CN104955805A - Syk的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新式I化合物的用途，其中所有变量取代基如本申请所述定义，该化合物为SYK抑制剂且可用于治疗自身免疫和炎性疾病。

Description

SYK的抑制剂
蛋白质激酶构成了人类酶最大家族之一，并且通过将磷酸基团添加至蛋白质而调节多种不同的信号转导过程；尤其是酪氨酸激酶使酪氨酸残基的醇部分上的蛋白质磷酸化。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性涉及多种人类疾病，包括癌症、自身免疫性和炎性疾病。由于蛋白质激酶是细胞信号转导重要的调节子，它们提供了一种使用具有激酶活性的小分子抑制剂调节细胞功能的手段，并且因此成为好的药物设计靶点。除治疗激酶介导的疾病过程外，选择性且有效的激酶活性抑制剂也可用于研究细胞信号转导过程和鉴定其它有治疗益处的细胞靶点。
SYK(脾酪氨酸激酶)是一种非受体酪氨酸激酶，其是通过BCR信号转导激活B细胞所必需的。SYK在结合磷酸化的BCR后活化，从而启动BCR活化后的早期信号转导事件。SYK缺陷的小鼠展示B细胞发育的早期阻断。因此，通过其对自身抗体生成的作用，抑制细胞中SYK的酶活性被提议作为自身免疫性疾病的治疗。
除在BCR信号转导和B细胞活化中的作用外，SYK还在FcεRI介导的肥大细胞脱颗粒和嗜酸性粒细胞活化中起重要作用。因此，SYK涉及过敏性病症包括哮喘。SYK经由其SH2域结合FcγRI的磷酸化的γ链且是下游信号转导所必需的。SYK缺陷的肥大细胞表明有缺陷的脱颗粒、花生四烯酸和细胞因子分泌。抑制肥大细胞中SYK活性的药理活性剂也显示如此。使用SYK反义寡核苷酸的治疗抑制哮喘动物模型中抗原诱导的嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的浸润。SYK缺陷的嗜酸性粒细胞也显示对FcεR刺激应答的活化障碍。因此，SYK小分子抑制剂可用于治疗过敏诱导的炎性疾病包括哮喘。
鉴于通过涉及调节SYK通道的治疗可使涵盖的数目众多的病症受益，因此明显的是，新的调节SYK通道的化合物和使用这些化合物的方法应当能够为多种患者提供实质的治疗益处。本申请提供了通过靶向SYK通道或通过抑制SYK激酶用于治疗性治疗自身免疫性和炎性疾病的新化合物。
本申请提供了式I化合物。
本申请提供了治疗炎性或自身免疫性病症的方法，其包括向有此需要的患者给予治疗有效量的式I化合物。
本申请提供了式I化合物或其药学上可接受的盐
其中：
R1为Cl、-OR1’、-NR1’、(CH2)nR1’或氧代；
R1’为苯基、吡啶基、环烷基、氨基环烷基低级烷基或低级烷基，所述基团任选被一个或多个R1”取代；
各R1”独立地为氰基、氨基、氨基低级烷基、卤素、低级烷基、环烷基或氨基环烷基低级烷基；
R2为低级烷基、环烷基、氰基低级烷基、羟基低级烷基、卤代低级烷基、二烷基氨基或低级烷氧基；
R3不存在或者为H、低级烷氧基、低级烷基或卤素；
R4为H或低级烷基；
X1为CH或N；
X2为CH、CR2或N；
X3为CH或N；
Y1为CH或N；且
Y2为CH或N；
Y3为CH或N。
本申请提供了包含式I化合物的药物组合物，所述式I化合物与至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。
定义
本申请所用的短语“一个”或“一种”实体指的是一种或多种该实体；例如，一种化合物指的是一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一个”(或“一种”)、“一种或多种”和“至少一种”在本申请中可互换使用。
如本说明书所用，无论在过渡性短语中还是权利要求主体中，术语“包括”和“包含”应当被解释为具有开放式的含义。即，该术语应当被解释为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当在方法的情况中使用时，术语“包括”是指该方法至少包括所述步骤，但可能包括另外的步骤。当在化合物或组合物的情况中使用时，术语“包含”是指该化合物或组合物至少包含所述特征或组分，但可能包含其它特征或组分。
如本申请所用，除非明确表明，否则词语“或”以“和/或”的“包括”意思而不是“任一/或”的“排他”意思使用。
本申请所用的术语“独立地”表示无论同一化合物内具有相同或不同定义的变量存在或不存在，变量可应用于任一种情况。因此，在R”出现两次且定义为“独立地为碳或氮”的化合物中，两个R”均可为氮或者一个R”可为碳而另一个为氮。
当任一变量在描绘和描述本发明所使用或所要求的化合物的任一部分或式中出现不止一次时，其在每次出现时的定义独立于其它次出现时的定义。而且，只有该化合物为稳定化合物，取代基和/或变量的组合才是被允许的。
键末端的符号“*”或穿过键的“------”各自指的是官能团或其它化学部分与分子的其它部分的连接点，其中所述官能团或其它化学部分为该分子的一部分。因此，例如：
MeC(＝O)OR4其中
画至环系统的键(与连接至不同的顶点相反)表示该键可连接至任一适合的环原子。
本申请所用的术语“任选”或“任选地”是指随后所述的事件或情况可能，但未必，出现，并且是指说明书包括包括该事件或情况发生的实例和该事件或情况未发生的实例。例如，“任选取代的”是指该任选取代的部分可掺合氢原子或取代基。
短语“任选键”是指该键可能或可能不存在，并且是指说明书包括单、双或三键。如果取代基指定为“键”或“不存在”，则连接至所述取代基的原子为直接连接。
本申请所用的术语“约”是指大约、附近、大致或左右。当术语“约”与数值范围组合使用时，其通过衍生所述数值范围的上下边界来修饰该范围。通常，本申请术语“约”用于修饰标示值上下偏差20％的数值。
一些化合物可展示互变异构。互变异构化合物可以以两种或更多种可互变的物种存在。质子移变互变异构体由两个原子之间的共价键合的氢的迁移引起。互变异构体通常平衡地存在且尝试分离单个互变异构体通常得到一种混合物，其化学和物理性质与多种化合物的混合物一致。平衡的位置取决于分子内的化学特征。例如，在很多脂肪族醛和酮如乙醛中，酮式占优势；而在酚类中，烯醇式占优势。常见的质子移变互变异构体包括酮/烯醇酰胺/亚胺酸和脒互变异构体。后两者在杂芳基和杂环中尤其常见，而本发明涵盖这些化合物的所有互变异构体形式。
除非另有定义，否则本申请所用的技术和科学术语具有本发明所述领域的技术人员通常理解的含义。本申请提及了本领域技术人员已知的多种方法学和物料。描述药理学一般原理的标准参考工具书包括Goodman和Gilman'sThe Pharmacological Basis of Therapeutics,10th Ed.,McGraw Hill CompaniesInc.,New York(2001)。在实施本发明中，可利用任何本领域技术人员已知的适宜的物料和/或方法。然而，本申请描述了优选的物料和方法。除非另有说明，否则下文说明书和实施例中提及的物料、试剂等可以从商业来源获得。
可将本申请所述的定义拼接以形成化学相关的组合，如“杂烷基芳基,”“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”用于另一术语之后作为后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，其是指被一个或两个选自另一明确命名的基团的取代基所取代的如上所定义的烷基。因此，例如“苯基烷基”指的是具有一个或两个苯基取代基的烷基，从而包括苄基、苯基乙基和联苯基。“烷基氨基烷基”为具有一个或两个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基”包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2-(羟基甲基)、3-羟基丙基等。因此，本申请所用的术语“羟基烷基”用于定义下文所定义的杂烷基的一个亚组。术语(芳)烷基指的是未取代的烷基或芳烷基。术语(杂)芳基((hetero)aryl或(het)aryl)指的是芳基或杂芳基。
本申请所用的术语“螺环烷基”是指螺环环烷基，例如螺[3.3]庚烷。本申请所用的术语螺杂环烷基是指螺环杂环烷基，例如2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷。
本申请所用的术语“酰基”表示式-C(＝O)R的基团，其中R为如本申请所定义的氢或低级烷基。本申请所用的术语“烷基羰基”表示式C(＝O)R的基团，其中R为如本申请所定义的烷基。术语C1-6酰基指的是含有6个碳原子的-C(＝O)R基团。本申请所用的术语“芳基羰基”是指式C(＝O)R的基团，其中R为芳基；本申请所用的术语“苯甲酰基”是其中R为苯基的“芳基羰基”。
本申请所用的术语“酯”表示式-C(＝O)OR的基团，其中R为如本申请所定义的低级烷基。
本申请所用的术语“烷基”表示含有1-10个碳原子的非支链或支链、饱和、单价烃基。术语“低级烷基”表示含有1-6个碳原子的直链或支链烃基。本申请所用的“C1-10烷基”指的是由1-10个碳原子组成的烷基。烷基的实例包括但不限于，低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
当术语“烷基”用于另一术语之后作为后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，其是指被一个或两个选自另一明确命名的基团的取代基所取代的如上所定义的烷基。因此，例如“苯基烷基”表示R’R”-，其中R’为苯基，R”为本申请所定义的亚烷基，含义是该苯基烷基部分的连接点在该亚烷基上。芳基烷基的实例包括但不限于，苄基、苯基乙基、3-苯基丙基。可类似解释术语“芳基烷基”或“芳烷基”，除R’为芳基外。可类似解释术语“(杂)芳基烷基”或“(杂)芳烷基”，除R’任选为芳基或杂芳基外。
术语“卤代烷基”或“卤代-低级烷基”或“低级卤代烷基”指的是含有1-6个碳原子的直链或支链烃基，其中一个或多个碳原子取代有一个或多个卤素原子。
除非另有说明，否则本申请所用的术语“烷撑”或“亚烷基”表示具有1-10个碳原子的二价饱和直链烃基(例如(CH2)n)或具有2-10个碳原子的支链饱和二价烃基(例如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)。除在亚甲基的情况中外，亚烷基的自由价(open valences)不连接于同一原子。亚烷基的实例包括但不限于，亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1,1-二甲基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
本申请所用的术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如上文所定义，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。本申请所用的“低级烷氧基”表示具有如前述定义的“低级烷基”的烷氧基。本申请所用的“C1-10烷氧基”指的是-O-烷基，其中烷基为C1-10。
术语“卤代烷氧基”或“卤代-低级烷氧基”或“低级卤代烷氧基”指的是低级烷氧基，其中一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代。
本申请所用的术语“羟基烷基”表示如本申请所定义的烷基，其中在不同碳原子上的1-3个氢原子被羟基取代。
本申请所用的术语“烷基磺酰基”和“芳基磺酰基”指的是式S(＝O)2R的基团，其中R分别为烷基或芳基且烷基和芳基如本申请所定义。本申请所用的术语“杂烷基磺酰基”表示式-S(＝O)2R的基团，其中R为如上所定义的“杂烷基”。
本申请所用的术语“烷基磺酰基氨基”和“芳基磺酰基氨基”指的是式-NR'S(＝O)2R的基团，其中R分别为烷基或芳基，R’为氢或C1-3烷基，且烷基和芳基如本申请所定义。
本申请所用的术语“环烷基”指的是含有3-8个碳原子的饱和的碳环环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。本申请所用的“C3-7环烷基”指的是由碳环环中3-7个碳组成的环烷基。
本申请中所用的术语“羧基-烷基”指的是一个氢原子被羧基取代的烷基部分，其中杂烷基的连接点为碳原子。术语“羧基”(carboxy或carboxyl)指的是-CO2H部分。
本申请所用的术语“杂芳基”或“杂芳族的”是指具有5-12个环原子的单环或二环基，其具有至少一个芳族或部分不饱和的环，每个环含有4-8个原子，掺合有一个或多个N、O或S杂原子，其它环原子为碳，其中该杂芳基的连接点在芳族或部分不饱和的环上。如本领域技术人员所公知的，杂芳基环比它们对应的全碳环具有较小的芳香性。因此，为了本发明的目的，杂芳基仅需要具有一定程度的芳香性。杂芳基部分的实例包括具有5-6个环原子和1-3个杂原子的单环芳族杂环，包括但不限于，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噁嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、4,5-二氢-噁唑基、5,6-二氢-4H-[1,3]噁唑基、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑啉、噻二唑和噁二唑啉(oxadiaxoline)，其可任选被一个或多个，优选一个或两个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫基、低级卤代烷氧基、烷基硫基、卤素、低级卤代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基、硝基、烷氧基羰基和氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、芳基氨甲酰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。二环部分的实例包括但不限于，喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、萘啶基、5,6,7,8-四氢-[1,6]萘啶基和苯并异噻唑。二环部分可任选在任一环上被取代，但是连接点在含有杂原子的环上。
除非另有说明，否则本申请所用的术语“杂环基”、“杂环烷基”或“杂环”表示单价饱和的环基，其由一个或多个环优选一个至两个环(包括螺环环系统)构成，每个环3-8个原子，掺合有一个或多个环杂原子(选自N、O或S(O)0-2)，而且其可任选独立地被一个或多个优选一个或两个选自以下的取代基取代：羟基、氧代、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷基硫基、卤素、低级卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基和其离子形式。杂环基的实例包括但不限于，吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、六氢氮杂环庚基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噁唑烷基、四氢吡喃基、硫吗啉基、喹宁环基和咪唑啉基和其离子形式。实例也可以是二环的，例如，3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷、2,5-二氮杂-二环[2.2.2]辛烷或八氢-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪。
SYK抑制剂
本申请提供式I化合物或其药学上可接受的盐
其中：
R1为Cl、-OR1’、-NR1’、(CH2)nR1’或氧代；
R1’为苯基、吡啶基、环烷基、氨基环烷基低级烷基或低级烷基,任选被一个或多个R1”取代；
各R1”独立地为氰基、氨基、氨基低级烷基、卤素、低级烷基、环烷基或氨基环烷基低级烷基；
R2为低级烷基、环烷基、氰基低级烷基、羟基低级烷基、卤代低级烷基、二烷基氨基或低级烷氧基；
R3不存在或者为H、低级烷氧基、低级烷基或卤素；
R4为H或低级烷基；
X1为CH或N；
X2为CH、CR2或N；
X3为CH或N；
Y1为CH或N；且
Y2为CH或N；
Y3为CH或N；
n为0或1。
本申请提供式I化合物或其药学上可接受的盐,其中：
R1为-OR1’、-NR1’、(CH2)nR1’或氧代；
R1’为苯基、吡啶基、环烷基或低级烷基、任选被一个或多个R1”取代；
各R1”独立地为氰基、氨基、氨基低级烷基、卤素、低级烷基、环烷基或氨基环烷基低级烷基；
R2为低级烷基、环烷基、氰基低级烷基、羟基低级烷基、卤代低级烷基、二烷基氨基或低级烷氧基；
R3不存在或者为H、低级烷氧基、低级烷基或卤素；
R4为H或低级烷基；
X1为CH或N；
X2为CH、CR2或N；
X3为CH或N；
Y1为CH或N；且
Y2为CH或N；
Y3为CH或N。
本申请提供式I化合物，其中Y1和Y2为N。
本申请提供式I化合物，其中R1为-NR1’，任选被一个或多个R1”取代。
本申请提供式I化合物，其中R1为-NR1’任选被一个或多个R1”取代，且Y1和Y2为N。
本申请提供式I化合物，其中R1’为低级烷基，所述基团任选被一个或多个R1”取代。
本申请提供式I化合物，其中R1’为低级烷基，所述基团任选被一个或多个R1”取代，且Y1和Y2为N.
本申请提供式I化合物，其中R1’为低级烷基，所述基团任选被一个或多个R1”取代，且R1为-NR1’，任选被一个或多个R1”取代。
本申请提供式I化合物，其中R1’为低级烷基，所述基团任选被一个或多个R1”取代，R1为-NR1’，任选被一个或多个R1”取代，且Y1和Y2为N。
本申请提供式I化合物，其中R1”为氨基低级烷基.
本申请提供式I化合物，其中R1”为氨基低级烷基和Y1和Y2为N.
本申请提供式I化合物，其中R1”为氨基低级烷基和R1为-NR1’，任选被一个或多个R1”取代。
本申请提供式I化合物，其中R1”为氨基低级烷基，Y1和Y2为N，且R1为-NR1’，任选被一个或多个R1”取代。
本申请提供式I化合物，其中R1’为低级烷基，所述基团任选被一个或多个R1”取代，R1”为氨基低级烷基，Y1和Y2为N，且R1为-NR1’，任选被一个或多个R1”取代。
本申请提供式I化合物，其中R1”为氨基低级烷基。
本申请提供式I化合物，其中R1”为氨基低级烷基和Y1和Y2为N。
本申请提供式I化合物，其中R1”为氨基低级烷基和R1为-NR1’，任选被一个或多个R1”取代。
本申请提供式I化合物，其中R1’为低级烷基，所述基团任选被一个或多个R1”取代，且R1”为氨基低级烷基.
本申请提供式I化合物，其中R1’为低级烷基，所述基团任选被一个或多个R1”取代，R1”为氨基低级烷基，Y1和Y2为N，R1为-NR1’，任选被一个或多个R1”取代。
本申请提供式I化合物，其中R1”为氨基低级烷基和Y1和Y2为N。
本申请提供式I化合物，其中R1”为氨基低级烷基,R1为-NR1’，任选被一个或多个R1”取代，且Y1和Y2为N。
本申请提供式I化合物，其中X1为N.
