TW202404968A

TW202404968A - ＰＩ３Ｋα抑制劑

Info

Publication number: TW202404968A
Application number: TW112114622A
Authority: TW
Inventors: 超祁; 麟游; 飛周; 李鈺; 鄭賀文; 白瑀; 俊潘; 亮星吳; 文慶姚
Original assignee: 美商思諾維新醫藥公司
Priority date: 2022-04-20
Filing date: 2023-04-19
Publication date: 2024-02-01
Also published as: WO2023205680A1

Abstract

本揭示案提供可用於抑制PI3Kα及/或治療與PI3Kα相關之疾病、病症或疾患及/或治療癌症之化合物、組合物及方法。

Description

PI3Kα抑制劑

本揭示案提供調節PI3Kα活性且可用於治療與PI3Kα相關之各種疾病、包括癌症之化合物以及其醫藥組合物。

在過去的幾十年中，已對信號轉導事件進行研究，以證明其在調控生物反應之幾乎所有態樣中之關鍵作用。在許多人類癌症中常觀察到調控細胞存活及增殖之信號傳導路徑之異常活化。有記錄表明，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信號傳導路徑係人類癌症中之高度突變路徑之一(Vogelstein等人， Science, 2013, 339(6127), 1546-1558)。PI3K信號傳導路徑調控細胞存活及增殖。此路徑之活性增加與腫瘤進展及對癌症療法之抗性相關(Fusco等人， Front Oncol., 2021, 11, 644737)。

PI3K屬於脂質激酶家族，其催化細胞膜中所含或與細胞膜締合之脂質之磷酸化。PI3K家族有15種具有不同受質、表現模式及調控模式之激酶。I類PI3K (p110α、p110β、p110δ及p110γ)通常由酪胺酸受體激酶或G蛋白偶合受體活化以生成PIP3，其使Akt、mTOR或Rho GTP酶之下游效應物活化(Fruman等人， Nat. Rev. Drug Discov., 2014, 13(2), 140-156)。

編碼PI3Kα之基因中之遺傳突變係螺旋及激酶結構域內之熱點點突變，諸如E542K、E545K及H1047R。已觀察到該等突變發生在許多癌症類型中，諸如肺癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腦癌、前列腺癌及皮膚癌。由於PI3Kα中之該等功能獲得型突變與腫瘤進展相關，故靶向此路徑可提供有價值之治療機會(Courtney等人， J. Clin. Oncol., 2010, 28 (6), 1075-1083)。儘管已開發出多種PI3K抑制劑(例如他賽里斯(taselisib)、阿派里斯(alpelisib)、布帕里斯(buparlisib)及其他抑制劑)，但該等分子抑制多種PI3K同功型。該等「泛PI3K」抑制劑在臨床開發中已遇到重大障礙，此乃因其無法在避免對癌症患者之毒性的同時達成所需之腫瘤靶向抑制水準(Fruman等人， Nat. Rev. Drug Discov., 2014, 13(2), 140-156)。PI3K抑制劑之毒性取決於其同功型選擇性概況。PI3Kα之抑制與高糖血症及皮疹相關，而PI3Kδ或PI3Kγ之抑制與腹瀉、骨髓抑制及轉胺酶升高相關(Hanker等人， Cancer Discov., 2019, 9(4), 482-491)。因此，PI3Kα之選擇性抑制劑可延長治療窗，使得能夠在腫瘤中實現足夠的靶向抑制，同時避免癌症患者中之劑量限制性毒性。然而，鑑於PI3Kα在調控葡萄糖穩態及其他關鍵生理過程中之中心作用，目前對野生型及突變型PI3Kα同等強效之PI3Kα選擇性抑制劑常引起高糖血症及/或高胰島素血症(Busaidy等人， J. Clin. Oncol., 2012, 30, 2919-2928)。總之，開發對突變型PI3Kα之選擇性強於對野生型PI3Kα之選擇性的抑制劑將能夠克服代償性胰島素產生及高糖血症之問題。

本揭示案提供可用於抑制PI3Kα之化合物及/或組合物。在一些實施例中，相對於其他PI3K同功型，所提供之化合物及/或組合物可用於選擇性地抑制PI3Kα。在一些實施例中，相對於野生型PI3Kα，所提供之化合物及/或組合物可用於選擇性地抑制突變型PI3Kα。在一些實施例中，所提供之化合物及/或組合物尤其可用於治療及/或預防與PI3Kα相關之疾病、病症或疾患。在一些實施例中，所提供之化合物及/或組合物尤其可用於治療及/或預防與突變型PI3Kα相關之疾病、病症或疾患。

在一些實施例中，本揭示案提供可用於醫學且特定而言用於治療癌症之某些化合物及/或組合物。

在一些實施例中，本揭示案提供式I化合物： I或其醫藥學上可接受之鹽，其中X、Y、Z、U、環A、L ^A、R ^A、R ¹、R ³、R ⁵及n中之每一者係如本文所定義。

在一些實施例中，所提供之化合物具有如本文所闡述之式II、式III、式IV、式V、式Va、式VI、式VIa、式VII、式VIIa及式VIIb中之任一者之結構。

在一些實施例中，所提供之化合物具有如本文所闡述之式II、式III、式IV、式V、式Va、式VI及式VIa中之任一者之結構。

在一些實施例中，本揭示案提供包含及/或遞送所提供化合物之組合物。在一些實施例中，此等組合物為包含醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。

本揭示案進一步提供抑制PI3Kα活性之方法，其包括使該PI3Kα與本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。

本揭示案進一步提供治療患者之與PI3Kα相關之疾病或病症的方法，其係藉由向該患者投與治療有效量的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽來實施。

本揭示案進一步提供本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於本文所闡述之任一方法中。

本揭示案進一步提供本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備用於本文所闡述之任一方法中之藥劑。

化合物及定義

本發明之化合物包括上文所概述之彼等化合物，且藉由本文所揭示之類別、亞類及種類進一步闡釋。如本文所用，除非另有指示，否則以下定義應適用。出於本發明之目的，根據元素週期表(CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版)來鑑別化學元素。另外，有機化學之一般原理闡述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及「March's Advanced Organic Chemistry」，第5版，編輯：Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York：2001中，其全部內容係以引用的方式併入本文中。

除非另有說明，否則本文所繪示之結構意欲包括結構之所有立體異構(例如鏡像異構或非鏡像異構)形式，以及結構之所有幾何或構形異構形式。舉例而言，考慮每一立體中心之R及S構形作為本揭示案之一部分。因此，所提供化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構、非鏡像異構及幾何(或構形)混合物係在本揭示案之範圍內。舉例而言，在一些情形下，表1顯示化合物之一或多種立體異構物，且除非另有指示，否則代表每一單獨之立體異構物及/或作為混合物。除非另有說明，否則所提供化合物之所有互變異構形式均在本揭示案之範圍內。

除非另有指示，否則本文所繪示之結構意欲包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子之化合物。同位素標記之化合物之一或多個原子可由具有在自然界中通常發現之原子質量或質量數之原子置換。本揭示案之化合物中所存在的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如(但不限於) ²H、 ³H、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁵N、 ¹⁷O、 ¹⁸O、 ³⁵S及 ¹⁸F。除可用作治療劑以外，本揭示案之某些同位素標記之化合物亦可在藥物及/或受質組織分佈分析中用作分析工具或在其他生物分析中用作探針。在本揭示案之一個態樣中，氚化(例如 ³H)及碳-14 (例如 ¹⁴C)同位素由於其易於偵測而係有用的。在本發明之另一態樣中，用諸如氘(例如 ²H)等較重同位素置換一或多個氫原子可提供某些治療優勢。

如本文所用且除非另有指定，否則後綴「-烯」用於描述二價基團。因此，以上任何術語均可經後綴「-烯」修飾，以描述該部分之二價形式。舉例而言，二價碳環為「伸碳環基」，二價芳基環為「伸芳基」，二價苯環為「伸苯基」，二價雜環為「伸雜環基」，二價雜芳基環為「伸雜芳基」，二價烷基鏈為「伸烷基」，二價烯基鏈為「伸烯基」，二價炔基鏈為「伸炔基」等。

脂肪族：如本文所用，術語「脂肪族」係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之視情況經取代之直鏈(亦即無支鏈)或具支鏈烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元、但不為芳香族之單環或二環烴(在本文中亦稱為「碳環」或「環脂肪族」)，除非另有指定，否則其與分子之其餘部分具有單一連接點。除非另有指定，否則脂肪族基團含有1-12個脂肪族碳原子。在一些實施例中，脂肪族基團含有1-6個脂肪族碳原子(例如C _1-6)。在一些實施例中，脂肪族基團含有1-5個脂肪族碳原子(例如C _1-5)。在其他實施例中，脂肪族基團含有1-4個脂肪族碳原子(例如C _1-4)。在其他實施例中，脂肪族基團含有1-3個脂肪族碳原子(例如C _1-3)，且在其他實施例中，脂肪族基團含有1-2個脂肪族碳原子(例如C _1-2)。適宜脂肪族基團包括(但不限於)經取代或未經取代之直鏈或具支鏈烷基、烯基、炔基及其雜合體。在一些實施例中，「脂肪族」係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之視情況經取代之直鏈(亦即無支鏈)或具支鏈烴鏈，其與分子之其餘部分具有單一連接點。

烷基：術語「烷基」在單獨使用或作為更大部分之一部分使用時係指具有(除非另有指定) 1-12個、1-10個、1-8個、1-6個、1-4個、1-3個或1-2個碳原子(例如C _1-12、C _1-10、C _1-8、C _1-6、C _1-4、C _1-3或C _1-2)之視情況經取代之直鏈或具支鏈飽和烴基。例示性烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及庚基。

烯基：術語「烯基」在單獨使用或作為更大部分之一部分使用時係指具有至少一個雙鍵且具有(除非另有指定) 2-12個、2-10個、2-8個、2-6個、2-4個或2-3個碳原子(例如C _2-12、C _2-10、C _2-8、C _2-6、C _2-4或C _2-3)之視情況經取代之直鏈或具支鏈烴鏈。例示性烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基及庚烯基。

炔基：術語「炔基」在單獨使用或作為更大部分之一部分使用時係指具有至少一個三鍵且具有(除非另有指定) 2-12個、2-10個、2-8個、2-6個、2-4個或2-3個碳原子(例如C _2-12、C _2-10、C _2-8、C _2-6、C _2-4或C _2-3)之視情況經取代之直鏈或具支鏈烴基。例示性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及庚炔基。

芳基：如本文所用，術語「芳基」係指具有總計6至14個環成員(例如C _6-14)之單環、二環及多環系統，其中系統中之至少一個環為芳香族且其中系統中之每一環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳基環」互換使用。在一些實施例中，「芳基」係指芳香族環系統，其包括(但不限於)可帶有一或多個取代基之苯基、萘基、蒽基及諸如此類。除非另有指定，否則「芳基」為烴。

二價：如本文所用，術語「二價」係指與分子之其餘部分具有兩個連接點之化學部分。舉例而言，「二價C _1-6脂肪族」係指如本文所定義含有1-6個脂肪族碳原子之二價脂肪族基團。

碳環基：如本文所用，術語「碳環基」、「碳環(carbocycle及carbocyclic ring)」係指如本文所闡述具有3至14個成員之飽和或部分不飽和環狀脂肪族單環、二環或多環系統，其中脂肪族環系統如本文所闡述視情況經取代。碳環基團包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基、降莰基、金剛烷基及環辛二烯基。在一些實施例中，「碳環基」(或「環脂肪族」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元、但不為芳香族之視情況經取代之單環C ₃-C ₈烴或視情況經取代之C ₅-C ₁₀二環烴，其與分子之其餘部分具有單一連接點。術語「環烷基」係指具有約3至約10個環碳原子之視情況經取代之飽和環系統。在一些實施例中，環烷基具有3-6個碳。例示性單環環烷基環包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。術語「環烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有約3至約10個碳原子之視情況經取代之非芳香族單環或多環系統。例示性單環環烯基環包括環戊烯基、環己烯基及環庚烯基。

載劑：如本文所用，術語「載劑」係指與組合物一起投與之稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。在一些實施例中，載劑可包括無菌液體，諸如水及油，包括石油、動物油、植物油或合成起源之油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及諸如此類。在一些實施例中，載劑為一或多種固體組分或包括一或多種固體組分。

賦形劑：如本文所用，術語「賦形劑」係指可包括在醫藥組合物中之非治療劑，例如以提供或有助於期望稠度或穩定效應。適宜醫藥賦形劑包括(例如)澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂乳粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇及諸如此類。

雜芳基：如本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳-」在單獨使用或作為更大部分之一部分使用時(例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」)係指具有5至10個環原子(例如5員至6員單環雜芳基或9員至10員二環雜芳基)；具有6、10或14個在環狀陣列中共用之π電子；且除碳原子以外亦具有1至5個雜原子之單環或二環基團。例示性雜芳基包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡啶酮基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、喋啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻吩并嘧啶基、三唑并吡啶基及苯并異噁唑基。如本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括其中雜芳香族環與一或多個芳基、環脂肪族或雜環基環稠合之基團，其中連接基團或連接點位於雜芳香族環上(亦即，具有1至3個雜原子之二環雜芳基環)。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4 H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮及苯并異噁唑基。術語「雜芳基(heteroaryl)」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基(heteroaryl group)」或「雜芳香族」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。

雜原子：如本文所用，如本文所用之術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式及鹼性氮之任何四級銨化形式。

雜環：如本文所用，術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基」及「雜環(heterocyclic ring)」可互換使用，且係指穩定的3員至8員單環或5員至10員二環雜環部分，其為飽和或部分不飽和的且除碳原子以外亦具有一或多個(諸如一至四個)如上文所定義之雜原子。在關於雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代氮。作為實例，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子之飽和或部分不飽和環中，氮可為N (如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或NR ⁺(如在N-取代之吡咯啶基中)。雜環可在任一雜原子或碳原子處連接至其側基，從而得到穩定結構，且任一環原子均可視情況經取代。此等飽和或部分不飽和雜環基團之實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基、六氫吡啶基、十氫喹啉基、噁唑啶基、六氫吡嗪基、二噁烷基、二氧雜環戊烷基、二氮呯基、氧氮呯基、硫氮呯基、嗎啉基及硫嗎啉基。雜環基可為單環、二環、三環或多環，較佳為單環、二環或三環，更佳為單環或二環。二環雜環亦包括其中雜環與一或多個芳基、雜芳基或環脂肪族環稠合之基團。例示性二環雜環基團包括吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并二氧雜環戊烯基、1,3-二氫異苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基及四氫喹啉基。二環雜環亦可為螺環系統(例如7員至11員螺環稠合雜環，其除碳原子以外亦具有一或多種如上文所定義之雜原子(例如一種、兩種、三種或四種雜原子))。

部分不飽和：如本文所用，術語「部分不飽和」在提及環部分時意指在環原子之間包括至少一個雙鍵或三鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不意欲包括如本文所定義之芳香族(例如芳基或雜芳基)部分。

患者或個體：如本文所用，術語「患者」或「個體」係指出於(例如)實驗、診斷、預防、化妝及/或治療目的，向其投與或可向其投與所提供組合物之任何生物體。典型患者或個體包括動物(例如哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、兔、非人類靈長類動物及/或人類)。在一些實施例中，患者為人類。在一些實施例中，患者或個體患有或易患一或多種病症或疾患。在一些實施例中，患者或個體展示出病症或疾患之一或多種症狀。在一些實施例中，患者或個體已診斷患有一或多種病症或疾患。在一些實施例中，患者或個體正在接受或已接受某一療法以診斷及/或治療疾病、病症或疾患。

醫藥組合物：如本文所用，術語「醫藥組合物」係指與一或多種醫藥學上可接受之載劑一起調配之活性劑。在一些實施例中，活性劑係以適於在治療方案中投與之單位劑量量存在，該活性劑當投與給相關群體時顯示出統計顯著的達成預定治療效應之可能性。在一些實施例中，醫藥組合物可特定地調配成以固體或液體形式投與，包括適於以下方式投與者：經口投與，例如藥水(水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑(例如旨在經頰、舌下及全身吸收者)、推注劑、粉末、顆粒、供施加至舌部之糊劑；非經腸投與，例如藉由皮下、肌內、靜脈內或硬膜外注射，如例如無菌溶液或懸浮液，或持續釋放調配物；外用施加，例如施加至皮膚、肺或口腔之乳霜、軟膏劑或控制釋放貼劑或噴霧；陰道內或直腸內，例如子宮托、乳霜或泡沫劑；舌下；經眼；經皮；或經鼻、經肺及投與至其他黏膜表面。

醫藥學上可接受：如本文所用，片語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。

醫藥學上可接受之載劑：如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」意指醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑或溶劑囊封材料，其參與將標的化合物自身體之一個器官或部分攜載或轉運至身體之另一器官或部分。在與調配物之其他成分相容且不損害患者之意義上，每一載劑必須為「可接受」的。可用作醫藥學上可接受之載劑之材料的一些實例包括：糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液(Ringer’s solution)；乙醇；pH緩衝溶液；聚酯、聚碳酸酯及/或聚酸酐；及醫藥調配物中所採用之其他無毒相容性物質。

醫藥學上可接受之鹽：如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指適用於醫藥背景中之此等化合物之鹽，亦即在合理的醫學判斷範圍內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應及諸如此類且與合理益處/風險比相稱之鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)中詳細闡述醫藥學上可接受之鹽。

預防 (prevent或 prevention) ：如本文所用，術語「預防(prevent或prevention)」在與疾病、病症及/或疾患之發生結合使用時係指降低發生該疾病、病症及/或疾患之風險及/或延遲該疾病、病症或疾患之一或多種特徵或症狀之發作。當疾病、病症或疾患之發作已延遲預定義時間段時，可視預防為完全的。

經取代或 視情況經取代：如本文所闡述，本揭示案之化合物可含有「視情況經取代」之部分。一般而言，術語「經取代」無論前面是否加有術語「視情況」，均意味著指定部分之一或多個氫經適宜取代基置換(亦即如下文針對視情況經取代之基團所闡述)。「經取代」適用於一或多個自結構為顯式或隱式之氫(例如係指至少；且係指至少、或 )。除非另有指示，否則「視情況經取代」之基團可在該基團之每一可取代位置處具有適宜取代基，且在任一給定結構中之一個以上位置可經一個以上選自指定基團之取代基取代時，每個位置處之取代基可相同或不同。由本發明設想之取代基組合較佳為可形成穩定或化學可行化合物之彼等取代基組合。如本文所用，術語「穩定」係指如下化合物：在出於本文所提供之一或多個目的而經受各條件以容許其產生、偵測且在某些實施例中其回收、純化及使用時，其並不發生實質性變化。描述為「經取代」之基團較佳具有1至4個取代基、更佳1或2個取代基。描述為「視情況經取代」之基團可未經取代或如上文所闡述「經取代」。

「視情況經取代」基團之可取代碳原子上之適宜單價取代基獨立地為鹵素；-(CH ₂) _0-4R°；-(CH ₂) _0-4OR°；-O(CH ₂) _0-4R ^o、-O-(CH ₂) _0-4C(O)OR°；-(CH ₂) _0-4CH(OR°) ₂；-(CH ₂) _0-4SR°；-(CH ₂) _0-4Ph，其可經R°取代；-(CH ₂) _0-4O(CH ₂) _0-1Ph，其可經R°取代；-CH=CHPh，其可經R°取代；-(CH ₂) _0-4O(CH ₂) _0-1-吡啶基，其可經R°取代；-NO ₂；-CN；-N ₃；-(CH ₂) _0-4N(R°) ₂；-(CH ₂) _0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH ₂) _0-4N(R°)C(O)NR° ₂；-N(R°)C(S)NR° ₂；-(CH ₂) _0-4N(R°) C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR° ₂；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH ₂) _0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH ₂) _0-4C(O)OR°；-(CH ₂) _0-4C(O)SR°；-(CH ₂) _0-4C(O)O SiR° ₃；-(CH ₂) _0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH ₂) _0-4SR°；-(CH ₂) _0-4SC(O)R°；-(CH ₂) _0-4C(O) NR° ₂；-C(S)NR° ₂；-C(S)SR°；-SC(S)SR°、-(CH ₂) _0-4OC(O)NR° ₂；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH ₂C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH ₂) _0-4SSR°； -(CH ₂) _0-4S(O) ₂R°；-(CH ₂) _0-4S(O)(=NR ^o)R°；-(CH ₂) _0-4S(O) ₂OR°；-(CH ₂) _0-4OS(O) ₂R°；-(CH ₂) _0-4-S(O) ₂NR° ₂；-(CH ₂) _0-4S(O)(=NR ^o)NR° ₂；-(CH ₂) _0-4S(O)R°；-N(R°)S(O) ₂NR° ₂；-N(R°) S(O) ₂R°；-N(R°)S(O)(=NR ^o)R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR° ₂；-P(O) ₂R°；-P(O)R° ₂；-OP(O)R° ₂；-OP(O)(OR°) ₂；-SiR° ₃；-(C _1-4直鏈或具支鏈伸烷基)O-N(R°) ₂；或-(C _1-4直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°) ₂，其中每一R°可如下文所定義經取代且獨立地為氫、C _1-6脂肪族、-CH ₂Ph、-O(CH ₂) _0-1Ph、-CH ₂-(5員至6員雜芳基環)或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3員至6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管具有上文定義，但兩個獨立出現之R°與其間插原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3員至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或二環，其可如下文所定義經取代。

R° (或兩個獨立出現之R°與其間插原子一起形成的環)上之適宜單價取代基獨立地為鹵素、-(CH ₂) _0-2R ^l、-(鹵基R ^l)、-(CH ₂) _0-2OH、-(CH ₂) _0-2OR ^l、-(CH ₂) _0-2CH(OR ^l) ₂、-O(鹵基R ^l)、-(CH ₂) _0-2CN、-N ₃、-(CH ₂) _0-2C(O)R ^l、-(CH ₂) _0-2C(O)OH、-(CH ₂) _0-2C(O)OR ^l、-(CH ₂) _0-2C(O)NH ₂、-(CH ₂) _0-2C(O)NHR ^l、-(CH ₂) _0-2C(O)NR ^l ₂、-(CH ₂) _0-2SR ^l、-(CH ₂) _0-2SH、-(CH ₂) _0-2NH ₂、-(CH ₂) _0-2NHR ^l、-(CH ₂) _0-2NR ^l ₂、-(CH ₂) _0-2NHC(O)R ^l、-(CH ₂) _0-2NR ^lC(O)R ^l、-NO ₂、-SiR ^l ₃、-OSiR ^l ₃、-C(O)SR ^l _、-(C _1-4直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)OR ^l或-SSR ^l，其中每一R ^l未經取代或在前面有「鹵基」之情形下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C _1-4脂肪族、-CH ₂Ph、-O(CH ₂) _0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。R°之飽和碳原子上之適宜二價取代基包括=O及=S。

「視情況經取代」基團之飽和碳原子上的適宜二價取代基包括以下：=O (「側氧基」)、=S、=NNR ^* ₂、=NNHC(O)R ^*、=NNHC(O)OR ^*、=NNHS(O) ₂R ^*、=NR ^*、=NOR ^*、-O(C(R ^* ₂)) _2-3O-或-S(C(R ^* ₂)) _2-3S-，其中每一獨立出現之R ^*選自氫、如下文所定義可經取代之C _1-6脂肪族或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。結合至「視情況經取代」基團之鄰位可取代碳之適宜二價取代基包括：-O(CR ^* ₂) _2-3O-，其中每一獨立出現之R ^*選自氫、可如下文所定義經取代之C _1-6脂肪族或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。

R ^*之脂肪族基團上之適宜取代基包括鹵素、-R ^l、-(鹵基R ^l)、-OH、-OR ^l、-O(鹵基R ^l)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR ^l、-NH ₂、-NHR ^l、-NR ^l ₂或-NO ₂，其中每一R ^l未經取代或在前面有「鹵基」之情形下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C _1-4脂肪族、-CH ₂Ph、-O(CH ₂) _0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。

「視情況經取代」基團之可取代氮上之適宜取代基包括-R ^†、-NR ^† ₂、-C(O)R ^†、-C(O)OR ^†、-C(O)C(O)R ^†、-C(O)CH ₂C(O)R ^†、-S(O) ₂R ^†、-S(O) ₂NR ^† ₂、-C(S)NR ^† ₂、-C(NH)NR ^† ₂或-N(R ^†)S(O) ₂R ^†；其中每一R ^†獨立地為氫、可如下文所定義經取代之C _1-6脂肪族或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3員至6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管具有上文定義，但兩個獨立出現之R ^†與其間插原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3員至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或二環。

R ^†之脂肪族基團上之適宜取代基獨立地為鹵素、-R ^l、-(鹵基R ^l)、-OH、-OR ^l、-O(鹵基R ^l)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR ^l、-NH ₂、-NHR ^l、-NR ^l ₂或-NO ₂，其中每一R ^l未經取代或在前面有「鹵基」之情形下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C _1-4脂肪族、-CH ₂Ph、-O(CH ₂) _0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。

治療：如本文所用，術語「治療(treat)」(以及「治療(treatment或treating)」)係指部分或完全緩和、改善、減輕、抑制特定疾病、病症及/或疾患之一或多種症狀、特徵及/或病因、延遲其發作、降低其嚴重程度及/或降低其發病率之療法的任何投與。在一些實施例中，此治療可針對不展現相關疾病、病症及/或疾患之徵象的個體及/或僅展現疾病、病症及/或疾患之早期徵象的個體。或者或另外，此治療可針對展現相關疾病、病症及/或疾患之一或多種已確立徵象之個體。在一些實施例中，治療可針對已診斷為患有相關疾病、病症及/或疾患之個體。 所提供之化合物

在一些實施例中，本揭示案提供式I化合物： I或其醫藥學上可接受之鹽，其中：為單鍵或雙鍵； X為N或C； Y為N或C；環A為苯基、5員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基；每一L ^A獨立地為共價鍵或視情況經取代之二價C _1-6脂肪族；每一R ^A獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR ^A1、-SR ^A1、-N(R ^A1) ₂、-C(O)R ^A1、-C(O)OR ^A1、-C(O)N(R ^A1) ₂、-C(O)NR ^A1(OR ^A1)、-OC(O)R ^A1-OC(O)N(R ^A1) ₂、-OC(O)OR ^A1、-OSO ₂R ^A1、-OSO ₂N(R ^A1) ₂、-N(R ^A1)C(O)R ^A1、-NR ^A1C(O)OR ^A1、-NR ^A1C(O)N(R ^A1) ₂、-N(R ^A1)SO ₂R ^A1、-NR ^A1S(O) ₂N(R ^A1) ₂、-NR ^A1OR ^A1、-NR ^A1S(O)R ^A1、-NR ^A1S(O)N(R ^A1) ₂、-S(O)R ^A1、-SO ₂R ^A1、-S(O)N(R ^A1) ₂、-SO ₂N(R ^A1) ₂、-SO ₃R ^A1、-C(=NR ^m)R ^A1、-C(=NR ^m)N(R ^A1) ₂、-NR ^A1C(=NR ^m)R ^A1、-NR ^A1C(=NR ^m)N(R ^A1) ₂、-NR ^A1S(O)(=NR ^m)R ^A1、-NR ^A1S(O)(=NR ^m)N(R ^A1) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R ^A1、-S(O)(=NR ^m)R ^A1、-S(O)(=NR ^m)N(R ^A1) ₂、-P(O)(R ^A1) ₂、C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^A之該C _1-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代；或兩個L ^A-R ^A與其所連接之原子一起形成3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代； R ¹為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基；或R ¹及一個L ^A-R ^A與其所連接之原子一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至14員飽和或部分不飽和二環雜環基，其中該3員至7員單環雜環基及該5員至14員二環雜環基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代； Z為N或CR ²； U為N或CR ⁴； R ²及R ⁴各自獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-C(O)R、-C(O)N(R) ₂、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) ₂、-N(R)SO ₂R、-NRS(O) ₂N(R) ₂、-NROR、-NRS(O)R、-NRS(O)N(R) ₂、-S(O)R、-SO ₂R、-S(O)N(R) ₂、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R、-C(=NR ^m)R、-C(=NR ^m)N(R) ₂、-NRC(=NR ^m)R、-NRC(=NR ^m)N(R) ₂、-NRS(O) (=NR ^m)R、-NRS(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m) N(R) ₂、-P(O)(R) ₂或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基； R ³為-F、-Cl、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-C(O)R、-C(O)N(R) ₂、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) ₂、-N(R)SO ₂R、-NRS(O) ₂N(R) ₂、-NROR、-NRS(O)R、-NRS(O)N(R) ₂、-S(O)R、-SO ₂R、-S(O)N(R) ₂、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R、-C(=NR ^m)R、-C(=NR ^m)N(R) ₂、-NRC(=NR ^m)R、-NRC(=NR ^m)N(R) ₂、-NRS(O)(=NR ^m)R、-NRS(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-P(O)(R) ₂或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基； R ⁵為-L ⁵-R ^5A； L ⁵為共價鍵或視情況經取代之二價C _1-6脂肪族；或L ⁵及一個L ^A-R ^A與其所連接之原子一起形成3員至16員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至16員飽和或部分不飽和二環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至16員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至16員飽和或部分不飽和二環雜環基，其中該3員至16員單環碳環基、該5員至16員二環碳環基、該3員至16員單環雜環基及該5員至16員二環雜環基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代； R ^5A為-OR ^5A11、-SR ^5A1、-NHR ^5A12、-N(R ^5A12) ₂、-C(O)R ^5A1、-C(O)N(R ^5A1) ₂、-C(O)NR ^5A1(OR ^5A1)、-OC(O)R ^5A1、-OC(O)N(R ^5A1) ₂、-OC(O)OR ^5A1、-OSO ₂R ^5A1、-OSO ₂N(R ^5A1) ₂、-N(R ^5A1)C(O)R ^5A1、-NR ^5A1C(O)OR ^5A1、-NR ^5A1C(O)N(R ^5A1) ₂、-N(R ^5A1)SO ₂R ^5A1、-NR ^5A1S(O) ₂N(R ^5A1) ₂、-NR ^5A1OR ^5A1、-NR ^5A1S(O)R ^5A1、-NR ^5A1S(O)N(R ^5A1) ₂、-S(O)R ^5A1、-SO ₂R ^5A1、-S(O)N(R ^5A1) ₂、-SO ₂N(R ^5A1) ₂、-SO ₃R ^5A1、-C(=NR ^m)R ^5A1、-C(=NR ^m)N(R ^5A1) ₂、-NR ^5A1C(=NR ^m)R ^5A1、-NR ^5A1C(=NR ^m) N(R ^5A1) ₂、-NR ^5A1S(O)(=NR ^m)R ^5A1、-NR ^5A1S(O)(=NR ^m)N(R ^5A1) ₂、-OS(O)(=NR ^m) R ^5A1、-S(O)(=NR ^m)R ^5A1、-S(O)(=NR ^m)N(R ^5A1) ₂、-P(O)(R ^5A1) ₂、甲基、C _2-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^5A之該C _2-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^5AG取代基取代；或 R ^5A之該甲基經1、2或3個R ^5AG取代基取代； R ^A1及R ^5A1各自獨立地為氫、C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^A1或R ^5A1之該C _1-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^G1取代基取代；或兩個R ^A1當連接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基；或兩個R ^5A1當連接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基； R ^5A11為甲基、C _2-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^5A11之該C _2-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^G1取代基取代；或 R ^5A11之甲基經1、2或3個R ^G1取代基取代；每一R ^5A12獨立地為C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^5A12之該C _1-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^G1取代基取代；或兩個R ^5A12當連接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基； R ^AG、R ^5AG及R ^G1各自獨立地為鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) ₂、-N(R)SO ₂R、-NRS(O) ₂N(R) ₂、-NROR、-NRS(O)R、-NRS(O)N(R) ₂、-S(O)R、-SO ₂R、-S(O)N(R) ₂、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R、-C(=NR ^m)R、-C(=NR ^m)N(R) ₂、-NRC(=NR ^m)R、-NRC(=NR ^m)N(R) ₂、-NRS(O)(=NR ^m)R、-NRS(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-P(O)(R) ₂或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基；每一R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基；或兩個R當連接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基；每一R ^m獨立地為-OH、-CN或R；且 n為0、1、2、3或4。

在先前實施例之一些實施例中，L ⁵及一個L ^A-R ^A與其所連接之原子一起形成3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基，其中該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該3員至7員單環雜環基及該5員至10員二環雜環基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代。

在一些實施例中：為單鍵或雙鍵； X為N或C； Y為N或C；環A為苯基、5員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基；每一L ^A獨立地為共價鍵或二價C _1-6脂肪族，其中該二價C _1-6脂肪族視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^LA1取代基取代；每一R ^A獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR ^A1、-SR ^A1、-N(R ^A1) ₂、-C(O)R ^A1、-C(O)OR ^A1、-C(O)N(R ^A1) ₂、-C(O)NR ^A1(OR ^A1)、-OC(O)R ^A1-OC(O)N(R ^A1) ₂、-OC(O)OR ^A1、-OSO ₂R ^A1、-OSO ₂N(R ^A1) ₂、-N(R ^A1)C(O)R ^A1、-NR ^A1C(O)OR ^A1、-NR ^A1C(O)N(R ^A1) ₂、-N(R ^A1)SO ₂R ^A1、-NR ^A1S(O) ₂N(R ^A1) ₂、-NR ^A1OR ^A1、-NR ^A1S(O) R ^A1、-NR ^A1S(O)N(R ^A1) ₂、-S(O)R ^A1、-SO ₂R ^A1、-S(O)N(R ^A1) ₂、-SO ₂N(R ^A1) ₂、-SO ₃R ^A1、-C(=NR ^m)R ^A1、-C(=NR ^m)N(R ^A1) ₂、-NR ^A1C(=NR ^m)R ^A1、-NR ^A1C(=NR ^m)N(R ^A1) ₂、-NR ^A1S(O)(=NR ^m)R ^A1、-NR ^A1S(O)(=NR ^m)N(R ^A1) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R ^A1、-S(O)(=NR ^m) R ^A1、-S(O)(=NR ^m)N(R ^A1) ₂、-P(O)(R ^A1) ₂、C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^A之該C _1-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代；或兩個L ^A-R ^A與其所連接之原子一起形成3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代； R ¹為氫或選自以下之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基，其中該C _1-6脂肪族、該3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、該苯基、該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及該5員至6員單環雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^1A取代基取代；或R ¹及一個L ^A-R ^A與其所連接之原子一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至14員飽和或部分不飽和二環雜環基，其中該3員至7員單環雜環基及該5員至14員二環雜環基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代； Z為N或CR ²； U為N或CR ⁴； R ²及R ⁴各自獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-C(O)R、-C(O)N(R) ₂、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) ₂、-N(R)SO ₂R、-NRS(O) ₂N(R) ₂、-NROR、-NRS(O)R、-NRS(O)N(R) ₂、-S(O)R、-SO ₂R、-S(O)N(R) ₂、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R、-C(=NR ^m)R、-C(=NR ^m)N(R) ₂、-NRC(=NR ^m)R、-NRC(=NR ^m)N(R) ₂、-NRS(O) (=NR ^m)R、-NRS(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m) N(R) ₂、-P(O)(R) ₂、C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基，其中該C _1-6脂肪族、該3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、該苯基、該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及該5員至6員單環雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^2A取代基取代； R ³為-F、-Cl、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-C(O)R、-C(O)N(R) ₂、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) ₂、-N(R)SO ₂R、-NRS(O) ₂N(R) ₂、-NROR、-NRS(O)R、-NRS(O)N(R) ₂、-S(O)R、-SO ₂R、-S(O)N(R) ₂、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R、-C(=NR ^m)R、-C(=NR ^m)N(R) ₂、-NRC(=NR ^m)R、-NRC(=NR ^m)N(R) ₂、-NRS(O)(=NR ^m)R、-NRS(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-P(O)(R) ₂、C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基，其中該C _1-6脂肪族、該3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、該苯基、該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及該5員至6員單環雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^3A取代基取代； R ⁵為-L ⁵-R ^5A； L ⁵為共價鍵或二價C _1-6脂肪族，其中該二價C _1-6脂肪族視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^L5A取代基取代；或L ⁵及一個L ^A-R ^A與其所連接之原子一起形成3員至16員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至16員飽和或部分不飽和二環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至16員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至16員飽和或部分不飽和二環雜環基，其中該3員至16員單環碳環基、該5員至16員二環碳環基、該3員至16員單環雜環基及該5員至16員二環雜環基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代； R ^5A為-OR ^5A11、-SR ^5A1、-NHR ^5A12、-N(R ^5A12) ₂、-C(O)R ^5A1、-C(O)N(R ^5A1) ₂、-C(O)NR ^5A1(OR ^5A1)、-OC(O)R ^5A1、-OC(O)N(R ^5A1) ₂、-OC(O)OR ^5A1、-OSO ₂R ^5A1、-OSO ₂N(R ^5A1) ₂、-N(R ^5A1)C(O)R ^5A1、-NR ^5A1C(O)OR ^5A1、-NR ^5A1C(O)N(R ^5A1) ₂、-N(R ^5A1)SO ₂R ^5A1、-NR ^5A1S(O) ₂N(R ^5A1) ₂、-NR ^5A1OR ^5A1、-NR ^5A1S(O)R ^5A1、-NR ^5A1S(O)N(R ^5A1) ₂、-S(O)R ^5A1、-SO ₂R ^5A1、-S(O)N(R ^5A1) ₂、-SO ₂N(R ^5A1) ₂、-SO ₃R ^5A1、-C(=NR ^m)R ^5A1、-C(=NR ^m)N(R ^5A1) ₂、-NR ^5A1C(=NR ^m)R ^5A1、-NR ^5A1C(=NR ^m) N(R ^5A1) ₂、-NR ^5A1S(O)(=NR ^m)R ^5A1、-NR ^5A1S(O)(=NR ^m)N(R ^5A1) ₂、-OS(O)(=NR ^m) R ^5A1、-S(O)(=NR ^m)R ^5A1、-S(O)(=NR ^m)N(R ^5A1) ₂、-P(O)(R ^5A1) ₂、甲基、C _2-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^5A之該C _2-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^5AG取代基取代；或 R ^5A之該甲基經1、2或3個R ^5AG取代基取代； R ^A1及R ^5A1各自獨立地為氫、C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^A1或R ^5A1之該C _1-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^G1取代基取代；或兩個R ^A1當連接至同一氮原子時一起形成環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基，其中該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及該5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^A11取代基取代；或兩個R ^5A1當連接至同一氮原子時一起形成環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基，其中該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及該5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^A11取代基取代； R ^5A11為甲基、C _2-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^5A11之該C _2-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^G1取代基取代；或 R ^5A11之甲基經1、2或3個R ^G1取代基取代；每一R ^5A12獨立地為C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^5A12之該C _1-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^G1取代基取代；或兩個R ^5A12當連接至同一氮原子時一起形成環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基，其中該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及該5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^5B12取代基取代； R ^AG、R ^5AG及R ^G1各自獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) ₂、-N(R)SO ₂R、-NRS(O) ₂N(R) ₂、-NROR、-NRS(O)R、-NRS(O)N(R) ₂、-S(O)R、-SO ₂R、-S(O)N(R) ₂、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R、-C(=NR ^m)R、-C(=NR ^m)N(R) ₂、-NRC(=NR ^m)R、-NRC(=NR ^m) N(R) ₂、-NRS(O)(=NR ^m)R、-NRS(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m) R、-S(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-P(O)(R) ₂、C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中該C _1-6脂肪族、該3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、該5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、該5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^AG1取代基取代；每一R獨立地選自側氧基、氫、C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中該C _1-6脂肪族、該3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、該5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、該5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^N取代基取代；或兩個R當連接至同一氮原子時一起形成環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基，其中該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及該5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^N取代基取代；每一R ^LA1、R ^1A、R ^2A、R ^3A、R ^L5A、R ^A11、R ^5B12、R ^AG1及R ^N獨立地選自側氧基、鹵素、-(CH ₂) _0-4R°、-(CH ₂) _0-4OR°、-O(CH ₂) _0-4R ^o、-O-(CH ₂) _0-4C(O)OR°、-(CH ₂) _0-4CH(OR°) ₂、-(CH ₂) _0-4SR°、-(CH ₂) _0-4Ph、-(CH ₂) _0-4O(CH ₂) _0-1Ph、-CH=CHPh、-(CH ₂) _0-4O(CH ₂) _0-1-吡啶基、-NO ₂、-CN、-N ₃、-(CH ₂) _0-4N(R°) ₂、-(CH ₂) _0-4N(R°) C(O)R°、-N(R°)C(S)R°、-(CH ₂) _0-4N(R°)C(O)NR° ₂、-N(R°)C(S)NR° ₂、-(CH ₂) _0-4N(R°) C(O)OR°、-N(R°)N(R°)C(O)R°、-N(R°)N(R°)C(O)NR° ₂、-N(R°)N(R°)C(O)OR°、-(CH ₂) _0-4C(O)R°、-C(S)R°、-(CH ₂) _0-4C(O)OR°、-(CH ₂) _0-4C(O)SR°、-(CH ₂) _0-4C(O)O SiR° ₃、-(CH ₂) _0-4OC(O)R°、-OC(O)(CH ₂) _0-4SR°、-(CH ₂) _0-4SC(O)R°、-(CH ₂) _0-4C(O) NR° ₂、-C(S)NR° ₂、-C(S)SR°、-SC(S)SR°、-(CH ₂) _0-4OC(O)NR° ₂、-C(O)N(OR°)R°、-C(O)C(O)R°、-C(O)CH ₂C(O)R°、-C(NOR°)R°、-(CH ₂) _0-4SSR°、-(CH ₂) _0-4S(O) ₂R°、 -(CH ₂) _0-4S(O)(=NR ^o)R°、-(CH ₂) _0-4S(O) ₂OR°、-(CH ₂) _0-4OS(O) ₂R°、-(CH ₂) _0-4-S(O) ₂NR° ₂、-(CH ₂) _0-4S(O)(=NR ^o)NR° ₂、-(CH ₂) _0-4S(O)R°、-N(R°)S(O) ₂NR° ₂、-N(R°)S(O) ₂R°、-N(R°)S(O)(=NR ^o)R°、-N(OR°)R°、-C(NH)NR° ₂、-P(O) ₂R°、-P(O)R° ₂、-OP(O)R° ₂、-OP(O)(OR°) ₂、-SiR° ₃、-(C _1-4直鏈或具支鏈伸烷基)O-N(R°) ₂及-(C _1-4直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°) ₂；每一R°獨立地為側氧基、氫、C _1-6脂肪族、-CH ₂Ph、-O(CH ₂) _0-1Ph、-CH ₂-(5員至6員雜芳基環)或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3員至6員飽和、部分不飽和或芳基環；或兩個獨立出現之R°與其間插原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3員至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或二環；每一R ^m獨立地為側氧基、-OH、-CN或R；且 n為0、1、2、3或4。

在先前實施例之一些實施例中： R ^AG、R ^5AG及R ^G1各自獨立地為鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) ₂、-N(R)SO ₂R、-NRS(O) ₂N(R) ₂、-NROR、-NRS(O)R、-NRS(O)N(R) ₂、-S(O)R、-SO ₂R、-S(O)N(R) ₂、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R、-C(=NR ^m)R、-C(=NR ^m)N(R) ₂、-NRC(=NR ^m)R、-NRC (=NR ^m)N(R) ₂、-NRS(O)(=NR ^m)R、-NRS(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-P(O)(R) ₂、C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中該C _1-6脂肪族、該3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、該5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、該5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^AG1取代基取代；每一R獨立地選自氫、C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中該C _1-6脂肪族、該3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、該5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、該5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^N取代基取代；或兩個R當連接至同一氮原子時一起形成環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基，其中該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及該5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^N取代基取代；每一R ^LA1、R ^1A、R ^2A、R ^3A、R ^L5A、R ^A11、R ^5B12、R ^AG1及R ^N獨立地選自鹵素、-(CH ₂) _0-4R°、-(CH ₂) _0-4OR°、-O(CH ₂) _0-4R ^o、-O-(CH ₂) _0-4C(O)OR°、-(CH ₂) _0-4CH(OR°) ₂、-(CH ₂) _0-4SR°、-(CH ₂) _0-4Ph、-(CH ₂) _0-4O(CH ₂) _0-1Ph、-CH=CHPh、-(CH ₂) _0-4O(CH ₂) _0-1-吡啶基、-NO ₂、-CN、-N ₃、-(CH ₂) _0-4N(R°) ₂、-(CH ₂) _0-4N(R°) C(O)R°、-N(R°)C(S)R°、-(CH ₂) _0-4N(R°)C(O)NR° ₂、-N(R°)C(S)NR° ₂、-(CH ₂) _0-4N(R°)C(O)OR°、-N(R°)N(R°) C(O)R°、-N(R°)N(R°)C(O)NR° ₂、-N(R°)N(R°)C(O)OR°、-(CH ₂) _0-4C(O)R°、-C(S)R°、-(CH ₂) _0-4C(O)OR°、-(CH ₂) _0-4C(O)SR°、-(CH ₂) _0-4C(O)O SiR° ₃、-(CH ₂) _0-4OC(O)R°、-OC(O)(CH ₂) _0-4SR°、-(CH ₂) _0-4SC(O)R°、-(CH ₂) _0-4C(O) NR° ₂、-C(S)NR° ₂、-C(S)SR°、-SC(S)SR°、-(CH ₂) _0-4OC(O)NR° ₂、-C(O)N(OR°)R°、-C(O)C(O)R°、-C(O) CH ₂C(O)R°、-C(NOR°)R°、-(CH ₂) _0-4SSR°、-(CH ₂) _0-4S(O) ₂R°、 -(CH ₂) _0-4S(O)(=NR ^o)R°、-(CH ₂) _0-4S(O) ₂OR°、-(CH ₂) _0-4OS(O) ₂R°、-(CH ₂) _0-4-S(O) ₂NR° ₂、-(CH ₂) _0-4S(O)(=NR ^o)NR° ₂、-(CH ₂) _0-4S(O)R°、-N(R°)S(O) ₂NR° ₂、-N(R°)S(O) ₂R°、-N(R°)S(O)(=NR ^o)R°、-N(OR°)R°、-C(NH)NR° ₂、-P(O) ₂R°、-P(O)R° ₂、-OP(O)R° ₂、-OP(O)(OR°) ₂、-SiR° ₃、-(C _1-4直鏈或具支鏈伸烷基)O-N(R°) ₂及-(C _1-4直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°) ₂；每一R°獨立地為氫、C _1-6脂肪族、-CH ₂Ph、-O(CH ₂) _0-1Ph、-CH ₂-(5員至6員雜芳基環)或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3員至6員飽和、部分不飽和或芳基環；或兩個獨立出現之R°與其間插原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3員至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或二環；且每一R ^m獨立地為-OH、-CN或R。

在一些實施例中：為單鍵或雙鍵； X為N或C； Y為N或C；環A為苯基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基；每一L ^A獨立地為共價鍵或視情況經取代之二價C _1-6脂肪族；每一R ^A獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR ^A1、-SR ^A1、-N(R ^A1) ₂、-C(O)R ^A1、-C(O)OR ^A1、-C(O)N(R ^A1) ₂、-C(O)NR ^A1(OR ^A1)、-OC(O)R ^A1-OC(O)N(R ^A1) ₂、-OC(O)OR ^A1、-OSO ₂R ^A1、-OSO ₂N(R ^A1) ₂、-N(R ^A1)C(O)R ^A1、-NR ^A1C(O)OR ^A1、-NR ^A1C(O)N(R ^A1) ₂、-N(R ^A1)SO ₂R ^A1、-NR ^A1S(O) ₂N(R ^A1) ₂、-NR ^A1OR ^A1、-NR ^A1S(O)R ^A1、-NR ^A1S(O)N(R ^A1) ₂、-S(O)R ^A1、-SO ₂R ^A1、-S(O)N(R ^A1) ₂、-SO ₂N(R ^A1) ₂、-SO ₃R ^A1、-C(=NR ^m)R ^A1、-C(=NR ^m)N(R ^A1) ₂、-NR ^A1C(=NR ^m)R ^A1、-NR ^A1C(=NR ^m) N(R ^A1) ₂、-NR ^A1S(O)(=NR ^m)R ^A1、-NR ^A1S(O)(=NR ^m)N(R ^A1) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R ^A1、-S(O)(=NR ^m)R ^A1、-S(O)(=NR ^m)N(R ^A1) ₂、-P(O)(R ^A1) ₂、C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^A之該C _1-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代； R ¹為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基； Z為N或CR ²； U為N或CR ⁴； R ²及R ⁴各自獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-C(O)R、-C(O)N(R) ₂、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) ₂、-N(R)SO ₂R、-NRS(O) ₂N(R) ₂、-NROR、-NRS(O)R、-NRS(O)N(R) ₂、-S(O)R、-SO ₂R、-S(O)N(R) ₂、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R、-C(=NR ^m)R、-C(=NR ^m)N(R) ₂、-NRC(=NR ^m)R、-NRC(=NR ^m)N(R) ₂、-NRS(O) (=NR ^m)R、-NRS(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m) N(R) ₂、-P(O)(R) ₂或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基； R ³為-F、-Cl、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-C(O)R、-C(O)N(R) ₂、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) ₂、-N(R)SO ₂R、-NRS(O) ₂N(R) ₂、-NROR、-NRS(O)R、-NRS(O)N(R) ₂、-S(O)R、-SO ₂R、-S(O)N(R) ₂、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R、-C(=NR ^m)R、-C(=NR ^m)N(R) ₂、-NRC(=NR ^m)R、-NRC(=NR ^m)N(R) ₂、-NRS(O)(=NR ^m)R、-NRS(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-P(O)(R) ₂或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基； R ⁵為-L ⁵-R ^5A； L ⁵為共價鍵或視情況經取代之二價C _1-6脂肪族； R ^5A為-OR ^5A11、-SR ^5A1、-NHR ^5A12、-N(R ^5A12) ₂、-C(O)R ^5A1、-C(O)N(R ^5A1) ₂、-C(O)NR ^5A1(OR ^5A1)、-OC(O)R ^5A1、-OC(O)N(R ^5A1) ₂、-OC(O)OR ^5A1、-OSO ₂R ^5A1、-OSO ₂N(R ^5A1) ₂、-N(R ^5A1)C(O)R ^5A1、-NR ^5A1C(O)OR ^5A1、-NR ^5A1C(O)N(R ^5A1) ₂、-N(R ^5A1)SO ₂R ^5A1、-NR ^5A1S(O) ₂N(R ^5A1) ₂、-NR ^5A1OR ^5A1、-NR ^5A1S(O)R ^5A1、-NR ^5A1S(O)N(R ^5A1) ₂、-S(O)R ^5A1、-SO ₂R ^5A1、-S(O)N(R ^5A1) ₂、-SO ₂N(R ^5A1) ₂、-SO ₃R ^5A1、-C(=NR ^m)R ^5A1、-C(=NR ^m)N(R ^5A1) ₂、-NR ^5A1C(=NR ^m)R ^5A1、-NR ^5A1C(=NR ^m) N(R ^5A1) ₂、-NR ^5A1S(O)(=NR ^m)R ^5A1、-NR ^5A1S(O)(=NR ^m)N(R ^5A1) ₂、-OS(O)(=NR ^m) R ^5A1、-S(O)(=NR ^m)R ^5A1、-S(O)(=NR ^m)N(R ^5A1) ₂、-P(O)(R ^5A1) ₂、甲基、C _2-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^5A之該C _2-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^5AG取代基取代；或 R ^5A之該甲基經1、2或3個R ^5AG取代基取代； R ^A1及R ^5A1各自獨立地為氫、C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^A1或R ^5A1之該C _1-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^G1取代基取代；或兩個R ^A1當連接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基；或兩個R ^5A1當連接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基； R ^5A11為甲基、C _2-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^5A11之該C _2-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^G1取代基取代；或 R ^5A11之甲基經1、2或3個R ^G1取代基取代；每一R ^5A12獨立地為C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^5A12之該C _1-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^G1取代基取代；或兩個R ^5A12當連接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基； R ^AG、R ^5AG及R ^G1各自獨立地為鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) ₂、-N(R)SO ₂R、-NRS(O) ₂N(R) ₂、-NROR、-NRS(O)R、-NRS(O)N(R) ₂、-S(O)R、-SO ₂R、-S(O)N(R) ₂、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R、-C(=NR ^m)R、-C(=NR ^m)N(R) ₂、-NRC(=NR ^m)R、-NRC(=NR ^m) N(R) ₂、-NRS(O)(=NR ^m)R、-NRS(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m) R、-S(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-P(O)(R) ₂或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基；每一R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基；或兩個R當連接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基；每一R ^m獨立地為-OH、-CN或R；且 n為0、1、2、3或4。

