JP7240784B2 - ８，９－ジヒドロイミダゾール［１，２－ａ］ピリミド［５，４－ｅ］ピリミジン－５（６Ｈ）－ケトン類化合物 - Google Patents

８，９－ジヒドロイミダゾール［１，２－ａ］ピリミド［５，４－ｅ］ピリミジン－５（６Ｈ）－ケトン類化合物 Download PDF

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Description

本発明は、薬物化学分野に属する。特に、本発明は、８,９-ジヒドロイミダゾール［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン類化合物、及びそれが治療に有效なＷｅｅ１キナーゼ阻害剤と抗がん剤とする応用に関する。
真核細胞の生長と増殖の過程は、母細胞が、正確にそれの遺伝情報を含むゲノムを複製することで、細胞染色体の有糸分裂より二つの同じ子細胞を産生することを含む。そんな細胞の増殖と分裂の過程は、細胞周期（ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ）に呼ばれ、細胞の前回の分裂完成から次回の分裂完成までの全過程を含む。細胞周期は、四つの生長段階を有し、それぞれに、有糸分裂した後のタンパク質、ＲＮＡなどを多量に合成するＧ１期と、ＤＮＡを合成・複製するＳ期と、有糸分裂前の準備段階Ｇ２期と、細胞が有糸分裂を行うＭ期である。細胞が、細胞の状況と需要に応じて、細胞周期より分裂増殖または停止を決める。細胞の増殖・分裂には、その遺伝情報の完整と正確を確保しなければならない。細胞周期の次の段階に入り、全細胞周期を完成することを行うか否かは、細胞周期過程における複数のチェックポイント（ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ）で保障・完成された。
細胞周期の全過程に、複数の細胞周期チェックポイント（ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ）が存在する。それぞれの細胞周期チェックポイントが、非常に複雑なシステムを含み、かつ、それらは、複数のファクターからなるものである。Ｇ１期内のチェックポイントが、細胞内外の状態を検査することで、細胞周期に入るか否かを決定し、そして、細胞がＳ期のＤＮＡ合成に入るか否かことを決める。Ｇ１チェックポイントは複雑なシステムであり、よく知られるＣＤＫ４／ＣＤＫ６を含む。もう一つの重要なチェックポイントは、細胞がＤＮＡの複製（Ｓ期）を完成して、細胞生長期（Ｇ２期）に入る時期にあり、いわゆるＧ２-Ｍチェックポイントである。このチェックポイントが、細胞がＤＮＡを合成した後のＤＮＡの損傷または欠損をチェックし、それによって細胞が次の染色体を分離する有糸分裂（Ｍ-期）に入ることを決定する。この段階の細胞周期チェックポイントは、複雑なキナーゼＣｄｋ１複合体を含み、Ｃｙｃｌｉｎ-Ｂ-ｃｄｃ２（Ｎｕｒｓｅ, Ｐ．, １９９０, Ｎａｔｕｒｅ ３４４, ５０３-５０８）を含む。Ｃｄｋ１の活性化が、有糸分裂の開始を導き、その後の失活は、有糸分裂の完成を伴う。Ｃｄｋ１の活性は、ｃｄｃ２結合細胞周期タンパク質Ａ（Ｃｙｃｌｉｎ-Ａ）または細胞周期タンパク質Ｂ（Ｃｙｃｌｉｎ-Ｂ）及びそれのリン酸化によって調整される。例えば、細胞周期タンパク質Ｂ-Ｃｄｋ１複合物の活性化が、細胞の有糸分裂を導ける（Ｌｉｎｄｑｖｉｓｔ, Ａ．, など, ２００９, Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｅｌｌ ｂｉｏｌｏｇｙ １８５, １９３-２０２）。細胞が有糸分裂に入る前に、リン酸化が、Ｃｄｃ２を活性を有しない状態に維持する。そのリン酸化状態は、リジンキナーゼＷｅｅ１などによって実現される。なお、Ｍ期の細胞周期チェックポイントもある。
Ｗｅｅ１が、Ｃｄｋ１におけるチロシン１５（Ｙ１５）をリン酸化し、それによってＣｄｋ１の活性を抑制する（ＭｃＧｏｗａｎ, Ｃ．Ｈ．, など, １９９３, Ｔｈｅ ＥＭＢＯ ｊｏｕｒｎａｌ １２, ７５-８５； Ｐａｒｋｅｒ, Ｌ．Ｌ．, など, １９９２, Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５７, １９５５-１９５７）。従って、Ｗｅｅ１は、Ｃｄｋ１活性の肝心な抑制性調節剤であり、Ｇ２-Ｍ期チェックポイントに重要な役割を果たし、ＤＮＡ複製を完成した後に、ＤＮＡが損傷されない状況に有糸分裂に入ることを保証する（Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ, など, １９９７, Ｔｈｅ ＥＭＢＯ ｊｏｕｒｎａｌ １６, ５４５-５５４）。Ｗｅｅ１の喪失または失活が、有糸分裂への時期尚早の進入を引き、有糸分裂の失敗と細胞の死亡を導く（Ｓｔｕｍｐｆｆ, Ｊ．, など, ２００４, Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ １４, ２１４３-２１４８）。ある腫瘍細胞のＧ１期細胞周期チェックポイントは、機能的な欠陥を有し、Ｇ２-Ｍ期のチェックポイントに依存し、細胞周期の進めを保障する（Ｓａｎｃａｒ, Ａ．, など, ２００４, Ａｎｎｕａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ７３, ３９-８５）。それらのがん細胞には、ｐ５３タンパク質機能の欠落により、Ｗｅｅ１の発現の喪失またはＷｅｅ１の活性の抑制は、Ｇ２-Ｍ期のチェックポイントの喪失を引き、腫瘍細胞をＤＮＡ損傷に対して非常に敏感にして、この敏感化は、Ｇ１期のチェックポイントの能力を喪失する腫瘍細胞に特に著しいである（Ｗａｎｇ, Ｙ．, など, ２００４, Ｃａｎｃｅｒ ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ ｔｈｅｒａｐｙ ３, ３０５-３１３）。
以上により、Ｗｅｅ１の活性を抑制することは、選択的に細胞周期のチェックポイントに欠陥があるがん細胞の死亡を促進できる；同時に、細胞周期のチェックポイントが正常である正常な細胞にあまり影響しない。したがって、Ｗｅｅ１の阻害剤は、がん及び他の細胞増殖性疾患の治療のターゲット薬に使用する可能性がある。
なお、Ｗｅｅ１の活性を抑制するは、細胞のＤＮＡ損傷に対する感度を向上させるから、Ｗｅｅ１阻害剤は、ＤＮＡを損傷することまたはＤＮＡの修復機構を抑制することに関連する抗がん剤と併用できる；上記は、ＰＡＲＰ阻害剤とするオラパニ（ｏｌａｐａｒｉｂ）、Ｎｉｒａｐａｒｉｂ、ＲｕｃａｐａｒｉｂとＴａｌａｚｏｐａｒｉｂ；ＨＤＡＣ阻害剤ボリノスタット（Vorinostat）、ロミデプシン（Romidepsin）、パノビノスタット（Panobinostat）とベリノスタット（Belinostat）などと、がんまたは他の細胞増殖性疾患の治療に併用することを含む。Ｗｅｅ１阻害剤は、他の細胞分裂細胞周期のチェックポイントに関連する抗がん剤と併用でき、Ｃｈｋ１／２阻害剤、パルボシクリブ（Palbociclib）のようなＣＤＫ４／６阻害剤、ＡＴＭ／ＡＴＲ阻害剤などと、がん症など疾患の治療に併用することを含む。
Ｋａｒｎａｋなど（Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ, ２０１４, ２０（９）： ５０８５-５０９６）の研究は、Ｗｅｅ１阻害剤ＡＺＤ１７７５とＰＡＲＰ阻害剤ｏｌａｐａｒｉｂとの併用は、膵臓癌に対する放射線療法の感度を高めることができることを表明した。その結果は、Ｗｅｅ１阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤との併用は、膵臓癌に対する放射線療法の感度を高めることを実証し、支持了Ｗｅｅ１を抑制することは、細胞のＰＡＲＰ阻害剤に対する感度を高める仮説を支持する－ＤＮＡの修復とＧ２チェックポイントの機能を抑制することで、輻射治療の感度を高め、最終に、損傷を修復しないＤＮＡを蓄え、細胞の死亡に至る。
なお、報道（ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ, ２０１５, １５： ４６２）によると、Ｗｅｅ１阻害剤ＭＫ１７７５とＣｈｋ１／２阻害剤ＡＺＤ７７６２とを併用し、悪性黒色腫細胞と異種移植モデルに使用する。結果としては、Ｗｅｅ１とＣｈｋ１／２阻害剤との併用は、単一の薬物の抑制效果を相乗でき、それによって腫瘍細胞の増殖能を低下し、かつ細胞のアポトーシス機構を活性化する；異種移植モデルには、両者の併用は、より良くに腫瘍の生長を抑制できる。
ＡＺＤ１７７５は、はじめて前臨床モデルに単剤の抗腫瘍活性を有するＷｅｅ１キナーゼ阻害剤である。第I相臨床研究は、ＡＺＤ１７７５が、ＢＲＣＡ突然変異を有する固形腫瘍患者の単剤効果を示し、かつ腫瘍生検を揃うことで、ターゲティングに関連する変化とＤＮＡの損傷応答が、そのＷｅｅ１キナーゼ抑制機構を実証することを見出した（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ, ２０１５, ３３： ３４０９-３４１５）。２００人以上の患者を含む臨床第Ｉ相の試験に、ＡＺＤ１７７５の、治療後期の固形腫瘍患者の単剤効果と、ゲムシタビン（Gemcitabine）、シスプラチン（Cisplatin）またはカルボプラチン（Carboplatin）と併用する効果を研究し、それは、特定な用量に、単剤としても、化学薬品と併用しても安全かつ耐性があることを示す。１７６個の効果を評価できる患者に、９４（５３％）個は、最優応答とする安定な疾患を有し、１７（１０％）個は、部分的な応答を有する。大切のは、ＡＺＤ１７７５の、ＴＰ５３突然変異の患者（ｎ ＝ １９）における応答率は２１％であるが、ＴＰ５３野生型の患者（ｎ ＝ ３３）における応答率は１２％であり、それが、ＴＰ５３突然変異の患者における大きな可能性を示した（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ, ２０１６ Ｓｅｐ ６, ｐｉｉ： ＪＣＯ６７５９９１）。
Ｗｅｅ１キナーゼ阻害剤として、ＷＯ２０１２１６１８１２が、以下の三環化合物開示した。ただし、Ｘは、ＮまたはＣＲ1である；Ｙは、ＮまたはＣＲ2である；Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨである；Ｒ1とＲ2は、ＨまたはＣ1-6アルキル基である；Ｒ3は、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ2-8アルケニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基などである；Ｒ4は、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インデニル基またはインダニル基、または５-１６元単環、二環または三環ヘテロシクリル基などである。
Figure 0007240784000001
タンパク質キナーゼ阻害剤として、ＷＯ２００５０２１５５１が、以下の四環ピリミジンまたはピリジン化合物を開示した。ただし、Ｘは、ＮまたはＣＨである；Ｙは、ＮＨ、Ｎ（ＣＮ）、ＯまたはＳである；Ｌは、ＣとＮ原子からなる４-原子鎖である；Ｒaは、Ｈ、Ｃ1-8アルキル基、ＣＮ、フェニル基またはベンジル基である；Ｒ1とＲ2は、独立に、置換されても良い飽和または不飽和の５-、６-、または７-元単環、または６-、７-、８-、９-、１０-または１１-元二環（０、１、２、３または４個のＮ、ＯとＳから選べる原子を含み、そのなか、ＯとＳ原子は、同時に存在しなく、環におけるＣ原子は、０、１または２個のオキシル基に置換される）などである。
Figure 0007240784000002
発明の内容
構造式Ｉ、ＩＩとＩＩＩに示すように、キナーゼ阻害剤、特にＷｅｅ１キナーゼ阻害剤として、本発明は、新しい８,９-ジヒドロイミダゾール［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン類化合物を提供する。
本発明は、さらに有効な量の式Ｉ、ＩＩとＩＩＩ化合物を含む、がんを治療するための医薬組成物を提供する。
具体的な実施例において、上記の医薬組成物は、さらに一種類または複数種類の薬学的に許容される、がんを治療するためのキャリアまたは希釈剤を含んでもよい。
具体的な実施例において、上記の医薬組成物は、さらに、一種類以上の、がんを治療するための既知の抗がん剤または薬学的に許容される上記の抗がん剤の塩を含んでもよい。
本発明は、構造式Ｉ、ＩＩとＩＩＩの新しい化合物の調製方法も関する。
式Ｉ、ＩＩとＩＩＩに示すように、キナーゼ阻害剤、特にＷｅｅ１キナーゼ阻害剤として、本発明は、新しい８,９-ジヒドロイミダゾール［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン類化合物を見出した。
本明細書に記載の様々な実施形態の特徴は、任意的に組み合わせることができることを理解される；本明細書の各基の定義は、本明細書に記載の実施形態のいずれに適用され、例えば、アルキル基の置換基はこの実施形態において明確に定義されていない限り、本明細書におけるアルキル基の置換基の定義は、本明細書に記載の実施形態のいずれにも適用される。
具体的に、本発明に用いられる化合物は、式Ｉ化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ：
Figure 0007240784000003
 ただし、Ａは、ＮまたはＣＲ15である；
Ｒ1は水素、置換されても良いＣ1-Ｃ8アルキル基、置換されても良いＣ2-Ｃ8アルケニル基、置換されても良いＣ3-Ｃ8シクロアルキル基、置換されても良いアリール基、置換されても良いヘテロシクリル基または置換されても良いヘテロアリール基である；
Ｒ2は置換されても良いカルボシクリル基、置換されても良いヘテロシクリル基、置換されても良いアリール基、または置換されても良いヘテロアリール基である；
Ｒ3-Ｒ7とＲ15は、独立に、水素、ハロゲン、置換されても良いアミノ基、置換されても良いアルコキシ基、置換されても良いＣ1-Ｃ10アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシルアルキル基、アミノアルキル基、カルボキシルアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミド基、ヒドロキシル基、メルカプト基、アシルオキシ基、アジド基、カルボキシル基、エチレンジオキシ基、ヒドロキシルアミド基または置換されても良いアルキルチオ基である。
一つまたは複数の実施の形態において、Ａは、Ｎである。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、Ｒ1とＲ2は、置換されても良いアリール基である。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、Ｒ3-Ｒ7は、それぞれ独立に、水素、ハロゲンまたはＣ1-Ｃ6アルキル基である。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、Ｒ15は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル基である。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、Ｒ1にある置換基は、以下の基から選ばれるいずれも一つ、二つまたは三つである：ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ基とハロゲン化Ｃ1-Ｃ6アルキル基。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、Ｒ1は、水素、Ｃ1-Ｃ8アルキル基、Ｃ2-Ｃ8アルケニル基、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル基、ヘテロアリール基、と任意的にハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ基とハロゲン化Ｃ1-Ｃ6アルキル基から選べる１-４個の置換基に置換されたアリール基から選ばれる。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、Ｒ1は、任意的に、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ基とハロゲン化Ｃ1-Ｃ6アルキル基から選べる１-４個の置換基で置換されたフェニル基である；ある実施の形態において、置換基の数は、２個である；ある実施の形態において、少なくとも一個の置換基が、オルト位にある；ある実施の形態において、少なくとも一個の置換基は、ハロゲンである；ある実施の形態において、当該フェニル基上の置換基は、二つであり、二つともオルト位にあり、かつその中、少なくとも一つは、ハロゲンである。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、Ｒ1は、置換されても良いピリジン基、ピリミジン基、チオフェン基、フラン基、ピロール基とイミダゾール基から選ばれる。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、Ｒ1は、水素、置換されても良いＣ1-Ｃ8アルキル基、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル基とＣ2-Ｃ8アルケニル基から選ばれる。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、Ｒ2の置換基は、以下の基から選ばれるいずれも一つ、二つ、三つまたは四つである：置換されても良いＣ1-Ｃ6アルキル基、置換されても良いＣ1-Ｃ6アシル基、置換されても良いヘテロシクリル基、ハロゲン、置換されても良いオキシ基、ニトロ基と置換されても良いＣ1-Ｃ6アルキルアミノ基；好ましくは、それらの置換されても良い基の上の置換基は、Ｃ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ1-Ｃ6アシル基、任意的に１-４個のＣ1-Ｃ6アルキル基に置換されたヘテロシクリル基、ハロゲン、-ＮＲaＲbとヒドロキシル基から選ばれる１-４個の基であり、ただし、ＲaとＲbは、それぞれ独立に、ＨとＣ1-Ｃ6アルキル基である；好ましくは、上記のヘテロシクリル基は、ピペラジン基、ピペリジン基、モルホリン基と１,４-ジアザヘテロシクリルヘプチル基から選ばれる。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、Ｒ2の置換基は、以下の基から選ばれるいずれも一つ、二つ、三つまたは四つである：置換されても良いピペラジン基、置換されても良いピペラジン基-Ｃ1-Ｃ4アルキル基、置換されても良いピペリジン基、イミダゾール基、置換されても良い１,４-ジアザヘテロシクリルヘプチル基、Ｃ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ1-Ｃ6アシル基、置換されても良いモルホリン基、モルホリン基-Ｃ1-Ｃ4アルキル基、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-Ｃ6アルキル基、置換されても良いＣ1-Ｃ6アルコキシ基、置換されても良いヒドロキシル基Ｃ1-Ｃ6アルキル基、置換されても良いアミノ基Ｃ1-Ｃ6アルキル基、置換されても良いピペリジニルアミノ基、置換されても良いＣ1-Ｃ6アルキルアミノ基、置換されても良いヘテロシクリルアルキル基-Ｏ-とニトロ基；好ましくは、上記の置換されても良い基の上の置換基は、Ｃ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ1-Ｃ6アシル基、ハロゲン、-ＮＲaＲbとヒドロキシル基に置換されたＣ1-Ｃ6アルキル基から選ばれる１-４個の基であり、ただし、ＲaとＲbは、それぞれ独立に、ＨとＣ1-Ｃ6アルキル基である。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、上記の置換されても良いピペラジン基は、Ｃ1-Ｃ6アルキル基、ヒドロキシル基Ｃ1-Ｃ6アルキル基とＣ1-Ｃ6アシル基から選ばれる１、２または３個の基に置換されても良いピペラジン基である。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、上記のピペラジン基は、少なくともパラ位に１つの置換基を有し、任意的にメタ位に一つまたは二つの置換基を有する。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、上記の置換されても良いピペリジン基は、Ｃ1-Ｃ6アルキル基とＣ1-Ｃ6アルキルアミノ基から選ばれる１個の基に置換されても良いピペリジン基である。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、上記の置換されても良いモルホリン基は、Ｃ1-Ｃ6アルキル基から選ばれる１または２個の基に置換されても良いモルホリン基である。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、Ｒ2は、任意的に置換されるフェニル基、ピリジン基、ピラジン基、テトラヒドロイソキノリン基と２’,３’-ジヒドロ-１’Ｈ-スピロ（シクロプロパン-１,４’-イソキノリン）-７’-イルと４,５,６,７-テトラヒドロピラゾロ［１,５-ａ］ピラジン-２-イルから選ばれる。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、Ｒ2は、任意的に置換されるピペラジン基に置換されたフェニル基、任意的に置換されるピペリジン基に置換されたフェニル基と任意的に１-３個のＣ1-Ｃ6アルキル基またはハロゲンに置換されたテトラヒドロイソキノリン基から選ばれる。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、上記のピペラジン基は、任意的にＣ1-Ｃ6アルキル基、ヒドロキシル基Ｃ1-Ｃ6アルキル基とＣ1-Ｃ6アシル基から選ばれる１-３個の置換基に置換された。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、上記のピペリジン基は、任意的にＣ1-Ｃ6アルキル基とＣ1-Ｃ6アルキルアミノ基から選ばれる１個の置換基に置換された。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、Ｒ4とＲ5は、は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル基とハロゲンから選ばれ、好ましいのは、全てはＨである。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、Ｒ6とＲ7は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル基とハロゲンから選ばれ、好ましいのは、全てはＨである。
本発明が、化合物には、式ＩＩとして示された化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグが好ましいである：
Figure 0007240784000004
 ただし、Ｒ3-Ｒ7は、式Ｉに示された通り；
Ａｒ1は水素、置換されても良いＣ1-Ｃ8アルキル基、置換されても良いＣ2-Ｃ8アルケニル基、置換されても良いＣ3-Ｃ8シクロアルキル基、置換されても良いアリール基、置換されても良いヘテロシクリル基または置換されても良いヘテロアリール基である；及び
Ａｒ2は置換されても良いカルボシクリル基、置換されても良いヘテロシクリル基、置換されても良いアリール基、または置換されても良いヘテロアリール基である；
上記の一つまたは複数の実施の形態において、Ｒ3-Ｒ7は水素である。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、Ａｒ1とＡｒ2は、置換されても良いアリール基であり、より好ましいのは、置換されても良いフェニル基である。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、Ａｒ1の上の置換基は、以下の基から選ばれるいずれも一つ、二つまたは三つである：ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ基とハロゲン化Ｃ1-Ｃ6アルキル基；ある実施の形態において、置換基の数は、２個である；ある実施の形態において、少なくとも一個の置換基が、オルト位にある；ある実施の形態において、少なくとも一個の置換基は、ハロゲンである；ある実施の形態において、当該フェニル基上の置換基は、二つであり、二つともオルト位にあり、かつその中、少なくとも一つは、ハロゲンである。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、Ａｒ1は、置換されても良いヘテロアリール基、と任意的にハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ基とハロゲン化Ｃ1-Ｃ6アルキル基から選べる１-４個の置換基に置換されたアリール基から選ばれる。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、Ａｒ1は、任意的にハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ基とハロゲン化Ｃ1-Ｃ6アルキル基から選べる１-４個の置換基に置換されたフェニル基から選ばれる。好ましくは、それらの実施の形態において、置換基の数は、２個である；より好ましくは、少なくとも一つの置換基が、オルト位にある；より好ましくは、少なくとも一つの置換基は、ハロゲンである。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、Ａｒ1は、置換されても良いピリジン基、ピリミジン基、チオフェン基、フラン基、ピロール基とイミダゾール基から選ばれる。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、Ａｒ2の置換基は、以下の基から選ばれるいずれも一つ、二つ、三つまたは四つである：置換されても良いＣ1-Ｃ6アルキル基、置換されても良いＣ1-Ｃ6アシル基、置換されても良いヘテロシクリル基、ハロゲン、置換されても良いオキシ基、ニトロ基と置換されても良いＣ1-Ｃ6アルキルアミノ基；好ましくは、それらの置換されても良い基の上の置換基は、Ｃ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ1-Ｃ6アシル基、任意的に１-４個のＣ1-Ｃ6アルキル基に置換されたヘテロシクリル基、ハロゲン、-ＮＲaＲbとヒドロキシル基から選ばれる１-４個の基であり、ただし、ＲaとＲbは、それぞれ独立に、ＨとＣ1-Ｃ6アルキル基である；好ましくは、上記のヘテロシクリル基は、ピペラジン基、ピペリジン基、モルホリン基と１,４-ジアザヘテロシクリルヘプチル基から選ばれる。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、Ａｒ2の置換基は、以下の基から選ばれるいずれも一つ、二つ、三つまたは四つである：置換されても良いピペラジン基、置換されても良いピペラジン基-Ｃ1-Ｃ4アルキル基、置換されても良いピペリジン基、イミダゾール基、置換されても良い１,４-ジアザヘテロシクリルヘプチル基、Ｃ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ1-Ｃ6アシル基、置換されても良いモルホリン基、モルホリン基-Ｃ1-Ｃ4アルキル基、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-Ｃ6アルキル基、置換されても良いＣ1-Ｃ6アルコキシ基、置換されても良いヒドロキシル基Ｃ1-Ｃ6アルキル基、置換されても良いアミノ基Ｃ1-Ｃ6アルキル基、置換されても良いピペリジニルアミノ基、置換されても良いＣ1-Ｃ6アルキルアミノ基、置換されても良いヘテロシクリルアルキル基-Ｏ-とニトロ基；好ましくは、上記の置換されても良い基の上の置換基は、Ｃ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ1-Ｃ6アシル基、ハロゲン、-ＮＲaＲbとヒドロキシル基に置換されたＣ1-Ｃ6アルキル基から選ばれる１-4個の基であり、ただし、ＲaとＲbは、それぞれ独立に、ＨとＣ1-Ｃ6アルキル基である。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、上記の置換されても良いピペラジン基は、Ｃ1-Ｃ6アルキル基、ヒドロキシル基Ｃ1-Ｃ6アルキル基とＣ1-Ｃ6アシル基から選ばれる１、２または３個の基に置換されても良いピペラジン基である。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、上記のピペラジン基は、少なくともパラ位に１つの置換基を有し、任意的にメタ位に一つまたは二つの置換基を有する。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、上記の置換されても良いピペリジン基は、Ｃ1-Ｃ6アルキル基とＣ1-Ｃ6アルキルアミノ基から選ばれる１個の基に置換されても良いピペリジン基である。
一つまたは複数の実施の形態において、置換されても良いモルホリン基は、Ｃ1-Ｃ6アルキル基から選ばれる１または２個の基に置換されても良いモルホリン基である。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、Ａｒ2は、任意的に置換されるフェニル基、ピリジン基、ピラジン基、テトラヒドロイソキノリン基と２’,３’-ジヒドロ-１’Ｈ-スピロ（シクロプロパン-１,４’-イソキノリン）-７’-イルと４,５,６,７-テトラヒドロピラゾロ［１,５-ａ］ピラジン-２-イルから選ばれる。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、Ａｒ2は、任意的に置換されるピペラジン基に置換されたフェニル基、任意的に置換されるピペリジン基に置換されたフェニル基と任意的に１-３個のＣ1-Ｃ6アルキル基またはハロゲンに置換されたテトラヒドロイソキノリン基から選ばれる。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、上記のピペラジン基は、任意的にＣ1-Ｃ6アルキル基、ヒドロキシル基Ｃ1-Ｃ6アルキル基とＣ1-Ｃ6アシル基から選ばれる１-３個の置換基に置換された。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、上記のピペリジン基は、任意的にＣ1-Ｃ6アルキル基とＣ1-Ｃ6アルキルアミノ基から選ばれる１個の置換基に置換された。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、Ｒ4とＲ5は、は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル基とハロゲンから選ばれ、好ましいのは、全てはＨである。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、Ｒ6とＲ7は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル基とハロゲンから選ばれ、好ましいのは、全てはＨである。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、Ｒ1またはＡｒ1は、Ｈ；Ｃ1-Ｃ6アルキル基；Ｃ2-Ｃ6アルケニル基；Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル基；チアゾリル基；フラン基；ピロール基；イミダゾール基；ピリミジン基；ピリジン基；と任意的にハロゲン、Ｃ1-Ｃ4アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-Ｃ4アルキル基とＣ1-Ｃ4アルコキシ基から選ばれる１または２個の基に置換されたフェニル基から選ばれる。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、Ｒ1またはＡｒ1は、
Ｈ、
Figure 0007240784000005
 から選ばれる。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、Ｒ2またはＡｒ2は、
Figure 0007240784000006
Figure 0007240784000007
Figure 0007240784000008
 から選ばれる。