本申请提供式I化合物，其中X1为N,R1’为低级烷基，所述基团任选被一个或多个R1”取代，R1”为氨基低级烷基，Y1和Y2为N，且R1为-NR1’，任选被一个或多个R1”取代。
本申请提供式I化合物，其中X1为N,R1”为氨基低级烷基，Y1和Y2为N，且R1为-NR1’，任选被一个或多个R1”取代。
本申请提供式I化合物，其中X1为N，Y1和Y2为N，且R1为-NR1’，任选被一个或多个R1”取代。
本申请提供式I化合物，其中X1为N，Y1和Y2为N。
本申请提供式I化合物，其中X1为N和R1为-NR1’，任选被一个或多个R1”取代。
本申请提供式I化合物，其中X2为C和X3为CH。
本申请提供式I化合物，其中X2为C，X3为CH，且Y1和Y2为N。
本申请提供式I化合物，其中X2为C，X3为CH，且R1为-NR1’，任选被一个或多个R1”取代。
本申请提供式I化合物，其中X2为C，X3为CH，且X1为N。
本申请提供式I化合物，其中X2为C，X3为CH，X1为N。
本申请提供式I化合物，其中X2为C，X3为CH，且R1为-NR1’，任选被一个或多个R1”取代。
本申请提供式I化合物，其中X2为C，X3为CH，且R1为-NR1’，任选被一个或多个R1”取代，且R1”为氨基低级烷基。
本申请提供式I化合物，其中R4为H。
本申请提供式I化合物，其中R4为H，X2为C，且X3为CH。
本申请提供式I化合物，其中R4为H，且R1为-NR1’，任选被一个或多个R1”取代。
本申请提供式I化合物，其中R4为H，且R1”为氨基低级烷基。
本申请提供式I化合物，其中R4为H，X2为C，X3为CH，R1为-NR1’，任选被一个或多个R1”取代，且R1”为氨基低级烷基。
本申请提供式I化合物，其中R4为H，X2为C，X3为CH，R1为-NR1’，任选被一个或多个R1”取代，且R1”为氨基低级烷基，且Y1和Y2为N。
本申请提供式I化合物，其中R2为低级烷基。
本申请提供式I化合物，其中R2为低级烷基，R4为H，X2为C，X3为CH，R1为-NR1’，任选被一个或多个R1”取代，且R1”为氨基低级烷基，且Y1和Y2为N。
本申请提供式I化合物，其中R2为低级烷基，X2为C，X3为CH，R1为-NR1’，任选被一个或多个R1”取代，且R1”为氨基低级烷基，且Y1和Y2为N。
本申请提供式I化合物，其中R2为低级烷基，X3为CH，R1为-NR1’，任选被一个或多个R1”取代，且R1”为氨基低级烷基，且Y1和Y2为N。
本申请提供式I化合物，其中R2为低级烷基，R1为-NR1’，任选被一个或多个R1”取代，且R1”为氨基低级烷基，且Y1和Y2为N。
本申请提供式I化合物，其中R2为低级烷基，且R1为-NR1’，任选被一个或多个R1”取代。
本申请提供式I化合物，其中R2为低级烷基，且R1”为氨基低级烷基。
本申请提供式I化合物，其中R3为低级烷氧基或低级烷基。
本申请提供式I化合物，其中R1为-OR1’，任选被一个或多个R1”取代。
本申请提供式I化合物，其中R3为不存在。
本申请提供式I化合物，其中n为0。
本申请提供选自以下的化合物：
4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)-6-苯氧基哒嗪-3-甲酰胺；
6-(3-氰基苯氧基)-4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(3-(2-氨基丙-2-基)苯氧基)-4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(3-氟苯氧基)-4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)-6-(吡啶-3-基氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-氰基苯氧基)-4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-乙基苯氧基)-4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)-6-(邻甲苯基氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-氯-2-氰基苯氧基)-4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-环丙基苯氧基)-4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
4-(6-环丙基-吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-甲酰胺；
6-(1-氨基-4-甲基戊-2-基氨基)-4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-氨基乙氧基)-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氯-4-(3,5-二甲基苯基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(1-氨基甲基-3-甲基-丁基氨基)-4-(6-异丙基-5-甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((R)-1-氨基甲基-3-甲基-丁基氨基)-4-(6-叔丁基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-异丙基-5-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((1-氨基环丙基)甲基氨基)-4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-异丙基-5-甲氧基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
2-(3-氨基-丙基)-4-间甲苯基氨基-嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-(二甲基氨基)-5-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(2-叔丁基嘧啶-4-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
4-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(5-异丙基-6-甲氧基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(5-氟-6-异丙基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-异丙氧基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；和
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺。
本申请提供了治疗炎性或自身免疫性病症的方法，其包括向有此需要的患者给予治疗有效量的式I化合物。
本申请提供了上述方法，其还包括给予选自以下的额外的治疗剂：化疗或抗增生剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂或治疗免疫缺陷症的药剂。
本申请提供了治疗炎性病症的方法，其包括向有此需要的患者给予治疗有效量的式I化合物。
本申请提供了治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向有此需要的患者给予治疗有效量的式I化合物。
本申请提供了治疗哮喘的方法，其包括向有此需要的患者给予治疗有效量的式I化合物。
本申请提供了治疗免疫障碍的方法，其包括向有此需要的患者给予治疗有效量的式I化合物，所述免疫障碍包括狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、器官移植的并发症、异种移植、糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病和白血病。
本申请提供了治疗炎性病症的方法，其包括向有此需要的患者共同给予治疗有效量的抗炎化合物和式I化合物的组合。
本申请提供了治疗免疫障碍的方法，其包括向有此需要的患者共同给予治疗有效量的免疫抑制化合物和式I化合物的组合。
本申请提供了包含与至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的式I化合物的组合物。
本申请提供了上述药物组合物，其还包括选自以下的额外药剂：化疗或抗增生剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂和治疗免疫缺陷症的药剂。
本申请提供了式I化合物在制备用于治疗与Syk有关的病症的药物中的用途。
本申请提供了式I化合物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
化合物、方法或组合物，如本申请所述。
下表中提供了本发明所涵盖的且在本发明范围内的代表性化合物的实例。提供这些实例和随后的制备以使得本领域的技术人员能够更清楚地理解并实施本发明。它们不应当被视为对本发明范围的限制，而应仅仅作为本发明的解释和代表。
一般而言，本发明中所用的命名基于AUTONOMTM v.4.0(一种Beilstein Institute计算机化系统)或结构＝名称(一种应用)用于生成IUPAC系统命名。如果所描绘的结构和给出的该结构的名称不一致，应以所描绘的结构为准。此外，如果结构或结构的一部分的立体化学未用例如粗体或下划线标示，则应当解释为涵盖它的所有立体异构体。
表I描述了通式I的三唑并吡啶化合物的实例。
表I
合成
一般方案
在以下一般方案中，Q可为CH或N；R1、R2和R3可为H或低级烷基；n可为0、1、2或3，Y可为低级烷基、环烷基、氰基低级烷基、羟基低级烷基、卤代低级烷基、二烷基氨基、低级烷氧基、H或卤素。
一般方案I
一般方案II
一般方案III
一般方案IV
一般方案V
药物组合物和给药
可在多种口服给药剂型和载体中配制本发明的化合物。口服给药的形式可以是片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂、糖浆剂或混悬剂。本发明的化合物当由其他的给药途径(包括连续(静脉滴注)局部肠胃外的、肌肉内的、静脉内的、皮下的、经皮的(其可以包括渗透促进剂)、经口腔的、经鼻的、吸入和栓剂给药等)给药时是有效的。优选的给药方式通常是使用方便的每日给药方案的口服，能够根据痛苦的程度和患者对活性成分的反应对其进行调节。
可以将本发明的化合物及其可药用盐与一种或多种常规的赋形剂、载体或稀释剂一起制成药物组合物和单位剂型。药物组合物和单位剂型可以由常规比例的常规成分组成，有或没有另外的活性化合物或物质，并且单位剂型可以含有与预计使用的每日剂量范围相匹配的任意合适的有效量的活性成分。药物组合物可以以固体(例如片剂或填充的胶囊)、半固体、粉末、缓释制剂或液体(例如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂或口服的填充的胶囊)使用；或者以用于直肠或阴道给药的栓剂的形式；或者以肠胃外使用的无菌注射液的形式。典型的制剂将含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”包括活性化合物的固体和液体制剂，并且本领域的技术人员将理解活性成分能够依据靶器官或组织和依据需要的剂量和药物代谢动力学参数而存在于不同的制剂中。
本申请所用的术语“赋形剂”是指用于制备药物组合物的化合物，其通常是安全的、无毒的并且既不是生物学上的也不是其它方面不希望的，并且其包括可兽用和可人药用的赋形剂。本发明的化合物能够单独给药，但是通常与根据预计的给药途径和标准的制药实践选择的1种或多种合适的药物赋形剂、稀释剂或载体混合给药。
“可药用的”是指其可用于制备药物组合物，其通常是安全的、无毒的并且既不是生物学上的也不是其它方面不希望的，并且其包括可兽用和可人药用。
活性成分的“可药用盐”形式也可以最初赋予活性成分在非盐的形式中所没有的需要的药物代谢动力学性质，甚至可以在其体内治疗活性方面正面地影响活性成分的药效学。短语化合物的“可药用盐”是指可药用的并且具有需要的母体化合物的药理活性的盐。所述盐包括：(1)与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的或与有机酸(例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等)形成的酸加成盐；或(2)当母体化合物中所存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土离子或铝离子)代替或与有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等)配位时所形成的盐。
固体形式制剂包括粉末剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在粉末剂中，载体通常是精细粉碎的固体，其是与精细粉碎的活性成分的混合物。在片剂中，活性成分通常以合适的比例与具有必要的结合容量的载体混合，并且压制成需要的形状和尺寸。合适的载体非限制性地包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。除了活性成分，固体形式制剂还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
液体制剂也适用于口服给药，液体制剂包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水性混悬剂。这些包括预计在使用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液中、例如在水性丙二醇溶液中进行制备，或者其可以含有乳化剂，例如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液能够通过将活性成分溶解于水中并且加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂进行制备。水性混悬剂能够通过将精细粉碎的活性成分分散于含有粘性材料(例如天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他已知的助悬剂)的水中进行制备。
本发明的化合物可以配制用于肠胃外给药(例如通过注射，例如推注或连续输注)并且其可以是在安瓿、预填充注射器、小容量输液中或在具有添加的防腐剂的多剂量容器中的单位剂型。组合物可以采用如混悬剂、溶液剂或在油性或水性载体中的乳剂的形式，例如在水性聚乙二醇中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且其可以含有配方剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是在使用前用合适的溶媒(例如无菌、无热原的水)重构的粉末形式，其通过无菌固体的无菌分离或通过溶液的冷冻干燥而得到。
本发明的化合物可以配制用于以软膏剂、乳膏剂或洗液或者以透皮贴剂向表皮局部给药。例如，软膏剂和乳膏剂可以与添加了合适的增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基进行配制。洗液可以与水性或油性基进行配制并且通常也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适合于在口中局部给药的制剂包括：在矫味的基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中包含活性剂的锭剂；在惰性基质(例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的软锭剂；和在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
本发明的化合物可以配制用于以栓剂给药。首先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)熔化并且使活性成分均匀分散，例如通过搅拌。然后将熔融的均一的混合物倒入常规尺寸的模具，使其冷却和固化。
本发明的化合物可以配制用于阴道给药。本领域已知，除了活性成分、还含有这些载体的阴道栓剂、填塞剂、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是合适的。
本发明的化合物可以配制用于经鼻给药。通过常规的方法，例如用滴管、吸量管或喷雾器，溶液剂和混悬剂可以直接应用于鼻腔。可以以单或多剂量形式提供制剂。在滴管或吸量管的后一种情况中，这可以通过患者施用合适的、预定体积的溶液或混悬液来实现。在喷雾器的情况中，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
本发明的化合物可以配制用于气雾剂给药、特别是向呼吸道给药，并且其包括鼻内给药。化合物通常具有小粒径，例如5微米或更小的量级。该粒径可以通过本领域已知的方法得到，例如通过微粉化。以具有合适的抛射剂的加压包装提供活性成分，抛射剂例如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、或二氯四氟乙烷、或二氧化碳或其他合适的气体。气雾剂也可以适宜地含有表面活性剂，例如卵磷脂。通过量阀可以控制药物的剂量。或者可以以干粉的形式提供活性成分，例如在合适的粉末基质(例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(例如羟丙甲基纤维素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))中的化合物的粉末混合物。粉末载体在鼻腔中将形成凝胶。粉末组合物可以是单位剂量形式，例如以如明胶的胶囊或药盒或泡罩包装，可以通过吸入器从其中施用粉末。
当需要的时候，制剂能够用适合于活性成分的缓释或控释给药的肠包衣进行制备。例如，本发明的化合物能够配制到经皮或皮下药物递送装置中。当化合物的缓释是必需的时和当患者对治疗方案顺应性是至关重要的时，这些给药系统是有优势的。在经皮给药系统中的化合物经常附着到粘附皮肤的固体支撑物上。目的化合物也能够与渗透促进剂(例如氮酮(1-十二烷基氮杂-环庚-2-酮))联合。通过手术或注射将缓释给药系统皮下插入到皮下层。皮下植入物在脂溶性膜(例如硅酮橡胶)或生物可降解聚合物(例如聚乳酸)中包裹化合物。
具有药物载体、稀释剂和赋形剂的合适的制剂记载于由E.W.Martin编辑的Remington:The Science和Practice of Pharmacy 1995,MackPublishingCompany,第19版,Easton，宾夕法尼亚州。有经验的制剂科学家在说明书的教导下可以改变制剂从而提供用于特定的给药途径的大量制剂，但不会致使本发明的组合物不稳定或损害其治疗活性。
例如，通过微小的改变(成盐、酯化等)可以容易地实现本发明的化合物的改变从而使其在水或其他溶媒中更稳定，这属于本领域的普通技术。为了控制本发明的化合物的药物代谢动力学从而使患者体内的有益效果最大化，可改变特定的化合物的给药途径和剂量方案，这也属于本领域的普通技术。
本申请所用的术语“治疗有效量”是指为了减少个体中的疾病的症状所需的量。根据每一种特定的情况中的个体需求调整剂量。剂量能够在宽范围内变化，这取决于大量因素，例如所治疗的疾病的严重性、患者的年龄和总体健康状况、患者接受治疗的同时所用的其他药物、给药途径和形式、和参与的医师的偏好和经验。对于口服给药，在每天约0.01到约1000mg/kg体重之间的每日剂量应当适用于单一疗法和/或联合治疗。优选的每日剂量是在约0.1和约500mg/kg体重之间，更优选的是在每天0.1和约100mg/kg体重之间，最优选的是在每天1.0和约10mg/kg体重之间。因此，对于向70kg的人给药，剂量范围将是每天约7mg至0.7g。每日剂量能够以单一剂量或分开的剂量施用，通常每天给药在1和5次之间。通常，治疗以低于化合物的最佳剂量的较小的剂量开始。其后，以小的增量来增加剂量直至达到各患者的最佳效果。治疗本申请所述的疾病的普通技术人员不需要过度的实验，依赖其个人的知识、经验和本申请的内容，将能够确定对给定的疾病和患者的本发明化合物的治疗有效量。
药物制剂优选是单位剂量形式。以这种形式，将制剂再分成含有合适的量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式能够是包装的制剂，所述的包装含有离散数量的制剂，例如包裹的片剂、胶囊、和小瓶或安瓿中的粉末。单位剂量形式本身也能够是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或者其能够是以包装形式的合适数量的任意的这些形式。
制剂
如下表所示，配制了通过多种途径递送的药物制剂。表中所用的“活性成分”或“活性化合物”是指一种或多种式I化合物。
用于口服给药的组合物
成分 ％重量/重量
活性成分 20.0％
乳糖 79.5％
硬脂酸镁 0.5％
将这些成分混合并分配至胶囊中，每粒胶囊含约100mg；一粒胶囊约为总日剂量。
用于口服给药的组合物
成分 ％重量/重量
活性成分 20.0％
硬脂酸镁 0.5％
交联羧甲基纤维素钠 2.0％
乳糖 76.5％
PVP(聚乙烯吡咯烷酮) 1.0％
将这些成分混合并使用溶剂如甲醇制粒。然后将制剂干燥并使用适当的压片机形成片剂(含有约20mg活性化合物)。
用于口服给药的组合物
成分 量
活性化合物 1.0g
富马酸 0.5g
氯化钠 2.0g
对羟基苯甲酸甲酯 0.15g
对羟基苯甲酸丙酯 0.05g
砂糖 25.5g
山梨醇(70％溶液) 12.85g
Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g
调味剂 0.035ml
着色剂 0.5mg
蒸馏水 足量至100ml
将这些成分混合形成混悬剂用于口服。
肠胃外制剂
成分 ％重量/重量
活性成分 0.25g
氯化钠 适量至等张
注射用水 100ml
将这些活性成分溶于部分注射用水中。然后在搅拌下添加足量的氯化钠以使溶液等张。然后使用剩余注射用水将溶液补至足量，通过0.2μm膜滤器过滤并在无菌条件下封装。
栓剂制剂
成分 ％重量/重量
活性成分 1.0％
聚乙二醇1000 74.5％
聚乙二醇4000 24.5％
将这些成分在蒸气浴上融化并混合，然后倾倒至含2.5g总重量的模具中。
局部制剂
成分 克
活性化合物 0.2-2
司盘60(Span 60) 2
吐温60 2
矿物油 5
凡士林 10
对羟基苯甲酸甲酯 0.15
对羟基苯甲酸丙酯 0.05
BHA(丁基化羟基茴香醚) 0.01
水 适量100
将所有这些成分(除了水)混合并在搅拌下加热至60℃。然后在剧烈搅拌下添加足量的约60℃的水以使这些成分乳化，然后加入水适量约100g。
鼻喷剂
若干含有约0.025-0.5％活性化合物的水性混悬剂被制备成鼻喷剂。这些制剂任选含有无活性成分，例如，微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可添加盐酸以调节pH。这些鼻喷剂可经由鼻喷计量泵来递送，通常每揿递送约50-100ml制剂。典型的给药方案为每4-12小时2-4喷。
适应症和治疗方法
本申请所述的化合物为激酶抑制剂，特别是SYK抑制剂。这些抑制剂可用于治疗哺乳动物中一种或多种对激酶抑制应答的疾病，包括对SYK抑制和/或B细胞增殖抑制应答的疾病。不希望受限于任何具体的理论，应当认为本发明的化合物与SYK的相互作用导致SYK活性的抑制，从而实现这些化合物的药物效用。因此，本发明包括治疗患有对SYK活性抑制和/或B细胞增殖抑制应答的疾病的哺乳动物，如人的方法，其包括向患有该疾病的哺乳动物给予治疗有效量的至少一种本申请提供的化学实体。有效浓度可通过实验确定，例如通过分析化合物的血液浓度或者理论上通过计算生物利用度来确定。除SYK外，其它可能受影响的激酶包括但不限于其它酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。
激酶在控制基本细胞过程如增殖、分化和死亡(凋亡)的信号转导通道中起显著作用。异常的激酶活性牵涉于多种疾病，包括多种癌症、自身免疫和/或炎性疾病，以及急性炎性反应。激酶在关键细胞信号转导通道中的多面性作用为鉴定靶向激酶和信号转导通道的新型药物提供了重要的机遇。
本申请提供了治疗炎性或自身免疫性病症的方法，其包括向有此需要的患者给予治疗有效量的式I化合物。
本申请提供了上述方法，其还包括给予额外的选自以下的治疗剂：化疗或抗增生剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂或治疗免疫缺陷障碍的药剂。
本申请提供了治疗炎性病症的方法，其包括向有此需要的患者给予治疗有效量的式I化合物。
本申请提供了治疗类风性关节炎的方法，其包括向有此需要的患者给予治疗有效量的式I化合物。
本申请提供了治疗哮喘的方法，其包括向有此需要的患者给予治疗有效量的式I化合物。
本申请提供了治疗免疫障碍的方法，其包括向有此需要的患者给予治疗有效量的式I化合物，所述免疫障碍包括狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、来自器官移植、异体移植的并发症、糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病和白血病。
本申请提供了治疗炎性病症的方法，其包括向有此需要的患者共给予治疗有效量的抗炎化合物与式I化合物的组合。
本申请提供了治疗免疫障碍的方法，其包括向有此需要的患者给予治疗有效量的免疫抑制化合物与式I化合物的组合。
实施例
缩写
常用的缩写包括：乙酰基(Ac)、偶氮-二-异丁腈(AIBN)、大气压(Atm)、9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(BINAP)、叔丁氧基羰基(Boc)、二碳酸二叔丁酯或Boc酐(Boc2O)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、化学文摘登记号(CASRN)、苄氧基羰基(CBZ或Z)、羰基二咪唑(CDI)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、二乙基氨基三氟化硫(DAST)、二苄叉丙酮(dba)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并苯醌(DDQ)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，二异丁基氢化铝(DIBAL或DIBAL-H)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1,1'-双-(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1,1'-双-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、乙醚(Et2O)、乙基异丙基醚(EtOiPr)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲六氟磷酸盐乙酸(HATU)、乙酸(HOAc)、1-N-羟基苯并三唑(HOBt)、高压液相色谱(HPLC)、异丙醇(IPA)、异丙基氯化镁(iPrMgCl)、六甲基二硅氮烷(HMDS)、液相色谱质谱仪(LCMS)、六甲基二硅基胺锂(LiHMDS)、间氯过氧基苯甲酸(m-CPBA)、甲醇(MeOH)、熔点(mp)、MeSO2-(甲磺酰基或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、间氯过苯甲酸(MCPBA)、质谱(ms)、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基四氢呋喃(MeTHF)、N-溴丁二酰亚胺(NBS)、正丁基锂(nBuLi)、N-羧基酐(NCA)、N-氯丁二酰亚胺(NCS)、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、氯铬酸吡啶(PCC)、二氯-((双-二苯基膦基)二茂铁基)钯(II)(Pd(dppf)Cl2)、乙酸钯(II)(Pd(OAC)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)、重铬酸吡啶(PDC)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、磅每平方英寸(psi)、吡啶(pyr)、1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦基)二茂铁(Q-Phos)、室温(环境温度rt或RT)、仲丁基锂(sBuLi)、叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、四正丁基氟化铵(TBAF)、三乙基胺(TEA或Et3N)、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)、三氟甲磺酸基或CF3SO2-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、1,1'-双-2,2,6,6-四甲基庚烷-2,6-二酮(TMHD)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、薄层色谱法(TLC)、四氢呋喃(THF)、三甲基甲硅烷基或Me3Si(TMS)、对甲苯磺酸一水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)、N-尿烷-N-羧酐(UNCA)。惯用的命名(包括前缀正(n)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新)当其与烷基部分一起使用时具有其常规的含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney,Nomenclature in或ganicChemistry,IUPAC 1979Pergamon Press,Oxford.)。
一般条件
除非另有说明，否则所有温度，包括熔点(即MP)为摄氏度(℃)。应当理解的是，生成所指明和/或所需要的产物的反应可不必由最初添加的两种试剂的组合引起，即可能是一种或多种在混合物中产生的中间体最终导致了所指明和/或所需要的产物的形成。前述缩写可用于制备和实施例。所有名称使用Autonom或ChemDraw生成。
给出以下制备和实施例使得本领域的技术人员能够更清楚地理解并实施本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，而应仅仅被是作为本发明的解释和代表。
制备实施例
实施例1
4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-6-苯氧基-哒嗪-3-甲酰胺
向带有搅拌棒的压力管填充6-氯-4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(23.9mg,0.0901mmol)、苯酚(600mg,6mmol)和氢氧化钾(98.3mg,1.75mmol)。将固体混合物加热至120℃，变成黄色溶液，其在120℃搅拌22h。在冷却至室温后，将所得的深橙色固体在10mL 10％氢氧化钠水溶液和10mL二氯甲烷中分配。将有机层用10mL 10％氢氧化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩成黄色油性固体。经色谱纯化(12g购自Thompson的硅胶柱，从20％乙酸乙酯/己烷至40％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-6-苯氧基-哒嗪-3-甲酰胺(11.5mg,40％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.22(s,3H)6.83(dd,J＝14.73,7.93Hz,2H)7.20-7.38(m,3H)7.49(d,J＝7.93Hz,2H)7.62(s,1H)8.02(br.s.,1H)8.57-8.65(m,1H)8.65-8.75(m,1H)11.55-12.17(m,1H).MS(EI/CI)m/z:322.1[M+H].
