KR102534962B1 - 8,9-디하이드로이미다졸[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤계 화합물 - Google Patents

8,9-디하이드로이미다졸[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤계 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 8,9-디하이드로이미다졸[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤계 화합물을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 식 I의 화합물, 또는 그의 약용 가능한 염 또는 전구약물을 제공한다. 그 중, A와 R1-R7은 본문에서 정의된 것이며, 식 I의 화합물은 Wee1 키나아제 억제제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 Wee1의 활성 이상에 의해 야기되는 질환을 치료하는데 응용될 수 있다.

Description

8,9-디하이드로이미다졸[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤계 화합물
본 발명은 약물화학분야에 속한다. 본 발명은 특히 8,9-디하이드로이미다졸[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤계 화합물, 및 그의 치료상 유효한 Weel 키나아제 억제제, 및 항암 약물로서의 응용에 관한 것이다.
진핵세포의 생장, 증식 과정은 모세포가 유전자 정보를 포함하는 게놈을 정확하게 복제하고, 세포 염색체의 유사분열을 통해 2개의 동일한 딸세포를 생성하는 과정을 포함한다. 이러한 세포의 증식, 분열 과정을 세포주기(cell cycle)라 칭하며, 이는 세포의 일차 분열 완료로부터 다음 분열이 완료될 때까지의 전체적인 과정을 포함한다. 세포주기는 4개의 생장 단계인, 유사분열 이후의 단백질, RNA 등이 대량으로 합성되는 G1기, DNA 합성이 복제되는 S기, 유사분열 이전의 준비단계인 G2기 및 세포가 유사분열을 진행하는 M기를 포함한다. 세포는 세포의 상황과 필요에 따라 세포주기를 통한 분열 증식 또는 정지를 결정한다. 세포의 증식과 분열은 필수적으로 유전자 정보의 완전성과 정확성을 유지하여야 하며, 세포주기의 다음 단계로 진입할 것인지의 여부는 전체적인 세포주기가 완료될 때까지의 세포주기 과정 중의 다수의 확인점(checkpoint)을 통해 보장 및 완료된다.
세포주기의 전체 과정에는 많은 세포주기 확인점(cell cycle checkpoint)이 존재한다. 각 세포주기 확인점마다 매우 복잡한 시스템을 포함하며 다수의 인자로 구성된다. G1기 내의 확인점은 세포 내외의 상태 검문을 통해 세포주기 진입 여부를 결정함으로써, 세포가 S기의 DNA 합성에 진입하였는지 여부를 결정한다. G1 확인점은 복잡한 시스템으로서, 그 중에는 유명한 CDK4/CDK6를 포함한다. 다른 중요한 확인점은 세포가 DNA 복제(S기)를 완료하고 세포 생장기(G2기)로 진입하는 즉 이른바 G2-M 확인점이다. 이 확인점은 세포가 DNA를 합성한 후 DNA 손상 또는 결손이 있는지 여부를 검문하여, 세포에 다음 염색체가 분리되는 유사분열(M-기)이 진행되는지 여부를 결정한다. 이 단계의 세포주기 확인점은 Cyclin-B-cdc2(Nurse, P., 1990, Nature 344, 503-508)가 포함된 복잡한 키나아제 Cdk1 복합체를 포함한다. Cdk1의 활성화는 유사분열의 시작을 초래하며, 이후의 활성 상실에는 유사분열의 완성이 수반된다. Cdk1의 활성은 cdc2과 사이클린 A(Cyclin-A) 또는 사이클린 B(Cyclin-B)의 결합 및 이의 인산화를 통해 조절된다. 예를 들어, 사이클린 B-Cdk1 복합물의 활성화는 세포의 유사분열을 초래할 수 있다(Lindqvist, A.등, 2009, Th Journal of cell biology 185, 193-202). Cdc2는 세포가 유사분열에 진입하기 전 인산화를 통해 무활성 상태에 유지되며, 인산화 상태는 티로신 키나아제 Wee1 등을 통해 구현된다. 또한, M기 세포주기 확인점이 더 있다.
Wee1은 Cdk1 상의 티로신 15(Y15)를 인산화하여 Cdk1의 활성을 억제한다(McGowan, C.H., 등, 1993, The EMBO journal 12, 75-85; Parker, L.L., 등, 1992, Science 257, 1955-1957). 따라서, Wee1은 Cdk1 활성의 핵심이 되는 억제성 조절제로서, G2-M기 확인점에서 중요한 역할을 하며, DNA 복제가 완료된 후 DNA에 손상이 없는 경우 유사분열로 진입하도록 보장한다(O'Connell, 등, 1997, The EMBO journal 16, 545-554). Wee1의 상실 또는 활성 상실은 유사분열에 너무 일찍 진입시킴으로써 유사분열의 실패와 세포 사망을 야기할 수 있다(Stumpff, J., 등, 2004, Curr Biol 14, 2143-2148). 약간의 종양세포의 G1기 세포주기 확인점에는 기능 결함이 있어, G2-M기 확인점에 의해 세포주기의 진행이 보장된다(Sancar, A., 등, 2004, Annual review of biochemistry 73, 39-85). 이러한 암세포 중 p53 단백질 기능의 결실로 인해, Wee1의 발현이 상실되거나 또는 Wee1의 활성이 억제되면, G2-M기 확인점의 상실을 초래하여, 종양세포가 DNA 손상에 매우 민감해지게 되며, 이러한 민감화는 G1기 확인점 능력이 상실된 종양세포에서 특히 두드러진다(Wang, Y., 등, 2004, Cancer biology & therapy 3, 305-313).
결론적으로, Wee1의 활성을 억제하면 세포주기 확인점에 결함이 있는 암세포 사망을 선택적으로 촉진할 수 있는 동시에, 세포주기 확인점이 정상인 정상세포에 미치는 작용은 매우 작다. 따라서 Wee1의 억제제는 암 및 기타 세포 증식 질환을 치료하는 표적 약물로 응용될 가능성이 있다.
또한, Wee1 활성 억제는 세포의 DNA 손상에 대한 민감도를 높이므로, Wee1 억제제는 DNA 손상을 초래하거나 또는 DNA 수복 억제 메커니즘과 관련된 항암약물과 병합하여 사용할 수 있으며, 이는 암 또는 기타 세포 증식 질환을 치료하는데 사용되는 PARP 억제제인 올라파립(olaparib), 니라파립(Niraparib), 루카파립(Rucaparib) 및 탈라조파립(Talazoparib); HDAC 억제제인 보리노스타트, 로미뎁신, 파노비노스타트와 벨리노스타트 등등을 포함한다. Wee1 억제제는 또한 기타 세포 분열 세포주기 확인점과 관련된 항암약물과의 병용도 가능하며, 암 등의 질환을 치료하는데 사용될 수 있는 Chk1/2 억제제, 팔보시클립과 같은 CDK4/6 억제제, ATM/ATR 억제제 등등을 포함한다.
Karnak 등(Clin Cancer Res, 2014, 20(9): 5085-5096)의 연구에서 Wee1 억제제 AZD1775와 PARK 억제제 올라파립(olaparib)을 병합 사용하면 췌장암 방사선 치료에 대한 민감도를 증가시킬 수 있다고 밝혔다. Wee1 억제제와 PARP 억제제를 췌장암 치료에 병용한 결과 방사선 치료 효과가 증가하였음이 실증되었으며, Wee1 억제제가 PARP 억제제에 대한 세포의 민감도를 증가시킨다는 가설―-DNA 수복 및 G2 확인점의 기능 억제를 통해 방사선 치료에 대한 민감도를 증가시키고, 최종적으로 수복되지 않은 손상된 DNA의 누적이 세포를 사망에 이르게 할 수 있다는 가설을 뒷받침한다.
또한, Wee1 억제제 MK1775와 Chk1/2 억제제 AZD7762의 병합 사용을 악성 흑색종 세포와 이종 이식 모델에 응용하는 보고가 있다(BMC Cancer, 2015, 15:462). Wee1과 Chk1/2 억제제의 병합 사용은 단일 약물의 억제 효과에 시너지작용을 함으로써 종양세포의 증식 능력이 저하되고 세포 자멸 기전이 활성화되며; 이종 이식 모델 중 양자의 병합 사용은 종양의 생장을 더욱 확실하게 억제할 수 있다.
AZD1775는 임상 전 모델 중 단일 약물 항종양 활성을 갖는 최초의 Wee1 키나아제 억제제이다. I기 임상연구에서 AZD1775의 BRCA 돌연변이를 가진 실체암 환자에 대한 단일 약물의 치료효과를 나타내었으며, 대응 종양 활성검사를 통해 표적과 관련된 변화 및 DNA 손상 응답이 Wee1 키나아제 억제 기전을 실증하였음을 발견하였다(J Clin Oncol, 2015, 33:3409-3415). 총 200여명의 환자가 임상 등록된 AZD1775의 임상 I기에서, 만기 실체암 환자를 치료하는 단일 약물의 치료효과와 젬시타빈, 시스플라틴 또는 카보플라틴과 병용하는 치료효과를 연구한 결과, 일정 용량에서는 단일 약물이든 화학약물과 병용하든 모두 안전하고 내성이 있는 것으로 나타났다. 176 사례의 치료효과를 평가할 수 있는 환자 중, 94(53%)명은 최적의 응답으로서의 안정적인 질환을 갖고 있었으며, 17(10%)명은 일부 응답이 있었다. 중요한 것은 AZD1775의 TP53 돌연변이 환자(n=19) 중에서의 응답률은 21%이고, TP53 야생형 환자(n=33) 중에서의 응답률은 12%로서, AZD1775의 TP53 돌연변이 환자에 대한 막대한 잠재력이 드러났다는 점이다(J Clin Oncol, 2016 Sep6, pii: JCO675991).
WO2012161812는 Wee1 키나아제 억제제로서의 하기의 삼중고리 화합물을 공개하였다. 그 중, X는 N 또는 CR1이고; Y는 N 또는 CR2이며; Z는 O, S 또는 NH이고; R1과 R2는 H 또는 C1-6 알킬이며; R3는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 등이며; R4는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 또는 5-16원 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 등이다.
Figure 112019061194162-pct00001
WO2005021551은 단백질 키나아제 억제제로서의 하기의 테트라시클릭 피리미딘 또는 피리딘 화합물을 공개하였다. 그 중, X는 N 또는 CH이고; Y는 NH, N(CN), O 또는 S이며; L은 C와 N 원자로 구성된 4-원자사슬이고; Ra는 H, C1-8 알킬, CN, 페닐 또는 벤질이며; R1과 R2는 독립적으로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭, 또는 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원 바이시클릭(0, 1, 2, 3 또는 4개의 N, O 및 S로부터 선택되는 원자를 포함하며, 그 중 O와 S 원자는 동시에 존재하지 않고, 고리 중의 C 원자는 0, 1 또는 2개의 옥시에 의해 치환된다) 등이다.
Figure 112019061194162-pct00002
구조식 I, Ⅱ 및 Ⅲ과 같이, 본 발명은 키나아제 억제제, 특히 Wee1 키나아제 억제제로서 신규의 8,9-디하이드로이미다졸[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤계 화합물을 제공한다.
본 발명은 유효량의 식 I, Ⅱ 및 Ⅲ 화합물을 함유하여, 암을 치료하기 위한 약용 조성물을 더 제공한다.
일 구체적인 실시예에서, 상기 암을 치료하기 위한 약용 조성물은 일종 또는 다종의 약용 가능한 담체 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
일 구체적인 실시예에서, 암을 치료하기 위한 상기 약용 조성물은 적어도 하나의 기지의 항암 약물 또는 상기 항암 약물의 약용 가능한 염을 더 포함할 수 있다.
본 발명은 구조식 I, Ⅱ 및 Ⅲ의 신규 화합물의 제조방법에 관한 것이기도 하다.
식 I, Ⅱ 및 Ⅲ에 도시된 바와 같이, 본 발명은 키나아제 억제제, 특히 Wee1 키나아제 억제제로서의 신규의 8,9-디하이드로이미다졸[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤계 화합물을 발견하였다.
본문의 상기 각 실시방안의 특징은 임의로 조합하여 본문의 기술방안을 형성할 수 있으며; 본문에서 각 기단에 대한 정의는 본문의 상기 어느 하나의 실시방안에 적용될 수 있음을 이해하여야 할 것이다. 예를 들어, 상기 실시방안에서 알킬의 치환기에 대해 명확하게 정의하고 있지 않는 한, 본문에서 알킬의 치환기에 대한 정의는 본문의 상기 어느 하나의 실시방안에 적용된다.
구체적으로, 본 발명에 적용될 수 있는 화합물은 식 I의 화합물 또는 그의 약용 가능한 염 또는 전구약물이다.
Figure 112019061194162-pct00003
그 중, A는 N 또는 CR15 이고;
R1은 수소, 치환될 수 있는 C1-8 알킬, 치환될 수 있는 C2-8 알케닐, 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬, 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴이며;
R2는 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴이고;
R3-R7 및 R15는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환될 수 있는 아미노, 치환될 수 있는 알콕시, 치환될 수 있는 C1-10 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 카르복실알킬, 니트로, 시아노, 아미도, 하이드록실, 메르캅토, 아실옥시, 아지도, 카르복실, 에틸렌디옥시, 하이드록시아미도 또는 치환될 수 있는 알킬티오이다.