ただし、Ｒ8は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ4アルキル基とハロゲン化Ｃ1-Ｃ4アルキル基であり、好ましくのは水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基とトリフルオロメチル基である；Ｒ9は、独立に、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ4アルキル基とハロゲン化Ｃ1-Ｃ4アルキル基であり、好ましくのはフッ素、塩素、メチル基とトリフルオロメチル基である；Ｒ10は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ4アルキル基とＣ1-Ｃ4アルコキシ基であり、好ましくのは水素、フッ素、塩素、メチル基とメトキシ基である；Ｒ11は、独立に、水素、ハロゲンとＣ1-Ｃ4アルキル基であり、好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素とメチル基である；Ｒ12は、独立に、ハロゲンとＣ1-Ｃ4アルコキシ基であり、好ましくは塩素とメトキシ基である；Ｒ13は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ4アルキル基、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ基とヒドロキシル基に置換されたＣ1-Ｃ4アルキル基であり、好ましくは水素、塩素、メチル、メトキシ基とヒドロキシルメチル基である；Ｒ14は、独立に、水素、ハロゲンとＣ1-Ｃ4アルキル基であり、好ましくは水素、塩素とメチル基である。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩの化合物は、下記式ＩＩＩに示された構造を有する：
Figure 0007240784000009
 式の中、
Ａｒ1は、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ基とＣ1-Ｃ6アルキル基から選ばれる１個または２個の置換基に置換されたフェニル基から選ばれる；及び
Ａｒ2は、
以下から選ばれる置換基に置換されたフェニル基：ハロゲン；ニトロ基；任意的に１個のピペラジン基（当該ピペラジン基は、任意的にＣ1-Ｃ4アルキル基から選ばれる１-３個の置換基に置換された）または１個のモルホリン基に置換され、任意的に１-３個のヒドロキシル基に置換され、任意的に１-５個のハロゲンに置換され、または任意的に-ＮＲaＲbに置換されたＣ1-Ｃ6アルキル基；任意的にＣ1-Ｃ6アルキル基またはピペリジン基（当該ピペリジン基は、任意的にＣ1-Ｃ4アルキル基から選ばれる１-３個の置換基に置換された）に置換されたオキシ基；１個の水素はピペリジン基（当該ピペリジン基は、任意的にＣ1-Ｃ4アルキル基から選ばれる１-３個の置換基に置換された）に置換され、もう一個の水素は置換されなく、またはＣ1-Ｃ4アルキル基に置換され、或いは１または２個の水素はＣ1-Ｃ6アルキル基（当該Ｃ1-Ｃ6アルキル基は、任意的に-ＮＲaＲbに置換された）に置換されたアミノ基；任意的にＣ1-Ｃ6アルキル基、ヒドロキシル基Ｃ1-Ｃ6アルキル基とＣ1-Ｃ6アシル基から選ばれる１-３個の置換基に置換されたピペラジン基；任意的に-ＮＲaＲbから選ばれる１個の置換基に置換されたピペリジン基；任意的に１-３個のＣ1-Ｃ6アルキル基に置換された１,４-ジアザヘテロシクリルヘプタン-１-イル；イミダゾール基；と任意的に１-３個のＣ1-Ｃ6アルキル基に置換されたモルホリン基；
任意的にＣ1-Ｃ6アルキル基とハロゲンから選ばれる１-３個の置換基に置換されたテトラヒドロイソキノリン基；
任意的にＣ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ1-Ｃ6アシル基とハロゲンから選ばれる１-３個の置換基に置換された２’,３’-ジヒドロ-１’Ｈ-スピロ（シクロプロパン-１,４’-イソキノリン）-７’-イル；
任意的に１個の任意的に１-３個のＣ1-Ｃ6アルキル基に置換されたピペラジン基に置換されたピリジン基；
任意的に１個の任意的に１-３個のＣ1-Ｃ6アルキル基に置換されたピペラジン基に置換されたピラジン基；及び
任意的に１-３個のＣ1-Ｃ6アルキル基に置換された４,５,６,７-テトラヒドロピラゾロ［１,５-ａ］ピラジン-２-イルから選ばれる；
ただし、ＲaとＲbは、それぞれ独立に、ＨまたはＣ1-Ｃ6アルキル基である。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩＩには、
Ａｒ1は、ハロゲンとＣ1-Ｃ6アルキル基から選ばれる二つの置換基に置換されたフェニル基から選ばれる；及び
Ａｒ2は：置換されたフェニル基、その置換基は、ハロゲンと、ハロゲン化Ｃ1-Ｃ6アルキル基と、Ｃ1-Ｃ6アルキル基と、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ基と、ヒドロキシル基Ｃ1-Ｃ6アルキル基と、ＮＲaＲb-Ｃ1-Ｃ6アルキル基と、任意的に１-３個のＣ1-Ｃ4アルキル基に置換されたピペラジン基に置換されたＣ1-Ｃ4アルキル基と、任意的に１-３個のＣ1-Ｃ4アルキル基に置換されたピペリジン基-Ｏ-と、ＮＲaＲb-Ｃ1-Ｃ6アルコキシ基と、ＮＲaＲb-Ｃ1-Ｃ6アルキル基-ＮＲa-と、Ｃ1-Ｃ6アルキル基、ヒドロキシル基Ｃ1-Ｃ6アルキル基とＣ1-Ｃ6アシル基から選ばれる１-３個の置換基に置換されたピペラジン基と、Ｃ1-Ｃ6アルキル基と-ＮＲaＲbから選ばれる１個の置換基に置換されたピペリジン基と、任意的に１-３個のＣ1-Ｃ6アルキル基に置換された１,４-ジアザヘテロシクリルヘプタン-１-イルと、任意的に１-３個のＣ1-Ｃ6アルキル基に置換されたモルホリン基から選ばれる；Ｃ1-Ｃ6アルキル基とハロゲンからから選ばれる１-３個の置換基に置換されたテトラヒドロイソキノリン基；Ｃ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ1-Ｃ4アシル基とハロゲンから選ばれる１-３個の置換基に置換された２’,３’-ジヒドロ-１’Ｈ-スピロ（シクロプロパン-１,４’-イソキノリン）-７’-イル；及び１-３個のＣ1-Ｃ6アルキル基に置換された４,５,６,７-テトラヒドロピラゾロ［１,５-ａ］ピラジン-２-イルから選ばれる（ただし、ＲaとＲbは、独立にＨとＣ1-Ｃ4アルキル基から選ばれる）。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩＩには、Ａｒ1は、二つのメタ位を、それぞれに、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ3アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-Ｃ3アルキル基とＣ1-Ｃ3アルコキシ基から選ばれる置換基に置換された二置換フェニル基であり、好ましくは、二つの置換基の少なくとも一個は、ハロゲンである；Ａｒ2は、１、２または３個の置換基に置換されたフェニル基、上記の置換基は、ハロゲンと、ハロゲン化Ｃ1-Ｃ6アルキル基と、Ｃ1-Ｃ6アルキル基と、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ基と、ヒドロキシル基Ｃ1-Ｃ6アルキル基と、ＮＲaＲb-Ｃ1-Ｃ6アルキル基と、任意的に１-３個のＣ1-Ｃ4アルキル基に置換されたピペラジン基に置換されたＣ1-Ｃ4アルキル基と、任意的に１-３個のＣ1-Ｃ4アルキル基に置換されたピペリジン基-Ｏ-と、ＮＲaＲb-Ｃ1-Ｃ6アルコキシ基と、ＮＲaＲb-Ｃ1-Ｃ6アルキル基-ＮＲa-と、任意的にＣ1-Ｃ6アルキル基とヒドロキシル基Ｃ1-Ｃ6アルキル基から選ばれる１-３個の置換基に置換されたピペラジン基と、Ｃ1-Ｃ6アルキル基と-ＮＲaＲbから選ばれる１個の置換基に置換されたピペリジン基と、任意的に１-３個のＣ1-Ｃ6アルキル基に置換された１,４-ジアザヘテロシクリルヘプタン-１-イルと、任意的に１-３個のＣ1-Ｃ6アルキル基に置換されたモルホリン基から選ばれる；Ｃ1-Ｃ6アルキル基とハロゲンからから選ばれる１-３個の置換基に置換されたテトラヒドロイソキノリン基；Ｃ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ1-Ｃ4アシル基とハロゲンから選ばれる１-３個の置換基に置換された２’,３’-ジヒドロ-１’Ｈ-スピロ（シクロプロパン-１,４’-イソキノリン）-７’-イルから選ばれる（ただし、ＲaとＲbは、独立にＨとＣ1-Ｃ4アルキル基から選ばれる）。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩＩには、
好ましいＡｒ1は：
Figure 0007240784000010
 より好ましいＡｒ1は：
Figure 0007240784000011
 である；
好ましいＡｒ2は：
Figure 0007240784000012
Figure 0007240784000013
 である；
ただし、Ｒ8は、独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基とトリフルオロメチル基である；Ｒ9は、独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基とトリフルオロメチル基である；Ｒ10は、独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基とメトキシ基である；Ｒ11は、独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基とトリフルオロメチル基である；Ｒ12は、独立に、塩素、フッ素、臭素、メチル基とメトキシ基である；Ｒ13は、独立に、水素、塩素、メチル、メトキシ基とヒドロキシルメチル基である；Ｒ14は、独立に、水素、塩素、臭素とメチル基である；
より好ましいＡｒ2は：
Figure 0007240784000014
 である；
ただし、Ｒ8は、独立に、水素、フッ素、塩素、臭素とメチル基である；Ｒ9は、独立に、水素、塩素とメチル基である；Ｒ10は、独立に、水素、塩素、メチル基とメトキシ基である；Ｒ11は、独立に、水素、フッ素、塩素、臭素とメチル基である；Ｒ12は、独立に、水素、塩素、メチル基とメトキシ基である；Ｒ14は、独立に、水素、塩素とメチル基である。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、上記の化合物は、実施例８３の化合物を含まない；ある実施の形態において、上記の式Ｉ化合物が、Ｒ1のオルト位は二つのメチル基または二つのアルキル基に置換されたフェニル基、Ｒ2はメチル基またはアルキル基に置換されたピペラジン基に一置換されたフェニル基、Ｒ3-Ｒ7はＨである化合物を含まない。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、好ましい式Ｉの化合物は、以下を含むが、それらに限定されない：
６-（２-クロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例２）；
４-（２-クロロフェニル）-８-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-１,２-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリジノ［３,４-ｅ］ピリミジン-５（４Ｈ）-ケトン（実施例３）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例４）；
６-（２-クロロ-６-メチルフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例５）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例６）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-アセチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例７）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例８）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（２,４,４-トリメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例９）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（２’-メチル-２’,３’-ジヒドロ-１’Ｈ-スピロ（シクロプロパン-１,４’-イソキノリン）-７’-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１０）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（２’-アセチル-２’,３’-ジヒドロ-１’Ｈ-スピロ（シクロプロパン-１,４’-イソキノリン）-７’-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１１）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１２）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（２,４,４-トリメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１３）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（２’-メチル-２’,３’-ジヒドロ-１’Ｈ-スピロ（シクロプロパン-１,４’-イソキノリン）-７’-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１４）；
６-（２,６-ジメチルフェニル）-２-（（２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１５）；
６-（２,６-ジメチルフェニル）-２-（（２,４,４-トリメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１６）；
６-（２,６-ジメチルフェニル）-２-（（２’-メチル-２’,３’-ジヒドロ-１’Ｈ-スピロ（シクロプロパン-１,４’-イソキノリン）-７’-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１７）；
６-イソプロピル-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１８）；
６-tert-ブチル-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１９）；
６-シクロプロピル-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例２０）；
６-シクロヘキシル-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例２１）；
６-アリル-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例２２）；
６-（チオフェン-２-イル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例２３）；
６-（フラン-２-イル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例２４）；
６-（１Ｈ-ピロール-２-イル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例２５）；
６-（１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例２６）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,８-ジメチル-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例２７）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-９,９-ジメチル-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例２８）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例３２）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（モルホリンメチル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例３３）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（（３Ｒ,５Ｓ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例３４）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（（３Ｓ,５Ｒ）-４-イソプロピル-３,５-ジメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例３５）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（２-フルオロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例３６）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（２-フルオロ-４-（（３Ｒ,５Ｓ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例３７）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（２-クロロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例３８）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（２-クロロ-４-（（３Ｒ,５Ｓ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例３９）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）-２-（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例４０）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（２-トリフルオロメチル-４-（（３Ｒ,５Ｓ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例４１）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（２-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例４２）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（２-メチル-４-（（３Ｒ,５Ｓ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例４３）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-フルオロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例４４）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-フルオロ-４-（（３Ｒ,５Ｓ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例４５）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-クロロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例４６）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-クロロ-４-（（３Ｒ,５Ｓ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例４７）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）-３-（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例４８）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-トリフルオロメチル-４-（（３Ｒ,５Ｓ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例４９）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例５０）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-メチル-４-（（３Ｒ,５Ｓ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例５１）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）-３-メチルフェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例５２）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（（３Ｓ,５Ｒ）-４-イソプロピル-３,５-ジメチルピペラジン-１-イル）-３-メチルフェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例５３）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-メトキシ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例５４）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）-３-ニトロフェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例５５）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３,５-ジメチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例５６）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（６-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピリジン-３-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例５７）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（２’-イソプロピル-２’,３’-ジヒドロ-１’Ｈ-スピロ［シクロプロパン-１,４’-イソキノリン］-７’-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例５８）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（５-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロピラゾロ［１,５-ａ］ピラジン-２-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例５９）；
６-（２,６-ジフルオロフェニル）-２-（（３-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例６０）；
６-（２-フルオロ-６-トリフルオロメチルフェニル）-２-（（３-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例６１）；
６-（２-フルオロ-６-メチルフェニル）-２-（（３-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例６２）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（４-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例６３）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（４-（（３Ｒ,５Ｓ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例６４）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（４-（（３Ｓ,５Ｒ）-４-イソプロピル-３,５-ジメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例６５）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（２-フルオロ-４-（（３Ｓ,５Ｒ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例６６）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（２-クロロ-４-（（３Ｓ,５Ｒ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例６７）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（２-トリフルオロメチル-４-（（３Ｓ,５Ｒ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例６８）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-フルオロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例６９）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-フルオロ-４-（（３Ｓ,５Ｒ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例７０）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-クロロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例７１）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-クロロ-４-（（３Ｓ,５Ｒ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例７２）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（４-（４メチルピペラジン-１-イル）-３-（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例７３）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-トリフルオロメチル-４-（（３Ｓ,５Ｒ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例７４）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例７５）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-メチル-４-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例７６）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-メチル-４-（（３Ｓ,５Ｒ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例７７）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-メチル-４-（（３Ｓ,５Ｒ）-４-イソプロピル-３,５-ジメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例７８）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（５-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロピラゾロ［１,５-ａ］ピラジン-２-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例７９）；
６-（２-クロロ-６-トリフルオロメチルフェニル）-２-（（３-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例８０）；
６-（２-クロロ-６-メチルフェニル）-２-（（３-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例８１）；
６-（２-クロロ-６-メトキシフェニル）-２-（（３-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例８２）；
６-（２,６-ジメチルフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例８３）；
６-（２,６-ジメチルフェニル）-２-（（４-（（３Ｒ,５Ｓ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例８４）；
６-（４-クロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例８５）；
６-（３-クロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例８６）；
６-（２,４-ジクロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例８７）；
６-（２-クロロ-４-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例８８）；
６-（２-クロロ-３-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例８９）；
６-（２,５-ジクロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例９０）；
６-（２,３-ジクロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例９１）；
６-（ピリミジン-２-イル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例９２）；
２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例９３）；
６-シクロブチル-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例９４）；
６-シクロペンチル-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例９５）；
６-フェニル-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例９６）；
６-（ピリジン-２-イル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例９７）；
６-（ピリジン-３-イル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例９８）；
６-（ピリジン-４-イル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例９９）；
６-（２,６-ジフルオロフェニル）-２-（（３-クロロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１００）；
