TW202342048A - 使用ｌｏｕ０６４治療化膿性汗腺炎之方法 - Google Patents

Abstract

本揭露關於在患有化膿性汗腺炎的受試者中治療和/或預防這種疾病或病症之方法，該等方法包括投與治療有效劑量的LOU064。還揭露了用於在所揭露的用途和方法中使用的藥物、給藥方案、藥物組成物、組合、劑型和套組。

Description

使用LOU064治療化膿性汗腺炎之方法

本發明關於用於在有效且安全治療化膿性汗腺炎（HS）中使用的LOU064或其藥學上可接受的鹽。

化膿性汗腺炎（HS）（也被稱為逆性痤瘡（acne inversa）或韋爾訥伊氏病（Verneuil's disease））係一種慢性、復發性、炎性疾病，其特徵在於深部結節，竇道和導致腋窩、腹股溝、乳房皺襞和肛殖區纖維化的膿腫。（Revuz和Jemec (2016) Dermatol Clin[皮膚科診所] 34:1-5；Jemec GB. (2012) N Engl J Med[新英格蘭醫學雜誌] 366:158-64）。它與劇烈疼痛和合併症相關，包括代謝障礙、精神障礙和自體免疫性障礙，以及增加的皮膚癌風險。（Revuz (2016)；Shlyankevich等人 (2014) J Am Acad Dermatol[美國皮膚病學會雜誌] 71:1144-50；Kohorst等人 (2015) J Am Acad Dermatol[美國皮膚病學會雜誌] 73:S27-35；Wolkenstein等人 (2007) J Am Acad Dermatol[美國皮膚病學會雜誌] 56:621-3）。不同種族/民族的平均HS患病率在非裔美國人群體中最高（1.3%），在西班牙裔/拉美裔人中最低（0.07%），並且在高加索人群體中居中（0.75%）（Sachdeva等人 (2021) J. Cutan Med Surg. [皮膚醫學與外科雜誌]: 25(2):177-187。

所報告的HS患病率從群體的 ＜ 1%至4%變化。[Shlyankevich等人 (2014)；Cosmatos等人 (2013) J Am Acad Dermatol[美國皮膚病學會雜誌] 68:412-9；Davis等人 (2015) Skin Appendage Disord[皮膚附件疾病] 1:65-73；Revuz等人 (2008) J Am Acad Dermatol[美國皮膚病學會雜誌] 59:596-601；McMillan K. (2014) Am J Epidemiol[美國流行病學雜誌] 179:1477-83；Garg等人 (2017) J Am Acad Dermatol[美國皮膚病學會雜誌], 77(1):118-122；Jemec等人 (1996) J Am Acad Dermatol[美國皮膚病學會雜誌] 35:191-4]。然而，由於對HS的診斷不足，因此難以確定真實患病率，並且估計值隨研究設計、群體和地理位置而波動。[Miller等人 (2016) Dermatol Clin[皮膚科診所] 34:7-16]。儘管美國國立衛生研究院（NIH）並未將HS歸類為罕見疾病，但專家們普遍認為該疾病的患病率占美國（US）人群的 ＜ 1%。[Cosmatos等人 (2013)；Genetic and Rare Diseases Information Center [遺傳與罕見病資訊中心]. National Institutes of Health [美國國立衛生研究院]. Hidradenitis suppurativa [化膿性汗腺炎]. 可查閱：//rarediseases.info.nih.gov/diseases/6658/hidradenitis-suppurativa. 已於2017年3月20日訪問；Gulliver等人 (2016) Rev Endocr Metab Disord[內分泌和代謝疾病綜述] 17:343-51；Garg等人 2007]。

目前針對HS的治療包括局部和/或全身性抗生素、激素干預、類視色素，並且在所選擇的情況下，包括免疫遏抑劑、生物製劑（如腫瘤壞死因子[TNF]抑制劑單株抗體阿達木單抗，其係HS中唯一批准的藥物並且通常作為大型外科手術切除的最後手段）。[Gulliver等人 (2016)；Zouboulis等人 (2015) J Eur Acad Dermatol Venereol[歐洲皮膚性病學會雜誌] 29:619-4414-16；Kimball等人 (2016) N Engl J Med[新英格蘭醫學雜誌] 375:422-34]。由於病變係疼痛的，除了抗炎治療外，患者經常需要止痛劑和緩解疼痛。

然而，治療之間的症狀控制和病變消退係不一致的，並且大多數治療都缺乏提供循證數據的隨機對照臨床試驗結果，且僅阿達木單抗獲得了批准。儘管抗生素療法用於持續數月甚至數年的長期治療，但是抗生素療法可能因此導致抗細菌抗性的復發。用類視色素進行的口服治療會引起性活躍且大多數為女性的群體對致畸性的擔憂。此外，炎性藥物（如二胺苯碸、富馬酸鹽和環孢素）的有效性係基於小案例研究，其中得出的結果不同，並且該等分子並未得到系統地使用。由於該等不一致的結果和HS疾病的嚴重程度，與患有其他慢性炎性皮膚病症的患者相比，HS患者更頻繁地在高成本環境（例如急診部和住院治療）中使用醫療保健。（Khalsa等人 (2016) J Am Acad Dermatol[美國皮膚病學會雜誌] 73:609-14；Kirby等人 (2014) JAMA Dermatol[美國醫學會雜誌皮膚病學] 150:937-44）。

HS的免疫發病機制知之甚少，提出了廣泛且有些不一致的發病機制。通過升高患有HS的患者皮膚和血液中補體片段C5a的濃度，補體激活與HS的發病機制有關（Kanni T.等人 Br J Dermatol.[英國皮膚病學雜誌] 2018;179(2):413–419）。C5a係嗜中性球的主要化學吸引劑，該嗜中性球係在活動性炎症HS皮膚中突出的細胞群體（Lima AL.等人 Br J Dermatol. [英國皮膚病學雜誌] 2016;174(3):514-520）。此外，在患有HS的患者的血液和皮膚兩者中，已經證實在稱為網捕死亡（NETosis）的過程中，釋放嗜中性球細胞外陷阱（NET）的嗜中性球水平增加（Byrd AS等人, Sci transl Med.[科學轉化醫學] 2019: 11(508).eaav5908），以及增加的I型IFN響應和漿細胞樣樹突狀細胞（pDC）的激活。其他研究表明促炎細胞介素IL-17A和IFN-γ（Hotz C.等人; J. Invest Dermatol. [皮膚病學研究雜誌], 2016:136(9):1768-1780；Vossen ARJV等人 Allergy.[過敏] 2019, 74(3):631-634），以及角質形成細胞衍生的IL-6和IL-1β參與其中。另外的轉錄組學研究已經注意到HS中免疫球蛋白和漿細胞特徵標記的表現增加（Hoffman LK.等人 PLoS One. [公共科學圖書館·綜合] 2018; 13(9):e0203672），但缺乏對HS中涉及的免疫致病機制的清楚和全面的認識。

Gudjonsson等人使用蛋白質組學和轉錄組學方法以及如單細胞RNA定序或scRNAseq的方法，深入表徵了HS中的炎症響應。此類研究揭示了以IFN-γ、IL-36和TNF為中心的免疫響應，其中來自IL-17A的貢獻較小。Gudjonsson等人進一步鑒定了B細胞和漿細胞，伴隨著免疫球蛋白產生和補體激活的增加，係HS發病機制的參與者，其中布魯頓酪胺酸激酶（BTK）和脾酪胺酸激酶（SYK）途徑激活係HS的中樞訊息轉導網路（JCI Insight. [臨床研究雜誌子刊機理解析] 2020;5(19):e139930. https://doi.org/10.1172/jci.insight.139930）。

B細胞在HS發病機制中的作用也已經在先前的報告中提出（Van der Zee等人 2012, 166:98-106；Musilova等人 J Invest Dermatol[皮膚病學研究雜誌] 2020, 140:1091-1094）。此外，最近的兩項研究也強調了B細胞在HS發病機制中的作用，一項研究證明了利妥昔單抗在HS外植體培養物中的抗炎作用（Vossen等人, 2019, 181:314-23，並且另一項案例研究顯示了使用利妥昔單抗耗減B細胞成功治療HS（Takahashi等人, 2018, 45:e116-7）。但需要進一步的研究來確定靶向B細胞是否可為有效治療。

BTK係人肥大細胞和嗜鹼性球中通過FcεRI傳訊必需的激酶。因為它對B細胞成熟也是至關重要的，所以已經將BTK藥理學地靶向用於治療B細胞惡性腫瘤。在美國現在有三種FDA批准的BTK抑制劑（BTKi）。依魯替尼（商品名Imbruvica®；Pharmacyclics公司，和艾伯維公司（AbbVie）），阿卡替尼（Calquence®；安塞塔公司（Acerta）和阿斯利康公司（AstraZeneca）），和澤布替尼（Brukinsa®；百濟神州公司（BeiGene））均是BTK的口服、共價小分子抑制劑。

此外，許多正在開發的BTKi在臨床試驗中用於治療自體免疫疾病，如類風濕性關節炎、多發性硬化和全身性紅斑狼瘡。例如，目前正在測試阿卡替尼和澤布替尼以及新穎的化合物ONO-4059（替盧替尼）、HM71224（珀舍替尼）和ABBV-105（烏帕替尼）對B細胞惡性腫瘤和/或自體免疫性疾病如類風濕性關節炎（RA）、Sjögren氏症候群（SjS）和全身性紅斑狼瘡（SLE）的功效。另外，依伏替尼、托來布替尼（tolebrutinib）和非奈替尼在多發性硬化（MS）患者中已經進入III期研究，奧布替尼在II期研究中測試並且BIIB091在I期研究中測試用於治療MS的功效。

儘管有人認為BTK抑制劑可用於治療HS，但目前還沒有這種疾病的動物模型，並且BTK抑制劑也沒有顯示出可治療人類HS。此外，由於一些早期開發的BTK抑制劑（例如阿卡替尼、依魯替尼）缺乏選擇性，那些BTK抑制劑可能不適於非惡性適應症，尤其用於需要長期/長時間和安全使用的治療和/或在兒童或青少年群體中的適應症。目前批准的BTK抑制劑最常見的副作用包括噁心、腹瀉、皮疹、感染、血細胞減少、出血和心律失常。特別地，依魯替尼（首創抑制劑）的長期毒性特徵被良好表徵，並且包括臨床上顯著的心律失常、出血、感染、腹瀉、關節痛、和高血壓的發病率。阿卡替尼（獲得來自美國食品藥品監督管理局的批准的最初第二代BTKi）證明了對BTK的改善的激酶選擇性，其中通常觀察到的不良反應包括感染、頭痛、和腹瀉（Hematology Am Soc Hematol Educ Program. [美國血液學會血液學教育計畫] 2020年12月4日; 2020(1): 336–345）。

目前正在研發中的BTK抑制劑尚無長期安全性數據，但對於非奈替尼可用的安全性數據可以表明BTK抑制劑可能面臨的最大障礙係在長時間使用期間副作用是否是可接受的。例如，在非奈替尼的IIa期試驗注意到的重大事件係在較高劑量治療組的8.3%和6.3%的受試者中ALT和/或AST的瞬時3級升高。一些BTKi已經觀察到的一些副作用可能限制其用於治療或預防非惡性適應症，尤其是需要長期投與的情況下。另外，FDA批准的BTK抑制劑均未被批准用於兒童和青少年。因此，在獲得兒童安全性數據之前，尚不清楚BTK抑制劑是否將是可行的選擇。

HS仍然難以治療，目前僅有一種生物療法（目前批准用於其治療的抗TNF藥劑阿達木單抗），並且即使使用阿達木單抗，近40%的患者的治療響應係次優的。該疾病在生理和心理上都使人衰弱，因此顯然存在為HS患者提供安全且有效的長期治療（特別是口服治療）的未滿足的需求。

本發明的根本問題係提供HS的安全且有效治療或預防。特別地，本發明之目的係提供對HS安全且有效的長期治療或預防。

本發明之另一個目的係提供HS的改進的治療和/或預防。例如，本發明之一個目的係提供比抗TNF療法（例如，阿達木單抗）更有效的HS的治療或預防。

因此，本文揭露了預防或治療HS之方法，該等方法包括向有需要的受試者投與治療有效劑量的BTK抑制劑。特別地，可用於本發明方法的是對其他結構上相似的Tec家族激酶（如BMX、ITK和TXK）具有選擇性的BTK抑制劑（可逆或不可逆的）。更特別地，可用於本發明的是對BTK而非Tec（例如至少10倍、至少20倍、至少30倍的BTK/tec選擇性）具有選擇性的BTK抑制劑。

本文還揭露了預防或治療HS之方法，該等方法包括向有需要的受試者投與治療有效劑量的LOU064。

此外，本發明進一步提供了在有需要的受試者中治療或預防HS之方法，該方法包括向所述受試者投與治療有效劑量的LOU064或其藥學上可接受的鹽以及一或多種治療劑。

在本發明之另一方面，本發明提供了BTK抑制劑，用於在需要此類治療和/或預防的患者中治療和/或預防HS。

在本發明之另一方面，本發明提供了LOU064，用於在需要此類治療和/或預防的患者中治療和/或預防HS。

本發明進一步關於LOU064與一或多種另外的治療劑的組合，用於在需要此類治療和/或預防的患者中治療或預防HS。

本發明之另外的主題係製造用於在上述治療中使用的藥物之方法。

分別單獨或組合概述於以下實施方式E1-E32中的本發明之另外的方面、有利特徵和較佳的實施方式有助於解決本發明之目的：

E1.   一種治療或預防化膿性汗腺炎（HS）之方法，該方法包括向有需要的受試者投與治療有效劑量的BTK抑制劑，例如選擇性BTK抑制劑，例如LOU064。

E2.   如E1所述之方法，其中LOU064的治療有效劑量係每日約50 mg至約200 mg。

E3.   如E2所述之方法，其中LOU064的治療有效劑量係每日兩次約25 mg至每日兩次約100 mg。

E4.   如E2所述之方法，其中LOU064的治療有效劑量係每日兩次約25 mg。

E5.   如E2所述之方法，其中LOU064的治療有效劑量係每日兩次約100mg。

E6.   如前述實施方式中任一項所述之方法，其中短期投與LOU064，例如少於6個月，較佳的是少於3個月。

E7.   如E6所述之方法，其中在長達16週，例如4、12或16週內投與LOU064。

E8.   如實施方式E1至E5中任一項所述之方法，其中長期投與LOU064，例如超過6個月，較佳的是超過一年，長時間使用。

E9.   如前述實施方式中任一項所述之方法，其中LOU064作為單一療法投與。

E10. 如前述實施方式中任一項所述之方法，其中LOU064不與CYP3A的強抑制劑伴隨投與。

E11. 如前述實施方式中任一項所述之方法，其中LOU064不與CYP3A4的強抑制劑伴隨投與。

E12. 如實施方式E1至E8中任一項所述之方法，其中在與一或多種治療劑的組合療法中投與LOU064。

E13. 如E12所述之方法，其中該患者另外地用至少一種局部藥物和至少一種抗菌劑與LOU064組合來治療。

E14. 如實施方式E1至E11中任一項所述之方法，其中在用該LOU064治療之前，該患者先前尚未用全身性藥劑或局部治療來治療HS。

E15. 如上述實施方式中任一項所述之方法，其中根據以下標準中的至少一種選擇該患者： a) 該患者患有中度至重度HS； b) 在用該LOU064治療之前，該患者具有至少3個炎性病變；或 c) 在用該LOU064治療之前，該患者沒有因HS引起的廣泛瘢痕形成（不超過15個瘺管）； d) 該患者被臨床診斷患有HS至少12個月； e) 該患者具有至少兩個與HS病變相關的解剖區域。

E16. 如上述實施方式中任一項所述之方法，其中該患者到治療的第16週實現以下中的至少一項： a) 簡化的HiSCR； b) HiSCR臨床結果（HiSCR50、HiSCR75或HiSCR90） c) HS紅腫塊減少； d) 如藉由疼痛NRS測量的皮膚疼痛減輕；例如疼痛NRS30 e) 如藉由瘙癢NRS測量的瘙癢減輕；例如瘙癢NRS30 f) HS炎性病變總計數或不同類型的HS炎性病變計數減少；例如AN50、AN75、AN90或AN100； g) IHS4評分的降低； h) 如藉由DLQI測量的減少 ≤ 6；和/或 i) DLQI的改進。

E17. 如上述實施方式中任一項所述之方法，其中當所述方法用於治療患有中度至重度HS的患者群體時，至少40%的所述患者到治療的第16週實現以下中的至少一項： a) 簡化的HiSCR； b) HiSCR50； c) HiSCR75 d) HiSCR90。

E18. 如實施方式E1至E16中任一項所述之方法，其中當所述方法用於治療患有中度至重度HS的患者群體時，至少25%的所述患者到治療的第16週實現NRS30響應（例如疼痛NRS30或瘙癢NRS30響應）。

