CN111892580B - 一种2-氨基-4-(异吲哚啉-2-基)嘧啶-5-甲酰胺衍生物、制备方法及应用 - Google Patents

一种2-氨基-4-(异吲哚啉-2-基)嘧啶-5-甲酰胺衍生物、制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，提供了一种2‑氨基‑4‑(异吲哚啉‑2‑基)嘧啶‑5‑甲酰胺衍生物、制备方法及应用。所述2‑氨基‑4‑(异吲哚啉‑2‑基)嘧啶‑5‑甲酰胺衍生物是具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物，所述式I的结构为：
Figure 404816DEST_PATH_IMAGE001
。其中，R1代表单取代、双取代或不取代的苯基或芳杂环基；R2代表H、甲氧基、氰基、卤素、氨基羰基、乙酰基氨基或氨基磺酰基。所述2‑氨基‑4‑(异吲哚啉‑2‑基)嘧啶‑5‑甲酰胺衍生物可以作为有效的SYK抑制剂，同时其药物组合物具有良好的多种抗肿瘤或免疫性疾病药理活性。

Description

一种2-氨基-4-(异吲哚啉-2-基)嘧啶-5-甲酰胺衍生物、制备 方法及应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种2-氨基-4-(异吲哚啉-2-基)嘧啶-5-甲酰胺衍生物、制备方法及应用。
背景技术
癌症是威胁人类健康的重大疾病之一，目前癌症的主要治疗方式包括药物治疗、手术治疗、放射治疗等，其中药物治疗是最常用的治疗方式之一。传统的细胞毒药物无法区分肿瘤细胞和正常细胞，常导致严重的副作用，而靶向药物以肿瘤细胞作为特异性靶点，能准确作用于肿瘤，在极大提高癌症的治疗水平的同时能够有效降低不良反应率。
SYK（Spleen tyrosine kinase，脾酪氨酸激酶），是一种非受体型蛋白酪氨酸激酶，它普遍表达于造血细胞中，在B细胞中高水平表达，在其他细胞比如成纤维细胞、神经细胞等较低水平表达。SYK对B细胞发展基抗原受体信号传导、T细胞发展、有丝分裂激活蛋白的激活等有非常重要的作用。
SYK的激活与多种肿瘤发生相关，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和B细胞慢性淋巴细胞性白血病等，因而，SYK抑制剂作为B细胞相关的恶性肿瘤治疗具有较好的前景。
RA（rheumatoid arthritis，类风湿性关节炎）是一种常见的全身性自身免疫疾病，基本病变为慢性滑膜炎症、滑膜异常增生等，常导致关节畸形或功能丧失，对人类健康和生活质量造成严重的影响。目前针对RA并无有效的方法，主要治疗是基于炎症和后遗症的治疗，比如药物、理疗和手术等，其中药物治疗是基础，药物治疗通常包括非甾体和甾体类抗炎药、免疫调节剂等，这些药物只能缓解疼痛、减轻或延缓炎症的发展。研究发现，一些免疫性疾病例如过敏反应、哮喘、炎症等与SYK功能障碍有关，因此SYK作为治疗类风湿性关节炎的靶点具有较好的前景。
本发明旨在提高对SYK的抑制作用，一方面有助于解决现有抗癌药物的耐药性能，提高靶向作用，另一方面对治疗免疫性疾病具有重要的意义。
发明内容
本发明的研究者发现具有式I结构的化合物对SYK具有较好的抑制活性，在制备治疗肿瘤或免疫性疾病的药物方面具有非常良好的应用前景。
该式I结构的化合物为一种2-氨基-4-(异吲哚啉-2-基)嘧啶-5-甲酰胺衍生物，本发明的目的在于提供一种2-氨基-4-(异吲哚啉-2-基)嘧啶-5-甲酰胺衍生物、制备方法及应用，为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明第一方面，提供一种具有式I结构的化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物：
Figure 960876DEST_PATH_IMAGE001
其中，R1代表单取代、双取代或不取代的苯基或芳杂环基；R2代表H、甲氧基、氰基、卤素、氨基羰基、乙酰基氨基或氨基磺酰基。
本发明第二方面，提供一种如上所述的具有式I结构的化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure 520033DEST_PATH_IMAGE002
中间体IV的合成：
将具有式II结构的化合物II、具有式III结构的化合物III以及第一种碱溶于第一反应溶剂中，在第一预设温度下反应，反应完毕后用水淬灭反应，用第一有机溶剂进行萃取，浓缩后柱层析分离，得具有式IV结构的中间体IV；
终产品I的合成：
将所述中间体IV、具有式V结构的化合物V、催化剂以及第二种碱溶于第二反应溶剂中，在第二预设温度下反应，反应完毕后用水淬灭反应，用第二有机溶剂萃取，有机层干燥、过滤后柱层析分离，得具有式I结构的终产品I。
在一个实施例中，所述第一种碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种、两种或多种；
所述第二种碱选自碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、醋酸钠中的一种、两种或多种。