６-（２,６-ジフルオロフェニル）-２-（（３,５-ジメチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１０１）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（１Ｈ-イミダゾール-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１０２）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-メチル-１,４-ジアザヘテロシクリルヘプタン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１０３）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（（４-メチルピペラジン-１-イル）メチル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１０４）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（２-（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１０５）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（３-（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１０６）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（（１-メチルピペリジン-４-イル）オキシ）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１０７）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（（２-（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１０８）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（（２-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１０９）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（（３-（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１１０）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（（３-（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１１１）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（（１-メチルピペリジン-４-イル）アミノ）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１１２）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（メチル（１-メチルピペリジン-４-イル）アミノ）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１１３）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（１-メチルピペリジン-４-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１１４）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１１５）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-フルオロ-４-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１１６）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-クロロ-４-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１１７）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-ブロモ-４-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１１８）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-メチル-４-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１１９）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-フルオロ-５-メチル-４-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１２０）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（５-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピラジン-２-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１２１）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３,５-ジクロロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１２２）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）- ２-（（３-フルオロ-５-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１２３）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-フルオロ-５-メトキシ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１２４）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-クロロ-５-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１２５）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-クロロ-５-メトキシ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１２６）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-ブロモ-５-メトキシ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１２７）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-メチル-５-トリフルオロメチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミジン［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１２８）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-メトキシ-５-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミジン［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１２９）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（５-クロロ-２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミジン［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１３０）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（２,５-ジメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミジン［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１３１）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（５-クロロ-２,４,４-トリメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミジン［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１３２）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（２,４,４,５-テトラメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミジン［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１３３）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（５’-クロロ-２’-メチル-２’,３’-ジヒドロ-１’Ｈ-スピロ（シクロプロパン-１,４’-イソキノリン）-７’-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１３４）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（２’,５’-ジメチル-２’,３’-ジヒドロ-１’Ｈ-スピロ（シクロプロパン-１,４’-イソキノリン）-７’-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１３５）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３,５-ジクロロ-４-（（３Ｓ,５Ｒ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１３６）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-クロロ-５-メチル-４-（（３Ｓ,５Ｒ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１３７）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（４-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１３８）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-クロロ-４-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１３９）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-ブロモ-４-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１４０）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-メチル-４-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１４１）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３,５-ジクロロ-４-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１４２）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-フルオロ-５-メチル-４-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１４３）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-クロロ-５-メトキシ-４-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１４４）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-ブロモ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１４５）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-メトキシ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１４６）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-クロロ-５-フルオロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１４７）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-フルオロ-５-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１４８）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-フルオロ-５-メトキシ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１４９）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３,５-ジクロロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１５０）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-クロロ-５-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１５１）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-クロロ-５-トリフルオロメチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１５２）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-クロロ-５-メトキシ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１５３）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-ブロモ-５-フルオロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１５４）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-ブロモ-５-クロロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１５５）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-ブロモ-５-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１５６）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-ブロモ-５-メトキシ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１５７）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３,５-ジメチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１５８）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-メトキシ-５-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１５９）；
６-（２-ブロモ-６-クロロフェニル）-２-（（３-フルオロ-５-メチル-４-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１６０）；
６-（２-ブロモ-６-クロロフェニル）-２-（（３-クロロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１６１）；
６-（２-ブロモ-６-クロロフェニル）-２-（（３-ブロモ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１６２）；
６-（２-ブロモ-６-クロロフェニル）-２-（（３-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１６３）；
６-（２-ブロモ-６-クロロフェニル）-２-（（３,５-ジクロロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１６４）；
６-（２-ブロモ-６-クロロフェニル）-２-（（３-フルオロ-５-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１６５）；
６-（２-ブロモ-６-クロロフェニル）-２-（（３-クロロ-５-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１６６）；
６-（２-ブロモ-６-クロロフェニル）-２-（（３-ブロモ-５-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１６７）；
６-（２-フルオロ-６-メチルフェニル）-２-（（３-クロロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１６８）；
６-（２-フルオロ-６-メチルフェニル）-２-（（３,５-ジメチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１６９）；
６-（２-クロロ-６-メチルフェニル）-２-（（３-フルオロ-５-メチル-４-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１７０）；
６-（２-クロロ-６-メチルフェニル）-２-（（３-クロロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１７１）；
６-（２-クロロ-６-メチルフェニル）-２-（（３,５-ジクロロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１７２）；
６-（２-クロロ-６-メチルフェニル）-２-（（３-クロロ-５-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１７３）；
６-（２-クロロ-６-メチルフェニル）-２-（（３,５-ジメチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１７４）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（４-（ピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１７５）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-クロロ-４-（ピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１７６）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-メチル-４-（ピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１７７）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-メトキシ-４-（ピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１７８）；
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-（ヒドロキシルメチル）-４-（ピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１７９）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-（ヒドロキシルメチル）-４-（ピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１８０）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-（ヒドロキシルメチル）-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１８１）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（４-（４-（２-ヒドロキシルエチル）ピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１８２）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（４-モルホリンフェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１８３）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-（（メチルアミノ）メチル）-４-モルホリンフェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１８４）；
６-（２-ブロモ-６-クロロフェニル）-２-（（３-クロロ-４-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１８５）；
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-クロロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミン）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン二塩酸塩（実施例１８６）
またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
ここに用いられる「アルキル基」とは、アルキル基自身または直鎖または分岐として十個までの炭素原子を有する基を指す。有用なアルキル基は、直鎖または分岐のＣ1-Ｃ10アルキル基を含み、好ましいのはＣ1-Ｃ6アルキル基である。ある実施の形態において、アルキル基は、Ｃ1-Ｃ4アルキル基である。典型的なＣ1-Ｃ10アルキル基は、任意的に置換してもよいメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、３-ペンチル基、ヘキシル基とオクチル基を含む。
ここに用いられる「アルケニル基」とは、直鎖または分岐に２-１０個の炭素原子、炭素鎖の長さが限定されない限りに、その中に、少なくとも鎖における二つの炭素原子の間に一つの二重結合を有する基である；好ましいのは、Ｃ2-Ｃ6アルケニル基である。典型的なアルケニル基は、ビニル基、１-プロピレン基、２-プロピレン基、２-メチル-１-プロピレン基、１-ブテニル基と２-ブテニル基を含む。
ここに用いられる「アルキニル基」とは、直鎖または分岐に２-１０個の炭素原子、炭素鎖の長さが限定されない限りに、その中に、少なくとも鎖における二つの炭素原子の間に一つの三重結合を有する基である；好ましいのは、Ｃ2-Ｃ6アルキニル基である。典型的なアルキニル基は、エチニル、１-プロピニル、１-メチル-２-プロピニル、２-プロピニル、１-ブチニルと２-ブチニルを含む。
有用なアルコキシ基は、上記のＣ1-Ｃ10アルキル基、好ましくはＣ1-Ｃ6アルキル基またはＣ1-Ｃ4アルキル基に置換されるオキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基など）を含む。アルコキシ基におけるアルキル基は、任意的に置換されても良い。アルコキシ基の置換基は、ハロゲン、モルホリン基、アミノ基を含むが、それらに限定されない；上記のアミノ基は、アルキルアミノ基とジアルキルアミノ基及びカルボキシル基（そのエステル基も含む）を含む。
有用なアルキルチオ基は、上記のＣ1-Ｃ10アルキル基、好ましくはＣ1-Ｃ6アルキル基に置換されるスルフェニル基を含む；アルキルチオ基におけるアルキル基は、任意的に置換されても良い。そんなアルキルチオ基のスルホキシドとスルホンを含む。
有用なアミノ基と任意的に置換されても良いアミノ基は、-ＮＨ2、-ＮＨＲ’と-ＮＲ’Ｒ’’を含み、ただし、Ｒ’とＲ’’は、任意的に置換されても良いＣ1-Ｃ10アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはアミノ基である。或いは、Ｒ’とＲ’’は、Ｎと一緒に５-８元複素環（例えばピペリジン）を形成し、或いは、Ｒ’とＲ’’は、Ｎ及び他のＮまたはＯと一緒に、５-８元複素環（例えばピペラジン）を形成する。上記のアルキル基と複素環は、任意的に置換されても良い。
本文に、特に説明されない限りに、置換された際に、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、カルボニル基、炭素環と複素環、アリール基、アリール基アルキル基、アリール基アルケニル基、アリール基アルキニル基、ヘテロアリール基とヘテロアリール基アルキル基は、一つまたは複数（例えば１、２、３または４個）の以下の基から選ばれる置換基に置換されても良い：ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ1-Ｃ6アシルアミノ基、Ｃ1-Ｃ6アシルオキシ基、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、Ｃ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ1-Ｃ6アシル基、Ｃ6-Ｃ10アリール基、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ2-Ｃ6アルケニル基、Ｃ2-Ｃ6アルキニル基、Ｃ6-Ｃ10アリール基（Ｃ2-Ｃ6）アルケニル基、Ｃ6-Ｃ10アリール基（Ｃ2-Ｃ6）アルキニル基、飽和と不飽和のヘテロシクリル基またはヘテロアリール基、メチレンジオキシ基、Ｃ1-Ｃ6ハロゲン化アルキル基、Ｃ6-Ｃ10アリール基（Ｃ1-Ｃ6）アルキル基、Ｃ1-Ｃ6ヒドロキシアルキル基、カルバミド基、メルカプト基、アジド基、カルボニル基、ジ（Ｃ1-Ｃ10アルキル基）アミノ基、アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基とアルキルスルフィニル基など。その中に、置換基自身も、任意的に置換されても良い。
特に説明されない限り、置換された際に、好ましくは、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、カルボニル基、炭素環と複素環は、一つまたは複数（例えば１、２、３または４個）の以下の基から選ばれる置換基に置換されても良い：ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ1-Ｃ6アシルアミノ基、Ｃ1-Ｃ6アシル基、Ｃ1-Ｃ6アシルオキシ基、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、Ｃ6-Ｃ10アリール基、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ2-Ｃ6アルケニル基、Ｃ2-Ｃ6アルキニル基、Ｃ6-Ｃ10アリール基（Ｃ2-Ｃ6）アルケニル基、Ｃ6-Ｃ10アリール基（Ｃ2-Ｃ6）アルキニル基、飽和と不飽和のヘテロシクリル基またはヘテロアリール基。
特に説明されない限り、置換された際に、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロアリール基とヘテロアリールアルキル基は、一つまたは複数（例えば１、２、３または４個）の以下の基から選ばれる置換基に置換されても良い：ハロゲン、メチレンジオキシ基、Ｃ1-Ｃ6ハロゲン化アルキル基、Ｃ6-Ｃ10アリール基、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ2-Ｃ6アルケニル基、Ｃ2-Ｃ6アルキニル基、Ｃ6-Ｃ10アリール基（Ｃ1-Ｃ6）アルキル基、Ｃ6-Ｃ10アリール基（Ｃ2-Ｃ6）アルケニル基、Ｃ6-Ｃ10アリール基（Ｃ2-Ｃ6）アルキニル基、Ｃ1-Ｃ6ヒドロキシルアルキル基、ニトロ基、アミノ基、カルバミド基、シアノ基、Ｃ1-Ｃ6アシルアミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、Ｃ1-Ｃ6アシルオキシ基、アジド基、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ基、カルボニル基、カルボキシル基、ジ（Ｃ1-Ｃ10アルキル基）アミノ基、アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基とアルキルスルフィニル基など。
理解すべきは、本文の各実施の形態において、置換基は、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基である際に、当該ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基の置換基の数は、通常に１個である。
ここに用いられる「アリール基」とは、アリール基自身を指し、または他の基の一部とするものである；６～１４個の炭素原子を含有する単環、二環または三環芳香族基を指す。
有用なアリール基は、Ｃ6-Ｃ14アリール基を含み、好ましいのはＣ6-Ｃ10アリール基である。典型的なＣ6-Ｃ14アリール基は、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル、アントリル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル、ビフェニレン基とフルオレニル基を含む。
ここに言った「炭素環」は、シクロアルキル基と部分的に飽和のカルボシクリル基を含む。有用なシクロアルキル基は、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル基である。典型的なシクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基とシクロヘプチル基を含む。
有用な飽和または部分的に飽和のカルボシクリル基は、以上に記載されたシクロアルキル基とシクロアルケニル基（例えばシクロペンテニル基、シクロヘプテニル基とシクロオクテニル基）である。
有用なハロゲンまたはハロゲン基は、フッ素、塩素、臭素とヨウ素を含む。
ここに用いられる「アリールアルキル基」は、上記のＣ6-Ｃ14アリール基のいずれか一つに置換されるＣ1-Ｃ10アルキル基を含む。好ましいアリールアルキル基は、ベンジル基、フェネチル基またはナフチルメチル基である。
ここに用いられる「アリールアルケニル基」は、上記のＣ6-Ｃ14アリール基のいずれか一つに置換されるＣ1-Ｃ10アルケニル基を含む。
ここに用いられる「アリールアルキニル基」は、上記のＣ6-Ｃ14アリール基のいずれか一つに置換されるＣ1-Ｃ10アルキニル基を含む。
ここに用いられる「アリールオキシ基」は、上記のＣ6-Ｃ14アリール基のいずれか一つに置換されるオキシ基を含み、そのアリール基は、任意的に置換されても良い。有用なアリールオキシ基は、フェノキシ基と４-メチルフェノキシ基を含む。
ここに用いられる「アリールアルコキシ基」は、上記のアリール基のいずれか一つに置換されるＣ1-Ｃ10アルコキシ基を含み、そのアリール基は、任意的に置換されても良い。有用なアリールアルコキシ基は、ベンジルオキシ基とフェニルエトキシ基を含む。
