JP6634157B2 - ジアミノピリジン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、ＪＡＫ調節特性を示す新規ジアミノピリジン誘導体を記載する。本発明は、また、これらの新規化合物を含む医薬組成物、ＪＡＫ調節に感受性のある様々な疾患および障害の治療において前記化合物を使用する方法、および以下に記載される化合物を調製するためのプロセスに関する。
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびＪＡＫの調節におけるそれらの使用に関する。それゆえに、本発明の化合物は、ＪＡＫ調節に感受性のある疾患および／または障害の治療において有用である可能性がある。そのような疾患および／または障害は、典型的には、とりわけ、アトピー性皮膚炎、乾癬、および例えば以下に記載されるような他の疾患および／または障害を含む。本発明は、さらに、例えば式（Ｉ）の新規ジアミノピリジン誘導体を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療において前記化合物を使用する方法、および前記新規化合物を調製するためのプロセスに関する。
発明の背景
多数のサイトカインおよび成長因子受容体によって開始されるシグナル伝達は、ヤーヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーの特化した（dedicated）非受容体型チロシンキナーゼによって媒介される。このファミリーの４つのメンバー（ＪＡＫ１〜３およびＴｙｋ２）は、約１３０ｋＤａのマルチドメインタンパク質であり、それらのドメイン構造に関して高度に相同性がある。Ｃ末端に位置する触媒キナーゼドメインは、偽キナーゼドメイン、Ｓｒｃ相同２（ＳＨ２）ドメイン、およびＮ末端ＦＥＲＭ（４．１、エズリン、ラドキシン、モエシン相同（Four-point-one, ezrin, radixin and moesin homology））ドメインによって先行される。最後のＦＥＲＭドメインは、ＪＡＫタンパク質とサイトカイン受容体との間の相互作用を促進するのに役立つ。古典的シグナル伝達経路によると、リガンドがそのコグネイト受容体に結合することにより、ＪＡＫキナーゼの会合が引き起こされ、受容体を標的とする一連のリン酸化事象において、ＪＡＫそれ自体およびＳＴＡＴ（シグナル伝達兼転写活性化因子）ファミリーのメンバーの６つの代表のうちの１つまたはいくつかがシグナルを細胞内へ中継する。リン酸化されたＳＴＡＴは二量体化し、細胞核に移動して、そこで応答遺伝子の転写を引き起こす転写調節複合体の一部となる。古典的ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路は、進化的に保存され、様々なホルモン、成長因子、およびサイトカイン、ならびにそれらの受容体によって利用される多数の細胞型において活性である。この重要なシグナル伝達経路は、過去２５年にわたって解明されてきており、多数の優れた総説の対象となっている。Cytokine receptors and the involvement of JAK kinases（出典：Cox and Cools, Chemistry & Biology 18, March 25, 2011）を参照されたい。
ＪＡＫ阻害剤は、多数のサイトカイン経路において重要な役割を果たしていることから、ＪＡＫ依存性シグナル伝達が病理学的に増大される疾患に対して治療上の価値があると考えられている。４つのＪＡＫキナーゼの阻害は、免疫系の調節不全に付随する疾患および／または障害を治療するための魅力的な治療上の戦略となる可能性がある。ＪＡＫシグナル伝達の全身性および組織限局的阻害は、治療上の価値が高いと考えられている。
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物および／またはその薬学的に許容される塩、ならびにＪＡＫの調節におけるそれらの使用に関し、とりわけ、アレルギー性疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような気道疾患、関節リウマチ、全身性発症若年性特発性関節炎（ＳＯＪＩＡ）、痛風、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性蕁麻疹、アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎）、アテローム性動脈硬化、１型糖尿病、２型糖尿病、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、膵炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、抗体関連型移植拒絶反応（ＡＭＲ）、移植片対宿主病、Ｂ細胞関連性の超急性または急性および慢性の移植拒絶反応のような疾患および／または障害の治療をさらに含んでいてもよい。
より具体的には、実施形態１において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する
（式中、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｈａｌはハロゲンである）。
発明の詳細な記述
本発明は、そのもっとも広い実施形態（実施形態１）において、発明の概要の節に上述されたように、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の実施形態２は、Ｈａｌがクロロまたはフルオロである、実施形態１の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の実施形態３は、Ｈａｌがクロロである、実施形態１の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の実施形態４は、Ｒ１がメチルである、実施形態１、２または３の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の実施形態５は、Ｒ１が水素である、実施形態１、２または３の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の実施形態６は、Ｒ１が、結合するピリジン環の６位のメチルである、実施形態１、２、３または４の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の実施形態７は、
４−（（２−クロロフェニル）アミノ）−６−（ピリジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド、および
４−（（２−クロロフェニル）アミノ）−６−（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ニコチンアミド