在一些實施例中：為單鍵或雙鍵； X為N或C； Y為N或C；環A為苯基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基；每一L ^A獨立地為共價鍵或二價C _1-6脂肪族，其中該二價C _1-6脂肪族視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^LA1取代基取代；每一R ^A獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR ^A1、-SR ^A1、-N(R ^A1) ₂、-C(O)R ^A1、-C(O)OR ^A1、-C(O)N(R ^A1) ₂、-C(O)NR ^A1(OR ^A1)、-OC(O)R ^A1-OC(O)N(R ^A1) ₂、-OC(O)OR ^A1、-OSO ₂R ^A1、-OSO ₂N(R ^A1) ₂、-N(R ^A1)C(O)R ^A1、-NR ^A1C(O)OR ^A1、-NR ^A1C(O)N(R ^A1) ₂、-N(R ^A1)SO ₂R ^A1、-NR ^A1S(O) ₂N(R ^A1) ₂、-NR ^A1OR ^A1、-NR ^A1S(O)R ^A1、-NR ^A1S(O)N(R ^A1) ₂、-S(O)R ^A1、-SO ₂R ^A1、-S(O)N(R ^A1) ₂、-SO ₂N(R ^A1) ₂、-SO ₃R ^A1、-C(=NR ^m)R ^A1、-C(=NR ^m)N(R ^A1) ₂、-NR ^A1C(=NR ^m)R ^A1、-NR ^A1C(=NR ^m) N(R ^A1) ₂、-NR ^A1S(O)(=NR ^m)R ^A1、-NR ^A1S(O)(=NR ^m)N(R ^A1) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R ^A1、-S(O)(=NR ^m)R ^A1、-S(O)(=NR ^m)N(R ^A1) ₂、-P(O)(R ^A1) ₂、C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^A之該C _1-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代； R ¹為氫或選自以下之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基，其中該C _1-6脂肪族、該3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、該苯基、該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及該5員至6員單環雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^1A取代基取代； Z為N或CR ²； U為N或CR ⁴； R ²及R ⁴各自獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-C(O)R、-C(O)N(R) ₂、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) ₂、-N(R)SO ₂R、-NRS(O) ₂N(R) ₂、-NROR、-NRS(O)R、-NRS(O)N(R) ₂、-S(O)R、-SO ₂R、-S(O)N(R) ₂、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R、-C(=NR ^m)R、-C(=NR ^m)N(R) ₂、-NRC(=NR ^m)R、-NRC(=NR ^m)N(R) ₂、-NRS(O) (=NR ^m)R、-NRS(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m) N(R) ₂、-P(O)(R) ₂、C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基，其中該C _1-6脂肪族、該3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、該苯基、該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及該5員至6員單環雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^2A取代基取代； R ³為-F、-Cl、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-C(O)R、-C(O)N(R) ₂、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) ₂、-N(R)SO ₂R、-NRS(O) ₂N(R) ₂、-NROR、-NRS(O)R、-NRS(O)N(R) ₂、-S(O)R、-SO ₂R、-S(O)N(R) ₂、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R、-C(=NR ^m)R、-C(=NR ^m)N(R) ₂、-NRC(=NR ^m)R、-NRC(=NR ^m)N(R) ₂、-NRS(O)(=NR ^m)R、-NRS(O) (=NR ^m)N(R) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-P(O)(R) ₂、C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基，其中該C _1-6脂肪族、該3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、該苯基、該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及該5員至6員單環雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^3A取代基取代； R ⁵為-L ⁵-R ^5A； L ⁵為共價鍵或二價C _1-6脂肪族，其中該二價C _1-6脂肪族視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^L5A取代基取代； R ^5A為-OR ^5A11、-SR ^5A1、-NHR ^5A12、-N(R ^5A12) ₂、-C(O)R ^5A1、-C(O)N(R ^5A1) ₂、-C(O)NR ^5A1(OR ^5A1)、-OC(O)R ^5A1、-OC(O)N(R ^5A1) ₂、-OC(O)OR ^5A1、-OSO ₂R ^5A1、-OSO ₂N(R ^5A1) ₂、-N(R ^5A1)C(O)R ^5A1、-NR ^5A1C(O)OR ^5A1、-NR ^5A1C(O)N(R ^5A1) ₂、-N(R ^5A1)SO ₂R ^5A1、-NR ^5A1S(O) ₂N(R ^5A1) ₂、-NR ^5A1OR ^5A1、-NR ^5A1S(O)R ^5A1、-NR ^5A1S(O) N(R ^5A1) ₂、-S(O)R ^5A1、-SO ₂R ^5A1、-S(O)N(R ^5A1) ₂、-SO ₂N(R ^5A1) ₂、-SO ₃R ^5A1、-C(=NR ^m)R ^5A1、-C(=NR ^m)N(R ^5A1) ₂、-NR ^5A1C(=NR ^m)R ^5A1、-NR ^5A1C(=NR ^m) N(R ^5A1) ₂、-NR ^5A1S(O)(=NR ^m)R ^5A1、-NR ^5A1S(O)(=NR ^m)N(R ^5A1) ₂、-OS(O)(=NR ^m) R ^5A1、-S(O)(=NR ^m)R ^5A1、-S(O)(=NR ^m)N(R ^5A1) ₂、-P(O)(R ^5A1) ₂、甲基、C _2-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^5A之該C _2-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^5AG取代基取代；或 R ^5A之該甲基經1、2或3個R ^5AG取代基取代； R ^A1及R ^5A1各自獨立地為氫、C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^A1或R ^5A1之該C _1-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^G1取代基取代；或兩個R ^A1當連接至同一氮原子時一起形成環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基，其中該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及該5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^A11取代基取代；或兩個R ^5A1當連接至同一氮原子時一起形成環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基，其中該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及該5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^A11取代基取代； R ^5A11為甲基、C _2-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^5A11之該C _2-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^G1取代基取代；或 R ^5A11之甲基經1、2或3個R ^G1取代基取代；每一R ^5A12獨立地為C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^5A12之該C _1-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^G1取代基取代；或兩個R ^5A12當連接至同一氮原子時一起形成環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基，其中該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及該5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^5B12取代基取代； R ^AG、R ^5AG及R ^G1各自獨立地為鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) ₂、-N(R)SO ₂R、-NRS(O) ₂N(R) ₂、-NROR、-NRS(O)R、-NRS(O)N(R) ₂、-S(O)R、-SO ₂R、-S(O)N(R) ₂、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R、-C(=NR ^m)R、-C(=NR ^m)N(R) ₂、-NRC(=NR ^m)R、-NRC(=NR ^m) N(R) ₂、-NRS(O)(=NR ^m)R、-NRS(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m) R、-S(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-P(O)(R) ₂、C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中該C _1-6脂肪族、該3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、該5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、該5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^AG1取代基取代；每一R獨立地選自氫、C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中該C _1-6脂肪族、該3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、該5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、該5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^N取代基取代；或兩個R當連接至同一氮原子時一起形成環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基，其中該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及該5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^N取代基取代；每一R ^LA1、R ^1A、R ^2A、R ^3A、R ^L5A、R ^A11、R ^5B12、R ^AG1及R ^N獨立地選自鹵素、-(CH ₂) _0-4R°、-(CH ₂) _0-4OR°、-O(CH ₂) _0-4R ^o、-O-(CH ₂) _0-4C(O)OR°、-(CH ₂) _0-4CH (OR°) ₂、-(CH ₂) _0-4SR°、-(CH ₂) _0-4Ph、-(CH ₂) _0-4O(CH ₂) _0-1Ph、-CH=CHPh、-(CH ₂) _0-4O(CH ₂) _0-1-吡啶基、-NO ₂、-CN、-N ₃、-(CH ₂) _0-4N(R°) ₂、-(CH ₂) _0-4N(R°)C(O)R°、-N(R°)C(S)R°、-(CH ₂) _0-4N(R°)C(O)NR° ₂、-N(R°)C(S)NR° ₂、-(CH ₂) _0-4N(R°) C(O)OR°、-N(R°)N(R°)C(O)R°、-N(R°)N(R°)C(O)NR° ₂、-N(R°)N(R°)C(O)OR°、-(CH ₂) _0-4C(O)R°、-C(S)R°、-(CH ₂) _0-4C(O)OR°、-(CH ₂) _0-4C(O)SR°、-(CH ₂) _0-4C(O)O SiR° ₃、-(CH ₂) _0-4OC(O)R°、-OC(O)(CH ₂) _0-4SR°、-(CH ₂) _0-4SC(O)R°、-(CH ₂) _0-4C(O) NR° ₂、-C(S)NR° ₂、-C(S)SR°、-SC(S)SR°、-(CH ₂) _0-4OC(O)NR° ₂、-C(O)N(OR°)R°、-C(O)C(O)R°、-C(O)CH ₂C(O)R°、-C(NOR°)R°、-(CH ₂) _0-4SSR°、-(CH ₂) _0-4S(O) ₂R°、 -(CH ₂) _0-4S(O)(=NR ^o)R°、-(CH ₂) _0-4S(O) ₂OR°、-(CH ₂) _0-4OS(O) ₂R°、-(CH ₂) _0-4-S(O) ₂NR° ₂、-(CH ₂) _0-4S(O)(=NR ^o)NR° ₂、-(CH ₂) _0-4S(O)R°、-N(R°)S(O) ₂NR° ₂、-N(R°)S(O) ₂R°、-N(R°)S(O)(=NR ^o)R°、-N(OR°)R°、-C(NH)NR° ₂、-P(O) ₂R°、-P(O)R° ₂、-OP(O)R° ₂、-OP(O)(OR°) ₂、-SiR° ₃、-(C _1-4直鏈或具支鏈伸烷基)O-N(R°) ₂及-(C _1-4直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°) ₂；每一R°獨立地為氫、C _1-6脂肪族、-CH ₂Ph、-O(CH ₂) _0-1Ph、-CH ₂-(5員至6員雜芳基環)或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3員至6員飽和、部分不飽和或芳基環；或兩個獨立出現之R°與其間插原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3員至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或二環；每一R ^m獨立地為-OH、-CN或R；且 n為0、1、2、3或4。

在一些實施例中，本揭示案提供式II化合物： II或其醫藥學上可接受之鹽，其中X、Y、Z、U、環A、L ^A、R ^A、R ¹、R ³、L ⁵、R ^5A12及n中之每一者係如上文針對式I所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。

在一些實施例中，本揭示案提供式III化合物： III或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z、U、環A、L ^A、R ^A、R ¹、R ³、L ⁵、R ^5A12及n中之每一者係如上文針對式I所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。

如上文所闡述，在式I及式II中之任一者之一些實施例中，為單鍵或雙鍵。在一些實施例中，為單鍵。在一些實施例中，為雙鍵。

如上文所闡述，在式I及式II中之任一者之一些實施例中，X為N或C。在一些實施例中，X為N。在一些實施例中，X為C。

如上文所闡述，在式I及式II中之任一者之一些實施例中，Y為N或C。在一些實施例中，Y為N。在一些實施例中，Y為C。

在一些實施例中，X為C且Y為N。在一些實施例中，X為N且Y為C。在一些實施例中，X為C且Y為C。

如上文所闡述，在式I、式II及式III中之任一者之一些實施例中，環A為苯基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基。在式I、式II、式III、式IV、式V及式Va中之任一者之一些實施例中，環A為苯基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基。

在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基。在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員單環雜芳基。在一些實施例中，環A為具有1-3個氮原子之5員單環雜芳基。在一些實施例中，環A為具有1-2個氮原子之5員單環雜芳基。在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員單環雜芳基。在一些實施例中，環A為具有1-3個氮原子之6員單環雜芳基。在一些實施例中，環A為具有1-2個氮原子之6員單環雜芳基。在一些實施例中，環A選自吡唑基、咪唑基、三唑基及吡啶基。在一些實施例中，環A為吡唑基。在一些實施例中，環A為咪唑基。在一些實施例中，環A為三唑基。在一些實施例中，環A為吡啶基。

如上文所闡述，在式I、式II及式III中之任一者之一些實施例中，每一L ^A獨立地為共價鍵或視情況經取代之二價C _1-6脂肪族。在式I、式II、式III及式IV中之任一者之一些實施例中，每一L ^A獨立地為共價鍵或視情況經取代之二價C _1-6脂肪族。在一些實施例中，L ^A為共價鍵或二價C _1-2脂肪族(例如-CH ₂-或-CH ₂CH ₂-)。在一些實施例中，L ^A為共價鍵。在一些實施例中，L ^A為二價C _1-6脂肪族。在一些實施例中，L ^A為二價C _1-3脂肪族。在一些實施例中，L ^A為二價C _1-2脂肪族(例如-CH ₂-或-CH ₂CH ₂-)。在一些實施例中，L ^A為二價C ₁脂肪族(例如-CH ₂-)。在一些實施例中，L ^A為二價C ₂脂肪族(例如-CH ₂CH ₂-)。

在式I、式II、式III及式IV中之任一者之一些實施例中，每一R ^A獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR ^A1、-SR ^A1、-N(R ^A1) ₂、-C(O)R ^A1、-C(O)OR ^A1、-C(O)N(R ^A1) ₂、-C(O)NR ^A1(OR ^A1)、-OC(O)R ^A1-OC(O)N(R ^A1) ₂、-OC(O)OR ^A1、-OSO ₂R ^A1、-OSO ₂N(R ^A1) ₂、-N(R ^A1)C(O)R ^A1、-NR ^A1C(O)OR ^A1、-NR ^A1C(O)N(R ^A1) ₂、-N(R ^A1)SO ₂R ^A1、-NR ^A1S(O) ₂N(R ^A1) ₂、-NR ^A1OR ^A1、-NR ^A1S(O)R ^A1、-NR ^A1S(O) N(R ^A1) ₂、-S(O)R ^A1、-SO ₂R ^A1、-S(O)N(R ^A1) ₂、-SO ₂N(R ^A1) ₂、-SO ₃R ^A1、-C(=NR ^m)R ^A1、-C(=NR ^m)N(R ^A1) ₂、-NR ^A1C(=NR ^m)R ^A1、-NR ^A1C(=NR ^m)N(R ^A1) ₂、-NR ^A1S(O) (=NR ^m)R ^A1、-NR ^A1S(O)(=NR ^m)N(R ^A1) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R ^A1、-S(O)(=NR ^m)R ^A1、-S(O)(=NR ^m)N(R ^A1) ₂、-P(O)(R ^A1) ₂、C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^A之該C _1-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代。

如上文所闡述，在式I、式II及式III中之任一者之一些實施例中，每一R ^A獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR ^A1、-SR ^A1、-N(R ^A1) ₂、-C(O)R ^A1、-C(O)OR ^A1、-C(O)N(R ^A1) ₂、-C(O)NR ^A1(OR ^A1)、-OC(O)R ^A1-OC(O)N(R ^A1) ₂、-OC(O)OR ^A1、-OSO ₂R ^A1、-OSO ₂N(R ^A1) ₂、-N(R ^A1)C(O)R ^A1、-NR ^A1C(O)OR ^A1、-NR ^A1C(O)N(R ^A1) ₂、-N(R ^A1)SO ₂R ^A1、-NR ^A1S(O) ₂N(R ^A1) ₂、-NR ^A1OR ^A1、-NR ^A1S(O) R ^A1、-NR ^A1S(O)N(R ^A1) ₂、-S(O)R ^A1、-SO ₂R ^A1、-S(O)N(R ^A1) ₂、-SO ₂N(R ^A1) ₂、-SO ₃R ^A1、-C(=NR ^m)R ^A1、-C(=NR ^m)N(R ^A1) ₂、-NR ^A1C(=NR ^m)R ^A1、-NR ^A1C(=NR ^m)N(R ^A1) ₂、-NR ^A1S(O)(=NR ^m)R ^A1、-NR ^A1S(O)(=NR ^m)N(R ^A1) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R ^A1、-S(O)(=NR ^m) R ^A1、-S(O)(=NR ^m)N(R ^A1) ₂、-P(O)(R ^A1) ₂、C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^A之該C _1-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^A獨立地為C _1-6脂肪族、-OR ^A1、-N(R ^A1) ₂、至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基；其中R ^A之該C _1-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^A獨立地為C _1-6烷基、C _2-6烯基、-OR ^A1、-N(R ^A1) ₂、-C(O)R ^A1、-C(O)N(R ^A1) ₂、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基，其中R ^A之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、該苯基、該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及該5員至6員單環雜芳基各自獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^A獨立地為C _1-6烷基、C _2-6烯基、-OR ^A1、-N(R ^A1) ₂、-C(O)R ^A1、-C(O)N(R ^A1) ₂、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基，其中R ^A之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、該苯基、該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及該5員至6員單環雜芳基各自獨立地視情況經1、2、3或4個R ^AG取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^A獨立地為C _1-6烷基、C _2-6烯基、-OR ^A1、-N(R ^A1) ₂、-C(O)R ^A1、-C(O)N(R ^A1) ₂、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基，其中R ^A之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、該苯基、該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及該5員至6員單環雜芳基各自獨立地視情況經1或2個R ^AG取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^A獨立地為C _1-6烷基、C _2-6烯基、-OR ^A1、-N(R ^A1) ₂、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基；其中R ^A之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^A獨立地為C _1-6脂肪族、-OR ^A1、-N(R ^A1) ₂、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基；其中R ^A之該C _1-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者各自視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^AG取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^A獨立地為C _1-6烷基、C _2-6烯基、-OR ^A1、-N(R ^A1) ₂、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基；其中R ^A之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^AG取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^A獨立地為C _1-6烷基、C _2-6烯基、-OR ^A1、-N(R ^A1) ₂、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基；其中R ^A之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者各自視情況經1或2個獨立選擇之R ^AG取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^A獨立地為C _1-6烷基、C _2-6烯基、-OR ^A1、-N(R ^A1) ₂、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基，其中R ^A之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、該苯基、該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及該5員至6員單環雜芳基各自獨立地視情況經1或2個R ^AG取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^A獨立地為C _1-6烷基、C _2-6烯基、-OR ^A1、-N(R ^A1) ₂、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基，其中R ^A之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該苯基、該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及該5員至6員單環雜芳基各自獨立地視情況經1或2個R ^AG取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^A獨立地選自苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基，其各自視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^AG取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^A獨立地選自苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基，其各自視情況經1或2個獨立選擇之R ^AG取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^A獨立地選自具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基，其各自視情況經1或2個獨立選擇之R ^AG取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^A獨立地選自具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，其各自視情況經1或2個獨立選擇之R ^AG取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^A獨立地選自具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基，其各自視情況經1或2個獨立選擇之R ^AG取代基取代。

在一些實施例中，R ^A為視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代之苯基。在一些實施例中，R ^A為苯基。

在一些實施例中，R ^A為視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代之C _1-6脂肪族。在一些實施例中，R ^A為視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代之C _1-3脂肪族。在一些實施例中，R ^A為視情況經1、2、3、4或5個R ^AG取代基取代之C _1-2脂肪族。在一些實施例中，R ^A為視情況經1、2、3、4或5個R ^AG取代基取代之C _1-2脂肪族。在一些實施例中，R ^A為視情況經1、2或3個R ^AG取代基取代之C ₂烯基。在一些實施例中，R ^A為-CH=CH ₂。

在一些實施例中，兩個L ^A-R ^A與其所連接之原子一起形成3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^A1獨立地為氫、C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^A1之該C _1-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^G1取代基取代；或兩個R ^A1當連接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基。

在一些實施例中，每一R ^A1獨立地為C _1-6脂肪族或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，其中R ^A1之每一C _1-6脂肪族及3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^G1取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^A1獨立地為C _1-6脂肪族或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，其中R ^A1之每一C _1-6脂肪族及3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基視情況經1或2個獨立選擇之R ^G1取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^A1獨立地為C _1-6烷基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，其中R ^A1之每一C _1-6脂肪族及3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^G1取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^A1獨立地為C _1-6烷基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，其中R ^A1之每一C _1-6脂肪族及3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基視情況經1或2個獨立選擇之R ^G1取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^A1獨立地為C _1-6脂肪族，其中R ^A1之每一C _1-6脂肪族視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^G1取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^A1獨立地為C _1-6烷基，其中R ^A1之每一C _1-6烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^G1取代基取代。在一些實施例中，每一R ^A1獨立地為C _1-6烷基，其中R ^A1之每一C _1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^G1取代基取代。在一些實施例中，每一R ^A1獨立地為C _1-6烷基，其中R ^A1之每一C _1-6烷基視情況經1或2個獨立選擇之R ^G1取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^G1獨立地選自OR，其中每一R為氫或C _1-6脂肪族。在一些實施例中，每一R ^G1獨立地選自OR，其中每一R為氫或C _1-6烷基。在一些實施例中，每一R ^G1獨立地選自OR，其中每一R為C _1-6烷基。在一些實施例中，每一R ^G1獨立地選自OR，其中每一R為C _1-3烷基。在一些實施例中，每一R ^G1為羥基或甲氧基。在一些實施例中，每一R ^G1為甲氧基。在一些實施例中，每一R ^G1為羥基。

在一些實施例中，每一R ^A1獨立地為C _1-6脂肪族或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，其中R ^A1之每一C _1-6烷基及3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基視情況經羥基或甲氧基取代。

在一些實施例中，每一R ^A1獨立地為C _1-6烷基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，其中R ^A1之每一C _1-6烷基及3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基視情況經羥基或甲氧基取代。

在一些實施例中，每一R ^A1獨立地為C _1-6烷基，其中R ^A1之每一C _1-6烷基視情況經甲氧基取代。

在一些實施例中，每一R ^AG獨立地為鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) ₂、-N(R)SO ₂R、-NRS(O) ₂N(R) ₂、-NROR、-NRS(O)R、-NRS(O)N(R) ₂、-S(O)R、-SO ₂R、-S(O)N(R) ₂、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R、-C(=NR ^m)R、-C(=NR ^m)N(R) ₂、-NRC(=NR ^m)R、-NRC(=NR ^m)N(R) ₂、-NRS(O)(=NR ^m)R、-NRS(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-P(O)(R) ₂或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基。

在一些實施例中，每一R ^AG獨立地選自鹵素及C _1-6脂肪族。在一些實施例中，每一R ^AG為獨立選擇之鹵素。在一些實施例中，每一R ^AG為獨立選擇之C _1-6脂肪族。在一些實施例中，每一R ^AG為獨立選擇之C _1-6烷基。在一些實施例中，每一R ^AG為獨立選擇之C _1-3烷基。在一些實施例中，每一R ^AG獨立地選自氟及甲基。在一些實施例中，每一R ^AG為氟。在一些實施例中，每一R ^AG為甲基。

在一些實施例中，每一R ^A獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、甲氧基、甲氧基乙氧基、二甲基胺基、二甲基胺基羰基、氮雜環丁基羰基、(羥基氮雜環丁基)羰基、環丙基、環戊基、苯基、吡啶基、嘧啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、四氫-2H-吡喃基、嗎啉基、四氫呋喃基、六氫吡嗪基、5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基，其中該甲基、該乙基、該正丙基、該異丙基、該乙烯基、該環丙基、該環戊基、該苯基、該吡啶基、該嘧啶基、該四氫呋喃基、該四氫吡喃基、該氮雜環丁基、該吡咯啶基、該六氫吡啶基、該四氫-2H-吡喃基、該嗎啉基、該四氫呋喃基、該六氫吡嗪基及該5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^AG取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^A獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、甲氧基、甲氧基乙氧基、二甲基胺基、二甲基胺基羰基、氮雜環丁基羰基、(羥基氮雜環丁基)羰基、環丙基、環戊基、苯基、吡啶基、嘧啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、四氫-2H-吡喃基、嗎啉基、四氫呋喃基、六氫吡嗪基、5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基，其中該甲基、該乙基、該正丙基、該異丙基、該乙烯基、該環丙基、該環戊基、該苯基、該吡啶基、該嘧啶基、該四氫呋喃基、該四氫吡喃基、該氮雜環丁基、該吡咯啶基、該六氫吡啶基、該四氫-2H-吡喃基、該嗎啉基、該四氫呋喃基、該六氫吡嗪基及該5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基各自視情況經1或2個獨立選擇之R ^AG取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^A獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、甲氧基、甲氧基乙氧基、二甲基胺基、環丙基、環戊基、苯基、甲基苯基、吡啶基、氟吡啶基、甲基吡啶基、嘧啶基、四氫呋喃基及四氫吡喃基。

在一些實施例中，每一R ^A獨立地選自甲基、乙基、丙基、乙烯基、甲氧基、甲氧基乙氧基、二甲基胺基、苯基、甲基苯基、吡啶基、氟吡啶基、甲基吡啶基、嘧啶基及四氫吡喃基。

在一些實施例中，每一L ^A為共價鍵或C _1-3脂肪族。在一些實施例中，每一L ^A為共價鍵或C _1-2脂肪族。在一些實施例中，每一L ^A為共價鍵。在一些實施例中，每一L ^A為C _1-3脂肪族。在一些實施例中，每一L ^A為C _1-2脂肪族。

在一些實施例中，每一L ^A為共價鍵或C _1-2脂肪族，且每一R ^A獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、甲氧基、甲氧基乙氧基、二甲基胺基、二甲基胺基羰基、氮雜環丁基羰基、(羥基氮雜環丁基)羰基、環丙基、環戊基、苯基、吡啶基、嘧啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、四氫-2H-吡喃基、嗎啉基、四氫呋喃基、六氫吡嗪基、5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基，其中該甲基、該乙基、該正丙基、該異丙基、該乙烯基、該環丙基、該環戊基、該苯基、該吡啶基、該嘧啶基、該四氫呋喃基、該四氫吡喃基、該氮雜環丁基、該吡咯啶基、該六氫吡啶基、該四氫-2H-吡喃基、該嗎啉基、該四氫呋喃基、該六氫吡嗪基及該5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基各自視情況經1或2個獨立選擇之R ^AG取代基取代。

在一些實施例中，每一L ^A為共價鍵或C ₂脂肪族，且每一R ^A獨立地選自甲基、乙基、丙基、乙烯基、甲氧基、甲氧基乙氧基、二甲基胺基、苯基、甲基苯基、吡啶基、氟吡啶基、甲基吡啶基、嘧啶基及四氫吡喃基。

在一些實施例中，每一L ^A為共價鍵，且每一R ^A獨立地選自甲基、乙基、丙基、乙烯基、甲氧基、甲氧基乙氧基、二甲基胺基、苯基、甲基苯基、吡啶基、氟吡啶基、甲基吡啶基、嘧啶基及四氫吡喃基。

在一些實施例中，每一L ^A為C ₂脂肪族，且每一R ^A獨立地選自甲基、乙基、丙基、乙烯基、甲氧基、甲氧基乙氧基、二甲基胺基、苯基、甲基苯基、吡啶基、氟吡啶基、甲基吡啶基、嘧啶基及四氫吡喃基。在一些實施例中，每一L ^A為C ₂脂肪族，且每一R ^A為苯基。

在一些實施例中，為、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。

在一些實施例中，為、、、、、、、、、或。

在一些實施例中，為、或。

在式I、式II、式III、式IV、式VI及式VIa中之任一者之一些實施例中，R ¹為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基。

如上文所闡述，在式I、式II及式III中之任一者之一些實施例中，R ¹為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基。

在一些實施例中，R ¹為視情況經取代之C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。

在一些實施例中，R ¹為視情況經取代之C _1-6烷基、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。

在一些實施例中，R ¹為3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，R ¹為環丙基。

在一些實施例中，R ¹為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，R ¹為四氫呋喃基。

在一些實施例中，R ¹為視情況經取代之C _1-6脂肪族。在一些實施例中，R ¹為視情況經取代之C _1-3脂肪族。在一些實施例中，R ¹為視情況經取代之C _1-2脂肪族。

在一些實施例中，R ¹為C _1-6烷基。在一些實施例中，R ¹為C _1-3烷基。在一些實施例中，R ¹為C _1-2烷基。在一些實施例中，R ¹為視情況經取代之C _1-2烷基。在一些實施例中，R ¹為C _1-2烷基，其視情況經1、2、3或4個鹵素基團取代。在一些實施例中，R ¹為視情況經取代之C _1-2烷基。在一些實施例中，R ¹為C _1-2烷基，其視情況經1或2個鹵素基團取代。在一些實施例中，R ¹為視情況經取代之C ₁脂肪族。在一些實施例中，R ¹為甲基、乙基或二氟乙基。在一些實施例中，R ¹為甲基或乙基。在一些實施例中，R ¹為甲基。在一些實施例中，R ¹為乙基。在一些實施例中，R ¹為二氟乙基。

在一些實施例中，R ¹為甲基、三氘代甲基、乙基、二氟乙基、羥基乙基、環丙基或四氫呋喃基。

在一些實施例中，R ¹及一個L ^A-R ^A與其所連接之原子一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至14員飽和或部分不飽和二環雜環基，其中該3員至7員單環雜環基及該5員至14員二環雜環基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代。

在一些實施例中，R ¹及一個L ^A-R ^A與其所連接之原子一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，其視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代。

在一些實施例中，R ¹及一個L ^A-R ^A與其所連接之原子一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，其視情況經1、2、3或4個R ^AG取代基取代。

在一些實施例中，R ¹及一個L ^A-R ^A與其所連接之原子一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，其視情況經1或2個R ^AG取代基取代。

在一些實施例中，R ¹及一個L ^A-R ^A與其所連接之原子一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員飽和或部分不飽和單環雜環基，其視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代。

在一些實施例中，R ¹及一個L ^A-R ^A與其所連接之原子一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員飽和或部分不飽和單環雜環基，其視情況經1、2、3或4個R ^AG取代基取代。

在一些實施例中，R ¹及一個L ^A-R ^A與其所連接之原子一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員飽和或部分不飽和單環雜環基，其視情況經1或2個R ^AG取代基取代。

在一些實施例中，式I化合物為式IV化合物： IV或其醫藥學上可接受之鹽。

在式IV之一些實施例中： L ⁵為二價C _1-3脂肪族，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^L5A取代基取代；或L ⁵及一個L ^A-R ^A與其所連接之原子一起形成3員至16員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至16員飽和或部分不飽和二環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至16員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至16員飽和或部分不飽和二環雜環基，其中該3員至16員單環碳環基、該5員至16員二環碳環基、該3員至16員單環雜環基及該5員至16員二環雜環基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代；環B為3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基；且 m為0、1、2、3、4、5或6。

在式IV之一些實施例中： L ⁵為二價C _1-3脂肪族，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^L5A取代基取代；或L ⁵及一個L ^A-R ^A與其所連接之原子一起形成3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基，其中該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該3員至7員單環雜環基及該5員至10員二環雜環基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代；環B為3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基；且 m為0、1、2、3、4、5或6。

在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式VI、式VIa、式VII、式VIIa及式VIIb中之任一者之一些實施例中，Z為N或CR ²。在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式VI及式VIa中之任一者之一些實施例中，Z為N或CR ²。如上文所闡述，在式I、式II及式III中之任一者之一些實施例中，Z為N或CR ²。在一些實施例中，Z為CR ²。在一些實施例中，Z為CH。

在一些實施例中，R ²為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-C(O)R、-C(O)N(R) ₂、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) ₂、-N(R)SO ₂R、-NRS(O) ₂N(R) ₂、-NROR、-NRS(O)R、-NRS(O)N(R) ₂、-S(O)R、-SO ₂R、-S(O)N(R) ₂、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R、-C(=NR ^m)R、-C(=NR ^m)N(R) ₂、-NRC(=NR ^m)R、-NRC(=NR ^m)N(R) ₂、-NRS(O)(=NR ^m)R、-NRS(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-P(O)(R) ₂或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基。

在一些實施例中，R ²為氫。

在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式VI、式VIa、式VII、式VIIa及式VIIb中之任一者之一些實施例中，R ³為-F、-Cl、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-C(O)R、-C(O)N(R) ₂、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) ₂、-N(R)SO ₂R、-NRS(O) ₂N(R) ₂、-NROR、-NRS(O)R、-NRS(O)N(R) ₂、-S(O)R、-SO ₂R、-S(O)N(R) ₂、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R、-C(=NR ^m)R、-C(=NR ^m)N(R) ₂、-NRC(=NR ^m)R、-NRC(=NR ^m)N(R) ₂、-NRS(O)(=NR ^m)R、-NRS(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-P(O)(R) ₂或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基。

在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式VI及式VIa中之任一者之一些實施例中，R ³為-F、-Cl、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-C(O)R、-C(O)N(R) ₂、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) ₂、-N(R)SO ₂R、-NRS(O) ₂N(R) ₂、-NROR、-NRS(O)R、-NRS(O)N(R) ₂、-S(O)R、-SO ₂R、-S(O)N(R) ₂、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R、-C(=NR ^m)R、-C(=NR ^m)N(R) ₂、-NRC(=NR ^m)R、-NRC(=NR ^m)N(R) ₂、-NRS(O) (=NR ^m)R、-NRS(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m) N(R) ₂、-P(O)(R) ₂或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基。

如上文所闡述，在式I、式II及式III中之任一者之一些實施例中，R ³為-F、-Cl、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-C(O)R、-C(O)N(R) ₂、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) ₂、-N(R)SO ₂R、-NRS(O) ₂N(R) ₂、-NROR、-NRS(O)R、-NRS(O)N(R) ₂、-S(O)R、-SO ₂R、-S(O)N(R) ₂、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R、-C(=NR ^m)R、-C(=NR ^m)N(R) ₂、-NRC(=NR ^m)R、-NRC(=NR ^m)N(R) ₂、-NRS(O)(=NR ^m)R、-NRS(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-P(O)(R) ₂或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基。

在一些實施例中，R ³為-F、-Cl、-CN或視情況經取代之C _1-6脂肪族。在一些實施例中，R ³為-F、-Cl或-CN。在一些實施例中，R ³為-F或-Cl。在一些實施例中，R ³為視情況經取代之C _1-6脂肪族。在一些實施例中，R ³為視情況經取代之C _1-6脂肪族或-Cl。在一些實施例中，R ³為視情況經取代之C _1-3脂肪族。在一些實施例中，R ³為視情況經取代之C _1-3脂肪族或-Cl。在一些實施例中，R ³為視情況經取代之C _1-2脂肪族。在一些實施例中，R ³為視情況經取代之C _1-2脂肪族或-Cl。在一些實施例中，R ³為視情況經取代之C ₁脂肪族。在一些實施例中，R ³為甲基、-CF ₃或-CF ₂H。在一些實施例中，R ³為甲基。在一些實施例中，R ³為-Cl。在一些實施例中，R ³為甲基或-Cl。在一些實施例中，R ³為甲基或-CF ₃。在一些實施例中，R ³為-CF ₃(亦即三氟甲基)。

在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式VI、式VIa、式VII、式VIIb及式VIIb中之任一者之一些實施例中，U為N或CR ⁴。在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式VI及式VIa中之任一者之一些實施例中，U為N或CR ⁴。如上文所闡述，在式I、式II及式III中之任一者之一些實施例中，U為N或CR ⁴。在一些實施例中，U為CR ⁴。在一些實施例中，U為CH。

在一些實施例中，R ⁴為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-C(O)R、-C(O)N(R) ₂、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) ₂、-N(R)SO ₂R、-NRS(O) ₂N(R) ₂、-NROR、-NRS(O)R、-NRS(O)N(R) ₂、-S(O)R、-SO ₂R、-S(O)N(R) ₂、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R、-C(=NR ^m)R、-C(=NR ^m)N(R) ₂、-NRC(=NR ^m)R、-NRC(=NR ^m) N(R) ₂、-NRS(O)(=NR ^m)R、-NRS(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m) R、-S(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-P(O)(R) ₂或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基。

在一些實施例中，R ⁴為氫。

如上文所闡述，在式I之一些實施例中，R ⁵為-L ⁵-R ^5A。

如上文所闡述，在式I、式II及式III中之任一者之一些實施例中，L ⁵為共價鍵或視情況經取代之二價C _1-6脂肪族。在一些實施例中，L ⁵為視情況經取代之二價C _1-6脂肪族。在一些實施例中，L ⁵為二價C _1-6脂肪族，其視情況經羥基取代。在一些實施例中，L ⁵為視情況經取代之二價C _1-3脂肪族。在一些實施例中，L ⁵為二價C _1-3脂肪族，其視情況經羥基取代。在一些實施例中，L ⁵為視情況經取代之二價C _1-2脂肪族。在一些實施例中，L ⁵為二價C _1-2脂肪族，其視情況經羥基取代。

在一些實施例中，L ⁵為二價C _1-2脂肪族，其視情況經羥基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員飽和或部分不飽和單環雜環基取代，且其中該5員至6員飽和或部分不飽和單環雜環基視情況經C _1-6烷基取代。

在一些實施例中，L ⁵為二價C _1-2脂肪族，其視情況經羥基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員飽和或部分不飽和單環雜環基取代，且其中該5員至6員飽和或部分不飽和單環雜環基視情況經C _1-3烷基取代。

在一些實施例中，L ⁵為二價C _1-2脂肪族，其視情況經羥基或六氫吡嗪基取代，其中該六氫吡嗪基視情況經C _1-6烷基取代。

在一些實施例中，L ⁵為二價C _1-2脂肪族，其視情況經羥基或六氫吡嗪基取代，其中該六氫吡嗪基視情況經C _1-3烷基取代。

在一些實施例中，L ⁵為二價C _1-2脂肪族，其視情況經羥基或甲基六氫吡嗪基取代。

在一些實施例中，L ⁵為-CH(CH ₃)-。在一些實施例中，L ⁵為-CH(CH ₃)-或-CH(CH ₂OH)-。在一些實施例中，L ⁵為-CH(CH ₂OH)-。在一些實施例中，L ⁵為-CH ₂-、-CH(CH ₃)-、-CH(CH ₂OH)-或。在一些實施例中，L ⁵為。

在一些實施例中，L ⁵及一個L ^A-R ^A與其所連接之原子一起形成3員至16員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至16員飽和或部分不飽和二環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至16員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至16員飽和或部分不飽和二環雜環基，其中該3員至16員單環碳環基、該5員至16員二環碳環基、該3員至16員單環雜環基及該5員至16員二環雜環基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代。

在一些實施例中，L ⁵及一個L ^A-R ^A與其所連接之原子一起形成3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基，其中該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該3員至7員單環雜環基及該5員至10員二環雜環基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代。

如上文所闡述，在式I之一些實施例中，R ^5A為-OR ^5A11、-SR ^5A1、-NHR ^5A12、-N(R ^5A12) ₂、-C(O)R ^5A1、-C(O)N(R ^5A1) ₂、-C(O)NR ^5A1(OR ^5A1)、-OC(O)R ^5A1、-OC(O)N(R ^5A1) ₂、-OC(O)OR ^5A1、-OSO ₂R ^5A1、-OSO ₂N(R ^5A1) ₂、-N(R ^5A1)C(O)R ^5A1、-NR ^5A1C(O)OR ^5A1、-NR ^5A1C(O)N(R ^5A1) ₂、-N(R ^5A1)SO ₂R ^5A1、-NR ^5A1S(O) ₂N(R ^5A1) ₂、-NR ^5A1OR ^5A1、-NR ^5A1S(O)R ^5A1、-NR ^5A1S(O)N(R ^5A1) ₂、-S(O)R ^5A1、-SO ₂R ^5A1、-S(O)N(R ^5A1) ₂、-SO ₂N(R ^5A1) ₂、-SO ₃R ^5A1、-C(=NR ^m)R ^5A1、-C(=NR ^m)N(R ^5A1) ₂、-NR ^5A1C(=NR ^m)R ^5A1、-NR ^5A1C(=NR ^m)N(R ^5A1) ₂、-NR ^5A1S(O) (=NR ^m)R ^5A1、-NR ^5A1S(O)(=NR ^m)N(R ^5A1) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R ^5A1、-S(O)(=NR ^m)R ^5A1、-S(O)(=NR ^m)N(R ^5A1) ₂、-P(O)(R ^5A1) ₂、甲基、C _2-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^5A之該C _2-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^5AG取代基取代；或R ^5A之該甲基經1、2或3個R ^5AG取代基取代。

在一些實施例中，R ^5A為-NHR ^5A12或-OR ^5A11。

在一些實施例中，R ^5A為-OR ^5A11。

在一些實施例中，R ^5A為-NHR ^5A12。

在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式VI、式VIa、式VII及式VIIa中之任一者之一些實施例中，每一R ^5A12獨立地為C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^5A12之該C _1-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^G1取代基取代；或兩個R ^5A12當連接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基。

在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式VI及式VIa中之任一者之一些實施例中，每一R ^5A12獨立地為C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^5A12之該C _1-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^G1取代基取代；或兩個R ^5A12當連接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基。

在式I、式II及式III中之任一者之一些實施例中，每一R ^5A12獨立地為C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^5A12之該C _1-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^G1取代基取代；或兩個R ^5A12當連接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基。

在一些實施例中，每一R ^5A12獨立地為3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^5A12之該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^G1取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^5A12獨立地為苯基、8員至10員二環芳基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^5A12之該苯基、該8員至10員二環芳基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^G1取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^5A12獨立地為苯基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基，其中R ^5A12之該苯基及該5員至6員單環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^G1取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^5A12獨立地為苯基或吡啶基，其各自視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^G1取代基取代。在一些實施例中，每一R ^5A12獨立地為苯基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之R ^G1取代基取代。

在一些實施例中，R ^5A12之單一實例為苯基或吡啶基，其各自視情況經1、2或3個獨立選擇之R ^G1取代基取代。在一些實施例中，R ^5A12之單一實例為苯基或吡啶基，其各自視情況經1或2個獨立選擇之R ^G1取代基取代。在一些實施例中，R ^5A12之單一實例為苯基或吡啶基，其各自視情況經1個R ^G1取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^5A12獨立地為苯基，其視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^G1取代基取代。在一些實施例中，R ^5A12之單一實例為經1、2或3個獨立選擇之R ^G1取代基取代之苯基。在一些實施例中，R ^5A12之單一實例為經1或2個獨立選擇之R ^G1取代基取代之苯基。在一些實施例中，R ^5A12之單一實例為經1個R ^G1取代基取代之苯基。

在一些實施例中，每一R ^5A12獨立地為吡啶基，其視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^G1取代基取代。在一些實施例中，R ^5A12之單一實例為經1、2或3個獨立選擇之R ^G1取代基取代之吡啶基。在一些實施例中，R ^5A12之單一實例為吡啶基，其視情況經1或2個獨立選擇之R ^G1取代基取代。在一些實施例中，R ^5A12之單一實例為經1或2個獨立選擇之R ^G1取代基取代之吡啶基。在一些實施例中，R ^5A12之單一實例為經1個R ^G1取代基取代之吡啶基。

在式I之一些實施例中，每一R ^5A1獨立地為氫、C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^5A1之該C _1-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^G1取代基取代；或兩個R ^5A1當連接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基。

如上文所闡述，在式I之一些實施例中，R ^5A11為甲基、C _2-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^5A11之該C _2-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^G1取代基取代；或R ^5A11之該甲基經1、2或3個R ^G1取代基取代。

在一些實施例中，R ^5A11為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基，其獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^G1取代基取代。

在一些實施例中，R ^5A11為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基，其獨立地視情況經1或2個R ^G1取代基取代。

在一些實施例中，R ^5A11為吡啶基，其視情況經1或2個獨立選擇之R ^G1取代基取代。

在式I之一些實施例中，每一R ^5AG獨立地為鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) ₂、-N(R)SO ₂R、-NRS(O) ₂N(R) ₂、-NROR、-NRS(O)R、-NRS(O)N(R) ₂、-S(O)R、-SO ₂R、-S(O)N(R) ₂、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R、-C(=NR ^m)R、-C(=NR ^m)N(R) ₂、-NRC(=NR ^m)R、-NRC(=NR ^m)N(R) ₂、-NRS(O)(=NR ^m)R、-NRS(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-P(O)(R) ₂或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基。

在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式VI、式VIa、式VII、式VIIa及式VIIb中之任一者之一些實施例中，每一R ^G1獨立地為鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) ₂、-N(R)SO ₂R、-NRS(O) ₂N(R) ₂、-NROR、-NRS(O)R、-NRS(O)N(R) ₂、-S(O)R、-SO ₂R、-S(O)N(R) ₂、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R、-C(=NR ^m)R、-C(=NR ^m)N(R) ₂、-NRC(=NR ^m)R、-NRC(=NR ^m)N(R) ₂、-NRS(O)(=NR ^m)R、-NRS(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-P(O)(R) ₂或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基。

在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式VI及式VIa中之任一者之一些實施例中，每一R ^G1獨立地為鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) ₂、-N(R)SO ₂R、-NRS(O) ₂N(R) ₂、-NROR、-NRS(O)R、-NRS(O)N(R) ₂、-S(O)R、-SO ₂R、-S(O)N(R) ₂、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R、-C(=NR ^m)R、-C(=NR ^m)N(R) ₂、-NRC(=NR ^m)R、-NRC(=NR ^m) N(R) ₂、-NRS(O)(=NR ^m)R、-NRS(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m) R、-S(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-P(O)(R) ₂或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基。

在式I、式II及式III中之任一者之一些實施例中，每一R ^G1獨立地為鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) ₂、-N(R)SO ₂R、-NRS(O) ₂N(R) ₂、-NROR、-NRS(O)R、-NRS(O)N(R) ₂、-S(O)R、-SO ₂R、-S(O)N(R) ₂、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R、-C(=NR ^m)R、-C(=NR ^m)N(R) ₂、-NRC(=NR ^m)R、-NRC(=NR ^m)N(R) ₂、-NRS(O)(=NR ^m)R、-NRS(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-P(O)(R) ₂或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基。

在一些實施例中，每一R ^G1獨立地選自鹵素、C _1-6烷基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂及-C(O)NR(OR)，其中每一C _1-6烷基、苯基、3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、5員至6員單環雜芳基及8員至10員二環雜芳基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^AG1取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^G1獨立地選自鹵素、C _1-6烷基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂及-C(O)NR(OR)，其中每一C _1-6烷基、苯基、3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、5員至6員單環雜芳基及8員至10員二環雜芳基視情況經1或2個獨立選擇之R ^AG1取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^G1獨立地選自鹵素、C _1-6烷基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂及-C(O)NR(OR)，其中每一C _1-6烷基、苯基、3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、5員至6員單環雜芳基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^AG1取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^AG1獨立地選自鹵素、-(CH ₂) _0-4R°、-(CH ₂) _0-4OR°、-(CH ₂) _0-4C(O)NR° ₂、-(CH ₂) _0-4C(O)OR°、-(CH ₂) _0-4C(O)R°、-O(CH ₂) _0-4R ^o、CN、-(CH ₂) _0-4C(O)NR° ₂及-C(O)N(OR°)R°，其中每一R°獨立地為氫、C _1-6烷基或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3員至6員飽和環。

在一些實施例中，每一R ^AG1獨立地選自鹵素、-(CH ₂) _0-4R°、-(CH ₂) _0-4OR°、-(CH ₂) _0-4C(O)NR° ₂、-(CH ₂) _0-4C(O)OR°、-(CH ₂) _0-4C(O)R°及-C(O)N(OR°)R°。

在一些實施例中，每一R°獨立地為氫或C _1-6烷基。在一些實施例中，每一R°獨立地為氫或C _1-3烷基。在一些實施例中，每一R°獨立地為氫或甲基。

在一些實施例中，每一R ^AG1獨立地選自鹵素、-(CH ₂) _0-4R°、-(CH ₂) _0-4OR°、-(CH ₂) _0-4C(O)NR° ₂、-(CH ₂) _0-4C(O)OR°、-(CH ₂) _0-4C(O)R°及-C(O)N(OR°)R°，其中每一R°獨立地為氫或C _1-6烷基。

在一些實施例中，每一R ^AG1獨立地選自氟、甲基、乙基、羥基乙基、-COOH、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、甲基羰基、甲氧基胺基羰基、氰基、環丙基、羥基、甲氧基、二甲基胺基、二甲基胺基甲基及四氫吡喃基。

在一些實施例中，每一R ^AG1獨立地選自氟、甲基、羥基乙基、-COOH、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、甲基羰基及甲氧基胺基羰基。

在一些實施例中，每一R ^G1獨立地選自鹵素、C _1-6脂肪族及-C(O)OR。在一些實施例中，每一R ^G1獨立地選自鹵素、C _1-6烷基及-C(O)OR。在一些實施例中，每一R ^G1獨立地選自鹵素、C _1-3烷基及-C(O)OR。在一些實施例中，每一R ^G1獨立地選自鹵素、C _1-6烷基及-C(O)OH。在一些實施例中，每一R ^G1獨立地選自鹵素、C _1-3烷基及-C(O)OH。在一些實施例中，每一R ^G1獨立地選自氟、氯、甲基及-C(O)OH。

在一些實施例中，每一R ^G1獨立地選自甲基、氯、吡啶基、吡啶酮基、苯基、吡唑基、嘧啶基、六氫吡嗪基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基、四唑基、三唑基、噁二唑基、吲唑基、喹啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、異吲哚啉酮基、六氫-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂及-C(O)NR(OR)，其中該吡啶基、該吡啶酮基、該苯基、該吡唑基、該嘧啶基、該六氫吡嗪基、該5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、該1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基、該四唑基、該三唑基、該噁二唑基、該吲唑基、該喹啉基、該六氫吡啶基、該六氫吡嗪基、該嗎啉基、該異吲哚啉酮基、該六氫-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮基、該4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基各自視情況經1或2個R ^AG1取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^G1獨立地選自甲基、氯、吡啶基、吡啶酮基、苯基、吡唑基、嘧啶基、六氫吡嗪基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基、四唑基、三唑基、噁二唑基、吲唑基、喹啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、異吲哚啉酮基、六氫-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂及-C(O)NR(OR)，其中該吡啶基、該吡啶酮基、該苯基、該吡唑基、該嘧啶基、該六氫吡嗪基、該5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、該1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基、該四唑基、該三唑基、該噁二唑基、該吲唑基、該喹啉基、該六氫吡啶基、該六氫吡嗪基、該嗎啉基、該異吲哚啉酮基、該六氫-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮基、該4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基各自視情況經1或2個獨立地選自氟、甲基、乙基、羥基乙基、-COOH、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、甲基羰基、甲氧基胺基羰基、氰基、環丙基、羥基、甲氧基、二甲基胺基、二甲基胺基甲基及四氫吡喃基之R ^AG1取代基取代。

在一些實施例中，每一R ^G1獨立地選自甲基、氯、吡啶基、吡啶酮基、苯基、吡唑基、嘧啶基、六氫吡嗪基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基、四唑基、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂及-C(O)NR(OR)，其中該吡啶基、該吡啶酮基、該苯基、該吡唑基、該嘧啶基、該六氫吡嗪基、該5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、該1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基及該四唑基各自視情況經1或2個獨立地選自氟、甲基、羥基乙基、-COOH、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、甲基羰基及甲氧基胺基羰基之R ^AG1取代基取代。

在一些實施例中，R ^G1為-C(O)OR。在一些實施例中，R ^G1為-C(O)OH。在一些實施例中，一個R ^G1為-C(O)OR，且第二個R ^G1選自鹵素及C _1-6脂肪族。在一些實施例中，一個R ^G1為-C(O)OR，且第二個R ^G1選自鹵素及C _1-6烷基。在一些實施例中，一個R ^G1為-C(O)OR，且第二個R ^G1選自鹵素及C _1-3烷基。在一些實施例中，一個R ^G1為-C(O)OH，且第二個R ^G1選自鹵素及C _1-6烷基。在一些實施例中，一個R ^G1為-C(O)OH，且第二個R ^G1選自鹵素及C _1-3烷基。在一些實施例中，一個R ^G1為-C(O)OH，且第二個R ^G1選自氟、氯及甲基。

在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式VI、式VIa、式VII、式VIIa及式VIIb中之任一者之一些實施例中，每一R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基；或兩個R當連接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基。

在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式VI及式VIa中之任一者之一些實施例中，每一R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基；或兩個R當連接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基。

如上文所闡述，在式I、式II及式III中之任一者之一些實施例中，每一R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基；或兩個R當連接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基。

在一些實施例中，每一R獨立地選自氫、C _1-6烷基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基，其中每一3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及5員至6員單環雜芳基視情況經C _1-6烷基取代。

在一些實施例中，每一R獨立地選自氫、甲基、甲基六氫吡啶基及吡啶基。

在一些實施例中，每一R獨立地選自氫、甲基、甲基六氫吡啶基及吡啶基。在一些實施例中，R為氫。

在一些實施例中：每一R ^G1獨立地選自甲基、氯、吡啶基、吡啶酮基、苯基、吡唑基、嘧啶基、六氫吡嗪基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基、四唑基、三唑基、噁二唑基、吲唑基、喹啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、異吲哚啉酮基、六氫-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂及-C(O)NR(OR)，其中該吡啶基、該吡啶酮基、該苯基、該吡唑基、該嘧啶基、該六氫吡嗪基、該5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、該1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基、該四唑基、該三唑基、該噁二唑基、該吲唑基、該喹啉基、該六氫吡啶基、該六氫吡嗪基、該嗎啉基、該異吲哚啉酮基、該六氫-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮基、該4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基各自視情況經1或2個獨立地選自氟、甲基、乙基、羥基乙基、-COOH、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、甲基羰基、甲氧基胺基羰基、氰基、環丙基、羥基、甲氧基、二甲基胺基、二甲基胺基甲基及四氫吡喃基之R ^AG1取代基取代；且每一R獨立地選自氫、甲基、甲基六氫吡啶基及吡啶基。

在一些實施例中：每一R ^G1獨立地選自甲基、氯、吡啶基、吡啶酮基、苯基、吡唑基、嘧啶基、六氫吡嗪基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基、四唑基、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂及-C(O)NR(OR)，其中該吡啶基、該吡啶酮基、該苯基、該吡唑基、該嘧啶基、該六氫吡嗪基、該5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、該1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基及該四唑基各自視情況經1或2個獨立地選自氟、甲基、羥基乙基、-COOH、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、甲基羰基及甲氧基胺基羰基之R ^AG1取代基取代；且每一R獨立地選自氫、C _1-6烷基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基，其中每一3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及5員至6員單環雜芳基視情況經C _1-6烷基取代。

在一些實施例中：每一R ^G1獨立地選自甲基、氯、吡啶基、吡啶酮基、苯基、吡唑基、嘧啶基、六氫吡嗪基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基、四唑基、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂及-C(O)NR(OR)，其中該吡啶基、該吡啶酮基、該苯基、該吡唑基、該嘧啶基、該六氫吡嗪基、該5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、該1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基及該四唑基各自視情況經1或2個獨立地選自氟、甲基、羥基乙基、-COOH、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、甲基羰基及甲氧基胺基羰基之R ^AG1取代基取代；且每一R獨立地選自氫、甲基、甲基六氫吡啶基及吡啶基。

在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式VI、式VIa、式VII、式VIIa及式VIIb中之任一者之一些實施例中，每一R ^m獨立地為-OH、-CN或R。在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式VI及式VIa中之任一者之一些實施例中，每一R ^m獨立地為-OH、-CN或R。如上文所闡述，在式I、式II及式III中之任一者之一些實施例中，每一R ^m獨立地為-OH、-CN或R。

在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式VI、式VIa、式VII、式VIIa及式VIIb中之任一者之一些實施例中，每一n為0、1、2、3或4。在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式VI及式VIa中之任一者之一些實施例中，每一n為0、1、2、3或4。如上文所闡述，在式I、式II及式III中之任一者之一些實施例中，每一n為0、1、2、3或4。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1、2、3或4。在一些實施例中，n為0或1。在一些實施例中，n為1。

在一些實施例中，式I化合物為式V化合物： V或其醫藥學上可接受之鹽，其中z為0、1、2或3，且U、Z、環A、R ³、R ⁵及R ^AG中之每一者係如上文針對式I所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。

在一些實施例中，式I化合物為式Va化合物： Va或其醫藥學上可接受之鹽，其中z為0、1、2或3，且U、Z、環A、環B、R ³、L ⁵、R ^G1、R ^AG及m中之每一者係如上文針對式I所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。

在一些實施例中，式I化合物為式VI化合物： VI或其醫藥學上可接受之鹽，其中U、Z、R ¹、R ³、R ^5A及R ^AG中之每一者係如上文針對式I所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。

在一些實施例中，式I化合物為式VIa化合物： VIa或其醫藥學上可接受之鹽，其中U、Z、R ¹、R ³、R ^5A12及R ^AG中之每一者係如上文針對式I所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。

在一些實施例中，該化合物為式VII化合物： VII或其醫藥學上可接受之鹽，其中z為0、1、2或3，且U、Z、R ³、R ⁵及R ^AG中之每一者係如上文針對式I所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。

在一些實施例中，該化合物為式VIIa化合物： VIIa或其醫藥學上可接受之鹽，其中z為0、1、2或3，且U、Z、R ³、L ⁵、R ^5A12及R ^AG中之每一者係如上文針對式I所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。

在一些實施例中，該化合物為式VIIb化合物： VIIb或其醫藥學上可接受之鹽，其中z為0、1、2或3，且U、Z、環B、R ³、L ⁵、R ^G1、R ^AG及m中之每一者係如上文針對式I所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。

在一些實施例中，本揭示案提供選自表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。表 1.