有用なハロゲン化アルキル基は、一つまたは複数のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子に置換されるＣ1-Ｃ10アルキル基（好ましいのはＣ1-Ｃ6アルキル基）を含み、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、１,１-ジフルオロエチル基、クロロメチル基、クロロフルオロメチル基とトリクロロメチル基を含む。
有用なアシルアミノ基（アシルアミノ）は、アミノ基の窒素に連結するいずれかのＣ1-Ｃ6アシル基（アルキルアシル基）（例えばアセチルアミノ基、クロロアセトアミド基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、ペンタノイルアミノ基とヘキサノイルアミノ基）であり、及びアリール基に置換されるＣ1-Ｃ6アシルアミノ基（例えばベンゾイルアミノとペンタフルオロベンゾイルアミノ）である。有用なアシル基は、アセチル基のようなＣ1-Ｃ6アシル基を含む。
有用なアシルオキシ基は、酸素（-Ｏ-）に連結するいずれかＣ1-Ｃ6アシル基（アルキルアシル基）（例えばホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロパノイルオキシ基、ブチリルオキシ基、ペンタノイルオキシ基とヘキサノイルオキシ基）である。
本文に用いられる複素環（ヘテロシクリル基）は、飽和または部分的に飽和の３-７元の単環、または７-１０元の二環系を指し、それは、炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓから任意的に選ばれる１-４個のヘテロ原子からなり、ただし、ヘテロ原子の窒素と硫黄は、任意的に酸化されても良く、窒素も任意的に四級化されても良く、かつ二環系における上記に定義された任意の複素環とベンゼン環のフュージョン（fusion）を含む。生成された化合物は、安定である場合に、複素環の炭素原子または窒素原子は、置換されても良い。
有用な飽和または部分的に飽和ヘテロシクリル基は、テトラヒドロフラン基、ピラニル基、ピペリジン基、ピペラジン基、１,４-ジアザヘテロシクリルヘプチル基、ピロールアルキル基、イミダゾールアルキル基、イミダゾリニル基、ジヒドロインドリル基、イソジヒドロインドリル基、キニーネリング基、モルホリン基、イソクロマン基、クロマン基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、テトラヒドロイソキノリン基、２’,３’-ジヒドロ-１’Ｈ-スピロ（シクロプロパン-１,４’-イソキノリン）-７’-イル、４,５,６,７-テトラヒドロピラゾロ［１,５-ａ］ピラジン-２-イル、テトロノイル基（ｔｅｔｒｏｎｏｙｌ）とテトラモイル（ｔｅｔｒａｍｏｙｌ）を含み、それらの基は、任意的に置換されても良い。
ここに用いられる「複素芳香環」は、５-１４個の環原子を含有し、かつ６個、１０個または１４個の(電子を、環体系に共用する。かつ含まれる環原子は、炭素原子と、酸素、窒素、硫黄から任意的に選ばれる１-３個のヘテロ原子である。
有用なヘテロアリール基は、チオフェン基（フェニルチオ基）、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール-３-イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン基、ナフト［２,３-ｂ］チオフェン基、チアントレン基、フラン基、ピラニル基、イソベンゾフラン基、クロメニル基、キサンテニル基、フェノキサンチイニル基（ｐｈｅｎｏｘａｎｔｈｉｉｎｙｌ）、ピロール基、イミダゾール基、ピラゾリル基、ピリジン基（２-ピリジン基、３-ピリジン基と４-ピリジン基を含むが、それらに限定されない）、ピラジン基、ピリミジン基、ピリダジニル基、インドリジニル基、イソインドリル基、３Ｈ-インドリル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、４Ｈ-キナジニル基、イソキノリン基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジン基、キナゾリン基、シンノリニル基、ペトリジニル基、カルバゾール基、β-カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、ペリミジンフェニル基、フェナントロリン基、フェナジニル基、イソチアゾリル基、フェノチアジン基、イソオキサゾリル基、フラザノ基、フェノキサジニル基、１,４-ジヒドロキノキサリン-２,３-ジケトン、７-アミノ基イソクマリン、ピリジノ［１,２-ａ］ピリミジン-４-ケトン、テトラヒドロ化五元［ｃ］ピラゾール-３-イル、ピラゾール［１,５-ａ］ピリミジン基、１,２-ベンゾイソオキサゾール-３-イルのようなベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイミダゾール基、２-ヒドロキシルインドリル基、チアジアゾ基と２-オキソベンゾイミダゾール基を含む。ヘテロアリール基が、その環に窒素原子を有する場合に、そんな窒素原子は、Ｎ-酸化物（例えばピリジン基Ｎ-酸化物、ピラジン基Ｎ-酸化物とピリミジン基Ｎ-酸化物）の形式として存在してもよい。
ここに用いられる「ヘテロアリールオキシ基」は、上記のヘテロアリール基のいずれか一つに置換されるオキシ基を含み、そのヘテロアリール基は、置換基を有しても良い。有用なヘテロアリールオキシ基は、包括ピリジンオキシ基、ピラジンオキシ基、ピロールオキシ基、ピラゾールオキシ基、イミダゾールオキシ基とフェニルチオオキシ基。
ここに用いられる「ヘテロアリールアルコキシ基」は、上記ヘテロアリール基のいずれか一つに置換される任一上記Ｃ1-10アルコキシ基であり、ただし、ヘテロアリール基に、置換基を有しても良い。
本発明の化合物の一部は、光学異性体を含む立体異性体として存在してもよい。本発明は、全ての立体異性体およびそのような立体異性体のラセミ混合物、ならびに当業者に周知の方法に従って分離することができる個々のエナンチオマーを含む。
薬学的に許容される塩的例として、無機と有機酸塩を含み、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸およびシュウ酸塩である；および例えば、ナトリウムヒドロキシ、トリ（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ、トロメタモール）とＮ－メチルグルコサミンのようなアルカリと、を無機と有機塩基塩に形成した。
本発明の化合物のプロドラッグの実施例は、カルボン酸を含有する化合物の単純エステル（例えば本分野の既知方法より、Ｃ1-4醇との縮合で得られるエステル）；ヒドロキシル基を含有する化合物のエステル（例えば本分野の既知方法より、Ｃ1-4カルボン酸、Ｃ3-6二酸またはその酸無水物（例えばコハク酸無水物とフマル酸無水物）との縮合で得られるエステル）；アミノ基を含有する化合物のイミン（例えば本分野の既知方法より、Ｃ1-4アルデヒドまたはケトンとの縮合で得られるイミン）；アミノ基を含有する化合物のカルバメート、例えばＬｅｕなど（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：３６２３-３６２８ （１９９９））とＧｒｅｅｎｗａｌｄなど（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：３６５７-３６６７ （１９９９））に述べられるエステル；アルコールを含有する化合物のアセタールまたはケタール（例えば本分野の既知方法より、クロロメチルメチルエーテルまたはクロロメチルエチルエーテルとの縮合で得られるアセタール）を含む。
本発明の化合物は、当業者に既知される方法または本発明の新方法で調製できる。具体的に、式Ｉの本発明の化合物は、可如反応スキーム１の反応実施例に示されるように調製できる。Ｎ-tert-ブトキシカルボニル-１,２-エチレンジアミンが、置換されたフェニルイソシアネート、例えばＯ-クロロフェニルイソシアネートと、エチルエーテルに、室温において反応され、生成物として（２-（３-（２-クロロフェニル）カルバミド）エチル）tert-ブチルカルバメートを得る。当該tert-ブチルカルバメートが、塩酸ジオキサン溶液と、ジクロロメタンに、室温において反応させ、生成物として１-（２-アミノエチル）-３-（２-クロロフェニル）ウロニウム（塩酸塩）を得る。当該ウロニウム（塩酸塩）と４-クロロ-２-（メチルチオ）ピリミジン-５-ギ酸エチル、ジイソプロピルエチルアミンを、アセトニトリルに加熱反応して、生成物として４-（（２-（３-（２-クロロフェニル）カルバミド）エチル）アミノ）-２-（メチルチオ）ピリミジン-５-ギ酸エチルを得る。４-（（２-（３-（２-クロロフェニル）カルバミド）エチル）アミノ）-２-（メチルチオ）ピリミジン-５-ギ酸エチルを、オキシ塩化リンに加熱反応し、生成物として６-（２-クロロフェニル）-２-（メチルチオ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンを得る。６-（２-クロロフェニル）-２-（メチルチオ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンを、M-クロロペルオキシ安息香酸と、クロロホルムに室温において反応し、生成物として６-（２-クロロフェニル）-２-（メタンスルホニル）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンを得る。当該ケトンと４-（４-メチルピペラジン）アニリンを、イソプロパノールに加熱反応し、目標化合物として６-（２-クロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンを得る。
Figure 0007240784000015
他の関連する化合物は、類似する方法で得られる。例えば、Ｏ-クロロフェニルイソシアネートに代わりに、１-クロロ-３-フルオロ-２-フェニルイソシアネートを使用し、目標化合物として６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンを得られる。４-（４-メチルピペラジン）アニリンの代わりに、４-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）アニリンを使用し、目標化合物として６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンを得られる。４-（４-メチルピペラジン）アニリンの代わりに、２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-アミンを使用し、目標化合物として６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンを得られる。４-（４-メチルピペラジン）アニリンの代わりに、１-（４-アミノフェニル）-Ｎ,Ｎ-ジメチルピペリジン-４-アミンを使用し、目標化合物として６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンを得られる。
本発明の化合物は、反応スキーム２の反応実施例に示されるように調製できる。１-（２-アミノエチル）-３-（２-クロロフェニル）ウロニウムと４,６-ジクロロニコチン酸メチル、ジイソプロピルエチルアミンを、アセトニトリルに混ぜて、加熱反応し、生成物として６-クロロ-４-（（２-（３-（２-クロロフェニル）カルバミド）エチル）アミノ）ニコチン酸メチルを得られる。６-クロロ-４-（（２-（３-（２-クロロフェニル）カルバミド）エチル）アミノ）ニコチン酸メチルを、オキシ塩化リンに、加熱反応し、生成物として８-クロロ-４-（２-クロロフェニル）-１,２-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリジノ［３,４-ｅ］ピリミジン-５（４Ｈ）-ケトンを得られる。８-クロロ-４-（２-クロロフェニル）-１,２-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリジノ［３,４-ｅ］ピリミジン-５（４Ｈ）-ケトン、４-（４-メチルピペラジン）アニリン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、２-ジシクロヘキシルリン-２,４,６-トリイソプロピルビフェニルとリン酸カリウムを、tert-ブタノールと水に混ぜて、加熱反応し、目標化合物として４-（２-クロロフェニル）-８-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-１,２-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリジノ［３,４-ｅ］ピリミジン-５（４Ｈ）-ケトンを得られる。
Figure 0007240784000016
本発明の化合物は、反応スキーム3の反応実施例に示されるように調製できる。反応スキーム１と類似する方法で、２-（メタンスルホニル）-６-（２,６-ジクロロフェニル）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンを調製できる。２-（メタンスルホニル）-６-（２,６-ジクロロフェニル）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン、４-（４-メチルピペラジン-１-イル）アニリンとトリフルオロ酢酸を、アセトニトリルに室温において反応し、目標化合物として６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンを得る。
Figure 0007240784000017
他の関連する化合物は、類似する方法で得られる。例えば、４-（４-メチルピペラジン-１-イル）アニリンの代わりに、２,４,４-トリメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-アミンを使用し、目標化合物として２-（（２,４,４-トリメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル）アミノ）-６-（２,６-ジクロロフェニル）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンを得られる。４-（４-メチルピペラジン-１-イル）アニリンの代わりに、４-（（３Ｒ,５Ｓ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）アニリンを使用し、目標化合物として２-（（４-（（３Ｒ,５Ｓ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-６-（２,６-ジクロロフェニル）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンを得られる。２-（メタンスルホニル）-６-（２,６-ジクロロフェニル）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンの代わりに、２-メタンスルホニル-６-（２-クロロ-４-フルオロフェニル）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンを使用し、目標化合物として２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-６-（２-クロロ-４-フルオロフェニル）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンを得られる。２-（メタンスルホニル）-６-（２,６-ジクロロフェニル）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンの代わりに、２-メタンスルホニル-６-イソプロピル-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンを使用し、目標化合物として６-イソプロピル-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンを得られる。２-（メタンスルホニル）-６-（２,６-ジクロロフェニル）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンの代わりに、２-メタンスルホニル-６-（ピリミジン-２-イル）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンを使用し、目標化合物として２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-６-（ピリミジン-２-イル）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンを得られる。２-（メタンスルホニル）-６-（２,６-ジクロロフェニル）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンの代わりに、２-メタンスルフィニル-６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-８,８-ジメチル-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンを使用し、目標化合物として６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,８-ジメチル-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンを得られる４-（４-メチルピペラジン-１-イル）アニリンの代わりに、１-（４-アミノフェニル）-Ｎ,Ｎ-ジメチルピペリジン-４-アミンを使用し、目標化合物として６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（４-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンを得られる。
本発明の重要な一つは、式Ｉ（本文の上記の式ＩＩと式ＩＩＩ化合物を含む）は、キナーゼ阻害剤、特にＷｅｅ１キナーゼ阻害剤であることを見出した。因此、それらの化合物は、Ｗｅｅ１に関連する疾病、例えばがんの治療に使用できる。
本発明は、動物に有効な量の式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを投薬する治療方法も含む。ただし、上記の治療方法は、キナーゼに関連する疾病、特にＷｅｅ１キナーゼに関連する疾病、例えばがんの治療に用いられる。本発明の方法または医薬組成物に治療または予防されるそれらの疾病は、肝がん、黒色腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳がん、卵巣がん、肺がん、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣がん、軟部肉腫、原発性マクログロブリン血症、膀胱がん、慢性骨髄性白血病、原発性脳がん、悪性黒色腫、小細胞肺がん、胃がん、結腸がん、悪性膵島腫瘍、悪性カルチノイド癌、絨毛がん、菌状息肉腫、頭頸部がん、骨原性肉腫、膵臓がん、急性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器腫瘍、甲状腺がん、食道がん、悪性高カルシウム血症、子宮頸過形成、腎細胞がん、子宮内膜がん、真性赤血球増加症、特発性血小板増加症、副腎皮質がん、皮膚がんおよび前立腺がんを含むが、それらに限定されない。
本発明は、キナーゼ（特にＷｅｅ１）の活性異常による他の疾病（例えば神経学的または神経精神医学的な疾患または病症、例えばうつ病の患者）の治療または予防に用いられることも含む。
本発明の治療方法を実施する際に、一種または多種のそれらの症状を有する患者に、有効な量の医薬製剤を投与する。上記の医薬製剤は、有效な治療濃度で式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を含有し、経口、静脈内、局所または外部投与に用いられる形式に調製し、がんと他の疾病の治療に使用する。投与量は、有效的に一つまたは複数の病症を改善または消除する薬量である。特定な疾病の治療について、有効な量は、疾病と関連する症状を改善またはある方式で軽減することに対して十分である薬量である。こんな薬量は、単一の用量として使用でき、または有效な治療スキームより投与できる。投与量は、疾病を治す可能性があるが、投与は、通常に疾病の症状を改善するためのものである。通常に、繰り返し投与で必要な症状の改善を達成する。
もう一つの実施の形態において、キナーゼ阻害剤とする式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩ化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるキャリアを含有する医薬組成物を提供する。
本発明のもう一つの実施の形態は、有效的にがんを治療できる医薬組成物に関わり、ただし、キナーゼ阻害剤とする式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩ化合物、またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを、少なくとも一つ既知の抗がん剤または抗がん剤の薬学に許容できる塩と併用することを含む。特に、他のＤＮＡ損傷と修復機構に関連する抗がん剤（包括ＰＡＲＰ阻害剤オラパリブ（Olaparib）、ニラパリブ（Ｎｉｒａｐａｒｉｂ）、ルカパリブ（Ｒｕｃａｐａｒｉｂ）とタラゾパリブ（Ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ）；ＨＤＡＣ阻害剤ボリノスタット（vorinostat）、ロミデプシン（romidepsin）、パノビノスタット（Panobinostat）とベリノスタット（Belinostat）；など）との併用を含む。及び他の細胞分裂チェックポイントに関連する抗がん剤（Ｃｈｋ１／２阻害剤、パルボシクリブ（Palbociclib）のようなＣＤＫ４／６阻害剤、ＡＴＭ／ＡＴＲ阻害剤など）との併用を含む。他の抗がん併用治療に用いられる既知の抗がん剤は、アルキル化剤例えばブスルファン（Busulfan）、メルファラン（Melphalan）、クロラムブシル（Chlorambucil）、シクロホスファミド（Cyclophosphamide）、イホスファミド（Isophosphamide）、テモゾロミド（Temozolomide）、ベンダムスチン（Bendamustine）、シスプラチン（Cisplatin）、マイトマイシンC（MitomycinＣ）、ブレオマイシン（Bleomycin）とカルボプラチン（Carboplatin）；トポイソメラーゼＩ阻害剤例えばカンプトテシン（Camptothecin）、イリノテカン（Irinotecan）とトポテカン（Topotecan）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤例えばドキソルビシン（Doxorubicin）、エピルビシン（Epirubicin）、アクラルビシン（Aclarubicin）、ミトキサントロン（Mitoxantrone）、メチルヒドロキシルエリプチシン（Methylhydroxy ellipticine）とエトポシド（Etoposide）；ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗剤例えば５-アザシチジン（5-azacytidine）、ゲムシタビン（Gemcitabine）、５-フルオロウラシル（5-Fluorouracil）とメトトレキサート（Methotrexate）；ＤＮＡ代謝拮抗剤例えば５-フルオロ-２′-デオキシウリジン、フルダラビン（Fludarabine）、ネララビン（Nelarabine）、シタラビン（Cytarabine）、Pralatrexate、ペメトレキセド（pemetrexed）、ヒドロキシカルバミドとチオグアニン（Thioguanine）；抗有糸分裂剤例えばコルヒチン（colchicine）、ビンブラスチン（Vinblastine）、ビンクリスチン（Vincristine）、ビノレルビン（vinorelbine）、タキソール（taxol）、イキサベピロン（Ixabepilone）、カバジタキセル（Cabazitaxel）とドセタキセル（Docetaxel）；抗体例えばモノクローナル抗体、パニツムマブ（panitumumab）、ネシツムマブ（Necitumumab）、ボルマブ（Nivolumab）、ペンブロリズマブ（Pembrolizumab）、ラムシルマブ（Ramucirumab）、ベバシズマブ（Bevacizumab）、ペルツズマブ（Pertuzumab）、トラスツズマブ（Trastuzumab）、セツキシマブ（Cetuximab）、オビヌツズマブ（Obinutuzumab）、オファツムマブ（Ofatumumab）、リツキシマブ（Rituximab）、アレムツズマブ（Alemtuzumab）、イブリツモマブ チウキセタン（ibritumomab tiuxetan）、トシツモマブ（Tositumomab）、ブレンツキシマブ ベドチン（Brentuximab Vedotin）、ダラツムマブ（Daratumumab）、エロツズマブ（Elotuzumab）、Ｔ-ＤＭ１、オファツムマブ（Ofatumumab）、ジヌツキシマブ（Dinutuximab）、ブリナツモマブ（Blinatumomab）、イピリムマブ（Ipilimumab）、アバスチン（Avastin）、ハーセプチン（herceptin）とリツキサン（Rituxan）；キナーゼ阻害剤例えばイマチニブ（Imatinib）、ゲフィチニブ（Gefitinib）、エルロチニブ（Erlotinib）、オシメルチニブ（Osimertinib）、アファチニブ（Afatinib）、セリチニブ（Ceritinib）、アレクチニブ（alectinib）、クリゾチニブ（Crizotinib）、エルロチニブ（Erlotinib）、ラパチニブ（Lapatinib）、ソラフェニブ（Sorafenib）、レゴラフェニブ（regorafenib）、ベムラフェニブ（Vemurafenib）、ダブラフェニブ（dabrafenib）、アフリベルセプト（Aflibercept）、スニチニブ（Sunitinib）、ニロチニブ（Nilotinib）、ダサチニブ（Dasatinib）、ボスチニブ（Bosutinib）、ポナチニブ（Ponatinib）、イブルチニブ（Ibrutinib）、カボザンチニブ（Cabozantinib）、レンバチニブ（Lenvatinib）、バンデタニブ（Vandetanib）、トラメチニブ（Trametinib）、コビメチニブ（Cobimetinib）、アキシチニブ（Axitinib）、テムシロリムス（Temsirolimus）、イデラリシブ（Idelalisib）、パゾパニブ（Pazopanib）、トーリセル（Torisel）とエベロリムス（Everolimus）を含むが、それらに限定されない。他の抗がんの併用治療に用いられる既知の抗がん剤は、タモキシフェン（Tamoxifen）、レトロゾール（Letrozole）、フルベストラント（Fulvestrant）、ミトグアゾン（Mitoguazone）、オクトレオチド（Octreotide）、レチノイン酸（retinoic acid）、三酸化ヒ素、ゾレドロン酸（zoledronic acid）、ボルテゾミブ（Bortezomib）、カルフィルゾミブ（Carfilzomib）、イキサゾミブ（ixazomib）、ビスモデギブ（Vismodegib）、ソニデジブ（Sonidegib）、デノスマブ（Denosumab）、サリドマイド（Thalidomide）、レナリドミド（Lenalidomide）、ベネトクラックス（Venetoclax）、アルデスロイキン（Aldesleukin）（Recombinant Human Interleukin-２）とシプリューセル-T（Sipueucel-T）（前立腺がん治療ワクチン）を含む。
本発明の方法を実施する際に、本発明の化合物は、単一の医薬組成物として、少なくとも一つの既知の抗がん剤と一緒に投与する。なお、本発明の化合物は、少なくとも一つの既知の抗がん薬と分けて投与されてもよい。一つの実施の形態において、化合物が、血液に同時に治療濃度に至る場合に、本発明の化合物と少なくとも一つの既知の抗がん薬は、ほとんど同時に投与されてもよく、即、全ての薬物は、同時に使用されまたはぞくぞくと使用されても良い。もう一つの実施の形態において、化合物が、血液に同時に治療濃度に至る場合に、本発明の化合物と少なくとも一つの既知の抗がん薬は、それぞれの用量スキームにより投与されてよい。
本発明のもう一つの実施の形態は、上記の化合物からなる、腫瘍を有効的に抑制できる、キナーゼ阻害剤とするバイオコンジュゲートである。この腫瘍を抑制できるバイオコンジュゲートは、上記の化合物と、少なくとも一つの既知の医療作用を有する（ハーセプチン（Herceptin）やリツキサン（Rituxan）のような）抗体、またはＤＧＦやＮＧＦのようなオーキシン、またはインターロイキン２や４のようなサイトカイン、または細胞の表面に任意的に結合できる分子からなるものである。当該抗体と他の分子が、上記の化合物をそのターゲットに送れ、それを有效的な抗がん剤にする。このバイオコンジュゲートは、ハーセプチンまたはリツキサンのような医療作用を有する抗体の抗がん效果を向上できる。
本発明のもう一つの実施例は、腫瘍を有效的に抑制できる医薬組成物に関わり、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩに示されるキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ、放射線療法と併用に治療することを含む。この実施例には、本発明の化合物は、放射線療法と同じ時間または異なる時間に投与される。
本発明のもう一つの実施例は、がん手術後の治療に有效的に用いられる医薬組成物に関わり、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩに示されるキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。本発明は、さらに手術で腫瘍を切除した後本発明の医薬組成物で当該哺乳動物のがんを治療する治療方法に関わる。
本発明の医薬組成物は、全ての本発明の化合物の含有量が、有效的にその予期目標を達成できる医薬製剤を含む。人々の需要が異なるが、当業者は、医薬製剤の各部の最適用量を確定できる。通常に、上記の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、哺乳動物に毎日に経口で投与される場合に、用量は、約０．００２５～５０ミリグラム／キログラム体重である。最も好ましいのは、キログラムあたり経口で約０．０１～１０ミリグラム／キログラムを投与する。既知の抗がん薬物も使用する場合に、その使用量を、効果的にその予想される目的を達成できるように設定するべき。当業者にとって、それらの既知の抗がん薬物の最適使用量は、公知なものである。
単位の経口使用量は、約０．０１～５０ミリグラム、最も好ましいのは約０．１～１０ミリグラムの本発明の化合物を含んでも良い。単位の使用量は、一回または複数回で給与してもよい、毎日に一ピースまたは複数ピースにして、ピースごとは約０．１～５０ミリグラム、適当なのは約０．２５～１０ミリグラムの本発明の化合物またはその溶媒和物を含む。
外用製剤において、本発明の化合物の濃度は、グラムあたりキャリア約０．０１～１００ミリグラムである。
本発明の化合物は、未加工の医薬として投与されても良い。本発明の化合物は、薬学的に許容されるキャリア（補助原料と添加剤を含む）を含む適当な医薬製剤の一部として投与されても良い。それらの薬学的に許容されるキャリアは、化合物を薬学的に許容される医薬製剤に加工することに寄与する。好ましい医薬製剤、特にそれらの経口投与製剤（タブレット、錠剤とカプセルのような好ましい投与方式）と注射または経口に適する溶液は、約０．０１％～９９％、最も好ましくは約０．２５％～７５％の活性化合物及び補助原料を含む。
本発明の範囲は、本発明の化合物の無毒の薬学に許容できる塩も含む。酸付加塩は、一つの無毒の薬学に許容される酸溶液と本発明の化合物溶液とを混合することで形成される。上記の酸としては、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸等である。塩基付加塩は、一つの無毒の薬学に許容される塩基溶液と本発明の化合物溶液とを混合することで形成される。上記の塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ハイドロコリン、炭酸ナトリウム、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、N-メチル-グルコサミンなどである。
