KR20240009929A - Parp 억제제로서 치환된 융합 이환 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

Parp 억제제로서 치환된 융합 이환 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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임팩트 테라퓨틱스 (상하이), 인코포레이티드
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Abstract

본 개시는 PARP 억제제로서의 치환된 융합 이환 화합물 및 이의 용도를 제공한다. 본 개시는 하기와 같이 식 I로 표시되는 화합물을 제공하며, 식 중 A1, A2, A3, R1, L, Cy 및 n은 본원에서 정의된 것과 같다. 본 개시의 식 I의 화합물은 PARP 억제제이며, 따라서 PARP 활성의 억제에 반응하는 암과 같은 질환, 장애 및 병태의 치료에 유용하다. 본 개시는 또한 식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 PARP 활성의 억제에 반응하는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에 있어서 식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

PARP 억제제로서 치환된 융합 이환 화합물 및 이의 용도
본 개시는 의료 화학 분야에 속한다. 특히, 본 개시는 치환된 융합 이환 화합물, 및 치료적으로 효과적인 PARP 억제제 및 항암제로서 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
폴리(ADP-리보오스) 중합효소(PARP)는 음으로 하전된 ADP-리보오스기를 공여자 NAD+로부터 표적 단백질로 전달하는 단백질 계열이다. 이는 많은 전사 후 변형 중 하나이다. 따라서, PARP는 ADP-리보오스 전이효소로도 불린다.
인간은 촉매 도메인에 대한 아미노산 서열 상동성에 기초하여 식별된 17개의 PARP를 발현하는 것으로 여겨진다(Vyas 등, 2013 Nature Communication, 4, 3240/1-3240/13). PARP는 표적 단백질 상에 단일 ADP-리보오스 단위의 첨가를 촉매하거나, ADP-리보오스 단위의 중합을 촉매하여 폴리(ADP-리보오스) 변형으로도 알려진 폴리 ADP-리보오스를 형성한다. 결과적으로, PARP 계열은 이에 따라 2개의 하위 계열로 추가로 그룹화된다. 폴리(ADP-리보오스)의 번역 후 변형은 단백질 기능의 많은 양태를 조절하고, 많은 PARP의 생리학적 기능은 확립되지 않았다.
PARP 계열의 가장 특징적인 구성원은 PARP1이며, 이는 가장 높은 세포내 수준을 갖는 것으로 밝혀졌다. PARP1은 약 116 kDa의 총 분자량을 갖는 1014개의 아미노산(NCBI 수탁 P09874)으로 구성된다. 구조적으로, 이 효소는 N-말단 DNA 결합 도메인 및 촉매 도메인을 포함하는 2개의 주요 도메인으로 구성된다. PARP1은 유전자 발현, 전사, 세포 분열, 세포 분화, 세포 세포자멸사, DNA 손상 반응 및 복구를 포함하는 많은 세포 기능에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. PARP1은 DNA 손상이 발생할 때 활성화되고, DNA 단일 가닥 손상 복구의 주요 메커니즘인 염기 절제 복구(BER)에 관여한다. PARP1은 단일 가닥 단절(SSB)의 부위에 결합하고, 이어서 BER을 통해 DNA를 복구한다. DNA 손상에 반응하여, 세포는 BER 복구 메커니즘 외에도 상동성 재조합(HR) 및 비-상동성 말단 결합(NHEJ)이라는 두 가지 주요 복구 경로를 진화시켰다. PARP 억제제는 HR 결핍 종양에 민감한 것으로 나타났는데, 이는 상동성 재조합 결함 및 PARP1 억제가 한 쌍의 합성 치사를 형성하였음을 나타내며, 이는 임상 시험에 의해 검증되었다. 몇몇 PARP 억제제는 현재 BRCA1/2 돌연변이를 갖는 유방암, 난소암, 췌장암 및 전립선암의 치료에 대해 승인되었다.
PARP2는 약 62 kDa의 분자량을 갖는 559개 아미노산의 단백질이며, DNA 결합 도메인 및 촉매 영역 도메인으로 구성된다(Ame 등, 1999 J Biol Chem 274:17860). PARP2의 촉매 도메인은 PARP1의 촉매 도메인과 매우 유사하다. PARP2는 또한 PARP1과 유사한 기능을 갖는 것으로 입증되며, BER 메커니즘을 통한 DNA 손상 복구의 복구에 관여한다(Schreiber 등, 2002 J Biol Chem 277:23028). 올라파립, 니라파립, 탈라조파립 및 루카파립과 같은 시판 중인 PARP 억제제는 PARP1에 대한 억제 활성을 가질 뿐만 아니라 PARP2에 대한 유사한 억제 활성을 갖는다. 임상시험 결과에 기초하여, 이들 PARP 억제제가 시장에 미치는 약력학적 효과는 유사하지만, 이들의 독성 프로파일은 상당히 상이하다. 예를 들어, 이들 PARP 억제제는 유사한 혈액학적 독성을 갖지만, 탈라조파립은 탈모와 같은 화학요법 약물과 유사한 부작용을 갖는다. 또한, 탈라조파립은 생화학적 분석에서 다른 PARP 억제제(PARPi)보다 TNKS1/2에 대해 더 강력한 억제 활성을 나타낸다(Ryan 등, 2021, J Biol Chem 296:100251). 탄키라제 1(TNKS1) 및 탄키라제 1(TNKS2)은 전체적으로 83%의 서열 동일성을 공유하며, 이들의 촉매 도메인 서열은 89% 동일하다. 이들은 DNA 복구, 텔로미어 유지, 및 Wnt/β 카테닌 신호전달에서 역할을 한다. PARP1을 제외한 다른 PARP를 표적화하는 것은 PARP 억제제가 탈모 및 설사와 같은 외인성 독성을 유발하는 이유일 수 있다. 또한, PARP2 활성의 억제는 혈액독성을 초래할 수 있는 것으로 입증되었다(Farrιs 등, 2013, Blood 122:44; Farrιs 등, 2015, Cell Death and Differentiation 22:1144). 이들 PARP 억제제의 독성은 이들의 임상적 적용 및 다른 표적 약물과의 병용을 제한한다.
따라서, PARP1 억제제의 임상 적용을 개선, 강화 및 확장하기 위해, 메커니즘-관련 또는 메커니즘-독립적 여부에 관계 없이, 독성이 감소된 고도로 선택적인 PAPR1 억제제를 탐색할 필요가 있다.
다양한 PARP1 억제제가 개시되었다. 예를 들어, WO2011006803, WO2013014038, WO2021013735 및 WO2021260092이다.
본 개시의 요약
본 개시는 식 I, II, III 및 IV에 나타낸 화합물 및 유사체를 제공하며, 화합물은 PARP 억제제로서 사용될 수 있다. 특히, 본 개시의 화합물은 PARP2에 비해 선택적인 PARP1 억제제이다.
본 개시는 또한 암의 치료를 위한 식 I, II, III 및 IV의 화합물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 약학적 조성물은 또한 암의 치료를 위한 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 함유할 수 있다.
특정 구현예에서, 약학적 조성물은 또한 암의 치료를 위해 적어도 하나의 공지된 항암제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유할 수 있다.
본 개시는 또한 식 I, II, III 및 IV의 신규한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본원에 기술된 구현예의 특성은 임의로 조합되어 본 개시의 기술적 솔루션을 형성할 수 있음을 이해해야 한다. 본원의 각 기의 정의는 본원에 기술된 구현예 중 어느 하나에 적용될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 알킬의 치환기의 정의는 알킬의 치환기가 구현예에서 명확하게 정의되지 않는 한 본원에 기술된 구현예 중 어느 하나에 적용된다.
본원에서 구현된 용어 "수소(H)"는 이의 동위원소 D 및 T를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 알킬 자체 또는 최대 10개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 지칭한다. 유용한 알킬기는 직쇄 또는 분지형 C1-10 알킬기, 바람직하게는 C1-6 알킬기를 포함한다. 일부 구현예에서, 알킬은 C1-4 알킬이다. 일부 구현예에서, 알킬은 C1-3 알킬이다. 전형적인 C1-10 알킬기는 임의 치환될 수 있는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이차-부틸, 터트-부틸, 3-펜틸, 헥실 및 옥틸기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은, 사슬 길이가 제한되지 않는 한, 2 내지 10개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 지칭하며, 여기서 사슬 내의 탄소 원자 중 2개; 바람직하게는 C2-6 알케닐 사이에 적어도 하나의 이중 결합이 있다. 전형적인 알케닐기는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐 및 2-부테닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은, 사슬 길이가 제한되지 않는 한, 2 내지 10개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 지칭하며, 여기서 사슬 내의 탄소 원자 중 2개; 바람직하게는 C2-6 알키닐 사이에 적어도 하나의 삼중 결합이 있다. 전형적인 알키닐기는 에티닐, 1-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐 및 2-부티닐을 포함한다.
유용한 알콕시기는 전술한 C1-10 알킬기, 바람직한 C1-6 알킬기 또는 C1-4 알킬기, 예를 들어 메톡시, 에톡시 등으로 치환된 산소를 포함한다. 알콕시기의 알킬은 임의 치환될 수 있다. 알콕시기의 치환기는 할로겐, 모르폴리노, 아미노(알킬아미노 및 디알킬아미노 포함), 및 카르복시(이들의 에스테르 포함)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
유용한 아미노기 및 임의 치환된 아미노기는 -NR'R''이며, 여기서 R' 및 R''은 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-10 알킬, 임의 치환된 C3-8 시클로알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R' 및 R''은 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4 알킬, 임의 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 R' 및 R''은 이들이 부착되는 N과 함께 임의 치환된 4 내지 7원 환형 아미노기를 형성하며, 이는 임의의 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자(예컨대 2, 3)를 포함한다. 바람직한 아미노기는 NH2를 포함하고, R' 및 R'' 중 적어도 하나는 -NR'R''에서 C1-6 알킬이다.
본원에서 사용되는 용어 "옥소"는 =O를 지칭한다.
본원에서 그 자체로서 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 단환, 이환 또는 삼환 방향족 기를 지칭한다. 아릴은 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
유용한 아릴기는 C6-14 아릴기, 바람직하게는 C6-10 아릴기를 포함한다. 전형적인 C6-14 아릴기는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트라실, 인데닐, 아줄릴, 바이페닐, 바이페닐렌 및 플루오레닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "카르보시클릭기"는 시클로알킬 및 부분적으로 포화된 카보시클릭기를 포함한다. 유용한 시클로알킬기는 C3-8 시클로알킬이다. 일부 바람직한 구현예에서, 시클로알킬기는 C3-6 시클로알킬이다. 전형적인 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다. 유용한 부분 포화 카보시클릭기는 시클로펜테닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐을 포함하는 C3-8 시클로알케닐과 같은 시클로알케닐이다. 카보시클릭기는 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
유용한 할로 또는 할로겐기는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 포함한다.
유용한 아실아미노(아실아미도) 기는 아미노 질소에 부착된 임의의 C1-6 아실(알카노일), 예를 들어 아세트아미노펜, 프로피오나미도, 부타노일아미도, 펜타노일아미도 및 헥사노일아미도뿐만 아니라 아릴-치환된 C1-6 아실아미노 기, 예를 들어 벤조일아미도이다.
유용한 아실기는 아세틸과 같은 C1-6 아실기를 포함한다. 아실은 할로, 아미노 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 임의 치환될 수 있으며, 여기서 아미노 및 아릴은 임의 치환될 수 있다. 아실이 할로로 치환되는 경우, 할로겐 치환기의 수는 1 내지 5의 범위일 수 있다. 치환된 아실의 예는 클로로아세틸 및 펜타플루오로벤조일을 포함한다. 아실이 아미노로 치환되는 경우, 아미노기는 본원에 기술된 바와 같은 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 아미노아실은 -C(O)-NR R'R''이고, 식 중 R' 및 R''은 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-10 알킬, 임의 치환된 C3-8 시클로알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R' 및 R''은 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4 알킬, 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬이다. 본원에서, R' 및 R'' 내의 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기가 치환될 때, 치환기는 본원의 구현예 중 어느 하나에 기술된 것과 같고, 바람직한 치환기는 할로겐, 하이드록실, 아미노 및 알킬 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로고리기"는 포화 또는 부분적으로 포화된 3 내지 7원 단환을 지칭하며, 또는 7 내지 10원 이환 고리를 포함하고, 스피로시클릭 고리 또는 가교 고리 시스템, 이는 탄소 원자 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어지고, N, 및 S, 질소 및/또는 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소는 임의로 사차화될 수 있고, 상기 용어는 또한 상기 정의된 헤테로고리 고리 중 어느 하나가 벤젠 고리에 융합되는 임의의 이환 고리 시스템을 포함한다. 생성된 화합물이 안정한 경우, 헤테로고리를 탄소 원자 또는 질소 원자 상에서 치환할 수 있다. 헤테로고리기는 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
유용한 포화 또는 부분 포화 헤테로고리기는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 1,4-디아제파닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌린, 이소인돌린, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 피라졸리딘, 피라졸리닐, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트로노일 및 테트라모일을 포함하며, 이는 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기를 지칭하며, 6, 10 또는 14 개의 전자가 환형 어레이로 공유된다. 고리 원자는 탄소 원자이고, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자이다. 헤테로아릴은 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다.
유용한 헤테로아릴기는 티에닐(티오페닐), 벤조[d]이소티아졸-3-일, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴(푸라닐), 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 잔테닐, 페녹산티이닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜(피리디닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 및 4-피리딜), 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈지닐, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, β-카르보리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라자닐, 페녹사지닐, 1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온, 7-아미노-이소쿠마린, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 테트라하이드로시클로펜타[c]피라졸-3-일, 벤조이속사졸릴, 예컨대 1,2-벤조이속사졸-3-일, 벤즈이미다졸릴, 2-옥신돌릴, 티아디아졸릴, 2-옥소벤즈이미다졸릴, 이미다조피리다지닐, 이미다조피리딜, 트리아졸로피리다지닐, 피라졸로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 피롤로피리딜, 피롤로피라지닐 또는 트리아졸로피라지닐을 포함한다. 헤테로아릴기가 고리에 질소 원자를 함유하는 경우, 이러한 질소 원자는 N-옥사이드, 예를 들어 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드 및 피리미디닐 N-옥사이드의 형태일 수 있다.
