＳｍ／ｚ ４８５（Ｍ＋Ｈ）。
表２４中の以下の化合物を、６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エトキシ］ピリジン－２－スルホンアミドについて記載したのと同様の方法で作製した。ジイソプロピルエチルアミンのような塩基試薬を時々使用した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
表２４
Figure 2024066513000237
（表２４の続き）
Figure 2024066513000238
（表２４の続き）
Figure 2024066513000239
（表２４の続き）
Figure 2024066513000240
実施例３２Ａ：６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エトキシ］－Ｎ－メトキシ－ピリジン－２－スルホンアミド
Figure 2024066513000241
 ８－［（１Ｒ）－１－［（２－ベンジルスルファニル－６－クロロ－３－ピリジル）オキシ］エチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（０．１００ｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ／水（３：１；２ｍＬ）中の溶液を０℃でＮ－クロロスクシンイミド（０．１０１ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を除去し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を０℃に再冷却し、０－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１５８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を除去し、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で再抽出した（２ｘ）。有機物を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、０％～１００％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）ヘプタン中で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、更に、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンで希釈し、濾過して、表題化合物（０．０５２ｇ、５４％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８Ｃ：６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）クロメン－８－イル］エトキシ］ピリジン－２－スルホンアミド
Figure 2024066513000242
 ８－［（１Ｒ）－１－［（２－ベンジルスルファニル－６－クロロ－３－ピリジル）オキシ］エチル］－３，６－ジメチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）クロメン－４－オン及び水酸化アンモニウムを、実施例３２Ａの調製方法と同様の方法で使用して、表題化合物（０．００２ｇ、４％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７Ａ：６－［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－（２－メチルインダゾール－５－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エトキシ］－２，３－ジフルオロ－ベンズアミド
Figure 2024066513000243
 ６－［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－（２－メチルインダゾール－５－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エトキシ］－２，３－ジフルオロ－安息香酸（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１０分間撹拌し、次いでアンモニア（１，４－ジオキサン中０．４Ｍ、１．２ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、５％ＭｅＯＨを含む１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中の３０％～６０％ＡＣＮで溶出するＣＳＨ（３０ｘ１５０ｍｍ、５μｍ）の逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６．５ｍｇ、１３％）を得た。ＥＳ－ＭＳｍ／ｚ５０２（Ｍ－Ｈ）。
表２５中の以下の化合物を、６－［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－（２－メチルインダゾール－５－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エトキシ］－２，３－ジフルオロ－ベンズアミドについて記載したのと同様の方法で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
表２５
Figure 2024066513000244
実施例２３Ａ：３－［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－（２－メチルインダゾール－５－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エトキシ］－Ｎ－メトキシ－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2024066513000245
 ３－［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－（２－メチルインダゾール－５－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エトキシ］ピリジン－２－カルボン酸（０．０４０ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、０－メチルヒドロキシルアンモニウムクロリド（０．０１８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．５２ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）、及びプロピルホスホン酸無水物（５０ｗｔ％、０．１４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ、アルゴンで脱気）中で合わせた。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、０．１％ギ酸水溶液中１０％～８０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（０．０２５ｍｇ、５５％）として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
表２６中の以下の化合物を、３－［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－２－（２－メチルインダゾール－５－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エトキシ］－Ｎ－メトキシ－ピリジン－２－カルボキサミドについて記載したのと同様の方法で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
表２６
Figure 2024066513000246
実施例２９Ａ：４－［８－［（１Ｒ）－１－［２－（２－フルオロフェニル）－３－ピリジル］オキシ］エチル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン
Figure 2024066513000247
 ２－エチルスルファニル－８－［（１Ｒ）－１－［２－（２－フルオロフェニル）－３－ピリジル］オキシ］エチル］－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン（０．２１０ｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（０．２０７ｇ，０．９３４ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）チオフェン－２－カルボキシレート（０．１７８ｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０８ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．２ｍＬ）中で合わせ、アルゴンで５分間脱気し、６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、固体をＤＣＭで洗浄した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を、水中０％～１００％のＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）によって精製して、表題化合物（０．０４１ｇ、１７％）を白色の固体として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
表２７中の以下の化合物を、４－［８－［（１Ｒ）－１－［２－（２－フルオロフェニル）－３－ピリジル］オキシ］エチル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オンについて記載したのと同様の方法で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
表２７
Figure 2024066513000248
（表２７の続き）
Figure 2024066513000249
（表２７の続き）
Figure 2024066513000250
（表２７の続き）
Figure 2024066513000251
（表２７の続き）
Figure 2024066513000252
（表２７の続き）
Figure 2024066513000253
（表２７の続き）
Figure 2024066513000254
（表２７の続き）
Figure 2024066513000255
（表２７の続き）
Figure 2024066513000256
（表２７の続き）
Figure 2024066513000257
（表２７の続き）
Figure 2024066513000258
（表２７の続き）
Figure 2024066513000259
（表２７の続き）
Figure 2024066513000260
（表２７の続き）
Figure 2024066513000261
（表２７の続き）
Figure 2024066513000262
（表２７の続き）
Figure 2024066513000263
（表２７の続き）
Figure 2024066513000264
（表２７の続き）
Figure 2024066513000265
（表２７の続き）
Figure 2024066513000266
（表２７の続き）
Figure 2024066513000267
実施例２０Ｂ及び実施例２１Ｂ：６－クロロ－３－［１－［７－クロロ－３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（３－ピリジル）クロメン－８－イル］エトキシ］ピリジン－２－カルボキサミド、異性体１及び異性体２
Figure 2024066513000268
 ＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の６－クロロ－３－［１－［７－クロロ－３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（３－ピリジル）クロメン－８－イル］エトキシ］ピリジン－２－カルボニトリル（０．０７０ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及びヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸－ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト－ｋＰ）］白金（ＩＩ］（０．０１３ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、水中０％～１００％ＡＣＮで溶出するＣ１８上での逆相クロマトグラフィーによって精製して、ラセミ生成物（０．０３３ｇ、４５％）を白色固体として得た。キラル分離［Ｐｒｅｐ－Ｃｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ｉ－Ａｍｙｌｏｓｅ－３、３０×１５０ｍｍ、ヘプタン中２０～１００％ＥｔＯＨ、４２．５ｍＬ／分］を実施して、２つの表題化合物を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