在一个实施例中，所述第一反应溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氧六环、二甲基亚砜（DMSO）或二甲基甲酰胺（DMF），所述第一有机溶剂为乙酸乙酯；
所述第二反应溶剂为甲苯、二氧六环、二甲基甲酰胺（DMF）或N,N-二甲基苯胺（DMA），所述第二有机溶剂为乙酸乙酯。
在一个实施例中，所述催化剂选自双(三苯基膦)二氯化钯(II)、四三苯基膦钯、双二亚苄基丙酮钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的一种、两种或多种。其中，双(三苯基膦)二氯化钯(II)的化学式为PdCl2(PPh3)2，四三苯基膦钯的化学式为Pd(PPh3)4，双二亚苄基丙酮钯的化学式为Pd(dba)2，醋酸钯的化学式为Pd(OAc)2，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯的化学式为Pd(dppf)2Cl2。
在一个实施例中，所述第一预设温度为20℃~150℃，所述第二预设温度为80℃~120℃。
本发明第三方面，提供一种药物组合物，包含如上所述的具有式I结构的化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物，以及药用载体或稀释剂。
本发明第四方面，提供一种物质在制备治疗肿瘤或免疫性疾病的药物中的应用，所述物质包括如上所述的具有式I结构的化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物；
或者，所述物质包括如上所述的具有式I结构的化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物作为活性成分的药物组合物；
或者，所述物质包括如上所述的药物组合物。
在一个实施例中，所述肿瘤选自：
皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、肾实质癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病，慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤；
所述免疫性疾病选自类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性神经炎。
本发明第五方面，提供一种化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物，其特征在于，所述化合物选自具有如下化合物结构的化合物：
Figure 232774DEST_PATH_IMAGE003
Figure 435829DEST_PATH_IMAGE004
本发明所获得的有益效果至少在于：
（1）本发明提供一种式I结构的化合物，具有式I结构的化合物可以作为有效的SYK抑制剂。
（2）本发明提供的药物组合物具有良好的多种抗肿瘤或免疫性疾病药理活性。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例中的一些定义如下：
“药学上可接受的盐”是指那些保留母体化合物的生物有效性及特性的盐。该盐包括：
酸加成盐，其是通过母体化合物的游离碱与无机酸或与有机酸的反应而获得的；所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸等；所述有机酸诸如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、黏液酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸或丙二酸等；
或者，当母体化合物中存在的酸质子被置换为金属离子或与有机碱配位时，形成盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子；所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺及类似物。
“药物组合物”是指一种或多种本文中所述的化合物或其生理学上可接受的盐与其它化学成分(诸如生理学上可接受的载体及赋形剂)的混合物。药物组合物的目的旨在促进化合物给予生物。
“载体”当用于本文中时是指对生物不产生明刺激且不会消除所给予的化合物的生物活性及特性的载体或稀释剂。
“方法”是指用于完成指定 任务的方式、手段、技术及程序，其包括但不限于化学、药学、生物、生物化学及医学的从业者已知的那些方式、手段、技术及程序，或易由该从业者从已知的方式、手段、 技术及程序开发的那些方式、手段、技术及程序。
本发明实施例提供的具有式I结构的化合物含有两个手性中心，因此可存在立体异构体，即对映异构体或非对映异构体及其混合物。本发明包括式I结构的单个立体异构体及任何它们的混合物，可通过常规技术将非对映异构体分离。例如，通过将具有式I结构的化合物或其适宜的盐或其衍生物的非对映异构体混合物分步结晶或柱层析进行分离，也可通过拆分制备式I结构的单一对映体，拆分时通过将外消旋混合物与适当的酸或者碱反应形成所述的非对映异构体分步结晶来制备式I结构的对映体。