から選択される、実施形態１または４の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
実施形態８は、治療上有効量の実施形態１から７のいずれか１つによる化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
実施形態９は、治療上有効量の実施形態１から７のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩および１つまたは複数の治療的に活性な共薬剤を含む、組み合わせに関する。
実施形態１０は、対象におけるＪＡＫ活性を調節する方法であって、治療上有効量の実施形態１から７のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む、方法に関する。
実施形態１１は、医薬としての使用のための、実施形態１から７のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
定義
本明細書において使用される際に、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、６個までの炭素原子を有する完全飽和された分岐または非分岐の炭化水素部分をいう。別段の定めがない限り、それは、１個から６個の炭素原子、１個から４個の炭素原子、または１個から２個の炭素原子を有する炭化水素部分をいう。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含むがそれらに限定されない。
本明細書において使用される際に、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいい、それは特に、クロロ、フルオロをいう。
本明細書において使用される際に、用語「塩」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩をいう。「塩」は、特に、「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的効果および特性を維持しており、かつ典型的には、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない、塩をいう。多くの場合において、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれらに類似する基のおかげで、酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩を、無機酸および／または有機酸、例えば、酢酸、塩化物／塩酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、トシレート、およびトリフルオロ酢酸の塩を用いて形成することができる。
それから塩が誘導され得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
それから塩が誘導され得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。
本発明の薬学的に許容される塩は、慣用の化学的方法によって、塩基性または酸性部分から合成されてもよい。概して、そのような塩を、遊離酸の形態のこれらの化合物を化学量論的な量の適当な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、または遊離塩基の形態のこれらの化合物を化学量論的な量の適当な酸と反応させることによって、調製することができる。そのような反応は、典型的には、水中または有機溶媒中、もしくはこれら２つの混合物中で行われる。概して、実行可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水系媒体の使用が望まれる。付加的な適当な塩のリストを、例えば、"Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)、および"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth（Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002）に見出すことができる。
本明細書中に与えられる任意の処方は、また、化合物の非標識の形態および同位体で標識された形態を代表するように意図される。同位体で標識された化合物は、１つまたは複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて、本明細書中に与えられた式によって表現される構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体を含む。本発明は、本明細書において定義されたような様々な同位体で標識された化合物、例えば、その中に３Ｈおよび１４Ｃのような放射性の同位体が存在するもの、またはその中に２Ｈおよび１３Ｃのような非放射性の同位体が存在するものを含む。そのような同位体で標識された化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いる）、反応速度研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いる）、薬物または基質組織の分布アッセイを含む、陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放出型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のような検出または画像化技術において、あるいは患者の放射性の治療において、有用である。特に、１８Ｆまたは標識された化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究のために特に望ましい可能性がある。同位体で標識された式（Ｉ）の化合物を、概して、当業者に知られている慣用の技術によって、または以前採用されていた非標識の試薬の代わりに適当な同位体で標識された試薬を使用する、付随する実施例および調製に記載されるものと類似するプロセスによって、調製することができる。