하나 또는 다수의 실시방안에서, A는 N이다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, R1과 R2는 치환될 수 있는 아릴이다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, R3-R7은 각자 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, R15는 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, R1 상의 치환기는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐화 C1-C6 알킬 기단으로부터 선택되는 임의의 1개, 임의의 2개 또는 임의의 3개의 기단이다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, R1은 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 임의로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시와 할로겐화 C1-C6 알킬로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 치환된 아릴로부터 선택된다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, R1은 임의로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시와 할로겐화 C1-C6 알킬로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 치환된 페닐로부터 선택되고; 약간의 실시방안에서, 치환기의 수량은 2개이며; 약간의 실시방안에서, 적어도 하나의 치환기는 오르토(ortho-) 자리에 위치하고; 약간의 실시방안에서, 적어도 하나의 치환기는 할로겐이며; 약간의 실시방안에서, 상기 페닐 상의 치환기는 2개이고, 2개 모두 오르토 자리에 위치하며, 또한 그 중 적어도 하나는 할로겐이다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, R1은 치환될 수 있는 피리딘, 피리미딘, 티에닐, 퓨란, 피롤릴과 이미다졸로부터 선택된다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, R1은 수소, 치환될 수 있는 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬 및 C2-C8 알케닐로부터 선택된다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, R2의 치환기는 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 C1-C6 아실, 치환될 수 있는 헤테로시클릭, 할로겐, 치환될 수 있는 옥시, 니트로 및 치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노로부터 선택되는 임의의 1개, 임의의 2개, 임의의 3개 또는 임의의 4개의 기단이고; 바람직하게는, 치환될 수 있는 이러한 기단 상의 치환기는 C1-C6 알킬, C1-C6 아실, 임의로 1-4개의 C1-C6 알킬에 의해 치환된 헤테로시클릭, 할로겐, -NRaRb 및 하이드록시로부터 선택되는 1-4개의 기단일 수 있으며; 그 중, Ra와 Rb는 각자 독립적으로 H와 C1-C6 알킬이고; 바람직하게는, 상기 헤테로시클릭은 피페라진, 피페리딘, 모르폴린 및 1,4-디아제판으로부터 선택된다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, R2의 치환기는 치환될 수 있는 피페라진, 치환될 수 있는 피페라진-C1-C4 알킬, 치환될 수 있는 피페리딘, 이미다졸, 치환될 수 있는 1,4-디아제판, C1-C6 알킬, C1-C6 아실, 치환될 수 있는 모르폴린, 모르폴린- C1-C4 알킬, 할로겐, 할로겐화 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 C1-C6 알콕시, 치환될 수 있는 하이드록시 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 아미노 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 피페리딘아미노, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노, 치환될 수 있는 헤테로시클릭알킬-O- 및 니트로로부터 선택되는 임의의 1개, 임의의 2개, 임의의 3개 또는 임의의 4개의 기단이고; 바람직하게는, 상기 치환될 수 있는 기단 상의 치환기는 C1-C6 알킬, C1-C6 아실, 할로겐, -NRaRb 및 하이드록시 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 1-4개의 기단일 수 있으며, 그 중 Ra와 Rb는 각자 독립적으로 H와 C1-C6 알킬이다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, 상기 치환될 수 있는 피페라진은 1, 2 또는 3개의 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬 및 C1-C6 아실로부터 선택되는 기단에 의해 치환될 수 있는 피페라진이다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, 상기 피페라진은 적어도 파라(para-) 자리에 1개의 치환기를 구비하며, 선택적으로는 메타(meta-) 자리에 하나 또는 2개의 치환기를 구비한다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, 상기 치환될 수 있는 피페리딘은 1개의 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬아미노로부터 선택되는 기단에 의해 치환될 수 있는 피페리딘이다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, 상기 치환될 수 있는 모르폴린은 1 또는 2개의 C1-C6 알킬로부터 선택되는 기단에 의해 치환될 수 있는 모르폴린이다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, R2는 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 피라진, 테트라하이드로이소퀴놀린 및 2',3'-디하이드로-1'H-스파이로 (시클로프로판-1,4'-이소퀴놀린)-7'-일 및 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일로부터 선택된다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, R2는 임의로 치환된 피페라진에 의해 치환되는 페닐, 임의로 치환된 피페리딘에 의해 치환되는 페닐 및 임의로 1-3개의 C1-C6 알킬 또는 할로겐에 의해 치환되는 테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택된다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, 상기 피페라진은 임의로 1-3개의 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬 및 C1-C6 아실로부터 선택되는 치환기에 의해 치환된다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, 상기 피페리딘은 임의로 1개의 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬아미노로부터 선택되는 치환기에 의해 치환된다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, R4와 R5는 각자 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 할로겐으로부터 선택되며, 전부 H인 것이 바람직하다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, R6와 R7은 각자 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 할로겐으로부터 선택되며, 전부 H인 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물 중 한 그룹은 식 Ⅱ로 표시되는 화합물 또는 그의 약용 가능한 염 또는 전구약물이다:
Figure 112019061194162-pct00004
그 중, R3-R7은 식 I 중에 설명한 바와 같으며;
Ar1은 수소, 치환될 수 있는 C1-C8 알킬, 치환될 수 있는 C2-C8 알케닐, 치환될 수 있는 C3-C8 시클로알킬, 치환될 수 있는 아릴, 치환될 수 있는 헤테로시클릭 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴이고; 및
Ar2는 치환될 수 있는 카르보시클릭, 치환될 수 있는 헤테로시클릭, 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴이며;
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, R3-R7은 수소이다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, Ar1과 Ar2은 치환 가능한 아릴이고, 더욱 바람직하게는 치환될 수 있는 페닐이다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, Ar1 상의 치환기는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐화 C1-C6 알킬 기단으로부터 선택되는 임의의 1개, 임의의 2개 또는 임의의 3개의 기단이고; 약간의 실시방안에서, 치환기의 수량은 2개이며; 약간의 실시방안에서, 적어도 하나의 치환기는 오르토 자리에 위치하고; 약간의 실시방안에서, 적어도 하나의 치환기는 할로겐이며; 약간의 실시방안에서, 상기 페닐 상의 치환기는 2개이고, 2개 모두 오르토 자리에 위치하며, 또한 그 중 적어도 하나는 할로겐이다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, Ar1은 치환 가능한 헤테로아릴, 및 임의로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시와 할로겐화 C1-C6 알킬로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 치환되는 아릴로부터 선택된다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, Ar1은 임의로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐화 C1-C6 알킬로부터 선택되는 1-4개의 치환기 의해 치환되는 페닐로부터 선택된다. 바람직하게는, 이러한 실시방안에서, 치환기의 수량은 2개이고; 더욱 바람직하게는, 적어도 하나의 치환기는 오르토 자리에 위치하며; 더욱 바람직하게는, 적어도 하나의 치환기는 할로겐이다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, Ar1은 치환될 수 있는 피리딘, 피리미딘, 티에닐, 퓨란, 피롤릴과 이미다졸로부터 선택된다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, Ar2의 치환기는 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, C1-C6 아실, 치환될 수 있는 헤테로시클릭, 할로겐, 치환될 수 있는 옥시, 니트로 및 치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노로부터 선택되는 임의의 1개, 임의의 2개, 임의의 3개 또는 임의의 4개의 기단이고; 바람직하게는, 상기 치환될 수 있는 기단 상의 치환기는 C1-C6 알킬, C1-C6 아실, 할로겐, -NRaRb 및 하이드록시 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 1-4개의 기단일 수 있으며, 그 중 Ra와 Rb는 각자 독립적으로 H와 C1-C6 알킬이고; 바람직하게는, 상기 헤테로시클릭은 피페라지닐, 피페리딜, 모르폴리닐 및 1,4-디아제판으로부터 선택된다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, Ar2의 치환기는 치환될 수 있는 피페라지닐, 치환 가능한 피페라지닐-C1-C4 알킬, 치환될 수 있는 피페리딜, 이미다졸릴, 치환될 수 있는 1,4-디아제판, C1-C6 알킬, C1-C6 아실, 치환될 수 있는 모르폴리닐, 모르폴린- C1-C4 알킬, 할로겐, 할로겐화 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 C1-C6 알콕시, 치환 가능한 하이드록시 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 아미노 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 피페리딘아미노, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노, 치환될 수 있는 헤테로시클릭알킬-O- 및 니트로로부터 선택되는 임의의 1개, 임의의 2개, 임의의 3개 또는 임의의 4개의 기단이고; 바람직하게는, 상기 치환될 수 있는 기단 상의 치환기는 C1-C6 알킬, C1-C6 아실, 할로겐, -NRaRb 및 하이드록시 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 1-4개의 기단일 수 있으며, 그 중 Ra와 Rb는 각자 독립적으로 H와 C1-C6 알킬이다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, 상기 치환될 수 있는 피페라진은 1, 2 또는 3개의 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬 및 C1-C6 아실로부터 선택되는 기단에 의해 치환될 수 있는 피페라진이다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, 상기 피페라진은 적어도 파라(para-) 자리에 1개의 치환기를 구비하며, 선택적으로는 메타(meta-) 자리에 하나 또는 2개의 치환기를 구비한다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, 상기 치환 가능한 피페리딘은 1개의 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬아미노로부터 선택되는 기단에 의해 치환될 수 있는 피페리딘이다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, 상기 치환 가능한 모르폴린은 1 또는 2개의 C1-C6 알킬로부터 선택되는 기단에 의해 치환될 수 있는 모르폴린이다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, Ar2는 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 피라진, 테트라하이드로이소퀴놀린 및 2',3'-디하이드로-1'H-스파이로 (시클로프로판-1,4'-이소퀴놀린)-7'-일 및 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일로부터 선택된다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, Ar2는 임의로 치환된 피페라진에 의해 치환되는 페닐, 임의로 치환된 피페리딘에 의해 치환되는 페닐 및 임의로 1-3개의 C1-C6 알킬 또는 할로겐에 의해 치환되는 테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택된다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, 상기 피페라진은 임의로 1-3개의 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬 및 C1-C6 아실로부터 선택되는 치환기에 의해 치환된다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, 상기 피페리딘은 임의로 1개의 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬아미노로부터 선택되는 치환기에 의해 치환된다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, R4와 R5는 각자 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 할로겐으로부터 선택되며, 전부 H인 것이 바람직하다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, R6와 R7은 각자 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 할로겐으로부터 선택되며, 전부 H인 것이 바람직하다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, R1 또는 Ar1은 H; C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C3-C8 시클로알킬; 티아졸; 퓨란; 피롤릴; 이미다졸; 피리미딘; 피리딜; 및 임의로 1 또는 2개의 할로겐, C1-C4 알킬, 할로겐화 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시에 의해 치환된 페닐로부터 선택된다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, R1 또는 Ar1은
Figure 112019061194162-pct00005
로부터 선택된다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, R2 또는 Ar2는
Figure 112019061194162-pct00006
Figure 112019061194162-pct00007
로부터 선택된다.
그 중, R8은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 및 할로겐화 C1-C4 알킬이고, 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸 및 트리플루오로메틸이며; R9는 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬 및 할로겐화 C1-C4 알킬이고, 바람직하게는 불소, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸이며; R10은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시이고, 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 메틸 및 메톡시이며; R11은 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C4 알킬이고, 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬 및 메틸이며; R12는 독립적으로 할로겐과 C1-C4 알콕시이고, 바람직하게는 염소 및 메톡시이며; R13은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 하이드록시 치환된 C1-C4 알킬이고, 바람직하게는 수소, 염소, 메틸, 메톡시 및 하이드록시메틸이며; R14는 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C4 알킬이고, 바람직하게는 수소, 염소 및 메틸이다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, 식 Ⅱ의 화합물은 하기 식 Ⅲ의 구조를 갖는다:
Figure 112019061194162-pct00008
식 중,
Ar1은 1개 또는 2개의 할로겐, 할로겐화 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알킬로부터 선택된 치환기에 의해 치환되는 페닐로부터 선택되고; 및
Ar2는 치환기가 할로겐, 니트로로부터 선택되는 치환된 페닐; 임의로 1-3개의 C1-C4 알킬로부터 선택된 치환기에 의해 치환되는 1개의 피페라진 또는 1개의 모르폴린기에 의해 치환되거나, 임의로 1-3개의 하이드록시에 의해 치환되거나, 임의로 1-5개의 할로겐의 의해 치환되거나, 또는 임의로 -NraRb에 의해 치환되는 C1-C6 알킬; 임의로 C1-C6 알킬, 또는 임의로 1-3개의 C1-C4 알킬로부터 선택된 치환기에 의해 치환되는 피페리딘에 의해 치환되는 옥시; 1개의 수소는 피페리딘에 의해 치환되고, 다른 하나의 수소는 치환되지 않거나 또는 C1-C4 알킬에 의해 치환되는, 또는 1 또는 2개의 수소가 C1-C6 알킬에 의해 치환되는 아미노, 상기 피페리딘은 임의로 1-3개의 C1-C4 알킬로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고, 상기 C1-C6 알킬은 임의로 -NraRb에 의해 치환되며; 임의로 1-3개의 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬 및 C1-C6 아실로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 피페라진; 임의로 1개의 -NraRb로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 피페리딘; 임의로 1-3개의 C1-C6 알킬에 의해 치환되는 1,4-디아제판-1-일; 이미다졸; 및 임의로 1-3개의 C1-C6 알킬에 의해 치환되는 모르폴린으로부터 선택되는, 치환된 페닐;
임의로 1-3개의 C1-C6 알킬 및 할로겐으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되는 테트라하이드로이소퀴놀리닐;
임의로 1-3개의 C1-C6 알킬, C1-C6 아실 및 할로겐으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 2',3'-디하이드로-1'H-스파이로(시클로프로판-1,4'-이소퀴놀린)-7'-일;
임의로 1-3개의 C1-C6 알킬에 의해 치환된 임의의 1개의 피페라진에 의해 치환되는 피리딘;
임의로 1-3개의 C1-C6 알킬에 의해 치환된 임의의 1개의 피페라진에 의해 치환되는 피라진; 및
임의로 1-3개의 C1-C6 알킬에 의해 치환된 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일로부터 선택되며;
그 중, Ra와 Rb는 각자 독립적으로 H와 C1-C6 알킬이다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, 식 Ⅲ중,
Ar1은 2개의 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 페닐로부터 선택되고; 및
Ar2는 치환기가 할로겐, 할로겐화 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시 C1-C6 알킬, NRaRb-C1-C6 알킬, 임의로 1-3개의 C1-C4 알킬 치환된 피페라진에 의해 치환되는 C1-C4 알킬, 임의로 1-3개의 C1-C4 알킬에 의해 치환되는 피페리딘-O-, NRaRb-C1-C6 알콕시, NRaRb-C1-C6 알킬-NRa-, 1-3개의 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬 및 C1-C6 아실로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 피페라진, 1개의 C1-C6 알킬 및 -NRaRb로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 피페리딘, 임의로 1-3개의 C1-C6 알킬에 의해 치환되는 1,4-디아제판-1-일 및 임의로 1-3개의 C1-C6 알킬에 의해 치환되는 모르폴리닐; 1-3개의 C1-C6 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 테트라하이드로이소퀴놀리닐; 1-3개의 C1-C6 알킬, C1-C4 아실 및 할로겐으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 2',3'-디하이드로-1'H-스파이로(시클로프로판-1,4'-이소퀴놀린)-7'-일; 및 1-3개의 C1-C6 알킬에 의해 치환된 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일로부터 선택되는, 치환되는 페닐로부터 선택되며; 그 중, Ra와 Rb는 각자 독립적으로 H와 C1-C4 알킬이다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, 식 Ⅲ 중, Ar1은 2개의 메타 자리가 각각 할로겐, C1-C3 알킬, 할로겐화 C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시의 치환기에 의해 치환된 이치환 페닐이고, 바람직하게는, 2개의 치환기 중 적어도 하나는 할로겐이며; Ar2는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되는 페닐이고, 상기 치환기는 할로겐, 할로겐화 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시 C1-C6 알킬, NRaRb- C1-C6 알킬, 임의로 1-3개의 C1-C4 알킬 치환된 피페라지닐에 의해 치환되는 C1-C4 알킬, 임의로 1-3개의 C1-C4 알킬에 의해 치환되는 피페리딘-O-, NRaRb-C1-C6 알콕시, NRaRb-C1-C6 알킬-NRa-, 임의로 1-3개의 C1-C4 알킬과 하이드록시 C1-C6 알킬로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 피페라지닐, 하나의 C1-C6 알킬 및 -NRaRb로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 피페리디닐, 임의로 1-3개의 C1-C6 알킬에 의해 치환되는 1,4-디아제판-1-일 및 임의로 1-3개의 C1-C6 알킬에 의해 치환되는 모르폴리닐; 1-3개의 C1-C6 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 테트라하이드로이소퀴놀리닐; 및 1-3개의 C1-C6 알킬, C1-C4 아실 및 할로겐으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 2',3'-디하이드로-1'H-스파이로(시클로프로판-1,4'-이소퀴놀린)-7'-일이며; 그 중 Ra와 Rb는 각자 독립적으로 H와 C1-C4 알킬이다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, 식 Ⅲ 중,
Ar1은
Figure 112019061194162-pct00009
인 것이 바람직하고;
Ar1은
Figure 112019061194162-pct00010
인 것이 더욱 바람직하며;
Ar2는
Figure 112019061194162-pct00011
Figure 112019061194162-pct00012
인 것이 바람직하고;
그 중, R8은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸 및 트리플루오로메틸이며; R9는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸 및 트리플루오로메틸이고; R10은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸 및 메톡시이며; R11은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸 및 트리플루오로메틸이고; R12는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸 및 메톡시이며; R13은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 메톡시 및 하이드록시메틸이고; R14는 독립적으로 수소, 염소, 브롬 및 메틸이며;
Ar2는
Figure 112019061194162-pct00013
인 것이 더욱 바람직하며;
그 중, R8은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 및 메틸이고; R9는 독립적으로 수소, 염소 및 메틸이며; R10은 독립적으로 수소, 염소, 메틸 및 메톡시이고; R11은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 및 메틸이고; R12는 독립적으로 수소, 염소, 메틸 및 메톡시이며; R14는 독립적으로 수소, 염소 및 메틸이다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, 상기 화합물은 실시예 83의 화합물을 포함하지 않으며; 약간의 실시방안에서, 상기 식 I의 화합물은 R1이 오르토 자리가 2개의 메틸 또는 2개의 알킬 치환된 페닐이고, R2가 메틸 또는 알킬 치환된 피페라진에 의해 모노치환된 페닐이며, R3-R7이 H인 화합물을 포함하지 않는다.
전술한 하나 또는 다수의 실시방안에서, 식 I의 바람직한 화합물은
6-(2-클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 1);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 2);
4-(2-클로로페닐)-8-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,2-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[3,4-e]피리미딘-5(4H)-케톤(실시예 3);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 4);
6-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 5);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 6);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 7);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 8);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((2,4,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린-7-일)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조 [1,2-a] 피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 9);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((2'-메틸-2',3'-디하이드로-1'H-스파이로 (시클로프로판-1,4'-이소퀴놀린)-7'-일)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a] 피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 10);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((2'-아세틸-2',3'-디하이드로-1'H-스파이로 (시클로프로판-1,4'-이소퀴놀린)-7'-일)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a] 피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 11);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 12);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((2,4,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린-7-일)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘 -5(6H)-케톤(실시예 13);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((2'-메틸-2',3'-디하이드로-1'H-스파이로 (시클로프로판-1,4'-이소퀴놀린)-7'-일)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a] 피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 14);
6-(2,6-디메틸페닐)-2-((2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 15);
6-(2,6-디메틸페닐)-2-((2,4,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 16);
6-(2,6-디메틸페닐)-2-((2'-메틸-2',3'-디하이드로-1'H-스파이로 (시클로프로판-1,4'-이소퀴놀린)-7'-일)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a] 피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 17);
6-이소프로필-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 18);
6-테르트부틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 19);
6-시클로프로필-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 20);
6-시클로헥실-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 21);
6-알릴-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조 [1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 22);
6-(티오펜-2-일)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 23);
6-(퓨란-2-일)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 24);
6-(1H-피롤-2-일)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 25);
6-(1H-이미다졸-5-일)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 26);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,8-디메틸-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 27);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9,9-디메틸-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 28);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 32);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(모르폴린메틸)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 33);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 34);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-((3S,5R)-4-이소프로필-3,5-디메틸 피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 35);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((2-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 36);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((2-플루오로-4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸 피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e] 피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 37);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 38);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((2-클로로-4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸 피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e] 피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 39);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(트리플루오로 메틸)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a] 피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 40);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((2-트리플루오로메틸-4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도 [5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 41);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 42);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((2-메틸-4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸 피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e] 피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 43);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 44);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-플루오로-4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸 피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e] 피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 45);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 46);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-클로로-4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸 피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e] 피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 47)；
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오 로메틸)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 48)；
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-트리플루오로메틸-4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도 [5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 49)；
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 50)；
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-메틸-4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸 피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e] 피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 51)；
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-메틸페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 52)；
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-((3S,5R)-4-이소프로필-3,5-디메틸 피페라진-1-일)-3-메틸페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 53)；
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 54)；
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-니트로페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 55)；
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 56)；
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 57)；
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((2'-이소프로필-2',3'-디하이드로-1'H-스파이로[시클로프로판-1,4'-이소퀴놀린]-7'-일)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조 [1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 58)；
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로 [1,5-a]피라진-2-일)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e] 피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 59)；
6-(2,6-디플루오로페닐)-2-((3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)- 8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 60)；
6-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐)-2-((3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)- 8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 61)；
6-(2-플루오로-6-메틸페닐)-2-((3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 62)；
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)- 8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 63)；
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 64)；
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((4-((3S,5R)-4-이소프로필-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 65)；
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((2-플루오로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진 -1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 66)；
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((2-클로로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진 -1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 67)；
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((2-트리플루오로메틸-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸 피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e] 피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 68)；
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 69)；
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-플루오로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진 -1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 70)；
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)- 8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 71)；
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-클로로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 72)；
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((4-(4메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 73)；
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-트리플루오로메틸-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸 피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e] 피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 74)；
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)- 8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 75)；
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-메틸-4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 76)；
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-메틸-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 77)；
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-메틸-4-((3S,5R)-4-이소프로필-3,5-디메틸 피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e] 피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 78)；
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a] 피라진-2-일)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 79)；
6-(2-클로로-6-트리플루오로메틸페닐)-2-((3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 80)；
6-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)- 8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 81)；
6-(2-클로로-6-메톡시페닐)-2-((3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 82)；
6-(2,6-디메틸페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤（실시예 83）；
6-(2,6-디메틸페닐)-2-((4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 84)；
6-(4-클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 85)；
6-(3-클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 86)；
6-(2,4-디클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 87)；
6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 88)；
6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 89)；
6-(2,5-디클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 90)；
6-(2,3-디클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 91)；
6-(피리미딘-2-일)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 92);
2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a] 피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 93);
6-시클로부틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 94);
6-시클로펜틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 95);
6-페닐-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조 [1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 96);
6-(피리딘-2-일)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 97);
6-(피리딘-3-일)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 98);
6-(피리딘-4-일)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 99);
6-(2,6-디플루오로페닐)-2-((3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 100);
6-(2,6-디플루오로페닐)-2-((3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 101);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 102);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 103);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 104);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 105);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 106);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 107);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 108);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 109);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 110);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)(메틸) 아미노)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 111);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-((1-메틸피페리딘-4-일) 아미노)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 112);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 113);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(1-메틸피페리딘-4-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 114);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(4-디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 115);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-플루오로-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 116);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-클로로-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 117);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-브로모-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일) 페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 118);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-메틸-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 119);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-플루오로-5-메틸-4-(4-(디메틸아미노) 피페리딘-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e] 피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 120);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피라진-2-일) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 121);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3,5-디클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 122);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-플루오로-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 123);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-플루오로-5-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 124);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-클로로-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 125);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-클로로-5-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 126);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-브로모-5-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 127);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-메틸-5-트리플루오로메틸-4-(4-메틸 피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e] 피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 128);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 129);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((5-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린-7-일)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘 -5(6H)-케톤(실시예 130);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((2,5-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 131);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((5-클로로-2,4,4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린-7-일)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘 -5(6H)-케톤(실시예 132);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((2,4,4,5-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린-7-일)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘 -5(6H)-케톤(실시예 133);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((5'-클로로-2'-메틸-2',3'-디하이드로-1'H-스파 이로(시클로프로판-1,4'-이소퀴놀린)-7'-일)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a] 피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 134);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((2',5'-디메틸-2',3'-디하이드로-1'H-스파이로 (시클로프로판-1,4'-이소퀴놀린)-7'-일)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a] 피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 135);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3,5-디클로로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸 피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e] 피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 136);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-클로로-5-메틸-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸 피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e] 피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 137);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 138);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-클로로-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 139);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-브로모-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 140);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-메틸-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 141);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3,5-디클로로-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 142);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-플루오로-5-메틸-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 143);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-클로로-5-메톡시-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 144);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 145);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 146);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-클로로-5-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 147);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-플루오로-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 148);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-플루오로-5-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 149);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3,5-디클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 150);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-클로로-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 151);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-클로로-5-트리플루오로메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 152);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-클로로-5-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 153);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-브로모-5-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 154);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-브로모-5-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 155);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-브로모-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 156);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-브로모-5-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 157);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노) -8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 158);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 159);
6-(2-브로모-6-클로로페닐)-2-((3-플루오로-5-메틸-4-(4-(디메틸아미노) 피페리딘-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e] 피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 160);
6-(2-브로모-6-클로로페닐)-2-((3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 161);
6-(2-브로모-6-클로로페닐)-2-((3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 162);
6-(2-브로모-6-클로로페닐)-2-((3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 163);
6-(2-브로모-6-클로로페닐)-2-((3,5-디클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 164);
6-(2-브로모-6-클로로페닐)-2-((3-플루오로-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 165);
6-(2-브로모-6-클로로페닐)-2-((3-클로로-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 166);
6-(2-브로모-6-클로로페닐)-2-((3-브로모-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 167);
6-(2-플루오로-6-메틸페닐)-2-((3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 168);
6-(2-플루오로-6-메틸페닐)-2-((3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 169);
6-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((3-플루오로-5-메틸-4-(4-(디메틸아미노) 피페리딘-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e] 피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 170);
6-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 171);
6-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((3,5-디클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 172);
6-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((3-클로로-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 173);
6-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 174);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 175);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-클로로-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 176);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-메틸-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 177);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 178);
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-(하이드록시메틸)-4-(피페라진-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 179);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-(하이드록시메틸)-4-(피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 180);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-(하이드록시메틸)-4-(메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 181);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 182);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((4-모르폴린페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조 [1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 183);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-((메틸아미노)메틸)-4-모르폴린페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 184);
6-(2-브로모-6-클로로페닐)-2-((3-클로로-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 185);
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤 이염산염(실시예 186)
또는 그의 약용 가능한 염 또는 전구약물을 포함하되, 단 이에 한정되지 않는다.