实施例2
6-(3-氰基苯氧基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-甲酰胺
向带有搅拌棒的压力管填充3-羟基苯甲腈(11.8mg,0.0991mmol)、1mL四氢呋喃和矿物油中的60％氢化钠(4mg,0.1mmol)。将该起泡的、无色的溶液搅拌5min。添加6-氯-4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(20.4mg,0.0774mmol)，将该管密封并将黄色混合物在70℃搅拌过夜，然后冷却。LC/MS分析指示发生了最小反应。通过氮气流气吹该溶液除去溶剂，然后添加1mLN,N-二甲基甲酰胺。将该管再次密封并将该黄色溶液在70℃搅拌3h，然后在90℃搅拌3d。将溶液转移至烧瓶中，用乙醚淋洗并浓缩成灰白色固体。经色谱纯化(12g购自Thompson的硅胶柱，从己烷至50％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到6-(3-氰基苯氧基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-甲酰胺(13.9mg,52％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.33(s,3H)6.81-6.94(m,2H)7.60-7.82(m,4H)7.88-7.94(m,1H)8.02-8.10(m,1H)8.63-8.76(m,2H)11.83-11.98(m,1H).MS(EI/CI)m/z:347.0[M+H].
实施例3
6-[3-(1-氨基-1-甲基-乙基)-苯氧基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1
(S)-N-(1-(3-(苄基氧基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向带有搅拌棒的压力管填充1-(3-(苄基氧基)苯基)乙酮(701mg,3.10mmol)、7mL四氢呋喃、S-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(376mg,3.10mmol)和四乙氧基钛(1.3mL,6.2mmol)。将淡黄色溶液在75℃搅拌3d，然后冷却。缓慢添加甲醇(1mL)，然后在快速搅拌下添加7mL饱和氯化钠水溶液。通过Celite 545过滤除去沉淀，并用20mL乙酸乙酯淋洗。将滤液用10mL饱和氯化钠水溶液洗涤，并将水层用10mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到黄色油状物。经色谱纯化(12g购自Thompson的硅胶柱，从己烷33％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到(S)-N-(1-(3-(苄基氧基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(383mg,38％)，为黄色粘性油状物。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm 1.24-1.38(m,9H)2.75(s,3H)5.12(s,2H)7.05-7.17(m,1H)7.29-7.60(m,8H).MS(EI/CI)m/z:330.0[M+H].
步骤2
2-(3-(苄基氧基)苯基)丙-2-胺
将(S)-N-(1-(3-(苄基氧基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(348mg,1.06mmol)、4mL甲苯和2.0M三甲基铝在庚烷溶液(0.60mL,1.2mmol)中的混合物在-78℃用3.0M甲基溴化镁的乙醚溶液(0.80mL,2.4mmol)处理，历时30s。白色沉淀形成。将混合物搅拌16h，温热至室温。向所得淡黄色溶液中缓慢添加10mL饱和碳酸氢钠水溶液(更起泡并形成白色沉淀)并将混合物搅拌5min。通过过滤除去固体，用15mL二氯甲烷淋洗。将滤液各层分离，并将底部淡黄色有机层在烧瓶中浓缩成344mg混有白色固体的黄色油状物。向该烧瓶中添加搅拌棒，10mL甲醇和1mL 4.0M盐酸的二噁烷溶液。将该黄色溶液搅拌3.5h，然后浓缩成黄色膜状物，其在10mL二氯甲烷和10mL 10％氢氧化钠水溶液之间分配。将水层用10mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到淡黄色油状物。经色谱纯化(12g购自Thompson的硅胶柱，从乙酸乙酯至10％甲醇/乙酸乙酯洗脱)，得到略不纯的2-(3-(苄基氧基)苯基)丙-2-胺(148mg,58％)，为极淡黄色油状物，其未经进一步纯化就使用。1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.43-1.52(m,6H)1.62(s,2H)5.01-5.14(m,2H)6.77-6.91(m,1H)7.04-7.60(m,8H).
步骤3
3-(2-氨基丙-2-基)苯酚
向含有搅拌棒、真空入口、填充有氢气的气球、10％Pd/C(0.1460g)和2mL四氢呋喃的烧瓶中添加2-(3-(苄基氧基)苯基)丙-2-胺(148mg g,0.615mmol)，总共3mL四氢呋喃。将烧瓶排空并填充氢气，将黑色悬浮液在氢气氛下搅拌18h。将悬浮液通过Celite 545过滤，用乙醚淋洗孔，并将滤液浓缩成粗3-(2-氨基丙-2-基)苯酚(88.6mg,95％)，为褐色固体，其未经纯化即用于下一步。1H NMR(300MHz,METHANOL-d4)δppm 1.36-1.59(m,6H)6.57-6.76(m,1H)6.81-7.05(m,2H)7.07-7.23(m,1H).MS(EI/CI)m/z:135.2[M-NH2].
步骤4
6-[3-(1-氨基-1-甲基-乙基)-苯氧基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-甲 酰胺
将上述制备的粗3-(2-氨基丙-2-基)苯酚(20.7mg,0.130mmol)溶解于1mL N,N-二甲基甲酰胺并将淡橙色溶液冷冻至0-5℃。向该溶液中添加矿物油中的60％氢化钠(7mg,0.2mmol)，然后添加更多的3-(2-氨基丙-2-基)苯酚(6.3mg,0.042mmol)。将混合物在环境温度搅拌10min。添加6-氯-4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(30.8mg,0.117mmol)，并将黄色混合物在90℃搅拌3d。将所得黄色溶液浓缩成黄色残余物。经色谱纯化(12g购自Thompson的硅胶柱，从乙酸乙酯至10％甲醇/乙酸乙酯洗脱)，得到6-[3-(1-氨基-1-甲基-乙基)-苯氧基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-甲酰胺(18.0mg,41％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.30-1.41(m,6H)2.21(s,3H)6.83(dd,J＝14.35,7.93Hz,2H)7.07(d,J＝7.55Hz,1H)7.29-7.50(m,3H)7.61(t,J＝7.74Hz,1H)8.01(br.s.,1H)8.57-8.64(m,1H)8.68(br.s.,1H)11.79-11.92(m,1H).MS(EI/CI)m/z:347.0[M+H].
实施例4
6-[3-(3-氟-苯氧基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-甲酰胺
将3-氟苯酚(0.021mL,0.23mmol)于1mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液用矿物油中的60％氢化钠(9mg,0.2mmol)处理。将黄色溶液搅拌5min，然后用6-氯-4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(21.1mg,0.0800mmol)处理，并将该黄色溶液在90℃搅拌2d。将溶液浓缩成黄色固体。经色谱纯化(12g购自Thompson的硅胶柱，从己烷至50％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到6-[3-(3-氟苯氧基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-甲酰胺(22.2mg,82％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.28(s,3H)6.86(dd,J＝15.49,7.55Hz,2H)7.11-7.22(m,2H)7.28(d,J＝10.20Hz,1H)7.53(q,J＝7.93Hz,1H)7.64(t,J＝7.74Hz,1H)8.04(br.s.,1H)8.67(s,1H)8.71(br.s.,1H)11.84-11.92(m,1H).MS(EI/CI)m/z:340.1[M+H].
实施例5
4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-6-(吡啶-3-基氧基)-哒嗪-3-甲酰胺
将3-羟基吡啶(24.2mg,0.254mmol)于1mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液在0-5℃用矿物油中的60％氢化钠(9.5mg,0.24mmol)处理，并将无色混合物在0-5℃搅拌30min。将所得淡黄色溶液用6-氯-4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(21.5mg,0.0815mmol)处理，并将该亮黄色溶液在110℃搅拌17h。将橙色溶液浓缩成橙色残余物。经色谱纯化(12g购自Thompson的硅胶柱，从己烷至66％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-6-(吡啶-3-基氧基)-哒嗪-3-甲酰胺(16.8mg,64％)，为灰白色固体，LC/MS分析显示90％纯。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.33(s,3H)6.88(dd,J＝16.05,7.74Hz,2H)7.54(dd,J＝8.31,4.91Hz,1H)7.65(t,J＝7.74Hz,1H)7.80(d,J＝7.93Hz,1H)8.05(br.s.,1H)8.51(d,J＝4.16Hz,1H)8.60(d,J＝2.64Hz,1H)8.70(s,2H)11.84-11.96(m,1H).MS(EI/CI)m/z:323.0[M+H].
实施例6
6-(3-氰基苯氧基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-甲酰胺
将3-羟基苯甲腈(27.7mg,0.233mmol)于1mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液在0-5℃用矿物油中的60％氢化钠(9.5mg,0.24mmol)处理，并将混合物在0-5℃搅拌25min。然后将混合物用6-氯-4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(20.7mg,0.0785mmol)处理，并将黄色混合物在110℃搅拌15h，然后在130℃搅拌48h。将橙色溶液浓缩成带黄点的灰白色固体。经色谱纯化(12g购自Thompson的硅胶柱，从己烷至50％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到6-(3-氰基苯氧基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-甲酰胺(14.0mg,52％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.38(s,3H)6.90(dd,J＝15.68,7.74Hz,2H)7.45-7.60(m,2H)7.62-7.73(m,1H)7.77-7.89(m,1H)7.95-8.03(m,1H)8.08(br.s.,1H)8.71(br.s.,1H)8.77(s,1H)11.90-11.99(m,1H).MS(EI/CI)m/z:347.0[M+H].
实施例7
6-(3-乙基苯氧基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-甲酰胺
将2-乙基苯酚(0.030mL,0.26mmol)于1mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液在0-5℃用矿物油中的60％氢化钠(10mg,0.25mmol)处理，并将混合物在0-5℃搅拌10min。然后将黄色溶液用6-氯-4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(20.4mg,0.0774mmol)处理，并将黄色溶液在130℃搅拌23h，其间溶液变干留下橙色残余物。经色谱纯化(12g购自Thompson的硅胶柱，从己烷至50％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到6-(3-乙基苯氧基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-甲酰胺(15.5mg,57％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.11(t,J＝7.55Hz,3H)2.20(s,3H)6.82(dd,J＝14.73,7.93Hz,2H)7.12-7.21(m,1H)7.22-7.35(m,2H)7.37-7.48(m,1H)7.61(t,J＝7.74Hz,1H)8.01(br.s.,1H)8.55(s,1H)8.68(br.s.,1H)11.78-11.89(m,1H).在NMR谱中，可能对应于乙基亚甲基(2H)的多重峰埋藏在DMSO溶剂峰下。MS(EI/CI)m/z:350.1[M+H].
实施例8
4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-6-间甲苯基氧基-哒嗪-3-甲酰胺
将邻甲苯酚(0.024mL,0.23mmol)于1mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液在0-5℃用矿物油中的60％氢化钠(10mg,0.25mmol)处理，并将混合物在0-5℃搅拌10min。然后将黄色混合物用6-氯-4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(20.0mg,0.0758mmol)处理并将黄色混合物在130℃搅拌18h。将黄色溶液浓缩成橙色残余物。经色谱纯化(12g购自Thompson的硅胶柱，从己烷至50％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-6-间甲苯基氧基-哒嗪-3-甲酰胺(14.4mg,57％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.14(s,3H)2.22(s,3H)6.83(dd,J＝15.68,7.74Hz,2H)7.15-7.43(m,4H)7.61(t,J＝7.74Hz,1H)8.01(br.s.,1H)8.53(s,1H)8.68(br.s.,1H)11.78-11.89(m,1H).MS(EI/CI)m/z:336.0[M+H].
实施例9
6-(4-氯-2-氰基-苯氧基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-甲酰胺
将5-氯-2-羟基苯甲腈(52.9mg,0.344mmol)于1mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液在0-5℃用矿物油中的60％氢化钠(14mg,0.35mmol)处理，并将无色溶液在0-5℃搅拌30min。然后将所得黄色混合物用6-氯-4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(32.3mg,0.122mmol)处理，并将该黄色混合物在130℃搅拌3d。将黄色溶液浓缩成淡黄色固体。经色谱纯化(12g购自Thompson的硅胶柱，从己烷至50％乙酸乙酯/己烷洗脱)，然后用甲醇研磨产物得到6-(4-氯-2-氰基-苯氧基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-甲酰胺(15.2mg,33％)，为淡黄色固体，NMR分析显示>90％纯。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.41(s,3H)6.91(dd,J＝17.00,7.55Hz,2H)7.56-7.72(m,2H)7.91(dd,J＝8.69,2.64Hz,1H)8.10(br.s.,1H)8.21(d,J＝2.64Hz,1H)8.71(br.s.,1H)8.77-8.82(m,1H)11.90-12.01(m,1H).MS(EI/CI)m/z:381.0[M+H].
实施例10
6-(3-环丙基-苯氧基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-甲酰胺
将2-环丙基苯酚(34.7mg,0.259mmol)于1mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液在0-5℃用矿物油中的60％氢化钠(10mg,0.25mmol)处理，并将淡黄色溶液在0-5℃搅拌45min。然后将溶液用6-氯-4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(20.4mg,0.0774mmol)处理，并将该黄色混合物在130℃搅拌22h。将黄色溶液浓缩成深黄色残余物。经色谱纯化(12g购自Thompson的硅胶柱，从己烷至50％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到6-(3-环丙基-苯氧基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-甲酰胺(15.5mg,55％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.58-0.69(m,2H)0.72-0.87(m,2H)1.78-1.93(m,1H)2.17(s,3H)6.82(dd,J＝13.60,7.93Hz,2H)7.03-7.12(m,1H)7.14-7.32(m,3H)7.61(t,J＝7.74Hz,1H)8.00(br.s.,1H)8.55(s,1H)8.68(br.s.,1H)11.80-11.86(m,1H).MS(EI/CI)m/z:362.0[M+H].