さらに、より重い同位体、具体的には重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）との置換は、より大きな代謝安定性からもたらされる特定の治療上の利点、例えば、増大された生体内半減期、または低減された必要用量、または治療指数の改善を提供する可能性がある。重水素は、これに関連して、式（Ｉ）の化合物の置換基としてみなされることが理解される。そのようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義されてもよい。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書において使用される際に、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との間の比率を意味する。本発明の化合物の置換基が示される重水素である場合、そのような化合物は、各指定された重水素原子に関して、少なくとも３５００（各指定された重水素原子において５２．５％重水素混入）、少なくとも４０００（６０％重水素混入）、少なくとも４５００（６７．５％重水素混入）、少なくとも５０００（７５％重水素混入）、少なくとも５５００（８２．５％重水素混入）、少なくとも６０００（９０％重水素混入）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素混入）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素混入）、少なくとも６６００（９９％重水素混入）または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素混入）の同位体濃縮係数を有する。
本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体的に置換されていてもよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含む。
本発明の化合物、すなわち、水素結合のための供与体および／または受容体としての役目を果たすことのできる基を含有する式（Ｉ）の化合物は、適当な共結晶形成体とともに共結晶を形成可能な場合もある。これらの共結晶は、知られている共結晶形成手順によって式（Ｉ）の化合物から調製されてもよい。そのような手順は、粉砕、加熱、共昇華、共溶融、または溶液内で式（Ｉ）の化合物と共結晶形成体を結晶化条件下で接触させ、それによって形成された共結晶を単離する工程を含む。適当な共結晶形成体は、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されるものを含む。それゆえに、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
本明細書において使用される際に、用語「薬学的に許容される担体」は、当業者にとって知られているように、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存料（例えば、抗菌剤、防カビ剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存料、薬物安定化剤、バインダ、賦形剤、崩壊剤、潤滑油、甘味剤、着香料、染料など、ならびにそれらの組み合わせを含む（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329参照）。任意の慣用の担体が活性成分と両立しない限り以外は、治療用組成物または医薬組成物におけるその使用が企図される。
用語「治療上有効量」の本発明の化合物は、対象の生物学的または医学的反応、例えば、酵素またはタンパク質活性の低減または阻害、または症状改善、状態緩和、疾患進行の減速または遅延、または疾患の予防等を引き起こすであろう本発明の化合物の量をいう。１つの非制限的な実施形態において、用語「治療上有効量」は、対象に投与されたときに、（１）（ｉ）ＪＡＫによって介在される、または（ｉｉ）ＪＡＫ活性に付随する、または（ｉｉｉ）ＪＡＫの（通常のまたは異常な）活性によって特徴付けられる状態または障害または疾患を少なくとも部分的に軽減し、阻害し、予防し、かつ／または改善する、または（２）ＪＡＫの活性を低減させまたは阻害する、または（３）ＪＡＫの発現を低減させまたは阻害するのに有効である本発明の化合物の量をいう。他の非制限的な実施形態において、用語「治療上有効量」は、細胞、組織、または細胞構造のない生物学的材料、または媒体に投与されたときに、ＪＡＫの活性を少なくとも部分的に低減させまたは阻害する、またはＪＡＫの発現を部分的にまたは完全に低減させまたは阻害するのに有効である本発明の化合物の量をいう。
本明細書において使用される際に、用語「対象」は動物をいう。典型的には、動物は哺乳類である。対象は、また、例えば、霊長類（例えば、ヒト、雄または雌）、乳牛、羊、ヤギ、馬、犬、猫、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥などをいう。特定の実施形態において、対象は、霊長類である。さらに別の実施形態において、対象は、ヒトである。
本明細書において使用される際に、用語「阻害する（inhibit）」、「阻害（inhibition）」または「阻害すること（inhibiting）」は、所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の低減もしくは抑制、または生物学的活性もしくはプロセスの基本的活動の大きな低減をいう。
本明細書において使用される際に、何らかの疾患または障害の、用語「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」または「治療（treatment）」は、１つの実施形態において、疾患または障害を改善すること（すなわち、疾患、またはその臨床症状の少なくとも１つの発現を遅くし、または阻み、または低減させること）をいう。別の実施形態において、「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」または「治療（treatment）」は、患者によって認識されない可能性のあるものを含む少なくとも１つの物理的パラメータを緩和することまたは改善することをいう。さらに別の実施形態において、「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」または「治療（treatment）」は、疾患または障害を、物理的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれか、または両方で調節することをいう。さらに別の実施形態において、「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」または「治療（treatment）」は、疾患または障害の開始または発現または進行を防止しまたは遅延させることをいう。
本明細書において使用される際に、対象は、そのような対象が治療から、生物学的に、医学的に、または生活の質において利益を得る場合、そのような治療を「必要と」している。
本明細書において使用される際に、用語「ある１つの（a）」、「ある１つの（an）」、「その（the）」、および本発明の文脈において（特に、特許請求の範囲の文脈において）使用される同様の用語は、本明細書において違うように示されまたは文脈において明確に反論されない限りは、単数および複数の両方を包含するように解釈されるべきである。
