KR20240053612A - Parp 억제제로서 치환된 삼환 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

Parp 억제제로서 치환된 삼환 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

PARP 억제제로서 치환된 삼환 화합물 및 이의 용도가 제공된다. 화합물은 하기 식 (I)로 표시되고, 고리 Z, Z1, Z2, A1, A2, A3, L 및 Cy는 본원에서 정의된다. 식 (I)의 화합물은 PARP 억제제이며, 따라서 PARP 활성의 억제에 반응하는 암과 같은 질환, 장애 및 병태의 치료에 유용하다. 본 개시는 또한 식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 PARP 활성의 억제에 반응하는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

PARP 억제제로서 치환된 삼환 화합물 및 이의 용도
본 개시는 의료 화학 분야에 속한다. 특히, 본 개시는 치환된 삼환 화합물, 및 치료적으로 효과적인 PARP 억제제 및 항암제로서 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
폴리(ADP-리보오스) 중합효소(PARP)는 음으로 하전된 ADP-리보오스기를 공여자 NAD+로부터 표적 단백질로 전달하는 단백질 계열이다. 이는 많은 전사 후 변형 중 하나이다. 따라서, PARP는 ADP-리보오스 전이효소로도 불린다.
인간은 촉매 도메인에 대한 아미노산 서열 상동성에 기초하여 식별된 17개의 PARP를 발현하는 것으로 여겨진다(Vyas 등, 2013 Nature Communication, 4: 3240/1-3240/13). PARP는 표적 단백질 상에 단일 ADP-리보오스 단위의 첨가를 촉매하거나, ADP-리보오스 단위의 중합을 촉매하여 폴리(ADP-리보오스) 변형으로도 알려진 폴리 ADP-리보오스를 형성한다. 결과적으로, PARP 계열은 이에 따라 2개의 하위 계열로 추가로 그룹화된다. 폴리(ADP-리보오스)의 번역 후 변형은 단백질 기능의 많은 양태를 조절하고, 많은 PARP의 생리학적 기능은 확립되지 않았다.
PARP 계열의 가장 특징적인 구성원은 PARP1이며, 이는 가장 높은 세포내 수준을 갖는 것으로 밝혀졌다. PARP1은 약 116 kDa의 총 분자량을 갖는 1014개의 아미노산(NCBI 수탁 P09874)으로 구성된다. 구조적으로, 이 효소는 N-말단 DNA 결합 도메인 및 촉매 도메인을 포함하는 2개의 주요 도메인으로 구성된다. PARP1은 유전자 발현, 전사, 세포 분열, 세포 분화, 세포 세포자멸사, DNA 손상 반응 및 복구를 포함하는 많은 세포 기능에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. PARP1은 DNA 손상이 발생할 때 활성화되고, DNA 단일 가닥 손상 복구의 주요 메커니즘인 염기 절제 복구(BER)에 관여한다. PARP1은 단일 가닥 단절(SSB)의 부위에 결합하고, 이어서 BER을 통해 DNA를 복구한다. DNA 손상에 반응하여, 세포는 BER 복구 메커니즘 외에도 상동성 재조합(HR) 및 비-상동성 말단 결합(NHEJ)이라는 두 가지 주요 복구 경로를 진화시켰다. HR 결핍 종양은 PARP 억제제제에 민감한 것으로 나타났는데, 이는 상동성 재조합 결함 및 PARP1 억제가 한 쌍의 합성 치사를 형성하였음을 나타내며, 이는 임상 연구에 의해 검증되었다. 몇몇 PARP 억제제는 현재 BRCA1/2 돌연변이와 같은 DNA 손상 복구 결함이 있는 유방암, 난소암, 췌장암, 및 전립선암의 치료에 대해 승인되었다.
PARP2는 약 62 kDa의 분자량을 갖는 559개 아미노산의 단백질이며, DNA 결합 도메인 및 촉매 도메인으로 구성된다(Ame 등, 1999 J Biol Chem 274: 17860-17868). PARP2의 촉매 도메인은 PARP1의 촉매 도메인과 매우 유사하다. PARP2는 또한 PARP1과 유사한 기능을 갖는 것으로 발견되며, BER 메커니즘을 통한 DNA 손상 복구에 관여한다(Schreiber 등, 2002 J Biol Chem 277:23028-23036). 올라파립, 니라파립, 탈라조파립, 및 루카파립과 같은 시판 중인 PARP 억제제는 PARP1에 대한 억제 활성을 가질 뿐만 아니라 PARP2에 대한 유사한 억제 활성을 갖는다. 임상시험 결과에 기초하여, 이들 PARP 억제제가 시장에 미치는 치료 효과는 유사하지만, 이들의 독성 프로파일은 상당히 상이하다. 예를 들어, 탈라조파립은 탈모와 같은 화학요법 약물과 유사한 독성을 갖는다. 또한, 탈라조파립은 생화학적 분석에서 다른 PARP 억제제(PARPi)보다 TNKS1/2(탄키라제 1 또는 탄키라제 2)에 대해 더 강력한 억제 활성을 나타낸다(Ryan 등, 2021, J Biol Chem 296:100251/1-100251/13). TNKS1 및 TNKS2은 전체적으로 83%의 서열 동일성을 공유하며, 이들의 촉매 도메인 서열은 89% 동일하다. 이들은 DNA 복구, 텔로미어 유지, 및 Wnt/β-카테닌 신호전달에서 역할을 한다. PARP1 이외의 다른 PARP를 표적화하는 것은 PARP 억제제가 탈모 및 설사와 같은 외인성 독성을 유발하는 이유일 수 있다. 또한, PARP2 활성의 억제는 혈액독성을 유발하는 것으로 밝혀졌다(Farrιs 등, 2013, Blood 122: 44-54; Farrιs 등, 2015, Cell Death and Differentiation 22: 1144-1157). 이들 PARP 억제제의 독성은 이들의 임상적 적용은 물론 다른 표적 약물과의 병용을 제한한다.
따라서, PARP1 억제제의 임상 적용을 개선, 강화, 및 확장하기 위해, 메커니즘-관련 독성 또는 메커니즘-독립적 독성을 줄이기 위해, 고도로 선택적인 PAPR1 억제제를 탐색하는 것이 중요하다.
다양한 PARP1 억제제가, 예를 들어 WO2011006803, WO2013014038, WO2021013735, 및 WO2021260092에 개시되었다.
본 개시의 요약
본 개시는 식 I(식 II, III, 및 IV 포함)로 표시되는 화합물 및 이의 유사체를 제공한다. 화합물은 PARP 억제제로서 사용될 수 있다. 특히, 본 개시의 화합물은 PARP2에 비해 선택적인 PARP1 억제제이다.
본 개시는 또한 식 I (공식 II, III, 및 IV 포함)의 화합물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 약학적 조성물은 암의 치료에 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 함유할 수 있다.
특정 구현예에서, 약학적 조성물은 적어도 하나의 공지된 항암제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 함유할 수 있다.
본 개시는 또한 식 I(식 II, III, 및 IV 포함)의 신규한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 개시는 또한 PARP 활성(특히 PARP1 활성)의 억제에 반응하는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 식 I의 화합물(식 II, III, 및 IV 포함) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 구현예의 특성은 임의로 조합되어 본 개시의 기술적 솔루션을 형성할 수 있음을 이해해야 한다. 본원의 각 기의 정의는 본원에 기술된 구현예 중 어느 하나에 적용될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 알킬의 치환기의 정의는 알킬의 치환기가 구현예에서 명확하게 정의되지 않는 한 본원에 기술된 구현예 중 어느 하나에 적용된다.
본원에서 구현된 용어 "수소(H)"는 이의 동위원소 D 및 T를 포함한다.
본원에서 구현된 용어 "헤테로원자"는 O, S 및 N을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 알킬 자체 또는 최대 10개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 지칭한다. 유용한 알킬기는 직쇄 또는 분지형 C1-10 알킬기, 바람직하게는 C1-6 알킬기를 포함한다. 일부 구현예에서, 알킬은 C1-4 알킬이다. 일부 구현예에서, 알킬은 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에서, 알킬은 중수소화된 C1-3 알킬이다. 전형적인 C1-10 알킬기에는 메틸, 메틸-d3, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이차-부틸, 삼차-부틸, 펜틸(예: 3-펜틸), 헥실 및 옥틸기가 포함되며, 임의 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은, 사슬 길이가 제한되지 않는 한, 2 내지 10개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 지칭하며, 여기서 사슬 내의 탄소 원자 중 2개; 바람직하게는 C2-6 알케닐 사이에 적어도 하나의 이중 결합이 있다. 전형적인 알케닐기는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐 및 2-부테닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은, 사슬 길이가 제한되지 않는 한, 2 내지 10개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 지칭하며, 여기서 사슬 내의 탄소 원자 중 2개; 바람직하게는 C2-6 알키닐 사이에 적어도 하나의 삼중 결합이 있다. 전형적인 알키닐기는 에티닐, 1-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐 및 2-부티닐을 포함한다.
유용한 알콕시기는 전술한 C1-10 알킬기, 바람직한 C1-6 알킬기 또는 C1-4 알킬기, 예를 들어 메톡시, 에톡시 등으로 치환된 산소를 포함한다. 알콕시기의 알킬은 임의 치환될 수 있다. 알콕시기의 치환기는 할로겐, 모르폴리노, 아미노(알킬아미노 및 디알킬아미노 포함), 및 카르복시(이들의 에스테르 포함)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
유용한 아미노기 및 임의 치환된 아미노기는 -NR'R"이며, 여기서 R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-10 알킬, 임의 치환된 C3-8 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4 알킬, 임의 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 R' 및 R"은 이들이 부착되는 N과 함께 임의 치환된 4 내지 7원 고리형 아미노기를 형성하며, 이는 임의의 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자(예컨대 2, 3)를 포함한다. 바람직한 아미노기는 NH2를 포함하고, R' 및 R" 중 적어도 하나는 -NR'R"에서 C1-6 알킬이다.
본원에서 사용되는 용어 "옥소"는 =O를 지칭한다.
본원에서 그 자체로서 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 단환, 이환 또는 삼환 방향족 기를 지칭한다. 아릴은 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
유용한 아릴기는 C6-14 아릴기, 바람직하게는 C6-10 아릴기를 포함한다. 전형적인 C6-14 아릴기는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트라실, 인데닐, 아줄릴, 바이페닐, 바이페닐렌 및 플루오레닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "카르보시클릭기"는 시클로알킬 및 부분적으로 포화된 카보시클릭기를 포함한다. 유용한 시클로알킬기는 C3-8 시클로알킬이다. 일부 바람직한 구현예에서, 시클로알킬기는 C3-6 시클로알킬이다. 전형적인 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다. 유용한 부분 포화 카보시클릭기는 시클로펜테닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐을 포함하는 C3-8 시클로알케닐과 같은 시클로알케닐이다. 카보시클릭기는 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
유용한 할로 또는 할로겐기는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 포함한다.
유용한 아실아미노(아미도) 기는 아미노 질소에 부착된 임의의 C1-6 아실(알카노일), 예를 들어 아세트아미노펜, 프로피오나미도, 부타노일아미도, 펜타노일아미도 및 헥사노일아미도뿐만 아니라 아릴-치환된 C1-6 아실아미노 기, 예를 들어 벤조일아미도이다.
유용한 아실기는 아세틸과 같은 C1-6 아실기를 포함한다. 아실은 할로, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있으며, 여기서 아미노 및 아릴은 임의 치환될 수 있다. 아실이 할로로 치환되는 경우, 할로겐 치환기의 수는 1 내지 5의 범위일 수 있다. 치환된 아실의 예는 클로로아세틸 및 펜타플루오로벤조일을 포함한다. 아실이 아미노로 치환되는 경우, 아미노기는 본원에 기술된 바와 같은 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 아미노아실은 -C(O)-NR'R"이고, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-10 알킬, 임의 치환된 C3-8 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4 알킬, 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클릭기"는 포화 또는 부분적으로 포화된 3 내지 7원 단환을 지칭하며, 또는 7 내지 10원 이환 고리를 포함하고, 스피로시클릭 고리 또는 가교 고리 시스템, 이는 탄소 원자 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어지고, N, 및 S, 질소 및/또는 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소는 임의로 사차화될 수 있고, 상기 용어는 또한 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 어느 하나가 벤젠 고리에 융합되는 임의의 이환 고리 시스템을 포함한다. 생성된 화합물이 안정한 경우, 헤테로시클릭기를 탄소 원자 또는 질소 원자 상에서 치환할 수 있다. 헤테로시클릭기는 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
유용한 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭기는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 1,4-디아제파닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌린, 이소인돌린, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 피라졸리딘, 피라졸리닐, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트로노일 및 테트라모일을 포함하며, 이는 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기를 지칭하며, 6, 10 또는 14 개의 전자가 고리형 어레이로 공유된다. 고리 원자는 탄소 원자이고, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자이다. 헤테로아릴은 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다.
유용한 헤테로아릴기는 티에닐(티오페닐), 벤조[d]이소티아졸-3-일, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴(푸라닐), 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 잔테닐, 페녹산티이닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜(피리디닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 및 4-피리딜), 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈지닐, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, β-카르보리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라자닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로시클로펜타[c]피라졸-3-일, 벤조이속사졸릴, 예컨대 1,2-벤조이속사졸-3-일, 벤즈이미다졸릴, 2-옥신돌릴, 티아디아졸릴, 2-옥소벤즈이미다졸릴, 이미다조피리다지닐, 이미다조피리딜, 트리아졸로피리다지닐, 피라졸로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 피롤로피리딜, 피롤로피라지닐 또는 트리아졸로피라지닐을 포함한다. 헤테로아릴기가 고리에 질소 원자를 함유하는 경우, 이러한 질소 원자는 N-옥사이드, 예를 들어 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드 및 피리미디닐 N-옥사이드의 형태일 수 있다.
본 개시에서, 달리 기술되지 않는 한, 치환될 때, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 헤테로시클로알콕시, 알케닐, 헤테로시클로알케닐, 알키닐, 아미노, 아미도, 아실옥시, 카르복실, 하이드록실, 메르캅토, 알킬티오 설포닐, 설포닐, 설피닐, 아미노아실, 실릴, 포스핀카르복시, 포스포노, 카보시클릭기, 헤테로시클릭기, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-6 아미도, C1-6 아실옥시, C1-6 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, C1-6 알킬, C1-6 아실, C6-10 아릴, C3-8 시클로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴, 메틸렌디옥시, 요소기, 메르캅토기, 아지드기, 카르보닐, 알칸설포닐, 설파모일, 디알킬설파모일 및 알킬설피닐, 등으로부터 선택된 하나 이상(예컨대 1, 2, 3, 4, 5 또는 6)의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 치환기 자체는 또한 임의 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 아미도, C1-6 아실옥시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 아실 및 알칸설포닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
각각의 구현예에서, 치환기가 헤테로시클릭기, 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 이의 수는 일반적으로 1임을 이해해야 한다.
구체적으로, 본 개시는 식 I로 표시되는 화합물을 제공한다:
또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물로서, 식 중:
A1, A2 및 A3은 N 및 CR1로부터 각각 독립적으로 선택되고;
로 표시된 Z 고리는 임의 치환된 5-7원 카보시클릭기, 임의 치환된 5 내지 7원 헤테로시클릭기, 또는 임의 치환된 5원 헤테로아릴기이고, *는 Z 고리가 화합물의 나머지 부분에 부착되는 위치를 나타내고, 파선은 불포화 결합(들)의 임의적인 존재를 나타내고, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, Z1 및 Z2는 동시에 N이 아니고; 추가로 Z1 및 Z2는 다음 조건을 충족키고: (1) Z 고리가 임의 치환된 5-7원 카보시클릭기 또는 임의 치환된 5-7원 헤테로시클릭기인 경우, Z1 및 Z2 둘 모두는 C이고, Z 고리의 결합 중에서, Z1과 Z2 사이의 결합만이 이중 결합이고; (2) Z 고리가 임의 치환된 5 내지 7원 헤테로시클릭기이고 Z2가 C인 경우, 상기 Z 고리의 Z2에 연결된 상기 고리 원자는 N이 아니고; (3) Z 고리가 임의 치환된 5원 헤테로아릴기이고 Z1이 N인 경우, Z1 위치에서 N에 더하여, 5원 헤테로아릴은 1~3개 N 헤테로원자를 추가로 함유하고; Z 고리가 임의 치환된 5원 헤테로아릴인 경우, Z1은 N이고, Z 고리에는 다른 헤테로원자가 없고, A1은 CR1이고;
L은 결합 및 R2 및/또는 R3으로 임의 치환된 알킬렌으로부터 선택되고;
Cy는 임의 치환된 헤테로시클릭기, 임의 치환된 아릴, 및 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 및 임의 치환된 카보시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 할로겐, 시아노, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 알케닐, 및 임의 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; R2 및 R3은 부착된 C와 함께 고리를 형성하고;
식 I 및 본 개시의 각각의 식에서, 달리 설명되지 않는 한, 각각의 알킬은 독립적으로 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-4 알킬이고; 각각의 알킬렌은 C1-6 알킬렌, 바람직하게는 C1-3 알킬렌이고; 각각의 알케닐은 독립적으로 C2-6 알케닐, 바람직하게는 C2-4 알케닐이고; 각각의 알키닐은 독립적으로 C2-6 알키닐, 바람직하게는 C2-4 알키닐이고; 각각의 알콕시는 독립적으로 C1-6 알콕시, 바람직하게는 C1-4 알콕시이다. 바람직하게는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 알콕시가 치환될 때, 치환기는 시아노, 하이드록실, 니트로, 아미노(-NR'R"), 아릴, 헤테로시클릭기, 헤테로아릴, 할로겐, 및 카복실 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 치환기의 수는 1~5개일 수 있고, R' 및 R"은 바람직하게는 각각 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-4 알킬 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬이다. 예를 들어, 그 자체로서 또는 다른 기의 치환기로서 치환된 알킬은 하이드록시알킬, 디하이드록시알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 헤테로시클릭알킬, 아랄킬, 헤테로아릴알킬 및 할로알킬 등일 수 있다. 치환기가 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭기, 시아노, 니트로 및 카르복실인 경우, 이의 수는 일반적으로 1임을 이해해야 한다. 치환기가 할로겐인 경우, 치환기의 수는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시기의 탄소 사슬 길이에 따라 최대 5개일 수 있고; 예시적인 치환기는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸 등이다.
식 I 및 본 개시의 각각의 식에서, 달리 설명되지 않는 한, 각각의 카보시클릭기의 고리 탄소 원자의 수는 바람직하게는 3 내지 8이다. 바람직한 카보시클릭기는 C3-8 시클로알킬기 또는 C3-8 시클로알케닐기이다. 카보시클릭기 상의 치환기는 바람직하게는 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노(-NR'R"), 아릴, 헤테로환기, 헤테로아릴 및 카르복실 등이다. 치환기의 수는 1~5개일 수 있고, R' 및 R"은 바람직하게는 각각 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-4 알킬 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬이다. 치환기가 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭기, 시아노, 니트로 및 카르복실인 경우, 이의 수는 일반적으로 1임을 이해해야 한다. 치환기가 할로겐인 경우, 치환기의 수는 최대 5개일 수 있다.
식 I 및 본 개시의 각각의 식에서, 달리 기술되지 않는 한, 아릴은 C6-14 아릴을 지칭하고, 헤테로아릴은 5 내지 10원 헤테로아릴을 지칭하고, 헤테로시클릭기는 4 내지 10원 헤테로시클릭기를 지칭한다. 상기 아릴 각각 상의 치환기, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭기는 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노 (-NR'R"), 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 할로겐, 아미도, 아미노아실(-C(O)-NR'R") 및 카르복실, 등으로부터 이루어진 1~5기 중에서 독립적으로 선택될 수 있고; R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-10 알킬, 임의 치환된 C3-8 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4 알킬, 임의 치환된 C3-6 시클로알킬이다. 치환기의 수는 1 내지 5일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 및 임의 치환된 헤테로시클릭기는 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노 (-NR'R"), 아미노아실(-C(O)-NR'R") 및 카르복실로부터 선택된 1~5개의 기로 임의 치환될 수 있고, 상기 R' 및 R"은 바람직하게는 각각 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-4 알킬 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬이다. 치환기가 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭기, 시아노, 니트로 및 카르복실인 경우, 이의 수는 일반적으로 1임을 이해해야 한다. 치환기가 할로겐인 경우, 치환기의 수는 최대 5개일 수 있다.
식 I의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Z 고리는 다음 군으로부터 선택된다:
바람직하게는, Z 고리는 다음 군으로부터 선택된다:
더 바람직하게는, Z 고리는 다음 군으로부터 선택된다:
*는 Z 고리가 화합물의 나머지 부분에 부착되는 위치를 나타내고; 각각의 R4는 수소, 할로겐, 및 임의 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 수소, 할로겐, 및 임의 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R4'은 수소, 할로겐, 및 임의 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 수소, 할로겐, 및 임의 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R4는 수소 및 임의 치환된 알킬, 바람직하게는 수소 및 임의 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 I의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Z 고리는 다음 군으로부터 선택된다:
식 I의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Z 고리는 다음 군으로부터 선택된다:
식 I의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Z 고리는 다음 군으로부터 선택되고:
바람직하게는 Z 고리는 다음 군으로부터 선택된다:
식 I의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, A1, A2, 및 A3은 각각 N 및 CR1이고, 여기서 R1은 바람직하게는 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-3 알킬, 또는 임의 치환된 C1-3 알콕시이고, 보다 바람직하게는 R1은 수소, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 일부 바람직한 구현예에서, A1, A2 및 A3 중 하나만이 N이고, 나머지 2개는 독립적으로 CR1이고, 바람직하게는, R1은 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 보다 바람직한 구현예에서, A3은 CH이고, A1 및 A2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR1이고, 여기서 R1은 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, A1은 N이고, A2 및 A3 둘 모두는 CH이다. 일부 구현예에서, A2는 N이고, A1 및 A3 둘 모두는 CH이다. 일부 구현예에서, A1, A2 및 A3 모두는 CR1이고, 각각의 R1은 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 바람직하게는, A3은 CH이고, A1 및 A2 중 하나는 CR1이고, 여기서 R1은 할로겐이고; 보다 바람직하게는, A2 및 A3 둘 모두는 CH이고, A1은 CR1이고, R1은 할로겐이다.
식 IVa 및 식 IVb의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Z 고리가
가 아닌 경우, A1 및 A2는 각각 N 및 CR1이고, 여기서 R1은 바람직하게는 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-3 알킬, 또는 임의 치환된 C1-3 알콕시이고, 보다 바람직하게는 R1은 수소, C1-3알킬 또는 할로겐이다. 일부 바람직한 구현예에서, A1, A2 및 A3 중 하나만이 N이고, 나머지 2개는 독립적으로 CR1이고, 바람직하게는, R1은 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 보다 바람직한 구현예에서, A3은 CH이고, A1 및 A2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR1이고, 여기서 R1은 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, A1은 N이고, A2 및 A3 둘 모두는 CH이다. 일부 구현예에서, A2는 N이고, A1 및 A3 둘 모두는 CH이다. 일부 구현예에서, A1, A2 및 A3 모두는 CR1이고, 각각의 R1은 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 바람직하게는, A3은 CH이고, A1 및 A2 중 하나는 CR1이고, 여기서 R1은 C1-3 알킬, 또는 할로겐이고; 보다 바람직하게는, A2 및 A3 둘 모두는 CH이고, A1은 CR1이고, R1은 C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 바람직하게는, A2는 CH이고, A1 및 A3 중 하나는 CR1이고, 여기서 R1은 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이고; 보다 바람직하게는, A1 및 A2 둘 모두는 CR1이고, A1은 CR1이고, R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐이다.
식 IVa 및 식 IVb의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Z 고리가 가 아닌 경우, A1은 CR1이고, A2 및 A3은 각각 N 또는 CR1이고, 여기서 R1은 바람직하게는 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-3 알킬, 또는 임의 치환된 C1-3 알콕시이고, 보다 바람직하게는 R1은 수소, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 바람직하게는, A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 CR1이고, 여기서 R1은 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에서, A1은 CR1이고, A2 및 A3 둘 모두는 CH이고, 여기서 R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, A2는 CR1이고, A1 및 A3 둘 모두는 CH이고, 여기서 R1은 C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, A3은 CR1이고, A1 및 A2 둘 모두는 CH이고, 여기서 R1은 C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, A1, A2 및 A3 모두는 CH이다. 바람직하게는, A1은 CR1이고, A2 및 A3 둘 모두는 CH이거나; A1 및 A2 둘 모두는 CH이고, A3은 CR1이고, 여기서 R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐이다.
Z 고리 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐화 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알콕시, 하이드록시로 치환된 C1-4 알킬, 하이드록시 및 아미노로 치환된 C1-4 알콕시(-NR'R")로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기일 수 있으며, R' 및 R"는 각각 바람직하게는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다. 일부 구현예에서, Z 고리가 치환될 때, 치환기는 할로겐 또는 C1-4 알킬로부터 선택된 1개 내지 3개의 기일 수 있다.
식 I의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, 각각의 R1은 바람직하게는 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-3 알킬 또는 임의로 치환된 C1-3 알콕시이다. 일부 구현예에서, R1은 임의 치환된 C1-3 알킬이다. 바람직하게는, R1이 치환될 때, 치환기는 할로겐, 하이드록실, 아미노(-NR'R") 등으로부터 선택된 1개 내지 5개의 기일 수 있으며; R' 및 R"은 바람직하게는 각각 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-4 알킬 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬이다. 바람직하게는, R1은 할로겐, C1-3 알킬, 또는 할로겐화 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 수소, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R1은 수소 또는 할로겐이다.
식 I의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에서, R2 및 R3은 부착된 C와 함께 3 내지 6원 시클로알킬을 형성한다.
식 I의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, L은 치환되지 않은 알킬렌, 보다 바람직하게는 치환되지 않은 C1-3 알킬렌, 보다 바람직하게는 메틸렌이다.
식 I의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, 상기 아릴은 바람직하게는 페닐이다. 상기 헤테로아릴은 산소, 황 및 질소 원자로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 상기 헤테로아릴은 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로아릴이다. 상기 헤테로아릴은 피리딜, 피라지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 티에닐, 푸릴, 및 티아졸릴 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 카보시클릭기는 바람직하게는 C3-8 시클로알킬 또는 C3-8사이클로알케닐이다. 상기 헤테로시클릭기는 바람직하게는 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리디닐, 디히드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀릴 및 모르폴리닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 O, S 및/또는 N을 함유하는 4 내지 10원 헤테로시클릭기이다.
