CN112225742B - 一种抑制vegfr活性的化合物、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抑制VEGFR活性的化合物、制备方法及应用，所述抑制VEGFR活性的化合物具有如式Ι所示的结构：
；其中，R1代表H、F、Cl、CN、CONH2或OCH3；R2和R3分别独立地选自H、C1‑C5烷基、单取代或多取代的苯基、单取代或多取代的芳杂环基，或者，R2和R3构成含一个或多个杂原子的多元环，所述多元环为四元环、五元环或六元环。本发明所述抑制VEGFR活性的化合物通过抑制VEGFR活性达到治疗肿瘤目的。
Description
技术领域
本发明涉及一种抑制VEGFR活性的化合物、制备方法及应用，属于化学医药技术领域。
背景技术
癌症是威胁人类健康的重大疾病之一，目前癌症的主要治疗方式有药物治疗、手术治疗和放射治疗，其中药物治疗是最常用的治疗方式之一。传统的抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常细胞，在治疗过程中，常导致严重的副作用，而靶向药物以肿瘤细胞做为特异性靶点，能准确的作用于肿瘤，极大的提高了治疗水平并降低了不良反应率。
受体酪氨酸激酶是一类跨膜糖蛋白，包括胞外结合区、跨膜结构区和胞内部分，胞内部分的功能是作为激酶将蛋白质的特定酪氨酸残基磷酸化从而影响细胞的增殖。
血管内皮生长因子（VEGF）是中高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，与血管内皮生长因子受体VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3特异性结合并激活受体酪氨酸激酶发挥血管调节作用，促进血管通透性增加、细胞外基质变性等。
VEGFR-1、VEGFR-2主要分布在肿瘤血管内皮表面，调节肿瘤血管的生成；VEGFR-3主要分布在淋巴内皮表面，调节肿瘤淋巴管的生成。研究表明，VEGFR高水平表达常与肿瘤发生具有相关性，VEGFR抑制剂能够抑制血管生成，从而使得体内的神经胶质瘤或其它肿瘤生长延缓，抑制血管尤其是毛细血管可以实现细胞死亡和增殖的平衡，因此，研究和发现抑制VEGFR活性的化合物具有重要意义。
发明内容
本发明针对现有技术存在的不足，提供了一种抑制VEGFR活性的化合物、制备方法及应用，具体技术方案如下：
一种抑制VEGFR活性的化合物或其药学上可接受的盐，所述抑制VEGFR活性的化合物具有如式Ι所示的结构：
其中，R1代表H、F、Cl、CN、CONH2或OCH3；
R2和R3分别独立地选自H、C1-C5烷基、单取代或多取代的苯基、单取代或多取代的芳杂环基，
或者，
R2和R3构成含一个或多个杂原子的多元环，所述多元环为四元环、五元环或六元环。
作为上述技术方案的改进，所述抑制VEGFR活性的化合物选自下述式1-式22中的任一化合物，结构式如下：
式1
式2
式3
式4
式5
式6
式7
式8
式9
式10
式11
式12
式13
式14
式15
式16
式17
式18
式19
式20
式21
式22。
一种抑制VEGFR活性的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
步骤1）、式II所示化合物与三氯氧磷在碱的作用下于反应溶剂中进行反应，得到式III所示化合物；所述反应温度为40-110℃，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二乙基苯胺中的至少一种，所述反应溶剂为甲苯、乙腈、氯仿、二氯甲烷中的至少一种。
步骤2）、式III所示化合物与水合肼在碱的作用下于反应溶剂中进行反应，得到式IV所示化合物；所述反应温度为20-100℃，所述碱为水合肼、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种，反应溶剂为甲苯、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
步骤3）、式IV所示化合物与式V所示化合物在缩合剂作用下于碱存在的反应溶剂中进行反应，得到式VI所示化合物；所述反应温度为20-120℃，所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐与1-羟基苯并三唑的混合溶液、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯中的至少一种，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺中的至少一种，反应溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺中的至少一种。
步骤4）、式VI所示化合物在酸作用下于反应溶剂中进行反应，得到式VII所示化合物；所述反应温度为20-120℃，所述酸为甲酸、乙酸中的至少一种，反应溶剂为甲酸、乙酸、甲苯、乙腈中的至少一种。
步骤5）、式VII化合物在钯碳作用下于反应溶剂中脱保护，得到式VIII所示化合物；所述反应温度为20-80℃，反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种。
步骤6）、式VIII所示化合物与式IX所示化合物在缩合剂作用下于碱存在的反应溶剂中进行反应，得到式I所示化合物；所述反应温度为20-60℃，所述缩合剂为N,N'-羰基二咪唑、碳酰氯、双(三氯甲基)碳酸酯中的至少一种，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺中的至少一种，反应溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种。
一种抑制VEGFR活性的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肿瘤的药物中的应用。
作为上述技术方案的改进，所述肿瘤选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、肾实质癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病，慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤中的任一种。
本发明的有益效果：
1）、本发明所述抑制VEGFR活性的化合物通过抑制VEGFR活性达到治疗肿瘤目的；可通过向需要此种治疗或预防的患者给予治疗有效量的一种或者多种本发明所述抑制VEGFR活性的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体达到治疗的目的。
2）、本发明所述抑制VEGFR活性的化合物的制备方法，合成反应过程中副产物少，收率高，具有极大的应用价值。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
定义