本明細書において違うように示されまたは文脈において明確に反論されない限りは、本明細書に記載される全ての方法を、任意の適当な順番で実施することができる。本明細書に提供される、ありとあらゆる実施例または例示的な言葉（例えば「のような」）の使用は、単に、本発明をよりよく示すことが意図されており、それとは別に特許請求の範囲に記載されていない限り、本発明の範囲に限定をもたらさない。
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミまたは鏡像異性に富んだ、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−構成中に存在し得る。ある実施形態において、各不斉原子は、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を、（Ｒ）−または（Ｓ）−構成中に有する。不飽和二重結合を持つ原子における置換基は、もし可能であるならば、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−の形態で存在してもよい。
したがって、本明細書において使用される際に、本発明の化合物は、可能な、回転異性体、アトルプ異性体、互変異性体、幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体、またはそれらの混合物のうちの１つの形態であってもよい。
任意の、得られた異性体の混合物は、構成成分の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって、純粋な、または実質的に純粋な、幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
任意の、得られるラセミ体の最終生成物または中間体は、知られている方法によって、例えば、光学的に活性な酸または塩基を用いて得られるそのジアステレオマー塩の分離によって、および光学的に活性な酸性または塩基性化合物を遊離させることによって、光学対掌体に分解され得る。特に、塩基部分は、したがって、例えば、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、またはカンフル−１０−スルホン酸を用いて形成された塩の分別結晶化によって、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分解するために採用されてもよい。ラセミ生成物は、また、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル固定相を用いる高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、分解することができる。
さらに、本発明の化合物は、それらの塩を含めて、また、それらの水和物の形で得ることができ、またはそれらの結晶化のために使用される他の溶媒を含む。本発明の化合物は、本質的にまたは設計によって、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成していてもよく、したがって、本発明は、溶媒和物の形態および非溶媒和物の形態の両方を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）の１つまたは複数の溶媒分子との分子錯体をいう。そのような溶媒分子は、薬学の技術分野において一般に用いられているものであり、これは、レシピエントに対して無害である、例えば、水、エタノールなどとして知られている。用語「水和物」は、溶媒分子が水である錯体をいう。
本発明の化合物は、その塩、水和物および溶媒和物を含めて、本質的にまたは設計によって多形体を形成してもよい。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物を、経口投与、非経口投与、および直腸投与等のような特定の投与の経路のために処方することができる。加えて、本発明の医薬組成物を、固体の形態（限定されることなく、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、または坐剤を含む）、または液体の形態（無制限に、溶液剤、懸濁剤、またはエマルション剤を含む）に作り上げることができる。医薬組成物は、滅菌のような慣用の製薬工程が施されることができ、かつ／または慣用の不活性希釈剤、滑沢剤、または緩衝剤、ならびに保存料、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、および緩衝液等のような補助剤を含有することができる。
典型的には、医薬組成物は、
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、
ｂ）錠剤のためにも、潤滑油、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、
ｃ）必要に応じて、バインダ、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、および／または、
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料、および甘味料、
と一緒に活性成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
錠剤は、当技術分野において知られる方法によって、フィルムコートまたは腸溶コートされていてもよい。
経口投与のための適切な組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤、エマルション剤、ハードまたはソフトカプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤の形態の本発明の化合物の有効量を含む。経口使用のために意図される組成物は、医薬組成物の製造のために当技術分野において知られる任意の方法によって調製され、そのような組成物は、薬学的にエレガントな口当たりのよい調製を提供するために、甘味剤、着香料、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造のために適当である毒性のない薬学的に許容される賦形剤との混合剤の中に活性成分を含有してもよい。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような、不活性希釈剤、造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア、および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、または、胃腸管内における崩壊および吸収を遅らせるために、知られている技術によってコーティングされ、およびそれによって、より長い期間にわたって持続される作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料を採用することができる。経口使用のための処方を、活性成分が、不活性固体、希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されるハードゼラチンカプセル剤として、または、活性成分が、水または油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、またはオリーブオイルと混合されるソフトゼラチンカプセル剤として、提示することができる。