E19. 如實施方式E1至E16中任一項所述之方法，其中當所述方法用於治療患有中度至重度HS的患者群體時，少於15%的所述患者在治療的16週期間經歷HS紅腫塊。

E20. 如實施方式E1至E16中任一項所述之方法，其中早在LOU064的首次劑量後一週或兩週，該患者具有以下中的至少一種： a) 如藉由疼痛NRS測量的疼痛減輕，（例如疼痛NRS30） b) 如藉由瘙癢NRS測量的瘙癢減輕，（例如皮膚瘙癢NRS30） b) 如使用標準CRP測定法測量的CRP的降低，例如至少25%。

E21. 如上述實施方式中任一項所述之方法，其中所述患者在治療結束後3個月實現持續響應，如藉由炎性病變計數例如AN50、化膿性汗腺炎臨床響應（HiSCR）（例如sHiSCR、HiSCR50、HiSCR75或HiSCR90）、瘙癢或疼痛數值評定量表（NRS）、化膿性汗腺炎 - 醫師整體評估（HS-PGA）、HS嚴重程度評估（SASH）、國際HS嚴重程度評分系統（IHS4）或皮膚病生活品質指數（DLQI）所測量。

E22. 如E21所述之方法，其中所述患者在治療結束後3個月實現持續響應，如藉由簡化的HiSCR（sHiSCR）、HiSCR50、HiSCR75或HiSCR90所測量。

E23. 如上述實施方式中任一項所述之方法，其中該LOU064被佈置在藥物組成物中，其中所述藥物組成物包含一或多種藥學上可接受的載體，該等載體各自獨立地選自填充劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑和助流劑。

E24. 如E23所述之方法，其中該藥物組成物呈片劑或膠囊形式。

E25. 如實施方式E23或E24所述之方法，其中該藥物組成物包含LOU064的奈米顆粒。

E26. 如E25所述之方法，其中該藥物組成物包含具有如藉由PCS測量的在約50 nm至約750 nm之間的平均粒度的LOU064的奈米顆粒。

E27. 如實施方式E23至E26中任一項所述之方法，其中該藥物組成物包含重量比為約2 : 1的LOU064和黏合劑。

E28. 如E27所述之方法，其中該藥物組成物包含重量比為約2 : 1 : 0.08的LOU064、黏合劑和界面活性劑。

E29. 如實施方式E23至E26中任一項所述之方法，其中該藥物組成物包含重量比為約1 : 1的LOU064和黏合劑。

E30. 如實施方式29所述之方法，其中該藥物組成物包含重量比為約1 : 1 : 0.05的LOU064、黏合劑和界面活性劑。

E31. 如實施方式E23至E30中任一項所述之方法，其中該藥物組成物包含LOU064、作為黏合劑的聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物和作為界面活性劑的十二烷基硫酸鈉。

E32. 如前述實施方式中任一項所述之方法，其中LOU064係結晶形式的無水游離鹼，其特徵在於如下x-射線粉末繞射圖，當在約25°C的溫度和1.5405 Å的x-射線波長λ下測量時，該繞射圖包含一或多個代表性峰，就2θ而言，該等峰選自由以下組成之群組：7.8 ± 0.2 °2θ、9.2 ± 0.2 °2θ、12.0± 0.2 °2θ、13.6 ± 0.2 °2θ、15.6 ± 0.2 °2θ、16.0 ± 0.2 °2θ、17.8 ± 0.2 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、18.7 ± 0.2 °2θ、19.2 ± 0.2 °2θ、19.9 ± 0.2 °2θ、22.1 ± 0.2 °2θ、23.4 ± 0.2 °2θ、23.9 ± 0.2 °2θ、24.8 ± 0.2 °2θ、25.2 ± 0.2 °2θ、25.5 ± 0.2 °2θ、27.2± 0.2 °2θ和29.6 ± 0.2 °2θ。

如本文所用，布魯頓酪胺酸激酶（BTK）係細胞質酪胺酸激酶，並且係TEC激酶家族的成員。BTK在適應性和先天性免疫系統的選定細胞，包括B細胞、巨噬細胞、肥大細胞/嗜鹼性球和血小板中表現。BTK對於通過Fcε受體（對於IgE為FcεR1）和活化Fcγ受體（對於IgG為FcγR）以及B細胞抗原受體（BCR）和BTK抑制劑進行傳訊都是必不可少的。BTK抑制劑如依魯替尼已獲准用於治療B細胞惡性腫瘤（Hendriks等人 2014）。最近，已證明抑制BTK會導致體外肥大細胞和嗜鹼性球活化/脫粒的抑制，並在患有IgE介導的過敏患者的皮膚點刺試驗中減小風團大小（Smiljkovic等人 2017；Regan等人 2017；Dispenza等人 2018）。因此，抑制BTK係治療各種自體免疫和慢性炎性疾病的有吸引力的治療概念，該等疾病包括類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、慢性蕁麻疹、異位性皮膚炎、氣喘和原發性Sjögren氏症候群（Tan等人 2013；Whang和Chang 2014）。BTK抑制劑的實例包括非共價、可逆的BTK抑制劑如非奈替尼以及共價、不可逆的BTK抑制劑如依伏替尼、托來布替尼、利紮魯替尼、替盧替尼、布瑞替尼（branebrutinib）、奧布替尼和雷米布魯替尼（LOU064）。

術語「包含」涵蓋「包括」以及「由……組成」，例如，「包含」X的組成物可以僅由X組成或可以包括其他物質，例如X + Y。

如本文使用的短語「藥學上可接受的」係指在合理醫學判斷範圍內適合於與人類和動物的組織接觸而沒有過度毒性、刺激、過敏響應或其他問題或併發症（與合理的益處/風險比相稱）的那些化合物、材料、組成物和/或劑型。

與數值x相關的術語「約」意指例如+/-10%。當在數值範圍或數字清單前使用時，術語「約」適用於系列中的每個數字，例如，短語「約1-5」應被解釋為「約1至約5」，或例如，短語「約1、2、3、4」應被解釋為「約1、約2、約3、約4等」。

如本文所用，術語「鹽（salt或salts）」係指用於在本發明之方法中使用的化合物的酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」特別地包括「藥學上可接受的鹽」。術語「藥學上可接受的鹽」係指保留本發明化合物的生物有效性和特性，並且通常不是生物學上或其他方面不合需要的鹽。在許多情況下，由於胺基的存在，用於在本發明之方法中使用的化合物能夠形成酸鹽和/或鹼鹽。鹽之實例係在WO 2015/079417中揭露的那些，將其藉由引用特此併入。

如本文所用，關於化合物（例如，LOU064或另一種藥劑）的術語「投與」用於指藉由任何途徑，較佳的是藉由口服投與將該化合物遞送至患者。

如本文所用，術語「藥學上可接受的載體」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑（例如抗細菌劑、抗真菌劑）、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩散劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料等及其組合，如熟悉該項技術者將已知的（參見，例如Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明頓藥物科學], 第18版, Mack Printing Company [馬克出版公司], 1990, 第1289-1329頁）。除了任何常規載體與活性成分均不相容的情況外，考慮其在治療或藥物組成物/配製物中之用途。

用於在本發明之方法中使用的化合物的術語「治療有效量/劑量」係指將引起受試者的生物或醫學響應（例如，減少或抑制酶或蛋白質活性、或改善HS的症狀、減輕HS病症、減緩或延遲HS的疾病進展、或預防HS）的所述化合物的量。

術語「治療（treatment或treat）」在本文中定義為向受試者或來自受試者的分離的組織或細胞系應用或投與LOU064或其藥學上可接受的鹽、或包含LOU064或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物，其中該受試者患有特定疾病（例如，HS）、具有與該疾病相關的症狀（例如，HS症狀）、或具有易產生該疾病的傾向（如果適用），其中目的係治癒疾病（如果適用），降低疾病的嚴重程度，減輕、改善疾病的一或多種症狀，改善疾病，減少或改善疾病的任何相關症狀或易產生疾病的傾向。術語「治療（treatment或treat）」包括治療懷疑患有疾病的受試者以及患病或已診斷患有疾病或醫學病症的受試者。在一些方面，術語「治療」係指改善疾病或障礙（即，減慢或停滯或減輕疾病或其至少一種臨床症狀的發展或進展）。在另一個實施方式中，「治療（treat、treating或treatment）」係指減輕或改善至少一種身體參數，包括不能被患者辨別的那些。在又另一個實施方式中，「治療（treat、treating或treatment）」係指在身體上（例如，可辨別的症狀的穩定化）或在生理上（例如，身體參數的穩定化）或兩者調節疾病或障礙。更具體地，術語「治療」疾病HS係指治療HS患者中的炎性病變（在數量或品質方面或減小其體積和大小），和/或治療HS患者中的膿腫和炎性結節和/或引流性瘺管，和/或減少瘢痕形成的數量和/或減輕與瘢痕形成相關的功能限制。治療疾病HS還指減輕與HS相關的疼痛、疲勞和/或瘙癢，減少膿液釋放並減少與膿液釋放相關的氣味，和/或改善HS患者的生活品質和/或減少工作障礙。

如本文所用，術語疾病或障礙（HS）的「預防（prevention、prevent、preventing）」係指疾病或障礙的預防性治療；或者延遲和或抑制疾病或障礙的發作或進展。更具體地，術語「預防（preventing）」疾病HS係指預防HS紅腫塊和或將出現的新病變；預防瘢痕形成和預防與瘢痕形成相關的功能限制，和/或特別是預防針對HS的外科手術干預。

如本文所用，短語「受試者群體」用於意指在生物學、醫學或生活品質方面將從這種治療中獲益的一組受試者。

如本文所用，術語「受試者」係指動物。典型地，動物係哺乳動物。受試者還指例如靈長類動物（例如人，男性或女性）、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方式中，受試者為靈長類動物。在較佳的實施方式中，該受試者係人。當指人時，術語「受試者」與「患者」可互換使用。

如本文所用，短語「先前尚未用全身性療法治療HS」和「初治的」係指如下HS患者，該患者先前尚未用全身性藥劑（例如，胺甲喋呤、環孢素），或用生物劑（如IL-12和IL-23阻斷劑，如優特克單抗和谷瑟庫單抗），或用TNF-α抑制劑（如阿達木單抗或英夫利昔單抗），或用IL-17阻斷劑（如蘇金單抗、艾塞吉珠單抗和布洛魯單抗）治療HS。全身性藥劑（即藉由口服，注射等給予的藥劑）與局部藥劑（例如，局部用藥和光療法）的不同之處在於當遞送至患者時全身性藥劑具有全身性（全身）作用。在所揭露的方法、方案、用途、套組（kit）和藥物組成物的一些實施方式中，該患者先前尚未針對HS投與全身性療法。

如本文所用，短語「先前已經用全身性藥劑治療HS」用以意指如下患者，該患者先前已經經歷使用全身性藥劑治療HS。此類患者包括先前用生物製劑（如IL-12和IL-23阻斷劑，如優特克單抗和谷瑟庫單抗），或用TNF-α抑制劑（如英夫利昔單抗），或用IL-17阻斷劑（如蘇金單抗、艾塞吉珠單抗和布洛魯單抗）治療的那些，以及先前用非生物製劑，如用全身性免疫遏抑劑或免疫調節劑（例如，環孢素、胺甲喋呤和環磷醯胺），用全身性治療（包括類視色素（如異類視色素）、二胺苯碸、二甲雙胍和口服鋅治療）治療的那些。在本揭露的一些實施方式中，該患者先前已經針對HS投與全身性藥劑。在一些實施方式中，該患者先前已經針對HS投與全身性藥劑（例如，胺甲蝶呤、環孢素），但該患者先前尚未針對HS投與全身性生物藥（即，由活的生物體產生的藥物，例如抗體、受體誘餌等）（例如，蘇金單抗、優特克單抗、艾塞吉珠單抗、布洛魯單抗，TNF α抑制劑（依那西普、阿達木單抗、英夫利昔單抗（類克（remicade））等）。在這種情況下，該患者被稱為是「生物-初治的」。在一些實施方式中，患者係生物-初治的。

如本文所用，關於患者的「選擇（selecting）」和「被選（selected）」用於意指基於（由於）具有預定標準的特定患者，特定患者係從更大的患者群組中特別選擇的。類似地，「選擇性治療」係指向患有特定疾病的患者提供治療，其中此患者係基於具有預定標準的特定患者從較大的患者組中特別選擇的。類似地，「選擇性投與」係指向患者投與藥物，該患者係基於（由於）具有預定標準的特定患者從較大的患者組中特別選擇的。藉由選擇、選擇性治療和選擇性投與，意味著基於患者的個人病史（例如，先前的治療干預，例如先前用生物製劑治療），生物學特徵（例如，特定的遺傳標記），和/或表現（例如，不滿足特定的診斷標準）向患者遞送個性化療法，而不是僅僅基於患者在較大組中的成員資格而遞送標準治療方案。參考如本文所用的治療方法，選擇不係指對具有特定標準的患者的偶然治療，而係指基於具有特定標準的患者對患者投與治療的有意選擇。因此，選擇性治療/投與不同於標準治療/投與，標準治療/投與向患有特定疾病的所有患者遞送特定藥物，而不考慮該等患者的個人病史、疾病表現和/或生物學特徵。在一些實施方式中，基於患有的HS選擇患者進行治療。

如本文所用，術語「一個/種（a/an）」、「該/該等（the）」以及在本發明之上下文中使用的類似術語（尤其是在請求項的上下文中）應被解釋為涵蓋單數和複數兩者，除非本文另外說明或與上下文明顯矛盾。

如本文所用的術語「藥物組成物」係指通過使用或混合或組合一種以上活性成分得到的產品。應當理解，如本文所用的藥物組成物包括活性成分的固定和非固定組合兩者。術語「固定組合」係指將活性成分，例如具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽以及一或多種組合伴侶，作為單一實體或劑型同時投與於患者。在這種情況下，所述術語係指一個單位劑型（例如膠囊、片劑或小袋）中的固定劑量組合。術語「非固定組合」或「套裝套組（kit of parts）」均表示該等活性成分，例如本揭露之化合物和一或多種組合伴侶和/或一或多種助劑，作為單獨實體同時、同步或無特定時間限制地順序投與或獨立地共同投與於患者，其中這種投與在患者體內提供了兩種化合物的治療有效水平，尤其是在該等時間間隔允許組合伴侶顯示出協作作用（例如累加或協同作用）的有效劑量的情況下。術語「非固定組合」也適用於混合物療法，例如三種或更多種活性成分的投與。因此，術語「非固定組合」特別定義了在本文中描述的化合物可以彼此獨立地（即同時或在不同時間點）給藥的意義上的投與、使用、組成物或配製物。應當理解的是，術語「非固定組合」也包括單一藥劑與一或多種固定組合產品一起使用，其中每種獨立配製物具有不同量的該等活性成分。應當進一步理解，本文所述之組合產品以及術語「非固定組合」涵蓋活性成分（包括本文所述之化合物），其中該等組合伴侶以完全分開、也獨立於彼此銷售的藥物劑型或藥物配製物投與。在包裝（如傳單等）或提供給醫師和/或醫務人員的其他資訊中提供或可能提供使用該非固定組合的使用說明。然後可以同時或按時間順序交錯投與該等獨立配製物或該配製物、產品或組成物的各部分，即套裝套組的各個部分可以分別在不同的時間點投與和/或套裝套組的任何部分以相同或不同的時間間隔投與。特別地，所選擇的給藥時間間隔使得組合使用該等部分對所治療的疾病的效果大於/超過單獨使用具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽所獲得的效果；因此，本文所述藥物組合中使用的化合物具有聯合活性。可以改變或調節具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的總量與待作為藥物組合投與的第二種藥劑的比率，以便更好地滿足待治療的特定患者亞群的需要或單個患者的需要，該等需要可能是由於，例如患者的年齡、性別、體重等。

如本文所用，術語「共同投與」或「組合投與」等意在涵蓋將本文所述之一或多種化合物與所選擇的組合伴侶一起投與於有需要的單個受試者（例如患者或受試者），並且旨在包括其中該等化合物不一定藉由相同的投與途徑投與和/或同時投與的治療方案。 LOU064

LOU064（= N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺，INN：雷米布魯替尼）作為候選藥物揭露於WO 2015/079417 A1用於布魯頓氏酪胺酸激酶的選擇性抑制。該化合物係強效、高選擇性、不可逆的共價BTK抑制劑。由於與BTK的無活性構象結合，LOU064表現出精確的激酶選擇性並且因此減少激酶脫靶結合，並且由於共價抑制，化合物在沒有對延長且高全身性化合物暴露的需求下表現出強效且持續的藥效學影響（Angst, D.等人, Discovery of LOU064 (Remibrutinib), a Potent and Highly Selective Covalent Inhibitor of Bruton's Tyrosine Kinase [LOU064（雷米布魯替尼）的發現，強效且高選擇性的共價布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑], J Med Chem. [藥物化學雜誌] 2020年5月28日; 63(10):5102-5118）。

用於在本發明之方法中使用的LOU064係游離鹼，如藉由式 (I) 表示的： (I)。

在其他實施方式中，N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺係無水結晶形式A的游離鹼，如在WO 2020/234779（實例1）中揭露的，將其藉由引用特此併入。

