CN115073460B - 一种嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物及其制备方法以及药物组合物和应用 - Google Patents

一种嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物及其制备方法以及药物组合物和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种嘧啶并[5,4‑c][2,6]萘啶衍生物及其制备方法以及药物组合物和应用，涉及医药技术领域。本发明提供的嘧啶并[5,4‑c][2,6]萘啶衍生物能够显著抑制Weel活性，从而具有增强的抗肿瘤活性，能够作为Weel抑制剂应用。实施例结果表明，本发明提供的嘧啶并[5,4‑c][2,6]萘啶衍生物抗Weel活性EC50为2.2～142.5nM，部分化合物活性优于对照药MK‑1775。

Description

一种嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物及其制备方法以及药物 组合物和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物及其制备方法以及药物组合物和应用。
背景技术
Weel属于丝氨酸/苏氨酸家族的激酶，We原意为“小”，由于该基因突变导致小细胞分裂而命名。Wee1主要分布在细胞核中，Weel通过磷酸化Cdc2第15位上的酪氨酸而抑制Cdc2/Cyclin B复合物的激活，阻止异常有丝分裂的发生，避免细胞凋亡，使细胞停滞在间期，检测和修复损伤或变异的DNA，随后进入到G2/M期，Weel表达下降并进一步降解，细胞得以通过G2/M检测点，完成正常的细胞增殖周期。Weel作为细胞周期G2/M期检测点中的一个关键激酶，对于CDKs/Cyclins复合体的活性具有负向调节的作用。Weel出现表达异常，则细胞将停滞于间期而发生凋亡，或者是直接通过G2/M期，变异的DNA继续分裂成子细胞，而发生癌变。在细胞周期中，Weel的激活和失活是一系列紧密衔接的过程，磷酸化在这一过程中起着重要的作用。
Weel异常表达与肿瘤细胞的发生、增殖、分化、凋亡、侵袭和转移有着密切的关系。因此，Wee1抑制剂在肿瘤的治疗中起到重要作用，发现高活性的Wee1抑制剂具有重要意义。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物及其制备方法以及药物组合物和应用。本发明提供的嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物可以作为Weel抑制剂应用，具有较高的抗肿瘤药理活性。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物，具有式I所示结构：
式I中，R1为H、F、Cl、Br、CH3、OCH3或CN，R2为苯基、取代苯基、芳杂环基或取代芳杂环基，X为N或CH。
优选地，所述取代苯基中的取代基包括烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、氰基和H2N-CO-中的一种或几种；所述烷基、烷氧基或卤代烷基的碳原子数为1～5个。
优选地，所述芳杂环基或取代芳杂环基中的芳杂环基为吡啶基、噻唑基、恶唑基或咪唑基。
优选地，所述取代芳杂环基中的取代基包括卤素和/或烷基，所述烷基的碳原子数为1～5个。
优选地，所述的嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物，其特征在于，具有式1～式30任一所示结构：
本发明提供了以上技术方案所述嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、第一碱、第一钯催化剂和第一配体在第一有机溶剂中混合进行第一偶联反应，得到化合物Ⅳ；
(2)将所述化合物Ⅳ和还原剂混合在第二有机溶剂混合中进行还原反应，得到化合物Ⅴ；
(3)将所述化合物Ⅴ和氧化剂在第三有机溶剂中混合进行氧化反应，得到砜和/或亚砜中间产物；将所述砜和/或亚砜中间产物、化合物Ⅵ和第二碱在第四有机溶剂中混合进行取代反应，得到化合物Ⅶ；
(4)将所述化合物Ⅶ与三氯氧膦在第五有机溶剂中混合进行氯代反应，得到化合物Ⅷ；
(5)将所述化合物Ⅷ、化合物Ⅸ、第二钯催化剂、第二配体和第三碱在第六有机溶剂中混合进行第二偶联反应，得到所述嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物；
所述化合物Ⅱ具有式Ⅱ所示结构，所述化合物Ⅲ具有式Ⅲ所示结构，所述化合物Ⅳ具有式Ⅳ所示结构，所述化合物Ⅴ具有式Ⅴ所示结构，所述化合物Ⅵ具有式Ⅵ所示结构，所述化合物Ⅶ具有式Ⅶ所示结构，所述化合物Ⅷ具有式Ⅷ所示结构，所述化合物Ⅸ具有式Ⅸ所示结构：
优选地，所述步骤(1)中的第一碱包括碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾和碳酸钾中的一种或几种；所述第一钯催化剂包括醋酸钯、三二亚苄基丙酮二钯和1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯中的一种或几种；所述第一配体包括1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽中的一种或几种；
所述步骤(2)中的还原剂包括金属单质和路易斯酸，所述金属单质为铁粉或锌粉，所述路易斯酸为氯化铵、乙酸或盐酸；
所述步骤(3)中的氧化剂包括间氯过氧苯甲酸和/或过氧化氢；所述第二碱包括三乙胺、二异丙基乙胺和4-二甲基吡啶中的一种或几种；
所述步骤(5)中的第二靶催化剂包括醋酸钯、三二亚苄基丙酮二钯和1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯中的一种或几种，所述第二配体包括1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽中的一种或几种；所述第三碱包括碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾和碳酸钾中的一种或几种。
优选地，所述步骤(1)中第一偶联反应的温度为80～120℃，时间为2～24h；
所述步骤(2)中还原反应的温度为20～100℃，时间为5～24h；
所述步骤(3)中氧化反应的温度为20～100℃，时间为0.5～4h；所述取代反应的温度为40～100℃，时间为2～24h；
所述步骤(4)中氯代反应的温度为20～100℃，时间为2～24h；
所述步骤(5)中第二偶联反应的温度为80～120℃，时间为2～24h。
本发明还提供了一种药物组合物，包括活性成分和药学上可接受的辅料；所述活性成分为以上技术方案所述嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或同位素化合物。
本发明提供了以上技术方案所述嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或同位素化合物，或以上技术方案所述的药物组合物在制备Weel抑制剂中的应用。
本发明提供了一种嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物，具有式I所示结构。本发明提供的嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物能够显著抑制Weel活性，从而具有增强的抗肿瘤活性，能够作为Weel抑制剂应用。实施例结果表明，本发明提供的嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物抗Weel活性EC50为2.2～142.5nM，部分化合物活性优于对照药MK-1775。
具体实施方式
本发明提供了一种嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物，具有式I所示结构：
式I中，R1为H、F、Cl、Br、CH3、OCH3或CN，R2为苯基、取代苯基、芳杂环基或取代芳杂环基，X为N或CH。
在本发明中，所述取代苯基中的取代基优选包括烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、氰基和H2N-CO-中的一种或几种，所述烷基、烷氧基或卤代烷基的碳原子数优选为1～5个，所述取代苯基中的取代基数量优选为1～2个；当R2为取代苯基时，所述取代苯基中的苯环与式I母体结构连接。在本发明中，所述芳杂环基或取代芳杂环基中的芳杂环基优选为为吡啶基、噻唑基、恶唑基或咪唑基；所述取代芳杂环基中的取代基优选包括卤素和/或烷基，所述烷基的碳原子数优选为1～5个，所述取代芳杂环基中的取代基数量优选为1～2个；当R2为芳杂环基或取代芳杂环基时，所述芳杂环基或取代芳杂环基中环结构上的碳与式I母体结构连接。
在本发明实施例中，所述嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物具有式1～式30任一所示结构：
