KR20220035917A - 키나제 억제제로서의 치환된 융합 헤테로방향족 바이사이클릭 화합물 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 화학식 I로 표시된 바와 같은 신규한 치환된 융합 헤테로방향족 화합물을 제공하며, 여기서 A1 내지 A6 및 R1 내지 R4는 본 명세서에 정의되어 있다. 화학식 I의 화합물은 키나제 억제제, 특히 ATR 키나제 억제제이다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 ATR-매개 질환, 장애 및 병태, 예컨대 암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
[화학식 I]
[화학식 I]
Description
본 개시내용은 의약 화학 분야에 속한다. 구체적으로, 본 개시내용은 치환된 융합 헤테로방향족 바이사이클릭 화합물, 및 치료학적으로 효과적인 키나제 억제제 및 항암 약물로서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
모세혈관확장성 운동실조증 및 Rad3-관련 키나제(ATR)는 DNA 손상에 관여하는 세포에 반응하는 단백질 키나제이다. 활성화된 ATR은 세포 주기의 중단, 복제 기원의 억제, 복제 분기의 개시, DNA 이중 가닥의 복구 등을 포함하여 다양한 신호를 통해 세포 수명 과정을 조절할 수 있다(Enriquez-Rios V, et al., 2017). ATR 키나제는 ATM(변이 모세혈관확장성 운동실조증) 키나제 및 기타 다수의 단백질과 함께 작용하여, 보통 DNA 손상 반응(DDR)이라고 하는 DNA 손상에 대한 세포 반응을 조절한다. 세포가 DDR을 통해 DNA 손상을 인식하면, 세포는 즉시 DNA 복구 과정을 개시하고, 세포 주기 확인점을 활성화시키며, 정상적인 세포 주기의 과정을 방해하여, DNA 복구를 위한 시간을 제공할 것이다. DDR이 없으면, 세포는 암 치료를 위한 화학 요법 및 방사선 요법에 의해 유발되는 DNA 손상 또는 내인성 세포 손상에 더 민감하고 사멸할 가능성이 더 크다.
건강한 세포는 DDR에서 ATM, ATR 키나제 등을 포함하여, DNA 복구를 위한 여러 가지 단백질에 의존할 수 있다. 정상적인 상황 하에서, 이러한 단백질은 하류 조절 인자를 조절함으로써 DNA를 복구할 수 있다. 그러나, 많은 암 세포는 DNA 복구 경로에서 결함이 있으므로, 이들 세포는 ATR을 포함하여 남아 있는 온전한 DNA 복구 단백질에 더 많이 의존한다. ATR은 손상된 DNA 복제에 반응하는 DDR의 핵심 구성원이며, 게놈의 안정성과 무결성을 유지하고 세포 생존을 개선시키는 데 중요하다. 세포내 DNA 손상이 발생하면, ATR이 DNA 손상 부위로 모집되어, 결국 ATR 활성화 조절에 참여하는 다양한 단백질이 생성된다. 활성화된 ATR은 몇 가지 중요한 세포 과정을 조절한다. 많은 암 세포에는 주요 종양 억제 유전자가 결여되어 있으므로, 이는 암 세포가 정상 세포보다 ATR 경로에 더 의존하여 DNA 손상 복구를 조절하고 세포 생존을 개선시키게 하여, ATR을 암 치료에 대한 유망한 표적으로 만들 수 있다.
ATR 억제제는 건강한 정상 세포보다 많은 암 세포에서 세포 생존에 더 중요한 DNA 복제 메커니즘을 차단하기 때문에, 암 치료를 위해 DNA 손상제와 함께 또는 단독으로 사용될 수 있다. 사실, ATR 억제제는 암 세포에 대한 단일 활성제 및 방사선 요법 및 화학 요법에 대한 증감제로서 효과적인 것으로 나타났다. 동시에, ATR 억제제는 또한 다른 DDR-관련 표적화 약물, 예컨대 PARP 억제제와 함께 사용될 수 있다.
다양한 ATR 키나제 억제제가 개시된 바 있다. 예를 들어, WO2011154737은 ATR 키나제 억제제로서 모르폴리노 피리미딘 화합물을 개시하였고; WO2016020320은 ATR 키나제 억제제로서 2-(모르폴린-4-일)-1,7-나프티리딘 화합물을 개시하였으며; WO 2018153968은 과증식성 질환을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 ATR 키나제의 억제제를 개시하였고; WO2020049017은 ATR 키나제 억제제로서 5-모르폴린-4-일-피라졸로[4,3-b]피리딘 유도체를 개시하였으며; WO2020087170은 ATR 키나제 억제제로서 모르폴리노 5원 헤테로사이클릭 융합 피리딘 화합물을 개시하였다.
본 개시내용은 화학식 I, II, IIIa, IIIb 및 IV로 표시되는 치환된 융합 헤테로방향족 바이사이클릭 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 키나제 억제제로서 사용될 수 있다.
본 개시내용은 또한 암 치료를 위한 유효량의 화학식 I, II, IIIa, IIIb 또는 IV의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 약학 조성물은 또한 암 치료를 위한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 약학 조성물은 또한 암 치료를 위한 적어도 하나의 공지된 항암 약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
본 개시내용은 또한 화학식 I, II, IIIa, IIIb 및 IV의 신규 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 구현예의 특징은 본 개시내용의 기술적 해결책을 구성하기 위해 임의로 조합될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 본 명세서의 각각의 기에 대한 정의는 본 명세서에 기재된 임의의 구현예에 적용될 수 있다. 예를 들어, 알킬의 치환기가 구현예에 명확하게 정의되어 있지 않는 한, 본 명세서의 알킬의 치환기의 정의가 본 명세서에 기재된 임의의 구현예에 적용된다.
구체적으로, 본 개시내용은 화학식 I로 표시되는 화합물,
[화학식 I]
또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 동위원소-치환 유도체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물을 제공하며, 여기서
A1 및 A4 내지 A6은 독립적으로 CR5 또는 N이고;
A2 및 A3은 독립적으로 C 또는 N이며; 바람직하게는, A2 및 A3 중 하나가 C일 때, 다른 하나는 N 또는 C이고; 더 바람직하게는, A2 및 A3 중 하나가 N일 때, 다른 하나는 C이며;
R1은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴,
(여기서, *는 화합물의 나머지 부분에 대한 기의 부착 위치를 나타냄)이고;
R2는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 카르보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴, 헤테로아릴, -NR8R9, -(CO)R8, -(CO)OR8, -(CO)NR8R9, -(SO)R6, -(SO2)R6, -SR6, -(SO2)NR8R9, -NR8(SO2)R6, -((SO)=NR7)R10, -N=(SO)R6R10, -SiR7R10R11, -(PO)(OR8)2, -(PO)(OR8)R10 또는 -(PO)(R10)2이되, 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 카르보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 치환되고; -N=(SO)R6R10에서 R6 및 R10은 함께 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있으며;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아미노, 니트로, 시아노, 아실아미노, 아실옥시, 하이드록시, 티올, 알킬티올, 아지도 또는 카르복시이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아미노, 아실아미노, 아실옥시, 하이드록시, 티올, 알킬티올 및 카르복시는 각각 선택적으로 치환되며;
R6은 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 알킬아릴이고, 바람직하게는 아릴은 페닐이며;
R7은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, -(CO)OR8 또는 -(CO)NR8R9이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나; R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 N 및 C와 함께, O, N 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 4 내지 7원 사이클릭 아미노 기를 형성하며;
R10은 C1-C4 알킬이거나, -N=(SO)R6R10의 경우에 R6 및 R10은 이들이 부착되어 있는 S와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R11은 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
하나 이상의 구현예에서, 화학식 I의 화합물에서 A1은 N 또는 CH이다. 바람직하게는, A1은 N이다.
화학식 I의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, A1 내지 A6 중 적어도 2 또는 3개는 N이다.
화학식 I의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, A2 및 A3 중 하나는 N이고, 다른 하나는 C이다. 바람직하게는, 일부 구현예에서, 화합물 I의 화합물에서 A2는 N이고, A3은 C이다.
화학식 I의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, A5는 N 또는 CH이다. 바람직하게는 A5는 N이다.
화학식 I의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, 적어도 A1, A2 및 A5는 N이다.
화학식 I의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, R5는 수소이다.
화학식 I의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, A2 및 A3을 포함하는 펜타-융합 헥사-헤테로아릴은
이고; 바람직하게는, A2 및 A3을 포함하는 펜타-융합 헥사-헤테로아릴은
이며; 더 바람직하게는, A2 및 A3을 포함하는 펜타-융합 헥사-헤테로아릴은
이고;
여기서, *1, *2 및 *3은 각각 화학식 I의 화합물의 모르폴리닐, R1 및 R2에 대한 기의 부착 위치를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, R2는 C3-C6 사이클로알킬, 카르보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴, 헤테로아릴, -NR8R9, -NR8(SO2)R6 또는 -N=(SO)R6R10이되, 상기 C3-C6 사이클로알킬, 카르보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 치환되고; 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 페닐이고; R10은 C1-C4 알킬이거나, -N=(SO)R6R10에서 R6 및 R10은 이들이 부착되어 있는 S와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 바람직하게는, R2는 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 더 바람직하게는, 헤테로아릴은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 2개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R2는 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피라졸릴, 선택적으로 치환된 피롤릴, 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 선택적으로 치환된 트리아졸릴, 선택적으로 치환된 푸라닐, 선택적으로 치환된 모르폴리닐, 선택적으로 치환된 디하이드로피라닐, 선택적으로 치환된 테트라하이드로피라닐, 선택적으로 치환된 피리딜, 선택적으로 치환된 피리미디닐, 또는 선택적으로 치환된 피롤로피리딜이다. 바람직하게는, R2 상의 치환기는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 시아노, 하이드록시, 카르복실, 아미노, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬설피닐 및 선택적으로 치환된 알킬설포닐로부터 선택되고; 바람직하게는, C1-C6 알킬은 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. R2 상의 치환기의 수는 1 내지 3개일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, R3은 수소이고; R4는 C1-C4 알킬, 예컨대 메틸이다. 바람직하게는, R3은 R-배열로 존재한다.
화학식 I의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, R1은 선택적으로 치환된 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 2개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴이다. 바람직하게는, 알킬설포닐, 헤테로사이클릭 기, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴의 치환기는 C1-C4 알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알콕시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, R1 상의 치환기의 수는 1 내지 3개일 수 있다. 더 바람직하게는, R1은 C1-C4 알킬로 치환된 설포닐; 또는 C1-C4 알킬, 할로겐, 하이드록실, C1-C4 알콕시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸릴, 피롤릴, 또는 이미다졸릴이다. 일부 구현예에서, R1은 비치환된 피라졸릴, 비치환된 피롤릴, 또는 비치환된 이미다졸릴이다.
화학식 I의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, 화학식 I의 화합물의 동위원소-치환 유도체는 하나 이상의 D 원자로 치환된 하나 이상의 수소 원자를 가지는 화합물이다.
본 개시내용의 바람직한 화합물의 하나의 그룹은 화학식 II로 표시되거나,
[화학식 II]
이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 동위원소-치환 유도체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물이며, 여기서
A1 내지 A6, R1 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같고;
Cy는 C3-C6 사이클로알킬, 카르보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴, 헤테로아릴, -NR8R9, -NR8(SO2)R6 또는 -N=(SO)R6R10이되, 상기 C3-C6 사이클로알킬, 카르보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 치환되며; 여기서, R8 및 R9는 각각 의존적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나; R8 및 R9는 함께, O, N 및 S로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 4 내지 7원 사이클릭 아미노 기이고; R10은 C1-C4 알킬이거나, -N=(SO)R6R10의 경우에 R6 및 R10은 함께 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
화학식 II의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, A1은 N 또는 CH이다. 바람직하게는, A1은 N이다.
화학식 II의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, A2 및 A3 중 하나는 N이고, 다른 하나는 C이다. 바람직하게는, 일부 구현예에서, 화합물 II의 화합물에서 A2는 N이고, A3은 C이다.
화학식 II의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, A5는 N 또는 CH이다. 바람직하게는 A5는 N이다.
화학식 II의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, R5는 수소이다.
화학식 II의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, A2 및 A3을 포함하는 펜타-융합 헥사-헤테로아릴은
이고; 바람직하게는, A2 및 A3을 포함하는 펜타-융합 헥사-헤테로아릴은
이며; 더 바람직하게는, A2 및 A3을 포함하는 펜타-융합 헥사-헤테로아릴은
이고;
여기서, *1, *2 및 *3은 각각 화학식 II의 화합물의 모르폴리닐, R1 및 R2에 대한 기의 부착 위치를 나타낸다.
화학식 II의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, Cy는 C3-C6 사이클로알킬, 카르보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴, 헤테로아릴, -NR8R9, -NR8(SO2)R6 또는 -N=(SO)R6R10이되, C3-C6 사이클로알킬, 카르보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 치환되고; R8 및 R9는 각각 의존적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 페닐이며; R10은 C1-C4 알킬이거나, -N=(SO)R6R10에서 R6 및 R10은 이들이 부착되어 있는 S와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다. 바람직하게는, Cy는 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 기이다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 2개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴이다. 더 바람직하게는, Cy는 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피라졸릴, 선택적으로 치환된 피롤릴, 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 선택적으로 치환된 트리아졸릴, 선택적으로 치환된 푸라닐, 선택적으로 치환된 피리딜, 선택적으로 치환된 피리미디닐, 선택적으로 치환된 모르폴리닐, 선택적으로 치환된 디하이드로피라닐, 선택적으로 치환된 테트라하이드로피라닐, 또는 선택적으로 치환된 피롤로피리딜이다. 바람직하게는 Cy 상의 치환기는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 시아노, 하이드록시, 카르복실, 아미노, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬설피닐 및 선택적으로 치환된 알킬설포닐로부터 선택된다. Cy 상의 치환기의 수는 1 내지 3개일 수 있다. 일부 구현예에서, Cy는 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 피라졸릴이고; 바람직하게는 피라졸릴의 1 또는 2개의 N 원자는 C1-C6 알킬로 치환되며; 바람직하게는 C1-C6 알킬은 하나 이상, 예컨대 1 내지 5개의 할로겐으로 추가로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Cy는 비치환된 C1-C4 알킬 및 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸릴이다.
화학식 II의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, R4는 C1-C4 알킬, 예컨대 메틸이다. 바람직하게는, R4는 R-배열로 존재한다.
화학식 II의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, R1은 선택적으로 치환된 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 2개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴이다. 바람직하게는, 알킬설포닐, 아릴, 헤테로사이클릭 기, 사이클로알킬 및 헤테로아릴의 치환기는 C1-C4 알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알콕시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 치환기의 수는 1 내지 3개일 수 있다. 더 바람직하게는, R1은 C1-C4 알킬로 치환된 설포닐; 또는 C1-C4 알킬, 할로겐, 하이드록실, C1-C4 알콕시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸릴, 피롤릴, 또는 이미다졸릴이다. 일부 구현예에서, R1은 비치환된 피라졸릴, 비치환된 피롤릴, 또는 비치환된 이미다졸릴이다.
본 개시내용의 바람직한 화합물의 하나의 그룹은 화학식 IIIa 및 IIIb로 표시되거나,
[화학식 IIIa]
[화학식 IIIb]
이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 동위원소-치환 유도체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물이며, 여기서 A1, A4, A5, A6, R1, R2 및 R4는 화학식 I 또는 II에 정의된 바와 같다.
화학식 IIIa 및 IIIb의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, A1은 N 또는 CH이다. 바람직하게는, A1은 N이다.
화학식 IIIa 및 IIIb의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, A4는 N 또는 CH이다. 바람직하게는, A4는 CH이다.
화학식 IIIa 및 IIIb의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, A5는 N 또는 CH이다. 바람직하게는, A5는 N이다.
화학식 IIIa 및 IIIb의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, A6은 N 또는 CH이다. 바람직하게는, A6은 CH이다.
화학식 IIIa 및 IIIb의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, A1, A4, A5 및 A6을 포함하는 펜타-융합 헥사-헤테로아릴은
이고; 바람직하게는, A1, A4, A5 및 A6을 포함하는 펜타-융합 헥사-헤테로아릴은
이며; 더 바람직하게는, A1, A4, A5 및 A6을 포함하는 펜타-융합 헥사-헤테로아릴은
이고,
여기서, *1, *2 및 *3은 각각 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물의 모르폴리닐, R1 및 R2에 대한 기의 부착 위치를 나타낸다.
화학식 IIIa 및 IIIb의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, R1은 선택적으로 치환된 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 2개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴이다. 바람직하게는, 헤테로사이클릭 기, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴의 치환기는 C1-C4 알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알콕시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, R1 상의 치환기의 수는 1 내지 3개일 수 있다. 더 바람직하게는, R1은 C1-C4 알킬로 치환된 설포닐; 또는 C1-C4 알킬, 할로겐, 하이드록실, C1-C4 알콕시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 피롤릴, 이미다졸릴 또는 피라졸릴이다. 일부 구현예에서, R1은 비치환된 피라졸릴, 비치환된 피롤릴, 또는 비치환된 이미다졸릴이다.