表２８中の以下の化合物を、６－クロロ－３－［１－［７－クロロ－３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（３－ピリジル）クロメン－８－イル］エトキシ］ピリジン－２－カルボキサミドについて記載したのと同様の方法で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
表２８
Figure 2024066513000269
（表２８の続き）
Figure 2024066513000270
（表２８の続き）
Figure 2024066513000271
実施例２５Ｂ：６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－［３－シアノ－６－メチル－２－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル］エトキシ］ピリジン－２－スルホンアミド
Figure 2024066513000272
 ＴＨＦ（２２ｍＬ）中の８－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－６－メチル－２－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－オキソ－クロメン－３－カルボニトリル（０．５７３ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、６－クロロ－３－ヒドロキシ－ピリジン－２－スルホンアミド（１．１６ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．７０ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の０℃混合物を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．３１ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０～６％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって３回、次いでヘプタン中３５～７０％ＥｔＯＡｃで２回精製して、表題化合物（０．５０３ｇ、５３％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
表２９中の以下の化合物を、６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（３－シアノ－６－メチル－２－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－オキソ－クロメン－８－イル）エトキシ］ピリジン－２－スルホンアミドについて記載したのと同様の方法で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
表２９
Figure 2024066513000273
（表２９の続き）
Figure 2024066513000274
（表２９の続き）
Figure 2024066513000275
（表２９の続き）
Figure 2024066513000276
（表２９の続き）
Figure 2024066513000277
 ＡＨ２Ｏ＋０．１％ギ酸中０～１００％ＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）
実施例１１５Ｃ：６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）クロメン－８－イル］エトキシ］ピリジン－２－スルホンアミド
Figure 2024066513000278
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－２－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）クロメン－４－オン（０．１５０ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に、水素化ナトリウム（６０％；０．１６２ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を窒素下で少しずつ添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次に６－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－２－スルホンアミド（０．１７１ｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、０℃に冷却し、氷／水でクエンチし、水（１２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、粗６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）クロメン－８－イル］エトキシ］ピリジン－２－スルホンアミドを白色固体として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ５５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）クロメン－８－イル］エトキシ］ピリジン－２－スルホンアミド（０．４００ｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．８ｍＬ）の溶液を、窒素下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、水酸化アンモニウムでｐＨ約８に塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．０５％水酸化アンモニウムを含む１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中１８％～４３％ＡＣＮで溶出するＣ１８上での逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．０４４ｇ、２３％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
表３０中の以下の化合物を、６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（１Ｈ－フピラゾールー４－イル）クロメン－８－イル）エトキシ］ピリジン－２－スルホンアミドについて記載したのと同様の方法で作製した。使用した中間体によっては、脱保護工程は必ずしも実施しなかった。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
表３０
Figure 2024066513000279
（表３０の続き）
Figure 2024066513000280
実施例１２４Ｃ：６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－［２－［１－［（１－シアノシクロプロピル）メチル］ピラゾール－４－イル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エトキシ］ピリジン－２－スルホンアミド
Figure 2024066513000281
 Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）クロメン－８－イル］エトキシ］ピリジン－２－スルホンアミド（０．０４０ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、１－ブロモメチル－シクロプロパンカルボニトリル（０．００８１ｇ、０．００５１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．０６９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、４５℃で８時間撹拌した。粗反応混合物を、水（ギ酸を含む）中１０～１００％ＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、白色個体として表題化合物（０．００４ｇ、７％）を得た。ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２５Ｃ及び１２６Ｃ：６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－［２－［２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エトキシ］ピリジン－２－スルホンアミド、異性体１及び２
Figure 2024066513000282
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－［８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－２－スルファモイル－３－ピリジル）オキシ］エチル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］シクロプロパンカルボン酸（０．２１０ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ボラン－ＴＨＦ錯体（０．９Ｍ、１．１８ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ボラン－ＴＨＦ錯体（０．９Ｍ、０．２３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸中０～１００％ＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（１：３）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（異性体１、０．００８ｇ、４％；異性体２、０．０１１ｇ、５％）を得た。両方について、ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２７Ｃ：６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－［２－［１－（２－ヒドロキシエチル）シクロプロピル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エトキシ］ピリジン－２－スルホンアミド
Figure 2024066513000283
 実施例１２５Ｃ及び１２６Ｃの調製方法と同様の方法で、２－［１－［８－［（１Ｒ）－１－［（６－クロロ－２－スルファモイル－３－ピリジル）オキシ］エチル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－２－イル］シクロプロピル］酢酸を使用して、表題化合物（０．０６３ｇ、１８％）を得た。ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２８Ｃ：６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－［２－［１－［（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピラゾール－４－イル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エトキシ］ピリジン－２－スルホンアミド
Figure 2024066513000284