식 I의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Cy는 임의 치환된 5 내지 7원 질소 함유 헤테로시클릭기이다. 바람직하게는, 5 내지 7원 질소 함유 헤테로시클릭기는 고리 질소 원자를 통해 L에 공유 부착된다. 더 바람직하게는, Cy는 임의 치환된 피페라지닐이다. 바람직하게는, Cy가 치환된 경우, Cy 상의 치환기는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐화 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알콕시, 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 임의 치환된 4 내지 10원 헤테로시클릭기 및 임의 치환된 C3-8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3기일 수 있다. 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 임의 치환된 4 내지 10원 헤테로시클릭기 및 임의 치환된 C3-8 시클로알킬은 할로겐, 임의 치환된 알킬(예컨대 임의 치환된 C1-4 알킬), 임의 치환된 알콕시(예컨대 임의 치환된 C1-4 알콕시), 임의 치환된 카보시클릭기(예컨대 임의 치환된 C3-8 시클로알킬), 임의 치환된 알케닐(예컨대 임의 치환된 C2-4 알케닐), 임의 치환된 알키닐(예컨대 임의 치환된 C2-4 알키닐), 아미노(-NR'R"), 아미노아실(-C(O)-NR'R") 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 각각 독립적으로 치환될 수 있고, 상기 R' 및 R"은 각각 바람직하게는 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-10 알킬, 임의 치환된 C3-8 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴; 바람직하게는 H, 임의 치환된 C1-4 알킬 또는 임의 치환된 C3-8 시클로알킬 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, 치환기(들)는 적어도 -C(O)-NR'R"을 포함하고, 할로겐, C1-4 알킬, 및 할로겐화 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 중 1 또는 2개를 임의로 포함한다. 바람직하게는, 상기 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 카보시클릭기, 임의 치환된 알케닐 및 임의 치환된 알키닐은 할로겐화 C1-4 알킬 및 할로겐화 C1-4 알콕시 등과 같은 할로겐, 하이드록시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 각각 독립적으로 치환될 수 있다.
일부 바람직한 구현예에서, Cy는 임의 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의 치환된 5 내지 10원 질소 함유 헤테로아릴로 치환된다. 바람직하게는, 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 질소 함유 헤테로아릴은 적어도 -C(O)-NR'R" 또는 -COOH로 치환되고 임의 할로겐, C1-4 알킬, 및 할로겐화 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 추가 치환된다. 일부 특히 바람직한 구현예에서, Cy는 임의 치환된 피리딜로 치환된 피페라지닐이고, 상기 피리딜은 적어도 -C(O)-NR'R"로 치환된다. 바람직하게는, 본원에 기술된 구현예에서, 상기 R' 및 R"이 치환될 때, 치환기는 할로겐 및 하이드록시, 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1내지 5개의 군일 수 있다.
식 I의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 CR1이고; 각각의 R1은 독립적으로 H이고, C1-3 알킬, 또는 할로겐이고; L은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고; Cy는 피리딜로 치환된 피페라지닐이고, 상기 피리딜은 -C(O)-NR'R"로 치환되고, 할로겐, C1-4 알킬, 및 할로겐화 C1-4 알킬으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; R' 및 R"은 각각 독립적으로 H, 하이드록시로 임의 치환된 C1-4 알킬, 또는 C3-8 시클로알킬을 포함한다.
식 I, A1, A2 및 A3의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, 각각은 독립적으로 CR1이고; 각각의 R1은 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이고; L은 -CH2-이고; Cy는 피리딜로 치환된 피페라지닐이고, 상기 피리딜은 -C(O)-NR'R"로 치환되고, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 하이드록시로 임의 치환된 C1-4 알킬, 또는 C3-8 시클로알킬이다.
본 개시에서 식 I의 바람직한 화합물의 하나의 기는 식 II의 화합물(식 IIa 및 IIb 포함)로 표시되며:
또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물로서, 식 중:
A1, A2 및 A3은 식 I의 임의의 구현예에서 정의된 것과 같고;
W는 CR4R5, O, S 및 NR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, 단 Z1 및 Z2는 동시에 N이 아니고;
Z3, Z4 및 Z5는 CR4, O, S, N 및 NR4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; Z1이 N인 경우, Z3, Z4 및 Z5 중 적어도 하나는 N이거나; Z1이 N이고 Z3, Z4, 및 Z5 모두가 CR4인 경우, A1은 CR1이고;
R1은 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 및 임의 치환된 카보시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 수소, 할로겐, 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R6은 임의 치환된 아릴 및 임의 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
n 및 m은 각각 0, 1, 2, 및 3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및 2≤n+m≤4이고;
m이 0이고 n이 3인 경우, W는 NH가 아니다.
식 IIa의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, W는 CH2, O 또는 N-C1-3 알킬, 바람직하게는 O, CH2 또는 N-CH3이다.
식 IIb의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Z3, Z4 및 Z5는 CR4, O, S, 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; Z1이 N인 경우, Z3, Z4 및 Z5 중 적어도 하나는 N이거나; Z1이 N이고 Z3, Z4, 및 Z5 모두가 CR4인 경우, A1은 CR1이다.
식 IIb의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Z 고리는 다음 군으로부터 선택된다:
바람직하게는, Z 고리는 다음 군으로부터 선택된다:
더 바람직하게는, Z 고리는 다음 군으로부터 선택된다:
*는 Z 고리가 화합물의 나머지 부분에 부착되는 위치를 나타내고; 각각의 R4는 수소, 할로겐, 및 임의 치환된 알킬, 바람직하게는 수소, 할로겐, 및 임의 치환된 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R4'은 수소, 할로겐, 및 임의 치환된 알킬, 바람직하게는 수소, 할로겐, 및 임의 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R4는 수소 및 임의 치환된 알킬, 바람직하게는 수소 및 임의 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 II(식 IIa 및 식 IIb 포함)의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Z 고리는 다음 군으로부터 선택되고:
보다 바람직하게는, Z 고리는 다음 군으로부터 선택된다:
식 II의 화합물(식 IIa 및 IIb 포함)의 하나 이상의 구현예에서, A1, A2, 및 A3는 각각 독립적으로 N 및 CR1이고, 여기서 R1은 바람직하게는 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-3 알킬, 또는 임의 치환된 C1-3 알콕시이고, 보다 바람직하게는 R1은 수소, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 일부 바람직한 구현예에서, A1, A2 및 A3 중 하나만이 N이고, 나머지 2개는 독립적으로 CR1이고, 바람직하게는, R1은 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 보다 바람직한 구현예에서, A3은 CH이고, A1 및 A2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR1이고, 여기서 R1은 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, A1은 N이고, A2 및 A3 둘 모두는 CH이다. 일부 구현예에서, A2는 N이고, A1 및 A3 둘 모두는 CH이다. 일부 구현예에서, A1, A2 및 A3 모두는 CR1이고, 각각의 R1은 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 바람직하게는, A3는 CH이고, A1 및 A2 중 하나는 CR1이며, 여기서 R1은 할로겐이고, 더 바람직하게는 A2 및 A3는 모두 CH이고, A1은 CR1이며, 여기서 R1은 할로겐이다.
식 II의 화합물(식 IIa 및 IIb 포함)의 하나 이상의 구현예에서, 각각의 R1은 바람직하게는 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-3 알킬 또는 임의로 치환된 C1-3 알콕시이다. 일부 구현예에서, R1은 임의 치환된 C1-3 알킬이다. 바람직하게는, R1이 치환될 때, 치환기는 할로겐, 하이드록시, 아미노(-NR'R") 등으로부터 선택된 1개 내지 5개의 기일 수 있으며; 여기서 R' 및 R"은 바람직하게는 각각 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-4 알킬 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬이다. 바람직하게는, R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 수소, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R1은 수소 또는 할로겐이다.
식 II의 화합물(식 IIa 및 IIb 포함)의 하나 이상의 구현예에서, Z 고리가 가 아닌 경우, A1, A2 및 A3은 N 및 CR1로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 R1은 바람직하게는 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-3 알킬 또는 임의 치환된 C1-3 알콕시이고, 보다 바람직하게는 R1은 수소, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 일부 바람직한 구현예에서, A1, A2 및 A3 중 하나만이 N이고, 나머지 2개는 독립적으로 CR1이고, 바람직하게는, R1은 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 보다 바람직한 구현예에서, A1 및 A2 중 하나는 N이고, 나머지는 CR1이고, A3은 CH이고, 여기서 R1은 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, A1은 N이고, A2 및 A3 둘 모두는 CH이다. 일부 구현예에서, A2는 N이고, A1 및 A3 둘 모두는 CH이다. 일부 구현예에서, A1, A2 및 A3 모두는 CR1이고, 각각의 R1은 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 바람직하게는, A3은 CH이고, A1 및 A2 중 하나는 CR1이고, 여기서, R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐이고; 보다 바람직하게는 A2 및 A3 둘 다 CH이고, A1은 CR1이고, 여기서 R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 바람직하게는, A2는 CH이고, A1 및 A3 중 하나는 CR1이고, 여기서 R1은 C1-3 알킬, 또는 할로겐이고; 보다 바람직하게는, A1 및 A2 둘 모두는 CH이고, A3은 CR1이고, R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐이다.
식 IIb의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Z 고리가 이고, A1이 CR1, A2 및 A3가 각각 독립적으로 N 또는 CR1일 때, 여기서 R1은 바람직하게는 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-3 알킬 또는 임의 치환된 C1-3 알콕시이고, 보다 바람직하게는 R1은 수소, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 바람직하게는, A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 CR1이고, 여기서 R1은 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에서,A1은 CR1이고, A2 및 A3 둘 모두는 CH이고, 여기서 R1은 C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, A2는 CR1이고, A1과 A3 둘 모두는 CH이고, 여기서 R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, A3은 CR1이고, A1과 A2 둘 모두는 CH이며, 여기서 R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, A1, A2 및 A3은 모두 CH이다. 바람직하게는, A1은 CR1이고, A2 및 A3 둘 모두는 CH이거나; A1 및 A2 둘 모두는 CH이고, A3은 CR1이고, 여기서 R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐이다.
식 II의 화합물(식 IIa 및 IIb 포함)의 하나 이상의 구현예에서, R6은 임의 치환된 6 내지 14원 아릴 또는 임의 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 예시적인 6 내지 14원 아릴기는 페닐이다. 상기 5 내지 10원 헤테로아릴은 바람직하게는 피리딜, 피라지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐 및 인돌리지닐, 바람직하게는 피리딜, 피리미디닐 및 피리다지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는 5-10원 질소 함유 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R6이 치환될 때, 치환기는 할로겐, 임의 치환된 알킬(예컨대 C1-4 알킬 및 할로겐화 C1-4 알킬), 임의 치환된 알콕시(예컨대 C1-4 알콕시 및 할로겐화 C1-4 알콕시), 아미노아실(-C(O)-NR'R") 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 기일 수 있다. 보다 바람직하게는, R6은 적어도 하나의 아미노아실기로 치환되고, 바람직하게는 R6은 파라 위치에서 임의로 치환된 아미노아실기로 치환된다. 바람직하게는, 상기 임의 치환된 아미노아실은 -C(O)-NR'R"이고, 여기서 R' 및 R"은 각각 바람직하게는 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-10 알킬, 임의 치환된 C3-8 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 H, 임의 치환된 C1-4 알킬 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬이다. 바람직하게는, R' 및 R"이 치환되는 경우, 치환기는 할로겐, 히드록시, 산소 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 기일 수 있다. 바람직하게는, 임의 치환된 알킬 및 임의 치환된 알콕시의 탄소 원자의 수는 1 내지 4개이고, 바람직하게는, 치환기는 할로겐, 히드록실, 산소 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 기일 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, R6 상의 치환기는 적어도 아미노아실(-C(O)-NR'R")을 포함하고, 임의 할로겐, C1-4 알킬, 및 할로겐화 C1-4 알킬의 임의의 1 또는 2개의 기를 포함한다.
식 II의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, R6은 다음과 같고:
식 중, B1, B2, B3 및 B4는 N 및 CR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R7은 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 카보시클릭기, 임의 치환된 알케닐 및 임의 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 식 중 R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-10 알킬, 임의 치환된 C3-8 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 포함한다. 바람직하게는, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4 알킬(중수소화된 C1-4 알킬 포함), 임의 치환된 C3-6 시클로알킬이다. *는 상기 기가 화합물의 나머지 부분에 부착되는 위치를 나타낸다. 바람직하게는, B1, B2, B3 및 B4를 함유하는 기는 페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 피리다지닐이다. 바람직하게는, R7은 H, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알킬이다. 바람직하게는, B3은 N이고, B4는 CR7이고, B1 및 B2 둘 모두는 CH이고, 여기서 R7은 H, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알킬이다. 바람직하게는, R' 및 R"이 치환될 때, 치환기는 할로겐, 하이드록시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1-5개의 기일 수 있다. 바람직하게는, R'은 수소이고, R"은 수소, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, 중수소화된 C1-3 알킬 또는 하이드록시 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에서, R'은 수소이고, R"은 수소, C1-3 알킬, 중수소화된 C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 할로겐화 C1-3 알킬이다.
바람직하게는, 본원에 기술된 구현예에서, 상기 R7은 할로겐, 하이드록시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1~5개의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있는 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 카보시클릭기, 임의 치환된 알케닐 또는 임의 치환된 알키닐이다.
식 IIa의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, n은 1 또는 2이다.
식 IIa의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, m은 1 또는 2이다.
식 I의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, m이 0일 때 W는 O 또는 CH2이다.
식 IIa의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, W는 O, CH2 및 N-CH3으로부터 선택되고; A1, A2 및 A3은 N 및 CR1로부터 각각 독립적으로 선택되고; R6은 다음과 같고:
식 중, B1, B2, B3 및 B4는 N 및 CR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-10 알킬, 임의 치환된 C3-8 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4 알킬, 임의 치환된 C3-6 시클로알킬이다. R1은 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 및 임의로 치환된 카보시클릭기, 바람직하게는 H, 할로겐 및 C1-3 알킬로부터 선택되고; R7은 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 카보시클릭기, 임의 치환된 알케닐, 및 임의 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 수소, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬 또는 할로겐이다. n은 1 또는 2이다. 바람직하게는, A1, A2 및 A3은 N 및 CR1로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서 R1은 바람직하게는 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-3 알킬 또는 임의 치환된 C1-3 알콕시이고, 보다 바람직하게는 R1은 수소, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, A1, A2 및 A3 중 하나만 N이고 나머지 두 개는 독립적으로 CR1이고, 바람직하게는 R1은 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, A1과 A2 중 하나는 N이고 다른 하나는 CR1, A3는 CH이고, 여기서, R1은 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, A1은 N이고, A2 및 A3 둘 모두는 CH이다. 일부 구현예에서, A2는 N이고, A1 및 A3 둘 모두는 CH이다. 일부 구현예에서, A1, A2 및 A3 모두는 CR1이고, 각각의 R1은 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 바람직하게는, A3은 CH이고, A1 및 A2 중 하나는 CR1이고, 여기서 R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐이고; 보다 바람직하게는, A2 및 A3 둘 모두 CH이고, A1은 CR1이며, 여기서, R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 바람직하게는, A2는 CH이고, A1 및 A3 중 하나는 CR1이고, 여기서, R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐; 보다 바람직하게는, A1 및 A2는 모두 CH이고, A3는 CR1이고, 여기서, R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, A2는 CR1이고, A1과 A3 둘 모두는 CH이며, 여기서 R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, A3은 CR1이고, A1과 A2는 모두 CH이며, 여기서 R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, A1은 N이고, A1, A2, A3는 모두 CH이다. 바람직하게는, A1은 CR1이고, A2 및 A3 둘 모두는 CH이거나; A1 및 A2 둘 모두는 CH이고, A3은 CR1이고, 여기서 R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 바람직하게는, B1, B2, B3 및 B4는 N 및 CR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R7은 바람직하게는 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-3 알킬 또는 임의 치환된 C1-3 알콕시이고, 보다 바람직하게는, R7은 수소, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 바람직하게는, B1 및 B2 둘 모두는 CH이고, B3은 N이고, B4는 CR7이고, 여기서 R7은 H, 할로겐, 임의 치환된 C1-3 알킬 또는 임의 치환된 C1-3 알콕시이고, 보다 바람직하게는, R7은 수소, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 바람직하게는, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4 알킬, 임의 치환된 C3-6 시클로알킬이다. 바람직하게는, 상기 R' 및 R"가 치환되는 경우, 치환체는 할로겐, 히드록시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1-5개의 기일 수 있다. 바람직하게는, R'은 수소이고, R"은 수소, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, 중수소화된 C1-3 알킬 또는 하이드록시 C1-3 알킬이다. 바람직하게는, R7은 수소, 할로겐 또는 임의 치환된 C1-3 알킬이다. 바람직하게는, R7은 수소, 할로겐, C1-3 알킬, 또는 할로겐화 C1-3 알킬이다. 바람직하게는, n은 1 또는 2이고; m은 1 또는 2이다. 보다 바람직하게는, n은 1이고; m은 1 또는 2이다.
식 IIb의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, 상기 Z 고리는
로부터 선택되고; A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 N 또는 CR1이고; 여기서 각각의 R4는 수소, 할로겐, 및 임의 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 수소, 할로겐, 및 임의 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R4'은 수소, 할로겐, 및 임의 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 수소, 할로겐, 및 임의 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R4는 수소 및 임의 치환된 알킬, 바람직하게는 수소 및 임의 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는, Z 고리는
Z 고리는 이고; A1은 CR1로부터 선택되고; A2 및 A3은 독립적으로 N 또는 CR1이고;
R6은 다음 군으로부터 선택된다:
식 중, B1, B2, B3 및 B4는 N 및 CR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-10 알킬, 임의 치환된 C3-8 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4 알킬, 임의 치환된 C3-6 시클로알킬이다. R1은 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 및 임의 치환된 카보시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택된다. R7은 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 카보시클릭기, 임의 치환된 알케닐, 및 임의 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, A1, A2 및 A3은 N 및 CR1로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서 R1은 바람직하게는 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-3 알킬 또는 임의 치환된 C1-3 알콕시이고, 보다 바람직하게는 R1은 수소, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 바람직하게는, A1, A2 및 A3 중 하나만이 N이고, 나머지 2개는 독립적으로 CR1이고, 바람직하게는, R1은 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 바람직하게는, A1과 A2 중 하나는 N이고 다른 하나는 CR1, A3은 CH이며, 여기서, R1은 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 바람직하게는, A1은 N이고, A2 및 A3 둘 모두는 CH이다. 일부 구현예에서, A2는 N이고, A1 및 A3 둘 모두는 CH이다. 일부 구현예에서, A1, A2 및 A3 모두는 CR1이고, 각각의 R1은 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 바람직하게는, A3은 CH이고, A1 및 A2 중 하나는 CR1이고, 여기서 R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐; 보다 바람직하게는, A2 및 A3 둘 모두 CH이고, A1은 CR1이며, 여기서, R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 바람직하게는, A2는 CH이고, A1 및 A3 중 하나는 CR1이고, 여기서, R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐; 보다 바람직하게는, A1 및 A2는 모두 CH이고, A3는 CR1이고, 여기서, R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 바람직하게는, B1, B2, B3 및 B4는 N 및 CR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R7은 바람직하게는 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-3 알킬 또는 임의 치환된 C1-3 알콕시이고, 보다 바람직하게는, R7은 수소, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 바람직하게는, B1 및 B2 둘 모두는 CH이고, B3은 N이고, B4는 CR7이고, 여기서 R7은 H, 할로겐, 임의 치환된 C1-3 알킬 또는 임의 치환된 C1-3 알콕시이고, 보다 바람직하게는, R7은 수소, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 바람직하게는, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-3 알킬, 임의 치환된 C3-6 시클로알킬이다. 바람직하게는, 상기 R' 및 R"이 치환될 때, 치환체는 할로겐, 하이드록시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1~5개의 기일 수 있다. 바람직하게는, R'은 수소이고, R"은 수소, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, 중수소화된 C1-3 알킬, 또는 하이드록시 C1-3 알킬이다. 바람직하게는, R7은 수소, 할로겐, C1-3 알킬, 또는 할로겐화 C1-3 알킬이다.
식 II의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 CR1이고; 각각의 R1은 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이고; R6은 -C(O)-NR'R"로 치환된 피리딜이고, 할로겐, C1-4 알킬, 및 할로겐화 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 추가 치환되고; R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 하이드록시, 또는 C3-8 시클로알킬로 임의 치환된 C1-4 알킬이다.
식 II의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 CR1이고; 각각의 R1은 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이고; R6은 -C(O)-NR'R"로 치환된 피리딜이고, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 추가 치환되고; R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 하이드록시로 임의 치환된 C1-4 알킬, 또는 C3-8 시클로알킬이다.
본 개시에서 식 I의 바람직한 화합물의 하나의 기는 식 III의 화합물(식 IIIa 및 IIIb 포함)으로 표시되며:
또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물로서, 식 중:
W, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, A1, A2, A3, B1, B2, B3, B4, n 및 m은 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 것과 같고;
유용한 아미노기 및 임의 치환된 아미노기는 -NR'R"이며, 식 중 R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-10 알킬, 임의 치환된 클로알킬, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이거나;
B3 및 R"은 부착된 아미노아실기와 함께 6원 헤테로시클릭기를 형성한다.
식 IIIa의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, W는 O, CH2 또는 N-C1-3 알킬, 바람직하게는 O, CH2 또는 N-CH3이다.
식 IIIb의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Z 고리는 다음 군으로부터 선택되고:
바람직하게는, Z 고리는 다음 군으로부터 선택되고:
더 바람직하게는, Z 고리는 다음 군으로부터 선택되고:
식 중 각각의 R4는 수소, 할로겐, 및 임의 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 수소, 할로겐, 및 임의 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R4'은 수소, 할로겐, 및 임의 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 수소, 할로겐, 및 임의 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R4는 수소 및 임의 치환된 알킬, 바람직하게는 수소 및 임의 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 III의 화합물(식 IIIa 및 IIIb 포함)의 하나 이상의 구현예에서, Z 고리는 다음 군으로부터 선택되고:
바람직하게는 다음 군으로부터 선택되고:
식 III의 화합물(식 IIIa 및 IIIb 포함)의 하나 이상의 구현예에서, Z 고리가 아닌 경우, A1 및 A2는 각각 N 및 CR1이고, 여기서 R1은 바람직하게는 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-3 알킬, 또는 임의 치환된 C1-3 알콕시이고, 보다 바람직하게는 R1은 수소, C1-3알킬 또는 할로겐이다. 일부 바람직한 구현예에서, A1, A2 및 A3 중 하나만이 N이고, 나머지 2개는 독립적으로 CR1이고, 바람직하게는, R1은 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 보다 바람직한 구현예에서, A3은 CH이고, A1 및 A2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR1이고, 여기서 R1은 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, A1은 N이고, A2 및 A3 둘 모두는 CH이다. 일부 구현예에서, A2는 N이고, A1 및 A3 둘 모두는 CH이다. 일부 구현예에서, A1, A2 및 A3 모두는 CR1이고, 각각의 R1은 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 바람직하게는, A3은 CH이고, A1 및 A2 중 하나는 CR1이고, 여기서 R1은 할로겐이고; 보다 바람직하게는, A2 및 A3 둘 모두는 CH이고, A1은 CR1이고, R1은 할로겐이다.