本発明の医薬製剤は、本発明の化合物の治療效果を得られる場合に、任意の哺乳動物に投与することができる。本発明が、それに限定されないが、それらの哺乳動物に、最も重要なのは人と獣医動物である。
その予期目標を達成するために、本発明の医薬製剤は、任意な手段で投与されても良い。例えば、腸管外、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、経口、髄腔内、頭蓋内、鼻または外用手段で投与されても良い。代わりまたは並行として、経口で投与されても良い。薬の用量は、患者の年齢、健康と体重、并行的に治療する種類、治療の頻度、及び要する治療利益に応じて決定される。
本発明の医薬製剤は、既知の方式で製造されても良い。例えば、伝統的な混合、造粒、インゴット、溶解、または凍結乾燥過程で製造される。経口製剤を製造する際に、固体補助原料と活性化合物を結合し、選択性的に混合物を細かく砕く。需要または必要がある場合に、適量な添加剤を添加した後に、粒子混合物を加工し、タブレットまたは錠剤のコアを得る。
適合な補助原料（特にフィラー）は、例えば乳糖やショ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖類；セルロース製剤および／またはリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウムのようなリン酸カルシウム；及びデンプンペースト（コーンスターチ、小麦澱粉、米澱粉、じゃがいも澱粉を含む）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドンのようなバインダーである。必要に応じて、崩壊剤、例えば上記のデンプン、及びカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、或いはアルギン酸またはその塩（例えばアルギン酸ナトリウム）を添加してもよい。添加剤、特に流れ調整剤と潤滑剤は、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）、および／またはポリエチレングリコールである。需要があれば、錠剤のコアに、胃液を抵抗できる適合なコーティングを提供してもよい。そのため、濃縮糖類溶液を応用できる。この溶液が、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、漆の溶液と好適な有机溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。胃液を耐えるコーティングを調製するために、好適なセルロース溶液、例えば酢酸フタル酸セルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを使用してもよい。薬片または錠剤のコアのコーティングに、染料または色素を添加してもよい。例えば、識別するために、または活性成分用量の組み合わせを代表するために。
他の経口でもよい医薬製剤は、ゼラチンで製造したクリンプカプセル、及びゼラチンと、グリセリンやソルビトールなどの可塑剤からなる密封ソフトカプセルを含む。当該クリンプカプセルは、顆粒状の活性化合物を含有し、それらと、フィラー例えばラクトーズ；バインダー例えば澱粉；および／または潤滑剤例えばタルク粉末またはステアリン酸マグネシウム、及び安定剤とを混合してなるものである。ソフトカプセルには、活性化合物を、適当な液体（例えば油脂または流動パラフィン）に溶解または懸濁することは、好ましいであり、ただし、安定剤を添加してもよい。
胃腸外投与に適する製剤は、活性化合物の水溶液（例えば水溶性塩の溶液と塩基性溶液）を含む。此外、適当な活性化合物の油性注射用懸濁液を使用してもよい。適当な親油性溶媒またはキャリアは、油脂（例えば香油）、合成脂肪酸エステル（例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール４００）、または水添ヒマシ油、またはシクロデキストリンを含む。水性注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増加する物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはグルカンを含んでもよい。懸濁安定剤を含んでもよい。
本発明の一つによると、本発明の化合物が、采用外用と胃腸外配合を採用し、皮膚がんの治療に用いられる。
本発明の外用製剤は、適当なキャリアを選択することで、油、クリーム、ローション、軟膏などを製造されてもよい。適当なキャリアは、植物油または鉱物油、ホワイトミネラルオイル（ホワイトソフトパラフィン）、分岐脂肪または油脂、動物脂肪と高分子のアルコール（Ｃ12より大きい）を含む。好ましいキャリアは、活性成分が、その中に溶解できるキャリアである。乳化剤、安定剤、保湿剤、と抗酸化剤、及び需要に応じて色または香りを与える試薬を含んでもよい。また、それらの外用製剤は、経皮浸透促進剤を含んでも良い。この促進剤の例は、米国特許第３、９８９、８１６と４、４４４、７６２を参照する。
クリームは、鉱油、自己乳化ミツロウと水の混合物で調和し、少量の油（例えばアーモンドオイル）に溶解した活性成分と混合してなることを好ましいである。クリームの典型的な例は、約４０部の水、２０部のミツロウ、４０部の鉱油および１部のアーモンドオイルを含む。
軟膏を、活性成分を含有する植物油（例えばアーモンドオイル）を、暖かいソフトパラフィンを混合した後に、当該混合物を冷却させることで調製してもよい。軟膏の典型的な例は、約３０重量％のアーモンドオイルおよび７０重量％のホワイトソフトパラフィンを含む。
本発明はまた、キナーゼ、特にＷｅｅ１の活性を阻害することに有効である臨床状態を治療するための医薬を製造するための本発明の化合物の使用に関する。これらの薬物は、上記の医薬組成物を含んでもよい。
以下の実施例は例示的なものであり、本発明の方法および製剤を限定するものではない。当業者にとって、他の内容は、自明なものであり、臨床治療に通常に遭遇する様々な条件およびパラメータに対する適切な修正および改良は、本発明の思想と範囲に含まれる。
一般的な説明
使用した試薬はすべて市販品であり、溶媒は標準的な方法に従って乾燥・精製された。エレクトロスプレーのシングル四重極型質量分析計（プラットフォームＩＩ、アジレント６１１０）で、質量分析サンプルを分析する。Ｂｒuｃｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ４００核磁気機器を使用し、４００ ＭＨｚに1Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録し、化学シフトは、ＴＭＳを内部標準として（０．００ｐｐｍ）低磁場からｐｐｍを単位とするように記録され、カップリング定数Ｊ値は、Ｈｚを単位とする。
実施例1
６-（２-クロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン
ａ）（２-（３-（２-クロロフェニル）カルバミド）エチル）tert-ブチルカルバメート：０℃において、Ｏ-クロロフェニルイソシアネート（５００ミリグラム、３．２６ｍｍｏｌ）を、Ｎ-tert-ブトキシカルボニル-１,２-エチレンジアミン（１．５６ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液に徐々に添加した。反応液を、室温において３時間攪拌した後に、濾過し、少量のエチルエーテルでケーキを洗浄し、吸い出した後に、目標化合物として（２-（３-（２-クロロフェニル）カルバミド）エチル）tert-ブチルカルバメート（６２２ ミリグラム、６２％収率、白い固体）を得た。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ （Ｍ＋１） ３１４．３７。
ｂ）１-（２-アミノエチル）-３-（２-クロロフェニル）ウロニウム（塩酸塩）：（２-（３-（２-クロロフェニル）カルバミド）エチル）tert-ブチルカルバメート（６２２ ミリグラム、１．９８ ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ ｍＬ）に溶解し、塩酸ジオキサン溶液（４Ｎ、２０ ｍＬ）を添加した。反応液を、室温において４時間攪拌した後、減圧で溶媒を除去し、目標化合物として１-（２-アミノエチル）-３-（２-クロロフェニル）ウロニウム（塩酸塩）（４７０ ミリグラム、９５％収率、白い固体）を得た。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ （Ｍ＋１） ２１４．４２。
ｃ）４-（（２-（３-（２-クロロフェニル）カルバミド）エチル）アミノ）-２-（メチルチオ）ピリミジン-５-ギ酸エチル：１-（２-アミノエチル）-３-（２-クロロフェニル）ウロニウム（塩酸塩）（２００ミリグラム、０．８ ｍｍｏｌ）、４-クロロ-２-（メチルチオ）ピリミジン-５-ギ酸エチル（２８４ ミリグラム、１．２２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（４８５ミリグラム、３．７５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８ｍＬ）に混合した。窒素保護し、８０℃において攪拌し、３時間反応した後、室温まで冷却し、吸引ろ過し、少量のメタノールでケーキを洗浄し、固体を吸い出し後に、目標化合物として４-（（２-（３-（２-クロロフェニル）カルバミド）エチル）アミノ）-２-（メチルチオ）ピリミジン-５-ギ酸エチル（２７０ミリグラム、８２％収率、白い固体）を得た。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ （Ｍ＋１） ４１０．３３。
ｄ）６-（２-クロロフェニル）-２-（メチルチオ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン：４-（（２-（３-（２-クロロフェニル）カルバミド）エチル）アミノ）-２-（メチルチオ）ピリミジン-５-ギ酸エチル（２００ミリグラム、０．４９ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（８ｍＬ）に溶解し、１１０℃まで加熱し、一晩反応した。減圧で溶媒を除去した後、酢酸エチルを添加して希釈し、飽和の重炭酸ナトリウム水溶液を洗浄し、飽和の食塩水で有机相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮で粗産物を得た。カラムクロマトグラフィーで分離精製し（シリコーン、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１を溶離液とする）、目標化合物として６-（２-クロロフェニル）-２-（メチルチオ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（９２ミリグラム、５４％収率、黄色の固体）を得た。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ （Ｍ＋１） ３４６．３７。
ｅ）６-（２-クロロフェニル）-２-（メタンスルホニル）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン：６-（２-クロロフェニル）-２-（メチルチオ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（９２ミリグラム、０．２７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、M-クロロペルオキシ安息香酸（８０％、１２２ミリグラム、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を、室温において４時間攪拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、単離した。飽和食塩水で有机相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮で粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで分離精製し（シリコーン、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１を溶離液とする）、目標化合物として（５４ミリグラム、５３％収率、淡黄色の固体）を得た。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ （Ｍ＋１） ３７８．３１。
ｆ）６-（２-クロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン：６-（２-クロロフェニル）-２-（メタンスルホニル）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（５４ミリグラム、０．１４ｍｍｏｌ）と４-（４-メチルピペラジン）アニリン（２７ミリグラム、０．１４ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２ｍＬ）に混合した。反応液を、８０℃において１時間攪拌した後、減圧で溶媒を除去し、粗生成物を得た。調製された液体クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、０-１００％アセトニトリル／水は移動相）で分離精製し、目標化合物（１２ミリグラム、１８％収率、白い固体）を得た。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ （Ｍ＋１） ４８９．３９。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6）： δ ８．６１ （ｓ, １Ｈ）, ８．２４－８．１３ （ｍ, ２Ｈ）, ７．６９－７．６２ （ｍ, ２Ｈ）, ７．５３－７．４５ （ｍ, ３Ｈ）, ６．９６－６．８８ （ｍ, ２Ｈ）, ４．１７－４．０７ （ｍ, ２Ｈ）, ３．７８ （ｔ, Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．１３－３．０７ （ｍ, ４Ｈ）, ２．４８－２．４２ （ｍ, ４Ｈ）, ２．２３ （ｓ, ３Ｈ）。
実施例２
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン
実施例１に記載されたものと類似する合成方法で調製し、出発材料は１-クロロ-３-フルオロ-２-フェニルイソシアネート、Ｎ-tert-ブトキシカルボニル-１,２-エチレンジアミン、４-クロロ-２-（メチルチオ）ピリミジン-５-ギ酸エチルと４-（４-メチルピペラジン）アニリンであり、精製した後に、目標化合物として６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（５８ミリグラム、３８％収率、白い固体）を得た。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ （Ｍ＋１） ５０７．３６。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6）： δ ８．６４ （ｓ, １Ｈ）, ８．１７－８．１６ （ｍ, １Ｈ）, ７．７４－７．５１ （ｍ, ４Ｈ）, ７．４８－７．４３ （ｍ, １Ｈ）, ６．９２ （ｄ, Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．１９－４．１１ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８４－３．７７ （ｍ, ２Ｈ）, ３．１５－３．０５ （ｍ, ４Ｈ）, ２．４９－２．４５ （ｍ, ４Ｈ）, ２．２４ （ｄ, Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ, ３Ｈ）。
実施例３
４-（２-クロロフェニル）-８-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-１,２-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリジノ［３,４-ｅ］ピリミジン-５（４Ｈ）-ケトン
ａ）８-クロロ-４-（２-クロロフェニル）-１,２-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリジノ［３,４-ｅ］ピリミジン-５（４Ｈ）-ケトン：実施例１ｃと１ｄに記載された類似する合成方法で調製し、出発材料は、１-（２-アミノエチル）-３-（２-クロロフェニル）ウロニウム（塩酸塩）と４,６-ジクロロニコチン酸メチルであり、精製した後に、目標化合物として８-クロロ-４-（２-クロロフェニル）-１,２-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリジノ［３,４-ｅ］ピリミジン-５（４Ｈ）-ケトン（１７３ミリグラム、６６％収率、淡黄色の固体）を得た。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ （Ｍ＋１） ３３３．２６。
ｂ）４-（２-クロロフェニル）-８-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-１,２-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリジノ［３,４-ｅ］ピリミジン-５（４Ｈ）-ケトン：８-クロロ-４-（２-クロロフェニル）-１,２-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリジノ［３,４-ｅ］ピリミジン-５（４Ｈ）-ケトン（１２０ミリグラム、０．３６ｍｍｏｌ）、４-（４-メチルピペラジン）アニリン（８３ミリグラム、０．４３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３３ミリグラム、０．０３６ｍｍｏｌ）、２-ジシクロヘキシルリン-２,４,６-トリイソプロピルビフェニル（３４ミリグラム、０．０７２ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム（２２９ミリグラム、１．０８ｍｍｏｌ）を、tert-ブタノール（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）に混合した。反応液を、窒素保護に、８０℃において攪拌し、一晩した後に、減圧で溶媒を除去し、粗生成物を得た、調製された液体クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、０-１００％アセトニトリル／水は移動相）で分離精製し、目標化合物として４-（２-クロロフェニル）-８-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-１,２-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリジノ［３,４-ｅ］ピリミジン-５（４Ｈ）-ケトン（５５ミリグラム、３１％収率、白い固体）を得た。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ （Ｍ＋１） ４８８．４０。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6）： δ ９．３７ （ｓ, １Ｈ）, ８．４９ （ｓ, １Ｈ）, ７．６４－７．５９ （ｍ, １Ｈ）, ７．５１－７．３７ （ｍ, ５Ｈ）, ６．９６－６．８８ （ｍ, ２Ｈ）, ５．９５ （ｓ, １Ｈ）, ４．０１－３．８９ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８０－３．７２ （ｍ, ２Ｈ）, ３．１２－３．０６ （ｍ, ４Ｈ）, ２．４８－２．４３ （ｍ, ４Ｈ）, ２．２３ （ｓ, ３Ｈ）。
実施例４
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン
ａ）２-（メタンスルホニル）-６-（２,６-ジクロロフェニル）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン：実施例１ａ-１ｅに記載されたものと類似する合成方法で調製し制得、出発材料はＮ-tert-ブトキシカルボニル-１,２-エチレンジアミン、４-クロロ-２-（メチルチオ）ピリミジン-５-ギ酸エチルと１,３-ジクロロフェニルイソシアネートである。
ｂ）６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン：室温において、２-（メタンスルホニル）-６-（２,６-ジクロロフェニル）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（４０ミリグラム、０．１ｍｍｏｌ）と４-（４-メチルピペラジン-１-イル）アニリン（３０ミリグラム、０．１５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を添加した。反応液を、室温において攪拌し、一晩した後に、減圧で濃縮し、粗生成物をえた、調製された液体クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、０-１００％アセトニトリル／水は移動相）で分離精製し、目標化合物として（１８ミリグラム、３６％収率、黄色の固体）を得た。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ （Ｍ／２＋１） ２６３．１６。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6）： δ １０．２７ （ｓ, １Ｈ）, ８．６５ （ｓ, １Ｈ）, ７．７５－７．５９ （ｍ, ３Ｈ）, ７．６１－７．４１ （ｍ, ２Ｈ）, ６．９３ （ｄ, Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．２３－４．０８ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８７－３．７５ （ｍ,２Ｈ）, ３．１９－２．９９ （ｍ, ４Ｈ）, ２．４９－２．４５ （ｍ, ４Ｈ）, ２．２４ （ｓ, ３Ｈ）。
実施例１に記載されたものと類似する合成方法で、下記の実施例６-８の化合物を調製し、出発材料は２-（メタンスルホニル）-６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１ａ-１ｅに記載されたものと類似する合成方法で調製され、出発材料はＮ-tert-ブトキシカルボニル-１,２-エチレンジアミン、４-クロロ-２-（メチルチオ）ピリミジン-５-ギ酸エチルと１-クロロ-３-フルオロ-２-フェニルイソシアネートである）と相応的な置換されたアニリンまたは置換されたテトラヒドロイソキノリンアミンである。
実施例４ｂに記載されたものと類似する合成方法で下記の実施例５、９－２６の化合物を調製し、出発材料は２-（メタンスルホニル）-６-置換基-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（または２-（メタンスルフィニル）-６-置換基-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン）（実施例１ａ-１ｅに記載されたものと類似する合成方法で調製され、出発材料はＮ-tert-ブトキシカルボニル-１,２-エチレンジアミン、４-クロロ-２-（メチルチオ）ピリミジン-５-ギ酸エチルと相応的な置換されたフェニルイソシアネート）と相応的な置換されたアミンである。
Figure 0007240784000018
Figure 0007240784000019
Figure 0007240784000020
Figure 0007240784000021
Figure 0007240784000022
Figure 0007240784000023
Figure 0007240784000024
Figure 0007240784000025
Figure 0007240784000026
Figure 0007240784000027
Figure 0007240784000028
Figure 0007240784000029
実施例１ａ-ｅと４ｂに記載されたものと類似する合成方法で、実施例２７と２８の化合物を調製し、出発材料は１-クロロ-３-フルオロ-２-フェニルイソシアネート、（１-アミノ-２-メチルプロピル-２-イル）tert-ブチルカルバメートまたは２-アミノ-２-メチルプロピルtert-ブチルカルバメート、４-クロロ-２-（メチルチオ）ピリミジン-５-ギ酸エチルと４-（４-メチルピペラジン）アニリンである。
実施例２７
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,８-ジメチル-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン
白い固体（６０ミリグラム、６３％収率）。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ （Ｍ＋１） ５３５．２８。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6） δ １０．２５ （ｂｒ ｓ, １Ｈ）, ８．６４ （ｓ, １Ｈ）, ７．７６-７．５９ （ｍ, ２Ｈ）, ７．５８－７．４９ （ｍ, ２Ｈ）, ７．４９－７．４２（ｍ, １Ｈ）, ６．９４ （ｄ, Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．９３－３．８１ （ｍ, ２Ｈ）, ３．１０ （ｔ, Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ, ４Ｈ）, ２．４５ （ｔ, Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ, ４Ｈ）, ２．２２ （ｓ, ３Ｈ）, １．２３ （ｄ, Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ, ６Ｈ）。
実施例２８
６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-９,９-ジメチル-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン
黄色の固体（１０ミリグラム、１９％収率）。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： （Ｍ＋１） ５３５．２４。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6） δ １０．１７ （ｂｒ ｓ, １Ｈ）, ８．６６ （ｓ, １Ｈ）, ７．６０－７．４２ （ｍ, ５Ｈ）, ６．９４ （ｄ, Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．５５ （ｓ, ２Ｈ）, ３．１１ （ｔ, Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ, ４Ｈ）, ２．４７ （ｔ, Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ, ４Ｈ）, ２．２３ （ｓ, ３Ｈ）, １．７６－１．５７ （ｍ, ６Ｈ）。
実施例２９
２-メタンスルホニル-６-（ピリミジン-２-イル）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン
ａ）（４-ニトロフェニル-ピリミジン-２-イル）カルバメート：２-アミノピリミジン（１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（１．６６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃において、p-ニトロフェニルクロロホルメート（２．１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、反応液を、０℃において攪拌し、１０ｍｉｎ反応し、吸引ろ過し、ジクロロメタンでケーキを洗浄し、乾燥し、目標化合物として（１．６ ｇ、６０％収率、白い固体）を得た。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］+ ２６１．０８。
ｂ）（２-（３-（ピリミジン-２-イル）カルバミド）エチル）tert-ブチルカルバメート：（４-ニトロフェニル-ピリミジン-２-イル）カルバメート（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）と（２-アミノエチル）tert-ブチルカルバメート（１．８５ ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に添加し、反応混合物を、マイクロ波リアクターに８０℃に１ｈ反応した。室温まで冷却し、減圧濃縮で粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで分離精製し（シリコーン、ジクロロメタン：メタノール＝10：１を溶離液とする）、目標化合物として（７６０ミリグラム、７０％収率、黄色の固体）を得た。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］+ ２８２．２１。
ｃ）２-メタンスルホニル-６-（ピリミジン-２-イル）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン：実施例１ｂ-１ｅに記載されたものと類似する合成方法で調製し、出発材料は（２-（３-（ピリミジン-２-イル）カルバミド）エチル）tert-ブチルカルバメートと４-クロロ-２-（メチルチオ）ピリミジン-５-ギ酸エチルであり、精製した後に、淡黄色の固体を得た。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］+ ３４６．１１。
実施例３０
２-フルオロ-４-（（３Ｒ,５Ｓ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）アニリン
ａ）（２Ｓ,６Ｒ）-１,２,６-トリメチル-４-（３-フルオロ-４-ニトロフェニル）ピペラジン：室温において、（２Ｓ,６Ｒ）-１,２,６-トリメチルピペラジン（４０３ミリグラム、３．１４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．８２ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）と２,４-ジフルオロニトロベンゼン（５００ミリグラム、３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を、８０℃において攪拌し、３ｈ反応した後、室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で抽出し、単離した。飽和食塩水で有机相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮で粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで分離精製し（シリコーン、ジクロロメタン：メタノール＝20：１を溶離液とする）、目標化合物として（２６８ミリグラム、３２％収率、黄色の固体）を得た。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］+ ２６８．２１。
ｂ）２-フルオロ-４-（（３Ｒ,５Ｓ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）アニリン：室温において、（２Ｓ,６Ｒ）-１,２,６-トリメチル-４-（３-フルオロ-４-ニトロフェニル）ピペラジン（２６８ミリグラム、１．０ｍｍｏｌ）を溶解した酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム/カーボン（３０ミリグラム）を添加した。反応液を、水素ガスで三回置換し、室温で一晩水素化した後、吸引ろ過でパラジウム/カーボンを除去し、濾液を減圧で濃縮し、目標化合物として（２３０ミリグラム、９６％収率、黄色の固体）を得た。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］+ ２３８．３２。
実施例３１
２-クロロ-４-（（３Ｒ,５Ｓ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）アニリン