ある注射可能な組成物は水性等張液または懸濁液であり、坐剤は有利には脂肪エマルションまたは懸濁液から調製される。前記組成物は、滅菌されていてもよく、および／または、保存料、安定化剤、湿潤剤または乳化剤のような補助剤、溶解促進剤、浸透圧および／または緩衝液を調整するための塩を含有していてもよい。加えて、それらは、また、他の治療上価値のある物質を含んでいてもよい。前記組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒、またはコーティング方法により調製され、約０．１〜７５％の活性成分を含有し、または約１〜５０％の活性成分を含有する。
経皮的な適用のために適切な組成物は、本発明の化合物有効量を、適当な担体とともに含む。経皮的な送達のために適当な担体は、ホストの皮膚の通過を補助するための、吸収性の薬理学上許容される溶媒を含む。例えば、経皮的なデバイスは、裏打ち部材、化合物を任意選択的に担体とともに含有するリザーバ、任意選択的に長時間にわたって制御されたおよび所定の速度でホストの皮膚に化合物を送達するための速度制御バリア、ならびにデバイスを皮膚に固定するための手段を含む、包帯の形態である。
例えば皮膚および目に対する局所的な適用のために適切な組成物は、水溶液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または例えばエアロゾル剤などによって送達するためのスプレー可能な処方を含む。そのような局所的な送達システムは、特に、皮膚投与のため、例えば、皮膚癌の治療のため、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のために適当となるであろう。それらは、したがって、当技術分野においてよく知られている化粧用などの局所製剤における使用にとって特にふさわしい。そのようなものは、可溶化剤、安定化剤、強壮増強剤、緩衝液、および保存料を含有していてもよい。
本明細書において使用される際に、局所的な適用は、また、吸引剤に関連し、または、鼻腔内投与に関連し得る。それらは、乾燥粉末吸入具、または、加圧型容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ、またはネブライザからのエアロゾルスプレーのプレゼンテーションから、適当な推進剤の使用ありまたはなしで、乾燥粉末（混合物、例えばラクトースとの乾燥ブレンドとして単独、または、例えばリン脂質との混合成分粒子のいずれか）の形態で、便利に送達されてもよい。
水は特定の化合物の劣化を促進させ得るので、本発明は、活性成分として本発明の化合物を含む無水の医薬組成物および投薬形態をさらに提供する。
本発明の無水の医薬組成物および投薬形態を、無水のまたは低含水量の材料および低水分または低湿度の条件を用いて調製することができる。無水の医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製されおよび保存されてもよい。したがって、無水の組成物は、それらが適当な処方キット内に含まれ得るように、水への暴露を防止することが知られている材料を使用して包装される。適当な包装の例は、密封封止されるホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
本発明は、活性成分としての本発明の化合物が分解することとなる速度を低減させる１つまたは複数の剤を含む医薬組成物および投薬形態をさらに提供する。本明細書において「安定化剤」として言及するそのような剤は、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤等を含むがそれらに限定されない。
実験パート
略語
ＢＩＮＡＰ：（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｇ：グラム
ｈ：時間
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍｉｎ：分
ＭＳ：質量分析
ｍＬまたはｍｌ：ミリリットル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ：超高性能液体クロマトグラフィー
分析法
液体クロマトグラフィー：
ＵＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＋Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ２０００ ＭＳ
ＵＶ−ＰＤＡ：２１０−４５０ｎＭ
ＭＳレンジ：１００−１２００Ｄａ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３、２．１×５０ｍｍ、１．８μ、６０℃
移動相：Ａ：水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ギ酸
中間体３の合成
６−クロロ−４−（（２−クロロフェニル）アミノ）ニコチンアミド：
０℃において、１ＭのＴＨＦ中ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）溶液（３４０．８ｍＬ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１（９．３ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）および２（７．６８ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、混合物を窒素雰囲気下で３時間にわたって２５℃で撹拌した。混合物を、水で急冷し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）とともに０．５時間にわたって撹拌し、濾過して、淡黄色固体として３（１２．８ｇ、９５％純度）を生じさせた。ＭＳ：２８２．０（Ｍ＋１）＋；1H NMR (DMSO-d6) δ= 8.52 (1 H, s), 11.00 (1 H, s), 9.74 (1 H, m), 8.59 (1 H, s), 8.09 (2 H, m), 7.70 (1 H, d), 7.59 (1 H, d), 7.52 (1 H, t), 7.43 (1 H, t), 7.40 (1 H, m), 7.17 (2 H, m), 6.72 (1 H, d), 2.26 (3 H, s).