“药学上可接受的盐”是指那些保留母体化合物的生物有效性及特性的盐。该盐包括：酸加成盐，其是通过母体化合物的游离碱与无机酸或与有机酸的反应而获得的；所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸等；所述有机酸诸如乙酸、草酸、（D）或（L）苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、苯磺酸（苯磺酸盐）、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、扁桃酸、黏液酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸或丙二酸等；优选为盐酸或（L）-苹果酸；或者当母体化合物中存在的酸质子被置换为金属离子或与有机碱配位时，形成盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子；所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺及类似物。
“药物组合物”是指一种或多种本文中所述的化合物或其生理学上可接受的盐与其它化学成分（诸如生理学上可接受的载体及赋形剂）的混合物。药物组合物的目的旨在促进化合物给予生物。
“载体”当用于本文中时是指对生物不产生明刺激且不会消除所给予的化合物的生物活性及特性的载体或稀释剂。
“苯基”是指以苯环为官能团的基团。“卤素”是指氟、氯、溴或碘代。“取代”是指分子中的1个、2个或多个氢原子被其它不同的原子或分子所替换，包括该分子中同位原子或异位原子上的1个、2个或多个取代。C1-C5烷基是指C1、C2、C3、C4、C5的烷基，即具有1-5个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基等。
“芳杂环基”是指以“芳杂环”为官能团的基团，“芳杂环”即“芳香杂环”，是具有平种结构特点的杂环，其环中原子构成一个环闭的共轭体系，分子呈平面型，此平面上下两侧有环状的离域电子云，共轭体系中的P电子数都符合休克尔规则。例如吡啶，呋喃环，噻唑环，嘧啶环等等。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心；该化合物因此可以个别(R)-立体异构体或(S)-立体异构体形式制备或以其混合物形式制备。除非另有说明，否则本说明书及权利要求中的特定化合物的描述或名称意欲包括个别对映异构体与其外消旋混合物或其它混合物。用于测定立体化学构型及分离立体异构体的方法在本领域中是熟知的(参见＂Advanced Organic Chemistry＂的第4章中的论述，第4版，J. March，John Wiley及Sons，New York，1992)。因此，本发明亦涵盖具有抑制VEGFR活性的任何立体异构形式、其相应对映异构体(d-异构体及l-异构体或(+)异构体及(-)异构体)及其非对映异构体及其混合物且不限于任一种立体异构形式。
实施例1
如式1所示的化合物：1-(4-(3-环丙基脲基)苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
第一步：
将化合物1a（219.2g，1000.0mmol）、二异丙基乙胺（258.0g，2000.0mmol）、三氯氧磷（613.3g，4000.0mmol）溶于甲苯（Toluene，1000mL）中，升温至回流，搅拌反应10小时，减压浓缩得到油状化合物1b，未经纯化直接下一步反应。
第二步：
将上述得到的化合物1b溶于四氢呋喃（THF，600mL）中，室温下加入水合肼（NH2NH2·H2O，200.0g）搅拌反应8小时，TLC监测反应，反应完毕后减压除去四氢呋喃，加入水400mL，用乙酸乙酯（500mL×2）提取，有机层浓缩，柱层析分离得到类白色固体151.3g，所述类白色固体为中间体1c，收率为64.9%。
第三步：
将中间体1c（69.9g，300.0mmol）、化合物1d（（81.4g，300.0mmol）、二异丙基乙胺（DIEA，58.1g，450.0mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF，500mL）中，室温下加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU，171.0g，450.0mmol），室温搅拌反应8小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（400mL×2）提取，合并有机层，干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体100.4g，所述类白色固体为中间体1e，收率为68.8%。
第四步：
将中间体1e（87.6g，180.0mmol）溶于乙酸（HOAc，400mL）中，升温至回流，搅拌反应8小时，TLC监测反应，反应完毕后，减压除去乙酸，浓缩、柱层析分离得到淡黄色固体62.1g，所述淡黄色固体为中间体1f，收率为73.6%。
第五步：
将中间体1f（62.0g，132.3mmol）和钯碳（Pd-C，10.0g）溶于甲醇（MeOH，400mL）中，室温下充入氢气，搅拌反应12小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，母液浓缩得到类白色固体42.3g，所述类白色固体为中间体1g，收率为95.7%。
第六步：
将中间体1g（334.3mg，1.0mmol）和化合物环丙基氨（57.0mg，1.0mmol）、三乙胺（Et3N，150.0mg，1.5mmol）、N,N'-羰基二咪唑（CDI，140.9mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（CH2Cl2，20mL）中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体236mg，所述类白色固体为化合物1，收率56.6%，ESI(+) m/z=418.4。
实施例2
如式2所示的化合物：N-(4-(8-氨基羰基-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-1-基)苯基)吗啉基-4-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体1g（334.3mg，1.0mmol）和化合物2a（87.0mg，1.0mmol）、三乙胺（150.0mg，1.5mmol）、CDI（140.9mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（20mL）中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体311mg，所述类白色固体为化合物2，收率69.6%，ESI(+) m/z=448.5。
实施例3
如式3所示的化合物：7-甲氧基-1-(4-(3-氧代吡咯烷-1-羰基氨基)苯基)- [1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体1g（334.3mg，1.0mmol）和化合物3a（85.0mg，1.0mmol）、三乙胺（150.0mg，1.5mmol）、CDI（140.9mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（20mL）中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体279mg，所述类白色固体为化合物3，收率62.7%，ESI(+) m/z=446.4。
实施例4