I-1

I-2

I-3

在一些實施例中，本文所提供之化合物選自： 2-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-3-苯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-3-乙烯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-3-(吡啶-2-基)-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(3,4,7-三甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 6-甲基-3-((1-(3,4,7-三甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)吡啶甲酸； 2-((1-(7-氯-3-乙基-4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(7-氯-4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(7-氯-3,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(7-氯-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(7-氯-3,4-二乙基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,2-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(3,4,7-三甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 6-氯-3-((1-(3,4,7-三甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶甲酸； 2-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶甲酸； 3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)-6-甲基吡啶甲酸； 2-((1-(4-乙基-3,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 6-氯-3-((1-(4-乙基-3,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶甲酸； 2-((1-(3,4-二乙基-7-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(3,4-二乙基-7-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)-5-氟苯甲酸； 3-((1-(3,4-二乙基-7-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)-6-甲基吡啶甲酸； 2-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-2-丙基-4,5-二氫-2 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-2-(四氫-2 H-吡喃-4-基)-4,5-二氫-2 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-2-苯乙基-4,5-二氫-2 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(2-(2-氟吡啶-4-基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-2 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-2-(嘧啶-5-基)-4,5-二氫-2 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 6-氯-3-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-2-(鄰甲苯基)-4,5-二氫-2 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶甲酸； 2-[1-(3-甲氧基-5,8-二甲基-6-側氧基-苯并[c][1,8]萘啶-10-基)乙基胺基]苯甲酸； 2-[1-[3-(二甲基胺基)-5,8-二甲基-6-側氧基-苯并[c][1,8]萘啶-10-基]乙基胺基]苯甲酸； 2-[1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5,8-二甲基-6-側氧基-苯并[c][1,8]萘啶-10-基]乙基胺基]苯甲酸； 2-((1-(7-氯-3,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(8-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)苯甲酸； 6-甲基-3-((1-(8-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)吡啶甲酸； 2-((1-(3,8-二甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)苯甲酸； 6-氯-3-((1-(3,8-二甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)吡啶甲酸； 2-乙基-3,6-二甲基-8-((6-甲基-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)-8,9-二氫苯并[de]吡唑并[4,5,1-ij][1,7]萘啶-4(3H)-酮； 9-(1-((6-氯-1'-甲基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 4-(6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-(嘧啶-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 4-(6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺； 4-(6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)苯甲酸； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-乙基-4,7-二甲基-9-(1-((6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-乙基-4,7-二甲基-9-(1-((6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-乙基-4,7-二甲基-9-(1-((6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 4-(3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺； 3-乙基-9-(1-((2-(1-(2-羥基乙基)-1 H-吡唑-4-基)苯基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((2-(4-乙醯基六氫吡嗪-1-基)苯基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((2-(5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)苯基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-(6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 3-(6-氯-3-((1-(4-(2,2-二氟乙基)-3-乙基-7-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 3-(6-氯-3-((1-(3-環戊基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 3-(6-氯-3-((1-(3-異丙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 3-(6-氯-3-((1-(7-氯-3-乙基-4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 3-(6-氯-3-((1-(7-氯-3-(環丙基甲基)-4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 3-(6-氯-3-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-3-丙基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 3-(6-氯-3-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-3-(四氫呋喃-3-基)-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 3-(6-氯-3-((1-(3-(2-甲氧基乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 3-(6-氯-3-((1-(3-(環丙基甲基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 3-(6-氯-3-((1-(3-乙基-4-甲基-5-側氧基-7-(三氟甲基)-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 3-(6-氯-3-((1-(3,8-二甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 3-(6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 9-(1-((2-(1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶甲醯胺； 6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)-N-(吡啶-4-基)吡啶甲醯胺； 6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)-N-甲氧基吡啶甲醯胺； 9-(1-((6-氯-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)-2-羥基乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)-2-羥基乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)-2-羥基乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((2-(4-乙醯基六氫吡嗪-1-基)-6-氯吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-(2-羥基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-1'-甲基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 5-(5-氯-2-((1-(4,7-二甲基-3-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)苯基)-N-甲基吡啶甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-(2-甲基-1-側氧基異吲哚啉-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(2-羥基乙基)氮雜環丁-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-環丙基氮雜環丁-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-((S)-2-羥基丙基)氮雜環丁-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-((R)-2-羥基丙基)氮雜環丁-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)氮雜環丁-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 2-(3-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)氮雜環丁-1-基)乙腈； 3-(3-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)氮雜環丁-1-基)丙腈； 3-(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)-9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲基酯； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)-9-(1-((6-氯-1'-甲基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-((1-(3-(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)-6-氯-N-甲基-[2,3'-聯吡啶]-6'-甲醯胺； 3-(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)-9-(1-((6-氯-2-(1-(2-羥基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(2-羥基乙醯基)氮雜環丁-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(二甲基甘胺醯基)氮雜環丁-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-7-甲基-4-(甲基-d3)-3-((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-((1-(2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基)甲基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-((1-乙醯基六氫吡啶-4-基)甲基)-9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 4-((9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)甲基)-N,N-二甲基六氫吡啶-1-甲醯胺； 4-((9-(1-((6-氯-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)甲基)-N-乙基六氫吡啶-1-甲醯胺； 9-(1-((6-氯-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-3-((1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基)甲基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-羥基乙基)-4,7-二甲基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(嘧啶-5-基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(嘧啶-5-基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮； 4-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-基)-N-甲基吡啶甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-N,N,4,7-四甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-N,N,4,7-四甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲醯胺； 3-(氮雜環丁烷-1-羰基)-9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)-4,7-二甲基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-(2,2-二氟乙基)-N,N,7-三甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-N,N,4,7-四甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-(4-氰基-2-氟苯基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-N,N,4,7-四甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-(4-氰基苯基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-N,N,4,7-四甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-嗎啉基吡啶-3-基)胺基)乙基)-N,N,4,7-四甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲醯胺； 9-(1-((4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)乙基)-N,N,4,7-四甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-N,N,4,7-四甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-N,N,4,7-四甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-甲基六氫吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4 H)-酮； 3-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮； 4-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-基)六氫吡啶-1-甲酸乙基酯； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-甲基六氫吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-甲基吡咯啶-3-基)-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-甲基吡咯啶-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-乙基吡咯啶-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-7-甲基-4-(甲基-d3)-3-(1-甲基吡咯啶-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-7-甲基-4-(甲基-d3)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-3-(1-異丙基吡咯啶-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基)-7-甲基-4-(甲基-d3)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 2-(3-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-7-甲基-4-(甲基- d ₃)-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)乙腈； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-3-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-7-甲基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-3-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)吡咯啶-3-基)-7-甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-3-(1-異丙基吡咯啶-3-基)-7-甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-3-(1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-(1-乙醯基吡咯啶-3-基)-9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮； 3-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-3-基)吡咯啶-1-甲酸甲基酯； 3-(9-(1-((6-氯-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)-N,N-二甲基吡咯啶-1-甲醯胺； 3-(3-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-7-甲基-4-(甲基-d3)-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)丙腈； 3-(3-(9-(1-((6-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-7-甲基-4-(甲基-d3)-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)丙腈； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(2-羥基乙醯基)吡咯啶-3-基)-7-甲基-4-(甲基- d ₃)-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(二甲基甘胺醯基)吡咯啶-3-基)-7-甲基-4-(甲基- d ₃)-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-7-甲基-4-(甲基-d3)-3-(1-(1-甲基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 1-(3-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-7-甲基-4-(甲基-d3)-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)吡咯啶-1-羰基)環丙烷-1-甲腈； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-乙基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(2-甲基四唑-5-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 5-[6-氯-3-[1-[4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基]乙基胺基]-2-吡啶基]- N-甲基-吡啶-2-甲醯胺； 3-[6-氯-3-[1-[4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基]乙基胺基]-2-吡啶基]-4 H-1,2,4-噁二唑-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(4-羥基-1-六氫吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(3-氟-4-吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(3-吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 5-[3-[1-[4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基]乙基胺基]-6-甲基-2-吡啶基]- N-甲基-吡啶-2-甲醯胺； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-2-側氧基-4-吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-4-六氫吡啶基]-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-[1-[(2 R)-2-羥基丙基]-4-六氫吡啶基]-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-[1-[(2 S)-2-羥基丙基]-4-六氫吡啶基]-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)六氫吡啶-4-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(六氫吡啶-4-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-[1-(2-羥基乙基)-4-六氫吡啶基]-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-[4-[9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基]-1-六氫吡啶基]丙腈； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基磺醯基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 4-[9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基]六氫吡啶-1-甲酸甲基酯； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-(1-環丙基磺醯基-4-六氫吡啶基)-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 4-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)-N,N-二甲基六氫吡啶-1-甲醯胺； 3-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-9-(1-((6-氯-1'-甲基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 4,7-二甲基-9-(1-((6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(2-甲基-1-側氧基異吲哚啉-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-[1-(2-羥基乙醯基)-4-六氫吡啶基]-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 1-(4-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)六氫吡啶-1-羰基)環丙烷-1-甲腈； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-(1-甲基-1H-吡唑-5-羰基)六氫吡啶-4-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(二甲基甘胺醯基)六氫吡啶-4-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-(甲基-L-脯胺醯基)六氫吡啶-4-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-甲基-3-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-7-甲腈； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-2-(四氫-2 H-吡喃-4-基)-2,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮； 3-(6-氯-3-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮； 2-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-2,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-2-(1-(2-羥基乙基)六氫吡啶-4-基)-7-甲基-2,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮； 3-(4-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-2 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-2-基)六氫吡啶-1-基)丙腈； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-2-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-2,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-2-(1-異丙基六氫吡啶-4-基)-4,7-二甲基-2,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 2-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-2,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 4-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-2-基)六氫吡啶-1-甲酸乙基酯； 4-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-2-基)-N,N-二甲基六氫吡啶-1-甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-2-(1-(2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基)-4,7-二甲基-2,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-[6-氯-3-[1-[7-甲基-5-側氧基-3-[(3 S)-四氫呋喃-3-基]-4-(三氘代甲基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基]乙基胺基]-2-吡啶基]-4 H-1,2,4-噁二唑-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-7-甲基-4-(甲基-d3)-3-((S)-四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-(6-氯-3-((1-(4-乙基-7-甲基-5-側氧基-3-((S)-四氫呋喃-3-基)-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-3-((S)-四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-3-((S)-四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-3-((S)-四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-1'-甲基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-3-(( S)-四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮； 6-氯-3-((1-(4-乙基-7-甲基-5-側氧基-3-(( S)-四氫呋喃-3-基)-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)- N-甲基-[2,3'-聯吡啶]-6'-甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-環丙基-3-乙基-7-甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4-環丙基-3-乙基-7-甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-乙基-7-甲基-4-四氫呋喃-3-基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-乙基-4-(2-羥基乙基)-7-甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 4-(6-氯-3-(((3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)甲基)胺基)吡啶-2-基)-2-氟- N-甲基苯甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-(3-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮； 3-(6-氯-3-((1-(3-乙基-7-甲基-4-(甲基-d3)-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 4-(6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)苯甲酸； 4-(4-(6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基六氫吡啶-1-甲醯胺； 3-(4-(4-(6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)六氫吡啶-1-基)丙腈； 3-乙基-4,7-二甲基-9-(1-((6-甲基-2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-(2,2-二氟乙基)-3-乙基-7-甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4-(2,2-二氟乙基)-3-乙基-7-甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-(2,2-二氟乙基)-3-乙基-7-甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-1'-甲基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4-(2,2-二氟乙基)-3-乙基-7-甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 6-氯-3-((1-(4-(2,2-二氟乙基)-3-乙基-7-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)-N-甲基-[2,3'-聯吡啶]-6'-甲醯胺； 9-[1-[[2-(1-乙醯基-4-六氫吡啶基)-6-氯-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-乙基-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 4-(6-氯-3-((1-(3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(4-羥基六氫吡啶-1-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(2-甲基-1-側氧基異吲哚啉-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-9-(1-((6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 5-[6-氯-3-[1-[3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基]乙基胺基]-2-吡啶基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-2-側氧基-4-吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-4-六氫吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[2-(1-乙醯基-4-六氫吡啶基)-6-氯-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4-(2,2-二氟乙基)-3-(2-羥基乙基)-7-甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 5-[6-氯-3-[1-[4-(2,2-二氟乙基)-3-(2-羥基乙基)-7-甲基-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基]乙基胺基]-2-吡啶基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4-乙基-3-(2-羥基乙基)-7-甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[(6-氯-2-嗎啉基-3-吡啶基)胺基]乙基]-4-乙基-3-(2-羥基乙基)-7-甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(2-嗎啉基乙基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(2-嗎啉基乙基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 4-(6-氯-3-((1-(4,7-二甲基-3-(2-嗎啉基乙基)-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺； 4-(6-氯-3-((1-(4,7-二甲基-3-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-(2,2-二氟乙基)-3-(2-(5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)乙基)-7-甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4-乙基-7-甲基-3-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-嗎啉基吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 6-氯-3-((1-(4-乙基-7-甲基-5-側氧基-3-(吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)-N-甲基-[2,3'-聯吡啶]-6'-甲醯胺； 3-(6-氯-3-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-3-(吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4-乙基-7-甲基-3-(3-吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(2-吡啶基甲基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-(6-氯-3-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-3-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-3-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-[1-(2-羥基乙基)-3-六氫吡啶基]-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-3-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-[1-(2-羥基乙基)-3-六氫吡啶基]-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-[9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基]六氫吡啶-1-甲酸甲基酯； 5-[6-氯-3-[1-[4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基]乙氧基]-2-吡啶基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺； 5-[3-[1-[3-(1-乙醯基-4-六氫吡啶基)-4,7-二甲基-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基]乙氧基]-6-氯-2-吡啶基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺； 10-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(羥基甲基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(羥基甲基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(羥基甲基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(羥基甲基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(羥基甲基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-1'-甲基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-3-(羥基甲基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-((二甲基胺基)甲基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(4-羥基六氫吡啶-1-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 1-(6-氯-3-((1-(8-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-N-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺； 10-(1-((2-(4-乙醯基六氫吡嗪-1-基)-6-氯吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 3-(6-氯-3-((1-(8-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 10-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(1-(2-羥基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(1-(1-甲基六氫吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(1-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 4-(4-(6-氯-3-((1-(8-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基六氫吡啶-1-甲醯胺； 10-(1-((6-氯-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-[2,3'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-1'-甲基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 4-(6-氯-3-((1-(8-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺； 6-氯-N-甲基-3-((1-(8-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-甲醯胺； 10-(1-((6-氯-6'-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2'-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2'-(二甲基胺基)-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(2-甲基-1-側氧基異吲哚啉-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 2-氟-N-甲基-4-(6-甲基-3-((1-(8-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)苯甲醯胺； 8-甲基-10-(1-((6-甲基-2-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((2-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((2',6-二甲基-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 7-(6-氯-3-((1-(8-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)六氫-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮； 10-(1-((6-氯-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-6'-((二甲基胺基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 3-(3-((1-(3,8-二甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 8-甲基-10-(1-((6-甲基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 3-(3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 10-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)-2-羥基乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3 H,6 H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)-2-羥基乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3 H,6 H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(1,5-二甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)-2-羥基乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3 H,6 H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)胺基)-2-羥基乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3 H,6 H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)-2-羥基乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(2-甲基-1-側氧基異吲哚啉-5-基)吡啶-3-基)胺基)-2-羥基乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮；及 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮；或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本揭示案涵蓋以下認識：所提供之化合物(例如)與其他已知化合物相比展示某些合意特性。舉例而言，在一些實施例中，所提供之化合物在本文所闡述之一或多種生物化學或細胞分析中較其他已知化合物更強效及/或具有一或多種使其更適於藥物開發之其他特性，諸如對突變型PI3Kα之選擇性優於野生型(WT) PI3Kα及/或更佳之ADME (吸收、分佈、代謝及排泄)性質，包括(但不限於)更佳之滲透性、細胞毒性、肝細胞穩定性、溶解度及/或血漿蛋白質結合概況。在一些實施例中，所提供之化合物在本文所闡述之一或多種分析中(例如)與其他已知化合物相比展示某些合意特性。

在一些實施例中，所提供之化合物係以鹽形式(例如醫藥學上可接受之鹽形式)提供及/或利用。除非另有指示，否則對本文所提供化合物之提及應理解為包括對其鹽之提及。

應理解，除非另有指定或式I-式VIIb中之任一者之前述定義禁止，否則如上文所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中之變數X、Y、Z、U、環A、L ^A、R ^A、R ^A1、R ^AG、R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、L ⁵、R ^5A、R ^5A1、R ^5A11、R ^5A12、R ^5AG、R ^G1、R、R ^m及n之實施例適用於式I-式VIIb中之任一者之化合物。

應理解，除非另有指定或式I、式II及式III中之任一者之前述定義禁止，否則如上文所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中之變數X、Y、Z、U、環A、L ^A、R ^A、R ^A1、R ^AG、R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、L ⁵、R ^5A、R ^5A1、R ^5A11、R ^5A12、R ^5AG、R ^G1、R、R ^m及n之實施例適用於式I、式II及式III中之任一者之化合物。

應瞭解，在整個本揭示案中，除非另有指示，否則對式I化合物之提及意欲亦包括式I、式II及式III中之任一者以及本文所揭示之此類式之化合物種類。 製備所提供之化合物

本揭示案之化合物(包括其鹽)可使用已知有機合成技術來製備且可根據眾多可能的合成途徑來合成，諸如下文方案中之彼等合成途徑。下文方案提供關於製備本揭示案化合物之一般指南。熟習此項技術者將理解，可使用有機化學之一般知識來修改或最佳化方案中所示之製備，以製備本揭示案之各種化合物。所提供之化合物通常可藉由隨後方案及實例中所闡述之製程來製得。

在一些實施例中，所提供之化合物係根據以下方案來製備：其中Hal ¹、Hal ²及Hal ³中之每一者獨立地為適宜鹵素，且X、Y、Z、U、R ¹、R ³、R ⁵、環A、L ^A、R ^A及n中之每一者係如上文針對式I所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。因此，在一些實施例中，中間體A-2係藉由包括使式A-1化合物與適宜試劑(例如N-溴琥珀醯亞胺)反應之製程來製備。在一些實施例中，中間體A-3係藉由包括使中間體A-2在桑德邁爾(Sandmeyer)反應條件下反應之製程來製備。在一些實施例中，中間體A-4係藉由包括使中間體A-3與適宜試劑(例如草醯氯或亞硫醯氯)反應之製程來製備。在一些實施例中，中間體A-6係藉由包括使中間體A-4與式A-5化合物在適宜條件下接觸之製程來製備。在一些實施例中，中間體A-7係藉由包括使中間體A-6在適宜環化條件下反應之製程(例如S _NAr反應或C-H活化)來製備。在一些實施例中，中間體A-9係藉由包括使中間體A-7與式A-8化合物反應之製程來製備。在一些實施例中，式I化合物係藉由包括使中間體A-9在適宜條件下反應之製程(例如過渡金屬催化之交叉偶合反應)來製備。

在一些實施例中，所提供之化合物係根據以下方案來製備：其中Hal及Hal ¹中之每一者為適宜鹵素，M為適宜反應基團(例如頻哪醇硼酸酯基或三丁基錫基)，且X、Y、Z、U、R ¹、R ³、R ^5A、環A、L ^A、R ^A及n中之每一者係如上文針對式I所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。因此，在一些實施例中，中間體B-2係藉由包括使式A-7化合物與B-1在適宜條件下接觸之製程(例如金屬催化之交叉偶合反應)來製備。在一些實施例中，中間體B-3係藉由包括使中間體B-2在適宜還原條件下反應之製程來製備。在一些實施例中，中間體B-4係藉由包括使中間體B-3與適宜試劑(例如PBr ₃)反應之製程來製備。在一些實施例中，式B-5化合物係藉由包括使中間體B-4與適宜親核劑反應之製程來製備。 組合物

本揭示案亦提供組合物，其包含本文所提供之化合物與一或多種其他組分。在一些實施例中，所提供之組合物包含及/或遞送本文所闡述之化合物(例如式I、式II及式III中之任一者之化合物)。

在一些實施例中，所提供之組合物為醫藥組合物，其包含及/或遞送本文所提供之化合物(例如式I、式II及式III中之任一者之化合物)且進一步包含醫藥學上可接受之載劑。

醫藥組合物通常含有有效達成期望治療效應、同時避免不良副作用或使其最小化之量的活性劑(例如本文所闡述之化合物)。在一些實施例中，所提供之醫藥組合物包含本文所闡述之化合物及一或多種填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、抗黏附劑及/或抗靜電劑等。所提供之醫藥組合物可呈多種形式，包括口服劑型、外用乳霜、外用貼劑、離子電滲形式、栓劑、鼻用噴霧及/或吸入器、滴眼劑、眼內注射形式、儲積形式以及可注射及可輸注溶液。製備醫藥組合物之方法為此項技術中所熟知。

在一些實施例中，以單位劑型調配所提供之化合物以便於投與及統一劑量。如本文所用之表述「單位劑型」係指供投與給個體之活性劑(例如本文所闡述之化合物)之物理離散單元。通常，每一此單元含有預定量之活性劑。在一些實施例中，單位劑型含有整個單次劑量之劑。在一些實施例中，投與一個以上單位劑型以達成總單次劑量。在一些實施例中，需要或預期需要投與多個單位劑型，以達成預期效應。單位劑型可例如為含有預定量之一或多種活性劑之液體醫藥組合物、含有預定量之一或多種活性劑之固體醫藥組合物(例如錠劑、膠囊或諸如此類)、含有預定量之一或多種活性劑之持續釋放調配物或含有預定量之一或多種活性劑之藥物遞送裝置等。

可使用有效治療本文所闡述之任何疾病或病症或減輕其嚴重程度之任何量及任何投與途徑來投與所提供之組合物。用途

本揭示案提供本文所闡述之化合物及組合物之用途。在一些實施例中，所提供之化合物及組合物用於醫學(例如作為療法)。在一些實施例中，所提供之化合物及組合物可用於治療疾病、病症或疾患，其中潛在病理完全或部分地由PI3Kα介導。在一些實施例中，所提供之化合物及組合物在研究中可用作(例如)生物分析中之分析工具及/或對照化合物。

在一些實施例中，本揭示案提供向有需要之個體投與所提供化合物或組合物之方法。在一些實施例中，本揭示案提供向患有或易患與PI3Kα相關之疾病、病症或疾患之個體投與所提供化合物或組合物之方法。在一些實施例中，本揭示案提供向患有或易患疾病、病症或疾患之個體投與所提供化合物或組合物之方法，其中潛在病理完全或部分地由PI3Kα介導。

在一些實施例中，所提供之化合物可用作PI3Kα抑制劑。在一些實施例中，本揭示案提供抑制個體中的PI3Kα之方法，其包括投與所提供之化合物或組合物。在一些實施例中，本揭示案提供抑制生物樣品中的PI3Kα之方法，其包括使該樣品與所提供之化合物或組合物接觸。

在一些實施例中，本揭示案提供治療有需要之個體的與PI3Kα相關之疾病、病症或疾患之方法，其包括向該個體投與所提供之化合物或組合物。在一些實施例中，疾病、病症或疾患與PI3Kα之突變相關。在一些實施例中，本揭示案提供治療有需要之個體的疾病、病症或疾患之方法，其中潛在病理完全或部分地由PI3Kα介導，該等方法包括向該個體投與所提供之化合物或組合物。

在一些實施例中，本揭示案提供治療多種PI3Kα依賴性疾病及病症之方法。在一些實施例中，疾病或病症為癌症(例如乳癌、腦癌、前列腺癌、子宮內膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、結腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌及頭頸癌)。在一些實施例中，與PI3Kα相關之疾病或病症包括(但不限於) CLOVES症候群(先天性脂肪瘤過度生長、血管畸形、表皮痣、脊柱側彎/骨骼及脊柱症候群)、PIK3CA相關之過度生長症候群(PROS)、子宮內膜癌、乳癌、食管鱗狀細胞癌、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸腺癌、結腸直腸腺癌、膀胱尿路上皮癌、神經膠母細胞瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、食管胃癌、神經鞘瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、黑色素瘤、食管胃腺癌、軟組織肉瘤、前列腺癌、纖維板層癌、肝細胞癌、瀰漫性神經膠質瘤、結腸直腸癌、胰臟癌、膽道癌、B細胞淋巴瘤、間皮瘤、腎上腺皮質癌、腎非透明細胞癌、腎透明細胞癌、生殖細胞癌、胸腺腫瘤、嗜鉻細胞瘤、混雜性神經上皮瘤、甲狀腺癌、白血病及包裹性神經膠質瘤。 組合療法

一或多種額外治療劑諸如化學治療劑或其他抗癌劑、抗炎劑、類固醇、免疫抑制劑、麻醉劑(例如用於與手術程序組合使用)或可用於治療與PI3Kα相關之疾病之其他劑可與本文所提供之化合物及鹽組合使用。該等劑可與本發明化合物組合於單一劑型中，或該等劑可作為單獨劑型同時或依序投與。

本文所闡述之化合物可與一或多種其他激酶抑制劑組合使用，以供治療受多種信號傳導路徑影響之疾病，諸如癌症。舉例而言，組合可包括以下激酶之一或多種抑制劑以供治療癌症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、Pim、PKA、PKG、PKC、CaM激酶、磷酸化酶激酶、CDK4/6、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。另外，如本文所闡述抑制劑之固體形式可與同PIK3/Akt/mTOR信號傳導路徑相關之激酶(諸如PI3K、Akt (包括Akt1、Akt2及Akt3)及mTOR激酶)之抑制劑組合。

為治療癌症及其他增殖性疾病，本文所闡述之化合物可與靶向療法組合使用，該等靶向療法包括JAK激酶抑制劑(魯索替尼(ruxolitinib)、其他JAK1/2及JAK1選擇性抑制劑、巴瑞替尼(baricitinib)或伊他替尼(itacitinib))、Pim激酶抑制劑(例如LGH447、INCB053914及SGI-1776)、PI3激酶抑制劑(包括PI3K-δ選擇性及廣譜PI3K抑制劑(例如帕沙利昔(parsaclisib)及INCB50797))、PI3K-γ抑制劑(諸如PI3K-γ選擇性抑制劑)、MEK抑制劑、CSF1R抑制劑(例如PLX3397及LY3022855)、TAM受體酪胺酸激酶抑制劑(Tyro-3、Axl及Mer；例如INCB81776)、血管生成抑制劑、介白素受體抑制劑、週期蛋白依賴性激酶抑制劑(例如帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)及阿貝西尼(abemaciclib))、BRAF抑制劑、mTOR抑制劑、蛋白酶體抑制劑(硼替佐米(Bortezomib)、卡非佐米(Carfilzomib))、HDAC-抑制劑(帕比司他(panobinostat)、伏立諾他(vorinostat))、DNA甲基轉移酶抑制劑、地塞米松(dexamethasone)、溴及額外末端家族成員抑制劑(例如溴結構域抑制劑或BET抑制劑，諸如OTX015、CPI-0610、INCB54329或INCB57643)、LSD1抑制劑(例如GSK2979552、INCB59872及INCB60003)、雌激素受體調節劑(例如氟維司群(fulvestrant))、雄激素受體調節劑(例如恩雜魯胺(enzalutamide))、BCL2抑制劑(例如維奈托克(venetoclax))、低氧誘導因子-2α抑制劑(例如貝株替凡(belzutifan))、輸出蛋白-1 (XPO-1)抑制劑(例如塞利尼索(selinexor))、KRAS抑制劑(例如索拉昔布(sotorasib))、精胺酸酶抑制劑(例如INCB1158)、吲哚胺2,3-雙加氧酶抑制劑(例如愛帕司他(epacadostat)、NLG919或BMS-986205)、PARP抑制劑(例如奧拉帕尼(olaparib)或盧卡帕尼(rucaparib))及BTK抑制劑(諸如依魯替尼(ibrutinib))。

為治療癌症及其他增殖性疾病，本文所闡述之化合物可與化學治療劑、核受體促效劑或拮抗劑或其他抗增殖劑組合使用。本文所闡述之化合物亦可與醫學療法(諸如手術或放射療法，例如γ-輻射、中子束放射療法、電子束放射療法、質子療法、近程療法及全身性放射性同位素)組合使用。

適宜化學治療劑之實例包括以下中之任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地介白素(aldesleukin)、阿倫單抗(alemtuzumab)、阿曲諾英(alitretinoin)、別嘌呤醇、六甲蜜胺、阿米多(amidox)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、阿菲迪隆(aphidicolon)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿西替尼(axitinib)、阿扎胞苷(azacitidine)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、巴瑞替尼、苯達莫司汀(bendamustine)、比卡魯胺(bicalutamide)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐必(bortezombi)、硼替佐米、布立尼布(brivanib)、布帕里斯、靜脈內白消安(busulfan intravenous)、口服白消安、卡普睪酮(calusterone)、抗癌妥(camptosar)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西地尼布(cediranib)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、克唑替尼(crizotinib)、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、達克替尼(dacomitinib)、放線菌素D (dactinomycin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、放線菌素D、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素2 (denileukin diftitox)、去氧助間型黴素(deoxycoformycin)、右雷佐生(dexrazoxane)、地多西(didox)、多西他賽(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、卓洛昔芬(droloxafine)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依庫珠單抗(eculizumab)、恩雜魯胺、表鬼臼毒素、表柔比星(epirubicin)、埃博黴素(epothilone)、厄洛替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依託泊苷、依西美坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶、氟他胺(flutamide)、氟維司群、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、艾代拉里斯(idelalisib)、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、雷利竇邁(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸、乙酸柳培林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛那法尼(lonafarnib)、洛莫司汀(lomustine)、二氯甲基二乙胺(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、巰嘌呤、胺甲喋呤、甲氧沙林(methoxsalen)、光輝黴素(mithramycin)、絲裂黴素C、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、諾維本(navelbene)、奈昔木單抗(necitumumab)、奈拉濱(nelarabine)、來那替尼(neratinib)、尼羅替尼(nilotinib)、尼鲁米特(nilutamide)、尼拉帕尼(niraparib)、諾非單抗(nofetumomab)、奧舍瑞林(oserelin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸((pamidronate))、帕尼單抗(panitumumab)、帕比司他、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他汀(pentostatin)、匹拉里斯(pilaralisib)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、普納替尼(ponatinib)、卟吩姆(porfimer)、普賴松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎納克林(quinacrine)、蘭尼單抗(ranibizumab)、拉布立酶(rasburicase)、瑞格菲尼(regorafenib)、雷洛薩芬(reloxafine)、瑞複美(revlimid)、利妥昔單抗(rituximab)、盧卡帕尼、魯索替尼、索拉菲尼(sorafenib)、鏈脲黴素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、馬來酸舒尼替尼、他莫昔芬(tamoxifen)、替加氟(tegafur)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪內酯、替扎他濱(tezacitabine)、沙利竇邁(thalidomide)、硫鳥嘌呤、噻替派(thiotepa)、替吡法尼(tipifarnib)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維A酸(tretinoin)、曲阿平(triapine)、曲米多西(trimidox)、曲普瑞林(triptorelin)、尿嘧啶氮芥、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他、維利帕尼((veliparib))、塔拉帕尼(talazoparib)及唑來膦酸(zoledronate)。

安全且有效投與大多數該等化學治療劑之方法為熟習此項技術者所已知。另外，其投與闡述於標準文獻中。舉例而言，許多化學治療劑之投與闡述於「Physicians’ Desk Reference」(PDR，例如1996年版，Medical Economics Company, Montvale, NJ)中，其揭示內容如同以全文陳述一般以引用的方式併入本文中。

實例抗炎劑包括(但不限於)阿斯匹林(aspirin)、柳酸膽鹼、塞來昔布(celecoxib)、雙氯芬酸鉀(diclofenac potassium)、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鈉聯合米索前列醇(misoprostol)、二氟尼柳(diflunisal)、依託度酸(etodolac)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、甲芬那酸鈉(meclofenamate sodium)、甲芬那酸、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、萘普生鈉、奧沙普秦(oxaprozin)、吡羅昔康(piroxican)、羅非昔布(rofecoxib)、雙柳酸酯、柳酸鈉、舒林酸(sulindac)、妥美汀鈉(tolmetin sodium)及伐地昔布(valdecoxib)。

實例類固醇包括(但不限於)皮質類固醇，諸如可體松(cortisone)、地塞米松、氫化可體松(hydrocortisone)、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、普賴蘇濃及普賴松。

實例免疫抑制劑包括(但不限於)硫唑嘌呤(azathioprine)、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、環孢素、達克珠單抗(daclizumab)、英利昔單抗(infliximab)、胺甲喋呤及他克莫司(tacrolimus)。

實例麻醉劑包括(但不限於)局部麻醉劑(例如利多卡因(lidocaine)、普魯卡因(procain)、羅哌卡因(ropivacaine))及全身麻醉劑(例如地氟醚(desflurane)、安氟醚(enflurane)、鹵神(halothane)、異氟醚(isoflurane)、甲氧基氟醚、氧化亞氮、七氟醚(sevoflurane)、異戊巴比妥(mmobarbital)、美索比妥(methohexital)、硫阿米妥(thiamylal)、硫噴妥(thiopental)、二氮平(diazepam)、氯羥去甲安定(lorazepam)、咪達唑侖(midazolam)、依託咪酯(etomidate)、氯胺酮(ketamine)、丙泊酚(propofol)、阿華吩坦尼(alfentanil)、芬太尼、瑞芬太尼(remifentanil)、丁基原啡因(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、左嗎南(levorphanol)、得美樂(meperidine)、美沙酮(methadone)、嗎啡(morphine)、納布啡(nalbuphine)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、戊唑辛(pentazocine))。

在一些實施例中，額外治療劑係與本文所提供之化合物或鹽同時投與。在一些實施例中，額外治療劑係在投與本文所提供之化合物或鹽之後投與。在一些實施例中，額外治療劑係在投與本文所提供之化合物或鹽之前投與。在一些實施例中，本文所提供之化合物或鹽係在手術程序期間投與。在一些實施例中，本文所提供之化合物或鹽係在手術程序期間與額外治療劑組合投與。

如本文所提供，可將額外化合物、抑制劑、劑等與本文所提供之化合物組合於單一或連續劑型中，或其可作為單獨劑型同時或依序投與。 經標記化合物及分析方法

本發明之另一態樣係關於經螢光染料、自旋標記、重金屬或放射性標記之本發明化合物，其不僅將可用於成像且亦可用於活體外及活體內分析中，以供定位且量化組織樣品(包括人類)中之PI3Kα酶，且藉由抑制經標記化合物之結合來鑑別PI3Kα酶配位體。因此，本發明包括含有此等經標記化合物之PI3Kα酶分析。

本發明進一步包括經同位素標記之本發明化合物。「同位素」或「放射性標記」化合物係其中一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常發現(亦即天然)之原子質量或質量數之原子置換或取代之本發明化合物。可併入在本發明化合物中之適宜放射性核種包括(但不限於) ²H (氘亦寫作D)、 ³H (氚亦寫作T)、 ¹¹C、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹³N、 ¹⁵N、 ¹⁵O、 ¹⁷O、 ¹⁸O、 ¹⁸F、 ³⁵S、 ³⁶Cl、 ⁸²Br、 ⁷⁵Br、 ⁷⁶Br、 ⁷⁷Br、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹²⁵I及 ¹³¹I。併入在本發明經放射性標記之化合物中之放射性核種將取決於該經放射性標記之化合物之具體應用。舉例而言，對於活體外FGFR酶標記及競爭分析而言，併有 ³H、 ¹⁴C、 ⁸²Br、 ¹²⁵I、 ¹³¹I或 ³⁵S之化合物通常將最有用。對於放射性成像應用而言， ¹¹C、 ¹⁸F、 ¹²⁵I、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹³¹I、 ⁷⁵Br、 ⁷⁶Br或 ⁷⁷Br通常將最有用。

本文所呈現化合物之一或多個組成原子可經該等原子之同位素以天然或非天然豐度置換或取代。在一些實施例中，一或多個原子經氘置換或取代。舉例而言，本揭示案化合物中之一或多個氫原子可經氘原子置換(例如，式I之C _1-6烷基之一或多個氫原子可視情況經氘原子取代，諸如-CD ₃取代-CH ₃)。在一些實施例中，所揭示式(例如式I-式VIIb中之任一者之化合物)之烷基可經全氘化。

在一些實施例中，本文所提供之化合物(例如式I-式VIIb中之任一者之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽包含至少一個氘原子。

在一些實施例中，本文所提供之化合物(例如式I-式VIIb中之任一者之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽包含兩個或更多個氘原子。

在一些實施例中，本文所提供之化合物(例如式I-式VIIb中之任一者之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽包含三個或更多個氘原子。

在一些實施例中，對於本文所提供之化合物(例如式I-式VIIb中之任一者之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，所有氫原子均經氘原子置換(亦即化合物為「全氘化」的)。

應理解，「經放射性標記」或「經標記化合物」係併有至少一種放射性核種之化合物。在一些實施例中，放射性核種選自由以下組成之群： ³H、 ¹⁴C、 ¹²⁵I、 ³⁵S及 ⁸²Br。

將同位素納入至有機化合物中之合成方法為此項技術中所已知(Deuterium Labeling in Organic Chemistry, Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；The Renaissance of H/D Exchange，Jens Atzrodt、Volker Derdau、Thorsten Fey及Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765；The Organic Chemistry of Isotopic Labelling, James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011)。經同位素標記之化合物可用於各種研究中，諸如NMR光譜法、代謝實驗及/或分析。

經較重同位素(諸如氘)取代可因具有更強之代謝穩定性而提供某些治療優勢，例如活體內半衰期延長或劑量需求降低，且因此在一些情況中可能較佳。(例如，參見A. Kerekes等人，J . Med. Chem.2011, 54, 201-210；R. Xu等人， J. Label Compd. Radiopharm.2015, 58, 308-312)。特定而言，在一或多個代謝位點處取代可提供一或多種治療優勢。

本發明之經放射性標記之化合物可用於篩選分析中以鑑別/評估化合物。一般而言，可評估新合成或鑑別之化合物(亦即測試化合物)降低本發明之放射性標記化合物與PI3Kα酶之結合的能力。因此，測試化合物與放射性標記化合物競爭結合至PI3Kα酶之能力直接與其結合親和力相關。套組

本發明亦包括可用於例如治療或預防本文所提及之PI3Kα相關之疾病或病症之醫藥套組，其包括一或多個含有醫藥組合物之容器，該醫藥組合物包含治療有效量之本發明化合物。如熟習此項技術者將易於明瞭，若期望，此等套組可進一步包括各種習用醫藥套組組件中之一或多者，諸如含有一或多種醫藥學上可接受之載劑之容器、額外容器等。套組中亦可包括指示欲投與組分之量之說明書(作為插頁或作為標籤)、投與指南及/或混合組分之指南。

將藉助具體實例更詳細地闡述本發明。以下實例係出於說明性目的而提供，且不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地識別多個非關鍵參數，該等參數可進行改變或修改以產生基本上相同之結果。如下文所闡述，發現實例化合物為PI3Kα抑制劑。實例

如下文實例中所闡述，在某些例示性實施例中，根據以下一般程序製備化合物。應瞭解，儘管一般方法繪示本揭示案之某些化合物之合成，但以下一般方法及熟習此項技術者已知之其他方法可適用于如本文所闡述之所有化合物及該等化合物各自之亞類及種類。 中間體 1 ： 1-(3- 胺基 -6- 氯吡啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 醇

向6-氯-2-氟-3-硝基-吡啶(100.00 mg, 0.57 mmol)於3 mL EtOH中之溶液中添加六氫吡啶-4-醇(57.30 mg, 0.57 mmol)，在45℃下攪拌1 h。向此混合物中添加2-甲基丙-2-醇鉀(127.13 mg, 1.13 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(431.54 mg, 1.70 mmol)。在80℃下攪拌隔夜後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈黃色固體之期望產物(90 mg, 70%)。C ₁₀H ₁₅ClN ₃O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 228.1；實驗值228.1。 中間體 2 至 5.

表I-1中之中間體2至5係如針對中間體1所闡述類似地製備。表 I-1.

中間體編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
2	1-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)-N-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺		269.1
3	1-(4-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)六氫吡嗪-1-基)乙-1-酮		255.1
4	6-氯-2-嗎啉基吡啶-3-胺		214.1
5	7-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)六氫-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮		269.1

中間體 6 ： 6- 氯 -2-(1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 吡啶 -3- 胺

向3-胺基-6-氯吡啶甲酸(100 mg, 0.58 mmol)於2 mL DCM中之溶液中添加(N-異氰基亞胺基)三苯基磷烷(175 mg, 0.58 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，用水稀釋混合物且用DCM萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈黃色固體之期望產物(84 mg, 74%)。C ₇H ₆ClN ₄O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 197.0；實驗值197.0。 中間體 7 ： 6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 胺步驟 1 ： 3- 胺基 -6- 氯 -N'- 甲基吡啶醯胺醯肼

在室溫下向3-胺基-6-氯-吡啶-2-甲腈(500 mg, 3.26 mmol)於10 mL EtOH中之溶液中添加甲基肼(1.03 mL, 19.54 mml)。在100℃下攪拌24 h後，在真空下去除溶劑，提供呈黃色固體之期望產物(600 mg, 92%)。C ₇H ₁₁ClN ₅之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 200.1；實驗值200.1。步驟 2 ： 6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 胺

將3-胺基-6-氯-N'-甲基吡啶醯胺醯肼溶液(600 mg, 3 mmol)溶解於5 mL甲酸中。在105℃下攪拌或隔夜後，在真空下去除溶劑。接著向殘餘物中添加5 mL氫氧化銨於水及EtOH中之溶液，將混合物在100℃下攪拌隔夜。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。在乙醚中沈澱殘餘物，過濾且用乙醚洗滌，提供呈黃色固體之期望產物(420 mg, 67%)。C ₈H ₉ClN ₅之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 210.1；實驗值210.1。 中間體 8 ： 2-(3-(3- 胺基 -6- 氯吡啶 -2- 基 )-1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 乙 -1- 醇

標題化合物係使用與針對 中間體 7所闡述類似之程序，在步驟 1中用2-肼基乙-1-醇替代甲基肼來製備。C ₉H ₁₁ClN ₅O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 240.1；實驗值240.1。 中間體 9 ： 6- 氯 -2-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 胺

將4-甲基-1,2,4-三唑(120.16 mg, 1.45 mmol)溶解於2 mL THF中且冷卻至-78℃。經由注射器添加正丁基鋰(578.44 uL, 1.45 mmol)。攪拌10 min後，添加二氯鋅(2 M THF溶液，761.10 uL, 1.45 mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌20 min，接著升溫至室溫。經由注射器將所得混合物轉移至耐壓燒瓶中，該耐壓燒瓶含有2-溴-6-氯-吡啶-3-胺(100.0 mg, 0.48 mmol)、四(三苯基膦)鈀(55.70 mg, 0.05 mmol)與3 mL二噁烷之混合物。於密封燒瓶中將反應混合物在120℃下加熱15 h，且接著冷卻至室溫。添加EtOAc以淬滅反應。用水洗滌所得混合物。將有機層濃縮且利用矽膠管柱進行純化，得到呈黃色固體之產物(80 mg, 79%)。C ₈H ₉ClN ₅之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 210.1；實驗值210.1。 中間體 10 ： 6- 氯 -2-(1H- 四唑 -5- 基 ) 吡啶 -3- 胺

向3-胺基-6-氯-吡啶-2-甲腈(1.54 g, 10.00 mmol)於20 mL DMF中之溶液中一次性添加疊氮化鈉(1.3 g, 20.00 mmol)及氨鹽酸鹽(1.7 g, 20.00 mmol)。在120℃下攪拌12 h後，在真空下去除溶劑。將殘餘物溶解於水中，且藉由添加10% HCl將pH調整至2。藉由過濾收集沈澱物，得到呈白色固體之產物(1.8 g, 92%)。C ₆H ₆ClN ₆之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 197.0；實驗值197.0。 中間體 11 ： 6- 氯 -2-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 吡啶 -3- 胺步驟 1 ： 2-(6- 氯 -2-(1H- 四唑 -5- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮

在室溫下向6-氯-2-(1H-四唑-5-基)吡啶-3-胺(中間體10) (1.8 g, 9.16 mmol)於10 mL乙酸中之溶液中添加異苯并呋喃-1,3-二酮(3.4 g, 22.89 mmol)。在120℃下攪拌隔夜後，在真空下去除溶劑，提供呈黃色固體之期望產物(2.9 g, 97%)。C ₁₄H ₈ClN ₆O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 327.0；實驗值327.0。步驟 2 ： 2-(6- 氯 -2-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮

向2-[6-氯-2-(1 H-四唑-5-基)-3-吡啶基]異吲哚啉-1,3-二酮(3.00 g, 9.18 mmol)於10 mL DMF中之溶液中添加碘甲烷(0.86 mL, 1.96 g, 13.77 mmol)及碳酸鉀(3.81 g, 27.55 mmol)。在室溫下攪拌2 h後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化所得混合物，提供呈黃色固體之期望產物(540 mg, 17%)及呈黃色固體之另一區域異構物(570 mg, 18%)。C ₁₅H ₁₀ClN ₆O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 341.1；實驗值341.1。步驟 3 ： 6- 氯 -2-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 吡啶 -3- 胺

向2-(6-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮溶液(540 mg, 1.58 mmol)中添加10 mL一水合肼。在45℃下攪拌2 h後，用水稀釋所得混合物。過濾沈澱物且用水洗滌，得到呈白色固體之產物(330 mg, 100%)。C ₇H ₈CN ₆之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 211.0；實驗值211.0。 中間體 12 ： 1-(1- 甲基氮雜環丁 -3- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑步驟 1 ： 1-( 氮雜環丁 -3- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑

將3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(500 mg, 1.43 mmol)溶解於含30% TFA之DCM中。在室溫下攪拌1 h後，在真空下去除溶劑，得到產物(360 mg, 100%)。C ₁₂H ₂₁BN ₃O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 250.2；實驗值250.2。步驟 2 ： 1-(1- 甲基氮雜環丁 -3- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑

向1-(氮雜環丁-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑(50.00 mg, 0.20 mmol)於1 mL ACN及0.5 mL AcOH中之溶液中添加甲醛(73.94 uL, 60.26 mg, 2.01 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(212.69 mg, 1.00 mmol)。在室溫下攪拌30 min後，用水淬滅混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化所得混合物，提供呈白色固體之期望產物(43 mg, 81%)。C ₁₃H ₂₃BN ₃O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 264.2；實驗值264.2。 中間體 13 至 14.

表I-2中之中間體13至14係如針對中間體12所闡述類似地製備。表 I-2.

中間體編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
13	1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑		278.2
14	1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)六氫吡啶		292.2

中間體 15 ： N,N- 二甲基 -4-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲醯胺

向4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)六氫吡啶(100 mg, 0.36 mmol)於3 mL ACN中之溶液中添加二甲基胺基甲醯氯(77 mg, 0.72 mmol)及三乙胺(0.15 mL, 1.1 mmol)。在室溫下攪拌30 min後，用水淬滅混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化所得混合物，提供呈白色固體之期望產物(102 mg, 81%)。C ₁₇H ₃₀BN ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 349.2；實驗值349.2。 中間體 16 ： 3-(4-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 丙腈

向4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)六氫吡啶(50 mg, 0.18 mmol)於1 mL ACN中之溶液中添加丙烯腈(47 mg, 0.2 mmol)。在室溫下攪拌30 min後，用水淬滅混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化所得混合物，提供呈白色固體之期望產物(26 mg, 44%)。C ₁₇H ₂₈BN ₄O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 331.2；實驗值331.2。 中間體 17 ： 3-(3- 胺基 -6- 氯吡啶 -2- 基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -5(4H)- 甲酸第三丁基酯 步驟 1 ： 3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -5(4H)- 甲酸第三丁基酯

在氮氣下，在室溫下向3-溴-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸第三丁基酯(100 mg, 0.33 mmol)與雙(頻哪醇)二硼(100.85 mg, 0.40 mmol)之混合物中添加乙酸鉀(65 mg, 0.66 mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM (54.0 mg, 0.07 mmol)及無水1,4-二噁烷(3.3 mL)。將所得混合物在100℃下加熱3小時。反應完成後，使混合物冷卻至室溫，在減壓下去除溶劑。利用矽膠層析，用0-100%乙酸乙酯/己烷溶析純化殘餘物，得到呈白色固體之期望產物(75.7 mg, 66%)，C ₁₇H ₂₉BN ₃O ₄之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 350.2；實驗值：350.1；步驟 2 ： 3-(3- 胺基 -6- 氯吡啶 -2- 基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -5(4H)- 甲酸第三丁基酯

在室溫下，向3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸第三丁基酯(75.8 mg, 0.22 mmol)與2-溴-6-氯吡啶-3-胺(50.0 mg, 0.24 mmol)之混合物中添加四(三苯基膦)鈀(0) (55.7 mg, 0.05 mmol)、碳酸銫(157.1 mg, 0.48 mmol)及1,4-二噁烷與水之5:1混合物(2.4 mL)。將所得混合物在80℃下加熱1小時。反應完成後，使混合物冷卻至室溫。在減壓下去除溶劑。利用矽膠層析，用0-100%乙酸乙酯/己烷溶析純化殘餘物，得到呈黃色固體之期望產物(40.3 mg, 48%)。C ₁₆H ₂₁ClN ₅O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 350.1；實驗值：350.1； 中間體 18 ： 6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 胺

在氮氣下向2-溴-6-氯吡啶-3-胺(100 mg, 0.48 mmol)於2.5 mL二噁烷及0.5 mL水中之溶液中添加(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(73 mg, 0.58 mmol)、碳酸鉀(133 mg, 0.96 mmol)及四(三苯基膦)鈀(111 mg, 0.1 mmol)。在85℃下攪拌1 h後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈黃色固體之期望產物(82 mg, 81%)。C ₉H ₁₀ClN ₄之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 209.1；實驗值209.1。 中間體 19 至 50.