实施例11
4-(6-环丙基-吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1
6-氯-4-(6-环丙基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯
将填充有4,6-二氯哒嗪-3-甲酸乙酯(300mg,1.36mmol)、6-环丙基吡啶-2-胺(273mg,2.04mmol)和乙腈(8mL)的压力管在140℃加热20h。在冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩并将获得的残余物经色谱纯化(硅胶,50m,80g,Analogix,0至10％丙酮/二氯甲烷,20min)，得到6-氯-4-(6-环丙基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯(145mg,34％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 10.64(br.s.,1H),9.39(s,1H),7.63(t,J＝7.83Hz,1H),6.94(d,J＝7.58Hz,1H),6.78(d,J＝8.08Hz,1H),4.12(s,3H),1.99-2.10(m,1H),1.06-1.12(m,4H).LCMS(EI/CI)m/z:319[M+H].
步骤2
6-氯-4-(6-环丙基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将6-氯-4-(6-环丙基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯(140mg,439μmol)和氨(7M于甲醇中,9.44g,12mL,84.0mmol)在50℃于密封管中加热21h。在冷却至室温后，在真空中浓缩得到6-氯-4-(6-环丙基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(112mg,88％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm 11.51(br.s.,1H),9.16(s,1H),8.16(br.s.,1H),7.52(t,J＝7.74Hz,1H),6.86-6.96(m,1H),6.68(d,J＝7.93Hz,1H),5.65(br.s.,1H),1.99-2.10(m,1H),1.06-1.12(m,4H).LCMS(EI/CI)m/z:290[M+H].粗产物未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤3
4-(6-环丙基-吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-甲酰胺
将6-氯-4-(6-环丙基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(50mg,173μmol)、乙酸(2.1g,2.00mL,34.9mmol)、乙酸钠(21.2mg,259μmol)和水(600mg,0.6mL,33.3mmol)放置于微波小瓶中并在140℃于微波反应器中加热2h。将粗混合物用二氯甲烷和MeOH稀释，然后吸附于硅胶上并经色谱纯化(硅胶20-45μm,12g,Versaflash购自Supelco,10至60％的24:2.4:0.4二氯甲烷:甲醇:NH4OH于二氯甲烷中的溶液)，得到4-(6-环丙基-吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-甲酰胺(30mg,64％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.95(s,1H),11.42(s,1H),8.13(s,1H),7.94(s,1H),7.78(s,1H),7.58(t,J＝7.71Hz,1H),6.97(d,J＝7.33Hz,1H),6.70(d,J＝8.08Hz,1H),2.04-2.17(m,1H),1.24(s,1H),0.87-1.13(m,5H).
实施例12
6-(1-氨基-4-甲基戊-2-基氨基)-4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
步骤1
4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)-6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯
将4,6-二氯哒嗪-3-甲酸甲酯(0.69g,3.33mmol)和6-叔丁基吡啶-2-胺(1.00g,6.67mmol)溶解于乙腈(3mL)中并在130℃加热14h。将深棕色混合物冷却，浓缩至硅胶上，并经色谱纯化(硅胶,80g,0至20％丙酮/二氯甲烷,40min)，得到4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)-6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯(372mg,1.16mmol,35％)，为黄色固体。MS(EI/CI)m/z:321.0[M+H].
步骤2
4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)-6-氯哒嗪-3-甲酰胺
将4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)-6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯(360mg,1.12mmol)悬浮于7N氨的甲醇溶液(12mL,84.0mmol)中并在室温搅拌16h。将混合物在真空中浓缩得到4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)-6-氯哒嗪-3-甲酰胺(317mg,1.03mmol,92％)，为黄色粉末。MS(EI/CI)m/z:306.0[M+H].该物料未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤3
2-(5-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)-6-氨甲酰基哒嗪-3-基氨基)-4-甲基戊基氨 基甲酸叔丁酯
将4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)-6-氯哒嗪-3-甲酰胺(110mg,360μmol)和2-氨基-4-甲基戊基氨基甲酸叔丁酯(156mg,720μmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(1.5mL)中的搅拌溶液在140℃加热8h，然后在120℃加热72h。添加额外的2-氨基-4-甲基戊基氨基甲酸叔丁酯(156mg,720μmol)，然后将混合物在140℃加热6h。添加最后一份2-氨基-4-甲基戊基氨基甲酸叔丁酯(156mg,720μmol)并将混合物在140℃搅拌额外的14h。将所得淡棕色溶液在真空中浓缩得到橙色油状物，然后经色谱纯化(11g球状硅胶,5至30％丙酮/二氯甲烷,30min)，得到2-(5-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)-6-氨甲酰基哒嗪-3-基氨基)-4-甲基戊基氨基甲酸叔丁酯(112mg,231μmol,64％)，为淡黄色胶状物。该物料未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤4
6-(1-氨基-4-甲基戊-2-基氨基)-4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将2-(5-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)-6-氨甲酰基哒嗪-3-基氨基)-4-甲基戊基氨基甲酸叔丁酯(110mg,227μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，然后添加TFA(1.29g,873μL,11.3mmol)。将该淡黄色、澄清溶液在室温搅拌14h。将黄色溶液在真空中浓缩成黄色残余物，然后经色谱纯化(硅胶,11g球状,0至10％9:1MeOH:NH4OH于二氯甲烷中的溶液,20min)，得到白色粉末，其溶于热乙醇(30mL)中并在真空中再次浓缩以除去任何残余的二氯甲烷，最后在真空中干燥得到6-(1-氨基-4-甲基戊-2-基氨基)-4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(44mg,114μmol,50％)，为白色粉末。1H NMR(氯仿-d):11.52(br.s.,1H),8.43(s,1H),8.06(br.s.,1H),7.55(t,J＝7.8Hz,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),6.71(d,J＝8.1Hz,1H),5.53(br.s.,1H),5.12(br.s.,1H),4.00(br.s.,1H),2.99(dd,J＝13.1,4.5Hz,1H),2.80(dd,J＝13.1,5.1Hz,1H),1.79(dt,J＝13.3,6.9Hz,1H),1.29-1.64(m,11H),0.96(dd,J＝14.0,6.7Hz,6H)；MS(EI/CI)m/z:386.2[M+H].
实施例13
6-(2-氨基乙氧基)-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
步骤1
6-氯-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯
向压力管填充4,6-二氯哒嗪-3-甲酸乙酯(3000mg,13.6mmol)、5,6-二甲基吡啶-2-胺(2.49g,20.4mmol)和乙腈(8mL)。将混合物在搅拌下在油浴中在130℃加热18h。在冷却至室温后，将溶剂蒸发并将残余物悬浮于二氯甲烷中，吸附至硅胶上，然后通过快速色谱纯化(硅胶,50m,80g柱购自Analogix,0至10％丙酮/二氯甲烷,20min)，得到6-氯-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯(2.45g,59％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.20(s,1H),8.86(s,1H),7.57(d,J＝8.08Hz,1H),6.97(d,J＝8.08Hz,1H),4.40(q,J＝7.24Hz,2H),2.42(s,3H),2.23(s,3H),1.35(t,J＝7.20Hz,3H)；MS(EI/CI)m/z:307[M+H]+.
步骤2
6-氯-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
向压力管填充6-氯-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯(2.44g,7.95mmol)和氨的甲醇溶液(7M,60mL,420mmol)。将混合物在搅拌下在50℃加热18h。在冷却至室温后，将反应混合物(黄色悬浮液)过滤并将获得的白色残余物在高真空下干燥得到6-氯-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(2.12g,96％)。其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 11.48(br.s.,1H),9.18(s,1H),8.17(br.s.,1H),7.43(d,J＝8.34Hz,1H),6.74(d,J＝7.83Hz,1H),5.67(br.s.,1H),2.53(s,3H),2.28(s,3H)；MS(EI/CI)m/z:278[M+H]+.
步骤3
4-(5,6-二甲基吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
将微波小瓶填充6-氯-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(185mg,666μmol)、AcOH(3.99g,3.8mL,66.4mmol)、乙酸钠(82.0mg,0.999mmol)和水(1.52g,1.52mL,84.4mmol)。将反应混合物在140℃在微波中搅拌2h。在冷却至室温后，将反应混合物在真空中浓缩，然后将粗残余物经色谱纯化(球状硅胶20-4550μm,11g,Versaflash购自Supelco,历时40min用0.1:1.9:98NH4OH:MeOH:二氯甲烷至0.6:11.4:88NH4OH:MeOH:二氯甲烷洗脱)，得到4-(5,6-二甲基吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺(45mg,26％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.89(s,1H),11.28(s,1H),8.12(s,1H),7.93(s,1H),7.81(s,1H),7.49(d,J＝8.08Hz,1H),6.76(d,J＝8.08Hz,1H),2.38-2.45(m,3H),2.21(s,3H)；MS(EI/CI)m/z:260[M+H]+.
步骤4
4-(5,6-二甲基吡啶-2-基氨基)-6-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)哒 嗪-3-甲酰胺
向4-(5,6-二甲基吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺(35mg,135μmol)于DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(6.48mg,270μmol)，并将反应混合物在室温搅拌30min。添加2-(2-溴乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(51.5mg,202μmol)并将混合物(黄色悬浮液)在室温搅拌16h。将反应混合物用水(20mL)和乙醚(20mL)淬灭。通过过滤收集沉淀，将滤液用醚萃取。将有机萃取物与收集的固体合并，并经色谱纯化(球状硅胶,11g,Versaflash购自Supelco,0％至10％MeOH/二氯甲烷)，得到4-(5,6-二甲基吡啶-2-基氨基)-6-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)哒嗪-3-甲酰胺(49mg,84％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.26-11.33(m,1H),8.16(br.s.,1H),7.83(br.s.,4H),7.79(br.s.,2H),7.46-7.54(m,1H),6.71-6.80(m,1H),4.28-4.37(m,2H),3.96-4.06(m,2H),2.39(s,3H),2.20(s,3H)；MS(EI/CI)m/z:433[M+H]+.
步骤5
6-(2-氨基乙氧基)-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
向压力管填充4-(5,6-二甲基吡啶-2-基氨基)-6-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)哒嗪-3-甲酰胺(30mg,69.4μmol)和EtOH(2mL)。向该溶液中添加肼(2.67mg,2.61μL,83.3μmol)并将反应混合物在室温搅拌3h，然后温热至50℃。在2h后，添加第二份肼(2.2mg,69.4μmol)并将反应混合物在40℃搅拌过夜。将混合物冷却并在真空中浓缩得到白色固体。经色谱纯化(球状硅胶,11g,Versaflash购自Supelco,历时40min用0.1:1.9:98NH4OH:MeOH:二氯甲烷至0.6:11.4:88NH4OH:MeOH:二氯甲烷洗脱)，得到6-(2-氨基乙氧基)-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(20mg,10％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 11.26(s,1H),8.24(br.s.,1H),7.96(br.s.,1H),7.87(s,1H),7.49(d,J＝8.08Hz,1H),6.77(d,J＝8.08Hz,1H),4.07(t,J＝6.44Hz,2H),2.94(t,J＝6.32Hz,2H),2.41(s,3H),2.21(s,3H)；MS(EI/CI)m/z:303[M+H]+.
实施例14
6-氯-4-(3,5-二甲基苯基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
步骤1
6-氯-4-(3,5-二甲基苯基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯
向4,6-二氯哒嗪-3-甲酸乙酯(700mg,3.17mmol)于乙腈(11mL)中的搅拌溶液中添加4,6-二氯哒嗪-3-甲酸乙酯(700mg,3.17mmol)，并将混合物在140℃于密封小瓶中加热48h。将混合物冷却，在真空中浓缩，然后将获得的残余物经色谱纯化(硅胶,0至30％丙酮/二氯甲烷)，得到6-氯-4-(3,5-二甲基苯基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯(104mg,340μmol,11％)，为浅棕色固体。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 9.70(s,1H),7.03(s,1H),6.99(s,1H),6.88(s,2H),4.57(q,J＝7.6Hz,2H),2.38(s,6H),1.52(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(EI/CI)m/z:305.9[M+H].
步骤2
6-氯-4-(3,5-二甲基苯基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
向6-氯-4-(3,5-二甲基苯基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯(104mg,340μmol)于甲醇中的溶液中添加7N氨的甲醇溶液(4.86mL,34.0mmol)，并将混合物在50℃搅拌16h。然后将反应混合物在真空中干燥得到6-氯-4-(3,5-二甲基苯基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(90mg,325μmol,96％)，为棕色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 10.84(s,1H),8.72(s,1H),8.08(s,1H),7.12(s,1H),6.98(s,2H),6.98(s,1H),6.93(s,1H),2.30(s,6H)；MS(EI/CI)m/z:276.9[M+H].
实施例15
6-(1-氨基-4-甲基戊-2-基氨基)-4-(6-异丙基-5-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
步骤1
6-氯-4-(6-异丙基-5-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯
将厚壁可密封管填充4,6-二氯哒嗪-3-甲酸乙酯(0.985g,4.46mmol)和6-异丙基-5-甲基吡啶-2-胺(1.01g,6.69mmol)。向该混合物中添加乙腈(5mL)并将黄色溶液在搅拌下在130℃搅拌20h得到棕色溶液。在冷却至室温后，将乙腈在真空中除去得到深棕色固体。将其溶于二氯甲烷中，吸附于硅胶上并经色谱纯化(球状硅胶20-45m,50g,Versaflash购自Supelco,0％至20％丙酮/二氯甲烷)，得到6-氯-4-(6-异丙基-5-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯(848mg,57％)，为黄色晶体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 10.60(br.s.,1H),9.36(s,1H),7.44(d,J＝8.08Hz,1H),6.70(d,J＝8.08Hz,1H),4.58(q,J＝7.07Hz,2H),3.30(spt,J＝6.70Hz,1H),2.34(s,3H),1.52(t,J＝7.20Hz,3H),1.33(d,J＝6.82Hz,6H)；MS(EI/CI)m/z:335[M+H]+
步骤2
6-氯-4-(6-异丙基-5-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
向压力管填充6-氯-4-(6-异丙基-5-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯(850mg,2.54mmol)和氨的甲醇溶液(7M,20mL,140mmol)。将浅黄色悬浮液在50℃搅拌1.5h，然后在真空中浓缩得到6-氯-4-(6-异丙基-5-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(693mg,89％)，为橙色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 11.48(br.s.,1H),9.39(s,1H),8.18(br.s.,1H),7.42(d,J＝8.08Hz,1H),6.71(d,J＝8.08Hz,1H),5.67(br.s.,1H),3.29(dt,J＝13.52,6.63Hz,1H),2.33(s,3H),2.26-2.26(m,1H),1.33(d,J＝6.82Hz,2H)；MS(EI/CI)m/z:306[M+H]+.
步骤3
6-(1-氨基-4-甲基戊-2-基氨基)-4-(6-异丙基-5-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪 -3-甲酰胺
向压力管填充6-氯-4-(6-异丙基-5-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(230mg,752μmol)、2-氨基-4-甲基戊基氨基甲酸叔丁酯(244mg,1.13mmol)和NMP(5mL)。将反应混合物在140℃搅拌2.5天。使用Kugelrohr装置和高真空将混合物浓缩得到棕色固体。然后将其经色谱纯化(球状硅胶,11g,Versaflash购自Supelco,用100％二氯甲烷至88:11.4:0.6二氯甲烷:MeOH:NH4OH洗脱,40min)，得到浅棕色固体(215mg)。将该固体溶于二氯甲烷(2mL)和TFA(740mg,500μL,6.49mmol)中。将混合物在室温搅拌18h，然后在真空中浓缩得到残余物，将该残余物通过快速色谱纯化(球状硅胶,11g,Versaflash购自Supelco,用100％二氯甲烷至88:11.4:0.6二氯甲烷:MeOH:NH4OH洗脱,40min)，得到6-(1-氨基-4-甲基戊-2-基氨基)-4-(6-异丙基-5-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(67mg,23％)，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.58(br.s.,1H),8.34(br.s.,1H),7.87(br.s.,1H),7.59(br.s.,1H),7.47(d,J＝8.08Hz,1H),6.83(d,J＝8.34Hz,1H),6.70(d,J＝8.34Hz,1H),3.18-3.26(m,1H),2.65(br.s.,2H),2.51(br.m.,1H),2.25(s,3H),1.68(d,J＝7.33Hz,1H),1.46-1.57(m,1H),1.37-1.46(m,1H),1.25(d,J＝6.32Hz,6H),0.89(dd,J＝19.58,6.44Hz,6H)；MS(EI/CI)m/z:386[M+H]+.
实施例16
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
步骤1
4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)-6-氯哒嗪-3-甲酸乙酯
将4,6-二氯哒嗪-3-甲酸乙酯(0.73g,3.3mmol)和6-叔丁基吡啶-2-胺(992mg,6.61mmol,可购自J&W PharmLab,LLC)的混合物溶于乙腈(3mL)中并在130℃加热。在20h后，将深棕色混合物冷却，在真空中浓缩，然后经色谱纯化(球状硅胶20-45μM,50g,Versaflash Supelco,0至20％丙酮/二氯甲烷,20min)，得到4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)-6-氯哒嗪-3-甲酸乙酯(539mg,49％)，为浅棕色残余物。1H NMR(氯仿-d):10.59(s,1H),9.32(s,1H),7.55(t,J＝7.9Hz,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.66(d,J＝7.9Hz,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.28-1.35(m,9H)；MS(EI/CI)m/z:335.0,337.0[M+H]+.
步骤2
4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)-6-氯哒嗪-3-甲酰胺
将4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)-6-氯哒嗪-3-甲酸乙酯(539mg,1.61mmol)悬浮于氨(7M于甲醇中,7.9g,10.0mL,70.0mmol)中。将反应密封于烧瓶中并在室温搅拌18h。将混合物在真空中浓缩，然后在搞真空下干燥得到4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)-6-氯哒嗪-3-甲酰胺(492mg,100％)，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6):11.94(s,1H),9.23(s,1H),8.84(s,1H),8.19(s,1H),7.74(t,J＝7.9Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(d,J＝7.9Hz,1H),1.34(s,9H)；MS(EI/CI)m/z:306.1,308.1[M+H]+.
步骤3
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
向压力管填充4-(6-叔丁基-吡啶-2-基氨基)-6-氯哒嗪-3-甲酰胺(100mg,327μmol)和NMP(2mL)。向该溶液中添加乙二胺(197mg,221μL,3.27mmol)，并将反应混合物在搅拌下在130℃加热1.5h。使用Kugelrohr蒸馏装置在高真空下在120℃浓缩该混合物得到浅棕色固体。将其经色谱纯化(硅胶,40g,Thomson Scientific,0至10％的9:1MeOH:NH4OH于CH2Cl2中的溶液)，得到残余物，将该残余物溶于热EtOH，然后浓缩。将获得的固体悬浮于EtOH中，超声，将固体通过过滤分离，并在高真空下干燥最终得到6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(27mg,25％)，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6):11.76(br.s.,1H),8.37(br.s.,1H),7.99(s,1H),7.55-7.72(m,2H),7.19(br.s.,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.73(d,J＝7.9Hz,1H),3.26(m,2H),2.75(t,J＝6.0Hz,2H),1.71(br.s.,2H),1.33(s,9H)；MS(EI/CI)m/z:330.2[M+H]+.