화학식 IIIa 및 IIIb의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, R2는 C3-C6 사이클로알킬, 카르보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴, 헤테로아릴, -NR8R9, -NR8(SO2)R6 또는 -N=(SO)R6R10이되, 상기 C3-C6 사이클로알킬, 카르보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 치환되며; 여기서 R8 및 R9는 각각 의존적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 페닐이고; R10은 C1-C4 알킬이거나, -N=(SO)R6R10의 경우에 R6 및 R10은 이들이 부착되어 있는 S와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 2개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R2는 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기이고; 더 바람직하게는 R2는 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피라졸릴, 선택적으로 치환된 피롤릴, 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 선택적으로 치환된 트리아졸릴, 선택적으로 치환된 푸라닐, 선택적으로 치환된 피리딜, 선택적으로 치환된 피리미디닐, 선택적으로 치환된 모르폴리닐, 선택적으로 치환된 디하이드로피라닐, 선택적으로 치환된 테트라하이드로피라닐, 또는 선택적으로 치환된 피롤로피리딜이다. 바람직하게는, R2 상의 치환기는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 시아노, 하이드록시, 카르복실, 아미노, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬설피닐 및 선택적으로 치환된 알킬설포닐로부터 선택된다. R2 상의 치환기의 수는 1 내지 3개일 수 있다. 일부 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 피라졸릴이고, 바람직하게는 피라졸릴의 1 또는 2개의 고리 N 원자는 치환되며; 바람직하게는 C1-C6 알킬은 하나 이상, 예컨대 1 내지 5개의 할로겐으로 추가로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R2는 비치환된 C1-C4 알킬 및 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸릴이다.
화학식 IIIa 및 IIIb의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, R4는 C1-C4 알킬, 예컨대 메틸이다.
본 개시내용의 바람직한 화합물의 하나의 그룹은 화학식 IV로 표시되거나,
[화학식 IV]
이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 동위원소-치환 유도체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물이며, 여기서
A4, A5, A6, R1, R2 및 R4는 화학식 I, II, 또는 IIIa 또는 IIIb에 정의된 바와 같다.
화학식 IV의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, A4는 N 또는 CH이다. 바람직하게는, A4는 CH이다.
화학식 IV의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, A5는 N 또는 CH이다. 바람직하게는, A5는 N이다.
화학식 IV의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, A6은 N 또는 CH이다. 바람직하게는, A6은 CH이다.
화학식 IV의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, A4, A5 및 A6을 포함하는 펜타-융합 헥사-헤테로아릴은
의 기로부터 선택되고, 바람직하게는
이며,
여기서,*1, *2 및 *3은 각각 화학식 IV의 화합물의 모르폴리닐, R1 및 R2에 대한 기의 부착 위치를 나타낸다.
화학식 IV의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, R1은 선택적으로 치환된 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 2개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴이다. 바람직하게는, 알킬설포닐, 헤테로사이클릭 기, 아릴 및 헤테로아릴의 치환기는 C1-C4 알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알콕시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, R1 상의 치환기의 수는 1 내지 3개일 수 있다. 더 바람직하게는, R1은 C1-C4 알킬로 치환된 설포닐; 또는 C1-C4 알킬, 할로겐, 하이드록실, C1-C4 알콕시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸릴, 피롤릴, 또는 이미다졸릴이다. 일부 구현예에서, R1은 비치환된 피라졸릴, 비치환된 피롤릴, 또는 비치환된 이미다졸릴이다.
화학식 IV의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, R2는 C3-C6 사이클로알킬, 카르보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴, 헤테로아릴, -NR8R9, -NR8(SO2)R6 또는 -N=(SO)R6R10이되, 상기 C3-C6 사이클로알킬, 카르보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 치환되고; 여기서, R8 및 R9는 각각 의존적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 페닐이고; R10은 C1-C4 알킬이거나, -N=(SO)R6R10의 경우에 R6 및 R10은 이들이 부착되어 있는 S와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 2개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R2는 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기이고; 더 바람직하게는, R2는 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피라졸릴, 선택적으로 치환된 피롤릴, 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 선택적으로 치환된 트리아졸릴, 선택적으로 치환된 푸라닐, 선택적으로 치환된 피리딜, 선택적으로 치환된 피리미디닐, 선택적으로 치환된 모르폴리닐, 선택적으로 치환된 디하이드로피라닐, 선택적으로 치환된 테트라하이드로피라닐, 또는 선택적으로 치환된 피롤로피리딜이다. 바람직하게는, R2 상의 치환기는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 시아노, 하이드록시, 카르복실, 아미노, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬설피닐 및 선택적으로 치환된 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 치환기의 수는 1 내지 3개일 수 있다. 일부 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 피라졸릴이고, 바람직하게는 피라졸릴의 1 또는 2개의 고리 N 원자는 치환되며; 바람직하게는 C1-C6 알킬은 하나 이상, 예컨대 1 내지 5개의 할로겐으로 추가로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R2는 비치환된 C1-C4 알킬 및 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸릴이다.
화학식 IV의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, R4는 C1-C4 알킬, 예컨대 메틸이다.
화학식 I, II, IIIa, IIIb 및 IV의 화합물의 상기 구현예 중 하나 이상에서, 펜타-융합 헥사-헤테로아릴은
이고; 바람직하게는
이며;
R1은 알킬설포닐; C1-C4 알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알콕시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴(바람직하게는 피라졸릴, 피롤릴 및 이미다졸릴); C1-C4 알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알콕시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알콕시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기; 및 C1-C4 알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알콕시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R1은 C1-C4 알킬, 할로겐, 하이드록실, C1-C4 알콕시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴(바람직하게는 피라졸릴, 피롤릴 및 이미다졸릴), 또는 알킬설포닐이며;
R2 또는 Cy는 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 기이고; 더 바람직하게는, R2 또는 Cy는 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피라졸릴, 선택적으로 치환된 피롤릴, 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 선택적으로 치환된 트리아졸릴, 선택적으로 치환된 푸라닐, 선택적으로 치환된 모르폴리닐, 선택적으로 치환된 디하이드로피라닐, 선택적으로 치환된 테트라하이드로피라닐, 선택적으로 치환된 피리딜, 선택적으로 치환된 피리미디닐, 또는 선택적으로 치환된 피롤로피리딜이며; 바람직하게는, R2 또는 Cy 상의 치환기는 C1-C6 알킬, 시아노, 알킬설피닐, 할로겐, 하이드록시, 카르복실, 아미노, 및 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 치환기의 수는 1 내지 3개일 수 있으며; 더 바람직하게는, R2 또는 Cy는 비치환된 C1-C6 알킬 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 피라졸릴이고, 바람직하게는 피라졸릴의 1 또는 2개의 고리 N 원자는 치환되며;
R3은 H이고;
R4는 C1-C4 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 I의 바람직한 구현예 중 하나 이상에서, A1은 N이고, A2는 N이며, A3은 C이고, A4는 CR5이며, A5는 CR5이고, A6은 N이며; R1은 1 내지 2개의 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴(바람직하게는 피라졸릴, 피롤릴 및 이미다졸릴), 예컨대 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 피라졸릴이고; R2는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴(바람직하게는 피라졸릴, 피리디닐, 피롤로피리디닐 및 이미다졸릴), C1-C4 알킬설포닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴(바람직하게는 페닐), 또는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기(바람직하게는 모르폴리닐), 예컨대 2,6-디C1-C4 알킬-모르폴리닐이며; R3 및 R4 중 하나는 H이고, 다른 하나는 C1-C4 알킬이며; 각각의 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬, 바람직하게는 H이다.
화학식 I의 바람직한 구현예 중 하나 이상에서, A1은 N이고, A2는 N이며, A3은 C이고, A4는 CR5이며, A5는 N이고, A6은 CR5이며; R1은 1 내지 2개의 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴(바람직하게는 피라졸릴, 피롤릴 및 이미다졸릴, 더 바람직하게는 피라졸릴), 예컨대 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 피라졸릴이고;
R2는 할로겐, C1-C4 알킬설포닐, C1-C4 알킬설피닐, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴(바람직하게는 피라졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피롤로피리디닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 및 이미다졸릴), C1-C4 알킬, -CN, C1-C4 알킬설포닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴(바람직하게는 페닐), 또는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기(바람직하게는 모르폴리닐, 디하이드로피라닐 및 테트라하이드로피라닐)이며; R3 및 R4는 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬, 바람직하게는 H이다.
화학식 I의 바람직한 구현예 중 하나 이상에서, A1은 N이고, A2는 N이며, A3은 C이고, A4는 CR5이며, A5는 N이고, A6은 CR5이며; R1은 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 피라졸릴이고; R2는 비치환된 C1-C4 알킬 및 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸릴이며; R3 및 R4는 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬, 바람직하게는 H이다. 더 바람직한 구현예에서, R2는 비치환된 C1-C4 알킬 및 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피라졸릴이며, 이 때 피라졸릴의 질소 원자 중 최대 하나는 치환기로 치환되고, 바람직하게는 피라졸릴의 질소 중 하나는 치환된다. 추가의 또는 대안적인 구현예에서, R3 및 R4 중 하나는 H이고 다른 하나는 메틸이다.
화학식 I의 바람직한 구현예 중 하나 이상에서, A1 및 A4 내지 A6은 독립적으로 N 또는 CR5이고; A2 및 A3은 독립적으로 C 또는 N이며; R1은 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 피라졸릴이고; R2는 비치환된 C1-C4 알킬 및 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸릴이며; R3 및 R4는 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬, 바람직하게는 H이다.
상기 구현예 중 하나 이상에서, 화학식 I의 바람직한 화합물은 제한 없이 다음을 포함한다:
(R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)모르폴린(실시예 1);
(R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린(실시예 2);
(R)-3-메틸-4-(8-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린(실시예 3);
(R)-3-메틸-4-(8-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린(실시예 4);
(R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린(실시예 5);
(R)-3-메틸-4-(8-(6-메틸피리딘-3-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린(실시예 6);
(R)-3-메틸-4-(8-(4-(메틸설포닐)페닐)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린(실시예 7);
(R)-3-메틸-4-(8-(2-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린(실시예 8);
(R)-3-메틸-4-(8-모르폴리닐-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린(실시예 9);
(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(6-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)모르폴린(실시예 10);
4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린(실시예 11);
4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)모르폴린(실시예 12);
(R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린(실시예 13);
(R)-3-메틸-4-(3-(1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린(실시예 14);
(R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)모르폴린(실시예 15);
(R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린(실시예 16);
(R)-3-메틸-4-(5-(메틸설포닐)-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일)모르폴린(실시예 17);
(R)-3-메틸-4-(1-(메틸설포닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)이미다조[1,5-c]피리미딘-7-일)모르폴린(실시예 18);
(R)-3-메틸-4-(6-(메틸설포닐)-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피롤로[1,2-a]피라진-3-일)모르폴린(실시예 19);
(R)-3-메틸-4-(3-(메틸설포닐)-8-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-6-일)모르폴린(실시예 20);
(R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린(실시예 21);
(R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피롤-2-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린(실시예 22);
(R)-4-(7-(1H-이미다졸-4-일)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린(실시예 23);
(R)-3-메틸-4-(4-(6-메틸피리딘-3-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린(실시예 24);
(R)-4-(4-(2-플루오로페닐)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린(실시예 25);
(R)-4-(4-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린(실시예 26);
(R)-4-(4,7-디(1H-피라졸-5-일)이미다졸[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린(실시예 27);
(R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-a]피리미딘-2-일)모르폴린(실시예 28);
(R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-3-일)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)모르폴린(실시예 29);
(R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-f][1,2,4]트리아진-6-일)모르폴린(실시예 30);
(R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-일)모르폴린(실시예 31);
(R)-4-(4-사이클로프로필-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린(실시예 32);
(S)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린(실시예 33);
(3R,5R)-3,5-디메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린(실시예 34);
(R)-3-메틸-4-(4-(4-(메틸설포닐)페닐)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린(실시예 35);
(R)-4-(4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린(실시예 36);
(R)-4-(4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린(실시예 37);
(R)-3-메틸-4-(4-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린(실시예 38);
(R)-3-메틸-4-(7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(6-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린(실시예 39);
(R)-4-(7-(1H-피라졸-5-일)-4-(o-톨릴)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린(실시예 40);
(R)-4-(4-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린(실시예 41);
(R)-3-메틸-4-(4-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린(실시예 42);
(R)-4-(4-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린(실시예 43);
(R)-3-메틸-4-(4-(4-메틸-6-(메틸설포닐)피리딘-3-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린(실시예 44);
(R)-3-메틸-4-(4-(4-메틸피리미딘-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린(실시예 45);
(R)-3-메틸-4-(4-모르폴리노-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린(실시예 46);
(R)-4-(7-(1H-피라졸-5-일)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린(실시예 47);
(R)-3-메틸-4-(4-(2-메틸-6-(메틸설포닐)피리딘-3-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린(실시예 48);
(R)-3-메틸-4-(4-(2-메틸-4-(메틸설포닐)페닐)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린(실시예 49);
(3R)-3-메틸-4-(4-(2-메틸-6-(메틸설피닐)피리딘-3-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린(실시예 50);
(R)-3-메틸-4-(4-(3-메틸피리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린(실시예 51);
(R)-3-(2-(3-메틸모르폴리노)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)벤조니트릴(실시예 52);
(R)-4-(4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린(실시예 53);
(R)-4-(7-(1H-피라졸-5-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린(실시예 54);
(R)-4-(7-(1H-피라졸-5-일)-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린(실시예 55);
(R)-4-(4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린(실시예 56);
(R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린(실시예 57);
(R)-4-(4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린(실시예 58);
(R)-4-(4-(1,5-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린(실시예 59);
(R)-4-(4-(1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린(실시예 60);
(R)-4-(4-(1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린(실시예 61);
(R)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린(실시예 62);
(R)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린(실시예 63);
또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 동위원소-치환 유도체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물.
본 개시내용에서, A1 내지 A6은 생성된 고리가 결합-원자가 이론을 충족하도록 선택되어야 함을 이해하여야 한다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이 용어 "수소(H)"는 이의 동위원소 D 및 T를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "알킬"은 알킬 자체 또는 최대 10개의 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 지칭한다. 유용한 알킬 기는 직쇄 또는 분지형 C1-C10 알킬 기, 바람직하게는 C1-C6 알킬 기를 포함한다. 일부 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 통상적인 C1-C10 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 3-펜틸, 헥실 및 옥틸 기를 포함하며, 이들은 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "알케닐"은 사슬 길이가 이에 제한되지 않는 한 2 내지 10개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 지칭하며, 여기서 사슬의 2개의 탄소 원자 사이에 이중 결합이 적어도 하나 존재하고; 바람직하게는 C2-C6 알케닐이다. 통상적인 알케닐 기는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐 및 2-부테닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "알키닐"은 사슬 길이가 이에 제한되지 않는 한 2 내지 10개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 지칭하며, 여기서 사슬의 2개의 탄소 원자 사이에 삼중 결합이 적어도 하나 존재하고; 바람직하게는 C2-C6 알키닐이다. 통상적인 알키닐 기는 에티닐, 1-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐 및 2-부티닐을 포함한다.
유용한 알콕시 기는 상기 언급한 C1-C10 알킬 기, 바람직한 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 알킬 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시 등으로 치환된 산소를 포함한다. 알콕시 기의 알킬은 선택적으로 치환될 수 있다. 알콕시 기의 치환기는 제한 없이 할로겐, 모르폴리노, 아미노(알킬아미노 및 디알킬아미노를 포함함), 및 카르복시(이의 에스테르를 포함함)를 포함한다.
유용한 알킬티오 기는 상기 언급한 C1-C10 알킬 기, 바람직한 C1-C6 알킬 기로 치환된 황을 포함한다. 알킬티오 기의 알킬은 선택적으로 치환될 수 있다. 또한 이와 같은 알킬티오 기의 설폭사이드 및 설폰이 포함된다.
유용한 아미노 및 선택적으로 치환된 아미노 기는 -NH2, -NHR8 및 -NR8R9를 포함하며, 여기서 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나; R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 N과 함께, O, N 및 S로부터 선택되는 하나 이상(예컨대, 2, 3개)의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 4 내지 7원 사이클릭 아미노 기를 형성한다.
단독으로 또는 다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 포함하는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 기를 지칭한다. 아릴은 본 명세서에 기재된 바와 같이 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
유용한 아릴 기는 C6-C14 아릴 기, 바람직하게는 C6-C10 아릴 기를 포함한다. 통상적인 C6-C14 아릴 기는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트라실, 인데닐, 아줄릴, 비페닐, 비페닐렌 및 플루오레닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "카르보사이클(카르보사이클릭 기)"는 사이클로알킬 및 부분 포화된 카르보사이클릭 기를 포함한다. 유용한 사이클로알킬 기는 C3-C8 사이클로알킬이다. 통상적인 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. 카르보사이클릭 기는 본 명세서에 기재된 바와 같이 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
유용한 부분 포화된 카르보사이클릭 기는 사이클로알케닐 기, 예컨대 C3-C8 사이클로알케닐 기, 예를 들어 사이클로펜테닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 포함한다.