表I-3中之中間體19至34係如針對中間體18所闡述類似地製備。表 I-3.

中間體編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
19	4-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯		295.1
20	6-氯-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺		223.1
21	6-氯-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺		223.1
22	4-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯		309.1
23	6-氯-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺		223.1
24	3-胺基-6-氯-1'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-6'(1'H)-酮		236.1
25	5-(2-胺基-5-氯苯基)-N-甲基吡啶甲醯胺		262.1
26	6-氯-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-3-胺		224.1
27	6-氯-[2,3'-聯吡啶]-3-胺		206.1
28	3-胺基-6-氯-1'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-2'(1'H)-酮		236.1
29	6-氯-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-3-胺		220.1
30	4-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺		280.1
31	6-氯-2-(嘧啶-5-基)吡啶-3-胺		207.1
32	5-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)-2-甲基異吲哚啉-1-酮		274.1
33	6-氯-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-胺		259.1
34	6-氯-2-(喹啉-6-基)吡啶-3-胺		256.1
35	6-氯-2-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺		279.1
36	6-氯-2'-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-3-胺		236.1
37	6-氯-6'-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-3-胺		236.1
38	6-氯-N2',N2'-二甲基-[2,4'-聯吡啶]-2',3-二胺		249.1
39	4-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)-3-氟苯甲腈		248.1
40	4-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)苯甲腈		230.1
41	4-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)苯甲酸		249.1
42	6-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮		288.1
43	4-(3-胺基-6-甲基吡啶-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺		260.1
44	2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-3-胺		215.1
45	6-甲基-2-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺		259.2
46	2',6-二甲基-[2,4'-聯吡啶]-3-胺		200.1
47	2-(4-(3-胺基-6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇		219.1
48	4-(3-胺基-6-甲基吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯		289.2
49	4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺		192.1
50	6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺		189.1

中間體 51 ： 1-(2-(( 三異丙基矽基 ) 氧基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -5- 胺

在0℃下向2-(5-胺基吡唑-1-基)乙醇(7.50 g, 58.99 mmol)於100 mL DCM中之攪拌溶液中添加氯(三異丙基)矽烷(18.93 mL, 88.48 mmol)、咪唑(8.03 g, 117.98 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(1.08 g, 8.85 mmol)。將反應物在室溫下攪拌12 h。LCMS分析指示反應完成。用100 mL水淬滅反應且用2 × 100 mL DCM萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用含0~10% EtOAc之DCM溶析純化殘餘物，提供期望產物(13.00 g, 77.7%)。C ₁₄H ₃₀N ₃OSi之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 284.2；實驗值284.2。 中間體 52 ： 9- 溴 -4- 環丙基 -3- 乙基 -7- 甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮步驟 1 ： 3- 溴 -N- 環丙基 -2- 碘 -5- 甲基 - 苯甲醯胺

向3-溴-2-碘-5-甲基-苯甲酸(2.0 g, 5.87 mmol)於30 mL DMF中之溶液中添加環丙胺(401.91 mg, 7.04 mmol)，之後添加HATU (3.3 g, 8.80 mmol)及 N-乙基- N-異丙基-丙-2-胺(2.04 mL, 11.73 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌1 h，接著傾倒至200 mL EtOAc與200 mL水之混合物中。將水相用50 mL乙酸乙酯洗滌3次。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/DCM (0至100%)溶析純化殘餘物，提供期望產物。C ₁₁H ₁₂BrINO之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 379.9；實驗值379.9。步驟 2 ： 9- 溴 -4- 環丙基 -3- 乙基 -7- 甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向250 mL圓底燒瓶中添加3-溴- N-環丙基-2-碘-5-甲基-苯甲醯胺(1.80 g, 4.74 mmol)及1-乙基-5-碘-吡唑(1.05 g, 4.74 mmol)，之後添加參(2-呋喃基)磷烷(219.94 mg, 0.95 mmol)、Pd(OAc) ₂(106.34 mg, 0.47 mmol)及K ₂CO ₃(1309.25 mg, 9.47 mmol)。將燒瓶用橡膠隔片密封，抽真空且用氮氣回填三次。向此燒瓶中添加90 mL DMF。將所得溶液在氮氣氣氛下加熱至105℃持續16 h。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取三次。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/DCM (0至100%)溶析純化殘餘物，提供期望產物。C ₁₆H ₁₇BrN ₃O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 346.1；實驗值頁345.9 中間體 53 ： 9- 溴 -3- 乙基 -7- 甲基 -4-( 四氫呋喃 -3- 基 )-3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對 中間體 52所闡述類似之程序，在步驟 1中用四氫呋喃-3-胺替代環丙胺來製備。藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/DCM (0至100%)溶析純化粗產物，提供期望產物。C ₁₇H ₁₉BrN ₃O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 376.1；實驗值頁376.1。 中間體 54 ： 3- 肼基六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯 步驟 1 ： 3-(2-( 第三丁氧基羰基 ) 肼基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯

向3-側氧基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯之混合物(5.0 g, 21.4 mmol)中添加MeOH (300 mL)、肼甲酸第三丁基酯(2.9 g, 22 moml)及乙酸(3 mL)以及氰基硼氫化鈉(1.4 g, 22.8 mmol)。將混合物在室溫下攪拌12 h，接著用飽和NaHCO ₃淬滅。將混合物用DCM/IPA 3:1萃取三次。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM/MeOH溶析純化殘餘物，提供期望產物。C ₁₈H ₂₈N ₃O ₄之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 350.2；實驗值頁350.2 步驟 2 ： 3- 肼基六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯

在室溫下向3-(2-第三丁氧基羰基肼基)六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(15.00 g, 42.93 mmol)於50 mL DCM中之攪拌溶液中添加50 mL TFA。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。LCMS分析指示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物不經進一步純化即直接用於隨後步驟中。C ₁₃H ₂₀N ₃O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 250.2；實驗值頁250.2。 中間體 55 至 56.

表I-4中之中間體39至40係如針對中間體38所闡述類似地製備。表 I-4.

中間體編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
55	4-(肼基甲基)六氫吡啶-1-甲酸苄基酯		264.2
56	3-(肼基甲基)吡咯啶-1-甲酸苄基酯		250.2

所提供化合物之製備 實例 1 ： 2-((1-(4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫吡唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸 (I-1) 步驟 1 ： 3- 溴 -2- 氟 -5- 甲基苯甲醯氯

向3-溴-2-氟-5-甲基苯甲酸(1.0 g, 4.29 mmol)於甲苯(100 mL)中之混合物中添加草醯二氯(1.09 g, 8.58 mmol)及0.1 mL DMF。將所得混合物在100℃下攪拌3 h。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮反應物。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 2 ： 9- 溴 -7- 甲基吡唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮

在-10℃下向3-溴-2-氟-5-甲基苯甲醯氯(0.9 g, 3.6 mmol)於DMF (50 mL)中之混合物中添加1H-吡唑-5-胺(427 mg, 5.15 mmol)及K ₂CO ₃(1.18 g, 8.58 mmol)。接著使反應緩慢升溫至室溫並攪拌30 min。完成後，將反應加熱至140℃且在此溫度下攪拌6 h，之後用水淬滅並用EtOAc萃取。部分地去除合併的有機物，且收集所得固體，得到呈淺棕色固體之純產物(320 mg, 32%)。C ₁₁H ₉BrN ₃O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 278.0；實驗值278.1。步驟 3 ： 9- 溴 -4,7- 二甲基吡唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮

在0℃下在氮氣氣氛下向9-溴-7-甲基吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(320 mg, 1.15 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物中添加NaH (50 mg, 1.2 mmol)。將所得混合物在相同溫度下攪拌30 min，添加MeI (213 mg, 1.5 mmol)。接著使反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌4 h。完成後，在0℃下用水小心地淬滅反應，同時劇烈攪拌。接著用乙酸乙酯(2 × 300 mL)萃取混合物。使合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用己烷及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供期望產物，其藉由矽膠管柱層析用DCM及乙酸乙酯溶析進一步純化，提供呈棕色油狀物之期望產物(210 mg, 65%)。C ₁₂H ₁₁BrN ₃O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 292.0；實驗值292.0。步驟 4 ： 9- 乙醯基 -4,7- 二甲基吡唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮

將9-溴-4,7-二甲基吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(100 mg, 0.34 mmol)、PdCl ₂(PPh ₃) ₂(23 mg, 0.03 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(143 mg, 0.4 mmol)於二噁烷(2 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在100℃下加熱12 h。冷卻至室溫後，向混合物中添加2 N HCl且攪拌30 min。接著添加200 mg CsF且再攪拌30 min，之後用水稀釋混合物並用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈棕色油狀物之期望產物(60 mg, 69%)。C ₁₄H ₁₄N ₃O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 256.1；實驗值256.1。步驟 5 ： 9-(1- 羥基乙基 )-4,7- 二甲基吡唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮

在-78℃下向9-乙醯基-4,7-二甲基吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(60 mg, 0.23 mmol)於THF (2 mL)中之混合物中添加LAH (0.3 mL, 0.3 mmol，於THF中之1 M溶液)。將所得混合物在相同溫度下攪拌10 min，且接著升溫至-40℃，之後用飽和NH ₄Cl淬滅。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈無色油狀物之期望產物(20 mg, 33%)。C ₁₄H ₁₄N ₃O之LCMS (M-OH) ⁺m/z計算值= 240.1；實驗值240.1。步驟 6 ： 9-(1- 溴乙基 )-4,7- 二甲基吡唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮

向9-(1-羥基乙基)-4,7-二甲基吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(20 mg, 0.08 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物中添加PBr ₃(27 mg, 0.1 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。接著用飽和NaHCO ₃淬滅混合物且用DCM萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 7 ： 2-((1-(4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫吡唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸 (I-1)

向於2打蘭小瓶中之9-(1-溴乙基)-4,7-二甲基吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(20 mg, 0.06 mmol)中添加DMF (0.3 mL)及2-胺基苯甲酸(20 mg, 0.14 mmol)。將混合物加熱至90℃持續2 h。冷卻至室溫後，用MeOH稀釋混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₁H ₂₁N ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 377.1；實驗值377.2。實例 2 ： 2-((1-(4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -3- 苯基 -4,5- 二氫吡唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸 (I-2) 步驟 1 ： 9- 溴 -3- 碘 -7- 甲基吡唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮

在0℃下在氮氣氣氛下向9-溴-7-甲基吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(實例1，步驟2) (640 mg, 2.3 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物中添加NIS (517 mg, 2.3 mmol)。接著使反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌1 h。完成後，用冰水稀釋反應物，同時攪拌。收集所得固體，得到呈淺棕色固體之純產物(723 mg, 78%)。C ₁₁H ₈BrIN ₃O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 404.0；實驗值404.1。步驟 2 ： 9- 溴 -3- 碘 -4,7- 二甲基吡唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮

在0℃下在氮氣氣氛下向9-溴-3-碘-7-甲基吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(442 mg, 1.10 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物中添加NaH (47 mg, 1.1 mmol)。將所得混合物在相同溫度下攪拌30 min，添加MeI (200 mg, 1.3 mmol)。接著使反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌4 h。完成後，在0℃下用水小心地淬滅反應，同時劇烈攪拌。接著用乙酸乙酯(2 × 300 mL)萃取混合物。使合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用己烷及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供期望產物，其藉由矽膠管柱層析用DCM及乙酸乙酯溶析進一步純化，提供呈白色固體之期望產物(332 mg, 72%)。C ₁₂H ₁₀BrIN ₃O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 418.0；實驗值418.0。步驟 3 ： 9- 溴 -4,7- 二甲基 -3- 苯基吡唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮

將9-溴-3-碘-4,7-二甲基吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(200 mg, 0.48 mmol)、Pd(PPh ₃) ₄(57 mg, 0.05 mmol)、苯基硼酸(61 mg, 0.5 mmol)及K ₃PO ₄(212 mg, 1 mmol)於二噁烷(6 mL)及水(1 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在85℃下加熱6 h。冷卻至室溫後，將混合物在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈棕色固體之期望產物(88 mg, 50%)。C ₁₈H ₁₅BrN ₃O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 368.1；實驗值368.1。步驟 4 ： 9- 乙醯基 -4,7- 二甲基 -3- 苯基吡唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮

將9-溴-4,7-二甲基-3-苯基吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(88 mg, 0.24 mmol)、PdCl ₂(PPh ₃) ₂(20 mg, 0.03 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(80 mg, 0.24 mmol)於二噁烷(2 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在100℃下加熱12 h。冷卻至室溫後，向混合物中添加2 N HCl且攪拌30 min。接著添加200 mg CsF且再攪拌30 min，之後用水稀釋混合物並用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈棕色油狀物之期望產物(43 mg, 55%)。C ₂₀H ₁₈N ₃O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 332.1；實驗值332.1。步驟 5 ： 9-(1- 羥基乙基 )-4,7- 二甲基 -3- 苯基吡唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮

在-78℃下向9-乙醯基-4,7-二甲基-3-苯基吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(43 mg, 0.13 mmol)於THF (4 mL)中之混合物中添加LAH (0.2 mL, 0.2 mmol，於THF中之1 M溶液)。將所得混合物在相同溫度下攪拌10 min，且接著升溫至-40℃，之後用飽和NH ₄Cl淬滅。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈無色油狀物之期望產物(13 mg, 30%)。C ₂₀H ₁₈N ₃O之LCMS (M-OH) ⁺m/z計算值= 316.1；實驗值316.1。步驟 6 ： 9-(1- 溴乙基 )-4,7- 二甲基 -3- 苯基吡唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮

向9-(1-羥基乙基)-4,7-二甲基-3-苯基吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(13 mg, 0.04 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物中添加PBr ₃(20 mg, 0.7 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。接著用飽和NaHCO ₃淬滅混合物且用DCM萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 7 ： 2-((1-(4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -3- 苯基 -4,5- 二氫吡唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸 (I-2)

向於2打蘭小瓶中之9-(1-溴乙基)-4,7-二甲基-3-苯基吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(14 mg, 0.035 mmol)中添加DMF (0.3 mL)及2-胺基苯甲酸(20 mg, 0.14 mmol)。將混合物加熱至90℃持續2 h。冷卻至室溫後，用MeOH稀釋混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₇H ₂₅N ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 453.2；實驗值453.3。實例 3 ： 2-((1-(4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -3- 乙烯基 -4,5- 二氫吡唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸 (I-3)

標題化合物係使用與針對實例2所闡述類似之程序，在步驟3中用4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷替代苯基硼酸來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₃H ₂₃N ₄O ₃之LCMS (M+H)+ m/z計算值= 403.2；實驗值403.2。實例 4 ： 2-((1-(4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸 (I-4) 步驟 1 ： 2- 胺基 -3- 溴 -5- 甲基苯甲酸

在0℃下在氮氣氣氛下向2-胺基-5-甲基苯甲酸(20 g, 132 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物中添加NBS (23.4 g, 132 mmol)。接著使反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌1 h。完成後，用冰水稀釋反應物，同時攪拌。收集所得固體，得到呈淺棕色固體之期望產物(25.2 g, 83%)。C ₈H ₉BrNO ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 230.0；實驗值230.1。步驟 2 ： 8- 溴 -6- 甲基 -2H- 苯并 [d][1,3] 噁嗪 -2,4(1H)- 二酮

在0℃下向2-胺基-3-溴-5-甲基苯甲酸(20 g, 87.3 mmol)於二噁烷(300 mL)中之混合物中添加三光氣(10.32 g, 34.9 mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌2 h。冷卻至室溫後，收集所得固體，得到呈白色固體之期望產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 3 ： 2- 胺基 -3- 溴 -N,5- 二甲基苯甲醯胺

在0℃下向8-溴-6-甲基-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(18 g, 70.8 mmol)於THF (300 mL)中之混合物中添加甲胺(35 mL，於THF中之2 M溶液)。使所得混合物升溫至室溫，且接著攪拌1 h。去除溶劑，且粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 4 ： 8- 溴 -2- 羥基 -3,6- 二甲基喹唑啉 -4(3H)- 酮

在室溫下向來自步驟3之固體添加THF (300 mL)及三光氣(10.32 g, 34.9 mmol)。將所得混合物在70℃下加熱2 h，冷卻至室溫後，在真空下去除一半溶劑，收集所得固體。接著用4:1之己烷與乙酸乙酯洗滌固體產物，接著在真空下乾燥隔夜，得到呈白色固體之純產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 5 ： 8- 溴 -2- 氯 -3,6- 二甲基喹唑啉 -4(3H)- 酮

在0℃下向8-溴-2-羥基-3,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(16 g, 59.7 mmol)於POCl ₃(83 mL, 891.88 mmoL)中之混合物中添加DIEA (40.45 mL, 237.8 mmol)。於壓力容器中將所得混合物在120℃下攪拌12 h。冷卻至室溫後，將混合物小心地緩慢傾倒至2000 mL冰上。2 h後，收集所得固體，得到淺棕色固體，用水、飽和NaHCO ₃、接著水洗滌該固體。使固體在真空下乾燥，得到呈淺棕色固體之期望產物(13.6 g, 80%)。步驟 6 ： 9- 溴 -4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -3- 甲酸第三丁基酯

在0℃下在氮氣下向KO ^tBu (2.9 g, 26.0 mmol)於無水DMF (100 mL)中之混合物中逐滴添加2-異氰基乙酸第三丁基酯(2.7 mL, 19.13 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌10 min，之後一次性添加8-溴-2-氯-3,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(5 g, 17.3 mmol)。使所得混合物升溫至室溫並攪拌2 h。完成後，將反應物傾倒至300 mL飽和NH ₄Cl溶液中，接著用200 mL水稀釋。收集所得固體，得到呈淺棕色固體之純產物，用水(2×)洗滌該純產物。使固體在真空下乾燥，提供呈米色固體之期望產物(5.6 g, 85%)。C ₁₇H ₁₉BrN ₃O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 392.0；實驗值392.1。步驟 7 ： 9- 乙醯基 -4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -3- 甲酸第三丁基酯

在氮氣氣氛下將9-溴-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲酸第三丁基酯(5.2 g, 13.2 mmol)、PdCl ₂(PPh ₃) ₂(930 mg, 1.33 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(5.7 g, 15.9 mmol)於二噁烷(150 mL)中之混合物在100℃下加熱8 h。冷卻至室溫後，向混合物中添加2 N HCl並攪拌4 h。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈棕色油狀物之期望產物(4.1 g, 88%)。C ₁₉H ₂₂N ₃O ₄之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 356.2；實驗值356.2。步驟 8 ： 9-(1- 羥基乙基 )-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -3- 甲酸第三丁基酯

將9-乙醯基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲酸第三丁基酯(5 g, 14 mmol)溶解於MeOH (100 mL)及DCM (100 mL)中，接著在氮氣下在0℃下分三次添加NaBH ₄(551 mg, 14.58 mmol)。將所得混合物在相同溫度下攪拌10 min，之後用飽和NH ₄Cl淬滅。用水稀釋混合物且用DCM萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及MeOH (0至4%)溶析純化殘餘物，提供呈淺黃色固體之期望產物(3.5 g, 70%)。C ₁₉H ₂₄N ₃O ₄之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 358.2；實驗值358.2。步驟 9 ： 9-(1- 溴乙基 )-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -3- 甲酸第三丁基酯

在0℃下向9-(1-羥基乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲酸第三丁基酯(3.0 g, 8.4 mmol)於DCM (200 mL)中之混合物中添加PBr ₃(0.95 mL, 10 mmol)。使所得混合物升溫至室溫並攪拌2 h。接著用飽和NaHCO ₃淬滅混合物且用DCM (2×)萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 10 ： 9-(1-((2-( 甲氧基羰基 ) 苯基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -3- 甲酸第三丁基酯

向9-(1-溴乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲酸第三丁基酯(3.2 g, 7.6 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中添加2-胺基苯甲酸甲酯(4.0 g, 26 mmol)。將混合物加熱至80℃持續2 h。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物且用乙酸乙酯(3×)萃取。將合併的有機物用水、飽和NaCl洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用己烷及EtOAc (0至30%)溶析純化殘餘物，提供呈淺黃色固體之期望產物(2.7 g, 73%)。C ₂₇H ₃₁N ₄O ₅之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 491.2；實驗值491.2。步驟 11 ： 9-(1-((2-( 甲氧基羰基 ) 苯基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -3- 甲酸

將9-(1-((2-(甲氧基羰基)苯基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲酸第三丁基酯(1.7 g, 3.4 mmol)溶解於TFA (20 mL)中。將混合物在室溫下攪拌3 h。完成後，在真空下去除TFA。向反應殘餘物中添加200 mL冰水及50 mL EtOAc，同時攪拌。攪拌20 min後，收集所得固體，得到淺棕色固體，用水(2×)洗滌。使固體在真空下乾燥，提供純產物(1.2 g, 81%)。C ₂₃H ₂₃N ₄O ₅之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 435.2；實驗值435.2。步驟 12 ： 2-((1-(3- 碘 -4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲基酯

在0℃下在氮氣下向9-(1-((2-(甲氧基羰基)苯基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲酸(1.2 g, 2.76 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物中添加NaHCO ₃(928 mg, 11.05 mmol)，攪拌5 min後，一次性添加NIS (745 mg, 3.31 mmol)。使所得混合物升溫至室溫並攪拌2 h。完成後，用飽和Na ₂S ₂O ₃淬滅反應並用水稀釋。接著用EtOAc (3×)萃取混合物。將合併的有機物用水、飽和NaCl洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用己烷及EtOAc (0至30%)溶析純化殘餘物，提供呈白色固體之期望產物(1.1 g, 74%)。C ₂₂H ₂₂IN ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 517.1；實驗值517.1。步驟 13 ： 2-((1-(4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲基酯

於2 mL打蘭小瓶中，將2-((1-(3-碘-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸甲基酯(20 mg, 0.04 mmol)及Pd/C (10 wt%載於活性碳上，10 mg)溶解於MeOH (2 mL)中。接著向小瓶中裝填1 atm H ₂並攪拌2 h。接著經由矽藻土短墊過濾反應混合物且在真空下去除溶劑，得到粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 14 ： 2-((1-(4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸

向2-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸甲基酯(12 mg, 0.03 mmol)於THF (0.2 mL)及MeOH (0.5 mL)中之混合物中添加0.5 mL 2 N NaOH溶液。將混合物在75℃下加熱20 min，之後藉由添加2 N HCl溶液中和。用MeOH稀釋混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₁H ₂₁N ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 377.2；實驗值377.2。實例 5 ： 2-((1-(3- 乙基 -4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸 (I-5) 步驟 1 ： 2-((1-(4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -3- 乙烯基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲基酯

將2-((1-(3-碘-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸甲基酯(實例4，步驟12：40 mg, 0.08 mmol)、XphosG2-Pd (7 mg, 0.01 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(15 mg, 0.1 mmol)及K ₃PO ₄(21 mg, 0.1 mmol)於二噁烷(1 mL)及水(0.1 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在100℃下加熱4 h。冷卻至室溫後，將混合物在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用己烷及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈棕色固體之期望產物(23 mg, 71%)。C ₂₄H ₂₅N ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值=417.2；實驗值417.2。步驟 2 ： 2-((1-(3- 乙基 -4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲基酯

於2 mL打蘭小瓶中，將2-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-3-乙烯基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸甲基酯(23 mg, 0.06 mmol)及Pd/C (10 wt%載於活性碳上，7 mg)溶解於MeOH (2 mL)中。接著向小瓶中裝填1 atm H ₂並攪拌2 h。接著經由矽藻土短墊過濾反應混合物且在真空下去除溶劑，得到粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 3 ： 2-((1-(3- 乙基 -4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸

向2-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸甲基酯(17 mg, 0.04 mmol)於THF (0.2 mL)及MeOH ( 0.5 mL)中之混合物中添加0.5 mL 2 N NaOH溶液。將混合物在75℃下加熱20 min，之後藉由添加2 N HCl溶液中和。用MeOH稀釋混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₃H ₂₅N ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 405.2；實驗值405.2。實例 6 ： 2-((1-(4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -3-( 吡啶 -2- 基 )-4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸 (I-6) 步驟 1 ： 2-((1-(4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -3-( 吡啶 -2- 基 )-4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲基酯

將2-((1-(3-碘-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸甲基酯(實例4，步驟12：20 mg, 0.04 mmol)、Pd(PPh ₃) ₄(11 mg, 0.01 mmol)、2-(三丁基錫烷基)吡啶(29 mg, 0.08 mmol)、CuI (2 mg, 0.01 mmol)及CsF (24 mg, 0.16 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在100℃下加熱8 h。冷卻至室溫後，將混合物在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用己烷及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈棕色固體之期望產物(11 mg, 61%)。C ₂₇H ₂₆N ₅O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值=468.2；實驗值468.2。步驟 2 ： 2-((1-(4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -3-( 吡啶 -2- 基 )-4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸

向2-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-3-(吡啶-2-基)-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸甲基酯(11 mg, 0.024 mmol)於THF (0.2 mL)及MeOH (0.5 mL)中之混合物中添加0.5 mL 2 N NaOH溶液。將混合物在75℃下加熱20 min，之後添加0.7 mL 2 N HCl溶液。將混合物在75℃下加熱20 min，之後用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₆H ₂₄N ₅O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 454.2；實驗值454.2。實例 7 ： 2-((1-(3,4,7- 三甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸 (I-7)

標題化合物係使用與針對實例5所闡述類似之程序，在步驟1中用甲基硼酸替代4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₂H ₂₃N ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 391.2；實驗值391.2。實例 8 ： 6- 甲基 -3-((1-(3,4,7- 三甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶甲酸 (I-8) 步驟 1 ： 3-((1-(3- 碘 -4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 甲基吡啶甲酸甲基酯

標題化合物係使用與針對實例4所闡述類似之程序，在步驟10中用3-胺基-6-甲基吡啶甲酸甲基酯替代2-胺基苯甲酸甲基酯來製備。藉由矽膠管柱層析純化產物，用DCM及MeOH溶析，提供呈棕色固體之期望產物。C ₂₂H ₂₃IN ₅O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值=532.1；實驗值532.1。步驟 2 ： 6- 甲基 -3-((1-(3,4,7- 三甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶甲酸甲基酯

將3-((1-(3-碘-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)-6-甲基吡啶甲酸甲基酯(40 mg, 0.08 mmol)、XphosG2-Pd (7 mg, 0.01 mmol)、甲基硼酸(18 mg, 0.3 mmol)及K ₃PO ₄(40 mg, 0.2 mmol)於二噁烷(1 mL)及水(0.1 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在100℃下加熱4 h。冷卻至室溫後，將混合物在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用己烷及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈棕色固體之期望產物(19 mg, 60%)。C ₂₃H ₂₆N ₅O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值=420.2；實驗值420.2。步驟 3 ： 6- 甲基 -3-((1-(3,4,7- 三甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶甲酸

向6-甲基-3-((1-(3,4,7-三甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)吡啶甲酸甲基酯(10 mg, 0.023 mmol)於THF (0.2 mL)及MeOH ( 0.5 mL)中之混合物中添加0.5 mL 2 N NaOH溶液。將混合物在75℃下加熱20 min，之後藉由添加2 N HCl溶液中和。用MeOH稀釋混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₂H ₂₄N ₅O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 406.2；實驗值406.2。實例 9 ： 2-((1-(7- 氯 -3- 乙基 -4- 甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸 (I-9)

標題化合物係使用與針對實例5所闡述類似之程序，在步驟1中用2-((1-(7-氯-3-碘-4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸甲基酯(使用與針對實例4所闡述類似之程序來製備)替代2-((1-(3-碘-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸甲基酯來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₂H ₂₂ClN ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 425.1；實驗值425.2。實例 10 ： 2-((1-(7- 氯 -4- 甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸 (I-10)

標題化合物係使用與針對實例4所闡述類似之程序，在步驟1中用甲基2-胺基-5-氯苯甲酸替代2-胺基-5-甲基苯甲酸來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₀H ₁₈ClN ₄O ₃之LCMS (M+H)+ m/z計算值= 397.1；實驗值397.1。實例 11 ： 2-((1-(7- 氯 -3,4- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸 (I-11)

標題化合物係使用與針對實例5所闡述類似之程序，在步驟1中用甲基硼酸替代4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷且用2-((1-(7-氯-3-碘-4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸甲基酯替代2-((1-(3-碘-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸甲基酯來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₁H ₂₀ClN ₄O ₃之LCMS (M+H)+ m/z計算值= 411.1；實驗值411.1。實例 12 ： 2-((1-(7- 氯 -4- 乙基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸 (I-12)

標題化合物係使用與針對實例4所闡述類似之程序，在步驟1中用2-胺基-5-氯苯甲酸替代2-胺基-5-甲基苯甲酸且在步驟3中用乙胺替代甲胺來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₁H ₂₀ClN ₄O ₃之LCMS (M+H)+ m/z計算值= 411.1；實驗值411.2。實例 13 ： 2-((1-(7- 氯 -3,4- 二乙基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸 (I-13)

標題化合物係使用與針對實例5所闡述類似之程序，在步驟1中用2-((1-(7-氯-4-乙基-3-碘-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸甲基酯替代2-((1-(3-碘-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸甲基酯來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₃H ₂₄ClN ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 439.2；實驗值439.2。實例 14 ： 2-((1-(4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,2-a] 喹唑啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸 (I-14) 步驟 1 ： 9- 溴 -4,7- 二甲基咪唑并 [1,2-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮

在氮氣氣氛下向8-溴-2-氯-3,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(實例4，步驟5：200 mg, 0.7 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物中添加2,2-二甲氧基乙-1-胺(219 mg, 2.1 mmol)。將反應混合物在145℃下加熱12 h。完成後，用水稀釋反應物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用水、飽和NaCl洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及MeOH (0至10%)溶析純化殘餘物，提供呈淺黃色固體之期望產物(85 mg, 42%)。C ₁₂H ₁₁BrN ₃O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 292.0；實驗值292.0。步驟 2 ： 9- 乙醯基 -4,7- 二甲基咪唑并 [1,2-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮

將9-溴-4,7-二甲基咪唑并[1,2-a]喹唑啉-5(4H)-酮(85 mg, 0.29 mmol)、PdCl ₂(PPh ₃) ₂(14 mg, 0.02 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(108 mg, 0.3 mmol)於二噁烷(2 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在100℃下加熱8 h。冷卻至室溫後，向混合物中添加2 N HCl並攪拌4 h。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及MeOH溶析純化殘餘物，提供呈棕色油狀物之期望產物(59 mg, 80%)。C ₁₄H ₁₄N ₃O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 256.1；實驗值256.2。步驟 3 ： 9-(1- 羥基乙基 )-4,7- 二甲基咪唑并 [1,2-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮

將9-乙醯基-4,7-二甲基咪唑并[1,2-a]喹唑啉-5(4H)-酮(59 mg, 0.23 mmol)溶解於THF (4 mL)中且冷卻至-40℃。逐滴添加LAH (1 M THF溶液，0.23 mL)。將所得混合物在相同溫度下攪拌10 min，之後用飽和NH ₄Cl淬滅。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及MeOH (0至20%)溶析純化殘餘物，提供呈淺黃色固體之期望產物(23 mg 40%)。C ₁₄H ₁₆N ₃O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 258.1；實驗值258.1。步驟 4 ： 9-(1- 溴乙基 )-4,7- 二甲基咪唑并 [1,2-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮

在0℃下向9-(1-羥基乙基)-4,7-二甲基咪唑并[1,2-a]喹唑啉-5(4H)-酮(23 mg, 0.09 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加PBr ₃(56 mg, 0.2 mmol)。使所得混合物升溫至室溫並攪拌2 h。接著用飽和NaHCO ₃淬滅混合物且用DCM (2×)萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 5 ： 2-((1-(4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,2-a] 喹唑啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸

向9-(1-溴乙基)-4,7-二甲基咪唑并[1,2-a]喹唑啉-5(4H)-酮(12 mg, 0.04 mmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液中添加2-胺基苯甲酸(30 mg, 0.22 mmol)。將混合物加熱至80℃持續2 h。冷卻至室溫後，用MeOH稀釋混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₁H ₂₁N ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 377.2；實驗值377.2。實例 15 ： 2-((1-(4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸 (I-15)

標題化合物係使用與針對實例1所闡述類似之程序，在步驟2中用1H-1,2,4-三唑-5-胺替代1H-吡唑-5-胺來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化產物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₀H ₂₀N ₅O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 378.2；實驗值378.2。實例 16 ： 2-((1-(3,4,7- 三甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3 H - 吡唑并 [3,4- c ] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸 (I-16) 步驟 1 ： 3- 溴 -2- 碘 -5- 甲基 -N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯甲醯胺

向3-溴-2-碘-5-甲基苯甲酸(1.9 g, 5.7 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物中添加HATU (2.35 g, 6.2 mmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-胺(500 mg, 5.2 mmol)及DIPEA (2.7 mL, 15.5 mmol)。將反應物在室溫下攪拌4 h。完成後，用水淬滅反應。接著用乙酸乙酯(2 × 300 mL)萃取混合物。使合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析用DCM及乙酸乙酯溶析進一步純化，提供呈白色固體之期望產物(1.8 g, 83%)。C ₁₂H ₁₂BrIN ₃O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 419.9；實驗值419.9。步驟 2 ： 3- 溴 -2- 碘 -N,5- 二甲基 -N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯甲醯胺

在0℃下在氮氣氣氛下向3-溴-2-碘-5-甲基-N-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)苯甲醯胺(459 mg, 1.10 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物中添加NaH (47 mg, 1.1 mmol)。將所得混合物在相同溫度下攪拌30 min，且接著添加MeI (200 mg, 1.3 mmol)。接著使反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌1 h。完成後，在0℃下用水小心地淬滅反應，同時劇烈攪拌。接著用乙酸乙酯(2 × 300 mL)萃取混合物。使合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用己烷及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供期望產物，其藉由矽膠管柱層析用DCM及乙酸乙酯溶析進一步純化，提供呈白色固體之期望產物(370 mg, 78%)。C ₁₃H ₁₄BrIN ₃O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 433.9；實驗值434.0。步驟 3 ： 9- 溴 -3,4,7- 三甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

將3-溴-2-碘-N,5-二甲基-N-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)苯甲醯胺(148 mg, 0.34 mmol)、Pd(PPh ₃) ₄(196 mg, 0.17 mmol)、KOAc (100 mg, 1 mmol)於DMAc (2 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在120℃下加熱16 h。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈白色固體之期望產物(57 mg, 54%)。C ₁₃H ₁₃BrN ₃O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 306.0；實驗值306.0。步驟 4 ： 9- 乙醯基 -3,4,7- 三甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

將9-溴-3,4,7-三甲基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮(100 mg, 0.33 mmol)、PdCl ₂(PPh ₃) ₂(23 mg, 0.03 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(143 mg, 0.4 mmol)於二噁烷(2 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在100℃下加熱2 h。冷卻至室溫後，向混合物中添加2 N HCl且攪拌30 min。接著添加200 mg CsF且再攪拌30 min，之後用水稀釋混合物並用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈白色固體之期望產物(59 mg, 67%)。C ₁₅H ₁₆N ₃O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 270.1；實驗值270.1。步驟 5 ： 9-(1- 羥基乙基 )-3,4,7- 三甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

在-78℃下向9-乙醯基-3,4,7-三甲基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮(60 mg, 0.22 mmol)於THF (2 mL)中之混合物中添加LAH (0.3 mL, 0.3 mmol，於THF中之1 M溶液)。將所得混合物在相同溫度下攪拌10 min，且接著升溫至-40℃，之後用飽和NH ₄Cl淬滅。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈白色固體之期望產物(55 mg, 92%)。C ₁₅H ₁₈N ₃O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 272.1；實驗值272.1。步驟 6 ： 9-(1- 溴乙基 )-3,4,7- 三甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向9-(1-羥基乙基)-3,4,7-三甲基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮(20 mg, 0.07 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物中添加PBr ₃(38 mg, 0.14 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。接著用飽和NaHCO ₃淬滅混合物且用DCM萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 7 ： 2-((1-(3,4,7- 三甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸

向於2打蘭小瓶中之9-(1-溴乙基)-3,4,7-三甲基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮(20 mg, 0.06 mmol)中添加DMF (0.3 mL)及2-胺基苯甲酸(20 mg, 0.14 mmol)。將混合物加熱至90℃持續2 h。冷卻至室溫後，用MeOH稀釋混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₂H ₂₃N ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 391.2；實驗值391.2 實例 17 ： 6- 氯 -3-((1-(3,4,7- 三甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3 H - 吡唑并 [3,4- c ] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶甲酸 (I-17)

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟7中用3-胺基-6-氯吡啶-2-甲酸替代2-胺基苯甲酸來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₁H ₂₁ClN ₅O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 426.1；實驗值426.1。實例 18 ： 2-((1-(3- 乙基 -4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3 H - 吡唑并 [3,4- c ] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸 (I-18)

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟1中用1-乙基-1 H-吡唑-5-胺替代1-甲基-1 H-吡唑-5-胺來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₃H ₂₅N ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 405.2；實驗值405.2。實例 19 ： 6- 氯 -3-((1-(3- 乙基 -4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3 H - 吡唑并 [3,4- c ] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶甲酸 (I-19)

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟1中用1-乙基-1 H-吡唑-5-胺替代1-甲基-1 H-吡唑-5-胺且在步驟7中用3-胺基-6-氯吡啶-2-甲酸替代2-胺基苯甲酸來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₂H ₂₃ClN ₅O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 440.2；實驗值440.2。實例 20 ： 3-((1-(3- 乙基 -4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3 H - 吡唑并 [3,4- c ] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 甲基吡啶甲酸 (I-20)

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟1中用1-乙基-1 H-吡唑-5-胺替代1-甲基-1 H-吡唑-5-胺且在步驟7中用3-胺基-6-甲基吡啶甲酸替代2-胺基苯甲酸來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₃H ₂₆N ₅O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 420.2；實驗值420.2。實例 21 ： 2-((1-(4- 乙基 -3,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3 H - 吡唑并 [3,4- c ] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸 (I-21)

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟2中用碘乙烷替代碘甲烷來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₃H ₂₅N ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 405.2；實驗值405.2。實例 22 ： 6- 氯 -3-((1-(4- 乙基 -3,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3 H - 吡唑并 [3,4- c ] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶甲酸 (I-22)

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟2中用碘乙烷替代碘甲烷且在步驟7中用3-胺基-6-氯吡啶-2-甲酸替代2-胺基苯甲酸來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₂H ₂₃ClN ₅O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 440.2；實驗值440.2。實例 23 ： 2-((1-(3,4- 二乙基 -7- 甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3 H - 吡唑并 [3,4- c ] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸 (I-23)

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟1中用1-乙基-1 H-吡唑-5-胺替代1-甲基-1 H-吡唑-5-胺且在步驟2中用碘乙烷替代碘甲烷來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₄H ₂₇N ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 419.2；實驗值419.2。實例 24 ： 2-((1-(3,4- 二乙基 -7- 甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3 H - 吡唑并 [3,4- c ] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-5- 氟苯甲酸 (I-24)

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟1中用1-乙基-1 H-吡唑-5-胺替代1-甲基-1 H-吡唑-5-胺，在步驟2中用碘乙烷替代碘甲烷，且在步驟7中用2-胺基-5-氟苯甲酸替代2-胺基苯甲酸來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₄H ₂₆FN ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 437.2；實驗值437.2。實例 25 ： 3-((1-(3,4- 二乙基 -7- 甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3 H - 吡唑并 [3,4- c ] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 甲基吡啶甲酸 (I-25)

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟1中用1-乙基-1 H-吡唑-5-胺替代1-甲基-1 H-吡唑-5-胺，在步驟2中用碘乙烷替代碘甲烷，且在步驟7中用3-胺基-6-甲基吡啶甲酸替代2-胺基苯甲酸來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₄H ₂₈N ₅O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 434.2；實驗值434.2。實例 26 ： 2-((1-(4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 丙基 -4,5- 二氫 -2 H - 吡唑并 [3,4- c ] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸 (I-26) 步驟 1. 3- 溴 -2- 碘 -N-(1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-5- 甲基苯甲醯胺

向3-溴-2-碘-5-甲基苯甲酸(25.83 g, 75.77 mmol)於DMF (250 mL)中之溶液中添加HATU (37.98 g, 100.0 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘，接著依序添加2-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-胺(14.0 g, 68.9 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(36.0 mL, 206.6 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時，且接著傾倒至水(1500 mL)中。經由過濾收集所得固體，用水(500 mL)洗滌並乾燥。接著將所得固體與乙酸乙酯(100 mL)一起研磨，且將懸浮液在室溫下攪拌4小時。過濾懸浮液，得到呈黃色固體之期望產物(22.0 g，61%產率)。C ₁₉H ₁₈BrIN ₃O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 526.0；實驗值526.0。步驟 2. 3- 溴 -2- 碘 -N-(1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-N,5- 二甲基苯甲醯胺

在0℃下在氮氣氣氛下向3-溴-2-碘- N-(1-(4-甲氧基苄基)-1 H-吡唑-5-基)-5-甲基苯甲醯胺(9.0 g, 17.10 mmol)於DMF (150 mL)中之溶液中添加NaH (533.6 mg, 22.2 mmol)。將所得混合物在相同溫度下攪拌30 min，且接著添加MeI (3.40 g, 23.9 mmol)。接著使反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌4 h。完成後，在0℃下用水小心地淬滅反應，同時劇烈攪拌。接著用乙酸乙酯(2 × 400 mL)萃取混合物。使合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用己烷及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈白色固體之期望產物(7.6 g，82%產率)。C ₂₀H ₂₀BrIN ₃O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 540.0；實驗值540.0。步驟 3. 9- 溴 -3-(4- 甲氧基苄基 )-4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

將3-溴-2-碘- N-(1-(4-甲氧基苄基)-1 H-吡唑-5-基)- N,5-二甲基苯甲醯胺(400 mg, 0.74 mmol)、Pd(PPh ₃) ₄(427.8 mg, 0.37 mmol)及KOAc (436.0 mg, 4.44 mmol)於DMAc (6.5 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在120℃下加熱16 h。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用己烷及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供期望產物(160 mg，52%產率)。C ₂₀H ₁₉BrN ₃O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 412.1；實驗值412.1。步驟 4. 9- 乙醯基 -3-(4- 甲氧基苄基 )-4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

將9-溴-3-(4-甲氧基苄基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮(660 mg, 1.60 mmol)、Pd(PPh ₃) ₄(370.0 mg, 0.32 mmol)、碘化銅(30.5 mg, 0.16 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.16 g, 3.20 mmol)於二噁烷(16 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在100℃下加熱12 h。冷卻至室溫後，向混合物中添加2 N HCl且攪拌30 min。接著添加400 mg CsF且再攪拌30 min，之後用水稀釋混合物並用EtOAc (2 × 80 mL)萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用己烷及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供期望產物(360 mg，60%產率)。C ₂₂H ₂₂N ₃O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 376.2；實驗值376.2。步驟 5. 9-(1- 羥基乙基 )-3-(4- 甲氧基苄基 )-4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

在-78℃下向9-乙醯基-3-(4-甲氧基苄基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮(360 mg, 1.0 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中添加LAH (2.0 mL, 2.0 mmol，於THF中之1 M溶液)。將所得混合物在相同溫度下攪拌10 min，且接著升溫至-40℃，之後用飽和NH ₄Cl淬滅。用水稀釋混合物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用己烷及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供期望產物(220 mg，58%產率)。C ₂₂H ₂₄N ₃O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 378.2；實驗值378.2。步驟 6. 9-(1- 溴乙基 )-3-(4- 甲氧基苄基 )-4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向9-(1-羥基乙基)-3-(4-甲氧基苄基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮(200 mg, 0.53 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物中添加PBr ₃(215.2 mg, 0.79 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。接著用飽和NaHCO ₃淬滅混合物且用DCM萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 7. 2-((1-(3-(4- 甲氧基苄基 )-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲基酯

向9-(1-溴乙基)-3-(4-甲氧基苄基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮(198.2 mg, 0.45 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加2-胺基苯甲酸甲酯(204.1 mg, 1.35 mmol)，且將所得反應混合物在80℃下加熱30分鐘。用水稀釋混合物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C ₃₀H ₃₁N ₄O ₄之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 511.2；實驗值511.2。步驟 8. 2-((1-(4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲基酯

將2-((1-(3-(4-甲氧基苄基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸甲基酯(230 mg, 0.45 mmol)於TFA (5 ml)及DCM (5 mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物。將所得固體溶解於飽和NaHCO ₃中，且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供期望產物(140 mg，80%產率)。C ₂₂H ₂₃N ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 391.2；實驗值391.1。步驟 9. 2-((1-(4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 丙基 -4,5- 二氫 -2H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲基酯

向2-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸甲基酯之溶液(20 mg, 0.05 mmol)中添加1-碘丙烷(17.4 mg, 0.1 mmol)及碳酸鉀(28.3 mg, 0.2 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌8小時。用水稀釋混合物且用EtOAc (2 × 25 mL)萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C ₂₅H ₂₉N ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 433.2；實驗值433.2。步驟 10. 2-((1-(4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 丙基 -4,5- 二氫 -2H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸

將2-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-2-丙基-4,5-二氫-2 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸甲基酯(21.6 mg, 0.05 mmol)於THF (0.2 mL)、MeOH (0.4 mL)及2 M NaOH水溶液(0.6 mL)中之溶液在75℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，用MeOH稀釋混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₄H ₂₇N ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 419.2；實驗值419.2。實例 27 ： 2-((1-(4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -2-( 四氫 -2 H - 吡喃 -4- 基 )-4,5- 二氫 -2 H - 吡唑并 [3,4- c ] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸 (I-27)

標題化合物係使用與針對實例26所闡述類似之程序，在步驟9中用4-溴四氫吡喃替代1-碘丙烷來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₆H ₂₉N ₄O ₄之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 461.2；實驗值461.2。實例 28 ： 2-((1-(4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 苯乙基 -4,5- 二氫 -2 H - 吡唑并 [3,4- c ] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸 (I-28)

標題化合物係使用與針對實例26所闡述類似之程序，在步驟9中用(2-溴乙基)苯替代1-碘丙烷來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₉H ₂₉N ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 481.2；實驗值481.2。實例 29 ： 2-((1-(2-(2- 氟吡啶 -4- 基 )-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -2 H - 吡唑并 [3,4- c ] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸 (I-29) 步驟 1. 2-((1-(3-(4- 甲氧基苄基 )-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸

向9-(1-溴乙基)-3-(4-甲氧基苄基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮(210 mg, 0.48 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加2-胺基苯甲酸(197.4 mg, 1.44 mmol)，且將所得反應混合物在80℃下加熱60分鐘。用水稀釋混合物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C ₂₉H ₂₉N ₄O ₄之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 497.2；實驗值497.2。步驟 2. 2-((1-(4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸

將2-((1-(3-(4-甲氧基苄基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸(238.2 mg, 0.48 mmol)於TFA (5 ml)及DCM (5 mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化所得固體，提供期望產物(140 mg，77%產率)。C ₂₁H ₂₁N ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 377.2；實驗值377.1。步驟 3. 2-((1-(2-(2- 氟吡啶 -4- 基 )-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -2H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸

將2-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸(15 mg, 0.04 mmol)、乙酸銅(29.0 mg, 0.16 mmol)、吡啶(12.7 mg, 0.16 mmol)及(2-氟吡啶-4-基)硼酸(22.6 mg, 0.16 mmol)於DCM (0.5 mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。冷卻至室溫後，用MeOH稀釋混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₆H ₂₃FN ₅O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 472.2；實驗值472.2。實例 30 ： 2-((1-(4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -2-( 嘧啶 -5- 基 )-4,5- 二氫 -2 H - 吡唑并 [3,4- c ] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸 (I-30)

標題化合物係使用與針對實例29所闡述類似之程序，在步驟3中用嘧啶-5-基硼酸替代(2-氟吡啶-4-基)硼酸來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₅H ₂₃N ₆O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 455.2；實驗值455.1。實例 31 ： 6- 氯 -3-((1-(4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -2-( 鄰甲苯基 )-4,5- 二氫 -2 H - 吡唑并 [3,4- c ] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶甲酸 (I-31) 步驟 1. 6- 氯 -3-((1-(3-(4- 甲氧基苄基 )-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶甲酸

向9-(1-溴乙基)-3-(4-甲氧基苄基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮(90 mg, 0.20 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加3-胺基-6-氯吡啶甲酸(103.5 mg, 0.60 mmol)，且將所得反應混合物在80℃下加熱60分鐘。用水稀釋混合物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C ₂₈H ₂₇ClN ₅O ₄之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 532.2；實驗值532.1。步驟 2. 6- 氯 -3-((1-(4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶甲酸

將6-氯-3-((1-(3-(4-甲氧基苄基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶甲酸(106 mg, 0.20 mmol)於TFA (5 ml)及DCM (5 mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化所得固體，提供期望產物(49 mg，60%產率)。C ₂₀H ₁₉ClN ₅O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 412.1；實驗值412.1。步驟 3. 6- 氯 -3-((1-(4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -2-( 鄰甲苯基 )-4,5- 二氫 -2H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶甲酸

將6-氯-3-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶甲酸(16.5 mg, 0.04 mmol)、乙酸銅(29.0 mg, 0.16 mmol)、吡啶(12.7 mg, 0.16 mmol)及鄰甲苯基硼酸(21.8 mg, 0.16 mmol)於DCM (0.5 mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。冷卻至室溫後，用MeOH稀釋混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₇H ₂₅ClN ₅O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 502.2；實驗值502.1。實例 32 ： 2-[1-(3- 甲氧基 -5,8- 二甲基 -6- 側氧基 - 苯并 [c][1,8] 萘啶 -10- 基 ) 乙基胺基 ] 苯甲酸 (I-32) 步驟 1 ： 2- 胺基 -3- 溴 -5- 甲基 - 苯甲酸

將2-胺基-5-甲基-苯甲酸(20.00 g, 132.31 mmol)及1-溴吡咯啶-2,5-二酮(25.90 g, 145.54 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(180 mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物傾倒至水(500 mL)中，且將固體產物過濾出並用水洗滌，得到標題化合物2-胺基-3-溴-5-甲基-苯甲酸(29.00 g, 95.3%)。C ₈H ₉BrNO ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 230.0/232.0；實驗值230.0/231.9。步驟 2 ： 3- 溴 -2- 碘 -5- 甲基 - 苯甲酸

將2-胺基-3-溴-5-甲基-苯甲酸(25 g, 108.6 mmol)懸浮於120 mL水中並攪拌。使混合物於冰浴中冷卻且緩慢添加100 mL濃硫酸。經0.5小時逐滴添加亞硝酸鈉(13.50 g, 195.60 mmol)於100 mL水中之溶液。將反應混合物在0-5°下再攪拌0.25小時。將混合物傾倒至碘化鉀(27.06 g, 163.00 mmol)於100 mL水中之充分攪拌溶液中。藉由過濾收集所得固體，且在200 mL乙酸乙酯中攪拌。緩慢添加200 mL 20%亞硫酸氫鈉溶液。分離有機層，用100 mL 20%亞硫酸氫鈉、50 mL飽和氯化鈉洗滌，乾燥(硫酸鎂)並在減壓下濃縮。使殘餘物自乙醚/己烷中重結晶，提供3-溴-2-碘-5-甲基-苯甲酸(22.00 g, 59.4%)。步驟 3 ： 3- 溴 -2- 碘 -N,5- 二甲基 - 苯甲醯胺