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－［３，６－ジメチル－４－オキソ－２－［１－［（１－テトラヒドロピラン－２－イルオキシシクロプロピル）メチル］ピラゾール－４－イル］クロメン－８－イル］エトキシ］ピリジン－２－スルホンアミド（０．０９８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１０％水溶液；０．７０ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で１時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸中０～１００％ＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（１：３）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色個体として表題化合物（０．０３２ｇ、３８％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ５４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２９Ｃ：６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－［２－［２－（２－ヒドロキシエチル）インダゾール－５－イル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エトキシ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2024066513000285
 ３－［（１Ｒ）－１－［２－［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］インダゾール－５－イル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エトキシ］－６－クロロ－ピリジン－２－カルボキサミド（６０％；０．２２８ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３５０ｍＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム（５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応物を減圧下で濃縮し、５％ＭｅＯＨを含む１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中２０％～１００％ＡＣＮで溶出するＣ１８での逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、粗生成物を得た。この物質をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×）及び水（１×）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、窒素流下で乾燥させて、表題化合物（０．０６１ｇ、５４％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ５３１［Ｍ－Ｈ］－。
表３１中の以下の化合物を、６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－［２－［１－［（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピラゾール－４－イル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エトキシ］ピリジン－２－スルホンアミド及び６－クロロ－３－［（１Ｒ）－１－［２－［２－（２－ヒドロキシエチル）インダゾール－５－イル］－３，６－ジメチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エトキシ］ピリジン－２－カルボキサミドについて記載したのと同様の方法で作製した。当業者には明らかであろう様々な方法を使用して、化合物を精製した。
表３１
Figure 2024066513000286
表３２中の以下の化合物は、前述の実施例に従って、及び／又は合成化学における共通の一般知識を使用して作製することができる。
表３２
Figure 2024066513000287
（表３２の続き）
Figure 2024066513000288
表３３中の以下の化合物は、前述の実施例に従って、及び／又は合成化学における共通の一般知識を使用して作製することができる。
表３３
Figure 2024066513000289
（表３３の続き）
Figure 2024066513000290
（表３３の続き）
Figure 2024066513000291
（表３３の続き）
Figure 2024066513000292
（表３３の続き）
Figure 2024066513000293
（表３３の続き）
Figure 2024066513000294
（表３３の続き）
Figure 2024066513000295
（表３３の続き）
Figure 2024066513000296
ＰＩ３Ｋ－アルファキナーゼ（ＰＩ３Ｋα）活性：野生型ＰＩ３Ｋα、Ｈ１０４７Ｒ変異型ＰＩ３Ｋα、及びＥ５４５Ｋ変異型ＰＩ３Ｋαインビトロ細胞ベースのアッセイ及び阻害剤のＩＣ５０値の判定
ＭＤＡ－ＭＢ－４５３（ＡＴＣＣ－ＨＴＢ－１３１）細胞株（ＰＩ３ＫαＨ１０４７Ｒ）、ＭＣＦ－７（ＡＴＣＣ－ＨＴＢ－２２）細胞株（ＰＩ３ＫαＥ５４５Ｋ）、ＭＤＡ－ＭＢ－３６１（ＡＴＣＣ－ＨＴＢ－２７）細胞株（ＰＩ３ＫαＥ５４５Ｋ）、及びＳＫＢＲ３（ＡＴＣＣ－ＨＴＢ－３０）細胞株（野生型ＰＩ３Ｋα）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（バージニア州マナッサス）から入手した。ＭＤＡ－ＭＢ－４５３細胞を、１０％ウシ胎児血清、熱不活化（ＦＢＳ ＨＩ、Ｇｉｂｃｏ １００８２）、１×非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ、Ｇｉｂｃｏ １１１４０）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ １１３６０－１５２４０）、及び１Ｘ Ａｎｔｉ－Ａｎｔｉを補足したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ、Ｇｉｂｃｏ １２４３０）中に維持した。ＭＣＦ－７細胞を、１０％ウシ胎仔血清、熱不活化（ＦＢＳ ＨＩ、Ｇｉｂｃｏ １００８２）、１×非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ、Ｇｉｂｃｏ １１１４０）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ １１３６０）、１×Ａｎｔｉ－Ａｎｔｉ（Ｇｉｂｃｏ １５２４０）、及び１０μｇ／ｍＬヒトインスリン（Ｓｉｇｍａ Ｉ ９２７８）を補足した最小必須培地（ＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ １１０９５）中に維持した。ＭＤＡ－ＭＢ－３６１細胞を、２０％ウシ胎児血清、熱不活化（ＦＢＳ ＨＩ、Ｇｉｂｃｏ １００８２）、１×非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ、Ｇｉｂｃｏ １１１４０）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ １１３６０－１５２４０）、及び１Ｘ Ａｎｔｉ－Ａｎｔｉを補足したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ、Ｇｉｂｃｏ １２４３０）中に維持した。ＳＫＢＲ３細胞を、１０％ウシ胎仔血清、熱不活化（ＦＢＳ ＨＩ、Ｇｉｂｃｏ １００８２）、及び１Ｘ Ａｎｔｉ－Ａｎｔｉ（Ｇｉｂｃｏ １５２４０）を補足したＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ（Ｇｉｂｃｏ １６６００）中で維持した。培養物を、５％ＣＯ２／９５％空気下、３７℃の加湿インキュベーター内に維持した。
０％ＦＢＳで化合物を試験するために、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３、ＭＣＦ－７、及びＳＫＢＲ３細胞を、１Ｘ ＮＥＡＡ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、及び１μｇ／ｍＬのヒトインスリン（Ｓｉｇｍａ Ｉ９２７８）を含む２０μｌの最小必須培地（ＭＥＭ）アッセイ培地（Ａｓｓａｙ Ｍｅｄｉｕｍ）入りのホワイト３８４ウェルプレート中にウェル当たり１．５×１０４、１．０×１０４、及び１．０×１０４細胞の密度で播種し、一方、ＭＤＡ－ＭＢ－３６１細胞を、白色３８４ウェルプレートのインスリンを含まない２０μｌのアッセイ培地に、１．５×１０４／ウェルの密度で、播種した。プレーティング後、細胞を一晩付着させた。ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液中に溶解した化合物を、ＤＭＳＯ中で１：３に連続希釈して、１０点希釈系列を作成し、音響液体ハンドラーシステム（Ｅｃｈｏ ５５０ Ｓｅｒｉｅｓ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ、Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用してプレーティングした。次いで、１×ＮＥＡＡ及び１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（１．５％ＤＭＳＯ中の１５０μＭの出発化合物濃度）を含むＭＥＭ中の５×中間化合物希釈プレートを調製した。５μｌの中間連続希釈化合物を、細胞プレートに添加して、０．３％ＤＭＳＯ中で３０ｍＭ～０．００１５ｍＭの範囲の最終濃度とした。０．３％ＤＭＳＯ単独を使用して、最大（ＭＡＸ）シグナルを確立し、最終濃度１μＭのＧＤＣ－００３２を最小（ＭＩＮ）シグナルについての参照化合物として使用した。３時間の処理後、培地を除去し、細胞を、室温で１０分間振盪しながら１０μＬの１Ｘ ＳｕｒｅＦｉｒｅ溶解緩衝液中に溶解した。アクセプターミックス（反応緩衝液１＋反応緩衝液２＋活性化緩衝液＋ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａアクセプタービーズ）を、合わせた反応緩衝液１及び反応緩衝液２中で活性化緩衝液を２５倍に希釈することによって調製した。アクセプタービーズを、合わせた反応緩衝液中で５０倍に希釈した。５μＬのアクセプターミックスを各ウェルに加え、プレートを密封し、ホイルで覆い、室温で１時間インキュベートした。ドナーミックス（希釈緩衝液＋ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａドナービーズ）を、希釈緩衝液中でドナービーズを５０倍に希釈することによって調製した。５μＬのドナーミックスを各ウェルに添加し、プレートを密封し、ホイルで覆い、暗所で室温で１～２時間インキュベートした。プレートを、標準的なＡｌｐｈａＬｉｓａ設定を使用して、Ｂｉｏｔｅｋ製のＮｅｏ２プレートリーダー装置で読み取った。
化合物を二重に試験し、各化合物濃度での阻害％を使用して、２回用量反応曲線を作成した。各化合物濃度での平均％阻害を使用して１つのＩＣ５０を生成した。Ｇｅｎｅｄａｔａ－Ｓｃｒｅｅｎｅｒツールを使用してデータを処理した。相対ＩＣ５０値を、発光単位を使用して、プレート内の「最小」（ＧＤＣ－００３２参照対照）及び「最大」（ＤＭＳＯ）対照に対する阻害パーセントを計算することによって決定した。データを、４パラメータ非線形ロジスティック方程式（４パラメータロジスティック濃度－応答曲線）を使用して分析した。
Ｙ＝ボトム＋［（トップ－ボトム）／１＋（Ｘ／ＩＣ５０）スロープ］
Ｙ＝％阻害、
Ｘ＝阻害剤の濃度、
ボトム＝カーブフィッティングによって得られるｙの最小値、
ｔｏｐ＝カーブフィッティングによって得られたｙの最大値、
傾き＝ＩＣ５０における曲線の峻度。
阻害％＝［（Ｘでのシグナル－最小中央値）／（最大中央値－最小中央値）］×１００
ＩＣ５０：所与の応答（リガンド結合、酵素応答）を５０％減少させる化合物の濃度。
相対ＩＣ５０：化合物の最大応答の半分を与える濃度。
化合物選択性は、ＳＫＢＲ３におけるＩＣ５０を、変異型ＰＩ３Ｋα（ＭＤＡ－ＭＢ－４５３：Ｈ１０４７Ｒ；ＭＣＦ－７及びＭＤＡ－ＭＢ－３６１：Ｅ５４５Ｋ）を有する細胞株におけるＩＣ５０で割ることによって計算した。
ＭＤＡ－ＭＢ－４５３（ＡＴＣＣ－ＨＴＢ－１３１）細胞株（ＰＩ３ＫαＨ１０４７Ｒ）における試験化合物の効力