实施例17
(R)-6-(1-氨基-4-甲基戊-2-基氨基)-4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
步骤1
(R)-2-(二苄基氨基)-4-甲基戊酰胺
将H-D-LEU-NH2(2.0g,15.4mmol)和苯甲醛(1.79g,16.9mmol)溶于无水DCM(90mL)中，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.91g,18.4mmol)。将悬浮液在室温搅拌12h。添加第二份苯甲醛(1.79g,16.9mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.91g,18.4mmol)。在24h后，添加饱和氯化铵水溶液，并分离各相。将有机相先后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩得到无色油状物。经色谱纯化(硅胶,80g,0-5％丙酮/二氯甲烷,30min)，得到(R)-2-(二苄基氨基)-4-甲基戊酰胺(3.42g,11.0mmol,72％)为无色油状物。MS(EI/CI)m/z:311.2[M+H]+.其含有～32％苄醇，并且未经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤2
(R)-N2,N2-二苄基-4-甲基戊烷-1,2-二胺
将(R)-2-(二苄基氨基)-4-甲基戊酰胺(3.42g,11.0mmol)溶于THF(30mL)，然后在氮气下添加LiAlH4(2M in THF,5.51mL,11.0mmol)。将混合物在室温搅拌18h。添加LiAlH4(2M in THF,2.5mL,5.0mmol)并将混合物加热至70℃。在2h后，将该红色、混浊溶液冷却，然后用十水合硫酸钠(～2g)淬灭。颜色褪掉，变得澄清。在搅拌1h后，将混合物过滤并在真空中浓缩得到澄清黄色油状物(2.8g)。将粗物料经色谱纯化(硅胶,80g,0％至10％1:9NH4OH:MeOH于DCM中的溶液)，得到(R)-N2,N2-二苄基-4-甲基戊烷-1,2-二胺(1.59g,5.36mmol,49％)，为无色油状物。MS(EI/CI)m/z:297.2[M+H]+.
步骤3
(R)-N2,N2-二苄基-4-甲基戊烷-1,2-二胺(1.593g,5.37mmol)溶于THF(10mL)中。向该溶液中添加Boc2O(1.23g,5.64mmol)和DMAP(67.0mg,537μmol)。将该溶液在室温搅拌18h，然后将混合物在真空中浓缩得到(R)-2-(二苄基氨基)-4-甲基戊基氨基甲酸叔丁酯(2.1g)，为黄色粘性油状物，其未经任何进一步纯化即用于下一步。
步骤4
(R)-2-氨基-4-甲基戊基氨基甲酸叔丁酯
将10％Pd/C(500mg,4.7mmol)于MeOH(30mL)中的悬浮液添加至(R)-2-(二苄基氨基)-4-甲基戊基氨基甲酸叔丁酯(2.1g,5.3mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中。将反应混合物在Parr装置中在氢气氛(40psi)下震荡1.5h。添加额外的10％Pd/C(500mg,4.7mmol)，并再将反应在Parr装置中反应3h。将反应混合物经硅藻土过滤并蒸发得到1.20g粘性油状物。经色谱纯化(硅胶,11g,Versaflash购自Supelco,用0％至60％包含2400mL DCM、240mL MeOH和40mL NH4OH于二氯甲烷中的溶液洗脱)，得到(R)-2-氨基-4-甲基戊基氨基甲酸叔丁酯(315mg,28％)，为无色油状物。MS(EI/CI)m/z:217.2[M+H]+.
步骤5
(R)-6-(1-氨基-4-甲基戊-2-基氨基)-4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲 酰胺
向压力管填充4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)-6-氯哒嗪-3-甲酰胺(100mg,327μmol)、(R)-2-氨基-4-甲基戊基氨基甲酸叔丁酯(141mg,654μmol)和NMP(3mL)。将反应混合物在140℃搅拌22h，然后冷却并使用Kugelrohr装置在高真空下在120℃浓缩得到浅棕色固体。经色谱纯化(球状硅胶，20-45m,11g,Versaflash购自Supelco,历时40min用100％二氯甲烷至90:9.5:0.5二氯甲烷:MeOH:NH4OH洗脱)，得到(R)-2-(5-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)-6-氨甲酰基哒嗪-3-基氨基)-4-甲基戊基氨基甲酸叔丁酯(69mg,55％)，为白色固体。将该产物溶于二氯甲烷(2mL)和TFA(740mg,500μL,6.49mmol)中。将混合物在室温搅拌1.5h，然后在真空中浓缩并经色谱纯化(球状硅胶，20-45m,11g,Versaflash购自Supelco,历时40min用100％二氯甲烷至90:9.5:0.5二氯甲烷:MeOH:NH4OH洗脱)，得到(R)-6-(1-氨基-4-甲基戊-2-基氨基)-4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(22mg,18％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.72(br.s.,1H),8.37(br.s.,1H),7.92(br.s.,1H),7.56-7.76(m,3H),7.00(d,J＝7.33Hz,1H),6.87(br.s.,1H),6.76(d,J＝7.83Hz,1H),2.66(br.s.,2H),1.21-1.78(m,4H),1.35(br.s.,9H),0.88(dd,J＝19.83,5.68Hz,6H)；MS(EI/CI)m/z:386[M+H]+.
实施例18
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-异丙基-5-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将烧瓶填充6-氯-4-(6-异丙基-5-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(100mg,327μmol，如实施例15所述制备)和DMSO(2mL)。向该溶液中添加乙二胺(197mg,221μL,3.27mmol)并将反应混合物在搅拌下在120℃加热1.5h。将溶剂在高真空下浓缩并将残余物经色谱纯化(球状硅胶，20-45μM,23g,Versaflash Supelco,用0至10％9:1MeOH:NH4OH于二氯甲烷中的溶液洗脱,20min)，得到6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-异丙基-5-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(70mg,65％)，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.61(s,1H),8.35(br.s.,1H),7.93(s,1H),7.60(br.s.,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.07-7.21(m,1H),6.67(d,J＝8.3Hz,1H),3.14-3.27(m,2H),3.03-3.14(m,1H),2.75(t,J＝6.2Hz,2H),2.23(s,3H),1.55(br.s.,2H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H)；MS(EI/CI)m/z:330.2[M+H]+.
实施例19
6-((1-氨基环丙基)甲基氨基)-4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
步骤1
1-((5-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)-6-氨甲酰基哒嗪-3-基氨基)甲基)环丙基 氨基甲酸叔丁酯
向压力管填充4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)-6-氯哒嗪-3-甲酰胺(100mg,327μmol)和NMP(2mL)。向该溶液中添加1-(氨基甲基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(60.9mg,327μmol)并将反应混合物在搅拌下在130℃加热18h。历时8h以小份添加额外的1-(氨基甲基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(60.9mg,327μmol)，然后再一次性添加1当量的1-(氨基甲基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(60.9mg,327μmol)并继续加热72h。将反应混合物冷却，然后使用Kugelrohr蒸馏装置在高真空下在120℃浓缩得到浅棕色固体。将该固体溶于二氯甲烷，然后经色谱纯化(硅胶，50μm,40g,Analogix,0至5％9:1MeOH:NH4OH于CH2Cl2中的溶液,20min)，得到1-((5-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)-6-氨甲酰基哒嗪-3-基氨基)甲基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(107mg,72％)，为棕色泡沫状物。1H NMR(氯仿-d):11.45(br.s.,1H),8.37(s,1H),8.11-8.23(m,1H),7.52(t,J＝7.9Hz,1H),7.14-7.35(m,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H),6.66(d,J＝8.3Hz,1H),6.06(br.s.,1H),5.72(d,J＝3.0Hz,1H),3.35(d,J＝4.9Hz,2H),1.42(s,9H),1.40(s,9H),0.77-0.91(m,4H)；MS(EI/CI)m/z:456.2[M+H]+.
步骤2
6-((1-氨基环丙基)甲基氨基)-4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
向1-((5-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)-6-氨甲酰基哒嗪-3-基氨基)甲基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(107mg,235μmol)于CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加TFA(1.48g,1.00mL,13.0mmol)，并将混合物在室温搅拌18h。然后将混合物在真空中浓缩并将获得的残余物经色谱纯化(球状硅胶，20-45μM,23g,Versaflash Supelco,0至5％9:1MeOH:NH4OH于CH2Cl2中的溶液,20min)，得到标题化合物，然后将其从热乙醇中重结晶得到6-((1-氨基环丙基)甲基氨基)-4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(31mg,37％)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6):11.74(s,1H),8.37(br.s.,1H),7.98(s,1H),7.57-7.75(m,2H),7.26(br.s.,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.74(d,J＝7.9Hz,1H),3.22-3.28(m,2H),2.10(br.s.,2H),1.33(s,9H),0.47(m,4H)；MS(EI/CI)m/z:356.3[M+H]+.
实施例20
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-异丙基-5-甲氧基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
步骤1
3-甲氧基-6-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶
在微波小瓶中添加2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶(1.5g,6.44mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.41g,8.37mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(744mg,644μmol)、磷酸钾(2.73g,12.9mmol)、DMA(16.1mL)和水(5.36mL)的混合物。将小瓶密封并在微波中在150℃加热20min，然后冷却并用乙酸乙酯和盐水稀释。将有机相分离并用盐水洗涤(3x)，然后在真空中浓缩并经色谱纯化(硅胶,5至35％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到3-甲氧基-6-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶(824mg,4.24mmol,66％)，为棕色固体。MS(EI/CI)m/z:194.8[M+H].
步骤2
6-异丙基-5-甲氧基吡啶-2-胺
向3-甲氧基-6-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶(824mg,4.24mmol)于乙醇(14.1mL)中的溶液中添加10％钯/碳(45.2mg,424μmol)。对反应混合物排真空并用氢气回充。再重复两次。将反应在氢气下在1atm搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，将滤液在真空中浓缩，然后经色谱纯化(硅胶,10至60％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到6-异丙基-5-甲氧基吡啶-2-胺(562mg,3.38mmol,80％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d6)δppm 7.04(d,J＝8.7Hz,1H),6.33(d,J＝8.7Hz,1H),4.12(br.s,2H),3.78(s,3H),3.36(m,1H),1.22(d,J＝7.0Hz,6H)；MS(EI/CI)m/z:166.8[M+H].
步骤3
6-氯-4-(6-异丙基-5-甲氧基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸酯
向4,6-二氯哒嗪-3-甲酸乙酯(747mg,3.38mmol)于乙腈(11.3mL)中的溶液中添加6-异丙基-5-甲氧基吡啶-2-胺(562mg,3.38mmol)，并加热至80℃持续20h。将混合物冷却并在真空中浓缩。经色谱纯化(硅胶,10至50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到6-氯-4-(6-异丙基-5-甲氧基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯(438mg,1.25mmol,37％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d6)δppm 10.61(s,1H),9.15(s,1H),7.22(d,J＝8.7Hz,1H),6.61(d,J＝8.7Hz,1H),4.57(q,J＝7.6Hz,2H),3.88(s,3H),3.53(m,1H),1.53(t,J＝7.0Hz,3H),1.31(d,J＝6.7Hz,6H)；MS(EI/CI)m/z:351.0[M+H].
步骤4
6-氯-4-(6-异丙基-5-甲氧基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯
将6-氯-4-(6-异丙基-5-甲氧基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯(438mg,1.25mmol)和氨的甲醇溶液(7N,8.92mL,62.4mmol)于甲醇(1mL)中的混合物在40℃温热16h。然后将混合物在真空中浓缩得到6-氯-4-(6-异丙基-5-甲氧基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯(438mg,1.25mmol,100％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.75(s,1H),9.03(s,1H),8.78(s,1H),8.13(s,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.44(m,1H),1.22(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(EI/CI)m/z:321.9[M+H].
步骤5
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-异丙基-5-甲氧基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
向6-氯-4-(6-异丙基-5-甲氧基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(170mg,528μmol)于NMP(1.76mL)中的溶液中添加乙烷-1,2-二胺(127mg,142μl,2.11mmol)，并将混合物加热至100℃持续16h。将反应混合物冷却，在真空中浓缩，然后用甲醇稀释。通过过滤收集形成的沉淀并干燥得到6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-异丙基-5-甲氧基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(81mg,235μmol,44％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.48(s,1H),8.31(s,1H),7.75(s,1H),7.57(s,1H),7.41(d,J＝9.0Hz,1H),7.08(t,J＝5.6Hz,1H),6.83(d,J＝8.7Hz,1H),3.79(s,3H),3.40(m,1H),2.78(t,J＝5.9Hz,2H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H)；MS(EI/CI)m/z:346.3[M+H].
实施例21
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
步骤1
2-(6-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
将烧瓶填充异丁腈(3.29g,4.27mL,47.6mmol)于甲苯(100mL)中的溶液，然后将溶液冷却至0℃并缓慢添加KHMDS(0.5M于甲苯中,100mL,50.0mmol)。在添加结束后，历时1h将反应混合物温热至室温。将所得混合物添加至2,6-二溴吡啶(28.2g,119mmol,可购自Aldrich)于甲苯(100mL)中的溶液中。在添加时，浅黄色溶液变成深红色。将反应混合物在室温搅拌18h。将粗混合物用醚稀释，然后用饱和氯化铵水溶液和盐水连续洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将半固体残余物悬浮于少量甲苯中，过滤，并弃除回收的起始物料。将滤液在真空中浓缩，然后经色谱纯化(硅胶50μm,220g,Rediflash Teledyne-Isco,0至50％二氯甲烷的己烷溶液,20min)，得到2-(6-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(7.61g,28％)，为浅黄色油状物，其在静置后固化成白色固体。1H NMR(氯仿-d):7.58-7.61(m,2H),7.42-7.46(m,1H),1.76(s,6H)；MS(EI/CI)m/z:225.0226.9[M+H].
步骤2
2-(6-氨基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
将厚壁可密封管在氩气氛下装填氧化亚铜(I)(159mg,1.11mmol)、2-(6-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(5.0g,22.2mmol)、氢氧化铵(28％solution,26.9mL,444mmol)、K2CO3(614mg,4.44mmol)、N,N-二甲基乙二胺(196mg,244μL,2.22mmol)和乙二醇(44.4mL)。将反应在60℃搅拌6h。将反应混合物冷却，用二氯甲烷(3x 25mL)萃取，然后将合并的有机物经硫酸镁干燥。将混合物在真空中浓缩，然后经色谱纯化(硅胶，50μm,40g,Analogix,0至5％9:1MeOH:NH4OH于CH2Cl2中的溶液,20min)，得到2-(6-氨基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(3.2g,89％)，为白色固体。1H NMR(氯仿-d):7.34-7.46(m,1H),6.81(d,J＝7.2Hz,1H),6.40(d,J＝7.9Hz,1H),4.67(br.s.,2H),1.63-1.68(m,6H)；MS(EI/CI)m/z:162.1[M+H].
步骤3
6-氯-4-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯
将4,6-二氯哒嗪-3-甲酸乙酯(1.4g,6.33mmol)和2-(6-氨基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(2.04g,12.7mmol)的混合物溶于乙腈(3mL)中并加热至130℃持续18h。将混合物冷却，浓缩，然后将残余物吸附至硅胶上并经色谱纯化(硅胶45μM,160g,Thomson,0至20％丙酮/二氯甲烷,20min)。将含有所需产物的级份收集，浓缩，然后将获得的残余物从二氯甲烷中重结晶，过滤并干燥得到6-氯-4-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯(792mg,36％)，为灰白色固体。1H NMR(氯仿-d):10.86(s,1H),9.27(s,1H),7.75(t,J＝7.9Hz,1H),7.26(d,J＝7.9Hz,1H),6.90(d,J＝7.9Hz,1H),4.58(q,J＝7.2Hz,2H),1.81(s,6H),1.52(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(EI/CI)m/z:346.1[M+H].
步骤4
6-氯-4-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将6-氯-4-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯(792mg,2.29mmol)悬浮于氨(7M于甲醇中,7.87g,10.0mL,70.0mmol)中，然后将烧瓶密封并在室温搅拌18h。通过过滤收集反应期间形成的固体，将滤饼用甲醇淋洗，然后在高真空下干燥得到6-氯-4-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(581mg,80％)，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6):12.14(s,1H),9.22(s,1H),8.89(s,1H),8.23(s,1H),7.87(t,J＝7.9Hz,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝7.9Hz,1H),1.73(s,6H)；MS(EI/CI)m/z:316.9[M+H].
步骤5
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将烧瓶填充6-氯-4-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(100mg,316μmol)和NMP(1mL)。向该溶液中添加乙二胺(190mg,213μL,3.16mmol)，并将反应混合物在搅拌下在120℃加热1h。使用Kugelrohr蒸馏装置在高真空下和在120℃浓缩该混合物得到浅棕色固体。将固体经色谱纯化(球状硅胶20-45μM,23g,Versaflash Supelco,0至10％9:1MeOH:NH4OH于CH2Cl2中的溶液,20min)，得到标题产物。将其溶解于热EtOH中并浓缩，然后重悬浮于冷EtOH中，超声，并移除母液收集固体。然后将固体残余物在高真空下干燥得到6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(68mg,63％)，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6):11.94(br.s.,1H),8.41(br.s.,1H),7.98(s,1H),7.77(t,J＝7.9Hz,1H),7.68(br.s.,1H),7.15(s,2H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),3.36-3.45(m,3H),2.75(t,J＝6.0Hz,2H),1.73(s,6H),1.40-1.68(m,2H)；MS(EI/CI)m/z:341.1[M+H].
实施例22
2-(3-氨基-丙基)-4-间甲苯基氨基-嘧啶-5-甲酰胺
步骤1
4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁腈
向酞酰亚胺钾(10.0g,54.0mmol)于DMSO(80mL)中的搅拌悬浮液中添加4-溴-丁腈(5.4mL,54.0mmol)。在72h后，添加乙酸乙酯(400mL)，并将混合物用水(2x 500mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机相干燥，然后在真空中浓缩得到粗物质，其经色谱纯化(硅胶,0至30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到纯4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁腈(6.7g,58％)，为白色固体。MS(EI/CI)m/z:232.2[M+H].