実施例１の合成
４−（（２−クロロフェニル）アミノ）−６−（ピリジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド：
撹拌された、ジオキサン（１５０ｍＬ）中の３（５．９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、２５℃において、４（２．９５ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．９２ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．９５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．４ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を脱気し、１００℃で１６時間にわたって加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。４０ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅカラム（４％のジクロロメタン中メタノール）を用いるコンビフラッシュによる精製は、オフホワイトの固体として実施例１（１．６ｇ、９８％純度）を与えた。保持時間：０．６７分、ＭＳ：３４０．１ （Ｍ＋１）＋；1H NMR (DMSO-d6/D2O) δ= 8.52 (1 H, s), 8.11 (1 H, m), 7.72-7.62 (3 H, m), 7.56 (1 H, m), 7.41 (2 H, m), 7.18 (1 H, m), 6.90 (1 H, m).
実施例２の合成
４−（（２−クロロフェニル）アミノ）−６−（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ニコチンアミド：
撹拌された、ジオキサン（１５０ｍＬ）中の３（５．９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の溶液）に対して、２５℃において、４（３．３９ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．９２ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．９５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．４ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を脱気し、１００℃で１６時間にわたって加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮させた。４０ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅカラム（４％のジクロロメタン中メタノール）を用いるコンビフラッシュによる精製は、オフホワイトの固体として実施例２（２．９ｇ、９９．５％純度）を与えた。保持時間：０．７４分、ＭＳ：３５４．２ （Ｍ＋１）＋；1H NMR (DMSO-d6) δ= 10.84 (1 H, s), 8.60 (1 H, s), 8.35 (1 H, m), 7.80 (1 H, m), 7.59 (2 H, m), 7.41 (1 H, m), 7.25 (1 H, m), 6.73 (1 H, s).
生物学的部分
酵素的ＪＡＫアッセイ。酵素アッセイのために、活性キナーゼドメイン（ＧＳＴ−ＪＡＫ１（８６６−１１５４）、ＧＳＴ−ＪＡＫ２（８０８−１１３２）、ＧＳＴ−ＪＡＫ３（８１１−１１２４）、およびＧＳＴ−ＴＹＫ２（８８８−１１８７）のアフィニティー精製されたＧＳＴ融合物を、昆虫細胞において発現させ、またはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（カールズバッド、アメリカ合衆国）から購入した。全てのアッセイを、３８４ウェルのマイクロタイタープレート内で化合物の８点階段希釈により行った。キナーゼ反応を、ウェルあたり４．５μｌの２倍のペプチド／ＡＴＰ溶液、およびウェルあたり４．５μｌの２倍の酵素溶液の、段階的な添加によって開始した。アッセイにおいて使用された最終ＡＴＰ濃度は、それぞれの酵素に関して個々に決定されたＫｍＡＴＰに対応する。アッセイ緩衝液：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０、０．０２％ＢＳＡ、０．６％ＤＭＳＯ、１０ｍＭベータ−グリセロリン酸、および１０μＭオルトバナジウム酸ナトリウム。他の構成成分をそれぞれのキナーゼアッセイのために特別に調整した。ＪＡＫ１：１６ｎＭ酵素、７０μＭ ＡＴＰ、２μＭペプチド基質、１２ｍＭ ＭｇＣｌ２。ＪＡＫ２：１．８ｎＭ酵素、２０μＭ ＡＴＰ、２μＭペプチド基質、９ｍＭ ＭｇＣｌ２。ＪＡＫ３：１３ｎＭ酵素、１８μＭ ＡＴＰ、２μＭペプチド基質、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ２。Ｔｙｋ２：３．５ｎＭ酵素、３５μＭ ＡＴＰ、２μＭペプチド基質、９ｍＭ ＭｇＣｌ２。停止液は、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５％ＤＭＳＯ、０．１％キャリパーコーティング試薬、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、および０．０１５％Ｂｒｉｊ３５であった。ＪＡＫ２およびＴｙｋ２アッセイにおいて使用されたペプチド基質は、ＦＩＴＣ−Ａｈｘ−ＫＫＳＲＧＤＹＭＴＭＱＩＧ−ＮＨ２であり、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３アッセイのためにカルボキシフルオレセイン−Ａｈｘ−ＧＧＥＥＥＥＹＦＥＬＶＫＫＫＫであった。キナーゼ反応を、３０℃で６０分間にわたって培養し、ウェルあたり１６μｌの停止液の添加によって終了させた。リン酸化されたペプチドおよび非リン酸化されたペプチドを、キャリパーマイクロ流体移動度シフト技術を用いて、キャリパーＬＣ３０００ワークステーション（Ｃａｌｉｐｅｒ ＬＣ３０００ ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ）上で単離し、キナーゼ活性を、形成されたホスホペプチドの量から計算した。
ＪＡＫ酵素アッセイを介して決定されたＩＣ５０データ
有用性セクション