본문에서 사용하는 "알킬"이란 알킬 자체이거나 또는 직쇄 또는 지쇄가 높게는 10개에 달하는 탄소원자의 기단을 말한다. 유용한 알킬은 직쇄 또는 지쇄 C1-C10 알킬을 포함하며, C1-C6 알킬인 것이 바람직하다. 약간의 실시방안에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 전형적인 C1-C10 알킬은 임의로 치환될 수 있는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 세크부틸, 테르트부틸, 3-펜틸, 헥실, 옥틸을 포함한다.
본문에서 사용하는 "알케닐"이란 직쇄 또는 지쇄에 2-10개의 탄소원자가 함유되며, 탄소사슬의 길이가 별도로 한정되지 않는 한, 적어도 사슬 중의 2개의 탄소원자 사이에 하나의 이중결합(double bond)을 포함하는 기단을 말하고; C2-C6 알케닐인 것이 바람직하다. 전형적인 알케닐은 비닐, 1-프로펜, 2-프로펜, 2-메틸-1-프로펜, 1-부텐 및 2-부텐을 포함한다.
본문에서 사용하는 "알키닐"이란 직쇄 또는 지쇄에 2-10개의 탄소원자가 함유되가 함유되며, 탄소사슬의 길이가 별도로 한정되지 않는 한, 적어도 사슬 중의 2개의 탄소원자 사이에 하나의 삼중결합(Triple bond)을 포함하는 기단을 말하고; C2-C6 알키닐인 것이 바람직하다. 전형적인 알키닐은 에티닐, 1-프로핀, 1-메틸-1-프로핀, 2-프로핀, 1-부틴 및 2-부틴을 포함한다.
유용한 알콕시는 상기 C1-C10 알킬, 바람직하게는 C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬에 의해 치환되는 옥시, 예를 들어 메톡시, 에톡시 등을 포함한다. 알콕시 중의 알킬은 임의로 치환될 수 있다. 알콕시의 치환기는 할로겐, 모르폴리닐, 아미노를 포함하되, 단 이에 한정되지 않으며, 상기 아미노는 알킬아미노와 디알킬아미노 및 카르복실(그의 에스테르 포함)을 포함한다.
유용한 알킬티오는 상기 C1-C10 알킬, 바람직하게는 C1-C6 알킬에 의해 치환되는 티오를 포함하며, 알킬티오 중의 알킬은 임의로 치환될 수 있다. 이와 동시에 이러한 알킬티오의 설폭사이드 또는 설폰을 더 포함한다.
유용한 아미노 및 임의로 치환될 수 있는 아미노는 -NH2, -NHR'및 -NR'R"을 포함하며, 그 중 R'과 R"은 임의로 치환 가능한 C1-C10 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노이다. 또는 R'과 R"은 N과 함께 5-8원 헤테로고리, 예를 들어 피페리딘을 형성하거나, 또는 R'과 R"은 N 및 기타 N 또는 O와 함께 5-8원자 헤테로고리, 예를 들어 피페라진을 형성한다. 상기 알킬과 헤테로고리는 임의로 치환될 수 있다.
본문에서, 별도의 설명이 없는 한, 치환될 때, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 카르보닐, 탄소고리 및 헤테로고리, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 하나 또는 다수(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 아실아미노, C1-C6 아실옥시, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, C1-C6 알킬, C1-C6 아실, C6-C10 아릴, C3-C8 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴(C2-C6)알케닐, C6-C10 아릴(C2-C6)알키닐, 포화 및 불포화된 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴, 메틸렌디옥시, C1-C6 할로겐화 알킬, C6-C10 아릴(C1-C6)알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 우레이도, 메르캅토, 아지도, 카르보닐, 디(C1-C10 알킬)아미노, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐 및 알킬설피닐 등으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환될 수 있다.
별도의 설명이 없는 한, 치환될 때, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 카르보닐, 탄소고리 및 헤테로고리는 하나 또는 다수(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 아실아미노, C1-C6 아실, C1-C6 아실옥시, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, C6-C10 아릴, C3-C8 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴(C2-C6)알케닐, C6-C10 아릴(C2-C6)알키닐, 포화 및 불포화된 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것이 바람직하다.
별도의 설명이 없는 한, 치환될 때, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 하나 또는 다수(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 할로겐, 메틸렌디옥시, C1-C6 할로겐화 알킬, C6-C10 아릴, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴(C1-C6)알킬, C6-C10 아릴(C2-C6)알케닐, C6-C10 아릴(C2-C6)알키닐, C1-C6 하이드록시알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, C1-C6 아실아미노, 하이드록시, 메르캅토, C1-C6 아실옥시, 아지도, C1-C6 알콕시, 카르보닐, 카르복실, 디(C1-C10 알킬)아미노, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐 및 알킬설피닐 등으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본문의 각 실시방안 중, 치환기가 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 상기 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 치환기의 수량은 통상적으로 1개인 점을 이해하여야 한다.
본문에서 사용하는 "아릴"이란 아릴 자체이거나 또는 기타 기단의 일부분으로써, 6개 내지 14개의 탄소원자를 함유한 단일고리, 이중고리 또는 삼중고리의 방향족 기단을 말한다.
유용한 아릴은 C6-C14 아릴을 포함하며, C6-C10 아릴인 것이 바람직하다. 전형적인 C6-C14 아릴은 페닐, 나프틸, 페나트릴, 안트릴, 인데닐, 아줄레닐, 비페닐, 비페닐렌과 플루오레닐을 포함한다.
여기서 지칭하는 "탄소고리"는 시클로알킬 및 부분적으로 포화된 탄소고리기를 포함한다. 유용한 시클로알킬은 C3-C8 시클로알킬이다. 전형적인 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다.
유용한 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 탄소고리기는 앞에서 설명한 시클로알킬과 시클로알케닐, 예를 들어 시클로펜텐, 시클로헵텐 및 시클로옥텐이다.
유용한 할로겐 또는 할로겐기는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본문에서 사용하는 "아릴알킬"은 임의의 상기 C6-C14 아릴에 의해 치환된 C1-C10 아릴을 포함한다. 바람직한 아릴알킬은 벤질, 페네틸 또는 나프탈렌메틸이다.
본문에서 사용하는 "아릴알케닐"은 임의의 상기 C6-C14 아릴에 의해 치환된 C2-C10 알케닐을 포함한다.
본문에서 사용하는 "아릴알키닐"은 임의의 상기 C6-C14 아릴에 의해 치환된 C2-C10 알키닐을 포함한다.
본문에서 사용하는 "아릴옥시"는 임의의 상기 C6-C14 아릴에 의해 치환된 옥시를 포함하며, 그 아릴은 임의로 치환될 수 있다. 유용한 아릴옥시는 페녹시 및 4-메틸페녹시를 포함한다.
본문에서 사용하는 "아릴알콕시"는 임의의 상기 아릴에 의해 치환된 C1-C10 알콕시를 포함하며, 그 아릴은 임의로 치환될 수 있다. 유용한 아릴알콕시는 벤질옥시와 페닐에톡시를 포함한다.
유용한 할로겐화 알킬은 하나 또는 다수의 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해 치환되는 C1-C10 알킬을 포함하며, C1-C6 알킬, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 클로로메틸, 클로로플루오로메틸 및 트리클로로메틸인 것이 바람직하다.
유용한 아실기아미노기(아실아미노)는 아미노 질소에 연결되는 임의의 C1-C6 아실(알카노일)이며, 예를 들어 아세트아미노, 클로로아세트아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 펜타노일아미노와 헥사노일아미노, 및 아릴 치환된 C1-C6 아실아미노, 예를 들어 벤조일아미노와 펜타플루오로벤조일아미노이다. 유용한 아실은 C1-C6 아실, 예를 들어 아세틸을 포함한다.
유용한 아실옥시는 산소(-O-)에 연결되는 임의의 C1-C6 아실(알카노일)이며, 예를 들어 벤조일옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 펜틸옥시와 헥실옥시이다.
본문에서 하용되는 헤테로고리(헤테로고리기)란 포화 또는 부분 포화된 3-7원의 단일고리이거나, 또는 7-10원자의 이중고리 체계로서, 이는 탄소원자와 O, N, S 중 임의로 선택되는 1-4개의 헤테로원자로 구성되며, 그 중 헤테로원자 질소와 황은 모두 임의로 산화될 수 있고, 질소 역시 임의로 사급아민화될 수 있으며, 또한 이중고리 체계 중 상기와 같이 정의된 임의의 헤테로고리와 벤젠고리의 융합을 포함한다. 생성되는 화합물이 안정적이라면, 헤테로고리의 탄소원자 또는 질소원자는 치환될 수 있다.
유용한 포화 또는 부분 포화된 헤테로고리기는 테트라하이드로퓨라닐, 피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 1,4-디아제판, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 이소크로만, 크로만, 피라졸리딜, 피라졸리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 2',3'-디하이드로-1'H-스파이로 (시클로프로판-1,4'-이소퀴놀린)-7'-일, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일, 테트로노일(tetronoyl)과 테트라모일(tetramoyl)을 포함하며, 이러한 기단은 임의로 치환될 수 있다.
본문에서 사용하는 "헤테로 아릴고리"란 5-14개의 고리원자를 함유하고, 또한 고리 체계에서 공용되는 6개, 10개 또는 14개의 π전자를 구비한다. 또한 함유되는 고리원자는 탄소원자 및 산소, 질소, 황 중에서 임의로 선택되는 1-3개의 헤테로원자이다.
유용한 헤테로아릴은 티에닐(페닐티오), 벤조[d]이소티아졸-3-일, 벤조[b]티오펜, 나프토[2,3-b]티오펜, 티안트렌, 퓨라닐, 피라닐, 이소벤조퓨라닐, 크로멘, 크산텐일, 페녹산틴일(phenoxanthiinyl), 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐(2-피페리디닐, 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐을 포함하되, 단 이에 한정되지 않는다), 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨릴, 4H-퀴졸리진일, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 프탈라진일, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프테리딜, 카바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이소옥사졸릴, 퓨라잔일, 페녹사지닐, 1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디케톤, 7-아미노이소쿠마린, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-케톤, 테트라하이드로화 오원자(five membered)[c] 피라졸-3-일, 피라졸[1,5-a]피리미디닐, 1,2-벤조옥사졸-3-일과 같은 벤조이소옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 2-하이드록시인돌릴,티아디아졸릴 및 2-옥소벤조이미다졸릴을 포함한다. 헤테로아릴의 고리 중 질소원자가 포함되어 있는 경우, 이러한 질소원자는 예를 들어 피리딜 N-산화물, 피라지닐 N-산화물 및 피리미디닐 N-산화물과 같이 N-산화물의 형식을 띨 수 있다.
본문에서 사용하는 "헤테로아릴옥시"는 상기 헤테로아릴에 의해 치환되는 옥시를 포함하며, 그 중 헤테로아릴에 치환기가 있을 수 있다. 유용한 헤테로아릴옥시는 피리딜옥시, 피라지닐옥시, 피롤릴옥시, 피라졸릴옥시, 이미다졸릴옥시와 페닐티오옥시를 포함한다.
본문에서 사용하는 "헤테로아릴알콕시"란 임의의 상기 헤테로아릴에 의해 치환되는 어느 하나의 상기 C1-10 알콕시를 말하며, 그 중 헤테로아릴에 치환기가 있을 수 있다.
약간의 본 발명의 화합물은 광학 이성질체를 포함하는 입체이성질체로서의 역할을 할 수 있다. 본 발명은 모든 입체이성질체와 이러한 입체이성질체의 라세미 혼합물(Racemic mixture), 및 본 발명의 기술자가 중지하는 방법에 따라 분리 가능한 단독의 거울상 이성질체(enantiomer)를 포함한다.
약용 가능한 염의 예는 무기 및 유기산염, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 시트르산염, 젖산염, 주석산염, 말레산염, 푸마르산염, 만델산염, 옥살산염; 및 알칼리, 예를 들어 나트륨하이드록시, 트리(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS, 트로메타몰) 및 N-메틸글루카민과 형성하는 무기 및 유기 알칼리염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 전구약물의 실시예는 카르복실산을 함유하는 화합물의 단순 에스테르(예를 들어 본 분야의 기지의 방법에 따라 C1-4 알코올과 축합하여 획득되는 에스테르); 하이드록시를 함유하는 화합물의 에스테르(예를 들어 본 분야의 기지의 방법에 따라 C1-4 카르복실산, C3-6 디온산(dioic acid) 또는 그것의 무수산, 예를 들어 무수호박산, 무수푸마르산과 축합하여 획득되는 이민); 아미노를 함유하는 화합물의 카바메이트, 예를 들어 Leu 등(J.med. Chem. 42:3623-3628(1999)) 및 Greenwald 등(J.Med.Chem. 42:3657-3667(1999))이 설명하는 에스테르; 알코올을 함유하는 화합물의 아세탈 또는 케탈(예를 들어 본 분야의 기지의 방법에 따라 클로로메틸메틸에테르 또는 클로로메틸에틸에테르와 축합하여 획득되는 아세탈)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 본 분야의 기술자가 기지하는 방법 또는 본 발명의 신규 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 구체적으로, 식 I를 갖는 본 발명의 화합물은 반응방안 1 중의 반응 실시예와 같이 제조할 수 있다. N-테르트부톡시카르보닐-1,2-에틸렌디아민과 치환된 페닐 이소시아네이트, 예를 들어 O-클로로페닐 이소시아네이트는 에테르에서 실온하에 반응시켜 (2-(3-(2-클로로페닐)우레이도)에틸)테르트부틸카바메이트 생성물을 획득한다. 상기 테르트부틸카바메이트와 염산 디옥산 용액을 디클로로메탄에서 실온 반응시켜 1-(2-아미노에틸)-3-(2-클로로페닐)우레아(염산염) 생성물을 획득한다. 상기 우레아(염산염)와 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-에틸포르메이트, 디이소프로필에틸아민을 아세토니트릴에서 가열 반응시켜, 4-((2-(3-(2-클로로페닐)우레이도)에틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-에틸포르메이트 생성물을 획득한다. 4-((2-(3-(2-클로로페닐)우레이도)에틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-에틸포르메이트를 옥시염화인에서 가열 반응시켜, 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디하이드로이미다조 [1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤 생성물을 획득한다. 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디하이드로이미다조 [1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤과 메타 클로로페록시벤조산(mCPBA)을 클로로포름에서 실온 반응시켜 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤 생성물을 획득한다. 상기 케톤과 4-(4-메틸피페라진)아닐린을 이소프로판올에서 가열 반응시켜 목표 화합물인 6-(2-클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤을 획득한다.