本发明提供的嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物能够显著抑制Weel活性，从而具有增强的抗肿瘤活性，本发明提供的嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物抗Weel活性EC50为2.2～142.5nM。
本发明提供了以上技术方案所述嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、第一碱、第一钯催化剂和第一配体在第一有机溶剂中混合进行第一偶联反应，得到化合物Ⅳ；
(2)将所述化合物Ⅳ和还原剂混合在第二有机溶剂混合中进行还原反应，得到化合物Ⅴ；
(3)将所述化合物Ⅴ和氧化剂在第三有机溶剂中混合进行氧化反应，得到砜和/或亚砜中间产物；将所述砜和/或亚砜中间产物、化合物Ⅵ和第二碱在第四有机溶剂中混合进行取代反应，得到化合物Ⅶ；
(4)将所述化合物Ⅶ与三氯氧膦在第五有机溶剂中混合进行氯代反应，得到化合物Ⅷ；
(5)将所述化合物Ⅷ、化合物Ⅸ、第二钯催化剂、第二配体和第三碱在第六有机溶剂中混合进行第二偶联反应，得到所述嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物；
所述化合物Ⅱ具有式Ⅱ所示结构，所述化合物Ⅲ具有式Ⅲ所示结构，所述化合物Ⅳ具有式Ⅳ所示结构，所述化合物Ⅴ具有式Ⅴ所示结构，所述化合物Ⅵ具有式Ⅵ所示结构，所述化合物Ⅶ具有式Ⅶ所示结构，所述化合物Ⅷ具有式Ⅷ所示结构，所述化合物Ⅸ具有式Ⅸ所示结构：
在本发明中，所述嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物的合成路线如下式所示，(式中Ⅱ即表示化合物Ⅱ，其他化合物以此类推)：
下面结合上述合成路线，对本发明所述嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物的制备方法进行详细说明：
本发明将化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、第一碱、第一钯催化剂和第一配体在第一有机溶剂中混合进行第一偶联反应，得到化合物Ⅳ。在本发明中，所述化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比优选为(0.8～2)：1，更优选为1:1；本发明对所述化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的来源没有特别的要求，采用本领域技术人员熟知的市售商品或采用本领域技术人员熟知的制备方法自行制备得到均可。在本发明中，所述第一碱优选包括碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾和碳酸钾中的一种或几种，所述第一碱与化合物Ⅱ的摩尔比优选为(1～3)：1，更优选为1.5：1。在本发明中，所述第一钯催化剂优选包括醋酸钯、三二亚苄基丙酮二钯和1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)中的一种或几种；所述第一配体优选包括1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(XPhos)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽中的一种或几种；所述第一钯催化剂与化合物Ⅱ的摩尔比优选为(0.05～0.5)：1，更优选为0.1：1；所述第一配体与化合物Ⅱ的摩尔比优选为(0.1～1.0)：1，更优选为0.2：1；本发明对所述第一靶催化剂和第一配体的来源没有特别的要求，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。在本发明中，所述第一有机溶剂优选包括二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺和甲苯中的一种或几种，更优选为二氧六环；本发明对所述第一有机溶剂的用量没有特别的要求，能够保证所述第一偶联反应顺利进行即可。在本发明中，所述第一偶联反应的温度优选为80～120℃，更优选为100℃，时间优选为2～24h，更优选为5～15h。在本发明中，所述第一偶联反应的具体操作优选为：将所述化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、第一碱、第一钯催化剂和第一配体溶于第一有机溶剂中，将所得混合体系升温至80～120℃进行第一偶联反应；在所述第一偶联反应的过程中，通过TLC(薄层色谱)监测反应进程。
所述第一偶联反应后，本发明还优选将所得偶联反应液进行后处理；所述后处理优选包括以下步骤：在所述偶联反应液中加水淬灭反应，将所得有机层干燥后进行柱层析分离，得到化合物Ⅳ。
得到化合物Ⅳ后，本发明将所述化合物Ⅳ和还原剂混合在第二有机溶剂混合中进行还原反应，得到化合物Ⅴ。在本发明中，所述还原剂优选包括金属单质和路易斯酸，所述金属单质优选为铁粉或锌粉，所述路易斯酸优选为氯化铵、乙酸或盐酸，所述盐酸优选为稀盐酸，本发明对所述稀盐酸没有特别的要求，采用本领域技术人员熟知的稀盐酸即可；所述还原剂中金属单质与路易斯酸的摩尔比优选为1：(1～10)，更优选为1：(1～5)，所述还原剂中的金属单质与化合物Ⅳ的摩尔比优选为(5～20)：1，更优选为10：1。在本发明中，所述第二有机溶剂优选包括甲醇、乙醇、异丙醇和乙酸中的一种或几种，更优选为乙醇；本发明对所述第二有机溶剂的用量没有特别的要求，能够保证所述还原反应顺利进行即可；在本发明中，当所述路易斯酸为氯化铵时，所述第二有机溶剂中还优选加入水，所述水的加入量以能够保证氯化铵充分溶解为宜。在本发明中，所述还原反应的温度优选为20～100℃，更优选为80℃，时间优选为5～24h，更优选为8h；所述还原反应的过程中，化合物Ⅳ中的硝基被还原为氨基，同时氨基发生分子内酯的胺解，生成化合物Ⅴ。在本发明中，所述还原反应的具体操作优选为：将所述化合物Ⅳ和还原剂溶于第二有机溶剂中，将所得混合体系升温至20～100℃，在搅拌的条件下进行还原反应；在所述还原反应的过程中，通过TLC监测反应进程。
所述还原反应后，本发明还优选将所得还原反应液进行后处理；所述后处理优选包括以下步骤：将所述还原反应液进行过滤，分别得到滤饼和滤液；将所述滤饼用乙酸乙酯洗涤2次，得到第一乙酸乙酯有机相；将所述滤液用乙酸乙酯进行提取，得到第二乙酸乙酯有机相；将所述第一乙酸乙酯有机相和第二乙酸乙酯有机相进行合并后依次进行浓缩和柱层析分离，得到化合物Ⅴ。
得到化合物Ⅴ后，本发明将所述化合物Ⅴ和氧化剂在第三有机溶剂中混合进行氧化反应，得到砜和/或亚砜中间产物；将所述砜和/或亚砜中间产物、化合物Ⅵ和第二碱在第四有机溶剂中混合进行取代反应，得到化合物Ⅶ。在本发明中，所述氧化剂优选包括间氯过氧苯甲酸和/或过氧化氢；所述氧化剂与化合物V摩尔比优选为(2～5)：1，更优选为2:1。在本发明中，所述第三有机溶剂优选包括二氯甲烷和/或甲苯，更优选为甲苯，本发明对所述第三有机溶剂的用量没有特别的要求，能够保证所述氧化反应顺利进行即可。在本发明中，所述氧化反应的温度优选为20～100℃，更优选为20～50℃，时间优选为0.5～4h，更优选为3h。
在本发明中，所述化合物VI与化合物V的摩尔比优选为(0.8～2)：1，更优选为1：1；本发明对所述化合物VI的来源没有特别的要求，采用本领域技术人员熟知的市售商品或采用本领域技术人员熟知的方法自行制备得到均可。在本发明中，所述第二碱优选包括三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)和4-二甲基吡啶中的一种或几种，所述第二碱与化合物V的摩尔比优选为(3～5)：1，更优选为4:1。在本发明中，所述第四有机溶剂优选包括甲苯和/或乙腈，更优选为甲苯，即所述第四有机溶剂优选与第三有机溶剂相同。在本发明中，所述取代反应的温度优选为40～100℃，更优选为50～100℃，时间优选为2～24h，更优选为12h。
在本发明中，所述氧化反应和取代反应的具体操作优选为：将所述化合物Ⅴ溶于第三有机溶剂中，得到化合物Ⅴ溶液；在所述化合物Ⅴ溶液中加入氧化剂，将所得混合体系的温度控制在20～100℃，在搅拌的条件下进行氧化反应；所述氧化反应后无需后处理，直接在所得氧化反应液中加入化合物Ⅵ和第二碱，将所得混合液的温度控制在40～100℃进行取代反应；在所述取代反应的过程中，通过TLC监测反应进程。所述取代反应后，本发明优选将所得取代反应液进行后处理，所述后处理的方法优选为：在所述取代反应液中加入水淬灭反应，将所得混合液进行过滤，收集滤饼；将所述滤饼进行干燥，得到化合物Ⅶ。
得到化合物Ⅶ后，本发明将所述化合物Ⅶ与三氯氧膦在第五有机溶剂中混合进行氯代反应，得到化合物Ⅷ。在本发明中，所述三氯氧膦与化合物Ⅶ的摩尔比优选为(2～20)：1，更优选为5：1。在本发明中，所述第五有机溶剂包括甲苯、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种，更优选为乙腈；本发明对所述第五有机溶剂的用量没有特别的要求，能够保证所述氯代反应顺利进行即可。在本发明中，所述氯代反应的温度优选为20～100℃，更优选为80℃，时间优选为2～24h，更优选为6～15h。在本发明中，所述氯代反应的具体操作优选为：将所述化合物Ⅶ溶于第五有机溶剂中，得到化合物Ⅶ溶液；将所述化合物Ⅶ溶液降温至0℃，然后向其中滴加三氯氧磷；所述三氯氧磷滴加完毕后，将所得混合体系升温至20～100℃进行氯代反应，在所述氯代反应的过程中，通过TLC监测反应进程。