向3-溴-2-碘-5-甲基-苯甲酸(20.00 g, 58.66 mmol)於THF (250 mL)中之攪拌溶液中添加[二甲基胺基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-二甲基-六氟磷酸銨(44.61 g, 117.32 mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(18.39 mL, 105.59 mmol)，且將所得混合物攪拌15 min。接著向反應混合物中添加甲胺(3.64 g, 117.32 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。LCMS分析指示反應完成。用水(200 mL)淬滅反應，且部分去除THF。將懸浮液攪拌30 min，直至形成沈澱物為止。藉由過濾收集沈澱物且用水洗滌，得到3-溴-2-碘-N,5-二甲基-苯甲醯胺(18.80 g, 90.5%)。C ₉H ₁₀BrINO之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 353.9/355.9；實驗值354.0/356.0。步驟 4 ： 10- 溴 -3- 氟 -5,8- 二甲基 - 苯并 [c][1,8] 萘啶 -6- 酮

將3-溴-2-碘-N,5-二甲基-苯甲醯胺(10.00 g, 28.25 mmol)、(2,6-二氟-3-吡啶基)硼酸(8.08 g, 50.85 mmol)、碳酸銫(23.01 g, 70.62 mmol)及三苯基膦鈀(7.83 g, 6.78 mmol)於100 mL甲苯、50 mL EtOH及50 mL H ₂O中之溶液用N2鼓泡5 min，且將所得反應混合物在70℃下攪拌隔夜。LCMS分析指示反應完成。接著用乙酸乙酯(2 × 150 mL)萃取混合物。使合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用己烷、DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供期望產物10-溴-3-氟-5,8-二甲基-苯并[c][1,8]萘啶-6-酮(2.85 g, 31.4%)。C ₁₄H ₁₁BrFN ₂O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 321.0/323.0；實驗值321.0/323.0。步驟 5 ： 3- 氟 -5,8- 二甲基 -10- 乙烯基 - 苯并 [c][1,8] 萘啶 -6- 酮

將10-溴-3-氟-5,8-二甲基-苯并[c][1,8]萘啶-6-酮(2.50 g, 7.78 mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(3.13 g, 23.35 mmol)、碳酸鉀(3.23 g, 23.35 mmol)及三苯基膦鈀(1.35 g, 1.17 mmol)於THF (40 mL)及水(10 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在70℃下攪拌12 h。冷卻至室溫後，用水(100 mL)稀釋混合物並攪拌。藉由過濾收集白色沈澱物且用水洗滌。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C ₁₆H ₁₄FN ₂O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 269.1；實驗值269.1。步驟 6 ： 3- 氟 -5,8- 二甲基 -6- 側氧基 - 苯并 [c][1,8] 萘啶 -10- 甲醛

向3-氟-5,8-二甲基-10-乙烯基-苯并[c][1,8]萘啶-6-酮(2.10 g, 7.83 mmol)、過碘酸鈉(8.37 g, 39.14 mmol)及2,6-二甲基吡啶(1.81 mL, 15.65 mmol)於50 mL THF及15 mL H ₂O中之攪拌溶液中逐滴添加四氧化鋨(0.16 g, 0.63 mmol) (4%水溶液)，且將所得反應混合物在室溫下攪拌3 h。LCMS分析指示反應完成。用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到作為粗產物之3-氟-5,8-二甲基-6-側氧基-苯并[c][1,8]萘啶-10-甲醛(1.81 g, 85%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C ₁₅H ₁₂FN ₂O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 271.1；實驗值271.1。步驟 7 ： 3- 氟 -10-(1- 羥基乙基 )-5,8- 二甲基 - 苯并 [c][1,8] 萘啶 -6- 酮

在-78℃下向3-氟-5,8-二甲基-6-側氧基-苯并[c][1,8]萘啶-10-甲醛(1.80 g, 6.66 mmol)於50 mL THF中之攪拌溶液中逐滴添加溴(甲基)鎂(6.66 mL, 19.98 mmol)。將所得混合物在相同溫度下攪拌10 min，且接著升溫至室溫。LCMS分析指示反應完成。用飽和NH ₄Cl淬滅反應，且用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供期望產物3-氟-10-(1-羥基乙基)-5,8-二甲基-苯并[c][1,8]萘啶-6-酮(710 mg, 37%)。C ₁₆H ₁₆FN ₂O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 287.1；實驗值287.1。步驟 8 ：甲磺酸 1-(3- 氟 -5,8- 二甲基 -6- 側氧基 - 苯并 [c][1,8] 萘啶 -10- 基 ) 乙基酯

在0℃下向3-氟-10-(1-羥基乙基)-5,8-二甲基-苯并[c][1,8]萘啶-6-酮(70 mg, 0.24 mmol)及甲磺醯氯(28 uL, 0.37 mmol)於2 mL DCM中之攪拌溶液中添加N,N-二乙基乙胺(136 uL, 0.98 mmol)。將所得混合物在相同溫度下攪拌10 min，且接著升溫至室溫並攪拌1 h。將反應混合物濃縮至乾燥，且粗製物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 9 ： 2-[1-(3- 氟 -5,8- 二甲基 -6- 側氧基 - 苯并 [c][1,8] 萘啶 -10- 基 ) 乙基胺基 ] 苯甲酸

向於2打蘭小瓶中之甲磺酸1-(3-氟-5,8-二甲基-6-側氧基-苯并[c][1,8]萘啶-10-基)乙基酯(80 mg, 0.22 mmol)中添加DMF (1 mL)及2-胺基苯甲酸(90 mg, 0.66 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌12 h。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取3次。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供期望產物(36 mg)。C ₂₃H ₂₁FN ₃O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 406.2；實驗值406.2。步驟 10 ： 2-[1-(3- 甲氧基 -5,8- 二甲基 -6- 側氧基 - 苯并 [c][1,8] 萘啶 -10- 基 ) 乙基胺基 ] 苯甲酸

向於2打蘭小瓶中之2-[1-(3-氟-5,8-二甲基-6-側氧基-苯并[c][1,8]萘啶-10-基)乙基胺基]苯甲酸(8 mg, 0.02 mmol)中添加DMF (0.3 mL)及甲醇鈉(3.2 mg, 0.06 mmol)。將混合物加熱至90℃持續2 h。冷卻至室溫後，用MeOH稀釋混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供期望產物之TFA鹽。C ₂₄H ₂₃N ₃NaO ₄之LCMS (M+Na) ⁺m/z計算值= 440.2；實驗值440.2。實例 33 ： 2-[1-[3-( 二甲基胺基 )-5,8- 二甲基 -6- 側氧基 - 苯并 [c][1,8] 萘啶 -10- 基 ] 乙基胺基 ] 苯甲酸 (I-33)

向於2打蘭小瓶中之2-[1-(3-氟-5,8-二甲基-6-側氧基-苯并[c][1,8]萘啶-10-基)乙基胺基]苯甲酸(6.0 mg, 0.01 mmol)中添加DMF (0.3 mL)及N-甲基甲胺(29.6 uL, 0.06 mmol)。將混合物加熱至90℃持續2 h。冷卻至室溫後，用MeOH稀釋混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供期望產物之TFA鹽。C ₂₅H ₂₆N ₄NaO ₃之LCMS (M+Na) ⁺m/z計算值= 453.2；實驗值453.2。實例 34 ： 2-[1-[3-(2- 甲氧基乙氧基 )-5,8- 二甲基 -6- 側氧基 - 苯并 [c][1,8] 萘啶 -10- 基 ] 乙基胺基 ] 苯甲酸 (I-34)

在0℃下向2-甲氧基乙醇(100 mg, 1.31 mmol)於1 mL THF中之攪拌溶液中添加氫化鈉(於礦物油中之60%分散液，47.3 mg, 1.18 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1 h。並且將50 µL上述溶液添加至2-[1-(3-氟-5,8-二甲基-6-側氧基-苯并[c][1,8]萘啶-10-基)乙基胺基]苯甲酸(6.0 mg, 0.01 mmol)於DMF (0.3 mL)中之溶液中。將混合物加熱至90℃持續2 h。冷卻至室溫後，用MeOH稀釋混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供期望產物之TFA鹽。C ₂₆H ₂₇N ₃NaO ₅之LCMS (M+Na) ⁺m/z計算值= 484.2；實驗值484.2。實例 35 ： 2-((1-(7- 氯 -3,4- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸 (I-35)

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟1中用3-3-溴-5-氯-2-碘苯甲酸替代3-溴-2-碘-5-甲基苯甲酸來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₁H ₂₀ClN ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 411.1；實驗值411.1。實例 36 ： 2-((1-(8- 甲基 -6- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H,6H-2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -10- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸 (I-36) 步驟 1 ： 3- 溴 -2- 碘 -5- 甲基苯甲酸

將2-胺基-3-溴-5-甲基-苯甲酸(25 g, 108.6 mmol)懸浮於120 mL水中並攪拌。使混合物於冰浴中冷卻且緩慢添加100 mL濃硫酸。經0.5小時逐滴添加亞硝酸鈉(13.50 g, 195.60 mmol)於100 mL水中之溶液。將反應混合物在0℃-5℃下再攪拌0.25小時。將混合物傾倒至碘化鉀(27.06 g, 163.00 mmol)於100 mL水中之充分攪拌溶液中。藉由過濾收集所得固體，且在200 mL乙酸乙酯中攪拌。緩慢添加200 mL 20%亞硫酸氫鈉溶液。分離有機層，用100 mL 20%亞硫酸氫鈉、50 mL飽和氯化鈉洗滌，乾燥(硫酸鎂)並在減壓下濃縮。使殘餘物自乙醚/己烷中重結晶，提供3-溴-2-碘-5-甲基-苯甲酸(22.00 g, 59.4%)。C ₈H ₇BrIO ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 340.9；實驗值340.9。步驟 2 ： (3- 溴 -2- 碘 -5- 甲基苯基 )(6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -4(5H)- 基 ) 甲酮

向3-溴-2-碘-5-甲基苯甲酸(664 mg, 1.95 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加HATU (741 mg, 1.95 mmol)、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶(200 mg, 1.62 mmol)及DIPEA (0.85 mL, 4.87 mmol)。將反應混合物在r.t. (室溫)下攪拌4 h。完成後，用水淬滅反應。接著用乙酸乙酯(2 × 300 mL)萃取混合物。使合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析用DCM及乙酸乙酯溶析進一步純化，提供呈白色固體之期望產物(520 mg, 72%)。C ₁₄H ₁₄BrIN ₃O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 445.9；實驗值445.9。步驟 3 ： 10- 溴 -8- 甲基 -4,5- 二氫 -3H,6H-2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -6- 酮

將(3-溴-2-碘-5-甲基苯基)(6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基)甲酮(500 mg, 1.12 mmol)、Pd(PPh ₃) ₄(647 mg, 0.56 mmol)、KOAc (660 mg, 6.73 mmol)於DMAc (5 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在120℃下加熱16 h。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈白色固體之期望產物(210 mg, 59%)。C ₁₄H ₁₃BrN ₃O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 318.0；實驗值318.0。步驟 4 ： 10- 乙醯基 -8- 甲基 -4,5- 二氫 -3H,6H-2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -6- 酮

將10-溴-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮(210 mg, 0.66 mmol)、PdCl ₂(PPh ₃) ₂(92 mg, 0.13 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(357 mg, 0.99 mmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在100℃下加熱2 h。冷卻至室溫後，向混合物中添加2 N HCl且攪拌30 min。接著添加200 mg CsF且再攪拌30 min，之後用水稀釋混合物並用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈白色固體之期望產物(150 mg, 81%)。C ₁₆H ₁₆N ₃O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 282.1；實驗值282.1。步驟 5 ： 10-(1- 羥基乙基 )-8- 甲基 -4,5- 二氫 -3H,6H-2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -6- 酮

在-78℃下向10-乙醯基-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮(150 mg, 0.53 mmol)於THF (2 mL)中之混合物中添加LAH (0.8 mL, 0.8 mmol，於THF中之1 M溶液)。將所得混合物在相同溫度下攪拌10 min，且接著升溫至-40℃，之後用飽和NH ₄Cl淬滅。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈白色固體之期望產物(140 mg, 92%)。C ₁₆H ₁₈N ₃O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 284.1；實驗值284.1。步驟 6 ： 10-(1- 溴乙基 )-8- 甲基 -4,5- 二氫 -3H,6H-2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -6- 酮

向10-(1-羥基乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮(20 mg, 0.07 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物中添加PBr ₃(38 mg, 0.14 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。接著用飽和NaHCO ₃淬滅混合物且用DCM萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 7 ： 2-((1-(8- 甲基 -6- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H,6H-2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -10- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸

向於2打蘭小瓶中之10-(1-溴乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮(20 mg, 0.06 mmol)中添加DMF (0.3 mL)及2-胺基苯甲酸(20 mg, 0.14 mmol)。將混合物加熱至90℃持續2 h。冷卻至室溫後，用MeOH稀釋混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₃H ₂₃N ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 403.2；實驗值403.2。實例 37 ： 6- 甲基 -3-((1-(8- 甲基 -6- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H,6H-2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -10- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶甲酸 (I-37)

標題化合物係使用與針對實例36所闡述類似之程序，在步驟7中用3-胺基-6-甲基吡啶甲酸替代2-胺基苯甲酸來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₃H ₂₄N ₅O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 418.2；實驗值418.2。實例 38 ： 2-((1-(3,8- 二甲基 -6- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H,6H-2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -10- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸 (I-38)

標題化合物係使用與針對實例36所闡述類似之程序，在步驟2中用7-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶替代4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₄H ₂₅N ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 417.2；實驗值417.2。實例 39 ： 6- 氯 -3-((1-(3,8- 二甲基 -6- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H,6H-2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -10- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶甲酸 (I-39)

標題化合物係使用與針對實例36所闡述類似之程序，在步驟2中用7-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶替代4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶，且在步驟7中用3-胺基-6-氯吡啶甲酸替代2-胺基苯甲酸來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₃H ₂₃ClN ₅O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 452.1；實驗值452.1。實例 40. 2- 乙基 -3,6- 二甲基 -8-((6- 甲基 -[2,4'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 胺基 )-8,9- 二氫苯并 [de] 吡唑并 [4,5,1-ij][1,7] 萘啶 -4(3H)- 酮步驟 1. 2- 溴 -3- 碘 -5- 甲基苯甲酸

向裝有滴液漏斗及溫度計之1 L三頸燒瓶中裝填2-胺基-3-碘-5-甲基苯甲酸(17.8 g, 64.2 mmol)及乙腈(160 mL)。冷卻至0℃後，經10 min逐滴添加HBr (47%, 160 mL)。經1 h向所得溶液中逐滴添加NaNO ₂(4.88 g, 70.7 mmol)於水(20.0 mL)中之溶液。添加後，將反應混合物在0℃下攪拌30 min，且經30 min逐份添加溴化銅(I) (11.06 g, 77.1 mmol)。接著於油浴中將所得混合物在70℃下加熱1 h。冷卻至0℃後，添加700 mL水且過濾沈澱物，用冷水洗滌並在真空下乾燥，得到呈白色固體之標題化合物。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 2. 2- 溴 -3- 碘 -N,N,5- 三甲基苯甲醯胺

向2-溴-3-碘-5-甲基苯甲酸(5.0 g, 14.7 mmol)於DMF (50 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (7.2 g, 19.1 mmol)、二甲胺(2M THF, 8 mL, 16 mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(3.33 mL, 19.1 mmol)。將所得混合物攪拌隔夜，之後用冰水淬滅。用EtOAc萃取混合物。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用己烷及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈棕色固體之期望產物(4.8 g, 90%)。C ₁₀H ₁₂BrINO之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 368.0；實驗值368.0。步驟 3. 2- 溴 -N,N,5- 三甲基 -3- 乙烯基苯甲醯胺

將2-溴-3-碘-N,N,5-三甲基苯甲醯胺(3.0 g, 8.8 mmol)、PdCl ₂(PPh ₃) ₂(572 mg, 0.82 mmol)及三丁基(乙烯基)錫烷(2.84 g, 8.97 mmol)於二噁烷(50 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在100℃下加熱2 h。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈棕色固體之期望產物(2.0 g, 85%)。C ₁₂H ₁₅BrNO之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 268.0；實驗值268.1。步驟 4. 2- 溴 -N,N,5- 三甲基 -3-( 氧雜環丙 -2- 基 ) 苯甲醯胺

在0℃下經1 h向2-溴-N,N,5-三甲基-3-乙烯基苯甲醯胺(4.3 g, 16.1 mmol)於DCM (500 mL)中之混合物中分三次添加mCPBA (4.7 g, 19.2 mmol)。接著使反應混合物升溫至室溫並攪拌2 h。完成後，用冰水稀釋反應物且用飽和NaHCO ₃及飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 5. 2- 溴 -3-(1- 羥基 -2-(4- 硝基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 )-N,N,5- 三甲基苯甲醯胺

在室溫下向2-溴-N,N,5-三甲基-3-(氧雜環丙-2-基)苯甲醯胺(2.0 g, 7.1 mmol)於PhCF ₃(100 mL)中之混合物中添加4-硝基-1H-吡唑(1.6 g, 14.1 mmol)及Cs ₂CO ₃(1.1 g, 3.5 mmol)。將所得混合物在110℃下攪拌6 h。冷卻至室溫後，用水稀釋反應物且用DCM/IPA 3:1萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及MeOH溶析純化殘餘物，提供呈棕色油狀物之期望產物(1.3 g, 45%)。C ₁₅H ₁₈BrN ₄O ₄之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 397.0；實驗值397.1。步驟 6. 2- 溴 -N,N,5- 三甲基 -3-(2-(4- 硝基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺

在0℃下在氮氣氣氛下向2-溴-3-(1-羥基-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)-N,N,5-三甲基苯甲醯胺(830 mg, 2.1 mmol)於DMF (8 mL)中之混合物中添加NaH (100 mg, 2.5 mmol)。將所得混合物在相同溫度下攪拌30 min，且接著添加SEMCl (418 mg, 2.5 mmol)。接著使反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌1 h。完成後，在0℃下用水小心地淬滅反應，同時劇烈攪拌。接著用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取混合物。使合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用己烷及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供期望產物，其藉由矽膠管柱層析用己烷及乙酸乙酯溶析進一步純化，提供呈白色固體之期望產物(883 mg, 80%)。C ₂₁H ₃₂BrN ₄O ₅Si之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 527.1；實驗值527.1。步驟 7. N,N,8- 三甲基 -1- 硝基 -6-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 )-5,6- 二氫吡唑并 [5,1-a] 異喹啉 -10- 甲醯胺

將2-溴-N,N,5-三甲基-3-(2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)乙基)苯甲醯胺(883 mg, 1.68 mmol)、Pd(PPh ₃) ₄(576 mg, 0.5 mmol)、KOAc (1.0 g, 10.1 mmol)於DMAc (10 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在120℃下加熱2 h。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用己烷及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈白色固體之期望產物(446 mg, 65%)。C ₂₁H ₃₁N ₄O ₅Si之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 447.2；實驗值447.2。步驟 8 ： 1- 胺基 -N,N,8- 三甲基 -6-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 )-5,6- 二氫吡唑并 [5,1-a] 異喹啉 -10- 甲醯胺

將N,N,8-三甲基-1-硝基-6-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)-5,6-二氫吡唑并[5,1-a]異喹啉-10-甲醯胺(446 mg, 1.0 mmol)及Fe (223 mg, 4 mmol)於MeOH (3 mL)、THF (3 mL)及飽和NH ₄Cl (1.5 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在60℃下加熱2 h。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及MeOH溶析純化殘餘物，提供呈棕色油狀物之期望產物(183 mg, 44%)。C ₂₁H ₃₃N ₄O ₃Si之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 417.2；實驗值417.2。步驟 9 ： 6- 甲基 -8-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 )-8,9- 二氫苯并 [de] 吡唑并 [4,5,1-ij][1,7] 萘啶 -4(3H)- 酮

在-78℃下在氮氣氣氛下向1-胺基-N,N,8-三甲基-6-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)-5,6-二氫吡唑并[5,1-a]異喹啉-10-甲醯胺(183 mg, 0.44 mmol)於THF (3 mL)中之混合物中添加LDA (2 M於THF中，0.3 mL, 0.6 mmol)。在-78℃下攪拌10 min後，用飽和NH ₄Cl稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及MeOH溶析純化殘餘物，提供呈棕色油狀物之期望產物(127 mg, 78%)。C ₁₉H ₂₆N ₃O ₃Si之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 372.2；實驗值372.2。步驟 10 ： 3,6- 二甲基 -8-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 )-8,9- 二氫苯并 [de] 吡唑并 [4,5,1-ij][1,7] 萘啶 -4(3H)- 酮

在0℃下在氮氣氣氛下向6-甲基-8-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)-8,9-二氫苯并[de]吡唑并[4,5,1-ij][1,7]萘啶-4(3H)-酮(127 mg, 0.34 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加NaH (17 mg, 0.44 mmol)。將所得混合物在相同溫度下攪拌30 min，且接著添加MeI (62 mg, 0.44 mmol)。接著使反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌1 h。完成後，在0℃下用水小心地淬滅反應，同時劇烈攪拌。接著用乙酸乙酯(2 × 5 mL)萃取混合物。使合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用己烷及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供期望產物，其藉由矽膠管柱層析用DCM及MeOH溶析進一步純化，提供呈白色固體之期望產物(102 mg, 80%)。C ₂₀H ₂₈N ₃O ₃Si之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 386.2；實驗值386.2。步驟 11. 2- 溴 -3,6- 二甲基 -8-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 )-8,9- 二氫苯并 [de] 吡唑并 [4,5,1-ij][1,7] 萘啶 -4(3H)- 酮

在0℃下在氮氣氣氛下向2-溴-3,6-二甲基-8-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)-8,9-二氫苯并[de]吡唑并[4,5,1-ij][1,7]萘啶-4(3H)-酮(102 mg, 0.22 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加NBS (39 mg, 0.22 mmol)。接著使反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌30 min。完成後，用硫代硫酸鈉溶液稀釋反應物，同時攪拌。接著用乙酸乙酯(2 × 5 mL)萃取混合物。使合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用己烷及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供期望產物，其藉由矽膠管柱層析用DCM及EtOAc溶析進一步純化，提供呈淺黃色固體之期望產物(76 mg, 75%)。C ₂₀H ₂₇BrN ₃O ₃Si之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 464.1；實驗值464.1。步驟 12. 3,6- 二甲基 -8-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 )-2- 乙烯基 -8,9- 二氫苯并 [de] 吡唑并 [4,5,1-ij][1,7] 萘啶 -4(3H)- 酮

將2-溴-3,6-二甲基-8-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)-8,9-二氫苯并[de]吡唑并[4,5,1-ij][1,7]萘啶-4(3H)-酮(76 mg, 0.16 mmol)、PdCl ₂(PPh ₃) ₂(14 mg, 0.02 mmol)及三丁基(乙烯基)錫烷(63 mg, 0.2 mmol)於二噁烷(2 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在100℃下加熱2 h。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈棕色固體之期望產物(59 mg, 90%)。C ₂₂H ₃₀N ₃O ₃Si之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 412.2；實驗值412.2。步驟 13. 2- 乙基 -3,6- 二甲基 -8-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 )-8,9- 二氫苯并 [de] 吡唑并 [4,5,1-ij][1,7] 萘啶 -4(3H)- 酮

於2 mL打蘭小瓶中，將3,6-二甲基-8-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)-2-乙烯基-8,9-二氫苯并[de]吡唑并[4,5,1-ij][1,7]萘啶-4(3H)-酮(59 mg, 0.14 mmol)及Pd/C (10 wt%載於活性碳上，10 mg)溶解於MeOH (5 mL)中。接著向小瓶中裝填1 atm H ₂並攪拌8 h。接著經由矽藻土短墊過濾反應混合物且在真空下去除溶劑，得到粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 14. 2- 乙基 -8- 羥基 -3,6- 二甲基 -8,9- 二氫苯并 [de] 吡唑并 [4,5,1-ij][1,7] 萘啶 -4(3H)- 酮

於2 mL打蘭小瓶中，將2-乙基-3,6-二甲基-8-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)-8,9-二氫苯并[de]吡唑并[4,5,1-ij][1,7]萘啶-4(3H)-酮(50 mg, 0.12 mmol)溶解於TFA (1 mL)中。將反應混合物攪拌1 h，且在真空下去除溶劑。用飽和NaHCO ₃稀釋粗製物且用DCM/IPA萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及MeOH溶析純化殘餘物，提供呈油狀物之期望產物(27 mg, 80%)。C ₁₆H ₁₈N ₃O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 284.1；實驗值284.1。步驟 15. 8- 溴 -2- 乙基 -3,6- 二甲基 -8,9- 二氫苯并 [de] 吡唑并 [4,5,1-ij][1,7] 萘啶 -4(3H)- 酮

在0℃下向2-乙基-8-羥基-3,6-二甲基-8,9-二氫苯并[de]吡唑并[4,5,1-ij][1,7]萘啶-4(3H)-酮(27 mg, 0.09 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加 PBr ₃(20 uL, 0.2 mmol)。使所得混合物升溫至室溫並攪拌2 h。接著用飽和NaHCO ₃淬滅混合物且用DCM (2×)萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 16. 8-((2- 溴 -6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-2- 乙基 -3,6- 二甲基 -8,9- 二氫苯并 [de] 吡唑并 [4,5,1-ij][1,7] 萘啶 -4(3H)- 酮

向8-溴-2-乙基-3,6-二甲基-8,9-二氫苯并[de]吡唑并[4,5,1-ij][1,7]萘啶-4(3H)-酮(24 mg, 0.07 mmol)於DMF (0.3 mL)中之溶液中添加2-溴-6-甲基吡啶-3-胺(40 mg, 0.2 mmol)。將混合物加熱至80℃持續2 h。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物且用乙酸乙酯(3×)萃取。將合併的有機物用水、飽和NaCl洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及MeOH溶析純化殘餘物，提供呈淺黃色固體之期望產物(13 mg, 40%)。C ₂₂H ₂₃BrN ₅O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 452.1；實驗值452.1。步驟 17. 2- 乙基 -3,6- 二甲基 -8-((6- 甲基 -[2,4'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 胺基 )-8,9- 二氫苯并 [de] 吡唑并 [4,5,1-ij][1,7] 萘啶 -4(3H)- 酮

將8-((2-溴-6-甲基吡啶-3-基)胺基)-2-乙基-3,6-二甲基-8,9-二氫苯并[de]吡唑并[4,5,1-ij][1,7]萘啶-4(3H)-酮(10 mg, 0.02 mmol)、Pd(PPh ₃) ₄(3 mg, 0.003 mmol)及吡啶-4-基硼酸(4 mg, 0.03 mmol)於二噁烷(0.5 mL)及水(0.1 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在80℃下加熱10 min。冷卻至室溫後，用MeOH稀釋混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₇H ₂₇N ₆O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 451.2；實驗值451.2。實例 41 ： 9-(1-((6- 氯 -1'- 甲基 -6'- 側氧基 -1',6'- 二氫 -[2,3'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3- 乙基 -4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5 H - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮步驟 1. 9-(1-((2- 溴 -6- 氯吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3- 乙基 -4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟7中用2-溴-6-氯吡啶-3-胺替代2-胺基苯甲酸且在步驟1中用1-乙基-1H-吡唑-5-胺替代1-甲基-1H-吡唑-5-胺來製備。利用矽膠層析，用含0%至100% EtOAc之DCM溶析純化粗產物，得到呈米色固體之期望產物。C ₂₁H ₂₂BrClN ₅O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 474.1；實驗值474。步驟 2. 9-(1-((6- 氯 -1'- 甲基 -6'- 側氧基 -1',6'- 二氫 -[2,3'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3- 乙基 -4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

將9-[1-[(2-溴-6-氯-3-吡啶基)胺基]乙基]-3-乙基-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(10.60 mg, 0.02 mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-酮(7.87 mg, 0.03 mmol)、碳酸鉀(9.26 mg, 0.07 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (2.6 mg, 0.002 mmol)於甲苯與水之5:1混合物(0.2 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在100℃下加熱1 h。冷卻至室溫後，將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用甲醇稀釋且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep 15 C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₇H ₂₈ClN ₆O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 503.2；實驗值：503.2；

表4中之以下化合物係與針對實例41所闡述類似地製備。表 4.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
42	4-(6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺		547.2
43	9-(1-((6-氯-2-(嘧啶-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		474.2
44	9-(1-((6-氯-2-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		474.2
45	9-(1-((6-氯-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		491.2
46	4-(6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺		543.2
47	4-(6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)苯甲酸		516.2
48	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		476.2
49	9-(1-((6-氯-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		490.2
50	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		476.2
51	9-(1-((6-氯-2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		462.2

實例 52. 3- 乙基 -4,7- 二甲基 -9-(1-((6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮步驟 1. 9-(1-((2- 溴 -6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3- 乙基 -4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟1中用1-乙基-1H-吡唑-5-胺替代1-甲基-1H-吡唑-5-胺且在步驟7中用2-溴-6-甲基吡啶-3-胺替代2-胺基苯甲酸來製備。用水稀釋所得混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈白色固體之期望產物(248 mg, 83%)。C ₂₂H ₂₅BrN ₅O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 454.1；實驗值454.1。步驟 2 ： 3- 乙基 -4,7- 二甲基 -9-(1-((6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

將9-(1-((2-溴-6-甲基吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(10 mg, 0.02 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(9 mg, 0.04 mml)、Cs ₂CO ₃(14 mg, 0.04 mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II) (1.6 mg, 0.002 mmol)於二噁烷(0.5 mL)及水(0.1 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在80℃下加熱1 h。用MeOH稀釋混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₆H ₃₀N ₇O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 456.3；實驗值456.3。表5中之以下化合物係與針對實例52所闡述類似地製備。表 5.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
53	3-乙基-4,7-二甲基-9-(1-((6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		442.2
54	3-乙基-4,7-二甲基-9-(1-((6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		456.2
55	4-(3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺		527.2

實例 56 ： 3- 乙基 -9-(1-((2-(1-(2- 羥基乙基 )-1 H - 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5 H - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮步驟 1. 3- 乙基 -9-(1-((2- 碘苯基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟7中用2-碘苯胺替代2-胺基苯甲酸且在步驟1中用1-乙基-1H-吡唑-5-胺替代1-甲基-1H-吡唑-5-胺來製備。利用矽膠層析，用含0%至100% EtOAc之DCM溶析純化粗製混合物，得到呈白色固體之期望產物。C ₂₂H ₂₄IN ₄O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 487.1；實驗值487.1。步驟 2. 3- 乙基 -9-(1-((2-(1-(2- 羥基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

將3-乙基-9-(1-((2-碘苯基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(10.0 mg, 0.02 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂· DCM (2.0 mg, 2 μmol)、(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(4.4 mg, 0.03 mmol)及碳酸銫(22.7 mg, 0.07 mmol)於甲苯與水之5:1混合物(0.2 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在100℃下加熱1 h。冷卻至室溫後，將混合物在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化殘餘物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₇H ₃₁N ₆O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 471.2；實驗值：471.2。實例 57. 9-(1-((2-(4- 乙醯基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 乙基 )-3- 乙基 -4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5 H - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮步驟 1. 9-(1-((2- 溴苯基 ) 胺基 ) 乙基 )-3- 乙基 -4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟7中用2-溴苯胺替代2-胺基苯甲酸且在步驟1中用1-乙基-1H-吡唑-5-胺替代1-甲基-1H-吡唑-5-胺來製備。利用矽膠層析，用含0%至100% EtOAc之DCM溶析純化粗製混合物，得到呈白色固體之期望產物。C ₂₂H ₂₄BrN ₄O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 439.1；實驗值439.1；步驟 2 ： 9-(1-((2-(4- 乙醯基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 乙基 )-3- 乙基 -4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

將9-[1-(2-溴苯胺基)乙基]-3-乙基-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(10.20 mg, 0.02 mmol)、1-六氫吡嗪-1-基乙酮(4.5 mg, 0.03 mmol)、[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]磷烷(3.61 mg, 0.005 mmol)及碳酸鉀(22.7 mg, 0.07 mmol)於無水1,4-二噁烷(0.2 mL)中之混合物在氮氣下在100℃下加熱隔夜。冷卻至室溫後，將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用甲醇稀釋且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₈H ₃₅N ₆O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 487.3；實驗值：487.3。實例 58. 9-(1-((2-(5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 乙基 )-3- 乙基 -4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例57所闡述類似之程序，在步驟2中用5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪替代1-六氫吡嗪-1-基乙酮來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₇H ₃₁N ₈O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 483.2；實驗值483.2。實例 59. 3-(6- 氯 -3-((1-(3- 乙基 -4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮步驟 1. 3- 胺基 -6- 氯 -N- 羥基吡啶甲脒

將3-胺基-6-氯吡啶甲腈(5 g, 32.5 mmol)及50%羥胺水溶液(2 mL, 32.5 mmol)於MeOH (100 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。接著將混合物傾倒至水(500 mL)中。經由過濾收集所得固體，用水(100 mL)洗滌並乾燥，得到呈棕色固體之期望產物(5.1 g，84%產率)。C ₆H ₈ClN ₄O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 187.0；實驗值187.0。步驟 2. 3-(3- 胺基 -6- 氯吡啶 -2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮

在0℃下向3-胺基-6-氯-N-羥基吡啶甲脒(5.1 g, 27.3 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(4.87 g, 30 mmol)及1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(16.6 mL, 109 mmol)。在室溫下攪拌4 h後，用500 mL水稀釋混合物。將水相用50 mL乙酸乙酯洗滌3次，接著用3 N HCl將pH調整至7。經由過濾收集所得固體，用水(100 mL)洗滌並乾燥，得到呈棕色固體之期望產物(4.9 g，84%產率)。C ₇H ₆ClN ₄O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 213.0；實驗值213.0。步驟 3 ： 3-(6- 氯 -3-((1-(3- 乙基 -4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟1中用1-乙基-1H-吡唑-5-胺替代1-甲基-1H-吡唑-5-胺且在步驟7中用3-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替代2-胺基苯甲酸來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₃H ₂₃ClN ₇O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 480.2；實驗值480.2。實例 60. 3-(6- 氯 -3-((1-(4-(2,2- 二氟乙基 )-3- 乙基 -7- 甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟1中用1-乙基-1H-吡唑-5-胺替代1-甲基-1H-吡唑-5-胺，在步驟2中用1,1-二氟-2-碘乙烷替代碘甲烷且在步驟7中用3-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替代2-胺基苯甲酸來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₄H ₂₃ClF ₂N ₇O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 530.2；實驗值530.2。實例 61. 3-(6- 氯 -3-((1-(3- 環戊基 -4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟1中用1-環戊基-1H-吡唑-5-胺替代1-甲基-1H-吡唑-5-胺且在步驟7中用3-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替代2-胺基苯甲酸來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₆H ₂₇ClN ₇O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 520.2；實驗值520.2。實例 62. 3-(6- 氯 -3-((1-(3- 異丙基 -4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟1中用1-異丙基-1H-吡唑-5-胺替代1-甲基-1H-吡唑-5-胺且在步驟7中用3-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替代2-胺基苯甲酸來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₄H ₂₅ClN ₇O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 494.2；實驗值494.2。實例 63. 3-(6- 氯 -3-((1-(7- 氯 -3- 乙基 -4- 甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟1中用1-乙基-1H-吡唑-5-胺替代1-甲基-1H-吡唑-5-胺，在步驟1中用3-溴-5-氯-2-碘苯甲酸替代3-溴-2-碘-5-甲基苯甲酸，且在步驟7中用3-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替代2-胺基苯甲酸來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₂H ₂₀Cl ₂N ₇O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 500.1；實驗值500.1。實例 64. 3-(6- 氯 -3-((1-(7- 氯 -3-( 環丙基甲基 )-4- 甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟1中用1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-5-胺替代1-甲基-1H-吡唑-5-胺，在步驟1中用3-溴-5-氯-2-碘苯甲酸替代3-溴-2-碘-5-甲基苯甲酸，且在步驟7中用3-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替代2-胺基苯甲酸來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₄H ₂₂Cl ₂N ₇O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 526.1；實驗值526.1。實例 65. 3-(6- 氯 -3-((1-(4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -3- 丙基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟1中用1-丙基-1H-吡唑-5-胺替代1-甲基-1H-吡唑-5-胺且在步驟7中用3-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替代2-胺基苯甲酸來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₄H ₂₅ClN ₇O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 494.2；實驗值494.2。實例 66. 3-(6- 氯 -3-((1-(4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -3-( 四氫呋喃 -3- 基 )-4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟1中用1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-胺替代1-甲基-1H-吡唑-5-胺，且在步驟7中用3-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替代2-胺基苯甲酸來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₅H ₂₅ClN ₇O ₄之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 522.2；實驗值522.2。實例 67. 3-(6- 氯 -3-((1-(3-(2- 甲氧基乙基 )-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟1中用1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-胺替代1-甲基-1H-吡唑-5-胺且在步驟7中用3-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替代2-胺基苯甲酸來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₄H ₂₅ClN ₇O ₄之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 510.2；實驗值510.2。實例 68. 3-(6- 氯 -3-((1-(3-( 環丙基甲基 )-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟1中用1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-5-胺替代1-甲基-1H-吡唑-5-胺且在步驟7中用3-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替代2-胺基苯甲酸來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₅H ₂₅ClN ₇O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 506.2；實驗值506.2。實例 69. 3-(6- 氯 -3-((1-(3- 乙基 -4- 甲基 -5- 側氧基 -7-( 三氟甲基 )-4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟1中用3-溴-2-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸替代3-溴-2-碘-5-甲基苯甲酸，在步驟1中用1-乙基-1H-吡唑-5-胺替代1-甲基-1H-吡唑-5-胺，且在步驟7中用3-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替代2-胺基苯甲酸來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₃H ₂₀ClF ₃N ₇O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 534.1；實驗值534.1。實例 70. 3-(6- 氯 -3-((1-(3,8- 二甲基 -6- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H,6H-2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -10- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮

標題化合物係使用與針對實例36所闡述類似之程序，在步驟2中用7-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶替代4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶且在步驟7中用3-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替代2-胺基苯甲酸來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₄H ₂₃ClN ₇O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 492.2；實驗值492.2。實例 71. 3-(6- 氯 -3-((1-(3- 乙基 -4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮步驟 1. 9- 乙醯基 -3- 碘 -4,7- 二甲基咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮

將9-乙醯基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲酸第三丁基酯(實例4，步驟7) (3.0 g, 8.4 mmol)溶解於TFA (20 mL)中。將混合物在室溫下攪拌3 h。完成後，在真空下去除TFA。向反應殘餘物中添加200 mL冰水及50 mL EtOAc，同時攪拌。攪拌20 min後，收集所得固體，得到淺棕色固體，用水(2×)洗滌。使固體在真空下乾燥，提供米色固體。將固體產物溶解於DMF (20 mL)中。在0℃下向此混合物中添加NaHCO ₃(742 mg, 8.8 mmol)，攪拌5 min後，一次性添加NIS (600 mg, 2.6 mmol)。使所得混合物升溫至室溫且在真空下攪拌2 h。完成後，用飽和Na ₂S ₂O ₃淬滅反應並用水稀釋。收集所得固體，得到淺棕色固體，用水(2×)洗滌。使固體在真空下乾燥，提供米色固體。C ₁₄H ₁₃IN ₃O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 382.0；實驗值382.0。步驟 2 ： 9- 乙醯基 -4,7- 二甲基 -3- 乙烯基咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮

將9-乙醯基-3-碘-4,7-二甲基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(2.0 g, 5.2 mmol)、PdCl ₂(PPh ₃) ₂(360 mg, 0.5 mmol)及三丁基(乙烯基)錫烷(1.9 g, 6.0 mmol)於二噁烷(20 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在100℃下加熱2 h。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈棕色固體之期望產物(1.3 g, 90%)。C ₁₆H ₁₆N ₃O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 282.1；實驗值282.2。步驟 3. 9- 乙醯基 -3- 乙基 -4,7- 二甲基咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮

於250 mL燒瓶中，將9-乙醯基-4,7-二甲基-3-乙烯基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(1.3 g, 4.6 mmol)及Pd/C (10 wt%載於活性碳上，200 mg)溶解於MeOH (150 mL)中。接著向燒瓶中裝填1 atm H ₂並攪拌18 h。接著經由矽藻土短墊過濾反應混合物且在真空下去除溶劑，得到粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 4. 3- 乙基 -9-(1- 羥基乙基 )-4,7- 二甲基咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮

將9-乙醯基-3-乙基-4,7-二甲基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(1.0 g, 3.5 mmol)溶解於MeOH (100 mL)及DCM (100 mL)中，接著在氮氣下在0℃下分三次添加NaBH ₄(182 mg, 4.8 mmol)。將所得混合物在相同溫度下攪拌10 min，之後用飽和NH ₄Cl淬滅。用水稀釋混合物且用DCM萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及MeOH (0至4%)溶析純化殘餘物，提供呈淺黃色固體之期望產物(798 mg, 80%)。C ₁₆H ₂₀N ₃O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 286.2；實驗值286.2。步驟 5. 9-(1- 溴乙基 )-3- 乙基 -4,7- 二甲基咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮

在0℃下向3-乙基-9-(1-羥基乙基)-4,7-二甲基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(100 mg, 0.35 mmol)於DCM (200 mL)中之混合物中添加 PBr ₃(57 uL, 0.6 mmol)。使所得混合物升溫至室溫並攪拌2 h。接著用飽和NaHCO ₃淬滅混合物且用DCM (2×)萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 6. 3-(6- 氯 -3-((1-(3- 乙基 -4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮

向9-(1-溴乙基)-3-乙基-4,7-二甲基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(10 mg, 0.03 mmol)於DMF (0.3 mL)中之溶液中添加3-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(20 mg, 0.09 mmol)。將混合物加熱至80℃持續2 h。冷卻至室溫後，用MeOH稀釋混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₃H ₂₃ClN ₇O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 480.2；實驗值480.2。實例 72. 9-(1-((2-(1H- 四唑 -5- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3- 乙基 -4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮步驟 1. 2-(1H- 四唑 -5- 基 ) 吡啶 -3- 胺

向3-胺基吡啶甲腈(1.18 g, 10 mmol)於DMAc (20 mL)中之溶液中一次性添加疊氮化鈉(1.30 g, 20 mmol)及氯化銨(1.07g, 20 mmol)。將懸浮液加熱至120℃，攪拌隔夜且冷卻至室溫。在減壓下去除溶劑。將殘餘物溶解於10 mL水中，用10% HCl中和且過濾出。將沈澱物用水洗滌並乾燥，得到呈黃色固體之期望產物(1.0 g，64%產率)。C ₆H ₇N ₆之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 163.1；實驗值163.1。步驟 2. 9-(1-((2-(1H- 四唑 -5- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3- 乙基 -4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟1中用1-乙基-1H-吡唑-5-胺替代1-甲基-1H-吡唑-5-胺且在步驟7中用2-(1H-四唑-5-基)吡啶-3-胺替代2-胺基苯甲酸來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₂H ₂₄N ₉O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 430.2；實驗值430.2。實例 73. 6- 氯 -3-((1-(3- 乙基 -4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-N-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 吡啶甲醯胺

在室溫下向6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶甲酸( 實例 19) (7 mg, 0.016 mmol)於DMF (1 ml)中之溶液中添加HATU (9 mg, 0.023 mmol)。將所得混合物攪拌15分鐘，接著依序添加1-甲基六氫吡啶-4-胺鹽酸鹽(3.5 mg, 0.023 mmol)及三乙胺(11.1 uL, 0.08 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。用MeOH稀釋混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈黃色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₈H ₃₅ClN ₇O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 536.2；實驗值536.2。表6中之以下化合物係與針對實例73所闡述類似地製備。表 6.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
74	6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)-N-(吡啶-4-基)吡啶甲醯胺		516.2
75	6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)-N-甲氧基吡啶甲醯胺		469.2

實例 76. 9-(1-((6- 氯 -3'- 氟 -[2,4'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 胺基 )-2- 羥基乙基 )-3- 乙基 -4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮步驟 1. 9- 溴 -3- 乙基 -4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟1中用1-乙基-1H-吡唑-5-胺替代1-甲基-1H-吡唑-5-胺來製備。利用矽膠層析，用含0%至100% EtOAc之DCM溶析純化所得混合物，得到呈米色固體之期望產物。C ₁₄H ₁₅BrN ₃O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 320.0；實驗值320.0。步驟 2. 3- 乙基 -4,7- 二甲基 -9- 乙烯基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

將9-溴-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(500 mg, 1.6 mmol)、PdCl ₂(PPh ₃) ₂(110 mg, 0.16 mmol)及三丁基(乙烯基)錫烷(500 mg, 1.6 mmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在100℃下加熱2 h。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈棕色固體之期望產物。C ₁₆H ₁₈N ₃O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 268.0；實驗值268.1。步驟 3. 3- 乙基 -4,7- 二甲基 -9-( 氧雜環丙 -2- 基 )-3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

在0℃下經1 h向3-乙基-4,7-二甲基-9-乙烯基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(400 mg, 1.50 mmol)於DCM (50 mL)中之混合物中分三次添加mCPBA (489 mg, 2.0 mmol)。接著使反應混合物升溫至室溫並攪拌2 h。完成後，用冰水稀釋反應物且用飽和NaHCO ₃及飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 4. 9-(1-((2- 溴 -6- 氯吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-2- 羥基乙基 )-3- 乙基 -4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

在室溫下向3-乙基-4,7-二甲基-9-(氧雜環丙-2-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(100 mg, 0.35 mmol)於乙腈(10 mL)中之混合物中添加2-溴-6-氯吡啶-3-胺(100 mg, 0.48 mmol)及Sc(OTf) ₃(20 mg, 0.04 mmol)。接著使反應混合物升溫至室溫並攪拌2 h。完成後，用冰水稀釋反應物且用飽和NaHCO ₃及飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析，用DCM及MeOH溶析純化殘餘物，提供呈棕色固體之期望產物。C ₂₁H ₂₂BrClN ₅O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 490.0；實驗值490.1。步驟 5. 9-(1-((6- 氯 -3'- 氟 -[2,4'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 胺基 )-2- 羥基乙基 )-3- 乙基 -4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

將9-(1-((2-溴-6-氯吡啶-3-基)胺基)-2-羥基乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(10 mg, 0.02 mmol)、Pd(PPh ₃) ₄(3 mg, 0.003 mmol)及(3-氟吡啶-4-基)硼酸(4 mg, 0.03 mmol)於二噁烷(0.5 mL)及水(0.1 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在80℃下加熱10 min。冷卻至室溫後，用MeOH稀釋混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₆H ₂₅ClFN ₆O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 507.2；實驗值507.2。

表7中之以下化合物係與針對實例76所闡述類似地製備。表 7.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
77	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)-2-羥基乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		492.2
78	9-(1-((6-氯-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)-2-羥基乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		506.2

實例 79. 9-(1-((6- 氯 -2-(1-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3- 乙基 -4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例41所闡述類似之程序，在步驟2中用1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)六氫吡啶替代1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-酮來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₃₀H ₃₆ClN ₈O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 559.2；實驗值559.2。實例 80. 9-(1-((2-(4- 乙醯基六氫吡嗪 -1- 基 )-6- 氯吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3- 乙基 -4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮步驟 1 ： 9-(1-((6- 氯 -2- 氟吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3- 乙基 -4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟7中用6-氯-2-氟吡啶-3-胺替代2-胺基苯甲酸且在步驟1中用1-乙基-1H-吡唑-5-胺替代1-甲基-1H-吡唑-5-胺來製備。利用矽膠層析，用含0%至100% EtOAc之DCM溶析純化粗產物，得到呈米色固體之期望產物。C ₂₁H ₂₂ClFN ₅O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 414.1；實驗值414。步驟 2 ： 9-(1-((2-(4- 乙醯基六氫吡嗪 -1- 基 )-6- 氯吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3- 乙基 -4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向9-(1-((6-氯-2-氟吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(10.0 mg, 0.02 mmol)於無水DMF (0.3 mL)中之溶液中添加 N-乙基- N-異丙基-丙-2-胺(37.0 uL, 0.22 mmol)及1-(六氫吡嗪-1-基)乙-1-酮(11.2 uL, 0.09 mmol)。將所得混合物在100℃下加熱3小時。反應完成後，將殘餘物用甲醇稀釋且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₇H ₃₃ClN ₇O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 522.2；實驗值522.2。實例 81 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -3-(1- 甲基氮雜環丁 -3- 基 )-3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮步驟 1 ： 3- 肼基氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯

向500 mL密封燒瓶中添加3-((甲基磺醯基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(20 g, 79.7 mmol)及一水合肼(50 mL)。接著將混合物在100℃下加熱20 h。冷卻至室溫後，用50 mL水稀釋反應混合物且用EtOAc (4×)萃取。使合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 2 ： 5- 胺基 -1-(1-( 第三丁氧基羰基 ) 氮雜環丁 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙基酯

向500 mL燒瓶中添加3-肼基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(15 g, 80 mmol)及(E)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙基酯(16.26 g, 96 mmol)及EtOH (500 mL)。接著將混合物在85℃下加熱15 h。冷卻至室溫後，將反應混合物在減壓下濃縮。將所得粗產物在200 mL DCM中攪拌。過濾後收集所得固體，且其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 3 ： 3-(5- 胺基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯

向500 mL燒瓶中添加5-胺基-1-(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(20 g, 64 mmol)、EtOH (500 mL)及5 N NaOH溶液(100 mL)。接著將混合物在85℃下加熱2 h。冷卻至室溫後，將反應混合物在減壓下濃縮。在0℃下藉由緩慢添加6 N HCl使所得殘餘物酸化。過濾後收集所得固體且在真空下乾燥，得到白色固體。向固體中添加氯苯(400 mL)，且將所得混合物在140℃下加熱12 h。完成後，在真空下去除溶劑，且殘餘物以粗產物形式直接用於下一步驟中。步驟 4 ： 3-(5-(3- 溴 -2- 碘 -5- 甲基苯甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯

向500 mL燒瓶中添加3-(5-胺基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(12 g, 50 mmol)、3-溴-2-碘-5-甲基苯甲酸(19.4 g, 57 mmoL)及THF (500 mL)。接著向混合物中添加丙膦酸酐(50% THF溶液，50 mL)及DIEA (13 mL, 71 mmol)。接著將反應混合物在70℃下加熱隔夜。完成後，在真空下去除溶劑。將殘餘物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO ₃及鹽水洗滌。使合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥並在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及MeOH (0至4%)溶析純化殘餘物，提供呈棕色固體之期望產物(14 g, 50%)。C ₁₉H ₂₃BrIN ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 561.0；實驗值561.0。步驟 5 ： 3-(5-(3- 溴 -2- 碘 -N,5- 二甲基苯甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯

在0℃下在氮氣氣氛下向3-(5-(3-溴-2-碘-5-甲基苯甲醯胺基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(14 g, 25 mmol)於DMF (300 mL)中之混合物中添加NaH (1.2 g, 30 mmol)。將所得混合物在相同溫度下攪拌30 min，且接著添加MeI (4.3 g, 30 mmol)。接著使反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌1 h。完成後，在0℃下用水小心地淬滅反應混合物，同時劇烈攪拌。接著用乙酸乙酯萃取混合物。使合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用己烷及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供期望產物，其藉由矽膠管柱層析用DCM及EtOAc溶析進一步純化，提供呈白色固體之期望產物(11.4 g, 80%)。C ₂₀H ₂₅BrIN ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 575.1；實驗值575.0。步驟 6 ： 3-(9- 溴 -4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯

將3-(5-(3-溴-2-碘-5-甲基苯甲醯胺基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(11.4 g, 20 mmol)、Pd(PPh ₃) ₄(6.9 g, 6 mmol)、KOAc (11.7 g, 120 mmol)於DMAc (200 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在105℃下加熱24 h。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮，且其不經將來純化即直接用於下一步驟中。C ₂₀H ₂₄BrN ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 447.1；實驗值447.1。步驟 7 ： 3-(9- 乙醯基 -4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯

將3-(9-溴-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(5.3 g, 12 mmol)、PdCl ₂(PPh ₃) ₂(842 mg, 1.2 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(4.4 g, 14 mmol)於二噁烷(200 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在100℃下加熱8 h。冷卻至室溫後，向混合物中添加2 N HCl並攪拌30 min，之後用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈白色固體之期望產物(3.4 g, 70%)。C ₂₂H ₂₇N ₄O ₄之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 411.2；實驗值411.2。步驟 8 ： 3-(9-(1- 羥基乙基 )-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯

在0℃下向3-(9-乙醯基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(3.4 g, 8.3 mmol)於MeOH (100 mL)及DCM (100 mL)中之混合物中添加NaBH ₄(342 mg, 9 mmol)。將所得混合物在相同溫度下攪拌10 min，之後用飽和NH ₄Cl淬滅。用水稀釋混合物且用DCM/IPA 3:1萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及MeOH溶析純化殘餘物，提供呈白色固體之期望產物(2.8 g, 82%)。C ₂₂H ₂₉N ₄O ₄之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 413.2；實驗值413.2。步驟 9 ： 3-(9-(1- 溴乙基 )-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯

向3-(9-(1-羥基乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(500 mg, 1.2 mmol)於THF (50 mL)中之混合物中添加吡啶(0.29 mL, 3.6 mmol)及PBr ₃(648 mg, 2.4 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。接著用飽和NaHCO ₃淬滅混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 10 ： 3-( 氮雜環丁 -3- 基 )-9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向於2打蘭小瓶中之3-(9-(1-溴乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(20 mg, 0.042 mmol)中添加DMF (0.2 mL)及6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺(20 mg, 0.096 mmol)。將混合物加熱至80℃持續1 h。冷卻至室溫後，向混合物中添加TFA (0.5 mL)。將混合物攪拌30 min，之後用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₆H ₂₈ClN ₈O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 503.2；實驗值503.2。步驟 11 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -3-(1- 甲基氮雜環丁 -3- 基 )-3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向3-(氮雜環丁-3-基)-9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(5 mg, 0.01 mmol)之混合物中添加DCM (0.5 mL)、甲醛(水溶液，10 uL)及三乙醯氧基硼氫化鈉(5 mg, 0.023 mmol)。將混合物攪拌30 min，接著用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₇H ₃₀ClN ₈O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 517.2；實驗值517.2。實例 82 至 88.