본 개시에서, 달리 기술되지 않는 한, 치환될 때, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 헤테로시클로알콕시, 알케닐, 헤테로시클로알케닐, 알키닐, 아미노, 아미도, 아실옥시, 카르복실, 하이드록실, 메르캅토, 알킬티오 설포닐, 설포닐, 설피닐, 아미노아실, 실릴, 포스핀카르복시, 포스포노, 카보시클릭기, 헤테로고리기, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-6 아미도, C1-6 아실옥시, C1-6 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, C1-6 알킬, C1-6 아실, C6-10 아릴, C3-8 시클로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 헤테로고리 또는 헤테로아릴, 메틸렌디옥시, 요소기, 메르캅토기, 아지드기, 카르보닐, 알칸설포닐, 설파모일, 디알킬설파모일 및 알킬설피닐, 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상(예컨대 1, 2, 3, 4, 5 또는 6)의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 치환기 자체는 또한 임의 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 아미도, C1-6 아실옥시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 아실 및 알칸설포닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
각각의 구현예에서, 치환기가 헤테로고리기, 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 이의 수는 일반적으로 1임을 이해해야 한다.
구체적으로, 본 개시는 식 I로 표시되는 화합물을 제공한다:
또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물로서, 식 중:
R1은 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 카보시클릭기, 임의 치환된 알케닐 및 임의 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A1, A2 및 A3은 N 및 CR2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
L은 결합 및 R3 및/또는 R4로 임의 치환된 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Cy는 임의 치환된 헤테로고리기, 임의 치환된 아릴, 및 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 및 임의 치환된 카보시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 할로겐, 시아노, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 알케닐, 및 임의 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; R3 및 R4는 부착된 C와 함께 고리를 형성하고;
n은 0, 1, 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n이 1 또는 2인 경우, 표시된 -(CH2)n은 =O로 임의 치환된다.
식 I 및 본 개시의 각각의 식에서, 달리 설명되지 않는 한, 각각의 알킬은 독립적으로 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-4 알킬이고; 각각의 알킬렌은 C1-6 알킬렌, 바람직하게는 C1-3 알킬렌이고; 각각의 알케닐은 독립적으로 C2-6 알케닐, 바람직하게는 C2-4 알케닐이고; 각각의 알키닐은 독립적으로 C2-6 알키닐, 바람직하게는 C2-4 알키닐이고; 각각의 알콕시는 독립적으로 C1-6 알콕시, 바람직하게는 C1-4 알콕시이다. 바람직하게는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 알콕시가 치환될 때, 치환기는 시아노, 하이드록실, 니트로, 아미노(-NR'R''), 아릴, 헤테로고리기, 헤테로아릴, 할로겐, 및 카복실 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 치환기의 수는 1~5개일 수 있고, R' 및 R''는 바람직하게는 각각 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-4 알킬 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬이다. 예를 들어, 그 자체로서 또는 다른 기의 치환기로서 치환된 알킬은 하이드록시알킬, 디하이드록시알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 헤테로시클릭알킬, 아랄킬, 헤테로아릴알킬 및 할로알킬 등일 수 있다. 치환기가 아릴, 헤테로아릴, 헤테로고리기, 시아노, 니트로 및 카르복실인 경우, 이의 수는 일반적으로 1임을 이해해야 한다. 치환기가 할로겐인 경우, 치환기의 수는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시기의 탄소 사슬 길이에 따라 최대 5개일 수 있고; 예시적인 치환기는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸 등이다.
식 I 및 본 개시의 각각의 식에서, 달리 설명되지 않는 한, 각각의 탄소환기의 고리 탄소 원자의 수는 바람직하게는 3 내지 8이다. 바람직한 탄소환기는 C3-8 시클로알킬기이다. 탄소환기 상의 치환기는 바람직하게는 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노(-NR'R''), 아릴, 헤테로환기, 헤테로아릴 및 카르복실 등이다. 치환기의 수는 1~5개일 수 있고, R' 및 R''는 바람직하게는 각각 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-4 알킬 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬이다. 치환기가 아릴, 헤테로아릴, 헤테로고리기, 시아노, 니트로 및 카르복실인 경우, 이의 수는 일반적으로 1임을 이해해야 한다. 치환기가 할로겐인 경우, 치환기의 수는 최대 5개일 수 있다. 카보시클릭기의 치환기로서, 아릴, 헤테로고리기 및 헤테로아릴은 본원에 기술된 바와 같이 임의 치환될 수 있다.
식 I 및 본 개시의 각각의 식에서, 달리 기술되지 않는 한, 아릴은 C6-14 아릴을 지칭하고, 헤테로아릴은 5 내지 10원 헤테로아릴을 지칭하고, 헤테로고리기는 4 내지 10원 헤테로고리기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 상기 아릴 각각 상의 치환기, 헤테로아릴 및 헤테로고리기는 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노 (-NR'R''), -S(O)2-NR'R'', 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로고리기, 할로겐, 아미도, 아미노아실(-C(O)-NR'R'') 및 카르복실, 등으로부터 독립적으로 선택될 수 있고; 식 중 R' 및 R''는 각각 독립적으로 수소이고, 임의 치환된 C1-10 알킬, 임의 치환된 C3-8 시클로알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R' 및 R''은 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4 알킬, 임의 치환된 C3-6 시클로알킬이다. 치환기의 수는 1 내지 5일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 및 임의 치환된 헤테로고리기는 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노 (-NR'R''), -S(O)2-NR'R'', 아미노아실(-C(O)-NR'R'') 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 선택된 1~5개의 기로 임의 치환될 수 있고, 상기 R' 및 R''는 바람직하게는 각각 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-4 알킬 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬이다. 치환기가 아릴, 헤테로아릴, 헤테로고리기, 시아노, 니트로 및 카르복실인 경우, 이의 수는 일반적으로 1임을 이해해야 한다. 치환기가 할로겐인 경우, 치환기의 수는 최대 5개일 수 있다.
식 I의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, 상기 아릴은 바람직하게는 페닐이다. 상기 헤테로아릴은 피리딜, 피라지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 피리도피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴 및 벤즈이미다졸릴 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 상기 카보시클릭기는 바람직하게는 C3-8 시클로알킬이다. 상기 헤테로고리기는 바람직하게는 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀릴 및 모르폴리닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 O 및/또는 N을 함유하는 4 내지 10원 헤테로고리기이다.
식 I의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, R2가 치환될 때, 치환기는 할로겐 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1~5개의 기일 수 있다. 바람직하게는, R2는 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-3 알킬 또는 임의 치환된 C1-3 알콕시이고; 보다 바람직하게는, R2는 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 일부 바람직한 구현예에서, A1, A2, 및 A3 중 하나만이 N이고, 나머지 2개는 독립적으로 CR2이고, 바람직하게는, R2는 독립적으로 H, C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 보다 바람직한 구현예에서, A3은 CH이고, A1 및 A2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR2이고, 여기서 R2는 H, C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, A1은 N이고, A2 및 A3 둘 모두는 CH이다. 일부 구현예에서, A2는 N이고, A1 및 A3 둘 모두는 CH이다. 일부 구현예에서, A1, A2 및 A3 모두는 CR2이고, 각각의 R2는 독립적으로 H, C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 바람직하게는, A3은 CH이고, A1 및 A2 중 하나는 CR2이고, 여기서 R2는 H, C1-3 알킬 또는 할로겐이고; 보다 바람직하게는, A2 및 A3 둘 모두는 CH이고, A1은 CR2이고, R2는 C1-3 알킬 또는 할로겐이다.
식 I의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, R1은 임의 치환된 C1-3 알킬 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬이다. 바람직하게는, R1이 치환될 때, 치환기는 할로겐, 하이드록실, 아미노(-NR'R'') 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 기일 수 있으며; 여기서 R' 및 R''은 바람직하게는 각각 독립적으로 H, 또는 하이드록실 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 기로 임의 치환된 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이다. 바람직하게는, R1은 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬 또는 C3-4 시클로알킬이다.
식 I의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, 바람직하게는 R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1-3 알킬이다.
식 I의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, L은 결합을 나타낸다. 일부 구현예에서, L은 치환되지 않은 알킬렌, 보다 바람직하게는 치환되지 않은 C1-3 알킬렌, 바람직하게는 메틸렌이다.
식 I의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Cy는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐화 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알콕시, 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 임의 치환된 4 내지 10원 헤테로고리기, 임의 치환된 C3-8 시클로알킬 및 -(CH2)m C(O)-NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택된 1~5개, 바람직하게는 1~3개의 기에 의해 치환될 수 있고; 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H일 수 있고, C1-4 알킬, 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 임의 치환된 4 내지 10원 헤테로고리기, m은 0 내지 5의 정수이고, 바람직하게는, m은 0이고, 바람직하게는, Ra 및 Rb 중 적어도 하나는 임의 치환된 6 내지 14원 아릴이고, 임의 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 임의 치환된 4 내지 10원 헤테로고리기이다. 상기 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, Cy 치환기의 정의에서 임의 치환된 4 내지 10원 헤테로고리기 및 임의 치환된 C3-8 시클로알킬, 및 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, Ra 및 Rb의 정의에서 임의 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 임의 치환된 4 내지 10원 헤테로고리기는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 기로 각각 독립적으로 치환될 수 있고, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐화 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알콕시, 임의 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴(예컨대 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1~3개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 질소 및/또는 산소를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴), -S(O)2-NR'R'', -NR'R'' 및 -C(O)-NR'R'', 여기서 상기 R' 및 R''는 바람직하게는 각각 독립적으로 H이고, 임의 치환된 C1-4 알킬 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬이다. 보다 바람직하게는, R' 및 R''은 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이다. 일부 바람직한 구현예에서, 임의 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 상의 치환기, Cy 및 임의 치환된 6 내지 14원 아릴의 정의에서 임의 치환된 4 내지 10원 헤테로고리기 및 임의 치환된 C3-8 시클로알킬, Ra 및 Rb의 정의에서 임의 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 및 임의 치환된 4 내지 10원 헤테로고리기는 Ra 및 Rb의 정의에서 적어도 -C(O)-NR'R''을 포함하고 임의로 할로겐, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬 중 어느 하나 또는 2개를 추가로 포함할 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, Cy는 임의 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의 치환된 5 내지 10원 질소 함유 헤테로아릴로 치환된다. 바람직하게는, 5 내지 10원 질소 함유 헤테로아릴은 적어도 -C(O)-NR'R''로 치환되고, 임의 할로겐, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬 중 어느 하나 또는 2개로 치환된다. 일부 구현예에서, Cy는 후술하는 바와 같은 하나의 R5로 치환된다. 일부 구현예에서, 전술한 바와 같이 임의 치환된 헤테로고리기. 일부 특히 바람직한 구현예에서, Cy는 임의 치환된 피리딜로 치환된 피페라지닐이고, 상기 피리딜은 적어도 -C(O)-NR'R''로 치환된다. 다른 바람직한 구현예에서, Cy는 -(CH2)m C(O)-NRa Rb로 치환되고, 바람직하게는, Ra 및 Rb 중 적어도 하나는 -C(O)-NR'R''로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
바람직하게는, 본원에 기술된 구현예에서, 상기 R' 및 R''이 치환될 때, 치환기는 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 바람직한 구현예에서, R' 및 R''는 바람직하게는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이다.
식 I의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, L이 결합인 경우, Cy는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이다. 바람직하게는, 임의 치환된 아릴 및 임의 치환된 헤테로아릴은 각각 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환되고, 할로겐화 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 및 -(CH2)m C(O)-NRa Rb , 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H일 수 있고, C1-4 알킬, 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 임의 치환된 4 내지 10원 헤테로고리기, m은 0 내지 5의 정수이고, 바람직하게는, m은 0이다. 치환기의 수는 1 내지 5일 수 있다. 바람직하게는, 임의 치환된 아릴 및 임의 치환된 헤테로아릴은 적어도 -(CH2)m C(O)-NRa Rb로 치환되고, 할로겐, C1-4 알킬 및 할로겐화 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1~3개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 바람직하게는, Ra 및 Rb 중 적어도 하나는 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 임의 치환된 4 내지 10원 헤테로고리기이다. 보다 바람직하게는, Ra 및 Rb 중 하나는 H이고, 다른 하나는 임의 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 상기 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, Ra 및 Rb의 정의에서 임의 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 및 임의 치환된 4 내지 10원 헤테로고리기는 각각 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 기로 임의 치환될 수 있고, 할로겐화 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노 (-NR'R''), -C(O)-NR'R'' 및 카르복실; 상기 R' 및 R''는 바람직하게는 각각 독립적으로 H이고, 임의 치환된 C1-4 알킬 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬, 더 바람직하게는 R' 및 R''은 바람직하게는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이다. 더 바람직하게는, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로고리기는 적어도 -C(O)-NR'R''로 치환되고, 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬 및 할로겐화 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1~3개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
식 I의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, L이 -CH2-와 같은 알킬렌기인 경우, Cy는 임의 치환된 5 내지 7원 질소 함유 헤테로고리기이다. 바람직하게는, 5 내지 7원 질소 함유 헤테로고리기는 고리 질소 원자를 통해 L에 공유 부착된다. 더 바람직하게는, Cy는 임의 치환된 피페라지닐이다. 바람직하게는, Cy 상의 치환기는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐화 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알콕시, 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 임의 치환된 4 내지 10원 헤테로고리기 및 임의 치환된 C3-8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 임의 치환된 4 내지 10원 헤테로고리기 및 임의 치환된 C3-8 시클로알킬은 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 구성원으로 각각 독립적으로 치환될 수 있고, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐화 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알콕시, 임의 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴(예컨대 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 질소 및/또는 산소를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴), -S(O)2-NR'R'', -NR'R'' 및 -C(O)-NR'R'', 상기 R' 및 R''는 바람직하게는 각각 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-4 알킬 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬이다. 일부 바람직한 구현예에서, 치환기(들)는 적어도 -C(O)-NR'R''을 포함하고, 할로겐, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 중 하나 또는 2개를 임의로 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, Cy는 임의 치환된 5-10원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의 치환된 5-10원 질소 함유 헤테로아릴로 치환되고, 바람직하게는 5-10원 질소 함유 헤테로아릴은 적어도 -C(O)-NR'R''로 치환되고 할로겐, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 추가로 치환된다. 일부 특히 바람직한 구현예에서, Cy는 임의 치환된 피리딜로 치환된 피페라지닐이고, 상기 피리딜은 적어도 -C(O)-NR'R''로 치환된다. 바람직하게는, 본원에 기술된 구현예에서, 상기 R' 및 R''이 치환될 때, 치환기는 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 바람직한 구현예에서, R' 및 R''는 바람직하게는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이다.