本発明の化合物は、典型的には、ＪＡＫが役割を果たす障害または疾患の予防または治療において、例えば、アレルギー性疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような気道疾患、関節リウマチ、全身性発症若年性特発性関節炎（ＳＯＪＩＡ）、痛風、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性蕁麻疹、アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎）、アテローム性動脈硬化、１型糖尿病、２型糖尿病、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、膵炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、抗体関連型移植拒絶反応（ＡＭＲ）、移植片対宿主病、Ｂ細胞関連性の超急性および急性または慢性の移植拒絶反応から選択される疾患または障害において、有用である。
好ましくは、本発明の化合物は、特に、免疫系によって影響されまたは介在される疾患または障害の予防および／または治療において有用である。
用量
上述の使用のために、必要とされる用量は、もちろん、投与のモード、治療されるべき特定の状態、および所望とされる効果によって変わることとなる。概して、満足のいく結果は、体重あたり約０．０２〜２５ｍｇ／ｋｇの１日の用量においてシステム上得られることが示されている。より大きな哺乳類、例えばヒトにおいて、示される１日の用量は、典型的には約０．２ｍｇ〜約２ｇの範囲であってもよく、例えば分割された１回分において１日最高４回または遅らせる形で、便利に投与されてもよい。経口投与のための適当な単位投薬形態は、典型的には、約０．１〜５００ｍｇの活性成分を含んでいてもよい。
投与の経路
本発明の化合物は、任意の慣用の経路によって、特には、非経口で、例えば、注射可能な溶液または懸濁液の形態で、経腸的に、例えば、経口的に、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、局所的に、例えばローション剤、ゲル剤、軟膏剤、またはクリーム剤の形態で、または鼻腔のまたは坐剤の形態で、投与されてもよい。局所投与は、例えば、皮膚に対するものであってもよい。局所投与のさらなる形態は、目に対するものであってもよい。少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤を伴って本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用の方法で、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合することによって、製造されてもよい。
本発明の化合物は、遊離形態でまたは薬学的に許容される塩の形態で投与されてもよい。そのような塩または水和物は、慣用の方法で調製されてもよく、および典型的には、遊離化合物と同一の活性次数を示してもよい。
先述のことに従って、本発明は、また、
（１）医薬品としての使用のため、または医薬としての使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、
（２）ＪＡＫ調節因子としての使用のための、例えば、本明細書において上に示された特定の適応症のうちのいずれかにおいて使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、
（３）例えば、本明細書において上に示された適応症のうちのいずれかにおいて使用するための医薬組成物であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤またはその担体と一緒に含む、医薬組成物、
（４）それを必要とする対象における、ＪＡＫの調節が役割を果たすまたは関与する疾患または状態の治療または予防のため、例えば、本明細書において上に示された特定の適応症のうちのいずれかの治療または予防のための方法であって、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む、方法、
（５）例えば、上に示されるような、ＪＡＫの調節が役割を果たすまたは関与する疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用、
（６）例えば、上に示されるような、ＪＡＫの調節が役割を果たすまたは関与する疾患または状態の治療または予防のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用、
を提供する。
組み合わせ
式（Ｉ）の化合物は、単独の活性成分として投与されてもよく、または、例えば、他の薬物に対する補助剤として、例えば免疫抑制剤または免疫修飾剤、または、例えば、同種移植または異種移植急性または慢性拒絶反応もしくは炎症性または自己免疫性障害の治療または予防のための他の抗炎症剤、または化学療法薬、例えば、悪性細胞抗増殖活性剤と併せて投与されてもよい。例えば、式（Ｉ）の化合物は、カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンＡまたはＦＫ５０６、もしくはｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシンとの組み合わせにおいて使用されてもよい。
先述のことに従って、本発明は、また、
（７）治療上有効量のａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびｂ）第２の薬物物質の例えば同時または順番による併用投与を含む、上で定義されたような方法であって、前記第２の薬物物質は、例えば、本明細書において上に示された特定の適応症のうちのいずれかにおける使用のためのものである、方法、
（８）治療上有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および第２の薬物物質を含む組み合わせ、例えば、キットであって、前記第２の薬物物質は、例えば上に開示されたものである、組み合わせ、
をさらに提供する。
本発明の化合物が、例えば上に開示されたような、他の免疫抑制剤／免疫調節剤、抗炎症剤、または抗腫瘍薬と併せて投与される場合、併用投与される薬物または薬剤の用量は、採用される共薬物または共薬剤の種類、または使用される特別な薬物または薬剤、または治療される状態等によって、もちろん変わる。

本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］ 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ １ はＨまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、
Ｈａｌはハロゲンである）。