表8中之實例82至88係如針對實例81所闡述類似地製備。表 8.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
82	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		518.2
83	9-(1-((6-氯-2-(1-(2-羥基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		548.2
84	9-(1-((6-氯-2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		503.2
85	9-(1-((6-氯-1'-甲基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		544.2
86	5-(5-氯-2-((1-(4,7-二甲基-3-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)苯基)-N-甲基吡啶甲醯胺		570.2
87	9-(1-((6-氯-2-(2-甲基-1-側氧基異吲哚啉-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		582.2
88	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		567.2

實例 89 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3-(1-(2- 羥基乙基 ) 氮雜環丁 -3- 基 )-4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮步驟 1 ： 3-( 氮雜環丁 -3- 基 )-9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例81所闡述類似之程序，在步驟 10中用6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-胺替代6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₅H ₂₇ClN ₉O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 504.2；實驗值504.2。步驟 2 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3-(1-(2- 羥基乙基 ) 氮雜環丁 -3- 基 )-4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向3-(氮雜環丁-3-基)-9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(10 mg, 0.02 mmol)之混合物中添加DCM (0.5 mL)、2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙醛(10 mg, 0.05 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(5 mg, 0.023 mmol)。將混合物攪拌30 min，在真空下去除溶劑。添加於二噁烷(0.3 mL)及MeOH (0.2 mL)中之4 M HCl，且將混合物攪拌10 min，之後用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₇H ₃₁ClN ₉O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 548.2；實驗值548.2。實例 90 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3-(1- 環丙基氮雜環丁 -3- 基 )-4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向3-(氮雜環丁-3-基)-9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(10 mg, 0.02 mmol)之混合物中添加MeOH (0.5 mL)、(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(30 mg, 0.17 mmol)、氰基硼氫化鈉(10 mg, 0.16 mmol)及乙酸(10 uL)。將混合物攪拌12 h，之後用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₈H ₃₁ClN ₉O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 544.2；實驗值544.2。實例 91 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3-(1-((S)-2- 羥基丙基 ) 氮雜環丁 -3- 基 )-4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向3-(氮雜環丁-3-基)-9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(10 mg, 0.02 mmol)之混合物中添加乙腈(0.5 mL)、(S)-2-甲基氧雜環丙烷(10 mg, 0.17 mmol)及DIEA(10 uL)。將混合物在70℃下攪拌6 h，之後用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₈H ₃₃ClN ₉O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 562.2；實驗值562.2。實例 92 至 96.

表9中之實例92至96係如針對實例91所闡述類似地製備。表 9.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
92	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-((R)-2-羥基丙基)氮雜環丁-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		562.2
93	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)氮雜環丁-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		576.2
94	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		568.2
95	2-(3-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)氮雜環丁-1-基)乙腈		543.2
96	3-(3-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)氮雜環丁-1-基)丙腈		557.2

實例 97 ： 3-(1- 乙醯基氮雜環丁 -3- 基 )-9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

在0℃下向3-(氮雜環丁-3-基)-9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(實例89，步驟1) (10 mg, 0.02 mmol)於DCM (0.5 mL)中之混合物中添加乙醯氯(3.2 mg, 0.04 mmol) DCM (0.2 mL)溶液及 N, N-二異丙基乙胺(5.0 uL)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，之後在真空下去除溶劑。用甲醇稀釋所得混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₇H ₂₉ClN ₉O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 546.2；實驗值546.2。實例 98 至 99.

表10中之實例98至99係如針對實例97所闡述類似地製備。表 10.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
98	3-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲基酯		562.2
99	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		582.2

實例 100 ： 3-(1- 乙醯基氮雜環丁 -3- 基 )-9-(1-((6- 氯 -1'- 甲基 -6'- 側氧基 -1',6'- 二氫 -[2,3'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮步驟 1 ： 9- 乙醯基 -3-( 氮雜環丁 -3- 基 )-4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向於2打蘭小瓶中之3-(9-乙醯基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(實例81，步驟7) (200 mg, 0.57 mmol)中添加TFA (0.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h。在真空下去除溶劑。將殘餘物用飽和NaHCO ₃洗滌，接著用DCM/IPA 3:1萃取。使合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥並在真空下濃縮。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C ₁₇H ₁₉N ₄O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 311.1；實驗值311.2。步驟 2 ： 9- 乙醯基 -3-(1- 乙醯基氮雜環丁 -3- 基 )-4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

在0℃下向9-乙醯基-3-(氮雜環丁-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(110 mg, 0.37 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加乙醯氯(32 mg, 0.4 mmol) DCM (2 mL)溶液及 N, N-二異丙基乙胺(110 uL 0.6 mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，之後在真空下去除溶劑。將所得混合物用飽和NaHCO ₃洗滌，接著用EtOAc萃取。使合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥並在真空下濃縮。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C ₁₉H ₂₁N ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 353.2；實驗值353.2。步驟 3 ： 3-(1- 乙醯基氮雜環丁 -3- 基 )-9-(1- 羥基乙基 )-4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

在0℃下向9-乙醯基-3-(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(80 mg, 0.23 mmol)於MeOH (1 mL)及DCM (1 mL)中之混合物中添加NaBH ₄(12 mg, 0.3 mmol)。將所得混合物在相同溫度下攪拌10 min，之後用飽和NH ₄Cl淬滅。用水稀釋混合物且用DCM/IPA 3:1萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及MeOH溶析純化殘餘物，提供呈白色固體之期望產物(73 mg, 90%)。C ₁₉H ₂₃N ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 355.2；實驗值355.2。步驟 4 ： 3-(1- 乙醯基氮雜環丁 -3- 基 )-9-(1- 溴乙基 )-4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向3-(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)-9-(1-羥基乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(73 mg, 0.21 mmol)於THF (1 mL)中之混合物中添加吡啶(29 uL, 0.36 mmol)、PBr ₃(65 mg, 0.24 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。接著用飽和NaHCO ₃淬滅混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 5 ： 3-(1- 乙醯基氮雜環丁 -3- 基 )-9-(1-((6- 氯 -1'- 甲基 -6'- 側氧基 -1',6'- 二氫 -[2,3'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向於2打蘭小瓶中之3-(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)-9-(1-溴乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(10 mg, 0.024 mmol)中添加DMF (0.2 mL)及3-胺基-3-胺基-6-氯-1'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-6'(1'H)-酮(中間體24) (10 mg, 0.04 mmol)。將混合物加熱至80℃持續1 h，接著用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₃₀H ₃₁ClN ₇O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 572.2；實驗值572.2。實例 101 至 102.

表11中之實例101至102係如針對實例100所闡述類似地製備。表 11.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
101	3-((1-(3-(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)-6-氯-N-甲基-[2,3'-聯吡啶]-6'-甲醯胺		599.2
102	3-(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)-9-(1-((6-氯-2-(1-(2-羥基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		576.2

實例 103 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3-(1-(2- 羥基乙醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 )-4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

在0℃下向3-(氮雜環丁-3-基)-9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(實例89，步驟1) (10 mg, 0.02 mmol)之混合物中添加DMF (0.5 mL)、2-羥基乙酸(10 mg, 0.13 mmol)、HATU (10 mg, 0.026 mmol)及DIEA(10 uL)。使混合物升溫至室溫並攪拌2 h，之後用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₇H ₂₉ClN ₉O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 562.2；實驗值562.2。實例 104 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3-(1-( 二甲基甘胺醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 )-4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例103所闡述類似之程序，用二甲基甘胺酸替代2-羥基乙酸來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₉H ₃₄ClN ₁₀O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 589.2；實驗值589.2。實例 105 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-7- 甲基 -4-( 甲基 -d3)-3-((S)-1- 甲基吡咯啶 -3- 基 )-3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例81所闡述類似之程序，在步驟1中用( R)-3-((甲基磺醯基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯替代3-((甲基磺醯基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯，在步驟5中用CD ₃I替代碘甲烷，且在步驟10中用6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-胺替代6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₇H ₂₈D ₃ClN ₉O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 535.3；實驗值535.2。實例 106 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3-((1-(2,2- 二氟乙基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮步驟 1 ： 4-((9-(1- 溴乙基 )-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯

標題化合物係使用與針對實例81所闡述類似之程序，在步驟2中用4-(肼基甲基)六氫吡啶-1-甲酸苄基酯替代3-肼基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯來製備。步驟 2 ： 4-((9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯

向於2打蘭小瓶中之4-((9-(1-溴乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(100 mg, 0.18 mmol)中添加DMF (0.5 mL)及6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺(100 mg, 0.5 mmol)。將混合物在80℃下加熱1 h。冷卻至室溫後且用水稀釋。用EtOAc萃取混合物，使合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥並在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及EtOAc溶析純化殘餘物，提供呈棕色固體之期望產物(73 mg, 60%)。C ₃₇H ₄₀ClN ₈O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 679.3；實驗值679.3。步驟 3 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -3-( 六氫吡啶 -4- 基甲基 )-3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向4-((9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(73 mg, 0.11 mmol)之混合物中添加Pd/C (10 wt%, 20 mg)及MeOH (4 mL)。用氫氣吹掃反應混合物，在室溫下攪拌2 h。完成後，過濾混合物。接著在真空下去除溶劑，得到呈淺色油狀物之粗產物，其不經進一步純化即直接使用。C ₂₉H ₃₄ClN ₈O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 545.3；實驗值545.3。步驟 4 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3-((1-(2,2- 二氟乙基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(六氫吡啶-4-基甲基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(10 mg, 0.018 mmol)、DIEA (10 uL)及MeCN (0.5 mL)之混合物中添加三氟甲磺酸2,2-二氟乙基酯(10 uL)。將反應混合物加熱且在60℃下攪拌1 h。完成後，用MeOH稀釋所得混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₃₁H ₃₆ClF ₂N ₈O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 609.3；實驗值609.2。實例 107 至 108.

表12中之實例107至108係如針對實例106所闡述類似地製備。表 12.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
107	3-((1-乙醯基六氫吡啶-4-基)甲基)-9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		587.3
108	4-((9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)甲基)-N,N-二甲基六氫吡啶-1-甲醯胺		616.3

實例 109 ： 4-((9-(1-((6- 氯 -3'- 氟 -[2,4'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-N- 乙基六氫吡啶 -1- 甲醯胺 步驟 1 ： 9-(1-((6- 氯 -3'- 氟 -[2,4'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -3-( 六氫吡啶 -4- 基甲基 )-3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例 106所闡述類似之程序，在步驟2中用6-氯-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-3-胺替代6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺來製備。C ₃₀H ₃₂ClFN ₇O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 560.2；實驗值560.2。步驟 2 ： 4-((9-(1-((6- 氯 -3'- 氟 -[2,4'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-N- 乙基六氫吡啶 -1- 甲醯胺

向9-(1-((6-氯-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(六氫吡啶-4-基甲基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(10 mg, 0.018 mmol)與MeCN (0.5 mL)之混合物中添加異氰酸乙酯(10 uL)。將反應混合物加熱且在80℃下攪拌1 h。完成後，用MeOH稀釋所得混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₃₃H ₃₇ClFN ₈O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 631.3；實驗值631.2。實例 110 ： 9-(1-((6- 氯 -3'- 氟 -[2,4'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3-((1-(2,2- 二氟乙基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例106所闡述類似之程序，在步驟1中用3-(肼基甲基)吡咯啶-1-甲酸苄基酯替代4-(肼基甲基)六氫吡啶-1-甲酸苄基酯且在步驟2中用6-氯-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-3-胺替代6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化產物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₃₁H ₃₂ClF ₃N ₇O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 610.2；實驗值610.2。實例 111 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3-(1- 羥基乙基 )-4,7- 二甲基咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮步驟 1 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -3- 甲酸

標題化合物係使用與針對實例 4所闡述類似之程序，在步驟10中用6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-胺替代2-胺基苯甲酸甲酯來製備。粗產物不經進一步純化即直接使用。C ₂₃H ₂₂ClN ₈O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 493.1；實驗值493.1。步驟 2 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3- 碘 -4,7- 二甲基咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮

在0℃下在氮氣下向9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲酸(520 mg, 1.05 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加NaHCO ₃(441 mg, 5.25 mmol)，攪拌5 min後，一次性添加NIS (268 mg, 1.2 mmol)。使所得混合物升溫至室溫且在真空下攪拌2 h。完成後，將反應混合物用飽和Na ₂S ₂O ₃淬滅並用水稀釋。藉由過濾收集呈棕色固體之粗產物，藉由矽膠管柱層析，用DCM及EtOAc溶析純化該粗產物，提供呈棕色固體之期望產物(488 mg, 81%)。C ₂₂H ₂₁ClIN ₈O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 575.1；實驗值575.1。步驟 3 ： 3- 乙醯基 -9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮

將9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-碘-4,7-二甲基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(50 mg, 0.087 mmol)、PdCl ₂(PPh ₃) ₂(7 mg, 0.01 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(32 mg, 0.09 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在100℃下加熱4 h。冷卻至室溫後，向混合物中添加2 N HCl並攪拌30 min，之後用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及MeOH溶析純化殘餘物，提供呈棕色固體之期望產物(32 mg, 76%)。C ₂₄H ₂₄ClN ₈O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 491.2；實驗值491.2。步驟 4 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3-(1- 羥基乙基 )-4,7- 二甲基咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮

在0℃下向3-乙醯基-9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(10 mg, 0.02 mmol)與MeOH (0.5 mL)之混合物中添加NaBH ₄(5 mg, 0.12 mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌10 min，之後用飽和NH ₄Cl淬滅。用MeOH稀釋所得混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₄H ₂₆ClN ₈O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 493.2；實驗值493.2。實例 112 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -3-( 吡啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮

將9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-碘-4,7-二甲基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(實例111，步驟2) (10 mg, 0.02 mmol)、吡啶-3-基硼酸(5 mg, 0.04 mmol)、K ₃PO ₄(10 mg, 0.05 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(2 mg, 0.002 mmol)於二噁烷(0.5 mL)及水(0.1 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在100℃下加熱20 min。用MeOH稀釋混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₇H ₂₅ClN ₉O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 526.2；實驗值526.2。實例 113 至 115.

表13中之實例113至115係如針對實例112所闡述類似地製備。表 13.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
113	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮		540.2
114	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(嘧啶-5-基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮		527.2
115	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮		540.2

實例 116 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -3-(2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮步驟 1 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -3- 甲酸

標題化合物係使用與針對實例4所闡述類似之程序，在步驟10中用6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺(中間體18)替代2-胺基苯甲酸甲酯來製備。粗產物不經進一步純化即直接使用。C ₂₄H ₂₃ClN ₇O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 492.2；實驗值492.2。步驟 2 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3- 碘 -4,7- 二甲基咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮

在0℃下在氮氣下向9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲酸(260 mg, 0.5 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加NaHCO ₃(220 mg, 2.6 mmol)，攪拌5 min後，一次性添加NIS (134 mg, 0.6 mmol)。使所得混合物升溫至室溫且在真空下攪拌2 h。完成後，將反應混合物用飽和Na ₂S ₂O ₃淬滅並用水稀釋。藉由過濾收集呈棕色固體之粗產物，藉由矽膠管柱層析，用DCM及EtOAc溶析純化該粗產物，提供呈棕色固體之期望產物(230 mg, 75%)。C ₂₃H ₂₂ClIN ₇O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 574.1；實驗值574.1。步驟 3 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -3-(2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮

將9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-碘-4,7-二甲基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(10 mg, 0.02 mmol)、2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(5 mg, 0.04 mol)、K ₃PO ₄(10 mg, 0.05 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(2 mg, 0.002 mmol)於二噁烷(0.5 mL)及水(0.1 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在100℃下加熱20 min。用MeOH稀釋混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₉H ₂₈ClN ₈O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 539.2；實驗值539.2。實例 117 至 118.

表14中之實例117至118係如針對實例116所闡述類似地製備。表 14.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
117	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(嘧啶-5-基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮		526.2
118	4-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-基)-N-甲基吡啶甲醯胺		582.2

實例 119 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-N,N,4,7- 四甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -3- 甲醯胺

在0℃下向9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲酸(實例111，步驟1) (20 mg, 0.04 mmol)於DMF (0.5 ml)中之溶液中添加丙膦酸酐(50% THF溶液，32 μL, 0.05 mmol)及DIEA (20 μL)及二甲胺(2 M THF溶液，40 μL)。使所得混合物升溫至室溫並攪拌5 h。用MeOH稀釋混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈黃色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₅H ₂₇ClN ₉O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 520.2；實驗值520.2。實例 120 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-N,N,4,7- 四甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -3- 甲醯胺

在0℃下向9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲酸(實例116，步驟1) (20 mg, 0.04 mmol)於DMF (0.5 ml)中之溶液中添加丙膦酸酐(50% THF溶液，32 μL, 0.05 mmol)及DIEA (20 μL)及二甲胺(2 M THF溶液，40 μL)。使所得混合物升溫至室溫並攪拌5 h。用MeOH稀釋混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈黃色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₆H ₂₈ClN ₈O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 519.2；實驗值519.2。實例 121 至 122.

表15中之實例121至122係如針對實例120所闡述類似地製備。表 15.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
121	3-(氮雜環丁烷-1-羰基)-9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮		531.2
122	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)-4,7-二甲基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮		547.2

實例 123 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4-(2,2- 二氟乙基 )-N,N,7- 三甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -3- 甲醯胺 步驟 1 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4-(2,2- 二氟乙基 )-7- 甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -3- 甲酸

標題化合物係使用與針對實例4所闡述類似之程序，在步驟3中用2,2-二氟乙-1-胺替代甲胺，且在步驟10中用6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-胺替代2-胺基苯甲酸甲酯來製備。粗產物不經進一步純化即直接使用。C ₂₄H ₂₂ClF ₂N ₈O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 543.1；實驗值543.1。步驟 2 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4-(2,2- 二氟乙基 )-N,N,7- 三甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -3- 甲醯胺

在0℃下向9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-(2,2-二氟乙基)-7-甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲酸(20 mg, 0.04 mmol)於DMF (0.5 ml)中之溶液中添加丙膦酸酐(50% THF溶液，32 μL, 0.05 mmol)及DIEA (20 μL)及二甲胺(2 M THF溶液，40 μL)。使所得混合物升溫至室溫並攪拌5 h。用MeOH稀釋混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈黃色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₆H ₂₇ClF ₂N ₉O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 570.2；實驗值570.2。實例 124 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-N,N,4,7- 四甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -3- 甲醯胺 步驟 1 ： 9- 乙醯基 -N,N,4,7- 四甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -3- 甲醯胺

將9-乙醯基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲酸第三丁基酯(實例4，步驟7) (1.0 g, 2.8 mmol)溶解於TFA (5 mL)中。將混合物在室溫下攪拌3 h。完成後，在真空下去除TFA。向反應殘餘物中添加50 mL冰水及20 mL EtOAc，同時攪拌。攪拌20 min後，收集所得固體，得到淺棕色固體，用水(2×)洗滌。使固體在真空下乾燥，提供米色固體。將固體產物溶解於DMF (10 mL)中，接著在0℃下添加丙膦酸酐(50% THF溶液，1.9 mL, 0.05 mmol)及DIEA (522 μL, 3 mmoL)及二甲胺(2 M THF溶液，1.5 mL)。使所得混合物升溫至室溫並攪拌5 h。用水稀釋混合物且用DCM/IPA 3:1萃取。將合併的有機層用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，其即直接用於下一步驟中。C ₁₇H ₁₉N ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 327.1；實驗值327.2。步驟 2 ： 9-(1- 羥基乙基 )-N,N,4,7- 四甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -3- 甲醯胺

將9-乙醯基-N,N,4,7-四甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲醯胺(500 mg, 1.53 mmol)溶解於MeOH (10 mL)及DCM (10 mL)中，接著在氮氣下在0℃下分三次添加NaBH ₄(60 mg, 1.6 mmol)。將所得混合物在相同溫度下攪拌10 min，之後用飽和NH ₄Cl淬滅。用水稀釋混合物且用DCM萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及MeOH (0至4%)溶析純化殘餘物，提供呈淺黃色固體之期望產物(378 mg, 77%)。C ₁₇H ₂₁N ₄O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 329.2；實驗值329.2。步驟 3 ： 9-(1- 溴乙基 )-N,N,4,7- 四甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -3- 甲醯胺

在0℃下向9-(1-羥基乙基)-N,N,4,7-四甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲醯胺(300 mg, 0.91 mmol)於DCM (200 mL)中之混合物中添加PBr ₃(114 uL, 1.2 mmol)。使所得混合物升溫至室溫並攪拌2 h。接著用飽和NaHCO ₃淬滅混合物且用DCM (2×)萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 4 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-N,N,4,7- 四甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -3- 甲醯胺

向9-(1-溴乙基)-N,N,4,7-四甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲醯胺(10 mg, 0.025 mmol)於DMF (0.2 mL)中之溶液中添加4-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(中間體22) (20 mg, 0.06 mmol)。將混合物加熱至80℃持續2 h。冷卻至室溫後，向混合物中添加TFA (0.5 mL)並攪拌30 min，接著用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₆H ₂₈ClN ₈O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 519.2；實驗值519.2。實例 125 至 130.

表16中之實例125至130係如針對實例124所闡述類似地製備。表 16.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
125	9-(1-((6-氯-2-(4-氰基-2-氟苯基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-N,N,4,7-四甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲醯胺		558.2
126	9-(1-((6-氯-2-(4-氰基苯基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-N,N,4,7-四甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲醯胺		540.2
127	9-(1-((6-氯-2-嗎啉基吡啶-3-基)胺基)乙基)-N,N,4,7-四甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲醯胺		524.2
128	9-(1-((4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)乙基)-N,N,4,7-四甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲醯胺		502.2
129	9-(1-((6-氯-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-N,N,4,7-四甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲醯胺		533.2
130	9-(1-((6-氯-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-N,N,4,7-四甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲醯胺		533.2

實例 131 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -3-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -5(4 H )- 酮步驟 1 ： 4-(9- 乙醯基 -4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -3- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁基酯

將9-乙醯基-3-碘-4,7-二甲基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(實例71，步驟1) (1.0 g, 2.6 mmol)、PdXPhosG2 (156 mg, 0.2 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(927 mg, 3 mmol)及K ₃PO ₄(636 mg, 3 mmol)於二噁烷(20 mL)及水(4 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在100℃下加熱2 h。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機層用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈棕色固體之期望產物(829 mg, 73%)。C ₂₄H ₂₉N ₄O ₄之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 437.2；實驗值437.2。步驟 2 ： 4-(9-(1- 羥基乙基 )-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -3- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁基酯

在0℃下向4-(9-乙醯基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(829 mg, 1.9 mmol)於MeOH (30 mL)及DCM (30 mL)中之混合物中添加NaBH ₄(114 mg, 3 mmol)。將所得混合物在相同溫度下攪拌10 min，之後用飽和NH ₄Cl淬滅。用水稀釋混合物且用DCM/IPA 3:1萃取。將合併的有機層用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及MeOH溶析純化殘餘物，提供呈白色固體之期望產物(757 mg, 91%)。C ₂₄H ₃₁N ₄O ₄之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 439.2；實驗值439.2。步驟 3 ： 4-(9-(1- 羥基乙基 )-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -3- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯

在室溫下在氮氣氣氛下向4-(9-(1-羥基乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(757 mg, 1.7 mmol)於MeOH (20 mL)中之混合物中添加甲酸銨(630 mg, 10 mmol)、Pd/C (10 wt%, 185 mg, 0.17 mmol)及乙酸(0.5 mL)。將所得混合物在50℃下攪拌10 h。過濾混合物，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及MeOH溶析純化殘餘物，提供呈白色固體之期望產物(751 mg, 86%)。C ₂₄H ₃₃N ₄O ₄之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 441.2；實驗值441.2。步驟 4 ： 4-(9-(1- 溴乙基 )-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -3- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯

向4-(9-(1-羥基乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(300 mg, 0.68 mmol)於THF (20 mL)中之混合物中添加吡啶(0.22 mL, 2.72 mmol)、PBr ₃(367 mg, 1.38 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。接著用飽和NaHCO ₃淬滅混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機層用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 5 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -3-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮

向於2打蘭小瓶中之4-(9-(1-溴乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(60 mg, 0.12 mmol)中添加DMF (0.3 mL)及6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-胺(60 mg, 0.30 mmol)。將混合物加熱至80℃持續1 h。冷卻至室溫後，向混合物中添加TFA (0.5 mL)並攪拌30 min，之後用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₇H ₃₁ClN ₉O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 532.2；實驗值532.2。步驟 6 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -3-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮

向9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(六氫吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(10 mg, 0.02 mmol)之混合物中添加DCM (0.5 mL)、甲醛(水溶液，10 uL)及三乙醯氧基硼氫化鈉(10 mg, 0.04 mmol)。將混合物攪拌30 min，接著用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₈H ₃₃ClN ₉O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 546.2；實驗值546.2。實例 132 ： 3-(1- 乙醯基六氫吡啶 -4- 基 )-9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮

在0℃下向9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(六氫吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(實例131，步驟5) (10 mg, 0.019 mmol)於DCM (0.5 mL)中之混合物中添加乙醯氯(3.2 mg, 0.04 mmol) DCM (0.2 mL)溶液及 N, N-二異丙基乙胺(5.0 uL)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，之後在真空下去除溶劑。用甲醇稀釋所得混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₉H ₃₃ClN ₉O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 574.2；實驗值574.2。實例 133.

表17中之實例133係如針對實例132所闡述類似地製備。表 17.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
133	4-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-基)六氫吡啶-1-甲酸乙基酯		604.2

實例 134 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -3-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 咪唑并 [1,5-a] 喹唑啉 -5(4H)- 酮

標題化合物係使用與針對實例131所闡述類似之程序，在步驟5中用6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺替代6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-胺來製備。粗產物不經進一步純化即直接使用。C ₂₉H ₃₄ClN ₈O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 545.3；實驗值545.2。實例 135 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1 H - 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -3-(1- 甲基吡咯啶 -3- 基 )-3,4- 二氫 -5 H - 吡唑并 [3,4- c ] 異喹啉 -5- 酮步驟 1 ： 3-(9-(1- 溴乙基 )-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸苄基酯

標題化合物係使用與針對實例81所闡述類似之程序，在步驟1中用3-[(甲基磺醯基)氧基]-1-吡咯啶甲酸苯基甲基酯替代3-((甲基磺醯基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯來製備。步驟 2 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -3-( 吡咯啶 -3- 基 )-3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向於2打蘭小瓶中之3-(9-(1-溴乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-3-基)吡咯啶-1-甲酸苄基酯(58 mg, 0.11 mmol)中添加DMF (0.2 mL)及6-氯-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺(20 mg, 0.096 mmol)。將混合物在80℃下加熱1 h。冷卻至室溫後，在0℃下向混合物中添加HBr (48 wt.%於乙酸中，1 mL)並攪拌30 min。用MeOH稀釋所得混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₇H ₃₀ClN ₈O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 517.2；實驗值517.2。步驟 3 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -3-(1- 甲基吡咯啶 -3- 基 )-3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(吡咯啶-3-基)-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮(5 mg, 0.01 mmol)之混合物中添加DCM (0.5 mL)、甲醛(水溶液，10 μL)及三乙醯氧基硼氫化鈉(4.2 mg, 0.02 mmol)。將混合物攪拌30 min，接著用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₈H ₃₂ClN ₈O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 531.2；實驗值531.2。實例 136 至 141.

表18中之實例136至141係如針對實例135所闡述類似地製備。表 18.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
136	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-甲基吡咯啶-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		532.2
137	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-乙基吡咯啶-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		546.2
138	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		562.2
139	9-(1-((6-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-7-甲基-4-(甲基-d3)-3-(1-甲基吡咯啶-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		536.2
140	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-7-甲基-4-(甲基-d3)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		564.3
141	9-(1-((6-氯-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-3-(1-異丙基吡咯啶-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		574.2

實例 142 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3-(1-(2,2- 二氟乙基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(吡咯啶-3-基)-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮(實例135，步驟2) (5 mg, 0.01 mmol)於DMF (0.2 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸2,2-二氟乙基酯(10.4 mg, 0.05 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(6.3 mg, 0.05 mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。用甲醇稀釋所得混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₉H ₃₂ClF ₂N ₈O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 581.2；實驗值581.2。實例 143 至 144.

表19中之實例143至144係如針對實例142所闡述類似地製備。表 19.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
143	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基)-7-甲基-4-(甲基-d3)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		584.3
144	2-(3-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-7-甲基-4-(甲基- d ₃)-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)乙腈		559.2

實例 145 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1 H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4- 乙基 -3-(1-(2- 羥基乙基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-7- 甲基 -3,4- 二氫 -5 H - 吡唑并 [3,4- c ] 異喹啉 -5- 酮步驟 1 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4- 乙基 -7- 甲基 -3-( 吡咯啶 -3- 基 )-3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例81所闡述類似之程序，在步驟1中用3-[(甲基磺醯基)氧基]-1-吡咯啶甲酸苯基甲基酯替代3-((甲基磺醯基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯，在步驟5中用碘乙烷替代碘甲烷，且在步驟10中用6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-胺替代6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化粗產物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₇H ₃₁ClN ₉O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 532.2；實驗值532.2。步驟 2 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4- 乙基 -3-(1-(2- 羥基乙基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-7- 甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-3-(吡咯啶-3-基)-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮(7 mg, 0.01 mmol)之混合物中添加DCM (0.5 mL)、2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙醛(10 mg, 0.05 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(5.6 mg, 0.03 mmol)。將混合物攪拌30 min，在真空下去除溶劑。添加於二噁烷(0.3 mL)及MeOH (0.2 mL)中之4 M HCl，且將混合物攪拌10 min，之後用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₉H ₃₅ClN ₉O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 576.2；實驗值576.2。實例 146 至 147.

表20中之實例146至147係如針對實例145所闡述類似地製備。表 20.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
146	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-3-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)吡咯啶-3-基)-7-甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		604.3
147	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-3-(1-異丙基吡咯啶-3-基)-7-甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		574.3

實例 148 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4- 乙基 -7- 甲基 -3-(1-( 甲基磺醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-3-(吡咯啶-3-基)-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮(實例145，步驟1) (5.0 mg, 0.01 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(4.0 mg, 0.04 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(2.4 mg, 0.02 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，之後在真空下去除溶劑。用甲醇稀釋所得混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₈H ₃₃ClN ₉O ₃S之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 610.2；實驗值610.2。實例 149 至 151.

表21中之實例149至151係如針對實例148所闡述類似地製備。表 21.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
149	3-(1-乙醯基吡咯啶-3-基)-9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮		574.2
150	3-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-3-基)吡咯啶-1-甲酸甲基酯		590.2
151	3-(9-(1-((6-氯-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)-N,N-二甲基吡咯啶-1-甲醯胺		603.2

實例 152 ： 3-(3-(9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-7- 甲基 -4-( 甲基 -d3)-5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 丙腈步驟 1 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-7- 甲基 -4-( 甲基 -d ₃ )-3-( 吡咯啶 -3- 基 )-3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例81所闡述類似之程序，在步驟1中用3-[(甲基磺醯基)氧基]-1-吡咯啶甲酸苯基甲基酯替代3-((甲基磺醯基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯，在步驟5中用碘甲烷- d ₃替代碘甲烷 來製備。利用純淨30% HBr AcOH溶液使粗產物去保護且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₇H ₂₇D ₃ClN ₈O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 520.2；實驗值520.2。步驟 2 ： 3-(3-(9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-7- 甲基 -4-( 甲基 -d3)-5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 丙腈

向9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-7-甲基-4-(甲基-d3)-3-(吡咯啶-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(10 mg, 0.02 mmol)於甲醇(0.5 mL)中之溶液中添加丙烯腈(5.1 mg, 0.1 mmol)及三乙胺(9.7 mg, 0.1 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌6小時。冷卻至室溫後，用甲醇稀釋所得混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₃₀H ₃₀D ₃ClN ₉O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 573.2；實驗值573.2。實例 153.

表22中之實例153係如針對實例152所闡述類似地製備。表 22.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
153	3-(3-(9-(1-((6-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-7-甲基-4-(甲基-d3)-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)丙腈		575.2

實例 154 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1 H - 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3-(1-(2- 羥基乙醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-7- 甲基 -4-( 甲基 - d ₃ )-3,4- 二氫 -5 H - 吡唑并 [3,4- c ] 異喹啉 -5- 酮

向9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-7-甲基-4-(甲基-d3)-3-(吡咯啶-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(實例152，步驟1) (10 mg, 0.02 mmol)於DMF (0.2 mL)中之溶液中添加2-羥基乙酸(2.9 mg, 0.04 mmol)、HATU (14.6 mg, 0.04 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(7.5 mg, 0.06)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。用甲醇稀釋所得混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₉H ₂₉D ₃ClN ₈O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 578.2；實驗值578.2。實例 155 至 157.

表23中之實例155至157係如針對實例154所闡述類似地製備。表 23.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
155	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(二甲基甘胺醯基)吡咯啶-3-基)-7-甲基-4-(甲基- d ₃)-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮		605.3
156	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-7-甲基-4-(甲基-d3)-3-(1-(1-甲基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		628.3
157	1-(3-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-7-甲基-4-(甲基-d3)-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)吡咯啶-1-羰基)環丙烷-1-甲腈		613.3

實例 158 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -3-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮步驟 1 ： 4-[9-(1- 溴乙基 )-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -3- 基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯

標題化合物係使用與針對實例81所闡述類似之程序，在步驟2中用4-肼基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯替代3-肼基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯來製備。所得殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 2 ： 4-[9-[1-[[6- 氯 -2-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-3- 吡啶基 ] 胺基 ] 乙基 ]-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -3- 基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯

向4-[9-(1-溴乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基]六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(83.0 mg, 0.15 mmol)於0.5 mL DMF中之溶液中添加6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶-3-胺(38.7 mg, 0.19 mmol)。將所得溶液加熱至60℃持續3 h。冷卻至室溫後，將混合物在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用含乙酸乙酯之二氯甲烷(0至100%)溶析純化殘餘物，得到期望產物。C ₃₆H ₃₈ClN ₈O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 665.3，實驗值665.3。步驟 3 ： 9-[1-[[6- 氯 -2-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-3- 吡啶基 ] 胺基 ] 乙基 ]-4,7- 二甲基 -3-(4- 六氫吡啶基 ) 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

在0℃下，向含有4-[9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基]六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(18.0 mg, 0.03 mmol)之2打蘭小瓶中添加0.5 mL溴化氫溶液(33 wt.%於乙酸中)。將所得溶液在相同溫度下攪拌30 min，接著用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₈H ₃₂ClN ₈O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 531.2；實驗值531.2。步驟 4 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -3-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(5.0 mg, 2.8 umol)於1 mL DCM中之溶液中添加甲醛(1.05 uL, 14.10 umol)，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.8 mg, 8.46 umol)。將所得溶液在室溫下攪拌1 h，接著在真空下濃縮。用MeOH稀釋粗產物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₉H ₃₄ClN ₈O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 545.3，實驗值545.2。實例 159 至 171.

表24中之實例159至171係如針對實例158所闡述類似地製備。表 24.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
159	9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		546.3
160	9-[1-[[6-氯-2-(1-乙基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		559.3
161	9-[1-[[6-氯-2-(2-甲基四唑-5-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		547.2
162	9-[1-[[6-氯-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		533.2
163	5-[6-氯-3-[1-[4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基]乙基胺基]-2-吡啶基]- N-甲基-吡啶-2-甲醯胺		599.3
164	3-[6-氯-3-[1-[4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基]乙基胺基]-2-吡啶基]-4 H-1,2,4-噁二唑-5-酮		549.2
165	9-[1-[[6-氯-2-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		559.3
166	9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		572.3
167	9-[1-[[6-氯-2-(4-羥基-1-六氫吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		564.3
168	9-[1-[[6-氯-2-(3-氟-4-吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		560.2
169	9-[1-[[6-氯-2-(3-吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		542.2
170	5-[3-[1-[4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基]乙基胺基]-6-甲基-2-吡啶基]- N-甲基-吡啶-2-甲醯胺		579.3
171	9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-2-側氧基-4-吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		572.3

實例 172 ： 9-[1-[[6- 氯 -2-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-3- 吡啶基 ] 胺基 ] 乙基 ]-3-[1-(2- 羥基 -2- 甲基 - 丙基 )-4- 六氫吡啶基 ]-4,7- 二甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(實例158，步驟3) (5.0 mg, 0.01 mmol)於0.5 mL EtOH中之溶液中添加2,2-二甲基氧雜環丙烷(8 μL, 0.09 mmol)，將所得溶液加熱至80℃持續30 min。冷卻至室溫後，用MeOH稀釋混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₃₂H ₄₀ClN ₈O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 603.3；實驗值603.2。實例 173 至 175.

表25中之實例173至175係如針對實例172所闡述類似地製備。表 25.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
173	9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-[1-[(2 R)-2-羥基丙基]-4-六氫吡啶基]-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		589.3
174	9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-[1-[(2 S)-2-羥基丙基]-4-六氫吡啶基]-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		589.3
175	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)六氫吡啶-4-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		604.2

實例 176 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -3-( 六氫吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例158所闡述類似之程序，在步驟2中用6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-胺替代6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化粗產物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₇H ₃₁ClN ₉O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 532.2；實驗值532.2 實例 177 ： 9-[1-[[6- 氯 -2-(1- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 )-3- 吡啶基 ] 胺基 ] 乙基 ]-3-[1-(2- 羥基乙基 )-4- 六氫吡啶基 ]-4,7- 二甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(5.0 mg, 0.01 mmol)於1 ml DMF中之溶液中添加添加2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙醛(4.9 mg, 0.03 mmol)，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(5 mg, 0.023mmol)。將混合物攪拌30 min，在真空下去除溶劑。添加於二噁烷(0.3 mL)及MeOH (0.2 mL)中之4 M HCl，且將混合物攪拌10 min，之後用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₉H ₃₅ClN ₉O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 576.3；實驗值頁576.2。實例 178 至 179.

表26中之實例178至179係如針對實例177所闡述類似地製備。表 26.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
178	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		626.3
179	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		588.3

實例 180 ： 3-[4-[9-[1-[[6- 氯 -2-(1- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 )-3- 吡啶基 ] 胺基 ] 乙基 ]-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -3- 基 ]-1- 六氫吡啶基 ] 丙腈

標題化合物係使用與針對實例152所闡述類似之程序，在步驟2中用9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(六氫吡啶-4-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮替代9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-7-甲基-4-(甲基-d3)-3-(吡咯啶-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化粗產物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₃₀H ₃₄ClN ₁₀O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 585.2；實驗值585.2。實例 181 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3-(1-(2,2- 二氟乙基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例142所闡述類似之程序，用9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(六氫吡啶-4-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(實例176) 替代9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(吡咯啶-3-基)-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化粗產物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₉H ₃₃ClF ₂N ₉O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 596.2；實驗值596.2。實例 182 ： 3-(1- 乙醯基六氫吡啶 -4- 基 )-9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

在0℃下，向9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(實例158，步驟3) (10.0 mg, 0.02 mmol)於1 ml DCM中之溶液中添加 N-乙基- N-異丙基-丙-2-胺(9 uL, 0.06 mmol)。接著逐滴添加溶解於0.5 mL DCM中之乙醯氯(2 uL, 0.03 mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌15 min，且接著在真空下濃縮。用MeOH稀釋粗產物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₃₀H ₃₄ClN ₈O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 573.3；實驗值573.3。實例 183 至 192.

表27中之實例183至192係如針對實例182所闡述類似地製備。表 27.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
183	9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基磺醯基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		609.2
184	4-[9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基]六氫吡啶-1-甲酸甲基酯		589.2
185	9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-(1-環丙基磺醯基-4-六氫吡啶基)-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		635.2
186	4-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)-N,N-二甲基六氫吡啶-1-甲醯胺		602.3
187	3-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-9-(1-((6-氯-1'-甲基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		600.2
188	3-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		574.2
189	4,7-二甲基-9-(1-((6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		589.3
190	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		610.2
191	9-(1-((6-氯-2-(2-甲基-1-側氧基異吲哚啉-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		674.2
192	9-(1-((6-氯-2-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		656.2

實例 193 ： 9-[1-[[6- 氯 -2-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-3- 吡啶基 ] 胺基 ] 乙基 ]-3-[1-(2- 羥基乙醯基 )-4- 六氫吡啶基 ]-4,7- 二甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(六氫吡啶-4-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(實例158，步驟3) (10 mg, 0.02 mmol)於DMF (0.2 mL)中之溶液中添加2-羥基乙酸(3 mg, 0.04 mmol)、HATU (15 mg, 0.04 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(7 mg, 0.06)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。用甲醇稀釋所得混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₃₀H ₃₄ClN ₈O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 589.2；實驗值589.2。實例 194 至 197.

表28中之實例194至197係如針對實例193所闡述類似地製備。表 28.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
194	1-(4-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)六氫吡啶-1-羰基)環丙烷-1-甲腈		625.3
195	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-(1-甲基-1H-吡唑-5-羰基)六氫吡啶-4-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		640.3
196	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(二甲基甘胺醯基)六氫吡啶-4-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		616.3
197	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-(甲基-L-脯胺醯基)六氫吡啶-4-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		643.3

實例 198 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4- 甲基 -3-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 )-5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -7- 甲腈步驟 1 ： 4-(9- 乙醯基 -7- 氯 -4- 甲基 -5- 側氧基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -3- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯

標題化合物係使用與針對實例81所闡述類似之程序，在步驟2中用4-肼基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯替代3-肼基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯，且在步驟4中用3-溴-5-氯-2-碘苯甲酸替代3-溴-2-碘-5-甲基苯甲酸來製備。藉由矽膠管柱層析，用含乙酸乙酯之DCM (0至100%)溶析純化所得殘餘物，得到呈白色固體之期望產物。C ₂₃H ₂₈ClN ₄O ₄之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 459.2，實驗值459.2。步驟 2 ： 4-(9- 乙醯基 -7- 氰基 -4- 甲基 -5- 側氧基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -3- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯

向配備有磁力攪拌棒之螺旋蓋小瓶中添加4-(9-乙醯基-7-氯-4-甲基-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(100 mg, 0.22 mmol)、 tBuXPhos Pd G3 (35 mg, 0.04 mmol)、氰化鋅(13 mg, 0.11 mmol)及甲酸鋅二水合物(63 mg, 0.33 mmol)。將小瓶用鐵氟龍(Teflon)作內襯之隔片密封，抽真空，且用氮氣回填三次，接著添加4 mL DMAc。將所得混合物在110℃下加熱12 h。冷卻至室溫後，用20 mL水及20 mL EtOAc稀釋混合物。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取水層。將合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用含乙酸乙酯之二氯甲烷(0至100%)溶析純化所得殘餘物，得到期望產物。C ₂₄H ₂₈N ₅O ₄之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 450.2；實驗值450.2。步驟 3 ： 4-(7- 氰基 -9-(1- 羥基乙基 )-4- 甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -3- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯

在0℃下，向4-(9-乙醯基-7-氰基-4-甲基-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(80 mg, 0.18 mmol)於2 mL MeOH與2 mL DCM之混合物中之溶液中添加硼氫化鈉(10 mg, 0.27 mmol)，將所得溶液在0℃下攪拌30 min，接著添加1 ml 0.5 N HCl，將所得溶液在相同溫度下攪拌10 min，接著傾倒至中DCM與水之混合物中。將水層用DCM洗滌3次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用含乙酸乙酯之二氯甲烷(0至100%)溶析純化所得殘餘物，得到期望產物。C ₂₄H ₃₀N ₅O ₄之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 452.2；實驗值452.2。步驟 4 ： 4-[9-(1- 溴乙基 )-7- 氰基 -4- 甲基 -5- 側氧基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -3- 基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯

在0℃下，向4-[7-氰基-9-(1-羥基乙基)-4-甲基-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(100 mg, 0.22 mmol)於6 mL THF中之溶液中添加吡啶(0.07 mL, 0.89 mmol)，接著添加溶解於1 mL THF中之三溴磷烷(42 uL, 0.44 mmol)。使所得溶液緩慢升溫至室溫並攪拌2 h。用DCM及水稀釋所得溶液。將水層用DCM洗滌三次。將合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 5 ： 9-[1-[[6- 氯 -2-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-3- 吡啶基 ] 胺基 ] 乙基 ]-4- 甲基 -5- 側氧基 -3-(4- 六氫吡啶基 ) 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -7- 甲腈

向於2打蘭小瓶中之4-[9-(1-溴乙基)-7-氰基-4-甲基-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(74 mg, 0.14 mmol)中添加DMF (0.5 mL)，之後添加6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶-3-胺(60 mg, 0.29 mmol)。將混合物加熱至60℃持續3 h。冷卻至室溫後，添加0.5 mL TFA。將所得溶液攪拌30 min，之後用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₈H ₂₉ClN ₉O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 542.2；實驗值542.2。步驟 6 ： 9-[1-[[6- 氯 -2-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-3- 吡啶基 ] 胺基 ] 乙基 ]-4- 甲基 -3-(1- 甲基 -4- 六氫吡啶基 )-5- 側氧基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -7- 甲腈

向9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4-甲基-5-側氧基-3-(4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-7-甲腈(10 mg, 0.02 mmol)於1 mL DCM中之溶液中添加甲醛(1 uL, 14 umol)，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(12 mg, 0.06 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌1 h，接著在真空下濃縮。用MeOH稀釋粗產物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₉H ₃₁ClN ₉O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 556.2；實驗值556.2 實例 199 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1 H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4- 乙基 -7- 甲基 -2-( 四氫 -2 H - 吡喃 -4- 基 )-2,4- 二氫 -5 H - 吡唑并 [3,4- c ] 異喹啉 -5- 酮步驟 1 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4- 乙基 -3-(4- 甲氧基苄基 )-7- 甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例26所闡述類似之程序，在步驟2中用1-碘乙烷替代碘甲烷且在步驟7中用6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-胺替代2-胺基苯甲酸甲酯來製備。用水稀釋所得混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物不經純化即用於下一步驟中。C ₃₁H ₃₂ClN ₈O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 583.2；實驗值583.2。步驟 2 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4- 乙基 -7- 甲基 -2,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

將甲基9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-3-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮(60 mg, 0.1 mmol)於TFA (2 ml)及DCM (2 mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物。將所得固體溶解於飽和NaHCO ₃中且用二氯甲烷(2 × 50 mL)萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供期望產物(26 mg，56%產率)。C ₂₃H ₂₄ClN ₈O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 463.2；實驗值463.2。步驟 3 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4- 乙基 -7- 甲基 -2-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 )-2,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-2,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮(8 mg, 0.02 mmol)於DMF (0.2 mL)中之溶液中添加4-碘四氫吡喃(18.3 mg, 0.09 mmol)及碳酸鉀(11.9 mg, 0.09 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌8小時。用甲醇稀釋混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₈H ₃₂ClN ₈O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 547.2；實驗值：547.2；實例 200.

表29中之實例200係如針對實例199所闡述類似地製備。表 29.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
200	3-(6-氯-3-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮		536.2

實例 201 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1 H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4- 乙基 -7- 甲基 -2-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 )-2,4- 二氫 -5 H - 吡唑并 [3,4- c ] 異喹啉 -5- 酮步驟 1 ： 4-(9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4- 乙基 -7- 甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -2H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -2- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯

標題化合物係使用與針對實例26所闡述類似之程序，在步驟2中用1-碘乙烷替代碘甲烷，在步驟7中用6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-胺替代2-胺基苯甲酸甲酯，且在步驟9中用1-boc-4-溴六氫吡啶替代1-碘丙烷來製備。用水稀釋所得混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物不經純化即用於下一步驟中。C ₃₃H ₄₁ClN ₉O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 646.3；實驗值646.3。步驟 2 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4- 乙基 -7- 甲基 -2-( 六氫吡啶 -4- 基 )-2,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

將4-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-2 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(50 mg, 0.08 mmol)於含4 N HCl之二噁烷(2 mL)中之溶液在室溫下攪拌30 min。用MeOH稀釋混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽(22 mg, 51%)。C ₂₈H ₃₃ClN ₉O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 546.2；實驗值546.2。步驟 3 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4- 乙基 -7- 甲基 -2-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 )-2,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-2-(六氫吡啶-4-基)-2,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮(5 mg, 0.01 mmol)之混合物中添加DCM (0.5 mL)、甲醛(水溶液，10 uL)及三乙醯氧基硼氫化鈉(4 mg, 0.02 mmol)。將混合物攪拌30 min，接著用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₉H ₃₅ClN ₉O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 560.2；實驗值560.2。實例 202 ： 2-(1- 乙醯基六氫吡啶 -4- 基 )-9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1 H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4- 乙基 -7- 甲基 -2,4- 二氫 -5 H - 吡唑并 [3,4- c ] 異喹啉 -5- 酮

向9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-2-(六氫吡啶-4-基)-2,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮(8 mg, 0.01 mmol)於DCM (0.2 mL)中之溶液中添加乙醯氯(1.73 mg, 0.015 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(2.84 mg, 0.015 mmol)。將混合物攪拌30 min，接著用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₃₀H ₃₅ClN ₉O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 588.2；實驗值588.2。實例 203 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1 H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4- 乙基 -2-(1-(2- 羥基乙基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-7- 甲基 -2,4- 二氫 -5 H - 吡唑并 [3,4- c ] 異喹啉 -5- 酮

向9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-2-(六氫吡啶-4-基)-2,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮(10 mg, 0.02 mmol)之混合物中添加DCM (0.5 mL)、2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙醛(16 mg, 0.09 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(11.6 mg, 0.05 mmol)。將混合物攪拌30 min，在真空下去除溶劑。添加於二噁烷(0.3 mL)及MeOH (0.2 mL)中之4 M HCl，且將混合物攪拌10 min，之後用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₃₀H ₃₇ClN ₉O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 590.3；實驗值590.3。實例 204 ： 3-(4-(9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1 H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4- 乙基 -7- 甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -2 H - 吡唑并 [3,4- c ] 異喹啉 -2- 基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 丙腈

向9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-2-(六氫吡啶-4-基)-2,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮(5 mg, 0.01 mmol)於甲醇(0.2 mL)中之溶液中添加丙-2-烯腈(3 mg, 0.05 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌18小時，之後用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₃₁H ₃₆ClN ₁₀O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 599.3；實驗值599.3。實例 205 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1 H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4- 乙基 -7- 甲基 -2-(1- 甲基氮雜環丁 -3- 基 )-2,4- 二氫 -5 H - 吡唑并 [3,4- c ] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例201所闡述類似之程序，在步驟1中用1-boc-3-碘氮雜環丁烷替代1-boc-4-溴六氫吡啶來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₇H ₃₁ClN ₉O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 532.2；實驗值532.2。實例 206 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -2-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 )-2,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮步驟 1. 4-(9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -2H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -2- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯

標題化合物係使用與針對實例26所闡述類似之程序，在步驟7中用6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺替代2-胺基苯甲酸甲酯且在步驟9中用4-碘六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯替代1-碘丙烷來製備。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。使合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用己烷及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈白色固體之期望產物。C ₃₃H ₄₀ClN ₈O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 631.3；實驗值631.3。步驟 2. 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -2-( 六氫吡啶 -4- 基 )-2,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

將4-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(10 mg, 0.016 mmol)溶解於1 mL含30% TFA之DCM中。在室溫下攪拌30 min後，在真空下去除溶劑。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C ₂₈H ₃₂ClN ₈O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 531.2；實驗值531.2。步驟 3. 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -2-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 )-2,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

在0℃下向9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-2-(六氫吡啶-4-基)-2,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(5 mg, 0.01 mmol)於0.5 mL ACN及0.1 mL AcOH中之溶液中添加甲醛(6 mg, 0.2 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(7.6 mg, 0.04 mml)。在室溫下攪拌30 min後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。使合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₉H ₃₄ClN ₈O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 545.3；實驗值545.3。實例 207 至 208.