実施例の選択された化合物を、上記の細胞ベースのＰＩ３Ｋα Ｈ１０４７Ｒ変異型アッセイにおいて試験した。実施例１、２、１０、９Ａ、１１Ａ～１８Ａ、２６Ａ～３０Ａ、３２Ａ、３５Ａ、３７Ａ、３９Ａ、４２Ａ、４６Ａ、４８Ａ、４９Ａ、５２Ａ、５７Ａ、６１Ａ、６４Ａ～６６Ａ、６８Ａ、７４Ａ、８３Ａ、１０３Ａ～１０５Ａ、１０８Ａ、１２３Ａ、１４６Ａ、２Ｂ－７Ｂ、１２Ｂ、１７Ｂ、２２Ｂ、２４Ｂ～２７Ｂ、２９Ｂ、３０Ｂ、６Ｃ、８Ｃ～１３Ｃ、１７Ｃ～１９Ｃ、２２Ｃ～２６Ｃ、３０Ｃ、３１Ｃ、３３Ｃ、３６Ｃ、３８Ｃ、４０Ｃ、４５Ｃ、５３Ｃ、５８Ｃ、６３Ｃ、６５Ｃ、６６Ｃ、６９Ｃ、７１Ｃ～７７Ｃ、８１Ｃ、８５Ｃ、８８Ｃ、９０Ｃ、９４Ｃ、９５Ｃ、９８Ｃ～１０７Ｃ、１０９Ｃ～１１１Ｃ、１１４Ｃ～１２６Ｃ、１２７Ｃ～１３０Ｃ、及び１３２Ｃ～１３６Ｃは、ＰＩ３Ｋα Ｈ１０４７Ｒ変異型について１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。
野生型に対するＭＤＡ－ＭＢ－４５３（ＡＴＣＣ－ＨＴＢ－１３１）細胞株（ＰＩ３ＫαＨ１０４７Ｒ）における試験化合物の選択性
実施例の選択された化合物を、上記の細胞ベースのＭＤＡ－ＭＢ－４５３ ＰＩ３Ｋα Ｈ１０４７Ｒ変異型及び野生型アッセイにおいて試験した。実施例１、２、５、８～１０、４Ａ～６Ａ、８Ａ、１１Ａ、１３Ａ～１７Ａ、２２Ａ、２７Ａ、３２Ａ－３６Ａ、３８Ａ、３９Ａ、４２Ａ、４６Ａ、４７Ａ、４９Ａ、５２Ａ、５５Ａ、５６Ａ、６１Ａ、６４Ａ、７４Ａ、７８Ａ、８３Ａ、１０２Ａ、１０３Ａ、１０８Ａ、１１５Ａ、１１６Ａ、１３７Ａ、１４６Ａ、１４７Ａ、１Ｂ～８Ｂ、１７Ｂ、２５Ｂ、２６Ｂ、２８Ｂ～３０Ｂ、３Ｃ、６Ｃ、９Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１５Ｃ、１７Ｃ、２１Ｃ、２２Ｃ、２４Ｃ、２５Ｃ、２７Ｃ、２９Ｃ～３２Ｃ、３４Ｃ、３５Ｃ、４７Ｃ、５６Ｃ、６８Ｃ、７３Ｃ、７４Ｃ、８１Ｃ、８６Ｃ－８９Ｃ、９１Ｃ、９２Ｃ－９７Ｃ、１００Ｃ、１０１Ｃ、１０４Ｃ～１０７Ｃ、１０９Ｃ、１１０Ｃ、１１１Ｃ、１１３Ｃ～１１５Ｃ、１１９Ｃ、１２０Ｃ、及び１２２Ｃ～１２７Ｃは、野生型に対してＰＩ３Ｋ－アルファキナーゼＨ１０４７Ｒ変異型に対して約２０倍を超える選択性を示した。
実施例の選択された化合物を、上記の細胞ベースのＰＩ３Ｋα Ｈ１０４７Ｒ変異型及び野生型アッセイにおいて試験した。実施例８、１０、１４Ａ、１５Ａ、３５Ａ、３８Ａ、４２Ａ、７４Ａ、８３Ａ、２Ｂ、５Ｂ、７Ｂ、２８Ｂ、３Ｃ、９Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１５Ｃ、１７Ｃ、２１Ｃ、２２Ｃ、２９Ｃ、３１Ｃ、３５Ｃ、４７Ｃ、５６Ｃ、６８Ｃ、７３Ｃ、７４Ｃ、８６Ｃ～８９Ｃ、９２Ｃ～９７Ｃ、１０６Ｃ、１０９Ｃ、１０１Ｃ、１０４Ｃ、１０７Ｃ、１１０Ｃ、１１１Ｃ、１１３Ｃ～１１５Ｃ、１２０Ｃ、１２２Ｃ、１２５Ｃ～１２７Ｃは、野生型に対してＰＩ３Ｋ－αキナーゼＨ１０４７Ｒ変異型に対して約５０倍を超える選択性を示した。
ＭＣＦ－７（ＡＴＣＣ－ＨＴＢ－２２）細胞株（ＰＩ３ＫαＥ５４５Ｋ）における試験化合物の効力
実施例の選択された化合物を、上記の細胞ベースのＭＣＦ－７ＰＩ３Ｋα Ｅ５４５Ｋ変異型アッセイにおいて試験した。実施例１、２、１０、９Ａ～１４Ａ、１６Ａ、１７Ａ、１９Ａ、２０Ａ、２２Ａ、２３Ａ、２５Ａ、２６Ａ、２８Ａ～３３Ａ、３５Ａ～３７Ａ、４６Ａ、５２Ａ、５７Ａ～６３Ａ、６５Ａ、６６Ａ、６８Ａ、６９Ａ、７１Ａ、７４Ａ、８３Ａ、１０４Ａ～１１３Ａ、１１６Ａ、１１９Ａ、１２０Ａ～１２３Ａ、１２６Ａ、１２８Ａ、１４０Ａ、１４１Ａ、１４６Ａ、１４９Ａ、２Ｂ～４Ｂ、６Ｂ－１２Ｂ、１４Ｂ、１５Ｂ、１７Ｂ－２０Ｂ、２２Ｂ、２４Ｂ－２７Ｂ、２９Ｂ、３０Ｂ、７Ｃ～１０Ｃ、１２Ｃ、１９Ｃ、２２Ｃ～２５Ｃ、３１Ｃ、３６Ｃ～３８Ｃ、４０Ｃ～４３Ｃ、４５Ｃ、４６Ｃ、４８Ｃ、５２Ｃ～５５Ｃ、５８Ｃ～６３Ｃ、６４Ｃ～６６Ｃ、６８Ｃ～７０Ｃ、７２Ｃ～７７Ｃ、７９Ｃ～８５Ｃ、９４Ｃ、９８Ｃ、９９Ｃ～１０１Ｃ、１０３Ｃ～１０５Ｃ、１０７Ｃ、１０９Ｃ、１１０Ｃ、１１４Ｃ、１１５Ｃ、１１７Ｃ、１１９Ｃ、１２０Ｃ、１２２Ｃ～１２４Ｃ、１２６Ｃ、１２７Ｃ、１２９Ｃ、１３０Ｃ、１３２Ｃ、１３３Ｃ、及び１３６Ｃは、ＭＣＦ－７ＰＩ３Ｋα Ｅ５４５Ｋ変異型について５００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。
ＭＤＡ－ＭＢ－３６１（ＡＴＣＣ－ＨＴＢ－２２）細胞株（ＰＩ３ＫαＥ５４５Ｋ）における試験化合物の効力
実施例の選択された化合物を、上記の細胞ベースのＭＤＡ－ＭＢ－３６１ ＰＩ３Ｋα Ｅ５４５Ｋ変異型アッセイにおいて試験した。実施例１１Ａ、１３Ａ、１４Ａ、１５Ａ、１６Ａ、１７Ａ、２５Ａ、２６Ａ、２８Ａ、２９Ａ、３０Ａ、３７Ａ、４０Ａ、４６Ａ、４８Ａ、５０Ａ、５１Ａ、５２Ａ、５７Ａ、５８Ａ、５９Ａ、６０Ａ、６１Ａ、６３Ａ、６６Ａ、６８Ａ、７４Ａ、１０４Ａ、１１９Ａ、１２０Ａ、１２３Ａ、１４６Ａ、１４９Ａ、２Ｂ、３Ｂ、４Ｂ、６Ｂ、７Ｂ、１２Ｂ、１７Ｂ、２２Ｂ、２４Ｂ２５Ｂ、２７Ｂ、２９Ｂ、３０Ｂ、１８Ｃ、２２Ｃ、２３Ｃ、３１Ｃ、３６Ｃ、３８Ｃ、４０Ｃ、４３Ｃ、５０Ｃ、５３Ｃ、５８Ｃ、６１Ｃ、６３Ｃ、６５Ｃ、６６Ｃ、６９Ｃ、７２Ｃ、７４Ｃ、７５Ｃ、７６Ｃ、７７Ｃ、７９Ｃ、８０Ｃ、８１Ｃ、８３Ｃ、８４Ｃ、８５Ｃ、９０Ｃ、９８Ｃ、９９Ｃ、１００Ｃ、１０１Ｃ、１０２Ｃ、１０５Ｃ、１０６Ｃ、１０７Ｃ、１１０Ｃ、１１５Ｃ、１１７Ｃ、１１８Ｃ、１１９Ｃ、１２１Ｃ、１２２Ｃ、１２４Ｃ、１２６Ｃ、１２９Ｃ、１３０Ｃ、１３２Ｃ、１３３Ｃ、及び１３４Ｃは、ＭＤＡ－ＭＢ－３６１ ＰＩ３Ｋα Ｅ５４５Ｋ変異型について５００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。
肝ミクロソーム（ＭＩＣＳ）における代謝安定及び固有クリアランス
このアッセイの１つの目的は、１つ以上の異なる種の肝ミクロソームにおける試験化合物のインビトロ代謝安定を測定することである。反応系における対照化合物の濃度は、試験化合物の固有クリアランスを計算し、１つ以上の異なる種の肝ミクロソームにおける対照化合物及び試験化合物の安定度を推定するために、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって評価される。
ミクロソーム（ＭＩＣＳ）ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）、サル肝ミクロソーム（ＭＫＬＭ）、イヌ肝ミクロソーム（ＤＬＭ）、ラット肝ミクロソーム（ＲＬＭ）、及びマウス肝ミクロソーム（ＭＬＭ）を、２０ｍｇ／ｍＬタンパクの濃度で商業的供給源から入手し、－８０℃の冷凍庫で保存する。使用前に、肝ミクロソームを冷凍庫から取り出し、３７℃の水浴中で解凍させ、次いで湿った氷上で保存する。
ストック溶液試験化合物（ＴＣ）ストック溶液を１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯ中で調製し、後の使用のために保存する。ＤＭＳＯ中のベラパミル．ＨＣＬ（ＦＷ：４９１．１ｇ／ｍｏｌ）の陽性対照（ＰＣ）ストック溶液を１０ｍＭ（４．９１ｍｇ／ｍＬ）の濃度で調製し、試験化合物のストック溶液と同じ条件で保存する。
リン酸緩衝液リン酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）を、以下のように溶液Ａ及び溶液Ｂを合わせることによって調製する。
溶液Ａを調製するために、７．０９８ｇのリン酸水素二ナトリウムを５００ｍＬの純水と混合し、超音波処理して溶解させた。溶液Ｂを調製するために、３．４００ｇのリン酸二水素カリウムを２５０ｍＬの純水と混合し、超音波処理して溶解させた。溶液Ａを撹拌機上に置き、ｐＨが７．４に達するまで溶液Ｂを溶液Ａにゆっくり添加した。
ＮＡＤＰＨ溶液ＮＡＤＰＨ（ＭＷ：８３３．４ｇ／ｍｏｌ）を８．３３４ｍｇ／ｍＬでリン酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ ７．４）に溶解することによって、１０ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液を調製する。
ミクロソームマスター溶液ミクロソームマスター溶液を、６．２５μＬのミクロソーム（２０ｍｇ／ｍＬ）を２１６．２５μＬのリン酸緩衝液（１００ｍＭ）に添加することによって調製する。最終濃度は、リン酸緩衝液（１００ｍＭ）；ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍＬ）である。
ストック溶液の希釈３μＬのＴＣストック溶液又はＰＣストック溶液液を２９７μＬの５０％アセトニトリル／５０％水に添加することによって、ＴＣストック溶液（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）及びＰＣストック溶液（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）を希釈する。
インキュベーション２つの別々の実験を以下のように行った。ａ）補因子（ＮＡＤＰＨ）を用いる：２５μＬの１０ｍＭＮＡＤＰＨをインキュベーションに添加した。ミクロソーム及びＮＡＤＰＨの最終濃度は、
それぞれ０．５ｍｇ／ｍＬ及び１ｍＭであった。ｂ）補因子なし（ＮＡＤＰＨ）：２５μＬの１００ｍＭリン酸緩衝液をインキュベーションに添加した。ミクロソームの最終濃度は、０．５ｍｇ／ｍＬであった。混合物を３７℃で１０分間予熱した。
２．５μＬの１００μＭのＰＣ溶液又はＴＣ溶液を添加して反応を開始させた。ベラパミルをこの研究においてＰＣとして使用した。試験化合物又は対照化合物の最終濃度は１μＭであった。インキュベーション溶液を３７℃の水浴中でインキュベートした。
反応終了３０μＬのアリコートを０．５、５、１５、３０、及び６０分で反応溶液から採取し、プレートに添加した。反応を、５容量の冷アセトニトリル並びに１００ｎＭアルプラゾラム、２００ｎＭカフェイン及び１００ｎＭトルブタミドを含有する溶液の添加によって停止させた。
サンプリング停止した反応物を含むプレートを４０００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。各化合物の上清（４０μＬ）を９６ウェル分析プレートに移した。４つの化合物試料を１つのカセットに一緒にプールし、１６０μＬの純水を添加することによって希釈する。全てのインキュベーションを二重に行う。
分析及びデータ処理定量的ＬＣ－ＭＳ分析を行い、抽出されたイオンクロマトグラムからピーク面積を決定する。残存親パーセントをＴＣ又はＰＣのピーク面積から計算した。スロープ値ｋは、残存親パーセント対インキュベーション時間曲線の自然対数の線形回帰によって決定される。
インビトロ半減期（インビトロｔ１／２）は、スロープ値から決定される。
Figure 2024066513000297
インビトロでのｔ１／２（分単位）インビトロ固有クリアランス（インビトロＣＬｉｎｔ（μＬ／分／ｍｇタンパク質）は、以下の式を使用して行われる。
Figure 2024066513000298
スケールアップされたＣＬｈｅｐ（ｍＬ／分／ｋｇ）、予測されるＣＬｉｎｔ（ｍＬ／分／ｋｇ）及びＥＨの計算は、当技術分野で公知のヒト、サル、イヌ、ラット、及びマウスミクロソームについての式及びスケーリング係数を使用して行うことができる。
試験化合物の固有クリアランス
上記アッセイにおいて、本明細書に示される実施例の化合物をヒトＭＩＣＳで試験し、固有クリアランス値を計算することによって決定される代謝安定を示した。実施例２～６：１Ａ～８Ａ、１０Ａ、１１Ａ、１３Ａ－１６Ａ、１８Ａ、２０Ａ、２３Ａ、２４Ａ、２６Ａ、２７Ａ、３１Ａ、３３Ａ－３６Ａ、３８Ａ、３９Ａ、４１Ａ、４２Ａ、４６Ａ、４７Ａ、５０Ａ～５６Ａ、５８Ａ～６１Ａ、６４Ａ、６６Ａ、６７Ａ、８３Ａ、１０２Ａ、１０５Ａ、１２８Ａ、１３０Ａ、１３７Ａ、１４１Ａ、１４７Ａ、１４９Ａ、１Ｂ、２Ｂ、４Ｂ、５Ｂ、７Ｂ～９Ｂ、１６Ｂ、１７Ｂ、１９Ｂ、２３Ｂ～２６Ｂ、１Ｃ～６Ｃ、８Ｃ、１０Ｃ、１４Ｃ～１７Ｃ、１９Ｃ、２１Ｃ、２２Ｃ、２４Ｃ、２５Ｃ、２７Ｃ～３５Ｃ、３７Ｃ、３９Ｃ、４２Ｃ、４４Ｃ、４６Ｃ、４７Ｃ、５２Ｃ、５８Ｃ、６０Ｃ～６Ｃ、７３Ｃ、７４Ｃ、７５Ｃ、７８Ｃ、７９Ｃ、８０Ｃ、８１Ｃ、８６Ｃ～９８Ｃ、９９Ｃ、１０３Ｃ、１０９Ｃ、１０１Ｃ、１０５Ｃ、１０８Ｃ、１１０Ｃ、１１１Ｃ、１１５Ｃ、１１９Ｃ、１２２Ｃ～１２６Ｃ、１２８Ｃ、及び１３５Ｃは、ヒトＭＩＣＳにおいて約５０μＬ／分／ｍｇ未満の固有クリアランスを示した。
肝細胞（ＨＥＰＳ）における代謝安定及び固有クリアランス
このアッセイの１つの目的は、１つ以上の異なる種の肝細胞における試験化合物のインビトロ代謝安定を測定することである。反応系における対照化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより評価して、試験化合物の固有クリアランスを算出し、１種以上の異なる種の肝細胞における対照化合物及び試験化合物の安定度を推定する。
肝細胞（ＨＥＰＳ）
肝細胞を商業的供給源から購入し、－１５０℃未満で保存した。
ストック溶液試験化合物（ＴＣ）ストック溶液を１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯ中で調製し、後の使用のために保存する。ＤＭＳＯ中のベラパミル．ＨＣＬ（ＦＷ：４９１．１ｇ／ｍｏｌ）の陽性対照（ＰＣ）ストック溶液を１０ｍＭ（４．９１ｍｇ／ｍＬ）の濃度で調製し、試験化合物のストック溶液と同じ条件で保存する。