반응방안 1
Figure 112019061194162-pct00014
기타 관련 화합물은 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 1-클로로-3-플루오로-2-페닐이소시아네이트로 O-클로로페닐 이소시아네이트를 대체하여 목표 화합물인 6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤을 획득할 수 있다. 4-(4-이소프로필피페라진-1-일)아닐린으로 4-(4-메틸피페라진)아닐린을 대체하여 목표 화합물인 6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도 [5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤을 획득할 수 있다. 2-메틸-1,2,3,4-테트라 하이드로이소퀴놀린-7-아민으로 4-(4-메틸피페라진)아닐린을 대체하여 목표 화합물인 6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린-7-일)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤을 획득할 수 있다. 1-(4-아미노페닐)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민으로 4-(4-메틸피페라진)아닐린을 대체하여 목표 화합물인 6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(4-디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤을 획득할 수 있다.
본 발명의 화합물은 반응방안 2 중의 반응 실시예와 같이 제조할 수 있다. 1-(2-아미노에틸)-3-(2-클로로페닐)우레아와 4,6-디클로로니코티 네이트，디이소프로필에틸아민을 아세토니트릴에 혼합하고 가열 반응시켜, 6-클로로-4-((2-(3-(2-클로로페닐)우레아노)에틸)아미노)메틸 니코티네이트 생성물을 획득한다. 6-클로로-4-((2-(3-(2-클로로페닐)우레아노)에틸)아미노)메틸 니코티네이트를 옥시염화인에서 가열 반응시켜, 8-클로로-4-(2-클로로페닐)-1,2-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[3,4-e]피리미딘-5(4H)-케톤 생성물을 획득한다. 8-클로로-4-(2-클로로페닐)-1,2-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[3,4-e] 피리미딘-5(4H)-케톤, 4-(4-메틸피페라진)아닐린, 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐，2-디시클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필비페닐과 인산칼륨을 테르트부틸알코올과 물에 혼합하고 가열 반응시켜, 목표 화합물인 4-(2-클로로페닐)-8-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,2- 디하이드로이미다조 [1,2-a]피리미도[3,4-e]피리미딘-5(4H)-케톤을 획득한다.
반응방안 2
Figure 112019061194162-pct00015
본 발명의 화합물은 반응방안 3 중의 반응 실시예와 같이 제조할 수 있다. 반응방안 1과 유사한 방법을 응용하여 2-(메틸설포닐)-6-(2,6-디클로로페닐)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤을 제조할 수 있다. 2-(메틸설포닐)-6-(2,6-디클로로페닐)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도 [5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤, 4-(4-메틸피페라진)아닐린과 트리플루오 로아세트산을 아세토니트릴에서 실온 반응시켜, 목표 화합물인 6-(2,6-디클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조 [1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤을 획득한다.
반응방안 3
Figure 112019061194162-pct00016
기타 관련 화합물은 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 2,4,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-아민으로 4-(4-메틸피페라진) 아닐린을 대체하여 목표화합물인 2-((2,4,4-트리메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도 [5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤을 제조할 수 있다. 4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린으로 4-(4-메틸피페라진)아닐린을 대체하여 목표화합물인 2-((4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)-8,9- 디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도 [5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤을 제조할 수 있다. 2-메틸설포닐-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-8,9- 디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도 [5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤으로 2-(메틸설포닐)-6-(2,6-디클로로페닐)-8,9- 디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도 [5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤을 대체하여 목표화합물인 2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도 [5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤 을 제조할 수 있다. 2-메틸설포닐-6-이소프로필-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도 [5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤으로 2-(메틸설포닐)-6-(2,6-디클로로페닐)-8,9- 디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도 [5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤을 대체하여 목표화합물인 6-이소프로필-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도 [5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤을 제조할 수 있다. 2-메틸설포닐-6-(피리미딘-2-일)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도 [5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤으로 2-(메틸설포닐)-6-(2,6-디클로로페닐)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도 [5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤을 대체하여 목표화합물인 2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-(피리미딘-2-일)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도 [5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤을 제조할 수 있다. 2-메틸설피닐-6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-8,8-디메틸-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도 [5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤으로 2-(메틸설포닐)-6-(2,6-디클로로페닐)-8,9- 디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도 [5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤을 대체하여 목표화합물인 6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,8-디메틸-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도 [5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤을 제조할 수 있다. 1-(4-아미노페닐)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민으로 4-(4-메틸피페라진)아닐린을 대체하여 목표화합물인 6-(2,6-디클로로페닐)-2-((4-(4-(디메틸아민)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-8,9- 디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도 [5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤을 제조할 수 있다.
본 발명의 중요한 방면은 식 I(본문의 상기 식 Ⅱ와 식 Ⅲ의 화합물 포함)이 키나아제 억제제, 특히 Wee1 키나아제 억제제임을 발견하였다는 점이다. 따라서, 이러한 화합물은 Wee1 관련 질환, 예를 들어 암을 치료하는데 응용될 수 있다.
본 발명은 동물에게 유효량의 식 I, 식 Ⅱ 또는 식 Ⅲ의 화합물 또는 그것의 약용 가능한 염 또는 전구약물을 투여하는 치료방법을 더 포함한다. 그 중 상기 치료방법은 키나아제 관련 질환, 특히 Wee1 키나아제 관련 질환, 예를 들어 암을 치료하기 위한 것이다. 본 발명의 방법 또는 약물 조성물로 치료 또는 예방하는 이러한 질환은 간암, 흑색종, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 다발성 골수종, 신경아세포종, 유선암, 난소암, 폐암, 윌름스 종양, 자궁경부암, 고환암, 연부조직 종양, 원발성 매크로글로불린혈증, 방광암, 만성 과립구성 백혈병, 원발성 뇌암, 악성 흑색종, 소세포폐암, 위암, 결장암, 악성 췌장 인슐린종, 악성 유암종, 융모암, 균상식육종, 두경부암, 골원성육종, 췌장암, 급성 과립구성 백혈병, 모양세포성 백혈병, 횡문근육종, 카포시육종, 비뇨생식계통 종양, 갑상선암, 식도암, 악성 고칼슘혈증, 자궁경부 증식증, 신세포암, 자궁내막암, 진성 적혈구증가증, 특발성 혈소판 증가증, 부신피질암, 피부암 및 전립선암을 포함하되, 단 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 키나아제(특히 Wee1) 활성 이상으로 인해 야기되는 기타 질환, 예를 들어 신경병학 또는 신경정신질환 및 또는 증상, 예를 들어 우울증 환자를 치료 또는 예방하기 위한 방법도 포함한다.
본 발명의 치료방법을 실시 시, 일종 또는 다종의 이러한 증상을 가진 환자에게 유효량의 약물제제를 투여한다. 상기 약물제제는 유효 치료 농도의 식 I, 식 Ⅱ 또는 식 Ⅲ의 화합물을 함유하며, 경구투여, 정맥주사, 국부 또는 외용투약 형식으로 조제되어, 암 및 기타 질환을 치료하는데 사용된다. 투여량은 하나 또는 다수의 질환을 효과적으로 개선하거나 또는 제거하는 약물 용량이다. 특정 질환의 치료에 대하여, 유효량은 질환과 관련된 증상을 충분히 개선하거나 또는 모종의 방식으로 경감시키는 약물 용량이다. 이러한 약물 용량은 단일 용량으로 투여하거나, 또는 유효한 치료방안에 따라 투여할 수 있다. 투여량으로 질환이 치유될 수도 있겠으나, 단 약물의 투여는 통상적으로 질환의 증상을 개선하기 위한 것이다. 일반적으로 반복적인 투여를 통해 필요한 증상의 개선을 구현한다.
다른 실시방안은 키나아제 억제제의 식 I, 식 Ⅱ 또는 식 Ⅲ의 화합물 또는 그것의 약용 가능한 염과 약용 가능한 담체가 함유된 약용 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 실시방안은 암을 효과적으로 치료할 수 있는 약용 조성물에 관한 것이며, 그 중 키나아제 억제제의 식 I, 식 Ⅱ 또는 식 Ⅲ의 화합물 또는 그것의 약용 가능한 염을 포함하고, 적어도 일종의 기지의 항암약물 또는 항암약물의 약용 가능한 염과 병합 사용된다. 특히 기타 DNA 손상 및 수복 메커니즘과 관련된 항암약물과의 병합 사용은, PARP 억제제인 올라파립(olaparib), 니라파립(Niraparib), 루카파립(Rucaparib) 및 탈라조파립(Talazoparib); HDAC 억제제인 보리노스타트, 로미뎁신, 파노비노스타트와 벨리노스타트 등등을 포함하고, 기타 세포분열 확인점과 관련된 항암약물과의 병합 사용은, Chk1/2 억제제, 팔보시클립과 같은 CDK4/6 억제제, ATM/ATR 억제제 등등을 포함한다. 기타 항암 병합 치료에 사용되는 기지의 항암약물은 알킬화제, 예를 들어 부설판, 멜팔란, 클로로암부실, 클로로포스파마이드, 이포스파마이드, 테모졸로마이드, 벤다무스틴, 시스플라틴, 미토마이신 C, 블레오마이신 및 카르보플라틴; 토포이성질화효소 I 억제제, 예를 들어 캠토테신, 이리노테칸 및 토포테칸; 토포이성질화효소 Ⅱ 억제제, 예를 들어 독소루비신, 에피루비신, 아클라루비신, 미토잔트론, 메틸하이드록시엘리팁신 및 에토포시드; RNA/DNA 대사길항 물질, 예를 들어 5-아자시티딘, 젬시타빈, 5-플루오로우라실 및 메토트렉세이트; DNA 대사길항 물질, 예를 들어 5-플루오로-2'-데옥시우리딘, 플루다라빈, 넬라라빈, 시타라빈, 프랄라트렉세이트, 페메트렉시드, 하이드록시우레아 및 티오구아닌; 항유사분열제 , 예를 들어 콜히친, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 익사베필론, 카바지탁셀 및 도세탁셀; 항체, 예를 들어 단일클론항체, 파니투무맙, 네시투무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 라무시루맙, 베바시주맙, 페르투주맙, 트라스투주맙, 세툭시맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 알렘투주맙, 이브리투모맙, 토시투모맙, 브렌툭시맙, 다라투무맙, 엘로투주맙, T-DM1, 오파투무맙(Ofatumumab), 디누툭시맙(Dinutuximab), 블리나투모맙(Blinatumomab), 이필리무맙, 아바스틴, 허셉틴 및 맙테라; 키나아제 억제제, 예를 들어 이마티닙, 제피티닙, 엘로티닙, 오시머티닙, 아파티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 크리조티닙, 엘로티닙, 라파티닙, 소라페닙, 레고라페닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 애플리버셉트, 수니티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙, 이브루티닙, 카보잔티닙, 렌바티닙, 반데타닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 악시티닙, 템시롤리무스, 이데랄리십(Idelalisib), 파조파닙, 토리셀, 에베롤리무스를 포함하되, 단 이에 한정되지 않는다. 기타 항암 결합 치료에 사용될 수 있는 기지의 항암약물은 타목시펜, 레트로졸, 풀베스트란트, 미토구아존, 옥트레오티드 아세테이트, 레티노산, 비소, 졸레드론산, 보르테조밉, 카필조밉, 익사조밉(Ixazomib), 비스모데깁, 소니데깁, 데노수맙, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 베네토클락스(Venetoclax), 알데스류킨(Aldesleukin)(재조합 인간 인터류킨-2) 및 시퓨셀-T(Sipueucel-T)(전립선압 치료 백신)를 포함한다.
본 발명의 방법을 실시 시, 본 발명의 화합물과 적어도 일종의 기지의 항암약물은 단일한 약물 조성물로서 함꼐 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 적어도 일종의 기지의 항암약물과 별도로 투여될 수도 있다. 일 실시방안에서, 본 발명의 화합물과 적어도 일종의 기지의 항암약은 거의 동시에 투여되며, 즉 모든 약물은 동시에 시용되거나 또는 잇따라 시용되며, 화합물이 혈액에서 치료농도에 동시에 도달하기만 하면 된다. 다른 실시방안에서, 본 발명의 화합물과 적어도 일종의 기지의 항암약은 각자의 용량 방안에 따라 투여되며, 화합물이 혈액 중에서 치료 농도에 도달하기만 하면 된다.
본 발명의 다른 실시방안은 상기 화합물로 조성되며 종양을 효과적으로 억제할 수 있는, 키나아제 억제제로서의 생체접합물질이다. 종양을 억제할 수 있는 이러한 생체접합물질은 상기 화합물과 적어도 일종의 기지의 의료작용을 갖는 항체, 예를 들어 허셉틴 또는 맙테라, 또는 DGF 또는 NGF와 같은 옥신(auxins), 또는 인터류킨 2 또는 4와 같은 사이토카인, 또는 세포 표면과 결합할 수 있는 임의의 분자로 조성된다. 상기 항체는 기타 분자와 함께 상기 화합물을 표적점으로 전달함으로써, 유효한 항암 약물로 사용될 수 있게 한다. 이 생체접합물질은 의료작용이 있는 항체, 예를 들어 허셉틴 또는 맙테라의 항암효과를 높일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예는 식 I, 식 Ⅱ 또는 식 Ⅲ의 화합물의 키나아제 억제제, 또는 그것의 약용 가능한 염 또는 전구약물을 포함하며, 방사선 요법과 병행 치료하여 종양을 효과적으로 억제할 수 있는 약용 조성물에 관한 것이다. 본 실시예에서, 본 발명의 화합물과 방사선 치료는 동일한 시간 또는 상이한 시간에 투여 가능하다.
본 발명의 또 다른 실시예는 암 수술 후 치료에 효과적으로 사용될 수 있는, 식 I, 식 Ⅱ 또는 식 Ⅲ의 화합물의 키나아제 억제제, 또는 그것의 약용 가능한 염 또는 전구약물을 포함하는 약용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 수술로 종양을 절제한 후, 본 발명의 약용 조성물로 상기 포유동물의 암을 치료하는 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 약용 조성물은 모든 본 발명의 화합물의 함유량이 기대하는 목표를 효과적으로 구현할 수 있는 약품제제를 포함한다. 비록 사람마다 요구가 다르나, 본 분야의 기술자는 약품제제 중 각 부분의 최적의 용량을 판단할 수 있을 것이다. 일반적인 경우, 상기 화합물, 또는 그것의 약용 가능한 염을 포유동물에 대해 매일 경구 투여 시, 약물용량은 약 0.0025 내지 50mg/kg의 체중에 따른다. 그러나 kg당 약 0.01 내지 10mg/kg을 투여하는 것이 가장 좋다. 기지의 항암약물도 시용할 경우, 그 용량은 기대하는 목적을 효과적으로 구현할 수 있어야 한다. 이러한 기지의 항암약물의 최적의 용량은 본 분야의 기술자가 숙지하는 바이다.
단위 내복 용량은 약 0.01 내지 50mg을 포함하며, 약 0.1 내지 10mg의 본 발명의 화합물을 포함하는 것이 바람직하다. 단위용량은 일 회 또는 다수 회 투여될 수 있으며, 매일 1정 또는 다수 정이고, 1정당 약 0.1 내지 50mg이 함유되며, 0.25 내지 10mg의 본 발명의 화합물 또는 그것의 용제화물을 함유하는 것이 적합하다.
외용제제 중, 본 발명의 화합물의 농도는 그램당 담체가 약 0.01 내지 100mg일 수 있다.
본 발명의 화합물은 미가공 약품으로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 약용 가능한 담체(어주번트(adjuvant)와 보조제)를 함유한 적합한 약물제제의 일부로서 투여될 수 있다. 이러한 약용 가능한 담체는 화합물을 약용 가능한 약물제제로 가공하기에 유리하다. 바람직한 약물제제는, 특히 경구투여 및 바람직한 투여방식의 유형, 예를 들어 알약(tablet), 정제(troche, pastille 또는 lozenge)와 캡슐, 및 주사 또는 경구투여에 적합한 용액은 약 0.01% 내지 99%, 바람직하게는 약 0.25% 내지 75%의 활성화합물 및 어주번트를 포함한다.
본 발명의 범위는 본 발명의 화합물의 무독성 약용 가능한 염을 더 포함한다. 산 첨가염은 무독성 약용 가능한 산 용액과 본 발명의 화합물 용액을 혼합하여 형성된다. 상기 산은 예를 들어 염산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 아세트산, 시트르산, 주석산, 탄산, 인산, 옥살산 등이다. 알칼리 첨가염은 무독성 약용 가능한 염 용액과 본 발명의 화합물 용액을 혼합하여 형성된다. 상기 알칼리는 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소콜린, 탄산나트륨, 트리하이드록시메틸아미노메탄, N-메틸-글루카민 등이다.
본 발명의 약물제제는 본 발명의 화합물의 치료효과를 획득할 수만 있으면, 어떠한 포유동물에도 투여 가능하다. 이러한 포유동물 중 인류 및 수의 동물이 가장 중요하나, 본 발명은 이와 같이 한정하고자 하는 것은 아니다.
본 발명의 약물제제는 기대하는 목적을 달성하기 위해 임의의 경로를 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 장외, 피하, 정맥, 근육, 복강내, 경피, 구강, 척추강내, 대뇌내, 비강 또는 외용 경로를 통해 투여될 수 있다. 대체 또는 병행으로서, 구복을 통해 투여될 수 있다. 약의 용량은 환자의 연령, 건강 및 체중, 병행치료의 종류, 치료 빈도, 및 필요한 치료효과에 따라 결정한다.
본 발명의 약물제제는 기지의 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 종래의 혼합, 제립, 정제화(tableting), 용해, 또는 동결건조 과정에 의해 제조된다. 경구투여제제를 제조 시, 고체 어주번트와 활성화합물을 결합하고, 선택적으로 혼합물을 연마할 수 있다. 필요 시 적량의 보조제를 투입한 후, 과립 혼합물로 가공하여 알약 또는 정제의 코어를 획득한다.