实施例1
4-(异吲哚啉2-基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure 866810DEST_PATH_IMAGE005
中间体1c的合成：
将化合物1a（19.1g，100.0mmol）、化合物1b（11.9g，100.0mmol）、碳酸铯（39.0g，120.0mmol）溶于DMF（500ml）中，升温至80℃搅拌反应8小时，TLC检测反应，反应完毕后用水（300ml）淬灭反应，然后乙酸乙酯（500ml）两次萃取，有机层浓缩，柱层析分离得到淡黄色固体（化合物1c）20.4g，收率74.5%。
化合物1的合成：
将化合物1c（2.7g，10.0mmol）、化合物1d（1.2g，10.0mmol）、Pd(dppf)2Cl2（732mg，1.0mmol），K2CO3（1.7g，12.0mmol）溶于DMF（50ml）中，升温至90℃反应8小时，反应完毕后加水（50ml）淬灭反应，乙酸乙酯（100ml）两次萃取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体（化合物1）1.7g，收率47.0%，ESI(+) m/z=363.2。
实施例2
2-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-4-(异吲哚啉-2-基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure 964079DEST_PATH_IMAGE006
按照实施例1进行中间体1c的合成。
化合物2的合成：
将化合物1c（2.7g，10.0mmol）、化合物2a（1.5g，10.0mmol）、Pd(dppf)2Cl2（732mg，1.0mmol），K2CO3（1.7g，12.0mmol）溶于DMF（50ml）中，升温至90℃反应8小时，反应完毕后加水（50ml）淬灭反应，乙酸乙酯（100ml）两次萃取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体（化合物2）2.1g，收率53.7%，ESI(+) m/z=392.2。
实施例3
2-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-4-(异吲哚啉-2-基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure 796906DEST_PATH_IMAGE007
按照实施例1进行中间体1c的合成。
化合物3的合成：
将化合物1c（2.7g，10.0mmol）、化合物3a（1.4g，10.0mmol）、Pd(dppf)2Cl2（732mg，1.0mmol），K2CO3（1.7g，12.0mmol）溶于DMF（50ml）中，升温至90℃反应8小时，反应完毕后加水（50ml）淬灭反应，乙酸乙酯（100ml）两次萃取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体（化合物3）2.5g，收率66.0%，ESI(+) m/z=380.1。
实施例4
2-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)-4-(异吲哚啉-2-基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure 439371DEST_PATH_IMAGE008
按照实施例1进行中间体1c的合成。
化合物4的合成：
将化合物1c（2.7g，10.0mmol）、化合物4a（1.4g，10.0mmol）、Pd(dppf)2Cl2（732mg，1.0mmol），K2CO3（1.7g，12.0mmol）溶于DMF（50ml）中，升温至90℃反应8小时，反应完毕后加水（50ml）淬灭反应，乙酸乙酯（100ml）两次萃取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体（化合物4）1.8g，收率48.1%，ESI(+) m/z=375.2。
实施例5
2-((2,4-二甲氧基苯基)氨基)-4-(异吲哚啉-2-基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure 357649DEST_PATH_IMAGE009
按照实施例1进行中间体1c的合成。
化合物5的合成：
将化合物1c（2.7g，10.0mmol）、化合物5a（1.5g，10.0mmol）、Pd(dppf)2Cl2（732mg，1.0mmol），K2CO3（1.7g，12.0mmol）溶于DMF（50ml）中，升温至90℃反应8小时，反应完毕后加水（50ml）淬灭反应，乙酸乙酯（100ml）两次萃取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体（化合物5）2.0g，收率51.2%，ESI(+) m/z=392.2。