所述氯代反应后，本发明还优选将所得氯代反应液进行后处理，所述后处理的方法优选为：将所述氯代反应液进行减压蒸馏除去大部分有机溶剂，得到浓缩物；在所述浓缩物中加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应并析出固体；通过过滤分离出所述固体后，将固体再进行干燥，得到化合物Ⅷ。
得到化合物Ⅷ后，本发明将所述化合物Ⅷ、化合物Ⅸ、第二钯催化剂、第二配体和第三碱在第六有机溶剂中混合进行第二偶联反应，得到所述嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物。在本发明中，所述化合物Ⅸ与化合物Ⅷ的摩尔比优选为(0.8～2)：1，更优选为1:1。在本发明中，所述第二靶催化剂优选包括醋酸钯、三二亚苄基丙酮二钯和1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯中的一种或几种，所述第二配体优选包括1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽中的一种或几种，所述第二靶催化剂与化合物Ⅷ的摩尔比优选为(0.05～0.5)：1，更优选为0.1：1；所述第二配体与化合物Ⅷ的摩尔比优选为(0.1～1.0)：1，更优选为0.2：1。本发明对所述第二靶催化剂和第二配体的来源没有特别的要求，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。在本发明中，所述第三碱优选包括碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾和碳酸钾中的一种或几种，更优选为碳酸钾；所述第三碱与化合物Ⅷ的摩尔比优选为(1～3)：1，更优选为1.5：1。在本发明中，所述第六有机溶剂优选包括二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺和甲苯中的一种或几种，更优选为二氧六环；本发明对所述第六有机溶剂的用量没有特别的要求，能够保证所述第二偶联反应顺利进行即可。在本发明中，所述第二偶联反应的温度优选为80～120℃，更优选为100℃，时间优选为2～24h，更优选为10～20h。在本发明中，所述第二偶联反应的具体操作优选为：将所述化合物Ⅷ、化合物Ⅸ、第二催化剂和第三碱溶于第六有机溶剂中，将所得混合体系升温至80～120℃进行第二偶联反应；在所述第二偶联反应的过程中，通过TLC监测反应进程。
所述第二偶联反应后，本发明优选将所得偶联反应液进行后处理；所述后处理的方法优选为：在所述偶联反应液中加水淬灭反应；将所得混合体系用有机溶剂进行提取，将所得有机层进行干燥后进行柱层析分离，得到所述嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物；所述有机溶剂优选为乙酸乙酯。
本发明还提供了一种药物组合物，包括活性成分和药学上可接受的辅料；所述活性成分为以上技术方案所述嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或同位素化合物。在本发明中，所述“药学上可接受的盐”是指那些保留母体化合物的生物有效性及特性的盐，该盐包括：(1)酸加成盐，其是通过母体化合物的游离碱与无机酸或与有机酸的反应而获得的；所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸等，所述有机酸诸如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、黏液酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸或丙二酸等，优选为盐酸或(L)-苹果酸；(2)或者当母体化合物中存在的酸质子被置换为金属离子或与有机碱配位时形成盐；所述金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子，所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺及类似物。在本发明中，所述药学上可接受的辅料优选包括药用载体和/或稀释剂；所述“载体”和“稀释剂”是指对生物不产生明刺激且不会消除所给予的化合物的生物活性及特性的载体和稀释剂。
本发明提供了以上技术方案所述嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或同位素化合物，或以上技术方案所述的药物组合物在制备Weel抑制剂中的应用。在本发明中，所述嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或同位素化合物，或所述的药物组合物能够通过抑制Weel活性达到治疗肿瘤目的，可以向需要此种治疗或预防的患者给予治疗有效量的该药物达到治疗的目的。在本发明中，所述肿瘤优选包括皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、胃癌、肾癌、肾实质癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤或纤维肉瘤。
下面结合实施例对本发明提供的嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物及其制备方法以及药物组合物和应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
6-(2,6-二氯苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶-2-胺的合成，反应路线如下：
具体制备步骤如下：
(1)将化合物1a(30.4g，100.0mmol)、1b(18.1g，100.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(3.7g，5.0mmol)，XPhos(4.8g，10.0mmol)，K2CO3(20.7g，150.0mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，升温至100℃，保温反应10h，TLC检测反应；反应完毕后加水(500mL)淬灭反应，有机层干燥，浓缩柱层析分离得到类白色固体21.3g，收率69.6％。
(2)将上述得到化合物1c(21.0g，68.6mmol)、铁粉(38.4g，686mmol)、氯化铵(36.4g，686mmol)溶于乙醇(500mL)和水(200mL)，升温至80℃搅拌反应8h，TLC检测反应；反应完毕后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤2次，滤液用乙酸乙酯(500mL×2)提取，合并有机层浓缩，柱层析分离得到类白色固体14.5g，收率为86.6％。
(3)将化合物1d(14.0g，57.4mmol)溶于甲苯(300mL)中，室温下加入间氯过氧苯甲酸(19.7g，114.8mmol)，搅拌反应3h，加入DIEA(29.6g，229.6mmol)和化合物1e(11.0g，57.4mmol)，升温至100℃反应12h，TLC检测反应；反应完毕后加入200mL水，过滤，滤饼干燥得到黄色固体15.4g，收率为69.3％。
(4)将化合物1f(15.0g，38.8mmol)溶于乙腈(300mL)中，降温至0℃，滴加三氯氧磷(29.7g，193.8mmol)，滴加完毕后升至80℃，保温反应6h，TLC检测反应；反应完毕后减压除去大部分溶剂，然后倒入饱和碳酸钠溶液(300mL)淬灭反应，析出固体，固体过滤干燥得到黄色固体13.6g，收率86.5％。
(5)将化合物1g(405mg，1.0mmol)、1h(190mg，1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，XPhos(95mg，0.2mmol)，K2CO3(207mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，升温至100℃，保温反应10h，TLC检测反应；反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，将所得有机层干燥，浓缩柱层析分离得到类白色固体312mg，收率60.7％，ESI(+)m/z＝516.1，1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.31(s,1H),8.95(dd,J＝5.7,1.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.78(d,J＝5.6Hz,1H),7.61–7.52(m,4H),7.43(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.03–6.97(m,2H),3.41(ddd,J＝11.9,5.8,4.7Hz,2H),3.25(ddd,J＝11.9,5.9,4.8Hz,2H),2.57–2.46(m,4H),2.28(s,3H).