적합한 어주번트는 특히 충전제이며, 예를 들어 락토오스 또는 수크로오스와 같은 당류, 만니톨 또는 솔비톨; 셀룰로오스 제제 및/또는 칼슘 인산염, 예를 들어 삼인산칼슘 또는 인산수소칼슘; 및 점결제, 예를 들어 옥수수전분, 밀전분, 쌀전분, 감자전분을 포함하는 젤라틴화 전분, 젤라틴, 트래거갠스검, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 소디움, 및/또는 폴리비닐피롤리돈이다. 필요하다면, 예를 들어 앞에서 언급한 전분, 및 카르복시메틸 전분, 가교 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예를 들어 알긴산나트륨과 같은 붕해제를 추가할 수 있다. 보조제는 특히 유동조절제와 윤활제이며, 예를 들어 규석, 활석, 스테아르산 또는 그의 염, 예를 들어 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 및/또는 폴리에틸렌글리콜이다. 필요하다면, 정제 코어에 위액에 견딜 수 있는 적합한 코팅 필름을 제공할 수 있다. 이를 위해, 농축당 용액을 응용할 수 있다. 이러한 용액은 아라비아검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커액 및 적합한 유기용제 또는 용제 혼합물을 함유할 수 있다. 위액에 견디는 코팅 필름을 제조하기 위하여, 적당한 셀룰루오스 용액, 예를 들어 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드로프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 용액을 사용할 수 있다. 알약 또는 정제 코어의 코팅에는 예를 들어 식별하거나 또는 활성성분 용량의 조합을 표시하기 위해 사용되는 염료 또는 색소를 첨가할 수 있다.
기타 경구 투여 가능한 약물제제는 젤라틴으로 제조되는 압축접합식 캡슐, 및 젤라틴과 글리세롤 또는 솔비톨 등 가소제로 제조되는 밀봉형 연질캡슐을 포함한다. 상기 압축접합식 캡슐은 과립 형식의 활성화합물을 함유할 수 있고, 유당과 같은 충전재; 전분과 같은 점결제; 및/또는 활석분 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제, 및 안정제와 혼합하여 형성된다. 연질캡슐 중, 활성화합물은 적당한 액체, 예를 들어 유지 또는 액체 파라핀왁스에 용해 또는 현탁시키고, 안정제를 첨가하는 것이 바람직하다.
장외 투여에 적합한 제제는 활성화합물의 수용액, 예를 들어 수용성 염 용액과 알칼리성 용액을 포함한다. 또한, 적당한 활성화합물의 유성 주사 현탁액을 시용할 수 있다. 적합한 친지성 용제 또는 담체는 향유와 같은 유지, 올레인산 에틸 또는 트리글리세라이드 또는 폴리에틸렌글리콜 400과 같은 합성지방산 에스테르, 또는 수소화 피마자유, 또는 시클로덱스트린을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 솔비톨, 및/또는 글루칸을 함유할 수 있고, 현탁 안정제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 일 방면에 따르면, 본 발명의 화합물은 외용 및 장외 처방으로 피부암 치료에 사용된다.
본 발명의 외용제제는 우선적으로 적합한 담체를 통해 오일제, 크림제, 로션제, 연고제 등으로 제조할 수 있다. 적합한 담체는 식물 또는 광물유, 화이트 미네랄 오일(백색 바셀린), 지쇄지방 또는 유지, 동물성 지방 및 고분자 알코올(C12 이상)을 포함한다. 바람직한 담체는 활성성분이 그 중에 용해될 수 있는 담체이다. 또한 유화제, 안정제, 보습제와 항산화제, 및 필요하다면, 색상 또는 향미를 부여하는 시약을 포함할 수도 있다. 이밖에, 이러한 외용제제는 경피침투 강화제를 포함할 수 있다. 이러한 강화제의 예는 미국 특허 3,989,816과 4,444,762를 참조할 수 있다.
크림제는 광물유를 사용하는 것이 바람직하며, 밀랍과 물의 혼합물을 유화시켜 제조하고, 소량의 오일, 예를 들어 아몬드 오일에 용해시킨 활성성분과 혼합하여 형성한다. 전형적인 크림제는 예를 들어 약 40부의 물, 20부의 밀랍, 40부의 광물유와 1부의 아몬드 오일을 포함한다.
연고는 활성성분을 함유한 식물유, 예를 들어 아몬드 오일을 따뜻한 소프트 파라핀왁스와 혼합한 후, 상기 혼합물을 냉각시켜 제조한다. 전형적인 연고는 예를 들어 약 30%중량의 아몬드오일과 70% 중량의 백색 바셀린을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 응용하여 제조되는 키나아제(특히 Wee1) 활성 억제에 효과가 있는 임상 질병 치료용 약물에 관한 것이기도 하다. 이러한 약물은 상기 약용조성물을 포함할 수 있다.
하기의 실시예는 예를 들어 설명하는 것이지 본 발명의 방법과 제제를 제한하기 위한 것이 아니다. 기타 본 분야의 기술자에게 있어서 자명한, 및 임상 치료 과정에서 통상적으로 만날 수 있는 각종 조건 및 파라미터에 대한 적당한 수정과 개선은 모두 본 발명의 정신과 범위 내에 포함된다.
실시예
일반적인 설명
사용되는 시제는 제품 품질이며, 용제는 모두 표준 방법에 따라 건조 및 정제된다. 전기분무식 단일 사극자 질량분석기(플랫폼 Ⅱ, 아질런트 6110)를 사용하여 질량분석 샘플을 분석하였다. Br
Figure 112019061194162-pct00017
cker Ascend 400 핵자기공명기를 사용하여 400MHz에서 1H NMR 광스펙트럼을 기록하고, 화학적 이동(chemical shift)은 TMS를 내부 표준(0.00ppm)으로 하여 저자장(low field)으로부터 ppm을 단위로, 결합상수 J값은 Hz를 단위로 기록하였다.
실시예 1
6-(2-클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤
a) (2-(3-(2-클로로페닐)우레이도)에틸)테르트부틸 카바메이트: 0℃에서, O-클로로아닐린(500mg, 3.26mmol)을 N-테르트부톡시카르복시-1,2-에틸디아민(1.56g, 9.76mmol)의 에테르(20mL) 용액에 천천히 투입한다. 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반 후, 여과하여, 여과케익을 소량의 에테르로 세척하고, 추출 건조시킨 후 목표 화합물인 (2-(3-(2-클로로페닐)우레이도)에틸)테르트부틸 카바메이트（622mg，62% 수율，백색고체）를 수득한다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 314.37.
b) 1-(2-아미노에틸)-3-(2-클로로페닐)우레아(염산염)： (2-(3-(2-클로로 페닐)우레이도)에틸)테르트부틸 카바메이트（622mg，1.98mmol）를 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고，염산 디옥산 용액(4N，20mL을 투입한다. 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 용제를 감압 제거하여, 목표 화합물인 1-(2-아미노에틸)-3-(2-클로로페닐)우레아(염산염)(470mg，95% 수율，백색고체)를 수득한다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 214.42.
c) 4-((2-(3-(2-클로로페닐)우레이도)에틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-에틸포르메이트: 1-(2-아미노에틸)-3-(2-클로로페닐)우레아(염산염)(200mg, 0.8mmol), 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-에틸포르메이트(284mg，1.22mmol)와 디이소프로필에틸아민(485mg, 3.75mmol)을 아세토니트릴(8mL)에 혼합한다. 질소가스 보호하에, 80℃에서 3시간 동안 교반하여 반응시킨 후 실온으로 냉각하고, 추출 여과한 다음, 여과케익을 소량의 메탄올로 세척하고, 고체를 추출 건조 후 목표 화합물인 4-((2-(3-(2-클로로페닐)우레이도)에틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-에틸 포르메이트(270mg，82% 수율，백색고체)를 수득한다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 410.33.
d) 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도 [5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤: 4-((2-(3-(2-클로로페닐)우레이도)에틸) 아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-에틸포르메이트(200mg, 0.49mmol)를 옥시염화인(8mL)에 용해시키고, 110℃로 가열한 상태에서 하룻밤 동안 반응시킨다. 용제를 감압하여 제거한 후 에틸아세테이트를 투입하여 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 다음, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜, 여과, 감압 농축한 후 조생성물을 수득한다. 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여(실리카, 석유에테르: 에틸아세테이트=1:1인 용리제), 목표화합물인 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘 -5(6H)-케톤을 수득한다(92mg, 54% 수율, 황색 고체). LC-MS (ESI): m/z (M+1) 346.37.
e) 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸설포닐)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a] 피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤: 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸티오)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a] 피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(92mg, 0.27mmol)을 클로로포름(10mL)에 용해시키고, 메타클로로페록시벤조산(80%, 122mg, 0.56mmol)을 투입한다. 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 감압 농축시켜 조생성물을 수득한다. 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여(실리카, 디클로로메탄: 메탄올=20:1인 용리제), 목표화합물을 수득한다(54mg, 53% 수율, 담황색 고체). LC-MS (ESI): m/z (M+1) 378.31.
f) 6-(2-클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤: 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸술포닐)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a] 피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(54mg, 0.14mmol)과 4-(4-메틸피페라진)아닐린(27mg, 0.14mmol)을 이소프로판올 (2mL)에 혼합한다. 반응액을 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 용제를 감압 제거하여 조생성물을 수득한다. 액상 크로마토그래피(C18컬럼, 0-100% 아세토니트릴/물을 유동상으로 함)로 분리 정제하여, 목표화합물을 수득한다(12mg, 18% 수율, 백색 고체). LC-MS (ESI): m/z (M+1) 489.39。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (s, 1H), 8.24-8.13 (m, 2H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 3H), 6.96-6.88 (m, 2H), 4.17-4.07 (m, 2H), 3.78 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.13-3.07 (m, 4H), 2.48-2.42 (m, 4H), 2.23 (s, 3H).
실시예 2
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)- 8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤
상기 실시예 1과 유사한 합성방법을 응용하여 제조하며, 출발원료는 1-클로로-3-플루오로-2-페닐 이소시아네이트, N-테르트부톡시카르보닐-1,2-에틸디아민, 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-에틸포르메이트와 4-(4-메틸피페라진)아닐린이며, 정제 후 목표화합물인 6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤을 수득한다(58mg, 38% 수율, 백색 고체). LC-MS (ESI): m/z (M+1) 507.36。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (s, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 7.74-7.51 (m, 4H), 7.48-7.43 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.19-4.11 (m, 2H), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 4H), 2.49-2.45 (m, 4H), 2.24 (d, J = 5.7 Hz, 3H).
실시예 3
4-(2-클로로페닐)-8-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,2-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[3,4-e]피리미딘-5(4H)-케톤
a) 8-클로로-4-(2-클로로페닐)-1,2-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[3,4-e]피리미딘-5(4H)-케톤: 상기 실시예 1c 및 1d와 유사한 합성방법을 순차적으로 응용하여 제조한다. 출발원료는 1-(2-아미노에틸)-3-(2-클로로페닐)우레아(염산염) 및 4,6-디클로로니코티네이트이며, 정제 후 목표화합물인 4-(2-클로로페닐)-8-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,2-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[3,4-e]피리미딘-5(4H)-케톤을 수득한다(173mg, 66% 수율, 담황색 고체). LC-MS (ESI): m/z (M+1) 333.26.
b) 4-(2-클로로페닐)-8-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,2-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[3,4-e]피리미딘-5(4H)-케톤: 8-클로로-4-(2-클로로페닐)-1,2-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[3,4-e]피리미딘-5(4H)-케톤 (120mg, 0.36mmol), 4-(4-메틸피페라진)아닐린(83mg, 0.43mmol), 트리스 (디벤질리덴아세톤)디팔라듐(33mg, 0.036mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필비페닐(34mg, 0.072mmol) 및 인산칼륨(229mg, 1.08mmol)을 테르트부탄올(4mL)과 물(1mL)에 혼합한다. 반응액을 질소가스 보호하에 80℃에서 하룻밤 동안 교반한 후, 용제를 감압 제거하여 조생성물을 수득하며, 제조 액상 크로마토그래피(C18컬럼, 0-100% 아세토니트릴/물을 유동상으로 함)로 분리 정제하여, 목표화합물인 4-(2-클로로페닐)-8-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,2-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[3,4-e]피리미딘-5(4H)-케톤을 수득한다(55mg, 31% 수율, 백색 고체). LC-MS (ESI): m/z (M+1) 488.40。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.37 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.51-7.37 (m, 5H), 6.96-6.88 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.01-3.89 (m, 2H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.12-3.06 (m, 4H), 2.48-2.43 (m, 4H), 2.23 (s, 3H).
실시예 4
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤
a) 2-(메틸설포닐)6-(2,6-클로로페닐)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a] 피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤: 상기 실시예 1a-1e와 유사한 합성방법을 응용하여 제조하며, 출발원료는 N-테르트부톡시카르보닐-1,2-에틸디아민, 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-에틸 포르메이트와 1,3-디클로로페닐 이소시아네이트이다.
b) 6-(2,6-디클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤: 실온에서 2-(메틸설포닐)6-(2,6-클로로페닐)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a] 피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(40mg, 0.1mmol)과 4-(4-메틸피페라진)아닐린(30mg, 0.15mmol) 을 아세토니트릴(1mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.2mL)을 투입한다. 반응액을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후 감압 농축하여 조생성물을 수득하고, 제조 액상 크로마토그래피(C18컬럼, 0-100% 아세토니트릴/물을 유동상으로 함)로 분리 정제하여, 목표화합물을 수득한다(18mg, 36% 수율, 황색 고체). LC-MS (ESI): m/z (M/2+1) 263.16。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.75-7.59 (m, 3H), 7.61-7.41 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.23-4.08 (m, 2H), 3.87-3.75 (m,2H), 3.19-2.99 (m, 4H), 2.49-2.45 (m, 4H), 2.24 (s, 3H).
상기 실시예 1과 유사한 합성방법으로 하기 실시예 6-8의 화합물을 제조하며, 출발원료는 2-(메틸설포닐)6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-8,9-디하이드로이미다조 [1,2-a] 피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 1a-1e와 유사한 합성방법으로 제조하며, 출발원료는 N-테르트부톡시카르보닐-1,2-에틸디아민, 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-에틸포르메이트와 1-클로로-3-플루오로-2-페닐이소시아네이트이다) 및 상응하는 치환 아닐린 또는 치환 테트라하이드로이소퀴놀린 아민이다.
상기 실시예 4b와 유사한 합성방법으로 하기 실시예 5, 9-26의 화합물을 제조할 수 있으며, 출발원료는 2-(메틸설포닐(설피닐))-6-치환기-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a] 피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 1a-1e와 유사한 합성방법을 응용하여 제조하며, 출발원료는 N-테르트부톡시카르보닐-1,2-에틸디아민, 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-에틸포르메이트 및 상응하는 치환 아민이다.
Figure 112019061194162-pct00018
Figure 112019061194162-pct00019
Figure 112019061194162-pct00020
Figure 112019061194162-pct00021
Figure 112019061194162-pct00022
상기 실시예 1a-e 및 4b와 유사한 합성방법을 응용하여 실시예 27과 28의 화합물을 제조하며, 출발원료는 1-클로로-3-플루오로-2-페닐이소시아네이트, (1-아미노-2-메틸프로필-2-일)테르트부틸카바메이트 또는 2-아미노-2-메틸프로필테르트부틸카바메이트, 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-에틸포르메이트 및 4-(4-메틸피페라진)아닐린이다.
실시예 27
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,8-디메틸-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤
백색 고체(60mg, 63% 수율). LC-MS (ESI): m/z (M+1) 535.28。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.76-7.59 (m, 2H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.49-7.42(m, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.93-3.81 (m, 2H), 3.10 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.45 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.23 (d, J = 4.4 Hz, 6H).
실시예 28
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9,9-디메틸-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤
황색 고체(10mg, 19% 수율). LC-MS (ESI): (M+1) 535.24. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.60-7.42 (m, 5H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.11 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.47 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.76-1.57 (m, 6H).
실시예 29
2-메틸설포닐-6-(피리미딘-2-일)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤
a) (4-니트로페닐-피리미딘-2-일)메틸카바메이트: 2-아미노피리미딘(1g, 10.5mmol)을 무수디클로로메탄(30mL)에 용해시키고, 피리딘(1.66mL, 21mmol)을 투입한다. 0℃에서 파라니트로페닐클로로포르메이트(2.1g, 10.5mmol)의 무수클로로메탄(15mL) 용액을 적가한다. 적가 완료 후, 반응액을 0℃에서 10min 동안 교반하여 반응시키고, 추출 여과한 후, 여과케익을 디클로로메탄으로 세척하고, 건조하여 목표화합물을 수득한다(1.6g, 60% 수율, 백색 고체). LC-MS (ESI): m/z [M+H]+ 261.08.
b) (2-(3-(피리미딘-2-일)우레이도)에틸)테르트부틸카바메이트: (4-니트로페닐-피리미딘-2-일)메틸카바메이트(1g, 3.8mmol)과 (2-아미노에틸) 테르트부틸카바메이트(1.85g, 11.5mmol)를 무수테트라하이드로퓨란(30mL)에 투입하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 80℃로 1h 동안 반응시킨다. 실온으로 냉각하고, 감압 농축시켜 조생성물을 수득한다. 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(실리카, 디클로로메탄: 메탄올=10:1을 용리제로 함), 목표화합물을 수득한다(760mg, 70% 수율, 황색 고체). LC-MS (ESI): m/z [M+H]+ 282.21.
c) 2-메틸설포닐-6-(피리미딘-2-일)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤: 실시예 1b-1e와 유사한 합성방법을 응용하여 제조하며, 출발원료는 (2-(3-(피리미딘-2-일)우레이도)에틸) 테르트부틸카바메이트 및 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-에틸포르메이트이며, 정제 후 담황색 고체를 수득한다. LC-MS (ESI): m/z [M+H]+ 346.11.
실시예 30
2-플루오로-4-((3R, 5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린
a)(2S, 6R)-1,2,6-트리메틸-4-(3-플루오로-4-니트로페닐)피페라진: 실온에서, (2S, 6R)-1,2,6-트리메틸피페라진(403mg, 3.14mmol)을 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.82mL, 4.71mmol)과 2,4-디플루오로니트로벤젠(500mg, 3.14mmol)을 투입한다. 반응액을 80℃에서 3h 동안 교반하여 반응시킨 후 실온으로 냉각시켜, 에틸아세테이트(20mL)와 물(20mL)로 추출하여 분액한다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과한 후, 감압 농축하여 조생성물을 수득한다. 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(실리카, 디클로로메탄: 메탄올=20:1을 용리제로 함), 목표화합물을 수득한다(268mg, 32% 수율, 황색 고체). LC-MS (ESI): m/z [M+H]+ 268.21.
b) 2-플루오로-4-((3R, 5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린: 실온에서, (2S, 6R)-1,2,6-트리메틸-4-(3-플루오로-4-니트로페닐)피페라진(268mg, 1.0mmol)dl 용해되어 있는 에틸아세테이트(15mL) 용액에 10%의 팔라듐/카본(30mg)를 투입한다. 반응액을 수소가스로 3회 치환하고, 실온에서 하룻밤 동안 수소화한 후, 팔라듐/카본을 여과하여 제거한 후, 여과액을 감압 농축시켜 목표화합물을 수득한다(230mg, 96% 수율, 황색 고체). LC-MS (ESI): m/z [M+H]+ 238.32.