先前已經建議用於治療慢性自發性蕁麻疹（CSU）（WO 2020/234782 A1）和Sjögren氏症候群（SjS）（WO 2020/234781 A1）的LOU064目前正在CSU和SjS的II期臨床研究中測試。

在WO 2020/234782 A1中，通常建議b.i.d.投與10 mg、25 mg和100 mg的劑量以達到在CSU中的最大功效。

在一項2b期、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，評價LOU064在12週內對H ₁抗組胺藥控制不充分且患有至少中度活躍性慢性自發性蕁麻疹（CSU）的患者的功效和安全性，患者接受LOU064 10 mg q.d.（每日一次）、35 mg q.d.、100 mg q.d.、10 mg b.i.d.（每日兩次）、25 mg b.i.d.、100 mg b.i.d.或安慰劑（1 : 1 : 1 : 1 : 1 : 1 : 1比率）。與其他劑量相比，發現25 mg b.i.d.方案特別有效。

因此，選擇25 mg b.i.d.的劑量用於CSU的隨後的III期臨床研究。

已報導血液和/或組織中的BTK佔用率係臨床研究（如CSU和SjS研究）所選劑量的合適的生物標誌物（WO 2020/234782和WO 2020/234781）。

此外，已報導在雌性大鼠的血液和各種組織中BTK佔用率和BTK佔用的持續時間係不同的（WO 2020/234781）。

在不同組織的BTK佔用率與功效和不同適應症中最佳劑量選擇相關。然而，目前還沒有與HS適應症相關的所有組織的一致的全貌，並且因此需要滲透一或多個組織用於治療或預防HS。如在大鼠中報導的，血液和各種組織中BTK佔用率和BTK佔用半衰期係不同的。

BTK佔有半衰期取決於轉換率（BTK細胞再生的能力）。此類轉換率在每個組織中係不同的，並且係物種特異性的。BTK佔用率進一步取決於化合物的PK/PD特性，該等特性也取決於物種。

BTK抑制劑可以通過三種基本的作用機制或途徑發揮作用或進行干預： 1) 通過FcɛR1減少過敏 / I型超敏反應， 2) 通過FcγR和/或BCR抑制自身反應性 / 炎症或3型超敏反應中的B細胞自身反應性和免疫複合物， 3) 通過BCR抑制自身抗體病理或2型超敏反應中的自身抗體分泌 在沒有與理論聯繫的情況下，BTK抑制與後2種途徑有關，因為HS被認為與B細胞活性有關（Rumberger等人 2020，Gudjonsson等人）以及通過自身抗體的存在有關（Byrd等人(2018), J. Dermatol. [英國皮膚病學雜誌]; 179(3):792-794, (2019)，Camona-Rivera等人 (2021) J Invest Dermatol. [皮膚病學研究雜誌]Oct 1:S0022-202X(21)02286-7. doi: 10.1016/j.jid.2021.07.187）。在病變組織的三級淋巴器官中可以發現B細胞和漿細胞。與皮膚肥大細胞相比，位於HS病變的三級淋巴器官中的B細胞的BTK轉換可能更高，並且由於纖維化組織重塑以及膿腫和瘺管，與CSU相比，在HS中可能更難實現充分的靶組織穿透。

另一方面，CSU可能特別依賴於上述第一種途徑，如藉由抗IgE抗體的活性（經由FcɛR1）所證明，因此，使用CSU劑量或其他適應症所揭露的任何劑量可能無法預期HS的臨床響應。

因此，不受任何理論的束縛，用於治療或預防HS的LOU064的有效劑量係允許更高的組織濃度進入發炎的、部分纖維變性的HS病變並具有潛在更高BTK轉換的劑量。 用於在本發明之方法中使用的藥物組成物

當與藥學上可接受的載體組合時，BTK抑制劑，即具有式 (I) 之化合物，或其藥學上可接受的鹽，可以用作藥物組成物。除了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之外，這種組成物還可包含載體、各種稀釋劑、填充劑、鹽、緩衝劑、穩定劑、增溶劑和本領域已知的其他材料。該載體的特徵取決於投與途徑。用於在所揭露的方法中使用的藥物組成物還可以含有用於治療特定靶向障礙的其他治療劑。例如，藥物組成物還可以包括抗炎劑或止癢劑。此類另外的因子和/或藥劑可以包括在該藥物組成物中以與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽產生協同作用，或最小化由具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽引起的副作用。在較佳的實施方式中，用於在所揭露的方法中使用的藥物組成物包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其每日劑量為約50 mg至200mg，例如25 mg bid或100 mg bid。

用於經口投與的合適的組成物包括有效量的呈片劑、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散的粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑形式的本發明之化合物。旨在用於口服使用的組成物根據本領域已知的用於製造藥物組成物的任何方法來製備，並且此類組成物可以含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑組成之群組的試劑，以便提供藥學上精緻和可口的製劑。片劑可以含有與適用於製造片劑的非毒性、藥學上可接受的賦形劑混合的活性成分。該等賦形劑係，例如，惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩散劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑係未包衣的或藉由已知技術進行包衣以延緩在胃腸道中的崩散和吸收，從而在較長的時間段內提供持續作用。例如，可以採用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用於口服使用的配製物可以被呈現為其中活性成分與惰性固體稀釋劑（例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土）混合的硬明膠膠囊，或被呈現為其中活性成分與水或油介質（例如，花生油、液體石蠟或橄欖油）混合的軟明膠膠囊。

用於在所揭露的方法中使用的藥物組成物可以按常規方式製備。在一個實施方式中，該藥物組成物提供用於口服投與。例如，該等藥物組成物係包含活性成分及以下項的片劑或明膠膠囊： a) 稀釋劑，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘胺酸； b) 潤滑劑，例如，二氧化矽、滑石、硬酯酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；就片劑而言還包含 c) 黏合劑，例如，矽酸鋁鎂、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯啶酮；如果需要 d) 崩散劑，例如，澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；和/或 e) 吸附劑、著色劑、調味劑及甜味劑。

因此，用於在本發明之方法中使用的藥物組成物包含LOU064和一或多種藥學上可接受的載體，該等載體各自獨立地選自填充劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑、和助流劑。

在另一個實施方式中，適合的藥物組成物，LOU064可以任何藥學上可接受的形式存在。可以較佳的是，藥物組成物呈片劑或膠囊形式。片劑可以根據本領域已知的方法進行薄膜包衣或腸溶包衣。還可以較佳的是包括在藥物配製物/組成物中的LOU064係奈米或微米顆粒。

如果LOU064在藥物配製物中以奈米顆粒的形式存在，則平均粒度可以小於1000 nm。較佳的是，LOU064的平均粒度可以小於500 nm，更較佳的是小於250 nm。

在較佳的實施方式中，LOU064的平均粒度可以在約50 nm和約1000 nm之間、或在約50 nm和約750 nm之間、或在約60 nm和約500 nm之間、或在約70 nm和約350 nm之間、或在約100 nm和約170 nm之間，更較佳的是，LOU064的平均粒度可以在約100 nm和約350 nm之間、或在約110 nm和約200 nm之間、或在約120 nm和約180 nm之間或在約120 nm和約160 nm之間，較佳的是LOU064的平均粒度可為約150 nm至約200 nm。

如果LOU064在藥物配製物中以奈米顆粒的形式存在，則口服投與較佳的是以約25 mg至約100 mg的劑量每日兩次，更較佳的是以約100 mg的劑量每日兩次。

如果LOU064在藥物配製物中以微米顆粒的形式存在，則平均粒度可為1 – 5 µm或者較佳的是1.0 – 1.5 µm。較佳的是，LOU064的平均粒度可為1.1至1.3 µm。

如果LOU064在藥物配製物中以微米顆粒的形式存在，則口服投與較佳的是以約25 mg至約100 mg的劑量每日兩次，例如以約25 mg的劑量每日兩次。

在較佳的實施方式中，多分散指數（PI）在0.01和0.5之間，更較佳的是在0.1和0.2之間，特別地0.12 – 0.14。較佳的粒度分佈示於圖5。

上述平均粒度係強度加權的。平均粒度可以藉由動態光散射確定。較佳的是，平均粒度係藉由光子相關光譜法（PCS）確定的。特別地，可以使用來自英國瑪律文帕納科有限責任公司（Malvern Panalytical Ltd.）的設備「Zetasizer Nano ZS」7.13版用於確定平均粒度。

較佳的是，在純化水（1 : 10）中使用0.1 mM NaCl溶液作為濕分散方法進行測量，其中衰減指數係2 – 9，特別地5。較佳的是在25°C進行測量。測量系統的另外較佳的設置如下： 比色皿：一次性定量比色杯 計數速率（kcPs）：315 持續時間：60 sec 測量位置（mm）：4.65。

在本發明之一個實施方式中，LOU064組成物按照常規程序配製成適用於人類口服投與的藥物組成物。通常，用於口服投與的組成物係膠囊劑或片劑。

在一個實施方式中，LOU064的藥物組成物/配製物可以根據在美國申請案號63/141558或其家族成員（公開的PCT WO 2022/162513）中揭露的配製物進行配製，該申請藉由引用併入本文。

根據本發明，口服投與的合適的藥物組成物包含LOU064和黏合劑。

合適的黏合劑包括聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧乙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇、蟲膠、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、聚乙二醇-丙二醇共聚物、或其混合物。較佳的是，黏合劑係聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物。

LOU064和黏合劑的重量比可為約3 : 1至約1 : 3；例如約3 : 1，約2 : 1，約1 : 1，較佳的是LOU064和黏合劑的重量比係約2 : 1或約1 : 1。

較佳的是，口服投與的合適的藥物組成物包含LOU064、黏合劑和界面活性劑。

合適的界面活性劑包括十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鉀、十二烷基硫酸銨、十二烷基醚硫酸鈉、聚山梨醇酯、全氟丁烷磺酸鹽、磺基琥珀酸二辛酯或其混合物。較佳的是，界面活性劑係十二烷基硫酸鈉。

LOU064、黏合劑和界面活性劑的重量比係約2 : 1 : 0.5，或約2 : 1 : 0.1，或約2 : 1 : 0.08，或約2 : 1 : 0.05，或約2 : 1 : 0.04，或約2 : 1 : 0.03，或約2 : 1 : 0.02。較佳的是，LOU064、黏合劑和界面活性劑的重量比係約2 : 1 : 0.08或約1 : 1 : 0.05。

在特別較佳的實施方式中，口服投與的合適的藥物組成物包含LOU064、黏合劑和界面活性劑，其中黏合劑係聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物（共聚維酮），並且界面活性劑係十二烷基硫酸鈉（SLS），並且其中LOU064、共聚維酮和SLS的重量比係約2 : 1 : 0.08。另外特別較佳的是LOU064在該藥物組成物中以奈米顆粒的形式存在，較佳的是具有藉由PCS測量的在約100 nm和約200 nm之間的平均粒度。

使用 LOU064 或其藥學上可接受的鹽或其結晶形式治療或預防 HS 之方法。

揭露了用於在有需要的受試者中治療或預防HS的LOU064或其藥學上可接受的鹽之方法，該等方法在本文中包括投與受試者治療有效劑量的LOU064或其藥學上可接受的鹽。用於在所揭露的方法中使用的LOU064或其藥學上可接受的鹽可以在體外、離體使用，或摻入藥物組成物中並在體內投與，以治療HS患者（例如，人類患者）。

適當的劑量將根據例如LOU064的特定的藥學上可接受的鹽、LOU064的特定的多型性形式、患者體重、投與方式、藥物組成物、以及所治療病症的性質和嚴重程度、以及受試者所經歷的先前治療的性質而變化。最終，主治醫療保健提供者將決定用於治療每個單獨受試者的LOU064的量。在一些實施方式中，主治醫療保健提供者可以投與低劑量的LOU064並觀察患者的響應。

在本揭露之一個實施方式中，將LOU064或其藥學上可接受的鹽以每日約50 mg至約200 mg的劑量口服投與。

在本揭露之一個實施方式中，將LOU064或其藥學上可接受的鹽以約25 mg每日兩次至約100 mg每日兩次，例如約25 mg每日兩次（BID）、約50 mg BID或約100 mg BID的劑量口服投與。

在另一個實施方式中，將LOU064以約25 mg的劑量每日兩次口服投與。

在另一個實施方式中，將LOU064以約100 mg的劑量每日兩次口服投與。

使用本揭露之藥物組成物的療法的持續時間將根據待治療的疾病或障礙的嚴重程度以及每個單獨受試者的病症和個人響應而變化。在一些實施方式中，向受試者短期投與LOU064，例如長達1週、例如長達2週、例如長達4週、例如長達12週、例如長達16週、例如長達24週。

在一些其他實施方式中，較佳的是向受試者長期投與LOU064（例如在總持續時間無限制使用LOU064，只要疾病存在就可以使用），例如至少6個月，例如持續超過1年、2年、3年、4年、10年。LOU064或其藥學上可接受的鹽可能使用長達5年、10年、15年、20年或終生。在較佳的實施方式中，根據本發明的用LOU064的治療係慢性治療。

HS係一種慢性、炎性、瘢痕形成病症，主要累及人體腋窩、腹股溝、乳房下、生殖器肛門和會陰區的擦爛皮膚。它也被稱為逆性痤瘡。三種診斷標準可確定HS的診斷：典型的病變（在早期原發性病變中的深部疼痛結節[盲]癤子，或在繼發性病變中的膿腫、竇引流、橋連瘢痕和「墓碑」開放性粉刺）；典型的分佈（腋窩、腹股溝、生殖器、會陰和肛周區域，臀部以及乳房下和乳房間區域；以及慢性和復發（Margesson和Danby (2014) Best Practices and Res. Clin. Ob. And Gyn [臨床婦產科最佳實踐與研究] 28:1013-1027）。HS的身體範圍可以使用赫爾利（Hurley）的臨床分期進行分類，如下 表 1所示：

I 期	僅膿腫（單發或多發），無竇道和瘢痕化（瘢痕形成）
II 期	膿腫（單發或多發），伴有竇道形成或瘢痕化，單個或多個遠距的病變（例如，相距 ＞ 10 cm）
III 期	彌漫性或近乎彌漫性累及，或整個區域有多個相互連通的竇道或膿腫

[ 表 1] ：HS的赫爾利分期。實際上，患赫爾利III期的患者可能具有已耗盡的III期，但仍具有活動性I期或II期病變。

HS由毛囊堵塞、導管破裂和繼發性炎症組成。患者首先經歷毛囊導管的堵塞，隨著時間的推移，這會導致導管洩漏且水平破裂至真皮。當毛囊-毛囊皮脂腺（FPSB）修復失敗時，毛囊碎片會刺激三個反應，從而開始HS病程。首先係由先天免疫系統觸發的炎性響應，引起化膿和組織破壞，並導致異物反應和廣泛瘢痕形成。第二反應導致上皮化的竇，其可能從衍生自FPSB單元的幹細胞發展而來，該等幹細胞在由炎性響應引起的破壞中倖存下來。第三，在大多數情況下產生侵入性增生性凝膠團，其由含有炎性細胞的凝膠組成，並且據推測係上述上皮化元件的先質。（參見Margesson和Danby (2014)）。如本文所使用的，短語「減緩HS疾病進展」係指降低上述HS疾病病程的任何方面、特別是炎性響應的進展率。在本揭露之一些實施方式中，用LOU064的治療減緩HS疾病進展。

患者中HS的復發包括丘疹、膿皰或炎性結節、疼痛和瘙癢、膿腫、引流及其任何組合的發展。如本文所使用的，「HS紅腫塊」（等）被定義為膿腫和炎性結節計數（AN）相對於基線至少增加25%，最小增加兩個AN。

在本揭露的一些實施方式中，根據所揭露的方法用LOU064的治療預防HS紅腫塊，降低HS紅腫塊的嚴重程度，和/或降低HS紅腫塊的頻次。在一些實施方式中，當根據所揭露的方法治療HS患者群體時，在前16週的治療期間少於5%、少於10%、少於15%、或少於20%經歷紅腫塊。

如本文所使用的，短語「降低HS紅腫塊的嚴重程度」等表示降低HS紅腫塊的強度，例如減少膿腫和/或炎性結節的數量和/或大小，降低特定紅腫塊成分的強度（例如減少膿腫和/或炎性結節的數量、大小、厚度等，減少皮膚刺激程度（瘙癢、疼痛）等），和/或減少紅腫塊（或其成分）存在的時間。

如本文所使用的，短語「降低HS紅腫塊的頻次」等表示減少HS紅腫塊的發生率，例如，減少膿腫和/或炎性結節的發生率。藉由降低HS紅腫塊的頻次，患者將經歷更少的HS復發。可以藉由隨時間推移監測患者來評估紅腫塊的發生率，以確定紅腫塊患病率是否降低。