实施例2
6-(2-氯-6-氟苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶-2-胺的合成，反应路线如下：
具体制备步骤如下：
将化合物1g(405mg，1.0mmol)、2a(174mg，1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，XPhos(95mg，0.2mmol)，K2CO3(207mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，升温至100℃，保温反应10h，TLC检测反应；反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，将所得有机层干燥，浓缩柱层析分离得到类白色固体268mg，收率53.7％，ESI(+)m/z＝500.1,1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.95(d,J＝1.5Hz,1H),9.28(s,1H),8.96(dd,J＝5.7,1.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.79(d,J＝5.5Hz,1H),7.61–7.44(m,5H),7.01–6.95(m,2H),3.41(ddd,J＝11.9,5.9,4.8Hz,2H),3.24(ddd,J＝11.9,5.8,4.7Hz,2H),2.57–2.46(m,4H),2.28(s,3H).
实施例3
6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶-2-胺的合成，反应路线如下：
具体制备步骤如下：
将化合物1g(405mg，1.0mmol)、3a(170mg，1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，XPhos(95mg，0.2mmol)，K2CO3(207mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，升温至100℃，保温反应10h，TLC检测反应；反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，将所得有机层干燥，浓缩柱层析分离得到类白色固体334mg，收率67.5％，ESI(+)m/z＝496.2,1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.94(d,J＝1.5Hz,1H),9.22(s,1H),9.03(dd,J＝5.7,1.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.65(d,J＝5.5Hz,1H),7.61–7.54(m,2H),7.43(td,J＝7.9,4.9Hz,1H),7.20(td,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.09–7.02(m,2H),6.83(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),3.89(s,3H),3.42(ddd,J＝11.9,5.9,4.8Hz,2H),3.26(ddd,J＝11.9,5.9,4.7Hz,2H),2.57–2.46(m,4H),2.28(s,3H).
实施例4
6-(2-氟-6-甲基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶-2-胺，反应路线如下：
具体制备步骤如下：
将化合物1g(405mg，1.0mmol)、4a(154mg，1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，XPhos(95mg，0.2mmol)，K2CO3(207mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，升温至100℃，保温反应10h，TLC检测反应；反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，将所得有机层干燥，浓缩柱层析分离得到类白色固体308mg，收率64.2％，ESI(+)m/z＝480.2,1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.92(d,J＝1.7Hz,1H),9.25(s,1H),8.96(dd,J＝5.7,1.6Hz,1H),8.07(d,J＝5.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.61–7.54(m,2H),7.45–7.33(m,2H),7.20(dq,J＝7.5,0.8Hz,1H),7.01–6.95(m,2H),3.36(ddd,J＝11.9,5.8,4.7Hz,2H),3.21(ddd,J＝11.9,5.9,4.8Hz,2H),2.57–2.46(m,7H),2.28(s,3H).
实施例5
6-(2-异丙基-6-甲基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶-2-胺，反应路线如下：
具体制备步骤如下：
将化合物1g(405mg，1.0mmol)、5a(178mg，1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，XPhos(95mg，0.2mmol)，K2CO3(207mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，升温至100℃，保温反应10h，TLC检测反应；反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，将所得有机层干燥，浓缩柱层析分离得到类白色固体294mg，收率58.4％，ESI(+)m/z＝504.2,1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.99(d,J＝1.8Hz,1H),9.32(s,1H),8.96(dd,J＝5.7,1.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.78(d,J＝5.7Hz,1H),7.61–7.55(m,2H),7.33–7.22(m,3H),7.06–7.00(m,2H),3.46–3.32(m,3H),3.26(ddd,J＝11.7,5.9,4.6Hz,2H),2.57–2.46(m,4H),2.41(d,J＝0.7Hz,3H),2.28(s,3H),1.26(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例6
6-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶-2-胺，反应路线如下：
具体制备步骤如下：
将化合物1g(405mg，1.0mmol)、6a(191mg，1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，XPhos(95mg，0.2mmol)，K2CO3(207mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，升温至100℃，保温反应10h，TLC检测反应；反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，将所得有机层干燥，浓缩柱层析分离得到类白色固体331mg，收率64.1％，ESI(+)m/z＝517.1,1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ10.00(s,1H),9.32(s,1H),8.97(dd,J＝5.7,1.6Hz,1H),8.48(s,2H),7.94(s,1H),7.81(d,J＝5.5Hz,1H),7.61–7.54(m,2H),7.01–6.95(m,2H),3.41(ddd,J＝11.9,5.9,4.7Hz,2H),3.24(ddd,J＝11.9,5.8,4.7Hz,2H),2.57–2.46(m,4H),2.28(s,3H).
实施例7
6-(4-氟吡啶-3-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶-2-胺，反应路线如下：
/>
具体制备步骤如下：
将化合物1g(405mg，1.0mmol)、7a(141mg，1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，XPhos(95mg，0.2mmol)，K2CO3(207mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，升温至100℃，保温反应10h，TLC检测反应；反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，将所得有机层干燥，浓缩柱层析分离得到类白色固体305mg，收率65.5％，ESI(+)m/z＝467.2，1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.99(d,J＝1.8Hz,1H),9.34–9.28(m,2H),8.98(dd,J＝5.7,1.6Hz,1H),8.65(td,J＝5.2,1.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.87(d,J＝5.5Hz,1H),7.60–7.53(m,2H),7.33(dd,J＝8.0,5.6Hz,1H),7.01–6.95(m,2H),3.40–3.31(m,2H),3.26–3.17(m,2H),2.51(ddd,J＝5.7,4.8,0.7Hz,4H),2.28(s,3H).