식 III의 화합물(식 IIIa 및 IIIb 포함)의 하나 이상의 구현예에서, Z 고리가 가 아닌 경우 , A1, A2 및 A3은 N 및 CR1로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 R1은 바람직하게는 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-3 알킬 또는 임의 치환된 C1-3 알콕시이고, 보다 바람직하게는 R1은 수소, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 일부 바람직한 구현예에서, A1, A2 및 A3 중 하나만이 N이고, 나머지 2개는 독립적으로 CR1이고, 바람직하게는, R1은 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 보다 바람직한 구현예에서, A1 및 A2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR1이고, A3은 CH이고, 여기서 R1은 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, A1은 N이고, A2 및 A3 둘 모두는 CH이다. 일부 구현예에서, A2는 N이고, A1 및 A3 둘 모두는 CH이다. 일부 구현예에서, A1, A2 및 A3 모두는 CR1이고, 각각의 R1은 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 바람직하게는, A3은 CH이고, A1 및 A2 중 하나는 CR1이고, 여기서 R1은 C1-3 알킬, 또는 할로겐이고; 보다 바람직하게는, A2 및 A3 둘 모두는 CH이고, A1은 CR1이고, R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 바람직하게는, A2는 CH이고, A1 및 A3 중 하나는 CR1이고, 여기서, R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐; 보다 바람직하게는, A1 및 A2는 모두 CH이고, A3은 CR1이고, 여기서, R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, A1은 CR1이고, A2 및 A3 둘 모두는 CH이고, 여기서 R1은 C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, A2는 CR1이고, A1과 A3 둘 모두는 CH이며, 여기서 R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, A3는 CR1이고, A1과 A2 둘 모두는 CH이며, 여기서 R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, A1, A2, A3는 모두 CH이다. 바람직하게는, A1은 CR1이고, A2 및 A3 둘 모두는 CH이거나; A1 및 A2 둘 모두는 CH이고, A3은 CR1이고, 여기서 R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐이다.
식 IVa 및 식 IVb의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Z 고리가 A1일 때, A2 및 A3는 각각 독립적으로 N 또는 CR1이고, 여기서 R1은 바람직하게는 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-3 알킬 또는 임의 치환된 C1-3 알콕시이며, 보다 바람직하게는 R1은 수소, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 바람직하게는, A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 CR1이고, R1은 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에서, A1은 CR1이고, A2와 A3는 모두 CH이며, 여기서 R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, A2는 CR1이고, A1과 A3 둘 모두는 CH이며, 여기서 R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, A3은 CR1이고, A1과 A2는 모두 CH이며, 여기서 R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, A1, A2 및 A3은 모두 CH이다. 바람직하게는, A1은 CR1이고, A2 및 A3 둘 모두는 CH이거나; A1 및 A2 둘 모두는 CH이고, A3은 CR1이고, 여기서 R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐이다.
식 III의 화합물(식 IIIa 및 IIIb 포함)의 하나 이상의 구현예에서, B1, B2, B3 및 B4는 N 및 CR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R7은 바람직하게는 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-3 알킬, 임의 치환된 C1-3 알콕시, 보다 바람직하게는, R7은 H, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 바람직한 구현예에서, B1 및 B2 둘 모두는 CH이고, B3은 N이고, B4는 CR7이고, 여기서 R7은 바람직하게는 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-3 알킬 또는 임의 치환된 C1-3 알콕시이고, 보다 바람직하게는, R7은 수소, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬 또는 할로겐이다.
식 III의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4 알킬 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬이고; 바람직하게는, R'은 수소이고, R"는 수소, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, 중수소화된 C1-3 알킬 또는 하이드록시 C1-3 알킬이다.
식 IIIa의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, n은 1 또는 2이다.
식 IIIa의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, m은 1 또는 2이다.
식 IIIa의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, m은 0이고, W는 O 또는 CH2이다.
일부 바람직한 구현예에서, 본원에 기술된 전술한 -C(O)-NR'R"에서, R' 및 R"은 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이다. 추가의 바람직한 구현예에서, R'은 수소이고, R"은 수소 또는 C1-3 알킬이다.
본 개시에서 식 I의 바람직한 화합물의 하나의 기는 식 IV의 화합물(식 IVa, IVb, 및 IVc 포함)으로 표시되며:
또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물로서, 식 중:
Z3, Z4, Z5, R7, R' 및 R"는 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고;
R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 IV의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Z3, Z4 및 Z5를 함유하는 5원 고리는 다음 군으로부터 선택된다:
바람직하게는, Z 고리는 다음 군으로부터 선택된다:
여기서 각각의 R4는 수소, 할로겐, 및 임의 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 수소, 할로겐, 및 임의 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R4'은 수소, 할로겐, 및 임의 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 수소, 할로겐, 및 임의 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R4는 수소 및 임의 치환된 알킬, 바람직하게는 수소 및 임의 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 IV의 화합물(식 IVa, IVb 및 IVc 포함)의 하나 이상의 실시예에서, R8, R9, 및 R10은 각각 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-3 알킬 또는 임의 치환된 C1-3 알콕시이며, 보다 바람직하게는, R8, R9, 및 R10은 각각 수소, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R8은 C1-3 알킬 또는 할로겐이고, R9 및 R10 둘 모두는 H이다. 일부 구현예에서, R9는 C1-3 알킬 또는 할로겐이고, R8 및 R10 둘 모두는 H이다. 일부 구현예에서, R8 및 R9 둘 모두는 H이고, R10은 C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R8, R9, 및 R10 모두는 H이다. 바람직하게는, R8은 C1-3 알킬 또는 할로겐이고, R9 및 R10 모두는 H이거나; R8 및 R9 둘 모두는 H이고, R10은 C1-3 알킬 또는 할로겐이다.
식 IV의 화합물(식 IVa, IVb 및 IVc 포함)의 하나 이상의 구현예에서, R7은 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-3 알킬, 및 임의 치환된 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는, R7은 H, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 보다 바람직하게는, R7은 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다.
식 IV의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4 알킬 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬이고; 바람직하게는, R'은 수소이고, R"은 수소, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, 하이드록시 C1-3 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이다. 바람직하게는, R'은 수소이고, R"은 수소, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬 또는 하이드록시 C1-3 알킬이다.
식 IV의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Z3, Z4 및 Z5를 함유하는 5원 고리는 다음 군으로부터 선택되고:
식 중 각각의 R4는 수소 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R4'은 수소 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는, Z3, Z4 및 Z5를 함유하는 5-원 고리는 다음 군으로부터 선택되고:
R7은 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이고;
R8, R9, 및 R10은 각각 수소, 할로겐 또는 C1-3 알킬이고; 바람직하게는, R8은 C1-3 알킬 또는 할로겐이고, R9 및 R10 모두는 H이거나; R9는 C1-3 알킬 또는 할로겐이고, R8 및 R10 모두는 H이거나; R8 및 R9 모두는 H이고, R10은 C1-3 알킬 또는 할로겐이거나; R8, R9, 및 R10 모두는 H이고;
R' 및 R"은 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이다.
W, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, A1, A2, A3, L, Cy, R6, B1, B2, B3, B4, R7, R8, R9, R10, R', R", n 및 m이 별도로 위에 기술되지만, 기술된 특징, 특히 바람직한 특징은 임의로 조합되어 본 개시에서 식 I의 상이한 화합물(식 II, III 및 IV 포함)의 범위를 형성할 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 본 개시의 식 I의 화합물(식 II, III 및 IV 포함)의 일부 구현예에서.
식 I의 바람직한 화합물은 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다:
7-((4-(6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 1);
7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 2);
7-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 3);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-원(실시예 4);
7-((4-(2-트리플루오로메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 5);
7-((4-(2-클로로-6-(에틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 6);
7-((4-(2-메틸-6-(에틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 7);
7-((4-(2-트리플루오로메틸-6-(에틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 8);
7-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 9);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 10);
7-((4-(2-트리플루오로메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 11);
7-((4-(2-클로로-6-(에틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 12);
7-((4-(2-메틸-6-(에틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 13);
7-((4-(2-트리플루오로메틸-6-(에틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 14);
3-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-7,8,9,10-테트라하이드로페난트리딘-6(5H)-온 (실시예 15);
7-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온 (실시예 16);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온 (실시예 17);
7-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,2-c]퀴놀린-4(2H)-온 (실시예 18);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,2-c]퀴놀린-4(2H)-온 (실시예 19);
3-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-7,9-디하이드로푸로[3,4-c][1,5]나프티리딘-6(5H)-온 (실시예 20);
7-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2-메틸-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]퀴놀린-4-온 (실시예 21);
8-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-1,2,4,6-테트라하이드로-5H-피라노[3,4-c]퀴놀린-5-온 (실시예 22);
8-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-1,2,4,6-테트라하이드로-5H-피라노[3,4-c]퀴놀린-5-온 (실시예 23);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 24);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 25);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 26);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 27);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 28);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 29);
8-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)이미다조[1,5-c]퀴나졸린-5(6H)-온 (실시예 30);
8-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온 (실시예 31);
8-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]퀴나졸린-5(6H)-온 (실시예 32);
8-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5(6H)-온 (실시예 33);
7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 34);
7-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 35);
7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 36);
7-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 37);
7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 38);
7-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 39);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 40);
7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 41);
7-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 42);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 43);
7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 44);
7-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 45);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-클로로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 46);
7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-클로로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 47);
8-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피롤로[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온 (실시예 48);
7-((4-(2-메틸-6-(에틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온 (실시예 49);
7-((4-(2-클로로-6-(에틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온 (실시예 50);
8-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온 (실시예 51);
8-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온 (실시예 52);
8-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-10-플루오로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온 (실시예 53);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-1-메틸피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-원(실시예 54);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2-메틸피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 55);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 56);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 57);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 58);
7-((4-(2-메틸-6-(시클로프로필카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 59);
7-((4-(2-플루오로-6-(시클로프로필카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 60);
7-((4-(2-클로로-6-(시클로프로필카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 61);
7-((4-(2-메틸-6-(시클로프로필카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 62);
7-((4-(2-메틸-6-(시클로프로필카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 63);
7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 64);
7-((4-(6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 65);
7-((4-(2-메틸-6-(시클로프로필카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 66);
7-((4-(2-플루오로-6-(시클로프로필카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 67);
7-((4-(2-클로로-6-(시클로프로필카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 68);
7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 69);
7-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 70);
7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 71);
7-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 72);
7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 73);
7-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 74);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 75);
7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 76);
7-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 77);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 78);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온 (실시예 79);
7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온 (실시예 80);
7-((4-(2-메틸-6-(시클로프로필카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온 (실시예 81);
7-((4-(2-플루오로-6-(시클로프로필카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온 (실시예 82);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,4-c]퀴놀린-4(5H)-온 (실시예 83);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (실시예 84);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 (실시예 85);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로티에노[3,4-c]퀴놀린-4(5H)-온 (실시예 86);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2-클로로-9-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 87);
7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2-클로로-9-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 88);
7-((4-(2-메틸-6-(카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 89);
7-((4-(2-메틸-6-((메틸-d3)-카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 90);
7-((4-(2-메틸-6-(에틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 91);
7-((4-(2-메틸-6-(시클로프로필카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 92);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-8-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 93);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 94);
7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 95);
8-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-10-플루오로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온 (실시예 96);
7-((4-(6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 97);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3-클로로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 98);
7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3-클로로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 99);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 100);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2,3-디메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 101);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 102);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로-2-클로로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 103);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)푸로[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (실시예 104);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-1-메틸-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온 (실시예 105);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온 (실시예 106);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-푸로[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (실시예 107);
7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-푸로[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (실시예 108);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 109);
7-((4-(2-플루오로-6-(에틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 110);
7-((4-(2-플루오로-6-(시클로프로필카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 111);
7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로-2-클로로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 112);
7-((4-(2-메틸-4-(메틸카바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 113);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (실시예 114);
7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 115);
7-((4-(2-메틸-6-카르복시피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 116);
7-((4-(2-메틸-6-(N-(히드록시메틸)카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 117);
8-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피라졸로[1,5-c]퀴나졸린-5(6H)-온 (실시예 118);
8-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-10-플루오로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온 (실시예 119);
8-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-10-플루오로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온 (실시예 120);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 (실시예 121);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)티아졸로[4,5-c]퀴놀린-4(5H)-온 (실시예 122);
7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 123);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 124);
7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2,3-디메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 125);
7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3-클로로-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 126);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3-클로로-9-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 127);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 128);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 129);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-클로로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 130);
8-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-10-플루오로피롤로[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온 (실시예 131);
8-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-10-플루오로피롤로[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온 (실시예 132);
7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 133);
7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-클로로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 134);
7-((4-(2-메틸-6-(시클로프로필카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 135);
6-플루오로-7-((4-(2-플루오로-6-((메틸-d3)카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 136);
6-플루오로-7-((4-(2-메틸-6-((메틸-d3)카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 137);
6-플루오로-7-((4-(2-플루오로-6-((메틸-d3)카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)푸로[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (실시예 138);
6-플루오로-7-((4-(2-메틸-6-((메틸-d3)카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)푸로[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (실시예 139);
6-플루오로-7-((4-(2-메틸-6-((메틸-d3)카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 140);
9-플루오로-7-((4-(2-플루오로-6-((메틸-d3)카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 141);
6-플루오로-7-((4-(2-플루오로-6-((메틸-d3)카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 142);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로-푸로[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (실시예 143);
7-((4-(2-메틸-6-(에틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 144);
7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 145);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2-메틸-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온 (실시예 146);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3-클로로-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 147);
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,9-디플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (실시예 148);
7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로-푸로[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (실시예 149);
8-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-7-플루오로피롤로[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온 (실시예 150);
또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 동위원소-치환된 유도체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물.
본 개시의 화합물 중 일부는 광학 이성질체를 포함하는 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 개시는 모든 입체이성질체 및 이러한 입체이성질체의 라세미 혼합물뿐만 아니라 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 분리될 수 있는 개별 거울상 이성질체를 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 염의 예는 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 구연산염, 젖산염, 타르타르산염, 말레산염, 푸마르산염, 만델산염 및 옥살산염과 같은 무기 및 유기산 염; 및 수산화나트륨, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS, 트로메타민) 및 N-메틸-글루카민과 같은 염기로 형성된 무기 및 유기 염기염을 포함한다.
본 개시의 화합물의 전구약물의 예는 다음을 포함한다: 카르복시산 함유 화합물의 단순 에스테르(예: 당업계에 공지된 방법에 따라 C1-4 알코올과의 축합에 의해 수득된 것; 하이드록시 함유 화합물의 에스테르(예를 들어, C1-4 카르복시산과의 축합에 의해 수득된 것들, C3-6 이산 또는 이의 무수물, 예컨대 당업계에 공지된 방법에 따른 숙신산 무수물 및 푸마르산 무수물); 아미노 함유 화합물(예를 들어, 당업계에 공지된 방법에 따라 C1-4 알데히드 또는 케톤과의 축합에 의해 수득된 것; 아미노 함유 화합물의 카르바메이트, 예를 들어, Leu에 의해 기술된 것들, 등, (J. Med. Chem. 42:3623-3628 (1999)) 및 Greenwald 등, (J. Med. 화학식 42:3657-3667 (1999)); 및 알코올 함유 화합물의 아세탈 및 케탈(예를 들어, 당업계에 공지된 방법에 따라 클로로메틸 메틸 에테르 또는 클로로메틸 에틸 에테르와의 축합에 의해 수득된 것).