室温において、（２Ｓ,６Ｒ）-１,２,６-トリメチル-４-（３-クロロ-４-ニトロフェニル）ピペラジン（実施例３０ａと類似する合成方法で調製し、出発材料は（２Ｓ,６Ｒ）-１,２,６-トリメチルピペラジンと２-クロロ-４-フルオロ-１-ニトロベンゼンである。２００ミリグラム、０．７１ｍｍｏｌ）を溶解したエタノール／水（１０／２．５ｍＬ）溶液に、鉄粉（１８５ミリグラム、３．３１ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（１８８ミリグラム、３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を、窒素ガスで三回置換し、５０℃において攪拌し、４ｈ反応した後、室温まで冷却し、吸引ろ過で鉄粉を除去し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶解し、単離し、飽和食塩水で有机相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮で粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで分離精製し（シリコーン、ジクロロメタン：メタノール＝15：１を溶離液とする）、目標化合物として（１６０ミリグラム、８９％収率、黄色のオイル状物）を得た。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］+ ２５４．２４。
他の置換アミンは、上記の実施例３０または実施例３１と類似する合成方法で調製され、または当業者が既知した方法で合成された。
実施例1に記載されたものと類似する合成方法で下記の実施例３２-３３、３６、５４-５６と８５-８７の化合物を調製し、出発材料は２-（メタンスルホニル）-６-置換基-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１ａ-１ｅに記載されたものと類似する合成方法で調製され、出発材料はＮ-tert-ブトキシカルボニル-１,２-エチレンジアミン、４-クロロ-２-（メチルチオ）ピリミジン-５-ギ酸エチルと相応的な置換されたフェニルイソシアネート）と相応的な置換されたアニリンである。
実施例４ｂに記載されたものと類似する合成方法で下記の実施例３４-３５、３７-５３、５７-８４と８８-９２の化合物を調製し、出発材料は２-（メタンスルホニル）-６-置換基-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（または２-（メタンスルフィニル）-６-置換基-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン）（実施例１ａ-１ｅに記載されたものと類似する合成方法で調製され、出発材料はＮ-tert-ブトキシカルボニル-１,２-エチレンジアミン、４-クロロ-２-（メチルチオ）ピリミジン-５-ギ酸エチルと相応的な置換されたフェニルイソシアネート；実施例２９）と相応的な置換されたアミンである。
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実施例1に記載されたものと類似する合成方法で下記の実施例１０２、１０３と１０５－１１５の化合物を調製し、出発材料は２-（メタンスルホニル）-６-置換基-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（または２-（メタンスルフィニル）-６-置換基-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン）（実施例１ａ-１ｅに記載されたものと類似する合成方法で調製され、出発材料はＮ-tert-ブトキシカルボニル-１,２-エチレンジアミン、４-クロロ-２-（メチルチオ）ピリミジン-５-ギ酸エチルと相応的な置換されたフェニルイソシアネート）と相応的な置換されたアニリンである。
実施例４ｂに記載されたものと類似する合成方法で下記の実施例９３－１０１、１０４と１１６－１８４の化合物を調製し、出発材料は２-（メタンスルホニル）-６-置換基-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（または２-（メタンスルフィニル）-６-置換基-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン）（実施例１ａ-１ｅに記載されたものと類似する合成方法で調製され、出発材料はＮ-tert-ブトキシカルボニル-１,２-エチレンジアミン、４-クロロ-２-（メチルチオ）ピリミジン-５-ギ酸エチルと相応的な置換されたフェニルイソシアネート）と相応的な置換されたアミンである。
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実施例１８６
６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-クロロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミン）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン二塩酸塩
２-（（３-クロロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-６-（２,６-ジクロロフェニル）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例７１、１．０グラム、１．８ミリモル）を、アセトニトリル（５ミリリットル）と純水（５ ミリリットル）に溶解し、塩酸（１Ｎ、３．６ミリリットル）を添加した。当該混合物を、凍結乾燥機に入り、４８時間凍結乾燥した後に、目標化合物（１．０９克、９６％収率、黄色の固体）を得た。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ （Ｍ＋１） ５５７．１６。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6）： δ １０．６４ （ｂｒｓ, ２．５Ｈ）, ８．８２ （ｓ, １Ｈ）, ８．０１ －７．９４ （ｍ, １Ｈ）, ７．８２－７．６８ （ｍ, ３Ｈ）, ７．６４－７．５８ （ｍ, １Ｈ）, ７．２４ （ｄ, Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．３２－４．２５ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９１ （ｔ, Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．５４－３．４７ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４１－３．３５ （ｍ, ２Ｈ）, ３．２３－３．１５ （ｍ, ２Ｈ）, ３．１３－３．０６ （ｍ, ２Ｈ）, ２．８４ （ｄ, Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ, ３Ｈ）。
中間体：置換アミンの合成
１）、４-（４-メチル-１,４-ジアザヘテロシクリルヘプタン-１-イル）アニリン
Ｎ-メチルホモピペラジン（４１４ミリグラム、３．６３ｍｍｏｌ）、4-フルオロニトロベンゼン（４５４ミリグラム、３．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５２９ミリグラム、３．８３ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（４ｍＬ）を、５０ｍＬ一口フラスコに添加し、１００℃まで加熱し、４ｈ反応し、反応を終了した。５０ｍＬの水を添加し、攪拌し、放置し、吸引ろ過で１-メチル-４-（４-ニトロフェニル）-１,４-ジアザヘテロシクリルヘプタン（黄色の固体、５００ミリグラム、６６％収量）を得た。５０ｍＬの反応フラスコに、１-メチル-４-（４-ニトロフェニル）-１,４-ジアザヘテロシクリルヘプタン（５００ミリグラム、２．１２ｍｍｏｌ）、鉄粉（４７３ミリグラム、８．４８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２２６ミリグラム、４．２４ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を添加した。その後、１ｈ加熱還流し、反応を終了した。冷却し、濾過し、脱溶媒し、その後、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで有机相を乾燥し、濾過し、脱溶媒で粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで分離し（メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）、目標化合物（２４３ミリグラム、５６％収率）を得た。
２）、４-（２-（ジメチルアミノ）エトキシ）アニリン
２-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（１．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）と４-ニトロフェノール（１．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ ＤＭＦに溶解し、その後、炭酸セシウム（５．２９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃まで加熱し、３ｈ反応した。冷却し、濾過し、脱溶媒し、１００ｍＬ水を添加し、攪拌し、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸ナトリウムで有机相を洗浄し、乾燥し、濾過し、脱溶媒でＮ,Ｎ-ジメチル-２-（４-ニトロフェノールオキシ）エチルアミンの粗生成物（１．３７ｇ）を得た。得られた粗生成物（１．３７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶解し、その後、鉄粉（１．４６ｇ、２６ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（６９６ミリグラム、１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２ｈ加熱還流した。濾過し、脱溶媒し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、脱溶媒で粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで分離（メタノール：ジクロロメタン ＝ １：２０）し、目標化合物（６３０ミリグラム、３５％ ツーステップ収率）を得た。
３）、３,５-ジメチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）アニリン
ａ）Ｎ-アセチル-３,５-ジメチルアニリン：室温において、３,５-ジメチルアニリン（８ｇ、６６ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１８ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃において、酢酸無水物（８．０９ｇ、７９ｍｍｏｌ）を、反応系に添加し、室温において、反応混合物を攪拌し、２ｈ反応した後に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した。液を分離し、抽出し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で、水相を抽出した。有机相を合併し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧で有机溶媒を除去し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで分離精製（シリコーン、石油エーテル：酢酸エチル ＝ ５：１を溶離液とする）し、目標化合物（１０ｇ、９４％収率、白い固体）を得た。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）+ １６４．０９。
ｂ）Ｎ-アセチル-３,５-ジメチル-４-ブロモアニリン：室温において、Ｎ-アセチル-３,５-ジメチルアニリン（１０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４００ｍＬ）とメタノール（１６０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、室温において、反応混合物を攪拌し、１ｈ反応した後に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（３２．５ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温において、反応混合物を攪拌し、一晩反応した。減圧濃縮で有机溶媒を除去し、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、液を分離し、抽出し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で水相を抽出した。有机相を合併し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧で有机溶媒を除去し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで分離精製（シリコーン、石油エーテル：酢酸エチル ＝ ５：１を溶離液とする）し、目標化合物（４．２ｇ、２８％収率、白い固体）を得た。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）+ ２４２．０９。
ｃ）Ｎ-アセチル-３,５-ジメチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）アニリン：室温において、Ｎ-アセチル-３,５-ジメチル-４-ブロモアニリン（４００ミリグラム、１．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ-メチルピペラジン（１９９ミリグラム、１．９８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７６ミリグラム、０．０８ｍｍｏｌ）と２-（ジ-tert-ブチルホスフィン）ビフェニル（４９ミリグラム、０．１６ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に添加し、真空にし、窒素ガスで３回置換し、ビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（１Ｍ、４．１３ｍＬ）を添加した。１００℃において、反応混合物を、１ｈマイクロ波反応した後、室温まで冷却した。濾過し、減圧で有机溶媒を除去し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで分離精製し（シリコーン、ジクロロメタン：メタノール＝15：１を溶離液とする）、目標化合物として（２８８ミリグラム、６６％収率、黄色の固体）を得た。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）+ ２６２．４１。
ｄ）３,５-ジメチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）アニリン：室温において、Ｎ-アセチル-３,５-ジメチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）アニリン（２８０ミリグラム、１．０７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（２．５ｍＬ）を添加した。９０℃において、反応混合物を攪拌し、１ｈ反応した後に、室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加で、ｐＨ値を８-９に調整した。酢酸エチル（１５ｍＬ）を添加し、液を分離し、抽出し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で水相を抽出し、有机相を合併し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮で有机溶媒を除去し、目標化合物（２００ミリグラム、８５％収率、黄色の固体）を得た。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）+ ２２０．２１。
４）、３-フルオロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）-５-メチルアニリン
ａ）１-（２-ブロモ-４-ニトロ-６-フルオロフェニル）-４-メチルピペラジン：室温において、３-フルオロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）ニトロベンゼン（４００ミリグラム、１．６７ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に添加し、その後、それぞれに、Ｎ-ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、５９５ミリグラム、３．３４ｍｍｏｌ）と濃硫酸（０．５ｍＬ）を添加した。５０℃において、反応混合物を攪拌し、一晩反応した後に、室温まで冷却し、減圧でトリフルオロ酢酸を除去した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加で、ｐＨを８-９に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。液を分離し、抽出し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で水相を抽出し、有机相を合併し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧で有机溶媒を除去し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで分離精製し（シリコーン、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を溶離液とする）、目標化合物として（４８０ミリグラム、９０％収率、黄色の固体）を得た。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）+ ３１８．１１。
ｂ）１-（２-メチル-４-ニトロ-６-フルオロフェニル）-４-メチルピペラジン：室温において、１-（２-ブロモ-４-ニトロ-６-フルオロフェニル）-４-メチルピペラジン（４８０ミリグラム、１．５ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（９０６ミリグラム、１５ｍｍｏｌ）、［１,１′-ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（６２ミリグラム、０．０８ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム（９６４ミリグラム、４．５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）に添加した。反応系を、窒素ガスで３回置換した後、１００℃において攪拌し、一晩反応した。室温まで冷却し、濾過し、減圧濃縮で、有机溶媒を除去し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで分離精製し（シリコーン、ジクロロメタン：メタノール＝15：１を溶離液とする）、目標化合物として（１８０ミリグラム、４７％収率、黄色の固体）を得た。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）+ ２５４．２１。
ｃ）３-フルオロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）-５-メチルアニリン：室温において、１-（２-メチル-４-ニトロ-６-フルオロフェニル）-４-メチルピペラジン（１８０ミリグラム、０．７１ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、パラジウムカーボン（２０ミリグラム）を添加し、反応系を、水素ガスで３回置換した。室温において、反応混合物を攪拌し、３ｈ反応した後、濾過でパラジウムカーボンを除去し、減圧で有机溶媒を除去し、目標化合物（１４９ミリグラム、９４％収率、黄色の固体）を得た。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）+ ２２４．１９。
５）、３-クロロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）-５-メチルアニリン
ａ）１-（２-クロロ-４-ニトロ-６-メチルフェニル）-４-メチルピペラジン：３-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）ニトロベンゼン（３８２ミリグラム、１．６２ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）に添加した。反応系を０℃まで冷却し、濃塩酸（２．５ｍＬ）を添加し、徐々に過酸化水素（２．５ｍＬ）を滴下した。滴下終了した後、還流状態に、反応混合物を攪拌し、一晩反応した。反応液を、室温まで冷却し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加し、室温において攪拌し、１０ｍｉｎ反応した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加で、ｐＨを８-９に調整した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、液を分離し、抽出し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で水相を抽出し、有机相を合併し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮で有机溶媒を除去し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで分離精製し（シリコーン、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を溶離液とする）、目標化合物として（４０６ミリグラム、９３％収率、黄色の固体）を得た。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）+ ２７０．１１。
ｂ）３-クロロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）-５-メチルアニリン：１-（２-クロロ-４-ニトロ-６-メチルフェニル）-４-メチルピペラジン（１２０ミリグラム、０．４４ｍｍｏｌ）を、エタノール（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、それぞれに鉄粉（１２５ミリグラム、２．２２ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（２３８ミリグラム、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃において、反応混合物を、４ｈ攪拌反応した後、室温まで冷却した。濾過し、減圧で有机溶媒を除去し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで分離精製し（シリコーン、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を溶離液とする）、目標化合物として（１００ミリグラム、９４％収率、黄色の固体）を得た。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）+ ２４０．１１。
他の置換アミンは、上記中間体１）－５）と類似する合成方法で調製され、または当業者が既知した方法で合成された。
実施例１８７
Ｗｅｅ１キナーゼ（ヒト由来）検査法の応用で６-（２-クロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンとその類似物の、Ｗｅｅ１キナーゼの酵素活性に対する抑制効果を測定する
２０ ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ ８．５、０．２ ｍＭ ＥＤＴＡ、５００ μＭ ＬＳＮＬＹＨＱＧＫＦＬＱＴＦＣＧＳＰＬＹＲＲＲ、１０ ｍＭ 酢酸マグネシウムと１０ μＭ ［γ-33Ｐ］-ＡＴＰを含有する反応液に、Ｗｅｅ１キナーゼ（ヒト由来）を添加し、インキュベートし、その後、最終濃度が１０／１／０．１／０．０１ μＭになるように、５０倍濃度の１００％ ＤＭＳＯに溶解された測定しようとする化合物を添加し、均一にした。Ｍｇ／ＡＴＰの混合物を添加し、反応をはじめ、室温において４０分間インキュベートした後、最終濃度が０．５％になるようにリン酸溶液を添加し、反応をクエンチした。１０ μＬの反応液を、Ｐ３０ろ紙に滴らし、０．４２５％のリン酸溶液で４回洗った後に、メタノールで１回洗い、乾燥し、液体シンチレーションカウントした。各化合物のサンプルを２部準備し、繰り返した。試験のネガティブコントロールは、Ｗｅｅ１酵素を有しない全ての組成部分であり、ポジティブは、３０％のリン酸の添加で反応を終了したものである。同じ試験条件において、１０ μＭに、Ｗｅｅ１阻害剤とするＡＺＤ１７７５を検査した。化合物のＷｅｅ１キナーゼ抑制データをまとめて表１に示した（カウントと活性）。
表１．６-（２-クロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンとその類似物の、Ｗｅｅ１キナーゼ活性に対する抑制効果
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そして、Ｗｅｅ１キナーゼ（ヒト由来）検出法を応用することで、６-（２-クロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１）とその類似物が、Ｗｅｅ１キナーゼの酵素活性に対して、良い抑制効果を有することを知られた。その中、１０ μＭの実施例１と実施例２の化合物が、Ｗｅｅ１キナーゼの酵素活性に対する抑制は、それぞれに９６％と９５％であり、活性は、参照化合物ＡＺＤ１７７５と類似する。実施例４には、０．０１μＭにする際に、Ｗｅｅ１キナーゼ酵素活性に対する抑制率は、５１％に至り、実施例４もＷｅｅ１キナーゼに高い抑制活性を有することを示された。
実施例１８８
Ｗｅｅ１解離定数（Ｋd）に対する測定
化合物の、Ｗｅｅ１に対する親和力の解離定数（Ｋd）は、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ会社のＫＩＮＯＭＥｓｃａｎTM ＫｄＥＬＥＣＴプラットフォームに測定された。 ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎTM試験は、競合的結合試験に基づき、固定化リガンドと競合した後、酵素活性中心に結合する化合物をｑＰＣＲで精確に測量することより、それのＷｅｅ１に対する親和力指標Ｋdを計算したものである。
Ｗｅｅ１キナーゼにマークされたＴ７ファージは、大腸菌ＢＬ２１菌株で製造された。大腸菌（指数増殖期）をＴ７ファージに感染させた後、細胞が溶解するまで３２℃で振盪しながらインキュベートした。溶解物を遠心分離し、濾過して細胞片を除去した。部分配列のヒトＷｅｅ１（参照配列ＮＰ＿００３３８１.１のアミノ酸Ｍ２９１からＫ５７５に対応）をＴ７ファージコート上に発現させた。短いＤＮＡ配列をＴ７ファージゲノムに挿入し、アンプリコンとしてｑＰＣＲにより検出をズームインした。
ストレプトアビジンで包まれた磁気ビーズ（Ｄｙｎａｌ Ｍ２８０）と、ビオチンにマークされた小分子リガンドを室温で３０分間反応させ、結合試験用の親和性樹脂とした。リガンド結合樹脂を過剰のビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０、１ｍＭ ＤＴＴ）で十分に洗浄して未結合リガンドを除去して非特異的結合を減少させた。
結合反応は、１６μｌのファージ溶解物、３．８μｌのリガンド結合樹脂、および０．１８μｌの測定しようとする化合物（ＰＢＳ/０．０５％ツイーン２０/１０ｍＭ ＤＴＴ/０．１％ＢＳＡ/２μｇ/ｍｌ超音波分解サケ精子ＤＮＡ）を混合することによって行った。測定しようとする化合物を、１００％ＤＭＳＯに、１１１×ストック溶液に調製した。Ｋｄ値は、１１個の３倍連続希釈の化合物と３つのＤＭＳＯブランクで計算された。測定しようとする化合物の最高濃度は１００，０００ｎＭであり、ＤＭＳＯの最終濃度は０．９％であった。全ての反応は、１ウェルあたり０．０２ｍＬの最終容量である３８４ウェルのポリプロピレンアッセイプレートに行われた。振盪しながら室温で１時間インキュベートし、次いで樹脂を集中し、緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０）で洗浄して、置換されたキナーゼと測定しようとする化合物を除去する。洗浄された樹脂を溶出緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０、０．５μＭビオチンにマークされない親和性リガンド）に再懸濁し、振盪しながら室温で３０分間インキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度はｑＰＣＲによって検出された。ｑＰＣＲ反応は、２．５μＬのキナーゼ含有溶出液を０．１５μＭアンプリコンプライマーと０．１５μＭアンプリコン検出プローブを含有する７．５μＬのｑＰＣＲ反応物に添加することによって実施した。ｑＰＣＲプロトコルは、９５℃で１０分間のホットスタートされ、そして増幅のために、１５秒９５℃と１分間６０℃を３５ラウンドに行った。実験では各濃度を２回繰り返した。
各化合物のＫｄ値は、標準な用量-反応曲線から計算されたヒルの式を用いて計算された：応答＝バックグラウンド＋（シグナル－バックグラウンド）/（１＋（Ｋｄヒル傾き/Ｄｏｓｅヒル傾き））。ただし、ヒル傾きは－１に設定され、曲線は非線形最小二乗法を使用してＬｅｖｅｎｂｅｒｇ Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムに近似した（Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ， Ｋ．， Ｑ． Ａｐｐｌ． Ｍａｔｈ． ２， １６４－１６８ （１９４４））。
計算されて得たＫｄ値は、６-（２-クロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンとその類似物の、Ｗｅｅ１キナーゼ活性に対する抑制効果を示し、まとめて表２に示された。
表２．６-（２-クロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンとその類似物の、Ｗｅｅ１キナーゼ活性に対する抑制効果（Ｋｄ値）
Figure 0007240784000093
そして、Ｋｄ値の測定によって、６-（２-クロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン（実施例１）とその類似物が、Ｗｅｅ１キナーゼの酵素活性に対して、良い抑制効果を有することを知られた。
実施例１８９
ＭＴＴ検出法の応用で、６-（２-クロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンとその類似物の、ＬｏＶｏ細胞の増加に対する抑制作用を測定する