如式4所示的化合物：1-(4-(3,3-二甲基脲基)苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体1g（334.3mg，1.0mmol）和化合物4a（81.0mg，1.0mmol）、三乙胺（202.0mg，2.0mmol）、CDI（140.9mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（20mL）中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体285mg，所述类白色固体为化合物4，收率70.4%，ESI(+) m/z=406.4。
实施例5
如式5所示的化合物：1-(4-(3-环丙基脲基)苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体1g（334.3mg，1.0mmol）和化合物5a（85.0mg，1.0mmol）、三乙胺（202.0mg，2.0mmol）、CDI（140.9mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（20mL）中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体304mg，所述类白色固体为化合物5，收率68.3%，ESI(+) m/z=446.5。
实施例6
如式6所示的化合物：1-(4-(3-(3-氯-4-氟苯基)脲基)苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体1g（334.3mg，1.0mmol）和化合物6a（146mg，1.0mmol）、三乙胺（202.0mg，2.0mmol）、CDI（140.9mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（20mL）中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体312mg，所述类白色固体为化合物6，收率61.7%，ESI(+) m/z=506.9。
实施例7
如式7所示的化合物：1-(4-(3-(3,4-二氟苯基)脲基)苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体1g（334.3mg,1.0mmol）和化合物7a（129mg，1.0mmol）、三乙胺（202.0mg，2.0mmol）、CDI（140.9mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（20mL）中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体299mg，所述类白色固体为化合物7，收率61.1%，ESI(+) m/z=490.4。
实施例8
如式8所示的化合物：1-(4-(3-(3-氯-4-甲氧基苯基)脲基)苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体1g（334.3mg，1.0mmol）和化合物8a（158mg，1.0mmol）、三乙胺（202.0mg，2.0mmol）、CDI（140.9mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（20mL）中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体322mg，所述类白色固体为化合物8，收率62.2%，ESI(+) m/z=518.9。
实施例9
如式9所示的化合物：1-(4-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)脲基)苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体1g（334.3mg，1.0mmol）和化合物9a（141mg，1.0mmol）、三乙胺（202.0mg，2.0mmol）、CDI（140.9mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（20mL）中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体330mg，所述类白色固体为化合物9，收率65.9%，ESI(+) m/z=502.5。
实施例10
如式10所示的化合物：1-(4-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体1g（334.3mg，1.0mmol）和化合物10a（162mg，1.0mmol）、三乙胺（202.0mg，2.0mmol）、CDI（140.9mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（20mL）中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体307mg，所述类白色固体为化合物10，收率58.8%，ESI(+) m/z=523.4。
实施例11
如式11所示的化合物：1-(4-(3-环丙基脲基)-3-氟苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
第一步：
将化合物1c（46.6g，200.0mmol）、化合物11a（57.8g，200.0mmol）、DIEA（38.7g，300.0mmol）溶于DMF（500mL）中，室温下加入HATU（114.0g，300.0mmol），室温搅拌反应8小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（400mL×2）提取，合并有机层，干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体57.6g，所述类白色固体为中间体11b，收率为57.1%。
第二步：
将中间体11b（50.4g，100.0mmol）溶于乙酸（400mL）中，升温至回流，搅拌反应8小时，TLC监测反应，反应完毕后，减压除去乙酸，浓缩、柱层析分离得到淡黄色固体42.4g，所述淡黄色固体为中间体11c，收率为87.2%。
第三步：
将中间体11c（42.0g，86.3mmol）和钯碳（4.0g）溶于甲醇（400mL）中，室温下充入氢气，搅拌反应12小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，母液浓缩得到类白色固体25.2g，所述类白色固体为中间体11d，收率为82.9%。
第四步：
将中间体11d（352mg，1.0mmol）和化合物环丙基氨（57.0mg，1.0mmol）、三乙胺（150.0mg，1.5mmol）、CDI（140.9mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（20mL）中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体270mg，所述类白色固体为化合物11，收率62.1%，ESI(+) m/z=436.4。
实施例12