본 개시의 화합물은 당업자에게 공지된 방법, 또는 본 개시의 신규한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 구체적으로, 식 I(식 II, III 및 IV 포함)을 갖는 본 개시의 화합물은 반응식 1의 예시적인 반응에 의해 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)의 촉매 하에 메틸 4-옥소테트라하이드로푸란-3-카르복실레이트 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(Tf2O)의 반응은 메틸 4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,5-디하이드로푸란-3-카르복실레이트를 생성하였다. Pd2(dba)3의 촉매 하에 메틸 4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,5-디하이드로푸란-3-카르복실레이트 및 (4-(메톡시카르보닐)-2-니트로페닐)보론산의 스즈키 반응은 메틸 4-(4-(메톡시카르보닐)-2-니트로페닐)-2,5-디하이드로푸란-3-카르복실레이트를 생성하였다. AcOH의 촉매 하에 메틸 4-(4-(메톡시카르보닐)-2-니트로페닐)-2,5-디하이드로푸란-3-카르복실레이트 및 Fe/AcOH의 반응은 메틸 4-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-7-카르복실레이트를 생성하였다. 메틸 4-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-7-카르복실레이트 및 리튬 알루미늄 수소화물(LiAlH4)의 환원 반응은 7-(하이드록시메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온을 생성하였다. 7-(하이드록시메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온을 SOCl2와 염화하여 7-(클로로메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온을 생성하였다. DIEA 및 KI의 촉매 하에 7-(클로로메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온 및 N-methyl-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드의 치환 반응은 표적 화합물 7-((4-(6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온을 생성하였다.
반응식 1
다른 관련 화합물은 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드를 6-플루오로-N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드로 치환하여 목표 화합물 7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,5-디히드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-원을 생성하였다. N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드를 6-클로로-N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드로 치환하여 목표 화합물 7-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-원을 생성하였다. N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드를 N,6-디메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아마이드로 치환하여 목표 화합물 7-((4-(2-메틸-6- (메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,5-디히드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온을 생성하였다. N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드를 6-클로로-N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드로 치환하여 목표 화합물 7-((4-(2-클로로-6-(에틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,5-디히드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온을 생성하였다. N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드를 N-에틸-6-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드로 치환하여 목표 화합물 7-((4-(2-메틸- 6-(에틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온을 생성하였다.
본 개시의 화합물은 반응식 2의 예시적인 반응에 의해 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조산염과 메틸 1H-피롤-2-카복실산염의 치환 반응은 Cs2CO3의 촉매에 의해 메틸 1-(4-(메톡시카르보닐)-2-니트로페닐)-1H-피롤-2-카복실산염을 생성하였다. AcOH의 촉매 하에 메틸 1-(4-(메톡시카르보닐)-2-니트로페닐)-1H-피롤-2-카르복실레이트 및 Fe/AcOH의 반응은 메틸 4-옥소-4,5-디하이드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-7-카르복실레이트를 생성하였다. 메틸 4-옥소-4,5-디하이드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-7-카복실레이트 및 LiAlH4의 환원 반응은 7-(하이드록시메틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 생성하였다. DMF의 촉매 하에 7-(하이드록시메틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 SOCl2와 염화시켜 7-(클로로메틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 생성하였다. DIEA 및 KI의 촉매 하에 7-(클로로메틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온 및 N,6-디메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드의 치환 반응은 표적 화합물 7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 생성하였다.
반응식 2
다른 관련 화합물은 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 메틸 1H-피롤-2-카복실레이트를 메틸 1H-이미다졸-2-카복실레이트로 치환하여 목표 화합물 7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 수득하였다. 예를 들어, 메틸 1H-피롤-2-카복실레이트를 메틸 1H-이미다졸-5-카복실레이트로 치환하여 목표 화합물 7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 수득하였다. 메틸 1H-피롤-2-카르복실레이트를 메틸 1H-피라졸-5-카르복실레이트로 치환하여 목표 화합물 7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 수득하였다. 메틸 1H-피롤-2-카르복실레이트를 메틸 5-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트로 치환하여 목표 화합물 7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-1-메틸피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 수득하였다.
본 개시의 화합물은 반응식 3의 예시적인 반응에 의해 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. Pd/C의 촉매 하에 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 및 H2의 환원 반응은 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트를 생성하였다. 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조산염과 1H-피라졸-5-카복실산의 반응은 DIEA와 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로인산염(HATU)의 촉매 아래 메틸 4-플루오로-3-(1H-피라졸-5-카복사미도)벤조산염을 생성하였다. K2CO3의 촉매 하에 메틸 4-플루오로-3-(1H-피라졸-5-카르복사미도)벤조에이트의 분자내 고리 폐쇄 반응은 메틸 4-옥소-4,5-디하이드로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실레이트를 생성하였다. 메틸 4-옥소-4,5-디하이드로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실레이트 및 LiAlH4의 환원 반응은 7-(하이드록시메틸)피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 생성하였다. 7-(하이드록시메틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 SOCl2와 염화시켜 7-(클로로메틸)피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 생성하였다. DIEA 및 KI의 촉매 하에 7-(클로로메틸)피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 및 N,6-디메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드의 치환 반응은 표적 화합물 7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 생성하였다.
반응식 3
다른 관련 화합물은 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, N,6-디메틸-5-(피페라진-1-일)피콜리나마이드를 6-플루오로-N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜리나마이드로 치환하여 목표 화합물 7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 생성하였다. N,6-디메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아마이드를 6-클로로-N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아마이드 치환하여 목표 화합물 7-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)피라 졸[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 생성하였다. 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트를 메틸 3-아미노-4,5-디플루오로벤조에이트로 치환하여 목표 화합물 7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 수득하였다. 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트를 메틸 3-아미노-5-클로로-4-플루오로벤조에이트로 치환하여 목표 화합물 7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-클로로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 수득하였다. 1H-피라졸-5-카르복실산을 3-메틸-1H-피라졸-5-카복실산으로 치환하여 목표 화합물 7-((4-(2-메-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 생성하였다.
본 개시의 화합물은 반응식 4의 예시적인 반응에 의해 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 메틸 4-포르밀-3-니트로벤조에이트, 글리옥살 및 NH3-MeOH의 반응은 메틸 4-(1H-이미다졸-2-일)-3-니트로벤조에이트를 생성하였다. SnCl22H2O로 메틸 4-(1H-이미다졸-2-일)-3-니트로벤조에이트를 환원시켜 메틸 3-아미노-4-(1H-이미다졸-2-일)벤조에이트를 생성하였다. 메틸 3-아미노-4-(1H-이미다졸-2-일)벤조에이트와 트리포스겐(BTC)의 반응은 메틸 5-옥소-5,6-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-카르복실레이트를 생성하였다. LiAlH4를 이용한 메틸 5-옥소-5,6-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-카르복실레이트의 환원은 8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온을 생성하였다. 8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온 및 SOCl2의 반응은 8-(클로로메틸)이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온을 생성하였다. 8-(클로로메틸)이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온 및 N,6-디메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드의 반응은 표적 화합물 8-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온을 생성하였다.
반응식 4
다른 관련 화합물은 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, N,6-디메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아마이드를 6-플루오로-N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아마이드로 치환하여 목표 화합물 8-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온을 생성하였다. N,6-디메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드를 6-클로로-N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아마이드로 치환하여 목표 화합물 8-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온을 생성하였다.
본 개시의 화합물은 반응식 5의 예시적인 반응에 의해 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. Pd(PPh3)2Cl2 및 Na2CO3의 촉매 하에 메틸 3-아미노-4-브로모벤조에이트 및 (1-(터트-부톡시카르보닐)-1H-피롤-2-일)보론산의 반응은 메틸 5-옥소-5,6-디하이드로피롤로[1,2-c]퀴나졸린-8-카르복실레이트를 생성하였다. LiAlH4와 메틸 5-옥소-5,6-디하이드로피롤로[1,2-c]퀴나졸린-8-카복실레이트의 환원으로 8-(하이드록시메틸)피롤로[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온을 생성하였다. 트리에틸아민의 촉매 하에 8-(하이드록시메틸)피롤로[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온 및 메탄설포닐 염화물의 반응으로 (5-옥소-5,6-디하이드로피롤로[1,2-c]퀴나졸린-8-일)메틸 메탄설포네이트를 생성하였다. DIEA 및 KI의 촉매 하에 (5-옥소-5,6-디하이드로피롤로[1,2-c]퀴나졸린-8-일)메틸 메탄설포네이트 및 N,6-디메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드의 반응은 표적 화합물 8-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피롤로[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온을 생성하였다.
반응식 5
다른 관련 화합물은 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, (1-(삼차-부톡시카르보닐)-1H-피롤-2-일)보론산을 (1-(삼차-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-5-일)보론산으로 치환하여 목표 화합물 8-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피라졸로[1,5-c]퀴나졸린-5(6H)-온을 생성하였다.
본 개시의 화합물은 반응식 6의 예시적인 반응에 의해 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. DIEA의 촉매 하에 메틸 2-옥소시클로펜탄-1-카르복실레이트 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물의 에스테르화는 메틸 2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)시클로펜트-1-엔-1-카르복실레이트를 생성하였다. Pd(dppf)Cl2CH2Cl2의 촉매 하에 메틸 2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)시클로펜트-1-엔-1-카르복실레이트 및 비스(피나콜라토)디보론의 보릴화는 메틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로펜트-1-엔-1-카르복실레이트를 생성하였다. Pd(PPh3)2Cl2의 촉매 하에 메틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로펜트-1-엔-1-카르복실레이트 및 메틸 4-브로모-3-플루오로-5-니트로벤조에이트의 스즈키 반응은 메틸 3-플루오로-4-(2-(메톡시카르보닐)시클로펜트-1-엔-1-일)-5-니트로벤조에이트를 생성하였다. 메틸 3-플루오로-4-(2-(메톡시카르보닐)시클로펜트-1-엔-1-일)-5-니트로벤조에이트 및 Fe/AcOH의 반응은 메틸 9-플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-7-카르복실레이트를 생성하였다. LiAlH4를 사용해 메틸 9-플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-7-카르복실레이트를 환원시켜 9-플루오로-7-(하이드록시메틸)-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온을 생성하였다. DMF의 촉매 하에 9-플루오로-7-(하이드록시메틸)-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온을 SOCl2와 염화시켜 9-플루오로-7-(클로로메틸)-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온을 생성하였다. DIEA 및 KI의 촉매 하에 9-플루오로-7-(클로로메틸)-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온 및 N,6-디메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드의 반응은 표적 화합물 7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온을 생성하였다.
반응식 6
다른 관련 화합물은 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, N,6-디메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아마이드를 6-플루오로-N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아마이드로 치환하여 목표 화합물 7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-사이클로펜타[c]퀴놀린-4-온을 생성하였다. N,6-디메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드를 N-시클로프로필-6-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드로 치환하여 목표 화합물 7-((4-(2- 메틸-6-(사이클로프로필카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-사이클로펜타[c]퀴놀린-4-온을 생성하였다. N,6-디메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드를 N-시클로프로필-6-플루오로-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드로 치환하여 목표 화합물 7-((4-(2- 플루오로-6-(사이클로프로필카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-사이클로펜타[c]퀴놀린-4-온을 수득하였다.
본 개시의 화합물은 반응식 7의 예시적인 반응에 의해 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. NaH의 촉매 하에 3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 염화물과 5-브로모-2,3-디플루오로아닐린의 반응으로 N-(5-브로모-2,3-디플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드를 생성하였다. N-(5-브로모-2,3-디플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드 및 K2CO3의 반응은 7-브로모-9-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 생성하였다. XphosPdG2의 촉매 하에 7-브로모-9-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 및 (트리부틸스탄닐)메탄올의 반응은 9-플루오로-7-(하이드록시메틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 생성하였다. DMF의 촉매 하에 9-플루오로-7-(하이드록시메틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 및 SOCl2의 반응은 7-(클로로메틸)-9-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 생성하였다. KI 및 DIEA의 촉매 하에 7-(클로로메틸)-9-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 및 6-플루오로-N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드의 반응은 표적 화합물 7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)퀴녹살-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 생성하였다.
반응식 7
다른 관련 화합물은 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 6-플루오로-N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드를 N,6-디메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드로 치환하여 목표 화합물 7-((4- (2-메틸-6-(메틸카바모일)퀴녹살-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 생성하였다. 3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 염화물을 4-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 염화물로 치환하여 목표 화합물 7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)퀴녹살-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 수득하였다. 3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 염화물을 3-클로로-1H-피라졸-5-카르보닐 염화물로 치환하여 목표 화합물 7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)퀴녹살-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2-클로로-9-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 수득하였다. 3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 염화물을 1H-피라졸-5-카르보닐 염화물로 치환하고, 5-브로모-2,3-디플루오로아닐린을 3-브로모-2,6-디플루오로아닐린으로 치환하고, 6-플루오로-N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드를 N,6-디메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드로 치환하여 표적 화합물 7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 생성하였다. 5-브로모-2,3-디플루오로아닐린을 3-브로모-2,6-디플루오로아닐린으로 치환하고, 6-플루오로-N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드를 N,6-디메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드로 치환하여, 목표 화합물 7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)퀴녹살-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 생성하였다. 3-클로로-1H-피라졸-5-카르보닐 염화물을 1H-피라졸-5-카르보닐 염화물로 교체하고, 5-브로모-2,3-디플루오로아닐린을 3-브로모-2,6-디플루오로아닐린으로 교체하고, 6-플루오로-N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드를 N,6-디메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드로 교체하여, 표적 화합물 7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로-2-클로로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 생성하였다.
본 개시의 화합물은 반응식 8의 예시적인 반응에 의해 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. NaOAc 및 Pd(dppf)Cl2의 촉매 하에 메틸 4-브로모티오펜-3-카르복실레이트 및 (2-아미노-4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산의 반응은 메틸 4-옥소-4,5-디하이드로티에노[3,4-c]퀴놀린-7-카르복실레이트를 생성하였다. 메틸 4-옥소-4,5-디하이드로티에노[3,4-c]퀴놀린-7-카복실레이트 및 LiAlH4의 반응은 7-(하이드록시메틸)티에노[3,4-c]퀴놀린-4(5H)-온을 생성하였다. DMF의 촉매 하에 7-(하이드록시메틸)티에노[3,4-c]퀴놀린-4(5H)-온 및 SOCl2의 반응은 7-(클로로메틸)티에노[3,4-c]퀴놀린-4(5H)-온을 생성하였다. KI 및 DIEA의 촉매 하에 7-(클로로메틸)티에노[3,4-c]퀴놀린-4(5H)-온 및 N,6-디메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드의 반응은 표적 화합물 7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)퀴놀린-3-일)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,4-c]퀴놀린-4(5H)-온을 생성하였다.
반응식 8
다른 관련 화합물은 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 메틸 4-브로모티오펜-3-카르복실레이트를 메틸 2-브로모티오펜-3-카르복실레이트로 치환하여 목표 화합물 7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)퀴놀린-3-일)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온을 수득하였다. 메틸 4-브로모티오펜-3-카르복실레이트를 메틸 3-브로모티오펜-2-카르복실레이트로 치환하여 표적 화합물 7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온을 수득하였다. 메틸 4-브로모티오펜-3-카르복실레이트를 메틸 5-브로모티아졸-4-카르복실레이트로 치환하여 목표 화합물 7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)티아졸로[4,5-c]퀴놀린-4(5H)-온을 수득하였다.
본 개시의 중요한 양태는 식 I의 화합물(식 II, III 및 IV 포함)이 PARP 억제제, 특히 선택적인 PARP1 억제제라는 발견이다. 따라서 식 I의 화합물(식 II를 포함함, III 및 IV) 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 동위원소-치환된 유도체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물은 PARP 활성(특히 PARP1 활성)의 억제에 반응하는 다양한 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있고, PARP 활성(특히 PARP1 활성)의 억제에 반응하여 야기되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약을 제조하는 데 사용된다.
본 개시에서, PARP 활성(특히 PARP1 활성)의 억제에 반응하는 질환 또는 병태는 암을 포함한다. 암은 고형 종양 또는 혈액 종양일 수 있고, 간암,흑색종, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 신경아세포종, 유방암, 난소암, 폐암(소세포폐암 등), 빌름스 종양, 자궁경부암, 고환암, 연조직 육종, 원발성 거대글로불린혈증, 방광암, 만성 골수성 백혈병, 원발성 뇌암, 악성 흑색종, 위암, 결장암, 악성 췌장 섬 종양, 악성 카르시노이드암, 융모막암종, 균상식육종, 두경부암, 골형성 육종, 췌장암, 급성 골수성 백혈병, 유모 세포 백혈병, 횡문근육종, 카포시 육종, 비뇨생식기 종양, 갑상선암, 식도암, 악성 고칼슘혈증, 자궁경부 과형성, 신세포 암종, 자궁내막암, 진성 적혈구증가증, 특발성 혈소판증가증, 부신피질 암종, 피부암, 및 전립선암을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 암은 PARP 활성, 특히 PARP1 활성의 억제에 반응한다.
따라서 본 개시는 PARP 활성(특히 PARP1 활성)의 억제에 반응하는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 방법을 포함하고, 대상체(특히 포유동물, 보다 구체적으로 인간)의 유효량의 식 I의 화합물(식 II를 포함함, III 및 IV) 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 동위원소-치환된 유도체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물, 또는 식 I의 화합물(식 II를 포함함, III 및 IV) 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 동위원소-치환된 유도체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물을 포함한다.
치료 방법을 실시함에 있어서, 유효량의 약학적 제제가 이들 장애 중 하나 이상의 증상을 나타내는 개체에게 투여된다. 약학적 제제는 암 및 다른 질환의 치료를 위한 경구, 정맥내, 국소 또는 국소 도포용으로 제형화된 식 I의 화합물(식 II, III 및 IV 포함)의 치료적 유효량을 포함한다. 양은 장애의 하나 이상의 증상을 개선하거나 제거하는 데 효과적이다. 특정 질환을 치료하기 위한 화합물의 유효량은 질환과 연관된 증상을 완화시키거나 어떤 방식으로는 감소시키기에 충분한 양이다. 이러한 양은 단일 투여량으로서 투여될 수 있거나 효과적인 처방에 따라 투여될 수 있다. 양은 질환을 치유할 수 있지만, 통상적으로 질환의 증상을 완화시키기 위해 투여된다. 통상적으로, 원하는 증상 완화를 달성하기 위해 반복 투여가 요구된다.
또 다른 구현예에서, PARP 억제제로서 식 I의 화합물(식 II, III 및 IV 포함), 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 개시의 또 다른 구현예는, 적어도 하나의 공지된 항암제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여, PARP 억제제로서 식 I의 화합물(식 II, III 및 IV를 포함함), 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 전구약물을 포함하는 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인 약학적 조성물에 관한 것이다. 특히 본원의 화합물은 DNA 손상 및 복구의 메커니즘과 관련된 다른 항암제, 예컨대 ATM 억제제, ATR 억제제, Wee1 억제제, DNA-PK 억제제; Volinota와 같은 HDAC 억제제, 로미디신, 파피세타 및 베일레스타;세포 분열과 관련된 다른 항암제, Chk1/2 억제제를 포함하는 단계, 파포시닙과 같은 CDK4/6 억제제; USP1 억제제, PRMT5 억제제, Polθ 억제제, RAD51 억제제 등과 같은 다른 표적 항암제와 조합될 수 있다. 항암 병용 요법에 사용될 수 있는 다른 공지된 항암제는 다음을 포함한다: 알킬화제, 부설판, 멜팔란, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 테모졸로마이드, 벤다무스틴, 시스-플라틴, 미토마이신 C, 블레오마이신 및 카보플라틴; 국소이성화효소 I 억제제, 캄프토테신, 이리노테칸 및 토포테칸; 국소이성화효소 II 억제제, 예를 들어, 독소루비신, 에피루비신, 아클라시노마이신, 미톡산트론, 엘립티늄 및 에토포시드; RNA/DNA 항대사물, 예를 들어 5-아자시티딘, 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 카페시타빈 및 메토트렉세이트; DNA 항대사물, 예컨대 5-플루오로-2'-데옥시-우리딘, 플루다라빈, 네라라빈, 아라-C, 프랄라트렉세이트, 페메트렉시드, 하이드록시우레아 및 티오구아닌; 콜히친과 같은 항유사분열제, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 익사베필론, 카바지탁셀 및 도세탁셀; mAb와 같은 항체, 파니투무맙, 네시투무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 라무시루맙, 베바시주맙, 퍼투주맙, 트라스투주맙, 세툭시맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 알렘투주맙, 이브리투모맙, 토시투모맙, 브렌툭시맙, 다라투무맙, 엘로투주맙, 오파투무맙, 디누툭시맙, 블리나투모맙, 이필리무맙, 아바스틴, 헤르셉틴 및 맙트라; T-DM1, 트라스투주맙 데룩스테칸, 트라스투주맙 엠탄신, 다토포타맙 데룩스테칸, 젬투주맙 오조가미신, 브렌툭시맙 베도틴, 이노투주맙 오조가미신, 사시투주맙 고비테칸, 엔포르투맙 베도틴, 벨란타맙 마포도틴과 같은 항체 약물 접합체(ADC); 이마티닙과 같은 키나아제 억제제, 게피티닙, 엘로티닙, 오시머티닙, 아파티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 크리조티닙, 엘로티닙, 라파티닙, 소라페닙, 레고라페닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 애플리버셉트, 수니티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙, 이브루티닙, 카보잔티닙, 생산자, 반데타닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 엑시티닙, 템시롤리무스, 이델라리십, 파조파닙, 토리셀 및 에베롤리무스. 항암 병용 요법에 사용될 수 있는 다른 공지된 항암제는 타목시펜, 풀베스트란트, 미토구아존, 옥트레오티드, 레티노산, 비소, 졸레드론산, 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 비스모데지브, 소니데지브, 데노수맙, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 베네토클락스, 알데스류킨(재조합 인간 인터류킨-2) 및 시푸엘-T(전립선암 치료 백신)를 포함한다.
본 개시의 방법을 실시함에 있어서, 본 개시의 화합물은 단일 약학적 조성물 중 적어도 하나의 공지된 항암제와 함께 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 개시의 화합물은 적어도 하나의 공지된 항암제와 별도로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 개시의 화합물 및 적어도 하나의 공지된 항암제는 실질적으로 동시에 투여된다. 즉, 화합물이 동시에 혈액 내 치료 수준에 도달하는 경우, 모든 제제는 동시에 또는 차례로 투여된다. 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물 및 적어도 하나의 공지된 항암제는, 화합물이 혈액 내 치료 수준에 도달하는 경우, 개별 투여 일정에 따라 투여된다.