新たに復活したＬｏＶｏ細胞を３代目に継代した後、増殖状態が良好で融合度が約９０％の場合の実験に用いた。ＬｏＶｏ細胞をトリプシン処理し、８００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を捨て、新鮮培地に再懸濁して計数し、そして９６ウェルの細胞培養プレートに１ウェルあたり６０００細胞の密度で播種し、５％ＣＯ2インキュベーター内で３７℃で一晩した。試験物質（測定しようとする化合物と参照化合物ＡＺＤ１７７５を含む）の母液を、ＤＭＳＯ中で、それぞれ１：３ないし１：１０の比のうちの８つの濃度に連続希釈した（最後の濃度はＤＭＳＯネガティブコントロール）：１０μＭ、３．３μＭ、１μＭ、０．３３μＭ、０．１μＭ、０．０３３μＭ、０．０１μＭ、０μＭ（ＤＭＳＯの最終濃度は１‰です）。各濃度から５μＬを取って、１２０μＬの培地（２５倍希釈）に加え、振とうして混合した。一晩培養した細胞から培地を除去し、１９５μＬの新鮮培地を各ウェルに添加し、そして対応する濃度の試験物質を含有する５μＬの希釈培地を添加し、次いで、プレートを３７℃、５％ＣＯ2のインキュベーターに３日間置いた。原液を除去し、そしてＭＴＴ（０．５ｍｇ/ｍＬ）を含有する１００μＬの新鮮な無血清ＤＭＥＭを各ウェルに添加し、培養を続けた。４ｈ後、原液を除去し、１００μＬのＤＭＳＯを各ウェルに添加し、そして光を避け１０分間振盪し、多機能リーダーに置いて、５５２/６３０/６９０ｎｍの波長の吸光度（ＯＤ値）を読んだ。ソフトウェアＧｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０によってデータを分析し、化合物の細胞増殖に対する抑制活性は、細胞生存率および化合物濃度に関してプロットされた。シグモイド用量反応曲線の式を用いてＩＣ50値を近似し、曲線の式は、Ｙ＝１００／（１＋１０＾（ＬｏｇＣ－ＬｏｇＩＣ50））で、ただし、Ｃは化合物濃度である。
表３は、ＬｏＶｏ細胞増殖に対する化合物の抑制作用データ（ＩＣ50）をまとめした。
表３．６-（２-クロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンとその類似物の、ＬｏＶｏ細胞の増加に対する抑制作用
Figure 0007240784000094
Figure 0007240784000095
そして、ＭＴＴ検出法の応用で、６-（２-クロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンとその類似物は、ＬｏＶｏ細胞の増加に対する抑制作用を有することを知られた。ただし、複数の実施例、例えば実施例７５には、ＬｏＶｏ細胞増殖に対する抑制は、ＡＺＤ１７７５のそれよりも強かった。
実施例１９０
ＭＴＴ検出法の応用で、６-（２-クロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンとその類似物の、ＮＣＩ-Ｈ１２９９細胞の増加に対する抑制作用を測定する
新たに復活したＮＣＩ-Ｈ１２９９細胞を３代目に継代した後、増殖状態が良好で融合度が約９０％の場合の実験に用いた。ＮＣＩ-Ｈ１２９９細胞をトリプシン処理し、８００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を捨て、新鮮培地に再懸濁して計数し、そして９６ウェルの細胞培養プレートに１ウェルあたり1000細胞の密度で播種し、５％ＣＯ2インキュベーター内で３７℃で一晩した。試験物質（測定しようとする化合物と参照化合物ＡＺＤ１７７５を含む）の母液を、ＤＭＳＯ中で、それぞれ１：３ないし１：１０の比のうちの８つの濃度に連続希釈した（最後の濃度はＤＭＳＯネガティブコントロール）：１０μＭ、３．３μＭ、１μＭ、０．３３μＭ、０．１μＭ、０．０３３μＭ、０．０１μＭ、０μＭ（ＤＭＳＯの最終濃度は１‰です）。各濃度から５μＬを取って、１２０μＬの培地（２５倍希釈）に加え、振とうして混合した。一晩培養した細胞から培地を除去し、１９５μＬの新鮮培地を各ウェルに添加し、そして対応する濃度の試験物質を含有する５μＬの希釈培地を添加し、次いで、プレートを３７℃、５％ＣＯ2のインキュベーターに３日間置いた。原液を除去し、そしてＭＴＴ（０．５ｍｇ/ｍＬ）を含有する１００μＬの新鮮な無血清ＤＭＥＭを各ウェルに添加し、培養を続けた。４ｈ後、原液を除去し、１００μＬのＤＭＳＯを各ウェルに添加し、そして光を避け１０分間振盪し、多機能リーダーに置いて、５５２/６３０/６９０ｎｍの波長の吸光度（ＯＤ値）を読んだ。ソフトウェアＧｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０によってデータを分析し、化合物の細胞増殖に対する抑制活性は、細胞生存率および化合物濃度に関してプロットされた。シグモイド用量反応曲線の式を用いてＩＣ50値を近似し、曲線の式は、Ｙ＝１００／（１＋１０＾（ＬｏｇＣ－ＬｏｇＩＣ50））で、ただし、Ｃは化合物濃度である。
表４は、ＮＣＩ-Ｈ１２９９細胞増殖に対する化合物の抑制作用データ（ＩＣ50）をまとめした。
表４．６-（２-クロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンとその類似物の、ＮＣＩ-Ｈ１２９９細胞の増加に対する抑制作用
Figure 0007240784000096
Figure 0007240784000097
Figure 0007240784000098
そして、ＭＴＴ検出法の応用で、６-（２-クロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンとその類似物は、ＮＣＩ-Ｈ１２９９細胞の増加に対する抑制作用を有することを知られた。ただし、複数の実施例、例えば実施例７５には、ＮＣＩ-Ｈ１２９９細胞増殖に対する抑制は、ＡＺＤ１７７５のそれよりも強かった。
本発明を十分に説明してきたが、本発明の範囲から逸脱することなく、本発明を広くかつ同等の条件、処方および他のパラメータの範囲で実施し得ることが当業者には理解されよう。本明細書に引用された全ての特許、特許出願、および刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (19)

  1. 式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 0007240784000099
     ただし、Ａは、ＮまたはＣＲ15である；
    Ｒ1は水素、置換されても良いＣ1-Ｃ8アルキル基、置換されても良いＣ2-Ｃ8アルケニル基、置換されても良いＣ3-Ｃ8シクロアルキル基、置換されても良いアリール基、置換されても良いヘテロアリール基である；
    Ｒ2は、置換されても良いヘテロシクリル基、置換されても良いアリール基、または置換されても良いヘテロアリール基である；
    Ｒ3-Ｒ7とＲ15は、独立に、水素、ハロゲン、置換されても良いアミノ基、置換されても良いアルコキシ基、置換されても良いＣ1-Ｃ10アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシルアルキル基、アミノアルキル基、カルボキシルアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミド基、ヒドロキシル基、メルカプト基、アシルオキシ基、アジド基、カルボキシル基、エチレンジオキシ基、ヒドロキシルアミド基または置換されても良いアルキルチオ基である：
    ただし、６-（２,６-ジメチルフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトンを除く。
  2. ＡはＮである；Ｒ1とＲ2は、それぞれに独立に、置換されても良いアリール基である；Ｒ3-Ｒ7は、それぞれに独立に、水素、ハロゲン、またはＣ1-6アルキル基である請求項１に記載した化合物。
  3. 式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩である請求項１に記載した化合物：
    Figure 0007240784000100
     ただし、Ｒ3-Ｒ7は、独立に、水素、ハロゲン、置換されても良いアミノ基、置換されても良いアルコキシ基、置換されても良いＣ1-Ｃ10アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシルアルキル基、アミノアルキル基、カルボキシルアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミド基、ヒドロキシル基、メルカプト基、アシルオキシ基、アジド基、カルボキシル基、エチレンジオキシ基、ヒドロキシルアミド基または置換されても良いアルキルチオ基である；
    Ａｒ1とＡｒ2は置換されても良いアリール基または置換されても良いヘテロアリール基である。
  4. Ｒ3-Ｒ7は水素、Ａｒ1とＡｒ2は置換されても良いフェニル基である請求項３に記載した化合物。
  5. Ａｒ2は、以下の基から選ばれるいずれも一つ、二つ、三つまたは四つに置換させても良いフェニルである請求項３に記載した化合物：
    置換されても良いピペラジン基、置換されても良いピペラジン基-Ｃ1-Ｃ4アルキル基、置換されても良いピペリジン基、イミダゾール基、置換されても良い１,４-ジアザヘテロシクリルヘプチル基、Ｃ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ1-Ｃ6アシル基、置換されても良いモルホリン基、モルホリン基-Ｃ1-Ｃ4アルキル基、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-Ｃ6アルキル基、置換されても良いＣ1-Ｃ6アルコキシ基、置換されても良いヒドロキシル基-Ｃ1-Ｃ6アルキル基、置換されても良いアミノ基-Ｃ1-Ｃ6アルキル基、置換されても良いピペリジニルアミノ基、置換されても良いＣ1-Ｃ6アルキルアミノ基、置換されても良いヘテロシクリルアルキル基-Ｏ-とニトロ基；上記の置換されても良い基の上の置換基は、Ｃ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ1-Ｃ6アシル基、ハロゲン、-ＮＲaＲbとヒドロキシル基に置換されたＣ1-Ｃ6アルキル基から選ばれる１－４個の基であり、ただし、ＲaとＲbは、それぞれ独立に、ＨとＣ1-Ｃ6アルキル基である。
  6. 請求項３に記載した化合物、ただし、Ａｒ1は、
    Figure 0007240784000101
     から選ばれるものである；及び/又は、
    Ａｒ2は、
    Figure 0007240784000102
    Figure 0007240784000103
    Figure 0007240784000104
     から選ばれるものである。
    ただし、Ｒ8は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ4アルキル基とハロゲン化Ｃ1-Ｃ4アルキル基である；
    Ｒ9は、独立に、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ4アルキル基とハロゲン化Ｃ1-Ｃ4アルキル基である；
    Ｒ10は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ4アルキル基とＣ1-Ｃ4アルコキシ基である；
    Ｒ11は、独立に、水素、ハロゲンとＣ1-Ｃ4アルキル基である；
    Ｒ12は、独立に、ハロゲンとＣ1-Ｃ4アルコキシ基である；
    Ｒ13は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ4アルキル基、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ基とヒドロキシル基に置換されたＣ1-Ｃ4アルキル基である；
    Ｒ14は、独立に、水素、ハロゲンとＣ1-Ｃ4アルキル基である。
  7. 式ＩＩＩに示された構造を有する化合物である、請求項１に記載した化合物：
    Figure 0007240784000105
     式の中、
    Ａｒ1は、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ基とＣ1-Ｃ6アルキル基から選ばれる１個または２個の置換基に置換されたフェニル基から選ばれる；及び
    Ａｒ2は、
    以下から選ばれる置換基に置換されたフェニル基：ハロゲン；ニトロ基；任意的に１個のピペラジン基（当該ピペラジン基は、任意的にＣ1-Ｃ4アルキル基から選ばれる１-３個の置換基に置換された）または１個のモルホリン基に置換され、任意的に１-３個のヒドロキシル基に置換され、任意的に１-５個のハロゲンに置換され、または任意的に-ＮＲaＲbに置換されたＣ1-Ｃ6アルキル基；任意的にＣ1-Ｃ6アルキル基またはピペリジン基（当該ピペリジン基は、任意的にＣ1-Ｃ4アルキル基から選ばれる１-３個の置換基に置換された）に置換されたオキシ基；１個の水素はピペリジン基（当該ピペリジン基は、任意的にＣ1-Ｃ4アルキル基から選ばれる１-３個の置換基に置換された）に置換され、もう一個の水素は置換されなく、またはＣ1-Ｃ4アルキル基に置換され、或いは１または２個の水素はＣ1-Ｃ6アルキル基（当該Ｃ1-Ｃ6アルキル基は、任意的に-ＮＲaＲbに置換された）に置換されたアミノ基；任意的にＣ1-Ｃ6アルキル基、ヒドロキシル基Ｃ1-Ｃ6アルキル基とＣ1-Ｃ6アシル基から選ばれる１-３個の置換基に置換されたピペラジン基；任意的に-ＮＲaＲbから選ばれる１個の置換基に置換されたピペリジン基；任意的に１-３個のＣ1-Ｃ6アルキル基に置換された１,４-ジアザヘテロシクリルヘプタン-１-イル；イミダゾール基；と任意的に１-３個のＣ1-Ｃ6アルキル基に置換されたモルホリン基；
    任意的にＣ1-Ｃ6アルキル基とハロゲンから選ばれる１-３個の置換基に置換されたテトラヒドロイソキノリン基；
    任意的にＣ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ1-Ｃ6アシル基とハロゲンから選ばれる１-３個の置換基に置換された２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ（シクロプロパン-１,４'-イソキノリン）-７'-イル；
    任意的に１個の任意的に１-３個のＣ1-Ｃ6アルキル基に置換されたピペラジン基に置換されたピリジン基；
    任意的に１個の任意的に１-３個のＣ1-Ｃ6アルキル基に置換されたピペラジン基に置換されたピラジン基；及び
    任意的に１-３個のＣ1-Ｃ6アルキル基に置換された４,５,６,７-テトラヒドロピラゾロ［１,５-ａ］ピラジン-２-イルから選ばれる；
    ただし、ＲaとＲbは、それぞれ独立に、ＨまたはＣ1-Ｃ6アルキル基である。
  8. 請求項７に記載した化合物、ただし、
    Ａｒ1は、ハロゲンとＣ1-Ｃ6アルキル基から選ばれる二つの置換基に置換されたフェニル基から選ばれる；及び
    Ａｒ2は：置換されたフェニル基、その置換基は、ハロゲンと、ハロゲン化Ｃ1-Ｃ6アルキル基と、Ｃ1-Ｃ6アルキル基と、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ基と、ヒドロキシル基Ｃ1-Ｃ6アルキル基と、ＮＲaＲb-Ｃ1-Ｃ6アルキル基と、任意的に１-３個のＣ1-Ｃ4アルキル基に置換されたピペラジン基に置換されたＣ1-Ｃ4アルキル基と、任意的に１-３個のＣ1-Ｃ4アルキル基に置換されたピペリジン基-Ｏ-と、ＮＲaＲb-Ｃ1-Ｃ6アルコキシ基と、ＮＲaＲb-Ｃ1-Ｃ6アルキル基-ＮＲa-と、Ｃ1-Ｃ6アルキル基、ヒドロキシル基Ｃ1-Ｃ6アルキル基とＣ1-Ｃ6アシル基から選ばれる１-３個の置換基に置換されたピペラジン基と、Ｃ1-Ｃ6アルキル基と-ＮＲaＲbから選ばれる１個の置換基に置換されたピペリジン基と、任意的に１-３個のＣ1-Ｃ6アルキル基に置換された１,４-ジアザヘテロシクリルヘプタン-１-イルと、任意的に１-３個のＣ1-Ｃ6アルキル基に置換されたモルホリン基から選ばれる；Ｃ1-Ｃ6アルキル基とハロゲンからから選ばれる１-３個の置換基に置換されたテトラヒドロイソキノリン基；Ｃ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ1-Ｃ4アシル基とハロゲンから選ばれる１-３個の置換基に置換された２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ（シクロプロパン-１,４'-イソキノリン）-７'-イル；及び１-３個のＣ1-Ｃ6アルキル基に置換された４,５,６,７-テトラヒドロピラゾロ［１,５-ａ］ピラジン-２-イルから選ばれる（ただし、ＲaとＲbは、独立にＨとＣ1-Ｃ4アルキル基から選ばれる）。
  9. 請求項７に記載した化合物、ただし、
    Ａｒ1は、二つのメタ位を、それぞれに、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ3アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-Ｃ3アルキル基とＣ1-Ｃ3アルコキシ基から選ばれる置換基に置換された二置換フェニル基である；
    Ａｒ2は、１、２または３個の置換基に置換されたフェニル基、上記の置換基は、ハロゲンと、ハロゲン化Ｃ1-Ｃ6アルキル基と、Ｃ1-Ｃ6アルキル基と、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ基と、ヒドロキシル基Ｃ1-Ｃ6アルキル基と、ＮＲaＲb-Ｃ1-Ｃ6アルキル基と、任意的に１-３個のＣ1-Ｃ4アルキル基に置換されたピペラジン基に置換されたＣ1-Ｃ4アルキル基と、任意的に１-３個のＣ1-Ｃ4アルキル基に置換されたピペリジン基-Ｏ-と、ＮＲaＲb-Ｃ1-Ｃ6アルコキシ基と、ＮＲaＲb-Ｃ1-Ｃ6アルキル基-ＮＲa-と、任意的にＣ1-Ｃ6アルキル基とヒドロキシル基Ｃ1-Ｃ6アルキル基から選ばれる１-３個の置換基に置換されたピペラジン基と、Ｃ1-Ｃ6アルキル基と-ＮＲaＲbから選ばれる１個の置換基に置換されたピペリジン基と、任意的に１-３個のＣ1-Ｃ6アルキル基に置換された１,４-ジアザヘテロシクリルヘプタン-１-イルと、任意的に１-３個のＣ1-Ｃ6アルキル基に置換されたモルホリン基から選ばれる；Ｃ1-Ｃ6アルキル基とハロゲンからから選ばれる１-３個の置換基に置換されたテトラヒドロイソキノリン基；Ｃ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ1-Ｃ4アシル基とハロゲンから選ばれる１-３個の置換基に置換された２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ（シクロプロパン-１,４'-イソキノリン）-７'-イルから選ばれる（ただし、ＲaとＲbは、独立にＨとＣ1-Ｃ4アルキル基から選ばれる）。
  10. 請求項７に記載した化合物、ただし、Ａｒ1は、
    Figure 0007240784000106
     である；及び/又は
    Ａｒ2は、
    Figure 0007240784000107
    Figure 0007240784000108
     である；
    ただし、Ｒ8は、独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基とトリフルオロメチル基である；Ｒ9は、独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基とトリフルオロメチル基である；Ｒ10は、独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基とメトキシ基である；
    Ｒ11は、独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基とトリフルオロメチル基である；
    Ｒ12は、独立に、塩素、フッ素、臭素、メチル基とメトキシ基である；Ｒ13は、独立に、水素、塩素、メチル、メトキシ基とヒドロキシルメチル基である；Ｒ14は、独立に、水素、塩素、臭素とメチル基である。
  11. 請求項７に記載した化合物、ただし、Ａｒ1は、
    Figure 0007240784000109
     である；及び/又は
    Ａｒ2は、
    Figure 0007240784000110
     である；
    ただし、Ｒ8は、独立に、水素、フッ素、塩素、臭素とメチル基である；Ｒ9は、独立に、水素、塩素とメチル基である；Ｒ10は、独立に、水素、塩素、メチル基とメトキシ基である；Ｒ11は、独立に、水素、フッ素、塩素、臭素とメチル基である；Ｒ12は、独立に、水素、塩素、メチル基とメトキシ基である；Ｒ14は、独立に、水素、塩素とメチル基である。
  12. 以下から選ばれる上記の化合物である請求項１に記載した化合物：
    ６-（２-クロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ４-（２-クロロフェニル）-８-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-１、２-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリジノ［３,４-ｅ］ピリミジン-５（４Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-メチルフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-アセチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（２,４,４-トリメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（２'-メチル-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ（シクロプロパン-１,４'-イソキノリン）-７'-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（２'-アセチル-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ（シクロプロパン-１,４'-イソキノリン）-７'-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（２,４,４-トリメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（２'-メチル-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ（シクロプロパン-１,４'-イソキノリン）-７'-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジメチルフェニル）-２-（（２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジメチルフェニル）-２-（（２,４,４-トリメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジメチルフェニル）-２-（（２'-メチル-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ（シクロプロパン-１,４'-イソキノリン）-７'-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-イソプロピル-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-tert-ブチル-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-シクロプロピル-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-シクロヘキシル-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-アリル-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（チオフェン-２-イル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（フラン-２-イル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（１Ｈ-ピロール-２-イル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（１Ｈ-イミダゾール-５-イル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,８-ジメチル-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-９,９-ジメチル-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（（２Ｓ,６Ｒ）-２,６-ジメチルモルホリン）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（モルホリンメチル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（（３Ｒ,５Ｓ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（（３Ｓ,５Ｒ）-４-イソプロピル-３,５-ジメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（２-フルオロ-４-（４-メチルピペラジ
    ン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（２-フルオロ-４-（（３Ｒ,５Ｓ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（２-クロロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（２-クロロ-４-（（３Ｒ,５Ｓ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）-２-（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（２-トリフルオロメチル-４-（（３Ｒ,
    ５Ｓ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（２-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（２-メチル-４-（（３Ｒ,５Ｓ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-フルオロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-フルオロ-４-（（３Ｒ,５Ｓ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-クロロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-クロロ-４-（（３Ｒ,５Ｓ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）-３-（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-トリフルオロメチル-４-（（３Ｒ,５Ｓ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-メチル-４-（（３Ｒ,５Ｓ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）-３-メチルフェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（（３Ｓ,５Ｒ）-４-イソプロピル-３,５-ジメチルピペラジン-１-イル）-３-メチルフェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-メトキシ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）-３-ニトロフェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３,５-ジメチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（６-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピリジン-３-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（２'-イソプロピル-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ［シクロプロパン-１,４'-イソキノリン］-７'-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（５-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロピラゾロ［１,５-ａ］ピラジン-２-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジフルオロフェニル）-２-（（３-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-フルオロ-６-トリフルオロメチルフェニル）-２-（（３-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-フルオロ-６-メチルフェニル）-２-（（３-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（４-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（４-（（３Ｒ,５Ｓ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（４-（（３Ｓ,５Ｒ）-４-イソプロピル-３,５-ジメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（２-フルオロ-４-（（３Ｓ,５Ｒ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（２-クロロ-４-（（３Ｓ,５Ｒ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（２-トリフルオロメチル-４-（（３Ｓ,５Ｒ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-フルオロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-フルオロ-４-（（３Ｓ,５Ｒ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-クロロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-クロロ-４-（（３Ｓ,５Ｒ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（４-（４メチルピペラジン-１-イル）-３-（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-トリフルオロメチル-４-（（３Ｓ,５Ｒ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-メチル-４-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-メチル-４-（（３Ｓ,５Ｒ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-メチル-４-（（３Ｓ,５Ｒ）-４-イソプロピル-３,５-ジメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（５-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロピラゾロ［１,５-ａ］ピラジン-２-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-トリフルオロメチルフェニル）-２-（（３-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-メチルフェニル）-２-（（３-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-メトキシフェニル）-２-（（３-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジメチルフェニル）-２-（（４-（（３Ｒ,５Ｓ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（４-クロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（３-クロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,４-ジクロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-４-