如本文所使用的，短語「防止HS紅腫塊」表示消除將來的HS紅腫塊和/或紅腫塊組分。

可以使用各種已知的測量HS疾病狀態和/或HS臨床響應的方法和工具來評估HS治療的有效性。一些實例包括例如，赫爾利分期、嚴重程度評估評分系統（SAHS）、賽多利斯（Sartorius）評分、改良型賽多利斯評分、HS醫師整體評估（HS-PGA）評分、用於評定皮膚相關疼痛或皮膚瘙癢的視覺模擬量表（VAS）或數位評定量表（NRS）、皮膚病生活品質指數（DLQI）、基於膿腫和炎性結節的總和的HS臨床響應（HiSCR：HiSCR50、HiSCR75或HiSCR90）、簡化的HiSCR、EuroQuol-5D（EQ5D）、醫院焦慮抑鬱量表、醫療資源利用率、化膿性汗腺炎嚴重程度指數（HSSI）、工作效率指數（WPI）、發炎的體表面積（BSA）、逆性痤瘡嚴重程度指數（AISI）等（參見，例如Deckers和Prens (2016) Drugs [藥物] 76:215-229；Sartorius等人. (2009) Br. J. Dermatol [英國皮膚病學雜誌] 161:831-39；Chiricozzi等人 (2015) Wounds [傷口] 27(10):258-264）。在一些實施方式中，本文揭露的本發明方法的有效性可以藉由如下評估：HS醫師整體評估（HS-PGA）、嚴重程度評估得分（SAHS）、評分數位評定量表（NRS）（瘙癢或疼痛）、皮膚病生活品質指數（DLQI）、基於膿腫和炎性結節的總和的HS臨床響應（HiSCR即HiSCR50、HiSCR75或HiSCR90）、和/或簡化的HiSCR。較佳的是，如本文揭露的HS治療的有效性可以藉由如下評估：基於膿腫和炎性結節的總和的HS臨床響應（HiSCR即HiSCR50、HiSCR75或HiSCR90）、和/或簡化的HiSCR。

在一些實施方式中，HS患者對HS治療產生響應，實現HiSCR。在一些實施方式中，當根據所揭露的方法治療HS患者群體時，到第16週，至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、或至少70%實現以下中的至少一項： -   HiSCR50； -   HiSCR75； -   HiSCR90；或 -   簡化的HiSCR（sHiSCR）；較佳的是2HiSCR。

在其他實施方式中，如本文揭露的HS治療的有效性可以藉由到治療的第16週，所治療的患者（即對用本發明之化合物進行HS治療實現HiSCR響應（HiSCR即HiSCR50、HiSCR75、HiSCR90或sHiSCR響應）的患者）的響應率與安慰劑治療的患者的響應率之間的差異來測量。在一些實施方式中，如藉由HiSCR（HiSCR50、HiSCR75、HiSCR90或sHiSCR）測量的，在響應率方面的該差異為至少15%、至少25%、至少30%或至少35%。

對於治療響應，較佳的評分系統係HiSCR（HiSCR50、HiSCR75或HiSCR90）、簡化的HiSCR、疼痛或皮膚瘙癢NRS（例如疼痛NRS30或皮膚瘙癢NRS30）、嚴重程度評估評分系統（SAHS）、HS-PGA、炎性病變計數（膿腫、炎性結節和/或引流瘺管的計數）、ISH4以及DLQI。

化膿性汗腺炎臨床響應（HiSCR）係對HS治療的臨床響應的量度。對治療的HiSCR50響應（與基線相比）如下：1) 膿腫和炎性結節減少至少50%（AN50），和 2) 膿腫的數量沒有增加，以及 3) 引流瘺管的數量沒有增加。

在一些實施方式中，HS患者對HS治療產生響應，實現HiSCR50。

在一些實施方式中，當根據所揭露的方法治療HS患者群體時，到治療的第16週，至少40%、至少50%、至少60%、或至少70%實現HiSCR50。

如本文所用，「簡化的HiSCR」或「sHiSCR」係指當評估病變進展時不包括膿腫計數（相對於基線）的改良型HiSCR。在較佳的實施方式中，HS患者對HS治療產生響應，實現簡化的HiSCR。在一些實施方式中，當根據所揭露的方法治療HS患者群體時，到治療的第16週，至少40%、至少50%、至少60%、或至少70%實現簡化的HiSCR。

對治療的HiSCR75響應（與基線相比）如下：1) 膿腫和炎性結節減少至少75%，和 2) 膿腫的數量沒有增加，以及 3) 引流瘺管的數量沒有增加。

對治療的HiSCR90響應（與基線相比）如下：1) 膿腫和炎性結節減少至少90%，和 2) 膿腫的數量沒有增加，以及 3) 引流瘺管的數量沒有增加。

在較佳的實施方式中，HS患者對HS治療產生響應，實現HiSCR75或HiSCR90。

在一些實施方式中，當根據所揭露的方法治療HS患者群體時，到治療的第16週，至少40%、至少50%、至少60%、或至少70%實現HiSCR75。

在一些實施方式中，當根據所揭露的方法治療HS患者群體時，到治療的第16週，至少40%、至少50%、至少60%、或至少70%實現HiSCR90。

可以使用數位評定量表（NRS）評估疼痛。在一些實施方式中，HS患者對HS治療產生響應，實現改進的疼痛NRS。疼痛NRS30定義為基線評分為3或更高的患者相比於基線在皮膚疼痛的患者整體評估（PGA）中與基線相比疼痛減輕至少30%，並且降低至少1個單位。在一些實施方式中，HS患者對HS治療產生響應，實現NRS30。在一些實施方式中，當根據所揭露的方法治療HS患者群體時，到治療的第16週，至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、或至少60%實現NRS30。在該實施方式的較佳方面，當根據所揭露的方法治療HS患者群體時，到治療的第16週，至少30%實現NRS30。在一些實施方式中，響應於根據所要求保護的方法的治療，該患者早在初始給藥後1或2週就經歷疼痛的減輕（如藉由VAS或NRS，較佳的是NRS測量的）。

嚴重程度評估評分系統（SAHS）描述於Hassam等人 JAMA Dermatol[美國醫學會雜誌皮膚病學] (2018), 154(3): 330-335中。可以藉由SAHS評分評估HS的嚴重程度，為此對以下專案進行了調查：累及區域的數量（左腋窩、右腋窩、左乳房下、右乳房下、乳房間或胸部、腹部、陰阜、左腹股溝、右腹股溝、生殖器，肛周或會陰、左臀肌、右臀肌等 [例如，頸部、耳後]），除瘺管（ILOF）之外的炎性和/或疼痛性病變的數量，以及瘺管的數量。該等醫師評定的項目藉由2個患者報告的項目完成：詢問患者在過去4週內新癤子或現有癤子紅腫塊爆發的數量，並在數值評定量表上評估其在日常活動（例如，坐著、移動或工作）中最有症狀病變的當前疼痛嚴重程度（NRS）。SAHS評分係上面所有收集的資訊的綜合評分。輕度HS的定義係SAHS評分為4或更低。中度HS的定義係SASH評分為5到8，重度HS的定義係SASH評分為9或更高。

在一些實施方式中，HS患者對HS治療產生響應，實現改進的SAHS評分。在一些實施方式中，HS患者對HS治療產生響應，實現SAHS評分與基線相比降低至少一分。在其他實施方式中，HS患者對HS治療產生響應，實現SAHS評分與基線相比降低至少兩分的或降低至少3分。較佳的是，在用LOU064治療之前，SAHS評分在基線處為至少4。

國際化膿性汗腺炎嚴重程度評分系統（IHS4）係一種經臨床驗證的工具，用於動態評估HS的嚴重程度，可以用於臨床試驗或實際情況中（Zouboulis等人 (2017); Br. J. Dermatol.[英國皮膚病學雜誌] ;177(5): 1401-9.）。根據該工具，HS的嚴重程度藉由按照以下方案將單個HS病變相加來評估： 結節數量 × 1 + 膿腫數量 × 2 + 排泄隧道（瘺管/鼻竇）數量 × 4 然後HS的嚴重程度定義為： 輕度HS：≤ 3分 中度HS：4–10分 重度HS：≥ 11分 HS病變的定義如下：結節（炎性結節）係直徑 ＞ 10 mm的隆起、三維、圓形、浸潤性病變。膿腫係直徑 ＞ 10 mm的觸痛但波動的團塊，周圍有紅斑區域；膿腫的中間有膿。排泄隧道係一個隆起的、觸痛的但波動的縱向團塊，其長度和深度可變，終止於皮膚表面，並且有時滲出液體。瘺管和鼻竇係隧道的實例。

在一些實施方式中，HS患者實現改進的IHS4評分（即降低）。

在一些實施方式中，HS患者對HS治療產生響應，實現IHS4評分與基線相比降低至少兩分。在其他實施方式中，HS患者對HS治療產生響應，實現IHS4評分與基線相比降低至少3分或降低至少4分。

DLQI係最成熟的皮膚病生活品質檢測工具。它由有關在過去一週皮膚疾病對感覺和日常生活活動不同方面的影響的問題組成。每個問題的評分為從0（根本沒有）至3（非常多）。最高分數總計30分，其中0–1被視為對患者的生活無影響，2–5為影響小，6–10為影響中度，11–20為影響非常大，且21–30為影響極大。（參見Finlay和Khan (1994) Clin Exp Dermatol [臨床實驗皮膚病學] 19:210–16）。在一些實施方式中，HS患者對HS治療產生響應，實現改進的DLQI。

在一些實施方式中，響應於根據所要求保護的方法的治療，如藉由標準CRP測定法或高敏感性CRP（hsCRP）測定法測量的，患者早在初始給藥後1或2週就經歷CRP的降低。如本文所使用的，「C反應蛋白」和「CRP」係指血清C反應蛋白，一種通常用作對炎症的急性期響應的指標的血漿蛋白。血漿中的CRP水平能以任何濃度給出，例如mg/dl、nmol/L。可藉由多種標準測定法來測量CRP水平，例如放射免疫擴散、電免疫測定法、免疫比濁法、ELISA、比濁法、螢光偏振免疫測定法和雷射濁度法。CRP測試可採用標準CRP測試或高敏感性CRP（hs-CRP）測試（即，使用雷射濁度法能夠測量樣本中低水平的CRP的高敏感性測試）。可以從各種公司購買用於檢測CRP水平的套組，例如凱爾生物技術公司（Calbiotech, Inc）、開曼化學公司（Cayman Chemical）、羅氏診斷公司（Roche Diagnostics Corporation）、阿巴酶公司（Abazyme）、貝林公司（DADE Behring）、亞諾法公司（Abnova Corporation）、安尼亞拉公司（Aniara Corporation）、生物定量公司（Bio-Quant Inc.）、西門子醫療診斷公司（Siemens Healthcare Diagnostics）等。

賽多利斯HS評分（也稱為HS評分或HSS）係藉由計數HS患者中的累及區域、結節和竇道而得出的。（Sartorius等人 (2003) Br J Dermatol[英國皮膚病學雜誌] 149:211–13）。改良型賽多利斯HS評分係藉由略微簡化HSS原始版本使其更實用的修正版本，例如，評分中包括的具體病變更少，改變針對每個參數給出的分數的數量等（Sartorius等人 (2009) Br. J Dermatol. [英國皮膚病學雜誌] 161:831-839）。在一些實施方式中，HS患者對HS治療產生響應，實現改進的改良型賽多利斯HS。

HS醫師整體評估（HS-PGA）係基於HS病變（即，膿腫、引流瘺管、炎性結節、和非炎性結節）數量的6級評價量表（評分範圍為從0至5）。(Kimball AB, Kerdel F, Adams D 等人 Adalimumab for the treatment of moderate to severe hidradenitis suppurativa: a parallel randomized trial [阿達木單抗治療中度至重度化膿性汗腺炎：一項平行隨機試驗]. Ann InternMed [內科學年鑒] 2012; 157: 846–855）。在一些實施方式中，HS患者對HS治療產生響應，實現改進的HS-PGA。在一些實施方式中，HS患者對HS治療產生響應，實現HS-PGA評分相比於基線降低至少2分。較佳的是，在用LOU064治療之前，HS-PGA評分在基線處為至少3。

在一些實施方式中，當根據所揭露的方法治療HS患者群體時，到第16週對治療有響應的患者（例如，到第16週實現HiSCR（例如HiSCR50；HiSCR75或HiSCR90）或簡化的HiSCR的患者）的至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%在治療結束後3個月或治療結束後6個月或治療結束後12個月具有持續響應。在該實施方式的另一方面，到第16週對治療有響應的患者（例如，到第16週實現HiSCR（例如HiSCR50；HiSCR75或HiSCR90）或簡化的HiSCR的患者）的至少40%或至少50%在治療結束後3個月具有持續響應。較佳的是，到第16週對治療有響應的患者（例如，到第16週實現HiSCR（例如HiSCR50；HiSCR75或HiSCR90）或簡化的HiSCR的患者）的至少70%在治療結束後3個月具有持續響應。如本文所用，術語「持續的」意指在給定時間基本上維持結果或目標（例如，疼痛減輕、炎症減輕）。

病變相關的瘙癢可以藉由患者調查來評估。要求患者將病變相關的瘙癢從0（無瘙癢）至10（更糟的可能瘙癢）進行評分。在一些實施方式中，當根據所揭露的方法治療HS患者群體時，瘙癢評分改進至少2分，較佳的是至少3分。此外，當與安慰劑組比較時，治療組與安慰劑組之間的差異為至少1分。

病變相關的瘙癢也可以藉由瘙癢數值量表（NRS）來評估。絕大多數HS患者報告有瘙癢（Fernandez等人 (2021) Itch and pain by lesion morphology in hidradenitis suppurativa patients [化膿性汗腺炎患者按病變形態的瘙癢和疼痛]. Int J Dermatol. [國際皮膚病學雜誌]; 60(2):e56-e59）。NRS係視覺模擬量表（VAS）的分段數字版本，其中受訪者選擇一個最能反映其皮膚病相關瘙癢的強度的整數（11分量表中的0-10整數）（Nguyen等人 (2021), . J Eur Acad Dermatol Venereol. [歐洲皮膚性病學會雜誌] 2021年1月;35(1):50-61）。在一些實施方式中，HS患者對HS治療產生響應，實現改進的皮膚NRS。瘙癢NRS30定義為皮膚瘙癢比基線減少至少30%。在一些實施方式中，HS患者對HS治療產生響應，實現皮膚NRS30。在一些實施方式中，當根據所揭露的方法治療HS患者群體時，到治療的第16週，至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、或至少60%實現皮膚NRS30。在該實施方式的較佳方面，當根據所揭露的方法治療HS患者群體時，到治療的第16週，至少30%實現皮膚NRS30。在一些實施方式中，響應於根據所要求保護的方法的治療，該患者早在初始給藥後1或2週就經歷皮膚瘙癢的減輕（如藉由皮膚NRS測量的）。

由病變引流引起的氣味可以藉由患者調查來評估。要求患者將由病變引流所引起的氣味從1（無氣味）、2（少量氣味）、3（中度氣味）到4（大量氣味）進行評分。在一些實施方式中，當根據所揭露的方法治療HS患者群體時，瘙癢評分改進至少1分，較佳的是至少2分。此外，當與安慰劑組比較時，治療組與安慰劑組之間的差異為至少1分。

HS對完成工作能力的影響可以藉由患者調查來評估。要求患者將HS影響完成工作的能力的程度從1（完全沒有）、2（一點）、3（中等）、4（很大）到5（無法完成任何工作）進行評分。在一些實施方式中，當根據所揭露的方法治療HS患者群體時，瘙癢評分改進至少1分，較佳的是至少2分。此外，當與安慰劑組比較時，治療組與安慰劑組之間的差異為至少1分。 安全性：

在I期臨床研究中已經證明以高達600 mg的單次劑量並且進一步以100 mg b.i.d.持續長達18天的LOU064的短期安全性。然而，此時沒有關於長期安全性（即超過52週）的可用的數據。

考慮到用共價不可逆的BTK抑制劑依伏替尼和托來布替尼觀察到的劑量限制的副作用，在II期臨床研究中以75 mg b.i.d.的劑量的依伏替尼已經顯示劑量限制的肝酶升高，並且托來布替尼顯示劑量限制的腹瀉（Becker A.等人, 2019, Clin Transl Sci [轉化科學]; 13,325-336; Montalban X.等人, 2019, N Engl J Med [新英格蘭醫學雜誌]; 380(25): 2406-17, Smith P.F.等人, 2019, ACTRIMS論壇, 2019年2月28日, P072），鼓舞人心的是即使在延長的時間段（長達52週）以100 mg b.i.d.的較高劑量服用LOU064，也沒有看到該等不良事件的發病率有意義的增加。特別地，在延長的時間段（長達52週），以100 mg b.i.d.的劑量的LOU064不會誘導任何劑量限制的肝酶升高以及其他脫靶影響。因此，LOU064適於長期治療。

因此，本發明之一個目的係用於在所述之方法中使用的LOU064，其中到治療的第12週、第24週或第52週，丙胺酸胺基轉移酶（ALT）、天冬胺酸胺基轉移酶（AST）和脂肪酶的水平與在療法開始時的基線水平相比變化不超過10%。