［２］ Ｈａｌがクロロまたはフルオロである、上記［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［３］ Ｈａｌがクロロである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［４］ Ｒ １ がメチルである、上記［１］、［２］または［３］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［５］ Ｒ １ が水素である、上記［１］、［２］または［３］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［６］ Ｒ １ が、結合するピリジン環の６位のメチルである、上記［１］、［２］、［３］または［４］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［７］ ４−（（２−クロロフェニル）アミノ）−６−（ピリジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド、および
４−（（２−クロロフェニル）アミノ）−６−（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ニコチンアミド
から選択される、実施形態１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［８］ 治療上有効量の上記［１］から［７］のいずれか１項に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
［９］ 治療上有効量の上記［１］から［７］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１つまたは複数の治療的に活性な共薬剤を含む、組み合わせ。
［１０］ 対象におけるＪＡＫ活性を調節する方法であって、治療上有効量の実施形態１から７のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与する工程を含む、方法。
［１１］ 医薬としての使用のための、上記［１］から［７］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１２］ それを必要とする対象における、ＪＡＫの調節が役割を果たすまたは関与する疾患または状態の治療のための方法であって、有効量の上記［１］から［７］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与する工程を含む、方法。
［１３］ 前記疾患または状態が、アレルギー性疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような気道疾患、関節リウマチ、全身性発症若年性特発性関節炎（ＳＯＪＩＡ）、痛風、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化、１型糖尿病、２型糖尿病、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、膵炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、抗体関連型移植拒絶反応（ＡＭＲ）、移植片対宿主病、Ｂ細胞関連性の超急性ならびに急性および慢性の移植拒絶反応から選択される、上記［１２］に記載の方法。
［１４］ 前記疾患または状態がアトピー性皮膚炎または乾癬である、上記［１２］に記載の方法。

Claims (9)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩
    （式中、
    Ｒ１は結合するピリジン環の６位のメチルであり、
    Ｈａｌはハロゲンである）。
  2. Ｈａｌがクロロまたはフルオロである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｈａｌがクロロである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. ４−（（２−クロロフェニル）アミノ）−６−（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ニコチンアミドまたはその薬学的に許容される塩。
  5. 治療上有効量の請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  6. 治療上有効量の請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、
    前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つまたは複数の治療的に活性な共薬剤と組み合わせて用いられる、医薬組成物。
  7. 請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、
    アレルギー性疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような気道疾患、関節リウマチ、全身性発症若年性特発性関節炎（ＳＯＪＩＡ）、痛風、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化、１型糖尿病、２型糖尿病、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、膵炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、抗体関連型移植拒絶反応（ＡＭＲ）、移植片対宿主病、Ｂ細胞関連性の超急性ならびに急性および慢性の移植拒絶反応、ならびに乾癬から選択される疾患または状態の治療での使用のための、医薬組成物。
  8. 請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  9. それを必要とする対象における、ＪＡＫの調節が役割を果たすまたは関与する疾患または状態の治療での使用のための医薬組成物であって、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、
    前記疾患または状態が、アレルギー性疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような気道疾患、関節リウマチ、全身性発症若年性特発性関節炎（ＳＯＪＩＡ）、痛風、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化、１型糖尿病、２型糖尿病、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、膵炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、抗体関連型移植拒絶反応（ＡＭＲ）、移植片対宿主病、Ｂ細胞関連性の超急性ならびに急性および慢性の移植拒絶反応、ならびに乾癬から選択される、医薬組成物。


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