본 개시의 다른 구현예는 종양을 억제하기 위한 생체접합체에 관한 것이다. 생체접합체는 본원에 기술된 화합물 및 트라스투주맙 또는 리툭시맙과 같은 적어도 하나의 알려진 치료적 유용한 항체, 또는 EGF 또는 FGF와 같은 성장 인자, 또는 IL-2 또는 IL-4와 같은 사이토카인, 또는 세포 표면에 결합할 수 있는 임의의 분자로 이루어진다. 항체 및 다른 분자는 본원에 기술된 화합물을 이의 표적에 전달하여, 이를 효과적인 항암제로 만들 수 있다. 생체접합체는 또한 트라스투주맙 또는 리툭시맙과 같은, 치료적으로 유용한 항체의 항암 효과를 향상시킬 수 있다.
본 개시의 또 다른 구현예는 방사선 요법과 조합하여, 식 I의 PARP 억제제(식 II, III 및 IV 포함), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 전구약물을 포함하는 종양을 억제하는 데 효과적인 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 구현예에서, 본 개시의 화합물은 방사선 요법과 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다.
본 개시의 또 다른 구현예는 식 I의 PARP 억제제(식 II, III 및 IV 포함), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 전구약물을 포함하는, 암의 수술 후 치료에 효과적인 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 개시는 또한 종양을 수술로 제거한 다음 본원에 기술된 약학적 조성물로 포유동물을 치료함으로써 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 개시의 약학적 조성물은 의도된 목적을 달성하는 데 효과적인 양으로 본 개시의 화합물을 함유하는 모든 약학적 제제를 포함한다. 개별적인 요구는 다양하지만, 약학적 제제 중 각 성분의 최적량의 결정은 당업자의 기술 범위 내에 있다. 통상적으로, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 포유동물에게 약 0.0025 내지 50 mg/kg 체중/일의 투여량으로 경구 투여될 수 있다. 바람직하게는, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 체중이 경구 투여된다. 공지된 항암제가 또한 투여되는 경우, 이는 의도된 목적을 달성하는 데 효과적인 양으로 투여된다. 이러한 공지된 항암제의 최적량은 당업자에게 잘 알려져 있다.
단위 경구 투여량은 약 0.01 내지 약 50 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 mg의 본 개시의 화합물을 포함할 수 있다. 단위 투여량은 매일 하나 이상의 정제와 함께 1회 이상 투여될 수 있으며, 각각은 약 0.1 내지 약 50 mg, 편리하게는 약 0.25 내지 10 mg의 본 개시의 화합물 또는 이의 용매화물을 함유한다.
국소 제형에서, 본 개시의 화합물은 담체 그램 당 약 0.01 내지 100 mg의 농도로 존재할 수 있다.
본 개시의 화합물은 원료 화학물질로서 투여될 수 있다. 본 개시의 화합물은 또한 약학적으로 허용 가능한 담체(부형제 및 보조제를 포함함)를 함유하는 적절한 약학적 제제의 일부로서 투여될 수 있으며, 이는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 제제로의 처리를 용이하게 한다. 바람직하게는, 약학적 제제, 특히 경구 제제 및 바람직한 투여에 사용된 것들, 예컨대 정제, 드래거 및 캡슐뿐만 아니라 주사 또는 경구 투여에 적합한 용액은 부형제(들)와 함께 약 0.01% 내지 99%, 바람직하게는 약 0.25% 내지 75%의 활성 화합물(들)을 함유한다.
또한, 본 개시의 화합물의 비독성 약학적으로 허용 가능한 염이 본 개시의 범주 내에 포함된다. 산 부가염은 본 개시의 화합물의 용액을 약학적으로 허용 가능한 비독성 산, 예컨대 염산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 구연산, 타르타르산, 탄산, 인산, 옥살산 등의 용액과 혼합함으로써 형성된다. 염기 부가염은 본 개시의 화합물의 용액을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, N-메틸-글루카민 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 비독성 염기의 용액과 혼합함으로써 형성된다.
본 개시의 약학적 제제는, 본 개시의 화합물의 치료 효과를 경험할 수 있는 한, 임의의 포유동물에게 투여될 수 있다. 이러한 포유동물 중에서 가장 중요한 것은 인간 및 수의 동물이지만, 본 개시는 그렇게 제한되도록 의도되지 않는다.
본 개시의 약학적 제제는 의도된 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 구강, 경막내, 두개내, 비강내 또는 국소 경로에 의해 이루어질 수 있다. 대안적으로 또는 동시에, 투여는 경구 경로에 의한 것일 수 있다. 투여되는 투여량은 수용자의 연령, 건강 및 체중, 동시 치료의 유형, 치료의 빈도, 및 원하는 효과의 성질에 따라 달라질 것이다.
본 개시의 약학적 제제는 공지된 방식으로, 예를 들어 종래의 혼합, 과립화, 드래지 제조, 용해, 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 경구 사용을 위한 약학적 제제는 활성 화합물을 고형 부형제와 조합하고, 생성된 혼합물을 임의로 분쇄하고, 원하는 경우 또는 필요한 경우 적절한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 드래지 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다.
적절한 부형제는, 특히 당류, 예를 들어 락토오스 또는 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨; 셀룰로스 제제 및/또는 인산칼슘, 예를 들어 트리칼슘 포스페이트 또는 인산칼슘; 뿐만 아니라, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 포함하는 전분 페이스트와 같은 결합제이다. 원하는 경우, 붕해제, 예컨대 전술한 전분 및 또한 카르복시메틸-전분, 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 알긴산 나트륨이 첨가될 수 있다. 보조제는, 특히 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 드래지 코어는, 원하는 경우, 위액에 내성이 있는 적절한 코팅을 구비한다. 이러한 목적을 위해, 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축 당류 용액이 사용될 수 있다. 위액에 저항성인 코팅을 생성하기 위해, 아세틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트와 같은 적절한 셀룰로오스 제제의 용액이 사용된다. 염료 또는 안료는, 예를 들어, 식별을 위해 또는 활성 화합물 투여량의 조합을 특성화하기 위해 정제 또는 드래지 코팅에 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 다른 약학적 제제는 젤라틴으로 만들어진 푸시-핏 캡슐뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제로 만들어진 부드럽고 밀봉된 캡슐, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨을 포함한다. 푸시-핏 캡슐은 과립 형태의 활성 화합물을 함유할 수 있으며, 이는 락토오스와 같은 필러; 전분과 같은 결합제; 및/또는 탈크 또는 스테아린산마그네슘 및 안정화제와 같은 윤활제와 혼합될 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 바람직하게는 지방유 또는 액체 파라핀과 같은 적절한 액체에 용해되거나 현탁된다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 활성 화합물의 수용액, 예를 들어 수용성 염의 수용액 및 알칼리 용액을 포함한다. 또한, 적절한 유성 주사 현탁액으로서 활성 화합물의 현탁액이 투여될 수 있다. 적절한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예를 들어 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400, 또는 크레모퍼, 또는 시클로덱스트린을 포함한다. 수성 주입 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 및/또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액 안정화제가 또한 함유될 수 있다.
본 개시의 일 양태에 따라, 본 개시의 화합물은 국소 및 비경구 제형에 사용되고 피부암의 치료에 사용된다.
본 개시의 국소 제형은 바람직하게는 적절한 담체의 선택에 의해 오일, 크림, 로션, 연고 등으로 제형화된다. 적절한 담체는 식물성 또는 광유, 백색 바셀린(백색 연질 파라핀), 분지쇄 지방 또는 오일, 동물 지방 및 고분자량 알코올(C12 초과)을 포함한다. 바람직한 담체는 활성 성분이 가용성인 것들이다. 유화제, 안정화제, 습윤제 및 항산화제뿐만 아니라 원하는 경우 색상 또는 향을 부여하는 제제도 포함될 수 있다. 또한, 경피 침투 증강제가 이들 국소 제형에 사용될 수 있다. 이러한 인핸서의 예는 미국 특허 제3,989,816호 및 제4,444,762호에서 발견된다.
크림은 바람직하게는 광유, 자가 유화 밀랍 및 물의 혼합물로부터 제형화되고, 여기서 활성 성분은, 소량의 오일, 예컨대, 닭 오일에 용해되고, 혼합된다. 이러한 크림의 전형적인 예는 물 약 40부, 밀랍 약 20부, 광유 약 40부 및 알루미늄 오일 약 1부를 포함하는 것이다.
연고는, 활성 성분의 용액을 따뜻한 연질 파라핀과 혼합하고 혼합물이 냉각될 수 있게 함으로써, 옥수수 오일과 같은 식물성 오일에서 제형화될 수 있다. 이러한 연고의 전형적인 예는 약 30 중량%의 알루미늄 오일 및 약 70 중량%의 백색 연질 파라핀을 포함하는 것이다.
본 개시는 또한 PARP의 활성 억제에 반응하여 임상 증상을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본 개시의 화합물의 용도를 포함한다. 의약은 전술한 약학적 조성물을 포함할 수 있다.
다음의 실시예는 본 개시의 방법 및 조성물을 예시하지만, 제한하지는 않는다. 임상 요법에서 정상적으로 직면하고 당업자에게 명백한 다양한 조건 및 파라미터의 다른 적절한 변형 및 적응은 본 개시의 사상 및 범위 내에 있다.
실시예
일반 비고
모든 시약은 상업적 품질을 가졌다. 용매를 건조시키고 표준 방법에 의해 정제하였다. 질량 스펙트럼 분석을 전기분무 계면이 장착된 플랫폼 II(Agilent 6110) 사중극자 질량 분광계에 기록하였다. Brucker Ascend 400 장치 상에서, 400 MHz에서 1H NMR 스펙트럼을 기록하였다. 화학적 이동을 TMS(0.00 ppm)로부터 다운필드 백만분율(ppm)로 기록하였고, J 결합 상수를 헤르츠(Hz)로 보고하였다.
실시예 1
7-((4-(6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온
a) 메틸 4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,5-디하이드로푸란-3-카르복실레이트의 제조: 건조 DCM(40 mL) 중 메틸 4-옥소테트라하이드로푸란-3-카르복실레이트(1.00 g, 0.69 mmol)의 용액에 DIEA(2.68 g, 2.07 mmol)를 N2 분위기 하 -78℃에서 첨가하고, 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, Tf2O(5.87 g, 2.07 mmol, 3.0당량)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물(5 mL)로 켄칭하고 혼합물을 DCM(20 mL × 2)으로 추출했다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20/1 내지 10/1)로 정제하여 표제 화합물(1.60 g, 황색 오일, 수율: 83%)을 수득하였다.
b) 메틸 4-(4-(메톡시카르보닐)-2-니트로페닐)-2,5-디하이드로푸란-3-카르복실레이트의 제조: THF(40 mL) 및 H2O(2 mL) 중 메틸 4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,5-디하이드로푸란-3-카르복실레이트(2.00 g, 7.24 mmol), (4-(메톡시카르보닐)-2-니트로페닐)보론산(1.95 g, 8.69 mmol), KF(1.38 g, 23.89 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(0.66 g, 0.72 mmol) 및 트리-터트-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트(0.50 g, 1.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하고, N2 분위기 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭하고 혼합물을 DCM(30 mL × 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고,무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하여 표제 화합물(1.76 g, 황색 고형분, 수율: 76%)을 수득하였다.
c) 메틸 4-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-7-카르복실레이트의 제조: AcOH(17 mL) 중 메틸 4-(4-(메톡시카르보닐)-2-니트로페닐)-2,5-디하이드로푸란-3-카르복실레이트(1.76 g, 5.71 mmol)의 용액에 Fe 분말(1.60 g, 28.57 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(10 mL)로 희석하고 DCM(20 mL × 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.40 g, 적갈색 고형분, 미정제)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 246.05 [M+H]+.
d) 7-(하이드록시메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온의 제조: THF(10 mL) 중 메틸 4-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-7-카르복실레이트(1.00 g, 미정제, 4.10 mmol)의 현탁액에 LiAlH4(0.78 g, 20.40 mmol)를 N2 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시켰다. 완료 후, 혼합물을 얼음물(10mL) 및 1M aq.HCl로 켄칭하여 pH를 3으로 조정하였다. 　 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(0.13 g, 연황색 고형분, 수율: 15%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 218.21 [M+H]+
e) 7-(클로로메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온의 제조: DCM(3 mL) 중 7-(하이드록시메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온(0.13 g, 0.60 mmol)의 현탁액에 DMF(4.00 mg, 0.06 mmol) 및 SOCl2(0.43 g, 3.60 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물(0.14 g, 회색 고형분, 미정제)을 얻었다. MS (ESI, m/z): 236.03 [M+H]+
f) 7-((4-(6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온의 제조: CH3CN (4 mL) 중 7-(클로로메틸)-3,5-디히드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온(90.00 mg, 미정제), KI(13.92 mg, 0.80 mmol), 및 N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드 하이드로클로라이드(115.14 mg, 0.57 mmol)의 현탁에 DIEA(245.00 mg, 1.90 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 분취-HPLC(C18, CH3CN/H2O, 10~30%, 0.1% HCOOH 첨가)로 정제 하여 목표 화합물(40.00 mg, 백색 고형분, 수율: 25%)을 수득하였다.
실시예 2 내지 23의 다음의 화합물은 실시예 1에 기술된 것과 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 24
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온
a) 메틸 1-(4-(메톡시카르보닐)-2-니트로페닐)-1H-피롤-2-카르복실레이트의 제조: DMF(20 mL) 중 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트(1.00 g, 5.03 mmol)의 용액에 Cs2CO3(1.97 g, 6.04 mmol) 및 메틸 1H-pyrrole-2-carboxylate(0.63 g, 5.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물에 물(50 mL)을 첨가하고 DCM(40 mL × 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100/1 내지 50/1)로 정제하여 표제 화합물(0.8 g, 황색 고형분, 수율: 52.3%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 305.05 [M+H]+.
b) 메틸 4-옥소-4,5-디하이드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-7-카복실레이트의 제조: AcOH(16 mL) 중 메틸 1-(4-(메톡시카르보닐)-2-니트로페닐)-1H-피롤-2-카르복실레이트(800.0 mg, 2.6 mmol)의 용액에 Fe 분말(736.8 mg, 13.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL)로 희석하고 DCM(20 mL × 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (200 mg, 황색 고형분, 수율: 31.4%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 243.05 [M+H]+
c) 7-(하이드록시메틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온의 제조: THF(5 mL) 중 메틸 4-옥소-4,5-디하이드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-7-카복실레이트(100.0 mg, 0.4 mmol)의 용액에 LiAlH4(0.06 g, 1.6 mmol)를 N2 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시켰다. 4시간 동안 교반한 후, 혼합물에 DCM(30 mL)을 첨가하고, 물(0.06 mL)로 퀀칭시킨 다음, 15% 수산화나트륨 수용액(0.06 mL) 및 물(0.18 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 필터 케이크를 MeOH(60 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(120 mg 미정제, 백색 고형분)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 215.25 [M+H]+.
d) 7-(클로로메틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온의 제조: DCM(10 mL) 중 7-(하이드록시메틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온(100 mg, 0.46 mmol)의 현탁액에 DMF(2 방울) 및 SOCl2(220.3 mg, 1.85 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물(140mg 미정제, 회색 고형분)을 얻었다. MS (ESI, m/z): 233.15 [M+H]+.
e) 7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온의 제조: CH3CN (5 mL) 중 7-(클로로메틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온(미정제 30.0mg, 0.13mmol), KI(2.1 mg, 0.01 mmol), 및 N,6-디메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드 (30.3 mg, 0.13 mmol)의 용액에 DIEA(83.9 mg, 0.65 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 분취-TLC(DCM:MeOH=10:1)로 정제 하여 표적 화합물 (23.8 mg, 백색 고형분, 수율: 42.9%)을 수득하였다.
실시예 25 내지 27의 다음의 화합물을 실시예 1 또는 실시예 24에 기술된 것과 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 28
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온
a) 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트의 제조: MeOH(6 mL) 중 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트(500 mg, 2.5 mmol)의 용액에 Pd/C(50 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 H2 하에서 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물(400 mg, 백색 고형분, 수율: 94%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 170.15 [M+H]+.
b) 메틸 4-플루오로-3-(1H-피라졸-5-카르복사미도)벤조에이트의 제조: DMF( 20 mL) 중 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트(400 g, 2.4 mmol)의 용액에 1H-pyrazole-5-carboxylic산(398 mg, 3.6 mmol) 및 HATU(1.35 g, 3.6 mmol) 및 DIEA(1.2 g, 9.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물에 물(50 mL)을 첨가하고 DCM(40 mL × 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100/1 내지 50/1)로 정제하여 표제 화합물(340 mg, 황색 고형분, 수율: 54%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 264.05 [M+H]+.
c) 메틸 4-옥소-4,5-디하이드로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실레이트의 제조: DMF(5 mL) 중 메틸 4-플루오로-3-(1H-피라졸-5-카르복사미도)벤조에이트(120.0 mg, 0.46 mmol)의 용액에 K2CO3(126 mg, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL)로 희석하고 DCM(20 mL × 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (100 mg, 황색 고형분, 수율: 90%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 244.05 [M+H]+.
d) 7-(하이드록시메틸)피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온의 제조: THF(5 mL) 중 메틸 4-옥소-4,5-디하이드로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실레이트(100.0 mg, 0.4 mmol)의 용액에 LiAlH4(1.6 mL, 1.6 mmol)를 N2 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시켰다. 4시간 동안 교반한 후, 혼합물에 DCM(30 mL)을 첨가하고, 물(0.06 mL)로 퀀칭시킨 다음, 15% 수산화나트륨 수용액(0.06 mL) 및 물(0.18 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 필터 케이크를 MeOH(60 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(120 mg 미정제, 백색 고형분)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 216.25 [M+H]+.
e) 7-(클로로메틸)피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온의 제조: DCM(10 mL) 중 7-(하이드록시메틸)피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온(120 mg, 0.56 mmol)의 현탁액에 DMF(2 방울) 및 SOCl2(398.0 mg, 3.35 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물(130 mg 미정제, 회색 고형분)을 얻었다. MS (ESI, m/z): 234.12 [M+H]+.
f) 7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온의 제조: CH3CN(5 mL) 중 7-(클로로메틸)피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온(130.0mg 미정제, 0.56mmol), KI(18mg, 0.01mmol) 및 N,6-디메틸-5-(피페라진- 1-일)피콜린아미드(130.5mg, 0.56mmol)의 용액에 DIEA(360.0 mg, 2.79 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 분취-TLC(DCM:MeOH=10:1)로 정제 하여 목표 화합물(17.3 mg, 백색 고형분, 3단계 수율:10%)을 수득하였다.
실시예 29의 다음의 화합물은 실시예 28에 기술된 것과 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 30의 다음의 화합물은 실시예 31에 기술된 것과 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 31
8-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온
a) 메틸 4-(1H-이미다졸-2-일)-3-니트로벤조에이트의 제조: MeOH(100.0 mL) 중 메틸 4-포르밀-3-니트로벤조에이트(4.5 g, 21.5 mmol)의 현탁액에 실온에서 N2 하에 NH3-MeOH(7 mol/L, 45.0 mL) 및 글리옥살(H2O 중 40중량%, 22.0 mL)을 16시간 동안 첨가하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100/1 내지 20/1)로 정제하여 표제 화합물(540.0 mg, 황색 고형분, 10% 수율)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 248.05 [M+H]+.
b) 메틸 3-아미노-4-(1H-이미다졸-2-일)벤조에이트의 제조: EA(20.0 mL) 중 메틸 4-(1H-이미다졸-2-일)-3-니트로벤조에이트(540.0 mg, 2.2 mmol), SnCl2-H2O(2.1 g, 10.9 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 pH = 8로 조정하고 EA(40.0 mL × 3)로 추출하였다 . 합쳐진 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50/1 내지 5/1)로 정제하여 표제 화합물(230.0 mg, 황색 고형분, 48% 수율)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 218.25 [M+H]+.
c) 메틸 5-옥소-5,6-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-카르복실레이트의 제조: 디옥산(10 mL) 중 메틸 3-아미노-4-(1H-이미다졸-2-일)벤조에이트(230.0 mg, 1.1 mmol)의 현탁액에 N2 하에 BTC(330.0 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물로 세척하여 표제 화합물(미정제, 380.0 mg, 황색 고형분)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 244.05 [M+H]+.
d) 8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온의 제조: THF(5 mL) 중 메틸 5-옥소-5,6-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-카르복실레이트(380.0 mg, 1.6 mmol)의 현탁액에 N2 하에 0℃에서 LiAlH4-THF(1 mol/L, 3.2 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 1M 염산 수용액(1.0 mL)으로 퀀칭시키고 농축시켰다. 잔류물을 물(10 mL)로 희석하여 황색 현탁액을 얻었다. 여과에 의해 고형분을 수집하고, 물(10.0 mL), 디에틸 에테르(10.0 mL)로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(미정제, 270.0 mg, 황색 고형분)을 수득하였다.
e) 8-(클로로메틸)이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온의 제조: DCM(10 mL) 중 8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온(270.0 mg, 미정제, 1.3 mmol)의 현탁액에 DMF(19.0 mg, 0.3 mmol) 및 염화티오닐(773.5 mg, 6.5 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 농축시켜 표제 생성물(미정제, 270.0 mg, 회색 고형분)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI, m/z): 234.00 [M+H]+.
f) 8-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온의 제조: CH3CN(10.0 mL) 중 8-(클로로메틸)이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온(270.0 mg, 1.15 mmol), KI(19.1 mg, 0.1 mmol), 및 N,6-디메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드(322.9 mg, 1.4 mmol)의 용액에 DIEA(741.8 mg, 5.8 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 분취-TLC로 정제하여 목표 화합물(27.0 mg, 백색 고형분, 4단계 수율: 6%)을 수득하였다.
실시예 32 내지 33의 다음의 화합물을 실시예 31에 기술된 것과 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 34 내지 35의 다음의 화합물을 실시예 24에 기술된 것과 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 36 내지 47의 다음의 화합물을 실시예 28에 기술된 것과 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 48
8-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피롤로[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온
a) 메틸 5-옥소-5,6-디하이드로피롤로[1,2-c]퀴나졸린-8-카복실레이트의 제조: ACN(20.0 mL) 중 메틸 3-아미노-4-브로모벤조에이트(1.0 g, 7.2 mmol), (1-(터트-부톡시카르보닐)-1H-피롤-2-일)보론산(2.0 g, 8.7 mmol), Na2CO3(1.4 g, 23.9 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)2Cl2(660.0 mg, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 N2 분위기 하 80℃에서 35분 동안 교반하였다. 잔류물을 물(20.0mL)로 희석하고 DCM(30.0mL × 2)으로 추출했다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE로 세척하여 표제 화합물(0.4 g, 황색 고형분, 수율: 39%)을 수득하였다.
b) 8-(하이드록시메틸)피롤로[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온의 제조: THF(10 mL) 중 메틸 5-옥소-5,6-디하이드로피롤로[1,2-c]퀴나졸린-8-카복실레이트(0.3 g, 1.2 mmol)의 현탁액에 N2 하에 LiAlH4(THF 중 1 M, 5.0 mL, 4.9 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물(10.0 mL)로 급냉시키고, 1M 염산 수용액으로 pH=3으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EA(20.0 mLХ3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (200.0 mg, 백색 고형분, 수율: 75%)을 수득하였다.
c) (5-옥소-5,6-디하이드로피롤로[1,2-c]퀴나졸린-8-일)메틸 메탄설포네이트의 제조: DCM(5 mL) 중 8-(하이드록시메틸)피롤로[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온(60.0 mg, 0.3 mmol)의 현탁액에 TEA(84.9 mg, 0.8 mmol) 및 메탄설포닐 염화물(48.3 mg, 0.4 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(미정제, 90.0 mg, 황색 고형분)을 수득하였다.
d) 8-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피롤로[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온의 제조: CH3CN(10.0 mL) 중 (5-옥소-5,6-디하이드로피롤로[1,2-c]퀴나졸린-8-일)메틸 메탄설포네이트(90.0 mg, 0.3 mmol), KI(10.0 mg, 0.1 mmol), 및 N,6-디메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드(90.0 mg, 0.4 mmol)의 용액에 DIEA(193.5 mg, 1.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올(3.0 mL)로 세척하였다. 고형분을 분취-TLC(MeOH/DCM=25/1)로 정제 하여 목표 화합물(7.0 mg, 백색 고형분, 2단계 수율: 5%)을 수득하였다.
실시예 49 내지 50 및 63 내지 64의 다음의 화합물을 실시예 1에 기술된 것과 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 51 내지 53의 다음의 화합물을 실시예 31에 기술된 것과 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 54 내지 58, 62, 및 66 내지 72의 다음의 화합물을 실시예 28에 기술된 것과 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 59 내지 61 및 65의 다음의 화합물을 실시예 24에 기술된 것과 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 73
7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온
a) N-(5-브로모-2,3-디플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드의 제조: 무수 THF(50 mL) 중 5-브로모-2,3-디플루오로아닐린(1.2 g, 5.7 mmol)의 용액에 NaH (912.0 mg, 22.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그런 다음, 무수 THF 중 3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 염화물(826.0 mg, 5.7 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 포화 NH4Cl 수용액(5 mL)으로 반응물을 퀀칭시키고, 잔류물을 물(50 mL)로 희석하고, EA(50 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(1.1 g, 미정제, 황백색 고형분, 수율: 61%)을 수득하였다.