因此，特別令人驚訝的是，與其他BTK抑制劑相比，特別地與阿卡替尼相比，尤其當在延長的時間段維持治療時，LOU064不僅有效地治療HS，而且還具有更好的安全性特徵。例如，目前批准的主要用於治療血液惡性腫瘤的BTK抑制劑（依魯替尼、阿卡替尼和澤布替尼）具有已知的安全性阻礙。主要安全性阻礙包括感染，對血小板功能（出血的風險）的影響，以及血細胞減少。一或多種批准的BTKi的其他安全性擔憂包括心律失常（心房纖維性顫動和撲動）以及僅對於依魯替尼的心臟衰竭和高血壓。

因此，在本發明之較佳的實施方式中，用於在治療HS中使用的LOU064或其藥學上可接受的鹽用於長期治療。術語長期治療表明LOU064或其藥學上可接受的鹽在延長的時間段使用。例如，LOU064或其藥學上可接受的鹽可以安全使用超過6個月、10個月、1年、2年、3年、4年、10年。LOU064或其藥學上可接受的鹽可能使用長達2年、5年、10年、15年、20年或終生。

在一個實施方式中，LOU064不僅有效地治療HS，而且具有安全性特徵，其包括以下特徵中的一或多個： -   沒有臨床相關的感染風險的增加， -   沒有臨床相關的重度出血的增加， -   沒有臨床相關的肝酶升高；  允許這種長期治療。 組合：

用於在所揭露的方法中使用的藥物組成物還可以含有用於治療特定靶向障礙的其他治療劑。例如，藥物組成物還可以包括抗炎劑。此類另外的因子和/或藥劑可以包括在藥物組成物中，以與本文所述之LOU064一起產生協同作用。

在HS的治療期間，各種療法可以有益地與LOU064組合。

因此，LOU064可以與一或多種其他治療劑同時投與或在治療劑之前或之後投與。用於在本發明之方法中使用的LOU064可以藉由與其他藥劑相同或不同的投與途徑分開投與，或在相同的藥物組成物中一起投與。

在一個實施方式中，本發明關於在受試者中治療或預防HS之方法，該方法包括向受試者投與治療有效劑量的LOU064和至少一種其他治療劑，作為組合製劑用於在療法中同時的、分開的或順序的使用。視需要，用於在本發明之方法中使用的藥物組成物可以包含如上所述之藥學上可接受的賦形劑。

用於在本發明之方法中使用的作為組合製劑提供的產品包括組成物，該組成物包含LOU064和一起在相同藥物組成物中的一或多種其他治療劑，或LOU064和呈分開形式（例如，呈套組的形式）的一或多種其他治療劑。

在一個實施方式中，本發明提供了用於在本發明之方法中使用的套組，該套組包含兩種或更多種分開的藥物組成物，其中至少一種含有LOU064或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，該套組包含用於分別保留所述組成物的裝置（如容器、分開的瓶子、或分開的箔包）。這種套組之實例係泡罩包裝，如典型地用於片劑、膠囊及類似物的包裝。

本發明之套組可以用於投與不同劑型（例如，口服和腸胃外），用於以不同劑量間隔投與單獨的組成物或用於相互滴定單獨的組成物。為了有助於依從性，本發明之套組典型地包含用於投與的用法說明書。

在本發明之組合療法中，LOU064和其他治療劑可以由相同或不同的製造商製造和/或配製。此外，LOU064和另一種治療劑可以一起形成組合療法：(i) 在將組合產品釋放給醫師之前（例如，在包含用於在本發明之方法中使用的化合物和其他治療劑的套組的情況下）；(ii) 在投與前不久，由醫師自己（或在醫師的指導下）進行；(iii) 在患者自身中，例如在順序投與LOU064和其他治療劑期間。

因此，本發明提供了LOU064或其藥學上可接受的鹽用於治療或預防HS之用途，其中該藥物被製備用於與另一種治療劑一起投與。本發明還提供了另一種治療劑用於治療或預防HS之用途，其中該藥物係投與的LOU064或其藥學上可接受的鹽。

本發明還提供了LOU064或其藥學上可接受的鹽，用於在治療或預防HS之方法中使用，其中所述化合物被製備用於與另一種治療劑一起投與。本發明還提供了用於在治療或預防HS之方法中使用的另一種治療劑，其中該另一種治療劑被製備用於與LOU064或其藥學上可接受的鹽一起投與。

本發明還提供了LOU064或其藥學上可接受的鹽，用於在治療或預防HS之方法中使用，其中所述化合物與另一種治療劑一起投與。本發明還提供了用於在治療或預防HS的方法中使用的另一種治療劑，其中該另一種治療劑與LOU064或其藥學上可接受的鹽一起投與。

本發明還提供了LOU064或其藥學上可接受的鹽用於在需要此類治療和/或預防的患者中治療和/或預防HS的用途，其中該患者先前（例如，24小時內）已經用另一種治療劑治療。本發明還提供了另一種治療劑用於在有需要的患者中治療或預防HS之用途，其中該患者先前（例如，24小時內）已經用LOU064或其藥學上可接受的鹽治療。

此類組合療法包括局部治療（霜劑[非甾體或甾體]、洗劑、抗菌劑），全身性治療（例如，使用生物製劑、抗生素或化學物質），抗菌劑，光動力療法，以及外科手術干預（雷射、引流或切開、切除）。

口服抗生素之實例係四環素和克林達黴素和利福平。

用於與LOU064一起使用的局部HS藥劑之非限制性實例包括過氧化苯甲醯，局部類固醇霜劑，胺基糖苷類組中的局部抗生素，如克林達黴素、正大黴素和紅黴素，間苯二酚霜劑，碘洗刷液，和氯己定。

與LOU064一起用於全身性治療中使用的HS藥劑之非限制性實例包括IL-17拮抗劑（艾塞吉珠單抗、布洛魯單抗、蘇金單抗、CJM112），以及IL17A/F拮抗劑（如比美吉珠單抗）或IL17C拮抗劑（如MOR106）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）阻斷劑（如Enbrel®（依那西普）、Humira®（阿達木單抗）、Remicade®（英夫利昔單抗）和Simponi®（戈利木單抗））、介白素12/23阻斷劑（如Stelara®（優特克單抗）、他索西替尼（tasocitinib）和布瑞吉努單抗）、IL-23阻斷劑（如谷瑟庫單抗、替曲吉珠單抗和利散吉珠單抗）、p19抑制劑、PDE4抑制劑（如阿普斯特或Otezla®或其他如羅氟斯特）、補體途徑抑制劑（如因子B抑制劑）（例如，揭露於WO 2015/009616中的化合物或LNP023（也稱為4-((2 S,4 S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基)-1 H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸））、C5a抑制劑（如IFX-001或韋洛利單抗（vilobelimab）或CCX168（也稱為阿伐可泮）或BDB001）、IL-1拮抗劑（卡那吉努單抗、格沃吉珠單抗、利那西普、阿那靳雷或貝邁奇單抗）、或雙特異性抗體（如MAS825或魯吉珠單抗（IL-1b和IL-1a））、炎症小體抑制劑（如NLRP3和NLRP5抑制劑）、CXCR1/2抑制劑、IL-18拮抗劑、IL-6拮抗劑、IL-36拮抗劑、CD20拮抗劑、CTLA4拮抗劑、IL-8拮抗劑、B細胞耗竭劑（特別是CD20拮抗劑，如利妥昔單抗），以及BAFF-R（如伊利尤單抗）和CD40拮抗劑（如伊思卡單抗（Iscalimab）（CFZ533））、IL-21拮抗劑、IL-22拮抗劑、IL-36或IL-36R拮抗劑、GCSF抑制劑、VEGF拮抗劑、CXCL拮抗劑、MK-2抑制劑（如尊森美替尼（zunsemetinib））、IRAK4抑制劑或IRAK4降解劑（如SAR44656）、LTA4H抑制劑、S1P抑制劑、BTK抑制劑、SYK抑制劑（如福坦替尼）、MMP拮抗劑、和防禦素拮抗劑（例如，受體誘餌、拮抗性抗體等）、以及廣譜口服JAK抑制劑（pan-JAKi）或更具特異性的TYK2或JAK 1、JAK2或JAK 3抑制劑（更具特異性的/選擇性的JAK/TYK抑制劑包括例如變構抑制劑（如德卡伐替尼（deucrayacitinib）或催化抑制劑）。

在HS治療期間，用於與LOU064組合使用的另外的HS藥劑包括維甲酸（如阿維A（例如，Soriatane ®）和異維A酸（isotretinoin））、免疫系統抑制劑（例如，雷帕黴素、T細胞阻斷劑[例如，Amevive®（阿來西普（alefacept））和Raptiva®[依法利珠單抗（efalizumab）]）、環孢素、胺甲蝶呤、麥考酚酸𠰌啉乙酯、黴酚酸、來氟米特（leflunomide）、他克莫司（tacrolimus）等）、羥基脲（例如，Hydrea®）、柳氮磺胺吡啶、6-硫鳥嘌呤、富馬酸酯（例如，富馬酸二甲酯和富馬酸酯）、咪唑硫嘌呤、秋水仙鹼、順式維甲酸、類固醇、皮質類固醇、瑟托利珠單抗（certolizumab）、莫美他松、羅格列酮、皮利酮、肉毒桿菌素、氟羥強的松龍、IFX-1（InflaRx）、LY-3041658（禮來公司（Eli Lilly））、TE-2232（Immunwork）、NSAID、COX抑制劑，麻醉處方藥、酮洛芬、可待因、加巴噴丁、普瑞巴林芬太尼、抗生素（局部、口服、IV）（例如，克林達黴素、利福平、四環素、沙瑞環素、去氧羥四環素、米諾四環素、賴甲四環素、甲氧苄胺嘧啶-磺胺甲基異㗁唑、紅黴素、頭孢克松、莫西沙星、甲硝噠唑，單獨或組合使用）、皮質類固醇（可注射或口服）、抗雄激素/激素療法（口服避孕藥、螺甾內酯、非那雄胺、度他雄胺、孕酮IUD、乙酸賽普龍、乙炔基雌二醇、孕二烯酮、諾孕酯、地索高諾酮、屈螺酮、螺甾內酯）、丙酮特安皮質醇、MEDI8968、羥氯喹、二胺苯碸、二甲雙胍、阿達帕林、壬二酸和鋅。

用於在所揭露的套組、方法和用途中使用的較佳組合包括PDE4i和JAKi，以及抗生素（全部口服）。

用於組合使用的JAK抑制劑之實例係BMS986165、INCB054707、盧梭替尼、阿布西替尼、托法替尼和巴瑞替尼。JAK抑制劑之其他實例係揭露於WO 2017/089985、WO 2018/055550和WO 2018/055551中的化合物。

熟悉該項技術者將能夠辨別上述HS藥劑的適當劑量，以與LOU064共同遞送。

當與CYP3A抑制劑，尤其是強CYP3A抑制劑，例如強CYP3A4抑制劑一起投與時，預計LOU064口服藥物暴露可能增加幾倍。同樣，CYP4A（例如CYP3A4）的強誘導劑可以顯著減少暴露並且導致LOU064的功效降低。LOU064的該等特性不僅與HS的治療相關，而且與任何BTK誘導的病症相關。強CYP3A抑制劑或CYP3A誘導劑根據FDA 2020指南定義。因此，強CYP3A抑制劑（例如CYP3A4抑制劑）係與單獨投與LOU064相比，與LOU064共同投與導致曲線下面積（AUC）增加超過5倍或清除率降低超過80%的抑制劑。強CYP3A誘導劑（例如強CYP3A4誘導劑）係與單獨投與LOU064相比，與LOU064共同投與後AUC降低80%或更多（例如降低85%、90%、95%）的誘導劑。

與強CYP3A抑制劑和/或誘導劑（例如強CYP3A4抑制劑和/或誘導劑）伴隨投與可能引起LOU064藥物暴露的實質性變化，並且應避免。強CYP3A4抑制劑包括選自以下的藥物：波普瑞韋、克拉黴素、可比司他、考尼伐坦、丹諾普韋/利托那韋、地瑞納韋/利托那韋、埃替拉韋/利托那韋、艾代拉裡斯、茚地那韋、茚地那韋/利托那韋、艾妥可那唑、酮康唑、LCL161、洛匹那韋/利托那韋、米貝拉地爾、奈法唑酮、奈非那韋、泊沙康唑、利托那韋、沙奎那韋、沙奎那韋/利托那韋、特拉匹韋、泰利黴素、替拉那韋/利托那韋、醋竹桃黴素、達塞布韋鈉（Viekira pack）或/和伏立康唑。CYP3A4抑制劑還可以含有葡萄柚汁。

因此，在另一較佳的實施方式中，LOU064不與CYP3A4的強抑制劑和/或誘導劑（例如，如上文所定義的）伴隨投與。

進一步發現LOU064可以與口服避孕藥（如炔雌醇或左炔諾孕酮）共同投與且對口服避孕藥的暴露和功效沒有重大影響。因此，在較佳的實施方式中，LOU064與口服避孕藥共同投與。

作為共價不可逆的BTK抑制劑，LOU064藉由BTK的不可逆的抑制起作用，這被從頭蛋白質合成所抵消。因此，不希望受任何理論的束縛，據信，雖然在B細胞耗減後B細胞池的重構可能需要幾個月的時間，但BTK抑制後B細胞功能的恢復可以在中止後不久實現，特別地在數天內實現。因此，如果需要的話，可以迅速停止該療法，從而在出現無法預見的情況時，為臨床醫生和患者提供更容易和更快的反應能力。

尤其根據COVID-19大流行，B細胞耗減的患者具有更高的感染風險。此外，缺乏完全功能的適應性免疫響應可能導致更嚴重的病程。

然而，由於LOU064不會導致B細胞池的耗減，因此停止療法導致完全B細胞功能的快速恢復。這使患者和治療醫生有可能對傳染性疾病或疫苗接種需求，特別是用活疫苗和減毒疫苗的疫苗接種作出快速反應。

根據本發明，LOU064可以在感染期間（例如在COVID-19感染期間）投與。因此，LOU064投與可以在感染期間（例如在COVID-19感染期間）繼續進行。

較佳的是，LOU064在患有活動性感染（例如COVID-19）的患者中延遲投與，直到感染消退。

因此，本發明之一個實施方式涉及用於在治療HS中使用的LOU064，其中對急性感染或先前感染COVID-19的患者進行治療。

在另外的實施方式中，LOU064治療在COVID-19感染期間繼續進行。

在較佳的實施方式中，LOU064治療在COVID-19感染期間中斷並且在克服感染後繼續進行。

本發明之仍另外的實施方式涉及用於在治療HS中使用的LOU064，其中患者在LOU064療法期間接種疫苗。可替代地，患者可以在LOU064療法期間接種非活疫苗。在一個實施方式中，患者在LOU064療法期間（例如在LOU064療法開始後15天）接種四價流感疫苗、PPV-23疫苗或KLH新抗原疫苗。在該實施方式的一個方面，接受四價流感疫苗的患者，在疫苗接種後28天時，與基線相比，達到了定義為抗血球凝集素抗體滴度增加＞4倍的響應。在該實施方式的另一方面，接受PPV-23疫苗的患者，在疫苗接種後28天時，與基線相比，達到IgG滴度增加＞2倍。在又另一實施方式中，接受KLH新抗原疫苗的患者，在疫苗接種後28天時，達到T細胞依賴的抗體響應，如藉由抗KLH IgG和IgM滴度測量的。

本發明之另一實施方式涉及用於在治療HS中使用的LOU064，其中LOU064治療由於疫苗接種被中止，特別地其中LOU064治療被中止5-10天（例如7或8天），較佳的是在疫苗接種前6週中止並且在疫苗接種後繼續進行，例如在疫苗接種後5-20天、較佳的是5-10天或更較佳的是10-15天。在可替代的實施方式中，疫苗接種係用活疫苗和/或減毒疫苗的疫苗接種。在該實施方式的特定方面，在LOU064治療中止後（例如LOU064治療中止後5-10天或7或8天），患者接種四價流感疫苗、PPV-23疫苗或KLH新抗原疫苗。在該實施方式的一個方面，接受四價流感疫苗的患者，在疫苗接種後28天時，與基線相比，達到了定義為抗血球凝集素抗體滴度增加 ＞ 4倍的響應。在該實施方式的另一方面，接受PPV-23疫苗的患者，在疫苗接種後28天時，與基線相比，達到IgG滴度增加 ＞ 2倍。在又另一實施方式中，接受KLH新抗原疫苗的患者，在疫苗接種後28天時，達到T細胞依賴的抗體響應，如藉由抗KLH IgG和IgM滴度測量的。然後，LOU064治療在疫苗接種後第29天繼續開始。

便利地口服投與LOU064或其藥學上可接受的鹽。使用本揭露之藥物組成物的口服療法的持續時間將根據所治療疾病的嚴重程度和每個單獨患者的病症和個人響應而變化。醫療保健提供者將使用本揭露之藥物組成物來決定口服療法的適當持續時間和該療法的投與時間。在一些實施方式中，根據所要求保護的方法治療HS患者，持續至少16週、至少24週、至少36週、至少48週、至少52週。在一些實施方式中，以長時間使用治療患者的HS。