식 I의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, n은 0 또는 1이다.
본 개시에서 식 I의 바람직한 화합물의 하나의 기는 식 II의 화합물(식 IIa 및 IIb 포함)로 표시되며:
또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물로서, 식 중:
R1, A1, A2, A3 및 n은 식 I에 정의된 바와 같고;
R5는 임의 치환된 아릴 및 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
D1, D2, D3 및 D4는 N 및 CR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 카보시클릭기, 임의 치환된 알케닐, 및 임의 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 IIa 및 식 IIb의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, R1은 임의 치환된 C1-3 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이다. 바람직하게는, R1이 치환될 때, 치환기는 할로겐, 하이드록실, 아미노(-NR'R'') 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 기일 수 있으며; 여기서 R' 및 R''는 바람직하게는 각각 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-4 알킬 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬이다. 바람직하게는, R1은 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬 또는 C3-4 시클로알킬이다.
식 IIa 및 식 IIb의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, R2가 치환될 때, 치환기는 할로겐 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1~5개의 기일 수 있다. 바람직하게는, R2는 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-3 알킬 또는 임의 치환된 C1-3 알콕시이고; 보다 바람직하게는, R2는 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 일부 바람직한 구현예에서, A1, A2 및 A3 중 하나만이 N이고, 나머지 2개는 독립적으로 CR2이고, 바람직하게는, R2는 독립적으로 H, C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 보다 바람직한 구현예에서, A3은 CH이고, A1 및 A2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR2이고, 여기서 R2는 H, C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, A1은 N이고, A2 및 A3 둘 모두는 CH이다. 일부 구현예에서, A2는 N이고, A1 및 A3 둘 모두는 CH이다. 일부 구현예에서, A1, A2 및 A3 모두는 CR2이고, 각각의 R2는 독립적으로 H, C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 바람직하게는, A3은 CH이고, A1 및 A2 중 하나는 CR2이고, 여기서 R2는 H, C1-3 알킬 또는 할로겐이고; 보다 바람직하게는, A2 및 A3 둘 모두는 CH이고, A1은 CR2이고, R2는 C1-3 알킬 또는 할로겐이다.
식 IIa 및 식 IIb의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, R5는 임의 치환된 페닐 또는 5 내지 7원 질소 함유 헤테로고리기, 보다 바람직하게는 임의 치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐이다. 바람직하게는, R5가 치환될 때, 치환기는 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴(예를 들어, 할로겐 및 C1-4 알킬, 바람직하게는 질소 및/또는 산소를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환됨), -S(O)2-NR'R' 및 임의 치환된 아미노아실로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 기일 수 있다. 보다 바람직하게는, R5는 파라 위치에서 임의 치환된 아미노아실기로 치환된다. 바람직하게는, 임의 치환된 아미노아실은 -C(O)-NR'R''이고, 여기서 상기 R' 및 R''는 바람직하게는 각각 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-4 알킬 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬이다. 보다 바람직하게는, R' 및 R''은 바람직하게는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이다. 식 IIa 및 식 IIb의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, R5는 할로겐, C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 할로겐화 C1-4 알콕시 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 기로 임의 치환된 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일 또는 4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-8-일이다. 식 IIa 및 식 IIb의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, R5는 할로겐, C1-4 알킬 및 할로겐화 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의 치환된 피리도피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴이다.
식 IIa 및 식 IIb의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, R5는 바람직하게는 하기 기이고:
보다 바람직하게는 하기 기이고:
식 중 B1, B2, B3 및 B4는 N 및 CR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R7은 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐화 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알콕시 및 -NR'R''; R' 및 R''는 수소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 임의 치환된 C1-10 알킬, 임의 치환된 C3-8 시클로알킬, 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 또는 임의 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴을 포함하고, 바람직하게는, 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4 알킬 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬, 보다 바람직하게는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고; *는 기가 화합물의 나머지 부분에 부착되는 위치를 나타낸다. 바람직하게는, B1-B4 함유 기는 페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 피리다지닐이다. 바람직하게는, R7은 H, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알킬이다. 바람직하게는, B3은 N이고, B4는 CR7이고, B1 및 B2는 CH이고, 여기서 R7은 H, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알킬이다.
식 IIa 및 식 IIb의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, D1, D2, D3 및 D4는 N 및 CR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, R6은 바람직하게는 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-3 알킬, 또는 임의 치환된 C1-3 알콕시이다. 바람직하게는, R6이 치환될 때, 치환기는 할로겐 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 기일 수 있다. 보다 바람직하게는, R6은 수소, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 일부 바람직한 구현예에서, D1-D4를 함유하는 기는 할로겐 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 기로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜이다.
식 IIa 및 식 IIb의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, n은 0 또는 1이다.
식 IIa의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, R1은 상기 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 카보시클릭기, 임의 치환된 알케닐 및 임의 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 N 및 CR2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 다음과 같다:
식 중 B1, B2, B3 및 B4는 N 및 CR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R'은 H이고; R''은 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의 치환된 C1-10 알킬, 또는 임의 치환된 C3-8 시클로알킬; R2는 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고, 할로겐, 상기 임의 치환된 C1-10 알킬, 임의 치환된 C1-10 알콕시 및 임의 치환된 C3-8 시클로알킬; R7은 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐화 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알콕시 및 -NR'R'', R' 및 R''은 각각 독립적으로 H이고, C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬; n은 0이고, 1 또는 2; n이 1 또는 2인 경우, -(CH2)n - =O로 임의 치환되는, 방법. 바람직하게는, A1, A2 및 A3은 각각 N 및 CR2이고, 여기서 R2는 바람직하게는 수소이고, 할로겐, 임의 치환된 C1-3 알킬, 또는 임의 치환된 C1-3 알콕시, 보다 바람직하게는, R2는 수소, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 바람직하게는, A1, A2 및 A3 중 하나만이 N이고, 나머지 2개는 독립적으로 CR2이고, 바람직하게는, R2는 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 바람직하게는, A3은 CH이고, A1 및 A2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR2이고, 여기서 R2는 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 바람직하게는, A1은 N이고, A2 및 A3 둘 모두는 CH이다. 일부 구현예에서, A2는 N이고, A1 및 A3 둘 모두는 CH이다. 일부 구현예에서, A1, A2 및 A3 모두는 CR2이고, 각각의 R2는 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이고; 바람직하게는, A3은 CH이고, A1 및 A2 중 하나는 CR2이고, 여기서 R2는 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이고; 보다 바람직하게는, A2 및 A3 둘 모두는 CH이고, A1은 CR2이고, R2는 C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 바람직하게는, B1, B2, B3 및 B4는 N 및 CR7로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 R7은 수소, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 바람직하게는, B1 및 B2 둘 모두는 CH이고, B3은 N이고, B4는 CR7이고, 여기서 R7은 수소, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 바람직하게는, R1은 임의 치환된 C1-3 알킬이다. 바람직하게는, R1이 치환될 때, 치환기의 수는 1 내지 5일 수 있으며, 이는 할로겐, 하이드록실, 아미노 -NR'R'') 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며; 여기서 R' 및 R''는 바람직하게는 각각 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-4 알킬 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬이다. 바람직하게는, R1은 C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이다. 바람직하게는, R' 및 R''은 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4 알킬 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬이다. 바람직하게는, R' 및 R''이 치환될 때, 치환기의 수는 1 내지 5개일 수 있으며, 이는 할로겐, 하이드록실, 아미노 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, R'은 수소이고; R''은 수소, C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이다. 바람직하게는, R7은 수소, 할로겐, C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이다. 바람직하게는, n은 0 또는 1이다.
본 개시에서 식 I의 바람직한 화합물의 하나의 기는 식 III의 화합물(식 IIIa 및 IIIb 포함)으로 표시되며:
또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물로서, 식 중:
R1, A1, A2, A3, B1, B2, B3 및 B4는 전술한 구현예 중 어느 하나에 기술된 것과 같고;
R' 및 R''는 수소, 임의 치환된 C1-4 알킬 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
B3 및 R''은 이들이 부착되는 아미도와 함께 6원 헤테로고리기를 형성한다.
식 IIIa 및 식 IIIb의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, R1은 임의 치환된 C1-3 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이다. 바람직하게는, R1은 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, 또는 C3-4 시클로알킬이다.
식 IIIa 및 식 IIIb의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, R2가 치환될 때, 치환기는 할로겐 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1-5개의 기일 수 있다. 바람직하게는, R2는 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-3 알킬 및 임의 치환된 C1-3 알콕시이고; 보다 바람직하게는, R2는 수소, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 일부 바람직한 구현예에서, A1, A2 및 A3 중 하나만이 N이고, 나머지 2개는 독립적으로 CR2이고, 바람직하게는, R2는 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 보다 바람직한 구현예에서, A3은 CH이고, A1 및 A2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR2이고, 여기서 R2는 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, A1은 N이고, A2 및 A3 둘 모두는 CH이다. 일부 구현예에서, A2는 N이고, A1 및 A3 둘 모두는 CH이다. 일부 구현예에서, A1, A2 및 A3 모두는 CR2이고, 각각의 R2는 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 바람직하게는, A3은 CH이고, A1 및 A2 중 하나는 CR2이고, 여기서 R2는 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이고; 보다 바람직하게는, A2 및 A3 둘 모두는 CH이고, A1은 CR2이고, R2는 C1-3 알킬 또는 할로겐이다.
식 IIIa 및 식 IIIb의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, B1, B2, B3 및 B4는 N 및 CR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R7은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐화 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알콕시 및 -NR'R''로 이루어진 군으로부터 선택되고; R' 및 R''는 수소, C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, R7은 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 일부 바람직한 구현예에서, B1 및 B2 둘 모두는 CH이고, B3은 N이고, B4는 CR7이고, 여기서 R7은 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐이다.
식 IIIa 및 식 IIIb의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, R' 및 R''는 수소, 임의 치환된 C1-3 알킬, 임의 치환된 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, R'은 수소이고; R''은 수소, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이다.
본 개시에서 식 I의 바람직한 화합물의 하나의 기는 식 IV의 화합물(식 IVa 및 IVb 포함)로 표시되며:
또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물로서, 식 중:
A1, A2, R1, R7 및 R"는 전술한 구현예 중 어느 하나에 기술된 것과 같다.
식 IVa 및 식 IVb의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, A1 및 A2는 각각 N 및 CR2이고, 여기서 R2는 바람직하게는 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-3 알킬, 또는 임의 치환된 C1-3 알콕시이고, 보다 바람직하게는 R2는 수소, C1-3 알콕시 또는 할로겐이다. 일부 바람직한 구현예에서, A1 및 A2 중 하나는 N이고 다른 하나는 CR2이며, 여기서 R2는 H, C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, A1 및 A2 둘 모두는 CR2이고, 여기서 R2는 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다.
식 IVa 및 식 IVb의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, R1은 임의 치환된 C1-3 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이다. 바람직하게는, R1은 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬 또는 C3-4 시클로알킬이다.
식 IVa 및 식 IVb의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, R''은 수소, 임의 치환된 C1-3 알킬, 임의 치환된 C3-6 시클로알킬이다. 바람직하게는, R''은 수소, C1-3 알킬, C3-4 시클로알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이다.
식 IVa 및 식 IVb의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, R7은 수소, 할로겐, C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R1, A1, A2, A3, L, Cy, R5, B1, B2, B3, B4, D1, D2, D3, D4, R', R'' 및 n이 별도로 위에 기술되지만, 기술된 특징, 특히 바람직한 특징은 임의로 조합되어 본 개시에서 화학식 I의 상이한 화합물(식 II, III 및 IV 포함)의 범위를 형성할 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 하나의 식의 R2에 대해 설명된 특징의 경우, R2 기가 다른 식에도 존재할 때, 이 특징은 또한 다른 식의 R2 기를 정의하는 데 사용될 수 있다.