肝細胞の調製
インキュベーション培地（ＧｌｕｔａＭＡＸを補充したウィリアムＥ培地）及び肝細胞解凍培地を、使用前に３７℃の水浴中で少なくとも３０分間温めた。
凍結保存肝細胞のバイアルを貯蔵庫から取り出し、減圧し、３７℃の水浴中で解凍した。内容物を、３７℃に予熱した肝細胞解凍培地を含有する５０ｍＬ解凍培地コニカルチューブに注いだ。バイアルを室温で５分間１００ｇで遠心分離した。解凍培地を吸引し、肝細胞を３－４ｍＬの無血清インキュベーション培地で再懸濁した。
細胞生存率及び密度をカウントし、細胞密度を無血清インキュベーション培地で希釈して、０．５×１０６生存細胞／ｍＬの作業細胞密度にした。
ストック溶液の希釈２μＬのＴＣストック溶液又はＰＣストック溶液を１９８μＬの５０％アセトニトリル／５０％水に添加することによって、ＴＣストック溶液（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）及びＰＣストック溶液（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）を１００μＭに希釈する。
インキュベーション
肝細胞懸濁液（２４７．５μＬ）を９６ウェル非コーティングプレートの各ウェルにピペットで入れた。プレートをインキュベーターに入れて、肝細胞を１０分間温めた。ＴＣ（２．５μＬの１００μＭのＴＣ溶液）又はＰＣ（２．５μＬの１００μＭのＰＣ溶液）を９６ウェル非コーティングプレートのそれぞれのウェルにピペットで入れ、反応を開始させた。プレートをインキュベーターに戻し、指定された時点で試料を採取した。
反応終了ウェル内容物を、０．５、３０、６０、９０、１２０、及び２４０分の時点で２５μＬアリコートでプレートに移した。次いで、アリコートを、内部標準（１００ｎＭアルプラゾラム、２００ｎＭカフェイン及び１００ｎＭトルブタミド）を含有する１２容量（３００μＬ）のアセトニトリルと混合して、反応を停止させた。
サンプリング停止した反応物を含むプレートを４０００ｒｐｍで４０分間遠心分離した。各化合物の上清（１００μＬ）を９６ウェル分析プレートに移した。４つの化合物試料を１つのカセットに一緒にプールし、１６０μＬの純水を添加することによって希釈する。全てのインキュベーションを二重に行う。上清の１００μＬのアリコートを１００μＬの超純水で希釈し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析に用いた。全てのインキュベーションを二重に行った。
分析及びデータ処理定量的ＬＣ－ＭＳ分析を行い、抽出されたイオンクロマトグラムからピーク面積を決定する。残存親パーセントをＴＣ又はＰＣのピーク面積から計算した。スロープ値ｋは、残存親パーセント対インキュベーション時間曲線の自然対数の線形回帰によって決定される。
インビトロ半減期（インビトロｔ１／２）は、スロープ値から決定される。
Figure 2024066513000299
インビトロでのｔ１／２（分単位）インビトロ固有クリアランス（インビトロＣＬｉｎｔ（μＬ／分／ｍｇタンパク質）は、以下の式を使用して行われる。
Figure 2024066513000300
スケールアップされたＣＬｈｅｐ（ｍＬ／分／ｋｇ）、予測されるＣＬｉｎｔ（ｍＬ／分／ｋｇ）及びＥＨの計算は、当技術分野で公知のヒト、サル、イヌ、ラット、及びマウスミクロソームについての式及びスケーリング係数を使用して行うことができる。
試験化合物の固有クリアランス
上記アッセイにおいて、本明細書に示される実施例の化合物をヒトＨＥＰＳで試験し、固有クリアランス値を計算することによって決定される代謝安定を示した。実施例１～７：１Ａ－１１Ａ、１３Ａ、１４Ａ、１６Ａ－２１Ａ、２３Ａ～２８Ａ、３１Ａ、３３Ａ～４３Ａ、４６Ａ、４７Ａ、４９Ａ～６４Ａ、６６Ａ～７１Ａ、７４Ａ、８３Ａ、１０２Ａ、１０５Ａ、１０８Ａ、１１１Ａ～１１４Ａ、１１６Ａ、１１９Ａ－１２１Ａ、１２３Ａ、１２６Ａ、１２８Ａ、１３０Ａ、１３２Ａ、１３７Ａ、１４１Ａ、１４７Ａ、１４９Ａ、１Ｂ～１０Ｂ、１２Ｂ－１７Ｂ、１９Ｂ－３１Ｂ、１Ｃ～７Ｃ～１０Ｃ、１２Ｃ～３５Ｃ、３７Ｃ～９０Ｃ、９１Ｃ、９３Ｃ～９９Ｃ、１０２Ｃ～１０５Ｃ、１０８Ｃ、１１１Ｃ、１１３Ｃ、１１４Ｃ、１１６Ｃ～１３１Ｃ、及び１３３Ｃ～１３６Ｃは、約５０μＬ／分／１×１０６細胞未満の固有クリアランスを示した。
初代ヒト肝細胞のＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６及びＣＹＰ３Ａ４誘導効力のインビトロ評価
このアッセイの１つの目的は、凍結保存されたヒト肝細胞のプレート培養において、試験化合物がＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、及びＣＹＰ２Ａ４の発現を調節する可能性を調査することである。
材料
肝細胞を商業的供給源から購入し、－１５０℃未満で保存した。
化合物作業溶液の調製
試験化合物（ＴＣ）及び陽性対照クロルプロマジン（ＰＣ）のストック溶液を、ＤＭＳＯ中で１０００×ストック濃度で調製し、３７℃の肝細胞インキュベーション培地でそれぞれの作業濃度に希釈する。アッセイでの最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％である。
肝細胞の播種及び処理
凍結保存肝細胞のバイアルを貯蔵庫から取り出し、減圧し、３７℃の水浴中で解凍した。内容物を、３７℃に予熱した肝細胞解凍培地を含有する５０ｍＬ解凍培地コニカルチューブに注いだ。バイアルを室温で１０分間１００ｇで遠心分離した。解凍培地を吸引し、肝細胞を十分なプレーティング培地（３７℃で予熱した）で再懸濁して、約１．０×１０６細胞／ｍＬを得た。生細胞密度を決定し、細胞をプレーティング培地で希釈して、細胞密度を０．５５×１０６生細胞／ｍＬにする。細胞のアリコート（１００μＬ）を、コラーゲンＩ被覆９６ウェルプレートの各ウェルに移す。プレートをインキュベーター中に４～５時間置く（３７℃、５％ＣＯ２、９５％相対湿度）。インキュベーション後、細胞形態及び単層完全性をチェックして、細胞がプレートに付着していることを確認する。ウェル中の培地を、０．５～０．７５ｍｇタンパク質／ｍＬの濃度を有する１２５μＬのマトリゲルインキュベーション培地で置き換える。プレートをインキュベーター中に１８時間置く。プレートをインキュベーターから取り出し、培地を１２５μＬの０．１％ＤＭＳＯ、ＴＣ溶液、又はＰＣ溶液と、それぞれ三重に交換する。ＴＣ溶液又はＰＣ溶液を２４時間毎に新しくする。
細胞生存率の決定
処理の７２時間後、細胞形態を顕微鏡下でチェックし、試料を取り出して細胞生存率を決定する。
酵素活性アッセイ
マーカー基質フェナセチン及びミダゾラムのストック溶液を、ＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ３Ａ４についてそれぞれ１０００倍でＤＭＳＯ中に調製し、ＣＹＰ２Ｂ６について１００倍で純水中にブプロピオンを調製する。３７℃に予熱したインキュベーション培地を用いて、ストック溶液をフェナセチン（ＣＹＰ１Ａ２）（１００μＭ）、ブプロピオン（ＣＹＰ２Ｂ６）（５００μＭ）、及びミダゾラム（ＣＹＰ３Ａ４）（１０μＭ）の最終濃度に希釈して、基質溶液を調整する。基質溶液中のＤＭＳＯの最終濃度は≦０．１％である。培地を細胞プレートから除去し、細胞単層をＰＢＳで洗浄し、１２５μＬの予熱しインキュベーション培地をプレートに添加する。アッセイプレートを、３７℃、５％ＣＯ２、及び９５％ＲＨで１０時間インキュベートする。インキュベーション後、プレートのウェルの内容物を１２５μＬのプローブ基質溶液で置き換える。プレートを３０分間インキュベートする（３７℃、５％ＣＯ２、９５％相対湿度）。インキュベーション期間の終わりに、アリコート（１００μＬ）をウェルから新しい９６ウェルプレートに直接取り出す。新しいプレートのウェルの内容物を４００μＬのクエンチ溶液（０．５μＭトルブタミドを含むアセトニトリル）と混合し、１０分間ボルテックスし、次いで３，０００×ｇ、４℃で３０分間遠心分離する。ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために、１５０μＬの上清のアリコートを１５０μＬの純水と混合する。マーカー代謝産物アセトアミノフェン、ヒドロキシブプロピオン、及び１－ヒドロキシミダゾラムをウィリアムＥ培地でそれぞれの濃度に希釈して、較正曲線を作成する。マーカー代謝産物の品質管理試料も調製する。代謝産物ストック溶液（１μＬの１００×ＤＭＳＯストック溶液を９９μＬインキュベーション培地に添加し、内部標準（０．５μＭトルブタミド）を含有する４００μＬのアセトニトリルと混合して、較正曲線及びＱＣのための試料を作成する。試料をプレート中で３０００×ｇｔ、４℃で３０分間遠心分離してタンパク質を沈殿させる。１５０μＬの上清の試料を新しい９６ウェルプレートに移し、次いで１５０μＬの純水を添加した後、ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析する。全てのインキュベーションを三重に行う。ＣＹＰ活性は、ｐｍｏｌ／分／百万細胞として表され、ここでｐｍｏｌは、反応中に形成される代謝産物の量である。ビヒクルに対するＴＣについてのＣＹＰ活性の誘導倍率を判定する。
ｍＲＮＡレベルアッセイ
酵素活性アッセイのための試料を取り出した後、市販のキットを使用してｍＲＮＡを抽出する。ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、及びＣＹＰ３Ａ４のｍＲＮＡレベルを、定量的蛍光ＲＴ－ＰＣＲを実施することによって測定し、ｍＲＮＡ含量を、蛍光シグナルが選択された閾値を超えるのに必要なサイクル数として表す。対照に対するＴＣについてのＣＹＰｍＲＮＡレベルの誘導倍率を判定する。
上記アッセイにおいて、本明細書に示される実施例の化合物を試験し、化合物を１μＭの濃度で投与した後、ＣＹＰ３Ａ４ｍＲＮＡについての誘導倍率レベルを判定した。実施例１０、２Ａ、３Ａ、１０Ａ～１６Ａ、２３Ａ、２５Ａ、２６Ａ、２９Ａ、３０Ａ、３２Ａ、３５Ａ、３８Ａ、４１Ａ、４２Ａ、４４Ａ、４７Ａ、５４Ａ、５６Ａ、６１Ａ、６５Ａ、６７Ａ、６９Ａ～７１Ａ、８３Ａ、１０４Ａ～１０６Ａ、１０８Ａ、１１０Ａ～１１２Ａ、１１４Ａ、１１６Ａ、１２０Ａ、１２３Ａ、１２６Ａ、１２８Ａ、１３２Ａ、１３７Ａ、１４０Ａ、１４７Ａ、２Ｂ、５Ｂ～７Ｂ、１１Ｂ、１８Ｂ、２１Ｂ、２３Ｂ、２５Ｂ、２６Ｂ、２８Ｂ、３０Ｂ、１Ｃ、２Ｃ、１０Ｃ、１２Ｃ、１８Ｃ、１９Ｃ、２２Ｃ、３８Ｃ、３９Ｃ、４１Ｃ、４３Ｃ、７１Ｃ、７２Ｃ、７７Ｃ、８５Ｃ～９０Ｃ、９２Ｃ～９４Ｃ、９９Ｃ、１１１Ｃ～１１３Ｃ、１１５Ｃ、１１７Ｃ、１１８Ｃ、１２１Ｃ、１２５Ｃ、１２６Ｃ、１２８Ｃ、及び１２９Ｃは、約３．０倍未満のＣＹＰ３Ａ４ｍＲＮＡ誘導倍率レベルを示した。

Claims (53)

  1. 式：
    Figure 2024066513000301
     の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１が、イソベンゾフラノン、ベンゾフラノン、イソインドリノン、インドリノン、キナゾリノン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン、２Ｈ－イソキノリン－１－オン、又はベンゾチアゾロンから選択される、任意選択的に置換される二環式環であり、前記任意選択的に置換される二環式環が、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１～Ｃ６アルコキシからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、又は
    Ｒ１が、以下の式の基であり、
    Figure 2024066513000302
     Ｒ’が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯ－ＣＨ２ＯＨ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｒ１５、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３、－ＣＯ－ＳＲ１２、又は以下の式の基であり、
    Figure 2024066513000303
     環Ａが、－ＣＮで任意選択的に置換されるピロリジンであり、又は
    Ｒ’が、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンから選択され、これらのそれぞれは、オキソ、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－ＯＲ１１、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はアリール、５員ヘテロアリール、若しくは６員ヘテロアリールで任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、又は