实施例8
N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶-2-胺的合成，反应路线如下：
具体制备步骤如下：
将化合物1g(405mg，1.0mmol)、8a(190mg，1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，XPhos(95mg，0.2mmol)，K2CO3(207mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，升温至100℃，保温反应10h，TLC检测反应；反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，将所得有机层干燥，浓缩柱层析分离得到类白色固体292mg，收率56.7％，ESI(+)m/z＝516.2，1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.38(s,1H),8.97(dd,J＝5.6,1.5Hz,1H),8.22(d,J＝5.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.90–7.83(m,1H),7.62–7.51(m,5H),7.04–6.97(m,2H),3.42(ddd,J＝11.9,5.9,4.8Hz,2H),3.25(ddd,J＝11.7,5.9,4.6Hz,2H),2.57–2.46(m,4H),2.28(s,3H).
实施例9
2-(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶-6-基)苯甲腈的合成，反应路线如下：
具体制备步骤如下：
将化合物1g(405mg，1.0mmol)、9a(147mg，1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，XPhos(95mg，0.2mmol)，K2CO3(207mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，升温至100℃，保温反应10h，TLC检测反应；反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，将所得有机层干燥，浓缩柱层析分离得到类白色固体255mg，收率54.0％，ESI(+)m/z＝473.2，1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.36(s,1H),8.96(dd,J＝5.6,1.5Hz,1H),8.02–7.96(m,2H),7.92–7.84(m,2H),7.67(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.60–7.52(m,3H),7.01–6.95(m,2H),3.36(ddd,J＝11.9,5.8,4.8Hz,2H),3.21(ddd,J＝11.9,5.9,4.8Hz,2H),2.57–2.46(m,4H),2.28(s,3H).
实施例10
2-(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶-6-基)苯甲酰胺的合成，反应路线如下：
具体制备步骤如下：
将化合物1g(405mg，1.0mmol)、10a(165mg，1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，XPhos(95mg，0.2mmol)，K2CO3(207mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，升温至100℃，保温反应10h，TLC检测反应；反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，将所得有机层干燥，浓缩柱层析分离得到类白色固体247mg，收率50.4％，ESI(+)m/z＝491.2，1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.35(s,1H),8.95(dd,J＝5.6,1.5Hz,1H),8.18(d,J＝5.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.77(td,J＝8.0,1.5Hz,2H),7.60–7.53(m,3H),7.35–7.28(m,2H),7.20(d,J＝7.9Hz,1H),7.01–6.94(m,2H),3.40(ddd,J＝11.9,5.9,4.8Hz,2H),3.24(ddd,J＝11.9,5.9,4.8Hz,2H),2.57–2.46(m,4H),2.28(s,3H).
实施例11
6-(2,6-二氯苯基)-N-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶-2-胺的合成，反应路线如下：
具体制备步骤如下：
(1)将化合物1d(24.4g，100mmol)溶于甲苯(300mL)中，室温下加入间氯过氧苯甲酸(34.4g，200mmol)，搅拌反应3h，加入DIEA(51.6g，400.0mmol)和化合物11a(20.5g，100.0mmol)，升温至100℃反应12h，TLC检测反应；反应完毕后加入200mL水，过滤，滤饼干燥得到黄色固体22.4g，收率为55.9％。
(2)将化合物11b(22.0g，54.9mmol)溶于乙腈(300mL)中，降温至0℃，滴加三氯氧磷(42.0g，274.3mmol)，滴加完毕后升至80℃，保温反应6h，TLC检测反应；反应完毕后减压除去大部分溶剂，然后倒入饱和碳酸钠溶液(300mL)淬灭反应，析出固体，固体过滤干燥得到黄色固体15.3g，收率66.5％。
(3)将化合物11c(419mg，1.0mmol)、1h(190mg，1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，XPhos(95mg，0.2mmol)，K2CO3(207mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，升温至100℃，保温反应10h，TLC检测反应；反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，有机层干燥，浓缩柱层析分离得到类白色固体288mg，收率54.4％，ESI(+)m/z＝530.1，1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.30(s,1H),8.95(dd,J＝5.7,1.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.78(d,J＝5.7Hz,1H),7.58–7.52(m,2H),7.52–7.42(m,2H),6.94(d,J＝2.1Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),3.34(ddd,J＝11.9,6.4,4.2Hz,2H),3.21(ddd,J＝11.7,6.4,4.1Hz,2H),2.87(s,3H),2.59(ddd,J＝11.9,6.4,4.1Hz,2H),2.51(ddd,J＝11.9,6.4,4.2Hz,2H),2.29(s,3H).
实施例12
6-(2-氯-6-氟苯基)-N-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶-2-胺的合成，反应路线如下：
具体制备步骤如下：
将化合物11c(419mg，1.0mmol)、2a(174mg，1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，XPhos(95mg，0.2mmol)，K2CO3(207mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，升温至100℃，保温反应10h，TLC检测反应；反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，将所得有机层干燥，浓缩柱层析分离得到类白色固体311mg，收率60.6％，ESI(+)m/z＝514.2，1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)9.98(d,J＝1.7Hz,1H),9.26(s,1H),8.97(dd,J＝5.6,1.5Hz,1H),7.96(s,1H),7.79(d,J＝5.5Hz,1H),7.55–7.44(m,4H),6.94(d,J＝2.1Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),3.34(ddd,J＝11.9,6.4,4.2Hz,2H),3.21(ddd,J＝11.7,6.4,4.1Hz,2H),2.87(s,3H),2.59(ddd,J＝11.9,6.4,4.1Hz,2H),2.51(ddd,J＝11.9,6.4,4.2Hz,2H),2.29(s,3H)。
实施例13
6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶-2-胺的合成，反应路线如下：
具体制备步骤如下：
将化合物11c(419mg，1.0mmol)、3a(170mg，1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，XPhos(95mg，0.2mmol)，K2CO3(207mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，升温至100℃，保温反应10h，TLC检测反应；反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，将所得有机层干燥，浓缩柱层析分离得到类白色固体334mg，收率65.6％，ESI(+)m/z＝510.2，1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.90(d,J＝1.7Hz,1H),9.24(s,1H),8.96(dd,J＝5.7,1.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.84(d,J＝5.7Hz,1H),7.50(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.42(td,J＝7.9,4.9Hz,1H),7.19(td,J＝7.9,1.2Hz,1H),6.96–6.92(m,1H),6.89–6.79(m,2H),3.89(s,3H),3.41(ddd,J＝11.9,6.4,4.2Hz,2H),3.21(ddd,J＝11.9,6.4,4.2Hz,2H),2.59(ddd,J＝11.9,6.4,4.1Hz,2H),2.51(ddd,J＝11.9,6.4,4.2Hz,2H),2.27(d,J＝2.5Hz,6H).