식 I의 바람직한 화합물은 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다:
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드 (실시예 1);
5-(4-((3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드 (실시예 2);
5-(4-((3-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드 (실시예 3);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드 (실시예 4);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드 (실시예 5);
5-(4-((3-에틸-6-플루오로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드 (실시예 6);
5-(4-((2,4-디옥소-3-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드 (실시예 7);
5-(4-((2,4-디옥소-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드 (실시예 8);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드 (실시예 9);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-클로로---N-메틸피콜린아미드 (실시예 10);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (실시예 11);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드 (실시예 12);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드 (실시예 13);
5-(4-((3-에틸-6-플루오로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드 (실시예 14);
5-(4-((3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드 (실시예 15);
5-(4-((1-에틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드 (실시예 16);
5-(4-((3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드 (실시예 17);
5-(4-((2,4-디옥소-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드 (실시예 18);
5-(4-((2,4-디옥소-3-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드 (실시예 19);
5-(4-((3-(2-플루오로에틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드 (실시예 20);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-클로로-N-메틸피콜린아미드 (실시예 21);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드 (실시예 22);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (실시예 23);
5-(4-((3-에틸-8-플루오로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드 (실시예 24);
5-(4-((3-에틸-5-플루오로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드 (실시예 25);
5-(4-((3-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드 (실시예 26);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피리미딘-2-카르복사미드 (실시예 27);
6-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸니코틴아미드 (실시예 28);
6-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피리다진-3-카르복스아미드 (실시예 29);
2-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 30);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-에틸-N-메틸피콜린아미드 (실시예 31);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로피콜린아미드 (실시예 32);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-에틸피콜린아미드 (실시예 33);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-이소프로필피콜린아미드 (실시예 34);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-(디플루오로메틸)-N-메틸피콜린아미드 (실시예 35);
3-에틸-7-((4-(2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피페라진-1-일)메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (실시예 36);
3-에틸-7-((4-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피페라진-1-일)메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (실시예 37);
3-에틸-7-((4-(4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-8-일)피페라진-1-일)메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (실시예 38);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N,N-디메틸피콜린아미드 (실시예 39);
5-(3-(3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)벤즈아미도)N-메틸피콜린아미드 (실시예 40);
5-(3-(3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)벤즈아미도)-N-메틸피콜린아미드 (실시예 41);
5-(3-(3-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)벤즈아미도)-N-메틸피콜린아미드 (실시예 42);
5-(3-(3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)-5-플루오로벤즈아미도)-N-메틸피콜린아미드 (실시예 43);
5-(3-(3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)벤즈아미도)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드 (실시예 44);
5-(3-(3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)벤즈아미도)-N-메틸피콜린아미드 (실시예 45);
6-(3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)-N-(6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)피콜린아미드 (실시예 46);
5-(3-(3-프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)벤즈아미도)-N-메틸피콜린아미드 (실시예 47);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-4-플루오로-N-메틸피콜린아미드 (실시예 48);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로-N-메틸피콜린아미드 (실시예 49);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,4-디메틸피콜린아미드 (실시예 50);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,3-디메틸피콜린아미드 (실시예 51);
5-(4-((3-에틸-6-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드 (실시예 52);
5-(4-((6-클로로-3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드 (실시예 53);
3-에틸-7-((4-(2-메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (실시예 54);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피리딘-2-술폰아미드 (실시예 55);
5-(4-((3-에틸-5-플루오로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드 (실시예 56);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피라진-2-카르복사미드 (실시예 57);
5-(1-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페리딘-4-일)-N,6-디메틸피콜린아미드 (실시예 58);
5-(4-((5-클로로-3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드 (실시예 59);
5-(4-((3-에틸-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드 (실시예 60);
6-클로로-5-(4-((3-에틸-6-플루오로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드 (실시예 61);
6-클로로-5-(4-((3-에틸-5-플루오로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드 (실시예 62);
6-클로로-5-(4-((5-클로로-3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드 (실시예 63);
6-클로로-5-(4-((3-에틸-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드 (실시예 64);
6-클로로-5-(4-((6-클로로-3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드 (실시예 65);
6-클로로-5-(4-((3-에틸-6-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드 (실시예 66);
5-(4-((3-에틸-6-플루오로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드 (실시예 67);
4-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸벤즈아미드 (실시예 68);
4-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로-N-메틸벤즈아미드 (실시예 69);
3-클로로-4-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸벤즈아미드 (실시예 70);
4-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,3-디메틸벤즈아미드 (실시예 71);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,4,6-트리메틸피콜린아미드 (실시예 72);
4-클로로-5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드 (실시예 73);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드 (실시예 74);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,4-디메틸피리미딘-2-카르복사미드 (실시예 75);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피라진-2-카르복사미드 (실시예 76);
6-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,5-디메틸피리다진-3-카르복스아미드 (실시예 77);
N-사이클로프로필-5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-메틸피콜린아미드 (실시예 78);
6-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,5-디메틸니코틴아미드 (실시예 79);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-이소프로필-N-메틸피콜린아미드 (실시예 80);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드 (실시예 81);
N-에틸-5-(4-((3-에틸-5-플루오로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-메틸피콜린아미드 (실시예 82);
6-클로로-N-에틸-5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드 (실시예 83);
N-에틸-5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-메틸피콜린아미드 (실시예 84);
N,6-디메틸-5-(4-((3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드 (실시예 85);
6-클로로-N-메틸-5-(4-((3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드 (실시예 86);
5-(4-((2,4-디옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드 (실시예 87);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-4-플루오로-N,6-디메틸피콜린아미드 (실시예 88);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,3,6-트리메틸피콜린아미드 (실시예 89);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로-N,6-디메틸피콜린아미드 (실시예 90);
3-클로로-5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드 (실시예 91);
6-클로로-5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,3-디메틸피콜린아미드 (실시예 92);
6-클로로-5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,4-디메틸피콜린아미드 (실시예 93);
6-브로모-5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드 (실시예 94);
6-브로모-N-에틸-5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드 (실시예 95);
N-에틸-5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (실시예 96);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-메틸-N-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (실시예 97);
6-클로로-N-메틸-5-(4-((3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드 (실시예 98);
N,6-디메틸-5-(4-((3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드 (실시예 99);
6-클로로-N-에틸-5-(4-((3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드 (실시예 100);
N-에틸-6-메틸-5-(4-((3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드 (실시예 101);
6-클로로-N-에틸-5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드 (실시예 102);
N-에틸-5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-메틸피콜린아미드 (실시예 103);
6-클로로-N-에틸-5-(4-((3-에틸-5-플루오로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드 (실시예 104);
5-(4-((5-플루오로-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드 (실시예 105);
6-클로로-5-(4-((5-플루오로-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드 (실시예 106);
N-에틸-5-(4-((5-플루오로-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-메틸피콜린아미드 (실시예 107);
6-클로로-N-에틸-5-(4-((5-플루오로-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드 (실시예 108);
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-메톡시-N-메틸피콜린아미드 (실시예 109);
7-((4-(1H-인돌-6-일)피페라진-1-일)메틸)-3-에틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (실시예 110);
7-((4-(1H-인다졸-6-일)피페라진-1-일)메틸)-3-에틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (실시예 111);
7-((4-(1H-인다졸-5-일)피페라진-1-일)메틸)-3-에틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (실시예 112);
7-((4-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피페라진-1-일)메틸)-3-에틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (실시예 113);
5-(4-((3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드 (실시예 114);
6-클로로-5-(4-((3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드 (실시예 115);
5-(4-((3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드 (실시예 116);
5-(4-((3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-메틸-N-에틸피콜린아미드 (실시예 117);
5-(4-((3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-클로로-N-에틸피콜린아미드 (실시예 118);
5-(4-((3-에틸-5-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드 (실시예 119);
6-클로로-5-(4-((3-에틸-5-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드 (실시예 120);
N-에틸-5-(4-((3-에틸-5-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-메틸피콜린아미드 (실시예 121);
6-클로로-N-에틸-5-(4-((3-에틸-5-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드 (실시예 122);
5-(4-((3-에틸-5-메톡시-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드 (실시예 123);
6-클로로-5-(4-((3-에틸-5-메톡시-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드 (실시예 124);
5-(4-((5-클로로-3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-에틸-6-메틸피콜린아미드 (실시예 125);
6-클로로-5-(4-((5-클로로-3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-에틸피콜린아미드 (실시예 126);
5-(4-((5-클로로-3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드 (실시예 127);
6-클로로-5-(4-((5-클로로-3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드 (실시예 128);
5-(4-((5-클로로-3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-에틸-6-메틸피콜린아미드 (실시예 129);
6-클로로-5-(4-((5-클로로-3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-에틸피콜린아미드 (실시예 130);
6-클로로-5-(4-((5-클로로-3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-시클로프로필피콜린아미드 (실시예 131);
6-클로로-N-사이클로프로필-5-(4-((3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드 (실시예 132);
N-에틸-5-(4-((3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로피콜린아미드 (실시예 133);
5-(4-((3-에틸-5-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드 (실시예 134);
N-사이클로프로필-5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로피콜린아미드 (실시예 135);
5-(4-((5-클로로-3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드 (실시예 136);
N-사이클로프로필-5-(4-((3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-메틸피콜린아미드 (실시예 137);
6-플루오로-5-(4-((8-플루오로-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드 (실시예 138);
6-플루오로-5-(4-((8-플루오로-3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드 (실시예 139);
5-(4-((3-시클로프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드 (실시예 140);
N-사이클로프로필-5-(4-((3-에틸-5-플루오로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로피콜린아미드 (실시예 141);
5-(4-((3-에틸-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드 (실시예 142);
5-(4-((3-에틸-5-메톡시-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드 (실시예 143);
5-(4-((3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드 (실시예 144);
4-(4-((3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,3-디메틸벤즈아미드 (실시예 145);
3-클로로-4-(4-((3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸벤즈아미드 (실시예 146);
또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 동위원소-치환된 유도체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물.
본 개시의 화합물 중 일부는 광학 이성질체를 포함하는 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 개시는 모든 입체이성질체 및 이러한 입체이성질체의 라세미 혼합물뿐만 아니라 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 분리될 수 있는 개별 거울상 이성질체를 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 염의 예는 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 구연산염, 젖산염, 타르타르산염, 말레산염, 푸마르산염, 만델산염 및 옥살산염과 같은 무기 및 유기산 염; 및 하이드록시나트륨, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS, 트로메타민) 및 N-메틸-글루카민과 같은 염기로 형성된 무기 및 유기 염기염을 포함한다.
본 개시의 화합물의 전구약물의 예는 다음을 포함한다: 카르복시산 함유 화합물의 단순 에스테르(예: 당업계에 공지된 방법에 따라 C1-C4 알코올과의 축합에 의해 수득된 것; 하이드록시 함유 화합물의 에스테르(예를 들어, C1-C4 카르복시산과의 축합에 의해 수득된 것들, C3-C6 이산 또는 이의 무수물, 예컨대 당업계에 공지된 방법에 따른 숙신산 무수물 및 푸마르산 무수물); 아미노 함유 화합물(예를 들어, 당업계에 공지된 방법에 따라 C1-C4 알데히드 또는 케톤과의 축합에 의해 수득된 것; 아미노 함유 화합물의 카르바메이트, 예를 들어, Leu에 의해 기술된 것들, 등, (J. Med. Chem. 42:3623-3628 (1999)) 및 Greenwald 등, (J. Med. 화학식 42:3657-3667 (1999)); 및 알코올 함유 화합물의 아세탈 및 케탈(예를 들어, 당업계에 공지된 방법에 따라 클로로메틸 메틸 에테르 또는 클로로메틸 에틸 에테르와의 축합에 의해 수득된 것).
본 개시의 화합물은 당업자에게 공지된 방법, 또는 본 개시의 신규한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 구체적으로, 식 I(식 II, III 및 IV 포함)을 갖는 본 개시의 화합물은 반응식 1의 예시적인 반응에 의해 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. DMAP 및 DIEA의 촉매 하에서 메틸 3-아미노-5-브로모피콜리네이트 및 Boc 무수물의 반응은 메틸 3-(비스(터트-부톡시카르보닐)아미노)-5-브로모피콜리네이트를 생성하였다. Pd(dppf)Cl2의 촉매 하에 메틸 3-(비스(터트-부톡시카르보닐)아미노)-5-브로모피콜리네이트 및 트리메틸보록신의 스즈키 반응은 메틸 3-(비스(터트-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸피콜리네이트를 생성하였다. BPO의 촉매 하에 메틸 3-(비스(터트-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸피콜리네이트 및 NBS의 브롬화 반응은 메틸 3-(비스(터트-부톡시카르보닐)아미노)-5-(브로모메틸)피콜리네이트를 생성하였다. DIEA의 촉매 하에 메틸 3-(비스(터트-부톡시카르보닐)아미노)-5-(브로모메틸)피콜리네이트 및 N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드의 반응은 메틸 3-(비스(터트-부톡시카르보닐)아미노)-5-((4-(6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피콜리네이트를 생성하였다. TFA의 촉매 하에 메틸 3-(비스(터트-부톡시카르보닐)아미노)-5-((4-(6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피콜리네이트의 Boc 탈보호 반응은 메틸 3-아미노-5-((4-(6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피콜리네이트를 생성하였다. 메틸 3-아미노-5-((4-(6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피콜리네이트 및 에틸 이소시아네이트의 고리 폐쇄 반응을 통해 표적 화합물 5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드를 수득하였다.
반응식 1
다른 관련 화합물은 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 에틸 이소시아네이트를 메틸 이소시아네이트로 치환하여 표적 화합물 5-(4-((3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드를 생성하였다. 에틸 이소시아네이트를 이소프로필 이소시아네이트로 치환하여 표적 화합물 5-(4-((3-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드를 수득하였다. N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드를 6-플루오로-N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드로 치환하여 목표 화합물 5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드를 수득하였다.
본 개시의 화합물은 반응식 2의 예시적인 반응에 의해 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 밀봉된 튜브에서 톨루엔 중 디메틸 2-아미노테레프탈레이트 및 에틸 이소시아네이트의 열 반응은 메틸 3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카르복실레이트를 생성하였다. 메틸 3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카르복실레이트 및 LiAlH4의 환원 반응은 3-에틸-7-(하이드록시메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 생성하였다. 3-에틸-7-(하이드록시메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 SOCl2의 염화 반응은 7-(클로로메틸)-3-에틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 생성하였다. 7-(클로로메틸)-3-에틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드의 치환 반응은 표적 화합물 5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드를 생성하였다.
반응식 2
다른 관련 화합물은 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드를 6-플루오로-N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드로 치환하여 목표 화합물 5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드를 생성하였다. 디메틸 2-아미노테레프탈레이트를 디메틸 2-아미노-5-플루오로테레프탈레이트로 치환하여 목표 화합물 5-(4-((3-에틸-6-플루오로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드를 생성하였다. 에틸 이소시아네이트를 프로필 이소시아네이트로 치환하여 목표 화합물 5-(4-((2,4-디옥소-3-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드를 수득하였다.
본 개시의 화합물은 반응식 3에서의 예시적인 반응에 의해 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산이 (COCl)2와 반응한 다음 생성된 TFA의 촉매 하에 5-아미노-N-메틸피콜린아미드와 축합시켜 N-메틸-5-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미도)피콜린아미드를 생성하였다. Pd(dppf)Cl2의 촉매 하에 N-메틸-5-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미도)피콜린아미드 및 7-브로모-3-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 스즈키 반응은 표적 화합물 5-(3-(3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)벤즈아미도)N-메틸피콜린아미드를 생성하였다.
반응식 3
다른 관련 화합물은 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 7-브로모-3-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 7-브로모-3-에틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온으로 치환하여 표적 화합물 5-(3-(3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)벤즈아미도)-N-메틸피콜린아미드를 생성하였다. 7-브로모-3-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 7-브로모-3-이소프로필퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온으로 치환하여 표적 화합물 5-(3-(3-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)벤즈아미도)-N-메틸피콜린아미드를 생성하였다. 7-브로모-3-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 7-브로모-3-에틸피리도[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온으로 치환하여 표적 화합물 5-(3-(3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)벤즈아미도)-N-메틸피콜린아미드를 생성하였다. 7-브로모-3-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 7-브로모-3-프로필퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온으로 치환하여 표적 화합물5-(3-(3-프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)벤즈아미도)-N-메틸피콜린아미드를 생성하였다.