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-３-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,５-ジクロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,３-ジクロロフェニル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（ピリミジン-２-イル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-シクロブチル-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-シクロペンチル-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-フェニル-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（ピリジン-２-イル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（ピリジン-３-イル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（ピリジン-４-イル）-２-（（４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジフルオロフェニル）-２-（（３-クロロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジフルオロフェニル）-２-（（３,５-ジメチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（１Ｈ-イミダゾール-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-メチル-１,４-ジアザヘテロシクリルヘプタン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（（４-メチルピペラジン-１-イル）メチル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（２-（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（３-（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（（１-メチルピペリジン-４-イル）オキシ）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（（２-（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（（２-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（（３-（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（（３-（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（（１-メチルピペリジン-４-イル）アミノ）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（メチル（１-メチルピペリジン-４-イル）アミノ）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（１-メチルピペリジン-４-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（４-（４-ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-フルオロ-４-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-クロロ-４-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-ブロモ-４-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-メチル-４-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-フルオロ-５-メチル-４-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（５-（４-メチルピペラジン-１-イル）ピラジン-２-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３,５-ジクロロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）- ２-（（３-フルオロ-５-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-フルオロ-５-メトキシ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-クロロ-５-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-クロロ-５-メトキシ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-ブロモ-５-メトキシ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-メチル-５-トリフルオロメチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミジン［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-メトキシ-５-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）- ８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミジン［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（５-クロロ-２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミジン［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（２,５-ジメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミジン［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（５-クロロ-２,４,４-トリメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミジン［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（２,４,４,５-テトラメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミジン［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（５'-クロロ-２'-メチル-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ（シクロプロパン-１,４'-イソキノリン）-７'-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（２',５'-ジメチル-２',３'-ジヒドロ-１'Ｈ-スピロ（シクロプロパン-１,４'-イソキノリン）-７'-イル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３,５-ジクロロ-４-（（３Ｓ,５Ｒ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-クロロ-５-メチル-４-（（３Ｓ,５Ｒ）-３,４,５-トリメチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（４-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-クロロ-４-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-ブロモ-４-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-メチル-４-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３,５-ジクロロ-４-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-フルオロ-５-メチル-４-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-クロロ-５-メトキシ-４-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-ブロモ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-メトキシ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-クロロ-５-フルオロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-フルオロ-５-メチル-４-（４-メチルピペ
    ラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-フルオロ-５-メトキシ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３,５-ジクロロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-クロロ-５-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-クロロ-５-トリフルオロメチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-クロロ-５-メトキシ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-ブロモ-５-フルオロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-ブロモ-５-クロロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-ブロモ-５-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-ブロモ-５-メトキシ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３,５-ジメチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-メトキシ-５-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-ブロモ-６-クロロフェニル）-２-（（３-フルオロ-５-メチル-４-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-ブロモ-６-クロロフェニル）-２-（（３-クロロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-ブロモ-６-クロロフェニル）-２-（（３-ブロモ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-ブロモ-６-クロロフェニル）-２-（（３-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-ブロモ-６-クロロフェニル）-２-（（３,５-ジクロロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-ブロモ-６-クロロフェニル）-２-（（３-フルオロ-５-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-ブロモ-６-クロロフェニル）-２-（（３-クロロ-５-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-ブロモ-６-クロロフェニル）-２-（（３-ブロモ-５-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-フルオロ-６-メチルフェニル）-２-（（３-クロロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-フルオロ-６-メチルフェニル）-２-（（３,５-ジメチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-メチルフェニル）-２-（（３-フルオロ-５-メチル-４-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-メチルフェニル）-２-（（３-クロロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-メチルフェニル）-２-（（３,５-ジクロロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-メチルフェニル）-２-（（３-クロロ-５-メチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-メチルフェニル）-２-（（３,５-ジメチル-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（４-（ピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-クロロ-４-（ピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-メチル-４-（ピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-メトキシ-４-（ピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-クロロ-６-フルオロフェニル）-２-（（３-（ヒドロキシルメチル）-４-（ピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-（ヒドロキシルメチル）-４-（ピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-（ヒドロキシルメチル）-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（４-（４-（２-ヒドロキシルエチル）ピペラジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（４-モルホリンフェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-（（メチルアミノ）メチル）-４-モルホリンフェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２-ブロモ-６-クロロフェニル）-２-（（３-クロロ-４-（４-（ジメチルアミノ）ピペリジン-１-イル）フェニル）アミノ）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン；
    ６-（２,６-ジクロロフェニル）-２-（（３-クロロ-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）フェニル）アミン）-８,９-ジヒドロイミダゾ［１,２-ａ］ピリミド［５,４-ｅ］ピリミジン-５（６Ｈ）-ケトン二塩酸塩
    またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｗｅｅ１媒介疾患を治療または予防する薬物の調製における式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用であり、前記疾患ががんである：
    Figure 0007240784000111
     ただし、Ａは、ＮまたはＣＲ15である；
    Ｒ1は水素、置換されても良いＣ1-Ｃ8アルキル基、置換されても良いＣ2-Ｃ8アルケニル基、置換されても良いＣ3-Ｃ8シクロアルキル基、置換されても良いアリール基、置換されても良いヘテロアリール基である；
    Ｒ2は、置換されても良いヘテロシクリル基、置換されても良いアリール基、または置換されても良いヘテロアリール基である；
    Ｒ3-Ｒ7とＲ15は、独立に、水素、ハロゲン、置換されても良いアミノ基、置換されても良いアルコキシ基、置換されても良いＣ1-Ｃ10アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシルアルキル基、アミノアルキル基、カルボキシルアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミド基、ヒドロキシル基、メルカプト基、アシルオキシ基、アジド基、カルボキシル基、エチレンジオキシ基、ヒドロキシルアミド基または置換されても良いアルキルチオ基である。
  14. 前記化合物が、請求項２～１２のいずれかに記載された化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３に記載した使用。
  15. 前記がんは、肝がん、黒色腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳がん、卵巣がん、肺がん、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣がん、軟部肉腫、原発性マクログロブリン血症、膀胱がん、慢性骨髄性白血病、原発性脳がん、悪性黒色腫、小細胞肺がん、胃がん、結腸がん、悪性膵島腫瘍、悪性カルチノイド癌、絨毛がん、菌状息肉腫、頭頸部がん、骨原性肉腫、膵臓がん、急性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器腫瘍、甲状腺がん、食道がん、悪性高カルシウム血症、子宮頸過形成、腎細胞がん、子宮内膜がん、真性赤血球増加症、特発性血小板増加症、副腎皮質がん、皮膚がんおよび前立腺がんから選ばれるものである、請求項１３または１４に記載した使用。
  16. 式Ｉの化合物、および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物：
    Figure 0007240784000112
     ただし、Ａは、ＮまたはＣＲ15である；
    Ｒ1は水素、置換されても良いＣ1-Ｃ8アルキル基、置換されても良いＣ2-Ｃ8アルケニル基、置換されても良いＣ3-Ｃ8シクロアルキル基、置換されても良いアリール基、置換されても良いヘテロアリール基である；
    Ｒ2は、置換されても良いヘテロシクリル基、置換されても良いアリール基、または置換されても良いヘテロアリール基である；
    Ｒ3-Ｒ7とＲ15は、独立に、水素、ハロゲン、置換されても良いアミノ基、置換されても良いアルコキシ基、置換されても良いＣ1-Ｃ10アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシルアルキル基、アミノアルキル基、カルボキシルアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミド基、ヒドロキシル基、メルカプト基、アシルオキシ基、アジド基、カルボキシル基、エチレンジオキシ基、ヒドロキシルアミド基または置換されても良いアルキルチオ基である。
  17. 前記化合物が、請求項２～１２のいずれかに記載された化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１６に記載した医薬組成物。
  18. さらに少なくとも一つの既知な抗がん剤、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１６または１７に記載した医薬組成物。
  19. 上記の組成物は、さらに以下の組から選ばれる少なくとも一つの抗がん剤を含む請求項１８に記載した医薬組成物：ブスルファン（Busulfan）、メルファラン（Melphalan）、クロラムブシル（Chlorambucil）、シクロホスファミド（Cyclophosphamide）、イホスファミド（Isophosphamide）、テモゾロミド（Temozolomide）、ベンダムスチン（Bendamustine）、シスプラチン（Cisplatin）、マイトマイシンC（MitomycinＣ）、ブレオマイシン（Bleomycin）、カルボプラチン（Carboplatin）、カンプトテシン（Camptothecin）、イリノテカン（Irinotecan）、トポテカン（Topotecan）、ドキソルビシン（Doxorubicin）、エピルビシン（Epirubicin）、アクラルビシン（Aclarubicin）、ミトキサントロン（Mitoxantrone）、メチルヒドロキシルエリプチシン（Methylhydroxy ellipticine）、エトポシド（Etoposide）、５-アザシチジン（5-azacytidine）、ゲムシタビン（Gemcitabine）、５-フルオロウラシル（5-Fluorouracil）、メトトレキサート（Methotrexate）、５-フルオロ-２′-デオキシウリジン、フルダラビン（Fludarabine）、ネララビン（Nelarabine）、シタラビン（Cytarabine）、Pralatrexate、ペメトレキセド（pemetrexed）、ヒドロキシカルバミド、チオグアニン（Thioguanine）、コルヒチン（colchicine）、ビンブラスチン（Vinblastine）、ビンクリスチン（Vincristine）、ビノレルビン（vinorelbine）、タキソール（taxol）、イキサベピロン（Ixabepilone）、カバジタ
    キセル（Cabazitaxel）、ドセタキセル（Docetaxel）、モノクローナル抗体、パニツムマブ（panitumumab）、ネシツムマブ（Necitumumab）、ボルマブ（Nivolumab）、ペンブロリズマブ（Pembrolizumab）、ラムシルマブ（Ramucirumab）、ベバシズマブ（Bevacizumab）、ペルツズマブ（Pertuzumab）、トラスツズマブ（Trastuzumab）、セツキシマブ（Cetuximab）、オビヌツズマブ（Obinutuzumab）、オファツムマブ（Ofatumumab）、リツキシマブ（Rituximab）、アレムツズマブ（Alemtuzumab）、イブリツモマブ チウキセタン（ibritumomab tiuxetan）、トシツモマブ（Tositumomab）、ブレンツキシマブ ベドチン（Brentuximab Vedotin）、ダラツムマブ（Daratumumab）、エロツズマブ（Elotuzumab）、Ｔ-ＤＭ１、オファツムマブ（Ofatumumab）、ジヌツキシマブ（Dinutuximab）、ブリナツモマブ（Blinatumomab）、イピリムマブ（Ipilimumab）、アバスチン（Avastin）、ハーセプチン（herceptin）、リツキサン（Rituxan）、イマチニブ（Imatinib）、ゲフィチニブ（Gefitinib）、エルロチニブ（Erlotinib）、オシメルチニブ（Osimertinib）、アファチニブ（Afatinib）、セリチニブ（Ceritinib）、アレクチニブ（alectinib）、クリゾチニブ（Crizotinib）、エルロチニブ（Erlotinib）、ラパチニブ（Lapatinib）、ソラフェニブ（Sorafenib）、レゴラフェニブ（regorafenib）、ベムラフェニブ（Vemurafenib）、ダブラフェニブ（dabrafenib）、アフリベルセプト（Aflibercept）、スニチニブ（Sunitinib）、ニロチニブ（Nilotinib）、ダサチニブ（Dasatinib）、ボスチニブ（Bosutinib）、ポナチニブ（Ponatinib）、イブルチニブ（Ibrutinib）、カボザンチニブ（Cabozantinib）、レンバチニブ（Lenvatinib）、バンデタニブ（Vandetanib）、トラメチニブ（Trametinib）、コビメチニブ（Cobimetinib）、アキシチニブ（Axitinib）、テムシロリムス（Temsirolimus）、イデラリシブ（Idelalisib）、パゾパニブ（Pazopanib）、トーリセル（Torisel）、エベロリムス（Everolimus）、タモキシフェン（Tamoxifen）、レトロゾール（Letrozole）、フルベストラント（Fulvestrant）、ミトグアゾン（Mitoguazone）、オクトレオチド（Octreotide）、レチノイン酸（retinoic acid）、三酸化ヒ素、ゾレドロン酸（zoledronic acid）、ボルテゾミブ（Bortezomib）、カルフィルゾミブ（Carfilzomib）、イキサゾミブ（ixazomib）、ビスモデギブ（Vismodegib）、ソニデジブ（Sonidegib）、デノスマブ（Denosumab）、サリドマイド（Thalidomide）、レナリドミド（Lenalidomide）、ベネトクラックス（Venetoclax）、アルデスロイキン（Aldesleukin）（Recombinant Human Interleukin-２）、シプリューセル-T（Sipueucel-T）（前立腺がん治療疫苗ワクチン）、パルボシクリブ（Palbociclib）、オラパリブ（Olaparib）、
    ニラパリブ（Niraparib）、ルカパリブ（Rucaparib）とタラゾパリブ（Talazoparib）。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018347307A1 (en) 2017-10-09 2020-04-23 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2019074979A1 (en) 2017-10-09 2019-04-18 Girafpharma, Llc HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
CA3114147A1 (en) * 2018-09-27 2020-04-02 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Fgfr4 inhibitor and use thereof
JP2022528047A (ja) 2019-03-22 2022-06-08 ショウヤオ ホールディングス（ベイジン） カンパニー， リミテッド Ｗｅｅ１阻害剤、その製造および用途
EP3952878A4 (en) * 2019-04-09 2023-01-04 Nuvation Bio Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
EP3952879A4 (en) * 2019-04-09 2023-01-04 Nuvation Bio Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
MX2021012418A (es) 2019-04-09 2021-11-12 Nuvation Bio Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
US20240010655A1 (en) * 2019-10-16 2024-01-11 Impact Therapeutics (Shanghai), Inc Dihydroimidazo pyrimido pyrimidinone compound
US20240091233A1 (en) * 2021-03-10 2024-03-21 Impact Therapeutics (Shanghai), Inc Use of wee1 kinase inhibitors in the treatment of cancer
CN115448921B (zh) * 2021-06-08 2023-08-01 四川大学 一类咪唑烷并嘧啶酮化合物及在治疗HsClpP介导的疾病中的用途
EP4431511A1 (en) * 2021-11-09 2024-09-18 Hangzhou Glubio Pharmaceutical Co. Ltd. Wee1 protein kinase degradation agent and use thereof
WO2023093840A1 (en) * 2021-11-26 2023-06-01 Impact Therapeutics (Shanghai) , Inc Use of wee1 kinase inhibitors in the treatment of cancer
CN116462687A (zh) 2022-01-18 2023-07-21 江苏天士力帝益药业有限公司 Wee1抑制剂及其制备和用途
AU2023232376A1 (en) 2022-03-07 2024-10-10 Debiopharm International S.A. Methods of treating small cell lung cancer
CN115073460B (zh) * 2022-07-13 2023-07-25 苏州施安鼎泰生物医药技术有限公司 一种嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物及其制备方法以及药物组合物和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005021551A1 (en) 2003-08-27 2005-03-10 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
JP2006503802A (ja) 2002-04-03 2006-02-02 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー イミダゾ縮合化合物
CN103570731A (zh) 2012-07-30 2014-02-12 中国科学院广州生物医药与健康研究院 嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物及其药用组合物和应用
JP2014506929A (ja) 2011-02-28 2014-03-20 アッヴィ・インコーポレイテッド 三環式キナーゼ阻害薬

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3989816A (en) 1975-06-19 1976-11-02 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones
US4444762A (en) 1980-04-04 1984-04-24 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacyclopentan-2-ones
GB201322602D0 (en) * 2013-12-19 2014-02-05 Almac Discovery Ltd Pharmaceutical compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006503802A (ja) 2002-04-03 2006-02-02 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー イミダゾ縮合化合物
WO2005021551A1 (en) 2003-08-27 2005-03-10 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
JP2014506929A (ja) 2011-02-28 2014-03-20 アッヴィ・インコーポレイテッド 三環式キナーゼ阻害薬
CN103570731A (zh) 2012-07-30 2014-02-12 中国科学院广州生物医药与健康研究院 嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物及其药用组合物和应用

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