表30中之實例207至208係如針對實例206所闡述類似地製備。表 30.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
207	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-2-(1-異丙基六氫吡啶-4-基)-4,7-二甲基-2,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		573.3
208	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		546.2

實例 209 ： 2-(1- 乙醯基六氫吡啶 -4- 基 )-9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,7- 二甲基 -2,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例202所闡述類似之程序，用9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-2-(六氫吡啶-4-基)-2,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(實例206，步驟2)替代9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-2-(六氫吡啶-4-基)-2,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₃₀H ₃₄ClN ₈O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 573.2；實驗值573.2。實例210至211.

表31中之實例210至211係如針對實例209所闡述類似地製備。表 31.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
210	4-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-2-基)六氫吡啶-1-甲酸乙基酯		603.3
211	4-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-2-基)-N,N-二甲基六氫吡啶-1-甲醯胺		602.3

實例 212 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-2-(1-(2,2- 二氟乙基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-4,7- 二甲基 -2,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例142所闡述類似之程序，用9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-2-(六氫吡啶-4-基)-2,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(實例206，步驟2)替代9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(吡咯啶-3-基)-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₃₀H ₃₄ClF ₂N ₈O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 595.2；實驗值595.2。實例 213 ： 3-[6- 氯 -3-[1-[7- 甲基 -5- 側氧基 -3-[(3 S )- 四氫呋喃 -3- 基 ]-4-( 三氘代甲基 ) 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ] 乙基胺基 ]-2- 吡啶基 ]-4 H -1,2,4- 噁二唑 -5- 酮步驟 1. 9-(1- 溴乙基 )-7- 甲基 -4-( 甲基 -d3)-3-((S)- 四氫呋喃 -3- 基 )-3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例81所闡述類似之程序，在步驟2中用[(3R)-四氫呋喃-3-基]肼替代3-肼基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯，且在步驟5中用CD ₃I替代碘甲烷來製備。步驟 2. 3-[6- 氯 -3-[1-[7- 甲基 -5- 側氧基 -3-[(3S)- 四氫呋喃 -3- 基 ]-4-( 三氘代甲基 ) 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ] 乙基胺基 ]-2- 吡啶基 ]-4H-1,2,4- 噁二唑 -5- 酮

向於2打蘭小瓶中之9-(1-溴乙基)-7-甲基-4-(甲基-d3)-3-((S)-四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(20 mg, 0.06 mmol)中添加DMF (0.3 mL)及3-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(20 mg, 0.09 mmol)。將混合物加熱至80℃持續2 h。冷卻至室溫後，用MeOH稀釋混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₅H ₂₂D ₃ClN ₇O ₄之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 525.2；實驗值525.2。實例 214 至 220.

表32中之實例214至220係如針對實例213所闡述類似地製備。表 32.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
214	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-7-甲基-4-(甲基-d3)-3-((S)-四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		521.2
215	3-(6-氯-3-((1-(4-乙基-7-甲基-5-側氧基-3-((S)-四氫呋喃-3-基)-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮		536.2
216	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-3-((S)-四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		533.2
217	9-(1-((6-氯-2-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-3-((S)-四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		615.3
218	9-(1-((6-氯-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-3-((S)-四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		543.2
219	9-(1-((6-氯-1'-甲基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-3-(( S)-四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮		559.2
220	6-氯-3-((1-(4-乙基-7-甲基-5-側氧基-3-(( S)-四氫呋喃-3-基)-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)- N-甲基-[2,3'-聯吡啶]-6'-甲醯胺		586.2

實例 221 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4- 環丙基 -3- 乙基 -7- 甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟4中用9-溴-4-環丙基-3-乙基-7-甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(中間體52)替代9-溴-3,4,7-三甲基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮，且在步驟7中用6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-胺替代2-胺基苯甲酸來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₆H ₂₈ClN ₈O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 503.2；實驗值503.2。實例 222.

表33中之實例222係如針對實例221所闡述類似地製備。表 33.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
222	9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4-環丙基-3-乙基-7-甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		529.2

實例 223 ： 9-[1-[[6- 氯 -2-(1- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 )-3- 吡啶基 ] 胺基 ] 乙基 ]-3- 乙基 -7- 甲基 -4- 四氫呋喃 -3- 基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟4中用9-溴-3-乙基-7-甲基-4-(四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(中間體53)替代9-溴-3,4,7-三甲基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮，且在步驟7中用6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-胺替代2-胺基苯甲酸來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₇H ₃₀ClN ₈O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 533.2；實驗值533.2。實例 224 ： 9-[1-[[6- 氯 -2-(1- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 )-3- 吡啶基 ] 胺基 ] 乙基 ]-3- 乙基 -4-(2- 羥基乙基 )-7- 甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟1中用1-乙基-1 H-吡唑-5-胺替代1-甲基-1 H-吡唑-5-胺且在步驟2中用第三丁基(2-碘乙氧基)二甲基矽烷替代碘甲烷，在步驟7中用6-氯-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-胺替代2-胺基苯甲酸來製備。將來自步驟7之粗產物溶解於4 N HCl中並攪拌30 min，之後用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₅H ₂₈ClN ₈O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 507.2；實驗值507.1。實例 225 ： 4-(6- 氯 -3-(((3- 乙基 -4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3 H - 吡唑并 [3,4- c ] 異喹啉 -9- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟 - N - 甲基苯甲醯胺 步驟 1 ： 3- 乙基 -4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 甲醛

向3-乙基-4,7-二甲基-9-乙烯基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮(260 mg, 0.97 mmol) (參見實例76，步驟2)、過碘酸鈉(1.04 g, 4.86 mmol)及2,6-二甲基吡啶(0.23 mL, 1.95 mmol)於10 mL THF及2 mL H ₂O中之攪拌溶液中逐滴添加OsO ₄(19.8 mg, 0.08 mmol) (4%水溶液)，且將所得反應混合物在室溫下攪拌3 h。LCMS分析指示反應完成。用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到期望產物(0.16 g, 58%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C ₁₅H ₁₆N ₃O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 270.1；實驗值270.1。步驟 2 ： 3- 乙基 -9-( 羥基甲基 )-4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

在-78℃下向3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-甲醛(150 mg, 0.56 mmol)於THF (6 mL)中之混合物中添加LAH (1.1 mL, 1.1 mmol，於THF中之1 M溶液)。將所得混合物在相同溫度下攪拌10 min，且接著升溫至-40℃，之後用飽和NH ₄Cl淬滅。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈白色固體之期望產物(125 mg, 83%)。C ₁₅H ₁₈N ₃O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 272.1；實驗值272.1。步驟 3 ： 9-( 溴甲基 )-3- 乙基 -4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向3-乙基-9-(羥基甲基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮(80 mg, 0.29 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物中添加PBr ₃(160 mg, 0.59 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。接著用飽和NaHCO ₃淬滅混合物且用DCM萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 4 ： 9-(((2- 溴 -6- 氯吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3- 乙基 -4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向9-(溴甲基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮(97 mg, 0.29 mmol)於DMF (0.3 mL)中之溶液中添加2-溴-6-氯-吡啶-3-胺(184 mg, 0.88 mmol)。將混合物加熱至80℃持續2 h。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物且用乙酸乙酯(3×)萃取。將合併的有機物用水、飽和NaCl洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及MeOH溶析純化殘餘物，提供呈淺黃色固體之期望產物(75 mg, 54%)。C ₂₀H ₂₀BrClN ₅O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 460.0；實驗值460.0。步驟 5 ： 4-(6- 氯 -3-(((3- 乙基 -4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟 -N- 甲基苯甲醯胺

將9-(((2-溴-6-氯吡啶-3-基)胺基)甲基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮(10.0 mg, 0.02 mmol)、[3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯基]硼酸(4.27 mg, 0.02 mmol)、碳酸銫(21.2 mg, 0.07 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (5.0 mg, 0.004 mmol)於甲苯與水之5:1混合物(0.2 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在100℃下加熱1 h。冷卻至室溫後，將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用甲醇稀釋且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₈H ₂₇ClFN ₆O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 533.2；實驗值：533.2；實例 226 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(3- 甲基 -1 H - 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-3- 乙基 -4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5 H - 吡唑并 [3,4- c ] 異喹啉 -5- 酮步驟 1 ： 9-(1- 溴乙基 )-3- 乙基 -4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟1中用1-乙基-1 H-吡唑-5-胺替代1-甲基-1 H-吡唑-5-胺來製備。粗產物不經純化即用於下一步驟中。步驟 2 ： 9-(1-((2- 溴 -6- 氯吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-3- 乙基 -4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向9-(1-溴乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮(115 mg, 0.33 mmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液中添加2-溴-6-氯-吡啶-3-醇(208.2 mg, 1.0 mmol)及碳酸鉀(138.0 mg, 1.0 mmol)。將混合物加熱至60℃持續16 h。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物且用乙酸乙酯(3×)萃取。將合併的有機物用水、飽和NaCl洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及MeOH溶析純化殘餘物，提供呈淺黃色固體之期望產物(80 mg, 50%)。C ₂₁H ₂₁BrClN ₄O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 475.1；實驗值475.1。步驟 3 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-3- 乙基 -4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

將9-(1-((2-溴-6-氯吡啶-3-基)氧基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮(10 mg, 0.02 mmol)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑(4.4 mg, 0.02 mmol)、碳酸銫(20.5 mg, 0.06 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (4.9 mg, 0.004 mmol)於二噁烷與水之5:1混合物(0.2 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在100℃下加熱1 h。冷卻至室溫後，將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用甲醇稀釋且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₅H ₂₆ClN ₆O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 477.2；實驗值：477.2；實例 227 ： 3-(6- 氯 -3-((1-(3- 乙基 -7- 甲基 -4-( 甲基 -d3)-5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮

標題化合物係使用與針對實例 16所闡述類似之程序，在步驟2中用碘甲烷-d ₃替代碘甲烷且在步驟7中用3-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替代2-胺基苯甲酸來製備。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₃H ₂₀D ₃ClN ₇O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 483.2；實驗值483.2 實例 228 至 235.

表34中之實例228至235係如針對實例18所闡述類似地製備。表 34.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
228	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		477.2
229	9-(1-((6-氯-2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		477.2
230	9-(1-((6-氯-2-(1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		464.2
231	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		477.2
232	4-(6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)苯甲酸		516.2
233	4-(4-(6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基六氫吡啶-1-甲醯胺		616.3
234	3-(4-(4-(6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)六氫吡啶-1-基)丙腈		598.3
235	3-乙基-4,7-二甲基-9-(1-((6-甲基-2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		456.3

實例 236 至 240.

表35中之實例236至240係如針對實例60所闡述類似地製備。表 35.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
236	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-(2,2-二氟乙基)-3-乙基-7-甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		527.2
237	9-(1-((6-氯-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4-(2,2-二氟乙基)-3-乙基-7-甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		537.2
238	9-(1-((6-氯-2-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-(2,2-二氟乙基)-3-乙基-7-甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		524.2
239	9-(1-((6-氯-1'-甲基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4-(2,2-二氟乙基)-3-乙基-7-甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		553.2
240	6-氯-3-((1-(4-(2,2-二氟乙基)-3-乙基-7-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)-N-甲基-[2,3'-聯吡啶]-6'-甲醯胺		580.2

實例 241 ： 9-[1-[[2-(1- 乙醯基 -4- 六氫吡啶基 )-6- 氯 -3- 吡啶基 ] 胺基 ] 乙基 ]-3- 乙基 -4,7- 二甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮步驟 1 ： 4-(3- 胺基 -6- 氯 -2- 吡啶基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯

向2-溴-6-氯-吡啶-3-胺(300 mg, 1.45 mmol)於4 mL THF中之溶液中添加Pd(dppf)Cl ₂(106 mg, 0.14 mmol)，之後在室溫下逐滴添加(1-第三丁氧基羰基-4-六氫吡啶基)-碘-鋅(0.5 M THF溶液，3.5 mL, 1.74 mmol)。接著將所得溶液在氮氣下加熱至70℃持續12 h。冷卻至室溫後，用DCM稀釋粗製混合物且用水洗滌。將水層用DCM萃取3次。將合併的有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。管柱純化：EtOAc/DCM= 0%至100%，獲得期望產物。C ₁₁H ₁₅ClN ₃O ₂之LCMS [M-56+H] ⁺計算值256.1，實驗值256.1 步驟 2 ： 9-[1-[[6- 氯 -2-(4- 六氫吡啶基 )-3- 吡啶基 ] 胺基 ] 乙基 ]-3- 乙基 -4,7- 二甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟1中用1-乙基-1 H-吡唑-5-胺替代1-甲基-1 H-吡唑-5-胺且在步驟7中用4-(3-胺基-6-氯-2-吡啶基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯替代2-胺基苯甲酸來製備。將粗產物溶解於DCM/TFA (1:1)之混合物中並攪拌30 min。在真空下濃縮後，用MeOH稀釋粗產物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₆H ₃₂ClN ₆O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 479.2，實驗值479.1。步驟 3 ： 9-[1-[[2-(1- 乙醯基 -4- 六氫吡啶基 )-6- 氯 -3- 吡啶基 ] 胺基 ] 乙基 ]-3- 乙基 -4,7- 二甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向9-[1-[[6-氯-2-(4-六氫吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-乙基-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(10 mg, 0.02 mmol)於1 mL DCM中之溶液中添加 N-乙基- N-異丙基-丙-2-胺(18 uL, 0.10 mmol)。接著在0℃下逐滴添加溶解於0.5 mL DCM中之乙醯氯(4 uL, 0.06 mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌15 min，且接著在真空下濃縮。用MeOH稀釋粗產物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₈H ₃₄ClN ₆O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 521.2；實驗值頁521.2 實例 242 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3-(2- 羥基乙基 )-4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟1中用1-(2-((三異丙基矽基)氧基)乙基)-1H-吡唑-5-胺(中間體51)替代1-甲基-1H-吡唑-5-胺，且在步驟7中用6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-胺替代2-胺基苯甲酸來製備。用1 mL THF稀釋所得混合物，且在0℃下向反應混合物中添加四丁基氟化銨(THF溶液，86.44 uL, 0.09 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30 min。LCMS分析指示反應完成。用水淬滅反應物且用EtOAc萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化殘餘物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₄H ₂₆ClN ₈O2之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 493.2；實驗值493.2。實例 243 至 252.

表36中之實例243至252係如針對實例242所闡述類似地製備。表 36.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
243	4-(6-氯-3-((1-(3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺		563.2
244	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		492.2
245	9-(1-((6-氯-2-(4-羥基六氫吡啶-1-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		511.2
246	9-(1-((6-氯-2-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		539.2
247	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		542.2
248	9-(1-((6-氯-2-(2-甲基-1-側氧基異吲哚啉-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		557.2
249	3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-9-(1-((6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		472.2
250	9-(1-((6-氯-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		480.1
251	9-(1-((6-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		494.2
252	9-(1-((6-氯-2-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		490.2

實例 253. 5-[6- 氯 -3-[1-[3-(2- 羥基乙基 )-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ] 乙基胺基 ]-2- 吡啶基 ]-N- 甲基 - 吡啶 -2- 甲醯胺 步驟 1 ： 9-[1-[(2- 溴 -6- 氯 -3- 吡啶基 ) 胺基 ] 乙基 ]-3-(2- 羥基乙基 )-4,7- 二甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟1中用1-(2-((三異丙基矽基)氧基)乙基)-1H-吡唑-5-胺(中間體51)替代1-甲基-1H-吡唑-5-胺，且在步驟7中用2-溴-6-氯-吡啶-3-胺替代2-胺基苯甲酸來製備。用1 mL THF稀釋所得混合物，且在0℃下向反應混合物中添加四丁基氟化銨(THF溶液，86.44 uL, 0.09 mmol)。將反應物在0℃下攪拌30 min，接著用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及MeOH溶析純化殘餘物，提供期望產物。C ₂₁H ₂₂BrClN ₅O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 490.1，實驗值490.0 步驟 2 ： 5-[6- 氯 -3-[1-[3-(2- 羥基乙基 )-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ] 乙基胺基 ]-2- 吡啶基 ]-N- 甲基 - 吡啶 -2- 甲醯胺

將9-[1-[(2-溴-6-氯-3-吡啶基)胺基]乙基]-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(12.5 mg, 0.03 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (5.9 mg, 0.01 mmol)、K ₃PO ₄(16.2 mg, 0.08 mmol)及N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-甲醯胺(8.01 mg, 0.03 mmol)於1 mL二噁烷/H ₂O (5:1)中之混合物用N ₂鼓泡1 min。將反應混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌12 h。LCMS分析指示反應完成。用水淬滅反應物且用EA萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化殘餘物；收集溶析流份並凍乾，提供呈淺黃色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₈H ₂₉ClN ₇O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 546.2；實驗值546.2。實例 254 至 256.

表37中之實例254至256係如針對實例253所闡述類似地製備。表 37.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
254	9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		519.2
255	9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-2-側氧基-4-吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		519.2
256	9-[1-[[6-氯-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		519.2

實例 257. 9-[1-[[6- 氯 -2-(1- 甲基 -4- 六氫吡啶基 )-3- 吡啶基 ] 胺基 ] 乙基 ]-3-(2- 羥基乙基 )-4,7- 二甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮步驟 1 ： 9-[1-[[6- 氯 -2-(4- 六氫吡啶基 )-3- 吡啶基 ] 胺基 ] 乙基 ]-3-(2- 羥基乙基 )-4,7- 二甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟1中用1-(2-((三異丙基矽基)氧基)乙基)-1H-吡唑-5-胺(中間體51)替代1-甲基-1 H-吡唑-5-胺，且在步驟7中用4-(3-胺基-6-氯-2-吡啶基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(實例241，步驟1)替代2-胺基苯甲酸來製備。用1 mL水淬滅反應物，且用2 × 1 mL EA萃取。將有機物濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於1 mL含4 N HCl之二噁烷中，且將所得混合物在室溫下攪拌2 h。LCMS分析指示反應完成。用MeOH稀釋粗製物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供期望產物之TFA鹽(29.00 mg, 61.0%)。C ₂₆H ₃₂ClN ₆O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 495.2；實驗值495.2。步驟 2 ： 9-[1-[[6- 氯 -2-(1- 甲基 -4- 六氫吡啶基 )-3- 吡啶基 ] 胺基 ] 乙基 ]-3-(2- 羥基乙基 )-4,7- 二甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向9-[1-[[6-氯-2-(4-六氫吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(7.00 mg, 0.01 mmol)於0.5 mL DCM中之攪拌溶液中添加甲醛(5.74 uL, 0.07 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌15 min。接著向反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(8.99 mg, 0.04 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌1 h。LCMS分析指示反應完成。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化粗製物；收集溶析流份並凍乾，提供期望產物之TFA鹽。C ₂₇H ₃₄ClN ₆O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 509.2，實驗值：509.2。實例 258. 9-[1-[[2-(1- 乙醯基 -4- 六氫吡啶基 )-6- 氯 -3- 吡啶基 ] 胺基 ] 乙基 ]-3-(2- 羥基乙基 )-4,7- 二甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向9-[1-[[6-氯-2-(4-六氫吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(實例257，步驟1) (7.00 mg, 0.01 mmol)及乙醯氯(1.47 uL, 0.02 mmol)於1 mL DCM中之攪拌溶液中添加 N-乙基- N-異丙基-丙-2-胺(7.6 uL, 0.04 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌1 h。LCMS分析指示反應完成。用MeOH稀釋粗製物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供期望產物之TFA鹽。C ₂₈H ₃₄ClN ₆O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 537.2，實驗值：537.2。實例 259. 9-[1-[[6- 氯 -2-(1- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 )-3- 吡啶基 ] 胺基 ] 乙基 ]-4-(2,2- 二氟乙基 )-3-(2- 羥基乙基 )-7- 甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟1中用1-(2-((三異丙基矽基)氧基)乙基)-1H-吡唑-5-胺(中間體51)替代1-甲基-1H-吡唑-5-胺，在步驟2中用1,1-二氟-2-碘乙烷替代碘甲烷，且在步驟7中用6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-胺替代2-胺基苯甲酸來製備。利用TBAF使產物去保護。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化粗產物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₅H ₂₆ClF ₂N ₈O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 543.2；實驗值543.2。實例 260. 5-[6- 氯 -3-[1-[4-(2,2- 二氟乙基 )-3-(2- 羥基乙基 )-7- 甲基 -5- 側氧基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ] 乙基胺基 ]-2- 吡啶基 ]-N- 甲基 - 吡啶 -2- 甲醯胺 步驟 1 ： 9-[1-[(2- 溴 -6- 氯 -3- 吡啶基 ) 胺基 ] 乙基 ]-4-(2,2- 二氟乙基 )-3-(2- 羥基乙基 )-7- 甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟1中用1-(2-((三異丙基矽基)氧基)乙基)-1H-吡唑-5-胺(中間體51)替代1-甲基-1H-吡唑-5-胺，在步驟2中用1,1-二氟-2-碘乙烷替代碘甲烷，且在步驟7中用2-溴-6-氯吡啶-3-胺替代2-胺基苯甲酸來製備。利用TBAF使產物去保護。藉由矽膠管柱層析，用DCM及MeOH溶析純化粗產物，提供呈白色固體之期望產物(49.0 mg, 79.0%)。C ₂₂H ₂₃BrClF ₂N ₅O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 540.1；實驗值540.1。步驟 2 ： 5-[6- 氯 -3-[1-[4-(2,2- 二氟乙基 )-3-(2- 羥基乙基 )-7- 甲基 -5- 側氧基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ] 乙基胺基 ]-2- 吡啶基 ]-N- 甲基 - 吡啶 -2- 甲醯胺

將9-[1-[(2-溴-6-氯-3-吡啶基)胺基]乙基]-4-(2,2-二氟乙基)-3-(2-羥基乙基)-7-甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(15.00 mg, 0.03 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (6.41 mg, 0.01 mmol)、磷酸鉀(17.66 mg, 0.08 mmol)及 N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-甲醯胺(10.91 mg, 0.04 mmol)於1 mL二噁烷/H ₂O (5:1)中之混合物用N ₂鼓泡1 min。將反應混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌12 h。LCMS分析指示反應完成。用水淬滅反應物且用EA萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化殘餘物；收集溶析流份並凍乾，提供呈淺黃色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₉H ₂₉ClF ₂N ₇O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 596.2；實驗值596.2。實例 261. 9-[1-[[6- 氯 -2-(1- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 )-3- 吡啶基 ] 胺基 ] 乙基 ]-4- 乙基 -3-(2- 羥基乙基 )-7- 甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟1中用1-(2-((三異丙基矽基)氧基)乙基)-1H-吡唑-5-胺(中間體51)替代1-甲基-1H-吡唑-5-胺，在步驟2中用碘乙烷替代碘甲烷，且在步驟7中用6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-胺替代2-胺基苯甲酸來製備。利用TBAF使產物去保護。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化粗產物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₅H ₂₈ClN ₈O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 507.2；實驗值507.2。實例 262. 9-[1-[(6- 氯 -2- 嗎啉基 -3- 吡啶基 ) 胺基 ] 乙基 ]-4- 乙基 -3-(2- 羥基乙基 )-7- 甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例16所闡述類似之程序，在步驟1中用1-(2-((三異丙基矽基)氧基)乙基)-1H-吡唑-5-胺(中間體51)替代1-甲基-1H-吡唑-5-胺，在步驟2中用碘乙烷替代碘甲烷，且在步驟7中用6-氯-2-嗎啉基吡啶-3-胺替代2-胺基苯甲酸來製備。利用TBAF使產物去保護。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化粗產物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₆H ₃₂ClN ₆O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 511.2；實驗值511.2。實例 263. 9-[1-[[6- 氯 -2-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-3- 吡啶基 ] 胺基 ] 乙基 ]-4,7- 二甲基 -3-(2- 嗎啉基乙基 ) 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(實例244 )(35 mg, 0.07 mmol)、甲磺醯氯(8 uL, 12.22 mg, 0.11 mmol)於2 mL DCM中之攪拌溶液中添加N,N-二乙基乙胺(29.75 uL, 0.21 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌2 h。接著將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥。向殘餘物於0.2 mL DMF中之溶液中添加嗎啉(11 mg, 0.13 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌4 h。LCMS分析指示反應完成。用MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₉H ₃₄ClN ₈O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 561.2；實驗值561.2。實例 264 至 268.

表38中之實例264至268係如針對實例263所闡述類似地製備。表 38.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
264	9-(1-((6-氯-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(2-嗎啉基乙基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		576.2
265	9-(1-((6-氯-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		589.3
266	4-(6-氯-3-((1-(4,7-二甲基-3-(2-嗎啉基乙基)-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺		632.3
267	4-(6-氯-3-((1-(4,7-二甲基-3-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺		645.3
268	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-(2,2-二氟乙基)-3-(2-(5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)乙基)-7-甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		649.2

實例 269 ： 9-[1-[[6- 氯 -2-(1- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 )-3- 吡啶基 ] 胺基 ] 乙基 ]-4- 乙基 -7- 甲基 -3-(2- 吡啶基 ) 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮步驟 1 ： 9-(1- 溴乙基 )-4- 乙基 -7- 甲基 -3-(2- 吡啶基 ) 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例81所闡述類似之程序，在步驟3中用5-胺基-1-(2-吡啶基)吡唑-4-甲酸乙基酯替代5-胺基-1-(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯，且在步驟5中用碘乙烷替代MeI來製備。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 2 ： 9-[1-[[6- 氯 -2-(1- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 )-3- 吡啶基 ] 胺基 ] 乙基 ]-4- 乙基 -7- 甲基 -3-(2- 吡啶基 ) 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向9-(1-溴乙基)-4-乙基-7-甲基-3-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(10 mg, 0.02 mmol)於0.1 mL DMF中之攪拌混合物中添加6-氯-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-胺(10 mg, 0.05 mmol)。將混合物在65℃下攪拌2 h。用MeOH稀釋殘餘物，且接著藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽(3.40 mg, 25.9%)。C ₂₈H ₂₇ClN ₉O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 540.2；實驗值540.1。實例 270 至 273.

表39中之實例270至273係如針對實例269所闡述類似地製備。表 39.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
270	9-(1-((6-氯-2-嗎啉基吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		544.2
271	6-氯-3-((1-(4-乙基-7-甲基-5-側氧基-3-(吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)-N-甲基-[2,3'-聯吡啶]-6'-甲醯胺		593.1
272	3-(6-氯-3-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-3-(吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮		529.1
273	9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		525.1

實例 274 ： 9-[1-[[6- 氯 -2-(1- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 )-3- 吡啶基 ] 胺基 ] 乙基 ]-4- 乙基 -7- 甲基 -3-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例81所闡述類似之程序，在步驟2中用3-吡啶基肼替代3-肼基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯，在步驟5中用碘乙烷替代碘甲烷，且在步驟10中用6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-胺替代6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺 來製備。粗產物A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₈H ₂₇ClN ₉O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 540.2；實驗值540.1。實例 275 ： 9-[1-[[6- 氯 -2-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-3- 吡啶基 ] 胺基 ] 乙基 ]-4,7- 二甲基 -3-(2- 吡啶基甲基 ) 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例81所闡述類似之程序，在步驟2中用2-(肼基甲基)吡啶替代3-肼基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯來製備。粗產物A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₉H ₂₈ClN ₈O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 539.2；實驗值539.1。實例 276. 3-(6- 氯 -3-((1-(4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -3-( 吡啶 -2- 基甲基 )-4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮

標題化合物係使用與針對實例81所闡述類似之程序，在步驟2中用2-(肼基甲基)吡啶替代3-肼基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯，且在步驟10中用3-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替代6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺來製備。粗產物A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₇H ₂₄ClN ₈O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 543.2；實驗值543.1。實例 277 ： 9-[1-[[6- 氯 -2-(1- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 )-3- 吡啶基 ] 胺基 ] 乙基 ]-4,7- 二甲基 -3-(1- 甲基 -3- 六氫吡啶基 ) 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮步驟 1 ： 3-[9-(1- 溴乙基 )-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -3- 基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯

標題化合物係使用與針對實例81所闡述類似之程序，在步驟2中用3-肼基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯替代3-肼基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯來製備。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 2 ： 9-[1-[[6- 氯 -2-(1- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 )-3- 吡啶基 ] 胺基 ] 乙基 ]-4,7- 二甲基 -3-(3- 六氫吡啶基 ) 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向3-[9-(1-溴乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基]六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(80.00 mg, 0.15 mmol)於0.3 mL DMF中之攪拌溶液中添加6-氯-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-胺(46.81 mg, 0.22 mmol)，且將所得混合物在65℃下攪拌4 h。用水淬滅反應物且用EA萃取。濃縮粗製物，且在0℃下添加1 mL含HBr之乙酸(33 wt.%)。將所得混合物在0℃下攪拌15 min。用MeOH稀釋反應混合物，且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽(42.00 mg, 53.0%)。C ₂₇H ₃₁ClN ₉O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 532.2；實驗值532.2。步驟 3 ： 9-[1-[[6- 氯 -2-(1- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 )-3- 吡啶基 ] 胺基 ] 乙基 ]-4,7- 二甲基 -3-(1- 甲基 -3- 六氫吡啶基 ) 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(3-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(8.00 mg, 0.02 mmol)於0.5 mL DCM中之攪拌溶液中添加甲醛(6.10 uL, 2.26 mg, 0.08 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌15 min。接著向反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(9.56 mg, 0.05 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌1 h。LCMS分析指示反應完成。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化粗製物；收集溶析流份並凍乾，提供期望產物之TFA鹽。C ₂₈H ₃₃ClN ₉O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 546.2，實驗值：546.2。實例 278 至 281.

表40中之實例278至281係如針對實例277所闡述類似地製備。表 40.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
278	9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-[1-(2-羥基乙基)-3-六氫吡啶基]-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		576.3
279	9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-3-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		545.2
280	9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-[1-(2-羥基乙基)-3-六氫吡啶基]-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮		575.2
281	3-[9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基]六氫吡啶-1-甲酸甲基酯		589.2

實例 282. 5-[6- 氯 -3-[1-[4,7- 二甲基 -3-(1- 甲基 -4- 六氫吡啶基 )-5- 側氧基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ] 乙氧基 ]-2- 吡啶基 ]-N- 甲基 - 吡啶 -2- 甲醯胺 步驟 1 ： 4-[9-[1-[(2- 溴 -6- 氯 -3- 吡啶基 ) 氧基 ] 乙基 ]-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -3- 基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯

向2-溴-6-氯-吡啶-3-醇(38.78 mg, 0.19 mmol)於0.2 mL DMF中之攪拌溶液中添加氫化鈉(6.70 mg, 0.17 mmol)，且將所得混合物在室溫(rt)下攪拌1 h。接著向反應混合物中添加4-[9-(1-溴乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基]六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(實例158，步驟1) (50.0 mg, 0.09 mmol)，且將所得混合物在65℃下攪拌12 h。LCMS分析指示反應完成。用水淬滅反應物且用2 × 2 mL乙酸乙酯(EA)萃取。將合併的有機物濃縮至乾燥，且藉由矽膠管柱層析，用二氯甲烷(DCM)及MeOH溶析純化殘餘物，提供呈白色固體之期望產物(42.00 mg, 67.9%)。C ₃₂H ₃₂BrClN ₅O ₄之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 664.1/666.1；實驗值664.1/666.1。步驟 2 ： 5-[6- 氯 -3-[1-[4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -3-(4- 六氫吡啶基 ) 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ] 乙氧基 ]-2- 吡啶基 ]-N- 甲基 - 吡啶 -2- 甲醯胺

將4-[9-[1-[(2-溴-6-氯-3-吡啶基)氧基]乙基]-4,7-二甲基-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基]六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(40.0 mg, 0.06 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (13.9 mg, 0.01 mmol)、磷酸鉀(38.3 mg, 0.18 mmol)及 N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-甲醯胺(18.92 mg, 0.07 mmol)於1.5 mL二噁烷/H ₂O (5:1)中之混合物用N ₂鼓泡1 min。將反應混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌12 h。LCMS分析指示反應完成。用水淬滅反應物且用EA萃取。濃縮粗製物，且在0℃下添加1 mL含HBr之乙酸(33 wt.%)。將所得混合物在0℃下攪拌15 min。用MeOH稀釋反應混合物，且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽(22 mg, 62.4 %)。C ₃₁H ₃₃ClN ₇O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 586.2；實驗值586.2。步驟 3 ： 5-[6- 氯 -3-[1-[4,7- 二甲基 -3-(1- 甲基 -4- 六氫吡啶基 )-5- 側氧基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ] 乙氧基 ]-2- 吡啶基 ]-N- 甲基 - 吡啶 -2- 甲醯胺

向5-[6-氯-3-[1-[4,7-二甲基-5-側氧基-3-(4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基]乙氧基]-2-吡啶基]- N-甲基-吡啶-2-甲醯胺(7.00 mg, 0.01 mmol)於0.5 mL DCM中之攪拌溶液中添加甲醛(4.85 uL, 1.79 mg, 0.06 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌15 min。接著向反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7.59 mg, 0.04 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌1 h。LCMS分析指示反應完成。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化粗製物；收集溶析流份並凍乾，提供期望產物之TFA鹽(4.60 mg, 64.2%)。C ₃₂H ₃₅ClN ₇O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 600.2，實驗值：600.2。實例 283 ： 5-[3-[1-[3-(1- 乙醯基 -4- 六氫吡啶基 )-4,7- 二甲基 -5- 側氧基 - 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ] 乙氧基 ]-6- 氯 -2- 吡啶基 ]-N- 甲基 - 吡啶 -2- 甲醯胺

向5-[6-氯-3-[1-[4,7-二甲基-5-側氧基-3-(4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基]乙氧基]-2-吡啶基]- N-甲基-吡啶-2-甲醯胺(7.00 mg, 0.01 mmol)於0.5 mL DCM中之攪拌溶液中添加 N-乙基- N-異丙基-丙-2-胺(6.62 uL, 4.63 mg, 0.04 mmol)及乙醯氯(1.28 uL, 1.41 mg, 0.02 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌10 min。LCMS分析指示反應完成。用MeOH稀釋粗製物且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供期望產物之TFA鹽。C ₃₃H ₃₅ClN ₇O ₄之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 628.2；實驗值628.2。實例 284 ： 10-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3-( 羥基甲基 )-8- 甲基 -4,5- 二氫 -3H,6H-2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -6- 酮步驟 1 ： 9- 溴 -4-(3-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙基 )-3-(4- 甲氧基苄基 )-7- 甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與實例26之步驟1至步驟3所闡述類似之程序，在步驟2中用(3-溴丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷替代碘甲烷來製備。用水稀釋所得混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈白色固體之期望產物。C ₂₈H ₃₇BrN ₃O ₃Si之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 570.2；實驗值570.2。步驟 2 ： 9- 溴 -4-(3- 羥基丙基 )-3-(4- 甲氧基苄基 )-7- 甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

將9-溴-4-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-3-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(3.7 g, 6.5 mmol)溶解於60 mL含4 N HCl之二噁烷中。在室溫下攪拌30 min後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。使合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用己烷及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈白色固體之期望產物(2.8 g，94%產率)。C ₂₂H ₂₃BrN ₃O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 456.1；實驗值456.1。步驟 3 ： 3-(9- 溴 -3-(4- 甲氧基苄基 )-7- 甲基 -5- 側氧基 -3,5- 二氫 -4H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -4- 基 ) 丙醛

在0℃下向9-溴-4-(3-羥基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(2.8 g, 6.14 mmol)於100 mL DCM中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane) (3.9 g, 9.2 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用NaHSO ₃及鹽水洗滌，接著經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用己烷及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈白色固體之期望產物(1.5 g，54%產率)。C ₂₂H ₂₁BrN ₃O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 454.1；實驗值454.1。步驟 4 ： 9- 溴 -4-(3- 羥基戊 -4- 烯 -1- 基 )-3-(4- 甲氧基苄基 )-7- 甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

在-15℃下向3-(9-溴-3-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-5-側氧基-3,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-4-基)丙醛(1.0 g, 2.2 mmol)於20 mL THF中之溶液中緩慢添加乙烯基溴化鎂溶液(3.3 mL，1 M於THF中，3.3 mmol)。在-15℃下攪拌1.5 h後，將混合物用飽和NH ₄Cl淬滅且用EtOAc萃取。使合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用己烷及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈白色固體之期望產物(1.0 g，94%產率)。C ₂₄H ₂₅BrN ₃O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 482.1；實驗值482.1。步驟 5 ：碳酸 5-(9- 溴 -7- 甲基 -5- 側氧基 -3,5- 二氫 -4H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -4- 基 ) 戊 -1- 烯 -3- 基酯乙基酯

在0℃下向9-溴-4-(3-羥基戊-4-烯-1-基)-3-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(1.0 g, 2.07 mmol)於20 mL DCM中之溶液中添加吡啶(0.5 mL, 6.22 mmol)及氯甲酸乙酯(0.4 mL, 4.15 mmol)。在室溫下攪拌2 h後，用水稀釋混合物且用DCM萃取。使合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。在0℃下將殘餘物溶解於10 mL含50% TFA之DCM中。在60℃下攪拌30 min後，用飽和NaHCO ₃淬滅混合物且用DCM萃取。使合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用二氯甲烷及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈白色固體之期望產物(645 mg，71%產率)。C ₁₉H ₂₁BrN ₃O ₄之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 434.1；實驗值434.1。步驟 6 ： 10- 溴 -8- 甲基 -3- 乙烯基 -4,5- 二氫 -3H,6H-2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -6- 酮

在室溫下向碳酸5-(9-溴-7-甲基-5-側氧基-3,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-4-基)戊-1-烯-3-基酯乙基酯(209 mg, 0.48 mmol)於2 mL THF中之溶液中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(88.1 mg, 0.1 mmol)及1,4-雙(二苯基膦基)丁烷(82.1 mg, 0.19 mmol)，且用氮氣脫氣三次。在60℃下攪拌30 min後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。使合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用己烷及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈白色固體之期望產物(124 mg，75%產率)。C ₁₆H ₁₅BrN ₃O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 344.0；實驗值344.0。步驟 7 ： 10- 乙醯基 -8- 甲基 -3- 乙烯基 -4,5- 二氫 -3H,6H-2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -6- 酮

將10-溴-8-甲基-3-乙烯基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮(124 mg, 0.36 mmol)、PdCl ₂(PPh ₃) ₂(51 mg, 0.07 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(260 mg, 0.72 mmol)於二噁烷(2 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在100℃下加熱2 h。冷卻至室溫後，向混合物中添加2 N HCl且攪拌30 min。接著添加200 mg CsF且再攪拌30 min，之後用水稀釋混合物並用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈白色固體之期望產物(74 mg, 67%)。C ₁₈H ₁₈N ₃O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 308.1；實驗值308.1。步驟 8 ： 10-(1- 羥基乙基 )-8- 甲基 -3- 乙烯基 -4,5- 二氫 -3H,6H-2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -6- 酮

在-78℃下向10-乙醯基-8-甲基-3-乙烯基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮(74 mg, 0.24 mmol)於2 mL THF中之混合物中添加LAH (0.36 mL, 0.36 mmol，於THF中之1 M溶液)。將所得混合物在相同溫度下攪拌30 min，且接著用飽和NH ₄Cl淬滅。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈白色固體之期望產物(55 mg, 74%)。C ₁₈H ₂₀N ₃O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 310.2；實驗值310.2。步驟 9 ： 10-(1- 溴乙基 )-8- 甲基 -3- 乙烯基 -4,5- 二氫 -3H,6H-2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -6- 酮

向10-(1-羥基乙基)-8-甲基-3-乙烯基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮(20 mg, 0.06 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物中添加PBr ₃(35 mg, 0.13 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。接著用水稀釋混合物且用DCM萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 10 ： 10-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-8- 甲基 -3- 乙烯基 -4,5- 二氫 -3H,6H-2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -6- 酮

向10-(1-溴乙基)-8-甲基-3-乙烯基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮(23 mg, 0.066 mmol)於0.6 mL DMF中之溶液中添加6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-胺(26 mg, 0.12 mmol)。在60℃下攪拌1 h後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。使合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用己烷及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈白色固體之期望產物(28 mg，90%產率)。C ₂₆H ₂₆ClN ₈O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 501.2；實驗值501.2。步驟 11 ： 10-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-8- 甲基 -6- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H,6H-2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -3- 甲醛

向10-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-3-乙烯基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮(28 mg, 0.06 mmol)於1 mL THF及0.5 mL水中之溶液中添加過碘酸鈉(48 mg, 0.22 mmol)及四氧化鋨(0.07 mL, 0.01 mmol，4%於水中)。在室溫下攪拌2 h後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。使合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用己烷及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈白色固體之期望產物(12 mg，43%產率)。C ₂₅H ₂₄ClN ₈O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 503.2；實驗值503.2。步驟 12 ： 10-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3-( 羥基甲基 )-8- 甲基 -4,5- 二氫 -3H,6H-2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -6- 酮

在0℃下向10-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-3-甲醛(6 mg, 0.01 mmol)於0.5 mL MeOH中之溶液中添加硼氫化鈉(1 mg, 0.02 mml)。在0℃下攪拌30 min後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。使合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₅H ₂₆ClN ₈O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 505.2；實驗值505.2。實例 285 至 289.

表41中之實例285至289係如針對實例284所闡述類似地製備。表 41.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
285	10-(1-((6-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(羥基甲基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		506.2
286	10-(1-((6-氯-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(羥基甲基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		492.2
287	10-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(羥基甲基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		504.2
288	10-(1-((6-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(羥基甲基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		504.2
289	10-(1-((6-氯-1'-甲基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-3-(羥基甲基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		531.2

實例 290 ： 10-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-8- 甲基 -4,5- 二氫 -3H,6H-2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -6- 酮

在0℃下向10-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-3-甲醛(6 mg, 0.01 mmol)於0.5 mL ACN及0.1 mL AcOH中之溶液中添加二甲胺(0.12 mL, 0.12 mmol，1 M於THF中)及三乙醯氧基硼氫化鈉(7.6 mg, 0.04 mml)。在室溫下攪拌30 min後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。使合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₇H ₃₁ClN ₉O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 532.2；實驗值532.2。實例 291 至 322.

表42中之實例291至322係如針對實例36所闡述類似地製備。表 42.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
291	10-(1-((6-氯-2-(4-羥基六氫吡啶-1-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		493.2
292	1-(6-氯-3-((1-(8-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-N-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺		534.2
293	10-(1-((2-(4-乙醯基六氫吡嗪-1-基)-6-氯吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		520.2
294	10-(1-((6-氯-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		462.1
295	3-(6-氯-3-((1-(8-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮		478.1
296	10-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		475.2
297	10-(1-((6-氯-2-(1-(2-羥基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		505.2
298	10-(1-((6-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		476.2
299	10-(1-((6-氯-2-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		544.2
300	10-(1-((6-氯-2-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		504.2
301	10-(1-((6-氯-2-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		557.3
302	10-(1-((6-氯-2-(1-(1-甲基六氫吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		557.3
303	10-(1-((6-氯-2-(1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		543.2
304	10-(1-((6-氯-2-(1-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		529.2
305	4-(4-(6-氯-3-((1-(8-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基六氫吡啶-1-甲醯胺		614.3
306	10-(1-((6-氯-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		485.2
307	10-(1-((6-氯-[2,3'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		471.2
308	10-(1-((6-氯-1'-甲基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		501.2
309	4-(6-氯-3-((1-(8-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺		545.2
310	6-氯-N-甲基-3-((1-(8-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-甲醯胺		528.2
311	10-(1-((6-氯-6'-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		501.2
312	10-(1-((6-氯-2'-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		501.2
313	10-(1-((6-氯-2'-(二甲基胺基)-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		514.2
314	10-(1-((6-氯-2-(2-甲基-1-側氧基異吲哚啉-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		539.2
315	10-(1-((6-氯-2-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		521.2
316	10-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		524.2
317	2-氟-N-甲基-4-(6-甲基-3-((1-(8-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)苯甲醯胺		525.2
318	8-甲基-10-(1-((6-甲基-2-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		524.3
319	10-(1-((2-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		484.2
320	10-(1-((2',6-二甲基-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		465.2
321	10-(1-((2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		480.3
322	7-(6-氯-3-((1-(8-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)六氫-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮		534.2

實例 323 ： 10-(1-((6- 氯 -2-(5- 甲基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-8- 甲基 -4,5- 二氫 -3H,6H-2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -6- 酮步驟 1 ： 3-(6- 氯 -3-((1-(8- 甲基 -6- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H,6H-2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -10- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -5(4H)- 甲酸第三丁基酯

向3-(3-胺基-6-氯吡啶-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4 H)-甲酸第三丁基酯(中間體17) (15.2 mg, 0.04 mmol)及10-(1-溴乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3 H,6 H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮(實例36，步驟6) (10.0 mg, 0.03 mmol)之混合物中添加DMF (0.1 mL)。將所得混合物在60℃下加熱1小時。使混合物冷卻至室溫，用甲醇稀釋，藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep 15 C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供期望產物之TFA鹽。C ₃₂H ₃₆ClN ₈O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 615.3；實驗值：615.3。步驟 2 ： 10-(1-((6- 氯 -2-(5- 甲基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-8- 甲基 -4,5- 二氫 -3H,6H-2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -6- 酮

在室溫下，將3-(6-氯-3-((1-(8-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸第三丁基酯(4.00 mg, 0.01 mmol)用三氟乙酸與二氯甲烷之1:1混合物處理。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下去除溶劑。向粗產物中添加乙腈(0.5 mL)、乙酸(0.1 mL)、甲醛(0.1 mL)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.82 mg, 3.88 μmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。反應完成後，將殘餘物用甲醇稀釋且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep 15 C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₈H ₃₀ClN ₈O之LCMS (M+H)+ m/z計算值= 529.2；實驗值：529.2；實例 324 ： 10-(1-((6- 氯 -6'-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-8- 甲基 -4,5- 二氫 -3H,6H-2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -6- 酮步驟 1 ： 10-(1-((2- 溴 -6- 氯吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-8- 甲基 -4,5- 二氫 -3H,6H-2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -6- 酮

標題化合物係使用與針對實例 36所闡述類似之程序，在步驟 7中用2-溴-6-氯吡啶-3-胺替代2-胺基苯甲酸來製備。用水稀釋所得混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈白色固體之期望產物。C ₂₁H ₂₀BrClN ₅O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 472.1；實驗值472.1。步驟 2 ： 6- 氯 -3-((1-(8- 甲基 -6- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H,6H-2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -10- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-6'- 甲醛

在氮氣下向10-(1-((2-溴-6-氯吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮(12 mg, 0.03 mmol)於1.2 mL甲苯及0.2 mL水中之溶液中添加四(三苯基膦)鈀(5.87 mg, 0.1 mmol)、碳酸鉀(10.5 mg, 0.08 mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶甲醛(9 mg, 0.04 mmol)。在80℃下攪拌1 h後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。使合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用己烷及乙酸乙酯溶析純化殘餘物，提供呈白色固體之期望產物(10 mg，79%產率)。C ₂₇H ₂₄ClN ₆O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 499.2；實驗值499.2。步驟 3 ： 10-(1-((6- 氯 -6'-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-8- 甲基 -4,5- 二氫 -3H,6H-2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -6- 酮

在0℃下向6-氯-3-((1-(8-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-甲醛(5 mg, 0.01 mmol)於0.5 mL ACN及0.1 mL AcOH中之溶液中添加二甲胺(0.06 mL, 0.12 mmol，2 M於THF中)及三乙醯氧基硼氫化鈉(7.6 mg, 0.04 mml)。在室溫下攪拌30 min後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。使合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₉H ₃₁ClN ₇O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 528.2；實驗值528.2。實例 325 ： 3-(3-((1-(3,8- 二甲基 -6- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H,6H-2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -10- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮

在氮氣下向3-(6-氯-3-((1-(3,8-二甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(實例70) (5 mg, 0.01 mmol)於0.5 mL二噁烷及0.1 mL水中之溶液中添加甲基硼酸(1.3 mg, 0.02 mmol)、磷酸鉀(6.5 mg, 0.03 mmol)及P(t-Bu)3 Pd G2 (1 mg, 0.002 mmol)。在80℃下攪拌1 h後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。使合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₅H ₂₆N ₇O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 472.2；實驗值472.2。實例 326 ： 8- 甲基 -10-(1-((6- 甲基 -2-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-4,5- 二氫 -3H,6H-2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -6- 酮

標題化合物係使用與針對實例 325所闡述類似之程序，用10-(1-((6-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮替代3-(6-氯-3-((1-(3,8-二甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮來製備。用水稀釋所得混合物且用EtOAc萃取。使合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₄H ₂₆N ₉O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 456.2；實驗值456.2。實例 327 ： 3-(3-((1-(3- 乙基 -4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮

標題化合物係使用與針對實例325所闡述類似之程序，用3-(6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(實例59 )替代3-(6-氯-3-((1-(3,8-二甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮來製備。用水稀釋所得混合物且用EtOAc萃取。使合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)純化所得混合物；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₄H ₂₆N ₇O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 460.2；實驗值460.2。實例 328 ： 10-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1 H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-2- 羥基乙基 )-8- 甲基 -4,5- 二氫 -3 H ,6 H -2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -6- 酮步驟 1 ： 8- 甲基 -10- 乙烯基 -4,5- 二氫 -3H,6H-2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -6- 酮

在室溫下向10-溴-8-甲基-4,5-二氫-3 H,6 H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮化合物(實例36，步驟3) (3.7 g, 11.63 mmol)中添加Pd(dppf)Cl ₂· DCM (0.85 g, 1.16 mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(4.67 g, 34.89 mmol)及碳酸鉀(4.82 g, 34.89 mmol)以及四氫呋喃與水之5:1混合物(100 mL)。將所得混合物在70℃下加熱2小時。基於LCMS分析在反應完成後，經由矽藻土過濾混合物，將濾液在減壓下濃縮。利用矽膠層析，用0%至100%乙酸乙酯/己烷溶析純化殘餘物，得到呈棕色固體之期望產物(2.50 g, 81%)。C ₁₆H ₁₆N ₃O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 266.1；實驗值：266.1；步驟 2 ： 8- 甲基 -10-( 氧雜環丙 -2- 基 )-4,5- 二氫 -3H,6H-2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -6- 酮

在室溫下向8-甲基-10-乙烯基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮(500 mg, 1.88 mmol)於二氯甲烷(18 mL)中之溶液中添加間氯過氧苯甲酸(975 mg, 5.65 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。基於LCMS分析在反應完成後，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，使有機層經硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，得到呈橙色固體之期望粗產物，其直接用於下一步驟中。C ₁₆H ₁₆N ₃O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 282.1；實驗值：282.1。步驟 3 ： 10-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-2- 羥基乙基 )-8- 甲基 -4,5- 二氫 -3H,6H-2,2a,5a- 三氮雜乙烯合蒽 -6- 酮

向8-甲基-10-(氧雜環丙-2-基)-4,5-二氫-3 H,6 H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮(10.0 mg, 0.04 mmol)於二氯甲烷中之溶液中添加三氟甲磺酸鈧(III) (3.5 mg, 0.01 mmol)，之後在室溫下添加6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-胺(14.9 mg, 0.07 mmol)。將所得混合物在60℃下加熱2小時。反應完成後，將殘餘物用甲醇稀釋且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈黃色固體之期望產物之TFA鹽。C ₂₄H ₂₄ClN ₈O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 491.2；實驗值：491.2。實例 329 至 333.

表43中之實例329至333係如針對實例328所闡述類似地製備。表 43.