유용한 할로 또는 할로겐 기는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
유용한 아실아미노(아실아미도) 기는 아미노 질소에 부착된 임의의 C1-C6 아실(알카노일), 예를 들어 아세트아미노, 프로피온아미도, 부타노일아미도, 펜타노일아미도 및 헥사노일아미도뿐만 아니라, 아릴 치환된 C1-C6 아실아미노 기, 예를 들어 벤조일아미도이다. 유용한 아실 기는 C1-C6 아실 기, 예컨대 아세틸을 포함한다. 아실은 아릴 및 할로로부터 선택되는 기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 여기서 아릴은 선택적으로 치환될 수 있다. 아실이 할로로 치환될 때, 할로겐 치환기의 수는 1 내지 5개의 범위일 수 있다. 치환된 아실의 예는 클로로아세틸 및 펜타플루오로벤조일을 포함한다.
유용한 아실옥시 기는 산소(-O-)에 부착된 임의의 C1-C6 아실(알카노일), 예를 들어 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오노일옥시, 부타노일옥시, 펜타노일옥시 및 헥사노일옥시이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "헤테로사이클(헤테로사이클릭 기)"은 포화되거나 부분 포화된 3 내지 7원 모노사이클릭, 또는 7 내지 10원 바이사이클릭 고리계를 지칭하며, 이는 탄소 원자와, O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어지고, 여기서 질소 및/또는 황 헤테로원자는 선택적으로 산화되며 질소는 선택적으로 4차화될 수 있고, 상기 용어는 또한 상기 정의된 헤테로사이클릭 고리 중 어느 하나가 벤젠 고리에 융합된 임의의 바이사이클릭 고리계를 포함한다. 헤테로사이클은 생성된 화합물이 안정적인 경우 탄소 원자 또는 질소 원자에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭 기는 본 명세서에 기재된 바와 같이 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
유용한 포화되거나 부분 포화된 헤테로사이클릭 기는 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 1,4-디아제파닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트로노일 및 테트라모일을 포함하며, 이들은 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴(헤테로방향족 고리)"은 5 내지 14개의 고리 원자를 가지는 기를 지칭하며, 이 때 6, 10 또는 14개의 π 전자는 고리 배열에서 공유된다. 고리 원자는 탄소 원자와, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자이다. 헤테로아릴은 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
유용한 헤테로아릴 기는 티에닐(티오페닐), 벤조[d]이소티아졸-3-일, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴(푸라닐), 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹산티이닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜(피리디닐, 제한 없이 2-피리딜, 3-피리딜, 및 4-피리딜을 포함함), 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈지닐, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, β-카르보리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라자닐, 페녹사지닐, 1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온, 7-아미노-이소쿠마린, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-일, 벤조이속사졸릴 예컨대 1,2-벤조이속사졸-3-일, 벤즈이미다졸릴, 2-옥신돌릴, 티아디아졸릴, 2-옥소벤즈이미다졸릴, 이미다조피리다지닐, 이미다조피리딜, 트리아졸로피리다지닐, 피라졸로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 피롤로피리딜, 피롤로피라지닐 또는 트리아졸로피라지닐을 포함한다. 헤테로아릴 기가 고리에 질소 원자를 포함하는 경우, 이와 같은 질소 원자는 N-옥사이드의 형태, 예를 들어 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드 및 피리미디닐 N-옥사이드일 수 있다.
본 개시내용에서, 달리 기재되지 않는 한, 치환될 때 본 명세서의 임의의 구현예에 기재된 바와 같은 C1-C10 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 알콕시, 헤테로사이클릭 알콕시, 알케닐, 헤테로사이클릭 알케닐, 알키닐, 아미노, 아실아미노, 아실옥시, 카르복실, 하이드록시, 티올, 알킬티오, 설포닐, 설피닐, 실릴, 포스포카르복실, 포스포닐, 카르보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록시, 카르복실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 아실아미노, C1-C6 아실옥시, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, C1-C6 알킬, C1-C6 아실, C6-C10 아릴, C3-C8 사이클로알킬, C2-C6 사슬 알케닐, C2-C6 알키닐, 헤테로사이클릭 기, 헤테로아릴, 메틸렌디옥시, 우레이도, 티올, 아지도, 카르보닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 및 알킬설피닐 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개)의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기 자체는 또한 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 제한 없이 할로, 하이드록시, 카르복실, 아미노, C1-C6 아실아미노, C1-C6 아실옥시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 아실, 및 알킬설포닐을 포함한다.
각각의 구현예에서, 치환기가 헤테로사이클릭 기, 아릴 또는 헤테로아릴일 때, 이의 수는 보통 1개인 것을 이해하여야 한다.
본 개시내용의 화합물 중 일부는 광학 이성질체를 포함하여 입체이성질체로 존재할 수 있다. 본 개시내용은 모든 입체이성질체 및 이와 같은 입체이성질체의 라세미 혼합물뿐만 아니라, 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 분리될 수 있는 개별 거울상이성질체를 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염의 예는 무기 및 유기산 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 만델레이트 및 옥살레이트; 및 염기로 형성된 무기 및 유기 염기 염, 예컨대 소듐 하이드록시, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS, 트로메타민) 및 N-메틸-글루카민을 포함한다.
본 개시내용의 화합물의 전구약물의 예는 카르복실산-포함 화합물의 단순 에스테르(예를 들어, 당업계에 공지된 방법에 따라 C1-C4 알코올과의 축합에 의해 수득된 것); 하이드록시를 포함하는 화합물의 에스테르(예를 들어, 당업계에 공지된 방법에 따라 C1-C4 카르복실산, C3-C6 이산 또는 이의 무수물, 예컨대 석신산 무수물 및 푸마르산 무수물과의 축합에 의해 수득된 것); 아미노 포함 화합물의 이민(예를 들어, 당업계에 공지된 방법에 따라 C1-C4 알데하이드 또는 케톤과의 축합에 의해 수득된 것); 아미노 포함 화합물의 카바메이트, 예컨대 문헌[Leu, et al., J. Med. Chem. 42:3623-3628 (1999)] 및 [Greenwald, et al., J. Med. Chem. 42:3657-3667 (1999)]에 기재된 것; 및 알코올-포함 화합물의 아세탈 및 케탈(예를 들어, 당업계에 공지된 방법에 따라 클로로메틸 메틸 에테르 또는 클로로메틸 에틸 에테르와의 축합에 의해 수득된 것)을 포함한다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함한다. 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 동위원소 변형은 원자 번호가 동일하지만 원자 질량이 자연에서 흔히 발견되는 원자 질량과 상이한 원자로 대체된 것으로 정의된다. 본 개시내용의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 혼입될 수 있는 동위원소는 H, C, N 및 O, 예를 들어 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl 및 125I를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 적합한 동위원소 변형은 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형을 사용하여 통상적인 기법에 의해 제조될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 당업자에게 공지된 방법, 또는 본 개시내용의 신규 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 본 개시내용은 또한 반응식 1 내지 7에 예시된 바와 같은, 화학식 I, II, IIIa, IIIb 또는 IV의 신규 화합물의 제조를 위한 신규 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 화학식 I을 가지는 본 개시내용의 화합물은 반응식 1의 예시적인 반응에 의해 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 클로로포름 중 6-클로로-8-브로모이미다조[1,2-b]피리다진, N-요오도석신이미드, 및 트리플루오로아세트산을 실온에서 반응시켜 8-브로모-6-클로로-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진을 생성하였다. 인산칼륨 3수화물 및 테트라트리페닐포스핀 팔라듐의 촉매작용 하에, 8-브로모-6-클로로-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르를 가열 하에 디옥산과 물의 혼합 용매에서 반응시켜 8-브로모-6-클로로-3-(1-테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 생성하였다. 인산칼륨 3수화물 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐의 촉매작용 하에, 8-브로모-6-클로로-3-(1-테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진 및 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르를 가열 하에 디옥산과 물의 혼합 용매에서 반응시켜 6-클로로-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1-테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 생성하였다. 소듐 tert-부톡사이드 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐의 촉매작용 하에, 6-클로로-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1-테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진 및 (R)-3-메틸모르폴린을 가열 하에 톨루엔에서 반응시켜 (3R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1-테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린을 생성하였다. 에탄올 중 농축된 염산과 (3R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1-테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린을 실온에서 반응시켜 목표 화합물인 (R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린을 생성하였다.
[반응식 1]
다른 관련 화합물을 유사하게 제조할 수 있다. 예를 들어, 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르를 1-메틸-1H-이미다졸-5-보론산 피나콜 에스테르로 대체하여 목표 화합물인 (R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린을 생성하였고; 6-클로로-8-브로모이미다조[1,2-b]피리다진을 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘으로 대체하여 목표 화합물인 (R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)모르폴린을 생성하였으며; 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르를 6-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르로 대체하여 목표 화합물인 화합물 (R)-3-메틸-4-(8-(6-메틸피리딘-3-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린을 생성하였고; 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르를 4-(메틸설포닐)페닐보론산 피나콜 에스테르로 대체하여 목표 화합물인 (R)-3-메틸-4-(8-(4-(메틸설포닐)페닐)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린을 생성하였다.
본 개시내용의 화합물은 반응식 2의 예시적인 반응에 의해 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 8-브로모-6-클로로-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진, 모르폴린 및 DIEA를 가열 하에 THF에서 반응시켜 4-(6-클로로-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)모르폴린을 생성하였다. 4-(6-클로로-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)모르폴린, 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르, Pd(PPh3)4 및 K3PO4 수용액을 가열 하에 디옥산에서 반응시켜 4-(6-클로로-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)모르폴린을 생성하였다. 4-(6-클로로-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)모르폴린, (R)-3-메틸모르폴린, t-BuONa, Pd(dba)2 및 비나프틸디페닐인을 가열 하에 톨루엔에서 반응시켜 (3R)-3-메틸-4-(8-모르폴린-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린을 생성하였다. (3R)-3-메틸-4-(8-모르폴린-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린 및 HCl/메탄올 용액을 실온에서 메탄올에서 반응시켜 목표 화합물인 (R)-3-메틸-4-(8-모르폴리닐-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린을 생성하였다.
[반응식 2]
다른 관련 화합물을 유사한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 모르폴린을 (2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린으로 대체하여 목표 화합물인 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(6-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)모르폴린을 생성하였다.
본 개시내용의 화합물은 반응식 3의 예시적인 반응에 의해 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. N,N-디메틸포름아미드(DMF) 중 4-브로모-1,2-디하이드로피리다진-3,6-디온, (1-메틸-1H-피라졸-5-일)보론산, 인산칼륨 수용액 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Pd(dppf)Cl2)을 가열 하에 반응시켜 4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,2-디하이드로피리다진-3,6-디온을 생성하였다. 4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,2-디하이드로피리다진-3,6-디온 및 옥시염화인을 가열 하에 반응시켜 3,6-디클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리다진을 생성하였다. 3,6-디클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리다진 및 (R)-3-메틸모르폴린을 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA) 및 CuBr의 존재 하에 가열 하에 N-메틸피롤리돈에서 반응시켜 (R)-4-(6-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리다진-3-일)-3-메틸모르폴린을 생성하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(DPPF) 및 Pd2(dba)3의 촉매 작용을 이용하여 (R)-4-(6-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리다진-3-일)-3-메틸모르폴린 및 Zn(CN)2를 가열 하에 DMF 및 소량의 물에서 반응시켜 (R)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(3-메틸모르폴리닐)피리다진-3-카르보니트릴을 생성하였다. (R)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(3-메틸모르폴리닐)피리다진-3-카르보니트릴을 실온에서 라니(Raney) Ni의 촉매작용을 이용하여 수소 분위기 하에 반응시켜 (R)-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(3-메틸모르폴리닐)피리다진-3-일)메틸아민을 생성하였다. (R)-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(3-메틸모르폴리닐)피리다진-3-일)메틸아민 및 1H-피라졸-5-카르복실산을 실온에서 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 및 DIEA의 존재 하에 DMF에서 반응시켜 N-((4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-((R)-3-메틸모르폴리닐)-2,3-디하이드로피리다진-3-일)메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드를 생성하였다. N-((4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-((R)-3-메틸모르폴리닐)-2,3-디하이드로피리다진-3-일)메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드를 가열 하에 POCl3에서 반응시켜 목표 화합물인 (R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린을 생성하였다.
[반응식 3]
다른 관련 화합물을 유사한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 모르폴린을 (R)-3-메틸모르폴린으로 대체하여 목표 화합물인 4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)모르폴린을 생성하였고; 1H-피라졸-5-카르복실산을 1H-피롤-3-카르복실산으로 대체하여 목표 화합물인 (R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린을 생성하였으며; 1H-피라졸-5-카르복실산을 1H-이미다졸-4-카르복실산으로 대체하여 목표 화합물인 (R)-4-(7-(1H-이미다졸-4-일)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린을 생성하였고; (1-메틸-1H-피라졸-5-일)보론산을 (6-메틸피리딘-3-일)보론산으로 대체하여 목표 화합물인 (R)-3-메틸-4-(4-(6-메틸피리딘-3-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린을 생성하였으며; (1-메틸-1H-피라졸-5-일)보론산을 (2-플루오로페닐)보론산으로 대체하여 목표 화합물인 (R)-4-(4-(2-플루오로페닐)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린을 생성하였다.
본 개시내용의 화합물은 반응식 4의 예시적인 반응에 의해 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 가열 하에 톨루엔 중 3,6-디클로로피리다진-4-아민, 헥산-2,5-디온 및 TsOH·H2O의 반응으로 3,6-디클로로-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)피리다진을 생성하였다. 가열 하에 NMP 중 3,6-디클로로-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)피리다진, (R)-3-메틸모르폴린 및 DIEA의 반응으로 (R)-4-(6-클로로-5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)피리다진-3-일)-3-메틸모르폴린을 생성하였다. 가열 하에 DMF 중 (R)-4-(6-클로로-5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)피리다진-3-일)-3-메틸모르폴린, Zn(CN)2, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(DPPF), Pd2(dba)3 및 물의 반응으로 (R)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-카르보니트릴을 생성하였다. 실온에서 MeOH 중 (R)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-카르보니트릴, H2, 및 라니 Ni의 반응으로 (R)-(4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-일)메탄아민을 생성하였다. DMF 중 (R)-(4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-일)메탄아민, 1H-피라졸-5-카르복실산, HATU 및 DIEA를 실온에서 반응시킨 다음, K2CO3을 첨가하고 혼합물을 실온에서 반응시켜서, (R)-N-((4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-일)메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드를 생성하였다. 가열 하에 POCl3 중 (R)-N-((4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-일)메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드의 반응으로 (R)-4-(4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린을 생성하였다. 가열 하에 TFA/H2O 중 (R)-4-(4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린의 반응으로 (R)-2-(3-메틸모르폴리노)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-4-올을 생성하였다. 건조 DCM 중 (R)-2-(3-메틸모르폴리노)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-4-올 및 TEA를 0℃에서 반응시킨 다음 Tf2O를 첨가하고 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 반응시켜서, (R)-2-(3-메틸모르폴리노)-7-(1-((트리플루오로메틸)설포닐)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일 트리플루오로메탄설포네이트를 생성하였다. 디옥산 중 (R)-2-(3-메틸모르폴리노)-7-(1-((트리플루오로메틸)설포닐)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일 트리플루오로메탄설포네이트, 1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸, K2CO3, 및 Pd(dppf)Cl2를 가열 하에 반응시킨 다음, 수성 LiOH를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 반응시켜서, 목표 화합물인 (R)-4-(4-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린을 생성하였다.
[반응식 4]
다른 관련 화합물을 유사한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 4,4,5,5-테트라메틸-2-(o-톨릴)-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하여 목표 화합물인 (R)-4-(7-(1H-피라졸-5-일)-4-(o-톨릴)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린을 생성하였고; 1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로 대체하여 목표 화합물인 (R)-4-(4-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린을 생성하였으며; 1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘으로 대체하여 목표 화합물인 (R)-3-메틸-4-(4-(4-메틸피리미딘-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린을 생성하였고; 1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체하여 목표 화합물인 (R)-4-(7-(1H-피라졸-5-일)-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린을 생성하였다.