본 개시의 화합물은 반응식 4의 예시적인 반응에 의해 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. BPO의 촉매 하에 메틸 4-메틸-3-니트로벤조에이트 및 NBS의 브롬화 반응은 메틸 4-(브로모메틸)-3-니트로벤조에이트를 생성하였다. DIEA의 촉매 하에 메틸 4-(브로모메틸)-3-니트로벤조에이트 및 에틸아민의 치환 반응은 메틸 4-((에틸아미노)메틸)-3-니트로벤조에이트를 생성하였다. 메틸 4-((에틸아미노)메틸)-3-니트로벤조에이트 및 Fe/NH4Cl의 환원 반응은 메틸 3-아미노-4-((에틸아미노)메틸)벤조에이트를 생성하였다. 가열 하 메틸 3-아미노-4-((에틸아미노)메틸)벤조에이트 및 CDI의 고리 폐쇄 반응은 메틸 3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카르복실레이트를 생성하였다. 메틸 3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카르복실레이트 및 LiAlH4의 환원 반응은 3-에틸-7-(하이드록시메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온을 생성하였다. DMF의 촉매 하에 3-에틸-7-(하이드록시메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온 및 SOCl2의 염화 반응은 7-(클로로메틸)-3-에틸-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온을 생성하였다. DIEA의 촉매 하에 7-(클로로메틸)-3-에틸-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온 및 N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드의 치환 반응은 표적 화합물 5-(4-((3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드를 생성하였다.
반응식 4
다른 관련 화합물은 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드를 6-플루오로-N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드로 치환하여 목표 화합물 5-(4-((3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드를 생성하였다. N-메?K-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드를 6-클로로-N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드로 치환하여 목표 화합물 6-클로로-5-(4-((3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드를 생성하였다. N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드를 N,6-디메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드로 치환하여 표적 화합물 5-(4-((3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드를 수득하였다.
본 개시의 중요한 양태는 식 I의 화합물(식 II, III 및 IV 포함)이 PARP 억제제, 특히 선택적인 PARP1 억제제라는 발견이다. 따라서 식 I의 화합물(식 II를 포함함, III 및 IV) 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 동위원소-치환된 유도체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물은 PARP 활성(특히 PARP1 활성)의 억제에 반응하는 다양한 질환 또는 병태를 치료하는 데 사용될 수 있고, PARP 활성(특히 PARP1 활성)의 억제에 반응하여 야기되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 약물을 제조하는 데 사용된다.
본 개시에서, PARP 활성(특히 PARP1 활성)의 억제에 반응하는 질환 또는 병태는 암을 포함한다. 암은 고형 종양 또는 혈액 종양일 수 있고, 간암,흑색종, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 신경아세포종, 유방암, 난소암, 폐암, 빌름스 종양, 자궁경부암, 고환암, 연조직 육종, 원발성 거대글로불린혈증, 방광암, 만성 골수성 백혈병, 원발성 뇌암, 악성 흑색종, 소세포 폐암, 위암, 결장암, 악성 췌장 섬 종양, 악성 카르시노이드암, 융모막암종, 균상식육종, 두경부암, 골형성 육종, 췌장암, 급성 골수성 백혈병, 유모 세포 백혈병, 횡문근육종, 카포시 육종, 비뇨생식기 종양, 갑상선암, 식도암, 악성 고칼슘혈증, 자궁경부 과형성, 신세포 암종, 자궁내막암, 진성 적혈구증가증, 특발성 혈소판증가증, 부신피질 암종, 피부암, 및 전립선암을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 암은 PARP 활성의 억제에 반응한다.
따라서 본 개시는 또한 PARP 활성(특히 PARP1 활성)의 억제에 반응하는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 방법을 포함하고, 대상체(특히 포유동물, 보다 구체적으로 인간)의 유효량의 식 I의 화합물(식 II를 포함함, III 및 IV) 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 동위원소-치환된 유도체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물, 또는 식 I의 화합물(식 II를 포함함, III 및 IV) 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 동위원소-치환된 유도체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물을 포함한다.
치료 방법을 실시함에 있어서, 유효량의 약학적 제제가 이들 장애 중 하나 이상의 증상을 나타내는 개체에게 투여된다. 약학적 제제는 암 및 다른 질환의 치료를 위한 경구, 정맥내, 국소 또는 국소 도포용으로 제형화된 화학식 I의 화합물(화학식 II, III 및 IV 포함)의 치료적 유효량을 포함한다. 양은 장애의 하나 이상의 증상을 개선하거나 제거하는 데 효과적이다. 특정 질환을 치료하기 위한 화합물의 유효량은 질환과 연관된 증상을 완화시키거나 어떤 방식으로는 감소시키기에 충분한 양이다. 이러한 양은 단일 투여량으로서 투여될 수 있거나 효과적인 처방에 따라 투여될 수 있다. 양은 질환을 치유할 수 있지만, 통상적으로 질환의 증상을 완화시키기 위해 투여된다. 통상적으로, 원하는 증상 완화를 달성하기 위해 반복 투여가 요구된다.
또 다른 구현예에서, PARP 억제제로서 화학식 I의 화합물(식 II, III 및 IV 포함), 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 개시의 또 다른 구현예는, 적어도 하나의 공지된 항암제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여, PARP 억제제로서 식 I의 화합물(식 II, III 및 IV를 포함함), 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 전구약물을 포함하는 암을 치료하는 데 효과적인 약학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본원의 화합물은 DNA 손상 및 복구의 메커니즘과 관련된 다른 항암제와 조합될 수 있으며, 여기에는 올라파립, 니라프립, 루카파립, 탈라조파립, 파미파립, 플루조파립 및 세나파립과 같은 PARP 억제제; 볼리노타, 로미디데신, 파피세타, 바일레스타와 같은 HDAC 억제제; 등이 포함된다. 본원의 화합물은 Chk1/2 억제제, 파포시닙과 같은 CDK4/6 억제제, ATM/ATR 억제제, Wee1 억제제 등을 포함하는 세포 분열 검출 부위와 관련된 다른 항암제와 조합될 수 있다. 항암 병용 요법에 사용될 수 있는 다른 공지된 항암제는 다음을 포함한다: 알킬화제, 부설판, 멜팔란, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 테모졸로마이드, 벤다무스틴, 시스-플라틴, 미토마이신 C, 블레오마이신 및 카보플라틴; 국소이성화효소 I 억제제, 캄프토테신, 이리노테칸 및 토포테칸; 국소이성화효소 II 억제제, 예를 들어, 독소루비신, 에피루비신, 아클라시노마이신, 미톡산트론, 엘립티늄 및 에토포시드; RNA/DNA 항대사물, 예를 들어 5-아자시티딘, 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 카페시타빈 및 메토트렉세이트; DNA 항대사물, 예컨대 5-플루오로-2'-데옥시-우리딘, 플루다라빈, 네라라빈, 아라-C, 프랄라트렉세이트, 페메트렉시드, 하이드록시우레아 및 티오구아닌; 콜히친과 같은 항유사분열제, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 익사베필론, 카바지탁셀 및 도세탁셀; mAb와 같은 항체, 파니투무맙, 네시투무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 라무시루맙, 베바시주맙, 퍼투주맙, 트라스투주맙, 세툭시맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 알렘투주맙, 이브리투모맙, 토시투모맙, 브렌툭시맙, 다라투무맙, 엘로투주맙, T-DM1, 오파투무맙, 디누툭시맙, 블리나투모맙, 이필리무맙, 아바스틴, 헤르셉틴 및 맙트라; 이마티닙과 같은 키나아제 억제제, 게피티닙, 엘로티닙, 오시머티닙, 아파티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 크리조티닙, 엘로티닙, 라파티닙, 소라페닙, 레고라페닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 애플리버셉트, 수니티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙, 이브루티닙, 카보잔티닙, 생산자, 반데타닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 엑시티닙, 템시롤리무스, 이델라리십, 파조파닙, 토리셀 및 에베롤리무스. 항암 병용 요법에 사용될 수 있는 다른 공지된 항암제는 타목시펜, 풀베스트란트, 미토구아존, 옥트레오티드, 레티노산, 비소, 졸레드론산, 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 비스모데지브, 소니데지브, 데노수맙, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 베네토클락스, 알데스류킨(재조합 인간 인터류킨-2) 및 시푸엘-T(전립선암 치료 백신)를 포함한다.
본 개시의 방법을 실시함에 있어서, 본 개시의 화합물은 단일 약학적 조성물 중 적어도 하나의 공지된 항암제와 함께 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 개시의 화합물은 적어도 하나의 공지된 항암제와 별도로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 개시의 화합물 및 적어도 하나의 공지된 항암제는 실질적으로 동시에 투여된다. 즉, 화합물이 동시에 혈액 내 치료 수준에 도달하는 경우, 모든 제제는 동시에 또는 차례로 투여된다. 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물 및 적어도 하나의 공지된 항암제는, 화합물이 혈액 내 치료 수준에 도달하는 경우, 개별 투여 일정에 따라 투여된다.
본 개시의 다른 구현예는 키나아제 억제제로서 기능하고 본원에 기술된 화합물을 포함하고 종양을 억제하는 데 효과적인 생체접합체에 관한 것이다. 종양을 억제하는 생체접합체는 본원에 기술된 화합물 및 트라스투주맙 또는 리툭시맙과 같은 적어도 하나의 알려진 치료적 유용한 항체, 또는 EGF 또는 FGF와 같은 성장 인자, 또는 IL-2 또는 IL-4와 같은 사이토카인, 또는 세포 표면에 결합할 수 있는 임의의 분자로 이루어진다. 항체 및 다른 분자는 본원에 기술된 화합물을 이의 표적에 전달하여, 이를 효과적인 항암제로 만들 수 있다. 생체접합체는 또한 트라스투주맙 또는 리툭시맙과 같은, 치료적으로 유용한 항체의 항암 효과를 향상시킬 수 있다.
본 개시의 또 다른 구현예는 방사선 요법과 조합하여, 식 I의 PARP 억제제(식 II, III 및 IV 포함), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 전구약물을 포함하는 종양을 억제하는 데 효과적인 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 구현예에서, 본 개시의 화합물은 방사선 요법과 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다.
본 개시의 또 다른 구현예는 식 I의 PARP 억제제(식 II, III 및 IV 포함), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 전구약물을 포함하는, 암의 수술 후 치료에 효과적인 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 개시는 또한 종양을 수술로 제거한 다음 본원에 기술된 약학적 조성물로 포유동물을 치료함으로써 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 개시의 약학적 조성물은 의도된 목적을 달성하는 데 효과적인 양으로 본 개시의 화합물을 함유하는 모든 약학적 제제를 포함한다. 개별적인 요구는 다양하지만, 약학적 제제 중 각 성분의 최적량의 결정은 당업자의 기술 범위 내에 있다. 통상적으로, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 포유동물에게 약 0.0025 내지 50 mg/kg 체중/일의 투여량으로 경구 투여될 수 있다. 바람직하게는, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 체중이 경구 투여된다. 공지된 항암제가 또한 투여되는 경우, 이는 의도된 목적을 달성하는 데 효과적인 양으로 투여된다. 이러한 공지된 항암제의 최적량은 당업자에게 잘 알려져 있다.
단위 경구 투여량은 약 0.01 내지 약 50 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 mg의 본 개시의 화합물을 포함할 수 있다. 단위 투여량은 매일 하나 이상의 정제와 함께 1회 이상 투여될 수 있으며, 각각은 약 0.1 내지 약 50 mg, 편리하게는 약 0.25 내지 10 mg의 본 개시의 화합물 또는 이의 용매화물을 함유한다.
국소 제형에서, 본 개시의 화합물은 담체 그램 당 약 0.01 내지 100 mg의 농도로 존재할 수 있다.
본 개시의 화합물은 원료 화학물질로서 투여될 수 있다. 본 개시의 화합물은 또한 약학적으로 허용 가능한 담체(부형제 및 보조제를 포함함)를 함유하는 적절한 약학적 제제의 일부로서 투여될 수 있으며, 이는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 제제로의 처리를 용이하게 한다. 바람직하게는, 약학적 제제, 특히 경구 제제 및 바람직한 투여에 사용된 것들, 예컨대 정제, 드래거 및 캡슐뿐만 아니라 주사 또는 경구 투여에 적합한 용액은 부형제(들)와 함께 약 0.01% 내지 99%, 바람직하게는 약 0.25% 내지 75%의 활성 화합물(들)을 함유한다.
또한, 본 개시의 화합물의 비독성 약학적으로 허용 가능한 염이 본 개시의 범주 내에 포함된다. 산 부가염은 본 개시의 화합물의 용액을 약학적으로 허용 가능한 비독성 산, 예컨대 염산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 구연산, 타르타르산, 탄산, 인산, 옥살산 등의 용액과 혼합함으로써 형성된다. 염기 부가염은 본 개시의 화합물의 용액을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, N-메틸-글루카민 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 비독성 염기의 용액과 혼합함으로써 형성된다.
본 개시의 약학적 제제는, 본 개시의 화합물의 치료 효과를 경험할 수 있는 한, 임의의 포유동물에게 투여될 수 있다. 이러한 포유동물 중에서 가장 중요한 것은 인간 및 수의 동물이지만, 본 개시는 그렇게 제한되도록 의도되지 않는다.
본 개시의 약학적 제제는 의도된 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 구강, 경막내, 두개내, 비강내 또는 국소 경로에 의해 이루어질 수 있다. 대안적으로 또는 동시에, 투여는 경구 경로에 의한 것일 수 있다. 투여되는 투여량은 수용자의 연령, 건강 및 체중, 동시 치료의 유형, 치료의 빈도, 및 원하는 효과의 성질에 따라 달라질 것이다.
본 개시의 약학적 제제는 공지된 방식으로, 예를 들어 종래의 혼합, 과립화, 드래지 제조, 용해, 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 경구 사용을 위한 약학적 제제는 활성 화합물을 고형 부형제와 조합하고, 생성된 혼합물을 임의로 분쇄하고, 원하는 경우 또는 필요한 경우 적절한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 드래지 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다.