실시예 31
2-클로로-4-((3R, 5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린
실온에서, (2S, 6R)-1,2,6-트리메틸-4-(3-클로로-4-니트로페닐)피페라진(실시예 30a와 유사한 합성방법을 응용하여 제조하며, 출발원료는 (2S,6R)-1,2,6-트리메틸피페라진 및 2-클로로-4-플루오로-1-니트로벤젠이다.) (200mg, 0.71mmol)dl 용해되어 있는 에탄올/물(10/2.5mL) 용액에 철분(185mg, 3.31mmol)과 염화암모늄(188mg, 3.52mmol)을 투입한다. 반응액을 질소가스로 3회 치환하고, 50℃에서 4h 동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고, 철분을 여과하여 제거한 후, 여과액을 감압 농축시킨다. 조생성물을 에틸아세테이트(20mL)와 물(10mL)에 용해시키고, 분액하여, 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 감압 농축하여 조생성물을 수득한다. 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(실리카, 디클로로메탄: 메탄올=15:1을 용리제로 함), 목표화합물을 수득한다(160mg, 89% 수율, 황색 오일상물질). LC-MS (ESI): m/z [M+H]+ 254.24.
기타 치환 아민은 상기 실시예 30 또는 실시예 31과 유사한 합성방법을 응용하여 제조하거나, 또는 본 분야의 기술자가 기지의 방법에 따라 합성하여 제조할 수 있다.
상기 실시예 1과 유사한 합성방법을 응용하여 하기 실시예 32-33, 36, 54-56 및 85-87의 화합물을 제조하며, 출발원료는 2-(메틸설포닐)-6-치환기-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 1a-1e와 유사한 합성방법을 응용하여 제조하며, 출발원료는 N-테르트부톡시카르보닐-1,2-에틸디아민, 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-에틸포르메이트 및 상응하는 치환 페닐이소시아네이트이다) 및 상응하는 치환 아닐린이다.
상기 실시예 4b와 유사한 합성방법을 응용하여 하기 실시예 34-35, 37-53, 57-84 및 88-92의 화합물을 제조하며, 출발원료는 2-(메틸설포닐(설피닐))-6-치환기-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a] 피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 1a-1e와 유사한 합성방법을 응용하여 제조하며, 출발원료는 N-테르트부톡시카르보닐-1,2-에틸디아민, 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-에틸포르메이트 및 상응하는 치환 페닐이소시아네이트이며; 실시예 29) 및 상응하는 치환 아민이다.
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상기 실시예 1과 유사한 합성방법을 응용하여 하기 실시예 102, 103과 105-115의 화합물을 제조하며, 출발원료는 2-(메틸설포닐(설피닐))-6-치환기-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a] 피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 1a-1e와 유사한 합성방법을 응용하여 제조하며, 출발원료는 N-테르트부톡시카르보닐-1,2-에틸디아민, 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-에틸포르메이트 및 상응하는 치환 페닐이소시아네이트이다) 및 상응하는 치환 아닐린이다.
상기 실시예 4b와 유사한 합성방법을 응용하여 하기 실시예 93-101, 104와 116-184의 화합물을 제조하며, 출발원료는 2-(메틸설포닐(설피닐))-6-치환기-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a] 피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 1a-1e와 유사한 합성방법을 응용하여 제조하며, 출발원료는 N-테르트부톡시카르보닐-1,2-에틸디아민, 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-에틸포르메이트 및 상응하는 치환 페닐이소시아네이트이다) 및 상응하는 치환 아민이다.
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주: *실시예 93의 화합물은 실시예 19의 목표화합물의 합성 부산물이다.
실시예 186
6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤 이염산염
2-((3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)- 8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 71, 1.0g, 1.8mmol)을 아세토니트릴(5mL) 및 정제수(5mL)에 용해시키고, 염산(1N, 3.6mmol)을 투입한다. 상기 혼합물을 동결건조기에 넣어 48시간 동안 동결 건조시킨 후 목표화합물을 수득한다(1.09g, 96% 수율, 황색 고체). LC-MS (ESI): m/z (M+1) 557.16. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (brs, 2.5H), 8.82 (s, 1H), 8.01 -7.94 (m, 1H), 7.82-7.68 (m, 3H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 3.91 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.23-3.15 (m, 2H), 3.13-3.06 (m, 2H), 2.84 (d, J = 4.7 Hz, 3H).
중간체: 치환 아민의 합성
1) 4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)아닐린
N-메틸호모피페라진(414mg, 3.63mmol), 파라플루오로니트로벤젠(454mg, 3.22mmol), 탄산칼륨(529mg, 3.83mmol)과 DMSO(4mL)를 50mL의 일구플라스크에 투입하고, 100℃로 가열하여 4h 동안 반응시킨 후 반응을 중지한다. 50mL의 물을 투입하여 교반하고, 정치한 후, 여과하여 1-메틸-4-(4-니트로페닐)-1,4-디아제판(황색 고체, 500mg, 66% 수율)을 수득한다. 50mL 반응 플라스크에 1-메틸-4-(4-니트로페닐)-1,4-디아제판(500mg, 2.12mmol), 철분(473mg, 8.48mmol), 염화암모늄(226mg, 4.24mmol), 에탄올(10mL)과 물(10mL)을 투입하고, 1h 동안 가열 환류시킨 후 반응을 정지시킨다. 냉각, 여과, 용리시킨 후 에틸아세테이트로 추출하고(20mL×3), 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과, 용리하여 조생성물을 수득하여, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(메탄올: 디클로로메탄=1:20) 목표화합물을 수득한다(243mg, 56% 수율).
2) 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)아닐린
디메틸아미노에틸클로라이드 염산염(1.44g, 10mmol)과 4-니트로페놀(1.39g, 10mmol)을 20mL의 DMF에 용해시킨 다음, 탄산세슘(5.29g, 15mmol)을 투입하고, 100℃로 가열하여 3h 동안 반응시킨다. 냉각, 여과, 용리 후, 100mL의 물을 투입하여 교반하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화탄산나트륨으로 세척한 후, 건조, 여과, 용리시켜 N,N-디메틸-2-(4-니트로페녹시)에틸아민의 조품(1.37g)을 수득한다. 획득된 조품(1.37g, 6.5mmol)을 에탄올(10mL)과 물(10mL)에 용해시킨 다음, 철분(1.46g, 26mmol)과 염화암모늄(696mg, 13mmol)을 투입하고, 반응액을 2h 동안 가열 환류시킨다. 여과, 용리하고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 용리 후 조생성물을 수득하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(메탄올: 디클로로메탄=1:20) 목표화합물을 수득한다(630mg, 35% 수율).
3) 3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린
a) N-아세틸-3,5-디메틸아닐린: 실온에서, 3,5-디메틸아닐린(8g, 66mmol)을 무수디클로로메탄(120mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(18mL, 132mmol)을 투입한다. 0℃에서, 무수아세트산(8.09g, 79mmol)을 반응체계에 투입하고, 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하여 반응시킨 후, 포화탄산수소나트륨 수용액(50mL)을 투입한다. 분액 추출하고, 수상을 디클로로메탄(50mL)으로 추출한다. 유기상을 병합하고, 포화식염수로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 유기용제를 감압 제거하여 조생성물을 수득한다. 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(실리카, 석유에테르: 에틸아세테이트 =5:1) 목표화합물을 수득한다(10g, 94% 수율, 백색 고체). LC-MS (ESI): m/z (M+H)+ 164.09.
b) N-아세틸-3,5-디메틸-4-브로모아닐린: 실온에서, N-아세틸-3,5-디메틸아닐린(10g, 61.3mmol)을 디클로로메탄(400mL)과 메탄올(160mL)의 혼합용제에 용해시키고, 반응혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하여 반응시킨 후, 테트라부틸암모늄 트리브로마이드(32.5g, 67.4mmol)를 투입한다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 반응시킨다. 유기용제를 감압 농축시켜 제거하고, 물(100mL)과 에틸아세테이트(200mL)를 투입하여 분액 추출한 후, 수상을 에틸아세테이트(100mL)으로 추출한다. 유기상을 병합하고, 포화식염수로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 유기용제를 감압 제거하여 조생성물을 수득한다. 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(실리카, 석유에테르: 에틸아세테이트 =5:1을 용리제로 함) 목표화합물을 수득한다(4.2g, 28% 수율, 백색 고체). LC-MS (ESI): m/z (M+H)+ 242.09.
c) N-아세틸-3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린: 실온에서, N-아세틸-3,5-디메틸-4-브로모아닐린(400mg, 1.65mmol), N-메틸피페라진(199mg, 1.98mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(76mg, 0.08mmol)과 2-(디테르트부틸포스피노)비페닐(49mg, 0.16mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(10mL)에 투입하고, 진공화한 후, 질소가스를 3회 치환하고, 리튬 비스(트리에틸실릴)아미드(1M, 4.13mL)를 투입한다. 반응혼합물을 100℃에서 1h 동안 마이크로웨이브 반응시킨 후, 실온으로 냉각시킨다. 여과하고, 유기용제를 감압 제거하여 조생성물을 수득한다. 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(실리카, 디클로로메탄: 메탄올 =15:1을 용리제로 함) 목표화합물을 수득한다(288mg, 66% 수율, 황색 고체). LC-MS (ESI): m/z (M+H)+ 262.41.
d) 3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린: 실온에서, N-아세틸-3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(280mg, 1.07mmol)을 메탄올(10mL)에 용해시키고, 진한 염산(2.5mL)을 투입한다. 반응혼합물을 90℃에서 1h 동안 교반하여 반응시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 투입하여 pH를 8-9로 조절한다. 에틸아세테이트(15mL)를 투입하여 분액 추출하고, 수상을 에틸아세테이트(15mL×2)로 추출한 후, 유기상을 병합하고, 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 유기용제를 감압 농축시켜 제거한 후 목표화합물을 수득한다(200mg, 85% 수율, 황색 고체). LC-MS (ESI): m/z (M+H)+ 220.21.
4) 3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)5-메틸아닐린
a) 1-(2-브로모-4-니트로-6-플루오로페닐)-4-메틸피페라진: 실온에서, 3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)니트로벤젠(400g, 1.67mmol)을 트리플루오로아세트산(10mL)에 투입한 후, 각각 N-브로모석신이미드(NBS, 595mg, 3.34mmol)와 진한 황산(0.5mL)을 투입한다. 반응혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반하여 반응시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산을 감압 제거한다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 투입하여 pH를 8-9로 조절하고, 에틸아세테이트(30mL)를 투입한다. 분액 추출하고, 수상을 에틸아세테이트(15mL×2)로 추출한 후, 유기상을 병합하고, 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 유기용제를 감압 농축시켜 제거한 후 조생성물을 수득한다. 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(실리카, 디클로로메탄: 메탄올 =15:1을 용리제로 함) 목표화합물을 수득한다(480mg, 90% 수율, 황색 고체). LC-MS (ESI): m/z (M+H)+ 318.11.
b) 1-(2-메틸-4-니트로-6-플루오로페닐)-4-메틸피페라진: 실온에서, 1-(2-브로모-4-니트로-6-플루오로페닐)-4-메틸피페라진(480mg, 1.5mmol), 메틸보론산 (906mg, 15mmol), [1,1′-비스(디페닐포스피노)페록센]팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 착화합물(62mg，0.08mmol)과 인산칼륨 (964mg，4.5mmol)을 디옥산(10mL)과 물(2mL)에 투입한다. 반응체계를 질소가스로 3회 치환한 후, 100℃에서 하룻밤 동안 교반하여 반응시킨다. 실온으로 냉각시키고, 여과한 후, 유기용제를 감압 농축시켜 제거하여 조생성물을 수득한다. 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(실리카, 디클로로메탄: 메탄올 =15:1을 용리제로 함) 목표화합물을 수득한다(180mg, 47% 수율, 황색 고체). LC-MS (ESI): m/z (M+H)+ 254.21.
c) 3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)5-메틸아닐린: 실온에서, 1-(2-메틸-4-니트로-6-플루오로페닐)-4-메틸피페라진(180mg, 0.71mmol)을 에틸아세테이트 (30mL)에 용해시키고, 팔라듐 카본(20mg)을 투입한다. 반응체계를 수소가스로 3회 치환한다. 반응혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하여 반응시킨 후, 팔라듐 카본을 여과하여 제거하고, 유기용제를 감압 제거하여 목표화합물을 수득한다(149mg, 94% 수율, 황색 고체). LC-MS (ESI): m/z (M+H)+ 224.19.
5) 3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)5-메틸아닐린
a) 1-(2-클로로-4-니트로-6-메틸페닐)-4-메틸피페라진: 3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)니트로벤젠(382g, 1.62mmol)을 메탄올(5mL)에 투입한다. 반응체계를 0℃로 냉각시키고, 진한 염산(2.5mL)을 투입하고, 과산화수소수(2.5mL)를 서서히 적가한다. 적가 완료 후, 반응혼합물을 환류 상태에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 포화아황산나트륨 수용액(5mL)을 투입한 후, 실온에서 10min 동안 교반하여 반응시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 투입하여 pH를 8-9로 조절하고, 에틸아세테이트(20mL)를 투입하여, 분액 추출하고, 수상을 에틸아세테이트(15mL×2)로 추출한 후, 유기상을 병합하여 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 유기용제를 감압 농축시켜 제거한 후 조생성물을 수득한다. 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(실리카, 디클로로메탄: 메탄올 =15:1을 용리제로 함) 목표화합물을 수득한다(406mg, 93% 수율, 황색 고체). LC-MS (ESI): m/z (M+H)+ 270.11.
b) 3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)5-메틸아닐린: 1-(2-클로로-4-니트로-6-메틸페닐)-4-메틸피페라진(120mg, 0.44mmol)을 에탄올(8mL)과 물(2mL)의 혼합용제에 용해시키고, 각각 철분(125mg, 2.22mmol)과 염화암모늄(238mg, 4.4mmol)을 투입한다. 반응혼합물을 80℃에서 4h 동안 교반하여 반응시킨 후, 실온으로 냉각시킨다. 여과 후, 유기용제를 감압 제거하여 조생성물을 수득한다. 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(실리카, 디클로로메탄: 메탄올 =15:1을 용리제로 함) 목표화합물을 수득한다(100mg, 94% 수율, 황색 고체). LC-MS (ESI): m/z (M+H)+ 240.11.
기타 치환 아민은 상기 중간체 1)-5)와 유사한 합성방법을 응용하여 제조하거나, 또는 본 분야의 기술자가 기지의 방법에 따라 합성하여 제조할 수 있다.
실시예 187
Wee1 키나아제(인간유래)검출법을 응용하여 검출한 6-(2-클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤과 그의 유사물의 Wee1 키나아제 활성에 대한 억제 효과
20mM의 Tris/HCl pH 8.5，0.2mM의 EDTA，500μM의 LSNLYHQGKFLQTFCGSPLYRRR，10mM의 초산마그네슘 및 10μM의 [γ-33P]-ATP가 함유된 반응액에 Wee1 키나아제(인간유래)를 투입하고 인큐베이팅한 후, 100% DMSO에 용해된 50배 농도의 피검출 화합물 저장액을 종농도가 10/1/0.1/0.01μM에 이르도록 투입하고 고르게 혼합한다. Mg/ATP 혼합물을 투입하여 반응을 개시하고, 실온에서 40분 동안 인큐베이팅한 후, 인산용액을 종농도가 0.5%에 이르도록 투입하여 ??칭 반응시켰다. 10㎕의 반응액을 P30 여과지에 적가하고, 0.425%의 인산용액으로 4회 세척한 후, 메탄올로 1회 세척하고, 건조시켜, 액체 섬광 계수(liquid scintillation counting)를 실시한다. 각각의 화합물 샘플 1식 2부마다 반복한다. 실험 음성 대조는 Wee1효소가 모든 조성 부분이 결핍된 것이고, 양성은 30%의 인산을 투입하여 반응을 종료한다. 동일한 실험조건 하에 Wee1 억제제 AZD1775에 대해 10μM에서 검출을 실시하였다. 표 1은 화합물의 Wee1 키나아제 억제 데이터(계수와 활성)를 총정리한 것이다.
표1. 6-(2-클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤과 그의 유사물의 Wee1 키나아제 활성에 대한 억제 효과
Figure 112019061194162-pct00067
Figure 112019061194162-pct00068
Figure 112019061194162-pct00069
Figure 112019061194162-pct00070
Figure 112019061194162-pct00071
Figure 112019061194162-pct00072
Figure 112019061194162-pct00073
Figure 112019061194162-pct00074
Figure 112019061194162-pct00075
따라서, Wee1 키나아제(인간유래) 검출법으로 측정한 결과, 6-(2-클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조 [1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 1)과 그의 유사물은 Wee1 키나아제 활성에 대하여 양호한 억제 효과가 있었다. 그 중 10μM의 실시예 1과 실시예 2의 화합물의 Wee1 키나아제의 효소활성에 대한 억제율은 각각 96%와 95%이고, 활성은 참고 화합물 AZD1775와 유사하였다. 실시예 4는 0.01μM일 때 Wee1 키나아제의 효소활성에 대한 억제율이 51%에 달하였으며, 이는 실시예 4가 Wee1 키나아제에 대해 매우 높은 억제 활성이 있음을 나타낸다.
실시예 188
Wee1 해리상수(K d )에 대한 측정
화합물의 Wee1에 대한 친화력을 측정하는 해리상수(Kd)는 DiscoveRx사의 KINOMEscan TM KdELECT 플랫폼에서 측정하였다. KINOMEscan TM 실험은 경합결합실험(competitive binding assay)을 바탕으로 하며, qPCR을 통해 통과 및 고정된 리간드를 경합시킨 후 효소 활성 중심에 결합된 화합물을 정확하게 측정함으로써 Wee1에 대한 친화성 지표 Kd를 계산한다.