步骤2
4-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丁甲亚胺酸乙酯盐酸盐
将氯化氢气体在5℃鼓泡通过4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁腈(1.0g,4.7mmol)于乙醇(25mL)和氯仿(25mL)的混合物中的溶液中45min，然后将混合物在室温搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，然后向粘稠粗物质中添加乙醚(50mL)，并将混合物在减压下浓缩得到4-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丁甲亚胺酸乙酯盐酸盐(100％)，为白色固体。其未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤3
2-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基]-4-羟基-嘧啶-5-甲酸乙酯
向4-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丁甲亚胺酸乙酯盐酸盐(4.7mmol,自步骤2获得的物料)在乙醇(30mL)中的搅拌悬浮液中添加乙酸铵(513mg,9.3mmol)，并将混合物在回流下加热2h。将反应混合物在减压下浓缩，然后将乙醇(50mL)添加至获得的残余物中。添加NaOMe(1.26g,23.3mmol)和2-乙氧基亚甲基-丙二酸二乙酯(1.9mL,9.3mmol)，然后将混合物在室温搅拌17h。将反应混合物在真空下浓缩，然后将残余物用含水HCl(1M)酸化直至其达到pH 1。将混合物用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取，然后将有机萃取物合并，先后用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥，过滤并在减压下浓缩。将获得的促物料经色谱纯化(硅胶,乙酸乙酯和己烷)，得到2-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基]-4-羟基-嘧啶-5-甲酸乙酯(210mg,13％)(两步)，为白色固体。MS(EI/CI)m/z:354.2[M+H].
步骤4
4-氯-2-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基]-嘧啶-5-甲酸乙酯
向2-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基]-4-羟基-嘧啶-5-甲酸乙酯(190mg,0.54mmol)和POCl3(1.0mL)的混合物中添加二乙基苯胺(0.15mL,0.96mmol)并将混合物在90℃搅拌1h。将混合物冷却，然后倾倒至冰水中。将其用DCM(2x 30mL)萃取，并将合并的有机萃取物先后用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。滤液直接用于下一步；考虑定量收率。
步骤5
2-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基]-4-间甲苯基氨基-嘧啶-5- 甲酸乙酯
向上述含有4-氯-2-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基]-嘧啶-5-甲酸乙酯(～0.54mmol)的滤液中添加间甲苯胺(0.145mL,1.34mmol)，然后将混合物在真空中40℃浓缩20min。将粗物质经色谱纯化(硅胶,15％至30％乙酸乙酯/己烷)，得到2-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基]-4-间甲苯基氨基-嘧啶-5-甲酸乙酯(145mg,61％)，为灰白色粘稠固体。MS(EI/CI)m/z:444.6[M+H].
步骤6
2-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基]-4-间甲苯基氨基-嘧啶-5- 甲酸
向2-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基]-4-间甲苯基氨基-嘧啶-5-甲酸乙酯(70mg,0.16mmol)于乙醇(2mL)和THF(2mL)中的溶液中添加含水NaOH(1M,0.32mL,0.32mmol)。在室温搅拌4h后，将反应混合物用1M HCl酸化直至其达到pH 1，然后用乙酸乙酯(2x 25mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后干燥并在真空下浓缩得到2-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基]-4-间甲苯基氨基-嘧啶-5-甲酸(64mg,98％)，为灰白色固体。MS(EI/CI)m/z:433.0[M+H2O].
步骤7
2-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基]-4-间甲苯基氨基-嘧啶-5- 甲酰胺
将EDCI(33mg,0.17mmol)和HOBT(23mg,0.17mmol)添加至2-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基]-4-间甲苯基氨基-嘧啶-5-甲酸(60mg,0.14mmol)于DMF(5mL)中的溶液中，并将混合物在室温搅拌1h。添加NH4OH水溶液(25％；0.11mL)并将反应混合物搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(2x 20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相干燥，在减压下浓缩，然后经色谱纯化(硅胶)，得到2-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基]-4-间甲苯基氨基-嘧啶-5-甲酰胺(10mg,17％)，为黄色粘稠固体。MS(EI/CI)m/z:416.0[M+H].
步骤8
2-(3-氨基-丙基)-4-间甲苯基氨基-嘧啶-5-甲酰胺
向2-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基]-4-间甲苯基氨基-嘧啶-5-甲酰胺(40mg,0.1mmol)于甲醇(2.5mL)中的搅拌溶液中添加一水合肼(0.04mL；0.82mmol)，并将混合物在室温搅拌6h。将混合物在真空下浓缩，然后将粗残余物通过制备型HPLC纯化[柱：Xterra RP 18；流动相：NH4OH(0.1％于水中)/ACN]得到2-(3-氨基-丙基)-4-间甲苯基氨基-嘧啶-5-甲酰胺(5mg,18％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.69(s,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.48(s,1H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),2.76(t,J＝7.2Hz,2H),2.35(s,3H),2.00(app.quintet,J＝7.4Hz,2H)；MS(EI/CI)m/z:286.2[M+H].
实施例23
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
步骤1
2-(6-溴吡啶-2-基)丙-2-醇
向安装有搅拌棒和隔膜的干燥的250mL圆底烧瓶填充正丁基锂1.6M的己烷溶液(30.3mL,48.5mmol)，将烧瓶在干冰-丙酮浴中冷却至-76℃，然后添加THF(30mL)，随后历时15min经套管缓慢添加2,6-二溴吡啶(11.5g,48.5mmol)于THF(60mL)中的溶液。将深黄棕色溶液在干冰浴中搅拌30min，然后添加丙-2-酮(4.75g,6mL,81.7mmol)。将深绿色溶液在干冰浴中搅拌15min，然后历时1h温热至室温。小心地添加饱和的氯化铵水溶液(100mL)并将混合物用二氯甲烷(3x 200mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，然后在真空中浓缩，并经色谱纯化(硅胶50μm,150g,Analogix,用0至50％二氯甲烷的己烷溶液洗脱)，得到2-(6-溴吡啶-2-基)丙-2-醇(9.9g,94％)，为浅黄色、澄清液体。1H NMR(氯仿-d):7.52-7.59(m,1H),7.33-7.40(m,2H),4.05(br.s.,1H),1.55(s,6H)；MS(EI/CI)m/z:216.1,218.1[M+H].
步骤2
2-(6-氨基吡啶-2-基)丙-2-醇
将厚壁可密封管在氩气氛下装填氧化亚铜(I)(53.0mg,370μmol)、2-(6-溴吡啶-2-基)-2-醇(1600mg,7.4mmol)、氢氧化铵28％溶液(16.5M,9.0mL,148mmol)、K2CO3(205mg,1.48mmol)、N,N-二甲基乙二胺(65mg,81μL,740μmol)和乙二醇(14.8mL)。将反应在60℃搅拌6h,然后冷却至室温，并用二氯甲烷(3x25mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，然后经色谱纯化(球状硅胶20-45μM,23g,Versaflash Supelco,用0至5％1:9氢氧化铵:甲醇于二氯甲烷中的溶液洗脱,20min)，得到2-(6-氨基吡啶-2-基)丙-2-醇(626mg,56％)，为浅黄色液体。1H NMR(氯仿-d):7.44(t,J＝7.7Hz,1H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H),6.38(d,J＝7.9Hz,1H),5.12(s,1H),4.38-4.55(m,2H),1.49(s,6H)；MS(EI/CI)m/z:153.1,155.1[M+H].
步骤3
6-氯-4-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯
将4,6-二氯哒嗪-3-甲酸乙酯(0.45g,2.04mmol)和2-(6-氨基吡啶-2-基)丙-2-醇(620mg,4.07mmol)的混合物溶解于乙腈(3mL)中并在130℃加热18h。将混合物冷却，浓缩，然后将残余物吸附在硅胶上并经色谱纯化(硅胶45μM,160g,Thomson,用0至100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱,40min)，得到6-氯-4-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯(405mg,59％)。1HNMR(氯仿-d):10.72(s,1H),9.00(s,1H),7.76(t,J＝7.9Hz,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),6.89(d,J＝7.9Hz,1H),5.21(br.s.,1H),4.60(q,J＝7.2Hz,2H),1.67(s,6H),1.54(t,J＝7.9Hz,3H)；MS(EI/CI)m/z:337.0,339.0[M+H].
步骤4
6-氯-4-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将6-氯-4-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯(792mg,2.35mmol)悬浮于氨(7M于甲醇中,7.87g,10.0mL,70.0mmol)，然后将烧瓶密封并在室温搅拌5h。将混合物在真空中浓缩并将获得的残余物经色谱纯化(球状硅胶20-45μM,50g,Versaflash Supelco,0至5％9:1MeOH:NH4OH于CH2Cl2中的溶液,20min)，得到6-氯-4-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(241mg,33％)，为灰白色固体。1H NMR(氯仿-d):11.64(s,1H),8.96(s,1H),8.18(br.s.,1H),7.71(t,J＝7.9Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),5.70(br.s.,1H),1.64(s,6H)；MS(EI/CI)m/z:308.0,310.0[M+H].
步骤5
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
向6-氯-4-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(127mg,413μmol)于NMP(1mL)中的搅拌溶液中添加乙二胺(248mg,279μL,4.13mmol)并将反应混合物在120℃加热1.5h。使用Kugelrohr蒸馏装置在高真空下在120℃浓缩该混合物得到浅棕色固体。将粗固体经色谱纯化(球状硅胶20-45μM,23g,Versaflash Supelco,0至10％9:1MeOH:NH4OH于CH2Cl2中的溶液,20min)，得到标题化合物，将其溶解于热EtOH中，然后浓缩。将残余固体悬浮于冷EtOH中，超声并通过移除母液分离固体，然后在高真空下干燥得到6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(57mg,42％)，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6):11.74(s,1H),8.37(br.s.,1H),7.96(s,1H),7.58-7.72(m,2H),7.21(d,J＝7.2Hz,2H),6.75(d,J＝8.3Hz,1H),5.17(br.s.,1H),3.27(t,J＝6.2Hz,2H),2.75(t,J＝6.2Hz,2H),1.50-1.65(m,2H),1.48(s,6H)；MS(EI/CI)m/z:332.1[M+H].
实施例24
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
步骤1
6-氯-4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯
将微波容器填充4,6-二甲基嘧啶-2-胺(682mg,5.54mmol)、4,6-二氯哒嗪-3-甲酸乙酯(0.306g,1.38mmol)和乙腈(0.50mL)。将混合物在微波辐照下在150℃加热3h。在冷却后，将混合物吸附在硅胶上并经色谱纯化(硅胶45M,80g,Thomson,用0至10％9:1MeOH:NH4OH于CH2Cl2中的溶液洗脱,20min)，得到6-氯-4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯(85mg)，为棕色泡沫状物，其为～60％纯并未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤2
6-氯-4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将烧瓶填充6-氯-4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯(85mg,276μmol)和7M氨的甲醇溶液(7.87g,10.0mL,70.0mmol)。将烧瓶密封并在室温搅拌5h。通过过滤收集黄色固体，用甲醇淋洗并干燥得到6-氯-4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(20mg,71.8μmol,两步5％收率)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6):12.10(s,1H),9.10(s,1H),8.88(s,1H),8.24(s,1H),6.95(s,1H),2.40(s,6H)；MS(EI/CI)m/z:306.0,308.0[M+H].
步骤3
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将烧瓶填充6-氯-4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(20mg,71.8μmol)和DMSO(1mL)。向该溶液中添加乙二胺(43.1mg,48.5μL,718μmol)并将反应混合物在搅拌下在120℃加热45min。将溶剂在高真空下除去，并将获得的粗物料经色谱纯化(球状硅胶20-45μM,23g,VersaflashSupelco,用0至10％9:1MeOH:NH4OH于CH2Cl2中的溶液洗脱,20min)，得到6-(2-氨基乙基氨基)-4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(11mg,36μmol,51％)，为浅黄色固体。1H NMR(氯仿-d):11.63(s,1H),8.34(s,1H),8.01(br.s.,1H),6.63(s,1H),5.44(br.s.,3H),3.51-3.61(m,3H),3.06(t,J＝6.0Hz,2H),2.43(s,6H),1.69(br.s.,4H)；MS(EI/CI)m/z:303.1[M+H].
实施例25
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
步骤1
6-氯-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯
将4,6-二氯哒嗪-3-甲酸乙酯(400mg,1.81mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(587mg,3.62mmol,可购自Aldrich)的混合物溶解于乙腈(3mL)中并在120℃加热24h。将混合物冷却，浓缩，将残余物吸附在硅胶上并经色谱纯化(硅胶45μM,160g,Thomson,历时20min用0至20％丙酮于二氯甲烷中的溶液洗脱)，得到所需的6-氯-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯(116mg,19％)。1H NMR(氯仿-d):10.97(s,1H),9.16(s,1H),7.79(t,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),4.51(q,J＝7.2Hz,2H),1.52(br.s.,1H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(EI/CI)m/z:347.0[M+H].
步骤2
6-氯-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将6-氯-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯(116mg,335μmol)悬浮于氨(7M于甲醇中,3.94g,5.0mL,35.0mmol)，将烧瓶密封，并将混合物在室温搅拌6h。将混合物在真空中浓缩，然后干燥得到6-氯-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(106mg,100％)，为灰白色固体。1HNMR(DMSO-d6):12.30(br.s.,1H),8.85-9.10(m,2H),8.28(br.s.,1H),8.05(t,J＝7.9Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H)；MS(EI/CI)m/z:318.0[M+H].
步骤3
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将烧瓶填充6-氯-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(106mg,334μmol)和DMSO(1mL)，然后向该溶液中添加乙二胺(201mg,225μL,3.34mmol)并将反应混合物在120℃加热1.5h。使用Kugelrohr蒸馏装置在高真空下在120℃除去溶剂得到浅棕色固体。将粗固体经色谱纯化(硅胶50μm,40g,Analogix,用0至10％9:1MeOH:NH4OH于CH2Cl2中的溶液洗脱,15min)，得到标题化合物。将其溶解于热EtOH中并浓缩至干。将固体悬浮于冷EtOH中，超声并通过移除母液分离固体，最后在高真空下干燥得到6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(66mg,58％)，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6):12.11(br.s.,1H),8.44(br.s.,1H),7.86-8.09(m,2H),7.72(br.s.,1H),7.32-7.55(m,2H),7.26(d,J＝8.3Hz,1H),3.40-3.52(m,2H),2.75(t,J＝5.9Hz,2H),1.63(br.s.,2H)；MS(EI/CI)m/z:342.0[M+H].
实施例26
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
步骤1
2-烯丙基-3-甲氧基-6-硝基吡啶
将2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶(3.22g,13.8mmol)、氟化铯(6.3g,41.5mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.6g,1.38mmol)与2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.55g,2.85mL,15.2mmol)在THF(27mL)中混合物并在66℃加热20h。将混合物冷却，然后用水和乙酸乙酯稀释。分离各相，然后将有机相用水(2x)和盐水洗涤，在真空中浓缩，然后经色谱纯化(硅胶,10至50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到2-烯丙基-3-甲氧基-6-硝基吡啶(2.0g,10.3mmol,75％)，为蓝色固体。MS(EI/CI)m/z:194.8[M+H].
步骤2
5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-胺
向2-烯丙基-3-甲氧基-6-硝基吡啶(2.0g,10.3mmol)于乙醇(34mL)中的溶液中添加10％钯/碳(219mg,2.06mmol)。对反应混合物排真空并用氢气回充。再重复两次。将反应混合物在氢气在1atm搅拌16h，然后通过硅藻土垫过滤，并将滤饼用乙酸乙酯彻底洗涤。将滤液在真空中浓缩并经色谱纯化(硅胶,25至90％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-胺(1.41g,8.48mmol,82％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d6)δppm7.09(d,J＝8.8Hz,1H),6.38(d,J＝8.8Hz,1H),4.28(br.s,2H),3.77(s,3H),2.68(t,J＝7.9Hz,2H),1.69(m,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(EI/CI)m/z:166.8[M+H].
步骤3
6-氯-4-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯
向4,6-二氯哒嗪-3-甲酸乙酯(1.9g,8.6mmol)于乙腈(28.7mL)中的溶液中添加5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-胺(1.43g,8.6mmol)，并将混合物在70℃加热72h。将混合物在真空中浓缩，然后经色谱纯化(硅胶，10至60％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到6-氯-4-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯(1.22g,3.48mmol,41％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d6)δppm 10.58(s,1H),8.84(s,1H),7.25(d,J＝8.7Hz,1H),6.88(d,J＝8.5Hz,1H),4.58(q,J＝7.3Hz,2H),3.88(s,3H),2.87(t,J＝7.5Hz,2H),1.84(m,2H),1.52(t,J＝7.3Hz,3H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(EI/CI)m/z:351.0[M+H].
步骤4
6-氯-4-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
向6-氯-4-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯(1.22g,3.48mmol)于甲醇(10mL)中的混合物中添加7N氨的甲醇溶液(23.6g,30mL,210mmol)，并将混合物在50℃在密封管中搅拌16h。将混合物在真空中浓缩得到6-氯-4-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(1.113g,3.46mmol,100％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.72(s,1H),8.89(s,1H),8.77(s,1H),8.13(s,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(d,J＝8.6Hz,1H),3.81(s,3H),2.74(t,J＝7.3Hz,2H),1.75(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(EI/CI)m/z:321.9[M+H].
步骤5
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
向6-氯-4-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(200mg,622μmol)于NMP(2mL)中的溶液中添加乙烷-1,2-二胺(149mg,167μL,2.49mmol)，并将混合物加热至100℃，持续16h。将混合物在真空中浓缩并将残余物先后通过反相色谱(C-18；10-100％水/乙腈梯度)和HPLC C-18,10-100％水/甲醇梯度，含有NH4OAc改性剂)纯化。将获得的固体从水中重结晶并过滤得到6-(2-氨基乙基氨基)-4-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(80mg,232μmol,37％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.40(s,1H),8.30(s,1H),7.77(s,1H),7.56(s,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.09(t,J＝5.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),3.78(s,3H),2.77(t,J＝6.2Hz,2H),2.71(t,J＝7.5Hz,2H),1.70(m,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(EI/CI)m/z:346.2[M+H].
实施例27
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-(二甲基氨基)-5-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
步骤1
N2,N2,3-三甲基吡啶-2,6-二胺
将微波小瓶填充6-氯-5-甲基吡啶-2-胺(800mg,5.61mmol,可购自ArkPharm,Inc.)和二甲胺(40％于水中,3.56g,4.00mL,31.6mmol)的混合物。将混合物在170℃在微波中加热5h。将混合物冷却并在真空中浓缩，然后经色谱纯化(球状硅胶20-45μM,120g,Teledyne Isco,历时20min用0至20％丙酮/二氯甲烷洗脱)，得到N2,N2,3-三甲基吡啶-2,6-二胺(408mg,48％)。1H NMR(氯仿-d):7.15(d,J＝7.6Hz,1H),6.04(d,J＝7.9Hz,1H),4.11(br.s.,2H),2.80(s,6H),2.17(s,3H).MS(EI/CI)m/z:152.1[M+H].