    Ｒ’が、以下の式の基であり、
    Figure 2024066513000304
     Ｒ２が、以下の式の基であり、
    Figure 2024066513000305
     Ｒ２が、以下の式の基であり、
    Figure 2024066513000306
     Ｒ２が、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、及びチアジアゾールから選択される、任意選択的に置換される５員環ヘテロアリールであり、前記任意選択的に置換される５員環ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換される１，３－ベンゾジオキソール、任意選択的に置換される２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール若しくはチアゾールから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、前記任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、又はＣ２～Ｃ６アルキニルが、それぞれ、－ＣＮ、－ＯＨ（例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨなどのＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨなどの第二級－ＯＨ又は－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨなどの第三級－ＯＨを任意選択的に含む）、ハロゲン、オキセタニル、２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、又は－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３で任意選択的に置換され、前記任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、又は
    Ｒ２が、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、キノキサリン、キナゾリン、インドール、インダゾール、イソインダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾフラザン、ピリドフラザン、キノリン、１，５－ナフチリジン、イソインドリン－１－オン、インドリン－２－オン、ベンゾモルホリン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン、［１，３］ジオキソロ［４，５－ｂ］ピリジン、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン、ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、２，１，３－ベンゾチアジアゾール、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン、又は２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペント［ｂ］ピリジン、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール、３，４－ジヒドロ－２（１Ｈ）キノリノン、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン、２－ヒドロキシキノリン、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、１－ヒドロキシイソキノリン、１，４－ジヒドロ－３（２Ｈ）－イソキノリノン、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン、４，５－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｃ］１，３］オキサジン、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン、フロ［３，２－ｃ］ピリジン、フロ［３，２－ｂ］ピリジン、２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール、５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン、ピラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジン、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、２，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン、５－オキサスピロ［２，３］ヘキサン、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンから任意選択的に置換される二環式環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の環ヘテロ原子を含有する８～１０個の環原子の任意選択的に置換される二環式ヘテロアリールであり、前記任意選択的に置換される二環式環が、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、前記任意選択的に置換される二環式ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－ＯＨ、オキセタニル、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換される１，３－ベンゾジオキソール、任意選択的に置換される２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール若しくはチアゾールから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、前記任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、又はＣ２～Ｃ６アルキニルが、それぞれ、－ＣＮ、－ＯＨ（例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨなどのＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨなどの第二級－ＯＨ又は－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨなどの第三級－ＯＨを任意選択的に含む）、オキセタニル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、フェニル、又は任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルで任意選択的に置換され、前記任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、又は
    Ｒ２が、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２が、以下の式の基であり、
    Figure 2024066513000307
     Ｒ３が、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２、－Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、－ＣＯ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含有する３～５個の環原子の任意選択的に置換される複素環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６個の環原子の任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、前記任意選択的に置換される複素環又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換され、
    Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のそれぞれが、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒ７が、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒ８が、－Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ９が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、
    各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、
    －ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１－ＣＯ２Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換される１，３－ベンゾジオキソール、任意選択的に置換される２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、若しくはピリジンから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリール、又は以下の式の基であり、
    Figure 2024066513000308
     前記任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、又はＣ２～Ｃ６アルキニルが、それぞれ、－ＣＮ、－ＯＨ（例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨなどのＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨなどの第二級－ＯＨ又は－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨなどの第三級－ＯＨを任意選択的に含む）、オキセタニル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１で任意選択的に置換され、前記任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮであり、
    各Ｒ１１が、独立して、－Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
    各Ｒ１２が、独立して－Ｈ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＮ、オキセタン、テトラヒドロフラン、アリール、メチルで任意選択的に置換される５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は以下の式の基であり、
    Figure 2024066513000309
     前記任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキルが、－ＯＨ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、オキセタン、テトラヒドロフラン、アリール、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又はインドールで任意選択的に置換され、
    Ｒ１３が、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はオキセタン、テトラヒドロフラン、若しくはオキサジアゾールから選択される環であり、前記環が、－ＮＲ１１Ｒ１１若しくは－ＯＲ１１で任意選択的に置換され、
    Ｒ１４が、－Ｈ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、アリール、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、前記任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキルが、アリール、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールで任意選択的に置換され、