实施例14
6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶-2-胺的合成，反应路线如下：
具体制备步骤如下：
将化合物11c(419mg，1.0mmol)、4a(154mg，1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，XPhos(95mg，0.2mmol)，K2CO3(207mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，升温至100℃，保温反应10h，TLC检测反应；反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，将所得有机层干燥，浓缩柱层析分离得到类白色固体321mg，收率65.1％，ESI(+)m/z＝494.2，1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.94(d,J＝1.5Hz,1H),9.24(s,1H),8.96(dd,J＝5.6,1.5Hz,1H),8.07(d,J＝5.7Hz,1H),7.95(s,1H),7.49(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.45–7.33(m,2H),7.23–7.17(m,1H),6.94(d,J＝2.1Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),3.34(ddd,J＝11.7,6.4,4.2Hz,2H),3.21(ddd,J＝11.9,6.4,4.2Hz,2H),2.87(s,3H),2.59(ddd,J＝11.9,6.4,4.1Hz,2H),2.55–2.47(m,5H),2.28(s,3H).
实施例15
6-(2-异丙基-6-甲基苯基)-N-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶-2-胺的合成，反应路线如下：
具体制备步骤如下：
将化合物11c(419mg，1.0mmol)、5a(178mg，1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，XPhos(95mg，0.2mmol)，K2CO3(207mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，升温至100℃，保温反应10h，TLC检测反应；反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，将所得有机层干燥，浓缩柱层析分离得到类白色固体307mg，收率59.4％，ESI(+)m/z＝518.2，1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.30(s,1H),8.96(dd,J＝5.6,1.5Hz,1H),7.96(s,1H),7.78(d,J＝5.7Hz,1H),7.50(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.33–7.22(m,3H),6.96–6.92(m,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),3.46–3.32(m,3H),3.21(ddd,J＝11.9,6.4,4.2Hz,2H),2.63–2.47(m,4H),2.42(d,J＝0.7Hz,3H),2.27(d,J＝5.1Hz,6H),1.26(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例16
6-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶-2-胺的合成，反应路线如下：
具体制备步骤如下：
将化合物11c(419mg，1.0mmol)、6a(191mg，1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，XPhos(95mg，0.2mmol)，K2CO3(207mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，升温至100℃，保温反应10h，TLC检测反应，反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，将所得有机层干燥，浓缩柱层析分离得到类白色固体295mg，收率55.1％，ESI(+)m/z＝531.2，1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.31(s,1H),8.97(dd,J＝5.7,1.6Hz,1H),8.48(s,2H),7.97(s,1H),7.82(d,J＝5.6Hz,1H),7.49(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.94(d,J＝2.1Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),3.34(ddd,J＝11.9,6.3,4.1Hz,2H),3.21(ddd,J＝11.9,6.5,4.2Hz,2H),2.87(s,3H),2.63–2.47(m,4H),2.28(s,3H).
实施例17
6-(4-氟吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶-2-胺的合成，反应路线如下：
具体制备步骤如下：
将化合物11c(419mg，1.0mmol)、7a(141mg，1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，XPhos(95mg，0.2mmol)，K2CO3(207mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，升温至100℃，保温反应10h，TLC检测反应；反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，将所得有机层干燥，浓缩柱层析分离得到类白色固体261mg，收率54.3％，ESI(+)m/z＝481.2，1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.33–9.27(m,2H),8.98(dd,J＝5.6,1.5Hz,1H),8.69–8.62(m,1H),7.96(s,1H),7.87(d,J＝5.7Hz,1H),7.49(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.33(dd,J＝7.9,5.7Hz,1H),6.94(d,J＝2.1Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),3.34(ddd,J＝11.7,6.0,4.4Hz,2H),3.21(ddd,J＝11.9,6.2,4.4Hz,2H),2.87(s,3H),2.59–2.47(m,4H),2.29(s,3H).
实施例18
N-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶-2-胺的合成，反应路线如下：
具体制备步骤如下：
将化合物11c(419mg，1.0mmol)、8a(190mg，1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，XPhos(95mg，0.2mmol)，K2CO3(207mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，升温至100℃，保温反应10h，TLC检测反应；反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，将所得有机层干燥，浓缩柱层析分离得到类白色固体322mg，收率60.9％，ESI(+)m/z＝530.2，1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.40(s,1H),8.96(dd,J＝5.7,1.4Hz,1H),8.22(d,J＝5.7Hz,1H),7.99(s,1H),7.90–7.82(m,1H),7.63–7.54(m,3H),7.54–7.47(m,1H),6.96–6.92(m,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),3.41(ddd,J＝11.9,6.4,4.1Hz,2H),3.21(ddd,J＝11.9,6.4,4.2Hz,2H),2.59(ddd,J＝11.9,6.4,4.1Hz,2H),2.51(ddd,J＝11.9,6.4,4.2Hz,2H),2.26(d,J＝7.8Hz,6H).
实施例19
2-(2-((3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶-6-基)苯甲腈的合成，反应路线如下：
具体制备步骤如下：
将化合物11c(419mg，1.0mmol)、9a(147mg，1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，XPhos(95mg，0.2mmol)，K2CO3(207mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，升温至100℃，保温反应10h，TLC检测反应；反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，将所得有机层干燥，浓缩柱层析分离得到类白色固体255mg，收率52.5％，ESI(+)m/z＝487.2，1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.34(s,1H),8.97(dd,J＝5.7,1.6Hz,1H),8.02–7.94(m,2H),7.89(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.81(d,J＝5.7Hz,1H),7.66(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.58(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.49(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.94(d,J＝2.1Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),3.34(ddd,J＝11.7,6.3,4.2Hz,2H),3.21(ddd,J＝11.9,6.4,4.2Hz,2H),2.87(s,3H),2.59(ddd,J＝11.9,6.4,4.1Hz,2H),2.51(ddd,J＝11.9,6.4,4.2Hz,2H),2.29(s,3H).
实施例20
2-(2-((3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶-6-基)苯甲酰胺的合成，反应路线如下：
具体制备步骤如下：
将化合物11c(419mg，1.0mmol)、10a(165mg，1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，XPhos(95mg，0.2mmol)，K2CO3(207mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，升温至100℃，保温反应10h，TLC检测反应；反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，将所得有机层干燥，浓缩柱层析分离得到类白色固体318mg，收率63.1％，ESI(+)m/z＝505.2，1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.34(s,1H),8.96(dd,J＝5.6,1.5Hz,1H),8.18(d,J＝5.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.77(ddd,J＝8.9,7.8,1.4Hz,2H),7.60–7.49(m,2H),7.35–7.28(m,2H),7.17(d,J＝7.9Hz,1H),6.96–6.92(m,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),3.41(ddd,J＝11.9,6.4,4.2Hz,2H),3.23(ddd,J＝11.9,6.4,4.2Hz,2H),2.59(ddd,J＝11.9,6.4,4.1Hz,2H),2.51(ddd,J＝11.9,6.4,4.2Hz,2H),2.26(d,J＝13.0Hz,6H).