적절한 부형제는, 특히 당류, 예를 들어 락토오스 또는 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨; 셀룰로스 제제 및/또는 인산칼슘, 예를 들어 트리칼슘 포스페이트 또는 인산칼슘; 뿐만 아니라, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 포함하는 전분 페이스트와 같은 결합제이다. 원하는 경우, 붕해제, 예컨대 전술한 전분 및 또한 카르복시메틸-전분, 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 알긴산 나트륨이 첨가될 수 있다. 보조제는, 특히 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 드래지 코어는, 원하는 경우, 위액에 내성이 있는 적절한 코팅을 구비한다. 이러한 목적을 위해, 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축 당류 용액이 사용될 수 있다. 위액에 저항성인 코팅을 생성하기 위해, 아세틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트와 같은 적절한 셀룰로오스 제제의 용액이 사용된다. 염료 또는 안료는, 예를 들어, 식별을 위해 또는 활성 화합물 투여량의 조합을 특성화하기 위해 정제 또는 드래지 코팅에 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 다른 약학적 제제는 젤라틴으로 만들어진 푸시-핏 캡슐뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제로 만들어진 부드럽고 밀봉된 캡슐, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨을 포함한다. 푸시-핏 캡슐은 과립 형태의 활성 화합물을 함유할 수 있으며, 이는 락토오스와 같은 필러; 전분과 같은 결합제; 및/또는 탈크 또는 스테아린산마그네슘 및 안정화제와 같은 윤활제와 혼합될 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 바람직하게는 지방유 또는 액체 파라핀과 같은 적절한 액체에 용해되거나 현탁된다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 활성 화합물의 수용액, 예를 들어 수용성 염의 수용액 및 알칼리 용액을 포함한다. 또한, 적절한 유성 주사 현탁액으로서 활성 화합물의 현탁액이 투여될 수 있다. 적절한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예를 들어 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400, 또는 크레모퍼, 또는 시클로덱스트린을 포함한다. 수성 주입 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 및/또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액 안정화제가 또한 함유될 수 있다.
본 개시의 일 양태에 따라, 본 개시의 화합물은 국소 및 비경구 제형에 사용되고 피부암의 치료에 사용된다.
본 개시의 국소 제형은 바람직하게는 적절한 담체의 선택에 의해 오일, 크림, 로션, 연고 등으로 제형화된다. 적절한 담체는 식물성 또는 광유, 백색 바셀린(백색 연질 파라핀), 분지쇄 지방 또는 오일, 동물 지방 및 고분자량 알코올(C12 초과)을 포함한다. 바람직한 담체는 활성 성분이 가용성인 것들이다. 유화제, 안정화제, 습윤제 및 항산화제뿐만 아니라 원하는 경우 색상 또는 향을 부여하는 제제도 포함될 수 있다. 또한, 경피 침투 증강제가 이들 국소 제형에 사용될 수 있다. 이러한 인핸서의 예는 미국 특허 제3,989,816호 및 제4,444,762호에서 발견된다.
크림은 바람직하게는 광유, 자가 유화 밀랍 및 물의 혼합물로부터 제형화되고, 여기서 활성 성분은, 소량의 오일, 예컨대, 닭 오일에 용해되고, 혼합된다. 이러한 크림의 전형적인 예는 물 약 40부, 밀랍 약 20부, 광유 약 40부 및 알루미늄 오일 약 1부를 포함하는 것이다.
연고는, 활성 성분의 용액을 따뜻한 연질 파라핀과 혼합하고 혼합물이 냉각될 수 있게 함으로써, 옥수수 오일과 같은 식물성 오일에서 제형화될 수 있다. 이러한 연고의 전형적인 예는 약 30 중량%의 알루미늄 오일 및 약 70 중량%의 백색 연질 파라핀을 포함하는 것이다.
본 개시는 또한 PARP의 활성 억제에 반응하여 임상 증상을 치료하기 위한 약물의 제조를 위한 본 개시의 화합물의 용도를 포함한다. 약물은 전술한 약학적 조성물을 포함할 수 있다.
다음의 실시예는 본 개시의 방법 및 조성물을 예시하지만, 제한하지는 않는다. 임상 요법에서 정상적으로 직면하고 당업자에게 명백한 다양한 조건 및 파라미터의 다른 적절한 변형 및 적응은 본 개시의 사상 및 범위 내에 있다.
실시예
일반 비고
모든 시약은 상업적 품질을 가졌다. 용매를 건조시키고 표준 방법에 의해 정제하였다. 질량 스펙트럼 분석을 전기분무 계면이 장착된 플랫폼 II(Agilent 6110) 사중극자 질량 분광계에 기록하였다. Br
Figure pct00013
cker Ascend 400 장치 상에서, 400 MHz에서 1H NMR 스펙트럼을 기록하였다. 화학적 이동을 TMS(0.00 ppm)로부터 다운필드 백만분율(ppm)로 기록하였고, J 결합 상수를 헤르츠(Hz)로 보고하였다.
실시예 1
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드
(a) 메틸 3-(비스(터트-부톡시카르보닐)아미노)-5-브로모피콜리네이트의 제조: THF(60 mL) 중 메틸 3-아미노-5-브로모피콜리네이트(3.0 g, 13.0 mmol)의 용액에 (Boc)2O(7.1 g, 32.6 mmol), DIEA(5.1 g, 39.1 mmol) 및 DMAP(318.2 mg, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(30 mL)로 희석하고 DCM(30 mL × 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피(EtOAc/PE, 1 내지 5%)로 정제하여 표제 화합물(3.5 g, 백색 고형분, 수율: 62.5%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 431.20 [M+1]+.
(b) 메틸 3-(비스(터트-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸피콜리네이트의 제조: 디옥산(60 mL) 중 메틸 3-(비스(터트-부톡시카르보닐)아미노)-5-브로모피콜리네이트(3.0 g, 7.0 mmol)의 용액에 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(6.0 mL, 21.0 mmol, THF 중 3.5 M), Cs2CO3(4.6 g, 14.0 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(768.6 mg, 1.05 mmol)를 첨가하였다. 시스템을 배기하고 질소로 3회 역충진하였다. 100℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피(EtOAc/PE, 10 내지 50%)로 정제하여 표제 화합물(2.3 g, 백색 고형분, 수율: 88.2%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 367.30 [M+1]+.
(c) 메틸 3-(비스(터트-부톡시카르보닐)아미노)-5-(브로모메틸)피콜리네이트의 제조: CCl4(3 mL) 중 메틸 3-(비스(터트-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸피콜리네이트(50.0 mg, 0.14 mmol), NBS(24.3 mg, 0.14 mmol) 및 BPO(3.3 mg, 0.01 mmol)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 남아 있음을 나타냈다. 혼합물에 NBS(12.1 mg, 0.07 mmol)를 첨가하고 100℃에서 6시간 동안 추가로 교반하였다. 완료 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 분취-TLC(DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 표제 화합물(30.0 mg, 황색 고형분, 수율: 49.5%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 445.30 [M+1]+.
(d) 메틸 3-(비스(터트-부톡시카르보닐)아미노)-5-((4-(6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피콜리네이트의 제조: ACN(6 mL) 중 메틸 3-(비스(터트-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸피콜리네이트(30.0 mg, 0.07 mmol)의 혼합물에 N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드(17.5 mg, 0.08 mmol), DIEA(43.2 mg, 0.34 mmol) 및 KI(1.1 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC(DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 표제 화합물(40.0 mg 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI, m/z): 585.25 [M+1]+.
(e) 메틸 3-아미노-5-((4-(6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피콜리네이트의 제조: DCM(5 mL) 중 메틸 3-(비스(터트-부톡시카르보닐)아미노)-5-((4-(6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피콜리네이트(40.0 mg, 0.07 mmol)의 용액에 TFA(39.0 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 DCM(10 mL × 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(30.0 mg 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI, m/z): 385.15 [M+1]+.
(f) 5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드의 제조: 톨루엔(10 mL) 중 메틸 3-아미노-5-((4-(6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피콜리네이트(30.0 mg, 0.08 mmol)의 용액에 에틸 이소시아네이트(1 mL), TEA(1 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 잔류물을 물(10 mL)로 희석하고 DCM(10 mL × 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC(DCM/MeOH=10:1)로 정제하고, 수득된 불순한 생성물을 EA(2 mL)로 슬러링하여 목표 화합물(3.5 mg, 백색 고형분, 수율: 12.3%, 3단계에 걸쳐)을 수득하였다.
실시예 2 내지 11의 다음의 화합물은 실시예 1에 기술된 것과 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 12
5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드
(a) 메틸 3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카르복실레이트의 제조: 톨루엔(3.0 mL) 중 디메틸 2-아미노테레프탈레이트(200.0 mg, 1.0 mmol), 에틸 이소시아네이트(228.0 mg, 3.2 mmol), 및 트리에틸아민(180.0 mg, 1.6 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 메탄올(5 mL) 및 농축 염산(3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 물(20 mL) 및 메탄올(20 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(미정제, 480.0 mg, 백색 고형분)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 249.10 [M+1]+, 247.00 [M-1]-.
(b) 3-에틸-7-(하이드록시메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 제조: THF(5 mL) 중 리튬 알루미늄 수소화물(62.0 mg, 1.6 mmol)의 현탁액에 N2 하에 메틸 3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카르복실레이트(200.0 mg, 0.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반한 다음, 1 M HCl(2 mL)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 농축시키고 물(10 mL)로 희석하여 황색 현탁액을 수득하였다. 여과에 의해 고형분을 수집하고, 물(10 mL), 디에틸 에테르(10 mL)로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(80.0 mg, 황색 고형분, 수율: 91%, 2단계에 걸쳐)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 221.20 [M+1]+, 219.15 [M-1]-.
(c) 7-(클로로메틸)-3-에틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 제조: DCM(3 mL) 중 3-에틸-7-(하이드록시메틸) 퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온(80.0 mg, 0.2 mmol)의 현탁액에 DMF(2.4 mg, 0.03 mmol) 및 염화티오닐(231.0 mg, 1.9 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물(미정제, 70.0 mg, 회색 고형분)을 얻었다. MS (ESI, m/z): 239.35 [M+1]+, 237.10[M-1]-.
(d) 5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드의 제조: CH3CN(4 mL) 중 7-(클로로메틸)-3-에틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온(70.0 mg, 위에서 미정제), KI(11.0 mg, 0.1 mmol) 및 N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드 하이드로클로라이드(71.0 mg, 0.3 mmol)의 용액에 DIEA(209.0 mg, 1.6 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 미정제물을 물(10 mL)로 희석하고 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올(10 mL) 및 아세트산에틸(10 mL)로 세척하고, 건조시켜 목표 화합물 (35 mg, 회색 분말, 수율: 23%, 2단계에 걸쳐)을 수득하였다.
실시예 13 내지 14의 다음의 화합물을 실시예 12에 기술된 것과 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 15
5-(4-((3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드
(a) 메틸 4-(브로모메틸)-3-니트로벤조에이트의 제조: CCl4(140 mL) 중 메틸 4-메틸-3-니트로벤조에이트(6.9 g, 35.4 mmol), NBS(6.3 g, 35.4 mmol), 및 BPO(858.0 mg, 3.5 mmol)의 용액을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 완료 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피(EtOAc/PE, 2 내지 5%)로 정제하여 표제 화합물(4.2 g, 황색 고형분, 수율: 43.3%)을 수득하였다.
(b) 메틸 4-((에틸아미노)메틸)-3-니트로벤조에이트의 제조: THF(20mL) 중 에틸아민(6.9mL, 13.8mmol, THF 중 2M), DIEA(1.4g, 10.4mmol)의 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-니트로벤조에이트(10mL THF 중 1.9g, 6.9 mmol)를 -78℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피(EtOAc/PE, 10 내지 20%)로 정제하여 표제 화합물(1.2 g, 황색 고형분, 수율: 72.7%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 239.20 [M+1]+.
(c) 메틸 3-아미노-4-((에틸아미노)메틸)벤조에이트의 제조: EtOH(30 mL) 중 메틸 4-((에틸아미노)메틸)-3-니트로벤조에이트(1.0 g, 4.2 mmol)의 용액에 Fe(941.0 mg, 16.8 mmol) 및 NH4Cl(15 mL H2O 중 2.2 g, 42.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 EtOH(50 mL)로 세척하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 물(50 mL)로 희석하고 DCM(50 mL × 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 제거하고, 잔류물을 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피(EtOAc/PE, 10 내지 50%)로 정제하여 표제 화합물(400.0 mg, 황색 고형분, 수율: 46.0%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 209.05 [M+1]+.
(d) 메틸 3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카르복실레이트의 제조: CH3CN(5 mL) 중 메틸 3-아미노-4-((에틸아미노)메틸)벤조에이트(200.0 mg, 1.0 mmol)의 현탁액에 CDI(623.1 mg, 3.9 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC(P/E=1/1)로 정제하여 표제 화합물(40.0 mg, 황색 고형분, 수율: 17.8%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 235.00 [M+1]+.
(e) 3-에틸-7-(하이드록시메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온의 제조: THF(5 mL) 중 리튬 알루미늄 수소화물(26.0 mg, 0.7 mmol)의 현탁액에 N2 하에 메틸 3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카르복실레이트(40.0 mg, 0.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반한 다음, 1 M HCl(1 mL)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 농축시키고 물(10 mL)로 희석하여 황색 현탁액을 수득하였다. 여과에 의해 고형분을 수집하고, 물(10 mL), 디에틸 에테르(10 mL)로 세척하고, 여액을 제거하여 표제 화합물(35.0 mg, 황색 고형분, 수율: 99.0%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 207.10 [M+1]+.
(f) 7-(클로로메틸)-3-에틸-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온의 제조: DCM(3 mL) 중 3-에틸-7-(하이드록시메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(35.0 mg, 0.2 mmol)의 현탁액에 DMF(1 방울) 및 염화티오닐(80.9 mg, 0.7 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물(미정제, 30.0 mg, 회색 고형분, 수율: 61.2%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI, m/z): 225.05 [M+1]+.