实施例6
4-(异吲哚啉-2-基)-2-(嘧啶-5-基氨基) 嘧啶-5-甲酰胺
Figure 258609DEST_PATH_IMAGE010
按照实施例1进行中间体1c的合成。
化合物6的合成：
将化合物1c（2.7g，10.0mmol）、化合物6a（1.0g，10.0mmol）、Pd(dppf)2Cl2（732mg，1.0mmol），K2CO3（1.7g，12.0mmol）溶于DMF（50ml）中，升温至90℃反应8小时，反应完毕后加水（50ml）淬灭反应，乙酸乙酯（100ml）两次萃取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体（化合物6）2.1g，收率63.1%，ESI(+) m/z=334.1。
实施例7
2-((4-氨基羰基苯基)氨基)-4-(异吲哚啉-2-基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure 227833DEST_PATH_IMAGE011
按照实施例1进行中间体1c的合成。
化合物7的合成：
将化合物1c（2.7g，10.0mmol）、化合物7a（1.4g，10.0mmol）、Pd(dppf)2Cl2（732mg，1.0mmol），K2CO3（1.7g，12.0mmol）溶于DMF（50ml）中，升温至90℃反应8小时，反应完毕后加水（50ml）淬灭反应，乙酸乙酯（100ml）两次萃取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体（化合物7）2.3g，收率61.5%，ESI(+) m/z=375.2。
实施例8
2-((4-氰基-3-氟苯基)氨基)-4-(异吲哚啉-2-基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure 759308DEST_PATH_IMAGE012
按照实施例1进行中间体1c的合成。
化合物8的合成：
将化合物1c（2.7g，10.0mmol）、化合物8a（1.4g，10.0mmol）、Pd(dppf)2Cl2（732mg，1.0mmol），K2CO3（1.7g，12.0mmol）溶于DMF（50ml）中，升温至90℃反应8小时，反应完毕后加水（50ml）淬灭反应，乙酸乙酯（100ml）两次萃取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体（化合物8）1.7g，收率45.5%，ESI(+) m/z=375.1。
实施例9
2-((4-乙酰胺苯基)氨基)-4-(异吲哚啉-2-基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure 696040DEST_PATH_IMAGE013
按照实施例1进行中间体1c的合成。
化合物9的合成：
将化合物1c（2.7g，10.0mmol）、化合物9a（1.5g，10.0mmol）、Pd(dppf)2Cl2（732mg，1.0mmol，K2CO3（1.7g，12.0mmol）溶于DMF（50ml）中，升温至90℃反应8小时，反应完毕后加水（50ml）淬灭反应，乙酸乙酯（100ml）两次萃取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体（化合物9）2.0g，收率51.5%，ESI(+) m/z=389.2。
实施例10
4-(异吲哚啉-2-基)-2-((2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure 400691DEST_PATH_IMAGE014
按照实施例1进行中间体1c的合成。
化合物10的合成：
将化合物1c（2.7g，10.0mmol）、化合物10a（2.1g，10.0mmol）、Pd(dppf)2Cl2（732mg，1.0mmol，K2CO3（1.7g，12.0mmol）溶于DMF（50ml）中，升温至90℃反应8小时，反应完毕后加水（50ml）淬灭反应，乙酸乙酯（100ml）两次萃取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体（化合物10）2.4g，收率53.9%，ESI(+) m/z=446.1。
实施例11
4-(4-氰基异吲哚啉-2-基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure 693263DEST_PATH_IMAGE015
中间体11b的合成：
将化合物1a（19.1g，100.0mmol）、化合物11a（14.4g，100.0mmol）、碳酸铯（39.0g，120.0mmol）溶于DMF（500ml）中，升温至80℃搅拌反应8小时，TLC检测反应，反应完毕后用水（300ml）淬灭反应，然后乙酸乙酯（500ml）两次萃取，有机层浓缩，柱层析分离得到淡黄色固体（化合物11b）22.1g，收率73.9%。
化合物11的合成：