步骤2
6-氯-4-(6-(二甲基氨基)-5-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯
将4,6-二氯哒嗪-3-甲酸乙酯(0.373g,1.69mmol)和N2,N2,3-三甲基吡啶-2,6-二胺(511mg,3.38mmol)的混合物溶解于乙腈(2mL)中并在90℃加热72h。将混合物冷却，浓缩，并将获得的残余物经色谱纯化(球状硅胶20-45μM,50g,Versaflash Supelco,0至20％丙酮/二氯甲烷,20min)，得到6-氯-4-(6-(二甲基氨基)-5-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯(428mg,76％)，为稠密的黄色液体。1H NMR(氯仿-d):10.49(s,1H),9.27(s,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),6.41(d,J＝7.9Hz,1H),4.55(q,J＝7.2Hz,2H),2.91-3.00(m,6H),2.27(s,3H),1.50(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(EI/CI)m/z:336.0[M+H].
步骤3
6-氯-4-(6-(二甲基氨基)-5-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将6-氯-4-(6-(二甲基氨基)-5-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯(428mg,1.27mmol)悬浮于氨(7M于甲醇中,7.87g,10.0mL,70.0mmol)中，然后将烧瓶密封并在室温搅拌18h。通过过滤分离反应期间形成的足量固体，将滤饼用甲醇淋洗并在高真空下干燥得到6-氯-4-(6-(二甲基氨基)-5-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(355mg,91％)，为浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6):11.76(s,1H),9.13(s,1H),8.80(br.s.,1H),8.15(br.s.,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),6.51(d,J＝7.9Hz,1H),2.85(s,6H),2.20(s,3H)；MS(EI/CI)m/z:307.0[M+H].
步骤4
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-(二甲基氨基)-5-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲 酰胺
将烧瓶填充6-氯-4-(6-(二甲基氨基)-5-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(155mg,505μmol)和DMSO(1mL)。向该溶液中添加乙二胺(304mg,341μL,5.05mmol)，并将反应混合物在搅拌下在120℃加热1.5h。使用Kugelrohr蒸馏装置在高真空下和在120℃浓缩该混合物得到浅棕色固体。将粗固体经色谱纯化(球状硅胶20-45μM,50g,Versaflash Supelco,0至10％9:1MeOH:NH4OH于CH2Cl2中的溶液)，得到标题化合物。将其溶解于热EtOH中并浓缩至干。将固体从热EtOH中重结晶，过滤，将滤饼用新配制的EtOH淋洗，最后在高真空下干燥得到6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-(二甲基氨基)-5-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(125mg,75％)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6):11.51(br.s.,1H),8.34(br.s.,1H),7.82(s,1H),7.59(br.s.,1H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.07(br.s.,1H),6.38(d,J＝7.6Hz,1H),3.28(m,2H),2.83(s,6H),2.73(t,J＝6.0Hz,2H),2.17(s,3H),1.61(br.s.,2H)；MS(EI/CI)m/z:331.0[M+H].
实施例28
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(2-叔丁基嘧啶-4-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
步骤1
4-(2-叔丁基嘧啶-4-基氨基)-6-氯哒嗪-3-甲酸乙酯
将微波容器填充2-叔丁基嘧啶-4-胺(1.00g,6.61mmol,可购自J&WPharmLab,LLC)和4,6-二氯哒嗪-3-甲酸乙酯(0.545g,2.47mmol)，然后填充乙腈(500μL)，并在微波中在150℃加热3h。在冷却至室温后，将混合物蒸发并经色谱纯化(硅胶45μM,80g,Thomson,用0至10％丙酮/CH2Cl2洗脱,20min)，得到4-(2-叔丁基嘧啶-4-基氨基)-6-氯哒嗪-3-甲酸乙酯(31mg,4％)。1H NMR(氯仿-d):10.89(br.s.,1H),9.47(s,1H),8.56(d,J＝5.3Hz,1H),6.69(d,J＝5.7Hz,1H),4.58(q,J＝7.2Hz,2H),1.52(t,J＝7.2Hz,3H),1.46(s,9H).MS(EI/CI)m/z:336.0[M+H].
步骤2
4-(2-叔丁基嘧啶-4-基氨基)-6-氯哒嗪-3-甲酰胺
将4-(2-叔丁基嘧啶-4-基氨基)-6-氯哒嗪-3-甲酸乙酯(31mg,92.3μmol)悬浮于氨(7M于甲醇中,2.36g,3.0mL,21.0mmol)，将烧瓶密封，并在室温搅拌5h。然后将反应混合物在真空中浓缩得到4-(2-叔丁基嘧啶-4-基氨基)-6-氯哒嗪-3-甲酰胺(28mg,99％)，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6):12.13(s,1H),9.26(s,1H),8.93(br.s.,1H),8.56(d,J＝5.7Hz,1H),8.29(br.s.,1H),7.01(d,J＝5.7Hz,1H),1.37(s,9H)；MS(EI/CI)m/z:307.0[M+H].
步骤3
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(2-叔丁基嘧啶-4-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将烧瓶填充4-(2-叔丁基嘧啶-4-基氨基)-6-氯哒嗪-3-甲酰胺(28mg,91.3μmol)和DMSO(1mL)。向该溶液中添加乙二胺(54.9mg,61.6μL,913μmol)，并将反应混合物在油浴中在搅拌下在120℃加热1.5h。将混合物冷却并使用Kugelrohr蒸馏装置在高真空下在120℃浓缩该混合物得到浅棕色固体。将固体经色谱纯化(球状硅胶20-45μM,23g,Versaflash Supelco,0至10％9:1MeOH:NH4OH于CH2Cl2中的溶液,20min)。将获得的产物溶解于热EtOH并浓缩至干，然后从乙醇和庚烷中重结晶。通过移除母液分离灰白色固体，然后将其在高真空下干燥得到6-(2-氨基乙基氨基)-4-(2-叔丁基嘧啶-4-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(22mg,73％)，为白色固体。1H NMR(氯仿-d):11.78(br.s.,1H),8.34-8.51(m,2H),8.07(br.s.,1H),6.61(d,J＝5.7Hz,1H),5.59(br.s.,1H),5.46(br.s.,1H),3.50(m,2H),3.06(m,2H),1.50-1.72(br.s.,2H),1.45(s,9H)；MS(EI/CI)m/z:331.0[M+H].
实施例29
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
步骤1
2-溴-6-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶
将装备有搅拌棒和隔膜的无水烧瓶填充2-(6-溴吡啶-2-基)丙-2-醇(1.66g,7.68mmol)、MeI(3.27g,1.44mL,23.0mmol)和THF(40mL)。历时10min逐份添加NaH(60％于矿物油中,922mg,23.0mmol)，然后将反应在室温搅拌过夜。添加饱和氯化铵水溶液(20mL)，并将混合物用二氯甲烷(3x 75mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，并经色谱纯化(硅胶50μm,80g,Analogix,用二氯甲烷洗脱)，得到2-溴-6-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶(1.473g,81％)，为澄清液体。1H NMR(氯仿-d):7.49-7.57(m,2H),7.34(dd,J＝6.6,2.1Hz,1H),3.19(s,3H),1.54(s,6H)；.MS(EI/CI)m/z:230.0,232.0[M+H].
步骤2
6-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶-2-胺
将厚壁可密封管在氩气氛下装填氧化亚铜(I)(44.4mg,310μmol)、2-溴-6-(2-甲氧基丙-2基)吡啶(1.427g,6.2mmol)、氢氧化铵(28％溶液,7.52mL,124mmol)、K2CO3(171mg,1.24mmol)、N,N-二甲基乙二胺(54.7mg,68.1μL,620μmol)和乙二醇(12.4mL)。将反应在60℃搅拌6h。将反应混合物用二氯甲烷(3x 25mL)萃取，然后将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，在真空中浓缩并经色谱纯化(硅胶50μm,40g,Analogix,0至5％1:9氢氧化铵:甲醇于二氯甲烷中的溶液,20min)，得到6-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶-2-胺(749mg,73％)，为白色固体。1H NMR(氯仿-d):7.42(t,J＝7.7Hz,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.37(d,J＝7.9Hz,1H),4.41(br.s.,2H),3.15(s,3H),1.51(s,6H)；MS(EI/CI)m/z:167.1[M+H].
步骤3
6-氯-4-(6-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯
将4,6-二氯哒嗪-3-甲酸乙酯(665mg,3.01mmol)和6-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶-2-胺(500mg,3.01mmol)的混合物溶解于乙腈(3.3mL)并在95℃加热72h。将混合物冷却，浓缩，并经色谱纯化(硅胶45μM,80g,Thomson,0至10％丙酮/二氯甲烷,20min)，得到6-氯-4-(6-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯(489mg,46％)，为灰白色固体。1H NMR(氯仿-d):10.72(s,1H),9.27(s,1H),7.71(t,J＝7.9Hz,1H),7.24-7.31(m,1H),6.81(d,J＝7.9Hz,1H),4.56(q,J＝6.9Hz,2H),3.21(s,3H),1.60(s,6H),1.50(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(EI/CI)m/z:351.0,353.0[M+H].
步骤4
6-氯-4-(6-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将6-氯-4-(6-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯(489mg,1.39mmol)悬浮于氨(7M于甲醇中,7.87g,10.0mL,70.0mmol)，将烧瓶密封，并在室温搅拌2h。将混合物在真空中浓缩，然后在高真空下干燥得到6-氯-4-(6-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(436mg,97％)，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6):11.98(s,1H),9.14(s,1H),8.85(br.s.,1H),8.20(br.s.,1H),7.81(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),3.08(s,3H),1.50(s,6H)；MS(EI/CI)m/z:322.0,324.0[M+H].
步骤5
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰 胺
将6-氯-4-(6-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(186mg,578μmol)溶解于DMSO(2mL)。向该溶液中添加乙二胺(347mg,390μL,5.78mmol)，并将反应混合物在120℃加热1.5h。将混合物冷却并使用Kugelrohr蒸馏装置在高真空下和在120℃浓缩该混合物得到浅棕色固体。将粗固体经色谱纯化(球状硅胶20-45μM,23g,Versaflash Supelco,0至10％9:1MeOH:NH4OH于CH2Cl2中的溶液,20min)。将产物溶解于热EtOH中并浓缩至干。将固体从乙醇中重结晶并通过移除母液分离，然后干燥得到6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(135mg,68％)，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6):11.78(s,1H),8.37(br.s.,1H),7.93(s,1H),7.71(t,J＝7.9Hz,1H),7.64(br.s.,1H),7.21(t,J＝5.5Hz,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.81(d,J＝7.9Hz,1H),3.23-3.29(m,2H),3.08(s,3H),2.75(t,J＝6.4Hz,2H),1.53-1.68(br.s.,2H),1.50(s,6H)；MS(EI/CI)m/z:346.1[M+H].
实施例30
4-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-苯甲酰胺
步骤1
4-氟-2-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-苯甲腈
将2-溴-4-氟-苯甲腈(1.0g,5.0mmol)、6-甲基-吡啶-2-基胺(540mg,5.0mmol)和Cs2CO3(4.88g,15.0mmol)溶解于二噁烷(30mL)中，然后将反应混合物用氮气除气(将溶液排气5min)。在氮气下添加Pd2dba3(229mg,0.25mmol)和Xantphos(289mg,0.5mmol)，并将混合物加热至90℃，持续4h。将反应混合物冷却，过滤并将滤饼用EtOAc(20mL)洗涤。将合并的滤液在减压下干燥得到粗残余物，其经色谱纯化(硅胶,10％己烷至15％EtOAc/己烷)，得到4-氟-2-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-苯甲腈(470mg,41％)，为白色固体。MS(EI/CI)m/z:228.2[M+H].
步骤2
{(1S,2R)-2-[4-氰基-3-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-苯基氨基]-环己基}-氨基 甲酸叔丁酯
将4-氟-2-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-苯甲腈(400mg,1.76mmol)和((1S,2R)-2-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(566mg,2.64mmol)以及甲氧基三甲基硅烷(916mg,8.8mmol)溶解于NMP(5mL)，然后在140℃在密封管中加热72h。将反应混合物通过高真空蒸馏浓缩。将获得的残余物通过制备型HPLC纯化(掺加有5mM NH4OAc的乙腈)，得到{(1S,2R)-2-[4-氰基-3-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-苯基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(65mg,9％)，为黄色固体。MS(EI/CI)m/z:422.0[M+H].
步骤3
{(1S,2R)-2-[4-氨基甲酰基-3-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-苯基氨基]-环己 基}-氨基甲酸叔丁酯
将{(1S,2R)-2-[4-氰基-3-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-苯基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.1mmol)溶解于DMSO(1.5mL)中，然后添加K2CO3(1.3mg,0.01mmol)。将混合物冷却至0℃，然后缓慢添加H2O2(30％,1.5mL)。在1h后，将反应混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的萃取物用水(3x 15mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过制备型TLC纯化(40％EtOAc的己烷溶液)，得到{(1S,2R)-2-[4-氨甲酰基-3-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-苯基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(27mg,65％)，为棕色固体。MS(EI/CI)m/z:440.3[M+H].
步骤4
4-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-苯甲酰胺
将{(1S,2R)-2-[4-氨甲酰基-3-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-苯基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(25mg,0.057mmol)溶解于DCM(1mL)中并冷却至0℃。添加TFA(0.5mL,6.8mmol)并将混合物在室温搅拌1h。将混合物在真空中浓缩，然后将获得的残余物用Et2O研磨得到4-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的三氟乙酸盐(24mg,93％)，为棕色固体。MS(EI/CI)m/z:340.4[M+H].
实施例31
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(5-异丙基-6-甲氧基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
步骤1
6-甲氧基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-胺
向5-溴-6-甲氧基吡啶-2-胺(1.72g,8.47mmol)于二甲基乙酰胺(26mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.07mL,11.0mmol)、四(三苯基膦)钯(979mg,847μmol)和磷酸钾(3.6g,16.9mmol)的水溶液(7.63mL,424mmol)。将混合物密封于微波小瓶中并在150℃在微波反应器中加热15min。在冷却后，将混合物用EtOAc和Et2O稀释，并用水和盐水洗涤，浓缩，吸附至硅胶上，并经色谱纯化(10％至40％EtOAc的己烷溶液)，得到被催化剂衍生的杂质污染的6-甲氧基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-胺(～950mg，未经进一步纯化即用于下一步)。1H NMR(400MHz,氯仿-d6)δppm 7.34(d,J＝8.0Hz,1H),6.06(d,J＝8.1Hz,1H),5.19(m,1H),5.09(m,1H),4.29(br.s,2H),3.91(s,3H),2.10(s,3H).
步骤2
5-异丙基-6-甲氧基吡啶-2-胺
在室温向5-氟-6-异丙烯基-吡啶-2-基胺(步骤1的粗物质,8.47mmol)于甲醇(17.5mL)中的溶液中添加10％钯/碳(123mg)。添加氢气球(1atm)并将混合物搅拌过夜。在18小时后，将混合物经硅藻土过滤，浓缩，吸附至硅胶上，并经色谱纯化(10％至40％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到5-异丙基-6-甲氧基吡啶-2-胺(740mg,两步53％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d6δppm 7.26(d,J＝7.8Hz,1H),6.07(d,J＝8.1Hz,1H),4.19(br.s,2H),3.90(s3H),3.08(m,1H),1.17(d,J＝6.9Hz,6H).
步骤3
6-氯-4-(5-异丙基-6-甲氧基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯
向4,6-二氯哒嗪-3-甲酸乙酯(1.47g,6.64mmol)于乙腈(7.6mL)的溶液中添加5-异丙基-6-甲氧基吡啶-2-胺(830mg,4.99mmol)并将混合物在100℃在密封管中加热18h。在结束后，将混合物浓缩，吸附至硅胶上并经色谱纯化(硅胶,10％至80％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到6-氯-4-(5-异丙基-6-甲氧基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯(500mg,28.5％)。MS(EI/CI)m/z:351.2[M+H].
步骤4
6-氯-4-(5-异丙基-6-甲氧基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
向6-氯-4-(5-异丙基-6-甲氧基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯(500mg,1.43mmol)的溶液中添加7N氨的MeOH溶液(20.5mL,143mmol)。将混合物在40℃搅拌18h，其后将溶剂除去得到6-氯-4-(5-异丙基-6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-甲酰胺(450mg,98％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d6)δppm 11.47(s,1H),9.10(s,1H),8.17(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),6.53(d,J＝7.7Hz,1H),5.71(s,1H),4.04(s,3H),3.18(m,1H),1.23(d,J＝7.1Hz,6H).
步骤5
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(5-异丙基-6-甲氧基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
向6-氯-4-(5-异丙基-6-甲氧基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(210mg,653μmol)于NMP(2.18mL)中的溶液中添加乙烷-1,2-二胺(157mg,175μl,2.61mmol)并将混合物在100℃加热24h。将混合物在真空中浓缩，然后通过HPLC纯化(C-18,10-100％水/乙腈梯度，含有乙酸改性剂)。将获得的产物用NH4OH溶液中和得到6-(2-氨基乙基氨基)-4-(5-异丙基-6-甲氧基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(8mg,23μmol,4％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.59(s,1H),8.34(s,1H),7.79(s,1H),7.66(s,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(t,J＝6.1Hz,1H),6.51(d,J＝7.7Hz,1H),3.97(s,3H),3.43(m,2H),3.07(m,1H),2.87(t,J＝5.7Hz,2H),1.16(d,J＝6.1Hz,6H)；MS(EI/CI)m/z:346.2[M+H].
实施例32
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(5-氟-6-异丙基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
步骤1
(6-溴-5-氟-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
向6-溴-5-氟-2-吡啶甲酸(2g,9.09mmol)于叔丁醇(46mL)和三乙胺(1.27mL,9.09mmol,Eq:1.00)中的溶液中添加DPPA(1.97mL,9.09mmol)。将浆液在室温搅拌直至所有固体溶解(～15min)，其后将其加热至85℃持续2h。在冷却后，将混合物浓缩，吸附至硅胶上并经色谱纯化(硅胶,5％至30％EtOAc的己烷溶液)，得到(6-溴-5-氟-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.55g,59％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d6)δppm 7.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),1.53(s,9H).
步骤2
6-溴-5-氟-吡啶-2-基胺
向(6-溴-5-氟-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.43g,4.91mmol,)于DCM(25mL)中的溶液中添加TFA(3.78mL,49.1mmol,Eq:10.0)。将混合物在室温搅拌2h，其后将其在真空中浓缩，并再溶解于EtOAc。将有机层先后用饱和NaHCO3水溶液，以及水和盐水洗涤。将所得的有机层浓缩，吸附至硅胶上并经色谱纯化(10％至40％EtOAc/己烷)，得到6-溴-5-氟-吡啶-2-基胺(850mg,91％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d6)δppm 7.23(dd,J＝8.6,7.5Hz,1H),6.41(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),4.40(br.s,2H).