본 개시내용의 화합물은 반응식 5의 예시적인 반응에 의해 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 가열 하에 메틸-2-피롤리디논(NMP) 중 4,6-디클로로-3-메틸피리다진, (R)-3-메틸모르폴린 및 DIEA의 반응으로 (R)-4-(5-클로로-6-메틸피리다진-3-일)-3-메틸모르폴린을 생성하였다. 가열 하에 1,4-디옥산 중 (R)-4-(5-클로로-6-메틸피리다진-3-일)-3-메틸모르폴린 및 SeO2의 반응으로 (R)-4-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-카르브알데하이드를 생성하였다. 1,1-디클로로에탄(DCE) 중 (R)-4-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-카르브알데하이드, (2,4-디메톡시페닐)메탄아민 및 AcOH를 실온에서 반응시킨 다음, NaBH(OAc)3을 첨가하고 혼합물을 실온에서 반응시켜 (R)-1-(4-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)메탄아민을 생성하였다. 가열 하에 TFA 중 (R)-1-(4-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)메탄아민의 반응으로 (R)-(4-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-일)메탄아민을 생성하였다. 실온에서 DMF 중 HATU 및 DIEA의 존재 하에 (R)-(4-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-일)메탄아민 및 1H-피라졸-5-카르복실산의 반응으로 N-((4-클로로-6-((R)-3-메틸모르폴리노)-2,3-디하이드로피리다진-3-일)메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드를 생성하였다. 가열 하에 POCl3 중 N-((4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-((R)-3-메틸모르폴리노)-2,3-디하이드로피리다진-3-일)메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드의 반응으로 (R)-4-(4-클로로-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린을 생성하였다. 가열 하에 1,4-디옥산 및 톨루엔의 혼합 용매 중 (R)-4-(4-클로로-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린, 사이클로프로필보론산, K3PO4·3H2O와 촉매 Pd(OAc)2 및 트리사이클로헥실포스핀의 반응으로 목표 화합물인 (R)-4-(4-사이클로프로필-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린을 생성하였다.
[반응식 5]
본 개시내용의 화합물은 반응식 6의 예시적인 반응에 의해 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-3-카르브알데하이드, 6-클로로-3-하이드라지노-피리다진-4-아민 및 PhI(OAc)2를 실온에서 DCM에서 반응시켜 6-클로로-3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-아민을 생성하였다. 6-클로로-3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-아민, HBr, 및 t-BuONO를 CH3CN에서 0℃에서 반응시킨 다음, CuBr을 첨가하고 혼합물을 실온에서 반응시켜 8-브로모-6-클로로-3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진을 생성하였다. 질소 보호 하에 디옥산 중 8-브로모-6-클로로-3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, (2-메틸피라졸-3-일)보론산, Pd(PPh3)4, 및 K3PO4 수용액의 가열 반응으로 6-클로로-8-(2-메틸피라졸-3-일)-3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진을 생성하였다. 질소 보호 하에 설폴란 중 6-클로로-8-(2-메틸피라졸-3-일)-3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 및 모르폴린의 가열 반응으로 4-[8-(2-메틸피라졸-3-일)-3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]모르폴린을 생성하였다. 실온에서 MeOH 중 4-[8-(2-메틸피라졸-3-일)-3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]모르폴린 및 HCl/MeOH의 반응으로 표적 화합물인 4-[8-(2-메틸피라졸-3-일)-3-(1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]모르폴린을 생성하였다.
[반응식 6]
다른 관련 화합물을 유사한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 모르폴린을 (R)-3-메틸모르폴린으로 대체하여 목표 화합물인 (R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)모르폴린을 생성하였다.
본 개시내용의 화합물은 반응식 7의 예시적인 반응에 의해 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 가열 하에 디옥산 중 5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘, Pd(dppf)Cl2 및 K3PO4 수용액의 반응으로 5-클로로-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 생성하였다. 실온에서 톨루엔 중 5-클로로-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘, 소듐 tert-부톡사이드, (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌(BINAP), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐의 가열 반응으로 (R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린을 생성하였다. 실온에서 CHCl3 중 (R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린, N-요오도석신이미드(NIS) 및 트리플루오로아세트산(TFA)의 반응으로 (R)-4-(3-요오도-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린을 생성하였다. 가열 하에 디옥산 및 물의 혼합 용매 중 (R)-4-(3-요오도-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린, 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸, 인산칼륨 3수화물 및 Pd(dppf)Cl2의 반응으로 (3R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린을 생성하였다. 실온에서 (3R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린, HCl/디옥산 및 물의 반응으로 목표 화합물인 (R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린을 생성하였다.
[반응식 7]
본 개시내용의 한 가지 중요한 양태는 화학식 I의 화합물(본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 II, IIIa, IIIb 및 IV의 화합물을 포함함) 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 동위원소-치환 유도체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물이 키나제 억제제, 특히 ATR 키나제 억제제임을 발견한 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물(본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 II, IIIa, IIIb 및 IV의 화합물을 포함함)은 ATR 키나제-매개 관련 질환, 예컨대 암을 치료하는 데 사용될 수 있거나; ATR 키나제-매개 관련 질환, 예컨대 암의 치료를 위한 약제를 제조하는 데 사용될 수 있다.
본 개시내용은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물(본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 II, IIIa, IIIb 및 IV의 화합물을 포함함) 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 동위원소-치환 유도체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물, 또는 화학식 I의 화합물(본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 II, IIIa, IIIb 및 IV의 화합물을 포함함) 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 동위원소-치환 유도체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물을 포함하는 약학 조성물을 필요로 개체(특히 포유동물, 보다 구체적으로 인간)에게 투여하는 단계를 포함하는, 키나제-매개 질환, 특히 ATR 키나제-매개 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 포함한다. 본 개시내용에서, 키나제-매개 질환은 암, 특히 ATR 키나제-매개 암을 포함한다. 본 개시내용의 방법 또는 약학 조성물에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 ATR 키나제-매개 질환은 제한 없이 간암, 흑색종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 신경모세포종, 유방암, 난소암, 폐암, 윌름스 종양, 자궁경부암, 고환암, 연조직 육종, 원발성 마크로글로불린혈증, 방광암, 만성 골수성 백혈병, 원발성 뇌암, 악성 흑색종, 소세포 폐암, 위암, 결장암, 악성 췌장도 종양, 악성 유암종, 융모막암종, 균상식육종, 두경부암, 골육종, 췌장암, 급성 골수성 백혈병, 모세포 백혈병, 횡문근육종, 카포시 육종, 비뇨생식기 종양, 갑상선암, 식도암, 악성 고칼슘혈증, 자궁경부 증식증, 신세포 암종, 자궁내막암, 진성다혈구증, 특발성 혈소판증가증, 부신피질 암종, 피부암, 및 전립선암을 포함한다.
본 개시내용은 또한 증식성 또는 과증식성 질환, 예컨대 골수증식성 질환, 특히 ATR 키나제에 의해 매개되는 과도하거나 비정상적인 세포 증식에 의해 유발되는 증식성 또는 과증식성 질환을 포함하는, 과도하거나 비정상적인 세포 증식에 의해 유발되는 다른 질환의 치료 또는 예방을 위한 용도를 포함한다. 따라서, 본 개시내용은 또한 화학식 I의 화합물(본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 II, IIIa, IIIb 및 IV의 화합물을 포함함) 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 동위원소-치환 유도체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물을 사용하여, 과도하거나 비정상적인 세포 증식에 의해 유발되는 다른 질환, 특히 ATR 키나제에 의해 매개되는 과도하거나 비정상적인 세포 증식에 의해 유발되는 증식성 또는 과증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 포함한다.
치료 방법을 실시함에 있어서, 유효량의 약학 제제가 이들 장애 중 하나 이상의 증상을 나타내는 개체에게 투여된다. 약학 제제는 암 및 다른 질환의 치료를 위해 경구, 정맥내, 국부 또는 국소 적용용으로 제형화된 치료학적 유효 농도의 화합물 I, II, IIIa, IIIb 또는 IV의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 동위원소-치환 유도체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물을 포함한다. 유효량은 장애의 하나 이상의 증상을 개선시키거나 제거하는 데 효과적이다. 특정 질환을 치료하기 위한 화합물의 유효량은 질환과 연관된 증상을 개선시키거나 어떠한 방식으로든 이를 감소시키는 데 충분한 양이다. 이와 같은 양은 단일 투약량으로 투여될 수 있거나 효과적인 요법에 따라 투여될 수 있다. 양은 질환을 치유할 수 있지만, 통상적으로는 질환의 증상을 개선시키기 위해 투여된다. 통상적으로, 증상의 원하는 개선을 달성하기 위해 반복 투여가 필요하다.
또 다른 구현예에서, ATR 키나제 억제제로서 화학식 I, II, IIIa, IIIb 또는 IV의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 동위원소-치환 유도체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 개시내용의 또 다른 구현예는 적어도 하나의 공지된 항암제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께, 키나제 억제제로서 작용하는 화학식 I, II, IIIa, IIIb 또는 IV의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 동위원소-치환 유도체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물을 포함하는 암을 치료하는 데 효과적인 약학 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 명세서의 화합물은 PARP 억제제, 예컨대 올라파립(Olaparib), 니라프립(Niraprib), 루카파립(Rucaparib), 탈라조파립(Talazoparib) 및 세나파립(Senaparib); HDAC 억제제, 예컨대 볼리노타(Volinota), 로미디데신(Romididesin), 파피세타(Papiseta) 및 바일레스타(Bailesta) 등을 포함하여 DNA 손상 및 복구 메커니즘과 관련된 다른 항암 약물과 조합될 수 있다. 그리고 본 명세서의 화합물은 Chk1/2 억제제, CDK4/6 억제제, 예컨대 파포시닙(Paposinib), ATM 억제제, Wee1 억제제, DNA-PK 억제제 등을 포함하여 세포 분열 검출 부위와 관련된 다른 항암 약물과 조합될 수 있다. 항암 병용 요법에 사용될 수 있는 다른 공지된 항암제는 알킬화제, 예컨대 부설판, 멜팔란, 클로람부실, 사이클로포스파마이드, 이포스파미드, 테모졸로마이드, 벤다무스틴, 시스-플라틴, 미토마이신 C, 블레오마이신 및 카보플라틴; 국소이성질화효소 I 억제제, 예컨대 캠프토테신, 이리노테칸 및 토포테칸; 국소이성질화효소 II 억제제, 예컨대 독소루비신, 에피루비신, 아클라시노마이신, 미톡산트론, 엘립티늄 및 에토포사이드; RNA/DNA 대사길항제, 예컨대 5-아자시티딘, 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 카페시타빈 및 메토트렉세이트; DNA 대사길항제, 예컨대 5-플루오로-2'-데옥시-우리딘, 플루다라빈, 넬라라빈, ara-C, 프랄라트렉세이트, 페메트렉시드, 하이드록시우레아 및 티오구아닌; 세포분열 억제제, 예컨대 콜키신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 익사베필론, 카바지탁셀 및 도세탁셀; 항체, 예컨대 mAb, 파니투무맙, 네시투무맙, 니볼루맙, 펨브로리주맙, 라무시루맙, 베바시주맙, 퍼투주맙, 트라스투주맙, 세툭시맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 알렘투주맙, 이브리투모맙, 토시투모맙, 브렌툭시맙, 다라투무맙, 엘로투주맙, T-DM1, 오파투무맙, 디누툭시맙, 블리나투모맙, 이필리무맙, 아바스틴, 허셉틴 및 맙테라; 키나제 억제제, 예컨대 이매티닙, 제피티닙, 엘로티닙, 오시머티닙, 아파티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 크리조티닙, 엘로티닙, 라파티닙, 소라페닙, 레고라페닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 애플리버셉트, 수니티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙, 이브루티닙, 카보잔티닙, 렌바티닙, 반데타닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 액시티닙, 템시로리무스, 이델라리시브, 파조파닙, 토리셀(Torisel) 및 에베로리무스를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 항암 병용 요법에 사용될 수 있는 다른 공지된 항암제는 타목시펜, 레트로졸, 풀베스트란트, 미토구아존, 옥트레오타이드, 레티노산, 비소, 졸레드론산, 보르테조밉, 카필조밉, 익사조밉, 비스모데깁, 소니데깁, 데노수맙, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 베네토클락스, 알데스류킨 (재조합 인간 인터류킨-2) 및 시푸에우셀-T(전립선암 치료 백신)를 포함한다.
본 개시내용의 방법을 실시함에 있어서, 본 개시내용의 화합물은 단일 약학 조성물로 적어도 하나의 공지된 항암제와 함께 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 개시내용의 화합물은 적어도 하나의 공지된 항암제와 별도로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 및 적어도 하나의 공지된 항암제는 실질적으로 동시에 투여되며, 즉 화합물이 동시에 혈액 내 치료 수준에 도달한다면, 모든 작용제는 동시에 또는 차례로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 및 적어도 하나의 공지된 항암제는 화합물이 혈액 내 치료 수준에 도달한다면, 개별 투약 스케줄에 따라 투여된다.
본 개시내용의 또 다른 구현예는, 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하고 종양을 억제하는 데 효과적인, 키나제 억제제로서 작용하는 생체접합체에 관한 것이다. 종양을 억제하는 생체접합체는 본 명세서에 기재된 화합물 및 적어도 하나의 공지된 치료학적으로 유용한 항체, 예컨대 트라스투주맙 또는 리툭시맙, 또는 성장 인자, 예컨대 EGF 또는 FGF, 또는 사이토카인, 예컨대 IL-2 또는 IL-4, 또는 세포 표면에 결합할 수 있는 임의의 분자로 이루어진다. 항체 및 다른 분자는 본 명세서에 기재된 화합물을 이의 표적으로 전달하여, 상기 화합물을 효과적인 항암제로 만들 수 있다. 생체접합체는 또한 치료학적으로 유용한 항체, 예컨대 트라스투주맙 또는 리툭시맙의 항암 효과를 향상시킬 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 구현예는 방사선 요법과 조합하여, 화학식 I의 키나제 억제제(본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 II, IIIa, IIIb 및 IV의 화합물을 포함함), 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 동위원소-치환 유도체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 전구약물을 포함하는 종양을 억제하는 데 효과적인 약학 조성물에 관한 것이다. 이 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 방사선 요법과 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 구현예는 화학식 I, II, IIIa, IIIb 또는 IV의 키나제 억제제, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 동위원소-치환 유도체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 전구약물을 포함하는, 암의 수술 후 치료에 효과적인 약학 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 수술로 종양을 제거한 다음 포유동물을 본 명세서에 기재된 약학 조성물로 치료함으로써 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 약학 조성물은 의도된 목적을 달성하는 데 효과적인 양으로 본 개시내용의 화합물을 포함하는 모든 약학 제제를 포함한다. 개별적인 요구는 다양하지만, 약학 제제에서 각각의 성분의 최적량의 결정은 당업자의 기술 범위 내에 있다. 통상적으로, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 포유동물에게 1일 체중 kg당 약 0.0025 내지 50 mg의 용량으로 경구 투여될 수 있다. 바람직하게는, 체중 kg당 대략 0.01 mg 내지 체중 kg당 대략 10 mg이 경구 투여된다. 공지된 항암제가 또한 투여되는 경우, 의도된 목적을 달성하는 데 효과적인 양으로 투여된다. 이와 같은 공지된 항암제의 최적량은 당업자에게 잘 알려져 있다.
단위 경구 용량은 본 개시내용의 화합물을 대략 0.01 내지 대략 50 mg, 바람직하게는 대략 0.1 내지 대략 10 mg 포함할 수 있다. 단위 용량은 매일 하나 이상의 정제로 1회 이상 투여될 수 있으며, 각각의 정제는 대략 0.1 내지 대략 50 mg, 편리하게는 대략 0.25 내지 10 mg의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 용매화물을 포함한다.
국소 제형에서, 본 개시내용의 화합물은 담체의 그램당 대략 0.01 내지 100 mg의 농도로 존재할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 원료 화학물질로서 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 또한 약학적으로 허용가능한 담체(부형제 및 보조제를 포함함)를 포함하는 적합한 약학 제제의 일부로서 투여될 수 있으며, 상기 담체는 약학적으로 허용가능한 제제로 화합물의 가공을 용이하게 한다. 바람직하게는, 약학 제제, 특히 경구 제제 및 바람직한 투여에 사용되는 것, 예컨대 정제, 드라제, 및 캡슐뿐만 아니라, 주사 또는 경구 투여에 적합한 용액은, 부형제(들)와 함께 대략 0.01% 내지 99%, 바람직하게는 대략 0.25% 내지 75%의 활성 화합물(들)을 포함한다.
또한 본 개시내용의 화합물의 무독성인 약학적으로 허용가능한 염이 본 개시내용의 범주 내에 포함된다. 산 부가 염은 본 개시내용의 화합물의 용액을 약학적으로 허용가능한 무독성 산, 예컨대 염산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 인산, 옥살산 등의 용액과 혼합함으로써 형성된다. 염기 부가 염은 본 개시내용의 화합물의 용액을 약학적으로 허용가능한 무독성 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, N-메틸-글루카민 등의 용액과 혼합함으로써 형성된다.
본 개시내용의 약학 제제는 본 개시내용의 화합물의 치료 효과를 경험할 수 있는 한, 임의의 포유동물에게 투여될 수 있다. 이와 같은 포유동물 중에서 가장 중요한 것은 인간 및 수의학적 동물이지만, 본 개시내용은 이로 제한되도록 의도되지 않는다.
본 개시내용의 약학 제제는 이의 의도된 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 협측, 척추강내, 두개내, 비강내 또는 국소 경로에 의할 수 있다. 대안적으로 또는 동시에, 투여는 경구 경로에 의해 이루어질 수 있다. 투여되는 투약량은 수용체의 연령, 건강, 및 체중, 동시 치료 유형, 치료 빈도, 원하는 효과의 특성에 따라 달라질 것이다.