    Ｒ１５が、任意選択的に置換されるアリール又は任意選択的に置換される６員ヘテロアリールであり、前記任意選択的に置換されるアリール又は前記任意選択的に置換される６員ヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
    ｎが、０、１、又は２である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が、イソベンゾフラノン、ベンゾフラノン、イソインドリノン、インドリノン、キナゾリノン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン、２Ｈ－イソキノリン－１－オン、又はベンゾチアゾロンから選択される、任意選択的に置換される二環式環であり、前記任意選択的に置換される二環式環が、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、又はＣ１～Ｃ６アルコキシからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、又は
    Ｒ１が、以下の式の基であり、
    Figure 2024066513000310
     Ｒ’が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯ－ＣＨ２ＯＨ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＮＯ２－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）－ＳＯ２Ｒ１５、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３、－ＣＯ－ＳＲ１２、又は以下の式の基であり、
    Figure 2024066513000311
     前記環Ａが、－ＣＮで任意選択的に置換されるピロリジンであり、又は
    Ｒ’が、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンから選択され、これらのそれぞれは、オキソ、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＯ－Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）－ＣＮ、－ＯＲ１１、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はアリール、５員ヘテロアリール、若しくは６員ヘテロアリールで任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、又は
    Ｒ’が、以下の式の基であり、
    Figure 2024066513000312
     Ｒ２が、以下の式の基であり、
    Figure 2024066513000313
     Ｒ２が、以下の式の基であり、
    Figure 2024066513000314
     Ｒ２が、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、及びチアジアゾールから選択される、任意選択的に置換される５員環ヘテロアリールであり、前記任意選択的に置換される５員環ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換される１，３－ベンゾジオキソール、任意選択的に置換される２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール若しくはチアゾールから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、前記任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、又はＣ２～Ｃ６アルキニルが、それぞれ、－ＣＮ、－ＯＨ（例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨなどのＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨなどの第二級－ＯＨ又は－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨなどの第三級－ＯＨを任意選択的に含む）、オキセタニル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１で任意選択的に置換され、前記任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、又は
    Ｒ２が、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、イソインドリン－１－オン、インドリン－２－オン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン、若しくは２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジンから選択される任意選択的に置換される二環式環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の環ヘテロ原子を含有する８～１０個の環原子の任意選択的に置換される二環式ヘテロアリールであり、前記任意選択的に置換される二環式環が、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、前記任意選択的に置換される二環式ヘテロアリールが、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換される１，３－ベンゾジオキソール、任意選択的に置換される２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール若しくはチアゾールから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、前記任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、又はＣ２～Ｃ６アルキニルが、それぞれ、－ＣＮ、－ＯＨ（例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨなどのＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨなどの第二級－ＯＨ又は－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨなどの第三級－ＯＨを任意選択的に含む）、オキセタニル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、又はフェニルで任意選択的に置換され、前記任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、又は
    Ｒ２が、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２が、以下の式の基であり、
    Figure 2024066513000315
     Ｒ３が、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２、－Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、－ＣＯ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含有する３～５個の環原子の任意選択的に置換される複素環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６個の環原子の任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、前記任意選択的に置換される複素環又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換され、
    各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、
    －ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１－ＣＯ２Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換される１，３－ベンゾジオキソール、任意選択的に置換される２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、若しくはピリジンから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリール、又は以下の式の基であり、
    Figure 2024066513000316
     前記任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、又はＣ２～Ｃ６アルキニルが、それぞれ、－ＣＮ、－ＯＨ（例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨなどのＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨなどの第二級－ＯＨ又は－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨなどの第三級－ＯＨを任意選択的に含む）、オキセタニル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又は－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１で任意選択的に置換され、前記任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
    各Ｒ１１が、独立して、－Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
    各Ｒ１２が、独立して－Ｈ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＮ、オキセタン、テトラヒドロフラン、アリール、メチルで任意選択的に置換される５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は以下の式の基であり、
    Figure 2024066513000317
     前記任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキルが、－ＯＨ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、オキセタン、テトラヒドロフラン、アリール、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又はインドールで任意選択的に置換され、
    Ｒ１３が、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＲ１１、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はオキセタン、テトラヒドロフラン、若しくはオキサジアゾールから選択される環であり、前記環が、－ＮＲ１１Ｒ１１若しくは－ＯＲ１１で任意選択的に置換され、
    Ｒ１４が、－Ｈ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、アリール、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、前記任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキルが、アリール、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールで任意選択的に置換され、
    Ｒ１５が、任意選択的に置換されるアリール又は任意選択的に置換される６員ヘテロアリールであり、前記任意選択的に置換されるアリール又は前記任意選択的に置換される６員ヘテロアリールがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