在一個實施方式中，用於在預防或治療HS中使用的本發明藥物組成物針對約50-70 kg的受試者可為約25 mg至約100 mg一或多種活性成分的單位劑量。化合物、藥物組成物的治療有效劑量取決於該受試者的物種、體重、年齡和個體情況、對比劑誘導的腎病障礙的嚴重程度。具有普通技能的醫師、臨床醫生或獸醫可以容易地確定預防、治療或抑制障礙或疾病進展所必需的每種活性成分的有效量。

較佳的配製物係膠囊或片劑組成物，其包含約25 mg至約100 mg的LOU064，以及一或多種賦形劑，該賦形劑獨立地選自填充劑、崩散劑、黏合劑以及視需要的潤滑劑和助流劑。在較佳的實施方式中，該膠囊或片劑組成物包含約25 mg的LOU064或其藥學上可接受的鹽，以及一或多種賦形劑，該一或多種賦形劑獨立地選自填充劑、崩散劑、黏合劑以及視需要的潤滑劑和助流劑。在另一個實施方式中，該膠囊或片劑組成物包含約50 mg的LOU064或約100 mg的LOU064以及一或多種賦形劑，該一或多種賦形劑獨立地選自填充劑、崩散劑、黏合劑以及視需要的潤滑劑和助流劑。

本文揭露了治療化膿性汗腺炎（HS）之方法，該等方法包括向有需要的患者每日口服投與約50 mg至約200 mg劑量的LOU064或其藥學上可接受的鹽。可以以每天一次的給藥方案或每天兩次的給藥方案向患者投與所述劑量。在另一個實施方式中，該方法包括向有需要的患者口服投與約25 mg至約100 mg劑量的LOU064，每天兩次（BID）。在該實施方式的較佳方面，該方法包括每天兩次（BID）向所述患者口服投與約25 mg劑量的LOU064。在該實施方式的另一個較佳方面，該方法包括每天兩次（BID）向所述患者口服投與約100 mg劑量的LOU064。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，在治療一年後，該患者實現持續響應，如藉由（簡化的）化膿性汗腺炎臨床響應（HiSCR）、HiSCR50、HiSCR75、HiSCR90、數值評定量表（NRS）、化膿性汗腺炎 - 醫師整體評估（HS-PGA）、或皮膚病生活品質指數（DLQI）、HS嚴重程度評估（SASH）或國際HS嚴重程度評分系統（IHS4）所測量。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，在用如本文揭露的LOU064治療之前，該患者先前已用全身性藥劑治療HS。在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，該全身性藥劑選自由以下組成之群組：局部治療、抗生素、免疫系統遏抑劑、TNF-α抑制劑、IL-1拮抗劑及其組合。

在所揭露的方法、用途和套組的一些實施方式中，在用如本文揭露的LOU064治療之前，該患者先前尚未用全身性藥劑或局部治療來治療HS（即患者係初治的或生物-初治的）。

在所揭露的方法、用途和套組的一個實施方式中，如本文描述的LOU064（或其藥學上可接受的鹽）與抗生素、JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PDE4抑制劑或免疫遏抑劑中的至少一種組合投與。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，如本文所述之LOU064的劑量係約25 mg至約100 mg BID。在所揭露的方法、用途和套組的其他較佳的實施方式中，LOU064的劑量係約25 mg BID或100 mg BID。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，該患者患有中度至重度HS。

如本文所用，短語「中度至重度」係指如下HS疾病，其中患者具有 ≥ 3個活性炎性病變[即，深炎性病變，如膿腫和/或炎性結節]，瘺管不超過15個，並且HS病變需要累及至少兩個解剖區域。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳實施方式中，該患者係成年人。在所揭露的方法、用途和套組的一些實施方式中，HS患者係患有中度至重度HS疾病的成年人。

在所揭露的方法、用途和套組的一些實施方式中，該患者係青少年患者（年齡 ＞ 12歲）。在一些實施方式中，該患者係患有中度至重度HS的青少年患者。

在所揭露的方法、用途和套組的一些實施方式中，該患者已被診斷出患有HS至少一年。

在所揭露的方法、用途和套組的一些實施方式中，該患者不具有HS導致的廣泛的瘢痕形成（即，＜ 20個瘺管，引流或不引流，較佳的是不超過15個瘺管）。

在所揭露的方法、用途和套組的一些實施方式中，該患者先前對常規全身性HS療法的響應不足。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，在用LOU064治療之前，該患者具有 ≥ 3的HS-PGA評分。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，該患者到治療的第16週實現（簡化的）HiSCR。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，該患者到治療的第16週實現NRS30（例如疼痛NRS30或皮膚瘙癢NRS30）。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，該患者到治療的第16週的HS紅腫塊減少。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，該患者到治療的第16週實現如藉由DLQI測量的 ≤ 6的減少。

在較佳的實施方式中，當所揭露的方法、用途或套組用於治療患有中度至重度HS的患者群體時，至少40%的所述患者響應於所述投與步驟到治療的第16週實現HiSCR（sHiSCR、HiSCR50、HiSCR75或HiSCR90）。

在另一個較佳的實施方式中，當所揭露的方法、用途或套組用於治療患有中度至重度HS的患者群體時，到治療的第16週（例如，對HS治療實現HiSCR響應（sHiSCR、HiSCR50、HiSCR75或HiSCR90響應）的患者）的響應率與安慰劑治療的患者的響應率之間的差異為至少15%、至少25%、或至少30%。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，在16週的治療後，患者的改良Sartorius評分降低。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，在16週的治療後，患者的DLQI具有改善。

在較佳的實施方式中，當所揭露的方法、用途或套組用於治療患有中度至重度HS的患者群體時，至少25%（並且較佳的是至少30%）的所述患者響應於所述投與步驟到治療的第16週實現NRS30響應。

在較佳的實施方式中，當所揭露的方法、用途或套組用於治療患有中度至重度HS的患者群體時，少於15%的所述患者響應於所述投與步驟而在16週的治療期間經歷HS紅腫塊。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，該患者另外地用至少一種局部藥物和至少一種抗菌劑與如本文所述之LOU064組合來治療。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，該患者用如本文所述之LOU064治療至少16週、至少24週、至少36週、至少48週或至少52週。最較佳的是，該患者進行了持續至少16週的治療。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，早在LOU064的首次劑量後一週或兩週，該患者的疼痛減輕（如藉由VAS或NRS，較佳的是NRS所測量）。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，早在LOU064的首次劑量後一週或兩週，該患者的皮膚瘙癢減輕（如藉由NRS所測量）。例如，在LOU064的首次劑量後1或2週後，該患者實現皮膚瘙癢NRS30。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，早在LOU064的首次劑量後一週或兩週，該患者的CRP降低（降低約25%至約30%）（如使用標準CRP測定法所測量）。

在本揭露的較佳的實施方式中，LOU064係如WO 2020/234779（實例1）中所揭露的游離鹼的無水結晶形式A。在該實施方式的一個方面，LOU064晶形A處於基本上純的相。 綜述

本揭露的一或多個實施方式的細節陳述於上文所附的說明書中。現在描述較佳方法和材料，但類似或等效於本文所述之任何方法和材料也可以用於本揭露之實踐或測試。根據說明書並且根據申請專利範圍，本揭露之其他特徵、目標和優點將是清楚的。在本說明書和隨附申請專利範圍中，單數形式包括複數指代物，除非上下文另外明確地說明。除非另有定義，否則本文所用的全部技術和科學術語均具有與本揭露所屬領域的普通技術者通常所理解的相同的含義。在本說明書中引證的所有專利以及出版物均藉由引用併入。提供以下實例以便更充分地說明本揭露的較佳實施方式。該等實例決不應被解釋為限制如由所附申請專利範圍限定的揭露的主題之範圍。 實例 縮寫AE      不良影響 b.i.d.   或BID   每天兩次 q.d.     每日一次 ECG    心電圖 PK       藥物動力學 PD      藥效動力學 p.o.     經口（口服（by mouth）= 口服（oral）） 實例 1 ：化膿性汗腺炎轉錄組學數據集中的LOU064特徵標記（被LOU064下調的基因）

圖1：使用Affymetrix基因晶片HG-U133 Plus 2在來自健康供體的皮膚以及來自HS患者的病變和非病變皮膚中測量基因表現（GSE148027）。我們發現與健康對照相比，BTK表現（如藉由探針205504_at所測量）在病變（而不是非病變）皮膚中顯著上調。

圖2表示化膿性汗腺炎的（大量）轉錄組學數據集中的LOU特徵標記（LOU064抑制基因）。藉由用IgM刺激全血，並且隨後用LOU064處理，產生LOU064特徵標記。使用Ampliseq測量該等樣本的轉錄組學譜。將我們發現被LOU064（與僅刺激相比）顯著下調（FDR ＜ 0.05）的52個基因定義為「LOU特徵標記」。

藉由Affy晶片測量大量轉錄組學數據（Carlos A. Penno等人, J. Invest. Dermatol. [皮膚病學研究雜誌] 2020, 第140卷, 第21期, 2421-2432.e10）- 52個特徵標記基因中的49個也存在於該數據中，並被總共106個探針靶向（每個基因可能被多個探針靶向）。這106個探針藉由稱為GSVA（Sonja Hanzelmann等人 BMC Bioinformatics [BMC生物資訊學] 2013, 14(7) - https://doi.org/10.1186/1471-2105-14-7）的演算法用於特徵標記富集，該演算法計算這106個探針相比於每個樣本的所有其他測量探針的富集（基因組富集的一般方法：Aravind Subramanian等人 PNAS [美國國家科學院院刊] 2005, 102(43) 15545-15550）。結果見於圖1中。將Wilcoxon測試用於顯示健康和病變HS樣本之間顯著不同的特徵標記富集（p~2.7e-7）。

該數據證明了在汗腺炎病變中LOU064抑制基因（LOU064特徵標記）的上調。 實例 2 ：劑量的基本原理

假設在轉換和藥物效力方面不存在相關的種間差異，使用下文描述的轉化PK/PD模型模擬來預測雷米布魯替尼的人周圍組織佔用率（例如脾臟和淋巴結）。PK/PD模型集中於B細胞，如上所述，據報導B細胞係HS中BTK抑制的相關主要靶標。除了循環部分之外，B細胞通常駐留在淋巴結和脾臟中。在HS中，B細胞還存在於HS病變組織中所謂的「三級淋巴器官」中，類似於關鍵淋巴結和生發中心特徵。與周邊血中的循環B細胞相比，據信HS病變中駐留在脾臟、淋巴結或三級淋巴器官中的B細胞表現出更快的BTK轉換。平移PK/PD模型模擬指導用LOU064治療HS的劑量選擇。 使用 LOU064 的平移 PK/PD 模型預測 BTK 佔用率

由於LOU064藥理學特性（不可逆結合），血液中的BTK佔用率不是用於劑量選擇的資訊生物標誌物。在通過其他生物標誌物（CD63、CD203c、皮膚點刺試驗）顯示藥理活性之前，即使在低劑量下也能達到完全佔用率。組織中的佔用率可以更能代表LOU064的預期功效。 目標

該分析的目的係表徵LOU064在健康志願者中藥物動力學（PK），並且使用先前開發的平移靶向佔用率模型來模擬在一系列劑量和給藥方案（B.I.D對比QD）中人脾臟/組織中的BTK佔用率。 數據

來自Kaul等人（2021）報告的I期臨床研究的藥物動力學數據用於當前分析，包括102名患者。 方法

使用兩步方法開發平移靶向佔用率模型來模擬在脾臟/組織中的BTK佔用率。

在第一步，建立群體PK模型以描述來自Kaul等人（2021）報告的I期臨床研究的LOU064 PK數據。在第二步，來自群體PK模型的參數估計值用於BTK佔用率模型，以預測在血液和脾臟/組織中的BTK佔用率。最終，BTK佔用率模型用於預測不同劑量下不同給藥方案（QD、B.I.D）在脾臟/組織中的BTK佔用率。 結果

已經開發群體PK模型以描述來自Kaul等人（2021）報告的I期臨床研究的中期PK。為了解決重複給藥劑量低於50 mg後清除率的變化（與第1天相比，第12天穩態清除率較低，且較高劑量無差異），對於低於50 mg的劑量和高於50 mg的劑量的恒定清除率，清除率建模為指數時間衰減的函數。總體而言，所得的群體模型相當好地描述了PK數據。

PK參數估計用於平移BTK佔用率模型以模擬在穩態的BTK佔用率。BTK佔用率模擬顯示在相同劑量下B.I.D給藥比QD給藥更有效，以實現更高的BTK佔用率（在24小時間隔內的谷值或平均值）。

對於QD和B.I.D方案的所選的劑量數量，10 mg、35 mg、100 mg每日一次和10 mg、25 mg和100 mg每日兩次的給藥方案在24小時期間在谷值和平均值的穩態BTK佔用率分別示於圖4A（在穩態24小時期間的BTK佔用率的谷值）和圖4B（在穩態24小時期間的BTK佔用率的平均值）。兩個圖都顯示了可能需要高達200 mg（100 mg B.I.D）的每日劑量來實現周圍靶向組織中的BTK谷佔用率 ≥ 80%。

進行模擬來比較不同的給藥方案。在100 mg B.I.D相比於100 mg QD的穩態模擬隨時間推移的脾臟BTK佔用率的比較示於圖3。圖顯示與QD給藥相比，B.I.D給藥的佔用率更高且變化更小，如從基本原理預期的。 結論：

該模型預測，使用b.i.d給藥方案可以實現總體顯著更高的BTK佔用率。雖然預測25 mg b.i.d.給藥方案在人體組織中的BTK谷佔用率為大約為70%-95%，但預測100 mg b.i.d.給藥方案實現 ≥ 90%BTK谷佔用率。 實例 3 ：臨床試驗設計

受試者和研究者的雙盲允許對主觀讀數進行無偏評估，如HS的病變計數或整體HS-PGA評分以及不良事件。

進行了一項隨機、受試者和研究者雙盲、安慰劑對照、多中心和平行組研究，以評估幾種活性治療化合物（如LOU064（雷米布魯替尼））在患有中度至重度化膿性汗腺炎（HS）的受試者中的功效、安全性和耐受性。在篩選期之後，治療期為16週，並且隨後進行大約4週的安全性跟蹤。給予受試者25 mg BID p.o.的LOU064、100 mg BID p.o.或安慰劑BID p.o。大約70名受試者被隨機分組，60名接受活性物（30名將接受100 mg bid，30名接受25 mg bid），並且10名接受安慰劑。

主要目標係顯示與安慰劑相比，在16週的治療後的HS受試者中，用LOU064治療的初步功效。在16週的治療期後，進行4週的訪視期以觀察16週的治療後該作用的可持續性可以維持或提高。 方案匯總

一或多個主要目標：本研究之主要目的係藉由比較在16週的治療後實現藉由簡化的化膿性汗腺炎臨床響應（HiSCR）定義的臨床響應的患者比例，評估與安慰劑相比時，雷米布魯替尼在中度至重度炎性HS患者中的功效。

次要目標：藉由以下評估雷米布魯替尼在患有中度至重度化膿性汗腺炎（HS）的患者中的安全性和耐受性：(i) AE的數量和嚴重程度，以及 (ii) 基線時的體格檢查、生命體征、安全性實驗室測量和ECG，並重複進行直到研究完成訪視

研究設計：這係一項非驗證性、隨機、受試者和研究者雙盲、安慰劑對照、多中心和平行組研究，以評估雷米布魯替尼在患有中度至重度化膿性汗腺炎的受試者中的功效、安全性和耐受性。對於雷米布魯替尼，任何受試者參與單個群組的最長持續時間不得超過25週，並且將包括35天的篩選期、16週的治療期並將以4週的安全性訪視結束。包括第1天（第1週）至第113天（第17週）的LOU064（雷米布魯替尼）、100 mg b.i.d. p.o或25 mg b.i.d. p.o或安慰劑。受試者將以3 : 3 : 1的比率隨機化至雷米布魯替尼治療組或其相應的安慰劑組。