步骤3
5-氟-6-异丙烯基-吡啶-2-基胺
向6-溴-5-氟-吡啶-2-胺(850mg,4.45mmol)于二甲基乙酰胺(13.5mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.09mL,5.79mmol)、四(三苯基膦)钯(514mg,445μmol)和磷酸钾(1.89g,8.9mmol)的水溶液(4mL)。将混合物密封于微波小瓶中并在150℃在微波反应器中加热15min。在冷却后，将混合物用EtOAc和Et2O稀释，并用水和盐水洗涤，浓缩，吸附至硅胶上，并经色谱纯化(20％至100％EtOAc的己烷溶液)，得到被催化剂衍生的杂质污染的5-氟-6-异丙烯基-吡啶-2-基胺(～800mg)，其未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤4
5-氟-6-异丙基吡啶-2-胺
在室温向5-氟-6-异丙烯基-吡啶-2-基胺(上一步的粗物质,4.45mmol)于甲醇(13.5mL)中的溶液中添加10％钯/碳(95mg)。添加氢气球(1atm)并将混合物搅拌过夜。在18小时后，将混合物经硅藻土过滤，浓缩，吸附至硅胶上，并经色谱纯化(10％至40％EtOAc的己烷溶液)，得到5-氟-6-异丙基吡啶-2-胺(470mg,两步69％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d6)δppm 7.12(t,＝9.2Hz,1H),6.30(dd,J＝8.5,3.0Hz,1H),4.31(br.s,2H),4.15(m,1H),.26(d,J＝7.2Hz,6H).
步骤5
6-氯-4-(5-氟-6-异丙基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯
向4,6-二氯哒嗪-3-甲酸乙酯(674mg,3.05mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中添加5-氟-6-异丙基吡啶-2-胺(470mg,3.05mmol)并在130℃于密封管中加热18h。在结束后，将混合物浓缩，吸附至硅胶上并经色谱纯化(硅胶，10％至33％EtOAc的己烷溶液)，得到6-氯-4-(5-氟-6-异丙基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯(150mg,22％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d6)δppm 10.72(s,1H),9.23(s,1H),7.38(t,J＝8.4Hz,1H),6.79(dd,J＝8.5,2.8Hz,1H),4.57(m,2H),3.45(m,1H),1.53(m,3H),1.36(d,J＝6.9Hz,6H).
步骤6
6-氯-4-(5-氟-6-异丙基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
向6-氯-4-(5-氟-6-异丙基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯(290mg,856μmol)的溶液中添加7N氨的MeOH溶液(12.2mL,85.6mmol)。将混合物在40℃搅拌18h，其后将溶剂除去得到6-氯-4-(5-氟-6-异丙基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-甲酰胺(250mg,94％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d6)δppm 11.86(s,1H),9.26(s,1H),8.19(br.s,1H),7.36(t,J＝8.8Hz,1H),6.79(dd,J＝8.5,2.8Hz,1H),5.70(br.s,1H),3.45(m,1H),1.37(d,J＝6.7Hz,6H).
步骤7
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(5-氟-6-异丙基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
向6-氯-4-(5-氟-6-异丙基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(145mg,468μmol)于NMP(1.6mL)中的溶液中添加乙烷-1,2-二胺(113mg,125μl,1.87mmol)并将混合物加热至100℃持续24h。将混合物冷却并在真空中浓缩，然后通过HPLC纯化(C-18,10-100％水/乙腈梯度，含有乙酸改性剂)。将获得的产物用NH4OH中和并在真空中干燥得到6-(2-氨基乙基氨基)-4-(5-氟-6-异丙基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(21mg,63μmol,14％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.76(s,1H),8.38(s,1H),7.88(s,1H),7.64(s,1H),7.59(t,J＝8.9Hz,1H),7.21(t,J＝5.5Hz,1H),6.85(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),3.35(m,2H),2.82(t,J＝6.2Hz,2H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H)；MS(EI/CI)m/z:334.3[M+H].
实施例33
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-异丙氧基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
步骤1
6-氯-4-(6-异丙氧基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯
向4,6-二氯哒嗪-3-甲酸乙酯(1.63g,7.36mmol)于乙腈(25mL)的溶液中添加6-异丙氧基吡啶-2-胺(1.12g,7.36mmol)并将混合物在130℃在密封管中加热60h。在结束后，将混合物浓缩，吸附至硅胶上并经色谱纯化(20％至66％EtOAc的己烷溶液)，得到6-氯-4-(6-异丙氧基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯(330mg,13％)。MS(EI/CI)m/z:337.1[M+H].
步骤2
6-氯-4-(6-异丙氧基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
向所得6-氯-4-(6-异丙氧基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酸乙酯(530mg,1.57mmol)的溶液中添加7N氨的MeOH溶液(16.9mL,118mmol)。将混合物在40℃搅拌18h，其后将溶剂除去得到6-氯-4-(6-异丙氧基吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-甲酰胺(470mg,97％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d6)δppm 11.57(s,1H),9.08(s,1H),8.17(s,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),6.50(d,J＝7.3Hz,1H),6.44(d,J＝8.0Hz,1H),5.69(s,1H),5.23(m,1H),1.47(d,J＝6.3Hz,6H).
步骤3
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-异丙氧基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
向6-氯-4-(6-异丙氧基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(200mg,650μmol)于NMP(2.2mL)中的溶液中添加乙烷-1,2-二胺(156mg,174μl,2.6mmol)并将混合物在100℃加热16h。将混合物在真空中浓缩，然后通过HPLC纯化(C-18,10-100％水/乙腈梯度，含有乙酸改性剂)。将获得的产物用NH4OH中和，然后在真空中干燥得到6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-异丙氧基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(43mg,130μmol,20％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.72(s,1H),8.37(s,1H),7.67(s,1H),7.65(s,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.15(t,J＝5.6Hz,1H),6.48(d,J＝7.6Hz,1H),6.33(d,J＝7.8Hz,1H),5.22(m,1H),3.33(m,2H),2.80(t,J＝6.2Hz,2H),1.33(d,J＝6.2Hz,6H)；MS(EI/CI)m/z:332.3[M+H].
实施例34
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
向压力管填充6-氯-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(150mg,540μmol,如实施例13所述制备)和NMP(2mL)。向该溶液中添加乙二胺(325mg,365μL,5.4mmol)并将反应混合物在140℃搅拌1.5h。在冷却至室温后，使用Kugelrohr蒸馏装置在高真空下和在120℃蒸馏除去NMP和乙二胺得到浅棕色固体。然后将其经色谱纯化(球状硅胶20-45mm,11g,Versaflash购自Supelco,历时40分钟0.3:5.7:94NH4OH:MeOH:二氯甲烷至0.6:11.4:88NH4OH:MeOH:二氯甲烷)，得到6-(2-氨基乙基氨基)-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺，为黄色固体(114mg,70.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 11.49(br.s.,1H)8.35(br.s.,1H)8.00-8.16(m,1H)7.61(br.s.,1H)7.46(d,J＝7.83Hz,1H)7.20(br.s.,1H)6.71(d,J＝8.08Hz,1H)3.36(d,J＝4.29Hz,2H)2.78(t,J＝5.81Hz,2H)2.45(s,3H)2.19(s,3H).MS(EI/CI)m/z:302[M+H].
生物实施例
SYK分析信息
测定脾酪氨酸激酶(SYK)抑制的IC50：
SYK激酶分析为适用于96孔平板格式的标准激酶分析。该分析在96孔格式中进行，使用8个样品测定IC50，这些样品表示10个半log稀释物和40μL反应体积。该分析测量放射性标记的33PγATP至N-端生物素化肽底物的掺入，该底物衍生自天然存在的磷受体(phosphoacceptor)共有序列(Biotin-11aa DY*E)。在与EDTA的反应终止和添加抗生蛋白链菌素包被的珠粒后检测到磷酸化产物。代表性结果示于上表II。
分析板：96-孔MultiScreen 0.65um过滤板(Millipore Cat.No.:MADVNOB10)
抗生蛋白链菌素包被的珠粒：抗生蛋白链菌素琼脂糖TM,悬浮液5.0mL，于50mM EDTA/PBS稀释(1:100)，(Amersham，Cat.No.:17-5113-01)
化合物：10mM于100％二甲亚砜(DMSO)中，终浓度：化合物0.003-100uM于10％DMSO中
酶：脾脏酪氨酸激酶aa360-635的SYK RPA纯化的、截短的构建物，储备液1mg/mL，MW:31.2KDa，终浓度：0.0005μM。
肽1：生物素化的肽衍生自天然存在的磷受体共有序列(Biotin-EPEGDYEEVLE)，特别订购自QCB，储备液20mM，终浓度：5.0μM。
ATP：腺苷-5’-三磷酸20mM，(ROCHE Cat.No.:93202720)，终浓度：20μM
缓冲液：HEPES:2-羟基乙基哌嗪-2-乙磺酸(Sigma，Cat.No.:H-3375)终浓度：50mM HEPES pH7.5
BSA：牛血清白蛋白成分V，无脂肪酸(Roche Diagnostics GmbH，Cat.No.9100221)，稀释至终浓度为0.1％
EDTA：EDTA储备液500mM，(GIBCO，Cat.No.:15575-038)终浓度：0.1mM
DTT：1,4-二硫苏糖醇(Roche Diagnostics GmbH，Cat.No.:197777)，终浓度：1mM
MgCl2x 6H2O:MERCK，Cat.No.:105833.1000，终浓度：10mM
分析稀释缓冲液(ADB):50mM HEPES，0.1mM EGTA，0.1mM钒酸钠，0.1mMβ-甘油磷酸酯，10mM MgCl2，1mM DTT，0.1％BSA，pH 7.5
珠粒洗涤缓冲液：10g/L PBS(磷酸缓冲盐溶液)，含有2M NaCl+1％磷酸。
实验方法：
在40μL体积中，将26μL ADB稀释的、纯化的重组人SYK360-635[0.5nM]与4μL 10X浓度的测试化合物[通常为100μM-0.003μM]在[10％]DMSO中混合，并在室温将混合物孵育10分钟。
通过添加10μL 4x含有DYE肽底物[0或5μM]、ATP[20μM]和33PγATP[2μCi/rxn]的底物混合物启动激酶反应。在30℃孵育15分钟后，通过转移25μL反应样品至含有200μL 5mM EDTA和于PBS中的20％抗生蛋白链菌素包被的珠粒的96孔0.65μm Millipore MADVNOB膜/板来终止反应。
在真空下用3x 250μL 2M NaCl、2x 250μL 2M NaCl+1％磷酸和1x 250μL H2O洗涤未结合的放射性核素。最后一次洗涤后，将膜/板转移至转接板，在60℃加热干燥15min，并将50μL闪烁混合物添加至各孔中，并在4h后在顶部计数器中计数放射性的量。
基于未抑制的酶率计算抑制百分数：
％抑制＝100/(1+(IC50/抑制剂浓度)n)
使用XLfit软件(ID Business Solution Ltd.，Guilford，Surrey，UK)使用非线性曲线拟合计算IC50。
人全血中B细胞CD69上调试验
自健康志愿者中采集人血至含有肝素钠的真空管(BD Biosciences,SanJose,CA)中。将测试化合物混悬于DMSO中并制备9个半对数系列稀释液。在该试验中化合物的浓度为0.5％。将100μL全血用化合物预孵育30min，然后用山羊F(ab’)2抗人IgM(50μg/mL,Southern Biotech)刺激20h。在20小时孵育结束时，将样品用荧光染料缀合的抗体PE小鼠抗人CD20和APC小鼠抗人CD69(BD Biosciences)孵育30分钟。然后将样品用裂解液(BD)裂解并用含有2％胎牛血清(FBS)的PBS洗涤。在流式细胞仪LSR II(BD)上获得荧光信号并通过Flow Jo分析数据。使用未刺激的(阴性对照)和刺激的(阳性对照)孔作为参考指导测定活化(CD69hi)B-细胞淋巴细胞(CD20+)的百分数。计算百分抑制并使用GraphPad Prism软件使用S型曲线拟合构建IC50曲线。
化合物 Syk_IC50(μM) 人全血IC50(μM)
I-1 1.32
I-2 0.965
I-3 2.24
I-4 0.671
I-5 1.50
I-6 0.385
I-7 0.473
I-8 0.373 >5
I-9 1.41
I-10 2.18
I-11 0.225 >5
I-12 0.006 0.992
I-13 >50
I-14 0.124 >50
I-15 0.002 0.931
I-16 0.013 0.603
I-17 0.006 0.508
I-18 0.141
I-19 0.135 6.02
I-20 0.011 0.157
I-21 0.100 0.573
I-22 2.54 >5
I-23 0.161 2.06
I-24 3.98 >5
I-25 0.007 0.052
I-26 0.038 0.119
I-27 0.020 0.287
I-28 0.17025 0.358
I-29 0.75495 1.80
I-30 0.0418 0.548
I-31 0.00925 1.50
I-32 0.0378 0.813
I-33 0.01245 0.566
I-34 0.0244 0.291
为了更为清楚和更容易理解，已通过解释和实施例一定程度上具体描述了前述发明。对于本领域的技术人员，在本发明权利要求的范围内可实施变化和改变是显而易见的。因此，应当理解上述说明意欲解释而非限制。因此，本发明的范围不应当参考上述说明确定，而是应当参考权利要求以及这些权利要求标题的等价物的全部范围来确定。
为了全部目的，本申请中所引用的所有专利、专利申请和公开均在此整体引入作为参考，如同各单独的专利、专利申请或公开单独的表示。

Claims (29)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R1为Cl、-OR1’、-NR1’、(CH2)nR1’或氧代；
R1’为苯基、吡啶基、环烷基、氨基环烷基低级烷基或低级烷基，所述基团任选被一个或多个R1”取代；
各R1”独立地为氰基、氨基、氨基低级烷基、卤素、低级烷基、环烷基或氨基环烷基低级烷基；
R2为低级烷基、环烷基、氰基低级烷基、羟基低级烷基、卤代低级烷基、二烷基氨基或低级烷氧基；
R3不存在或者为H、低级烷氧基、低级烷基或卤素；
R4为H或低级烷基；
X1为CH或N；
X2为CH、CR2或N；
X3为CH或N；
Y1为CH或N；且
Y2为CH或N；
Y3为CH或N；
n为0或1。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R1为-OR1’、-NR1’、(CH2)nR1’或氧代；
R1’为苯基、吡啶基、环烷基或低级烷基，所述基团任选被一个或多个 R1”取代；
各R1”独立地为氰基、氨基、氨基低级烷基、卤素、低级烷基、环烷基或氨基环烷基低级烷基；
R2为低级烷基、环烷基、氰基低级烷基、羟基低级烷基、卤代低级烷基、二烷基氨基或低级烷氧基；
R3不存在或者为H、低级烷氧基、低级烷基或卤素；
R4为H或低级烷基；
X1为CH或N；
X2为CH、CR2或N；
X3为CH或N；
Y1为CH或N；且
Y2为CH或N；
Y3为CH或N。
3.权利要求1或2的化合物，其中Y1和Y2为N。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1为-NR1’，任选被一个或多个R1”取代。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1’为低级烷基，所述基团任选被一个或多个R1”取代。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R1”为氨基低级烷基。
7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中X1为N。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中X2为CR2和X3为CH。
9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中R4为H。
10.权利要求1至9中任一项的化合物，其中R2为低级烷基。
11.权利要求1至10中任一项的化合物，其中R3为低级烷氧基或低级烷基。
12.权利要求1至10中任一项的化合物，其中R3不存在。
13.权利要求1至12中任一项的化合物，其中n为0。
14.权利要求1或2的化合物，其中R1为-OR1’，任选被一个或多个R1”取代。
15.化合物，其选自：
4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)-6-苯氧基哒嗪-3-甲酰胺；
6-(3-氰基苯氧基)-4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(3-(2-氨基丙-2-基)苯氧基)-4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(3-氟苯氧基)-4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)-6-(吡啶-3-基氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-氰基苯氧基)-4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-乙基苯氧基)-4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)-6-(邻甲苯基氧基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-氯-2-氰基苯氧基)-4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-环丙基苯氧基)-4-(6-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
4-(6-环丙基-吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-甲酰胺；
6-(1-氨基-4-甲基戊-2-基氨基)-4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-氨基乙氧基)-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-氯-4-(3,5-二甲基苯基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(1-氨基甲基-3-甲基-丁基氨基)-4-(6-异丙基-5-甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((R)-1-氨基甲基-3-甲基-丁基氨基)-4-(6-叔丁基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-异丙基-5-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-((1-氨基环丙基)甲基氨基)-4-(6-叔丁基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-异丙基-5-甲氧基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
2-(3-氨基-丙基)-4-间甲苯基氨基-嘧啶-5-甲酰胺；
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(5-甲氧基-6-丙基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-(二甲基氨基)-5-甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(2-叔丁基嘧啶-4-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
4-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(5-异丙基-6-甲氧基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(5-氟-6-异丙基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(6-异丙氧基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺；和
6-(2-氨基乙基氨基)-4-(5,6-二甲基吡啶-2-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺。
16.治疗炎性或自身免疫性病症的方法，其包括向有此需要的患者给予治疗有效量的权利要求1-15任一项的化合物。
17.权利要求16的方法，其还包括给予选自以下的额外的治疗剂：化疗或抗增生剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂，神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂或治疗免疫缺陷障碍的药剂。
18.治疗炎性病症的方法，其包括向有此需要的患者给予治疗有效量的权利要求1-15任一项的化合物。
19.治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向有此需要的患者给予治疗有效量的权利要求1-15任一项的化合物。
20.治疗哮喘的方法，其包括向有此需要的患者给予治疗有效量的权利要求1-15任一项的化合物。
21.治疗免疫障碍的方法，其包括向有此需要的患者给予治疗有效量的权利要求1-15任一项的化合物，其中所述免疫障碍包括狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、来自器官移植、异体移植的并发症、糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病和白血病。
22.治疗炎性病症的方法，其包括向有此需要的患者共同给予治疗有效量的抗炎化合物与权利要求1-15任一项的化合物的组合。
23.治疗免疫障碍的方法，其包括向有此需要的患者共同给予治疗有效量的免疫抑制化合物与权利要求1-15任一项的化合物的组合。
24.药物组合物，其包含权利要求1-15任一项的化合物，以及混合有至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
25.权利要求24的药物组合物，其还包含选自以下的额外的治疗剂：化疗或抗增生剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂，神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂和治疗免疫缺陷障碍的药剂。
26.权利要求1-15任一项的化合物在制备用于治疗与Syk相关的障碍 的药物中的用途。
27.权利要求1-15任一项的化合物，其用于治疗与Syk相关的障碍。
28.权利要求1-15任一项的化合物，其用于治疗选自以下的免疫障碍：狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、来自器官移植、异体移植的并发症、糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病和白血病。
29.如上所述的本发明。
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