将化合物11b（3.0g，10.0mmol）、化合物1d（1.2g，10.0mmol）、Pd(dppf)2Cl2（732mg，1.0mmol），K2CO3（1.7g，12.0mmol）溶于DMF（50ml）中，升温至90℃反应8小时，反应完毕后加水（50ml）淬灭反应，乙酸乙酯（100ml）两次萃取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体（化合物11）2.0 g，收率51.7%，ESI(+)m/z=388.1。
实施例12
4-(4-氰基异吲哚啉-2-基)-2-((3,4-二甲氧基苯基)氨基) 嘧啶-5-甲酰胺
Figure 192378DEST_PATH_IMAGE016
按照实施例11进行中间体11b的合成。
化合物12的合成：
将化合物11b（3.0g，10.0mmol）、化合物2a（1.5g，10.0mmol）、Pd(dppf)2Cl2（732mg，1.0mmol），K2CO3（1.7g，12.0mmol）溶于DMF（50ml）中，升温至90℃反应8小时，反应完毕后加水（50ml）淬灭反应，乙酸乙酯（100ml）两次萃取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体（化合物12）2.0 g，收率51.7%，ESI(+) m/z=417.2。
实施例13
4-(4-氰基异吲哚啉-2-基)-2-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基) 嘧啶-5-甲酰胺
Figure 819668DEST_PATH_IMAGE017
按照实施例11进行中间体11b的合成。
化合物13的合成：
将化合物11b（3.0g，10.0mmol）、化合物3a（1.4g，10.0mmol）、Pd(dppf)2Cl2（732mg，1.0mmol），K2CO3（1.7g，12.0mmol）溶于DMF（50ml）中，升温至90℃反应8小时，反应完毕后加水（50ml）淬灭反应，乙酸乙酯（100ml）两次萃取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体（化合物13）2.0 g，收率51.7%，ESI(+)m/z=405.1。
实施例14
4-(4-氰基异吲哚啉-2-基)-2-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基) 嘧啶-5-甲酰胺
Figure 62431DEST_PATH_IMAGE018
按照实施例11进行中间体11b的合成。
化合物14的合成：
将化合物11b（3.0g，10.0mmol）、化合物4a（1.4g，10.0mmol）、Pd(dppf)2Cl2（732mg，1.0mmol），K2CO3（1.7g，12.0mmol）溶于DMF（50ml）中，升温至90℃反应8小时，反应完毕后加水（50ml）淬灭反应，乙酸乙酯（100ml）两次萃取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体（化合物14）2.0 g，收率51.7%，ESI(+)m/z=400.2。
实施例15
4-(4-氰基异吲哚啉-2-基)-2-((2,4-二甲氧基苯基)氨基) 嘧啶-5-甲酰胺
Figure 662039DEST_PATH_IMAGE019
按照实施例11进行中间体11b的合成。
化合物15的合成：
将化合物11b（3.0g，10.0mmol）、化合物5a（1.5g，10.0mmol）、Pd(dppf)2Cl2（732mg，1.0mmol），K2CO3（1.7g，12.0mmol）溶于DMF（50ml）中，升温至90℃反应8小时，反应完毕后加水（50ml）淬灭反应，乙酸乙酯（100ml）两次萃取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体（化合物15）2.0 g，收率51.7%，ESI(+)m/z=417.2。
实施例16
4-(4-氰基异吲哚啉-2-基)-2-(嘧啶-5-基氨基) 嘧啶-5-甲酰胺
Figure 894174DEST_PATH_IMAGE020
按照实施例11进行中间体11b的合成。
化合物16的合成：
将化合物11b（3.0g，10.0mmol）、化合物6a（1.0g，10.0mmol）、Pd(dppf)2Cl2（732mg，1.0mmol），K2CO3（1.7g，12.0mmol）溶于DMF（50ml）中，升温至90℃反应8小时，反应完毕后加水（50ml）淬灭反应，乙酸乙酯（100ml）两次萃取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体（化合物16）2.0 g，收率51.7%，ESI(+)m/z=359.1。
实施例17
2-((4-氨基羰基苯基)氨基)-4-(4-氰基异吲哚啉-2-基) 嘧啶-5-甲酰胺
Figure 212022DEST_PATH_IMAGE021
按照实施例11进行中间体11b的合成。
化合物17的合成：