Wee1 키나아제 라벨링된 T7 박테리오파지는 대장간균 BL21 균주로 제조된다. 생장기의 대장간균(지수생장기)에 T7 박테리오파지를 감염시킨 후 32℃에서 세포가 용해될 때까지 진동 배양한다. 용균 생성물을 원심분리하고, 세포 잔해물을 여과하여 제거한다. 부분 서열의 인간 Wee1(서열 NP_003381.1의 아미노산 M291~K575 참조)이 T7 박테리오파지의 외각에 발현된다. 하나의 짧은 DNA 서열이 T7 박테리오파지 게놈 내에 감입되어, 증폭체(Amplicon)로서 qPCR을 통해 증폭되어 검출된다.
스트렙트아비딘으로 코팅된 마그네틱 비드(Dynal M280)와 비오틴 라벨링된 소분자 리간드를 실온에서 30분 동안 반응시켜 결합 실험용 친화성 수지로써 사용한다. 리간드가 결합된 수지를 과량의 비오틴으로 차단하고, 차단 완충액(SeaBlock (Pierce), 1% BSA, 0.05% Tween 20, 1 mM DTT)으로 충분히 세척하여 미결합된 리간드를 제거함으로써 비특이성 결합을 감소시킨다.
결합반응은 16㎕의 박테리오파지 용해물, 3.8㎕의 리가나드가 결합된 수지, 및 0.18㎕의 피측정 화합물(PBS/0.05% Tween 20/10 mM DTT/0.1% BSA/2 μg/ml 초음파 분해된 연어의 정액 DNA)를 혼합하였다. 피측정 화합물을 100%의 DMSO에서 111x의 저장용액으로 조제하였다. Kd값은 11개의 3배 연속 희석 농도의 화합물과 3개의 DMSO 블랭크 용액으로 계산하였다. 측정 화합물의 최고농도는 100,000nM이고, DMSO의 종농도는 0.9%였다. 모든 반응은 384웰의 폴리프로필렌 시험판에서 실시하였으며, 각 웰당 종 부피는 0.02mL이다. 실온에서 1h 동안 진동 배양한 후 수지를 집중시켜, 완충액(1x PBS, 0.05% Tween 20)으로 세척하고, 치환된 키나아제와 피측정 화합물을 제거하였다. 세척 후의 수지는 용리 완충액(1x PBS, 0.05% Tween 20, 0.5μM 비오틴 라벨링이 없는 친화성 리간드)에 새로 현탁시키고, 실온에서 30분 동안 진동 배양하였다. 용리액 중의 키나아제 농도는 qPCR을 통해 검출하였다. qPCR 반응은 2.5㎕의 키나아제 함유 용리액을 0.15μM의 증폭체 프라이머와 0.15μM의 증폭체 검출 프로브가 함유된 7.5㎕의 qPCR 반응액에 투입하였다. qPCR 방안은 95℃에서 10분 동안 웜부트한 후, 15초간 95℃ 및 1분간 60℃로 35바퀴 증폭시켰다. 실험 중 각 농도마다 2회 반복하였다.
각 화합물의 Kd값은 표준 용량-응답 곡선 계산용 Hill 방정식: 응답=배경+(신호-배경)/(1+(Kd Hill경사율/용량Hill경사율))으로 계산하였다. 그 중, Hill 경사율은 -1로 설정하고, 곡선은 비선형 최소자승법과 Levenberg Marquardt 알고리즘(Levenberg, K., Q. Appl. Math. 2, 164-168 (1944))으로 피팅하였다.
산출된 Kd값은 6-(2-클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조 [1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤과 그의 유사물의 Wee1 키나아제 효소활성에 대한 억제효과를 나타내었으며, 표 2에 총정리하였다.
표2. 6-(2-클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조 [1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤과 그의 유사물의 Wee1 키나아제 효소활성에 대한 억제효과(Kd값)
Figure 112019061194162-pct00076
따라서, Kd값의 측정을 통해, 6-(2-클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조 [1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 1)과 그의 유사물은 Wee1 키나아제 효소활성에 대해 양호한 억제 효과가 있음이 나타났다.
실시예 189
MTT 검출법을 응용하여 측정한 6-(2-클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조 [1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤과 그의 유사물의 LoVo 세포 증대에 대한 억제작용
새로 재생된 LoVo 세포를 배양하여 제3대까지 계대한 후, 생장상태가 양호하고, 융합도는 90% 정도인 것을 실험에 사용하였다. 췌액으로 LoVo 세포를 소화시키고, 800rpm으로 5min 동안 원심분리한 후 상청액을 제거하고, 신선한 배지로 재현탁하고 계수하여, 6000개 세포의 각 웰당 밀도로 96웰 세포배양판에 접종하고, 37℃, 5%의 CO2 인큐베이터에 넣고 하룻밤 동안 배양하였다. 피시험물(피측정 화합물과 참고 화합물인 AZD1775)의 모액을 DMSO로 1:3 및 1:10의 비율에 따라 각각 8개의 농도(마지막 농도는 DMSO 음성 대조)로 연속 희석하였다: 10μM，3.3μM，1μM，0.33μM，0.1μM，0.033μM，0.01μM，0μM(DMSO의 종농도는 1%0). 각 농도마다 5㎕을 취하여 120㎕의 배지(26배 희석)에 투입하고 진탕하여 고르게 혼합하였다. 하룻밤 동안 배양한 세포를 취하여 배지를 제거하고, 각 웰에 195㎕의 신선한 배지를 주입한 다음 각각 5㎕의 상응 농도의 피시험물이 함유된 희석된 배지를 투입하고, 이어서 배양판을 5%의 CO2 인큐베이터에 넣어 3d 동안 배양하였다.
원액을 제거하고, 각 웰에 100㎕의 DMSO를 투입하고 차광하여 10min 동안 진동하고, 다기능 마이크로플레이트 판독기로 552/630/690nm 파장의 흡광값(OD값)을 판독하였다. 소프트웨어 Graph Pad Prism 5.0으로 데이터를 분석하고, 화합물의 세포 증대에 대한 억제활성을 세포 생존률과 화합물 농도를 좌표로 하여 제작하였다. IC50값은 S형 용량 반응곡선으로 방정식 피팅하였으며, 곡선 방정식은 Y=100/(1+10^(LogC-LogIC50))이다. 그 중 C는 화합물의 농도이다.
표 3은 화합물의 LoVo 세포 증대에 대한 억제작용 데이터이다(IC50).
표 3. 6-(2-클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조 [1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤과 그의 유사물의 LoVo 세포 증대에 대한 억제작용
Figure 112019061194162-pct00077
Figure 112019061194162-pct00078
Figure 112019061194162-pct00079
Figure 112019061194162-pct00080
따라서, MTT 검출법을 통해, 6-(2-클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조 [1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤 (실시예 1)과 그의 유사물이 LoVo 세포 증대에 대하여 억제작용이 있음을 검출하였다. 그 중 다수의 실시예, 예를 들어 실시예 75는 LoVo 세포 증대에 대한 억제작용이 AZD1775보다 높았다.
실시예 190
MTT 검출법으로 측정한 6-(2-클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조 [1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤과 그의 유사물의 NCI-H1299 세포 증대에 대한 억제작용
새로 재생된 NCI-H1299 세포를 배양하여 제3대까지 계대한 후, 생장상태가 양호하고, 융합도가 90% 정도에 이른 후 실험에 사용하였다. 췌액으로 NCI-H1299 세포를 소화시키고, 800rpm으로 5min 동안 원심분리한 후 상청액을 제거하고, 신선한 배지로 재현탁하고 계수하여, 1000개 세포의 각 웰당 밀도로 96웰 세포배양판에 접종하고, 37℃, 5%의 CO2 인큐베이터에 넣고 하룻밤 동안 배양하였다. 피시험물(피측정 화합물과 참고 화합물인 AZD1775)의 모액을 DMSO로 1:3 및 1:10의 비율에 따라 각각 8개의 농도(마지막 농도는 DMSO 음성 대조)로 연속 희석하였다: 10μM，3.3μM，1μM，0.33μM，0.1μM，0.033μM，0.01μM，0μM(DMSO의 종농도는 1%0). 각 농도마다 5㎕을 취하여 120㎕의 배지(26배 희석)에 투입하고 진탕하여 고르게 혼합하였다. 하룻밤 동안 배양한 세포를 취하여 배지를 제거하고, 각 웰에 195㎕의 신선한 배지를 주입한 다음 각각 5㎕의 상응 농도의 피시험물이 함유된 희석된 배지를 투입하고, 이어서 배양판을 5%의 CO2 인큐베이터에 넣어 3d 동안 배양하였다.
원액을 제거하고, 각 웰에 MTT(0.5mg/mL)를 함유한 100㎕의 신선한 무혈청 DMEM배지를 투입한 후 계속 배양하였다. 4h 후 원액을 제거하고, 각 웰에 100㎕의 DMSO를 투입하고 차광하여 10min 동안 진동하고, 다기능 마이크로플레이트 판독기로 552/630/690nm 파장의 흡광값(OD값)을 판독하였다. 소프트웨어 Graph Pad Prism 5.0으로 데이터를 분석하고, 화합물의 세포 증대에 대한 억제활성을 세포 생존률과 화합물 농도를 좌표로 하여 제작하였다. IC50값은 S형 용량 반응곡선으로 방정식 피팅하였으며, 곡선 방정식은 Y=100/(1+10^(LogC-LogIC50))이다. 그 중 C는 화합물의 농도이다.
표 4는 화합물의 LoVo 세포 증대에 대한 억제작용 데이터를 총정리한 것이다(IC50).
표 4. 6-(2-클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조 [1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤과 그의 유사물의 NCI-H1299 세포 증대에 대한 억제작용
Figure 112019061194162-pct00081
Figure 112019061194162-pct00082
Figure 112019061194162-pct00083
Figure 112019061194162-pct00084
따라서, MTT 검출법을 통해, 6-(2-클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조 [1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤(실시예 1)과 그의 유사물이 NCI H1299 세포 증대에 대하여 억제작용이 있음을 검출하였다. 그 중 다수의 실시예, 예를 들어 실시예 75는 NCI H1299 세포 증대에 대한 억제작용이 AZD1775보다 높았다.
비록 이미 본 발명에 대해 충분히 설명하였으나, 본 분야의 기술자는 본 발명의 범위 또는 임의의 실시방안에 영향을 미치지 않고, 광범위하고 동등한 조건, 제제 및 기타 파라미터 범위 내에서 동일한 실시를 할 수 있음을 이해하여야 한다. 본문에 인용된 모든 특허, 특허출원 및 출판물은 모두 참고용으로 본문에 인용하였다.

Claims (20)

  1. 식 I의 화합물 또는 그의 약용 가능한 염:
    Figure 112023007486284-pct00088

    상기 식에서, A는 N이고;
    R1은 H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C3-8 시클로알킬, 치환될 수 있는 6-14원(membered) 아릴, 또는 치환될 수 있는 5-14원 헤테로아릴이고, 여기서 R1 상의 치환기는 하기 기: 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 할로 C1-C6 알킬 중 어느 1개, 2개 또는 3개로부터 선택되며;
    R2는 치환될 수 있는 3-7원 모노시클릭 또는 7-10원 바이시클릭 헤테로시클릭기, 치환될 수 있는 6-14원 아릴 또는 치환될 수 있는 5-14원 헤테로아릴이며, 여기서 R2 상의 치환기는 하기 기: 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 C1-C6 아실, 치환될 수 있는 3-7원 헤테로시클릭기, 할로, 치환될 수 있는 옥시기, 니트로, 및 치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노 중 어느 1개, 2개, 3개 또는 4개로부터 선택되며, 여기서 이러한 치환기 상의 치환체는 하기 기: C1-C6 알킬, C1-C6 아실, C1-C6 알킬의 1-4개의 기로 선택적으로 치환된 3-7원 모노시클릭 또는 7-10원 바이시클릭 헤테로시클릭기, 할로겐, -NRaRb 및 하이드록시로부터 선택된 1-4개의 기이며, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬이며;
    R3-R7 및 R15는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이며;
    여기서 헤테로아릴은 고리 원자로서 탄소 원자와 그리고 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자로 구성되며; 헤테로시클릭기는 탄소 원자와 그리고 O, N, 및 S로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성되며; 그리고
    여기서 상기 화합물은 6-(2,6-디메틸페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-온이 아님.
  2. 제1항에 있어서,
    A는 N이고, R1과 R2는 각각 상기 치환될 수 있는 6-14원 아릴이며, R3-R7은 H인 화합물 또는 그의 약용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 식 II 또는 그의 약용 가능한 염을 갖는 것인, 화합물 또는 그의 약용 가능한 염:
    Figure 112022057783525-pct00089

    상기 식에서, R3-R7은 제1항에 정의된 바와 같으며;
    Ar1은 치환될 수 있는 6-14원 아릴 또는 치환될 수 있는 5-14원 헤테로아릴이며, 여기서 Ar1 상의 치환기는 하기 기: 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 할로 C1-C6 알킬 중 어느 1개, 2개 또는 3개로부터 선택되며;
    Ar2는 치환될 수 있는 6-14원 아릴 또는 치환될 수 있는 5-14원 헤테로아릴이며, 여기서 Ar2 상의 치환기는 하기 기: 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 C1-C6 아실, 치환될 수 있는 3-7원 헤테로시클릭기, 할로, 치환될 수 있는 옥시기, 니트로, 및 치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노 중 어느 1개, 2개, 3개 또는 4개로부터 선택되며, 여기서 이러한 치환기 상의 치환체는 하기 기: C1-C6 알킬, C1-C6 아실, C1-C6 알킬의 1-4개의 기로 선택적으로 치환된 3-7원 모노시클릭 또는 7-10원 바이시클릭 헤테로시클릭기, 할로겐, -NRaRb 및 하이드록시로부터 선택된 1-4개의 기이며, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬임.
  4. 제3항에 있어서,
    R3-R7은 H이고;
    Ar1은 하기 기 중 어느 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환된 페닐이며: 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 할로 C1-C6 알킬; 및
    Ar2는 하기 기 중 어느 1개, 2개, 3개 또는 4개로 선택적으로 치환된 페닐이며: 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 C1-C6 아실, 치환될 수 있는 3-7원 헤테로시클릭기, 할로, 치환될 수 있는 옥시기, 니트로, 및 치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노, 여기서 이러한 치환기 상의 치환체는 하기 기로부터 선택된 1-4개의 기이며: C1-C6 알킬, C1-C6 아실, C1-C6 알킬의 1-4개의 기로 선택적으로 치환된 3-7원 모노시클릭 또는 7-10원 바이시클릭 헤테로시클릭기, 할로겐, -NRaRb 및 하이드록시, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬인 화합물 또는 그의 약용 가능한 염.
  5. 제3항에 있어서,
    Ar1은 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 할로 C1-C6 알킬로부터 선택된 1-4개의 기로 선택적으로 치환된 페닐이며, 그리고 적어도 하나의 치환체는 오르토 자리에 존재하며, 적어도 하나의 치환체는 할로인 화합물 또는 그의 약용 가능한 염.
  6. 제3항에 있어서,
    Ar1은 상기 치환될 수 있는 5-14원 헤테로아릴이며, 이는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 할로 C1-C6 알킬 기 중 어느 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환된 피리딜, 피리미딜, 티오페닐, 퓨라닐, 피롤릴 및 이미다졸릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약용 가능한 염.
  7. 제3항에 있어서,
    Ar2 상의 치환기는 하기 기 중 어느 1개, 2개, 3개 또는 4개로부터 선택되며: 치환될 수 있는 피페라지닐, 치환될 수 있는 피페라지닐-C1-C4 알킬, 치환될 수 있는 피페리디닐, 이미다졸릴, 치환될 수 있는 1.4-디아자헤테로시클로헵틸, C1-C6 알킬, C1-C6 아실, 치환될 수 있는 모르폴리닐, 모르폴리닐-C1-C4 알킬, 할로, 할로 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 C1-C6 알콕시, 치환될 수 있는 하이드록시 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 아미노 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 피페리디닐아미노, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬 아미노, 치환될 수 있는 헤테로시클릭 알킬-O- 및 니트로, 여기서 치환될 수 있는 기 상의 치환체는 하기 기로부터 선택된 1-4개의 기일 수 있으며: 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 아실, 할로, 및 -NRaRb, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬인 화합물 또는 그의 약용 가능한 염.
  8. 제3항에 있어서,
    Ar2의 헤테로아릴은 피리딜, 피페라지닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 2',3'-디하이드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,4'-이소퀴놀린]-7'-일 및 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2일로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약용 가능한 염.
  9. 제3항에 있어서,
    Ar1은
    Figure 112022057783525-pct00090
    ,
    Figure 112022057783525-pct00091
    ,
    Figure 112022057783525-pct00092
    ,
    Figure 112022057783525-pct00093
    ,
    Figure 112022057783525-pct00094
    ,
    Figure 112022057783525-pct00095
    ,
    Figure 112022057783525-pct00096
    ,
    Figure 112022057783525-pct00097
    ,
    Figure 112022057783525-pct00098
    ,
    Figure 112022057783525-pct00099
    ,
    Figure 112022057783525-pct00100
    ,
    Figure 112022057783525-pct00101
    ,
    Figure 112022057783525-pct00102
    ,
    Figure 112022057783525-pct00103
    ,
    Figure 112022057783525-pct00104
    ,
    Figure 112022057783525-pct00105
    ,
    Figure 112022057783525-pct00106
    ,
    Figure 112022057783525-pct00107
    ,
    Figure 112022057783525-pct00108
    ,
    Figure 112022057783525-pct00109
    ,
    Figure 112022057783525-pct00110
    ,
    Figure 112022057783525-pct00111
    ,
    Figure 112022057783525-pct00112
    ,
    Figure 112022057783525-pct00113
    ,
    Figure 112022057783525-pct00114
    ,
    Figure 112022057783525-pct00115
    및
    Figure 112022057783525-pct00116
    로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약용 가능한 염.