(g) 5-(4-((3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드의 제조: CH3CN(4 mL) 중 7-(클로로메틸)-3-에틸-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(30.0 mg, 0.13 mmol), KI(4.4 mg, 0.03 mmol), 및 N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드 하이드로클로라이드(37.6 mg, 0.16 mmol)의 용액에 DIEA(86.4 mg, 0.67 mmol, 5.0당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 미정제물을 물(10 mL)로 희석하고 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올(10 mL) 및 아세트산에틸(10 mL)로 세척하고, 건조시켜 목표 화합물 (22.8 mg, 황색 고형분, 수율: 41.7%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 409.10 [M+1]+. CDCl3: δ 8.96 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 4H), 3.35 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 3.05 - 2.99 (m, 4H), 2.09 (dd, J = 14.5, 7.3 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 16 내지 39의 다음의 화합물은 실시예 12에 기술된 것과 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 40
5-(3-(3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)벤즈아미도)N-메틸피콜린아미드
(a) N-메틸-5-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미도)피콜린아미드의 제조: DCM(20 mL) 중 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산(1.8 g, 7.15 mmol)의 용액에 옥살릴 염화물(2.7 g, 21.45 mmol) 및 DMF(2 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM(10 mL)에 용해시켜 사용하였다. DCM(20 mL) 중 5-아미노-N-메틸피콜린아미드(0.9 g, 5.96 mmol)의 냉각된 용액에 Et3N(0.9 g, 8.94 mmol) 및 상기 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 에틸 아세테이트, 0~50%)로 정제하여 표제 화합물(1.3 g, 백색 고형분, 수율: 48%)을 수득하였다. MS (ESI,m/z): 381.90 [M+1]+.
(b) 5-(3-(3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)벤즈아미도)N-메틸피콜린아미드의 제조: DMF(4 mL) 및 H2O(1 mL) 중 N-메틸-5-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미도)피콜린아미드(452.0 mg, 1.2 mmol)의 용액에 7-브로모-3-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온(250.0 mg, 1.0 mmol), 탄산세슘(965.0 mg, 3.0 mmol), Pd(dppf)Cl2(74.0 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 시스템을 배기하고 질소로 3회 역충진하고 100℃에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 여과하고, 케이크를 MeOH(10 mL) 및 DMF(10 mL)로 세척하였다. 고형분을 수집하고 DMSO(10 mL)에 용해시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 건조시켜 목표 화합물 (120.0 mg, 백색 고형분, 수율: 28%)을 수득하였다.
실시예 41 내지 47의 다음의 화합물을 실시예 40에 기술된 것과 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 48 내지 113의 다음의 화합물을 실시예 12에 기술된 것과 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 114 내지 122의 다음의 화합물을 실시예 15에 기술된 것과 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 147
PARP1 및 PARP2 화학발광 검정
재조합 폴리 ADP 리보트랜스퍼라아제 1 및 2(PARP1 및 PARP2)(40 ng 효소/웰)의 용액 및 시험할 화합물을 각각 혼합한다. 그런 다음, 히스톤 혼합물로 코팅된 96-웰 플레이트에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, 50 μL의 0.3 ng/mL 스트렙타비딘-HRP를 각 웰에 첨가한다. 플레이트를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로, 플레이트를 스트렙타비딘-HRP로 처리한 다음 ELISA ECL 기질을 첨가하여 화학발광을 생성하고, 화학발광 판독기를 사용하여 측정할 수 있다. PARP1/2 효소 활성에 대한 화합물의 억제율을 다음 식에 따라 계산하였다.
IC50 값은 XL Fit 소프트웨어를 사용하여 s-형상 투여량 반응 곡선 방정식을 피팅함으로써 수득된다. 곡선 방정식은 Y=100 / (1+10^(logC-logIC50))이고, C는 화합물 농도이다.
표 1은 PARP1 및 PARP2 효소 활성(IC50)에 대한 화합물의 억제 효과를 요약하며, 여기서 +++++는 IC50 ≤ 1 nM을 나타내고; ++++++는 1< IC50 ≤10 nM을 나타내고; +++는 10 nM < IC50 ≤ 100 nM을 나타내고; ++는 100 nM < IC50 ≤ 1 μM을 나타내고; +는 IC50 > 1 μM을 나타낸다.
실시예 IC50, nM 실시예 IC50, nM
PARP1 PARP2 PARP1 PARP2
1 +++++ ++ 41 ++++ +
3 +++ + 42 ++++ +
4 ++++ + 47 +++ +
7 +++++ + 61 ++++ +
10 ++++ + 62 ++++ ++
12 ++++ ++ 63 ++++ ++
13 ++++ ++ 67 +++ +
14 ++++ ++ 78 ++++ +
15 ++++ + 83 ++++ ++
16 + + 84 ++++ +
17 ++++ + 104 ++++ +
19 ++++ + 114 ++++ +
21 +++++ +++ 115 ++++ +
22 ++++ + 116 ++++ +
24 +++ + 117 ++++ +
25 ++++ ++ 119 ++++ +
26 ++++ + 122 ++++
27 ++++ ++ 135 ++++ ++
28 ++++ ++ 세나파립 ++++ ++++
29 ++++ ++
30 +++ +++
31 +++++ +
32 ++++ ++
33 ++++ ++
34 ++++ ++
40 ++++ +
본원의 화합물의 대부분은 PARP1 효소 활성에 대한 선택적 억제 효과를 갖는다.
실시예 148
인간 유방암 MDA-MB-436 세포주에 대한 개시된 화합물의 억제의 결정
세포를 완전한 배지(DMEM 배지 + 10% FBS+ 인슐린 + 글루타티온)에서 배양하였다. 컨플루언스가 약 80%에 도달했을 때, 세포를 분해하고 1 mL 피펫으로 접시의 바닥으로부터 부드럽게 분배하였다. 세포 현탁액을 수집하고 500rpm에서 3분 동안 원심분리하였다. 상청액을 버리고, 세포 펠릿을 완전한 배지에 재현탁하였다. 세포를 적절한 비율로 배양 접시에 시딩한 다음, 37℃에서 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다. 세포가 최적의 상태에 있고 컨플루언스가 80%에 도달했을 때 분석을 수행하였다. 1 mL 피펫을 부드럽게 사용하여 대수 성장 단계에서 세포를 수확한 다음, 500rpm에서 3분 동안 원심분리하였다. 상청액을 제거한 후, 신선한 배지를 사용하여 세포를 재현탁한 다음, 세포를 계수하였다. 세포를 96 웰 플레이트에 3000/웰로 시딩하고, 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다. 2일차에, 세포를 100% DMSO 중 1000× 최종 농도로 8회 연속 희석된 투여량의 화합물로 처리하였다. 5 μL의 1000× 화합물 용액을 120× μL 배지(25배 희석)에 첨가하여 1000× 희석 시험된 화합물 용액을 40 시험 화합물 용액에 다음과 같이 제조하였다. 용액을 진동에 의해 혼합하였다. DMSO를 대조군으로서 사용하였다.
플레이트를 인큐베이터로부터 꺼낸 후, 배지를 플레이트 내의 웰로부터 제거하였다. 그런 다음, 웰 당 195 uL의 신선한 배지를 96 웰 플레이트에 첨가하였다. 웰 당 5 μL의 40×개의 시험 화합물 용액을 96 웰 플레이트에 첨가하였다. 마지막으로, 플레이트를 37℃ 5% CO2 인큐베이터에서 7일 동안 인큐베이션하였다. 화합물을 함유하는 배지를 4일차에 1회 변경하였다. 7일 후, 20 μL의 CCK-8을 각 웰에 첨가하고 부드럽게 진탕한 다음, 4시간 동안 배양하였다. 플레이트를 인큐베이션 후 5분 동안 진탕하였다. 다기능 판독 기기를 사용하여 450 nm 및 650 nm 파장의 흡광도 값(OD = 450 nm의 흡광도 값 - 650 nm의 흡광도 값)을 각각 기록하였다.
소프트웨어 GraphPad Prism 6.0에 의해 데이터를 분석하였다. 세포 증식에 대한 화합물의 억제 활성을 화합물 농도에 대한 세포 생존율을 좌표로 사용하여 도표화하였다. 세포 생존율 %= (OD화합물 - OD배경 )/(ODDMSO -OD배경) Х100. IC50 값은 s-형상 투여량 반응 곡선 방정식에 의해 피팅하였다: Y=100 / (1+10^(logC-logIC50)), 및 C는 화합물 농도였다.
표 2는 인간 유방암 세포 MDA-MB-436의 증식에 대한 화합물의 억제 효과 데이터(IC50)를 요약하며, 여기서 ++++는 1<IC50 ≤ 10 nM을 나타내고; +++는 10 nM < IC50 ≤ 100 nM을 나타내고; ++는 100 nM < IC50 ≤ 1 μM을 나타내고; +는 IC50 > 1 μM을 나타낸다.
실시예 IC50 (nM) 실시예 IC50 (nM) 실시예 IC50 (nM)
1 + 41 + 98 ++
2 + 42 + 99 +++
3 + 43 + 100 ++
4 +++ 45 + 101 ++
5 + 46 ++ 102 +++
7 + 47 + 103 +++
9 ++ 50 + 104 ++++
10 + 51 + 105 ++
12 +++ 52 + 109 ++
13 ++++ 53 + 110 +
14 +++ 56 +++ 111 +
15 ++ 57 + 112 +
16 + 58 + 114 +++
17 +++ 59 +++ 115 ++++
19 +++ 61 +++ 116 +++
20 ++ 62 +++ 117 ++++
21 ++++ 63 ++++ 118 +++
22 ++++ 65 ++ 119 ++++
23 ++ 66 ++ 120 +++
24 +++ 67 ++ 121 +++
25 ++++ 68 + 122 +++
26 ++ 69 + 126 ++++
27 + 70 + 131 ++++
28 + 71 + 132 ++++
29 + 72 + 134 +++
30 + 74 + 135 ++++
31 ++ 78 +++ 136 ++++
32 +++ 79 + 137 +++
33 ++++ 80 + 138 +++
34 +++ 81 +++ 141 ++++
35 ++ 82 +++ 144 +++
36 + 83 +++ 세나파립 ++++
37 + 84 +++
38 + 87 +
39 + 94 +++
40 + 95 +++
본원의 화합물은 BRCA 돌연변이를 갖는 인간 유방암 세포 MDA-MB-436의 증식에 양호한 억제 효과를 갖는다.
이제 본 개시를 완전히 설명하였으므로, 당업자는 본 개시의 범주 또는 이의 임의의 구현예에 영향을 미치지 않으면서 광범위하고 동등한 범위의 조건, 제형 및 다른 파라미터 내에서 동일한 것이 수행될 수 있음을 이해할 것이다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 그 전체가 참조로서 본원에 완전히 통합된다.

Claims (15)

  1. 식 I의 화합물:

    또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물로서, 식 중:
    R1은 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 카보시클릭기, 임의 치환된 알케닐 및 임의 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A1, A2 및 A3은 N 및 CR2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    L은 결합 및 R3 및/또는 R4로 임의 치환된 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Cy는 임의 치환된 헤테로고리기, 임의 치환된 아릴, 및 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시 및 임의 치환된 카보시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 할로겐, 시아노, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 알케닐, 및 임의 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; R3 및 R4는 부착된 C와 함께 고리를 형성하고;
    n은 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    식 중 n이 1 또는 2인 경우, -(CH2)n은 =O로 임의 치환되는, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 여기서 R1은 할로겐, 하이드록실 및 -NR'R''로 구성된 군으로부터 선택된 1~5개의 기로 임의 치환된 C1-3 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고, 여기서 R' 및 R''은 각각 독립적으로 H이거나, 하이드록실 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1~5개의 기에 의해 임의 치환된 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고;
    바람직하게는, R1은 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, 또는 C3-4 시클로알킬인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물.
  3. 제1항에 있어서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1-3 알킬이거나, L은 결합 또는 치환되지 않은 알킬렌, 바람직하게는 치환되지 않은 C1-3 알킬렌, 보다 바람직하게는 치환되지 않은 메틸렌인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물.
  4. 제1항에 있어서, R2는 수소, 할로겐, 또는 할로겐 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 기로 임의 치환된 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고; 바람직하게는, R2는 수소, C1-3 알킬, 또는 할로겐인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물.
  5. 제1항에 있어서,
    A1, A2 및 A3 중 하나만이 N이고, 나머지 2개는 독립적으로 CR2이고, 바람직하게는, R2는 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이거나;
    A3은 CH이고, A1 및 A2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR2이고, 여기서 R2는 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이거나;
    A1은 N이고, A2 및 A3 둘 모두는 CH이거나;
    A2는 N이고, A1 및 A3 둘 모두는 CH이거나;
    A1, A2 및 A3 모두는 CR2이고, 각각의 R2는 독립적으로 H, C1-3 알킬 또는 할로겐이거나;
    A3은 CH이고, A1 및 A2 중 하나는 CR2이고, 여기서 R2는 H, C1-3 알킬 또는 할로겐이거나;
    A2 및 A3 둘 모두는 CH이고, A1은 CR2이고, R2는 C1-3 알킬 또는 할로겐인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물.
  6. 제1항에 있어서, Cy는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐화 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알콕시, 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 임의 치환된 4 내지 10원 헤테로고리기, 임의 치환된 C3-8 시클로알킬 및 -(CH2)m C(O)-NRa Rb으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 기로 치환되고;
    여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 임의 치환된 4 내지 10원 헤테로고리기이고; 바람직하게는, Ra 및 Rb 중 적어도 하나는 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 임의 치환된 4 내지 10원 헤테로고리기이고;
    m은 0 내지 5의 정수이고, 바람직하게는, m은 0이고;
    상기 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 임의 치환된 4 내지 10원 헤테로고리기 및 임의 치환된 C3-8 시클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐화 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알콕시, -S(O)2-NR'R'', -NR'R'', -C(O)-NR'R'' 및 임의 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 기로 임의 치환되고; 바람직하게는, Ra 및 Rb의 정의에 있어서, 임의 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, Cy의 정의에서 임의 치환된 4 내지 10원 헤테로고리기 및 임의 치환된 C3-8 시클로알킬 및 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 및 Ra 및 Rb의 정의에서 임의 치환된 4 내지 10원 헤테로고리 기 상의 치환기는 적어도 -C(O)-NR'R''을 포함하고, 임의로 할로겐, C1-4 알콕시, 및 C1-4 알킬 중 어느 하나 또는 둘을 추가로 포함하고;
    상기 R' 및 R''은 각각 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-4 알킬 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬이고; 바람직하게는, R' 및 R''는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고;
    바람직하게는, Cy는 5 내지 10원 헤테로아릴, 바람직하게는 적어도 -C(O)-NR'R''로 치환된 5 내지 10원 질소 함유 헤테로아릴로 치환되고, 할로겐, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 1개 또는 2개의 기로 임의 치환되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물.