将化合物11b（3.0g，10.0mmol）、化合物7a（1.4g，10.0mmol）、Pd(dppf)2Cl2（732mg，1.0mmol），K2CO3（1.7g，12.0mmol）溶于DMF（50ml）中，升温至90℃反应8小时，反应完毕后加水（50ml）淬灭反应，乙酸乙酯（100ml）两次萃取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体（化合物17）2.0 g，收率51.7%，ESI(+)m/z=400.1。
实施例18
2-((4-氰基-3-氟苯基)氨基)-4-(4-氰基异吲哚啉-2-基) 嘧啶-5-甲酰胺
Figure 789634DEST_PATH_IMAGE022
按照实施例11进行中间体11b的合成。
化合物18的合成：
将化合物11b（3.0g，10.0mmol）、化合物8a（1.4g，10.0mmol）、Pd(dppf)2Cl2（732mg，1.0mmol），K2CO3（1.7g，12.0mmol）溶于DMF（50ml）中，升温至90℃反应8小时，反应完毕后加水（50ml）淬灭反应，乙酸乙酯（100ml）两次萃取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体（化合物18）2.0 g，收率51.7%，ESI(+)m/z=400.1。
实施例19
2-((4-乙酰氨基苯基)氨基)-4-(4-氰基异吲哚啉-2-基) 嘧啶-5-甲酰胺
Figure 56799DEST_PATH_IMAGE023
按照实施例11进行中间体11b的合成。
化合物19的合成：
将化合物11b（3.0g，10.0mmol）、化合物9a（1.5g，10.0mmol）、Pd(dppf)2Cl2（732mg，1.0mmol），K2CO3（1.7g，12.0mmol）溶于DMF（50ml）中，升温至90℃反应8小时，反应完毕后加水（50ml）淬灭反应，乙酸乙酯（100ml）两次萃取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体（化合物19）2.0 g，收率51.7%，ESI(+)m/z=414.2。
实施例20
4-(4-氰基异吲哚啉-2-基)-2-((2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基) 嘧啶-5-甲酰胺
Figure 897716DEST_PATH_IMAGE024
按照实施例11进行中间体11b的合成。
化合物20的合成：
将化合物11b（3.0g，10.0mmol）、化合物10a（2.1g，10.0mmol）、Pd(dppf)2Cl2（732mg，1.0mmol），K2CO3（1.7g，12.0mmol）溶于DMF（50ml）中，升温至90℃反应8小时，反应完毕后加水（50ml）淬灭反应，乙酸乙酯（100ml）两次萃取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体（化合物20）2.0 g，收率51.7%，ESI(+)m/z=471.1。
实施例21
4-(4-甲氧基异吲哚啉-2-基)-2-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基) 嘧啶-5-甲酰胺
Figure 499598DEST_PATH_IMAGE025
中间体21b的合成：
将化合物1a（19.1g，100.0mmol）、化合物21a（14.9g，100.0mmol）、碳酸铯（39.0g，120.0mmol）溶于DMF（500ml）中，升温至80℃搅拌反应8小时，TLC检测反应，反应完毕后用水（300ml）淬灭反应，然后乙酸乙酯（500ml）两次萃取，有机层浓缩，柱层析分离得到淡黄色固体（化合物21b）20.7g，收率68.1%。
化合物21的合成：
将化合物21b（3.0g，10.0mmol）、化合物1d（1.2g，10.0mmol）、Pd(dppf)2Cl2（732mg，1.0mmol），K2CO3（1.7g，12.0mmol）溶于DMF（50ml）中，升温至90℃反应8小时，反应完毕后加水（50ml）淬灭反应，乙酸乙酯（100ml）两次萃取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体（化合物21）2.3g，收率58.7%，ESI(+) m/z=393.2。
实施例22
2-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-4-(4-甲氧基异吲哚啉-2-基) 嘧啶-5-甲酰胺
Figure 84163DEST_PATH_IMAGE026
按照实施例21进行中间体21b的合成。
化合物22的合成：
将化合物21b（3.0g，10.0mmol）、化合物2a（1.5g，10.0mmol）、Pd(dppf)2Cl2（732mg，1.0mmol），K2CO3（1.7g，12.0mmol）溶于DMF（50ml）中，升温至90℃反应8小时，反应完毕后加水（50ml）淬灭反应，乙酸乙酯（100ml）两次萃取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体（化合物22）2.0g，收率47.5%，ESI(+) m/z=422.2。