群體：年齡在18至65歲的成年男性和女性參與者，表現為中度至重度化膿性汗腺炎，在篩選前至少12個月診斷為復發性炎性病變。

關鍵納入標準：篩選前至少12個月臨床診斷為HS的年齡為18至65歲（包括端值）的男性和女性受試者；篩選時的最低體重為50 kg（含）；  按照篩選（第1天給藥前）時的評價，患有中度至重度HS的患者： -   總計至少3個炎性病變，即膿腫和/或炎性結節，和 -   不超過15個瘺管，和 -   HS病變需要累及至少兩個解剖區域 關鍵排除標準：- 篩選時、或隨機化的30天或5個半衰期內（以較長者為準）使用其他研究藥物；或如果當地法規要求的更長的時間使用其他研究藥物； - 生理上能夠懷孕的女性，除非她們在給藥期間和最後一次投與雷米布魯替尼後最少2週內使用了高效的避孕方法 - 顯著的出血風險或凝血障礙例如： o 胃腸道出血病史，例如與使用非甾體抗炎藥（NSAID）有關，其係臨床相關的： o 在隨機化前2週內使用抗凝藥物[例如，華法林或新穎的口服抗凝劑（NOAC）] o 篩選時超過1.5的國際歸一化比率（INR） o 在隨機化前兩週內使用抗血小板藥物[包括雙重抗血小板療法（例如乙醯水楊酸 + 氯吡格雷）] 注意：使用乙醯水楊酸（高達100 mg/天）或氯吡格雷的單一療法並不排除。 o 在篩選前8週內的大手術或在研究治療期間的計畫手術。 關鍵功效評估：-   簡化的和原始的化膿性汗腺炎臨床響應（HiSCR）率 -   國際化膿性汗腺炎嚴重程度評分系統（IHS4） -   化膿性汗腺炎 - 醫師整體評估（HS-PGA）評分和響應者率 -   HS炎性病變計數 -   化膿性汗腺炎的嚴重程度評估（SAHS） 關鍵安全性評估：-   不良事件的數量和嚴重程度（CTCAE v5.0分級） -   體格檢查，包括生命體征、安全性實驗室測量和ECG 其他評估：-   PK -   皮膚瘙癢NRS（D群組） -   患者報告的結果包括皮膚疼痛數值評定量表（NRS）、皮膚病生活品質指數（DLQI）、患者整體評估（PGA）。 目標

一或多個目標	一或多個終點
一或多個主要目標	一或多個主要目標的一或多個終點
•     評估與安慰劑相比，雷米布魯替尼在中度至重度炎性HS患者中的功效	•     治療16週後，藉由簡化的化膿性汗腺炎臨床響應（HiSCR）評價實現臨床響應的患者比例
一或多個次要目標	一或多個次要目標的一或多個終點
•     評估雷米布魯替尼在患有中度至重度HS的患者中的安全性和耐受性	•     AE的數量和嚴重程度 •     體格檢查、生命體征、安全性實驗室測量、基線處的ECG，並重複直到研究完成訪視
一或多個探究性目標	一或多個探究性目標的一或多個終點
•     評估多次劑量的雷米布魯替尼在患有HS的患者中的藥物動力學	•     全血中的雷米布魯替尼濃度：第29天和第113天訪視期間的治療前和治療後。
	•     基線時、治療期間和跟蹤期間全血中的BTK佔用率
•     探索隨時間推移的雷米布魯替尼相比於安慰劑對其他功效測量的影響	•     隨時間推移的化膿性汗腺炎 - 醫師整體評估（HS-PGA）響應者 •     隨時間推移計數HS病變，並且膿腫和結節從基線分類減少50%、75%、90%和100%（AN 50、75、90和100） •     化膿性汗腺炎的嚴重程度評估（SAHS）評分 •     國際化膿性汗腺炎評分系統（IHS4）
•     探索暴露 - 響應關係	•     全血中的雷米布魯替尼濃度和HS病變計數
•     評估與安慰劑相比，研究治療對患者報告的結局（PRO）的影響	•     皮膚病生活品質指數（DLQI） •     患者整體評估（PGA） •     使用疼痛評估的數值評定量表（NRS），在基線皮膚疼痛NRS ≥ 3的患者中，在治療16週後，實現疼痛NRS30的患者比例 •     使用瘙癢評估的數值評定量表（NRS），在基線皮膚瘙癢NRS ≥ 3的患者中，在治療16週後，實現瘙癢NRS30的患者比例 •     在過去四週內新癤子或現有癤子紅腫塊爆發的數量
•     探索雷米布魯替尼相比於安慰劑減少HS紅腫塊的潛力	•     在治療16週內經歷至少一個紅腫塊的患者比例
•     評估雷米布魯替尼在中度至重度炎性HS患者中隨時間推移的臨床活性	•     每次訪視時藉由HiSCR和簡化的HiSCR評價的實現臨床響應的患者比例
•     探索雷米布魯替尼（100 mg b.i.d.和25 mg b.i.d.）在患有HS的患者中的劑量響應關係	•     僅 D 群組：收集並比較HiSCR和HS病變計數以及其他（如皮膚疼痛和瘙癢）隨時間推移的給藥方案數據

臨床評估附加參考：

• 選擇簡化的HiSCR作為主要終點。在用阿達木單抗進行的3期臨床試驗中使用的原始HiSCR（Kimball等人 2016 N Engl J Med[新英格蘭醫學雜誌] 375:422-34）已經過驗證。簡化的HiSCR定義為膿腫加炎性結節總數減少50%，而引流性瘺管未增加。然而，與原始的HiSCR相反，如果滿足先前的條件，則膿腫的增加被允許構成臨床響應。

• HS的炎性病變在典型的解剖區域將被計為單個病變（炎性結節、膿腫和引流性瘺管）。除了計數之外，還將使用整體評估量表（化膿性汗腺炎 - 醫師整體評估或HS-PGA）以及綜合評分（化膿性汗腺炎的嚴重程度評估評分或SAHS）。膿腫和結節還將呈現為AN計數。

• HS-PGA（化膿性汗腺炎 - 醫師整體評估）：該評分將用作評估HS的探索性目標，並且用於且描述於Kimball AB、Kerdel F、Adams D等人 (2012) Adalimumab for the treatment of moderate to severe Hidradenitis suppurativa: a parallel randomized trial. [阿達木單抗用於治療中度至重度化膿性汗腺炎：一項平行隨機試驗] Ann Intern Med[內科學紀事];157:846-55中。

• SAHS評分係一個綜合評分（Hessam S, Scholl L, Sand M等人 (2018) A Novel Severity Assessment Scoring System for Hidradenitis Suppurativa [一種新穎的化膿性汗腺炎嚴重程度評估評分系統]. JAMA Dermatol[美國醫學會雜誌皮膚病學] ;154(3):330-335.），並且將從所收集的用於炎性病變計數、瘺管計數和NRS疼痛的信息匯出。另外，在這兩個群組中將收集解剖區域和新的或紅腫的現有癤子。

• 將使用若干患者報告的結局，包括皮膚病生活品質指數（DLQI）。最後，如從受試者的角度來看，皮膚相關的疼痛係最重要的症狀，因此包括針對疼痛的數值評定量表（NRS）。

• 其他患者報告的結果（PRO）將包括皮膚病生活品質指數（DLQI）作為皮膚病相關的生活品質（QoL）工具（具有在許多國家和以多種語言可用的經過驗證的評分）。它也包括患者整體評估。

• 皮膚疼痛 - NRS（針對疼痛的數值評定量表）：將針對皮膚相關的疼痛的NRS用於阿達木單抗研究中（Kimball等人 (2016) N Engl J Med[新英格蘭醫學雜誌] 375:422-34），並且將其用作皮膚或HS相關的疼痛，這係患者承受的最大負擔之一（Matusiak等人 (2017) J Am Acad Dermatol[美國皮膚病學會雜誌];76:670-5）。將記錄與HS相關的疼痛的在最近24小時內的平均值和最壞時值（在最近24小時內）。

• 由於瘙癢現在被認為是HS患者的一種症狀，因此皮膚瘙癢NRS也被包括在內（Nguyen等人 2021，Fernandez等人 2021）。 實例 5 ： 100 mg 薄膜包衣片

以下說明了較佳的藥物組成物（薄膜包衣片）。

成分	每 100 mg 薄膜包衣片的量（ mg ）	功能
片芯
LOU064	100.0	原料藥
甘露醇	243.8	載體
纖維素、微晶/微晶纖維素	85.8	稀釋劑
共聚維酮	50.0	結合物
交聯羧甲基纖維素鈉	31.2	崩散劑
硬脂富馬酸鈉	5.2	潤滑劑
十二烷基硫酸鈉/月桂醇硫酸鈉	4.0	界面活性劑
水，純化的/純化水 1	---	懸浮劑/溶劑
片芯重量	520.0
包衣
基礎包衣預混物，黃色	14.2	薄膜包衣
基礎包衣預混物，紅色	4.4	薄膜包衣
基礎包衣預混物，白色	4.4	薄膜包衣
基礎包衣預混物，黑色	1.2	薄膜包衣
水，純化的 2	---	製粒液體
薄膜包衣片總重	544.2
1,2在處理過程中去除

實例 6 ： 50 mg 薄膜包衣片

以下說明了較佳的藥物組成物（薄膜包衣片）。

成分	每 50 mg 薄膜包衣片的量（ mg ）	功能
片芯
LOU064	50.0	原料藥
甘露醇	121.9	載體
纖維素、微晶/微晶纖維素	42.9	稀釋劑
共聚維酮	25.0	結合物
交聯羧甲基纖維素鈉	15.6	崩散劑
硬脂富馬酸鈉	2.6	潤滑劑
十二烷基硫酸鈉/月桂醇硫酸鈉	2	界面活性劑
水，純化的/純化水 1	---	懸浮劑/溶劑
片芯重量	260.0
包衣
基礎包衣預混物，黃色	7.2	薄膜包衣
基礎包衣預混物，紅色	2.2	薄膜包衣
基礎包衣預混物，白色	2.2	薄膜包衣
基礎包衣預混物，黑色	0.6	薄膜包衣
水，純化的 2	---	製粒液體
薄膜包衣片總重	272.1
1,2在處理過程中去除

實例 7 ： 25 mg 薄膜包衣片

以下說明了較佳的藥物組成物（薄膜包衣片）。

成分	每 25 mg 薄膜包衣片的量（ mg ）	功能
片芯
LOU064	25.0	原料藥
甘露醇	60.9	載體
纖維素、微晶/微晶纖維素	21.5	稀釋劑
共聚維酮	12.5	結合物
交聯羧甲基纖維素鈉	7.8	崩散劑
硬脂富馬酸鈉	1.3	潤滑劑
十二烷基硫酸鈉/月桂醇硫酸鈉	0.9	界面活性劑
水，純化的/純化水 1	---	懸浮劑/溶劑
片芯重量	130.0
包衣
基礎包衣預混物，黃色	3.6	薄膜包衣
基礎包衣預混物，紅色	1.1	薄膜包衣
基礎包衣預混物，白色	1.1	薄膜包衣
基礎包衣預混物，黑色	0.3	薄膜包衣
水，純化的 2	---	製粒液體
薄膜包衣片總重	136.0
1,2在處理過程中去除

實例 8 ： LOU064 的安全性

LOU064的安全性已經在I期和II期藥物動力學和臨床藥理學健康受試者研究以及II期/III期臨床研究中進行了測試，該等研究在患有MS以外適應症（特別是慢性自發性蕁麻疹（CSU）和Sjögren氏症候群（SjS））的患者中進行。 在I期臨床研究中LOU064的短期安全性

LOU064作為單次劑量或長達18天的多次劑量，長達18天涵蓋的劑量範圍從0.5 mg至600 mg，並且進一步以長達12天的100和200 mg b.i.d.的短期安全性在I期臨床研究中顯示（Kaul, M.等人 (2021). Remibrutinib (LOU064): A selective potent oral BTK inhibitor with promising clinical safety and pharmacodynamics in a randomized phase I trial [雷米布魯替尼（LOU064）：在隨機I期試驗中有希望的臨床安全性和藥效學的選擇性強效的口服BTK抑制劑]. Clinical and Translational Science [臨床和轉化科學]. 10.1111/cts.13005）。 在CSU受試者中的2b期研究（擴展期）的安全性的總結（中期結果）

在52週開放標籤擴展研究中，評價LOU064在參加2b期研究的患有CSU的有資格受試者中的長期安全性和耐受性，使用的劑量係100 mg b.i.d。

基於對100名接受至少1劑量的LOU064且具有17.86週的中位暴露（範圍：2.9週至44.7）的受試者的中期分析，沒有觀察到安全性信號。在截止時，93名受試者（93%）正在進行研究，並且7名受試者已經從研究中止；沒有因為不良事件而中止。表4呈現了至中期分析截止日期的2b期研究中觀察到的安全性總結資料。 [表4]開放標籤擴展研究的中期分析：死亡、其他嚴重或臨床顯著的不良事件或相關的中止（安全性集）

	LOU064 100 mg B.I.D. N = 100 n （ % ）
具有一或多個AE的患者	58（58）
具有嚴重或其他顯著事件的患者
死亡	0
非致命SAE	3（3.0）
由於任何一或多個AE而中止的研究	0
由於一或多個SAE而中止的研究	0
由於一或多個AE而中斷治療	5（5.0）
由於一或多個SAE而中斷治療	1（1.0）
中期分析截止2020年8月31日

五十八名受試者（58%）經歷至少一個治療時出現的AE。大多數AE不嚴重，不會導致治療中止，並且嚴重程度較輕。受影響最頻繁的SOC係感染和侵染（14%），其次是皮膚和皮下組織障礙（13%），且沒有關於特定不良事件的趨勢。最常見的不良事件較佳的術語（≥ 2%）係頭疼（6%）、腹瀉（4%）、頭暈（3%）和胃腸炎（3%）；未報告出血事件（定義為出血SMQ廣泛下的事件，PT包括血小板聚集異常、血小板聚集減少、血小板聚集抑制、血小板功能障礙、血小板功能測試異常和血小板毒性）或SOC血液和淋巴系統障礙下的事件。報告三個SAE：卵巢囊腫、胸痛和闌尾炎；認為沒有一個與研究藥物有關。 2b期研究和相應的開放標籤擴展研究的結論

綜上所述，在2b期研究中，所有評估的劑量都沒有安全性發現。此外，在相應的CSU擴展研究中，使用LOU064 100 mg b.i.d.開放標籤，截至2020年8月31日，在招募的100名受試者中未觀察到安全性信號。認為擬議的100 mg LOU064 b.i.d.的最高劑量具有良好的耐受性並且具有良好的安全性特徵。 在CSU受試者中的2b期研究（擴展期）的安全性的總結（中期結果/具有35.14週的中位暴露的患者）總結

在以上52週開放標籤擴展研究中，評價LOU064在患有CSU的有資格受試者中的長期安全性和耐受性，該等受試者以100 mg b.i.d.的劑量參加2b期研究，對患者（N = 183）進行了新的中期分析且中位暴露為35.14週，並且將結果與隨機雙盲、安慰劑對照的Ph2b核心研究中的安全性結果進行比較，在患有CSU的成年患者中接受長達12週（wk）的（1 : 1 : 1 : 1 : 1 : 1 : 1）雷米布魯替尼10 mg qd（每日一次）、35 mg qd、100 mg qd、10 mg bid（每日兩次）、25 mg bid或100mg bid或安慰劑（NCT03926611）。（表5）

在ES的長期暴露（中位35.14 wks，N = 183）中，雷米布魯替尼治療中出現至少一個不良影響（AE）的患者比例（57.4% [n = 105]）與CS相似（通過任何劑量雷米布魯替尼呈現）（58.1% [n = 155]；中位12.14 wk，N = 267）。在ES中，有4例嚴重不良影響（SAE），6例導致治療中止的AE，並且沒有死亡。在ES和CS中按照主要器官類別（SOC）報告的AE的發病率相似：感染和侵染（23.0%和24.0%），其次是皮膚/皮下組織障礙（17.5%和16.9%）（表5）。在ES和CS中按照較佳的術語報告的AE的發病率具有可比性，其中頭痛（6.6%和9.7%）最為常見。在ES中AESI如感染（23%）、出血（4.4%）和血細胞減少（0.5%）的發病率與CS一致。在ES（分離的ALT ＞ 3xULN，4週內正常化，1名患者因個人原因提前中止）和CS（1名患者的ALT ＞ 5xULN，治療正常化）兩者中新出現的顯著轉胺酶升高都是單一的。實驗室參數的分析沒有揭示顯著的安全性問題，並且沒有觀察到生命體征有臨床意義的變化。在任何患者中沒有注意到顯著的ECG發現或 ＞ 500 ms的QT。 [表5]：雷米布魯替尼（LOU064）在2b期核心和擴展研究（安全性集）中的安全性特徵