实施例21
6-(2,6-二氯苯基)-N-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶-2-胺的合成，反应路线如下：
具体制备步骤如下：
(1)将化合物1d(24.4g，100mmol)溶于甲苯(300mL)中，室温下加入间氯过氧苯甲酸(34.4g，200mmol)，搅拌反应3h，加入DIEA(51.6g，400.0mmol)和化合物21a(20.9g，100.0mmol)，升温至100℃反应12h，TLC检测反应；反应完毕后加入200mL水，过滤，滤饼干燥得到黄色固体24.2g，收率为59.8％。
(2)将化合物21b(24.0g，59.3mmol)溶于乙腈(300mL)中，降温至0℃，滴加三氯氧磷(45.3g，296.3mmol)，滴加完毕后升至80℃，保温反应6h，TLC检测反应；反应完毕后减压除去大部分溶剂，然后倒入饱和碳酸钠溶液(300mL)淬灭反应，析出固体，固体过滤干燥得到黄色固体16.7g，收率66.6％。
(3)将化合物21c(419mg，1.0mmol)、1h(190mg，1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，XPhos(95mg，0.2mmol)，K2CO3(207mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，升温至100℃，保温反应10h，TLC检测反应；反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，将所得有机层干燥，浓缩柱层析分离得到类白色固体271mg，收率50.8％，ESI(+)m/z＝534.1，1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.31(s,1H),8.95(dd,J＝5.6,1.5Hz,1H),8.48(s,1H),7.99(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.78(d,J＝5.7Hz,1H),7.58–7.52(m,2H),7.49–7.41(m,2H),7.15(dd,J＝8.4,4.9Hz,1H),3.48(ddd,J＝11.9,5.7,4.8Hz,2H),3.27(ddd,J＝11.7,5.8,4.7Hz,2H),2.65(ddd,J＝5.9,4.8,1.2Hz,4H),2.27(s,3H).
实施例22
6-(2-氯-6-氟苯基)-N-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶-2-胺的合成，反应路线如下：
具体制备步骤如下：
将化合物21c(419mg，1.0mmol)、2a(174mg，1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，XPhos(95mg，0.2mmol)，K2CO3(207mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，升温至100℃，保温反应10h，TLC检测反应；反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，将所得有机层干燥，浓缩柱层析分离得到类白色固体242mg，收率46.8％，ESI(+)m/z＝518.2，1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.97(d,J＝1.8Hz,1H),9.27(s,1H),8.97(dd,J＝5.7,1.6Hz,1H),8.48(s,1H),7.99(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.79(d,J＝5.6Hz,1H),7.55–7.41(m,4H),7.15(dd,J＝8.4,4.9Hz,1H),3.48(ddd,J＝11.9,5.7,4.8Hz,2H),3.27(ddd,J＝11.9,5.9,4.8Hz,2H),2.65(ddd,J＝5.9,4.8,1.2Hz,4H),2.27(s,3H).
实施例23
N-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶-2-胺的合成，反应路线如下：
具体制备步骤如下：
将化合物21c(419mg，1.0mmol)、3a(170mg，1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，XPhos(95mg，0.2mmol)，K2CO3(207mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，升温至100℃，保温反应10h，TLC检测反应；反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，将所得有机层干燥，浓缩柱层析分离得到类白色固体332mg，收率64.7％，ESI(+)m/z＝514.2，1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.90(d,J＝1.6Hz,1H),9.25(s,1H),8.96(dd,J＝5.6,1.5Hz,1H),8.41(s,1H),7.99(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.84(d,J＝5.7Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),7.28–7.19(m,2H),6.88(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),3.89(s,3H),3.48(ddd,J＝11.9,6.1,4.6Hz,2H),3.27(ddd,J＝11.9,6.0,4.4Hz,2H),2.69–2.57(m,4H),2.27(s,3H).
实施例24
N-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(2-氟-6-甲基苯基)嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶-2-胺的合成，反应路线如下：
具体制备步骤如下：
将化合物21c(419mg，1.0mmol)、4a(154mg，1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，XPhos(95mg，0.2mmol)，K2CO3(207mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，升温至100℃，保温反应10h，TLC检测反应；反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，将所得有机层干燥，浓缩柱层析分离得到类白色固体301mg，收率60.6％，ESI(+)m/z＝498.2，1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.96(d,J＝1.7Hz,1H),9.24(s,1H),8.96(dd,J＝5.7,1.6Hz,1H),8.45(s,1H),8.07(d,J＝5.7Hz,1H),7.99(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.48–7.33(m,3H),7.26–7.17(m,2H),3.50(ddd,J＝11.9,5.8,4.8Hz,2H),3.29(ddd,J＝11.9,5.9,4.8Hz,2H),2.65(ddd,J＝5.9,4.8,1.2Hz,4H),2.49(d,J＝0.7Hz,3H),2.27(s,3H).
实施例25
N-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(2-异丙基-6-甲基苯基)嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶-2-胺的合成，反应路线如下：
具体制备步骤如下：
将化合物21c(419mg，1.0mmol)、5a(178mg，1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，XPhos(95mg，0.2mmol)，K2CO3(207mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，升温至100℃，保温反应10h，TLC检测反应；反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，将所得有机层干燥，浓缩柱层析分离得到类白色固体288mg，收率55.3％，ESI(+)m/z＝522.2，1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.99(d,J＝1.7Hz,1H),9.32(s,1H),8.96(dd,J＝5.7,1.6Hz,1H),8.55(s,1H),7.99(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.78(d,J＝5.7Hz,1H),7.44(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.33–7.22(m,3H),7.15(dd,J＝8.5,5.0Hz,1H),3.48(ddd,J＝11.9,6.1,4.6Hz,2H),3.37(heptd,J＝6.6,1.0Hz,1H),3.27(ddd,J＝11.7,6.0,4.4Hz,2H),2.69–2.57(m,4H),2.41(d,J＝0.5Hz,3H),2.27(s,3H),1.26(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例26
6-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶-2-胺的合成，反应路线如下：
具体制备步骤如下：
将化合物21c(419mg，1.0mmol)、6a(191mg，1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，XPhos(95mg，0.2mmol)，K2CO3(207mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，升温至100℃，保温反应10h，TLC检测反应；反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，将所得有机层干燥，浓缩柱层析分离得到类白色固体315mg，收率59.0％，ESI(+)m/z＝535.1，1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.31(s,1H),8.97(dd,J＝5.7,1.6Hz,1H),8.47(d,J＝3.3Hz,3H),7.96(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.81(d,J＝5.7Hz,1H),7.44(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.15(dd,J＝8.4,4.9Hz,1H),3.48(ddd,J＝11.9,5.8,4.8Hz,2H),3.27(ddd,J＝11.9,5.9,4.9Hz,2H),2.65(ddd,J＝5.9,4.8,1.2Hz,4H),2.27(s,3H).
实施例27
N-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(4-氟吡啶-3-基)嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶-2-胺的合成，反应路线如下：
具体制备步骤如下：
将化合物21c(419mg，1.0mmol)、7a(141mg，1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，XPhos(95mg，0.2mmol)，K2CO3(207mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，升温至100℃，保温反应10h，TLC检测反应；反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，将所得有机层干燥，浓缩柱层析分离得到类白色固体328mg，收率67.8％，ESI(+)m/z＝485.2，1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.99(d,J＝1.6Hz,1H),9.34–9.28(m,2H),8.98(dd,J＝5.6,1.5Hz,1H),8.69–8.62(m,1H),8.48(s,1H),8.00(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.87(d,J＝5.7Hz,1H),7.45(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.33(dd,J＝8.0,5.6Hz,1H),7.15(dd,J＝8.4,5.1Hz,1H),3.47(ddd,J＝11.9,5.8,4.8Hz,2H),3.26(ddd,J＝11.9,5.9,4.8Hz,2H),2.64(ddd,J＝5.9,4.8,1.3Hz,4H),2.27(s,3H).