实施例23
2-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-4-(4-甲氧基异吲哚啉-2-基) 嘧啶-5-甲酰胺
Figure 205834DEST_PATH_IMAGE027
按照实施例21进行中间体21b的合成。
化合物23的合成：
将化合物21b（3.0g，10.0mmol）、化合物3a（1.4g，10.0mmol）、Pd(dppf)2Cl2（732mg，1.0mmol），K2CO3（1.7g，12.0mmol）溶于DMF（50ml）中，升温至90℃反应8小时，反应完毕后加水（50ml）淬灭反应，乙酸乙酯（100ml）两次萃取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体（化合物23）1.8g，收率44.0%，ESI(+) m/z=410.2。
实施例24
2-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)-4-(4-甲氧基异吲哚啉-2-基) 嘧啶-5-甲酰胺
Figure 217653DEST_PATH_IMAGE028
按照实施例21进行中间体21b的合成。
化合物24的合成：
将化合物21b（3.0g，10.0mmol）、化合物4a（1.4g，10.0mmol）、Pd(dppf)2Cl2（732mg，1.0mmol），K2CO3（1.7g，12.0mmol）溶于DMF（50ml）中，升温至90℃反应8小时，反应完毕后加水（50ml）淬灭反应，乙酸乙酯（100ml）两次萃取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体（化合物24）2.2g，收率54.5%，ESI(+) m/z=405.2。
实施例25
2-((2,4-而甲氧基苯基)氨基)-4-(4-甲氧基异吲哚啉-2-基) 嘧啶-5-甲酰胺
Figure 41252DEST_PATH_IMAGE029
按照实施例21进行中间体21b的合成。
化合物25的合成：
将化合物21b（3.0g，10.0mmol）、化合物5a（1.5g，10.0mmol）、Pd(dppf)2Cl2（732mg，1.0mmol），K2CO3（1.7g，12.0mmol）溶于DMF（50ml）中，升温至90℃反应8小时，反应完毕后加水（50ml）淬灭反应，乙酸乙酯（100ml）两次萃取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体（化合物25）2.6g，收率61.6%，ESI(+) m/z=422.2。
实施例26
4-(4-甲氧基异吲哚啉-2-基)-2-(嘧啶-5-基氨基) 嘧啶-5-甲酰胺
Figure 429508DEST_PATH_IMAGE030
按照实施例21进行中间体21b的合成。
化合物26的合成：
将化合物21b（3.0g，10.0mmol）、化合物6a（1.0g，10.0mmol）、Pd(dppf)2Cl2（732mg，1.0mmol），K2CO3（1.7g，12.0mmol）溶于DMF（50ml）中，升温至90℃反应8小时，反应完毕后加水（50ml）淬灭反应，乙酸乙酯（100ml）两次萃取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体（化合物26）1.8g，收率49.6%，ESI(+) m/z=364.1。
实施例27
2-((4-氨基羰基苯基)氨基)-4-(4-甲氧基异吲哚啉-2-基) 嘧啶-5-甲酰胺
Figure 405686DEST_PATH_IMAGE031
按照实施例21进行中间体21b的合成。
化合物27的合成：
将化合物21b（3.0g，10.0mmol）、化合物7a（1.4g，10.0mmol）、Pd(dppf)2Cl2（732mg，1.0mmol），K2CO3（1.7g，12.0mmol）溶于DMF（50ml）中，升温至90℃反应8小时，反应完毕后加水（50ml）淬灭反应，乙酸乙酯（（100ml）两次萃取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体（化合物27）2.4g，收率59.4%，ESI(+) m/z=405.2。
实施例28
2-((4-氰基-3-氟苯基)氨基)-4-(4-甲氧基异吲哚啉-2-基) 嘧啶-5-甲酰胺
Figure 588405DEST_PATH_IMAGE032
按照实施例21进行中间体21b的合成。
化合物28的合成：
将化合物21b（3.0g，10.0mmol）、化合物8a（1.4g，10.0mmol）、Pd(dppf)2Cl2（732mg，1.0mmol），K2CO3（1.7g，12.0mmol）溶于DMF（50ml）中，升温至90℃反应8小时，反应完毕后加水（50ml）淬灭反应，乙酸乙酯（100ml）两次萃取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体（化合物28）2.0g，收率49.5%，ESI(+) m/z=405.1。