如式12所示的化合物：N-(4-(8-氨基羰基-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-1-基)-2-氟苯基)吗啉基-4-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体11d（352mg，1.0mmol）和化合物2a（87.0mg，1.0mmol）、三乙胺（150.0mg，1.5mmol）、CDI（140.9mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（20mL）中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体301mg，所述类白色固体为化合物12，收率64.7%，ESI(+) m/z=466.5。
实施例13
如式13所示的化合物：1-(3-氟-4-(3-氧代吡咯烷-1-羰基氨基)苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体11d（352mg，1.0mmol）和化合物3a（85.0mg，1.0mmol）、三乙胺（150.0mg，1.5mmol）、CDI（140.9mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（20mL）中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体312mg，所述类白色固体为化合物13，收率67.3%，ESI(+) m/z=464.4。
实施例14
如式14所示的化合物：1-(4-(3,3-二甲基脲基)-3-氟苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体11d（352mg，1.0mmol）和化合物4a（81.0mg，1.0mmol）、三乙胺（202mg，2.0mmol）、CDI（140.9mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（20mL）中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体289mg，所述类白色固体为化合物14，收率70.8%，ESI(+) m/z=409.4。
实施例15
如式15所示的化合物：1-(4-(3-环戊基脲基)-3-氟苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体11d（352mg，1.0mmol）和化合物5a（85mg，1.0mmol）、三乙胺（202mg，2.0mmol）、CDI（140.9mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（20mL）中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体295mg，所述类白色固体为化合物15，收率63.6%，ESI(+) m/z=464.5。
实施例16
如式16所示的化合物：1-(4-(3-(3-氯-4-氟苯基)脲基)-3-氟苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体11d（352mg,1.0mmol）和化合物6a（145mg，1.0mmol）、三乙胺（202mg，2.0mmol）、CDI（140.9mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（20mL）中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体320mg，所述类白色固体为化合物16，收率61.1%，ESI(+) m/z=524.9。
实施例17
如式17所示的化合物：1-(4-(3-(3,4-二氟苯基)脲基)-3-氟苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体11d（352mg，1.0mmol）和化合物7a（129mg，1.0mmol）、三乙胺（202mg，2.0mmol）、CDI（140.9mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（20mL）中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体332mg，所述类白色固体为化合物17，收率65.4%，ESI(+) m/z=508.4。
实施例18
如式18所示的化合物：1-(4-(3-(3-氯-4-甲氧基苯基)脲基)-3-氟苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体11d（352mg，1.0mmol）和化合物8a（157mg，1.0mmol）、三乙胺（202mg，2.0mmol）、CDI（140.9mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（20mL）中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体324mg，所述类白色固体为化合物18，收率60.4%，ESI(+) m/z=536.9。
实施例19
如式19所示的化合物：1-(3-氟-4-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)脲基)苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体11d（352mg，1.0mmol）和化合物9a（141mg，1.0mmol）、三乙胺（202mg，2.0mmol）、CDI（140.9mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（20mL）中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体308mg，所述类白色固体为化合物19，收率59.3%，ESI(+) m/z=520.5。
实施例20
如式20所示的化合物：1-(4-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)-3-氟苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体11d（352mg，1.0mmol）和化合物10a（161mg，1.0mmol）、三乙胺（202mg，2.0mmol）、CDI（140.9mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（20mL）中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体340mg，所述类白色固体为化合物20，收率63.0%，ESI(+) m/z=541.3。
实施例21
如式21所示的化合物：1-(4-(3-(3-氨基羰基苯基)脲基)-3-氟苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将11d（352mg，1.0mmol）和化合物21a（136mg，1.0mmol）、三乙胺（202mg，2.0mmol）、CDI（140.9mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（20mL）中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体322mg，所述类白色固体为化合物21，收率62.6%，ESI(+) m/z=515.5。