본 개시내용의 약학 제제는 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 드라제-제조, 용해, 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 경구 사용을 위한 약학 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 조합하고, 생성된 혼합물을 선택적으로 분쇄한 다음, 원하거나 필요한 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 드라제 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다.
적합한 부형제는 구체적으로 충전제, 예컨대 당류, 예를 들어 락토스 또는 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨; 셀룰로스 제제 및/또는 인산칼슘, 예를 들어 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘; 및 결합제, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 포함하는, 예컨대 전분 페이스트이다. 원하는 경우, 붕해제, 예컨대 상기 언급한 전분 및 또한 카르복시메틸-전분, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 소듐 알지네이트가 첨가될 수 있다. 보조제에는, 구체적으로 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산 또는 이의 염, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 드라제 코어에는 원하는 경우, 위액에 내성이 있는 적합한 코팅이 제공된다. 이를 위해, 아라비아검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 선택적으로 포함할 수 있는 농축된 당류 용액이 사용될 수 있다. 위액에 내성이 있는 코팅을 생성하기 위해, 적합한 셀룰로스 제제, 예컨대 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트의 용액이 사용된다. 예를 들어 식별을 위해 또는 활성 화합물 용량의 조합을 특성화하기 위해, 염료 또는 안료가 정제 또는 드라제 코팅에 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 다른 약학 제제는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐뿐만 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은, 충전제, 예컨대 락토스; 결합제, 예컨대 전분; 및/또는 윤활제, 예컨대 활석 또는 마그네슘 스테아레이트 및 안정화제와 혼합될 수 있는 과립 형태로 활성 화합물을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 바람직하게는 적합한 액체, 예컨대 지방유 또는 액체 파라핀에 용해되거나 현탁된다. 추가적으로, 안정화제가 첨가될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 활성 화합물의 수용액, 예를 들어 수용성 염의 수용액 및 알칼리성 용액을 포함한다. 추가적으로, 적절한 유성 주사 현탁액으로서 활성 화합물의 현탁액이 투여될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방유, 예를 들어 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400, 또는 크레모퍼(cremophor), 또는 사이클로덱스트린을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 및/또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 선택적으로, 현탁액 안정화제가 또한 포함될 수 있다.
본 개시내용의 일 양태에 따르면, 본 개시내용의 화합물은 국소 및 비경구 제형으로 이용되고 피부암의 치료에 사용된다.
본 개시내용의 국소 제형은 바람직하게는 적절한 담체의 선택에 의해 오일, 크림, 로션, 연고 등으로 제형화된다. 적합한 담체는 식물성 또는 미네랄 오일, 백색 바셀린(백색 연질 파라핀), 분지쇄 지방 또는 오일, 동물성 지방 및 고분자량 알코올(C12 초과)을 포함한다. 바람직한 담체는 활성 성분이 가용성인 것이다. 유화제, 안정화제, 습윤제 및 항산화제뿐만 아니라, 원하는 경우 색상 또는 향을 부여하는 작용제가 또한 포함될 수 있다. 추가적으로, 경피 침투 증강제가 이러한 국소 제형에 이용될 수 있다. 이와 같은 증강제의 예는 미국 특허 3,989,816 및 4,444,762에서 확인된다.
크림은 바람직하게는 소량의 오일, 예컨대 아몬드 오일에 용해된 활성 성분이 혼합된 미네랄 오일, 자가-유화 밀랍 및 물의 혼합물로부터 제형화된다. 이와 같은 크림의 통상적인 예는 대략 40부의 물, 대략 20분의 밀랍, 대략 40분의 미네랄 오일 및 대략 1부의 아몬드 오일을 포함하는 것이다.
연고는 식물성 오일, 예컨대 아몬드 오일 중 활성 성분의 용액을 따뜻한 연질 파라핀과 혼합하고 혼합물을 냉각시킴으로써 제형화될 수 있다. 이와 같은 연고의 통상적인 예는 대략 30 중량%의 아몬드 오일 및 대략 70 중량%의 백색 연질 파라핀을 포함하는 것이다.
본 개시내용은 또한 키나제(특히 ATR 키나제)의 활성을 억제하는 효과에 반응하여 임상 증상의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 개시내용의 화합물의 용도를 포함한다. 이러한 약제는 상기 언급한 약학 조성물을 포함할 수 있다.
하기 실시예는 본 개시내용의 방법 및 조성물을 예시하지만 제한하는 것은 아니다. 임상 요법에서 일반적으로 접하고 당업자에게 자명한 다양한 조건 및 매개변수의 다른 적합한 변형 및 조정은 본 개시내용의 사상 및 범주 내에 있다.
실시예
총론
모든 시약은 상업용 품질이었다. 용매를 건조시키고 표준 방법에 의해 정제하였다. 전자분무 인터페이스가 장착된 Platform II(Agilent 6110) 사중극자 질량 분석기 상에서 질량 스펙트럼 분석을 기록하였다. Bruecker Ascend 400 장치에서 1H NMR 스펙트럼을 400 MHz에서 기록하였다. TMS(0.00 ppm)의 다운필드로 백만분율(ppm)의 단위로 화학적 이동을 기록하였고, 헤르츠(Hz) 단위로 J 결합 상수를 기록하였다.
실시예 1
(R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)모르폴린
a) 8-브로모-6-클로로-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘의 제조: 실온에서, N-요오도석신이미드(3.94 g, 17.28 mmol) 및 트리플루오로아세트산(2.68 mL, 34.6 mmol)을 클로로포름(50 mL) 중 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘(4.0 g, 17.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 중탄산나트륨 수용액(80 mL)으로 퀀칭하였다. 반응 액체를 디클로로메탄(50 mL × 3)으로 추출하였다. 추출액을 식염수 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 7:3)에 의해 정제하여 목표 생성물(5.5 g, 89% 수율, 황색 고체)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 356.62.
b) 8-브로모-6-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘의 제조: 테트라트리페닐포스핀 팔라듐(1.28 g, 1.11 mmol)을 디옥산(50 mL)과 물(5 mL)의 혼합물 중 8-브로모-6-클로로-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘(3 g, 8.4 mmol), 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르(2.57 g, 9.24 mmol) 및 인산칼륨 3수화물(4.41 g, 16.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 질소 보호 하에 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(50 mL × 3)으로 추출하였다. 추출액을 식염수 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄:에틸 아세테이트 = 4:0 내지 7:3)에 의해 정제하여 목표 생성물(1.05 g, 40.1% 수율, 황색 고체)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 380.8.
c) 6-클로로-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘의 제조: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(0.38 g, 0.52 mmol)을 디옥산(30 mL)과 물(3 mL)의 혼합물 중 8-브로모-6-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘(1 g, 2.62 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르(0.71 g, 3.40 mmol) 및 인산칼륨 3수화물(1.4 g, 5.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응액을 질소 보호 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(50 mL × 3)으로 추출하였다. 추출액을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄:에틸 아세테이트 = 4:1 내지 0:1)에 의해 정제하여 목표 생성물(0.8 g, 80.0% 수율, 황색 고체)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 383.0.
d) (3R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1-테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)모르폴린의 제조: 질소의 보호 하에, 6-클로로-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘(400 mg, 668.68 mmol)을 tert-아밀 알코올(8.00 mL) 중 (R)-3-메틸모르폴린(405.81 mg, 4.01 mmol), 소듐 tert-부탄올(257.05 mg, 2.67 mmol) 및 메탄설포나토(2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(53.12 mg, 66.87 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 시스템의 분위기를 질소로 대체한 후, 반응 용액을 110℃에서 0.5시간 동안 교반하였으며, LCMS는 반응이 종료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 여과한 다음 감압 하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트:메탄올 = 10:1)에 의해 정제하여 목표 생성물(200 mg, 미정제 생성물, 황색 오일)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 448.2.
e) (R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)모르폴린의 제조: 실온에서, (3R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1-테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)모르폴린(200 mg, 미정제 생성물)을 메탄올(2 mL)에 용해시킨 다음, 디옥산(5 mL) 중 염산의 4 M 용액을 적가하였다. 반응액을 10℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링은 원료가 완전히 소비되었고 생성물이 생성되었음을 나타내었다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이를 분취 크로마토그래피(C18 실리카겔 컬럼, 150 × 25 mm, 5 μm, 이동상으로서 13 내지 38% 아세토니트릴/0.05% 암모니아)에 의해 정제하여 목표 생성물(9 mg, 5.6% 수율, 백색 고체)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 364.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.15 (s, 1H), 9.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 3.22 - 2.95 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 2
(R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린
a) 8-브로모-6-클로로-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진의 제조: 실온에서, N-요오도석신이미드(7.25 g, 32.25 mmol) 및 트리플루오로아세트산(3.35 mL, 43 mmol)을 클로로포름(90 mL) 중 6-클로로-8-브로모이미다조[1,2-b]피리다진(5 g, 21.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 중탄산나트륨 수용액(100 mL)으로 퀀칭하고 디클로로메탄(50 mL × 3)으로 추출하였다. 추출액을 식염수 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 49:1)에 의해 정제하여 목표 생성물(5.2g, 67.7% 수율, 황색 고체)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 357.57.
b) 8-브로모-6-클로로-3-(1-테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진의 제조: 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(1.67 g, 1.45 mmol)을 디옥산(50 mL)과 물(5 mL)의 혼합물 중 8-브로모-6-클로로-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진(4 g, 14.51 mmol), 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르(4.03 g, 14.51 mmol) 및 인산칼륨 3수화물(5.94 g, 22.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 질소 보호 하에 90℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(50 mL × 3)으로 추출하였다. 추출액을 식염수 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 4:1)에 의해 정제하여 목표 생성물(0.93 g, 16.7% 수율, 황색 고체)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 381.80.
c) 6-클로로-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1-테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진의 제조: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(0.36 g, 0.47 mmol)을 디옥산(20 mL)과 물(2 mL)의 혼합 용매 중 8-브로모-6-클로로-3-(1-테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진(0.93 g, 2.43 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르(0.66 g, 3.16 mmol) 및 인산칼륨 3수화물(1.29 g, 4.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응액을 질소 보호 하에 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(50 mL × 3)으로 추출하였다. 추출액을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 목표 생성물(0.5 g, 53.8% 수율, 황색 고체)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 383.80.
d) (3R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1-테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린의 제조: 실온에서, 6-클로로-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1-테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진(500 mg, 1.3 mmol) 및 (R)-3-메틸모르폴린(657.48 mg, 6.5 mmol)을 톨루엔(10 mL)에 용해시킨 다음, 소듐 tert-부톡사이드(249.86 mg, 2.6 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(119.04 mg, 0.3 mmol) 및 2,2'-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸렌(161.89 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 질소의 보호 하에, 반응 용액을 16시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 톨루엔(50 mL)으로 희석한 다음 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1 내지 0:1)에 의해 정제하여 목표 생성물(0.12 g, 20.6% 수율, 황색 고체)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 449.15.
e) (R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린의 제조: 실온에서, 농축된 염산(1 mL)을 에탄올(10 mL) 중 (3R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1-테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린(120 mg, 0.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 메탄올(2 mL)에 용해시킨 다음 암모니아액 1방울을 첨가하였다. 혼합물을 분취 액체 크로마토그래피(C18 컬럼, 이동상으로서 0 내지 100% 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 목표 화합물(5.5 mg, 5.6% 수율, 황색 고체)을 수득하였다.
하기 실시예 3 내지 8의 화합물을 실시예 2에 기재된 것과 유사한 합성 공정을 사용하여 제조하였으며, 이 때 출발 재료는 6-클로로-8-브로모이미다조[1,2-b]피리다진, N-요오도석신이미드, 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르, 상응하는 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 피나콜 에스테르 및 (R)-3-메틸모르폴린이었다.
실시예 9
(R)-3-메틸-4-(8-모르폴리노-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린
a) 4-(6-클로로-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)모르폴린의 제조: 반응 시스템의 분위기를 질소로 3회 대체한 후, THF(50 mL) 중 8-브로모-6-클로로-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진(2.5 g, 6.98 mmol), 모르폴린(729.32 mg, 8.37 mmol, 736.69 uL) 및 DIEA(1.98 g, 15.35 mmol, 2.67 mL)의 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA(100 mL)로 희석하고, 포화 식염수 용액(100 mL × 3)으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE, 30 mL)로 세척하여 목표 화합물(2.5 g, 황색 고체, 수율 98.30%)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 364.9.
b) 4-(6-클로로-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)모르폴린의 제조: 반응 시스템의 분위기를 질소로 3회 대체한 후, 디옥산(35 mL) 중 4-(6-클로로-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)모르폴린(2.5 g, 6.86 mmol), 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르(2.10 g, 7.54 mmol), Pd(PPh3)4(792.41 mg, 685.74 umol) 및 K3PO4 수용액(3 M, 6.86 mL)의 혼합물을 질소 분위기 하 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA(50 mL)로 희석하고, 포화 식염수 용액(35 mL × 2)으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 40 g Sepa Flash® Silica Flash Column, 용리 구배 0 내지 10% EA/ PE, 50 mL/분)에 의해 정제하여 목표 생성물(0.94 g, 백색 고체, 수율 35.25%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+H)+ 389.2.
c) (3R)-3-메틸-4-(8-모르폴린-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린의 제조: 반응 시스템의 분위기를 질소로 3회 대체한 후, 톨루엔(30 mL) 중 4-(6-클로로-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)모르폴린(0.94 g, 2.42 mmol), (R)-3-메틸모르폴린(1.22 g, 12.09 mmol), t-BuONa(464.64 mg, 4.83 mmol), Pd(dba)2(278.00 mg, 483.48 umol) 및 1.1'-비나프틸-2.2'-디페닐 포스핀(BINAP, 301.05 mg, 483.48 μmol)의 혼합물을 질소 분위기 하 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA(50 mL)로 희석하고, 포화 식염수 용액(40 mL × 3)으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 20 g Sepa Flash® Silica Flash Column, 용리 구배 0 내지 20% EA/ PE, 50 mL/분)에 의해 정제하여 목표 생성물(0.18 g, 황색 고체, 수율 16.42%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+H)+ 454.2.
d) (R)-3-메틸-4-(8-모르폴리노-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린의 제조: HCl/메탄올 용액(4 M, 4.41 mL)을 메탄올(4.5 mL) 중 (3R)-3-메틸-4-(8-모르폴린-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린(0.16 g, 352.78 umol)의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 메탄올(20 mL)에 용해시켰다. 혼합물의 pH를 포화 중탄산나트륨 수용액을 이용하여 7로 조정한 다음, 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 분취 고성능 액체 크로마토그래피 컬럼(컬럼: Waters Xbridge 150 * 25mm * 5um; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 17% 내지 47%, 10분)에 의해 정제하여 목표 화합물(25 mg, 회백색 고체, 수율 19.03%, 순도 99.19%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 370.1. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.85 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 3.2, 11.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.90 (m, 4H), 3.82 - 3.64 (m, 9H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 1.29 (d, J = 2.0 Hz, 3H). SFC: ee%, 100%.
실시예 10
(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(6-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)모르폴린
실시예 10의 화합물을 실시예 9에 기재된 것과 유사한 합성 공정을 사용하여 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 398.4. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.82 (s, 1H), 7.80 - 7.59 (m, 1H), 7.21 - 7.01 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 2H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 3.2, 11.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 3H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 4.0, 12.8 Hz, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 9H).
실시예 11
4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린
실시예 11의 화합물을 실시예 13에 기재된 것과 유사한 합성 공정을 사용하여 제조하였다. 황색 고체. LC-MS (ESI): m/z (M+H)+ 351.30. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.73 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.83 - 3.74 (m, 4H), 3.63 - 3.57 (m, 4H).