    ｎが、０、１、又は２である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ８が、－Ｈである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 以下の式を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2024066513000318
  5. Ｒ４が、－Ｈ又はハロゲンである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ４が、－Ｈである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ３が、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ３が、－Ｈ、－ＣＮ、メチル、又はトリフルオロメチルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ３が、－Ｈ又はメチルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ５が、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ５が、－Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ６が、－Ｈ又はハロゲンである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ７が、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ７が、－ＣＮ、メチル、又はトリフルオロメチルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ７が、メチルである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. 以下の式を有する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2024066513000319
  17. Ｒ１が、以下の式の基である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2024066513000320
  18. 各Ｒ９が、－Ｈ又はハロゲンである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ’が、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＯＮＨ－ＳＯ２Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はオキサジアゾリノンである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ’が、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１（Ｒ１３）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１３、又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＳＯ２Ｒ１６である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ２が、シクロアルキル基の環炭素を介して、ヘテロシクロアルキル基の環炭素を介して、アリール基の環炭素を介して、又はヘテロアリール基の環炭素を介して炭素のクロメノンコアに結合している、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ２が、以下の式の基であり、
    Figure 2024066513000321
     式中、各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、又はＲ２が、それぞれ－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換される、任意選択的に置換されるインダゾール、又は任意選択的に置換されるピラゾールである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ２が、以下の式の基であり、
    Figure 2024066513000322
     式中、各Ｒ１０が、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルでＮ置換されている１Ｈ－インダゾール－５－イル、１Ｈ－インダゾール－６－イル、又は１Ｈ－ピラゾール－４－イルである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. 以下から選択される、請求項１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2024066513000323
    Figure 2024066513000324
    Figure 2024066513000325
    Figure 2024066513000326
    Figure 2024066513000327
    Figure 2024066513000328
    Figure 2024066513000329
    Figure 2024066513000330
    Figure 2024066513000331
    Figure 2024066513000332
    Figure 2024066513000333
    Figure 2024066513000334
    Figure 2024066513000335
    Figure 2024066513000336
    Figure 2024066513000337
    Figure 2024066513000338
    Figure 2024066513000339
    Figure 2024066513000340
    Figure 2024066513000341
    Figure 2024066513000342
    Figure 2024066513000343
    Figure 2024066513000344
    Figure 2024066513000345
    Figure 2024066513000346
    Figure 2024066513000347
  26. 請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  27. ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の調節と関連する疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は請求項２６に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  28. 前記ＰＩ３Ｋが、ＰＩ３Ｋαである、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記疾患又は障害に関連する前記ＰＩ３Ｋが、Ｈ１０４７Ｒ変異、Ｅ５７５Ｋ変異、又はＨ１０４７Ｒ変異及びＥ５７５Ｋ変異の両方を有する、請求項２７又は２８に記載の方法。
  30. 前記疾患又は障害が、がんである、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記がんが、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、頭頸部がん、乳がん、脳がん、又は前立腺がんである、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記がんが、乳がんである、請求項３０に記載の方法。
  33. 前記がんが、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がんである、請求項３０に記載の方法。
  34. 前記障害が、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）、又はＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）である、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の方法。
  35. ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２６に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  36. ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の調節と関連するがん又は障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は請求項２６に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  37. 前記がんが、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、頭頸部がん、乳がん、脳がん、又は前立腺がんである、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記がんが、乳がんである、請求項３６に記載の方法。
  39. 前記がんが、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がんである、請求項３６に記載の方法。
  40. 前記障害が、ＣＬＯＶＥＳ症候群又はＰＲＯＳである、請求項３６に記載の方法。
  41. 療法に使用するための、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  42. ＰＩ３Ｋの調節に関連する疾患又は障害の治療における使用のための、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  43. ＰＩ３Ｋの調節と関連する前記疾患又は障害が、がんである、請求項４２に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
  44. 前記がんが、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、頭頸部がん、乳がん、脳がん、又は前立腺がんである、請求項４３に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
  45. 前記がんが、乳がんである、請求項４３に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
  46. 前記がんが、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がんである、請求項４３に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
  47. 前記障害が、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）、又はＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）である、請求項４２に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
  48. ＰＩ３Ｋの調節と関連する疾患又は障害の治療のための医薬の製造における、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の、使用。
  49. ＰＩ３Ｋの調節と関連する前記疾患又は障害が、がんである、請求項４８に記載の使用。
  50. 前記がんが、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、頭頸部がん、乳がん、脳がん、又は前立腺がんである、請求項４９に記載の使用。
  51. 前記がんが、乳がんである、請求項４９に記載の使用。
  52. 前記がんが、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳がんである、請求項４９に記載の使用。
  53. 前記疾患が、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）、又はＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）である、請求項４８に記載の使用。
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