实施例22
如式22所示的化合物：1-(3-氟-4-(3-(吡啶-4-基)脲基)苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体11d（352mg，1.0mmol）和化合物22a（94mg，1.0mmol）、三乙胺（202mg，2.0mmol）、CDI（140.9mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（20mL）中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体295mg，所述类白色固体为化合物22，收率62.4%，ESI(+) m/z=473.4。
实施例23
生物学评价实验：VEGFR激酶活性测试（IC50）
本实验采用33P-ATP同位素测试如式1-式22所示化合物对激酶VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3的抑制作用，通过计算得到半数抑制浓度IC50。
将激酶加入基础反应缓冲液中，然后将用DMSO溶解并稀释至特定浓度后将对应化合物（取式1-式22所示化合物中的一种）加入，室温孵育，加入33P-ATP启动激酶反应，反应后经处理除去未反应的ATP及反应产生的ADP后检测底物中33P同位素放射量，通过放射量计算得到如式1-式22所示化合物所对应的IC50，结果见表1。
表1
在该实施例中，含有如式1-22所示化合物作为活性成分的药物组合物作为VEGFR激酶抑制剂用于治疗肿瘤。其中，如式4所示化合物、如式7所示化合物、如式15所示化合物对VEGFR激酶的抑制活性相对较差；剩余的化合物用作VEGFR激酶的抑制剂，活性良好；尤其是如式19所示化合物和如式20所示化合物的活性最高。
如式1-22所示化合物作为活性成分的药物组合物用作VEGFR抑制剂，在肿瘤药物临床试验研究中具有极大地指导价值。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种抑制VEGFR活性的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述抑制VEGFR活性的化合物选自下述式1-式22中的任一化合物，结构式如下：
式1
式2
式3
式4
式5
式6
式7
式8
式9
式10
式11
式12
式13
式14
式15
式16
式17
式18
式19
式20
式21
式22。
2.如权利要求1所述的一种抑制VEGFR活性的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤1）、式II所示化合物与三氯氧磷在碱的作用下于反应溶剂中进行反应，得到式III所示化合物；
步骤2）、式III所示化合物与水合肼在碱的作用下于反应溶剂中进行反应，得到式IV所示化合物；
步骤3）、式IV所示化合物与式V所示化合物在缩合剂作用下于碱存在的反应溶剂中进行反应，得到式VI所示化合物；
步骤4）、式VI所示化合物在酸作用下于反应溶剂中进行反应，得到式VII所示化合物；
步骤5）、式VII化合物在钯碳作用下于反应溶剂中脱保护，得到式VIII所示化合物；
步骤6）、式VIII所示化合物与式IX所示化合物在缩合剂作用下于碱存在的反应溶剂中进行反应，得到式I所示化合物；
其中，R1、R2、R3与权利要求1所述的抑制VEGFR活性的化合物或其药学上可接受的盐中相应基团的定义相同。
3.根据权利要求2所述的一种抑制VEGFR活性的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在步骤1）中，反应温度为40-110℃，
所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二乙基苯胺中的至少一种，
所述反应溶剂为甲苯、乙腈、氯仿、二氯甲烷中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的一种抑制VEGFR活性的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在步骤2）中，反应温度为20-100℃，
所述碱为水合肼、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种，
反应溶剂为甲苯、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
5.根据权利要求2所述的一种抑制VEGFR活性的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在步骤3）中，反应温度为20-120℃，
所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐与1-羟基苯并三唑的混合溶液、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯中的至少一种，
所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺中的至少一种，
反应溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺中的至少一种。
6.根据权利要求2所述的一种抑制VEGFR活性的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在步骤4）中，反应温度为20-120℃，
所述酸为甲酸、乙酸中的至少一种，
反应溶剂为甲酸、乙酸、甲苯、乙腈中的至少一种；
在步骤5）中，反应温度为20-80℃，
反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种。
7.根据权利要求2所述的一种抑制VEGFR活性的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在步骤6）中，反应温度为20-60℃，
所述缩合剂为N,N'-羰基二咪唑、碳酰氯、双(三氯甲基)碳酸酯中的至少一种，
所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺中的至少一种，
反应溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种。
8.如根据权利要求1所述的一种抑制VEGFR活性的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肿瘤的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的一种抑制VEGFR活性的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肿瘤的药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、肾实质癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病，慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤中的任一种。
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