实施例29
脾酪氨酸激酶抑制活性测试
将待测化合物用DMSO配成10mM的标准溶液，然后用100%DMSO稀释成不同的梯度浓度。
将试剂盒内的HTRF缓冲液稀释成1X，加入适量的氯化镁和二硫代苏糖醇，备用。
配置脾酪氨酸激酶-底物-三磷酸腺苷混合液，使最终底物浓度控制在0.2uM，三磷酸腺苷浓度控制在2uM。
加入不同浓度的待测化合物和脾酪氨酸激酶-底物-三磷酸腺苷混合液加入孔板中孵育1小时。
向试剂盒检测缓冲液中加入乙二胺四乙酸溶液，加入指定量的铀标记的抗体和链霉亲核素，作为检测液备用。
每孔加入10uL检测液，孵育1小时，终止酶和底物混合的反应。
通过多功能酶标仪读值，计算得到化合物的IC50。
A＜50nM，50nM≤B≤500nM，500nM＜C。
Figure 164880DEST_PATH_IMAGE033
。
实验结果表明：10个化合物（化合物1、化合物2、化合物8、化合物10、化合物13、化合物18、化合物19、化合物20、化合物24、化合物25）对脾酪氨酸激酶抑制活性小于50nM，其中化合物10、化合物18抑制活性小于10nM。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 515682DEST_PATH_IMAGE001
其中，所述具有式I结构的化合物选自具有如下化合物结构的化合物：
Figure 963981DEST_PATH_IMAGE002
Figure 912694DEST_PATH_IMAGE003
。
2.一种如权利要求1所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure 839062DEST_PATH_IMAGE004
中间体IV的合成：
将具有式II结构的化合物II、具有式III结构的化合物III以及第一种碱溶于第一反应溶剂中，在第一预设温度下反应，反应完毕后用水淬灭反应，用第一有机溶剂进行萃取，浓缩后柱层析分离，得具有式IV结构的中间体IV；
终产品I的合成：
将所述中间体IV、具有式V结构的化合物V、催化剂以及第二种碱溶于第二反应溶剂中，在第二预设温度下反应，反应完毕后用水淬灭反应，用第二有机溶剂萃取，有机层干燥、过滤后柱层析分离，得具有式I结构的终产品I；
所述催化剂选自双(三苯基膦)二氯化钯(II)、四三苯基膦钯、双二亚苄基丙酮钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的一种、两种或多种。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一种碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种、两种或多种；
所述第二种碱选自碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、醋酸钠中的一种、两种或多种。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一反应溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氧六环、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺，所述第一有机溶剂为乙酸乙酯；
所述第二反应溶剂为甲苯、二氧六环、二甲基甲酰胺或N,N-二甲基苯胺，所述第二有机溶剂为乙酸乙酯。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一预设温度为20℃~150℃，所述第二预设温度为80℃~120℃。
6.一种药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，以及药用载体或稀释剂。
7.一种物质在制备治疗肿瘤或免疫性疾病的药物中的应用，其特征在于，所述物质包括如权利要求1所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐；
或者，所述物质包括如权利要求1所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物；
或者，所述物质包括如权利要求6所述的药物组合物。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述肿瘤选自：
皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病，慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤；
所述免疫性疾病选自类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性神经炎。
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