核心研究（ CS ）	ES
患者 n （ % ）	LOU064	安慰劑	LOU064
10 mg q.d.	35 mg q.d.	100 mg q.d.	10 mg b.i.d.	25 mg b.i.d.	100 mg b.i.d.	任何劑量	N = 42	100 mg b.i.d.
N = 44	N = 44	N = 47	N = 44	N = 43	N = 45	N = 267	（ N = 183 ）
具有 ≥ 1個AE的患者	29（65.9）	23（52.3）	27（57.4）	21（47.7）	26（60.5）	29（64.4）	155（58.1）	18（42.9）	105（57.4）
由於一或多個AE而中止的研究治療	0（0.0）	0（0.0）	0（0.0）	3（6.8）	1（2.3）	3（6.7）	7（2.6）	0（0.0）	6（3.3）
具有一或多個SAE的患者	1（2.3）	0（0.0）	0（0.0）	2（4.5）	2（4.7）	0（0.0）	5（1.9）	0（0.0）	4（2.2）
按照主要系統器官類別的最頻繁的 AE （在 CS 或以 100 mg b.i.d. 的 ES 中 ≥ 10% 的接受任何劑量 LOU064 的所有患者或安慰劑組）
感染和侵染	12（27.3）	9（20.5）	14（29.8）	6（13.6）	12（27.9）	11（24.4）	64（24.0）	9（21.4）	42（23.0）
皮膚和皮下組織障礙	7（15.9）	9（20.5）	5（10.6）	6（13.6）	12（27.9）	6（13.3）	45（16.9）	2（4.8）	32（17.5）
神經系統障礙	3（6.8）	10（22.7）	7（14.9）	4（9.1）	6（14.0）	5（11.1）	35（13.1）	7（16.7）	19（10.4）
胃腸疾病	7（15.9）	4（9.1）	6（12.8）	6（13.6）	2（4.7）	5（11.1）	30（11.2）	5（11.9）	26（14.2）
按照 PT 的最頻繁的 AE （在 CS 或以 100 mg b.i.d. 的 ES 中 ≥ 5% 的在劑量組或安慰劑組的患者）
頭痛	1（2.3）	7（15.9）	4（8.5）	3（6.8）	6（14.0）	5（11.1）	26（9.7）	6（14.3）	12（6.6）
鼻咽炎	7（15.9）	2（4.5）	2（4.3）	4（9.1）	4（9.3）	4（8.9）	23（8.6）	3（7.1）	6（3.3）
慢性自發性蕁麻疹	3（6.8%）	2（4.5%）	3（6.4%）	4（9.1%）	2（4.7%）	2（4.4%）	16（6.0%）	1（2.4%）	6（3.3）

結論

雷米布魯替尼在整個劑量範圍內均顯示良好的安全性特徵，且在患有CSU的患者中更長期暴露於100 mg bid劑量長達52周，沒有觀察到新的安全性信號。 實例 9 ：藉由健康受試者伴隨和中斷投與雷米布魯替尼對三種不同類型疫苗的免疫響應調節的評價目標和相關終點

一或多個目標	一或多個終點
一或多個主要目標	一或多個主要目標的一或多個終點
•     評價相對於以下安慰劑伴隨和中斷雷米布魯替尼治療對健康參與者接種疫苗後免疫響應的非劣效性： •     T細胞依賴性疫苗（季節性流感，四價疫苗） •     T細胞非依賴性疫苗（PPV-23, Pneumovax ®，默克公司（Merck & Co. Inc.），美國）	•     實現響應，其中響應被定義為： •     流感：與基線相比，疫苗接種後28天（第43天）抗血球凝集素抗體滴度增加 ＞ 4倍（即血清轉化） •     PPV-23：與基線相比，疫苗接種後28天（第43天）免疫球蛋白G（IgG）滴度增加 ＞ 2倍。
一或多個次要目標	一或多個次要目標的一或多個終點
•     評估相對於T細胞依賴性從頭合成疫苗（KLH，Immucothel ®）的安慰劑伴隨和中斷雷米布魯替尼治療對健康參與者接種疫苗後免疫響應的影響	•     在疫苗接種後28天（第43天）藉由抗KLH IgG和IgM滴度測量T細胞依賴性抗體響應
•     研究在健康參與者中以100 mg b.i.d.投與雷米布魯替尼長達35天的安全性和耐受性	•     所有安全性評估（包括生命體征、ECG、安全性實驗室參數和AE）
•     探索對接受雷米布魯替尼的健康參與者投與疫苗接種的安全性和耐受性	•     所有安全性評估（包括生命體征、ECG、安全性實驗室參數和AE）
•     評估以100 mg b.i.d.劑量的雷米布魯替尼的PK	•     PK參數：AUCtau（僅第15天）、AUClast、Cmax、Tmax

研究設計 整體設計

這一隨機、雙盲、安慰劑對照的研究具有平行的組設計。考慮到估計的退出率高達20%，將大約90名具有非生育潛力的健康女性和男性參與者隨機分配至三個治療組中的任一個，以實現最少72名可評估的完成者。該研究將包括28天的篩選期、43天的治療期，隨後在最後一次研究藥物投與後兩週內的研究完成評價（第57天）。在最後一次研究藥物投與後約30天（第73天）進行安全性跟蹤電話。參與者在第-1天至第1天和第14-17天居住。總的來說，每名參與者的最長研究持續時間係約85天。

參考安慰劑評價伴隨和中斷雷米布魯替尼治療情形對流感/Pneumovax® 23和Immucothel®的影響。 研究實施 篩選及基線

篩選時滿足合格標準的參與者將允許在第-1天進行基線評價。所有基線安全性評價結果必須在第一次給藥前獲得。在基線，將參與者隨機分配至下述三個治療組之一。 治療

所有參與者從第1天至第42天接受研究藥物（雷米布魯替尼100 mg或安慰劑b.i.d.），並且在第43天返回診所進行治療結束訪視。所有參與者在第15天還接受四價流感疫苗、PPV-23疫苗和KLH新抗原疫苗。疫苗接種應在研究藥物投與後3小時進行。

在臨床訪視期間和在居住期間（第-1天至第1天和第14-17天），由診所的研究人員將研究藥物投與於參與者。在治療期間從臨床訪視出院後，將研究藥物與藥物日記一起提供給參與者在家中自我管理。

安全性評估將包括體格檢查、ECG、生命體征、標準臨床實驗室評價（血液學、血液化學、尿液分析）不良事件和嚴重不良事件監測。

將在第8天、第15天和第36天從所有參與者抽取多個血液樣本以評估雷米布魯替尼的藥物動力學。 組 A （伴隨雷米布魯替尼治療）：

參與者將從第1-7天接受安慰劑（b.i.d.），隨後在研究第8-15天用雷米布魯替尼（100 mg b.i.d.）治療以在第15天三種疫苗投與前達到PK/PD穩態。參與者將繼續接受雷米布魯替尼（100 mg b.i.d.）直到第42天。 組 B （中斷雷米布魯替尼治療）：

參與者將從第1-7天用雷米布魯替尼100 mg b.i.d治療以達到PK/PD穩態條件，隨後從第8-28天投與安慰劑（b.i.d.），並且將在第15天投與三種疫苗。用雷米布魯替尼100 mg b.i.d.的治療將從第29至42天重新開始治療。 組 C （安慰劑）：

在組C的參與者將從第1-42天接受安慰劑（b.i.d），並且將在第15天在安慰劑條件下接種3種疫苗。 關鍵納入標準

• 必須在參與研究之前提供簽字的知情同意書。

• 年齡在18至55歲（含）的健康或輕度肥胖但其他方面健康的男性和非生育潛力女性參與者。

• 參與者應身體健康，如藉由既往病史、體格檢查、生命體征、ECG和在篩選和基線訪視時所示的實驗室測試所確定。

• 在篩選和基線時，將在坐姿以及再（在評估時間表需要時）在站姿中評估生命體征（收縮壓和舒張壓和脈搏率）。坐姿生命體征（在坐姿3分鐘後）必須在以下範圍內： • 35.0°C至37.5°C的鼓膜體溫。 • 90和139 mmHg（含）的收縮壓（SBP）。 • 50和89 mmHg（含）的舒張壓（DBP）。 • 45和90 bpm（含）的脈搏率。

• 參與者的體重必須至少為50 kg才能參與研究，並且參與者的體重指數（BMI）必須在18至34.9 kg/m2之範圍內。

• 參與者必須願意按照方案的要求留在臨床中心，並遵守ICF中概述的要求/說明。

• 能夠讀、說並理解當地語言，以瞭解並遵守研究要求。 關鍵排除標準

1.     在首次給藥前5個半衰期或30天內（以較長者為準）使用其他研究藥物。

2.     臨床上顯著的ECG異常的當前證據或既往病史或QT間期延長綜合症或其他心臟傳導異常的家族病史（祖父母、父母和兄弟姐妹）、尖端扭轉型（TdP）的額外的風險因素的病史（例如心臟衰竭、低鉀血症）和/或已知病史或當前有臨床意義的心律失常。異常ECG定義為PR ＞ 220 msec，QRS波群 ＞ 120 msec，男性和女性QTcF ＞ 450 msec，或除早期複極、非特異性S-T或T波變化外的任何其他形態學變化。

3.     在過去5年內（無論是否存在局部復發或轉移的證據）已治療的或未治療的任何器官系統的惡性病史或存在（局部皮膚基底細胞癌或原位子宮頸癌除外）。

4.     任何主要系統器官類別的任何臨床顯著疾病（包括（但不限於）在初始給藥前兩週內未解決的心血管、肺、代謝、肝、腎、血液、內分泌、神經或精神疾病）的病史或存在

5.     對雷米布魯替尼或來自相同化合物類別的藥物或其賦形劑的超敏反應。

6.     使用Pneumovax 23、流感或KLH疫苗的任何禁忌症，包括任何急性感染、發熱或超敏反應或已知對本研究中將投與的疫苗的任何相關組分（例如雞蛋或貝類/KLH）的超敏反應。

7.     2022-2023年季節性流感疫苗接種史或已知在招募前2022-2023年流感季節期間流感感染的臨床診斷。

8.     先前用KLH暴露或免疫的病史。

無

[圖1]：轉錄組學特徵標記富集（在病變HS樣本中基因過度表現）

[圖2]：化膿性汗腺炎的（大量）轉錄組學數據集中的LOU特徵標記（LOU064抑制基因）

[圖3]：在穩態脾臟BTK佔用率的模擬。

[圖4]：(A) 在穩態24小時期間的BTK佔用率的谷值。圖以點顯示中值預測並且垂直線顯示95%預測區間。(B) 在穩態24小時期間的BTK佔用率的平均值。圖以點顯示中值預測並且垂直線顯示95%預測區間。

[圖5]：奈米LOU064的較佳的粒度分佈。

無

Claims (32)

1. 一種用於在治療和/或預防HS中使用的BTK抑制劑，例如選擇性BTK抑制劑，例如LOU064。
2. 如請求項1所述使用的LOU064，其中將LOU064以約50 mg至約200 mg的劑量每日投與。
3. 如請求項2所述使用的LOU064，其中將LOU064以約25 mg每天兩次至約100 mg每天兩次的劑量投與。
4. 如請求項2所述使用的LOU064，其中將LOU064以約100 mg的劑量每日兩次投與。
5. 如請求項2所述使用的LOU064，其中將LOU064以約25 mg的劑量每日兩次投與。
6. 如請求項1至5中任一項所述使用的LOU064，其中短期投與LOU064，例如少於6個月，較佳的是少於3個月。
7. 如請求項6所述使用的LOU064，其中在長達16週，例如4、12或16週內投與LOU064。
8. 如請求項1至5中任一項所述使用的LOU064，其中長期投與LOU064；例如超過6個月、超過一年、長時間使用。
9. 如請求項1至8中任一項所述使用的LOU064，其中將LOU064作為單一療法投與。
10. 如請求項1至9中任一項所述使用的LOU064，其中LOU064不與CYP3A的強抑制劑伴隨投與。
11. 如請求項1至10中任一項所述使用的LOU064，其中LOU064不與CYP3A4的強抑制劑伴隨投與。
12. 如請求項1至8中任一項所述使用的LOU064，其中LOU064或包含其的藥物組成物與一或多種第二治療劑組合投與。
13. 一種組合產品，該組合產品包含治療有效劑量的LOU064以及一或多種治療劑，該組合產品用於在治療和/或預防需要這種治療和/或預防的患者的HS中使用。
14. 如請求項13所述使用的LOU064，其中該患者另外地用至少一種局部藥物和至少一種抗菌劑與LOU064組合來治療。
15. 如請求項1至11中任一項所述使用的LOU064，其中在用該LOU064治療之前，該患者先前尚未用全身性藥劑或局部治療來治療HS。
16. 如請求項1至15中任一項所述使用的LOU064，其中根據以下標準中的至少一項來選擇該患者： a) 該患者患有中度至重度HS； b) 在用該LOU064治療之前，該患者具有至少3個炎性病變；或 c) 在用該LOU064治療之前，該患者沒有因HS引起的廣泛瘢痕形成（不超過15個瘺管）； d) 該患者被臨床診斷患有HS至少12個月； e) 該患者具有至少兩個與HS病變相關的解剖區域。
17. 如請求項1至16中任一項所述使用的LOU064，其中所述患者到治療的第16週實現以下中的至少一項： a) 簡化的HiSCR； b) HS紅腫塊的減少； c) 如藉由疼痛NRS測量的疼痛減輕，例如疼痛NRS30； d) 如藉由瘙癢NRS測量的皮膚瘙癢減輕，例如皮膚瘙癢NRS30 f) HS炎性病變總計數或不同類型的HS炎性病變計數減少，例如AN50、AN75、AN90或AN100； g) IHS4評分的降低； h) 如藉由DLQI測量的減少 ≤ 6；和/或 i) DLQI的改進。
18. 如請求項1至17中任一項所述使用的LOU064，其中當所述方法用於治療患有中度至重度HS的患者群體時，至少40%的所述患者到第16週實現以下中的至少一項： a)     HiSCR50； b)    HiSCR75； c)     HiSCR90；或 d)    簡化的HiSCR。
19. 如請求項1至17中任一項所述使用的LOU064，其中到治療的第16週，至少25%的所述患者實現NRS30響應（例如疼痛NRS30或皮膚瘙癢NRS30響應）；或少於15%的所述患者經歷HS紅腫塊。
20. 如請求項1至17中任一項所述使用的LOU064，其中早在LOU064的首次劑量後一週或兩週，該患者具有以下中的至少一種： a)     如藉由疼痛NRS測量的疼痛減輕，例如患者實現疼痛NRS30， b)    如藉由瘙癢NRS測量的皮膚瘙癢減輕；例如患者實現皮膚瘙癢NRS30， c)     如使用標準CRP測定法測量的CRP的降低，降低至少25%。
21. 如請求項1至20中任一項所述使用的LOU064，其中所述患者在治療結束後3個月實現持續響應，如藉由炎性病變計數例如AN50、化膿性汗腺炎臨床響應（HiSCR）（例如sHiSCR、HiSCR50、HiSCR75或HiSCR90）、瘙癢或疼痛數值評定量表（NRS）、化膿性汗腺炎 - 醫師整體評估（HS-PGA）、HS嚴重程度評估（SASH）、國際HS嚴重程度評分系統（IHS4）或皮膚病生活品質指數（DLQI）所測量。
22. 如請求項21所述使用的LOU064，其中所述患者在治療結束後3個月實現持續響應，如藉由簡化的HiSCR（sHiSCR）、HiSCR50、HiSCR75或HiSCR90所測量。
23. 如請求項1至22中任一項所述使用的LOU064，其中LOU064被佈置在藥物組成物中，其中所述藥物組成物包含一或多種藥學上可接受的載體，該等載體各自獨立地選自填充劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑和助流劑。
24. 如請求項23所述使用的LOU064，其中該藥物組成物呈片劑或膠囊形式。
25. 如請求項23或24所述使用的LOU064，其中該藥物組成物包含LOU064的奈米顆粒。
26. 如請求項25所述使用的LOU064，其中該藥物組成物包含具有如藉由PCS測量的在約50 nm至約750 nm之間的平均粒度的LOU064的奈米顆粒。
27. 如請求項23至26中任一項所述使用的LOU064，其中該藥物組成物包含重量比為約2 : 1的LOU064和黏合劑。
28. 如請求項27所述使用的LOU064，其中該藥物組成物包含重量比為約2 : 1 : 0.08的LOU064、黏合劑和界面活性劑。
29. 如請求項23至26中任一項所述使用的LOU064，其中該藥物組成物包含重量比為約1 : 1的LOU064和黏合劑。
30. 如請求項29所述使用的LOU064，其中該藥物組成物包含重量比為約1 : 1 : 0.05的LOU064、黏合劑和界面活性劑。
31. 如請求項23至30中任一項所述使用的LOU064，其中該藥物組成物包含LOU064、作為黏合劑的聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物和作為界面活性劑的十二烷基硫酸鈉。
32. 如前述請求項中任一項所述使用的LOU064，其中LOU064係結晶形式的無水游離鹼，其特徵在於如下x-射線粉末繞射圖，當在約25°C的溫度和1.5405 Å的x-射線波長λ下測量時，該繞射圖包含一或多個代表性峰，就2θ而言，該等峰選自由以下組成之群組：7.8 ± 0.2 °2θ、9.2 ± 0.2 °2θ、12.0± 0.2 °2θ、13.6 ± 0.2 °2θ、15.6 ± 0.2 °2θ、16.0 ± 0.2 °2θ、17.8 ± 0.2 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、18.7 ± 0.2 °2θ、19.2 ± 0.2 °2θ、19.9 ± 0.2 °2θ、22.1 ± 0.2 °2θ、23.4 ± 0.2 °2θ、23.9 ± 0.2 °2θ、24.8 ± 0.2 °2θ、25.2 ± 0.2 °2θ、25.5 ± 0.2 °2θ、27.2± 0.2 °2θ和29.6 ± 0.2 °2θ。