  10. 제3항에 있어서,
    Ar2는
    Figure 112022057783525-pct00117
    ,
    Figure 112022057783525-pct00118
    ,
    Figure 112022057783525-pct00119
    ,
    Figure 112022057783525-pct00120
    ,
    Figure 112022057783525-pct00121
    ,
    Figure 112022057783525-pct00122
    ,
    Figure 112022057783525-pct00123
    ,
    Figure 112022057783525-pct00124
    ,
    Figure 112022057783525-pct00125
    ,
    Figure 112022057783525-pct00126
    ,
    Figure 112022057783525-pct00127
    ,
    Figure 112022057783525-pct00128
    ,
    Figure 112022057783525-pct00129
    ,
    Figure 112022057783525-pct00130
    ,
    Figure 112022057783525-pct00131
    ,
    Figure 112022057783525-pct00132
    ,
    Figure 112022057783525-pct00133
    ,
    Figure 112022057783525-pct00134
    ,
    Figure 112022057783525-pct00135
    ,
    Figure 112022057783525-pct00136
    ,
    Figure 112022057783525-pct00137
    ,
    Figure 112022057783525-pct00138
    ,
    Figure 112022057783525-pct00139
    ，
    Figure 112022057783525-pct00140
    ，
    Figure 112022057783525-pct00141
    ，
    Figure 112022057783525-pct00142
    ,
    Figure 112022057783525-pct00143
    ,
    Figure 112022057783525-pct00144
    ,
    Figure 112022057783525-pct00145
    ,
    Figure 112022057783525-pct00146
    ,
    Figure 112022057783525-pct00147
    ,
    Figure 112022057783525-pct00148
    ,
    Figure 112022057783525-pct00149
    ,
    Figure 112022057783525-pct00150
    ,
    Figure 112022057783525-pct00151
    ,
    Figure 112022057783525-pct00152
    ,
    Figure 112022057783525-pct00153
    ,
    Figure 112022057783525-pct00154
    ,
    Figure 112022057783525-pct00155
    ,
    Figure 112022057783525-pct00156
    ,
    Figure 112022057783525-pct00157
    ,
    Figure 112022057783525-pct00158
    ,
    Figure 112022057783525-pct00159
    ,
    Figure 112022057783525-pct00160
    ,
    Figure 112022057783525-pct00161
    ,
    Figure 112022057783525-pct00162
    ,
    Figure 112022057783525-pct00163
    및
    Figure 112022057783525-pct00164
    로 구성되는 그룹으로부터 선택되며,
    여기서 R8은 독립적으로 H, 할로, C1-C4 알킬 및 할로 C1-C4 알킬이며; R9는 독립적으로 할로, C1-C4 알킬 및 할로 C1-C4 알킬이며; R10은 독립적으로 H, 할로, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시이며; R11은 독립적으로 H, 할로, 및 C1-C4 알킬이며; R12는 독립적으로 할로 및 C1-C4 알콕시이며; R13은 독립적으로 H, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 하이드록시로 치환된 C1-C4 알킬이며; R14는 독립적으로 H, 할로, 및 C1-C4 알킬인 화합물 또는 그의 약용 가능한 염.
  11. 제3항에 있어서,
    식 II의 화합물은 식 III으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약용 가능한 염:
    Figure 112022057783525-pct00165

    III
    상기 식에서,
    Ar1은 할로, 할로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐로부터 선택되며; 그리고
    Ar2는 하기로부터 선택되며;
    치환된 페닐, 이의 치환체는 할로; 니트로; 하나의 피페라지닐 또는 하나의 모르폴리닐, 1-3개의 하이드록시, 1-5개의 할로, 또는 -NRaRb로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 그리고 상기 피페라지닐은 C1-C4 알킬로부터 선택된 1-3개의 치환체로 선택적으로 치환됨; 옥시 기, 이는 C1-C6 알킬 또는 피페리디닐로 선택적으로 치환되며, 그리고 상기 피페리디닐은 C1-C4 알킬로부터 선택된 1-3개의 치환체로 선택적으로 치환됨; 아미노, 이의 하나의 수소는 피페리디닐로 대체되며, 다른 수소는 C1-C4 알킬로 대체되거나 치환되지 않거나, 또는 1 또는 2개의 수소가 C1-C6 알킬로 치환되며, 상기 피페리디닐은 C1-C4 알킬로부터 선택된 1-3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 상기 C1-C6 알킬은 -NRaRb로 선택적으로 치환됨; C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬 및 C1-C6 아실로부터 선택된 1-3개의 치환체로 선택적으로 치환된 피페라지닐; -NRaRb로부터 선택된 하나의 치환체로 선택적으로 치환된 피페리디닐; C1-C6 알킬로부터 선택된 1-3개의 치환체로 선택적으로 치환된 1,4디아자헤테로시클로헵틸; 이미다졸릴; 및 1-3개의 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 모르폴리닐로부터 선택됨;
    C1-C6 알킬 및 할로로부터 선택된 1-3개의 치환체로 선택적으로 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐;
    C1-C6 알킬, C1-C6 아실 및 할로로부터 선택된 1-3개의 치환체로 선택적으로 치환된 2',3'-디하이드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,4'-이소퀴놀린]-7'-일;
    1-3개의 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되는 하나의 피페라지닐로 선택적으로 치환된 피리딜;
    1-3개의 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되는 하나의 피페라지닐로 선택적으로 치환된 피라지닐; 및
    1-3개의 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일;
    여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬임.
  12. 제11항에 있어서,
    Ar1은 할로, 및 C1-C6 알킬로부터 선택된 2개의 치환체로 치환된 페닐로부터 선택되며; 그리고
    Ar2는 하기로부터 선택되며,
    치환된 페닐, 이의 치환체는 할로, 할로 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록실 C1-C6 알킬, NRaRb-C1-C6 알킬, 1-3개의 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환되는 피페라지닐로 치환된 C1-C4 알킬, 1-3개의 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 피페리디닐 -O-, NRaRb-C1-C6 알콕시, NRaRb-C1-C6 알킬 -NRa-, C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬 및 C1-C6 아실로부터 선택된 1-3개의 치환체로 치환된 피페라지닐, C1-C6 알킬 및 -NRaRb로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 피페리디닐, 1-3개의 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 1,4-디아자시클로펜탄-1-일 및 1-3개의 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 모르폴리닐로부터 선택됨; C1-C6 알킬 및 할로로부터 선택된 1-3개의 치환체로 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐; C1-C6 알킬, C1-C6 아실 및 할로로부터 선택된 1-3개의 치환체로 치환된 2',3'-디하이드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,4'-이소퀴놀린]-7'-일; 1-3개의 C1-C6 알킬로 치환된 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일; 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬인 화합물 또는 그의 약용 가능한 염.
  13. 제11항에 있어서,
    Ar1은
    Figure 112022057783525-pct00166
    ,
    Figure 112022057783525-pct00167
    ,
    Figure 112022057783525-pct00168
    ,
    Figure 112022057783525-pct00169
    ,
    Figure 112022057783525-pct00170
    ,
    Figure 112022057783525-pct00171
    ,
    Figure 112022057783525-pct00172
    ,
    Figure 112022057783525-pct00173
    ,
    Figure 112022057783525-pct00174
    ,
    Figure 112022057783525-pct00175
    ,
    Figure 112022057783525-pct00176
    또는
    Figure 112022057783525-pct00177
    이며;
    Ar2는
    Figure 112022057783525-pct00178
    ,
    Figure 112022057783525-pct00179
    ,
    Figure 112022057783525-pct00180
    ,
    Figure 112022057783525-pct00181
    ,
    Figure 112022057783525-pct00182
    ,
    Figure 112022057783525-pct00183
    ,
    Figure 112022057783525-pct00184
    ,
    Figure 112022057783525-pct00185
    ,
    Figure 112022057783525-pct00186
    ,
    Figure 112022057783525-pct00187
    ,
    Figure 112022057783525-pct00188
    ,
    Figure 112022057783525-pct00189
    ,
    Figure 112022057783525-pct00190
    ,
    Figure 112022057783525-pct00191
    ,
    Figure 112022057783525-pct00192
    ,
    Figure 112022057783525-pct00193
    ,
    Figure 112022057783525-pct00194
    ,
    Figure 112022057783525-pct00195
    ,
    Figure 112022057783525-pct00196
    ,
    Figure 112022057783525-pct00197
    ,
    Figure 112022057783525-pct00198
    ,
    Figure 112022057783525-pct00199
    ,
    Figure 112022057783525-pct00200
    ,
    Figure 112022057783525-pct00201
    ,
    Figure 112022057783525-pct00202
    ,
    Figure 112022057783525-pct00203
    ,
    Figure 112022057783525-pct00204
    ,
    Figure 112022057783525-pct00205
    ,
    Figure 112022057783525-pct00206
    ,
    Figure 112022057783525-pct00207
    ,
    Figure 112022057783525-pct00208
    ,
    Figure 112022057783525-pct00209
    ,
    Figure 112022057783525-pct00210
    또는
    Figure 112022057783525-pct00211
    이며;
    여기서 R8은 독립적으로 H, 불소, 염소, 브롬(bromo), 메틸 및 트리플루오로메틸이고; R9는 독립적으로 H, 불소, 염소, 브롬, 메틸 및 트리플루오로메틸이고; R10은 독립적으로 H, 불소, 염소, 브롬, 메틸 및 메톡시이고; R11은 독립적으로 H, 불소, 염소, 브롬, 메틸 및 트리플루오로메틸이고; R12는 독립적으로 염소, 불소, 브롬, 메틸 및 메톡시이고; R13은 독립적으로 H, 염소, 메틸, 메톡시 및 하이드록시메틸이고; R14는 독립적으로 H, 염소, 브롬 및 메틸인 화합물 또는 그의 약용 가능한 염.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 6-(2-클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    4-(2-클로로페닐)-8-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,2-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[3,4-e]피리미딘-5(4H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((2,4,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린-7-일)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조 [1,2-a] 피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((2'-메틸-2',3'-디하이드로-1'H-스파이로 (시클로프로판-1,4'-이소퀴놀린)-7'-일)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a] 피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((2'-아세틸-2',3'-디하이드로-1'H-스파이로 (시클로프로판-1,4'-이소퀴놀린)-7'-일)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a] 피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((2,4,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린-7-일)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e] 피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((2'-메틸-2',3'-디하이드로-1'H-스파이로 (시클로프로판-1,4'-이소퀴놀린)-7'-일) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디메틸페닐)-2-((2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디메틸페닐)-2-((2,4,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디메틸페닐)-2-((2'-메틸-2',3'-디하이드로-1'H-스파이로 (시클로프로판-1,4'-이소퀴놀린)-7'-일)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-이소프로필-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-테르트부틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-시클로프로필-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-시클로헥실-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-알릴-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조 [1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(티오펜-2-일)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(퓨란-2-일)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(1H-피롤-2-일)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(1H-이미다졸-5-일)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,8-디메틸-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9,9-디메틸-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(모르폴린메틸)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-((3S,5R)-4-이소프로필-3,5-디메틸 피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((2-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((2-플루오로-4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸 피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e] 피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((2-클로로-4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸 피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e] 피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(트리플루오로 메틸)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a] 피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((2-트리플루오로메틸-4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도 [5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((2-메틸-4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸 피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-플루오로-4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸 피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e] 피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-클로로-4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸 피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e] 피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e] 피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-트리플루오로메틸-4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도 [5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-메틸-4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸 피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e] 피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-메틸페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-((3S,5R)-4-이소프로필-3,5-디메틸 피페라진-1-일)-3-메틸페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-니트로페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((2'-이소프로필-2',3'-디하이드로-1'H-스파이로[시클로프로판-1,4'-이소퀴놀린]-7'-일)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조 [1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로 [1,5-a]피라진-2-일)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e] 피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2,6-디플루오로페닐)-2-((3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐)-2-((3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2-플루오로-6-메틸페닐)-2-((3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((4-((3S,5R)-4-이소프로필-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((2-플루오로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진 -1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((2-클로로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진 -1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((2-트리플루오로메틸-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸 피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e] 피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-플루오로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진 -1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-클로로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((4-(4메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-트리플루오로메틸-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸 피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e] 피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-메틸-4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-메틸-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-메틸-4-((3S,5R)-4-이소프로필-3,5-디메틸 피페라진-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e] 피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a] 피라진-2-일)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2-클로로-6-트리플루오로메틸페닐)-2-((3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2-클로로-6-메톡시페닐)-2-((3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2,6-디메틸페닐)-2-((4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(4-클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(3-클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2,4-디클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2,5-디클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(2,3-디클로로페닐)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤；
    6-(피리미딘-2-일)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a] 피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-시클로부틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-시클로펜틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-페닐-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조 [1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(피리딘-2-일)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(피리딘-3-일)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(피리딘-4-일)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-2-((3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디플루오로페닐)-2-((3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-((3-(디메틸아미노)프로필)(메틸) 아미노)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-((1-메틸피페리딘-4-일) 아미노)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((4-(4-디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-플루오로-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-클로로-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-브로모-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일) 페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-메틸-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일) 페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-플루오로-5-메틸-4-(4-(디메틸아미노) 피페리딘-1-일) 페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피라진-2-일) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3,5-디클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)- 2-((3-플루오로-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-플루오로-5-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-클로로-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-클로로-5-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-브로모-5-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-메틸-5-트리플루오로메틸-4-(4-메틸 피페라진-1-일) 페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e] 피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((5-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린-7-일)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘 -5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((2,5-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((5-클로로-2,4,4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린-7-일)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘 -5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((2,4,4,5-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린-7-일)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘 -5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((5'-클로로-2'-메틸-2',3'-디하이드로-1'H-스파 이로(시클로프로판-1,4'-이소퀴놀린)-7'-일)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조 [1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((2',5'-디메틸-2',3'-디하이드로-1'H-스파이로 (시클로프로판-1,4'-이소퀴놀린)-7'-일)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a] 피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3,5-디클로로-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸 피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e] 피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-클로로-5-메틸-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸 피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e] 피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-클로로-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-브로모-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-메틸-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3,5-디클로로-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-플루오로-5-메틸-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-클로로-5-메톡시-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-클로로-5-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-플루오로-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-플루오로-5-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3,5-디클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-클로로-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-클로로-5-트리플루오로메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-클로로-5-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-브로모-5-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-브로모-5-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-브로모-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-브로모-5-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노) -8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-브로모-6-클로로페닐)-2-((3-플루오로-5-메틸-4-(4-(디메틸아미노) 피페리딘-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e] 피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-브로모-6-클로로페닐)-2-((3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-브로모-6-클로로페닐)-2-((3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-브로모-6-클로로페닐)-2-((3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-브로모-6-클로로페닐)-2-((3,5-디클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-브로모-6-클로로페닐)-2-((3-플루오로-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-브로모-6-클로로페닐)-2-((3-클로로-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-브로모-6-클로로페닐)-2-((3-브로모-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-플루오로-6-메틸페닐)-2-((3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-플루오로-6-메틸페닐)-2-((3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((3-플루오로-5-메틸-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((3,5-디클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((3-클로로-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((3,5-디메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-클로로-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-메틸-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-((3-(하이드록시메틸)-4-(피페라진-1-일) 페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-(하이드록시메틸)-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-(하이드록시메틸)-4-(메틸피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐) 아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((4-모르폴린페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-((메틸아미노)메틸)-4-모르폴린페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2-브로모-6-클로로페닐)-2-((3-클로로-4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤;
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-((3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-8,9-디하이드로 이미다조[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤 이염산염 또는 그의 약용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따른 상기 화합물을 포함하는, Wee1에 의해 매개된 암을 치료 또는 예방하는 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 암은 간암, 흑색종, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 다발성 골수종, 신경아세포종, 유선암, 난소암, 폐암, 윌름스 종양, 자궁경부암, 고환암, 연부조직 종양, 만성림프모구백혈병, 원발성 매크로글로불린혈증, 방광암, 만성 과립구성 백혈병, 원발성 뇌암, 악성 흑색종, 소세포폐암, 위암, 결장암, 악성 췌장 인슐린종, 악성 유암종, 악성 흑색종, 융모암, 균상식육종, 두경부암, 골원성육종, 췌장암, 급성 과립구성 백혈병, 모양세포성 백혈병, 횡문근육종, 카포시육종, 비뇨생식계통 종양, 갑상선암, 식도암, 악성 고칼슘혈증, 자궁경부 증식증, 신세포암, 자궁내막암, 진성 적혈구증가증, 특발성 혈소판 증가증, 부신피질암, 피부암 및 전립선암으로부터 선택되는 약학 조성물.
  17. 삭제
  18. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항의 화합물과 약용 가능한 담체를 포함하는, Wee1에 의해 매개된 암을 치료 또는 예방하는 약학 조성물.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 적어도 일종의 기지의 항암약물, 또는 상기 항암약물의 약용 가능한 염을 더 함유하는, 약학 조성물.
  20. 제18항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 적어도 하기 항암약물: 부설판, 멜팔란, 클로로암부실, 클로로포스파마이드, 이포스파마이드, 테모졸로마이드, 벤다무스틴, 시스플라틴, 미토마이신 C, 블레오마이신, 카르보플라틴, 캠토테신, 이리노테칸, 토포테칸, 독소루비신, 에피루비신, 아클라루비신, 미토잔트론, 메틸하이드록시엘리팁신, 에토포시드, 5-아자시티딘, 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 5-플루오로-2'-데옥시우리딘, 플루다라빈, 넬라라빈, 시타라빈, 프랄라트렉세이트, 페메트렉시드, 하이드록시우레아, 티오구아닌, 콜히친, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 익사베필론, 카바지탁셀, 도세탁셀, 단일클론항체, 파니투무맙, 네시투무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 라무시루맙, 베바시주맙, 페르투주맙, 트라스투주맙, 세툭시맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 알렘투주맙, 이브리투모맙, 토시투모맙, 브렌툭시맙, 다라투무맙, 엘로투주맙, T-DM1, 오파투무맙, 디누툭시맙, 블리나트모맙, 이필리무맙, 아바스틴, 허셉틴, 맙테라, 이마티닙, 제피티닙, 엘로티닙, 오시머티닙, 아파티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 크리조티닙, 엘로티닙, 라파티닙, 소라페닙, 수니티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 파조파닙, 토리셀, 에베롤리무스, 보리노스타트, 로미뎁신, 파노비노스타트, 벨리노스타트, 타목시펜, 레트로졸, 풀베스트란트, 미토구아존, 옥트레오티드 아세테이트, 레티노산, 비소, 졸레드론산, 보르테조밉, 카필조밉, 익사조밉, 비스모데깁, 소니데깁, 데노수맙, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 베네토클락스, 알데스류킨 (재조합 인간 인터류킨-2), 시퓨셀-T(전립선압 치료 백신), 팔보시클립, 올라파립, 니라파립, 루카파립 및 탈라조파립 중 적어도 하나를 포함하는, 약학 조성물.
KR1020197017242A 2016-11-16 2017-11-16 8,9-디하이드로이미다졸[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤계 화합물 KR102534962B1 (ko)

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