實例編號	化學名稱	結構	LCMS m/z (M+H) ⁺
329	10-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)-2-羥基乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3 H,6 H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		490.2
330	10-(1-((6-氯-2-(1,5-二甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)-2-羥基乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3 H,6 H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		504.2
331	10-(1-((6-氯-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)胺基)-2-羥基乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3 H,6 H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		478.1
332	10-(1-((6-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)-2-羥基乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		492.2
333	10-(1-((6-氯-2-(2-甲基-1-側氧基異吲哚啉-5-基)吡啶-3-基)胺基)-2-羥基乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮		555.2

實例 334 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-2-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙基 )-3- 乙基 -4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮步驟 1 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-2- 羥基乙基 )-3- 乙基 -4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

標題化合物係使用與針對實例76所闡述類似之程序，在步驟4中用6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺替代2-溴-6-氯吡啶-3-胺來製備。藉由矽膠管柱層析，用DCM及MeOH溶析純化粗產物，提供呈棕色固體之期望產物。C ₂₅H ₂₇ClN ₇O ₂之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 492.2；實驗值492.1。步驟 2 ： 9-(2-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3- 乙基 -4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

在0℃下向9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)-2-羥基乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(120 mg, 0.24 mmol)於2 mL DCM中之攪拌溶液中添加TBSCl (45 mg, 0.3 mmol)、咪唑(20 mg, 0.3 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。LCMS分析指示反應完成。用30 mL水淬滅反應且用2 × 30 mL DCM萃取。將合併的有機物用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用含0~10% EtOAc之DCM溶析純化殘餘物，提供期望產物(130 mg, 90%)。C ₃₁H ₄₁ClN ₇O ₂Si之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 606.3；實驗值606.3。步驟 3 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 )(4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2- 羥基乙基 )-3- 乙基 -4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

在0℃下在氮氣氣氛下向9-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(130 mg, 0.22 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加NaH (12 mg, 0.3 mmol)。將所得混合物在相同溫度下攪拌30 min，之後添加4-甲氧基苄基溴(60 mg, 0.3 mmol)。接著使反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌1 h。完成後，在0℃下用水小心地淬滅反應，同時劇烈攪拌。接著用乙酸乙酯(2 × 30 mL)萃取混合物。使合併的有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。在0℃下向殘餘物中添加1 mL THF及四丁基氟化銨(THF溶液，0.5 mL, 0.5 mmol)。將反應物在0℃下攪拌30 min，之後用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併的有機物在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用DCM/MeOH溶析純化殘餘物，提供期望產物(94 mg, 70%)。C ₃₃H ₃₅ClN ₇O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 612.2；實驗值612.3。步驟 4 ： 2-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 )(4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2-(3- 乙基 -4,7- 二甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -9- 基 ) 乙醛

在0℃下向9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)(4-甲氧基苄基)胺基)-2-羥基乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮(94 mg, 0.15 mmol)於2 mL DCM中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(76 mg, 0.18 mmol)及NaHCO ₃(50 mg, 0.5 mmoL)。在室溫下攪拌隔夜後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C ₃₃H ₃₃ClN ₇O ₃之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 610.2；實驗值610.2。步驟 5 ： 9-(1-((6- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-2-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙基 )-3- 乙基 -4,7- 二甲基 -3,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -5- 酮

向2-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙醛(10.0 mg, 0.016 mmol)於0.5 mL DCM中之溶液中添加1-甲基六氫吡嗪(10 uL)及三乙醯氧基硼氫化鈉(4.2 mg, 0.02 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，用水淬滅混合物且用EtOAc萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。向殘餘物中添加含10% TfOH之TFA，將混合物在室溫下攪拌20 min，之後用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% TFA)，移動相B：乙腈；流量：60 mL/min)進行純化；收集溶析流份並凍乾，提供呈白色固體之期望產物之TFA鹽。C ₃₀H ₃₇ClN ₉O之LCMS (M+H) ⁺m/z計算值= 574.3；實驗值：574.2。實例 A. pS473 AKT 分析方案

使用10-cm皮氏培養皿(petri dish)用推薦培養基加10%胎牛血清培養SKBR3 (PIK3CA WT)、MCF7 (PIK3CA E545K)及T47D (PIK3CA H1047R)細胞。在分析前一天，將細胞以10,000個細胞/孔之最終密度接種於96孔板中。在完全培養基中隔夜培育後，將細胞用不同濃度之PI3Kα抑制劑處理2 h。接著使用4%多聚甲醛將細胞在室溫下固定20 min。吸出4%多聚甲醛，且使用1×常規磷酸鹽緩衝鹽水將細胞洗滌3次，每次5 min。吸出任何殘餘磷酸鹽緩衝鹽水，且使用含有1%牛血清白蛋白及0.3% Triton X-100之10%山羊血清將細胞在室溫下封阻1 h。在不進行任何額外洗滌之情形下，使用封阻緩衝液稀釋一級抗體(兔抗pSer473 AKT)，且以50微升/孔之最終體積添加。將含有一級抗體之分析板置於4℃下隔夜。使用1×常規磷酸鹽緩衝鹽水將細胞洗滌3次，每次5 min。在最後一次洗滌後，使細胞與使用相同封阻緩衝液稀釋之辣根過氧化物酶結合之二級抗體(山羊抗兔IgG)一起在室溫下培育1 h。使用1×常規磷酸鹽緩衝鹽水將細胞充分洗滌3次，每次5 min。吸出任何殘餘磷酸鹽緩衝鹽水。以100微升/孔之最終體積添加Super-Signal ELISA Pico化學發光受質。在i3x多模式微量板讀數儀上讀板，且使用GraphPad Prism軟體計算IC ₅₀值。

上述分析之結果呈現於表A中。本揭示案所指示之化合物顯示出在以下範圍內之IC ₅₀值： A：IC ₅₀≤ 1000 nM； B：1000 nM ＜ IC ₅₀≤ 5000 nM； C：5000 nM ＜ IC ₅₀≤ 10000 nM； D：10000 nM ＜ IC ₅₀≤ 30000 nM。 E：30000 nM ＜ IC ₅₀ 表 A.

化合物	SKBR3_IC ₅₀(nM)	MCF7_IC ₅₀(nM)	T47D_IC ₅₀(nM)
I-1	E	E	B
I-2	E	E	B
I-3	E	E	B

實例 B. 含 2.5% FBS 之 pS473 AKT 分析方案

使用10-cm皮氏培養皿用推薦培養基加10%胎牛血清培養T47D (PIK3CA H1047R)細胞。在分析前一天，將細胞接種於96孔板中。隔夜培育後，將培養基換成含有2.5%胎牛血清(FBS)之DMEM，且將細胞用不同濃度之化合物處理2 h。接著使用4%多聚甲醛將細胞在室溫下固定20 min。吸出4%多聚甲醛，且使用1×常規磷酸鹽緩衝鹽水將細胞洗滌3次，每次5 min。吸出任何殘餘磷酸鹽緩衝鹽水，且使用含有1%牛血清白蛋白及0.3% Triton X-100之10%山羊血清將細胞在室溫下封阻1 h。在不進行任何額外洗滌之情形下，使用封阻緩衝液稀釋一級抗體(兔抗pSer473 AKT)，且以50微升/孔之最終體積添加。將含有一級抗體之分析板置於4℃下隔夜。使用1×常規磷酸鹽緩衝鹽水將細胞洗滌3次，每次5 min。在最後一次洗滌後，使細胞與使用相同封阻緩衝液稀釋之辣根過氧化物酶結合之二級抗體(山羊抗兔IgG)一起在室溫下培育1 h。使用1×常規磷酸鹽緩衝鹽水將細胞充分洗滌3次，每次5 min。吸出任何殘餘磷酸鹽緩衝鹽水。以100微升/孔之最終體積添加Super-Signal ELISA Pico化學發光受質。在i3x多模式微量板讀數儀上讀板，且使用GraphPad Prism軟體計算IC ₅₀值。

上述分析之結果呈現於表B-表C中。「+」指示IC ₅₀小於1000 nM；「++」指示IC ₅₀大於或等於1000 nM，但小於5000 nM；「+++」指示IC ₅₀大於或等於5000 nM，但小於10000 nM；且「++++」指示IC ₅₀大於或等於10000 nM。表 B.

化合物	T47D_IC ₅₀(nM)	化合物	T47D_IC ₅₀(nM)
I-4	+	I-5	+
I-6	+	I-7	+
I-8	+	I-9	+
I-10	+	I-11	+
I-12	+	I-13	+
I-14	+	I-15	+
I-16	+	I-17	+
I-18	+	I-19	+
I-20	+	I-21	+
I-22	+	I-23	+
I-24	+	I-25	+
I-26	+	I-27	+
I-28	+	I-29	+
I-30	+	I-31	+
I-32	+	I-33	+
I-34	+	I-35	+
I-36	+	I-37	+
I-38	+	I-39	+
40	+	41	+
42	+	43	+
44	+	45	+
46	+	47	+
48	+	49	+
50	+	51	+
52	+	53	+
54	+	55	+
56	+	57	+
58	+	59	+
60	+	61	+
62	+	63	+
64	+	65	+
66	+	67	+
68	+	69	+
70	+	71	+
72	+	73	+
74	+	75	+
76	+	77	+
78	+	79	+
80	+

表 C.

實例	T47D_IC ₅₀(nM)	實例	T47D_IC ₅₀(nM)	實例	T47D_IC ₅₀(nM)
81	+	82	+	83	+
84	+	85	+	86	+
87	+	88	+	89	+
90	+	91	+	92	+
93	+	94	+	95	+
96	+	97	+	98	+
99	+	100	+	101	+
102	++	103	+	104	+
105	+	106	+	107	+
108	+	109	+	110	+
111	+	112	+	113	+
114	+	115	+	116	+
117	+	118	+	119	+
120	+	121	+	122	+
123	+	124	+	125	+
126	+	127	+	128	+
129	+	130	+	131	+
132	+	133	+	134	+
135	+	136	+	137	+
138	+	139	+	140	+
141	+	142	+	143	+
144	+	145	+	146	+
147	+	148	+	149	+
150	+	151	+	152	+
153	+	154	+	155	+
156	+	157	+	158	+
159	+	160	+	161	+
162	+	163	+	164	+
165	+	166	+	167	+
168	+	169	+	170	+
171	+	172	+	173	+
174	+	175	+	176	+
177	+	178	+	179	+
180	+	181	+	182	+
183	+	184	+	185	+
186	+	187	+	188	+
189	+	190	+	191	+
192	+	193	+	194	+
195	+	196	+	197	+
198	+	199	+	200	+
201	+	202	+	203	+
204	+	205	+	206	+
207	+	208	+	209	+
210	+	211	+	212	+
213	+	214	+	215	+
216	+	217	+	218	+
219	+	220	+	221	+
222	+	223	+	224	+
225	+	226	+	227	+
228	+	229	+	230	+
231	+	232	+	233	+
234	+	235	+	236	+
237	+	238	+	239	+
240	+	241	+	242	+
243	+	244	+	245	+
246	+	247	+	248	+
249	+	250	+	251	+
252	+	253	+	254	+
255	+	256	+	257	+
258	+	259	+	260	+
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儘管吾人已闡述本發明之眾多實施例，但顯而易見，可對基本實例加以改動以提供利用本發明化合物及方法之其他實施例。因此，應瞭解，本發明之範圍將由隨附申請專利範圍而非由以實例方式所代表之具體實施例界定。

Claims

一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽， I其中：為單鍵或雙鍵； X為N或C； Y為N或C；環A為苯基、5員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基；每一L ^A獨立地為共價鍵或視情況經取代之二價C _1-6脂肪族；每一R ^A獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR ^A1、-SR ^A1、-N(R ^A1) ₂、-C(O)R ^A1、-C(O)OR ^A1、-C(O)N(R ^A1) ₂、-C(O)NR ^A1(OR ^A1)、-OC(O)R ^A1-OC(O)N(R ^A1) ₂、-OC(O)OR ^A1、-OSO ₂R ^A1、-OSO ₂N(R ^A1) ₂、-N(R ^A1)C(O)R ^A1、-NR ^A1C(O)OR ^A1、-NR ^A1C(O)N(R ^A1) ₂、-N(R ^A1)SO ₂R ^A1、-NR ^A1S(O) ₂N(R ^A1) ₂、-NR ^A1OR ^A1、-NR ^A1S(O)R ^A1、-NR ^A1S(O)N(R ^A1) ₂、-S(O)R ^A1、-SO ₂R ^A1、-S(O)N(R ^A1) ₂、-SO ₂N(R ^A1) ₂、-SO ₃R ^A1、-C(=NR ^m)R ^A1、-C(=NR ^m)N(R ^A1) ₂、-NR ^A1C(=NR ^m)R ^A1、-NR ^A1C(=NR ^m)N(R ^A1) ₂、-NR ^A1S(O)(=NR ^m)R ^A1、-NR ^A1S(O)(=NR ^m)N(R ^A1) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R ^A1、-S(O)(=NR ^m)R ^A1、-S(O)(=NR ^m)N(R ^A1) ₂、-P(O)(R ^A1) ₂、C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^A之該C _1-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代；或兩個L ^A-R ^A與其所連接之原子一起形成3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代； R ¹為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基；或R ¹及一個L ^A-R ^A與其所連接之原子一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至14員飽和或部分不飽和二環雜環基，其中該3員至7員單環雜環基及該5員至14員二環雜環基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代； Z為N或CR ²； U為N或CR ⁴； R ²及R ⁴各自獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-C(O)R、-C(O)N(R) ₂、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) ₂、-N(R)SO ₂R、-NRS(O) ₂N(R) ₂、-NROR、-NRS(O)R、-NRS(O)N(R) ₂、-S(O)R、-SO ₂R、-S(O)N(R) ₂、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R、-C(=NR ^m)R、-C(=NR ^m)N(R) ₂、-NRC(=NR ^m)R、-NRC(=NR ^m)N(R) ₂、-NRS(O)(=NR ^m)R、-NRS(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-OS(O) (=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-P(O)(R) ₂或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基； R ³為-F、-Cl、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-C(O)R、-C(O)N(R) ₂、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) ₂、-N(R)SO ₂R、-NRS(O) ₂N(R) ₂、-NROR、-NRS(O)R、-NRS(O)N(R) ₂、-S(O)R、-SO ₂R、-S(O)N(R) ₂、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R、-C(=NR ^m)R、-C(=NR ^m)N(R) ₂、-NRC(=NR ^m)R、-NRC(=NR ^m)N(R) ₂、-NRS(O) (=NR ^m)R、-NRS(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)R、-S(O) (=NR ^m)N(R) ₂、-P(O)(R) ₂或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基； R ⁵為-L ⁵-R ^5A； L ⁵為共價鍵或視情況經取代之二價C _1-6脂肪族；或L ⁵及一個L ^A-R ^A與其所連接之原子一起形成3員至16員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至16員飽和或部分不飽和二環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至16員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至16員飽和或部分不飽和二環雜環基，其中該3員至16員單環碳環基、該5員至16員二環碳環基、該3員至16員單環雜環基及該5員至16員二環雜環基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代； R ^5A為-OR ^5A11、-SR ^5A1、-NHR ^5A12、-N(R ^5A12) ₂、-C(O)R ^5A1、-C(O)N(R ^5A1) ₂、-C(O)NR ^5A1(OR ^5A1)、-OC(O)R ^5A1、-OC(O)N(R ^5A1) ₂、-OC(O)OR ^5A1、-OSO ₂R ^5A1、-OSO ₂N(R ^5A1) ₂、-N(R ^5A1)C(O)R ^5A1、-NR ^5A1C(O)OR ^5A1、-NR ^5A1C(O)N(R ^5A1) ₂、-N(R ^5A1)SO ₂R ^5A1、-NR ^5A1S(O) ₂N(R ^5A1) ₂、-NR ^5A1OR ^5A1、-NR ^5A1S(O)R ^5A1、-NR ^5A1S(O)N(R ^5A1) ₂、-S(O)R ^5A1、-SO ₂R ^5A1、-S(O)N(R ^5A1) ₂、-SO ₂N(R ^5A1) ₂、-SO ₃R ^5A1、-C(=NR ^m)R ^5A1、-C(=NR ^m)N(R ^5A1) ₂、-NR ^5A1C(=NR ^m)R ^5A1、-NR ^5A1C (=NR ^m)N(R ^5A1) ₂、-NR ^5A1S(O)(=NR ^m)R ^5A1、-NR ^5A1S(O)(=NR ^m) N(R ^5A1) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R ^5A1、-S(O)(=NR ^m)R ^5A1、-S(O)(=NR ^m)N(R ^5A1) ₂、-P(O)(R ^5A1) ₂、甲基、C _2-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^5A之該C _2-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^5AG取代基取代；或 R ^5A之該甲基經1、2或3個R ^5AG取代基取代； R ^A1及R ^5A1各自獨立地為氫、C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^A1或R ^5A1之該C _1-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^G1取代基取代；或兩個R ^A1當連接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基；或兩個R ^5A1當連接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基； R ^5A11為甲基、C _2-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^5A11之該C _2-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^G1取代基取代；或 R ^5A11之甲基經1、2或3個R ^G1取代基取代；每一R ^5A12獨立地為C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^5A12之該C _1-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^G1取代基取代；或兩個R ^5A12當連接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基； R ^AG、R ^5AG及R ^G1各自獨立地為鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) ₂、-N(R)SO ₂R、-NRS(O) ₂N(R) ₂、-NROR、-NRS(O)R、-NRS(O)N(R) ₂、-S(O)R、-SO ₂R、-S(O)N(R) ₂、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R、-C(=NR ^m)R、-C(=NR ^m)N(R) ₂、-NRC(=NR ^m)R、-NRC(=NR ^m)N(R) ₂、-NRS(O)(=NR ^m)R、-NRS(O)(=NR ^m) N(R) ₂、-OS(O) (=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-P(O)(R) ₂或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基；每一R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基；或兩個R當連接至同一氮原子時一起形成視情況經取代之環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基；每一R ^m獨立地為-OH、-CN或R；且 n為0、1、2、3或4。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：為單鍵或雙鍵； X為N或C； Y為N或C；環A為苯基、5員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基；每一L ^A獨立地為共價鍵或二價C _1-6脂肪族，其中該二價C _1-6脂肪族視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^LA1取代基取代；每一R ^A獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR ^A1、-SR ^A1、-N(R ^A1) ₂、-C(O)R ^A1、-C(O)OR ^A1、-C(O)N(R ^A1) ₂、-C(O)NR ^A1(OR ^A1)、-OC(O)R ^A1-OC(O)N(R ^A1) ₂、-OC(O)OR ^A1、-OSO ₂R ^A1、-OSO ₂N(R ^A1) ₂、-N(R ^A1)C(O)R ^A1、-NR ^A1C(O)OR ^A1、-NR ^A1C(O)N(R ^A1) ₂、-N(R ^A1)SO ₂R ^A1、-NR ^A1S(O) ₂N(R ^A1) ₂、-NR ^A1OR ^A1、-NR ^A1S(O)R ^A1、-NR ^A1S(O)N(R ^A1) ₂、-S(O)R ^A1、-SO ₂R ^A1、-S(O)N(R ^A1) ₂、-SO ₂N(R ^A1) ₂、-SO ₃R ^A1、-C(=NR ^m)R ^A1、-C(=NR ^m)N(R ^A1) ₂、-NR ^A1C(=NR ^m)R ^A1、-NR ^A1C(=NR ^m)N(R ^A1) ₂、-NR ^A1S(O)(=NR ^m)R ^A1、-NR ^A1S(O)(=NR ^m)N(R ^A1) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R ^A1、-S(O)(=NR ^m)R ^A1、-S(O)(=NR ^m)N(R ^A1) ₂、-P(O)(R ^A1) ₂、C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^A之該C _1-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代；或兩個L ^A-R ^A與其所連接之原子一起形成3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代； R ¹為氫或選自以下之基團：C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基，其中該C _1-6脂肪族、該3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、該苯基、該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及該5員至6員單環雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^1A取代基取代；或R ¹及一個L ^A-R ^A與其所連接之原子一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至14員飽和或部分不飽和二環雜環基，其中該3員至7員單環雜環基及該5員至14員二環雜環基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代； Z為N或CR ²； U為N或CR ⁴； R ²及R ⁴各自獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-C(O)R、-C(O)N(R) ₂、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) ₂、-N(R)SO ₂R、-NRS(O) ₂N(R) ₂、-NROR、-NRS(O)R、-NRS(O)N(R) ₂、-S(O)R、-SO ₂R、-S(O)N(R) ₂、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R、-C(=NR ^m)R、-C(=NR ^m)N(R) ₂、-NRC(=NR ^m)R、-NRC(=NR ^m)N(R) ₂、-NRS(O)(=NR ^m)R、-NRS(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-OS(O) (=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-P(O)(R) ₂、C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基，其中該C _1-6脂肪族、該3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、該苯基、該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及該5員至6員單環雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^2A取代基取代； R ³為-F、-Cl、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-C(O)R、-C(O)N(R) ₂、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) ₂、-N(R)SO ₂R、-NRS(O) ₂N(R) ₂、-NROR、-NRS(O)R、-NRS(O)N(R) ₂、-S(O)R、-SO ₂R、-S(O)N(R) ₂、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R、-C(=NR ^m)R、-C(=NR ^m)N(R) ₂、-NRC(=NR ^m)R、-NRC(=NR ^m)N(R) ₂、-NRS(O) (=NR ^m)R、-NRS(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-P(O)(R) ₂、C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基，其中該C _1-6脂肪族、該3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、該苯基、該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及該5員至6員單環雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^3A取代基取代； R ⁵為-L ⁵-R ^5A； L ⁵為共價鍵或二價C _1-6脂肪族，其中該二價C _1-6脂肪族視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^L5A取代基取代；或L ⁵及一個L ^A-R ^A與其所連接之原子一起形成3員至16員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至16員飽和或部分不飽和二環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至16員飽和或部分不飽和二環雜環基，其中該3員至16員單環碳環基、該5員至16員二環碳環基、該3員至16員單環雜環基及該5員至16員二環雜環基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代； R ^5A為-OR ^5A11、-SR ^5A1、-NHR ^5A12、-N(R ^5A12) ₂、-C(O)R ^5A1、-C(O)N(R ^5A1) ₂、-C(O)NR ^5A1(OR ^5A1)、-OC(O)R ^5A1、-OC(O)N(R ^5A1) ₂、-OC(O)OR ^5A1、-OSO ₂R ^5A1、-OSO ₂N(R ^5A1) ₂、-N(R ^5A1)C(O)R ^5A1、-NR ^5A1C(O)OR ^5A1、-NR ^5A1C(O)N(R ^5A1) ₂、-N(R ^5A1)SO ₂R ^5A1、-NR ^5A1S(O) ₂N(R ^5A1) ₂、-NR ^5A1OR ^5A1、-NR ^5A1S(O)R ^5A1、-NR ^5A1S(O)N(R ^5A1) ₂、-S(O)R ^5A1、-SO ₂R ^5A1、-S(O)N(R ^5A1) ₂、-SO ₂N(R ^5A1) ₂、-SO ₃R ^5A1、-C(=NR ^m)R ^5A1、-C(=NR ^m)N(R ^5A1) ₂、-NR ^5A1C(=NR ^m)R ^5A1、-NR ^5A1C(=NR ^m)N(R ^5A1) ₂、-NR ^5A1S(O)(=NR ^m)R ^5A1、-NR ^5A1S(O)(=NR ^m) N(R ^5A1) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R ^5A1、-S(O)(=NR ^m)R ^5A1、-S(O)(=NR ^m)N(R ^5A1) ₂、-P(O)(R ^5A1) ₂、甲基、C _2-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^5A之該C _2-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^5AG取代基取代；或 R ^5A之該甲基經1、2或3個R ^5AG取代基取代； R ^A1及R ^5A1各自獨立地為氫、C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^A1或R ^5A1之該C _1-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^G1取代基取代；或兩個R ^A1當連接至同一氮原子時一起形成環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基，其中該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及該5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^A11取代基取代；或兩個R ^5A1當連接至同一氮原子時一起形成環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基，其中該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及該5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^A11取代基取代； R ^5A11為甲基、C _2-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^5A11之該C _2-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^G1取代基取代；或 R ^5A11之甲基經1、2或3個R ^G1取代基取代；每一R ^5A12獨立地為C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中R ^5A12之該C _1-6脂肪族、該3員至7員單環碳環基、該5員至10員二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員單環雜環基、該5員至10員二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^G1取代基取代；或兩個R ^5A12當連接至同一氮原子時一起形成環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基，其中該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及該5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^5B12取代基取代； R ^AG、R ^5AG及R ^G1各自獨立地為鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) ₂、-N(R)SO ₂R、-NRS(O) ₂N(R) ₂、-NROR、-NRS(O)R、-NRS(O)N(R) ₂、-S(O)R、-SO ₂R、-S(O)N(R) ₂、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R、-C(=NR ^m)R、-C(=NR ^m)N(R) ₂、-NRC(=NR ^m)R、-NRC(=NR ^m)N(R) ₂、-NRS(O)(=NR ^m)R、-NRS(O)(=NR ^m) N(R) ₂、-OS(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)R、-S(O)(=NR ^m)N(R) ₂、-P(O)(R) ₂、C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中該C _1-6脂肪族、該3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、該5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、該5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^AG1取代基取代；每一R獨立地選自氫、C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其中該C _1-6脂肪族、該3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、該5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、該苯基、該8員至10員二環芳基、該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、該5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、該5員至6員單環雜芳基及該8員至10員二環雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^N取代基取代；或兩個R當連接至同一氮原子時一起形成環，該環選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基，其中該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及該5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^N取代基取代；每一R ^LA1、R ^1A、R ^2A、R ^3A、R ^L5A、R ^A11、R ^5B12、R ^AG1及R ^N獨立地選自鹵素、-(CH ₂) _0-4R°、-(CH ₂) _0-4OR°、-O(CH ₂) _0-4R ^o、-O-(CH ₂) _0-4C(O)OR°、-(CH ₂) _0-4CH(OR°) ₂、-(CH ₂) _0-4SR°、-(CH ₂) _0-4Ph、-(CH ₂) _0-4O(CH ₂) _0-1Ph、-CH=CHPh、-(CH ₂) _0-4O(CH ₂) _0-1-吡啶基、-NO ₂、-CN、-N ₃、-(CH ₂) _0-4N(R°) ₂、-(CH ₂) _0-4N(R°)C(O)R°、-N(R°)C(S)R°、-(CH ₂) _0-4N(R°)C(O)NR° ₂、-N(R°)C(S) NR° ₂、-(CH ₂) _0-4N(R°)C(O)OR°、-N(R°)N(R°)C(O)R°、-N(R°)N(R°)C(O)NR° ₂、-N(R°)N(R°)C(O)OR°、-(CH ₂) _0-4C(O)R°、-C(S)R°、-(CH ₂) _0-4C(O)OR°、-(CH ₂) _0-4C(O)SR°、-(CH ₂) _0-4C(O)OSiR° ₃、-(CH ₂) _0-4OC(O)R°、-OC(O)(CH ₂) _0-4SR°、-(CH ₂) _0-4SC(O)R°、-(CH ₂) _0-4C(O)NR° ₂、-C(S)NR° ₂、-C(S)SR°、-SC(S)SR°、-(CH ₂) _0-4OC(O)NR° ₂、-C(O)N(OR°)R°、-C(O)C(O)R°、-C(O)CH ₂C(O)R°、-C(NOR°)R°、-(CH ₂) _0-4SSR°、-(CH ₂) _0-4S(O) ₂R°、 -(CH ₂) _0-4S(O)(=NR ^o)R°、-(CH ₂) _0-4S(O) ₂OR°、-(CH ₂) _0-4OS(O) ₂R°、-(CH ₂) _0-4-S(O) ₂NR° ₂、-(CH ₂) _0-4S(O) (=NR ^o)NR° ₂、-(CH ₂) _0-4S(O)R°、-N(R°)S(O) ₂NR° ₂、-N(R°)S(O) ₂R°、-N(R°)S(O) (=NR ^o)R°、-N(OR°)R°、-C(NH)NR° ₂、-P(O) ₂R°、-P(O)R° ₂、-OP(O)R° ₂、-OP(O)(OR°) ₂、-SiR° ₃、-(C _1-4直鏈或具支鏈伸烷基)O-N(R°) ₂及-(C _1-4直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°) ₂；每一R°獨立地為氫、C _1-6脂肪族、-CH ₂Ph、-O(CH ₂) _0-1Ph、-CH ₂-(5員至6員雜芳基環)或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3員至6員飽和、部分不飽和或芳基環；或兩個獨立出現之R°與其間插原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3員至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或二環；每一R ^m獨立地為-OH、-CN或R；且 n為0、1、2、3或4。
如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式II化合物： II或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式III化合物： III或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為N且Y為C。
如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為C且Y為C。
如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基。
如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自吡唑基、咪唑基、三唑基及吡啶基。
如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為具有1-2個氮原子之5員單環雜芳基。
如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為吡唑基。
如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L ^A為共價鍵或二價C _1-2脂肪族。
如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L ^A為共價鍵。
如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R ^A獨立地為C _1-6烷基、C _2-6烯基、-OR ^A1、-N(R ^A1) ₂、-C(O)R ^A1、-C(O)N(R ^A1) ₂、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基，其中R ^A之該C _1-6烷基、該C _2-6烯基、該3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、該苯基、該3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及該5員至6員單環雜芳基各自獨立地視情況經1或2個R ^AG取代基取代。
如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R ^A1獨立地為C _1-6烷基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，其中R ^A1之每一C _1-6烷基及3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基視情況經羥基或甲氧基取代。
如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R ^A獨立地選自苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基，其各自視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代。
如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R ^A獨立地選自具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基，其各自視情況經1或2個獨立選擇之R ^AG取代基取代。
如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^A為苯基。
如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^A為視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代之C _1-6脂肪族。
如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^A為視情況經1、2、3、4或5個R ^AG取代基取代之C _1-2脂肪族。
如請求項19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^A為-CH=CH ₂。
如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R ^A獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、甲氧基、甲氧基乙氧基、二甲基胺基、二甲基胺基羰基、氮雜環丁基羰基、(羥基氮雜環丁基)羰基、環丙基、環戊基、苯基、吡啶基、嘧啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、四氫-2H-吡喃基、嗎啉基、四氫呋喃基、六氫吡嗪基、5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基，其中該甲基、該乙基、該正丙基、該異丙基、該乙烯基、該環丙基、該環戊基、該苯基、該吡啶基、該嘧啶基、該四氫呋喃基、該四氫吡喃基、該氮雜環丁基、該吡咯啶基、該六氫吡啶基、該四氫-2H-吡喃基、該嗎啉基、該四氫呋喃基、該六氫吡嗪基及該5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^AG取代基取代。
如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R ^A獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、甲氧基、甲氧基乙氧基、二甲基胺基、環丙基、環戊基、苯基、甲基苯基、吡啶基、氟吡啶基、甲基吡啶基、嘧啶基、四氫呋喃基及四氫吡喃基。
如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：為、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。
如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：為、、、、、、、、、或。
如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹為視情況經取代之C _1-6脂肪族、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。
如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹為甲基、三氘代甲基、乙基、二氟乙基、羥基乙基、環丙基或四氫呋喃基。
如請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹為甲基。
如請求項1至10中任一項之化合物，其中R ¹及一個L ^A-R ^A與其所連接之原子一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基，其中該3員至7員單環雜環基及該5員至10員二環雜環基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代。
如請求項1至10中任一項之化合物，其中R ¹及一個L ^A-R ^A與其所連接之原子一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員飽和或部分不飽和單環雜環基，其視情況經1或2個R ^AG取代基取代。
如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為CR ²。
如請求項30之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為CH。
如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³為-F、-Cl、-CN或視情況經取代之C _1-6脂肪族。
如請求項32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³為視情況經取代之C _1-6脂肪族。
如請求項33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³為甲基或三氟甲基。
如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中U為CR ⁴。
如請求項35之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中U為CH。
如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L ⁵為視情況經取代之二價C _1-6脂肪族。
如請求項37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L ⁵為視情況經取代之二價C _1-3脂肪族。
如請求項38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L ⁵為-CH ₂-、-CH(CH ₃)-、-CH(CH ₂OH)-或。
如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^5A為-NHR ^5A12或-OR ^5A11。
如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R ^5A12獨立地為3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基，其各自視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^G1取代基取代。
如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R ^5A12獨立地為苯基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基，其各自視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^G1取代基取代。
如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R ^5A12獨立地為苯基或吡啶基，其各自視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇之R ^G1取代基取代。
如請求項41之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R ^5A12獨立地為視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之R ^G1取代基取代之苯基。
如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^5A12之單一實例為經1或2個獨立選擇之R ^G1取代基取代之苯基。
如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^5A12之單一實例為吡啶基，其視情況經1或2個獨立選擇之R ^G1取代基取代。
如請求項1至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R ^G1獨立地選自鹵素、C _1-6烷基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂及-C(O)NR(OR)，其中每一C _1-6烷基、苯基、3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、5員至6員單環雜芳基及8員至10員二環雜芳基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^AG1取代基取代。
如請求項1至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R獨立地選自氫、C _1-6烷基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基，其中每一3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基及5員至6員單環雜芳基視情況經C _1-6烷基取代。
如請求項1至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R獨立地選自氫、甲基、甲基六氫吡啶基及吡啶基。
如請求項1至49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R ^AG1獨立地選自鹵素、-(CH ₂) _0-4R°、-(CH ₂) _0-4OR°、-(CH ₂) _0-4C(O)NR° ₂、-(CH ₂) _0-4C(O)OR°、-(CH ₂) _0-4C(O)R°、-O(CH ₂) _0-4R ^o、CN、-(CH ₂) _0-4C(O)NR° ₂及-C(O)N(OR°)R°，其中每一R°獨立地為氫、C _1-6烷基或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3員至6員飽和環。
如請求項1至49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R ^AG1獨立地選自氟、甲基、乙基、羥基乙基、-COOH、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、甲基羰基、甲氧基胺基羰基、氰基、環丙基、羥基、甲氧基、二甲基胺基、二甲基胺基甲基及四氫吡喃基。
如請求項1至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R ^G1獨立地選自甲基、氯、吡啶基、吡啶酮基、苯基、吡唑基、嘧啶基、六氫吡嗪基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基、四唑基、三唑基、噁二唑基、吲唑基、喹啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、異吲哚啉酮基、六氫-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂及-C(O)NR(OR)，其中該吡啶基、該吡啶酮基、該苯基、該吡唑基、該嘧啶基、該六氫吡嗪基、該5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、該1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基、該四唑基、該三唑基、該噁二唑基、該吲唑基、該喹啉基、該六氫吡啶基、該六氫吡嗪基、該嗎啉基、該異吲哚啉酮基、該六氫-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮基、該4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基各自視情況經1或2個獨立地選自氟、甲基、乙基、羥基乙基、-COOH、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、甲基羰基、甲氧基胺基羰基、氰基、環丙基、羥基、甲氧基、二甲基胺基、二甲基胺基甲基及四氫吡喃基之R ^AG1取代基取代；且每一R獨立地選自氫、甲基、甲基六氫吡啶基及吡啶基。
如請求項1至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R ^G1獨立地選自鹵素、C _1-6烷基及-C(O)OR。
如請求項1至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R ^G1獨立地選自氟、氯、甲基及-C(O)OH。
如請求項44之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^5A12之單一實例為經1個R ^G1取代基取代之苯基。
如請求項1至45及55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^G1為-C(O)OR。
如請求項56之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^G1為-C(O)OH。
如請求項1至57中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0或1。
如請求項1至3、5至40及44至58中任一項之化合物，其中該式I化合物為式IV化合物： IV或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環B為3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、苯基、8員至10員二環芳基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員二環雜芳基；且 m為0、1、2、3、4、5或6。
如請求項59之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L ⁵為二價C _1-3脂肪族，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R ^L5A取代基取代；或L ⁵及一個L ^A-R ^A與其所連接之原子一起形成3員至16員飽和或部分不飽和單環碳環基、5員至16員飽和或部分不飽和二環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至16員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至16員飽和或部分不飽和二環雜環基，其中該3員至16員單環碳環基、該5員至16員二環碳環基、該3員至16員單環雜環基及該5員至16員二環雜環基中之每一者獨立地視情況經1、2、3、4、5或6個R ^AG取代基取代。
如請求項1至3、7至10及30至58中任一項之化合物，其中該化合物為式V化合物： V或其醫藥學上可接受之鹽，其中z為0、1、2或3。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式VI化合物： VI或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式VII化合物： VII或其醫藥學上可接受之鹽，其中z為0、1、2或3。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物選自： 2-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-3-苯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸；及 2-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-3-乙烯基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物選自： 2-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-3-(吡啶-2-基)-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(3,4,7-三甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 6-甲基-3-((1-(3,4,7-三甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)吡啶甲酸； 2-((1-(7-氯-3-乙基-4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(7-氯-4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(7-氯-3,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(7-氯-4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(7-氯-3,4-二乙基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,2-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(3,4,7-三甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 6-氯-3-((1-(3,4,7-三甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶甲酸； 2-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶甲酸； 3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)-6-甲基吡啶甲酸； 2-((1-(4-乙基-3,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 6-氯-3-((1-(4-乙基-3,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶甲酸； 2-((1-(3,4-二乙基-7-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(3,4-二乙基-7-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)-5-氟苯甲酸； 3-((1-(3,4-二乙基-7-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)-6-甲基吡啶甲酸； 2-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-2-丙基-4,5-二氫-2 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-2-(四氫-2 H-吡喃-4-基)-4,5-二氫-2 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-2-苯乙基-4,5-二氫-2 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(2-(2-氟吡啶-4-基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-2 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 2-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-2-(嘧啶-5-基)-4,5-二氫-2 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸； 6-氯-3-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-2-(鄰甲苯基)-4,5-二氫-2 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶甲酸； 2-[1-(3-甲氧基-5,8-二甲基-6-側氧基-苯并[c][1,8]萘啶-10-基)乙基胺基]苯甲酸； 2-[1-[3-(二甲基胺基)-5,8-二甲基-6-側氧基-苯并[c][1,8]萘啶-10-基]乙基胺基]苯甲酸； 2-[1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5,8-二甲基-6-側氧基-苯并[c][1,8]萘啶-10-基]乙基胺基]苯甲酸；及 2-((1-(7-氯-3,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)苯甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物選自： 2-((1-(8-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)苯甲酸； 6-甲基-3-((1-(8-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)吡啶甲酸； 2-((1-(3,8-二甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)苯甲酸；及 6-氯-3-((1-(3,8-二甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)吡啶甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物選自： 2-乙基-3,6-二甲基-8-((6-甲基-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)-8,9-二氫苯并[de]吡唑并[4,5,1-ij][1,7]萘啶-4(3H)-酮； 9-(1-((6-氯-1'-甲基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 4-(6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-(嘧啶-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 4-(6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺； 4-(6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)苯甲酸； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-乙基-4,7-二甲基-9-(1-((6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-乙基-4,7-二甲基-9-(1-((6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-乙基-4,7-二甲基-9-(1-((6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 4-(3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺； 3-乙基-9-(1-((2-(1-(2-羥基乙基)-1 H-吡唑-4-基)苯基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((2-(4-乙醯基六氫吡嗪-1-基)苯基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((2-(5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)苯基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-(6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 3-(6-氯-3-((1-(4-(2,2-二氟乙基)-3-乙基-7-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 3-(6-氯-3-((1-(3-環戊基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 3-(6-氯-3-((1-(3-異丙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 3-(6-氯-3-((1-(7-氯-3-乙基-4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 3-(6-氯-3-((1-(7-氯-3-(環丙基甲基)-4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 3-(6-氯-3-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-3-丙基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 3-(6-氯-3-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-3-(四氫呋喃-3-基)-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 3-(6-氯-3-((1-(3-(2-甲氧基乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 3-(6-氯-3-((1-(3-(環丙基甲基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 3-(6-氯-3-((1-(3-乙基-4-甲基-5-側氧基-7-(三氟甲基)-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 3-(6-氯-3-((1-(3,8-二甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 3-(6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 9-(1-((2-(1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶甲醯胺； 6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)-N-(吡啶-4-基)吡啶甲醯胺； 6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)-N-甲氧基吡啶甲醯胺； 9-(1-((6-氯-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)-2-羥基乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)-2-羥基乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)-2-羥基乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮；及 9-(1-((2-(4-乙醯基六氫吡嗪-1-基)-6-氯吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物選自： 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-(2-羥基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-1'-甲基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 5-(5-氯-2-((1-(4,7-二甲基-3-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)苯基)-N-甲基吡啶甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-(2-甲基-1-側氧基異吲哚啉-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(2-羥基乙基)氮雜環丁-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-環丙基氮雜環丁-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-((S)-2-羥基丙基)氮雜環丁-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-((R)-2-羥基丙基)氮雜環丁-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)氮雜環丁-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 2-(3-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)氮雜環丁-1-基)乙腈； 3-(3-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)氮雜環丁-1-基)丙腈； 3-(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)-9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲基酯； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)-9-(1-((6-氯-1'-甲基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-((1-(3-(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)-6-氯-N-甲基-[2,3'-聯吡啶]-6'-甲醯胺； 3-(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)-9-(1-((6-氯-2-(1-(2-羥基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(2-羥基乙醯基)氮雜環丁-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(二甲基甘胺醯基)氮雜環丁-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-7-甲基-4-(甲基-d3)-3-((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-((1-(2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基)甲基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-((1-乙醯基六氫吡啶-4-基)甲基)-9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 4-((9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)甲基)-N,N-二甲基六氫吡啶-1-甲醯胺； 4-((9-(1-((6-氯-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)甲基)-N-乙基六氫吡啶-1-甲醯胺； 9-(1-((6-氯-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-3-((1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基)甲基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-羥基乙基)-4,7-二甲基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(嘧啶-5-基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(嘧啶-5-基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮； 4-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-基)-N-甲基吡啶甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-N,N,4,7-四甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-N,N,4,7-四甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲醯胺； 3-(氮雜環丁烷-1-羰基)-9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)-4,7-二甲基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-(2,2-二氟乙基)-N,N,7-三甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-N,N,4,7-四甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-(4-氰基-2-氟苯基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-N,N,4,7-四甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-(4-氰基苯基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-N,N,4,7-四甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-嗎啉基吡啶-3-基)胺基)乙基)-N,N,4,7-四甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲醯胺； 9-(1-((4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)乙基)-N,N,4,7-四甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-N,N,4,7-四甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-N,N,4,7-四甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-甲基六氫吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4 H)-酮； 3-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮； 4-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]喹唑啉-3-基)六氫吡啶-1-甲酸乙基酯； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-甲基六氫吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-甲基吡咯啶-3-基)-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-甲基吡咯啶-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-乙基吡咯啶-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-7-甲基-4-(甲基-d3)-3-(1-甲基吡咯啶-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-7-甲基-4-(甲基-d3)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-3-(1-異丙基吡咯啶-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基)-7-甲基-4-(甲基-d3)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 2-(3-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-7-甲基-4-(甲基- d ₃)-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)乙腈； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-3-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-7-甲基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-3-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)吡咯啶-3-基)-7-甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-3-(1-異丙基吡咯啶-3-基)-7-甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-3-(1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-(1-乙醯基吡咯啶-3-基)-9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮； 3-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-3-基)吡咯啶-1-甲酸甲基酯； 3-(9-(1-((6-氯-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)-N,N-二甲基吡咯啶-1-甲醯胺； 3-(3-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-7-甲基-4-(甲基-d3)-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)丙腈； 3-(3-(9-(1-((6-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-7-甲基-4-(甲基-d3)-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)丙腈； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(2-羥基乙醯基)吡咯啶-3-基)-7-甲基-4-(甲基- d ₃)-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(二甲基甘胺醯基)吡咯啶-3-基)-7-甲基-4-(甲基- d ₃)-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-7-甲基-4-(甲基-d3)-3-(1-(1-甲基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 1-(3-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-7-甲基-4-(甲基-d3)-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)吡咯啶-1-羰基)環丙烷-1-甲腈； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-乙基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(2-甲基四唑-5-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 5-[6-氯-3-[1-[4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基]乙基胺基]-2-吡啶基]- N-甲基-吡啶-2-甲醯胺； 3-[6-氯-3-[1-[4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基]乙基胺基]-2-吡啶基]-4 H-1,2,4-噁二唑-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(4-羥基-1-六氫吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(3-氟-4-吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(3-吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 5-[3-[1-[4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基]乙基胺基]-6-甲基-2-吡啶基]- N-甲基-吡啶-2-甲醯胺； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-2-側氧基-4-吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-4-六氫吡啶基]-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-[1-[(2 R)-2-羥基丙基]-4-六氫吡啶基]-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-[1-[(2 S)-2-羥基丙基]-4-六氫吡啶基]-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)六氫吡啶-4-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(六氫吡啶-4-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-[1-(2-羥基乙基)-4-六氫吡啶基]-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-[4-[9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基]-1-六氫吡啶基]丙腈； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基磺醯基-4-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 4-[9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基]六氫吡啶-1-甲酸甲基酯； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-(1-環丙基磺醯基-4-六氫吡啶基)-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 4-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)-N,N-二甲基六氫吡啶-1-甲醯胺； 3-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-9-(1-((6-氯-1'-甲基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 4,7-二甲基-9-(1-((6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(2-甲基-1-側氧基異吲哚啉-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-[1-(2-羥基乙醯基)-4-六氫吡啶基]-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 1-(4-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基)六氫吡啶-1-羰基)環丙烷-1-甲腈； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-(1-甲基-1H-吡唑-5-羰基)六氫吡啶-4-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(1-(二甲基甘胺醯基)六氫吡啶-4-基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(1-(甲基-L-脯胺醯基)六氫吡啶-4-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-甲基-3-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-7-甲腈； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-2-(四氫-2 H-吡喃-4-基)-2,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮； 3-(6-氯-3-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮； 2-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-2,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-2-(1-(2-羥基乙基)六氫吡啶-4-基)-7-甲基-2,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮； 3-(4-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-2 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-2-基)六氫吡啶-1-基)丙腈； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-2-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-2,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-2-(1-異丙基六氫吡啶-4-基)-4,7-二甲基-2,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 2-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-2,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 4-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-2-基)六氫吡啶-1-甲酸乙基酯； 4-(9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-2-基)-N,N-二甲基六氫吡啶-1-甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-2-(1-(2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基)-4,7-二甲基-2,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-[6-氯-3-[1-[7-甲基-5-側氧基-3-[(3 S)-四氫呋喃-3-基]-4-(三氘代甲基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基]乙基胺基]-2-吡啶基]-4 H-1,2,4-噁二唑-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-7-甲基-4-(甲基-d3)-3-((S)-四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-(6-氯-3-((1-(4-乙基-7-甲基-5-側氧基-3-((S)-四氫呋喃-3-基)-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-3-((S)-四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-3-((S)-四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-3-((S)-四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-1'-甲基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-3-(( S)-四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮； 6-氯-3-((1-(4-乙基-7-甲基-5-側氧基-3-(( S)-四氫呋喃-3-基)-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)- N-甲基-[2,3'-聯吡啶]-6'-甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-環丙基-3-乙基-7-甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4-環丙基-3-乙基-7-甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-乙基-7-甲基-4-四氫呋喃-3-基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-乙基-4-(2-羥基乙基)-7-甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 4-(6-氯-3-(((3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-9-基)甲基)胺基)吡啶-2-基)-2-氟- N-甲基苯甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-(3-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5 H-吡唑并[3,4- c]異喹啉-5-酮； 3-(6-氯-3-((1-(3-乙基-7-甲基-4-(甲基-d3)-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 4-(6-氯-3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)苯甲酸； 3-乙基-4,7-二甲基-9-(1-((6-甲基-2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-(2,2-二氟乙基)-3-乙基-7-甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4-(2,2-二氟乙基)-3-乙基-7-甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-(2,2-二氟乙基)-3-乙基-7-甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-1'-甲基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4-(2,2-二氟乙基)-3-乙基-7-甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 6-氯-3-((1-(4-(2,2-二氟乙基)-3-乙基-7-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)-N-甲基-[2,3'-聯吡啶]-6'-甲醯胺； 9-[1-[[2-(1-乙醯基-4-六氫吡啶基)-6-氯-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-乙基-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 4-(6-氯-3-((1-(3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(4-羥基六氫吡啶-1-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(2-甲基-1-側氧基異吲哚啉-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-9-(1-((6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 5-[6-氯-3-[1-[3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基]乙基胺基]-2-吡啶基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-2-側氧基-4-吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-4-六氫吡啶基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[2-(1-乙醯基-4-六氫吡啶基)-6-氯-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-(2-羥基乙基)-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4-(2,2-二氟乙基)-3-(2-羥基乙基)-7-甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 5-[6-氯-3-[1-[4-(2,2-二氟乙基)-3-(2-羥基乙基)-7-甲基-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基]乙基胺基]-2-吡啶基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4-乙基-3-(2-羥基乙基)-7-甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[(6-氯-2-嗎啉基-3-吡啶基)胺基]乙基]-4-乙基-3-(2-羥基乙基)-7-甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(2-嗎啉基乙基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(2-嗎啉基乙基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 4-(6-氯-3-((1-(4,7-二甲基-3-(2-嗎啉基乙基)-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺； 4-(6-氯-3-((1-(4,7-二甲基-3-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-(2,2-二氟乙基)-3-(2-(5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)乙基)-7-甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4-乙基-7-甲基-3-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-(1-((6-氯-2-嗎啉基吡啶-3-基)胺基)乙基)-4-乙基-7-甲基-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 6-氯-3-((1-(4-乙基-7-甲基-5-側氧基-3-(吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)-N-甲基-[2,3'-聯吡啶]-6'-甲醯胺； 3-(6-氯-3-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-3-(吡啶-2-基)-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,7-二甲基-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4-乙基-7-甲基-3-(3-吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(2-吡啶基甲基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-(6-氯-3-((1-(4,7-二甲基-5-側氧基-3-(吡啶-2-基甲基)-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-3-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-[1-(2-羥基乙基)-3-六氫吡啶基]-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-3-(1-甲基-3-六氫吡啶基)吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-3-[1-(2-羥基乙基)-3-六氫吡啶基]-4,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-[9-[1-[[6-氯-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]胺基]乙基]-4,7-二甲基-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3-基]六氫吡啶-1-甲酸甲基酯； 5-[6-氯-3-[1-[4,7-二甲基-3-(1-甲基-4-六氫吡啶基)-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基]乙氧基]-2-吡啶基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺； 5-[3-[1-[3-(1-乙醯基-4-六氫吡啶基)-4,7-二甲基-5-側氧基-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基]乙氧基]-6-氯-2-吡啶基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺； 10-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(羥基甲基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(羥基甲基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(羥基甲基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(羥基甲基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-(羥基甲基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-1'-甲基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-3-(羥基甲基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-3-((二甲基胺基)甲基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(4-羥基六氫吡啶-1-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 1-(6-氯-3-((1-(8-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-N-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺； 10-(1-((2-(4-乙醯基六氫吡嗪-1-基)-6-氯吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 3-(6-氯-3-((1-(8-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 10-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(1-(2-羥基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-[2,3'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-1'-甲基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 4-(6-氯-3-((1-(8-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺； 6-氯-N-甲基-3-((1-(8-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-甲醯胺； 10-(1-((6-氯-6'-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2'-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2'-(二甲基胺基)-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(2-甲基-1-側氧基異吲哚啉-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 2-氟-N-甲基-4-(6-甲基-3-((1-(8-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)苯甲醯胺； 8-甲基-10-(1-((6-甲基-2-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((2-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((2',6-二甲基-[2,4'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 7-(6-氯-3-((1-(8-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)六氫-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮； 10-(1-((6-氯-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-6'-((二甲基胺基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-3-基)胺基)乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 3-(3-((1-(3,8-二甲基-6-側氧基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-10-基)乙基)胺基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 8-甲基-10-(1-((6-甲基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)乙基)-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 3-(3-((1-(3-乙基-4,7-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-9-基)乙基)胺基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 10-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)胺基)-2-羥基乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3 H,6 H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)-2-羥基乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3 H,6 H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(1,5-二甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)-2-羥基乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3 H,6 H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)胺基)-2-羥基乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3 H,6 H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)-2-羥基乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮； 10-(1-((6-氯-2-(2-甲基-1-側氧基異吲哚啉-5-基)吡啶-3-基)胺基)-2-羥基乙基)-8-甲基-4,5-二氫-3H,6H-2,2a,5a-三氮雜乙烯合蒽-6-酮；及 9-(1-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-3-乙基-4,7-二甲基-3,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮；或其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至68中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。
一種抑制PI3Kα之方法，其包括向個體投與如請求項1至68中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項69之醫藥組合物。
如請求項70之方法或其醫藥學上可接受之鹽，其中該方法相對於其他PI3K同功型選擇性地抑制PI3Kα。
如請求項70或71之方法或其醫藥學上可接受之鹽，其中該方法相對於野生型PI3Kα選擇性地抑制突變型PI3Kα。
一種治療與PI3Kα相關之疾病、病症或疾患之方法，其包括向有需要之個體投與如請求項1至68中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項69之醫藥組合物。
如請求項73之方法，其中該疾病、病症或疾患與突變型PI3Kα相關。
一種治療癌症之方法，其包括向有需要之個體投與如請求項1至68中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項69之醫藥組合物。
如請求項75之方法，其中該癌症選自乳癌、腦癌、前列腺癌、子宮內膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、結腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌及頭頸癌。
如請求項76之方法，其中該疾病或病症為CLOVES症候群(先天性脂肪瘤過度生長、血管畸形、表皮痣、脊柱側彎/骨骼及脊柱症候群)或PIK3CA相關之過度生長症候群(PROS)。