  7. 제1항에 있어서, Cy는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 R5로 치환되고:

    여기서, B1, B2, B3 및 B4는 N 및 CR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R7은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐화 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알콕시 및 -NR'R''로 이루어진 군으로부터 선택되고; R' 및 R''는 수소, 임의 치환된 C1-4 알킬, 임의 치환된 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; *는 기가 화합물의 나머지 부분에 부착되는 위치를 나타내는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물.
  8. 제1항에 있어서, 식 I의 화합물은 하기와 같이 식 IIa 및 IIb로 표시되고:

    식 중:
    R1, A1, A2, A3 및 n은 제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    R5는 임의 치환된 아릴 및 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 제6항에 정의된 바와 같고;
    D1, D2, D3 및 D4는 N 및 CR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 카보시클릭기, 임의 치환된 알케닐, 및 임의 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R6은 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-3 알킬 또는 임의 치환된 C1-3 알콕시인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물.
  9. 제8항에 있어서,
    R1은 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬 또는 C3-4 시클로알킬이고;
    A1, A2 및 A3은 N 및 CR2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R2는 수소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐이고;
    R5는 임의 치환된 아미노아실기로 파라 위치에서 치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 피리다지닐이거나; R5는 임의 치환된 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일 또는 4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-8-일이거나; R5는 임의 치환된 피리도피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴이고;
    D1, D2, D3 및 D4는 N 및 CR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R6은 수소, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬 또는 할로겐이고;
    n은 0 또는 1인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물.
  10. 제1항에 있어서, 식 I의 화합물은 하기와 같이 식 IIIa 및 IIIb로 표시되고:

    식 중:
    R1, A1, A2 및 A3은 제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    B1, B2, B3 및 B4는 제7항에 정의된 바와 같고;
    R' 및 R''는 수소, 임의 치환된 C1-4 알킬, 임의 치환된 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 제2항에 정의된 바와 같거나;
    B3 및 R''은 이들이 부착되는 아미도와 함께 6원 헤테로고리기를 형성하는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물.
  11. 제1항에 있어서, 식 I의 화합물은 하기와 같이 식 IVa 및 IVb로 표시되고:

    식 중:
    R1, A1 및 A2는 제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    R''은 제2항에 정의된 바와 같고;
    R7은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐화 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알콕시 및 -NR'R''이고, 여기서 R' 및 R''는 수소, C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 동위원소-치환된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 동위원소-치환된 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물:
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-6-플루오로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((2,4-디옥소-3-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((2,4-디옥소-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-클로로--N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-6-플루오로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((1-에틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((2,4-디옥소-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((2,4-디옥소-3-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-(2-플루오로에틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-클로로-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-8-플루오로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-5-플루오로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피리미딘-2-카르복사미드;
    6-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸니코틴아미드;
    6-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피리다진-3-카르복스아미드;
    2-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피리미딘-5-카르복사미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-에틸-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-에틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-이소프로필피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-(디플루오로메틸)-N-메틸피콜린아미드;
    3-에틸-7-((4-(2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피페라진-1-일)메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온;
    3-에틸-7-((4-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피페라진-1-일)메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온;
    3-에틸-7-((4-(4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-8-일)피페라진-1-일)메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N,N-디메틸피콜린아미드;
    5-(3-(3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)벤즈아미도)N-메틸피콜린아미드;
    5-(3-(3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)벤즈아미도)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(3-(3-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)벤즈아미도)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(3-(3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)-5-플루오로벤즈아미도)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(3-(3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)벤즈아미도)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드;
    5-(3-(3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)벤즈아미도)-N-메틸피콜린아미드;
    6-(3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)-N-(6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)피콜린아미드;
    5-(3-(3-프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)벤즈아미도)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-4-플루오로-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,4-디메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,3-디메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-6-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드;
    5-(4-((6-클로로-3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드;
    3-에틸-7-((4-(2-메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피리딘-2-술폰아미드;
    5-(4-((3-에틸-5-플루오로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피라진-2-카르복사미드;
    5-(1-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페리딘-4-일)-N,6-디메틸피콜린아미드;
    5-(4-((5-클로로-3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드;
    6-클로로-5-(4-((3-에틸-6-플루오로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    6-클로로-5-(4-((3-에틸-5-플루오로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    6-클로로-5-(4-((5-클로로-3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    6-클로로-5-(4-((3-에틸-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    6-클로로-5-(4-((6-클로로-3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    6-클로로-5-(4-((3-에틸-6-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-6-플루오로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드;
    4-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸벤즈아미드;
    4-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로-N-메틸벤즈아미드;
    3-클로로-4-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸벤즈아미드;
    4-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,3-디메틸벤즈아미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,4,6-트리메틸피콜린아미드;
    4-클로로-5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,4-디메틸피리미딘-2-카르복사미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피라진-2-카르복사미드;
    6-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,5-디메틸피리다진-3-카르복스아미드;
    N-사이클로프로필-5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-메틸피콜린아미드;
    6-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,5-디메틸니코틴아미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-이소프로필-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드;
    N-에틸-5-(4-((3-에틸-5-플루오로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-메틸피콜린아미드;
    6-클로로-N-에틸-5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드;
    N-에틸-5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-메틸피콜린아미드;
    N,6-디메틸-5-(4-((3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드;
    6-클로로-N-메틸-5-(4-((3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드;
    5-(4-((2,4-디옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-4-플루오로-N,6-디메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,3,6-트리메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로-N,6-디메틸피콜린아미드;
    3-클로로-5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드;
    6-클로로-5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,3-디메틸피콜린아미드;
    6-클로로-5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,4-디메틸피콜린아미드;
    6-브로모-5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    6-브로모-N-에틸-5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드;
    N-에틸-5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-메틸-N-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    6-클로로-N-메틸-5-(4-((3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드;
    N,6-디메틸-5-(4-((3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드;
    6-클로로-N-에틸-5-(4-((3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드;
    N-에틸-6-메틸-5-(4-((3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드;
    6-클로로-N-에틸-5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드;
    N-에틸-5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-메틸피콜린아미드;
    6-클로로-N-에틸-5-(4-((3-에틸-5-플루오로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드;
    5-(4-((5-플루오로-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드;
    6-클로로-5-(4-((5-플루오로-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    N-에틸-5-(4-((5-플루오로-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-메틸피콜린아미드;
    6-클로로-N-에틸-5-(4-((5-플루오로-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-메톡시-N-메틸피콜린아미드;
    7-((4-(1H-인돌-6-일)피페라진-1-일)메틸)-3-에틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온;
    7-((4-(1H-인다졸-6-일)피페라진-1-일)메틸)-3-에틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온;
    7-((4-(1H-인다졸-5-일)피페라진-1-일)메틸)-3-에틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온;
    7-((4-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피페라진-1-일)메틸)-3-에틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온;
    5-(4-((3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드;
    6-클로로-5-(4-((3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-메틸-N-에틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-클로로-N-에틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-5-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드;
    6-클로로-5-(4-((3-에틸-5-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    N-에틸-5-(4-((3-에틸-5-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-메틸피콜린아미드;
    6-클로로-N-에틸-5-(4-((3-에틸-5-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-5-메톡시-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드;
    6-클로로-5-(4-((3-에틸-5-메톡시-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((5-클로로-3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-에틸-6-메틸피콜린아미드;
    6-클로로-5-(4-((5-클로로-3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-에틸피콜린아미드;
    5-(4-((5-클로로-3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드;
    6-클로로-5-(4-((5-클로로-3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((5-클로로-3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-에틸-6-메틸피콜린아미드;
    6-클로로-5-(4-((5-클로로-3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-에틸피콜린아미드;
    6-클로로-5-(4-((5-클로로-3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-시클로프로필피콜린아미드;
    6-클로로-N-사이클로프로필-5-(4-((3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드;
    N-에틸-5-(4-((3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-5-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드;
    N-사이클로프로필-5-(4-((3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로피콜린아미드;
    5-(4-((5-클로로-3-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드;
    N-사이클로프로필-5-(4-((3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-메틸피콜린아미드;
    6-플루오로-5-(4-((8-플루오로-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N- 메틸피콜린아미드;
    6-플루오로-5-(4-((8-플루오로-3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-시클로프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드;
    N-사이클로프로필-5-(4-((3-에틸-5-플루오로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-5-메톡시-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-N-메틸피콜린아미드;
    5-(4-((3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    4-(4-((3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N,3-디메틸벤즈아미드;
    3-클로로-4-(4-((3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸벤즈아미드.
  13. PARP 활성의 억제에 반응하는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약물을 제조하는 데 있어서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 동위원소-치환된 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 전구약물의 용도로서, 바람직하게는, 질환 또는 병태는 암이고; 바람직하게는, 암은 간암, 흑색종, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 신경아세포종, 유방 암종, 난소 암종, 폐 암종, 빌름스 종양, 자궁경부 암종, 고환 암종, 연조직 육종, 원발성 거대글로불린혈증, 방광 암종, 만성 과립구 백혈병, 원발성 뇌 암종, 악성 흑색종, 소세포 폐 암종, 위 암종, 결장 암종, 악성 췌장 인슐린종, 악성 카르시노이드 암종, 융모막암종, 균상식육종, 두경부 암종, 골형성 육종, 췌장 암종, 급성 과립구 백혈병, 유모 세포 백혈병, 횡문근육종, 카포시 육종, 비뇨생식기 암종, 갑상선 암종, 식도 암종, 악성 고칼슘혈증, 자궁경부 과형성, 신세포 암종, 자궁내막 암종, 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 부신 피질 암종, 피부암, 또는 전립선 암종이고;
    바람직하게는, 상기 약물은 적어도 하나의 공지된 항암제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함하고; 바람직하게는, 항암제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고: 부설판, 멜팔란, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 테모졸로마이드, 벤다무스틴, 시스-플라틴, 미토마이신 C, 블레오마이신, 카보플라틴, 캄프토테신, 이리노테칸, 토포테칸, 독소루비신, 에피루비신, 아클라루비신, 미톡산트론, 메틸하이드록시 일립티신, 에토포시드, 5-아자시티딘, 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 메토트렉세이트, 5-플루오로-2'-데옥시-우리딘, 플루다라빈, 네라라빈, 아라-C, 프랄라트렉세이트, 페메트렉시드, 하이드록시우레아, 티오구아닌, 콜히친, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 익사베필론, 카바지탁셀, 도세탁셀, mAb, 파니투무맙, 네시투무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 라무시루맙, 베바시주맙, 퍼투주맙, 트라스투주맙, 세툭시맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 알렘투주맙, 이브리투모맙, 토시투모맙, 브렌툭시맙, 다라투무맙, 엘로투주맙, T-DM1, 오파투무맙, 디푸툭시맙, 블리나투모맙, 이필리무맙, 아바스틴, 헤르셉틴, 맙테라, 이마티닙, 게피티닙, 엘로티닙, 오스티닙, 아파티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 크리조티닙, 엘로티닙, 라파티닙, 솔루티닙 라페닙, 레고라페닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 애플리버셉트, 수니티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙, 프라티닙, 브루티닙, 카보잔티닙, 생산, 반데타닙, 트라메티닙, 카비티닙, 엑시티닙, 템시롤리무스, 이델라리십, 파조파닙, 에베롤리무스, 타목시펜, 레트로졸, 풀베스트란트, 미토구안히드라존, 옥트레오티드, 레티노산, 비소, 졸레드론산, 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 비스모데지브, 소니데지브, 데노수맙, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 베네토클락스, 알데스류킨(재조합 인간 인터류킨-2), 시푸유셀-T(전립선암 치료 백신);
    바람직하게는, 상기 약물은 방사선요법과 조합하여 사용되는, 용도.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-산화물, 수화물, 동위원소-치환된 유도체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 하나의 공지된 항암제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함하고; 바람직하게는, 적어도 하나의 공지된 항암제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물: 부설판, 멜팔란, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 테모졸로마이드, 벤다무스틴, 시스-플라틴, 미토마이신 C, 블레오마이신, 카보플라틴, 캄프토테신, 이리노테칸, 토포테칸, 독소루비신, 에피루비신, 아클라루비신, 미톡산트론, 메틸하이드록시 일립티신, 에토포시드, 5-아자시티딘, 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 메토트렉세이트, 5-플루오로-2'-데옥시-우리딘, 플루다라빈, 네라라빈, 아라-C, 프랄라트렉세이트, 페메트렉시드, 하이드록시우레아, 티오구아닌, 콜히친, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 익사베필론, 카바지탁셀, 도세탁셀, mAb, 파니투무맙, 네시투무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 라무시루맙, 베바시주맙, 퍼투주맙, 트라스투주맙, 세툭시맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 알렘투주맙, 이브리투모맙, 토시투모맙, 브렌툭시맙, 다라투무맙, 엘로투주맙, T-DM1, 오파투무맙, 디푸툭시맙, 블리나투모맙, 이필리무맙, 아바스틴, 헤르셉틴, 맙테라, 이마티닙, 게피티닙, 엘로티닙, 오스티닙, 아파티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 크리조티닙, 엘로티닙, 라파티닙, 솔루티닙 라페닙, 레고라페닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 애플리버셉트, 수니티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙, 프라티닙, 브루티닙, 카보잔티닙, 생산, 반데타닙, 트라메티닙, 카비티닙, 엑시티닙, 템시롤리무스, 이델라리십, 파조파닙, 에베롤리무스, 타목시펜, 레트로졸, 풀베스트란트, 미토구안히드라존, 옥트레오티드, 레티노산, 비소, 졸레드론산, 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 비스모데지브, 소니데지브, 데노수맙, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 베네토클락스, 알데스류킨(재조합 인간 인터류킨-2), 시푸유셀-T(전립선암 치료 백신).
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