b) 7-브로모-9-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온의 제조: DMSO(25 mL) 중 N-(5-브로모-2,3-디플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드(1.1 g, 3.48 mmol) 및 K2CO3(1.4 g, 10.44 mmol)의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 잔류물을 물(50 mL)로 희석하고 EA(50 mL × 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(5 mL)으로 분쇄하고, 여과에 의해 고형분을 수집하여 표제 화합물(440.1 mg, 백색 고형분, 수율: 43%)을 수득하였다. MS (ESI,m/z): 295.95 [M+H]+.
c) 9-플루오로-7-(하이드록시메틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온의 제조: 디옥산(25 mL) 중 7-브로모-9-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온(400.0 mg, 1.35 mmol)의 용액에 (트리부틸스탄닐)메탄올(877.0 mg, 2.70 mmol) 및 XphosPdG2(106.0 mg, 0.135 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 완료 후, KF(1 M, 10 mL)의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 EA(50 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE 및 EA의 혼합 용매(PE:EA=1:1, 50 mL)로 분쇄하고, 고형분을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(280 mg, 백색 고형분, 수율: 84%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 248.10 [M+H]+.
d) 7-(클로로메틸)-9-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온의 제조: DCM(5 mL) 중 메틸 9-플루오로-7-(하이드록시메틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온(230.0 mg, 0.93 mmol)의 용액에 N2 하에 0℃에서 SOCl2(554.0 mg, 4.95 mmol) 및 DMF(1 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 용매를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM(5 mL)으로 분쇄하고, 여과에 의해 고형분을 수집하여 표제 화합물(160.0 mg, 백색 고형분, 수율: 65%)을 수득하였다.
e) 7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온의 제조: CH3CN(10 mL) 중 7-(클로로메틸)-9-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온(40.0 mg, 0.15 mmol), KI(3.0 mg, 0.015 mmol), 및 6-플루오로-N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드(43.0 mg, 0.18 mmol)의 용액에 DIEA(97.1 mg, 0.75 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 분취-TLC(DCM:MeOH=10:1)로 정제 하여 목표 화합물(21.9 mg, 백색 고형분, 수율:31%)을 수득하였다.
실시예 74 내지 78의 다음의 화합물을 실시예 73에 기술된 것과 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 79
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온
a) 메틸 2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)시클로펜트-1-엔-1-카르복실레이트의 제조: 건조 DCM(40.0 mL) 중 메틸 2-옥소시클로펜탄-1-카르복실레이트(2.0 g, 14.1 mmol)의 용액에 DIEA(5.5 g, 42.2 mmol)를 N2 하에 -78℃에서 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, Tf2O(11.9 g, 42.2 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(5.0mL)로 켄칭하고 DCM(20.0mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100/ 1 내지 50/ 1)로 정제하여 표제 화합물(2.8 g, 72% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
b) 메틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로펜트-1-엔-1-카르복실레이트의 제조: THF(40 mL) 중 메틸 메틸 2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)시클로펜트-1-엔-1-카르복실레이트(1.2 g, 4.4 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.3 g, 5.3 mmol), KOAc(0.9 g, 8.8 mmol, 2.0당량)의 혼합물을 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.4 g, 0.4 mmol, 0.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하고, N2 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 분쇄하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(1.2 g, 미정제)을 흑색 고형분으로서 수득하였다.
c) 메틸 3-플루오로-4-(2-(메톡시카르보닐)시클로펜트-1-엔-1-일)-5-니트로벤조에이트의 제조: 밀봉된 튜브에서, THF(10.0 mL) 및 H2O(2.0 mL) 중 메틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로펜트-1-엔-1-카르복실레이트(1.2 g, 4.8 mmol), 메틸 4-브로모-3-플루오로-5-니트로벤조에이트(1.3 g, 4.8 mmol), 및 K2CO3(1.6 g, 23.7 mmol)의 용액을 Pd(PPh3)Cl2(0.3 g, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 2분 동안 퍼징하고, N2 하에 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 물(20.0 mL)로 희석하고 DCM(30.0 mL × 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10/ 1 내지 3/ 1)로 정제하여 표제 화합물(0.5 g, 불순)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
d) 메틸 9-플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-7-카르복실레이트의 제조: AcOH(20 mL) 중 메틸 3-플루오로-4-(2-(메톡시카르보닐)시클로펜트-1-엔-1-일)-5-니트로벤조에이트(0.5 g, 미정제)의 용액에 Fe 분말(0.4 g, 28.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(10.0 mL)로 희석하고 DCM(50.0 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(0.8 g, 불순)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: 262.05 [M+1]+.
e) 9-플루오로-7-(하이드록시메틸)-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온의 제조: THF(10.0 mL) 중 메틸 9-플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-7-카르복실레이트(0.8 g, 불순함)의 현탁액에 LiAlH4(THF 중 1 M, 1.5 mL, 1.5 mmol)를 N2 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물(10.0 mL)로 켄칭하고 aq.HCl(1 M)을 사용하여 pH = 3으로 조정하였다. 　 생성된 혼합물을 EA(50.0 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형분으로서 수득하였다(170.0 mg, 수율:17%, 4 단계).
f) 7-(클로로메틸)-9-플루오로-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온의 제조: DCM(3 mL) 중 9-플루오로-7-(하이드록시메틸)-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온(40.0 mg, 0.2 mmol)의 현탁액에 DMF(5.0 mg, 0.1 mmol) 및 SOCl2(142.8 mg, 1.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 농축하여 회색 고형분의 화합물(50.0 mg, 불순함)을 얻었다. LC-MS: 252.05 [M+1]+.
g) 5-(4-((9-플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드의 제조: CH3CN(4.0 mL) 중 7-(클로로메틸)-9-플루오로-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온(50.0 mg, 불순, 1.0 당량), KI(7.0 mg, 0.1 mmol) 및 N,6-디메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드(56.0 mg, 0.2 mmol)의 현탁액에 DIEA(129.0 mg, 1.9 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올(2.0 mL)로 세척하였다. 고형분을 분취-TLC(MeOH:DCM=20/1) t로 정제하여 표적화된 화합물을 백색 고형분으로서 수득하였다(21.0 mg, 수율: 27%).
실시예 80 내지 82의 다음의 화합물을 실시예 79에 기술된 것과 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 83
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,4-c]퀴놀린-4(5H)-온
a) 메틸 4-옥소-4,5-디하이드로티에노[3,4-c]퀴놀린-7-카르복실레이트의 제조: DMF(5 mL) 중 메틸 4-브로모티오펜-3-카르복실레이트(350.0 mg, 1.6 mmol)의 용액에 2-아미노-4-(메톡시카르보닐)페닐보론산(549.8 mg, 2.4 mmol), NaOAc(196.8 mg, 2.4 mmol), Pd(dppf)Cl2(347.8 mg, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 마이크로파 하에 130℃에서 15분 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 물(20 mL)로 희석하고 EA(20 mL×3)로 추출했다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 Prep-TLC(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 표제 화합물(108.0mg, 황색 고형분, 수율: 26%)을 얻었다. MS (ESI, m/z): 259.95 [M+H]+.
b) 7-(하이드록시메틸)티에노[3,4-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조: THF(3 mL) 중 메틸 4-옥소-4,5-디하이드로티에노[3,4-c]퀴놀린-7-카르복실레이트(108.0 mg, 0.4 mmol)의 현탁액에 N2 하에 LiAlH4(THF 중 1 M, 1.7 mL, 1.7 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 물(2 mL)로 급냉시키고 EA(10 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(72.0 mg 미정제, 백색 고형분)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 232.00 [M+H]+.
c) 7-(클로로메틸)티에노[3,4-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조: DCM(3 mL) 중 7-(히드록시메틸)티에노[3,4-c]퀴놀린-4(5H)-온 (72.0 mg, 0.3 mmol)의 현탁액에 DMF(2 방울) 및 염화티오닐(222.3 mg, 1.9 mmol, 6.0 당량)을 0
Figure pct00063
에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물(40.0 mg 미정제, 백색 고형분)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 250.20 [M+H]+.
d) 7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,4-c]퀴놀린-4(5H)-온의 제조: CH3CN 중 7-(클로로메틸)티에노[3,4-c]퀴놀린-4(5H)-온(40.0 mg, 0.2 mmol)의 용액에 N,6-디메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드(37.4 mg, 0.1 mmol), DIEA(103.2 mg, 0.8 mmol), KI(5.0 mg, 0.03 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 20/1, 0.1% TEA)로 정제하여 표적 화합물(9.2 mg, 백색 분말, 3단계 수율: 5%) 을 수득하였다.
실시예 84-85 및 104의 다음의 화합물을 실시예 83에 기술된 것과 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 86 내지 103의 다음의 화합물을 실시예 73에 기술된 것과 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 105
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-1-메틸-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온
a) 에틸-2-(4-브로모-2-니트로벤조일)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트의 제조: SOCl2(10 ml) 중 4-브로모-2-니트로벤조산(3.0 g, 12.2 mmol)의 용액을 질소 하에 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 톨루엔(3 mL)을 첨가하고 감압 하에 다시 농축시켰다. 아세토니트릴(8 mL) 중 생성된 산 염화물의 용액을 실온에서 아세토니트릴(30 mL) 중 에틸 3-디메틸아미노아크릴레이트(1.7 g, 12.2 mmol) 및 TEA(4.0 g, 36.6 mmol)의 용액에 적가하고 밤새 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 물(20 mL)을 첨가하고 EA(20 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA=1/1)로 정제하여 표제 화합물(2.0 g, 황색 오일, 수율: 44%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 371.15 [M+H]+.
b) 에틸 5-(4-브로모-2-니트로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 제조: 아세토니트릴(8 mL) 중 에틸-2-(4-브로모-2-니트로벤조일)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트(0.8 g, 2.2 mmol)의 용액에 메틸하이드라진(H2O 중 40%, 0.4 g, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL)로 희석하고 EA(20 mL 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA=10/1)로 정제하여 표제 화합물(0.6 g, 황색 고형분, 수율: 78%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 354.15 [M+H]+.
c) 7-브로모-1-메틸-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온의 제조: 아세트산(6 mL) 중 에틸 5-(4-브로모-2-니트로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(0.3 g, 0.8 mmol)의 용액에 질소 하에 철 분말(0.3 g, 5.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 얼음물에 붓고, 현탁액을 여과하였다. 고형분을 감압 하에 건조시켜 표제 화합물(0.1 g, 백색 고형분, 48%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 277.95 [M+H]+.
d) 7-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온의 제조: 디옥산(20 mL) 중 7-브로모-1-메틸-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온(0.7 g, 2.5 mmol)의 용액에 (트리부틸스탄닐)메탄올(1.5 g, 5.0 mmol) 및 Xphos Pd G2(165.0 mg, 0.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, KF(1 M, 10 mL)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 EA(50 mL ×3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE:EA=1:1(10 mL)로 분쇄하고, 여과에 의해 고형분을 수집하여 표제 화합물(0.5 g, 백색 고형분, 수율: 87%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 230.30 [M+H]+.
e) 7-(브로모메틸)-1-메틸-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온의 제조: HBr(물 중 48%, 10 mL) 중 7-(하이드록시메틸)-1-메틸-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온(200 mg, 0.87 mmol)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 아세토니트릴(3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (미정제, 254 mg, 황백색 고형분)을 얻었다. MS (ESI, m/z): 292.55 [M+H]+.
f) 7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)퀴놀린-3-일)피페라진-1-일)메틸)-1-메틸-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온의 제조: CH3CN(3 mL) 중 7-(브로모메틸)-1-메틸-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온(60.0 mg, 0.2 mmol), KI(7.0 mg, 0.1 mmol), 및 N,6-디메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드(45.3 mg, 0.2 mmol)의 용액에 DIEA(123.0 mg, 1.0 mmol)를 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 목표 화합물(11.0 mg, 백색 고형분, 수율: 12%)을 수득하였다.
실시예 106
7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온
a) 에틸 5-(4-브로모-2-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 제조: 아세토니트릴(8 mL) 중 에틸 2-(4-브로모-2-니트로벤조일)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트(1.0 g, 2.69 mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(물 중 50%, 323 mg, 2.69 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL)로 희석하고 EA(20 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피(PE/EA=4/1)로 정제하여 표제 화합물(800 mg, 황색 고형분, 수율: 88%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 339.90 [M+H]+.
b) 7-브로모-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온의 제조: 아세트산 (6 mL) 중 에틸 5-(4-브로모-2-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(800 mg, 2.36 mmol)의 용액에 질소 하에 철 분말(662 mg, 11.83 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 고형분을 감압 하에 건조시켜 표제 화합물(400 mg, 백색 고형분, 67.6%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 261.95 [M+H]+.
c) 터트-부틸 7-브로모-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 제조: DMF (4 mL) 중 7-브로모-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온(400 mg, 1.4 mmol)의 용액에 디-터트-부틸 디카보네이트(325 mg, 1.4 mmol) 및 DMAP(4-디메틸아미노피리딘, 20 mg, 0.14 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(20 mL)을 첨가하고 EA(2 × 40 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 표제 화합물(500 mg, 황색 고형분, 73%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 364.00 [M+H]+.
d) 터트-부틸 7-(하이드록시메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 제조: 디옥산(20 mL) 중 터트-부틸 7-브로모-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-1-카르복실레이트(500 mg, 1.37 mmol)의 용액에 (트리부틸스탄닐)메탄올(881 mg, 2.7 mmol) 및 Xphos Pd G2(80 mg, 0.13 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 완료 후, KF(1 M, 10 mL)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하고 여과하고, 여액을 EA(50 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE:EA=1:1(10 mL)로 분쇄하고, 여과에 의해 고형분을 수집하여 표제 화합물(미정제, 450 mg, 백색 고형분, 수율: 90%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 316.05 [M+H]+.
e) 7-(브로모메틸)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온의 제조: HBr(물 중 48%, 10 mL) 중 터트-부틸 7-(하이드록시메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-1-카르복실레이트(450 mg, 1.3 mmol)의 용액을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 아세토니트릴(3 ml)을 미정제 생성물에 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(미정제, 황백색 고형분, 300 mg)을 얻었다. MS (ESI, m/z): 275.85 [M+H]+.
f) 터트-부틸 7-(브로모메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 제조: DMF (4 mL) 중 7-(브로모메틸)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온(353 mg, 1.2 mmol)의 용액에 디-터트-부틸 디카보네이트(287 mg, 1.3 mmol) 및 DMAP(20 mg, 0.14 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(20 mL)을 첨가하고 EA(40 mL × 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 표제 화합물(131 mg, 황색 고형분, 33%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 378.00 [M+H]+.
g) 삼차-부틸 7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 제조: 아세토니트릴(3 mL) 중 삼차-부틸 7-(브로모메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-1-카르복실레이트(13 mg, 0.34 mmol), KI(10.0 mg, 0.1 mmol) 및 N,6-디메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드(81 mg, 0.34 mmol)의 용액에 DIEA(140.0 mg, 1.0 mmol)를 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 아세토니트릴로 세척하여 표제 화합물(95.0 mg, 백색 고형분, 수율: 52%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 532.25 [M+H]+.
h) 7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)퀴놀린-3-일)피페라진-1-일)메틸)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온의 제조: 디옥산(5 mL) 중 삼차-부틸 7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-1-카르복실레이트(95 mg, 0.17 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(5 mL)을 N2 하에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 Prep-TLC(DCM/MeOH=10/1)로 정제 하여 목표 화합물(5.0mg, 백색 고형분, 수율: 6%)을 수득하였다.
실시예 107-108, 121-122, 138-139, 143 및 149의 다음의 화합물을 실시예 83에 기술된 것과 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 73에 기술된 것과 유사한 합성 방법을 사용하여 실시예 109~117, 123~130, 133~137, 140~142, 144, 및 146~148의 다음의 화합물을 제조하였다.
실시예 118의 화합물은 실시예 48에 기술된 것과 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 119 내지 120의 화합물은 실시예 31에 기술된 것과 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 131-132, 및 150의 화합물은 실시예 48에 기술된 것과 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 145의 다음의 화합물을 실시예 24에 기술된 것과 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 151
PARP1 및 PARP2 화학발광 검정
재조합 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 1 및 2(PARP1 및 PARP2)(40ng 효소/웰)의 용액과 테스트할 화합물을 각각 혼합한다. 용액을 히스톤 혼합물로 코팅된 96-웰 플레이트에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음, 50 μL의 0.3 ng/mL 스트렙타비딘-HRP를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로, 플레이트를 스트렙타비딘-HRP로 처리한 다음 ELISA ECL 기질을 첨가하여 화학발광을 생성하고, 화학발광 판독기를 사용하여 측정할 수 있다. PARP1/2 효소 활성에 대한 시험 화합물의 억제는 다음 식에 따라 계산하였다.
IC50 값은 XL Fit 소프트웨어를 사용하여 s-형상 투여량 반응 곡선 방정식을 피팅함으로써 수득된다. 곡선 방정식은 Y=100 / (1+10^(logC-logIC50))이고, C는 화합물 농도이다.
표 1은 PARP1 및 PARP2 효소 활성(IC50)에 대한 화합물의 억제 효과를 요약한 것이다.
실시예 IC50, nM 실시예 IC50, nM 실시예 IC50, nM
PARP1 PARP2 PARP1 PARP2 PARP1 PARP2
1 1.57 252.5 61 0.37 19.56 102 6.91 100.62
2 1.91 128.50 62 0.29 149.84 103 0.76 1250.26
3 1.33 467.50 65 1.21 20.92 104 1.42 598.05
4 1.59 188 66 1.63 66.06 105 1.16 910.27
6 1.86 / 67 2.02 48.21 106 1.16 910.27
7 1.90 / 68 1.61 90.15 107 0.60 459.06
16 1.99 / 69 2.32 49.9 108 0.66 353.02
17 1.76 29.79 70 1.37 103.11 109 1.15 1267.50
24 0.83 31.54 71 1.35 66.44 110 1.95 965.40
25 1.93 / 72 1.12 109.89 111 1.27 454.75
28 0.77 >3000 73 1.96 78.12 112 0.57 222.86
30 1.54 2594.4 74 1.52 186.05 113 1.90 370.20
31 1.37 >3000 75 2.91 228.13 114 0.67 16.90
34 0.20 2.15 76 2.10 64.57 115 1.45 288.25
35 0.81 26.34 77 1.51 241.08 117 0.91 644.98
36 0.44 41.45 78 1.38 153.41 118 0.60 1216.56
37 0.47 46.51 79 1.24 25.61 119 1.83 9497.80
38 0.30 59.88 80 2.26 32.00 120 2.34 1950.74
39 0.19 119.95 83 1.08 18.32 121 0.70 168.25
40 1.54 38.70 84 0.77 10.1 123 0.85 22.28
41 1.02 19.88 85 1.52 78.02 124 14.19 1451.54
42 1.50 95.03 86 0.66 13.26 125 1.05 3.70
43 1.43 1167.04 87 1.22 84.05 126 0.79 1.03
44 1.76 317.60 88 1.72 80.32 127 0.85 82.97
45 2.26 593.42 89 1.72 860.54 128 0.85 251.68
46 0.72 80.26 90 1.57 517.05 129 1.48 368.66
47 0.69 19.26 91 1.39 626.63 130 0.79 1.03
48 0.43 118.40 92 1.38 237.59 131 0.78 110.68
53 2.34 1951 93 1.53 487.92 132 0.72 64.64
54 1.32 12.67 94 2.69 >10000 133 1.50 221.94
55 2.24 48.92 95 1.82 886.24 134 1.73 129.46
56 2.32 37.91 96 3.27 3299.69 135 1.16 1991.65
57 1.77 67.86 98 1.91 40.97
58 2.72 247.81 99 1.09 15.14
59 1.39 21.90 100 0.95 65.65
60 0.74 19.78 101 4.43 35.56
PARP2 효소에 비해, 시험된 대부분의 화합물은 PARP1 효소에 강력하고 선택적인 억제 효과를 갖는다.
실시예 152
BRCA 돌연변이체 인간 유방암 MDA-MB-436 세포주에 대한 성장 억제 분석
세포를 완전한 배지(DMEM 배지 + 10% FBS+ 인슐린 + 글루타티온)에서 배양하였다. 컨플루언스가 약 80%에 도달했을 때, 세포를 분해하고 1 mL 피펫으로 접시의 바닥으로부터 부드럽게 분배하였다. 세포 현탁액을 수집하고 500rpm에서 3분 동안 원심분리하였다. 상청액을 버리고, 세포 펠릿을 완전한 배지에 재현탁하였다. 세포를 적절한 비율로 배양 접시에 시딩한 다음, 37℃에서 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다. 세포가 최적의 상태에 있고 컨플루언스가 80%에 도달했을 때 분석을 수행하였다. 대수 성장기의 세포를 취해 원심분리하고, 배양 상청액을 제거하였다. 세포를 새로운 완전 배지에 재현탁하고 계수하였다. 재현탁된 세포를 96-웰 플레이트에 3000/웰로 시딩하고 37℃ 5% CO2 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다. 5 μL의 1000 화합물 용액을 120× μL 배지(25배 희석)에 첨가하여 1000 희석 시험된 화합물 용액을 40 시험 화합물 용액에 다음과 같이 제조하였다. 용액을 진동에 의해 혼합하였다. 0.1% DMSO를 대조군으로서 사용하였다.
다음 날, 세포를 접종한 96-웰 플레이트를 인큐베이터로부터 꺼내고, 배양 상청액을 제거하였다. 그런 다음, 전술한 바와 같이 195 uL/웰 및 5 μL/웰의 40×개의 시험 화합물 용액의 신선한 배지를 96 웰 플레이트에 각각 첨가하였다. 마지막으로, 플레이트를 37℃ 5% CO2 인큐베이터에서 7일 동안 인큐베이션하였다. 화합물을 함유하는 배지를 4일차에 변경하였다. 7일 후, 20 μL의 CCK-8을 각 웰에 첨가하고 부드럽게 진탕한 다음, 4시간 동안 배양하였다. 플레이트를 인큐베이션 후 5분 동안 진탕하였다. 다기능 판독 기기를 사용하여 450 nm 및 650 nm 파장의 흡광도 값(OD = 450 nm의 흡광도 값 또는 650 nm의 흡광도 값)을 각각 기록하였다.
소프트웨어 GraphPad Prism 6.0에 의해 데이터를 분석하였다. 세포 증식에 대한 화합물의 억제 활성을 화합물 농도에 대한 세포 생존율을 좌표로 사용하여 도표화하였다. 세포 생존율 %= (OD화합물 - OD배경 )/(ODDMSO -OD배경) Х100. IC50 값은 s-형상 투여량 반응 곡선 방정식에 의해 피팅하였다: Y=100 / (1+10^(logC-logIC50)), 및 C는 화합물 농도였다.
표 2는 인간 유방암 세포 MDA-MB-436의 증식에 대한 화합물의 억제 효과 데이터(IC50)를 요약한 것이다.
실시예 1 2 3 4 6 7
IC50 (nM) 170.22 2.65 5.01 4.22 17.7 4.36
실시예 16 17 24 25 26 28
IC50 (nM) 1.71 2.59 0.78 44.87 23.93 0.98
실시예 29 31 34 35 36 37
IC50 (nM) 28.18 2.08 0.75 0.39 1.11 1.07
실시예 38 39 40 41 42 43
IC50 (nM) 4.06 3.56 1.15 1.41 0.93 1.20
실시예 44 45 46 47 48 49
IC50 (nM) 2.17 2.24 2.27 2.60 0.65 2.18
실시예 50 54 55 56 57 58
IC50 (nM) 5.70 1.85 1.44 0.65 1.43 1.87
실시예 59 60 61 62 63 65
IC50 (nM) 0.99 0.63 0.98 3.42 3.32 1.12
실시예 66 67 68 69 70 71
IC50 (nM) 1.66 2.11 2.92 1.08 1.41 0.77
실시예 72 73 74 75 76 77
IC50 (nM) 2.09 1.77 1.58 3.31 1.37 2.39
실시예 78 79 80 81 82 83
IC50 (nM) 1.00 1.04 2.37 4.67 3.66 0.74
실시예 84 85 86 87 88 89
IC50 (nM) 0.74 2.46 0.87 0.94 0.38 2.22
실시예 90 91 92 93 94 95
IC50 (nM) 2.44 2.81 5.05 5.68 5.05 6.78
실시예 96 97 98 99 100 101
IC50 (nM) 1.93 110.66 0.62 0.54 0.68 2.48
실시예 102 103 104 105 114 115
IC50 (nM) 2.24 1.17 1.15 0.77 3.72 1.98
실시예 116 117 118 119
IC50 (nM) >100 4.74 10.67 16.18
테스트한 화합물은 BRCA 돌연변이 인간 유방암 세포 MDA-MB-436의 증식에 대해 우수한 억제 효과를 갖는다.
이제 본 개시를 완전히 설명하였으므로, 당업자는 본 개시의 범주 또는 이의 임의의 구현예에 영향을 미치지 않으면서 광범위하고 동등한 범위의 조건, 제형 및 다른 파라미터 내에서 동일한 것이 수행될 수 있음을 이해할 것이다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 그 전체가 참조로서 본원에 완전히 통합된다.