실시예 12
4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)모르폴린
a)
6-클로로-3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-아민의 제조: DCM(120 mL) 중 1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-3-카르브알데하이드(10.16 g, 56.40 mmol) 및 6-클로로-3-하이드라지노-피리다진-4-아민(9 g, 56.40 mmol)의 용액을 10 내지 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물에 0℃에서 PhI(OAc)2(30.88 g, 95.88 mmol)를 첨가하고 10 내지 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 브라인(800 mL)으로 희석하고 DCM(400 mL ×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 브라인(400 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; X g SepaFlash® Silica Flash Column, 0 내지 100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액, PE:EA = 1:3)에 의해 정제하여 목표 생성물(8.7 g, 황색 고체, 16.08% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+H)+ 319.9.
b)
8-브로모-6-클로로-3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조: CH3CN(15 mL) 중 6-클로로-3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-아민(0.9 g, 2.81 mmol)의 혼합물에 HBr(69.01 mg, 281.47 umol, 46.32 uL, 33% 순도), t-BuONO(493.43 mg, 4.79 mmol, 569.12 uL)를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음 CuBr(605.65 mg, 4.22 mmol, 128.59 uL)을 첨가하였다. 혼합물을 10 내지 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(80 mL)로 희석하고 EtOAc(150 mL ×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 브라인(150 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 1/1)에 의해 정제하여 목표 생성물(380 mg, 흑색 고체, 7.04% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+H)+ 382.8. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.44 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 5.63 - 5.60 (m, 1H), 4.12 - 4.09 (m, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 3H), 1.76 - 1.61 (m, 3H).
c)
6-클로로-8-(2-메틸피라졸-3-일)-3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조: 디옥산(6 mL) 중 8-브로모-6-클로로-3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(120 mg, 312.80 umol) 및 (2-메틸피라졸-3-일)보론산(39.39 mg, 312.80 umol)의 용액에 10 내지 20℃에서 Pd(PPh3)4(36.15 mg, 31.28 umol) 및 K3PO4 수용액(2 M, 469.20 uL)을 첨가한 다음, 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 N2로 여러 번 퍼징한 다음, 100 내지 110℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고 EtOAc(40 mL ×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 브라인(40mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-TLC(SiO2, PE: EA = 1:3)에 의해 정제하여 목표 생성물(90 mg, 황색 고체)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+H)+ 384.9.
d)
4-[8-(2-메틸피라졸-3-일)-3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]모르폴린의 제조: 설폴란(0.5 mL) 중 6-클로로-8-(2-메틸피라졸-3-일)-3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(20 mg, 51.97 umol) 및 모르폴린(22.64 mg, 259.86 umol, 22.87 uL)의 용액을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 120 내지 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC(컬럼: 3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 24% 내지 44%, 7분)에 의해 정제하여 목표 생성물(97 mg, 황색 고체)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+H)+ 436.0.
e)
4-[8-(2-메틸피라졸-3-일)-3-(1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]모르폴린의 제조: MeOH(1.2 mL) 중 4-[8-(2-메틸피라졸-3-일)-3-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]모르폴린(40 mg, 91.85 umol)의 용액에 0℃에서 HCl/MeOH(4 M, 229.63 uL)를 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 EtOAc(0.5 mL ×2)로 세척하여 목표 화합물(57.42 mg, 황색 고체, 86.91% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+H)+ 352.1. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.21 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.80 - 3.77 (m, 4H), 3.66 - 3.64 (m, 4H).
실시예 13
(R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린
a) 4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,2-디하이드로피리다진-3,6-디온의 제조: 4-브로모-1,2-디하이드로피리다진-3,6-디온(4.0 g, 20.94 mmol), (1-메틸-1H-피라졸-5-일)보론산(5.23 g, 41.90 mmol) 및 인산칼륨 수용액(수성 K3PO4, 63 mL, 1 M)을 N,N-디메틸포름아미드(DMF, 60 mL)에 용해시켰다. 반응 벌브(bulb) 내의 공기를 질소로 대체하고, 질소의 반응 하에, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Pd(dppf)Cl2, 1.67 g, 2.09 mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하여 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 디클로로메탄(DCM, 100 mL)으로 세척하여 목표 생성물의 미정제 생성물(15.0 g, 흑색 고체)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 193.25.
b) 3,6-디클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리다진의 제조: 4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,2-디하이드로피리다진-3,6-디온(15.0 g, 미정제 생성물, 20.94 mmol)을 옥시염화인(POCl3 , 150 mL)에 용해시키고, 혼합물을 100℃까지 가열한 다음 16시간 동안 교반하였다. 옥시염화인을 제거하여 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE, 10 내지 30%)에 의해 정제하여 목표 생성물(2.63 g, 백색 고체, 2 단계로 55%의 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 229.15. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H).
c) (R)-4-(6-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리다진-3-일)-3-메틸모르폴린의 제조: (R)-3-메틸모르폴린(1.58 g, 11.53 mmol), CuBr(3.63 g, 25.37 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA, 2.15 g, 15.5 mmol)을 N-메틸피롤리돈(NMP, 50 mL) 중 3,6-디클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리다진(2.63 g, 11.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물(50 mL)로 퀀칭하고 혼합물을 디클로로메탄(DCM, 100 mL)으로 희석하였다. 유기상을 물(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE, 5 내지 20%)에 의해 정제하여 목표 생성물(1.65 g, 연적색 고체, 수율 49%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 294.25. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 13.3, 2.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.36 (td, J = 12.5, 3.7 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
d) (R)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-카르보니트릴의 제조: Zn(CN)2(0.4 g, 3.4 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(DPPF, 0.2 g, 0.36 mmol), Pd2(dba)3(160 mg, 0.17 mmol) 및 물 3방울을 (R)-4-(6-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리다진-3-일)-3-메틸모르폴린(0.5 g, 1.7 mmol) 및 DMF(10 mL)의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 150℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하여 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE, 10 내지 40%)에 의해 정제하여 목표 생성물(0.4g, 연적색 오일, 수율 82%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 285.30. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.43 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 14.8, 5.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (brs, 1H), 3.78 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 3.64 (td, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
e) (R)-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-일)카르보니트릴의 제조: 라니 Ni(약 0.3 g)을 MeOH(7 mL) 중 (R)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-카르보니트릴(0.22 g, 0.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 수소 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 수득한 혼합물을 규조토에 의해 여과하고, 여과액을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 분취 고성능 액체 크로마토그래피 컬럼(C18, CH3CN/H2O, 5 내지 30%, 이 때 0.1% TFA를 첨가함)에 의해 정제하여 목표 생성물(0.1 g, 무색 유성 물질, 수율 45%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 289.30. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.61 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.00 (dt, J = 16.5, 9.0 Hz, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 4H), 3.63 (dd, J = 16.4, 7.3 Hz, 1H), 3.33 (brs, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
f) N-((4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-((R)-3-메틸모르폴리노)-2,3-디하이드로피리다진-3-일)메틸)-1H-피라졸-5-포름아미드의 제조: 1H-피라졸-5-카르복실산(0.05 g, 0.35 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트(HATU, 200 mg, 0.75 mmol) 및 DIEA(0.12 g, 0.87 mmol)를 DMF(5 mL) 중 (R)-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-일)메틸아민(0.1 g, 0.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증류시켜 용매를 제거하여 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 분취 박막 크로마토그래피 플레이트(DCM:MeOH = 20:1)에 의해 정제하여 목표 생성물(0.085 g, 백색 고체, 수율 64%)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 383.35. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.40 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 6.82 - 6.72 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 4.02 (ddd, J = 22.3, 12.2, 2.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (ddd, J = 15.7, 12.1, 5.0 Hz, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
g) (R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린의 제조: POCl3(5 mL) 중 N-((4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-((R)-3-메틸모르폴리노)-2,3-디하이드로피리다진-3-일)메틸)-1H-피라졸-5-포름아미드(0.085 g, 0.22 mmol)의 용액을 150℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증류시켜 용매를 제거하여 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 분취 고성능 액체 크로마토그래피 컬럼(C18, CH3CN/H2O, 15 내지 45%, 이 때 0.1% TFA를 첨가함)에 의해 정제하여 목표 화합물(0.02 g, 황색 고체, 수율 25%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 365.25. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.68 (td, J = 11.6, 3.0 Hz, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 14
(R)-3-메틸-4-(3-(1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린
실시예 14의 화합물을 실시예 2에 기재된 것과 유사한 합성 공정을 사용하여 제조하였다.
실시예 15
(R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)모르폴린
실시예 15의 화합물을 실시예 12에 기재된 것과 유사한 합성 공정을 사용하여 제조하였다. 회백색 고체. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 366.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.88 (br, s, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.00 - 3.97 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.72 - 3.72 (m, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 16
(R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린
a)
5-클로로-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘의 제조: 디옥산(100 mL) 중 5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(5 g, 26,59 mmol)의 용액에 실온에서 Pd(dppf)Cl2 및 K3PO4 수용액(14.16 g, 53.19 mmol, 10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 보호 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(100 Ml × 2)로 추출하고, 유기층을 합한 다음, 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 50/1 내지 3/1)에 의해 정제하여 목표 생성물(3.35g, 황색 고체, 53.91% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+H)+ 234.30.
b)
(R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린의 제조: 톨루엔(30 mL) 중 5-클로로-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(500 mg, 2.14 mmol)의 용액에 실온에서 소듐 tert-부톡사이드(514.11 mg, 5.35 mmol), (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌(BINAP, 133.24 mg, 213.99 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(195.95 mg, 213.99 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 환류시키고 질소 보호 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 EtOAc(100 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 20/1 내지 3/1)에 의해 정제하여 목표 생성물(69 mg, 황색 고체, 10.8% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.3Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
c)
(R)-4-(3-요오도-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린의 제조: CHCl3(5 mL) 중 (R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린(59 mg, 197.76 μmol)의 용액에 실온에서 N-요오도석신이미드(NIS, 40 mg, 177.98 μmol) 및 트리플루오로아세트산(TFA, 22.55 mg, 197.76 μmol)을 첨가하였다. 생성된 액체를 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨(5 mL)으로 퀀칭하였다. 반응액을 농축시켜 미정제 생성물을 얻었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 20/1 내지 3/1)에 의해 정제하여 목표 생성물(59 mg, 황색 고체, 70.3% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): (M+H) +: 425.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.22 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.07 (dd, J =11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.62 (td, J = 11.9, 3.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 1.25 (d, J = 3.7 Hz, 3H).
d)
(3R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린의 제조: 디옥산(8 mL)과 물(1.5 mL)의 혼합 용매 중 (R)-4-(3-요오도-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린(33 mg, 77.79 μmol), 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(64.91 mg, 233.36 μmol), 인산칼륨 3수화물(41.43 mg, 155.57 μmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(5.69 mg, 7.78 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 82℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 농축시켜 미정제 생성물을 얻었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 20/1 내지 3/1)에 의해 정제하여 목표 생성물(30 mg, 황색 고체, 86.0% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+H) +: 449.47.
e)
(R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린의 제조: (3R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린(30 mg, 66.89 μmol), 4 M HCl/디옥산(1 mL) 및 물(1 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 수산화암모늄 1방울로 pH 값을 8로 조정하였다. 혼합액을 분취-HPLC(C18 컬럼, 이동상으로서 0 내지 100% 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 표제 화합물(6.5 mg, 황색 고체, 26.67%)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 365.1. 1H NMR (400MHz, MeOD): δ 8.28 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (br d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.25 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.64 (dt, J = 2.8, 12.0 Hz, 1H), 3.42 (dt, J = 3.6, 12.8 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 17
(R)-3-메틸-4-(5-(메틸설포닐)-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일)모르폴린
실시예 18
(R)-3-메틸-4-(1-(메틸설포닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)이미다조[1,5-c]피리미딘-7-일)모르폴린
실시예 19
(R)-3-메틸-4-(6-(메틸설포닐)-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피롤로[1,2-a]피라진-3-일)모르폴린
실시예 20
(R)-3-메틸-4-(3-(메틸설포닐)-8-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-6-일)모르폴린
하기 실시예 21 내지 25의 화합물을 실시예 13에 기재된 것과 유사한 합성 공정을 사용하여 제조하였다.
실시예 26
(R)-4-(4-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린
a)
3,6-디클로로-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)피리다진의 제조: 톨루엔(300 mL) 중 3,6-디클로로피리다진-4-아민(20.0 g, 121.9 mmol), 헥산-2,5-디온(16.7 g, 146.3 mmol) 및 TsOH·H2O(9.26 g,48.76 mmol)의 용액을 딘스타크(Dean Stark) 장치를 사용하여 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 톨루엔 층을 따라내었다. 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(EtOAc/PE, 10 내지 20%)에 의해 정제하여 표제 화합물(10.2 g, 갈색 고체, 수율: 35%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.47 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 1.99 (s, 6H).
b)
(R)-4-(6-클로로-5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)피리다진-3-일)-3-메틸모르폴린의 제조: NMP(100 mL) 중 3,6-디클로로-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)피리다진(10.2 g, 42.3 mmol)의 용액에 (R)-3-메틸모르폴린(5.1 g, 50.8 mmol), 및 DIEA(16.4 g, 126.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 190℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물에 물(200 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(100 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(EtOAc/PE, 10 내지 30%)에 의해 정제하여 표제 화합물(9.25 g, 갈색 고체, 수율: 71%)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 307.10. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 6.77 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 17.8, 13.0 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.99 (s, 6H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
c)
(R)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-카르보니트릴의 제조: DMF(100 mL) 중 (R)-4-(6-클로로-5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)피리다진-3-일)-3-메틸모르폴린(9.25 g, 30.2 mmol)의 용액에 Zn(CN)2(7.09 g 136.0 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(DPPF, 7.54 g, 13.6 mmol), Pd2(dba)3(0.85 g, 0.93 mmol) 및 물(2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물에 물(200 mL)을 첨가하고 여과하였다. 여과액을 EtOAc(200 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(EtOAc/PE, 20 내지 50%)에 의해 정제하여 표제 화합물(8.4 g, 갈색 고체, 수율: 93%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.58 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.20 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 1H), 2.07 (d, J = 5.0 Hz, 6H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
d)
(R)-(4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-일)메탄아민의 제조: MeOH(100 mL) 중 (R)-4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-카르보니트릴(8.4 g, 28.3 mmol)의 용액에 라니 Ni(약 40 g, W/W)을 첨가하였다. 시스템을 비우고 H2로 3회 다시 채운 다음 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 셀라이트(Celite) 상에서 여과하고 케이크를 MeOH(90 mL×10)로 세척하였다. 여과액을 합하고 농축시켜 표제 화합물(5.6 g, 흑색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.43 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.03 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.74-3.83 (m, 3H), 3.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
e)
(R)-N-((4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-일)메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드의 제조: DCM(60 mL) 중 (R)-(4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-일)메탄아민(5.6 g, 18.6 mmol)의 용액에 1H-피라졸-5-카르복실산(2.5 g, 22.3 mmol), HATU(4.3 g, 11.2 mmol) 및 DIEA(7.2 g, 55.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음 K2CO3(5.1 g, 37.2 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물에 물(100 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM(100 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(MeOH/DCM, 1 내지 3%)에 의해 정제하여 표제 화합물(4.3 g, 황색 고체, 수율: 38%)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 396.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.34 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 3H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 2H), 1.94 (s, 6H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
f)
(R)-4-(4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린의 제조: POCl3(40 mL) 중 (R)-N-((4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-일)메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(4.3 g, 10.9 mmol)의 용액을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 용매를 제거하였다. 혼합물에 물(5 mL)을 첨가하고 수성 수산화암모늄(25% w/w)으로 pH를 8로 조정한 다음 혼합물을 DCM(40 mL×2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(EtOAc/PE, 20 내지 100%)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.7 g, 황색 고체, 수율: 66%)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 378.11. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.16 - 4.03 (m, 2H), 3.95 - 3.75 (m, 3H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
g)
(R)-2-(3-메틸모르폴리노)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-4-올의 제조: TFA/H2O(20 mL/2.0 mL) 중 (R)-4-(4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린(2.7 g, 7.16 mmol)의 용액을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(MeOH/DCM, 1 내지 10%)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.5 g, 황색 고체, 수율: 71%)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 301.40. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.33 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.92 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.18 - 3.12 (m, 1H),1.15 (s, 3H).
h)
(R)-2-(3-메틸모르폴리노)-7-(1-((트리플루오로메틸)설포닐)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일 트리플루오로메탄설포네이트의 제조: 건조 DCM(40 mL) 중 (R)-2-(3-메틸모르폴리노)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-4-올(1.5 g, 5 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 TEA(1.5 g, 15.0 mmol)를 첨가하고 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음 Tf2O(4.2 g, 15.0 mmol)를 천천히 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온까지 가온하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물, 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(DCM/PE, 10 내지 30%)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.2 g, 황색 고체, 수율: 38%)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 565.05. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 2H), 3.83 (m, 3H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.44 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
i)
(R)-4-(4-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린의 제조: 디옥산(2 mL) 중 (R)-2-(3-메틸모르폴리노)-7-(1-((트리플루오로메틸)설포닐)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(0.3 g, 0.53 mmol), 1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(150.2 mg, 0.64 mmol) 및 K2CO3(219.4 mg, 1.59 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(77.6 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 시스템을 비우고 Ar로 3회 다시 채운 다음 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고 2 N LiOH(1 mL)를 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC에 의해 2회(MeOH/DCM = 10:1) 정제하여 목표 화합물(17 mg, 황색 고체, 수율: 8%)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 393.15. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.73 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.61 (dd, J = 12.9, 6.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.91 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.86-3.75 (m, 2H), 3.67 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 27
(R)-4-(4,7-디(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린
실시예 27의 화합물을 실시예 26에 기재된 것과 유사한 합성 공정을 사용하여 제조하였다. 실시예 27의 화합물은 황색 고체이다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 351.35. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.43 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.22 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.01 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 3.61 - 3.58 (m, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 28
(R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-a]피리미딘-2-일)모르폴린
실시예 29
(R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-3-일)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)모르폴린
실시예 30
(R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-f][1,2,4]트리아진-6-일)모르폴린
실시예 31
(R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-일)모르폴린
실시예 32
(R)-4-(4-사이클로프로필-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린
a)
(R)-4-(5-클로로-6-메틸피리다진-3-일)-3-메틸모르폴린의 제조: NMP(30 mL) 중 4,6-디클로로-3-메틸피리다진(3.0 g, 18.4 mmol), (R)-3-메틸모르폴린(2.8 g, 27.6 mmol) 및 DIEA(4.8 g, 36.8 mmol)의 용액을 150℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 혼합물에 물(50 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(40 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(EtOAc/PE, 10% 내지 30%)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.55 g, 황색 고체, 수율: 13%)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 228.45. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.81 (s, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 3H), 3.60 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 4H).