实施例28
N-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶-2-胺的合成，反应路线如下：
具体制备步骤如下：
将化合物21c(419mg，1.0mmol)、8a(190mg，1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，XPhos(95mg，0.2mmol)，K2CO3(207mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，升温至100℃，保温反应10h，TLC检测反应；反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，将所得有机层干燥，浓缩柱层析分离得到类白色固体299mg，收率56.1％，ESI(+)m/z＝534.2，1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.38(s,1H),8.97(dd,J＝5.7,1.6Hz,1H),8.53(s,1H),8.22(d,J＝5.5Hz,1H),7.96(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.90–7.82(m,1H),7.63–7.51(m,3H),7.44(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.15(dd,J＝8.4,5.0Hz,1H),3.49(ddd,J＝11.9,6.0,4.5Hz,2H),3.27(ddd,J＝11.9,6.1,4.5Hz,2H),2.69–2.57(m,4H),2.27(s,3H).
实施例29
2-(2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨)嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶-2-甲腈的合成，反应路线如下：
具体制备步骤如下：
将化合物21c(419mg，1.0mmol)、9a(147mg，1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，XPhos(95mg，0.2mmol)，K2CO3(207mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，升温至100℃，保温反应10h，TLC检测反应；反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，将所得有机层干燥，浓缩柱层析分离得到类白色固体324mg，收率66.1％，ESI(+)m/z＝491.2，1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.35(s,1H),8.97(dd,J＝5.7,1.4Hz,1H),8.52(s,1H),8.02–7.96(m,2H),7.89(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.81(d,J＝5.7Hz,1H),7.66(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.58(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.43(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.19(dd,J＝8.4,5.1Hz,1H),3.49(ddd,J＝11.9,5.8,4.8Hz,2H),3.27(ddd,J＝11.9,5.9,4.8Hz,2H),2.65(ddd,J＝5.9,4.8,1.2Hz,4H),2.27(s,3H).
实施例30
2-(2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶-6-基)苯甲酰胺的合成，反应路线如下：
具体制备步骤如下：
将化合物21c(419mg，1.0mmol)、10a(165mg，1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，XPhos(95mg，0.2mmol)，K2CO3(207mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，升温至100℃，保温反应10h，TLC检测反应；反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，将所得有机层干燥，浓缩柱层析分离得到类白色固体287mg，收率56.5％，ESI(+)m/z＝509.2，1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.40(s,1H),8.95(dd,J＝5.6,1.5Hz,1H),8.56(s,1H),8.06(d,J＝5.7Hz,1H),7.99(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.90(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.77(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.56(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.45(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.32(td,J＝7.8,1.6Hz,2H),7.26–7.16(m,2H),3.47(ddd,J＝11.9,6.1,4.6Hz,2H),3.34(ddd,J＝11.7,6.0,4.4Hz,2H),2.69–2.57(m,4H),2.27(s,3H).
实施例31
对实施例1～实施例30制备的化合物进行生物学评价，具体如下：
将待测化合物用DMSO溶解，稀释至9个浓度梯度，备用；
参考Weel激酶试剂盒使用方法，测定待测化合物抑制Weel激酶活性，将待测化合物、Weel激酶(最终浓度为5nM)、5μL Eu-Anti-GSTAntibody和5μLkinase Tracer 178(最终浓度50nM)充分混合，于室温孵育1小时，读板；DMSO溶剂为对照组，通过计算得到化合物抑制Weel激酶活性的IC50，测试结果见表1：
表1实施例1～实施例30制备的化合物的Weel激酶试验测试结果：
/>
表1中，MK-1775为阳性对照，结构式如下：
由以上实施例可以看出，本发明提供的嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物能够显著抑制Weel活性，部分化合物活性优于对照药MK-1775，从而具有增强的抗肿瘤活性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物，其特征在于，具有式1～式30任一所示结构：
2.权利要求1所述嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、第一碱、第一钯催化剂和第一配体在第一有机溶剂中混合进行第一偶联反应，得到化合物Ⅳ；
(2)将所述化合物Ⅳ和还原剂在第二有机溶剂混合中进行还原反应，得到化合物Ⅴ；
(3)将所述化合物Ⅴ和氧化剂在第三有机溶剂中混合进行氧化反应，得到砜和/或亚砜中间产物；将所述砜和/或亚砜中间产物、化合物Ⅵ和第二碱在第四有机溶剂中混合进行取代反应，得到化合物Ⅶ；
(4)将所述化合物Ⅶ与三氯氧膦在第五有机溶剂中混合进行氯代反应，得到化合物Ⅷ；
(5)将所述化合物Ⅷ、化合物Ⅸ、第二钯催化剂、第二配体和第三碱在第六有机溶剂中混合进行第二偶联反应，得到所述嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物；
所述化合物Ⅱ具有式Ⅱ所示结构，所述化合物Ⅲ具有式Ⅲ所示结构，所述化合物Ⅳ具有式Ⅳ所示结构，所述化合物Ⅴ具有式Ⅴ所示结构，所述化合物Ⅵ具有式Ⅵ所示结构，所述化合物Ⅶ具有式Ⅶ所示结构，所述化合物Ⅷ具有式Ⅷ所示结构，所述化合物Ⅸ具有式Ⅸ所示结构：
式Ⅵ～式Ⅸ所示结构中，R1为H、F或CH3，X为CH，R2为
其中*表示连接位点。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的第一碱包括碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾和碳酸钾中的一种或几种；所述第一钯催化剂包括醋酸钯、三二亚苄基丙酮二钯和1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯中的一种或几种；所述第一配体包括1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽中的一种或几种；
所述步骤(2)中的还原剂包括金属单质和路易斯酸，所述金属单质为铁粉或锌粉，所述路易斯酸为氯化铵、乙酸或盐酸；
所述步骤(3)中的氧化剂包括间氯过氧苯甲酸和/或过氧化氢；所述第二碱包括三乙胺、二异丙基乙胺和4-二甲基吡啶中的一种或几种；
所述步骤(5)中的第二靶催化剂包括醋酸钯、三二亚苄基丙酮二钯和1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯中的一种或几种，所述第二配体包括1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽中的一种或几种；所述第三碱包括碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾和碳酸钾中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中第一偶联反应的温度为80～120℃，时间为2～24h；
所述步骤(2)中还原反应的温度为20～100℃，时间为5～24h；
所述步骤(3)中氧化反应的温度为20～100℃，时间为0.5～4h；所述取代反应的温度为40～100℃，时间为2～24h；
所述步骤(4)中氯代反应的温度为20～100℃，时间为2～24h；
所述步骤(5)中第二偶联反应的温度为80～120℃，时间为2～24h。
5.一种药物组合物，其特征在于，包括活性成分和药学上可接受的辅料；所述活性成分为权利要求1所述嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1所述嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物、其药学上可接受的盐，或权利要求5所述的药物组合物在制备Weel抑制剂中的应用。
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