Claims (15)

  1. 식 I의 화합물:

    또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 전구약물, 또는 이들의 혼합물로서, 식 중:
    A1, A2 및 A3은 N 및 CR1로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    로 표시된 Z 고리는 임의 치환된 5 내지 7원 카보시클릭기, 임의 치환된 5 내지 7원 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 5원 헤테로아릴기이고, *는 Z 고리가 화합물의 나머지 부분에 부착되는 위치를 나타내고, 파선은 불포화 결합의 선택적인 존재를 나타내고, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, Z1 및 Z2는 동시에 N이 아니고; 추가로 Z1 및 Z2는 다음 조건을 충족시키고: (1) Z 고리가 임의 치환된 5 내지 7원 카보시클릭기 또는 임의 치환된 5 내지 7원 헤테로시클릭기인 경우, Z1 및 Z2 둘 모두는 C이고, Z 고리의 결합 중에서, Z1과 Z2 사이의 결합만이 이중 결합이고; (2) Z 고리가 임의 치환된 5 내지 7원 헤테로시클릭기이고 Z2가 C인 경우, 상기 Z 고리의 Z2에 연결된 상기 고리 원자는 N이 아니고; (3) Z 고리가 임의 치환된 5원 헤테로아릴기이고 Z1이 N인 경우, Z1 위치에서 N에 더하여, 5원 헤테로아릴은 1~3개 N 헤테로원자를 추가로 함유하고; Z 고리가 임의 치환된 5원 헤테로아릴인 경우, Z1은 N이고, Z 고리에는 다른 헤테로원자가 없고, A1은 CR1이고;
    L은 결합 및 R2 및/또는 R3로 임의 치환된 알킬렌으로부터 선택되고;
    Cy는 임의 치환된 헤테로시클릭기, 임의 치환된 아릴, 및 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 및 임의 치환된 카보시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 할로겐, 시아노, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 알케닐, 및 임의 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; R2 및 R3는 부착된 C와 함께 고리를 형성하는, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, Z 고리는 하이드록시, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐화 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알콕시, 하이드록시로 치환된 C1-4 알킬, 하이드록시 및 아미노(-NR'R")로 치환된 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 서낵된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되되, 여기서 R' 및 R"은 각각 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고; 바람직하게는, 상기 Z 고리는 할로겐 또는 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
    바람직하게는, Z 고리는 다음 군으로부터 선택되고:

    바람직하게는, Z 고리는 다음 군으로부터 선택되고:


    보다 바람직하게는, Z 고리는 다음 군으로부터 선택되고:

    여기서 *는 Z 고리가 화합물의 나머지 부분에 부착되는 위치를 나타내고; 각각의 R4는 수소, 할로겐, 및 임의 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 수소, 할로겐, 및 임의 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R4'은 수소, 할로겐, 및 임의 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 수소, 할로겐 및, 임의 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이들의 임의의 혼합물.
  3. 제1항에 있어서, Z 고리는 다음 군으로부터 선택되고:

    바람직하게는, Z 고리는 다음 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이들의 임의의 혼합물:
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1, A2 및 A3 중 단 하나만이 N이고, 다른 2개는 독립적으로 CR1이거나; A3은 CH이고, A1 및 A2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR1이거나; A1은 N이고, A2 및 A3 둘 모두는 CH이거나; A2는 N이고, A1 및 A3 둘 모두는 CH이거나; A1, A2 및 A3 모두는 CR1이고/이거나;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 할로겐, 및 하이드록시 및 -NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 기로 임의 치환된 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고, R' 및 R"은 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고; 여기서 R1은 수소, 할로겐, C1-3 알킬, 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고;
    L은 치환되지 않은 C1-3 알킬렌, 바람직하게는 메틸렌, R2 및/또는 R3으로 임의 치환되되, R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1-3 알킬이거나, R2 및 R3은 부착된 C와 함께 3 내지 6원 시클로알킬을 형성하는 화합물, 또는 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이들의 임의의 혼합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Cy는 할로겐; C1-4 알킬; C1-4 알콕시; 할로겐화 C1-4 알킬; 할로겐화 C1-4 알콕시; 및 6 내지 14원 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로시클릭기, 및 C3-8 시클로알킬시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1~3개의 기로 임의 치환된 5 내지 7원 질소 함유 헤테로시클릭{ut}기이고, 이들은 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 카보시클릭기, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, -NR'R", -C(O)-NR'R", 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 각각 독립적으로 임의 치환되고, 상기 R' 및 R"은 각각 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-10 알킬, 임의 치환된 C3-8 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고;
    바람직하게는, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로시클릭 그룹 및 C3-8 시클로알킬은 각각 적어도 -C(O)-NR'R"로 치환되고, 임의로 할로겐, C1-4 알킬, 및 할로겐화 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 추가로 치환되고;
    더 바람직하게는, Cy는 5 내지 10원의 헤테로아릴, 바람직하게는 5 내지 10원의 질소 함유 헤테로아릴, 더 바람직하게는 피리딜로 치환된 피페라지닐이고, 이는 적어도 -C(O)-NR'R"로 치환되고, 임의로 할로겐, C1-4 알킬, 및 할로겐화 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 추가 치환되는, 화합물, 또는 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이들의 임의의 혼합물.
  6. 제1항에 있어서, A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 CR1이고; 각각의 R1은 독립적으로 H이고, C1-3 알킬, 또는 할로겐이고; L은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고; Cy는 피리딜로 치환된 피페라지닐이고, 상기 피리딜은 -C(O)-NR'R"로 치환되고, 할로겐, C1-4 알킬, 및 할로겐화 C1-4 알킬으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; R' 및 R"은 각각 독립적으로 H, 하이드록시로 임의 치환된 C1-4 알킬, 또는 C3-8 시클로알킬인, 화합물, 또는 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이들의 임의의 혼합물.




  7. 제1항에 있어서, 식 I의 화합물은 아래에 도시된 식 IIa 및 IIb로 표시되고:

    식 중:
    W는 CR4R5, O, S 및 NR4로부터 선택되고; 바람직하게는, W는 O, CH2 또는 N-CH3이고;
    Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, 단 Z1 및 Z2는 동시에 N이 아니고; Z3, Z4 및 Z5는 CR4, O, S, N 및 NR4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; Z1이 N인 경우, Z3, Z4, 및 Z5 중 적어도 하나는 N이거나; Z1이 N이고 Z3, Z4, 및 Z5 모두가 CR4인 경우, A1은 CR1이고; 바람직하게는, Z 고리는 다음 군으로부터 선택되고:


    보다 바람직하게는, Z 고리는 제3항에 정의된 바와 같은 5원 헤테로아릴기이고;
    A1, A2, A3, 및 R1은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    R4, R4', 및 R5는 수소, 할로겐, 및 임의 치환된 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R6은 임의 치환된 아릴 및 임의 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 바람직하게는, R6은:
    이고;
    식 중, B1, B2, B3, 및 B4는 N 및 CR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R7은 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 카보시클릭기, 임의 치환된 알케닐 및 임의 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-10 알킬, 임의 치환된 C3-8 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고; *는 상기 기가 화합물의 나머지 부분에 부착되는 위치를 나타내고;
    n 및 m은 각각 0, 1, 2, 및 3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 2≤n+m≤4이고; 바람직하게는, n은 1 또는 2이고; 바람직하게는, m은 1 또는 2이고;
    m이 0이고 n이 3인 경우, W는 NH가 아니고;
    바람직하게는, W는 O, CH2 또는 N-CH3이고; A1, A2, 및 A3은 N 및 CR1로부터 각각 독립적으로 선택되되, 각각의 R1은 독립적으로 수소, C1-3 알킬, 또는 할로겐이고; R6은 임의 치환된 아미노아실기로 파라 위치에서 치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 피리다지닐이고; n은 1이고; m은 1 또는 2인, 화합물, 또는 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이들의 임의의 혼합물.
  8. 제1항에 있어서, 식 I의 화합물은 아래에 도시된 식 IIIa 및 IIIb로 표시되고:


    식 중:
    W, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, A1, A2, A3, B1, B2, B3, B4, n 및 m은 제7항에 기술된 것과 같고;
    R' 및 R"은 각각 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-10 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이거나;
    B3 및 R"은 부착된 아미노아실기와 함께 6원 헤테로시클릭기를 형성하고;
    바람직하게는, A1, A2 및 A3은 N 및 CR1로부터 각각 독립적으로 선택되고; Z 고리가 인 경우, A1은 CR1이고, A2 및 A3은 각각 독립적으로 N 또는 CR1이고; 여기서 R1은 수소, C1-3 알킬, 또는 할로겐이고;
    바람직하게는, B1, B2, B3 및 B4는 N 및 CR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R7은 수소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고;
    바람직하게는, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-3 알킬, 임의 치환된 C3-6 시클로알킬이고;
    바람직하게는 B3 및 R"은 부착된 아미도 기와 함께 6원 헤테로시클릭 그룹을 형성하는, 화합물, 또는 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이들의 임의의 혼합물.
  9. 제1항에 있어서, 식 I의 화합물은 아래에 도시된 식 IVa, IVb, 및 IVc로 표시되고:


    식 중:
    Z3, Z4, 및 Z5는 제8항에 기술된 바와 같고; 바람직하게는, Z3, Z4, 및 Z5를 함유하는 5원 고리는 다음 군으로부터 선택되고:


    R7, R' 및 R"는 제7항 또는 제8항에 기술된 바와 같고;
    R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬 및 임의 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 화합물, 또는 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이들의 임의의 혼합물.
  10. 제1항에 있어서,
    Z3, Z4 및 Z5를 함유하는 5-원 고리는 다음 군으로부터 선택되고:

    여기서 각각의 R4는 수소 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R4'은 수소 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는, Z3, Z4 및 Z5를 함유하는 5원 고리는 다음 군으로부터 선택되고:

    R7은 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이고;
    R8, R9, 및 R10은 각각 수소, 할로겐 또는 C1-3 알킬이고; 바람직하게는, R8은 C1-3 알킬 또는 할로겐이고, R9 및 R10 모두는 H이거나; R9는 C1-3 알킬 또는 할로겐이고, R8 및 R10 모두는 H이거나; R8 및 R9 모두는 H이고, R10은 C1-3 알킬 또는 할로겐이거나; R8, R9, 및 R10 모두는 H이고;
    R' 및 R'은 각각 독립적으로 H, C1-3 알킬 또는 C3-6 시클로알킬인, 화합물, 또는 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이들의 임의의 혼합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 동위원소-치환된 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물, 또는 이들의 혼합물:
    7-((4-(6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온;
    7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온;
    7-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온;
    7-((4-(2-트리플루오로메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온;
    7-((4-(2-클로로-6-(에틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(에틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온;
    7-((4-(2-트리플루오로메틸-6-(에틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온;
    7-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온;
    7-((4-(2-트리플루오로메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온;
    7-((4-(2-클로로-6-(에틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(에틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온;
    7-((4-(2-트리플루오로메틸-6-(에틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온;
    3-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-7,8,9,10-테트라히드로페난트리딘-6(5H)-온;
    7-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온;
    7-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,2-c]퀴놀린-4(2H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,2-c]퀴놀린-4(2H)-온;
    3-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-7,9-디하이드로푸로[3,4-c][1,5]나프티리딘-6(5H)-온;
    7-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2-메틸-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-c]퀴놀린-4-온;
    8-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-1,2,4,6-테트라하이드로-5H-피라노[3,4-c]퀴놀린-5-온;
    8-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-1,2,4,6-테트라하이드로-5H-피라노[3,4-c]퀴놀린-5-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    8-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)이미다조[1,5-c]퀴나졸린-5(6H)-온;
    8-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온;
    8-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]퀴나졸린-5(6H)-온;
    8-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5(6H)-온;
    7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-클로로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-클로로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    8-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피롤로[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(에틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온;
    7-((4-(2-클로로-6-(에틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온;
    8-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온;
    8-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온;
    8-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-10-플루오로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-1-메틸피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2-메틸피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(시클로프로필카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-플루오로-6-(시클로프로필카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-클로로-6-(시클로프로필카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(시클로프로필카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(시클로프로필카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온;
    7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-3,5-디하이드로푸로[3,4-c]퀴놀린-4(1H)-온;
    7-((4-(6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(시클로프로필카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-플루오로-6-(시클로프로필카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-클로로-6-(시클로프로필카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온;
    7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(시클로프로필카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온;
    7-((4-(2-플루오로-6-(시클로프로필카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,4-c]퀴놀린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로티에노[3,4-c]퀴놀린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2-클로로-9-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2-클로로-9-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-((메틸-d3)-카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(에틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(시클로프로필카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-8-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    8-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-10-플루오로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온;
    7-((4-(6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3-클로로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3-클로로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2,3-디메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로-2-클로로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)푸로[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-1-메틸-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-푸로[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로-푸로[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-플루오로-6-(에틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-플루오로-6-(시클로프로필카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로-2-클로로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-4-(메틸카바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-카르복시피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(N-(히드록시메틸)카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    8-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피라졸로[1,5-c]퀴나졸린-5(6H)-온;
    8-((4-(2-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-10-플루오로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온;
    8-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-10-플루오로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)티아졸로[4,5-c]퀴놀린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2,3-디메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3-클로로-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3-클로로-9-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-클로로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    8-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-10-플루오로피롤로[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온;
    8-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-10-플루오로피롤로[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온;
    7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-클로로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(시클로프로필카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    6-플루오로-7-((4-(2-플루오로-6-((메틸-d3)카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    6-플루오로-7-((4-(2-메틸-6-((메틸-d3)카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    6-플루오로-7-((4-(2-플루오로-6-((메틸-d3)카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)푸로[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온;
    6-플루오로-7-((4-(2-메틸-6-((메틸-d3)카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)푸로[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온;
    6-플루오로-7-((4-(2-메틸-6-((메틸-d3)카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    9-플루오로-7-((4-(2-플루오로-6-((메틸-d3)카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    6-플루오로-7-((4-(2-플루오로-6-((메틸-d3)카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로-푸로[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(에틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온
    7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2-메틸-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3-클로로-2-메틸피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-메틸-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3,9-디플루오로피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온;
    7-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로-푸로[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온;
    8-((4-(2-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-7-플루오로피롤로[1,2-c]퀴나졸린-5(6H)-온.
  12. PARP 활성의 억제에 반응하는 질환 또는 병태, 바람직하게는 암인 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 동위원소-치환된 유도체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이들의 혼합물의 용도.
  13. 제12항에 있어서,
    암은 간암,흑색종, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 신경아세포종, 유방암, 난소암, 폐암(소세포폐암 등), 빌름스 종양, 자궁경부암, 고환암, 연조직 육종, 원발성 거대글로불린혈증, 방광암, 만성 골수성 백혈병, 원발성 뇌암, 악성 흑색종, 위암, 결장암, 악성 췌장 섬 종양, 악성 카르시노이드암, 융모막암종, 균상식육종, 두경부암, 골형성 육종, 췌장암, 급성 골수성 백혈병, 유모 세포 백혈병, 횡문근육종, 카포시 육종, 비뇨생식기 종양, 갑상선암, 식도암, 악성 고칼슘혈증, 자궁경부 과형성, 신세포 암종, 자궁내막암, 진성 적혈구증가증, 특발성 혈소판증가증, 부신피질 암종, 피부암, 및 전립선암으로부터 선택되고/되거나
    상기 의약은 적어도 하나의 공지된 항암제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함하고; 바람직하게는, 항암제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나: 부설판, 멜팔란, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 테모졸로마이드, 벤다무스틴, 시스-플라틴, 미토마이신 C, 블레오마이신, 카보플라틴, 캄프토테신, 이리노테칸, 토포테칸, 독소루비신, 에피루비신, 아클라루비신, 미톡산트론, 메틸하이드록시 일립티신, 에토포시드, 5-아자시티딘, 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 메토트렉세이트, 5-플루오로-2'-데옥시-우리딘, 플루다라빈, 네라라빈, 아라-C, 프랄라트렉세이트, 페메트렉시드, 하이드록시우레아, 티오구아닌, 콜히친, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 익사베필론, 카바지탁셀, 도세탁셀, mAb, 파니투무맙, 네시투무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 라무시루맙, 베바시주맙, 퍼투주맙, 트라스투주맙, 세툭시맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 알렘투주맙, 이브리투모맙, 토시투모맙, 브렌툭시맙, 다라투무맙, 엘로투주맙, T-DM1, 오파투무맙, 디푸툭시맙, 블리나투모맙, 이필리무맙, 아바스틴, 헤르셉틴, 맙테라, 이마티닙, 게피티닙, 엘로티닙, 오스티닙, 아파티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 크리조티닙, 엘로티닙, 라파티닙, 솔루티닙 라페닙, 레고라페닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 애플리버셉트, 수니티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙, 프라티닙, 브루티닙, 카보잔티닙, 생산, 반데타닙, 트라메티닙, 카비티닙, 엑시티닙, 템시롤리무스, 이델라리십, 파조파닙, 에베롤리무스, 타목시펜, 레트로졸, 풀베스트란트, 미토구안히드라존, 옥트레오티드, 레티노산, 비소, 졸레드론산, 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 비스모데지브, 소니데지브, 데노수맙, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 베네토클락스, 알데스류킨(재조합 인간 인터류킨-2), 시푸유셀-T(전립선암 치료 백신);
    상기 의약은 방사선요법과 조합하여 사용되는, 용도.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 동위원소-치환된 유도체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이들의 혼합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 하나의 공지된 항암제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함하고; 바람직하게는, 적어도 하나의 공지된 항암제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물: 부설판, 멜팔란, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 테모졸로마이드, 벤다무스틴, 시스-플라틴, 미토마이신 C, 블레오마이신, 카보플라틴, 캄프토테신, 이리노테칸, 토포테칸, 독소루비신, 에피루비신, 아클라루비신, 미톡산트론, 메틸하이드록시 일립티신, 에토포시드, 5-아자시티딘, 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 메토트렉세이트, 5-플루오로-2'-데옥시-우리딘, 플루다라빈, 네라라빈, 아라-C, 프랄라트렉세이트, 페메트렉시드, 하이드록시우레아, 티오구아닌, 콜히친, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 익사베필론, 카바지탁셀, 도세탁셀, mAb, 파니투무맙, 네시투무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 라무시루맙, 베바시주맙, 퍼투주맙, 트라스투주맙, 세툭시맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 알렘투주맙, 이브리투모맙, 토시투모맙, 브렌툭시맙, 다라투무맙, 엘로투주맙, T-DM1, 오파투무맙, 디푸툭시맙, 블리나투모맙, 이필리무맙, 아바스틴, 헤르셉틴, 맙테라, 이마티닙, 게피티닙, 엘로티닙, 오스티닙, 아파티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 크리조티닙, 엘로티닙, 라파티닙, 솔루티닙 라페닙, 레고라페닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 애플리버셉트, 수니티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙, 프라티닙, 브루티닙, 카보잔티닙, 생산, 반데타닙, 트라메티닙, 카비티닙, 엑시티닙, 템시롤리무스, 이델라리십, 파조파닙, 에베롤리무스, 타목시펜, 레트로졸, 풀베스트란트, 미토구안히드라존, 옥트레오티드, 레티노산, 비소, 졸레드론산, 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 비스모데지브, 소니데지브, 데노수맙, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 베네토클락스, 알데스류킨(재조합 인간 인터류킨-2), 시푸유셀-T(전립선암 치료 백신).
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