b)
(R)-4-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-카르브알데하이드의 제조: 1,4-디옥산(10 mL) 중 (R)-4-(5-클로로-6-메틸피리다진-3-일)-3-메틸모르폴린(510 mg, 2.24 mmol) 및 SeO2(298 mg, 2.68 mmol)의 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE, 10 내지 30%)에 의해 정제하여 표제 화합물(370 mg, 황색 고체, 수율: 68%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.18 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.17 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.64 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.54 - 3.33 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
c)
(R)-1-(4-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)메탄아민의 제조: DCE(8 ml) 중 메틸 (R)-4-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-카르브알데하이드(470 mg, 1.94 mmol) 및 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민(390 mg, 2.33 mmol)의 용액에 AcOH(349 mg, 5.82 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3(822 mg, 3.88 mmol, 2.0 당량)을 나누어서 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(10 mL)로 퀀칭하고 EtOAc(15 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 브라인으로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/1 내지 50/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(420 mg, 황색 고체, 수율: 55%)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 393.30.
d)
(R)-(4-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-일)메탄아민의 제조: TFA(3 mL) 중 (R)-1-(4-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)메탄아민(420 mg, 1.07 mmol)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물에 DCM(5 mL) 및 수성 수산화암모늄(약 25% w/w, 0.5 mL)을 가하였다. 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/1 내지 15/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(210 mg, 황색 고체, 수율: 81%)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 243.15.
e)
N-((4-클로로-6-((R)-3-메틸모르폴리노)-2,3-디하이드로피리다진-3-일)메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드의 제조: DMF(4 mL) 중 (R)-(4-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-일)메탄아민(190 mg, 0.78 mmol)의 용액에 1H-피라졸-5-카르복실산(88 mg, 0.78 mmol), HATU(593 mg, 1.56 mmol) 및 DIEA(202 mg, 1.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 퀀칭하고 EtOAc(10 mL × 3)로 추출하였다. 모든 유기층을 합하고, 브라인으로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/1 내지 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(181 mg, 황색 고체, 수율: 69%)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 337.20.
f)
(R)-4-(4-클로로-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린의 제조: POCl3(3 mL) 중 N-((4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-((R)-3-메틸모르폴리노)-2,3-디하이드로피리다진-3-일)메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(181 mg, 0.54 mmol)의 용액을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 DCM(15 mL)으로 희석하고 포화 수성 NaHCO3으로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/1 내지 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(88 mg, 황색 고체, 수율: 51%)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 319.20. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.78 - 3.60 (m, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
g)
(R)-4-(4-사이클로프로필-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린의 제조: 1,4-디옥산(1 mL) 및 톨루엔(1 mL) 중 (R)-4-(4-클로로-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린(70 mg, 0.22 mmol), 사이클로프로필보론산(11.38 mg, 0.44 mmol), K3PO4·3H2O(176 mg, 0.22 mmol)의 혼합물에 N2 보호 하에 Pd(OAc)2(5 mg, 0.02 mmol) 및 트리사이클로헥실포스핀(11 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 비우고 N2로 3회 다시 채웠다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 목표 화합물(15 mg, 담황색, 수율: 21%)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z(M+H)+ 325.25. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 3.87 - 3.81 (m, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.33 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.20 - 1.15 (m, 2H), 1.03 - 0.97 (m, 2H).
하기 실시예 33 내지 63의 화합물을 실시예 13, 실시예 26 또는 실시예 32에 기재된 것과 유사한 합성 공정을 사용하여 제조하였다.
실시예 64
ATR 효소 활성 실험을 사용한 ATR 효소 활성에 대한 (R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린 및 이의 유사체의 억제 효과의 결정
384-웰 플레이트(Greiner, #784075)에서 HTRF 시약(Cisbio)을 사용하여 ATR 효소 활성을 측정하였다. 시험 화합물을 반응 완충액(25 mM HEPES(pH8.0), 10 mM MnCl2, 1% 글리세롤, 0.01% Brij-35, 5 mM DTT 및 0.1% BSA)으로 4× 최종 농도로 희석하였다. 2.5 μL의 희석된 화합물을 해당 웰에 첨가한 다음, 2.5 μL의 80 nM의 p53 기질(Eurofins, #14-952) 및 2.5 μL의 2 ng/μL의 ATR/ATRIP 효소(Eurofins, 14-953) 용액을 연속적으로 첨가하고, 마지막으로 2.5 μL의 40 μM의 ATP 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1000 rpm에서 1분 동안 원심분리하고, 빛이 차단된 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 그 다음 5 μL의 EDTA 정지 용액(250 mM)을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 5 μL의 검출 혼합물(항-포스포-p53(ser15)-K(Cisbio, #61P08KAE, 0.084 ng/μL) 및 항-GST-d2(Cisbio, #61GSTDLA, 5.00 ng/μL))을 각각의 웰에 마지막으로 첨가한 후, Envision 2104 기기에서 형광 값을 665 nm 및 615 nm에서 측정하였다. 상대 형광 비율을 비율665 nm/615 nm-비율배경으로 계산하고, 억제율% = (1-(시험 화합물 웰의 상대 형광 비율 - 양성 대조군 웰의 상대 형광 비율)/(블랭크(blank) 대조군 웰의 상대 형광 비율 - 양성 대조군 웰의 상대 형광 비율))×100을 계산하였다. GraphPad Prism6.0을 사용하여 데이터를 분석하고, 곡선 방정식 Y = 하단+(상단-하단)/(1+10^((LogIC50-X)*기울기(HillSlope)))을 사용하여 핏팅하였으며, IC50 값을 계산하였다.
표 1은 ATR 키나제 활성에 대한 화합물의 억제 효과(IC50)를 요약한다.
표 2는 50 nM에서 ATR 키나제 활성에 대한 화합물의 억제 효과(Inh%)를 요약한다.
| 실시예 | 1 | 2 | 5 | 6 | 13 | 21 |
| IC50(nM) | > 10000 | 938 | 58.9 | 379 | 4 | 6.78 |
| 실시예 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 32 |
| IC50(nM) | 2.06 | >1000 | 2 | 7 | 6 | 15 |
| 실시예 | 37 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 |
| IC50(nM) | 7 | 3 | 2 | 2 | 2 | 12 |
| 실시예 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 |
| IC50(nM) | 5 | 12 | 1 | 11 | 6 | 16 |
| 실시예 | 52 | BAY-1895344 | ||||
| IC50(nM) | 9 | 42* |
*: 이 IC50 값은 실시예 13의 화합물과 비교하여 얻은 것임.
| 실시예 | 11 | 33 | 35 | 36 | 38 | 44 |
| Inh% | 63 | 27 | 71 | 63 | 90 | 58 |
따라서, ATR 효소 활성 실험에 의해 결정된 바와 같이, (R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린(실시예 13) 및 유사체는 ATR 키나제 활성에 대한 우수한 억제 효과를 가진다.
실시예 65
MTT 분석을 사용한 인간 전립선암 세포 DU145의 증식에 대한 (R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린 및 이의 유사체의 억제 효과의 결정
해동한 인간 전립선암 세포 DU145가 잘 성장하고 컨플루언스가 약 90%가 될 때까지 이를 배양하고 계대한 다음, 이를 실험에 사용하였다. 세포를 트립시나제로 분해하고 800 rpm에서 5분 동안 원심분리한 다음, 상청액을 버리고, 잔류물을 새로운 배지(DMEM 배지 + 10% FBS + 비필수 아미노산)로 재현탁한 다음 계수하였다. 세포를 웰당 2000개 세포의 밀도로 96-웰 세포 배양 플레이트에 파종하고 37℃의 5% CO2 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다. 시험 물질(시험 화합물 및 참조 화합물 BAY-1895344를 포함함)의 모액을 각각 1:3 및 1:10의 비율로 DMSO에 의해 8가지 농도로 연속 희석하였다. 각각의 농도의 5 μL를 120 μL의 배지(25배 희석)에 첨가하고 진탕하여 혼합하였다. 밤새 세포 플레이트를 취하고 배양 배지를 제거한 다음, 195 μL의 신선한 배지를 각각의 웰에 첨가하고, 해당 농도의 시험 화합물을 포함하는 5 μL의 희석된 배지를 각각 첨가하였으며(화합물의 최종 농도는 표 3에 나타내어져 있으며, DMSO의 최종 농도는 1‰임), 그 다음 배양 플레이트를 37℃의 5% CO2 인큐베이터에 4일 동안 두었다. 원래 용액을 제거한 후, MTT(0.5 mg/mL)를 포함하는 100 μL의 신선한 무혈청 DMEM 배지를 각각의 웰에 첨가하고, 배양을 계속하였다. 4시간 후, 원래 용액을 제거하고, 100 μL의 DMSO를 각각의 웰에 첨가한 다음, 96-웰 플레이트를 암실에서 10분 동안 진탕하고, 다기능 판독기에 넣어 552/690 nm의 파장에서 흡광도를 판독하였다. GraphPad Prism 6.0을 사용하여 데이터를 분석하였다. 세포 생존율 및 화합물 농도의 대수(logarithm)를 기반으로 하여 세포 증식에 대한 화합물의 억제 효과를 플롯팅하였다. 세포 생존율 % = (OD화합물-OD배경)/(ODDMSO-OD배경)×100이다. 시그모이드 용량 반응 곡선 방정식 Y=100/(1+10^(LogC-LogIC50))에 의해 IC50 값을 핏팅하였으며, 여기서 C는 화합물의 농도이다.
표 2는 인간 전립선암 세포 DU145의 증식에 대한 화합물의 억제 효과를 요약한다.
| 실시예 | 2 | 3 | 4 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| IC50(nM) | 1217 | 1097 | 1093 | 913.7 | 1196 | 1108 | 1631 | 2298 |
| 실시예 | 13 | 16 | BAY-1895344 | |||||
| IC50(nM) | 130.9 | 1374 | 33.92* |
*: 이 IC50 값은 실시예 13의 화합물과 비교하여 얻은 것임.따라서, MTT 분석에 의해 결정된 바와 같이, (R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린(실시예 2)은 DU145 세포의 증식에 대하여 억제 효과를 가진다. (R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린(실시예 13)은 DU145 세포의 증식에 대하여 우수한 억제 효과를 가진다.
실시예 66
MTT 분석을 사용한 인간 폐암 세포 NCI-H460의 증식에 대한 (R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린 및 이의 유사체의 억제 효과의 결정
해동한 인간 폐암 세포 NCI-H460이 잘 성장하고 컨플루언스가 약 90%가 될 때까지 이를 배양하고 계대한 다음, 이를 실험에 사용하였다. 세포를 트립시나제로 분해하고 800 rpm에서 5분 동안 원심분리한 다음, 상청액을 버리고, 잔류물을 새로운 배지(1640 배지 + 10% FBS)로 재현탁한 다음 계수하였다. 세포를 웰당 2000/4000개 세포의 밀도로 96-웰 세포 배양 플레이트에 파종하고 37℃의 5% CO2 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다. 시험 물질(시험 화합물 및 참조 화합물 BAY-1895344를 포함함)의 모액을 각각 1:3 및 1:10의 비율로 DMSO에 의해 8가지 농도로 연속 희석하였다. 각각의 농도의 5 μL 희석액을 120 μL의 배지(25배 희석)에 첨가하고 진탕하여 혼합하였다. 밤새 세포 플레이트를 취하고 배양 배지를 제거한 다음, 195 μL의 신선한 배지를 각각의 웰에 첨가하고, 해당 농도의 시험 화합물을 포함하는 5 μL의 희석된 배지를 각각 첨가하였으며(DMSO의 최종 농도는 1‰임), 그 다음 배양 플레이트를 37℃의 5% CO2 인큐베이터에 4일 동안 두었다. 원래 용액을 제거한 후, MTT(0.5 mg/mL)를 포함하는 100 μL의 신선한 무혈청 DMEM 배지를 각각의 웰에 첨가하고, 배양을 계속하였다. 4시간 후, 원래 용액을 제거하고, 100 μL의 DMSO를 각각의 웰에 첨가한 다음, 96-웰 플레이트를 암실에서 10분 동안 진탕하고, 다기능 판독기에 넣어 552/690 nm의 파장에서 흡광도를 판독하였다. 세포 생존율(%) = (OD화합물-OD배경)/(ODDMSO-OD배경)×100이다. GraphPad Prism 6.0을 사용하여 데이터를 분석하였다. 세포 생존율 및 화합물 농도의 대수를 기반으로 하여 세포 증식에 대한 화합물의 억제 효과를 플롯팅하였다. 시그모이드 용량 반응 곡선 방정식 Y=100/(1+10^(LogC-LogIC50))에 의해 IC50 값을 핏팅하였으며, 여기서 C는 화합물의 농도이다.
표 3은 인간 폐암 세포 NCI-H460의 증식에 대한 화합물의 억제 효과 데이터(IC50)를 요약한다.
| 실시예 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| IC50(nM) | 907.2 | 1038 | 531.0 | 1607 | 321.9 | 863.5 | 409.4 | 582.8 |
| 실시예 | 10 | 11 | 12 | 13 | 15 | 16 | 21 | 22 |
| IC50(nM) | 1114 | 158.8 | >10000 | 41.33 | 1916 | 526.8 | 243.8 | 1149 |
| 실시예 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 32 | 33 | 34 |
| IC50(nM) | 1801 | 27.84 | 40.36 | 55.24 | 286.7 | 78.58 | 255.9 | 1522 |
| 실시예 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 |
| IC50(nM) | 170.7 | 115.9 | 58.76 | 418.7 | 26.05 | 17.35 | 48.75 | 30.63 |
| 실시예 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 |
| IC50(nM) | 18.19 | 289.1 | 78.80 | 77.81 | 18.18 | 155.7 | 43.02 | 86.82 |
| 실시예 | 51 | 52 | 55 | 61 | BAY-1895344 | |||
| IC50(nM) | 76.33 | 26.34 | 95.31 | 169.1 | 21.47* |
*: 이 IC50 값은 실시예 13의 화합물과 비교하여 얻은 것임.따라서, MTT 분석에 의해 결정된 바와 같이, (R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린(실시예 2) 은 NCI-H460 세포의 증식에 대하여 억제 효과를 가진다. (R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린(실시예 13) 및 유사체는 NCI-H460 세포의 증식에 대하여 우수한 억제 효과를 가진다.
실시예 67
MTT 분석을 사용한 인간 결장암 세포 LoVo의 증식에 대한 (R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린 및 이의 유사체의 억제 효과의 결정
해동한 인간 결장암 세포 LoVo가 잘 성장하고 컨플루언스가 약 90%가 될 때까지 이를 배양하고 계대한 다음, 이를 실험에 사용하였다. 세포를 트립시나제로 분해하고 800 rpm에서 5분 동안 원심분리한 다음, 상청액을 버리고, 잔류물을 새로운 배지(1640 배지 + 10% FBS)로 재현탁한 다음 계수하였다. 세포를 웰당 2000/4000개 세포의 밀도로 96-웰 세포 배양 플레이트에 파종하고 37℃의 5% CO2 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다. 시험 물질(시험 화합물 및 참조 화합물 BAY-1895344를 포함함)의 모액을 각각 1:3 및 1:10의 비율로 DMSO에 의해 8가지 농도로 연속 희석하였다. 각각의 농도의 5 μL 희석액을 120 μL의 배지(25배 희석)에 첨가하고 진탕하여 혼합하였다. 밤새 세포 플레이트를 취하고 배양 배지를 제거한 다음, 195 μL의 신선한 배지를 각각의 웰에 첨가하고, 해당 농도의 시험 화합물을 포함하는 5 μL의 희석된 배지를 각각 첨가하였으며(DMSO의 최종 농도는 1‰임), 그 다음 배양 플레이트를 37℃의 5% CO2 인큐베이터에 4일 동안 두었다. 원래 용액을 제거한 후, MTT(0.5 mg/mL)를 포함하는 100 μL의 신선한 무혈청 DMEM 배지를 각각의 웰에 첨가하고, 배양을 계속하였다. 4시간 후, 원래 용액을 제거하고, 100 μL의 DMSO를 각각의 웰에 첨가한 다음, 96-웰 플레이트를 암실에서 10분 동안 진탕하고, 다기능 판독기에 넣어 552/690 nm의 파장에서 흡광도를 판독하였다. 세포 생존율(%) = (OD화합물-OD배경)/(ODDMSO-OD배경)×100이다. GraphPad Prism 6.0을 사용하여 데이터를 분석하였다. 세포 생존율 및 화합물 농도의 대수를 기반으로 하여 세포 증식에 대한 화합물의 억제 효과를 플롯팅하였다. 시그모이드 용량 반응 곡선 방정식 Y=100/(1+10^(LogC-LogIC50))에 의해 IC50 값을 핏팅하였으며, 여기서 C는 화합물의 농도이다.
표 5는 인간 결장암 세포 LoVo의 증식에 대한 화합물의 억제 효과 데이터(IC50)를 요약한다.
| 실시예 | 5 | 11 | 12 | 13 | 15 | 21 | 22 | 23 |
| IC50(nM) | 557.2 | 167.7 | 3226 | 53.5 | 597.3 | 155.1 | 854.3 | 1528 |
| 실시예 | 24 | 25 | 26 | 27 | 32 | 33 | 34 | 35 |
| IC50(nM) | 34.39 | 61.92 | 68.20 | 124.0 | 87.31 | 230.3 | 953.3 | 75.39 |
| 실시예 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 |
| IC50(nM) | 114.0 | 45.02 | 127.9 | 30.74 | 21.83 | 49.52 | 44.69 | 23.12 |
| 실시예 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 |
| IC50(nM) | 138.2 | 84.15 | 72.80 | 20.73 | 133.4 | 32.94 | 59.87 | 76.66 |
| 실시예 | 52 | 55 | 61 | BAY-1895344 | ||||
| IC50(nM) | 41.87 | 51.02 | 175.3 | 26.02 |
*: 이 IC50 값은 실시예 13의 화합물과 비교하여 얻은 것임.따라서, MTT 분석에 의해 결정된 바와 같이, (R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린(실시예 2) 은 LoVo 세포의 증식에 대하여 억제 효과를 가진다. (R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린(실시예 13) 및 유사체는 LoVo 세포의 증식에 대하여 우수한 억제 효과를 가진다.
이제 본 개시내용이 모두 기술되었지만, 본 개시내용의 범주 또는 이의 임의의 구현예에 영향을 미치지 않으면서 광범위하고 동등한 범위의 조건, 제형 및 다른 매개변수 내에서 동일한 것을 수행할 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 그 전체가 본 명세서에 참조에 의해 완전히 포함된다.
Claims (15)
- 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 동위원소-치환 유도체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물로서, 여기서
A1 및 A4 내지 A6은 독립적으로 CR5 또는 N이고;
A2 및 A3은 독립적으로 N 또는 C이며, 단 A2 및 A3 중 적어도 하나는 N이고;
R1은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴,
(여기서, *는 화합물의 나머지 부분에 대한 기의 부착 위치를 나타냄)이며;
R2는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 카르보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴, 헤테로아릴, -NR8R9, -(CO)R8, -(CO)OR8, -(CO)NR8R9, -(SO)R6, -(SO2)R6, -SR6, -(SO2)NR8R9, -NR8(SO2)R6, -((SO)=NR7)R10, -N=(SO)R6R10, -SiR7R10R11, -(PO)(OR8)2, -(PO)(OR8)R10 또는 -(PO)(R10)2이되, 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 카르보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 치환되고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
R5는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아미노, 니트로, 시아노, 아실아미노, 아실옥시, 하이드록시, 티올, 알킬티올, 아지도 또는 카르복시이되; 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아미노, 아실아미노, 아실옥시, 하이드록시, 티올, 알킬티올 및 카르복시는 각각 선택적으로 치환되고;
R6은 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이며;
R7은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, -(CO)OR8 또는 -(CO)NR8R9이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나; -(CO)NR8R9 기에서 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 N 및 C와 함께, O, N 및 S로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 4 내지 7원 사이클릭 아미노 기를 형성하며;
R10은 C1-C4 알킬이거나, -N=(SO)R6R10의 경우에 R6 및 R10은 이들이 부착되어 있는 S와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R11은 수소 또는 C1-C4 알킬인, 화합물. - 제1항에 있어서, A1은 N 또는 CH이고; A1, A2, A3, A4, A5 및 A6을 포함하는 펜타-융합 헥사-헤테로아릴은
이며;
여기서, *1, *2 및 *3은 각각 상기 화합물의 모르폴리닐, R1 및 R2에 대한 기의 부착 위치를 나타내는 것인, 화합물. - 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 II의 화합물,
[화학식 II]
또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 동위원소-치환 유도체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물로서, 여기서
A1 내지 A6, R1 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같고;
Cy는 C3-C6 사이클로알킬, 카르보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴, 헤테로아릴, -NR8R9, -NR8(SO2)R6 또는 -N=(SO)R6R10이되; 상기 C3-C6 사이클로알킬, 카르보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 치환되며;
R6은 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이고;
R8 및 R9는 각각 의존적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나; R8 및 R9는 함께, O, N 및 S로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 4 내지 7원 사이클릭 아미노 기이고;
R10은 C1-C4 알킬이거나, -N=(SO)R6R10의 경우에 R6 및 R10은 이들이 부착되어 있는 S와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인, 화합물. - 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IIIa 및 IIIb의 화합물,
[화학식 IIIa]
[화학식 IIIb]
또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 동위원소-치환 유도체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물이며, 여기서 A1, A4, A5, A6, R1, R2 및 R4는 청구항 1에 정의된 바와 같은 것인, 화합물. - 제4항에 있어서, 상기 A1, A4, A5 및 A6을 포함하는 펜타-융합 헥사-헤테로아릴은
이며;
여기서, *1, *2 및 *3은 각각 상기 화합물의 모르폴리닐, R1 및 R2에 대한 기의 부착 위치를 나타내고,
R1은 선택적으로 치환된 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
R2는 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R4는 C1-C4 알킬인, 화합물. - 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IV의 화합물,
[화학식 IV]
또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 동위원소-치환 유도체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물이며; 여기서 A4, A5, A6, R1, R2 및 R4는 청구항 1에 정의된 바와 같은 것인, 화합물. - 제6항에 있어서, 상기 A4, A5 및 A6을 포함하는 펜타-융합 헥사-헤테로아릴은
이며;
R1은 선택적으로 치환된 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R2는 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
R4는 C1-C4 알킬인, 화합물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 C1-C4 알킬로 치환된 설포닐; 또는 C1-C4 알킬, 할로겐, 하이드록실, C1-C4 알콕시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸릴, 피롤릴, 또는 이미다졸릴이고/이거나;
Cy 또는 R2는 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피라졸릴, 선택적으로 치환된 피롤릴, 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 선택적으로 치환된 트리아졸릴, 선택적으로 치환된 푸라닐, 선택적으로 치환된 피리딜, 선택적으로 치환된 피리미디닐, 선택적으로 치환된 모르폴리닐, 선택적으로 치환된 디하이드로피라닐, 선택적으로 치환된 테트라하이드로피라닐, 또는 선택적으로 치환된 피롤로피리딜이되; R2 상의 치환기는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 시아노, 하이드록시, 카르복실, 아미노, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬설피닐 및 선택적으로 치환된 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물. - 제1항에 있어서,
A1은 N이고, A2는 N이며, A3은 C이고, A4는 CR5이며, A5는 CR5이고, A6은 N이며; R1은 1 내지 2개의 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴(바람직하게는 피라졸릴, 피롤릴 및 이미다졸릴), 예컨대 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 피라졸릴이고; R2는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴(바람직하게는 피라졸릴, 피리디닐, 피롤로피리디닐 및 이미다졸릴), C1-C4 알킬설포닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴(바람직하게는 페닐), 또는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기(바람직하게는 모르폴리닐), 예컨대 2,6-디C1-C4 알킬-모르폴리닐이며; R3 및 R4 중 하나는 H이고, 다른 하나는 C1-C4 알킬이며; 각각의 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬, 바람직하게는 H이거나;
A1은 N이고, A2는 N이며, A3은 C이고, A4는 CR5이며, A5는 N이고, A6은 CR5이며; R1은 1 내지 2개의 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴(바람직하게는 피라졸릴, 피롤릴 및 이미다졸릴, 더 바람직하게는 피라졸릴), 예컨대 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 피라졸릴이고; R2는 할로겐, C1-C4 알킬설포닐, C1-C4 알킬설피닐, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴(바람직하게는 피라졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피롤로피리디닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 및 이미다졸릴), C1-C4 알킬, -CN, C1-C4 알킬설포닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴(바람직하게는 페닐), 또는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기(바람직하게는 모르폴리닐, 디하이드로피라닐 및 테트라하이드로피라닐)이며; R3 및 R4는 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬, 바람직하게는 H이거나;
A1은 N이고, A2는 N이며, A3은 C이고, A4는 CR5이며, A5는 N이고, A6은 CR5이며; R1은 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 피라졸릴이고; R2는 비치환된 C1-C4 알킬 및 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸릴이며; R3 및 R4는 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬, 바람직하게는 H이다. 더 바람직한 구현예에서, R2는 비치환된 C1-C4 알킬 및 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피라졸릴이며, 이 때 피라졸릴의 질소 원자 중 최대 하나는 치환기로 치환되고, 바람직하게는 피라졸릴의 질소 중 하나는 치환된다. 추가의 또는 대안적인 구현예에서, R3 및 R4 중 하나는 H이고 다른 하나는 R-메틸이거나;
A1 및 A4 내지 A6은 독립적으로 N 또는 CR5이고; A2 및 A3은 독립적으로 C 또는 N이며; R1은 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 피라졸릴이고; R2는 비치환된 C1-C4 알킬 및 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸릴이며; R3 및 R4는 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬, 바람직하게는 H인, 화합물. - 제1항에 있어서, 상기 화합물은
(R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(8-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(8-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(8-(6-메틸피리딘-3-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(8-(4-(메틸설포닐)페닐)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(8-(2-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(8-모르폴리닐-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린;
(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(6-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)모르폴린;
4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린;
4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(3-(1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(5-(메틸설포닐)-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일)모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(1-(메틸설포닐)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)이미다조[1,5-c]피리미딘-7-일)모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(6-(메틸설포닐)-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피롤로[1,2-a]피라진-3-일)모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(3-(메틸설포닐)-8-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-6-일)모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피롤-2-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린;
(R)-4-(7-(1H-이미다졸-4-일)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(4-(6-메틸피리딘-3-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린;
(R)-4-(4-(2-플루오로페닐)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린;
(R)-4-(4-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린;
(R)-4-(4,7-디(1H-피라졸-5-일)이미다졸[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-a]피리미딘-2-일)모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-3-일)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-f][1,2,4]트리아진-6-일)모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-일)모르폴린;
(R)-4-(4-사이클로프로필-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린;
(S)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린;
(3R,5R)-3,5-디메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(4-(4-(메틸설포닐)페닐)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린;
(R)-4-(4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린;
(R)-4-(4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(4-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(6-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린;
(R)-4-(7-(1H-피라졸-5-일)-4-(o-톨릴)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린;
(R)-4-(4-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(4-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린;
(R)-4-(4-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(4-(4-메틸-6-(메틸설포닐)피리딘-3-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(4-(4-메틸피리미딘-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(4-모르폴리노-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린;
(R)-4-(7-(1H-피라졸-5-일)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(4-(2-메틸-6-(메틸설포닐)피리딘-3-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(4-(2-메틸-4-(메틸설포닐)페닐)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린;
(3R)-3-메틸-4-(4-(2-메틸-6-(메틸설피닐)피리딘-3-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(4-(3-메틸피리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린;
(R)-3-(2-(3-메틸모르폴리노)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)벤조니트릴;
(R)-4-(4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린;
(R)-4-(7-(1H-피라졸-5-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린;
(R)-4-(7-(1H-피라졸-5-일)-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린;
(R)-4-(4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린;
(R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린;
(R)-4-(4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린;
(R)-4-(4-(1,5-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린;
(R)-4-(4-(1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린;
(R)-4-(4-(1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린;
(R)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린;
(R)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린; 또는
이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 동위원소-치환 유도체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물. - ATR 키나제 매개 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 동위원소-치환 유도체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물 또는 이들의 전구약물의 용도로서; 바람직하게는 상기 질환은 암인, 용도.
- 제11항에 있어서, 상기 암은 간암, 흑색종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 신경모세포종, 유방 암종, 난소 암종, 폐 암종, 윌름스 종양, 자궁경부 암종, 고환 암종, 연조직 육종, 원발성 마크로글로불린혈증, 방광 암종, 만성 과립구성 백혈병, 원발성 뇌 암종, 악성 흑색종, 소세포 폐 암종, 위 암종, 결장 암종, 악성 췌장 인슐린종, 악성 유암종, 융모막암종, 균상식육종, 두경부 암종, 골육종, 췌장 암종, 급성 과립구성 백혈병, 모세포 백혈병, 횡문근육종, 카포시 육종, 비뇨생식기 암종, 갑상선 암종, 식도 암종, 악성 고칼슘혈증, 자궁경부 증식증, 신세포 암종, 자궁내막 암종, 진성다혈구증, 본태성 혈소판증가증, 부신피질 암종, 피부암, 및 전립선 암종으로부터 선택되는 것인, 용도.
- 제12항에 있어서, 상기 약제는 적어도 하나의 공지된 항암 약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하고; 바람직하게는, 상기 항암 약물은 부설판, 멜팔란, 클로람부실, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 테모졸로마이드, 벤다무스틴, 시스-플라틴, 미토마이신 C, 블레오마이신, 카보플라틴, 캠프토테신, 이리노테칸, 토포테칸, 독소루비신, 에피루비신, 아클라루비신, 미톡산트론, 메틸하이드록시 엘립티신, 에토포사이드, 5-아자시티딘, 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 메토트렉세이트, 5-플루오로-2'-데옥시-우리딘, 플루다라빈, 넬라라빈, ara-C, 프랄라트렉세이트, 페메트렉시드, 하이드록시우레아, 티오구아닌, 콜키신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 익사베필론, 카바지탁셀, 도세탁셀, mAb, 파니투무맙, 네시투무맙, 니볼루맙, 펨브로리주맙, 라무시루맙, 베바시주맙, 퍼투주맙, 트라스투주맙, 세툭시맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 알렘투주맙, 이브리투모맙, 토시투모맙, 브렌툭시맙, 다라투무맙, 엘로투주맙, T-DM1, 오파투무맙, 디누툭시맙, 블리나투모맙, 이필리무맙, 아바스틴, 허셉틴, 맙테라, 이매티닙, 제피티닙, 엘로티닙, 오시머티닙, 아파티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 크리조티닙, 엘로티닙, 라파티닙, 소라페닙, 수니티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 파조파닙, 토리셀, 에베로리무스, 보리노스타트, 로미뎁신, 파노비노스타트, 벨리노스타트, 타목시펜, 레트로졸, 풀베스트란트, 미토구아존, 옥트레오타이드, 레티노산, 삼산화비소, 졸레드론산, 보르테조밉, 카필조밉, 익사조밉, 비스모데깁, 소니데깁, 데노수맙, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 베네토클락스, 알데스류킨(재조합 인간 인터류킨-2), 시푸에우셀-T(전립선암 치료 백신), 팔보시클립, 올라파립, 니라파립, 루카파립, 탈라조파립 및 세나파립으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 용도.
- 제11항에 있어서, 상기 약제는 방사선 요법과 조합하여 사용되는 것인, 용도.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물로서; 바람직하게는 상기 조성물은 적어도 하나의 공지된 항암 약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하며; 바람직하게는, 상기 적어도 하나의 공지된 항암 약물은 부설판, 멜팔란, 클로람부실, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 테모졸로마이드, 벤다무스틴, 시스-플라틴, 미토마이신 C, 블레오마이신, 카보플라틴, 캠프토테신, 이리노테칸, 토포테칸, 독소루비신, 에피루비신, 아클라루비신, 미톡산트론, 메틸하이드록시 엘립티신, 에토포사이드, 5-아자시티딘, 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 메토트렉세이트, 5-플루오로-2'-데옥시-우리딘, 플루다라빈, 넬라라빈, ara-C, 프랄라트렉세이트, 페메트렉시드, 하이드록시우레아, 티오구아닌, 콜키신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 익사베필론, 카바지탁셀, 도세탁셀, mAb, 파니투무맙, 네시투무맙, 니볼루맙, 펨브로리주맙, 라무시루맙, 베바시주맙, 퍼투주맙, 트라스투주맙, 세툭시맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 알렘투주맙, 이브리투모맙, 토시투모맙, 브렌툭시맙, 다라투무맙, 엘로투주맙, T-DM1, 오파투무맙, 디누툭시맙, 블리나투모맙, 이필리무맙, 아바스틴, 허셉틴, 맙테라, 이매티닙, 제피티닙, 엘로티닙, 오시머티닙, 아파티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 크리조티닙, 엘로티닙, 라파티닙, 소라페닙, 수니티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 파조파닙, 토리셀, 에베로리무스, 보리노스타트, 로미뎁신, 파노비노스타트, 벨리노스타트, 타목시펜, 레트로졸, 풀베스트란트, 미토구아존, 옥트레오타이드, 레티노산, 삼산화비소, 졸레드론산, 보르테조밉, 카필조밉, 익사조밉, 비스모데깁, 소니데깁, 데노수맙, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 베네토클락스, 알데스류킨(재조합 인간 인터류킨-2), 시푸에우셀-T(전립선암 치료 백신), 팔보시클립, 올라파립, 니라파립, 루카파립, 탈라조파립 및 세나파립으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약학 조성물.
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